MX2014007230A - Derivados de tieno [3,2 - d]pirimidina que tienen actividad inhibidora de las cinasas de proteina. - Google Patents

Derivados de tieno [3,2 - d]pirimidina que tienen actividad inhibidora de las cinasas de proteina.

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Abstract

Se proporcionan derivados de tieno[3,2-d]pirimidina de la fórmula (I) o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos que tienen actividad inhibidora para las cinasas de proteína, y composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos para la prevención y el tratamiento de las enfermedades de crecimiento anormal de las células.

Description

DERIVADOS DE QUE TIENEN ACTIVIDAD INHIBIDORA DE LAS CINASAS DE PROTEÍNA CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a derivados de y a las sales aceptables farmacéuticamente de los que tienen actividad inhibidora de las cinasas de y a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos como ingredientes activos para la prevención y el tratamiento de enfermedades provocadas por el crecimiento celular anormal de las cinasas de ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las cinasas de proteina son enzimas las cuales tienen una función clave en la mediación de la transducción de señales a través de la fosforilación de los grupos hidroxilo presenten en los residuos de serina o y por lo están involucradas profundamente en la regulación del la y la proliferación Como en es bien el balance entre los y los de la vía de señalización intracelular es esencial para el mantenimiento de la homeostasis de las Cuando se interrumpe la señalización intracelular por principalmente se interrumpe la continuación del de las señales debido a la sobreexpresión o la mutación de una proteina cinasa esto puede llevar al desencadenamiento de varia enfermedades tales como el enfermedades enfermedades metabólicas y enfermedades del Se estima que el genoma humano contiene 518 cinasas de proteina las cuales constituyen aproximadamente de todos los genes humanos et y las proteínas cinasas pueden ser divididas en tirosina proteínas cinasas o más y proteína Las tirosina proteína cinasas pueden ser dividas en tirosina cinasas receptoras que incluyen 58 cinasas las cuales pueden ser categorizadas en 20 y las tirosina cinasas receptoras que incluyen 32 cinasas las cuales pueden ser categorizadas además en 10 Las tirosina cinasas receptoras tienen un dominio de cinasa en la donde estas pueden enlazarse a un factor de y un sitio donde tiene lugar la fosforilación de un residuo de El enlazamiento de un factor de crecimiento al dominio extracelular del receptor puede hacer que las tirosina cinasas receptoras formen un lo cual puede resultar en la autofosforilación de residuos de tirosina específicos en el dominio Esto puede activar una cascada de eventos a través de la fosforilación de las proteínas intracelulares que en última instancia transmiten las señales extracelulares al provocando por ello la transcripción y la síntesis de varios genes que pueden estar involucrados en el la y la proliferación celular y los Entre las varias cinasas la cinasa RAF es una de la cinasas que participan en la vía de la proteína cinasa activada por mitógenos de la cascada lineal iniciada por una proteína cinasa la cual se activa por un factor de crecimiento et existen tres tipos conocidos de isoformas de la es RAF y et EMBO Marais et Cáncer Ya que la activación anormal en la vía MAPK ha sido observada en aproximadamente de los tejidos cancerosos humanos y en la mutación de los genes de y que muestran activación aberrante ha sido conformada en los tejidos se acepta en general que las cinasas RAF tienen una función muy importante en la vía MAPK de los tejidos Por se han sugerido métodos para usar compuestos que tengan un efecto inhibidor sobre las actividades anormales de las cinasas RAF en el tratamiento del Por lo varias cinasas RAF e inhibidores de las cinasas RAF están actualmente en desarrollo o están siendo evaluados en estudios clínicos en Los ejemplos de tales inhibidores de las cinasas RAF sorafenib el cual se usa para el tratamiento de cáncer vemurafenid el cual ha sido aprobado recientemente para el tratamiento del y los ejemplos que actualmente están siendo evaluados en pruebas clínicas regorafenib y RDEA119 de RAF265 de E3810 de Advan DCC2036 de Deciphera de Chungai 5126766 de Sin la eficacia de tales fármacos ha sido cuestionada cuando estos se administran durante un periodo de a pesar de su buen desempeño inicial ya que se ha observado resistencia a los fármacos en algunos pacientes aproximadamente 7 meses después de la administración inicial de los Se ha postulado que tal degradación se puede deber a la resistencia a los fármacos de los inhibidores de la cual es provocada por la activación anormal de la vía MAPK debido a los cambios en las cinasas la activación de un sistema de señalización complementario entre las diferentes isoformas de o la activación de varias cinasas receptoras distintas a MAPK como resultado de la activación de diferentes vías de la proteína una proteína clave en la cascada de transducción de señales la cual consiste de los subtipos y Una de las vías de señalización en la que las cinasas RAF no están involucradas es celular felino de conocido también como receptor del factor estimulante de colonias 1 el cual es un miembro de la familia de genes aislados originalmente de la cepa Susan McDonough de virus de sarcoma de FMS es un receptor para el factor estimulante de colonias de macrófagos el cual pertenece a un RTK de clase III junto con y Se ha reportado que la FMS tirosina cinasa está involucrada en la metástasis del Otro ejemplo es una proteína tirosina cinasa receptora llamada receptor del dominio de discoidina la cual es una subfamilia de las tirosina cinasas receptoras que poseen un dominio extracelular relacionado con la lectina En el caso de los tales como los hay dos tipos de proteínas tipo DDR1 y tipo los cuales tienen secuencias de aminoácidos similares y son codificados por diferentes genes entre Se ha reportado que las proteínas DDR pueden estar implicadas en el proceso del crecimiento canceroso y la la expresión sobre regulada del DDR ha sido observada en algunas células junto con un informe de que la expresión sobrerregulada del DDR eleva la expresión de la y que como se sabe están implicadas en el crecimiento del Por lo se espera que la inhibición de tales cinasas pueda llevar a un efecto terapéutico contra varios tipos de Por lo los corpuestos que tengan actividad inhibidora no solo contra las cinasas sino también las DDRl y DDR2 cinasas pueden ser más útiles para el tratamiento de carios incluyendo los canceres en comparación con los inhibidores convencionales de las RAF BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION PROBLEMA SER RESUELTO POR LA INVENCIÓN Por un objetivo de la presente invención es proporcionar conpuestos y conposiciones farmacéuticas que contengan los mismos para la prevención o el tratamiento de cáncer como por cáncer al inhibidor no solo las proteínas las cuales sin reguladores clave del la diferenciación y la proliferación sino las cinasas DDR1 y MEDIOS PARA RESOLVER EL PROBLEMA De conformidad con un aspecto de la presente se proporcionan derivados de de la fórmula o las sales aceptables farmacéuticamente de los que tienen actividad inhibidora contra las cinasa DDRl y en A es alquilo de cicloalquilo de heterocicloalquilo de 3 a 6 arilo de o heteroarilo de 5 a 10 en dicho arilo o heteroarilo está reducido o sustituido opcionalmente con es o heterocicloalquilo de 3 a 6 X e Y son cada una independientemente CH y Z es alquilo de o en dichas R3 y R4 son cada una independientemente alquilo de o B que representa alcoxi de cicloalquilo de o heterocicloalquilo de 3 a 6 R1 es alquilo de alcoxi de en dicho alquilo o alcoxi está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de R2 es alcoxi de alquilo de alquenilo de alquinilo de cicloalquilo de heterocicloalquilo de 3 a 6 arilo de ariloxi de heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroariloxi de 5 a 10 en dicha R2 se conecta a A por medio de o sustituida con alquilo de alquilo de alquilcarbonilo de uno o más átomos de R13 Y R14 son cada una independientemente alquilo de alcoxi de cicloalquilo de heterocicloalquilo de 3 a 6 dichos cicloalquilo o heterocicloalquilo que están no sustituidos o sustituidos con uno o más átomos de q es un entero que varia de 0 a p es un entero que varia de 0 a m es un entero que varia de 0 a n es un entero que varia de 0 a y cuando A es m es De conformidad con otro aspecto de la presente se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprende los compuestos seleccionados del grupo que consiste de un derivado de de fórmula estereoisómeros hidratos y solvatos aceptables farmacéuticamente de los como ingredientes activos para la prevención o el tratamiento de enfermedades provocadas por la activación anormal de las proteina EFECTO DE LA INVENCIÓN Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos seleccionados del grupo que consiste de derivados de de la fórmula las hidratos y solvatos aceptables farmacéuticamente de los mismos de acuerdo con la presente invención son efectivas para la prevención o el tratamiento de las relacionadas con el crecimiento anormal de las células provocado por la activación de una proteina DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El término como se usa en este documento se refiere a bromo o a menos que se indique de otra El término como se usa en este documento se refiere a un residuo de hidrocarburo cíclico o a menos que se indique de otra El término como se usa en este documento se refiere a un alquilo por a menos que se indique de otra El término como se usa en este documento se refiere a un grupo aromático monocíclico o por fenilo y a menos que se indique de otra El término como se usa en este se refiere a un alquilo por alquilo monocíclico o el cual contiene uno o más heteroátomos preferiblemente uno a cuatro seleccionados de entre y a menos que se indique de otra Los ejemplos de monoheterocicloalquilo incluyen y los grupos similares de los pero no limitados a los El término como se usa en este documento se refiere a grupos por grupos monocíclicos o los cuales contienen uno a cuatro heteroátomos seleccionados de y y uno o más átomos de carbono miembros del anillo se sustituyen con a menos que se indique de otra Los ejemplos de heteroarilo monociclico incluyen pirazinilo y los grupos similares de los pero no limitados a los Los ejemplos de heteroarilo biciclico incluyen y los grupos similares de los pero no limitado a los Los compuestos de la presente invención también pueden formar sales aceptables Tales sales pueden ser sales de adición de ácido no aceptables que contienen pero no se limitan a las Por las sales pueden incluir sales de adición de ácido formadas por ácidos inorgánicos tales como ácido ácido ácido ácido ácido ácido y ácidos carbónicos orgánicos tales como ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido y y ácidos tales como ácido ácido ácido ácido y Entre se prefieren las sales de adición de ácido formadas por ácido ácido metanosulfonico o ácido hidrohalogenico y los compuestos de la presente invención pueden tener un centro de carbono y por lo pueden estar presentes en la forma de isómeros R o compuestos mezclas o diastereómeros tales isómeros completos y mezclas que se incluyen dentro del ámbito de la presente los solvatos e hidratos de los compuestos de la fórmula están abarcados dentro del ámbito de la presente Una modalidad preferida de la presente invención se representa por los derivados de de la fórmula en A es arilo o W es Z es e Y es Los derivados de preferidos de la presente invención se ejemplifican adicionalmente a Además de los también pueden ser usadas las hidratos o solvatos de los aceptables 28 39 carboxilato de trifluoroacetil met de de clorhidrato de y Los derivados de la presente invención puede ser obtenidos a través del Esquema de Reacción usando los intermediaros obtenidos en el Esquema de Reacción 1 y el Esquema de Reacción 2 mostrados a o los intermediarios los cuales están disponibles los análisis de masa de los derivados de pueden ser llevados a cabo usando el aparato MicroMass Las composiciones farmacéuticas que como inqredientes los derivados de o las hidratos o solvatos de los pueden ser usados para la prevención o el tratamiento de las enfermedades de crecimiento celular provocado por la activación anormal de las cinasas de Los ejemplos de las proteina cinasas incluyen Aurora Aurora Aurora Fms PDGFR PDGFR Trk o Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención tienen buena actividad inhibidora contra las cinasas Los ejemplos de las enfermedades de crecimiento anormal de las células provocadas por la activación anormal de las proteina cinasas contra las cuales son efectivas las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen cáncer cáncer de cáncer cáncer cáncer de intestino cáncer cáncer cáncer de cáncer de adenosis cáncer cáncer cáncer de cabeza y cáncer