JP2014524464A - 抗マラリア療法のための置換2−アルキル−1−オキソ−n−フェニル−3−ヘテロアリール−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド - Google Patents
抗マラリア療法のための置換2−アルキル−1−オキソ−n−フェニル−3−ヘテロアリール−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】なし
Description
本明細書で使用する場合、有機化合物を含む化合物の命名法は、一般的な名称、命名のためのIUPAC、IUBMBまたはCASの推奨を用いて与えることができる。1つ以上の立体化学的特徴が存在する場合、立体化学的優先順位、E/Zの特定などを示すために、立体化学のためのCahn−Ingold−Prelog規則を使用することができる。当業者は、ある名称が与えられたら、命名規則を用いて化合物の構造を系統的に分類することによって、または、CHEMDRAW(商標)(Cambridgesoft Corporation、U.S.A.)のような市販のソフトウェアによって、化合物の構造を簡単に確認することができる。
ある実施形態では、1つ以上の「置換基」が結合することによって、基(例えば、アルキル)をさらに修飾してもよい(すなわち、置換アルキル)。所与の基の原子の数は、本明細書のどこかの箇所で矛盾することが示されていない限り、本発明では重要ではない。
一態様では、本発明は、下式の構造を有する化合物:
または、その医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または多形、およびその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態に関する。
および、その互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態に関する。
開示されている化合物は、本明細書に記載するような置換基を有していてもよい。
a. ArまたはAr 1 基
一態様では、ArまたはAr1は、2−チオフェニル、3−チオフェニル、5−シアノ−2−チオフェニル、2−フラニル、3−フラニル、イミダゾリル、4−イソオキサゾリル、4−ピラゾリル、N−メチル−4−ピラゾリル、5−チアゾリル、5−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、5−ピリミジニルおよび4−ピリダジニルから選択される単環ヘテロアリールから選択される。さらなる態様では、ArまたはAr1は、2−フラニル、3−フラニル、イミダゾリル、4−イソオキサゾリル、4−ピラゾリル、N−メチル−4−ピラゾリル、5−チアゾリル、5−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、5−ピリミジニルおよび4−ピリダジニルから選択される単環ヘテロアリールから選択される。さらなる態様では、Ar1は、非置換チオフェニルではない。さらなる態様では、Ar1は、5−シアノ−2−チオフェニル、3−ピリジニル、4−イソオキサゾリル、N−メチル−4−ピラゾリル、4−ピラゾリル、4−イソチアゾリル、5−チアゾリル、5−ピリミジニルおよび4−ピリダジニルから選択される。さらなる態様では、Ar1は、以下から選択される構造を有する。
一態様では、R1は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、シクロプロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチルおよびシクロブチルから選択され、これらは価数が許せば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシルおよびエトキシルから選択される0〜3個の基(例えば、0〜1個、0〜2個、0〜3個、1〜2個、1〜3個、または2〜3個の基)で置換される。さらなる態様では、R1は、イソプロピルではない。別のさらなる態様では、R1は、メチル、n−プロピル、i−プロピルおよびシクロプロピルから選択される。さらなる態様では、R1は、メチル、n−プロピル、i−プロピルおよびシクロプロピルから選択され、フルオロおよびメトキシルから選択される0〜3個の基で場合により置換される。さらなる態様では、R1は、フルオロおよびメトキシルから選択される0〜3個の基で置換される。さらなる態様では、R1は、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびメトキシメチルから選択される。さらなる態様では、R1は、イソプロピルまたはトリフルオロメチルである。さらなる態様では、R1は、以下から選択される構造を有する。
一態様では、R2は、水素、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される。さらなる実施形態では、R2は、水素、C1−C4アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される。
一態様では、R3は、水素、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される。さらなる実施形態では、R3は、水素、C1−C4アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される。さらなる態様では、R3は水素である。さらなる態様では、R3は、C1−C4アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される。さらなる態様では、R3は、水素、クロロおよびフルオロから選択される。さらなる実施形態では、R3は、H、OCH3およびFから選択される。さらなる実施形態では、R2はHであり、R3は、HおよびFから選択される。さらなる実施形態では、R2は、FまたはOCH3から選択され、R3は、Hおよびフルオロから選択される。さらなる態様では、R2およびR3は、両方とも水素である。別のさらなる態様では、R2およびR3は、両方ともフルオロである。
一態様では、Ar2は、下式の構造を有する。
一態様では、R4aおよびR4b、R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシル、C1−C4ハロアルコキシルおよびC1−C4ポリハロアルコキシルから選択される。さらなる態様では、R4a/R5aは水素である。さらなる態様では、R4a/R5aは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシル、C1−C4ハロアルコキシルおよびC1−C4ポリハロアルコキシルから選択される。さらなる態様では、R4a/R5aは、水素、フルオロおよびクロロから選択される。さらなる態様では、R4b/R5bは水素である。さらなる態様では、R4b/R5bは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシル、C1−C4ハロアルコキシルおよびC1−C4ポリハロアルコキシルから選択される。さらなる態様では、R4b/R5bは、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシルから選択される。
一態様では、R5/R6は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシル、C1−C4ハロアルコキシルおよびC1−C4ポリハロアルコキシルから選択される。さらなる態様では、R5は水素である。さらなる態様では、R5/R6は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシル、C1−C4ハロアルコキシルおよびC1−C4ポリハロアルコキシルから選択される。さらなる態様では、R5は、水素およびフルオロから選択される。さらなる実施形態では、R5/R6は、H、CN、F、ClおよびOCF3から選択される。
一態様では、化合物は、表Iに示される1つ以上の化合物、またはそのサブグループとして示すことができる。
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−7−フルオロ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−7−メトキシ−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−6−フルオロ−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
2−ブチル−N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−3−(5−シアノチオフェン−2−イル)−6−フルオロ−2−イソブチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
2−ブチル−N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−3−(5−シアノチオフェン−2−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−6−フルオロ−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−7−フルオロ−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−2−(2−メトキシエチル)−1−オキソ−3−(チオフェン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−7−フルオロ−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−(2−メトキシエチル)−1−オキソ−3−(チオフェン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−3−(イソチアゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−3−(5−シアノチオフェン−2−イル)−6−フルオロ−2−イソブチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;および
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル−6,7−ジフルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド。
