NO332772B1 - Anvendelse av reseptor-tyrosinkinase-inhibitor for fremstilling av et medikament i enhetsdoseform til behandling av cancer - Google Patents
Anvendelse av reseptor-tyrosinkinase-inhibitor for fremstilling av et medikament i enhetsdoseform til behandling av cancer Download PDFInfo
- Publication number
- NO332772B1 NO332772B1 NO20052760A NO20052760A NO332772B1 NO 332772 B1 NO332772 B1 NO 332772B1 NO 20052760 A NO20052760 A NO 20052760A NO 20052760 A NO20052760 A NO 20052760A NO 332772 B1 NO332772 B1 NO 332772B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- subject
- plasma
- blood
- cmax
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 116
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 72
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 64
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 49
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 229940124617 receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 4
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 370
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 98
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 98
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 79
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 18
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 16
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 13
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 10
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 10
- 239000007894 caplet Substances 0.000 claims description 9
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 claims description 9
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 6
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 5
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 claims description 5
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 68
- PIQCTGMSNWUMAF-UHFFFAOYSA-N chembl522892 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC(F)=C4C=3N)=O)C2=C1 PIQCTGMSNWUMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 abstract description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 103
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 80
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 56
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 40
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 30
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 26
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 25
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 elixirs Substances 0.000 description 14
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 14
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 12
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 11
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 11
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 11
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 11
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 11
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 10
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 10
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 9
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 9
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 9
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 7
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 7
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 6
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 6
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 5
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 5
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 5
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 5
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 5
- 101710151245 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 5
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[(3,4-dimethoxyphenyl)-oxomethyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(N)=O)C(CCCC2)=C2S1 FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 210000004924 lung microvascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 3
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000851030 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 3
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 241001672694 Citrus reticulata Species 0.000 description 2
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 2
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 2
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 2
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDKGWGUUUVROTO-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypiperazine Chemical compound ON1CCNCC1 KDKGWGUUUVROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUNZGOZUJITBJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1C#N IQUNZGOZUJITBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- DRUNJGIEUWMQHG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-fluoro-3-(6-piperazin-1-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC(F)=C2C(N)=C1C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1CCNCC1 DRUNJGIEUWMQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCWXYZBQDNFULS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O ZCWXYZBQDNFULS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 208000034657 Convalescence Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101000823316 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ABL1 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010055723 PDGF receptor tyrosine kinase Proteins 0.000 description 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 108010026479 Src peptide Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108010006830 TIE receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005450 TIE receptors Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004987 Troponin T Human genes 0.000 description 1
- 108090001108 Troponin T Proteins 0.000 description 1
- 102100022596 Tyrosine-protein kinase ABL1 Human genes 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012443 analytical study Methods 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 108020001778 catalytic domains Proteins 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZAKAONRTRWRIJT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethoxy-3-iminopropanoate Chemical compound CCOC(=N)CC(=O)OCC ZAKAONRTRWRIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 1
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000259 harderian gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000013427 histology analysis Methods 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005339 levitation Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003322 phosphorimaging Methods 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000064 prostate epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Det beskrives metoder for behandling av cancer ved bruk av 4-amino-5-fluor-3-[6-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(1H)-on. Særlig er metodene effektive for behandling av faste tumorer av leukemi inkludert prostata, colorektal, bryst, multippel myeloma, pankreatisk, små-cellekarsinom, akutt myelogenes leukemi, kronisk myelogenes leukemi og myelo-proliferativ sykdom. Det tilveiebringes videre metoder for å måle mengden av 4-amino-5-fiuor-3-[6-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on og bestemme en metabolsk profil for denne.
Description
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av en reseptortyrosinkinase-inhibitor for fremstilling av et medikament i enhetsdoseform til behandling av cancer.
Oppfinnelsens bakgrunn
Kapillærer når inn i så og si alle vev i det humane legemet og mater vevene med oksygen og næring og fjerner også avfallsprodukter. Under typiske betingelser deler de endotele cellene som forer kapillærene seg ikke og kapillærene øker derfor vanligvis ikke i antall eller størrelse i voksne mennesker. Under visse betingelser som f.eks. når et vev er skadet, eller under visse deler av menstruasjonscyklusen, begynner kapillærene å proliferere hurtig. Denne prosess med tildannelse av nye kapillærer fra på forhånd eksi-sterende blodkar er kjent som angiogenese eller neovaskularisering, se J. Folkman i J. Scientific American 275,150-154 (1996). Angiogenese under sårheling er et eksempel på patofysiologiske neovaskularisering under det voksne liv. Under sårheling tilveiebringer de ytterligere kapillærer en kilde for oksygen og næring, fremmer granulering av vevet, og understøtter avfallsfjerning. Etter avslutning av helingsprosessen regresserer kapillærene vanligvis, se A. Lymboussaki, "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors", Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999).
Angiogenese kan også spille en viktig rolle i veksten av cancerceller. Det er kjent at når først et rede av cancerceller når en viss størrelse, omtrent 1 til 2 mm i diameter, må cancercellene utvikle en blodtilførsel for at tumoren skal vokse større, da diffusjonen ellers ikke ville være tilstrekkelig til å mate cancercellene med tilstrekkelig oksygen og næring.
Reseptor-tyrosinkinaser (RTK'er) er transmembranpolypeptider som regulerer utviklingen av cellevekst og differensiering, remodellering og regenerering av adult vev, se T. Mustonen et al. i J. Cell Biology, 129, 895-898 (1995); P. van der Geer et al, Ann. Rev. Cell Biol, 10, 251-337 (1994). Polypeptidligander, kjent som vekstfaktorer eller cytokiner, er kjent for å aktivere RTK'er. Signalerings-RTK'er involverer ligandbinding og et skift i konformasjonen i det eksterne domenet av reseptoren og resulterer i dens dimerisering, A. Lymboussaki, "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors", Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999), A. Ullrich et al., Cell 61,203,212 (1990). Binding av liganden til RTK'en resulterer i reseptortransfosforylering på spesifikke tyrosinrester og en derav følgende aktivering av de katalytiske domener for fosforylering av cytoplasmiske substrater. Id.
To underfamilier av RTK'er er spesifikke for det vaskulære endotelium. Disse inkluderer den vaskulære endotele vekstfaktor (VEGF), underfamilie og Tie-reseptor-underfamilien. Klasse III RTK'er inkluderer VEGFR-1, VEGFR-2 og VEGFR-3. M. Shibuya et al, Oncogene, 5, 519-525 (1990); B. Terman et al, Oncogene 6, 1677-1683
(1991); O. Aprelikova et al., Cancer Res. 52,746-748 (1992).
Medlemmer av VEGF-underfamilien har vært beskrevet som å være i stand til å indu-sere vaskulær permeabilitet og endotel celleproliferering og videre identifisert som en hovedinduserer av angiogenese og vaskulogenese, se N. Ferrara et al. i Endocrinol. Rev., 18, 4-25 (1997). VEGF er kjent for spesifikt å binde til RTK'er inkludert VEGFR-1 og VEGFR-2, se C. DeVries et al. i Science, 255, 989-991 (1992); T. Quinn et al., Proe. Nati. Acad. Sei., 90, 7533-7537 (1993). VEGF stimulerer migreringen ogproli-fereringen av endotele celler og induserer angiogenese både in vitro og in vivo, se D. Connolly et al. i J. Biol. Chem. 264, 20017-20024 (1989); D. Connolly et al, i J. Clin. Invest., 84, 1470-1478 (1989); N. Ferrara et al, Endocrino. Rew. 18, 4-25 (1997); D. Leung et al, Science, 246, 1305-1309 (1989); J. Plouet et al, EMBO J., 8, 3801-3806
(1989).
Fordi angiogenese er kjent å være kritisk for veksten av cancer og for å være kontrollert av VEGF og VEGF-RTK, er betydelige forsøk for å utvikle terapeutika som er antago-nister for VEGF-RTK for derved å inhibere eller retardere angiogenese og forhåpentlig-vis interferere med eller stanse tumorprolifereringen.
Plate-avledede vekstfaktorreseptorkinase (PDGFRK) er en annen type RTK. PDGF-ekspresjon har vært kjent i et antall forskjellige faste tumorer, fra glioblastomer til prostatakarsinomer. I disse forskjellige tumortyper kan den biologiske rolle for PDGF-signalering variere fra autokrin stimulering av cancercellevekst til mer subtile parakrin-interaksjoner som involverer nabostroma og angiogenese. Inhibering av PDGFR-kinase-aktivitet med små molekyler kan derfor interferere med tumorvekst og angiogenese.
4-amino-5 -fluor-3 - [6- (4-metylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-y l]kinolin-2( 1 H)-on er en små-molekylinhibitor av VEGF-RTK, PDGF-RTK og andre reseptortyrosinkinaser som fibroblast-vekstfaktorreseptor (FGF-RTK). Denne forbindelse er beskrevet
i et patent og flere patentsøknader: US 6 605 617, USSN 10/644 0,55, US Provisional Appl. 60/405 729, 60/428 210 og 60/484 048. Spesifikke metoder for administrering av forbindelsen er nødvendig på samme måte som metoder for å bestemme den metabolske profil for dette potente anticancermiddel.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av en reseptortyrosinkinase-inhibitor for fremstilling av et medikament i enhetsdoseform til behandling av cancer , inkludert leukemier og faste tumorer. Særlig tilveiebringes det anvendelser for å oppnå tilstrekkelige blodnivåer av 4-amino-5-fluor-3-[6-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on hos et individ for å inhibere veksten av en cancer. Denne forbindelse er en inhibitor av reseptortyrosinkinaser.
Det er også mulig å tilveiebringes forbindelser som biomarkører og metoder for anvendelse av slike forbindelser for å overvåke fordelingen av metabolismen av inhibitoren i et individ. Videre er det mulig å tilveiebringe farmasøytiske preparater og medikamenter omfattende inhibitoren samt disses bruksmåter.
Foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelse av en forbindelse gitt ved følgende formel:
et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren, for fremstilling av et medikament i enhetsdoseform til behandling av cancer, hvor nevnte cancer er valgt gruppen bestående av prostata, colorektal, bryst, multippel myelom, pankreatisk, små-cellekarsinom, akutt myelogenøs leukemi, kronisk myelogenøs leukemi, myelo-proliferativ sykdom, ikke-små-cellet-lunge, små-cellet-lunge, kronisk lymfoid leukemi, sarkom, melanom, lymfom, thyroid, neuroendocrin, renalcelle, gastrisk, gastrointestinal stromal, glioma, hjerne og blære, der hver enhetsdose av medikamentet omfatter fra 0,25 til 30 mg/kg av forbindelsen, tautomeren og/eller salter, basert på individets kroppsvekt, eller fra 25 til 1500 mg av forbindelsen, tautomeren og/eller salter.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse ifølge krav 1, hvor hver enhetsdose av medikamentet er tilstrekkelig til å gi minst én av: (a) en CmakSpå rundt 20 til 4000 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma eller en Cmakspå rundt 40 til 8000 ng/ml av forbindelsen i individets blod ved administrering til individet, (b) rundt 10 til 2000 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma 24 timer etter administrering eller rundt 20 til 4000 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering til individet, eller (c) en AUC fra rundt 500 til 60 000 ng-h/ml av forbindelsen i et individs plasma eller rundt 750 til 120 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod, administrert til individet.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse ifølge krav 1, der hver enhetsdose av medikamentet omfatter fra
25 til 1000 mg av forbindelsen, tautomeren og/eller salter.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse ifølge krav 1, der hver enhetsdose av medikamentet omfatter fra 100 til 1000 mg av forbindelsen, tautomeren og/eller salter.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse ifølge krav 1, der hver enhetsdose av medikamentet omfatter fra 200 til 500 mg av forbindelsen, tautomeren og/eller salter.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse ifølge krav 1, der hver enhetsdose er tilstrekkelig til å gi minst én av: (a) en CmakSpå rundt 50 til 500 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma eller
en Cmakspå rundt 100 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets blod,
(b) rundt 20 til 1000 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma 24 timer etter administrering eller rundt 40 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering, eller (c) en AUC på rundt 1000 til 30 000 ng-h/ml av forbindelsen i et individs plasma eller rundt 1500 til 60 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse ifølge krav 1, der hver enhetsdose er tilstrekkelig til å gi minst én av: (a) en CmakSpå rundt 50 til 250 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma eller
en Cmakspå rundt 100 til 500 ng/ml av forbindelsen i individets blod,
(b) rundt 40 til 500 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma 24 timer etter administrering eller rundt 80 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering, eller (c) en AUC på rundt 2000 til 15 000 ng-h/ml av forbindelsen i et individs plasma eller rundt 3000 til 30 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse ifølge krav 1 der hver enhetsdose er tilstrekkelig til å gi minst én av: (a) en CmakSpå rundt 75 til 150 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma eller en Cmakspå rundt 150 til 300 ng/ml av forbindelsen i individets blod eller (b) rundt 40 til 250 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma 24 timer etter administrering eller rundt 80 til 500 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse ifølge krav 1, der hver enhetsdose er tilstrekkelig til å gi en Craaks rundt 100 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmaksrundt 200 til 4000 ng/ml av forbindelsen i individets blod.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse ifølge krav 1, der hver enhetsdose er tilstrekkelig til å gi en Craaks rundt 100 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmaksrundt 200 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets blod.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, der laktatsaltet av forbindelsen benyttes for å fremstille medikamentet. Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, der medikamentet er egnet for oral administrering.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse ifølge krav 12, der enhetsdoseformen av medikamentet er en pille, kapsel, tablett, gelcap, kaplett, suspensjon eller en vandig oppløsning.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, der medikamentet er egnet for administrering ved injeksjon som en kort bolus, langsom infusjon eller langtidsinfusjon.
Det er også mulig å tilveiebringe metoder for behandling av cancer omfattende til et individ med en cancer å administrere en tilstrekkelig mengde av en forbindelse med formel (I):
et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren til å gi en CmakSpå rundt 20 til 4000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 40 til 8000 ng/ml av forbindelsen i individets blod. Forbindelsen kan administreres tilstrekkelig til å gi en Cmakspå rundt 35 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 70 til 4000 ng/ml av forbindelsen i individets blod, en Cmakspå rundt 50 til 500 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 100 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets blod, en Cmakspå rundt 50 til 250 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 100 til 500 ng/ml av forbindelsen i individets blod, en Cmakspå rundt 75 til 150 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 150 til 300 ng/ml av forbindelsen i individets blod, en Cmakspå rundt 100 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 200 til 4000 ng/ml av forbindelsen i individets blod. en Cmakspå rundt 100 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 200 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets blod. Laktatsaltet av forbindelsen med formel (I) kan administreres til et individ i noen tilfeller er individet et menneske. Forbindelsen, tautomeren eller saltene derav kan formuleres som piller, kapsler, tabletter, gelcaps, kapletter, suspensjoner, vandige
oppløsninger eller andre former som beskrevet her. Laktatsaltet kan være i vandig oppløsning og administreres oralt til et menneske eller så kan forbindelsen administreres ved injeksjon.
Videre er det mulig å tilveiebringe fremgangsmåter for behandling av cancer omfattende til et individ med cancer å administrere en tilstrekkelig mengde av en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren for å gi rundt 10 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma 24 timer etter administrering eller rundt 20 til 4000 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering. Mengden av forbindelsen som administreres kan også være tilstrekkelig til å gi rundt 20 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma 24 timer etter administrering eller rundt 40 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets blod rundt 24 timer etter administrering, rundt 40 til 500 ng/ml av forbindelsen i individets plasma 24 timer etter administrering eller rundt 80 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets blod rundt 24 timer etter administrering eller rundt 40 til 250 ng/ml av forbindelsen i individets plasma 24 timer etter administrering eller rundt 80 til 500 ng/ml av forbindelsen i individets blod rundt 24 timer etter administrering. I enkelte utførelsesformer er individet et menneske. I de beskrevne metoder for behandling av cancer blir vanligvis laktatsaltet av forbindelsen med formel (I) administrert til individet. Laktatsaltet kan da befinne seg i en pille, kapsel, tablett, gelcap, kaplett, en suspensjon eller en vandig oppløsning og administreres oralt til individet.
