KR20080028913A - 아미노퀴놀린 및 아미노퀴나졸린 키나제 조절제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 일반식 I (여기서, R₁, R₂, R₃, B, Z, Q, p, q 및 X는 본 명세서에 정의된 바와 같다)의 아미노퀴놀린 및 아미노퀴나졸린 화합물, 단백질 타이로신 키나제 조절제로서, 특히 FLT3 및/또는 TrkB의 억제제로서의 이러한 화합물의 용도, 세포 또는 대상에서 FLT3 및/또는 TrkB의 키나제 활성을 줄이거나 억제하기 위한 상기 화합물의 용도, 및 대상에서 FLT3 및/또는 TrkB와 관련된 세포 증식 질환(들)을 예방 또는 치료하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 암 등의 증상 및 다른 세포 증식 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

아미노퀴놀린 및 아미노퀴나졸린 키나제 조절제 {AMINOQUINOLINE AND AMINOQUINAZOLINE KINASE MODULATORS}

관련 출원의 상호 참조

본원은 2005년 6월 10일자로 출원된 미국 가특허출원 제60/689,382호 및 2006년 5월 16일자로 출원된 미국 가특허출원 제60/747,321호에 대한 우선권을 주장하며, 우선권 출원에 의해 개시된 내용은 전부 본 명세서에 포함되어 있다.

본 발명은 단백질 타이로신 키나제 조절제로서 작용하는 신규한 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 FLT3 및/또는 TrkB의 억제제로서 작용하는 신규한 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 FLT3 및 TrkB를 포함하는 타이로신 키나제의 억제제로서의 퀴놀린 및 퀴나졸린에 관한 것이다. 퀴나졸린은 유용한 치료 특성을 갖는 것으로 보고되어 있다: 미국 특허 제4,001,422호 (DE 2530894) 및 제4,542,132호 (EP 135318)는 강심제로서 퀴나졸린을 기재하고 있고, 미국 특허 제3,517,005호는 강압 및 기관지 확장 작용을 갖는 퀴나졸린을 개시하고 있다. 강심제 퀴나졸린도 보고되어 있다 [참조 문헌: Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1990), 38(11), 3014-19]. 퀴놀린은 FLT3의 자기인산화의 억제 효용을 지니며 [참조 문헌: PCT International Application WO2004039782], 기억상실증 및 뇌졸중은 물론, 다른 증상의 치료에 대해서도 효용을 나타내는 [참조 문헌: 미국 특허 제5,300,515호 (EP 497303) 및 제5,866,562호; 및 PCT 국제특허출원 제WO2004/002960호 및 제WO2002/088107호] 것으로 보고되어 있다. WO2004058727 (비만 치료를 위한 치환된 3,5-디하이드로-4H-이미다졸-4-온); WO 2000013681 (퓨린 수용체 길항제로서의 4-퀴놀린메탄올 유도체); DE 19756388 (US 6613772) (치환된 2-아릴-4-아미노-퀴나졸린); JP 59076082 (피페리딘 유도체); WO 1999031086 (퀴놀린피페라진 및 퀴놀린피페리딘 유도체 및, 결합형 5-HT1A, 5-HT1B, 및 5-HT1D 수용체 길항제로서의 이들의 용도); US 5948786 (피페리디닐피리미딘 종양 괴사 인자 억제제); WO 1997038992 (종양 괴사 인자의 억제제로서 유용한 피페리디닐피리미딘 유도체); Ivan, Marius G. et al. Photochemistry and Photobiology (2003), 78(4), 416-419; Sadykov, T. et al. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii (1985), (4), 563; Erzhanov, K. B. et al. Zhurnal Organicheskoi Khimii (1989), 25(8), 1729-32; Fujiwara, Norio et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2000), 10(12), 1317-1320; Takai, Haruki et al. Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1986), 34(5), 1907-16; WO 2002069972 (신경변성 질환, 뇌손상 및 뇌허혈의 치료를 위한 (트리아졸릴피페라지닐)이소퀴놀린); 및 GB 2295387 (아드레날린 1C 수용체 길항제로서의 퀴나졸린 유도체)도 주목해야 한다.

단백질 키나제는 ATP로부터 단백질의 타이로신, 세린 및/또는 트레오닌 잔기의 하이드록실기로 말단 포스페이트의 전이를 촉매하는 신호 전달 경로의 효소 성 분이다. 이에 따라 단백질 키나제 작용을 억제하는 화합물은 단백질 키나제 활성화의 생리적 영향을 평가하기 위한 유용한 도구이다. 포유동물에서 정상 또는 돌연변이 단백질 키나제의 과발현 또는 부절적한 발현은 광범위한 연구에서 화제가 되고 있으며, 당뇨병, 혈관신생, 건선, 재발협착증, 눈 질환, 정신분열증, 류마티스 관절염, 아테롬성 동맥 경화증, 심혈관 질환 및 암을 포함하는 많은 질환의 발달에서 유의적인 역할을 수행하는 것으로 보인다. 키나제 억제의 강심제 혜택이 또한 연구되고 있다. 종합적으로, 단백질 키나제의 억제제는 인간 및 동물 질환의 치료에서 특히 유용하다.

Trk 패밀리 수용체 티로신 키나제, TrkA, TrkB 및 TrkC는 뉴로트로핀 패밀리의 펩티드 호르몬의 생물학적 활성을 매개하는 신호 수용체이다. 성장 인자의 이러한 패밀리는 신경 성장 인자(NGF), 뇌 유래 뉴로트로픽 인자(BDNF) 및 두 뉴로트로핀(NT)인, NT-3 및 NT-4를 포함한다. TrkB는 BDNF 및 NT-4를 위한 수용체로 작용한다. BDNF는 정상 신경 성분, 이를 테면 망막 세포 및 신경교 세포의 증식, 분화 및 생존을 촉진시킨다.

TrkB 활성화가 비부착 세포 사멸(아노이키스(anoikis))의 유력하고 특이적인 억제제라고 최근 기록되었다(참조, Nature 2004 Aug 26; 430(7003):973-4; 1034-40). 비부착 세포 사멸은 종양 세포가 전신 순환을 통하여 이동하고 떨어져 있는 기관에서 자라는 것을 허용한다. 이러한 전이 과정은 종종 암 치료의 실패 때문이며, 암에서 사망의 원인이 된다. 다른 연구 (참조, Cancer Lett. 2003 Apr 10;193(l):109-14)는 또한 TrkB의 BDNF 애고니즘(agonism)이 시스플라틴 유도 세포 사멸을 차단할 수 있다고 제안하였다. 이러한 결과들을 함께 취하여, TrkB 조절이 양성 질환과 악성 증식 질환, 특히 종양 질환의 치료를 위한 매력있는 표적이라는 것이 제안된다.

fms-유사 타이로신 키나제 3 (FLT3) 리간드 (FLT3L)는 다중 조혈계의 전개에 영향을 미치는 사이토카인의 일종이다. 이러한 효과는 FLT3 수용체에 FLT3L이 결합함으로써 발생하는데, 이는 조혈모세포 및 전구세포에서 발현되는 수용체 타이로신 키나제(RTK)인 STK-1과 태아 간 키나제-2(flk-2)의 관계로도 설명할 수 있다. FLT3 유전자는 정상적인 조혈과정에서 세포의 증식, 분화 및 고사에 중요한 역할을 수행하는 멤브레인-결합 RTK (membrane-bound RTK)를 암호화한다. FLT3 유전자는 초기 골수 및 림프 전구세포에 의해 주로 발현된다 (McKenna, Hilary J. et al. Mice lacking flt3 ligand have deficient hematopoiesis affecting hematopoietic progenitor cells, dendritic cells, and natural killer cells. Blood. Jun 2000; 95: 3489-3497; Drexler, H. G. and H. Quentmeier (2004). "FLT3: receptor and ligand." Growth Factors 22(2): 71-3).

FLT3에 대한 리간드는 골수 기질세포 및 다른 세포에 의해 발현되고 다른 성장인자와 상승적으로 작용하여 줄기세포, 전구세포, 수지상세포 및 자연살상세포의 증식을 자극한다.

조혈 질환은 이들 시스템의 예비-악성(pre-malignant) 질환이며, 예를 들어, 혈소판혈증, 본태성 혈소판증가증(ET), 맥관성 골수양이형, 골수섬유증(MF), 골수양이형이 수반된 골수섬유증(MMM), 만성 특발성 골수섬유증(IMF), 진성다혈구 증(PV), 혈구감소증, 예비-악성 골수이형성 증후군과 같은 골수증식성 질환을 포함한다(Stirewalt, D. L. and J. P. Radich (2003). "The role of FLT3 in haematopoietic malignancies." Nat Rev Cancer 3(9): 650-65; Scheijen, B. 및 J. D. Griffin (2002). "Tyrosine kinase oncogenes in normal hematopoiesis and hematological disease." Oncogene 21(21): 3314-33).

혈액암은 체내 혈액 형성 및 면역 시스템, 골수 및 림프 조직의 암이다. 정상 골수에서는 FLT3의 발현이 초기 전구세포에 한정되어 있는 반면에, 혈액암에서는 FLT3가 높은 수준으로 발현되거나 FLT3의 돌연변이로 인하여 FLT3 수용체 및 분자 경로의 하류가 제어불능한 양상으로 유도된다 (예를 들어 Ras 활성화). 혈액암의 예로는 백혈병, 림프종 (비호지킨 림프종), 호지킨병 (호지킨 림프종) 및 골수종, 예를 들어, 급성 림프성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전 골수성 백혈병(APL), 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 급성 미분화 백혈병(AUL), 퇴행성 대세포 림프종(ALCL), 전 림프성 백혈병(PML), 연소성 골수단구성 백혈병(JMML), 성인 T-세포 ALL, 범혈구 골수이형성을 동반한 AML(AML/TMDS), 혼합계열 백혈병(MLL), 골수 이형성 증후군(MDSs), 골수 증식성 질환(MPD), 다발성 골수종(MM) 및 골수성 육종을 들 수 있다(Kottaridis, P. D., R. E. Gale, et al. (2003). "Flt3 mutations and leukaemia." Br J Haematol 122(4): 523-38). 골수성 육종은 또한 FLT3 돌연변이와 관련되어 있다(Ansari-Lari, Ali et al. FLT3 mutations in myeloid sarcoma. British Journal of Haematology. 2004 Sep. 126(6):785-91).

급성 골수 백혈병 환자의 약 30%와 급성 림프 백혈병 또는 골수형성이상증후군 환자의 소수에서 FLT3의 돌연변이가 검출되었다. FLT3 돌연변이를 지닌 환자는 완화 시간 및 질환이 없는 생존이 감소되는 나쁜 예후를 갖는 경향이 있다. FLT3의 활성화 돌연변이에는 두가지 부류가 알려져 있다. 하나는 수용체의 병치막 부위의 4-40 아미노산의 중복(ITD 돌연변이)이고 (환자의 25-30%), 다른 하나는 키나제 영역의 점 돌연변이이다 (환자의 5-7%). 돌연변이는 대부분 수용체의 병치막 부위 내에서 아미노산의 작은 직열 중복을 포함하며, 타이로신 키나제 활성이 된다. 쥐과(murine) 골수 세포에서 돌연변이 FLT3 수용체가 발현되면 치사의 골수증식증후군이 되고, 이전의 연구는 (Blood. 2002; 100: 1532-42) 돌연변이 FLT3가 다른 백혈병 종양 유전자와 협력하여 더욱 공격적인 표현형을 나타낸다고 제안한다.

이들 결과를 함께 취하여, 개개의 키나제 FLT3의 특정 억제제는 조혈 질환 및 혈액암의 치료에서 매력있는 표적으로 존재한다는 것을 제안한다.

당업계에 공지된 FLT3 키나제는 AG1295 및 AG1296; 레스타우르티니브 (Lestaurtinib) (CEP 701로도 공지됨, 이전에는 KT-5555, Kyowa Hakko, Cephalon에 허가됨); CEP-5214 및 CEP-7055 (Cephalon); CHIR-258 (Chiron Corp.); EB-10 및 IMC-EB1O (ImClone Systems Inc.); GTP 14564 (Merk Biosciences UK). 미도스타우린 (Midostaurin) (PKC 412 Novartis AG); MLN 608 (Millennium USA); MLN-518 (이전에는 CT53518, COR Therapeutics Inc., Millennium Pharmaceuticals Inc.에 허가됨); MLN-608 (Millennium Pharmaceuticals Inc.); SU-11248 (Pfizer USA); SU-11657 (Pfizer USA); SU-5416 및 SU 5614; THRX-165724 (Theravance Inc.); AMI- 10706 (Theravance Inc.); VX-528 및 VX-680 (Vertex Pharmaceuticals USA, Novartis (Switzerland)에 허가됨, Merck & Co USA); 및 XL 999 (Exelixis USA)를 포함한다. 다음 PCT 국제 출원 및 미국 특허 출원은 FLT3의 조절제를 포함한 추가적인 키나제 조절제를 개시한다: WO 2002032861, WO 2002092599, WO 2003035009, WO 2003024931, WO 2003037347, WO 2003057690, WO 2003099771, WO 2004005281, WO 2004016597, WO 2004018419, WO 2004039782, WO 2004043389, WO 2004046120, WO 2004058749, WO 2004058749, WO 2003024969 및 미국 특허 출원 제20040049032호.

또한, 참조, Levis, M., K. F. Tse, et al. 2001 "A FLT3 tyrosine kinase inhibitor is selectively cytotoxic to acute myeloid leukemia blasts harboring FLT3 internal tandem duplication mutations." Blood 98(3): 885-7; Tse KF, et al. Inhibition of FLT3 -mediated transformation by use of a tyrosine kinase inhibitor. Leukemia. 2001 Jul; 15(7): 1001-10; Smith, B. Douglas et al. Single-agent CEP-701, a novel FLT3 inhibitor, shows biologic and clinical activity in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia Blood, May 2004; 103: 3669 - 3676; Griswold, Ian J. et al. Effects of MLN518, A Dual FLT3 and KIT Inhibitor, on Normal and Malignant Hematopoiesis. Blood, Jul 2004; [Epub ahead of print]; Yee, Kevin W. H. et al. SU5416 and SU5614 inhibit kinase activity of wild-type and mutant FLT3 receptor tyrosine kinase. Blood, Sep 2002; 100: 2941 - 294; O'Farrell, Anne-Marie et al. SUl 1248 is a novel FLT3 tyrosine kinase inhibitor with potent activity in vitro and in vivo. Blood, May 2003; 101: 3597 - 3605; Stone, R.M. et al. PKC 412 FLT3 inhibitor therapy in AML: results of a phase II trial. Ann Hematol. 2004; 83 Suppl l:S89-90; and Murata, K. et al. Selective cytotoxic mechanism of GTP-14564, a novel tyrosine kinase inhibitor in leukemia cells expressing a constitutively active Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3). J Biol Chem. 2003 Aug 29; 278(35):32892-8; Levis, Mark et al. Novel FLT3 tyrosine kinase inhibitors. Expert Opin. Investing. Drugs (2003) 12(12) 1951-1962; Levis, Mark et al. Small Molecule FLT3 Tyrosine Kinase Inhibitors. Current Pharmaceutical Design, 2004, 10, 1183-1193.

본 발명은 단백질 타이로신 키나제 조절제로서, 특히 FLT3 및/또는 TrkB의 억제제로서 신규한 아미노피리미딘(일반식 I의 화합물)을 제공하며, 세포 또는 대상에서 FLT3 및/또는 TrkB의 키나제 활성을 줄이거나 억제하기 위한 상기 화합물의 용도와, 대상에서 세포 증식 질환 및/또는 FLT3 및/또는 TrkB와 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 상기 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명의 일례는 일반식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 발명의 또 다른 예는 일반식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조되는 약제학적 조성물이다.

본 발명의 다른 특성 및 장점은 다음 본 발명의 상세한 설명 및 청구항에서 명백할 것이다.

정의

본원에서 이용된 하기 용어들은 하기와 같은 의미를 갖는다(필요한 경우 본 명세서에서는 추가의 정의가 제공된다):

용어 "알케닐"은 단독으로 또는 예를 들어 "C_{1 - 4}알케닐(아릴)"과 같이 치환체 그룹의 일부로 사용되는 경우 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 부분적으로 불포화된 측쇄 또는 직쇄 1가 탄화수소 래디칼을 의미하며, 이때 이중 결합은 모(parent) 알킬 분자의 2개의 인접한 탄소 원자 각각으로부터 1개의 수소원자가 제거됨으로써 생성되며, 래디칼은 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소원자가 제거됨으로써 생성된다. 이중결합을 중심으로 하여 원자들은 시스(Z) 또는 트랜스(E) 배열을 할 수 있다. 대표적인 알케닐 래디칼은 에테닐, 프로페닐, 알릴(2-프로페닐), 부테닐 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들어, C_2-8알케닐 또는 C_{2 - 4}알케닐 그룹을 들 수 있다.

용어 "C_a-b" (여기서, a 및 b는 탄소원자의 지정된 개수를 나타내는 정수이다)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 사이클로알킬 래디칼, 또는 알킬이 접두어로서 사용된 래디칼의 알킬 부위가 a 내지 b개의 탄소원자를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어 C_{1 -4} 는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 포함하는 래디칼을 나타낸다.

용어 "알킬"은 단독으로 또는 치환체 그룹의 일부로 사용되는 경우 포화된 측쇄 또는 직쇄 1가 탄화수소 래디칼을 의미하며, 이때 래디칼은 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소원자가 제거된 것이다. 특별히 언급되지 않는 한 (즉, "말단 탄소 원자"와 같은 제한적 용어의 사용에 의해), 치환체 변형(varible)은 모든 탄소쇄 원자에서 발생할 수 있다. 대표적인 알킬 래디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들어, C_1-8알킬, C_1-6알킬 및 C_1-4알킬 그룹을 들 수 있다.

용어 "알킬아미노"는 알킬아민, 예를 들어, 부틸아민의 질소로부터 1개의 수소 원자가 제거됨으로써 형성된 래디칼을 의미하며, 용어 "디알킬아미노"는 2차 아민, 예를 들어 디부틸아민의 질소로부터 1개의 수소 원자가 제거됨으로써 형성된 래디칼을 의미한다. 두가지 경우 모두 분자의 나머지 부분에 결합하는 지점은 질소 원자이다.

용어 "알키닐"은 단독으로 또는 치환체 그룹의 일부로 사용되는 경우 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 부분적으로 불포화된 측쇄 또는 직쇄 1가 탄화수소 래디칼을 의미하며, 이때 삼중 결합은 모 알킬 분자의 2개의 인접한 탄소 원자 각각으로부터 2개의 수소원자가 제거됨으로써 생성되며, 래디칼은 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소원자가 제거됨으로써 생성된다. 대표적인 알키닐 래디칼은 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 포함한다. 예를 들어, C_{2 - 8}알키닐 또는 C_{2 - 4}알키닐 그룹을 들 수 있다.

용어 "알콕시"는 모(parent) 알칸, 알켄 또는 알킨의 하이드록사이드 산소 치환체로부터 수소 원자가 제거됨으로써 생성된 포화되거나 부분적으로 불포화된 측쇄 또는 직쇄 1가 탄화수소 알콜 래디칼을 의미한다. 특정한 수준의 포화도를 목적으로 하는 경우, 용어 "알콕시", "알케닐옥시" 및 "알키닐옥시"는 알킬, 알케닐 및 알키닐의 정의와 일치되게 사용된다. 예를 들어, C_{1 - 8}알콕시 또는 C_{1 - 4}알콕시 그룹을 들 수 있다.

용어 "알콕시에테르"는 하이드록시에테르의 하이드록사이드 산소 치환체로부터 수소 원자가 제거됨으로써 생성된 포화 측쇄 또는 직쇄 1가 탄화수소 알콜 래디칼을 의미한다. 예를 들어, 1-하이드록실-2-메톡시-에탄 및 1-(2-하이드록실-에톡시)-2-메톡시-에탄 그룹을 들 수 있다.

용어 "아르알킬"은 아릴 치환체를 포함하는 C_{1 - 6}알킬 그룹을 의미한다. 예를 들어 벤질, 페닐에틸 또는 2-나프틸메틸을 들 수 있다. 분자의 나머지 부분과 결합하는 지점은 알킬 그룹이다.

용어 "방향족"은 불포화되고 콘쥬게이트된 π 전자 시스템을 갖는 사이클릭 탄화수소 환 시스템을 의미한다.

용어 "아릴"은 환 시스템의 단일 탄소원자로부터 1개의 수소 원자가 제거됨으로써 생성된 방향족 사이클릭 탄화수소 환 래디칼을 의미한다. 대표적인 아릴 래디칼로는 페닐, 나프탈레닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 안트라세닐 등을 들 수 있다.

용어 "아릴아미노"는 아릴 그룹, 예를 들어 페닐에 의해 치환된 아미노 그룹, 예를 들어 암모니아를 의미한다. 분자의 나머지 부분에 결합하는 지점은 질소 원자를 통한다.

용어 "벤조-융합된 사이클로알킬"은 환 중의 하나가 페닐이고 다른 하나가 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐환인 비사이클릭 융합 환 시스템 래디칼을 의미한다. 대표적인 벤조-융합된 사이클로알킬 래디칼은 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈레닐, 6,7,8,9,-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-벤조사이클로옥테닐 등이다. 벤조-융합된 사이클로알킬 환 시스템은 아릴 그룹에 포함된다.

용어 "벤조-융합된 헤테로아릴"은 환 중의 하나가 페닐이고 다른 하나가 헤테로아릴환인 비사이클릭 융합 환 시스템 래디칼을 의미한다. 대표적인 벤조-융합된 헤테로아릴 래디칼은 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티에닐, 인다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 등이다. 벤조-융합된 헤테로아릴은 헤테로아릴 그룹에 포함된다.

용어 "벤조-융합된 헤테로사이클릴"은 환 중의 하나가 페닐이고 다른 하나가 헤테로사이클릴환인 비사이클릭 융합 환 시스템 래디칼을 의미한다. 대표적인 벤조-융합된 헤테로사이클릴 래디칼은 1,3-벤조디옥솔릴(1,3-메틸렌디옥시페닐), 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐(1,4-에틸렌디옥시페닐), 벤조-디하이드로-푸릴, 벤조-테트라하이드로-피라닐, 벤조-디하이드로-티에닐 등이다.

용어 "카복시알킬"은 알킬화된 카복시 그룹, 예를 들어 tert-부톡시카보닐을 의미하며, 여기에서 분자의 나머지 부분과 결합하는 지점은 카보닐 그룹이다.

용어 "사이클릭 헤테로디오닐"은 2개의 카보닐 치환체를 포함하는 헤테로사이클릭 화합물을 의미한다. 예를 들어 티아졸리디닐 디온, 옥사졸리디닐 디온 및 피롤리디닐 디온을 들 수 있다.

용어 "사이클로알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 탄화수소 환 시스템으로부터 1개의 수소 원자가 제거됨으로써 생성된 부분적으로 불포화된 사이클로알킬 래디칼을 의미한다. 예를 들어 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐 및 1,2,5,6-사이클로옥타디에닐을 들 수 있다.

용어 "사이클로알킬"은 단일 환 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자가 제거됨으로써 생성된, 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 탄화수소 환 래디칼을 의미한다. 대표적인 사이클로알킬 래디칼은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 추가의 예로는 C_3-8사이클로알킬, C_5-8사이클로알킬, C_3-12사이클로알킬, C_3-20사이클로알킬, 데카하이드로나프탈레닐 및2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인데닐을 들 수 있다.

용어 "융합 환 시스템"은 2개의 인접한 원자가 2개의 사이클릭 부위 각각에 존재하는 비사이클릭 분자를 의미한다. 헤테로원자가 임의로 포함될 수 있다. 예를 들어 벤조티아졸, 1,3-벤조디옥솔 및 데카하이드로나프탈렌을 들 수 있다.

환 시스템에 대한 접두어로서 사용된 용어 "헤테로"는 적어도 하나의 환 탄소 원자가 N, S, O 또는 P로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 원자에 의해 대체된 것을 의미한다. 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 환 멤버가 질소 원자이거나; 0, 1, 2 또는 3개의 환 멤버가 질소 원자이고 1개의 멤버가 산소 또는 황 원자인 환을 들 수 있다.

용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 치환체를 포함하는 C_{1 -6} 알킬 그룹을 의미한다. 예를 들어 푸릴메틸 및 피리딜프로필을 들 수 있다. 분자의 나머지 부분과 결합하는 지점은 알킬 그룹이다.

용어 "헤테로아릴"은 헤테로방향족 환 시스템의 환 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자가 제거됨으로써 생성된 래디칼을 의미한다. 대표적인 헤테로아릴 래디칼은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐 등이다.

용어 "헤테로아릴-융합된 사이클로알킬"은 환 중의 하나가 사이클로알킬이고 다른 하나가 헤테로아릴인 비사이클릭 융합 환 시스템 래디칼을 의미한다. 대표적인 헤테로아릴-융합된 사이클로알킬 래디칼은 5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타(b)티에닐, 5,6,7-트리하이드로-4H-사이클로헥사(b)티에닐, 5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타(b)티에닐 등이다.

용어 "헤테로사이클릴"은 단일 탄소 또는 질소 환 원자로부터 1개의 수소 원자가 제거됨으로서 생성된, 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환 래디칼을 의미한다. 대표적인 헤테로사이클릴 래디칼은 2H-피롤릴, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 2-이미다졸리닐(4,5-디하이드로-1H-이미다졸릴), 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 테트라졸릴, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 헥사하이드로-1,4-디아제피닐 등이다.

용어 "스쿠아릴"은 사이클로부테닐 1,2 디온 래디칼을 의미한다.

용어 "치환된"은 코어 분자 상의 1개 이상의 수소 원자가 1개 이상의 작용성 래디칼 부위에 의해 대체된 것을 의미한다. 치환은 코어 분자에 한정되지 않으며, 치환체 래디칼에서도 일어날 수 있으며, 이렇게 됨으로써 치환체 래디칼은 연결 그룹이 된다.

용어 "독립적으로 선택된"은 1개 이상의 치환체가 치환체 그룹으로부터 선택되며, 이때 치환체는 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.

본 발명의 개시에 사용된 치환체 명명은 하기 나타낸 바와 같이 먼저 결합 지점을 갖는 원자를 표시한 다음, 말단 쇄 원자를 향해 왼쪽에서 오른쪽으로 연결 그룹 원자를 표시하는 방식으로 이루어지거나:

(C_{1 -6})알킬C(O)NH(C_1-6)알킬(Ph)

하기 나타낸 바와 같이 먼저 말단 쇄 원자를 표시한 다음, 결합 지점을 갖는 원자를 향해 연결 그룹 원자를 표시하는 방식으로 이루어진다:

Ph(C_{1 -6})알킬아미도(C_1-6)알킬

어느 경우에도 하기 식의 래디칼을 나타내게 된다:

치환체로부터 환 시스템 안으로 도시된 선은 적당한 환 원자 어느 것과도 결합할 수 있는 결합을 나타낸다.

일반식 I의 어떤 구체예에서 치환체(예를 들어, R₄)가 1회 이상 존재하는 경우, 각 정의는 독립적이다.

용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 본 명세서에서 개방되고, 제한되지 않은 의미로 사용된다.

명명법

별도의 표시가 없는 한, 화합물명은 Nomenclature of Organic Chemistry , Sections A, B, C, D, E, F 및 H, (Pergamon Press, Oxford, 1979, Copyright 1979 IUPAC) 및 A Guide to IUPAC Nomenclature of Organic Compounds ( Recommendations 1993), (Blackwell Scientific Publications, 1993, Copyright 1993 IUPAC)과 같은 표준 IUPAC 명명법 문헌을 참조하거나, Autonom(ChemDraw Ultra^® office suite에서 공급하여 CambridgeSoft.com에서 판매하는 명명법 소프트웨어의 상표) 및 ACD/Index Name™ (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario에 의해 판매되는 상업적 명명법 소프트웨어의 상표)과 같이 상업적으로 구입할 수 있는 소프트웨어 패키지를 사용함으로써, 당업자에게 주지된 명명법을 사용한 것이다.

