CN110494432A - 异喹啉化合物，其制备方法及其在与β-半乳糖苷酶活性改变相关的病症中的治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及式(I)和式(IA)的化合物，及其盐和溶剂化物，其中R1、R2、R3、R4、R5、n、A1、A2、A3和Y如说明书中所述，以及它们的制备方法，包含其的药物组合物，及其用于治疗和/或预防与β‑半乳糖苷酶尤其是半乳糖苷酶β‑1或GLB1活性改变相关的病症的用途，包括GM1神经节苷脂沉积症和莫尔基奥综合征B型。

Description

异喹啉化合物，其制备方法及其在与β-半乳糖苷酶活性改变 相关的病症中的治疗用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年12月28日提交的欧洲专利申请No.EP16382660.5的优先权，其全部内容通过引用结合于此。
技术领域
本公开涉及异喹啉化合物，其制备的新方法，及其在治疗和/或预防与β-半乳糖苷酶、特别是半乳糖苷酶β-1或GLB1活性改变相关的病症中的用途，包括GM1神经节苷脂沉积症和莫尔基奥(Morquio)综合征B型。
发明背景
由β-半乳糖苷酶(GLB1)缺乏引起的GM1神经节苷脂沉积症和B型莫尔基奥综合征是非常罕见的溶酶体贮积病，全世界活产婴儿中的发生率为约1:100,000–1:200,000(Caciotti A.等人,Biochim Biophys Acta 1812(7):782-890(July 2011))。已知与GLB1相关的所述病症是由于GLB1基因突变导致的酶β-半乳糖苷酶缺乏引起的。
β-半乳糖苷酶切割来自不同底物的β-半乳糖，其活性缺陷导致所述底物(即神经节苷脂和携带末端β-连接半乳糖的寡糖，如神经节苷脂GM1和糖胺聚糖如硫酸角蛋白)在患有与GLB1活性相关的病症如GM1神经节苷脂沉积症和B型莫尔基奥综合征的患者中积聚。
Suzuki等人(Cell.Mol.Life Sci.65:351-353(2008))报道了GLB1基因的突变导致具有正常或接近正常的生物活性的不稳定的突变β-半乳糖苷酶酶蛋白。突变酶蛋白在内质网(ER)/高尔基体中的中性pH下似乎不稳定，并且由于不适当的分子折叠而迅速降解，这是其活性受损的原因。作者还报道，使用与错误折叠的突变蛋白结合的竞争性抑制剂作为分子伴侣(即与错误折叠的蛋白质相互作用以实现其活性恢复的小分子)导致在中性pH值时形成稳定的分子复合物。蛋白质-侣伴蛋白复合物被安全地运输到溶酶体，其在酸性条件下解离。以这种方式，突变酶保持稳定，并且其催化功能得到增强。
从那时起，一些专利和出版物已经探索了伴侣蛋白用于治疗与GLB1活性改变相关的病症的用途：WO 2008/034575 A、WO 2006/100586 A、WO 2009/049421 A、WO 2010/046517、EP 1 433 776 A和Ogawa S.等人,Bioorg.Med.Chem.10(6),1967-1972(2002)。
因此，能够与突变的β-半乳糖苷酶进行变构或竞争结合从而稳定酶以防止降解(分子伴侣)的小分子构成了与β半乳糖苷酶(特别是半乳糖苷酶β-1或GLB1)活性改变相关的病症中的重要治疗靶标。
令人惊奇地发现，通式(I)的化合物能够结合β半乳糖苷酶，从而稳定酶以防止变性。
发明概述
在一个方面，本发明提供了由式(I)和(IA)表示的化合物及其盐和溶剂化物，在本文中统称为“本发明化合物”(下文中各自单独称为“本发明的化合物”)。
在一个方面，本发明提供了式(I)的化合物，
及其盐和溶剂化物(例如其药学上可接受的盐和溶剂化物)，其中R1、R2、R3、R4、R5、A1、A2、A3和n定义如下:
·A1各自独立地选自氮和CH；且
·A2和A3各自独立地选自氮、CH和C(R6)；其中
οA1各自是CH，且A2和A3各自独立地选自CH和C(R6)，条件是A2和A3中只有一个是C(R6)；或
οA2和A3中仅一个是C(R6)，且A1、A2和A3中不少于一个且不多于两个是氮；
·R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、-CN、-ORb和-C1-4烷基，其中所述-C1-4烷基任选地被1、2或3个独立选择的卤素原子取代，条件是R1、R2和R3中至少一个不是氢；
·R6是-B-NH-R7；
·B是-CO-或-SO2-；
·R4各自独立地选自卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基、-CN和羟基；
·n的值选自0、1或2；
·R5是氢或-C1-4烷基；
·R7选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C1-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂环基；所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-N(Rb)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C1-9杂环基；所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地稠合于另一个(第二个)环，且
·Rb各自独立地是氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或(5-至10-元)-C1-9杂环基；所述烷基、环烷基或杂环基任选地被1、2或3个氟原子取代。
在另一个方面，本发明提供了式(IA)的化合物及其溶剂化物和盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5、n和Y如下所定义。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含如本文所定义的式(I)和(IA)中任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面，本发明提供了如本文所定义的式(I)和(IA)中任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于预防或治疗与GLB1活性改变相关的病症。
在另一个方面，本发明提供了如本文所定义的式(I)和(IA)中任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗与GLB1活性改变相关的病症。
在另一个方面，本发明提供了预防或治疗与GLB1活性改变相关的病症的方法，所述方法包括向需要这种预防或治疗的患者施用治疗有效量的至少一种如本文所定义的式(I)和(IA)中任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个方面，本发明提供了在患者中治疗或预防与GLB1活性改变相关的病症的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个方面，本发明提供了在患者中治疗GM1神经节苷脂沉积症或B型莫尔基奥综合征的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个方面，在患者中治疗GM1神经节苷脂沉积症或B型莫尔基奥综合征的本发明方法还包括向患者施用有效量的用于酶替代疗法的酶。在一个实施方案中，所述酶是β-半乳糖苷酶或其类似物。
在另一个方面，所述方法还包括向患者施用小分子侣伴蛋白。在一个实施方案中，所述小分子侣伴蛋白与酶竞争性结合。在另一个实施方案中，所述小分子侣伴蛋白选自亚氨基糖醇(iminoalditols)、亚氨基糖、氨基糖、硫代苯基糖苷、糖苷酶、硫酸酯酶、糖基转移酶、磷酸酶和肽酶抑制剂。
在另一个方面，本发明提供了在有需要的患者中增加β-半乳糖苷酶活性的方法，所述方法包括向患者施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
从以下对本公开的详细描述中，本公开的其他方面和优点将是显而易见的。借助于所附权利要求中特别指出的要素和组合，将实现和获得本公开的实施方案和优点。
应理解，以上概述和以下详述都仅是示例性和说明性的，并不是对要求保护的本公开的限制。
附图简述
图1A和1B显示GM1神经节苷脂在GM11473未处理细胞中的积累。
图2A和2B显示在用50μM的本公开化合物处理的GM11473细胞中GM1神经节苷脂积累的减少。
发明详述
本发明的一个方面是基于本公开化合物用于变构结合于突变的β-半乳糖苷酶的用途，从而稳定酶以防止变性。鉴于该性质，本发明的化合物可用于预防或治疗与β-半乳糖苷酶、尤其是半乳糖苷酶β-1或GLB1活性改变相关的病症，包括GM1神经节苷脂沉积症和莫尔基奥综合征B型。
在一个方面，本发明提供了式(I)的化合物及其溶剂化物和盐，
及其盐和溶剂化物(例如其药学上可接受的盐和溶剂化物)，其中R1、R2、R3、R4、R5、A1、A2、A3和n如下所定义:
·A1各自独立地选自氮和CH；且
·A2和A3各自独立地选自氮、CH和C(R6)；其中
οA1各自是CH和A2和A3各自独立地选自CH和C(R6)，条件是A2和A3中只有一个是C(R6)；或
οA2和A3中仅一个是C(R6)，且A1、A2和A3中不少于一个且不多于两个是氮；
·R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、-CN、-ORb和-C1-4烷基，其中所述-C1-4烷基任选地被1、2或3个独立选择的卤素原子取代，条件是R1、R2和R3中至少一个不是氢；
·R6是-B-NH-R7；
·B是-CO-或-SO2-；
·R4各自独立地选自卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基、-CN和羟基；
·n的值选自0、1或2；
·R5是氢或-C1-4烷基；
·R7选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C1-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂环基；所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-N(Rb)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C1-9杂环基；所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地稠合于另一个(第二个)环，且
·Rb各自独立地是氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基、(5-至10-元)-C1-9杂环基；所述烷基、环烷基或杂环基任选地被1、2或3个氟原子取代。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)的化合物及其盐和溶剂化物，其中A1、A2和A3之一是氮。
在本公开内容的该方面的另一个实施方案中，A1之一是氮。在另一个实施方案中，A2之一是氮。在另一个实施方案中，A3是氮。
在另一个实施方案中，A1各自是CH，且A2和A3各自独立地选自CH和C(R6)，条件是A2和A3中只有一个是C(R6)。
在另一个实施方案中，A2和A3中仅一个是C(R6)，且A1、A2和A3中不少于一个且不多于两个是氮。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)的化合物及其盐和溶剂化物，其中A1和A2各自是CH，且A3是C(R6)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)的化合物及其盐和溶剂化物，其中A1和A3各自是CH，且A2是C(R6)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)的化合物及其盐和溶剂化物，其中A2是C(R6)，且A1和A3中不少于一个且不多于两个是氮。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)的化合物及其盐和溶剂化物，其中A3是C(R6)，且A1和A2中不少于一个且不多于两个是氮。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)或(IA)的化合物，其中A1、A2和A3中的两个是氮。
在一个实施方案中，R3选自卤素、-CN和-ORb，其中Rb如对式(I)所定义。在另一个实施方案中，R3选自-Cl、-CN和-OCH3。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是由式(IA)表示的化合物及其盐和溶剂化物:
其中:
R1、R2、R3、R4和R5如上文对式(I)所定义，条件是R1、R2和R3中至少一个不是氢；
n是0或1，且
Y选自
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(IA)的化合物，其中Y选自
其中R6如上文对式(I)所定义，及其盐和溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(IA)的化合物，其中Y选自
其中R6如上文对式(I)所定义及其盐和溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(IA)的化合物，其中Y选自
其中R6如上文对式(I)所定义，及其盐和溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)或(IA)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y选自Y3和Y8。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(IA)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y选自Y4和Y6。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(IA)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y是Y1。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(IA)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y是Y2。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(IA)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y是Y3。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(IA)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y是Y4。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(IA)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y是Y5。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(IA)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y是Y6。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(IA)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y是Y7。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(IA)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y是Y8。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(IA)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y是Y9。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(IA)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y是Y10。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(IA)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y是Y11。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(IA)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y是Y12。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(IA)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y是Y13。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(IA)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y是Y14。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(IA)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y是Y15。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(IA)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y是Y16。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(IA)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y是Y17。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(IA)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y是Y18。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(IA)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y是Y19。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(IA)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y是Y20。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(IA)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y是Y21。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(IA)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y是Y22。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)和(IA)中任一个的化合物及其盐和溶剂化物，其中R1和R2是H，且R3选自卤素、-CN和-ORb。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)和(IA)中任一个的化合物及其盐和溶剂化物，其中R1和R2都是H，且R3选自-Cl、-CN和-OCH3。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)和(IA)中任一个的化合物及其盐和溶剂化物，其中B是-CO-。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)和(IA)中任一个的化合物及其盐和溶剂化物，其中B是-SO2-。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)和(IA)中任一个的化合物及其盐和溶剂化物，其中n的值选自0、1或2。在另一个实施方案中，n是1或2。在另一个实施方案中，n是0。在另一个实施方案中，n是1。在另一个实施方案中，n是2。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)和(IA)中任一个的化合物及其盐和溶剂化物，其中n是1，且R4选自氯、氟、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、-CN和羟基。在另一个实施方案中，R4是氟。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)和(IA)中任一个的化合物及其盐和溶剂化物，其中R5是氢。在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)和(IA)中任一个的化合物及其盐和溶剂化物，其中R5是-C1-4烷基。在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)和(IA)中任一个的化合物及其盐和溶剂化物，其中R5是甲基或乙基。在另一个实施方案中，R5是甲基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)和(IA)中任一个的化合物及其盐和溶剂化物，其中R7是-C1-4烷基，其中所述烷基被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-N(Rb)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选地被取代的-C6-10芳基、任选地被取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C1-9杂环基；所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基，其任选地稠合于另一个(第二个)环。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)和(IA)中任一个的化合物及其盐和溶剂化物，其中R7是-C1-4烷基，其任选地被1、2或3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-SRb、-N(Rb)2和任选地被取代的C6-10芳基，其中Rb是氢或-C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)和(IA)中任一个的化合物及其盐和溶剂化物，其中R7选自-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C1-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂环基，其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基稠合于另一个(第二个)环。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)和(IA)中任一个的化合物及其盐和溶剂化物，其中R7选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C1-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂环基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)和(IA)中任一个的化合物及其盐和溶剂化物，其中n是0或1，R1和R2都是氢，且R3选自卤素、-CN、-ORb和-C1-4烷基，其中所述-C1-4烷基任选地被1、2或3个独立选择的卤素原子取代，且其中Rb如上文对式(I)所定义。在另一个实施方案中，n是0。在另一个实施方案中，Rb是氢或-C1-4烷基，其任选地被1、2或3个独立选择的卤素原子取代。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)和(IA)中任一个的化合物及其盐和溶剂化物，其中n是0或1，R1和R3都是氢，且R2选自卤素、-CN、-ORb和-C1-4烷基，其中所述-C1-4烷基任选地被1、2或3个独立选择的卤素原子取代，且其中Rb如上文所定义。在另一个实施方案中，n是0。在另一个实施方案中，Rb是氢或-C1-4烷基，其任选地被1、2或3个独立选择的卤素原子取代。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)和(IA)中任一个的化合物及其盐和溶剂化物，其中n是0或1，R2和R3都是氢，且R1选自卤素、-CN、-ORb和-C1-4烷基，其中所述-C1-4烷基任选地被1、2或3个独立选择的卤素原子取代，且其中Rb如上文所定义。在另一个实施方案中，n是0。在另一个实施方案中，Rb是氢或-C1-4烷基，其任选地被1、2或3个独立选择的卤素原子取代。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)和(IA)中任一个的化合物及其盐和溶剂化物，其中n是0或1，R1是氢，且R2和R3各自独立地选自卤素、-CN、-ORb和-C1-4烷基，其中所述-C1-4烷基任选地被1、2或3个独立选择的卤素原子取代，且其中Rb如上文所定义。在另一个实施方案中，n是0。在另一个实施方案中，Rb是氢或-C1-4烷基，其任选地被1、2或3个独立选择的卤素原子取代。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)和(IA)中任一个的化合物及其盐和溶剂化物，其中n是0或1，R2是氢，且R1和R3各自独立地选自卤素、-CN、-ORb和-C1-4烷基，其中所述-C1-4烷基任选地被1、2或3个独立选择的卤素原子取代，且其中Rb如上文所定义。在另一个实施方案中，n是0。在另一个实施方案中，Rb是氢或-C1-4烷基，其任选地被1、2或3个独立选择的卤素原子取代。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)和(IA)中任一个的化合物及其盐和溶剂化物，其中n是0或1，R3是氢，且R1和R2各自独立地选自卤素、-CN、-ORb和-C1-4烷基，其中所述-C1-4烷基任选地被1、2或3个独立选择的卤素原子取代，且其中Rb如上文对式(I)所定义。在另一个实施方案中，n是0。在另一个实施方案中，Rb是氢或-C1-4烷基，其任选地被1、2或3个独立选择的卤素原子取代。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)和(IA)中任一个的化合物及其盐和溶剂化物，其中n是0或1，R1、R2和R3各自独立地选自卤素、-CN、-ORb和-C1-4烷基，其中所述-C1-4烷基任选地被1、2或3个独立选择的卤素原子取代，且其中Rb如上文所定义。在另一个实施方案中，n是0。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)和(IA)中任一个的化合物及其盐和溶剂化物，其中R1、R2和R3当不是氢时各自独立地选自氯、氟、-CN、未取代的-C1-4烷基(如甲基或乙基)、被1、2或3个氟原子取代的-C1-4烷基(如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基或1,1,1-三氟乙基)和-ORb，其中Rb是氢、未取代的-C1-4烷基(如甲基或乙基)或被1、2或3个氟原子取代的-C1-4烷基(如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基或1,1,1-三氟乙基)。在另一个实施方案中，R1、R2和R3当不是氢时各自独立地选自氯和-ORb，其中Rb是氢或未取代的-C1-4烷基。在另一个实施方案中，Rb是氢或-C1-4烷基。
