JPWO2008020606A1 - 血管新生阻害剤 - Google Patents

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Abstract

式（I）（式中、R1は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血管新生阻害剤、式（I）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血管新生に関与するキナーゼの阻害剤、式（I）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血管新生が関与する疾患の治療剤等を提供する。

Description

本発明は、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血管新生阻害剤等に関する。
血管新生（Angiogenesis）は発生期に盛んであるが、成体においては組織の再生にも関与しており［ネイチャー・レビュー・キャンサー（Nature Review Cancer）、2巻、727頁（2002年）］、病的状態では固形腫瘍の増殖または転移形成、糖尿病性網膜症及び慢性関節リウマチの病態形成または促進に血管新生が深く関与している。腫瘍の発生及び増殖の過程においても血管新生は非常に重要な働きをしており、腫瘍自身が血管新生を促進する因子を放出して、血管内皮細胞、繊維芽細胞、ストローマ細胞、リンパ管を腫瘍周辺に引き込むことにより、腫瘍環境を構築している［セル（Cell）、100巻、57頁（2000年）］。腫瘍が血管新生を促進させる因子としては、血管内皮増殖因子（Vascular endothelial growth factor, VEGF）、繊維芽細胞増殖因子（Fibroblast growth factor, FGF）、血小板由来増殖因子（Platelet derived growth factor, PDGF）、アンジオポエチン（Angiopoietin, ANG）、エフリン(Ephrin, EPH)等が知られている。これらの因子はその受容体に結合することにより、血管内皮細胞、繊維芽細胞、ストローマ細胞等の増殖を促進する［ネイチャー・レビュー・キャンサー（Nature Review Cancer）、3巻、401頁（2003年）］。
受容体型のタンパク質チロシンキナーゼである血管内皮増殖因子受容体（Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）は、そのリガンドであるVEGFの結合によって、二量体化により活性化され、細胞内基質であるさまざまなタンパク質をリン酸化させる酵素である。VEGFRにはVEGFR1〜VEGFR3の3つのサブタイプが知られている。これらのVEGFRは血管内皮細胞の細胞増殖や分化に重要な役割を果たしている。VEGFR1は別名fms-likeチロシンキナーゼ1（FLT1）、VEGFR2は別名kinase insert domain-containing receptor（KDR）としても知られており、それぞれ血管内皮細胞の増殖と浸潤に重要な役割を果たすのに対し、VEGFR3は別名fms-likeチロシンキナーゼ4（FLT4）として知られており、リンパ管の増殖・リンパ節転移や白血病の薬剤耐性に重要な働きを示す［ネイチャー・メディスン（Nature Medicine）、7巻、199頁（2001年）；ブラッド（Blood）、99巻、2179頁（2002年）］。FLT1やKDRを阻害する薬剤であるスニチニブ（Sunitinib）が腎臓癌で著効を示し新規抗がん剤として承認されており、VEGFR阻害剤は癌の治療剤として有用であると考えられる。
受容体型のタンパク質チロシンキナーゼである繊維芽細胞増殖因子受容体（Fibroblast growth factor receptor, FGFR）は、そのリガンドであるFGFの結合によって、二量体化により活性化され、細胞内基質であるさまざまなタンパク質をリン酸化させる酵素である。FGFRにはFGFR1〜FGFR4の4つのサブタイプが知られている。これらのFGFRは繊維芽細胞の細胞増殖や分化に重要な役割を果たしている［エクスパート・オピニオン・オン・セラピューテック・ターゲッツ（Expert Opinion on Therapeutic Targets）、6巻、469頁（2002年）］。また、腫瘍環境においては繊維芽細胞が腫瘍を取り巻き、腫瘍増殖に重要な働きをしていると考えられている［セル（Cell）、100巻、57頁（2000年）］。一方、多発性骨髄腫の約25%で染色体転座によりFGFR3遺伝子の過剰発現が生じていることが患者検体での検討の結果明らかになっている［ブラッド（Blood）、92巻、3025頁（1998年）］。また、多発性骨髄腫患者の骨髄でFGFの発現が高くなっており、FGFR3を発現した多発性骨髄腫細胞ではFGFRシグナルの活性化が起こっていると考えられる［ブラッド（Blood）、101巻、2775頁（2003年）］。更に多発性骨髄腫の細胞株や患者検体においてFGFR3の活性型変異が知られており、このような恒常的な活性化は細胞増殖シグナルを伝達することにより、細胞の無限増殖を引き起こし、多発性骨髄腫の重要な原因になっていると考えられる［ブラッド（Blood）、97巻、729頁（2001年）］。また、FGFまたはFGFRの過剰発現や活性型変異が多発性骨髄腫以外の多くの癌（例えば、下垂体腫瘍、骨髄増殖性疾患、腎癌、膀胱癌、大腸癌、頭頸部癌、皮膚癌、胃癌、非ホジキンリンパ腫、脳腫瘍、乳癌、卵巣癌等）で報告されている［エクスパート・オピニオン・オン・セラピューテック・ターゲッツ（Expert Opinion on Therapeutic Targets）、6巻、469頁（2002年）；ネイチャー（Nature）、411巻、355頁（2001年）］。従って、FGFR阻害剤は、様々な癌の治療剤として有用であると考えられる。
また、血小板由来増殖因子受容体（Platelet derived growth factor receptor, PDGFR）はそのリガンドであるPDGFの結合によって、また、Tie2はそのリガンドであるANGの結合によって細胞内シグナル経路を介して、血管新生を促進させると考えられる［ネイチャー・レビュー・キャンサー（Nature Review Cancer）、3巻、401頁（2003年）］。PDGFRにはPDGFRαとPDGFRβの2つのサブタイプが知られており、その活性化によりペリサイトあるいは血管平滑筋細胞が血管内皮細胞を裏打ちする。［ネイチャー・メディスン（Nature Medicine）、7巻、199頁（2001年）；ブラッド（Blood）、99巻、2179頁（2002年）］。また、PDGFRの変異が癌化に関与する報告もされている［ネイチャー・レビュー・キャンサー（Nature Review Cancer）、4巻、718頁（2004年）］。先述のスニチニブはPDGFR阻害活性を有しており、PDGFR阻害剤は癌の治療剤として有用であると考えられる。
その他、エフリン受容体（Ephrin receptor）はA1〜A10、B1〜B6の16種類のサブタイプがあり、そのリガンドであるEPHの結合によって、細胞内の様々なタンパク質をリン酸化させて、血管新生、神経塑性、血液凝固、形態形成に関わることが報告されている［ネイチャー・レビュー・モレキュラー・セル・バイオロジー（Nature Review Molecular Cell Biology）、6巻、462頁（2005年）］。
なおインダゾール誘導体としては、種々の化合物が知られている（例えば特許文献1〜12及び非特許文献1参照）。
特開平2-32059号公報 国際公開第01/53268号パンフレット 国際公開第02/10137号パンフレット 国際公開第01/02369号パンフレット 国際公開第02/083648号パンフレット 国際公開第03/101968号パンフレット 国際公開第2004/094388号パンフレット 国際公開第2004/050088号パンフレット 国際公開第2005/0137171号パンフレット 国際公開第2005/012257号パンフレット 国際公開第2005/012258号パンフレット 国際公開第2005/094823号パンフレット キミヤ・ゲテロティクリシェスキーク・ソエディネニー（Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii）、1978年、第7巻、p.957-959
本発明の目的は、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血管新生阻害剤等を提供することにある。
本発明は、以下の（1）〜（54）に関する。
（1）式（I）
（式中、R1は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血管新生阻害剤。
（2）式（Ia）
［式中、R2はCONR4aR4b（式中、R4a及びR4bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはR4a及びR4bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）またはNR5aR5b（式中、R5aは置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアリールスルホニルを表し、R5bは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表し、