약어

본원에서 이용된 하기 약어들은 하기와 같은 의미를 갖는다(필요한 경우 본 명세서에서는 추가의 약어를 사용한다):

Boc tert-부톡시카보닐

DCM 디클로로메탄

DMF 디메틸포름아미드

DMSO 디메틸설폭사이드

DIEA 디이소프로필에틸아민

EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산

EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드

EtOAc 에틸 아세테이트

HOBT 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트

HBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

i-PrOH 이소프로필 알콜

LC/MS (ESI) 액체 크로마토그래피/질량 스펙트럼 (전자 분사 이온화)

MeOH 메틸 알콜

NMM N-메틸모르폴린

NMR 핵 자기 공명

PS 폴리스티렌

RT 실온

NaHMDS 소듐 헥사메틸디실라잔

TEA 트리에틸아민

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라하이드로푸란

TLC 박막 크로마토그래피

일반식 I

본 발명은 하기 일반식 I의 화합물, 및 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 염 및 입체화학적 이성질체를 포함한다:

상기 식에서,

q는 0, 1 또는 2를 나타내며;

p는 0 또는 1을 나타내고;

Q는 NH, N(알킬), O, 또는 직접 결합을 나타내며;

X는 N, C-CN, 또는 CH (단, R_bb는 헤테로아릴 또는 할로겐이 아니다)를 나타내고;

Z는 NH, N(알킬), 또는 CH₂를 나타내며;

B는 사이클로알킬 (여기서, 사이클로알킬은 바람직하게는 사이클로펜타닐, 사이클로헥사닐, 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐이다), 9 내지 10원 벤조-융합된 헤테로아릴 (여기서, 9 내지 10원 벤조-융합된 헤테로아릴은 바람직하게는 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 또는 벤조[b]티오페닐이다), 또는 9 내지 10원 벤조-융합된 헤테로사이클릴 (여기서, 9 내지 10원 벤조-융합된 헤테로사이클릴은 바람직하게는 2,3-디하이드로-벤조티아졸릴, 2,3-디하이드로-벤조옥사졸릴, 2,3-디하이드로-벤조이미다졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 이소크로마닐, 2,3-디하이드로-인돌릴, 2,3-디하이드로-벤조푸라닐 또는 2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐이고, 가장 바람직하게는 2,3-디하이드로-인돌릴, 2,3-디하이드로-벤조푸라닐 또는 2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐이다)로부터 선택되거나; R₃가 존재하는 경우, 페닐 또는 헤테로아릴로부터 선택되나, 단 B는 티아디아지닐이 아니며 (여기서, 헤테로아릴은 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라닐, 티오피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐-N-옥사이드, 또는 피롤릴-N-옥사이드이고, 가장 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이다);

R₁ 및 R₂는 독립적으로 하기 그룹에서 선택되며:

상기 식에서,

n은 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;

Y는 직접 결합, O, S, NH, 또는 N(알킬)을 나타내며;

R_a는 알콕시, 페녹시, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라닐, 티오피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리디닐-N-옥사이드, 또는 피롤릴-N-옥사이드이고, 가장 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 또는 피라지닐이다), 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R₅에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피페리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 사이클릭 헤테로디오닐, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴 (여기서, 헤테로사이클릴은 바람직하게는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 1,1-디옥사이드, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐이다), 스쿠아릴, -COOR_y, -CONR_wR_x, -N(R_w)CON(R_y)(R_x), -N(R_y)CON(R_w)(R_x), -N(R_w)C(O)OR_x, -N(R_w)COR_y, -SR_y, -SOR_y, -SO₂R_y, -NR_wSO₂R_y, -NR_wSO₂R_x, -SO₃R_y, -OSO₂NR_wR_x, 또는 -SO₂NR_wR_x를 나타내고;

R_bb는 수소, 할로겐, 알콕시, 페닐, 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라닐, 티오피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 피라지닐, 피리디닐-N-옥사이드, 또는 피롤릴-N-옥사이드이고, 가장 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 또는 피라지닐이다), 또는 헤테로사이클릴 (여기서, 헤테로사이클릴은 바람직하게는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 1,1-디옥사이드, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다)을 나타내며;

R₅는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)N(알킬)₂, 알킬, -C(_1-4)알킬-OH, 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 나타내고;

R_w 및 R_x는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬 (여기서, 아르알킬의 아릴 부위는 바람직하게는 페닐이다), 또는 헤테로아르알킬 (여기서, 헤테로아르알킬의 헤테로아릴 부위는 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라닐, 티오피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐-N-옥사이드, 또는 피롤릴-N-옥사이드이고, 가장 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이다) 중에서 선택되거나, R_w 및 R_x는 함께 O, NH, N(알킬), SO, SO₂, 또는 S로부터 선택된 헤테로부위를 임의로 포함하며, 바람직하게는 하기 그룹:

으로부터 선택되는 5 내지 7원 환을 임의로 형성할 수 있으며;

R_y는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 (여기서, 사이클로알킬은 바람직하게는 사이클로펜타닐 또는 사이클로헥사닐이다), 페닐, 아르알킬 (여기서, 아르알킬의 아릴 부위는 바람직하게는 페닐이다), 헤테로아르알킬 (여기서, 헤테로아르알킬의 헤테로아릴 부위는 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라닐, 티오피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐-N-옥사이드, 또는 피롤릴-N-옥사이드이고, 가장 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이다), 또는 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라닐, 티오피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐-N-옥사이드, 또는 피롤릴-N-옥사이드이고, 가장 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이다)로부터 선택되고;

R₃는 임의로 존재하며, 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, R₄에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬 (여기서, 사이클로알킬은 바람직하게는 사이클로펜타닐 또는 사이클로헥사닐이다), R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라닐, 티오피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 피라지닐, 피리디닐-N-옥사이드, 또는 피롤릴-N-옥사이드이고; 가장 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 또는 피라지닐이다), 알킬아미노, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴 (여기서, 헤테로사이클릴은 바람직하게는 아제페닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피라지닐, 디하이드로푸라닐, 디하이드로옥사지닐, 디하이드로피롤릴, 또는 디하이드로이미다졸릴이다), 알콕시에테르, -O(사이클로알킬), R₄에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₄에 의해 임의로 치환된 페녹시, -CN, -OCHF₂, -OCF₃, -CF₃, 할로겐화 알킬, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 디알킬아미노, -NHSO₂알킬, 또는 -SO₂알킬 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체를 나타내고; 여기에서 R₄는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -CO₂알킬, -SO₂알킬, -C(O)N(알킬)₂, 알킬, 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다.

본 명세서에서 용어 "일반식 I의 화합물"은 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 염 및 입체화학적 이성질체를 포함하는 의미로 이해된다.

일반식 I의 구체예

본 발명의 구체예에서 N-옥사이드가 N-1 또는 N-3(X가 N인 경우) 중의 1개 이상에 임의로 존재한다 (환 번호는 하기 도 1을 참조할 것)

도 1

도 1은 본 명세서에 사용된 바와 같이, 1 내지 8로 넘버링된 환 원자를 예시하고 있다.

본 발명의 바람직한 구체예는 다음과 같은 정의가 1가지 이상이 적용된 일반식 I의 화합물이다:

q는 0, 1 또는 2를 나타내며;

p는 0 또는 1을 나타내고;

Q는 NH, N(알킬), O, 또는 직접 결합을 나타내며;

X는 N, C-CN, 또는 CH (단, R_bb는 헤테로아릴 또는 할로겐이 아니다)를 나타내고;

Z는 NH, N(알킬), 또는 CH₂를 나타내며;

B는 9 내지 10원 벤조-융합된 헤테로아릴로부터 선택되거나; R₃가 존재하는 경우, 페닐 또는 헤테로아릴로부터 선택되나, 단 B는 티아디아지닐이 아니고;

R₁ 및 R₂는 독립적으로 하기 그룹에서 선택되며:

상기 식에서,

n은 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;

Y는 직접 결합, O, S, NH, 또는 N(알킬)을 나타내며;

R_a는 알콕시, 페녹시, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R₅에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피페리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 사이클릭 헤테로디오닐, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 스쿠아릴, -COOR_y, -CONR_wR_x, -N(R_w)CON(R_y)(R_x), -N(R_y)CON(R_w)(R_x), -N(R_w)C(O)OR_x, -N(R_w)COR_y, -SR_y, -SOR_y, -SO₂R_y, -NR_wSO₂R_y, -NR_wSO₂R_x, -SO₃R_y, -OSO₂NR_wR_x, 또는 -SO₂NR_wR_x를 나타내고;

R_bb는 수소, 할로겐, 알콕시, 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;

R₅는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)N(알킬)₂, 알킬, -C(_1-4)알킬-OH, 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 나타내고;

R_w 및 R_x는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬 중에서 선택되거나, R_w 및 R_x는 함께 O, NH, N(알킬), SO, SO₂, 또는 S로부터 선택된 헤테로부위를 임의로 포함하는 5 내지 7원 환을 임의로 형성할 수 있으며;

R_y는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;

R₃는 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, R₄에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 알킬아미노, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 알콕시에테르, -O(사이클로알킬), R₄에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₄에 의해 임의로 치환된 페녹시, -CN, -OCHF₂, -OCF₃, -CF₃, 할로겐화 알킬, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 디알킬아미노, -NHSO₂알킬, 또는 -SO₂알킬 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체를 나타내고; 여기에서 R₄는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -CO₂알킬, -SO₂알킬, -C(O)N(알킬)₂, 알킬, 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예는 다음과 같은 정의가 1가지 이상이 적용된 일반식 I의 화합물이다:

q는 0, 1 또는 2를 나타내며;

p는 0 또는 1을 나타내고;

Q는 NH, N(알킬), O, 또는 직접 결합을 나타내며;

X는 N, C-CN, 또는 CH (단, R_bb는 헤테로아릴 또는 할로겐이 아니다)를 나타내고;

Z는 NH, N(알킬), 또는 CH₂를 나타내며;

B는 페닐 또는 헤테로아릴로부터 선택되나, 단 B는 티아디아지닐이 아니고;

R₁ 및 R₂는 독립적으로 하기 그룹에서 선택되며:

상기 식에서,

n은 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;

Y는 직접 결합, O, S, NH, 또는 N(알킬)을 나타내며;

R_a는 알콕시, 페녹시, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R₅에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피페리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 사이클릭 헤테로디오닐, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 스쿠아릴, -COOR_y, -CONR_wR_x, -N(R_w)CON(R_y)(R_x), -N(R_y)CON(R_w)(R_x), -N(R_w)C(O)OR_x, -N(R_w)COR_y, -SR_y, -SOR_y, -SO₂R_y, -NR_wSO₂R_y, -NR_wSO₂R_x, -SO₃R_y, -OSO₂NR_wR_x, 또는 -SO₂NR_wR_x를 나타내고;

R_bb는 수소, 할로겐, 알콕시, 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;

R₅는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)N(알킬)₂, 알킬, -C(_1-4)알킬-OH, 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 나타내고;

R_w 및 R_x는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬 중에서 선택되거나, R_w 및 R_x는 함께 O, NH, N(알킬), SO, SO₂, 또는 S로부터 선택된 헤테로부위를 임의로 포함하는 5 내지 7원 환을 임의로 형성할 수 있으며;

R_y는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;

R₃는 알킬, 알콕시, 할로겐, R₄에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 알킬아미노, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 알콕시에테르, -O(사이클로알킬), R₄에 의해 임의로 치환된 페녹시, 또는 디알킬아미노 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체를 나타내고; 여기에서 R₄는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -CO₂알킬, -SO₂알킬, -C(O)N(알킬)₂, 알킬, 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 다음과 같은 정의가 1가지 이상이 적용된 일반식 I의 화합물이다:

q는 0, 1 또는 2를 나타내며;

p는 0 또는 1을 나타내고;

Q는 NH, N(알킬), O, 또는 직접 결합을 나타내며;

X는 N, C-CN, 또는 CH (단, R_bb는 헤테로아릴 또는 할로겐이 아니다)를 나타내고;

Z는 NH, N(알킬), 또는 CH₂를 나타내며;

B는 페닐 또는 헤테로아릴로부터 선택되나, 단 B는 티아디아지닐이 아니고;

R₁ 및 R₂는 독립적으로 하기 그룹에서 선택되며:

상기 식에서,

n은 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;

Y는 직접 결합, O, NH, 또는 N(알킬)을 나타내며;

R_a는 알콕시, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R₅에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피페리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -CONR_wR_x, -N(R_y)CON(R_w)(R_x), -N(R_w)COR_y, -SR_y, -SOR_y, -SO₂R_y, 또는 -NR_wSO₂R_y를 나타내고;

R_bb는 수소, 할로겐 또는 알콕시를 나타내며;

R₅는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)N(알킬)₂, 알킬, -C(_1-4)알킬-OH, 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 나타내고;

R_w 및 R_x는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬 중에서 선택되거나, R_w 및 R_x는 함께 O, NH, N(알킬), SO, SO₂, 또는 S로부터 선택된 헤테로부위를 임의로 포함하는 5 내지 7원 환을 임의로 형성할 수 있으며;

R_y는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;

R₃는 알킬, 알콕시, 할로겐, R₄에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 알킬아미노, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 알콕시에테르, -O(사이클로알킬), R₄에 의해 임의로 치환된 페녹시, 또는 디알킬아미노 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체를 나타내고; 여기에서 R₄는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -CO₂알킬, -SO₂알킬, -C(O)N(알킬)₂, 알킬, 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 특히 바람직한 구체예는 다음과 같은 정의가 1가지 이상이 적용된 일반식 I의 화합물이다:

q는 0, 1 또는 2를 나타내며;

p는 0 또는 1을 나타내고;

Q는 NH, N(알킬), O, 또는 직접 결합을 나타내며;

Z는 NH 또는 CH₂를 나타내고;

B는 페닐 또는 헤테로아릴로부터 선택되나, 단 B는 티아디아지닐이 아니며;

X는 N, C-CN, 또는 CH (단, R_bb는 헤테로아릴 또는 할로겐이 아니다)를 나타내고;

R₁ 및 R₂는 독립적으로 하기 그룹에서 선택되며:

상기 식에서,

n은 1, 2 또는 3을 나타내고;

Y는 O를 나타내며;

R_a는 알콕시, 하이드록실, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 알킬아미노, 디알킬아미노, R₅에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -CONR_wR_x, -N(R_y)CON(R_w)(R_x), -SO₂R_y, 또는 -NR_wSO₂R_y를 나타내고;

R_bb는 수소, 할로겐 또는 알콕시를 나타내며;

R₅는 -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)N(알킬)₂, 알킬, 또는 -C(_1-4)알킬-OH로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체를 나타내고;

R_w 및 R_x는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬 중에서 선택되거나, R_w 및 R_x는 함께 O, NH, N(알킬), SO, SO₂, 또는 S로부터 선택된 헤테로부위를 임의로 포함하는 5 내지 7원 환을 임의로 형성할 수 있으며;

R_y는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;

R₃는 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -O(사이클로알킬), 페녹시, 또는 디알킬아미노 중에서 선택된 1개의 치환체를 나타낸다.

본 발명의 가장 특히 바람직한 구체예는 다음과 같은 정의가 1가지 이상이 적용된 일반식 I의 화합물이다:

q는 1 또는 2를 나타내며;

p는 0 또는 1을 나타내고;

Q는 NH, O, 또는 직접 결합을 나타내며;

X는 N을 나타내고;

Z는 NH를 나타내며;

B는 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고;

R₁ 및 R₂는 독립적으로 하기 그룹에서 선택되며:

상기 식에서,

n은 1, 2 또는 3을 나타내고;

Y는 O를 나타내며;

R_a는 알콕시, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R₅에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 -NR_wSO₂R_y를 나타내고;

R_bb는 수소 또는 알콕시를 나타내며;

R₅는 -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)N(알킬)₂, 알킬, 또는 -C(_1-4)알킬-OH로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체를 나타내고;

R_w 및 R_x는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬 중에서 선택되거나, R_w 및 R_x는 함께 O, NH, N(알킬), SO, SO₂, 또는 S로부터 선택된 헤테로부위를 임의로 포함하는 5 내지 7원 환을 임의로 형성할 수 있으며;

R_y는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;

R₃는 알킬, 알콕시, 헤테로사이클릴, -O(사이클로알킬), 또는 디알킬아미노 중에서 선택된 1개의 치환체를 나타낸다.

본 발명의 바람직한 구체예는 다음과 같은 정의가 1가지 이상이 적용된 일반식 I의 화합물도 포함한다:

q는 0, 1 또는 2를 나타내며;

p는 0 또는 1을 나타내고;

Q는 NH, N(알킬), O, 또는 직접 결합을 나타내며;

X는 N, C-CN, 또는 CH (단, R_bb는 헤테로아릴 또는 할로겐이 아니다)를 나타내고;

Z는 NH, N(알킬), 또는 CH₂를 나타내며;

B는 9 내지 10원 벤조-융합된 헤테로아릴로부터 선택되거나; R₃가 존재하는 경우, 페닐 또는 헤테로아릴로부터 선택되나, 단 B는 티아디아지닐이 아니고;

R₁ 및 R₂ 중 하나는 H를 나타내며, 다른 하나는 독립적으로 하기 그룹에서 선택되며:

상기 식에서,

n은 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;

Y는 직접 결합, O, S, NH, 또는 N(알킬)을 나타내며;

R_a는 알콕시, 페녹시, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R₅에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피페리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 사이클릭 헤테로디오닐, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 스쿠아릴, -COOR_y, -CONR_wR_x, -N(R_w)CON(R_y)(R_x), -N(R_y)CON(R_w)(R_x), -N(R_w)C(O)OR_x, -N(R_w)COR_y, -SR_y, -SOR_y, -SO₂R_y, -NR_wSO₂R_y, -NR_wSO₂R_x, -SO₃R_y, -OSO₂NR_wR_x, 또는 -SO₂NR_wR_x를 나타내고;

R₅는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)N(알킬)₂, 알킬, -C(_1-4)알킬-OH, 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 나타내며;

R_w 및 R_x는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬 중에서 선택되거나, R_w 및 R_x는 함께 O, NH, N(알킬), SO, SO₂, 또는 S로부터 선택된 헤테로부위를 임의로 포함하는 5 내지 7원 환을 임의로 형성할 수 있으며;

R_y는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;

R₃는 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, R₄에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 알킬아미노, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 알콕시에테르, -O(사이클로알킬), R₄에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₄에 의해 임의로 치환된 페녹시, -CN, -OCHF₂, -OCF₃, -CF₃, 할로겐화 알킬, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 디알킬아미노, -NHSO₂알킬, 또는 -SO₂알킬 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체를 나타내고; 여기에서 R₄는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -CO₂알킬, -SO₂알킬, -C(O)N(알킬)₂, 알킬, 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예는 다음과 같은 정의가 1가지 이상이 적용된 일반식 I의 화합물도 포함한다:

q는 0, 1 또는 2를 나타내며;

p는 0 또는 1을 나타내고;

Q는 NH, N(알킬), O, 또는 직접 결합을 나타내며;

X는 N, C-CN, 또는 CH (단, R_bb는 헤테로아릴 또는 할로겐이 아니다)를 나타내고;

Z는 NH, N(알킬), 또는 CH₂를 나타내며;

B는 페닐 또는 헤테로아릴로부터 선택되나, 단 B는 티아디아지닐이 아니고;

R₁ 및 R₂ 중 하나는 H를 나타내며, 다른 하나는 독립적으로 하기 그룹에서 선택되며:

상기 식에서,

n은 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;

Y는 직접 결합, O, S, NH, 또는 N(알킬)을 나타내며;

R_a는 알콕시, 페녹시, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R₅에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피페리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 사이클릭 헤테로디오닐, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 스쿠아릴, -COOR_y, -CONR_wR_x, -N(R_w)CON(R_y)(R_x), -N(R_y)CON(R_w)(R_x), -N(R_w)C(O)OR_x, -N(R_w)COR_y, -SR_y, -SOR_y, -SO₂R_y, -NR_wSO₂R_y, -NR_wSO₂R_x, -SO₃R_y, -OSO₂NR_wR_x, 또는 -SO₂NR_wR_x를 나타내고;

R₅는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)N(알킬)₂, 알킬, -C(_1-4)알킬-OH, 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 나타내며;

R_w 및 R_x는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬 중에서 선택되거나, R_w 및 R_x는 함께 O, NH, N(알킬), SO, SO₂, 또는 S로부터 선택된 헤테로부위를 임의로 포함하는 5 내지 7원 환을 임의로 형성할 수 있으며;

R_y는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;

R₃는 알킬, 알콕시, 할로겐, R₄에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 알킬아미노, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 알콕시에테르, -O(사이클로알킬), R₄에 의해 임의로 치환된 페녹시, 또는 디알킬아미노 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체를 나타내고; 여기에서 R₄는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -CO₂알킬, -SO₂알킬, -C(O)N(알킬)₂, 알킬, 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 다음과 같은 정의가 1가지 이상이 적용된 일반식 I의 화합물도 포함한다:

q는 0, 1 또는 2를 나타내며;

p는 0 또는 1을 나타내고;

Q는 NH, N(알킬), O, 또는 직접 결합을 나타내며;

X는 N, C-CN, 또는 CH (단, R_bb는 헤테로아릴 또는 할로겐이 아니다)를 나타내고;

Z는 NH, N(알킬), 또는 CH₂를 나타내며;

B는 페닐 또는 헤테로아릴로부터 선택되나, 단 B는 티아디아지닐이 아니고;

R₁ 및 R₂ 중 하나는 H를 나타내며, 다른 하나는 독립적으로 하기 그룹에서 선택되며:

상기 식에서,

n은 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;

Y는 직접 결합, O, NH, 또는 N(알킬)을 나타내며;

R_a는 알콕시, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R₅에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피페리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -CONR_wR_x, -N(R_y)CON(R_w)(R_x), -N(R_w)COR_y, -SR_y, -SOR_y, -SO₂R_y, 또는 -NR_wSO₂R_y를 나타내고;

R₅는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)N(알킬)₂, 알킬, -C(_1-4)알킬-OH, 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 나타내며;

R_w 및 R_x는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬 중에서 선택되거나, R_w 및 R_x는 함께 O, NH, N(알킬), SO, SO₂, 또는 S로부터 선택된 헤테로부위를 임의로 포함하는 5 내지 7원 환을 임의로 형성할 수 있고;

R_y는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;

R₃는 알킬, 알콕시, 할로겐, R₄에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 알킬아미노, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 알콕시에테르, -O(사이클로알킬), R₄에 의해 임의로 치환된 페녹시, 또는 디알킬아미노 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체를 나타내고; 여기에서 R₄는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -CO₂알킬, -SO₂알킬, -C(O)N(알킬)₂, 알킬, 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 특히 바람직한 구체예는 다음과 같은 정의가 1가지 이상이 적용된 일반식 I의 화합물이다:

q는 0, 1 또는 2를 나타내며;

p는 0 또는 1을 나타내고;

Q는 NH, N(알킬), O, 또는 직접 결합을 나타내며;

Z는 NH 또는 CH₂를 나타내고;

B는 페닐 또는 헤테로아릴로부터 선택되나, 단 B는 티아디아지닐이 아니며;

X는 N, C-CN, 또는 CH (단, R_bb는 헤테로아릴 또는 할로겐이 아니다)를 나타내고;

R₁ 및 R₂ 중 하나는 H를 나타내며, 다른 하나는 독립적으로 하기 그룹에서 선택되며:

R₁ 및 R₂는 독립적으로 하기 그룹에서 선택되며:

상기 식에서,

n은 1, 2 또는 3을 나타내고;

Y는 O를 나타내며;

R_a는 알콕시, 하이드록실, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 알킬아미노, 디알킬아미노, R₅에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -CONR_wR_x, -N(R_y)CON(R_w)(R_x), -SO₂R_y, 또는 -NR_wSO₂R_y를 나타내고;

R₅는 -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)N(알킬)₂, 알킬, 또는 -C(_1-4)알킬-OH로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체를 나타내며;

R_w 및 R_x는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬 중에서 선택되거나, R_w 및 R_x는 함께 O, NH, N(알킬), SO, SO₂, 또는 S로부터 선택된 헤테로부위를 임의로 포함하는 5 내지 7원 환을 임의로 형성할 수 있고;

R_y는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 헤테로아릴로부터 선택되며;

R₃는 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -O(사이클로알킬), 페녹시, 또는 디알킬아미노 중에서 선택된 1개의 치환체를 나타낸다.

본 발명의 가장 특히 바람직한 구체예는 다음과 같은 정의가 1가지 이상이 적용된 일반식 I의 화합물도 포함한다:

q는 1 또는 2를 나타내며;

p는 0 또는 1을 나타내고;

Q는 NH, O, 또는 직접 결합을 나타내며;

X는 N을 나타내고;

Z는 NH를 나타내며;

B는 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고;

R₁ 및 R₂ 중 하나는 H를 나타내며, 다른 하나는 독립적으로 하기 그룹에서 선택되며:

상기 식에서,

n은 1, 2 또는 3을 나타내고;

Y는 O를 나타내며;

R_a는 알콕시, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R₅에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 -NR_wSO₂R_y를 나타내고;

R₅는 -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)N(알킬)₂, 알킬, 또는 -C(_1-4)알킬-OH로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체를 나타내며;

R_w 및 R_x는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬 중에서 선택되거나, R_w 및 R_x는 함께 O, NH, N(알킬), SO, SO₂, 또는 S로부터 선택된 헤테로부위를 임의로 포함하는 5 내지 7원 환을 임의로 형성할 수 있고;

R_y는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 헤테로아릴로부터 선택되며;

R₃는 알킬, 알콕시, 헤테로사이클릴, -O(사이클로알킬), 또는 디알킬아미노 중에서 선택된 1개의 치환체를 나타낸다.

약제학적으로 허용되는 염

본 발명의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다.

의약으로 사용되는 경우, 본 발명의 화합물의 염은 무독성의 "약제학적으로 허용되는 염"을 의미한다. FDA는 약제학적으로 허용되는 염 형태 (International J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1977, Jan, 66(1), p1)가 약제학적으로 허용되는 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염을 포함한다고 승인하였다.

약제학적으로 허용되는 산성/음이온성 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 냅실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트 및 트리에티오다이드를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 유기 또는 무기산은 또한 요오드화수소산, 퍼클로르산, 황산, 인산, 프로피온산, 글리콜산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 옥살산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 사카린산 또는 트리플루오로아세트산을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

약제학적으로 허용되는 염기성/양이온성 염은 알루미늄, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-디올 (트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 트로메탄 또는 "TRIS"), 암모니아, 벤자틴, t-부틸아민, 칼슘, 칼슘 글루코네이트, 칼슘 하이드록사이드, 클로로프로카인, 콜린, 콜린 비카보네이트, 콜린 클로라이드, 사이클로헥실아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 리튬, LiOMe, L-리신, 마그네슘, 메글루민, NH₃, NH₄OH, N-메틸-D-글루카민, 피페리딘, 포타슘, 포타슘-t-부톡사이드, 포타슘 하이드록사이드(수성), 프로카인, 퀴닌, 소듐, 소듐 카보네이트, 소듐-2-에틸헥사노에이트(SEH), 소듐 하이드록사이드, 트리에탄올아민(TEA) 또는 아연을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

프로드럭

본 발명은 그것의 범위 내에서 본 발명의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 일반적으로, 그러한 프로드럭은 생체 내에서 활성 화합물로 쉽게 전환될 수 있는 화합물의 기능적 유도체가 될 것이다. 따라서 본 발명의 치료방법에서 용어 "투여하는"은 본 명세서에 언급된 증후군, 질환 또는 질병을 본 명세서에 개시된 화합물 또는 화합물 또는 당해 화합물에 대해 구체적으로 개시되지는 않았지만 본 발명의 범위에 포함되는 것이 자명한 프로드럭으로 치료하거나, 개선하거나 예방하기 위한 수단을 포함한다. 적당한 프로드럭 유도체를 선택하고 제조하는 통상의 방법이 문헌 ("Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)에 기재되어 있다.