在另一个实施方案中，R7选自:
在另一个实施方案中，R7选自:
在另一个实施方案中，R7选自:
在另一个实施方案中，R7选自:
在另一个实施方案中，R7是:
在另一个实施方案中，R7是:
在另一个实施方案中，R7选自:
在另一个实施方案中，R7选自:
在另一个实施方案中，R7选自:
在另一个实施方案中，本发明提供了选自以下的化合物:
3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)苯甲酰胺；
3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-吗啉代-2-(吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺；
3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)甲基)苯甲酰胺；
N-苄基-3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)苯甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)甲基)苯甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-(吡啶-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-(吡啶-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)甲基)吡啶甲酰胺；
N-苄基-4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(4-甲氧基苄基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(3-甲氧基苄基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)吡啶甲酰胺；
N-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基甲基)-4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂卓-7-基)甲基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)吡啶甲酰胺；
N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)乙基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(苯并二氢吡喃-6-基甲基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-2-基)甲基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶甲酰胺；
4-((7-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-(吡啶-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶甲酰胺；
N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)甲基)-4-((7-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺；
N-苄基-4-((7-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-(吡啶-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)甲基)吡啶甲酰胺；
N-苄基-5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(4-甲氧基苄基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(3-甲氧基苄基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)吡啶甲酰胺；
N-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基甲基)-5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂卓-7-基)甲基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)吡啶甲酰胺；
N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)乙基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(苯并二氢吡喃-6-基甲基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-2-基)甲基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶甲酰胺；
5-((7-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)吡啶甲酰胺；
N-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-5-((7-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺；
5-((7-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)-N-((1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氰基异喹啉-1-基)氨基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氰基异喹啉-1-基)氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶甲酰胺；
N-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基甲基)-5-((7-氰基异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺；
5-((5-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)吡啶甲酰胺；
5-((5-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)吡啶甲酰胺；
6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-(吡啶-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)烟酰胺；
6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)甲基)烟酰胺；
N-苄基-6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)烟酰胺；
6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(4-甲氧基苄基)烟酰胺；
6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(3-甲氧基苄基)烟酰胺；
6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)烟酰胺；
N-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基甲基)-6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)烟酰胺；
6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)烟酰胺；
6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂卓-7-基)甲基)烟酰胺；
N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)烟酰胺；
6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(苯并二氢吡喃-6-基甲基)烟酰胺；
5-((7-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶甲酰胺；
3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-(吡啶-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯磺酰胺；
3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-吗啉代-2-(吡啶-2-基)乙基)苯磺酰胺；
3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)苯磺酰胺；
N-苄基-3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)苯磺酰胺；
3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)甲基)苯磺酰胺；
3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)苯磺酰胺；
3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲基)苯磺酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-吗啉代-2-(吡啶-2-基)乙基)苯磺酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)苯磺酰胺；
N-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基甲基)-3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)苯磺酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)甲基)苯磺酰胺；
N-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基甲基)-4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)苯磺酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)苯磺酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲基)苯磺酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-2-基)甲基)苯磺酰胺；和
N-苄基-4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)苯磺酰胺；
及其盐和溶剂化物。
本文所用的术语“胺保护基团”或“氨基保护基团”是指在反应在分子的其他官能团或部分上进行时封闭(即保护)胺官能团的基团。本领域技术人员会熟悉胺保护基团的选择、连接和裂解，并且将理解本领域已知许多不同的保护基团，一种保护基团或另一种保护基团的适合性(取决于计划的特定的合成方案)。有关该主题的论文可供咨询，如Wuts,P.G.M.&Greene,T.W.,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,第4版.(J.Wiley&Sons,2007)，其全部内容通过引用并入本文。合适的胺保护基包括氨基甲酸甲酯、叔丁基氧基羰基(氨基甲酸叔丁酯；BOC)、氨基甲酸9-芴基甲酯、氨基甲酸苄酯、氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯、三氟乙酰胺、苄胺、烯丙胺、三苯甲胺、三氯乙酰基、三氟乙酰基、对甲苯磺酰基和氨基甲酸烯丙基酯。在另一个实施方案中，受保护的氨基可以是邻苯二甲酰亚胺保护的氨基(NPhth)。
式(I)和(IA)的化合物可以是溶剂化物或盐的形式，例如其中溶剂化剂和/或盐的抗衡离子是药学上可接受的物质。
如本文所用，术语“卤素”或“卤代”是指-F、-Cl、-Br或-I。
如本文所用，术语“羟基”或“羟基”是指基团-OH。
如本文所用，术语“烷基”是指由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其不含不饱和度，通过单键与分子的其余部分连接，并且除非另有说明，否则，烷基团通常具有1至4个碳原子(即，C1-4烷基)。示例性的烷基可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基和仲丁基。在另一个实施方案中，烷基是C1-2烷基(甲基或乙基)。
如本文所用，术语“卤代(C1-4)烷基”是指被一个或多个卤素原子(氟、氯、溴或碘原子)取代的任何上述C1-4烷基(例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基和三氯甲基)。在另一个实施方案中，卤代(C1-4)烷基是单卤代(C1-4)烷基。术语“单卤代(C1-4)烷基”表示被仅一个卤素原子取代的C1-4烷基。术语“二卤代(C1-4)烷基”是指被两个卤素原子取代的C1-4烷基。术语“三卤代(C1-4)烷基”是指被三个卤素原子取代的C1-4烷基。卤素原子可以连接到相同或不同的碳原子上。所述一个或多个卤素原子可以相同或不同。
如本文所用，术语“C1-4烷氧基”是指被上述C1-4烷基之一取代的氧(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基和仲丁氧基)，例如被C1-2烷基之一取代。
如本文所用，术语“环烷基”包括饱和碳环基团，除非另有说明，环烷基通常具有3至6个碳原子。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。它是，例如环丙基、环戊基和环己基。在另一个实施方案中，环烷基是C3-10环烷基。
如本文所用，当在取代基的定义中使用时，术语“烷基环烷基”是指通过亚烷基与其取代的核心结构连接的环烷基。作为实例，环戊基乙基取代基是由通过亚乙基连接到其取代的核心结构的环戊基组成的取代基。
如本文所用，术语“杂环基”或“杂环基团”通常包括单环或多环、非芳族、饱和或不饱和的C2-10碳环，例如5至10元基团，其中一个或多个例如1、2或3或4个碳原子、例如1或2个碳原子被选自N、O和S的杂原子取代。在一个实施方案中，杂环基是C3-7杂环基，即具有3-7个碳原子和至少一个杂原子的杂环。在另一个实施方案中，杂环基是(5至10元)-C1-9杂环基，即具有5至10个成员的杂环，其中1-9个成员是碳。在另一个实施方案中，杂原子是N。在另一个实施方案中，杂原子是O。
在另一个实施方案中，杂环基是饱和的。杂环基团可以是单环或两个或多个稠合环，其中至少一个环含有杂原子。当杂环基带有一个或多个取代基时，取代基可以相同或不同。
所述任选取代的杂环基通常是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基可以相同或不同。杂环基的实例包括哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、奎宁环基、四唑基、苯并二氢吡喃基(cromanyl)、异苯并二氢吡喃基(isocromanyl)、咪唑烷基、环氧乙烷基、azaridinyl、4,5-二氢-噁唑基和3-氮杂-四氢呋喃基。
如本文所用，当在取代基的定义中使用时，术语“烷基杂环基”是指如上定义的杂环基，其通过亚烷基与其取代的核心结构连接。在一个实施方案中，烷基杂环基是-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂环基。
如本文所用，术语“芳基”通常表示C6-10单环或多环芳基、如苯基和萘基。在另一个实施方案中，芳基是苯基。所述任选取代的芳基通常是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基可以相同或不同。取代基例如选自卤素原子、例如氟或氯原子、羟基、烷基部分具有1-4个碳原子的烷氧基羰基、羟基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、任选被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基、任选被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷氧基以及C1-4羟基烷基。当芳基带有2个或更多个取代基时，取代基可以相同或不同。除非另有说明，芳基上的取代基通常本身是未取代的。
如本文所用，当在取代基的定义中使用时，术语“烷基芳基”是指如上定义的芳基，其通过亚烷基与其取代的核心结构连接。
如本文所用，术语“杂芳基”通常表示5至10元环系，包含至少一个杂芳环，且含有至少一个选自O、S和N的杂原子，通常为1、2、3或4个杂原子。
杂芳基可包含单环或两个或更多个稠合环，其中至少一个环含有杂原子。所述任选取代的杂芳基通常是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基可以相同或不同。取代基例如选自卤素原子、例如氟、氯或溴原子、烷基部分具有1-4个碳原子的烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、羟基、任选被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和任选被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷氧基。当杂芳基带有2个或更多个取代基时，取代基可以相同或不同。除非另有说明，杂芳基上的取代基通常本身是未取代的。
杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、四唑基、苯并呋喃基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹嗪基、噌啉基、三唑基、中氮茚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、咪唑烷基、蝶啶基、噻蒽基、吡唑基、2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基和各种吡咯并吡啶基。
在另一个实施方案中，杂芳基是(5-至10-元)-C1-9杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-N(Rb)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C1-9杂环基；所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地稠合于另一个(第二个)环。
本发明中提及的任选取代的杂芳基或残基旨在涵盖当它们包含N原子时可从这些基团获得的N-氧化物。
如本文所用，当在取代基的定义中使用时，术语“烷基杂芳基”是指如上定义的杂芳基，其通过亚烷基与其取代的核心结构连接。在另一个实施方案中，烷基杂芳基是-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基。
术语“药学上可接受的”是指生理上可耐受的组合物和分子实体，当施用于人或动物时，通常不产生过敏反应或类似的不利反应，例如胃病、头晕等。例如，术语“药学上可接受的”是指它被州或联邦政府的管理机构批准，或者包括在美国药典或其他公认的药典中用于动物、更特别用于人类。
术语“治疗”是指以有效改善病症、症状或与病症相关的参数或预防病症进展的量、方式或模式给予治疗，达到统计学上显著的程度或本领域技术人员可检测的程度。有效量、方式或模式可以根据受试者而变化，并且可以针对患者定制。
如本文所用，术语“约”与测量的量相关，是指测量量的正常变化，如本领域技术人员进行测量和行使与测量和测量设备的精确度的目标相称的有关水平所预期的。通常，术语“约”包括所述数字±10％。因此，“约10”表示9至11。
如本文所用，术语“任选取代的”是指可以是未取代的或取代的基团。
术语“溶剂化物”是指本发明的任何形式的活性化合物，其具有通过非共价键与其连接的另一分子(例如极性溶剂，如水或乙醇、环糊精或树枝状聚合物)。溶剂化方法是本领域已知的。
本公开还提供了本发明化合物的盐。非限制性实例是硫酸盐；氢卤酸盐；磷酸盐；低级烷烃磺酸盐；芳基磺酸盐；C1-20脂族单-、二-或三元酸的盐，其可含有一个或多个双键、芳核或其它官能团、如羟基、氨基或酮基；芳族酸的盐，其中芳族核可以被或可以不被羟基、低级烷氧基、氨基、单-或二-低级烷基氨基磺酰氨基等基团取代。还包括在本发明范围内的是叔氮原子与低级烷基卤化物或硫酸盐的季盐、和叔氮原子的氧化衍生物，如N-氧化物。在剂量制剂制备中，本领域技术人员会选择药学上可接受的盐。
溶剂化物和盐可以通过现有技术中已知的方法制备。注意，非药学上可接受的溶剂化物也属于本公开的范围，因为它们可用于制备药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明的化合物还寻求包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在下而不同的化合物。例如，具有本发明结构的化合物(除了用氘或氚代替氢，或用富含11C、13C或14C的碳代替碳或用富含15N的氮代替氮)在本公开的范围中。
本发明的一些化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，如差向异构体。本发明旨在涵盖所有这些可能形式以及它们的外消旋和拆分形式及其混合物的用途。鉴于本公开内容，可以根据本领域普通技术人员已知的方法分离各个对映体。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，否则它们包括E和Z几何异构体。所有互变异构体也旨在包括在本发明中。
如本文所用，术语“立体异构体”是单个分子的所有异构体的通用术语，所述异构体仅在其空间原子的取向上不同。它包括具有一个以上手性中心的化合物的对映体和异构体，这些化合物彼此不是镜像(非对映体)。
术语“手性中心”是指与四个不同基团连接的碳原子。
