JP2006511616A - 癌の処置方法およびその関連方法 - Google Patents

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Abstract

４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンを用いた癌処置の方法が提供される。特に、その方法は、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、多発性骨髄腫、膵臓癌、小細胞癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、または骨髄増殖病を含む固形腫瘍や白血病の処置に有効である。さらに、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの量を測定し、その結果、代謝プロフィールを決定する方法が提供される。

Description

本出願は、２００３年６月１６日に提出された米国仮出願番号６０／４７８，９１６；２００３年４月３日に提出された米国仮出願番号６０／４６０，３６９；２００３年４月３日に提出された米国仮出願番号６０／４６０，３２７；２００３年４月３日に提出された米国仮出願番号６０／４６０，４９３；２００３年４月３日に提出された米国仮出願番号６０／４６０，３２８；２００２年１１月１３日に提出された米国仮出願番号６０／４２６，２０４；２００２年１１月１３日に提出された米国仮出願番号６０／４２６，２２６；２００２年１１月１３日に提出された米国仮出願番号６０／４２６，２８２；２００２年１１月１３日に提出された米国仮出願番号６０／４２６，１０７および２００３年１１月７日に提出された「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ」と題された米国仮出願に対する優先権を主張し、それらの各々が、十分に本明細書の前に記載されているかのように、その全体が、全ての目的のために参考文献として本明細書に緩用される。
（発明の分野）
本発明は、受容体チロシンキナ−ゼインヒビターを用いた癌の処置方法に関する。本発明はまた、被験体へのインヒビターの投与後の、そのインヒビターおよびその代謝物の量および濃度の測定方法に関する。
（発明の背景）
毛細血管は、人体のほぼ全ての組織に達し、組織に酸素および栄養物を供給し、老廃物の除去を行う。ヒトの成体では、典型的な条件下で、毛細血管の内部を覆う内皮細胞は分裂せず、それゆえ毛細血管は、通常数が増えないし、大きくもならない。しかし、ある通常の条件下で、組織が損傷されたような場合、または月経周期のある部分の間に、毛細血管は迅速に増殖し始める。既存の血管からの、新しい毛細血管の形成過程は、新脈管形成または新生血管形成として公知である。Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉｃａｎ ２７５，１５０−１５４（１９９６）を参照のこと。創傷治癒中の新脈管形成は、成人生活における、病態生理的な新生血管形成の一例である。創傷治癒の間に、追加の毛細血管は酸素および栄養物の供給を提供し、肉芽組織を促進し、老廃物の除去を補助する。治癒過程の終結後、毛細血管は通常は消退する。Ｌｙｍｂｏｕｓｓａｋｉ，Ａ．”Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｅｍｂｒｙｏｓ， Ａｄｕｌｔｓ，ａｎｄ ｉｎ Ｔｕｍｏｒｓ”Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｈｅｌｓｉｎｋｉ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ／Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｈａａｒｔｍａｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，（１９９９）。
新血管形成はまた、癌細胞の増殖に重要な役割を果たす。癌細胞の巣窟は、一度ある一定の大きさ、大まかには直径１〜２ミリメートルの直径に達すれば、癌細胞に十分量の酸素および栄養物を供給するには拡散が十分でないので、腫瘍がより大きく成長するのに、癌細胞は血液供給を発達させなければならないことが公知である。
レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、発生段階にある細胞の増殖および分化、そして成体の組織のリモデリングおよび再生を調節する膜貫通ポリペプチドである。Ｍｕｓｔｏｎｅｎ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １２９，８９５−８９８（１９９５）；ｖａｎ ｄｅｒ Ｇｅｅｒ，Ｐ．ら、Ａｎｎ Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１０，２５１−３３７（１９９４）。増殖因子またはサイトカインとして公知のポリペプチドのリガンドは、ＲＴＫを活性化することが公知である。シグナル伝達をするＲＴＫは、リガンドの結合およびレセプターを二量体化するレセプターの外部ドメインのコンフォメーション変化を含む。Ｌｙｍｂｏｕｓｓａｋｉ，Ａ．”Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｅｍｂｒｙｏｓ， Ａｄｕｌｔｓ， ａｎｄ ｉｎ Ｔｕｍｏｒｓ”Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｈｅｌｓｉｎｋｉ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ／Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｈａａｒｔｍａｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，（１９９９）；Ｕｌｌｒｉｃｈ，Ａ．ら，Ｃｅｌｌ ６１，２０３−２１２（１９９０）。リガンドのＲＴＫへの結合は、レセプターの特定のチロシン残基でのリン酸転移反応を生じ、、細胞質に存在する基質のリン酸化の触媒ドメインの次の活性化に帰着する。
ＲＴＫの二つのサブファミリーは、血管内皮細胞に特有である。これらは、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）サブファミリーおよびＴｉｅレセプターファミリーを含む。クラスＩＩＩ型ＲＴＫは、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２およびＶＥＧＦＲ−３を含む。Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｍら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ５，５１９−５２５（１９９０）；Ｔｅｒｍａｎ，Ｂら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ６，１６７７−１６８３（１９９１）；Ａｐｒｅｌｉｋｏｖａ，Ｏら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５２，７４６−７４８（１９９２）。
ＶＥＧＦサブファミリーのメンバーは、血管透過性および内皮細胞の増殖を誘導し得るとして記載され、さらに新脈管形成および脈管形成の主要な誘導物質として同定されている。Ｆｅｒｒａｒａ，Ｎ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｒｅｖ．１８，４−２５（１９９７）。ＶＥＧＦは、ＶＥＧＦＲ−１およびＶＥＧＦＲ−２を誘導するＲＴＫに特異的に結合することが公知である。ＤｅＶｒｉｅｓ，Ｃ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５５，９８９−９９１（１９９２）；Ｑｕｉｎｎ，Ｔら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０，７５３３−７５３７（１９９３）。ＶＥＧＦは内皮細胞の移動および増殖を刺激し、インビトロおよびインビボの両方で新脈管形成を誘導する。Ｃｏｎｎｏｌｌｙ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４，２００１７−２００２４（１９８９）；Ｃｏｎｎｏｌｌｙ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８４，１４７０−１４７８（１９８９）；Ｆｅｒｒａｒａ，Ｎ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ．Ｒｅｗ．１８，４−２５（１９９７）；Ｌｅｕｎｇ，Ｄ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６，１３０６−１３０９（１９８９）；Ｐｌｏｕｅｔ，Ｊ．ら、ＥＭＢＯ Ｊ８、３８０１−３８０６（１９８９）。
新脈管形成は、癌の増殖に決定的であるということならびにＶＥＧＦおよびＶＥＧＦ−ＲＴＫにより制御されることが公知であるので、ＶＥＧＦ−ＲＴＫのアンタゴニストであり、それゆえ新脈管形成を阻害し、または遅らせ、望ましくは腫瘍の増殖を妨害し、または停止させる治療剤を開発するのにかなりの努力が保証された。
増殖因子受容体キナーゼ（ＰＤＧＦＲＫ）由来の血小板は、ＲＴＫの別のタイプである。ＰＤＧＦの発現は、グリア芽細胞腫から前立腺癌までの、多数の様々な固形腫瘍に示されている。これらの様々な腫瘍タイプでは、ＰＤＧＦシグナル伝達の生物学的な役割は、癌細胞の増殖のオートクリン刺激から、隣のストローマおよび新脈管形成を含む、より微妙なパラクリン相互作用まで変化し得る。従って、ＰＤＧＦＲキナーゼの活性の小分子による抑制は、腫瘍の増殖および新脈管形成を妨害し得る。
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンは、ＶＥＧＦーＲＴＫ、ＰＤＧＦ−ＲＴＫおよび線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦ−ＲＴＫ）のような他の受容体チロシンキナーゼの小分子インヒビターである。この化合物は、一つの特許およびいくつかの特許出願に記述されており、その開示全体は、参考文献としておよび全ての目的で本明細書中に援用される：米国特許第６，６０５，６１７号、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１０／６４４，０５５、米国仮出願番号６０／４０５，７２９、６０／４２８，２１０および６０／４８４，０４８。この潜在的抗癌薬剤の代謝プロフィールの決定のための方法が必要であるように、本化合物を投与する特定の方法が必要である。
（発明の要約）
本発明は、白血病および固形腫瘍を含む癌の処置方法を提供する。特に、被験体で癌の増殖を抑制する十分な血液レベルの４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンを得るための方法が提供される。この化合物は、受容体チロシンキナーゼのインヒビターである。バイオマーカーとしての化合物およびそのような化合物を用いて被験体中でのインヒビターの分布および代謝をモニターするための方法がさらに提供される。さらに、本発明は、薬学的組成物ならびにインヒビターを含む医薬およびそれらの使用方法を提供する。
従って、本発明に従って、癌を処置するための方法が提供され、この方法は、被験体の血漿中で約２０ｎｇ／ｍＬ〜４０００ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ値もしくは被験体の血液中で約４０ｎｇ／ｍＬ〜８０００ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ値を提供するのに十分な量の式Ｉの化合物：
Figure 2006511616
 その薬学的に受容可能な塩、その互変異性体、または互変異性体の薬学的に受容可能な塩を、癌を有する被験体に対して投与する工程を含有する。ある実施形態では、投与される化合物の量は、被験体の血漿中で約３５ｎｇ／ｍＬ〜２，０００ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ値もしくは被験体の血液中で約７０ｎｇ／ｍＬ〜４，０００ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ値を提供するか、被験体の血漿中で約５０ｎｇ／ｍＬ〜５００ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ値もしくは被験体の血液中で約１００ｎｇ／ｍＬ〜１，０００ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ値を提供するか、被験体の血漿中で約５０ｎｇ／ｍＬ〜２５０ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ値もしくは被験体の血液中で約１００ｎｇ／ｍＬ〜５００ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ値を提供するか、被験体の血漿中で約７５ｎｇ／ｍＬ〜１５０ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ値もしくは被験体の血液中で約１５０ｎｇ／ｍＬ〜３００ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ値を提供するか、被験体の血漿中で約１００ｎｇ／ｍＬ〜２，０００ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ値もしくは被験体の血液中で約２００ｎｇ／ｍＬ〜４，０００ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ値を与えるのに十分な量である。式Ｉの化合物の乳酸塩は、ある実施形態で被験体に投与され、そしていくつかのそのような実施形態において被験体はヒトである。化合物、互変異性体、またはその塩は、丸剤、カプセル剤、錠剤、ゲルキャップ、キャプレット、懸濁液、水溶液、または本明細書に記載の他の形態として処方され得る。いくつかのこのような実施形態では、乳酸塩は水溶液であり、ヒト被験体に経口投与される。他の実施形態では、化合物は注射により投与され得る。
さらなる局面では、本発明は、癌を処置する方法を提供し、この方法は、投与の２４時間後に被験体の血漿中に約１０ｎｇ／ｍＬ〜２，０００ｎｇ／ｍＬの化合物もしくは投与の２４時間後に被験体の血液中に約２０ｎｇ／ｍＬ〜４，０００ｎｇ／ｍＬの化合物を提供するのに十分な量の式Ｉの化合物、その薬学的に受容可能な塩、その互変異性体、または互変異性体の薬学的に受容可能な塩を、癌を有する被験体へ投与する工程を含有する。いくつかの実施形態では、投与される化合物量は、投与の２４時間後に被験体の血漿中に約２０ｎｇ／ｍＬ〜１，０００ｎｇ／ｍＬの化合物もしくは投与の２４時間後に被験体の血液中に約４０ｎｇ／ｍＬ〜２，０００ｎｇ／ｍＬの化合物、投与の２４時間後に被験体の血漿中に約４０ｎｇ／ｍＬ〜５００ｎｇ／ｍＬの化合物もしくは投与の２４時間後に被験体の血液中に約８０ｎｇ／ｍＬ〜１，０００ｎｇ／ｍＬの化合物、または投与の２４時間後に被験体の血漿中に約４０ｎｇ／ｍＬ〜２５０ｎｇ／ｍＬの化合物もしくは投与の２４時間後に被験体の血液中に約８０ｎｇ／ｍＬ〜５００ｎｇ／ｍＬの化合物を提供するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。一般に、癌処置の本方法では、式Ｉの化合物の乳酸塩は被験体に投与される。いくつかのそのような実施形態では、乳酸塩は、丸剤、カプセル剤、錠剤、ゲルキャップ、キャプレット、懸濁液または水溶液であり、ヒト被験体に経口投与される。
従って、癌の本処置方法ある実施形態では、式Ｉの化合物は、フルクトースを含む薬学的組成物または医薬として投与される。そのような実施形態では、薬学的組成物はさらにテトラロームマンダリン風味のような矯味矯臭剤を含む。他の実施形態では、薬学的化合物は、さらに水を含む。従って、癌処置の本方法は、式Ｉの固形化合物を水と混和し、水性混合物を形成するために、式Ｉの固形化合物と水とを混和することをさらに含み得る。
