RU2780168C1

RU2780168C1 - Новое производное пиридо [3,4-d] пиримидин-8-она, обладающее ингибирующей протеинкиназы активностью, и фармацевтическая композиция для предупреждения, облегчения или лечения рака, содержащее указанное выше

Info

Publication number: RU2780168C1
Application number: RU2021126084A
Authority: RU
Inventors: Тэ Бо СИМ; У Ён ХО; Чи Ман СОН; Сандип СЭНГУПТА; Чан Сон ПАК; Сын Хе ЧХОЙ; Хан На ЧО; Ин Чже СИН
Original assignee: Корея Инститьют Оф Сайенс Энд Текнолоджи
Priority date: 2019-02-18
Filing date: 2020-02-17
Publication date: 2022-09-20

Abstract

Изобретение относится к соединению, являющемуся производным пиридо[3,4-d]пиримидин-8-она, демонстрирующему превосходное антипролиферативное действие на раковые клетки, и его фармацевтически приемлемой соли, а также к фармацевтической композиции для предотвращения, облегчения или лечения рака, вызванного мутацией в NRAS (ген, кодирующий белок Ras, малый G-белок), содержащей указанное выше соединение в качестве активного ингредиента. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 3 пр., 2 табл.

Description

Область техники

Настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из нового производного пиридо[3,4-d]пиримидин-8-она, обладающему ингибирующей протеинкиназы активностью, его фармацевтически приемлемой соли, его гидрата и его стереоизомера, способу получения данного соединения и фармацевтической композиции для предотвращения, облегчения или лечения рака, содержащей данное соединение.

Предшествующий уровень техники

Протеинкиназами называются ферменты, катализирующие реакции фосфорилирования, в которых гамма-фосфатная группа переносится с молекулы АТФ на гидроксильные группы остатков тирозина, серина и треонина в белке. Они принимают участие в клеточном метаболизме, экспрессии генов, клеточном росте, дифференцировке и делении клеток и играют важную роль в передаче сигнала в клетках.

Протеинкиназы насчитывают примерно 2% генома эукариот, и в геноме человека существует примерно 518 протеинкиназ. Протеинкиназы подразделяют на тирозиновые протеинкиназы, которые фосфорилируют остатки тирозина, и серин/треониновые киназы, которые фосфорилируют остатки серина и треонина. Среди них более чем примерно 90 киназ являются тирозинкиназами, и их подразделяют на рецепторные тирозинкиназы (RTK) и нерецепторные тирозинкиназы (NRTK). Рецепторные тирозинкиназы представляют собой мембранные белки, которые имеют домены, способные узнавать факторы роста на поверхности клетки, и имеют активные центры, способные участвовать в фосфорилировании тирозиновых остатков в цитоплазме. Нерецепторные тирозинкиназы представляют собой однодоменные тирозинкиназы, присутствующие в ядре и цитоплазме, и опосредуют фосфорилирование остатков тирозина путем получения сигналов, даже если они не являются рецепторами.

Протеинкиназы представляют собой молекулярные переключатели, и переход от их активных и неактивных состояний в клетках должен плавно регулироваться. В случае аномального осуществления их регуляции они чрезмерно активируют избыточную внутриклеточную передачу сигналов, что приводит к неконтролируемым делению и пролиферации клеток. Кроме того, аномальная активация протеинкиназ в результате мутации в генах, амплификации и сверхэкспрессии связана с развитием и прогрессированием различных опухолей и поэтому играет решающую роль в росте и метастазировании раковых клеток. Типичные примеры протеинкиназ с аномальной регуляцией включают EGFR (рецептор эпидермального фактора роста), VEGFR (рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста), PDGFRB (рецептор фактора роста тромбоцитов, В тип), c-KIT, ABL1 (тирозинкиназа Абельсона 1), SRC, BRAF (v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B), FGFR (рецептор фактора роста фибробластов), BTK (тирозинкиназа Брутона), SYK (тирозинкиназа селезенки), ALK (киназа анапластической лимфомы), MET, CDK (циклинзависимая киназа), МЕК (митоген-активируемая или внеклеточная сигнал-регулируемая киназа), mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), JAK (янус-киназа), LCK (протеин-тирозинкиназа лимфоцитов), PLK (Polo-подобная киназа), RSK (рибосомальная S6-киназа), LYN (v-yes-1 Yamaguchi sarcoma viral related oncogene homolog), FMS, TIE2 (тирозинкиназа с гомологичными иммуноглобулин-подобному и эпидермальному фактору роста доменами), RET (rearranged during transfection; proto-oncogene ret), AKT (протеинкиназа В), МАРК (митоген-активируемая протеинкиназа), FAK (киназа фокальной адгезии), DDR (рецепторная тирозинкиназа с доменом дискоидина), FLT3 (Fms-подобная тирозинкиназа-3) и FES (онкоген саркомы кошек; feline sarcoma oncogene). В частности, поскольку рецепторные тирозинкиназы участвуют в основном в путях, связанных с внешними сигналами, обуславливающих рост клеток, и в сигнальных путях, обуславливающих внутренние ответы, их ингибирование также может приводить к ингибированию роста раковых клеток и их гибели.

Благодаря этим характеристикам ингибирование киназной активности привлекло внимание в качестве основной цели при разработке противораковых лекарственных средств, и активно проводили исследования по разработке низкомолекулярных органических соединений, направленно воздействующих на различные киназы.

Примеры ингибиторов киназ включают Gleevec^® (иматиниб, Novartis), представляющий собой ингибитор тирозинкиназ Bcr-Abl и PDGFR, Herceptin^® (трастузумаб, Genentech), представляющий собой антитело к Her-2 (рецептор эпидермального фактора роста у человека, 2 типа), Iressa^® (гефитиниб, AstraZeneca), представляющий собой ингибитор EGFR, Nexavar^® (сорафениб, Bayer) представляющий собой ингибитор Raf (киназы, индуцирующей стремительно прогрессирующую фибросаркому), VEGFR, KIT, RET, PDGFR-B и FLT-3, Zelboraf^® (вемурафениб, Roche), представляющий собой ингибитор BRAF, Erbitux^® (цетуксимаб, Imclone), представляющий собой антитело к EGFR, Tarceva^® (эрлотиниб, Genentech/Roche), представляющий собой ингибитор EGFR, и Sutent^® (сунитиниб, Pfizer), представляющий собой ингибитор KDR (рецептор, содержащий домен вставки киназы). Они одобрены Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (FDA) для применения в качестве противораковых лекарственных средств в случае лейкоза, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака печени, злокачественной меланомы, колоректального рака и тому подобных видов рака и широко используются в качестве стандартной терапии первой линии благодаря своей превосходной терапевтической эффективности. Кроме того, различные соединения проходят клинические испытания.

Между тем острый миелоидный лейкоз (AML) является одним из смертельных заболеваний крови, при котором клетки крови аномально дифференцируются и беспрерывно пролиферируют. У более чем 16% пациентов с острым миелоидным лейкозом (AML) имеется белок RAS (продукт онкогена Ras (от англ. Rat sarcoma)) (малый G белок) с точечной мутацией, и мутации NRAS (ген, кодирующий белок Ras, малый G-белок) составляют большинство (10% или больше) среди RAS киназ. По этой причине G белок NRAS считается многообещающей лекарственной мишенью для лечения AML. Когда протоонкоген RAS мутирует, RAS постоянно активируется (мутация с приобретением функции), и активируются различные сигнальные пути, расположенные в каскаде ниже RAS, ускоряя рост раковых клеток.

За последние 40 лет в качестве мишеней предложено использовать точечные мутации RAS или ключевые сигнальные молекулы, расположенные в каскаде ниже RAS. Однако, это не привело к экспериментам in vivo и клиническим испытаниям вследствие сложности и компенсаторного эффекта сигнальных путей с мутацией RAS. Например, при применении селуметиниба (AZD 6244), который ингибирует MEK, ключевую молекулу, расположенную в каскаде ниже RAS, не было продемонстрировано никакого терапевтического эффекта у всех трех пациентов с AML, имеющих мутацию в гене NRAS, во 2-й фазе клинических испытаний. Кроме того, в попытке обнаружения мишеней использовали скрининг на основе РНК-интерференции для идентификации белков (TBK1 (TANK-связывающая киназа 1), STK33 (сериновая/треониновая киназа 33) и GATA2), синтез которых генетически связан с мутацией KRAS, приводящей к летальному исходу. Однако и при этом не удалось достичь клинических и терапевтических эффектов. В частности, в случае STK33, благодаря применению фармакологического скрининга на основе клеток в доклинической стадии было доказано, что терапевтические стратегии с использованием мутации KRAS и синтезируемых обладающих летальным действием веществ не могут быть установлены. Кроме того, в последние годы фармакологический скрининг на основе клеток использовали для идентификации соединения (GNF 7), которое избирательно ингибирует сигнальный путь с мутацией RAS, и его ингибирующее действие было подтверждено в доклинической модели лейкоза. Механизм действия соединения GNF 7 заключается в одновременном ингибировании двух киназ, GCK (киназа зародышевого центра) и ACK1 (ацетаткиназа 1), которые специфически способствуют росту клеток и расположены ниже в сигнальном пути с мутацией RAS. Кроме того, это соединение действительно проявляло свою эффективность в образцах клеток от пациентов с AML, имеющих мутации в NRAS. Известно, что ингибиторы двух киназ, GCK и ACK1, эффективны для лечения раковых заболеваний, вызываемых мутацией в NRAS, таких как меланома, колоректальный рак, рак щитовидной железы и различные виды рака крови.

Документы предшествующего уровня техники

Патентные документы

Патентный документ 1. Международная публикация патентной заявки № WO 2015-011597.

Непатентные документы

Непатентный документ 1. Choi HG, Ren P, Adrian F, et al. Atype-II kinase inhibitor capable of inhibiting the T315I "gatekeeper" mutant of Bcr-Abl. J. Med. Chem., 2010, 53(15): 5439-5448.

Непатентный документ 2. Nonami, A.; Sattler, M.; Weisberg, E.; Liu, Q.; Zhang, J.; Patricelli, M.P.; Christie, A.L.; Saur, A.M.; Kohl, N.E.; Kung, A.L.; Yoon, H.; Sim, Т.; Gray, N.S.; Griffin, J.D. Identification of novel therapeutic targets in acute leukemias with NRAS mutations using a pharmacologic approach. Blood, 2015, 125 (20), 3133-43.

Непатентный документ 3. Luo T, Masson K, Jaffe JD, et al. STK33 kinase inhibitor BRD-8899 has no effect on KRASdependent cancer cell viability. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2012, 109(8): 2860-2865.

Непатентный документ 4. Jain N, Curran E, Iyengar NM, et al. Phase II study of oral MEK inhibitor selumetinib in advanced acute myelogenous leukemia: a University of Chicago phase II consortium trial. Clin. Cancer Res., 2014, 20(2): 490-498.

Непатентный документ 5. Johnson, D.В.; Smalley, K.S.; Sosman, J.A., Molecular pathways: targeting NRAS in melanoma and acute myelogenous leukemia. Clin. Cancer Res., 2014, 20(16), 4186-92.

Непатентный документ 6. H. Cho, I. Shin, E. Ju, et al. First SAR Study for Overriding NRAS Mutant Driven Acute Myeloid Leukemia. J. Med. Chem., 2018, 61 (18), 8353-8373.

ОПИСАНИЕ

Техническая проблема

Таким образом, цель настоящего изобретения заключается в разработке соединения, являющегося новым производным пиридо[3,4-d]пиримидин-8-она, обладающего ингибирующей протеинкиназы активностью.

Другая цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции, полезной для лечения, предотвращения и облегчения ракового заболевания, при этом фармацевтическая композиция содержит в качестве активного ингредиента соединение, являющееся новым производным пиридо[3,4-d]пиримидин-8-она, его фармацевтически приемлемую соль, его гидрат, его сольват или его стереоизомер.

Еще одна цель настоящего изобретения заключается в разработке терапевтического агента для лечения ракового заболевания, вызываемого мутацией в NRAS, терапевтического агента, содержащего в качестве активного ингредиента соединение, являющееся новым производным пиридо[3,4-d]пиримидин-8-она, его фармацевтически приемлемую соль, его гидрат, его сольват или его стереоизомер.