术语“差向异构体”是指在相应分子实体中存在的两个或更多个四面体立体中心中仅一个具有相反构型的非对映异构体。
术语“立体中心”是带有基团的原子，使得任何两个基团的交换产生立体异构体。
术语“对映异构体”和“对映异构的”是指不能叠加在其镜像上并因此具有旋光活性的分子，其中对映异构体在一个方向上旋转偏振光平面并且其镜像化合物旋转相反方向偏振光平面。
术语“外消旋”是指等份的对映体的混合物，并且该混合物是非旋光性的。
术语“拆分”是指分子的两种对映体形式之一的分离或浓缩或消耗。
术语“一”和“一个”是指一个或多个。
如本文所用，术语“酶替代疗法”或“ERT”是指将外源产生的天然或重组酶或其类似物施用有需要的患者。在溶酶体贮积病的情况下，例如，由于负责代谢底物的酶的缺乏或缺陷，或由于适当的酶功能所需的酶促活化剂的缺乏，所以患者在溶酶体中累积有害水平的底物(即，储存的物质)。向患者提供酶替代疗法以降低受影响组织中累积的底物的水平(即，减压)。用于治疗溶酶体贮积病的酶替代疗法是本领域已知的。根据本发明的组合疗法，溶酶体酶(例如β-半乳糖苷酶)可用于酶替代疗法以在患有GM1神经节苷脂沉积症或B型莫尔基奥综合征的患者中降低相应底物(例如GM1-神经节苷脂、糖蛋白、硫酸角质素)的水平。
如本文所用，“有效量”的酶，当在本发明的组合疗法中施用于受试者时，是足以改善溶酶体贮积病的临床过程的量，其中临床改善通过本领域技术人员公知的多种定义参数中任何一种来测量。
如本文所用，术语“小分子伴侣”是指除了本发明化合物之外的化合物，其能够变构或竞争性地结合突变酶，例如β-半乳糖苷酶，从而稳定酶以防止降解。在一些实施方案中，小分子伴侣促进酶的正确折叠和转运至其作用位点。用于治疗溶酶体贮积病的小分子伴侣蛋白是本领域已知的。参见，例如，US 2016/0207933 A1和WO 2011/049737 A1。
本发明的化合物的合成
本发明的另一方面涉及获得本发明化合物的方法。以下方法描述了获得本发明化合物或其溶剂化物或盐的方法。
用于合成式(I)化合物的各种合成路线总结在以下方案中。
方案1说明了获得式(I)化合物的不同合成路径，其中A2之一是C(CONHR7)。这些化合物具有式(Ia)。
方案2说明了获得式(I)化合物的不同合成路径，其中A3是C(CONHR7)。这些化合物具有式(Ib)。
方案3和5说明了获得式(I)化合物的不同合成路径，其中A2之一是C(SO2NHR7)。这些化合物具有式(Ic)。
方案4和6说明了获得式(I)化合物的不同合成路径，其中A3是C(SO2NHR7)。这些化合物具有式(Id)。
方案1和2实际上是相同的，除了羧酸/酰氯/酰胺/酯在六元环(III、IV、V、VIII、IX和X)和异喹啉(Ia、Ib、VIa、VIb、VIIa和VIIb)上的位置。因此，对于两种方案，不同的反应A至H及其条件将一起描述。
方案3和5以及方案4和6实际上是相同的，除了磺酰基在六元环(IV、VIII、IX、XII、XIII、XIV、XV和XVII)和异喹啉(Ia、Ib、VI和XVI)上的位置。因此，对于两对方案，不同的反应I至Q及其条件将一起描述。
方案1
方案2
方案3
方案5
方案6
方法1
步骤1
在根据本发明的第一种方法中，式(II)的化合物(其中R1、R2、R3、R4和n如上文对式(I)所定义，且LG1是离去基团)与式(VIII)的化合物(其中A1、A2和A3如上文对式(I)所定义)反应，得到根据本发明的式(VI)的化合物，如上述方案(方案1和2)的反应A所示。
通过式(IIIa)或(IIIb)的化合物与式(II)的化合物(其中LG1表示离去基团如碘、溴、氯或磺酸盐基团)(例如-OS(O)2CF3、-OS(O)2CH3或-OS(O)2PhMe)的反应，反应A用于制备式(VIa)或(VIb)的化合物。所述反应可以如下进行：在标准条件下，在适合的碱、如吡啶、三乙胺、二甲基氨基吡啶、二异丙胺、叔丁醇钾、氢氧化钠或其混合物和适合的溶剂、如吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水或其混合物的存在下，且例如在室温左右或以上或在微波辐照反应条件下。
所述反应还可以如下进行：在适合的金属催化剂(或其盐或络合物)、如Cu、Cu(OAc)2、CuI(或CuI/二胺络合物)三(三苯基膦)溴化铜、Pd(OAc)2、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)、(π-肉桂基)氯化钯二聚体、Pd[P(p-tol)3]2、Pd[P(o-tol)3]2、ZnCl2、NiCl2或Ni(COD)2的存在下，还任选地在添加剂、如Ph3P、2,2’-双(二苯膦基)-1,1’-联萘、XantPhos、Josiphos、MorDalphos、NaI或适合的冠醚、如18-冠-6-苯的存在下，在适合的碱、如氢化钠、三乙胺、吡啶、N,N’-二甲基乙二胺、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾存在下(或其混合物，任选地在分子筛的存在下)，在适合的溶剂(例如二氯甲烷、二噁烷、甲苯、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、乙二醇、乙二醇二甲醚、水、二甲基亚砜、乙腈、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或其混合物)中或不存在溶剂。
可以用存在的保护基团进行反应，并且可以在反应后除去那些保护基团。合适的保护基团是本领域技术人员已知的(参见T.W.Greene,“Protective Groups in OrganicSynthesis,”第三版,New York,1999)。
步骤2
随后将式(VIa)或(VIb)化合物的羧酸或酰氯转化为取代的酰胺基团，得到根据本发明的式(Ia)或(Ib)化合物，如以上方案(方案1和2)的反应B中所示。反应B在标准酰胺偶联条件下进行，例如在适合的偶联剂(例如1,1’-羰基二咪唑、N,N’-环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(或其盐酸盐)、N,N’-碳酸二琥珀酰亚胺基、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(即O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐)、苯并三唑-1-基氧基三-吡咯烷-1-基鏻六氟磷酸盐、溴-三-吡咯烷-1-基鏻六氟磷酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟碳酸酯、1-环己基碳二亚胺-3-丙基氧基甲基聚苯乙烯、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟硼酸盐)的存在下，任选地在适合的碱(例如氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡啶、三乙胺、二甲基氨基吡啶、二异丙胺、氢氧化钠、叔丁醇钾和/或二异丙基氨基锂(或其变体)和适合的溶剂(例如四氢呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、三氟甲基苯、二噁烷或三乙胺)的存在下。这些反应可在另外的添加剂如1-羟基苯并三唑水合物的存在下进行。
将该反应混合物在低温或室温搅拌或加热直至原料已被消耗。可以用存在的保护基团进行反应，并且可以在反应后除去那些保护基团。合适的保护基团是本领域技术人员已知的(参见T.W.Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis,”第三版,NewYork,1999)。
方法2
在根据本发明的第二种方法中，式(II)的化合物(其中R1、R2、R3、R4和n如上文对式(I)所定义，且LG1是离去基团)与式(IVa)或(IVb)的化合物(其中A1、A2和A3如上文对式(I)所定义)反应，分别得到根据本发明的式(Ia)或(Ib)的化合物，如上述方案(方案1和2)的反应C所示。
反应C在标准胺芳基化条件下进行，如上述方法1的步骤1所述的那些(方案1和2)。
方法3
步骤1
在根据本发明的第三种方法中，式(II)的化合物(其中，R1、R2、R3、R4和n如上文对式(I)所定义，且LG1是离去基团)与式(Va)或(Vb)的化合物(其中A1、A2和A3如上文对式(I)所定义)反应，分别得到根据本发明的式(VIIa)或(VIIb)的化合物，如上述方案(方案1和2)的反应D所示。
反应D在标准胺芳基化条件下进行，例如上述方法1的步骤1所述的那些(方案1和2)。
步骤2
随后将式(VIIa)或(VIIb)的化合物的酯转化为取代的酰胺基团，得到根据本发明的式(Ia)或(Ib)的化合物，如以上方案的反应E所示(方案1和2)。反应E在标准酰胺化条件下进行，例如在适合的金属或碱催化剂(例如三甲基铝、乙氧化锑(III)、碘化铟(III)、异丙醇钛(IV)、叔丁醇锆(III)、叔丁醇铪(IV)、锌粉、甲醇钠、甲醇钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-咪唑鎓、(PNN)Ru(II)、二-μ-氯-双[氯-(五甲基环戊二烯基)-铱(III)]、三氟甲烷磺酸镧(III)、氮化镁)的存在下、任选地在适合的添加剂(例如1-羟基-7-氮杂苯并三唑、1-羟基苯并三唑、羟基脯氨酸、4-三氟甲基苯酚)和适合的溶剂(例如甲醇、四氢呋喃、乙腈、2-甲基四氢呋喃、甲苯、苯、二氯甲烷、水、氯仿二甲基甲酰胺或其混合物)的存在下或不存在溶剂。这些反应可在另外的碱如叔丁醇钾或乙酸钠的存在下进行。
该反应可在微波辐射反应条件下进行。
或者，酯基可以在标准条件下(例如氢氧化钠、氢氧化锂或氯酸)转化为羧酸基团，然后所述羧酸基团在标准酰胺化条件下转化，例如对上述方法1的步骤2所解释的那些(方案1和2)。
将该反应混合物在低温或室温搅拌，或加热直至原料已被消耗。可以用存在的保护基团进行该反应，并且可以在反应后除去那些保护基团。合适的保护基团是本领域技术人员已知的(参见T.W.Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis,”第三版,NewYork,1999)。
方法4
在根据本发明的另一个方法中，式(XI)的化合物(其中R1、R2、R3、R4和n如上文对式(I)所定义)与式(VIIIa)或VIIIb)的化合物(其中A1、A2和A3如上文所定义，且LG2是离去基团)反应，得到式(VIa)或(VIb)的化合物，如上述方案的反应F所述(方案1和2)。
反应F在标准胺芳基化条件下进行，例如上述方法1的步骤1所述的那些(方案1和2)。
方法5
在根据本发明的另一个方法中，式(XI)的化合物(其中R1、R2、R3、R4和n如上文对式(I)所定义)与式(IXa)或(IXb)的化合物(其中A1、A2和A3如上文对式(I)所定义，且LG2是离去基团)反应，分别得到根据本发明的式(Ia)或(Ib)的化合物，如以上方案的反应G中所示(方案1和2)。
反应G在标准胺芳基化条件下进行，如上述方法1的步骤1所述的那些(方案1和2)。
方法6
在根据本发明的另一个方法中，式(XI)的化合物(其中R1、R2、R3、R4和n如上文对式(I)所定义)与式(Xa)或(Xb)的化合物(其中A1、A2和A3如上文所定义，且LG2是离去基团)反应，分别得到根据本发明的式(VIIa)或(VIIb)的化合物，如以上方案的反应H中所述(方案1和2)。
反应H在标准胺芳基化条件下进行，如上述方法1的步骤1所述的那些(方案1和2)。
方法7
步骤1
在根据本发明的另一个方法中，将式(VIIIc)或(VIIId)的化合物(其中，R1、R2、R3、R4和n如上文对式(I)所定义)的磺酰氯转化为取代的磺酰胺基团，得到根据本发明的式(IXc)或(IXd)的化合物，如以上方案的反应I中所述(方案3和4)。
反应I在标准偶联条件下、在适合的溶剂中并在适合的碱的存在下进行，如上述方法1的步骤2所述的那些(方案1和2)。
步骤2
式(IXc)或(IXd)的化合物与式(XI)的化合物反应，分别得到根据本发明的式(Ic)或(Id)的化合物，如以上方案的反应J中所述(方案3和4)。
反应J在标准胺芳基化条件下进行，如上述方法1的步骤1所述的那些(方案1和2)。
方法8
步骤1
在根据本发明的另一个方法中，将式(XIIc)或(XIId)的化合物(其中R1、R2、R3、R4和n如上文对式(I)所定义)的磺酰氯转化为取代的磺酰胺基团，得到根据本发明的式(XIIIc)或(XIIId)的化合物，如以上方案的反应K中所述(方案3和4)。
反应K在标准偶联条件下、在适合的溶剂中并在适合的碱的存在下进行，如上述方法1的步骤2所述(方案1和2)。
步骤2
随后将式(XIIIc)或(XIIId)化合物的硝基还原成伯胺基团，得到根据本发明的式(IVc)或(IVd)化合物，如以上方案的反应L所示(方案3和4)。反应L用合适的还原剂进行，如Fe、SnCl2、阮内镍、钯和H2/PtO2。所述反应可以在酸如乙酸、氯酸或硫酸的存在下、并在适合的溶剂如乙酸乙酯、水、甲醇、乙醇和/或四氢呋喃中进行。可以使用如本领域技术人员已知的其他还原剂或酸。将该反应混合物搅拌在室温，或加热直至原料已被消耗。可以用存在的保护基团进行反应，并且可以在反应后除去那些保护基团。合适的保护基团是本领域技术人员已知的(参见T.W.Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis,”第三版,NewYork,1999)。
步骤3
式(IVc)或(IVd)的化合物与式(II)的化合物反应，分别得到根据本发明的式(Ic)或(Id)的化合物，如以上方案的反应M中所述(方案3和4)。
反应M在标准胺芳基化条件下进行，如上述方法1的步骤1所述的那些(方案1和2)。
方法9
步骤1
在根据本发明的另一个方法中，将式(XIVa)或(XIVb)的化合物(其中R1、R2、R3、R4和n如上文对式(I)所定义)的硝基还原成胺基团，得到根据本发明的式(XVc)或(XVd)的化合物，如以上方案的反应N中所述(方案5和6)。
反应N在标准还原条件下、在适合的溶剂中并在适合的还原剂的存在下进行，如上述方法8的步骤2所述的那些(方案3和4)。
步骤2
式(XVc)或(XVd)的化合物与式(II)的化合物反应，分别得到根据本发明的式(XVIc)或(XVId)的化合物，如以上方案的反应O中所述(方案5和6)。
反应O在标准胺芳基化条件下进行，如上述方法1的步骤1所述的那些(方案1和2)。
步骤3
随后将式(XVIc)或(XVId)的化合物的磺酸基团转化为磺酰氯基团，得到根据本发明的式(VIc)或(VId)的化合物，如以上方案的反应P中所述(方案5和6)。反应P用合适的氯化剂进行，如POCl5、POCl3、SOCl2、ClSO3H、草酰二氯、三聚氰氯或N-氯琥珀酰亚胺。所述反应可以在添加剂、如18-冠-6或合适的碱、如氢氧化钠或吡啶的存在下进行。所述反应可以在适合的溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、丙酮和/或四氯化碳(或其混合物)中进行。可以使用如本领域技术人员已知的其他氯化剂、碱或添加剂。将该反应混合物搅拌在室温或加热直至原料已被消耗。可以用存在的保护基团进行反应，并且可以在反应后除去那些保护基团。合适的保护基团是本领域技术人员已知的(参见T.W.Greene,“Protective Groups inOrganic Synthesis,”第三版,New York,1999)。
步骤4
将式(VIc)或(VId)的化合物的磺酰氯基团转化为取代的磺酰胺，分别得到根据本发明的式(Ic)或(Id)的化合物，如以上方案的反应Q中所述(方案5和6)。
反应Q在标准偶联条件下、在适合的溶剂中并在适合的碱的存在下进行，如上述方法1的步骤2所述的那些(方案1和2)。
方法10
在根据本发明的另一个方法中，式(XVIIc)或(XVIId)的化合物与式(XI)的化合物反应，分别得到根据本发明的式(XVIc)或(XVId)的化合物，如以上方案的反应R中所述(方案5和6)。
通过式(XVIIc)或(XVIId)的化合物与式(XI)的化合物(其中LG2表示离去基团、如碘、溴、氯或磺酸盐基团)(例如，-OS(O)2CF3、-OS(O)2CH3或-OS(O)2PhMe)反应，反应R用于制备式(XVIc)或(XVId)的化合物。所述反应可以在标准条件下、在适合的碱、如氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠的存在下进行。所述反应可以在催化剂或添加剂、如碘化铜、氧化镁、硫脲或肼的存在下进行。所述反应可以在适合的溶剂如水、乙醇、甲醇或其混合物中进行。可以使用如本领域技术人员已知的其他碱、催化剂或添加剂。将该反应混合物在低温、室温搅拌或加热直至原料已被消耗。可以用存在的保护基团进行反应，并且可以在反应后除去那些保护基团。合适的保护基团是本领域技术人员已知的(参见T.W.Greene、“ProtectiveGroups in Organic Synthesis,”第三版、New York、1999)。
本发明的化合物的用途
本发明的化合物具有变构结合于突变的β-半乳糖苷酶的能力，从而稳定酶以防止变性。因此，在患有所述病症患者中，本发明的化合物可用于/施用以治疗和/或预防与β-半乳糖苷酶、特别是半乳糖苷酶β-1或GLB1活性改变相关的病症，包括GM1神经节苷脂沉积症和莫尔基奥综合征B型。
因此，本发明涉及在患者中治疗或预防与GLB1活性改变相关的病症的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I)或(IA)中任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还涉及在患者中治疗GM1神经节苷脂沉积症或B型莫尔基奥综合征的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I)或(IA)中任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，在患者中治疗GM1神经节苷脂沉积症或B型莫尔基奥综合征的方法还包括向患者施用有效量的酶用于酶替代疗法。在另一个实施方案中，所述酶是β-半乳糖苷酶或其类似物。在另一个实施方案中，所述方法还包括向患者施用小分子侣伴蛋白。在一个实施方案中，小分子侣伴蛋白与酶竞争性结合。在另一个实施方案中，小分子侣伴蛋白选自亚氨基糖醇、亚氨基糖、氨基糖、硫代苯基糖苷、糖苷酶、硫酸酯酶、糖基转移酶、磷酸酶和肽酶抑制剂。在另一个实施方案中，适合的小分子侣伴蛋白选自1-脱氧半乳野尻酶素(DGJ)、N-壬基脱氧野尻酶素(NN-DNJ)、N-丁基脱氧半乳野尻酶素(NB-DGJ)、半乳糖、氟亚氨基糖醇和表-异法戈明。
本发明还涉及在有需要的患者中增加β-半乳糖苷酶活性的方法，所述方法包括向患者施用有效量的定义的式(I)或(IA)中任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还涉及定义的式(I)或(IA)中任一个表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于在患有所述病症的患者中治疗和/或预防与β-半乳糖苷酶、尤其是半乳糖苷酶β-1或GLB1活性改变相关的病症，包括GM1神经节苷脂沉积症和莫尔基奥综合征B型。
本发明还涉及式(I)或(IA)中任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于在患者中治疗GM1神经节苷脂沉积症或B型莫尔基奥综合征。在一个实施方案中，将式(I)或(IA)中任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与有效量的用于酶替代疗法的酶组合施用于患者。在另一个实施方案中，酶是β-半乳糖苷酶或其类似物。在另一个实施方案中，将式(I)或(IA)中任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与小分子伴侣蛋白组合施用于患者。在一个实施方案中，小分子侣伴蛋白与酶竞争性结合。在另一个实施方案中，小分子侣伴蛋白选自亚氨基糖醇、亚氨基糖、氨基糖、硫代苯基糖苷、糖苷酶、硫酸酯酶、糖基转移酶、磷酸酶和肽酶抑制剂。在另一个实施方案中，适合的小分子侣伴蛋白选自1-脱氧半乳野尻酶素(DGJ)、N-壬基脱氧野尻酶素(NN-DNJ)、N-丁基脱氧半乳野尻酶素(NB-DGJ)、半乳糖、氟亚氨基糖醇和表-异法戈明。
如图1A、1B、2A和2B所示，与在不存在本发明的化合物的情况下培养的细胞(如图1A和1B所示)相比，用本发明的化合物处理后(如图2A和2B所示)，GM11473成纤维细胞中GM1神经节苷脂含量降低。图1A和1B显示在相同样品组的两个单独的荧光图像中GM1神经节苷脂在GM11473未处理细胞中的积累(白色显示GM1神经节苷脂的积累)。图2A和2B显示在相同样品组的两个单独的荧光图像中用50μM的本发明化合物处理的GM11473细胞中GM1神经节苷脂积累的减少(白色显示GM1神经节苷脂的积累)。因此，本发明的化合物显示出在治疗和/或预防与β-半乳糖苷酶、特别是半乳糖苷酶β-1或GLB1活性改变相关的病症中的功效，因为它们减少了GM1神经节苷脂的积累。
药物组合物
由于它们的活性，本发明的化合物可用于人类医学。如上所述，本发明化合物可用于治疗或预防与β-半乳糖苷酶活性改变相关的病症。本发明化合物可以施用于患有所述病症的任何患者。如本文所用的术语“患者”是指可经历本发明化合物的有益效果的任何人。
当施用于患者时，本发明的化合物可以作为包含药学上可接受的赋形剂或载体的组合物的组分施用。
本发明的化合物可以与至少一种其他治疗剂组合施用。在一个实施方案中，治疗剂包含用于酶替代疗法的酶。在另一个实施方案中，治疗剂包含小分子伴侣。本发明化合物与至少一种其他治疗剂的施用可以是顺序的或同时的。在一个实施方案中，本发明化合物和至少一种其他治疗剂以分开的剂型给药。在另一个实施方案中，本发明化合物和至少一种其他治疗剂以相同剂型同时施用。
术语“赋形剂”是指与活性成分一起施用的载体、稀释剂或佐剂。所述药物赋形剂可以是无菌液体，如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。例如用于可注射溶液的水或盐水溶液和水性右旋糖和甘油溶液可用作载体。合适的药物载体描述于“Remington’s Pharmaceutical Sciences”by E.W.Martin,第21版,2005；或“Handbook of Pharmaceutical Excipients,”Rowe C.R.；Paul J.S.；Marian E.Q.,第六版，在此引入作为参考。
药物组合物的实例包括用于口服、局部或肠胃外施用的任何固体组合物(片剂、丸剂、胶囊、颗粒等)或液体组合物(溶液、混悬剂或乳液)。
在另一个实施方案中，药物组合物是口服递送形式。适于口服施用的药物形式可以是片剂和胶囊，并且可以含有本领域已知的常规赋形剂、如粘合剂、例如糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂、例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；用于制备片剂的润滑剂、例如硬脂酸镁；崩解剂、例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠或微晶纤维素；或药学上可接受的润湿剂、例如十二烷基硫酸钠。
固体口服组合物可通过混合、填充或制备片剂的常规方法制备。重复混合操作可用于将活性成分分布在使用大量填充剂的所有组合物中。这种操作在本领域中是常规的。片剂可以例如通过干法或湿法制粒制备，并且任选地可以通过常规药学实践中熟知的方法包衣，特别是使用肠溶包衣。
药物组合物还可以适合于肠胃外施用，例如适当单位剂型的无菌溶液、混悬剂或冻干产品。可以使用合适的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
所提及的制剂可以使用标准方法制备，如西班牙和美国药典中描述或提及的那些和类似的参考文献。
通常，待施用的本发明化合物的有效量取决于所选化合物的相对功效、所治疗的病症或障碍的严重程度以及患者的体重。活性化合物可以每天施用一次或多次，例如每天1、2、3或4次，典型的总日剂量为约0.01mg/kg体重/天至约1000mg/kg体重/天。在另一个实施方案中，本发明化合物的有效剂量为约500mg/kg体重/天或更低。在另一个实施方案中，本发明化合物的有效剂量为约100mg/kg体重/天或更低。在另一个实施方案中，本发明化合物的有效剂量范围为约0.01mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天；在另一个实施方案中，本发明化合物的有效剂量范围为约0.02mg/kg体重/天至约50mg/kg体重/天；在另一个实施方案中，本发明化合物的有效剂量范围为约0.025mg/kg体重/天至约20mg/kg体重/天。
本发明的组合物可通过包括将本发明化合物与药学上可接受的赋形剂或载体混合的方法来制备。可以使用已知的混合化合物和药学上可接受的赋形剂或载体的方法完成混合。在另一个实施方案中，本发明化合物以有效量存在于组合物中。
以下实施例对本发明的化合物、组合物和方法是说明性而非限制性的。通常在临床治疗中遇到的各种条件和参数的适当修改和改变，鉴于本本发明对于本领域技术人员而言是显而易见的，这些修改和改变在本公开的精神和范围内。
一般试验条件
本文给出的化合物IUPAC名称是用ChemBioDraw Ultra 12.0.或12.0.2生成的。
在下文中，术语“h”表示小时，“eq”表示当量，“min”表示分钟，“Pd2(dba)3”表示三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)，“XantPhos”表示4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基口占吨，“SnCl2”表示氯化锡(II)，“HATU”表示1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐，“TBTU”O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸盐，“TLC”表示薄层色谱，“HPLC”表示高效液相色谱，且“LC-MS”表示液相色谱-质谱。
