KR20210058277A - 피롤로피리미딘, 피롤로피리딘, 인다졸 화합물 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피롤로피리미딘, 피롤로피리딘, 인다졸 유도체와 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 본 발명에 따른 화합물은 Bcr-Abl 티로신 키나아제 및 약물 내성 돌연변이종인 T315I-Bcr-Abl 티로신 키나아제의 활성을 저해하는 능력이 우수하고, VEGFR2 단백질 키아나제에 대해서는 저해 활성을 가지지 않으므로, 약물 내성과 부작용은 크게 감소시키면서, 암, 구체적으로 혈액암, 특히 만성 골수성 백혈병의 예방, 경감 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

피롤로피리미딘, 피롤로피리딘, 인다졸 화합물 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물{Pyrrolopyrimidine, pyrrolopyridine, and indazole derivatives as therapeutic agents}
본 발명은 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피롤로피리미딘, 피롤로피리딘, 인다졸 유도체와 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
만성 골수성 백혈병 (Chronic myelogenous leukemia, CML)은 필라델피아 염색체 (Philadelphia chromosome)를 지닌 조혈모세포의 클론이 비정상적으로 확장되면서 생기는 혈액암의 한 종류이다. 상기 필라델피아 염색체는 CML의 원인 단백질인 Bcr-Abl 융합 단백질의 형성 및 지속적인 활성으로 유발한다. 90% 이상의 만성 골수성 백혈병 (CML) 환자 및 약 40%의 급성 림프구성 백혈병 (Acute lymphoblastic leukemia, ALL) 환자에게서 이러한 비정상적인 Bcr-Abl 단백질이 발현되며, Bcr-Abl의 지속적인 활성은 백혈병을 더욱 촉진시킨다. 이러한 이유로 Bcr-Abl 티로신 키나아제는 CML의 유망한 약물 표적으로 간주되어 왔다.
만성 골수성 백혈병의 치료 약물로서 이마티닙(Imatinib)은 글리벡으로 상품화되어 판매되고 있으나, 최근에 글리벡에 내성을 갖는 다양한 점 돌연변이종들이 보고되고 있다. 특히 게이트키퍼 (gatekeeper) 돌연변이종으로 알려진 T315I는 글리벡은 물론이고, 2세대 Bcr-Abl 저해제로 알려진 니로티닙 (Nilotinib), 다사티닙 (Dasatinib), 보수티닙 (Bosutinib) 등으로도 치료되지 않고 있다. 이러한 게이트키퍼 돌연변이종을 극복하기 위하여 많은 연구가 진행되어 왔지만, 현재까지는 포나티닙 (Ponatinib) 만이 유일하게 제한적인 임상적 사용이 허가되고 있는 약물로 보고되고 있다.
포나티닙 (Ponatinib)은 in vitro 및 in vivo에서 야생형 (wild type) Bcr-Abl 및 T315I-Bcr-Abl을 강하게 저해함이 보고되었으며, T315I를 보유한 만성 골수성 백혈병 환자들을 대상으로 한 임상 1상 (NCT00660920) 및 임상 2상 (NCT01207440)에서 우수한 효능을 나타내었다. 그러나, 포나티닙은 VEGFR2, PDGFR, KIT, FLT3, FGFR 등 다양한 키나아제에 동시에 활성을 가짐으로써, 키나아제의 선택성이 낮아서 골수생성억제 (myelosuppression) 및 췌장염 (pancreatitis) 등의 부작용이 유발됨이 보고되었다 (Cortes JE et al., N. Engl. J. Med. 367:2075-2088, 2012). 또한 최근에 진행된 임상 3상 (NCT01650805)에서는 포나티닙의 강한 VEGFR2 저해능에 기인하는 급격한 심혈관 질환 등의 부작용이 관찰되어 임상시험 및 판매가 중단되었다 (Senior M., Nat. Biotech. 32(1):9-11, 2014). 따라서, T315I-Bcr-Abl 게이트키퍼 돌연변이의 활성을 저해하고, 동시에 키나아제에 대한 선택성이 우수하며 특히 VEGFR2에 대해서는 저해 활성을 가지지 않는 CML 치료제의 개발이 시급히 요구된다.
한국등록특허 제10-1116756호
Cortes JE et al., N. Engl. J. Med. 367:2075-2088, 2012 Senior M., Nat. Biotech. 32(1):9-11, 2014
본 발명의 목적은 단백질 키나아제의 저해 활성을 가지는 [화학식 1]로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 [화학식 1]로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 유효성분으로 포함하는 암, 구체적으로 혈액암, 특히 만성 골수성 백혈병의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 수소 또는 질소이고,
L은 -NR5-; -NR5CH2-; -NHR5-; -NR5C(O)-; -C(O)NR5-; -NR5C(O)NR5-; -S(O)2-; -NR5S(O)2-; 및 -S(O)2NR5- ;로 이루어진 군으로부터 선택되며,
A는 C6-C10 아릴기; 또는 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함된 5원 내지 9원의 헤테로아릴기이며;
R1은 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C1-C13 알킬); 또는 R1는 R2과 연결된 질소 원자와 함께 N, O, NH, C=N, C=O 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;
R2는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C1-C13 알킬); 또는 R2는 R1과 연결된 질소 원자와 함께 N, O, NH, C=N, C=O 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;
R3는 수소; 할로겐; C1-C13 알킬기; 또는 C3-C10 사이클릴기이고;
R4는 수소; 히드록시기; 할로겐기; 아미노기; 나이트로기; 시아노기; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C6-C10 아릴기; C1-C6 알콕시기; C3-C10 헤테로아릴기; 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기이고;
R5는 수소; C1-C6 알킬기; 및 옥사졸기;로 이루어진 군으로부터 선택되며;
m은 1 내지 3의 정수이고,
상기 C1-C6 알킬기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아마이드기(-(C=O)NR6R7); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R6R7); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR6R7); 아마이드기(-(C=O)NR6R7); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R6 및 R7은 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 유효성분으로 포함하는 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 Bcr-Abl 티로신 키나아제 및 약물 내성 돌연변이종인 T315I-Bcr-Abl 티로신 키나아제의 활성을 저해하는 능력이 우수하다. 따라서 약물 내성을 극복함과 동시에 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 암의 치료, 예방 및 경감을 목적으로 사용될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물은 VEGFR2 단백질 키아나제에 대해서는 저해 활성을 가지지 않는다. 따라서, Bcr-Abl 티로신 키나아제 및 T315I 돌연변이 Bcr-Abl 티로신 키나아제의 활성을 선택적으로 저해하여, Bcr-Abl 또는 T315I 돌연변이 Bcr-Abl 티로신 키나아제 저해 약물 복용 환자에게서 나타나는 심혈관계 질환 유발 등의 약물 부작용의 발생을 감소시키는 효과가 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 약물 내성과 부작용을 크게 감소시키면서, 혈액암, 특히 만성 골수성 백혈병 (CML)을 치료할 수 있는 표적 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 성분, 반응 조건, 성분의 함량을 표현하는 모든 숫자, 값 및/또는 표현은, 이러한 숫자들이 본질적으로 다른 것들 중에서 이러한 값을 얻는 데 발생하는 측정의 다양한 불확실성이 반영된 근사치들이므로, 모든 경우 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 기재에서 수치범위가 개시되는 경우, 이러한 범위는 연속적이며, 달리 지적되지 않는 한 이러한 범 위의 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지의 모든 값을 포함한다. 더 나아가, 이러한 범위가 정수를 지칭하는 경우, 달리 지적되지 않는 한 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지를 포함하는 모든 정수가 포함된다.