입체화학적 이성질체

당업자는 일반식 I의 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 구조내에 포함하고 있다는 사실을 인식할 것이다. 본 발명의 범위에는 화합물의 단일 에난티오머 형태, 라세미 혼합물, 에난티오머 과량이 존재하는 에난티오머 혼합물이 포함된다.

본 명세서에서 사용된 용어 "단일 에난티오머"는 일반식 I의 화합물, 그의 N-옥사이드, 부가염, 사급 아민 또는 생리적으로 작용성인 유도체가 가질 수 있는 모든 가능한 호모키랄 형태를 의미한다.

입체화학적으로 순수한 이성질체 형태는 공지의 방법을 적용하여 얻을 수 있다. 디아스테레오 이성질체는 분별결정 및 크로마토그래피와 같은 물리적 분리 방법으로 분리될 수 있고, 에난티오머는 광학 활성인 산 또는 염기와의 디아스테레오머 염의 선택적 결정화나 키랄 크로마토그래피에 의해 상호간에 분리될 수 있다. 순수한 입체이성질체는 입체화학적으로 순수한 적당한 출발물질로부터 합성하거나, 입체선택적 반응을 통해 제조할 수도 있다.

용어 "이성질체"는 동일한 조성 및 분자량을 가지지만 물리적 및/또는 화학적 성질이 상이한 화합물을 의미한다. 이들 물질은 동일한 개수 및 종류의 원자를 갖지만 구조가 상이하다. 구조적 차이는 골격일 수도 있고(기하 이성질체) 편광판의 회전 능력일 수도 있다(에난티오머).

용어 "입체이성질체"는 원자의 공간 배열이 상이한, 동일한 골격의 이성질체를 의미한다. 에난티오머와 디아스테레오머가 입체이성질체의 예이다.

용어 "키랄"은 분자가 그의 거울상과 포개질 수 없게 하는 분자의 구조적 특성을 의미한다.

용어 "에난티오머"는 서로 거울상으로서 포개지지 않는 한 쌍의 분자 중 하나를 의미한다.

용어 "디아스테레오머"는 거울상이 아닌 입체이성질체를 의미한다.

부호 "R" 및 "S"는 키랄 탄소 원자(들) 주위 치환체들의 배열을 나타낸다.

용어 "라세메이트" 또는 "라세미 혼합물"은 2개의 에난티오머가 동몰량으로 존재하여 광학 활성을 나타내지 않는 조성물을 의미한다.

용어 "호모키랄"은 에난티오머적 순도의 상태를 의미한다.

용어 "광학 활성"은 호모키랄 분자 또는 키랄 분자들의 비라세미 혼합물이 편광판을 회전시키는 정도를 의미한다.

용어 "기하 이성질체"는 탄소-탄소 이중결합, 사이클로알킬환 또는 브리지된(bridged) 비사이클릭 시스템에 대한 치환체 원자의 방향이 상이한 이성질체를 의미한다. 탄소-탄소 이중결합의 양쪽에 위치한 치환체 원자(H 제외)는 E 또는 Z 배열일 수 있다. "E" (반대 방향) 배열에서, 치환체는 탄소-탄소 이중결합에 대해 반대 방향에 있으며; "Z" (동일 방향) 배열에서, 치환체는 탄소-탄소 이중결합에 대해 동일 방향에 있다. 카보사이클릭환에 부착된 치환체 원자들(수소 제외)은 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. "시스" 배열에서 치환체는 환의 판에 대해 동일 방향에 있으며; "트랜스" 배열에서 치환체는 환의 판에 대해 반대 방향에 있다. "시스" 및 "트랜스"의 혼합 상태에 있는 화합물은 "시스/트랜스"로 표시한다.

본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 다양한 치환체 입체이성질체, 기하이성질체 및 이들의 혼합물은 상업적으로 구입할 수 있거나, 상업적으로 구입가능한 출발물질로부터 합성할 수 있거나, 이성질체 혼합물로서 제조된 후 당업자에게 주지된 기술을 사용하여 이성질체를 분할함으로써 얻을 수 있다.

이성질체를 표시하는 "R", "S", "E", "Z", "시스" 및 "트랜스"는 코어 분자에 대한 원자 배열(들)을 표시하기 위해 사용되며 문헌(IUPAC Recommendations for Fundamental Stereochemistry (Section E), Pure Appl. Chem., 1976, 45:13-30)에 정의된 바에 따라 사용된다.

본 발명의 화합물은 이성질체-특이적 합성 또는 이성질체 혼합물로부터의 분할에 의해 개개 이성질체로서 제조될 수 있다. 통상의 분할 방법으로는 광학 활성 염을 사용하여 이성질체 쌍의 각 이성질체의 유리 염기를 형성하거나(이후 분별결정 및 유리 염기의 재생 과정을 거친다), 이성질체 쌍의 각 이성질체의 에스테르 또는 아미드를 형성하거나(이후 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거 과정을 거친다), 분취용 TLC(박막 크로마토그래피) 또는 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여 출발물질 또는 최종 생성물의 이성질체 혼합물을 분할하는 것을 들 수 있다.

다형체

또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다형체 또는 무정형 결정 형태로 존재할 수 있으며, 이들도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 화합물의 일부는 물(즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있으며, 이 또한 본 발명의 범위에 포함된다.

N- 옥사이드

일반식 I의 화합물은 3가 질소를 N-옥사이드 형태로 전환시키는 공지의 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드로 전환시킬 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 일반식 I의 출발 물질을 적당한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행할 수 있다. 적당한 무기 과산화물은 예를 들어 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 과산화물, 즉, 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하며; 적당한 유기 과산화물은 퍼옥시산, 예를 들어, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 즉, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 즉, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 즉, t-부틸 하이드로퍼옥사이드를 포함한다. 적당한 용매는 예를 들어 물, 저급 알콜, 즉, 에탄올 등, 탄화수소, 즉, 톨루엔, 케톤, 즉, 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 즉, 디클로로메탄, 및 이들 용매의 혼합물이다.

토토머 형태

일반식 I의 화합물의 일부는 또한 토토머 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 비록 본 출원에서 명시적으로 언급되지 않았지만 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명의 화합물의 제조

본 발명의 화합물의 제조 방법에서 분자에 포함된 민감하거나 반응성인 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 통상의 보호기, 예를 들어 문헌(Protecting Groups, P. Kocienski, Thieme Medical Publishers, 2000; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd ed. Wiley Interscience, 1999)에 기술된 것을 사용하여 이러한 목적을 달성한다. 보호기는 편리한 후속 단계에서 공지 방법을 사용하여 제거될 수 있다.

일반적 반응 도식

일반식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 하기 반응 도식은 본 발명의 실시예를 나타내기 위한 것일 뿐, 어떤 식으로든 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다.

Q가 O이고, p, q, B, X, Z, R₁, R₂, 및 R₃가 일반식 I에 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물은 반응 도식 1에 설명된 일반적인 합성 루트에 따라 합성할 수 있다. 이소프로판올 등의 용매 중에서 50℃ 내지 150℃의 온도에서 적절한 4-클로로퀴나졸린 또는 퀴놀린 II를 적절한 하이드록시 사이클릭 아민 III으로 처리하면, 중간체 IV를 얻을 수 있다. 테트라하이드로푸란 (THF) 등의 용매 중에서 중간체 IV를 수소화나트륨 등의 염기로 처리한 다음에, 적절한 아실화기 V (여기서, Z는 NH 또는 N(알킬)이고, LG는 클로라이드, p-니트로페녹시 또는 이미다졸일 수 있다)를 첨가하거나, Z가 CH₂인 경우에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC) 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBT) 등의 표준 커플링 시약을 사용하여, 적절한 R₃BCH₂CO₂H와 커플링을 통해, 최종 생성물 I을 얻을 수 있다. 4-클로로퀴나졸린 또는 퀴놀린 II은 시판되거나, 반응 도식 6 또는 7에 개략적으로 나타낸 바와 같이 제조될 수 있고; 하이드록시 사이클릭 아민 III은 시판되거나, 공지의 방법으로부터 유도된다 (JOC, 1961, 26, 1519; EP314362). 아실화 시약 V는 시판되거나, 반응 도식 1에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에, 적절한 R₃BZH (여기서, Z는 NH 또는 N(알킬)이다)를 카보닐디이미다졸 또는 p-니트로페닐클로로포르메이트 등의 적절한 아실화 시약으로 처리하면, V를 얻을 수 있다. 다수의 R₃BZH 시약은 시판되고, 다수의 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들면, Tet Lett 1995, 36, 2411-2414).

반응 도식 1

또는, Q가 O이고, Z가 NH 또는 N(알킬)이며, p, q, B, X, R₁, R₂, 및 R₃가 일반식 I에 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물은 반응 도식 2에 예시된 일반적인 합성 루트에 의해 개략적으로 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다. 반응 도식 1에 기재된 바와 같이 제조된 알콜 중간체 IV를, 카보닐디이미다졸 또는 p-니트로페닐클로로포르메이트 등의 아실화제 (여기서, LG는 클로라이드, 이미다졸, 또는 p-니트로페녹시일 수 있다)로 처리하면, 아실화 중간체 VI를 얻을 수 있다. 이어서 VI를 적절한 R₃BZH (여기서, Z는 NH 또는 N(알킬)이다)로 처리하면, 최종 생성물 I을 얻을 수 있다. 아실화 시약은 시판되는 반면에, 다수의 R₃BZH 시약은 시판되고, 다수의 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들면, Tet Lett 1995, 36, 2411-2414).

반응 도식 2

Q가 O이고, Z가 NH이며, p, q, B, X, R₁, R₂, 및 R₃가 일반식 I에 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법은 반응 도식 3에 예시된다. 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에, 반응 도식 1에 기재된 바와 같이 제조된 알콜 중간체 IV를, 적절한 이소시아네이트로 처리하면, 최종 생성물 I을 얻을 수 있다. 이소시아네이트는 시판되거나, 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다 (J. Org Chem, 1985, 50, 5879-5881).

반응 도식 3

Q가 NH 또는 N(알킬)이고, p, q, B, X, Z, R₁, R₂, 및 R₃가 일반식 I에 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법은 반응 도식 4에 예시된 일반적인 합성 루트에 의해 개략적으로 나타낸다. 이소프로판올 등의 용매 중에서 50℃ 내지 150℃의 온도에서, 적절한 클로로퀴나졸린 또는 퀴놀린 II를 N-보호된 아미노사이클릭 아민 VII (여기서, PG는 당업자에게 공지된 아미노 보호기이다)으로 처리하면, 중간체 VIII를 얻을 수 있다. 당업계에 공지된 표준 조건하의 아미노 보호기 (PG)의 탈보호에 의해, 화합물 IX를 얻을 수 있고, 그 다음에 적절한 시약 V (여기서, Z는 NH 또는 N(알킬)이고, LG는 클로라이드, p-니트로페녹시 또는 이미다졸일 수 있다)로 아실화되거나, Z가 CH₂인 경우에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC) 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBT) 등의 표준 커플링 시약을 사용하여, 적절한 R₃BCH₂CO₂H와 커플링을 통해 아실화되어, 최종 생성물 I을 얻을 수 있다. 4-클로로퀴나졸린 또는 퀴놀린 II은 시판되거나, 반응 도식 6 또는 7에 개략적으로 나타낸 바와 같이 제조될 수 있고; 아미노 사이클릭 아민은 시판되거나, 공지의 방법으로부터 유도되며 (US4822895; EP401623); R₃ 아실화 시약 V는 시판되거나, 반응 도식 1에 개략적으로 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 또한, 일반식 I (여기서, Z는 NH이다)화합물은 중간체 IX를 적절한 이소시아네이트로 처리함으로써 얻어질 수 있다.

반응 도식 4

Q가 직접 결합이고, Z가 NH 또는 N(알킬)이며, p, q, B, X, R₁, R₂, 및 R₃가 일반식 I에 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법은 반응 도식 5에 예시된 일반적인 합성 루트에 의해 개략적으로 나타낸다. 이소프로판올 등의 용매 중에서 50℃ 내지 150℃의 온도에서, 적절한 4-클로로퀴나졸린 또는 퀴놀린 II을 사이클릭 아미노에스테르 X로 처리한 다음에, 에스테르 작용기의 염기성 가수분해시키면, 중간체 XI를 얻을 수 있다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC) 또는 카보닐디이미다졸 등의 표준 커플링 시약을 사용하여, 적절한 R₃BZH (여기서, Z는 NH 또는 N(알킬)이다)를 XI에 거플링하면, 최종 화합물 I을 얻을 수 있다.

반응 도식 5

클로로퀴나졸린 II는 반응 도식 6에 예시된 반응 시퀀스에 의해 제조될 수 다. 대응하는 안트라닐산 XII을 출발 물질로 하여, 에탄올 등의 용매 중에서 포름아미딘 등의 시약으로 처리하면, 퀴나졸론 XIII을 얻을 수 있다. 계속해서, 디클로로에탄 등의 용매 중에서, XIII를 디메틸포름아미드 (DMF) 중의 옥시삼염화인, 또는 염화옥살릴 등의 염소화제로 처리하면, 원하는 클로로퀴나졸린 II을 얻을 수 있다. 안트라닐산은 시판되거나, 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다 (WO9728118).

반응 도식 6

적절한 4-클로로-3-시아노퀴놀린 II의 제조는 반응 도식 7에 예시된 반응 시퀀스에 의해 제조될 수 있다. 아닐린 XIV을 출발 물질로 하여, 톨루엔 등의 용매 중에서 0℃ 내지 150℃의 온도에서, 시아노에스테르 XV로 처리한 다음에, 1,2-디클로로벤젠 등의 용매 중에서 200℃ 내지 250℃의 온도에서 추가로 가열하면, 퀴놀론 XVI를 얻을 수 있다. 계속해서, 디클로로에탄 등의 용매 중에서, XVI를 DMF 중의 옥시삼염화인, 또는 염화옥살릴 등의 염소화제로 처리하면, 원하는 클로로퀴놀린 II을 얻을 수 있다. 출발 물질인 아닐린은 시판되거나, 다수의 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들면, TetLett 1995, 36, 2411-2414).

반응 도식 7

R₁이 -CC(CH₂)_nRa이고, n, p, q, B, X, Z, Q, R_a, R₂, 및 R₃가 일반식 I에 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물은 반응 도식 8에 예시된 시퀀스에 의해 제조될 수 있다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 등의 팔라듐 촉매, 요오드화구리(I) 등의 구리 촉매, 디에틸아민 등의 염기 및 디메틸포름아미드 등의 용매의 존재하에 25℃ 내지 150℃의 온도에서, 반응 도식 1 내지 5에 개략적으로 나타낸 방법에 의해 제조된 적절한 6-요오도 복소환식 방향족 화합물 XVII을 적절한 알키닐 알콜로 처리하면, 알키닐 알콜 XVIII을 얻을 수 있다. 알콜 XVIII을 메실레이트 등의 당업자에게 공지된 적절한 이탈기로 전환시킨 다음, 적절한 친핵성 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아민, 알콜, 또는 티올로 SN₂ 치환 반응시키면, 최종 화합물 I을 얻을 수 있다. R_a 친핵체가 티올인 경우에는, 티올의 추가 산화에 의해 대응하는 설폭사이드 및 설폰을 얻을 수 있다. R_a 친핵체가 아미노인 경우에는, 질소를 적절한 아실화제 또는 설포닐화제로 아실화하면, 대응하는 아미드, 카르바메이트, 우레아, 및 설폰아미드를 얻을 수 있다. 원하는 R_a가 COOR_y 또는 CONR_WR_X인 경우에는, 이들은 대응하는 하이드록실기로부터 유도될 수 있다. 하이드록실기의 산으로의 산화 후에, 당업계에 공지된 조건하에서의 에스테르 또는 아미드 생성은 실례 (여기서, R_a는 COOR_y 또는 CONR_WR_X이다)를 얻을 수 있다. 일례로는 적절한 7-요오도아릴 중간체로 동일한 반응 시퀀스를 이용하여, 화합물 (여기서, R₂는 -CC(CH₂)_nR_a이다)을 제조할 수 있다.

반응 도식 8

R₁이 -CHCH(CH₂)_nR_a이고, n, p, q, B, X, Z, Q, R_a, R₂, 및 R₃가 일반식 I에 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물은 반응 도식 9에 예시된 시퀀스에 의해 제조될 수 있다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 등의 팔라듐 촉매 및 디메틸포름아미드 등의 용매의 존재하에 25℃ 내지 150℃의 온도에서, 반응 도식 1 내지 5에 개략적으로 나타낸 방법에 의해 제조된 적절한 6-요오도 복소환식 방향족 화합물 XVII을 적절한 비닐스탄난 XX로 처리하면, 알케닐 알콜 XXI을 얻을 수 있다. 알콜 XXI을 메실레이트 등의 당업자에게 공지된 적절한 이탈기로 전환시킨 다음, 적절한 친핵성 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아민, 알콜, 설폰아미드 또는 티올로 SN₂ 치환 반응시키면, 최종 화합물 I을 얻을 수 있다. R_a 친핵체가 티올인 경우에는, 티올의 추가 산화에 의해 대응하는 설폭사이드 및 설폰을 얻을 수 있다. R_a 친핵체가 아미노인 경우에는, 질소를 적절한 아실화제 또는 설포닐화제로 아실화하면, 대응하는 아미드, 카르바메이트, 우레아, 및 설폰아미드를 얻을 수 있다. 원하는 R_a가 COOR_y 또는 CONR_WR_X인 경우에는, 이들은 대응하는 하이드록실기로부터 유도될 수 있다. 하이드록실기의 산으로의 산화 후에, 당업계에 공지된 조건하에서의 에스테르 또는 아미드 생성은 실례 (여기서, R_a는 COOR_y 또는 CONR_WR_X이다)를 얻을 수 있다. 대응하는 일반식 I의 시스 올레핀 이성질체는 적절한 시스 비닐스탄난 시약을 이용하여, 동일한 방법에 의해 제조될 수 있다. 공지된 조건하의 올레핀 부분의 환원에 의해, R₁이 -CH₂CH₂(CH₂)_nR_a인 포화 화합물을 얻을 수 있다. 일례로는 적절한 7-요오도퀴나졸린 또는 퀴놀린으로 동일한 반응 시퀀스를 이용하여, 화합물 (여기서, R₂는 -CHCH(CH₂)_nR_a이다)을 제조할 수 있다.

반응 도식 9

R₁이 페닐 또는 헤테로아릴이고, p, q, B, X, Z, Q, R₂, 및 R₃가 일반식 I에 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물은 반응 도식 10에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 등의 팔라듐 촉매의 존재하에 톨루엔 등의 용매 중에서 50℃ 내지 200℃의 온도에서, 반응 도식 1 내지 5에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 화합물 XVII을 적절한 아릴 보론산 또는 아릴 보론산 에스테르, ArB(OR)₂ (여기서, R은 H 또는 알킬이다)으로 처리하면, 최종 화합물 I을 얻을 수 있다. 보론산/보론산 에스테르는 시판되거나, 공지의 방법에 의해 제조된다 (Synthesis 2003, 4, 469-483; Organic letters 2001, 3, 1435-1437). 일례로는 적절한 7-요오도퀴나졸린 또는 퀴놀린으로 동일한 반응 시퀀스를 이용하여, 화합물 (여기서, R₂는 페닐 또는 헤테로아릴이다)을 제조할 수 있다.

반응 도식 10

R₂가 -Y(CH₂)_nR_a이고, Q가 NH, N(알킬), 또는 O이며, n, p, q, B, X, Z, R₁, 및 R₃가 일반식 I에 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물은 반응 도식 11에 개략적으로 나타낸 시퀀스에 의해 제조될 수 있다. THF 등의 용매 중에서 25℃ 내지 150℃의 온도에서 적절한 R_a(CH₂)_nYH 의 존재하에, 반응 도식 1 또는 4에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 화합물 XXIII을 수산화물 이온 또는 포타슘 t-부톡사이드 등의 염기로 처리하면, 치환된 XXIV를 얻을 수 있다. 표준 조건하에서 당업자에게 공지된 아민 또는 알콜 보호기의 탈보호에 의해, 중간체 XXV를 얻을 수 있다. XXV를, 디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재하에 적절한 시약 V (여기서, Z는 NH 또는 N(알킬)이고, LG는 클로라이드, 이미다졸 또는 p-니트로페녹시 등의 적절한 이탈기이다)로 아실화하거나, Z가 CH₂인 경우에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC) 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBT) 등의 표준 커플링 시약을 사용하여, 적절한 R₃BCH₂CO₂H와 커플링을 통해 아실화하여, 최종 생성물 I을 얻을 수 있다. 일례로는 적절한 6-할로겐화 치환된 퀴나졸린 또는 퀴놀린으로 동일한 반응 시퀀스를 이용하여, 화합물 (여기서, R₁은 -Y(CH₂)_nR_a이다)을 제조할 수 있다.

반응 도식 11

또는, Q가 O, NH 또는 N(알킬)이고, p, q, B, X, Z, R₁, R₂, 및 R₃가 일반식 I에 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물은 반응 도식 12에 예시된 일반적인 합성 루트에 의해 개략적으로 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다. 적절한 N-보호된 사이클릭 아민 XXVI (여기서, PG는 당업자에게 공지된 아미노 보호기이다)를, 아실화제 V (여기서, LG는 클로라이드, 이미다졸, 또는 p-니트로페녹시일 수 있다)로 처리하면, 아실화 중간체 XXVII를 얻을 수 있다. 당업계에 공지된 표준 조건하의 XXVII의 아미노 보호기 (PG)의 탈보호 다음에, 이소프로판올 등의 용매 중에서 50℃ 내지 150℃의 온도에서 적절한 클로로퀴나졸린 또는 퀴놀린 II로 처리하면, 최종 생성물 I을 얻을 수 있다.

반응 도식 12

Q가 직접 결합이고, Z가 NH 또는 N(알킬)이며, p, q, B, X, R₁, R₂, 및 R₃가 일반식 I에 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물은 반응 도식 13에 예시된 일반적인 합성 루트에 의해 개략적으로 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC) 또는 카보닐디이미다졸 등의 표준 커플링 시약을 사용하여, 적절한 N-보호된 사이클릭 아미노산 XXVIII (여기서, PG는 당업자에게 공지된 아미노 보호기이다)를 적절한 R₃BZH (여기서, Z는 NH 또는 N(알킬)이다)과 거플링하면, 아실화 중간체 XXIX를 얻을 수 있다. 당업계에 공지된 표준 조건하의 XXIX의 아미노 보호기 (PG)의 탈보호 다음에, 이소프로판올 등의 용매 중에서 50℃ 내지 150℃의 온도에서 적절한 클로로퀴나졸린 또는 퀴놀린 II로 처리하면, 최종 생성물 I을 얻을 수 있다.

반응 도식 13

대표적인 화합물

상술한 방법에 따라 합성된 본 발명의 대표적인 화합물을 하기에 나타내며, 그 다음에 특정 화합물의 합성예를 기재한다. 바람직한 화합물은 5, 12, 14, 17, 64, 66, 70, 71, 74 및 75번 화합물이고; 특히 바람직한 화합물은 66, 70, 71, 74 및 75번 화합물이다.

실시예 1:

(4-이소프로필-페닐)-카르밤산 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4- 일 에스테르 (화합물 No. 1)

바이알에, 실시예 3a에서 제조된 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-올 (29 mg, 0.1 mmol), 4-이소프로필페닐 이소시아네이트 (20 mg, 0.12 mmol) 및 디클로로에탄 (1 mL)을 주입하였다. 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반한 후에, 내용물을 수성 워크업을 행하고, TLC 정제에 의해 원하는 생성물을 65% 수율로 얻었다.

실시예 2:

(4-이소프로필-페닐)-카르밤산 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일 에스테르 (화합물 No. 2)

a. (4-이소프로필-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르

DCM (40 mL) 중의 4-이소프로필아닐린 (3.02 g, 22.3 mmol) 및 피리딘 (10 mL)의 용액에, 단시간의 빙욕 냉각하에 ∼30 초간에 걸쳐서 교반하면서 조금씩 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (4.09 g, 20.3 mmol)를 가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 균일 용액을 DCM (100 mL)으로 희석하여, 0.6 M HCl (1 × 250 mL), 0.025 M HCl (1 × 400 mL), 물 (1 × 100 mL), 및 1 M NaHCO₃ (1 × 1OO mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄) 농축시켜, 연한 복숭아색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (5.80 g, 95%).

b. (4-이소프로필-페닐)-카르밤산 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일 에스테르

라세미 화합물 3-피롤리디놀 (141 mg, 1.62 mmol), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴 나졸린 (Oakwood Products, Inc) (372 mg, 1.65 mmol), 및 DIEA (300 ㎕, 1.82 mmpl)의 혼합물에, DMSO (1.0 mL)를 가해, 혼합물을 100℃에서 20 분간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, 전단계에 기재된 바와 같이 제조된 (4-이소프로필-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (646 mg, 2.15 mmol)를 가해, 조제의 반응물을 100℃에서 1 분간 교반하여, 재료를 용해시켰다. 그 다음에, 반응물을 빙욕에서 냉각시키고, NaH (57 mg, 2.4 mmol)를 한번에 가해, H₂ 발생의 벌크가 그칠 때까지, 반응 혼합물을 빙욕에서 1 내지 2 분간 교반하고, 그 후에 반응물을 80℃에서 20 분간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, 용액을 2 M K₂CO₃ (9 mL)를 가해 진탕시키고, DCM (2 × 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켜, 플래시 크로마토그래피로 정제한 후에 (1:2 → 1:4 헥산/아세톤), 표제 화합물을 얻었다 (446 mg, 62%). 이 물질을 고온 CH₃CN (30 mL)으로 재결정하여, 회색을 띤 백색 로젯 (rosettes)으로서의 표제 화합물을 얻었다 (363 mg, 50%).

실시예 3:

(4-이소프로폭시-페닐)-카르밤산 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일 에스테르 (화합물 No. 3)

a. 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-올

이소프로판올 (1 mL) 중의 4-하이드록시피페리딘 (40.4 mg, 0.400 mmol)의 용액을 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린 (89.9 mg, 0.401 mmol)으로 처리하였다. 100℃에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM (10 mL) 및 H₂O (10 mL)에 분배하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공하에 농축시켜,고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (60 mg, 52%).

b. (4-이소프로폭시-페닐)-카르밤산 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일 에스테르

바이알에, 실질적으로 실시예 3a에서 제조된 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-올 (29 mg, 0.1 mmol), p-니트로페닐 클로로포르메이트 (24 mg, 0.12 mmol), 트리에틸아민 (20 mg, 0.2 mmol) 및 디클로로에탄 (1 mL)을 주입하였다. 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반한 후에, 4-이소프로폭시아닐린 (18 mg, 0.12 mmol)을 가하였다. 내용물을 60℃에서 12 시간 동안 교반하여, 수성 워크업을 행하고, TLC 정제를 행하여, 원하는 생성물을 45% 수율로 얻었다.

실시예 4:

(4-이소프로필-페닐)-카르밤산 1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-3-일메틸 에스테르 (화합물 No. 4)

라세미 화합물 피페리딘-3-메탄올 및 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린을 각각 라세미 화합물 3-피롤리디놀 및 4-클로로퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 34에 기재된 바와 같이 제조하였다. 또한, 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 (4-이소프로필-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 대신에 사용하고, NaHMDS를 사용하지 않으며, 디옥산을 THF 대신에 사용하여, 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔; 1 내지 2% 메탄올 (MeOH)/DCM), 순수한 (4-이소프로필-페닐)-카르밤산 1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-3-일메틸 에스테르 17.1 mg (35%)을 얻었다.