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−7−メトキシ−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−6−フルオロ−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
2−ブチル−N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−6−フルオロ−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−7−フルオロ−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−3−(イソチアゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;および
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル−6,7−ジフルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド。
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−7−フルオロ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−7−メトキシ−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−6−フルオロ−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−6−フルオロ−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−7−フルオロ−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−7−フルオロ−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;および
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル−6,7−ジフルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド。
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;および
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド。
d−N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
d−N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;および
d−N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド。
種々の具体的な態様では、化合物は、Ar1が、5−シアノ−2−チオフェニル、3−ピリジニル、4−イソオキサゾリル、N−メチル−4−ピラゾリル、4−ピラゾリル、4−イソチアゾリル、5−チアゾリル、5−ピリミジニルおよび4−ピリダジニルから選択されるように選択することができる。種々の具体的な態様では、化合物は、R1がイソプロピルまたはトリフルオロメチルであるように選択することができる。種々の具体的な態様では、化合物は、R2が水素およびフルオロから選択されるように選択することができる。種々の具体的な態様では、化合物は、R3が水素、クロロおよびフルオロから選択されるように選択することができる。種々の具体的な態様では、化合物は、Ar2が、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、3−クロロ−5−シアノフェニル、3−シアノ−4−フルオロフェニル、3−シアノ−5−フルオロフェニル、3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニルおよび4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルから選択されるように選択することができる。
または、その医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または多形、およびその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態に関する。
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−7−フルオロ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド
2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−3−(5−シアノチオフェン−2−イル)−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−3−(5−シアノチオフェン−2−イル)−6−フルオロ−2−イソブチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−7−フルオロ−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−7−フルオロ−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−3−(イソチアゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−3−(5−シアノチオフェン−2−イル)−6−フルオロ−2−イソブチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;および
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル−6,7−ジフルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド。
本発明の化合物は、文献で知られているか、実験の章に例示され、当業者には明らかである他の標準的な操作に加え、以下のスキームに示すような反応を使用することによって調製することができる。本発明の化合物を作るために用いられる反応は、文献で知られているか、または当業者に知られている他の標準的な操作に加え、以下の反応スキームに示すような反応を使用することによって調製される。以下の実施例は、本発明をもっと完全に理解するように与えられており、単なる具体例であり、限定するものと解釈されるべきではない。
式2aのカルボン酸[ここで、Ar1が、3−ピリジニル、4−(1−メチルピラゾリル)および4−ピラゾリルから選択され;R1が、CF3、プロピル、シクロプロピルおよび(CH3)2CHから選択され;R2およびR3が、独立して、H、OCH3およびFから選択される]と、式3aのアリールアミン[ここで、R4a、R4bおよびR5が、独立して、H、CN、F、ClおよびOCF3から選択される]とを反応させる工程を含む、前記の方法を提供する。
1−オキソ−2−イソブチル−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸;
1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸;
1−オキソ−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸;
1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸;
1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸;
1−オキソ−2−(シクロプロピルメチル)−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸;
1−オキソ−2−(1−ブチル)−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸;
1−オキソ−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸;
1−オキソ−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸;
1−オキソ−2−イソブチル−3−(イソチアゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸;
1−オキソ−2−イソブチル−3−(ピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸;
1−オキソ−2−イソブチル−3−(5−シアノチオフェン−2−イル)−6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸;
1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸;
1−オキソ−2−シクロプロピルメチル−3−(5−シアノチオフェン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸;
1−オキソ−2−(1−ブチル)−3−(5−シアノチオフェン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸;および
2−イソブチル−7−メトキシ−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸。
一態様では、本発明は、開示されている化合物を含む医薬組成物に関する。すなわち、少なくとも1つの開示されている化合物、または開示されている方法および医薬的に許容される担体の少なくとも1つの生成物を治療に有効な量含む医薬組成物を提供することができる。
開示されている化合物は、種々の有用性を有し、式(I)および(II)の開示されている化合物を使用し、開示されている方法を行うことができることが想定されている。
本明細書に開示されている化合物は、マラリアを治療し、予防し、軽減し、制御し、またはリスクを下げるのに有用である。
一態様では、本発明は、治療に有効な量の下式の構造を有する少なくとも1つの化合物:
またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または多形、およびその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態を霊長類に投与する工程を含む、マラリアを治療する方法に関し、それによって、霊長類のマラリアを治療する。