본 명세서에 있어서, 범위가 변수에 대해 기재되는 경우, 상기 변수는 상기 범위의 기재된 종료점들을 포함하는 기재된 범위 내의 모든 값들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, "5 내지 10"의 범위는 5, 6, 7, 8, 9, 및 10의 값들뿐만 아니라 6 내지 10, 7 내지 10, 6 내지 9, 7 내지 9 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 5.5, 6.5, 7.5, 5.5 내지 8.5 및 6.5 내지 9 등과 같은 기재된 범위의 범주에 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한 예를 들면, "10% 내지 30%"의 범위는 10%, 11%, 12%, 13% 등의 값들과 30%까지를 포함하는 모든 정수들뿐만 아니라 10% 내지 15%, 12% 내지 18%, 20% 내지 30% 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 10.5%, 15.5%, 25.5% 등과 같이 기재된 범위의 범주 내의 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위하여 종양 질환 중에서도 치명적이라 할 수 있는 만성 골수성 백혈병 (CML)의 표적 치료, 예방 및 경감에 유효한 화합물을 개발하고자 연구를 지속한 결과, CML의 원인 유전자인 Bcr-Abl 티로신 키나아제 및 약물 내성 돌연변이종인 T315I-Bcr-Abl 티로신 키나아제의 활성을 저해하는 능력이 우수하고, VEGFR2 단백질 키아나제에 대해서는 저해 활성을 가지지 않는 신규 화합물을 선별함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 일측면은 하기 [화학식 1]로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 화학식 1에서,
X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 수소 또는 질소이고,
L은 -NR5-; -NR5CH2-; -NHR5-; -NR5C(O)-; -C(O)NR5-; -NR5C(O)NR5-; -S(O)2-; -NR5S(O)2-; 및 -S(O)2NR5- ;로 이루어진 군으로부터 선택되며,
A는 C6-C10 아릴기; 또는 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함된 5원 내지 9원의 헤테로아릴기이며;
R1은 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C1-C13 알킬); 또는 R1는 R2과 연결된 질소 원자와 함께 N, O, NH, C=N, C=O 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;
R2는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C1-C13 알킬); 또는 R2는 R1과 연결된 질소 원자와 함께 N, O, NH, C=N, C=O 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;
R3는 수소; 할로겐; C1-C13 알킬기; 또는 C3-C10 사이클릴기이고;
R4는 수소; 히드록시기; 할로겐기; 아미노기; 나이트로기; 시아노기; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C6-C10 아릴기; C1-C6 알콕시기; C3-C10 헤테로아릴기; 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기이고;
R5는 수소; C1-C6 알킬기; 및 옥사졸기;로 이루어진 군으로부터 선택되며;
m은 1 내지 3의 정수이고,
상기 C1-C6 알킬기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아마이드기(-(C=O)NR6R7); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R6R7); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR6R7); 아마이드기(-(C=O)NR6R7); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R6 및 R7은 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 L은 -NHC(O)-; -C(O)NH-; 및 -NHC(O)NH- 로 이루어진 군으로부터 선택되며,
상기 R3은 CH3이고,
상기 A는 벤젠, 사이오펜, 퓨란, 사이아졸, 옥사졸, 피라졸 및 피리딘 중 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물은 하기 화합물번호 1 내지 66으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
(화합물번호 1) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 2) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-2-메톡시벤즈아마이드;
(화합물번호 3) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 4) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-사이아노벤즈아마이드;
(화합물번호 5) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-2-클로로벤즈아마이드;
(화합물번호 6) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-클로로벤즈아마이드;
(화합물번호 7) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-클로로벤즈아마이드;
(화합물번호 8) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-나이트로벤즈아마이드;
(화합물번호 9) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-나이트로벤즈아마이드;
(화합물번호 10) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-플루오르벤즈아마이드;
(화합물번호 11) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-메톡시벤즈아마이드;
(화합물번호 12) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(다이메틸아미노)벤즈아마이드;
(화합물번호 13) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)사이오펜-2-카복스아마이드;
(화합물번호 14) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-2,4-다이메톡시벤즈아마이드;
(화합물번호 15) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-5-브로모퓨란-2-카복스아마이드;
(화합물번호 16) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-브로모-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 17) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)사이아졸-4-카복스아마이드;
(화합물번호 18) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-5-메틱아이속사졸-3-카복스아마이드;
(화합물번호 19) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-2-(피리딘-4-일)사이아졸-4-카복스아마이드;
(화합물번호 20) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-1-페닐-5-(트라이플루오르메틸)-1H-피라졸-4-카복스아마이드;
(화합물번호 21) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-5-브로모사이오펜-2-카복스아마이드;
(화합물번호 22) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 23) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)벤즈아마이드;
(화합물번호 24) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-메틸벤즈아마이드;
(화합물번호 25) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-클로로-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 26) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(2-사이아노프로펜-2-일)벤즈아마이드;
(화합물번호 27) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-2,5-다이메틸퓨란-3-카복스아마이드;
(화합물번호 28) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-몰폴리노-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 29) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-5-(트라이플루오프메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 30) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(다이메틸아미노)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 31) (S)-N-(3-(1-(6-아미노메틸피리딘-4-일)-1H-필로로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 32) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 33) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 34) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 35) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 36) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 37) N-(3-(1-(6-아미노피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 38) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(다이메틸아미노)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 39) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 40) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 41) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(다이메틸아미노)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 42) 터트-뷰틸-4-(4-((3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)카바모일)-2-(트라이플루오르메틸)벤질)피페라진-1-카복시레이트;
(화합물번호 43) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-메틸-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 44) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-플루오르-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 45) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-((4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 46) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(몰폴리노메틸)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 47) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-몰폴리노-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 48) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(2-메톡시페닐)유레아;
(화합물번호 49) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오르메틸)페닐)유레아;
(화합물번호 50) N-(4-메틸-3-(1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 51) 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메틸-3-(1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)페닐)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 52) N-(4-메틸-3-(1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)페닐)-3-몰폴리노-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 53) N-(3-(1-(6-(사이클로프로필아민)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 54) N-(3-(1-(6-((퓨란-2-일메틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 55) N-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 56) N-(3-(7-(6-아미노피리미딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 57) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 58) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 59) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 60) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-3-(다이메틸아미노)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 61) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-6-(트라이플루오르메틸)니코틴아마이드;
(화합물번호 62) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 63) 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메틸-3-(1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)페닐)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
(화합물번호 64) 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(1-(6-((2-하이드록시에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마아이드;
(화합물번호 65) 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(1-(6-((퓨란-2-일메틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드; 및
(화합물번호 66) N-(3-(2-(6-아미노피리미딘-4-일)-2H-인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드.
본 발명에서 용어, '치환'은 유기 화합물 중의 하나 이상의 수소 원자를 다른 원자단으로 치환하여 유도체를 형성한 경우 수소 원자 대신에 도입되는 것을 말하고, '치환기'는 도입된 원자단을 말한다.
치환기는 예를 들면, 할로겐 원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 C1-C20의 알킬기(예: CCF3, CHCF2, CH2F, CCl3 등), C1-C20의 알콕시, C2-C20의 알콕시알킬, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기나 그의 염, 술포닐기, 술파모일(sulfamoyl)기, 술폰산기나 그의 염, 인산이나 그의 염, 또는 C1-C20 알킬기, C2-C20 알케닐기, C2-C20 알키닐기, C1-C20 헤테로알킬기, C6-C20 아릴기, C6-C20 아릴알킬기, C6-C20 헤테로아릴기, C7-C20 헤테로아릴알킬기, C6-C20 헤테로아릴옥시기, 및 C6-C20 헤테로아릴옥시알킬기 또는 C6-C20 헤테로아릴알킬기일 수 있다.
본 발명에서 치환기에 대한 정의에서, 용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 래디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는 "포화 알킬 (saturated alkyl)" 이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 "불포화 알킬 (unsaturated alkyl)" 일 수 있다. "알케닐 (alkenyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, "알키닐 (alkynyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의미한다. 알킬은 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우에 각각 고리형, 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.
용어 '아릴'은 단독으로 또는 다른 래디칼과 조합하여, 방향족, 포화 또는 불포화될 수 있는 제2의 5 또는 6원성 카보사이클릭기와 추가로 융합된 수 있는, 탄소 원자 6개를 포함하는 카보사이클릭 방향족 단환식 기를 의미한다. 아릴의 예로는 페닐, 인다닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 테프라히아드로나프틸 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 아릴은 방향족 고리 상의 적정 위치에서 다른 기와 연결될 수 있다.
용어 '알콕시'는 산소 원자를 통해 다른 기에 연결된 알킬기 (즉, -O-알킬)를 의미한다. 알콕시기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예로는 (C1-C6)알콕시기, 예컨대 -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -O-2-메틸-1-프로필, -O―2-메틸-2-프로필, -O―2-메틸-1-부틸, -O-3-메틸-1-부틸, -O-2-메틸-3-부틸, -O-2,2-디메틸-1-프로필, -O―2-메틸-1-펜틸, 3-O-메틸-1-펜틸, -O-4-메틸-1-펜틸, -O-2-메틸-2-펜틸, -O-3-메틸-2-펜틸, -O-4-메틸-2-펜틸, -O-2,2-디메틸-1-부틸, -O-3,3-디메틸-부틸, -O-2-에틸-1-부틸, -O-부틸, -O-이소부틸, -O-t-부틸, -O-펜틸, -O-이소펜틸, -O-네오펜틸 및 -O-헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 '페녹시'는 산소 원자를 통해 다른 기에 연결된 페닐기 (즉, -O-아릴)를 의미한다. 페녹시기는 치환되지 않거나 하나 이상의 할로젠; 알킬기; 아릴기 및 헤테로 아릴기로 치환될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
용어 '아미노기'는 질소 원자를 통해 다른 기에 연결된 알킬기 (즉, -NH- 또는 -N-알킬)를 의미한다. 아민기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예로는 아민기의 예로는 (C1-C6)아미노기, 예컨대 -NH-메틸, -NH-에틸, -NH-프로필, -NH-이소프로필, -NH-2-메틸-1-프로필, -NH―2-메틸-2-프로필, -NH―2-메틸-1-부틸, -NH-3-메틸-1-부틸, -NH-2-메틸-3-부틸, -NH-2,2-디메틸-1-프로필, -NH―2-메틸-1-펜틸, 3-NH-메틸-1-펜틸, -NH-4-메틸-1-펜틸, -NH-2-메틸-2-펜틸, -NH-3-메틸-2-펜틸, -NH-4-메틸-2-펜틸, -NH-2,2-디메틸-1-부틸, -NH-3,3-디메틸-부틸, -NH-2-에틸-1-부틸, -NH-부틸, -NH-이소부틸, -NH-t-부틸, -NH-펜틸, -NH-이소펜틸, -NH-네오펜틸, -NH-헥실, -N,N-디메틸, -N-메틸-N-에틸, -N-메틸-N-프로필, -N-메틸-이소프로필, -N-메틸-N-부틸, -N-메틸-N-이소부틸, -N-메틸-N-펜틸, -N-메틸-N-이소펜틸, N-메틸-N-헥실, N-메틸-N-이소헥실, -N,N-디에틸, -N-에틸-N-프로필, -N-에틸-N-이소프로필, -N-에틸-N-부틸, -N-에틸-N-이소부틸, -N-에틸-N-펜틸, -N-에틸-N-이소펜틸, -N-에틸-N-헥실, , -N-에틸-N-이소헥실, -N,N-디프로필, -N-프로필-N-이소프로필, -N-프로필-N-부틸, -N-프로필-N-이소부틸, -N-프로필-N-펜틸, -N-프로필-N-이소펜틸, -N-프로필-N-헥실, -N-프로필-N-이소헥실, -N,N-디부틸, -N-부틸-N-이소부틸, -N-부틸-N-펜틸, -N-부틸-N-이소펜틸, -N-부틸-N-헥실, -N-부틸-N-이소헥실, -N,N-디펜틸, -N-펜틸-N-헥실, -N-펜틸-N-이소헥실, -N,N-디헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어, '할로겐 원자'는 주기율표의 7족의 원자를 말한다. 할로겐 원자는 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 및 요오드(I) 등을 포함한다.
용어 '카보닐기'는 -(C=O)-를 의미하며, 수소, 알킬기, 알콕시기 및 아미노기로 치환될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
용어 '헤테로사이클기'는 다른 언급이 없으면, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로방향족 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 상기 헤테로사이클릴기는 피롤리딘, 퓨란기, 몰폴린기, 피페라진 및 피페리딘기를 포함할 수 있고, 더욱 바람직하게는 피롤리딘기, 피페리딘기, 피페라진기, 및 몰포린기를 포함할수 있으나 이에 한정되지 않는다.