Техническое решение

Чтобы достичь вышеупомянутых целей, согласно настоящему изобретению предложено соединение, выбранное из соединения, являющегося производным пиридо[3,4-d]пиримидин-8-она, представленного следующей формулой 1, его фармацевтически приемлемой соли, его гидрата и его стереоизомера:

где

В представляет собой водород, С₁-С₁₃алкильную группу, C₆-С₁₀арильную группу, С₃-С₁₀циклильную группу, С₃-С₁₀гетероарильную группу, С₃-С₁₀гетероциклильную группу или -С(O)-(С₁-С₁₃алкил);

А представляет собой водород, С₁-С₁₃алкильную группу, С₆-С₁₀арильную группу, С₃-С₁₀циклильную группу, С₃-С₁₀гетероарильную группу, С₃-С₁₀гетероциклильную группу или -С(O)-(С₁-С₁₃алкил), или А вместе с атомом азота, к которому присоединен R₁, образует 4-7-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, которое возможно может содержать по меньшей мере одно из N, О, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)₂- и SO₂ и возможно может быть замещено по меньшей мере одной группой из С₁-С₁₃алкильной группы, C₆-С₁₀арильной группы, С₃-С₁₀гетероарильной группы, гидроксильной группы, галогенидной группы и цианогруппы;

R₁ представляет собой водород, С₁-С₁₃алкильную группу, С₃-С₁₀циклильную группу или С₃-С₁₀гетероциклильную группу, или R₁ вместе с атомом азота, к которому присоединен А, образует 4-7-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, которое возможно может содержать по меньшей мере одно из N, О, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)₂- и SO₂ и возможно может быть замещено по меньшей мере одной группой из С₁-С₁₃алкильной группы, C₆-С₁₀арильной группы, С₃-С₁₀гетероарильной группы, гидроксильной группы, галогенидной группы и цианогруппы;

R₂ и R₃ каждый представляет собой водород, гидроксильную группу, галогеновую группу, C₁-С₆алкильную группу, C₁-С₆алкенильную группу, C₆-С₁₀арильную группу, С₃-С₁₀гетероарильную группу или С₃-С₁₀гетероциклильную группу;

Y представляет собой C₆-С₁₀арильную группу или 5-9-членную гетероарильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из атомов азота (N), кислорода (О) и серы (S);

L выбран из группы, состоящей из -NR₄-, -NR₄CH₂-, -NR₄C(O)-, -C(O)NR₄-, -NR₄C(O)NR₄-, -S(O)₂-, -NR₄S(O)₂- и -S(O)₂NR₄-;

R₄ представляет собой водород или C₁-С₆алкильную группу;

C₁-С₆алкильная группа, С₁-С₁₃алкильная группа или С₃-С₁₀циклильная группа содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, гидроксильной группы, галогеновой группы, С₁-С₁₃алкильной группы, C₁-С₆алкоксигруппы, аминогруппы (-NR₅R₆), нитрогруппы (-N(O)₂), амидной группы (-(C=O)NR₅R₆), группы карбоновой кислоты (-С(О)ОН), нитрильной группы (-CN), группы мочевины (-NR₅(C=O)NR₆-), сульфонамидной группы (-NHS(O)₂-), сульфидной группы (-S-), группы сульфона, фосфирильной группы (-P(O)R₅R₆), C₆-С₁₀арильной группы, С₃-С₁₀гетероарильной группы и С₃-С₁₀гетероциклильной группы;

C₆-С₁₀арильная группа, С₃-С₁₀гетероарильная группа или С₃-С₁₀гетероциклильная группа содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, гидроксильной группы, галогеновой группы, карбонильной группы (-(C=O)R₅R₆), C₁-С₃алкильной группы, незамещенной или замещенной галогеном или С₃-С₁₀гетероциклильной группой, C₁-С₃алкоксигруппы, незамещенной или замещенной галогеном или С₃-С₁₀гетероциклильной группой, C₆-С₁₀феноксигруппы, аминогруппы (-NR₅R₆), нитрогруппы (-N(O)₂), амидной группы (-(C=O)NR₅R₆), группы карбоновой кислоты (-С(О)ОН), нитрильной группы (-CN), группы мочевины (-NR₅(C=O)NR₆-), сульфонамидной группы (-NHS(O)₂-), сульфидной группы (-S-), группы сульфона (-S(O)₂-), фосфирильной группы (-P(O)R₅R₆), C₆-С₁₀арильной группы, С₃-С₁₀гетероарильной группы и С₃-С₁₀гетероциклильной группы;

R₅ и R₆ содержат по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆алкильной группы, C₁-С₆алкенильной группы, C₁-С₆алкинильной группы, C₆-С₁₀арильной группы, С₃-С₁₀гетероарильной группы и С₃-С₁₀гетероциклильной группы; и

C₃-С₁₀гетероарильная группа и C₃-С₁₀гетероциклильная группа содержат по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S.

Полезные эффекты

Соединение по настоящему изобретению обладает превосходной способностью ингибировать активность протеинкиназы, такой как ABL1, FGFR2, TAOK2/TAO1 (thousand and one amino acid kinase 2/thousand and one amino acid protein 1), EPHA5 (эфриновый рецептор A5), EPHB2 (эфриновый рецептор В2), ЕРНВ3 (эфриновый рецептор В3), RET, LYN В, ЕРНА2 (эфриновый рецептор А2), FRK/PTK5 (fyn-родственная киназа/PTK5, протеин-тирозинкиназа 5), ЕРНА8 (эфриновый рецептор А8), LCK, ЕРНВ4 (эфриновый рецептор В4), FYN (FYN oncogene related to SRC, FGR, YES), KHS/MAP4K5 (киназа, гомологичная SPSl/STE20/киназа 5 киназы киназы митоген-активируемой протеинкиназы), DDR1, ЕРНА3 (эфриновый рецептор A3), Р38а/MAPK14 (митоген-активируемая протеинкиназа 14), ЕРНА4 (эфриновый рецептор А4), FMS, ЕРНВ1 (эфриновый рецептор B1), HCK (киназа гемопоэтических клеток), FGFR1, ABL2/ARG (Abelson-related gene), ЕРНА6 (эфриновый рецептор А6), c-Src, ACK1, FLT4/VEGFR3, ERBB4/HER4, DDR2, KDR/VEGFR2, LYN, ZAK/MLTK (sterile alpha motif- and leucine zipper-containing kinase AZK/mitogen-activated protein triple kinase), YES/YES 1 (v-yes-1 Yamaguchi sarcoma viral oncogene homolog 1), BLK (B lymphoid tyrosine kinase), FGR (Gardner-Rasheed feline sarcoma viral (v-fgr) oncogene homolog), MLCK2/MYLK2 (киназа 2 легких цепей миозина), TAOK1, ВМХ/ETK (ВМХ nonreceptor tyrosine kinase/epithelial and endothelial tyrosine kinase), BTK, EPHA1 (эфриновый рецептор Al), JAK1, P38b/MAPK11, TIE2/TEK, FLT1/VEGFR1, TXK (тирозинкиназа TXK), SRMS (src-related kinase lacking C-terminal regulatory tyrosine and N-terminal myristylation sites), RAF1, SIK1 (соль-индуцируемая киназа 1), MEK3 (киназа 3 смешанного происхождения)/MAP3K11, PEAK1, TRKA (тропомиозин-рецепторная киназа А), ЕРНА7 (эфриновый рецептор А7), GLK (родственная киназе зародышевого центра протеинкиназа)/MAP4K3, MLK2/MAP3K10, ТЕС (протеин-тирозинкиназа tec), CSK (c-terminal src kinase), TRKC, FES/FPS (feline sarcoma/Fujinami avian sarcoma oncogene homolog), SIK2, FGFR3, BRK (PTK6, протеин-тирозинкиназа 6), YSK4 (Sps1/Ste20-родственная киназа 4 из дрожжей (S. cerevisiae))/MAP3K19, ARAF (v-raf murine sarcoma 3611 viral oncogene homolog), PDGFRb, TNK1 (тирозинкиназа 1, нерецепторная), GCK/MAP4K2, PDGFRa, TNIK (киназа, взаимодействующая с TRAF2 (фактором 2, ассоциированным с рецептором фактора некроза опухоли) и NCK (новым цитоплазматическим белком)), TAK1, ERBB2/HER2, LIMK1 (LIM (Lin-1, Isl-1, Мес3 zinc finger domain) domain kinase 1), HIPK4 (гомеодомен-взаимодействующая протеинкиназа 4), FER (тирозинкиназа fer (fps/fes-родственная)), EGFR, JAK2, HPK1 (киназа 1 гемопоэтических клеток-предшественников)/MAP4K1, TRKB, RIPK3 (взаимодействующая с рецептором серин-треониновая киназа 3), LOK/STK10, LIMK2, MLK1/MAP3K9, BRAF, MEKK3 (митоген-активируемая или внеклеточная сигнал-регулируемая киназа 3), MEK5, STK32B/YANK2, FGFR4, MEKK2, SLK(STE20-подобная киназа)/STK2, FLT3, PKAcg (protein kinase А, с AMP-dependent, catalytic, gamma subunit), TAOK3/JIK (киназа, ингибирующая Jun-киназу), TYRO3/SKY, SIK3, IR (инсулиновый рецептор), LRRK2 (обогащенная лейциновыми повторами киназа 2), PYK2 (протеин-тирозинкиназа 2), NEK11 (NIMA (never-in-mitosis-A) related kinase 11), p70S6K/RPS6KB1 (рибосомальная протеин-S6-киназа, 70 кДа, полипептид 1) или LATS2 (супрессор больших опухолей, гомолог 2 (Drosophila)). Таким образом, данное соединение можно использовать с целью лечения, предотвращения и облегчения ракового заболевания, вызываемого аномальным клеточным ростом.

Соединение по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат и фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения рака, содержащая указанное выше в качестве активного ингредиента, демонстрирует высокую ингибирующую активность и антипролиферативный эффект избирательно против раковых клеток, одновременно демонстрируя низкую цитотоксичность, и поэтому может эффективно применяться для предотвращения или лечения рака.

Раковые заболевания, которые можно лечить, предотвращать и облегчать посредством применения соединения по настоящему изобретению, включают рак желудка, рак легкого, рак печени, колоректальный рак, рак тонкого кишечника, рак поджелудочной железы, рак головного мозга, рак кости, меланому, рак молочной железы, склерозирующий аденоз, рак матки, рак шейки матки, рак головы и шеи, рак пищевода, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак почки, саркому, рак предстательной железы, рак уретры, рак мочевого пузыря, рак крови (в том числе лейкоз, множественную миелому и миелодиспластический синдром), лимфому (болезнь Ходжкина и неходжкинскую лимфому), псориаз или фиброаденому.

В частности, соединение по настоящему изобретению обладает превосходной ингибирующей активностью в отношении двух киназ, GCK и ACK1, и поэтому эффективно в случае лечения ракового заболевания, вызываемого мутацией в NRAS, такого как меланома, колоректальный рак, рак щитовидной железы или острый миелоидный лейкоз (AML).

Наилучший способ осуществления изобретения

Поскольку все числа, значения и/или выражения, касающиеся количеств компонентов, условий реакции и смесей, использованные в описании настоящего изобретения, характеризуются разными погрешностями измерения, встречающимися при получении таких значений, то, если не указано иное, следует понимать, что модификации в них во всех случаях описываются термином «примерно». Если в данной заявке описывается численный диапазон, то такой диапазон является непрерывным, включающим как минимальное, так и максимальное значения диапазона, а также каждое значение между такими минимальным и максимальным значениями, если не указано иное. Кроме того, если такой диапазон относится к целым числам, то включено каждое целое число между минимальным и максимальным значениями такого диапазона, если не указано иное.

Следует понимать, что там, где в описании настоящего изобретения для параметра указан диапазон, данный параметр принимает все значения в пределах указанного диапазона, включая указанные конечные точки диапазона. Например, будет понятно, что диапазон 5-10 включает значения 5, 6, 7, 8, 9 и 10, равно как и любой поддиапазон, такой как 6-10, 7-10, 6-9 и 7-9, и также включает любое значение и любой диапазон между целыми числами, которые являются разумными в контексте указанного диапазона, например 5,5; 6,5; 7,5; 5,5-8,5 и 6,5-9. Например, будет понятно, что диапазон «от 10% до 30%» включает значения 10%, 11%, 12%, 13% и т.д., а также все целые числа до 30% включительно, равно как и любой поддиапазон, например от 10% до 15%, от 12% до 18%, от 20% до 30% и т.д., и также включает любое значение между целыми числами, которое является разумным в контексте указанного диапазона, например, 10,5%, 15,5%, 25,5% и так далее.

Далее настоящее изобретение будет описано подробно.

Чтобы разрешить описанные выше проблемы, авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования и в результате разработали противораковое соединение, проявляющее превосходную ингибирующую активность в отношении раковых клеток, в частности, соединение, являющееся производным пиридо[3,4-d]пиримидин-8-она, полезное для предотвращения или лечения рака, в качестве селективного ингибитора киназной активности, его фармацевтически приемлемую соль, его гидрат и его стереоизомер или способ получения упомянутого выше и фармацевтическую композицию для предотвращения или лечения рака, содержащую упомянутое выше в качестве активного ингредиента.

Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложено соединение, выбранное из соединения, являющегося производным пиридо[3,4-d]пиримидин-8-она, представленного следующей формулой 1, его фармацевтически приемлемой соли, его гидрата и его стереоизомера:

где

В представляет собой водород, С₁-С₁₃алкильную группу, С₆-С₁₀арильную группу, C₃-С₁₀циклильную группу, C₃-С₁₀гетероарильную группу, C₃-С₁₀гетероциклильную группу или -С(O)-(С₁-С₁₃алкил);

А представляет собой водород, С₁-С₁₃алкильную группу, С₆-С₁₀арильную группу, C₃-С₁₀циклильную группу, C₃-С₁₀гетероарильную группу, C₃-С₁₀гетероциклильную группу или -С(O)-(С₁-С₁₃алкил), или А вместе с атомом азота, к которому присоединен R₁, образует 4-7-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, которое возможно может содержать по меньшей мере одно из N, О, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)₂- и SO₂ и возможно может быть замещен по меньшей мере одной группой из C₁-С₁₃алкильной группы, C₆-С₁₀арильной группы, C₃-С₁₀гетероарильной группы, гидроксильной группы, галогенидной группы и цианогруппы;

R₁ представляет собой водород, С₁-С₁₃алкильную группу, C₃-С₁₀циклильную группу или C₃-С₁₀гетероциклильную группу, или R₁ вместе с атомом азота, к которому присоединен А, образует 4-7-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, которое возможно может содержать по меньшей мере одно из N, О, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)₂- и SO₂ и возможно может быть замещен по меньшей мере одной группой из C₁-С₁₃алкильной группы, C₆-С₁₀арильной группы, C₃-С₁₀гетероарильной группы, гидроксильной группы, галогенидной группы и цианогруппы;

R₂ и R₃ каждый представляет собой водород, гидроксильную группу, галогеновую группу, C₁-С₆алкильную группу, C₁-С₆алкенильную группу, C₆-С₁₀арильную группу, C₃-С₁₀гетероарильную группу или C₃-С₁₀гетероциклильную группу;

C₁-С₆алкильная группа, C₁-С₁₀алкильная группа или C₃-С₁₀циклильная группа содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, гидроксильной группы, галогеновой группы, C₁-С₁₃алкильной группы, C₁-С₆алкоксигруппы, аминогруппы (-NR₅R₆), нитрогруппы (-N(O)₂), амидной группы (-(C=O)NR₅R₆), группы карбоновой кислоты (-С(О)ОН), нитрильной группы (-CN), группы мочевины (-NR₅(C=O)NR₆-), сульфонамидной группы (-NHS(O)₂-), сульфидной группы (-S-), группы сульфона (-S(O)₂-), фосфирильной группы (-P(O)R₅R₆), C₆-С₁₀арильной группы, C₃-С₁₀гетероарильной группы и C₃-С₁₀гетероциклильной группы;

C₆-С₁₀арильная группа, C₃-С₁₀гетероарильная группа или C₃-С₁₀гетероциклильная группа содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, гидроксильной группы, галогеновой группы, карбонильной группы (-(C=O)NR₅R₆), C₁-С₃алкильной группы, незамещенной или замещенной галогеном или C₃-С₁₀гетероциклильной группой, C₁-С₃алкоксигруппы, незамещенной или замещенной галогеном или C₃-С₁₀гетероциклильной группой, C₆-С₁₀феноксигруппы, аминогруппы (-NR₅R₆), нитрогруппы (-N(O)₂), амидной группы (-(C=O)NR₅R₆), группы карбоновой кислоты (-С(О)ОН), нитрильной группы (-CN), группы мочевины (-NR₅(C=O)NR₆-), сульфонамидной группы (-NHS(O)₂-), сульфидной группы (-S-), группы сульфона (-S(O)₂-), фосфирильной группы (-P(O)R₅R₆), C₆-С₁₀арильной группы, C₃-С₁₀гетероарильной группы и C₃-С₁₀гетероциклильной группы;

R₅ и R₆ содержат по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆алкильной группы, C₁-С₆алкенильной группы, C₁-С₆алкинильной группы, C₆-С₁₀арильной группы, C₃-С₁₀гетероарильной группы и C₃-С₁₀гетероциклильной группы; и

Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложено соединение, выбранное из соединения, являющегося производным пиридо[3,4-d]пиримидин-8-она, представленного формулой 1, его фармацевтически приемлемой соли, его гидрата и его стереоизомера, при этом соединение, являющееся производным пиридо[3,4-d]пиримидин-8-она, представленное формулой 1, представляет собой любое из соединений, представленных следующими формулами 2-9:

где

В представляет собой водород, С₁-С₁₃алкильную группу, C₆-С₁₀арильную группу, C₃-С₁₀циклильную группу, C₃-С₁₀гетероарильную группу, C₃-С₁₀гетероциклильную группу или -С(O)-(С₁-С₁₃алкил);

А представляет собой водород, С₁-С₁₃алкильную группу, C₆-С₁₀арильную группу, C₃-С₁₀циклильную группу, C₃-С₁₀гетероарильную группу, C₃-С₁₀гетероциклильную группу или -С(O)-(С₁-С₁₃алкил), или А вместе с атомом азота, к которому присоединен R₁, образует 4-7-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, которое возможно может содержать по меньшей мере одно из N, О, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)₂- и SO₂ и возможно может быть замещен по меньшей мере одной группой из С₁-С₁₃алкильной группы, C₆-С₁₀арильной группы, C₃-С₁₀гетероарильной группы, гидроксильной группы, галогенидной группы и цианогруппы;

R₁ представляет собой водород, С₁-С₁₃алкильную группу, C₃-С₁₀циклильную группу или C₃-С₁₀гетероциклильную группу, или R₁ вместе с атомом азота, к которому присоединен А, образует 4-7-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, которое возможно может содержать по меньшей мере одно из N, О, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)₂- и SO₂ и возможно может быть замещено по меньшей мере одной группой из С₁-С₁₃алкильной группы, C₆-С₁₀арильной группы, C₃-С₁₀гетероарильной группы, гидроксильной группы, галогенидной группы и цианогруппы;

C₁-С₆алкильная группа, С₁-С₁₃алкильная группа или C₃-С₁₀циклильная группа содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, гидроксильной группы, галогеновой группы, С₁-С₁₃алкильной группы, C₁-С₆алкоксигруппы, аминогруппы (-NR₅R₆), нитрогруппы (-N(O)₂), амидной группы (-(C=O)NR₅R₆), группы карбоновой кислоты (-С(О)ОН), нитрильной группы (-CN), группы мочевины (-NR₅(C=O)NR₆-), сульфонамидной группы (-NHS(O)₂-), сульфидной группы (-S-), группы сульфона (-S(O)₂-), фосфирильной группы (-P(O)R₅R₆), C₆-С₁₀арильной группы, C₃-С₁₀гетероарильной группы и C₃-С₁₀гетероциклильной группы;

C₆-С₁₀арильная группа, C₃-С₁₀гетероарильная группа или C₃-С₁₀гетероциклильная группа содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, гидроксильной группы, галогеновой группы, карбонильной группы (-(C=O)R₅R₆), C₁-С₃алкильной группы, незамещенной или замещенной галогеном или C₃-С₁₀гетероциклильной группой, C₁-С₃алкоксигруппы, незамещенной или замещенной галогеном или C₃-С₁₀гетероциклильной группой, С₆-С₁₀феноксигруппы, аминогруппы (-NR₅R₆), нитрогруппы (-N(O)₂), амидной группы (-(C=O)NR₅R₆), группы карбоновой кислоты (-С(О)ОН), нитрильной группы (-CN), группы мочевины (-NR₅(C=O)NR₆-), сульфонамидной группы (-NHS(O)₂-), сульфидной группы (-S-), группы сульфона (-S(O)₂-), фосфирильной группы (-P(O)R₅R₆), C₆-С₁₀арильной группы, C₃-С₁₀гетероарильной группы и C₃-С₁₀гетероциклильной группы;

C₃-С₁₀гетероарильная группа и C₃-C₁₀ гетероциклильная группа содержат по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S.

Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложено соединение, выбранное из соединения, являющегося производным пиридо[3,4-d]пиримидин-8-она, представленного формулой 1, его фармацевтически приемлемой соли, его гидрата и его стереоизомера, где В представляет собой водород, С₁-С₁₃алкильную группу, C₆-С₁₀арильную группу, C₃-С₁₀циклильную группу или C₃-С₁₀гетероарильную группу;

А представляет собой водород, С₁-С₁₃алкильную группу, C₆-С₁₀арильную группу, C₃-С₁₀циклильную группу или C₃-С₁₀гетероарильную группу или вместе с атомом азота, к которому присоединен R₁, образует 4-7-членный насыщенный или ненасыщенное кольцо, которое содержит по меньшей мере одно из N, О, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)₂- и SO₂ и возможно может быть замещен по меньшей мере одной группой из С₁-С₁₃алкильной группы, C₆-С₁₀арильной группы, C₃-С₁₀гетероарильной группы, гидроксильной группы, галогенидной группы и цианогруппы;

R₁ представляет собой водород или C₁-С₁₃алкильную группу, или R₁ вместе с атомом азота, к которому присоединен А, образует 4-7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое содержит по меньшей мере одно из N, О, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)₂- и SO₂ и возможно может быть замещено по меньшей мере одной группой из С₁-С₁₃алкильной группы, C₆-С₁₀арильной группы, C₃-С₁₀гетероарильной группы, гидроксильной группы, галогенидной группы и цианогруппы;

R₂ и R₃ каждый представляет собой водород, галогеновую группу, C₁-С₆алкильную группу или С₁-С₆алкенильную группу;

C₁-С₆алкильная группа, C₁-С₁₀алкильная группа или C₃-С₁₀циклильная группа содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, гидроксильной группы, галогеновой группы, С₁-С₁₃алкильной группы, C₁-С₆алкоксигруппы, амидной группы (-(C=O)NR₅R₆), C₆-С₁₀арильной группы, C₃-С₁₀гетероарильной группы и C₃-С₁₀гетероциклильной группы;

C₁-С₆алкильная группа, C₁-С₁₃алкильная группа или C₃-С₁₀циклильная группа содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, гидроксильной группы, галогеновой группы, С₁-С₁₃алкильной группы, C₁-С₆алкоксигруппы, аминогруппы (-NR₅R₆), нитрогруппы (-N(O)₂), амидной группы (-(C=O)NR₅R₆), группы карбоновой кислоты (-С(О)ОН), нитрильной группы (-CN), группы мочевины (-NR₅(C=O)NR₆-), сульфонамидной группы (-NHS(O)₂-), сульфидной группы (-S-), группы сульфона (-S(O)₂-), фосфирильной группы (-P(O)R₅R₆), C₆-С₁₀арильной группы, C₃-С₁₀гетероарильной группы и C₃-С₁₀гетероциклильной группы;

C₆-С₁₀арильная группа, C₃-С₁₀гетероарильная группа или C₃-С₁₀гетероциклильная группа содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, гидроксильной группы, галогеновой группы, карбонильной группы (-(C=O)R₅R₆), C₁-С₃алкильной группы, незамещенной или замещенной галогеном или C₃-С₁₀гетероциклильной группой, C₁-С₃алкоксигруппы, незамещенной или замещенной галогеном или C₃-С₁₀гетероциклильной группой, C₆-С₁₀феноксигруппы, аминогруппы (-NR₅R₆), нитрогруппы (-N(O)₂), амидной группы (-(C=O)NR₅R₆), группы карбоновой кислоты (-С(О)ОН), нитрильной группы (-CN), группы мочевины (-NR₅(C=O)NR₆-), сульфонамидной группы (-NHS(O)₂-), сульфидной группы (-S-), группы сульфона (-S(O)₂-), фосфирильной группы (-P(O)R₅R₆), C₆-С₁₀арильной группы, C₃-С₁₀гетероарильной группы и C₃-С₁₀гетероциклильной группы;

Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложено соединение, выбранное из соединения, являющегося производным пиридо[3,4-d]пиримидин-8-она, представленного формулой 1, его фармацевтически приемлемой соли, его гидрата и его стереоизомера, где В представляет собой C₆-С₁₀арильную группу, C₃-С₁₀циклильную группу или C₃-С₁₀гетероарильную группу;

А представляет собой водород, С₁-С₁₃алкильную группу, C₆-С₁₀арильную группу, C₃-С₁₀циклильную группу или C₃-С₁₀гетероарильную группу, или вместе с атомом азота, к которому присоединен R1, образует 4-7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее по меньшей мере одно из N, О, NH, C=N, C=O или SO₂;

R₁ представляет собой водород, или R₁ вместе с атомом азота, к которому присоединен А, образует 4-7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее по меньшей мере одно из N, О, NH, C=N, C=O и SO₂;

R₂ представляет собой водород, галогеновую группу, C₁-С₆алкильную группу или C₁-С₆алкенильную группу;

R₃ представляет собой C₁-С₆алкильную группу;

C₁-С₆алкильная группа, C₁-С₁₃алкильная группа или C₃-С₁₀циклильная группа содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, гидроксильной группы, галогеновой группы, С₁-С₁₃алкильной группы, C₁-С₆алкоксигруппы, амидной группы (-(C=O)NR₅R₆), C₆-С₁₀арильной группы, C₃-С₁₀гетероарильной группы и C₃-С₁₀гетероциклильной группы;

C₆-С₁₀арильная группа, C₃-С₁₀гетероарильная группа или C₃-С₁₀гетероциклильная группа содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, гидроксильной группы, галогеновой группы, карбонильной группы (-(C=O)R₅R₆), C₁-С₃алкильной группы, замещенной галогеном или C₃-С₁₀гетероциклильной группой, C₁-С₃алкоксигруппы, замещенной галогеном или C₃-С₁₀гетероциклильной группой, C₆-С₁₀феноксигруппы, аминогруппы (-NR₅R₆), амидной группы (-(C=O)NR₅R₆), C₆-С₁₀арильной группы, C₃-С₁₀гетероарильной группы и C₃-С₁₀гетероциклильной группы;

Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложено соединение, выбранное из соединения, являющегося производным пиридо[3,4-d]пиримидин-8-она, представленного формулой 1, его фармацевтически приемлемой соли, его гидрата и его стереоизомера, где В представляет собой C₁-С₆алкильную группу, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный гексан, замещенный или незамещенный фуран, замещенный или незамещенный тиофен, замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный бензофуран, замещенный или незамещенный бензол, замещенный или незамещенный нафталин, замещенный или незамещенный антрацен или замещенный или незамещенный фенантрен; А представляет собой водород, замещенный или незамещенный пиридазин, замещенный или незамещенный пиразин; замещенный или незамещенный имидазол, замещенный или незамещенный пиразол, замещенный или незамещенный фуран, замещенный или незамещенный пиримидин, замещенный или незамещенный пиррол, замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный циклопропан, замещенный или незамещенный циклобутан, замещенный или незамещенный этан, замещенный или незамещенный бутан или замещенный или незамещенный пентан, или А вместе с атомом азота, к которому присоединен R₁, образует замещенную или незамещенную группу морфолино; R₁ представляет собой водород, или R₁ вместе с атомом азота, к которому присоединен А, образует замещенную или незамещенную группу морфолино; R₂ представляет собой водород или замещенную или незамещенную C₁-С₃алкильную группу; R₃ представляет собой водород или C₁-С₃алкильную группу; и R₄ представляет собой водород или C₁-С₆алкильную группу.

Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложено соединение, выбранное из соединения, являющегося производным пиридо[3,4-d]пиримидин-8-она, представленного формулой 1, его фармацевтически приемлемой соли, его гидрата и его стереоизомера, при этом данное соединение выбрано из группы, состоящей из приведенных далее соединений с номерами от 1 до 55:

(соединения №1): N-(3-(2-(циклопропиламино)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №2): N-(3-(2-((2-гидроксиэтил)амино)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №3): N-(4-метил-3-(7-метил-2-(метиламино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №4): N-(4-метил-3-(7-метил-2-(оксетан-3-иламино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин)-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №5): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((оксетан-2-илметил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №6): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((2-морфолиноэтил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №7): N-(4-метил-3-(7-метил-8-оксо-2-((2-(тиазол-2-ил)этил)амино)-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №8): N-(4-метил-3-(7-метил-8-оксо-2-((2-(тиофен-2-ил)этил)амино)-7,8-дигидропиридо[3,4-(1]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №9): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((2-(4-нитрофенокси)этил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №10): N-(3-(2-((4-метоксибензил)амино)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №11): N-(3-(2-((2-((фуран-2-илметил)тио)этил)амино)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №12): N-(4-метил-3-(7-метил-2-морфолино-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №13): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №14): N-(4-метил-3-(7-метил-8-оксо-2-(фениламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №15): N,N-диметил-4-((7-метил-6-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)-8-оксо-7,8-дигидропиримидо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)бензамида;

(соединения №16): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №17): N-(3-(2-((4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №18): N-(3-(2-((3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №19): N-(3-(2-((4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)фенил)амино)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №20): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-морфолинопиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №21): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №22): N-(3-(2-((2-метокси-4-морфолинофенил)амино)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №23): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №24): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)бензамида;

(соединения №25): 5-метил-N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)никотинамида;

(соединения №26): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)тиофен-3-карбоксамида;

(соединения №27): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)бензофуран-2-карбоксамида;

(соединения №28): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-нафтамида;

(соединения №29): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диокси-6-карбоксамида;

(соединения №30): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-(3-(трифторметил)фенил)ацетамида;

(соединения №31): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамида;

(соединения №32): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида;

(соединения №33): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)пропионамида;

(соединения №34): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-4-морфолинобензамида;

(соединения №35): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензамида;

(соединения №36): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамида;

(соединения №37): 3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-1-ил)-N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил))амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-5-(трифторметил)бензамида;

(соединения №38): 3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиперидин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-5-(трифторметил)бензамида;

(соединения №39): 4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино-8)-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-(1]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №40): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №41): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-4-(морфолинометил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №42): 4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)-N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №43): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)метансульфонамида;

(соединения №44): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-нитробензсульфонамида;

(соединения №45): 3-бром-N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиримидин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)бензолсульфонамида;

(соединения №46): 4-фтор-N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)бензолсульфонамида;

(соединения №47): 1-циклогексил-3-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины;

(соединения №48): 1-(2,3-дихлорфенил)-3-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-(1]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины;

(соединения №49): 1-(2-метоксифенил)-3-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-(1]пиримидин-6-ил)фенил)мочевины;

(соединения №50): 6-(5-(этиламино)-2-метилфенил)-7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)пиридо[3,4-d]пиридин-8(7Н)-она;

(соединения №51): 6-(5-((4-фторбензил)амино)-2-метилфенил)-7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7Н)-она;

(соединения №52): 6-(5-(((5-бромфуран-2-ил)метил)амино)-2-метилфенил)-7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7Н)-она;

(соединения №53): N-(3-(2-(циклопропиламино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №54): N-(4-метил-3-(2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамида; и

(соединения №55): N-(3-(2-амино-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамида.

При определении заместителей в описании настоящего изобретения термин «алкил» относится к алифатическому углеводородному радикалу. Алкил может представлять собой насыщенный алкил, который не содержит алкенильной или алкинильной группировки, или ненасыщенный алкил, который содержит по меньшей мере одну алкенильную или алкинильную группировку. Термин «алкенил» относится к группе, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, а термин «алкинил» относится к группе, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Алкил может быть циклическим, иметь разветвленную или прямую цепь в случае использования по отдельности или в комбинации.

Термин «арил», использованный в данном описании или по отдельности, или в комбинации с другим радикалом, относится к карбоциклической ароматической моноциклической группе, содержащей 6 атомов углерода, которая может быть дополнительно конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, возможно ароматической, насыщенной или ненасыщенной. Примеры арила включают, но не ограничиваются этим, фенил, инданил, 1-нафтил, 2-нафтил и тетрагидронафтил. Арил может быть присоединен к другой группе в подходящем положении ароматического кольца.

Термин «алкокси» относится к алкильной группе, соединенной через атом кислорода с другой группой (т.е. -О-алкилу). Алкоксигруппа может быть не замещена или замещена одним или несколькими подходящими заместителями. Примеры алкоксигруппы включают, но не ограничиваются этим, (С₁-С₆)алкоксигруппы, например, -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -О-изопропил, -O-2-метил-1-пропил, -O-2-метил-2-пропил, -O-2-метил-1-бутил, -О-3-метил-1-бутил, -O-2-метил-3-бутил, -O-2,2-диметил-1-пропил, -O-2-метил-1-пентил, 3-О-метил-1-пентил, -O-4-метил-1-пентил, -О-2-метил-2-пентил, -О-3-метил-2-пентил, -O-4-метил-2-пентил, -O-2,2-диметил-1-бутил, -O-3,3-диметил-бутил, -O-2-этил-1-бутил, -О-бутил, -О-изобутил, -О-трет-бутил, -О-пентил, -О-изопентил, -О-неопентил и -О-гексил.

Термин «фенокси» относится к фенильной группе, соединенной через атом кислорода с другой группой (т.е. -О-арилу). Феноксигруппа может быть не замещена или замещена одним(ой) или несколькими галогенами, алкильными группами, арильными группами или гетероарильными группами, но этим не ограничивается.

Термин «аминогруппа» относится к алкильной группе, соединенной через атом азота с другой группой (т.е. -NH- или -N-алкил). Аминогруппа может быть не замещена или замещена одним или несколькими подходящими заместителями. Примеры аминогруппы включают, но не ограничиваются этим, (С₁-С₆)аминогруппы, например, -NH-метил, -NH-этил, -NH-пропил, -NH-изопропил, -NH-2-метил-1-пропил, -NH-2-метил-2-пропил, -NH-2-метил-1-бутил, -NH-3-метил-1-бутил, -NH-2-метил-3-бутил, -NH-2,2-диметил-1-пропил, -NH-2-метил-1-пентил, 3-NH-метил-1-пентил, -NH-4-метил-1-пентил, -NH-2-метил-2-пентил, -NH-3-метил-2-пентил, -NH-4-метил-2-пентил, -NH-2,2-диметил-1-бутил, -NH-3,3-диметил-бутил, -NH-2-этил-1-бутил, -NH-бутил, -NH-изобутил, -NH-трет-бутил, -NH-пентил, -NH-изопентил, -NH-неопентил, -NH-гексил, -N,N-диметил, -N-метил-N-этил, -N-метил-N-пропил, -N-метил-изопропил, -N-метил-N-бутил, -N-метил-N-изобутил, -N-метил-N-пентил, -N-метил-N-изопентил, N-метил-N-гексил, N-метил-N-изогексил, -N,N-диэтил, -N-этил-N-пропил, -N-этил-N-изопропил, -N-этил-N-бутил, -N-этил-N-изобутил, -N-этил-N-пентил, -N-этил-N-изопентил, -N-этил-N-гексил, -N-этил-N-изогексил, -N,N-дипропил, -N-пропил-N-изопропил, -N-пропил-N-бутил, -N-пропил-N-изобутил, -N-пропил-N-пентил, -N-пропил-N-изопентил, -N-пропил-N-гексил, -N-пропил-N-изогексил, -N,N-дибутил, -N-бутил-N-изобутил, -N-бутил-N-пентил, -н-бутил-N-изопентил, -N-бутил-N-гексил, -N-бутил-N-изогексил, -N,N-дипентил, -N-пентил-N-гексил, -N-пентил- N-изогексил и -N,N-дигексил.

Термин «галогеновая группа» относится к фтору, хлору, брому или йоду.

Термин «гетероциклильная группа» относится к гетероароматическому соединению, содержащему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S, если не указано иное. Предпочтительно, гетероциклильная группа может включать, но не ограничивается этим, пирролидиновую группу, фурановую группу, морфолиновую группу, пиперазиновую группу и пиперидиновую группу, более предпочтительно пирролидиновую группу, пиперидиновую группу, пиперазиновую группу и морфолиновую группу.

Термин «гетероарильная группа» относится к гетероароматическому соединению, содержащему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S, если не указано иное. Предпочтительно, гетероарильная группа может включать, но не ограничивается этим, пиридиновую группу, пиразиновую группу, пиримидиновую группу, пиридазиновую группу, пиразоловую группу, имидазоловую группу, триазоловую группу, индольную группу, оксадиазоловую группу, тиадиазоловую группу, хинолоновую группу, изохинолиновую группу, изоксазоловую группу, оксазоловую группу, тиазолильную группу и пиррольную группу.

Конкретными примерами соединений, предпочтительных в качестве соединений по настоящему изобретению, являются соединения, приведенные ниже:

(соединение №1): N-(3-(2-(циклопропиламино)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид;

(соединение №2): N-(3-(2-((2-гидроксиэтил)амино)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид;

(соединение №3): N-(4-метил-3-(7-метил-2-(метиламино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид;

(соединение №4): N-(4-метил-3-(7-метил-2-(оксетан-3-иламино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин)-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид;

(соединение №5): N-(4-метил-3-(7-метал-2-((оксетан-2-илметил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид;

(соединение №6): N-(4-метил-3-(7-метал-2-((2-морфолиноэтил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид;

(соединение №7): N-(4-метил-3-(7-метил-8-оксо-2-((2-(тиазол-2-ил)этил)амино)-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид;

(соединение №8): N-(4-метил-3-(7-метил-8-оксо-2-((2-(тиофен-2-ил)этил)амино)-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид;

(соединение №9): N-(4-метил-3-(7-метал-2-((2-(4-нитрофенокси)этил)амино)-8-оксо-7,8-дигадропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид;

(соединение №10): N-(3-(2-((4-метоксибензил)амино)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид;

(соединение №11): N-(3-(2-((2-((фуран-2-илметил)тио)этил)амино)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид;

(соединение №12): N-(4-метил-3-(7-метил-2-морфолино-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид;

(соединение №13): N-(4-метил-3-(7-метал-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид;

(соединение №14): N-(4-метил-3-(7-метил-8-оксо-2-(фениламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид;

(соединение №15): N,N-диметил-4-((7-метил-6-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)-8-оксо-7,8-дигидропиримидо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)бензамид;

(соединение №16): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид;

(соединение №17): N-(3-(2-((4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид;

(соединение №18): N-(3-(2-((3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид;

(соединение №19): N-(3-(2-((4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)фенил)амино)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид;

(соединение №20): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-морфолинопиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид;

(соединение №21): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид;

(соединение №22): N-(3-(2-((2-метокси-4-морфолинофенил)амино)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид;

(соединение №23): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид;

(соединение №24): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)бензамид;

(соединение №25): 5-метил-N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)никотинамид;

(соединение №26): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)тиофен-3-карбоксамид;

(соединение №27): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)бензофуран-2-карбоксамид;

(соединение №28): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-нафтамид;

(соединение №29): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диокси-6-карбоксамид;

(соединение №30): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-(3-(трифторметил)фенил)ацетамид;

(соединение №31): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамид;

(соединение №32): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид;

(соединение №33): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)пропионамид;

(соединение №34): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-4-морфолинобензамид;

(соединение №35): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензамид;

(соединение №36): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамид;

(соединение №37): 3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-1-ил)-N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил))амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-5-(трифторметил)бензамид;

(соединение №38): 3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиперидин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-5-(трифторметил)бензамид;

(соединение №39): 4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино-8)-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид:

(соединение №40): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)бензамид:

(соединение №41): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-4-(морфолинометил)-3-(трифторметил)бензамид:

(соединение №42): 4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)-N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид;

(соединение №43): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)метансульфонамид;

(соединение №44): N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-нитробензсульфонамид;

(соединение №45): 3-бром-N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиримидин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)бензолсульфонамид;

(соединение №46): 4-фтор-N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)бензолсульфонамид;

(соединение №47): 1-циклогексил-3-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)мочевина;

(соединение №48): 1-(2,3-дихлорфенил)-3-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)мочевина;

(соединение №49): 1-(2-метоксифенил)-3-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)мочевина;

(соединение №50): 6-(5-(этиламино)-2-метилфенил)-7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)пиридо[3,4-d]пиридин-8(7Н)-он;

(соединение №51): 6-(5-((4-фторбензил)амино)-2-метилфенил)-7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7Н)-он;

(соединение №52): 6-(5-(((5-бромфуран-2-ил)метил)амино)-2-метилфенил)-7-метил-2-((6-метилпириддн-3-ил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7Н)-он;

(соединение №53): N-(3-(2-(циклопропиламино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(три фторметил)бензамид;

(соединение №54): N-(4-метил-3-(2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид;

(соединение №55): N-(3-(2-амино-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид

Соединение формулы 1 по настоящему изобретению может быть использовано в форме фармацевтически приемлемой соли, происходящей из неорганической кислоты или органической кислоты. Предпочтительная соль может быть образована с одной или более чем одной кислотой, выбранной из группы, состоящей из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты, уксусной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, малеиновой кислоты, гидроксималеиновой кислоты, бензойной кислоты, гидроксибензойной кислоты, фенилуксусной кислоты, коричной кислоты, салициловой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и толуолсульфоновой кислоты.

