JP2020514284A - イソキノリン化合物、その調製の方法、およびベータガラクトシダーゼの活性の変質に伴う状態におけるその治療的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2016年12月28日に出願された欧州特許出願第EP16382660.5号の優先権を主張し、この欧州特許出願の全体が、本明細書において参考として援用される。
本開示は、イソキノリン化合物、その調製の新規方法、ベータガラクトシダーゼ、特にGM1ガングリオシドーシスおよびモルキオB型症候群を含めた、ガラクトシダーゼベータ−1またはGLB1の活性の変質に伴う状態の処置および/または予防における、その使用に関する。
GM1ガングリオシドーシスおよびモルキオB型症候群は、どちらも、ベータ−ガラクトシダーゼ(GLB1)の欠乏から引き起こされ、全世界の生児出生で、約1:100,000〜1:200,000の出現率の非常に稀なリソソーム蓄積症である(Caciotti A.ら、Biochim Biophys Acta 1812巻(7号):782〜890頁(2011年7月))。GLB1に関連した前記状態は、GLB1遺伝子における変異により、酵素であるβ−ガラクトシダーゼの欠乏によって引き起こされることが知られている。
一態様では、本開示は、まとめて、本明細書において「本開示の化合物」と称される、式(I)および(IA)、ならびにそれらの塩および溶媒和物(それぞれ、個別に、これ以降、「本開示の化合物」と称する)によって表される化合物を提供する。
・A1の各々は、窒素およびCHからなる群から独立して選択され、
・A2およびA3の各々は、窒素、CHおよびC(R6)からなる群から独立して選択され、
○ 各A1はCHであり、A2およびA3の各々は、CHおよびC(R6)から独立して選択されるが、但し、A2およびA3の1つだけがC(R6)であることを条件とするか、または
○ A2およびA3の正確に1つが、C(R6)であり、A1、A2およびA3のうちの1つ以上かつ2つ以下が窒素であり、
・R1、R2およびR3はそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−ORbおよび−C1〜4アルキルからなる群から独立して選択され、前記−C1〜4アルキル基は、1個、2個または3個の独立して選択されるハロゲン原子により必要に応じて置換されているが、但し、少なくとも1つのR1、R2およびR3は水素以外であることを条件とし、
・R6は、−B−NH−R7であり、
・Bは、−CO−または−SO2−であり、
・各R4は、ハロゲン、−C1〜4アルキル、−C1〜4アルコキシ、−CNおよびヒドロキシからなる群から独立して選択され、
・nは、0、1または2から選択される値を有しており、
・R5は、水素または−C1〜4アルキルであり、
・R7は、−C1〜4アルキル、−C3〜10シクロアルキル、−C1〜4アルキル−C3〜10シクロアルキル、−C6〜10アリール、−C1〜4アルキル−C6〜10アリール、(5〜10員)−C1〜9ヘテロアリール、−C1〜4アルキル−(5〜10員)−C1〜9ヘテロアリール、(5〜10員)−C1〜9ヘテロシクリルおよび−C1〜4アルキル−(5〜10員)−C1〜9ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−CN、−ORb、−SRb、−N(Rb)2、必要に応じて置換されている−C1〜4アルキルであって、1個、2個または3個のハロゲン原子により必要に応じて置換されている−C1〜4アルキル、必要に応じて置換されているC6〜10アリール、必要に応じて置換されている(5〜10員)−C1〜9ヘテロアリールおよび(5〜10員)−C1〜9ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1つ、2つまたは3つの基により、必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる(第2の)環と必要に応じて縮合しており、
・各Rbは独立して、水素、−C1〜4アルキル、−C3〜10シクロアルキルまたは(5〜10員)−C1〜9ヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、必要に応じて、1個、2個または3個のフッ素原子により置換されている。
本開示の一態様は、変異したβ−ガラクトシダーゼ酵素にアロステリックに結合させて、これにより、変性から酵素を安定化させる、本開示の化合物の使用に基づいている。この特性を鑑みると、本開示の化合物は、β−ガラクトシダーゼ、ならびにとりわけGM1ガングリオシドーシスおよびモルキオB型症候群を含めたガラクトシダーゼベータ−1またはGLB1の活性の変質に関連する状態を予防または処置するのに有用である。
・A1の各々は、窒素およびCHからなる群から独立して選択され、
・A2およびA3の各々は、窒素、CHおよびC(R6)からなる群から独立して選択され、
○ 各A1はCHであり、A2およびA3の各々は、CHおよびC(R6)から独立して選択されるが、但し、A2およびA3の1つだけがC(R6)であることを条件とするか、または
○ A2およびA3の正確に1つが、C(R6)であり、A1、A2およびA3のうちの1つ以上かつ2つ以下が窒素であり、
・R1、R2およびR3はそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−ORbおよび−C1〜4アルキルからなる群から独立して選択され、前記−C1〜4アルキル基は、1個、2個または3個の独立して選択されるハロゲン原子により必要に応じて置換されているが、但し、少なくとも1つのR1、R2およびR3は水素以外であることを条件とし、
・R6は、−B−NH−R7であり、
・Bは、−CO−または−SO2−であり、
・各R4は、ハロゲン、−C1〜4アルキル、−C1〜4アルコキシ、−CNおよびヒドロキシからなる群から独立して選択され、
・nは、0、1または2から選択される値を有しており、
・R5は、水素または−C1〜4アルキルであり、
・R7は、−C1〜4アルキル、−C3〜10シクロアルキル、−C1〜4アルキル−C3〜10シクロアルキル、−C6〜10アリール、−C1〜4アルキル−C6〜10アリール、(5〜10員)−C1〜9ヘテロアリール、−C1〜4アルキル−(5〜10員)−C1〜9ヘテロアリール、(5〜10員)−C1〜9ヘテロシクリルおよび−C1〜4アルキル−(5〜10員)−C1〜9ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−CN、−ORb、−SRb、−N(Rb)2、必要に応じて置換されている−C1〜4アルキルであって、1個、2個または3個のハロゲン原子により必要に応じて置換されている−C1〜4アルキル、必要に応じて置換されているC6〜10アリール、必要に応じて置換されている(5〜10員)−C1〜9ヘテロアリールおよび(5〜10員)−C1〜9ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1つ、2つまたは3つの基により、必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる(第2の)環と必要に応じて縮合しており、
・各Rbは独立して、水素、−C1〜4アルキル、−C3〜10シクロアルキル、(5〜10員)−C1〜9ヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、必要に応じて、1個、2個または3個のフッ素原子により置換されている)
ならびにその溶媒和物および塩を提供する。
R1、R2、R3、R4およびR5は、式(I)について上で定義されているとおりであるが、但し、少なくとも1つのR1、R2およびR3は水素以外であることを条件とし、
nは、0または1であり、
Yは、以下
3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)ベンズアミド;
3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(2−モルホリノ−2−(ピリジン−2−イル)エチル)ベンズアミド;
3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ベンズアミド;
N−ベンジル−3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ベンズアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ベンズアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(2−(ピリジン−3−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンズアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(2−(ピリジン−3−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピコリンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピコリンアミド;
N−ベンジル−4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ピコリンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(4−メトキシベンジル)ピコリンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(3−メトキシベンジル)ピコリンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)ピコリンアミド;
N−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イルメチル)−4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ピコリンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ピコリンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル)メチル)ピコリンアミド;
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N−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ピコリンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エチル)ピコリンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(クロマン−6−イルメチル)ピコリンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)メチル)ピコリンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)メチル)ピコリンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ピコリンアミド;
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4−((7−メトキシイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(2−(ピリジン−3−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピコリンアミド;
N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−4−((7−メトキシイソキノリン−1−イル)アミノ)ピコリンアミド;
N−ベンジル−4−((7−メトキシイソキノリン−1−イル)アミノ)ピコリンアミド;
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(2−(ピリジン−3−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピコリンアミド;
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピコリンアミド;
N−ベンジル−5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ピコリンアミド;
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(4−メトキシベンジル)ピコリンアミド;
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(3−メトキシベンジル)ピコリンアミド;
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N−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イルメチル)−5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ピコリンアミド;
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5−((7−メトキシイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ピコリンアミド;
N−(6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−5−((7−メトキシイソキノリン−1−イル)アミノ)ピコリンアミド;
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5−((7−シアノイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ピコリンアミド;
N−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イルメチル)−5−((7−シアノイソキノリン−1−イル)アミノ)ピコリンアミド;
5−((5−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ピコリンアミド;
5−((5−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)メチル)ピコリンアミド;
6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(2−(ピリジン−3−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ニコチンアミド;
6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ニコチンアミド;
N−ベンジル−6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド;
6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(4−メトキシベンジル)ニコチンアミド;
6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(3−メトキシベンジル)ニコチンアミド;
6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)ニコチンアミド;
N−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イルメチル)−6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド;