용어 '헤테로아릴기'은 다른 언급이 없으면, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로방향족 화합물을 의미한다. 바람직하게는 상기 헤테로아릴기는, 피리딘기, 피라진기, 피리미딘기, 피리다진기, 피라졸기, 이미다졸기, 트리아졸기, 인돌기, 옥사디아졸기, 싸이아디아졸기, 퀴놀린, 이소퀴놀린기, 아이속사졸기, 옥사졸기, 싸이아졸기롤기, 피롤기를 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
용어 '유도체(derivative)'는 상기 화합물의 구조 일부를 다른 원자나 원자단으로 치환하여 얻어지는 화합물을 말한다.
용어 '입체 이성질체(stereoisomer)'는 분자식 및 구성원자의 연결 방법도 같으나 원자 사이의 공간적 배치가 다른 화합물을 말한다. 상기 입체 이성질체는 부분입체 이성질체(diasteromer) 또는 거울상 이성질체(enantiomer) 일 수 있다. 거울상 이성질체는 왼손과 오른손의 관계처럼 그 거울상과 겹쳐지지 않는 이성질체를 말하고, 광학 이성질체(optical isomer)라고도 한다. 거울상 이성질체는 키랄 중심 탄소에 4개 이상의 치환기가 서로 다른 경우 R(Rectus: 시계방향) 및 S(sinister: 반시계 방향)로 구분한다. 부분입체 이성질체는 거울상 관계가 아닌 입체 이성질체를 말하고, 원자의 공간 배열이 달라 생기 시스(cis)-트랜스(trans) 이성질체로 나뉠 수 있다.
본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물을 구체적으로 예시하면 다음과 같다:
(화합물번호 1) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00003
(화합물번호 2) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-2-메톡시벤즈아마이드;
Figure pat00004
(화합물번호 3) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00005
(화합물번호 4) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-사이아노벤즈아마이드;
Figure pat00006
(화합물번호 5) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-2-클로로벤즈아마이드;
Figure pat00007
(화합물번호 6) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-클로로벤즈아마이드;
Figure pat00008
(화합물번호 7) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-클로로벤즈아마이드;
Figure pat00009
(화합물번호 8) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-나이트로벤즈아마이드;
Figure pat00010
(화합물번호 9) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-나이트로벤즈아마이드;
Figure pat00011
(화합물번호 10) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-플루오르벤즈아마이드;
Figure pat00012
(화합물번호 11) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-메톡시벤즈아마이드;
Figure pat00013
(화합물번호 12) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(다이메틸아미노)벤즈아마이드;
Figure pat00014
(화합물번호 13) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)사이오펜-2-카복스아마이드;
Figure pat00015
(화합물번호 14) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-2,4-다이메톡시벤즈아마이드;
Figure pat00016
(화합물번호 15) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-5-브로모퓨란-2-카복스아마이드;
Figure pat00017
(화합물번호 16) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-브로모-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00018
(화합물번호 17) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)사이아졸-4-카복스아마이드;
Figure pat00019
(화합물번호 18) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-5-메틱아이속사졸-3-카복스아마이드;
Figure pat00020
(화합물번호 19) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-2-(피리딘-4-일)사이아졸-4-카복스아마이드;
Figure pat00021
(화합물번호 20) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-1-페닐-5-(트라이플루오르메틸)-1H-피라졸-4-카복스아마이드;
Figure pat00022
(화합물번호 21) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-5-브로모사이오펜-2-카복스아마이드;
Figure pat00023
(화합물번호 22) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00024
(화합물번호 23) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)벤즈아마이드;
Figure pat00025
(화합물번호 24) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-메틸벤즈아마이드;
Figure pat00026
(화합물번호 25) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-클로로-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00027
(화합물번호 26) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(2-사이아노프로펜-2-일)벤즈아마이드;
Figure pat00028
(화합물번호 27) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-2,5-다이메틸퓨란-3-카복스아마이드;
Figure pat00029
(화합물번호 28) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-몰폴리노-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00030
(화합물번호 29) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-5-(트라이플루오프메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00031
(화합물번호 30) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(다이메틸아미노)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00032
(화합물번호 31) (S)-N-(3-(1-(6-아미노메틸피리딘-4-일)-1H-필로로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00033
(화합물번호 32) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00034
(화합물번호 33) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00035
(화합물번호 34) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00036
(화합물번호 35) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00037
(화합물번호 36) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00038
(화합물번호 37) N-(3-(1-(6-아미노피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00039
(화합물번호 38) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(다이메틸아미노)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00040
(화합물번호 39) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00041
(화합물번호 40) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00042
(화합물번호 41) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(다이메틸아미노)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00043
(화합물번호 42) 터트-뷰틸-4-(4-((3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)카바모일)-2-(트라이플루오르메틸)벤질)피페라진-1-카복시레이트;
Figure pat00044
(화합물번호 43) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-메틸-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00045
(화합물번호 44) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-플루오르-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00046
(화합물번호 45) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-((4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00047
(화합물번호 46) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(몰폴리노메틸)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00048
(화합물번호 47) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-몰폴리노-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00049
(화합물번호 48) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(2-메톡시페닐)유레아;
Figure pat00050
(화합물번호 49) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오르메틸)페닐)유레아;
Figure pat00051
(화합물번호 50) N-(4-메틸-3-(1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00052
(화합물번호 51) 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메틸-3-(1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)페닐)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00053
(화합물번호 52) N-(4-메틸-3-(1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)페닐)-3-몰폴리노-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00054
(화합물번호 53) N-(3-(1-(6-(사이클로프로필아민)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00055
(화합물번호 54) N-(3-(1-(6-((퓨란-2-일메틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00056
(화합물번호 55) N-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00057
(화합물번호 56) N-(3-(7-(6-아미노피리미딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00058
(화합물번호 57) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00059
(화합물번호 58) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00060
(화합물번호 59) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00061
(화합물번호 60) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-3-(다이메틸아미노)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00062
(화합물번호 61) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-6-(트라이플루오르메틸)니코틴아마이드;
Figure pat00063
(화합물번호 62) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00064
(화합물번호 63) 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메틸-3-(1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)페닐)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00065
(화합물번호 64) 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(1-(6-((2-하이드록시에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마아이드;
Figure pat00066
(화합물번호 65) 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(1-(6-((퓨란-2-일메틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드; 및
Figure pat00067
(화합물번호 66) N-(3-(2-(6-아미노피리미딘-4-일)-2H-인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
Figure pat00068
.
본 발명에 따른 [화학식 1]의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 [화학식 1]의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 수화물 및 용매화물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 [화학식 1]의 화합물이 물 분자와 결합하여 형성된 것을 의미할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 활성성분으로서 본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 포함하는 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 능력이 우수하다. 상기 단백질 키나아제는 구체적으로 ABL1, ABL2, ALK, ARAF, BRAF, BRK, MER, SRC, CSK, DDR1, DDR2, EPHA1-8, EPHB1-4, ERBB2, ERBB4, FGFR1, FGFR2, FGR, FMS, FRK, GCK, HCK, JAK1, JAK2, LCK, LIMK1, LIMK2, LOK, LYN, LYNB, MLCK2, MUSK, P38a, P38b, P70S6K, PDGFR, PEAK1, PKA, PYK2, RAF1, RET, RIPK3, RIPK4, ROS, RSK1, RSK2, SLK, STK21, TAOK1, TAOK2, TAOK3, TESK1, TIE2, TNK1, TYK1, TYRO3, YES, 및 ZAK 등이 포함될 수 있다.
일례로, 본 발명의 화합물에 의해 활성이 저해되는 상기 MER 키나아제는 TYRO3, AXL과 함께 TAM(Tyro3, Axl 및 Mer) 패밀리에 속하는 타이로신 키나아제로, 암 진행, 전이 및 약물 내성과 관련이 있는 것으로 알려져 있으며, 뿐만 아니라 면역세포에서 염증을 완화시키고, 암세포의 생존을 억제할 수 있음이 알려져 있다. 즉, 본 발명의 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물에 따른 MER 키나아제 저해로 인해 면역작용을 촉진하고, 암세포 생존을 억제할 뿐 아니라, 항암제의 민감성 촉진과 암세포의 전이성 억제가 가능하다.
따라서 본 발명의 약학 조성물은 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 암의 치료, 예방 및 경감을 목적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 처치에 의해 예방, 치료 또는 경감될 수 있는 암은 혈액암, 림프종, 방광암, 유방암, 흑색종, 자궁내막암, 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 경화성선종, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 백혈병, 다발성골수종, 및 섬유선종 등이 포함될 수 있다. 구체적으로, 상기 혈액암은 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 또는 급성 림프구성 백혈병일 수 있다.
특히, 본 발명의 약학 조성물은 Bcr-Abl 티로신 키나아제 또는 T315I-Bcr-Abl 티로신 키나아제의 활성을 저해하고, VEGFR2 키나아제의 활성은 저해하지 않으므로, 즉, Bcr-Abl 티로신 키나아제 또는 T315I-Bcr-Abl 티로신 키나아제 선택적으로 우수한 저해 활성을 보이므로, 혈액암, 특히 만성 골수성 백혈병 (CML)의 예방, 경감 또는 치료를 위한 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 신규 화합물인 피롤로피리미딘, 피롤로피리딘, 인다졸 화합물의 단백질 키나아제 저해 활성을 분석해 본 결과, ABL1, ABL2, ALK, ARAF, BRAF, BRK, MER, SRC, CSK, DDR1, DDR2, EPHA1-8, EPHB1-4, ERBB2, ERBB4, FGFR1, FGFR2, FGR, FMS, FRK, GCK, HCK, JAK1, JAK2, LCK, LIMK1, LIMK2, LOK, LYN, LYNB, MLCK2, MUSK, P38a, P38b, P70S6K, PDGFR, PEAK1, PKA, PYK2, RAF1, RET, RIPK3, RIPK4, ROS, RSK1, RSK2, SLK, STK21, TAOK1, TAOK2, TAOK3, TESK1, TIE2, TNK1, TYK1, TYRO3, YES, ZAK 등의 키나아제에 대한 우수한 저해 활성이 있음을 확인하였다 (실험예 1).
또한, 상기 신규한 피롤로피리미딘, 피롤로피리딘, 인다졸 화합물이 Bcr-Abl 티로신 키나아제 또는 T315I-Bcr-Abl 티로신 키나아제에 대해서도 우수한 저해 활성을 보임을 확인하였다 (실험예 2).