Соединение формулы 1 по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут включать гидрат и сольват. Гидрат может означать комплекс, образованный в результате объединения соединения формулы 1 с молекулой воды.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для предотвращения, облегчения или лечения рака, содержащая в качестве активного ингредиента соединение, выбранное из соединения формулы 1 по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемой соли, его гидрата и его стереоизомера.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обладает превосходной способностью ингибировать активность протеинкиназы. Конкретные примеры протеинкиназы включают ABL1, FGFR2, TAOK2/TAO1, ЕРНА5, ЕРНВ2, ЕРНВ3, RET, LYN В, ЕРНА2, FRK/PTK5, ЕРНА8, LCK, ЕРНВ4, FYN, KHS/MAP4K5, DDR1, ЕРНА3, Р38а/MAPK14, ЕРНА4, FMS, ЕРНВ1, HCK, FGFR1, ABL2/ARG, ЕРНА6, c-Src, ACK1, FLT4/VEGFR3, ERBB4/HER4, DDR2, KDR/VEGFR2, LYN, ZAK/MLTK, YES/YES1, BLK, FGR, MLCK2/MYLK2, TAOK1, BMX/ETK, BTK, EPHA1, JAK1, P38b/MAPK11, TIE2/TEK, FLT1/VEGFR1, TXK, SRMS, RAF1, SIK1, MLK3/MAP3K11, ПИК1, TRKA, EPHA7, GLK/MAP4K3, MLK2/MAP3K10, TEC, CSK, TRKC, FES/FPS, SIK2, FGFR3, BRK, YSK4/MAP3K19, ARAF, PDGFRb, TNK1, GCK/MAP4K2, PDGFRa, TNIK, TAK1, ERBB2/HER2, LIMK1, HIPK4, FER, EGFR, JAK2, HPK1/MAP4K1, TRKB, RIPK3, LOK/STK10, LIMK2, MLK1/MAP3K9, BRAF, MEKK3, MEK5, STK32B/YANK2, FGFR4, MEKK2, SLK/STK2, FLT3, PKAcg, TAOK3/JIK, TYRO3/SKY, SIK3, IR, LRRK2, PYK2, NEK11, p70S6K/RPS6KB1 и LATS2.

Таким образом, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно использовать с целью лечения, предотвращения и облегчения ракового заболевания, вызываемого аномальным клеточным ростом. Раковые заболевания, которые можно лечить, предотвращать и облегчать в результате лечения фармацевтической композицией по настоящему изобретению, включают рак желудка, рак легкого, рак печени, колоректальный рак, рак тонкого кишечника, рак поджелудочной железы, рак головного мозга, рак кости, меланому, рак молочной железы, склерозирующий аденоз, рак матки, рак шейки матки, рак головы и шеи, рак пищевода, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак почки, саркому, рак предстательной железы, рак уретры, рак мочевого пузыря, рак крови (включая лейкоз, множественную миелому и миелодиспластический синдром), лимфому (болезнь Ходжкина и неходжкинскую лимфому), псориаз или фиброаденому.

В частности, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обладает ингибирующей активностью в отношении двух киназ, GCK и ACK1, и поэтому эффективна для лечения раковых заболеваний, вызываемых мутацией в NRAS, например, меланомы, колоректального рака, рака щитовидной железы или различных видов рака крови. Помимо этого, соединение, представленное формулой 1, демонстрирует ингибирующую активность в отношении пролиферации клеточной линии с мутацией в NRAS (OCI-AML3) без проявления ингибирующей активности в отношении (родительской) клеточной линии Ba/F3, и поэтому особенно эффективно в качестве терапевтического агента для лечения острого миелоидного лейкоза (AML).

Предпочтительно, рак может представлять собой рак, вызываемый протеинкиназой. Более предпочтительно, протеинкиназой может быть по меньшей мере одна, выбранная из GCK и ACK1.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для предотвращения, облегчения или лечения рака, при этом данная фармацевтическая композиция содержит в качестве активного ингредиента любое соединение, выбранное из описанных выше соединений.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для предотвращения, облегчения или лечения рака, при этом указанный рак обусловлен мутацией в NRAS.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для предотвращения, облегчения или лечения рака, при этом фармацевтическую композицию назначают пациентам с мутацией в NRAS.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для предотвращения, облегчения или лечения рака, при этом указанный рак представляет собой по меньшей мере один рак, выбранный из группы, состоящей из меланомы, колоректального рака, рака щитовидной железы и рака крови.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для предотвращения, облегчения или лечения рака, при этом данный рак представляет собой острый миелоидный лейкоз (AML).

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для предотвращения, облегчения или лечения рака, при этом фармацевтическую композицию вводят пациенту с мутацией G12D в NRAS.

Фармацевтическая композиция может быть применена на экспериментальных животных, таких как мыши, кролики, крысы, морские свинки или хомяки или приматы, в том числе люди, но без ограничения ими. Предпочтительно, фармацевтическая композиция может быть применена на приматах, в том числе людях, более предпочтительно, людях.

В описании настоящего изобретения термин «подвергание лечению» или «лечение» может быть использован в смысле включения в него облегчения или уменьшения интенсивности симптомов, снижения уровня заболевания, задержки или облегчения прогрессирования заболевания, улучшения, облегчения или стабилизации болезненных состояний, частичного или полного выздоровления, пролонгирования выживаемости и других благоприятных терапевтических исходов.

Помимо этого, термин «лечение рака», использованный в описании настоящего изобретения, относится к лечению раковых клеток всех типов, и термин «рак» также включает в себя ангиогенез эндотелиальных клеток и их митоз (солидные опухоли, опухолевые метастазы и доброкачественные опухоли). Примеры такого рака включают, но не ограничиваются этим, рак молочной железы, рак яичников, рак шейки матки, рак предстательной железы, рак яичка, рак мочеполового тракта, рак пищевода, рак гортани, глиобластому, рак желудка, рак кожи, кератоакантому, рак легкого, плоскоклеточную карциному, крупноклеточную карциному, мелкоклеточную карциному, аденокарциному легкого, рак кости, рак толстой кишки, аденому, рак поджелудочной железы, аденокарциному, рак щитовидной железы, фолликулярную аденокарциному, недифференцированный рак, папиллярный рак, семиному, меланому, саркому, рак мочевого пузыря, рак печени и желчных протоков, рак почки, миелоидное заболевание, лимфоидное заболевание, болезнь Ходжкина, волосатоклеточный рак, рак полости рта, рак глотки (гортани), рак губы, рак языка, рак тонкого кишечника, колоректальный рак, рак толстого кишечника, рак прямой кишки, рак головного мозга, рак центральной нервной системы, лейкоз, ангиому, трахому или пиогенную гранулему.

В зависимости от аспекта и способа применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению содержание соединения, представленного формулой 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата, которые представляют собой активный ингредиент, может быть соответствующим образом выбрано и скорректировано специалистами в данной области техники.

Например, фармацевтическая композиция может содержать соединение, представленное формулой 1, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат в количестве 0,1-10 масс. %, более предпочтительно 0,5-5 масс. % по массе из расчета на общую массу композиции.

Соединение, представленное формулой 1, его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат могут содержаться в фармацевтической композиции как таковые или также могут содержаться вместе с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом, разбавителем или дополнительным ингредиентом.

Примеры фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов или разбавителей включают, но не ограничиваются этим, по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из лактозы, декстрозы, сахарозы, сорбита, маннита, ксилита, эритрита, мальтита, крахмала, аравийской камеди, альгината, желатина, фосфата кальция, силиката кальция, целлюлозы, метилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, поливинилпирролидона, воды, метилгидроксибензоата, пропилгидроксибензоата, талька, стеарата магния, минерального масла, декстрина, карбоната кальция, пропиленгликоля, вазелинового масла и физиологического раствора. Помимо этого, также можно использовать любой традиционный носитель, эксципиент или разбавитель. В дополнение к этому, фармацевтическая композиция может дополнительно содержать традиционный наполнитель, разбавитель, связующее вещество, разрыхлитель, противоагрегирующий агент, смазывающее вещество, увлажняющий агент, регулирующий рН агент, пищевую добавку, витамин, электролит, альгиновую кислоту и ее соль, пектиновую кислоту и ее соль, защитный коллоид, глицерин, ароматизатор, эмульгатор или консервант.

Соединение формулы 1 по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить совместно с другими противораковыми лекарственными средствами для лечения рака или опухолей, таким образом, усиливая терапевтические эффекты противораковых лекарственных средств.

Конкретно, помимо активного ингредиента фармацевтическая композиция может дополнительно содержать одно или несколько других противораковых лекарственных средств либо один или несколько других терапевтических агентов, которые, как известно, эффективны для лечения или предотвращения рака, и может быть использована в комбинированной терапии, при этом их принимают одновременно или в разные моменты времени. Например, другие противораковые лекарственные средства или другие терапевтические агенты, которые можно применять в комбинированной терапии, могут включать, но не ограничиваются этим, одно или более чем одно из соединений, выбранных из группы, состоящей из Gleevec® (иматиниба), Sutent® (сунитиниба), Herceptin® (трастузумаба), Velcade® (бортезомиба), дексаметазона, Nexavar® (сорафениба), ингибиторов ароматазы и ингибиторов киназ.

Способом введения фармацевтической композиции может быть пероральный или парентеральный. Например, фармацевтическую композицию можно вводить различными путями, включая пероральный, транс дермальный, подкожный, внутривенный или внутримышечный пути. Кроме того, состав композиции может варьировать в зависимости от способа ее применения, и композиция может быть приготовлена с использованием способа, хорошо известного в данной области, к которому относится настоящее изобретение, чтобы обеспечить быстрое, непрерывное или задержанное высвобождение активного ингредиента после введения млекопитающему. Обычно, твердые препараты для перорального введения включают таблетки, пастилки, мягкие или твердые капсулы, пилюли, порошки и гранулы, и эти композиции могут быть приготовлены путем смешивания одного или нескольких эксципиентов, например, крахмала, карбоната кальция, сахарозы, лактозы или желатина. Помимо простых эксципиентов также могут быть использованы смазывающие вещества, такие как стеарат магния и тальк. Жидкие композиции для перорального введения включают суспензии, жидкости для приема внутрь, эмульсии и сиропы, которые могут содержать различные эксципиенты, например, увлажняющие агенты, подсластители, ароматизаторы, консерванты и тому подобное, помимо воды и вазелинового масла, представляющих собой обычно используемые простые разбавители. Лекарственные формы для парентерального введения включают крем, лосьоны, мази, повязки, жидкости, растворы, аэрозоли, жидкие экстракты, эликсиры, инфузионные формы, саше, пластыри или инъекционные формы. Если лекарственная форма для парентерального введения представляет собой лекарственную форму для инъекций, то она предпочтительно может быть приготовлена в изотоническом водном растворе или в форме суспензии.

Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать стерилизующий агент, консервант, стабилизатор, увлажняющий агент или эмульгирующий агент, адъюванты, такие как соль и/или буфер для регуляции осмотического давления, и другие терапевтически полезные вещества, и может быть приготовлена в соответствии с традиционным способом смешивания, гранулирования или нанесения покрытия. Помимо этого, фармацевтическая композиция может быть приготовлена с использованием соответствующего способа, известного в данной области техники.

В дополнение к этому, дозировка фармацевтической композиции может быть определена с учетом способа введения, возраста и пола пациента, тяжести заболевания у пациента и состояния здоровья пациента, скорости всасывания активного ингредиента in vivo, скорости инактивации и лекарственных средств, используемых в комбинации, и ее можно вводить один или несколько раз. Активный ингредиент фармацевтической композиции предпочтительно можно вводить млекопитающим, в том числе людям, один или несколько раз в сутки пероральным или парентеральным путем в дозе 0,001-100 мг/кг масса тела/сутки, предпочтительно 0,01-35 мг/кг масса тела/сутки.