Forbindelsen med formel (I) kan bli administrert som et farmasøytisk preparat eller medikament omfattende fruktose. Det farmasøytiske preparat kan videre omfatte et smaksstoff som tetrarommandarinsmak. Det farmasøytiske preparat kan også omfatte vann. Således kan metodene for behandling av cancer videre omfatte blanding av den faste forbindelse med formel (I) med vann for å danne en vandig blanding før administrering av forbindelsen til individet.
Oppfinnelsen tilveiebringer bruken av forbindelsen med formel (I) ved fremstilling av et medikament for bruk ved behandling av cancer.
I andre mulige metoder for behandling av cancer som beskrevet her, blir forbindelsen administrert som et farmasøytisk preparat valgt blant granuler, pulvere, suspensjoner,
tabletter, piller, kapsler, gelcaps, kapletter, emulsjoner, siruper, eliksirer, slurryer, sprayer, aerosoler, suppositorier og oppløsninger. Fortrinnsvis velges det farmasøytiske preparat blant tabletter, piller, kapsler, gelcaps eller kapletter.
I en annen metode for behandling av cancer som beskrevet her, administreres forbindelsen ved injeksjon i en kortbolus-, langsom-infusjons- eller langtidsinfusjon. Injeksjonen kan administreres en gang, to, tre eller fire ganger daglig.
I enkelte utførelsesformer av de foreliggende anvendelser som beskrevet over for behandling av cancer, er mengden av forbindelse med formel (I) som kan administreres på 0,25 til 30 mg/kg kroppsvekt hos individet. I andre utførelsesformer er mengden av forbindelsen som kan administreres til individet fra rundt 25 til 1500 mg/dag og helst fra rundt 200 til 500 mg/dag.
Foreliggende anvendelser som beskrevet over for behandling av cancere er effektive mot en vid varietet av cancere inkludert de der canceren som skal behandles er en fast tumor eller leukemi. Særlig kan metoder benyttes for å behandle cancere som prostata, colorektal, bryst, multippel myelom, pankreatisk, små-cellekarsinom, akutt myelogenøs leukemi, kronisk myelogenøs leukemi, myelo-proliferativ sykdom, ikke-små-celle-lunge, små-celle-lunge, kronisk lymfoid leukemi, sarkoma, melanoma, lymfoma, thyroid, neuroendocrin, renalcelle, gastrisk, gastrointestinal stromal, glioma, hjerne eller blære.
I enkelte utførelsesformer kan anvendelsene i følge oppfinnelsen for behandling av cancer som beskrevet her videre omfatte administrering av forbindelsen med formel (I) som en del av en behandlingscyklus. Således kan behandlingscyklusen omfatte administrering av mengden av forbindelsen med formel (I) en gang daglig i 7, 14, 21 eller 28 dager, fulgt av 7 eller 14 dager uten administrering av forbindelsen. Behandlingscyklusen kan omfatte administrering av mengden av forbindelsen daglig i 7 dager, fulgt av 7 dager uten administrering av forbindelsen. En behandlingscyklus kan gjentas en eller flere ganger for å gi et behandlingsløp. I tillegg kan forbindelsen administreres 1, 2, 3 eller 4 ganger daglig under administreringsfasen i behandlingscyklusen. Videre kan administrering av mengden av forbindelsen skjel, 2, 3 eller 4 ganger daglig eller hver 2. dag under behandlingsløpet.
Det er videre mulig å tilveiebringe metoder for behandling av cancer omfattende administrering til et individ med cancer av en tilstrekkelig mengde av en forbindelse med formelen:
et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren for å gi et AUC på rundt 500 til 60 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets plasma eller rundt 750 til 120 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod. Mengden av forbindelsen som administreres er tilstrekkelig til å gi et AUC på rundt 1 000 til 30 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets plasma eller rundt 1 500 til 60 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod. I andre slike utførelsesformer er AUC rundt 2 000 til 15 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets plasma eller rundt 3 000 til
30 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod.
Det er også mulig å tilveiebringe metoder for behandling av cancer omfattende administrering til et individ med cancer av en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren, der mengden av forbindelsen som administreres i en første behandlingscyklus er 25 mg/dag og mengden forbindelser som administreres økes med hver etterfølgende behandlingscyklus inntil enten 1500 mg forbindelsen administreres til individet pr. dag eller dosebegrensende toksisitet observeres hos individet. Typisk for slike metoder blir mengden av forbindelse som administreres fordoblet med hver etterfølgende behandlingscyklus etter den første. Behandlingscyklusen kan omfatte administrering av den samme mengde av forbindelsen daglig i 7 dager, fulgt av 7 dager uten administrering av forbindelsen.
Videre er det mulig å tilveiebringe fremgangsmåter for behandling av cancer, omfattende administrering til et individ med cancer av en tilstrekkelig mengde av en forbindelse med formel (I) et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren, og å eksponere individet til en eller begge forbindelser med formel (II) og formel (III) valgt blant:
hvorved en eller begge av forbindelsene med formel (II) og formel (III) er produsert ved metabolisme av forbindelsen med formel (I) i individet, for å gi en kombinert Cmaksfor en eller flere av forbindelsene med formlene (I), (II) eller (III) fra rundt 20 til rundt 4000 ng/ml i individets plasma og en kombinert Craaks for en eller flere av forbindelsene med formlene (I), (II) og (III) i området rundt 40 til rundt 8000 ng/ml i individets blod.
En ytterligere mulig fremgangsmåte for behandling av cancer kan omfatte eksponering av et individ med cancer til en tilstrekkelig mengde av en eller flere forbindelser med en formel valgt blant:
en aktiv metabolitt derav, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk salt av tautomeren, tilstrekkelig til å gi en kombinert CmakSpå rundt 20 til 4000 ng/ml av den ene eller de flere forbindelser i individets plasma eller en kombinert Cmakspå rundt 40 til 8000 ng/ml av den ene eller de flere forbindelser i individets blod. Mengden av den ene eller de flere forbindelser kan gi en Cmaksfor en av forbindelsene på rundt 35 til 2600 ng/ml i individets plasma eller en Cmaksfor en av forbindelsene på rundt 35 til 6000 ng/ml i individets blod. Mengden av en eller flere forbindelser kan også gi en Cmaksfor en av forbindelsene på rundt 35 til 1200 ng/ml i individets plasma og en Cmaksfor en av forbindelsene på rundt 50 til 2400 ng/ml i individets blod.
Videre er det mulig å tilveiebringe metoder for å bestemme en metabolsk profil for en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren, i et individ, der metoden omfatter måling av mengden av minst en metabolitt av forbindelsen i en eller flere prøver av urin, blod eller vev tatt fira individet. I noen slike tilfeller er minst en metabolitt en N-oksydforbindelse med formel (II): en metabolitt kan være en N-desmetylforbindelse med formel (III):
Den minst ene metabolitt kan videre inkludere en andre metabolitt som er en N-oksydforbindelse med formel (II). Mengden metabolitter kan måles ved bruk av teknikker inkludert ultrafiolett (UV)-spektroskopi og/eller væskekromatografi-massespektroskopi (LC-MS).
Det kan også tilveiebringes metoder for å bestemme mengden av en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren, i et individ, metoden omfatter måling av mengden av forbindelsen i en prøve av urin, blod eller vev tatt fra individet etter at forbindelsen er administrert til individet. Denne metode kan videre omfatte måling av mengden av en metabolitt av forbindelsen i prøven. Metabolittene som kan måles inkluderer, men er ikke begrenset til, N-oksydforbindelsen av formel (II) og/eller N-desmetylforbindelsen med formel (III). Metoden kan videre omfatte avtrekking av to eller flere prøver av individet til forskjellige tidsrom etter at forbindelsen med formel (I) er administrert til individet.
Andre formål, trekk og fordeler ved oppfinnelsen vil fremgå fra den følgende, detaljerte beskrivelse
Kort beskrivelse av figurene
Figur 1 viser KM12L4a-tumorinhibering ved forbindelsen med formel (I).
Figur 2 viser Cmaks- og AUC-verdiene versus prosent inhibering av KM12L4a-tumorvekst i KM12L4a-tumorbærende mus.
Detaljert beskrivelse
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av en reseptortyrosinkinase-inhibitor for fremstilling av et medikament i enhetsdoseform til behandling av cancer,
ved bruk av forbindelsen med formel (I).
Det er også mulig å frembringe metoder for måling av mengden av forbindelsen med formel (I) og/eller dens metabolitter i biologiske prøver hentet fra et individ, og farmasøytiske preparater og medikamenter omfattende forbindelsen med formel (I) samt metoder for bruk av disse.
De følgende uttrykk og betegnelser som definert her, benyttes i beskrivelsen.
Som benyttet her henviser "AUC" til arealet under kurven i en graf av konsentrasjonen av en forbindelse i blodplasma med tiden.
Som benyttet her betyr "Cmaks" den maksimale konsentrasjon av en forbindelse i plasma, vev eller blod fra et individ hvortil forbindelsen er administrert. Cmaksinntrer typisk innen flere timer etter administrering av en forbindelse til individet.
Dosebegrensende toksisitet er definert i henhold til "Common Terminology Criteria of Adverse Events"-versjon 3,0 (CTCAE). Således inntrer dosebegrensende toksisitet ved administrering av en forbindelse til et individ hvis noen av de følgende evenementer observeres innen en medikamentbehandlingscyklus: Grad 4 neutropeni (dvs. absolutt neutrofiltelling (ANC) < 500 celler/mm<3>) i 5 eller flere etter hverandre følgende dager eller febril neutropeni (dvs. feber >38,5°C med en ANC < 1000 celler/mm<3>); Grad 4 trombocytopeni (dvs. < 25 000 celler/mm<3>eller blødende episode som krever plate-transfusjon); Grad 4 tretthet eller en to-punkts reduksjon i ECOG-ytelsesstatus; Grad 3 eller større kvalme, diare, oppkast og/eller myalgi på tross av bruken av adekvat/maksi-mal medisinsk intervensjon; Grad 3 eller større ikke-hematologisk toksisitet (bortsett fira tretthet); rebehandlingsforsinkelse på mer enn 2 uker på grunn av forsinket rekonvalesens fra toksisitet relatert behandling med forbindelse 1; grad 2 eller større kardialtoksisitet av klinisk signifikans (dvs. en reduksjon i den gjenværende ejeksjons-fraksjon til 40% - < 50% eller forkortende fraksjon til 15% - < 24%; kardial troponin T > 0,05 ng/ml).
Farmasøytisk akseptable salter inkluderer et salt med en uorganisk base, en organisk base, en uorganisk syre, en organisk syre eller basiske eller sure aminosyrer. Som salter av uorganiske baser inkluderer oppfinnelsen f.eks. alkalimetaller som natrium eller kalium, jordalkalimetaller som kalsium og magnesium, videre aluminium og ammo-niakk. Som salter av organiske baser inkluderer oppfinnelsen f.eks. trietylamin, trietylamin, pyridin, pikolin, etanolamin, dietanolamin og trietanolamin. Som salter av uorganiske syrer inkluderer oppfinnelsen f.eks. salt-, hydrobrom-, salpeter-, svovel- og fosforsyre. Som salter av organiske syrer inkluderer oppfinnelsen f.eks. melke-, maur-, eddik-, trifluoreddik-, fumar-, oksal-, vin-, malein-, sitron-, rav-, eple-, metansulfon-, benzensulfon- eller p-toluensulfonsyre. Som salter av basiske aminosyrer, inkluderer oppfinnelsen f.eks. arginin, lysin og ornitin. Sure aminosyrer inkluderer f.eks. aspartin-og glutaminsyre.
Det skal være klart at de organiske forbindelser ifølge oppfinnelsen kan vise tautomeri. Da den kjemiske struktur innen beskrivelsen kun representerer en av de mulige tauto-mere former ad gangen, skal det være klart at oppfinnelsen omfatter enhver tautomer form av den gitte struktur. For eksempel er forbindelsen med formel (I) vist nedenfor med en tautomer, tautomer Ia:
Andre tautomerer av forbindelsen med formel (I), tautomer Ib og tautomer Ic, er vist nedenfor:
Slik fagmannen på området lett vil forstå kan et vidt spektrum av funksjonelle grupper og andre strukturer vise tautomeri og alle tautomerer av forbindelser med formel (I) ligger innenfor rammen av oppfinnelsen.
Uttrykket "individ" slik det her benyttes, henviser til et hvilket som helst dyr som kan erfare de fordelaktige virkninger ved oppfinnelsens metoder. Således kan en forbindelse med formel (I), farmasøytisk akseptable salter derav, tautomerer derav eller et farma-søytisk akseptabelt salt av en tautomer, administreres til et hvilket som helst dyr som kan erfare de fordelaktige fordeler ved forbindelsen i forbindelse med metodene for behandling av cancer slik det tilbys fra oppfinnelsen. Fortrinnsvis er dyret et pattedyr og særlig et menneske selv om oppfinnelsen ikke skal være begrenset dertil. Eksempler på andre egnede dyr inkluderer, men er ikke begrenset til, rotter, mus, aper, hunder, katter, kveg, hester, svin, sauer og lignende.
"Behandling" innen oppfinnelsens kontekst betyr en lindring av symptomer forbundet med en lidelse eller sykdom, eller stans av ytterligere progresjon eller forverring av symptomene, eller prevensjon eller profylakse av sykdommen eller lidelsen. Innen cancerkonteksten kan f.eks. vellykket behandling inkludere en lindring av symptomer eller en stans av sykdomsprogresjonen, målt ved en reduksjon i veksthastigheten for en tumor, en stans i veksten av en tumor, en reduksjon i en tumors størrelse, partiell eller fullstendig remisjon av canceren eller øket overlevelsesgrad eller klinisk fordel.
I et aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse gitt ved formel I for fremstilling av et medikament i enhetsdoseform for behandling av cancere og som inkluderer til et individ med cancer å administrere en tilstrekkelig mengde av en forbindelse med formel (I):
et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren. for å gi en Craaks på rundt 20 til 4000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 40 til 8000 ng/ml av forbindelsen i individets blod.
I enkelte utførelselsformer er mengden av forbindelse med formel (I) tilstrekkelig til å gi en Cmakspå rundt 35 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 70 til 4000 ng/ml av forbindelsen i individets blod, en Cmakspå rundt 50 til 500 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 100 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets blod, en Cmakspå rundt 50 til 250 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 100 til 500 ng/ml av forbindelsen i individets blod, en Cmakspå rundt 75 til 150 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 150 til 300 ng/ml av forbindelsen i individets blod, en Cmakspå rundt 100 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 200 til 4000 ng/ml av forbindelsen i individets blod, en Cmakspå rundt 100 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 200 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets blod. Fortrinnsvis er mengden forbindelse tilstrekkelig til å gi en Cmakspå rundt 75 til 150 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 150 til 300 ng/ml av forbindelsen i individet blod. Det skal således bli forstått at Cmakstilveiebringer den tilstrekkelige mengde av forbindelsen med formel (I), tautomerer og salter derav, faller innenfor de gitte områder.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anvendelser som beskrevet over for behandling av cancer omfattende fremstilling av et medikament for administrering til et individ med cancer en tilstrekkelig mengde av en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren til å gi rundt 10 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma 24 timer etter administrering, eller rundt 20 til 4000 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering.