아울러, 상기 신규한 피롤로피리미딘, 피롤로피리딘, 인다졸 화합물을 wt-Bcr-Abl Ba/F3, T315I-Bcr-Abl Ba/F3, VEGFR2 Ba/F3 세포주에 처리한 결과, wt-Bcr-Abl Ba/F3 및 T315I-Bcr-Abl Ba/F3 세포주의 증식이 우수하게 저해됨을 확인하였으며, 이에 반해 VEGFR2 Ba/F3 세포주에 대해서는 세포 증식 억제 활성이 미약함을 확인하였다 (실험예 3).
이와 같이, 본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 상기 신규한 피롤로피리미딘, 피롤로피리딘, 인다졸 화합물은 만성 골수성 백혈병 (Chronic myelogenous leukemia, CML)의 원인 단백질인 Bcr-Abl에 대한 저해 활성을 가지므로, CML의 표적 약물로 유용할 뿐만 아니라, 돌연변이종 T315I-Bcr-Abl에 대해서도 강한 저해 활성을 가지므로 약물 내성 역시 우수함을 알 수 있었다. 이와 동시에 VEGFR2 키나아제에 대해서는 저해 활성이 낮아서, 즉, Bcr-Abl 티로신 키나아제 또는 T315I-Bcr-Abl 티로신 키나아제에 선택적이어서, 약물 부작용이 유발될 가능성이 현저히 낮음을 알 수 있었다.
따라서, 본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 신규 화합물은 만성 골수성 백혈병의 원인 유전자인 Bcr-Abl와 이의 점돌연변이종 T315I-Bcr-Abl에 대하여 우수한 저해 활성을 가지면서, VEGFR2 키나아제에 대해서는 저해 활성을 나타내지 않아, 약물 내성과 부작용을 동시에 감소시키는 만성 골수성 백혈병 치료, 예방 및 경감에 유용한 약학조성물로 사용할 수 있음을 입증하였다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 약학 조성물은 Bcr-Abl 유전자 또는 T315I-Bcr-Abl 유전자를 보유한 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 약학 조성물은 마우스, 토끼, 랫트, 기니피그, 또는 햄스터와 같은 실험 동물 또는 인간을 포함한 영장류 등에 적용될 수 있으나 이에 제한되지 않으며, 바람직하게는 인간을 포함한 영장류, 더욱 바람직하게는 인간에 적용될 수 있다.
본 명세서에서, '치료'는 증상의 경감 또는 개선, 질환의 범위의 감소, 질환 진행의 지연 또는 완화, 질환 상태의 개선, 경감 또는 안정화, 부분적 또는 완전한 회복, 생존의 연장 기타 다른 이로운 치료 결과 등을 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있다.
또한 본 명세서에서 암의 치료는 모든 암세포에 대한 치료를 의미하며, 암이란, 내피 세포의 혈관신생 및 이의 유사분열 (고형 종양, 종양 전이 및 양성 종양)도 포함한다. 예를 들어, 암이란 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 정소암, 비뇨생긱기관 암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 위암, 피부암, 각질극세포종, 폐암, 편평세포암종, 대세포 암종, 소세포 암종, 폐선암, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑산성암, 여포상선암, 미분화암, 유두암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암, 간암 및 담즙관암, 신장암, 골수성 질환, 림프성 질환, 호지킨병, 모발세포암, 구강암, 인두(구두)암, 구순암, 설암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암, 중추신경계암, 백혈병, 혈관종, 트라코마 또는 화농성 육가종을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물의 사용양태 및 사용방법에 따라 유효성분인 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물의 함량은 당업자의 선택에 따라 적절히 조절하여 사용될 수 있다.
일례로, 상기 약학 조성물은 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물의 총 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량％, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5 중량％의 양으로 포함할 수 있다.
상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물은 상기 약학 조성물 내에 단독으로 포함될 수 있으며, 또는 그 외 약리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제 또는 부성분과 함께 포함될 수도 있다.
상기 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이트, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀 및 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 담체, 부형제 또는 희석제 모두 사용 가능하다. 또한, 상기 약학 조성물은 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, pH 조절제, 영양제, 비타민, 전해질, 알긴산 및 그의 염, 펙트산 및 그의 염, 보호성 콜로라이드, 글리세린, 향료, 유화제 또는 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 [화학식 1]의 화합물 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물은, 암 또는 종양을 치료하기 위한 다른 항암제와 함께 병용 투여함으로써 항암제의 치료 효과를 강화시킬 수 있다.
구체적으로, 상기 약학 조성물은 상기 유효성분 이외에도 암의 치료 또는 예방에 유효한 것으로 공지된 1종 이상의 다른 항암제 또는 기타 치료제를 더욱 포함하여 동시 또는 이시에 적용되는 병용 요법으로 사용할 수 있다. 상기 병용 요법에 적용 될 수 있는 다른 항암제 또는 기타 치료제는 는 예를 들어, 글리벡 (Gleevec®, imatinib), 수텐트 (Sutent®, sunitinib), 허셉틴 (Herceptin®, Trastuzumab), 벌케이드 (Velcade®, Bortezomib), 덱사메타손 (dexamethasone), 넥사바 (Nexavar®, Sorafenib), 아로마타제 저해제 또는 키나아제 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
상기 약학 조성물의 투여방법은 경구 또는 비경구 모두 가능하며, 일 예로는 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 또한, 상기 조성물의 제형은 사용방법에 따라 달라질 수 있으며, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 일반적으로는, 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제(TABLETS), 알약, 연질 또는 경질 캅셀제(CAPSULES), 환제(PILLS), 산제(POWDERS) 및 과립제(GRANULES) 등이 포함되고, 이러한 제제는 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제(SUSTESIONS), 내용액제, 유제(EMULSIONS) 및 시럽제(SYRUPS) 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 형태는 크림(CREAM), 로션제(LOTIONS), 연고제(ONITMENTS), 경고제(PLASTERS), 액제(LIQUIDS AND SOULTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 유동엑스제(FRUIDEXTRACTS), 엘릭서(ELIXIR), 침제(INFUSIONS), 향낭(SACHET), 패취제(PATCH) 또는 주사제(INJECTIONS) 등의 형태일 수 있으며, 주사용 제형이 될 경우 바람직하게는 등장성 수용액 또는 현탁액의 형태가 될 수 있다.
상기 약학 조성물은 멸균제, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제와, 기타 치료학적으로 유용한 물질을 더 함유할 수 있으며, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅방법에 따라 제제화할 수 있으며, 이외에도 당해 기술 분야의 공지된 적절한 방법을 사용하여 제형화할 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물의 투여량은 투여방법, 복용자의 연령, 성별, 환자의 중증도, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 병용되는 약물을 고려하여 결정할 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 약학 조성물의 유효성분으로서 바람직하게는 사람을 비롯한 포유류에게 1일 기준으로 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 35 ㎎/㎏ 체중의 양으로, 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 구현예는, 하기 [화학식 1]로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료방법을 제공한다.
바람직하게는 상기 치료방법은 상기 투여 단계 이전에 상기 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 "치료학적 유효량"은 암의 예방 또는 치료에 효과적인, 포유류에 대한 유효 성분의 양을 의미하며, 상기 치료학적 유효량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 혈중 청소율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있으나, 바람직하게는 상술한 바와 같이, 1일 기준으로 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 35 ㎎/㎏ 체중의 양으로, 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로로 투여할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 피롤로피리미딘, 피롤로피리딘, 인다졸 화합물은 한국등록특허 제10-1116756호에 개시된 화합물을 기반으로 신규 합성된 화합물로서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 신규 화합물은 상기 한국등록특허 제10-1116756호에 개시된 제조방법 또는 당업계에 공지된 방법을 토대로 용이하게 합성하여 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통해 보다 구체적으로 설명한다. 단, 하기 실시예, 제제예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.
또한, 본 발명이 속한 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 [화학식 1]의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 목적 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 이하의 실시예에 구체적으로 기재된 합성 방법 또는 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있고, 이는 본 발명의 범위에 속하는 것으로 이해되고, 본 발명의 화합물의 제조방법이 하기의 구체적 예시에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예] 단백질 키나아제 저해 화합물의 합성
실시예 1: N -(3-(1-(6-아미노피리딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 1)
Figure pat00069
단계 1: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-5-나이트로페닐)-1,3,2-다이오옥사보레인
Figure pat00070
둥근바닥플라스크에 3-브로모-4-메틸-1-나이트로벤젠 (15.0 g, 0.069 mol), 비스 (피나콜레이토)다이보레인 (19.4 g, 0.076 mol), 포타슘아세테이트 (27.0 g, 0.276 mol), Pd(dppf)Cl2-다이클로로메세인 (5.6 g, 0.0069 mol) 넣고, 1,4-다이옥세인 (400 mL)을 넣어 녹였다. 100℃에서 6시간 동안 교반한 후 반응이 종결되면 셀라이트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 후에 소금물로 씻어주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였고, 크로마토그래피법 (에틸아세테이트:헥세인 = 8:92)으로 정제하여 흰색의 목적화합물을 얻었다 (14.6 g, 80%). LCMS (ESI) m/z 264 [M + H]+.
단계 2: 6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘
Figure pat00071
둥근바닥플라스크에 6-브로모-1H-인돌 (500 mg, 2.36 mmol)을 넣고, 1,2-다이메톡시에테인 (8 mL)을 넣어 녹였다. 이후, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-5-나이트로페닐)-1,3,2-다이오옥사보레인 (930 mg, 3.54 mmol), Pd(PPh3)4　(1.64 g, 1.42 mmol), 2 M 탄산나트륨수용액 (5.9 mL, 11.8 mmol)를 첨가하였다. 100℃에서 6시간 동안 교반한 후 반응이 종결되면 셀라이트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 후에 소금물로 씻어주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였고, 크로마토그래피법 (에틸아세테이트:헥세인 = 1:4)으로 정제하여 노란색의 목적화합물을 얻었다 (400 mg, 67%). LCMS (ESI) m/z 254 [M + H]+.
단계 3: 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘
Figure pat00072
둥근바닥플라스크에 6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 인돌 (3.0 g, 0.012 mol), 4,6-클로로리미딘 (2.6 g, 0.0178 mol)을 다이메틸포름아마이드 (140 mL)에 넣어 녹였다. 0℃에서 NaH (1.44 g, 0.036 mol)을 천천히 첨가하였다. 상온에서 4시간 동안 교반한 후 반응이 종결되면, 얼음물을 사용하여 고체화하였다. 여과하고, 건조하여 노란색의 목적화합물을 얻었다 (2.61 g, 60%). LCMS (ESI) m/z 264 [M + H]+.