Согласно другому воплощению настоящего изобретения предложен способ лечения рака, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата.

Предпочтительно, перед проведением стадии введения способ лечения может дополнительно включать стадию определения пациента, нуждающегося в предотвращении или лечении рака.

Использованный в описании настоящего изобретения термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству активного ингредиента в случае млекопитающего, которое эффективно для предотвращения или лечения рака. Терапевтически эффективное количество может быть скорректировано в зависимости от различных факторов, включая вид заболевания, тяжесть заболевания, виды и содержания активного ингредиента и других ингредиентов, содержащихся в композиции, тип композиции, возраст пациента, вес, статус общего состояния здоровья, пол и режим питания, время введения, путь введения, выведение композиции из крови, продолжительность лечения и лекарственные средства, которые используются одновременно. Предпочтительно, как описано выше, активный ингредиент можно вводить один или несколько раз в сутки пероральным или парентеральным путем в дозе 0,001-100 мг/кг массы тела/сутки, предпочтительно 0,01-35 мг/кг массы тела/сутки.

Помимо этого, настоящее изобретение относится к способу получения соединения, являющегося производным пиридо[3,4-d]пиримидин-8-она, представленного формулой 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата.

Способ осуществления изобретения

Далее, настоящее изобретение будет описано подробно со ссылкой на примеры и экспериментальные примеры. Однако, следующие далее примеры и экспериментальные примеры служат главным образом для иллюстрации настоящего изобретения, и объем настоящего изобретения не ограничивается приведенными ниже примерами.

ПРИМЕРЫ

Способы получения соединений, являющихся производным пиридо[3,4-d]пиримидин-8-она формулы 1

Пример 1. N-(3-(2-(Циклопропиламино)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид

Стадия 1. Метил-5-бром-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоксилат

Ацетилхлорид (1,1 экв.; 10,5 мл) растворяли в метаноле (200 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 10 минут медленно в течение 15 минут добавляли 5-бром-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоновую кислоту (25 г; 1 экв.). Реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов и охлаждали. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Концентрат разбавляли дихлорметаном, затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и далее рассолом. Органический слой сушили с использованием сульфата магния и концентрировали. Концентрат перекристаллизовывали из этилацетата и гексана и затем фильтровали, с получением указанного в заголовке соединения (20 г; выход 76%) желтого цвета. ¹Н-ЯМР: (400 МГц, CDCl₃): δ (млн^-1): 8.68 (1H, s), 3.98 (3Н, s), 2.54 (3Н, s). LCMS (жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектрометрией) (ESI (электрораспылительная ионизация)): 263 (М+Н)⁺.

Стадия 2. Триметил((2-метил-5-нитрофенил)этинил)силан

В круглодонной колбе растворяли 2-бром-1-метил-4-нитробензол (15 г; 1 экв.), диизопропилэтиламин (24 мл; 2 экв.), Pd(PPh₃)₄ (4 г; 0,05 экв.), иодид меди(1) (1,3 г; 0,1 экв.) и триметилсилилацетилен (12 мл; 1,2 экв.) в диметилформамиде (50 мл). После перемешивания при 80°C в течение 4 часов реакционный раствор фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли этилацетатом и затем промывали рассолом. Органический слой сушили с использованием сульфата магния и концентрировали. Концентрат очищали хроматографией (2% этилацетат/гексан), с получением указанного в заголовке соединения (10,5 г; выход 65%) коричневого цвета. ¹Н-ЯМР: (400 МГц, CD₆CO): δ (млн^-1): 8.18 (1H, s), 8.14 (1H, d, J=8,5 Гц), 7.58 (1H, d, J=8,5 Гц), 2.54 (3Н, s), 0.28 (9Н, s).

Стадия 3. 2-Этинил-1-метил-4-нитробензол

Карбонат кальция (15 г; 2,5 экв.) и метанол (100 мл) помещали в круглодонную колбу и медленно по каплям добавляли триметил((2-метил-5-нитрофенил)этинил)силан (10,0 г; 1 экв.). По завершении реакции реакционный раствор фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли этилацетатом, затем промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и далее рассолом. Органический слой сушили с использованием сульфата магния и концентрировали. Концентрат очищали хроматографией (2% этилацетат/гексан), с получением указанного в заголовке соединения (5,5 г; выход 80%) черного цвета. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CD₆CO): δ (млн^-1): 8.23 (1H, s), 8.15 (1H, d, J=8,5 Гц), 7.57 (1H, d, J=8,5 Гц), 4.13 (1H, s), 2.55 (3Н, s).

Стадия 4. Метил-5-((2-метил-5-нитрофенил)этинил)-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоксилат

Метил-5-бром-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоксилат (5 г; 1 экв.), 2-этинил-1-метил-4-нитробензол (4,5 г; 1,2 экв.), PdCl₂(PPh₃)₂ (670 мг; 0,05 экв.) и иодид меди(I) (362 мг; 0,1 экв.) помещали в круглодонную колбу. Туда же в качестве растворителя добавляли триэтиламин и затем реакционный раствор перемешивали при 80°C в течение 25 часов. По завершении реакции реакционный раствор фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли дихлорметаном и затем промывали рассолом. Органический слой сушили с использованием сульфата магния и концентрировали. Концентрат очищали хроматографией (5% этилацетат/гексан), с получением указанного в заголовке соединения (5 г; выход 77%) белого цвета. ¹H-ЯМР: (400 МГц, CD₆CO): δ (млн^-1): 9.06 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.19 (1H, d, J=8,5 Гц), 7.64 (1H, d, J=8,5 Гц), 4.02 (3Н, s), 2.69 (3Н, s), 2.63 (3Н, s). LCMS (ESI): 344 (М+Н)⁺.

Стадия 5. 5-((2-Метил-5-нитрофенил)этинил)-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоновая кислота

Метил-5-((2-метил-5-нитрофенил)этинил)-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоксилат (5 г; 1 экв.) помещали в круглодонную колбу и медленно растворяли, добавляя тетрагидрофуран (50 мл). К нему медленно по каплям при 0°C добавляли насыщенный 2 н. водный раствор гидроксида натрия (40 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 24 часов и затем удаляли тетрагидрофуран при пониженном давлении. Значение рН остатка доводили до 3-4, используя хлористый водород, образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и промывали водой (2×50 мл). Промытое твердое вещество сушили, с получением указанного в заголовке соединения (3,4 г; выход 97%) желтого цвета. ¹H-ЯМР: (400 МГц, DMSO-d₆): δ (млн^-1): 9.08 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=8,5 Гц), 7.61 (1H, d, J=8,5 Гц), 3.50 (1H, brs), 2.59 (3Н, s), 2.57 (3Н, s). LCMS (ESI): 330 (М+Н)⁺.

Стадия 6. 6-(2-Метил-5-нитрофенил)-2-(метилтио)-8Н-пирано[3,4-d]пиримидин-8-он

5-((2-Метил-5-нитрофенил)этинил)-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоновую кислоту (3,4 г; 1 экв.) помещали в круглодонную колбу и растворяли, добавляя толуол (25 мл). К раствору добавляли моногидрат n-толуолсульфоновой кислоты (500 мг; 0,8 экв.), после чего перемешивали при 110°C в течение 7 часов. По завершении реакции реакционный раствор разбавляли смесью 10% метанол/дихлорметан, затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и далее рассолом. Органический слой сушили с использованием сульфата магния и концентрировали. Концентрат очищали хроматографией (50% этилацетат/гексан), с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г; выход 71%) желтого цвета. ¹H-ЯМР: (400 МГц, CD₆CO): δ (млн^-1): 9.20 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=8,5 Гц), 7.71 (1H, d, J=8,5 Гц), 7.18 (1H, s), 2.70 (3Н, s), 2.68 (3Н, s). LCMS (ESI): 330 (М+Н)⁺.

Стадия 7. 6-(2-Метил-5-нитрофенил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7Н)-он

6-(2-Метил-5-нитрофенил)-2-(метилтио)-8Н-пирано[3,4-d]пиримидин-8-он (2,4 г; 1 экв.), уксусную кислоту (25 мл) и ацетат аммония (5,6 г; 10 экв.) помещали в круглодонную колбу и перемешивали при 90°C в течение 12 часов. После удаления при пониженном давлении уксусной кислоты остаток разбавляли смесью 20% изопропанол/хлороформ. Разбавленный остаток промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем промывали рассолом. Органический слой сушили с использованием сульфата магния и концентрировали, с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г; выход 92%) коричневого цвета. ¹Н-ЯМР: (400 МГц, DMSO-d₆): δ (млн^-1): 12.34 (1H, brs), 9.22 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.23 (1H, d, J=8,5 Гц), 7.63 (1H, d, J=8,5 Гц), 6.67 (1H, s), 2.63 (3Н, s), 2.44 (3Н, s). LCMS (ESI): 329 (М+Н)⁺.

Стадия 8. 7-Метил-6-(2-метил-5-нитрофенил)-2-(метилтиол)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7H)-OH

6-(2-Метил-5-нитрофенил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7Н)-он (3,3 г; 1 экв.), метилиодид (2 мл; 3 экв.), карбонат калия (5,5 г; 4 экв.) и ацетонитрил (50 мл) помещали в круглодонную колбу и перемешивали при 80°C в течение 2 часов. По завершении реакции реакционный раствор фильтровали через целит и промывали смесью 20% изопропанол/хлороформ. Полученное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией (2% метанол/дихлорметан), с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г; выход 75%) желтого цвета. LCMS (ESI): 343 (М+Н)⁺.

Стадия 9. 6-(5-Амино-2-метилфенил)-7-метил-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7Н)-он

7-Метил-6-(2-метил-5-нитрофенил)-2-(метилтиол)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7Н)-он (300 мг; 1 экв.), железо (500 мг; 10 экв.), смесь тетрагидрофуран: метанол (2:1, 15 мл) и водный раствор хлорида аммония (5 мл) помещали в круглодонную колбу и перемешивали при 80°C в течение 1 часа. По завершении реакции реакционный раствор фильтровали через целит и промывали смесью 20% изопропанол/хлороформ. Полученное вещество промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем рассолом. Органический слой сушили с использованием сульфата магния и концентрировали. Концентрат перекристаллизовывали из этилового эфира, фильтровали и сушили, с получением указанного в заголовке соединения (191 мг; выход 70%) желтого цвета. LCMS (ESI): 313 (М+Н)⁺.

Стадия 10. N-(4-Метил-3-(7-метил-2-(метилтио)-8-оксо-7,8-дигидропиридо [3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид

6-(5-Амино-2-метилфенил)-7-метил-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7Н)-он (100 мг; 1 экв.), диизопропилэтиламин (0,2 мл; 3 экв.) и смесь тетрагидрофуран : дихлорметан (4:1, 15 мл) помещали в круглодонную колбу. Туда добавляли при 0°C 3-трифторметилбензоилхлорид (0,06 мл; 1,5 экв.), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По завершении реакции реакционный раствор разбавляли дихлорметаном, затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и далее рассолом. Органический слой сушили с использованием сульфата магния и концентрировали. Концентрат перекристаллизовывали из этилового эфира, фильтровали и сушили, с получением указанного в заголовке соединения (130 мг; выход 85%) желтого цвета. LCMS (ESI): 485 (М+Н)⁺.

Стадия 11. N-(4-Метил-3-(7-метил-2-(метилсульфонил)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид

N-(4-Метил-3-(7-метил-2-(метилтио)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид (100 мг; 1 экв.) и дихлорметан (10 мл) помещали в круглодонную колбу. Туда при 0°C добавляли 3-хлорп ер бензойную кислоту (70 мг; 2,5 экв.), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. По завершении реакции реакционный раствор разбавляли смесью 20% изопропанол/хлороформ, затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и далее рассолом. Органический слой сушили с использованием сульфата магния и концентрировали. Концентрат перекристаллизовывали из этилового эфира, фильтровали и сушили, с получением указанного в заголовке соединения (80 мг; выход 75%) желтого цвета. LCMS (ESI): 517 (М+Н)⁺.

Стадия 12. N-(3-(2-(Циклопропиламино)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид

N-(4-Метил-3-(7-метил-2-(метилсульфонил)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид (50 мг; 1 экв.), циклопропиламин (2 экв.) и диметилформамид (2 мл) помещали в круглодонную колбу и перемешивали при 80°C в течение 2 часов. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией, с получением указанного в заголовке соединения желтого цвета. LCMS (ESI): 494 (М+Н)⁺.

Пример 2. N-(3-(2-((2-Гидроксиэтил)амино)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 12 вместо циклопропиламина использовали 2-аминоэтанол. LCMS (ESI): 498 (М+Н)⁺.

Пример 3. N-(4-Метил-3-(7-метил-2-(метиламино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 12 вместо циклопропиламина использовали метиламин. LCMS (ESI): 468 (М+Н)⁺.

Пример 4. N-(4-Метил-3-(7-метил-2-(оксетан-3-иламино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин)-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 12 вместо циклопропиламина использовали оксетан-3-амин. LCMS (ESI): 510 (М+Н)⁺.