I enkelte utførelsesformer er mengden av forbindelsen tilstrekkelig til å gi rundt 20 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma 24 timer etter administrering eller rundt 40 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets blod rundt 24 timer etter administrering, rundt 40 til 500 ng/ml av forbindelsen i individets plasma 24 timer etter administrering eller rundt 80 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets blod rundt 24 timer etter administrering eller rundt 40 til 250 ng/ml av forbindelsen i individets plasma 24 timer etter administrering eller rundt 80 til 500 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering.
Typisk i anvendelsene i følge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av et medikament for behandling av cancer som beskrevet her, blir forbindelsene med formel (I) eller tautomerer derav administrert som et farmasøytisk akseptabelt salt. Salter som laktat, malat, mesylat, acetat, tartrat, fosfat, sulfat, nitrat, HC1, citrat eller maleat i forskjellige molare forhold og i de enantiomere eller racemiske former, er egnet. Fortrinnsvis administreres laktatsaltet av forbindelsen med formel (I) til et individ som et menneske. Laktatsaltet administreres hensiktsmessig til pasienten i en pille, kapsel, gelcaps, kaplett, suspensjon eller vandig oppløsning, og administreres oralt. I andre utførelsesformer kan forbindelsen eller saltet administreres ved injeksjon som beskrevet nedenfor.
Således vil enkelte utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse, omfatte anvendelse av forbindelsen med formel (I) som et farmasøytisk preparat eller medikament som inkluderer fruktose. Slike preparater kan også inkludere smaksmidler som tetrarommandarinsmak eller lignende og/eller en diluent som vann. Således kan de foreliggende anvendelser videre inkludere blanding av den faste forbindelse med formel (I) med vann for å danne en vandig blanding før administrering av forbindelsen til individet. Oppfinnelsen tilveiebringer anvendelse av forbindelse 1 med formel (I) for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av cancer.
I behandling av cancer, ligger mengden av forbindelse med formel (I) i medikamentet fra 0,25 til 30 mg/kg kroppsvekt hos individet. Mengden av forbindelsen kan også ligge fra rundt 25 til 1500 mg/individ/dag, fra rundt 100 til 100 mg/individ/dag eller fra rundt 200 til 500 mg/individ/dag.
Metodene som beskrevet for behandling av cancer er effektive mot et vidt spektrum av cancere inkludert de der cancere som skal behandles er en fast tumor eller leukemi. Særlig kan metodene benyttes for å behandle cancere som prostata, colorektal, bryst, multippel myelom, pankreatisk, små-cancerkarsinom, akutt myelogenøs leukemi, kronisk myelogenøs leukemi, myelo-proliferativ sykdom, ikke-små-celle-lunge, små-cellelunge, kronisk lymfoid leukemi, sarkoma, melanoma, lymfoma, thyroid, neuroendocrin, renalcelle, gastrisk, gastrointestinal stromal, glioma, hjerne eller blære. Uten å ønske å være bundet av noen teori, antas det at metodene for behandling av cancer er effektive mot faste tumorer, fordi forbindelsen med formel (I) virker som en angiogenese-inhibitor. Mer spesielt antas forbindelsen med formel (I) og dens aktive metabolitter selektivt å inhibere visse reseptortyrosinkinaser som er involvert i tumorangiogenese og i leukemier.
Metodene for behandling av cancer kan videre administrere forbindelsen med formel (I) som en del av en behandlingscyklus. En behandlingscyklus inkluderer en administreringsfase under hvilken forbindelsen gis til individet på regulær basis og så et opphold under hvilket forbindelsen ikke administreres. For eksempel kan behandlingscyklusen omfatte administrering av mengden av forbindelse med formel (I) daglig i 7,14, 21 eller 28 dager, fulgt av 7 eller 14 dager uten administrering av forbindelsen. I noen utførelsesformer omfatter behandlingscyklusen administrering av mengden av forbindelsen daglig i 7 dager, fulgt av 7 dager uten administrering av forbindelsen. En behandlingscyklus kan gjentas en eller flere ganger for å gi et behandlingsforløp. I tillegg kan forbindelsen administreres 1,2, 3 eller 4 ganger daglig under administreringsfasen i behandlingscyklusen. I andre utførelsesformer omfatter metodene videre administrering av mengden av forbindelsen 1,2, 3 eller 4 ganger daglig eller hver 2. dag under forløpet av en behandling. Et behandlingsforløp henviser til den tidsperiode i løpet av hvilken individet undergår behandling mot cancer ved hjelp av metodene. Således kan et behandlingsforløp strekke seg over en eller flere behandlingscykler eller henvise til tidsperioden i løpet av hvilken individet daglig eller intermittent mottar dose av forbindelsen med formel (I).
Det er også mulig å tilveiebringe metoder for behandling av cancer omfattende administrering til et individ med cancer av en tilstrekkelig mengde av en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farma-søytisk akseptabelt salt av tautomeren for å gi et AUC på rundt 500 til 60 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets plasma eller rundt 750 til 120 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod. I andre slike utførelsesformer er mengden av forbindelse som administreres tilstrekkelig til å gi et AUC på rundt 1 000 til 30 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets plasma eller rundt 1 500 til 60 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod. I andre slike utførelsesformer er AUC rundt 2 000 til 15 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets plasma eller rundt 3 000 til 30 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod.
I et aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes anvendelsen av en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren, ved fremstilling av et medikament i enhetsdoseform, for behandling av cancer, der hver enhetsdose av medikamentet er tilstrekkelig til å gi minst en av
(a) en CraakS på rundt 20 til 4000 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma eller en Cmakspå rundt 40 til 8000 ng/ml av forbindelsen i individets blod ved administrering til individet, (b) rundt 10 til 2000 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma 24 timer etter administrering eller rundt 20 til 4000 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering til individet, eller (c) en AUC på rundt 500 til 60 000 ng-h/ml av forbindelsen i et individs plasma eller rundt 750 til 120 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod ved administrering til individet.
I noen utførelsesformer av bruken av en forbindelse med formel (I) ved fremstilling av et medikament for behandling av cancer, er hver enhetsdose tilstrekkelig til å gi minst en av
(a) en Cmakspå rundt 50 til 500 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma eller
en Cmakspå rundt 100 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets blod,
(b) rundt 20 til 1000 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma 24 timer etter administrering eller rundt 40 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering, eller (c) en AUC på rundt 1000 til 30 000 ng-h/ml av forbindelsen i et individs plasma eller rundt 1500 til 60 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod.
I andre utførelsesformer er hver enhetsdose tilstrekkelig til å gi minst en av
(a) en CmakSpå rundt 50 til 250 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma eller
en Cmakspå rundt 100 til 500 ng/ml av forbindelsen i individets blod,
(b) rundt 40 til 500 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma 24 timer etter administrering eller rundt 80 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering, eller (c) en AUC på rundt 2000 til 15 000 ng-h/ml av forbindelsen i et individs plasma eller rundt 3000 til 30 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod.
I ytterligere utførelsesformer er hver enhetsdose tilstrekkelig til å gi minst en av
(a) en Cmakspå rundt 75 til 150 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma eller
en Cmakspå rundt 150 til 300 ng/ml av forbindelsen i individets blod eller (b) rundt 40 til 250 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma 24 timer etter administrering eller rundt 80 til 500 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering.
I en annen utførelsesform er hver enhetsdose tilstrekkelig til å gi en Cmakspå rundt 100 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 200 til 4000 ng/ml av forbindelsen i individets blod; eller en Cmakspå rundt 100 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 200 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets blod.
Typisk blir i anvendelsen av forbindelsen med formel (I) som beskrevet her, laktatsaltet av forbindelsen benyttet for å fremstille medikamentet. Slike medikamenter er egnet for oral administrering. Enhetsdoseformen av medikamentet inkluderer, men er ikke begrenset til, en pille, kapsel, tablett, gelcap, kaplett, suspensjon eller vandig oppløsning. I tillegg er medikamentet egnet for administrering ved injeksjon som en kort bolus, langsom infusjon eller langtidsinfusjon.
Forbindelsene med formel (I), formel (II) og formel (III) kan være ledsaget av instruk-sjoner som beskriver enhver av metodene beskrevet heri. Derfor er det mulig tilveiebringe minst en forbindelse med formel (I), formel (II) og/eller formel (III) i kombinasjon med bruksinstruksjoner i en metode for behandling av cancer eller analysering av den metabolske profil av forbindelsen med formel (I).
Det er videre mulig å tilveiebringe metoder for behandling av cancer omfattende administrering til individet som har cancer av en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren, der mengden av forbindelsen som administreres i en første behandlingscyklus er 25 mg/dag og mengden av forbindelse som administreres økes med hver etterfølgende behandlingscyklus inntil enten 1500 mg av forbindelsen administreres til individet pr. dag, eller til dose-begrensende toksisitet observeres hos individet. Karak-teristisk i slike metoder blir mengden forbindelse som administreres fordoblet med hver etterfølgende behandlingscyklus etter den første. Metoden kan videre omfatte behandlingscyklusen administrering av den samme mengde av forbindelsen daglig i 7 dager, fulgt av 7 dager uten administrering av forbindelsen.
I noen utførelsesformer av anvendelsen av en forbindelse med formel (I) ved fremstilling av et medikament som beskrevet her, inkluderer på samme måte hver enhetsdose av medikamentet fra 0,25 til 30 mg/kg av forbindelsen, tautomeren og/eller saltene, basert på individets kroppsvekt. Videre kan hver enhetsdose av medikamentet inkludere en mengde av forbindelsen, tautomeren og/eller saltene som ligger fra 25 til 1500 mg. Medikamentet kan anordnes i et sett omfattende 7,13,21 eller 28 daglige mengder av nevnte enhetsdose, idet settet er egnet for bruk i en behandlingscyklus omfattende administrering av den daglige mengde av forbindelsen for hver av 7,14, 21 eller 28 dager, fulgt av 7 eller 14 dager uten administrering av forbindelsen.
Videre er det mulig å tilveiebringe en fremgangsmåte for behandling av cancer omfattende administrering til et individ som har cancer av en tilstrekkelig mengde av en forbindelse med formel (I): et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren, og å eksponere individet til en eller begge forbindelser med formel (II) og formel (III) valgt blant:
hvorved en eller begge av forbindelsene med formel (II) og formel (III) dannes ved metabolisme av forbindelsen med formel (I) i individet, for å gi en kombinert Cmaksfor en eller flere av forbindelsene med formlene (I), (II) eller (III) fra rundt 20 til rundt 4000 ng/ml i individets plasma eller en kombinert Cmaksfor en eller flere av forbindelsene med formlene (I), (II) og (III) i området rundt 40 til 8000 ng/ml i individets blod.
Andre mulige metoder for behandling av cancer omfattende eksponering av et individ som har cancer til en tilstrekkelig mengde av en eller flere forbindelser med en formel valgt blant:
en aktiv metabolitt derav, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren, tilstrekkelig til å gi en kombinert Cmakspå rundt 20 til 4000 ng/ml av den ene eller de flere forbindelser i individets plasma eller en kombinert Cmakspå rundt 40 til 8000 ng/ml av den ene eller de flere forbindelser i individets blod. Mengden av den ene eller de flere forbindelser kan gi en Cmaksfor en av forbindelsene på rundt 35 til 2600 ng/ml i individets plasma eller en Cmaksfor en av forbindelsene på rundt 35 til 6000 ng/ml i individets blod. Mengden av den ene eller flere forbindelser kan også gi en Cmaksfor en av forbindelsene på rundt 35 til 1200 ng/ml i individets plasma eller en Cmaksfor en av forbindelsene på rundt 50 til 2400 ng/ml i individets blod. Forbindelsen med formelen under kan også administreres: et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren til individet. Videre kan det adminstreres en formel med forbindelse med formel: et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren til individet. I ytterligere mulig å administrere forbindelsen med formel:
et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren til individet.
Ved bestemmelse av sikkerheten og/eller effektiviteten for en forbindelse med formel (I) for en spesiell sykdom, er det viktig å være i stand til å overvåke farmakokinetikken og farmakodynamikken for forbindelsen i et individ etter administrering av forbindelsen. Dete r derfor mulig å tilveiebringe metoder for å bestemme en metabolsk profil for en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren i et individ. Disse metoder inkluderer måling av mengden av minst en metabolitt av forbindelsen i en eller flere prøver av urin, blod eller vev hentet fra individet. Metabolitter som kan måles ved metoden inkluderer en N-oksydforbindelse med formel (II): også kjent som 4-amino-5-fluor-3-[6-(4-metyl-4-oksydopiperazin-l-yl)-lH-benz-imidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on, og N-desmetylforbindelsen med formel (III):
også kjent som 4-amino-5-fluor-3-[6-(piperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on. I enkelte slike metoder for bestemmelse av den metabolske profil for en forbindelse med formel (I), inkluderer metodene måling av mengden av metabolitten med formel (II) og metabolitten med formel (III). Mengdene av metabolitter kan måles ved bruk av i og for seg kjente teknikker, inkludert ultrafiolett (UV) spektroskopi eller væskekromatografi-massespektroskopi (LC-MS).
Det kan også frembringes metoder for å bestemme mengden av en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farma-søytisk akseptabelt salt av tautomeren, i et individ. Metoden inkluderer måling av mengden av forbindelsen i en prøve av urin, blod eller vev hentet fra individet etter at forbindelsen er administrert til individet. Denne metode kan videre inkludere måling av mengden av en metabolitt av forbindelsen i prøven. Metabolitter som kan måles inkluderer, men er ikke begrenset til, N-oksydforbindelsen med formel (II) og/eller N-desmetylforbindelsen med formel (III). I enkelte utførelsesformer inkluderer metoden videre avtrekking av to eller flere prøver fra individet til forskjellige tidsrom etter at forbindelsen med formel (I) er administrert til individet.
Videre kan det tilveibringes en forbindelsen med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren, for anvendelse i en metode for behandling av cancer omfattende administrering av en mengde av forbindelsen til en cancerpasient i en mengde tilstrekkelig til å gi minst en av
(a) en CmakSpå rundt 20 til 4000 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma eller en Cmakspå rundt 40 til 8000 ng/ml av forbindelsen i individets blod når den er administrert til individet, (b) rundt 10 til 2000 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma 24 timer etter administrering eller rundt 20 til 4000 ng/ml av forbindelsen i individets blod etter 24 timer etter administrering til individet, eller (c) en AUC på rundt 500 til 60 000 ng-h/ml av forbindelsen i et individs plasma eller rundt 750 til 120 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod når forbindelsen er administrert til individet.
I noen former av forbindelsen for anvendelse i en metode for behandling av cancer, er hver enhetsdose tilstrekkelig til å gi minst en av
(a) en Cmakspå rundt 50 til 500 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma eller
en Cmakspå rundt 100 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets blod,
(b) rundt 20 til 1000 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma 24 timer etter administrering eller rundt 40 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering, eller (c) en AUC på rundt 1000 til 30 000 ng-h/ml av forbindelsen i et individs plasma eller rundt 1500 til 60 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod.
I en ytterligere form av forbindelsen for anvendelse i en metode for behandling av cancer er hver enhetsdose tilstrekkelig til å gi minst en av
(a) en CmakSpå rundt 50 til 250 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma eller
en Cmakspå rundt 100 til 500 ng/ml av forbindelsen i individets blod,
(b) rundt 40 til 500 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma 24 timer etter administrering eller rundt 80 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering, eller (c) en AUC på rundt 2000 til 15 000 ng-h/ml av forbindelsen i et individs plasma eller rundt 3000 til 30 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod.
Ytterligere kan hver enhetsdose tilstrekkelig til å gi minst en av
(a) en Cmakspå rundt 75 til 150 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma eller
en Cmakspå rundt 150 til 300 ng/ml av forbindelsen i individets blod eller (b) rundt 40 til 250 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma 24 timer etter administrering eller rundt 80 til 500 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering.