단계 4: 6-(6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-1 H 인돌-1-일)피리미딘-4-아민
Figure pat00073
실튜브에 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (3.0 g, 0.008 mol)을 넣고, 다이메틸설폭사이드 (60 mL)를 넣어 녹였다. 이후, 2 M 암모니아 아이소프로판올 솔루션 (60 mL, 0.123 mol)을 첨가하였다. 100℃에서 12시간 동안 교반한 후 반응이 종결되면 얼음물을 이용하여 고체화하였다. 여과하고, 건조하여 회색의 목적화합물을 얻었다 (2.61 g, 93%). LCMS (ESI) m/z 347 [M + H]+.
단계 5: 6-(6-(5-아미노-2-메틸페닐)-1 H -필롤로[3,2-c]피리딘-1-일)피리미딘-4-아민
Figure pat00074
둥근바닥플라스크에 6-(6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-1H인돌-1-일)피리미딘-4-아민 (3.3 g, 0.0095 mol)을 넣고, 에탄올 (120 mL)을 넣어 녹였다. 이후, SnCl2 (10.69 g, 0.0475 mol)를 첨가하고, 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트와 소듐바이카보네이트 수용액을 이용하여 묽혀주고, 유기층을 소금물로 씻어주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였으며, 다이에틸이서를 이용하여 고체화하고 여과하여 회색의 목적화합물을 얻었다 (2.71 g, 90%). LCMS (ESI) m/z 317 [M + H]+.
단계 6: N -(3-(1-(6-아미노피리딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure pat00075
둥근바닥플라스크에 6-(6-(5-아미노-2-메틸페닐)-1H-필롤로[3,2-c]피리딘-1-일)피리미딘-4-아민 (40 mg, 0.127 mmol), 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 (36 mg, 0.191 mmol), HATU (97 mg, 0.254 mmol)을 넣고, 다이메틸포름아마이드 (1.3 mL)를 넣어 녹였다. 이후, 다이에틸아이소프로필아민 (0.06 mL, 0.318 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후 반응이 종결되면, 에틸아세테이트로 묽혀주었다. 유기층을 소금물로 씻어주고, 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피법으로 정제하여 흰색의 목적화합물을 얻었다 (49 mg, 80%). LCMS (ESI) m/z 489 [M + H]+.
실시예 2: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-2-메톡시벤즈아마이드(화합물번호 2)
Figure pat00076
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 451 (M + H)+.
실시예 3: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 3)
Figure pat00077
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 489 (M + H)+.
실시예 4: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-사이아노벤즈아마이드(화합물번호 4)
Figure pat00078
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 446 (M + H)+.
실시예 5: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-2-클로로벤즈아마이드(화합물번호 5)
Figure pat00079
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 455 (M + H)+.
실시예 6: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-클로로벤즈아마이드(화합물번호 6)
Figure pat00080
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 455 (M + H)+.
실시예 7: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-클로로벤즈아마이드(화합물번호 7)
Figure pat00081
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 455 (M + H)+.
실시예 8: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-나이트로벤즈아마이드(화합물번호 8)
Figure pat00082
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 466 (M + H)+.
실시예 9: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-나이트로벤즈아마이드(화합물번호 9)
Figure pat00083
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 466 (M + H)+.
실시예 10: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-플루오르벤즈아마이드(화합물번호 10)
Figure pat00084
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 438 (M + H)+.
실시예 11: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-메톡시벤즈아마이드(화합물번호 11)
Figure pat00085
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 451 (M + H)+.
실시예 12: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(다이메틸아미노)벤즈아마이드(화합물번호 12)
Figure pat00086
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 464 (M + H)+.
실시예 13: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)사이오펜-2-카복스아마이드(화합물번호 13)
Figure pat00087
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 427 (M + H)+.
실시예 14: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-2,4-다이메톡시벤즈아마이드(화합물번호 14)
Figure pat00088
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 481 (M + H)+.
실시예 15: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-5-브로모퓨란-2-카복스아마이드(화합물번호 15)
Figure pat00089
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 489 (M + H)+.
실시예 16: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-브로모-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 16)
Figure pat00090
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 567 (M + H)+.
실시예 17: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)사이아졸-4-카복스아마이드(화합물번호 17)
Figure pat00091
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 428 (M + H)+.
실시예 18: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-5-메틱아이속사졸-3-카복스아마이드(화합물번호 18)
Figure pat00092
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 426 (M + H)+.
실시예 19: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-2-(피리딘-4-일)사이아졸-4-카복스아마이드(화합물번호 19)
Figure pat00093
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 505 (M + H)+.
실시예 20: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-1-페닐-5-(트라이플루오르메틸)-1 H -피라졸-4-카복스아마이드(화합물번호 20)
Figure pat00094
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 555 (M + H)+.
실시예 21: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-5-브로모사이오펜-2-카복스아마이드(화합물번호 21)
Figure pat00095
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 505 (M + H)+.
실시예 22: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 22)
Figure pat00096
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 569 (M + H)+.
실시예 23: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)벤즈아마이드(화합물번호 23)
Figure pat00097
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 421 (M + H)+.
실시예 24: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-메틸벤즈아마이드(화합물번호 24)
Figure pat00098
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 435 (M + H)+.
실시예 25: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-클로로-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 25)
Figure pat00099
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 523 (M + H)+.
실시예 26: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(2-사이아노프로펜-2-일)벤즈아마이드(화합물번호 26)
Figure pat00100
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 488 (M + H)+.
실시예 27: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-2,5-다이메틸퓨란-3-카복스아마이드(화합물번호 27)
Figure pat00101
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 439 (M + H)+.
실시예 28: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-몰폴리노-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 28)
Figure pat00102
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 574 (M + H)+.
실시예 29: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-5-(트라이플루오프메틸)벤즈아마이드(화합물번호 29)
Figure pat00103
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 588 (M + H)+.
실시예 30: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(다이메틸아미노)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 30)
Figure pat00104
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 560 (M + H)+.
실시예 31: (S)- N -(3-(1-(6-아미노메틸피리딘-4-일)-1 H -필로로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 31)
Figure pat00105
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 601 (M + H)+.
실시예 32: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 32)
Figure pat00106
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 601 (M + H)+.
실시예 33: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 33)
Figure pat00107
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 587 (M + H)+.
실시예 34: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 34)
Figure pat00108
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 587 (M + H)+.
실시예 35: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 35)
Figure pat00109
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 589 (M + H)+.
실시예 36: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(2,4-다이메틸-1 H -이미다졸-1-일)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 36)
Figure pat00110
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 583 (M + H)+.
실시예 37: N -(3-(1-(6-아미노피리딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(4-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 37)
Figure pat00111
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 569 (M + H)+.
실시예 38: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(다이메틸아미노)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 38)
Figure pat00112
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 532 (M + H)+.
실시예 39: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 39)
Figure pat00113
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 589 (M + H)+.
실시예 40: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(2,4-다이메틸-1 H -이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 40)
Figure pat00114
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 583 (M + H)+.
실시예 41: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(다이메틸아미노)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 41)
Figure pat00115
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 532 (M + H)+.
실시예 42: 터트-뷰틸-4-(4-((3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)카바모일)-2-(트라이플루오르메틸)벤질)피페라진-1-카복시레이트(화합물번호 42)
Figure pat00116
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 687 (M + H)+.
실시예 43: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-메틸-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 43)
Figure pat00117
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 503 (M + H)+.
실시예 44: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-플루오르-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 44)
Figure pat00118
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 507 (M + H)+.
실시예 45: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-((4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 45)
Figure pat00119
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 602 (M + H)+.
실시예 46: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(몰폴리노메틸)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 46)
Figure pat00120
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 588 (M + H)+.
실시예 47: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-몰폴리노-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 47)
Figure pat00121
실시예 1의 단계 6에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 574 (M + H)+.
실시예 48: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(2-메톡시페닐)유레아(화합물번호 48)
Figure pat00122
실시예 1의 단계 6 대신 해당하는 이소시아네이트 (2당량), THF (0.1 M)을 사용하여 유레아 작용기를 도입하였다. LCMS (ESI): 466 (M + H)+.
실시예 49: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오르메틸)페닐)유레아(화합물번호 49)
Figure pat00123
실시예 1의 단계 6 대신 해당하는 이소시아네이트 (2당량), THF (0.1 M)을 사용하여 유레아 작용기를 도입하였다. LCMS (ESI): 504 (M + H)+.
실시예 50: N -(4-메틸-3-(1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 50)
Figure pat00124
실시예 1의 단계 4에서 2 M 암모니아 아이소프로판올 솔루션 대신 해당하는 아민 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 503 (M + H)+.
실시예 51: 3-(4-메틸-1 H -이미다졸-1-일)- N -(4-메틸-3-(1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)페닐)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 51)
Figure pat00125
실시예 1의 단계 4에서 2 M 암모니아 아이소프로판올 솔루션 대신 해당하는 아민 유도체를 사용한 것을 제외하고 실시예 22와 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 583 (M + H)+.
실시예 52: N -(4-메틸-3-(1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)페닐)-3-몰폴리노-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 52)
Figure pat00126
실시예 1의 단계 4에서 2 M 암모니아 아이소프로판올 솔루션 대신 해당하는 아민 유도체를 사용한 것을 제외하고 실시예 28과 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 588 (M + H)+.
실시예 53: N -(3-(1-(6-(사이클로프로필아민)피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 53)
Figure pat00127
실시예 1의 단계 4에서 2 M 암모니아 아이소프로판올 솔루션 대신 해당하는 아민 유도체를 사용한 것을 제외하고 실시예 22와 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 609 (M + H)+.
실시예 54: N-(3-(1-(6-((퓨란-2-일메틸)아미노)피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 54)
Figure pat00128
실시예 1의 단계 4에서 2 M 암모니아 아이소프로판올 솔루션 대신 해당하는 아민 유도체를 사용한 것을 제외하고 실시예 22와 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 649 (M + H)+.
실시예 55: N -(3-(1-(7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 55)
Figure pat00129
실시예 1의 단계 2 및 단계 6을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 593 (M + H)+. 실시예 1의 단계 2 및 단계 6은 하기와 같이 대체되어 수행된다.