その発明は、式Ｉの化合物の用途をさらに提供する。本発明は、癌処置に使用するための医薬の調合をする際の、式Ｉの化合物の使用をさらに提供する。
本明細書に記載の癌の処置方法に関する他の実施形態では、化合物は、顆粒剤、散剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲルキャップ、キャプレット、エマルジョン、、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、スプレー、エアロゾル、座薬または水剤から選択された薬学的組成物として投与される。好ましくは、薬学的組成物は錠剤、癌剤、カプセル剤、ゲルキャップまたはキャプレットから選択される。
本明細書に記載の癌処置の本方法に関する、さらに別の実施形態では、化合物は、短いボーラス、遅い注入、または長期の注入として注射により投与される。注射は、日に一回、二回、三回または四回投与され得る。
癌処置の本方法のある実施形態では、被験体に投与される式Ｉの化合物の量は、被験体の体重により、０．２５ｍｇ／ｋｇ〜０．３０ｍｇ／ｋｇの範囲に及ぶ。他の実施形態では、被験体に投与される化合物の量は、一日当たり約２５ｍｇ〜１，５００ｍｇであり、好ましくは一日当たり約２００ｍｇ〜５００ｍｇの範囲である。
癌の本処置方法は、処置されるべき癌が固形腫瘍または白血病である人々を含む、広い様々な種類の癌に対して有効である。特に、本方法は、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、多発性骨髄腫、膵臓癌、小細胞癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄増殖病、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、肉腫、黒色腫、リンパ腫、甲状腺腫、神経内分泌の癌、腎細胞癌、胃癌、消化管間質潰瘍、神経膠腫、脳腫瘍または膀胱癌のような癌を処置するのに使われ得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の癌の処置方法は、処置周期の一部としての式Ｉの化合物の投与をさらに含む。従って、処置周期は、その量の式Ｉの化合物の７日間、１４日間、２１日間または２８日間にわたる毎日の投与、続く化合物の投与のない７日間または１４日間を含み得る。いくつかの実施形態では、処置周期は、その量の化合物の７日間にわたる毎日の投与、続く化合物の投与のない７日間を含む。処置の過程を提供するため、処置周期は、一回以上繰り返され得る。さらに、化合物は、処置周期の投与段階の間、日に一回、二回、三回または四回投与され得る。他の実施形態では、その方法は、処置の過程の間に、一日または一日おきに一回、二回、三回または四回のその化合物の量の投与をさらに含む。
さらに、癌処置の方法が提供され、その方法は、被験体の血漿中で約５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜６０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの化合物または被験体の血液中で約７５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜１２０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの化合物のＡＵＣ値を提供するのに十分な量の式
Figure 2006511616
 を有する化合物、その薬学的に受容可能な塩、その互変異性体、またはその互変異性体の薬学的に受容可能な塩を、癌を有する被験体へ投与する工程を含有する。他のそのような実施形態では、投与される化合物の量は、被験体の血漿中で、約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜３０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの化合物または被験体の血液中で約１，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜６０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの化合物のＡＵＣ値を提供するのに十分である。他のそのような実施形態では、ＡＵＣ値は、被験体の血漿中で約２，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜１５，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの化合物または被験体の血液中での３，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜３０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの化合物である。
本発明は、癌の処置方法をさらに提供し、その方法は、式Ｉを有する化合物、その薬学的に受容可能な塩、その互変異性体、またはその互変異性体で薬学的に受容可能な塩を、癌を有する被験体に投与することを含む。ここで、第１の処置周期での投与される化合物の量は、一日当たり２５ｍｇであり、そして投与される化合物の量は、一日当たり１５００ｍｇの化合物が被験体に投与されるまでか、または被験体に用量限界の毒性が観察されるまで、各処置周期につれて増える。概してそのような方法では、投与される化合物の量は、第１の周期の後、処置周期毎に投与される化合物の量が倍加する。いくつかの実施形態では、処置周期は、７日間にわたる毎日の等量の化合物の投与、続く化合物が投与されない７日間を含む。
他の局面では、本発明は、癌の処置方法を提供し、その方法は、式Ｉ
Figure 2006511616
 の化合物、その薬学的に受容可能な塩、その互変異性体、またはその互変異性体の薬学的に受容可能な塩の十分量を、癌を有する被験体へ投与すること、および以下の式
Figure 2006511616
 から選択される式ＩＩならびに式ＩＩＩの一つあるいは両方の、被験体への曝露を含む。ここで、式ＩＩおよび式ＩＩＩの一つあるいは両方が、被験体による式Ｉの化合物の代謝により産生されて、被験体の血漿中で約２０ｎｇ／ｍＬ〜約４０００ｎｇ／ｍＬの範囲に及ぶ、式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物の一つ以上の合計Ｃｍａｘ値または被験体の血液中で約４０ｎｇ／ｍＬ〜約８０００ｎｇ／ｍＬの範囲に及ぶ、式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物の一つ以上の合計Ｃｍａｘ値を提供する。
さらに別の局面では、本発明は、癌処置の方法を提供し、その方法は、以下
Figure 2006511616
 から選択される式を有する一つ以上の化合物、その活性代謝物、その薬学的に受容可能な塩、その互変異性体、またはその互変異性体の薬学的に受容可能な塩の十分量に、癌を有する被験体を曝すことを含み、それらの化合物は、被験体の血漿中での、約２０ｎｇ／ｍＬ〜４０００ｎｇ／ｍＬの一つ以上の化合物の合計Ｃｍａｘ値または被験体の血液中での約４０ｎｇ／ｍＬ〜８０００ｎｇ／ｍＬの一つ以上の化合物の合計Ｃｍａｘ値を提供するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、一つ以上の化合物の量は、被験体の血漿中での、約３５ｎｇ／ｍＬ〜２６００ｎｇ／ｍＬの一つの化合物のＣｍａｘ値または被験体の血液中での、３５ｎｇ／ｍＬ〜６０００ｎｇ／ｍＬの一つの化合物のＣｍａｘ値を提供する。他の実施形態では、一つ以上の化合物の量は、被験体の血漿中での、約３５ｎｇ／ｍＬ〜１２００ｎｇ／ｍＬの化合物の一つのＣｍａｘ値または被験体の血液中での、約５０ｎｇ／ｍＬ〜２４００ｎｇ／ｍＬの化合物の一つのＣｍａｘ値を提供する。
本発明の他の局面では、式Ｉの化合物、その薬学的に受容可能な塩、その互変異性体またはその互変異性体の薬学的に受容可能な塩の代謝プロフィールを被験体において決定する方法が提供される。その方法は、被験体から採られた尿、血液、または組織の一つ以上のサンプルの化合物の少なくとも一つの代謝物の量を測定することを含む。いくつかのそのような実施形態では、少なくとも一つの代謝物は、以下の式ＩＩ
Figure 2006511616
 を有するＮ−オキシド化合物である。
他のそのような実施形態では、少なくとも一つの代謝物は、式ＩＩＩ
Figure 2006511616
 を有するＮ−デスメチル化合物である。
いくつかのそのような実施形態では、少なくとも一つの代謝物は、式ＩＩのＮ−オキシド化合物である第２の代謝物をさらに含む。代謝物の量は、紫外線（ＵＶ）分光学および／または液体クロマトグラフィー−質量分光学（ＬＣ−ＭＳ）を含む技術を用いて測定され得る。
本発明の他の局面では、被験体中の式Ｉを有する化合物、その薬学的に受容可能な塩、その互変異性体または互変異性体の薬学的に受容可能な塩の量を決定する方法が提供される。この方法は、その化合物が被験体に投与された後に、被験体から採られた尿、血液または組織の一つのサンプル中の化合物の量を測定することを含む。この方法は、サンプル中の化合物の代謝物の量を測定することをさらに含み得る。測定され得る代謝物としては、式ＩＩのＮ−オキシド化合物および／または式ＩＩＩを有するＮ−デスメチル化合物が挙げられ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、その方法は、式Ｉの化合物が被験体へ投与された後の異なる時点で被験体からの二つ以上のサンプルを回収することをさらに含む。
本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。しかし、発明の精神および範囲内の様々な変更および改変は詳細な説明から当業者に明らかになるので、詳細な説明および具体的実施例は、本発明のある実施形態を示していると同時に、単なる例示として与えられる、ということは理解されるべきである。
（詳細な説明）
本発明は、式Ｉの化合物を用いた癌の処置方法、被験体から採られる生物学的サンプル中の式Ｉの化合物および／またはその代謝物の量を測定する方法、ならびに式Ｉの化合物を含む薬学的組成物および医薬、そしてそれらの使用方法に関する。
本明細書中で定義される以下の専門用語および語句は、本明細書を通して使用される。
本明細書で用いられる「ＡＵＣ」は、時間の経過に対する血漿中の化合物の濃度のグラフ中での曲線下の面積のことを指す。
本明細書で用いられているように、「Ｃｍａｘ」は、化合物が投与された被験体の血漿中、組織中、血液中の化合物の最高濃度を指す。概してＣｍａｘは、被験体への化合物の投与の数時間以内に生じる。
毒性を制限する用量は、Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｏｆ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ Ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０（ＣＴＣＡＥ）に従って規定される。従って、薬物処置周期内に次の事象のいずれかが観察される場合、毒性制御用量は、化合物の被験者への投与と共に生じる：５日間以上の連続した日数の段階４の好中球減少症（すなわち、絶対好中球数（ＡＮＣ）≦５００個細胞／ｍｍ３）または発熱好中球減少症（すなわち、発熱≧３８．５℃かつＡＮＣ≦１０００個細胞／ｍｍ３）；段階４の血小板減少症（すなわち、≦２５，０００個細胞／ｍｍ３または血小板輸血を必要とする出血エピソード）；段階４の疲労、またはＥＣＯＧパフォーマンスステータスにおける二点減少；十分／最大の医学的介入にも関わらない、段階３以上の悪心、下痢、嘔吐および／または筋痛；段階３以上の非血液学的毒性（疲労を除く）；化合物１を用いた処置に関連した、毒性からの遅れた回復のための、２週間より長い再処置の遅延；段階２以上の、臨床的に重要な心毒性（例えば、休止駆出率の４０％≦５０％の低下または短縮画分の１５％≦２４％の低下；心トロポニンＴ≧０．０５ｎｇ／ｍＬ）。
薬学的に受容可能な塩としては、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸または塩基性もしくは酸性アミノ酸が挙げられる。無機塩基の塩として、本発明は、例えば、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムようなアルカリ土類金属、アルミニウム、ならびにアンモニアを含む。有機塩基の塩として、本発明は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンを含む。無機酸の塩として、本発明は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、およびリン酸を含む。有機酸の塩として、本発明は、例えば、乳酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホニル酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸を含む。塩基性アミノ酸の塩として、本発明は例えば、アルギニン、リジンおよびオルニチンを含む。酸性アミノ酸は、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸を含む。
本発明に従うその有機化合物が、互変異性の現象を示し得るということは理解されるべきである。本明細書内の化学構造は、一時点で起こり得る互変異性体形態の一つのみを表し得るので、本発明は描かれた構造の任意の互変異性体形態を含有するということは理解されるべきである。例えば、式Ｉの化合物は、一つの互変異性体である互変異性体Ｉａと共に以下：
Figure 2006511616
 に示されている。
式Ｉの化合物の他の互変異性体である互変異性体Ｉｂおよび互変異性体Ｉｃが以下：
Figure 2006511616
 に示されている。
当業者が容易に理解するように、幅広い様々な官能基および他の構造は、互変異性を示し得、そして式Ｉを有する化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内である。
「被験体」という用語は、本明細書で用いられている場合、本発明の方法の有益な効果を経験し得る任意の動物を指す。従って、式Ｉの化合物、その薬学的に受容可能な塩、その互変異性体、または互変異性体の薬学的に受容可能な塩は、本発明により提供される癌の処置方法に従って、その化合物の有益な効果を経験し得る任意の動物に投与され得る。好ましくは、その動物は哺乳動物、特にヒトであるが、本発明はそのように制限されるように意図されていない。他の適切な動物の例としては、ラット、マウス、サル、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジなどが挙げられるが、これらに制限されていない。
本発明の文脈において、「処置」は、障害もしくは疾患と関連する症状の軽減、それらの症状のさらなる進行もしくは悪化の停止、または疾患もしくは障害の防止もしくは予防を意味する。例えば、癌の文脈において、好結果の処置は、腫瘍の増殖速度の減少、腫瘍の増殖の停止、腫瘍の大きさの減少、癌の部分的寛解もしくは完全寛解、または生存率もしくは臨床的利点の増加から測定されるように、症状の軽減または疾患の進行の停止を含み得る。
一つの局面では、本発明は癌処置の方法を提供し、その方法は癌を有する被験体に、被験体の血漿中で約２０ｎｇ／ｍＬ〜４０００ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ値または被験体の血液中で約４０ｎｇ／ｍＬ〜８０００ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ値を提供する、式Ｉの化合物：
Figure 2006511616