Hver enhetsdose kan også være tilstrekkelig til å gi en Cmakspå rundt 100 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 200 til 4000 ng/ml av forbindelsen i individets blod; eller hver dose er tilstrekkelig til å gi en Craakspå rundt 100 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 200 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets blod.
Videre er det mulig å tilveiebringe bruk av en metabolitt for å bestemme en metabolisk profil for en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren, i et individ, der metabolitten omfatter minst en av en N-oksydforbindelse med formelen: eller en N-desmetylforbindelse med formelen:
Videre er det mulig å frembringe preparater som kan fremstilles ved å blande en eller flere forbindelser som beskrevet heri eller farmasøytisk akseptable salter eller tautomerer derav, med farmasøytisk akseptable bærere, eksipienter, bindemidler, diluenter eller lignende, for å behandle eller lindre et antall lidelser. Eksempler på slike lidelser inkluderer, men er ikke begrenset til, cancer inkludert prostata, colorektal, bryst, multippel myelom, pankreatisk, små-cellekarsinom, akutt myelogenøs leukemi, kronisk myelogenøs leukemi, myelo-proliferativ sykdom, ikke-små-celle-lunge, små-celle-lunge, kronisk lymfoid leukemi, sarkoma, melanoma, lymfoma, thyroid, neuroendocrin, renalcelle, gastrisk, gastrointestinal stromal, glioma, hjerne eller blære. En terapeutisk effektiv dose henviser videre til den mengde av en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen som er tilstrekkelig til å resultere i en lindring av lidelsessymptomer. De farmasøytiske preparater kan fremstilles på i og for seg kjent måte som konvensjonell granulering, blanding, oppløsning, innkapsling, lyofilisering, emulgering eller levigatering blant andre. Preparatene kan foreligge i form av f.eks. granuler, pulvere, tabletter, kapsler, sirup, suppositorier, injeksjoner, emulsjoner, eliksirer, suspensjoner eller oppløsninger. Preparatene kan formuleres for forskjellige administreringsveier, f.eks. oral, intranasal, transmucosal, rektal eller subkutan administrering og videre intratekal, intravenøs, intramuskulær, intraperitoneal, intranasal, intraokulær eller intraventrikulær injeksjon. Forbindelsen(e) kan også administreres på en lokal i stedet for systemisk måte, f.eks. ved injeksjon som formulering for opprettholdt frigivning. De følgende doseringsformer skal betraktesd som eksempler.
For oral, bukal eller sublingual administrering er pulvere, suspensjoner, granuler,
tabletter, piller, kapsler, gelcaps og kapletter akseptable som faste doseringsformer. Disse kan f.eks. fremstilles ved å blande en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen, eller farmasøytisk akseptable salter eller tautomerer derav, med minst et additiv eller en eksipient som en stivelse eller et annet additiv. Egnede additiver eller eksipienter er fruktose, sucrose, laktose, cellulosesukker, mannitol, maltitol, dekstran, sorbitol, stivelse, agar, alginater, kitiner, kitosaner, pektiner, tragakantgummi, gummiarabikum, gelatiner, collagener kasein, albumin, syntetiske eller semi-syntetiske polymerer eller glycerider, metylcellulose, hydroksypropylmetyl-cellulose, og/eller polyvinylpyrro-lidon. Eventuelt kan en oral doseringsform inneholde andre bestanddeler for å under-støtte administreringen som f.eks. en inaktiv diluent, eller smøremidler som magne-siumstearat eller preserveringsmidler som paraben eller sorbinsyre, eller antioksydanter som askorbinsyre, tokoferol eller cystein, et disintegreringsmiddel, bindemidler, for-tykkere, buffere, søtnere, smaksstoffer eller parfymemidler. I tillegg kan fargestoffer eller pigmenter tilsettes for identifisering. Tabletter og piller kan videre behandles med egnede belegningsmaterialer som er velkjent i teknikken.
Flytende doseringsformer for oral administrering kan foreligge i form av farmasøytisk akseptable emulsjoner, siruper, eliksirer, suspensjoner, slurryer eller oppløsninger, som kan inneholde en inaktiv diluent som vann. Farmasøytiske formuleringer kan fremstilles som flytende suspensjoner eller oppløsninger ved bruk av en steril væske som, uten begrensning, en olje, vann, en alkohol eller kombinasjoner av disse. Farmasøytisk egnede surfaktanter, suspenderingsmidler, emulgatorer kan tilsettes for oral eller parenteral administrering.
Som angitt ovenfor kan suspensjonene inkludere oljer. Slike oljer inkluderer, men er ikke begrenset til, jordnøtt-, sesam-, bomullsfrø-, mais- eller olivenolje. Suspensjons-preparater kan også inneholde estere av fettsyrer som etyloleat, isopropylmyristat, fettsyreglycerider og acetylerte fettsyreglycerider. Suspensjonsformuleringer kan inkludere alkoholer som, men er ikke begrenset til, etanol, isopropylalkohol, heksadecylalkohol, glycerol og propylenglykol. Etere som poly(etylenglykol), petroleumhydrokarboner som mineralolje og petrolatum; og vann, kan fore eksempel også benyttes i formuleringer i form av suspensjoner.
For intranasal administrering (f.eks. for å avgi forbindelsene til hjernen) eller administrering ved inhalering (f.eks. for å avlevere forbindelsen via lungene) kan de farma-søytiske formuleringer være en oppløsning, en spray, et tørrpulver, en aerosol inneholdende et hvilket som helst egnet oppløsningsmiddel, og eventuelt andre forbindelser som for eksempel stabilisatorer, antimikrobielle midler, antioksydanter, pH-modifiserere, surfaktanter, biotilgjengelige modifiserere og kombinasjoner av disse. Eksempler på intranasale formuleringer og metoder for administrering finnes i WO 01/41782, WO 00/33813, WO 91/97947, samt US 6 180 603 og 5 624 898. Et driv-middel for en aerosolformulering kan inkludere trykkluft, nitrogen, karbondioksyd eller et hydrokarbonbasert, lavt-kokende oppløsningsmiddel. Forbindelsen(e) avgis hensiktsmessig i form av en aerosolspray fra en forstøver eller lignende.
Injiserbare doseringsformer inkluderer generelt vandige suspensjoner eller oljesuspen-sjoner som kan fremstilles ved bruk av et egnet dispergerings- eller fuktemiddel og et suspensjonsmiddel. Injiserbare former kan foreligge i oppløsningsfase eller i form av en suspensjon, fremstilt med et oppløsningsmiddel eller en diluent. Akseptable oppløs-ningsmidler eller bærere inkluderer sterilisert vann, Ringers oppløsning eller en iso-tonisk, vandig saltoppløsning. Alternativt kan sterile oljer benyttes som oppløsnings-midler eller suspenderende midler. Fortrinnsvis er oljen eller fettsyren ikke flyktig og inkluderer naturlige eller syntetiske oljer, fettsyrer, mono-, di- eller triglycerider.
For injeksjon kan den farmasøytiske formulering foreligge som et pulver egnet for rekonstituering med et egnet oppløsningsmiddel som beskrevet ovenfor. Eksempler på disse inkluderer frysetørkede, rotasjonstørkede eller spraytørkede pulvere, amorfe pulvere, granuler, presipitater eller partikler. For injeksjon kan formuleringene eventuelt inneholde stabilisatorer, pH-modifiserere, surfaktanter, biotilgjengelige modifiserere eller kombinasjoner av disse. Forbindelsene kan formuleres for parenteral administrering ved injeksjon som bolusinjeksjon eller kontinuerlig infusjon. En enhetsdoseform for injeksjon kan foreligge i ampuller i multidosebeholdere.
I fremgangsmåtene for behandling av cancer som beskrevet her, kan således forbindelsen administreres ved injeksjon som en kort bolus, en langsom infusjon eller en langtidsinfusjon. Injeksjonen kan administreres 1, 2, 3 eller 4 ganger daglig. En kort bolus administreres generelt over et tidsrom på 1 til 30 minutter; en langsom infusjon administreres generelt over et tidsrom fra 30 minutter til 6 timer; og en langtidsinfusjon administreres generelt i et tidsrom fra over 6 timer og opp til 7 dager.
For rektal administrering kan de farmasøytiske formuleringer foreligge i form av et suppositorium, en salve, en enema, en tablett eller en krem for frigivning av forbindelsen til innvollene, sigmoidfleksur og/eller rektum. Rektalsuppositorier fremstilles ved å blande en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen eller farmasøytisk akseptable salter eller tautomerer av forbindelsen, ved akseptable bærere som f.eks. kakaosmør eller polyetylenglykol, som er til stede i en fast fase ved normale lagringstemperaturer og som foreligger i flytende fase ved de temperaturer som er egnet for frigivning av et medikament inne i legemet, f.eks. rektum. Oljer kan også benyttes ved fremstilling av formuleringer av myk-gelatintypen og suppositorier. Vann, saltoppløsning, vandig dekstrose og relaterte sukkeroppløsninger, og glyceroler kan benyttes for fremstilling av suspensjonsformuleringer som også kan inneholde suspensjonsmidler som pektiner, karbomerer, metylcellulose, hydroksypropylcellulose eller karboksymetylcellulose, så vel som buffere og preserveringsmidler.
Ved siden av de representative doseringsformer som er beskrevet ovenfor, er farmasøy-tisk akseptable eksipienter og bærere generelt kjent for fagfolk på området og således inkludert i oppfinnelsen. Slike eksipienter og bærere er beskrevet f.eks. i "Remingtons Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., New Jersey (1991.
Formuleringene kan tildannes for å være kort-virkende, hurtigvirkende, lenge-virkende og ha opprettholdt frigivning som beskrevet nedenfor. Således kan de farmasøytiske formuleringer også formuleres for kontrollert frigivning eller for langsom frigivning.
Den kan f.eks. også omfatte miceller eller liposomer, eller en annen innkapslet form, eller kan administreres i en form for utstrakt frigivning for å gi en forlenget lagrings-og/eller avleveringseffekt. Derfor kan de farmasøytiske formuleringer presses til pellets eller sylindere og implanteres intramuskulært eller subkutant som depotinjeksjoner eller som implantater som stents. Slike implantater kan benytte kjente inertstoffer som silikoner og bionedbrytbare polymerer.
En terapeutisk effektiv dose henviser til den mengde av forbindelsen som resulterer i en forbedring av symptomene. Spesifikke doseringer kan justeres avhengig av sykdoms-tilstand, alder, kroppsvekt, generell helsetilstand, kjønn og diett hos individet, dose-intervaller, administreringsvei, utskillingshastighet og kombinasjon av medikamenter. En hvilken som helst av de ovenfor nevnte doseringsformer inneholdende effektive mengder er velkjente innen rammen for rutineforsøk og derfor godt innenfor rammen for oppfinnelsen. En terapeutisk effektiv dose kan variere avhengig av administreringsvei og doseringsform. Den foretrukne forbindelse eller de foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er en formulering som viser en høy terapeutisk indeks. Den terapeutiske indeks er doseforhold mellom toksiske og terapeutiske effekter og som kan uttrykkes som forholdet LD5o:ED5o. LD50er den dose som er letal for 50% av populasjonen. Og ED50er den dose som er terapeutisk effektiv i 50% populasjonen. LD50og ED50bestemmes ved farmasøytiske standardprosedyrer i dyrecellekulturer eller forsøksdyr.
Det er også mulig å tilveiebringe fremgangsmåter for å forbedre anticanceraktiviteten i et menneske eller et ikke-humant dyr. Metoden omfatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse eller et preparat, ifølge oppfinnelsen, til pattedyret eller det ikke-humane dyr. Effektive mengder av forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkluderer de mengder som inhiberer RTK, som er detekterbar f.eks. ved en analyse som beskrevet nedenfor, eller en hvilken som helst annen analyse som er kjent for fagmannen på området og som detekterer signaltransduksjon, i en biokjemisk vei, ved aktivering av G-protein-koblede reseptorer, f.eks. ved å måle et forhøyet cAMP-nivå sammenlignet med en kontrollmodell. Effektive mengder kan også inkludere de mengder som lindrer symptomer av en RTK-lidelse som kan behandles ved å inhibere RTK.
En RTK-lidelse, eller RTK-mediert sykdom, som kan behandles ved de beskrevne metoder, inkluderer en hvilken som helst biologisk lidelse eller sykdom der en RTK er implikert, eller hvilken inhibering av en RTK potensierer en biokjemisk vei som er defektiv i lidelses- eller sykdomstilstanden. Eksempler på slike sykdommer er cancere som prostata, colorektal, bryst, multippel myelom, pankreatisk, små-cellekarsinom, akutt myelogen leukemi, kronisk myelogen leukemi eller myelo-proliferativ sykdom.
Syntese av forbindelse 1 beskrevet i US 6 605617. For å bekrefte identiteten av forbindelsene 2 og 3, ble metabolitter av forbindelse 1, forbindelsene 2 og 3, uavhengig syntetisert som vist i eksempel 6.
Oppfinnelsen som beskrevet, vil forstås lettere under henvisning til de følgende eksempler.
EKSEMPLER
De følgende forkortelser og uttrykk benyttes i eksemplene.
ATP : Adenosintrifosfat
AUC : Areal under kuven
BSA : Bovinserumalbumin
DMSO : Dimetylsulfoksyd
EDTA : Etylendiamintetraeddiksyre
ERK : Ekstracellulær regulert kinase
Hepes : N-(2-hydroksyetyl)piperazin-N'-(2-etansulfonsyre)
HPLC : Høy-ytelsesvæskekromatografi
HMVEC : Humane mikrovaskulære endoteliaceller
kg : Kilogram
LC : Væskekromatografi
MAPK : Mitogen aktivert proteinkinase
MS : Massespektroskopi
MeOH : Metanol
mg : Milligram
ml : Milliliter
MTS : [3-(4,5-dimetyll-2-yl)-5-(3-karboksymetoksyfenyl)-2-(4-sulfo-fenyl)-2H-tetrazolium, indre salt
nM : Nanomolar
PBS : Fosfatbufret saltoppløsning
NMR : Kjernemagnetisk resonansspektroskopi
RT-PCR : Revers transkriptase-polymerasekjedereaksjon
SCF : Stamcellefaktor
TFA : Trifluoreddiksyre
Ty2: Halveringstid - tiden som er nødvendig for at 50% av en forbindelse elimineres før biologisk system
u<g>: Mikrogram
ul : Mikroliter
uM : Mikromolar
UV : Ultrafiolett spektroskopi
Eksempel 1
De antiproliferative aktiviteter av 4-amino-5-fluor-3-[6-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on (forbindelse 1) ble testet mot et stort antall cancercellelinjer og primære, ikke-malignante cellelinjer. Metodene var som følger: Celler ble anbragt i 96-brønners plate; etter 3 til 4 timers geltid for adherente cellelinjer ble delusjoner av forbindelsene tilsatt, 3 dager senere ble levedyktige celler bestemt ved tilsetning av MTS-oppløsning (Promega). Absorbans ved 490 nm ble målt og EC50-verdiene beregnet ved bruk av ikke-lineær regresjon. For HMVEC-analysen ble forbindelsene inkubert med cellene i 3 dager i nærvær av 5 ng/ml rekombinant VEGF. For SCF/c-KIT-analysen ble TF-1- og H526-celler inkubert i 3 dager i nærvær av 40 henholdsvis 100 ng/ml rekombinant SCF. Prolifereringen ble analysert ved tilsetning av MTS-oppløsning og måling av absorbansen ved 490 nm. ECso-verdiene ble beregnet ved ikke-lineær regresjon. Resultatene er vist i tabell 1.