단계 2: (4-(6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트
Figure pat00130
둥근바닥플라스크에 6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 인돌 (1 g, 4.2 mmol), (4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (1.35 g, 5.04 mmol), K2CO3 (1.74 g, 12.6 mmol), 잔포스(Xantphos) (365 mg, 0.63 mmol) 및 Pd(OAc)2 (95 mg, 0.42 mmol)을 1,4-다이옥세인 (28 mL)에 넣어 녹였다. 0℃에서 NaH (1.44 g, 0.036 mol)를 천천히 첨가하였다. 120℃에서 1시간 동안 교반한 후 반응이 종결되면 셀라이트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 후에 소금물로 씻어주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였고, 크로마토그래피법 (에틸아세테이트:헥세인 = 1:2)으로 정제하여 노란색의 목적화합물을 얻었다 (1.84 g, 90%). LCMS (ESI) m/z 485 [M + H]+.
단계 6 : N -(3-(1-(7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure pat00131
(4-(6-(2-메틸-5-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아미도)페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (1당량), 1 N NaOH (0.05 M) 및 메탄올 (0.05 M)을 넣고, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에탈아세테이트로 묽인 후에 유기층을 소금물로 씻어주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였고, 크로마토그래피법으로 정제하여 목적화합물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z 593 [M + H]+.
실시예 56: N -(3-(7-(6-아미노피리미딘-4-일)-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 56)
Figure pat00132
단계 1: 2-(2-메틸-5-나이트로페닐)-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pat00133
둥근바닥플라스크에 2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1 g, 6.0 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-5-나이트로페닐)-1,3,2-다이옥사보레인 (2.5 g, 9.8 mmol), Pd(PPh3)4　(1.38 g, 1.2 mmol), 세슘카보네이트 (5.85 g, 18 mmol)을 넣고, 1,4-다이옥세인:물 (10:1, 25 mL)을 넣어 녹였다. 100℃에서 3시간 동안 교반한 후 반응이 종결되면 셀라이트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 후에 소금물로 씻어주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였고, 크로마토그래피법 (에틸아세테이트:헥세인 = 1:4)으로 정제하여 갈색의 목적화합물을 얻었다 (1.3 g, 85%). LCMS (ESI) m/z 255 [M + H]+.
단계 2: 7-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-(2-메틸-5-나이트로페닐)-7 H -필롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pat00134
둥근바닥플라스크에 2-(2-메틸-5-나이트로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (500 mg, 1.96 mmol), 4,6-다이클로로피리미딘 (437 mg, 2.95 mmol), K2CO3 (810 mg, 5.88 mmol)을 넣고, 다이메틸포름아마이드 (14 mL)을 넣어 녹였다. 80℃에서 30분 동안 교반한 후 반응이 종결되면 얼음물을 이용하여 고체화하였다. 여과하고, 건조하여 노란색의 목적화합물을 얻었다 (2.61 g, 93%). LCMS (ESI) m/z 367 [M + H]+.
단계 3: 6-(2-(2-메틸-5-나이트로페닐)-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리미딘-4-아민
Figure pat00135
실튜브에 7-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-(2-메틸-5-나이트로페닐)-7H-필롤로[2,3-d]피리미딘 (500 mg) 넣고, 다이메틸설폭사이드 (10 mL)를 넣어 녹였다. 이후, 2 M 암모니아 아이소프로판올 솔루션 (10 mL)을 첨가하였다. 100℃에서 12시간 동안 교반한 후 반응이 종결되면 얼음물을 이용하여 고체화하였다. 여과하고, 건조하여 회색의 목적화합물을 얻었다 (402 mg, 85%). LCMS (ESI) m/z 348 [M + H]+.
단계 4: 6-(2-(5-아미노-2-메틸페닐)-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리미딘-4-아민
Figure pat00136
둥근바닥플라스크에 6-(2-(2-메틸-5-나이트로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리미딘-4-아민 (1.1 g, 3.17 mmol)을 넣고, 에탄올 (40 mL)을 넣어 녹였다. 이후, SnCl2 (3.56 g, 15.8 mol)를 첨가하고, 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트와 소듐바이카보네이트 수용액을 이용하여 묽혀주고, 유기층을 소금물로 씻어주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였으며, 다이에틸이서를 이용하여 고체화하고 여과하여 회색의 목적화합물을 얻었다 (1.0 g, 88%). LCMS (ESI) m/z 318 [M + H]+.
단계 5: N -(3-(7-(6-아미노피리미딘-4-일)-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-5-(플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure pat00137
둥근바닥플라스크에 6-(2-(5-아미노-2-메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리미딘-4-아민 (40 mg, 0.127 mmol), 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 (51 mg, 0.191 mmol), HATU (97 mg, 0.254 mmol)을 넣고, 다이메틸포름아마이드 (1.3 mL)를 넣어 녹였다. 이후, 다이에틸아이소프로필아민 (0.06 mL, 0.318 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후 반응이 종결되면 에틸아세테이트로 묽혀주었다. 유기층을 소금물로 씻어주고, 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피법으로 정제하여 목적화합물을 얻었다 (50 mg, 70%). LCMS (ESI) m/z 570 [M + H]+.
실시예 57: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 57)
Figure pat00138
단계 1: 6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-1 H -인다졸
Figure pat00139
둥근바닥플라스크에 6-브로모-1H-인다졸 (200 mg, 1.02 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-5-나이트로페닐)-1,3,2-다이옥사보레인 (348 mg, 1.326 mmol), 세슘카보네이트 (998 mg, 3.06 mmol), Pd(PPh3)4　(236 mg, 0.204 mmol)를 넣고, 1,4-다이옥세인:물 (10:1, 10 mL)을 넣어 녹였다. 110℃에서 2시간 동안 교반한 후 반응이 종결되면 셀라이트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 후에 소금물로 씻어주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였고, 크로마토그래피법 (에틸아세테이트:헥세인 = 1:3)으로 정제하여 밝은 노란색의 목적화합물을 얻었다 (206 mg, 80%). LCMS (ESI) m/z 254 [M + H]+.
단계 2: 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-1 H -인다졸
Figure pat00140
둥근바닥플라스크에 6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-1H-인다졸 (500 mg, 1.96 mmol), 4,6-다이클로로피리미딘 (437 mg, 2.95 mmol), K2CO3 (810 mg, 5.88 mmol)을 넣고, 다이메틸포름아마이드 (14 mL)를 넣어 녹였다. 60℃에서 30분 동안 교반한 후 반응이 종결되면, 얼음물을 이용하여 고체화하였다. 여과하고, 건조하여 목적화합물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z 366 [M + H]+.
단계 3: 6-(6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-1 H -인다졸-1-일)피리미딘-4-아민
Figure pat00141
실튜브에 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-1H-인다졸 (500 mg)을 넣고, 다이메틸설폭사이드 (10 mL)를 넣어 녹였다. 이후, 2 M 암모니아 아이소프로판올 솔루션 (10 mL)을 첨가하였다. 100℃에서 12시간 동안 교반한 후 반응이 종결되면, 얼음물을 이용하여 고체화하였다. 여과하고, 건조하여 목적화합물을 얻었다 (402 mg, 85%). LCMS (ESI) m/z 347 [M + H]+.
단계 4: 6-(6-(5-아미노-2-메틸페닐)-1 H -인다졸-1-일)피리미딘-4-아민
Figure pat00142
둥근바닥플라스크에 6-(6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-1H-인다졸-1-일)피리미딘-4-아민 (1.1 g, 3.17 mmol)을 넣고, 에탄올 (40 mL)을 넣어 녹였다. 이후, SnCl2 (3.56 g, 15.8 mol)를 첨가하고, 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트와 소듐바이카보네이트 수용액을 이용하여 묽혀주고, 유기층을 소금물로 씻어주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였으며, 다이에틸이서를 이용하여 고체화하고 여과하여 목적화합물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z 317 [M + H]+.
단계 5: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure pat00143
둥근바닥플라스크에 6-(6-(5-아미노-2-메틸페닐)-1H-인다졸-1-일)피리미딘-4-아민 (40 mg, 0.127 mmol), 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 (51 mg, 0.191 mmol), HATU (97 mg, 0.254 mmol)을 넣고, 다이메틸포름아마이드 (1.3 mL)를 넣어 녹였다. 이후, 다이에틸아이소프로필아민 (0.06 mL, 0.318 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후 반응이 종결되면 에틸아세테이트로 묽혀주었다. 유기층을 소금물로 씻어주고, 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피법으로 정제하여 목적화합물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z 569 [M + H]+.
실시예 58: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 58)
Figure pat00144
실시예 57의 단계 5에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 489 (M + H)+.
실시예 59: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 59)
Figure pat00145
실시예 57의 단계 5에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 601 (M + H)+.
실시예 60: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-3-(다이메틸아미노)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 60)
Figure pat00146
실시예 57의 단계 5에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 532 (M + H)+.
실시예 61: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-6-(트라이플루오르메틸)니코틴아마이드(화합물번호 61)
Figure pat00147
실시예 57의 단계 5에서 3-(트라이플루오르메틸)벤조익 에시드 대신 해당하는 에시드 유도체를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 490 (M + H)+.
실시예 62: N -(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1 H -인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-3-(2,4-다이메틸-1 H -이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 62)
Figure pat00148
실시예 57의 단계 3에서 2 M 암모니아 아이소프로판올 솔루션 대신 해당하는 아민 유도체를 사용한 것을 제외하고 실시예 57과 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI) m/z 583 [M + H]+.
실시예 63: 3-(2,4-다이메틸-1 H -이미다졸-1-일)- N -(4-메틸-3-(1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1 H -인다졸-6-일)페닐)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 63)
Figure pat00149
실시예 57의 단계 3에서 2 M 암모니아 아이소프로판올 솔루션 대신 해당하는 아민 유도체를 사용한 것을 제외하고 실시예 63과 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI) m/z 597 [M + H]+.
실시예 64: 3-(2,4-다이메틸-1 H -이미다졸-1-일)- N -(3-(1-(6-((2-하이드록시에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1 H -인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마아이드(화합물번호 64)
Figure pat00150
실시예 57의 단계 3에서 2 M 암모니아 아이소프로판올 솔루션 대신 해당하는 아민 유도체를 사용한 것을 제외하고 실시예 63과 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI) m/z 627 [M + H]+.