R3は水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、CONR6aR6b（式中、R6a及びR6bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはR6a及びR6bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）またはNR7aR7b（式中、R7a及びR7bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のヘテロアロイル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアリールスルホニルを表す）を表す］で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血管新生阻害剤。
（3）R2がCONR4aR4b（式中、R4a及びR4bは、それぞれ前記と同義である）であり、R3が水素原子である前記（2）記載の血管新生阻害剤。
（4）R2がCONR4cR4d（式中、R4c及びR4dは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）であり、R3が水素原子である前記（2）記載の血管新生阻害剤。
（5）R2がNR5aR5b（式中、R5a及びR5bは、それぞれ前記と同義である）であり、R3が置換もしくは非置換の低級アルコキシである前記（2）記載の血管新生阻害剤。
（6）R2がNR5aR5b（式中、R5a及びR5bは、それぞれ前記と同義である）であり、R3が水素原子である前記（2）記載の血管新生阻害剤。
（7）式（Ib）
［式中、R8a、R8b及びR8cは同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、NR9aR9b（式中、R9a及びR9bは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のヘテロアロイルを表すか、またはR9a及びR9bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）またはOR10（式中、R10は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す］で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血管新生阻害剤。
（8）R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがNR9aR9b（式中、R9a及びR9bはそれぞれ前記と同義である）である前記（7）記載の血管新生阻害剤。
（9）R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがNR9cR9d（式中、R9c及びR9dは同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルカノイルを表すか、またはR9c及びR9dが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）である前記（7）記載の血管新生阻害剤。
（10）R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがOR10（式中、R10は前記と同義である）である前記（7）記載の血管新生阻害剤。
（11）R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがOR10a（式中、R10aは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）である前記（7）記載の血管新生阻害剤。
（12）式（Ib-1）
（式中、R8a、R9c及びR9dはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血管新生阻害剤。
（13）式（Ib-2）
（式中、R8a及びR10aはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血管新生阻害剤。
（14）式（Ic）
｛式中、R11は置換もしくは非置換の複素環基［該置換複素環基における置換基は、同一または異なって置換数1〜3の、オキソ、ホルミル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、CONR12aR12b（式中、R12a及びR12bは、同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）、NR13aR13b（式中、R13a及びR13bは、同一または異なって水素原子、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）または-O(CR14aR14b)nO-（式中、R14a及びR14bは、同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、nは2または3を表し、末端の2つの酸素原子は置換複素環基における複素環基上の同一炭素原子に結合する）である］を表す｝で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血管新生阻害剤。
（15）置換複素環基における置換基がアミノ、オキソ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルアミノ、アロイルアミノまたは低級アルコキシカルボニル置換低級アルキルである前記（14）記載の血管新生阻害剤。
（16）R11が3-ピリジルである前記（14）記載の血管新生阻害剤。
（17）前記（1）〜（16）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血管新生に関与するキナーゼの阻害剤。
（18）血管新生に関与するキナーゼが血管内皮増殖因子受容体（Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）である前記（17）記載の阻害剤。
（19）血管新生に関与するキナーゼが血管内皮増殖因子受容体1［Vascular endothelial growth factor receptor 1 (VEGFR1)；fms-likeチロシンキナーゼ1（FLT1）］である前記（17）記載の阻害剤。
（20）血管新生に関与するキナーゼが血管内皮増殖因子受容体2［Vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2)；kinase insert domain-containing receptor（KDR）］である前記（17）記載の阻害剤。
（21）血管新生に関与するキナーゼが血管内皮増殖因子受容体3［Vascular endothelial growth factor receptor 3 (VEGFR3)；fms-likeチロシンキナーゼ4（FLT4）］である前記（17）記載の阻害剤。
（22）血管新生に関与するキナーゼが繊維芽細胞増殖因子受容体（Fibroblast growth factor receptor, FGFR）である前記（17）記載の阻害剤。
（23）血管新生に関与するキナーゼが血小板由来増殖因子受容体（Platelet derived growth factor receptor, PDGFR）である前記（17）記載の阻害剤。
（24）血管新生に関与するキナーゼがエフリン（Ephrin）受容体である前記（17）記載の阻害剤。
（25）前記（1）〜（16）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血管新生が関与する疾患の治療剤。
（26）前記（1）〜（16）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するリウマチ治療剤。
（27）前記（1）〜（16）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗癌剤。
（28）前記（1）〜（16）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する腎癌、大腸癌、乳癌、脳腫瘍、頭頸部癌、前立腺癌及び卵巣癌から選ばれる癌の治療剤。
（29）前記（1）〜（16）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む血管新生阻害方法。
（30）前記（1）〜（16）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む血管新生に関与するキナーゼの阻害方法。
（31）血管新生に関与するキナーゼが血管内皮増殖因子受容体である前記（30）記載の阻害方法。
（32）血管新生に関与するキナーゼが血管内皮増殖因子受容体1である前記（30）記載の阻害方法。
（33）血管新生に関与するキナーゼが血管内皮増殖因子受容体2である前記（30）記載の阻害方法。
（34）血管新生に関与するキナーゼが血管内皮増殖因子受容体3である前記（30）記載の阻害方法。
（35）血管新生に関与するキナーゼが繊維芽細胞増殖因子受容体である前記（30）記載の阻害方法。
