JP2015503553A - プロテインキナーゼに対する阻害活性を有するチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体 - Google Patents

プロテインキナーゼに対する阻害活性を有するチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体 Download PDF

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Abstract

プロテインキナーゼに対する阻害活性を有する式(I)のチエノ[3,2-d]ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩、ならびにそれら化合物を含む、異常な細胞増殖性疾患の予防および治療のための医薬組成物を提供する。

Description

本発明は、プロテインキナーゼに対する阻害活性を有するチエノ[3,2-d]-ピリミジン誘導体およびその医薬的に許容される塩、ならびにプロテインキナーゼが関与する異常な細胞増殖により引き起こされる疾患の予防および治療のための有効成分として該チエノ[3,2-d]-ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
プロテインキナーゼは酵素であり、チロシン、セリンまたはスレオニン残基中に存在するヒドロキシル基のリン酸化を介したシグナル伝達の仲介において重要な役割を担うことにより、細胞の成長、分化、増殖などの制御に深く関与している。
周知の通り、細胞内シグナル伝達経路の「オン状態」と「オフ状態」のバランスが細胞の恒常性の維持にとって不可欠である。特定のプロテインキナーゼの過剰発現または変異に起因して、正常な細胞内シグナル伝達経路（例えば、主に細胞内シグナルの「オン状態」の継続）が妨害される場合、様々な疾患（例えば、がん、炎症性疾患、代謝性疾患および脳疾患の発生）がもたらされうる。ヒトゲノムは518のプロテインキナーゼを含むと推定されており、それは全てのヒト遺伝子の約1.7%を占め[非特許文献１];該プロテインキナーゼは、チロシンプロテインキナーゼ(90種以上)とセリン/スレオニンプロテインキナーゼに分けられ得る。該チロシンプロテインキナーゼは、58の異なるキナーゼを含む受容体チロシンキナーゼ（さらに20のサブタイプに分類され得る）と、32の異なるキナーゼを含む細胞質/非-受容体チロシンキナーゼ（さらに10のサブタイプに分類され得る）に分けられ得る。受容体チロシンキナーゼは、増殖因子を結合することができる表面上のキナーゼドメイン、およびチロシン残基のリン酸化が生じる活性部位を有する。該受容体の細胞外ドメインへの増殖因子の結合が受容体チロシンキナーゼに多量体を形成させ、それにより細胞質ドメインにおける特定のチロシン残基の自己リン酸化がもたらされうる。このことが細胞内タンパク質のリン酸化を介したイベントのカスケードを誘発し、最終的に細胞外シグナルが核に伝達され、それにより細胞の成長、分化、増殖などに関与しうる様々な遺伝子の転写および合成がもたらされうる。
様々な細胞質キナーゼのうち、RAFは受容体プロテインキナーゼにより惹起される直線的なRas-RAF-MEK-ERKマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)経路に関与するキナーゼの一つであり、それは増殖因子により活性化される[非特許文献２]。現在、その3種類のアイソフォーム、すなわち、A-RAF、B-RAFおよびC-RAF(RAF-1)が知られている[非特許文献３;非特許文献４]。MAPK経路における異常な活性化がヒトがん組織の約30%で観察されており、また、異常な活性化を示すB-RAFおよびC-RAFの遺伝子変異ががん組織で確認されていることから、RAFはがん組織のMAPK経路において非常に重要な役割を担うことが一般に認められている。
従って、がんの処置のために、RAFキナーゼの異常な活性に対する阻害効果を有する化合物を用いる方法が示唆されている。それ故に、多くのRAFおよび改変RAFキナーゼ阻害薬が、現在、開発中であるか、あるいは臨床試験中である。そのようなRAFキナーゼ阻害薬の例としては:ソラフェニブ(ネクサバール（登録商標）, Bayer)（肝臓がんの処置に用いられる）、ベムラフェニブ(PLX-4032, RG7204, Roche)（最近メラノーマの処置に認可された）が挙げられ;そして、臨床試験において現在試験中であるものの例としては:レゴラフェニブおよびRDEA119（Bayer製）、RAF265（Novartis製）、E3810（Advan Chem製）、DCC2036（Deciphera Pharma製）、CKI-27（Chugai Pharma製）、RO-5126766（Roche製）などが挙げられる。
しかしながら、そのような薬物は初期の性能が良好であるにも関わらず、持続して投与される場合におけるそれらの有効性は疑問視されている。なぜなら、一部の患者において、薬物の最初の投与から約7か月後に薬物抵抗性が観察されているからである。
そのような劣化は、シグナル伝達カスケードで用いられる主要なタンパク質であるRas（K-Ras、N-RasおよびH-Rasのサブタイプから成る）の異なる経路の活性化の結果としての、RAF、異なるRAFアイソフォーム間の相補的シグナル伝達系の活性化、またはMAPK以外の様々な受容体キナーゼの活性化の変化に起因する、MAPK経路の異常な活性化によりもたらされるB-RAF阻害薬の薬物抵抗性に起因しうると推定されている。
RAFキナーゼが関与しないシグナル伝達経路のうちの1つは、コロニー刺激因子-1受容体(CSF-1R)としても知られているC-FMS(細胞性ネコMcDonough肉腫（cellular feline McDonough sarcoma）)であり、それは、ネコ肉腫ウイルスのSusan McDonough株から元来単離された遺伝子ファミリーのメンバーである。FMSはC-FMSプロトオンコジーンによりコードされているマクロファージ-コロニー刺激因子(M-CSF)に対する受容体であり、Kit、Flt-3およびPDGFRとともに、クラスIIIのRTKに属している。FMSチロシンキナーゼはがん転移に関与することが報告されている。
別の例は、ジスコイジンドメイン受容体(DDR)と呼ばれる受容体型（receptor protein）チロシンキナーゼであり、それはレクチンジスコイジンに関連する細胞外ドメインを有する受容体チロシンキナーゼのサブファミリーである。動物（例えばヒト）の場合、2種類のDDRタンパク質、DDR1型およびDDR2型が存在し、それらは同様のアミノ酸配列を有していて、互いに異なる遺伝子によってコードされている。DDRタンパク質はがんの増殖および転移のプロセスに関わりうることが報告されている。加えて、いくつかの腫瘍細胞においてDDRの発現が上方制御されることが観察されているとともに、DDRの発現が上方制御されることによって、がん増殖に関与することが知られているMMP-1およびMMP-2の発現が増大されることが報告されている。従って、そのようなキナーゼを阻害することによって、様々な種類のがんに対する治療効果がもたらされ得ることが予期される。それ故に、RAFに対する阻害活性だけでなくFMS、DDR1およびDDR2キナーゼに対する阻害活性も有する化合物は、従来のRAFキナーゼ阻害薬と比べて、様々ながん（抵抗性がんを含む）の処置に対してより有用であり得る。
Manning et al., Science, 298,(2002), 1912 Solit, D. B. et al., Nature, 439,(2006), 358 Jansen HW, et al., EMBO J, 2, (1983), 1969 Marais R. et al., Cancer Surv, 27,(1996), 101
従って、本発明の目的は、RAF（細胞の成長、分化、および増殖の主要な制御因子である）だけでなくFMS、DDR1およびDDR2キナーゼも阻害することによって難治性がん（例えば抵抗性がん）の予防または治療のための、化合物および該化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の一態様によると、RAF、FMS、DDR1およびDDR2キナーゼに対する阻害活性を有する、式(I):
Figure 2015503553
 ［式中、
Aは、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクロアルキル、C6-10アリールまたは5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、適宜、還元されているか、または水素で置換されており;
Wは、O、S、S(O)、S(O)2、NH、-NHNH-または3〜6員のヘテロシクロアルキルであり;
XおよびYは、各々、独立して、CHまたはNであり;
Zは、水素、C1-3アルキルまたはNR3R4であり、ここで、該R3およびR4は、各々、独立して、水素、C1-6アルキルまたは-(CH2)q-B-であり、BはNR5R6、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルまたは3〜6員のヘテロシクロアルキルを示し;
R1は、水素、ハロゲン、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシであり、ここで、該アルキルまたはアルコキシは、無置換であるか、または1個以上のハロゲン原子で置換されており;
R2は、水素、ハロゲン、-CF3、-NO2、-OH、-CN、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-NR7R8、-NHSO2R9、-SO2R10、-C(O)R11、-NHC(O)R12、-NHC(O)OR13、-S(O)R14、C3-6シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、5〜10員のヘテロアリールまたは5〜10員のヘテロアリールオキシであり、ここで、該R2は、-(CH2)p-によってAに結合しているか、あるいはC1-4アルキル、C2-4アルキル、C1-4アルキルカルボニルまたは1個以上のハロゲン原子で置換されており、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14は、各々、独立して、水素、-NH2、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルまたは3〜6員のヘテロシクロアルキルであり、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、無置換であるか、または1個以上のハロゲン原子で置換されており;
qは、0〜3の範囲の整数であり;
pは、0〜3の範囲の整数であり;
mは、0〜5の範囲の整数であり;
nは、0〜2の範囲の整数であり;そして、
Aが水素である場合、mは0である］
のチエノ[3,2-d]ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明の別の態様によると、プロテインキナーゼの異常な活性化により引き起こされる疾患の予防または治療のための有効成分として、式(I)のチエノ[3,2-d]ピリミジン誘導体、その医薬的に許容される塩、立体異性体、水和物および溶媒和物からなる群から選択される化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明による式(I)のチエノ[3,2-d]ピリミジン誘導体、その医薬的に許容される塩、立体異性体、水和物および溶媒和物からなる群から選択される化合物を含む医薬組成物は、プロテインキナーゼの異常な活性化により引き起こされる異常な細胞増殖性疾患の予防または治療に有効である。
（本発明の詳細な説明）
本明細書で用いる用語「ハロゲン」とは、他に指定のない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を言う。
本明細書で用いる用語「アルキル」とは、他に指定のない限り、直線状、環状、または分枝状の炭化水素残基を言う。
本明細書で用いる用語「シクロアルキル」とは、他に指定のない限り、環状アルキル（例えば、シクロプロピル）を言う。
本明細書で用いる用語「アリール」とは、他に指定のない限り、単環式または二環式の芳香族基（例えば、フェニルおよびナフチル）を言う。
本明細書で用いる用語「ヘテロシクロアルキル」とは、他に指定のない限り、O、NまたはSから選択される1個以上のヘテロ原子、好ましくは1〜4個のヘテロ原子を含む環状アルキル（例えば、単環式または二環式アルキル）を言う。モノヘテロシクロアルキルの例としては、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニルおよびそれらと類似の基が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書で用いる用語「ヘテロアリール」とは、他に指定のない限り、O、NまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、環員炭素のうちの1個以上がC=Oで置換されている芳香族基（例えば、単環式または二環式基）を言う。単環式ヘテロアリールの例としては、チアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびそれらと類似の基が挙げられるが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールの例としては、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フリニル、フロピリジニル、オキソクロメン、ジオキソイソインドリンおよびそれらと類似の基が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の化合物はまた、医薬的に許容される塩を形成してもよい。そのような塩は、アニオンを含む医薬的に許容される無毒の酸付加塩であってよいが、それに限定されない。例えば、該塩には、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など）;有機カルボン酸（例えば、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸など）;およびスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸など）により形成される酸付加塩が含まれうる。それらのうち、硫酸、メタンスルホン酸またはハロゲン化水素酸などにより形成される酸付加塩が好ましい。
さらに、本発明の化合物は不斉炭素中心を有し得るので、RまたはS異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物、または個々のジアステレオマーの形態で存在してもよく、そのような全ての異性体および混合物が本発明の範囲内に含まれる。
加えて、式(I)の化合物の溶媒和物および水和物が本発明の範囲内に包含される。
本発明の好ましい実施態様は、
Aがアリールまたはヘテロアリールであり;
WがNHであり;
ZがNR3R4であり;
XがCHであり;そして、
YがNである、
式(I)のチエノ[3,2-d]ピリミジン誘導体により表される。
本発明の好ましいチエノ[3,2-d]ピリミジン誘導体を、さらに以下に例示する。該誘導体に加えて、その医薬的に許容される塩、異性体、水和物または溶媒和物もまた用いられうる。
1)4-アミノ-N-(1-((4-クロロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
2)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
3)N-(1-((4-クロロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)-4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
4)4-(シクロプロピルアミノ)-N-(6-メチル-1-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
5)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
6)4-(シクロプロピルアミノ)-N-(6-メチル-1-((3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
7)4-アミノ-N-(1-((4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
8)4-(シクロプロピルアミノ)-N-(1-((4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
9)N-(1-((4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)-4-(メチルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
10)4-アミノ-N-(1-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
11)4-アミノ-N-(1-((4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
12)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
13)4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
14)4-アミノ-N-(1-((2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
15)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
16)4-アミノ-N-(1-((4-メトキシフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
17)4-アミノ-N-(6-メチル-1-(p-トリルアミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
18)4-アミノ-N-(1-((4-イソプロピルフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
19)4-アミノ-N-(1-((5-(t-ブチル)イソオキサゾール-3-イル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
20)4-アミノ-N-(1-((4-フルオロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
21)4-アミノ-N-(6-メチル-1-(チアゾール-2-イルアミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
22)4-アミノ-N-(1-((4-シアノフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
23)4-アミノ-N-(6-メチル-1-(キノリン-5-イルアミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
24)4-アミノ-N-(1-((4-エトキシフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
25)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((4-フェノキシフェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
26)4-アミノ-N-(1-((4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
27)4-アミノ-N-(1-((4-イソプロポキシフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
28)4-アミノ-N-(1-((4-(ジメチルアミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
29)4-アミノ-N-(1-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
30)4-アミノ-N-(1-((3,4-ジメトキシフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
31)4-アミノ-N-(1-((3-フルオロ-4-メトキシフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
32)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
33)4-アミノ-N-(6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
34)4-アミノ-N-(1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルアミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
35)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
36)4-アミノ-N-(4-((4-クロロフェニル)アミノ)-7-メチルキナゾリン-8-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
37)4-(シクロプロピルアミノ)-N-(1-((4-メトキシフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
38)4-アミノ-N-(1-((3-クロロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
39)4-アミノ-N-(1-((3-ブロモフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
40)4-アミノ-N-(1-((2,4-ジクロロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
41)4-アミノ-N-(1-((3,4-ジクロロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
42)4-アミノ-N-(1-((3,5-ジクロロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
43)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3,4,5-トリクロロフェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
44)4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-メトキシフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
45)4-アミノ-N-(1-ベンジルアミノ-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
46)4-アミノ-N-(6-メチル-1-フェノキシイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
47)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((4-モルホリノフェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
48)N-(1-((4-(1H-ピロール-1-イル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)-4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
49)4-アミノ-N-(6-メチル-1-(ピリミジン-4-イルアミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
50)4-アミノ-N-(1-((4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
51)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
52)4-アミノ-N-(1-((4-クロロフェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
53)4-アミノ-N-(5-((4-クロロフェニル)アミノ)ナフタレン-1-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
54)4-アミノ-N-(1-((4-エチニルフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
55)4-アミノ-N-(1-(イソプロピルアミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
56)4-アミノ-N-(1-(インドリン-6-イルアミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
57)4-アミノ-N-(1-((4-(フルオロメトキシ)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
58)N-(1-(4-クロロフェニルアミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
59)4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
60)4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
61)4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
62)4-アミノ-N-(1-((1,4-ジエチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
63)4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
64)4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-(モルホリノメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
65)4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
66)4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-((ジイソプロピルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
67)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3-(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
68)tert-ブチル 4-(5-((5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド)-6-メチルイソキノリン-1-イル)アミノ)-2-クロロベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
69)4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
70)4-アミノ-N-(1-((3-クロロ-4-メトキシフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
71)4-アミノ-N-(1-((3-(ジメチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
72)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
73)4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
74)4-アミノ-N-(1-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
75)4-アミノ-N-(1-((4-メトキシベンジル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
76)4-アミノ-N-(1-((4-クロロベンジル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
77)4-アミノ-N-(1-(2-(4-クロロフェニル)ヒドラジニル)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
78)4-アミノ-N-(1-((3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
79)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((4-オキソ-4H-クロメン-6-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
80)N-(1-((3-アセチルフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)-4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
81)4-アミノ-N-(1-((4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
82)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
83)N-(1-((4-アセチルフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)-4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
84)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((4-(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
85)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
86)4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-(メトキシメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
87)4-アミノ-N-(1-((4-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
88)4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
89)4-アミノ-N-(1-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
90)4-アミノ-N-(1-((2-クロロピリジン-4-イル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
91)4-アミノ-N-(6-メチル((4-(メチルスルホンアミドメチル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
92)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3-(メチルスルホンアミドメチル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
93)4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-フルオロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
94)4-アミノ-N-(1-((3-ブロモ-4-クロロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
95)4-アミノ-N-(1-((4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
96)N-(1-((3-アセトアミドフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)-4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
97)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
98)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((4-(メチルスルフィニル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
99)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((2-メチル-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
100)4-アミノ-N-(1-((6-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
101)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3-(2,2,2-トリフルオロアセチル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
102)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((4-プロピオニルフェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
103)4-アミノ-N-(1-((4-ヘキサノイルフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