실시예 65: 3-(2,4-다이메틸-1 H -이미다졸-1-일)- N -(3-(1-(6-((퓨란-2-일메틸)아미노)피리미딘-4-일)-1 H -인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 65)
Figure pat00151
실시예 57의 단계 3에서 2 M 암모니아 아이소프로판올 솔루션 대신 해당하는 아민 유도체를 사용한 것을 제외하고 실시예 63과 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI) m/z 663 [M + H]+.
실시예 66: N -(3-(2-(6-아미노피리미딘-4-일)-2 H -인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드(화합물번호 66)
Figure pat00152
실시예 57의 단계 2의 이성질체(isomer)를 이용하여 합성하였다. LCMS (ESI) m/z 569 [M + H]+.
[실험예]
본 발명의 실시예에서 합성한 화합물번호 1 내지 66의 화합물에 대해 하기 실험예 1 및 2에 의해 단백질 키나아제의 활성 억제를 검증하였으며, 실험예 3에 의해 종양유전자(oncogene)으로서 Bcr-Abl, T315I-Bcr-Abl 또는 VEGFR2 키나아제를 주입시킨 Ba/F3 세포주에 대한 항암 활성을 확인하였다.
실험예 1: 단백질 키나아제 저해 활성 측정
본 발명의 화합물에 대한 단백질 키나아제의 저해활성 (%저해능)을 측정하기 위하여, 369개 키나아제로 구성된 키나아제 패널(full kinase panel)에서 생화학적 어세이를 수행하였다. 실험화합물로서는 상기 실시예 57에서 합성한 N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 57)를 사용하였다.
구체적으로, 상기 실시예 57의 화합물을 1 μM 단일 농도로 처리하여 키나아제의 저해 효능을 측정하고, 잔여 효소 활성 값(%)을 산출하였다. 하기 표 1에는, 상기 실시예 57의 화합물을 1 μM 단일 농도 처리시에 산출된 잔여 효소 활성 값(%)이 30% 이하, 즉, 70% 이상 저해되는 키나아제 목록을 나타내었다.
70% 이상 활성이 저해되는 키나아제 목록
ABL1 ABL2
ALK ARAF
BRAF BRK
MER SRC
CSK DDR1
DDR2 EPHA1-8
EPHB1-4 ERBB2
ERBB4 FGFR1
FGFR2 FGR
FMS FRK
GCK HCK
JAK1 JAK2
LCK LIMK1
LIMK2 LOK
LYN LYNB
MLCK2 MUSK
P38a P38b
P70S6K PDGFR
PEAK1 PKA
PYK2 RAF1
RET RIPK3
RIPK4 ROS
RSK1 RSK2
SLK STK21
TAOK1 TAOK2
TAOK3 TESK1
TIE2 TNK1
TYK1 TYRO3
YES ZAK
상기 표 1의 결과에 의하면, 본 발명의 화합물은 단백질 키나아제, 구체적으로 ABL1, ABL2, ALK, ARAF, BRAF, BRK, MER, SRC, CSK, DDR1, DDR2, EPHA1-8, EPHB1-4, ERBB2, ERBB4, FGFR1, FGFR2, FGR, FMS, FRK, GCK, HCK, JAK1, JAK2, LCK, LIMK1, LIMK2, LOK, LYN, LYNB, MLCK2, MUSK, P38a, P38b, P70S6K, PDGFR, PEAK1, PKA, PYK2, RAF1, RET, RIPK3, RIPK4, ROS, RSK1, RSK2, SLK, STK21, TAOK1, TAOK2, TAOK3, TESK1, TIE2, TNK1, TYK1, TYRO3, YES, 및 ZAK의 활성을 저해하는 능력이 우수함을 알 수 있었다.
실험예 2: wt-BCR-ABL 및 T315I-BCR-ABL 키나아제 억제 활성 평가
화합물번호 1, 화합물번호 16, 화합물번호 22 내지 25, 화합물번호 28 내지 34의 화합물에 대해 wt(wild type)-BCR-ABL, T315I-BCR-ABL 두 가지 키나아제에 대한 저해능을 측정하여 IC50 값을 산출하였다. 산출한 IC50 값은 하기 표 2에 나타내었다.
　실험화합물 wt-BCR-ABL
(IC50, μM)		 T315I-Bcr-AbL
(IC50, μM)
화합물번호 1 B A
화합물번호 16 A A
화합물번호 22 A A
화합물번호 23 C C
화합물번호 24 C C
화합물번호 25 C A
화합물번호 28 B A
화합물번호 29 A A
화합물번호 30 B A
화합물번호 31 B A
화합물번호 32 B B
화합물번호 33 B A
화합물번호 34 A A
* IC50 값은 3 단계로 표시하였다.
A: IC50 < 0.1 μM
B: 0.1 μM < IC50 < 1.0 μM
C: IC50 > 1.0 μM
상기 표 2의 결과에 의하면, 본 발명의 화합물은 BCR-ABL 타이로신 키나아제 및 BCR-ABL의 점돌연변이, 구체적으로 T315I-Bcr-AbL의 점돌연변이 효소 활성을 저해하고, 그 효과가 현저하다는 것을 알 수 있었다. 따라서 본 발명의 화합물은 BCR-ABL 타이로신 키나아제 및 이의 돌연변이 활성화를 저해하여, BCR-ABL 타이로신 키나아제 활성 및 이의 돌연변이에 의한 암, 특히 만성 골수성 백혈병 치료제로 활용될 수 있음을 알 수 있었다.
실험예 3: 암세포 증식 억제 활성 평가
타겟되는 단백질의 아미노산이 치환되는 2차 돌연변이들이 약물에 대한 내성을 유발시킨다. 2차 돌연변이에 대한 신약의 효능을 확인하기 위해서 많이 사용하는 세포주 모델인 Ba/F3 세포주를 이용하여 암세포 증식 억제 활성을 평가하였다. 구체적으로, 모세포(parental) Ba/F3 세포주에 야생형(wt)-Bcr-Abl, T315I-Bcr-Abl 및 VEGFR2(vascular endothelial growth factor receptor 2) 키나아제를 각각 주입시킨 Ba/F3 세포주, 즉 wt-Bcr-Abl Ba/F3, T315I-Bcr-Abl Ba/F3, VEGFR2 Ba/F3 세포주에서 본 발명의 화합물(화합물번호 1 내지 57, 및 화합물번호 66)에 의한 증식 억제능을 측정하여 GI50 값을 산출하였다. 산출한 GI50 값은 하기 표 3에 나타내었다. 이때, 양성 대조군으로 이마티닙 및 포나티닙을 사용하였다.
실험화합물 wt-BCR-ABL T315I-BCR-ABL VEGFR2 실험화합물 wt-BCR-ABL T315I-BCR-ABL VEGFR2
이마티닙 B C A 화합물번호 29 A A A
포나티닙 A A C 화합물번호 30 B B A
화합물번호 1 B A B 화합물번호 31 미측정 A A
화합물번호 2 C C A 화합물번호 32 A A B
화합물번호 3 C C A 화합물번호 33 C A A
화합물번호 4 C C A 화합물번호 34 B A A
화합물번호 5 C C A 화합물번호 35 B C A
화합물번호 6 C C A 화합물번호 36 A B A
화합물번호 7 C C A 화합물번호 37 A B A
화합물번호 8 C C A 화합물번호 38 A B A
화합물번호 9 C C A 화합물번호 39 A B A
화합물번호 10 C C A 화합물번호 40 A B A
화합물번호 11 C C A 화합물번호 41 B C A
화합물번호 12 C C A 화합물번호 42 C C A
화합물번호 13 C C A 화합물번호 43 B B A
화합물번호 14 C C A 화합물번호 44 B C A
화합물번호 15 C C A 화합물번호 45 B B A
화합물번호 16 B B B 화합물번호 46 B B A
화합물번호 17 C C A 화합물번호 47 A A B
화합물번호 18 C C A 화합물번호 48 C C A
화합물 번호19 C C A 화합물번호 49 C C A
화합물번호 20 B B A 화합물번호 50 C A A
화합물번호 21 C C A 화합물번호 51 B A A
화합물번호 22 A A A 화합물번호 52 B A A
화합물번호 23 C C A 화합물번호 53 A A A
화합물번호 24 C C C 화합물번호 54 C B A
화합물번호 25 C B A 화합물번호 55 B B A
화합물번호 26 B A B 화합물번호 56 C C A
화합물번호 27 C C A 화합물번호 57 A A A
화합물번호 28 B A A 화합물번호 66 B A A
* wt-BCR-ABL 및 T315I-BCR-ABL을 주입시킨 Ba/F3 세포주를 대상으로 증식 억제능을 측정하여 산출한 GI50 값을 하기와 같은 3 단계로 표시하였다.
A: GI50 < 0.1 μM
B: 0.1 μM < GI50 < 1.0 μM
C: GI50 > 1.0 μM
* VEGFR2 키나아제를 주입시킨 Ba/F3 세포주를 대상으로 증식 억제능을 측정하여 산출한 GI50 값을 하기와 같은 3 단계로 표시하였다.
A: GI50 > 1.0 μM
B: 0.1 μM < GI50 < 1.0 μM
C: GI50 < 0.1 μM
상기 표 3의 결과에 의하면, 포나티닙(Ponatinib) 약물은 야생형(wild type) Bcr-Abl 주입 Ba/F3 세포주 및 T315I-Bcr-Abl 주입 Ba/F3 세포주의 증식을 강하게 저해함과 동시에 VEGFR2 키나아제 주입 Ba/F3 세포주에 대해서도 강한 증식 억제 활성을 가지고 있음을 확인하였다.
다만, 부작용의 발생 기전으로 항혈관 신생 티로신 키나아제 억제제의 독성은 소위 '오프 타겟(off-targets)'이나 표적 키나아제가 종양 내피세포 뿐만 아니라 정상 내피세포에도 발현되어 독성이 발생되는 것으로 정상적인 혈관 재생이 원활하게 이루어지지 않아 주로 발생하게 된다. 이에 따라, 포나티닙에 의해 흔하게 발생할 수 있는 부작용으로 고혈압과 같은 심혈관 질환, 이외 골수생성 억제, 췌장염 등이 유발될 수 있음을 알 수 있었다.