de cáncer de cáncer de cáncer cáncer de cáncer de la cáncer de cáncer de la artritis enfermedades renales agudas y restenosis enfermedades enfermedades infecciones agudas o enfermedades oculares provocadas por Las composiciones farmacéuticas inventivas pueden comprender excipientes o aditivos aceptables Las composiciones farmacéuticas pueden comprender un fármaco seleccionado del grupo que consiste de inhibidores de la transducción de inhibidores de la agentes inhibidores de factores de inhibidores del ciclo inhibidores de modificadores de reacciones agentes inhibidores de la inhibidores de inhibidores de la inflamación e inhibidores de glicoproteina En el caso donde las composiciones farmacéuticas inventivas se desarrollen en estas pueden ser usadas en combinación con dichos fármacos o desarrolladas en formulaciones Las composiciones farmacéuticas inventivas pueden comprender los excipientes o aditivos aceptables Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas de acuerdo con los métodos y pueden ser preparadas en forma de formulaciones orales tales como microemulsiones y otros o formulaciones como por ejemplo para administración intravenosa o subcutánea Para las formulaciones pueden ser usados aditivos o portadores tales como silicato de almidón de fosfato de ácido estearato de estearato de agentes de agentes agentes de dilución y Para formulaciones pueden ser usados aditivos o portadores tales como solución solución de análogos de solución de éteres polietilenglicol ásteres de ácidos agentes de agentes emulsionantes y A partir de se explica un método ejemplificante para preparar los compuestos de la presente Las siguientes abreviaturas se usan en los Ejemplos de los Métodos de Preparación y los Ejemplos clorofosfato de dietilo uranio dimetil sulfóxido acetato de etilo diclorometano acetato de etilo sulfato de sodio anhidro hidróxido de sodio triacetoxiborohidruro de sodio tetrahidrofurano carbonato de cesio azobisisobutironitrilo Los compuestos de la fórmula de acuerdo con la presente invención pueden ser preparados a través del Esquema de Reacción 3 usando los intermediarios obtenidos en los Ejemplos de Preparación 1 y 2 como se muestran en los esquemas de Reacción 1 y Esquema de Reacción 1 Etapa Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 en donde Z es iqual a como se define en la fórmula Los procesos de reacción anteriores se ejemplifican en las siguientes reacciones en Etapa Se mezclan ácido acético anhidro a 13 y ácido fórmico a 15 con base en una unidad equivalente de metilo unidades equivalentes se agrega a la solución de reacción y se agita durante aproximadamente 2 a 4 horas a la temperatura La solución de reacción se extrae bajo presión Por se agrega formiato de amonio a y formamida y la mezcla se agita durante aproximadamente 20 a 40 El material sintetizado se agrega a la mezcla de reacción y se agita durante aproximadamente 7 a 9 horas a una temperatura en el rango de 140 a La mezcla de reacción se enfria a la temperatura ambiente y adicionalmente se agita durante aproximadamente 11 a 13 El sólido resultante se filtra y se lava con agua para obtener el compuesto Etapa El compuesto unidades equivalentes obtenido en la Etapa se disuelve en ácido acético a Por bromo a se diluye en ácido acético a y la solución resultante se agrega lentamente a la solución La solución de reacción se coloca en un reactor sellado y se agita durante 17 a 19 horas a una temperatura en el rango de 110 a La mezcla de reacción se enfria a la temperatura y el ácido acético se extrae bajo presión A la mezcla se agrega agua con y el compuesto sólido resultante se seguido por El compuesto deseado se obtiene sin purificación Etapa Dimetilformamida a y diclorometano a con base en una unidad equivalente se agregan a un Por cloruro de oxalilo a con base en una unidad equivalente se diluye en diclorometano a con base en una unidad equivalente y la solución resultante se agrega a la solución durante un periodo de aproximadamente 20 a 40 El compuesto unidad equivalente estándar de 35 obtenido en la Etapa se agrega a la se y se somete a reflujo durante a La temperatura se reduce y se agrega agua La capa orgánica resultante se separa y la capa acuosa se somete a extracción usando La capa orgánica resultante se seca sobre sulfato de sodio La capa orgánica seca se filtra y se destila bajo presión y se seca bajo una atmosfera de nitrógeno para obtener el compuesto Etapa El compuesto unidad equivalente obtenida en la Etapa y amoniaco M a 25 con base en la unidad equivalente se disuelve en un solvente de se sella en un y se La temperatura externa se eleva a un rango de a seguido por agitación durante 7 La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura y el solvente se destila bajo presión Al concentrado se agrega agua destilada a 55 con base en la unidad equivalente seguido por agitación durante 20 a 40 El sólido resultante se filtra y se lava dos veces con agua destilada a 25 con base en la unidad equivalente El compuesto se seca en un horno a una temperatura de 45 a para obtener el compuesto Etapa El compuesto unidad equivalente obtenido en la Etapa a y yoduro de cobre a se disuelven en dioxano a con base en la unidad equivalente y se Tributil a se agrega lentamente a la solución de reacción resultante y se somete a reflujo durante 6 horas o durante aproximadamente 6 a 8 La solución de reacción se enfria a la temperatura y se agrega a la misma una solución acuosa de fluoruro de potasio a con base en la unidad equivalente y acetato de etilo a con base en la unidad equivalente seguido por agitación intensa durante horas o preferiblemente durante aproximadamente a La solución de reacción se filtra a través de un relleno de Celita bajo presión se lava con acetato de etilo a con base en la unidad equivalente La capa orgánica del filtrado se separa y se seca a través de sulfato de sodio La capa orgánica seca se filtra y se destila bajo presión se adiciona con una solución mezclada de acetato de a con base en la unidad equivalente seguido por agitación durante 1 La solución de reacción resultante se filtra bajo presión y se lava con una solución mezclada de acetato de a con base en la unidad equivalente El sólido resultante se seca con aire caliente en un horno a durante horas o durante aproximadamente a horas para obtener el compuesto Etapa El compuesto unidad equivalente obtenido en la Etapa se agita con una solución mezclada de cloroformo a con base en la unidad equivalente y metanol a con base en la unidad equivalente La solución de reacción resultante se enfría a a cuando se introduce gas de seguido por suministro de gas de ozono durante horas o aproximadamente a El generador se ozono se retira y la temperatura de la solución de reacción se eleva a la temperatura ambiente mientras que se introduce gas de sulfuro de dimetilo a con base en la unidad equivalente se agrega a la seguido por agitación durante horas o preferiblemente durante aproximadamente a a la temperatura La solución de reacción se concentra bajo presión y se agrega acetato de etilo a con base en la unidad equivalente al seguido por agitación durante a La solución resultante se filtra bajo presión y el sólido filtrado se lava con acetato de etilo a con base en la unidad equivalente El sólido filtrado se seca con aire caliente en un horno a durante horas o preferiblemente durante aproximadamente a para obtener el compuesto Etapa Fosfato ácido de disodio se disuelve en agua destilada y la solución de reacción se enfría a o preferiblemente aproximadamente 5 a El compuesto unidad equivalente obtenido en la Etapa se disuelve en una solución mezclada de acetona a con base en la unidad equivalente y dimetil sulfóxido a seguido por la adición lenta de la solución resultante a la solución de reacción a o preferiblemente en el rango de temperatura de aproximadamente a Por clorito de sodio a se disuelve en agua destilada a con base en la unidad equivalente seguido por la adición lenta de la solución resultante a la solución de reacción preparada a o preferiblemente en el rango de temperatura de aproximadamente a La temperatura de la solución de reacción se eleva a la temperatura seguido por agitación durante o aproximadamente a Se agrega agua destilada a 12 con base en la unidad equivalente a la seguido por agitación adicional por horas o preferiblemente a La solución se reacción se filtró bajo presión y el sólido resultante se lavó con dietil éter a Se agregó etanol a con base en la unidad equivalente al sólido y la solución se destila bajo presión se seca con aire caliente en un horno a durante horas o aprox adamente a para obtener el compuesto Esquema de Reacción 2 El Esquema de Reacción 2 ilustra un proceso de reacción cuando e en el compuesto de la fórmula donde R1 es igual a como se define en la fórmula Los procesos de reacción anteriores se ejemplifican en las siguientes reacciones por Etapa El aldehido unidad equivalente sustituido con R3 se agita en un solvente de cloroformo a con base en la unidad equivalente y aminoacetaldehido dimetil acetal a se agrega lentamente al seguido por agitación a una temperatura de 80 a hasta que aproximadamente la mitad de la solución de reacción se La solución de reacción se enfria a la temperatura y la solución de reacción resultante se disuelve en cloroformo a con base en la unidad equivalente seguido por enfriamiento de la solución de reacción a o a aproximadamente 5 a Cloroformiato de etilo a y fosfito de trietilo a se agregan lentamente a la solución de reacción durante a La solución de reacción resultante se agita durante 20 a 28 horas a la temperatura la solución de reacción se enfria a o preferiblemente a aproximadamente 5 a y después se agrega lentamente a los mismos tetracloruro de titanio a durante a y se someten a reflujo durante 10 preferiblemente durante aproximadamente 10 a 14 La solución de reacción se enfria a la temperatura seguido por agitación durante 10 horas o 10 a 14 Agua con hielo se vierte a la mezcla de reacción para separar la capa orgánica y la capa y la capa acuosa se lava con La capa acuosa se vierte en una solución saturada de tartrato de sodio y potasio y el pH se ajusta a pH a agregando solución de y se somete a extracción con Las capas de amoniaco obtenidas se secan a través de sulfato de sodio y se concentran bajo presión reducida para obtener el compuesto Etapa Ácido sulfúrico a 400 con base en la unidad equivalente se agrega al compuesto unidad equivalente obtenido en la Etapa y se La solución de reacción se enfria a o preferiblemente a aproximadamente 5 a seguido por la adición lenta de nitrato de potasio a La solución de reacción se agita durante 3 horas o aproximadamente 3 a 4 a una temperatura de 5 a La mezcla de reacción se vierte en agua con hielo y el pH se ajusta a pH 11 a 12 agregando solución 5N de seguido por agitación durante 11 horas o aproximadamente 11 a 13 horas a temperatura El sólido generado se filtra bajo presión seguido por lavado con El sólido filtrado se seca con aire caliente en un horno a durante 3 horas o aproximadamente 3 a 4 para obtener el compuesto Etapa El compuesto unidad equivalente obtenido en la Etapa se disuelve en CH2CI2 a con base en la unidad equivalente y la solución de reacción se enfria a o preferiblemente a aproximadamente 5 a se agrega lentamente mCPBA a a la solución de reacción durante a 1 hora seguido por agitación durante 10 horas o aproximadamente 10 a 11 horas a una temperatura de 5 a La mezcla de reacción se ajusta a un pH de 10 a 11 agregando solución 1N de y se somete a extracción con Las capas orgánicas obtenidas se secan a través de sulfato de sodio y se concentran bajo presión reducida para obtener el compuesto Etapa El compuesto unidad equivalente obtenido en la Etapa se disuelve en dicloroetano a 9 con base en la unidad equivalente y a la solución de reacción se agrega a a la temperatura Y la solución de reacción se calienta a reflujo durante 6 horas o preferiblemente aproximadamente 6 a 7 La solución de reacción se enfria a la temperatura ambiente y se concentra destilando el solvente bajo presión El sólido concentrado se disuelve en Agua con hielo se agrega a la misma y la solución mezclada se somete a extracción con La capa orgánica obtenida se seca a través de sulfato de sodio y se concentra bajo presión Una solución mezclada de acetato de se agrega al sólido seguido por agitación durante 2 horas o aproximadamente 2 a horas a la temperatura El sólido resultante se filtra bajo presión y se lava con una solución mezclada de acetato de El sólido filtrado se seca con aire caliente en un horno a durante 3 horas o aproximadamente 3 a 4 para obtener el compuesto deseado Esquema de Reacción 3 El Esquema de Reacción 3 ilustra un proceso de reacción cuando W es NH en el compuesto de la fórmula en donde n y m son iguales a como se definen en la fórmula Los procesos de reacción anteriores se ejemplifican en las siguientes reacciones por Etapa El compuesto unidad equivalente obtenido en la Etapa se disuelve en a con base en la unidad equivalente y la amina que contiene el anillo