실시예 5:

2-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일]-N-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드 (화합물 No. 5)

무수 DCM 중의 4-카복시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (73 mg, 0.3 mmol)의 용액에, PS-카보디이미드 (0.4 mmol)를 가해, 혼합물을 실온에서 15 분간 진탕시켰다. 그 다음에, 4-이소프로필아닐린 (27 mg, 0.2 mmol)을 혼합물에 가해, 실온에서 하룻밤 동안 진탕시켰다. 그 다음에, 여과하여, 수지를 DCM으로 2회 세정하고, 합한 여액 및 세정액을 진공하에 농축시켜, 다음 단계에서 그대 로 사용되는 조제의 4-[(4-이소프로필-페닐카바모일)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5a)를 얻었다.

조제의 5a (0.2 mmol)를 3 M HCl/MeOH 용액 2 mL에 용해시켜, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 그 다음에, 진공하에 농축시켜, 다음 단계에서 그대로 사용되는 HCl 염으로서의 조제의 N-(4-이소프로필-페닐)-2-피페리딘-4-일-아세트아미드 (5b)를 얻었다.

무수 이소프로판올 중의 5b (0.1 mmol)의 용액에, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (23 mg, 0.1 mmol)을 가한 다음에, DEEA (35 ㎕, 0.2 mmol) 및 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 실온으로 냉각시켜, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 분취 TLC로 정제하여 (실리카 겔, 5% MeOH/DCM), 순수한 2-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일]-N-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드를 16.4 mg (37%) 얻었다.

실시예 6:

2-[l1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-N-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드 (화합물 No. 6)

라세미 화합물 3-카복시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 4-카복시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔; 1 내지 2% MeOH/DCM), 순수한 2-[11-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-N-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드를 15.3 mg (35%) 얻었다.

실시예 7:

1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-3-(4-이소프로필-페닐)-우레아 (화합물 No. 7)

DCM (1 mL) 중의 실시예 35b에 기재된 바와 같이 제조된 1-(6,7-디메톡시-퀴 나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일아민 트리플루오로아세트산 염 (30 mg, 0.08 mmol) 및 트리에틸아민 (20 mg, 0.2 mmol)의 용액에, 4-이소프로필페닐 이소시아네이트 (35 mg, 0.21 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하여, 통상적인 워크업을 행하고 TLC 정제를 행하여, 원하는 생성물을 얻었다 (21 mg, 62%).

실시예 8:

1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-3-(4-이소프로폭시-페닐)-우레아 (화합물 No. 8)

실시예 35b에서 제조된 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일아민 트리플루오로아세트산 염을 사용하여, 실시예 29의 합성 방법을 행하였다.

실시예 9:

(4-이소프로필-페닐)-카르밤산 1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-2-일메틸 에스테르 (화합물 No. 9)

라세미 화합물 피페리딘-2-메탄올 및 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린을 각각 라세미 화합물 3-피롤리디놀 및 4-클로로퀴놀린 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 34에 기재된 바와 같이 제조하였다. 또한, 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 (4-이소프로필-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르를 사용하고, NaHMDS를 사용하지 않으며, 디옥산을 THF 대신에 사용하여, 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔; 1 내지 2% MeOH/DCM), 순수한 (4-이소프로필-페닐)-카르밤산 1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-2-일메틸 에스테르 5.2 mg (12%)을 얻었다.

실시예 10:

(4-이소프로필-페닐)-카르밤산 1-퀴놀린-4-일)-피페리딘-4-일 에스테르 (화합물 No. 10)

4-하이드록시피페리딘을 피롤리딘-3-올 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 34에 기재된 바와 같이 제조하였다. 분취 TLC로 정제하여 (실리카 겔; 5% MeOH/DCM), 순수한 (4-이소프로필-페닐)-카르밤산 1-퀴놀린-4-일)-피페리딘-4-일 에스테르을 8.8 mg (23%) 얻었다.

실시예 11:

(6-사이클로부톡시-피리딘-3-일)-카르밤산 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일 에스테르 (화합물 No. 11)

a. 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-올

i-PrOH (2 mL) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린 (96.5 mg, 0.43 mmol)의 용액에, 4-하이드록시피페리딘 (56.5 mg, 0.56 mmol)을 가하였다. 혼합물을 교반하면서 95℃에서 2 시간 동안 가열하여, 실온으로 냉각시켰다. 14 시간 후에, 침전물을 여과하여, EtOAc (3 × 1 mL)로 세정하고, 진공하에 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (60 mg, 48.2%).

b. 2-사이클로부톡시-5-니트로-피리딘

NaH (1.18 g, 46.7 mmol)를 공기 중에서 ∼10 내지 20 초간에 걸쳐서 세부분으로 가하면서, THF (30 mL) 중의 2-클로로-5-니트로피리딘 (7.12 g, 45.0 mmol) 및 사이클로부탄올 (3.40 g, 47.2 mmol)의 혼합물을 0℃에서 격렬하게 교반하였다(주의: 광범위한 가스 발생). 반응 잔사를 추가의 THF (5 mL)로 린스하고, 빙욕 중에서 양의 아르곤 압력하에 추가로 1 내지 2 분간 교반하였다. 그 다음에, 빙욕 을 제거하고, 갈색 균일 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 80℃에서 농축시키고, 0.75 M EDTA (사나트륨 염) (150 mL)에 용해시켜, DCM (1 × 100 mL, 1 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켜, MeOH (2 × 100 mL)에 용해시키고, 감압하에 60℃에서 농축시켜, 정치시에 결정화되는 진한 암호박색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다 (7.01 g, 80%).

c. 6-사이클로부톡시-피리딘-3-일아민

플라스크의 측부를 따라 MeOH (50 mL)를 서서히 가하면서, 10% w/w Pd/C (485 mg)를 포함하는 플라스크를 아르곤으로 서서히 플러싱한 후, MeOH (30 mL) 중의 전단계에서 제조된 2-사이클로부톡시-5-니트로-피리딘 (4.85 g, 25 mmol)의 용액 ∼5 mL 부분을 가하였다 (주의: 공기의 존재하에 Pd/C에, 대량의 휘발성 유기물을 가하면, 화재를 일으킬 수 있다.). 그 다음에, 플라스크를 한번 배출시키고, H₂ 벌룬 압력하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응물을 여과하여, 투명한 호박색 여액을 농축시키고, 톨루엔 (2 × 50 mL)에 용해시켜, 잔여 MeOH를 제거하고, 감압하에 농축시켜, 희미한 톨루엔 냄새가 나는 반투명의 암갈색 오일로서의 조제의 표제 화합물을 얻었다 (4.41 g, "108%" 조제 화합물의 수율).

d. (6-사이클로부톡시-피리딘-3-일)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르

전단계에서 제조된 6-사이클로부톡시-피리딘-3-일아민 (4.41 g, 25 mmol 가정) 및 CaCO₃ (3.25 g, 32.5 mmol) (10 마이크론 분말)의 혼합물을, 실온에서 한번에 톨루엔 (28 mL) 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (5.54 g, 27.5 mmol)의 균일 용액으로 처리하여, "실온" (반응물이 자발적으로 가온됨)에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 직접 플래시 실리카 칼럼 (95:5 DCM/MeOH → 9:1 DCM/MeOH) 상에 로딩하여, 물질 5.65 g을 얻고, 추가로 고온 톨루엔 (1 × 200 mL)으로 트리튜레이션 (trituration)으로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (4.45 g, 54%).

e. (6-사이클로부톡시-피리딘-3-일)-카르밤산 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일 에스테르

무수 THF (2 mL) 중의 실시예 11a에서 제조된 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-올 (30.7 mg, 0.11 mmol)의 용액에, 60% NaH (10 mg)를 가한 다음, 전단계에서 제조된 (6-사이클로부톡시-피리딘-3-일)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (35 mg, 0.11 mmol)를 가하였디. 혼합물을 80℃에서 0.5 시간 동안 교반한 다음에, 농축시켰다. 잔사를 분취 TLC (5% MeOH/EtOAc)로 정제하여, 베이지색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (17.8 mg, 35%).

실시예 12:

(6-사이클로부톡시-피리딘-3-일)-카르밤산 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일 에스테르 (화합물 No. 12)

a. 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-올

3-피롤리디놀을 사용하여, 실시예 11a에 기재된 바와 같이 제조하였다.

b. (6-사이클로부톡시-피리딘-3-일)-카르밤산 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일 에스테르

1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-올을 사용하여, 실시예 11e에 기재된 방법을 이용하여 제조하였다.

실시예 13:

1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-카르복실산 (4-이소프로필-페 닐)-아미드 (화합물 No. 13)

a. 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-카르복실산

밀폐관에, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (0.30 g, 1.34 mmol), 에틸 이소니페코테이트 (0.236 g, 1.5 mmol) 및 2-프로판올 (5 mL)을 주입하였다. 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 내용물을 물에 부어, 수용액을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜, 에스테르의 순수한 생성물을 얻고서, 비누화시에 원하는 산을 90% 수율로 얻었다.

b. 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-카르복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드

DMF (1 mL) 중의 전단계에서 제조된 1-(6,7-디메톡시퀴나잘린-4-일)-피페리딘-4-카르복실산 (32 mg, 0.1 mmol) 및 4-이소프로필아닐린 (15 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에, EDC (30 mg, 0.15 mmol), HOBT (2 mg) 및 트리에틸아민 (20 mg, 0.2 mmol)을 가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후에, 내용물을 수성 워크업을 행하고, TLC 정제를 행하여, 원하는 생성물을 82% 수율로 얻었다.

실시예 14:

(4-이소프로필-페닐)-카르밤산 1-[6-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-피롤리딘-3-일 에스테르 (화합물 No. 14)

실시예 20에 기재된 바와 같이 제조된 (4-이소프로필-페닐)-카르밤산 1-(6-요오도-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일 에스테르 (63 mg, 125 μmol), CuI (1.7 mg, 8.9 μmol), 트랜스-PdCl₂[P(C₆H₅)₃]₂ (3.0 mg, 4.3 μmol), 프로파르길 알콜 (19.2 ㎕, 325 μmol), 및 디에틸아민 (800 ㎕)의 혼합물을 ∼15 초간 아르곤 기류로 플러싱한 다음에, 빨리 밀폐하여, 아르곤하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 얻어진 반투명의 연한 호박색 용액을 감압하에 실온에서 농축시킨 다음, DCM (5 mL) 및 0.75 M EDTA (사나트륨 염)에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켜, 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (1:9 헥산/EtOAc). 표제 화합물을 황색을 띤 고체를 얻었다 (40.2 mg, 75%).

실시예 15:

(4-이소프로폭시-페닐)-카르밤산 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일 에스테르 (화합물 No. 15)

실질적으로 피롤리디놀을 사용하여 실시예 3a에서 제조된 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-올을 사용하여, 실시예 3b의 합성 방법을 행하였다.

실시예 16:

1-(4-이소프로필-페닐)-3-(1-퀴나졸린-4-일-피롤리딘-3-일) 우레아 (화합물 No. 16)

4-클로로퀴나졸린 (30.0 mg, 182 μmol), 3-(tert-부톡시카보닐아미노)피롤리딘 (32.8 mg, 176 μmol), DDEA (33 ㎕, 200 μmol), 및 DMSO (121 ㎕)의 혼합물을 100℃에서 20 분간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, TFA (270 ㎕, 3.6 mmol)를 얻어진 균일 황색 용액에 가해, 용액을 100℃에서 5 분간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응물을 DCM (2 mL)으로 희석하고, 2.5 M NaOH (1 × 2 mL)로 세정하였다. 유기층을 모아서, 농축시켜, CH₃CN (100 ㎕)에 용해시키고, 실시예 2a에서 제조된 (4-이소프로필페닐)-카르밤산 4-니트로페닐 에스테르 (62.5 mg, 208 μmol)를 가하였다. 반응물을 100℃에서 20 분간 교반하여, 실온으로 냉각시키고, 2 M K₂CO₃ (2 mL)를 가해 진탕시켜, DCM (2 × 2 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켜, 잔사를 실리카 플래시 크로마토그래피로 정제 하여 (3:4 헥산/아세톤 → 3:4 톨루엔/아세톤), 회색을 띤 백색 분말로서의 표제 화합물을 얻었다 (26.2 mg, 40%).

실시예 17:

(4-이소프로필-페닐)-3-카르밤산 1-[6-(3-디에틸아미노-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-피롤리딘-3-일 에스테르 (화합물 No. 17)

메탄설폰산 3-{4-[3-(4-이소프로필-페닐카바모일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐 에스테르

DCM (500 ㎕) 및 TEA (12.5 ㎕, 89.9 μmol) 중의 실시예 14에서 제조된 (4-이소프로필-페닐)-카르밤산 1-[6-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-피롤리딘-3-일 에스테르 (32.2 mg, 74.9 μmol)의 용액을, 교반하면서 실온에서 ∼5 초간에 걸쳐서 염화메탄설포닐 (6.4 ㎕, 82.4 μmol)로 적가 처리하였다. 균일 황색 용액을 실온에서 35 분간 교반한 다음에, 정제를 위해 실리카 플래시 칼럼 상에 직접 로딩하여 (1:9 헥산/EtOAc), 회색을 띤 백색 폼으로서의 표제 화합물을 얻었다 (30.9 mg, 81%).

b. (4-이소프로필-페닐)-3-카르밤산 1-[6-(3-디에틸아미노-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-피롤리딘-3-일 에스테르

CH₃CN (100 ㎕) 중의 전단계에서 제조된 메탄설폰산 3-{4-[3-(4-이소프로필-페닐카바모일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐 에스테르 (30.9 mg, 60.8 μmol)의 용액을, 실온에서 교반하면서 한번에 신속하게 디에틸아민 (13.9 ㎕, 134 μmol)으로 처리하였다. 실온에서 20 분간 교반한 후에, 불투명한 황색 반응 슬러리를 직접 플래시 크로마토그래피 칼럼에 가해 (3:5 헥산/아세톤), 표제 화합물 (3.7 mg, 13%)을 얻었다.

실시예 18:

1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일메틸]-3-(4-이소프로필-페닐)-우레아 (화합물 No. 18)

a. C-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸아민

이소프로판올 (2 mL) 중의 tert-부틸 N-(4-피페리디닐메틸) 카르바메이트 (145 mg, 0.678 mmol)의 용액을 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린 (152 mg, 0.679 mmol)으로 처리하였다. 100℃에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 반응물을 실온으로 냉각시켜, 유기층의 얻어진 침전물을 여과하여, 조제의 고체를 얻었다. 조제의 고체에, TFA (20 mL) 및 DCM (20 mL)를 가해, 30 분간 교반하고, 용매를 감압하에 농 축시켜, 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (102 mg, 50%).

b. 1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일메틸]-3-(4-이소프로필-페닐)-우레아

아세토니트릴 (1 mL) 중의 전단계에서 제조된 C-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸아민 (47.9 mg, 0.159 mmol)의 용액을, 실시예 2a에서 제조된 (4-이소프로필-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (47.6 mg, 0.159 mmol)로 처리하였다. 100℃에서 2 시간 동안 교반한 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 및 용매를 진공하에 제거하여, 조제의 고체를 얻었다. 분취 TLC로 정제하여 (1:9 MeOH/DCM), 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (19.3 mg, 26%).

실시예 19:

1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-3-(4-이소프로필-페닐)- 1-메틸-우레아 (화합물 No. 19)

a. [1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민 트리플루오로아세트산 염

DMF (1 mL) 중의 실질적으로 실시예 35a에서 제조된 [1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.54 mmol)의 용액에, NaH (90%, 30 mg)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교바놘 ㅎ후훙후에, 황산디메틸 (101 mg, 0.80 mmol)을 가하였다. 내용물을 실온에서 2 시간 동안 교반하여, 추가로 3 시간 동안 80℃로 가열하였다. 통상적인 워크업 및 실리카 겔 칼럼 정제을 행하여, N-Boc 보호된 생성물 (152 mg, 73%)을 얻고, 이를 50% TFA/CH₂C1₂ (5 mL)로 처리하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음에, 용액을 증발시켜, 트리플루오로아세트산 염으로서의 표제 화합물을 얻었다.

b. 1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-3-(4-이소프로필-페 닐)-1-메틸-우레아

전단계에서 제조된 [1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-메틸아민 트리플루오로아세트산 염을 사용하여, 실시예 7의 합성 방법을 행하였다.

실시예 20:

(4-이소프로필-페닐)-카르밤산 1-(6-요오도-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일 에스테르 (화합물 No. 20)

니트로페닐 카르바메이트 1.2 eq 및 NaH 1.2 eq를 사용한 것을 제외하고는, 4-클로로-6-요오도퀴나졸린 (WO 2004046101)을 사용하여, 실질적으로 실시예 2b에 기재한 바와 같이 제조하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (1:1 헥산/EtOAc→1:3 헥산/EtOAc), 담황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (70.7 mg, 6.9%).

실시예 21:

N-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드 (화합물 No. 21)

a. [1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르

i-PrOH (2 mL) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린 (44.8 mg, 0.20 mmol)의 용액에, 4-(N-Boc 아미노)-피페리딘 (43.9 mg, 0.22 mmol)을 가한 다음에, DIEA (51.4 mg, 0.4 mmol)를 가하였다. 혼합물을 100℃에서 교반하면서 가열하였다. 1 시간 동안 교반한 후에, 균일 용액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 EtOAc 및 물로 분배하였다. 유기층을 합해, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (60 mg, 78%).

b. 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일아민 트리플루오로아세트산 염

DCM (1.5 mL) 중의 전단계에서 제조된 [1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (20 mg, 0.052 mmol)의 용액에, TFA (1.5 mL)를 가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켜, 회색을 띤 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (21 mg, 100%).

c. N-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드

무수 THF (2 mL) 중의 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일아민 트리플루오로아세트산 염 (21 mg, 0.052 mmol) 및 (4-이소프로필-페닐)-아세트산 (10.1 mg, 0.052 mmol)의 혼합물에, HOBT (10.3 mg, 0.067 mmol)를 가한 다음에, HBTU (25.4 mg, 0.067 mmol) 및 DIEA (33.3 mg, 0.26 mmol)를 가하였다. 현탁액을 실온에서 14 시간 동인 교반하고, 감압하에 농축시켜. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액으로서의 4% MeOH/EtOAc), 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (15.5 mg, 67.1%).

실시예 22:

(4-이소프로필-페닐)-카르밤산 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일메틸 에스테르 (화합물 No. 22)

a. 4-(이미다졸-1-카보닐옥시메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

DCM (5 mL) 중의 1,1'-카보닐디이미다졸 (145 mg, 0.894 mmol)의 용액에, 4-하이드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (192 mg, 0.894 mmol)를 가하였다. O℃에서 하룻밤 동안 교반한 후에, the 용매를 진공하에 제거하여, 조제의 고체를 얻었다. 분취 TLC로 정제하여 (1:1 헥산/EtOAc), 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (167 mg, 61%).

b. (4-이소프로필-페닐)-카르밤산 피페리딘-4-일메틸 에스테르

DMF (2 mL) 중의 전단계에서 제조된 4-(이미다졸-1-카보닐옥시메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (167 mg, 0.540 mmol)의 용액에, 4-이소프로 필아닐린 (0.75 mL, 5.61 mmol)을 가하였다. 80℃에서 24 시간 동안 교반한 후에, 다른 부분의 4-이소프로필아닐린 (0.75 mL, 5.61 mmol)을 가해, 80℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 얻어진 침전물을 여과시켜, 조제의 고체를 얻었다. 조제의 고체에, TFA (10 mL) 및 DCM (10 mL)을 가해, 30 분간 교반하고, 용매를 감압하에 농축시켜, 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (70 mg, 47%).

c. (4-이소프로필-페닐)-카르밤산 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일메틸 에스테르

이소프로판올 (1 mL) 중의 전단계에서 제조된 (4-이소프로필-페닐)-카르밤산 피페리딘-4-일메틸 에스테르 (38.9 mg, 0.141 mmol)의 용액을 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린 (31.6 mg, 0.141 mmol)으로 처리하였다. 100℃에서 5 시간 동안 교반한 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 조제의 고체를 얻었다. 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 (3:7 헥산/EtOAc), 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (1.5 mg, 2.3%).

실시예 23:

1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-카르복실산 (4-이소프로폭시-페닐)-아미드 (화합물 No. 23)

4-이소프로폭시아닐린을 사용하여, 실시예 13b의 합성 방법을 행하였다.

실시예 24:

(4-이소프로필-페닐)-카르밤산 1-퀴나졸린-4-일-피롤리딘-3-일 에스테르 (화합물 No. 24)

a. 4-클로로-퀴나졸린

4-하이드록시퀴나졸린 (2.56 g, 17.5 mmol)과, POCl₃ (8.0 mL, 88 mmol)의 혼합물을 140℃ (오일 욕)에서 10 분간 교반하였다. 그 다음에, 70℃에서 감압하에 농축시키기 전에, 균일한 연한 호박색 용액을 실온으로 냉각시켰다. 반투명의 잔사를 DCM (25 mL)에 용해시키고, 균일 황색 용액을 얼음과 1 M NaHCO₃ (pH ∼6 (페이퍼) (∼20 mL 수층)에 분배시켰다. 유기층을 2회 건조시켜 (Na₂SO₄), 0.22 마이크론 필터를 통해 여과시키고, 감압하에 농축시켜 (배스 < 40℃), 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (2.53 g, 88%).

b. (4-이소프로필-페닐)-카르밤산 1-퀴나졸린-4-일-피롤리딘-3-일 에스테르

NaH ∼1.5 eq을 카르바메이트 생성 단계에 사용하고, 이러한 제 2 단계를 100℃에서 20 분간 행하는 것을 제외하고는, 4-클로로퀴나졸린을 사용하여, 실질적으로 실시예 2b에 기재된 바와 같이 제조하였다. 플래시 크로마토그래피 (6:5 헥산/아세톤)에 의해, 반투명의 백색 필름으로서의 표제 화합물을 얻었다 (13.5 mg, 20%).

실시예 25:

1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-아제티딘-3-일메틸]-3-(4-이소프로폭시-페닐)-우레아 (화합물 No. 25)

a. C-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸아민

이소프로판올 (1 mL) 중의 아제티딘-3-일메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (76.2 mg, 0.409 mmol)의 용액을 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린 (89.6 mg, 0.400 mmol)으로 처리하였다. 100℃에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하여, 조제의 고체를 얻었다. 조제의 고체에, TFA (10 mL) 및 DCM (10 mL)을 가해, 1 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 농축시켜, 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (42 mg, 38%).

b. 1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-아제티딘-3-일메틸]-3-(4-이소프로폭시-페닐)-우레아

DCM (1 mL) 중의 1,1'-카보닐디이미다졸 (20.6 mg, 0.127 mmol)의 용액에, 4-이소프로폭시아닐린 (19.4 mg, 0.128 mmol)을 가하였다. 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후에, 전단계에서 제조된 C-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸아민 (35.2 mg, 0.128 mmol)을 가해, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응물을 DCM (10 mL) 및 H₂O (10 mL)에 분배하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 분취 TLC로 정제하여 (1:9 MeOH/DCM), 갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (18.1 mg, 31.6%).

실시예 26:

1-[1-(3-시아노-6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-일]-3-(4-이소프로필-페닐)-우레아 (화합물 No. 26)

a. 2-시아노-3-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-아크릴산에틸 에스테르

톨루엔 (5 mL) 중의 3,4-디메톡시아닐린 (153 mg, 1 mmol)의 용액에, 에틸(에톡시메틸렌)시아노아세테이트 (169 mg, 1 mmol)를 가하였다. 용액을 100℃에서 1 시간 동안 교반한 다음에, 125℃에서 15 분간 교반하였다. 그 다음에, 반응물을실온으로 냉각시켜, 유기층의 얻어진 침전물을 여과하였다. 고체를 헥산으로 세정하여, 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.

b. 6,7-디메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴

전단계에서 제조된 2-시아노-3-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-아크릴산에틸 에스테르 (176 mg, 0.638 mmol) 및 1,2-디클로로벤젠 (3 mL)의 혼합물에, 250℃에서 1 시간 동안 마이크로파 조사를 행하였다. 그 다음에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 헥산을 혼합물에 가해, 유기층의 얻어진 침전물을 여과하였다. 고체를 헥산 (2 × 10 mL) 및 DCM (2 × 10 mL)으로 세정한 다음에, 감압하에 건조시켜, 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (20.8 mg, 14%).

c. 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴

전단계에서 제조된 6,7-디메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴 및 옥시염화인의 혼합물을 150℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 옥시염화인을 진공하에 제거시켜, 조제의 오일을 어었다. 오일을 에틸 에테르 및 빙수에 분배하고, 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀 린-3-카보니트릴도 문헌 [참조: J. Med. Chem. 43:3244, 2000]에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.

d. 4-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴

이소프로판올 (1 mL) 중의 전단계에서 제조된 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 (125 mg, 0.502 mmol)의 용액을 피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (93.5 mg, 0.502 mmol)로 처리하였다. 100℃에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 조제의 고체를 얻었다. 그 다음에, TFA (1 mL)를 가해, 1 시간 동안 교반하고, TFA를 감압하에 농축시켜, CHCl₃ (1 mL)를 얼음과 함께 가하였다. 수성 K₂CO₃를 pH 10이 될 때까지 적가하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (110 mg, 74%).

e. 1-[1-(3-시아노-6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-일]-3-(4-이소프로필-페닐)-우레아

DCM (1 mL) 중의 1,1'-카보닐디이미다졸 (27.0 mg, 0.166 mmol)의 용액에, 전단계에서 제조된 4-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 (49.6 mg, 0.166 mmol)을 가하였다. 0℃에서 30 분간 교반한 후에, 4-이소프로필아닐린 (22.5 mg, 0.166 mmol)을 가해, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응물을 DCM (10 mL) 및 H₂O (10 mL)에 분배하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 분취 TLC로 정제하여 (1:1 헥산/EtOAc), 담갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (13.4 mg, 18%).

실시예 27:

(4-이소프로필-페닐)-3-(1-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-일-우레아 (화합물 No. 27)

라세미 화합물 피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (102 mg, 0.55 mmol), 4-클로로퀴놀린 (Sigma-Aldrich, Inc) (82 mg, 0.5 mmol)의 혼합물에, 이소프로판올 (2.5 mL)을 가해, 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 수성 K₂CO₃ 및 DCM에 분배하였다. 유기층을 뽑아내고, 염수로 세정하여, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하여, 진공하에 농축시켜, 다음 단계에서 그대로 사용되는 조제의 (1-퀴놀린-4-일-피롤리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (27a)를 155 mg (100%) 얻었다. LC/MS (ESI): 314 (MH)⁺.

조제의 27a (78 mg, 0.25 mmol)를 50% TFA/DCM 5 mL에 현탁시켜, 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 그 다음에, 혼합물을 진공하에 농축시켜, 잔사를 무수 에테르로 세정하고, 세정액을 폐기하였다. 이를 2회 이상 반복하고, 잔여 고체를 진공하에 건조시켜, 다음 단계에서 그대로 사용되는 황색 반고체로서의 조제의 1-퀴놀린-4-일-피롤리딘-3-일아민 (27b)을 97 mg (90%) 얻었다. LC/MS (ESI): 214 (MH)⁺.

조제의 27b (22 mg, 0.05 mmol)를 무수 THF에 용해시키고, 트리에틸아민 (20 mg, 0.2 mmol)을 가한 다음, 실시예 2a에 기재된 바와 같이 제조된 (4-이소프로필-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (30 mg, 0.1 mmol)를 가해, 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 진공하에 농축시켜, 잔사를 수성 K₂CO₃ 및 EtOAc에 분배하였다. 유기층을 뽑아내고, 염수로 세정하고, 무수 MgSO₄로 건조시켜, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 조 생성물을 얻고, 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔; 1 내지 2% MeOH/DCM, 다음에 90:9:1 DCM:MeOH:NH₃), 순수한 (4-이소프로필-페닐)-3-(1-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-일-우레아를 10 mg (54%) 얻었다.