（36）血管新生に関与するキナーゼが血小板由来増殖因子受容体である前記（30）記載の阻害方法。
（37）血管新生に関与するキナーゼがエフリン受容体である前記（30）記載の阻害方法。
（38）前記（1）〜（16）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む血管新生が関与する疾患の治療方法。
（39）前記（1）〜（16）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むリウマチの治療方法。
（40）前記（1）〜（16）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む癌の治療方法。
（41）前記（1）〜（16）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む腎癌、大腸癌、乳癌、脳腫瘍、頭頸部癌、前立腺癌及び卵巣癌から選ばれる癌の治療方法。
（42）血管新生阻害剤の製造のための、前記（1）〜（16）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（43）血管新生に関与するキナーゼの阻害剤の製造のための、前記（1）〜（16）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（44）血管新生に関与するキナーゼが血管内皮増殖因子受容体である前記（43）記載の使用。
（45）血管新生に関与するキナーゼが血管内皮増殖因子受容体1である前記（43）記載の使用。
（46）血管新生に関与するキナーゼが血管内皮増殖因子受容体2である前記（43）記載の使用。
（47）血管新生に関与するキナーゼが血管内皮増殖因子受容体3である前記（43）記載の使用。
（48）血管新生に関与するキナーゼが繊維芽細胞増殖因子受容体である前記（43）記載の使用。
（49）血管新生に関与するキナーゼが血小板由来増殖因子受容体である前記（43）記載の使用。
（50）血管新生に関与するキナーゼがエフリン受容体である前記（43）記載の使用。
（51）血管新生が関与する疾患の治療剤の製造のための、前記（1）〜（16）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（52）リウマチ治療剤の製造のための、前記（1）〜（16）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（53）抗癌剤の製造のための、前記（1）〜（16）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（54）腎癌、大腸癌、乳癌、脳腫瘍、頭頸部癌、前立腺癌及び卵巣癌から選ばれる癌の治療剤の製造のための、前記（1）〜（16）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
本発明により、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血管新生阻害剤等が提供される。
図1は、腫瘍におけるCD31陽性部分の強度を表す図である。試験は各群2匹のマウスを用い、各マウスから2箇所の顕微鏡画像を取得した。各グラフは、各マウスの2箇所のCD陽性部分の平均を表す。縦軸はImageJ softwareによって数値化された、CD31陽性部分の総和を表す。
以下、式（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）及び（Ic）で表される化合物をそれぞれ化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）及び（Ic）という。他の式番号の化合物についても同様である。
式（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）及び（Ic）の各基の定義において、
（i）ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
（ii）低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分としては、例えば炭素原子数1から10の直鎖状、分枝鎖状、環状またはこれらの組み合わせからなるアルキルが挙げられ、より具体的には、
（ii-a）直鎖または分枝鎖状の低級アルキルとしては、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられ、
（ii-b）環状の低級アルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、ノルアダマンチル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.0]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル等が挙げられる。
（ii-c）直鎖または分枝鎖状と環状との組み合わせからなる低級アルキルとしては、例えばシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロオクチルエチル等が挙げられる。
（iii）低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル及びアラルキルのアルキレン部分は前記直鎖または分枝鎖状の低級アルキル（ii-a）から水素原子を1つ除いたものと同義である。
（iv）低級アルケニルとしては、例えば炭素原子数2から10の直鎖または分枝鎖状のアルケニルが挙げられ、より具体的にはビニル、アリル、1-プロペニル、1-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-デセニル、9-デセニル等が挙げられる。
（v）低級アルキニルとしては、例えば炭素原子数2から10の直鎖または分枝鎖状のアルキニルが挙げられ、より具体的にはエチニル、2-プロピニル、3-ブチニル、4-ペンチニル、5-ヘキシニル、9-デシニル等が挙げられる。
（vi）アリール、アラルキル、アロイル、アロイルアミノ及びアリールスルホニルにおけるアリール部分としては、例えば単環性または2つ以上の環が縮合した縮環性のアリール、より具体的には、環構成炭素原子数が6から14のアリール、例えばフェニル、ナフチル、インデニル、アントラニル等が挙げられる。
（vii）低級アルカノイルとしては、例えば炭素原子数1から8の直鎖、分枝鎖状、環状またはこれらの組み合わせからなるアルカノイル、より具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、1-メチルシクロプロピルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル等が挙げられる。
（viii）複素環基としては、例えば芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げられる。
（viii-a）芳香族複素環基としては、例えば単環性または2つ以上の環が縮合した縮環性の芳香族複素環基等が挙げられ、芳香族複素環基に含まれるヘテロ原子の種類及び数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を1つまたは2つ以上含んでいてもよく、より具体的には、環構成原子数5から14の芳香族複素環基、例えばフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プリニル、クマリニル等が挙げられる。
（viii-b）脂環式複素環基としては、例えば単環性または2つ以上の環が縮合した縮環性の脂環式複素環基等が挙げられ、脂環式複素環基に含まれるヘテロ原子の種類及び数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を1つまたは2つ以上含んでいてもよく、より具体的には、例えばピロリジニル、2,5-ジオキソピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジル、1,2-ジヒドロピリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、オクタヒドロキノリル、ジヒドロインドリル、1,3-ジオキソイソインドリニル等が挙げられる。
（ix）隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも1つの窒素原子を含む5員または6員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1つの窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、より具体的にはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル等が挙げられる。
（x）ヘテロアロイルにおけるヘテロアリール部分は、前記芳香族複素環基（viii-a）と同義である。
（xi）置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルカノイル、置換低級アルコキシカルボニル及び置換低級アルキルスルホニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、