 その薬学的に受容可能な塩、その互変異性体、またはその互変異性体の薬学的に受容可能な塩の十分な量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉを有する化合物の投与量は、被験体の血漿中で約３５ｎｇ／ｍＬ〜２０００ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ値または被験体の血液中で約７０ｎｇ／ｍＬ〜４０００ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ値、被験体の血漿中で約５０ｎｇ／ｍＬ〜５００ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ値または被験体の血液中で約１００ｎｇ／ｍＬ〜１０００ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ値、被験体の血漿中で約５０ｎｇ／ｍＬ〜２５０ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ値または被験体の血液中で約１００ｎｇ／ｍＬ〜５００ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ値、被験体の血漿中で約７５ｎｇ／ｍＬ〜１５０ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ値または被験体の血液中で約１５０ｎｇ／ｍＬ〜３００ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ値、被験体の血漿中で約１００ｎｇ／ｍＬ〜２０００ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ値または被験体の血液中で約２００ｎｇ／ｍＬ〜４０００ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ値、被験体の血漿中で約１００ｎｇ／ｍＬ〜１０００ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ値または被験体の血液中で約２００ｎｇ／ｍＬ〜２０００ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ値を提供するのに十分である。好ましくは、投与される化合物の量は、被験体の血漿中で約７５ｎｇ／ｍＬ〜１５０ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ値または被験体の血液中で約１５０ｎｇ／ｍＬ〜３００ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ値を提供するのに十分である。従って、式Ｉの化合物、互変異性体およびその塩の十分な量により提供されるＣｍａｘ値は所定の範囲内に入るということが理解されるべきである。
さらなる局面では、本発明は、癌の処置方法を提供し、その方法は、式Ｉを有する化合物、その薬学的に受容可能な塩、その互変異性体、または互変異性体の薬学的に受容可能な塩の十分量を、癌を有する被験体に対して投与することを含み、この量は、投与の２４時間後に被験体の血漿中で約１０ｎｇ／ｍＬ〜２，０００ｎｇ／ｍＬの化合物を、もしくは投与の２４時間後に被験体の血液中で約２０ｎｇ／ｍＬ〜４，０００ｎｇ／ｍＬの化合物を提供する。いくつかの実施形態では、投与される化合物の量は、投与の２４時間後に被験体の血漿中に約２０ｎｇ／ｍＬ〜１，０００ｎｇ／ｍＬの化合物もしくは投与の２４時間後に被験体の血液中に約４０ｎｇ／ｍＬ〜２，０００ｎｇ／ｍＬの化合物、投与の２４時間後に被験体の血漿中に約４０ｎｇ／ｍＬ〜５００ｎｇ／ｍＬの化合物もしくは投与の２４時間後に被験体の血液中に８０ｎｇ／ｍＬ〜１，０００ｎｇ／ｍＬの化合物、または投与の２４時間後に被験体の血漿中に４０ｎｇ／ｍＬ〜２５０ｎｇ／ｍＬの化合物もしくは投与の２４時間後に被験体の血液中に８０ｎｇ／ｍＬ〜５００ｎｇ／ｍＬの化合物を提供するのに十分な量である。
概して、本明細書に記載の癌の処置方法では、式Ｉの化合物またはその互変異性体は、薬学的に受容可能な塩として投与される。乳酸塩、リンゴ酸塩、メシラート、酢酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、塩酸塩、クエン酸塩またはマレイン酸塩のような塩は、様々なモル比で、エナンチオマー形態またはラセミ体形態で適切である。好ましくは、式Ｉの化合物の乳酸塩は、ヒト被験体のような被験体に投与される。その乳酸塩は、丸剤、カプセル剤、錠剤、ゲルキャップ、キャプレット、懸濁液、または水溶液として患者に都合良く投与され経口投与される。他の実施形態では、化合物または塩は、以下に記述されるように、注射により投与され得る。
従って、癌処置の本方法のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、フルクトースを含む薬学的組成物または医薬として投与される。そのような組成物はまた、テトラロームマンダリン風味などのような矯味矯臭剤および／または水のような希釈剤を含み得る。従って、癌処置の本方法は、式Ｉの固形化合物を水と混和し、そして被験体にその化合物を投与する前に水性混合物を形成することをさらに含み得る。本発明は、癌処置に用いるための医薬の調製における式Ｉの化合物１の使用をさらに提供する。
癌処置の本方法のいくつかの実施形態において、被験体に投与される式Ｉの化合物の量は、被験体の体重１ｋｇ当たり０．２５ｍｇ〜３０ｍｇに及ぶ。他の実施形態では、被験体に投与される化合物の量は、一日当たり約２５ｍｇ／被験体〜１５００ｍｇ／被験体、一日当たり約１００ｍｇ／被験体〜１０００ｍｇ／被験体、または一日当たり２００ｍｇ／被験体〜５００ｍｇ／被験体の範囲である。
癌処置の本方法は、処置されるべき癌が固形腫瘍または白血病であるものを含む、幅広い様々な癌に対して有効である。特に、本方法は、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、多発性骨髄腫、膵臓癌、小細胞癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄増殖病、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、肉腫、黒色腫、リンパ腫、甲状腺腫、神経内分泌の癌、腎細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍、神経膠腫、脳腫瘍または膀胱癌のような癌の処置に使用され得る。理論に縛られることは望まないが、癌処置の本方法は、固形腫瘍に有効であると考えられている。なぜなら、式Ｉの化合物は、新脈管形成の阻害剤として作用するからである。より正確にいえば、式Ｉの化合物およびその活性代謝物は、腫瘍の新脈管形成および白血病に関与している特定のレセプターチロシンキナーゼを選択的に阻害すると考えられている。
いくつかの実施形態では、癌処置の本方法は、式Ｉの化合物の処置周期の一部としての投与をさらに含む。処置周期は、化合物が被験体に規則正しい基準で与えられる投与段階および化合物が投与されない休日を含む。例えば、処置周期は、７日間、１４日間、２１日間または２８日間にわたる、毎日の式Ｉの化合物のその量の投与、続く化合物が投与されない７日もしくは１４日を含み得る。いくつかの実施形態では、処置周期は、７日間にわたる毎日のその量の化合物の投与、続く化合物が投与なしの７日間を含む。処置周期は、一回以上繰り返され得、処置過程を提供し得る。さらに、その化合物は、処置周期の投与段階の間、１日に一回、二回、三回または四回投与され得る。他の実施形態では、その方法は処置の過程の間に、１日にまたは隔日に一回、二回、三回または四回のその量の化合物の投与を含み得る。処置の過程は、被験体が、本方法によって癌処置を受けている時間に言及している。従って、処置の過程は、一回以上の処置周期に拡張し得るか、または被験体が毎日もしくは断続的に式Ｉの化合物の用量を受け取っている時間に言及し得る。
さらに癌の処置方法が提供され、その方法は、式Ｉの化合物、その薬学的に受容可能な塩、その互変異性体または互変異性体の薬学的に受容可能な塩の、十分量を癌を有する被験体に投与することを含み、それらの量は、被験体の血漿中で約５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜６０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの化合物または被験体の血液中に約７５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜１２０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの化合物のＡＵＣ値を提供する。そのような他の実施形態では、投与される化合物の量は、被験体の血漿中で約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜３０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの化合物または被験体の血液中で約１，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜６０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの化合物のＡＵＣ値を提供するのに十分な量である。そのような他の実施形態では、ＡＵＣ値は、被験体の血漿中で約２，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜１５，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの化合物または被験体の血液中で約３，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜３０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの化合物である。
本発明の別の局面では、癌処置のための単位投薬形態での医薬の調製における、式Ｉの化合物、その薬学的に受容可能な塩、その互変異性体または互変異性体の薬学的に受容可能な塩の使用が、提供される。ここで、各々の医薬の単位用量は、以下：
（ａ）化合物が被験体に投与された場合の、被験体の血漿中で約２０ｎｇ／ｍＬ〜４０００ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘもしくは被験体の血液中で約４０ｎｇ／ｍＬ〜８０００ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ、
（ｂ）被験体への投与の２４時間後の被験体の血漿中での約１０ｎｇ／ｍＬ〜２，０００ｎｇ／ｍＬの化合物もしくは被験体への投与の２４時間後の被験体の血液中での約２０ｎｇ／ｍＬ〜４，０００ｎｇ／ｍＬの化合物、または
（ｃ）化合物が被験体に投与された場合、被験体の血漿中での約５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜６０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの化合物もしくは被験体の血液中での約７５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜１２０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの化合物のＡＵＣ値、
のうちの少なくとも一つを提供するのに十分である。
癌処置のための医薬の調製における、式Ｉの化合物の使用のいくつかの実施形態では、各々の単位用量は以下：
（ａ）被験体の血漿中での約５０ｎｇ／ｍＬ〜５００ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ値もしくは被験体の血液中で１００ｎｇ／ｍＬ〜１０００ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ値
（ｂ）投与の２４時間後での被験体の血漿中の約２０ｎｇ／ｍＬ〜１，０００ｎｇ／ｍＬの化合物もしくは投与の２４時間後での被験体の血液中の約４０ｎｇ／ｍＬ〜２，０００ｎｇ／ｍＬの化合物、または
（ｃ）被験体の血漿中で約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜３０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの化合物のＡＵＣ値もしくは被験体の血液中で約１，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜６０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの化合物のＡＵＣ値、
のうちの少なくとも一つを提供するのに十分である。
他の実施形態において、各単位用量は、以下
（ａ）被験体の血漿中の化合物のおよそ５０〜２５０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘもしくは被験体の血液中の化合物のおよそ１００〜５００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、
（ｂ）投与２４時間後の被験体の血漿中のおよそ４０〜５００ｎｇ／ｍＬの化合物もしくは投与２４時間後の被験体の血液中のおよそ８０〜１，０００ｎｇ／ｍＬの化合物、または
（ｃ）被験体の血漿中の化合物のおよそ２，０００〜１５，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬのＡＵＣもしくは被験体の血液中の化合物のおよそ３，０００〜３０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬのＡＵＣ
のうちの少なくとも一つを提供するのに十分である。
さらに他の実施形態において、各単位用量は、以下
（ａ）被験体の血漿中の化合物のおよそ７５〜１５０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘもしくは被験体の血液中の化合物のおよそ１５０〜３００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、もしくは
（ｂ）投与２４時間後の被験体の血漿中のおよそ４０〜２５０ｎｇ／ｍＬの化合物もしくは投与２４時間後の被験体の血液中のおよそ８０〜５００ｎｇ／ｍＬの化合物
のうちの少なくとも一つを提供するのに十分である。
別の実施形態において、各単位用量は、被験体の血漿中の化合物のおよそ１００〜２０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘもしくは被験体の血液中の化合物のおよそ２００〜４０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ；または被験体の血漿中の化合物の１００〜１０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘもしくは被験体の血液中の化合物のおよそ２００〜２０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを提供するのに十分である。
代表的に、本明細書中に記載される式Ｉの化合物の使用において、医薬の調製のために化合物の乳酸塩が使用される。このような医薬は、経口投与に適している。医薬の単位投薬形態としては、丸剤、カプセル剤、錠剤、ゲルキャップ剤、キャプレット剤、懸濁液もしくは水溶液が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、医薬は、短時間のボーラス、ゆっくりした輸液、もしくは長時間の輸液のような注入による投与に適している。
式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物には、本発明の方法のいずれかを記載する説明書が付随し得る。したがって、いくつかの実施形態においては、本発明は、癌の処置法もしくは式Ｉの化合物の代謝様式の分析法における使用説明書との組み合わせで、式Ｉ、式ＩＩおよび／もしくは式ＩＩＩの少なくとも一つの化合物を提供する。