실시예 28:

1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-3-일]-3-(4-이소프로필-페닐)-우레아 (화합물 No. 28)

라세미 화합물 피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린을, 각각 라세미 화합물 피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 4-클로로퀴놀린 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 27에 기재된 바와 같이 제조하였다. 또한, 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 (4-이소프로필-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 대신에 사용하고, 디옥산을 THF 대신에 사용하여, 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 플래시 칼럼 크로마토그 래피로 정제하여 (실리카 겔; 2 내지 3% MeOH/DCM), 순수한 1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-3-일]-3-(4-이소프로필-페닐)-우레아를 30 mg (67%) 얻었다.

실시예 29:

1-[1-(3-시아노-6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-일]-3-(4-이소프로폭시-페닐)-우레아 (화합물 No. 29)

DCM (1 mL) 중의 1,1'-카보닐디이미다졸 (29.0 mg, 0.179 mmol)의 용액에, 실시예 26d에서 제조된 4-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 (53.3 mg, 0.179 mmol)을 가하였다. 0℃에서 30 분간 교반한 후에, 4-이소프로폭시아닐린 (27.0 mg, 0.179 mmol)을 가해, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응물을 DCM (10 mL) 및 H₂O (10 mL)에 분배하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 분취 TLC로 정제하여 (1:1 헥산/EtOAc), 담갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (13.9 mg, 16%).

실시예 30:

1(-6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-카르복실산 (3-이소프로폭시-페닐)-아미드 (화합물 No. 30)

3-이소프로폭시아닐린을 사용하여, 실시예 13b의 합성 방법을 행하였다.

실시예 31:

(4-이소프로필-페닐)-카르밤산 1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-3-일] 에스테르 (화합물 No. 31)

라세미 화합물 피페리딘-3-올 (15 mg, 0.115 mmol) 및 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (23 mg, 0.1 mmol)을 무수 디옥산에 용해시켰다. PS-NMM (Argonaut, Inc) (100 mg, 0.3 mmol)을 가해, 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 그 다음에, PS-이소시아네이트 (Argonaut, Inc) (100 mg, 0.3 mmol)를 가해, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 진탕시켰다. 그 다음에, 여과하여, 수지를 디옥산으로 세정하였다. 합한 여액 및 세정액에, 4-이소프로필페닐이소시아네이트 (0.15 mmol)를 가해, 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켜 진공하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 0 내지 1% MeOH/DCM), 순수한 (4-이소프로필-페닐)-카르밤산 1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-3-일] 에스테르를 31 mg (70%) 얻었다.

실시예 32:

(4-이소프로폭시-페닐)-카르밤산 1-(3-시아노-6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-일 에스테르 (화합물 No. 32)

a. (4-이소프로폭시-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르

물 및 1 M NaHCO₃ 세정액을 생략한 것을 제외하고는, 실질적으로 실시예 2a에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물를 연보라색-백색 고체를 얻었다 (16.64 g, 98%).

b. (4-이소프로폭시-페닐)-카르밤산 1-(3-시아노-6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-일 에스테르

S_NAr 반응을 100℃에서 30 분간 행하고, 총 ∼2 내지 2.5 eq의 NaH를 카르바메이트 생성 단계에 두 부분으로 가하고, 이러한 제 2 단계를 80℃에서 30 분간 행하는 것을 제외하고는, 실시예 26c에 기재된 바와 같이 제조된 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 및 상기에서 제조된 (4-이소프로폭시-페닐)-카르밤산 4- 니트로-페닐 에스테르를 사용하여, 실질적으로 실시예 2b에 기재된 바와 같이 제조하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 (1:2 헥산/EtOAc), 표제 화합물 (4.6 mg, 8.3%)을 얻었다.

실시예 33:

(4-이소프로필-페닐)-카르밤산 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-2-일메틸 에스테르 (화합물 No. 33)

라세미 화합물 피페리딘-2-메탄올 및 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린을 각각 라세미 화합물 3-피롤리디놀 및 4-클로로퀴놀린 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 34에 기재된 바와 같이 제조하였다. 또한, 4-이소프로필페닐이소시아네이트를 (4-이소프로필-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 대신에 사용하고, NaHMDS를 생략하며, 디옥산을 THF 대신에 사용하여, 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔; 1 내지 2% MeOH/DCM), 순수한 (4-이소프로필-페닐)-카르밤산 1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-2-일메틸 에스테르를 3.4 mg (8%) 얻었다.

실시예 34:

(4-이소프로필-페닐)-카르밤산 1-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-일 에스테르 (화합물 No. 34)

라세미 화합물 3-피롤리디놀 (48 mg, 0.55 mmol) 및 4-클로로퀴놀린 (82 mg, 0.5 mmol)의 혼합물에, 이소프로판올 (2.5 mL)을 가해, 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 수성 K₂CO₃ 및 DCM에 분배하였다. 유기층을 뽑아내고, 물 및 염수로 세정하였다. 그 다음에, 무수 MgSO₄로 건조시켜, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 다음 단계에서 그대로 사용되는 조제의 1-퀴놀린-4-일-피롤리딘-3-올 (34a)을 105 mg (100%) 얻었다.

조제의 34a (11 mg, 0.05 mmol)을 무수 THF에 용해시키고, THF 중의 NaHMDS 1.0 M 용액 (0.1 mL, 0.1 mmol)을 가한 다음에, 실시예 2a에 기재된 바와 같이 제조된 (4-이소프로필-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (30 mg, 0.1 mmol)를 가하면서, 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한 다음, 80℃에 서 30 분간 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 진공하에 농축시켜, 잔사를 수성 K₂CO₃ 및 EtOAc에 분배하였다. 유기층을 뽑아내고, 물 및 염수로 세정하였다. 그 다음에, 무수 MgSO₄로 건조시켜, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 조 생성물을 얻고, 분취 TLC로 정제하여 (실리카 겔; 5% MeOH/DCM), 순수한 (4-이소프로필-페닐)-카르밤산 1-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-일 에스테르를 6.9 mg (37%) 얻었다.

실시예 35:

N-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드 (화합물 No. 35)

a. [1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르

i-PrOH (2 mL) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린 (48.5 mg, 0.22 mmol)의 용액에, 3-(tert-부톡시카보닐아미노)피롤리딘 (44.2 mg, 0.24 mmol)을 가한 다음에, DIEA (55.8 mg, 0.43 mmol)를 가하였다. 혼합물을 교반하면서 100℃에서 가열하였다. 1 시간 동안 교반한 후에, 균일 용액을 감압하에 농축시켜, 잔사를 EtOAc 및 물에 분배하였다 . 유기층을 합해, 건조시키고 (Na₂SO₄) 농축시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (60 mg, 78%).

b. 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일아민 트리플루오로아세트산 염

전단계에서 제조된 [1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (38 mg, 0.10 mmol)를, 50% TFA/DCM (5 mL)로 처리하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후에, 용액을 증발시켜, 반고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (48 mg, 100%).

c. N-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드

무수 THF (2 mL) 중의 전단계에서 제조된 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일아민 트리플루오로아세트산 염 (38 mg, 0.10 mmol) 및 (4-이소프로필-페닐)-아세트산 (18 mg, 0.10 mmol)의 혼합물에, HOBT (20 mg, 0.13 mmol)를 가한 다음, HBTU (49.3 mg, 0.13 mmol) 및 DIEA (64.6 mg, 0.50 mmol)를 가하였다. 현탁액을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켜. 잔사를 실리카 겔 (용리액으로서 5% MeOH/EtOAc) 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (40 mg, 92%).

실시예 36:

1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-3-(4-이소프로폭시-페닐)-1-메틸-우레아 (화합물 No. 36)

실시예 19a에 기재된 바와 같이 제조된 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일-메틸아민 트리플루오로아세트산 염을 사용하여, 실시예 29의 합성 방법을 행하였다.

실시예 37:

(4-이소프로필-페닐)-카르밤산 1-(3-시아노-6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-일 에스테르 (화합물 No. 37)

S_NAr 반응을 100℃에서 30 분간 행하고, 총 ∼2 내지 2.5 eq의 NaH를 카르바메이트 생성 단계에 두 부분으로 가하고, 이러한 제 2 단계를 80℃에서 30 분간 행하는 것을 제외하고는, 실시예 26c에서 제조된 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴을 사용하여, 실질적으로 실시예 2b에 기재된 바와 같이 제조하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 (1:3 헥산/EtOAc), 표제 화합물 (2.2 mg, 3.8%)을 얻었다.

실시예 38:

(4-이소프로폭시-페닐)-3-(1-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-일-우레아 (화합물 No. 38)

실시예 32a에 기재된 바와 같이 제조된 (4-이소프로폭시-페닐)-카르밤산 4- 니트로-페닐 에스테르를 (4-이소프로필-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 대신에 사용하여, 실시예 27에 기재된 바와 같이 제조하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔; 1 내지 2% MeOH/DCM 다음에, 90:9:1 DCM:MeOH:NH₃), 순수한 (4-이소프로폭시-페닐)-3-(1-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-일-우레아를 10.4 mg (53%) 얻었다.

실시예 39:

(4-이소프로폭시-페닐)-카르밤산 1-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-일 에스테르 (화합물 No. 39)

실시예 32a에 기재된 바와 같이 제조된 (4-이소프로폭시-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르를 (4-이소프로필-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 34에 기재된 바와 같이 제조하였다. 분취 TLC로 정제하여 (실리카 겔; 5% MeOH/DCM), 순수한 (4-이소프로폭시-페닐)-카르밤산 1-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-일 에스테르 5.7 mg (30%)을 얻었다.

실시예 40:

(4-이소프로폭시-페닐)-카르밤산 1-(3-시아노-6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일)-피페리딘-4-일 에스테르 (화합물 No. 40)

NaH ∼1.5 eq를 사용하는 것을 제외하고는, 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 (J. Med. Chem. 43:3244, 2000), 실시예 32a에서 제조된 (4-이소프로폭시-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르, 및 4-하이드록시피페리딘 (Acros, 물 1% 미만, K.F.)을 사용하여, 실질적으로 실시예 34에 기재된 바와 같이 제조하였다. 플래시 크로마토그래피 (1:2 헥산/EtOAc)에 의해, 황색 필름으로서의 표제 화합물을 얻었다 (11.4 mg, 10.5%).

실시예 41:

(4-이소프로폭시-페닐)-카르밤산 1-퀴놀린-4-일)-피페리딘-4-일 에스테르 (화합물 No. 41)

4-하이드록시피페리딘을 피롤리딘-3-올 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 39에 기재된 바와 같이 제조하였다. 분취 TLC로 정제하여 (실리카 겔; 5% MeOH/DCM), 순수한 (4-이소프로폭시-페닐)-카르밤산 1-퀴놀린-4-일)-피페리딘-4-일 에스테르를 1 mg (5%) 얻었다.

실시예 42:

(4-이소프로필-페닐)-카르밤산 1-(3-시아노-6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일)-피페리딘-4-일 에스테르 (화합물 No. 42)

a. (4-이소프로필-페닐)-카르밤산 피페리딘-4-일 에스테르

DCM (10 mL) 중의 1,1'-카보닐디이미다졸 (304 mg, 1.88 mmol)의 용액에, 4-하이드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (350 mg, 1.74 mmol)를 가하였다. 0℃에서 30 분간 교반한 후에, 4-이소프로필아닐린 (251 mg, 1.86 mmol)을 가해, 실온에서 교반하였다. 하룻밤 동안 교반한 후에, 용매를 진공하에 제거하여, 조제의 고체를 얻었다. 조제의 고체, TFA (20 mL) 및 DCM (20 mL)를 가해, 30 분간 교반하고, 용매를 감압하에 농축시켜, 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (113 mg, 25%).

b. (4-이소프로필-페닐)-카르밤산 1-(3-시아노-6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일)-피페리딘-4-일 에스테르

이소프로판올 (1 mL) 중의 전단계에서 제조된 (4-이소프로필-페닐)-카르밤산 피페리딘-4-일 에스테르 (44 mg, 0.168 mmol)의 용액을, 실시예 26c에서 제조된 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 (42 mg, 0.169 mmol)로 처리하였다. 100℃에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM (10 mL) 및 H₂O (10 mL)에 분배하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조시켜, 진공하에 농축시켰다. 분취 TLC로 정제하여 (1:1 헥산/EtOAc), 담황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (4.7 mg, 5.9%).

실시예 43:

1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-우레아 (화합물 No. 43)

a. (4-모르폴린-4-일-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르; 하이드로클로라이드

THF (2.0 mL) 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (798 mg, 3.96 mmol)의 용액을, 시린지로 공기 중에서 실온에서 ∼10 초간에 걸쳐서 THF (8.8 mL) 중의 4-모르폴린-4-일-페닐아민 (675 mg, 3.79 mmol)의 교반 용액에 신속히 가하자, "즉시" 암회색 침전물이 형성되었다. 반응물을 즉시 캡핑하여, "실온"에서 30 분간 교반한 다음에 (바이알이 자발적으로 가온됨), 여과하였다. 회색 필터 케이크을 건조 THF (2 × 10 mL)로 세정하고, 고 진공하에 80℃에서 건조시켜, 회색 분말로서의 표제 화합물을 얻었다 (1.361 g, 95%). 일부를 CDCl₃ 및 수성 0.5 M 시트르산삼나트륨에 분배하여, CDCl₃ 가용성 유리 염기를 생성시켰다:

b. (4-모르폴린-4-일-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르

실온에서 1 내지 2 분간에 걸쳐서 TEA (3.033 g, 30.0 mmol)를 스팀으로서, 물 (100 mL) 중의 (4-모르폴린-4-일-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드 (10.81 g, 28.48 mmol) (실시예 43a)의 교반 혼합물에 신속히 가하였다. 슬러리를 5 분간 교반한 다음에, 여과하였다. 진한 황록색 필터 케이크를 실온수 (50 mL) 중에서 5 분간 교반한 다음, 여과하여, 잔여 TEA-HCl를 제거하였다. 그 다음에, 필터 케이크를 교반하고, 에테르로 2회 여과하였다 (1 × 50 mL, 1 × 30 mL). 필터 케이크를 비등 EtOAc (100 mL)에서 부분적으로 용해시키고, 흐린 "용액"을 셀라이트 패드를 통해 고온 여과하였다. 얻어진 투명한 황색 여액을 실온으로 냉각시키고, 이 때 표제 화합물을 유리 염기로서 용액으로 결정화하였다. 결정을 여과하여, 세정하고 (1 × 30 mL 에테르), 공기 건조시켜, 황색 니들로서의 표제 화합물을 얻었다 (5.36 g, 50%).

c. 1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-우레아

(4-모르폴린-4-일-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (실시예 43b)를 사용하여, 실질적으로 실시예 50b에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 44:

1-(6-사이클로부톡시-피리딘-3-일)-3-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-우레아 (화합물 No. 44)

(6-사이클로부톡시-피리딘-3-일)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (실시예 11d)를 사용하여, 실질적으로 실시예 50b에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 45:

1-(6-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-3-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-우레아 (화합물 No. 45)

a. 2-사이클로펜틸옥시-5-니트로-피리딘

THF (30 mL) 중의 2-클로로-5-니트로피리딘 (7.01 g, 44.4 mmol) 및 사이클로펜탄올 (3.9 g, 45.3 mmol)의 용액에, 0℃에서 빙욕 냉각하면서 ∼30 초간에 걸쳐서 교반하에, 수소화나트륨 (1.3 g, 54.2 mmol)을 조금씩 가하였다. 0℃에서 5 분간 교반한 후에, 빙욕을 제거하여, 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 진공하에 농축시키고, 잔사를 DCM에 용해시켜, 1 M NaHCO₃로 광범위하게 세정한 다음에, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 9:1 헥산:에틸아세테이트), 순수한 2-사이클로펜틸옥시-5-니트로-피리딘 (0.4 g, 4%)을 얻었다.

b. 6-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일아민

MeOH (2 mL) 중의 2-사이클로펜틸옥시-5-니트로-피리딘 (0.3099 g, 1.49 mmol)의 용액에, 10% Pd/C (90 mg)를 가하였다. 용액을 탈기하여, 수소 분위기하에 하룻밤 동안 계속해서 교반하였다. 셀라이트 페드를 통해 여과하하고, 여액을 증발시켜, 갈색 오일로서의 원하는 생성물을 얻었다 (248 mg, 94% 수율).

c. (6-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르

THF (2 mL) 중의 6-사이클로펜틸옥시-피리딘-S-일아민 (0.248 g, 1.39 mmol)의 용액에, 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (0.280 g, 1.39 mmol)를 조금씩 가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 무거운 침전물이 유기층에서 생성되었다. 유기층을 여과하여, 연한 핑크색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.368 g, 77%).

d. 1-(6-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-3-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-우레아

(6-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (실시예 45c)를 사용하여, 실질적으로 실시예 50b에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 46:

1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-3-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-우레아 (화합물 No. 46)

a. (6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르; 하이드로클로라이드

6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일아민 (WO 2002048152 A2)을 사용하여, 실질적으로 (4-모르폴린-4-일-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르; 하이드로클로라이드 (실시예 43a)에 대하여 기재한 바와 같이 제조하였다. 일부를 CDCl₃ 및 수성 0.5 M 시트르산삼나트륨에 분배하여, CDCl₃ 가용성 유리 염기를 생성시켰다:

b. 1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-3-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-우레아

4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (Oakwood) 및 (6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르; 하이드로클로라이드 (실시예 46a)를 사용하여, 실질적으로 실시예 16에 기재한 바와 같이 제조하였다. 실질적으로 실시예 50b에 기재한 바와 같이 HPLC로 정제하였다.

실시예 47:

1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-3-(4-피페리딘-1-일-페닐)-우레아 (화합물 No. 47)

a. (4-피페리딘-1-일-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르

톨루엔 (7.4 mL) 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (1.49 g, 7.39 mmol)의 용액을, 4-피페리딘-1-일-페닐아민 (1.00 g, 5.68 mmol) (Maybridge) 및 CaCO₃ (739 mg, 7.39 mmol) (10 ㎛ 분말)의 혼합물에 한번에 가하였다. 혼합물을 실온에서 5 분간 진탕시켜 (자발적으로 가온됨), 얻어진 진한 녹색을 띤 불투명한 슬러리를 추가의 톨루엔 (7.4 mL)으로 희석하여, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 조제의 반응물을, 2.5:1 헥산/EtOAc으로 미리 평형화된 실리카 플래시 칼 럼 상에 로딩하고, 2.5:1 헥산/EtOAc → EtOAc → 9:1 DCM/MeOH의 그래디언트로 용리하여, 회색 분말로서의 표제 화합물을 얻었다 (1.42 g, 73%).

b. 1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-3-(4-피페리딘-1-일-페닐)-우레아

4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (Oakwood) 및 (4-피페리딘-1-일-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (실시예 47 a)를 사용하여, 실질적으로 실시예 16에 기재한 바와 같이 제조하였다. 실질적으로 실시예 50b에 기재한 바와 같이 HPLC로 정제하였다.

실시예 48:

1-(4-클로로-페닐)-3-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-우레아 (화합물 No. 48)

[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (55 mg, 147 μmol) (실시예 35a), DMSO (112 ㎕), 및 TFA (225 ㎕, 3 mmol)의 용액을 100℃에서 5 분간 교반하였다. 얻어진 균일한 황색 용액을 2.5 M NaOH (2 mL) 및 DCM (1 × 2 mL)에 분배하였다. 유기층을 농축시켜 (건조제를 사용하는 전처리를 행하지 않음), 황색 오일로서의 조제의 아민 중간체를 얻었다. DCM (300 ㎕)를 가한 다음, 4-클로로페닐 이소시아네이트 (25 mg, 160 μmol)를 가해, 균일 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 이 때 진한 백색 슬러리를 얻었다. 반응물을 2 M K₂CO₃ (2 mL) 및 DCM (2 mL)에 분배하고, 수층을 9:1 DCM/MeOH (2 × 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 여과하여, 여액을 농축시키고, 잔사를 C18 역상 HPLC로 정제하였다 (실질적으로 실시예 50에 기재한 조건). 계속해서, 중탄산염 고상 추출 카트리지를 통과시켜, 표제 화합물을 얻었다 {3.2 mg, [1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르로부터 5%}.

실시예 49:

1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-우레아 (화합물 No. 49)

a. (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드

실온에서 무수 THF 70 mL 중의 4-피롤리딘-1-일-페닐아민 4.9 g (30.4 mmol)의 교반 용액에, 무수 THF 16 mL 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 6.4 g (32 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 완료 후에, 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음에, 여과하였다. 침전물을 처음에 무수 THF (2 × 10 mL), 그 다음에 무수 DCM (3 × 10 mL)으로 세정하고, 진공하에 건조시켜, 회색을 띤 백색 고체를 10 g 얻었다.

b. 1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-우레아

TEA 2.2 eq (42 mg, 420 μmol)을 사용하는 것을 제외하고는, (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여, 실질적으로 실시예 50b에 기재한 바와 같이 제조하였다.

실시예 50:

1-(4-사이클로헥실-페닐)-3-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-우레아 (화합물 No. 50)

a. (4-사이클로헥실-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르

4-사이클로헥실아닐린을 4-이소프로필아닐린 대신에 사용하는 것을 제외하고 는, 실질적으로 실시예 2a에 기재한 바와 같이 제조하였다.

b. 1-(4-사이클로헥실-페닐)-3-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-우레아

[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (56 mg, 150 μmol) (실시예 35a), DMSO (112 ㎕), 및 TFA (225 ㎕, 3 mmol)의 용액을 100℃에서 5 분간 교반하였다. 얻어진 균일 황색 용액을 2.5 M NaOH (2 mL) 및 DCM (1 × 2 mL)에 분배하였다. 유기층을 농축시켜 (건조제를 사용하는 전처리를 행하지 않음), 황색 오일로서의 조제의 아민 중간체를 얻었다. 이것을 즉시 CH₃CN (112 ㎕) 및 TEA (30 ㎕, 225 μmol)에 용해시키고, (4-사이클로헥실-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (64 mg, 190 μmol)로 처리하였다. 혼합물을 100℃에서 20 분간 교반하여, 실온으로 냉각시키고, 2 M K₂CO₃ (2 mL) 및 DCM (2 × 2 mL)에 분배하였다. 유기층을 합해, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켰다. 잔사를 C18 역상 HPLC로 정제하여 (CH₃CN/0.1% TFA의 직선적으로 증가하는 그래디언트를 갖는 수성 0.1% TFA), 중탄산염 고상 추출 카트리지를 통과시키고, 동결 건조하여, 백색 솜털 같은 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 {16.4 mg, [1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르로부터 23%}.

실시예 51:

1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-3-(4-페녹시-페닐)-우레아 (화합물 No. 51)

4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (34 mg, 150 μmol), 3-(tert-부톡시카보닐아미노)피롤리딘 (28 mg, 150 μmol), DIEA (28 ㎕, 170 μmol), 및 DMSO (100 ㎕)의 혼합물을 100℃에서 20 분간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, TFA (230 ㎕, 3.1 mmol)를 얻어진 균일 황색 용액에 가해, 용액을 100℃에서 5 분간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응물을 DCM (2 mL)으로 희석하고, 2.5 M NaOH (1 × 2 mL)로 세정하였다. 유기층을 모아서, 농축시켜, DCM (300 ㎕)에 용해시키고, 실온에서 4-페녹시페닐 이소시아네이트 (34 mg, 162 μmol)로 처리하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 혼합물을 워크업하여, 표제 화합물을 실시예 48에 기재 한 바와 같이 정제하였다.

실시예 52:

1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-3-(4-디메틸아미노-페닐)-우레아 (화합물 No. 52)

4-(디메틸아미노)페닐 이소시아네이트를 사용하여, 실질적으로 실시예 51에 기재한 바와 같이 제조하였다.

실시예 53:

1-(4-사이클로펜틸옥시-페닐)-3-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-우레아 (화합물 No. 53)

a. (4-사이클로펜틸옥시-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르

2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 4-플루오로니트로벤젠을 사용하여, 실질적으로 실시예 45a-c에 기재한 바와 같이 제조하였다.

b. 1-(4-사이클로펜틸옥시-페닐)-3-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-우레아

4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (Oakwood) 및 (4-사이클로펜틸옥시-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (실시예 53a)를 사용하여, 니트로페닐카르바메이트 반응물을 100℃에서 CH₃CN 대신에 80℃에서 CHCl₃ 중에서 가열하여, 실질적으로 실시예 16에 기재한 바와 같이 제조하였다. 실질적으로 실시예 50b에 기재한 바와 같이 HPLC로 정제하였다.

실시예 54:

(4-사이클로펜틸옥시-페닐)-카르밤산 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일 에스테르 (화합물 No. 54)

4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (35 mg, 160 μmol), 3-피롤리디놀 (14 mg, 160 μmol), DMSO (100 ㎕), 및 DIPEA (30 ㎕, 170 μmol)의 혼합물을 100℃에서 5 분간 교반하였다. 얻어진 균일 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 1.07 M KOtBu/THF (306 ㎕, 327 μmol)로 처리하여, 실온에서 추가의 ∼1 분간 교반하였다. 그 다음에, (4-사이클로펜틸옥시-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (64 mg, 190 μmol) (실시예 53a)를 한번에 가해, 얻어진 반투명의 황색 "용액"을 실온에서 15 분간 교반하였다. 그 다음에, 반응물을 워크업하고, 실시예 48에 기재한 바와 같이 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (13.9 mg, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로부터 19%).

실시예 55:

(4-사이클로펜틸옥시-페닐)-카르밤산 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일 에스테르 (화합물 No. 55)

3-피롤리디놀 대신에 4-하이드록시피페리딘을 사용하여, 실질적으로 실시예 54에 기재한 바와 같이 제조하였다.

실시예 56:

(4-사이클로펜틸옥시-페닐)-카르밤산 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일메틸 에스테르 (화합물 No. 56)

3-피롤리디놀 대신에 4-피페리딘메탄올을 사용하여, 실질적으로 실시예 54에 기재한 바와 같이 제조하였다.

실시예 57:

(4-사이클로펜틸옥시-페닐)-카르밤산 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-3-일메틸 에스테르 (화합물 No. 57)

3-피롤리디놀 대신에 3-피페리딘메탄올을 사용하여, 실질적으로 실시예 54에 기재한 바와 같이 제조하였다. HPLC 정제를 행한 다음에, 표제 화합물을 추가로 실리카 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (9:2 EtOAc/아세톤 용리제).

실시예 58:

1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일]-3-(4-이소프로폭시-페닐)-우레아 (화합물 No. 58)

4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (Oakwood), 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (TCI America), 및 (4-이소프로폭시-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (실시예 32a)를 사용하여, 실질적으로 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조하였다. 실질적으로 실시예 50b에 기재한 바와 같이 HPLC로 정제하였다.

실시예 59

1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일]-3-(4-모르폴린-4-일-페 닐)-우레아 (화합물 No. 59)

4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (Oakwood), 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (TCI America), 및 (4-모르폴린-4-일-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (실시예 43b)를 사용하여, 실질적으로 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조하였다. 실질적으로 실시예 50b에 기재한 바와 같이 HPLC로 정제하였다.

실시예 60:

1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-우레아 (화합물 No. 60)

4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (Oakwood), 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (TCI America), 및 (4-피롤리딘-1-일-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 하이드로클로라이드 (실시예 49a)를 사용하여, 실질적으로 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조하였다. 실질적으로 실시예 50b에 기재한 바와 같이 HPLC로 정제하였다.