（xi-a）ヒドロキシ、
（xi-b）低級アルコキシ、
（xi-c）オキソ、
（xi-d）カルボキシ、
（xi-e）低級アルコキシカルボニル、
（xi-f）ヘテロアロイル、
（xi-g）アリールスルホニル、
（xi-h）置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、カルボキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等である）、
（xi-i）置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、カルボキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等である）、
（xi-j）CONR15aR15b｛式中、R15a及びR15bは同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］を表すか、またはR15a及びR15bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基［該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］を形成する｝、
（xi-k）NR16aR16b（式中、R16a及びR16bはそれぞれ前記R15a及びR15bと同義である）、
（xi-l）低級アルカノイルアミノ、
（xi-m）N-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノ等が挙げられる。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルカノイル、置換低級アルコキシカルボニル及び置換低級アルキルスルホニルにおける置換基の定義（xi）において、ハロゲンは前記（i）と同義であり、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル及びN-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノの低級アルキル部分は前記（ii）と同義であり、アラルキルのアルキレン部分は前記（iii）と同義であり、アリール、アラルキル、アロイル及びアリールスルホニルにおけるアリール部分は前記（vi）と同義であり、低級アルカノイル、低級アルカノイルアミノ及びN-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノの低級アルカノイル部分は前記（vii）と同義であり、複素環基は前記（viii）と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は前記（ix）と同義であり、ヘテロアロイルは前記（x）と同義である。
（xii）置換アリール、置換アロイル、置換アラルキル、置換アリールスルホニル、置換ヘテロアロイル、置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、
（xii-a）ハロゲン、
（xii-b）ニトロ、
（xii-c）ニトロソ、
（xii-d）カルボキシ、
（xii-e）置換もしくは非置換の低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基は前記（xi）と同義である］、
（xii-f）置換もしくは非置換の低級アルケニル［該置換低級アルケニルにおける置換基は前記（xi）と同義である］、
（xii-g）置換もしくは非置換の低級アルキニル［該置換低級アルキニルにおける置換基は前記（xi）と同義である］、
（xii-h）置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル［該置換低級アルキコキシカルボニルにおける置換基は前記（xi）と同義である］、
（xii-i）置換もしくは非置換の低級アルカノイル［該置換低級アルカノイルにおける置換基は前記（xi）と同義である］、
（xii-j）置換もしくは非置換のアリール［該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］、
（xii-k）NR17aR17b｛式中、R17a及びR17bは同一または異なって、水素原子、低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基は、前記（xi）と同義である］、置換もしくは非置換の低級アルケニル［該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記（xi）と同義である］、置換もしくは非置換の低級アルキニル［該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記（xi）と同義である］、置換もしくは非置換の低級アルコキシ［該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記（xi）と同義である］、置換もしくは非置換の低級アルカノイル［該置換低級アルカノイルにおける置換基は、前記（xi）と同義である］、置換もしくは非置換のアリール［該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］、置換もしくは非置換のアロイル［該置換アロイルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］または置換もしくは非置換の複素環基［該置換複素環基における置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］を表すか、またはR17a及びR17bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基［該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、ヘテロアロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ、低級アルコキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ、低級アルコキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルカノイル（該置換低級アルカノイルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ、N-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノ等である）、置換もしくは非置換の脂環式複素環カルボニル（該置換脂環式複素環カルボニルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ等である）等である］を形成する｝、
（xii-l）CONR18aR18b（式中、R18a及びR18bはそれぞれ前記R17a及びR17bと同義である）、
（xii-m）OR19｛式中、R19は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基は、前記（xi）と同義である］、置換もしくは非置換のアリール［該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］または置換もしくは非置換の複素環基［該置換複素環基における置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］等を表す｝、
（xii-n）ヘテロアロイル、
（xii-o）置換もしくは非置換の脂環式複素環カルボニル（該置換脂環式複素環カルボニルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ等である）等が挙げられる。
置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、前記（xii-a）〜（xii-o）に加え、後記（xii-p）または（xii-q）であってもよい。
（xii-p）オキソ
（xii-q）-O(CR20aR20b)naO-（式中、R20a及びR20bは、同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、naは2または3を表し、末端の2つの酸素原子は、置換複素環基または隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における複素環基上の同一炭素原子に結合する）
置換アリール、置換アロイル、置換アラルキル、置換アリールスルホニル、置換ヘテロアロイル、置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基の定義（xii）において、ハロゲンは前記（i）と同義であり、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、N-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノ及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分は前記（ii）と同義であり、アラルキルのアルキレン部分は前記（iii）と同義であり、低級アルケニルは前記（iv）と同義であり、低級アルキニルは前記（v）と同義であり、アリール、アロイル及びアラルキルのアリール部分は前記（vi）と同義であり、低級アルカノイル、低級アルカノイルアミノ及びN-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノの低級アルカノイル部分は前記（vii）と同義であり、複素環基は前記（viii）と同義であり、脂環式複素環カルボニルにおける脂環式複素環基部分は前記（viii-b）と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は前記（ix）と同義であり、ヘテロアロイルは前記（x）と同義である。