Пример 5. N-(4-Метил-3-(7-метил-2-((оксетан-2-илметил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 12 вместо циклопропиламина использовали оксетан-3-илметанамин. LCMS (ESI): 524 (М+Н)⁺.

Пример 6. N-(4-Метил-3-(7-метил-2-((2-морфолиноэтил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бетамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 12 вместо циклопропиламина использовали 2-морфолиноэтанамин. LCMS (ESI): 567 (М+Н)⁺.

Пример 7. N-(4-Метил-3-(7-метил-8-оксо-2-((2-(тиазол-2-ил)этил)амино)-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 12 вместо циклопропиламина использовали 2-(тиазол-2-ил)этан-1-амин. LCMS (ESI): 565 (М+Н)⁺.

Пример 8. N-(4-Метил-3-(7-метил-8-оксо-2-((2-(тиофен-2-ил)этил)амино)-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 12 вместо циклопропиламина использовали 2-(тиофен-2-ил)этан-1-амин. LCMS (ESI): 564 (М+Н)⁺.

Пример 9. N-(4-Метил-3-(7-метил-2-((2-(4-нитрофенокси)этил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 12 вместо циклопропиламина использовали 2-(4-нитрофенокси)этан-1-амин. LCMS (ESI): 619 (М+Н)⁺.

Пример 10. N-(3-(2-((4-Метоксибензил)амино)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 12 вместо циклопропиламина использовали (4-метоксифенил)метанамин. LCMS (ESI): 574 (М+Н)⁺.

Пример 11. N-(3-(2-((2-((Фуран-2-илметил)тио)этил)амино)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 12 вместо циклопропиламина использовали 2-((фуран-2-илметил)тио)этан-1-амин. LCMS (ESI): 594 (М+Н)⁺.

Пример 12. N-(4-Метил-3-(7-метил-2-морфолино-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 1, за исключением того, что на стадии 12 вместо циклопропиламина использовали морфолин. LCMS (ESI): 524 (М+Н)⁺.

Пример 13. N-(4-Метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид

N-(4-Метил-3-(7-метил-2-(метилсульфонил)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид (50 мг; 1 экв.) со стадии 11, N-(6-метилпиридин-3-ил)формамид (2 экв.), карбонат цезия (3 экв.) и диметилформамид (2 мл) помещали в круглодонную колбу и перемешивали при 80°C в течение 2 часов. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией, с получением указанного в заголовке соединения желтого цвета. LCMS (ESI): 545 (М+Н)⁺.

Пример 14. N-(4-Метил-3-(7-метил-8-оксо-2-(фениламино)-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 13, за исключением того, что вместо N-(6-метилпиридин-3-ил)формамида использовали N-фенилформамид. LCMS (ESI): 530 (М+Н)⁺.

Пример 15. N,N-Диметил-4-((7-метил-6-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)-8-оксо-7,8-дигидропиримидо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)бензамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 13, за исключением того, что вместо N-(6-метилпиридин-3-ил)формамида использовали 4-формамидо-N,N-диметилбензамид. LCMS (ESI): 601 (М+Н)⁺.

Пример 16. N-(4-Метил-3-(7-метил-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 13, за исключением того, что вместо N-(6-метилпиридин-3-ил)формамида использовали N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)формамид.

Пример 17. N-(3-(2-((4-(4-Этилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 13, за исключением того, что вместо N-(6-метилпиридин-3-ил)формамида использовали N-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)формамид. LCMS (ESI): 642 (М+Н)⁺.

Пример 18. N-(3-(2-((3-(4-Этилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 13, за исключением того, что вместо N-(6-метилпиридин-3-ил)формамида использовали N-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)формамид. LCMS (ESI): 642 (М+Н)⁺.

Пример 19. N-(3-(2-((4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)фенил)амино)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 13, за исключением того, что вместо N-(6-метилпиридин-3-ил)формамида использовали N-(4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)фенил)формамид. LCMS (ESI): 630 (М+Н)⁺.

Пример 20. N-(4-Метил-3-(7-метил-2-((6-морфолинопиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 13, за исключением того, что вместо N-(6-метилпиридин-3-ил)формамида использовали N-(6-морфолинопиридин-3-ил)формамид. LCMS (ESI): 616 (М+Н)⁺.

Пример 21. N-(4-Метил-3-(7-метил-2-((6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 13, за исключением того, что вместо N-(6-метилпиридин-3-ил)формамида использовали N-(6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)формамид. LCMS (ESI): 712 (М+Н)⁺.

Пример 22. N-(3-(2-((2-Метокси-4-морфолинофенил)амино)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 13, за исключением того, что вместо N-(6-метилпиридин-3-ил)формамида использовали N-(2-метокси-4-морфолинофенил)формамид. LCMS (ESI): 645 (М+Н)⁺.

Пример 23. N-(4-Метил-3-(7-метил-2-((4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 13, за исключением того, что вместо N-(6-метилпиридин-3-ил)формамида использовали N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)формамид. LCMS (ESI): 710 (М+Н)⁺.

Пример 24. N-(4-Метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)бензамид

Стадия 1. 7-Метил-6-(2-метил-5-нитрофенил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7Н)-он

7-Метил-6-(2-метил-5-нитрофенил)-2-(метилтиол)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7Н)-он со стадии 8 (1,0 г; 1 экв.) растворяли в дихлорметане (10 мл). В раствор при 0°C добавляли 3-хлорпербензойную кислоту (1,6 г; 3 экв.), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. По завершении реакции реакционный раствор разбавляли смесью 10% метанол/дихлорметан, затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и далее рассолом. Органический слой сушили с использованием сульфата магния и концентрировали. Концентрат очищали хроматографией (0-10% метанол/дихлорметан), с получением указанного в заголовке соединения (550 мг; выход 50%) желтого цвета. LCMS (ESI): 375 (М+Н)⁺.

Стадия 2. 7-Метил-6-(2-метил-5-нитрофенил)-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7Н)-он

7-Метил-6-(2-метил-5-нитрофенил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7Н)-он (400 мг; 1 экв.), N-(6-метилпиримидин-3-ил)формамид (225 мг; 1,5 экв.), карбонат цезия (1,81 г; 5 экв.) и диметилсульфоксид (3 мл) помещали в круглодонную колбу и перемешивали при 90°C в течение 2 часов. По завершении реакции реакционный раствор фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли этилацетатом и затем промывали рассолом. Органический слой сушили с использованием сульфата магния и концентрировали. Концентрат очищали хроматографией (0-10% метанол/дихлорметан), с получением указанного в заголовке соединения (120 мг; выход 28%) желтого цвета. LCMS (ESI): 403 (М+Н)⁺.

Стадия 3. 6-(5-Амино-2-метилфенил)-7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)пиридо [3,4-d]пиримидин-8(7Н)-он

7-Метил-6-(2-метил-5-нитрофенил)-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7Н)-он (120 мг; 1 экв.), железо (168 мг; 10 экв.), хлорид аммония (318 мг; 10 экв.) и смесь тетрагидрофуран : метанол : вода (2:1:1, 3 мл) помещали в круглодонную колбу и перемешивали при 80°C в течение 1 часа. По завершении реакции реакционный раствор фильтровали через целит. Фильтрат промывали смесью 20% метанол/дихлорметан, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем промывали рассолом. Органический слой сушили с использованием сульфата магния и концентрировали. Концентрат очищали хроматографией (0-10% метанол/дихлорметан), с получением указанного в заголовке соединения (95 мг; выход 85%) желтого цвета. LCMS (ESI): 473 (М+Н)⁺.

Стадия 4. N-(4-Метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)бензамид

6-(5-Амино-2-метилфенил)-7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7Н)-он (50 мг; 1 экв.), диизопропилэтиламин (0,07 мл; 3 экв.) и смесь тетрагидрофуран : метанол (4:1, 3 мл) помещали в круглодонную колбу. В нее при 0°C добавляли бензоилхлорид (0,03 мл; 1,5 экв.), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По завершении реакции реакционный раствор разбавляли дихлорметаном, затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и далее рассолом. Органический слой сушили с использованием сульфата магния и концентрировали. Концентрат очищали хроматографией (0-10% метан/дихлорметан). LCMS (ESI): 477 (М+Н)⁺.

Пример 25. 5-Метил-N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)никотинамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 24, за исключением того, что вместо бензоилхлорида на стадии 4 примера 24 использовали 5-метилникотиноилхлорид. LCMS (ESI): 492 (М+Н)⁺.

Пример 26. N-(4-Метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)тиофен-3-карбоксамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 24, за исключением того, что вместо бензоилхлорида на стадии 4 примера 24 использовали тиофен-3-карбонилхлорид. LCMS (ESI): 483 (М+Н)⁺.

Пример 27. N-(4-Метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)бензофуран-2-карбоксамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 24, за исключением того, что вместо бензоилхлорида на стадии 4 примера 24 использовали бензофуран-2-карбонилхлорид. LCMS (ESI): 517 (М+Н)⁺.

Пример 28. N-(4-Метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-нафтамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 24, за исключением того, что вместо бензоилхлорида на стадии 4 примера 24 использовали 2-нафтоилхлорид. LCMS (ESI): 527 (М+Н)⁺.

Пример 29. N-(4-Метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4] диокси-6-карбоксамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 24, за исключением того, что вместо бензоилхлорида на стадии 4 примера 24 использовали 2,3-дигидробензо[b][1,4]диокси-6-карбонилхлорид. LCMS (ESI): 535 (М+Н)⁺.

Пример 30. N-(4-Метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-(3-(трифторметил)фенил)ацетамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 24, за исключением того, что вместо бензоилхлорида на стадии 4 примера 24 использовали 2-(3-(трифторметил)фенил)ацетилхлорид. LCMS (ESI): 559 (М+Н)⁺.

Пример 31. N-(4-Метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 24, за исключением того, что вместо бензоилхлорида на стадии 4 примера 24 использовали ацетилхлорид. LCMS (ESI): 415 (М+Н)⁺.

Пример 32. N-(4-Метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 24, за исключением того, что вместо бензоилхлорида на стадии 4 примера 24 использовали 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоилхлорид. LCMS (ESI): 575 (М+Н)⁺.

Пример 33. N-(4-Метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)пропионамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 24, за исключением того, что вместо бензоилхлорида на стадии 4 примера 24 использовали пропионилхлорид. LCMS (ESI): 429 (М+Н)⁺.

Пример 34. N-(4-Метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-4-морфолинобензамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 24, за исключением того, что вместо бензоилхлорида на стадии 4 примера 24 использовали 4-морфолинобензоилхлорид. LCMS (ESI): 562 (М+Н)⁺.

Пример 35. N-(4-Метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 24, за исключением того, что вместо бензоилхлорида на стадии 4 примера 24 использовали 4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензоилхлорид. LCMS (ESI): 589 (М+Н)⁺.

Пример 36. N-(4-Метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 24, за исключением того, что вместо бензоилхлорида на стадии 4 примера 24 использовали 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензоилхлорид. LCMS (ESI): 643 (М+Н)⁺.

Пример 37. 3-(2,4-Диметил-1Н-имидазол-1-ил)-N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил))амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-5-(трифторметил)бензамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 24, за исключением того, что вместо бензоилхлорида на стадии 4 примера 24 использовали 3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензоилхлорид. LCMS (ESI): 639 (М+Н)⁺.

Пример 38. 3-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиперидин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-5-(трифторметил)бензамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 24, за исключением того, что вместо бензоилхлорида на стадии 4 примера 24 использовали 3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензоилхлорид. LCMS (ESI): 644 (М+Н)⁺.

Пример 39. 4-(4-Метил-1Н-имидазол-1-ил)-N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино-8)-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 24, за исключением того, что вместо бензоилхлорида на стадии 4 примера 24 использовали 4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)бензоилхлорид. LCMS (ESI): 625 (М+Н)⁺.

Пример 40. N-(4-Метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)бензамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 24, за исключением того, что вместо бензоилхлорида на стадии 4 примера 24 использовали 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)бензоилхлорид. LCMS (ESI): 643 (М+Н)⁺.

Пример 41. N-(4-Метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-4-(морфолинометил)-3-(трифторметил)бензамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 24, за исключением того, что вместо бензоилхлорида на стадии 4 примера 24 использовали 4-(морфолинометил)-3-(трифторметил)бензоилхлорид. LCMS (ESI): 644 (М+Н)⁺.

Пример 42. 4-((3-(Диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)-N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпириддн-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 24, за исключением того, что вместо бензоилхлорида на стадии 4 примера 24 использовали 4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)бензоилхлорид. LCMS (ESI): 671 (М+Н)⁺.

Пример 43. N-(4-Метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)метансульфонамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 24, за исключением того, что на стадии 4 примера 24 вместо бензоилхлорида использовали метансульфонилхлорид, а вместо диизопропилэтиламина использовали пиридин. LCMS (ESI): 451 (М+Н)⁺.

Пример 44. N-(4-Метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-нитробензсульфонамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 24, за исключением того, что на стадии 4 примера 24 вместо бензоилхлорида использовали 2-нитробензолсульфонилхлорид, а вместо диизопропилэтиламина использовали пиридин. LCMS (ESI): 558 (М+Н)⁺.