실시예 61:

1-(4-클로로-페닐)-3-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일]-우레아 (화합물 No. 61)

피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (TCI America) 및 4-클로로페닐 이소시아네이트를 사용하여, 실질적으로 실시예 51에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 62:

1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일]-3-(4-디메틸아미노-페닐)-우레아 (화합물 No. 62)

피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (TCI America) 및 4-(디메틸아미노)페닐 이소시아네이트를 사용하여, 실질적으로 실시예 51에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 63:

1-(4-이소프로필-페닐)-3-(1-퀴나졸린-4-일-피페리딘-4-일)-우레아 (화합물 No. 63)

피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 3-(tert-부톡시카보닐아미노)피롤리딘 대신에 사용하여, 실질적으로 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 64:

1-(4-이소프로필-페닐)-3-[1-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일]-우레아 (화합물 No. 64)

4-클로로-6-메톡시퀴나졸린 (WO 2001032632 A2, WO 9609294 A1) 및 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실질적으로 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조하였다. 실질적으로 실시예 50b에 기재한 바와 같이 HPLC로 정제하였다.

실시예 65:

1-(4-이소프로필-페닐)-3-[1-(7-메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일]-우레아 (화합물 No. 65)

메탄올을 1-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘-2-온 대신에 사용하여, 실질적으로 실시예 74b에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 66:

1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일]-3-(4-이소프로필-페닐)-우레아 (화합물 No. 66)

4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 및 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실질적으로 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조하였다. 실질적으로 실시예 50b에 기재한 바와 같이 HPLC로 정제하였다.

실시예 67:

1-(4-사이클로펜틸옥시-페닐)-3-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일]-우레아 (화합물 No. 67)

4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린, 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 및 (4-사이클로펜틸옥시-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르를 사용하여, 실질적으로 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조하였다. 실질적으로 실시예 50b에 기재한 바와 같이 HPLC로 정제하였다.

실시예 68:

1-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일]-3-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-우레아 (화합물 No. 68)

4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (Oakwood), 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (TCI America), 및 (6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르; 하이드로클로라이드 (실시예 46a)를 사용하여, 실질적으로 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조제의 최종 반응 혼합물을 여과하여 정제함으로써, 회색을 띤 백색 분말로서의 순수한 표제 화합물을 얻었다 (36.1 mg, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로부터 50%).

실시예 69:

1-[1-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-3-(4-이소프로필-페닐)-우레아 (화합물 No. 69)

표제 화합물의 HPLC 정제시에, 실시예 70으로부터 표제 화합물을 분리된 분율로 분리하였다 (실시예 70b 참조).

실시예 70:

1-(4-이소프로필-페닐)-3-(1-{7-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴나졸린-4-일}-피롤리딘-3-일)-우레아 (화합물 No. 70)

a. [1-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르

바이알에, 4-클로로-7-플루오로-퀴나졸린 (2.00 g, 11.0 mmol) (WO 9609294 Al), 피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.05 g, 11.0 mmol), DMSO (2.64 mL), 및 DIPEA (2.10 mL, 12.0 mmol)를 신속히 연달아 주입하였다. 혼합물을 "실온"에서 20 분간 교반하는 동안에, 반응물은 자발적으로 가온되고, 균일헌 붉은 색을 띤 갈색 용액이 되었다. 그 다음에, 반응물을 100℃에서 2.5 분간 교반하여, 완전히 반응시켰다. 용액을 물 (20 mL)을 가해 진탕시켜, DMSO을 수상에 용해시키고, EtOAc (1 × 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 4 M NaCl (1 × 20 mL)로 세정하여, 건조시켰다 (Na₂SO₄). 유기상에 Na₂SO₄를 가함과 동시에, 표제 화합물은 침전되기 시작하였다. 이것을 여과에 의해 수집하여 (습식 건조제로부터 용이하게 옮겨 부어), 건조시키고, 분말로 되어, 회색을 띤 백색 분말로서의 표제 화합물을 얻었다 (1.42 g, 39%).

b. 1-(4-이소프로필-페닐)-3-(1-{7-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴나졸린-4-일}-피롤리딘-3-일)-우레아

1-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘-2-온 (50.8 mg, 394 μmol), KOtBu (41 mg, 366 μmol), DMSO (300 ㎕), 및 [1-(7- 플루오로-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (103 mg, 310 μmol)의 혼합물을 100℃에서 20 분간 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 그 다음에, 반응물을 물 (4 mL) 및 9:1 DCM/MeOH (2 × 4 mL)에 분배하였다. 유기층을 합해, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켰다. 잔사 (조제의 S_NAr 생성물 104 mg)를 TFA (182 ㎕, 2.4 mmol) 및 CHCl₃ (180 ㎕)에 용해시켜, 밀폐 바이알에서 100℃에서 10 분간 교반시켰다. 그 다음에, 반응물을 실온으로 냉각시켜, 2.5 M NaOH (2 mL) 및 9:1 DCM/MeOH (2 × 4 mL)에 분배하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하여, 농축시켰다. 잔사 (조제의 아민 91 mg)를 CHCl₃ (600 ㎕), TEA (41 ㎕, 294 μmol), 및 (4-이소프로필-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (88 mg, 293 μmol)에 용해시켜, 100℃에서 10 분간 교반시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 반응물을 2.5 M NaOH (2 mL) 및 DCM (1 × 4 mL, 1 × 2 mL)에 분배하고, 유기층을 합해, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과시 켜, 농축시켰다. 잔사를 90:10:1 v/v MeOH/물/TFA에 용해시키고, C18 역상 HPLC로 정제하였다 (물/CH₃CN/0.1% TFA → 증가하는 CH₃CN/0.1% TFA). TFA를 중탄산염 고상 추출 카트리지를 통과시켜 제거하여, 생성물을 추가로 실리카 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (95:5 DCM/MeOH 용리제), 표제 화합물을 얻었다 {5.6 mg, [1-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르로부터 3.6%}.

실시예 71:

1-(4-이소프로필-페닐)-3-{1-[7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-피롤리딘-3-일}-우레아 (화합물 No. 71)

2-메톡시에탄올을 1-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘-2-온 대신에 사용하여, 실질적으로 실시예 70b에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 72:

1-[1-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일]-3-(4-이소프로필-페닐)-우레아 (화합물 No. 72)

표제 화합물의 HPLC 정제시에, 실시예 75로부터 표제 화합물을 분리된 분율로 분리하였다 (실시예 75 참조).

실시예 73:

1-(4-이소프로필-페닐)-3-{1-[7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-4-일}-우레아 (화합물 No. 73)

2-메톡시에탄올을 1-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘-2-온 대신에 사용하여, 실질적으로 실시예 74b에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 74:

1-(4-이소프로필-페닐)-3-(1-{7-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-4-일)-우레아 (화합물 No. 74)

a. [1-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르

100℃에서 2.5 분간 교반한 후에, 균일 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하는 것을 제외하고는, 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 사용하여, 실질적으로 실시예 70a에 기재된 바와 같이 제조하였다. 또한, 수성 워크업에 의해, 침전된 고체로서 보다는 호박색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다 (2.8 g, 84%).

b. 1-(4-이소프로필-페닐)-3-(1-{7-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-4-일)-우레아

1-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘-2-온 (51 mg, 400 μmol), KOtBu (41 mg, 370 μmol), DMSO (150 ㎕), 및 [1-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (110 mg, 310 μmol)의 혼합물을 100℃에서 40 분간 교 반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 그 다음에, 반응물을 물 (4 mL) 및 9:1 DCM/MeOH (2 × 4 mL)에 분배하였다. 유기층을 합해, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켰다. 잔사 (조제의 S_NAr 생성물)를 TFA (180 ㎕, 2.4 mmol) 및 CHCl₃ (180 ㎕)에 용해시켜, 밀폐 바이알에서 100℃에서 10 분간 교반하였다. 그 다음에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 2.5 M NaOH (2 mL) 및 9:1 DCM/MeOH (2 × 4 mL)에 분배하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하여, 농축시켰다. 잔사 (조제의 아민)를 DCM (600 ㎕), TEA (41 ㎕, 290 μmol), 및 (4-이소프로필-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (88 mg, 290 μmol)에 용해시켜, 40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응물을 2.5 M NaOH (2 mL) 및 DCM (1 × 4 mL, 1 × 2 mL)에 분배하고, 유기층을 합해, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하여, 농축시켰다. 잔사를 90:10:1 v/v MeOH/물/TFA에 용해시켜, C18 역상 HPLC로 정제하였다 (물/CH₃CN/0.1% TFA → 증가하는 CH₃CN/0.1% TFA). TFA를 중탄산염 고상 추출 카트리지를 통과시켜 제거하여, 표제 화합물을 얻었다 {10.8 mg, [1-(7-플루오로-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르로부터 7%}.

실시예 75:

1-(4-이소프로필-페닐)-3-(1-{7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일}-피페리딘-4-일)-우레아 (화합물 No. 75)

3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-올을 1-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘-2-온 대신에 사용하여, 실질적으로 실시예 74b에 기재된 바와 같이 제조하였다.

생물학적 활성

본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 측정하기 위하여 하기의 대표적 활성조사를 실시하였다. 이는 본 발명을 설명하기 위함으로서 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.

FLT3 효소활성, MV4-11 증식 및 Baf3-FLT3 인산화의 억제는 FLT3 효소 및 FLT3 활성에 의존하는 세포기능의 특이적 억제를 예시한다. 본 발명의 화합물들의 FLT3 및 TrkB 비의존성 세포독성을 시험하기 위하여 Baf3 세포 증식의 억제가 이용 되었다. 하기에 제시하는 예들은 모두 FLT3 키나제 및 FLT3-의존성 세포반응에 대해 유의적이고 특이적인 억제를 보였고, 또한 효소활성조사에서 TrkB 키나제에 대한 특이적 억제를 나타내는 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물은 또한 세포 투과성이다.

FLT3 형광 편광 키나제 활성조사

FLT3 FP 활성조사에는 인비트로젠 사에서 공급하는 판베라 포스포-타이로신 키나제 키트(Green)에 포함된 플루오레신-표지된 포스포펩티드 및 항-포스포타이로신 항체를 사용하였다. FLT3가 polyGlu₄Tyr를 인산화시키면 항-포스포타이로신 항체로부터 플루오레신-표지된 포스포펩티드가 인산화된 polyGlu₄Tyr로 대체되어 FP 수치가 낮아진다. FLT3 키나제 반응은 하기 조건하에 실온에서 30분간 수행한다: 10nM FLT3 571-993, 20ug/mL polyGlu₄Tyr, 150uM ATP, 5mM MgCl₂, 1% 화합물의 DMSO 용액. EDTA를 가하여 키나제 반응을 종료한 후 플루오레신-표지된 포스포펩티드 및 항-포스포타이로신 항체를 가하고 실온에서 30분간 배양한다.

모든 자료값은 삼중 시료에 대한 평균이다. 억제 및 IC₅₀ 데이터의 분석은 다중변수, 시그모이달(sigmoidal) 용량-반응(가변 경도) 방정식을 채용한 비선형 회귀 적합법을 사용하는 그라프패드 프리즘에 의해 실시하였다. 키나제 억제의 IC₅₀ 은 DMSO 비히클 대조군과 비교하여 50%의 키나제 활성 억제를 나타내는 화합물 용량을 의미한다.

Trk B 형광 편광 키나제 활성조사 ( TrkB IC ₅₀ 데이터)

본 발명의 화합물은 또한 TrkB의 특이적 억제제이다. TrkB 억제제로서 이용하기 위하여 일반식 Ｉ의 바람직한 화합물의 선택은 다음 방식으로 수행하였다. TrkB 활성조사는 인비트로젠 사에서 공급하는 판베라 포스포-타이로신 키나제 키트(Green)에 포함된 플루오레신-표지된 포스포펩티드 및 항-포스포타이로신 항체를 사용하였다. TrkB가 polyGlu₄Tyr를 인산화시키면 항-포스포타이로신 항체로부터 플루오레신-표지된 포스포펩티드가 인산화된 polyGlu₄Tyr로 대체되어 FP 수치가 낮아진다. TrkB 키나제 반응은 하기 조건하에 실온에서 30분간 수행한다: 50nM TrkB(Upstate, catalog # 14-507M), 20ug/mL polyGlu₄Tyr, 150uM ATP, 5mM MgCl₂, 1% 화합물의 DMSO 용액. EDTA를 가하여 키나제 반응을 종료하였다. 플루오레신-표지된 포스포펩티드 및 항-포스포타이로신 항체를 가하고 실온에서 30분간 배양하였다. 자료값은 삼중 시료에 대한 평균이다. 억제 및 IC₅₀ 데이터의 분석은 다중변수, 시그모이달(sigmoidal) 용량-반응(가변 경도) 방정식을 채용한 비선형 회귀 적합법을 사용하는 그라프패드 프리즘에 의해 실시하였다. 키나제 억제의 IC₅₀ 은 DMSO 비히클 대조군과 비교하여 50%의 키나제 활성 억제를 나타내는 화합물 용량을 의미한다.

MV4 -11 및 Baf3 세포 증식의 억제

백혈병 세포주 MV4-11(ATCC Number: CRL-9591)에서 FLT3 특이적 성장 억제를 측정하였다. MV4-11 세포는 MLL 유전자 배열을 유발하는 11q23 전좌 및 FLT3-ITD 돌연변이(AML subtype M4)를 가진 유년기 급성 골수단구성 백혈병 환자로부터 유래되었다(1, 2). MV4-11 세포는 활성 FLT3ITD 없이는 생존하거나 성장할 수 없다.

본 발명의 화합물에 의한 비특이적 성장억제를 측정하여 본 발명의 화합물의 선택성을 확인하기 위한 대조군으로서 IL-3 의존성의 쥐과(murine) b-세포 림프종 세포주 Baf3가 사용되었다.

시험 화합물들의 증식 억제를 측정하기 위하여 루시페라제를 기본으로 하는 셀타이터글로(CellTiterGlo) 시약(프로메가)을 사용하였다. 페니실린/스트렙토마이신, 10% FBS 및 MV4-11 세포와 Baf3 세포에 대해 각각 1ng/ml GM-CSF 또는 1ng/ml IL-3을 함유하는 RPMI 배지 100ul에 웰당 10,000개 세포를 평판 배양하였다.

화합물 희석용액 또는 0.1% DMSO (비히클 대조군)을 세포에 가한 후 표준 세포배양 조건(37℃, 5% CO₂)에서 72시간 배양하였다. 세포 총성장은 제0일 세포수를 제3일(72시간 성장 및/또는 화합물 처리) 세포 총수와 비교하여 얻은 발광계수(relative light units, RLU)에 있어서의 차이값으로서 정량하였다. 성장의 100% 억제는 제0일 측정값과 동일한 RLU로서 정의된다. 0% 억제는 성장 제3일에 DMSO 비히클 대조군의 RLU 시그널로서 정의된다. 모든 자료값은 삼중시료의 평균이다. 성장 억제의 IC₅₀은 DMSO 비히클 대조군의 제3일 세포 총성장의 50%를 억제하는 화합물 용량을 의미한다. 억제 및 IC₅₀ 데이터의 분석은 다중변수, 시그모이달 용량-반응(가변 경도) 방정식을 채용한 비선형 회귀 적합법을 사용하는 그라프패드 프리즘에 의해 실시하였다.

MV4-11 세포는 FLT3 내부직렬중복(internal tandem duplication) 돌연변이를 발현하므로 성장을 위하여 FLT3 활성에 전적으로 의존한다. MV4-11 세포에 대한 강력한 활성은 발명의 바람직한 특성이 될 것으로 예상된다. 반면에, Baf3 세포의 경우 사이토킨 IL-3에 의해 증식이 추진되므로 시험 화합물의 비특이적 독성 대조군으로 사용된다. 본 발명의 모든 실시예 화합물은 3uM 투여농도에서 <50% 억제를 나타냄으로써(데이터 미첨부), 이 화합물들이 세포독성을 가지지 않으며 FLT3에 대하여 우수한 선택성을 지닌 것으로 나타났다.

세포-기반 FLT3 수용체 Elisa

FLT3 수용체를 과발현하는 세포는 마이클 하인리히 박사(Oregon Health and Sciences University)로부터 입수하였다. Baf3 모체 세포(사이토킨 IL-3에 의존하여 성장하는 쥐과 B 세포 림프종 세포주)에 야생형 FLT3를 안정적으로 형질감염시켜 Baf3 FLT3 세포주를 만들었다. IL-3 부재 및 FLT3 리간드 존재 하에 성장하는 기능을 기준으로 세포를 선별하였다.

Baf3 세포를 10% FBS, 페니실린/스트렙토마이신 및 10ng/ml FLT 리간드를 함유하는 RPMI 1640 배지에 37℃, 5% CO₂ 조건하에서 유지하였다. 야생형 FLT3 수용체 활성 및 인산화의 직접적 억제를 측정하기 위하여 다른 RTK에 대해 개발된 것과 유사한 샌드위치 Elisa 방법이 개발되었다(3,4). 화합물 또는 DMSO 비히클로 1 시간 처리하기에 앞서, Baf3FLT3 세포 (1x10⁶/mL) 200μL를 0.5% 혈청 및 0.01ng/mL IL-3을 함유하는 RPMI 1640 중에 96웰 배양접시에서 16시간동안 평판배양하였다. 세포들을 100ng/mL의 Flt 리간드(R&D Systems Cat# 308-FK)로 37℃에서 10분간 처리하였다. 세포를 침강시켜 세척한 후 포스파타아제(Sigma Cat# P2850) 및 프로테아제 억제제(Sigma Cat #P8340)를 보충한 100ul 용해 완충액(50 mM Hepes, 150 mM NaCl, 10% 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 10 mM NaF, 1 mM EDTA, 1.5 mM MgCl₂, 10 mM Na피로포스페이트)로 용해시켰다. 용해물을 4℃에서 1000xg로 5분간 원심분리하였다. 세포 용해물을 50ng/웰의 항-FLT3 항체(Santa Cruz Cat# sc-480)로 코팅되고 씨블록(SeaBlock) 시약(Pierce Cat#37527)으로 차폐시킨 화이트 월 96웰 마이크로타이터(white wall 96 well microtiter, Costar #9018) 배양접시에 옮겼다. 용해물을 4℃에서 2시간 배양하였다. 배양접시를 200ul/웰의 PBS/0.1% 트리톤-X-100 으로 3회 세척하였다. 배양접시를 1:8000으로 희석된 HRP-접합된 항-포스포타이로신 항체(Clone 4G10, Upstate Biotechnology Cat#16-105)와 함께 실온에서 1시간 배양하였다. 배양접시를 200ul/웰의 PBS/0.1% 트리톤-X-100으로 3회 세척하였다. 수퍼 시그널 피코(Super Signal Pico) 시약(Pierce Cat#37070)에 의한 신호 검출은 버트홀드 마이크로플레이트 루미노미터(Berthold microplate luminometer)를 사용하여 제조원 지시에 따라 실시하였다. 모든 자료값은 삼중시료의 평균이다. 0.1% DMSO 대조군 존재하의 Flt 리간드에 의해 자극된 FLT3 인산화의 총 상대 광단위(RLU)를 0% 억제로 정의하고 기초 상태의 용해물 총 RLU를 100% 억제로 정의하였다. 억제 및 IC₅₀ 데이터의 분석은 다중변수, 시그모이달 용량-반응(가변 경도) 방정식을 채용한 비선형 회귀 적합법을 사용하는 그라프패드 프리즘에 의해 실시하였다.

생물학적 과정 참조문헌

1. Drexler HG. The Leukemia-Lymphoma Cell Line Factsbook. Academic Pres: San Diego, CA, 2000.

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3. Sadick, MD, Sliwkowski, MX, Nuijens, A, Bald, L, Chiang, N, Lofgren, JA, Wong WLT. Analysis of Heregulin-Induced ErbB2 Phosphorylation with a High-Throughput Kinase Receptor Activation Enzyme-Linked Immunsorbent Assay, Analytical Biochemistry. 1996; 235:207-214.

4. Baumann CA, Zeng L, Donatelli RR, Maroney AC. Development of a quantitative, high-throughput cell-based enzyme-linked immunosorbent assay for detection of colony-stimulating factor-1 receptor tyrosine kinase inhibitors. J Biochem Biophys Methods. 2004; 60:69-79.

생물학적 데이터

FLT3 의 생물학적 데이터

본 발명의 대표적 화합물들의 활성은 하기의 도표들에 나타내었다. 모든 활성은 μM 단위이고 하기와 같은 오차범위를 지닌다: FLT3 키나제: ±10%; MV4-11 및 Baf3-FLT3: ±20%.

Trk B의 생물학적 데이터

본 발명의 대표적 화합물들의 활성은 하기의 도표들에 나타내었다. 모든 활성은 μM 단위이고 하기와 같은 오차범위를 지닌다: TrkB IC₅₀: ±10%.

치료/예방 방법

본 발명의 다른면에서, 본 발명의 화합물은 세포 또는 대상에서 Flt3 활성 및/또는 TrkB 활성을 포함하는 타이로신 키나제 활성을 억제하거나, Flt3 활성 및/또는 TrkB 활성을 포함하는 키나제 활성을 줄이거나, 대상에서 Flt3 및/또는 TrkB 키나제 활성 또는 발현에 관련된 질환을 치료하기 위하여 이용될 수 있다.

이러한 면의 일구체예에서, 본 발명은 세포와 일반식 Ｉ의 화합물을 접촉시키는 단계를 포함하여, 세포에서 Flt3 및/또는 TrkB의 키나제 활성을 줄이거나 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 대상으로 일반식 Ｉ의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여, 대상에서 FLT3 및/또는 TrkB의 키나제 활성을 줄이거나 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 세포와 일반식 Ｉ의 화합물을 접촉시키는 단계를 포함하여, 세포에서 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.

세포 또는 대상에서 FLT3 또는 TrkB의 키나제 활성은 예를 들어 본 명세서에 기재된 FLT3 키나제 에세이 및 본 명세서에 기재된 TrkB 키나제 에세이와 같이 당업계에 주지된 방법에 의해 결정할 수 있다.

본 명세서에서 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.

본 명세서에서 용어 "접촉"은 세포에 의해 화합물이 섭취되는 것과 같은 방식으로 화합물이 세포에 첨가되는 것을 의미한다.

이러한 측면의 다른 구체예에서, 본 발명은 세포 증식 질환 또는 FLT3 및/또는 TrkB 관련 질환이 전개될 위험성이 있는 (전개되기 쉬운) 대상을 예방적 및 치료적으로 치료하는 방법을 제공한다.

한 실시예에서, 본 발명은 일반식 Ｉ의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 예방적 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 세포 증식 질환이나, FLT3 및/또는 TrkB 관련 질환을 예방하는 방법을 제공한다. 상기 예방적 제제의 투여는 세포 증식 질환이나, FLT3 및/또는 TrkB 관련 질환의 징후 특징이 나타나기 전에 수행하여 질병 또는 질환을 예방하거나 선택적으로 그것의 진행을 지연시킬 수 있다.

또 다른 실시예에서, 본 발명은 일반식 Ｉ의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 세포 증식 질환이나, FLT3 및/또는 TrkB 관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 치료적 제제의 투여는 상기 질환의 징후 특징이 나타남 과 동시에 수행하여, 상기 치료적 제제가 세포 증식 질환이나 FLT3 및/또는 TrkB 관련 질환을 보상하기 위한 요법으로서 작용하도록 한다.

용어 "예방적으로 유효한 양"은 대상에서 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 발견된 질환의 개시를 억제하거나 지연시키는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.

본 명세서에서 용어 "치료적으로 유효한 양"은 대상에서 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 발견된 생물학적 또는 의학적 반응 (치료될 질병 또는 질환의 증상 경감을 포함한다)을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물의 치료적 및 예방적으로 유효한 복용량을 결정하는 방법은 공지되어 있다.

본 명세서에서, 용어 "조성물"은 특정 성분들을 특정 양으로 포함하는 제품은 물론, 특정 성분들이 특정 양으로 포함된 배합물로부터 직간접적으로 유래된 모든 제품을 포함한다.

본 명세서에서, 용어 "FLT3 관련 질환" 또는 "FLT3 수용체 관련 질환" 또는 "FLT3 수용체 타이로신 키나제 관련 질환"은 예를 들어 FLT3의 과활성 (overactivity)과 같이 FLT3 활성과 연관되거나 이를 포함하는 질병, 및 이들 질병에 수반되는 증상을 포함한다. 용어 "FLT3의 과활성"은 1) 정상적으로 FLT3를 발현하지 않는 세포에서의 FLT3 발현; 2) 정상적으로 FLT3를 발현하지 않는 세포에 의한 FLT3 발현; 3) 불필요한 세포 증식을 유발시키는 증가된 FLT3 발현; 4) FLT3 의 구조적(constitutive) 활성화를 유발시키는 돌연변이 중 어느 하나를 의미한다. "FLT3 관련 질환"은 비정상적으로 많은 양의 FLT3 또는 FLT3에서의 돌연변이로 인한 FLT3의 지나친 자극에 기인한 질환, 또는 비정상적으로 많은 양의 FLT3 또는 FLT3에서의 돌연변이로 인한 FLT3의 비정상적으로 높은 활성에 기인한 질환을 포함한다. FLT3의 과활성이 하기 열거된 세포 증식 질환, 신생물 질환 및 암을 포함하는 다수의 질병 발생에 연관되어 있다는 사실이 공지되어 있다.

용어 "세포 증식 질환"은 다세포 유기체에서 세포들의 하나 이상의 부분집합(subset)의 불필요한 세포 증식으로 인해 다세포 유기체에 해악 (즉, 불쾌감 또는 감소된 기대수명)을 끼치는 것을 의미한다. 세포 증식 질환은 다른 타입의 동물 및 인간에서 발생할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에서 "세포 증식 질환"은 신생물 질환 및 다른 세포 증식 질환을 포함한다.

본 명세서에서 "신생물 질환"은 비정상적이거나 조절되지 않은 세포 성장으로 인한 종양을 의미한다. 신생물 질환은 조혈 질환, 예를 들어, 혈소판혈증, 본태성 혈소판증가증(ET), 맥관성 골수양이형, 골수섬유증(MF), 골수양이형이 수반된 골수섬유증(MMM), 만성 특발성 골수섬유증(IMF), 진성다혈구증(PV), 혈구감소증, 예비-악성 골수이형성 증후군과 같은 골수증식성 질환; 암, 예를 들어 신경교종, 폐암, 유방암, 직장암, 전립선암, 위암, 식도암, 결장암, 췌장암, 난소암, 및 혈액암, 예를 들어, 골수이형성, 다발성 골수종, 백혈병 및 림프종을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 혈액암은, 예를 들어, 백혈병, 림프종(비호지킨 림프종), 호지킨병 (호지킨 림프종) 및 골수종, 예를 들어, 급성 림프성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전 골수성 백혈병(APL), 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 급성 미분화 백혈병(AUL), 퇴행성 대세포 림프종(ALCL), 전 림프성 백혈병(PML), 연소성 골수단구성 백혈병(JMML), 성인 T-세포 ALL, 범혈구 골수이형성을 동반한 AML(AML/TMDS), 혼합계열 백혈병(MLL), 골수 이형성 증후군(MDSs), 골수 증식성 질환(MPD) 및 다발성 골수종(MM)을 포함한다.