6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ニコチンアミド;
6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル)メチル)ニコチンアミド;
N−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド;
6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(クロマン−6−イルメチル)ニコチンアミド;
5−((7−メトキシイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ピコリンアミド;
3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(2−(ピリジン−3−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(2−モルホリノ−2−(ピリジン−2−イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−ベンジル−3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(2−モルホリノ−2−(ピリジン−2−イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イルメチル)−3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イルメチル)−4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;および
N−ベンジル−4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
ならびにその塩および溶媒和物を提供する。
本開示の別の態様は、本開示の化合物を得るための手順を指す。以下の方法は、本開示の化合物、またはその溶媒和物もしくは塩を得るための手順を記載する。
工程1:
本開示による第1の方法において、式(II)の化合物(R1、R2、R3、R4およびnが、式(I)について上で定義されているとおりであり、LG1が脱離基である)は、上のスキーム(スキーム1および2)の反応Aに例示されているとおり、式(III)の化合物(A1、A2およびA3は、式(I)について上で定義されているとおりである)と反応させると、式(VI)の化合物が得られる。
続いて、式(VIa)または(VIb)の化合物のカルボン酸または酸塩化物を置換アミド基に変換し、上のスキーム(スキーム1および2)の反応Bに例示されている本開示による式(Ia)または(Ib)の化合物を得る。反応Bは、標準アミドカップリング条件下、例えば好適なカップリング剤(例えば、1,1’−カルボニルジイミダゾール、N,N’−シクロヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(またはその塩酸塩)、N,N’−ジスクシンイミジルカーボネート、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスフェート、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(すなわち、O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラ−フルオロカーボネート、1−シクロヘキシルカルボジイミド−3−プロピルオキシメチルポリスチレン、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロボレート)の存在下、必要に応じて、好適な塩基(例えば、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、水酸化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシドおよび/またはリチウムジイソプロピルアミド(またはその変化形))、および適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、ジオキサンまたはトリエチルアミン)の存在下で行われる。このような反応は、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物などのさらなる添加物の存在下で行うことができる。
本開示による第2の方法において、式(II)の化合物(R1、R2、R3、R4およびnは、式(I)について上で定義されているとおりであり、LG1は脱離基である)は、上のスキーム(スキーム1および2)の反応Cに例示されているとおり、式(IVa)または(IVb)の化合物(A1、A2およびA3は、式(I)について上で定義されているとおりである)と反応させると、それぞれ、本開示による式(Ia)または(Ib)の化合物が得られる。
工程1
本開示による第3の方法において、式(II)の化合物(R1、R2、R3、R4およびnが、式(I)について上で定義されているとおりであり、LG1が脱離基である)は、上のスキーム(スキーム1および2)の反応Dに例示されているとおり、式(Va)または(Vb)の化合物(A1、A2およびA3は、式(I)について上で定義されているとおりである)と反応させて、それぞれ、本開示による式(VIIa)または(VIIb)の化合物が得られる。
続いて、上のスキーム(スキーム1および2)の反応Eに例示されているとおり、式(VIIa)または(VIIb)の化合物のエステルを置換アミド基に変換し、本開示による式(Ia)または(Ib)の化合物を得る。反応Eは、標準的アミド化条件下、例えば、好適な金属または塩基触媒(例えば、トリメチルアルミニウム、アンチモン(III)エトキシド、ヨウ化インジウム(III)、チタン(IV)イソプロポキシド、ジルコニウム(IV)tert−ブトキシド、ハフニウム(IV)tert−ブトキシド、亜鉛紛、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−イミダゾリウム、(PNN)Ru(II)、ジ−μ−クロロ−ビス[クロロ−(ペンタメチルシクロペンタジエニル)−イリジウム(III)]、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン(III)、窒化マグネシウム)の存在下で、必要に応じて、好適な添加物(例えば、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシプロリン、4−トリフルオロメチルフェノール)および適切な溶媒(例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、2−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、水、クロロホルム、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物)の存在下で、または溶媒の非存在下で行う。このような反応は、カリウムtert−ブトキシドまたは酢酸ナトリウムなどのさらなる塩基の存在下で行うことができる。
本開示による別の方法において、式(XI)の化合物(R1、R2、R3、R4およびnは、式(I)について上で定義されているとおりである)は、上のスキーム(スキーム1および2)の反応Fに例示されているとおり、式(VIIIa)またはVIIIb)の化合物(A1、A2およびA3は、上で定義されているとおりであり、LG2は脱離基である)と反応させると、式(VIa)または(VIb)の化合物が得られる。
本開示による別の方法において、式(XI)の化合物(R1、R2、R3、R4およびnは、式(I)について上で定義されているとおりである)は、上のスキーム(スキーム1および2)の反応Gに例示されているとおり、式(IXa)または(IXb)の化合物(A1、A2およびA3は、式(I)について上で定義されているとおりであり、LG2は脱離基である)と反応させると、それぞれ、本開示による式(Ia)または(Ib)の化合物が得られる。
本開示による別の方法において、式(XI)の化合物(R1、R2、R3、R4およびnは、式(I)について上で定義されているとおりである)は、上のスキーム(スキーム1および2)の反応Hに例示されているとおり、式(Xa)または(Xb)の化合物(A1、A2およびA3は、上で定義されているとおりであり、LG2は脱離基である)と反応させると、それぞれ、本開示による式(VIIa)または(VIIb)の化合物が得られる。
工程1:
本開示による別の方法では、上のスキーム(スキーム3および4)の反応Iに例示されているとおり、式(VIIIc)または(VIIId)の化合物の塩化スルホニル(R1、R2、R3、R4およびnは、式(I)について上で定義されているとおりである)を、置換スルホンアミド基に変換すると、本開示による式(IXc)または(IXd)の化合物が得られる。
上のスキーム(スキーム3および4)の反応Jに例示されているとおり、式(IXc)または(IXd)の化合物を式(XI)の化合物と反応させて、それぞれ本開示による式(Ic)または(Id)の化合物を得る。
工程1:
本開示による別の方法では、式(XIIc)または(XIId)の化合物の塩化スルホニル(R1、R2、R3、R4およびnは、式(I)について上で定義されているとおりである)を、上のスキーム(スキーム3および4)の反応Kに例示されているとおり、置換スルホンアミド基に変換すると、本開示による式(XIIIc)または(XIIId)の化合物が得られる。
続いて、上のスキーム(スキーム3および4)の反応Lに例示されているとおり、式(XIIIc)または(XIIId)の化合物のニトロ基を一級アミン基に還元し、本開示による式(IVc)または(IVd)の化合物を得る。反応Lは、Fe、SnCl2、ラネーニッケル、パラジウムおよびH2/PtO2などの適切な還元剤を用いて行われる。この反応は、酢酸、塩酸または硫酸などの酸の存在下、および酢酸エチル、水、メタノール、エタノールおよび/またはテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で行うことができる。当業者によって公知のとおり、他の還元剤または酸を使用することができる。この反応混合物は、出発原料が消費されるまで、室温で撹拌されるか、または加熱される。この反応は、存在する保護基を用いて行うことができ、これらの保護基は、反応後に除去され得る。好適な保護基は、当業者に公知である(T. W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、New York、1999年を参照されたい)。
式(IVc)または(IVd)の化合物を、上のスキーム(スキーム3および4)の反応Mに例示されているとおり、式(II)の化合物と反応させると、それぞれ、本開示による式(Ic)または(Id)の化合物が得られる。
工程1
本開示による別の方法では、上のスキーム(スキーム5および6)の反応Nに例示されているとおり、式(XIVa)または(XIVb)の化合物(R1、R2、R3、R4およびnは、式(I)について上で定義されているとおりである)のニトロ基をアミン基に還元すると、本開示による式(XVc)または(XVd)の化合物が得られる。
式(XVc)または(XVd)の化合物を、上のスキーム(スキーム5および6)の反応Oに例示されているとおり、式(II)の化合物と反応させると、それぞれ、本開示による式(XVIc)または(XVId)の化合物が得られる。
続いて、上のスキーム(スキーム5および6)の反応Pに例示されているとおり、式(XVIc)または(XVId)の化合物のスルホン酸基を、塩化スルホニル基に変換して、本開示による式(VIc)または(VId)の化合物が得られる。反応Pは、POCl5、POCl3、SOCl2、ClSO3H、二塩化オキサリル、三塩化シアヌルまたはN−クロロスクシンイミドなどの好適な塩素化剤を用いて行われる。この反応は、18−クラウン−6などの添加物、または水酸化ナトリウムもしくはピリジンなどの好適な塩基の存在下で行うことができる。この反応は、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトンおよび/または四塩化炭素(またはそれらの混合物)などの好適な溶媒中で行うことができる。他の塩素化剤、塩基または添加物は、当業者により公知のとおり、使用することができる。この反応混合物は、出発原料が消費されるまで、室温で撹拌されるか、または加熱される。この反応は、存在する保護基を用いて行うことができ、これらの保護基は、反応後に除去され得る。好適な保護基は、当業者に公知である(T. W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、New York、1999年を参照されたい)。
式(VIc)または(VId)の化合物の塩化スルホニル基は、上のスキーム(スキーム5および6)の反応Qに例示されているとおり、置換スルホンアミドに変換されて、それぞれ、本開示による式(Ic)または(Id)の化合物が得られる。
本開示による別の方法では、式(XVIIc)または(XVIId)の化合物を、上のスキーム(スキーム5および6)の反応Rに例示されているとおり、式(XI)の化合物と反応させると、それぞれ、本開示による式(XVIc)または(XVId)の化合物が得られる。
本開示の化合物は、変異したβ−ガラクトシダーゼ酵素にアロステリックに結合して、これにより、変性から酵素を安定化させる能力を有する。したがって、本開示の化合物は、前記状態に罹患している患者において、β−ガラクトシダーゼ、具体的には、GM1ガングリオシドーシスおよびモルキオB型症候群を含めた、ガラクトシダーゼβ−1またはGLB1の活性の変質に関連する状態を処置および/または予防するために使用/投与することができる。
本開示の化合物は、それらの活性により、ヒト医薬において使用することができる。上記のとおり、本開示の化合物は、β−ガラクトシダーゼの活性の変質に関連する状態を処置または予防するのに有用である。本開示の化合物は、前記状態に罹患しているいずれの患者にも投与することができる。用語「患者」は、本明細書で使用する場合、本開示の化合物の有益な効果を受け得るいずれのヒトも指す。
本明細書において示されている化合物IUPAC名は、ChemBioDraw Ultra 12.0.または12.0.2を用いて生成した。
3−(7−クロロ−イソキノリン−1−イルアミノ)−安息香酸
ES−MS[M−1]−:297.3;tR=0.88分(方法E)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (brs, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.45 (t, J=2.0Hz, 1H), 8.24 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 8.06 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.8, 1.6Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.0, 7.6Hz, 1H), 7.26 (d, J=6.0Hz, 1H).
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)安息香酸
収率:16%。
ES−MS[M+1]+:299.0;tR=3.77分(方法B)。
3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)ベンズアミド
ES−MS[M+H]+:429.5;tR=0.86分(方法E)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.47 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.06 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.64-7.51 (m, 3H), 7.28 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.34 (s, 3H).