一態様では、本発明は、予防に有効な量の本発明の少なくとも1つの化合物を、マラリアに罹患しているリスクがある霊長類に投与する工程を含む、マラリアを予防するための方法に関する。
一態様では、本発明は、細胞と、有効な量の本発明の少なくとも1つの化合物とを接触させる工程を含む、細胞の寄生虫感染を不活性化するための方法に関する。
一態様では、本発明は、マラリアを治療および/または予防するための医薬を製造するための方法に関する。
一態様では、本発明は、開示されている化合物または開示されている方法の生成物の使用に関する。さらなる態様では、使用は、マラリアを治療および/または予防するための医薬の製造に関する。
一態様では、本発明は、開示されている化合物または開示されている方法の生成物と、マラリアを予防することが知られている少なくとも1つの薬剤、マラリアを治療することが知られている少なくとも1つの薬剤、またはマラリアを治療するための指示のうち、1つ以上とを含むキットに関する。さらなる態様では、少なくとも1つの化合物または少なくとも1つの生成物と、少なくとも1つの薬剤とを一緒に配合する。さらなる態様では、少なくとも1つの化合物または少なくとも1つの生成物と、少なくとも1つの薬剤とを一緒に包装する。さらなる態様では、キットは、キニーネ、キナクリン、クロロキン、プリマキン、メフロキン、ドキシサイクリン、アトバコン、および塩酸プログアニルのうち、1つ以上をさらに含む。
また、マラリアを治療するための新規治療薬剤を探求する一部として、実験動物、例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスにおける薬物候補物質の効果を評価するためのイン・ビトロおよびイン・ビボでの試験システムの開発および標準化における薬理学的ツールとしての、開示されている化合物および生成物の使用も提供される。
以下の実施例は、本発明で特許請求される化合物、組成物、物品、デバイスおよび/または方法をどのようにして製造し、評価するかについての完全な開示および記載を当業者に提供するように記載され、本発明の純粋な例示を意図しており、本願発明者らが本発明と考える範囲を限定することを意図したものではない。数(例えば、量、温度など)について正確さを確保するために努力してきたが、ある程度の誤差および偏差を考慮すべきである。特に指示がない限り、部は重量部であり、温度は℃または周囲温度であり、圧力は大気圧または大気圧付近である。
反応スキーム1に概説するように、アルデヒド(1当量)およびアミン(1当量)のメタノール溶液に、触媒量の氷酢酸(数滴)を加え、内容物を25℃で撹拌した。4時間後、メタノールを減圧下で除去し、未精製アルジミン1aをさらに精製することなく次の工程で使用した。
反応スキーム1に概説するように、アルジミン1a(1当量)および無水ホモフタル酸(0.45g、2.80mmol、1当量)の酢酸(10mL)溶液を120℃で16時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc中で固化させ、酸2aを得た。ほとんどの場合に、酸を次の工程で直接使用したが、いくつかの酸は、さらなる精製が必要であった。収率は、一般的に55〜65%であった。
反応スキーム1に概説するように、2a(1当量)およびアミン(1.2当量)のジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン(2当量)を加えた。反応混合物を0℃まで冷却し、プロピルホスホン酸無水物(T3P)(2.5当量)を加えた。次いで、反応混合物を室温まで加温し、16時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、食塩水で連続して洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。次いで、溶媒を減圧下で除去し、未精製生成物を得て、石油エーテル中、30%〜60%の酢酸エチルを溶出液として用い、シリカゲルで精製し、純粋なIIJを収率35%〜40%で得た。
a. P.falciparum薬物感受性アッセイ(St.Jude、Pf3D7a)
Mallari,J.P.、Guiguemde,W.A.、Guy,R.K.、Antimalarial activity of thiosemicarbazones and purine derived nitriles.Bioorg Med Chem Lett 19(13)、3546(2009)にすでに記載されているように寄生生物を成長させた。EC50を決定するために、最終的に5μg/mlのゲンタマイシンを含むRPMI 1640(L−グルタミンおよびHEPES、Invitrogen)20μlを、液体分注器(Matrix Wellmate、Thermo Scientific)を用い、アッセイプレート(384ウェルの黒色ポリスチレンマイクロプレート、透明な底部、組織培養処理されたもの、Corning)のウェルごとに分注した。DMSO阻害剤ストック溶液をアッセイプレートにピンで移し(V&P Scientific)、バックグラウンド蛍光を、Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer)中、関連するチャネル(485nm/535nm、612nm/665nm)で測定した。次いで、同調培養させた培養懸濁物(1%リング体、10%ヘマトクリット)20μlをウェルごとに加え、それによって、最終的なヘマトクリットおよび寄生虫血をそれぞれ5%および1%にした。アッセイプレートを72時間インキュベートし、修正したプロトコルに基づき、寄生虫血症を決定した(Smilkstein,M.ら、Simple and inexpensive fluorescence-based technique for high-throughput antimalarial drug screening.Antimicrob Agents Chemother 48(5)、1803(2004))。簡単に言うと、混合したDNA染料のRPMI溶液(5X SYBR Green I、1μM YOYO−3、1%v/v Triton X−100、1mg/ml サポニン)5μlをウェルごとに加え、アッセイプレートを2000rpmで30秒間振とうし、暗室で4時間インキュベートし、次いで、すでに記載したように読み取る。
化合物を、384ウェルミニトラックディスペンサを用い、ウェルがポリ−D−リジンでコーティングされた384ウェル(PerkinElmer)に移した。アッセイ媒体25μlをウェルごとに加え、次いで、0.75%ヘマトクリット中の2%または3%の同調培養したリング状態の寄生生物(3D7またはDd2)20μlを加えた。最終的なアッセイパラメーターは、合計容積50μl、最終的なヘマトクリット0.3%、DMSO濃度0.4%であった。37℃、5%O2および5%CO2の加湿雰囲気中、プレートを72時間インキュベートした。プレートのインキュベートを室温で行った後、Biomek FX(Beckman Instruments)を用い、PBS30μlをすべてのウェルに加えた。次いで、上澄み60μlをアスピレーターでウェルから吸引し、0.001%サポニンおよび0.01% Triton X−100)を含むPBS中のDAPI染色バッファー(4’、6−ジアミジノ−2−フェニルインドール(Invitrogen)30μlを加えた。次いで、OPERA(商標)HTS共焦点画像化システム(Perkin Elmer)で画像化する前に、プレートを暗室中、RTで少なくとも5時間インキュベートした。次いで、PerkinElmer Acapellaスポット検出ソフトウェアを用い、得られたデジタル画像を分析し、染色された寄生生物について確立された基準を満たすスポットを決定し、計測した。DMSOおよび2μM Artemisinin対照データを用い、寄生生物の複製阻害率%を計算した。
Biomek FXロボット型液体ハンドリングデバイス(Beckman Instruments)を用いて化合物を移し、37℃、5%O2および5%CO2の加湿雰囲気中、96ウェル丸底プレート(Fisher)中で、合計アッセイ体積200μlに2%ヘマトクリットおよび0.8%寄生生物が存在する状態で72時間インキュベートし、インキュベートした後、上澄み170μlを捨て、150μlの1×PBSで細胞を洗浄した。再懸濁させた細胞15μlを、SYBR Green溶解バッファー(2×SYBR Green、pH7.5の20mM トリス塩基、20mM EDTA、0.008%w/vサポニン、0.08%w/v Triton X−100)15μlをすでに含む384ウェル平底の未滅菌プレート(Corning)に移した。プレートを15分間インキュベートし、次いで、LJL Biosystems Analyst AD 96−384分光光度計で読み取った。
Raji、HEK293、Hep G2およびBJ細胞株をAmerican Type Culture Collectionから購入し、推奨にしたがって培養した。白色ポリスチレン平底滅菌384ウェルの組織培養処理したプレート(Corning)に、指数関数的に成長するそれぞれの細胞1200、400、400、1000をウェルごとに播種し(25μl)、高湿度の5% CO2インキュベーター中、37℃で一晩インキュベートした。次の日に、DMSO阻害剤ストック溶液をアッセイプレートにピンで移した(V&P Scientific)。72時間インキュベートのためにプレートをインキュベーターに戻し、25μl Cell Titer Glo(Promega)を各ウェルに加える前に、室温で20分間かけて平衡状態にした。オービタルシェーカーで、プレートを500rpmで2分間振とうした。Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer)で、15分後の発光を読み取った。
T.brucei bruceiに慣れさせた培養物を、ペニシリン/ストレプトマイシン(50μg/ml、Invitrogen)、10%熱不活性化したFBS(Omega Scientific)および10%Serum Plus(JHR Biosciences)を追加したHMI−9培地(HyClone)中、37℃、5% CO2で密度が1×106細胞/mLになるまで成長させ、1×104細胞/mLまで希釈し、希釈した培養物100μLを、白色ポリカーボネート平底滅菌96ウェルの組織培養処理されたプレート(Greiner)の各ウェルに加え、200nLの疎水性コーティングされた溝付きピン(V&P Scientific)を用い、DMSO中の阻害剤1μlをピン移動によって加えた。プレートを37℃、5%CO2で48時間インキュベートし、次いで、50μl Cell Titer Glo(Promega)を各ウェルに加える前に、室温で30分間かけて平衡状態にした。オービタルシェーカーで、プレートを500rpmで2分間振とうした。Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer)で、8分後の発光を読み取った。