다른 세포 증식 질환의 예는 아테롬성 동맥경화증 (Libby P, 2003, "Vascular biology of atherosclerosis: overview and state of the art", Am J Cardiol 91(3A):3A-6A) 이식-유도 혈관병증(Helisch A, Schaper W. 2003, Arteriogenesis: the development and growth of collateral arteries. Microcirculation, 10(l):83-97), 황반변성 (Holz FG et al., 2004, "Pathogenesis of lesions in late age-related macular disease", Am J Ophthalmol. 137(3):504-10), 신생혈관내막 과다형성 및 재협착 (Schiele TM et. al., 2004, "Vascular restenosis - striving for therapy." Expert Opin Pharmacother. 5(ll):2221-32), 폐 섬유증 (Thannickal VJ et al., 2003, "Idiopathic pulmonary fibrosis: emerging concepts on pharmacotherapy, Expert Opin Pharmacother. 5(8): 1671-86), 사구체신염 (Cybulsky AV, 2000, "Growth factor pathways in proliferative glomerulonephritis", Curr Opin Nephrol Hypertens" 9(3):217-23), 사구체경화증 (Hams RC et al, 1999, "Molecular basis of injury and progression in focal glomerulosclerosis" Nephron 82(4):289-99), 신이형성증 및 신장 섬유증 (Woolf AS et al., 2004, "Evolving concepts in human renal dysplasia", J Am Soc Neρhrol.l5(4):998-1007), 당뇨 신장병증 (Grant MB et al., 2004, "The role of growth factors in the pathogenesis of diabetic retinopathy", Expert Opin Investig Drugs 13(10): 1275-93) 및 류마티스 관절염 (Sweeney SE, Firestein GS, 2004, Rheumatoid arthritis: regulation of synovial inflammation, Int J Biochem Cell Biol. 36(3):372-8)을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.

본 명세서에서, 용어 "TrkB 관련 질환" 또는 "TrkB 수용체 관련 질환" 또는 "TrkB 수용체 타이로신 키나제 관련 질환"은 예를 들어 TrkB의 과활성 (overactivity)과 같이 TrkB 활성과 연관되거나 이를 포함하는 질병, 및 이들 질병에 수반되는 증상을 포함한다. 용어 "TrkB의 과활성"은 1) 정상적으로 TrkB를 발현하지 않는 세포에서의 TrkB 발현; 2) 정상적으로 TrkB를 발현하지 않는 세포에 의한 TrkB 발현; 3) 불필요한 세포 증식을 유발시키는 증가된 TrkB 발현; 4) 비부착 세포 생존을 유발하는 증가된 TrkB 발현 5) TrkB의 구조적(constitutive) 활성화를 유발시키는 돌연변이 중 어느 하나를 의미한다. "TrkB 관련 질환"의 예는 1) 비정상적으로 많은 양의 TrkB 또는 TrkB에서의 돌연변이로 인한 TrkB의 지나친 자극에 기인한 질환, 또는 2) 비정상적으로 많은 양의 TrkB 또는 TrkB에서의 돌연변이로 인한 TrkB의 비정상적으로 높은 활성에 기인한 질환을 포함한다.

TrkB에 관련된 질환은 암을 포함한 수많은 질병, 이를 테면 신경모세포종, 윌름스 종양, 유방암, 결장암, 전립선암 및 폐암을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 참조, 예를 들면, Brodeur GM, (2003) "Neuroblastoma: biological insights into a clinical enigma." Nat RevCancer; 3(3):203-16; Eggerl A et. al. (2001) "Expression of the neurotrophin receptor TrkB is associated with unfavorable outcome in Wilms' tumor" J Clin Oncol. 19(3):689-96; Descamps S et.al.(2001) "Nerve growth factor stimulates proliferation and survival of human breast cancer cells through two distinct signaling pathways." J Biol Chem. 276(21): 17864-70; Bardelli A, et. al. (2003) "Mutational analysis of the tyrosine kinome in colorectal cancers." Science 300(5621):949; Weeraratna AT et. al. (2000) "Rational basis for Trk inhibition therapy for prostate cancer." Prostate 45(2): 140-8.19(3):689-96; Ricci et. al., (2001) "Neurotrophins and neurotrophin receptors in human lung cancer." Am J Respir Cell MoI Biol. 25(4):439-46.

이러한 측면의 추가 구체예에서, 본 발명은 대상에서 세포 증식 질환이나 FLT3 및/또는 TrkB와 관련된 질환의 개시를 억제하거나 이를 치료하기 위한 조합요법을 포함한다. 조합요법은 대상에서 일반식 Ｉ의 화합물의 치료적 또는 예방적 유효량을 투여하는 것과 하나 이상의 다른 항-세포 증식 치료법, 즉, 화학요법, 방사선 요법, 유전자 요법 및 면역 요법을 포함한다.

본 발명의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학요법과 조합하여 투여될 수 있다. 본원에 이용된 바와 같이, 화학요법은 화학요법제를 포함하는 치료법을 언급한다. 다양한 화학요법제가 본 명세서에 개시된 조합 치료에서 이용될 수 있다. 예시될 수 있는 화학요법제는 백금 화합물(즉, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플 라틴); 탁산 화합물(즉, 파클리탁셀, 도세탁솔); 캄포토테신 화합물(이리노테칸, 토포테칸); 빈카 알칼로이드(즉, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈); 항-종양 뉴클레오시드 유도체(즉, 5-플루오로우라실, 류코보린, 젬시타빈, 카페시타빈); 알킬화제(즉, 사이클로포스파미드, 카르머스틴, 로머스틴, 티오테파); 에피포도필로톡신/포도필로톡신(즉, 에토포시드, 테니포시드); 아로마타제 억제제(즉, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄); 항-에스트로겐 화합물(즉, 타목시펜, 풀베스트란트), 항엽산염(즉, 프레메트렉스드 디소듐); 메틸화 억제제(즉, 아자시티딘); 생물학적 제제(즉, 젬투자마브, 세툭시마브, 리툭시마브, 페르투주마브, 트라스투주마브, 베바시주마브, 에를로티니브); 항생제/안트라사이클린(즉, 이다루비신, 악티노마이신 D, 블레오마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 미토마이신 C, 닥티노마이신, 카르미노마이신, 다우노마이신); 대사길항물질(즉, 아미노프테린, 클로파라빈, 사이토신 아라비노시드, 메토트렉세이트); 투불린-결합제(즉, 콤브레타스타틴, 콜키신, 노코다졸); 토포아이소머라제 억제제(즉, 캄프토테신)을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 추가의 유용한 약제는 수용된 화학요법제에 내성을 갖는 종양 세포에 화학적 감수성을 부여하고 약물-민감성 악성종양에서 이들 화합물의 효능을 증가시키는데 항신생물 제제와 함께 유용한 것으로 밝혀진 칼슘 길항물질 베라파밀을 포함한다 (Simpson WG, The calcium channel blocker verapamil and cancer chemotherapy. Cell Calcium. 1985 Dec;6(6):449-67). 또한, 아직 화학요법제로서 출시되지 않은 것도 본 발명에 따른 화합물과 배합하여 사용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 방사선 요법과 함께 사 용될 수 있다. 본 명세서에서 "방사선 요법"은 방사선 치료가 필요한 대상을 방사선에 노출시키는 것을 의미한다. 이러한 요법은 당업자에게 공지되어 있다. 적당한 방사선 요법 계획은 방사선 요법이 단독으로 또는 다른 화학요법제와 함께 사용되는 임상적 치료에서 이미 사용되는 것과 유사할 것이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 유전자 요법과 함께 투여될 수 있다. 본 명세서에서 "유전자 요법"은 종양 전개에 포함된 특정 유전자를 표적으로 하는 요법을 의미한다. 가능한 유전자 요법 전략의 예로는 결함을 갖는 암-억제성 유전자의 복원, 성장인자 및 그의 수용체를 암호화하는 유전자에 상응하는 안티센스 DNA에 의한 세포 형질도입 또는 형질감염, 리보자임, RNA 디코이, 안티센스 메신저 RNA 및 작은 간섭 RNA (siRNA) 분자와 같은 RNA에 기초한 전략, 및 소위 '자살 유전자' 전략을 들 수 있다.

본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 면역 요법과 함께 투여될 수 있다. 본 명세서에서 "면역 요법"은 종양 전개에 포함된 특정 단백질에 특이적인 항체를 통해 당해 단백질을 표적으로 하는 요법을 의미한다. 예를 들어, 혈관내피성장인자에 대한 모노클론항체가 암을 치료하는데 사용되어 왔다.

본 발명의 화합물에 추가하여 제2 약제학적 조성물이 이용되는 경우, 두 약제학적 조성물은 동시에(즉, 분리된 조성물 또는 단위형 조성물로서), 대략 같은 시간에 임의 순서로 순차적으로, 또는 별개의 복용 계획에 따라 투여될 수 있다. 후자의 경우에, 두 화합물은 유리하거나 상승적인 효과가 달성되기에 충분한 기간, 양, 방식으로 투여될 것이다. 각각의 조합 성분에 대한 추가적인 화학요법제(들) 에 대한 투여의 바람직한 방법 및 순서, 각각의 복용량 및 복용법은 본 발명의 화합물과 함께 투여될 특정 화학요법제, 투여경로, 치료될 특정 종양 및 치료될 특정 숙주에 따라 달라질 수 있다.

일반적으로, 추가적인 화학요법제(들)의 적당한 복용량은 이들이 단독으로 또는 다른 화학요법제와 함께 투여되는 경우 임상 요법에서 이미 적용되고 있는 것과 비슷하거나 더 적을 것이다.

당업자는 본 명세서에 개시된 정보에 따라 통상의 방법을 사용하여 투여의 최적 방법 및 순서, 복용량 및 복용법을 용이하게 결정할 수 있다.

예시적으로, 백금 화합물은 1 내지 500 mg/㎡ (체표면적, body surface area), 예를 들어, 50 내지 400 mg/㎡의 복용량으로, 특히 시스플라틴의 경우 치료 과정당 약 75 mg/㎡, 카보플라틴의 경우 약 300 mg/㎡의 복용량으로 유리하게 투여된다. 시스플라틴은 경구섭취되지 않기 때문에 정맥내, 피하, 종양내 또는 복강내 주사로 전달되어야만 한다.

예시적으로, 탁산 화합물은 50 내지 400 mg/㎡ (body surface area), 예를 들어, 75 내지 250 mg/㎡의 복용량으로, 특히 파클리탁셀의 경우 치료 과정당 약 175 내지 250 mg/㎡, 도세탁셀의 경우 약 75 내지 150 mg/㎡의 복용량으로 유리하게 투여된다.

예시적으로, 캄프토테신 화합물은 0.1 내지 400 mg/㎡ (body surface area), 예를 들어, 1 내지 300 mg/㎡의 복용량으로, 특히 이리노테칸의 경우 치료 과정당 약 100 내지 350 mg/㎡, 토포테칸의 경우 약 1 내지 2 mg/㎡의 복용량으로 유리하 게 투여된다.

예시적으로, 빈카 알칼로이드는 2 내지 30 mg/㎡ (body surface area)의 복용량으로, 특히 빈블라스틴의 경우 치료 과정당 약 3 내지 12 mg/㎡, 빈크리스틴의 경우 약 1 내지 2 mg/㎡, 비노렐빈의 경우 약 10 내지 30 mg/㎡의 복용량으로 유리하게 투여된다.

예시적으로, 항-종양 뉴클레오시드 유도체는 200 내지 2500 mg/㎡ (body surface area), 예를 들어, 700 내지 1500 mg/㎡의 복용량으로 유리하게 투여된다. 5-플루오로우라실(5-FU)은 통상 200 내지 500 mg/㎡ (바람직하게는 3 내지 15 mg/kg/day)의 복용량으로 정맥주사를 통해 투여된다. 젬시타빈은 치료 과정당 약 800 내지 1200 mg/㎡, 카페시타빈은 약 1000 내지 2500 mg/㎡의 복용량으로 유리하게 투여된다.

예시적으로, 알킬화제는 100 내지 500 mg/㎡ (body surface area), 예를 들어, 120 내지 200 mg/㎡의 복용량으로, 특히 사이클로포스파미드의 경우 치료 과정당 약 100 내지 500 mg/㎡, 클로람부실의 경우 약 0.1 내지 0.2 mg/kg (체중), 카르무스틴의 경우 약 150 내지 200 mg/㎡, 로무스틴의 경우 약 100 내지 150 mg/㎡의 복용량으로 유리하게 투여된다.

예시적으로, 포도필로톡신 유도체는 30 내지 300 mg/㎡ (body surface area), 예를 들어, 50 내지 250 mg/㎡의 복용량으로, 특히 에토포시드의 경우 치료 과정당 약 35 내지 100 mg/㎡, 테니포시드의 경우 약 50 내지 250 mg/㎡의 복용량으로 유리하게 투여된다.

예시적으로, 안트라사이클린 유도체는 10 내지 75 mg/㎡ (body surface area), 예를 들어, 15 내지 60 mg/㎡의 복용량으로, 특히 독소루비신의 경우 치료 과정당 약 40 내지 75 mg/㎡, 다우노루비신의 경우 약 25 내지 45 mg/㎡, 이다루비신의 경우 약 10 내지 15 mg/㎡의 복용량으로 유리하게 투여된다.

예시적으로, 항-에스트로겐 화합물은 특정 제제 및 치료되어야할 증상에 따라 매일 약 1 내지 100 mg의 복용량으로 유리하게 투여된다. 타목시펜은 1일 2회 5 내지 50 mg, 바람직하게는 10 내지 20 mg의 복용량으로 유리하게 경구 투여되며, 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간동안 요법을 지속적으로 수행한다. 토레미펜은 1일 1회 약 60 mg의 복용량으로 유리하게 경구 투여되며, 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간동안 요법을 지속적으로 수행한다. 아나스트로졸은 1일 1회 약 1 mg의 복용량으로 유리하게 경구 투여된다. 드롤록시펜은 1일 1회 약 20 내지 100 mg의 복용량으로 유리하게 경구 투여된다. 랄록시펜은 1일 1회 약 60 mg의 복용량으로 유리하게 경구 투여된다. 엑세메스탄은 1일 1회 약 25 mg의 복용량으로 유리하게 경구 투여된다.

예시적으로, 생물학적 제제는 약 1 내지 5 mg/㎡ (body surface area)의 복용량으로, 또는 상이한 경우 당업계에 공지된 바에 따라 유리하게 투여될 수 있다. 예를 들어, 트라스투주마브는 치료 과정당 1 내지 5 mg/㎡, 특히 2 내지 4 mg/㎡의 복용량으로 유리하게 투여된다.

복용량은 치료 과정당 1회, 2회 또는 그 이상 투여될 수 있으며, 예를 들어 7, 14, 21 또는 28일마다 반복될 수 있다.

본 발명의 화합물은 대상에게 전신투여, 예를 들어 정맥투여, 경구투여, 피하투여, 근육투여, 피내투여, 또는 비경구투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 대상에게 국소투여될 수 있다. 국소 전달 시스템의 제한되지 않은 예로서 혈관내 약물 전달 카테터, 와이어, 약리학적 스텐트 및 관내 페이빙을 포함하는 관강내 의료 기기의 사용을 들 수 있다. 본 발명의 화합물을 또한 표적 부위에서 화합물의 높은 국소 농도를 달성하기 위해 표적제(targeting agent)와 함께 대상에 투여할 수 있다. 또한, 몇시간 내지 몇주에 걸친 기간 중에 표적 조직과 약물 또는 제제를 접촉시키기 위한 목적으로 본 발명의 화합물을 빠른-방출형 제제 또는 서방성 제제로 제형화할 수 있다.

본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 일반식 Ｉ의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 개개 화합물을 약 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 100 내지 500 mg 범위로 포함할 수 있으며, 선택된 투여 방법에 적합한 어떤 형태로도 제형화할 수 있다.

용어 "약제학적으로 허용되는"은 동물 또는 인간에 투여되는 경우 역반응, 알러지성 반응 또는 기타 의도되지 않은 반응을 생성하지 않는 분자 구성물 또는 조성물로서 적합한 것을 의미한다. 본 발명은 수의학적 사용도 동등하게 포함하며, "약제학적으로 허용되는" 제제는 임상적 및/또는 수의학적 사용을 위한 제제를 포함한다.

담체는 필수적이고 불활성인 약제학적 부형제로서 결합제, 현탁제, 윤활제, 향미제, 감미제, 방부제, 염료 및 코팅제를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 경구 투여에 적합한 조성물은 환제, 정제, 캐플릿, 캡슐제 (각각은 즉시 방출형, 조절 방출형 및 서방형 제제를 포함한다), 그래뉼제 및 산제과 같은 고체 제제, 및 용액제, 시럽제, 엘릭시르제, 에멀젼 및 현탁액과 같은 액체 제제를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 멸균 용액, 에멀젼 및 현탁액이다.

본 발명의 약제학적 조성물은 또한 본 발명의 화합물의 느린 방출을 위한 약제학적 조성물을 포함한다. 이러한 조성물은 서방성 담체 (통상, 중합체성 담체)와 본 발명의 화합물을 포함한다.

서방성 생분해성 담체는 당업계에 주지되어 있다. 이들은 그 안에 활성 화합물(들)을 포획하는 입자를 형성하고 적당한 환경(즉, 수성, 산성, 염기성 등)하에 천천히 분해/용해될 수 있음으로 인해, 체액 중에서 분해/용해되어 활성 화합물(들)을 방출하는 물질이다. 입자는 바람직하게는 나노입자(즉, 약 1 내지 500 nm 직경, 바람직하게는 약 50 내지 200 nm 직경, 가장 바람직하게는 약 100 nm 직경 범위)이다.

본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 활성 성분으로서 일반식 Ｉ의 화합물은 통상의 약제학적 조제 기술에 따라 약제학적 담체와 잘 혼합되며, 여기서 담체는 예를 들어, 경구 또는 비경구, 이를 테면 근육내 투여를 위해 바람직한 제조의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 조성물을 제조함에 있어서, 경구 투여형의 경우, 모든 통상적인 약제학적 매질을 사용할 수 있다. 따라서, 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제에 적합한 담체 및 첨가물에는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 발색제 등이 포함되고; 산제, 캡슐제, 캐플릿, 젤캡 및 정제와 같은 고체 경구 제제에 적합한 담체 및 첨가물에는 전분, 슈거, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 포함된다. 투여의 용이성으로 인하여, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구 투여 단위형을 대표하는데, 이 경우 자명하게 고체 약제학적 담체가 사용된다. 필요한 경우, 표준 기술에 의해 정제를 당의정 또는 장용제로 만들 수 있다. 비경구 제제의 경우, 담체는 통상 멸균수를 포함하나, 예를 들어 용해도 개선 또는 보존을 위한 목적으로 다른 성분이 포함될 수도 있다. 주사용 현탁액도 제조할 수 있는데, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 사용된다. 서방성 제제를 제조하기 위해서는, 대표적으로 고분자 담체와 같은 서방성 담체와 본 발명의 화합물을 먼저 유기용매에 녹이거나 분산시킨다. 유기 용액을 수용액에 가하여 수중유형 에멀젼을 얻는다. 바람직하게는 수용액에 계면활성제가 포함된다. 이어서, 수중유형 에멀젼으로부터 유기용매를 증발시켜 서방성 담체 및 본 발명의 화합물을 함유하는 입자들의 콜로이드성 현탁액을 얻는다.

본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐제, 산제, 주사제, 스푼 등의 투여단위당 상기의 유효 용량을 전달하기 위한 양의 활성 성분을 함유한다. 본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐제, 산제, 주사제, 좌제, 스푼 등의 투여단위당 1일 약 0.01 - 200 mg/kg(체중)을 함유한다. 바람직하게는, 상기 범위는 1일 약 0.03 - 약 100 mg/kg(체중)이고, 가장 바람직하게는, 1일 약 0.05 - 약 10 mg/kg(체중)이다. 화합물은 1일 1 - 5회의 처방으로 투여할 수 있다. 그러나 용량은 환자의 필요, 치료하고자 하는 증상의 중증도 및 사용하는 화합물에 따 라 변경될 수 있다. 매일 투여 또는 간헐적 투여를 사용할 수 있다.

바람직하게는 상기 조성물들은 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 계량 에어로졸(metered aerosol) 또는 액체 분무제, 드롭제, 앰풀(ampoules), 자동 주입기(auto-injector device), 또는 좌제와 같은 단위 투약형으로서; 경구 장관외(oral parentaral), 비강내, 설하, 직장내 투여, 또는 흡입 또는 취입 투여를 위한 것이다. 다른 형태로서, 조성물은 주 1회 또는 월 1회 투여에 적합한 형태로 제공될 수 있다; 예를 들어, 활성 화합물의 데카노산염과 같은 불용성 염이 근육 주사를 위한 데포 제제(depot preparation)를 제공하기 위해 채용될 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위하여, 통상의 정제 성분인 옥수수 전분, 락토오즈, 수크로오즈, 솔비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트 또는 검과 같은 약제학적 담체 및 물과 같은 약제학적 희석제와 주 활성 성분을 혼합하여 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 만든다. 이러한 예비제형 조성물의 균질성은, 활성 성분이 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물을 정제, 환제, 캡슐제 등의 동등한 효능을 지닌 투여형으로 쉽게 분할할 수 있음을 의미한다. 고체 예비제형 조성물은 본 발명의 활성 성분 0.1 내지 약 500 mg을 함유하는 상기의 단위 투여형으로 분할된다. 신규 조성물의 정제 또는 환제는 코팅되거나 조성되어 지속적 작용의 이점을 지닌 투여형으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 구성요소를 포함하여, 후자가 전자의 외피를 이룰 수 있다. 위장 내에서의 붕해를 방지하고 내부 구성요소가 원 형대로 십이지장에 도달하게 하거나 방출을 지연시키는 역할을 하는 장용층으로 두 구성요소를 구분할 수 있다. 장용층 또는 코팅에는 쉘락(shellac), 아세틸 알콜 및 셀룰로오즈 아세테이트 등의 여러 가지 고분자산을 포함하는 다양한 물질들이 사용될 수 있다.

일반식 Ｉ의 화합물이 경구 투여 또는 주사를 위해 도입될 수 있는 액체 형태로는 수용액, 적당히 향미된 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용유, 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클로 향미된 에멀젼을 들 수 있다. 수성 현탁액에 사용하기에 적당한 분산제 또는 현탁제는 합성 및 천연 검, 예를 들어, 트라가칸트, 아카시아, 알긴산염, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다. 적당히 향미된 현탁제 또는 분산제 중의 액체 형태도 합성 및 천연 검, 예를 들어, 트라가칸트, 아카시아, 메틸셀룰로오즈 등을 포함할 수 있다. 비경구 투여에는 멸균 현탁액 및 용액이 바람직하다. 정맥 투여가 요구되는 경우에는 일반적으로 적당한 보존제를 포함하는 등장성 제제가 사용된다.

일반식 Ｉ의 화합물은 단일의 1일 용량으로 투여되거나, 총 1일 용량이 1일 2, 3 또는 4회의 분리된 용량으로 투여되는 것이 유리하다. 본 발명의 화합물은 적당한 비내 비히클의 국소 사용 또는 당업자에게 주지된 경피 피부 패치제를 통해 비내 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여되기 위해서는 간헐적이지 않고 지속적인 용법의 용량 투여가 이루어져야 할 것이다.

예를 들어, 정제 또는 캡슐제 형태로 경구 투여하는 경우 활성 약물 구성요 소가 에탄올, 글리세롤, 물 등의 경구, 무독성의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 배합될 수 있다. 필요한 경우, 적당한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제도 혼합물에 혼입될 수 있다. 적당한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 슈거, 예를 들어, 글루코오즈 또는 베타-락토오즈, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들어, 아카시아, 트라가칸트 또는 소듐 올레이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로오즈, 아가, 벤토나이트, 잔탄검 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.

본 발명에 따른 화합물의 하루 용량은 성인의 경우 하루 1 내지 5000 mg으로 광범위하다. 경구투여되는 경우, 조성물은 치료될 환자의 증상에 따라 조절된 활성 성분 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 밀리그램을 포함하는 정제 형태로 바람직하게 제공된다. 약물의 유효량은 대개 하루 약 0.01 내지 약 200 mg/kg(체중)의 용량 수준으로 공급된다. 특히, 하루 약 0.03 내지 약 15 mg/kg(체중)의 범위, 좀더 특히 하루 약 0.05 내지 약 10 mg/kg(체중)의 범위가 바람직하다. 본 발명의 화합물은 하루 4회 이하 또는 그 이상의 횟수로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 하루 1 또는 2회 투여된다.

투여의 최적 용량은 당업자가 용이하게 결정할 수 있으며, 사용될 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 강도, 투여 방식 및 질병 증상의 진행 정도에 따라 변화할 수 있다. 또한, 환자의 연령, 체중, 식이 및 투여 시간과 같이 치료되어야 할 특 정 환자와 관련된 요소가 용량을 조절하는데 고려되어야 할 것이다.

본 발명의 화합물은 소 단층 소포(small unilamellar vesicle), 대 단층 소포 및 다층 소포(multilamellar vesicle)와 같은 리포좀 전달 시스템 형태로도 투여될 수 있다. 리포좀은 양친매성(amphipathic) 지질, 예를 들어, 포스파티딜콜린, 스핑고미엘린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜콜린, 카디오리핀, 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜이노시톨, 디아실 트리메틸암모늄 프로판, 디아실 디메틸암모늄 프로판, 및 스테아릴아민, 중성 리피드, 예를 들어, 트리글리세리드, 및 그의 배합물을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 다양한 지질로부터 형성할 수 있다. 이들은 콜레스테롤을 포함할 수도 있고, 포함하지 않을 수도 있다.

본 발명의 화합물은 국소 투여될 수 있다. 혈관내 약물 전달 카테터, 와이어, 약리학적 스텐트 및 관내 페이빙을 포함하는 전달 기구를 사용할 수 있다. 이러한 기구를 사용하는 전달 시스템으로서 투여자에 의해 조절된 속도로 화합물을 전달하는 국소 주입 카테터를 들 수 있다.

본 발명은 관강내 의료 기구, 바람직하게는 스텐트와 치료 용량의 본 발명의 화합물을 포함하는 약물 전달 기구를 제공한다.

용어 "스텐트"는 카테터에 의해 전달될 수 있는 모든 기구를 의미한다. 스텐트는 통상 외과적 외상으로 인한 혈관 조직의 불필요한 내적 성장과 같은 물리적 이형으로 인한 혈관 폐쇄를 방지하기 위하여 사용된다. 이는 종종 도관강 내에 남겨져 폐색을 구제하기에 적합한 튜브형의 확장된 격자-타입 구조를 가진다. 스텐 트는 관강 벽-접촉 표면 및 관강-노출된 표면을 가진다. 관강-벽 접촉 표면은 튜브의 외부 표면이고, 관강-노출된 표면은 튜브의 내부 표면이다. 스텐트는 중합체, 금속, 또는 중합체 및 금속 재질일 수 있고, 임의로 생분해성일 수 있다.

일반적으로, 스텐트는 비-확장 형태로 관강에 삽입되며, 그 다음 자동으로 혹은 인시츄(in situ) 두번째 기구의 도움으로 확장된다. 확장의 전형적인 방법은 협착된 혈관 또는 신체 통로내에서 부풀려져 혈관의 벽 성분과 관련된 방해물을 전단하거나 붕괴하고 확대된 관내강을 얻도록 하는 카테터-마운트된 풍선혈관형성술을 이용하여 수행할 수 있다. U.S. 6,776,796 (Falotico et al.)에 개시된 바와 같은 자기-확대 스텐트가 또한 이용될 수 있다. 스텐트와 염증 및 증식을 예방할 수 있는 약물, 제제 또는 화합물의 조합은 혈관형성수술-후 재발협착증의 가장 효과적인 치료를 제공할 수 있다.

본 발명의 화합물을 다수의 방법으로 몇 가지 생체적합성 물질을 사용하여 스텐트 내로 도입하거나 부착시킬 수 있다. 한가지 예시적 구체예에서, 화합물을 중합체성 매트릭스, 예를 들어 중합체 폴리피롤 내로 직접 도입한 다음, 스텐트의 외부 표면을 코팅한다. 화합물은 중합체를 통한 확산에 의해 매트릭스로부터 용출된다. 스텐트 및 스텐트상의 약물 코팅법은 당분야에 구체적으로 공지되어 있다. 다른 예시적 구체예에서는 스텐트를 화합물, 에틸렌 비닐아세테이트 공중합체 및 폴리부틸메타크릴레이트 용액을 포함하는 염기 층으로 먼저 코팅한다. 그 다음, 폴리부틸메타크릴레이트 만을 포함하는 외부 층으로 스텐트를 코팅한다. 외부 층은 확산 장벽으로 작용하여 화합물이 너무 일찍 용출되어 주변 조직으로 들어가는 것을 막아준다. 외부 층 또는 탑코팅(topcoat)의 두께에 의해 화합물이 매트릭스로부터 용출되는 속도가 결정된다. 스텐트 및 코팅 방법은 문헌(WO9632907, US 2002/0016625 및 본 명세서에 개시된 문헌)에 자세히 개시되어 있다.