本発明はさらに、癌を有する被験体に、式Ｉを有する化合物、薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体、もしくは薬学的に受容可能な互変異性体の塩を投与する工程を包含する、癌を処置するための方法を提供し、この処置法においては、第一の処置サイクルで投与される化合物の量は一日２５ｍｇであり、かつ一日化合物１５００ｍｇが被験体に投与されるまでもしくは被験体に用量制限毒性が観察されるまでのどちらかまで、投与される化合物の量が、その後に続く各処置サイクルにより増加される。代表的に、このような方法において、投与される化合物の量は、第一の処置サイクルの後に続く各処置サイクルにより倍増される。いくつかの実施形態において、処置サイクルは、一日につき同じ量の化合物を７日間投与し、その後７日間化合物を投与しない工程を包含する。
同様に、本明細書において記載される医薬の調製における、式Ｉの化合物の使用のいくつかの実施形態において、医薬の各単位用量は、被験体の体重に基づいて０．２５〜３０ｍｇ／ｋｇの化合物、互変異性体、および／または塩を含む。さらに、医薬の各単位用量は、２５〜１５００ｍｇに及ぶ量の化合物、互変異性体、および／または塩を含み得る。医薬は、７日、１４日，２１日もしくは２８日分の量の前記単位用量を含有するキットに配合され得、処置サイクルにおける使用に適したこのキットは、各７日，１４日，２１日もしくは２８日間、一日分量の化合物を投与し、その後７日もしくは１４日間化合物を投与しない工程を包含する。
別の局面において、本発明は癌を処置する方法を提供し、この方法は、癌を有する被験体に十分量の式Ｉ
Figure 2006511616
 を有する化合物、薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体、もしくは薬学的に受容可能なその互変異性体の塩を投与する工程、および被験体を以下：
Figure 2006511616
 から選択される式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物の一方もしくは両方に曝露する工程であって、それによって、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物の一方もしくは両方が、被験体による式Ｉの化合物の代謝により生成される工程を包含し、被験体の血漿中における、およそ２０〜４０００ｎｇ／ｍＬに及ぶ式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物の一つ以上の複合Ｃｍａｘもしくは被験体の血液中における、およそ４０〜８０００ｎｇ／ｍＬに及ぶ、式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物の一つ以上の複合Ｃｍａｘを提供する。
さらに別の局面において、本発明は、癌を有する被験体を、十分量の一つ以上の以下：
Figure 2006511616
 から選択される式を有する化合物、活性なその代謝物、薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体、もしくは薬学的に受容可能な互変異異性体の塩であって、被験体の血漿中の一つ以上の化合物のおよそ２０〜４０００ｎｇ／ｍＬの複合Ｃｍａｘもしくは被験体の血液中の一つ以上の化合物のおよそ４０〜８０００ｎｇ／ｍＬの複合Ｃｍａｘを提供するのに十分である化合物に曝露する工程を包含する、癌を処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、一つ以上の化合物は、被験体の血漿中のおよそ３５〜２６００ｎｇ／ｍＬの一つの化合物のＣｍａｘもしくは被験体の血液中のおよそ３５〜６０００ｎｇ／ｍＬの一つの化合物のＣｍａｘを提供する。他の実施形態において、一つ以上の化合物の量は、被験体の血漿中のおよそ３５〜１２００ｎｇ／ｍＬの一つの化合物のＣｍａｘもしくは被験体の血液中のおよそ５０〜２４００ｎｇ／ｍＬの一つの化合物のＣｍａｘを提供する。いくつかの実施形態において、式：
Figure 2006511616
 の化合物、薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体、もしくは薬学的に受容可能な互変異性体の塩が、被験体に投与される。別の実施形態において、式：
Figure 2006511616
 の化合物、薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体、もしくは薬学的に受容可能な互変異性体の塩が、被験体に投与される。さらに別の実施形態において、式：
Figure 2006511616
 の化合物、薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体、もしくは薬学的に受容可能な互変異性体の塩が、被験体に投与される。
特定の疾患に対する式Ｉの化合物の安全性および／もしくは効力の決定において、重要なことは、この化合物の投与後、被験体におけるこの化合物の薬物動態および薬理作用をモニタリング可能であることである。そこで、本発明の一つの局面にしたがって、被験体における式Ｉの化合物、薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体、もしくは薬学的に受容可能な互変異性体の塩の代謝様式を決定するための提供される方法が存在する。この方法は、被験体から得られる尿、血液、もしくは組織の一つ以上のサンプルにおいて、この化合物の少なくとも一つの代謝物の量を測定する工程を包含する。この方法により測定され得る代謝物としては、式ＩＩ：
Figure 2006511616
 を有するＮ−オキシド化合物であって、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−４−オキシドピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンとしてもまた公知の化合物、および式ＩＩＩ：
Figure 2006511616
 を有するＮ−デスメチル化合物であって、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンとしてもまた公知の化合物が挙げられる。式Ｉの化合物の代謝様式を決定するためのいくつかのこのような方法において、これらの方法は、式ＩＩの代謝物および式ＩＩＩの代謝物の量を測定する工程を包含する。代謝物の量は、紫外（ＵＶ）分光学もしくは液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）を含む当業者に周知の技術を用いて測定され得る。
本発明の別の局面において、被験体における式Ｉを有する化合物、薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体、もしくは薬学的に受容可能な互変異性体の塩の量を決定する方法が提供される。この方法は、化合物が被験体に投与された後に被験体から得られる尿、血液、もしくは組織のサンプルにおける化合物の量を測定する工程を包含する。この方法は、サンプル中の化合物の代謝物の量を測定する工程をさらに包含し得る。測定され得る代謝物としては、式ＩＩのＮ−オキシド化合物および／もしくは式ＩＩＩのＮ−デスメチル化合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、この方法は、式Ｉの化合物が被験体に投与された後の異なる時点に、被験体から二つ以上のサンプルを回収する工程をさらに包含する。
別の局面において、癌を処置する方法における使用のための式Ｉを有する化合物、薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体、もしくは薬学的に受容可能な互変異性体の塩が提供され、この方法は、以下
（ａ）化合物が被験体に投与される場合における、被験体の血漿中の化合物のおよそ２０〜４０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘもしくは被験体の血液中の化合物のおよそ４０〜８０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、
（ｂ）投与２４時間後の被験体の血漿中のおよそ１０〜２，０００ｎｇ／ｍＬの化合物もしくは被験体への投与２４時間後の被験体の血液中のおよそ２０〜４，０００ｎｇ／ｍＬの化合物、または
（ｃ）化合物が被験体に投与される場合における、被験体の血漿中の化合物のおよそ５００〜６０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬのＡＵＣもしくは被験体の血液中の化合物のおよそ７５０〜１２０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬのＡＵＣ
のうちの少なくとも一つを提供するのに十分な量において、式Ｉを有する化合物、薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体、もしくは薬学的に受容可能な互変異性体の塩を被験体に投与する工程を包含する。
癌を処置する方法における使用のためのこの化合物のいくつかの実施形態において、各単位用量は、以下
（ａ）被験体の血漿中の化合物のおよそ５０〜５００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘもしくは被験体の血液中の化合物のおよそ１００〜１０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、
（ｂ）投与２４時間後の被験体の血漿中のおよそ２０〜１，０００ｎｇ／ｍＬの化合物もしくは投与２４時間後の被験体の血液中のおよそ４０〜２，０００ｎｇ／ｍＬの化合物、または
（ｃ）被験体の血漿中のこの化合物のおよそ１，０００〜３０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬのＡＵＣもしくは被験体の血液中のこの化合物のおよそ１，５００〜６０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬのＡＵＣ
のうちの少なくとも一つを提供するのに十分である。
癌を処置する方法における使用のためのこの化合物の別の実施形態において、各単位用量は、以下
（ａ）被験体の血漿中の化合物のおよそ５０〜２５０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘもしくは被験体の血液中の化合物のおよそ１００〜５００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、
（ｂ）投与２４時間後の被験体の血漿中のおよそ４０〜５００ｎｇ／ｍＬの化合物もしくは投与２４時間後の被験体の血液中のおよそ８０〜１，０００ｎｇ／ｍＬの化合物、または
（ｃ）被験体の血漿中の化合物のおよそ２，０００〜１５，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬのＡＵＣもしくは被験体の血液中の化合物のおよそ３，０００〜３０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬのＡＵＣ
のうちの少なくとも一つを提供するのに十分である。
癌を処置する方法における使用のためのこの化合物のさらに別の実施形態において、各単位用量は、以下
（ａ）被験体の血漿中の化合物のおよそ７５〜１５０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘもしくは被験体の血液中の化合物のおよそ１５０〜３００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、または
（ｂ）投与２４時間後の被験体の血漿中のおよそ４０〜２５０ｎｇ／ｍＬの化合物もしくは投与２４時間後の被験体の血液中のおよそ８０〜５００ｎｇ／ｍＬの化合物
のうちの少なくとも一つを提供するのに十分である。
なお別の実施形態において、各単位用量は、被験体の血漿中の化合物のおよそ１００〜２０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘもしくは被験体の血液中の化合物のおよそ２００〜４０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを提供するのに十分である；または各単位用量は、被験体の血漿中の化合物のおよそ１００〜１０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘもしくは被験体の血液中の化合物のおよそ２００〜２０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを提供するのに十分である。
被験体における、式Ｉを有する化合物、薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体、もしくは薬学的に受容可能な互変異性体の塩の代謝様式の決定のための代謝物の使用がさらに提供され、この代謝物は、式：
Figure 2006511616
 のＮ−オキシド化合物もしくは式：
Figure 2006511616
 のＮ−デスメチル化合物のうちの少なくとも一つを含む。
本発明はまた、一つ以上の本発明の化合物、もしくは薬学的に受容可能なその塩もしくはその互変異性体を、薬学的に受容可能なキャリアー、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合することにより調製され得る種々の疾患を処置もしくは改善するための組成物を提供する。このような疾患の例としては、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、多発性骨髄腫、膵臓癌、小細胞癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、慢性リンパ球白血病、肉腫、黒色腫、リンパ腫、甲状腺癌、神経内分泌癌、腎細胞癌、胃癌、消化管間質癌、神経膠腫、脳癌、または膀胱癌を含む癌が挙げられるが、これらに限定されない。処置上有効な用量は、結果としてこの疾患の症状の改善をもたらすのに十分な本発明の一つ以上の化合物の量に、さらに言及する。本発明の薬学的組成物は、とりわけ、通常の顆粒化、混合、溶解、封入、凍結乾燥、乳化もしくは微粒子化プロセスのような当該分野で周知の方法により製造され得る。この組成物は、例えば、顆粒剤、粉剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、乳化剤、エリキシル剤、懸濁剤もしくは液剤のような形状を取り得る。本発明の組成物は、例えば、経口投与、鼻腔内投与、経粘膜投与、直腸投与、または皮下投与および鞘内、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、眼内もしくは心室内注射の様な種々の投与経路に処方され得る。本発明の化合物もしくは化合物はまた、全身型よりむしろ、徐放性処方物としての注射のような局所型において投与され得る。以下の投薬形態は、例として与えられ、かつ本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
経口、頬側および舌下投与において、粉剤、懸濁剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、およびキャプレット剤が固体の投薬形態として受容可能である。これらは、例えば、一つ以上の本発明の化合物、もしくは薬学的に受容可能な塩もしくはその互変異性体を、添加剤またはデンプンもしくは他の添加剤のような賦形剤のうちの少なくとも一つと混合することにより調製され得る。適切な添加剤もしくは賦形剤は、フルクトース、スクロース、ラクトース、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、ソルビトール、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビンゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成ポリマーまたはグリセリド、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル‐セルロース、および／またはポリビニルピロリドンである。必要に応じて、経口投薬形態は、不活性な賦形剤、またはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、またはパラベンもしくはソルビン酸のような防腐剤、またはアスコルビン酸、トコフェロールもしくはシステインのような酸化防止剤、崩壊剤、結合剤、濃化剤、緩衝剤、甘味剤、風味剤または芳香剤のような、投与において補助となる他の成分を含み得る。さらに、識別のために染料もしくは色素が添加され得る。錠剤および丸剤は、当該分野において公知の適切な塗膜物質によりさらに処理され得る。