I et subsett av cancercellelinjer og endotele celler ble proliferering inhibert med EC50^ 50 nM, konsistent med deres avhengige av en RTK, innsiktet av forbindelse 1 (MV4; 11: ekpresjon av konstitutivt aktiv FLT3; HMVAC: VEGFR2 mediert proliferering; TF-1: c-KIT mediert proliferering) med unntak av KM12L4a-cellelinjen. Selv om denne cellelinje uttrykker noen av de innsiktede RTK'er (f.eks. VEGFR!/2 og PDGFR bestemt ved RT-PCR), viste forsøk at inhiberingen av disse individuelle RTK'er ikke fullt forklarte de potente antiproliferative effekter som oppnås med forbindelse 1. Disse funn antyder at enten inhiberingen av multiple RTK'er, eller ennå ikke identifisert effekt kan være ansvarlige for den antiproliferative effekt som medieres av forbindelse 1 i denne cellelinje.
Majoriteten av cellelinjer viste en antiproliferativ respons etter inkubering med forbindelse 1 med ECso-verdier mellom 1 og 10 uM inkludert to primære cellelinjer HMEC (human-normal-mammar-epitelialceller) og PrEC (normal human prostata-epitelialceller). Konsistent med in vitro-resultater ble vekten av både KM12L4a- og den andre MVA; 11 xenografter i mus potent inhibert av forbindelse 1 in vivo.
<a>alle cellelinjer som ble testet var av human opprinnelse hvis ikke annet er sagt.
Eksempel 2
2 metabolitter av formel 1 ble identifisert og delviskarakteriserti sammenslåtte rotte-plasma fra en 2 ukers toksikologisk studie. Dag 1 og dag 14 ble doserte dyreplasmaer analysert ved UV og LC/MS fra en gang daglig 30 eller 80 mg/kg, PO, doseringsgrupper. De to identifiserte metabolitter var piperazin-N-oksydforbindelsen med formel (II) (forbindelse 2) og den N-demetylerte forbindelse med formel (III) (forbindelse 3)
(se eksempel 6 for syntese og karakterisering av disse forbindelser). Estimerte nivåer av metabolittene (basert på UV-absorbans og sammenlignet med kjente nivåer av forbindelse 1, kvantitet i de samme prøver fra tidligere analyser) er gitt i tabell 2. N-desmetyl-metabolittene ble funnet å være vesentlige mindre forekommende enn forbindelse 1 i alle prøver av post-dosert, sammenslått plasma. N-oksyd-metabolitten ble observert å være til stede i lavere rikelighet enn forbindelse 1 bortsett ved 24 timer på dag 14 i 80 mg/kg dosegruppe og 1-2 timer på dag 1 i 30 mg/kg dosegruppen (Tabell 2). De metabolske profiler forandrer seg ikke med dose eller varighet av dose. Generelt øker metabolitt-nivåene i tandem med forbindelse 1-nivåene med dose-eskalering.
Hos begge dosegrupper, synes varigheten av dosen, dag 1 versus 14, ikke å resultere i noen økning i plasma-nivåene av metabolittene alene (tabell 2) eller sammenlignet med forbindelse-1-nivåene. Forbindelse-1-nivåene synker med varigheten av dosen og dette reflekteres ved en reduksjon i metabolitt-nivåene også. Dette antyder at tidsavhengig reduksjon i eksponering av forbindelse 1 ikke reflekteres i øket metabolisme. Dag 14 inneholdt 24-timers-prøvene forbindelse 1 og metabolitter i lavere nivåer enn 24-timers-prøven på dag 1 noe som antyder at det ikke er noen akkumulering av metabolitter eller forbindelse 1 med et en gang daglig doseregime på 30 eller 80 mg/kg. N-oksyd-metabolitten er til stede i høyere rikelighet enn N-desmetylmetabolitten ved alle ana-lyserte tidspunkter i 80 mg/kg dosegruppen og i all bortsett fra 24-timers-punktene etter dag 1 i 30 mg/kg dosegruppen. N-desmetylmetabolitt-nivåene synes å falle langsommere enn det for forbindelse 1, noe som antyder en lengre Ty2og antyder at plasma-nivåene for denne metabolitt sannsynligvis bestemmes ved elimineringshastigheten og ikke dannelseshastigheten slik det på den annen side er sannsynlig for N-oksydet.
Eksempel 3
In vitro-kinase-analyser for reseptor-tyrosinkinaser
Kinase-aktiviteten for et antall protein-tyrosinkinaser ble målt ved å tilveiebringe ATP og et egnet peptid eller protein inneholdende en tyrosin-aminosyrerest for fosforylering, og analysering for overføring av fosfatdelen til tyrosinresten. Rekombinante proteiner tilsvarende de cytoplasmiske domener av FLT-1- (VEGFR1), VEGFR2-, VEGFR3-Tie2-, PDGFRa- PDGFRp- og FGFR1-reseptorer ble uttrykt i Sf9-insektsceller ved bruk av et Baculovirus-ekspresjonssystem (InVitrogen) og kan renses via Glu-antistoff-interaksjon (for Glu-epitoptaggede konstrukter) eller ved metallionekromatografi (for His6(SEK UD nr. 1) taggede konstrukter). For hver analyse ble testforbindelsene serie-fortynnet i DMSO og så blandet med en egnet kinasereaksjonsbuffer pluss ATP. Kinaseprotein og et egnet biotinylert peptidsubstrat ble tilsatt for å gi et sluttvolum på 50-100 ul, reaksjonsblandingene ble inkubert i 1-3 timer ved romtemperatur og så stanset ved tilsetning av 25-50 fil 45 mM EDTA, 50 mM Hepes pH 7,5. Den stansede reaksjonsblanding (75 ul) ble overført til en streptavidinbelagt mikrotiterplate (Boehringer Mannheim) og inkubert i 1 time. Fosforylert peptidprodukt ble målt med det DELFIA-tidsoppløste fluorescenssystem (Wallac eller PE Biosciences) ved bruk av Europium-merket anti-fosfotyrosin-antistoff PT66 med den modifikasjon at DELFIA-analysebufferen var supplert med 1 mM MgCb for antistoff-fortynning. Tidsoppløst fluorescens ble avlest på et Wallac 1232 DELFIA fluorometer eller en PE Victor II-multippel signalleser. Konsentrasjonen av hver forbindelse for 50% inhibering (IC50) ble beregnet ved bruk av ikke-lineær regresjon ved bruk av XL Fit-data-analyseprogram.
FLT-1-, VEGFR2-, VEGFR3- Tie2-, og FGFRl-kinaser ble analysert i 50 mM Hepes pH 7,0, 2 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM NaF, 1 mM DTT, 1 mg/ml BSA, 2 uM ATP og 0,20-0,50 uM tilsvarende biotinylert peptidsubstrat. FLT-1-, VEGFR2-, VEGFR3-, Tie-2- og FGFRl-kinaser ble tilsatt ved 0,01fig/ml, 0,05 fig/ml henholdsvis 0,1 ug/ml. For PDGFR-kinase-analyse ble 120 ug/ml enzym med samme buffer-betingelser som ovenfor benyttet bortsett fra forandring av ATP og peptidsubstrat-konsentrasjonene til 1,4 uM ATP og 0,25 uM biotin-GGLFDDPSYVNVQNL-NH2(SEK ID nr. 2) peptidsubstrat. Hver av de ovenfor angitte forbindelser viste en IC50-verdi på mindre enn 10 uM med henblikk på FLT-1, VEGFR2, VEGFR3 og FGFR1.
Rekombinant og aktive tyrosinkinaser Fyn og Lek er tilgjengelige kommersielt og ble ervervet fra Upstate Biotechnology. For hver analyse ble testforbindelsene serie-fortynnet i DMSO og så blandet med egnet kinasereaksjonsbuffer pluss 10 nM<33>P-y-merket ATP. Kinaseproteinet og det egnede biotinylerte peptidsubstrat ble tilsatt for å gi et sluttvolum på 150 ul. Reaksjonene ble inkubert 3-4 timer ved romtemperatur og så stanset ved overføring til en streptavidin-belagt, hvit mikrotiterplate (Thermo Labsystems) inneholdende 100 ul stoppreaksjonsbuffer ved 100 mM EDTA og 50 uM ikke-merket ATP. Etter 1 times inkubering ble streptavidinplatene vasket med PBS og 200 ul Microscint 20-scintillasjonsfluid ble tilsatt pr. brønn. Platene ble forseglet og tellet ved bruk av TopCount. Konsentrasjonen for hver forbindelse for 50% inhibering (IC50) ble beregnet ved bruk av ikke-lineær regresjon ved bruk av XL Fit-data-analyseprogram.
Kinasereaksjonsbufferen for Fyn, Lek og c-ABL inneholdt 50 mM Tris-HCl pH 7,5, 15 mM MgCl2, 30 mM MnCl2,2 mM DTT, 2 mM EDTA, 25 mM p-glycerolfosfat, 0,01% BSA/PBS, 0,5 uM av det egnede peptidsubstrat (biotinylert Src-peptidsubstrat: biotin- GGGGKVEKIGEGTYGVVYK-NH2(SEK ID nr. 3) for Fyn og Lek), 1 uM ikke-merket ATP og 1 nM kinase.
Kinase-aktiviteten for c-Kit og FLT-3 ble målt ved å tilveiebringe ATP og et peptid eller protein inneholdende en tyrosin-aminosyrerest for fosforylering, og å analysere på overføring av fosfatdel til tyrosinresten. Rekombinante proteiner tilsvarende de cytoplasmiske domener av c-Kit- og FLT-3-reseptorer ble ervervet (Proquinase). For testing ble en eksempelforbindelse, f.eks. 4-amino-5-fluor-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on fortynnet i DMSO og så blandet med kinasereaksjonsbufferen som beskrevet nedenfor pluss ATP. Kinaseproteinet (c-Kit eller FLT-3) og det biotinylerte peptidsubstrat (biotin-GGLFDDPSYVNVQNL-NH2(SEK ID nr. 2)) ble tilsatt for å gi et sluttvolum på 100 (il. Disse reaksjoner ble inkubert i 2 timer ved romtemperatur og så stanset ved tilsetning av 50 ul 45 mM EDTA, 50 mM HEPES, pH 7,5. Den stansede reaksjonsblanding (75 ul) ble overført til en streptavidin-belagt mikrotiterplate (Boehringer Mannheim) og inkubert i 1 time. Fosforylert peptidprodukt ble målt med det DELPHIA tidsoppløste fluorescenssystem (Wallac eller PE Biosciences) ved bruk av et Europium-merket anti-fosfortyrosin-antistoff, PT66, med den modifikasjon at DELFIA-analysebufferen var supplert med 1 mM MgCl2for antistoff-fortynning. De tidsoppløste fluorescensverdier ble bestemt på et Wallac 1232 DELFIA-fluorometer eller en PE Victor II multippel-signalleser. Konsentrasjonen av hver forbindelse for 50% inhibering (IC50) ble beregnet ved bruk av ikke-lineær regresjon ved bruk av XL Fit-data-analyseprogram.
FLT-3- og c-Kit-kinaser ble analysert i 50 mM Hepes pH 7,5, 1 mM NaF, 2 mM MgCl2og 1 mg/ml BSA, 8 uM ATP og 1 uM av det tilsvarende, biotinylerte peptidsubstrat (biotin-GGLFDDPSYVNVQNL-NH2(SEK ID nr. 2)). Konsentrasjonen av FLT-3- og c-Kit-kinaser ble analysert ved 2 nM.
IC50-verdier ble beregnet for metabolittene av forbindelse 1 og er vist i tabell 3 sammen med ICso-verdiene for forbindelse 1 for sammenligning.
Eksempel 4
Denne enkelt-middel-studie evaluerte daglig, oral dosering av forbindelse 1 i en KM12L4a human colontumor-modell.
Nu/Nu-hunnmus med alder 7-8 uker (Charles River) ble implantert med 2xl0<6>KM12L4a-celler subkutant i den høyre flanke. Behandlingen begynte 7 dager senere når det midlere tumorvolum var 125 mm<3>. Dette ble angitt som studiedag 1. Forbindelse 1 ble formulert som en oppløsning i 10 mM H3PO4og administrert ved oral tvangsforing. 7 behandlingsgrupper ble inkludert i studien, (n = 10/gruppe); bindemiddel (vann) p.o., q.d.; og 6 grupper med forbindelse-1-doser: 3, 10, 30, 100, 200, 300 mg/kg p.o., q.d.
Plasmaprøver ble hentet fra satelittdyr i hver dosegruppe på forskjellige dager for å karakterisere farmakokinetikken for forbindelse 1 i tumor-bærende mus (N = 2/tids-punkt/dosegruppe). Vev- og tumorkonsentrasjonene for forbindelse 1 ble bestemt i prøver sammenlignet fra dyr i 100 og 200 mg/kg dosegruppene 8 og 24 timer etter dose på dag 22 (N = 2/tidspunkt/dosegruppe).
Plasmaforbindelse-1 -konsentrasjoner ble bestemt ved en ikke-validert LC/MS/MS-analyse med et kalibreringsområde på 1 til 8000 ng/ml og en nedre bestemmelsesgrense (LLOQ) på 1 ng/ml (Charles River Laboratories, Worcester, MA). Vev- og tumorforbindelse-1-konsentrasjonene ble også bestemt ved bruk av en ikke-validert LC/MS/M-analyse med et kalibreringsområde på 20 til 43740 ng/g og en LLOQ på 20 ng/g.
Farmakokinetiske komposittparametere (Cmaksog AUC) ble oppnådd ved bruk av standard ikke-kompartmental analyse fra midlere plasmaforbindelse konsentrasjon-tiddata i hver dosegruppe på hver prøvedag (WinNonlin Professional, versjon). De rapporterte AUC-verdier ble bestemt ved bruk av 3 konsentrasjon-tiddatapunkter. Predosekonsentrasjonsverdier ble rapportert som de som ble observert umiddelbart før dosering.
Signifikant, doseavhengig inhibering av tumorvekst ble observert ved alle doser ved 4-7 dagers behandling (se tabell 4). Den beregnede ED50var 17 mg/kg. Tumorregresjoner på > 50% av initialstørrelsen ble observert i majoriteten av mus som var dosert med forbindelse 1 ved 200 og 300 mg/kg, imidlertid ble disse doser ikke tolerert for hele studievairgheten. Ved dagene 12-16 mistet musene med 300 mg/kg 20-30% kroppsvekt og ble eutanisert. I de som var behandlet med 200 mg/kg ble 1 av 10 eutanisert på dag 14 med 22% vekttap og de gjenværende mus ble eutanisert dagene 21-24 med > 25% vekttap. Mus ble dosert 37 dager med 100 mg/kg og bibeholdt 98% av initialvekten; tumorene forble stabile ved denne dose (figur 1). Bindemiddelgruppen ble tatt ned dag 9 og tumorvekstinhiberingen (TGI) ble beregnet (tabell 4).
På den andre dag av dosering (dag 2) øket plasmakonsentrasj onene for forbindelse 1 proporsjonalt med dosen (tabell 5) i alle doseringsgrupper. Etter multippeldosering i minst 2 uker var plasmakonsentrasj onene sammenlignbare de på dag 2, noe som antyder at det ikke er noen akkumulering ved dosering 1 gang daglig i mus (tabell 5). Tilsvarende var predose-plasmakonsentrasjonen for forbindelse 1, hentet på dagene 3, 8 og 15, like innen hver dosegruppe, noe som antyder at stabil tilstand ble oppnådd etter dag 2. Derfor antyder disse data at forbindelse 1 følger en dose- og tids-uavhengig farmakokinetikk i tumor-bærende mus.