化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）及び（Ic）の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。酸付加塩としては塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、アンモニウム塩としてはアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、有機アミン付加塩としてはモルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、アミノ酸付加塩としてはリジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩が挙げられる。
化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）及び（Ic）の塩を取得したい場合には、化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）及び（Ic）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また遊離の形で得られるときは適当な溶媒に化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）及び（Ic）を溶解または懸濁し、酸または塩基等を加えて塩を形成させればよい。
化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）及び（Ic）には、位置異性体、幾何異性体または光学異性体等の異性体が存在し得るが、可能な異性体及び該異性体のいかなる比率における混合物も本発明の血管新生阻害剤として用いることができる。
また、化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）及び（Ic）並びにそれらの薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、それら付加物も本発明の血管新生阻害剤として用いることができる。
血管新生が関与する疾患としては、例えば、癌［例えば、乳癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌（直腸癌、結腸癌）、膵臓癌、肺癌、頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマ、脳腫瘍、造血器腫瘍（例えば白血病、骨髄腫、リンパ腫等）による癌等］、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ等のリウマチ等が挙げられる。
血管新生に関与するキナーゼとしては、例えば、VEGFR1〜3、FGFR1〜4、PDGFRα、PDGFRβ、エフリン受容体A1〜A10、エフリン受容体B1〜B6、Tie2等が挙げられる。
本発明で用いられる化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）及び（Ic）は例えば、WO2005/012257、WO2005/012258に記載の方法で合成することができる。
本発明で用いられる化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）及び（Ic）としては、例えば表1に記載の化合物が挙げられる。表中、Meはメチルを表す。
次に、化合物（I）の薬理作用について試験例で説明する。
試験例1：KDR阻害活性
KDR阻害活性を以下の方法によって測定した。
40 μLの反応液量で、最終濃度が50 ng/mLのKDR蛋白質（カルナバイオサイエンス社）、15 mmol/L Tris-HCl (pH7.5)、0.01% Tween-20、2 mmol/L DTT、250 nmol/L ビオチン標識Lyn substrate peptide、40 mmol/L 塩化マグネシウム、10 μmol/L ATP、1%ジメチルスルホキシド（DMSO）、1 μmol/L試験化合物となるように調製して、酵素反応をストレプトアビジンコートマイクロプレート（パーキンエルマー社）のウェル中で室温、3時間行った。反応終了後、ウェルをウォッシュバッファー（50 mmol/L Tris-HCl (pH7.5)、150 mmol/L NaCl、0.02% Tween-20）にて洗浄し、ブロッキングバッファー（ウォッシュバッファーに0.1% BSAを添加）にてブロッキングした。ブロッキング終了後、100 μLの希釈したHorseradish peroxidase（HRP）標識抗リン酸化チロシン抗体PY20（Santa Cruz Biotechnology社）を室温にて30分間反応させた。ウェルを洗浄して未反応の抗体を除去した後、100 μLのTMB溶液（MOSS社）を添加して室温30分間反応させた。100 μLの0.1 mol/Lの硫酸を添加することでHRP反応を停止し、マイクロプレートリーダーにて450 nmの吸光度を測定した。
ATP添加時のコントロールの測定値を100%、ATPを非添加の測定値を0%として、試験化合物を加えたキナーゼ活性の相対活性（%）を算出し、その値を100から引いた値を試験化合物のKDR阻害率（%）とした。
化合物4、6、7、8、9、10及び11は、1 μmol/Lの濃度で90%以上のKDR阻害活性を示した。この結果から、化合物（I）が有効なKDR阻害活性を示すことがわかる。
試験例2：FLT1阻害活性
FLT1阻害活性を以下の方法によって測定した。
40 μLの反応液量で、最終濃度が50 ng/mLのFLT1蛋白質（カルナバイオサイエンス社）、15 mmol/L Tris-HCl (pH7.5)、0.01% Tween-20、2 mmol/L DTT、250 nmol/L ビオチン標識Lyn substrate peptide、20 mmol/L 塩化マグネシウム、10 μmol/L ATP、1%ジメチルスルホキシド（DMSO）、1 μmol/L試験化合物となるように調製して、酵素反応をストレプトアビジンコートマイクロプレート（パーキンエルマー社）のウェル中で室温、2時間行った。反応終了後、ウェルをウォッシュバッファー（50 mmol/L Tris-HCl (pH7.5)、150 mmol/L NaCl、0.02% Tween-20）にて洗浄し、ブロッキングバッファー（ウォッシュバッファーに0.1% BSAを添加）にてブロッキングした。ブロッキング終了後、100 μLの希釈したHRP標識抗リン酸化チロシン抗体PY20（Santa Cruz Biotechnology社）を室温にて30分間反応させた。ウェルを洗浄して未反応の抗体を除去した後、100 μLのTMB溶液（MOSS社）を添加して室温5分間反応させた。100 μLの0.1 mol/Lの硫酸を添加することでHRP反応を停止し、マイクロプレートリーダーにて450 nmの吸光度を測定した。
ATP添加時のコントロールの測定値を100%、ATPを非添加の測定値を0%として、試験化合物を加えたキナーゼ活性の相対活性（%）を算出し、その値を100から引いた値を試験化合物のFLT1阻害率（%）とした。
化合物4、6、7、8、9、10及び11は、1 μmol/Lの濃度で80%以上のFLT1阻害活性を示した。この結果から、化合物（I）が有効なFLT1阻害活性を示すことがわかる。
試験例3：FGFR1阻害活性
FGFR1阻害活性を以下の方法によって測定した。
40 μLの反応液量で、最終濃度が40 ng/mLのFGFR1蛋白質（カルナバイオサイエンス社）、15 mmol/L Tris-HCl (pH7.5)、0.01% Tween-20、2 mmol/L DTT、250 nmol/L ビオチン標識Lyn substrate peptide、20 mmol/L 塩化マグネシウム、10 μmol/L ATP、1%ジメチルスルホキシド（DMSO）、1 μmol/L試験化合物となるように調製して、酵素反応をストレプトアビジンコートマイクロプレート（パーキンエルマー社）のウェル中で室温、1時間行った。反応終了後、ウェルをウォッシュバッファー（50 mmol/L Tris-HCl (pH7.5)、150 mmol/L NaCl、0.02% Tween-20）にて洗浄し、ブロッキングバッファー（ウォッシュバッファーに0.1% BSAを添加）にてブロッキングした。ブロッキング終了後、100 μLの希釈したHRP標識抗リン酸化チロシン抗体PY20（Santa Cruz Biotechnology社）を室温にて30分間反応させた。ウェルを洗浄して未反応の抗体を除去した後、100 μLのTMB溶液（MOSS社）を添加して室温5分間反応させた。100 μLの0.1 mol/Lの硫酸を添加することでHRP反応を停止し、マイクロプレートリーダーにて450 nmの吸光度を測定した。