A a se agrega a la solución de reacción a la temperatura La solución se reacción se y se agita durante 9 horas o aproximadamente 9 a 11 a una temperatura de 85 a La mezcla de reacción se enfria a la temperatura y el sólido generado se filtra bajo presión seguido por lavado con acetato de El sólido filtrado se seca con aire caliente en un horno a durante horas o aproximadamente a para obtener el compuesto Etapa Fierro a y ácido clorhídrico concentrado a se agregan a una solución mezclada de a con base en la unidad equivalente y se somete a reflujo durante a El compuesto unidad equivalente obtenido en la Etapa se agrega a una mezcla de y se somete a reflujo durante horas o aproximadamente a La mezcla de reacción se filtra a través de un relleno de Celita bajo presión y se lava con una solución mezclada de El filtrado obtenido se destiló bajo presión y se disolvió en una solución mezclada de La capa orgánica se lava con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y La capa orgánica obtenida se seca a través de sulfato de sodio se filtra y se concentra bajo presión reducida para obtener el compuesto Etapa El compuesto unidad equivalente obtenido en la Etapa se disuelve en dimetilformamida a con base en la unidad equivalente y DECP a y DIPEA a se aqregan a la solución de reacción a una temperatura de 4 a La solución de reacción se agita durante 5 a 15 El compuesto a obtenido en la Etapa se agrega a la mezcla de y la mezcla se agita durante 11 horas o aproximadamente 11 a 13 La mezcla de reacción se diluye con acetato de y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y La capa orgánica se seca a través de sulfato de sodio se y se concentra bajo presión Acetato de etilo se agrega al sólido seguido por agitación durante horas o aproximadamente a El sólido resultante se filtra bajo presión y se lava con acetato de etilo y El sólido filtrado se seca con aire caliente en un horno a durante horas o aproximadamente a para obtener el compuesto La síntesis de los derivados de la presente invención puede ser llevada a cabo empleando un esquema de reacción general tales como los Esquemas de reacción y 3 mostrados y el análisis de masa puede ser llevado a cabo usando el aparato MicroMass La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de fórmula o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos como ingredientes activos para evitar o tratar las enfermedades de crecimiento anormal de las células provocadas por la sobreactividad de las cinasas de La dosis de los compuestos de fórmula o de las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos puede ser determinada a la luz de varios factores relevantes que incluyen la la el peso corporal y el sexo del sujeto a ser la ruta de administración y la severidad de la Por los compuestos de la fórmula pueden ser administrados en un rango de a 200 preferiblemente 10 a 100 una o dos veces al oralmente o la presente invención proporciona una biblioteca de compuestos que comprende uno o más de los compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos de la fórmula las hidratos y solvatos de los Los siguientes Ejemplos se proporcionan para ilustrar las modalidades preferidas de la presente y no tienen la intención de limitar el ámbito de la presente EJEMPLOS Ejemplo de Preparación Preparación del ácido a Etapa Preparación de Anhídrido acético y ácido fórmico m se mezclaron y se Se agregó de metilo a la mezcla de seguido por agitación durante 3 horas a la temperatura El solvente de reacción se extrajo bajo presión Por formiato de amonio y formamida se mezclaron y se agitaron durante aproximadamente 30 El material sintetizado en lo anterior se agregó a la solución de reacción seguido por agitación 8 horas a La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 12 El sólido generado se y se lavó con agua para obtener el compuesto del título Espectro de d Etapa Preparación de 4 Tieno se disolvió in ácido acético y bromo diluido con ácido acético se agregó lentamente a la solución La solución de reacción se agitó en un reactor sellado durante 18 horas a La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y el ácido acético se extrajo mediante destilación bajo presión La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo para generar un compuesto y el compuesto sólido resultante se filtró y se El compuesto del titulo se obtuvo sin purificación Espectro de d Etapa Preparación de Dimetilformamida y diclorometano se agregaron a un Cloruro de oxalilo diluido con diclorometano a la temperatura ambiente se agregó al reactor durante aproximadamente 30 se agregó al y la solución de reacción se calentó a reflujo durante 3 La temperatura de la solución de reacción se redujo y se agregó cuidadosamente agua al La capa orgánica se y la capa acuosa se sometió a extracción usando La capa orgánica extraída se secó a través de sulfato de sodio La capa orgánica seca se filtró y se destiló bajo presión y se secó con gas de nitrógeno para obtener el compuesto del título Espectro de d Etapa Preparación de amina obtenida en la Etapa 3 y amoniaco M se agitaron bajo un solvente de en una condición La temperatura externa se elevó a un rango de 95 a seguido por agitación durante 7 La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y el solvente se destiló bajo presión Se agregó agua destilada a la solución seguido por agitación durante 30 El compuesto sólido se filtró y se lavó con agua destilada dos El compuesto resultante se secó en un horno a para obtener el compuesto del título Espectro de d Etapa Preparación de obtenida en la Etapa y yoduro de cobre se agitaron bajo un solvente de Tributil se agregó lentamente a la mezcla seguido por calentamiento a reflujo durante 7 horas o La solución de reacción se enfrió a la temperatura Una solución acuosa de fluoruro de calcio y acetato de etilo se agregó a la solución de reacción y se agitó vigorosamente durante 3 horas o La solución de reacción se filtró a través de un relleno de Celita bajo presión y se lavó con acetato de etilo La capa orgánica del filtrado se y se secó a través de sulfato de sodio La capa orgánica seca se filtró y se destiló bajo presión y una solución mezclada de acetato de etilo se agregó a la seguido por agitación durante 1 La solución de reacción se filtró bajo presión reducida y se lavó con una solución mezclada de acetato de etilo El sólido filtrado se secó con aire caliente en un horno durante 3 horas o más para obtener el compuesto del titulo Espectro de d Etapa Preparación de carboaldehido obtenida en la Etapa 5 se agitó bajo los solventes de cloroformo y metanol La solución de reacción se enfrió a introduciendo gas de nitrógeno y suministrando gas de ozono durante 3 horas o El generador de ozono se retiró y la temperatura de la solución de reacción se elevó a la temperatura ambiente mientras que se introducía gas de Se agregó sulfuro de dimetilo a la mezcla de seguido por agitación durante 3 horas o más a la temperatura La solución de reacción se concentró bajo presión y se agregó acetato de etilo a la solución seguido por agitación durante una La solución de reacción se filtró bajo presión y el sólido filtrado se lavó con acetato de etilo El sólido filtrado se secó con aire caliente en un horno durante 3 horas o para obtener el compuesto del titulo Espectro de d Etapa Preparación de ácido Dihidrato de fosfato monobásico de sodio se disolvió en agua destilada y la solución de reacción se enfrió a o Por aminotieno obtenido en la Etapa 6 se disolvió en una solución mezclada de acetona y la solución resultante se agregó lentamente a una solución de reacción a o Por clorito de sodio se disolvió en agua destilada y la solución resultante se agregó lentamente a la solución de reacción a o Se agregó agua destilada a la solución de seguido por agitación durante 5 horas o La solución de reacción se filtró bajo presión y el sólido filtrado se lavó con dietil éter El sólido filtrado se agregó con etanol y la solución resultante se destiló bajo presión El sólido concentrado se secó con aire caliente en un horno durante 3 horas o más para obtener el compuesto del titulo Espectro de d Ejemplo de Preparación Preparación de Etapa Preparación de se agitó en un solvente de cloroformo Aminoacetaldehido dimetil acetal se agregó lentamente al seguido por agitación a hasta que aproximadamente la mitad de la solución de reacción se La solución de reacción se enfrió a la temperatura y la solución de reacción amarilla resultante se disolvió en cloroformo seguido por enfriamiento de la solución a o Cloroformiato de etilo y fosfito de trietilo se agregaron lentamente a la solución de La solución de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura La solución de reacción se enfrió a o se adicionó lentamente con tetracloruro de titanio y se sometió a reflujo durante 12 horas o La solución de reacción se enfrió a la temperatura y se agitó durante 12 horas o La mezcla de reacción se vertió a agua con hielo para separar la capa orgánica y la capa y la capa acuosa se lavó con Una solución saturada de tartrato de sodio se agregó a la capa se ajustó a pH 9 agregando amoniaco con y se sometió a extracción con La capa orgánica obtenida se secó a través de sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del titulo Espectro de d Etapa Preparación de Ácido sulfúrico se agregó a obtenida en la Etapa anterior y la mezcla se La solución de reacción se enfrió a o seguido por la adición lenta de nitrato de potasio La solución de reacción se agitó durante 3 horas o más a Una mezcla de agua con hielo se vertió a la mezcla de se ajustó a pH 12 agregando una solución 5N de seguido por agitación durante 12 horas o más a la temperatura El sólido generado se filtró bajo presión y el sólido filtrado se lavó con El sólido filtrado se secó con aire caliente en un horno durante 3 horas o más para obtener el compuesto del titulo Espectro de d Etapa Preparación de obtenida en la Etapa 2 anterior disolvió en diclorometano y la solución de reacción se enfrió a o se agregó lentamente mCPBA a la solución de seguido por agitación durante 10 horas o más a La mezcla de reacción se ajustó a pH 10 agregando solución 1N de y se sometió a extracción con La capa orgánica obtenida se secó a través de sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título Espectro de d nitroisoquinolina obtenida en la Etapa 3 anterior se disolvió en y se adiciono con a la temperatura La solución de reacción se sometió a reflujo durante 7 horas o La solución de reacción se enfrió a la temperatura y la solución de reacción se concentró destilando el solvente bajo presión El sólido concentrado se disolvió en y se agregó al mismo agua con La mezcla de reacción se sometió a extracción con La capa orgánica obtenida se secó a través de sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión El sólido concentrado se adicionó con una solución mezclada de acetato de seguido por agitación durante 2 horas o más a la temperatura El sólido resultante se filtró bajo presión y se lavó con una solución mezclada de acetato de El sólido filtrado se secó con aire caliente en un horno durante 3 horas o más para obtener el compuesto del titulo Espectro de d Ejemplo Preparación de Etapa Preparación de obtenida en la Etapa 4 del Ejemplo de Preparación 2 se disolvió en y se adicionó con cloroanilina a la temperatura La solución de reacción se colocó en un reactor y se agitó durante 10 horas o más a La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura y el sólido resultante se filtró bajo presión seguido por lavado con acetato de El sólido filtrado se secó con aire caliente en un horno durante 3 horas o más para obtener el compuesto del titulo Espectro de 300 MHz d 8 53 92 7 67 2 72 MS 314 Etapa Preparación de Fierro y ácido clorhídrico concentrado se agregaron a una solución mezclada de 50 y se sometieron a reflujo durante 1 obtenida en la Etapa 1 anterior se agregó a la solución de reacción y posteriormente se sometieron a reflujo durante o horas o La mezcla de reacción se filtró a través de un relleno de Celita bajo presión y se lavó con una solución mezclada de El filtrado obtenido se destiló bajo presión y se disolvió en una solución mezclada de La capa orgánica se y se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y La capa orgánica obtenida se secó a través de sulfato de sodio se y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 284 Ácido obtenido en la Etapa 7 del Ejemplo de Preparación 1 se disolvió en adicionada con DECP y DIPEA a se agitó durante 10 La solución de reacción mezclada se adicionó con obtenida en la Etapa 2 seguido por agitación durante 12 horas o La mezcla de reacción se diluyó con acetato de y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y La capa orgánica se secó a través de sulfato de sodio se y se concentró bajo presión El sólido concentrado se adicionó con acetato de seguido por agitación durante 2 horas o El sólido resultante se secó con aire caliente en un horno durante 3 horas o más para obtener el compuesto del titulo Espectro de 300 MHz d 11 56 33 14 s 8 s 8 47 8 00 7 63 7 