在Varian Mercury 400MHz光谱仪(室温)中记录NMR光谱。
使用HPLC Waters Alliance HT进行HPLC测量，所述HPLC包括具有脱气装置的泵(Edwards RV12)、自动取样器、二极管阵列检测器和如下面各方法中所述的柱。来自柱的流出物被分流至MS光谱仪。MS检测器配置有电喷雾电离源(micromass ZQ4000)，氮气用作雾化器气体。使用MassLynx软件进行数据采集。
按照以下方法之一进行化合物的LC-MS分析。
方法A。柱:Agilent Zorbax 3.5μm,SB-C8(4.6×75mm)；波长:210/254nm；流速:1mL/min；运行时间:7min；时间和流动相-梯度(以分钟表示的时间/B):0/5,3.5/90,5/90,5.5/5,7/5[B:乙腈；A:甲酸(0.1％，在水中)]；MASS:Agilent-single quad-multimode-APCI-ESI。
方法B。柱:Agilent Zorbax 3.5μm,SB-C8(4.6×75mm)；波长:210/254nm；流速:1mL/min；运行时间:7min；时间和流动相-梯度(以分钟表示的时间/B):0/30,3.5/95,5/95,5.5/30,7/30[B:乙腈；A:甲酸(0.1％，在水中)]；MASS:Agilent-single quad-multimode-APCI-ESI。
方法C。柱:Agilent Zorbax 3.5μm,SB-C8(4.6×75mm)；波长:210/254nm；流速:1mL/min；运行时间:7.0min；时间和流动相-梯度(以分钟表示的时间/B):0/30,3.5/95,5/95,5.5/30,7/30[B:乙腈；A:10mM乙酸铵]；MASS:Agilent-single quad-multimode-APCI-ESI。
方法D。柱:Agilent Eclipse XDB C-18柱(4.6x 100mm)3.5微米；波长:210/254nm；流速:1mL/min；运行时间:8min；时间和流动相-梯度(以分钟表示的时间/B):0/10,2/10,3/90,6/90,6.5/10,8/10[B:乙腈；A:甲酸(0.1％，在水中)]；LC/MS/MS模块AppliedBiosystems-API-2000与Agilent LC。
方法E。柱:Waters Symmetry C-18柱(4.6x 75mm)3.5微米,流速1mL/min,运行时间:5min,时间和流动相-等度(以分钟表示的时间/B):0/80,5/80[B:乙腈,A:甲酸(0.1％，在水中)]；LC/MS/MS Module Applied Biosystem-API 3200 with Shimadzu LC。
方法F。直接质谱(Direct mass):时间和流动相-等度(以分钟表示的时间/B)联合使用(using union):0/80,1/80[B:乙腈,A:甲酸(0.1％，在水中)]；LC/MS/MS moduleApplied Biosystems-API-2000 with Agilent LC。
方法G。柱:Waters Symmetry C-18柱(4.6x 75mm)3.5微米,流速1mL/min,运行时间:5min,时间和流动相-等度(以分钟表示的时间/B):0/80,5/80[B:乙腈,A:甲酸(0.1％，在水中)]；LC/MS/MS Module Applied Biosystem-API 3200与Shimadzu LC。
计算的MW是同位素平均值，“实测质量”是指在LC-MS中检测到的最丰富的同位素。
一般方法I
根据方法D，如方案1或2中所述，式(VIIa)或(VIIb)的化合物可在下述条件下制备:
将适当的氯化物(II)(例如:1,7-二氯异喹啉)(1当量)、适合的胺(Va)或(Vb)(例如:5-氨基吡啶甲酸甲酯)(1-1.5当量)、Pd2(dba)3(0.05-0.1当量)、XantPhos(0.2当量)和碳酸铯(2当量)在1,4-二噁烷(5.3mL/mmol)(预脱气)中的混合物在130-140℃在氮气氛下加热2-5h。将该混合物冷却至室温，并通过celite垫过滤。将滤液真空浓缩至最小体积，用水(50mL)稀释，并在乙酸乙酯中萃取。将合并的有机相进一步用水洗涤，然后用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将产物不经任何进一步纯化用于下一步。或者，将残余物经快速柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇或己烷/乙酸乙酯)，得到所需产物(VIIa)或(VIIb)(例如:5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酸甲酯)。
中间体1
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酸甲酯
收率:76％。
ES-MS[M+H]+:314.0；tR＝3.64min(方法B)。
中间体2
5-((7-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酸乙酯
粗品收率:95％。
ES-MS[M+H]+:310.0；tR＝3.63min(方法A)。
中间体3
6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)烟酸甲酯
收率:95％。
ES-MS[M+H]+:314.0；tR＝2.32min(方法B)。
中间体4
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酸甲酯
收率:57.8％。
ES-MS[M+H]+:314.0；tR＝3.74min(方法A)。
中间体5
4-((7-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酸甲酯
收率:25％。
ES-MS[M+H]+:310.1；tR＝1.99min(方法B)。
中间体6
5-((7-氰基异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酸甲酯
收率:53％。
ES-MS[M+H]+:305.1；tR＝4.06min(方法A)。
中间体7
5-((5-氯异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酸甲酯
收率:29％。
ES-MS[M+H]+:314.1；tR＝4.36min(方法A)。
中间体8
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)苯甲酸甲酯
收率:56％。
ES-MS[M+1]+:313.0；tR＝4.87min(方法A)。
中间体9
3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)苯甲酸乙酯
收率:65％。
ES-MS[M+1]+:327.0；tR＝4.0min(方法B)。
一般方法II:
根据如方案1或2中描述的方法E，式(VIa)或(VIb)的化合物可在下述条件下制备:
将氢氧化锂(3-5当量)在水(10％)中的溶液(可使用3-5当量的氢氧化钠)加入适当的酯(VIIa)或(VIIb)(例如:3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)苯甲酸乙酯)(1当量)在甲醇中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌2-10h(在某些情况下，必须在90℃下加热)。消耗原料后，将该反应混合物过滤，真空蒸发甲醇。将水溶液用1N盐酸或冰醋酸酸化(pH～5-6)，过滤得到的混悬液；用水洗涤，并真空干燥，得到所需的羧酸产物(VIa)或(VIb)(例如:3-(7-氯-异喹啉-1-基氨基)-苯甲酸)。中和的混合物也可以用四氢呋喃(x2)萃取，并用水洗涤。
中间体10
3-(7-氯-异喹啉-1-基氨基)-苯甲酸
收率:93％。
ES-MS[M-1]-:297.3；tR＝0.88min(方法E)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.90(brs,1H),9.41(s,1H),8.75(s,1H),8.45(t,J＝2.0Hz,1H),8.24(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),8.06(d,J＝5.6Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),7.26(d,J＝6.0Hz,1H)。
中间体11
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)苯甲酸
需要更长的反应时间:回流24h。
收率:16％。
ES-MS[M+1]+:299.0；tR＝3.77min(方法B)。
中间体12
5-((5-氯异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酸
收率:79％。
ES-MS[M-H]-:298.0；tR＝3.6min(方法B)。
中间体13
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酸
收率:49％。
ES-MS[M+H]+:300.0；tR＝2.56min(方法B)。
中间体14
6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)烟酸
收率:49％。
ES-MS[M+H]+:300.0；tR＝1.64min(方法B)。
中间体15
5-((7-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酸
收率:72％，2步骤。
ES-MS[M+H]+:296.0；tR＝3.12min(方法A)。
中间体16
5-((7-氰基异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酸
收率:78％。
ES-MS[M-H]-:289.0；tR＝3.34min(方法A)。
中间体17
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酸
收率:88％。
ES-MS[M+H]+:300.0；tR＝1.95min(方法B)。
中间体18
4-((7-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酸
收率:90％。
ES-MS[M+H]+:296.1；tR＝1.65min(方法B)。
一般方法III:
根据如方案1或2中所述的方法B，式(Ia)或(Ib)的化合物可在下述条件下制备:
将适当的酰氯[通过在室温将在二氯甲烷中的相应的酸(VIa)或(VIb)(例如:3-(7-氯-异喹啉-1-基氨基)-苯甲酸)(1当量)和草酰氯(3当量)与催化量的二甲基甲酰胺搅拌2h来制备]在乙腈中的溶液滴加至适合的胺(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-胺)(4当量)和吡啶(3当量)在乙腈中的冷却的溶液中(10mL/mmol)。将该混合物在0-5℃搅拌1.5-2h。原料消耗后，将该反应混合物浓缩以除去乙腈，然后用水稀释，并在乙酸乙酯中萃取(2x)。将合并的有机萃取物用盐水溶液洗涤，然后用水洗涤，并将得到的有机层经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将粗品经快速柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到所需的酰胺化合物(Ia)或(Ib)(例如:3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)苯甲酰胺(实施例1))。
实施例1
3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)苯甲酰胺
收率:9％。
ES-MS[M+H]+:429.5；tR＝0.86min(方法E)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.47(s,1H),9.50(s,1H),8.77(s,1H),8.48(s,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝6.0Hz,1H),7.96-7.90(m,2H),7.78-7.72(m,2H),7.64-7.51(m,3H),7.28(d,J＝5.6Hz,1H),4.34(s,3H)。
实施例2
3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-吗啉代-2-(吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺
经快速柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷)，收率:22％。
ES-MS[M+H]+:488.3；tR＝1.11min(方法E)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.37(s,1H),8.73(s,1H),8.58(d,J＝4.4Hz,1H),8.24(s,2H),8.04(m,2H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(m,2H),7.37(m,3H),7.30(m,1H),7.24(d,J＝5.6Hz,1H),3.95(m,2H),3.69(m,1H),3.53(m,4H),2.55(m,4H)。
实施例3
3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)甲基)苯甲酰胺
经快速柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，收率:38％。
ES-MS[M+H]+:446.3；tR＝0.90min(方法E)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.39(s,1H),8.92(t,J＝5.6Hz,1H),8.74(s,1H),8.27(s,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(d,J＝5.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),7.24(d,J＝5.6Hz,1H),6.80(m,3H),4.36(s,2H),4.21(s,4H)。
实施例4
N-苄基-3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)苯甲酰胺
经快速柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，收率:20％。
ES-MS[M+H]+:388.3；tR＝0.91min(方法E)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.39(s,1H),9.01(t,J＝5.6Hz,1H),8.74(s,1H),8.29(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(d,J＝5.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(m,4H),7.24(d,J＝5.6Hz,2H),4.49(s,2H)。
一般方法IV:
根据如方案1或2中所述的方法B，式(Ia)或(Ib)的化合物可在下述条件下制备:
将适合的胺(例如:1-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己-6-基)甲胺)(1当量)加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺氯化物盐(3当量)、二异丙基乙胺(5当量)和适合的酸(VIa)或(VIb)(例如:4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)苯甲酸)(1当量)在二甲基甲酰胺中的混合物中，并将该混合物在微波条件(600W)下加热10min。消耗起始原料后，将该反应混合物用水稀释，并在乙酸乙酯中萃取(2x)。将合并的有机萃取物用盐水溶液洗涤，然后用水洗涤，并将得到的有机层经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将粗品经快速柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇)，得到所需的酰胺化合物(VIIa)或(VIIb)(例如:4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)甲基)苯甲酰胺(实施例5)。
实施例5
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)甲基)苯甲酰胺
收率:10％。
ES-MS[M+H]+:446.1；tR＝3.84min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.45(s,1H),8.81(t,J＝5.6Hz,1H),8.73(s,1H),8.09(d,J＝5.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.29(d,J＝5.6Hz,1H),6.79(m,3H),4.35(d,J＝5.6Hz,2H),4.21(s,4H)。
实施例6
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-(吡啶-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺
收率:21％。
ES-MS[M+H]+:472.1；tR＝3.56min(方法B)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.62(br s,1H),8.56(d,J＝3.6Hz,1H),8.13(d,J＝6.0Hz,1H),7.96(br s,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.68(m,6H),7.61(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.31(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.23(br s,1H),7.18(d,J＝5.6Hz,1H),4.12-4.09(m,1H),3.74-3.64(m,2H),2.65(br s,4H),1.84(s,4H)。
一般方法V:
根据如方案1或2中所述的方法B，式(Ia)或(Ib)的化合物可在下述条件下制备:
在室温将二异丙基乙胺(4-6当量)加入适合的酸(VIa)或(VIb)(例如:4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酸)(1当量)、适合的胺(例如:2-(吡啶-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-胺)(1当量)和HATU(2-3当量)(其他偶联剂可以使用，如TBTU)在二甲基甲酰胺(10mL/mmol)中的溶液中，并将该混合物在相同的温度搅拌2-10h。消耗原料后，将该反应混合物在冰水中淬灭，过滤沉淀的固体，用冷水(5mL)洗涤，并在真空下干燥。将得到的残余物经快速柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇或乙酸乙酯/己烷)，得到所需的酰胺化合物(Ia)或(Ib)(例如:4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-(吡啶-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶甲酰胺(实施例7))。
实施例7
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-(吡啶-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶甲酰胺
收率:12％。
ES-MS[M+H]+:473.1；tR＝3.41min(方法A)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.54(s,1H),8.50(d,J＝4.8Hz,1H),8.38(d,J＝6.0Hz,1H),8.22(m,3H),8.07(s,1H),7.81(brs,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.63(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.27(d,J＝5.6Hz,1H),7.23(m,1H),4.02(m,1H),3.60(m,1H),3.46(m,1H),2.49(m,4H),1.76(brs,4H)。
实施例8
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)甲基)吡啶甲酰胺
收率:44％。
ES-MS[M+H]+:447.0；tR＝4.85min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.69(s,1H),9.09(m,2H),8.73(s,1H),8.58(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.12(d,J＝6.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.37(d,J＝6.0Hz,1H),6.84(s,1H),6.79(s,2H),4.36(s,2H),4.21(s,4H)。
实施例9
N-苄基-4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺
收率:31％。
ES-MS[M+H]+:389.1；tR＝4.77min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.86(s,1H),9.28(brs,1H),8.78(s,1H),8.54(s,1H),8.47(d,J＝5.6Hz,1H),8.29(d,J＝4.8Hz,1H),8.20(d,J＝5.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝5.6Hz,1H),7.33(m,4H),7.24(brs,1H),4.51(d,J＝5.6Hz,2H)。
实施例10
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(4-甲氧基苄基)吡啶甲酰胺
收率:58％。
ES-MS[M+H]+:419.0；tR＝3.98min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.86(s,1H),9.19(t,J＝6.0Hz,1H),8.78(s,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.46(d,J＝5.6Hz,1H),8.27(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),8.20(d,J＝6.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.44(d,J＝6.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),4.43(d,J＝6.0Hz,2H),3.72(s,3H)。
实施例11
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(3-甲氧基苄基)吡啶甲酰胺
收率:36％。
ES-MS[M+H]+:419.1；tR＝4.63min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.85(s,1H),9.26(t,J＝6.4Hz,1H),8.78(s,1H),8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.47(d,J＝5.6Hz,1H),8.29(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),8.24(d,J＝5.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,2H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),4.48(d,J＝6.8Hz,2H),3.73(s,3H)。
实施例12
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)吡啶甲酰胺
收率:14％。