104)N-(1-((1-アセチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)-4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
105)4-アミノ-N-(1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
106)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
107)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
108)メチル 4-((5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド)-6-メチルイソキノリン-1-イル)アミノ)ベンゾエート;
109)アミノ-N-(6-メチル-1-((1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
110)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
111)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((6-メチルピリジン-3-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
112)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((1-メチル-1H-インドール-6-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
113)tert-ブチル 6-((5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド)-6-メチルイソキノリン-1-イル)アミノ)-1H-インダゾール-1-カルボキシレート;
114)N-(1-((1H-インダゾール-6-イル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)-4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド塩酸塩;
115)4-アミノ-N-(1-((5-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
116)4-アミノ-N-(1-((3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
117)4-アミノ-N-(1-((3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
118)4-アミノ-N-(1-((3-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
119)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
120)4-アミノ-N-(1-((2-メトキシ-4-モルホリノフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
121)4-アミノ-N-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
122)N-(1-((1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)-4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
123)4-アミノ-N-(1-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
124)4-アミノ-N-(1-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;および、
125)4-アミノ-N-(6-メチル-1-(ピペリジン-1-イル)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド。
本発明の誘導体は、以下に示す反応スキーム1および反応スキーム2で得られた中間体、または各々、市販されている中間体を用いることによって、反応スキーム3を介して、得られうる。さらに、得られたチエノ[3,2-d]ピリミジン誘導体の質量分析は、MicroMass ZQ（商標）(Waters)を用いて実施されうる。
有効成分としてチエノ[3,2-d]ピリミジン誘導体またはその塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物を含む医薬組成物は、プロテインキナーゼの異常な活性化により引き起こされる異常な細胞増殖性疾患の予防または治療に用いられうる。
プロテインキナーゼの例としては、ALK、AMPK、オーロラA、オーロラB、オーロラC、Axl、Blk、Bmx、BTK、CaMK、CDK2/サイクリンE、CDK5/p25、CHK1、CK2、c-RAF、DDR1、DDR2、DMPK、EGFR1、Her2、Her4、EphA1、EphB1、FAK、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Flt-1、Flt-3、Flt-4、Fms (CSF-1)、Fyn、GSK3β、HIPK1、IKKβ、IGFR-1R、IR、Itk、JAK2、JAK3、KDR、Kit、Lck、Lyn、MAPK1、MAPKAP-K2、MEK1、Met、MKK6、MLCK、NEK2、p70S6K、PAK2、PDGFRα、PDGFRβ、PDK1、Pim-1、PKA、PKBα、PKCα、Plk1、Ret、ROCK-I、Rsk1、SAPK2a、SGK、Src、Syk、Tie-2、Tec、TrkまたはZAP-70が挙げられる。本発明による医薬組成物は、上記のキナーゼに対する良好な阻害活性を有する。
本発明の医薬組成物が有効である、プロテインキナーゼの異常な活性化により引き起こされる異常な細胞増殖性疾患の例としては、胃がん、肺がん、肝臓がん、結腸直腸がん、小腸がん、膵がん、悪性脳腫瘍（brain cancer）、骨がん、メラノーマ、乳がん、硬化性腺症、子宮がん、子宮頚がん、頭頚部がん、食道がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、腎がん、肉腫、前立腺がん、尿道がん、膀胱がん、血液のがん、リンパ腫、線維腺腫、炎症、糖尿病、肥満、乾癬、関節リウマチ、血管腫、急性および慢性腎疾患、冠動脈再狭窄、自己免疫疾患、喘息、神経変性疾患、急性感染症、あるいは血管新生に起因する眼疾患が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含んでよい。該医薬組成物は、細胞シグナル伝達阻害薬、有糸分裂阻害薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗生物質、増殖因子阻害薬、細胞周期阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬、生物学的反応調節物質、抗ホルモン薬、抗アンドロゲン薬、細胞分化/増殖/生存阻害薬、アポトーシス阻害薬、抗炎症薬（inflammation inhibitor）およびP糖タンパク質阻害薬からなる群から選択される薬物を含んでよい。本発明の医薬組成物を製剤にする場合、該薬物と組み合わせて用いてもよいか、あるいは複合製剤にしてもよい。
本発明の医薬組成物は、通常の医薬的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含んでよい。該医薬組成物は、通常の方法に従って製剤化されてもよく、経口製剤（例えば、錠剤、丸剤、粉末剤、カプセル剤、シロップ剤、エマルション剤、マイクロエマルション剤およびその他）か、あるいは非経口製剤（例えば、筋肉内、静脈内または皮下投与）の形態で製造されてもよい。
経口製剤の場合、セルロース、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ブドウ糖、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性物質、懸濁化剤、乳化剤、希釈剤などといった添加剤または担体が用いられうる。注射製剤の場合、水、生理食塩水、グルコース溶液、グルコース溶液類似物、アルコール、グリコール、エーテル(例えば、ポリエチレングリコール400)、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性物質、懸濁化剤、乳化剤などといった添加剤または担体が用いられうる。
以降、本発明の化合物の例示的な製造方法を説明する。
以下の製造例、製造方法および実施例において、以下の略語を用いる。
DECP:クロロリン酸ジエチル
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
HATU:[2-(1H-9-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート]
HOBT:N-ヒドロキシベンゾトリアゾール
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド EA:酢酸エチル
CH2Cl2:ジクロロメタン EtOAc:酢酸エチル
Na2SO4:無水硫酸ナトリウム NaOH:水酸化ナトリウム
NaBH(OAc)3:ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド THF:テトラヒドロフラン
Cs2CO3:炭酸セシウム
AIBN:アゾビスイソブチロニトリル
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
本発明による式(I)の化合物は、製造例1および2（各々、反応スキーム1および2に示す通り）で得られた中間体を用いて、反応スキーム3を介して、製造されうる。
反応スキーム1
Figure 2015503553
 式中、Zは式(I)における定義と同じである。
上記の反応プロセスを、以下の段階的反応で例示する。
＜工程1-1＞
無水酢酸(12〜13当量)およびギ酸(12〜15 L/mol, 基準当量単位に基づく)を混合する。得られた反応溶液にメチル-3-アミノチオフェン-4-カルボキシレート(1.0当量, 基準当量単位)を加え、室温で約2〜4時間撹拌する。該反応溶液を減圧下で除去する。ギ酸アンモニウム(8/0〜9/0当量)およびホルムアミド(150 mL, 3.76 mol)を別々に加え、該混合液を約20〜40分間撹拌する。得られた反応混合液に合成された物質を加え、140〜160℃の範囲の温度で約7〜9時間撹拌する。該反応混合液を室温まで冷却し、約11〜13時間さらに撹拌する。得られた固形物を濾過し、水で洗浄して、目的の化合物を得る。
＜工程1-2＞
＜工程1-1＞で得られた化合物(1.0当量, 基準当量単位)を酢酸(9.0〜11.0当量)中に溶解させる。別個に臭素(3.0〜4.0当量)を酢酸(9.0〜11.0当量)で希釈して得られた溶液を、製造された該溶液にゆっくりと加える。該反応溶液を密閉した反応器に入れ、110〜130℃の範囲の温度で17〜19時間撹拌する。該反応混合液を室温まで冷却し、酢酸を減圧下で除去する。該混合液に氷水を注ぎ入れ、得られた固体化合物を濾過した後、乾燥させる。目的の化合物は、さらなる精製は行わずに得られる。
＜工程1-3＞
ジメチルホルムアミド(2.0〜3.0当量)およびジクロロメタン(3.0〜4.0 L/mol, 基準当量単位に基づく)を反応器に加える。別個に塩化オキサリル(3.0〜4.0 L/mol, 基準当量単位に基づく)をジクロロメタン(3.0〜4.0 L/mol, 基準当量単位に基づく)に希釈し得られた溶液を、製造された該溶液に約20〜40分間かけて加える。そこに＜工程1-2＞で得られた化合物(1.0当量, 基準当量単位 35 g, 0.15 mol)を加え、2.5〜4.0時間還流加熱する。該温度を下げ、水をゆっくりと加える。得られた有機層を分離し、水層をジクロロメタンを用いて抽出する。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留し、窒素雰囲気下で乾燥させて、目的の化合物を得る。
＜工程1-4＞
＜工程1-3＞で得られた化合物(1.0当量, 基準当量単位)および2.0 Mのアンモニア(15〜25 mL/g, 該基準当量単位に基づく)を2-プロパノール溶媒中に溶解させ、容器中に密閉し、撹拌する。外部温度を95〜100℃の範囲まで昇温させた後、7時間撹拌する。該反応混合液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸留する。蒸留水(40〜55 mL/g, 該基準当量単位に基づく)を該濃縮物に加えた後、20〜40分間撹拌する。得られた固形物を濾過し、蒸留水(15〜25 mL/g, 該基準当量単位に基づく)で2回洗浄する。該化合物をオーブンにおいて45〜55℃で乾燥させて、目的の化合物を得る。
＜工程1-5＞
＜工程1-4＞で得られた化合物(1.0当量, 基準当量単位)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.05〜0.08当量)およびヨウ化銅(1.0〜1.2当量)を1.4-ジオキサン(1.5〜2.5 L/mol, 該基準当量単位に基づく)溶媒中に溶解させ、撹拌する。トリブチル(ビニル)スズ(1.1〜1.5当量)を得られた反応溶液にゆっくりと加え、6時間以上、好ましくは約6〜8時間還流する。該反応溶液を室温まで冷却し、そこにフッ化カリウム水溶液(3.0〜4.0 L/mol, 該基準当量単位に基づく)および酢酸エチル(3.0〜4.0 L/mol, 該基準当量単位に基づく)を加えた後、2.5時間以上、好ましくは約2.5〜3.5時間、激しく撹拌する。該反応溶液を減圧下でセライトパッドによって濾過し、酢酸エチル(0.5〜0.8 L/mol, 該基準当量単位に基づく)で洗浄する。該濾液の有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留し、酢酸エチル/ヘキサン=1/1(v/v)の混合溶液(0.8〜1.2 L/mol, 該基準当量単位に基づく)を加えた後、1時間撹拌する。得られた反応溶液を減圧下で濾過し、酢酸エチル/ヘキサン=1/1(v/v)の混合溶液(0.4〜0.6 L/mol, 該基準当量単位に基づく)で洗浄する。得られた固形物をオーブンにおいて温風(45〜55℃)で2.5時間以上、好ましくは約2.5〜3.5時間乾燥させて、目的の化合物を得る。
＜工程1-6＞
＜工程1-5＞で得られた化合物(1.0当量, 基準当量単位)をクロロホルム(0.8〜1.2 L/mol, 該基準当量単位に基づく)およびメタノール(0.8〜1.2 L/mol, 該基準当量単位に基づく)の混合溶液とともに撹拌する。得られた反応溶液を、窒素ガスを導入しながら-65〜-78℃まで冷却した後、オゾンガスを2.5時間以上、好ましくは約2.5〜3.5時間供給する。オゾン発生装置を取り外し、窒素ガスを導入しながら該反応溶液を室温まで昇温させ、そこにジメチルスルフィド(0.2〜0.4 L/mol, 該基準当量単位に基づく)を加えた後、2.5時間以上、好ましくは約2.5〜3.5時間、室温で撹拌する。該反応溶液を減圧下で濃縮し、該濃縮物に酢酸エチル(0.3〜0.5 L/mol, 該基準当量単位に基づく)を加えた後、1.0〜1.5時間撹拌する。得られた溶液を減圧下で濾過し、濾過された固形物を酢酸エチル(0.04〜0.06 L/mol, 該基準当量単位に基づく)で洗浄する。濾過された固形物を、オーブンにおいて温風(45〜55℃)で2.5時間以上、好ましくは約2.5〜3.5時間乾燥させて、目的の化合物を得る。
＜工程1-7＞
リン酸水素二ナトリウム(48.2 g, 0.402 mol)を蒸留水(180 mL)に溶解させ、該反応溶液を5℃以下、好ましくは約5〜-3℃まで冷却する。＜工程1-6＞で得られた化合物(1.0当量, 基準当量単位)をアセトン(0.8〜1.2 L/mol, 該基準当量単位に基づく)およびジメチルスルホキシド(0.8〜1.2 L/mol)の混合溶液に溶解させて溶液を得て、次いでそれを製造された該反応溶液に、5℃以下、好ましくは約5.0〜3.0℃の範囲の温度でゆっくりと加える。別個に、亜塩素酸ナトリウム(1.0〜1.3当量)を蒸留水(0.8〜1.2 L/mol, 該基準当量単位に基づく)に溶解させて溶液を得て、次いでそれを製造された該反応溶液に、5℃以下、好ましくは約5.0〜1.0℃の範囲の温度でゆっくりと加える。該反応溶液を室温まで昇温させた後、2.5時間以上、好ましくは約2.5〜3.5時間撹拌する。そこに蒸留水(8.0〜12 L/mol, 該基準当量単位に基づく)を加えた後、4.5時間以上、好ましくは約4.5〜5.5時間さらに撹拌する。該反応溶液を減圧下で濾過し、得られた固形物をジエチルエーテル(0.3〜0.5 L/mol)で洗浄する。濾過された固形物にエタノール(0.8〜1.2 L/mol, 該基準当量単位に基づく)を加え、該溶液を減圧下で蒸留し、オーブンにおいて温風(45〜55℃)で2.5時間以上、好ましくは約2.5〜3.5時間乾燥させて、目的の化合物を得る。
反応スキーム2
Figure 2015503553
 反応スキーム2は、式(I)中においてX=CHであってY=Nである場合の反応プロセスを図示する（ここで、R1は式(I)における定義と同じである）。
上記の反応プロセスは以下の段階的反応で例示される。
＜工程2-1＞
R3で置換されたアルデヒド(1.0当量, 基準当量単位)をクロロホルム(1.6 to 2.0 L/mol, 該基準当量単位に基づく)の溶媒中で撹拌し、そこにアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(1.0〜1.2当量)をゆっくりと加えた後、該反応溶液の約半分がエバポレートされるまで80〜95℃で撹拌する。該反応溶液を室温まで冷却し、得られた黄色の反応溶液をクロロホルム(0.8〜1.0 L/mol, 該基準当量単位に基づく)に溶解させた後、反応溶液を5℃以下、好ましくは約5〜0℃まで冷却する。該反応溶液にクロロギ酸エチル(1.0〜1.2当量)および亜リン酸トリエチル(1.2〜1.4当量)を、0.5〜1.0時間ゆっくりと加える。得られた反応溶液を室温で20〜28時間撹拌する。続いて、該反応溶液を5℃以下、好ましくは約5〜0℃まで冷却し、次いで、そこに四塩化チタン(3.8〜4.2当量)を0.5〜1.0時間ゆっくりと加え、10時間以上、好ましくは約10〜14時間還流する。該反応溶液を室温まで冷却した後、10時間以上、好ましくは10〜14時間撹拌する。氷水を該反応混合液に注ぎ入れ、有機層と水層を分離し、該水層をジクロロメタンで洗浄する。該水層を飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液に注ぎ入れ、アンモニア溶液を加えることによってpH 8.0〜9.5に調整し、CH2Cl2で抽出する。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、目的の化合物を得る。
＜工程2-2＞
＜工程2-1＞で得られた化合物(1.0当量, 基準当量単位)に硫酸(300〜400 L/mol, 該基準当量単位に基づく)を加え、撹拌する。該反応溶液を、5℃以下、好ましくは約5〜0℃まで冷却した後、硝酸カリウム(2.0〜2.2当量)をゆっくりと加える。該反応溶液を、3時間以上、好ましくは約3〜4時間、5〜0℃の温度で撹拌する。該反応混合液を氷水に注ぎ入れ、5 N NaOH溶液を加えることによってpH 11〜12まで調整した後、11時間以上、好ましくは約11〜13時間、室温で撹拌する。生じた固形物を減圧下で濾過した後、水で洗浄する。濾過された固形物をオーブンにおいて温風(35〜45℃)で3時間以上、好ましくは約3〜4時間乾燥させて、目的の化合物を得る。
＜工程2-3＞
＜工程2-2＞で得られた化合物(1.0当量, 基準当量単位)をCH2Cl2(2.8〜3.3 L/mol, 該基準当量単位に基づく)に溶解させ、該反応溶液を5℃以下、好ましくは約5〜0℃まで冷却する。続いて、該反応溶液にmCPBA(1.5〜1.7当量)を0.5〜1時間でゆっくりと加えた後、10時間以上、好ましくは約10〜11時間、5〜0℃の温度で撹拌する。該反応混合液を、1 N NaOH溶液を加えることによってpH 10〜11まで調整し、CH2Cl2で抽出する。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、目的の化合物を得る。
＜工程2-4＞
＜工程2-3＞で得られた化合物(1.0当量, 基準当量単位)を1,2-ジクロロエタン(8〜9 L/mol, 該基準当量単位に基づく)に溶解させ、該反応溶液にPOCl3(4.5〜5.5当量)を室温で加える。その後、該反応溶液を6時間以上、好ましくは約6〜7時間還流する。該反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸留することにより濃縮する。濃縮された固形物をジクロロメタンに溶解させる。そこに氷水を加え、該混合溶液をジクロロメタンで抽出する。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。該濃縮された固形物に酢酸エチル/ヘキサン=1/1(v/v)の混合溶液を加えた後、2時間以上、好ましくは約2〜2.5時間、室温で撹拌する。得られた固形物を減圧下で濾過し、酢酸エチル/ヘキサン=1/1(v/v)の混合溶液で洗浄する。濾過された固形物をオーブンにおいて温風(35〜45℃)で3時間以上、好ましくは約3〜4時間乾燥させて、目的の化合物を得る。
反応スキーム3
Figure 2015503553
 反応スキーム3は、式(I)の化合物においてWがNHである場合の反応プロセスを図示する（ここで、A、R1、R2、nおよびmは、式(I)における定義と同じである）。
上記の反応プロセスは以下の段階的反応で例示される。
＜工程3-1＞
＜工程2-4＞で得られた化合物(1.0当量, 基準当量単位)を2-プロパノール(2.0〜4.0 L/mol, 該基準当量単位に基づく)に溶解させ、該反応溶液に環Aを有するアミン(0.6〜0.9当量)を室温で加える。該反応溶液を密閉し、9時間以上、好ましくは約9〜11時間、85〜95℃の温度で撹拌する。該反応混合液を室温まで冷却し、生じた固形物を減圧下で濾過した後、酢酸エチルで洗浄する。濾過された固形物を、オーブンにおいて温風(45〜55℃)で2.5時間以上、好ましくは約2.5〜3.5時間乾燥させて、目的の化合物を得る。
＜工程3-2＞
鉄(3.0〜5.0当量)および濃塩酸(0.04〜0.06 mL/mmol)を、エタノール/水=1/1(v/v)の混合溶液(3.0〜5.0 L/mol, 該基準当量単位に基づく)に加え、0.5〜1.5時間還流する。＜工程3-1＞で得られた化合物(1.0当量, 基準当量単位)を反応混合液に加え、1.5時間以上、好ましくは約1.5〜2.5時間還流する。該反応混合液を、減圧下でセライトパッドにより濾過し、クロロホルム/2-プロパノール=4/1(v/v)の混合溶液で洗浄する。得られた濾液を減圧下で蒸留し、クロロホルム/2-プロパノール=4/1(v/v)の混合溶液に溶解させる。有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄する。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、目的の化合物を得る。
＜工程3-3＞
＜工程1-7＞で得られた化合物(1.0当量, 基準当量単位)をジメチルホルムアミド(1.0〜3.0 L/mol, 該基準当量単位に基づく)に溶解させ、該反応溶液にDECP(1.8〜2.2当量)およびDIPEA(3.6〜4.4当量)を4〜-4℃の温度で加える。該反応溶液を5〜15分間撹拌する。＜工程3-2＞で得られた化合物(0.45〜0.55当量)を該反応混合液に加え、該混合液を、11時間以上、好ましくは約11〜13時間撹拌する。該反応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄する。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。該濃縮した固形物に酢酸エチルを加えた後、1.5時間以上、好ましくは約1.5〜2.5時間撹拌する。得られた固形物を減圧下で濾過し、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄する。濾過された固形物を、オーブンにおいて温風(35〜45℃)で2.5時間以上、好ましくは約2.5〜3.5時間乾燥させて、目的の化合物を得る。
本発明の誘導体の合成は一般的な反応スキーム（例えば、上記の反応スキーム1、2および3）を用いることにより実施されてもよく、質量分析はMicroMass ZQ（商標）(Waters)を用いることにより実施されてもよい。
本発明は、プロテインキナーゼの活性過剰(異常な活性化)により引き起こされる異常な細胞増殖性疾患を予防または治療するために、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物を提供する。
式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の用量は、処置対象の状態、年齢、体重および性別、投与経路、ならびに疾患重症度を含む様々な関連因子を考慮して決定されうる。例えば、式(I)の化合物は、0.01〜200 mg/kg(体重)、好ましくは10〜100 mg/kg(体重)の範囲で、1日に1または2回、経口または非経口的に投与されうる。
さらに、本発明は、式(I)の化合物、その医薬的に許容される塩、異性体、水和物および溶媒和物からなる群から選択される1個以上の化合物を含む化合物ライブラリーを提供する。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を例示するために提供されるものであって、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
製造例1:4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボン酸の製造
＜工程1＞3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オンの製造
無水酢酸(185 mL, 1.96 mol)およびギ酸(85 mL, 2.22 mmol)を混合し、撹拌した。メチル-3-アミノチオフェン-2-カルボキシレート(50 g, 0.16 mol)を該反応混合液に加えた後、室温で約3時間撹拌した。反応溶媒を減圧下で除去した。別個に、ギ酸アンモニウム(90 g, 1.43 mol)およびホルムアミド(150 mL, 3.76 mol)を混合し、約30分間撹拌した。得られた反応溶液に上記で合成した物質を加え、その後150℃で8時間撹拌した。該反応溶液を室温まで冷却し、約12時間撹拌した。生じた固形物を濾過し、水で洗浄して、標題の化合物(39 g, 81%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.48 (br, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.40 (d, 1H)
＜工程2＞7-ブロモチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(38.0 g, 0.25 mol)を酢酸(143 mL, 2.5 mol)に溶解させて製造した溶液に、酢酸(122 mL, 2.1 mol)で希釈した臭素(40.4 mL, 0.78 mol)をゆっくりと加えた。該反応溶液を、密閉した反応器中において120℃で18時間撹拌した。該反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で蒸留することにより酢酸を除去した。該反応混合液を氷水に注ぎ入れて固体の化合物を得て、得られた固体の化合物を濾過し、乾燥させた。さらなる精製は行わずに標題の化合物を得た(37.5 g, 65%)。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.75 (brs, 1H), 8.36 (s, 1h), 8.24 (s, 1H)
＜工程3＞7-ブロモ-4-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジンの製造
ジメチルホルムアミド(25.8 mL, 0.33 mol)およびジクロロメタン(150 mL)を反応器に加えた。室温にてジクロロメタン(150 mL)で希釈した塩化オキサリル(46.4 mL, 0.53 mol)を、該反応器に約30分間で加えた。そこに7-ブロモチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(35 g, 0.15 mol)を加えた後、該反応溶液を3時間還流加熱した。該反応溶液の温度を低下させ、そこに水を慎重に加えた。有機層を分離し、水層を、ジクロロメタンを用いて抽出した。抽出された有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留し、窒素ガスで乾燥させて、標題の化合物(30.5 g, 85%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1H), 8.79 (s, 1H)
＜工程4＞7-ブロモチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンの製造
＜工程3＞で得られた7-ブロモ-4-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(84.0 g)および2.0 M アンモニア(672 mL)を、2-プロパノールの溶媒下において密閉状態で撹拌した。外部温度を95〜100℃の範囲まで昇温させた後、7時間撹拌した。該反応溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸留した。濃縮された溶液に、蒸留水(400 mL)を加えた後、30分間撹拌した。固体の化合物を濾過し、蒸留水(168 mL)で2回洗浄した。得られた化合物をオーブンにおいて50℃で乾燥させて、標題の化合物(75 g, 97%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.71 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.47 (s, 1H)
＜工程5＞7-ビニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンの製造
＜工程4＞で得られた7-ブロモチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(53.0 g, 0.23 mol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(15.8 g, 0.014 mol)およびヨウ化銅(5.3 g, 0.028 mol)を、1,4-ジオキサン(530 mL)の溶媒下において撹拌した。得られた混合液にトリブチル(ビニル)スズ(83.2 mL, 0.276 mL)をゆっくりと加えた後、7時間以上還流した。該反応溶液を室温まで冷却した。該反応溶液に、フッ化カルシウム水溶液(795 mL)および酢酸エチル(795 mL)を加え、3時間以上激しく撹拌した。該反応溶液を、減圧下でセライトパッドにより濾過し、酢酸エチル(105 mL)で洗浄した。該濾液の有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥させた有機層を濾過し、減圧下で蒸留し、そこに酢酸エチル(106 mL)/ヘキサン(106 mL)の混合溶液を加えた後、1時間撹拌した。該反応溶液を減圧下で濾過し、酢酸エチル(27 mL)/ヘキサン(27 mL)の混合溶液で洗浄した。濾過された固形物を、オーブンにおいて温風(50℃)で3時間以上乾燥させて、標題の化合物(34.2 g, 83.8%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 6.94 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 5.37 (dd, 1H)
＜工程6＞4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボアルデヒドの製造
＜工程5＞で得られた7-ビニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(40.0 g, 0.226 mol)を、クロロホルム(280 mL)およびメタノール(280 mL)の溶媒下において撹拌した。該反応溶液を、窒素ガスを導入することによって-78℃まで冷却し、オゾンガスを3時間以上供給した。オゾン発生装置を取り外し、該反応溶液の温度を、窒素ガスを導入しながら室温まで昇温させた。ジメチルスルフィド(60 mL)を該反応混合液に加えた後、室温で3時間以上撹拌した。該反応溶液を減圧下で濃縮し、該濃縮溶液に酢酸エチル(80 mL)を加え、その後、1時間撹拌した。該反応溶液を減圧下で濾過し、濾過された固形物を酢酸エチル(10 mL)で洗浄した。該濾過された固形物を、オーブンにおいて温風(50℃)で3時間以上乾燥させて、標題の化合物(36 g, 89%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, CDCl3): δ 10.25 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.82 (s, 2H)
＜工程7＞4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボン酸の製造
リン酸ナトリウム 一塩基性 二水和物(48.2 g, 0.402 mol)を蒸留水(180 mL)に溶解させ、該反応溶液を0℃以下まで冷却した。別個に、＜工程6＞で得られた4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボアルデヒド(36.0 g, 0.201 mol)を、アセトン(244 mL)/ジメチルスルホキシド(176 mL)の混合溶液に溶解させ、得られた溶液を反応溶液に3℃以下にてゆっくりと加えた。別個に、亜塩素酸ナトリウム(30.3 g, 0.268 mol)を蒸留水(180 mL)に溶解させて得た溶液を、該反応溶液に3℃以下にてゆっくりと加えた。蒸留水(1,280 mL)を該反応溶液に加えた後、5時間以上撹拌した。該反応溶液を減圧下で濾過し、濾過された固形物をジエチルエーテル(72 mL)で洗浄した。濾過された固形物にエタノール(180 mL)を加え、得られた溶液を減圧下で蒸留した。濃縮した固形物をオーブンにおいて温風(50℃)で3時間以上乾燥させて、標題の化合物(36 g, 91.8%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.92 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.94 (s, 2H)
