TW201400464A - 新穎嘧啶化合物及含有此之醫藥 - Google Patents

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Kennosuke Matsuda
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Abstract

本發明係關於降低血中LDL之醫藥，其為含有作為有效成分的一般式(I)(R1為氫原子或以下式(II)(R3表示氫原子、C1-6烷基等，W1~W5表示CR4~CR8(R4~R8為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基等)，但這些中之0~2個可取代為氮原子)，R2為C1-6烷氧基、C1-6烷基硫C1-6烷氧基、C1-6烷基亞硫醯基C1-6烷氧基等)所示化合物的醫藥。□

Description

新穎嘧啶化合物及含有此之醫藥
本發明係關於含有將具有前體蛋白轉化酶枯草桿菌/kexin9型(PCSK9：Proprotein convertase subtilisin/kexin 9)mRNA之表現抑制作用等的嘧啶化合物作為有效成分之可降低血中LDL之醫藥。
近年來，隨著生活水準之提高，對高熱量、高膽固醇型飲食的變化、肥胖、運動不足、高齡化等所引起的脂質異常症(高脂血症)及這些造成的動脈硬化性疾病正急速增加中。低密度脂蛋白(LDL)膽固醇值及三酸甘油脂值對於心臟疾病之發症率成為正相關係由弗雷明漢．史達第之研究開始發現，且亦由多數疫學研究得到證實，因此降低脂質異常症及動脈硬化症之藥物治療係以降低LDL為重點(非專利文獻1)。
高LDL膽固醇血症雖成為心血管疾病之強力危險因子之一，但該治療方法隨著HMG-CoA還原酵素阻礙藥(他汀類藥物)之登場同時而飛躍地進步。然而，他汀類藥物雖可強力地降低LDL膽固醇，但僅能將心血管疾 病所引起的心臟意外事故、死亡率之降低到達約30%。藉由進一步降低LDL膽固醇，考慮到可降低心血管疾病所引起的死亡風險而減低，但他汀類藥物因會提高橫紋肌溶解症之風險，故有著無法投與高用量之問題。因此，期待與他汀類藥物之作用機制相異，且比他汀類藥物更強力，或與他汀類藥物併用時可具有強力LDL膽固醇降低作用之作用機制相異的藥劑之開發。
另一方面，前體蛋白轉化酶(PCs)係為哺乳類之絲胺酸蛋白酶家族的成員，被視為與細菌中之枯草桿菌或酵母中之kexin具有相同性。PCs之一的PCSK9(前體蛋白轉化酶枯草桿菌/kexin9型：Proprotein convertase subtilisin/kexin 9)係主要在肝臟表現且分泌於細胞外，在肝細胞膜表面上與LDL受體結合，促進LDL受體之細胞遷移。遷移至細胞內的LDL受體在細胞內器官接受分解。LDL受體為具有將含有膽固醇之脂蛋白自循環血液中輸送至肝臟的功能，故PCSK9蛋白之產生會阻礙對肝臟之LDL膽固醇的吸收，作為結果，會上升血中LDL膽固醇。實際上，具有對PCSK9基因之功能喪失變異的人類血中LDL膽固醇係維持在低水準(非專利文獻2)。另一方面，已有文獻指出PCSK9基因係為功能獲得型變異，具有該變異之人類血中LDL膽固醇水準為高，與常染色體優性高膽固醇血症相關(非專利文獻3)。又，動物水準中，欠缺肝臟之PCSK9的老鼠之LDL膽固醇顯示低值(非專利文獻4)。
由以上得知，藉由PCSK9蛋白之產生抑制等減低該量或阻礙PCSK9蛋白之功能係與LDL受體量之增加有關，接著考慮到與強力LDL膽固醇降低作用相連結。
由如此背景下，最近有關PCSK9蛋白之功能阻礙或產生抑制之研究正盛行者。例如使用抗體或反義寡核苷酸者，已有文獻揭示藉由PCSK9之單株抗體的PCSK9蛋白之功能阻礙或藉由RNA干涉之PCSK9蛋白的產生抑制等(非專利文獻5~7)。又，作為使用低分子化合物者，已有報告揭示黃連素可降低在HepG2細胞之PCSK9的mRNA與蛋白水準(非專利文獻8)或已有報告揭示膜聯蛋白A2活化劑之5-氮雜胞嘧啶可促進PCSK9蛋白與膜聯蛋白A2之結合，可LDL受體之分解(專利文獻1)。然而，低分子化合物之PCSK9蛋白功能阻礙劑或PCSK9蛋白產生抑制劑於前述文獻以外皆無報告。
專利文獻2~5中揭示，對於膽固醇酯轉送蛋白(CETP)顯示強阻礙活性，且具有持有強血中HDL膽固醇增加作用之二苄胺結構的嘧啶化合物，及揭示將該化合物作為有效成分含有之醫藥對高LDL血症之預防及/或治療上為有用，但該揭示內容為藉由該醫藥阻礙CETP而提高HDL，相對於LDL而提高HDL水準而預防及/或治療高LDL血症，並非揭示具有直接降低LDL之作用者。
又已揭示以下一般式(a)： 〔式中，Y表示可由烷基等取代之亞甲基等，A表示可被取代之雜環等，B表示可被取代之苯基，R1表示氫原子或可被取代之烷基，R2表示可被取代之烷基等〕所示嘧啶衍生物(專利文獻6)。然而，該文獻僅記載其所記載之化合物為以CETP阻礙活性為基準的作為動脈硬化性疾病、高脂血症、脂質異常症之預防或治療藥為有用者，有關PCSK9蛋白之阻礙或PCSK9蛋白之表現抑制則完全無記載亦無揭示。
又已揭示以下一般式(b)： 〔式中，X表示-N(Ra)-等，Ra表示C1-C10烷基等，L1及L2表示C1-C10伸烷基或鍵結等，L3表示C1-C10芳基等，R1、R2及R3表示氫、-ORc等，Rc表示C1-C10烷基等，R4表示氫等，R5表示C3-C10環烷基等〕所示嘧啶衍生物(專利文獻7)。然而，該文獻中僅記載該所記載之化合物為與CXCR3或CXCR4等趨化因子受體結合而可對於發炎疾病、免疫疾病等治療為有效，有關PCSK9蛋白之阻礙或 PCSK9蛋白之表現抑制則完全無記載亦無揭示。
進一步已揭示以下一般式(c)： 〔式中，R1表示C1-C4烷基，R2、R3及R4表示烷基或烷氧基等〕所示嘧啶衍生物(專利文獻8)。然而，該文獻中僅記載所記載之化合物僅為對流行性感冒之治療有效，有關PCSK9蛋白之阻礙或PCSK9蛋白之表現抑制則完全無記載亦無揭示。
又已揭示以下一般式(d)： 〔式中，R1表示C1-15烷基等，R2表示C1-15烷基、環烷基、苯基、芳烷基等，R3表示C1-6烷基、苯基、芳烷基等，R4表示C1-6烷基、苯基、芳烷基等，R5表示C1-6烷基、苯基、芳烷基等〕所示嘧啶衍生物(專利文獻9)。然而，該文獻中僅記載該所記載之化合物因阻礙白三烯之合成，故對肺病、過敏症、氣喘或發炎疾病等治療為有效，有關PCSK9蛋白之阻礙或PCSK9蛋白之表現抑制則完全無 記載亦無揭示。
PCs因會影響到癌細胞之增殖、運動、接著、侵襲，故作為癌治療之標的而受到注目(非專利文獻9)。其他已知PCs對與肥胖、糖尿病、動脈硬化症、阿爾茨海默氏病之關連或後天性免疫不全症候群(AIDS)或嚴重急性呼吸道症候群(SARS)等病毒感染症等疾病亦相關(非專利文獻10及11)。因此，具有PCSK9蛋白量之降低作用或功能阻礙作用之化合物亦可期待作為對於上述疾病之醫藥的有效成分利用。
[先行技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2009/143633號手冊
[專利文獻2]國際公開第2008/018529號手冊
[專利文獻3]國際公開第2008/111604號手冊
[專利文獻4]國際公開第2008/129951號手冊
[專利文獻5]特開2010-077116號公報
[專利文獻6]國際公開第2007/088996號手冊
[專利文獻7]國際公開第2006/138304號手冊
[專利文獻8]德國專利公告第1906958號公報
[專利文獻9]專利申請公開昭62-26276號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]日本臨床， 59卷增刊3， 高脂血症(下)， 381-386 (2001)
[非專利文獻2]N. Engl. J. Med. 354, 1264-1272 (2006)
[非專利文獻3]Nat. Genet. 34, 154-156 (2003)
[非專利文獻4]Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 102, 5374-5379 (2005)
[非專利文獻5]Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 106, 9820-9825 (2009)
[非專利文獻6]J. Lipid Res. 48, 763-767 (2007)
[非專利文獻7]Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105, 11915-11920 (2008)
[非專利文獻8]Atherosclerosis, 201(2), 266-73 (2008)
[非專利文獻9]Mol. Carcinogen., 44(3), 151-161 (2005)
[非專利文獻10]J. Mol. Med., 83, 842-843 (2005)
[非專利文獻11]J. Mol. Med., 83, 844-855 (2005)
本發明的課題為提供一種將具有抑制PCSK9mRNA之表現，降低PCSK9蛋白量，增加LDL受體量之作用的低分子化合物作為有效成分含有之可降低血 中LDL之醫藥。
本發明者們欲達到上述目的進行詳細研究結果，發現以下一般式(I)： (式中，R1表示氫原子或以下式(II)： (其中R3表示氫原子、C1-6烷基、鹵化C1-6烷基，或C3-8環烷基，W1、W2、W3、W4、W5表示各CR4、CR5、CR6、CR7、CR8，但這些中之0至2個氮原子可被取代，R4、R5、R6、R7、R8為各相同或相異表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵化C1-6烷氧基、羥基、C6-10芳基、氰基、硝基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞硫醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基磺醯 基胺基、鹵化C1-6烷基磺醯基胺基、C6-10芳基磺醯基胺基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、或N(R9)(R10)，或鄰接之彼此可一起形成可具有取代基之苯環或可具有取代基之含氮芳香族雜環，R9、及R10各相同或相異表示氫原子、C1-6烷基、可具有取代基之胺基C1-6烷基、可具有取代基之胺基甲醯基C1-6烷基、C2-6烯基、可具有取代基之C3-8環烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C6-10芳基、可具有取代基之C6-10芳基C1-6烷基，或表示C3-8環烷基，或R9、及R10可一起與鄰接之氮原子同時可形成可具有取代基之含氮飽和雜環)，R2表示氫原子、鹵素原子，或OR11，R11表示C1-6烷基、C1-6烷基硫C1-6烷基、C1-6烷基亞硫醯基C1-6烷基、C1-6烷基磺醯基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C6-10芳基硫C1-6烷基、C6-10芳基亞硫醯基C1-6烷基、C6-10芳基磺醯基C1-6烷基、或C6-10芳基氧基C1-6烷基)
所示化合物，或其鹽、或彼等之溶劑合物對PCSK9mRNA顯示優良表現抑制作用、PCSK9蛋白之產生抑制作用。PCSK9mRNA表現抑制作用、PCSK9蛋白之產生抑制作用會抑制LDL受體之分解，因此其為與降低血中LDL之作用連結者。本發明則依據此見解而完成。
即，本發明係為降低血中LDL之醫藥，提供前述一般式(I)所示化合物，或其鹽或含有將彼等作為溶劑 合物作為有效成分之醫藥。
該醫藥及醫藥組成物為藉由降低血中LDL膽固醇，可作為因高血中LDL膽固醇狀態所引起的疾病(例如高LDL血症、脂質異常症(高脂血症)、動脈硬化症、粥狀性動脈硬化症、末梢血管疾病、高膽固醇血症、家族性高膽固醇血症、心臟血管障礙、心絞痛、缺血、心肌缺血、血栓症、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術後再狹窄、高血壓等)之預防及/或治療的醫藥使用。
且，本發明為提供一種使用於製造因高血中LDL膽固醇狀態所引起的疾病之預防及/或治療的醫藥時的前述一般式(I)所示化合物，或其鹽或這些溶劑合物之使用；亦提供使用於高血中LDL膽固醇狀態所引起的疾病之預防及/或治療的前述一般式(I)所示化合物，或其鹽或這些溶劑合物者。
又，本發明為含有將前述一般式(I)所示化合物，或其鹽或這些溶劑合物作為有效成分之PCSK9mRNA表現抑制劑；又提供一種含有將前述一般式(I)所示化合物，或其鹽或這些溶劑合物作為有效成分之PCSK9產生抑制劑。提供一種使用於PCSK9mRNA表現抑制劑的製造上的前述一般式(I)所示化合物，或其鹽或這些溶劑合物；亦提供一種使用於PCSK9mRNA表現抑制之前述一般式(I)所示化合物，或其鹽或這些溶劑合物。
進一步本發明係以前述一般式(I)所示化合物，或其鹽或這些溶劑合物作為有效成分之PCSK9蛋白量 的降低劑；其為提供一種前述一般式(I)所示化合物，或其鹽或這些溶劑合物作為有效成分之PCSK9蛋白產生抑制劑；及將前述一般式(I)所示化合物，或其鹽或這些溶劑合物作為有效成分之LDL受體量的增加劑者。
又，本發明係為使用於製造PCSK9蛋白量之降低劑、PCSK9蛋白產生抑制劑或LDL受體量的增加劑時的前述一般式(I)所示化合物，或其鹽或這些溶劑合物的使用；及使用於PCSK9蛋白量之降低、PCSK9蛋白產生抑制或LDL受體量之增加的前述一般式(I)所示化合物，或其鹽或這些溶劑合物者。
且，本發明係提供以前述一般式(I)所示化合物，或其鹽或這些溶劑合物作為有效成分之與PCs相連的疾病(癌、肥胖、糖尿病、阿爾茨海默氏病或病毒感染症等)之預防及/或治療的醫藥者。
且，本發明為使用於製造與PCs相連的疾病之預防及/或治療的醫藥之前述一般式(I)所示化合物，或其鹽或這些溶劑合物之使用；及提供一種使用於與PCs相連的疾病之預防及/或治療的前述一般式(I)所示化合物，或其鹽或這些溶劑合物者。
進一步由其他觀點來看，本發明為提供將前述一般式(I)所示化合物，或這些鹽或這些溶劑合物作為有效成分之HMG-CoA還原酵素mRNA表現抑制劑；將前述一般式(I)所示化合物，或這些鹽或這些溶劑合物作為有效成分之HMG-CoA還原酵素產生抑制劑；及將前述一般式 (I)所示化合物，或這些鹽或這些溶劑合物作為有效成分之HMG-CoA還原酵素mRNA表現所引起的疾病(例如發炎、癌、阿爾茨海默氏病、骨質疏鬆症、前列腺增生症、糸球體疾病、寄生蟲感染、病毒感染、乾癬、黃斑變性等)之預防及/或治療的醫藥者。
又，本發明為提供一種使用於製造HMG-CoA還原酵素mRNA表現抑制劑、HMG-CoA還原酵素產生抑制劑或HMG-CoA還原酵素mRNA表現所引起的疾病之預防及/或治療的醫藥的前述一般式(I)所示化合物，或這些鹽或這些溶劑合物之使用；及提供使用於HMG-CoA還原酵素mRNA表現抑制劑、HMG-CoA還原酵素產生抑制劑，或HMG-CoA還原酵素mRNA表現所引起的疾病之預防及/或治療的醫藥之有效成分的前述一般式(I)所示化合物，或這些鹽或這些溶劑合物者。
又，本發明係為含有人類之哺乳類動物的活體內，抑制PCSK9mRNA的表現之方法，含有將前述一般式(I)所示化合物，或其鹽或這些溶劑合物之有效量投與於含有人類之哺乳類動物的步驟之方法；對於含有人類之哺乳類動物的活體內中，可降低PCSK9蛋白量之方法，其為含有將前述一般式(I)所示化合物，或其鹽或這些溶劑合物之有效量，投與於含有人類之哺乳類動物的步驟之方法；對於含有人類之哺乳類動物之活體內抑制PCSK9蛋白之產生的方法，其含有將前述一般式(I)所示化合物，或其鹽或這些溶劑合物之有效量投與於含有人類之哺乳類動物 的步驟之方法；對於含有人類之哺乳類動物的活體內，增加LDL受體量之方法，其為含有將前述一般式(I)所示化合物，或其鹽或這些溶劑合物之有效量投與於含有人類之哺乳類動物的步驟之方法；及降低含有人類之哺乳類動物的血中LDL之方法，其為含有將前述一般式(I)所示化合物，或其鹽或這些溶劑合物之有效量頭投與於含有人類之哺乳類動物的步驟之方法者。
又，本發明為提供一種對於含有人類之哺乳類動物的高血中LDL膽固醇狀態所引起的疾病之預防及/或治療方法，其為含有將前述一般式(I)所示化合物，或其鹽或這些溶劑合物之有效量投與於含有人類之哺乳類動物的步驟之方法者。
且，本發明係為與含有人類之哺乳類動物中之PCs相關連的疾病(癌、肥胖、糖尿病、阿爾茨海默氏病，或病毒感染症等)之預防及/或治療方法，其為含有將前述一般式(I)所示化合物，或其鹽或這些溶劑合物之有效量投與於含有人類之哺乳類動物的步驟之方法。
且，本發明為提供一種含有人類之哺乳類動物的活體內，抑制HMG-CoA還原酵素mRNA之表現的方法，其為含有將前述一般式(I)所示化合物，或這些鹽或這些溶劑合物之有效量投與於含有人類之哺乳類動物的步驟之方法；對於含有人類之哺乳類動物的活體內，抑制HMG-CoA還原酵素的產生之方法，其為含有將前述一般式(I)所示化合物，或這些鹽或這些溶劑合物之有效量投與 於含有人類之哺乳類動物的步驟之方法；及對於含有人類之哺乳類動物之HMG-CoA還原酵素mRNA表現所引起的疾病(例如發炎、癌、阿爾茨海默氏病、骨質疏鬆症、前列腺增生症、糸球體疾病、寄生蟲感染、病毒感染、乾癬、黃斑變性等)進行預防及/或治療之方法，其為含有將前述一般式(I)所示化合物，或這些鹽或這些溶劑合物之有效量投與於含有人類之哺乳類動物的步驟之方法者。
且由其他觀點來看，本發明為提供以下一般式(I)所示化合物，或其鹽或這些溶劑合物之新穎物質。
(式中，R1表示氫原子或以下式(II)： (其中R3表示氫原子、C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、或C3-8環烷基，W1、W2、W3、W4、W5表示各CR4、CR5、CR6、CR7、CR8，但，這些之中0至2個可由氮原子所取代，， R4、R5、R6、R7、R8為各相同或相異表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵化C1-6烷氧基、羥基、C6-10芳基、氰基、硝基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞硫醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、鹵化C1-6烷基磺醯基胺基、C6-10芳基磺醯基胺基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、或N(R9)(R10)，或鄰接彼此一起可形成可具有取代基之苯環或可具有取代基之含氮芳香族雜環，R9、及R10為各相同或相異表示氫原子、C1-6烷基、可具有取代基之胺基C1-6烷基、可具有取代基之胺基甲醯基C1-6烷基、C2-6烯基、可具有取代基之C3-8環烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C6-10芳基、可具有取代基之C6-10芳基C1-6烷基或C3-8環烷基，或R9、及R10可一起與鄰接之氮原子同時可形成可具有取代基之含氮飽和雜環)，R2表示氫原子、鹵素原子或OR11，R11表示C1-6烷基、C1-6烷基硫C1-6烷基、C1-6烷基亞硫醯基C1-6烷基、C1-6烷基磺醯基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C6-10芳基硫C1-6烷基、C6-10芳基亞硫醯基C1-6烷基、C6-10芳基磺醯基C1-6烷基或C6-10芳基氧基C1-6烷基，但，R11為C1-4烷基，W1、W2、W3、W4、W5為CR4、CR5、CR6、CR7、CR8時，除去R4、R5、R6、R7、R8為氫原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子、二乙基胺基 之化合物)，但，除去5-甲氧基嘧啶-2-胺、5-乙氧基嘧啶-2-胺、5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-({3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-(三氟甲基)苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯、N-(4-甲氧基苯甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{〔6-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基〕甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-({3-〔乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基〕-6-甲氧基嘧啶-2-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、及4-〔(2-{〔3,5-雙(三氟甲基)苯甲基〕胺基}嘧啶-5-基)氧基〕酪酸乙基。