ATP添加時のコントロールの測定値を100%、ATPを非添加の測定値を0%として、試験化合物を加えたキナーゼ活性の相対活性（%）を算出し、その値を100から引いた値を試験化合物のFGFR1阻害率（%）とした。
化合物4、6、7、8、9、10及び11は、1 μmol/Lの濃度で70%以上のFGFR1阻害活性を示した。この結果から、化合物（I）が有効なFGFR1阻害活性を示すことがわかる。
試験例4：FGFR2阻害活性
FGFR2に対する阻害活性を測定するために以下の方法を用いた。
40 μLの反応液量で、最終濃度が100 ng/mLのFGFR2蛋白質（カルナバイオサイエンス社）、15 mmol/L Tris-HCl (pH7.5)、0.01% Tween-20、2 mmol/L DTT、250 nmol/L ビオチン標識Gastrin peptide、20 mmol/L 塩化マグネシウム、10 μmol/L ATP、1%ジメチルスルホキシド（DMSO）、1 μmol/L試験化合物となるように調製して、酵素反応をストレプトアビジンコートマイクロプレート（パーキンエルマー社）のウェル中で室温、1時間行った。反応終了後、ウェルをウォッシュバッファー（50 mmol/L Tris-HCl (pH7.5)、150 mmol/L NaCl、0.02% Tween-20）にて洗浄し、ブロッキングバッファー（ウォッシュバッファーに0.1% BSAを添加）にてブロッキングした。ブロッキング終了後、100 μLの希釈したHRP標識抗リン酸化チロシン抗体PY20（Santa Cruz Biotechnology社）を室温にて30分間反応させた。ウェルを洗浄して未反応の抗体を除去した後、100 μLのTMB溶液（MOSS社）を添加して室温5分間反応させた。100 μLの0.1 mol/Lの硫酸を添加することでHRP反応を停止し、マイクロプレートリーダーにて450 nmの吸光度を測定した。
ATP添加時のコントロールの測定値を100%、ATPを非添加の測定値を0%として、試験化合物を加えたキナーゼ活性の相対活性（%）を算出し、その値を100から引いた値を試験化合物のFGFR2阻害率（%）とした。
化合物4、6、7、8、9、10及び11は、1 μmol/Lの濃度で80%以上のFGFR2阻害活性を示した。この結果から、化合物（I）が有効なFGFR1阻害活性を示すことがわかる。
試験例5：FGFR3阻害活性
FGFR3阻害活性を以下の方法によって測定した。
40 μLの反応液量で、最終濃度が7.5 ng/mLのFGFR3蛋白質（カルナバイオサイエンス社）、15 mmol/L Tris-HCl (pH7.5)、0.01% Tween-20、2 mmol/L DTT、250 nmol/L ビオチン標識Lyn substrate peptide、20 mmol/L 塩化マンガン、10 μmol/L ATP、1%ジメチルスルホキシド（DMSO）、1 μmol/L試験化合物となるように調製して、酵素反応をストレプトアビジンコートマイクロプレート（パーキンエルマー社）のウェル中で室温、3時間行った。反応終了後、ウェルをウォッシュバッファー（50 mmol/L Tris-HCl (pH7.5)、150 mmol/L NaCl、0.02% Tween-20）にて洗浄し、ブロッキングバッファー（ウォッシュバッファーに0.1% BSAを添加）にてブロッキングした。ブロッキング終了後、100 μLの希釈したHRP標識抗リン酸化チロシン抗体PY20（Santa Cruz Biotechnology社）を室温にて30分間反応させた。ウェルを洗浄して未反応の抗体を除去した後、100 μLのTMB溶液（MOSS社）を添加して室温5分間反応させた。100 μLの0.1 mol/Lの硫酸を添加することでHRP反応を停止し、マイクロプレートリーダーにて450 nmの吸光度を測定した。
ATP添加時のコントロールの測定値を100%、ATPを非添加の測定値を0%として、試験化合物を加えたキナーゼ活性の相対活性（%）を算出し、その値を100から引いた値を試験化合物のFGFR3阻害率（%）とした。
化合物4、6、7、8、9、10及び11は、1 μmol/Lの濃度で90%以上のFGFR3阻害活性を示した。この結果から、化合物（I）が有効なFGFR3阻害活性を示すことがわかる。
試験例6：CD31低下作用
試験例6において、試験化合物としては化合物9を用いた。
（i）マウスへの腫瘍細胞皮下移植
SCIDマウス（5週齢、雄性、日本クレア）の腹側皮下へヒト多発性骨髄腫細胞（NCI-H929細胞、ATCC）を移植した。SCIDマウスは各群2匹用いた（control群、試験化合物投与群）。なお、腫瘍細胞の移植及び腫瘍体積の測定を容易にするために細胞移植前日に電気バリカンにて移植部周囲を剃毛した。また同時に、NK細胞の機能を阻害してSCIDマウスへの移植生着率を上げるために抗アシアロGM1抗体（和光純薬）を注射用蒸留水（大塚製薬工場）1 mLにて溶解（10 mg/mL）した後、phosphate-buffered saline（PBS、Invitrogen）にて3 mg/mLに希釈し、1.0 mLツベルクリン用テルモシリンジ（26 G1/2注射針）にてSCIDマウス腹腔内へ0.3 mg/mouseにて投与した。翌日、SCIDマウス腹側皮下に、1.0 mLツベルクリン用テルモシリンジ（26 G1/2注射針）にてNCI-H929細胞を5×106cells/mouseで移植した。移植10日後に試験化合物投与を開始した。
（ii）試験化合物投与と腫瘍の回収
試験化合物の投与には、1.0 mLツベルクリン用テルモシリンジ（針無し）にEO滅菌したマウス用DISPOSABLE経口ゾンデ（フチガミ器械、京都）を装着したものを用いた。化合物9を50 mg/kgの用量で、1日2回、2.5日間連日（bid×2.5）経口投与した。なお、control群には投与溶媒の0.5w/v%メチルセルロース400溶液（和光純薬）を投与した。投与終了1時間後に腫瘍を摘出した後2分割し、一方をOCTコンパウンド（サクラティシューテック)で包埋し液体窒素で凍結させた。凍結させたブロックは-80 ℃フリーザーで保存し、以下の実験に用いた。
（iii）CD31染色
6 μmに薄切した切片を氷冷したメタノールで10分間固定した。固定後PBSで洗浄し、さらにWash Buffer（1% BSA、0.05% sodium azide、0.02% EDTA in PBS）で洗浄(5分間×2)した。洗浄後5μg/mLのanti-CD31抗体を室温1時間反応させた。反応後Wash Bufferで洗浄した後、2次抗体(Alexa Fluor(登録商標) 4888 goat anti-rat IgG(H+L);1/200希釈)を室温1時間反応させた。その後、PBSで洗浄しVECTERSHIELD mountain mediumで封入し顕微鏡(Leica DM IRBE 対物レンズ10×、接眼レンズ10×)下で観察し、付属のデジタルカメラ（Leica DFC 300FX 対物レンズ10×、カメラ用ポート0.63×)で記録した。得られた画像はImageJ software (Ver.1.38j; National Institute of Health)を用いてCD31陽性部分のエリアを数値化した。
（iv）結果及び考察
結果を図1に示す。control群ではCD31陽性部分が認められるのに対し、化合物9投与群ではCD31陽性部分の減少が認められた。ImageJ softwareを用いてCD31陽性部分のエリアを数値化した結果、化合物9投与群では約半分に減少していることが確認された。本結果から化合物9がCD31低下作用を有することがわかり、化合物（I）が癌、リウマチ等の疾患の治療に有効であることが示唆された。
化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）及び（Ic）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、その薬理作用、投与目的等に応じ、そのままあるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成分として有効な量の化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）及び（Ic）またはそれらの薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。この担体は投与に対して望ましい製剤の形態に応じて、広い範囲の形態をとることができる。これらの製薬組成物は、経口的または注射等の非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。
錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖、マンニット等の賦形剤、デンプン等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビット脂肪酸エステル等の界面活性剤等を常法に従って用いればよい。錠剤1個あたり1〜200 mgの活性成分を含有する錠剤が好適である。