製造例2:1-クロロ-6-メチル-5-ニトロイソキノリンの製造
＜工程1＞6-メチルイソキノリンの製造
p-トルアルデヒド(53 mL, 0.486 mol)を、クロロホルム(900 mL)の溶媒中において撹拌した。そこにアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(59.3 mL, 0.486 mol)をゆっくりと加えた後、90℃にて、該反応溶液の約半分がエバポレートされるまで、撹拌した。該反応溶液を室温まで冷却し、得られた黄色の反応溶液をクロロホルム(400 mL)に溶解させた後、該溶液を0℃以下まで冷却した。クロロギ酸エチル(48 mL, 0.486 mol)および亜リン酸トリエチル(104 mL, 0.583 mol)を、該反応溶液にゆっくりと加えた。該反応溶液を室温で24時間撹拌した。該反応溶液を0℃以下まで冷却し、四塩化チタン(213.6 mL, 1.94 mol)をゆっくりと加え、12時間以上還流した。該反応溶液を室温まで冷却し、12時間以上撹拌した。該反応混合液を氷水に注ぎ入れて有機層および水層を分離し、該水層をジクロロメタンで洗浄した。飽和酒石酸ナトリウム溶液を該水層に加え、アンモニア水を加えることによってpH 9に調整し、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題の化合物(46.3 g, 66%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.23 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 2.49 (s, 3H)
＜工程2＞6-メチル-5-ニトロイソキノリンの製造
硫酸(400 mL)を、上記の＜工程1＞で得られた6-メチルイソキノリン(46.3 g, 0.323 mol)に加え、該混合液を撹拌した。該反応溶液を0℃以下まで冷却した後、硝酸カリウム(65.3 g, 0.646 mol)をゆっくりと加えた。該反応溶液を0℃で3時間以上撹拌した。氷水を該反応混合液に注ぎ入れ、5 N NaOH溶液を加えることによってpH 12に調整した後、室温で12時間以上撹拌した。生じた固形物を減圧下で濾過し、濾過された固形物を水で洗浄した。濾過された固形物をオーブンにおいて温風(40℃)で3時間以上乾燥させて、標題の化合物(43.3 g, 71%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.46 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 2.54 (s, 3H)
＜工程3＞6-メチル-5-ニトロイソキノリン-2-オキシドの製造
上記＜工程2＞で得られた6-メチル-5-ニトロイソキノリン(43.3 g, 0.230 mol)をジクロロメタン(650 mL)に溶解させ、該反応溶液を0℃以下まで冷却した。続いて、mCPBA(67.5 g, 0.390 mol)を該反応溶液にゆっくりと加えた後、0℃で10時間以上撹拌した。該反応混合液を、1 N NaOH溶液を加えることによってpH 10に調整し、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題の化合物(46.5 g, 99%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, CDCl3): δ 8.80 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 2.55 (s, 3H)
＜工程4＞1-クロロ-6-メチル-5-ニトロイソキノリンの製造
上記＜工程3＞で得られた6-メチル-5-ニトロイソキノリン(46.5 g, 0.228 mol)を、1,2-ジクロロエタン(1.8 L)に溶解させ、POCl3(107 mL, 1.14 mol)を室温で加えた。該反応溶液を7時間以上還流した。該反応溶液を室温まで冷却し、該反応溶液を、減圧下で溶媒を蒸留することによって濃縮した。濃縮した固形物をジクロロメタンに溶解させた後、そこに氷水を加えた。該反応混合液をジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃縮した固形物に、酢酸エチル/ヘキサン=1/1(v/v)の混合溶液を加えた後、室温で2時間以上撹拌した。得られた固形物を減圧下で濾過し、酢酸エチル/ヘキサン=1/1(v/v)の混合液で洗浄した。濾過された固形物をオーブンにおいて温風(40℃)で3時間以上乾燥させて、標題の化合物(28 g, 55%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 2.72 (s, 3H)
実施例1:4-アミノ-N-(1-((4-クロロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
＜工程1＞N-(4-クロロフェニル)-6-メチル-5-ニトロイソキノリン-1-アミンの製造
製造例2の＜工程4＞で得られた1-クロロ-6-メチル-5-ニトロイソキノリン(5.0 g, 22.5 mmol)を2-プロパノール(70 mL)に溶解させ、4-クロロアニリン(2.6, 20.4 mmol)を室温で加えた。該反応溶液を密閉した反応器に入れ、90℃で10時間以上撹拌した。該反応混合液を室温まで冷却し、得られた固形物を減圧下で濾過した後、酢酸エチルで洗浄した。濾過された固形物を、オーブンにおいて温風(40℃)で3時間以上乾燥させて、標題の化合物(6.1 g, 95%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 2.72 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 314 [M+H]+
＜工程2＞N1-(4-クロロフェニル)-6-メチルイソキノリン-1,5-ジアミンの製造
鉄(5.4 g, 97.2 mmol)および濃塩酸(0.1 mL)を、エタノール/水(50 mL/50 mL)の混合溶液に加え、1時間還流した。上記＜工程1＞で得られたN-(4-クロロフェニル)-6-メチル-5-ニトロイソキノリン-1-アミン(6.1 g, 19.4 mmol)を該混合反応溶液に加え、2時間以上さらに還流した。該反応混合液を減圧下でセライトパッドにより濾過し、クロロホルム/2-プロパノール=4/1(v/v)の混合溶液で洗浄した。得られた濾液を減圧下で蒸留し、クロロホルム/2-プロパノール=4/1(v/v)の混合溶液に溶解させた。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物(4.6 g, 84%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.96 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.25 (d, 3H)
MS(ESI+, m/z): 284 [M+H]+
＜工程3＞4-アミノ-N-(1-((4-クロロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
製造例1の＜工程7＞で得られた4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボン酸(7.9 g, 40.5 mmol)をジメチルホルムアミドに溶解させ、DECP(11.7 mL, 81.1 mmol)およびDIPEA(17.7 mL, 97.3 mmol)を0℃で加え、10分間撹拌した。該混合反応溶液に、上記＜工程2＞で得られたN1-(4-クロロフェニル)-6-メチルイソキノリン-1,5-ジアミン(4.6 g, 16.2 mmol)を加えた後、12時間以上撹拌した。該反応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮した固形物に酢酸エチルを加えた後、2時間以上撹拌した。得られた固形物をオーブンにおいて温風で3時間以上乾燥させて、標題の化合物(2.7 g, 36%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.00 (m, 5H), 7.63 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 461 [M+H]+
実施例2:4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに3-トリフルオロメチルアニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(22 mg, 26%)を得た。
MS(ESI+, m/z): 495 [M+H]+
実施例3:N-(1-((4-クロロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)-4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程3＞の方法（実施例1の＜工程2＞で得られたN1-(4-クロロフェニル)-6-メチルイソキノリン-1,5-ジアミン(0.04 g, 0.14 mmol)および4-シクロプロピルアミノ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボン酸(WO 2011009687参照, 0.18 mmol)を用いることを除く）を繰り返して、標題の化合物(27 mg, 38%)を得た。
MS(ESI+, m/z): 501 [M+H]+
実施例4:4-(シクロプロピルアミノ)-N-(6-メチル-1-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例3の方法（実施例1の＜工程2＞で得られたN1-(4-クロロフェニル)-6-メチルイソキノリン-1,5-ジアミンの代わりに実施例2の＜工程2＞で得られた6-メチル-N1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキノリン-1,5-ジアミン(0.05 g, 0.16 mmol)を用いることを除く）を繰り返して、標題の化合物(27 mg, 26%)を得た。
MS(ESI+, m/z): 535 [M+H]+
実施例5:4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに3-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-5-トリフルオロメチル-フェニルアミン(WO 2006135640参照, 1.62 mmol)を用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(7 mg, 42%)を得た。
MS(ESI+, m/z): 575 [M+H]+
実施例6:4-(シクロプロピルアミノ)-N-(6-メチル-1-((3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程3＞の方法（実施例5で得られた6-メチル-N1-(3-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-5-トリフルオロメチル-フェニル)-イソキノリン-1,5-ジアミン(0.012 g, 0.03 mmol)および4-シクロプロピルアミノ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボン酸(WO 2011009687参照, 0.04 mmol)を用いることを除く）を繰り返して、標題の化合物(10 mg, 57%)を得た。
MS(ESI+, m/z): 615 [M+H]+
実施例7:4-アミノ-N-(1-((4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
＜工程1＞1-(ブロモメチル)-4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンの製造
1-メチル-4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(25 g, 122 mmol)をジクロロエタン(300 mL)に溶解させた後、撹拌した。NBS(21.7 g, 122 mmol)およびAIBN(2.0 g, 12.2 mmol)をそこに加えた後、80℃で約12時間さらに撹拌した。得られた固形物を減圧下で濾過し、オーブンにおいて温風(40℃)で3時間以上乾燥させて、標題の化合物(34 g, 98%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 4.88 (s, 2H)
MS(ESI+, m/z): 284 [M+H]+
＜工程2＞1-エチル-4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジンの製造
上記＜工程1＞で得られた1-(ブロモメチル)-4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(34 g, 120 mmol)をジクロロメタン(300 mL)に溶解させた後、撹拌した。該反応溶液に1-エチルピペラジン(15.97 mL, 126 mmol)およびDIPEA(27.2 mL, 156 mmol)を加えた後、室温で約3時間さらに撹拌した。該反応混合液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物(21.7 g, 57%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.35 (m, 10H), 1.00 (t, 3H)
MS(ESI+, m/z): 318 [M+H]+
＜工程3＞4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリンの製造
上記＜工程2＞で得られた1-エチル-4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン(21.7 g, 68.3 mmol)をメタノールに溶解させた後、撹拌した。該反応溶液にPd/C(1.8 g, 17.08 mmol)を加え、その後、水素条件下において室温で約12時間、撹拌した。該反応混合液を、減圧下でセライトパッドにより濾過し、メタノールで洗浄した。該濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物(19.4 g, 99%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.30 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.33 (m, 10H) 1.01 (t, 3H)
MS(ESI+, m/z): 288 [M+H]+
＜工程4＞4-アミノ-N-(1-((4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに上記＜工程3＞で得られた4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(7 mg, 30%)を得た。
MS(ESI+, m/z): 621 [M+H]+
実施例8:4-(シクロプロピルアミノ)-N-(1-((4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程3＞の方法（N1-(4-(4-エチル-ピペラジン-1-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-イソキノリン-1,5-ジアミン(0.015 g, 0.03 mmol)および4-シクロプロピルアミノ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボン酸(WO 2011009687参照, 0.04 mmol)を用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(10 mg, 46%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.64 (m, 2H), 8.48 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.70 (m, 10H), 2.42 (s, 3H), 1.13 (m, 3H), 0.87 (br, 2H), 0.7 (br, 2H)
MS(ESI+, m/z): 661 [M+H]+
実施例9:N-(1-((4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)-4-(メチルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程3＞の方法（実施例7で得られたN1-(4-(4-エチル-ピペラジン-1-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-イソキノリン-1,5-ジアミン(0.020 g, 0.05 mmol)および4-メチルアミノ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボン酸(WO 2011009687参照, 0.05 mmol)を用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(4 mg, 13%)を得た。
MS(ESI+, m/z): 635 [M+H]+
実施例10:4-アミノ-N-(1-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞で得られた4-クロロアニリンの代わりに4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)フェニルアミン(参照WO 2009141386, 0.37 mmol)を用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(1.2 mg, 37%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.54 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.37 (m, 5H), 1.03 (t, 3H)
MS(ESI+, m/z): 539 [M+H]+
実施例11:4-アミノ-N-(1-((4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞で得られた4-クロロアニリンの代わりに4-(4-エチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルアミン(WO 2006000420参照, 0.37 mmol)を用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(4 mg, 8%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.82 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.35 (m, 10H), 0.99 (t, 3H)
MS(ESI+, m/z): 553 [M+H]+
実施例12:4-アミノ-N-(6-メチル-1-(フェニルアミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりにアニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(112 mg, 65.5%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.91 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 2.48 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 427 [M+H]+
実施例13:4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(75 mg, 50%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.67 (dd, 2H), 7.27 (d, 1H), 2.48 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 529 [M+H]+
実施例14:4-アミノ-N-(1-((2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)アニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(53 mg, 35%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 525 [M+H]+
実施例15:4-アミノ-N-(6-メチル-1-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
＜工程1＞6-メチル-5-ニトロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イソキノリン-1-アミンの製造
製造例2の＜工程4＞で得られた1-クロロ-6-メチル-5-ニトロイソキノリン(580 mg, 2.61 mmol)を1,4-ジオキサン(15 mL)に溶解させ、4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(352 mg, 2.17 mmol)、キサントホス(126 mg, 0.214 mmol)、Pd2(dba)3(80 mg, 0.087 mmol)およびCsCO3(1.4 g, 4.34 mmol)を加えた。該反応溶液を密閉し、110℃で4時間以上撹拌した。該反応混合液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮した化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3(v/v))を用いて精製して、標題の化合物(321 mg, 42%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.50 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.65 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.07 (s, 1H)
MS(ESI+, m/z): 349 [M+H]+
＜工程2＞4-アミノ-N-(6-メチル-1-((4-トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程2および3＞の方法（実施例1の＜工程2＞においてN-(4-クロロフェニル)-6-メチル-5-ニトロイソキノリン-1-アミンの代わりに、上記＜工程1＞で得られた6-メチル-5-ニトロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イソキノリン-1-アミンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(19 mg, 17%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (m, 3H), 8.14 (d, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 2.43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 496 [M+H]+
実施例16:4-アミノ-N-(1-((4-メトキシフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりにp-アニシジンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(35 mg, 8%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.53 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 457 [M+H]+
実施例17:4-アミノ-N-(6-メチル-1-(p-トリルアミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりにp-トルイジンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物を得た。
MS(ESI+, m/z): 441 [M+H]+
実施例18:4-アミノ-N-(1-((4-イソプロピルフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに4-イソプロピルアニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(150 mg, 31%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.67 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.59 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 3.52 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.27 (m, 6H)
MS(ESI+, m/z): 469 [M+H]+
実施例19:4-アミノ-N-(1-((5-(t-ブチル)イソオキサゾール-3-イル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
＜工程1＞5-(t-ブチル)イソオキサゾール-3-アミンの製造
4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリル(3 g, 23.97 mmol)を蒸留水に溶解させ、撹拌し、NaOH(1.06 g, 26.4 mmol)およびNH2OH・HCl(1.83 g, 26.4 mmol)を加えた。該反応溶液を室温で約30分間撹拌した。該反応混合液を、1 N NaOH水溶液を加えることによってpH 8〜9の範囲に調整した後、50℃で10時間以上さらに撹拌した。該反応混合液を四塩化炭素で2〜3回洗浄し、水層を、濃HClを加えることによってpH 4〜5の範囲に調整した。該反応混合液を、50℃で約3時間さらに撹拌した。該反応混合液を室温まで冷却し、1 N NaOH水溶液を加えることによってpH 12に調整した。得られた固形物を減圧下で濾過し、蒸留水で洗浄した。濾過された固形物をオーブンにおいて温風(40℃)で3時間以上乾燥させて、標題の化合物(2.6 g, 77%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.49 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 1.21 (s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 141 [M+H]+
＜工程2＞4-アミノ-N-(1-((5-t-ブチル)イソオキサゾール-3-イル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに上記＜工程1＞で得られた5-(t-ブチル)イソオキサゾール-3-アミンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(7 mg, 7%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 474 [M+H]+
実施例20:4-アミノ-N-(1-((4-フルオロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに4-フルオロアニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(25 mg, 13%)を得た。
MS(ESI+, m/z): 445 [M+H]+
実施例21:4-アミノ-N-(6-メチル-1-(チアゾール-2-イルアミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例15の＜工程1＞および実施例1の＜工程2および3＞の方法（実施例15の＜工程1＞において4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンの代わりに2-アミノチアゾールを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(29 mg, 7.4%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 434 [M+H]+
実施例22:4-アミノ-N-(1-((4-シアノフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに4-アミノベンゾニトリルを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(41 mg, 25%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.13 (m, 3H), 7.96 (s, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 2.43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 452 [M+H]+
実施例23:4-アミノ-N-(6-メチル-1-(キノリン-5-イルアミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例15の＜工程1＞および実施例1の＜工程2および3＞の方法（実施例15の＜工程1＞において4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンの代わりに5-アミノキノリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(15 mg, 8.6%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.89 (t, 1H), 7.79 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 2.45 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 478 [M+H]+
実施例24:4-アミノ-N-(1-((4-エトキシフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに4-エトキシアニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(52 mg, 33%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.53 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.72 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 3.41 (q, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.35 (t, 3H)
MS(ESI+, m/z): 471 [M+H]+
実施例25:4-アミノ-N-(6-メチル-1-((4-フェノキシフェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに4-フェノキシフェニルを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(71 mg, 47%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.97 (m, 5H), 7.61 (d, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.14 (m, 6H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 519 [M+H]+
実施例26:4-アミノ-N-(1-((4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに4-アミノフェノールを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物を得た。
MS(ESI+, m/z): 443 [M+H]+
実施例27:4-アミノ-N-(1-((4-イソプロポキシフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに4-イソプロポキシアニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 4.60 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.13 (m, 6H)
MS(ESI+, m/z): 485 [M+H]+
実施例28:4-アミノ-N-(1-((4-(ジメチルアミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりにN,N-ジメチル-p-フェニレンジアミンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(32 mg, 15%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.51 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.76 (d, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 470 [M+H]+