ES-MS[M+H]+:449.1；tR＝4.4min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.85(s,1H),9.15(t,J＝6.0Hz,1H),8.77(s,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.28(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),8.20(d,J＝5.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(d,J＝6.8Hz,1H),7.44(d,J＝5.6Hz,1H),7.00(s,1H),6.90-6.85(m,2H),4.43(d,J＝6.0Hz,2H),3.72(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例13
N-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基甲基)-4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺
收率:17％。
ES-MS[M+H]+:447.0；tR＝3.98min(方法B)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.86(s,1H),9.26(t,J＝6.4Hz,1H),8.78(s,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(d,J＝6.0Hz,1H),8.30(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),8.20(d,J＝6.0Hz,1H),8.07(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.82(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.44(d,J＝5.6Hz,1H),4.71(d,J＝6.4Hz,2H)。
实施例14
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)吡啶甲酰胺
收率:21％。
ES-MS[M+H]+:429.0tR＝4.53min(方法B)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.88(s,1H),8.79(s,1H),8.65(d,J＝8.2Hz,1H),8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.46(d,J＝5.6Hz,1H),8.30(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),8.20(d,J＝6.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.45(d,J＝5.6Hz,1H),7.11(brs,3H),4.25(m,1H),2.96(m,4H),2.01(m,1H),1.92(m,1H)。
实施例15
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂卓-7-基)甲基)吡啶甲酰胺
使用TBTU代替HATU。经快速柱色谱纯化，然后经制备TLC纯化。
收率:17％。
ES-MS[M+H]+:461.1；tR＝4.65min(方法A)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.83(s,1H),9.19(t,J＝6.4Hz,1H),8.77(s,1H),8.53(d,J＝1.6Hz,1H),8.46(d,J＝5.6Hz,1H),8.27(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),8.20(d,J＝5.6Hz,1H),7.97(d,J＝6.0Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.40(d,J＝5.6Hz,1H),6.94(s,1H),6.90(d,J＝1.2Hz,2H),4.40(d,J＝6.8Hz,2H),4.08(q,J＝5.6Hz,4H),2.10-2.05(m,2H)。
实施例16
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)吡啶甲酰胺
不使用N,N-二异丙基乙胺，并用二甲基亚砜代替二甲基甲酰胺。
收率:3％。
ES-MS[M+H]+:430.8；tR＝4.62min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.83(s,1H),9.11(t,J＝6.4Hz,1H),8.77(s,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.45(d,J＝5.6Hz,1H),8.26(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),8.20(d,J＝5.6Hz,1H),7.97(d,J＝6.0Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.40(d,J＝5.6Hz,1H),7.22(s,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),4.41(d,J＝6.4Hz,2H),3.14(t,J＝8.0Hz,2H)。
实施例17
N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺
收率:37％。
ES-MS[M+H]+:433.0；tR＝4.59min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.85(s,1H),9.22(t,J＝6.4Hz,1H),8.78(s,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.46(d,J＝5.6Hz,1H),8.27(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),8.21(d,J＝5.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.44(d,J＝6.0Hz,1H),6.93(d,J＝1.2Hz,1H),6.86-6.81(m,2H),5.97(s,2H),4.4(d,J＝6.0Hz,2H)。
实施例18
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)乙基)吡啶甲酰胺
收率:12％。
ES-MS[M+H]+:460.8；tR:4.65min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.83(s,1H),8.78(s,1H),8.71(t,J＝6.0Hz,1H),8.50(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(d,J＝5.6Hz,1H),8.27(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),8.20(d,J＝5.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝5.6Hz,1H),6.73(m,3H),4.20(s,4H),3.53(m,2H),2.77(m,2H)。
实施例19
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(苯并二氢吡喃-6-基甲基)吡啶甲酰胺
使用TBTU代替HATU。
收率:23％。
ES-MS[M+H]+:445.1；tR＝4.8min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.86(s,1H),9.12(t,J＝6.0Hz,1H),8.79(s,1H),8.55(d,J＝1.6Hz,1H),8.47(d,J＝5.6Hz,1H),8.28(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),8.22(d,J＝5.6Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.46(d,J＝5.6Hz,1H),7.05(m,2H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),4.39(d,J＝10.0Hz,2H),4.11(t,J＝4.8Hz,2H),2.72(m,2H),1.90(m,2H)。
实施例20
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲基)吡啶甲酰胺
收率:17％。
ES-MS[M+H]+:444.9；tR:5.16min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.84(s,1H),8.84(m,1H),8.78(s,1H),8.53(d,J＝2.4Hz,1H),8.48(d,J＝5.6Hz,1H),8.29(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),8.20(d,J＝5.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.44(d,J＝6.0Hz,1H),7.06(s,4H),3.35(m,2H,合并H-O-D峰),2.78(m,3H),2.50(m,1H；合并残余的DMSO峰),2.06(m,1H),1.93(m,1H),1.39(m,1H)。
实施例21
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-2-基)甲基)吡啶甲酰胺
收率:68％。
ES-MS[M+H]+:446.8；tR:4.80min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.85(s,1H),8.96(m,1H),8.78(s,1H),8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.48(d,J＝5.6Hz,1H),8.30(d,J＝5.6Hz,1H),8.20(d,J＝6.0Hz,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.81(d,J＝10.8Hz,1H),7.44(d,J＝5.2Hz,1H),6.87(m,4H),4.37(m,2H),3.98(dd,J＝7.6,6.8Hz,1H),3.65(m,2H)。
实施例22
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶甲酰胺
收率:15％。
ES-MS[M+H]+:390.0；tR＝3.5min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.84(s,1H),9.39(t,J＝6.4Hz,1H),8.77(s,1H),8.56(d,J＝11.6Hz,2H),8.48-8.45(m,2H),8.27(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),8.20(d,J＝5.6Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.8(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝5.6Hz,1H),7.36-7.33(m,1H),4.53(d,J＝6.4Hz,2H)。
实施例23
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶甲酰胺
收率:16％。
ES-MS[M+H]+:390.1；tR:3.40min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.85(s,1H),9.42(dd,J＝7.2,6.0Hz,1H),8.77(s,1H),8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(m,3H),8.30(dd,J＝5.2,2.0Hz,1H),8.20(d,J＝5.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.31(d,J＝6.0Hz,2H),4.53(d,J＝6.4Hz,2H)。
实施例24
4-((7-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-(吡啶-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶甲酰胺
收率:12％。
ES-MS[M+H]+:473.1；tR＝3.41min(方法A)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.54(s,1H),8.50(d,J＝4.8Hz,1H),8.38(d,J＝6.0Hz,1H),8.22(m,3H),8.07(s,1H),7.81(brs,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.63(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.27(d,J＝5.6Hz,1H),7.23(m,1H),4.02(m,1H),3.60(m,1H),3.46(m,1H),2.49(m,4H),1.76(brs,4H)。
实施例25
N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)甲基)-4-((7-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺
收率:19％。
ES-MS[M+H]+:443.1；tR＝3.25min(方法B)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.65(s,1H),9.17(t,J＝6.0Hz,1H),8.46-8.43(m,2H),8.27(d,J＝5.6Hz,1H),8.05(d,J＝5.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.37(d,J＝5.6Hz,1H),6.83(s,1H),6.79(s,2H),4.38(d,J＝6.0Hz,2H),4.20(s,4H),3.98(s,3H)。
实施例26
N-苄基-4-((7-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺
收率:68％。
ES-MS[M+H]+:385.1；tR＝3.34min(方法B)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.65(s,1H),9.28(s,1H),8.47(d,J＝2.4Hz,1H),8.45(d,J＝6.0Hz,1H),8.29(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),8.05(d,J＝6Hz,1H),7.91(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.35(m,5H),7.24(m,1H),4.52(d,J＝6.4Hz,2H),3.98(s,3H)。
实施例27
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-(吡啶-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶甲酰胺
经制备型HPLC纯化(方法E)。
收率:28％。
ES-MS[M+H]+:473.2；tR＝3.43min(方法A)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:9.66(s，1H)，9.05(d，J＝2.0Hz，1H),8.70(s,1H),8.44(m,4H),8.11(d,J＝6.0Hz,1H),7.94(dd,J＝9.6,9.2Hz,2H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝5.6Hz,1H),7.33(m,1H),3.84(t,J＝6.4Hz,1H),3.62(s,2H),2.39(m,4H),1.68(s,4H)。
实施例28
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)甲基)吡啶甲酰胺
收率:44％。
ES-MS[M+H]+:447.0；tR＝4.85min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.69(s,1H),9.09(m,2H),8.73(s,1H),8.58(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.12(d,J＝6.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.37(d,J＝6.0Hz,1H),6.84(s,1H),6.79(s,2H),4.36(s,2H),4.21(s,4H)。
实施例29
N-苄基-5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺
收率:27％。
ES-MS[M+H]+:389.1；tR＝4.35min(方法B)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.69(s,1H),9.19(t,J＝6.4Hz,1H),9.09(d,J＝2.4Hz,1H),8.73(s,1H),8.58(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.12(d,J＝5.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.39-7.30(m,5H),7.24(t,J＝6.4Hz,1H),4.50(d,J＝6.4Hz,2H)。
实施例30
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(4-甲氧基苄基)吡啶甲酰胺
使用在一般方法中提及的3.0当量的胺代替1.0当量。收率:37％。
ES-MS[M+H]+:419.0；tR＝4.11min(方法B)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.69(s,1H),9.09-9.07(m,2H),8.72(s,1H),8.58(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.12(d,J＝6.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.37(d,J＝5.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝9.2Hz,2H),4.42(d,J＝6.4Hz,2H),3.72(s,3H)。
实施例31
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(3-甲氧基苄基)吡啶甲酰胺
收率:28％。
ES-MS[M+H]+:419.1；tR＝4.14min(方法B)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.70(s,1H),9.16(t,J＝6.4Hz,1H),9.10(d,J＝2.4Hz,1H),8.73(s,1H),8.58(dd,J＝2.6,8.4Hz,1H),8.12(d,J＝6.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.37(d,J＝5.6Hz,1H),7.23(dd,J＝8.4,8.0Hz,1H),6.91(m,2H),7.80(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.46(d,J＝6.4Hz,2H),3.73(s,3H)。
实施例32
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)吡啶甲酰胺
使用在一般方法中提及的3当量的胺代替1当量。
收率:10％。
ES-MS[M+H]+:449.1；tR＝4.54min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.67(s,1H),9.08(d,J＝2.4Hz,1H),9.02(t,J＝6.0Hz,1H),8.72(s,1H),8.56(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.12(d,J＝5.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.37(d,J＝5.2Hz,1H),6.99(s,1H),6.91-6.85(m,2H),4.42(d,J＝6.0Hz,2H),3.74(s,3H),3.72(s,3H)。
实施例33
N-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基甲基)-5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺
使用在一般方法中提及的3当量的胺代替1当量。经制备型HPLC纯化(方法D)。
收率:7％。
ES-MS[M+H]+:447.0；tR＝4.14min(方法B)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.70(s,1H),9.41(t,J＝6.4Hz,1H),9.12(d,J＝2.0Hz,1H),8.73(s,1H),8.59(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),8.13(d,J＝5.6Hz,1H),8.06(m,2H),7.95(m,2H),7.78(m,2H),7.37(d,J＝5.6Hz,1H),4.70(d,J＝7.2Hz,2H)。
实施例34
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)吡啶甲酰胺
收率:21％。
ES-MS[M+H]+:429.0tR＝4.53min(方法B)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.88(s,1H),8.79(s,1H),8.65(d,J＝8.2Hz,1H),8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.46(d,J＝5.6Hz,1H),8.30(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),8.2(d,J＝6.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.45(d,J＝5.6Hz,1H),7.11(brs,3H),4.25(m,1H),2.96(m,4H),2.01(m,1H),1.92(m,1H)。
实施例35
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂卓-7-基)甲基)吡啶甲酰胺
使用在一般方法中提及的3当量的胺代替1当量。经制备型TLC纯化(5％在二氯甲烷中的甲醇)。
收率:14％。
ES-MS[M+H]+:461.0；tR＝4.80min(方法A)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.68(s,1H),9.09(m,2H),8.72(s,1H),8.57(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.12(d,J＝5.6Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.37(d,J＝6.0Hz,1H),6.91(m,3H),4.39(d,J＝6.0Hz,2H),4.08(m,4H),2.08(m,2H)。
实施例36
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)吡啶甲酰胺
收率:5％。
ES-MS[M+H]+:431.0；tR:4.75min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.67(s,1H),9.07(d,J＝2.4Hz,1H),9.01(dd,J＝6.4,6.0Hz,1H),8.72(s,1H),8.56(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),8.12(d,J＝5.6Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.36(d,J＝5.6Hz,1H),7.22(s,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),4.49(t,J＝8.8Hz,2H),4.40(d,J＝6.4Hz,2H),3.14(t,J＝8.4Hz,2H)。