10,000U−2OSヒト宿主細胞/ウェルを384ウェルプレート中で24時間成長させ、次いで、試験化合物および5000の新しく収穫したRH株Tを導入した。最終容積が40μlでルシフェラーゼを発現するT.gondii寄生生物(Matrajt,M.ら、Amino-terminal control of transgenic protein expression levels in Toxoplasma gondii.Mol Biochem Parasitol 120(2)、285(2002))。感染後44時間で、DMNPEに入れられたルシフェラーゼ(Sigma−Aldrich、セントルイス、MO)を、最終濃度が10μMになるように各ウェルに加え、Analyst HT(Molecular Devices、サニーベール、CA)を用い、4時間後の発光を読み取った。
指数関数的に成長する段階(約2.0〜3.0×107寄生生物/ml)でLeishmania major promastigotesを収穫し、MAPC2バルクディスペンサー(Titertek、ハンツビル、AL)を用い、384ウェルのマイクロタイタープレートの各ウェルに播種した(5,000寄生生物/22μl)。試験化学物質および対照化学物質(3μl)を1種類の濃度(10μM)で最初にアッセイし、384ウェル分注ヘッドを取り付けたVelocity 11V−prep(Menlo Park、CA)液体ハンドリングシステムを用い、個々のマイクロタイタープレートウェルに加えた後、50gで1分間遠心分離処理した。陰性(ビヒクル)対照は、1%DMSOを含んでおり、陽性対照は、10%DMSOを含んでいた(最終ウェル濃度)。5% CO2存在下、28℃で44時間、アッセイプレートをインキュベートした。Alamar Blue reagent 5μlをそれぞれのアッセイプレートウェルに加え、5% CO2、28℃で4時間インキュベートした。Molecular Devices SpectraMax M5(サニーベール、CA)でデータを取った(励起A560;発光A590)。個々のアッセイプレートのZ−プライム(一次スクリーニング活性のため)を、賦形剤および陽性対照から計算し、計算したZ−プライムが>0.5のときのプレートからのデータのみを使用した。一次活性は、10μMでのシグナルの読みの≧50%阻害を示す化学物質であると定義された。その後のEC50決定のために、L.major promastigoteを、0〜25μMの20点の濃度範囲の化合物を用い、5% CO2存在下、28℃で44時間処理した。5μlのAlamarブルーを各ウェルに加え、28℃、5% CO2で4時間、プレートをインキュベートし、データを上述のように取った。
a. ヘム結晶化アッセイ
50μMのモノオレイル−グリセロール(Sigma)および50μMのウシヘミンクロリド(Sigma)を含む酢酸ナトリウム(pH4.8)100μl中、薬物をアッセイした。次に、携帯型プレートロッカーでプレートを5分間振とうし、37℃で4〜6時間インキュベートした。2%のドデシル硫酸ナトリウム(SDS)100μl、200mMの炭酸水素ナトリウム溶液、次いで、1M NaOH 20μlを連続して加えた後、HTS 7000 Plus 96ウェルプレートリーダー(PerkinElmer)中、プレートを読み取った。それぞれの測定のOD405値を、以下の式を用い、可溶性ヘムのnmol数に変換した。ヘム結晶のnmol数=OD405×20.338−1.6369/5。次いで、薬物存在下で生成したヘム結晶のnmol数を、ビヒクル対照ウェル3回の平均値から生成したヘム結晶のnmol数で割り算し、それぞれの薬物の相対的な阻害率%を決定した。それぞれの薬物について、3個ずつの実験を少なくとも2回繰り返した。
まず、Biomek FXロボット型液体ハンドリングデバイス(Beckman Instruments)を用い、384ウェルプレートフォーマットで化合物をアッセイした。交差検定したセットを、0.1、1.0および10μMの化合物濃度で、P.falciparumジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ(PfDHODH)阻害活性についてスクリーニングした。アッセイバッファー溶液(0.048ml)(100mM HEPES pH8.0、150mM NaCl、10%グリセロール、0.05%Triton X−100、20μM CoQ0、200μM L−ジヒドロオロト酸、120μM 2,6−ジクロロインドフェノール)を各ウェルに移し、その後、各化合物のためのストック溶液(100×DMSOストック0.5μl)に加えた。25×(2μl)酵素ストック溶液を加えることによって、アッセイを開始した(アッセイプレートで最終的に50nM)。アッセイを室温で20分間進め、次いで、10%ドデシル硫酸ナトリウム(5μl)を加えて反応を停止させた。プレートを3000rpm、室温で1分間回転させ、Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer)を用いて595nmで各ウェルの吸光度を測定した。ヒットをすでに記載されたプロトコールを用いてEC50を決定するために再アッセイした。(Phillipsら、Triazolopyrimidine-based dihydroorotate dehydrogenase inhibitors with potent and selective activity against the malaria parasite Plasmodium falciparum.J.Med.Chem.51(12)、3649(2008))。プレートアッセイについて記載されたのと同じバッファーおよび試薬(最終容積0.5ml)を用い、このアッセイをBeckman DU650分光光度計で行ったが、但し、酵素濃度が10nMであり、トリトンの濃度を0.1%まで上げ、終点アッセイの代わりに速度アッセイを用いた。
falcipain−2に対するEC50をすでに記載されているように決定した(henai,B.R.ら、Structure-activity relationships for inhibition of cysteine protease activity and development of Plasmodium falciparum by peptidyl vinyl sulfones.Antimicrob Agents Chemother 47(1)、154(2003))。簡単に言うと、等しい量(1nM)の組み換えPfFP−2を、100mM 酢酸ナトリウム(pH5.5)、10mM ジチオスレイトール中、異なる濃度の化合物(DMSO中)とともに室温で30分間インキュベートした後、基質であるベンゾオキシカルボニル−Leu−Arg−7−アミノ−4−メチル−クマリン(最終濃度、25μM)を加えた。Labsystems Fluoroskan II分光光度計で、室温で30分間、蛍光を連続的に監視した。GraphPad Prismソフトウェアを用い、酵素濃度に対する活性のプロットからEC50を決定した。
3D7配列のP.falciparumジヒドロ葉酸レダクターゼ(PfDHFR)をすでに報告されている方法にしたがって調製した(Hekmat-Nejad,M.およびRathod,P.K.、Plasmodium falciparum:kinetic interactions of WR99210 with pyrimethamine-sensitive and pyrimethamine-resistant dihydrofolate reductase.Exp.Parasitol.87(3)、222(1997);Sirawaraporn,W.ら、The dihydrofolate reductase domain of Plasmodium falciparum thymidylate synthase-dihydrofolate reductase.Gene synthesis,expression,and anti-folate-resistant mutants.J.Biol.Chem.268(29)、21637(1993))。すでに報告されているアッセイを修正したものを用い、DHFRの阻害を定量した(Mui,E.J.ら、Novel triazine JPC-2067-B inhibits Toxoplasma gondii in vitro and in vivo.PLoS Negl Trop Dis 2(3)、e190(2008))。標準的な酵素アッセイは、リン酸カリウムバッファーpH7.0(20mM)、EDTA(0.1mM)、グリセロール(10%v/v)、DTT(10mM)、NADPH(0.1mM)、ジヒドロ葉酸(0.1mM)、約10分で線形であるOD340の変化をもたらすのに十分な酵素(約0.02〜0.05/min)を含んでいた。Gen5ソフトウェアを含むBioTek Synergy 4で、Corning 3635プレート中、25℃ですべてのアッセイを行った。35秒間隔で10分間、OD340を記録し、1〜7分の点を用い、速度を決定した。1mMのDMSOストック溶液から、阻害剤溶液を製造した。500nmおよび5,000nMで、初期のスクリーニングを3個組で行った。それぞれの濃度について、4個組でIC50を決定した。Prism 5.03を用い、非線形フィッティング法を用い、異なる11濃度の阻害剤から曲線を作成した。
Srivastavaおよび共同研究者が記載したように、非近交系の雌CF−1からP.yoelii寄生生物を得た(Srivastava,I.K.、Rottenberg,H.,およびVaidya,A.B.、Atovaquone,a broad spectrum antiparasitic drug,collapses mitochondrial membrane potential in a malarial parasite.J.Biol.Chem.、272(7)、3961(1997))。
すでに報告されている方法(Painter,H.J.、Morrisey,J.M.、Mather,M.W.、およびVaidya,A.B.、Specific role of mitochondrial electron transport in blood-stage Plasmodium falciparum.Nature 446(7131)、88(2007))を使用し、化合物が、既知の抗マラリア化学療法によってアトバコンが機能するミトコンドリアの電子輸送機構を阻害するかどうかを調査した。P.falciparumの赤血球段階での電子輸送の主な機能は、ピリミジンの生合成に関与する重要な酵素であるジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ(DHOD)の共因子であるユビキノンの再生であると思われる。P.falciparum D10およびそのトランスジェニック株D10_yDHOD(酵母DHODで形質転換されたD10)で抗マラリア活性を測定した。D10_yDHOD株は、表現型を与え、それによって、ピリミジンの生合成経路は、ミトコンドリアの電子輸送と独立している。D10_yDHODにおいて活性が低い化合物は、ミトコンドリアの電子輸送または寄生生物DHODを標的にすると思われる。DHFR阻害剤であるプログアニルは、ミトコンドリアの膜電位を崩すことによって、1μMで電子輸送阻害剤と相乗的に作用する。したがって、電子輸送を標的とする化合物について、D10_yDHODにおいて抗マラリア活性が回復するだろう。その後の酵素阻害アッセイを利用し、化合物の標的を確認した。