Пример 45. 3-Бром-N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиримидин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)бензолсульфонамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 24, за исключением того, что на стадии 4 примера 24 вместо бензоилхлорида использовали 3-бромбензолсульфонилхлорид, а вместо диизопропилэтиламина использовали пиридин. LCMS (ESI): 591 (М+Н)⁺.

Пример 46. 4-Фтор-N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)бензолсульфонамид

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 24, за исключением того, что на стадии 4 примера 24 вместо бензоилхлорида использовали 4-фторбензолсульфонилхлорид, а вместо диизопропилэтиламина использовали пиридин. LCMS (ESI): 531 (М+Н)⁺.

Пример 47. 1-Циклогексил-3-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)мочевина

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 24, за исключением того, что на стадии 4 примера 24 вместо бензоилхлорида использовали изоцианатоциклогексан. LCMS (ESI): 498 (М+Н)⁺.

Пример 48. 1-(2,3-Дихлорфенил)-3-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)мочевина

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 24, за исключением того, что на стадии 4 примера 24 вместо бензоилхлорида использовали 1,2-дихлор-3-изоцианатобензол. LCMS (ESI): 560 (М+Н)⁺.

Пример 49. 1-(2-Метоксифенил)-3-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)мочевина

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 24, за исключением того, что на стадии 4 примера 24 вместо бензоилхлорида использовали 1-изоцианато-2-метоксибензол. LCMS (ESI): 522 (М+Н)⁺.

Пример 50. 6-(5-(Этиламино)-2-метилфенил)-7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)пиридо[3,4-d]пиридин-8(7Н)-он

В круглодонной колбе растворяли 6-(5-амино-2-метилфенил)-7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7Н)-он (50 мг; 1 экв.), полученный на стадии 3 примера 24, уксусную кислоту (1 каплю) и ацетальдегид (3 экв.) в 3 мл дихлорметана. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и затем к нему добавляли триацетоксиборгидрид натрия (85 мг; 3 экв.) при 0°C, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. По завершении реакции реакционный раствор разбавляли дихлорметаном, затем промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и далее рассолом. Органический слой сушили с использованием сульфата магния и концентрировали. Концентрат очищали хроматографией, с получением указанного в заголовке соединения. LCMS (ESI): 401 (М+Н)⁺.

Пример 51. 6-(5-((4-Фторбензил)амино)-2-метилфенил)-7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7Н)-он

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 50, за исключением того, что вместо ацетальдегида использовали 4-фторбензолальдегид. LCMS (ESI): 481 (М+Н)⁺.

Пример 52. 6-(5-(((5-Бромфуран-2-ил)метил)амино)-2-метилфенил)-7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7Н)-он

Применяли такой же экспериментальный способ, как в примере 50, за исключением того, что вместо ацетальдегида использовали 5-бромфуран-2-карбальдегид. LCMS (ESI): 531 (М+Н)⁺.

Пример 53. N-(3-(2-(Циклопропиламино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид

Применяли такие же соединение и экспериментальный способ, как в примере 1, за исключением того, что метилирование на стадии 7 примера 1 не проводили. LCMS (ESI): 480 (М+Н)⁺.

Пример 54. N-(4-Метил-3-(2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид

Применяли такие же соединение и экспериментальный способ, как в примере 1, за исключением того, что метилирование на стадии 7 примера 1 не проводили. LCMS (ESI): 531 (М+Н)⁺.

Пример 55. N-(3-(2-Амино-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамид

Применяли такие же соединение и экспериментальный способ, как в примере 53, за исключением того, что вместо циклопропиламина использовали раствор аммиака в тетрагидрофуране. LCMS (ESI): 440 (М+Н)⁺.

Экспериментальные примеры

Экспериментальный пример 1. Измерение ингибирующей киназы активности

Чтобы измерить ингибирующую протеинкиназы активность (% ингибирования) соединения по настоящему изобретению, проводили биохимический анализ с использованием полной панели киназ, результаты которого показаны в приведенной ниже Таблице 1.

В качестве тестируемого соединения использовали соединение №55. Измеряли процент ингибирования каждой киназы в случае обработки тестируемым соединением в единственной концентрации, составляющей 1 мкМ, и рассчитывали значения оставшейся ферментативной активности (%) киназ. Киназы, для которых значения остаточной ферментативной активности (%) составляли 30% или меньше (т.е. киназы, которые ингибировались на 70% или больше), приведены ниже.

Киназы, которые ингибировались на 70% или больше

ABL1, ABL2, ACK1, ARAF, BLK, ВМХ, BRK, c-Src, CSK, DDR1, DDR2, ЕРНА1, ЕРНА2, ЕРНА3, ЕРНА4, ЕРНА5, ЕРНА6, ЕРНА7, ЕРНА8, ЕРНВ1, ЕРНВ2, ЕРНВ3, ЕРНВ4, FGFR1, FGFR2, FGFR4, FLT1, FLT4, FMS, FRK, FYN, GCK, HCK, JAK1, JAK2, KDR, KHS, LCK, LYN, LYNB, р38а, p38b, PDGFRa, PDGFRb, PEAK1, RAF1, RET, RIPK3, SRMS, TAOK2, TIE2, TXK, TYK2, YES, YSK4 и ZAK.

Экспериментальный пример 2. Активности в отношении ингибирования киназ GCK и ACK1

Измеряли активности соединений по настоящему изобретению в отношении ингибирования двух киназ, GCK и ACK1, и рассчитывали соответствующие им значения IC₅₀ (концентрации, вызывающей 50%-ное ингибирование). Рассчитанные значения IC₅₀ показаны ниже в Таблице 1.

Экспериментальный пример 3. Активность в отношении пролиферации

Измеряли активности соединений по настоящему изобретению в отношении пролиферации клеточных линий Ba/F3 с мутацией (mt) в NRAS (G12D) и OCI-AML3 (mt-NRAS) и рассчитывали соответствующие им значения GI₅₀ (концентрации, при которой рост клеток ингибировался на 50%). Рассчитанные значения GI₅₀ показаны ниже в Таблице 2.

С учетом результатов, представленных в Таблице 2, можно видеть, что соединение по настоящему изобретению обладает ингибирующей активностью в отношении пролиферации линии клеток острого миелоидного лейкоза человека (OCI-AML3), имеющей мутантный ген NRAS, и этот эффект является поразительным. Таким образом, можно видеть, что соединение по настоящему изобретению особенно эффективно в качестве терапевтического агента при остром миелоидном лейкозе (AML).

Примеры приготовления композиций

Между тем, на основе представленного формулой 1 нового соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены композиции в различных формах в зависимости от их предполагаемого применения. Приведенная ниже информация иллюстрирует несколько способов приготовления композиций, содержащих в качестве активного ингредиента соединение по настоящему изобретению, представленное формулой 1, но объем настоящего изобретения этим не ограничивается.

Пример приготовления композиции 1: таблетка (прямое прессование)

Просеивали 5,0 мг активного ингредиента, затем смешивали с 14,1 мг лактозы, 0,8 мг кросповидона USNF (Национальный формуляр Соединенных Штатов) и 0,1 мг стеарата магния и смесь подвергали прессованию в таблетку.

Пример приготовления композиции 2: таблетка (влажное гранулирование)

Просеивали 5,0 мг активного ингредиента и затем смешивали с 16,0 мг лактозы и 4,0 мг крахмала. В чистой воде растворяли 0,3 мг полисорбата 80 и затем к смеси добавляли подходящее количество этого раствора, после чего выполняли сверхтонкое измельчение, получая тонкодисперсные частицы. После сушки тонкодисперсные частицы просеивали и затем смешивали с 2,7 мг коллоидного диоксида кремния и 2,0 мг стеарата магния. Тонкодисперсные частицы подвергали прессованию в таблетку.

Пример приготовления композиции 3: порошок и капсула

Просеивали 5,0 мг активного ингредиента и затем смешивали с 14,8 мг лактозы, 10,0 г поливинилпирролидона и 0,2 мг стеарата магния. Этой смесью наполняли твердую желатиновую капсулу №5, используя подходящее устройство.

Пример приготовления композиции 4: композиция для инъекций

Готовили композицию для инъекций, содержащую 100 мг активного ингредиента, 180 мг маннита, 26 мг Na₂HPO₄⋅12H₂O и 2,974 мг дистиллированной воды.

Несмотря на то, что воплощения настоящего изобретения описаны выше, специалистам в области техники, в которой относится настоящее изобретение, будет очевидно, что настоящее изобретение может быть воплощено в других конкретных формах без отклонения от его технической сущности или существенных признаков. Таким образом, следует понимать, что описанные выше воплощения являются иллюстративными во всех отношениях и не носят ограничительного характера.

Claims

1. Соединение, выбранное из соединения, являющегося производным пиридо[3,4-d]пиримидин-8-она, представленного следующей формулой 1, и его фармацевтически приемлемой соли:

где

В представляет собой С₆-С₁₀арильную группу, которая содержит по меньшей мере один заместитель, представляющий собой C₁-С₃алкильную группу, замещенную галогеном,

А представляет собой водород, C₁-С₁₃алкильную группу, С₆-С₁₀арильную группу, С₃-С₁₀циклильную группу, С₃-С₁₀гетероарильную группу, содержащую один гетероатом N и содержащую по меньшей мере один заместитель, представляющий собой C₁-С₃алкильную группу, или А вместе с атомом азота, к которому присоединен R₁, образует 4-7-членное насыщенное кольцо, которое содержит по меньшей мере одно из N, О;

R₁ представляет собой водород,

R₂ и R₃ каждый представляет собой водород или C₁-С₆алкильную группу,

Y представляет собой С₆-С₁₀арильную группу,

L выбран из группы, состоящей из -NR₄C(O)- и -C(O)NR₄-;

R₄ представляет собой водород;

С₁-С₁₃алкильная группа или С₃-С₁₀циклильная группа содержит один заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, гидроксильной группы, С₆-С₁₀арильной группы и С₃-С₁₀гетероциклильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и О;

С₆-С₁₀арильная группа содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, C₁-С₃алкильной группы, незамещенной или замещенной галогеном, C₁-С₃алкоксигруппы, амидной группы (-(C=O)NR₅R₆) и С₃-С₁₀гетероциклильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и О, и содержащей по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, гидроксильной группы и C₁-С₃алкильной группы;

R₅ и R₆ представляют собой C₁-С₆алкильную группу.

2. Соединение по п. 1, где

R₂ представляет собой водород или C₁-С₆алкильную группу; R₃ представляет собой C₁-С₆алкильную группу.

3. Соединение по п. 1, где

В представляет собой замещенный фенил, замещенный нафталин;

А представляет собой водород, замещенный пиррол, замещенный пиридин, замещенный или незамещенный циклопропан, замещенный или незамещенный циклобутан, замещенный или незамещенный этан, замещенный или незамещенный бутан либо замещенный или незамещенный пентан, или А вместе с атомом азота, к которому присоединен R₁, образует незамещенную группу морфолино;

R₁ представляет собой водород, или R₁ вместе с атомом азота, к которому присоединен А, образует незамещенную группу морфолино;

R₂ представляет собой водород или C₁-С₃алкильную группу;

R₃ представляет собой водород или C₁-С₃алкильную группу; и

R₄ представляет собой водород.

4. Соединение по п. 1, представляющее собой любое соединение, выбранное из группы, состоящей из приведенных далее соединений с №№1, 2, 6, 10, 12, 13, 15, 17, 19, 22 и 53-55:

(соединения №2) N-(3-(2-((2-гидроксиэтил)амино)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №6) N-(4-метил-3-(7-метил-2-((2-морфолиноэтил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №10) N-(3-(2-((4-метоксибензил)амино)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №12) N-(4-метил-3-(7-метил-2-морфолино-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №13) N-(4-метил-3-(7-метил-2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №15) N,N-диметил-4-((7-метил-6-(2-метил-5-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)-8-оксо-7,8-дигидропиримидо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)бензамида;

(соединения №17) N-(3-(2-((4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №19) N-(3-(2-((4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)фенил)амино)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №22) N-(3-(2-((2-метокси-4-морфолинофенил)амино)-7-метил-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №53) N-(3-(2-(циклопропиламино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамида;

(соединения №54) N-(4-метил-3-(2-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамида; и

(соединения №55) N-(3-(2-амино-8-оксо-7,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-метилфенил)-3-(трифторметил)бензамида.

5. Соединение по п. 1, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль неорганической кислоты или органической кислоты, выбранной из группы, состоящей из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты, уксусной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, малеиновой кислоты, гидроксималеиновой кислоты, бензойной кислоты, гидроксибензойной кислоты, фенилуксусной кислоты, коричной кислоты, салициловой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и толуолсульфоновой кислоты.

6. Фармацевтическая композиция для предотвращения, облегчения или лечения рака, вызванного мутацией в NRAS (ген, кодирующий белок Ras, малый G-белок), содержащая соединение по любому из пп. 1-5 в качестве активного ингредиента.

7. Фармацевтическая композиция по п. 6, которую назначают пациенту с мутацией в NRAS.

8. Фармацевтическая композиция по п. 6, где рак представляет собой по меньшей мере один рак, выбранный из группы, состоящей из меланомы, колоректального рака, рака щитовидной железы и рака крови.

9. Фармацевтическая композиция по п. 6, где рак представляет собой острый миелоидный лейкоз (AML).

10. Фармацевтическая композиция по п. 6, которую вводят пациенту с мутацией G12D в NRAS.