注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、オリーブ油、落花生油等の植物油、オレイン酸エチル、プロピレングリコール等の溶剤、安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ウレタン等の可溶化剤、食塩、グルコース等の等張化剤、フェノール、クレゾール、p-ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール等の保存剤、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤等を常法により用いればよい。
化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）及び（Ic）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、経口的または注射剤等として非経口的に投与可能であり、その有効用量及び投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一日当たり、0.01〜100 mg/kg を投与するのが好ましい。
本発明で用いられる化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物12、化合物13及び化合物14は、それぞれWO2005/012258の実施例5、2、22、38、54、69、70、64、74、59、51及び29に従って合成することができ、化合物6及び11はそれぞれWO2005/012257の実施例13及び158に従って合成することができる。
製剤例1：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
250 gの化合物4、マンニトール1598.5 g、でん粉グリコール酸ナトリウム100 g、軽質無水ケイ酸10 g、ステアリン酸マグネシウム40 g及び黄色三二酸化鉄1.5 gを常法により混合する。この混合物を用い、径8 mmの杵を有する打錠機（菊水社製Purepress Correct-12型）で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分25 mgを含有する）を得る。
処方 化合物4 25 mg
マンニトール 159.85 mg
でん粉グリコール酸ナトリウム 10 mg
軽質無水ケイ酸 1 mg
ステアリン酸マグネシウム 4 mg
黄色三二酸化鉄 0.15 mg
200 mg
製剤例2：注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
1 gの化合物6及びD-マンニトール5 gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸及び水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを6に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000 mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに2 mLずつ無菌的に充填して、注射剤（1バイアルあたり活性成分2 mgを含有する）を得る。
処方 化合物6 2 mg
D-マンニトール 10 mg
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
2.00 mL
本発明により、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血管新生阻害剤等が提供される。

Claims (54)

  1. 式（I）
    （式中、R1は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血管新生阻害剤。
  2. 式（Ia）
    ［式中、R2はCONR4aR4b（式中、R4a及びR4bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはR4a及びR4bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）またはNR5aR5b（式中、R5aは置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアリールスルホニルを表し、R5bは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表し、
    R3は水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、CONR6aR6b（式中、R6a及びR6bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはR6a及びR6bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）またはNR7aR7b（式中、R7a及びR7bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のヘテロアロイル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアリールスルホニルを表す）を表す］で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血管新生阻害剤。
  3. R2がCONR4aR4b（式中、R4a及びR4bは、それぞれ前記と同義である）であり、R3が水素原子である請求項２記載の血管新生阻害剤。
  4. R2がCONR4cR4d（式中、R4c及びR4dは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）であり、R3が水素原子である請求項２記載の血管新生阻害剤。
  5. R2がNR5aR5b（式中、R5a及びR5bは、それぞれ前記と同義である）であり、R3が置換もしくは非置換の低級アルコキシである請求項２記載の血管新生阻害剤。
  6. R2がNR5aR5b（式中、R5a及びR5bは、それぞれ前記と同義である）であり、R3が水素原子である請求項２記載の血管新生阻害剤。
  7. 式（Ib）
    ［式中、R8a、R8b及びR8cは同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、NR9aR9b（式中、R9a及びR9bは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のヘテロアロイルを表すか、またはR9a及びR9bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）またはOR10（式中、R10は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す］で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血管新生阻害剤。
  8. R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがNR9aR9b（式中、R9a及びR9bはそれぞれ前記と同義である）である請求項７記載の血管新生阻害剤。
  9. R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがNR9cR9d（式中、R9c及びR9dは同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルカノイルを表すか、またはR9c及びR9dが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）である請求項７記載の血管新生阻害剤。
  10. R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがOR10（式中、R10は前記と同義である）である請求項７記載の血管新生阻害剤。
  11. R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがOR10a（式中、R10aは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）である請求項７記載の血管新生阻害剤。
  12. 式（Ib-1）
    （式中、R8a、R9c及びR9dはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血管新生阻害剤。
  13. 式（Ib-2）
    （式中、R8a及びR10aはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血管新生阻害剤。
  14. 式（Ic）
    ｛式中、R11は置換もしくは非置換の複素環基［該置換複素環基における置換基は、同一または異なって置換数1〜3の、オキソ、ホルミル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、CONR12aR12b（式中、R12a及びR12bは、同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）、NR13aR13b（式中、R13a及びR13bは、同一または異なって水素原子、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）または-O(CR14aR14b)nO-（式中、R14a及びR14bは、同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、nは2または3を表し、末端の2つの酸素原子は置換複素環基における複素環基上の同一炭素原子に結合する）である］を表す｝で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血管新生阻害剤。