実施例29:4-アミノ-N-(1-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに1,4-ベンゾジオキサン-6-アミンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(21 mg, 13%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.57 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.73 (d, 2H), 4.12 (m, 4H), 2.44 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 485 [M+H]+
実施例30:4-アミノ-N-(1-((3,4-ジメトキシフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに3,4-ジメトキシアニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(40 mg, 25%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 8.13 (s, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 3.76 (d, 6H), 2.36 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 487 [M+H]+
実施例31:4-アミノ-N-(1-((3-フルオロ-4-メトキシフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに3-フルオロ-4-メトキシアニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物を得た。
MS(ESI+, m/z): 475 [M+H]+
実施例32:4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに3,4,5-トリメトキシアニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.77 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 3.63 (s, 6H), 3.39 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 517 [M+H]+
実施例33:4-アミノ-N-(6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
＜工程1＞6-メチルイソキノリン-5-アミンの製造
製造例2の＜工程2＞で得られた6-メチル-5-ニトロイソキノリン(1 g, 5.31 mmol)をエタノール(70 mL)に溶解させ、塩化スズ(II)(5.46 g, 26.5 mmol)を室温で加えた。該反応溶液を100℃で4時間以上撹拌した。該反応混合液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮した固形物にジエチルエーテルを加えた後、1時間撹拌した。得られた固形物を減圧下で濾過して、標題の化合物(320 mg, 38%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.05 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.65 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 159 [M+H]+
＜工程2＞4-アミノ-N-(6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程3＞の方法（実施例1の＜工程3＞においてN1-(4-クロロフェニル)-6-メチルイソキノリン-1,5-ジアミンの代わりに上記＜工程1＞で得られた6-メチルイソキノリン-5-アミンを用いることを除く）を繰り返して、標題の化合物を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.64 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.75 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 336 [M+H]+
実施例34:4-アミノ-N-(1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルアミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに3,4-(メチレンジオキシ)アニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(39 mg, 24%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.54 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.59 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.99 (s, 2H), 2.40 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 471 [M+H]+
実施例35:4-アミノ-N-(6-メチル-1-((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに5,6,7,8-テトラヒドロナフチルアミンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (m, 3H), 7.94 (m, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.74 (s, 4H), 1.00 (s, 4H)
MS(ESI+, m/z): 481 [M+H]+
実施例36:4-アミノ-N-(4-((4-クロロフェニル)アミノ)-7-メチルキナゾリン-8-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
＜工程1＞2-アミノ-4-メチルベンズアミドの製造
2-アミノ-4-メチルベンゾニトリル(10 g, 75.7 mmol)をエタノールに溶解させ、水酸化カリウム(21.2 g, 378 mmol)を加え、その後、8時間還流した。該反応混合液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解させた。形成された有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、エタノールから再結晶化させて、標題の化合物(4.9 g, 43%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.40 (d, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 2.14 (s, 3H)
＜工程2＞7-メチルキナゾリン-4-(3H)-オンの製造
上記＜工程1＞で得られた2-アミノ-4-メチルベンズアミド(4.93 g, 32.8 mmol)にギ酸(30 mL, 787.9 mmol)を加えた後、100℃で6時間撹拌した。該反応混合液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、水で洗浄した。濾過された固形物をオーブンにおいて温風(40℃)で6時間以上乾燥させて、標題の化合物(4.79 g, 91%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 2.45 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 161 [M+H]+
＜工程3＞6-ブロモ-7-メチルキナゾリン-4(3H)-オンの製造
上記＜工程2＞で得られた7-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(4.78 g, 29.9 mmol)およびメタノール(1.2 mL)を酢酸(23 mL, 397.5 mmol)に溶解させ、臭素(3.1 mL, 59.8 mmol)を室温で5分間かけてゆっくりと加えた後、室温で5時間撹拌した。該反応混合液を減圧下で濃縮し、チオ硫酸ナトリウムを加えた後、少しの間撹拌した。得られた固形物を減圧下で濾過し、水で洗浄した。濾過された固形物を、オーブンにおいて温風(40℃)で6時間以上乾燥させて、標題の化合物(4.62 g, 65%)を得た。
MS(ESI+, m/z): 238 [M+H]+
＜工程4＞6-ブロモ-7-メチル-8-ニトロキナゾリン-4(3H)-オンの製造
＜工程3＞で得られた6-ブロモ-7-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(2 g, 7.04 mmol)を硫酸(15 mL)に加え、80℃まで加熱した。該反応混合液に硝酸カリウム(1.1 g, 10.56 mmol)を加えた後、80℃で20分間撹拌した。該反応混合液を室温まで冷却し、そこに氷水を加えた。得られた固形物を減圧下で濾過し、水で洗浄し、メタノールから再結晶化させて、標題の化合物(675 mg, 28%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (s,1H), 8.25 (s,1H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 283 [M+H]+
＜工程5＞6-ブロモ-4-クロロ-7-メチル-8-ニトロキナゾリンの製造
＜工程4＞で得られた6-ブロモ-7-メチル-8-ニトロキナゾリン-4(3H)-オン(672 mg, 2.366 mmol)をPOCl3(10 mL)に加えた後、130℃で4時間撹拌した。該反応混合液を室温まで冷却し、該反応混合液を減圧下で蒸留し、次いで、氷水を加えた。該反応混合液をジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物(420 mg, 59%)を得た。
MS(ESI+, m/z): 301 [M+H]+
＜工程6＞6-ブロモ-N-(4-クロロフェニル)-7-メチル-8-ニトロキナゾリン-4-アミンの製造
＜工程5＞で得られた6-ブロモ-4-クロロ-7-メチル-8-ニトロキナゾリン(420 mg, 1.388 mmol)を2-プロパノール(8 mL)に溶解させ、そこに4-クロロアニリン(195 mg, 1.527 mmol)を加えた。該反応溶液を密閉し、90℃で10時間以上撹拌した。該反応混合液を室温まで冷却し、得られた固形物を減圧下で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾過された固形物を、オーブンにおいて温風(40℃)で3時間以上乾燥させて、標題の化合物(89 mg, 16%)を得た。
MS(ESI+, m/z): 392 [M+H]+
＜工程7＞N4-(4-クロロフェニル)-7-メチルキナゾリン-4,8-ジアミンの製造
＜工程6＞で得られた6-ブロモ-N-(4-クロロフェニル)-7-メチル-8-ニトロキナゾリン-4-アミン(88 mg, 19.4 mmol)をエタノールに溶解させ、10%Pd/C(9 mg, 0.022 mmol)を加えた後、水素ガス下において8時間撹拌した。該反応混合液を、減圧下でセライトパッドによって濾過し、クロロホルム/2-プロパノール=4/1(v/v)の混合溶液で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、標題の化合物(36 mg, 56%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.58 (s,1H), 8.54 (s,1H), 7.96 (d,2H), 7.62 (d,1H), 7.43 (d, 2H), 7.28 (d,1H), 5.61 (s,2H), 2.27 (s,3H)
MS(ESI+, m/z): 285 [M+H]+
＜工程8＞4-アミノ-N-(4-((4-クロロフェニル)アミノ)-7-メチルキナゾリン-8-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程7＞で得られた4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボン酸(47 mg, 0.239 mmol)をジメチルホルムアミドに溶解させ、DECP(52 μL, 0.358 mmol)およびDIPEA(0.1 mL, 0.597 mmol)を0℃で加えた後、10分間撹拌した。該反応混合液に上記＜工程7＞で得られたN4-(4-クロロフェニル)-7-メチルキナゾリン-4,8-ジアミン(34 mg, 0.119 mmol)を加えた後、40℃で10時間撹拌した。該反応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮した固形物に酢酸エチルを加えた後、2時間以上撹拌した。得られた固形物を減圧下で濾過し、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。濾過された固形物を、オーブンにおいて温風(40℃)で3時間以上乾燥させて、標題の化合物(5.7 mg, 10%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.74 (s,1H), 9.91 (s,1H), 8.93 (s,1H), 8.58 (d,1H), 8.42 (d,1H), 7.95 (d,2H), 7.90 (s,2H), 7.62 (d,1H), 7.46 (d,2H), 2.43 (s,3H)
MS(ESI+, m/z): 462 [M+H]+
実施例37:4-(シクロプロピルアミノ)-N-(1-((4-メトキシフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例16の方法（実施例16においてカルボン酸の代わりに、4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボン酸(韓国特許出願第10-2011-0089108号の製造例4を参照)を用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(32 mg, 24%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 0.86 (m, 2H), 0.71 (m, 2H)
MS(ESI+, m/z): 497 [M+H]+
実施例38:4-アミノ-N-(1-((3-クロロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに3-クロロアニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(223 mg, 39%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 2.41 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 460 [M+H]+
実施例39:4-アミノ-N-(1-((3-ブロモフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに4-ブロモアニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(65 mg, 15%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.93 (m, 4H), 7.61 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 2.41 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 504 [M+H]+
実施例40:4-アミノ-N-(1-((2,4-ジクロロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに2,4-ジクロロアニリン）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(45 mg, 42%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (brs, 1H), 9.05 (brs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.95 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 2.43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 495 [M+H]+
実施例41:4-アミノ-N-(1-((3,4-ジクロロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに3,4-ジクロロアニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(47 mg, 43%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (brs, 1H), 9.47 (brs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.46 (m, 4H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 2.43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 495 [M+H]+
実施例42:4-アミノ-N-(1-((3,5-ジクロロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに3,5-ジクロロアニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(42 mg, 41%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (brs, 1H), 9.51 (brs, 1H), 8.94 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.11 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 2.44 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 495 [M+H]+
実施例43:4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3,4,5-トリクロロフェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに2,3,4-トリクロロアニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(75 mg, 6%)を得た。
MS(ESI+, m/z): 529 [M+H]+
実施例44:4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-メトキシフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに4-クロロ-3-メトキシアニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(103 mg, 9%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.57 (s,1H), 9.31 (s,1H), 8.94 (s,1H), 8.58 (s,1H), 8.47 (d,1H), 8.03 (d,1H), 7.95 (s,2H), 7.80 (s,1H), 7.65 (m,2H), 7.33 (d,2H), 7.19 (d,1H), 3.87 (s,3H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 491 [M+H]+
実施例45:4-アミノ-N-(1-ベンジルアミノ-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりにベンジルアミンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(32 mg, 32%)を得た。
MS(ESI+, m/z): 441 [M+H]+
実施例46:4-アミノ-N-(6-メチル-1-フェノキシイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンおよび2-プロパノールの代わりにフェノール、KOH、Cu(粉末剤)および1,4-ジオキサンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(62 mg, 17%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.64 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.26 (m, 3H), 2.46 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 427 [M+H]+
実施例47:4-アミノ-N-(6-メチル-1-((4-モルホリノフェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに4-モルホリノアニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(193 mg, 35%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.03 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.93 (br, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 512 [M+H]+
実施例48:N-(1-((4-(1H-ピロール-1-イル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)-4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに4-(1H-ピロール-1-イル)アニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(110 mg, 21%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.97 (m, 4H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.23 (s, 2H), 2.41 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 491 [M+H]+
実施例49:4-アミノ-N-(6-メチル-1-(ピリミジン-4-イルアミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例15の＜工程1＞において4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンの代わりに4-アミノピリミジンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(2.3 mg, 1.5%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 2.43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 429 [M+H]+
実施例50:4-アミノ-N-(1-((4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに4-(ジフルオロメトキシ)アニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(170 mg, 27%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.97 (m, 5H), 7.62 (d, 1H), 7.16 (m, 3H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 493 [M+H]+
実施例51:4-アミノ-N-(6-メチル-1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに4-(トリフルオロメトキシ)アニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(30 mg, 20%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.01 (m, 5H), 7.64 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 511 [M+H]+
実施例52:4-アミノ-N-(1-((4-クロロフェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
＜工程1＞1-クロロ-5-ニトロイソキノリンの製造
製造例2の＜工程3および4＞の方法（製造例2の＜工程3＞において6-メチル-5-ニトロイソキノリンの代わりに5-ニトロイソキノリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(1.35 g, 40%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.77 (t, 2H), 8.56 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.05 (t, 1H)
MS(ESI+, m/z): 209 [M+H]+
＜工程2＞4-アミノ-N-(1-((4-クロロフェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において1-クロロ-6-メチル-5-ニトロイソキノリンの代わりに1-クロロ-5-ニトロイソキノリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(40 mg, 24%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.42 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.39 (d, 2H)
MS(ESI+, m/z): 447 [M+H]+
実施例53:4-アミノ-N-(5-((4-クロロフェニル)アミノ)ナフタレン-1-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
＜工程1＞N-(4-クロロフェニル)-5-ニトロナフタレン-1-アミンの製造
1-ブロモ-5-ニトロナフタレン(131 mg, 0.52 mmol)をDMA(5 mL)に溶解させ、4-クロロアニリン(60 mg, 0.47 mmol)、キサントホス(27 mg, 0.047 mmol)、Pd2(dba)3(17.2 mg, 0.019 mmol)およびCsCO3(306 mg, 0.94 mmol)を室温で加えた。該反応溶液を密閉し、マイクロ波条件下において140℃で約3時間撹拌した。該反応混合液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮した化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:5(v/v))を用いて精製して、標題の化合物(92 mg, 66%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.10 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.89 (m, 3H), 7.59 (d, 2H), 7.47 (d, 2H)
MS(ESI+, m/z): 299 [M+H]+
＜工程2＞4-アミノ-N-(1-((4-クロロフェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程2＞においてN-(4-クロロフェニル)-6-メチル-5-ニトロイソキノリン-1-アミンの代わりに＜工程1＞で得られたN-(4-クロロフェニル)-5-ニトロナフタレン-1-アミンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(10 mg, 8.2%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.56 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.00 (m, 3H), 7.64 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.05 (d, 2H)
MS(ESI+, m/z): 446 [M+H]+
実施例54:4-アミノ-N-(1-((4-エチニルフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに4-エチニルアニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(114 mg, 46%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.18 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.91 (m, 4H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.76 (br, 1H), 2.29 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 450 [M+H]+
実施例55:4-アミノ-N-(1-(イソプロピルアミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりにイソプロピルアミンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(4 mg, 1%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, MeOD): δ 8.89 (s,1H), 8.58 (s,1H), 8.16 (d,1H), 7.77 (d,1H), 7.50 (d,1H), 7.00 (d,1H), 4.34 (m,1H), 2.47 (s,3H), 1.25 (d, 6H)
MS(ESI+, m/z): 393 [M+H]+
実施例56:4-アミノ-N-(1-(インドリン-6-イルアミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに6-ニトロインドリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(12 mg, 3%)を得た。
MS(ESI+, m/z): 468 [M+H]+
実施例57:4-アミノ-N-(1-((4-(フルオロメトキシ)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
＜工程1＞1-(フルオロメトキシ)-4-ニトロベンゼンの製造
4-ニトロベンジルアルコール(1 g, 6.53 mmol)をジクロロメタン(15 mL)に溶解させ、XeF2(1.1 g, 6.53 mmol)を35℃で加えた。該反応溶液を、35〜40℃の範囲の温度で、気体発生しなくなるまで撹拌した。該反応溶液を室温まで冷却し、約7時間さらに撹拌した。該反応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮した化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:5(v/v))を用いて精製して、標題の化合物(670 mg, 61%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.91 (s, 1H)
MS(ESI+, m/z): 172 [M+H]+
＜工程2＞4-(フルオロメトキシ)アニリンの製造
実施例1の＜工程2＞の方法（実施例1の＜工程2＞においてN-(4-クロロフェニル)-6-メチル-5-ニトロイソキノリン-1-アミンを用いる代わりに上記＜工程1＞で得られた1-(フルオロメトキシ)-4-ニトロベンゼンを用いることを除く）を繰り返して、標題の化合物(510 mg, 92%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.80 (d, 2H), 6.55 (d, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.84 (s, 2H)
MS(ESI+, m/z): 142 [M+H]+
＜工程3＞4-アミノ-N-(1-((4-(フルオロメトキシ)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに4-(フルオロメトキシ)アニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(17 mg, 11%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.54 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.85 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.12 (m, 3H), 5.91 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 2.41 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 475 [M+H]+
実施例58:N-(1-(4-クロロフェニルアミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