7 19 42 461 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de trifluorometilanilina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del titulo MS 495 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de la Etapa 3 del Ejemplo 1 se excepto por el uso de y ácido WO obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del titulo 501 Ejemplo Preparación de Los procedimientos del Ejemplo 3 se excepto por el uso de obtenida en la Etapa 2 del Ejemplo 2 en lugar de obtenida en la Etapa 2 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del titulo MS 535 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de WO en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo MS 575 Ejemplo Preparación de carboxa ida Los procedimientos de la Etapa 3 del Ejemplo 1 se excepto por el uso de obtenida en ejemplo 5 y ácido WO para obtener el compuesto del titulo MS 615 Ejemplo Preparación de Etapa Preparación de 122 se disolvió en dicloroetano seguido por Se agregaron al mismo NBS 122 y AIBN seguido por agitación adicional durante 12 horas a El sólido resultante se filtró bajo presión y se secó con aire caliente en un horno durante 3 horas o más para obtener el compuesto del titulo Espectro de 300 MHz d 8 53 42 8 4 88 s 284 2 120 obtenido en la Etapa 1 anterior se disolvió en diclorometano seguido por La solución de reacción se adicionó con 126 y DIPEA 156 seguido por agitación adicional durante 3 horas a la temperatura La mezcla de reacción se diluyó con y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y La capa orgánica se secó a través de sulfato de sodio se y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del titulo Espectro de d MS 318 Etapa Preparación de obtenida en la Etapa 2 anterior se disolvió en seguido por La solución de reacción se adicionó con seguido por agitación bajo condiciones de hidrógeno durante aproximadamente 12 horas a la temperatura La mezcla de reacción se filtró a través de un relleno de Celita bajo presión se lavó con El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 288 Preparación de Los procedimientos de las Etapas y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de obtenida en la Etapa 3 anterior en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo MS 621 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de la Etapa 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de 5 y ácido WO para obtener el compuesto del titulo Espectro de MHz d MS 661 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de la Etapa 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de obtenida en el Ejemplo 7 y ácido carboxilico WO para obtener el compuesto del titulo 1 MS 635 Ejemplo Preparación de tieno Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de WO en lugar de obtenida en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de MHz d 539 Ejemplo Preparación de tieno Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de WO en lugar de la obtenida en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d s 553 Ejemplo Preparación de carboxamida Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de anilina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del título Espectro de d 427 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del título Espectro de d 48 s MS 529 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 525 Ejemplo Preparación de obtenida en la Etapa 4 del Ejemplo de Preparación 2 se disolvió en y se adicionó con Xantphos y CsCC La solución de reacción se selló y se agitó durante 4 horas o más a La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura se diluyó con acetato de y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y La capa orgánica se secó a través de sulfato de sodio se filtró y se concentró bajo presión El compuesto concentrado se purificó usando cromatografía en gel de sílice de para obtener el compuesto del título Espectro de d 349 Etapa Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de obtenida en la Etapa 1 en lugar de en la Etapa 2 del Ejemplo para obtener el compuesto del título Espectro de d 43 s MS 496 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo se repitieron en excepto por el uso de anisidina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d MS 457 Ejemplo Preparación de carboxamida Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de toluidina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del MS 441 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de isopropilanilina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de 300 MHz d 67 s 97 8 02 7 92 7 79 7 7 7 52 40 s 1 469 Ejemplo Preparación de Etapa Preparación de se disolvió en agua se y se adicionó con NaOH y La solución de reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos a la temperatura La mezcla de reacción se calibró para dar un pH en un rango de 8 a 9 agregando una solución acuosa de NaOH seguido por agitación adicional durante 10 horas o más a La mezcla de reacción se lavó 2 a 3 veces con tetracloruro de y la capa acuosa se calibró para dar un pH en un rango de 4 a 5 agregando HCl La mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante aproximadamente 3 horas a La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura y se calibró para dar un pH de 12 agregando una solución acuosa de NaOH El sólido resultante se filtró bajo presión y se lavó con agua El sólido filtrado se secó con aire caliente en un horno durante 3 horas o para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 141 2 Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de obtenida en la Etapa 1 en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del titulo Espectro de d MS 474 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de fluoroanilina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo 445 Ejemplo Preparación de carboxamida Los procedimientos de la Etapa 1 del Ejemplo 15 y las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo 15 para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 434 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de aminobenzonitrilo en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del título Espectro de d 452 Ejemplo Preparación de carboxamida Los procedimientos de la Etapa 1 del Ejemplo 15 y las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del título Espectro de d MS 478 Ejemplo Preparación de ieno Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de etoxianilina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 471 Ejemplo Preparación carboxamida Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de fenoxifenilo en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d MS 519 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del MS 443 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de isopropoxianilina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del Espectro de MHz d MS 485 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d MS 470 Preparación de dihidrobenzo tieno Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d MS ESI 485 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de dimetoxianilina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d MS 487 Ejemplo 31 Preparación de tieno Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de metoxianilina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del 475 Ejemplo Preparación Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de trimetoxianilina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del Espectro de N d MS 517 Ejemplo Preparación de Etapa Preparación de m obtenida en la Etapa 2 del Ejemplo de Preparación 2 se disolvió en etanol y se adicionó con cloruro de estaño a la temperatura La solución de reacción se agitó durante 4 horas o más q La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura se diluyó con acetato de y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y La capa orgánica se secó a través de sulfato de sodio se filtró y se concentró bajo presión El sólido concentrado se adicionó con dietil seguido por agitación durante 1 El sólido resultante se filtró bajo presión reducida para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 159 Etapa Preparación de Los procedimientos de la Etapa 3 del Ejemplo 1 se excepto por el uso de obtenida en la Etapa 1 anterior en lugar de en la Etapa 3 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del Espectro de d MS 336 Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 e repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 471 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del Espectro de d MS 481 Ejemplo 36 Preparación de tieno Etapa Preparación de se disolvió en se adicionó con hidróxido de potasio 378 seguido por reflujo durante 8 La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura se concentró bajo presión y se disolvió en acetato de La capa orgánica formada se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y La capa orgánica obtenida se secó a través de sulfato de sodio se concentró bajo presión y se recristalizó en etanol para obtener el compuesto del titulo Espectro de d Etapa Preparación de obtenida en la Etapa 1 anterior se adicionó con ácido fórmico seguido por agitación durante horas a La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura se concentró bajo presión y se lavó con El sólido filtrado se secó con aire caliente en un horno durante 6 horas o para obtener el compuesto del titulo Espectro de 300 MHz d 8 06 00 7 47 7 34 2 161 Etapa Preparación de ona obtenida en la Etapa 2 anterior y metanol se disolvieron en ácido acético m y se adicionaron lentamente con bromo durante un periodo de 5 a la temperatura seguido por agitación durante 5 a la temperatura La mezcla de reacción se concentró bajo presión y se adicionó con tiosulfato de seguido por agitación por algún El sólido resultante se filtró bajo presión y se lavó con El sólido filtrado se secó con aire caliente en un horno durante 6 horas o para obtener el compuesto del titulo 238 obtenida en la Etapa 3 se agregó a ácido sulfúrico y se calentó a La mezcla de reacción se adicionó con nitrato de potasio seguido por agitación durante 20 minutos a La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura y se agregó hielo con agua a la El sólido resultante se filtró bajo presión se lavó con y se recristalizó en para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 283 Etapa Preparación de nitroquinazolina obtenida en la Etapa 4 se agregó a POCI3 seguido por agitación durante 4 horas a La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura y la mezcla de reacción se destiló bajo presión seguido por adición de agua con La mezcla de reacción se sometió a extracción con La capa orgánica obtenida se secó a través de sulfato de sodio se y se concentró bajo presión para obtener el compuesto del titulo MS 301 Etapa Preparación de 88 obtenida en la Etapa 5 se disolvió en y se agregó a la misma La solución de reacción se y se agitó durante 10 horas o más a La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura y el sólido resultante se filtró bajo presión y se lavó con acetato de El sólido filtrado se secó con aire caliente en un horno durante 3 horas o para obtener el compuesto del titulo 392 amina obtenida en la Etapa 6 se disolvió en se adicionó con seguido por agitación durante 8 horas bajo gas de La mezcla de reacción se filtró a través de un relleno de Celita bajo presión y se lavó con una solución mezclada de El filtrado resultante se concentró bajo presión reducida y se purificó usando cromatografía en gel de para obtener el compuesto del título Espectro de d MS 285 Etapa Preparación de Ácido obtenido en la Etapa 7 del Ejemplo 1 se disolvió en se adicionó con DECP y DIPEA a seguido por agitación durante 10 La mezcla de reacción se adicionó con obtenida en la Etapa 7 seguido por agitación durante 10 horas a La mezcla de reacción se diluyó con acetato de y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y La capa orgánica se secó a través de sulfato de sodio se y se concentró bajo presión El sólido concentrado se adicionó con acetato de seguido por agitación durante 2 horas o El sólido resultante se filtró bajo presión se lavó con acetato de etilo y El sólido filtrado se secó con aire caliente en un horno durante 3 horas o para obtener el compuesto del titulo Espectro de MHz d 462 Ejemplo Preparación de Los procedimientos del Ejemplo 16 se repitieron en excepto por el uso del ácido el Ejemplo de Preparación 4 de la Publicación de Patente Coreana Número en lugar de ácido carboxilico en el ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d MS 497 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de cloroanilina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 33 7 99 41 460 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de bromoanilina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 1 MS 504 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de dicloroanilina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d MS 495 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de dicloroanilina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del