且由其他觀點來看，本發明提供N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、 N-(環戊基甲基)-N-乙基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕喹啉-2-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-甲氧基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕喹啉-2-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-6-(三氟甲基)喹啉-2-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-甲基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕喹啉-2-胺、N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲基吡啶-3-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-乙基吡啶-3-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5,6-二甲基吡啶-3-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-({3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕吡嗪-2-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-甲氧基苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-3,5-二氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-甲基苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4-氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、 N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4-甲氧基苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4-(三氟甲基)苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-氯-6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-3-甲基苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4,5-二氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{4-氯-2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{4-溴-2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{5-溴-2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕-N-〔2-哌啶-5-(三氟甲基)苯甲基〕嘧啶-2-胺、5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕-N-〔2-嗎啉-5-(三氟甲基)苯甲基〕嘧啶-2-胺、N-〔2-(4-甲基哌啶)-5-(三氟甲基)苯甲基〕-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、 N-〔2-(cis-2,6-二甲基嗎啉)-5-(三氟甲基)苯甲基〕-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸、N-{2-〔雙(環丙基甲基)胺基〕-3,5-二氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、(S)-N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、(S)-N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-5-〔2-(甲基磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯、2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸、N-〔2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲基〕-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-〔3,5-雙(三氟甲基)苯甲基〕-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕-N-〔3-(三氟甲基)苯甲基〕嘧啶-2-胺、5-〔2-(苯硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、 5-(2-苯氧基乙氧基)嘧啶-2-胺、2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(苯硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯、2-〔trans-4-({乙基〔2-({〔5-(2-苯氧基乙氧基)嘧啶-2-基〕胺基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基〕胺基}甲基)環己基〕乙酸乙酯、2-〔trans-4-({乙基〔2-{〔(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-4-(三氟甲基)苯基〕胺基}甲基)環己基〕乙酸乙酯、2-〔trans-4-({〔2-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-4-(三氟甲基)苯基〕(乙基)胺基}甲基)環己基〕乙酸乙酯、2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸苯甲酯、N-{2-〔乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基〕-5-(三氟甲基)苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-〔2-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲基〕-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、2-(trans-4-{〔(4-甲氧基苯甲基){2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基〕甲基}環己基)乙酸乙酯、2-{trans-4-〔({2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶- 2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯、2-(trans-4-{〔{2-氯-6-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基〕甲基}環己基)乙酸乙酯、N-{2-氯-6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-(三氟甲基)苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-3-氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-苯甲基-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕喹喔啉-2-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-5-{〔(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基亞硫醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲 基磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N-〔(1,3-二甲基-6-哌啶-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基)甲基〕-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N-〔(1,3-二甲基-6-嗎啉-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基)甲基〕-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N,N-雙(環丙基甲基)-5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N-苯甲基-5-{〔(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,1,3-三甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、5-{〔(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N,1,3-四甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N,N-二乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N,N-二乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基亞硫醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N,N-二乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N,1,3-四甲 基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、2-(trans-4-{〔{1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基}(乙基)胺基〕甲基}環己基)乙酸乙酯、2-(trans-4-{〔{1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基}(乙基)胺基〕甲基}環己基)乙酸、N-{〔1,3-二甲基-6-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺、5-甲氧基-N-〔(6-甲氧基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基)甲基〕嘧啶-2-胺、4-〔(2-胺基嘧啶-5-基)氧基〕酪酸乙基、4-({2-〔({6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基}甲基)胺基〕嘧啶-5-基}氧基)酪酸乙基、4-({2-〔({6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基}甲基)胺基〕嘧啶-5-基}氧基)酪酸、3-〔(5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基)(甲基)胺基〕丙酸甲酯、3-〔(5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基)(甲基)胺基〕丙酸、4-〔(2-{〔3,5-雙(三氟甲基)苯甲基〕胺基}嘧啶-5-基) 氧基〕酪酸、N-{〔2-(二乙基胺基)吡啶-3-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N-〔2-(二乙基胺基)苯甲基〕-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N-{〔6-(二甲基胺基)吡啶-3-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺、3-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N-二乙基喹啉-2-胺、3-〔(5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基)(乙基)胺基〕丙酸甲酯、N-{〔2-(二乙基胺基)吡啶-4-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺、5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-N,N-二丙基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N,N-二丁基-5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、3-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N-二乙基-6-甲基喹啉-2-胺、N-〔2-(二乙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲基〕-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N-{〔2-(二乙基胺基)-5-苯基吡啶-3-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N-{〔5-溴-2-(二乙基胺基)吡啶-3-基〕甲基}-5-乙氧 基嘧啶-2-胺、N-〔2-氯-6-(二乙基胺基)苯甲基〕-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N,N-二乙基-1,3-二甲基-5-〔(嘧啶-2-基胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、5-{〔(5-氯嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、以及彼等鹽、及彼等溶劑合物之新穎物質。
本發明的前述一般式(I)所示化合物，或其鹽或這些溶劑合物如後述實施例所具體揭示，對PCSK9mRNA顯示強表現抑制作用，顯示PCSK9蛋白之產生抑制，可適用作為以PCSK9蛋白之產生為準的疾病的預防及/或治療劑之有效成分，特別可適用於降低血中LDL之醫藥的有效成分。
[實施發明之形態]
本說明書中作為「C1-6烷基」、「C1-4烷基」、「鹵化C1-6烷基」、「C1-6烷氧基」、「鹵化C1-6烷氧基」、「C1-6烷硫基」、「C1-6烷基亞硫醯基」、「C1-6烷基磺醯基」、「C1-6烷基磺醯基胺基」、「鹵化C1-6烷基磺醯基胺基」、「C1-6烷基羰基」、「C1-6烷氧基羰基」、「C3-8環烷基C1-6烷基」、「C1-6烷氧基羰基C1-6烷 基」、「C6-10芳基C1-6烷基」、「C1-6烷基硫C1-6烷基」、「C1-6烷基亞硫醯基C1-6烷基」、「C1-6烷基磺醯基C1-6烷基」、「C1-6烷氧基羰基烷基」「羧基C1-6烷基」「C6-10芳基硫C1-6烷基」、「C6-10芳基亞硫醯基C1-6烷基」、「C6-10芳基磺醯基C1-6烷基」、「C6-10芳基氧基C1-6烷基」基中之「烷基」部，可舉出直鏈，或支鏈的烷基。作為「C1-6烷基」，例如具體可舉出甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、n-己基、異己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基等，作為「C1-4烷基」，例如可具體可舉出甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基等。
對於本說明書的「C2-6烯基」表示在烷基鏈上的任一處以上具有碳-碳雙鍵的碳數2~6之直鏈，或支鏈的烯基的意思。作為「C2-6烯基」，例如可具體可舉出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、丁-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-3-烯-2-基、戊-1-烯-1-基、戊-4-烯-1-基、戊-1-烯-2-基、戊-4-烯-2-基、3-甲基-丁-1-烯-1-基、己-1-烯-1-基、己-5-烯-1-基等。
本說明書中，作為「C1-6烷硫基」、「C1-6烷基硫C1-6烷基」基中之「C1-6烷硫基」部，例如可舉出甲 基硫基、乙硫基、n-丙硫基、異丙硫基、n-丁硫基、異丁硫基、sec-丁硫基、tert-丁硫基、n-戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、2-甲基丁硫基、1-乙基丙硫基、n-己硫基、異己硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、1-甲基戊硫基、3,3-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、1,1-二甲基丁硫基、1,2-二甲基丁硫基、1,3-二甲基丁硫基、2,3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基等。
本說明書中，作為「C1-6烷基亞硫醯基」、「C1-6烷基亞硫醯基C1-6烷基」基中之「C1-6烷基亞硫醯基」部，例如可舉出甲基亞硫醯基、乙基亞硫醯基、n-丙基亞硫醯基、異丙基亞硫醯基、n-丁基亞硫醯基、異丁基亞硫醯基、sec-丁基亞硫醯基、tert-丁基亞硫醯基、n-戊基亞硫醯基、異戊基亞硫醯基、新戊基亞硫醯基、2-甲基丁基亞硫醯基、1-乙基丙基亞硫醯基、n-己基亞硫醯基、異己基亞硫醯基、3-甲基戊基亞硫醯基、2-甲基戊基亞硫醯基、1-甲基戊基亞硫醯基、3,3-二甲基丁基亞硫醯基、2,2-二甲基丁基亞硫醯基、1,1-二甲基丁基亞硫醯基、1,2-二甲基丁基亞硫醯基、1,3-二甲基丁基亞硫醯基、2,3-二甲基丁基亞硫醯基、1-乙基丁基亞硫醯基、2-乙基丁基亞硫醯基等。
本說明書中，作為「C1-6烷基磺醯基」、「C1-6烷基磺醯基胺基」、「鹵化C1-6烷基磺醯基胺基」、「C1-6烷基磺醯基C1-6烷基」中之「C1-6烷基磺醯基」部，例如可舉出甲基磺醯基、乙基磺醯基、n-丙基磺醯基、 異丙基磺醯基、n-丁基磺醯基、異丁基磺醯基、sec-丁基磺醯基、tert-丁基磺醯基、n-戊基磺醯基、異戊基磺醯基、新戊基磺醯基、2-甲基丁基磺醯基、1-乙基丙基磺醯基、n-己基磺醯基、異己基磺醯基、3-甲基戊基磺醯基、2-甲基戊基磺醯基、1-甲基戊基磺醯基、3,3-二甲基丁基磺醯基、2,2-二甲基丁基磺醯基、1,1-二甲基丁基磺醯基、1,2-二甲基丁基磺醯基、1,3-二甲基丁基磺醯基、2,3-二甲基丁基磺醯基、1-乙基丁基磺醯基、2-乙基丁基磺醯基等。
本說明書中所謂「鹵素原子」，可舉出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本說明書中，所謂「鹵化烷基」可舉出經化學上可被接受的個數之鹵素原子(氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)進行取代的直鏈，或支鏈之烷基。因此，作為「鹵化C1-6烷基」，例如可舉出氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基等。因此，作為「鹵化C1-6烷氧基」，例如可舉出氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、碘甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等。
本說明書中，作為「C1-6烷氧基」、「鹵化C1-6烷氧基」「C1-6烷氧基羰基」基中之「C1-6烷氧基」部，例如可舉出甲氧基、乙氧基、n-丙基氧基、異丙基氧基、n-丁基氧基、異丁基氧基、sec-丁基氧基、tert-丁基氧基、n-戊基氧基、異戊基氧基、新戊基氧基、2-甲基丁 基氧基、1-乙基丙基氧基、n-己基氧基、異己基氧基、3-甲基戊基氧基、2-甲基戊基氧基、1-甲基戊基氧基、3,3-二甲基丁基氧基、2,2-二甲基丁基氧基、1,1-二甲基丁基氧基、1,2-二甲基丁基氧基、1,3-二甲基丁基氧基、2,3-二甲基丁基氧基、1-乙基丁基氧基、2-乙基丁基氧基等。
本說明書中，作為「C6-10芳基磺醯基胺基」、「C6-10芳基」、「C6-10芳基C1-6烷基」、「C6-10芳基硫C1-6烷基」、「C6-10芳基亞硫醯基C1-6烷基」、「C6-10芳基磺醯基C1-6烷基」、「C6-10芳基氧基C1-6烷基」基中之「C6-10芳基」部，例如可舉出苯基、薁基、萘基等。
本說明書中，作為「C3-8環烷基C1-6烷基」、「C3-8環烷基」基中之「C3-8環烷基」部為碳數3至8個，較佳為5至7個飽和環烷基，例如可舉出環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基等。
作為本說明書中之「含氮飽和雜環」，其為至少包含1個氮原子之飽和單環之5至7員的雜環，例如可舉出吡咯烷、咪唑啶、吡唑烷、噁唑烷、噻唑烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、2-氧代吡咯烷、2-氧代哌啶、4-氧代哌啶或2,6-二氧代哌啶環等。
本說明書中，作為「含氮芳香族雜環」為至少包含1個氮原子之芳香族的單環之5至6員的雜環，例如可舉出吡咯、咪唑、吡唑、三唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻唑、異噻唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪環等。
作為一般式(II)中，R3中之C1-6烷基，以C1-4 烷基為佳，以甲基為較佳。
W1、W2、W3、W4、W5雖各表示CR4、CR5、CR6、CR7、CR8，但CR4、CR5、CR6、CR7、CR8中之0至2個氮原子可被取代。
作為一般式(II)中，R4、R5、R6、R7、R8中之C1-6烷基，以C1-4烷基為佳，以甲基、乙基為較佳。
作為一般式(II)中，R4、R5、R6、R7、R8中之鹵化C1-6烷基，以鹵化C1-4烷基為佳，以三氟甲基為較佳。
作為一般式(II)中，R4、R5、R6、R7、R8中之C1-6烷氧基，以C1-4烷氧基為佳，以甲氧基為較佳。
作為一般式(II)中，R4、R5、R6、R7、R8中之鹵素原子，以氟、氯、溴原子為佳。
作為一般式(II)中，R4、R5、R6、R7、R8中之C6-10芳基，以苯基為佳。
作為一般式(II)中，R4、R5、R6、R7、R8中「鄰接彼此一起可形成可具有取代基之苯環或可具有取代基之含氮芳香族雜環」中之含氮芳香族雜環，以吡唑環為佳。作為「鄰接彼此一起可形成可具有取代基之苯環或可具有取代基之含氮芳香族雜環」中之取代基，以C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵化C1-6烷基為佳，以甲基、甲氧基、三氟甲基為較佳。
作為一般式(II)中，R4、R5、R6、R7、R8中之NR9R10中之C1-6烷基，以C1-4烷基為佳，以甲基、乙基 、n-丙基、n-丁基為較佳。
作為一般式(II)中，R4、R5、R6、R7、R8中之NR9R10中之C2-6烯基，以C2-4烯基為佳，以烯丙基為較佳。
作為一般式(II)中，R4、R5、R6、R7、R8中之N(R9)(R10)中之「可具有取代基之C3-8環烷基C1-6烷基」中之C3-8環烷基C1-6烷基，以C3-6環烷基C1-4烷基為佳，以環己基甲基、環戊基甲基、環丙基甲基為較佳。作為「可具有取代基之C3-8環烷基C1-6烷基」中之取代基，以甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、苯甲基氧基羰基甲基、羧基甲基為佳。
作為一般式(II)中，R4、R5、R6、R7、R8中之NR9R10中之C1-6烷氧基羰基C1-6烷基，以甲氧基羰基乙基為佳。
作為一般式(II)中，R4、R5、R6、R7、R8中之NR9R10中之羧基C1-6烷基，以羧基乙基為佳。
作為一般式(II)中，R4、R5、R6、R7、R8中之N(R9)(R10)中之C6-10芳基，以苯基為佳。
作為一般式(II)中，R4、R5、R6、R7、R8中之N(R9)(R10)中之「可具有取代基之C6-10芳基C1-6烷基」中之C6-10芳基C1-6烷基，以苯基C1-4烷基為佳，以苯甲基為較佳。作為「可具有取代基之C6-10芳基C1-6烷基」中之取代基，以甲氧基為佳。
作為一般式(II)中，R4、R5、R6、R7、R8中之 N(R9)(R10)中之「R9、及R10一起與鄰接之氮原子同時可形成可具有取代基之含氮飽和雜環」中之含氮飽和雜環，以嗎啉、哌啶、吡咯烷為佳。作為「R9、及R10一起與鄰接之氮原子同時可形成可具有取代基之含氮飽和雜環」中之取代基，以甲基為佳。
作為一般式(I)中，R2中之鹵素原子，以氯原子為佳。
作為一般式(I)中，R2中之OR11中之C1-6烷基，以C1-4烷基為佳，以甲基、乙基為較佳。
作為一般式(I)中，R2中之OR11中之C1-6烷基硫C1-6烷基，以C1-4烷基硫C1-4烷基為佳，以甲基硫基乙基為較佳。
作為一般式(I)中，R2中之OR11中之C1-6烷基亞硫醯基C1-6烷基，以C1-4烷基亞硫醯基C1-4烷基為佳，以甲基亞硫醯基乙基為較佳。
作為一般式(I)中，R2中之OR11中之C1-6烷基磺醯基C1-6烷基，以C1-4烷基磺醯基C1-4烷基為佳，以甲基磺醯基乙基為較佳。
作為一般式(I)中，R2中之OR11中之C1-6烷氧基羰基C1-6烷基，以C1-4烷氧基羰基C1-4烷基為佳，以乙氧基羰基丙基為較佳。
作為一般式(I)中，R2中之OR11中之羧基羰基C1-6烷基，以羧基丙基為佳。
作為一般式(I)中，R2中之OR11中之C6-10芳 基硫C1-6烷基，以苯基硫C1-6烷基為佳，以苯基硫C1-4烷基為較佳，以苯硫基乙基為更佳。
作為一般式(I)中，R2中之OR11中之C6-10芳基磺醯基C1-6烷基，以苯基磺醯基C1-6烷基為佳，以苯基磺醯基C1-4烷基為較佳，以苯基磺醯基乙基為更佳。
作為一般式(I)中，R2中之OR11中之C6-10芳基氧基C1-6烷基，以苯氧基C1-6烷基為佳，以苯氧基C1-4烷基為較佳，苯氧基乙基為更佳。
作為本發明中之化合物，或其鹽或這些溶劑合物，可舉出選自5-甲氧基嘧啶-2-胺、5-乙氧基嘧啶-2-胺、5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-({3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕喹啉-2-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-甲氧基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕喹啉-2-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-6-(三氟甲基)喹啉-2-胺、 N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-甲基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕喹啉-2-胺、N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲基吡啶-3-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-乙基吡啶-3-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5,6-二甲基吡啶-3-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-({3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕吡嗪-2-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-(三氟甲基)苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-甲氧基苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-3,5-二氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-甲基苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4-氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4-甲氧基苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4-(三氟甲基)苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、 N-{2-氯-6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-3-甲基苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4,5-二氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{4-氯-2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{4-溴-2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{5-溴-2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕-N-〔2-哌啶-5-(三氟甲基)苯甲基〕嘧啶-2-胺、5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕-N-〔2-嗎啉-5-(三氟甲基)苯甲基〕嘧啶-2-胺、N-〔2-(4-甲基哌啶)-5-(三氟甲基)苯甲基〕-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-〔2-(cis-2,6-二甲基嗎啉)-5-(三氟甲基)苯甲基〕-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環 己基}乙酸乙酯、2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸、N-{2-〔雙(環丙基甲基)胺基〕-3,5-二氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、(S)-N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、(S)-N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-5-〔2-(甲基磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯、2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸、N-〔2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲基〕-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-〔3,5-雙(三氟甲基)苯甲基〕-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕-N-〔3-(三氟甲基)苯甲基〕嘧啶-2-胺、5-〔2-(苯硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、5-(2-苯氧基乙氧基)嘧啶-2-胺、 2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(苯硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯、2-〔trans-4-({乙基〔2-({〔5-(2-苯氧基乙氧基)嘧啶-2-基〕胺基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基〕胺基}甲基)環己基〕乙酸乙酯、2-〔trans-4-({乙基〔2-{〔(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-4-(三氟甲基)苯基〕胺基}甲基)環己基〕乙酸乙酯、2-〔trans-4-({〔2-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-4-(三氟甲基)苯基〕(乙基)胺基}甲基)環己基〕乙酸乙酯、2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸苯甲酯、N-{2-〔乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基〕-5-(三氟甲基)苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-〔2-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲基〕-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、2-(trans-4-{〔(4-甲氧基苯甲基){2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基〕甲基}環己基)乙酸乙酯、2-{trans-4-〔({2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基} 乙酸乙酯、2-(trans-4-{〔{2-氯-6-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基〕甲基}環己基)乙酸乙酯、N-{2-氯-6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-(三氟甲基)苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-3-氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-苯甲基-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-(4-甲氧基苯甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕喹喔啉-2-胺、N-{〔6-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基〕甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-({3-〔乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基〕-6-甲氧基嘧啶-2-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-5-{〔(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲 基}-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基亞硫醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N-〔(1,3-二甲基-6-哌啶-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基)甲基〕-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N-〔(1,3-二甲基-6-嗎啉-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基)甲基〕-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N,N-雙(環丙基甲基)-5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N-苯甲基-5-{〔(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,1,3-三甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、5-{〔(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N,1,3-四甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N,N-二乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N,N-二乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基亞硫醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡 啶-6-胺、N,N-二乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N,1,3-四甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、2-(trans-4-{〔{1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基}(乙基)胺基〕甲基}環己基)乙酸乙酯、2-(trans-4-{〔{1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基}(乙基)胺基〕甲基}環己基)乙酸、N-{〔1,3-二甲基-6-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺、5-甲氧基-N-〔(6-甲氧基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基)甲基〕嘧啶-2-胺、4-〔(2-胺基嘧啶-5-基)氧基〕酪酸乙基、4-({2-〔({6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基}甲基)胺基〕嘧啶-5-基}氧基)酪酸乙基、4-({2-〔({6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基}甲基)胺基〕嘧啶-5-基}氧基)酪酸、3-〔(5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲 基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基)(甲基)胺基〕丙酸甲酯、3-〔(5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基)(甲基)胺基〕丙酸、4-〔(2-{〔3,5-雙(三氟甲基)苯甲基〕胺基}嘧啶-5-基)氧基〕酪酸乙基、4-〔(2-{〔3,5-雙(三氟甲基)苯甲基〕胺基}嘧啶-5-基)氧基〕酪酸、N-{〔2-(二乙基胺基)吡啶-3-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N-〔2-(二乙基胺基)苯甲基〕-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N-{〔6-(二甲基胺基)吡啶-3-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺、3-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N-二乙基喹啉-2-胺、3-〔(5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基)(乙基)胺基〕丙酸甲酯、N-{〔2-(二乙基胺基)吡啶-4-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺、5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-N,N-二丙基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N,N-二丁基-5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、 3-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N-二乙基-6-甲基喹啉-2-胺、N-〔2-(二乙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲基〕-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N-{〔2-(二乙基胺基)-5-苯基吡啶-3-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N-{〔5-溴-2-(二乙基胺基)吡啶-3-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N-〔2-氯-6-(二乙基胺基)苯甲基〕-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N,N-二乙基-1,3-二甲基-5-〔(嘧啶-2-基胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、及5-{〔(5-氯嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺所成群的化合物或其鹽，或彼等溶劑合物，適用作為本發明之醫藥有效成分的化合物或其鹽，或彼等溶劑合物之範圍並未限定於此等。
作為一般式(I)所示化合物之鹽，可舉出酸加成鹽及鹼加成鹽等，僅為作為醫藥可被接受的鹽即可，並無特別限制。例如若為酸加成鹽，可舉出與如鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、碘化氫酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽之無機酸的酸加成鹽；可舉出與安息香酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽等有機酸之酸加成鹽。又，若為鹼加成鹽，可舉出與鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鈣鹽、鎂鹽等 金屬之鹼加成鹽；與氨、三甲基胺、三乙基胺、吡啶、三甲基吡啶、二甲基吡啶等胺鹽；與蓖麻毒素、精胺酸、組胺酸等有機鹼之鹼加成鹽等。
作為構成一般式(I)所示化合物，或其鹽之溶劑合物的溶劑，例如除水以外，可舉出生理學上可被接受的有機溶劑，例如可舉出乙醇、己烷、乙酸乙酯等，但並未限定於此等。
且，本發明的上述一般式(I)所示化合物中，亦包含變換成活體內被代謝的本發明之上述一般式(I)所示化合物之化合物，即所謂前體藥物。作為形成本發明化合物之前體藥物的基，可舉出「Progress in Medicine」、生命科學藥物公司、1985年、5卷、2157-2161頁所記載之基，或廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷 分子設計163-198頁所記載之基。
上述一般式(I)所示化合物，或其鹽或這些溶劑合物可由種種公知方法所製造，並非特別限制者，例如可依據以下反應步驟製造，但該製造方法並未限定於此等。又，進行下述反應時，對於反應部位以外的官能基可視必要地先進行保護，於適當階段再進行脫保護即可。且，對於各步驟，反應僅為一般進行的方法即可，分離純化亦可適宜地選自或組合結晶化、再結晶化、層析法等慣用方法而進行。
上述一般式(I)所示化合物，或其鹽或這些溶劑合物可由種種公知方法製造，並無特別限制，例如可依 據以下反應步驟製造，但該製造方法並未限定於此等。又，進行下述反應時，對於反應部位以外的官能基可視必要地先進行保護，於適當階段再進行脫保護即可。且於各步驟中，反應可進行一般方法即可，分離純化可適宜地選自或組合結晶化、再結晶化、層析法等慣用方法而進行。
上述一般式(I)所示化合物中之R1為氫原子，R2為OR11之化合物(Ia)可依據公知之專利文獻(國際公開第2008/018529號手冊)等所記載的方法製造。
(式中，R2、R11表示與前述相同，R12表示保護基)
〔步驟1〕將5-溴-2-氯嘧啶(III)與胺(IV)在溶劑中或無溶劑下進行反應後可製造化合物(V)。此時亦可進行微波照射。作為溶劑並無特別限制，例如可將四氫呋喃、甲苯、二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸、水等在單獨或組合下使。反應條件雖依所使用之胺而相異，以-20℃~180℃下1 分鐘~24小時為佳，較佳為以0℃~150℃下5分鐘~15小時。
〔步驟2〕可將化合物(V)與醇(VI)在溶劑中，於鹼及金屬觸媒之存在下進行反應後製造化合物(VII)。此時亦可進行微波照射。溶劑為僅不妨礙反應者即可，並無特別限制，例如可將四氫呋喃、甲苯、二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸、水等在單獨或組合後使用。作為鹼，例如可使用氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等氫化鹼金屬類；金屬鋰、金屬鈉、金屬鉀等鹼金屬類；碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等碳酸鹼金屬類、鋰六甲基二矽化物、鈉六甲基二矽化物、鉀六甲基二矽化物、t-丁氧化鈉、t-丁氧化鉀、t-戊基氧基鈉、t-戊基氧基鉀、n-丁基鋰、s-丁基鋰、t-丁基鋰等。作為金屬觸媒，例如可將參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)、參(二亞苯甲基丙酮)(氯仿)二鈀(0)、〔1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵〕二氯鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀等鈀錯體；碘化亞銅、溴化亞銅、氰化亞銅等銅試藥單獨下使用。又，亦可組合配位子後使用。作為配位子可將(2-聯苯基)二-t-丁基膦、(2-聯苯基)二環己基膦、三(甲苯基)膦、四甲基乙烯雙胺、N,N’-二甲基乙烯雙胺、甘胺酸、N,N-二甲基甘胺酸、N-甲基甘胺酸、三苯基砷化氫等在單獨或組合後使用。反應條件較佳為以0℃~180℃下1分~5天，更佳為以80℃~150℃下1小時~24小時。
〔步驟3〕上述方法所得之化合物(VII)的保 護基R12之脫保護法並無特別限制，作為該保護基之脫保護條件，可參考一般使用的方法(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition,John Wiley & Sons,Inc.)進行。
上述一般式(I)所示化合物中之R1為式(II)，R2為OR11之化合物(Ib)可藉由公知之專利文獻(國際公開第2008/018529號手冊)等所記載的方法製造。
(式中，R2、R3、R11、W1、W2、W3、W4、及W5表示與前述相同)
〔步驟4〕將5-溴-2-氯嘧啶(III)與胺(VIII)在溶劑中或無溶劑下進行反應而製造化合物(IX)。此時亦可進行微波照射。作為溶劑，雖無特別限制，例如可將四氫呋喃、甲苯、二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基 乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸、水等在單獨或組合後使用。反應條件雖依所使用之胺而相異，較佳為以-20℃~180℃下1分鐘~24小時，更佳為以0℃~150℃下5分鐘~15小時。
〔步驟5〕可將化合物(IX)與醇(VI)在溶劑中，於鹼及金屬觸媒之存在下進行反應而製造化合物(Ib)。此時亦可進行微波照射。溶劑僅為不會妨礙反應者即可，並無特別限制，例如可將四氫呋喃、甲苯、二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸、水等在單獨或組合後使用。作為鹼，例如可使用氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等氫化鹼金屬類；金屬鋰、金屬鈉、金屬鉀等鹼金屬類；碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等碳酸鹼金屬類、鋰六甲基二矽化物、鈉六甲基二矽化物、鉀六甲基二矽化物、t-丁氧化鈉、t-丁氧化鉀、t-戊基氧基鈉、t-戊基氧基鉀、n-丁基鋰、s-丁基鋰、t-丁基鋰等。作為金屬觸媒，例如可將參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)、參(二亞苯甲基丙酮)(氯仿)二鈀(0)、〔1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵〕二氯鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀等鈀錯體；碘化亞銅、溴化亞銅、氰化亞銅等銅試藥單獨下使用。又，亦可組合配位子後使用。作為配位子，可將(2-聯苯基)二-t-丁基膦、(2-聯苯基)二環己基膦、三(甲苯基)膦、四甲基乙烯雙胺、N,N’-二甲基乙烯雙胺、甘胺酸、N,N-二甲基甘胺酸、N-甲基甘胺酸、三苯基砷化氫等在單獨或組合後使用。反應條件較佳為以0℃~180℃下1分鐘~5天，更佳為以80℃~ 150℃下1小時~24小時。
上述一般式(I)所示化合物中之R1為式(II)之化合物(Ib)可藉由下述所示方法製造。
(式中，R2、R3、W1、W2、W3、W4、及W5表示與前述相同，X1表示鹵素原子)
〔步驟6〕可將化合物(Ia)與苯甲基鹵化物(X)之反應在溶劑中，於鹼存在下進行。作為溶劑，雖無特別限制，例如可將N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、苯、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、丙腈、水等在單獨或組合後使用。作為鹼，雖無特別限制，例如可使用氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等氫化鹼金屬類、甲氧化鈉、乙氧化鈉、t-丁氧化鈉、t-丁氧化鉀、t-戊基氧基鈉、t-戊基氧基鉀等烷氧基鹼金屬類、吡啶、DMAP、三甲基吡啶、二甲基吡啶、DBU、DBN、DABCO、三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、N,N-二異丙基戊基胺、三甲基胺等有機鹼、氫氧化鋰、氫氧化 鈉、氫氧化鉀等氫氧化鹼金屬類、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等碳酸鹼金屬類、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等重碳酸鹽等。反應條件雖依所使用之原料而相異，較佳為以0℃~180℃下進行5分鐘~2天之反應，更佳為以50℃~120℃下，進行1小時~12小時之反應而得到化合物(Ib)。
上述一般式(I)所示化合物中，R1為式(II)，R2為OR11之化合物(Ib)可藉由專利文獻(國際公開第2008/009435號手冊)所記載之方法製造。
(式中，R2、R3、R11、W1、W2、W3、W4、及W5表示與前述相同)
〔步驟7〕嘧啶頻那醇硼烷酯(XI)與苯甲基胺(VIII)之反應可在溶劑中或無溶劑下，於鹼之存在下或非存在下進行。作為溶劑，雖無特別限制，例如可將N,N- 二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、苯、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、異丙醇等在單獨或組合後使用。作為鹼，雖無特別限制，例如可使用氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等氫化鹼金屬類、甲氧化鈉、乙氧化鈉、t-丁氧化鈉、t-丁氧化鉀、t-戊基氧基鈉、t-戊基氧基鉀等烷氧基鹼金屬類、吡啶、DMAP、三甲基吡啶、二甲基吡啶、DBU、DBN、DABCO、三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、N,N-二異丙基戊基胺、三甲基胺等有機鹼、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等氫氧化鹼金屬類、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等碳酸鹼金屬類、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等重碳酸鹽等。
〔步驟8〕胺基嘧啶衍生物(XII)之氧化反應可適用將硼酸酯殘基轉換為羥基之一般方法，例可使用藉由過氧化氫水之氧化反應。作為溶劑，雖無特別限制，例如可將水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙酸、水等在單獨或組合後使用。
〔步驟9〕羥基嘧啶化合物(XIII)的烷基化反應為可在溶劑中，於鹼之存在下進行。作為溶劑，雖無特別限制，例如可將N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、丙腈等在單獨或組合下使用，作為鹼，雖無特別限定，可使用氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等氫化鹼金屬類、甲氧化鈉、乙氧化鈉、t-丁氧化鈉、t-丁氧化鉀、t-戊基氧基鈉、t-戊基氧基鉀等 烷氧基鹼金屬類、吡啶、DMAP、三甲基吡啶、二甲基吡啶、DBU、DBN、DABCO、三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、N,N-二異丙基戊基胺、三甲基胺等有機鹼、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等氫氧化鹼金屬類、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等碳酸鹼金屬類、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等重碳酸鹽等。
又，羥基嘧啶化合物(XII)之烷基化反應，可藉由醇類之光延反應進行。光延反應在溶劑中可使用膦試藥與偶氮試藥或乙烯二羧酸試藥，或使用鏻內鎓鹽試藥進行。作為膦試藥，雖無特別限定，可使用三烷基膦或三芳基膦、具體可舉出三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三異丙基膦、三丁基膦、三異丁基膦、三環己基膦、三苯基膦、二苯基膦聚苯乙烯等。作為偶氮試藥雖無特別限定，可使用偶氮二羧酸二乙基(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙基(DIAD)、1,1’-(偶氮二羰基)哌啶(ADDP)、1,1’-偶氮雙(N,N’-二異丙基甲醯胺)(TIPA)、1,6-二甲基-1,5,7-六氫-1,4,6,7-四氮雜辛因-2,5-二酮(DHTD)等。作為乙烯二羧酸試藥，雖無特別限定，可使用馬來酸二甲酯、馬來酸二乙酯、富馬酸二甲酯、富馬酸二乙酯等。作為溶劑，雖無特別限定，可將N,N’-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、丙腈、硝基甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、苯、甲苯、氯苯、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等在單獨或組合下使用。
上述一般式(I)所示化合物中之R1為式(II)、 R3為氫原子之化合物(Ic)可藉由公知之專利文獻(國際公開2008/129951號手冊)等所記載的方法製造。
(式中，R2、W1、W2、W3、W4、及W5表示與前述相同)
〔步驟10〕嘧啶衍生物(Ia)與化合物(XIV)之反應，可在溶劑中，於酸之存在下或非存在下，使用還原試藥進行。此時，可使用Deen-Stark裝置等進行脫水操作。作為溶劑，雖無特別限制，例如可將1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、苯、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、異丙醇等在單獨或組合下使用。作為酸，雖無特別限定，例如可使用乙酸、三氟乙酸、丙酸、安息香酸等質子酸；四氯化鈦、三氟化硼、氟化第二錫等路易斯酸。作為還原試藥，雖無特別限定，例如可使用三乙醯氧基氫化硼鈉、三乙醯氧基氫化硼四甲基銨、氰基氫化硼鈉、氫化硼鈉、氫化硼鋰、三甲氧基氫化硼鈉、三乙基氫化硼鋰等氫化硼系試藥；氫化鋁鋰、二異丙基氫化鋁、雙〔2-甲氧基乙氧基〕氫化鋁鈉等氫化鋁試藥；使用金屬觸媒及氫源之接觸還原。作為接 觸還原之氫源，例如可使用氫、環己二烯、甲酸、甲酸銨等。作為金屬觸媒，例如可使用鈀碳、鈀黒、氫氧化鈀碳粉末、雷尼鎳、二氧化鉑、鉑黑等。反應條件雖依所使用之原料而相異，較佳為0℃~180℃下進行5分鐘~2天之反應，更佳為0℃~50℃下進行1小時~24小時之反應後得到化合物(Ic)。
R2為低級烷基亞硫醯基低級烷氧基或者低級烷基磺醯基低級烷氧基之一般式(I)所示化合物如可藉由上述方法以外，亦可藉由以下反應步驟而製造。即，亦可將R2表示低級烷硫基低級烷氧基之一般式(I)所示化合物的硫原子經氧化後得到。
作為氧化方法，可適用將硫原子變換為亞硫醯基或者磺醯基之一般方法，例如可藉由使用觸媒量之鎢酸鈉、二氟化二氧化鉬或者五氟化鉭的過氧化氫水的氧化反應，或使用過碘酸鈉、過碘酸鉀、間位氯化過氧苯酸(mCPBA)、過乙酸、PCC、PDC、N-氯琥珀酸醯亞胺(NCS)、N-溴琥珀酸醯亞胺(NBS)、N-碘琥珀酸醯亞胺(NIS)、碘、溴等。作為溶劑，雖無特別限制，例如可將水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙腈、丙酮、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氟化碳、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸、水等在單獨或組合後使用。
又，R2為低級烷基磺醯基低級烷氧基之一般式(I)所示化合物亦可藉由上述方法所得之R2為低級烷基 亞硫醯基低級烷氧基的一般式(I)所示化合物，使用同樣之氧化反應條件而製造。
前述各反應所得之中間體及目的物可藉由有機合成化學中常用之純化法，例如過濾、萃取、洗淨、乾燥、濃縮、再結晶、各種層析法等而視必要地進行分離、純化。又，對於中間體，無須特別進行純化而可提供於接下之反應中。
各種異構物可利用異構物間之物理化學性質的差異而使用常法進一步分離。例如外消旋混合物可藉由，例如導入如與酒石酸等一般光學活性酸之非對映異構物鹽，進行光學分辨率的方法或使用光學活性管柱層析法之方法等一般外消旋體拆分法，導入光學性單純異構物。又，非對映異構物混合物例如可藉由分別結晶化或各種層析法等進行分割。又，光學活性化合物可藉由適當光學活性原料而製造。
作為本發明的醫藥，亦可投與上述有效成分本身，較佳為藉由斯業者周知之方法，作為可製造之經口用或者非經口用醫藥組成物而投與。作為適合經口投與之醫藥用組成物，例如可舉出錠劑、膠囊劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、液劑、及糖漿劑等，作為適合非經口投與之醫藥組成物，例如可取出靜脈內注射劑或肌肉內注射劑等注射劑、點滴劑、塞劑、吸入劑、點眼劑、點鼻劑、經皮吸收劑、經黏膜吸收劑等，但未限定於此等。
上述醫藥組成物可添加藥理學上、製劑學上 可被接受的添加物而製造。作為藥理學上、製劑學上可被接受的添加物之例子，例如可舉出賦形劑、結合劑、增量劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑、分散劑、緩衝劑、保存劑、調味劑、香料、包膜劑、稀釋劑等，但未限定於此等。
本發明的醫藥投與量必為特別限定，可配合疾病之種類、預防或治療之目的、有效成分之種類等做適宜選擇，更可配合患者之體重或年齡、症狀、投與經路等一般需要考慮之種種要因，做適宜增減。例如經口投與時，作為成人每天的有效成分之重量，可使用0.1~500mg程度之範圍，但投與量可由斯業者適宜選擇，並未限定於上述範圍。
[實施例]
其次，舉出實施例對本發明做進一步說明，本發明並非限定於這些實施例。且，下述實施例中所使用的簡稱表示下述意思。
s：單線態(singlet)
d：二重態(doublet)
t：三重態(triplet)
q：四重態(quartet)
m：多重態(multiplet)
br：寬廣區(broad)
J：偶合定數(coupling constant)
Hz：赫茲(Hertz)
CDCl3：重氯仿
d6-DMSO：重二甲基亞碸
1H-NMR：質子核磁共振
IR：紅外吸收光譜
實施例1
5-甲氧基嘧啶-2-胺的製造：依據專利文獻(德國專利公告第1145622號公報)所記載之方法製造。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.81(3H,s),4.88(2H,br),8.05(2H,s).
實施例2
5-乙氧基嘧啶-2-胺的製造：依據專利文獻(德國專利公告第1145622號公報)所記載之方法製造。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(3H,t,J=7.2Hz),4.01(2H,q,J=7.2Hz),4.76(2H,br),8.04(2H,s).
實施例3
5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：步驟1：N-(5-羥基嘧啶-2-基)己烷醯胺的製造
將實施例1所製造的5-甲氧基嘧啶-2-胺(12.3g,98.3mmol)溶解於吡啶(123mL)，冰浴中加入己烷酸氯化物(14.5g,108mmol)，室溫下進行30分鐘攪拌。於反應液在0℃下加入1M甘胺酸水溶液(98.3mL)，進行1小時攪拌後，以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將經減壓濃縮所得之殘渣進行甲苯共沸。將所得之殘渣以氯仿-己烷進行再結晶，得到N-(5-甲氧基嘧啶-2-基)己烷醯胺(18.4g,84%)的無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H,t,J=7.1Hz),1.30-1.40(4H,m),1.70-1.78(2H,m),2.50-2.70(2H,m),3.89(3H,s),8.10(1H,br),8.28(2H,s).
步驟2：N-(5-羥基嘧啶-2-基)己烷醯胺的製造
將N-(5-甲氧基嘧啶-2-基)己烷醯胺(17.3g,77mmol)懸浮於1,2-二氯乙烷(170mL)，加入三溴化硼(20.5mL,216mmol)，進行30分鐘加熱迴流。將反應液在冰冷下以甲醇(170mL)失活，於經減壓濃縮所得之殘渣中，冰冷下加入飽和氨甲醇(85mL)，使其均勻。於減壓濃縮所得之殘渣中加入水並以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將減壓濃縮所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：丙酮=2：1)進行分離純化，得到N-(5-羥基嘧啶-2-基)己烷醯胺(9.36g,58%)的淡黃色固體。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.24-1.31(4H,m),1.51-1.58(2H,m),2.35(2H,t,J=7.3Hz),8.20(2H,s),10.09(1H,br s),10.21(1H,s).
步驟3：N-{5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}己烷醯胺的製造
混合N-(5-羥基嘧啶-2-基)己烷醯胺(8.18g,39mmol)及三苯基膦(20.5g,78mmol)，經減壓乾燥後以氬氣環境取代。將此於無水N,N-二甲基甲醯胺(80mL)中加熱溶解，冷卻至室溫至後，加入2-甲基硫基乙醇(5.40g,58.6mmol)。冰浴中加入DEAD(2.2M甲苯溶液，26.6mL,58.6mmol)，在室溫進行2小時攪拌。於反應液加入水(300mL)後進行15分鐘攪拌後，以氯仿進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將經減壓濃縮所得之殘渣溶解於飽和氨甲醇(60mL)，在室溫下放置1小時。將反應液經減壓濃縮後所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1→己烷：丙酮=2：1)進行純化，將溶離液經減壓濃縮後，將殘渣在過熱下溶解於氯仿。除去冰冷下所得之結晶，將濾液減壓濃縮。將殘渣以氯仿-己烷進行再結晶，得到N-{5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}己烷醯胺(6.80g,61%)的淡茶褐色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H,t,J=7.1Hz),1.26-1.41(4H,m),1.70-1.78(2H,m),2.22(3H,s),2.52-2.68(2H,m),2.90(2H,t,J=6.6Hz),4.22(2H,t,J=6.6Hz),8.21(1H,br),8.30(2H,s).
步驟4：5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造
將N-{5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}己烷醯胺 (6.80g,24mmol)懸浮於甲醇(68mL)，加入甲氧化鈉(1M甲醇溶液，120mL,120mmol)，在60℃油浴中溶解，在同溫下進行2小時攪拌。將反應液經減壓濃縮後所得之殘渣以氯仿-水進行萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將所得之殘渣以醚-己烷洗淨濾取，得到標題化合物(2.93g,59%)的淡黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.21(3H,s),2.85(2H,t,J=6.6Hz),4.13(2H,t,J=6.6Hz),4.93(2H,br),8.06(2H,s).
實施例4
N-({3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：步驟1：3-溴-6-甲氧基-2-〔(甲氧基甲氧基)甲基〕吡啶的製造
於Organic & Biomolecular Chemistry 1(16)2865-2876(2003)所記載之方法所製造之(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(10.6g,48.6mmol)之二氯甲烷(150mL)溶液中，冰冷下依序滴入N,N-二異丙基乙基胺(31.4g,243mmol)及氯甲基甲基醚(13.3g,165mmol)。升溫至室溫後進行16小時攪拌，加入甲醇(30mL)並進行30分鐘攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=30：1→20：1)進行純化，得到3-溴-6-甲氧基-2-〔(甲氧基甲氧基)甲基〕吡啶(12.1g,95%)的淡黃色 油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.46(3H,s),3.93(3H,s),4.73(2H,s),4.81(2H,s),6.59(1H,d,J=8.7Hz),7.68(1H,d,J=8.7Hz).
步驟2：N-乙基-6-甲氧基-2-〔(甲氧基甲氧基)甲基〕吡啶-3-胺的製造
將3-溴-6-甲氧基-2-〔(甲氧基甲氧基)甲基〕吡啶(1.50g,5.72mmol)、參(二亞苯甲基丙酮)(氯仿)二鈀(0)(592mg,0.572mmol)、(2-聯苯基)二-t-丁基膦(680mg,2.28mmol)、t-丁氧化鈉(1.65g,17.2mmol)及乙基胺(2.0M四氫呋喃溶液，15mL,30mmol)之四氫呋喃(15mL)溶液在微波照射條件(500W)經3分鐘升溫至135℃。將反應液冷卻後，以矽藻土過濾並以乙酸乙酯洗淨。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=8：1)進行純化後得到N-乙基-6-甲氧基-2-〔(甲氧基甲氧基)甲基〕吡啶-3-胺(954mg,74%)的黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.1Hz),3.12(2H,q,J=7.1Hz),3.43(3H,s),3.86(3H,s),4.23(1H,br s),4.68(2H,s),4.71(2H,s),6.64(1H,d,J=8.8Hz),7.03(1H,d,J=8.8Hz).
步驟3：N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-甲氧基-2-〔(甲氧基甲氧基)甲基〕吡啶-3-胺的製造
於N-乙基-6-甲氧基-2-〔(甲氧基甲氧基)甲基〕吡啶-3-胺(7.20g,31.8mmol)及環戊烷甲醛(3.75g,38.2mmol) 的1,2-二氯乙烷(240mL)溶液中加入三乙醯氧基氫化硼鈉(8.75g,41.3mmol)，在室溫下進行12小時攪拌。於反應液中加入水並以氯仿萃取。合併有機層，以水及飽和食鹽水洗淨，使用無水硫酸鈉進行乾燥並減壓濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=8：1)進行純化，得到N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-甲氧基-2-〔(甲氧基甲氧基)甲基〕吡啶-3-胺(8.39g,86%)的淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H,t,J=7.1Hz),1.05-1.23(2H,m),1.34-1.70(6H,m),1.82(1H,m),2.78(2H,d,J=7.5Hz),2.90(2H,q,J=7.1Hz),3.47(3H,s),3.93(3H,s),4.76(2H,s),4.85(2H,s),6.67(1H,d,J=8.8Hz),7.46(1H,d,J=8.8Hz).
步驟4：{3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基吡啶-2-基}甲醇的製造
於N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-甲氧基-2-〔(甲氧基甲氧基)甲基〕吡啶-3-胺(8.39g,27.2mmol)的二噁烷(400mL)-水(100mL)混合溶液中滴入濃鹽酸(20mL)，在50℃進行19小時攪拌。於反應液加入氫氧化鈉水溶液使其成為鹼性，並以乙酸乙酯進行萃取。合併有機層，以水及飽和食鹽水洗淨，使用無水硫酸鈉進行乾燥並減壓濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=15：1)進行純化，得到{3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基吡啶-2-基}甲醇(6.72g,94%)的淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H,t,J=7.1Hz),1.05- 1.23(2H,m),1.33-1.77(6H,m),1.87(1H,m),2.77(2H,d,J=7.5Hz),2.86(2H,q,J=7.1Hz),3.94(3H,s),4.79(2H,s),5.04(1H,br s),6.64(1H,d,J=8.7Hz),7.49(1H,d,J=8.7Hz).
步驟5：3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛的製造
於{3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基吡啶-2-基}甲醇(2.0g,7.57mmol)之氯仿(200mL)溶液中加入二氧化錳(20g,230mmol)，在55℃進行16小時攪拌。將反應液以矽藻土過濾，並以氯仿洗淨後，將濾液減壓濃縮。於所得之殘渣中加入氯仿(200mL)及二氧化錳(20g,230mmol)，在55℃進行6小時攪拌。將反應液以矽藻土過濾，以氯仿洗淨後，將濾液減壓濃縮後得到3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛(1.68g,85%)的淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(3H,t,J=7.1Hz),1.05-1.23(2H,m),1.36-1.73(6H,m),1.95(1H,m),2.99(2H,d,J=7.6Hz),3.13(2H,q,J=7.1Hz),3.99(3H,s),6.93(1H,d,J=9.0Hz),7.59(1H,d,J=9.0Hz),10.4(1H,s).
步驟6：N-({3-［(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造
將實施例3所製造的5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺(1.03g,5.55mmol)及步驟5所製造的3-〔(環戊基甲 基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛(1.60g,6.10mmol)的1,2-二氯乙烷(60mL)溶液在室溫下進行10分鐘攪拌後，加入三乙醯氧基氫化硼鈉(1.24g,5.83mmol)，在室溫進行12小時攪拌。於反應液加入水並以氯仿萃取。合併有機層後以水及飽和食鹽水洗淨，使用無水硫酸鈉進行乾燥並減壓濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=5：1)進行純化，得到標題化合物(1.60g,67%)的淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H,t,J=7.1Hz),1.08-1.25(2H,m),1.34-1.70(6H,m),1.84(1H,m),2.21(3H,s),2.81(2H,d,J=7.5Hz),2.85(2H,t,J=6.7Hz),2.91(2H,q,J=7.1Hz),3.94(3H,s),4.12(2H,t,J=6.7Hz),4.70(2H,d,J=4.6Hz),6.33(1H,t,J=4.6Hz),6.64(1H,d,J=8.6Hz),7.47(1H,d,J=8.6Hz),8.12(2H,s).
實施例5
N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺的製造：步驟1：6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛的製造
混合6-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛(3.90g,18.6mmol)、及藉由國際公開第2006/073973號手冊所記載之方法所製造之N-(環戊基甲基)-N-乙基胺 (11.70g,92.0mmol)，在氬氣環境下於100℃進行8小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=10：1→5：1)進行純化後得到6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛(9.96g,99%)的黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09-1.18(2H,m),1.21(3H,t,J=7.1Hz),1.46-1.60(4H,m),1.61-1.71(2H,m),2.30(1H,m),2.49(3H,s),3.45(2H,d,J=7.3Hz),3.52(2H,q,J=7.1Hz),3.93(3H,s),8.33(1H,s),10.01(1H,s).
步驟2：N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺的製造
取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11-1.22(5H,m),1.40-1.75(6H,m),2,16(1H,m),2.19(3H,s),2,45(3H,s),2.84(2H,t,J=6.6Hz),3.26(2H,q,J=7.1Hz),3.27(2H,d,J=7.3Hz),3.96(3H,s),4.08(2H,t,J=6.6Hz),4.65(2H,d,J=5.6Hz),5.92(1H,t,J=5.6Hz),7.85(1H,s),8.05(2H,s).
實施例6
N-(環戊基甲基)-N-乙基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕喹啉-2-胺的製造：步驟1：2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕喹啉-3-甲醛的製造
取代6-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛，使用2-氯喹啉-3-甲醛，進行與實施例5之步驟1的同樣反應．處理後得到2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕喹啉-3-甲醛之黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.25(5H,m),1.41-1.62(4H,m),1.63-1.75(2H,m),2.34(1H,m),3.48(2H,d,J=7.6Hz),3.53(2H,q,J=7.1Hz),7.32(1H,ddd,J=1.2,7.1,8.1Hz),7.65(1H,ddd,J=1.2,7.1,8.1Hz),7.76(1H,dd,J=1.2,8.1Hz),7.79(1H,dd,J=1.2,8.1Hz),8.45(1H,s),10.15(1H,s).
步驟2：N-(環戊基甲基)-N-乙基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕喹啉-2-胺的製造
取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕喹啉-3-甲醛，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(3H,t,J=7.1Hz),1.40-1.63(6H,m),1.65-1.75(2H,m),2.20(3H,s),2.21(1H,m),2.84(2H,t,J=6.6Hz),3.31(2H,q,J=7.1Hz),3.34 (2H,d,J=7.3Hz),4.11(2H,t,J=6.6Hz),4.73(2H,d,J=5.2Hz),5.60(1H,t,J=5.2Hz),7.32(1H,t,J=7.8Hz),7.56(1H,t,J=7.8Hz),7.63(1H,d,J=7.8Hz),7.85(1H,d,J=7.8Hz),7.99(1H,s),8.08(2H,s).
實施例7
N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-甲氧基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕喹啉-2-胺的製造：步驟1：2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基喹啉-3-甲醛的製造
取代6-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛，使用2-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲醛，進行與實施例5之步驟1的同樣反應．處理後得到2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基喹啉-3-甲醛之黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08-1.20(5H,m),1.43-1.72(6H,m),2.30(1H,m),3.42(2H,d,J=7.6Hz),3.47(2H,q,J=7.0Hz),3.89(3H,s),7.05(1H,s),7.34(1H,d,J=9.2Hz),7.74(1H,d,J=9.2Hz),8.38(1H,s),10.19(1H,s).
步驟2：N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-甲氧基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕喹啉-2-胺的製造
取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基喹 啉-3-甲醛，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H,t,J=7.1Hz),1.16-1.25(2H,m),1.40-1.62(4H,m),1.63-1.74(2H,m),2.17(1H,m),2.18(3H,s),2.82(2H,t,J=6.6Hz),3.25(2H,q,J=7.1Hz),3.28(2H,d,J=7.3Hz),3.86(3H,s),4.06(2H,t,J=6.6Hz),4.73(2H,d,J=5.6Hz),5.98(1H,t,J=5.6Hz),6.95(1H,d,J=2.7Hz),7.22(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),7.77(1H,d,J=9.0Hz),7.91(1H,s),8.04(2H,s).
實施例8
N-(環戊基甲基)-N-乙基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-6-(三氟甲基)喹啉-2-胺的製造：步驟1：4-三氟甲基乙醯苯胺的製造
將4-三氟甲基苯胺(3.00g,18.6mmol)溶解於吡啶(1.62g,20.5mmol)，於冰浴中下一邊攪拌一邊加入乙酸酐(2.38g,23.3mmol)，在室溫下進行30分鐘攪拌。將反應液減壓濃縮後進行甲苯共沸後所得之殘渣懸浮於己烷並濾取。以己烷洗淨後減壓乾燥後得到4-三氟甲基乙醯苯胺(3.76g,99%)的無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.09(3H,s),7.66(2H,d,J=8.6Hz),7.78(2H,d,J=8.6Hz),10.30(1H,br).
步驟2：2-氯-6-三氟甲基喹啉-3-甲醛的製造
將N,N-二甲基甲醯胺(3.38g,46.2mmol)在冰浴中進行攪拌時，依序加入氧基氟化磷(20g,130mmol)及4-三氟甲基乙醯苯胺(3.76g,18.5mmol)，在65℃進行22小時攪拌。將反應液注入冰中，以乙酸乙酯-水進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，使用無水硫酸鈉使其乾燥，將減壓濃縮所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=20：1)進行純化後，得到2-氯-6-三氟甲基喹啉-3-甲醛(33mg,0.7%)的無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.05(1H,d,J=8.6Hz),8.21(1H,d,J=8.6Hz),8.31(1H,s),8.84(1H,s),10.58(1H,s).
步驟3：2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-三氟甲基喹啉-3-甲醛的製造
取代6-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛，使用2-氯-6-三氟甲基喹啉-3-甲醛，進行與實施例5之步驟1的同樣反應．處理後得到2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-三氟甲基喹啉-3-甲醛之黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14-1.27(5H,m),1.50-1.71(6H,m),2.35(1H,m),3.53(2H,d,J=7.3Hz),3.59(2H,q,J=6.9Hz),7.76-7.84(2H,m),8.03(1H,s),8.46(1H,s),10.10(1H,s).
步驟4：N-(環戊基甲基)-N-乙基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-6-(三氟甲基) 喹啉-2-胺的製造
取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-三氟甲基喹啉-3-甲醛，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12-1.25(5H,m),1.40-1.77(6H,m),2.20(3H,s),2.23(1H,m),2.85(2H,t,J=6.6Hz),3.38(2H,q,J=7.1Hz),3.40(2H,d,J=7.1Hz),4.11(2H,t,J=6.6Hz),4.72(2H,d,J=5.6Hz),5.61(1H,t,J=5.6Hz),7.70(1H,d,J=8.8Hz),7.90(1H,d,J=8.8Hz),7.91(1H,s),8.03(1H,s),8.09(2H,s).
實施例9
N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-甲基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕喹啉-2-胺的製造：步驟1：2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲基喹啉-3-甲醛的製造
取代6-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛，使用2-氯-6-甲基喹啉-3-甲醛，進行與實施例5之步驟1的同樣反應．處理後得到2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲基喹啉-3-甲醛之黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.21(5H,m),1.41-1.72(6H,m),2.32(1H,m),2.47(3H,s),3.45(2H,d,J=7.6Hz),3.50(2H,q,J=7.0Hz),7.48-7.52(2H,m),7.71(1H, d,J=8.6Hz),8.37(1H,s),10.15(1H,s).
步驟2：N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-甲基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕喹啉-2-胺的製造
取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲基喹啉-3-甲醛，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07-1.27(5H,m),1.40-1.75(6H,m),2.03-2.25(4H,m),2.44(3H,s),2.81(2H,t,J=6.6Hz),3.21-3.32(4H,m),4.02(2H,t,J=6.6Hz),4.71(2H,d,J=5.1Hz),6.22(1H,t,J=5.1Hz),7.38(1H,d,J=8.3Hz),7.39(1H,s),7.75(1H,d,J=8.3Hz),7.91(1H,s),8.01(2H,s).
實施例10
N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲基吡啶-3-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：步驟1：2-氯-N-甲氧基-N,6-二甲基吡啶-3-羧基醯胺的製造
於2-氯-6-甲基菸酸(1.00g,5.83mmol)之四氫呋喃(10mL)溶液，冰浴中依序加入N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(910mg,9.33mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(3.00g,23.2mmol)及氰基膦酸二乙酯(1.43g,8.77mmol)，室溫下進行30分 鐘攪拌。將反應液以水稀釋，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，使用無水硫酸鈉進行乾燥，將減壓濃縮所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)進行純化，得到2-氯-N-甲氧基-N,6-二甲基吡啶-3-羧基醯胺之無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.58(3H,s),3.39(3H,s),3.49(3H,s),7.14(1H,d,J=7.8Hz),7.58(1H,d,J=7.8Hz).
步驟2：2-氯-6-甲基菸鹼醛的製造
於2-氯-N-甲氧基-N,6-二甲基吡啶-3-羧基醯胺(1.30g,5.83mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，在-78℃下加入二異丁基氫化鋁(0.99M甲苯溶液，12mL,11.66mmol)，同溫下進行30分鐘攪拌。於反應液加入2M氫氧化鈉水溶液，並在室溫下進行30分鐘攪拌後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，使用無水硫酸鈉進行乾燥，將減壓濃縮所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1)進行純化，得到2-氯-6-甲基菸鹼醛(828mg,91%)的淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.63(3H,s),7.25(1H,d,J=6.9Hz),8.13(1H,d,J=6.9Hz),10.40(1H,s).
步驟3：2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲基菸鹼醛的製造
取代6-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛，使用2-氯-6-甲基菸鹼醛，進行與實施例5之步驟1的同樣反應．處理後得到2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕- 6-甲基菸鹼醛的黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07-1.21(5H,m),1.45-1.85(6H,m),2.11(1H,m),2.44(3H,s),3.44(2H,d,J=7.3Hz),3.50(2H,q,J=7.1Hz),6.65(1H,d,J=7.8Hz),7.86(1H,d,J=7.8Hz),9.94(1H,s).
步驟4：N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲基吡啶-3-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造
取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲基菸鹼醛，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(3H,t,J=7.1Hz),1.10-1.22(2H,m),1.42-1.61(4H,m),1.63-1.72(2H,m),2.07(1H,m),2.20(3H,s),2.42(3H,s),2.85(2H,t,J=6.8Hz),3.14(2H,d,J=7.3Hz),3.15(2H,q,J=7.1Hz),4.11(2H,t,J=6.8Hz),4.55(2H,d,J=5.4Hz),5.56(1H,t,J=5.4Hz),6.72(1H,d,J=7.6Hz),7.45(1H,d,J=7.6Hz),8.07(2H,s).
實施例11
N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-乙基吡啶-3-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：步驟1：2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-乙基吡啶- 3-甲腈的製造
混合藉由國際公開第1997/19078號手冊所記載之方法所製造的2-氯-6-乙基吡啶-3-甲腈(500mg,3.00mmol)及藉由國際公開第2006/073973號手冊所記載之方法所製造之N-(環戊基甲基)-N-乙基胺(1.50g,11.8mmol)，在氬氣環境下100℃中進行8小時攪拌。追加N-(環戊基甲基)-N-乙基胺(0.19g,1.49mmol)，在100℃進行8小時攪拌後，將反應液進行甲苯共沸所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：1)進行純化，得到2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-乙基吡啶-3-甲腈(484mg,63%)的淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22-1.27(8H,m),1.49-1.81(6H,m),2.33(1H,m),2.65(2H,q,J=7.6Hz),3.64(2H,d,J=7.3Hz),3.77(2H,q,J=7.0Hz),6.42(1H,d,J=7.8Hz),7.57(1H,d,J=7.8Hz).
步驟2：2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-乙基菸鹼醛的製造
於2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-乙基吡啶-3-甲腈(484mg,1.87mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，在-78℃加入二異丁基氫化鋁(0.99M甲苯溶液，1.99mL,1.97mmol)，於同溫下進行4小時攪拌。於同溫追加二異丁基氫化鋁(0.99M甲苯溶液，0.2mL,0.198mmol)，於同溫進行45分鐘攪拌後，加入2M氫氧化鈉水溶液，並在室溫下進行30分鐘攪拌，以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨 後，使用無水硫酸鈉進行乾燥，將減壓濃縮所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：1)進行純化，得到2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-乙基菸鹼醛(233mg,48%)的黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13-1.28(8H,m),1.48-1.78(6H,m),2.29(1H,m),2.71(2H,q,J=7.6Hz),3.45(2H,d,J=7.3Hz),3.51(2H,q,J=7.0Hz),6.65(1H,d,J=7.8Hz),7.88(1H,d,J=7.8Hz),9.94(1H,s).
步驟3：N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-乙基吡啶-3-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造
取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-乙基菸鹼醛，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(3H,t,J=7.1Hz),1.09-1.25(2H,m),1,26(3H,t,J=7.6Hz),1.40-1.76(6H,m),2.11(1H,m),2.20(3H,s),2.69(2H,q,J=7.6Hz),2.84(2H,t,J=6.8Hz),3.08-3.19(4H,m),4.11(2H,t,J=6.8Hz),4.56(2H,s),5.94(1H,br),6.71(1H,d,J=7.6Hz),7.47(1H,d,J=7.6Hz),8.06(2H,s).
實施例12
N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5,6-二甲基吡啶- 3-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：步驟1：2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5,6-二甲基菸鹼醛的製造
取代2-氯-6-乙基吡啶-3-甲腈，使用藉由國際公開第2006/073973號手冊所記載之方法所製造的2-氯-5,6-二甲基吡啶-3-甲腈，進行與實施例11之步驟1的同樣反應．處理後，得到2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5,6-二甲基菸鹼醛之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09-1.29(5H,m),1.44-1.75(6H,m),2.25(3H,s),2.27(1H,m),2.41(3H,s),3.39(2H,d,J=7.6Hz),3.44(2H,q,J=7.1Hz),7.69(1H,s),9.99(1H,s).
步驟2：N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5,6-二甲基吡啶-3-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造
取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5,6-二甲基菸鹼醛，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(3H,t,J=7.2Hz),1.10-1.23(2H,m),1.40-1.75(6H,m),2.02(1H,m),2.16(3H,s),2.20(3H,s),2.38(3H,s),2.85(2H,t,J=6.8Hz),3.09(2H,d,J=7.2Hz),3.10(2H,q,J=7.2Hz),4.11(2H,t,J=6.8Hz),4.55(2H,d,J=5.6Hz),5.68(1H,t,J=5.6 Hz),7.30(1H,s),8.07(2H,s).
實施例13
N-({3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕吡嗪-2-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用藉由國際公開第2006/073973號手冊所記載之方法所製造之3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕吡嗪-2-甲醛，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08-1.18(5H,m),1.41-1.71(6H,m),2.11(1H,m),2.20(3H,s),2.85(2H,t,J=6.6Hz),3.25(2H,d,J=7.6Hz),3.31(2H,q,J=7.1Hz),4.12(2H,t,J=6.6Hz),4.62(2H,d,J=4.6Hz),6.31(1H,t,J=4.6Hz),8.06(1H,d,J=2.4Hz),8.10(1H,d,J=2.4Hz),8.11(2H,s).
實施例14
N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-(三氟甲基)苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：步驟1：2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-(三氟甲基)苯甲醛的製造
於2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛(3.00g,15.6mmol)之甲苯(60mL)溶液中，加入藉由國際公開第2006/073973號手 冊所記載之方法所製造之N-(環戊基甲基)-N-乙基胺(2.70g,21.2mmol)及碳酸鉀(6.50g,47.0mmol)，進行68小時之加熱迴流。將反應液冷卻至室溫後，加入水並以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，使用無水硫酸鈉進行乾燥，將減壓濃縮所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=20：1)進行純化，得到2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-(三氟甲基)苯甲醛(3.34g,71%)的黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09-1.19(5H,m),1.43-1.72(6H,m),2.15(1H,m),3.17(2H,d,J=7.6Hz),3.33(2H,q,J=7.0Hz),7.19(1H,d,J=9.0Hz),7.65(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),8.03(1H,d,J=2.4Hz),10.18(1H,s).
步驟2：N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-(三氟甲基)苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造
於2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-(三氟甲基)苯甲醛(3.34g,11.2mmol)及實施例3所製造的5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺(2.27g,12.3mmol)之甲苯(80mL)溶液中，加入乙酸(317mg,5.19mmol)，使用Dean-Stark裝置進行4小時加熱迴流。將反應液冷卻至室溫後，在冰浴中一邊攪拌，一邊加入三乙醯氧基氫化硼鈉(4.73g,22.3mmol)，在室溫進行60小時攪拌。於反應液加入水，並以氯仿萃取後，將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，使用無水硫酸鈉進行乾燥後減壓濃縮。將所得之殘渣使用矽 膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=20：1→10：1→4：1)進行純化，得到標題化合物(4.39g,84%)的淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(3H,t,J=7.1Hz),1.15-1.23(2H,m),1.43-1.66(4H,m),1.67-1.76(2H,m),2.00(1H,m),2.20(3H,s),2.85(2H,t,J=6.8Hz),2.95(2H,d,J=7.6Hz),3.04(2H,q,J=7.1Hz),4.12(2H,t,J=6.8Hz),4.69(2H,d,J=5.6Hz),5.54(1H,t,J=5.6Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.44(1H,d,J=8.3Hz),7.62(1H,s),8.07(2H,s).
實施例15
N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-甲氧基苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：取代2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛，使用2-氟-5-甲氧基苯甲醛，進行與實施例14之相同反應．處理後得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98(3H,t,J=7.1Hz),1.15-1.26(2H,m),1.40-1.60(4H,m),1.63-1.75(2H,m),1.94(1H,m),2.20(3H,s),2.81(2H,d,J=7.3Hz),2.84(2H,t,J=6.8Hz),2.91(2H,q,J=7.1Hz),3.75(3H,s),4.10(2H,t,J=6.8Hz),4.67(2H,d,J=5.8Hz),5.71(1H,t,J=5.8Hz),6.77(1H,dd,J=3.2,8.8Hz),6.92(1H,d,J=3.2Hz),7.13(1H,d,J=8.8Hz),8.05(2H,s).
實施例16
N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-3,5-二氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：取代2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛，使用2,3,5-三氟苯甲醛，進行與實施例14之相同反應．處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(3H,t,J=7.1Hz),1.10-1.28(2H,m),1.43-1.62(4H,m),1.65-1.75(2H,m),1.95(1H,m),2.20(3H,s),2.85(2H,t,J=6.6Hz),2.93(2H,d,J=7.6Hz),3.04(2H,q,J=7.1Hz),4.12(2H,t,J=6.6Hz),4.72(2H,br s),5.31(1H,br),6.66(1H,ddd,J=3.2,8.5,11.4Hz),6.66(1H,dd,J=3.2,9.3Hz),8.07(2H,s).
實施例17
N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-甲基苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：取代2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛，使用2-氟-5-甲基苯甲醛，進行與實施例14之相同反應．處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00(3H,t,J=7.1Hz),1.15-1.23(2H,m),1.40-1.60(4H,m),1.61-1.74(2H,m),1.97(1H,m),2.05(3H,s),2.20(3H,s),2.27-2.88(4H,m),2.95(2H,q,J=7.1Hz),4.11(2H,t,J=6.8Hz),4.65(2H,d,J =5.6Hz),5.65(1H,t,J=5.6Hz),7.03(1H,d,J=8.0Hz),7.09(1H,d,J=8.0Hz),7.16(1H,s),8.08(2H,s).
實施例18
N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4-氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：取代2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛，使用2,4-二氟苯甲醛，進行與實施例14之相同反應．處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(3H,t,J=7.1Hz),1.12-1.27(2H,m),1.41-1.62(4H,m),1.64-1.75(2H,m),1.99(1H,m),2.20(3H,s),2.80-2.88(4H,m),2.98(2H,q,J=7.1Hz),4.11(2H,t,J=6.8Hz),4.62(2H,d,J=5.6Hz),5.51(1H,t,J=5.6Hz),6.73(1H,dt,J=2.9,8.3Hz),6.87(1H,dd,J=2.9,11.0Hz),7.31(1H,t,J=8.3Hz),8.07(2H,s).
實施例19
N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4-甲氧基苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：取代2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛，使用2-氟-4-甲氧基苯甲醛，進行與實施例14之相同反應．處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(3H,t,J=7.1Hz),1.15- 1.26(2H,m),1.40-1.60(4H,m),1.64-1.73(2H,m),2.01(1H,m),2.20(3H,s),2.85(2H,t,J=6.8Hz),2.86(2H,d,J=7.3Hz),2.98(2H,q,J=7.1Hz),3.78(3H,s),4.11(2H,t,J=6.8Hz),4.59(2H,d,J=4.9Hz),5.54(1H,t,J=4.9Hz),6.60(1H,dd,J=2.4,8.6Hz),6.73(1H,d,J=2.4Hz),7.27(1H,d,J=8.6Hz),8.07(2H,s).
實施例20
N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4-(三氟甲基)苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：取代2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛，使用2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛，進行與實施例14之相同反應．處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(3H,t,J=7.1Hz),1.16-1.28(2H,m),1.45-1.63(4H,m),1.66-1.75(2H,m),1.99(1H,m),2.20(3H,s),2.85(2H,t,J=6.8Hz),2.92(2H,d,J=7.3Hz),3.01(2H,q,J=7.1Hz),4.11(2H,t,J=6.8Hz),4.71(2H,d,J=5.4Hz),5.51(1H,t,J=5.4Hz),7.27(1H,d,J=7.8Hz),7.37(1H,s),7.46(1H,d,J=7.8Hz),8.07(2H,s).
實施例21
N-{2-氯-6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-3-甲基苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造： 取代2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛，使用2-氯-6-氟-3-甲基苯甲醛，進行與實施例14之相同反應．處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H,t,J=7.1Hz),1.11-1.21(2H,m),1.37-1.67(6H,m),1.92(1H,m),2.21(3H,s),2.35(3H,s),2.84(2H,d,J=7.8Hz),2.86(2H,t,J=6.6Hz),2.96(2H,q,J=7.1Hz),4.12(2H,t,J=6.8Hz),4.83(2H,d,J=4.6Hz),5.35(1H,t,J=4.6Hz),7.03(1H,d,J=8.3Hz),7.14(1H,d,J=8.3Hz),8.09(2H,s).
實施例22
N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：取代2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛，使用2-氟苯甲醛，進行與實施例14之相同反應．處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(3H,t,J=7.1Hz),1.13-1.28(2H,m),1.40-1.61(4H,m),1.65-1.74(2H,m),1.99(1H,m),2.20(3H,s),2.84(2H,t,J=6.6Hz),2.89(2H,d,J=7.3Hz),2.99(2H,q,J=7.1Hz),4.11(2H,t,J=6.6Hz),4.68(2H,d,J=5.6Hz),5.63(1H,t,J=5.6Hz),7.04(1H,m),7.16-7.23(2H,m),7.35(1H,d,J=7.6Hz),8.07(2H,s).
實施例23
N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4,5-二氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：取代2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛，使用2,4,5-三氟苯甲醛，進行與實施例14之相同反應．處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00(3H,t,J=7.1Hz),1,12-125(2H,m),1.43-1.62(4H,m),1.64-1.74(2H,m),1.95(1H,m),2.20(3H,s),2.80(2H,d,J=7.3Hz),2.85(2H,t,J=6.8Hz),2.91(2H,q,J=7.1Hz),4.11(2H,t,J=6.8Hz),4.62(2H,d,J=5.6Hz),5.42(1H,t,J=5.6Hz),6.97(1H,dd,J=7.6,12.2Hz),7.17(1H,dd,J=9.0,11.5Hz),8.07(2H,s).
實施例24
N-{4-氯-2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：取代2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛，使用4-氯-2-氟苯甲醛，進行與實施例14之相同反應．處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(3H,t,J=7.3Hz),1.17-1.24(2H,m),1.42-1.62(4H,m),1.63-1.76(2H,m),1.99(1H,m),2.20(3H,s),2.82-2.88(4H,m),2.98(2H,q,J=7.3Hz),4.11(2H,t,J=6.6Hz),4.62(2H,d,J=5.6Hz), 5.49(1H,t,J=5.6Hz),7.00(1H,dd,J=2.0,8.1Hz),7.12(1H,d,J=2.0Hz),7.28(1H,d,J=8.1Hz),8.06(2H,s).
實施例25
N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：取代2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛，使用2,5-二氟苯甲醛，進行與實施例14之相同反應．處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.99(3H,t,J=7.1Hz),1.14-1.27(2H,m),1.42-1.62(4H,m),1.64-1.73(2H,m),1.94(1H,m),2.20(3H,s),2.83(2H,d,J=7.3Hz),2.85(2H,t,J=6.8Hz),2.93(2H,q,J=7.1Hz),4.11(2H,t,J=6.8Hz),4.68(2H,d,J=5.9Hz),5.51(1H,t,J=5.9Hz),6.90(1H,dt,J=3.2,8.8Hz),7.06(1H,dd,J=3.2,9.8Hz),7.14(1H,dd,J=5.1,8.8Hz),8.07(2H,s).
實施例26
N-{4-溴-2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：取代2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛，使用4-溴-2-氟苯甲醛，進行與實施例14之相同反應．處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(3H,t,J=7.0Hz),1.10-1.30(2H,m),1.40-1.75(6H,m),1.99(1H,m),2.20(3H,s),2.85(2H,t,J=6.8Hz),2.86(2H,d,J=8.4Hz),2.97(2H,q,J=7.0Hz),4.11(2H,t,J=6.8Hz),4.61(2H,d,J=4.3Hz),5.49(1H,t,J=4.3Hz),7.15(1H,dd,J=2.0,8.1Hz),7.23(1H,d,J=8.1Hz),7.31(1H,d,J=2.0Hz),8.06(2H,s).
實施例27
N-{5-溴-2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：取代2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛，使用5-溴-2-氟苯甲醛，進行與實施例14之相同反應．處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00(3H,t,J=7.1Hz),1.13-1.24(2H,m),1.41-1.61(4H,m),1.63-1.73(2H,m),1.96(1H,m),2.20(3H,s),2.84(2H,t,J=6.6Hz),2.86(2H,d,J=7.3Hz),2.94(2H,q,J=7.1Hz),4.12(2H,t,J=6.6Hz),4.65(2H,d,J=5.6Hz),5.49(1H,t,J=5.6Hz),7.04(1H,d,J=8.3Hz),7.31(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),7.48(1H,d,J=2.4Hz),8.07(2H,s).
實施例28
5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕-N-〔2-哌啶-5-(三氟甲基) 苯甲基〕嘧啶-2-胺的製造：取代N-(環戊基甲基)-N-乙基胺，使用哌啶，進行與實施例14之相同反應．處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.53-1.63(2H,m),1.70-1.78(4H,m),2.21(3H,s),2.86(2H,t,J=6.6Hz),2.91(4H,t,J=5.1Hz),4.12(2H,t,J=6.6Hz),4.68(2H,d,J=5.9Hz),5.58(1H,t,J=5.9Hz),7.14(1H,d,J=8.3Hz),7.47(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),7.59(1H,d,J=1.7Hz),8.09(2H,s).
實施例29
5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕-N-〔2-嗎啉-5-(三氟甲基)苯甲基〕嘧啶-2-胺的製造：取代N-(環戊基甲基)-N-乙基胺，使用嗎啉，進行與實施例14之相同反應．處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.21(3H,s),2.86(2H,t,J=6.6Hz),2.99(4H,t,J=4.6Hz),3.87(4H,t,J=4.6Hz),4.13(2H,t,J=6.6Hz),4.70(2H,d,J=5.9Hz),5.49(1H,t,J=5.9Hz),7.17(1H,d,J=8.3Hz),7.51(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),7.63(1H,d,J=1.7Hz),8.08(2H,s).
實施例30
N-〔2-(4-甲基哌啶)-5-(三氟甲基)苯甲基〕-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：取代N-(環戊基甲基)-N-乙基胺，使用4-甲基哌啶，進行與實施例14之相同反應．處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00(3H,d,J=7.3Hz),1.45-1.58(3H,m),1.71-1.79(2H,m),2.21(3H,s),2.66-2.76(2H,m),2.86(2H,t,J=6.6Hz),3.10-3.18(2H,m),4.12(2H,t,J=6.6Hz),4.67(2H,d,J=5.9Hz),5.56(1H,t,J=5.9Hz),7.14(1H,d,J=8.3Hz),7.47(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),7.59(1H,d,J=1.7Hz),8.09(2H,s).
實施例31
N-〔2-(cis-2,6-二甲基嗎啉)-5-(三氟甲基)苯甲基〕-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：取代N-(環戊基甲基)-N-乙基胺，使用cis-2,6-二甲基嗎啉，進行與實施例14之相同反應．處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(6H,d,J=6.3Hz),2.21(3H,s),2.52(2H,t,J=11.2Hz),2.86(2H,t,J=6.2Hz),3.00(2H,d,J=11.2Hz),3.82-3.93(2H,m),4.13(2H,t,J=6.2Hz),4.69(2H,d,J=5.9Hz),5.53(1H,t,J=5.9Hz),7.14(1H,d,J=8.3Hz),7.50(1H,d,J=8.3Hz),7.62(1H,s),8.08(2H,s).
實施例32
2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯的製造：步驟1：2-〔trans-4-({乙基〔2-甲醯基-4-(三氟甲基)苯基〕胺基}甲基)環己基〕乙酸乙酯的製造
於2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛(2.79g,14.5mmol)之甲苯(70mL)溶液中加入國際公開第2004/020393號手冊所記載之方法所製造之trans-{4-〔(乙基胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯(3.50g,15.4mmol)及碳酸鉀(6.02g,43.6mmol)，進行65小時加熱迴流。將反應液冷卻至室溫後，加入水並以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，使用無水硫酸鈉進行乾燥，將減壓濃縮所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=10：1→6：1)進行純化，得到2-〔trans-4-({乙基〔2-甲醯基-4-(三氟甲基)苯基〕胺基}甲基)環己基〕乙酸乙酯(5.30g,91%)的黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86-1.01(4H,m),1.11(3H,t,J=7.1Hz),1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.54(1H,m),1.64-1.85(5H,m),2.15(2H,d,J=6.8Hz),3.09(2H,d,J=7.1Hz),3.31(2H,q,J=7.1Hz),4.11(2H,q,J=7.1Hz),7.15(1H,d,J=8.8Hz),7.64(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.03(1H,d,J=2.0Hz),10.17(1H,s).
步驟2：2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲 基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯的製造
取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用2-〔trans-4-({乙基〔2-甲醯基-4-(三氟甲基)苯基〕胺基}甲基)環己基〕乙酸乙酯，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86-0.98(4H,m),1.02(3H,t,J=7.1Hz),1.24(3H,t,J=7.3Hz),1.40(1H,m),1.58-1.92(5H,m),2.15(2H,d,J=6.6Hz),2.20(3H,s),2.82-2.88(4H,m),3.01(2H,q,J=7.1Hz),4.11(2H,q,J=7.3Hz),4.12(2H,t,J=6.6Hz),4.67(2H,d,J=6.1Hz),5.48(1H,t,J=6.1Hz),7.18(1H,d,J=8.3Hz),7.44(1H,dd,J=1.4,8.3Hz),7.62(1H,d,J=1.4Hz),8.07(2H,s).
實施例33
2-{trans-4-［(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸的製造：將2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯(200mg,0.35mmol)溶解於乙醇-四氫呋喃(2mL,1：1混合溶劑)溶劑，在冰浴中一邊攪拌，一邊加入2M氫氧化鈉水溶液(0.88mL)後，升溫至50℃並進 行4小時攪拌。冰浴中於反應液中加入2M鹽酸並中和後，以乙酸乙酯進行萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，減壓濃縮後得到標題化合物(195mg,quant.)之無色非晶質。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86-1.05(7H,m),1.41(1H,m),1.63-1.91(5H,m),2.16-2.21(5H,m),2.81-2.87(4H,m),3.00(2H,q,J=6.8Hz),4.11(2H,t,J=6.8Hz),4.67(2H,d,J=4.8Hz),6.34(1H,t,J=4.8Hz),7.18(1H,d,J=8.0Hz),7.43(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),7.61(1H,d,J=2.0Hz),8.06(2H,s).
實施例34
N-{2-〔雙(環丙基甲基)胺基〕-3,5-二氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：取代2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛，使用2,3,5-三氟苯甲醛，取代N-(環戊基甲基)-N-乙基胺，使用國際公開第2006/073973號手冊所記載之方法所製造之N,N-雙(環丙基甲基)胺，進行與實施例14之相同反應．處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.08-0.11(4H,m),0.29-0.50(4H,m),0.78-0.91(2H,m),2.20(3H,s),2.85(2H,t,J=6.6Hz),2.88-2.94(4H,m),4.11(2H,t,J=6.6Hz),4.80(2H,d,J=6.1Hz),5.48(1H,t,J=6.1Hz),6.66(1H,ddd,J=2.9,8.8,11.7Hz),6.91(1H,m),8.06(2H,s).
實施例35
(S)-N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：步驟1：(S)-2-({1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}胺基)嘧啶-5-醇的製造
將國際公開第2008/009435號手冊所記載之方法所製造之(2-氯嘧啶-5-基)頻那醇硼烷酯(200mg,0.83mmol)及(S)-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}胺(193mg,0.75mmol)在二異丙基乙基胺(0.5mL)，於110℃進行加熱溶解。將混合物在110℃進行1天攪拌後，冷卻至室溫，以乙酸乙酯-水進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，使用無水硫酸鈉進行乾燥，將減壓濃縮所得之殘渣溶解於四氫呋喃(3mL)。在室溫加入30%過氧化氫水(0.93mL,9.1mmol)，在同溫下進行2小時攪拌。在冰浴中進行冷卻，於反應液加入飽和亞硫酸鈉水溶液，並分解過剩過氧化氫後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，使用無水硫酸鈉進行乾燥，將減壓濃縮所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷：丙酮=4：1)進行分離，得到(S)-2-({1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}胺基)嘧啶-5-醇(279mg，粗產物)之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.54(3H,d,J=6.8Hz),5.09(1H,m),5.39(1H,d,J=6.6Hz),7.71(1H,s),7.80(2H,s),7.92(2H,s).