实施例37
N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺
收率:13％。
ES-MS[M+H]+:433.0；tR＝4.70min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.69(s,1H),9.12(t,J＝6.0Hz,1H),9.08(d,J＝2.4Hz,1H),8.72(s,1H),8.58(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.12(d,J＝6.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.37(d,J＝5.6Hz,1H),6.93(s,1H),6.86-6.80(m,2H),5.97(s,2H),4.39(d,J＝6.4Hz,2H)。
实施例38
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)乙基)吡啶甲酰胺
收率:8％。
ES-MS[M+H]+:461.1；tR:4.78min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.66(s,1H),9.07(d,J＝2.4Hz,1H),8.72(s,1H),8.61(t,J＝6.4Hz,1H),8.54(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.12(d,J＝5.6Hz,1H),8.0(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.36(d,J＝5.6Hz,1H),6.73(m,3H),4.20(s,4H),3.48(m,2H),2.75(dd,J＝8.0,7.2Hz,2H)。
实施例39
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(苯并二氢吡喃-6-基甲基)吡啶甲酰胺
收率:13％。
ES-MS[M+H]+:445.1；tR＝4.90min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.65(s,1H),9.05(d,J＝2.8Hz,1H),8.97(m,1H),8.54(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.10(d,J＝5.6Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.34(d,J＝5.6Hz,1H),7.01(m,2H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),4.35(d,J＝6.0Hz,2H),4.07(t,J＝5.2Hz,2H),2.67(m,2H),1.87(m,2H)。
实施例40
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)吡啶甲酰胺
收率:17％。
ES-MS[M+H]+:459.0；tR:5.06min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.69(s,1H),9.09(d,J＝2.4Hz,1H),8.72(s,1H),8.56(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.47(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(d,J＝5.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.37(d,J＝5.6Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(m,2H),4.19(m,1H),3.72(s,3H),2.89(m,4H),1.98(m,1H),1.89(m,1H)。
实施例41
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲基)吡啶甲酰胺
收率:10％。
ES-MS[M+H]+:442.7；tR＝5.18min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.67(s,1H),9.10(d,J＝2.4Hz,1H),8.74(m,1H),8.56(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.12(d,J＝5.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.36(d,J＝6.0Hz,1H),7.06(s,4H),3.30(m,2H,合并H-O-D),2.78(m,2H),2.49(m,2H,合并残余的DMSO峰),2.06(m,1H),1.91(m,1H),1.40(m,1H)。
实施例42
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-2-基)甲基)吡啶甲酰胺
收率:6％。
ES-MS[M+H]+:448.7；tR:4.87min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.70(s,1H),9.11(s,1H),8.85(m,1H),8.73(s,1H),8.58(d,J＝8.8Hz,1H),8.13(d,J＝5.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝5.6Hz,1H),6.86(m,4H),4.37(m,2H),3.98(m,1H),3.62(m,2H)。
实施例43
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶甲酰胺
收率:11％。
ES-MS[M-H]-:388.1；tR＝4.14min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.68(s,1H),9.29(t,J＝6.4Hz,1H),9.09(d,J＝2.4Hz,1H),8.72(s,1H),8.58(m,2H),8.45(dd,J＝5.2,2.0Hz,1H),8.12(d,J＝5.6Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(m,2H),4.51(d,J＝6.4Hz,2H)。
实施例44
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶甲酰胺
收率:9％。
ES-MS[M+H]+:390.1；tR:3.55min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.70(s,1H),9.32(t,J＝5.6Hz,1H),9.12(d,J＝2.8Hz,1H),8.73(s,1H),8.58(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.49(m,2H),8.13(d,J＝5.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.38(d,J＝5.6Hz,1H),7.31(m,2H),4.51(d,J＝6.4Hz,1H)。
实施例45
5-((7-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)吡啶甲酰胺
收率:24％。
ES-MS[M+H]+:425.2；tR＝4.68min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.47(s,1H),9.08(d,J＝2.4Hz,1H),8.48(dd,J＝8.8,2.4Hz,2H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝6.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.44(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.29(d,J＝5.6Hz,1H),7.11(m,4H),4.22(m,1H),3.98(s,3H),2.96(m,4H),2.01(m,1H),1.90(m,1H)。
实施例46
N-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-5-((7-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺
收率:79％。
ES-MS[M+H]+:455.2；tR＝4.59min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.47(s,1H),9.07(d,J＝2.4Hz,1H),8.47(m,2H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝5.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.44(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.29(d,J＝5.6Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(m,2H),4.19(m,1H),3.98(s,3H),3.72(s,3H),2.88(m,4H),1.99(m,1H),1.90(m,1H)。在0.94ppm观察到来自杂质的另外的信号。
实施例47
5-((7-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)-N-((1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲基)吡啶甲酰胺
收率:78％。
ES-MS[M+H]+:439.3；tR＝4.81min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.45(s,1H),9.09(s,1H),8.71(t,J＝6.0Hz,1H),8.48(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(d,J＝5.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.29(d,J＝5.6Hz,1H),7.06(s,4H),3.98(s,3H),3.35(m,2H；合并H-O-D),2.76(m,4H),2.06(m,1H),1.92(m,1H),1.38(m,1H)。
实施例48
5-((7-氰基异喹啉-1-基)氨基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)吡啶甲酰胺
收率:38％。
ES-MS[M+H]+:420.2；tR＝4.88min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.85(s,1H),9.18(s,1H),9.09(d,J＝2.4Hz,1H),8.58(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.53(d,J＝8.0Hz,1H),8.25(d,J＝5.6Hz,1H),8.07(m,3H),7.41(d,J＝6.0Hz,1H),7.10(m,4H),4.23(m,1H),2.96(m,4H),2.01(m,1H),1.91(m,1H)。
实施例49
5-((7-氰基异喹啉-1-基)氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶甲酰胺
收率:28％。
ES-MS[M+H]+:381.1；tR＝3.52min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.85(s,1H),9.31(t,J＝6.0Hz,1H),9.18(s,1H),9.01(d,J＝2.0Hz,1H),8.59(m,2H),8.45(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),8.25(d,J＝5.6Hz,1H),8.05(m,3H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝6.0Hz,1H),7.34(m,1H),4.52(d,J＝6.4Hz,2H)。
实施例50
N-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基甲基)-5-((7-氰基异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺
收率:40％。
ES-MS[M+H]+:438.1；tR＝4.56min(方法A)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.87(s,1H),9.44(t,J＝6.4Hz,1H),9.19(s,1H),9.13(d,J＝2.0Hz,1H),8.61(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.26(d,J＝6.0Hz,1H),8.08-8.06(m,4H),7.93(s,1H),7.76(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.42(d,J＝5.6Hz,1H),4.70(d,J＝6.4Hz,2H)。
实施例51
5-((5-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)吡啶甲酰胺
收率:40％。
ES-MS[M+H]+:429.2；tR＝5.15min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.79(s,1H),9.09(s,1H),8.55(m,3H),8.22(d,J＝6.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝6.0Hz,1H),7.10(m,4H),4.23(m,1H),2.96(m,4H),2.01(m,1H),1.91(m,1H)。
实施例52
5-((5-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)吡啶甲酰胺
收率:16％。
ES-MS[M+H]+:431.1；tR＝4.8min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.77(s,1H),9.07(d,J＝2.0Hz,1H),9.02(t,J＝6.4Hz,1H),8.59-8.53(m,2H),8.22(d,J＝6.4Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.68(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),7.51(d,J＝5.6Hz,1H),7.22(s,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),4.49(dd,J＝8.8,8.4Hz,2H),4.40(d,J＝6.0Hz,2H),3.14(dd,J＝8.8,8.4Hz,2H)。
实施例53
6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-(吡啶-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)烟酰胺
经制备型HPLC纯化(方法F)。
收率:18％。
ES-MS[M+H]+:473.1；tR＝2.73min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.19(s,1H),8.75(s,1H),8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.47(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(dd,J＝5.2,2.0Hz,1H),8.34(brs,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),8.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.99(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝5.6Hz,1H),7.34(m,1H),3.86(m,1H),3.50(m,2H),2.37(m,4H),1.68(s,4H)。
实施例54
6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)甲基)烟酰胺
收率:28％。
ES-MS[M+H]+:447.1；tR＝2.5min(方法B)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.25(s,1H),8.98(t,J＝6.0Hz,1H),8.84(d,J＝1.6Hz,1H),8.78(s,1H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.21-8.18(m,2H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.45(d,J＝6.0Hz,1H),6.83(s,1H),6.80(s,2H),4.37(d,J＝5.6Hz,2H),4.21(s,4H)。
实施例55
N-苄基-6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)烟酰胺
收率:27％。
ES-MS[M+H]+:389.0；tR＝2.47min(方法B)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.26(s,1H),9.06(t,J＝6.0Hz,1H),8.86(d,J＝1.6Hz,1H),8.78(s,1H),8.33(d,J＝8.8Hz,1H),8.22(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.19(d,J＝6.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.45(d,J＝5.6Hz,1H),7.35(m,4H),7.26(m,1H),4.51(d,J＝6.0Hz,2H)。
实施例56
6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(4-甲氧基苄基)烟酰胺
收率:18％。
ES-MS[M+H]+:419.0；tR＝2.46min(方法B)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.26(s,1H),9.00(t,J＝6.0Hz,1H),8.84(d,J＝2.8Hz),8.78(s,1H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.22-8.17(m,2H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.45(d,J＝5.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),4.43(d,J＝6.0Hz,1H),3.73(s,3H)。
实施例57
6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(3-甲氧基苄基)烟酰胺
收率:14％。
ES-MS[M+H]+:419.0；tR＝3.66min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.27(s,1H),9.05(t,J＝6.4Hz,1H),8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.78(s,1H),8.33(d,J＝8.8Hz,1H),8.21(m,2H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.45(d,J＝6.0Hz,1H),7.26(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),6.91(m,2H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),4.48(d,J＝6.0Hz,2H),3.74(s,3H)。
实施例58
6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)烟酰胺
收率:12％。
ES-MS[M+H]+:450.0；tR＝3.56min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.21(s,1H),8.94(t,J＝5.6Hz,1H),8.84(d,J＝2.8Hz,1H),8.77(s,1H),8.31(d,J＝9.2Hz,1H),8.22-8.17(m,2H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.44(d,J＝6.0Hz,1H),6.96-6.85(m,3H),4.43(d,J＝6.0Hz,2H),3.74(s,3H),3.73(s,3H)。
实施例59
N-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基甲基)-6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)烟酰胺
收率:11％。
ES-MS[M+H]+:447.0；tR＝3.73min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.45(brs,1H),9.26(s,1H),8.91(s,1H),8.81(br s,1H),8.28(m,1H),8.19(br s,1H),8.09(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.83(m,1H),7.74(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.48(m,1H),7.09(m,2H),4.71(d,J＝6.0Hz,2H)。
实施例60
6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)烟酰胺
收率:7％。
ES-MS[M+H]+:429.0；tR＝5.22min(方法C)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.25(s,1H),8.83(d,J＝1.6Hz,1H),8.79(s,1H),8.47(d,J＝7.2Hz,1H),8.32(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(m,2H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.45(d,J＝5.6Hz,1H),7.11(m,3H),4.17(m,1H),3.04(m,2H),2.89(m,2H),2.08(m,1H),1.79(m,1H)。
实施例61
6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂卓-7-基)甲基)烟酰胺
收率:8％。
ES-MS[M+H]+:462.0；tR＝4.36min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.19(s,1H),8.93(m,1H),8.80(d,J＝1.6Hz,1H),8.74(s,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,1H),8.16(m,2H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(dd,J＝8.8,2.0Hz),7.40(d,J＝6.0Hz,1H),6.88(m,2H),4.35(d,J＝6.0Hz,2H),4.05(q,J＝6.4Hz,4H),2.04(quint,J＝6.0Hz,2H)。
实施例62
N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)烟酰胺
使用TBTU代替HATU。
收率:11％。