titulo Espectro de d MS 495 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de dicloroanilina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de 300 MHz d 59 51 8 94 s 60 8 44 8 11 7 67 MS 495 Ejemplo Preparación carboxamida Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de tricloroanilina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo 529 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de metoxianilina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de MHz d MS 491 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de bencilamina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del título MS 441 Ejemplo 46 Preparación de tieno Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de Cu y en lugar de y propanol en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de 300 d 64 94 s s 8 7 94 s 7 90 7 7 45 7 46 427 Ejemplo Preparación Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de morfolinoanilina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d MS 512 Ejemplo 48 Preparación de pir imidino 7 carboxamida Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d MS 491 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de aminopirimidina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo 15 para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 429 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d MS 493 Ejemplo Preparación Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d MS 511 Ejemplo Preparación de carboxamida Etapa Preparación de Los procedimientos de las Etapas 3 y 4 del Ejemplo de Preparación 2 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 3 del Ejemplo de Preparación para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 209 2 carboxamida Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de nitroisoquinolina en lugar de nitroisoquinolina en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 447 Ejemplo Preparación de carboxamida Etapa Preparación de se disolvió en DMA y se adicionó con m Xantphos y a la temperatura La solución de reacción se selló y se agitó durante aproximadamente 3 horas bajo condiciones de microondas a La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura se diluyó con acetato de y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y La capa orgánica se secó a través sulfato de sodio se y se concentró bajo presión El compuesto concentrado se purificó usando cromatografía en gel de sílice de para obtener el compuesto del título Espectro de d MS 299 Etapa Preparación de carboxamida Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de obtenida en la Etapa 1 en lugar de en la Etapa 23 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de MHz d 446 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de etinilanilina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 450 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de isopropilamina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo 1 Espectro de d 393 Ejemplo Preparación de carboxamida Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de nitroindolina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo 468 Ejemplo Preparación de Etapa Preparación de Alcohol m se disolvió en diclorometano y se adicionó con XeF2 a La solución de reacción se agitó a una temperatura en el rango de 35 a hasta que se detuvo la generación de La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante aproximadamente 7 La mezcla de reacción se diluyó con acetato de y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y La capa orgánica se secó a través de sulfato de sodio se filtró y se concentró bajo presión El compuesto concentrado se purificó usando cromatografía en gel de sílice de hexano para obtener el compuesto del título Espectro de d 172 Etapa Preparación de Los procedimientos de la Etapa 2 del Ejemplo 1 se excepto por el uso de nitrobenceno obtenido en la Etapa 1 anterior en lugar de usar en la Etapa 2 del Ejemplo para obtener el compuesto del título Espectro de d MS 142 Etapa 3 Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 475 Ejemplo Preparación de Etapa Preparación de Metil éster del ácido carboxílico se disolvió en formamida seguido por reflujo durante 24 horas a La solución de reacción se enfrió lentamente a la temperatura El sólido resultante se se lavó con dietil y se para obtener el compuesto del titulo 91 Espectro de d 7 81 s 2 s Etapa 2 Preparación de se mezclaron y se sometieron a reflujo durante 4 horas a La solución de reacción se enfrió a la temperatura y la mezcla de reacción se concentró bajo presión La mezcla de reacción se adicionó con y se concentró adicionalmente bajo presión El residuo resultante se neutralizó con bicarbonato de se sometió a extracción con acetato de se y se para obtener el compuesto del titulo 81 Espectro de d Etapa Preparación de se disolvió en metanol se adicionó con y trietilamina y se agitó durante 5 horas bajo condiciones de presión de La mezcla de reacción se filtró a través de un relleno de Celita bajo presión y se El compuesto concentrado se purificó usando cromatografía en gel de sílice de etiloihexano para obtener el compuesto del título Espectro de d Etapa se disolvió en benceno se adicionó con NBS y AIBN y se sometió a reflujo durante 2 horas a La mezcla de reacción se enfrió lentamente a la temperatura y se adicionó con yoduro de potasio y DMF seguido por agitación durante 1 hora a Acetato de sodio se agregó a la seguido por agitación adicional durante 3 horas a se agregó acetato de sodio a la y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a La mezcla de reacción se sometió a extracción con acetato de se lavó con agua y Solución de se secó y se concentró bajo presión El compuesto concentrado se purificó usando cromatografía en gel de sílice de para obtener el compuesto del título Espectro de d 209 Etapa Preparación de se disolvió en adicionado con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N seguido por agitación durante 2 horas a la temperatura La solución de reacción se sometió a extracción con acetato de se y se filtró para obtener el compuesto del titulo Espectro de d Etapa Preparación de tieno carboaldehido se disolvió en diclorometano se adicionó con Mn02 seguido por agitación durante 2 La mezcla de reacción se filtró a través de un relleno de Celita bajo presión y se concentró para obtener el compuesto del titulo Espectro de d Etapa Preparación de ácido carboxilico Los procedimientos de la Etapa 7 del Ejemplo 1 se excepto por el uso de carboaldehido en lugar de para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 181 Etapa Preparación de Los procedimientos del Ejemplo 1 se repitieron excepto por el uso de ácido en lugar de ácido en la Etapa 3 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 446 Ejemplo Preparación tieno Etapa Preparación de dimetilmetanamina se disolvió en THF y se adicionó con dimetilamina 2 M en La solución de reacción se enfrió a y se agregó lentamente a la misma seguido por agitación durante 12 horas o más a la temperatura La mezcla de reacción se adicionó con y se sometió a extracción con acetato de La capa orgánica separada se secó a través de sulfato de sodio se y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 215 Fierro y ácido clorhídrico concentrado 5 se agregaron a seguido por reflujo durante 1 La solución de reacción mezclada se adicionó con obtenida en la Etapa y se sometió a reflujo durante 1 La mezcla de reacción se filtró a través de un relleno de Celita bajo presión y se lavó con etanol y El filtrado resultante se destiló bajo presión y se disolvió en acetato de La capa orgánica formada se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y La capa orgánica obtenida se secó a través de sulfato de sodio se filtró y se concentró bajo presión El compuesto concentrado se purificó usando cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título Espectro de d 7 12 79 54 64 45 MS 185 obtenida en la Etapa 2 anterior y obtenida en la Etapa 4 del Ejemplo de Preparación 2 se disolvieron en y se adicionaron con Xantphos y CS2CO3 La solución de reacción se y se agitó durante 3 horas a La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura y se sometió a extracción con agua y acetato de La capa orgánica separada se lavó con se secó a través sulfato de sodio se y se concentró bajo presión El compuesto concentrado se purificó usando cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título Espectro de d MS 371 Etapa 4 Preparación de Fierro y ácido clorhídrico concentrado se agregaron a seguido por reflujo durante 1 La solución de reacción mezclada se adicionó con obtenida en la Etapa 3 seguido por reflujo durante La mezcla de reacción se filtró a través de un relleno de Celita bajo presión y se lavó con etanol y El filtrado resultante se destiló bajo presión y se disolvió en La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y La capa orgánica obtenida se secó a través sulfato de sodio se y se concentró bajo presión El compuesto concentrado se purificó usando cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título Espectro de d Ácido obtenido en la Etapa 7 del Ejemplo de Preparación 1 se disolvió en y se adicionó con HATO y DIPEA seguido por agitación durante 30 La solución de reacción mezclada se adicionó con obtenida en la Etapa 4 seguido por agitación durante 12 horas o La mezcla de reacción se diluyó con acetato de y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y La capa orgánica se secó a través de sulfato de sodio se y se concentró bajo presión El sólido concentrado se adicionó con acetato de y se agitó durante 1 hora o El sólido resultante se filtró bajo presión y se lavó con acetato de etilo y dietil El sólido filtrado se secó bajo condiciones de vacio durante 3 horas o más para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 519 Ejemplo Preparación de Preparación Los procedimientos de las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 59 se excepto por el uso de pirrolidina en lugar de dimetilamina en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 211 Etapa Preparación de Los procedimientos de las Etapas 4 y 5 del Ejemplo 59 se repitieron en excepto por el uso de obtenida en la Etapa 1 anterior en lugar de en la Etapa 3 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de 300 d 11 56 s 33 8 94 s 58 8 49 7 99 7 62 7 35 7 17 55 s 50 2 42 1 74 MS 545 Ejemplo 61 Preparación de a tieno Los procedimientos de las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 59 se repitieron en excepto por el uso de dietilamina en lugar de dimetilamina en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 213 Etapa Preparación de Los procedimientos de las Etapas 4 y 5 del Ejemplo 59 se repitieron en excepto por el uso de obtenida en la Etapa 1 anterior en lugar de en la Etapa 3 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d MS ESI 547 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de cloroanilina en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 539 Ejemplo Preparación de Preparación Los procedimientos de las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 59 se repitieron en excepto por el uso de piperidina en lugar de dimetilamina en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 225 Etapa Preparación de Los procedimientos de las Etapas 4 y 5 del Ejemplo 59 se repitieron en excepto por el uso de obtenida en la Etapa 1 anterior en lugar de en la Etapa 3 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo 1 Espectro de d 558 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas y 5 del Ejemplo 59 se repitieron en excepto por el uso de morfolina en lugar de dimetilamina en la Etapa 1 del Ejemplo 59 para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 560 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 4 y 5 del Ejemplo 59 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de dimetilamina en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d MS 573 Ejemplo Preparación de Etapa Preparación de Los procedimientos de las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 59 se repitieron en excepto por el uso de diisopropilamina en lugar de dimetilamina en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo 41 Espectro de d 241 Etapa Preparación de Los procedimientos de las Etapas 4 y 5 del Ejemplo 59 se repitieron en excepto por el uso de obtenida en la Etapa 1 anterior en lugar de en la Etapa 3 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d MS 575 Ejemplo Preparación de Etapa 1 Preparación de y 1 obtenida en la Etapa 4 del Ejemplo de Preparación 2 se disolvieron en isopropanol y la solución de reacción se seguido por agitación durante horas a La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura y el sólido resultante se filtró bajo presión seguido por lavado con isopropanol y dietil El sólido filtrado se secó bajo condiciones de vacio para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 373 de Fierro y ácido clorhídrico concentrado se agregaron a y se sometieron a reflujo durante 1 La solución de reacción mezclada se adicionó con obtenida en la Etapa 1 y se