経口投与のための液体投薬形態は、薬学的に受容可能な乳化剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、スラリー剤および液剤の形態を取り得、これらは水のような不活性な賦形剤を含み得る。薬学的処方物は、油、水、アルコール、およびこれらの組み合わせなどであるがこれらに限定されない滅菌の液体を使用して、液体懸濁剤もしくは液剤として調製され得る。薬学的に適切な界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤は、経口投与もしくは非経口投与のために添加され得る。
上記のように、懸濁剤は、油を含み得る。このような油としては、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油およびオリーブ油が挙げられるが、これらに限定されない。懸濁調製液はまた、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドのような脂肪酸のエステルを含み得る。懸濁剤処方物は、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールなどである、これらに限定されないアルコールを含み得る。ポリ（エチレングリコール）のような、しかしこれに限定されないエーテル、鉱油およびペトロラタムのような石油炭化水素；および水はまた、懸濁剤処方物において使用され得る。
鼻腔内投与（例えば、化合物を脳に送達するため）、もしくは吸入投与（例えば、肺を介して化合物を送達するため）の場合、薬学的処方物は、液剤、噴霧剤、ドライパウダー、もしくはあらゆる適切な溶媒および安定化剤、殺菌物剤、酸化防止剤、ｐＨ改変剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ改変剤およびこれらの組み合わせのような、しかしこれらに限定されない任意の別の化合物を含むエアロゾルであり得る。鼻腔内処方物および鼻腔内投与方法の例は、ＷＯ０１／４１７８２、ＷＯ００／３３８１３，ＷＯ９１／９７９４７、米国特許第６，１８０，６０３号および米国特許第５，６２４，８９８号に見出され得る。エアロゾル処方の推進剤としては、圧縮された空気、窒素、二酸化炭素、もしくは炭化水素ベースの低沸点溶媒が挙げられ得る。本発明の化合物は、好都合には、エアロゾル噴霧提供の形態で噴霧器などから輸送される。
注射投薬形態は、一般に、適切な分散剤もしくは加湿剤および懸濁剤を用いて調製され得る水性懸濁液もしくは油性懸濁液を含み得る。注射可能形態は、溶液相または溶媒もしくは希釈剤により調製される懸濁形態を取り得る。受容可能な溶媒もしくはビヒクルとしては、滅菌水、リンガー溶液、もしくは等張生理食塩水溶液が挙げられる。代替的に、溶媒もしくは懸濁剤として滅菌油が採択され得る。好ましくは、この油もしくは脂肪酸としては、揮発性でない、天然もしくは合成の油、脂肪酸、モノ−グリセリド、ジ−グリセリドもしくはトリ−グリセリドが挙げられる。
注射の場合、薬学的処方物は、上記のような適切な溶液による再形成のために適切な粉末であり得る。これらの例としては、凍結乾燥、回転乾燥もしくは噴霧乾燥された粉末、不定形粉末、顆粒、沈殿物、もしくは微粒子があげられるが、これらに限定されない。注射の場合、処方物は、安定化剤、ｐＨ改変剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ改変剤およびこれらの組み合わせを任意に含み得る。これらの化合物は、ボーラス注射もしくは連続的な輸液のような注射による、非経口投与のために処方され得る。注射のための単位用量形態は、アンプルもしくはマルチ用量容器を取り得る。
このように、本明細書中に記載される癌を処置するための本方法において、化合物は、短時間のボーラス、ゆっくりした輸液、もしくは長時間の輸液として注射によって投与され得る。注射は、一日に一回、二回、三回、もしくは四回投与され得る。短時間のボーラスは、通常、およそ１〜３０分間にわたって投与される；ゆっくりとした輸液は、通常、３０分〜６時間にわたって投与される；そして長時間の輸液は、通常、６時間〜およそ７日までにわたって投与される。
直腸投与の場合、薬学的処方物は、腸、Ｓ状結腸および／もしくは直腸における化合物の放出のため、坐剤、軟膏、浣腸、錠剤もしくはクリームの形態を取り得る。直腸坐剤は本発明の化合物、薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の互変異性体のうちの一つ以上を、受容可能な賦形剤、例えば、ココアバターもしくはポリエチレングリコールと共に混合することにより調製され、これらは、通常の保管温度においては固相で存在し、かつ直腸内のような体内における薬物の放出に適切な温度においては液相で存在する。油はまた、軟ゼラチン型および坐剤の処方の調製において採択され得る。水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液および関連する糖溶液、ならびにグリセロールは、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースのような懸濁剤、ならびに緩衝剤および防腐剤をも含み得る懸濁処方物の調製において採択され得る。
それらの上記の代表的な投薬形態に加えて、薬学的に受容可能な賦形剤およびキャリアーは、通常、当業者に公知であり、したがって本発明に含まれる。このような賦形剤およびキャリアーは、例えば、本明細書中に参考として援用される「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｍａｒｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に記載される。
本発明の処方物は、以下に記載する、短時間の作用、迅速な放出、長時間の作用、および持続的な放出のために設計され得る。このように、薬学的処方物はまた、制御された放出もしくはゆっくりとした放出のために処方され得る。
本組成物はまた、例えば、ミセルもしくはリポソーム、または何らかの別の被包性の形態を含み得、あるいは持続的な蓄積および／もしくは送達効果を提供するために、長期間の放出形態において投与され得る。したがって、薬学的処方物は、ペレット剤もしくはシリンダーに圧縮され得、そして筋肉内もしくは皮下に、蓄積注射もしくはステントのような移植片として移植され得る。このような移植物は、シリコーンおよび生分解性ポリマーのような公知の不活性な物質を採択し得る。
処置上有効な用量は、結果として症状の改善をもたらす化合物の量をいう。特定の投薬量は、疾患の状態、被験体の年齢、体重、通常の健康状態、性別、食事、用量間隔、投与経路、排出率、および薬物の組み合わせに基づいて調整され得る。有効量を含む上記のいずれの投薬形態も、慣用的な実験の境界内に十分含まれ、そしてそれゆえ、本発明の範囲内に十分含まれる。処置上有効な用量は、投薬経路および投薬形態に依存して変化し得る。本発明の好ましい化合物は、高い処置指数を示す処方物である。処置指数は、ＬＤ５０とＥＤ５０との比として表され得る、毒性効果と処置効果との間の用量比である。ＬＤ５０は、母集団の５０％に致命的な量であり、そしてＥＤ５０は、母集団の５０％に処置上有効な量である。ＬＤ５０およびＥＤ５０は、動物細胞培養物もしくは実験動物における標準的な薬学的手順により決定される。
本発明はまた、ヒトもしくは非ヒト動物において抗癌活性を促進する方法を提供する。この方法は、有効量の本発明の化合物、もしくは組成物を、前記哺乳動物もしくは非ヒト動物へ投与する工程を包含する。本発明の化合物の有効量は、ＲＴＫを阻害する量を含み、これは、例えば、本明細書中に記載のアッセイ、もしくは当業者に公知のシグナル伝達を検出する他のあらゆるアッセイにより、例えば、コントロールモデルと比較したｃＡＭＰ上昇レベルの測定による、Ｇ−タンパク質共役受容体の活性化を介する生物化学的経路において、検出可能である。有効量はまた、ＲＴＫの阻害により処置可能なＲＴＫ疾患の症状を緩和する量を含み得る。
提供されるこれらの方法により処置され得るＲＴＫ疾患、もしくはＲＴＫが媒介する疾患は、ＲＴＫが関与するか、またはＲＴＫの阻害およびＲＴＫが、疾患もしくは疾患の状態において欠損している生物化学的経路を増強する任意の生物学的疾患もしくは疾患を含む。このような疾患の例は、前立腺癌、大腸癌、乳癌、多発性骨髄腫、膵臓、小細胞癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、もしくは骨髄増殖性疾患のような癌である。
化合物Ｉの合成は、米国特許第６，６０５，６１７号において開示されている。化合物２および３の同一性の確認のために、化合物Ｉの代謝物、化合物ＩＩおよびＩＩＩは、実施例６において示されるように、独立して合成された。
本発明は、このように一般的に記載される、以下の実施例の参照によってより容易に理解され、以下の実施例は実例として提供され、そして本発明を限定するものとして意図されない。
以下の略語および用語が、実施例において使用される：
ＡＴＰ： アデノシン三リン酸
ＡＵＣ： 曲線下面積
ＢＳＡ： ウシ胎児アルブミン
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ： エチレンジアミン四酢酸
ＥＲＫ： 細胞外制御キナーゼ
Ｈｅｐｅｓ： Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
ＨＭＶＥＣ： ヒト微小管内皮細胞
ｋｇ： キログラム
ＬＣ： 液体クロマトグラフィー
ＭＡＰＫ： マイトジェン活性化プロテインキナーゼ
ＭＳ： 質量分析
ＭｅＯＨ： メタノール
ｍｇ： ミリグラム
ｍＬ： ミリリットル
ＭＴＳ： ［３−（４，５−ジメチル−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム］、分子内塩
ｎＭ： ナノモーラー
ＰＢＳ： リン酸緩衝化生理食塩水
ＮＭＲ： 核磁気共鳴分析
ＲＴ−ＰＣＲ： 逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応
ＳＣＦ： 幹細胞因子
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸
Ｔ１／２： 半減期‐生物学的系から化合物の５０％が排出されるのに必要な時間
μｇ： マイクログラム
μＬ： マイクロリットル
μＭ： マイクロモーラー
ＵＶ： 紫外線分光法
（実施例１）
多数の癌細胞株および初代非悪性細胞株に対して、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物１）の抗増殖活性を試験した。方法は、以下のように行った：細胞を９６−ウェルプレートにプレートした；接着細胞株のための３〜５時間のゲル化時間の後、化合物の希釈溶液（ｄｅｌｕｓｉｏｉｎ）を添加し、３日後、ＭＴＳ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ）の添加により生細胞を決定した。４９０ｎｍで吸光度を測定し、非直線回帰を用いてＥＣ５０値を算出した。ＨＭＶＥＣアッセイのために、３日間、５ｎｇ／ｍＬの組換え型ＶＥＧＦの存在下、細胞と共に化合物をインキュベートした。ＳＣＦ／ｃ−ＫＩＴアッセイのために、３日間、それぞれ４０ｎｇ／ｍＬおよび１００ｎｇ／ｍＬの組換え型ＳＣＦ存在下、ＴＦ−１細胞およびＨ５２６細胞をインキュベートした。ＭＴＳ溶液の添加および４９０ｎｍでの吸光度の測定により、増殖をアッセイした。非直線回帰により、ＥＣ５０を算出した。結果を表１に示す。
癌細胞株および内皮細胞の部分集合において、ＫＭ１２Ｌ４ａ細胞株を除いて、ＥＣ５０が５０ｎＭ以下で増殖が阻害され、これは化合物１により標的とされるＲＴＫへのそれらの依存と矛盾しない（ＭＶ４；１１：構成的に活性なＦＬＴ３の発現；ＨＭＶＥＣ：ＶＥＧＦＲ２に媒介される増殖；ＴＦ−１：ｃ−ＫＩＴに媒介される増殖）。この細胞株が、いくつかの標的とされるＲＴＫ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲにより決定されるＶＥＧＦ１／２およびＰＤＧＦＲ）を発現する場合においても、実験は、これらの個々のＲＴＫの阻害が、化合物１に観察される強力な抗増殖効果を完全には説明しないことを示した。この発見は、複数のＲＴＫの阻害もしくは今は未同定な効果のどちらかが、この細胞株において化合物１により媒介される抗増殖効果に関与し得ることを示唆する。
１μＭと１０μＭとの間のＥＣ５０を有する化合物１と共にインキュベートされる場合、二つの初代細胞株、ＨＭＥＣ（ヒト正常乳房上皮細胞）およびＰｒＥＣ（正常ヒト前立腺上皮細胞）を含む大多数の細胞株は、抗増殖応答を示した。インビトロにおける結果と一致して、インビボにおいて、化合物１がマウスにおけるＫＭ１２Ｌ４ａ異種移植片とＭＶ４；１１異種移植片との両方の生育を効果的に阻害した。
Figure 2006511616
 （実施例２）
２週間の毒性研究からのプールされたラットの血漿において、化合物１の二つの代謝物が同定され、そして部分的に特徴付けられた。一日一回、３０ｍｇ／ｋｇもしくは８０ｍｇ／ｋｇ、経口投与の投与群から、ＵＶおよびＬＣ／ＭＳにより、１日目および１４日目の投与された動物の血漿が分析された。二つの同定された代謝物は、式ＩＩのピペラジンＮ−オキシド化合物（化合物２）および式ＩＩＩのＮ−脱メチル化合物（化合物３）であった（これらの化合物の合成および特徴付けについては、実施例６を参照）。（ＵＶ吸光度に基づき、かつ以前の分析からの同じサンプルにおいて定量された既知のレベルの化合物１に比較して）見積もられた代謝物のレベルを、表２に示す。投与後プールされた血漿の全てのサンプルにおいて、Ｎ−デスメチル代謝物が化合物１よりもかなり低い濃度であることが見出された。８０ｍｇ／ｋｇの投与群における１４日目の２４時間および３０ｍｇ／ｋｇの投与群における１日目の１〜２時間を除いて、Ｎ−オキシド代謝物が化合物１よりも低い濃度で存在することが観察された（表２）。代謝様式は、投与量および投与の継続によって変化しない。通常、代謝物のレベルは化合物１のレベルの投与量の増加に伴って上昇する。
両方の投与群で、１日目と１４日目を比較して、投与の継続は、代謝物のみの血漿レベルにおいて（表２）もしくは化合物１のレベルと比較して、結果として上昇を生じないことが明らかである。化合物１のレベルは、投与の継続とともに減少し、これは代謝物レベルの減少によっても反映される。このことは、化合物１の曝露における時間依存的な減少は、上昇する代謝物に反映されないことを示唆する。１４日目の２４時間のサンプルは、１日目の２４時間のサンプルよりも低いレベルの化合物１および代謝物を含み、このことは、３０ｍｇ／ｋｇもしくは８０ｍｇ／ｋｇの一日一回の投与規則によっては代謝物および化合物１は蓄積されないことを示す。８０ｍｇ／ｋｇ投与群の全てのアッセイされた時点において、そして３０ｍｇ／ｋｇ投与群の１日目、２４時間を除く全ての時点において、Ｎ−オキシド代謝物はＮ−デスメチル代謝物よりも高い濃度で存在している。Ｎ−デスメチル代謝物レベルは、化合物１のレベルよりもゆっくりと低下することが明らかであり、このことは、より長いＴ１／２を示唆し、そしてこの代謝物の血漿レベルが、Ｎ−オキシドが対照的にそうあり得るようにその形成速度ではなく、その排出率によって決定され得ることを示す。
Figure 2006511616
 （実施例３）
レセプターチロシンキナーゼのためのインビトロキナーゼアッセイ