본 발명의 화합물의 용액 및 생체적합성 물질/중합체는 다양한 방법으로 스텐트에 또는 스텐트 위에 도입될 수 있다. 예를 들어, 용액은 스텐트 위에 스프레이되거나, 스텐트가 용액에 침지될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 용액이 스텐트 위에 스프레이된 다음 건조된다. 또다른 바람직한 구체예에서, 용액은 하나의 극성으로 전기적으로 하전될 수 있으며, 스텐트는 전기적으로 반대의 극성으로 바꿀 수 있다. 이러한 방식에서, 용액과 스텐트는 서로 인력이 작용할 것이다. 이러한 형식의 스프레이 과정을 이용하면, 낭비물을 줄일 수 있고, 더욱 조절된 코팅 두께를 수득할 수 있다. 화합물은 바람직하게 하나의 조직과 접촉하는 스텐트의 외부 표면에만 부착된다. 그러나 몇몇 화합물의 경우에, 전체 스텐트는 코팅될 수 있다. 스텐트에 적용되는 화합물과 약물의 방출을 조절하는 폴리머 코팅의 용량의 조합은 약물의 효율성에 있어서 중요하다. 화합물은 바람직하게 적어도 3일 최대 약 6개월 이상, 바람직하게 7일 내지 30일 동안 스텐트에 남아있다.

일부의 비-침식성 생체적합성 폴리머가 본 발명의 화합물과 연결되어 이용될 수 있다. 다른 폴리머가 다른 스텐트에 이용될 수 있다는 것이 중요하다. 예를 들어, 상기-개시된 에틸렌 비닐아세테이트 공중합체 및 폴리부틸메타크릴레이트 매트릭스는 스테인리스 스틸 스텐트와 잘 작동한다. 다른 폴리머가 다른 물질에서 형성된 스텐트와 더욱 효율적으로 이용될 수 있으며, 이는 초탄성 특성을 보유하는 물질, 이를 테면, 니켈 및 티타늄의 합금을 포함한다.

재협착은 심장 혈관성형술 후 유의미한 이환률 및 사망률에 책임이 있다. 재협착은 탄성 반도, 혈전 형성, 신생혈관내막 과다형성 및 세포외 매트릭스 리모델링을 포함하는 4가지 과정의 조합을 통하여 발생한다. 몇몇 성장인자는 재협착을 이끄는 과정의 일부분을 수행하는 것으로 최근 확인되었다(참조, Schiele TM et. al., 2004, "Vascular restenosis - striving for therapy." Expert Opin Pharmacother. 5(11):2221-32.). TrkB 리간드 BDNF 및 뉴로트로핀 뿐 아니라 TrkB는 혈관 평활근 세포 및 내피 세포에 의해 발현된다(참조, Ricci A, et. al. 2003, "Neurotrophins and neurotrophin receptors in human pulmonary arteries." J Vase Res. 37(5):355-63; 또한 참조, Kim H, et. al., 2004 "Paracrine and autocrine functions of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and nerve growth factor (NGF) in brain- derived endothelial cells", J Biol Chem. 279(32):33538-46). 또한, TrkB는 아노이키스(anoikis)를 예방하고 세포 생존을 연장하는 그 능력 때문에, 말초 혈관신생 및 신생혈관내막 과다형성에서 역할을 수행할 수 있다(참조, Douma S, et. al.,2004, "Suppression of anoikis and induction of metastasis by the neurotrophic receptor TrkB", Nature. 430(7003): 1034-9.). 이에 따라, 코팅된 스텐트를 이용한 심장 혈관형성수술 도중 및 그 후에, TrkB의 억제는 생존가능한 치료적 전략을 나타낸다.

이에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 본 발명의 화합물의 관강내 의료장치, 이를 테면 스텐트로부터의 방출에 의하여, 조절된 전달을 포함하여, 대상의 혈관 벽에서 재협착, 신생혈관내막 과다형성 또는 염증을 포함하는 TrkB와 관련된 질환의 치료 방법을 제공한다.

체관강으로 스텐트를 도입하는 방법은 공지이며, 본 발명의 화합물-코팅된 스텐트는 바람직하게 카테터를 이용하여 도입된다. 본 분야의 숙련자에게 이해되는 바와 같이, 방법은 스텐트 이식의 위치에 기초하여 약간 변화될 것이다. 관상 스텐트 이식을 위하여, 스텐트를 포함하는 풍선 카테터는 관상 동맥으로 삽입되고, 스텐트는 원하는 부위에 위치된다. 풍선은 스텐트를 넓히기 위하여 팽창한다. 스텐트가 넓혀짐에 따라, 스텐트는 관강 벽에 접촉한다. 스텐트가 자리잡으면, 풍선은 수축 및 제거된다. 스텐트는 관강-접촉 표면과 함께 남아있으며, 관강 벽 표면과 직접 접촉하는 화합물을 포함한다. 스텐트 이식은 필요한 대로 항응고 요법으로 달성될 수 있다.

본 발명의 스텐트에서 이용하기 위한 화합물의 전달을 위한 최적의 조건은 이용된 다른 국소 전달 시스템, 뿐 아니라 이용된 화합물의 특성과 농도에 따라 다양할 것이다. 최적화될 수 있는 조건은 예를 들어, 화합물의 농도, 전달 부피, 전달 속도, 혈관벽의 침투 깊이, 인접 팽창 압력, 천공량과 크기 및 약물전달 풍선 카테터의 적합도를 포함한다. 조건은 예를 들어, 평활근 세포의 증식 능력에 의하여 또는 혈관저항 또는 관강 직경에서 변화에 의하여 측정된 바, 재협착에 의한 유의적인 동맥 차단이 발생하지 않도록 하기 위하여 손상 부위에서 평활근 세포 증식이 억제되도록 최적화될 수 있다. 최적의 조건은 루틴한 컴퓨터 방법을 이용하여 동물 모델 연구에서의 데이터에 기초하여 결정될 수 있다.

본 발명의 화합물을 투여하기 위한 또 다른 선택적 방법은 화합물을 원하는 활동 부위에, 예를 들어, 혈관 내피 세포, 또는 종양 세포에 컨쥬게이트를 유도하는 표적제에 컨쥬게이팅하는 것이다. 항체 및 비-항체 표적제 둘다가 이용될 수 있다. 표적제 및 그것의 상응하는 결합 파트너 사이의 특이한 상호작용 때문에, 본 발명의 화합물은 표적 부위에 또는 그 근처에 높은 국소 농도로 투여될 수 있으며, 이에 따라 표적 부위의 질환을 더욱 효율적으로 치료한다.

항체 표적제는 종양 세포, 종양 혈관 구조 또는 종양 기질의 표적화가능하거나 접근가능한 성분에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 종양 세포, 종양 혈관 구조 또는 종양 기질의 "표적화가능하거나 접근가능한 성분"은 바람직하게, 표면-발현, 표면-접근가능하거나 표면-국소 성분이다. 항체 표적제는 또한 괴저 종양 세포에서 방출되는 세포내 성분에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 바람직하게 그러한 항체는 투과가능하게 유도될 수 있는 세포에서, 또는 실질적으로 모든 신생 및 정상 세포의 유령 세포에 존재하는 불용성 세포내 항원(들)에 결합하는 단일클론 항체 또는, 이의 항원-결합 단편이나, 포유동물의 정상의 살아있는 세포의 외부에 접근가능하거나 존재하지 않는다.

본원에서 이용된 바와 같은 용어 "항체"는 임의의 면역상의 결합 제제, 이를 테면 IgG, IgM, IgA, IgE, F(ab')2, 일가 단편, 이를 테면, Fab', Fab, Dab 뿐만 아니라 공학적(engineered) 항체, 이를 테면 재조합 항체, 인간화 항체, 양특이성 항체 등을 언급한다. 항체는 단일클론이 바람직하나, 단일클론 또는 다중클론일 수 있다. 본 분야에 공지된 매우 넓은 범위의 항체가 존재하며, 이는 사실상 임의 의 고형 종양 형태의 세포 표면에 면역 특이성을 갖는다(참조, 미국 특허 제5,855,866호 (Thorpe et al)의 고형 종양에 대한 단일클론 항체에 대한 집계 테이블). 종양에 대한 항체를 생산하고 분리하는 방법은 본 분야의 숙련자에게 공지이다(참조, 미국 특허 제5,855,866호 (Thorpe et al.) 및 미국 특허 제6,342, 219호 (Thorpe et al.)).

항체에 치료적 부분을 컨쥬게이팅하는 기술은 공지이다 (참조 예, Anion et al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243- 56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", in Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents hi Cancer Therapy: A Review", in Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985)). 본 발명의 화합물을 비-항체 표적제에 부착하기 위한 유사 기술 또한 적용될 수 있다. 본 분야의 숙련자는 비-항체 표적제, 이를 테면, 소분자, 올리고펩티드, 다당류 또는 다른 다중음이온성 화합물과 컨쥬게이트를 형성하는 방법을 인지하거나 결정할 수 있을 것이다.

혈액에서 알맞게 안정한 임의의 연결 부분이 본 발명의 화합물을 표적제에 연결하는 데 이용될 수 있을 지라도, 생물학적-방출가능한 결합 및/또는 선택적으로 절단가능한 스페이서 또는 링커가 바람직하다. "생물학적-방출가능한 결합" 및 "선택적으로 절단가능한 스페이서 또는 링커"는 순환에서 알맞은 안정성을 가지나, 특정 조건 하, 예를 들어, 특정 환경에서, 또는 특정 제제와의 접촉하에서만 또는 바람직하게 방출, 절단 또는 가수분해가능하다. 그러한 결합은 예를 들어, 이황화과 삼황화 결합 및 미국 특허 제5,474,765호 및 제5,762,918호에 개시된 바와 같은 산-불안정한 결합 및 미국 특허 제5,474,765 및 5,762,918호에 개시된 바와 같은 펩티드 결합, 에스테르, 아미드, 포스포디에스테르 및 글리코시드를 포함하는 효소-민감성 결합을 포함한다. 그러한 선택적-방출 디자인 특성은 의도된 표적 부위에서 컨쥬게이트로부터 화합물의 지속된 방출을 촉진한다.

본 발명은 표적제에 컨쥬게이트된 본 발명의 화합물의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 표적제에 컨쥬게이트된 일반식 I의 화합물의 치료적 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하여 FLT3 및/또는 TrkB 관련 질환, 특히 종양을 치료하는 방법을 제공한다.

단백질, 이를 테면 항체 또는 성장 인자 또는 다당류가 표적제로 이용될 때, 그것들은 바람직하게 주사가능한 조성물의 형태로 투여된다. 주사가능한 항체 용액은 2분 내지 약 45분, 바람직하게는 10분 내지 20분에 걸쳐 정맥, 동맥 또는 척수로 투여될 것이다. 특정 경우에, 피내 및 관강내 투여가 피부의 특정 영역 및/또는 특히 체관강에 근접한 영역에 제한된 종양에서 바람직하다. 또한, 수막강내 투여는 뇌에 위치한 종양에 이용될 수 있다.

표적제에 컨쥬게이트된 본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 개개인, 질병 타입, 질병 상태, 투여 방법 및 다른 임상 변수에 의존한다. 유효량은 동물 모델에서의 데이터를 이용하여 용이하게 결정가능하다. 고형 종양을 갖는 실험 동물은 종종 임상적 환경에 옮기기 전에 적절한 치료적 투여량을 최적화하기 위하여 이용된다. 그러한 모델은 효율적인 항-암 전략을 예측하는 데 매우 믿을만하다고 알려져 있다. 예를 들어, 고형 종양을 갖는 마우스는 전-임상 테스트에서 최소의 독성으로 효율적인 항-종양 효과를 제공하는 치료적 제제의 작동 범위를 결정하기 위하여 광범위하게 이용된다.

본 명세서는 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께 본 발명의 원리를 설명하고 있지만, 본 발명의 실시는 하기 청구의 범위 및 그의 균등범위 내에 포함되는 모든 통상의 변형, 응용 및/또는 개질을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (64)

1. 일반식 I의 화합물, 및 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 염 및 입체화학적 이성질체:

   

   상기 식에서,

   q는 0, 1 또는 2를 나타내며;

   p는 0 또는 1을 나타내고;

   Q는 NH, N(알킬), O, 또는 직접 결합을 나타내며;

   X는 N, C-CN, 또는 CH (단, R_bb는 헤테로아릴 또는 할로겐이 아니다)를 나타내고;

   Z는 NH, N(알킬), 또는 CH₂를 나타내며;

   B는 사이클로알킬, 9 내지 10원 벤조-융합된 헤테로아릴, 또는 9 내지 10원 벤조-융합된 헤테로사이클릴로부터 선택되거나; R₃가 존재하는 경우, 페닐 또는 헤 테로아릴로부터 선택되나, 단 B는 티아디아지닐이 아니며;

   R₁ 및 R₂는 독립적으로 하기 그룹에서 선택되며:

   

   상기 식에서,

   n은 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;

   Y는 직접 결합, O, S, NH, 또는 N(알킬)을 나타내며;

   R_a는 알콕시, 페녹시, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R₅에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피페리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 사이클릭 헤테로디오닐, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 스쿠아릴, -COOR_y, -CONR_wR_x, -N(R_w)CON(R_y)(R_x), -N(R_y)CON(R_w)(R_x), -N(R_w)C(O)OR_x, -N(R_w)COR_y, -SR_y, -SOR_y, -SO₂R_y, -NR_wSO₂R_y, -NR_wSO₂R_x, -SO₃R_y, -OSO₂NR_wR_x, 또는 -SO₂NR_wR_x를 나타내고;

   R_bb는 수소, 할로겐, 알콕시, 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;

   R₅는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)N(알킬)₂, 알킬, -C(_1-4)알킬-OH, 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 나타내고;

   R_w 및 R_x는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬 중에서 선택되거나, R_w 및 R_x는 함께 O, NH, N(알킬), SO, SO₂, 또는 S로부터 선택된 헤테로부위를 임의로 포함하는 5 내지 7원 환을 임의로 형성할 수 있으며;

   R_y는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;

   R₃는 임의로 존재하며, 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, R₄에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 알킬아미노, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 알콕시에테르, -O(사이클로알킬), R₄에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₄에 의해 임의로 치환된 페녹시, -CN, -OCHF₂, -OCF₃, -CF₃, 할로겐화 알킬, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 디알킬아미노, -NHSO₂알킬, 또는 -SO₂알킬 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체를 나타내고; 여기에서 R₄는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -CO₂알킬, -SO₂알킬, -C(O)N(알킬)₂, 알킬, 또는 알킬아미노로부터 독립적으 로 선택된다.
2. 제 1 항에 있어서, R_w 및 R_x는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬 중에서 선택되거나, 함께 하기 그룹:

   

   으로부터 선택되는 5 내지 7원 환을 임의로 형성할 수 있는 화합물.
3. 제 1 항에 있어서, 존재하는 경우, B는 페닐 또는 헤테로아릴로부터 선택되나, 단 B는 티아디아지닐이 아니며;

   R₃는 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, R₄에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 알킬아미노, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 알콕시에테르, -O(사이클로알킬), R₄에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₄에 의해 임의로 치환된 페녹시, -CN, -OCHF₂, -OCF₃, -CF₃, 할로겐화 알킬, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 디알킬아미노, -NHSO₂알킬, 또는 -SO₂알 킬 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체를 나타내는 화합물.
4. 제 3 항에 있어서, B는 페닐 또는 헤테로아릴로부터 선택되나, 단 B는 티아디아지닐이 아니며;

   R₃는 알킬, 알콕시, 할로겐, R₄에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 알킬아미노, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 알콕시에테르, -O(사이클로알킬), R₄에 의해 임의로 치환된 페녹시, 또는 디알킬아미노 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체를 나타내는 화합물.
5. 제 4 항에 있어서, Y는 직접 결합, O, NH, 또는 N(알킬)을 나타내고;

   R_a는 알콕시, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R₅에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피페리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -CONR_wR_x, -N(R_y)CON(R_w)(R_x), -N(R_w)COR_y, -SR_y, -SOR_y, -SO₂R_y, 또는 -NR_wSO₂R_y을 나타내며;

   R_bb는 수소, 할로겐 또는 알콕시를 나타내는 화합물.
6. 제 5 항에 있어서, Z는 NH 또는 CH₂를 나타내고;

   R₁ 및 R₂는 독립적으로 하기 그룹에서 선택되며:

   

   상기 식에서,

   n은 1, 2 또는 3을 나타내고;

   Y는 O를 나타내며;

   R_a는 알콕시, 하이드록실, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 알킬아미노, 디알킬아미노, R₅에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -CONR_wR_x, -N(R_y)CON(R_w)(R_x), -SO₂R_y, 또는 -NR_wSO₂R_y를 나타내고;

   R₅는 -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)N(알킬)₂, 알킬, 또는 -C(_1-4)알킬-OH로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체를 나타내며;

   R₃는 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -O(사이클로알킬), 페녹 시, 또는 디알킬아미노 중에서 독립적으로 선택된 1개의 치환체를 나타내는 화합물.
7. 제 6 항에 있어서, q는 1 또는 2를 나타내고;

   Q는 NH, O, 또는 직접 결합을 나타내며;

   X는 N을 나타내고;

   Z는 NH를 나타내며;

   B는 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고;

   R₁ 및 R₂는 독립적으로 하기 그룹에서 선택되며:

   

   R_a는 알콕시, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R₅에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 -NR_wSO₂R_y를 나타내고;

   R_bb는 수소 또는 알콕시를 나타내며;

   R₃는 알킬, 알콕시, 헤테로사이클릴, -O(사이클로알킬), 또는 디알킬아미노 중에서 선택된 1개의 치환체를 나타내는 화합물.
8. 

   

   

   로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물.
9. 

   

   로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물.
10. 일반식 I의 화합물, 및 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 염 및 입체화학적 이성질체:

    

    상기 식에서,

    q는 0, 1 또는 2를 나타내며;

    p는 0 또는 1을 나타내고;

    Q는 NH, N(알킬), O, 또는 직접 결합을 나타내며;

    X는 N, C-CN, 또는 CH (단, R_bb는 헤테로아릴 또는 할로겐이 아니다)를 나타내고;

    Z는 NH, N(알킬), 또는 CH₂를 나타내며;

    B는 9 내지 10원 벤조-융합된 헤테로아릴로부터 선택되거나; R₃가 존재하는 경우, 페닐 또는 헤테로아릴로부터 선택되나, 단 B는 티아디아지닐이 아니고;

    R₁ 및 R₂ 중 하나는 H를 나타내며, 다른 하나는 독립적으로 하기 그룹에서 선택되며:

    

    상기 식에서,

    n은 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;

    Y는 직접 결합, O, S, NH, 또는 N(알킬)을 나타내며;

    R_a는 알콕시, 페녹시, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, R₅에 의해 임의로 치환된 옥사졸리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 피페리디노닐, R₅에 의해 임의로 치환된 사이클릭 헤테로디오닐, R₅에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 스쿠아릴, -COOR_y, -CONR_wR_x, -N(R_w)CON(R_y)(R_x), -N(R_y)CON(R_w)(R_x), -N(R_w)C(O)OR_x, -N(R_w)COR_y, -SR_y, -SOR_y, -SO₂R_y, -NR_wSO₂R_y, -NR_wSO₂R_x, -SO₃R_y, -OSO₂NR_wR_x, 또는 -SO₂NR_wR_x를 나타내고;

    R₅는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -SO₂알킬, -C(O)N(알킬)₂, 알킬, -C(_1-4)알킬-OH, 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 나타내며;

    R_w 및 R_x는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬 중에서 선택되거나, R_w 및 R_x는 함께 하기 그룹:

    

    으로부터 선택되는 5 내지 7원 환을 임의로 형성할 수 있고;

    R_y는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;

    R₃는 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, R₄에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 알킬아미노, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 알콕시에테르, -O(사이클로알킬), R₄에 의해 임의로 치환된 피롤리디노닐, R₄에 의해 임의로 치환된 페녹시, -CN, -OCHF₂, -OCF₃, -CF₃, 할로겐화 알킬, R₄에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 디알킬아미노, -NHSO₂알킬, 또는 -SO₂알킬 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체를 나타내고; 여기에서 R₄는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, 알콕시, -C(O)알킬, -CO₂알킬, -SO₂알킬, -C(O)N(알킬)₂, 알킬, 또는 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다.
11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
13. 세포 증식 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
14. 세포를 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 세포의 FLT3의 키나제 활성을 감소시키기 위한 방법.
15. 세포를 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 세포의 FLT3의 키나제 활성을 억제시키기 위한 방법.
16. 세포를 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 세포의 TrkB의 키나제 활성을 감소시키기 위한 방법.
17. 세포를 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 세포의 TrkB의 키나제 활성을 억제시키기 위한 방법.
18. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 대상의 FLT3의 키나제 활성을 감소시키기 위한 방법.
19. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 대상의 FLT3의 키나제 활성을 억제시키기 위한 방법.
20. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 대상의 TrkB의 키나제 활성을 감소시키기 위한 방법.
21. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 대상의 TrkB의 키나제 활성을 억제시키기 위한 방법.
22. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 예방적 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는 대상의 FLT3 관련 질환을 예방하기 위한 방법.
23. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 예방적 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하 는 대상의 TrkB 관련 질환을 예방하기 위한 방법.
24. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는 대상의 FLT3 관련 질환을 치료하기 위한 방법.
25. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하 는 대상의 TrkB 관련 질환을 치료하기 위한 방법.
26. 제 22 항에 있어서, 추가로 화학요법제의 투여를 포함하는 방법.
27. 제 22 항에 있어서, 추가로 유전자 요법을 적용하는 것을 포함하는 방법.
28. 제 22 항에 있어서, 추가로 면역 요법을 적용하는 것을 포함하는 방법.
29. 제 22 항에 있어서, 추가로 방사선 요법을 적용하는 것을 포함하는 방법.
30. 제 23 항에 있어서, 추가로 화학요법제의 투여를 포함하는 방법.
31. 제 23 항에 있어서, 추가로 유전자 요법을 적용하는 것을 포함하는 방법.
32. 제 23 항에 있어서, 추가로 면역 요법을 적용하는 것을 포함하는 방법.
33. 제 23 항에 있어서, 추가로 방사선 요법을 적용하는 것을 포함하는 방법.
34. 제 24 항에 있어서, 추가로 화학요법제의 투여를 포함하는 방법.
35. 제 24 항에 있어서, 추가로 유전자 요법을 적용하는 것을 포함하는 방법.
36. 제 24 항에 있어서, 추가로 면역 요법을 적용하는 것을 포함하는 방법.
37. 제 24 항에 있어서, 추가로 방사선 요법을 적용하는 것을 포함하는 방법.
38. 제 25 항에 있어서, 추가로 화학요법제의 투여를 포함하는 방법.
39. 제 25 항에 있어서, 추가로 유전자 요법을 적용하는 것을 포함하는 방법.
40. 제 25 항에 있어서, 추가로 면역 요법을 적용하는 것을 포함하는 방법.
41. 제 25 항에 있어서, 추가로 방사선 요법을 적용하는 것을 포함하는 방법.
42. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량의 관강내 의료장치로부터의 방출에 의한 조절된 전달을 포함하는 세포 증식 질환의 치료 방법.
43. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량의 관강내 의료장치로부터의 방출에 의한 조절된 전달을 포함하는 FLT3 관련 질환의 치료 방 법.
44. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량의 관강내 의료장치로부터의 방출에 의한 조절된 전달을 포함하는 TrkB 관련 질환의 치료 방법.
45. 제 42 항에 있어서, 관강내 의료장치는 스텐트를 포함하는 방법.
46. 제 43 항에 있어서, 관강내 의료장치는 스텐트를 포함하는 방법.
47. 제 44 항에 있어서, 관강내 의료장치는 스텐트를 포함하는 방법.
48. 표적제에 컨쥬게이트되는 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
49. 표적제에 컨쥬게이트되는 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 세포 증식 질환을 치료하는 방법.
50. 표적제에 컨쥬게이트되는 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 FLT3 관련 질환을 치료하는 방법.
51. 표적제에 컨쥬게이트되는 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 TrkB 관련 질환을 치료하는 방법.
52. 화학요법제와, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물의 배합물.
53. 일반식 IV의 화합물과, 일반식 V의 화합물을 염기의 존재하에 반응시키는 것을 포함하는, Q가 O이고, Z가 NH 또는 N(알킬)인 제 1 항의 화합물의 제조방법:

    

    

    .
54. 일반식 IV의 화합물과, 식 R₃BZCO₂H의 화합물 및 커플링 시약을 반응시키는 것을 포함하는, Q가 O이고, Z가 CH₂인 제 1 항의 화합물의 제조방법:

    

    

    .
55. 일반식 IV의 화합물과, 식 R₃BCNO의 화합물을 염기의 존재하에 반응시키는 것을 포함하는, Q가 O이고, Z가 NH인 제 1 항의 화합물의 제조방법:

    

    

    .
56. 일반식 IX의 화합물과, 식 R₃BZCO₂H의 화합물 및 커플링 시약을 반응시키는 것을 포함하는, Q가 NH 또는 N(알킬)이고, Z가 CH₂인 제 1 항의 화합물의 제조방법:

    

    

    .
57. 일반식 IX의 화합물을, 일반식 V의 화합물과 염기의 존재하에 반응시키는 것을 포함하는, Q가 NH 또는 N(알킬)이고, Z가 NH 또는 N(알킬)인 제 1 항의 화합물 의 제조방법:

    

    

    상기식에서,

    LG는 이탈기이다.
58. 일반식 XI의 화합물과, 식 R₃BZH의 화합물을 커플링 시약의 존재하에 반응시키는 것을 포함하는, Q가 직접 결합이고, Z가 NH 또는 N(알킬)인 제 1 항의 화합물 의 제조방법:

    

    

    .
59. 일반식 XVII의 화합물과, 하기식의 화합물을 팔라듐 촉매 및 구리 촉매의 존재하에 반응시키는 것을 포함하는, R₁이 -CC(CH₂)_nR_a인 제 1 항의 화합물의 제조방법:

    

    

    .
60. 일반식 XVII의 화합물과, 일반식 XX의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 반 응시키는 것을 포함하는, R₁이 -CHCH(CH₂)_nR_a인 제 1 항의 화합물의 제조방법:

    

    

    .
61. 일반식 XVII의 화합물과, 식 ArB(OR)₂ (여기서, Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, R은 H 또는 알킬이다)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 반응시키는 것을 포함하는, R₁이 페닐 또는 헤테로아릴인 제 1 항의 화합물의 제조방법:

    

    .
62. 일반식 XXV의 화합물과, 식 R₃BZCO₂H의 화합물 및 커플링 시약을 반응시키는 것을 포함하는, R₂가 -Y(CH₂)_nR_a이고, Q가 NH, N(알킬) 또는 O이며, Z가 CH₂인 제 1 항의 화합물의 제조방법:

    

    

    .
63. 일반식 XXV의 화합물과, 일반식 V의 화합물을 염기의 존재하에 반응시키는 것을 포함하는, R₂가 -Y(CH₂)_nR_a이고, Q가 NH, N(알킬) 또는 O이며, Z가 NH 또는 N(알킬)인 제 1 항의 화합물의 제조방법:

    

    

    상기식에서,

    LG는 이탈기이다.
64. 제 53 항 내지 제 63 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조되는 생성물을 포 함하는 약제학적 조성물.