  15. 置換複素環基における置換基がアミノ、オキソ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルアミノ、アロイルアミノまたは低級アルコキシカルボニル置換低級アルキルである請求項１４記載の血管新生阻害剤。
  16. R11が3-ピリジルである請求項１４記載の血管新生阻害剤。
  17. 請求項１〜１６のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血管新生に関与するキナーゼの阻害剤。
  18. 血管新生に関与するキナーゼが血管内皮増殖因子受容体（Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）である請求項１７記載の阻害剤。
  19. 血管新生に関与するキナーゼが血管内皮増殖因子受容体1［Vascular endothelial growth factor receptor 1 (VEGFR1)；fms-likeチロシンキナーゼ1（FLT1）］である請求項１７記載の阻害剤。
  20. 血管新生に関与するキナーゼが血管内皮増殖因子受容体2［Vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2)；kinase insert domain-containing receptor（KDR）］である請求項１７記載の阻害剤。
  21. 血管新生に関与するキナーゼが血管内皮増殖因子受容体3［Vascular endothelial growth factor receptor 3 (VEGFR3)；fms-likeチロシンキナーゼ4（FLT4）］である請求項１７記載の阻害剤。
  22. 血管新生に関与するキナーゼが繊維芽細胞増殖因子受容体（Fibroblast growth factor receptor, FGFR）である請求項１７記載の阻害剤。
  23. 血管新生に関与するキナーゼが血小板由来増殖因子受容体（Platelet derived growth factor receptor, PDGFR）である請求項１７記載の阻害剤。
  24. 血管新生に関与するキナーゼがエフリン（Ephrin）受容体である請求項１７記載の阻害剤。
  25. 請求項１〜１６のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血管新生が関与する疾患の治療剤。
  26. 請求項１〜１６のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するリウマチ治療剤。
  27. 請求項１〜１６のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗癌剤。
  28. 請求項１〜１６のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する腎癌、大腸癌、乳癌、脳腫瘍、頭頸部癌、前立腺癌及び卵巣癌から選ばれる癌の治療剤。
  29. 請求項１〜１６のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む血管新生阻害方法。
  30. 請求項１〜１６のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む血管新生に関与するキナーゼの阻害方法。
  31. 血管新生に関与するキナーゼが血管内皮増殖因子受容体（Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）である請求項３０記載の阻害方法。
  32. 血管新生に関与するキナーゼが血管内皮増殖因子受容体1［Vascular endothelial growth factor receptor 1 (VEGFR1)；fms-likeチロシンキナーゼ1（FLT1）］である請求項３０記載の阻害方法。
  33. 血管新生に関与するキナーゼが血管内皮増殖因子受容体2［Vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2)；kinase insert domain-containing receptor（KDR）］である請求項３０記載の阻害方法。
  34. 血管新生に関与するキナーゼが血管内皮増殖因子受容体3［Vascular endothelial growth factor receptor 3 (VEGFR3)；fms-likeチロシンキナーゼ4（FLT4）］である請求項３０記載の阻害方法。
  35. 血管新生に関与するキナーゼが繊維芽細胞増殖因子受容体（Fibroblast growth factor receptor, FGFR）である請求項３０記載の阻害方法。
  36. 血管新生に関与するキナーゼが血小板由来増殖因子受容体（Platelet derived growth factor receptor, PDGFR）である請求項３０記載の阻害方法。
  37. 血管新生に関与するキナーゼがエフリン（Ephrin）受容体である請求項３０記載の阻害方法。
  38. 請求項１〜１６のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む血管新生が関与する疾患の治療方法。
  39. 請求項１〜１６のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むリウマチの治療方法。
  40. 請求項１〜１６のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む癌の治療方法。
  41. 請求項１〜１６のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む腎癌、大腸癌、乳癌、脳腫瘍、頭頸部癌、前立腺癌及び卵巣癌から選ばれる癌の治療方法。
  42. 血管新生阻害剤の製造のための、請求項１〜１６のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
  43. 血管新生に関与するキナーゼの阻害剤の製造のための、請求項１〜１６のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
  44. 血管新生に関与するキナーゼが血管内皮増殖因子受容体（Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）である請求項４３記載の使用。
  45. 血管新生に関与するキナーゼが血管内皮増殖因子受容体1［Vascular endothelial growth factor receptor 1 (VEGFR1)；fms-likeチロシンキナーゼ1（FLT1）］である請求項４３記載の使用。
  46. 血管新生に関与するキナーゼが血管内皮増殖因子受容体2［Vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2)；kinase insert domain-containing receptor（KDR）］である請求項４３記載の使用。
  47. 血管新生に関与するキナーゼが血管内皮増殖因子受容体3［Vascular endothelial growth factor receptor 3 (VEGFR3)；fms-likeチロシンキナーゼ4（FLT4）］である請求項４３記載の使用。
  48. 血管新生に関与するキナーゼが繊維芽細胞増殖因子受容体（Fibroblast growth factor receptor, FGFR）である請求項４３記載の使用。
  49. 血管新生に関与するキナーゼが血小板由来増殖因子受容体（Platelet derived growth factor receptor, PDGFR）である請求項４３記載の使用。
  50. 血管新生に関与するキナーゼがエフリン（Ephrin）受容体である請求項４３記載の使用。
  51. 血管新生が関与する疾患の治療剤の製造のための、請求項１〜１６のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
  52. リウマチ治療剤の製造のための、請求項１〜１６のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
  53. 抗癌剤の製造のための、請求項１〜１６のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
  54. 腎癌、大腸癌、乳癌、脳腫瘍、頭頸部癌、前立腺癌及び卵巣癌から選ばれる癌の治療剤の製造のための、請求項１〜１６のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
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