3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(2−モルホリノ−2−(ピリジン−2−イル)エチル)ベンズアミド
ES−MS[M+H]+:488.3;tR=1.11分(方法E)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.37 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.04 (m, 2H), 7.89 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.24 (d, J=5.6Hz, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.53 (m, 4H), 2.55 (m, 4H).
3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ベンズアミド
ES−MS[M+H]+:446.3;tR=0.90分(方法E)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 8.92 (t, J=5.6Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.04 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.0, 7.6Hz, 1H), 7.24 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.80 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.21 (s, 4H).
N−ベンジル−3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ベンズアミド
ES−MS[M+H]+:388.3;tR=0.91分(方法E)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.01 (t, J=5.6Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.04 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.8, 1.6Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.24 (d, J=5.6Hz, 2H), 4.49 (s, 2H).
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ベンズアミド
ES−MS[M+H]+:446.1;tR=3.84分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.45 (s, 1H), 8.81 (t, J=5.6Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.09 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.77 (dd, J=8.8, 1.6Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.79 (m, 3H), 4.35 (d, J=5.6Hz, 2H), 4.21 (s, 4H).
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(2−(ピリジン−3−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンズアミド
ES−MS[M+H]+:472.1;tR=3.56分(方法B)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.62 (br s, 1H), 8.56 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.13 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.78 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 6H), 7.61 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.31 (dd, J=7.6, 4.8Hz, 1H), 7.23 (br s, 1H), 7.18 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.74-3.64 (m, 2H), 2.65 (br s, 4H), 1.84 (s, 4H).
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(2−(ピリジン−3−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:473.1;tR=3.41分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.54 (s, 1H), 8.50 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.38 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.22 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 7.81 (brs, 1H), 7.76 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.63 (dd, J =8.8, 1.6Hz, 1H), 7.27 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.49 (m, 4H), 1.76 (brs, 4H).
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:447.0;tR=4.85分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.69 (s, 1H), 9.09 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 8.12 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.8Hz ,1H), 7.80 (dd, J=9.2, 2.0Hz, 1H), 7.37 (d, J=6.0Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.21 (s, 4H).
N−ベンジル−4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:389.1;tR=4.77分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.86 (s, 1H), 9.28 (brs, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.29 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.44 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.24 (brs, 1H), 4.51 (d, J=5.6Hz, 2H).
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(4−メトキシベンジル)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:419.0;tR=3.98分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.86 (s, 1H), 9.19 (t, J=6.0Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.53 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.46 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.27 (dd, J=5.6, 2.4Hz, 1H), 8.20 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.44 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.43 (d, J=6.0Hz, 2H), 3.72 (s, 3H).
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(3−メトキシベンジル)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:419.1;tR=4.63分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.85 (s, 1H), 9.26 (t, J=6.4Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.54 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.47 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.29 (dd, J=5.6, 2.4Hz, 1H), 8.24 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.44 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.24 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.48 (d, J=6.8Hz, 2H), 3.73 (s, 3H).
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:449.1;tR=4.4分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.85 (s, 1H), 9.15 (t, J=6.0Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.53 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.46 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.28 (dd, J=5.6, 2.0Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.81 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.44 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.90-6.85 (m, 2H), 4.43 (d, J=6.0Hz, 2H), 3.72 (d, J=6.4Hz, 6H).
N−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イルメチル)−4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:447.0;tR=3.98分(方法B)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.86 (s, 1H), 9.26 (t, J=6.4Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.50 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.30 (dd, J=5.6, 2.4Hz, 1H), 8.20 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.07 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.98 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (dd, J=8.8,1.6Hz, 1H), 7.44 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.71 (d, J=6.4Hz, 2H).
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:429.0 tR=4.53分(方法B)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.88 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.2Hz, 1H), 8.54 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.46 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.30 (dd, J=5.6, 2.0Hz, 1H), 8.20 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.8, 1.6Hz, 1H), 7.45 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.11 (br s, 3H), 4.25 (m, 1H), 2.96 (m, 4H), 2.01 (m, 1H), 1.92 (m, 1H).
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル)メチル)ピコリンアミド
収率:17%。
ES−MS[M+H]+:461.1;tR=4.65分(方法A);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.83 (s, 1H), 9.19 (t, J=6.4Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.53 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.46 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.27 (dd, J=5.6, 2.4Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.97 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.40 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (d, J=1.2Hz, 2H), 4.40 (d, J=6.8Hz, 2H), 4.08 (q, J=5.6Hz, 4H), 2.10-2.05 (m, 2H).