＜工程1＞7-メチル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オンの製造
3-アミノ-4-メチル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(10.2 g, 59.6 mmol)をホルムアミド(25 mL)に溶解させた後、200℃で24時間還流した。該反応溶液を、室温までゆっくりと冷却した。得られた固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標題の化合物(9 g, 91%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 2.31 (s, 3H)
＜工程2＞4-クロロ-7-メチル-チエノ[3,2-d]ピリミジンの製造
7-メチル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(9 g, 54.2 mmol)、DMF(1mL)、POCl3(80mL)を混合し、110℃で4時間還流した。該反応溶液を室温まで冷却し、該反応混合液を減圧下で濃縮した。該反応混合液にトルエンを加え、減圧下でさらに濃縮した。得られた残渣を炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濾過して、標題の化合物(8.1 g, 81%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, CDCl3): δ 9.01 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 2.53 (s, 3H)
＜工程3＞7-メチル-チエノ[3,2-d]ピリミジンの製造
4-クロロ-7-メチル-チエノ[3,2-d]ピリミジン(6.5 g, 35.2 mmol)をメタノール(200 mL)に溶解させ、Pd(OH)2(1.3 g)およびトリエチルアミン(4.9 mL, 35.2 mmoL)を加え、水素圧条件下において5時間撹拌した。該反応混合液を、減圧下でセライトパッドによって濾過し、濃縮した。濃縮した化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1(v/v=1/1))を用いて精製して、標題の化合物(4.5 g, 85%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, CDCl3): δ 9.24 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 2.54 (s, 3H)
＜工程4＞7-アセチルオキシメチル-チエノ[3,2-d]ピリミジン
7-メチル-チエノ[3,2-d]ピリミジン(500 mg, 3.33 mmol)をベンゼン(11 mL)に溶解させ、NBS(539 mg, 3.33 mmol)およびAIBN(27 mg, 0.17 mmol)を加え、75℃で2時間還流した。該反応混合液を室温までゆっくりと冷却し、ヨウ化カリウム(553 mg, 3.33 mmol)およびDMF(5 mL)を加えた後、40℃で1時間撹拌した。酢酸ナトリウム(273 mg, 3.33 mmol)をそこに加えた後、40℃で3時間さらに撹拌した。さらに、酢酸ナトリウム(273 mg, 3.33 mol)をそこに加え、該反応混合液を40℃で12時間撹拌した。該反応混合液を酢酸エチルで抽出し、水およびNaS2O3溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃縮した化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1(v/v))を用いて精製して、標題の化合物(140 mg, 20%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, CDCl3): δ 9.29 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.12 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 209 [M+H]+
＜工程5＞7-ヒドロキシメチル-チエノ[3,2-d]ピリミジンの製造
7-アセチルオキシメチル-チエノ[3,2-d]ピリミジン(134 mg, 0.64 mmol)をテトラヒドロフラン/水(2 mL/2 mL)に溶解させ、1 N 水酸化ナトリウム水溶液(0.97 mL, 0.97 mmol)を加えた後、室温で2時間撹拌した。該反応溶液を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濾過して、標題の化合物(86 mg, 77%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, CDCl3): δ 9.25 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 5.04 (s, 2H)
＜工程6＞チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボアルデヒドの製造
7-ヒドロキシメチル-チエノ[3,2-d]ピリミジン(250 mg, 1.56 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解させ、MnO2(1.36 g, 15.60 mmol)を加えた後、2時間撹拌した。該反応混合液を、減圧下でセライトパッドによって濾過し、濃縮して、標題の化合物(80 mg, 30%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, CDCl3): δ 10.51 (s, 1H), 9.37 (s, 2H), 8.87 (s, 1H)
＜工程7＞チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボン酸の製造
実施例1の＜工程7＞の方法（4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボアルデヒドの代わりにチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボアルデヒド(70 mg, 0.43 mmol)を用いることを除く）を繰り返して、標題の化合物(37 mg, 48%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.06 (brs, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.16 (s, 1H)
MS(ESI+, m/z): 181 [M+H]+
＜工程8＞N-(1-(4-クロロフェニルアミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の方法（実施例1の＜工程3＞において4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボン酸の代わりにチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボン酸を用いることを除く）を繰り返して、標題の化合物(10 mg, 12%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.01 (brs, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.33 (brs, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 2.45 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 446 [M+H]+
実施例59:4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
＜工程1＞1-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)-N,N-ジメチルメタンアミンの製造
2-クロロ-5-ニトロベンズアルデヒド(1 g, 5.39 mmol)をTHF(10 mL)に溶解させ、ジメチルアミン(2 M THF溶液, 2.7 mL, 5.39 mmol)を加えた。該反応溶液を0℃まで冷却し、そこにNaBH(OAc)3(1.6 g, 7.55 mmol)をゆっくりと加えた後、室温で12時間以上撹拌した。該反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物(940 mg, 81%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, CDCl3): δ 8.42 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.37 (s, 6H)
MS(ESI+, m/z): 215 [M+H]+
＜工程2＞4-クロロ-3-((ジメチルアミノ)メチル)アニリンの製造
鉄(1.36 g, 21.9 mmol)および濃塩酸(0.15 mL)をエタノール/水(20 mL/20 mL)に加えた後、1時間還流した。該混合反応溶液に、上記＜工程1＞で得られた1-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)-N,N-ジメチルメタンアミン(940 mg, 4.38 mmol)を加え、1時間還流した。該反応混合液を、減圧下でセライトパッドによって濾過し、エタノールおよびクロロホルム/2-プロパノール=3/1(v/v)で洗浄した。得られた濾液を減圧下で蒸留し、酢酸エチルに溶解させた。形成された有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮した化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1→15:1(v/v))を用いて精製して、標題の化合物(442 mg, 55%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, CDCl3): δ 7.12 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 3.64 (brs, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.30 (s, 6H)
MS(ESI+, m/z): 185 [M+H]+
＜工程3＞N-(4-クロロ-3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-6-メチル-5-ニトロイソキノリン-1-アミンの製造
上記＜工程2＞で得られた4-クロロ-3-((ジメチルアミノ)メチル)アニリン(227 mg, 1.23 mmol)および製造例2の＜工程4＞で得られた1-クロロ-6-メチル-5-ニトロイソキノリン(300 mg, 1.35 mmol)を1,4-ジオキサン(6 mL)に溶解させ、キサントホス(73 mg, 0.123 mmol)、Pd2(dba)3(75 mg, 0.0615 mmol)およびCs2CO3(801.5 mg, 2.46 mmol)を加えた。該反応溶液を密閉し、130℃で3時間撹拌した。該反応混合液を室温まで冷却し、水および酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮した化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1(v/v))を用いて精製して、標題の化合物(241.5 mg, 53%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, CDCl3): δ 8.18 (d, 1H), 7.99 (d,1 H), 7.81 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 6H)
MS(ESI+, m/z): 371 [M+H]+
＜工程4＞N1-(4-クロロ-3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-6-メチルイソキノリン-1,5-ジアミンの製造
鉄(202 mg, 3.25 mmol)および濃塩酸(0.02 mL)をエタノール/水(6.5 mL/6.5 mL)に加えた後、1時間還流した。該混合反応溶液に上記＜工程3＞で得られたN-(4-クロロ-3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-6-メチル-5-ニトロイソキノリン-1-アミン(241.5 mg, 0.65 mmol)を加えた後、1時間還流した。該反応混合液を、減圧下でセライトパッドによって濾過し、エタノールおよびクロロホルム/2-プロパノール=3/1(v/v)で洗浄した。得られた濾液を減圧下で蒸留し、クロロホルム/2-プロパノール=3/1(v/v)に溶解させた。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮した化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=9:1(v/v))を用いて精製して、標題の化合物(130.9 mg, 59%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.11 (brs, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.14 (brs, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (s, 6H)
MS(ESI+, m/z): 341 [M+H]+
＜工程5＞4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
製造例1の＜工程7＞で得られた4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボン酸(90 mg, 0.461 mmol)をジメチルホルムアミドに溶解させ、HATU(350.6 mg, 0.922 mmol)およびDIPEA(0.3 mL, 1.536 mmol)を加えた後、30分間撹拌した。該混合反応溶液に、上記＜工程4＞で得られたN1-(4-クロロ-3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-6-メチルイソキノリン-1,5-ジアミン(130.9 mg, 0.384 mmol)を加えた後、12時間以上撹拌した。該反応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮した固形物に酢酸エチルを加え、1時間以上撹拌した。得られた固形物を減圧下で濾過し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄した。濾過された固形物を減圧下で3時間以上乾燥させて、標題の化合物(35.7 mg, 18%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.00 (m, 4H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 6H)
MS(ESI+, m/z): 519 [M+H]+
実施例60:4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
＜工程1＞4-クロロ-3-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリンの製造
実施例59の＜工程1および2＞の方法（実施例59の＜工程1＞においてジメチルアミンの代わりにピロリジンを用いることを除く）を繰り返して、標題の化合物(973.7 mg, 96%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, CDCl3): δ 7.11 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.64 (brs, 2H), 2.62 (m, 4H), 1.83 (m, 4H)
MS(ESI+, m/z): 211 [M+H]+
＜工程2＞4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例59の＜工程3、4および5＞の方法（実施例59の＜工程3＞において4-クロロ-3-((ジメチルアミノ)メチル)アニリンの代わりに上記＜工程1＞で得られた4-クロロ-3-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(147.4 mg, 29%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.99 (m, 5H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.74 (m, 4H)
MS(ESI+, m/z): 545 [M+H]+
実施例61:4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
＜工程1＞4-クロロ-3-((ジエチルアミノ)メチル)アニリンの製造
実施例59の＜工程1および2＞の方法（実施例59の＜工程1＞においてジメチルアミンの代わりにジエチルアミンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(839 mg, 99%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, CDCl3): δ 7.09 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 3.63 (brs, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.60 (q, 4H), 1.08 (t, 6H)
MS(ESI+, m/z): 213 [M+H]+
＜工程2＞4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例59の＜工程3、4および5＞の方法（実施例59の＜工程3＞において4-クロロ-3-((ジメチルアミノ)メチル)アニリンの代わりに上記＜工程1＞で得られた4-クロロ-3-((ジエチルアミノ)メチル)アニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(18.3 mg, 5%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.98 (m, 5H), 7.62 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.58 (q, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.05 (t, 6H)
MS(ESI+, m/z): 547 [M+H]+
実施例62:4-アミノ-N-(1-((1,4-ジエチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに1,4-ジエチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-アミンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(6 mg, 1%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (s,1H), 8.97 (s,1H), 8.61 (m,2H), 8.41 (d,1H), 7.98 (s,2H), 7.61 (d,1H), 7.26 (s,1H), 7.10 (d, 1H), 6.89 (s,1H), 3.41 (m,8H), 2.41 (s,3H), 1.16 (s, 6H)
MS(ESI+, m/z): 539 [M+H]+
実施例63:4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
＜工程1＞4-クロロ-3-(ピペリジン-1-イルメチル)アニリンの製造
実施例59の＜工程1および2＞の方法（実施例59の＜工程1＞においてジメチルアミンの代わりにピペリジンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(630 mg, 89%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.99 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.34 (m, 4H), 1.49 (m, 4H), 1.23 (m, 2H)
MS(ESI+, m/z): 225 [M+H]+
＜工程2＞4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例59の＜工程3、4および5＞の方法（実施例59の＜工程3＞において4-クロロ-3-((ジメチルアミノ)メチル)アニリンの代わりに上記＜工程1＞で得られた4-クロロ-3-(ピペリジン-1-イルメチル)アニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(1 mg, 1%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.54 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.97 (m, 5H), 7.60 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.54 (m, 6H), 1.42 (m, 4H)
MS(ESI+, m/z): 558 [M+H]+
実施例64:4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-(モルホリノメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例59の＜工程1、2、3、4および5＞の方法（実施例59の＜工程1＞においてジメチルアミンの代わりにモルホリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(2 mg, 2.3%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.99 (m, 5H), 7.62 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.63 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.42 (m, 4H)
MS(ESI+, m/z): 560 [M+H]+
実施例65:4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例59の＜工程1、2、3、4および5＞の方法（実施例59の＜工程1＞においてジメチルアミンの代わりに1-メチルピペラジンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(14 mg, 6.5%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.98 (m, 5H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (m, 4H), 2.27 (m,4H), 2.16 (s,3H)
MS(ESI+, m/z): 573 [M+H]+
実施例66:4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-((ジイソプロピルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
＜工程1＞4-クロロ-3-((ジイソプロピルアミノ)メチル)アニリンの製造
実施例59の＜工程1および2＞の方法（実施例59の＜工程1＞においてジメチルアミンの代わりにジイソプロピルアミンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(196.6 mg, 41%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, CDCl3): δ 7.07 (m, 2H), 6.48 (dd, 1H), 3.62 (s, 4H), 3.08 (quin, 2H), 1.03 (d, 12H)
MS(ESI+, m/z): 241 [M+H]+
＜工程2＞4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-((ジイソプロピルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例59の＜工程3、4および5＞の方法（実施例59の＜工程3＞において4-クロロ-3-((ジメチルアミノ)メチル)アニリンの代わりに上記＜工程1＞で得られた4-クロロ-3-((ジイソプロピルアミノ)メチル)アニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(8.4 mg, 5%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.30 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.74 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.07 (quin, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.04 (d, 12H)
MS(ESI+, m/z): 575 [M+H]+
実施例67:4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3-(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
＜工程1＞N-(3-((6-メチル-5-ニトロイソキノリン-1-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの製造
N-(3-アミノフェニル)メタンスルホンアミド(382 mg, 2.05 mmol)および製造例2の＜工程4＞で得られた1-クロロ-6-メチル-5-ニトロイソキノリン(500 mg, 2.25 mmol)をイソプロパノール(10 mL)に溶解させ、該反応溶液を密閉した後、120℃で1.5時間撹拌した。該反応混合液を室温まで冷却し、得られた固形物を減圧下で濾過し、次いで、イソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。濾過された固形物を、減圧下で乾燥させて、標題の化合物(752.8 mg, 99%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (brs, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 373 [M+H]+
＜工程2＞N-(3-((6-メチル-5-ニトロイソキノリン-1-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの製造
鉄(627.4 mg, 10.11 mmol)および濃塩酸(0.07 mL)をエタノール/水(15 mL/15 mL)に加え、1時間還流した。該混合反応溶液に、上記＜工程1＞で得られたN-(3-((6-メチル-5-ニトロイソキノリン-1-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド(752.8 mg, 2.02 mmol)を加え、3時間還流した。該反応混合液を、減圧下でセライトパッドによって濾過し、エタノールおよびクロロホルム/2-プロパノール=3/1(v/v)で洗浄した。得られた濾液を減圧下で蒸留し、クロロホルム/2-プロパノール=3/1(v/v)に溶解させた。有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮した化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1(v/v))を用いて精製して、標題の化合物(543 mg, 79%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.65 (brs,1H), 8.92 (brs, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (t, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 5.47 (brs, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 343 [M+H]+
＜工程3＞4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3-(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
製造例1の＜工程7＞で得られた4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボン酸(206 mg, 1.051 mmol)をジメチルホルムアミドに溶解させ、HATU(799 mg, 2.102 mmol)およびDIPEA(0.6 mL, 3.504 mmol)を加えた後、30分間撹拌した。該混合反応溶液に、上記＜工程2＞で得られたN-(3-((6-メチル-5-ニトロイソキノリン-1-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド(300 mg, 0.876 mmol)を加えた後、12時間以上撹拌した。該反応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮した固形物に酢酸エチルを加えた後、1時間以上撹拌した。得られた固形物を減圧下で濾過し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄した。濾過された固形物を、減圧下で3時間以上乾燥させて、標題の化合物(103 mg, 23%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (brs, 1H), 9.70 (brs, 1H), 9.29 (brs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.99 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (t, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 520 [M+H]+
実施例68:tert-ブチル 4-(5-((5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド)-6-メチルイソキノリン-1-イル)アミノ)-2-クロロベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレートの製造
＜工程1＞tert-ブチル 4-(2-クロロ-5-ニトロベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレートの製造
2-クロロ-5-ニトロベンズアルデヒド(1.03 g, 5.39 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解させ、tert-ブチル-ピペラジン-1-カルボキシレート(1 g, 5.39 mmol)を加えた。該反応溶液を0℃まで冷却し、NaBH(OAc)3(1.6 g, 7.55 mmol)をゆっくりと加えた後、室温で3時間撹拌した。該反応混合液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮した化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:7(v/v))を用いて精製して、標題の化合物(1.9 g, 99%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, CDCl3): δ 8.42 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.50 (t, 4H), 2.51 (t, 4H), 1.47 (s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 356 [M+H]+
＜工程2＞tert-ブチル 4-(5-アミノ-2-クロロベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレートの製造
鉄(1.7 g, 26.7 mmol)および濃塩酸(0.2 mL)をエタノール/水(45 mL/45 mL)に加え、1時間還流した。該混合反応溶液に、上記＜工程1＞で得られたtert-ブチル 4-(2-クロロ-5-ニトロベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.9 g, 5.34 mmol)を加え、1時間さらに還流した。該反応混合液を、減圧下でセライトパッドによって濾過し、エタノールおよびクロロホルム/2-プロパノール=3/1(v/v)で洗浄した。得られた濾液を、減圧下で蒸留し、エタノールおよびクロロホルム/2-プロパノール=3/1(v/v)に溶解させた。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮した化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1(v/v))を用いて精製して、標題の化合物(1.5 g, 86%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, CDCl3): δ 7.12 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 3.65 (brs, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.46 (t, 4H), 2.47 (t, 4H), 1.46 (s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 326 [M+H]+