아울러, 본 발명의 화합물들(화합물번호 1 내지 57, 및 화합물번호 66)에 의해서도 wt-Bcr-Abl 주입 Ba/F3 세포주 및 T315I-Bcr-Abl 주입 Ba/F3 세포주의 증식이 우수하게 저해됨을 확인하였다. 반면, VEGFR2 키나아제 주입 Ba/F3 세포주에 대해서는 세포 증식 억제 활성이 미약함을 확인하였으며, 이에 본 발명의 화합물들에 의해서는 약물 부작용이 유발될 가능성이 현저히 낮음을 알 수 있었다.
따라서, 상기 일련의 결과를 통해 본 발명의 화합물들은 CML의 원인 단백질인 Bcr-Abl에 대한 저해 활성을 가지므로, 만성 골수성 백혈병 (Chronic myelogenous leukemia, CML)의 표적 약물로 유용할 뿐만 아니라, 돌연변이종 T315I-Bcr-Abl에 대해서도 강한 저해 활성을 가지므로 약물 내성 역시 우수함을 알 수 있었다. 이와 동시에 VEGFR2 키나아제에 대해서는 저해 활성이 낮아서 약물 부작용을 경감시킬 수 있음을 알 수 있었다.
[제제예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제예 1: 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2: 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 800.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 다이옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3: 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4: 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
이상, 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징으로 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (11)

  1. 하기 [화학식 1]로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pat00153

    상기 화학식 1에서,
    X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 수소 또는 질소이고,
    L은 -NR5-; -NR5CH2-; -NHR5-; -NR5C(O)-; -C(O)NR5-; -NR5C(O)NR5-; -S(O)2-; -NR5S(O)2-; 및 -S(O)2NR5- ;로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    A는 C6-C10 아릴기; 또는 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함된 5원 내지 9원의 헤테로아릴기이며;
    R1은 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C1-C13 알킬); 또는 R1는 R2과 연결된 질소 원자와 함께 N, O, NH, C=N, C=O 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;
    R2는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C1-C13 알킬); 또는 R2는 R1과 연결된 질소 원자와 함께 N, O, NH, C=N, C=O 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;
    R3는 수소; 할로겐; C1-C13 알킬기; 또는 C3-C10 사이클릴기이고;
    R4는 수소; 히드록시기; 할로겐기; 아미노기; 나이트로기; 시아노기; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C6-C10 아릴기; C1-C6 알콕시기; C3-C10 헤테로아릴기; 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기이고;
    R5는 수소; C1-C6 알킬기; 및 옥사졸기;로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    m은 1 내지 3의 정수이고,
    상기 C1-C6 알킬기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아마이드기(-(C=O)NR6R7); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
    상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R6R7); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR6R7); 아마이드기(-(C=O)NR6R7); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
    상기 R6 및 R7은 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
    상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 L은 -NHC(O)-; -C(O)NH-; 및 -NHC(O)NH- 로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기 R3은 CH3이고,
    상기 A는 벤젠, 사이오펜, 퓨란, 사이아졸, 옥사졸, 피라졸 및 피리딘 중 어느 하나인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물은 하기 화합물번호 1 내지 66으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    (화합물번호 1) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 2) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-2-메톡시벤즈아마이드;
    (화합물번호 3) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 4) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-사이아노벤즈아마이드;
    (화합물번호 5) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-2-클로로벤즈아마이드;
    (화합물번호 6) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-클로로벤즈아마이드;
    (화합물번호 7) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-클로로벤즈아마이드;
    (화합물번호 8) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-나이트로벤즈아마이드;
    (화합물번호 9) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-나이트로벤즈아마이드;
    (화합물번호 10) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-플루오르벤즈아마이드;
    (화합물번호 11) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-메톡시벤즈아마이드;
    (화합물번호 12) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(다이메틸아미노)벤즈아마이드;
    (화합물번호 13) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)사이오펜-2-카복스아마이드;
    (화합물번호 14) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-2,4-다이메톡시벤즈아마이드;
    (화합물번호 15) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-5-브로모퓨란-2-카복스아마이드;
    (화합물번호 16) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-브로모-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 17) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)사이아졸-4-카복스아마이드;
    (화합물번호 18) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-5-메틱아이속사졸-3-카복스아마이드;
    (화합물번호 19) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-2-(피리딘-4-일)사이아졸-4-카복스아마이드;
    (화합물번호 20) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-1-페닐-5-(트라이플루오르메틸)-1H-피라졸-4-카복스아마이드;
    (화합물번호 21) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-5-브로모사이오펜-2-카복스아마이드;
    (화합물번호 22) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 23) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)벤즈아마이드;
    (화합물번호 24) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-메틸벤즈아마이드;
    (화합물번호 25) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-클로로-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 26) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(2-사이아노프로펜-2-일)벤즈아마이드;
    (화합물번호 27) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-2,5-다이메틸퓨란-3-카복스아마이드;
    (화합물번호 28) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-몰폴리노-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 29) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-5-(트라이플루오프메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 30) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(다이메틸아미노)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 31) (S)-N-(3-(1-(6-아미노메틸피리딘-4-일)-1H-필로로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 32) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 33) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 34) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 35) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 36) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 37) N-(3-(1-(6-아미노피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 38) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(다이메틸아미노)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 39) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 40) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 41) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(다이메틸아미노)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 42) 터트-뷰틸-4-(4-((3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)카바모일)-2-(트라이플루오르메틸)벤질)피페라진-1-카복시레이트;
    (화합물번호 43) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-메틸-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 44) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-플루오르-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 45) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-((4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 46) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-(몰폴리노메틸)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 47) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-4-몰폴리노-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 48) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(2-메톡시페닐)유레아;
    (화합물번호 49) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오르메틸)페닐)유레아;
    (화합물번호 50) N-(4-메틸-3-(1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 51) 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메틸-3-(1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)페닐)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 52) N-(4-메틸-3-(1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)페닐)-3-몰폴리노-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 53) N-(3-(1-(6-(사이클로프로필아민)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 54) N-(3-(1-(6-((퓨란-2-일메틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 55) N-(3-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 56) N-(3-(7-(6-아미노피리미딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 57) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 58) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 59) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 60) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-3-(다이메틸아미노)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 61) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-6-(트라이플루오르메틸)니코틴아마이드;
    (화합물번호 62) N-(3-(1-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 63) 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메틸-3-(1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)페닐)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 64) 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(1-(6-((2-하이드록시에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마아이드;
    (화합물번호 65) 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(1-(6-((퓨란-2-일메틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드; 및
    (화합물번호 66) N-(3-(2-(6-아미노피리미딘-4-일)-2H-인다졸-6-일)-4-메틸페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 무기산 또는 유기산의 염인, [화학식 1]로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 유효성분으로 포함하는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 Bcr-Abl 유전자 또는 T315I-Bcr-Abl 유전자를 갖는 암 환자에 적용되는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 Bcr-Abl 티로신 키나아제 또는 T315I-Bcr-Abl 티로신 키나아제 활성을 저해하고, VEGFR2 키나아제 활성은 저해하지 않는 것인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 ABL1, ABL2, ALK, ARAF, BRAF, BRK, MER, SRC, CSK, DDR1, DDR2, EPHA1-8, EPHB1-4, ERBB2, ERBB4, FGFR1, FGFR2, FGR, FMS, FRK, GCK, HCK, JAK1, JAK2, LCK, LIMK1, LIMK2, LOK, LYN, LYNB, MLCK2, MUSK, P38a, P38b, P70S6K, PDGFR, PEAK1, PKA, PYK2, RAF1, RET, RIPK3, RIPK4, ROS, RSK1, RSK2, SLK, STK21, TAOK1, TAOK2, TAOK3, TESK1, TIE2, TNK1, TYK1, TYRO3, YES, 및 ZAK 중 어느 하나 이상의 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 것인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  9. 제5항에 있어서,
    상기 암은 혈액암, 림프종, 방광암, 유방암, 흑색종, 자궁내막암, 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 경화성선종, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 백혈병, 다발성골수종, 및 섬유선종으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 혈액암은 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 급성 림프구성 백혈병으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 혈액암은 만성 골수성 백혈병인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114573567A (zh) * 2022-03-18 2022-06-03 西安交通大学 一种吲唑环联三氮唑类化合物及其制备方法和应用
WO2023277331A1 (ko) * 2021-06-30 2023-01-05 한국화학연구원 Dyrk1 억제제인 피롤로[3,2-c]피리딘 유도체 및 이의 용도

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008079918A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag Indol-4-yl-pyrimidinyl-2-yl-amine derivatives and use thereof as cyclin dependant kinase inhibitors
KR101116756B1 (ko) 2009-10-27 2012-03-13 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규의 1,6-치환된 인돌 화합물
WO2014102378A1 (en) * 2012-12-28 2014-07-03 Oribase Pharma Azaindole derivatives as inhibitors of protein kinases
KR20180019443A (ko) * 2016-08-16 2018-02-26 한국과학기술연구원 1,6-이치환된 인돌 화합물을 함유하는 약물 내성 및 부작용이 저감된 만성골수성백혈병 치료제

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101256018B1 (ko) * 2009-08-20 2013-04-18 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008079918A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag Indol-4-yl-pyrimidinyl-2-yl-amine derivatives and use thereof as cyclin dependant kinase inhibitors
KR101116756B1 (ko) 2009-10-27 2012-03-13 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규의 1,6-치환된 인돌 화합물
WO2014102378A1 (en) * 2012-12-28 2014-07-03 Oribase Pharma Azaindole derivatives as inhibitors of protein kinases
KR20180019443A (ko) * 2016-08-16 2018-02-26 한국과학기술연구원 1,6-이치환된 인돌 화합물을 함유하는 약물 내성 및 부작용이 저감된 만성골수성백혈병 치료제

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Cortes JE et al., N. Engl. J. Med. 367:2075-2088, 2012
Senior M., Nat. Biotech. 32(1):9-11, 2014

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023277331A1 (ko) * 2021-06-30 2023-01-05 한국화학연구원 Dyrk1 억제제인 피롤로[3,2-c]피리딘 유도체 및 이의 용도
CN114573567A (zh) * 2022-03-18 2022-06-03 西安交通大学 一种吲唑环联三氮唑类化合物及其制备方法和应用
CN114573567B (zh) * 2022-03-18 2023-05-02 西安交通大学 一种吲唑环联三氮唑类化合物及其制备方法和应用

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