ES-MS[M+H]+:433.0；tR＝3.84min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.26(s,1H),9.00(t,J＝6.8Hz1H),8.84(d,J＝2.0Hz1H),8.78(s,1H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.21-8.17(m,2H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝6.0Hz,1H),6.91-6.68(m,3H),5.99(s,2H),4.40(d,J＝5.6Hz,2H)。
实施例63
6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(苯并二氢吡喃-6-基甲基)烟酰胺
收率:22％。
ES-MS[M+H]+:445.1；tR＝3.88min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.17(s,1H),8.89(m,1H),8.80(d,J＝2.4Hz,1H),8.74(s,1H),8.28(d,J＝8.8Hz,1H),8.15(m,2H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(d,J＝6.0Hz,1H),6.99(m,2H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),4.34(d,J＝5.6Hz,2H),4.06(t,J＝5.6Hz,2H),2.68(t,d＝6.8Hz,2H),1.86(m,2H)。
实施例64
5-((7-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶甲酰胺
收率:30％
ES-MS[M+H]+:386.2；tR＝2.95min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.46(s,1H),9.27(t,J＝6.0Hz,1H),9.07(d,J＝2.4Hz,1H),8.57(s,1H),8.51(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.45(d,J＝3.6Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝5.6Hz,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.35(m,1H),7.29(d,J＝5.6Hz,1H),4.51(d,J＝6.4Hz,2H),3.98(s,3H)。
一般方法VI:
根据如方案3或4中所述的方法K，式(XIIIc)或(XIIIb)的化合物可在下述条件下制备:
在0℃将3-硝基苯磺酰氯(XIIc)或(XIId)(1.5当量)溶于二氯甲烷中的溶液滴加至适合的胺(1.5-1当量)(例如:苯基甲胺)、吡啶(3当量)在二氯甲烷(0.2mL/mmol)中的冷却的溶液中，并将反应混合物在室温搅拌5-12h。消耗原料后，如通过TLC观察，通过加入水(30mL)淬灭反应物质，并用二氯甲烷萃取(3x)。将合并的有机萃取物用水洗涤，然后用盐水溶液洗涤；经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的化合物经快速柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷)，得到所需的磺酰胺(XIIIc)或(XIIId)(例如:N-苄基-3-硝基苯-磺酰胺)。
中间体19:ES-MS[M+1]+:333.8；tR＝4.27min(方法B)收率:40-60％。
中间体20:ES-MS[M+1]+:376.8；tR＝2.04min(方法B)收率:40-60％。
中间体21:ES-MS[M+1]+:392.8；tR＝1.71min(方法B)收率:40-60％。
中间体22:ES-MS[M-1]+:348.9；tR＝4.40min(方法B)收率:40-60％。
中间体23:收率:40-60％。
中间体24:收率:95％。
中间体25:收率:69％。
一般方法VII:
根据如方案3或4中所述的方法L，式(IVc)或(IVb)的化合物可在下述条件下制备:
将Fe(2当量)和氯化铵(4-6当量)加入适当的磺酰胺(XIIIc)或(XIIId)(例如:N-苄基-3-硝基苯磺酰胺)(1当量)在乙醇:水(3:1)中的溶液中，并将反应混合物加热至85℃达1-2h。消耗原料后，如通过TLC观察，将该反应混合物通过celite垫过滤，并将滤液浓缩，得到水混悬液。将混悬液进一步用饱和碳酸氢钠溶液碱化(pH～8)，并用二氯甲烷萃取(3x)。将合并的有机萃取物用水洗涤，然后用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。粗制的物质不经进一步纯化用于下一个步骤(IVc)或(IVd)(例如:3-氨基-N-苄基苯磺酰胺)。
中间体27:ES-MS[M+1]+:346.9；tR＝1.03min(方法B)。收率:70-80％。
中间体28:ES-MS[M+1]+:362.9；tR＝1.63min(方法B)。收率:70-80％。
中间体29:ES-MS[M-1]+:318.9；tR＝3.64min(方法B)。收率:70-80％。
中间体31(12i):收率:87％。
中间体32(1jh):收率:63％。
一般方法VIII:
根据如方案3或4中所述的方法M，式(Ic)或(Id)的化合物可在下述条件下制备:
将Pd2(dba)3(0.1当量)加入适合的胺(IVc)或(IVd)(例如:3-氨基-N-苄基苯磺酰胺)(1.1当量)、1,7-二氯异喹啉(II)(1当量)、XantPhos(0.2当量)和碳酸铯(2当量)在预脱气的1,4-二噁烷(0.17mL/mmol)中的溶液中，并将该反应混合物加热至130℃达2-3h。消耗原料后，如通过TLC观察，将反应混合物冷却至室温，并经celite垫过滤。将滤液用水(50mL)稀释，并在乙酸乙酯中萃取(2x)。将合并的有机萃取物用盐水溶液洗涤，随后用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的化合物经快速柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷)，得到所需的该系列化合物(例如:N-苄基-3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)苯磺酰胺(实施例68))。
实施例65
3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-(吡啶-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯磺酰胺
收率:20％。
ES-MS[M+1]+:508.7；tR＝0.61min(方法E)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.52(s,1H),8.73(s,1H),8.44(m,2H),8.33(s,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),8.05(d,J＝6.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(m,2H),7.33(m,3H),4.48(m,2H),3.10(m,1H),2.33(m,4H),1.59(s,4H)。
实施例66
3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-吗啉代-2-(吡啶-2-基)乙基)苯磺酰胺
收率:20％
ES-MS[M+1]+:524.7；tR＝0.69min(方法E)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,D2O)δ:9.53(s,1H),8.73(s,1H),8.52(d,J＝4.8,1H),8.36(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(d,J＝5.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(m,2H),7.51(m,2H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(m,3H),3.73(t,J＝6.8Hz,1H),3.46(s,4H),3.34(d,J＝6.8Hz,2H；合并H-O-D峰且D2O交换后未掩盖),2.33(m,4H)。
实施例67
3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)苯磺酰胺
收率:17％。
ES-MS[M+1]+:465.0；tR＝1.05min(方法E)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.12(s,1H),9.51(s,1H),8.69(s,1H),8.49(s,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝5.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(dd,J＝8.8,2,0Hz,1H),7.53-7.42(m,4H),7.29(d,J＝5.6Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),4.23(s,3H)。
实施例68
N-苄基-3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)苯磺酰胺
收率:61％。
ES-MS[M+1]+:424.9；tR＝1.64min(方法E)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.54(s,1H),8.75(s,1H),8.40(t,J＝2.0Hz,1H),8.24(dd,J＝8.4Hz,1.2Hz,1H),8.14(t,J＝6.4Hz,1H),8.08(d,J＝6.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(m,5H),7.23(m,1H),4.04(d,J＝6.4Hz,2H)。
实施例69
3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)甲基)苯磺酰胺
收率:24％。
ES-MS[M+1]+:482.1；tR＝14.21min(方法F)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.53(s,1H),8.74(s,1H),8.35(s,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),8.09-8.03(m,2H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.53(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝5.6Hz,1H),6.74-6.69(m,3H),4.17(s,4H),3.91(d,J＝6.0Hz,2H)。
实施例70
3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)苯磺酰胺
收率:38％。
ES-MS:[M+H]+:464,465；tR＝3.42min,(方法A)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.43-8.24(m,2H),7.88-7.76(m,2H),7.68(t,J＝10.6Hz,1H),7.60-7.50(m,1H),7.48-7.34(m,2H),7.06(t,J＝15.4Hz,1H),6.99-6.87(m,3H),6.83(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),3.53-3.41(m,1H),2.85(dd,J＝16.2,5.1Hz,1H),2.67(dddd,J＝34.6,25.8,14.0,7.3Hz,3H),1.91-1.81(m,1H),1.61(dtd,J＝12.8,10.2,6.0Hz,1H)。
实施例71
3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲基)苯磺酰胺
收率:14％。
ES-MS:[M+H]+:479,480；tR＝2.57min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:9.47(s,1H),8.71(s,1H),8.36(t,J＝1.9Hz,1H),8.27-8.16(m,2H),8.07(d,J＝5.7Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝0.6Hz,1H),7.76(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.71(d,J＝0.7Hz,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.39(m,2H),7.29(d,J＝5.9Hz,1H),4.22(s,3H)4.20(d,J＝6.2Hz,2H)。
实施例72
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-吗啉代-2-(吡啶-2-基)乙基)苯磺酰胺
收率:21.2％。
ES-MS[M+1]+:524.1；tR＝8.36min(方法F)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.60(s,NH),8.72(s,1H),8.53(d,J＝4.4Hz,1H),8.12(d,J＝5.6Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,2H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(d,J＝6.0Hz,1H),7.29(m,3H),3.72(t,J＝6.8Hz,1H),3.49(s,4H),3.29(m,2H),2.33(m,4H)。
实施例73
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)苯磺酰胺
收率:5％。
ES-MS[M+1]+:465.0；tR＝4.14min(方法G)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.95(s,NH),9.56(s,1H),8.66(s,1H),8.07(d,J＝5.6Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,2H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.49-7.40(m,2H),7.34(d,J＝6.0Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),4.24(s,3H)。
实施例74
N-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基甲基)-3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)苯磺酰胺
收率:12％。
ES-MS[M+1]+:482.0；tR＝3.03min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.45(s,1H),8.71-8.69(m,1H),8.41-8.46(m,2H),8.16(ddd,J＝8.1,2.2,1.1Hz,1H),8.07(d,J＝5.7Hz,1H),7.96(dd,J＝9.1,0.6Hz,1H),7.94-7.90(m,2H),7.77(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.62(dd,J＝9.1,1.7Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.44-7.41(m,1H),7.31-7.29(m,1H),4.28(d,J＝6.0Hz,2H)。
实施例75
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)甲基)苯磺酰胺
收率:17％。
ES-MS[M+1]+:482.0,tR＝4.9min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.58(s,-NH),8.72(s,1H),8.12(d,J＝5.6Hz,1H,8.07(d,J＝8.8Hz,2H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(dd,J＝6.4,6.0Hz,-NH),7.79(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.72(d,J＝9.2Hz,2H),7.35(d,J＝5.6Hz,1H),6.76-6.69(m,3H),4.18(s,4H),3.49(s,4H),3.86(d,J＝6.4Hz,2H)。
实施例76
N-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基甲基)-4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)苯磺酰胺
收率:11％
ES-MS[M+H]+:482,483,tR＝3.15min(方法A)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.47(s,1H),8.06(d,J＝5.9Hz,1H),7.94-7.81(m,5H),7.79-7.73(m,2H),7.71(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.59(dd,J＝9.1,1.7Hz,1H),7.29(d,J＝5.5Hz,1H),4.28(s,2H)。
中间体33
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)苯磺酰氯
步骤1
在80℃将1,7-二氯异喹啉(II)(800mg，4.04mmol，1当量)加入对氨基苯磺酸(700mg，1当量)在50％乙醇水溶液(30mL)中的溶液中，并将反应混合物在相同温度加热12-15h。消耗原料后，如通过TLC观察，将反应混合物冷却至室温，将得到的沉淀过滤，并用50％乙醇水溶液(5mL)洗涤，随后用热甲醇(10mL)洗涤，得到化合物4-(7-氯-异喹啉-1-基氨基)-苯磺酸(XVId)(1.14g)，为浅黄色固体。
收率:84％。
ES-MS[M-1]-:333.2；tR＝1.47min(方法G)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.42(s,1H),7.50(d,J＝5.6,1H),7.38(d,J＝8.0,2H),7.22(m,5H),6.06(d,J＝5.6Hz,1H)。
步骤2
将草酰氯(152mg，1.2mmol)加入化合物4-(7-氯-异喹啉-1-基氨基)-苯磺酸(XVId)(200mg，0.6mmol)、二氯甲烷(10mL)和二甲基甲酰胺(催化剂)的预冷却的混合物中。将该反应混合物在室温搅拌12-15h，并减压浓缩。将得到的混悬液进一步与甲苯(5×10mL)共蒸馏，得到粗制的化合物(Vid)，将其不经进一步纯化用于下一步骤(204mg)。
收率:97％
一般方法IX:
根据如方案5或6中所述的方法Q，式(Ic)或(Id)的化合物可在下述条件下制备:
在0℃将化合物4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)苯磺酰氯(VId)(1当量)加入适合的胺(1当量)(例如:1,2,3,4-四氢萘-2-胺)和N,N-二异丙基乙胺(2.0当量)在二氯甲烷中的溶液中(0.2mL/mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3-4h。消耗原料后，如TLC监测，通过加入水(10mL)淬灭反应混合物，并用二氯甲烷萃取(2x)。将合并的有机萃取物用水(2x)洗涤，然后用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将粗品经快速柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到期望的磺酰胺衍生物(Id)(例如:4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)苯磺酰胺)。
实施例77
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)苯磺酰胺
使用三乙胺(3当量)代替N,N-二异丙基乙胺。
收率:13％。
ES-MS[M+H]+:464.0；tR＝4.96min(方法B)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.59(s,1H),8.72(s,1H),8.11(m,3H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(m,3H),7.63(d,J＝6.4Hz,1H),7.35(d,J＝5.6Hz,1H),7.02(m,4H),3.34(m,1H),2.80(m,2H),2.66(m,2H),1.83(m,1H),1.60(m,1H)。
实施例78
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲基)苯磺酰胺
收率:24％。
ES-MS[M+H]+:477.8；tR＝5.08min(方法B)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.58(s,1H),8.72(s,1H),8.11(d,J＝5.6Hz,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,2H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(t,J＝6.0Hz,1H),7.35(d,J＝6.0Hz,1H),7.03(m,4H),2.71(m,4H),2.35(m,2H),1.84(m,2H),1.30(m,1H)。
实施例79
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-2-基)甲基)苯磺酰胺
收率:33％。
ES-MS[M+H]+:481.1；tR＝4.78min(方法E)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.57(s,1H),8.68(s,1H),8.07(m,3H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(m,4H),7.32(d,J＝5.6Hz,1H),6.80(m,4H),4.24(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),4.15(m,1H),3.92(m,1H),3.03(m,2H)。
实施例80
N-苄基-4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)苯磺酰胺
将苄基胺(20mg，0.19mmol，1当量)加入粗制的化合物4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)苯磺酰氯(100mg，1当量)在吡啶(5mL)中的溶液中，并将该反应混合物在室温搅拌3h。消耗原料后，如TLC监测，通过加入水(10mL)淬灭反应混合物，并用二氯甲烷萃取(2x)。将合并的有机萃取物用水(2x)洗涤，随后用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的化合物经快速柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷)，得到化合物N-苄基-4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)苯磺酰胺，为类白色固体(10mg)。
收率:13％。
ES-MS[M+1]+:424.2；tR＝1.88min(方法G)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.63(s,1H),8.75(s,1H),8.15(d,J＝5.6Hz,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(t,J＝6.4Hz,-NH),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.83-7.81(m,3H),7.38(d,J＝5.6Hz,1H),7.35-7.26(m,5H),4.0(d,J＝6.4Hz,2H)。
生物试验
根据本发明的化合物能够变构或竞争性地结合突变的β-半乳糖苷酶，从而稳定酶以防止变性，增强其催化活性，并促进GM1神经节苷脂底物积累的减少。
在GM1成纤维细胞中测量的β-半乳糖苷酶活性的增强
如下测定本发明化合物增强GM1成纤维细胞中突变的β-半乳糖苷酶活性水平的能力。
材料