Smilkstein,M.J.ら、A drug-selected Plasmodium falciparum lacking the need for conventional electron transport.Mol Biochem Parasitol 159(1)、64(2008)に本質的に記載されるように酵素アッセイを行った。簡単に言うと、Agilent Diode Array 8453分光光度計を用い、550〜542nmでシトクロムcの低下を監視した。キュベットは、最初、50μMの酸化されたシトクロムc(ウマの心臓、Sigma−Aldrich)、50μM デシルユビキノール、2mM KCN、100mM KCl、50mM Tricine(pH=8.0)を含んでいた。デシルユビキノールによるシトクロムcのバックグラウンド還元を補正した後、2mg/ml ドデシルマルトシドに溶解した40μgのミトコンドリアタンパク質を加えることによって、反応を開始させた。阻害剤が存在する状態および存在しない状態で、ミトコンドリアタンパク質を加えた後に、シトクロムc還元の初期速度を測定した。
簡単に言うと、いくつかのタンパク質は、代わりのバッファーで良好な溶融曲線を得ることがわかっていたが、化合物−タンパク質相互作用の初期スクリーニング(Crowther,G.J.ら、Buffer optimization of thermal melt assays of Plasmodium proteins for detection of small-molecule ligands.J.Biomol.Screen 14(6)、700(2009))を、化合物濃度25μMおよびタンパク質濃度100μg/mlで、標準的なバッファー(100mM HEPES、150mM NaCl、pH7.5)中、96ウェルプレート内で行った。この初期スクリーニングで、タンパク質の溶融温度(Tm)を2℃以上上げると思われる任意の化合物について、その後、濃度100、50、25、12.5、6.25、3.1、および1.6μMでのタンパク質の用量依存的な安定化を試験した。次いで、用量に依存してタンパク質のTmを上げる化学物質を確認されたヒット化合物とした。表IVは、この試験のタンパク質標的について、タンパク質の名称/機能およびPlasmoDB.org識別子を与える。37℃でのタンパク質−リガンド相互作用の解離定数(Kd)を表Vに示し、M.C.Loらの方法によって計算した(Krungkrai,J.、The multiple roles of the mitochondrion of the malarial parasite.Parasitology 129(Pt 5)、511(2004))が、D.Matulisら(Matulis,D.、Kranz,J.K.、Salemme,F.R.およびTodd,M.J.、Thermodynamic stability of carbonic anhydrase:measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor.Biochemistry 44(13)、5258(2005))によって示唆されるように、但し、タンパク質のアンフォールディングの熱容量の変化は、アミノ酸の長さから概算した(Robertson,A.D.およびMurphy,K.P.、Protein Structure and the Energetics of Protein Stability.Chem Rev 97(5)、1251(1997))。
μSOL Evolutionソフトウェア(pION Inc.、ウォバーン、MA)を用い、Biomek FX lab automation workstation(Beckman Coulter、Inc.、フラートン、CA)で溶解度アッセイを行った。詳細な方法を以下に記載する。化合物ストック10μlを1−プロパノール190μlに加え、リファレンスストックプレートを製造した。このリファレンスストックプレート5μlを1−プロパノール70μlおよびクエン酸リン酸緩衝化食塩水(等張性、pH3、5および7.4)75μlと混合してリファレンスプレートを製造し、リファレンスプレートのUVスペクトル(250nm〜500nm)を読み取った。96ウェル保存用プレート中、10mM試験化合物ストック6μlをバッファー600μlに加え、混合した。保存用プレートを密閉し、室温で18時間インキュベートした。次いで、96ウェルフィルタープレート(pION Inc.、ウォバーン、MA)によって懸濁物を濾過した。濾液75μlを1−プロパノール75μlと混合してサンプルプレートを製造し、サンプルプレートのUVスペクトルを読み取った。サンプルプレートとリファレンスプレートのUVスペクトルのAUC(曲線より下の面積)に基づき、μSOL Evolutionソフトウェアによって計算を行った。すべての化合物を3回ずつ試験した。
a. イン・ビボでのマウスの予備的安全性
6週齢のCD−1雌マウスに、1%メチルセルロースの懸濁物として化合物を投与した。動物に対し、10ml/kgの投与率で化合物を1回静脈ボーラス投与した。すべての場合において、初期の最大投薬量は500mg/kgであった。死亡率または重篤な有害な知見の出現に基づき、致死量ではない最大の投薬量が明確になるまで、投薬量を減らしていった。
実験用の6週齢のCD−1マウス(n=5匹のマウス/群)に対し、本発明の化合物の1% メチルセルロース懸濁物25mg/kgを1回静脈ボーラス投与した。尾の側面静脈の穿孔によって血液サンプル(25μl)を集め、脱イオン水0.1%サポニンと1:1で混合し、使用するまで−70℃で凍結保存した。タンパク質の沈降および液/液抽出の後、HPLCクロマトグラフ(Agilent HP1100 Series、Agilent Technologies、スペイン)を取り付けたAPI 4000質量分析計(Applied Biosystems Sciex、フォスターシティー、CA)で、選択したイオンを監視することによって、サンプルをLC/MS ESI条件でアッセイした。検量線と比較することによって定量を行った。WinNonlin(登録商標)Professional Version 5.0(Pharsight Corporation、Mountain View、CA)およびGraphPad Prism(登録商標)4.0(GraphPad Software)を用いたノンコンパートメント分析(NCA)方法によって、時間に対する血中濃度のデータを分析した。
8週齢の雌のCD1マウスのコホート(Harlan、Gannat、フランス)を、感染したドナーから得た6.4×106P.yoelii 17X寄生赤血球で静脈注射によって感染させ、n=5マウス/群のグループに無作為に分けた(0日)。感染させてから1時間後に開始し、12時間ごとに、本発明の化合物を水 1%−メチルセルロースの懸濁物として5、25、50および100mg/kgで腹腔内投与した。24時間ごとにクロロキンを生理食塩水溶液で1、2、および4mg/kgで経口投与し、これが効能の対照として含まれていた。すべての化合物および対照ビヒクルを20ml/kgの容積で経口投与した。感染後24時間ごとに、末梢血(2μl/マウス)で寄生虫血症を測定した。核酸染料YOYO−1(Jimenez-Diaz,M.B.ら、Improvement of detection specificity of Plasmodium-infected murine erythrocytes by flow cytometry using autofluorescence and YOYO-1.Cytometry Part A 67(1)、27(2005))を用いたフローサイトメトリーによって、感染した赤血球を検出した(検出限界0.01%)。効能を、ビヒクルで治療した対照に対する寄生虫血症の低下率として表した。
標準的な薬物動態パラメーターを決定するために、化合物のレベルを全血で評価する。末梢血サンプル(25μl)を異なる時間(化合物の最初の投与から0.25、0.5、1、3、6、8、10および23時間後)に採取し、サポニン溶液(0.1%水中)25μlと混合し、ドライアイスですぐに凍結させた。分析するまで、凍結したサンプルを分析するまで−80℃で保存する。ビヒクルで治療したマウスに同じ血液サンプリング法を行う。血液サンプルを標準的な液−液抽出条件下で処理する。定量のためにHPLC/MSMSによる分析を行う。このアッセイの定量の下限値(LLOQ)は、1ng/mlである。WinNonlin ver.5.2(Pharsight製)を用いたノンコンパートメント分析(NCA)によって、血中濃度対時間を分析し、曝露に関連する値(CmaxおよびAUC0−t)およびtmaxを概算する。
P.falciparum 3D7に対する化合物の治療効能を「4日間試験」で試験する。簡単に言うと、ヒト赤血球を移植した3匹のマウスの群を、マウス1匹あたり、20×106P.falciparumで感染した赤血球で感染させる。静脈内接種によって感染を行う。マウスを対応する実験群に無作為に割り当てる。感染から3日後に治療を開始し、6日後に終了する。それぞれのマウスについて、体重にしたがって毎日投与容積(20ml/Kg)を計算する。感染から3、4、5、6、および7日後に得た末梢血からのサンプル2μlで寄生虫血症を測定する。P.falciparum 3D70087/N9に対する治療効果の定性分析は、顕微鏡およびフローサイトメトリーによって評価される。末梢血サンプルをTER−119−Phycoerythrine(マウス赤血球のマーカー)およびSYTO−16(核酸染料)で染色し、フローサイトメーター(FACSCalibur、BD)によって得る。5日目および7日目(それぞれ治療を開始してから48時間後および96時間後)に採取したサンプルからのGiemsaで染色した血液標本の顕微鏡分析を100倍拡大で行う。
P.bergheiに対する本発明の化合物の治療効能を「4日間試験」で試験する。簡単に言うと、CD1マウスを、1.5×106 P.bergheiに感染した赤血球で感染させる。静脈内接種によって感染を行う。すべてのマウスを対応する投薬群に無作為に割り当てる。感染から3日後に治療を開始し、6日後に終了する。感染から3、4、5、6、および7日後に得た末梢血からのサンプルで寄生虫血症を測定する。P.bergheiに対する治療効果の定性分析は、顕微鏡およびフローサイトメトリーによって評価される。P.bergheiに感染したマウスから得た末梢血を固定したサンプルをYOYO−1(核酸染料)で染色する。次いで、すべてのサンプルをフローサイトメーター(FACSCalibur、BD)によって得る。5日目および7日目(それぞれ治療を開始してから48時間後および96時間後)に採取したサンプルからのGiemsaで染色した血液標本の顕微鏡分析を行い、100倍の倍率で観察する。
6週齢のCD−1雌マウスに、1%メチルセルロースの懸濁物として化合物を投与した。動物に対し、10ml/kgの投与率で化合物を1回静脈ボーラス投与した。すべての場合において、初期の最大投薬量は500mg/kgであった。死亡率または重篤な有害な知見の出現に基づき、致死量ではない最大の投薬量が明確になるまで、投薬量を減らしていった。
上のスキーム1に示す経路によって、具体的にはスキーム2および3で以下に記載するように、化合物(2)および(6)をラセミ体として調製した。エナンチオマーを調製し、単離し、抗マラリア活性をアッセイした。
2,2,2−トリフルオロエチルアミン塩酸塩(Sigma−Aldrich)(15.2g、113.2mmol)のアセトニトリル(36mL)の溶液に、3−ピラゾールカルボキサアルデヒド塩酸塩(Traydakovら、Synthetic Communications、2011、41、2430−2434に記載されるように調製することができた)(10g、75.75mmol)を加えた後、0℃でトリエチルアミン(31.5ml、226.4mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温まで加温し、室温(RT)で15時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をエチルエーテルに懸濁させ、濾過し、濃縮し、表題化合物12g(90%)を白色泡状物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.10−4.30(m,2H),7.70−8.32(m,2H),8.37(s,1H),13.22(br,1H)。13C NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 60.70(q,J=116Hz,*CH2CF3),120.0,126.0(q,J=1100Hz,CH2*CF3),131.2,138.9,160.4。MS(ESI,[M+H]+),178.4。
1a2(13.1g、74mmol)のアセトニトリル(260mL)溶液を−20℃まで冷却し、無水ホモフタル酸(Alfa Aesar)(10g、61.67mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を−20℃で40分撹拌し、この間に、黄色沈殿物が生成した。次いで、反応混合物を室温まで加温し、20分間撹拌し、次いで、加熱して15時間環流させた(82〜83℃)。反応物を室温まで冷却した後、白色固体を濾過し、n−ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させ、表題化合物(2a2)12.2g(58.4%)を白色固体として得た。mp>217℃、分解。1H NMR(400MHz,Methanol−d4)δ 3.84(m,1H),4.15(d,J=1.6Hz,1H),4.71(m,1H),5.53(d,J=1.6Hz,1H),7.28(s,1H),7.35(d,J=7.5Hz,1H),7.50(t,J=7.5Hz,1H),7.58(t,J=7.5Hz,1H),8.07(d,J=7.5Hz,1H)。13C NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 46.5(q,J=136Hz,CF3*CH2),51.0,56.1,117.0,119.4,125.0(q,J=1112Hz,CF3),127.8,128.3,128.4,129.8,132.0,133.0,135.1,165.28,172.24。MS(ESI,[M+H]+),340.0。
2a2(448mg、1.32mmol)および5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリル(Sigma−Aldrich)(269mg、1.98mmol)のアセトニトリル20mL溶液をオキシ塩化リン(0.136mL、1.45mmol)で処理し、加熱して3時間環流させた。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中、20−100%酢酸エチル)によって精製し、表題化合物420mg(70%)をオフホワイト色泡状物として得た。1H NMR(300MHz,Methanol−d4)δ 3.81(m,1H),4.27(s,1H),4.71(m,1H),5.27(s,1H),7.30−7.40(m,2H),7.43(m,1H),7.45−7.53(m,3H),7.54−7.60(m,1H),7.86(m,1H),7.95(m,1H)。13C NMR(500MHz,Methanol−d4)δ 45.7(q,J=150Hz,*CH2CF3),52.5,56.9,100.9,113.3,116.6,116.8,119.5,124.3,124.9(q,J=1114Hz,CH2*CF3),127.2,128.0,128.6,128.8,133.1,129.3,134.6,135.7,158.5,160.5,165.3,169.4。MS(ESI,[M+H]+),458.5。
2a2(2g、5.89mmol)のメタノール(30mL)溶液に、室温で濃硫酸0.25mLを加えた。次いで、反応混合物を加熱し、15時間環流させた(64〜65℃)。反応混合物を飽和炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した(100mL×3回)。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物1.75g(84%)をオフホワイト色泡状物として得た。2:1 ヘプタン:イソプロピルアルコールから再結晶化させ、白色固体を得た。m.p.=161〜162℃。1H NMR(300MHz,CDCl3−d6)δ 3.46(m,1H),3.94(d,J=1.8Hz,1H),4.81(m,1H),5.39(d,J=1.8Hz,1H),7.14−7.30(m,3H),7.42−7.58(m,2H),8.17(m,1H)。MS(ESI,[M+H]+),354.6。
2a2のラセミ体のメチルエステルに対し、250×30mm Chiarpac AD−Hカラムを用い、CO2中の30%MeOHの混合物を用いて流速100mL/分で溶出させ、分取型超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)による分離を行ない、2a2のメチルエステルのエナンチオマーを得た。エステルの加水分解(LiOH、MeOH、H2O)の後、上述の手順によって、それぞれの酸エナンチオマーを対応するアミドに変換し、2のエナンチオマーを得た。l−(N−(3−シアノ,4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド、[α]D=−154.3 c=1.0、MeOH(RT=18.5min、80−20ヘキサン中の0.1%DEA−EtOHで溶出させたOJ−H 250X4.6mmカラム)。d−N−(3−シアノ,4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド、[α]D=+151.6 c=1.0、MeOH(RT=25.5min)。
2,2,2−トリフルオロエチルアミン塩酸塩(3.98g、29.4mmol)のアセトニトリル(9mL)溶液に、3−ピリジンカルボキサアルデヒド(Sigma−Aldrich)(2.1g、19.6mmol)を加え、次いで、0℃でトリエチルアミン(4ml、29.43mmol)を加えた。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をエチルエーテルに取り、濾過し、濃縮し、表題化合物3.12g(84%)を白色泡状物として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 4.40(m,2H),7.52(m,1H),8.18(m,1H),8.61(s,1H),8.70(dd,J=1.8,4.8Hz,1H),8.92(d,J=1.8,1H)。MS(ESI,[M+H]+),189.5。
−20℃まで冷却した1a5(3.12g、16.5mmol)のアセトニトリル(58mL)の溶液に、無水ホモフタル酸(2.22g、13.75mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を−20℃で40分間撹拌し、この間に、黄色沈殿物が生成した。次いで、反応混合物を室温まで加温し、20分間撹拌し、次いで、加熱して15時間環流させた(82〜83℃)。室温まで冷却した後、白色固体を濾過し、n−ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させ、表題化合物(2a5)1.5g(31%)を得た。mp>217℃、分解。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 4.03(m,1H),4.29(s,1H),4.66(m,1H),5.59(s,1H),7.22−7.32(m,2H),7.40(m,1H),7.42−7.54(m,2H),7.98(dd,J=2,6.9Hz,1H),8.35(d,J=2Hz,1H),8.41(dd,J=2,4.8Hz,1H)。MS(ESI,[M+H]+),351.6。
化合物2a5(462mg、1.32mmol)および5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリル(269mg、1.98mmol)のアセトニトリル20mL溶液をオキシ塩化リン(0.136mL、1.45mmol)で処理し、次いで、3時間環流させた。反応混合物を冷却し、氷水でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製生成物は、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中、20−100%酢酸エチル)によって精製し、表題化合物543mg(88%)をオフホワイト色泡状物として得た。1H NMR(300MHz,Methanol−d4)δ 4.11(m,1H),4.19(s,1H),4.56(m,1H),5.55(s,1H),7.22(m,1H),7.30−7.40(m,2H),7.45−7.60(m,3H),7.84(m,1H),8.00(m,1H),8.13(m,1H),8.41(m,1H),8.46(m,1H)。MS(ESI,[M+H]+),469.6。
2a5(10g、0.0285mol)の乾燥メタノール(100ml)を撹拌した溶液に、0℃で濃硫酸(8.39g、0.0856mol)を滴下した。添加を終了した後、反応混合物をこの温度に1時間維持し、次いで、加熱して6時間環流させた。次いで、この反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られたスラリーを飽和炭酸水素ナトリウム溶液に懸濁させ、クロロホルムで抽出した(500mL×3回)。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固体として得た(8g、76.93%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6): δ 8.40(dd,J=1.36,4.68Hz,1H),8.34(d,J=2.20Hz,1H),7.98(dd,J=1.56,7.48Hz,1H),7.43−7.52(m,2H),7.39−7.41(m,1H),7.25−7.28(m,2H),5.58(s,1H),4.68−4.79(m,1H),4.48(s,1H),3.93−4.04(m,1H),3.66(s,3H)。LC−MS(APCI,[M+H]+),365.2。
2a5のラセミ体のメチルエステルに対し、250×30mm Chiarpac AD−Hカラムを用い、CO2中の30%MeOHの混合物を用いて流速100mL/分で溶出させ、分取型SFCクロマトグラフィーによる分離を行ない、2a5のメチルエステルの2つのエナンチオマーを得た。エステルの加水分解(LiOH、MeOH、H2O)の後、上述の手順によって、それぞれの酸エナンチオマーを対応するアミドに変換し、(6)のエナンチオマーを得た。l−N−(3−シアノ−4−フルオロ)−1−オキソ−3−ピリジン−3−イル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド、[α]D=−152.7 c=1.0、MeOH(RT=11.0min、80−20ヘキサン中の0.1%ジエチルアミン−EtOHで溶出させたOJ−H 250X4.6mmカラム)。d−N−(3−シアノ−4−フルオロ)−1−オキソ−3−ピリジン−3−イル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−4−カルボキサミド、[α]D=+145.8 c=1.0、MeOH(RT=14.8min)。
4aに記載するようにエナンチオマーの抗マラリア活性をアッセイし、以下の表VIに示す。
本発明の化合物を以下のようにイン・ビボで試験した。
上の方法6に記載するように本発明の化合物の代謝をアッセイし、結果を図1に示す。薬物動態パラメーターを、Guiguemdeら、2010、Nature 465、311−315に抗マラリア薬として記載されており、イン・ビトロでは強力であるが、肝臓代謝のイン・ビトロモデルでは低い溶解度と悪い安定性を示したリファレンス化合物(1247)のパラメーターと比較する。さらに、リファレンス化合物(1247)は、イン・ビボでピーク曝露量が低く、安定性およびすべての曝露量が悪い。これらのデータは、本発明の化合物が、イン・ビトロで合理的な効能を示すだけではなく、大きく改良された溶解度を有し(100倍)、イン・ビトロ肝臓代謝モデルでの安定性が大きく改良され(アッセイの検出限界まで安定である)、ピーク曝露量がかなり向上しており(100倍)、すべての曝露量がかなり向上しており(55〜77倍)、イン・ビボでの安定性がかなり向上している(1〜2倍)ことを示す。
上の方法6に記載するように本発明の化合物の抗マラリア活性をアッセイし、結果を図2Aおよび2Bに示す。比較のために、リファレンス化合物(1247)をアッセイし、完全に不活性であることがわかった。
Claims (24)
- マラリアの予防および/または治療で使用するための、下式の構造を有する化合物:
〔式中、Arは、2−チオフェニル、3−チオフェニル、2−フラニル、3−フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される単環ヘテロアリールであり、これらは価数が許せば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシルおよびエトキシルから選択される0〜3個の基で置換されており;R1は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、シクロプロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、およびシクロブチルから選択され、これらは価数が許せば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシル、およびエトキシルから選択される0〜3個の基で置換されており;R2およびR3は、独立して、水素、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され;R4は、水素、C1−C4アルキルまたは加水分解可能な残基であり;R5aおよびR5bは、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシル、C1−C4ハロアルコキシルおよびC1−C4ポリハロアルコキシルから選択され;R6は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシル、C1−C4ハロアルコキシルおよびC1−C4ポリハロアルコキシルから選択され;但し、Arが、非置換チオフェニルである場合、R1は、イソプロピルではない〕、
または、その医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または多形、およびその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態。 - R4が水素である、請求項1に記載の化合物。
- Arが、2−チオフェニル、3−チオフェニル、5−シアノ−2−チオフェニル、2−フラニル、3−フラニル、イミダゾリル、4−イソオキサゾリル、4−ピラゾリル、N−メチル−4−ピラゾリル、5−チアゾリル、5−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、5−ピリミジニルおよび4−ピリダジニルから選択される単環ヘテロアリールである、請求項1または2に記載の化合物。
- 下式の構造を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物:
〔式中、Ar1は、2−チオフェニル、3−チオフェニル、5−シアノ−2−チオフェニル、2−フラニル、3−フラニル、イミダゾリル、4−イソオキサゾリル、4−ピラゾリル、N−メチル−4−ピラゾリル、5−チアゾリル、5−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、5−ピリミジニルおよび4−ピリダジニルから選択される単環ヘテロアリールであり;R1は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、シクロプロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチルおよびシクロブチルから選択され、これらは価数が許せば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシル、およびエトキシルから選択される0〜3個の基で置換されており;R2およびR3は、独立して、水素、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され;αおよびβの標識で示されている炭素原子の環置換基は、トランス配置を有し、Ar2は、下式の構造を有し、
または、その医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または多形、およびその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態。 - Ar1が、3−ピリジニル、4−イソオキサゾリル、N−メチル−4−ピラゾリル、4−ピラゾリル、4−イソチアゾリル、5−チアゾリル、5−ピリミジニルおよび4−ピリダジニルから選択される、請求項4に記載の化合物。
- R1が、メチル、n−プロピル、i−プロピルおよびシクロプロピルから選択され、フルオロおよびメトキシルから選択される0〜3個の基で場合により置換される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がCF3および(CH3)2CHから選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR3が、独立して、水素、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR3が、独立して、H、H、OCH3およびFから選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R4a、R4bおよびR5が、独立して、H、CN、F、ClおよびOCF3から選択される、請求項4〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下の群から選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物:
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−7−フルオロ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−7−メトキシ−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−3−(5−シアノチオフェン−2−イル)−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−6−フルオロ−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
2−ブチル−N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−3−(5−シアノチオフェン−2−イル)−6−フルオロ−2−イソブチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
2−ブチル−N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−3−(5−シアノチオフェン−2−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−6−フルオロ−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−7−フルオロ−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−2−(2−メトキシエチル)−1−オキソ−3−(チオフェン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−7−フルオロ−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−(2−メトキシエチル)−1−オキソ−3−(チオフェン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−3−(イソチアゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−3−(5−シアノチオフェン−2−イル)−6−フルオロ−2−イソブチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;および
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル−6,7−ジフルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド。 - 光学回転の(+)の記号を有する右旋性の(d)−異性体である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 下式の構造を有する化合物:
または、その医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または多形、およびその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態。 - 以下の群からなる群から選択される、請求項13に記載の化合物:
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−7−フルオロ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−7−メトキシ−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−6−フルオロ−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
2−ブチル−N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−6−フルオロ−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−7−フルオロ−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−5−シアノフェニル)−7−フルオロ−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−3−(イソチアゾール−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−イソブチル−1−オキソ−3−(ピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;および
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル−6,7−ジフルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド。 - 医薬として使用するための請求項13または14に記載の化合物。
- 前記化合物が、請求項13または14の化合物である、マラリアの予防および/または治療に使用するための請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項13または14に記載の少なくとも1つの化合物と、その医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- Ar、Ar2、R1、R2、R3、R5a、R5bおよびR6が、請求項1〜17のいずれか一項に定義されるとおりである式(I)に記載の少なくとも1つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または多形、およびその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態を含み、さらに、少なくとも1つのさらなる抗マラリア薬を含む、医薬製剤。
- 前記さらなる抗マラリア薬が、アルテミシニンまたはアルテミシニン誘導体、クロロキン、メフロキン、キニーネ、アトバコン/プログアニル、ドキシサイクリン、ヒドロキシクロロキン、ピロナリジン、ルメファントリン、ピリメタミン−スルファドキシン、キナクリン、クロロキン、プリマキン、ドキシサイクリン、アトバコン、塩酸プログアニル、ピペラキン、フェロキン、タフェノキン、アルテロラン、スピロ[3H−インドール−3,1’−[1H]ピリド[3,4−b]インドール]−2(1H)−オン(CAS登録番号:1193314−23−6)、5,7’−ジクロロ−6’−フルオロ−2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−3’−メチル−,(1’R,3’S)−],硫黄、[4−[[2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]アミノ]フェニル]ペンタフルオロ−](CAS登録番号:1282041−94−4)、モルホリン、および4−[2−(4−cis−ジスピロ[シクロヘキサン−1,3’−[1,2,4]トリオキソラン−5’,2’’−トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン]−4−イルフェノキシ)エチル]−](CAS登録番号:1029939−86−3)から選択される、請求項18に記載の医薬組成物。
- Ar1が、3−ピリジニル、4−(1−メチルピラゾリル)および4−ピラゾリルから選択され;R1が、CF3、プロピル、シクロプロピルおよび(CH3)2CHから選択され;R2およびR3が、独立して、H、OCH3およびFから選択され;R5a、R5bおよびR6が、独立して、H、CN、F、ClおよびOCF3から選択される式(II)の化合物の調製方法であって、
式3aのアリールアミン[ここで、R4a、R4bおよびRが、独立して、H、CN、F、ClおよびOCF3から選択される]
とを反応させる工程を含む、調製方法。 - 以下の群から選択される、式2aの中間体[ここで、3−ピリジニル、4−(1−メチルピラゾリル)および4−ピラゾリルから選択され;R1が、CF3、プロピル、シクロプロピルおよび(CH3)2CHから選択され;R2およびR3が、独立して、H、OCH3およびFから選択され;R5a、R5bおよびR6が、独立して、H、CN、F、ClおよびOCF3から選択される]:
1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸;
1−オキソ−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸;
1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸;
1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸;
1−オキソ−2−(シクロプロピルメチル)−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸;
1−オキソ−2−(1−ブチル)−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸;
1−オキソ−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸;
1−オキソ−2−イソブチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸;
1−オキソ−2−イソブチル−3−(イソチアゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸;
1−オキソ−2−イソブチル−3−(ピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸;
1−オキソ−2−イソブチル−3−(5−シアノチオフェン−2−イル)−6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸;
1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸;
1−オキソ−2−シクロプロピルメチル−3−(5−シアノチオフェン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸;
1−オキソ−2−(1−ブチル)−3−(5−シアノチオフェン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸;および
2−イソブチル−7−メトキシ−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸。 - 治療に有効な量の式(I)または式(II)の構造を有し、式中、Ar、Ar1、R1、R2、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R5およびR6が、請求項1〜21のいずれか一項に記載される少なくとも1つの化合物を、マラリアを予防または治療することが必要な霊長類に投与する工程を含む、マラリアを予防または治療するための方法。
- 1つ以上のさらなる抗マラリア薬を投与することをさらに含む、請求項22に記載の方法。
- 有効な量の式(I)または式(II)の構造を有し、式中、Ar、Ar1、R1、R2、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R5およびR6が、請求項1〜23のいずれか一項に記載される少なくとも1つの化合物と、細胞とを接触させる工程を含む、細胞の寄生虫感染を不活性化するための方法。
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