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)メチル)ピコリンアミド
収率:3%。
ES−MS[M+H]+:430.8;tR=4.62分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.83 (s, 1H), 9.11 (t, J=6.4Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.53 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.26 (dd, J=5.6, 2.4Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.97 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.40 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.41 (d, J=6.4Hz, 2H), 3.14 (t, J=8.0Hz, 2H).
N−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:433.0;tR=4.59分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.85 (s, 1H), 9.22 (t, J=6.4Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.53 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.46 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.27 (dd, J=5.6, 2.0Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.8, 1.6Hz, 1H), 7.44 (d, J=6.0Hz, 1H), 6.93 (d, J=1.2Hz, 1H), 6.86-6.81 (m, 2H), 5.97 (s, 2H), 4.4 (d, J=6.0Hz, 2H).
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エチル)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:460.8;tR:4.65分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.83 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.71 (t, J=6.0Hz, 1H), 8.50 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.44 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.27 (dd, J=5.6, 2.0Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.44 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.73 (m, 3H), 4.20 (s, 4H), 3.53 (m, 2H), 2.77 (m, 2H).
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(クロマン−6−イルメチル)ピコリンアミド
収率:23%。
ES−MS[M+H]+:445.1;tR=4.8分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.86 (s, 1H), 9.12 (t, J=6.0Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.55 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.47 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.28 (dd, J=5.6, 2.0Hz, 1H), 8.22 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.46 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.68 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.39 (d, J=10.0Hz, 2H), 4.11 (t, J=4.8Hz, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)メチル)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:444.9;tR:5.16分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.84 (s, 1H), 8.84 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.53 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.48 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.29 (dd, J=5.6, 2.0Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.44 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.06 (s, 4H), 3.35 (m, 2H, H-O-Dピークと合体している), 2.78 (m, 3H), 2.50 (m, 1H; 残存DMSOピークと合体している), 2.06 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.39 (m, 1H).
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)メチル)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:446.8;tR:4.80分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.85 (s, 1H), 8.96 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.54 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.48 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.30 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.20 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.98 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.81 (d, J=10.8Hz, 1H), 7.44 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.87 (m, 4H), 4.37 (m, 2H), 3.98 (dd, J=7.6, 6.8Hz, 1H), 3.65 (m, 2H).
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:390.0;tR=3.5分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.84 (s, 1H), 9.39 (t, J=6.4Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.56 (d, J=11.6Hz, 2H), 8.48-8.45 (m, 2H), 8.27 (dd, J=5.6, 2.0Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.8 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.40 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 4.53 (d, J=6.4Hz, 2H).
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:390.1;tR:3.40分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.85 (s, 1H), 9.42 (dd, J=7.2, 6.0Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.54 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.50 (m, 3H), 8.30 (dd, J=5.2, 2.0Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.44 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.31 (d, J=6.0Hz, 2H), 4.53 (d, J=6.4Hz, 2H).
4−((7−メトキシイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(2−(ピリジン−3−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:473.1;tR=3.41分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.54 (s, 1H), 8.50 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.38 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.22 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 7.81 (brs, 1H), 7.76 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.63 (dd, J =8.8, 1.6Hz, 1H), 7.27 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.49 (m, 4H), 1.76 (brs, 4H).
N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−4−((7−メトキシイソキノリン−1−イル)アミノ)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:443.1;tR=3.25分(方法B)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.65 (s, 1H), 9.17 (t, J=6.0Hz, 1H), 8.46-8.43 (m, 2H), 8.27 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.05 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.38 (d, J=6.0Hz, 2H), 4.20 (s, 4H), 3.98 (s, 3H).
N−ベンジル−4−((7−メトキシイソキノリン−1−イル)アミノ)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:385.1;tR=3.34分(方法B)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.65 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.47 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.45 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.29 (dd, J=6.0, 2.0Hz, 1H), 8.05 (d, J=6Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.24 (m, 1H), 4.52 (d, J=6.4Hz, 2H), 3.98 (s, 3H).
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(2−(ピリジン−3−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピコリンアミド
収率:28%。
ES−MS[M+H]+:473.2;tR=3.43分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.66 (s, 1H), 9.05 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.44 (m, 4H), 8.11 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.94 (dd, J=9.6, 9.2Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 3.84 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.39 (m, 4H), 1.68 (s, 4H).
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:447.0;tR=4.85分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.69 (s, 1H), 9.09 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 8.12 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.8Hz ,1H), 7.80 (dd, J=9.2, 2.0Hz, 1H), 7.37 (d, J=6.0Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.21 (s, 4H).
N−ベンジル−5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:389.1;tR=4.35分(方法B)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.69 (s, 1H), 9.19 (t, J=6.4Hz, 1H), 9.09 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 8.12 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.8, 1.6Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 5H), 7.24 (t, J=6.4Hz, 1H), 4.50 (d, J=6.4Hz, 2H).
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(4−メトキシベンジル)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:419.0;tR=4.11分(方法B)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.69 (s, 1H), 9.09-9.07 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.58 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 8.12 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.88 (d, J=9.2Hz, 2H), 4.42 (d, J=6.4Hz, 2H), 3.72 (s, 3H).
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(3−メトキシベンジル)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:419.1;tR=4.14分(方法B)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.70 (s, 1H), 9.16 (t, J=6.4Hz, 1H), 9.10 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (dd, J=2.6, 8.4Hz, 1H), 8.12 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.4, 8.0Hz, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.80 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 4.46 (d, J=6.4Hz, 2H), 3.73 (s, 3H).
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)ピコリンアミド
収率:10%。
ES−MS[M+H]+:449.1;tR=4.54分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.67 (s, 1H), 9.08 (d, J=2.4Hz, 1H), 9.02 (t, J=6.0Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 8.12 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91-6.85 (m, 2H), 4.42 (d, J=6.0Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
N−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イルメチル)−5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ピコリンアミド
収率:7%。
ES−MS[M+H]+:447.0;tR=4.14分(方法B)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.70 (s, 1H), 9.41 (t, J=6.4Hz, 1H), 9.12 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.59 (dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 8.13 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.37 (d, J=5.6Hz, 1H),4.70 (d, J=7.2Hz, 2H).
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:429.0 tR=4.53分(方法B)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.88 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.2Hz, 1H), 8.54 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.46 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.30 (dd, J=5.6, 2.0Hz, 1H), 8.2 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.8, 1.6Hz, 1H), 7.45 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.11 (br s, 3H), 4.25 (m, 1H), 2.96 (m, 4H), 2.01 (m, 1H), 1.92 (m, 1H).
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル)メチル)ピコリンアミド
収率:14%。
ES−MS[M+H]+:461.0;tR=4.80分(方法A);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.68 (s, 1H), 9.09 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.57 (dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 8.12 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.37 (d, J=6.0Hz, 1H), 6.91 (m, 3H), 4.39 (d, J=6.0Hz, 2H), 4.08 (m, 4H), 2.08 (m, 2H).
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)メチル)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:431.0;tR:4.75分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.67 (s, 1H), 9.07 (d, J=2.4Hz, 1H), 9.01 (dd, J=6.4, 6.0Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 8.12 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.36 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.07 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.49 (t, J=8.8Hz, 2H), 4.40 (d, J=6.4Hz, 2H), 3.14 (t, J=8.4Hz, 2H).
N−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:433.0;tR=4.70分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.69 (s, 1H), 9.12 (t, J=6.0Hz, 1H), 9.08 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.58 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 8.12 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.86-6.80 (m, 2H), 5.97 (s, 2H), 4.39 (d, J=6.4Hz, 2H).
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エチル)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:461.1;tR:4.78分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.66 (s, 1H), 9.07 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.61 (t, J=6.4Hz, 1H), 8.54 (dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 8.12 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.0 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.36 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.73 (m, 3H), 4.20 (s, 4H), 3.48 (m, 2H), 2.75 (dd, J=8.0, 7.2Hz, 2H).
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(クロマン−6−イルメチル)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:445.1;tR=4.90分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.65 (s, 1H), 9.05 (d, J=2.8Hz, 1H), 8.97 (m, 1H), 8.54 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 8.10 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.34 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.64 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.35 (d, J=6.0Hz, 2H), 4.07 (t, J=5.2Hz, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.87 (m, 2H).
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:459.0;tR:5.06分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.69 (s, 1H), 9.09 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 8.47 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.12 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.71 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.89 (m, 4H), 1.98 (m, 1H), 1.89 (m, 1H).
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)メチル)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:442.7;tR=5.18分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.67 (s, 1H), 9.10 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.56 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 8.12 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.36 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.06 (s, 4H), 3.30 (m, 2H, H-O-Dと合体している), 2.78 (m, 2H), 2.49 (m, 2H, 残存DMSOピークと合体している), 2.06 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.40 (m, 1H).
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)メチル)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:448.7;tR:4.87分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.70 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.13 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.86 (m, 4H), 4.37 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.62 (m, 2H).
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ピコリンアミド
ES−MS[M−H]−:388.1;tR=4.14分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.68 (s, 1H), 9.29 (t, J=6.4Hz, 1H), 9.09 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.58 (m, 2H), 8.45 (dd, J=5.2, 2.0Hz, 1H), 8.12 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 4.51 (d, J=6.4Hz, 2H).
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:390.1;tR:3.55分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.70 (s, 1H), 9.32 (t, J=5.6Hz, 1H), 9.12 (d, J=2.8Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 8.49 (m, 2H), 8.13 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.31 (m, 2H), 4.51 (d, J=6.4Hz, 1H).
5−((7−メトキシイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:425.2;tR=4.68分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.47 (s, 1H), 9.08 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.48 (dd, J=8.8, 2.4Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.96 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.84 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.11 (m, 4H), 4.22 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.96 (m, 4H), 2.01 (m, 1H), 1.90 (m, 1H).
N−(6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−5−((7−メトキシイソキノリン−1−イル)アミノ)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:455.2;tR=4.59分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.47 (s, 1H), 9.07 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.03 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.96 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.84 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.44 (dd, J=9.2, 2.4Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.70 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.88 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.90 (m, 1H). 不純物に由来する余分のシグナルが、0.94ppmに観察された。
5−((7−メトキシイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)メチル)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:439.3;tR=4.81分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.45 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.71 (t, J=6.0Hz, 1H), 8.48 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.97 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.06 (s, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.35 (m, 2H; H-O-Dと合体している), 2.76 (m, 4H), 2.06 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.38 (m, 1H).
5−((7−シアノイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:420.2;tR=4.88分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.85 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.09 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.58 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 8.53 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.25 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.07 (m, 3H), 7.41 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.10 (m, 4H), 4.23 (m, 1H), 2.96 (m, 4H), 2.01 (m, 1H), 1.91 (m, 1H).
5−((7−シアノイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:381.1;tR=3.52分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.85 (s, 1H), 9.31 (t, J=6.0Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.01 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.59 (m, 2H), 8.45 (dd, J=8.8, 1.6Hz, 1H), 8.25 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.05 (m, 3H), 7.75 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.41 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 4.52 (d, J=6.4Hz, 2H).
N−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イルメチル)−5−((7−シアノイソキノリン−1−イル)アミノ)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:438.1;tR=4.56分(方法A);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.87 (s, 1H), 9.44 (t, J=6.4Hz, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.13 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.61 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 8.26 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.08-8.06 (m, 4H), 7.93 (s, 1H), 7.76 (dd, J=9.2, 2.4Hz, 1H), 7.42 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.70 (d, J=6.4Hz, 2H).
5−((5−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:429.2;tR=5.15分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.79 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.55 (m, 3H), 8.22 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.97 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.69 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.52 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.10 (m, 4H), 4.23 (m, 1H), 2.96 (m, 4H), 2.01 (m, 1H), 1.91 (m, 1H).
5−((5−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)メチル)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:431.1;tR=4.8分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.77 (s, 1H), 9.07 (d, J=2.0Hz, 1H), 9.02 (t, J=6.4Hz, 1H), 8.59-8.53 (m, 2H), 8.22 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.97 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.0, 7.6Hz, 1H), 7.51 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.07 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.49 (dd, J=8.8, 8.4Hz, 2H), 4.40 (d, J=6.0Hz, 2H), 3.14 (dd, J=8.8, 8.4Hz, 2H).
6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(2−(ピリジン−3−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ニコチンアミド
収率:18%。
ES−MS[M+H]+:473.1;tR=2.73分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.19 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.59 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.47 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.44 (dd, J=5.2, 2.0Hz, 1H), 8.34 (brs, 1H), 8.23 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.16 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.99 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.44 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.37 (m, 4H), 1.68 (s, 4H).
6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ニコチンアミド
ES−MS[M+H]+:447.1;tR=2.5分(方法B)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.25 (s, 1H), 8.98 (t, J=6.0Hz, 1H), 8.84 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.21-8.18 (m, 2H), 7.96 (d, J=8.8Hz ,1H), 7.78 (dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.45 (d, J=6.0Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.80 (s, 2H), 4.37 (d, J=5.6Hz, 2H), 4.21 (s, 4H).
N−ベンジル−6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド
ES−MS[M+H]+:389.0;tR=2.47分(方法B)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.26 (s, 1H), 9.06 (t, J=6.0Hz, 1H), 8.86 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.22 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 8.19 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.45 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 4.51 (d, J=6.0Hz, 2H).
6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(4−メトキシベンジル)ニコチンアミド
ES−MS[M+H]+:419.0;tR=2.46分(方法B)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.26 (s, 1H), 9.00 (t, J=6.0Hz, 1H), 8.84 (d, J=2.8Hz), 8.78 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.22-8.17 (m, 2H), 7.96 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.45 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.43 (d, J=6.0Hz, 1H), 3.73 (s, 3H).
6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(3−メトキシベンジル)ニコチンアミド
ES−MS[M+H]+:419.0;tR=3.66分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.27 (s, 1H), 9.05 (t, J=6.4Hz, 1H), 8.86 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.96 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.45 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.4, 7.6Hz, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.83 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.48 (d, J=6.0Hz, 2H), 3.74 (s, 3H).
6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)ニコチンアミド
ES−MS[M+H]+:450.0;tR=3.56分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.21 (s, 1H), 8.94 (t, J=5.6Hz, 1H), 8.84 (d, J=2.8Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.31 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.22-8.17 (m, 2H), 7.95 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.44 (d, J=6.0Hz, 1H), 6.96-6.85 (m, 3H), 4.43 (d, J=6.0Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
N−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イルメチル)−6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド
ES−MS[M+H]+:447.0;tR=3.73分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.45 (brs, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.81 (br s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.09 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.74 (dd, J=8.8, 1.8Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 4.71 (d, J=6.0Hz, 2H).
6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ニコチンアミド
ES−MS[M+H]+:429.0;tR=5.22分(方法C)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.25 (s, 1H), 8.83 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.47 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.96 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.45 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.11 (m, 3H), 4.17 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.79 (m, 1H).
6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル)メチル)ニコチンアミド
ES−MS[M+H]+:462.0;tR=4.36分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.19 (s, 1H), 8.93 (m, 1H), 8.80 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.27 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.91 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.40 (d, J=6.0Hz, 1H), 6.88 (m, 2H), 4.35 (d, J=6.0Hz, 2H), 4.05 (q, J=6.4Hz, 4H), 2.04 (五重線, J=6.0Hz, 2H).
N−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド
収率:11%。
ES−MS[M+H]+:433.0;tR=3.84分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.26 (s, 1H), 9.00 (t, J=6.8Hz 1H), 8.84 (d, J=2.0Hz 1H), 8.78 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.21-8.17 (m, 2H), 7.95 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.44 (d, J=6.0Hz, 1H), 6.91-6.68 (m, 3H), 5.99 (s, 2H), 4.40 (d, J=5.6Hz, 2H).
6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(クロマン−6−イルメチル)ニコチンアミド
ES−MS[M+H]+:445.1;tR=3.88分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.17 (s, 1H), 8.89 (m, 1H), 8.80 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.92 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.41 (d, J=6.0Hz, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.65 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.34 (d, J=5.6Hz, 2H), 4.06 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.68 (t, d=6.8Hz, 2H), 1.86 (m, 2H).
5−((7−メトキシイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ピコリンアミド
ES−MS[M+H]+:386.2;tR=2.95分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.46 (s, 1H), 9.27 (t, J=6.0Hz, 1H), 9.07 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.51 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 8.45 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.96 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.44 (dd, J=9.2, 2.4Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.29 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.51 (d, J=6.4Hz, 2H), 3.98 (s, 3H).
3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(2−(ピリジン−3−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド
ES−MS[M+1]+:508.7;tR=0.61分(方法E)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.52 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.44 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (d, J=9.2Hz,1H), 8.05 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 4.48 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.33 (m, 4H), 1.59 (s, 4H).
3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(2−モルホリノ−2−(ピリジン−2−イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド
ES−MS[M+1]+:524.7;tR=0.69分(方法E)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, D2O) δ: 9.53 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.52 (d, J=4.8, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.05 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.41 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.28 (m, 3H), 3.73 (t, J=6.8Hz, 1H), 3.46 (s, 4H), 3.34 (d, J=6.8Hz, 2H; H-O-Dピークと合体しておりD2O交換後にマスキングが除かれる), 2.33 (m, 4H).
3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
ES−MS[M+1]+:465.0;tR=1.05分(方法E)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.12 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.01 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.8, 2,0Hz, 1H), 7.53-7.42 (m, 4H), 7.29 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.23 (s, 3H).
N−ベンジル−3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド
ES−MS[M+1]+:424.9;tR=1.64分(方法E)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.54 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.40 (t, J=2.0Hz, 1H), 8.24 (dd, J=8.4Hz, 1.2Hz, 1H), 8.14 (t, J=6.4Hz, 1H), 8.08 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.8Hz, 1.6Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.0, 7.6Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.23 (m, 1H), 4.04 (d, J=6.4Hz, 2H).
3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド
ES−MS[M+1]+:482.1;tR=14.21分(方法F)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.53 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.92 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.4, 7.6Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.0Hz, 1H),7.30 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.74-6.69 (m, 3H), 4.17 (s, 4H), 3.91 (d, J=6.0Hz, 2H).
3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
ES−MS:[M+H]+:464、465;tR=3.42分、(方法A)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.43-8.24 (m, 2H), 7.88-7.76 (m, 2H), 7.68 (t, J=10.6Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.48-7.34 (m, 2H), 7.06 (t, J=15.4Hz, 1H), 6.99-6.87 (m, 3H), 6.83 (dd, J=7.6, 1.9Hz, 1H), 3.53-3.41 (m, 1H), 2.85 (dd, J=16.2, 5.1Hz, 1H), 2.67 (dddd, J=34.6, 25.8, 14.0, 7.3Hz, 3H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.61 (dtd, J=12.8, 10.2, 6.0Hz, 1H).
3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド
ES−MS:[M+H]+:479、480;tR=2.57分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.47 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.36 (t, J=1.9Hz, 1H), 8.27-8.16 (m, 2H), 8.07 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.85 (d, J=0.6Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.7, 2.0Hz, 1H), 7.71 (d, J=0.7Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.29 (d, J=5.9Hz, 1H), 4.22 (s, 3H) 4.20 (d, J=6.2Hz, 2H).
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(2−モルホリノ−2−(ピリジン−2−イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド
ES−MS[M+1]+:524.1;tR=8.36分(方法F)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.60 (s, NH), 8.72 (s, 1H), 8.53 (d, J=4.4Hz, 1H ), 8.12 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.4Hz, 2H ), 7.94 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.35 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.29 (m, 3H ), 3.72 (t, J=6.8Hz, 1H), 3.49 (s, 4H), 3.29 (m, 2H), 2.33 (m, 4H).
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
ES−MS[M+1]+:465.0;tR=4.14分(方法G)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.95 (s, NH), 9.56 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.77 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.34 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.23 (d , J=7.6Hz, 1H), 4.24 (s, 3H).
N−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イルメチル)−3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド
ES−MS[M+1]+:482.0;tR=3.03分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.45 (s, 1H), 8.71-8.69 (m, 1H), 8.41-8.46 (m, 2H), 8.16 (ddd, J=8.1, 2.2, 1.1Hz, 1H), 8.07 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.96 (dd, J=9.1, 0.6Hz, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.77 (dd, J=8.7, 2.0Hz, 1H), 7.62 (dd, J=9.1, 1.7Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 4.28 (d, J=6.0Hz, 2H).
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド
ES−MS[M+1]+:482.0、tR=4.9分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.58 (s, -NH), 8.72 (s, 1H), 8.12 (d, J=5.6Hz, 1H, 8.07 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.85 (dd, J=6.4, 6.0Hz, -NH), 7.79 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.72 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.35 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.76-6.69 (m, 3H ), 4.18 (s, 4H), 3.49 (s, 4H), 3.86 (d, J=6.4Hz, 2H).
N−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イルメチル)−4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド
ES−MS[M+H]+:482、483、tR=3.15分(方法A)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.47 (s, 1H), 8.06 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.94-7.81 (m, 5H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.71 (dd, J=8.7, 2.0Hz, 1H), 7.59 (dd, J=9.1, 1.7Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.5Hz, 1H), 4.28 (s, 2H).
80℃でのスルファニル酸(700mg、1当量)の50%水性エタノール(30mL)の加熱溶液に、1,7−ジクロロイソキノリン(II)(800mg、4.04mmol、1当量)を加え、反応混合物を同一温度で12〜15時間、加熱した。TLCにより観察される出発原料の消費後に、反応混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物をろ過して、50%水性エタノール(5mL)、次いで熱メタノール(10mL)により洗浄すると、化合物4−(7−クロロ−イソキノリン−1−イルアミノ)−ベンゼンスルホン酸(XVId)(1.14g)が淡黄色固体として得られた。
収率:84%。
ES−MS[M−1]−:333.2;tR=1.47分(方法G)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.42 (s, 1H), 7.50 (d, J=5.6, 1H), 7.38 (d, J=8.0, 2H), 7.22 (m, 5H), 6.06 (d, J=5.6Hz, 1H).
化合物4−(7−クロロ−イソキノリン−1−イルアミノ)−ベンゼンスルホン酸(XVId)(200mg、0.6mmol)、ジクロロメタン(10mL)およびジメチルホルムアミド(触媒)からなる事前に冷却した混合物に、塩化オキサリル(152mg、1.2mmol)を加えた。この反応混合物を室温で12〜15時間、撹拌し、真空下で濃縮した。得られた懸濁液をトルエン(5×10mL)とさらに共蒸留すると、粗製化合物(Vid)が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に持ち越した(204mg)。
収率:97%。
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
収率:13%。
ES−MS[M+H]+:464.0;tR=4.96分(方法B)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.59 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.11 (m, 3H), 7.94 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.79 (m, 3H), 7.63 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.35 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.02 (m, 4H), 3.34 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.60 (m, 1H).
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド
ES−MS[M+H]+:477.8;tR=5.08分(方法B)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.58 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.11 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.53 (t, J=6.0Hz, 1H), 7.35 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.03 (m, 4H), 2.71 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.30 (m, 1H).
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド
ES−MS[M+H]+:481.1;tR=4.78分(方法E)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.57 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.07 (m, 3H), 7.91 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.76 (m, 4H), 7.32 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.80 (m, 4H), 4.24 (dd, J=11.2, 2.4Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.03 (m, 2H).
収率:13%。
ES−MS[M+1]+:424.2;tR=1.88分(方法G)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.63 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.15 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.99 (t, J=6.4Hz, -NH), 7.97 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.83-7.81 (m, 3H), 7.38 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 5H), 4.0 (d, J=6.4Hz, 2H).
本開示による化合物は、変異β−ガラクトシダーゼ酵素にアロステリックにまたは競合的に結合して、これにより、変性から酵素を安定化して、その触媒活性を増強し、GM1ガングリオシド基質の蓄積の低下を促進することができる。
GM1線維芽細胞における、変異したベータ−ガラクトシダーゼ活性レベルを増強する本開示の化合物の能力は、以下のとおりアッセイした。
GM1ガングリオシドーシスミスセンス変異(GM11473)(ヒトp.R59H変異と等価なGM1ガングリオシドーシスミスセンス変異p.R60Hのイヌ線維芽細胞同型接合体)の線維芽細胞同型接合体は、Coriell Institute for Medical Research(Camden、NJ、USA)から購入した。
10%ウシ胎児血清(FBS)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(P/S)(Thermo Fisher Scientific、Waltham、MA、USA)を補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中の12ウェルの細胞培養プレートに、線維芽細胞をウェル当たり4×104個の細胞で播種し、細胞を結合させるため、37℃、5%CO2で一晩、インキュベートした。続いて、細胞を所望の濃度の化合物の非存在下または存在下で4日間、インキュベートした。インキュベート後、細胞をリン酸緩衝液生理食塩水(「PBS」)により2回、洗浄し、トリプシン−EDTA溶液(Sigma Aldrich、St.Louis、MO、USA)を使用して切り離して、細胞ペレットを調製した。活性アッセイを行うまで、ペレットを−80℃で保管した。
細胞溶解物中のβ−ガラクトシダーゼ活性を、4−メチルウンベルリフェリル−β−D−ガラクトピラノシド基質(Sigma Aldrich、St.Louis、MO、USA)を使用することにより測定した。手短に言えば、溶解物を0.01% triton X−100溶解緩衝液を含有する0.9% NaCl 200μLに再懸濁して、膜破壊を促進させた。この細胞懸濁液に音波照射して遠心分離にかけ、不溶物質を除去した。次に、溶解物を100mMのクエン酸緩衝液(pH=4)および100mM NaCl中の4−MU−β−D−ガラクトピラノシドと37℃で60分間、混合した。100mMグリシン−NaOH緩衝液(pH=10.7)を加えることにより、この反応を終了させた。遊離した4−MUを340nmでの励起および460nmでの発光で、GloMax Discoverプレートリーダー(Promega、Madison、WI、USA)で測定した。タンパク質定量は、Pierce BCAタンパク質アッセイキット(Thermo Fisher Scientific、Waltham、MA、USA)を使用して決定した。測定値を4−MU標準曲線に挿入し、タンパク質の量によって正規化した。酵素活性は、未処置細胞との比較で、処置した細胞のX倍の増加として表した(X=1は、増強がないことを表す)。
− 未処理物との比較で>2.5倍の向上をAとして表す。
− 未処理物との比較で>1.7〜2.5倍の向上をBとして表す。
− 未処理物との比較で1.2〜1.7倍の向上をCとして表す。
− Dは、この方法では、未処置細胞と比べて向上が検出されなかったことを意味する。
− NDは、「未決定」を意味する。
本開示の例示的な化合物をアッセイして、例示的な化合物によるGM1ガングリオシドーシス細胞GM11473の処置によって、β−ガラクトシダーゼ基質の1つである、GM1ガングリオシドのレベルが低下するかどうかを決定した。β−ガラクトシダーゼ基質の蓄積が、疾患の原因である。
GM11473線維芽細胞を12mmのカバースリップ上でプレートに入れ、0.1mg/mLの最終濃度で、2日間、ウシ脳(Sigma Aldrich、St.Louis、MO、USA)に由来するモノシアロガングリオシドGM1の存在下で培養した。続いて、細胞を本開示の化合物により4日間、処置し、GM1ガングリオシド蓄積を免疫蛍光法により分析した。手短に言えば、カバースリップ上の細胞を、PBS中、4%パラホルムアルデヒドで10分間、固定し、室温(RT)での撹拌中に15分間、PBS中、0.3% Triton X−100で透過処理し、0.5%ウシ血清アルブミン(「PBB」)を含むPBS中の10%血清により1時間、ブロッキングし、一次抗体抗ガングリオシドGM1抗体(Abcam、Cambridge、UK)と共に4℃で16時間、インキュベートした。室温で1時間、PBB中で、Alexa Fluor(登録商標)488ロバ抗ウサギIgG(H+L)により結合抗体を検出した。HCS CellMask Deep Red StainおよびDAPI(Thermo Fisher Scientific、Waltham、MA、USA)を使用して、細胞領域および核をそれぞれ画定した。試料をマウント用の培地Prolong Gold antifade試薬(Thermo Fisher Scientific、Waltham、MA、USA)を用いてスライド上にマウントし、蛍光画像をLeica TCS SPE共焦点レーザー顕微鏡を使用して得た。Leica共焦点ソフトウェアを使用して、蛍光強度を測定した。ガングリオシドの定量に関すると、画像は、長時間ライブイメージング顕微鏡Olympus ScanR用のWidefield蛍光顕微鏡を用いて撮影し、Fiji Life−line、2014年6月2日バージョンにより解析した。
図1A、1B、2Aおよび2Bは、GM11473線維芽細胞において、GM1ガングリオシド含量は、本開示の化合物の非存在下で培養された細胞(図1Aおよび1Bに示されているとおり)と比べて、本開示の化合物による処置後(図2Aおよび2Bに示されているとおり)に低下したことを示している。図1Aおよび1Bは、同じ試料の組に関する、2枚の個別の蛍光画像に、GM11473未処置細胞中でGM1ガングリオシドが蓄積していることを示す(白色はGM1ガングリオシドの蓄積を示す)。図2Aおよび2Bは、同じ試料の組に関する、2枚の個別の蛍光画像に、50μMの本開示の化合物により処置したGM11473細胞中でGM1ガングリオシドの蓄積が低下していることを示す(白色はGM1ガングリオシドの蓄積を示す)。
Claims (32)
- 式(I):
式中、
A1の各々は、窒素およびCHからなる群から独立して選択され、
A2およびA3の各々は、窒素、CHおよびC(R6)からなる群から独立して選択され、
各A1はCHであり、A2およびA3の各々は、CHおよびC(R6)から独立して選択されるが、但し、A2およびA3の1つだけがC(R6)であることを条件とするか、または
A2およびA3の正確に1つが、C(R6)であり、A1、A2およびA3のうちの1つ以上かつ2つ以下が窒素であり、
R1、R2およびR3はそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−ORbおよび−C1〜4アルキルからなる群から独立して選択され、前記−C1〜4アルキル基は、1個、2個または3個の独立して選択されるハロゲン原子により必要に応じて置換されているが、但し、少なくとも1つのR1、R2およびR3は水素以外であることを条件とし、
R6は、−B−NH−R7であり、
Bは、−CO−または−SO2−であり、
各R4は、ハロゲン、−C1〜4アルキル、−C1〜4アルコキシ、−CNおよびヒドロキシからなる群から独立して選択され、
nは、0、1または2から選択される値を有しており、
R5は、水素または−C1〜4アルキルであり、
R7は、−C1〜4アルキル、−C3〜10シクロアルキル、−C1〜4アルキル−C3〜10シクロアルキル、−C6〜10アリール、−C1〜4アルキル−C6〜10アリール、(5〜10員)−C1〜9ヘテロアリール、−C1〜4アルキル−(5〜10員)−C1〜9ヘテロアリール、(5〜10員)−C1〜9ヘテロシクリルおよび−C1〜4アルキル−(5〜10員)−C1〜9ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−CN、−ORb、−SRb、−N(Rb)2、必要に応じて置換されている−C1〜4アルキルであって、1個、2個または3個のハロゲン原子により必要に応じて置換されている−C1〜4アルキル、必要に応じて置換されているC6〜10アリール、必要に応じて置換されている(5〜10員)−C1〜9ヘテロアリールおよび(5〜10員)−C1〜9ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1つ、2つまたは3つの基により、必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる(第2の)環と必要に応じて縮合しており、
各Rbは独立して、水素、−C1〜4アルキルまたは−C3〜10シクロアルキル、(5〜10員)−C1〜9ヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、1個、2個または3個のフッ素原子により、必要に応じて置換されている、
化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - R3が、ハロゲン、−CNおよび−ORbからなる群から選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- R3が、−Cl、−CNおよび−OCH3からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- YがY1およびY2からなる群から選択される、請求項2〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7およびY8からなる群から選択される、請求項2〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、Y14、Y15、Y16、Y17、Y18、Y19、Y20、Y21およびY22からなる群から選択される、請求項2〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、Y3およびY8からなる群から選択される、請求項2〜4および6のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、Y4およびY6からなる群から選択される、請求項2〜4および6のいずれか一項に記載の化合物。
- Bが−CO−である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- Bが−SO2−である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、−C1〜4アルキル、−C3〜10シクロアルキル、−C1〜4アルキル−C3〜10シクロアルキル、−C6〜10アリール、−C1〜4アルキル−C6〜10アリール、(5〜10員)−C1〜9ヘテロアリール、−C1〜4アルキル−(5〜10員)−C1〜9ヘテロアリール、(5〜10員)−C1〜9ヘテロシクリルおよび−C1〜4アルキル−(5〜10員)−C1〜9ヘテロシクリルからなる群から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基が、ハロゲン、ヒドロキシ、−CN、−ORb、−SRb、−N(Rb)2、必要に応じて置換されている−C1〜4アルキルであって、1個、2個または3個のハロゲン原子により必要に応じて置換されている−C1〜4アルキル、必要に応じて置換されている−C6〜10アリール、必要に応じて置換されている(5〜10員)−C1〜9ヘテロアリールおよび(5〜10員)−C1〜9ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、1つ、2つまたは3つの基により置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルが、さらなる(第2の)環と縮合している、
請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。 - R7が、−C1〜4アルキルであり、
前記アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、−CN、−ORb、−SRb、−N(Rb)2、必要に応じて置換されている−C1〜4アルキルであって、1個、2個または3個のハロゲン原子により必要に応じて置換されている−C1〜4アルキル、必要に応じて置換されている−C6〜10アリール、必要に応じて置換されている(5〜10員)−C1〜9ヘテロアリールおよび(5〜10員)−C1〜9ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つまたは3つの基により置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、必要に応じて、さらなる(第2の)環と縮合している、
請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。 - R7が、−C3〜10シクロアルキル、−C1〜4アルキル−C3〜10シクロアルキル、−C6〜10アリール、−C1〜4アルキル−C6〜10アリール、(5〜10員)−C1〜9ヘテロアリール、−C1〜4アルキル−(5〜10員)−C1〜9ヘテロアリール、(5〜10員)−C1〜9ヘテロシクリルおよび−C1〜4アルキル−(5〜10員)−C1〜9ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルが、さらなる(第2の)環と縮合している、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、−C1〜4アルキル、−C3〜10シクロアルキル、−C1〜4アルキル−C3〜10シクロアルキル、−C6〜10アリール、−C1〜4アルキル−C6〜10アリール、(5〜10員)−C1〜9ヘテロアリール、−C1〜4アルキル−(5〜10員)−C1〜9ヘテロアリール、(5〜10員)−C1〜9ヘテロシクリルおよび−C1〜4アルキル−(5〜10員)−C1〜9ヘテロシクリルからなる群から選択される、
請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。 - 3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)ベンズアミド;
3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(2−モルホリノ−2−(ピリジン−2−イル)エチル)ベンズアミド;
3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ベンズアミド;
N−ベンジル−3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ベンズアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ベンズアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(2−(ピリジン−3−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンズアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(2−(ピリジン−3−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピコリンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピコリンアミド;
N−ベンジル−4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ピコリンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(4−メトキシベンジル)ピコリンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(3−メトキシベンジル)ピコリンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)ピコリンアミド;
N−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イルメチル)−4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ピコリンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ピコリンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル)メチル)ピコリンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)メチル)ピコリンアミド;
N−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ピコリンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エチル)ピコリンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(クロマン−6−イルメチル)ピコリンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)メチル)ピコリンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)メチル)ピコリンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ピコリンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピコリンアミド;
4−((7−メトキシイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(2−(ピリジン−3−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピコリンアミド;
N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−4−((7−メトキシイソキノリン−1−イル)アミノ)ピコリンアミド;
N−ベンジル−4−((7−メトキシイソキノリン−1−イル)アミノ)ピコリンアミド;
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(2−(ピリジン−3−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピコリンアミド;
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ピコリンアミド;
N−ベンジル−5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ピコリンアミド;
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(4−メトキシベンジル)ピコリンアミド;
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(3−メトキシベンジル)ピコリンアミド;
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)ピコリンアミド;
N−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イルメチル)−5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ピコリンアミド;
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ピコリンアミド;
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル)メチル)ピコリンアミド;
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)メチル)ピコリンアミド;
N−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ピコリンアミド;
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エチル)ピコリンアミド;
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(クロマン−6−イルメチル)ピコリンアミド;
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ピコリンアミド;
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)メチル)ピコリンアミド;
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)メチル)ピコリンアミド;
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ピコリンアミド;
5−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピコリンアミド;
5−((7−メトキシイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ピコリンアミド;
N−(6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−5−((7−メトキシイソキノリン−1−イル)アミノ)ピコリンアミド;
5−((7−メトキシイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)メチル)ピコリンアミド;
5−((7−シアノイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ピコリンアミド;
5−((7−シアノイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ピコリンアミド;
N−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イルメチル)−5−((7−シアノイソキノリン−1−イル)アミノ)ピコリンアミド;
5−((5−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ピコリンアミド;
5−((5−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)メチル)ピコリンアミド;
6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(2−(ピリジン−3−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ニコチンアミド;
6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ニコチンアミド;
N−ベンジル−6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド;
6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(4−メトキシベンジル)ニコチンアミド;
6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(3−メトキシベンジル)ニコチンアミド;
6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)ニコチンアミド;
N−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イルメチル)−6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド;
6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ニコチンアミド;
6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル)メチル)ニコチンアミド;
N−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド;
6−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(クロマン−6−イルメチル)ニコチンアミド;
5−((7−メトキシイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ピコリンアミド;
3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(2−(ピリジン−3−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(2−モルホリノ−2−(ピリジン−2−イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−ベンジル−3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(2−モルホリノ−2−(ピリジン−2−イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イルメチル)−3−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イルメチル)−4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;および
N−ベンジル−4−((7−クロロイソキノリン−1−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- GLB1の活性の変質に関連する状態の予防または処置における使用のための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- GLB1の活性の変質に関連する状態が、GM1ガングリオシドーシスおよびモルキオB型症候群からなる群から選択される、請求項18に記載の使用のための化合物。
- 患者における、GLB1の活性の変質に関連する状態を処置または予防する方法であって、それを必要としている前記患者に、有効量の請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む方法。
- 患者において、GM1ガングリオシドーシスまたはモルキオB型症候群を処置する方法であって、それを必要としている前記患者に、有効量の請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む方法。
- β−ガラクトシダーゼ活性の向上を必要としている患者において、β−ガラクトシダーゼ活性を向上させる方法であって、前記患者に、有効量の請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む方法。
- GLB1の活性の変質に関連する状態を予防または処置するための医薬の製造のための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- GLB1の活性の変質に関連する前記状態が、GM1ガングリオシドーシスおよびモルキオB型症候群からなる群から選択される、請求項18に記載の使用。
- GLB1の活性の変質に関連する状態の予防または処置における使用のための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- GLB1の活性の変質に関連する前記状態が、GM1ガングリオシドーシスおよびモルキオB型症候群からなる群から選択される、請求項25に記載の使用のための医薬組成物。
- 酵素置換療法のために、前記患者に有効量の酵素を投与する工程をさらに含む、請求項21に記載の方法。
- 前記酵素が、β−ガラクトシダーゼまたはそのアナログである、請求項27に記載の方法。
- 前記患者に低分子シャペロンを投与する工程をさらに含む、請求項21、27または28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記低分子シャペロンが、酵素に競合的に結合する、請求項29に記載の方法。
- 前記低分子シャペロンが、イミノアルジトール、イミノ糖、アミノ糖、チオフェニルグリコシド、グリコシダーゼ、スルファターゼ、グリコシルトランスフェラーゼ、ホスファターゼおよびペプチダーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項29または30に記載の方法。
- 前記低分子シャペロンが、1−デオキシガラクトノジリマイシン(DGJ)、N−ノニルデオキシノジリマイシン(NN−DNJ)、N−ブチルデオキシガラクトノジリマイシン(NB−DGJ)、ガラクトース、フルオラスイミノアルジトールおよびepi−イソファゴミンからなる群から選択される、請求項29〜31のいずれか一項に記載の方法。
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