对于GM1神经节苷脂错义突变(GM11473)纯合的成纤维细胞(对于GM1神经节苷脂错义突变纯合的犬成纤维细胞p.R60H等同于人p.R59H突变)购自Coriell Institute forMedical Research(Camden,NJ,USA)。
细胞培养和化合物处理
将成纤维细胞以4x104个细胞/孔接种于12孔细胞培养板的补充10％胎牛血清(FBS)、1％青霉素/链霉素(P/S)的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中(Thermo FisherScientific,Waltham,MA,USA)，并在37℃、5％CO2温育过夜以进行细胞附着。随后，将细胞在所需浓度的化合物不存在或存在下温育4天。温育后，用磷酸盐缓冲盐水(“PBS”)洗涤细胞两次，并使用胰蛋白酶-EDTA溶液(Sigma Aldrich,St.Louis,MO,USA)分离以制备细胞沉淀。将沉淀物在-80℃储存直至进行活性测定。
酶活性试验
通过使用4-甲基伞形酮-β-D-吡喃半乳糖苷底物(Sigma Aldrich,St.Louis,MO,USA)测量细胞裂解物中的β-半乳糖苷酶活性。简而言之，将裂解物重悬于200μL含有0.01％triton X-100裂解缓冲液的0.9％NaCl中以促进膜破裂。超声处理细胞混悬液，并离心以除去不溶物质。然后，在37℃将裂解物与4-MU-β-D-吡喃半乳糖苷在100mM柠檬酸盐缓冲液(pH＝4)和100mM NaCl中混合60分钟。加入100mM甘氨酸-NaOH缓冲液(pH＝10.7)终止反应。在GloMax Discover平板读数器(Promega,Madison,WI,USA)上测量释放的4-MU，激发波长为340nm，发射波长为460nm。使用Pierce BCA Protein Assay试剂盒(Thermo FisherScientific,Waltham,MA,USA)测定蛋白质定量。测量以4-MU标准曲线内插并通过蛋白质量标准化。与未处理的细胞相比，酶活性在处理的细胞中表达为X倍增加(X＝1代表无增强)。
本发明化合物在具有p.R60H犬GLB1突变的犬GM1成纤维细胞中产生β-半乳糖苷酶活性增加的能力(6至50μM浓度)表示如下：
-与未处理相比>2.5倍的增加显示为A。
-与未处理相比>1.7-2.5倍的增加显示为B。
-与未处理相比1.2-1.7倍的增加显示为C。
-D表示在该方法中与未处理细胞相比未检测到增加。
-ND表示“未测定”
还根据上述方案研究了本发明化合物在具有相关GM1错义突变的人成纤维细胞细胞系中增加β-半乳糖苷酶活性的能力。患者人细胞系获自不同机构(Katsumi Higaki博士，来自Tottori大学,Tottori,Japan和Coriell Institute for Medical Research,Camden,NJ,USA)。化合物在具有以下错义突变的细胞系中在12.5μM和50μM之间的浓度范围内显示出>1.5倍的活性(p.R59H/p.R59H；p.I51T/p.I51T；p.G190D/p.G190D；p.R201C/p.R201C；p.R457Q/p.R457Q；p.C127Y/p.W161G；p.R148S/p.R148S；和p.C127Y/p.W161G)。
用本发明化合物处理的培养的GM1成纤维细胞中GM1神经节苷脂积累的减少
测定本发明的示例性组合物以确定用所述示例性化合物处理GM1神经节苷脂沉积症细胞GM11473是否会降低β-半乳糖苷酶底物之一的GM1神经节苷脂的水平。β-半乳糖苷酶底物的积累是该疾病的原因。
实验方案
将GM11473成纤维细胞接种在12mm盖玻片上，并在来自牛脑的单唾液酸神经节苷脂GM1(Sigma Aldrich,St.Louis,MO,USA)存在下以0.1mg/mL的终浓度培养2天。随后，用本发明化合物处理细胞4天，并通过免疫荧光分析GM1神经节苷脂积累。简而言之，盖玻片上的细胞用4％PBS中的低聚甲醛固定10分钟，并在室温(RT)搅拌下用0.3％Triton X-100在PBS中渗透化15分钟，用带有0.5％牛血清白蛋白(“PBB”)的PBS中的10％血清封闭1小时，并与一抗抗神经节苷脂GM1抗体(Abcam,Cambridge,UK)在4℃下一起温育16小时。用在PBB中的Alexa488驴抗兔IgG(H+L)在室温检测结合的抗体1小时。HCS CellMask Deep RedStain和DAPI(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA,USA)分别用于定义细胞区域和细胞核。将样品用封固剂Prolong Gold antifade Reagent(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA,USA)固定在载玻片上，并使用Leica TCS SPE共聚焦激光显微镜获得荧光图像。使用Leica共聚焦软件测量荧光强度。对于神经节苷脂定量，使用宽场荧光显微镜拍摄用于长期实时成像显微镜Olympus ScanR的图像，并使用Fiji Life-line，2014年6月2日版本进行分析。
结果
图1A、1B、2A和2B显示，与在不存在本发明的化合物的情况下培养的细胞(如图1A和1B所示)相比，用本发明的化合物处理后(如图2A和2B所示)，GM11473成纤维细胞中GM1神经节苷脂含量降低。图1A和1B显示在相同样品组的两个单独的荧光图像中GM1神经节苷脂在GM11473未处理细胞中的积累(白色显示GM1神经节苷脂的积累)。图2A和2B显示在相同样品组的两个单独的荧光图像中用50μM的本发明化合物处理的GM11473细胞中GM1神经节苷脂积累的减少(白色显示GM1神经节苷脂的积累)。
本说明书中引用的所有出版物均通过引用并入本文。虽然已经参考特定实施方案描述了本公开，但是应当理解，在不脱离本公开的精神的情况下可以进行修改。这些修改旨在落入所附权利要求的范围内。

Claims (32)

1.式(I)的化合物或其盐或溶剂化物:
其中:
A1各自独立地选自氮和CH；且
A2和A3各自独立地选自氮、CH和C(R6)；其中
A1各自是CH，且A2和A3各自独立地选自CH和C(R6)，条件是A2和A3中只有一个是C(R6)；或
A2和A3中仅一个是C(R6)，且A1、A2和A3中不少于一个且不多于两个是氮；
R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、-CN、-ORb和-C1-4烷基，其中所述-C1-4烷基任选地被1、2或3个独立选择的卤素原子取代，条件是R1、R2和R3中至少一个不是氢；
R6是-B-NH-R7；
B是-CO-或-SO2-；
R4各自独立地选自卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基、-CN和羟基；
n的值选自0、1或2；
R5是氢或-C1-4烷基；
R7选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C1-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂环基；所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-N(Rb)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C1-9杂环基；所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地稠合于另一个(第二个)环，且
Rb各自独立地是氢、-C1-4烷基或-C3-10环烷基、(5-至10-元)-C1-9杂环基；所述烷基、环烷基或杂环基任选地被1、2或3个氟原子取代。
2.权利要求1的化合物或其盐或溶剂化物，所述化合物具有式(IA):
其中:
R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1中所定义，条件是R1、R2和R3中至少一个不是氢；
n是0或1，且
Y选自
其中R6如权利要求1中所定义。
3.权利要求1或2的化合物，其中R3选自卤素、-CN和-ORb。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3选自-Cl、-CN和-OCH3。
5.权利要求2-4中任一项的化合物，其中Y选自Y1和Y2。
6.权利要求2-4中任一项的化合物，其中Y选自Y3、Y4、Y5、Y6、Y7和Y8。
7.权利要求2-4中任一项的化合物，其中Y选自Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、Y14、Y15、Y16、Y17、Y18、Y19、Y20、Y21和Y22。
8.权利要求2-4和6中任一项的化合物，其中Y选自Y3和Y8。
9.权利要求2-4和6中任一项的化合物，其中Y选自Y4和Y6。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中B是-CO-。
11.权利要求1-9中任一项的化合物，其中B是-SO2-。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R7选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C1-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂环基，
其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-N(Rb)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选地被取代的-C6-10芳基、任选地被取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C1-9杂环基；所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基稠合于另一个(第二个)环。
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R7是-C1-4烷基，
其中所述烷基被1、2或3个各自独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-N(Rb)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选地被取代的-C6-10芳基、任选地被取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C1-9杂环基；所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地稠合于另一个(第二个)环。
14.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R7选自-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C1-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂环基，其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基稠合于另一个(第二个)环。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R7选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C1-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂环基。
16.权利要求1的化合物或其盐或溶剂化物，所述化合物选自:
3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)苯甲酰胺；
3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-吗啉代-2-(吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺；
3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)甲基)苯甲酰胺；
N-苄基-3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)苯甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)甲基)苯甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-(吡啶-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-(吡啶-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)甲基)吡啶甲酰胺；
N-苄基-4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(4-甲氧基苄基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(3-甲氧基苄基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)吡啶甲酰胺；
N-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基甲基)-4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂卓-7-基)甲基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)吡啶甲酰胺；
N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)乙基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(苯并二氢吡喃-6-基甲基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-2-基)甲基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶甲酰胺；
4-((7-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-(吡啶-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶甲酰胺；
N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)甲基)-4-((7-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺；
N-苄基-4-((7-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-(吡啶-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)甲基)吡啶甲酰胺；
N-苄基-5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(4-甲氧基苄基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(3-甲氧基苄基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)吡啶甲酰胺；
N-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基甲基)-5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂卓-7-基)甲基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)吡啶甲酰胺；
N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)乙基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(苯并二氢吡喃-6-基甲基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-2-基)甲基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶甲酰胺；
5-((7-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)吡啶甲酰胺；
N-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-5-((7-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺；
5-((7-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)-N-((1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氰基异喹啉-1-基)氨基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)吡啶甲酰胺；
5-((7-氰基异喹啉-1-基)氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶甲酰胺；
N-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基甲基)-5-((7-氰基异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺；
5-((5-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)吡啶甲酰胺；
5-((5-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)吡啶甲酰胺；
6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-(吡啶-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)烟酰胺；
6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)甲基)烟酰胺；
N-苄基-6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)烟酰胺；
6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(4-甲氧基苄基)烟酰胺；
6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(3-甲氧基苄基)烟酰胺；
6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)烟酰胺；
N-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基甲基)-6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)烟酰胺；
6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)烟酰胺；
6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂卓-7-基)甲基)烟酰胺；
N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)烟酰胺；
6-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(苯并二氢吡喃-6-基甲基)烟酰胺；
5-((7-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶甲酰胺；
3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-(吡啶-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯磺酰胺；
3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-吗啉代-2-(吡啶-2-基)乙基)苯磺酰胺；
3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)苯磺酰胺；
N-苄基-3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)苯磺酰胺；
3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)甲基)苯磺酰胺；
3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)苯磺酰胺；
3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲基)苯磺酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-吗啉代-2-(吡啶-2-基)乙基)苯磺酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)苯磺酰胺；
N-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基甲基)-3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)苯磺酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)甲基)苯磺酰胺；
N-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基甲基)-4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)苯磺酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)苯磺酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲基)苯磺酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-2-基)甲基)苯磺酰胺；和
N-苄基-4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)苯磺酰胺。
17.药物组合物，其包含权利要求1-16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
18.如权利要求1-16中任一项所定义的化合物，其用于预防或治疗与GLB1活性改变相关的病症。
19.根据权利要求18的化合物，其中与GLB1活性改变相关的病症选自GM1神经节苷脂沉积症和莫尔基奥综合征B型。
20.在患者中治疗或预防与GLB1活性改变相关的病症的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的如权利要求1-16中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
21.在患者中治疗GM1神经节苷脂沉积症或B型莫尔基奥综合征的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的如权利要求1-16中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
22.在有需要的患者中增加β-半乳糖苷酶活性的方法，其包括向患者施用有效量的如权利要求1-16中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
23.如权利要求1-16中任一项所定义的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗与GLB1活性改变相关的病症。
24.根据权利要求18的用途，其中与GLB1活性改变相关的病症选自GM1神经节苷脂沉积症和莫尔基奥综合征B型。
25.药物组合物，其包含如权利要求1-16中任一项所定义的化合物，用于预防或治疗与GLB1活性改变相关的病症。
26.根据权利要求25的药物组合物，其中与GLB1活性改变相关的病症选自GM1神经节苷脂沉积症和莫尔基奥综合征B型。
27.权利要求21的方法，其还包括向患者施用有效量的用于酶替代疗法的酶。
28.权利要求27的方法，其中是所述酶是β-半乳糖苷酶或其类似物。
29.权利要求21、27或28中任一项的方法，其还包括向患者施用小分子侣伴蛋白。
30.权利要求29的方法，其中所述小分子侣伴蛋白与酶竞争性结合。
31.权利要求29或30的方法，其中所述小分子侣伴蛋白选自亚氨基糖醇、亚氨基糖、氨基糖、硫代苯基糖苷、糖苷酶、硫酸酯酶、糖基转移酶、磷酸酶和肽酶抑制剂。
32.权利要求29-31中任一项的方法，其中所述小分子侣伴蛋白选自1-脱氧半乳野尻酶素(DGJ)、N-壬基脱氧野尻酶素(NN-DNJ)、N-丁基脱氧半乳野尻酶素(NB-DGJ)、半乳糖、氟亚氨基糖醇和表-异法戈明。
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