多くのタンパク質チロシンキナーゼのキナーゼ活性を、ＡＴＰおよびリン酸化のためのチロシンアミノ酸残基を含む適切なペプチドもしくはタンパク質を提供すること、そしてチロシン残基へのリン酸エステル分子の転移を分析することにより測定した。ＦＬＴ−１（ＶＥＧＦＲ１）、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、Ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、およびＦＧＦＲ１レセプターの細胞質ドメインに対応する組換え型タンパク質を、バキュロウィルス発現系（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてＳｆ９昆虫細胞において発現させ、そしてＧｌｕ抗体相互作用（Ｇｌｕ−エピトープ標識化組換え体について）を介してもしくは金属イオンクロマトグラフィー（Ｈｉｓ６（配列番号１）標識化組換え体について）によって精製し得る。各アッセイのために、試験化合物を順にＤＭＳＯに希釈し、そして次にＡＴＰを加えた適切なキナーゼ反応緩衝液と混合した。キナーゼタンパク質および適切なビオチン化ペプチド基質を添加し、最終容量を５０〜１００μＬとし、反応液を１〜３時間、室温でインキュベートし、そして次に４５ｍＭのＥＤＴＡ、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．５を含有する２５〜５０μＬを添加することにより反応を停止した。停止された反応混合液（７５μＬ）を、ストレプトアビジン塗膜マイクロタイタープレート（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）に移し、１時間インキュベートした。リン酸化されたペプチド生成物を、ユーロピウム標識された抗リン酸化チロシン抗体ＰＴ６６を用いて、ＤＥＬＦＩＡ時間分解蛍光システム（ＷａｌｌａｃまたはＰＥ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）により測定し、抗体の希釈のためにＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液に１ｍＭのＭｇＣｌ２を補充するという改変を施した。Ｗａｌｌａｃ １２３２ ＤＥＬＦＩＡ蛍光計およびＰＥ Ｖｉｃｔｏｒ ＩＩ多重信号読み取り機において時間分解蛍光を読み取った。ＸＬ Ｆｉｔデータ分析ソフトウェアを用い、非直線回帰を採用して５０％阻害のための各化合物の濃度（ＩＣ５０）を算出した。
ＦＬＴ−１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＦＧＦＲ３、Ｔｉｅ−２、およびＦＧＦＲ１キナーゼを、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．０、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＮａＦ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、２μＭのＡＴＰ、および０．２０〜０．５０μＭの対応するビオチン化ペプチド基質中において分析した。ＦＬＴ−１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、Ｔｉｅ−２、およびＦＧＦＲ１キナーゼを、それぞれ０．１μｇ／ｍＬ、０．０５μｇ／ｍＬ、もしくは０．１μｇ／ｍＬ添加した。ＰＤＧＦＲキナーゼアッセイのために、ＡＴＰ濃度およびペプチド基質濃度を１．４μＭのＡＴＰ、および０．２５μＭのビオチン−ＧＧＬＦＤＤＰＳＹＶＮＶＱＮＬ−ＮＨ２（配列番号２）ペプチド基質に変換すること以外は上記と同じ緩衝液条件で、１２０μｇ／ｍＬの酵素を使用した。ＦＬＴ−１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＦＧＦＲに関しては、上記の化合物の各々が１０μＭより低いＩＣ５０値を示した。
組換え型かつ活性なチロシンキナーゼＦｙｎ、およびＬｃｋは商業上入手可能であり、そしてこれらをＵｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した。各アッセイのために、試験化合物を順にＤＭＳＯに希釈し、そして次に１０ｎＭの３３Ｐ γ−標識化ＡＴＰを加えた適切なキナーゼ反応緩衝液と混合した。キナーゼタンパク質および適切なビオチン化ペプチド基質を添加し、最終容量を１５０μＬとした。反応液を、３〜４時間、室温でインキュベートし、そして次に１００ｍＭのＥＤＴＡおよび５０μＭの非標識化ＡＴＰを含有する１００μＬの反応停止緩衝液を含む、ストレプトアビジン塗膜ホワイトマイクロタイタープレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）に移すことにより反応を停止させた。１時間のインキュベート後、ストレプトアビジンプレートをＰＢＳで洗浄し、そして各ウェルにつき２００μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０シンチレーション流体を添加した。このプレートを密閉し、そしてＴｏｐＣｏｕｎｔを用いて計数した。ＸＬ Ｆｉｔデータ分析ソフトウェアを用い、非直線回帰を採用して５０％阻害のための各化合物の濃度（ＩＣ５０）を算出した。
Ｆｙｎ、Ｌｃｋおよびｃ−ＡＢＬのためのキナーゼ反応緩衝液は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１５ｍＭ ＭｇＣｌ２、３０ｍＭ ＭｎＣｌ２、 ２ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、２５ｍＭ β―グリセロールリン酸塩、０．０１％ ＢＳＡ／ＰＢＳ、０．５μＭの適当なペプチドの基質（ビオチン標識されたＳｒｃのペプチドの基質：ＦｙｎおよびＬｃｋについてはビオチン―ＧＧＧＧＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶＹＫ−ＮＨ２（配列番号３））、１μＭ 非標識ＡＴＰおよび１ｎＭキナーゼを含んだ。
ｃ−ＫｉｔおよびＦＬＴ−３のキナーゼ活性を、ＡＴＰ、およびリン酸化のためのチロシンアミノ酸残基を含むペプチドまたはタンパク質を提供、およびチロシン残基に対してリン酸基の転移のためにアッセイすることにより、計測される。ｃ−ＫｉｔおよびＦＬＴ−３受容体の細胞質ドメインに対応した組み換えタンパク質は、購入した（Ｐｒｏｑｕｉｎａｓｅ）。テストのために、模範的な化合物、例えば、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）―オンは、ＤＭＳＯで希釈し、それから下記に説明されたキナーゼ反応緩衝液およびＡＴＰと混合した。キナーゼタンパク質、ｃ−ＫｉｔまたはＦＬＴ−３およびビオチン化されたペプチドの基質（ビオチン−ＧＧＬＦＤＤＰＳＹＶＮＶＱＮＬ−ＮＨ２（配列番号２）は、１００μＬの最終容量を提供するよう添加した。これらの反応を、室温で２時間インキュベートし、次いで５０μＬの４５ｍＭ ＥＤＴＡおよび５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５を添加することにより停止した。停止された反応混合液（７５μＬ）を、ストレプトアビジン被覆のマイクロタイタープレート（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）に移行され、１時間インキュベートした。リン酸化されたペプチド産物を、ＤＥＬＰＨＩＡ経時分離時間分解蛍光システム（ＷａｌｌａｃまたはＰＥ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用し、ユーロピウム標識された抗ホスホチロシン抗体ＰＴ６６を使用して、抗体希釈のためにＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液に１ｍＭ ＭｇＣｌ２を追加したという変更を伴って計測した。時間分解蛍光値を、Ｗａｌｌａｃ １２３２ ＤＥＬＦＩＡ 蛍光計測器またはＰＥ Ｖｉｃｔｏｒ ＩＩ多重シグナル解読器で決定した。５０％の阻害（ＩＣ５０）に対するそれぞれの化合物の濃度ＩＣ５０を、ＸＬ Ｆｉｔデータ解析ソフトウェアを用いる非線形回帰を使用し計算した。
ＦＬＴ−３およびｃ−Ｋｉｔキナーゼを、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、１ｍＭ ＮａＦ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、および１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、８μＭ ＡＴＰおよび１μＭの対応するビオチン化されたペプチド基質（ビオチン−ＧＧＬＦＤＤＰＳＹＶＮＶＱＮＬ−ＮＨ２（配列番号２））においてアッセイした。ＦＬＴ−３およびｃ−Ｋｉｔキナーゼの濃度を、２ｎＭでアッセイした。
ＩＣ５０を、化合物１の代謝物において計測し、比較のために化合物１のＩＣ５０を一緒に表３に示す。
Figure 2006511616
 （実施例４）
この単物質の研究は、ＫＭ１２Ｌ４ａのヒト結腸の腫瘍モデルにおいて、化合物１の毎日の経口投薬を評価した。
生後７、８週間の（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）雌のＮｕ／Ｎｕマウスに、右側腹部において、２×１０６のＫＭ１２Ｌ４ａ 細胞を皮下に移植した。処置は、腫瘍の容量の平均が１２５ｍｍ３であるときより７日後に開始した。これを、一日目の研究と名付けた。化合物１を、１０ｍＭ Ｈ３ＰＯ４で溶液として処方し、そして経口栄養補給によって投与した。
７つの処置群を、研究に含めた、（ｎ＝１０／群）：ビヒクル（水）ｐ．ｏ．、ｑ．ｄ．；および化合物１に含めた投薬の６群：３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇのｐ．ｏ．、ｑ．ｄ．。
血漿サンプルを、様々な日数におけるそれぞれの投薬群において、腫瘍保有マウスにおいて化合物１の薬物動態を特徴付けるために衛星動物（ｓａｔｅｌｌｉｔｅ ａｎｉｍａｌ）から引き出した（Ｎ＝２／時点／投薬群）。化合物１の組織濃度および腫瘍濃度を、２２日目の８時間および２４時間の投薬後に１００ｍｇ／ｋｇおよび２００ｍｇ／ｋｇの投薬群において、動物から収集されたサンプルにおいて決定した（Ｎ＝２／時点／投薬群）。
血漿化合物１の濃度を、１ｎｇ／ｍＬから８０００ｎｇ／ｍＬの較正の範囲および１ｎｇ／ｍＬの定量限界（ＬＬＯＱ）の検証されていないＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイによって決定した（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ、ＭＡ）。組織および腫瘍の化合物１の濃度もまた、２０ｎｇ／ｇから４３７４０ｎｇ／ｇの較正の範囲および２０ｎｇ／ｇのＬＬＯＱの検証されていないＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイを使用して決定した。
複雑な薬物動態パラメーター（ＣｍａｘおよびＡＵＣ値）を、それぞれのサンプリング日におけるそれぞれの投薬群について、血漿化合物の濃度―時間のデータの平均から、標準的な非コンパートメント分析を使用して得た（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ、ｖｅｒｓｉｏｎ４）。報告したＡＵＣ値を、３つの濃度―時間のデータ点を使用して決定した。投薬前の濃度値を、投薬の直前に対して直接に観察された濃度値のとして報告した。
腫瘍の成長において有意な用量依存性の阻害を、４日〜７日の処置による全ての投薬で観察した（表４参照）。計算したＥＤ５０は、１７ｍｇ／ｋｇであった。初期サイズの５０％より大きい腫瘍の退化が、２００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇにおいて、化合物１を投薬された大部分のマウスにおいて観察された。しかし、これらの投薬は、全体の研究期間において、耐性を示されなかった。１２日〜１６日の間まで、３００ｍｇ／ｋｇで処置したマウスは、体重の２０％〜３０％を失い、安楽死させた。２００ｍｇ／ｋｇで処置されたマウスにおいて、１０匹の内１匹は、２２％体重減少したので１４日目に安楽死させ、そして残存したマウスは、２５％より大きく体重減少したので２１日〜２４日目に安楽死させた。マウスを、１００ｍｇ／ｋｇで３７日間投薬し、最初の体重の９８％に維持した；この投薬において、腫瘍は安定なままであった（図１）。ビヒクル群を、９日で屠殺し、そして腫瘍成長の阻害（ＴＧＩ）を計算した（表４）。
Figure 2006511616
 投薬２日目（２日目）において、化合物１の血漿濃度は、全ての投薬群において用量に対し比例的に増加した（表５）。少なくとも２週間の間での多重の投薬に続いて、血漿濃度は２日目の投薬に匹敵し得た。これはマウスおいて日に一度の投薬における蓄積が無いことを示唆する（表５）。同様に、３日目、８日目および１５日目に収集された化合物１の投薬前血漿濃度は、それぞれの投薬群と類似しており、これは、２日目以降に定常状態に達したことを示唆する。以上のことから、これらのデータは、化合物１が、腫瘍保有マウスにおいて、投薬および時間に非依存性の薬物動態に従うことを示唆する。
３５％〜６０％の腫瘍成長阻害が、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの用量においてそれぞれ観察された。対応する化合物１の血漿曝露は、ＣｍａｘおよびＡＵＣ値によって評価された場合に、それぞれ１６３ｎｇ／ｍＬ〜７４２ｎｇ／ｍＬおよび１４２０ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ〜５５４０ｎｇ×ｈｒ／ｍＬの範囲であった。（図２）。対応する血漿投薬前濃度値は、２ｎｇ／ｍＬ〜１３５ｎｇ／ｍＬの範囲であった。
Figure 2006511616
 それぞれ２つのサンプリング時点（投薬後８時間および２４時間）で１００ｍｇ／ｋｇおよび２００ｍｇ／ｋｇの投薬群において、２２日目における化合物１の組織中の濃度は、化合物１の血漿中の濃度より高かった（表６）。８時間または２４時間の投薬後における脳または心臓中の化合物１の濃度は、これらの二つの投薬群において、血漿の濃度よりも１３倍から３４倍高かった；一方で肝臓、肺および腎臓の濃度は、これらの二つの投薬群において投薬後で８時間または２４時間の血漿濃度より４０倍から１２６倍高かった。一般的に、８時間における組織濃度の血漿濃度に対する割合は、２４時間でのそれに匹敵した。さらに、２４時間における組織濃度は、８時間におけるそれと比較して一貫して低かった。総合すれば、これらの結果は、化合物１の組織濃度が、血漿におけるそれと平行して減少するようであったことを示唆する。それゆえに、化合物１は、血漿に関連した組織（脳を含む）に広範に分布されるようであるが、多重の経口投薬に続いて、組織においては蓄積されないようである。
Figure 2006511616
 それぞれの２つのサンプリング時点（投薬後８時間および２４時間）において１００ｍｇ／ｋｇおよび２００ｍｇ／ｋｇの投薬群において、２２日目における化合物１の腫瘍中の濃度は、血漿中の濃度よりも３７倍から３５４倍高かった。しかし、２４時間における腫瘍の濃度は、これらの２つの投薬群においての投薬後８時間の濃度よりも１７％〜６５％だけ低くなっていた。これは、他の正常な組織（脳、心臓、肝臓、肺、および腎臓のような）からの排出速度と比較して、腫瘍からのいくらかより低い排出速度を示唆する。それゆえに、化合物１は、血漿と比較して腫瘍に広範に分布しているようである。しかし、血漿または正常の組織と比較して腫瘍において優先的な保持を示し得る。
要約すると、化合物１の効力および耐性は、処置の４日〜７日後の有意な阻害を伴って、その用量に関係した。腫瘍抑制は、３００ｍｇ／ｋｇおよび２００ｍｇ／ｋｇで観察された；これらの用量では、およそ１４日間および２１日間においては、それぞれ耐性を示した。体重減少は、毒性に関連する臨床徴候であった。１００ｍｇ／ｋｇの投薬は、有害な臨床徴候なしに、コントロールと比較して８０％の腫瘍成長阻害を伴い、３７日間の間、耐性があった。３０ｍｇ／ｋｇは成長を６０％阻害した。化合物１は、腫瘍保有マウスにおいて、用量依存的かつ時間依存的な薬物動態を実証した。３５％〜６０％の腫瘍成長阻害に関連した血漿中の化合物１のＣｍａｘ値、ＡＵＣ値およびＣｍｉｎ値は、それぞれ１６３ｎｇ／ｍＬ〜７４２ｎｇ／ｍＬ、１４２０ｎｇ×ｈｒ／ｍＬ〜５５４０ｎｇ×ｈｒ／ｍＬおよび２ｎｇ／ｍＬ〜１３５ｎｇ／ｍＬの範囲であった。化合物１は、組織に対し広範に分布したが、複数の経口投薬後では組織に蓄積しないようであった。経口の投薬後に、他の組織と比較して、腫瘍において、化合物１を優先的に保持する傾向があった。