Tumorvekstinhibering på 35-60% ble observert ved doser på 10 henholdsvis 30 mg/kg. Den tilsvarende plasmaeksponering for forbindelse 1, bedømt ved CmakS- og AUC-verdier, lå fra 163-742 ng/ml henholdsvis 1420-5540 ng-h/ml (figur 2). De tilsvarende plasma-predose-konsentrasjonsverdier lå fra 2-135 ng/ml.
Vevkonsentrasjoner av forbindelse 1 på dag 22 var høyere enn de i plasma i 100 og 200 mg/kg dosegruppene ved hver av de to prøvetider (8 og 24 timer etter dose) (tabell 6). Hjerne- eller hjertekonsentrasjoner for forbindelse 1 var 13 til 34 ganger høyere enn de i plasma; mens lever-, lunge- og nyrekonsentrasj onene var 40 til 126 ganger høyere enn de i plasma ved 8 eller 24 timer postdose i de to dosegrupper. Generelt var forholdet ved: plasmakonsentrasj onen ved 8 timer sammenlignbare med de ved 24 timer. Videre var vevkonsentrasjonene ved 24 timer konsistent lavere sammenlignet med de ved 8 timer. Sett sammen antyder disse resultater at vevkonsentrasjoner for forbindelse 1 syntes å synke parallelt med de i plasma. Derfor synes forbindelse 1 å være utstrakt fordelt i vevet (inkludert hjerne) i forhold til plasma, men akkumulerer i vevene etter multippel oraldosering.
Tumorforbindelse-1 -konsentrasjoner på dag 22 var 37 til 354 ganger høyere enn de i plasma i 100 og 200 mg/kg dosegruppene ved hvert av de to prøvetidspunkt (8 og 24 timer postdose). Imidlertid var tumorkonsentrasjonene ved 24 timer kun 17 til 65% lavere enn de ved 8 timer postdose i disse to dosegrupper, noe som tyder på en noe langsommere elimineringshastighet fra tumorene sammenlignet med de fra annet normalt vev (som hjerne, hjerte, lever, lunge og nyrer). Derfor synes forbindelse 1 å være utstrakt fordelt til tumorer i forhold til plasma, men kan vise differensiell retensjon i tumorer relativ plasma eller normalvev.
Som oppsummering var effektiviteten og tolererbarheten for forbindelse 1 doserelatert med signifikante inhiberinger etter 4 til 7 dagers behandling. Tumorregresjoner ble observert ved 300 og 200 mg/kg; disse doser ble tolerert daglig i rundt 14 henholdsvis 21 dager. Vekttap var det kliniske tegn forbundet med toksisitet. Doser på 100 mg/kg ble tolerert i 37 dager uten negative kliniske tegn med tumorvekstinhibering på 80% sammenlignet med kontrollen. 30 mg/kg inhiberte vekst med 60%. Forbindelse 1 viste dose- og tidsuavhengig farmakokinetikk hos tumorbærende mus. Plasmaforbindelse 1 Cmaks-, AUC- og Cmin-verdier assosiert med 35-60% tumorvekstinhibering lå fra 163-742 ng/ml, 1420-5540 ng-h/ml henholdsvis 2-135 ng/ml. Forbindelse 1 var fordelt utstrakt til vev, men syntes ikke å akkumuleres i vev etter multippel, oral dosering. Det var en trend mot preferensiell retensjon av forbindelse 1 i tumorer relativt annet vev etter oral dosering.
Eksempel 5
Denne enkeltmiddelstudie evaluerte intermittent oral dosering av forbindelse 1 i PC3 human prostata tumor-modellen.
SCID-hannmus med alder 9-10 uker ble implanter med 5 millioner PC3 human prostataceller subkutant i flanken. Behandlingen begynte når tumorene nådde 150 mm<3>. Dette ble angitt som studiedag 1. Forbindelse 1 ble formulert som en vandig oppløsning og administrert ved oral tvangsforing. 5 behandlingsgrupper ble inkludert i studien, (n = 10/gruppe): Bindemiddel (vann) p.o., q.d.; og 4 grupper av forbindelse-1-doser på 100 mg/kg q.d., q.2.d, q.3.d og q.4.d.
Som vist i tabell 7 ble signifikante og like tumorinhiberingsresultater oppnådd i alle behandlingsgrupper. Studien ble avsluttet for daglige doseringsgruppe på dag 11. Studien ble avsluttet på studiedag 25 for de gjenværende grupper og midlere tumorvolum ble målt og sammenlignet med bærer. Som en klinisk indikasjon på toksisitet ble prosent vekttap målt for hver gruppe.
Eksempel 6
For å bekrefte strukturene for de identifiserte metabolitter av forbindelse 1, ble metabolittene syntetisert uavhengig.
Forbindelse 2, N-oksyd-metabolitten av forbindelse 1, ble syntetisert som vist i reak-sjonsskjemaet nedenfor. Forbindelse 1 ble oppvarmet i en blanding av etanol, dimetyl-acetamid og hydrogenperoksyd. Etter ferdig reaksjon ble forbindelse 2 isolert ved filtrering og vasking med etanol. Hvis nødvendig, kunne produktet så renses ytterligere ved kolonnekromatografi.
Forbindelse 3, N-desmetyl-metabolitten av forbindelse 1, ble syntetisert som vist i reaksjonsskjema nedenfor. 5-klor-2-nitroanilin ble behandlet med piperazin for å gi 4 som deretter ble beskyttet med en butyloksykarbonyl(Boc)gruppe for å gi 5. Reduksjon av nitrogruppen fulgt av kondensering med 3-etoksy-3-iminopropionsyreetylester ga 6. Kondensering av 6 med 6-fluorantranilonitril ved bruk av kaliumheksametyldisilazid som base ga 7. Urent 7 ble behandlet med vandig HC1 for å gi den ønskede metabolitt som et gulbrunt faststoff etter rensing.
Eksempel 7
Fremstilling melkesyresaltet av forbindelse 1
En 3000 ml 4-halskappekolbe ble utstyrt med kondensator, temperatursonde, N2-gass-innløp og et mekanisk røreverk. Reaksjonsbeholderen ble spylt med N2i minst 15 minutter og så chargert med 4-amino-5-fluor-3-[6-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-kinolin-2-on (484 g, 1,23 mol). En oppløsning av D,L-melkesyre (243,3 g, 1,72 mol monomer, se det følgende avsnitt), 339 ml vann og 1211 ml etanol ble preparert og så chargert til kolben. Omrøringen ble initiert ved midlere hastighet og reaksjonsblandingen oppvarmet til en indre temperatur på 68-72°C. Den indre temperatur i reaksjonsblandingen ble holdt ved 68-72°C i 15 til 45 minutter og deretter ble oppvarmingen avbrutt. Den resulterende blanding ble filtrert gjennom en 10-20 mikron fritte, idet man samlet filtratet i en 12 1 kolbe. 12 1 kolben var utstyrt med en indre temperatursonde, en tilbake-løpskondensator, en tilsetningstrakt, et gassinnløp, et utløp og en topprører. Filtratet ble så omrørt ved midlere hastighet og oppvarmet til tilbakeløp (indre temperatur rundt 78°C). Under opprettholdelse av et forsiktig tilbakeløp ble 3596 ml etanol satt til kolben i løpet av ca. 20 minutter. Reaksjonskolben ble så avkjølt til en indre temperatur i området 64-70°C i løpet av 15-25 minutter og denne temperatur ble holdt i et tidsrom på rundt 30 minutter. Reaktoren ble undersøkt for krystaller. Hvis ingen krystaller var til stede, ble krystaller av melkesyresaltet av 4-amino-5-fluor-3-[6-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on (484 mg, 0,1 mol-%) satt til kolben og reaksjonsblandingen omrørt ved 64-70°C i 30 minutter før ny undersøkelse etter krystaller. Når først krystaller var til stede, ble omrøringen redusert til lav hastighet og reaksjonsblandingen omrørt ved 64-70°C i ytterligere 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til rundt 0°C i løpet av rundt 2 timer og den resulterende blanding filtrert et 25-50 mikron frittefilter. Reaktoren ble vasket med 484 ml etanol og omrørt inntil den indre temperatur var rundt 0°C. Den kalde etanol ble benyttet til å vaske filterkaken og prosedyren ble gjentatt ytterligere to ganger. Det samlede faststoff ble tørket til en konstant vekt ved 50°C under vakuum i en vakuumovn og man oppnådde 510,7 g (85,7%) av det krystallinske, gule melkesyresaltet av 4-amino-5-fluor-3-[6-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-lH-kinolin-2-on. Ved gummibeskyttelse eller inerte betingelser ble typisk benyttet under filtreringsprosessen. Mens det tørr faststoff ikke synes å være svært hygroskopisk, hadde den våte filterkaken tendens til å fange opp og bli klebrig. Forholdsregler ble tatt for å unngå forlenget eksponering av våt filterkake til atmosfæren.
Kommersiell melkesyre inneholder generelt rundt 8-12 vekt-% vann og inneholder dimerer og trimerer i tillegg til den monomere melkesyre. Molforholdet melkesyre-dimenmonomer er generelt rundt 1,0:4,7. Kommersielle kvaliteter av melkesyre kan benyttes i fremgangsmåten som beskrevet i avsnittet ovenfor da monolaktatsaltet preferensielt presipiterer fra reaksjonsblandingen. Melkesyremonomer renses i henhold til følgende prosedyre.
Eksempel 8
Denne studie evaluerte det antiangiogeniske potensialet for forbindelse 1 i den FDF-supplerte Matrigel-modell.
BDFl-hunnmus med alder 11-12 uker (Charles River, Wilmington, MA) ble subkutant implantert med 0,5 ml Matrigel (BD Biosciences, Bedford, MA) supplert med 2 ug FGF-2. Den FGF-2 supplementerte blodkardannelse (neovaskularisering eller angiogenese) ble kvantitert ved måling av hemoglobin-nivåene i Matrigel-pluggene etter deres fjerning fra dyrene.
Oral administrering av testgjenstanden begynte 1 dag før Matrigel-implanteringen og fortsatte en gang daglig for åtte doser. Forbindelse 1 ble formulert som en oppløsning i 10 mM H3PO4. 12 behandlingsgrupper ble inkludert: bindemiddel (10 mM H3PO4) p.o., q.d. x 8 dager (2 kontrollgrupper; mus implantert med ikke-supplert Matrigel (bunnlinje hemoglobin-nivå) eller FGF-supplert Matrigel (positiv kontroll); forbindelse 1 dosert ved 3, 10,30,100,200 og 300 mg/kg p.o., q.d. x 8 dager. Det var 8 mus pr. gruppe, bortsett fra mus dosert ved 200 og 300 mg/kg som var 4 pr. gruppe.
Prosent inhibering av hemoglobin-nivåene i forbindelses-behandlede mus sammenlignet med mus behandlet med bindemiddel antydet den antiangiogenisk potens for forbindelsen. Resultatene er uttrykt som total hemoglobin (mg/dl) pr. Matrigel-plugg. ED50er definert som den dose som effektivt inhiberer angiogenese med rundt 50%. Hemoglobinkonsentrasjonene ble bestemt i homogeniserte Matrigel-plugger som var fjernet fra mus og flashfrosset, ved bruk av absorbansspektroskopi med Drabkins reagens (Sigma Diagnostics, St. Louis, MO).
For å evaluere plasmaeksponeringer av forbindelse 1, ble blod samlet 2 henholdsvis 24 timer etter 8 konsekutive doser (dag 8). 1200 og 300 mg/kg dosegruppene ble blod samlet kun på 2 timerstidspunktet. Plasmakonsentrasj onen for 1 ble bestemt ved en ikke-validert LC/MS/MS-analyse med et kalibreringsområde på 1 til 8000 ng/ml og en nedre grense for kvantitering (LLOQ) på 1 ng/ml (Charles River Laboratories, Worcester, MA).
På dag 8 ble hemoglobin-nivåene i Matrigel-plugger og plasmakonsentrasj oner for forbindelse 1, målt. Dyrene ble observert og kroppsvekten målt under hele studien. Forbindelse 1 resulterte i en signifikant inhibering av hemoglobinkonsentrasjonen i Matrigel-plugger ved hver dose som var evaluert sammenlignet med plugger fra bærebehandlede dyr (tabell 8). Den beregnede ED50var 2,6 mg/kg. 3 og 10 mg/kg dosene resulterte i 54% henholdsvis 57% inhibering, men 30, 100, 200 og 300 mg/kg dosene reduserte hemoglobin til nivået for ikke-supplert Matrigel, noe som resulterte i 70-92% inhibering versus FGF-supplerte kontroller. Plasmakonsentrasjonene for forbindelse 1 ved 2 timer etterdosering på dag 8, viste en doseproporsjonal økning med konsentrasjoner i området 44 ng/ml ved 3 mg/kg til 3920 ng/ml ved 300 mg/kg (tabell 9). Alle doser ble godt tolerert og ingen vekttap ble observert.
Plasmakonsentrasjoner for 1 (2 timer etter dose) øket proporsjonalt med dosen. En dose-og plasmakonsentrasjon-avhengig reduksjon i hemoglobin-innholdet i Matrigel-plugger ble observert. Plasmakonsentrasjoner (2 timer etter dose, dag 8) på 44 ng/ml synes å være assosiert med antiangiogenisk aktivitet i denne modell.
Som en oppsummert var hemoglobin-inhiberingen for forbindelse 1 dose-avhengig med signifikant inhibering etter 8 dagers behandling. Statistisk signifikant hemoglobin-inhibering ble observert med alle doser av forbindelse 1. Alle doser ble godt tolerert uten at det ble observert vekttap eller negative kliniske tegn. Forbindelse-1-plasmakonsentrasjoner (2 timer etter dose) på 44 ng/ml ble assosiert med antiangiogenisk aktivitet i denne modell.
Eksempel 9
Metabolittprofilen for forbindelse 1 i apeplasma fra en 5 mg/kg BID multippel oraldose-studie ble bestemt i dose dag 1- og 14-prøver. En metabolitt ble identifisert ogkarakterisert vedLC/UV og LD/MS/MS etter demetylering (forbindelse 3) Opphavs(P)forbindelse 1 ga M+H<+->ionet ved m/z = 393,3 med en kromatografisk retensjonstid på 18,3 minutter. Den demetylerte metabolitt (P-CH3) ble identifisert med en m/z = 379,3 (M+H)<+>og en kromatografisk retensjonstid på 18,1 min. Massedifferansen på 14 dalton mellom metabolitten og forbindelse 1 er konsistent med en demetylert forbindelse 1. Masse og kromatografisk retensjon for metabolitten var identisk med uavhengig syntetisert forbindelse 3. Metabolitten tilsvarende piperazin-N-oksyd av forbindelse 1 (N-oksyd-forbindelse 2) ble detektert i plasma ved dette dosenivå. Komponentene som produserte et UV-signal ved 17,7 og 18,5 minutter i absorbanskromatogrammet ved 356 nm ble bestemt til å være matrikskomponenter og ikke metabolitter basert på UV-spek-tral sammenligninger med forbindelse 1 og på grunn av nærværet i blankplasma (tid 0 dosedag 1).
De estimerte nivåer av den demetylerte metabolitt er gitt i tabell 1. De estimerte nivåer av metabolittene (i forbindelse 1 ekvivalenter) er basert på UV-absorbanstopphøyde-forholdene for metabolitt og den til forbindelse 1, oppnådd i denne analyse, og ekstra- polert ved å faktorere absorbansforholdet til kjente nivåer av forbindelse 1, bestemt i de samme prøver i en tidligere, kvantitativ analytisk studie. Det ble funnet at opphavs-forbindelsene var i større rikelighet enn metabolitten ved alle sammenslåtte tidspunkter. Nivåene av forbindelse 1 ble funnet å være vesentlig lavere i dag 14-prøvene parallelt med N-desmetylmetabolitten som i det vesentlige var ikke detekterbar. Ingen andre metabolitter inkludert fase-II-type metabolitter (glukuronid eller sulfat) ble detektert i disse plasmaprøver på dag 1 eller 14 for doseadministrering.