sometió a reflujo durante 3 La mezcla de reacción se filtró a través de un relleno de Celita bajo presión y se lavó con etanol y El filtrado resultante se destiló bajo presión y se disolvió en La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y La capa orgánica obtenida se secó a través de sulfato de sodio se y se concentró bajo presión El compuesto concentrado se purificó usando cromatografía en gel de sílice de para obtener el compuesto del titulo Espectro de N d 343 Etapa Preparación de Ácido m obtenido en la Etapa 7 del Ejemplo de Preparación 1 se disolvió en y se adicionó con HATU y DIPEA seguido por agitación durante 30 La solución de reacción mezclada se adicionó con obtenida en la Etapa 2 seguido por agitación durante 12 horas o La mezcla de reacción se diluyó con acetato de y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y La capa orgánica se secó a través de sulfato de sodio se y se concentró bajo presión El sólido concentrado se adicionó con acetato de seguido por agitación durante 1 hora o El sólido resultante se filtró bajo presión y se lavó con acetato de etilo y dietil El sólido filtrado se secó bajo condiciones de vacio durante 3 horas o para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 520 Ejemplo Preparación de de de se disolvió en diclorometano y se adicionó con de La solución de reacción se enfrió a y se adicionó lentamente con seguido por agitación durante 3 horas a la temperatura La mezcla de reacción se adicionó con y se sometió a extracción con La capa orgánica separada se secó a través de sulfato de sodio se y se concentró bajo presión El compuesto concentrado se purificó usando cromatografía en gel de sílice de para obtener el compuesto del título Espectro de d 356 de Fierro y ácido clorhídrico concentrado se agregaron a y se sometieron a reflujo durante 1 La solución de reacción mezclada se adicionó con de obtenido en la Etapa 1 y se sometieron a reflujo adicionalmente durante 1 La mezcla de reacción se filtró a través de un relleno de Celita bajo presión y se lavó con etanol y El filtrado resultante se destiló bajo presión reducida y se disolvió en etanol y La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y La capa orgánica obtenida se secó a través de sulfato de sodio se y se concentró bajo presión El compuesto concentrado se purificó usando cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título Espectro de d 326 Etapa Preparación de de de butilo obtenido en la Etapa 2 anterior y obtenida en la Etapa 4 del Ejemplo de Preparación 2 se disolvieron en y se adicionaron con Xantphos y CS2CO3 La solución de reacción se y se agitó durante 3 horas a La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura y se sometió a extracción con agua y acetato de La capa orgánica separada se lavó con se secó a través de sulfato de sodio se y se concentró bajo presión El compuesto concentrado se purificó usando cromatografía en gel de sílice de para obtener el compuesto del título Espectro de d 513 4 carboxilato de Fierro m y ácido clorhídrico concentrado se agregaron a y se sometieron a reflujo durante 1 La solución de reacción mezclada se adicionó con de obtenido en la Etapa 3 y se sometió a reflujo durante 3 La mezcla de reacción se filtró a través de un relleno de Celita bajo presión y se lavó con etanol y El filtrado obtenido se destiló bajo presión y se disolvió en La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y La capa orgánica obtenida se secó a través sulfato de sodio anhidro se y se concentró bajo presión El compuesto concentrado se purificó usando cromatografía en gel de sílice de etilorhexano para obtener el compuesto del título Espectro de d 483 Etapa Preparación de de Ácido obtenido en la Etapa 7 del Ejemplo de Preparación 1 se disolvió en y se adicionó con HATU y DIPEA seguido por agitación durante 30 La solución de reacción mezclada se adicionó con de obtenido en la Etapa 4 seguido por agitación durante 12 horas o La mezcla de reacción se diluyó con acetato de y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y La capa orgánica se secó a través sulfato de sodio se y se concentró bajo presión El sólido concentrado se adicionó con acetato de y se agitó durante 1 hora o El sólido resultante se filtró bajo presión y se lavó con acetato de etilo y dietil El sólido filtrado se secó bajo condiciones de vacio durante 3 horas o más para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 660 Ejemplo Preparación de clorhidrato de carboxilato de obtenido en la Etapa 5 del Ejemplo 68 se disolvió en acetato de etilo y se adicionó con a una solución de ácido clorhídrico solución 4N en La solución de reacción se agitó durante 12 horas o más a la temperatura El sólido resultante se filtró bajo presión se lavó con acetato de etilo y dietil y se secó bajo presión para obtener el compuesto del título 560 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de metioxianilina en lugar de en la Etapa 15 del Ejemplo para obtener el compuesto del título Espectro de d 491 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de dimetilbenzamida en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del título Espectro de d 497 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de metilbenzamida en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del título Espectro de d 483 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de fluoroanilina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del título Espectro de d 479 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de fluoroanilina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 523 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de la Etapa 1 del Ejemplo 15 y las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo 15 para obtener el compuesto del titulo Espectro de d Ejemplo Preparación de Los procedimientos de la Etapa 1 del Ejemplo 15 y las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo 11 Espectro de d MS 475 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de 300 MHz d 57 34 8 94 s 8 58 8 47 8 01 475 Ejemplo Preparación de tieno Los procedimientos de la Etapa 1 del Ejemplo 15 y las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 484 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 494 Ejemplo Preparación de carboxamida Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de MHz d MS 469 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 7 61 7 13 7 04 4 12 68 35 s 2 43 s 501 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del título Espectro de d 511 Ejemplo Preparación de carboxamida Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de aminoacetofenona en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del título Espectro de d s s MS 469 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de aminof enil metanosulf onamida en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del título Espectro de d MS 519 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del título Espectro de d 63 8 95 s 59 8 52 8 36 8 7 97 67 7 2 43 MS 504 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del 1 para obtener el compuesto del 505 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 8 549 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del título Espectro de d 553 Ejemplo Preparación de ieno carboxamida Los procedimientos de la Etapa 1 del Ejemplo 15 y las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de anilina en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del título Espectro de d 462 Ejemplo Preparación de carboxamida Los procedimientos de la Etapa 1 del Ejemplo 15 y las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de anilina en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 462 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de 300 d 56 8 94 58 s 8 48 7 99 7 87 533 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 534 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de fluoroanilina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de 300 MHz D d 11 58 51 94 s 8 8 46 8 22 479 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de cloroanilina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 538 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de dimtilbenzamida en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d MS 498 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo 4 Espectro de d 4 H 484 Ejemplo Preparación de Etapa Preparación de NaH se agregó a THF a Por 1 se disolvió en THF y la solución se agregó lentamente a la solución Yodometano se agregó lentamente a la solución mezclada a la misma seguido por agitación durante 2 La solución de reacción se concentró bajo presión y se adicionó con agua y acetato de La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de se secó a través de sulfato de sodio y se concentró bajo presión El compuesto concentrado agregado agregado se purificó usando cromatografía en gel de sílice de para obtener el compuesto del título Espectro de d 177 Etapa Preparación de obtenido en la Etapa 1 anterior y se agregaron a THF y se agitaron durante 5 horas bajo condiciones de La solución de reacción se filtró a través de un relleno de Celita para eliminar el seguido por lavado con El solvente orgánico se concentró bajo presión reducida y se purificó usando cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título Etapa Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de obtenida en la Etapa 2 anterior en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 481 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de la Etapa 1 del Ejemplo 15 y las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d MS 489 Ejemplo Preparación de tieno Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de metilftalimida en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d MS 510 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de metoxipiridina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d MS 458 Ejemplo Preparación de Etapa Preparación de se disolvió en ácido sulfúrico y se adicionó con NaN03 La solución de reacción se agitó durante aproximadamente 1 hora a La mezcla de reacción se calibró para dar un pH en un rango de 8 a 9 agregando una solución acuosa de NaOH La mezcla de reacción se diluyó con y se lavó con agua La capa orgánica se secó a través de sulfato de sodio se y se concentró bajo presión El compuesto concentrado se purificó usando cromatografía en gel de para obtener el compuesto del título Espectro de d 220 Etapa Preparación de trifluoroetanona obtenida en la Etapa 1 anterior se disolvió en seguido por La solución de reacción se adicionó con y se agitó adicionalmente bajo condiciones de hidrógeno durante aproximadamente 12 horas a la temperatura La mezcla de reacción se filtró a través de un relleno de Celita bajo presión y se lavó con El sólido filtrado se secó con aire caliente en un horno durante 3 horas o para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 190 Etapa Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de obtenida en la Etapa 2 anterior en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d MS 523 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de aminopropiofenona en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 483 Ejemplo Preparación de ieno Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de aminohexanofenona en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d MS 525 Ejemplo Preparación de Etapa Preparación de se disolvió en dimetilformamida y se adicionó con trietilamina Ac20 y La solución de reacción se agitó durante aproximadamente 4 horas a la temperatura La mezcla de reacción se adicionó con agua y se agitó durante aproximadamente 1 El sólido resultante se filtró bajo presión y se lavó con agua El sólido filtrado se secó con aire caliente en un horno durante 3 horas o more para obtener el compuesto del titulo Espectro de d MS 206 Etapa 2 Preparación de obtenida en la Etapa 1 anterior se disolvió en etanona y se La solución de reacción se adicionó con seguido por agitación bajo condiciones de hidrógeno durante aproximadamente 12 horas o más a temperatura La mezcla de reacción se filtró a través de un relleno de Celita bajo presión y se lavó con El sólido filtrado se secó con aire caliente en un horno durante 3 horas o más para obtener el compuesto del titulo 176 Etapa Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de la obtenida en la Etapa 2 anterior en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de MHz d 509 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de fluoroanilina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del título Espectro de MHz d MS 479 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del título Espectro de d MS 495 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 97 se repitieron en excepto por el uso de indazol para obtener en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 481 Ejemplo Preparación de benzoato de metilo Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de aminobenzoato de metilo en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 485 Ejemplo Preparación de