（実施例５）
今回の一つの物質の研究では、ＰＣ３ヒト前立腺腫瘍モデルにおいて化合物１の断続的な経口投薬を評価した。
９〜１０週齢の雄のＳＣＩＤマウスに、５，０００，０００個のＰＣ３ヒト前立腺細胞を皮下の腹部に移植した。腫瘍が１５０ｍｍ３に達したとき、処置を開始した。これを研究一日目と名付けた。化合物１を水性の溶液として処方し、そして経口栄養補給によって投与した。
５つの処置群を研究に含めた、（ｎ＝１０／群）：ビヒクル（水）ｐ．ｏ．、ｑ．ｄ．；および１００ｍｇ／ｋｇ；ｑ．ｄ．、ｑ．２．ｄ．、ｑ．３．ｄ．、ｑ．４．ｄ．の化合物１投薬の４群。
表７に示すように、有意でありかつ類似した腫瘍阻害の結果が、全ての処置群で観察された。研究を、１１日目に毎日の投薬群において停止した。残りの群において研究は、研究２５日目で終了し、そして平均の腫瘍容量を計測し、ビヒクルと比較した。毒性の臨床的指標として、体重損失の百分率を、それぞれの群において計測した。
Figure 2006511616
 （実施例６）
化合物１の同定された代謝物の構造を確認するために、この代謝物を独立して合成した。
化合物１のＮ−オキシド代謝物である化合物２を、下記のスキームに示すように合成した。化合物１をエタノール、脱メチルアセトアミドおよび過酸化水素の混合物中で加熱した。反応終了時において、化合物２を遠心によって単離し、そしてエタノールで洗浄した。必要とする場合、生成物を、カラムクロマトグラフィーによってさらに精製し得る。
Figure 2006511616
 化合物１のＮ−デスメチル代謝物である化合物３を、下記のスキームに示すように合成した。５―クロロ―２―ニトロアミンを、ピペラジンを使用して処理し、４を得た。４を、引き続いて、ブチルカルボニル（Ｂｏｃ）基で保護し、５を得た。ニトロ基の還元、引き続く３―エトキシ―３―イミノプロピオン酸エチルエステルとの縮合により、６を得た。塩基として、カリウムヘキサメチルジシルアジドを使用した６―フルオロアントラニロニトリルと６により、７を得た。粗製の７を水性のＨＣｌで処理し、精製後に黄色／茶色の固体として望ましい代謝物を得た。
Figure 2006511616
 （実施例７）
（化合物１の乳酸塩の調製）
Figure 2006511616
 ジャック付の３０００ｍＬの４つ口フラスコに、冷却器、温度計、Ｎ２ガス挿入口および機械的攪拌器を備え付けた。この反応容器を、少なくとも１５分間Ｎ２でパージし、それから４―アミノ―５―フルオロ―３―［６―（４―メチル―ピペラジン―１―イル）―１Ｈ−ベンゾイミダゾール―２―イル］―１Ｈ―キノリン―２―オン（４８４ｇ、１．２３ｍｏｌ）を充填した。Ｄ，Ｌ―乳酸（２４３．３ｇ、モノマーの１．７２ｍｏｌ、下記の段落参照）、水（３３９ｍＬ）ならびにエタノール（１２１１ｍＬ）の溶液を調製し、次いで反応フラスコに充填した。攪拌を、中間の速度で開始し、そしてその反応物を内部温度６８℃〜７２℃で加熱した。この反応物の内部温度を１５分間〜４５分間の間６８℃〜７２℃で維持し、次いで加熱を中止した。生じた混合物を、１０〜２０ミクロンのフリットを通して濾過し、１２リットルのフラスコ内に濾液を収集した。この１２リットルのフラスコに内部温度計、還流冷却器、添加漏斗、気体の挿入および排出口、ならびにオーバーヘッド攪拌器を備え付けた。次いで、攪拌物を中間の速度で攪拌し、加熱還流した（約７８℃の内部温度）。穏やかな還流を維持しながら、エタノール（３，５９６ｍＬ）を約２０分間にわたってフラスコに充填した。次いで、この反応フラスコを１５分間〜２５分間以内で約６４℃〜７０℃の範囲の内部温度に冷却し、そしてこの温度を約３０分間の間維持した。反応器を結晶について検査した。結晶が存在しない場合、４―アミノ―５―フルオロ―３―［６―（４―メチル―ピペラジン―１―イル）―１Ｈ―ベンゾイミダゾール―２―イル］―１Ｈ―キノリン―２―オンの乳酸塩の結晶（４８４ｍｇ、０．１モル％）をフラスコに添加し、そしてその反応物を３０分間６４℃〜７０℃で攪拌し、その後、結晶についてそのフラスコを検査した。結晶が存在するとすぐに、攪拌を低速度に減少させ、そしてその反応物を、さらに９０分間６４℃〜７０℃で攪拌した。次いで、この反応物を、約２時間の間にわたって約０℃で冷却し、そして、生じた混合物を２５ミクロン〜５０ミクロンのフリットのフィルターを通して濾過した。反応器をエタノール（４８４ｍＬ）で洗浄し、そして内部温度が約０℃になるまで攪拌した。冷エタノールを使用して、フィルターケーキを洗浄し、この手順を、さらに２回繰り返した。収集した固体を、真空オーブン内で真空下５０℃で一定の質量まで乾燥して、結晶性の黄色い４―アミノ―５―フルオロ―３―［６―（４―メチル―ピペラジン―１―イル）―１Ｈ―ベンゾイミダゾール―２―イル］―１Ｈ―キノリン―２―オンの乳酸塩５１０．７ｇ（８５．７％）を収集した。ラバーダムまたは不活性化状態を、主として濾過プロセスの間に使用した。乾燥した固体が、さほど湿潤でない一方、湿ったフィルターケーキは、水を吸収し、粘度を増す傾向にある。予防策を、大気に対する濾過ケーキの長期の曝露を避けるために実行した。
市販の乳酸は、一般的に約８％ｗ／ｗ〜１２％ｗ／ｗの水を含み、モノマー乳酸に加えて、ダイマーおよびトリマーを含む。乳酸ダイマー対乳酸モノマーのモル比は、一般的に約１．０：４．７である。商業的な等級の乳酸は、モノ乳酸塩が、反応混合物から優先的に沈殿するように、上記段落に説明されたプロセスにおいて使用され得る。乳酸モノマーを以下の手順に従って、精製する。
（実施例８）
この研究では、ＦＧＦを補充したマトリゲルモデル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ ｍｏｄｅｌ）において化合物１の抗血行性の可能性を評価した。
１１〜１２週齢の雌のＢＤＦ１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）に、２μｇのＦＧＦ―２を追加した０．５ｍＬのマトリゲル（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）を皮下に移植した。血管形成（新血管新生または脈管形成）に追加されたＦＧＦ―２を、動物からそれらの除去後にマトリゲルプラグにおいてヘモグロビンレベルを計測することで定量した。
テスト物品の経口投与を、マトリゲル移植の一日前に開始し、毎日１回で８回の投薬を連続して行った。化合物１を１０ｍＭ Ｈ３ＰＯ４中の溶液として処方した。１２の処理群が含まれた：ビヒクル（１０ｍＭ Ｈ３ＰＯ４）のｐ．ｏ．×８日間、ｑ．ｄ．×８日間（２つのコントロール群）；補充していないマトリゲル（標準ヘモグロビンレベル）またはＦＧＦを補充したマトリゲル（ポジティブコントロール）を移植したマウス；化合物１を３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇでｐ．ｏ．×８日間、ｑ．ｄ．×８日間投与。１群あたり４匹を使用する２００ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇで投薬するマウスを除き、１群あたり８匹のマウスを使用した。
ビヒクルで処理されたマウスと比較した、化合物で処理されたマウスにおけるヘモグロビンレベルのパーセンテージの阻害は、この化合物の抗脈管形成能を示す。結果を、単位マトリゲルプラグあたりの総ヘモグロビン量（ｍｇ／ｄＬ）で示す。ＥＤ５０を、脈管形成を効果的に約５０％阻害する用量として定義する。ヘモグロビン濃度を、Ｄｒａｂｋｉｎ試薬（Ｓｉｇｍａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ＳＴ．Ｌｏｕｉｓ ＭＯ）を使用する吸光度分光法を使用して、マウスから取り出し瞬間冷却した均質化マトリゲルプラグにおいて決定した。
化合物１の血漿の曝露を評価するため、血液を、８つの持続的な投薬（８日目）後、２時間および２４時間後に採取した。２００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇの投薬群においては、血液を２時間の時点でのみ採取した。１の血漿濃度を、１ｎｇ／ｍＬ〜８０００ｎｇ／ｍＬの較正の範囲および１ｎｇ／ｍＬの定量限界（ＬＬＯＱ）の検証されていないＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイによって決定した（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ、ＭＡ）。
８日目において、マトリゲルプラグにおけるヘモグロビンレベルおよび化合物１の血漿濃度を計測した。研究の間に動物を観察し、そして体重を計測した。
ビヒクル処置動物からのプラグと比較して評価したそれぞれの用量において、化合物１は、マトリゲルプラグにおけるヘモグロビン濃度の有意な阻害を生じた（表８）。計算したＥＤ５０は、２．６ｍｇ／ｋｇであった。３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量は、５４％および５７％の阻害をそれぞれ結果として生じ、一方で、３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇの用量は、ＦＧＦを補充されていないマトリゲルのレベルまでヘモグロビンを減少させ、ＦＧＦを補充されたコントロールに対して、７０％から９２％の阻害を結果として生じた。８日目における投薬後２時間での化合物１の血漿濃度は、４４ｎｇ／ｍＬかつ３ｍｇ／ｋｇから３９２０ｎｇ／ｍＬかつ３００ｍｇ／ｋｇまでの濃度範囲に対して用量に比例した増加を示した（表９）。全ての用量では、良好な耐性を示し、体重の損失は、観察されなかった。
Figure 2006511616
Figure 2006511616
 １の血漿濃度（投薬後２時間）は用量に比例して増加した。マトリゲルプラグのヘモグロビン量において、用量および血漿濃度依存的な減少が、観察された。４４ｎｇ／ｍｇの血漿濃度（投薬後２時間、８日目）は、このモデルにおいて抗脈管形成活性に関連するようである。
要約すると、化合物１のヘモグロビン阻害は、８日間の処置後有意な阻害を伴って用量依存的であった。統計的に、有意なヘモグロビン阻害が、化合物１の全ての用量において観察された。全ての用量は、体重の損失または観察された有害な臨床徴候のない良好な耐性を示した。このモデルにおいて４４ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿濃度（投薬後２時間）は、抗脈管形成活性と関連していた。
（実施例９）
５ｍｇ／ｋｇのＢＩＤの複数の経口投薬の研究に由来するサルの血漿における化合物１の代謝物のプロフィールを、投薬１日目および１４日目のサンプルにおいて決定した。ある代謝物は、ＬＣ／ＵＶおよびＬＤ／ＭＳ／ＭＳによって脱メチル化から生じた（化合物３）と同定され、特徴付けられた。親化合物１（Ｐ）は、クロマトグラフィーの保存時間が１８．３分においてｍ／ｚ＝３９３．３で（Ｍ＋Ｈ＋）イオンを産生した。脱メチル化された代謝物（Ｐ−ＣＨ３）は、ｍ／ｚ＝３７９．３（Ｍ＋Ｈ＋）およびクロマトグラフィーの保存時間が１８．１分で同定された。その代謝物と化合物１の間の１４ダルトンの質量の違いは、脱メチル化された化合物１と一致する。代謝物の質量およびクロマトグラフィーの保存は、独立に合成された化合物３と同じであった。化合物１のピペラジンＮ−オキシド（Ｎ−オキシドは化合物２）に対応する代謝物は、この投薬レベルにおいて血漿で検出されなかった。３５６ｎｍにおける吸光度クロマトグラムで１７．７分および１８．５分でＵＶ信号を発生する成分は、化合物１に対するＵＶスペクトルの比較に基づいて、そしてブランク血漿（投薬１日目の時刻０）におけるそれらの存在に起因してマトリックス成分であって代謝物ではないと決定された。
脱メチル化された代謝産物の推定レベルを表１に示す。代謝物（化合物１の相当量における）の推定レベルは、この分析で得られた化合物１のＵＶ吸着ピークの高さに対する、代謝物のＵＶ吸光度ピークの高さの比に基づき、そして以前の定量分析研究において同様のサンプルで決定された既知のレベルの化合物１に対して吸光度比を考慮に入れることよって外挿される。親化合物は、全ての蓄積された時点で代謝物よりも、より大きな吸光度を示すことが判明した。化合物１のレベルは、基本的に検出できないＮ−脱メチル代謝物に平行して、１４日目のサンプルにおいて十分に低くなることが見出された。共役したフェーズＩＩ（ＰｈａｓｅＩＩ）タイプの代謝物（グルクロニドまたはサルフェイト）を含む他の代謝物は、用量投薬の１日目または１４日目においてこれらの血漿サンプルに内に検出されなかった。
Figure 2006511616
 （実施例１０）
化合物１での処理後にマウスから収集された血漿および腫瘍を用いる研究を、潜在的な薬力学の最終点を評価するために行った。化合物１の処理後にＫＭ１２Ｌ４ａ腫瘍における標的調節の分析は、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲβおよびＦＧＦＲ１のリン酸化が、時間および用量依存的様式で阻害されることを示した。例えば、ＨＭＶＥＣ細胞は、約０．１μＭのＩＣ５０でＶＥＧＦによって媒介されるＶＥＧＦＲ２リン酸化の阻害を示した。さらに、化合物１を用いる内皮細胞の処理は、ＶＥＧＦを介すことでＭＡＰＫおよびＡｋｔのリン酸化を阻害した。
さらに、ＥＲＫ（ＭＡＰＫ）の活性化の時間および用量依存的阻害、レセプターチロシンキナーゼの下流の標的が、ＫＭ１２Ｌ４Ａ細胞において０．１μＭから０．５μＭの範囲のＩＣ５０で観察された（ＫＭ１２Ｌ４Ａ細胞はそれらの表面においてＰＤＧＦＲβおよびＶＥＧＦＲ１／２を発現する）。ＫＭ１２Ｌ４Ａ細胞を、無血清ＤＭＥＭ中で化合物１とともに３時間インキュベートした。収集後、溶解物を、ＳＤＳ−Ｐａｇｅによって分離し、ホスホ−ＥＲＫ１／２およびＥＲＫ１／２抗体でプローブした。検出において、ＥＣＬ試薬（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を使用した。レセプターのリン酸化およびＥＲＫの活性化に対する化合物１の阻害効果は、処置後２４時間維持された。ＭＶ４〜ＭＶ１１細胞におけるＥＲＫ１／２のリン酸化は、用量依存的様式で０．０１μＭ〜０．１μＭのＩＣ５０において１によって阻害された。
有意な活性が、ＨＣＴ１１６ヒト結腸腫瘍モデルにおいてインビボで観察された。ＨＣＴ１１６腫瘍において、化合物１は、用量および時間依存的様式におけるＥＲＫ（ＭＡＰＫ）のリン酸化を阻害し、そして、腫瘍の組織学解析において有意な変化が観察された。
前臨床モデルにおいて、これらのＰＫ／ＰＤ評価は、化合物１が、標的レセプターおよび下流のシグナル分子ＥＲＫ（ＭＡＰＫ）の両方の用量および時間依存的阻害を示したを示す。これらの研究は、潜在的バイオマーカーの同定を補助し、その結果、臨床的試行における化合物１の生物学的活性を観測することを補助する。
（実施例１１）
雄および雌のスプレイグドーリー（ＳＤ）ラットに対する、１４Ｃで標識した化合物１（キノリノン環の第４位）の一回の経口（ＰＯ）投薬（５ｍｇ／ｋｇ）後の、組織における放射能の分布を、全身オートラジオグラフィー（ＷＢＡ）によって定量した。ＷＢＡのための血液および屠体を、投薬後２４時間を通して特定の時点で収集した。屠体をヘキサン／ドライアイスバスで凍結させ、水分を排出させ、吸い取り紙で乾燥させて、そしてドライアイス上に配置したか、もしくは少なくとも２時間、約−７０℃で保管した。凍結した屠体を、冷却したカルボキシメチルセルロースに埋め込み、埋め込まれたオートラジオグラフィー標準と一緒に固形に凍結させ、そして分析まで−２０℃で保管した。４０μｍの厚さの適当な断片を矢状平面における、目的の５レベルで粘着性のテープの上に収集した。全ての主要な組織、器官および生物学的流体が標本にされた。蛍光検出画面に、その断片を表示し、走査し、そして１４Ｃ−１の組織濃度内挿をするために標準曲線を形成した。血漿を、液体シンチレーションカウント（ＬＳＣ）によって放射能の濃度について分析した。例示的な結果を表１１に示す。
１４Ｃ−１の経口投与後に、１４Ｃ−１由来の放射能は、投薬後１時間で全ての組織にわたって広範囲に分布し、そして投薬後４時間でほとんどの組織においてＣｍａｘに達した。雄および雌の組織における放射能の全体的な分布は類似した。１４Ｃ−１由来の放射能は、血清よりも組織からよりゆっくりと除去された。雄および雌において、２４時間を通して胃腸路を除いた１４Ｃ−１の最も高い組織中の濃度を、ハーダー腺、副腎腺、腎髄質、眼窪内の涙腺および眼窪外の涙腺で検出した。１４Ｃ−１由来の放射能は、経口投薬投与後に、血液脳の関門を横切った。