Eksempel 10
Studier med plasma og tumorer samlet fra mus etter behandling med forbindelse 1 ble gjennomført for å evaluere potensielle, farmakodynamiske sluttpunkter. Analyse av målmoduleringene KM 12L4a-tumorer etter behandling med forbindelse 1 antydet at fosforylering av VEGFR1, VEGFR2, PDGFRJ3 og FGFR1 ble inhibert på en tids- og doseavhengig måte. For eksempel viste HMVEC-celler inhibering av VEGF-mediert VEGFR2-fosforylering med en IC50 på rundt 0,1 uM. I tillegg inhiberte behandling av endotelceller med forbindelse 1 MAPK- og Akt-fosforylering, mediert av VEGF. Videre ble en tids- og doseavhengig inhibering av ERK (MAPK)-aktivering, et ned-strømsmål for reseptortyrosinkinase, observert med ICso-verdier i områdene 0,1 til 0,5 uM i KM12L4A-celler. (KM12L4A-celler uttrykker PDGFRØ og VEGFR1/2 på sine overflater.) KM12L4A-celler ble inkubert i 3 timer med forbindelse 1 i serumfri DMEM. Etter innhøstingen ble lysatene separert ved SDS-Page og probet med fosfor-ERK1/2- og ERKl/2-antistoffer. For detektering ble ECL-reagenser (Amersham) benyttet. De inhibitoriske effekter av forbindelse 1 på reseptorfosforylering og ERK-aktivering ble opprettholdt 24 timer etter behandling. Fosforylering av ERKl/2 i MV4-11-celler ble inhibert av 1 ved ICjo-verdier på 0,01 til 0,1 uM på doseavhengig måte.
Signifikant aktivitet ble observert in vivo i HCT116 human:colontumor-modell. I HCT116-tumorer inhiberte forbindelse 1 fosforylering av ERK (MAPK) på dose- og tidsavhengig måte og signifikante forandringer i histologi-analysen av tumorene, ble observert.
Disse PK/PD-evalueringer i prekliniske modeller antyder at forbindelse 1 viste en dose-og tidsavhengig inhibering av både målreseptorene og det nedstrømsliggende signal-molekyl, ERK (MAPK). Disse studier vil understøtte identifiseringen av potensielle biomarkører for å understøtte overvåking av biologisk aktivitet av forbindelse 1 i kliniske prøver.
Eksempel 11
Fordelingen av radioaktivitet i vev etter administrering av en enkelt oral (PO) dose (5
mg/kg) av<14>C-merket forbindelse 1 (på 4-posisjon i kinolinringen) til Sprague Dawley hann- og hunnrotter ble bestemt ved hel-kroppsautoradiografi (WBA). Blod og kadavre for WBA ble samlet til spesifiserte tidspunkter gjennom 24 timer etter dose. Kadavrene ble frosset i heksan/tørrisbad, avhelt, avtørket og anbragt på tørris eller lagret ved rundt -70°C i minst 2 timer. De frosne kadavre ble innleiret i avkjølt karboksymetylcellulose, frosset i blokker sammen med innleirede autoradiografiske standarder og lagret ved -20°C til analyse. Egnede snitt med tykkelse 40 um ble samlet på adhesiv tape ved 5 nivåer av interesse i sagitalplanet. Alle vesentlige vev, organer og biologiske fluider var representert. Fosforavbildningskjermer ble eksponert til snittene og scannet og standardkurve satt opp for interpolering av vevkonsentrasjoner av<14>C-1. Plasma ble analysert for konsentrasjon av radioaktivitet ved væskescintillasjonstelling (LSC). Illustrerende resultater er vist i tabell 11.
Etter oral administrering av<14>C-1 ble radioaktiviteten fra 14C-1 fordelt utstrakt gjennom alle vev 1 time etter postdose og hadde nådd CmakSi de fleste vev 4 timer etter dose. Totalfordeling av radioaktiviteten i vevene hos hann- og hunnmus var like.<14>C-1-avledede radioaktivitet ble klaret langsommere fra vev enn fra plasma. Hos hanner og hunner ble de høyeste vevkonsentrasjoner av<14>C-1, ekskludert fordøyelseskanalen gjennom 24 timer, detektert i harderiankjertelen, adrenalkjertelen, renal medulla, den intra-orbitale lacrimale kjertel og den eksorbitale lacrimalkjertel.<14>C-1-avledet radioaktivitet krysset blod/hjernebarrieren etter oraldoseadministrering.
Claims (14)
1.
Anvendelse av en forbindelse gitt ved følgende formel
et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren, for fremstilling av et medikament i enhetsdoseform til behandling av cancer, hvor nevnte cancer er valgt gruppen bestående av prostata, colorektal, bryst, multippel myelom, pankreatisk, små-cellekarsinom, akutt myelogenøs leukemi, kronisk myelogenøs leukemi, myelo-proliferativ sykdom, ikke-små-cellet-lunge, små-cellet-lunge, kronisk lymfoid leukemi, sarkom, melanom, lymfom, thyroid, neuroendocrin, renalcelle, gastrisk, gastrointestinal stromal, glioma, hjerne og blære, der hver enhetsdose av medikamentet omfatter fra 0,25 til 30 mg/kg av forbindelsen, tautomeren og/eller salter, basert på individets kroppsvekt, eller fra 25 til 1500 mg av forbindelsen, tautomeren og/eller salter.
2.
Anvendelse ifølge krav 1, hvor hver enhetsdose av medikamentet er tilstrekkelig til å gi minst én av: (a) en CmakSpå rundt 20 til 4000 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma eller en Cmakspå rundt 40 til 8000 ng/ml av forbindelsen i individets blod ved administrering til individet, (b) rundt 10 til 2000 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma 24 timer etter administrering eller rundt 20 til 4000 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering til individet, eller (c) en AUC fra rundt 500 til 60 000 ng-h/ml av forbindelsen i et individs plasma eller rundt 750 til 120 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod, administrert til individet.
3.
Anvendelse ifølge krav 1, der hver enhetsdose av medikamentet omfatter fra 25 til 1000 mg av forbindelsen, tautomeren og/eller salter.
4.
Anvendelse ifølge krav 1, der hver enhetsdose av medikamentet omfatter fra 100 til 1000 mg av forbindelsen, tautomeren og/eller salter.
5.
Anvendelse ifølge krav 1, der hver enhetsdose av medikamentet omfatter fra 200 til 500 mg av forbindelsen, tautomeren og/eller salter.
6.
Anvendelse ifølge krav 1, der hver enhetsdose er tilstrekkelig til å gi minst én av: (a) en CmakSpå rundt 50 til 500 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma eller en Cmakspå rundt 100 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets blod, (b) rundt 20 til 1000 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma 24 timer etter administrering eller rundt 40 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering, eller (c) en AUC på rundt 1000 til 30 000 ng-h/ml av forbindelsen i et individs plasma eller rundt 1500 til 60 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod.
7.
Anvendelse ifølge krav 1, der hver enhetsdose er tilstrekkelig til å gi minst én av: (a) en Cmakspå rundt 50 til 250 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma eller en Cmakspå rundt 100 til 500 ng/ml av forbindelsen i individets blod, (b) rundt 40 til 500 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma 24 timer etter administrering eller rundt 80 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering, eller (c) en AUC på rundt 2000 til 15 000 ng-h/ml av forbindelsen i et individs plasma eller rundt 3000 til 30 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod.
8.
Anvendelse ifølge krav 1 der hver enhetsdose er tilstrekkelig til å gi minst én av: (a) en CmakSpå rundt 75 til 150 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma eller en Cmakspå rundt 150 til 300 ng/ml av forbindelsen i individets blod eller (b) rundt 40 til 250 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma 24 timer etter administrering eller rundt 80 til 500 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering.
9.
Anvendelse ifølge krav 1, der hver enhetsdose er tilstrekkelig til å gi en Craaks rundt 100 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmaksrundt 200 til 4000 ng/ml av forbindelsen i individets blod.
10.
Anvendelse ifølge krav 1, der hver enhetsdose er tilstrekkelig til å gi en Cmaksrundt 100 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmaksrundt 200 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets blod.
11.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, der laktatsaltet av forbindelsen benyttes for å fremstille medikamentet.
12.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, der medikamentet er egnet for oral administrering.
13.
Anvendelse ifølge krav 12, der enhetsdoseformen av medikamentet er en pille, kapsel, tablett, gelcap, kaplett, suspensjon eller en vandig oppløsning.
14.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, der medikamentet er egnet for administrering ved injeksjon som en kort bolus, langsom infusjon eller langtidsinfusjon.
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US42610702P | 2002-11-13 | 2002-11-13 | |
US42628202P | 2002-11-13 | 2002-11-13 | |
US42620402P | 2002-11-13 | 2002-11-13 | |
US46049303P | 2003-04-03 | 2003-04-03 | |
US46036903P | 2003-04-03 | 2003-04-03 | |
US46032803P | 2003-04-03 | 2003-04-03 | |
US51791503P | 2003-11-07 | 2003-11-07 | |
PCT/US2003/035806 WO2004043389A2 (en) | 2002-11-13 | 2003-11-12 | Methods of treating cancer and related methods |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20052760D0 NO20052760D0 (no) | 2005-06-07 |
NO20052760L NO20052760L (no) | 2005-07-20 |
NO332772B1 true NO332772B1 (no) | 2013-01-14 |
Family
ID=32315033
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20052760A NO332772B1 (no) | 2002-11-13 | 2005-06-07 | Anvendelse av reseptor-tyrosinkinase-inhibitor for fremstilling av et medikament i enhetsdoseform til behandling av cancer |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7838527B2 (no) |
EP (1) | EP1565187A4 (no) |
JP (3) | JP2006511616A (no) |
KR (2) | KR20050075005A (no) |
AU (2) | AU2003290699B2 (no) |
BR (1) | BR0316229A (no) |
CA (1) | CA2501932C (no) |
IL (1) | IL167469A (no) |
MX (1) | MXPA05004754A (no) |
MY (1) | MY144045A (no) |
NO (1) | NO332772B1 (no) |
NZ (1) | NZ539425A (no) |
SG (1) | SG148864A1 (no) |
TW (1) | TWI335817B (no) |
WO (1) | WO2004043389A2 (no) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE448226T1 (de) | 2000-09-01 | 2009-11-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Aza heterocyclische derivate und ihre therapeutische verwendung |
US20030028018A1 (en) * | 2000-09-11 | 2003-02-06 | Chiron Coporation | Quinolinone derivatives |
PT1650203E (pt) * | 2000-09-11 | 2008-05-13 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Processo de preparação de derivados de benzimidazol-2-ilquinolinona |
US7825132B2 (en) * | 2002-08-23 | 2010-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma |
BR0313743A (pt) * | 2002-08-23 | 2005-07-05 | Chiron Corp | Benzimidazol quinolinonas e usos destas |
US20050256157A1 (en) * | 2002-08-23 | 2005-11-17 | Chiron Corporation | Combination therapy with CHK1 inhibitors |
AU2003290699B2 (en) | 2002-11-13 | 2009-08-27 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Methods of treating cancer and related methods |
KR101167573B1 (ko) * | 2003-11-07 | 2012-07-30 | 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 | 개선된 약학적 성질을 갖는 퀴놀리논 화합물의 약학적으로허용가능한 염 |
RU2377988C2 (ru) * | 2004-02-20 | 2010-01-10 | Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс, Инк. | Модуляция воспалительных и метастатических процессов |
ATE526025T1 (de) * | 2005-01-27 | 2011-10-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Behandlung metastasierter tumore |
ES2440799T3 (es) | 2005-05-13 | 2014-01-30 | Novartis Ag | Métodos para tratar cáncer resistente a los fármacos |
JP5545925B2 (ja) | 2005-05-17 | 2014-07-09 | ノバルティス アーゲー | ヘテロ環化合物の合成方法 |
CA2609353C (en) * | 2005-05-23 | 2015-04-28 | Novartis Ag | Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactic acid salts |
US8071768B2 (en) | 2005-06-10 | 2011-12-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators |
US7825244B2 (en) | 2005-06-10 | 2010-11-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Intermediates useful in the synthesis of alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators, and related methods of synthesis |
US20060281788A1 (en) | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor |
WO2007048088A2 (en) | 2005-10-18 | 2007-04-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Method of inhibiting flt3 kinase |
CN101316593B (zh) * | 2005-11-29 | 2012-05-02 | 诺瓦提斯公司 | 喹啉酮类的制剂 |
PT1957074E (pt) | 2005-11-29 | 2014-06-25 | Novartis Ag | Formulações de quinolinonas |
KR20080080525A (ko) | 2005-12-08 | 2008-09-04 | 노파르티스 아게 | 유전자 전사에 대한 fgfr3의 억제제의 효과 |
KR101367645B1 (ko) | 2006-04-20 | 2014-02-27 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | C-fms 키나제의 저해제로서의 복소환식 화합물 |
US8697716B2 (en) | 2006-04-20 | 2014-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Method of inhibiting C-KIT kinase |
US8859602B2 (en) | 2006-04-20 | 2014-10-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibitors of c-fms kinase |
CA2679268A1 (en) * | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Novartis Ag | Treatment of melanoma |
US8642067B2 (en) | 2007-04-02 | 2014-02-04 | Allergen, Inc. | Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions |
JO3240B1 (ar) | 2007-10-17 | 2018-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | c-fms مثبطات كيناز |
CN101423513B (zh) * | 2007-10-29 | 2013-03-27 | 中国医学科学院药物研究所 | 胺基嘧啶衍生物、及其制法和药物组合物与用途 |
GB0800855D0 (en) * | 2008-01-17 | 2008-02-27 | Syngenta Ltd | Herbicidal compounds |
PE20091628A1 (es) | 2008-03-19 | 2009-11-19 | Novartis Ag | Formas cristalinas y dos formas solvatadas de sales de acido lactico de 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1h-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1h)-ona |
FR2952934B1 (fr) * | 2009-11-23 | 2012-06-22 | Sanofi Aventis | Derives de pyridino-pyridinones, leur preparation et leur application en therapeutique |
US9109227B2 (en) | 2010-01-05 | 2015-08-18 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | FLT3 receptor antagonists for the treatment or the prevention of pain disorders |
JP5734313B2 (ja) | 2010-01-12 | 2015-06-17 | アーべー・シオンス | チアゾールおよびオキサゾールキナーゼ阻害剤 |
CA2793920A1 (en) * | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Novartis Ag | Preparation of hydrated polymorphs of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactic acid salt |
CA2848210A1 (en) * | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Use of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one in the treatment of cancer in moderate hepatic impaired patients |
ES2608628T3 (es) | 2012-08-07 | 2017-04-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Procedimiento para la preparacion de derivados de ester heterociclicos |
JOP20180012A1 (ar) | 2012-08-07 | 2019-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد |
JP6407504B2 (ja) | 2012-09-21 | 2018-10-17 | アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドArog Pharmaceuticals,Inc. | 恒常的に活性であるリン酸化型flt3キナーゼの阻害方法 |
BR112015016282A2 (pt) | 2013-01-07 | 2017-07-11 | Arog Pharmaceuticals Inc | crenolanibe para tratamento de distúrbios proliferativos de flt3 mutado |