Etapa Preparación de 1 NaH se agregó a a Por se disolvió en THF y te solución mezclada se agregó lentamente a la solución Se agregó yodometano a la solución de reacción a la misma seguido por agitación durante 3 horas a la temperatura La solución de reacción se concentró bajo presión y se adicionó con agua y acetato de La mezcla de reacción se adicionó con agua destilada para se diluyó con acetato de y se lavó con agua La capa orgánica se secó a través de sulfato de sodio y se concentró bajo presión El compuesto concentrado metil agregado agregado se purificó usando cromatografía en gel de sílice de para obtener el compuesto del título Espectro de d MS 178 Etapa Preparación de Fierro y ácido clorhídrico concentrado se agregaron a y se sometió a reflujo durante 1 La solución de reacción mezclada se adicionó con obtenido en la Etapa 1 y se sometió a reflujo adicionalmente durante 3 horas o La mezcla de reacción se filtró a través de un relleno de Celita bajo presión y se lavó con El filtrado obtenido se destiló bajo presión y se disolvió en La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y La capa orgánica obtenida se secó a través sulfato de sodio se y se concentró bajo presión para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 148 Etapa Preparación de carboxamida Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de obtenida en la Etapa 2 anterior en lugar de cloroanilina en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 481 Ejemplo Preparación de Etapa Preparación de Los procedimientos de la Etapa 1 del Ejemplo 109 se repitieron para obtener el compuesto del titulo Espectro de d MS 178 Etapa Preparación de Los procedimientos de la Etapa 2 del Ejemplo 109 se repitieron para obtener el compuesto del titulo Espectro de d MS 148 Etapa Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de obtenida en la Etapa 2 anterior en lugar de cloroanilina en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del título Espectro de d 481 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de la Etapa 1 del Ejemplo 15 y las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de anilina en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del título Espectro de d 442 Ejemplo Preparación de ieno Etapa Preparación de Los procedimientos de la Etapa 1 del Ejemplo 97 se excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Etapa Preparación de carboxamida Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de obtenida en la Etapa 1 anterior en lugar de cloroanilina en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo 3 Espectro de d 480 Ejemplo Preparación de de Etapa Preparación de Los procedimientos de la Etapa 1 del Ejemplo 1 se excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 319 Etapa Preparación de de ácido amina m obtenida en la Etapa 1 trietilamina 1 y DMAP se disolvieron en CH2CI2 y se adicionaron lentamente con dicarbonato de a La solución de reacción se agitó durante 3 horas a la temperatura se diluyó con acetato de y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y La capa orgánica se secó a través de sulfato de sodio se y se concentró bajo presión para obtener el compuesto del titulo 419 Etapa Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de éster del ácido carboxilico obtenido en la Etapa 2 anterior en lugar de en la Etapa 2 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo 566 Ejemplo Preparación de clorhidrato de de butilo obtenido en el ejemplo 113 se disolvió en acetato de etilo y se adicionó con 4M en La solución de reacción se agitó durante 5 y entonces el filtrado se para obtener el compuesto del titulo 467 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de fluoroanilina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 479 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de fluoroanilina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 479 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del título Espectro de d 543 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa del ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d MS 515 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 7 7 7 09 98 4 77 55 40 MS 481 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de morfolinoanilina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 542 Ejemplo Preparación de carboxamida Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de aminobenzotiazol en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de 6 484 Ejemplo Preparación de clorhidrato de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 11 3 y Ejemplo 114 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo 466 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de difluoroanilina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d MS 515 Ejemplo Preparación de Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d 436 Ejemplo Preparación de carboxamida Los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 1 se repitieron en excepto por el uso de piperidina en lugar de en la Etapa 1 del Ejemplo para obtener el compuesto del titulo Espectro de d MS 419 Los compuestos obtenidos en los Ejemplos 1 a 125 se representan por las siguientes fórmulas mostradas en la Tabla 1 Tabla 1 Los compuestos preparados en los Ejemplos se evaluaron para ensayos biológicos de la siguiente Ejemplo Experimental Evaluación de la actividad de la RAF cinasa Los compuestos preparados en los Ejemplos se evaluaron por su actividad inhibidora contra tres subtipos de es Y340D Y341D de tipo normal y usando el Servicio de Perfilado de Cinasas de acuerdo con la instrucciones del Los niveles de la inhibición enzimática de los compuestos se calcularon como la inhibición porcentual a varias Con base en la inhibición se graficaron las curvas de usando el paquete informático GraphPad Los valores de IC50 de los compuestos representativos contra la se listan en la Tabla y el Vemurafenib se usó como un Tabla 2 Ejemplo Experimental Evaluación de la actividad de las cinasas DDRl y DDR2 En los compuestos preparados en los Ejemplos se evaluaron por su actividad inhibidora contra las cinasas DDRl y DDR2 usando el Servicio de Identificación y Perfilado de Cinasas Los Valores de de los compuestos representativos se listan en la Tabla y el Vemurafenib se usó como un Tabla 3 Ejemplo Experimental Evaluación de la inhibición del crecimiento celular de las células con mutación del gen He de carcinoma Los compuestos de la invención que tienen actividad inhibidora para las cinasas de los derivados de o las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente se evaluaron por sus actividades inhibidoras sobre la proliferación de las células de la siguiente Las células con mutación del gen las lineas celulares de células HepG2 se obtuvieron de la ATCC Type Culture Las lineas de células HepG2 se incubaron en un medio suplementado con de FBS y de bajo de y de Las lineas de células se transfirieron a placas de 96 pozos a una densidad de y se cultivaron durante 18 horas o Las lineas de células se trataron con 10 de los compuestos de y se cultivaron durante 72 Para evaluar las viabilidades de las las líneas de células HepG2 se fijaron con TCA al se tiñeron con SRB y la absorbancia se midió a 540 Después se calculó la GI50 de los es la concentración del fármaco que provoca de reducción en la proliferación de las células Las velocidades de crecimiento de las células cancerosas se calcularon por medio de la Ecuación 1 o Ecuación 1 100 Ecuación 2 Para En las Ecuaciones 1 y se refiere a la densidad de las células no la cual es la absorbancia en los grupos de crecimiento celular del se refiere a la densidad de las células cultivadas agregando solo el y se refiere a la densidad de las células tratadas con los compuestos de El valor de es la concentración de los compuestos de prueba cuando el valor de la Ecuación 1 es lo cual indica la concentración de los compuestos de prueba necesaria para reducir el crecimiento de las células cancerosas al A cada los conpuestos de prueba se compararon con un El Vemurafenib se usó como el y los valores de IC5o de cada conpuesto de midieron como se muestra en la Tabla Tabla 4 Ejemplo Experimental Evaluación de la inhibición del crecimiento celular de las células con mutación del gen Los compuestos inventivos que tienen actividad inhibidora para las cinasas de los derivados de pirimidina o las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente se evaluaron por sus actividades inhibidoras sobre la proliferación de las células de la siguiente Las células con mutación del gen las lineas de células se obtuvieron de la ATCC Type Culture Las lineas de células se incubaron en un medio MEM suplementado con de FBS y de bajo de y 955 de Las lineas de células se transfirieron a placas de 96 pozos a una densidad de y se cultivaron durante 18 horas o La células se trataron con 10 nM de los compuestos de y se cultivaron durante 72 Para evaluar las viabilidades de las las lineas de células se fijaron con TCA al se tiñeron con SRB y la absorbancia se midió a 540 se calculó la de los es la concentración del fármaco que provoca de reducción en la proliferación de las células Las velocidad de crecimiento de las células cancerosas se calcularon por medio de la Ecuación 1 o Ecuación 1 100 Ecuación 2 Para En las Ecuaciones 1 y se refiere a la densidad de las células no la cual es la absorbancia en los grupos de crecimiento celular del se refiere a la densidad de las células cultivadas agregando solo el y se refiere a la densidad de las células tratadas con los compuestos de El valor de es la concentración de los compuestos de prueba cuando el valor de la Ecuación 1 es lo cual indica la concentración de los compuestos de prueba necesaria para reducir el crecimiento de las células cancerosas al A cada los conpuestos de prueba se compararon con un El Vemurafenib se usó como el y los valores de de cada compuesto de midieron como se muestra en la Tabla Tabla 5 Como se demuestra los compuestos los derivados de que tienen actividad inhibidora para las cinasas de pueden inhibir de forma efectiva varias cinasas de proteina incluyendo DDR1 y y por lo pueden ser individualmente o en para la prevención y el tratamiento de las enfermedades asociadas con el crecimiento aberrante de las las cuales son provocadas por la mutación o la sobreexpresión de las proteínas RAS o la sobre activación de sus cinasas de insufficientOCRQuality

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un derivado de tieno[3,2-d]pirimidina de la fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo: (I) caracterizado porque, A es hidrógeno, alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3-6 heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, arilo de C6-nu o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde, dicho arilo o heteroarilo está reducido o sustituido opcionalmente con hidrógeno; W es O, S, S(O), S(O)2, NH, -NHNH- o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; X e Y son cada una independientemente CH o N; Z es hidrógeno, alquilo de C1-3 o NR3R4, en donde, dichas R3 y R4 son cada una independientemente hidrógeno, alquilo de C1-6, o -(CH2)q-B-, B que representa NR5R6, alcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3_6 o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci_3 o alcoxi de Ci_ 3, en donde, dicho alquilo o alcoxi está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, -CF3, -NO2, -OH, -CN, alcoxi de Ci-6, alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, NR7R8, -NHSO2R9, -S02R10, -C(O)R11, -NHC(O)R12, -NHC(0)0R13, - S ( O )R14, cicloalquilo de C3-5, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, arilo de Od-io^ ariloxi de Oe-io, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroariloxi de 5 a 10 miembros, en donde, dicha R2 se conecta a A por medio de -(CH2)p- o sustituida con alquilo de C1-4, alquilo de C2-4, alquilcarbonilo de C1-4 o uno o más átomos de halógeno; R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 Y R14 son cada una independientemente hidrógeno, -NH2, alquilo de Ci-6, alcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3_6 o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, dichos alquilo, alcoxi, cicloalquilo o heterocicloalquilo que están no sustituidos o sustituidos con uno o más átomos de halógeno; q es un entero que varia de 0 a 3; p es un entero que varia de 0 a 3; m es un entero que varia de 0 a 5; n es un entero que varia de 0 a 2; y cuando A es hidrógeno, m es 0.
2. El derivado de tieno[3,2-d]pirimidina o su sal aceptable farmacéuticamente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, A es arilo de CÉ-IO O heteroarilo de 5 a 10 miembros.
3. El derivado de tieno [3,2—d]pirimidina o su sal aceptable farmacéuticamente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, W es NH.
4. El derivado de tieno[3,2-d]pirimidina o su sal aceptable farmacéuticamente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, Z es NR3R4.
5. El derivado de tieno[3,2-d]pirimidina o su sal aceptable farmacéuticamente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, X es CH e Y es N.
6. El derivado de tieno[3,2-d]pirimidina o su sal aceptable farmacéuticamente de conformidad con la reivindicación 1 el cual, se caracterizado porque, se selecciona del grupo que consiste de 1) 4-amino-N-(1-((4-clorofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno [3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 2) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(trifluorometil)fenil)-amino)isoquinolin-5-il)tieno [3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 3) N-(1-((4-clorofenil)amino-6-metilisoquinolin-5-il)-4- (ciclopropilamino)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 4) 4-(ciclopropilamino)-N-(6-metil-l-((3- (trifluorometil)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2— d]pirimidino-7-carboxamida; 5) 4-amino-N-(6-metil-l-((3-(4-metil-1H-imidazol-l-il)-5- (trifluorometil)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2- d]pirimidino-7-carboxamida; 6) 4-(ciclopropilamino)-N-(6-metil-l-((3-(4-metil-lH- imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 7) 4-amino-N-(1-((4-(4-etilpiperazin-l-il)metil)-3- (trifluorometil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 8) 4-(ciclopropilamino)-N-(1-((4-((4-etilpiperazin-l-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 9) N-(1-((4-((4-etilpiperazin-l-il)metil)-3- (trifluorometil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)-4- (metilamino)eitno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 10) 4-amino-N-(1-((4-(4-etilpiperazin-l-il)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 11) 4-amino-N-(1-((4-((4-etilpiperazin-l-il)metil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 12) 4-amino-N-(6-metil-l-((3-trifluorometil)fenil)-amino)isoquinolin-5-il)tieno [3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 13) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 14) 4-amino-N-(1-((2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno [3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 15) 4-amino-N-(6-metil-l-((4-(trifluorometil)fenil)- amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 16) 4-amino-N-(1-((4-metoxifenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 17) 4-amino-N-(6-metil-1-(p-tolilamino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 18) 4-amino-N-(1-((4-isopropilfenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 19) 4-amino-N-(1-((5-(t-butil)isoxazol-3-il)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 20) 4-amino-N-(1-((4-fluorofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno [3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 21) 4-amino-N-(6-metil-l-(tiazol-2-ilamino)isoquinolin-5-il )tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 22) 4-amino-N-(1-((4-cianofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-tieno [3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 23) 4-amino-N-(6-metil-l-(quinolin-5-ilamino)isoquinolin- 5—i1)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 24 ) 4-amino-N-(1-((4-etoxifenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il )tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 25) 4-amino-N-(6-metil-l-((4- fenoxifenil)amino)isoquino1in-5-i1)tieno[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida; 26) 4-amino-N-(1-((4-hidroxifenil)amino)-6- metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 27) 4-amino-N-(1-((4-isopropoxifenil)amino)-6- metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 28) 4-amino-N-(1-((4-(dimetilamino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 29) 4-amino-N-(1-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2—d]pirimidino-7-carboxamida; 30) 4-amino-N-(1-((3,4-dimetoxifenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 31) 4-amino-N-(1-((3-fluoro-4-metoxifenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno [3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 32) 4-amino-N-(6-metil-1-((3,4,5-trimetoxifenil)-amino)isoquinolin-5-il)tieno [3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 33) 4-amino-N-(6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 34) 4-amino-N-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno [3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 35) 4-amino-N-(6-metil-l-((5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)amino)isoquinolin-5-il)tieno [3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 36) 4-amino-N-(4-((4-clorofenil)amino)-7-metilquinazolin- 8-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 37) 4-(ciclopropilamino)-N-(1-((4-metoxifenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il )tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 38 ) 4-amino-N-(1-((3-clorofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno [3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 39) 4-amino-N-(1-((3-bromofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 40) 4-amino-N-(1-(2,4-diclorofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 41) 4-amino-N-(1-((3,4-diclorofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 42) 4-amino-N-(1-((3,5-diclorofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 43) 4-amino-N-(6-metil-1-((3,4,5-triclorofenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 44) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-metoxifenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 45) 4-amino-N-(l-bencilamino-6-metilisoquinolin-5-il)tieno [3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 46) 4-amino-N-(6-metil-l-fenoxiisoquinolin-5-il)tieno [3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 47) 4-amino-N-(6-metil-l-((4-morfolinofenil)-amino)isoquinolin-5-il)tieno [3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 48) N—(1—((4—(1H-pirrol-l-il)fenil)amino-6-metilisoquinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 49) 4-amino-N-(6-metil-l-(pirimidin-4-ilamino)- isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 50) 4-amino-N-(1-((4-difluorometoxi)fenil)amino)-6- metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 51) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-trifluorometoxi)fenil)-amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 52) 4-amino-N-(1-((4-clorofenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 53) 4-amino-N-(5-((4-clorofenil)amino)naftalen-1-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 54) 4-amino-N-(1-((4-etinilfenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 55) 4-amino-N-(1-(isopropilamino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno [3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 56) 4-amino-N-(1-(indolin-6-ilamino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno [3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 57) 4-amino-N-(1-((4-(fluorometoxi)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno [3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 58) N-(1-(4-clorofenilamino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno [3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 59) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-((dimetilamino)metil)-fenil)amino-6-metilisoquinolin-5-il)tieno [3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 60) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-(pirrolidin-l-ilmetil)- fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 61) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-((dietilamino)metil)- fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida; 62) 4-amino-N-(1-((1,4-dietil-l,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-il)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 63) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-(piperidin-1-ilmetil)fenil)-amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2—d]pirimidino-7-carboxamida; 64) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-(morfolinometil)-fenil)amino)-6-raetilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 65) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-((4-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 66) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-((diisopropilamino)-metil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 67) 4-amino-N-(6-metil-l-((3-(metilsulfonamido)fenil)-amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 68) 4-(5((5-(4-aminotieno[3,2—d]pirimidino-7-carboxamido)-6-metilisoquinolin-l-il)amino)-2-clorobencil)-piperazino-l-carboxilato de ter-butilo; 69) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-(piperazin-1-ilmetil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2— d]pirimidino-7-carboxamida; 70) 4-amino-N-(1-((3-cloro-4-metoxifenil)amino)-6- metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 71) 4-amino-N-(1-((3-(dimetilcarbamoil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 72) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(metilcarbamoil)fenil)-amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 73) 4-amino-N-(1-((4-cloro-2-fluorofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 74) 4-amino-N-(1-((4-bromo-2-fluorofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]irimidino-7-carboxamida; 75) 4-amino-N-(1-((4-metoxibencil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno [3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 76) 4-amino-N-(1-((4-clorobencil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno [3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 77) 4-amino-N-(l-(2-(4-clorofenil)hidrazinil)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno [3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 78) 4-amino-N-(1-((3-((dimetilamino)metil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno [3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 79) 4-amino-N-(6-metil-l-((4-oxo-4H-cromen-6- il)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7- carboxamida; 80) N-(1-((3-acetilfenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)- 4-aaminotieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 81) 4-amino-N-(1-((4-(2-metoxietoxi)fenil)amino)-6- metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 82) 4-amino-N-(6-metil-l-((3-(trifluorometoxi)- fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 83) N-(1-((4-acetilfenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 84) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-(metilsufonamido)fenil) amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2—d]pirimidino-7-carboxamida; 85) 4-amino-N-(6-metil-l-((3-(metilsulfonil)fenil)-amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2—d]pirimidino-7-carboxamida; 86) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-(metoximetil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 87) 4-amino-N-(1-((4-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)-amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 88) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-(metilsulfonamido)fenil)-amido)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 89) 4-amino-N-(1-((6-cloropiridin-3-il)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 90) 4-amino-N-(1-((2-cloropiridin-4-il)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 91) 4-amino-N-(6-metil(4-(metilsufonamidometil)fenil)-amino)isoquinolin-5-il)tieno [3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 92) 4-amino-N-(6-metil-l-((3-(metilsulfonilamidometil)-fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 93) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-fluorofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 94) 4-amino-N-(1-((3-bromo-4-clorofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2—d]pirimidino-7-carboxamida; 95) 4-amino-N-(1-((4-(dimetilcarbamoil)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 96) N-(1-((3-acetamidofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 97) 4-amino-N-(6-metil-1-((l-metil-1H-indazol-6-il)amino)isoquinolin-5il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 98) 4-amino-N-(6-metil-l-((4-(metilsulfinil)fenil)-amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 99) 4-amino-N-(6-metil-l-((2-metil-l,3-dioxoisoindoolin-5-il)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 100) 4-amino-N-(1-((6-metoxipiridin-3-il)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno [3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 101) 4-amino-N-(6-metil-l-((3—(2,2,2-trifluoroacetil)-fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 102) 4-amino-N-(6-metil-l-((4-propionilfenil)amino)-isoquinolin-5-il)tieno [3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 103) 4-amino-N-(1-((4-hexanoilfenil)amino)-6-metilisoquinolin-il)tieno [3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 104) N-(1-((l-acetil-lH-indazol-6-il)amino)-6- metilisoquinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2—d]pirimidino-7-carboxamida; 105) 4-amino-N-(1-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 106) 4-amino-N-(6-metil-1-((5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 107) 4-amino-N-(6-metil-l-((2-metil-2H-indazol-6-il)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 108) 4-((5-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamido)-6-metilisoquinolin-l-il)amino)benzoato de metilo; 109) 4-amino-N-(6-metil-l-((l-metil-1H-indazol-5-il)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 110) 4-amino-N-(6-metil-l-((2-metil-2H-indazol-5-il)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 111) 4-amino-N-(6-metil-l-((6-metilpiridin-3-il)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 112) 4-amino-N-(6-metil-l-((l-metil-lH-indol-6-il )amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 113) 6-((5-aminotieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamido)-6- metilisoquinolin-1-il)amino)-1H-indazol-l-carboxilato de ter-butilo; 114) clorhidrato de N- (1-((lH-indazol-6-il)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 115) 4-amino-N-(1-((5-cloro-2-fluorofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 116) 4-amino-N-(1((3-cloro-2-fluorofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 117) 4-amino-N-(1-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 118) 4-amino-N-(1-((3-cloro-l-metil-lH-indazol-6-il)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 119) 4-amino-N-(6-metil-l-((4-(prop-2-in-l-iloxi)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 120) 4-amino-N-(1-((2-metoxi-4-morfolinofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il )tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 121) 4-amino-N-(1-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno [3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 122) N-(l-((lH-indazol-5-il)amino)-6-metilisoquinolin-5- il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 123) 4-amino-N-(1-((3-cloro-2,4-difluorofenil)amino)-6- metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; 124) 4-amino-N-(1-((3-(dimetilamino)propil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida; y 125) 4-amino-N-(6-metil-1-(piperidin-l-il)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidino-7-carboxamida.
7. Una composición farmacéutica, caracterizada porque, comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como un ingrediente activo.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, caracterizada porque, la composición farmacéutica se usa para prevenir o tratar una enfermedad provocada por la activación anormal de una cinasa de proteina.
9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, caracterizada porque, dicha cinasa de proteina se selecciona del grupo que consiste de ALK, AMPK, Aurora A, Aurora B, Aurora C, Axl, Blk, Bmx, BTK, CaMK, CDK2/cyclinE, CDK5/p25, CHK1, CK2, c-RAF, DDR1, DDR2, DMPK, EGFRl, Her2, Her4, EphAl, EphBl, FAK, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt-1, Flt-3, Flt-4, Fms (CSF-1), Fyn, GSK3beta, HIPK1, IKKbeta, IGFR-1R, IR, Itk, JAK2, JAK3, KDR, Kit, Lck, Lyn, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, Met, MKK6, MLCK, NEK2, p70S6K, PAK2, PDGFR alfa, PDGFR beta, PDK1, Pim-1, PKA, PKBalfa, PKCalfa, Plkl, Ret, ROCK-I, Rskl, SAPK2a, SGK, Src, Syk, Tie-2, Tec, Trk o ZAP-70.
10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque, dicha enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer hepático, cáncer colorectal, cáncer de intestino delgado, cáncer pancreático, cáncer cerebral, cáncer de huesos, melanoma, cáncer de mama, adenosis esclerosante, cáncer uterino, cáncer cervical, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de tiroides, cáncer de paratiroides, cáncer renal, sarcoma, cáncer de próstata, cáncer de la uretra, cáncer de vejiga, cáncer de la sangre, linfoma, fibroadenoma, inflamación, diabetes, obesidad, psoriasis, artritis reumatoide, hemangioma, enfermedades renales agudas y crónicas, restenosis coronaria, enfermedades autoinmunes, asma, enfermedades neurodegenerativas, infecciones agudas o enfermedades oculares provocadas por angiogénesis.
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, caracterizada porque, la composición farmacéutica comprende además un fármaco seleccionado del grupo que consiste de inhibidores de la transducción de señales, inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de reacciones biológicas, agentes antihormonales, antiandrógenos, inhibidores de la diferenciación/proliferación/supervivencia celular, inhibidores de apoptosis, inhibidores de la inflamación e inhibidores de glicoproteina P.
12. La formulación farmacéutica, caracterizada porque, comprende la composición farmacéutica de la reivindicación 7.
13. La formulación farmacéutica de la reivindicación 12, caracterizada porque, dicha formulación es una formulación oral.
14. La formulación farmacéutica de la reivindicación 12, caracterizada porque, dicha formulación está en forma de tabletas, píldoras, polvos, cápsulas, jarabes, emulsiones o microemulsiones.
15. La formulación farmacéutica de la reivindicación 12, la cual, se caracteriza porque, se usa en combinación o se desarrolla en una formulación combinada con un fármaco seleccionado del grupo que consiste de inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de reacciones biológicas, agentes antihormonales, antiandrógenos, inhibidores de la diferenciación/proliferación/supervivencia celular, inhibidores de apoptosis, inhibidores de la inflamación e inhibidores de glicoproteína P.
16. El uso del compuesto de la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad provocada por la activación anormal de una cinasa de proteína.
17. Un método para prevenir o tratar una enfermedad provocada por la activación anormal de una cinasa de proteína, el cual método, se caracteriza porque, comprende administrar el compuesto de la reivindicación 1 a un mamífero en necesidad del mismo.
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