本発明は、本明細書中に記載される実施形態に限定されず、添付の特許請求の範囲の範囲内に入るような全ての形式を包括する、と理解される。
図１は、式Ｉの化合物によるＫＭ１２Ｌ４ａの腫瘍抑制を示している。 図２は、Ｃｍａｘ値およびＡＵＣ値対ＫＭ１２Ｌ４ａ腫瘍保有マウスでのＫＭ１２Ｌ４ａ腫瘍の増殖の抑制パーセントを示している。

Claims (30)

  1. 癌処置のための単位投薬形態の医薬の調製における、式
    Figure 2006511616
     の化合物、その薬学的に受容可能な塩、その互変異性体、または該互変異性体の薬学的に受容可能な塩の使用であって、ここで、該医薬の各々の単位用量は、以下：
    （ａ）該化合物が被験体に投与された場合、該被験体の血漿中での、約２０ｎｇ／ｍＬ〜４０００ｎｇ／ｍＬの該化合物のＣｍａｘ値もしくは該被験体の血液中での、約４０ｎｇ／ｍＬ〜８０００ｎｇ／ｍＬの該化合物のＣｍａｘ値、
    （ｂ）被験体への投与の２４時間後の、該被験体の血漿中での、約１０ｎｇ／ｍＬ〜２，０００ｎｇ／ｍＬの該化合物もしくは被験体への投与の２４時間後の該被験体の血液中での、約２０ｎｇ／ｍＬ〜４，０００ｎｇ／ｍＬの該化合物、または
    （ｃ）該化合物が被験体に投与された場合、該被験体の血漿中での約５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜６０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの該化合物もしくは該被験体の血液中での約７５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬから１２０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの該化合物のＡＵＣ値、
    のうちの少なくとも一つを提供するのに十分である、使用。
  2. 請求項１に記載の使用であって、ここで、各々の単位用量は、以下：
    （ａ）前記被験体の血漿中での、約５０ｎｇ／ｍＬ〜５００ｎｇ／ｍＬの該化合物のＣｍａｘ値もしくは該被験体の血液中での、約１００ｎｇ／ｍＬ〜１０００ｎｇ／ｍＬの該化合物のＣｍａｘ値、
    （ｂ）投与の２４時間後の、該被験体の血漿中での、約２０ｎｇ／ｍＬ〜１，０００ｎｇ／ｍＬの該化合物もしくは投与の２４時間後の、該被験体の血液中での、約４０ｎｇ／ｍＬ〜２，０００ｎｇ／ｍＬの該化合物、または
    （ｃ）該被験体の血漿中での約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜３０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの該化合物もしくは該被験体の血液中での約１，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜６０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの該化合物のＡＵＣ値、
    のうちの少なくとも一つを提供するのに十分である、使用。
  3. 請求項１に記載の使用であって、ここで、各々の単位用量は、以下：
    （ａ）前記被験体の血漿中での、約５０ｎｇ／ｍＬ〜２５０ｎｇ／ｍＬの該化合物のＣｍａｘ値もしくは該被験体の血液中での、約１００ｎｇ／ｍＬ〜５００ｎｇ／ｍＬの該化合物のＣｍａｘ値、
    （ｂ）該被験体への投与の２４時間後の、該被験体の血漿中での、約４０ｎｇ／ｍＬ〜５００ｎｇ／ｍＬの該化合物もしくは該被験体への投与の２４時間後の、該被験体の血液中での、約８０ｎｇ／ｍＬ〜１，０００ｎｇ／ｍＬの該化合物、または
    （ｃ）該被験体の血漿中での約２，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜１５，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの該化合物もしくは該被験体の血液中での約３，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜３０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの該化合物のＡＵＣ値、
    のうちの少なくとも一つを提供するのに十分である、使用。
  4. 請求項１の使用であって、ここで、各々の単位用量は、以下：
    （ａ）該被験体の血漿中での、約７５ｎｇ／ｍＬ〜１５０ｎｇ／ｍＬの該化合物のＣｍａｘ値もしくは該被験体の血液中での、約１５０ｎｇ／ｍＬ〜３００ｎｇ／ｍＬの該化合物のＣｍａｘ値、または
    （ｂ）投与の２４時間後の、該被験体の血漿中での、約４０ｎｇ／ｍＬ〜２５０ｎｇ／ｍＬの該化合物もしくは投与の２４時間後の、該被験体の血液中での、約８０ｎｇ／ｍＬ〜５００ｎｇ／ｍＬの該化合物、
    のうちの少なくとも一つを提供するのに十分である、使用。
  5. 請求項１に記載の使用であって、ここで、各々の単位用量が、前記被験体の血漿中で約１００ｎｇ／ｍＬ〜２０００ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ値または該被験体の血液中で約２００ｎｇ／ｍＬ〜４０００ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ値を提供するのに十分である、使用。
  6. 請求項１に記載の使用であって、ここで、各々の単位用量が前記被験者の血漿中での１００ｎｇ／ｍＬ〜１０００ｎｇ／ｍＬの前記化合物のＣｍａｘ値または該被験体の血液中での２００ｎｇ／ｍＬ〜２０００ｎｇ／ｍＬの該化合物のＣｍａｘ値を提供するのに十分である、使用。
  7. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用であって、ここで、化合物の乳酸塩が前記医薬を調製するために使用される、使用。
  8. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用であって、ここで、前記医薬が経口投与に適切である、使用。
  9. 請求項８に記載の使用であって、ここで、前記医薬の前記単位投与形態が、丸剤、カプセル剤、錠剤、ゲルキャップ、キャプレット、懸濁剤または水溶液である、使用。
  10. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用であって、ここで、前記医薬が、短いボーラス、遅い注入または長期の注入としての注射による投与に適している、使用。
  11. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用であって、ここで、前記医薬の各々の単位用量が、前記被験体の体重に基づいて、体重１ｋｇ当たり０．２５ｍｇ〜３０ｍｇの前記化合物、互変異性体、および／または塩を含む、使用。
  12. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用であって、ここで、前記医薬の各々の単位用量が、２５ｍｇ〜１５００ｍｇの範囲の量の前記化合物、互変異性体および／または塩を含む、使用。
  13. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用であって、ここで、前記医薬が、７個、１４個、２１個または２８個の毎日の量の上記単位用量を含むキットに配置され、該キットが、７日間、１４日間、２１日間または２８日間の処置周期での使用に適する、各々の前記化合物の前記毎日量の投与、続く該化合物の投与なしの７日または１４日を含む、使用。
  14. 式
    Figure 2006511616
     を有する化合物、その薬学的に受容可能な塩、その互変異性体または該互変異性体の薬学的に受容可能な塩であって、該化合物が、癌処置の方法に使用するためのものであり、該癌処置の方法が、上記化合物のある量を癌患者に投与することを含み、その量が、
    （ａ）該化合物が被験体に投与された場合、該被験体の血漿中で約２０ｎｇ／ｍＬ〜４０００ｎｇ／ｍＬの該化合物のＣｍａｘ値もしくは該被験体の血液中で約４０ｎｇ／ｍＬ〜８０００ｎｇ／ｍＬの該化合物のＣｍａｘ値、
    （ｂ）被験体への投与の２４時間後の該被験体の血漿中で約１０ｎｇ／ｍＬ〜２，０００ｎｇ／ｍＬの該化合物もしくは該被験体への投与の２４時間後の該被験体の血液中で約２０ｎｇ／ｍＬ〜４，０００ｎｇ／ｍＬの該化合物、または
    （ｃ）該化合物が被験体に投与された場合、該被験体の血漿中で約５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜６０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの化合物もしくは該被験体の血液中で約７５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜１２０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの化合物のＡＵＣ値、
    の少なくとも一つを提供するのに十分である、化合物。
  15. 請求項１４に記載の化合物であって、ここで、各々の単位用量が、以下：
    （ａ）前記被験体の血漿中で約５０ｎｇ／ｍＬ〜５００ｎｇ／ｍＬの該化合物のＣｍａｘ値もしくは該被験体の血液中で約１００ｎｇ／ｍＬ〜１０００ｎｇ／ｍＬの該化合物のＣｍａｘ値、
    （ｂ）投与の２４時間後の該被験体の血漿中で約２０ｎｇ／ｍＬ〜１，０００ｎｇ／ｍＬの該化合物もしくは投与の２４時間後の該被験体の血液中で約４０ｎｇ／ｍＬ〜２，０００ｎｇ／ｍＬの該化合物、または
    （ｃ）該被験体の血漿中で約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜３０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの該化合物もしくは該被験体の血液中で約１，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜６０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの該化合物のＡＵＣ値、
    の少なくとも一つを提供するのに十分である、化合物。
  16. 請求項１４に記載の化合物であって、ここで、各々の単位用量が、以下：
    （ａ）前記被験体の血漿中で約５０ｎｇ／ｍＬ〜２５０ｎｇ／ｍＬの該化合物のＣｍａｘ値もしくは該被験体の血液中で約１００ｎｇ／ｍＬ〜５００ｎｇ／ｍＬの該化合物のＣｍａｘ値、
    （ｂ）投与の２４時間後の該被験体の血漿中で約４０ｎｇ／ｍＬ〜５００ｎｇ／ｍＬの該化合物もしくは投与の２４時間後の該被験体の血液中で約８０ｎｇ／ｍＬ〜１，０００ｎｇ／ｍＬの該化合物、または
    （ｃ）該被験体の血漿中で約２，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜１５，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの該化合物もしくは該被験体の血液中で約３，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜３０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの該化合物のＡＵＣ値、
    の少なくとも一つを提供するのに十分である、化合物。
  17. 請求項１４に記載の化合物であって、ここで、各々の単位用量が、以下：
    （ａ）前記被験体の血漿中で約７５ｎｇ／ｍＬ〜１５０ｎｇ／ｍＬの該化合物のＣｍａｘ値もしくは該被験体の血液中で約１５０ｎｇ／ｍＬ〜３００ｎｇ／ｍＬの該化合物のＣｍａｘ値、または
    （ｂ）投与の２４時間後の該被験体の血漿中で約４０ｎｇ／ｍＬ〜２５０ｎｇ／ｍＬの該化合物もしくは投与の２４時間後の該被験体の血液中で約８０ｎｇ／ｍＬ〜５００ｎｇ／ｍＬの該化合物、
    の少なくとも一つを提供するのに十分である、化合物。
  18. 請求項１４に記載の化合物であって、ここで、各々の単位用量が、前記被験体の血漿中で１００ｎｇ／ｍＬ〜２０００ｎｇ／ｍＬの該化合物のＣｍａｘ値もしくは該被験体の血液中で約２００ｎｇ／ｍＬ〜４０００ｎｇ／ｍＬの該化合物のＣｍａｘ値を提供するのに十分である、化合物。
  19. 請求項１４に記載の化合物であって、ここで、各々の単位用量が、前記被験体の血漿中で１００ｎｇ／ｍＬ〜１０００ｎｇ／ｍＬの該化合物のＣｍａｘ値もしくは該被験体の血液中で約２００ｎｇ／ｍＬ〜２０００ｎｇ／ｍＬの該化合物のＣｍａｘ値を提供するのに十分である、化合物。
  20. 被験体中の、以下の式
    Figure 2006511616
     を有する化合物、その薬学的に受容可能な塩、その互変異性体、または互変異性体の薬学的に受容可能な塩の代謝プロフィールを決定するための、代謝物の使用であって、該代謝物が、以下の式
    Figure 2006511616
     のＮ−オキシド化合物または以下の式
    Figure 2006511616
     Ｎ−デスメチル化合物の少なくとも一つを含む、使用。
  21. 被験体中の、以下の式：
    Figure 2006511616
     を有する化合物、その薬学的に受容可能な塩、その互変異性体、または互変異性体の薬学的に受容可能な塩の代謝プロフィールを決定する方法であって、該方法が、該被験体から採られた尿、血液または組織の一つ以上のサンプル中の、該化合物の代謝物の少なくとも一つの量を測定することを含む、方法。
  22. 請求項２１に記載の方法であって、ここで、前記少なくとも一つの代謝物が、以下の式：
    Figure 2006511616
     を有するＮ−オキシド化合物であるか、または
    以下の式：
    Figure 2006511616
     を有するＮ−デスメチル化合物である、方法。
  23. 請求項２２に記載の方法であって、ここで、該方法が、前記Ｎ−オキシド化合物および前記Ｎ−デスメチル化合物の両方の前記量を測定することを含む、方法。
  24. 請求項２１〜２３のいずれかに記載の方法であって、ここで、前記代謝物が、紫外線分光器法または液体クロマトグラフィー−質量分光法により測定される、方法。
  25. 被験体中の、以下の式：
    Figure 2006511616
     を有する化合物、その薬学的に受容可能な塩、その互変異性体、または該互変異性体の薬学的に受容可能な塩の前記量を測定する方法であって、該方法は、該化合物が該被験体に投与された後、該被験体から採られる尿、血液、または組織のサンプル中の該化合物の量を測定することを含む。
  26. 請求項２５に記載の方法であって、該方法が、前記サンプル中の前記化合物の代謝物の量を測定することをさらに含む、方法。
  27. 請求項２６に記載の方法であって、ここで、前記代謝物が以下の式：
    Figure 2006511616
     を有するＮ−オキシド化合物である、方法。
  28. 請求項２６に記載の方法であって、ここで、前記代謝物が、以下の式：
    Figure 2006511616
     を有するＮ−デスメチル化合物である、方法。
  29. 請求項２５に記載の方法であって、前記被験体に前記化合物が投与された後、該被験体から異なる時点に二つ以上のサンプルを抜き出すことをさらに含む、方法。
  30. 癌処置のための単位投与形態の、医薬の前記調製における、以下の式：
    Figure 2006511616
     の化合物、その薬学的に受容可能な塩、その互変異性体、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩の使用であって、ここで、該医薬の各々の単位用量は、２５ｍｇ〜１０００ｍｇの量の該化合物を含む、使用。
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