US10463658B2 (en) | 2013-10-25 | 2019-11-05 | Videra Pharmaceuticals, Llc | Method of inhibiting FLT3 kinase |
AU2015295288B2 (en) | 2014-07-31 | 2019-10-31 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | FLT3 receptor antagonists |
EP3254698A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-13 | Universite De Montpellier | Flt3 receptor inhibitor at low dosage for the treatment of neuropathic pain |
EP3359155A4 (en) | 2016-11-02 | 2019-05-22 | Arog Pharmaceuticals, Inc. | CRENOLANIB FOR THE TREATMENT OF MUTATIONS ASSOCIATED WITH FLT3-MUTED PROLIFERATIVE DISEASES |
CA3062981A1 (en) | 2017-05-17 | 2018-11-22 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Flt3 inhibitors for improving pain treatments by opioids |
BR112019027676A2 (pt) | 2017-06-27 | 2020-09-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | compostos de quinolinona |
WO2019057649A1 (en) | 2017-09-19 | 2019-03-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ACUTE MYELOID LEUKEMIA |
JP7312171B2 (ja) | 2017-11-24 | 2023-07-20 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | ピラゾロピリジノン化合物 |
BR112020010004A2 (pt) | 2017-11-24 | 2020-10-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | compostos de pirazolopiridinona |
WO2022019998A1 (en) | 2020-07-20 | 2022-01-27 | Arog Pharmaceuticals, Inc. | Crystal forms of crenolanib and methods of use thereof |
Family Cites Families (87)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US28018A (en) * | 1860-04-24 | Horse-power | ||
US103230A (en) * | 1870-05-17 | Improvement in electro-magnets | ||
US207883A (en) * | 1878-09-10 | Improvement in drafting-pencils | ||
US37650A (en) * | 1863-02-10 | Improvement in apparatus for obtaining profiles of submarine beds | ||
US107392A (en) * | 1870-09-13 | Andrew jackson luff-barry | ||
US36256A (en) * | 1862-08-19 | Improvement in sewing-m ach ines | ||
US158224A (en) * | 1874-12-29 | Improvement in eye-cups | ||
US3663606A (en) | 1966-06-21 | 1972-05-16 | Mitsui Toatsu Chemicals | Organic imino-compounds |
DE2363459A1 (de) | 1973-12-20 | 1975-06-26 | Basf Ag | Neue fluoreszierende chinolinverbindungen |
DE3248043A1 (de) | 1982-12-24 | 1984-06-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fluorogene phosphorsaeureester, verfahren zu deren herstellung sowie verfahren und mittel zum nachweis und zur fluorometrischen bestimmung von phosphaten |
US4659657A (en) | 1982-12-24 | 1987-04-21 | Bayer Aktiengesellschaft | Chromogenic and fluorogenic esters for photometric or fluorimetric determination of phosphatases or sulphatases |
DE3634066A1 (de) | 1986-10-07 | 1988-04-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
US5073492A (en) | 1987-01-09 | 1991-12-17 | The Johns Hopkins University | Synergistic composition for endothelial cell growth |
JPH07121937B2 (ja) | 1987-03-18 | 1995-12-25 | 大塚製薬株式会社 | カルボスチリル誘導体 |
JPH0699497B2 (ja) | 1987-04-16 | 1994-12-07 | 富士写真フイルム株式会社 | 光重合性組成物 |
GB8709448D0 (en) | 1987-04-21 | 1987-05-28 | Pfizer Ltd | Heterobicyclic quinoline derivatives |
JPH02229165A (ja) | 1989-03-02 | 1990-09-11 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | カルボスチリル誘導体 |
DE3932953A1 (de) | 1989-10-03 | 1991-04-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US5151360A (en) | 1990-12-31 | 1992-09-29 | Biomembrane Institute | Effect of n,n,n-trimethylsphingosine on protein kinase-c activity, melanoma cell growth in vitro, metastatic potential in vivo and human platelet aggregation |
GB9107742D0 (en) | 1991-04-11 | 1991-05-29 | Rhone Poulenc Agriculture | New compositions of matter |
GB9108369D0 (en) | 1991-04-18 | 1991-06-05 | Rhone Poulenc Agriculture | Compositions of matter |
GB9108547D0 (en) | 1991-04-22 | 1991-06-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinoline derivatives |
WO1992020642A1 (en) | 1991-05-10 | 1992-11-26 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5480883A (en) | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
USRE37650E1 (en) | 1991-05-10 | 2002-04-09 | Aventis Pharmacetical Products, Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
US5856115A (en) | 1991-05-24 | 1999-01-05 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Assay for identification therapeutic agents |
CA2452130A1 (en) | 1992-03-05 | 1993-09-16 | Francis J. Burrows | Methods and compositions for targeting the vasculature of solid tumors |
JPH0699852A (ja) | 1992-09-17 | 1994-04-12 | Mazda Motor Corp | 自動車の前部車体構造 |
US5330992A (en) | 1992-10-23 | 1994-07-19 | Sterling Winthrop Inc. | 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones |
SE9203318D0 (sv) | 1992-11-06 | 1992-11-06 | Kabi Pharmacia Ab | Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation |
US5792771A (en) | 1992-11-13 | 1998-08-11 | Sugen, Inc. | Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease |
US5981569A (en) | 1992-11-13 | 1999-11-09 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease |
US5763441A (en) | 1992-11-13 | 1998-06-09 | Sugen, Inc. | Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis |
JPH0743896A (ja) | 1993-07-28 | 1995-02-14 | Toyobo Co Ltd | 光重合性組成物 |
US5498608A (en) * | 1994-01-07 | 1996-03-12 | Salix Pharmaceuticals | Use of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives as colon cancer chemopreventative and chemotherapeutic agents |
AU5881394A (en) | 1994-01-08 | 1995-08-01 | Rhone-Poulenc Agriculture Limited | Benzimidazolyl quinoline-3-carboxylate derivatives, intermediates thereto, and their use as herbicides |
JPH0829973A (ja) | 1994-07-11 | 1996-02-02 | Toyobo Co Ltd | 光重合性組成物 |
JP3441246B2 (ja) | 1995-06-07 | 2003-08-25 | 富士写真フイルム株式会社 | 光重合性組成物 |
GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
WO1997021436A1 (en) | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Merck & Co., Inc. | New use for losartan |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
EP0888310B1 (en) | 1996-03-15 | 2005-09-07 | AstraZeneca AB | Cinnoline derivatives and use as medicine |
DE19610723A1 (de) | 1996-03-19 | 1997-09-25 | Bayer Ag | Elektrolumineszierende Anordnungen unter Verwendung von Blendsystemen |
US5942385A (en) | 1996-03-21 | 1999-08-24 | Sugen, Inc. | Method for molecular diagnosis of tumor angiogenesis and metastasis |
EP2223920A3 (en) | 1996-06-19 | 2011-09-28 | Aventis Pharma Limited | Substituted azabicyclic compounds |
CA2258822A1 (en) | 1996-06-20 | 1997-12-24 | Sean Kerwin | Compounds and methods for providing pharmacologically active preparations and uses thereof |
ATE300521T1 (de) | 1996-09-25 | 2005-08-15 | Astrazeneca Ab | Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern |
US6111110A (en) | 1996-10-30 | 2000-08-29 | Eli Lilly And Company | Synthesis of benzo[f]quinolinones |
US5855666A (en) * | 1996-12-24 | 1999-01-05 | Cement-Lock Group, L.L.C. | Process for preparing environmentally stable products by the remediation of contaminated sediments and soils |
US6245760B1 (en) | 1997-05-28 | 2001-06-12 | Aventis Pharmaceuticals Products, Inc | Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases |
DE69807222T2 (de) | 1997-06-02 | 2003-04-17 | Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse | (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivativen als inhibitoren von proliferation der glatten muskelzellen |
WO1999003419A1 (en) | 1997-07-21 | 1999-01-28 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Modifying tissue surfaces by liquid crystal formation |
GB9716557D0 (en) | 1997-08-06 | 1997-10-08 | Glaxo Group Ltd | Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity |
EP1017682A4 (en) | 1997-09-26 | 2000-11-08 | Merck & Co Inc | NEW ANGIOGENESIS INHIBITORS |
DE19756235A1 (de) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide |
AU3363599A (en) | 1998-03-26 | 1999-10-18 | Max-Planck Institut Fur Biochemie | Heterocyclic families of compounds for the modulation of tyrosine protein kinase |
JP2002509928A (ja) | 1998-03-31 | 2002-04-02 | ワーナー−ランバート・カンパニー | セリンプロテアーゼ阻害剤としてのキノロン |
CA2328893A1 (en) | 1998-05-20 | 1999-11-25 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Vegf activity inhibitors |
JP4533534B2 (ja) | 1998-06-19 | 2010-09-01 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス,インコーポレーテッド | グリコーゲンシンターゼキナーゼ3のインヒビター |
CA2333647A1 (en) | 1998-06-29 | 2000-01-06 | Dupont Pharmaceuticals Company | Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists |
FR2781218B1 (fr) | 1998-07-15 | 2001-09-07 | Lafon Labor | Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones |
US6174912B1 (en) | 1998-08-21 | 2001-01-16 | Dupont Pharmaceuticals Company | Nitrogen substituted imidazo[4,5-C]pyrazoles as corticotropin releasing hormone antagonists |
GB9818310D0 (en) | 1998-08-22 | 1998-10-14 | Koninkl Philips Electronics Nv | Thin film transistors and their manufacture |
DE19841985A1 (de) | 1998-09-03 | 2000-03-09 | Schering Ag | Dialkylsulfonsäure- und Dialkylcarbonsäure-Derivate |
WO2000020400A1 (en) | 1998-10-05 | 2000-04-13 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Novel compounds and compositions for treating hepatitis c infections |
IL126953A0 (en) | 1998-11-08 | 1999-09-22 | Yeda Res & Dev | Pharmaceutical compositions comprising porphyrins and some novel porphyrin derivatives |
US20030087854A1 (en) | 2001-09-10 | 2003-05-08 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 3 expression |
KR100298572B1 (ko) | 1999-08-19 | 2001-09-22 | 박찬구 | 카바아닐라이드로부터 4-니트로디페닐아민과 4-니트로소디페닐아민의 제조방법 |
AU778588B2 (en) | 1999-10-19 | 2004-12-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tyrosine kinase inhibitors |
ES2235970T3 (es) | 1999-10-19 | 2005-07-16 | MERCK & CO. INC. | Inhibidores de tirosina quinasa. |
US6313138B1 (en) | 2000-02-25 | 2001-11-06 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US6420382B2 (en) | 2000-02-25 | 2002-07-16 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
WO2002020500A2 (en) | 2000-09-01 | 2002-03-14 | Icos Corporation | Materials and methods to potentiate cancer treatment |
ATE448226T1 (de) | 2000-09-01 | 2009-11-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Aza heterocyclische derivate und ihre therapeutische verwendung |
PT1650203E (pt) | 2000-09-11 | 2008-05-13 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Processo de preparação de derivados de benzimidazol-2-ilquinolinona |
US20030028018A1 (en) | 2000-09-11 | 2003-02-06 | Chiron Coporation | Quinolinone derivatives |
EP1401831A1 (en) | 2001-07-03 | 2004-03-31 | Chiron Corporation | Indazole benzimidazole compounds as tyrosine and serine/threonine kinase inhibitors |
US20030159702A1 (en) * | 2002-01-21 | 2003-08-28 | Lindell Katarina E.A. | Formulation and use manufacture thereof |
BR0313743A (pt) * | 2002-08-23 | 2005-07-05 | Chiron Corp | Benzimidazol quinolinonas e usos destas |
US20050256157A1 (en) | 2002-08-23 | 2005-11-17 | Chiron Corporation | Combination therapy with CHK1 inhibitors |
US7825132B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma |
AU2003290699B2 (en) | 2002-11-13 | 2009-08-27 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Methods of treating cancer and related methods |
EP1590332B1 (en) | 2003-01-09 | 2011-04-27 | University of Delhi | A process for the synthesis of bisbenzimidazoles and their derivatives. |
US6774327B1 (en) * | 2003-09-24 | 2004-08-10 | Agilent Technologies, Inc. | Hermetic seals for electronic components |
WO2005037306A1 (en) | 2003-10-17 | 2005-04-28 | Novo Nordisk A/S | Combination therapy |
KR101167573B1 (ko) | 2003-11-07 | 2012-07-30 | 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 | 개선된 약학적 성질을 갖는 퀴놀리논 화합물의 약학적으로허용가능한 염 |
-
2003
- 2003-11-12 AU AU2003290699A patent/AU2003290699B2/en not_active Ceased
- 2003-11-12 NZ NZ539425A patent/NZ539425A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-12 WO PCT/US2003/035806 patent/WO2004043389A2/en active Application Filing
- 2003-11-12 US US10/706,328 patent/US7838527B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-12 BR BR0316229-0A patent/BR0316229A/pt active Search and Examination
- 2003-11-12 MX MXPA05004754A patent/MXPA05004754A/es active IP Right Grant
- 2003-11-12 SG SG200703449-9A patent/SG148864A1/en unknown
- 2003-11-12 KR KR1020057008597A patent/KR20050075005A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-11-12 EP EP03783281A patent/EP1565187A4/en not_active Withdrawn
- 2003-11-12 KR KR1020117019525A patent/KR20110108404A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-11-12 JP JP2005507133A patent/JP2006511616A/ja not_active Withdrawn
- 2003-11-12 CA CA2501932A patent/CA2501932C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-13 TW TW092131830A patent/TWI335817B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-11-13 MY MYPI20034345A patent/MY144045A/en unknown
-
2005
- 2005-03-16 IL IL167469A patent/IL167469A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-06-07 NO NO20052760A patent/NO332772B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-11-20 AU AU2009238373A patent/AU2009238373B2/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-09-16 JP JP2010208650A patent/JP2011046716A/ja not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-10-24 JP JP2013220838A patent/JP2014037428A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ539425A (en) | 2007-11-30 |
CA2501932A1 (en) | 2004-05-27 |
JP2014037428A (ja) | 2014-02-27 |
NO20052760L (no) | 2005-07-20 |
IL167469A (en) | 2011-09-27 |
EP1565187A2 (en) | 2005-08-24 |
MXPA05004754A (es) | 2005-08-02 |
WO2004043389A3 (en) | 2004-08-05 |
WO2004043389A2 (en) | 2004-05-27 |
JP2006511616A (ja) | 2006-04-06 |
CA2501932C (en) | 2014-03-11 |
AU2009238373A1 (en) | 2009-12-17 |
TWI335817B (en) | 2011-01-11 |
JP2011046716A (ja) | 2011-03-10 |
EP1565187A4 (en) | 2010-02-17 |
KR20050075005A (ko) | 2005-07-19 |
MY144045A (en) | 2011-07-29 |
BR0316229A (pt) | 2005-10-04 |
AU2003290699A1 (en) | 2004-06-03 |
KR20110108404A (ko) | 2011-10-05 |
US7838527B2 (en) | 2010-11-23 |
SG148864A1 (en) | 2009-01-29 |
US20040220196A1 (en) | 2004-11-04 |
AU2009238373B2 (en) | 2011-11-03 |
NO20052760D0 (no) | 2005-06-07 |
WO2004043389B1 (en) | 2004-09-16 |
TW200418483A (en) | 2004-10-01 |
AU2003290699B2 (en) | 2009-08-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO332772B1 (no) | Anvendelse av reseptor-tyrosinkinase-inhibitor for fremstilling av et medikament i enhetsdoseform til behandling av cancer | |
JP2006511616A5 (no) | ||
KR101167573B1 (ko) | 개선된 약학적 성질을 갖는 퀴놀리논 화합물의 약학적으로허용가능한 염 | |
AU2006247803B2 (en) | Methods for treating drug resistant cancer | |
AU2006208012B2 (en) | Treatment of metastasized tumors | |
CN106132403A (zh) | 喷雾干燥制剂 | |
AU2008226582A1 (en) | Treatment of melanoma | |
JPWO2008020606A1 (ja) | 血管新生阻害剤 | |
CN100377709C (zh) | 受体酪氨酸激酶抑制剂的制药用途及相关检测方法 | |
CN117479939A (zh) | 用于治疗红细胞增多症的组合物和方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |