NO332772B1 - Anvendelse av reseptor-tyrosinkinase-inhibitor for fremstilling av et medikament i enhetsdoseform til behandling av cancer - Google Patents

Anvendelse av reseptor-tyrosinkinase-inhibitor for fremstilling av et medikament i enhetsdoseform til behandling av cancer Download PDF

Info

Publication number
NO332772B1
NO332772B1 NO20052760A NO20052760A NO332772B1 NO 332772 B1 NO332772 B1 NO 332772B1 NO 20052760 A NO20052760 A NO 20052760A NO 20052760 A NO20052760 A NO 20052760A NO 332772 B1 NO332772 B1 NO 332772B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
subject
plasma
blood
cmax
Prior art date
Application number
NO20052760A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20052760L (no
NO20052760D0 (no
Inventor
Tim Machajewski
Carla Heise
Alison Hannah
Eric Harwood
Peter Haroldsen
Emil Samara
Xiao Shang
Jayesh Vora
Shuguang Zhu
Original Assignee
Novartis Vaccines & Diagnostic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Vaccines & Diagnostic filed Critical Novartis Vaccines & Diagnostic
Publication of NO20052760D0 publication Critical patent/NO20052760D0/no
Publication of NO20052760L publication Critical patent/NO20052760L/no
Publication of NO332772B1 publication Critical patent/NO332772B1/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/41641,3-Diazoles
    • A61K31/41841,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52Purines, e.g. adenine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/02Antineoplastic agents specific for leukemia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Det beskrives metoder for behandling av cancer ved bruk av 4-amino-5-fluor-3-[6-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(1H)-on. Særlig er metodene effektive for behandling av faste tumorer av leukemi inkludert prostata, colorektal, bryst, multippel myeloma, pankreatisk, små-cellekarsinom, akutt myelogenes leukemi, kronisk myelogenes leukemi og myelo-proliferativ sykdom. Det tilveiebringes videre metoder for å måle mengden av 4-amino-5-fiuor-3-[6-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on og bestemme en metabolsk profil for denne.

Description

Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av en reseptortyrosinkinase-inhibitor for fremstilling av et medikament i enhetsdoseform til behandling av cancer.
Oppfinnelsens bakgrunn
Kapillærer når inn i så og si alle vev i det humane legemet og mater vevene med oksygen og næring og fjerner også avfallsprodukter. Under typiske betingelser deler de endotele cellene som forer kapillærene seg ikke og kapillærene øker derfor vanligvis ikke i antall eller størrelse i voksne mennesker. Under visse betingelser som f.eks. når et vev er skadet, eller under visse deler av menstruasjonscyklusen, begynner kapillærene å proliferere hurtig. Denne prosess med tildannelse av nye kapillærer fra på forhånd eksi-sterende blodkar er kjent som angiogenese eller neovaskularisering, se J. Folkman i J. Scientific American 275,150-154 (1996). Angiogenese under sårheling er et eksempel på patofysiologiske neovaskularisering under det voksne liv. Under sårheling tilveiebringer de ytterligere kapillærer en kilde for oksygen og næring, fremmer granulering av vevet, og understøtter avfallsfjerning. Etter avslutning av helingsprosessen regresserer kapillærene vanligvis, se A. Lymboussaki, "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors", Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999).
Angiogenese kan også spille en viktig rolle i veksten av cancerceller. Det er kjent at når først et rede av cancerceller når en viss størrelse, omtrent 1 til 2 mm i diameter, må cancercellene utvikle en blodtilførsel for at tumoren skal vokse større, da diffusjonen ellers ikke ville være tilstrekkelig til å mate cancercellene med tilstrekkelig oksygen og næring.
Reseptor-tyrosinkinaser (RTK'er) er transmembranpolypeptider som regulerer utviklingen av cellevekst og differensiering, remodellering og regenerering av adult vev, se T. Mustonen et al. i J. Cell Biology, 129, 895-898 (1995); P. van der Geer et al, Ann. Rev. Cell Biol, 10, 251-337 (1994). Polypeptidligander, kjent som vekstfaktorer eller cytokiner, er kjent for å aktivere RTK'er. Signalerings-RTK'er involverer ligandbinding og et skift i konformasjonen i det eksterne domenet av reseptoren og resulterer i dens dimerisering, A. Lymboussaki, "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors", Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999), A. Ullrich et al., Cell 61,203,212 (1990). Binding av liganden til RTK'en resulterer i reseptortransfosforylering på spesifikke tyrosinrester og en derav følgende aktivering av de katalytiske domener for fosforylering av cytoplasmiske substrater. Id.
To underfamilier av RTK'er er spesifikke for det vaskulære endotelium. Disse inkluderer den vaskulære endotele vekstfaktor (VEGF), underfamilie og Tie-reseptor-underfamilien. Klasse III RTK'er inkluderer VEGFR-1, VEGFR-2 og VEGFR-3. M. Shibuya et al, Oncogene, 5, 519-525 (1990); B. Terman et al, Oncogene 6, 1677-1683
(1991); O. Aprelikova et al., Cancer Res. 52,746-748 (1992).
Medlemmer av VEGF-underfamilien har vært beskrevet som å være i stand til å indu-sere vaskulær permeabilitet og endotel celleproliferering og videre identifisert som en hovedinduserer av angiogenese og vaskulogenese, se N. Ferrara et al. i Endocrinol. Rev., 18, 4-25 (1997). VEGF er kjent for spesifikt å binde til RTK'er inkludert VEGFR-1 og VEGFR-2, se C. DeVries et al. i Science, 255, 989-991 (1992); T. Quinn et al., Proe. Nati. Acad. Sei., 90, 7533-7537 (1993). VEGF stimulerer migreringen ogproli-fereringen av endotele celler og induserer angiogenese både in vitro og in vivo, se D. Connolly et al. i J. Biol. Chem. 264, 20017-20024 (1989); D. Connolly et al, i J. Clin. Invest., 84, 1470-1478 (1989); N. Ferrara et al, Endocrino. Rew. 18, 4-25 (1997); D. Leung et al, Science, 246, 1305-1309 (1989); J. Plouet et al, EMBO J., 8, 3801-3806
(1989).
Fordi angiogenese er kjent å være kritisk for veksten av cancer og for å være kontrollert av VEGF og VEGF-RTK, er betydelige forsøk for å utvikle terapeutika som er antago-nister for VEGF-RTK for derved å inhibere eller retardere angiogenese og forhåpentlig-vis interferere med eller stanse tumorprolifereringen.
Plate-avledede vekstfaktorreseptorkinase (PDGFRK) er en annen type RTK. PDGF-ekspresjon har vært kjent i et antall forskjellige faste tumorer, fra glioblastomer til prostatakarsinomer. I disse forskjellige tumortyper kan den biologiske rolle for PDGF-signalering variere fra autokrin stimulering av cancercellevekst til mer subtile parakrin-interaksjoner som involverer nabostroma og angiogenese. Inhibering av PDGFR-kinase-aktivitet med små molekyler kan derfor interferere med tumorvekst og angiogenese.
4-amino-5 -fluor-3 - [6- (4-metylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-y l]kinolin-2( 1 H)-on er en små-molekylinhibitor av VEGF-RTK, PDGF-RTK og andre reseptortyrosinkinaser som fibroblast-vekstfaktorreseptor (FGF-RTK). Denne forbindelse er beskrevet
i et patent og flere patentsøknader: US 6 605 617, USSN 10/644 0,55, US Provisional Appl. 60/405 729, 60/428 210 og 60/484 048. Spesifikke metoder for administrering av forbindelsen er nødvendig på samme måte som metoder for å bestemme den metabolske profil for dette potente anticancermiddel.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av en reseptortyrosinkinase-inhibitor for fremstilling av et medikament i enhetsdoseform til behandling av cancer , inkludert leukemier og faste tumorer. Særlig tilveiebringes det anvendelser for å oppnå tilstrekkelige blodnivåer av 4-amino-5-fluor-3-[6-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on hos et individ for å inhibere veksten av en cancer. Denne forbindelse er en inhibitor av reseptortyrosinkinaser.
Det er også mulig å tilveiebringes forbindelser som biomarkører og metoder for anvendelse av slike forbindelser for å overvåke fordelingen av metabolismen av inhibitoren i et individ. Videre er det mulig å tilveiebringe farmasøytiske preparater og medikamenter omfattende inhibitoren samt disses bruksmåter.
Foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelse av en forbindelse gitt ved følgende formel:
et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren, for fremstilling av et medikament i enhetsdoseform til behandling av cancer, hvor nevnte cancer er valgt gruppen bestående av prostata, colorektal, bryst, multippel myelom, pankreatisk, små-cellekarsinom, akutt myelogenøs leukemi, kronisk myelogenøs leukemi, myelo-proliferativ sykdom, ikke-små-cellet-lunge, små-cellet-lunge, kronisk lymfoid leukemi, sarkom, melanom, lymfom, thyroid, neuroendocrin, renalcelle, gastrisk, gastrointestinal stromal, glioma, hjerne og blære, der hver enhetsdose av medikamentet omfatter fra 0,25 til 30 mg/kg av forbindelsen, tautomeren og/eller salter, basert på individets kroppsvekt, eller fra 25 til 1500 mg av forbindelsen, tautomeren og/eller salter.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse ifølge krav 1, hvor hver enhetsdose av medikamentet er tilstrekkelig til å gi minst én av: (a) en CmakSpå rundt 20 til 4000 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma eller en Cmakspå rundt 40 til 8000 ng/ml av forbindelsen i individets blod ved administrering til individet, (b) rundt 10 til 2000 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma 24 timer etter administrering eller rundt 20 til 4000 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering til individet, eller (c) en AUC fra rundt 500 til 60 000 ng-h/ml av forbindelsen i et individs plasma eller rundt 750 til 120 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod, administrert til individet.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse ifølge krav 1, der hver enhetsdose av medikamentet omfatter fra
25 til 1000 mg av forbindelsen, tautomeren og/eller salter.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse ifølge krav 1, der hver enhetsdose av medikamentet omfatter fra 100 til 1000 mg av forbindelsen, tautomeren og/eller salter.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse ifølge krav 1, der hver enhetsdose av medikamentet omfatter fra 200 til 500 mg av forbindelsen, tautomeren og/eller salter.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse ifølge krav 1, der hver enhetsdose er tilstrekkelig til å gi minst én av: (a) en CmakSpå rundt 50 til 500 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma eller
en Cmakspå rundt 100 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets blod,
(b) rundt 20 til 1000 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma 24 timer etter administrering eller rundt 40 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering, eller (c) en AUC på rundt 1000 til 30 000 ng-h/ml av forbindelsen i et individs plasma eller rundt 1500 til 60 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse ifølge krav 1, der hver enhetsdose er tilstrekkelig til å gi minst én av: (a) en CmakSpå rundt 50 til 250 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma eller
en Cmakspå rundt 100 til 500 ng/ml av forbindelsen i individets blod,
(b) rundt 40 til 500 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma 24 timer etter administrering eller rundt 80 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering, eller (c) en AUC på rundt 2000 til 15 000 ng-h/ml av forbindelsen i et individs plasma eller rundt 3000 til 30 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse ifølge krav 1 der hver enhetsdose er tilstrekkelig til å gi minst én av: (a) en CmakSpå rundt 75 til 150 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma eller en Cmakspå rundt 150 til 300 ng/ml av forbindelsen i individets blod eller (b) rundt 40 til 250 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma 24 timer etter administrering eller rundt 80 til 500 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse ifølge krav 1, der hver enhetsdose er tilstrekkelig til å gi en Craaks rundt 100 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmaksrundt 200 til 4000 ng/ml av forbindelsen i individets blod.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse ifølge krav 1, der hver enhetsdose er tilstrekkelig til å gi en Craaks rundt 100 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmaksrundt 200 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets blod.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, der laktatsaltet av forbindelsen benyttes for å fremstille medikamentet. Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, der medikamentet er egnet for oral administrering.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse ifølge krav 12, der enhetsdoseformen av medikamentet er en pille, kapsel, tablett, gelcap, kaplett, suspensjon eller en vandig oppløsning.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, der medikamentet er egnet for administrering ved injeksjon som en kort bolus, langsom infusjon eller langtidsinfusjon.
Det er også mulig å tilveiebringe metoder for behandling av cancer omfattende til et individ med en cancer å administrere en tilstrekkelig mengde av en forbindelse med formel (I):
et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren til å gi en CmakSpå rundt 20 til 4000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 40 til 8000 ng/ml av forbindelsen i individets blod. Forbindelsen kan administreres tilstrekkelig til å gi en Cmakspå rundt 35 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 70 til 4000 ng/ml av forbindelsen i individets blod, en Cmakspå rundt 50 til 500 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 100 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets blod, en Cmakspå rundt 50 til 250 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 100 til 500 ng/ml av forbindelsen i individets blod, en Cmakspå rundt 75 til 150 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 150 til 300 ng/ml av forbindelsen i individets blod, en Cmakspå rundt 100 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 200 til 4000 ng/ml av forbindelsen i individets blod. en Cmakspå rundt 100 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 200 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets blod. Laktatsaltet av forbindelsen med formel (I) kan administreres til et individ i noen tilfeller er individet et menneske. Forbindelsen, tautomeren eller saltene derav kan formuleres som piller, kapsler, tabletter, gelcaps, kapletter, suspensjoner, vandige
oppløsninger eller andre former som beskrevet her. Laktatsaltet kan være i vandig oppløsning og administreres oralt til et menneske eller så kan forbindelsen administreres ved injeksjon.
Videre er det mulig å tilveiebringe fremgangsmåter for behandling av cancer omfattende til et individ med cancer å administrere en tilstrekkelig mengde av en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren for å gi rundt 10 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma 24 timer etter administrering eller rundt 20 til 4000 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering. Mengden av forbindelsen som administreres kan også være tilstrekkelig til å gi rundt 20 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma 24 timer etter administrering eller rundt 40 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets blod rundt 24 timer etter administrering, rundt 40 til 500 ng/ml av forbindelsen i individets plasma 24 timer etter administrering eller rundt 80 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets blod rundt 24 timer etter administrering eller rundt 40 til 250 ng/ml av forbindelsen i individets plasma 24 timer etter administrering eller rundt 80 til 500 ng/ml av forbindelsen i individets blod rundt 24 timer etter administrering. I enkelte utførelsesformer er individet et menneske. I de beskrevne metoder for behandling av cancer blir vanligvis laktatsaltet av forbindelsen med formel (I) administrert til individet. Laktatsaltet kan da befinne seg i en pille, kapsel, tablett, gelcap, kaplett, en suspensjon eller en vandig oppløsning og administreres oralt til individet.
Forbindelsen med formel (I) kan bli administrert som et farmasøytisk preparat eller medikament omfattende fruktose. Det farmasøytiske preparat kan videre omfatte et smaksstoff som tetrarommandarinsmak. Det farmasøytiske preparat kan også omfatte vann. Således kan metodene for behandling av cancer videre omfatte blanding av den faste forbindelse med formel (I) med vann for å danne en vandig blanding før administrering av forbindelsen til individet.
Oppfinnelsen tilveiebringer bruken av forbindelsen med formel (I) ved fremstilling av et medikament for bruk ved behandling av cancer.
I andre mulige metoder for behandling av cancer som beskrevet her, blir forbindelsen administrert som et farmasøytisk preparat valgt blant granuler, pulvere, suspensjoner,
tabletter, piller, kapsler, gelcaps, kapletter, emulsjoner, siruper, eliksirer, slurryer, sprayer, aerosoler, suppositorier og oppløsninger. Fortrinnsvis velges det farmasøytiske preparat blant tabletter, piller, kapsler, gelcaps eller kapletter.
I en annen metode for behandling av cancer som beskrevet her, administreres forbindelsen ved injeksjon i en kortbolus-, langsom-infusjons- eller langtidsinfusjon. Injeksjonen kan administreres en gang, to, tre eller fire ganger daglig.
I enkelte utførelsesformer av de foreliggende anvendelser som beskrevet over for behandling av cancer, er mengden av forbindelse med formel (I) som kan administreres på 0,25 til 30 mg/kg kroppsvekt hos individet. I andre utførelsesformer er mengden av forbindelsen som kan administreres til individet fra rundt 25 til 1500 mg/dag og helst fra rundt 200 til 500 mg/dag.
Foreliggende anvendelser som beskrevet over for behandling av cancere er effektive mot en vid varietet av cancere inkludert de der canceren som skal behandles er en fast tumor eller leukemi. Særlig kan metoder benyttes for å behandle cancere som prostata, colorektal, bryst, multippel myelom, pankreatisk, små-cellekarsinom, akutt myelogenøs leukemi, kronisk myelogenøs leukemi, myelo-proliferativ sykdom, ikke-små-celle-lunge, små-celle-lunge, kronisk lymfoid leukemi, sarkoma, melanoma, lymfoma, thyroid, neuroendocrin, renalcelle, gastrisk, gastrointestinal stromal, glioma, hjerne eller blære.
I enkelte utførelsesformer kan anvendelsene i følge oppfinnelsen for behandling av cancer som beskrevet her videre omfatte administrering av forbindelsen med formel (I) som en del av en behandlingscyklus. Således kan behandlingscyklusen omfatte administrering av mengden av forbindelsen med formel (I) en gang daglig i 7, 14, 21 eller 28 dager, fulgt av 7 eller 14 dager uten administrering av forbindelsen. Behandlingscyklusen kan omfatte administrering av mengden av forbindelsen daglig i 7 dager, fulgt av 7 dager uten administrering av forbindelsen. En behandlingscyklus kan gjentas en eller flere ganger for å gi et behandlingsløp. I tillegg kan forbindelsen administreres 1, 2, 3 eller 4 ganger daglig under administreringsfasen i behandlingscyklusen. Videre kan administrering av mengden av forbindelsen skjel, 2, 3 eller 4 ganger daglig eller hver 2. dag under behandlingsløpet.
Det er videre mulig å tilveiebringe metoder for behandling av cancer omfattende administrering til et individ med cancer av en tilstrekkelig mengde av en forbindelse med formelen:
et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren for å gi et AUC på rundt 500 til 60 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets plasma eller rundt 750 til 120 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod. Mengden av forbindelsen som administreres er tilstrekkelig til å gi et AUC på rundt 1 000 til 30 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets plasma eller rundt 1 500 til 60 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod. I andre slike utførelsesformer er AUC rundt 2 000 til 15 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets plasma eller rundt 3 000 til
30 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod.
Det er også mulig å tilveiebringe metoder for behandling av cancer omfattende administrering til et individ med cancer av en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren, der mengden av forbindelsen som administreres i en første behandlingscyklus er 25 mg/dag og mengden forbindelser som administreres økes med hver etterfølgende behandlingscyklus inntil enten 1500 mg forbindelsen administreres til individet pr. dag eller dosebegrensende toksisitet observeres hos individet. Typisk for slike metoder blir mengden av forbindelse som administreres fordoblet med hver etterfølgende behandlingscyklus etter den første. Behandlingscyklusen kan omfatte administrering av den samme mengde av forbindelsen daglig i 7 dager, fulgt av 7 dager uten administrering av forbindelsen.
Videre er det mulig å tilveiebringe fremgangsmåter for behandling av cancer, omfattende administrering til et individ med cancer av en tilstrekkelig mengde av en forbindelse med formel (I) et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren, og å eksponere individet til en eller begge forbindelser med formel (II) og formel (III) valgt blant:
hvorved en eller begge av forbindelsene med formel (II) og formel (III) er produsert ved metabolisme av forbindelsen med formel (I) i individet, for å gi en kombinert Cmaksfor en eller flere av forbindelsene med formlene (I), (II) eller (III) fra rundt 20 til rundt 4000 ng/ml i individets plasma og en kombinert Craaks for en eller flere av forbindelsene med formlene (I), (II) og (III) i området rundt 40 til rundt 8000 ng/ml i individets blod.
En ytterligere mulig fremgangsmåte for behandling av cancer kan omfatte eksponering av et individ med cancer til en tilstrekkelig mengde av en eller flere forbindelser med en formel valgt blant:
en aktiv metabolitt derav, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk salt av tautomeren, tilstrekkelig til å gi en kombinert CmakSpå rundt 20 til 4000 ng/ml av den ene eller de flere forbindelser i individets plasma eller en kombinert Cmakspå rundt 40 til 8000 ng/ml av den ene eller de flere forbindelser i individets blod. Mengden av den ene eller de flere forbindelser kan gi en Cmaksfor en av forbindelsene på rundt 35 til 2600 ng/ml i individets plasma eller en Cmaksfor en av forbindelsene på rundt 35 til 6000 ng/ml i individets blod. Mengden av en eller flere forbindelser kan også gi en Cmaksfor en av forbindelsene på rundt 35 til 1200 ng/ml i individets plasma og en Cmaksfor en av forbindelsene på rundt 50 til 2400 ng/ml i individets blod.
Videre er det mulig å tilveiebringe metoder for å bestemme en metabolsk profil for en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren, i et individ, der metoden omfatter måling av mengden av minst en metabolitt av forbindelsen i en eller flere prøver av urin, blod eller vev tatt fira individet. I noen slike tilfeller er minst en metabolitt en N-oksydforbindelse med formel (II): en metabolitt kan være en N-desmetylforbindelse med formel (III):
Den minst ene metabolitt kan videre inkludere en andre metabolitt som er en N-oksydforbindelse med formel (II). Mengden metabolitter kan måles ved bruk av teknikker inkludert ultrafiolett (UV)-spektroskopi og/eller væskekromatografi-massespektroskopi (LC-MS).
Det kan også tilveiebringes metoder for å bestemme mengden av en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren, i et individ, metoden omfatter måling av mengden av forbindelsen i en prøve av urin, blod eller vev tatt fra individet etter at forbindelsen er administrert til individet. Denne metode kan videre omfatte måling av mengden av en metabolitt av forbindelsen i prøven. Metabolittene som kan måles inkluderer, men er ikke begrenset til, N-oksydforbindelsen av formel (II) og/eller N-desmetylforbindelsen med formel (III). Metoden kan videre omfatte avtrekking av to eller flere prøver av individet til forskjellige tidsrom etter at forbindelsen med formel (I) er administrert til individet.
Andre formål, trekk og fordeler ved oppfinnelsen vil fremgå fra den følgende, detaljerte beskrivelse
Kort beskrivelse av figurene
Figur 1 viser KM12L4a-tumorinhibering ved forbindelsen med formel (I).
Figur 2 viser Cmaks- og AUC-verdiene versus prosent inhibering av KM12L4a-tumorvekst i KM12L4a-tumorbærende mus.
Detaljert beskrivelse
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av en reseptortyrosinkinase-inhibitor for fremstilling av et medikament i enhetsdoseform til behandling av cancer,
ved bruk av forbindelsen med formel (I).
Det er også mulig å frembringe metoder for måling av mengden av forbindelsen med formel (I) og/eller dens metabolitter i biologiske prøver hentet fra et individ, og farmasøytiske preparater og medikamenter omfattende forbindelsen med formel (I) samt metoder for bruk av disse.
De følgende uttrykk og betegnelser som definert her, benyttes i beskrivelsen.
Som benyttet her henviser "AUC" til arealet under kurven i en graf av konsentrasjonen av en forbindelse i blodplasma med tiden.
Som benyttet her betyr "Cmaks" den maksimale konsentrasjon av en forbindelse i plasma, vev eller blod fra et individ hvortil forbindelsen er administrert. Cmaksinntrer typisk innen flere timer etter administrering av en forbindelse til individet.
Dosebegrensende toksisitet er definert i henhold til "Common Terminology Criteria of Adverse Events"-versjon 3,0 (CTCAE). Således inntrer dosebegrensende toksisitet ved administrering av en forbindelse til et individ hvis noen av de følgende evenementer observeres innen en medikamentbehandlingscyklus: Grad 4 neutropeni (dvs. absolutt neutrofiltelling (ANC) < 500 celler/mm<3>) i 5 eller flere etter hverandre følgende dager eller febril neutropeni (dvs. feber >38,5°C med en ANC < 1000 celler/mm<3>); Grad 4 trombocytopeni (dvs. < 25 000 celler/mm<3>eller blødende episode som krever plate-transfusjon); Grad 4 tretthet eller en to-punkts reduksjon i ECOG-ytelsesstatus; Grad 3 eller større kvalme, diare, oppkast og/eller myalgi på tross av bruken av adekvat/maksi-mal medisinsk intervensjon; Grad 3 eller større ikke-hematologisk toksisitet (bortsett fira tretthet); rebehandlingsforsinkelse på mer enn 2 uker på grunn av forsinket rekonvalesens fra toksisitet relatert behandling med forbindelse 1; grad 2 eller større kardialtoksisitet av klinisk signifikans (dvs. en reduksjon i den gjenværende ejeksjons-fraksjon til 40% - < 50% eller forkortende fraksjon til 15% - < 24%; kardial troponin T > 0,05 ng/ml).
Farmasøytisk akseptable salter inkluderer et salt med en uorganisk base, en organisk base, en uorganisk syre, en organisk syre eller basiske eller sure aminosyrer. Som salter av uorganiske baser inkluderer oppfinnelsen f.eks. alkalimetaller som natrium eller kalium, jordalkalimetaller som kalsium og magnesium, videre aluminium og ammo-niakk. Som salter av organiske baser inkluderer oppfinnelsen f.eks. trietylamin, trietylamin, pyridin, pikolin, etanolamin, dietanolamin og trietanolamin. Som salter av uorganiske syrer inkluderer oppfinnelsen f.eks. salt-, hydrobrom-, salpeter-, svovel- og fosforsyre. Som salter av organiske syrer inkluderer oppfinnelsen f.eks. melke-, maur-, eddik-, trifluoreddik-, fumar-, oksal-, vin-, malein-, sitron-, rav-, eple-, metansulfon-, benzensulfon- eller p-toluensulfonsyre. Som salter av basiske aminosyrer, inkluderer oppfinnelsen f.eks. arginin, lysin og ornitin. Sure aminosyrer inkluderer f.eks. aspartin-og glutaminsyre.
Det skal være klart at de organiske forbindelser ifølge oppfinnelsen kan vise tautomeri. Da den kjemiske struktur innen beskrivelsen kun representerer en av de mulige tauto-mere former ad gangen, skal det være klart at oppfinnelsen omfatter enhver tautomer form av den gitte struktur. For eksempel er forbindelsen med formel (I) vist nedenfor med en tautomer, tautomer Ia:
Andre tautomerer av forbindelsen med formel (I), tautomer Ib og tautomer Ic, er vist nedenfor:
Slik fagmannen på området lett vil forstå kan et vidt spektrum av funksjonelle grupper og andre strukturer vise tautomeri og alle tautomerer av forbindelser med formel (I) ligger innenfor rammen av oppfinnelsen.
Uttrykket "individ" slik det her benyttes, henviser til et hvilket som helst dyr som kan erfare de fordelaktige virkninger ved oppfinnelsens metoder. Således kan en forbindelse med formel (I), farmasøytisk akseptable salter derav, tautomerer derav eller et farma-søytisk akseptabelt salt av en tautomer, administreres til et hvilket som helst dyr som kan erfare de fordelaktige fordeler ved forbindelsen i forbindelse med metodene for behandling av cancer slik det tilbys fra oppfinnelsen. Fortrinnsvis er dyret et pattedyr og særlig et menneske selv om oppfinnelsen ikke skal være begrenset dertil. Eksempler på andre egnede dyr inkluderer, men er ikke begrenset til, rotter, mus, aper, hunder, katter, kveg, hester, svin, sauer og lignende.
"Behandling" innen oppfinnelsens kontekst betyr en lindring av symptomer forbundet med en lidelse eller sykdom, eller stans av ytterligere progresjon eller forverring av symptomene, eller prevensjon eller profylakse av sykdommen eller lidelsen. Innen cancerkonteksten kan f.eks. vellykket behandling inkludere en lindring av symptomer eller en stans av sykdomsprogresjonen, målt ved en reduksjon i veksthastigheten for en tumor, en stans i veksten av en tumor, en reduksjon i en tumors størrelse, partiell eller fullstendig remisjon av canceren eller øket overlevelsesgrad eller klinisk fordel.
I et aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse gitt ved formel I for fremstilling av et medikament i enhetsdoseform for behandling av cancere og som inkluderer til et individ med cancer å administrere en tilstrekkelig mengde av en forbindelse med formel (I):
et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren. for å gi en Craaks på rundt 20 til 4000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 40 til 8000 ng/ml av forbindelsen i individets blod.
I enkelte utførelselsformer er mengden av forbindelse med formel (I) tilstrekkelig til å gi en Cmakspå rundt 35 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 70 til 4000 ng/ml av forbindelsen i individets blod, en Cmakspå rundt 50 til 500 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 100 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets blod, en Cmakspå rundt 50 til 250 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 100 til 500 ng/ml av forbindelsen i individets blod, en Cmakspå rundt 75 til 150 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 150 til 300 ng/ml av forbindelsen i individets blod, en Cmakspå rundt 100 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 200 til 4000 ng/ml av forbindelsen i individets blod, en Cmakspå rundt 100 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 200 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets blod. Fortrinnsvis er mengden forbindelse tilstrekkelig til å gi en Cmakspå rundt 75 til 150 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 150 til 300 ng/ml av forbindelsen i individet blod. Det skal således bli forstått at Cmakstilveiebringer den tilstrekkelige mengde av forbindelsen med formel (I), tautomerer og salter derav, faller innenfor de gitte områder.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anvendelser som beskrevet over for behandling av cancer omfattende fremstilling av et medikament for administrering til et individ med cancer en tilstrekkelig mengde av en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren til å gi rundt 10 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma 24 timer etter administrering, eller rundt 20 til 4000 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering.
I enkelte utførelsesformer er mengden av forbindelsen tilstrekkelig til å gi rundt 20 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma 24 timer etter administrering eller rundt 40 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets blod rundt 24 timer etter administrering, rundt 40 til 500 ng/ml av forbindelsen i individets plasma 24 timer etter administrering eller rundt 80 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets blod rundt 24 timer etter administrering eller rundt 40 til 250 ng/ml av forbindelsen i individets plasma 24 timer etter administrering eller rundt 80 til 500 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering.
Typisk i anvendelsene i følge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av et medikament for behandling av cancer som beskrevet her, blir forbindelsene med formel (I) eller tautomerer derav administrert som et farmasøytisk akseptabelt salt. Salter som laktat, malat, mesylat, acetat, tartrat, fosfat, sulfat, nitrat, HC1, citrat eller maleat i forskjellige molare forhold og i de enantiomere eller racemiske former, er egnet. Fortrinnsvis administreres laktatsaltet av forbindelsen med formel (I) til et individ som et menneske. Laktatsaltet administreres hensiktsmessig til pasienten i en pille, kapsel, gelcaps, kaplett, suspensjon eller vandig oppløsning, og administreres oralt. I andre utførelsesformer kan forbindelsen eller saltet administreres ved injeksjon som beskrevet nedenfor.
Således vil enkelte utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse, omfatte anvendelse av forbindelsen med formel (I) som et farmasøytisk preparat eller medikament som inkluderer fruktose. Slike preparater kan også inkludere smaksmidler som tetrarommandarinsmak eller lignende og/eller en diluent som vann. Således kan de foreliggende anvendelser videre inkludere blanding av den faste forbindelse med formel (I) med vann for å danne en vandig blanding før administrering av forbindelsen til individet. Oppfinnelsen tilveiebringer anvendelse av forbindelse 1 med formel (I) for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av cancer.
I behandling av cancer, ligger mengden av forbindelse med formel (I) i medikamentet fra 0,25 til 30 mg/kg kroppsvekt hos individet. Mengden av forbindelsen kan også ligge fra rundt 25 til 1500 mg/individ/dag, fra rundt 100 til 100 mg/individ/dag eller fra rundt 200 til 500 mg/individ/dag.
Metodene som beskrevet for behandling av cancer er effektive mot et vidt spektrum av cancere inkludert de der cancere som skal behandles er en fast tumor eller leukemi. Særlig kan metodene benyttes for å behandle cancere som prostata, colorektal, bryst, multippel myelom, pankreatisk, små-cancerkarsinom, akutt myelogenøs leukemi, kronisk myelogenøs leukemi, myelo-proliferativ sykdom, ikke-små-celle-lunge, små-cellelunge, kronisk lymfoid leukemi, sarkoma, melanoma, lymfoma, thyroid, neuroendocrin, renalcelle, gastrisk, gastrointestinal stromal, glioma, hjerne eller blære. Uten å ønske å være bundet av noen teori, antas det at metodene for behandling av cancer er effektive mot faste tumorer, fordi forbindelsen med formel (I) virker som en angiogenese-inhibitor. Mer spesielt antas forbindelsen med formel (I) og dens aktive metabolitter selektivt å inhibere visse reseptortyrosinkinaser som er involvert i tumorangiogenese og i leukemier.
Metodene for behandling av cancer kan videre administrere forbindelsen med formel (I) som en del av en behandlingscyklus. En behandlingscyklus inkluderer en administreringsfase under hvilken forbindelsen gis til individet på regulær basis og så et opphold under hvilket forbindelsen ikke administreres. For eksempel kan behandlingscyklusen omfatte administrering av mengden av forbindelse med formel (I) daglig i 7,14, 21 eller 28 dager, fulgt av 7 eller 14 dager uten administrering av forbindelsen. I noen utførelsesformer omfatter behandlingscyklusen administrering av mengden av forbindelsen daglig i 7 dager, fulgt av 7 dager uten administrering av forbindelsen. En behandlingscyklus kan gjentas en eller flere ganger for å gi et behandlingsforløp. I tillegg kan forbindelsen administreres 1,2, 3 eller 4 ganger daglig under administreringsfasen i behandlingscyklusen. I andre utførelsesformer omfatter metodene videre administrering av mengden av forbindelsen 1,2, 3 eller 4 ganger daglig eller hver 2. dag under forløpet av en behandling. Et behandlingsforløp henviser til den tidsperiode i løpet av hvilken individet undergår behandling mot cancer ved hjelp av metodene. Således kan et behandlingsforløp strekke seg over en eller flere behandlingscykler eller henvise til tidsperioden i løpet av hvilken individet daglig eller intermittent mottar dose av forbindelsen med formel (I).
Det er også mulig å tilveiebringe metoder for behandling av cancer omfattende administrering til et individ med cancer av en tilstrekkelig mengde av en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farma-søytisk akseptabelt salt av tautomeren for å gi et AUC på rundt 500 til 60 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets plasma eller rundt 750 til 120 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod. I andre slike utførelsesformer er mengden av forbindelse som administreres tilstrekkelig til å gi et AUC på rundt 1 000 til 30 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets plasma eller rundt 1 500 til 60 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod. I andre slike utførelsesformer er AUC rundt 2 000 til 15 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets plasma eller rundt 3 000 til 30 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod.
I et aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes anvendelsen av en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren, ved fremstilling av et medikament i enhetsdoseform, for behandling av cancer, der hver enhetsdose av medikamentet er tilstrekkelig til å gi minst en av
(a) en CraakS på rundt 20 til 4000 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma eller en Cmakspå rundt 40 til 8000 ng/ml av forbindelsen i individets blod ved administrering til individet, (b) rundt 10 til 2000 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma 24 timer etter administrering eller rundt 20 til 4000 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering til individet, eller (c) en AUC på rundt 500 til 60 000 ng-h/ml av forbindelsen i et individs plasma eller rundt 750 til 120 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod ved administrering til individet.
I noen utførelsesformer av bruken av en forbindelse med formel (I) ved fremstilling av et medikament for behandling av cancer, er hver enhetsdose tilstrekkelig til å gi minst en av
(a) en Cmakspå rundt 50 til 500 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma eller
en Cmakspå rundt 100 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets blod,
(b) rundt 20 til 1000 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma 24 timer etter administrering eller rundt 40 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering, eller (c) en AUC på rundt 1000 til 30 000 ng-h/ml av forbindelsen i et individs plasma eller rundt 1500 til 60 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod.
I andre utførelsesformer er hver enhetsdose tilstrekkelig til å gi minst en av
(a) en CmakSpå rundt 50 til 250 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma eller
en Cmakspå rundt 100 til 500 ng/ml av forbindelsen i individets blod,
(b) rundt 40 til 500 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma 24 timer etter administrering eller rundt 80 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering, eller (c) en AUC på rundt 2000 til 15 000 ng-h/ml av forbindelsen i et individs plasma eller rundt 3000 til 30 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod.
I ytterligere utførelsesformer er hver enhetsdose tilstrekkelig til å gi minst en av
(a) en Cmakspå rundt 75 til 150 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma eller
en Cmakspå rundt 150 til 300 ng/ml av forbindelsen i individets blod eller (b) rundt 40 til 250 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma 24 timer etter administrering eller rundt 80 til 500 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering.
I en annen utførelsesform er hver enhetsdose tilstrekkelig til å gi en Cmakspå rundt 100 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 200 til 4000 ng/ml av forbindelsen i individets blod; eller en Cmakspå rundt 100 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 200 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets blod.
Typisk blir i anvendelsen av forbindelsen med formel (I) som beskrevet her, laktatsaltet av forbindelsen benyttet for å fremstille medikamentet. Slike medikamenter er egnet for oral administrering. Enhetsdoseformen av medikamentet inkluderer, men er ikke begrenset til, en pille, kapsel, tablett, gelcap, kaplett, suspensjon eller vandig oppløsning. I tillegg er medikamentet egnet for administrering ved injeksjon som en kort bolus, langsom infusjon eller langtidsinfusjon.
Forbindelsene med formel (I), formel (II) og formel (III) kan være ledsaget av instruk-sjoner som beskriver enhver av metodene beskrevet heri. Derfor er det mulig tilveiebringe minst en forbindelse med formel (I), formel (II) og/eller formel (III) i kombinasjon med bruksinstruksjoner i en metode for behandling av cancer eller analysering av den metabolske profil av forbindelsen med formel (I).
Det er videre mulig å tilveiebringe metoder for behandling av cancer omfattende administrering til individet som har cancer av en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren, der mengden av forbindelsen som administreres i en første behandlingscyklus er 25 mg/dag og mengden av forbindelse som administreres økes med hver etterfølgende behandlingscyklus inntil enten 1500 mg av forbindelsen administreres til individet pr. dag, eller til dose-begrensende toksisitet observeres hos individet. Karak-teristisk i slike metoder blir mengden forbindelse som administreres fordoblet med hver etterfølgende behandlingscyklus etter den første. Metoden kan videre omfatte behandlingscyklusen administrering av den samme mengde av forbindelsen daglig i 7 dager, fulgt av 7 dager uten administrering av forbindelsen.
I noen utførelsesformer av anvendelsen av en forbindelse med formel (I) ved fremstilling av et medikament som beskrevet her, inkluderer på samme måte hver enhetsdose av medikamentet fra 0,25 til 30 mg/kg av forbindelsen, tautomeren og/eller saltene, basert på individets kroppsvekt. Videre kan hver enhetsdose av medikamentet inkludere en mengde av forbindelsen, tautomeren og/eller saltene som ligger fra 25 til 1500 mg. Medikamentet kan anordnes i et sett omfattende 7,13,21 eller 28 daglige mengder av nevnte enhetsdose, idet settet er egnet for bruk i en behandlingscyklus omfattende administrering av den daglige mengde av forbindelsen for hver av 7,14, 21 eller 28 dager, fulgt av 7 eller 14 dager uten administrering av forbindelsen.
Videre er det mulig å tilveiebringe en fremgangsmåte for behandling av cancer omfattende administrering til et individ som har cancer av en tilstrekkelig mengde av en forbindelse med formel (I): et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren, og å eksponere individet til en eller begge forbindelser med formel (II) og formel (III) valgt blant:
hvorved en eller begge av forbindelsene med formel (II) og formel (III) dannes ved metabolisme av forbindelsen med formel (I) i individet, for å gi en kombinert Cmaksfor en eller flere av forbindelsene med formlene (I), (II) eller (III) fra rundt 20 til rundt 4000 ng/ml i individets plasma eller en kombinert Cmaksfor en eller flere av forbindelsene med formlene (I), (II) og (III) i området rundt 40 til 8000 ng/ml i individets blod.
Andre mulige metoder for behandling av cancer omfattende eksponering av et individ som har cancer til en tilstrekkelig mengde av en eller flere forbindelser med en formel valgt blant:
en aktiv metabolitt derav, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren, tilstrekkelig til å gi en kombinert Cmakspå rundt 20 til 4000 ng/ml av den ene eller de flere forbindelser i individets plasma eller en kombinert Cmakspå rundt 40 til 8000 ng/ml av den ene eller de flere forbindelser i individets blod. Mengden av den ene eller de flere forbindelser kan gi en Cmaksfor en av forbindelsene på rundt 35 til 2600 ng/ml i individets plasma eller en Cmaksfor en av forbindelsene på rundt 35 til 6000 ng/ml i individets blod. Mengden av den ene eller flere forbindelser kan også gi en Cmaksfor en av forbindelsene på rundt 35 til 1200 ng/ml i individets plasma eller en Cmaksfor en av forbindelsene på rundt 50 til 2400 ng/ml i individets blod. Forbindelsen med formelen under kan også administreres: et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren til individet. Videre kan det adminstreres en formel med forbindelse med formel: et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren til individet. I ytterligere mulig å administrere forbindelsen med formel:
et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren til individet.
Ved bestemmelse av sikkerheten og/eller effektiviteten for en forbindelse med formel (I) for en spesiell sykdom, er det viktig å være i stand til å overvåke farmakokinetikken og farmakodynamikken for forbindelsen i et individ etter administrering av forbindelsen. Dete r derfor mulig å tilveiebringe metoder for å bestemme en metabolsk profil for en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren i et individ. Disse metoder inkluderer måling av mengden av minst en metabolitt av forbindelsen i en eller flere prøver av urin, blod eller vev hentet fra individet. Metabolitter som kan måles ved metoden inkluderer en N-oksydforbindelse med formel (II): også kjent som 4-amino-5-fluor-3-[6-(4-metyl-4-oksydopiperazin-l-yl)-lH-benz-imidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on, og N-desmetylforbindelsen med formel (III):
også kjent som 4-amino-5-fluor-3-[6-(piperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on. I enkelte slike metoder for bestemmelse av den metabolske profil for en forbindelse med formel (I), inkluderer metodene måling av mengden av metabolitten med formel (II) og metabolitten med formel (III). Mengdene av metabolitter kan måles ved bruk av i og for seg kjente teknikker, inkludert ultrafiolett (UV) spektroskopi eller væskekromatografi-massespektroskopi (LC-MS).
Det kan også frembringes metoder for å bestemme mengden av en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farma-søytisk akseptabelt salt av tautomeren, i et individ. Metoden inkluderer måling av mengden av forbindelsen i en prøve av urin, blod eller vev hentet fra individet etter at forbindelsen er administrert til individet. Denne metode kan videre inkludere måling av mengden av en metabolitt av forbindelsen i prøven. Metabolitter som kan måles inkluderer, men er ikke begrenset til, N-oksydforbindelsen med formel (II) og/eller N-desmetylforbindelsen med formel (III). I enkelte utførelsesformer inkluderer metoden videre avtrekking av to eller flere prøver fra individet til forskjellige tidsrom etter at forbindelsen med formel (I) er administrert til individet.
Videre kan det tilveibringes en forbindelsen med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren, for anvendelse i en metode for behandling av cancer omfattende administrering av en mengde av forbindelsen til en cancerpasient i en mengde tilstrekkelig til å gi minst en av
(a) en CmakSpå rundt 20 til 4000 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma eller en Cmakspå rundt 40 til 8000 ng/ml av forbindelsen i individets blod når den er administrert til individet, (b) rundt 10 til 2000 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma 24 timer etter administrering eller rundt 20 til 4000 ng/ml av forbindelsen i individets blod etter 24 timer etter administrering til individet, eller (c) en AUC på rundt 500 til 60 000 ng-h/ml av forbindelsen i et individs plasma eller rundt 750 til 120 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod når forbindelsen er administrert til individet.
I noen former av forbindelsen for anvendelse i en metode for behandling av cancer, er hver enhetsdose tilstrekkelig til å gi minst en av
(a) en Cmakspå rundt 50 til 500 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma eller
en Cmakspå rundt 100 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets blod,
(b) rundt 20 til 1000 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma 24 timer etter administrering eller rundt 40 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering, eller (c) en AUC på rundt 1000 til 30 000 ng-h/ml av forbindelsen i et individs plasma eller rundt 1500 til 60 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod.
I en ytterligere form av forbindelsen for anvendelse i en metode for behandling av cancer er hver enhetsdose tilstrekkelig til å gi minst en av
(a) en CmakSpå rundt 50 til 250 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma eller
en Cmakspå rundt 100 til 500 ng/ml av forbindelsen i individets blod,
(b) rundt 40 til 500 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma 24 timer etter administrering eller rundt 80 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering, eller (c) en AUC på rundt 2000 til 15 000 ng-h/ml av forbindelsen i et individs plasma eller rundt 3000 til 30 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod.
Ytterligere kan hver enhetsdose tilstrekkelig til å gi minst en av
(a) en Cmakspå rundt 75 til 150 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma eller
en Cmakspå rundt 150 til 300 ng/ml av forbindelsen i individets blod eller (b) rundt 40 til 250 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma 24 timer etter administrering eller rundt 80 til 500 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering.
Hver enhetsdose kan også være tilstrekkelig til å gi en Cmakspå rundt 100 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 200 til 4000 ng/ml av forbindelsen i individets blod; eller hver dose er tilstrekkelig til å gi en Craakspå rundt 100 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmakspå rundt 200 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets blod.
Videre er det mulig å tilveiebringe bruk av en metabolitt for å bestemme en metabolisk profil for en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren, i et individ, der metabolitten omfatter minst en av en N-oksydforbindelse med formelen: eller en N-desmetylforbindelse med formelen:
Videre er det mulig å frembringe preparater som kan fremstilles ved å blande en eller flere forbindelser som beskrevet heri eller farmasøytisk akseptable salter eller tautomerer derav, med farmasøytisk akseptable bærere, eksipienter, bindemidler, diluenter eller lignende, for å behandle eller lindre et antall lidelser. Eksempler på slike lidelser inkluderer, men er ikke begrenset til, cancer inkludert prostata, colorektal, bryst, multippel myelom, pankreatisk, små-cellekarsinom, akutt myelogenøs leukemi, kronisk myelogenøs leukemi, myelo-proliferativ sykdom, ikke-små-celle-lunge, små-celle-lunge, kronisk lymfoid leukemi, sarkoma, melanoma, lymfoma, thyroid, neuroendocrin, renalcelle, gastrisk, gastrointestinal stromal, glioma, hjerne eller blære. En terapeutisk effektiv dose henviser videre til den mengde av en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen som er tilstrekkelig til å resultere i en lindring av lidelsessymptomer. De farmasøytiske preparater kan fremstilles på i og for seg kjent måte som konvensjonell granulering, blanding, oppløsning, innkapsling, lyofilisering, emulgering eller levigatering blant andre. Preparatene kan foreligge i form av f.eks. granuler, pulvere, tabletter, kapsler, sirup, suppositorier, injeksjoner, emulsjoner, eliksirer, suspensjoner eller oppløsninger. Preparatene kan formuleres for forskjellige administreringsveier, f.eks. oral, intranasal, transmucosal, rektal eller subkutan administrering og videre intratekal, intravenøs, intramuskulær, intraperitoneal, intranasal, intraokulær eller intraventrikulær injeksjon. Forbindelsen(e) kan også administreres på en lokal i stedet for systemisk måte, f.eks. ved injeksjon som formulering for opprettholdt frigivning. De følgende doseringsformer skal betraktesd som eksempler.
For oral, bukal eller sublingual administrering er pulvere, suspensjoner, granuler,
tabletter, piller, kapsler, gelcaps og kapletter akseptable som faste doseringsformer. Disse kan f.eks. fremstilles ved å blande en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen, eller farmasøytisk akseptable salter eller tautomerer derav, med minst et additiv eller en eksipient som en stivelse eller et annet additiv. Egnede additiver eller eksipienter er fruktose, sucrose, laktose, cellulosesukker, mannitol, maltitol, dekstran, sorbitol, stivelse, agar, alginater, kitiner, kitosaner, pektiner, tragakantgummi, gummiarabikum, gelatiner, collagener kasein, albumin, syntetiske eller semi-syntetiske polymerer eller glycerider, metylcellulose, hydroksypropylmetyl-cellulose, og/eller polyvinylpyrro-lidon. Eventuelt kan en oral doseringsform inneholde andre bestanddeler for å under-støtte administreringen som f.eks. en inaktiv diluent, eller smøremidler som magne-siumstearat eller preserveringsmidler som paraben eller sorbinsyre, eller antioksydanter som askorbinsyre, tokoferol eller cystein, et disintegreringsmiddel, bindemidler, for-tykkere, buffere, søtnere, smaksstoffer eller parfymemidler. I tillegg kan fargestoffer eller pigmenter tilsettes for identifisering. Tabletter og piller kan videre behandles med egnede belegningsmaterialer som er velkjent i teknikken.
Flytende doseringsformer for oral administrering kan foreligge i form av farmasøytisk akseptable emulsjoner, siruper, eliksirer, suspensjoner, slurryer eller oppløsninger, som kan inneholde en inaktiv diluent som vann. Farmasøytiske formuleringer kan fremstilles som flytende suspensjoner eller oppløsninger ved bruk av en steril væske som, uten begrensning, en olje, vann, en alkohol eller kombinasjoner av disse. Farmasøytisk egnede surfaktanter, suspenderingsmidler, emulgatorer kan tilsettes for oral eller parenteral administrering.
Som angitt ovenfor kan suspensjonene inkludere oljer. Slike oljer inkluderer, men er ikke begrenset til, jordnøtt-, sesam-, bomullsfrø-, mais- eller olivenolje. Suspensjons-preparater kan også inneholde estere av fettsyrer som etyloleat, isopropylmyristat, fettsyreglycerider og acetylerte fettsyreglycerider. Suspensjonsformuleringer kan inkludere alkoholer som, men er ikke begrenset til, etanol, isopropylalkohol, heksadecylalkohol, glycerol og propylenglykol. Etere som poly(etylenglykol), petroleumhydrokarboner som mineralolje og petrolatum; og vann, kan fore eksempel også benyttes i formuleringer i form av suspensjoner.
For intranasal administrering (f.eks. for å avgi forbindelsene til hjernen) eller administrering ved inhalering (f.eks. for å avlevere forbindelsen via lungene) kan de farma-søytiske formuleringer være en oppløsning, en spray, et tørrpulver, en aerosol inneholdende et hvilket som helst egnet oppløsningsmiddel, og eventuelt andre forbindelser som for eksempel stabilisatorer, antimikrobielle midler, antioksydanter, pH-modifiserere, surfaktanter, biotilgjengelige modifiserere og kombinasjoner av disse. Eksempler på intranasale formuleringer og metoder for administrering finnes i WO 01/41782, WO 00/33813, WO 91/97947, samt US 6 180 603 og 5 624 898. Et driv-middel for en aerosolformulering kan inkludere trykkluft, nitrogen, karbondioksyd eller et hydrokarbonbasert, lavt-kokende oppløsningsmiddel. Forbindelsen(e) avgis hensiktsmessig i form av en aerosolspray fra en forstøver eller lignende.
Injiserbare doseringsformer inkluderer generelt vandige suspensjoner eller oljesuspen-sjoner som kan fremstilles ved bruk av et egnet dispergerings- eller fuktemiddel og et suspensjonsmiddel. Injiserbare former kan foreligge i oppløsningsfase eller i form av en suspensjon, fremstilt med et oppløsningsmiddel eller en diluent. Akseptable oppløs-ningsmidler eller bærere inkluderer sterilisert vann, Ringers oppløsning eller en iso-tonisk, vandig saltoppløsning. Alternativt kan sterile oljer benyttes som oppløsnings-midler eller suspenderende midler. Fortrinnsvis er oljen eller fettsyren ikke flyktig og inkluderer naturlige eller syntetiske oljer, fettsyrer, mono-, di- eller triglycerider.
For injeksjon kan den farmasøytiske formulering foreligge som et pulver egnet for rekonstituering med et egnet oppløsningsmiddel som beskrevet ovenfor. Eksempler på disse inkluderer frysetørkede, rotasjonstørkede eller spraytørkede pulvere, amorfe pulvere, granuler, presipitater eller partikler. For injeksjon kan formuleringene eventuelt inneholde stabilisatorer, pH-modifiserere, surfaktanter, biotilgjengelige modifiserere eller kombinasjoner av disse. Forbindelsene kan formuleres for parenteral administrering ved injeksjon som bolusinjeksjon eller kontinuerlig infusjon. En enhetsdoseform for injeksjon kan foreligge i ampuller i multidosebeholdere.
I fremgangsmåtene for behandling av cancer som beskrevet her, kan således forbindelsen administreres ved injeksjon som en kort bolus, en langsom infusjon eller en langtidsinfusjon. Injeksjonen kan administreres 1, 2, 3 eller 4 ganger daglig. En kort bolus administreres generelt over et tidsrom på 1 til 30 minutter; en langsom infusjon administreres generelt over et tidsrom fra 30 minutter til 6 timer; og en langtidsinfusjon administreres generelt i et tidsrom fra over 6 timer og opp til 7 dager.
For rektal administrering kan de farmasøytiske formuleringer foreligge i form av et suppositorium, en salve, en enema, en tablett eller en krem for frigivning av forbindelsen til innvollene, sigmoidfleksur og/eller rektum. Rektalsuppositorier fremstilles ved å blande en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen eller farmasøytisk akseptable salter eller tautomerer av forbindelsen, ved akseptable bærere som f.eks. kakaosmør eller polyetylenglykol, som er til stede i en fast fase ved normale lagringstemperaturer og som foreligger i flytende fase ved de temperaturer som er egnet for frigivning av et medikament inne i legemet, f.eks. rektum. Oljer kan også benyttes ved fremstilling av formuleringer av myk-gelatintypen og suppositorier. Vann, saltoppløsning, vandig dekstrose og relaterte sukkeroppløsninger, og glyceroler kan benyttes for fremstilling av suspensjonsformuleringer som også kan inneholde suspensjonsmidler som pektiner, karbomerer, metylcellulose, hydroksypropylcellulose eller karboksymetylcellulose, så vel som buffere og preserveringsmidler.
Ved siden av de representative doseringsformer som er beskrevet ovenfor, er farmasøy-tisk akseptable eksipienter og bærere generelt kjent for fagfolk på området og således inkludert i oppfinnelsen. Slike eksipienter og bærere er beskrevet f.eks. i "Remingtons Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., New Jersey (1991.
Formuleringene kan tildannes for å være kort-virkende, hurtigvirkende, lenge-virkende og ha opprettholdt frigivning som beskrevet nedenfor. Således kan de farmasøytiske formuleringer også formuleres for kontrollert frigivning eller for langsom frigivning.
Den kan f.eks. også omfatte miceller eller liposomer, eller en annen innkapslet form, eller kan administreres i en form for utstrakt frigivning for å gi en forlenget lagrings-og/eller avleveringseffekt. Derfor kan de farmasøytiske formuleringer presses til pellets eller sylindere og implanteres intramuskulært eller subkutant som depotinjeksjoner eller som implantater som stents. Slike implantater kan benytte kjente inertstoffer som silikoner og bionedbrytbare polymerer.
En terapeutisk effektiv dose henviser til den mengde av forbindelsen som resulterer i en forbedring av symptomene. Spesifikke doseringer kan justeres avhengig av sykdoms-tilstand, alder, kroppsvekt, generell helsetilstand, kjønn og diett hos individet, dose-intervaller, administreringsvei, utskillingshastighet og kombinasjon av medikamenter. En hvilken som helst av de ovenfor nevnte doseringsformer inneholdende effektive mengder er velkjente innen rammen for rutineforsøk og derfor godt innenfor rammen for oppfinnelsen. En terapeutisk effektiv dose kan variere avhengig av administreringsvei og doseringsform. Den foretrukne forbindelse eller de foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er en formulering som viser en høy terapeutisk indeks. Den terapeutiske indeks er doseforhold mellom toksiske og terapeutiske effekter og som kan uttrykkes som forholdet LD5o:ED5o. LD50er den dose som er letal for 50% av populasjonen. Og ED50er den dose som er terapeutisk effektiv i 50% populasjonen. LD50og ED50bestemmes ved farmasøytiske standardprosedyrer i dyrecellekulturer eller forsøksdyr.
Det er også mulig å tilveiebringe fremgangsmåter for å forbedre anticanceraktiviteten i et menneske eller et ikke-humant dyr. Metoden omfatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse eller et preparat, ifølge oppfinnelsen, til pattedyret eller det ikke-humane dyr. Effektive mengder av forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkluderer de mengder som inhiberer RTK, som er detekterbar f.eks. ved en analyse som beskrevet nedenfor, eller en hvilken som helst annen analyse som er kjent for fagmannen på området og som detekterer signaltransduksjon, i en biokjemisk vei, ved aktivering av G-protein-koblede reseptorer, f.eks. ved å måle et forhøyet cAMP-nivå sammenlignet med en kontrollmodell. Effektive mengder kan også inkludere de mengder som lindrer symptomer av en RTK-lidelse som kan behandles ved å inhibere RTK.
En RTK-lidelse, eller RTK-mediert sykdom, som kan behandles ved de beskrevne metoder, inkluderer en hvilken som helst biologisk lidelse eller sykdom der en RTK er implikert, eller hvilken inhibering av en RTK potensierer en biokjemisk vei som er defektiv i lidelses- eller sykdomstilstanden. Eksempler på slike sykdommer er cancere som prostata, colorektal, bryst, multippel myelom, pankreatisk, små-cellekarsinom, akutt myelogen leukemi, kronisk myelogen leukemi eller myelo-proliferativ sykdom.
Syntese av forbindelse 1 beskrevet i US 6 605617. For å bekrefte identiteten av forbindelsene 2 og 3, ble metabolitter av forbindelse 1, forbindelsene 2 og 3, uavhengig syntetisert som vist i eksempel 6.
Oppfinnelsen som beskrevet, vil forstås lettere under henvisning til de følgende eksempler.
EKSEMPLER
De følgende forkortelser og uttrykk benyttes i eksemplene.
ATP : Adenosintrifosfat
AUC : Areal under kuven
BSA : Bovinserumalbumin
DMSO : Dimetylsulfoksyd
EDTA : Etylendiamintetraeddiksyre
ERK : Ekstracellulær regulert kinase
Hepes : N-(2-hydroksyetyl)piperazin-N'-(2-etansulfonsyre)
HPLC : Høy-ytelsesvæskekromatografi
HMVEC : Humane mikrovaskulære endoteliaceller
kg : Kilogram
LC : Væskekromatografi
MAPK : Mitogen aktivert proteinkinase
MS : Massespektroskopi
MeOH : Metanol
mg : Milligram
ml : Milliliter
MTS : [3-(4,5-dimetyll-2-yl)-5-(3-karboksymetoksyfenyl)-2-(4-sulfo-fenyl)-2H-tetrazolium, indre salt
nM : Nanomolar
PBS : Fosfatbufret saltoppløsning
NMR : Kjernemagnetisk resonansspektroskopi
RT-PCR : Revers transkriptase-polymerasekjedereaksjon
SCF : Stamcellefaktor
TFA : Trifluoreddiksyre
Ty2: Halveringstid - tiden som er nødvendig for at 50% av en forbindelse elimineres før biologisk system
u<g>: Mikrogram
ul : Mikroliter
uM : Mikromolar
UV : Ultrafiolett spektroskopi
Eksempel 1
De antiproliferative aktiviteter av 4-amino-5-fluor-3-[6-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on (forbindelse 1) ble testet mot et stort antall cancercellelinjer og primære, ikke-malignante cellelinjer. Metodene var som følger: Celler ble anbragt i 96-brønners plate; etter 3 til 4 timers geltid for adherente cellelinjer ble delusjoner av forbindelsene tilsatt, 3 dager senere ble levedyktige celler bestemt ved tilsetning av MTS-oppløsning (Promega). Absorbans ved 490 nm ble målt og EC50-verdiene beregnet ved bruk av ikke-lineær regresjon. For HMVEC-analysen ble forbindelsene inkubert med cellene i 3 dager i nærvær av 5 ng/ml rekombinant VEGF. For SCF/c-KIT-analysen ble TF-1- og H526-celler inkubert i 3 dager i nærvær av 40 henholdsvis 100 ng/ml rekombinant SCF. Prolifereringen ble analysert ved tilsetning av MTS-oppløsning og måling av absorbansen ved 490 nm. ECso-verdiene ble beregnet ved ikke-lineær regresjon. Resultatene er vist i tabell 1.
I et subsett av cancercellelinjer og endotele celler ble proliferering inhibert med EC50^ 50 nM, konsistent med deres avhengige av en RTK, innsiktet av forbindelse 1 (MV4; 11: ekpresjon av konstitutivt aktiv FLT3; HMVAC: VEGFR2 mediert proliferering; TF-1: c-KIT mediert proliferering) med unntak av KM12L4a-cellelinjen. Selv om denne cellelinje uttrykker noen av de innsiktede RTK'er (f.eks. VEGFR!/2 og PDGFR bestemt ved RT-PCR), viste forsøk at inhiberingen av disse individuelle RTK'er ikke fullt forklarte de potente antiproliferative effekter som oppnås med forbindelse 1. Disse funn antyder at enten inhiberingen av multiple RTK'er, eller ennå ikke identifisert effekt kan være ansvarlige for den antiproliferative effekt som medieres av forbindelse 1 i denne cellelinje.
Majoriteten av cellelinjer viste en antiproliferativ respons etter inkubering med forbindelse 1 med ECso-verdier mellom 1 og 10 uM inkludert to primære cellelinjer HMEC (human-normal-mammar-epitelialceller) og PrEC (normal human prostata-epitelialceller). Konsistent med in vitro-resultater ble vekten av både KM12L4a- og den andre MVA; 11 xenografter i mus potent inhibert av forbindelse 1 in vivo.
<a>alle cellelinjer som ble testet var av human opprinnelse hvis ikke annet er sagt.
Eksempel 2
2 metabolitter av formel 1 ble identifisert og delviskarakteriserti sammenslåtte rotte-plasma fra en 2 ukers toksikologisk studie. Dag 1 og dag 14 ble doserte dyreplasmaer analysert ved UV og LC/MS fra en gang daglig 30 eller 80 mg/kg, PO, doseringsgrupper. De to identifiserte metabolitter var piperazin-N-oksydforbindelsen med formel (II) (forbindelse 2) og den N-demetylerte forbindelse med formel (III) (forbindelse 3)
(se eksempel 6 for syntese og karakterisering av disse forbindelser). Estimerte nivåer av metabolittene (basert på UV-absorbans og sammenlignet med kjente nivåer av forbindelse 1, kvantitet i de samme prøver fra tidligere analyser) er gitt i tabell 2. N-desmetyl-metabolittene ble funnet å være vesentlige mindre forekommende enn forbindelse 1 i alle prøver av post-dosert, sammenslått plasma. N-oksyd-metabolitten ble observert å være til stede i lavere rikelighet enn forbindelse 1 bortsett ved 24 timer på dag 14 i 80 mg/kg dosegruppe og 1-2 timer på dag 1 i 30 mg/kg dosegruppen (Tabell 2). De metabolske profiler forandrer seg ikke med dose eller varighet av dose. Generelt øker metabolitt-nivåene i tandem med forbindelse 1-nivåene med dose-eskalering.
Hos begge dosegrupper, synes varigheten av dosen, dag 1 versus 14, ikke å resultere i noen økning i plasma-nivåene av metabolittene alene (tabell 2) eller sammenlignet med forbindelse-1-nivåene. Forbindelse-1-nivåene synker med varigheten av dosen og dette reflekteres ved en reduksjon i metabolitt-nivåene også. Dette antyder at tidsavhengig reduksjon i eksponering av forbindelse 1 ikke reflekteres i øket metabolisme. Dag 14 inneholdt 24-timers-prøvene forbindelse 1 og metabolitter i lavere nivåer enn 24-timers-prøven på dag 1 noe som antyder at det ikke er noen akkumulering av metabolitter eller forbindelse 1 med et en gang daglig doseregime på 30 eller 80 mg/kg. N-oksyd-metabolitten er til stede i høyere rikelighet enn N-desmetylmetabolitten ved alle ana-lyserte tidspunkter i 80 mg/kg dosegruppen og i all bortsett fra 24-timers-punktene etter dag 1 i 30 mg/kg dosegruppen. N-desmetylmetabolitt-nivåene synes å falle langsommere enn det for forbindelse 1, noe som antyder en lengre Ty2og antyder at plasma-nivåene for denne metabolitt sannsynligvis bestemmes ved elimineringshastigheten og ikke dannelseshastigheten slik det på den annen side er sannsynlig for N-oksydet.
Eksempel 3
In vitro-kinase-analyser for reseptor-tyrosinkinaser
Kinase-aktiviteten for et antall protein-tyrosinkinaser ble målt ved å tilveiebringe ATP og et egnet peptid eller protein inneholdende en tyrosin-aminosyrerest for fosforylering, og analysering for overføring av fosfatdelen til tyrosinresten. Rekombinante proteiner tilsvarende de cytoplasmiske domener av FLT-1- (VEGFR1), VEGFR2-, VEGFR3-Tie2-, PDGFRa- PDGFRp- og FGFR1-reseptorer ble uttrykt i Sf9-insektsceller ved bruk av et Baculovirus-ekspresjonssystem (InVitrogen) og kan renses via Glu-antistoff-interaksjon (for Glu-epitoptaggede konstrukter) eller ved metallionekromatografi (for His6(SEK UD nr. 1) taggede konstrukter). For hver analyse ble testforbindelsene serie-fortynnet i DMSO og så blandet med en egnet kinasereaksjonsbuffer pluss ATP. Kinaseprotein og et egnet biotinylert peptidsubstrat ble tilsatt for å gi et sluttvolum på 50-100 ul, reaksjonsblandingene ble inkubert i 1-3 timer ved romtemperatur og så stanset ved tilsetning av 25-50 fil 45 mM EDTA, 50 mM Hepes pH 7,5. Den stansede reaksjonsblanding (75 ul) ble overført til en streptavidinbelagt mikrotiterplate (Boehringer Mannheim) og inkubert i 1 time. Fosforylert peptidprodukt ble målt med det DELFIA-tidsoppløste fluorescenssystem (Wallac eller PE Biosciences) ved bruk av Europium-merket anti-fosfotyrosin-antistoff PT66 med den modifikasjon at DELFIA-analysebufferen var supplert med 1 mM MgCb for antistoff-fortynning. Tidsoppløst fluorescens ble avlest på et Wallac 1232 DELFIA fluorometer eller en PE Victor II-multippel signalleser. Konsentrasjonen av hver forbindelse for 50% inhibering (IC50) ble beregnet ved bruk av ikke-lineær regresjon ved bruk av XL Fit-data-analyseprogram.
FLT-1-, VEGFR2-, VEGFR3- Tie2-, og FGFRl-kinaser ble analysert i 50 mM Hepes pH 7,0, 2 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM NaF, 1 mM DTT, 1 mg/ml BSA, 2 uM ATP og 0,20-0,50 uM tilsvarende biotinylert peptidsubstrat. FLT-1-, VEGFR2-, VEGFR3-, Tie-2- og FGFRl-kinaser ble tilsatt ved 0,01fig/ml, 0,05 fig/ml henholdsvis 0,1 ug/ml. For PDGFR-kinase-analyse ble 120 ug/ml enzym med samme buffer-betingelser som ovenfor benyttet bortsett fra forandring av ATP og peptidsubstrat-konsentrasjonene til 1,4 uM ATP og 0,25 uM biotin-GGLFDDPSYVNVQNL-NH2(SEK ID nr. 2) peptidsubstrat. Hver av de ovenfor angitte forbindelser viste en IC50-verdi på mindre enn 10 uM med henblikk på FLT-1, VEGFR2, VEGFR3 og FGFR1.
Rekombinant og aktive tyrosinkinaser Fyn og Lek er tilgjengelige kommersielt og ble ervervet fra Upstate Biotechnology. For hver analyse ble testforbindelsene serie-fortynnet i DMSO og så blandet med egnet kinasereaksjonsbuffer pluss 10 nM<33>P-y-merket ATP. Kinaseproteinet og det egnede biotinylerte peptidsubstrat ble tilsatt for å gi et sluttvolum på 150 ul. Reaksjonene ble inkubert 3-4 timer ved romtemperatur og så stanset ved overføring til en streptavidin-belagt, hvit mikrotiterplate (Thermo Labsystems) inneholdende 100 ul stoppreaksjonsbuffer ved 100 mM EDTA og 50 uM ikke-merket ATP. Etter 1 times inkubering ble streptavidinplatene vasket med PBS og 200 ul Microscint 20-scintillasjonsfluid ble tilsatt pr. brønn. Platene ble forseglet og tellet ved bruk av TopCount. Konsentrasjonen for hver forbindelse for 50% inhibering (IC50) ble beregnet ved bruk av ikke-lineær regresjon ved bruk av XL Fit-data-analyseprogram.
Kinasereaksjonsbufferen for Fyn, Lek og c-ABL inneholdt 50 mM Tris-HCl pH 7,5, 15 mM MgCl2, 30 mM MnCl2,2 mM DTT, 2 mM EDTA, 25 mM p-glycerolfosfat, 0,01% BSA/PBS, 0,5 uM av det egnede peptidsubstrat (biotinylert Src-peptidsubstrat: biotin- GGGGKVEKIGEGTYGVVYK-NH2(SEK ID nr. 3) for Fyn og Lek), 1 uM ikke-merket ATP og 1 nM kinase.
Kinase-aktiviteten for c-Kit og FLT-3 ble målt ved å tilveiebringe ATP og et peptid eller protein inneholdende en tyrosin-aminosyrerest for fosforylering, og å analysere på overføring av fosfatdel til tyrosinresten. Rekombinante proteiner tilsvarende de cytoplasmiske domener av c-Kit- og FLT-3-reseptorer ble ervervet (Proquinase). For testing ble en eksempelforbindelse, f.eks. 4-amino-5-fluor-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on fortynnet i DMSO og så blandet med kinasereaksjonsbufferen som beskrevet nedenfor pluss ATP. Kinaseproteinet (c-Kit eller FLT-3) og det biotinylerte peptidsubstrat (biotin-GGLFDDPSYVNVQNL-NH2(SEK ID nr. 2)) ble tilsatt for å gi et sluttvolum på 100 (il. Disse reaksjoner ble inkubert i 2 timer ved romtemperatur og så stanset ved tilsetning av 50 ul 45 mM EDTA, 50 mM HEPES, pH 7,5. Den stansede reaksjonsblanding (75 ul) ble overført til en streptavidin-belagt mikrotiterplate (Boehringer Mannheim) og inkubert i 1 time. Fosforylert peptidprodukt ble målt med det DELPHIA tidsoppløste fluorescenssystem (Wallac eller PE Biosciences) ved bruk av et Europium-merket anti-fosfortyrosin-antistoff, PT66, med den modifikasjon at DELFIA-analysebufferen var supplert med 1 mM MgCl2for antistoff-fortynning. De tidsoppløste fluorescensverdier ble bestemt på et Wallac 1232 DELFIA-fluorometer eller en PE Victor II multippel-signalleser. Konsentrasjonen av hver forbindelse for 50% inhibering (IC50) ble beregnet ved bruk av ikke-lineær regresjon ved bruk av XL Fit-data-analyseprogram.
FLT-3- og c-Kit-kinaser ble analysert i 50 mM Hepes pH 7,5, 1 mM NaF, 2 mM MgCl2og 1 mg/ml BSA, 8 uM ATP og 1 uM av det tilsvarende, biotinylerte peptidsubstrat (biotin-GGLFDDPSYVNVQNL-NH2(SEK ID nr. 2)). Konsentrasjonen av FLT-3- og c-Kit-kinaser ble analysert ved 2 nM.
IC50-verdier ble beregnet for metabolittene av forbindelse 1 og er vist i tabell 3 sammen med ICso-verdiene for forbindelse 1 for sammenligning.
Eksempel 4
Denne enkelt-middel-studie evaluerte daglig, oral dosering av forbindelse 1 i en KM12L4a human colontumor-modell.
Nu/Nu-hunnmus med alder 7-8 uker (Charles River) ble implantert med 2xl0<6>KM12L4a-celler subkutant i den høyre flanke. Behandlingen begynte 7 dager senere når det midlere tumorvolum var 125 mm<3>. Dette ble angitt som studiedag 1. Forbindelse 1 ble formulert som en oppløsning i 10 mM H3PO4og administrert ved oral tvangsforing. 7 behandlingsgrupper ble inkludert i studien, (n = 10/gruppe); bindemiddel (vann) p.o., q.d.; og 6 grupper med forbindelse-1-doser: 3, 10, 30, 100, 200, 300 mg/kg p.o., q.d.
Plasmaprøver ble hentet fra satelittdyr i hver dosegruppe på forskjellige dager for å karakterisere farmakokinetikken for forbindelse 1 i tumor-bærende mus (N = 2/tids-punkt/dosegruppe). Vev- og tumorkonsentrasjonene for forbindelse 1 ble bestemt i prøver sammenlignet fra dyr i 100 og 200 mg/kg dosegruppene 8 og 24 timer etter dose på dag 22 (N = 2/tidspunkt/dosegruppe).
Plasmaforbindelse-1 -konsentrasjoner ble bestemt ved en ikke-validert LC/MS/MS-analyse med et kalibreringsområde på 1 til 8000 ng/ml og en nedre bestemmelsesgrense (LLOQ) på 1 ng/ml (Charles River Laboratories, Worcester, MA). Vev- og tumorforbindelse-1-konsentrasjonene ble også bestemt ved bruk av en ikke-validert LC/MS/M-analyse med et kalibreringsområde på 20 til 43740 ng/g og en LLOQ på 20 ng/g.
Farmakokinetiske komposittparametere (Cmaksog AUC) ble oppnådd ved bruk av standard ikke-kompartmental analyse fra midlere plasmaforbindelse konsentrasjon-tiddata i hver dosegruppe på hver prøvedag (WinNonlin Professional, versjon). De rapporterte AUC-verdier ble bestemt ved bruk av 3 konsentrasjon-tiddatapunkter. Predosekonsentrasjonsverdier ble rapportert som de som ble observert umiddelbart før dosering.
Signifikant, doseavhengig inhibering av tumorvekst ble observert ved alle doser ved 4-7 dagers behandling (se tabell 4). Den beregnede ED50var 17 mg/kg. Tumorregresjoner på > 50% av initialstørrelsen ble observert i majoriteten av mus som var dosert med forbindelse 1 ved 200 og 300 mg/kg, imidlertid ble disse doser ikke tolerert for hele studievairgheten. Ved dagene 12-16 mistet musene med 300 mg/kg 20-30% kroppsvekt og ble eutanisert. I de som var behandlet med 200 mg/kg ble 1 av 10 eutanisert på dag 14 med 22% vekttap og de gjenværende mus ble eutanisert dagene 21-24 med > 25% vekttap. Mus ble dosert 37 dager med 100 mg/kg og bibeholdt 98% av initialvekten; tumorene forble stabile ved denne dose (figur 1). Bindemiddelgruppen ble tatt ned dag 9 og tumorvekstinhiberingen (TGI) ble beregnet (tabell 4).
På den andre dag av dosering (dag 2) øket plasmakonsentrasj onene for forbindelse 1 proporsjonalt med dosen (tabell 5) i alle doseringsgrupper. Etter multippeldosering i minst 2 uker var plasmakonsentrasj onene sammenlignbare de på dag 2, noe som antyder at det ikke er noen akkumulering ved dosering 1 gang daglig i mus (tabell 5). Tilsvarende var predose-plasmakonsentrasjonen for forbindelse 1, hentet på dagene 3, 8 og 15, like innen hver dosegruppe, noe som antyder at stabil tilstand ble oppnådd etter dag 2. Derfor antyder disse data at forbindelse 1 følger en dose- og tids-uavhengig farmakokinetikk i tumor-bærende mus.
Tumorvekstinhibering på 35-60% ble observert ved doser på 10 henholdsvis 30 mg/kg. Den tilsvarende plasmaeksponering for forbindelse 1, bedømt ved CmakS- og AUC-verdier, lå fra 163-742 ng/ml henholdsvis 1420-5540 ng-h/ml (figur 2). De tilsvarende plasma-predose-konsentrasjonsverdier lå fra 2-135 ng/ml.
Vevkonsentrasjoner av forbindelse 1 på dag 22 var høyere enn de i plasma i 100 og 200 mg/kg dosegruppene ved hver av de to prøvetider (8 og 24 timer etter dose) (tabell 6). Hjerne- eller hjertekonsentrasjoner for forbindelse 1 var 13 til 34 ganger høyere enn de i plasma; mens lever-, lunge- og nyrekonsentrasj onene var 40 til 126 ganger høyere enn de i plasma ved 8 eller 24 timer postdose i de to dosegrupper. Generelt var forholdet ved: plasmakonsentrasj onen ved 8 timer sammenlignbare med de ved 24 timer. Videre var vevkonsentrasjonene ved 24 timer konsistent lavere sammenlignet med de ved 8 timer. Sett sammen antyder disse resultater at vevkonsentrasjoner for forbindelse 1 syntes å synke parallelt med de i plasma. Derfor synes forbindelse 1 å være utstrakt fordelt i vevet (inkludert hjerne) i forhold til plasma, men akkumulerer i vevene etter multippel oraldosering.
Tumorforbindelse-1 -konsentrasjoner på dag 22 var 37 til 354 ganger høyere enn de i plasma i 100 og 200 mg/kg dosegruppene ved hvert av de to prøvetidspunkt (8 og 24 timer postdose). Imidlertid var tumorkonsentrasjonene ved 24 timer kun 17 til 65% lavere enn de ved 8 timer postdose i disse to dosegrupper, noe som tyder på en noe langsommere elimineringshastighet fra tumorene sammenlignet med de fra annet normalt vev (som hjerne, hjerte, lever, lunge og nyrer). Derfor synes forbindelse 1 å være utstrakt fordelt til tumorer i forhold til plasma, men kan vise differensiell retensjon i tumorer relativ plasma eller normalvev.
Som oppsummering var effektiviteten og tolererbarheten for forbindelse 1 doserelatert med signifikante inhiberinger etter 4 til 7 dagers behandling. Tumorregresjoner ble observert ved 300 og 200 mg/kg; disse doser ble tolerert daglig i rundt 14 henholdsvis 21 dager. Vekttap var det kliniske tegn forbundet med toksisitet. Doser på 100 mg/kg ble tolerert i 37 dager uten negative kliniske tegn med tumorvekstinhibering på 80% sammenlignet med kontrollen. 30 mg/kg inhiberte vekst med 60%. Forbindelse 1 viste dose- og tidsuavhengig farmakokinetikk hos tumorbærende mus. Plasmaforbindelse 1 Cmaks-, AUC- og Cmin-verdier assosiert med 35-60% tumorvekstinhibering lå fra 163-742 ng/ml, 1420-5540 ng-h/ml henholdsvis 2-135 ng/ml. Forbindelse 1 var fordelt utstrakt til vev, men syntes ikke å akkumuleres i vev etter multippel, oral dosering. Det var en trend mot preferensiell retensjon av forbindelse 1 i tumorer relativt annet vev etter oral dosering.
Eksempel 5
Denne enkeltmiddelstudie evaluerte intermittent oral dosering av forbindelse 1 i PC3 human prostata tumor-modellen.
SCID-hannmus med alder 9-10 uker ble implanter med 5 millioner PC3 human prostataceller subkutant i flanken. Behandlingen begynte når tumorene nådde 150 mm<3>. Dette ble angitt som studiedag 1. Forbindelse 1 ble formulert som en vandig oppløsning og administrert ved oral tvangsforing. 5 behandlingsgrupper ble inkludert i studien, (n = 10/gruppe): Bindemiddel (vann) p.o., q.d.; og 4 grupper av forbindelse-1-doser på 100 mg/kg q.d., q.2.d, q.3.d og q.4.d.
Som vist i tabell 7 ble signifikante og like tumorinhiberingsresultater oppnådd i alle behandlingsgrupper. Studien ble avsluttet for daglige doseringsgruppe på dag 11. Studien ble avsluttet på studiedag 25 for de gjenværende grupper og midlere tumorvolum ble målt og sammenlignet med bærer. Som en klinisk indikasjon på toksisitet ble prosent vekttap målt for hver gruppe.
Eksempel 6
For å bekrefte strukturene for de identifiserte metabolitter av forbindelse 1, ble metabolittene syntetisert uavhengig.
Forbindelse 2, N-oksyd-metabolitten av forbindelse 1, ble syntetisert som vist i reak-sjonsskjemaet nedenfor. Forbindelse 1 ble oppvarmet i en blanding av etanol, dimetyl-acetamid og hydrogenperoksyd. Etter ferdig reaksjon ble forbindelse 2 isolert ved filtrering og vasking med etanol. Hvis nødvendig, kunne produktet så renses ytterligere ved kolonnekromatografi.
Forbindelse 3, N-desmetyl-metabolitten av forbindelse 1, ble syntetisert som vist i reaksjonsskjema nedenfor. 5-klor-2-nitroanilin ble behandlet med piperazin for å gi 4 som deretter ble beskyttet med en butyloksykarbonyl(Boc)gruppe for å gi 5. Reduksjon av nitrogruppen fulgt av kondensering med 3-etoksy-3-iminopropionsyreetylester ga 6. Kondensering av 6 med 6-fluorantranilonitril ved bruk av kaliumheksametyldisilazid som base ga 7. Urent 7 ble behandlet med vandig HC1 for å gi den ønskede metabolitt som et gulbrunt faststoff etter rensing.
Eksempel 7
Fremstilling melkesyresaltet av forbindelse 1
En 3000 ml 4-halskappekolbe ble utstyrt med kondensator, temperatursonde, N2-gass-innløp og et mekanisk røreverk. Reaksjonsbeholderen ble spylt med N2i minst 15 minutter og så chargert med 4-amino-5-fluor-3-[6-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-kinolin-2-on (484 g, 1,23 mol). En oppløsning av D,L-melkesyre (243,3 g, 1,72 mol monomer, se det følgende avsnitt), 339 ml vann og 1211 ml etanol ble preparert og så chargert til kolben. Omrøringen ble initiert ved midlere hastighet og reaksjonsblandingen oppvarmet til en indre temperatur på 68-72°C. Den indre temperatur i reaksjonsblandingen ble holdt ved 68-72°C i 15 til 45 minutter og deretter ble oppvarmingen avbrutt. Den resulterende blanding ble filtrert gjennom en 10-20 mikron fritte, idet man samlet filtratet i en 12 1 kolbe. 12 1 kolben var utstyrt med en indre temperatursonde, en tilbake-løpskondensator, en tilsetningstrakt, et gassinnløp, et utløp og en topprører. Filtratet ble så omrørt ved midlere hastighet og oppvarmet til tilbakeløp (indre temperatur rundt 78°C). Under opprettholdelse av et forsiktig tilbakeløp ble 3596 ml etanol satt til kolben i løpet av ca. 20 minutter. Reaksjonskolben ble så avkjølt til en indre temperatur i området 64-70°C i løpet av 15-25 minutter og denne temperatur ble holdt i et tidsrom på rundt 30 minutter. Reaktoren ble undersøkt for krystaller. Hvis ingen krystaller var til stede, ble krystaller av melkesyresaltet av 4-amino-5-fluor-3-[6-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on (484 mg, 0,1 mol-%) satt til kolben og reaksjonsblandingen omrørt ved 64-70°C i 30 minutter før ny undersøkelse etter krystaller. Når først krystaller var til stede, ble omrøringen redusert til lav hastighet og reaksjonsblandingen omrørt ved 64-70°C i ytterligere 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til rundt 0°C i løpet av rundt 2 timer og den resulterende blanding filtrert et 25-50 mikron frittefilter. Reaktoren ble vasket med 484 ml etanol og omrørt inntil den indre temperatur var rundt 0°C. Den kalde etanol ble benyttet til å vaske filterkaken og prosedyren ble gjentatt ytterligere to ganger. Det samlede faststoff ble tørket til en konstant vekt ved 50°C under vakuum i en vakuumovn og man oppnådde 510,7 g (85,7%) av det krystallinske, gule melkesyresaltet av 4-amino-5-fluor-3-[6-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-lH-kinolin-2-on. Ved gummibeskyttelse eller inerte betingelser ble typisk benyttet under filtreringsprosessen. Mens det tørr faststoff ikke synes å være svært hygroskopisk, hadde den våte filterkaken tendens til å fange opp og bli klebrig. Forholdsregler ble tatt for å unngå forlenget eksponering av våt filterkake til atmosfæren.
Kommersiell melkesyre inneholder generelt rundt 8-12 vekt-% vann og inneholder dimerer og trimerer i tillegg til den monomere melkesyre. Molforholdet melkesyre-dimenmonomer er generelt rundt 1,0:4,7. Kommersielle kvaliteter av melkesyre kan benyttes i fremgangsmåten som beskrevet i avsnittet ovenfor da monolaktatsaltet preferensielt presipiterer fra reaksjonsblandingen. Melkesyremonomer renses i henhold til følgende prosedyre.
Eksempel 8
Denne studie evaluerte det antiangiogeniske potensialet for forbindelse 1 i den FDF-supplerte Matrigel-modell.
BDFl-hunnmus med alder 11-12 uker (Charles River, Wilmington, MA) ble subkutant implantert med 0,5 ml Matrigel (BD Biosciences, Bedford, MA) supplert med 2 ug FGF-2. Den FGF-2 supplementerte blodkardannelse (neovaskularisering eller angiogenese) ble kvantitert ved måling av hemoglobin-nivåene i Matrigel-pluggene etter deres fjerning fra dyrene.
Oral administrering av testgjenstanden begynte 1 dag før Matrigel-implanteringen og fortsatte en gang daglig for åtte doser. Forbindelse 1 ble formulert som en oppløsning i 10 mM H3PO4. 12 behandlingsgrupper ble inkludert: bindemiddel (10 mM H3PO4) p.o., q.d. x 8 dager (2 kontrollgrupper; mus implantert med ikke-supplert Matrigel (bunnlinje hemoglobin-nivå) eller FGF-supplert Matrigel (positiv kontroll); forbindelse 1 dosert ved 3, 10,30,100,200 og 300 mg/kg p.o., q.d. x 8 dager. Det var 8 mus pr. gruppe, bortsett fra mus dosert ved 200 og 300 mg/kg som var 4 pr. gruppe.
Prosent inhibering av hemoglobin-nivåene i forbindelses-behandlede mus sammenlignet med mus behandlet med bindemiddel antydet den antiangiogenisk potens for forbindelsen. Resultatene er uttrykt som total hemoglobin (mg/dl) pr. Matrigel-plugg. ED50er definert som den dose som effektivt inhiberer angiogenese med rundt 50%. Hemoglobinkonsentrasjonene ble bestemt i homogeniserte Matrigel-plugger som var fjernet fra mus og flashfrosset, ved bruk av absorbansspektroskopi med Drabkins reagens (Sigma Diagnostics, St. Louis, MO).
For å evaluere plasmaeksponeringer av forbindelse 1, ble blod samlet 2 henholdsvis 24 timer etter 8 konsekutive doser (dag 8). 1200 og 300 mg/kg dosegruppene ble blod samlet kun på 2 timerstidspunktet. Plasmakonsentrasj onen for 1 ble bestemt ved en ikke-validert LC/MS/MS-analyse med et kalibreringsområde på 1 til 8000 ng/ml og en nedre grense for kvantitering (LLOQ) på 1 ng/ml (Charles River Laboratories, Worcester, MA).
På dag 8 ble hemoglobin-nivåene i Matrigel-plugger og plasmakonsentrasj oner for forbindelse 1, målt. Dyrene ble observert og kroppsvekten målt under hele studien. Forbindelse 1 resulterte i en signifikant inhibering av hemoglobinkonsentrasjonen i Matrigel-plugger ved hver dose som var evaluert sammenlignet med plugger fra bærebehandlede dyr (tabell 8). Den beregnede ED50var 2,6 mg/kg. 3 og 10 mg/kg dosene resulterte i 54% henholdsvis 57% inhibering, men 30, 100, 200 og 300 mg/kg dosene reduserte hemoglobin til nivået for ikke-supplert Matrigel, noe som resulterte i 70-92% inhibering versus FGF-supplerte kontroller. Plasmakonsentrasjonene for forbindelse 1 ved 2 timer etterdosering på dag 8, viste en doseproporsjonal økning med konsentrasjoner i området 44 ng/ml ved 3 mg/kg til 3920 ng/ml ved 300 mg/kg (tabell 9). Alle doser ble godt tolerert og ingen vekttap ble observert.
Plasmakonsentrasjoner for 1 (2 timer etter dose) øket proporsjonalt med dosen. En dose-og plasmakonsentrasjon-avhengig reduksjon i hemoglobin-innholdet i Matrigel-plugger ble observert. Plasmakonsentrasjoner (2 timer etter dose, dag 8) på 44 ng/ml synes å være assosiert med antiangiogenisk aktivitet i denne modell.
Som en oppsummert var hemoglobin-inhiberingen for forbindelse 1 dose-avhengig med signifikant inhibering etter 8 dagers behandling. Statistisk signifikant hemoglobin-inhibering ble observert med alle doser av forbindelse 1. Alle doser ble godt tolerert uten at det ble observert vekttap eller negative kliniske tegn. Forbindelse-1-plasmakonsentrasjoner (2 timer etter dose) på 44 ng/ml ble assosiert med antiangiogenisk aktivitet i denne modell.
Eksempel 9
Metabolittprofilen for forbindelse 1 i apeplasma fra en 5 mg/kg BID multippel oraldose-studie ble bestemt i dose dag 1- og 14-prøver. En metabolitt ble identifisert ogkarakterisert vedLC/UV og LD/MS/MS etter demetylering (forbindelse 3) Opphavs(P)forbindelse 1 ga M+H<+->ionet ved m/z = 393,3 med en kromatografisk retensjonstid på 18,3 minutter. Den demetylerte metabolitt (P-CH3) ble identifisert med en m/z = 379,3 (M+H)<+>og en kromatografisk retensjonstid på 18,1 min. Massedifferansen på 14 dalton mellom metabolitten og forbindelse 1 er konsistent med en demetylert forbindelse 1. Masse og kromatografisk retensjon for metabolitten var identisk med uavhengig syntetisert forbindelse 3. Metabolitten tilsvarende piperazin-N-oksyd av forbindelse 1 (N-oksyd-forbindelse 2) ble detektert i plasma ved dette dosenivå. Komponentene som produserte et UV-signal ved 17,7 og 18,5 minutter i absorbanskromatogrammet ved 356 nm ble bestemt til å være matrikskomponenter og ikke metabolitter basert på UV-spek-tral sammenligninger med forbindelse 1 og på grunn av nærværet i blankplasma (tid 0 dosedag 1).
De estimerte nivåer av den demetylerte metabolitt er gitt i tabell 1. De estimerte nivåer av metabolittene (i forbindelse 1 ekvivalenter) er basert på UV-absorbanstopphøyde-forholdene for metabolitt og den til forbindelse 1, oppnådd i denne analyse, og ekstra- polert ved å faktorere absorbansforholdet til kjente nivåer av forbindelse 1, bestemt i de samme prøver i en tidligere, kvantitativ analytisk studie. Det ble funnet at opphavs-forbindelsene var i større rikelighet enn metabolitten ved alle sammenslåtte tidspunkter. Nivåene av forbindelse 1 ble funnet å være vesentlig lavere i dag 14-prøvene parallelt med N-desmetylmetabolitten som i det vesentlige var ikke detekterbar. Ingen andre metabolitter inkludert fase-II-type metabolitter (glukuronid eller sulfat) ble detektert i disse plasmaprøver på dag 1 eller 14 for doseadministrering.
Eksempel 10
Studier med plasma og tumorer samlet fra mus etter behandling med forbindelse 1 ble gjennomført for å evaluere potensielle, farmakodynamiske sluttpunkter. Analyse av målmoduleringene KM 12L4a-tumorer etter behandling med forbindelse 1 antydet at fosforylering av VEGFR1, VEGFR2, PDGFRJ3 og FGFR1 ble inhibert på en tids- og doseavhengig måte. For eksempel viste HMVEC-celler inhibering av VEGF-mediert VEGFR2-fosforylering med en IC50 på rundt 0,1 uM. I tillegg inhiberte behandling av endotelceller med forbindelse 1 MAPK- og Akt-fosforylering, mediert av VEGF. Videre ble en tids- og doseavhengig inhibering av ERK (MAPK)-aktivering, et ned-strømsmål for reseptortyrosinkinase, observert med ICso-verdier i områdene 0,1 til 0,5 uM i KM12L4A-celler. (KM12L4A-celler uttrykker PDGFRØ og VEGFR1/2 på sine overflater.) KM12L4A-celler ble inkubert i 3 timer med forbindelse 1 i serumfri DMEM. Etter innhøstingen ble lysatene separert ved SDS-Page og probet med fosfor-ERK1/2- og ERKl/2-antistoffer. For detektering ble ECL-reagenser (Amersham) benyttet. De inhibitoriske effekter av forbindelse 1 på reseptorfosforylering og ERK-aktivering ble opprettholdt 24 timer etter behandling. Fosforylering av ERKl/2 i MV4-11-celler ble inhibert av 1 ved ICjo-verdier på 0,01 til 0,1 uM på doseavhengig måte.
Signifikant aktivitet ble observert in vivo i HCT116 human:colontumor-modell. I HCT116-tumorer inhiberte forbindelse 1 fosforylering av ERK (MAPK) på dose- og tidsavhengig måte og signifikante forandringer i histologi-analysen av tumorene, ble observert.
Disse PK/PD-evalueringer i prekliniske modeller antyder at forbindelse 1 viste en dose-og tidsavhengig inhibering av både målreseptorene og det nedstrømsliggende signal-molekyl, ERK (MAPK). Disse studier vil understøtte identifiseringen av potensielle biomarkører for å understøtte overvåking av biologisk aktivitet av forbindelse 1 i kliniske prøver.
Eksempel 11
Fordelingen av radioaktivitet i vev etter administrering av en enkelt oral (PO) dose (5
mg/kg) av<14>C-merket forbindelse 1 (på 4-posisjon i kinolinringen) til Sprague Dawley hann- og hunnrotter ble bestemt ved hel-kroppsautoradiografi (WBA). Blod og kadavre for WBA ble samlet til spesifiserte tidspunkter gjennom 24 timer etter dose. Kadavrene ble frosset i heksan/tørrisbad, avhelt, avtørket og anbragt på tørris eller lagret ved rundt -70°C i minst 2 timer. De frosne kadavre ble innleiret i avkjølt karboksymetylcellulose, frosset i blokker sammen med innleirede autoradiografiske standarder og lagret ved -20°C til analyse. Egnede snitt med tykkelse 40 um ble samlet på adhesiv tape ved 5 nivåer av interesse i sagitalplanet. Alle vesentlige vev, organer og biologiske fluider var representert. Fosforavbildningskjermer ble eksponert til snittene og scannet og standardkurve satt opp for interpolering av vevkonsentrasjoner av<14>C-1. Plasma ble analysert for konsentrasjon av radioaktivitet ved væskescintillasjonstelling (LSC). Illustrerende resultater er vist i tabell 11.
Etter oral administrering av<14>C-1 ble radioaktiviteten fra 14C-1 fordelt utstrakt gjennom alle vev 1 time etter postdose og hadde nådd CmakSi de fleste vev 4 timer etter dose. Totalfordeling av radioaktiviteten i vevene hos hann- og hunnmus var like.<14>C-1-avledede radioaktivitet ble klaret langsommere fra vev enn fra plasma. Hos hanner og hunner ble de høyeste vevkonsentrasjoner av<14>C-1, ekskludert fordøyelseskanalen gjennom 24 timer, detektert i harderiankjertelen, adrenalkjertelen, renal medulla, den intra-orbitale lacrimale kjertel og den eksorbitale lacrimalkjertel.<14>C-1-avledet radioaktivitet krysset blod/hjernebarrieren etter oraldoseadministrering.

Claims (14)

1. Anvendelse av en forbindelse gitt ved følgende formel
et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren, for fremstilling av et medikament i enhetsdoseform til behandling av cancer, hvor nevnte cancer er valgt gruppen bestående av prostata, colorektal, bryst, multippel myelom, pankreatisk, små-cellekarsinom, akutt myelogenøs leukemi, kronisk myelogenøs leukemi, myelo-proliferativ sykdom, ikke-små-cellet-lunge, små-cellet-lunge, kronisk lymfoid leukemi, sarkom, melanom, lymfom, thyroid, neuroendocrin, renalcelle, gastrisk, gastrointestinal stromal, glioma, hjerne og blære, der hver enhetsdose av medikamentet omfatter fra 0,25 til 30 mg/kg av forbindelsen, tautomeren og/eller salter, basert på individets kroppsvekt, eller fra 25 til 1500 mg av forbindelsen, tautomeren og/eller salter.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor hver enhetsdose av medikamentet er tilstrekkelig til å gi minst én av: (a) en CmakSpå rundt 20 til 4000 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma eller en Cmakspå rundt 40 til 8000 ng/ml av forbindelsen i individets blod ved administrering til individet, (b) rundt 10 til 2000 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma 24 timer etter administrering eller rundt 20 til 4000 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering til individet, eller (c) en AUC fra rundt 500 til 60 000 ng-h/ml av forbindelsen i et individs plasma eller rundt 750 til 120 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod, administrert til individet.
3. Anvendelse ifølge krav 1, der hver enhetsdose av medikamentet omfatter fra 25 til 1000 mg av forbindelsen, tautomeren og/eller salter.
4. Anvendelse ifølge krav 1, der hver enhetsdose av medikamentet omfatter fra 100 til 1000 mg av forbindelsen, tautomeren og/eller salter.
5. Anvendelse ifølge krav 1, der hver enhetsdose av medikamentet omfatter fra 200 til 500 mg av forbindelsen, tautomeren og/eller salter.
6. Anvendelse ifølge krav 1, der hver enhetsdose er tilstrekkelig til å gi minst én av: (a) en CmakSpå rundt 50 til 500 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma eller en Cmakspå rundt 100 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets blod, (b) rundt 20 til 1000 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma 24 timer etter administrering eller rundt 40 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering, eller (c) en AUC på rundt 1000 til 30 000 ng-h/ml av forbindelsen i et individs plasma eller rundt 1500 til 60 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod.
7. Anvendelse ifølge krav 1, der hver enhetsdose er tilstrekkelig til å gi minst én av: (a) en Cmakspå rundt 50 til 250 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma eller en Cmakspå rundt 100 til 500 ng/ml av forbindelsen i individets blod, (b) rundt 40 til 500 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma 24 timer etter administrering eller rundt 80 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering, eller (c) en AUC på rundt 2000 til 15 000 ng-h/ml av forbindelsen i et individs plasma eller rundt 3000 til 30 000 ng-h/ml av forbindelsen i individets blod.
8. Anvendelse ifølge krav 1 der hver enhetsdose er tilstrekkelig til å gi minst én av: (a) en CmakSpå rundt 75 til 150 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma eller en Cmakspå rundt 150 til 300 ng/ml av forbindelsen i individets blod eller (b) rundt 40 til 250 ng/ml av forbindelsen i et individs plasma 24 timer etter administrering eller rundt 80 til 500 ng/ml av forbindelsen i individets blod 24 timer etter administrering.
9. Anvendelse ifølge krav 1, der hver enhetsdose er tilstrekkelig til å gi en Craaks rundt 100 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmaksrundt 200 til 4000 ng/ml av forbindelsen i individets blod.
10. Anvendelse ifølge krav 1, der hver enhetsdose er tilstrekkelig til å gi en Cmaksrundt 100 til 1000 ng/ml av forbindelsen i individets plasma eller en Cmaksrundt 200 til 2000 ng/ml av forbindelsen i individets blod.
11. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, der laktatsaltet av forbindelsen benyttes for å fremstille medikamentet.
12. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, der medikamentet er egnet for oral administrering.
13. Anvendelse ifølge krav 12, der enhetsdoseformen av medikamentet er en pille, kapsel, tablett, gelcap, kaplett, suspensjon eller en vandig oppløsning.
14. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, der medikamentet er egnet for administrering ved injeksjon som en kort bolus, langsom infusjon eller langtidsinfusjon.
NO20052760A 2002-11-13 2005-06-07 Anvendelse av reseptor-tyrosinkinase-inhibitor for fremstilling av et medikament i enhetsdoseform til behandling av cancer NO332772B1 (no)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42610702P 2002-11-13 2002-11-13
US42628202P 2002-11-13 2002-11-13
US42620402P 2002-11-13 2002-11-13
US46049303P 2003-04-03 2003-04-03
US46036903P 2003-04-03 2003-04-03
US46032803P 2003-04-03 2003-04-03
US51791503P 2003-11-07 2003-11-07
PCT/US2003/035806 WO2004043389A2 (en) 2002-11-13 2003-11-12 Methods of treating cancer and related methods

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20052760D0 NO20052760D0 (no) 2005-06-07
NO20052760L NO20052760L (no) 2005-07-20
NO332772B1 true NO332772B1 (no) 2013-01-14

Family

ID=32315033

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20052760A NO332772B1 (no) 2002-11-13 2005-06-07 Anvendelse av reseptor-tyrosinkinase-inhibitor for fremstilling av et medikament i enhetsdoseform til behandling av cancer

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7838527B2 (no)
EP (1) EP1565187A4 (no)
JP (3) JP2006511616A (no)
KR (2) KR20050075005A (no)
AU (2) AU2003290699B2 (no)
BR (1) BR0316229A (no)
CA (1) CA2501932C (no)
IL (1) IL167469A (no)
MX (1) MXPA05004754A (no)
MY (1) MY144045A (no)
NO (1) NO332772B1 (no)
NZ (1) NZ539425A (no)
SG (1) SG148864A1 (no)
TW (1) TWI335817B (no)
WO (1) WO2004043389A2 (no)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE448226T1 (de) 2000-09-01 2009-11-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Aza heterocyclische derivate und ihre therapeutische verwendung
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
PT1650203E (pt) * 2000-09-11 2008-05-13 Novartis Vaccines & Diagnostic Processo de preparação de derivados de benzimidazol-2-ilquinolinona
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
BR0313743A (pt) * 2002-08-23 2005-07-05 Chiron Corp Benzimidazol quinolinonas e usos destas
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
AU2003290699B2 (en) 2002-11-13 2009-08-27 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Methods of treating cancer and related methods
KR101167573B1 (ko) * 2003-11-07 2012-07-30 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 개선된 약학적 성질을 갖는 퀴놀리논 화합물의 약학적으로허용가능한 염
RU2377988C2 (ru) * 2004-02-20 2010-01-10 Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс, Инк. Модуляция воспалительных и метастатических процессов
ATE526025T1 (de) * 2005-01-27 2011-10-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Behandlung metastasierter tumore
ES2440799T3 (es) 2005-05-13 2014-01-30 Novartis Ag Métodos para tratar cáncer resistente a los fármacos
JP5545925B2 (ja) 2005-05-17 2014-07-09 ノバルティス アーゲー ヘテロ環化合物の合成方法
CA2609353C (en) * 2005-05-23 2015-04-28 Novartis Ag Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactic acid salts
US8071768B2 (en) 2005-06-10 2011-12-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators
US7825244B2 (en) 2005-06-10 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Intermediates useful in the synthesis of alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators, and related methods of synthesis
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
WO2007048088A2 (en) 2005-10-18 2007-04-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of inhibiting flt3 kinase
CN101316593B (zh) * 2005-11-29 2012-05-02 诺瓦提斯公司 喹啉酮类的制剂
PT1957074E (pt) 2005-11-29 2014-06-25 Novartis Ag Formulações de quinolinonas
KR20080080525A (ko) 2005-12-08 2008-09-04 노파르티스 아게 유전자 전사에 대한 fgfr3의 억제제의 효과
KR101367645B1 (ko) 2006-04-20 2014-02-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. C-fms 키나제의 저해제로서의 복소환식 화합물
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
US8859602B2 (en) 2006-04-20 2014-10-14 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of c-fms kinase
CA2679268A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Novartis Ag Treatment of melanoma
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
CN101423513B (zh) * 2007-10-29 2013-03-27 中国医学科学院药物研究所 胺基嘧啶衍生物、及其制法和药物组合物与用途
GB0800855D0 (en) * 2008-01-17 2008-02-27 Syngenta Ltd Herbicidal compounds
PE20091628A1 (es) 2008-03-19 2009-11-19 Novartis Ag Formas cristalinas y dos formas solvatadas de sales de acido lactico de 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1h-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1h)-ona
FR2952934B1 (fr) * 2009-11-23 2012-06-22 Sanofi Aventis Derives de pyridino-pyridinones, leur preparation et leur application en therapeutique
US9109227B2 (en) 2010-01-05 2015-08-18 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) FLT3 receptor antagonists for the treatment or the prevention of pain disorders
JP5734313B2 (ja) 2010-01-12 2015-06-17 アーべー・シオンス チアゾールおよびオキサゾールキナーゼ阻害剤
CA2793920A1 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Novartis Ag Preparation of hydrated polymorphs of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactic acid salt
CA2848210A1 (en) * 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag Use of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one in the treatment of cancer in moderate hepatic impaired patients
ES2608628T3 (es) 2012-08-07 2017-04-12 Janssen Pharmaceutica Nv Procedimiento para la preparacion de derivados de ester heterociclicos
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
JP6407504B2 (ja) 2012-09-21 2018-10-17 アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドArog Pharmaceuticals,Inc. 恒常的に活性であるリン酸化型flt3キナーゼの阻害方法
BR112015016282A2 (pt) 2013-01-07 2017-07-11 Arog Pharmaceuticals Inc crenolanibe para tratamento de distúrbios proliferativos de flt3 mutado
US10463658B2 (en) 2013-10-25 2019-11-05 Videra Pharmaceuticals, Llc Method of inhibiting FLT3 kinase
AU2015295288B2 (en) 2014-07-31 2019-10-31 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) FLT3 receptor antagonists
EP3254698A1 (en) 2016-06-08 2017-12-13 Universite De Montpellier Flt3 receptor inhibitor at low dosage for the treatment of neuropathic pain
EP3359155A4 (en) 2016-11-02 2019-05-22 Arog Pharmaceuticals, Inc. CRENOLANIB FOR THE TREATMENT OF MUTATIONS ASSOCIATED WITH FLT3-MUTED PROLIFERATIVE DISEASES
CA3062981A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Flt3 inhibitors for improving pain treatments by opioids
BR112019027676A2 (pt) 2017-06-27 2020-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv compostos de quinolinona
WO2019057649A1 (en) 2017-09-19 2019-03-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ACUTE MYELOID LEUKEMIA
JP7312171B2 (ja) 2017-11-24 2023-07-20 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. ピラゾロピリジノン化合物
BR112020010004A2 (pt) 2017-11-24 2020-10-13 Janssen Pharmaceutica Nv compostos de pirazolopiridinona
WO2022019998A1 (en) 2020-07-20 2022-01-27 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of crenolanib and methods of use thereof

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US28018A (en) * 1860-04-24 Horse-power
US103230A (en) * 1870-05-17 Improvement in electro-magnets
US207883A (en) * 1878-09-10 Improvement in drafting-pencils
US37650A (en) * 1863-02-10 Improvement in apparatus for obtaining profiles of submarine beds
US107392A (en) * 1870-09-13 Andrew jackson luff-barry
US36256A (en) * 1862-08-19 Improvement in sewing-m ach ines
US158224A (en) * 1874-12-29 Improvement in eye-cups
US3663606A (en) 1966-06-21 1972-05-16 Mitsui Toatsu Chemicals Organic imino-compounds
DE2363459A1 (de) 1973-12-20 1975-06-26 Basf Ag Neue fluoreszierende chinolinverbindungen
DE3248043A1 (de) 1982-12-24 1984-06-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fluorogene phosphorsaeureester, verfahren zu deren herstellung sowie verfahren und mittel zum nachweis und zur fluorometrischen bestimmung von phosphaten
US4659657A (en) 1982-12-24 1987-04-21 Bayer Aktiengesellschaft Chromogenic and fluorogenic esters for photometric or fluorimetric determination of phosphatases or sulphatases
DE3634066A1 (de) 1986-10-07 1988-04-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5073492A (en) 1987-01-09 1991-12-17 The Johns Hopkins University Synergistic composition for endothelial cell growth
JPH07121937B2 (ja) 1987-03-18 1995-12-25 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JPH0699497B2 (ja) 1987-04-16 1994-12-07 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
GB8709448D0 (en) 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
JPH02229165A (ja) 1989-03-02 1990-09-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
DE3932953A1 (de) 1989-10-03 1991-04-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5151360A (en) 1990-12-31 1992-09-29 Biomembrane Institute Effect of n,n,n-trimethylsphingosine on protein kinase-c activity, melanoma cell growth in vitro, metastatic potential in vivo and human platelet aggregation
GB9107742D0 (en) 1991-04-11 1991-05-29 Rhone Poulenc Agriculture New compositions of matter
GB9108369D0 (en) 1991-04-18 1991-06-05 Rhone Poulenc Agriculture Compositions of matter
GB9108547D0 (en) 1991-04-22 1991-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
WO1992020642A1 (en) 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
USRE37650E1 (en) 1991-05-10 2002-04-09 Aventis Pharmacetical Products, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5856115A (en) 1991-05-24 1999-01-05 Fred Hutchinson Cancer Research Center Assay for identification therapeutic agents
CA2452130A1 (en) 1992-03-05 1993-09-16 Francis J. Burrows Methods and compositions for targeting the vasculature of solid tumors
JPH0699852A (ja) 1992-09-17 1994-04-12 Mazda Motor Corp 自動車の前部車体構造
US5330992A (en) 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
SE9203318D0 (sv) 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
US5792771A (en) 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5981569A (en) 1992-11-13 1999-11-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5763441A (en) 1992-11-13 1998-06-09 Sugen, Inc. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
JPH0743896A (ja) 1993-07-28 1995-02-14 Toyobo Co Ltd 光重合性組成物
US5498608A (en) * 1994-01-07 1996-03-12 Salix Pharmaceuticals Use of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives as colon cancer chemopreventative and chemotherapeutic agents
AU5881394A (en) 1994-01-08 1995-08-01 Rhone-Poulenc Agriculture Limited Benzimidazolyl quinoline-3-carboxylate derivatives, intermediates thereto, and their use as herbicides
JPH0829973A (ja) 1994-07-11 1996-02-02 Toyobo Co Ltd 光重合性組成物
JP3441246B2 (ja) 1995-06-07 2003-08-25 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
WO1997021436A1 (en) 1995-12-12 1997-06-19 Merck & Co., Inc. New use for losartan
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
EP0888310B1 (en) 1996-03-15 2005-09-07 AstraZeneca AB Cinnoline derivatives and use as medicine
DE19610723A1 (de) 1996-03-19 1997-09-25 Bayer Ag Elektrolumineszierende Anordnungen unter Verwendung von Blendsystemen
US5942385A (en) 1996-03-21 1999-08-24 Sugen, Inc. Method for molecular diagnosis of tumor angiogenesis and metastasis
EP2223920A3 (en) 1996-06-19 2011-09-28 Aventis Pharma Limited Substituted azabicyclic compounds
CA2258822A1 (en) 1996-06-20 1997-12-24 Sean Kerwin Compounds and methods for providing pharmacologically active preparations and uses thereof
ATE300521T1 (de) 1996-09-25 2005-08-15 Astrazeneca Ab Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern
US6111110A (en) 1996-10-30 2000-08-29 Eli Lilly And Company Synthesis of benzo[f]quinolinones
US5855666A (en) * 1996-12-24 1999-01-05 Cement-Lock Group, L.L.C. Process for preparing environmentally stable products by the remediation of contaminated sediments and soils
US6245760B1 (en) 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
DE69807222T2 (de) 1997-06-02 2003-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivativen als inhibitoren von proliferation der glatten muskelzellen
WO1999003419A1 (en) 1997-07-21 1999-01-28 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Modifying tissue surfaces by liquid crystal formation
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
EP1017682A4 (en) 1997-09-26 2000-11-08 Merck & Co Inc NEW ANGIOGENESIS INHIBITORS
DE19756235A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
AU3363599A (en) 1998-03-26 1999-10-18 Max-Planck Institut Fur Biochemie Heterocyclic families of compounds for the modulation of tyrosine protein kinase
JP2002509928A (ja) 1998-03-31 2002-04-02 ワーナー−ランバート・カンパニー セリンプロテアーゼ阻害剤としてのキノロン
CA2328893A1 (en) 1998-05-20 1999-11-25 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Vegf activity inhibitors
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス,インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ3のインヒビター
CA2333647A1 (en) 1998-06-29 2000-01-06 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
US6174912B1 (en) 1998-08-21 2001-01-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen substituted imidazo[4,5-C]pyrazoles as corticotropin releasing hormone antagonists
GB9818310D0 (en) 1998-08-22 1998-10-14 Koninkl Philips Electronics Nv Thin film transistors and their manufacture
DE19841985A1 (de) 1998-09-03 2000-03-09 Schering Ag Dialkylsulfonsäure- und Dialkylcarbonsäure-Derivate
WO2000020400A1 (en) 1998-10-05 2000-04-13 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions for treating hepatitis c infections
IL126953A0 (en) 1998-11-08 1999-09-22 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions comprising porphyrins and some novel porphyrin derivatives
US20030087854A1 (en) 2001-09-10 2003-05-08 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 3 expression
KR100298572B1 (ko) 1999-08-19 2001-09-22 박찬구 카바아닐라이드로부터 4-니트로디페닐아민과 4-니트로소디페닐아민의 제조방법
AU778588B2 (en) 1999-10-19 2004-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
ES2235970T3 (es) 1999-10-19 2005-07-16 MERCK &amp; CO. INC. Inhibidores de tirosina quinasa.
US6313138B1 (en) 2000-02-25 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6420382B2 (en) 2000-02-25 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2002020500A2 (en) 2000-09-01 2002-03-14 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
ATE448226T1 (de) 2000-09-01 2009-11-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Aza heterocyclische derivate und ihre therapeutische verwendung
PT1650203E (pt) 2000-09-11 2008-05-13 Novartis Vaccines & Diagnostic Processo de preparação de derivados de benzimidazol-2-ilquinolinona
US20030028018A1 (en) 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
EP1401831A1 (en) 2001-07-03 2004-03-31 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds as tyrosine and serine/threonine kinase inhibitors
US20030159702A1 (en) * 2002-01-21 2003-08-28 Lindell Katarina E.A. Formulation and use manufacture thereof
BR0313743A (pt) * 2002-08-23 2005-07-05 Chiron Corp Benzimidazol quinolinonas e usos destas
US20050256157A1 (en) 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
US7825132B2 (en) 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
AU2003290699B2 (en) 2002-11-13 2009-08-27 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Methods of treating cancer and related methods
EP1590332B1 (en) 2003-01-09 2011-04-27 University of Delhi A process for the synthesis of bisbenzimidazoles and their derivatives.
US6774327B1 (en) * 2003-09-24 2004-08-10 Agilent Technologies, Inc. Hermetic seals for electronic components
WO2005037306A1 (en) 2003-10-17 2005-04-28 Novo Nordisk A/S Combination therapy
KR101167573B1 (ko) 2003-11-07 2012-07-30 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 개선된 약학적 성질을 갖는 퀴놀리논 화합물의 약학적으로허용가능한 염

Also Published As

Publication number Publication date
NZ539425A (en) 2007-11-30
CA2501932A1 (en) 2004-05-27
JP2014037428A (ja) 2014-02-27
NO20052760L (no) 2005-07-20
IL167469A (en) 2011-09-27
EP1565187A2 (en) 2005-08-24
MXPA05004754A (es) 2005-08-02
WO2004043389A3 (en) 2004-08-05
WO2004043389A2 (en) 2004-05-27
JP2006511616A (ja) 2006-04-06
CA2501932C (en) 2014-03-11
AU2009238373A1 (en) 2009-12-17
TWI335817B (en) 2011-01-11
JP2011046716A (ja) 2011-03-10
EP1565187A4 (en) 2010-02-17
KR20050075005A (ko) 2005-07-19
MY144045A (en) 2011-07-29
BR0316229A (pt) 2005-10-04
AU2003290699A1 (en) 2004-06-03
KR20110108404A (ko) 2011-10-05
US7838527B2 (en) 2010-11-23
SG148864A1 (en) 2009-01-29
US20040220196A1 (en) 2004-11-04
AU2009238373B2 (en) 2011-11-03
NO20052760D0 (no) 2005-06-07
WO2004043389B1 (en) 2004-09-16
TW200418483A (en) 2004-10-01
AU2003290699B2 (en) 2009-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO332772B1 (no) Anvendelse av reseptor-tyrosinkinase-inhibitor for fremstilling av et medikament i enhetsdoseform til behandling av cancer
JP2006511616A5 (no)
KR101167573B1 (ko) 개선된 약학적 성질을 갖는 퀴놀리논 화합물의 약학적으로허용가능한 염
AU2006247803B2 (en) Methods for treating drug resistant cancer
AU2006208012B2 (en) Treatment of metastasized tumors
CN106132403A (zh) 喷雾干燥制剂
AU2008226582A1 (en) Treatment of melanoma
JPWO2008020606A1 (ja) 血管新生阻害剤
CN100377709C (zh) 受体酪氨酸激酶抑制剂的制药用途及相关检测方法
CN117479939A (zh) 用于治疗红细胞增多症的组合物和方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees