ES2761295T3 - Métodos y composiciones para su uso en el tratamiento del cáncer y para reducir los efectos mediados por Wnt en una célula - Google Patents

Métodos y composiciones para su uso en el tratamiento del cáncer y para reducir los efectos mediados por Wnt en una célula Download PDF

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Abstract

Un compuesto, o una sal aceptable farmacéuticamente de este, que tiene la fórmula:**Fórmula** en donde, L1 es -NH-C(O)- o -C(O)-NH-; R2 es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R4 es independientemente halógeno, -CN, -CF3, -NR4A-C(O)R4B, -NR4A-C(O)-OR4B, -C(O)NR4AR4B, -NR4AS(O)2R4B, -S(O)2N(R4A) (R4B), -SR4A, -S(O)R4B, -S(O)2R4B, -NR4AR4B, -OR4A, -C(O)R4B, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R5 es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -NR5A-C(O)R5B, -NR5A-C(O)-OR5B, -C(O)NR5AR5B, -NR5AS(O)2R5B, - S(O)2N(R5A) (R5B), -SR5A, -S(O)R5B, -S(O)2R5B, -NR5AR5B, -OR5A, -C(O)R5B, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; en donde R2 se une opcionalmente con R5 para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R6 es independientemente halógeno, -CN, -CF3, -NR6A-C(O)R6B, -NR6A-C(O)-OR6B, -C(O)NR6AR6B, -NR6AS(O)2R6B, -S(O)2N(R6A) (R6B), -SR6A, -S(O)R6B, -S(O)2R6B, -NR6AR6B, -OR6A, -C(O)R6B, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R7 es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -NR7A-C(O)R7B, -NR7A-C(O)-OR7B, -C(O)NR7AR7B, -NR7AS(O)2R7B, - S(O)2N(R7A) (R7B), -SR7A, -S(O)R7B, -S(O)2R7B, -NR7AR7B, -OR7A, -C(O)R7B, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R8 es hidrógeno, halógeno, CN, -NR8A-C(O)R8B, -NR8A-C(O)-OR8B, -C(O)NR8AR8B, -NR8AS(O)2R8B, -S(O)2N(R8A) (R8B), -SR8A, -S(O)R8B, -S(O)2R8B, -NR8AR8B, -OR8A, -C(O)R8B, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde R7 y R8 se unen opcionalmente para formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R4A, R4B, R5A, R5B, R6A, R6B, R7A, R7B, R8A y R8B son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; z es un número entero de 0 a 4; y w es un número entero de 0 a 4; con la condición de que el compuesto no es**Fórmula**

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos y composiciones para su uso en el tratamiento del cáncer y para reducir los efectos mediados por Wnt en una célula
Antecedentes de la invención
La vía Wnt es una vía de crecimiento conservada evolutivamente en organismos multicelulares que regula el desarrollo animal y desempeña papeles fundamentales en la enfermedad humana. La señalización a través de la vía Wnt se regula por proteínas Wnt secretadas, que actúan como morfógenos para mediar 1) la determinación y diferenciación del destino celular requerida para establecer el plan corporal, el patrón neural y la organogénesis, 2) la motilidad y polaridad celular, 3) la proliferación celular y la apoptosis, y 4) el mantenimiento de células madre.
En la señalización de Wnt, el coactivador transcripcional, la betacatenina, se degrada constitutivamente en ausencia de una señal de Wnt, lo que permite de esta manera que una célula mantenga niveles citoplasmáticos bajos de betacatenina y mantiene la vía de Wnt en la posición "apagada". La degradación de la betacatenina requiere su reclutamiento en un complejo que consiste principalmente en la glucógeno sintasa quinasa (Gsk3), la caseína quinasa 1 (CK1), la proteína fosfatasa 2A (PP2A), axina y el supresortumoral de la poliposis adenomatosa del colon (APC). Dentro de este complejo, la betacatenina sefosforila por la CK1, lo que la prepara para una mayor fosforilación porGsk3. La betacatenina fosforilada se reconoce por el complejo de ubiquitina ligasa s Cf (Skip1, Cullen, F-box), cuyo determinante de la especificidad F-box es beta-TRCP, y se fija como objetivo para la poliubiquitinación y posterior degradación por el proteasoma. La vía Wnt pasa a "encendida" tras unirse los ligandos Wnt a la familia de receptores Frizzled y a los miembros de la familia coreceptor de la proteína 5 o 6 relacionada con el receptor de LDL (LRP5/6), lo que resulta en la translocación del complejo de destrucción de betacatenina a la membrana a través de la interacción de Axina con LRP5/6. La interacción entre Axina y LRP5/6 se promueve por la fosforilación de LRP5/6 por CK1 y Gsk3, y la interacción Axina-LRP5/6 resulta en la inhibición de la fosforilación y degradación de betacatenina. Debido a que la betacatenina se sintetiza continuamente en las células, su concentración citoplasmática aumenta, e ingresa al núcleo y forma un complejo con la familia de factores transcripcionales TCF/LEF1 (así como también las proteínas nucleares BCL9 y Pygopus) para regular un programa transcripcional específico para Wnt.
Nuestros cuerpos se componen por numerosos tipos de células especializadas para realizar funciones específicas. Estas células especializadas o diferenciadas se derivan de un pequeño grupo de células madre y células progenitoras que tienen la capacidad de dividirse asimétricamente, lo que les permite regenerarse a sí mismas, y además, dan lugar a una célula hija que puede diferenciarse en tipos de células características de diversos órganos en nuestros cuerpos. Se reconoce que enfermedades como la diabetes, la enfermedad de Parkinson y las enfermedades cardiacas se provocan por la muerte o la disfunción de células diferenciadas en tejidos donde las células madre son limitantes. Estas enfermedades pueden provocarse por la pérdida de la actividad de las células madre y/o la mala regulación de las vías fundamentales de señalización en las células madre que residen en tejidos tales como el páncreas, el cerebro y el corazón. La vía Wnt es un reguladora clave del comportamiento y la viabilidad de las células madre, y la modulación de esta vía presenta un método para el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad disfuncional de las células madre. Por ejemplo, la activación de la vía Wnt se ha asociado con insuficiencia cardíaca, y se ha demostrado que la inhibición de la señalización de Wnt mejora la recuperación después de un ataque cardíaco en modelos animales. Por lo tanto, los inhibidores de Wnt podrían tener amplias aplicaciones en la medicina regenerativa (células madre) para el tratamiento de enfermedades humanas importantes, tales como enfermedades cardíacas.
Se ha demostrado que el cáncer es una enfermedad relacionada con las células madre, que resulta de la incapacidad de las células para responder a las señales normales para detener la proliferación. Además, la señalización de Wnt es una vía crítica que impulsa la proliferación incontrolada de muchos tumores sólidos en células madre cancerosas (CSC). Por lo tanto, las terapias que regulan negativamente la actividad de la señalización de Wnt, una vía fundamental en las CSC, serían eficaces en el tratamiento del cáncer. Dichos inhibidores resultarían en un beneficio terapéutico a largo plazo porque las células capaces de repoblar el tumor serían destruidas. En particular, existe una clara evidencia de que el cáncer colorrectal surge de mutaciones en el compartimiento de células madre, y se ha demostrado que todos los principales cánceres sólidos en humanos (por ejemplo, melanoma, carcinoma hepatocelular y cáncer de mama) tienen una señalización de Wnt anormal. Por lo tanto, los inhibidores de Wnt pueden ser útiles en el tratamiento de la mayoría de los principales cánceres sólidos en humanos.
El documento WO 2005/054216 A1 describe una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto capaz de unirse específicamente a la malato deshidrogenasa citosólica. La malato deshidrogenasa citosólica es una proteína objetivo para los agentes contra el cáncer. Por lo tanto, un compuesto capaz de controlar la expresión y la actividad de la proteína y una composición farmacéutica que comprende el compuesto son muy útiles como un agente contra el cáncer.
Breve resumen de la invención
Proporcionadas en la presente descripción, entre otras, están nuevas composiciones farmacéuticas y métodos para reducir los efectos mediados por Wnt y compuestos para su uso en el tratamiento del cáncer.
En un aspecto (de acuerdo con la reivindicación 1), un compuesto, o una sal aceptable farmacéuticamente de este, que tiene la fórmula:
Figure imgf000003_0001
En la fórmula (VA) L1 es -NH-C(O)- o -C(O)-NH-. R2 es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3 , alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. R4 es independientemente halógeno, -CN, -CF3 , -NR4A-C(O)R4B, -NR4A-C(O)-OR4B, -C(O)NR4AR4B, -NR4AS(O)2R4B, -S(O)2N(R4A) (R4B), -SR4A, -S(O)R4B, -S(O)2R4B, -NR4AR4B, -OR4A, -C(O)R4B, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. R5 es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3 , -NR5A-C(O)R5 B , -NR5A-C(O)-OR5B , -C(O)NR5AR5B , -NR5AS(O)2 R5 B , -S(O)2 N(R5A) (R5B), -SR5A, -S(O)R5 B , -S(O)2 R5 B , -NR5AR5B, -OR5A , -C(O)R5 B , alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; en donde R2 se une, opcionalmente, con R5 para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. R6 es independientemente halógeno, -CN, -CF3 , -NR6A-C(O)R6B, -NR6A-C(O)-OR6B, -C(O)NR6AR6B, -NR6AS(O)2 R6B, -S(O)2 N(R6A) (R6B), -SR6A, -S(O)R6B, -S(O)2R6B, -NR6AR6B, -OR6A, -C(O)R6B, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. R7 es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3 , -NR7A-C(O)R7 B , -NR7A-C(O)-OR7 B , -C(O)NR7AR7B, -NR7AS(O)2 R7B, -S(O)2 N(R7A) (R7B), -SR7A, -S(O)R7B, -S(O)2 R7 B , -NR7AR7 B , -OR7A, -C(O)R7B, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. R8 es hidrógeno, halógeno, CN, -NR8A-C(O)R8B, -NR8A-C(O)-OR8B, -C(O)NR8AR8B, -NR8AS(O)2 R8B, -S(O)2 N(R8A) (R8B), -SR8A, -S(O)R8B, -S(O)2R8B, OR8A, -C(O)R8B, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde R7 y R8 se unen, opcionalmente, para formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. R4A, R4 B, R5A , R5B , R6A, R6B, R7A , R7B, R8A y R8B son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. z es un número entero de 0 a 4; y w es un número entero de 0 a 4.
Este aspecto se supedita a la condición de que el compuesto no sea
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000004_0001
En otro aspecto (de acuerdo con la reivindicación 14), se proporciona un compuesto para su uso como una composición terapéutica o farmacéutica que comprende un excipiente aceptable farmacéuticamente y el compuesto para su uso como un producto terapéutico, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (VA), o seleccionado de
Figure imgf000005_0001
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En otro aspecto (de acuerdo con la reivindicación 16), se proporciona un método para reducir un efecto mediado por Wnt en una célula, siempre y cuando el método no sea un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. El método incluye poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en la presente descripción (por ejemplo, Fórmula (VA) y modalidades de este), o una sal aceptable farmacéuticamente de este. En otro aspecto (de acuerdo con las reivindicaciones 11 y 15), se proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto que necesita de esto. El uso incluye administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en la presente descripción (por ejemplo, Fórmula (VA) y modalidades de este), o una sal aceptable farmacéuticamente de este.
En otro aspecto (de acuerdo con la reivindicación 10), la presente invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un excipiente aceptable farmacéuticamente y un compuesto proporcionado en la presente descripción (por ejemplo, Fórmula (VA) y modalidades de este).
Descripción detallada de la invención
I. Definiciones
Las abreviaturas usadas en la presente descripción tienen su significado convencional dentro de las técnicas químicas y biológicas.
Cuando los grupos sustituyentes se especifican por su fórmula química convencional, escrita de izquierda a derecha, ellos abarcan igualmente los sustituyentes químicamente idénticos, que podrían resultar de escribirla estructura de derecha a izquierda, por ejemplo, -CH2O- es equivalente a -OCH2-.
El término "alquilo," por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, una cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, o sus combinaciones, que pueden ser completamente saturados, mono o poliinsaturados y pueden incluir radicales di y polivalentes, que tienen el número de átomos de carbono indicados (es decir, C1-C10 significa uno a diez carbonos). Los ejemplos de radicales hidrocarburo saturados incluyen, pero sin limitarse a, grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexilo) metilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y similares. Un grupo alquilo insaturado es uno que tiene uno o más enlaces dobles o triples. Los ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, pero sin limitarse a, vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homólogos e isómeros superiores.
El término "alquileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa un radical divalente derivado de un alquilo, como se ejemplifica, pero sin limitara, por-CH2CH2CH2CH2-. Típicamente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, con aquellos grupos que tienen 10 o menos átomos de carbono, siendo los preferidos en la presente invención. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que tiene generalmente ocho o menos átomos de carbono.
El término "heteroalquilo," por sí mismo o en combinación con otro término, significa, a menos que se indique lo contrario, una cadena lineal o ramificada estable, o radical hidrocarburo cíclico, o sus combinaciones, que consiste de al menos un átomo de carbono y al menos un heteroátomo que se seleccionan del grupo que consiste en O, N, P, Si y S, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre, opcionalmente, pueden estar oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar, opcionalmente, en estado cuaternario. El(los) heteroátomo(s) O, N, P, S y Si puede(n) colocarse en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo o en la posición en la que el grupo alquilo se une al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen, pero sin limitar a, -CH2-CH2-O-CH3 , -CH2-CH2-NH-CH3 , -CH2-CH2-N(CH3 )-CH3 , -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2 ,-S(O)-CHa, -CH2-CH2-S(O)2-CH3 , -CH=CH-O-CH3 , -Si(CH3)3 , -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, O-CH3, -O-CH2-CH3 y -CN. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tal como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CH2-O-Si(CH3 )3. De manera similar, el término "heteroalquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de heteroalquilo, como se ejemplifica, pero sin limitar a, por -CH2-CH2-S-CH2-CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar cualquiera de los terminales de la cadena o ambos (por ejemplo, alquilenoxi, alquilendioxi, alquilenamino, alquilendiamino, y similares). Más aun, para los grupos de enlace alquileno y heteroalquileno, ninguna orientación del grupo de enlace está implícita en la dirección en la que se escribe la fórmula del grupo de enlace. Por ejemplo, la fórmula -C(O)2 R'- representa tanto a -C(O)2 R'- como a -R'C(O)2-. Como se describió anteriormente, los grupos heteroalquilo, como se usan en la presente descripción, incluyen aquellos grupos que se unen al resto de la molécula a través de un heteroátomo, tal como -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R", -OR', -SR' y/o -SO2 R'. Cuando se dice "heteroalquilo", seguido de enumeraciones de grupos heteroalquilo específicos, tales como -NR'R "o similares, debe entenderse que los términos heteroalquilo y -NR'R" no son redundantes o mutuamente excluyentes. Por el contrario, los grupos heteroalquilo específicos se enumeran para añadir claridad. Por lo tanto, el término "heteroalquilo" no debe interpretarse en la presente descripción como excluyente de grupos heteroalquilo específicos, tales como -NR'R "o similares.
Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", por sí mismos o en combinación con otros términos, representan, a menos que se indique lo contrario, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente, que pueden ser un único anillo o múltiples anillos (preferentemente, de 1 a 3 anillos) que se fusionan o se enlazan covalentemente. Además, para el heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la cual el heterociclo se une al resto de la molécula. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero sin limitar a, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo, y similares. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitar a, 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofurano-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1 -piperazinilo, 2-piperazinilo, y similares. Un "cicloalquileno" y un "heterocicloalquileno" se refieren a un radical divalente derivado de cicloalquilo y heterocicloalquilo, respectivamente.
Los términos "halo" o "halógeno," por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significa a menos que se indique lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo. Además, los términos tales como "haloalquilo," incluyen monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo(C1 -C4)" incluye, pero sin limitar a, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, y similares.
El término "arilo" significa, a menos que se indique lo contrario, un sustituyente hidrocarburo poliinsaturado y aromático que puede ser un único anillo o múltiples anillos (preferentemente de 1 a 3 anillos), que se fusionan o se enlazan covalentemente. El término "heteroarilo" se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen de uno a cuatro heteroátomos que se seleccionan de N, O, y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están oxidados de manera opcional y el átomo(s) de nitrógeno está en estado cuaternario de manera opcional. Puede unirse un grupo heteroarilo al resto de la molécula a través de un carbono o heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de los grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenilo-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1 -isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo, y 6-quinolilo. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas anulares arilo y heteroarilo anteriormente denotados son seleccionados del grupo de sustituyentes aceptables descritos más abajo. "Arileno" y "heteroarileno" se refiere aun radical divalente derivado de un arilo y heteroarilo, respectivamente.
El término "oxo," como se usa en la presente descripción, significa un oxígeno que se une por doble enlace a un átomo de carbono.
Cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo," "heteroalquilo," "arilo" y "heteroarilo"), a menos que se indique lo contrario, incluyen tanto las formas sustituidas como las no sustituidas del radical indicado. Cuando un sustituyente es R-sustituido (por ejemplo, un alquilo R16-sustituido), el sustituyente puede sustituirse con uno o más grupos R según lo permitido por las reglas de valencia química donde cada grupo R es opcionalmente diferente (por ejemplo, un alquilo R16-sustituido puede incluir múltiples grupos R16 en donde cada grupo R16 es opcionalmente diferente). Determinados ejemplos de sustituyentes para cada tipo de radical se proporcionan más abajo.
Los sustituyentes para los radicales alquilo y heteroalquilo (lo que incluye aquellos grupos a los que se hace referencia frecuentemente como alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) pueden ser uno o más de una variedad de grupos seleccionados de, pero no limitados a: -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -halógeno, -SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO2 R', -CONR'R", OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2 R', -S(O)2 NR'R", -NRSO2 R', -CN y -NO2 en un número en el intervalo de cero a (2m'+1), donde m' es el número total de átomos de carbono en dicho radical. R', R", R"' y R"" se refieren cada uno preferentemente, e independientemente, a hidrógeno, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, arilo sustituido con 1-3 halógenos), alquilo sustituido o no sustituido, grupos alcoxi o tioalcoxi, o grupos arilalquilo. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente como son cada uno de los grupos R', R", R'" y R"" cuando más de uno de estos grupos está presente. Cuando R' y R" se unen al mismo átomo de nitrógeno, estos pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 4-, 5-, 6- o 7-miembros. Por ejemplo, -NR'R" incluye, pero no se limita a, 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo. A partir del análisis anterior de los sustituyentes, un experto en la técnica comprenderá que el término "alquilo" incluye grupos que incluyen átomos de carbono unidos a grupos diferentes a los grupos hidrógeno, tales como haloalquilo (por ejemplo, -CF3 y -CH2CF3 ) y acilo (por ejemplo, -C(O)CH3 , -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 , y similares).
De manera similar a los sustituyentes descritos para el radical alquilo, los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo son variados y se seleccionan de, por ejemplo: halógeno, -OR', -NR'R", -SR', -halógeno, -SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO2 R', -CONR'R",-OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"", -NR"C(O)2 R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2 R', -S(O)2 NR'R", -NRSO2 R', -CN y -NO2 , -R', -N3 , -CH(Ph)2 , alcoxifluoro(Cr C4), y alquilofluoro(C1-C4), en un número en el intervalo desde cero hasta el número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y donde R', R", R"' y R"" se seleccionan preferentemente de manera independiente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente como son cada uno de los grupos R', R", R'" y R"" cuando más de uno de estos grupos está presente.
Dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden, opcionalmente, formar un anillo de la fórmula -T-C(O)-(CRR')q-U-, en donde T y U son independientemente -NR-, -O-, -CRR'- o un enlace simple, y q es un número entero de 0 a 3. Alternativamente, dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden reemplazarse, opcionalmente, con un sustituyente de la fórmula-A-(CH2 )r-B-, en donde A y B son independientemente -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2 NR'- o un enlace simple, y r es un número entero de 1 a 4. Uno de los enlaces simples del nuevo anillo así formado puede estar opcionalmente sustituido con un doble enlace. Alternativamente, dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden reemplazarse, opcionalmente, con un sustituyente de la fórmula -(CRR')s-X'-(CR"R''')d-, donde s y d son independientemente números enteros de 0 a 3, y X es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- o -S(O)2 NR'-. Los sustituyentes R, R', R" y R'" se seleccionan, preferentemente, independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido.
Como se usa en la presente, el término "heteroátomo" o "heteroátomo en anillo" incluye oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), fósforo (P) y silicio (Si).
Un "grupo sustituyente", como se usa en la presente, significa un grupo seleccionado de los siguientes restos:
(A) -OH, -NH2 , -SH, -CN, -CF3, -NO2 , oxo, halógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido y
(B) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de:
(i) oxo (cuando se permite de acuerdo con las reglas de valencia), -OH, -NH2 , -SH, -CN, -CF3, -NO2 , halógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido y
(ii) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de:
(a) oxo (cuando se permite de acuerdo con las reglas de valencia), -OH, -NH2 , -SH, -CN, -CF3, -NO2 , halógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido y
(b) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de oxo (cuando se permite de acuerdo con las reglas de valencia), -OH, -NH2 , -SH, -CN, -CF3 , -NO2 , halógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido y heteroarilo no sustituido.
Un "sustituyente de tamaño limitado" o "grupo sustituyente de tamaño limitado", como se usa en la presente, significa un grupo seleccionado de todos los sustituyentes descritos anteriormente para un "grupo sustituyente", en donde cada alquilo sustituido o no sustituido es un alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo C4-C8 sustituido o no sustituido, y cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros sustituido o no sustituido.
Un "sustituyente inferior" o "grupo sustituyente inferior", como se usa en la presente, significa un grupo seleccionado de todos los sustituyentes descritos anteriormente para un "grupo sustituyente", en donde cada alquilo sustituido o no sustituido es un alquilo C1 -C8 sustituido o no sustituido, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 8 miembros, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo C5-C7 sustituido o no sustituido, y cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido.
El término "sales aceptables farmacéuticamente" incluye las sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicas, en dependencia de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en la presente descripción. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, las sales de adición básicas pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea puro o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición básicas aceptables farmacéuticamente incluyen la sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico, o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición de ácido pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodídrico o fosforoso y similares, así como también las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como ácido acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, Itálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, y similares. Además, se incluyen las sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácido glucurónico o galactunórico y similares (ver, por ejemplo, Berge y otros, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66: 1-19. Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan ya sea en sales de adición básicas o ácidas.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden existir como sales con ácidos aceptables farmacéuticamente. La presente invención incluye dichas sales. Ejemplos de dichas sales incluyen hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos (por ejemplo (+)-tartratos, (-)-tartratos o mezclas de estos, lo que incluye mezclas racémicas, succinatos, benzoatos y sales con aminoácidos tales como el ácido glutámico. Esas sales pueden prepararse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Las formas neutras de los compuestos se regeneran preferentemente poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma parental del compuesto difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares.
Los profármacos de los compuestos descritos en la presente descripción son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Además, los profármacos pueden convertirse a los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden convertirse lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima adecuada o reactivo químico.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, que incluyen las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. Generalmente, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados en la presente invención y se pretenden que estén dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; los racematos, diastereómeros, tautómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales se abarcan dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención no incluyen los que se sabe en la técnica que son demasiado inestables para sintetizar y/o aislar.
Los compuestos de la presente invención pueden contener también proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden etiquetarse radiactivamente con isótopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, sean radioactivos o no, se abarcan dentro del alcance de la presente invención.
Los términos "un" o "una", como se usan en la presente descripción, significan uno o más. Además, la frase "sustituido con un[n]", como se usa en la presente, significa que el grupo especificado puede sustituirse con uno o más de cualquiera o todos los sustituyentes nombrados. Por ejemplo, cuando un grupo, tal como un grupo alquilo o heteroarilo, se "sustituye con un alquilo C1-C20 no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 20 miembros no sustituido," el grupo puede contener uno o más alquilos C1-C20 no sustituidos, y/o uno o más heteroalquilos no sustituidos de 2 a 20 miembros.
El símbolo
denota un punto de unión de un resto al remanente de un compuesto.
La frase "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para lograr el resultado deseado. La frase "cantidad eficaz terapéuticamente" significa una cantidad suficiente para producir el resultado terapéutico deseado. En general, el resultado terapéutico es una mejora objetiva o subjetiva de una enfermedad o afección, que se logra al inducir o mejorar un proceso fisiológico, bloquear o inhibir un proceso fisiológico o, en términos generales, realizar una función biológica que ayuda o contribuye a la eliminación o reducción de la enfermedad o condición.
Los términos "trata," "tratar" o "tratamiento," y otros equivalentes gramaticales como se usan en la presente, incluyen aliviar, disminuir o mejorar una enfermedad o afección o síntomas de la afección, prevenir síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, provocar la regresión de la enfermedad o afección, aliviar una afección provocada por la enfermedad o afección, o detener los síntomas de la enfermedad o afección, y la profilaxis. Los términos incluyen además lograr un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se entiende la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se trata. Además, un beneficio terapéutico se logra con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente de manera que se observa una mejora en el paciente, a pesar de que el paciente pueda aún estar aquejado con el trastorno subyacente. Para beneficio profiláctico, las composiciones pueden administrarse a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que reporta uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, aun aunque puede no haberse hecho un diagnóstico de esta enfermedad.
Como se usa en la presente, el término "cáncer" se refiere a todos los tipos de cáncer, neoplasma o tumores malignos que se encuentran en mamíferos, lo que incluye carcinomas y sarcomas. Los cánceres ilustrativos incluyen cáncer de cerebro, mama, cérvix, colon, cabeza y cuello, hígado, riñón, pulmón, de pulmón de células no pequeñas, melanoma, mesotelioma, ovario, sarcoma, estómago, útero y meduloblastoma. Ejemplos adicionales incluyen, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, neuroblastoma, cáncer de ovario, rabdomiosarcoma, trombocitosis primaria, macroglobulinemia primaria, tumores cerebrales primarios, cáncer, insulanoma pancreático maligno, carcinoide maligno, cáncer de vejiga urinario, lesiones cutáneas premalignas, cáncer de testículos, linfomas, cáncer de tiroides, neuroblastoma, cáncer de esófago, cáncer del tracto genitourinario, hipercalcemia maligna, cáncer de endometrio, cáncer cortical suprarrenal, neoplasias del páncreas endocrino y exocrino y cáncer de próstata.
El término "leucemia" se refiere ampliamente a enfermedades malignas, progresivas de los órganos formadores de sangre y se caracteriza generalmente por una proliferación y desarrollo distorsionados de leucocitos y sus precursores en la sangre y la médula ósea. Generalmente, la leucemia se clasifica clínicamente sobre la base de (1) la duración y el carácter de la enfermedad-aguda o crónica; (2) el tipo de célula implicada; mieloide (mielogénica), linfoide (linfogénica) o monocítica; y (3) el aumento o no aumento del número de células anormales en la sangre-leucémica o aleucémica (subleucémica). El modelo de leucemia P388 se acepta ampliamente como predictivo de la actividad antileucémica in vivo. Se cree que un compuesto que da positivo en el ensayo P388 exhibirá generalmente cierto nivel de actividad antileucémica in vivo independientemente del tipo de leucemia que se trata. En consecuencia, la presente invención incluye un método de compuestos para su uso en el tratamiento de la leucemia, y, preferentemente, un método de compuestos para su uso en el tratamiento de la leucemia no linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia granulocítica aguda, leucemia granulocítica crónica, leucemia promielocítica aguda, leucemia de células T adultas, leucemia aleucémica, una leucemia leucocitémica, leucemia basofílica, leucemia de blastocitos, leucemia bovina, leucemia mielocítica crónica, leucemia cutis, leucemia embrionaria, leucemia eosinofílica, leucemia de Gross, leucemia de células pilosas, leucemia hemoblástica, leucemia hemocitoblástica, leucemia histiocítica, leucemia de células madre, leucemia monocítica aguda, leucemia leucopénica, leucemia linfática, leucemia linfoblástica, leucemia linfocítica, leucemia linfógena, leucemia linfoide, leucemia de células de linfosarcoma, leucemia de mastocitos, leucemia de megacariocitos, leucemia micromieloblástica, leucemia monocítica, leucemia mieloblástica, leucemia mielocítica, leucemia granulocítica mieloide, leucemia mielomonocítica, leucemia Naegeli, leucemia de células plasmáticas, mieloma múltiple, leucemia plasmacítica, leucemia promielocítica, leucemia de células de Rieder, leucemia de Schilling, leucemia de células madre, leucemia subleucémica y leucemia de células no diferenciadas.
El término "sarcoma" se refiere generalmente a un tumor que se crea de una sustancia como el tejido conectivo embrionario y se compone generalmente de células estrechamente compactadas incorporadas en una sustancia homogénea o fibrilar. Los sarcomas que pueden tratarse con una combinación de oxidante mitocondrial de unión a tiol antineoplásico y un agente contra el cáncer incluyen un condrosarcoma, fibrosarcoma, linfosarcoma, melanosarcoma, mixosarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Abemethy, sarcoma adiposo, liposarcoma, sarcoma de la parte blanda alveolar, sarcoma ameloblástico, sarcoma botrioide, sarcoma cloroma, coriocarcinoma, sarcoma embrionario, sarcoma de tumor de Wilms, sarcoma endometrial, sarcoma del estroma, sarcoma de Ewing, sarcoma facial, sarcoma fibroblástico, sarcoma de células gigantes, sarcoma granulocítico, sarcoma de Hodgkin, sarcoma hemorrágico pigmentado múltiples idiopático, sarcoma inmunoblástico de células B, linfoma, sarcoma inmunoblástico de células T, sarcoma de Jensen, sarcoma de Kaposi, sarcoma de células de Kupffer, angiosarcoma, leucosarcoma, sarcoma mesenquimoma maligno, sarcoma parosteal, sarcoma reticulocítico, sarcoma de Rous, sarcoma seroquístico, sarcoma sinovial y sarcoma telangiectásico.
El término "melanoma" se usa para significar un tumor que surge del sistema melanocítico de la piel y otros órganos. Los melanomas que pueden tratarse con una combinación de un oxidante mitocondrial de unión a tiol antineoplásico incluyen, por ejemplo, melanoma acral lentiginoso, melanoma amelanótico, melanoma juvenil benigno, melanoma de Cloudman, melanoma S91, melanoma de Harding-Passey, melanoma juvenil, melanoma lentigo maligno, melanoma maligno, melanoma nodular, melanoma subungueal y melanoma de extensión superficial.
El término "carcinoma" se refiere a un nuevo crecimiento maligno compuesto por células epiteliales que tienden a infiltrarse en los tejidos circundantes y dan lugar a metástasis. Los carcinomas ilustrativos que pueden tratarse con una combinación de un oxidante mitocondrial de unión a tiol antineoplásico y un agente contra el cáncer incluyen, por ejemplo, carcinoma acinar, carcinoma acinous, carcinoma adenoquístico, carcinoma adenoide quístico, carcinoma adenomatoso, carcinoma de la corteza suprarrenal, carcinoma alveolar, carcinoma de células alveolares, carcinoma de células basales, carcinoma basocelular, carcinoma basaloide, carcinoma de células basoescamosas, carcinoma broncoalveolar, carcinoma bronquiolar, carcinoma broncogénico, carcinoma cerebriforme, carcinoma colangiocelular, carcinoma coriónico, carcinoma colorrectal, carcinoma coloide, comedocarcinoma, carcinoma corpus, carcinoma cribiforme, carcinoma en coraza, carcinoma cutáneo, carcinoma cilíndrico, carcinoma de células cilíndricas, carcinoma de los conductos, carcinoma duro, carcinoma embrionario, carcinoma encefaloide, carcinoma epidermoide, carcinoma de adenoides epitelial, carcinoma exofítico, carcinoma ex ulcera, carcinoma fibroso, carcinoma gelatiniforme, carcinoma gelatinoso, carcinoma de células gigantes, carcinoma gigantocelular, carcinoma glandular, carcinoma de células granulosas, carcinoma pelomatriz, carcinoma hematoide, carcinoma hepatocelular, carcinoma de Hurthle, carcinoma hialina, carcinoma hipemefroide, carcinoma embrionario infantil, carcinoma in situ, carcinoma intraepidérmico, carcinoma intraepitelial, carcinoma de Krompecher, carcinoma de células Kulchitzky, carcinoma de células grandes, carcinoma lenticular, carcinoma lenticulare, carcinoma lipomatoso, carcinoma linfoepitelial, carcinoma medular, carcinoma medular, carcinoma melanótico, carcinoma molle, carcinoma mucinoso, carcinoma muciparo, carcinoma mucocelular, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma mucoso, carcinoma mucosa, carcinoma mixomatoso, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de células avenoides, carcinoma osificante, carcinoma osteoide, carcinoma papilar, carcinoma periportal, carcinoma preinvasivo, carcinoma de células espinosas, carcinoma pultáceo, carcinoma de células renales del riñón, carcinoma de células de reserva, carcinoma sarcomátodo, carcinoma de Schneider, carcinoma escirroso, carcinoma del escroto, carcinoma de células en anillo de sello, carcinoma simplex, carcinoma de célula pequeña, carcinoma solanoide, carcinoma de células esferoides, carcinoma de células fusiformes, carcinoma esponjoso, carcinoma escamoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma del intestino, carcinoma telangiectásico, carcinoma telangiectoides, carcinoma de células de transición, carcinoma tuberoso, carcinoma del túbulo, carcinoma verrugoso y carcinoma velloso.
II. Compuestos
En un aspecto, se proporcionan compuestos. En un aspecto, los compuestos son para su incorporación en ciertas composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción. En otros aspectos, los compuestos son para su uso como se especifica en las reivindicaciones. En un aspecto, los compuestos son para su uso en un método para reducir un efecto mediado por Wnt en una célula, siempre y cuando el método no sea un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula:
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En la Fórmula (VA) L1 es -NH-C(O)- o -C(O)-NH-. R2 es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3 , alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. R4 es independientemente halógeno, -CN, -CF3 , -NR4A-C(O)R4B, -NR4A-C(O)-OR4B, -C(O)NR4AR4B, -NR4AS(O)2R4B, -S(O)2N(R4A) (R4B), -SR4A, -S(O)R4B, -S(O)2 R4B, -NR4AR4 B, -OR4A, -C(O)R4B, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. R5 es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3 , -NR5A-C(O)R5 B , -NR5A-C(O)-OR5B , -C(O)NR5AR5B , -NR5AS(O)2 R5 B , -S(O)2 N(R5A) (R5B), -SR5A, -S(O)R5B, -S(O)2 R5B , -NR5AR5B , -OR5A , -C(O)R5B , alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; en donde R2 se une, opcionalmente, con R5 para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. R6 es independientemente halógeno, -CN, -CF3 , -NR6A-C(O)R6B, -NR6A-C(O)-OR6B, -C(O)NR6AR6 B, -NR6AS(O)2 R6B,-S(O)2 N(R6A) (R6B), -SR6A, -S(O)R6B, -S(O)2 R6B, -NR6AR6B, -OR6A, -C(O)R6B, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. R7 es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -NR7A-C(O)R7 B , -NR7A-C(O)-OR7 B , -C(O)NR7AR7B, -NR7AS(O)2 R7B, -S(O)2 N(R7A) (R7B), -SR7A, -S(O)R7B, -S(O)2 R7 B , -NR7AR7 B , -OR7A, -C(O)R7B, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. R8 es hidrógeno, halógeno, CN, -NR8A-C(O)R8B, -NR8A-C(O)-OR8B, -C(O)NR8AR8B, -NR8AS(O)2 R8B, -S(O)2 N(R8A) (R8B), -SR8A, -S(O)R8B, -S(O)2R8B, OR8A, -C(O)R8B, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde R7 y R8 se unen, opcionalmente, para formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. R4A, R4B, R5A , R5B , R6A, R6B, R7A, R7B, R8 A y R8B son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. z es un número entero de 0 a 4; y w es un número entero de 0 a 4.
Donde el compuesto es un compuesto per se (y no, por ejemplo, una composición farmacéutica o compuesto para su uso) el compuesto no es
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En algunas modalidades, w es 0. En otras modalidades, w es 1. En algunas modalidades, L1 es -NH-C(O)-. R2 puede unirse con R5 para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, R6- sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados) o heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados). En algunas modalidades de Fórmula (VA), R2 y R5 no se unen para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, R2 es hidrógeno o alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C10). En algunas modalidades, R2 es hidrógeno. En algunas modalidades, R2 es alquilo C1 a C5 no sustituido. En algunas modalidades, R2 es metilo. En algunas modalidades, R2 es metilo, etilo, propilo, butilo terciario, metileno ciclopropilo (-CH2-ciclopropilo), metoxi, etoxi, propoxi, butoxi o -CF3.
R4 puede ser halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 R25-sustituido o no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R25-sustituido o no sustituido, en donde R25 es oxo, halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2 , alquilo C i a C5 no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R4 no es F. En algunas modalidades, R4 no es halógeno. En algunas modalidades, R4 es -CF3, -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R25-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R25-sustituido o no sustituido, en donde R25 es -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R4 es metilo, metoxi, -CF3 u -OH. En algunas modalidades, R6 es halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R31-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R31-sustituido o no sustituido, en donde R31 es oxo, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R6 es metoxi, etoxi, propoxi, Cl, F o CF3. En algunas modalidades, R6 es metoxi, etoxi o propoxi. En algunas modalidades, R6 es metoxi. El símbolo z es un número entero de 0 a 4. En algunas modalidades, z es 0. En otras modalidades, z es uno. Donde z es uno, R6 puede unirse al anillo de fenilo en posición para con respecto al resto sulfonamida. En otras modalidades donde z es uno, R6 se une al anillo de fenilo en posición meta con respecto al resto sulfonamida.
R7 es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3 , -NR7A-C(O)R7B, -NR7A-C(O)-OR7B, -C(O)NR7AR7B, -NR7AS(O)2 R7B, -S(O)2 N(R7A) (R7B), -SR7A, -S(O)R7B, -S(O)2 R7B, -NR7AR7B, -OR7A, -C(O)R7B, alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
r 7a y r 7b son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo Ci a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
En algunas modalidades, donde R7, R7A y R7B son sustituyentes sustituidos, R7, R7A y R7 se sustituyen independientemente con R34 Por ejemplo, en algunas modalidades, R7, R7A y R7 son independientemente alquilo R34-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R34-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R34-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R34-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros, que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R34-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R34-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R34 es independientemente oxo (donde se permite de acuerdo con las reglas de valencia), halógeno, -CN, -CF3, -NR34A-C(O)R34B, -NR34A-C(O)-OR34B, -C(O)NR34AR34B, -NR34AS(O)2R34B, -S(O)2N(R34A) (R34B), -SR34A, -S(O)R34B, -S(O)2R34B, -NR34AR34B, -OR34A, -C(O)R34B, alquilo R35-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R35-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R35-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R35-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros, que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R35-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R35-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R34A y R34B son independientemente hidrógeno, alquilo R35-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R35-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R35-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R35-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros, que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R35-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R35-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R35 es independientemente oxo (donde se permite de acuerdo con las reglas de valencia), halógeno, -CN, -CF3, -NR35A-C(O)R35B, -NR35A-C(O)-OR35B, -C(O)NR35AR35B, -NR35AS(O)2R35B, -S(O)2N(R35A) (R35B), -SR35A, -S(O)R35B, -S(O)2R35B, -Nr 35Ar 35B, -OR35A, -C(O)R35B, alquilo R36-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C 1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R36-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R36-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R36- sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros, que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R36-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R36-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R35A y R35B son independientemente hidrógeno, alquilo R36-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R36-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R36-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R36-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros, que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R36-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R36-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R36 es independientemente oxo (donde se permite de acuerdo con las reglas de valencia), halógeno, -CN, -CF3, -NR36A-C(O)R36B, -NR36A-C(O)-OR36B, -C(O)NR36AR36B, -NR36AS(O)2R36B, -S(O)2N(R36A) (R36B), -SR36A, -S(O)R36B, -S(O)2R36B, -NR36AR36B, -OR36A, -C(O)R36B, alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R36A y R36B son independientemente hidrógeno, alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R8 es hidrógeno, halógeno, -CN, -NR8A-C(O)R8B, -NR8A-C(O)-OR8B -C(O)NR8AR8B, -NR8AS(O)2 R8B, -S(O)2 N(R8A) (R8B), -SR8A, -S(O)R8B, -S(O)2 R8B, -NR8AR8B, - o R 8A, -C(O)R8B, alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido ), cicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R7 y R8 se unen, opcionalmente, para formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, R15-sustituido como se define más abajo) (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo R15-sustituido como se define más abajo) (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros, que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, R15-sustituido como se define más abajo) (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, R15-sustituido como se define más abajo) (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R8A y R8B son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
En algunas modalidades, donde R8, R8A y R8B son sustituyentes sustituidos, R8, R8A y R8 se sustituyen independientemente con R37. Por ejemplo, en algunas modalidades, R8 , R8A y R8 son independientemente alquilo R37-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R37-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R37-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R37_sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R37_sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R37_sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R37 es independientemente oxo (donde se permite de acuerdo con las reglas de valencia), halógeno, -CN, -CF3, -NR37A-C(O)R37B, -NR37A-C(O)-OR37B, -C(O)NR37AR37B, -NR37AS(O)2R37B , -S(O)2N(R37A) (R37B), -SR37A, -S(O)R37B, -S(O)2R37B, -NR37AR37 B , -OR37A, -C(O)R37B, alquilo R38-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R38-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R38-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R38-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros, que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R38-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R38- sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R37A y R37B son independientemente hidrógeno, alquilo R38-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R38-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R38-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R38-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros, que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R38-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R38-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R38 es independientemente oxo (donde se permite de acuerdo con las reglas de valencia), halógeno, -CN, -CF3, -NR38A-C(O)R38B, -NR38A-C(O)-OR38B, -C(O)NR38AR38B, -NR38AS(O)2R38B, -S(O)2N(R38A) (R38B), -SR38A, -S(O)R38B, -S(O)2R38B, -NR38AR38B, -OR38A, -C(O)R38B, alquilo R39-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R39-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R39-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R39-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros, que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R39-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o R39-heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
r 38a y r 38b son independientemente hidrógeno, alquilo R39-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C i a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R39-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R39-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R39-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros, que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R39-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R39-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R39 es independientemente oxo (donde se permite de acuerdo con las reglas de valencia), halógeno, -CN, -CF3 , -NR39A-C(O)R39B, -NR39A-C(O)-OR39B, -C(O)NR39AR39B, -NR39AS(O)2R39 B, -S(O)2N(R39A) (R39B), -SR39A, -S(O)R39B, -S(O)2R39B, -n R 39A r 39B, -OR39A, -C(O)R39B, alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C 14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C 14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R39A y R39B son independientemente hidrógeno, alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
En algunas modalidades, R5 es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R28-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R28-sustituido o no sustituido, en donde R28 es oxo, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R5 es metoxi, etoxi, propoxi, Cl, F o CF3. En algunas modalidades, R5 es metoxi, etoxi o propoxi. En algunas modalidades, R5 es metoxi. En algunas modalidades, R8 es hidrógeno, halógeno, -CN, -OH, - N h 2 , alquilo C1 a C5 R37-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R37-sustituido o no sustituido, en donde R37 es oxo, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C 1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R8 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, -Cl, -F, -CF3 , metoxi, etoxi, propoxi. En algunas modalidades, R8 es hidrógeno, -F, metilo o metoxi. En algunas modalidades, R8 es hidrógeno.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000016_0001
En la Fórmula (VIA), R4, R6, R7, R8 , L1, w y z son como se definió anteriormente. En algunas modalidades, w es 0. En otras modalidades, w es 1. En algunas modalidades, L1 es -NH-C(O)-. R4 puede ser halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 R25-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R25-sustituido o no sustituido, en donde R25 es oxo, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R4 no es F. En algunas modalidades, R4 no es halógeno. En algunas modalidades, R4 es -CF3, -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 R25-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R25-sustituido o no sustituido, en donde R25 es -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C 1 a C5 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R4 es metilo, metoxi, -CF3 u -OH. En algunas modalidades, R6 es halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R31-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R31-sustituido o no sustituido, en donde R31 es oxo, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C 1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R6 es metoxi, etoxi, propoxi, Cl, F o CF3. En algunas modalidades, R6 es metoxi, etoxi o propoxi. En algunas modalidades, R6 es metoxi. El símbolo z es un número entero de 0 a 4. En algunas modalidades, z es 0. En otras modalidades, z es uno. Donde z es uno, R6 puede unirse al anillo de fenilo en posición para con respecto al resto sulfonamida. En otras modalidades donde z es uno, R6 se une al anillo de fenilo en posición meta con respecto al resto sulfonamida.
En algunas modalidades, R8 es hidrógeno, halógeno, -CN, -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 R37-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R37-sustituido o no sustituido, en donde R37 es oxo, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R8 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, -Cl, -F, -CF3, metoxi, etoxi, propoxi. En algunas modalidades, R8 es hidrógeno, -F, metilo o metoxi. En algunas modalidades, R8 es hidrógeno.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000017_0001
En la Fórmula (VIIA), R4 , R6 , R7, R8, L1, w y z son como se definió anteriormente. En algunas modalidades, w es 0. En otras modalidades, w es 1. En algunas modalidades, L1 es -NH-C(O)- . R4 puede ser halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R25-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R25-sustituido o no sustituido, en donde R25 es oxo, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C 1 a C5 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R4 no es F. En algunas modalidades, R4 no es halógeno. En algunas modalidades, R4 es -CF3 , -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 R25-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R25-sustituido o no sustituido, en donde R25 es -CF3, -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R4 es metilo, metoxi, -CF3 u -OH. En algunas modalidades, R6 es halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 R31-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R31-sustituido o no sustituido, en donde R31 es oxo, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R6 es metoxi, etoxi, propoxi, Cl, F o CF3. En algunas modalidades, R6 es metoxi, etoxi o propoxi. En algunas modalidades, R6 es metoxi. El símbolo z es un número entero de 0 a 4. En algunas modalidades, z es 0. En otras modalidades, z es uno. Donde z es uno, R6 puede unirse al anillo de fenilo en posición para con respecto al resto sulfonamida. En otras modalidades donde z es uno, R6 se une al anillo de fenilo en posición meta con respecto al resto sulfonamida.
En algunas modalidades, R8 es hidrógeno, halógeno, -CN, -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 R37-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R37-sustituido o no sustituido, en donde R37 es oxo, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2, alquilo C 1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R8 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, -Cl, -F, metoxi, etoxi, propoxi. En algunas modalidades, R8 es hidrógeno, -F, metilo o metoxi. En algunas modalidades, R8 es hidrógeno.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000017_0002
En la Fórmula (VINA), R2, R4 , R5 , R6 , R8, L1, w y z son como se definió anteriormente. En algunas modalidades, w es 0. En otras modalidades, w es 1. En algunas modalidades, L1 es -NH-C(O)-. X 1 y X2 son independientemente carbono o nitrógeno. Un experto en la técnica reconocerá inmediatamente que cuando son carbonos, X 1 y/o X2 puede unirse opcionalmente al sustituyente R9.
Como se establece anteriormente en la Fórmula (VA) anterior, R2 puede unirse con R5 para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, R6-sustituido) (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados) o heteroarilo sustituido (por ejemplo, R16-sustituido) o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados). En algunas modalidades de Fórmula (VIIIA), R2 y R5 no se unen para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, R2 es hidrógeno o alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C 1 a C10). En algunas modalidades, R2 es hidrógeno. En algunas modalidades, R2 es alquilo C1 a C5 no sustituido. En algunas modalidades, R2 es metilo. En algunas modalidades, R2 es metilo, etilo, propilo, butilo terciario, metileno ciclopropilo (-CH2-ciclopropilo), metoxi, etoxi, propoxi, butoxi o -CF3.
R4 puede ser halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R25-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R25-sustituido o no sustituido, en donde R25 es oxo, halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R4 no es F. En algunas modalidades, R4 no es halógeno. En algunas modalidades, R4 es -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R25-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R25-sustituido o no sustituido, en donde R25 es -CF3, -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R4 es metilo, metoxi, -CF3, u -OH. En algunas modalidades, R6 es halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R37 -Sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R31-sustituido o no sustituido, en donde R31 es oxo, halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R6 es metoxi, etoxi, propoxi, Cl, F o CF3. En algunas modalidades, R6 es metoxi, etoxi o propoxi. En algunas modalidades, R6 es metoxi. El símbolo z es un número entero de 0 a 4. En algunas modalidades, z es 0. En otras modalidades, z es uno. Donde z es uno, R6 puede unirse al anillo de fenilo en posición para con respecto al resto sulfonamida. En otras modalidades donde z es uno, R6 se une al anillo de fenilo en posición meta con respecto al resto sulfonamida.
En algunas modalidades, R8 es hidrógeno, halógeno, -CN, -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R37-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R37-sustituido o no sustituido, en donde R37 es oxo, halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R8 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, -Cl, -F, metoxi, etoxi, propoxi. En algunas modalidades, R8 es hidrógeno, -F, metilo o metoxi. En algunas modalidades, R8 es hidrógeno.
R9 es independientemente halógeno, -CN, -CF3 , -NR9A-C(O)R9B, -NR9A-C(O)-OR9B, -C(O)NR9AR9B, -NR9AS(O)2 R9B, -S(O)2 N(R9A) (R9B), -SR9A, -S(O)R9B, -S(O)2 R9B, -NR9AR9B, -OR9A, -C(O)R9B, alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R9A y R9B son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
En algunas modalidades, donde R9, R9A y R9B son sustituyentes sustituidos, R9, R9A y R9 se sustituyen independientemente con R40. Por ejemplo, en algunas modalidades, R9 , R9A y R9 son independientemente alquilo R40-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R40-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R40-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R40-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R40-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R40-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R40 es independientemente oxo (donde se permite de acuerdo con las reglas de valencia), halógeno, -CN, -CF3, -NR40A-C(O)R40B, -NR40A-C(O)-OR40B, -C(O)NR40AR40B, -NR40AS(O)2R40B, -S(O)2N(R40A) (R40B), -SR40A, -S(O)R40B, -S(O)2R40B, -NR40AR40B, -OR40A, -C(O)R40B, alquilo R41-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R41-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R41-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R41-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R41-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R41-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R40A y R40B son independientemente hidrógeno, R41-alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R41-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R41-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R41-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R41-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R41-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R41 es independientemente oxo (donde se permite de acuerdo con las reglas de valencia), halógeno, -CN, -CF3, -NR41A-C(O)R41B , -NR41A-C(O)-OR41B , -C(O)NR41A R41B , -NR41AS(O)2R41B , -S(O)2N(R41A ) (R41B ), -SR41A , -S(O)R41B , -S(O)2R41B , -NR41A R41B , -OR41A , -C(O)R 41B , alquilo R42-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R42-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R42-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R42-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R42-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R42-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R41A y R41B son independientemente hidrógeno, alquilo R42-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C i a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R42-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R42-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R42-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R42-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R42-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R42 es independientemente oxo (donde se permite de acuerdo con las reglas de valencia), halógeno, -CN, -CF3 , -NR42A-C(O)R42B, -NR42A-C(O)-OR42B, -C(O)NR42AR42B, -NR42AS(O)2R42B , -S(O)2N(R42A) (R42B), -SR42A, -S(O)R42B, -S(O)2R42B, -n R42Ar42B, -OR42A, -C(O)R42B, alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C 14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C 14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R42A y R42B son independientemente hidrógeno, alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
En algunas modalidades, R5 es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R28-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R28-sustituido o no sustituido, en donde R28 es oxo, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R5 es metoxi, etoxi, propoxi, Cl, F o CF3. En algunas modalidades, R5 es metoxi, etoxi o propoxi. En algunas modalidades, R5 es metoxi.
En algunas modalidades, R9 es halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R40-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R40-sustituido o no sustituido, en donde R40 es oxo, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C 1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R9 es metilo, etilo, propilo, -Cl, -F, -CF3 , metoxi, etoxi, propoxi. En algunas modalidades, R9 es -F, metilo o metoxi. El símbolo u es un número entero de 0 a 5. En algunas modalidades, u es 0. En otras modalidades, u es 1. En algunas modalidades, X 1 y X2 son carbonos. En otras modalidades, X1 es carbono y X2 es nitrógeno.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000019_0001
En la Fórmula (IXA), R4 , R6, R8 , R9, L1, u, w y z son como se definió anteriormente. En algunas modalidades, w es 0. En otras modalidades, w es 1. En algunas modalidades, L1 es -NH-C(O)-. R4 puede ser halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 R25-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R25-sustituido o no sustituido, en donde R25 es oxo, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C 1 a C5 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R4 no es F. En algunas modalidades, R4 no es halógeno. En algunas modalidades, R4 es -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R25-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R25-sustituido o no sustituido, en donde R25 es -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C 1 a C5 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R4 es metilo, metoxi, -CF3 u -OH. En algunas modalidades, R6 es halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R31-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R31-sustituido o no sustituido, en donde R31 es oxo, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C 1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R6 es metoxi, etoxi, propoxi, Cl, F o CF3. En algunas modalidades, R6 es metoxi, etoxi o propoxi. En algunas modalidades, R6 es metoxi. El símbolo z es un número entero de 0 a 4. En algunas modalidades, z es 0. En otras modalidades, z es uno. Donde z es uno, R6 puede unirse al anillo de fenilo en posición para con respecto al resto sulfonamida. En otras modalidades donde z es uno, R6 se une al anillo de fenilo en posición meta con respecto al resto sulfonamida.
En algunas modalidades, R8 es hidrógeno, halógeno, -CN, -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R37-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R37-sustituido o no sustituido, en donde R37 es oxo, halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R8 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, -Cl, -F, metoxi, etoxi, propoxi. En algunas modalidades, R8 es hidrógeno, -F, metilo o metoxi. En algunas modalidades, R8 es hidrógeno.
En algunas modalidades, R9 es halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R4o-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R40-sustituido o no sustituido, en donde R40 es oxo, halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, alquilo C 1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R9 es metilo, etilo, propilo, -Cl, -F, -CF3 , metoxi, etoxi, propoxi. En algunas modalidades, R9 es -F, metilo o metoxi. El símbolo u es un número entero de 0 a 5. En algunas modalidades, u es 0. En otras modalidades, u es 1. En algunas modalidades, X 1 y X2 son carbonos. En otras modalidades, X1 es carbono y X2 es nitrógeno.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000020_0001
En la Fórmula (XA), R4, R6, R8 , R9 , L1, u, w y z son como se definió anteriormente. En algunas modalidades, w es 0. En otras modalidades, w es 1. En algunas modalidades, L1 is -NH-C(O)-. R4 puede ser halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R25-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R25-sustituido o no sustituido, en donde R25 es oxo, halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R4 no es F. En algunas modalidades, R4 no es halógeno. En algunas modalidades, R4 es -CF3 , -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 R25-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R25-sustituido o no sustituido, en donde R25 es -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R4 es metilo, metoxi, -CF3 u -OH. En algunas modalidades, R6 es halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R31-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R31-sustituido o no sustituido, en donde R31 es oxo, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R6 es metoxi, etoxi, propoxi, Cl, F o CF3. En algunas modalidades, R6 es metoxi, etoxi o propoxi. En algunas modalidades, R6 es metoxi. El símbolo z es un número entero de 0 a 4. En algunas modalidades, z es 0. En otras modalidades, z es uno. Donde z es uno, R6 puede unirse al anillo de fenilo en posición para con respecto al resto sulfonamida. En otras modalidades donde z es uno, R6 se une al anillo de fenilo en posición meta con respecto al resto sulfonamida.
En algunas modalidades, R8 es hidrógeno, halógeno, -CN, -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R37-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R17-sustituido o no sustituido, en donde R37 es oxo, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C 1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R8 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, -Cl, -F, metoxi, etoxi, propoxi. En algunas modalidades, R8 es hidrógeno, -F, metilo o metoxi. En algunas modalidades, R8 es hidrógeno.
En algunas modalidades, R9 es halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R40-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R40-sustituido o no sustituido, en donde R40 es oxo, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C 1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R9 es metilo, etilo, propilo, -Cl, -F, -CF3 , metoxi, etoxi, propoxi. En algunas modalidades, R9 es -F, metilo o metoxi. El símbolo u es un número entero de 0 a 5. En algunas modalidades, u es 0. En otras modalidades, u es 1. En algunas modalidades, X 1 y X2 son carbonos. En otras modalidades, X1 es carbono y X2 es nitrógeno.
Como se describe en la presente descripción, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000020_0002
En la Fórmula (XIA), R2, R4, R5, R6, L1, z y w son como se definió anteriormente. En algunas modalidades, w es 0. En otras modalidades, w es 1. En algunas modalidades, L1 es -NH-C(O)-. R4 puede ser halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 R25-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R25-sustituido o no sustituido, en donde R25 es oxo, halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R4 no es F. En algunas modalidades, R4 no es halógeno. En algunas modalidades, R4 es -CF3, -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 R25-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R25-sustituido o no sustituido, en donde R25 es -CF3, -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R4 es metilo, metoxi, -CF3 u -OH. En algunas modalidades, R6 es halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 R31-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R31-sustituido o no sustituido, en donde R31 es oxo, halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R6 es metoxi, etoxi, propoxi, Cl, F o CF3. En algunas modalidades, R6 es metoxi, etoxi o propoxi. En algunas modalidades, R6 es metoxi. El símbolo z es un número entero de 0 a 4. En algunas modalidades, z es 0. En otras modalidades, z es uno. Donde z es uno, R6 puede unirse al anillo de fenilo en posición para con respecto al resto sulfonamida. En otras modalidades donde z es uno, R6 se une al anillo de fenilo en posición meta con respecto al resto sulfonamida.
Como se establece anteriormente en las Fórmulas (VA) y (VIIIA) arriba, R2 puede unirse con R5 para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, R6-sustituido) (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye las estructuras de anillos fusionados) o sustituido (por ejemplo, R16-sustituido) o heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados). En algunas modalidades de Fórmula (XIA), R2 y R5 no se unen para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, R2 es hidrógeno o alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C10). En algunas modalidades, R2 es hidrógeno. En algunas modalidades, R2 es alquilo C1 a C5 no sustituido. En algunas modalidades, R2 es metilo. En algunas modalidades, R2 es metilo, etilo, propilo, butilo terciario, metileno ciclopropilo (-CH2-ciclopropilo), metoxi, etoxi, propoxi, butoxi o -CF3.
R10 es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -NR10A-C(O)R10B, -NR10A-C(O)-OR10B, -C(O)NR10AR10B, -NR10AS(O)2R10B, -S(O)2N(R10A) (R10B), -SR10A, -S(O)R10B, -S(O)2R10B, -NR10AR10B, -OR10A, -C(O)R10B, alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R10A y R10B son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
En algunas modalidades, donde R10, R10A y R10B son sustituyentes sustituidos, R10, R10A y R10 se sustituyen independientemente con R43. Por ejemplo, en algunas modalidades, R10, R10A y R10B son independientemente alquilo R43-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R43-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R43-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R43-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R43-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R43-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R43 es independientemente oxo (donde se permite de acuerdo con las reglas de valencia), halógeno, -CN, -CF3, -NR43A-C(O)R43B, -NR43A-C(O)-OR43B, -C(O)NR43AR43B, -NR43AS(O)2R43B, -S(O)2N(R43A) (R43B), -SR43A, -S(O)R43B, -S(O)2R43B, -NR43AR43B, -OR43A, -C(O)R43B, alquilo R44-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R44-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R44-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R44-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R44-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R44-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R43A y R43B son independientemente hidrógeno, alquilo R44-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R44-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R44-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R44-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R44-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R44-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R44 es independientemente oxo (donde se permite de acuerdo con las reglas de valencia), halógeno, -CN, -CF3, -NR44A-C(O)R44B, -NR44A-C(O)-OR44B, -C(O)NR44AR44B, -NR44AS(O)2R44B, -S(O)2N(R44A) (R44B), -SR44A, -S(O)R44B, -S(O)2R44B, -NR44AR44B, -OR44A, -C(O)R44B, alquilo R45-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R45-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R45-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R45-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R45-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R45-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R44A y R44B son independientemente hidrógeno, alquilo R45-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R45-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R45-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R45-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R45-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R45-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R45 es independientemente oxo (donde se permite de acuerdo con las reglas de valencia), halógeno, -CN, -CF3, -NR45A-C(O)R45B, -NR45A-C(O)-OR45B, -C(O)NR45AR45B, -NR45AS(O)2R45B, -S(O)2N(R45A) (R45B), -SR45A, -S(O)R45B, -S(O)2R45B, -NR45AR45B, -OR45A, -C(O)R45B, alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R45A y R45B son independientemente hidrógeno, alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
En algunas modalidades, R5 es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 R28-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R28-sustituido o no sustituido, en donde R28 es oxo, halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R5 es metoxi, etoxi, propoxi, Cl, F o CF3. En algunas modalidades, R5 es metoxi, etoxi o propoxi. En algunas modalidades, R5 es metoxi.
En algunas modalidades, R10 es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 R43-sustituido o no sustituido o R43-heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido, en donde R43 es oxo, halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R10 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, -Cl, -F, -CF3, metoxi, etoxi, propoxi. En algunas modalidades, R10 es hidrógeno, -F, metilo o metoxi. En algunas modalidades, R10 es hidrógeno.
R11 es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -NR11A-C(O)R11B, -NR11A-C(O)-OR11B, -C(O)NR11AR11B, -NR11AS(O)2R11B, -S(O)2N(R11A) (R11B), -SR11A, -S(O)R11B, -S (OL)2R11B, -NR11AR11B, -OR11A, -C(O)R11B, alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R11A y R11B son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
En algunas modalidades, donde R11, R11A y R11B son sustituyentes sustituidos, R11, R11A y R11 se sustituyen independientemente con R46 Por ejemplo, en algunas modalidades, R11, R11A y R11 B son independientemente alquilo R46-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R46-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R46-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R46-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R46-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R46-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R46 es independientemente oxo (donde se permite de acuerdo con las reglas de valencia), halógeno, -CN, -CF3, -NR46A-C(O)R46B, -NR46A-C(O)-OR46B, -C(O)NR46AR46B, -NR46AS(O)2R46B, -S(O)2N(R46A) (R46B), -SR46A, -S(O)R46B, -S(O)2R46B, -NR46AR46B, -OR46A, -C(O)R46B, alquilo R47-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R47-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R47-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R47-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R47-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R47-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R46A y R46B son independientemente hidrógeno, alquilo R47-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R47-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R47-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R47-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R47-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R47-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R47 es independientemente oxo (donde se permite de acuerdo con las reglas de valencia), halógeno, -CN, -CF3, -NR47A-C(O)R47B, -NR47A-C(O)-OR47B, -C(O)NR47AR47B, -NR47AS(O)2R47B, -S(O)2N(R47A) (R47B), -SR47A, -S(O)R47B, -S(O)2R47B, -NR47AR47B, -OR47A, -C(O)R47B, alquilo R48-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R48-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R48-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R48-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R48-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R48-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R47A y R47B son independientemente hidrógeno, alquilo R48-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R48-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R48-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R48-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R48-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R48-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R48 es independientemente oxo (donde se permite de acuerdo con las reglas de valencia), halógeno, -CN, -CF3, -NR48A-C(O)R48B, -NR48A-C(O)-OR48B, -C(O)NR48AR48B, -NR48AS(O)2R48B, -S(O)2N(R48A) (R48B), -SR48A, -S(O)R48B, -S(O)2R48B, -NR48AR48B, -O48A, -C(O)R48B, alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R48A y R48B son independientemente hidrógeno, alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
En algunas modalidades, R11 es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R46-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R46-sustituido o no sustituido, en donde R46 es oxo, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R11 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, -Cl, -F, -CF3, metoxi, etoxi, propoxi. En algunas modalidades, R11 es hidrógeno, -F, metilo o metoxi. En algunas modalidades, R11 es hidrógeno.
R12 es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -NR12A-C(O)R12B, -NR12A-C(O)-OR12B -C(O)NR12AR12B, -NR12AS(O)2R12B, -S(O)2N(R12A) (R12B), -SR12A, -S(O)R12B, -S(O)2R12B, -NR12AR12B, -OR12A, -C(O)R12B, alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R12A y R12B son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
En algunas modalidades, donde R12, R12A y R12B son sustituyentes sustituidos, R12, R12A y R12 se sustituyen independientemente con R49. Por ejemplo, en algunas modalidades, R12, R12A y R12B son independientemente alquilo R49-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R49-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R49-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R49-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R49-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R49-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R49 es independientemente oxo (donde se permite de acuerdo con las reglas de valencia), halógeno, -CN, -CF3, -NR49A-C(O)R49B, -NR49A-C(O)-OR49B, -C(O)NR49AR49B, -NR49AS(O)2R49B, -S(O)2N(R49A) (R49B), -SR49A, -S(O)R49B, -S(O)2R49B, -NR49AR49B, -OR49A, -C(O)R49B, alquilo R50-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R50-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R50-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R50-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R50-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R50-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R49A y R49B son independientemente hidrógeno, alquilo R50-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R50-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R50-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R50-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R50-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R50-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R50 es independientemente oxo (donde se permite de acuerdo con las reglas de valencia), halógeno, -CN, -CF3, -NR50A-C(O)R50B, -NR50A-C(O)-OR50B, -C(O)NR50AR50B, -NR50AS(O)2R50B, -S(O)2N(R50A) (R50B), -SR50A, -S(O)R50B, -S(O)2R50B, -NR50AR50B, -OR50A, -C(O)R50B, alquilo R51-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R51-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R51-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R51-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R51-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R51-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R50A y R50B son independientemente hidrógeno, alquilo R51-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R51-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R51-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R51-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R51-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R51-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R51 es independientemente oxo (donde se permite de acuerdo con las reglas de valencia), halógeno, -CN, -CF3, -NR51A-C(O)R51B , -NR51A-C(O)-OR51B , -C(O)NR51A R51B , -NR51AS(O)2R51 B , -S(O)2N(R51A ) (R51B ), -SR51A , -S(O)R 51B , -S(O)2R51B , -NR51A R51 B , -OR51A , -C(O)R51B , alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C i 4 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R51A y R51B son independientemente hidrógeno, alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
En algunas modalidades, R12 es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 R49-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R49-sustituido o no sustituido, en donde R49 es oxo, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R12 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, -Cl, -F, -CF3 , metoxi, etoxi, propoxi. En algunas modalidades, R12 es hidrógeno -F, metilo o metoxi. En algunas modalidades, R12 es hidrógeno.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000025_0001
En la Fórmula (XVIIA), L1, R2, R4, R5 , R6, R8, R9 , z, w y u son como se definió anteriormente. En algunas modalidades, w es 0. En otras modalidades, w es 1. En algunas modalidades, L1 es -NH-C(O)-. R4 puede ser halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R25-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R25-sustituido o no sustituido, en donde R25 es oxo, halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R4 no es F. En algunas modalidades, R4 no es halógeno. En algunas modalidades, R4 es -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R25-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R25-sustituido o no sustituido, en donde R25 es -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C 1 a C5 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R4 es metilo, metoxi, -CF3 u -OH. Como se establece anteriormente en las Fórmulas (VA), (VIIIA) y (XIA) arriba, R2 puede unirse con R5 para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, R6-sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye las estructuras de anillos fusionados) o heteroarilo sustituido (por ejemplo, R16-sustituido) o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados). En algunas modalidades de la Fórmula (XVIIA), R2 y R5 no se unen para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, R2 es hidrógeno o alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C10). En algunas modalidades, R2 es hidrógeno. En algunas modalidades, R2 es alquilo C1 a C5 no sustituido. En algunas modalidades, R2 es metilo. En algunas modalidades, R2 es metilo, etilo, propilo, butilo terciario, metileno ciclopropilo (-CH2-ciclopropilo), metoxi, etoxi, propoxi, butoxi o -CF3. En algunas modalidades, R6 es halógeno, -CN, -CF3 , - O h , -NH2 , alquilo C1 a C5 R31-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R31-sustituido o no sustituido, en donde R31 es oxo, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R6 es metoxi, etoxi, propoxi, Cl, F o CF3. En algunas modalidades, R6 es metoxi, etoxi o propoxi. En algunas modalidades, R6 es metoxi. El símbolo z es un número entero de 0 a 4. En algunas modalidades, z es 0. En otras modalidades, z es uno. Donde z es uno, R6 puede unirse al anillo de fenilo en posición para con respecto al resto sulfonamida. En otras modalidades donde z es uno, R6 se une al anillo de fenilo en posición meta con respecto al resto sulfonamida.
En algunas modalidades, R5 es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R28-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R28-sustituido o no sustituido, en donde R28 es oxo, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R5 es metoxi, etoxi, propoxi, Cl, F o CF3. En algunas modalidades, R5 es metoxi, etoxi o propoxi. En algunas modalidades, R5 es metoxi.
En algunas modalidades, R8 es hidrógeno, halógeno, -CN, -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R37-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R37-sustituido o no sustituido, en donde R37 es oxo, halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R8 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, -Cl, -F, metoxi, etoxi, propoxi. En algunas modalidades, R8 es hidrógeno, -F, metilo o metoxi. En algunas modalidades, R8 es hidrógeno.
En algunas modalidades, R9 es halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 R40-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R40-sustituido o no sustituido, en donde R40 es oxo, halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R9 es metilo, etilo, propilo, -Cl, -F, -CF3, metoxi, etoxi, propoxi. En algunas modalidades, R9 es -F, metilo o metoxi. El símbolo u es un número entero de 0 a 5. En algunas modalidades, u es 0. En otras modalidades, u es 1. En algunas modalidades, X1 y X2 son carbonos. En otras modalidades, X1 es carbono y X2 es nitrógeno.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000026_0001
En la Fórmula (XVIIIA), L1, R4 , R8 , R9 , z, w y u son como se definió anteriormente. En algunas modalidades, w es 0. En otras modalidades, w es 1. En algunas modalidades, L1 es -NH-C(O)-. R4 puede ser halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R25-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R25-sustituido o no sustituido, en donde R25 es oxo, halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R4 no es F. En algunas modalidades, R4 no es halógeno. En algunas modalidades, R4 es -CF3 , -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 R25-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R25-sustituido o no sustituido, en donde R25 es -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R4 es metilo, metoxi, -CF3 u -OH. En algunas modalidades, R6 es halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R31-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R31-sustituido o no sustituido, en donde R31 es oxo, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R6 es metoxi, etoxi, propoxi, Cl, F o CF3. En algunas modalidades, R6 es metoxi, etoxi o propoxi. En algunas modalidades, R6 es metoxi. El símbolo z es un número entero de 0 a 4. En algunas modalidades, z es 0. En otras modalidades, z es uno. Donde z es uno, R6 puede unirse al anillo de fenilo en posición para con respecto al resto sulfonamida. En otras modalidades donde z es uno, R6 se une al anillo de fenilo en posición meta con respecto al resto sulfonamida.
En algunas modalidades, R8 es hidrógeno, halógeno, -CN, -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R37-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R37-sustituido o no sustituido, en donde R37 es oxo, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R8 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, -Cl, -F, metoxi, etoxi, propoxi. En algunas modalidades, R8 es hidrógeno, -F, metilo o metoxi. En algunas modalidades, R8 es hidrógeno.
En algunas modalidades, R9 es halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R40-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R40-sustituido o no sustituido, en donde R40 es oxo, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R9 es metilo, etilo, propilo, -Cl, -F, -CF3 , metoxi, etoxi, propoxi. En algunas modalidades, R9 es -F, metilo o metoxi. El símbolo u es un número entero de 0 a 5. En algunas modalidades, u es 0. En otras modalidades, u es 1. En algunas modalidades, X 1 y X2 son carbonos. En otras modalidades, X1 es carbono y X2 es nitrógeno.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000026_0002
En la Fórmula (XIXA), L1, R4 , R6, R8 , R9, z, w y u son como se definió anteriormente. En algunas modalidades, w es 0. En otras modalidades, w es 1. En algunas modalidades, L1 is -NH-C(O)-. R4 puede ser halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R25-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R25-sustituido o no sustituido, en donde R25 es oxo, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R4 no es F. En algunas modalidades, R4 no es halógeno. En algunas modalidades, R4 es -CF3 , -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 R25-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R25-sustituido o no sustituido, en donde R25 es -CF3, -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R4 es metilo, metoxi, -CF3 u -OH. En algunas modalidades, R6 es halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 R31-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R31-sustituido o no sustituido, en donde R31 es oxo, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R6 es metoxi, etoxi, propoxi, Cl, F o CF3. En algunas modalidades, R6 es metoxi, etoxi o propoxi. En algunas modalidades, R6 es metoxi. El símbolo z es un número entero de 0 a 4. En algunas modalidades, z es 0. En otras modalidades, z es uno. Donde z es uno, R6 puede unirse al anillo de fenilo en posición para con respecto al resto sulfonamida. En otras modalidades donde z es uno, R6 se une al anillo de fenilo en posición meta con respecto al resto sulfonamida.
En algunas modalidades, R8 es hidrógeno, halógeno, -CN, -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R37-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R37-sustituido o no sustituido, en donde R37 es oxo, halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R8 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, -Cl, -F, metoxi, etoxi, propoxi. En algunas modalidades, R8 es hidrógeno, -F, metilo o metoxi. En algunas modalidades, R8 es hidrógeno.
En algunas modalidades, R9 es halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R40-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R40-sustituido o no sustituido, en donde R40 es oxo, halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R9 es metilo, etilo, propilo, -Cl, -F, -CF3 , metoxi, etoxi, propoxi. En algunas modalidades, R9 es -F, metilo o metoxi. El símbolo u es un número entero de 0 a 5. En algunas modalidades, u es 0. En otras modalidades, u es 1. En algunas modalidades, X 1 y X2 son carbonos. En otras modalidades, X1 es carbono y X2 es nitrógeno.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000027_0001
En la Fórmula (XXA), L1, R2, R4 , R5 , R6 , R8, R9 , z, w y u son como se definió anteriormente. En algunas modalidades, w es 0. En otras modalidades, w es 1. R4 puede ser halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R25-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R25-sustituido o no sustituido, en donde R25 es oxo, halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, alquilo C1 a C5 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R4 no es F. En algunas modalidades, R4 no es halógeno. En algunas modalidades, R4 es -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R25-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R25-sustituido o no sustituido, en donde R25 es -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C 1 a C5 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R4 es metilo, metoxi, -CF3 u -OH. Como se establece anteriormente en las Fórmulas (VA), (VINA), (XIA) y (XVIIA) y (XVIIB) anteriores, R2 puede unirse con R5 para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, R6-sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye las estructuras de anillos fusionados) o heteroarilo sustituido (por ejemplo, R16-sustituido) o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados). En algunas modalidades de la Fórmula (XXA), R2 y R5 no se unen para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, R6 es halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R31-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R31-sustituido o no sustituido, en donde R31 es oxo, halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R6 es metoxi, etoxi, propoxi, Cl, F o CF3. En algunas modalidades, R6 es metoxi, etoxi o propoxi. En algunas modalidades, R6 es metoxi. El símbolo z es un número entero de 0 a 4. En algunas modalidades, z es 0. En otras modalidades, z es uno. Donde z es uno, R6 puede unirse al anillo de fenilo en posición para con respecto al resto sulfonamida. En otras modalidades donde z es uno, R6 se une al anillo de fenilo en posición meta con respecto al resto sulfonamida.
En algunas modalidades, R5 es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R28-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R28-sustituido o no sustituido, en donde R28 es oxo, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R5 es metoxi, etoxi, propoxi, Cl, F o CF3. En algunas modalidades, R5 es metoxi, etoxi o propoxi. En algunas modalidades, R5 es metoxi.
En algunas modalidades, R8 es hidrógeno, halógeno, -CN, -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R37-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R37-sustituido o no sustituido, en donde R37 es oxo, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R8 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, -Cl, -F, metoxi, etoxi, propoxi. En algunas modalidades, R8 es hidrógeno, -F, metilo o metoxi. En algunas modalidades, R8 es hidrógeno.
En algunas modalidades, R9 es halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R4o-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R40-sustituido o no sustituido, en donde R40 es oxo, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2, alquilo C 1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R9 es metilo, etilo, propilo, -Cl, -F, -CF3 , metoxi, etoxi, propoxi. En algunas modalidades, R9 es -F, metilo o metoxi. El símbolo u es un número entero de 0 a 5. En algunas modalidades, u es 0. En otras modalidades, u es 1. En algunas modalidades, X 1 y X2 son carbonos. En otras modalidades, X1 es carbono y X2 es nitrógeno.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000028_0001
En la Fórmula (XXIIIA), R2, R4, R5 , R6, w y z son como se definió anteriormente. En algunas modalidades, wes 0. En otras modalidades, w es 1. En algunas modalidades, L1 es -NH-C(O)-. R4 puede ser halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R25-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R25-sustituido o no sustituido, en donde R25 es oxo, halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R4 no es F. En algunas modalidades, R4 no es halógeno. En algunas modalidades, R4 es -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R25-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R25-sustituido o no sustituido, en donde R25 es -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R4 es metilo, metoxi, -CF3 u -OH.
El símbolo t es un número entero de 0 a 4. Como se establece anteriormente en las Fórmulas (VA), (VIIIA), (XIA), (XVIIA) y (XXA) arriba, R2 puede unirse con R5 para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, R6-sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye las estructuras de anillos fusionados) o heteroarilo sustituido (por ejemplo, R16-sustituido) o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados). En algunas modalidades de la Fórmula (XXIIIA), R2 y R5 no se unen para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, R2 es hidrógeno o alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C 10). En algunas modalidades, R2 es hidrógeno. En algunas modalidades, R2 es alquilo C 1 a C5 no sustituido. En algunas modalidades, R2 es metilo. En algunas modalidades, R2 es metilo, etilo, propilo, butilo terciario, metileno ciclopropilo (-CH2-ciclopropilo), metoxi, etoxi, propoxi, butoxi o -CF3. En algunas modalidades, R6 es halógeno, -CN, -CF3 , - O h , -NH2 , alquilo C1 a C5 R31-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R31-sustituido o no sustituido, en donde R31 es oxo, halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R6 es metoxi, etoxi, propoxi, Cl, F o CF3. En algunas modalidades, R6 es metoxi, etoxi o propoxi. En algunas modalidades, R6 es metoxi. El símbolo z es un número entero de 0 a 4. En algunas modalidades, z es 0. En otras modalidades, z es uno. Donde z es uno, R6 puede unirse al anillo de fenilo en posición para con respecto al resto sulfonamida. En otras modalidades donde z es uno, R6 se une al anillo de fenilo en posición meta con respecto al resto sulfonamida.
R15 es independientemente halógeno, -CN, -CF3 , -NR15A-C(O)R15 B , -NR15A-C(O)-OR15 B , -C(O)NR15 AR15 B , -NR15 AS(O)2 R15 B , -S(O)2 N(R15A) (R15B), -SR15 A , -S(O)R15 B , -S(O)2 R15 B , -NR15 AR15 B , -OR15 A , -C(O)R15 B , alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C 14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a Cu que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R15A y R15B son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C 1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C 14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
En algunas modalidades, donde R15, R15A y R15B son sustituyentes sustituidos, R15, R15A y R15 se sustituyen independientemente con R58. Por ejemplo, en algunas modalidades, R15, R15A y R15B son independientemente alquilo R58sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo Ci a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R58-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R58-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R58-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R58-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R58-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R58 es independientemente oxo (donde se permite de acuerdo con las reglas de valencia), halógeno, -CN, -CF3, -NR58A-C(O)R58B, -NR58A-C(O)-OR58B, -C(O)NR58AR58B, -NR58AS(O)2R58B, -S(O)2N(R58A) (R58B), -SR58A, -S(O)R58B, -S(O)2R58B, -NR58AR58B, -OR58A, -C(O)R58B, alquilo R59-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R59-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R59-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R59-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R59-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R59-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R58A y R58B son independientemente hidrógeno, alquilo R59-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R59-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R59-sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R59-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R59-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R59-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R59 es independientemente oxo (donde se permite de acuerdo con las reglas de valencia), halógeno, -CN, -CF3, -NR59A-C(O)R59B, -NR59A-C(O)-OR59B, -C(O)NR59AR59B, -NR59AS(O)2R59B, -S(O)2N(R59A) (R59B), -SR59A, -S(O)R59B, -S (O) 2R59B, -NR59AR59B, -OR59A, -C(O)R59B, alquilo R60-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo R60-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo R60-sustituido o no sustituido (por ejemplo, C3 a C14 cicloalquilo que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo R60-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo R60-sustituido o no sustituido (por ejemplo, un C6 a C14 arilo que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo R60-sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R59A y R59B son independientemente hidrógeno, alquilo R60-sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), R60-heteroalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 20 miembros), R60-cicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), R60-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), R60-arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o R60-heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R60 es independientemente oxo (donde se permite de acuerdo con las reglas de valencia), halógeno, -CN, -CF3, -NR60A-C(O)R60B, -NR60A-C(O)-OR60B, -C(O)NR60AR60B, -NR60AS(O)2R60B, -S(O)2N(R60A) (R60B), -SR60A, -S(O)R60B, -S(O)2R60B, -NR60AR60B, -OR60A, -C(O)R60B, alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C^que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
R60A y R60B son independientemente hidrógeno, alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1 a C20 sustituido o no sustituido), heteroalquilo no sustituido (por ejemplo, heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido), cicloalquilo no sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados), arilo no sustituido (por ejemplo, un arilo C6 a C14 que incluye estructuras de anillos fusionados), o heteroarilo no sustituido (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 14 miembros que incluye estructuras de anillos fusionados).
En algunas modalidades, R5 es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R28-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R28-sustituido o no sustituido, en donde R28 es oxo, halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R5 es metoxi, etoxi, propoxi, Cl, F o CF3. En algunas modalidades, R5 es metoxi, etoxi o propoxi. En algunas modalidades, R5 es metoxi.
En algunas modalidades, R15 es halógeno, -CN, -CF3 , -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 R58-sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 6 miembros R58-sustituido o no sustituido, en donde R58 es oxo, halógeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2 , alquilo C1 a C5 no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En algunas modalidades, R15 es metilo, etilo, propilo, -Cl, -F, -CF3 , metoxi, etoxi, propoxi. En algunas modalidades, R15 es -F, metilo o metoxi. En algunas modalidades, t es 0. En otras modalidades, t es uno.
En algunas modalidades, cada grupo sustituido descrito anteriormente en los compuestos de Fórmulas (VA) a (XIA), (XVIIA) a (XXA) y (XXIIIA) se sustituye con al menos un grupo sustituyente. Más específicamente, en algunas modalidades, cada alquilo sustituido, heteroalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, arilo sustituido y/o heteroarilo sustituido descritos anteriormente en los compuestos de Fórmulas (VA) a (XIA), (XVIIA) a (XXA) y (XXIIIA) se sustituyen con al menos un grupo sustituyente. En otras modalidades, al menos uno o todos estos grupos se sustituyen con al menos un grupo sustituyente limitado por el tamaño. Alternativamente, al menos uno o todos estos grupos se sustituyen con al menos un grupo sustituyente inferior.
En otras modalidades de los compuestos de Fórmulas (VA) a (XIA), (XVIIA) a (XXA) y (XXIIIA), cada alquilo sustituido o no sustituido es un alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 20 miembros, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, y/o cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 3 a 8 miembros.
En algunas modalidades, cada alquilo sustituido o no sustituido es un alquilo C1 -C8 sustituido o no sustituido, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 8 miembros, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo C5-C7 sustituido o no sustituido, y/o cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 5 a 7 miembros.
En otra modalidad, los compuestos útiles en los métodos sin tratamiento, las composiciones farmacéuticas y los compuestos para su uso descritos en la presente descripción incluyen uno cualquiera o todos los compuestos expuestos en la Tabla 1 y la Tabla 2 que caen dentro del alcance de la fórmula (VA). En otra modalidad, los compuestos útiles en los métodos sin tratamiento, las composiciones farmacéuticas y los compuestos para su uso descritos en la presente descripción incluyen uno cualquiera o todos los compuestos expuestos en la Tabla 1 que caen dentro del alcance de la fórmula (VA). En otra modalidad, los compuestos útiles en los métodos sin tratamiento, las composiciones farmacéuticas y los compuestos para su uso descritos en la presente descripción incluyen uno cualquiera o todos los compuestos expuestos en la Tabla 2 que caen dentro del alcance de la fórmula (VA). En otra modalidad, los compuestos útiles en los métodos sin tratamiento, las composiciones farmacéuticas y los compuestos para su uso descritos en la presente descripción incluyen uno cualquiera o todos los compuestos expuestos en los Ejemplos 2 a 7, 11 a 17, 19 a 26, 29, 31 a 37, 43 a 47, 53 y 60. En algunas modalidades relacionadas, los compuestos útiles en los métodos sin tratamiento, las composiciones farmacéuticas y los compuestos para su uso descritos en la presente descripción no incluyen los compuestos expuestos en el Ejemplo 62.
III. Métodos
En un aspecto, se proporciona un método para reducir un efecto mediado por Wnt sobre una célula, con la condición de que el método no es un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante cirugía. El método incluye poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto como se expone en la presente descripción (por ejemplo, la Sección II anterior o los Ejemplos más abajo, tales como las Fórmulas (VA) a (XIA), (XVIIA) a (XXA) y (XXIIIA) y modalidades de estas). Por ejemplo, el método para reducir un efecto mediado por Wnt sobre una célula puede incluir poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (VA) como se definió anteriormente, lo que incluye modalidades de esta. Por lo tanto, cualquiera de las Fórmulas o modalidades de estas expuestas anteriormente puede aplicarse al método de reducción de un efecto mediado por Wnt sobre una célula. El efecto mediado por Wnt sobre una célula se reduce en relación con la cantidad de efecto mediado por Wnt sobre la célula en ausencia del compuesto.
En una modalidad, el efecto mediado por Wnt es un aumento en la degradación de Pygopus (con relación a la degradación de Pygopus en ausencia del compuesto), un aumento en la degradación de betacatenina no oncogénica (con relación a la degradación de betacatenina en ausencia del compuesto), una disminución en la degradación de axina (con relación a la degradación de axina en ausencia del compuesto), una disminución en la actividad de Myc (con relación a la actividad de Myc en ausencia del compuesto), una disminución en la actividad de CD44 (con relación a la actividad de CD44 en ausencia del compuesto), una disminución en la actividad de axina2 (con relación a la actividad de axina 2 en ausencia del compuesto), una disminución en la actividad de Bcl-9 (con relación a la actividad de Bcl-9 en ausencia del compuesto), y/o una disminución en la actividad de ciclina D (con relación a la actividad de ciclina D en ausencia del compuesto). Estos efectos mediados por Wnt pueden evaluarse mediante el uso de ensayos estándar conocidos en la técnica.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesita. El uso incluye administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto como se expone en la presente descripción (por ejemplo, la Sección II anterior o los Ejemplos más abajo, tales como las Fórmulas (VA) a (XIA), (XVIIA) a (XXA) y (XXIIIA) y modalidades de estas), o una sal aceptable farmacéuticamente de este. El compuesto puede administrarse, opcionalmente, con un excipiente aceptable farmacéuticamente. Por lo tanto, el compuesto puede administrarse como una composición farmacéutica como se expone más abajo. Por ejemplo, el compuesto para su uso en el tratamiento del cáncer puede someterse a un uso que incluye administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (VA) como se definió anteriormente, lo que incluye modalidades de este. Por lo tanto, cualquiera de las Fórmulas o modalidades de estas expuestas anteriormente puede aplicarse al compuesto para su uso en el tratamiento del cáncer.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de cerebro, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, linfoma, melanoma, cáncer de páncreas o cáncer de próstata. En alguna modalidad, el sujeto es un sujeto mamífero. En ciertas modalidades, el sujeto es un sujeto humano (por ejemplo, un paciente con cáncer). Además, el compuesto puede administrarse junto con otras terapias contra el cáncer conocidas, lo que incluye los compuestos quimioterapéuticos conocidos.
IV. Composiciones farmacéuticas
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un excipiente aceptable farmacéuticamente y un compuesto como se expone en la presente descripción (por ejemplo, la Sección II anterior o los Ejemplos más abajo, tales como las Fórmulas (VA) a (XIA), (XVIIA) a (XXA) y (XXIIIA). En algunas modalidades, la composición farmacéutica incluye una cantidad eficaz terapéuticamente del compuesto. Los resultados terapéuticos deseados se describen anteriormente en la sección Métodos.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica incluye un excipiente aceptable farmacéuticamente y un compuesto de Fórmula (VA) o modalidades de este. En otras modalidades, la composición farmacéutica incluye un excipiente aceptable farmacéuticamente y un compuesto de Fórmula (VIA) o modalidades de este. En otras modalidades, la composición farmacéutica incluye un excipiente aceptable farmacéuticamente y un compuesto de Fórmula (VIIA) o modalidades de este. En otras modalidades, la composición farmacéutica incluye un excipiente aceptable farmacéuticamente y un compuesto de Fórmula (VIIIA) o modalidades de este. En otras modalidades, la composición farmacéutica incluye un excipiente aceptable farmacéuticamente y un compuesto de Fórmula (IXA) o modalidades de este. En otras modalidades, la composición farmacéutica incluye un excipiente aceptable farmacéuticamente y un compuesto de Fórmula (XA) o modalidades de este. En otras modalidades, la composición farmacéutica incluye un excipiente aceptable farmacéuticamente y un compuesto de Fórmula (XIA) o modalidades de este.
Como se describió anteriormente, se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen el compuesto y el excipiente aceptable farmacéuticamente, por ejemplo, en mezcla con un excipiente aceptable farmacéuticamente. Un experto en la técnica reconocerá que las composiciones farmacéuticas pueden incluir las sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos descritos en la presente descripción (por ejemplo, en la Sección II).
En aplicaciones terapéuticas y/o diagnósticas, los compuestos de la invención pueden formularse para una variedad de modos de administración, lo que incluye la administración sistémica y tópica o localizada. Las técnicas y formulaciones se encuentran generalmente en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed.) Lippincott Williams & Wilkins (2000).
Los compuestos descritos en la presente descripción son eficaces en un amplio intervalo de dosificación. La dosificación exacta dependerá de la vía de administración, la forma en que se administra el compuesto, el sujeto a tratar, el peso corporal del sujeto a tratar y la preferencia y experiencia del médico tratante.
Las sales aceptables farmacéuticamente son generalmente bien conocidas por los expertos en la técnica, y pueden incluir, a manera de ejemplo, pero sin limitación, acetato, bencenosulfonato, besilato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, carnsilato, carbonato, citrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicollilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato oteoclato. Pueden encontrarse otras sales aceptables farmacéuticamente en, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed.) Lippincott Williams & Wilkins (2000). Las sales aceptables farmacéuticamente preferidas incluyen, por ejemplo, acetato, benzoato, bromuro, carbonato, citrato, gluconato, bromhidrato, clorhidrato, maleato, mesilato, napsilato, pamoato (embonato), fosfato, salicilato, succinato, sulfato o tartrato.
En dependencia de las afecciones específicas a tratar, dichos agentes pueden formularse en formas de dosificación líquidas o sólidas y administrarse sistémicamente o localmente. Los agentes pueden suministrarse, por ejemplo, en una forma de liberación lenta temporizada o sostenida, como se conoce por los expertos en la ténica. Las técnicas para formulación y administración pueden encontrarse en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed.) Lippincott Williams & Wilkins (2000). Las rutas adecuadas pueden incluir administración oral, bucal, por inhalación, sublingual, rectal, transdérmica, vaginal, transmucosa, nasal o intestinal; suministro parenteral, lo que incluye inyecciones intramusculares, subcutáneas, intramedulares, así como también inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intravenosas, intraarticulares, intraesternal, intrasinovial, intrahepática, intralesional, intracraneal, intraperitoneal, intranasal o intraocular u otros modos de suministro.
Para la inyección, los agentes de la invención pueden formularse y diluirse en soluciones acuosas, tales como en tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hanks, solución de Ringer, o tampón de solución salina fisiológica. Para dicha administración transmucosa, se usan penetrantes adecuados en la formulación para la barrera que se penetra. Dichos penetrantes generalmente se conocen en la técnica.
El uso de portadores inertes aceptables farmacéuticamente para formular los compuestos descritos en la presente descripción para la práctica de la invención en dosis adecuadas para administración sistémica está dentro del alcance de la invención. Con la elección adecuada del portador y la práctica de fabricación adecuada, las composiciones de la presente invención, en particular las formuladas como soluciones, pueden administrarse por vía parenteral, tal como por inyección intravenosa. Los compuestos pueden formularse fácilmente mediante el uso de portadores aceptables farmacéuticamente bien conocidos en la técnica en dosificaciones adecuadas para la administración oral. Dichos portadores permiten que los compuestos de la invención se formulen como comprimidos, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, semilíquidos, suspensiones y similares, para la ingestión oral por un sujeto (por ejemplo, paciente) a tratar.
Para la administración nasal o por inhalación, los agentes de la invención pueden formularse, además, mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, y pueden incluir, por ejemplo, pero sin limitación, ejemplos de sustancias solubilizantes, diluyentes o dispersantes tales como, solución salina, conservantes, tales como alcohol bencílico, promotores de absorción y fluorocarbonos.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su uso en la presente invención incluyen las composiciones en donde los ingredientes activos se contienen en una cantidad eficaz para lograr su propósito pretendido. La determinación de las cantidades eficaces está bien dentro de la capacidad de los expertos en la técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada que se proporciona en la presente descripción.
Además de los ingredientes activos, estas composiciones farmacéuticas pueden comprender portadores aceptables farmacéuticamente adecuados, que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. Las preparaciones formuladas para la administración oral pueden estar en forma de comprimidos, grageas, cápsulas o soluciones.
Las preparaciones farmacéuticas para el uso oral pueden obtenerse mediante la combinación del compuesto activo con excipientes sólidos, opcionalmente la trituración de una mezcla resultante, y el procesamiento de la mezcla de gránulos, después de añadir los auxiliares adecuados, si se desea, para obtener los comprimidos o los núcleos de las grageas. Los excipientes adecuados incluyen, en particular, rellenos tales como azúcares, lo que incluye lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio (CMC) y/o polivinilpirrolidona (PVP: povidona). Si se desea, pueden añadirse agentes desintegrantes, tales como la polivinilpirrolidona reticulada, el agar, o el ácido algínico o una sal de estos tal como el alginato de sodio.
Se proporcionan núcleos de grageas con revestimientos adecuados. Para este propósito, pueden usarse soluciones concentradas de azúcar, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol (PEG) y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Pueden añadirse a los comprimidos o a los recubrimientos de las grageas tintes o pigmentos para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de las dosis del compuesto activo.
Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen las cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como también cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerina o sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los ingredientes activos en una mezcla con relleno tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tal como estearato de talco o magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos (PEG). Además, pueden adicionarse los estabilizadores.
En dependencia de la afección en particular, o estado de enfermedad, a tratar o prevenir, pueden administrarse agentes terapéuticos adicionales, que se administran normalmente para tratar o prevenir esa afección, junto con los inhibidores de esta invención. Por ejemplo, los agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos pueden combinarse con los inhibidores de esta invención para tratar enfermedades proliferativas y el cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos conocidos incluyen, pero sin limitarse a, adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracilo, topotecán, taxol, interferones y derivados de platino.
Otros ejemplos de agentes con los que pueden combinarse los compuestos de esta invención incluyen, sin limitación, agentes antiinflamatorios tales como corticosteroides, bloqueadores de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalazina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetilo, interferones, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina y sulfasalazina; factores neurotróficos tales como inhibidores de acetilcolinesterasa, inhibidores de MAO, interferones, anticonvulsivantes, bloqueadores de canales iónicos, riluzol y agentes antiparkinsonianos; agentes para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como betabloqueadores, inhibidores de la ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores de los canales de calcio y estatinas; agentes para el tratamiento de enfermedades hepáticas tales como corticosteroides, colestiramina, interferones y agentes antivirales; agentes para el tratamiento de trastornos sanguíneos tales como corticosteroides, agentes antileucémicos y factores de crecimiento; agentes para el tratamiento de la diabetes, tales como insulina, análogos de insulina, inhibidores de alfa glucosidasa, biguanidas y sensibilizadores de insulina; y agentes para el tratamiento de trastornos de inmunodeficiencia tal como la gammaglobulina.
Esos agentes adicionales pueden administrarse separadamente, como parte de un régimen de dosis múltiples, de la composición. Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación única, mezclada junto con el compuesto en una sola composición.
Las formas de dosificación (composiciones) adecuadas para la administración interna contienen de aproximadamente 1,0 miligramos a aproximadamente 5000 miligramos de ingrediente activo por unidad. En estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo puede presentarse en una cantidad de aproximadamente 0,5 a 95 % en peso según el peso total de la composición. Otra convención para denotar la forma de dosificación es en mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal (BSA). Típicamente, un adulto tendrá aproximadamente 1,75 m2 de BSA. Según el peso corporal del paciente, la dosis puede administrarse en una o más dosis varias veces al día o por semana. Pueden requerirse múltiples unidades de dosificación para lograr una cantidad eficaz terapéuticamente. Por ejemplo, si la forma de dosificación es de 1000 mg y el paciente pesa 40 kg, un comprimido o cápsula proporcionará una dosis de 25 mg por kg para ese paciente. Proporcionará una dosis de solo 12,5 mg/kg para un paciente de 80 kg.
A manera de orientación general, para los humanos, una dosis de tan poco como aproximadamente 1 miligramo (mg) por kilogramo (kg) de peso corporal y hasta aproximadamente 10000 mg por kg de peso corporal es adecuada como una dosis eficaz terapéuticamente. Preferentemente, se usa de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 2500 mg/kg de peso corporal. Otras dosis preferidas varían entre 25 mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, una dosis de entre aproximadamente 2 miligramos (mg) por kilogramo (kg) de peso corporal a aproximadamente 400 mg por kg de peso corporal también es adecuada para el tratamiento de algunos tipos de cáncer.
Por vía intravenosa, las tasas de administración más preferidas pueden variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg/kg/minuto durante una infusión a tasa constante. Una composición farmacéutica de la presente invención pueden administrarse en una dosis diaria única, o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. La composición se administra generalmente en una o más dosis diariamente o de una a tres veces por semana.
V. Ejemplos
Los ejemplos siguientes pretenden ilustrar ciertas modalidades de la invención y no limitar el alcance de la invención. Además, se incluyen ejemplos de referencia con fines informativos.
Síntesis Ilustrativas. La síntesis de compuestos útiles para los métodos descritos en la presente descripción siguió generalmente rutas sintéticas conocidas en la técnica y/o descritas en la presente descripción. Mediante el uso de técnicas químicas conocidas en la técnica y las enseñanzas proporcionadas en la presente descripción, un experto en la técnica comprenderá de inmediato las rutas de síntesis apropiadas para los compuestos descritos en la presente descripción (por ejemplo, las Fórmulas y las modalidades descritas en la Sección II). Una ruta de síntesis ilustrativa se muestra más abajo en el Esquema 1.
Figure imgf000033_0001
Esquema 1 (Método A). Una solución del ácido (1 equiv) en MeOH (10 vol) se enfrió a 0 °C y se añadió la amina (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora y 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre EtOAc y solución de HCl 0,5 M. Los orgánicos se separaron y se secaron sobre MgSO4. El sólido oscuro resultante se repartió entre Et2O y solución de NaOH 0,5 M. La capa acuosa se separó y se acidificó hasta pH = 1 con HCl conc. La suspensión resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El sólido resultante se trituró con éter dietílico para proporcionar el ácido deseado.
Esquema 1 (Método B). A una solución del ácido (1,2 equiv), la amina (1 equiv) y HOBt (1,5 equiv) en DMF (5 vol) se añadió DIPEA (2,5 equiv) y EDC (1,5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró, se repartió entre EtOAc y solución de cloruro de litio al 5 %. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo oscuro resultante se purificó mediante cromatografía en columna.
Esquema 1 (Método C). A una solución del ácido (1,2 equiv) y la amina (1 equiv) en DMF (5 vol) se le añadieron DIPEA (3 equiv) y pybop (1,5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente o 40 °C durante 48-96 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre EtOAc y solución de cloruro de litio al 5 %. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo oscuro resultante se purificó mediante cromatografía en columna.
Los ácidos útiles en la síntesis de los compuestos descritos en la presente descripción se ejemplifican, pero no se limitan a, los ácidos que se muestran más abajo.
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Las aminas útiles en la síntesis de los compuestos descritos en la presente descripción se ejemplifican por los compuestos que se muestran a continuación.
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
La síntesis de compuestos que contienen isoxazol útiles en las composiciones y métodos descritos en la presente descripción puede seguir procedimientos sintéticos conocidos en la técnica y/o descritos en la presente descripción. Se proporciona una ruta sintética ilustrativa en el Esquema 2 siguiente.
Figure imgf000037_0002
Con referencia al Esquema 2, el fenilacetileno, sustituido opcionalmente con el sustituyente R', puede reaccionar con un éster de ácido nitroacético para proporcionar el isoxazol. Esta reacción de cicloadición [3+2] se cataliza por una base (por ejemplo, DBU) para formar el nitronato que después experimenta cicloadición. La eliminación del sustituyente R esterificado se cataliza convenientemente mediante LiOH y THF en agua para proporcionar el ácido fenilisoxazol. La reacción posterior del ácido fenilisoxazol con amina, en presencia de catalizadores adecuados (por ejemplo, EDC, HoBT y DIPEA) puede proporcionar isoxazoles útiles en las composiciones y métodos descritos en la presente descripción.
Ejemplo 1. 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)benzamida.
Figure imgf000038_0001
Ácido 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico (1).
Figure imgf000038_0002
El ácido 4-(clorosulfonil)benzoico (0,5 g, 2,27 mmol) se trató con m-toluidina (729 mg, 6,8 mmol) mediante el uso del método A para dar ácido 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico como un sólido blanquecino. Rendimiento: 310 mg (43 %). 1H-NMR: 8,04 (d, J =8,7 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 1H), 7,12 -7,04 (m, 2H), 3,81 - 3,75 (m, 2H), 2,40 (t, 6,8 Hz, 2H), 1,62 -1,53 (m, 2H).
El ácido 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico (1) (400 mg, 1,26 mmol) se trató con 4-(piridin-2-il)tiazol-2-amina (290 mg, 1,64 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 50-100 % en hexanos para dar 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)benzamida como un sólido blanquecino. Rendimiento: 235 mg (39 %). 1H-NMR: 8,63 - 8,60 (m, 1H), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 7,93 - 7,88 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 2H),7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J = 7,5, 5,0, 1,0 Hz, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 2H), 3,84 - 3,79 (m, 2H), 2,93 (t, J = 8,5 Hz, 2H). 2,45 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,66 -1,58 (m, 2H).
Ejemplo 2. 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(4-p-toliltiazol-2-il)benzamida.
Figure imgf000038_0003
El ácido 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico (1) (100 mg, 0,32 mmol) se trató con 4-p-toliltiazol-2-amina (50 mg, 0,26 mmol) mediante el uso del método B. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 0-30 % en hexanos para dar 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(4-p-toliltiazol-2-il)benzamida como un sólido amarillo. Rendimiento: 18 mg (14 %). 1H-NMR: 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 3H), 7,14 - 7,08 (m, 2H), 3,84 - 3,80 (m, 2H), 2,45 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,66- 1,59 (m, 2H).
Ejemplo 3. 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(4-feniltiazol-2-il)benzamida.
Figure imgf000038_0004
El ácido 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico (1) (100 mg, 0,32 mmol) se trató con 4-feniltiazol-2-amina (43 mg, 0,24 mmol) mediante el uso del método B. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 0-40% en hexanos para dar 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(4-feniltiazol-2-il)benzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 43 mg, (37 %). 1H-NMR: 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,78 - 7,73 (m, 3H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,36 - 7,32 (m, 1H), 7,24 - 7,08 (m, 3H), 3,84 - 3,80 (m, 2H), 2,45 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,66- 1,59 (m, 2H).
Ejemplo 4. 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(6-metilbenzo[d]tiazol-2-il)benzamida.
Figure imgf000038_0005
El ácido 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico (1) (100 mg, 0,32 mmol) se trató con 6-metilbenzo[d]tiazol-2-amina (43 mg, 0,26 mmol) mediante el uso del método B. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 0-30 % en hexanos para dar 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(6-metilbenzo[d]tiazol-2-il)benzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 34 mg (28 %). 1H-NMR: 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,81 (s, 1H), 7,77 (d, J =8,5 Hz, 2H), 7,68 (brs, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (dd, J =8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 7,13-7,06 (m, 2H), 3,84 - 3,80 (m, 2H), 2,47 - 2,41 (m, 5H), 1,66 - 1,59 (m, 2H).
Ejemplo 5. N-(4-(4-acetamidofenil)tiazol-2-il)-4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzamida.
Figure imgf000039_0001
El ácido 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico (1) (100 mg, 0,32 mmol) se trató con N-(4-(2-aminotiazol-4-il)fenil)acetamida (57 mg, 0,24 mmol) mediante el uso del método B. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 0-60 % en hexanos para dar N-(4-(4-acetamidofenil)tiazol-2-il)-4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 28 mg (22 %). 1H-NMR: 10,02 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,67 - 7,58 (m, 4H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 7,14 -7,08 (m, 2H), 3,84 - 3,80 (m, 2H), 2,45 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,66 - 1,59 (m, 2H).
Ejemplo 6.3-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)benzamida.
Figure imgf000039_0002
Ácido 3-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico (2).
Figure imgf000039_0003
El ácido 3-(clorosulfonil)benzoico (0,5 g, 2,27 mmol) se trató con 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (906 mg, 6,80 mmol) mediante el uso del método A para dar ácido 3-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-sulfonil)benzoico como un sólido blanquecino. Rendimiento: 318 mg (44%). 1H-NMR: 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 -8,04 (m, 1H), 7,80 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 2H), 3,80 - 3,76 (m, 2H), 2,40 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,61 - 1,54 (m, 2H).
El ácido 3-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico (2) (100 mg, 0,32 mmol) se trató con 4-(piridin-2-il)tiazol-2-amina (47 mg, 0,26 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 75-100 % en hexanos. El sólido resultante se trituró con éter dietílico para dar 3-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)benzamida como un sólido blanquecino. Rendimiento: 36 mg (29 %). 1H-NMR: 8,65 - 8,61 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,42 - 8,35 (m, 1H), 8,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,95 - 7,88 (m, 2H), 7,75 - 7,68 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 7,39- 7,32 (m, 1H), 7 ,25-7,18 (m, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 2H), 3,88-3,81 (m, 2H), 2,44 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,68- 1,60 (m, 2H).
Ejemplo 7. 3-(indolin-1-ilsulfonil)-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)benzamida
Figure imgf000039_0004
Ácido 3-(indolin-1-ilsulfonil)benzoico (3).
Figure imgf000039_0005
El ácido 3-(clorosulfonil)benzoico (2,0 g, 9,1 mmol) se trató con indolina (2,7 g, 22,7 mmol) mediante el uso del método A para dar ácido 3-(indolin-1-ilsulfonil)benzoico como un sólido púrpura claro. Rendimiento: 1,6 g (58 %). 1H-NMR: 8,23 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,19 (dt, J =8,0, 1,5, 1,5 Hz, 1H), 8,04 (ddd, J = 8,0, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 7,71 (t, J =8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (t, J =8,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J =7,5 Hz, 1H), 6,99 (dt, J =7,5, 7,5, 1,0 Hz, 1H), 3,92 (t, J =8,5 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 8,5 Hz, 2H)
El ácido 3-(indolin-1-ilsulfonil)benzoico (3) (100 mg, 0,33 mmol) se trató con 4-(piridin-2-il)tiazol-2-amina (49 mg, 0,28 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 75-100 % en hexanos. El sólido resultante se trituró con éter dietílico para dar 3-(indolin-1-ilsulfonil)-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)benzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 17 mg (13%). 1H-NMR: 8,65-8,61 (m, 1H), 8,60-8,58 (m, 1H), 8,38 (dt, J = 8,0, 1,0, 1,0 Hz, 1H), 8,05 - 7,99 (m, 2H), 7,95 - 7,88 (m, 2H), 7,74 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 6,99 (dt, J = 7,5, 7,5, 1,0 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 8,5 Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 8.4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(3-metoxifenil)benzamida.
Figure imgf000040_0001
El ácido 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico (1) (100 mg, 0,32 mmol) se trató con 3-metoxianilina (30 mg, 0,24 mmol) mediante el uso del método B. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con 0­ 30 % de EtOAc en hexanos. El sólido resultante se trituró con diclorometano/hexanos para dar 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(3-metoxifenil)benzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 13 mg (13 %). 1H-Nm R: 10,41 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 - 7,41 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7 ,24-7,18 (m, 1H), 7 ,12-7,08 (m, 2H), 6,70 (ddd, J =8,0, 2,5, 1,0 Hz, 1H), 3,85- 3,79 (m, 2H), 2,45 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,67 - 1,59 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 9. 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(3-(1-hidroxietil)fenil)benzamida.
Figure imgf000040_0002
El ácido 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico (1) (100 mg, 0,32 mmol) se trató con 1-(3-aminofenil)etanol (33 mg, 0,24 mmol) mediante el uso del método B. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 0-40 % en hexanos. El sólido resultante se trituró con diclorometano/hexanos para dar 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(3- (1 -hidroxietil)fenil)benzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 38 mg (36 %). 1H-Nm R: 10,42 (brs, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,77-7,71 (m, 3H), 7,63 (d, J =8,0 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7 ,24-7,18 (m, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 2H), 5,19 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,74 - 4,66 (m, 1H), 3.84 - 3,80 (m, 2H), 2,46 (t, J =7,5 Hz, 2H), 1,67 -1,59 (m, 2H), 1,31 (d, J =6,5 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 10. 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(piridin-4-il)benzamida.
Figure imgf000040_0003
El ácido 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico (1) (100 mg, 0,32 mmol) se trató con 4-aminopiridina (25 mg, 0,26 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con 10­ 50 EtOAc en diclorometano. El sólido resultante se trituró con diclorometano/hexanos para dar 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(piridin-4-il)benzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 41 mg(40%). 1H-NMR: 10,79 (s, 1H), 8,50 - 8,47 (m, 2H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,79 - 7,73 (m, 4H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 - 7,08 (m, 3H) 3,85 - 3,81 (m, 2H), 2,45 (t, J = 7,0, 2H), 1,67 - 1,59 (m, 2H).
Ejemplo 11.4-(N-(4-fluorofenil)-N-metilsulfamoil)-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)benzamida.
Figure imgf000040_0004
Ácido 4-(N-(4-fluorofenil)-N-metilsulfamoil)benzoico (4).
Figure imgf000041_0001
El ácido 4-(clorosulfonil)benzoico (0,5 g, 2,27 mmol) se trató con 4-fluoro-N-metilanilina (851 mg, 6,80 mmol) mediante el uso del método A para dar ácido 4-(N-(4-fluorofenil)-N-metilsulfamoilo)benzoico como un sólido blanco. Rendimiento: 534 mg (76%). 1H-NMR: 8,10 (d, J =8,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J =8,5 Hz, 2H), 7,23-7,11 (m, 4H), 3,15 (s, 3H).
El ácido 4-(N-(4-fluorofenil)-N-metilsulfamoil)benzoico (4) (100 mg, 0,32 mmol) se trató con 4-(piridin-2-il)tiazol-2-amina (48 mg, 0,27 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc. El sólido resultante se trituró con éter dietílico para dar 4-(N-(4-fluorofenil)-N-metilsulfamoil)-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)benzamida como un sólido amarillo. Rendimiento: 34 mg (27 %). 1H-NMR: 8,61 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 - 7,83 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 7,24 - 7,12 (m, 4H), 3,17 (s, 3H).
Ejemplo 12. 4-(N-(4-clorofenil)-N-metilsulfamoil)-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)benzamida.
Figure imgf000041_0002
Ácido 4-(N-(4-clorofenil)-N-metilsulfamoil)benzoico (5).
Figure imgf000041_0003
El ácido 4-(clorosulfonil)benzoico (0,5 g, 2,27 mmol) se trató con 4-cloro-N-metilanilina (963 mg, 6,80 mmol) mediante el uso del método A para dar ácido 4-(N-(4-clorofenil)-N-metilsulfamoil)benzoico como un sólido blanco. Rendimiento: 406 mg (55 %). 1H-NMR: 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H).
El ácido 4-(N-(4-clorofenil)-N-metilsulfamoil)benzoico (5) (100 mg, 0,31 mmol) se trató con 4-(piridin-2-il)tiazol-2-amina (45 mg, 0,26 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc. El sólido resultante se trituró con éter dietílico para dar 4-(N-(4-clorofenil)-N-metilsulfamoil)-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)benzamida como un sólido amarillo. Rendimiento: 18 mg (15 %). 1H-NMR: 8,64 - 8,61 (m, 1H), 8,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 - 7,87 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,46 - 7,41 (m, 2H), 7,35 (ddd, J = 7,5, 5,0, 1,0 Hz, 1H), 7 ,19-7,14 (m, 2H), 3,19 (s, 3H).
Ejemplo 13. 4-(N-metil-N-(4-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)benzamida.
Figure imgf000041_0004
Ácido 4-(N-metil-N-(4-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico (6).
Figure imgf000041_0005
El ácido 4-(clorosulfonil)benzoico (0,5 g, 2,27 mmol) se trató con N-metil-4-(trifluorometil)anilina (1191 mg, 6,80 mmol) mediante el uso del método A para dar ácido 4-(N-metil-N-(4-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico como un sólido blanco. Rendimiento: 385 mg (47 %). 1H-NMR: 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H).
El ácido 4-(N-metil-N-(4-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico (6) (100 mg, 0,28 mmol) se trató con 4-(piridin-2-il)tiazol-2-amina (41 mg, 0,23 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc. El sólido resultante se trituró con éter dietílico para dar 4-(N-metil-N-(4-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)benzamida como un sólido amarillo. Rendimiento: 42 mg (35 %).
1H-NMR: 8,60 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,89 (dt, J = 7,5, 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,33 (dd, J = 7,0, 5,0 Hz, 1H), 3,25 (s, 1H).
Ejemplo 14. 4-(N-(4-metoxifenil)-N-metilsulfamoil)-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)benzamida.
Figure imgf000042_0001
Ácido 4-(N-(4-metoxifenil)-N-metilsulfamoil)benzoico (7).
Figure imgf000042_0002
El ácido 4-(dorosulfonil)benzoico (0,5 g, 2,27 mmol) se trató con 4-metoxi-N-metilanilina (933 mg, 6,80 mmol) mediante el uso del método A para dar ácido 4-(N-(4-metoxifenil)-N-metilsulfamoil)benzoico como un sólido amarillo. Rendimiento: 617 mg (85 %). 1H-NMR: 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,13 (s, 3H).
El ácido 4-(N-(4-metoxifenil)-N-metilsulfamoil)benzoico (7) (100 mg, 0,31 mmol) se trató con 4-(piridin-2-il)tiazol-2-amina (46 mg, 0,26 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc. El sólido resultante se trituró con éter dietílico para dar 4-(N-(4-metoxifenil)-N-metilsulfamoil)-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)benzamida como un sólido amarillo. Rendimiento: 39 mg (31 %). 1H-NMR: 8,64- 8,61 (m, 1H), 8,28 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,94 - 7,88 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,35 (ddd, J = 7,5, 5,0, 1,0 Hz, 1H), 7,03 - 6,99 (m, 2H), 6,91 - 6,88 (m, 2H), 3,75, s, 3H), 3,16 (s, 3H).
Ejemplo 15. 4-(5-cloroindolin-1-ilsulfonil)-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)benzamida.
Figure imgf000042_0003
Ácido 4-(5-cloroindolin-1-ilsulfonil)benzoico (8)
Figure imgf000042_0004
El ácido 3-(clorosulfonil)benzoico (1,0 g, 4,53 mmol) se trató con 5-cloroindolina (2,08 g, 13,60 mmol) mediante el uso del método A para dar ácido 3-(5-cloroindolin-1-ilsulfonil)benzoico como un sólido blanquecino. Rendimiento: 720 mg (47 %).
1H-NMR: 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 2H), 3,97 (t, J = 8,5 Hz, 2H) 2,91 (t, J = 8,5 Hz, 2H).
El ácido 3-(5-cloroindolin-1-ilsulfonil)benzoico (8) (100 mg, 0,30 mmol) se trató con 4-(piridin-2-il)tiazol-2-amina (44 mg, 0,25 mmol) en DMF (2 ml) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc. El sólido resultante se trituró con éter dietílico para dar 4-(5-cloroindolin-1-ilsulfonil)-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)benzamida como un sólido blanquecino. Rendimiento: 53 mg (43 %). 1H-NMR: 8,63 - 8,59 (m, 1H), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,02 - 7,86 (m, 5H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J = 7,5, 5,0, 1,0 Hz, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 2H), 4,00 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 8,5 Hz, 2H)
Ejemplo 16. 4-(5-cloroindolin-1-ilsulfonil)-N-(6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)benzamida.
Figure imgf000042_0005
El ácido 3-(5-cloroindolin-1-ilsulfonil)benzoico (8) (100 mg, 0,30 mmol) se trató con 4-(piridin-2-il)tiazol-2-amina (44 mg, 0,25 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 0-50 % en hexanos. El sólido resultante se trituró con éter dietílico para dar 4-(5-cloroindolin-1-ilsulfonil)-N-(6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)benzamida como un sólido blanquecino. Rendimiento: 29 mg (24 %). 1H-NMR: 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 4,04 - 3,96 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,94 (t, J = 8,5 Hz, 2H).
Ejemplo 17. 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-2-fluoro-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)benzamida.
Figure imgf000043_0001
El ácido 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-2-fluorobenzoico (9) (160 mg, 0,48 mmol) se trató con 4-(piridin-2-il)tiazol-2-amina (70 mg, 0,40 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc. El sólido resultante se trituró con éter dietílico para dar 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-2-fluoro-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)benzamida como un sólido blanquecino. Rendimiento: 38 mg (19 %). 1H-NMR: 8,63 - 8,60 (m, 1H), 7,98 - 7,85 (m, 4H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,52 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J = 7,5, 5,0, 1,0 Hz, 1H), 7,26- 7,20 (m, 1H), 7,15-7,12 (m, 2H), 3,87-3,82 (m, 2H), 2,51 -2,47 (m, 2H), 1,71 - 1,63 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 18. 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)benzamida.
Figure imgf000043_0002
El ácido 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico (1) (100 mg, 0,32 mmol) se trató con 3- (4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-amina (43 mg, 0,24 mmol) mediante el uso del método B. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con MeOH al 0-8 % en EtOAc. El sólido resultante se trituró con diclorometano/hexanos para dar 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)benzamida como un sólido blanquecino. Rendimiento: 36 mg (31 %). 1H-NMR: 11,11 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,80 (dd, J =8,5, 5,5 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,33 - 7,08 (m, 5H), 7,01 (br s, 1H), 3,83 - 3,79 (m, 2H), 2,45 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,66 -1,58 (m, 2H).
Ejemplo 19. 4-(N-(4-metoxifenil)sulfamoil)-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)benzamida.
Figure imgf000043_0003
Ácido 4-(N-(4-metoxifenil)sulfamoil)benzoico (
Figure imgf000043_0004
El ácido 4-(clorosulfonil)benzoico (573 mg, 2,60 mmol) se trató con 4-metoxianilina (800 mg, 6,5 mmol) mediante el uso del método A para dar ácido 4-(N-(4-metoxifenil)sulfamoil)benzoico como un sólido blanquecino. Rendimiento: 528 mg (66 %). 1H-NMR: 10,05 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H).
El ácido 4-(N-(4-metoxifenil)sulfamoil)benzoico (10) (104 mg, 0,34 mmol) se trató con 4-(piridin-2-il)tiazol-2-amina (50 mg, 0,28 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc. El sólido resultante se trituró con éter dietílico para dar 4-(N-(4-metoxifenil)sulfamoil)-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)benzamida como un sólido amarillo. Rendimiento: 29 mg (25 %). 1H-NMR: 10,08 (s, 1H), 8,63 - 8,60 (m, 1H), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,04 - 7,87 (m, 3H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,34 (ddd, J = 7,5, 5,0, 1,0 Hz, 1H), 7,01 - 6,90 (m, 3H), 6,82 (d, J =9,0 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H).
Ejemplo 20. 4-(N-(3-clorofenil)sulfamoil)-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)benzamida.
Figure imgf000043_0005
Ácido 4-(N-(3-dorofenil)sulfamoN)benzoico (11).
Figure imgf000044_0001
El ácido 4-(clorosulfonil)benzoico (22) (553 mg, 2,60 mmol) se trató con 3-cloroanilina (800 mg, 6,3 mmol) mediante el uso del método A para dar ácido 4-(N-(3-clorofenil)sulfamoil)benzoico como un sólido blanquecino. Rendimiento: 382 mg (49 %). 1H-NMR: 10,73 (s, 1H), 8,09 (d, J =8,5 Hz, 2H), 7,88 (d, J =8,5 Hz, 2H), 7,27 (t, J =8,5 Hz, 1H), 7,13-7,04 (m, 3H).
El ácido 4-(N-(3-clorofenil)sulfamoil)benzoico (11) (106 mg, 0,34 mmol) se trató con 4-(piridin-2-il)tiazol-2-amina (50 mg, 0,28 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 50-100 % en hexanos. El sólido resultante se trituró con éter dietílico para dar4-(N-(3-clorofenil)sulfamoil)-N-(4-(piridin-2 -il)tiazol-2 -il)benzamida como un sólido amarillo. Rendimiento: 49 mg (37 %). 1H-Nm R: 10,77 (s, 1 H), 8,63- 8,61 (m, 1H), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 - 7,88 (m, 4H), 7.35 (ddd, J = 7,5, 5,0, 1,0 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 2 Hz, 1H), 7 ,13-7,08 (m, 2H), 3,32 (s, 3H).
Ejemplo 21.4-(N-(3-metoxifenil)-N-metilsulfamoil)-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)benzamida.
Figure imgf000044_0002
Ácido 4-(N-(3-metoxifenil)-N-metilsulfamoil)benzoico (12).
Figure imgf000044_0003
El ácido 4-(clorosulfonil)benzoico (500 mg, 2,27 mmol) se trató con 3-metoxi-N-metilanilina (933 mg, 6,8 mmol) mediante el uso del método A para dar ácido 4-(N-(3-metoxifenil)-N-metilsulfamoil)benzoico como un sólido blanquecino. Rendimiento: 398 mg (55 %). 1H-NMR: 8,10 (d, J =8,5 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,88 (ddd, J = 8,5, 2,5, 1,0 Hz, 1H), 6,67 - 6,64 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,16 (s, 3H).
El ácido 4-(N-(3-metoxifenil)-N-metilsulfamoil)benzoico (12) (100 mg, 0,31 mmol) se trató con 4-(piridin-2-il)tiazol-2-amina (50 mg, 0,28 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 50-100 % en hexanos. El sólido resultante se trituró con éter dietílico para dar 4-(N-(3-metoxifenil)-N-metilsulfamoil)-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)benzamida como un sólido amarillo. Rendimiento: 56 mg (41 %). 1H-NMR: 8,64 - 8,61 (m, 1H), 8,28 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,94 - 7,88 (m, 3H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,36 (ddd, 7,5, 5,0, 1,0 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 - 6,88 (m, 1H), 6,71 - 6,67 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,20 (s, 3H).
Ejemplo 22. 4-(N-(2-metoxifenil)-N-metilsulfamoil)-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)benzamida.
Figure imgf000044_0004
Ácido 4-(N-(2-metoxifenil)-N-metilsulfamoil)benzoico (13).
Figure imgf000044_0005
El ácido 4-(clorosulfonil)benzoico (500 mg, 2,27 mmol) se trató con 2-metoxi-N-metilanilina (933 mg, 6,8 mmol) mediante el uso del método A para dar ácido 4-(N-(2-metoxifenil)-N-metilsulfamoil)benzoico como un sólido blanquecino. Rendimiento: 515 mg (71 %). 1H-NMR: 8,11 (d, J =8,5 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,33 (ddd, J = 8,5, 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,00-6,92 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,14 (s, 3H).
El ácido 4-(N-(2-metoxifenil)-N-metilsulfamoil)benzoico (13) (109 mg, 0,34 mmol) se trató con 4-(piridin-2-il)tiazol-2-amina (50 mg, 0,28 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 50-100 % en hexanos. El sólido resultante se trituró con éter dietílico para dar 4-(N-(2-metoxifenil)-N-metilsulfamoil)-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)benzamida como un sólido blanquecino. Rendimiento: 46 mg (34 %). 1H-NMR: 8,65 - 8,62 (m, 1H), 8,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,95 - 7,89 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 -7,32 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,01 - 6,94 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,18 (s, 3H).
Ejemplo 23.
Figure imgf000045_0001
Ácido 4-(N-m- tol¡lsulfamo¡l)benzo¡co (14).
Figure imgf000045_0002
El ác¡do 4-(clorosulfon¡l)benzo¡co (500 mg, 2,27 mmol) se trató con m-tolu¡d¡na (729 mg, 6,8 mmol) med¡ante el uso del método A para dar ác¡do 4-(N-m-tol¡lsulfamo¡l)benzo¡co como un sól¡do blanquec¡no. Rend¡m¡ento: 463 mg (70 %). 1H-NMR: 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,64 (d, J =8,5 Hz, 2H), 7,22 (t, J =8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J =8,0 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
El ác¡do 4-(N-m-tol¡lsulfamo¡l)benzo¡co (14) (99 mg, 0,34 mmol) se trató con 4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)t¡azol-2-am¡na (50 mg, 0,28 mmol) med¡ante el uso del método C. El res¡duo se purificó med¡ante el uso de cromatografía ultrarráp¡da al elu¡r con EtOAc al 75-100 % en hexanos. El sól¡do resultante se trituró con d¡clorometano/hexanos para dar N-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)t¡azol-2-¡l)-4-(N-m-tol¡lsulfamo¡l)benzam¡da como un sól¡do blanquec¡no. Rend¡m¡ento: 24 mg (19 %). 1H-NMR: 8,64 - 8,62 (m, 1H), 8,28 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 - 7,89 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,36 (ddd, J = 7,5, 5,0, 1,0 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13(d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,98 - 6,96 (m, 1H),6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H),3,18(s, 3H).
Ejemplo 24.
Figure imgf000045_0003
El ác¡do 4-(N-(4-metox¡fen¡l)-N-met¡lsulfamo¡l)benzo¡co (7) (100 mg, 0,31 mmol) se trató con 6-met¡lbenzo[d]t¡azol-2-am¡na (43 mg, 0,26 mmol) med¡ante el uso del método C. El res¡duo se purificó med¡ante el uso de cromatografía ultrarráp¡da al elu¡r con EtOAc al 0-30 % en hexanos. El sól¡do resultante se trituró con d¡clorometano/hexanos para dar 4-(N-(4-metox¡fen¡l)-N-met¡lsulfamo¡l)-N-(6-met¡lbenzo[d]t¡azol-2-¡l)benzam¡da como un sól¡do blanquec¡no. Rend¡m¡ento: 57 mg (47%). 1H-NMR: 8,28 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7 ,74-7,63 (m, 3H), 7,30 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
Ejemplo 25.
Figure imgf000045_0004
El ác¡do 4-(N-(4-metox¡fen¡l)-N-met¡lsulfamo¡l)benzo¡co (7) (100 mg, 0,31 mmol) se trató con 6-metox¡benzo[d]t¡azol-2-am¡na (47 mg, 0,26 mmol) med¡ante el uso del método C. El res¡duo se purificó med¡ante el uso de cromatografía ultrarráp¡da al elu¡r con EtOAc al 0-40 % en hexanos. El sól¡do resultante se trituró con d¡clorometano/hexanos para dar N-(6-metox¡benzo[d]t¡azol-2-¡l)-4-(N-(4-metox¡fen¡l)-N-met¡lsulfamo¡l)benzam¡da como un sól¡do amarillo. Rend¡m¡ento: 26 mg (21 %). 1H-NMR: 8,28 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,74 - 7,61 (m, 4H), 7,08 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,91 - 6,88 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,16 (s, 3H).
Ejemplo 26. N-(4-(4-acetam¡dofen¡l)t¡azol-2-¡l)-4-(N-(4-metox¡fen¡l)-N-met¡lsulfamo¡l)benzam¡da.
Figure imgf000045_0005
El ácido 4-(N-(4-metoxifenil)-N-metilsulfamoil)benzoico (7) (100 mg, 0,31 mmol) se trató con N-(4-(2-aminotiazol-4-il)fenil)acetamida (61 mg, 0,26 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 30-90 % en hexanos. El sólido resultante se trituró con diclorometano/hexanos para dar N-(4-(4-acetamidofenil)tiazol-2-il)-4-(N-(4-metoxifenil)-N-metilsulfamoil)benzamida como un sólido amarillo. Rendimiento: 68 mg (49%). 1H-NMR: 10,03 (s, 1H), 8,27 (d, J =9,0 Hz, 2H), 7,86 (d, J =8,5 Hz, 2H), 7,68 - 7,63 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,16 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 27. 4-(N-(4-metoxifenil)-N-metilsulfamoil)-N-(piridin-4-il)benzamida.
Figure imgf000046_0001
El ácido 4-(N-(4-metoxifenil)-N-metilsulfamoil)benzoico (7) (100 mg, 0,31 mmol) se trató con 4-aminopiridina (24 mg, 0,26 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de flash cromatografía al eluir con 0-70 % de EtOAc en hexanos. El sólido resultante se trituró con diclorometano/hexanos para dar 4-(N-(4-metoxifenil)-N-metilsulfamoil)-N-(piridin-4-il)benzamida como un sólido blanquecino. Rendimiento: 67 mg (65%). 1H-NMR: 10,82 (s, 1h), 8,51 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,15 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 28. N-(3-(1-hidroxietil)fenil)-4-(N-(4-metoxifenil)-N-metilsulfamoil)benzamida.
Figure imgf000046_0002
El ácido 4-(N-(4-metoxifenil)-N-metilsulfamoil)benzoico (7) (100 mg, 0,31 mmol) se trató con 1- (3-aminofenil)etanol (36 mg, 0,26 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con 0-40 % de EtOAc en hexanos. El sólido resultante se trituró con diclorometano/hexanos para dar N-(3-(1-hidroxietil)fenil)-4-(N-(4-metoxifenil)-N-metilsulfamoil)benzamida como un sólido blanquecino. Rendimiento: 52 mg (46 %).
1H-NMR: 10,45 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,75- 7,74 (m, 1H), 7,68-7,64 (m, 3H), 7,30 (t, J =8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,19 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,75 - 4,68 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 1,33 (d, J =6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 29. N-(4-(4-acetamidofenil)tiazol-2-il)-3-(indolin-1 -ilsulfonil)benzamida.
Figure imgf000046_0003
Ácido 3-(indolin-1-ilsulfonil)benzoico (3) (200 mg, 0,66 mmol) y amina (128 mg, 0,55 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 30-90 % en hexanos. El sólido resultante se trituró con diclorometano/hexanos para dar N-(4-(4-acetamidofenil)tiazol-2-il)-3-(indolin-1-ilsulfonil)benzamida como un sólido blanquecino. Rendimiento: 78 mg (27%). 1H-NMR: 10,02 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,74 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (dt, J = 7,5, 7,5, 1,0 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,93 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,06 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 30. N-(3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)-3-(indolin-1-ilsulfonil)benzamida.
Figure imgf000046_0004
Ácido 3-(indolin-1-ilsulfonil)benzoico (3) (200 mg, 0,66 mmol) y amina (97 mg, 0,55 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 0-30 % en hexanos. El sólido resultante se trituró con diclorometano/hexanos para dar N-(3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)-3-(indolin-1-ilsulfonil)benzamida como un sólido amarillo. Rendimiento: 49 mg (19 %). 1H-NMR: 8,58 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,31 (ddd, J = 8,0, 1,0, 1,0 Hz, 1H), 8,02 (ddd, J =8,0, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 7,79-7,71 (m, 3H), 7,53- 7,47 (m, 3H), 7 ,20-7,14 (m, 1H), 6,99 (dt, J =7,5, 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 5,92 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,93 (t, J = 8,5 Hz, 2H).
Ejemplo 31.4-(N-(4-(benciloxi)fenil)-N-metilsulfamoil)-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)benzamida.
Figure imgf000047_0001
Ácido 4-(N-(4-(benciloxi)fenil)-N-metilsulfamoil)benzoico (15).
Figure imgf000047_0002
El ácido 4-(clorosulfonil)benzoico (1,0 g, 4,53 mmol) se trató con 4-(benciloxi)-N-metilanilina (1,45 g, 6,8 mmol) y DIPEA (0,59 g, 4,53 mmol) mediante el uso del método A para dar ácido 4-(N-(4-(benciloxi)fenil)-N-metilsulfamoil)benzoico como un sólido blanquecino. Rendimiento: 716 mg (40 %). 1H-NMR: 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,46 -7,30 (m, 5H), 7,01 - 6,94 (m, 4H), 5,08 (s, 2H), 3,13 (s, 3H).
El ácido 4-(N-(4-(benciloxi)fenil)sulfamoil)benzoico (15) (493 mg, 1,24 mmol) se trató con 4-(piridin-2-il)tiazol-2-amina (200 mg, 1,13 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con MeOH al 0-8% en diclorometano. El sólido resultante se trituró con éter dietílico para dar 4-(N-(4-(benciloxi)fenil)-N-metilsulfamoil)-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)benzamida como un sólido blanquecino. Rendimiento: 289 mg (46 %). 1H-NMR: 8,62 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,94 - 7,88 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,46 - 7,31 (m, 6 H), 7,04 - 6,96 (m, 4H), 5,10 (s, 2H), 3,16 (s, 3H).
Ejemplo 32. 4-(N-metil-N-fenilsulfamoil)-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)benzamida.
Ácido 4-(N-metil-N-fenilsulfamoil)benzoico
Figure imgf000047_0003
Figure imgf000047_0004
El ácido 4-(clorosulfonil)benzoico (500 mg, 2,27 mmol) se trató con N-metilanilina (729 mg, 6,8 mmol) mediante el uso del método A para dar ácido 4-(N-metil-N-fenilsulfamoil)benzoico como un sólido blanquecino. Rendimiento: 374 mg (57 %).
1H-NMR: 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 - 7,28 (m, 3H), 7,13 - 7,08 (m, 2H), 3,17 (s, 3H).
El ácido 4-(N-metil-N-fenilsulfamoil)benzoico (16) (100 mg, 0,31 mmol) se trató con 4-(piridin-2-il)tiazol-2-amina (50 mg, 0,28 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 50-100 % en hexanos. El sólido resultante se trituró con éter dietílico para dar 4-(N-metil-N-fenilsulfamoil)-N-(4-(piridin-2 -il)tiazol-2 -il)benzamida como un sólido naranja. Rendimiento: 31 mg (24 %). 1H-Nm R: 8,63 - 8,61 (m, 1 H), 8,28 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,94 - 7,88 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40 - 7,30 (m, 4H), 7,13 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H).
Ejemplo 33. 4-(6-metoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)benzamida.
Figure imgf000047_0005
Ácido 4-(6-metoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)bbenzoico (17).
Figure imgf000048_0001
El ácido 4-(clorosulfonil)benzoico (500 mg, 2,27 mmol) se trató con 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (1,0 g, 6,13 mmol) mediante el uso del método A para dar ácido 4-(6-metoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico como un sólido blanquecino. Rendimiento: 358 mg (46 %). 1H-NMR: 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,75 - 3,70 (m, 5H), 2,29 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,53 - 1,45 (m, 2H).
El ácido 4-(6-metoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)bbenzoico (17) (118 mg, 0,34 mmol) se trató con 4-(piridin-2-il)tiazol-2-amina (50 mg, 0,28 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 50-100 % en hexanos. El sólido resultante se trituró con éter dietílico para dar 4-(6-metoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)benzamida como un sólido blanquecino. Rendimiento: 56 mg (39 %). 1H-NMR: 8,64 - 8,61 (m, 1H), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,94 - 7,88 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,58 - 7,45 (m, 2H), 7,35 (ddd, J = 7,5, 5,0, 1,0 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,79 - 3,70 (m, 5H), 2,33 (t, J = 7,0, 2H), 1,57 - 1,48 (m, 2H).
Ejemplo 34. N-(benzo[d]tiazol-2-il)-4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzamida.
Figure imgf000048_0002
El ácido 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico (1) (100 mg, 0,32 mmol) se trató con benzo[d]tiazol-2-amina (39 mg, 0,26 mmol) mediante el uso del método B. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 0-20 % en hexanos para dar N-(benzo[d]tiazol-2-il)-4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzamida como un sólido blanquecino. Rendimiento: 29 mg (25 %). 1H-NMR: 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 2H), 3,84 - 3,80 (m, 2H), 2,44 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,66 - 1,58 (m, 2H).
Ejemplo 35. 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(4-metilbenzo[d]tiazol-2-il)benzamida.
Figure imgf000048_0003
El ácido 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico (1) (100 mg, 0,32 mmol) se trató con 4-metilbenzo[d]tiazol-2-amina (44 mg, 0,24 mmol) mediante el uso de método B. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 0-30 % en hexanos para dar 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(4-metilbenzo[d]tiazol-2-il)benzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 24 mg (21 %). 1H-Nm R: 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 2h ), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,5 h, 1H), 7,31 - 7,08 (m, 5H), 3,85 - 3,79 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,45 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,66- 1,58 (m, 2H).
Ejemplo 36. 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(6-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)benzamida.
Figure imgf000048_0004
El ácido 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico (1) (100 mg, 0,32 mmol) se trató con 6-fluorobenzo[d]tiazol-2-amina (41 mg, 0,24 mmol) mediante el uso del método B. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 0-40 % en hexanos para dar 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(6-fluorobenzo[d]tiazol-2 -il)benzamida como un sólido blanquecino. Rendimiento: 22 mg (19 %). 1H-NMR: 8 ,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,84 - 7,75 (m, 3H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,33 (dt, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7,24 -7,19 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 2H), 3,84-3,80 (m, 2H), 2,45 (t, J =7,0 Hz, 2H), 1,66- 1,58 (m, 2H).
E je m p lo 37. 3 -(3 ,4 -d ih id ro q u in o lin -1 (2 H )- ils u lfo n il)-N -(6 -m e to x ib e n z o [d ]tia z o l-2 - il)b e n z a m id a .
Figure imgf000049_0001
El ácido 3-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico (18) (100 mg, 0,32 mmol) se trató con 6-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina (47 mg, 0,26 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 0-30 % en hexanos. El sólido resultante se trituró con diclorometano/hexanos para dar 3-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)benzamida como un sólido blanquecino. Rendimiento: 32 mg (25%). 1H-NMR: 8,48 (s, 1H), 8,40-8,35 (m, 1H), 7,77-7,59 (m, 5H), 7,24-7,18 (m, 1H) 7,11 -7,05 (m, 3H), 3,87 - 3,81 (m, 2H), 2,44 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,68 - 1,59 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 38. N-(3-cianofenil)-4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzamida.
Figure imgf000049_0002
El ácido 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico (1) (100 mg, 0,32 mmol) se trató con 3-aminobenzonitrilo (29 mg, 0,24 mmol) mediante el uso del método B. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con 0-30 % de EtOAc en hexanos. El sólido resultante se trituró con diclorometano/hexanos para dar N-(3-cianofenil)-4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 12 mg (12 %). 1H-Nm R: 10,76 (s, 1H), 8,23 - 8,20 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,03 - 7,98 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 -7,58 (m, 2H), 7,23-7,18 (m, 1H), 7,11 -7,07 (m, 2H), 3,85-3,80 (m, 2H), 2,45 (t, J =7,0 Hz, 2H), 1,68- 1,59 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia 39. 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(3-hidroxipiridin-2-il)benzamida.
Figure imgf000049_0003
El ácido 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico (1) (100 mg, 0,32 mmol) se trató con 2-aminopiridin-3-ol (29 mg, 0,26 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 0-60 % en hexanos. El sólido resultante se trituró con diclorometano/hexanos para dar 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(3-hidroxipiridin-2-il)benzamida como un sólido blanquecino. Rendimiento: 23 mg (21 %). 1H-NMR: 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,93 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,23-7,18 (m, 2H), 7,12-7,08 (m, 2H), 3,84-3,79 (m, 2H), 2,44 (J =7,0 Hz, 2H), 1,66- 1,58 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia 40. 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida.
Figure imgf000049_0004
El ácido 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico (1) (100 mg, 0,32 mmol) se trató con 6-metilpiridin-2-amina (28 mg, 0,26 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 0-30 % en hexanos. El sólido resultante se trituró con diclorometano/hexanos para dar 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 14 mg (13 %). 1H-NMR: 10,95 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 7,12 - 7,07 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,82 - 3,78 (m, 2H), 2,47 - 2,42 (m, 5H), 1,65 - 1,57 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia 41.4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzamida.
Figure imgf000049_0005
El ácido 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico (1) (100 mg, 0,32 mmol) se trató con 6-fluoropiridin-2-amina (29 mg, 0,26 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con 0-5 EtOAc en diclorometano. El sólido resultante se trituró con diclorometano/hexanos para dar 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzamida como un sólido blanquecino. Rendimiento: 16mg(15%). 1H-Nm R: 11,15 (s, 1H), 8,41 (d, J =3,5 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 9,0, 4,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,81 ddd, J = 9,0, 8,0, 3,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23 - 7,08 (m, 3H), 3,83 - 3,78 (m, 2H), 2,45 (t, J = 7,0, 2H), 1,66 - 1,58 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia 42. 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(piridin-3-il)benzamida.
Figure imgf000050_0001
El ácido 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico (1) (100 mg, 0,32 mmol) se trató con 3-aminopiridina (25 mg, 0,26 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con 10­ 50 EtOAc en diclorometano. El sólido resultante se trituró con diclorometano/hexanos para dar 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(piridin-3-il)benzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 48 mg (47%). 1H-NMR: 10,66 (s, 1H), 8,89 (d, J =2,5 Hz, 1H) 8,33 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,15 (ddd, J =8,0, 2,5, 1,5 Hz, 1H) 8.08 (d, J =8,5 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,41 (ddd, J = 8,5, 4,5, 0,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,08 (m, 3H), 3,85 - 3,81 (m, 2H), 2,45 (t, J =7,0, 2H), 1,67- 1,59 (m, 2H).
Ejemplo 43. 3-(indolin-1-ilsulfonil)-N-(6-metilbenzo[d]tiazol-2-il)benzamida.
Figure imgf000050_0002
Se añadió DIPEA (ácido 3-(indolin-1-ilsulfonil)benzoico (3) (200 mg, 0,66 mmol) y 6-metilbenzo[d]tiazol-2-amina (90 mg, 0,55 mmol) en DMF (4 ml) 213 mg, 1,65 mmol) y pybop (429 mg, 0,82 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 0-30 % en hexanos. El sólido resultante se trituró con diclorometano/hexanos para dar 3-(indolin-1-ilsulfonil)-N-(6-metilbenzo[d]tiazol-2-il)benzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 78 mg (32 %). 1H-NMR: 8,58 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,02 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,77 - 7,65 (m, 3H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,5, 1.0 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,99 (dt, J = 7,5, 7,5, 1,0 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,92 (t, J= 8,5 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H).
Ejemplo 44. 3-(indolin-1-ilsulfonil)-N-(6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)benzamida.
Figure imgf000050_0003
Ácido 3-(¡ndolin-1-¡lsulfon¡l)benzo¡co (3) (200 mg, 0,66 mmol) y 6-metoxibenzo[d]t¡azol-2-am¡na (99 mg, 0,55 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con 0-40 % de EtOAc en hexanos. El sólido resultante se trituró con diclorometano/hexanos para dar 3-(indolin-1-ilsulfonil)-N-(6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)benzamida como un sólido blanquecino. Rendimiento: 89 mg (35 %). 1H-NMR: 8,57 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 - 7,66 (m, 2H), 7,63 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J =8,5, 2,5, 1H), 6,99 (dt, J = 7,5, 7,5, 1,0 Hz, 1H), 4,02 (t, J =8,5 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,92 (t, J = 8,5 Hz, 2H).
Ejemplo 45. 4-(indolin-1-ilsulfonil)-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)benzamida.
Figure imgf000050_0004
El ácido 4-(indolin-1-ilsulfonil)benzoico (8) (100 mg, 0,33 mmol) se trató con 4-(piridin-2-il)tiazol-2-amina (49 mg, 0,28 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 50-100 % en hexanos para dar 4-(indolin-1-ilsulfonil)-N-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)benzamida como un sólido blanquecino. Rendimiento: 61 mg (48 %). 1H-NMR: 8,63 -8,59 (m, 1H), 8,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,02 - 7,95 (m, 3H), 7,93 - 7,87 (m, 2H), 7,51 (d, 8,5 Hz, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 7,26 - 7,15 (m, 2H), 7,01 (ddd, J = 7,5, 7,5, 1,0 Hz, 1H), 4,01 -3,95 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 8,5 Hz, 2H).
E jem p lo 46. 4 -( in d o lin -1 - ilsu lfo n il)-N -(6 -m e to x ib e n zo [d ]tia zo l-2 - il)b e n za m id a .
Figure imgf000051_0001
El ácido 4-(indolin-1-ilsulfonil)benzoico (8) (100 mg, 0,33 mmol) se trató con 6-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina (50 mg, 0,28 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 0-30 % en hexanos para dar 4-(indolin-1-ilsulfonil)-N-(6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)benzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 24 mg (19 %). 1H-NMR: 8,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,72 - 7,64 (m, 1H), 7,61 (d, J =3,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,22 (t, J =8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J =7,5 Hz, 1H), 7,06 (dd, J =8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,01 (dt, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 8,5 Hz, 2H)
Ejemplo 47. 3-(indolin-1-ilsulfonil)-N-(6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)benzamida.
Figure imgf000051_0002
El ácido 3-(indolin-1-ilsulfonil)benzoico (3) (100 mg, 0,33 mmol) se trató con 6-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina (46 mg, 0,25 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 0-30 % en hexanos. El sólido resultante se trituró con diclorometano/hexanos para dar 3-(indolin-1-ilsulfonil)-N-(6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)benzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 30 mg (25 %). 1H-n MR: 8,58 (s, 1H), 8,37 (d, J =8,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77-7,59 (m, 3H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (t, J =8,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,99 (dt, J = 7,5, 7,5, 1,0 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 8,0 Hz, 2H).
Ejemplo de Referencia 48. 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(2-metoxifenil)benzamida.
Figure imgf000051_0003
El ácido 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico (20) (100 mg, 0,32 mmol) se trató con 2-metoxianilina (30 mg, 0,24 mmol) mediante el uso del método B. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 0-20 % en hexanos. El sólido resultante se trituró con diclorometano/hexanos para dar 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(2-metoxifenil)benzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 39 mg (38 %). 1H-NMR: 9,75 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 - 7,61 (m, 2H), 7,24 - 7,07 (m, 5H), 6,96 (dt, J = 7,5, 7,5, 1,0 Hz, 1H), 3,85 - 3,79 (m, 2H), 2,46 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,67 - 1,59 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia 49. 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(2-hidroxifenil)benzamida.
Figure imgf000051_0004
El ácido 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico (1) (100 mg, 0,32 mmol) se trató con 2-aminofenol (27 mg, 0,24 mmol) mediante el uso del método B. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con 0­ 30 % de EtOAc en hexanos. El sólido resultante se trituró con diclorometano/hexanos para dar 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(2-hidroxifenil)benzamida como un sólido blanquecino. Rendimiento: 23 mg (23 %). 1H-NMR: 9,72 (br s, 1H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,02 (m, 4H), 6,91 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 6,81 (dt, J = 8,0, 8,0, 1,0 Hz, 1H), 3,85 - 3,79 (m, 2H), 2,45 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,66 -1,59 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia 50. 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(4-metoxifenil)benzamida.
Figure imgf000051_0005
El ácido 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico (1) (100 mg, 0,32 mmol) se trató con 4-metoxianilina (30 mg, 0,24 mmol) mediante el uso del método B. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 0-40 % en hexanos. El sólido resultante se trituró con diclorometano/hexanos para dar 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(4-metoxifenil)benzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 47 mg (46 %). 1H-Nm R: 10,33 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,66-7,61 (m, 3H), 7,24-7,18 (m, 1H), 7,11 -7,08 (m, 2H), 6,93 (d, J = 9,0, 2 Hz, 2H), 3,84 - 3,80 (m, 2H), 2,45 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,66 - 1,58 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia 51. N-(2-acetamidofenil)-4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzamida.
Figure imgf000052_0001
El ácido 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico (1) (100 mg, 0,32 mmol) se trató con N-(2-aminofenil)acetamida (36 mg, 0,24 mmol) mediante el uso del método B. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 0-40 % en hexanos. El sólido resultante se trituró con diclorometano/hexanos para dar N-(2-acetamidofenil)-4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzamida como un sólido blanquecino. Rendimiento: 26 mg (24 %).
1H-NMR: 10,01 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,77 (d, J =8,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,24 - 7,16 (m, 3H), 7,11 - 7,08 (m, 2H), 3,85- 3,80 (m, 2H), 2,47 (d, J =7,0 Hz, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,69­ 1,60 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia 52. N-(3-acetamidofenil)-4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzamida.
Figure imgf000052_0002
El ácido 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico (1) (100 mg, 0,32 mmol) se trató con N-(3-aminofenil)acetamida (36 mg, 0,24 mmol) mediante el uso del método B. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 0-60 % en hexanos. El sólido resultante se trituró con diclorometano/hexanos para dar N-(3-acetamidofenil)-4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 44 mg (40 %). 1H-NMR: 10,46 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J =8,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7 ,23-7,18 (m, 1H), 7,11 - 7,08 (m, 2H), 3 ,84­ 3,80 (m, 2H), 2,46 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,67 - 1,59 (m, 2H).
Ejemplo 53. 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(5-metil-4-feniltiazol-2-il)benzamida.
Figure imgf000052_0003
El ácido 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico (1) (100 mg, 0,32 mmol) se trató con 5-metil-4-feniltiazol-2-amina (46 mg, 0,24 mmol) mediante el uso del método B. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 0-30 % en hexanos para dar 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(5-metil-4-feniltiazol-2-il)benzamida como un sólido blanquecino. Rendimiento: 54 mg (46 %). 1H-NMR: 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 7,50 - 7,34 (m, 3H), 7,24 - 7,08 (m, 3H), 3,84 - 3,78 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,45 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,66 - 1,57 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia 54. N-(3-clorofenil)-4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzamida.
Figure imgf000052_0004
El ácido 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico (1) (100 mg, 0,32 mmol) se trató con 3-cloroanilina (31 mg, 0,24 mmol) mediante el uso del método B. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 0-20 % en hexanos. El sólido resultante se trituró con diclorometano/hexanos para dar N-(3-clorofenil)-4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 24 mg (23 %). 1H-NMR: 10,60 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,93 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,66 (ddd, J = 8,5, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 2H), 7,12 - 7,07 (m, 2H), 3,86 - 3,80 (m, 2H), 2,45 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,67- 1,59 (m, 2H).
E je m p lo de R e fe ren c ia 55. 4 -(3 ,4 -d ih id ro q u in o lin -1 (2 H )- ils u lfo n il)-N -(3 -h id ro x ife n il)b e n z a m id a .
Figure imgf000053_0001
El ácido 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico (1) (100 mg, 0,32 mmol) se trató con 3-aminofenol (29 mg, 0,26 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con 0­ 50 EtOAc en hexanos. El sólido resultante se trituró con diclorometano/hexanos para dar 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(3-hidroxifenil)benzamida como un sólido blanquecino. Rendimiento: 38 mg (35 %). 1H-NMR: 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 - 7,08 (m, 3H), 7,06 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,48 (ddd, J = 8,0, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 6,41 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,36 (ddd, J = 8,0, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 3,84 - 3,80 (m, 2H), 2,45 (t, J = 7,0, 2H), 1,67 - 1,59 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia 56. N-(3-carbamoilfenil)-4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzamida.
Figure imgf000053_0002
El ácido 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico (1) (100 mg, 0,32 mmol) se trató con 3-aminobenzamida (36 mg, 0,26 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con 10-50 EtOAc en diclorometano. El sólido resultante se trituró con diclorometano/hexanos para dar N-(3-carbamoilfenil)-4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 35 mg (31 %). 1H-NMR: 10,58 (s, 1H), 8,22 - 8,20 (m, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,92 - 7,88 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,24 - 7,08 (m, 3H), 3,84 - 3,80 (m, 2H), 2,46 (t, J = 7,0, 2H), 1,67 - 1,59 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia 57. 3-(indolin-1-ilsulfonil)-N-(3-metoxifenil)benzamida.
Figure imgf000053_0003
Ácido 3-(indolin-1-ilsulfonil)benzoico (3) (200 mg, 0,66 mmol) y 3-metoxianilina (68 mg, 0,55 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 0-30 % en hexanos. El sólido resultante se trituró con diclorometano/hexanos para dar 3-(indolin-1-ilsulfonil)-N-(3-metoxifenil)benzamida como un sólido blanquecino. Rendimiento: 94 mg (42 %). 1H-NMR: 8,34 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J =7,5 Hz, 1H), 6,99 (dt, J = 7,5, 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,71 (ddd, J =8,0, 2,5, 1,0 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,92 (t, J = 8,5 Hz, 2H)
Ejemplo de Referencia 58. 3-(indolin-1-ilsulfonil)-N-(piridin-4-il)benzamida.
Figure imgf000053_0004
Ácido 3-(indolin-1-ilsulfonil)benzoico (3) (200 mg, 0,66 mmol) y 4-aminopiridina (52 mg, 0,55 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc 30-90 en hexanos. El sólido resultante se trituró con diclorometano/hexanos para dar 3-(indolin-1-ilsulfonil)-N-(piridin-4-il)benzamida como un sólido blanquecino. Rendimiento: 86 mg (43 %). 1H-NMR: 10,81 (s, 1H), 8,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8.35 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,24 (dt, J = 8,0, 1,0, 1,0, 1H), 8,01 (dt, J = 8,0, 1,0, 1,0, 1H), 7,77 - 7,72 (m, 3H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,99 (dt, J = 7,5, 7,5, 1,0 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 8,5 Hz, 2H).
Ejemplo de Referencia 59. N-(3-(1-hidroxietil)fenil)-3-(indolin-1-ilsulfonil)benzamida.
Figure imgf000053_0005
Ácido 3-(indolin-1 -ilsulfonM)benzoico (3) (200 mg, 0,66 mmol)y 1-(3-aminofenil)etanol (75 mg, 0,55 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida al eluir con 0-50 % EtOAc en hexanos. El sólido resultante se trituró con diclorometano/hexanos para dar N-(3-(1 -hidroxietil)fenil)-3-(indolin-1-ilsulfonil)benzamida como un sólido blanquecino. Rendimiento: 93 mg (40 %). 1H-NMR: 10,46 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,25 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 - 7,69 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (dt, J = 7,5, 7,5, 1,0 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,75 - 4,68 (m, 1H), 3,98 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 60. 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(4-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-il)tiazol-2-il)benzamida.
Figure imgf000054_0001
El ácido 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)benzoico (1) (200 mg, 0,63 mmol) se trató con 6- (2-aminotiazol-4-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona (198 mg, 0,55 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con EtOAc al 0-70 % en hexanos. El sólido resultante se trituró con diclorometano/hexanos para dar 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilsulfonil)-N-(4- (2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-il)tiazol-2 -il)benzamida como un sólido amarillo. Rendimiento: 73 mg (22 %). 1H-Nm R: 8 ,21 (d, J = 8,.5 Hz, 2h ), 7,84 - 7,74 (m, 4H), 7,69 (s, 1H), 7,62 (d, J =8,5 Hz, 1H), 7 ,24-7,19 (m, 1H), 7,15 (d, J =8,5 Hz, 1H), 7 ,13-7,07 (m, 2H), 3,85 - 3,78 (m, 2H), 2,45 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,67 - 1,58 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia 61. N-(3-metoxifenil)-4-(N-(4-metoxifenil)-N-metilsulfamoil)benzamida
Figure imgf000054_0002
El ácido 4-(N-(4-metoxifenil)-N-metilsulfamoil)benzoico (7) (100 mg, 0,31 mmol) se trató con 3-metoxianilina (32 mg, 0,26 mmol) mediante el uso del método C. El residuo se purificó mediante el uso de cromatografía ultrarrápida al eluir con 0­ 30 % de EtOAc en hexanos. El sólido resultante se trituró con diclorometano/hexanos para dar N-(3-metoxifenil)-4-(N-(4-metoxifenil)-N-metilsulfamoil)benzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 70 mg (63 %). 1H-n MR: 10,44 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J =9,0 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,72 (ddd, J = 8,0, 2,5, 1,0 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,15 (s, 3H). Ejemplo 62. Compuestos disponibles comercialmente.
Los compuestos útiles en las composiciones y métodos descritos en la presente descripción pueden incluir lo siguiente.
Figure imgf000054_0003
Ejemplo 63. Procedimientos de tamizaje.
Soluciones madre y diluciones de fármacos. Los compuestos se preparan como soluciones madre de 10 mM para cada compuesto en DMSo . Las diluciones se preparan en una placa de 96 pocillos en DMSO. Las diluciones de las soluciones madre son las siguientes: 10 mM, 3 mM, 1 mM, 300 jiM, 100 jiM, 30 jiM, 10 jiM, 3 jiM, 1 jiM, 300 nM, 100 nM y 30 nM. A continuación, las placas se sellan y se almacenan a -20 °C.
Tamizaje con STF293 y SW480STF. Las células HEK STF293 se siembran a aproximadamente 25 000-30 000 células/pocillo en una placa de 96 pocillos (volumen 100 ul). El primer día, se añadirán medios acondicionados con Wnt3a (1:1) junto con compuestos diluidos (1:100). Por ejemplo, para 100 ul de células STF293, se añadirán 100 ul de medio acondicionado con Wnt3a y 2 ul de fármaco a cada pocillo. Por lo tanto, las concentraciones finales deben ser 100 jiM, 30 jiM, 10 jiM, 3 jiM, 1 jiM, 300 nM, 100 nM, 30 nM, 10 nM, 3 nM, 1nM y 0,3 nM. El segundo día, se retiran los medios y se añaden 75 ul de tampón de lisis pasiva (Promega) a cada pocillo. La placa se agitará a 130 rpm durante 15 minutos. Para el ensayo Steady Glo, se extraen 45 ul de la lisis y se añaden a una placa blanca de 96 pocillos que contiene 45 ul/pocillo de solución Steady Glo (Promega). Para el ensayo Cell Titer, se transfieren 25 ul de la lisis a una placa blanca de 96 pocillos que contiene 25 ul/pocillo de solución Cell Titer (Promega). Los ensayos Steady Glo y Cell Titer se leerán con un lector de placa de luminiscencia. Al determinar la EC50, los valores de Steady Glo se dividirán por los valores de Cell Titer para normalizar para el número de células y los valores resultantes se representarán en una curva de dosisrespuesta.
Ejemplo 64. Actividad en ensayos de indicador.
Experimental. Todos los compuestos se probaron mediante el uso de la línea celular humana HEK STF293. Esta línea celular porta un indicador de Wnt (promotor TCF/LEF1), que impulsa la expresión de la proteína luciferasa de luciérnaga. El nivel de actividad de Wnt se correlaciona directamente con el nivel de actividad de luciferasa (determinado mediante el uso de un ensayo simple). Los compuestos que inhiben la señalización de Wnt al reducir la actividad de luciferasa en estas dos líneas celulares se prueban posteriormente bioquímicamente. La confirmación bioquímica de que los compuestos inhiben la señalización de Wnt se obtiene mediante inmunotransferencia para betacatenina en células HEK STF293 y al demostrar que sus niveles se reducen.
Los compuestos se prepararon como soluciones madre de 10 mM para cada compuesto en DMSO. Las diluciones se prepararon en una placa de 96 pocillos en DMSO. Las diluciones de las soluciones madre son las siguientes: 10 mM, 1 mM, 100 jiM, 10 jiM, 100 nM y 10 nM. Las placas se sellaron y se almacenaron a - 20 °C.
Las células HEK STF293 se sembraron a aproximadamente 25 000-30 000 células/pocillo en una placa de 96 pocillos (volumen de 100 jl). El primer día, se añadieron medios acondicionados con Wnt3a (1:1) junto con compuestos diluidos (1:100). Por ejemplo, para 100 ul de células STF293, se añadieron 100 ul de medio acondicionado con Wnt3a y 2 ul de fármaco a cada pocillo. Por lo tanto, las concentraciones finales deben ser 100 uM, 10 uM, 1 uM, 100 nM, 10 nM y 1 nM. El segundo día, se retiran los medios y se añaden 75 ul de tampón de lisis pasiva (Promega) a cada pocillo. La placa se agita a 130 rpm durante 15 minutos. Para el ensayo Steady Glo, se extraen 45 ul de la lisis y se añade a una placa blanca de 96 pocillos que contiene 45 ul/pocillo de solución Steady Glo (Promega). Para el ensayo Cell Titer, se transfieren 25 ul de la lisis a una placa blanca de 96 pocillos que contiene 25 ul/pocillo de solución Cell Titer (Promega). Los ensayos Steady Glo y Cell Titer se leyeron con un lector de placa de luminiscencia. Al determinar la EC50, los valores de Steady Glo se dividieron por los valores de Cell Titer para normalizar por el número de células.
El ensayo de la línea celular controlada por CMV de control se realizó como se indicó anteriormente para el ensayo STF293, excepto que no se añadió medio acondicionado con Wnt3a a las células sembradas en placa y se añadió 1 ul de compuesto diluido en lugar de 2 ul.
Se eligieron tres concentraciones basado en las curvas de EC50 del ensayo STF293. A partir de las soluciones madre de 10 mM originales, se prepararon las siguientes diluciones en DMSO y se almacenaron a -20 °C: 100 uM, 50 uM y 10 uM.
Se sembraron células HEK293 en una placa de 6 pocillos a aproximadamente 8,0 x 105 células (2 ml por pocillo). El primer día, se añadieron medios acondicionados con Wnt3a (1:1) y compuestos (1:100) a las células sembradas en placa. Las concentraciones finales de compuestos fueron 1 uM, 500 nM y 100 nM. Además, se prepararon como controles vehículo (DMSO) y un medio acondicionado con Wnt3a más muestras de vehículo. Los lisados se recolectaron (con tampón de lisis no desnaturalizante) después de 24 horas de incubación, y las concentraciones de proteínas se determinaron mediante el ensayo Bradford. Posteriormente se realizó inmunotransferencia con un anticuerpo anti-betacatenina (cantidades equivalentes de proteína/carril para cada afección) para determinar los niveles de betacatenina.
Resultados. En las Tablas 1 y 2 más abajo se incluyen compuestos de la invención y compuestos de referencia que mostraron actividad inhibitoria en el ensayo HEK STF293 descrito anteriormente.
Tabla 1.
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Ejemplo 65. Ensayo funcional (proliferación celular).
Experimental: La viabilidad de las células colorrectales (CRC) (células SW480, células DLD-1, células HCT116 y células SW620) en presencia de compuestos se realizó mediante el uso del ensayo CellTiter-Glo® (Promega) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Este ensayo basado en luminiscencia es sensible (puede medir hasta 15 células/pocillo) y permite formatos de múltiples pocillos. El ensayo mide la cantidad de ATP, que es proporcional al número de células presentes en el cultivo. En resumen, las células se siembran en placas de 96 pocillos a baja densidad en presencia de medios de crecimiento normales y una concentración creciente de compuestos. El número de células viables se determina a continuación 48 y 72 horas después y se compara con los controles tratados con el vehículo.
Resultados. Ciertos compuestos de la presente invención mostraron actividad antiproliferación.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto, o una sal aceptable farmacéuticamente de este, que tiene la fórmula:
    Figure imgf000066_0001
    en donde,
    L1 es -NH-C(O)- o -C(O)-NH-;
    R2 es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;
    R4 es independientemente halógeno, -CN, -CF3, -NR4A-C(O)R4B, -NR4A-C(O)-OR4B, -C(O)NR4AR4B, -NR4AS(O)2R4B, -S(O)2N(R4A) (R4B), -SR4A, -S(O)R4B, -S(O)2R4B, -NR4AR4B, -OR4A, -C(O)R4B, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;
    R5 es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -NR5A-C(O)R5B, -NR5A-C(O)-OR5B, -C(O)NR5AR5B, -NR5AS(O)2R5B, -S(O)2N(R5A) (R5B),, -SR5A, -S(O)R5B, -S(O)2R5B, -NR5AR5B, -OR5A, -C(O)R5B, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; en donde R2 se une opcionalmente con R5 para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;
    R6 es independientemente halógeno, -CN, -CF3, -NR6A-C(O)R6B, -NR6A-C(O)-OR6B, -C(O)NR6AR6B, -NR6AS(O)2R6B, -S(O)2N(R6A) (R6B), -SR6A, -S(O)R6B, -S(O)2R6B, -NR6AR6B, -OR6A, -C(O)R6B, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;
    R7 es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -NR7A-C(O)R7B, -NR7A-C(O)-OR7B, -C(O)NR7AR7B, -NR7AS(O)2R7B, -S(O)2N(R7A) (R7B),, -SR7A, -S(O)R7B, -S(O)2R7B, -NR7AR7B, -OR7A, -C(O)R7B, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;
    R8 es hidrógeno, halógeno, CN, -NR8A-C(O)R8B, -NR8A-C(O)-OR8B, -C(O)NR8AR8B, -NR8AS(O)2R8B, -S(O)2N(R8A) (R8B), -SR8A, -s (o )R8B, -S(O)2R8B, -NR8AR8B, -Or8A, -C(O)R8B, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde R7 y R8 se unen opcionalmente para formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
    R4A, R4B, R5A, R5B, R6A, R6B, R7A, R7B, R8A y R8B son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;
    z es un número entero de 0 a 4; y
    w es un número entero de 0 a 4;
    con la condición de que el compuesto no es
    Figure imgf000066_0002
    Figure imgf000067_0001
    La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde z es un número entero de 1 a 4.
    El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R5 es halógeno, -CN, -CF3, -NR5A-C(O)R5B, -NR5A-C(O)-OR5B, -C(O)NR5AR5B, -NR5AS(O)2R5B, -S(O)2N(R5A) (R5B), -SR5A, -S(O)R5B, -S(O)2R5B, -NR5AR5B, -OR5A, -C(O)R5B, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; en donde R2 se une opcionalmente con R5 para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;
    o en donde R5 es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -NR5A-C(O)R5B, -NR5A-C(O)-OR5B, -C(O)NR5AR5B, -NR5AS(O)2R5B, -S(O)2N(R5A) (R5B), -SR5A, -S(O)R5B, -S(O)2R5B, -NR5AR5B, -C(O)R5B, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; en donde R2 se une opcionalmente con R5 para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.
    El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R6 es independientemente halógeno, - CN, -CF3, -NR6A-C(O)R6B, -NR6A-C(O)-OR6B, -C(O)NR6AR6B, -NR6AS(O)2R6B, - S(O)2N(R6A) (R6B), -SR6A, -S(O)R6B, -S(o )2R6B, -NR6AR6B, -C(O)R6B, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.
    El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:
    Figure imgf000068_0001
    en donde,
    X1 y X 2 son independientemente carbono o nitrógeno;
    R9 es independientemente halógeno, -CN, -CF3, -NR9A-C(O)R9B, -NR9A-C(O)-OR9B, -C(O)NR9AR9B, -NR9AS(O)2R9B, -S(O)2N(R9A) (R9B), -SR9A, -S(O)R9B, -S(O)2R9B, -NR9AR9B, -OR9A, -C(O)R9B, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; y
    R9A y R9B son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; y
    u es un número entero de 0 a 5,
    opcionalmente, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:
    Figure imgf000068_0002
    El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto tiene una fórmula seleccionada de:
    Figure imgf000069_0001
    Figure imgf000069_0002
    El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R2 y R5 no se unen para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido.
    El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto tiene una fórmula:
    Figure imgf000069_0003
    Figure imgf000070_0001
    en donde,
    R8 es hidrógeno, halógeno, CN, -NR8A-C(O)R8B, -NR8A-C(O)-OR8B, -C(O)NR8AR8B, -NR8AS(O)2R8B, -S(O)2N(R8A) (R8B), -SR8A, -s (o )R8B, -s (o )2R8B, -NR8AR8B, -Or8A, -C(O)R8B, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;
    R9 es independientemente halógeno, -CN, -CF3, -NR9A-C(O)R9B, -NR9A-C(O)-OR9B, -C(O)NR9AR9B, -NR9AS(O)2R9B, -S(O)2N(R9A) (R9B), -SR9A, -S(O)R9B, -S(O)2R9B, -NR9AR9B, -OR9A, -C(O)R9B, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;
    R15 es independientemente halógeno, -CN, -CF3, -NR15A-C(O)R15B, -NR15A-C(O)-OR15B, -C(O)NR15AR15B, -NR15AS(O)2R15B, -S(O)2N(R15A) (R15B), -SR15A, -S(O)R15B, -S(O)2R15B, -NR15AR15B, -OR15A, -C(O)R15B, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R9A, R9B, R15Ay R15B son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;
    u es un número entero de 0 a 5; y
    t es un número entero de 0 a 4.
    9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:
    Figure imgf000070_0002
    10. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente aceptable farmacéuticamente y un compuesto, o una sal aceptable farmacéuticamente de este, como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o seleccionada de
    Figure imgf000070_0003
    Figure imgf000071_0001
    Figure imgf000072_0001
    11. Un compuesto para su uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesita, el uso comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto, o una sal aceptable farmacéuticamente de este, que tiene la fórmula (VA) como se definió en la reivindicación 1, o en donde el compuesto es un compuesto seleccionado de
    Figure imgf000072_0002
    Figure imgf000073_0001
    12. El compuesto para su uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde el compuesto es un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 o 9, o en donde el compuesto es un compuesto seleccionado de
    Figure imgf000073_0002
    Figure imgf000074_0001
    13. El compuesto para su uso de conformidad con la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en donde dicho cáncer es cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de cerebro, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, linfoma, melanoma, cáncer de páncreas o cáncer de próstata.
    14. Un compuesto para su uso como una composición terapéutica o farmacéutica que comprende un excipiente aceptable farmacéuticamente y el compuesto para su uso como producto terapéutico, en donde el compuesto es un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o seleccionado de
    Figure imgf000074_0002
    Figure imgf000075_0001
    Figure imgf000076_0001
    15. Un compuesto para su uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesita, el uso comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto, o una sal aceptable farmacéuticamente de este, que tiene una fórmula como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o seleccionada de
    Figure imgf000076_0002
    Figure imgf000077_0001
    16. Un método para reducir un efecto mediado por Wnt en una célula, dicho método comprende poner en contacto dicha célula con una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (VA) como se definió en la reivindicación 1, o un compuesto que tiene la fórmula
    Figure imgf000077_0002
    Figure imgf000078_0001
    siempre y cuando el método no es un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, en donde el compuesto es un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9 o en donde el compuesto es un compuesto seleccionado de
    Figure imgf000079_0001
    Figure imgf000080_0001
    18. El método de conformidad con la reivindicación 16 o la reivindicación 17, en donde dicho efecto mediado por Wnt es un aumento en la degradación de Pygopus, un aumento en la degradación de betacatenina no oncogénica, una disminución en la degradación de Axina, una disminución en la actividad de Myc, una disminución de la actividad de CD44, una disminución de la actividad de Axina2, una disminución de la actividad de Bcl-9 o una disminución de la actividad de la ciclina D.
    19. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18:
    en donde R2 es hidrógeno o alquilo no sustituido; o
    en donde R2 y R5 se unen para formar un heteroarilo sustituido o no sustituido.
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