＜工程3＞tert-ブチル 4-(2-クロロ-5-((6-メチル-5-ニトロイソキノリン-1-イル)アミノ)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレートの製造
上記＜工程2＞で得られたtert-ブチル 4-(5-アミノ-2-クロロベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(500 mg, 1.53 mmol)および製造例2の＜工程4＞で得られた1-クロロ-6-メチル-5-ニトロイソキノリン(375 mg, 1.683 mmol)を、1,4-ジオキサン(15 mL)に溶解させ、キサントホス(91.3 mg, 0.153 mmol)、Pd2(dba)3(94 mg, 0.077 mmol)およびCs2CO3(997 mg, 3.06 mmol)を加えた。該反応溶液を密閉し、130℃で3時間撹拌した。該反応混合液を室温まで冷却し、水および酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該濃縮した化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2(v/v))を用いて精製して、標題の化合物(424 mg, 54%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, CDCl3): δ 8.18 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.47 (d, 1H) 7.37 (d, 1H), 7.13 (brs, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.46 (t, 4H) 2.55 (m, 7H), 1.46 (s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 513 [M+H]+
＜工程4＞tert-ブチル 4-(5-((5-アミノ-6-メチルイソキノリン-1-イル)アミノ)-2-クロロベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレートの製造
鉄(257 mg, 4.145 mmol)および濃塩酸(0.03 mL)をエタノール/水(10 mL/10 mL)に加え、1時間還流した。該混合反応溶液に、上記＜工程3＞で得られたtert-ブチル 4-(2-クロロ-5-((6-メチル-5-ニトロイソキノリン-1-イル)アミノ)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(424.5 mg, 0.829 mmol)を加え、3時間還流した。該反応混合液を、減圧下でセライトパッドによって濾過し、エタノールおよびクロロホルム/2-プロパノール=3/1(v/v)を加えた。得られた濾液を減圧下で蒸留し、クロロホルム/2-プロパノール=3/1(v/v)に溶解させた。有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮した化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3→1:2(v/v))を用いて精製して、標題の化合物(286 mg, 72%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.07 (d, 2H), 4.15 (brs, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.46 (t, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 483 [M+H]+
＜工程5＞tert-ブチル 4-(5-((5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド)-6-メチルイソキノリン-1-イル)アミノ)-2-クロロベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレートの製造
製造例1の＜工程7＞で得られた4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボン酸(140 mg, 0.713 mmol)をジメチルホルムアミドに溶解させ、HATU(543 mg, 1.426 mmol)およびDIPEA(0.4 mL, 2.376 mmol)を加えた後、30分間撹拌した。該混合反応溶液に、上記＜工程4＞で得られたtert-ブチル 4-(5-((5-アミノ-6-メチルイソキノリン-1-イル)アミノ)-2-クロロベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(286.5 mg, 0.594 mmol)を加えた後、12時間以上撹拌した。該反応混合液を、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮した固形物に酢酸エチルを加え、1時間以上撹拌した。得られた固形物を、減圧下で濾過し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄した。濾過された固形物を、減圧下で3時間以上乾燥させて、標題の化合物(84.5 mg, 22%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (brs, 1H), 9.34 (brs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.00 (m, 5H), 7.63 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.33 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 660 [M+H]+
実施例69:4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド塩酸塩の製造
実施例68の＜工程5＞で得られたtert-ブチル 4-(5-((5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド)-6-メチルイソキノリン-1-イル)アミノ)-2-クロロベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(84.5 mg, 0.128 mmol)を酢酸エチル(6 mL)に溶解させ、塩酸溶液(0.65 mL, 2.56 mmol, 4 N ジオキサン溶液)を加えた。該反応溶液を室温で12時間以上撹拌した。得られた固形物を減圧下で濾過し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題の化合物(78.3 mg, 100%)を得た。
MS(ESI+, m/z): 560 [M+H]+
実施例70:4-アミノ-N-(1-((3-クロロ-4-メトキシフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに3-クロロ-4-メトキシアニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(135 mg, 23%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.97 (d, 3H), 7.78 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 491 [M+H]+
実施例71:4-アミノ-N-(1-((3-(ジメチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに3-アミノ-N,N-ジメチルベンズアミドを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(20 mg, 5%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.57 (br, 1H), 9.34 (br, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49-8.46 (d, 1H), 8.02-7.96 (m, 5H), 7.63-7.61 (d, 1H), 7.40-7.35 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 497 [M+H]+
実施例72:4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに3-アミノ-N-メチルベンズアミドを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(36 mg, 11%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (br, 1H), 9.37 (br, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 2.80 (d, 3H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 483 [M+H]+
実施例73:4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに4-クロロ-2-フルオロアニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(28.5 mg, 9.3%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 479 [M+H]+
実施例74:4-アミノ-N-(1-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに4-ブロモ-2-フルオロアニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(51.8 mg, 12.5%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 523 [M+H]+
実施例75:4-アミノ-N-(1-((4-メトキシベンジル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例15の＜工程1＞および実施例1の＜工程2および3＞の方法（実施例15の＜工程1＞において4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンの代わりに4-メトキシベンジルアミンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(20 mg, 11%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.45 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.97 (m, 3H), 7.80 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.85 (m, 3H), 4.66 (d, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 471 [M+H]+
実施例76:4-アミノ-N-(1-((4-クロロベンジル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例15の＜工程1＞および実施例1の＜工程2および3＞の方法（実施例15の＜工程1＞において4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンの代わりに4-クロロベンジルアミンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(20 mg, 11%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.47 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.33 (m, 4H), 6.87 (d, 1H), 4.71 (d, 2H), 2.35 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 475 [M+H]+
実施例77:4-アミノ-N-(1-(2-(4-クロロフェニル)ヒドラジニル)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに(4-クロロフェニル)ヒドラジンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(53 mg, 25%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.57 (br, 1H), 9.34 (br, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.01 (m, 5H), 7.64 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 475 [M+H]+
実施例78:4-アミノ-N-(1-((3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例15の＜工程1＞および実施例1の＜工程2および3＞の方法（実施例15の＜工程1＞において4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンの代わりに3-((ジメチルアミノ)メチル)アニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(34 mg, 12%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.89 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.17 (s, 6H)
MS(ESI+, m/z): 484 [M+H]+
実施例79:4-アミノ-N-(6-メチル-1-((4-オキソ-4H-クロメン-6-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに6-アミノ-4H-クロメン-4-オンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(10 mg, 2%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (brs, 1H), 9.56 (brs, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 8.49 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.96 (brs, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 2.43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 494 [M+H]+
実施例80:N-(1-((3-アセチルフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)-4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに3-アミノアセトフェノンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(25 mg, 16%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 469 [M+H]+
実施例81:4-アミノ-N-(1-((4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに4-(2-メトキシエトキシ)アニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(90 mg, 19.4%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 501 [M+H]+
実施例82:4-アミノ-N-(6-メチル-1((3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに3-(トリフルオロメトキシ)アニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(71 mg, 15%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.57 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 2.43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 511 [M+H]+
実施例83:N-(1-((4-アセチルフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)-4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに4-アミノアセトフェノンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(46.7 mg, 14.5%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.08 (m, 3H), 7.96 (m, 4H), 7.64 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 469 [M+H]+
実施例84:4-アミノ-N-(6-メチル-1-((4-(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりにN-(4-アミノフェニル)メタンスルホンアミドを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(5 mg, 3%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (brs, 1H), 9.45 (brs, 1H), 9.23 (brs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.97 (brs, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 519 [M+H]+
実施例85:4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに3-(メチルスルホニル)アニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(8 mg, 17%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (brs, 1H), 9.63 (brs, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 8.36 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.97 (brs, 2H), 7.67 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 504 [M+H]+
実施例86:4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-(メトキシメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに4-クロロ-3-(メトキシメチル)アニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物を得た。
MS(ESI+, m/z): 505 [M+H]+
実施例87:4-アミノ-N-(1-((4-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりにN-(5-アミノ-2-メトキシフェニル)メタンスルホンアミドを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(132 mg, 16%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (brs, 1H), 9.18 (brs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.91 (brs, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, 2H), 7.98 (brs, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 549 [M+H]+
実施例88:4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりにN-(5-アミノ-2-クロロフェニル)メタンスルホンアミドを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(70 mg, 11%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (brs, 1H), 9.43 (brs, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, 2H), 8.02 (m, 3H), 7.92 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 553 [M+H]+
実施例89:4-アミノ-N-(1-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例15の＜工程1＞および実施例1の＜工程2および3＞の方法（実施例15の＜工程1＞においてアニリンの代わりに5-アミノ-2-クロロピリジンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(10 mg, 3.1%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.57 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 2.41 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 462 [M+H]+
実施例90:4-アミノ-N-(1-((2-クロロピリジン-4-イル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例15の＜工程1＞および実施例1の＜工程2および3＞の方法（実施例15の＜工程1＞においてアニリンの代わりに4-アミノ-2-クロロピリジンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(61.1 mg, 21%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.21 (m, 3H), 7.97 (s, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 2.45 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 462 [M+H]+
実施例91:4-アミノ-N-(6-メチル-1-((4-(メチルスルホンアミドメチル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりにN-(4-アミノベンジル)メタンスルホンアミドを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(123 mg, 34%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (brs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, 2H), 7.99 (m, 3H), 7.87 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (br, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 4.12 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 533 [M+H]+
実施例92:4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3-(メチルスルホンアミドメチル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりにN-(3-アミノベンジル)メタンスルホンアミドを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(205 mg, 31%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (brs, 1H), 9.27 (brs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.99 (m, 3H), 7.85 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.17 (d, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 534 [M+H]+
実施例93:4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-フルオロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに4-クロロ-3-フルオロアニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(200 mg, 29%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.06(d, 1H), 7.96 (br, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 479 [M+H]+
実施例94:4-アミノ-N-(1-((3-ブロモ-4-クロロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに3-ブロモ-4-クロロアニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(269 mg,35%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (brs, 1H), 9.47 (brs, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.01 (m, 3H), 7.66 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 2.43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 538 [M+H]+
実施例95:4-アミノ-N-(1-((4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに4-アミノ-N,N-ジメチルベンズアミドを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(6.7 mg, 2.1%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.97 (d, 4H), 7.63 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 2.992 (s, 6H), 2.43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 498 [M+H]+
実施例96:4-アミノ-N-(1-((3-アセチルアミノフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりにN-(3-アミノフェニル)-アセトアミドを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(42 mg, 41%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (brs, 1H), 9.51 (brs, 1H), 8.94 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.11 (m, 4H), 7.67 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 2.44 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 484 [M+H]+
実施例97:4-アミノ-N-(6-メチル-1-((1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
＜工程1＞1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾールの製造
NaH(1.47 g, 0.037 mol)をTHF(25 mL)に0℃で加えた。製造した該溶液に、別個に6-ニトロ-1H-インダゾール(5.0 g, 0.031 mol)をTHF(25 mL)に溶解させて得た溶液を、ゆっくりと加えた。該混合溶液に、ヨードメタン(2.48 mL, 0.040 mol)を同じ温度でゆっくりと加えた後、2時間撹拌した。該反応溶液を、減圧下で濃縮し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃縮した化合物(1-メチル付加体(Rf=0.8):2-メチル付加体(Rf=0.3)=1:1)を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1(v/v))を用いて精製して、標題の化合物(Rf=0.8, 2.22 g, 41%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.73 (m, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 4.19 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 177 [M+H]+
＜工程2＞1-メチル-1H-インダゾール-イルアミンの製造
上記＜工程1＞で得られた1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾールおよびPd/Cを、THF(50 mL)に加え、水素条件下において5時間撹拌した。該反応溶液をセライトパッドにより濾過してPd/Cを除去し、その後、メタノールで洗浄した。有機溶媒を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=99:1(v/v))を用いて精製して、標題の化合物(1.72 g, 93%)を得た。
＜工程3＞4-アミノ-N-(6-メチル-1-((1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに上記＜工程2＞で得られた1-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(89 mg, 22%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (br, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 481 [M+H]+
実施例98:4-アミノ-N-(6-メチル-1-((4-(メチルスルフィニル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例15の＜工程1＞および実施例1の＜工程2および3＞の方法（実施例15の＜工程1＞において4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンの代わりに4-メタンスルフィニルアニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(19.5 mg, 6.2%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.12 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.65 (d, 3H), 7.24 (d, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 489 [M+H]+
実施例99:4-アミノ-N-(6-メチル-1-((2-メチル-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに4-アミノ-N-メチルフタルイミドを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(3 mg, 1.2%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.53 (m, 3H), 8.28 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 510 [M+H]+
実施例100:4-アミノ-N-(1-((6-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに5-アミノ-2-メトキシピリジンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(75 mg, 9.2%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 458 [M+H]+
実施例101:4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3-(2,2,2-トリフルオロアセチル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
＜工程1＞2,2,2-トリフルオロ-1-(3-ニトロフェニル)エタノンの製造
2,2,2-トリフルオロアセトフェノン(0.5 mL, 3.68 mmol)を硫酸(3 mL)に溶解させ、NaNO3(0.31 g, 3.68 mmol)を加えた。該反応溶液を0℃で約1時間撹拌した。該反応混合液を、5 N NaOH水溶液を加えることによって、pH 8〜9の範囲に調整した。該反応混合液をクロロホルム/2-プロパノール=4/1(v/v)で希釈し、蒸留水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮した化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、標題の化合物(720 mg, 89%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.69 (t, 1H)
MS(ESI+, m/z): 220 [M+H]+
＜工程2＞1-(3-アミノフェニル)-2,2,2-トリフルオロエタノンの製造
上記＜工程1＞で得られた2,2,2-トリフルオロ-1-(3-ニトロフェニル)エタノン(0.7 g, 3.26 mmol)をメタノールに溶解し、その後、撹拌した。該反応溶液にPd/C(0.09 g, 0.82 mmol)を加え、水素条件下において室温で約12時間、さらに撹拌した。該反応混合液を、減圧下でセライトパッドによって濾過し、メタノールで洗浄した。濾過された固形物を、オーブンにおいて温風(40℃)で3時間以上乾燥させて、標題の化合物(400 mg, 68%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.02 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.56 (m, 2H), 5.15 (s, 2H)
MS(ESI+, m/z): 190 [M+H]+
＜工程3＞4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3-(2,2,2-トリフルオロアセチル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに上記＜工程2＞で得られた1-(3-アミノフェニル)-2,2,2-トリフルオロエタノンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(19.4 mg, 5%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.54 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.99 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 2.40 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 523 [M+H]+
実施例102:4-アミノ-N-(6-メチル-1-((4-プロピオニルフェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに4-アミノプロピオフェノンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(72 mg, 23%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.09 (m, 3H), 7.96 (m, 4H), 7.66 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 3.01 (q, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)
MS(ESI+, m/z): 483 [M+H]+
実施例103:4-アミノ-N-(1-((4-ヘキサノイルフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに4-アミノヘキサノフェノンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(10 mg, 6.6%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.09 (m, 4H), 7.98 (m, 3H), 7.66 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 2.95 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.33 (m, 2H), 1.09 (m, 4H), 0.89 (t, 3H)
MS(ESI+, m/z): 525 [M+H]+
実施例104:N-(1-((1-アセチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)-4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
＜工程1＞1-(6-ニトロ-1H-インダゾール-1-イル)エタノンの製造
6-ニトロインダゾール(1 g, 6.13 mmol)をジメチルホルムアミド(15 mL)に溶解させ、トリエチルアミン(1.7 mL, 12.2 mmol)、Ac2O(0.69 mL, 7.4 mmol)および18-クラウン-6(0.38 g, 1.23 mmol)を加えた。該反応溶液を室温で約4時間撹拌した。該反応混合液に蒸留水を加え、約1時間さらに撹拌した。得られた固形物を減圧下で濾過し、蒸留水で洗浄した。濾過された固形物を、オーブンにおいて温風(40℃)で3時間以上乾燥させて、標題の化合物(0.9 g, 75%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 2.76 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 206 [M+H]+
＜工程2＞1-(6-アミノ-1H-インダゾール-1-イル)エタノンの製造
上記＜工程1＞で得られた1-(6-ニトロ-1H-インダゾール-1-イル)エタノンをエタノン(2.2 g, 10.7 mmol)に溶解させ、撹拌した。該反応溶液にPd/C(0.28 g, 2.68 mmol)を加えた後、水素条件下において室温で約12時間以上撹拌した。該反応混合液を、減圧下でセライトパッドによって濾過し、メタノールで洗浄した。濾過された固形物を、オーブンにおいて温風(40℃)で3時間以上乾燥させて、標題の化合物(1.7 g, 90%)を得た。
MS(ESI+, m/z): 176 [M+H]+
＜工程3＞N-(1-((1-アセチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)-4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに上記＜工程2＞で得られた1-(6-アミノ-1H-インダゾール-1-イル)エタノンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(21 mg, 13.7%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.98 (d, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (m, 4H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 509 [M+H]+
実施例105:4-アミノ-N-(1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに3-クロロ-4-フルオロアニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(332 mg, 35%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 479 [M+H]+
実施例106:4-アミノ-N-(6-メチル-1-((5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに6-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(46 mg, 6%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.84 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 2.90 (t, 3H), 2.49 (t, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.02 (m, 3H)
MS(ESI+, m/z): 495 [M+H]+
実施例107:4-アミノ-N-(6-メチル-1-((2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例97の＜工程2および3＞の方法（実施例97の＜工程1＞において6-ニトロ-1H-インダゾールの代わりに6-ニトロ-2H-インダゾールを用いてメチル-6-ニトロ-2H-インダゾール(Rf=0.3)を得ることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(8 mg, 2.5%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 481 [M+H]+
実施例108:メチル 4-((5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド)-6-メチルイソキノリン-1-イル)アミノ)ベンゾエートの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりにメチル-4-アミノベンゾエートを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(95 mg,136%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.08 (m, 3H), 7.97 (m, 4H), 7.66 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 485 [M+H]+
実施例109:4-アミノ-N-(6-メチル-1-((1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
＜工程1＞1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾールの製造
NaH(1.47 g, 36.8 mmol)をTHF(40 mL)に0℃で加えた。別個に、5-ニトロインダゾール(5.0 g, 30.6 mmol)をTHF(30 mL)に溶解させて得た混合溶液を、該製造した溶液にゆっくりと加えた。ヨードメタン(2.1 mL, 33.7 mmol)を該反応溶液に同じ温度で加えた後、室温で3時間撹拌した。該反応溶液を、減圧下で濃縮し、水および酢酸エチルを加えた。該反応混合液に、クエンチするために蒸留水を加え、酢酸エチルで希釈し、蒸留水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃縮した化合物(1-メチル付加体(Rf=0.3), 2-メチル付加体(Rf=0.1))を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1(v/v))を用いて精製して、標題の化合物(Rf=0.3, 2.29 g, 42%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.15 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 178 [M+H]+
＜工程2＞1-メチル-1H-インダゾール-5-アミンの製造
鉄(3.62 g, 64.7 mmol)および濃塩酸(0.1 mL)をエタノール/水(20 mL/20 mL)に加え、1時間還流した。該混合反応溶液に、上記＜工程1＞で得られた1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(2.29 g, 12.9 mmol)を加え、3時間以上さらに還流した。該反応混合液を減圧下でセライトパッドによって濾過し、クロロホルム/2-プロパノール=4/1(v/v)で洗浄した。得られた濾液を減圧下で蒸留し、クロロホルム/2-プロパノール=4/1(v/v)に溶解させた。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物(1.35 g, 71%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 148 [M+H]+
＜工程3＞4-アミノ-N-(6-メチル-1-((1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに上記＜工程2＞で得られた1-メチル-1H-インダゾール-5-アミンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(15 mg, 6.3%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.54 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.98 (m, 4H), 7.74 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 481 [M+H]+
実施例110:4-アミノ-N-(6-メチル-1-((2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
＜工程1＞2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾールの製造
実施例109の＜工程1＞の方法を繰り返して、標題の化合物(Rf=0.1, 1.51 g, 28%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.73 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 4.29 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 178 [M+H]+
＜工程2＞2-メチル-2H-インダゾール-5-アミンの製造
実施例109の＜工程2＞の方法を繰り返して、標題の化合物(0.6 g, 48%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.01 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 148 [M+H]+
＜工程3＞4-アミノ-N-(6-メチル-1-((2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに上記＜工程2＞で得られた2-メチル-2H-インダゾール-5-アミンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(24.2 mg, 10%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.54 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.74 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 481 [M+H]+
実施例111:4-アミノ-N-(6-メチル-1-((6-メチルピリジン-3-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例15の＜工程1＞および実施例1の＜工程2および3＞の方法（実施例15の＜工程1＞においてアニリンの代わりに5-アミノ-2-メチルピリジンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(5 mg, 3%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 442 [M+H]+
実施例112:4-アミノ-N-(6-メチル-1-((1-メチル-1H-インドール-6-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
＜工程1＞1-メチル-1H-インドール-6-イルアミンの製造
実施例97の＜工程1＞の方法（実施例97の＜工程1＞において6-ニトロ-1H-インダゾールの代わりに1H-インドール-6-イルアミンを用いることを除く）を繰り返して、標題の化合物(151 mg, 33%)を得た。
＜工程2＞4-アミノ-N-(6-メチル-1-((1-メチル-1H-インドール-6-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに上記＜工程1＞で得られた1-メチル-1H-インドール-6-イルアミンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(65 mg, 31%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.53 (s, 1H), 9.21 (br, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 480 [M+H]+
実施例113:tert-ブチル 6-((5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド)-6-メチルイソキノリン-1-イル)アミノ)-1H-インダゾール-1-カルボキシレートの製造
＜工程1＞(1H-インダゾール-6-イル)-(6-メチル-5-ニトロ-イソキノリン-1-イル)-アミンの製造
実施例1の＜工程1＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに1H-インダゾール-6-アミンを用いることを除く）を繰り返して、標題の化合物(639 mg, 68%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 2.52 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 319 [M+H]+
＜工程2＞6-(6-メチル-5-ニトロ-イソキノリン-1-イルアミノ)-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの製造
上記＜工程1＞で得られた(1H-インダゾール-6-イル)-(6-メチル-5-ニトロ-イソキノリン-1-イル)-アミン(300 mg, 0.942 mmol)、トリエチルアミン(0.131 mL, 0.942 mmol)およびDMAP(58 mg, 0.471 mmol)をCH2Cl2(10 mL)に溶解させ、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.216 mL, 0.942 mmol)を0℃でゆっくりと加えた。該反応溶液を室温で3時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物(395 mg, 99%)を得た。
MS(ESI+, m/z): 419 [M+H]+
＜工程3＞tert-ブチル 6-((5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド)-6-メチルイソキノリン-1-イル)アミノ)-1H-インダゾール-1-カルボキシレートの製造
実施例1の＜工程2および3＞の方法（実施例1の＜工程2＞においてN-(4-クロロフェニル)-6-メチル-5-ニトロイソキノリン-1-アミンの代わりに上記＜工程2＞で得られた6-(6-メチル-5-ニトロ-イソキノリン-1-イルアミノ)-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(130 mg, 30%)を得た。
MS(ESI+, m/z): 566 [M+H]+
実施例114:N-(1-((1H-インダゾール-6-イル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)-4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド塩酸塩の製造
実施例113で得られたtert-ブチル 6-((5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド)-6-メチルイソキノリン-1-イル)アミノ)-1H-インダゾール-1-カルボキシレート(50 mg, 0.088 mmol)を、酢酸エチル(5 mL)に溶解させ、4 M HCl(ジオキサン溶液, 0.5 mL)を加えた。該反応溶液を5時間撹拌した後、該溶液を濾過して、標題の化合物(40 mg, 90%)を得た。
MS(ESI+, m/z): 467 [M+H]+
実施例115:4-アミノ-N-(1-((5-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに5-クロロ-2-フルオロアニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(380 mg, 6%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.92 (m, 3H), 7.77 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.20 (m, 2H), 2.41 (m, 3H)
MS(ESI+, m/z): 479 [M+H]+
実施例116:4-アミノ-N-(1-((3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに3-クロロ-2-フルオロアニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(10 mg, 6.3%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.24 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 479 [M+H]+
実施例117:4-アミノ-N-(1-((3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(20 mg, 16%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.53 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.98-7.85 (m, 4H), 7.59 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 3.31 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 543 [M+H]+
実施例118:4-アミノ-N-(1-((3-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに3-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-6-アミンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(143 mg, 16%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.57 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 515 [M+H]+
実施例119:4-アミノ-N-(6-メチル-1-((4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに4-(2-プロピン-1-イルオキシ)アニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(22 mg, 9.3%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.53 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.77 (d, 2H), 3.55 (t, 1H), 2.40 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 481 [M+H]+
実施例120:4-アミノ-N-(1-((2-メトキシ-4-モルホリノフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに2-メトキシ-4-モルホリノアニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(29 mg, 6.5%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.67 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.78 (m, 7H), 3.12 (m, 4H), 2.40 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 542 [M+H]+
実施例121:4-アミノ-N-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに6-アミノベンゾチアゾールを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(37 mg, 15.7%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.57 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 2.43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 484 [M+H]+
実施例122:N-(1-((1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)-4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド塩酸塩の製造
実施例113の＜工程1、2および3＞および実施例114の方法（実施例113の＜工程1＞において1H-インダゾール-6-アミンの代わりに1H-インダゾール-5-アミンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(5 mg, 5%)を得た。
MS(ESI+, m/z): 466 [M+H]+
実施例123:4-アミノ-N-(1-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりに3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(95 mg, 6%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.51 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 2.43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 515 [M+H]+
実施例124:4-アミノ-N-(1-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりにN1,N1-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(25 mg, 8%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.46 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 3.62 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.58 (s, 6H), 1.89 (m, 2H)
MS(ESI+, m/z): 436 [M+H]+
実施例125:4-アミノ-N-(6-メチル-1-(ピペリジン-1-イル)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
実施例1の＜工程1、2および3＞の方法（実施例1の＜工程1＞において4-クロロアニリンの代わりにピペリジンを用いることを除く）を順序通りに繰り返して、標題の化合物(8 mg, 2%)を得た。
1H-NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.42 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.05 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 3.21 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.77 (m, 4H), 1.64 (m, 2H)
MS(ESI+, m/z): 419 [M+H]+
下記表1に示す通り、実施例1〜125で得られた化合物は以下の構造式によって表される。

[表1]
Figure 2015503553
Figure 2015503553
Figure 2015503553
Figure 2015503553
Figure 2015503553
Figure 2015503553
Figure 2015503553
Figure 2015503553
Figure 2015503553
Figure 2015503553
Figure 2015503553
Figure 2015503553
Figure 2015503553
Figure 2015503553
実施例で製造された化合物を、以下の通り、生物学的アッセイについて試験した。
実験例1:RAFキナーゼ活性の評価
実施例で製造された化合物を、RAFの3つのサブタイプ、すなわち、RAF1 Y340D Y341D (C-RAF)、B-RAF正常タイプ、およびB-RAFV600Eに対する阻害活性について、キナーゼプロファイリングサービス(Invitrogen, U.S.)を用いてメーカーの説明書に従って、試験した。該化合物の酵素阻害レベルを、様々な濃度での阻害率として算出した。阻害率に基づいて、用量反応曲線を、GraphPad Prismソフトウェアを用いてプロットした。C-RAFに対する代表的な化合物のIC50値を表2に記載しており、ベムラフェニブ(PLX-4032, Roche)を対照として用いた。

[表2]
Figure 2015503553
実験例2:FMS、DDR1およびDDR2キナーゼ活性の評価
そこで、実施例で製造された化合物を、FMS、DDR1およびDDR2キナーゼに対する阻害活性について、キナーゼスクリーニングおよびプロファイリングサービス(Invitrogen, U.S.)を用いて試験した。代表的な化合物のIC50値を表3に記載しており、ベムラフェニブ(PLX-4032)を対照として用いた。

[表3]
Figure 2015503553
実験例3:N-RAS変異細胞 HepG2(肝細胞がん細胞)の細胞増殖における阻害の評価
以下の通り、プロテインキナーゼに対する阻害活性を有する本発明の化合物であるチエノ[3,2-d]-ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩を、異常細胞の増殖における阻害活性について試験した。
N-RAS変異細胞 HepG2細胞(HCC)細胞株(ATCC # HB-8065（商標）)を、ATCC(アメリカ培養細胞系統保存機関: Rockville, MD)から入手した。HepG2細胞株を、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco BRL)を添加したMEM培地中で、37℃、5%CO2および95%空気下において培養した。該細胞株を、5,000細胞/ウェルの密度の時点で96ウェルプレートに移し、18時間以上培養した。該細胞株を10 μl〜0.1 nMの試験化合物で処理し、72時間培養した。
細胞生存率を評価するために、HepG2細胞株を、10%TCA(トリクロロ酢酸)で固定し、SRB(スルホローダミンB)で染色し、540 nmで吸光度を測定した。その後、GI50、すなわち、がん細胞の増殖を50%低下させる薬物濃度を、そこから算出した。がん細胞の増殖率は、方程式1または2により算出された。
[方程式1]
[(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 100 (Ti＞=Tzの場合)
[方程式2]
[(Ti-Tz/Tz) x 100 (Ti＜Tzの場合)
方程式1および2において、「Tz」は未処理細胞の密度を意味し、それは0%細胞増殖群の吸光度である。「C」は培地のみを加えて培養した細胞の密度を意味し、そして、「Ti」は試験化合物で処理した細胞の密度を意味する。
GI50値は方程式1の値が50である場合の試験化合物の濃度であり、がん細胞の増殖を50%まで低下させるのに必要な試験化合物の濃度を示す。各測定において、試験化合物を対照と比較した。ベムラフェニブ(PLX-4032)を対照として用い、各化合物のIC50値を測定して表4に示した。

[表4]
Figure 2015503553
実験例4:N-RAS変異細胞 SK-Mel-2(メラノーマ)の細胞増殖における阻害の評価
以下の通り、プロテインキナーゼに対する阻害活性を有する本発明の化合物であるチエノ[3,2-d]-ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩を、異常細胞の増殖における阻害活性について試験した。
N-RAS変異細胞, SK-Mel-2細胞株(ATCC #HTB-68（商標）)を、ATCC(アメリカ培養細胞系統保存機関: Rockville, MD)から入手した。SK-Mel-2細胞株を、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco BRL)を添加したMEM培地中で、37℃、5%CO2および95%空気下において培養した。細胞株を、5,000細胞/ウェルの密度の時点で96ウェルプレートに移し、18時間以上培養した。細胞を10 μl〜0.1 nMの試験化合物で処理し、72時間培養した。
細胞生存率を評価するために、SK-Mel-2細胞株を10%TCA(トリクロロ酢酸)で固定し、SRB(スルホローダミンB)で染色し、吸光度を540 nmで測定した。その後、GI50、すなわち、がん細胞の増殖を50%低下させる薬物の濃度を、そこから算出した。がん細胞の増殖率は、方程式1または2により算出された。
[方程式1]
[(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 100 (Ti＞=Tzの場合)
[方程式2]
[(Ti-Tz/Tz) x 100 (Ti＜Tzの場合)
方程式1および2において、「Tz」は未処理細胞の密度を意味し、それは0%細胞増殖群の吸光度である。「C」は培地のみを加えて培養した細胞の密度を意味し、そして、「Ti」は試験化合物で処理した細胞の密度を意味する。
GI50値は方程式1の値が50である場合の試験化合物の濃度であり、がん細胞の増殖を50%まで低下させるのに必要な試験化合物の濃度を示す。各測定において、試験化合物を対照と比較した。ベムラフェニブ(PLX-4032)を対照として用い、各化合物のIC50値を測定して表5に示した。

[表5]
Figure 2015503553
上記から明らかなように、本発明の化合物であるプロテインキナーゼに対する阻害活性を有するチエノ[3,2-d]-ピリミジン誘導体は、RAF、FMS、DDR1およびDDR2を含む様々なプロテインキナーゼを効果的に阻害することができるので、RASタンパク質の変異または過剰発現あるいはそのプロテインキナーゼの活性過剰により引き起こされる異常な細胞増殖に関連する疾患の予防および治療のために、単独でまたは組み合わせて、用いられ得る。

Claims (17)

  1. 式(I):
    Figure 2015503553
     ［式中、
    Aは、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、3〜6員のヘテロシクロアルキル、C6-10アリールまたは5〜10員のヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、適宜、還元されているか、または水素で置換されており;
    Wは、O、S、S(O)、S(O)2、NH、-NHNH-または3〜6員のヘテロシクロアルキルであり;
    XおよびYは、各々、独立して、CHまたはNであり;
    Zは、水素、C1-3アルキルまたはNR3R4であり、ここで、該R3およびR4は、各々、独立して、水素、C1-6アルキルまたは-(CH2)q-B-であり、Bは、NR5R6、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルまたは3〜6員のヘテロシクロアルキルを示し;
    R1は、水素、ハロゲン、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシであり、ここで、該アルキルまたはアルコキシは、無置換であるか、または1個以上のハロゲン原子で置換されており;
    R2は、水素、ハロゲン、-CF3、-NO2、-OH、-CN、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-NR7R8、-NHSO2R9、-SO2R10、-C(O)R11、-NHC(O)R12、-NHC(O)OR13、-S(O)R14、C3-6シクロアルキル、5〜10員のヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、5〜10員のヘテロアリールまたは3〜6員のヘテロアリールオキシであり、ここで、該R2は-(CH2)p-によりAと結合されているか、あるいはC1-4アルキル、C2-4アルキニル、C1-4アルキルカルボニルまたは1個以上のハロゲン原子で置換されており;
    R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14は、各々、独立して、水素、-NH2、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルまたは3〜6員ヘテロシクロアルキルであり、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、無置換であるか、あるいは1個以上のハロゲン原子で置換されており;
    qは、0〜3の範囲の整数であり;
    pは、0〜3の範囲の整数であり;
    mは、0〜5の範囲の整数であり;
    nは、0〜2の範囲の整数であり;そして、
    Aが水素である場合、mは0である］
    で示されるチエノ[3,2-d]ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
  2. AがC6-10アリールまたは5〜10員のヘテロアリールである、請求項１に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
  3. WがNHである、請求項１に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
  4. ZがNR3R4である、請求項１に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
  5. XがCHであってYがNである、請求項１に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
  6. 1)4-アミノ-N-(1-((4-クロロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    2)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    3)N-(1-((4-クロロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)-4-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    4)4-(シクロプロピルアミノ)-N-(6-メチル-1-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    5)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    6)4-(シクロプロピルアミノ)-N-(6-メチル-1-((3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    7)4-アミノ-N-(1-((4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    8)4-(シクロプロピルアミノ)-N-(1-((4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    9)N-(1-((4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)-4-(メチルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    10)4-アミノ-N-(1-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    11)4-アミノ-N-(1-((4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    12)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    13)4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    14)4-アミノ-N-(1-((2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    15)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    16)4-アミノ-N-(1-((4-メトキシフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    17)4-アミノ-N-(6-メチル-1-(p-トリルアミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    18)4-アミノ-N-(1-((4-イソプロピルフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    19)4-アミノ-N-(1-((5-(t-ブチル)イソオキサゾール-3-イル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    20)4-アミノ-N-(1-((4-フルオロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    21)4-アミノ-N-(6-メチル-1-(チアゾール-2-イルアミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    22)4-アミノ-N-(1-((4-シアノフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    23)4-アミノ-N-(6-メチル-1-(キノリン-5-イルアミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    24)4-アミノ-N-(1-((4-エトキシフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    25)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((4-フェノキシフェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    26)4-アミノ-N-(1-((4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    27)4-アミノ-N-(1-((4-イソプロポキシフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    28)4-アミノ-N-(1-((4-(ジメチルアミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    29)4-アミノ-N-(1-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    30)4-アミノ-N-(1-((3,4-ジメトキシフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    31)4-アミノ-N-(1-((3-フルオロ-4-メトキシフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    32)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    33)4-アミノ-N-(6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    34)4-アミノ-N-(1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルアミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    35)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    36)4-アミノ-N-(4-((4-クロロフェニル)アミノ)-7-メチルキナゾリン-8-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    37)4-(シクロプロピルアミノ)-N-(1-((4-メトキシフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    38)4-アミノ-N-(1-((3-クロロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    39)4-アミノ-N-(1-((3-ブロモフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    40)4-アミノ-N-(1-((2,4-ジクロロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    41)4-アミノ-N-(1-((3,4-ジクロロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    42)4-アミノ-N-(1-((3,5-ジクロロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    43)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3,4,5-トリクロロフェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    44)4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-メトキシフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    45)4-アミノ-N-(1-ベンジルアミノ-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    46)4-アミノ-N-(6-メチル-1-フェノキシイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    47)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((4-モルホリノフェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    48)N-(1-((4-(1H-ピロール-1-イル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)-4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    49)4-アミノ-N-(6-メチル-1-(ピリミジン-4-イルアミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    50)4-アミノ-N-(1-((4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    51)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    52)4-アミノ-N-(1-((4-クロロフェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    53)4-アミノ-N-(5-((4-クロロフェニル)アミノ)ナフタレン-1-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    54)4-アミノ-N-(1-((4-エチニルフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    55)4-アミノ-N-(1-(イソプロピルアミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    56)4-アミノ-N-(1-(インドリン-6-イルアミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    57)4-アミノ-N-(1-((4-(フルオロメトキシ)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    58)N-(1-(4-クロロフェニルアミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    59)4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    60)4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    61)4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    62)4-アミノ-N-(1-((1,4-ジエチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    63)4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    64)4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-(モルホリノメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    65)4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    66)4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-((ジイソプロピルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    67)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3-(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    68)tert-ブチル 4-(5-((5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド)-6-メチルイソキノリン-1-イル)アミノ)-2-クロロベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
    69)4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    70)4-アミノ-N-(1-((3-クロロ-4-メトキシフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    71)4-アミノ-N-(1-((3-(ジメチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    72)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    73)4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    74)4-アミノ-N-(1-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    75)4-アミノ-N-(1-((4-メトキシベンジル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    76)4-アミノ-N-(1-((4-クロロベンジル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    77)4-アミノ-N-(1-(2-(4-クロロフェニル)ヒドラジニル)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    78)4-アミノ-N-(1-((3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    79)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((4-オキソ-4H-クロメン-6-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    80)N-(1-((3-アセチルフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)-4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    81)4-アミノ-N-(1-((4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    82)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    83)N-(1-((4-アセチルフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)-4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    84)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((4-(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    85)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    86)4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-(メトキシメチル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    87)4-アミノ-N-(1-((4-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    88)4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    89)4-アミノ-N-(1-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    90)4-アミノ-N-(1-((2-クロロピリジン-4-イル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    91)4-アミノ-N-(6-メチル((4-(メチルスルホンアミドメチル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    92)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3-(メチルスルホンアミドメチル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    93)4-アミノ-N-(1-((4-クロロ-3-フルオロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    94)4-アミノ-N-(1-((3-ブロモ-4-クロロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    95)4-アミノ-N-(1-((4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    96)N-(1-((3-アセトアミドフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)-4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    97)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    98)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((4-(メチルスルフィニル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    99)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((2-メチル-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    100)4-アミノ-N-(1-((6-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    101)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((3-(2,2,2-トリフルオロアセチル)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    102)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((4-プロピオニルフェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    103)4-アミノ-N-(1-((4-ヘキサノイルフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    104)N-(1-((1-アセチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)-4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    105)4-アミノ-N-(1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    106)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    107)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    108)メチル 4-((5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド)-6-メチルイソキノリン-1-イル)アミノ)ベンゾエート;
    109)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    110)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    111)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((6-メチルピリジン-3-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    112)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((1-メチル-1H-インドール-6-イル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    113)tert-ブチル 6-((5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド)-6-メチルイソキノリン-1-イル)アミノ)-1H-インダゾール-1-カルボキシレート;
    114)N-(1-((1H-インダゾール-6-イル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)-4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド塩酸塩;
    115)4-アミノ-N-(1-((5-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    116)4-アミノ-N-(1-((3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    117)4-アミノ-N-(1-((3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    118)4-アミノ-N-(1-((3-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    119)4-アミノ-N-(6-メチル-1-((4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アミノ)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    120)4-アミノ-N-(1-((2-メトキシ-4-モルホリノフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    121)4-アミノ-N-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    122)N-(1-((1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)-4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    123)4-アミノ-N-(1-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;
    124)4-アミノ-N-(1-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)-6-メチルイソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド;および、
    125)4-アミノ-N-(6-メチル-1-(ピペリジン-1-イル)イソキノリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボキサミド、
    からなる群から選択される、請求項１に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
  7. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含む、医薬組成物。
  8. 該医薬組成物がプロテインキナーゼの異常な活性化により引き起こされる疾患を予防または治療するために用いられる、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 該プロテインキナーゼが、ALK、AMPK、オーロラA、オーロラB、オーロラC、Axl、Blk、Bmx、BTK、CaMK、CDK2/サイクリンE、CDK5/p25、CHK1、CK2、c-RAF、DDR1、DDR2、DMPK、EGFR1、Her2、Her4、EphA1、EphB1、FAK、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Flt-1、Flt-3、Flt-4、Fms (CSF-1)、Fyn、GSK3β、HIPK1、IKKβ、IGFR-1R、IR、Itk、JAK2、JAK3、KDR、Kit、Lck、Lyn、MAPK1、MAPKAP-K2、MEK1、Met、MKK6、MLCK、NEK2、p70S6K、PAK2、PDGFRα、PDGFRβ、PDK1、Pim-1、PKA、PKBα、PKCα、Plk1、Ret、ROCK-I、Rsk1、SAPK2a、SGK、Src、Syk、Tie-2、Tec、TrkおよびZAP-70からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 該疾患が、胃がん、肺がん、肝臓がん、結腸直腸がん、小腸がん、膵がん、悪性脳腫瘍、骨がん、メラノーマ、乳がん、硬化性腺症、子宮がん、子宮頚がん、頭頚部がん、食道がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、腎がん、肉腫、前立腺がん、尿道がん、膀胱がん、血液のがん、リンパ腫、線維腺腫、炎症、糖尿病、肥満、乾癬、関節リウマチ、血管腫、急性および慢性腎疾患、冠動脈再狭窄、自己免疫疾患、喘息、神経変性疾患、急性感染症、および血管新生に起因する眼疾患からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
  11. 該医薬組成物が、細胞シグナル伝達阻害薬、有糸分裂阻害薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗生物質、増殖因子阻害薬、細胞周期阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬、生物学的反応調節物質、抗ホルモン薬、抗アンドロゲン薬、細胞分化/増殖/生存阻害薬、アポトーシス阻害薬、抗炎症薬およびP糖タンパク質阻害薬からなる群から選択される薬物をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
  12. 請求項７に記載の医薬組成物を含む医薬製剤。
  13. 該製剤が経口製剤である、請求項１２に記載の医薬製剤。
  14. 該製剤が、錠剤、丸剤、粉末剤、カプセル剤、シロップ剤、エマルション剤またはマイクロエマルション剤の形態である、請求項１２に記載の医薬製剤。
  15. 細胞シグナル伝達阻害薬、有糸分裂阻害薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗生物質、増殖因子阻害薬、細胞周期阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬、生物学的反応調節物質、抗ホルモン薬、抗アンドロゲン薬、細胞分化/増殖/生存阻害薬、アポトーシス阻害薬、抗炎症薬およびP糖タンパク質阻害薬からなる群から選択される薬物とともに、組み合わせて用いられるか、または複合製剤にして用いられる、請求項１２に記載の医薬製剤。
  16. プロテインキナーゼの異常な活性化により引き起こされる疾患の予防または治療用の医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
  17. プロテインキナーゼの異常な活性化により引き起こされる疾患の予防または治療方法であって、それを必要としている哺乳動物に請求項１に記載の化合物を投与することを含む、該方法。
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