步驟2：(S)-N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造
將(S)-2-({1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}胺基)嘧啶-5-醇(279mg，上述粗產物)溶解於異丙醇(3mL)，加入氫氧化鈉(35mg,0.88mmol)及1-氯-2-甲基硫基乙烷(88mg,0.80mmol)，於90℃進行2小時30分鐘攪拌。將反應液以乙酸乙酯-飽和食鹽水萃取，有機層使用無水硫酸鈉進行乾燥，將減壓濃縮所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷：丙酮=4：1)進行純化，得到標題化合物(240mg,3段階75%)的淡黃色結晶性粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58(3H,d,J=7.2Hz),2.18(3H,s),2.83(2H,t,J=7.2Hz),4.09(2H,t,J=7.2Hz),5.14(1H,m),5.56(1H,d,J=6.8Hz),7.74(1H,s),7.83(2H,s),8.02(2H,s).
實施例36
(S)-N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-5-〔2-(甲基磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：於實施例35所製造的(S)-N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺(100mg,0.24mmol)的甲醇(1mL)溶液中，加入五氟化鉭(8.4mg,0.024mmol)及30%過氧化氫水(0.036mL,0.32mmol)，在室溫進行5小時30分鐘攪拌。於50℃進行1小時攪拌後，加入五氟化鉭(4.2mg,0.012mmol)及30%過氧化氫水 (0.018mL,0.16mmol)，在同溫下進行1小時攪拌。於反應液中加入飽和亞硫酸鈉水溶液，以氯仿萃取後，將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，使用無水硫酸鈉進行乾燥，減壓濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷：丙酮=4：1→2：1)進行純化，得到標題化合物(99.5mg,93%)的無色非晶質。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58(3H,d,J=7.0Hz),5.05(3H,s),3.42(2H,t,J=5.4Hz),4.37(2H,t,J=5.4Hz),5.12(1H,m),5.47(1H,d,J=6.8Hz),7.74(1H,s),7.82(2H,s),8.04(2H,s).
實施例37
2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯的製造：取代(S)-N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，使用2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯，進行與實施例36之相同反應．處理，得到標題化合物之無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88-0.98(4H,m),1.02(3H,t,J=7.1Hz),1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.40(1H,m),1.64-1.90(5H,m),2.15(2H,d,J=6.6Hz),2.85(2H,d,J=7.1 Hz),3.00(2H,q,J=7.1Hz),3.07(3H,s),3.34(2H,t,J=5.4Hz),4.11(2H,q,J=7.1Hz),4.40(2H,t,J=5.4Hz),4.67(2H,d,J=6.1Hz),5.54(1H,t,J=6.1Hz),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.45(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),7.60(1H,d,J=2.0Hz),8.09(2H,s).
實施例38
2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸的製造：取代(S)-N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，使用2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸，進行與實施例36之相同反應．處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87-1.00(4H,m),1.01(3H,t,J=7.1Hz),1.41(1H,m),1.65-1.90(5H,m),2.19(2H,d,J=6.8Hz),2.85(2H,d,J=7.1Hz),2.99(2H,q,J=7.1Hz),3.07(3H,s),3.43(2H,t,J=5.1Hz),4.39(2H,t,J=5.1Hz),4.67(2H,d,J=5.9Hz),6.14(1H,t,J=5.9Hz),7.20(1H,d,J=8.3Hz),7.45(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),7.59(1H,d,J=2.0Hz),8.08(2H,s).
實施例39
N-〔2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲基〕-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：步驟1：2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醛的製造
於2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛(500mg,2.60mmol)的DMSO-水(2：1混合溶液，15mL)溶液中，加入二烯丙基胺(319mg,3.28mmol)及碳酸鈉(828mg,7.81mmol)，在100℃進行2小時攪拌。追加二烯丙基胺(158mg,1.63mmol)，在同溫下進行4小時攪拌後，將反應液冷卻至室溫後，加入水並以甲苯萃取。將有機層以水洗淨後，使用無水硫酸鈉進行乾燥，將減壓濃縮所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=24：1→3：2)進行純化，得到2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醛(567mg,81%)的黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.91(4H,d,J=5.5Hz),5.23-5.26(2H,m),5.27-5.29(2H,m),5.78-5.88(2H,m),7.13(1H,d,J=8.7Hz),7.63(1H,dd,J=2.3,8.7Hz),8.04(1H,d,J=2.3Hz),10.21(1H,s).
步驟2：N-〔2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲基〕-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造
於步驟1所製造的2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醛(200mg,0.74mmol)及實施例3所製造的5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺(165mg,89mmol)之甲苯(5mL) 溶液中加入乙酸(45mg,0.75mmol)，使用Dean-Stark裝置，進行5小時加熱迴流。將反應液冷卻至室溫後，在冰浴中一邊攪拌，一邊加入三乙醯氧基氫化硼鈉(472mg,2.23mmol)，在室溫進行64小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，使用無水硫酸鈉進行乾燥後減壓濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=16：1→1：1)進行純化，得到標題化合物(215mg,66%)的無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(3H,s),2.85(2H,t,J=6.4Hz),3.65(4H,d,J=6.4Hz),4.12(2H,t,J=6.4Hz),4.69(2H,d,J=6.4Hz),5.15(2H,dd,J=1.4,10.1Hz),5.20(2H,dd,J=1.4,17.4Hz),5.49(1H,t,J=6.4Hz),5.79(2H,tdd,J=6.4,10.1,17.4Hz),7.13(1H,d,J=8.7Hz),7.44(1H,dd,J=2.3,8.7Hz),7.63(1H,d,J=2.3Hz),8.07(2H,s).
實施例40
N-〔3,5-雙(三氟甲基)苯甲基〕-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：取代2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醛，使用3,5-雙(三氟甲基)苯甲醛，進行與實施例39之步驟2的相同反應．處理，得到標題化合物的無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(3H,s),2.85(2H,t,J= 6.6Hz),4.12(2H,t,J=6.6Hz),4.72(2H,d,J=6.4Hz),5.44(1H,t,J=6.4Hz),7.76(1H,s),7.80(2H,s),8.08(2H,s).
實施例41
5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕-N-〔3-(三氟甲基)苯甲基〕嘧啶-2-胺的製造：取代2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醛，使用3-(三氟甲基)苯甲醛，進行與實施例39之步驟2的相同反應．處理，得到標題化合物之無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(3H,s),2.85(2H,t,J=6.8Hz),4.12(2H,t,J=6.8Hz),4.66(2H,d,J=6.4Hz),5.66(1H,t,J=6.4Hz),7.43(1H,t,J=7.8Hz),7.51(1H,d,J=7.8Hz),7.53(1H,d,J=7.8Hz),7.61(1H,s),8.07(2H,s).
實施例42
5-〔2-(苯硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：步驟1：N-〔5-(氯乙氧基)嘧啶-2-基〕己烷醯胺的製造
將藉由實施例3之步驟2的方法所製造的N-(5-羥基嘧啶-2-基)己烷醯胺(3.00g,14.3mmol)溶解於DMF(15mL)，在室溫下加入碳酸鉀(2.97g,21.5mmol)及1-溴-2-氯乙烷(4.12g,28.7mmol)，於60℃進行20小時攪拌後， 將反應液注入於冰水，加入石油醚後進行5分鐘攪拌。將析出物濾取後，以水及石油醚洗淨後進行減壓乾燥，得到N-〔5-(氯乙氧基)嘧啶-2-基〕己烷醯胺(2.72g,70%)的無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H,t,J=7.2Hz),1.31-1.43(4H,m),1.69-1.78(2H,m),2.63(2H,br),3.83(2H,t,J=5.6Hz),4.30(2H,t,J=5.6Hz),8.36(2H,s),8.44(1H,br).
步驟2：N-{5-〔2-(苯硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}己烷醯胺的製造
將硫酚(486mg,4.41mmol)溶解於DMF(5mL)，在冰浴中加入氫化鈉(50% in oil：265mg,5.52mmol)，在室溫進行15分鐘攪拌。於反應液將步驟1所製造的N-〔5-(氯乙氧基)嘧啶-2-基〕己烷醯胺(1.00g,3.68mmol)的DMF(2mL)之溶液在冰浴中加入，在室溫下進行2小時攪拌後，冰浴中加入2M氫氧化鈉水溶液。在室溫進行5分鐘攪拌後，將反應液以乙酸乙酯萃取。將有機層以2M氫氧化鈉水溶液及水洗淨後，使用無水硫酸鈉進行乾燥，將減壓濃縮所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(氯仿→氯仿：甲醇=30：1→10：1)進行純化後得到N-{5-〔2-(苯硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}己烷醯胺(696mg,55%)的無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H,t,J=7.2Hz),1.30-1.42(4H,m),1.66-1.77(2H,m),2.61(2H,br),3.29(2H,t,J=6.8Hz),4.19(2H,t,J=6.8Hz),7.25(1H,tt,J=2.0, 7.2Hz),7.32(2H,tt,J=2.0,7.2Hz),7.41(2H,dt,J=2.0,7.2Hz),8.22(2H,s),8.27(1H,br).
步驟3：5-〔2-(苯硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造
將步驟2所製造的N-{5-〔2-(苯硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}己烷醯胺(400mg,1.16mmol)溶解於甲醇(2.8mL)，加入甲氧化鈉(25.1mg,2.32mmol)，在50℃進行2小時攪拌。將反應液以水稀釋後，以氯仿萃取，有機層使用無水硫酸鈉進行乾燥，將減壓濃縮所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(氯仿→氯仿：甲醇=100：1→10：1)進行純化後得到標題化合物(282mg,99%)的無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.25(2H,t,J=6.8Hz),4.10(2H,t,J=6.8Hz),4.80(2H,br),7.23(1H,tt,J=0.8,7.2Hz),7.31(2H,tt,J=0.8,7.2Hz),7.40(2H,dt,J=0.8,7.2Hz),7.99(2H,s).
實施例43
5-(2-苯氧基乙氧基)嘧啶-2-胺的製造：取代苯硫酚，使用酚進行與實施例42之相同反應．處理後得到標題化合物之無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.27-4.33(4H,m),4.82(2H,br),6.92-7.01(3H,m),7.28-7.33(2H,m),8.12(2H,s).
實施例44
2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(苯硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯的製造：於依據實施例42所製造的5-〔2-(苯硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺(230mg,0.93mmol)及實施例32之方法所製造的2-〔trans-4-({乙基〔2-甲醯基-4-(三氟甲基)苯基〕胺基}甲基)環己基〕乙酸乙酯(414mg,1.02mmol)之甲苯(4mL)溶液中加入乙酸(115mg,1.92mmol)，使用Dean-Stark裝置進行3.5小時攪拌。將反應液冷卻至室溫後，冰浴中一邊進行攪拌，一邊加入三氟乙酸(108mg,0.95mmol)及三乙醯氧基氫化硼鈉(394mg,1.86mmol)，在室溫進行1小時攪拌。於反應液中加入水，並以乙酸乙酯進行萃取後，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水進行洗淨，使用無水硫酸鎂進行乾燥。將減壓濃縮所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷：丙酮=20：1→10：1→6：1→3：1)進行純化，得到標題化合物(453g,70%)的淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89-0.97(4H,m),1.01(3H,t,J=7.2Hz),1.24(3H,t,J=7.2Hz),1.40(1H,m),1.64-1.88(5H,m),2.14(2H,d,J=6.8Hz),2.84(2H,d,J=6.8Hz),3.00(2H,q,J=7.2Hz),3.25(2H,t,J=6.8Hz),4.10(2H,t,J=6.8Hz),4.11(2H,q,J=7.2Hz),4.66(2H,d,J=5.6Hz),5.41(1H,t,J=5.6Hz),7.17(1H,d,J=8.4Hz),7.22(1H,tt,J=1.6,8.8Hz),7.30(2H,tt,J=1.6,8.8 Hz),7.40(2H,td,J=1.6,8.8Hz),7.43(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),7.61(1H,d,J=2.0Hz),8.01(2H,s).
實施例45
2-〔trans-4-({乙基〔2-({〔5-(2-苯氧基乙氧基)嘧啶-2-基〕胺基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基〕胺基}甲基)環己基〕乙酸乙酯的製造：取代5-〔2-(苯硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，使用5-(2-苯氧基乙氧基)嘧啶-2-胺，進行與實施例44之相同反應．處理，得到標題化合物之無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88-0.99(4H,m),1.02(3H,t,J=7.1Hz),1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.40(1H,m),1.63-1.90(5H,m),2.15(2H,d,J=6.6Hz),2.85(2H,d,J=6.8Hz),3.01(2H,q,J=7.1Hz),4.11(2H,q,J=7.1Hz),4.28-4.31(4H,m),4.67(2H,d,J=6.1Hz),5.51(1H,t,J=6.1Hz),6.92-7.01(3H,m),7.18(1H,d,J=8.3Hz),7.28-7.31(2H,m,),7.44(1H,d,J=8.3Hz),7.62(1H,s),8.11(2H,s).
實施例46
2-〔trans-4-({乙基〔2-{〔(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-4-(三氟甲基)苯基〕胺基}甲基)環己基〕乙酸乙酯的製造：取代5-〔2-(苯硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，使用實施例 1所製造的5-甲氧基嘧啶-2-胺，進行與實施例44之相同反應．處理，得到標題化合物之無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89-0.97(4H,m),1.02(3H,t,J=7.2Hz),1.24(3H,t,J=7.2Hz),1.40(1H,m),1.66-1.88(5H,m),2.15(2H,d,J=6.8Hz),2.85(2H,d,J=7.2Hz),3.01(2H,q,J=7.2Hz),3.80(3H,s),4.11(2H,q,J=7.2Hz),4.67(2H,d,J=6.0Hz),5.66(1H,t,J=6.0Hz),7.17(1H,d,J=8.4Hz),7.44(1H,d,J=8.4Hz),7.62(1H,s),8.05(2H,s).
實施例47
2-〔trans-4-({〔2-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-4-(三氟甲基)苯基〕(乙基)胺基}甲基)環己基〕乙酸乙酯的製造：取代5-〔2-(苯硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，使用實施例2所製造的5-乙氧基嘧啶-2-胺，進行與實施例44之相同反應．處理，得到標題化合物之白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88-0.97(4H,m),1.02(3H,t,J=7.2Hz),1.24(3H,t,J=7.2Hz),1.39(3H,t,J=6.8Hz),1.40(1H,m),1.64-1.88(5H,m),2.15(2H,d,J=6.8Hz),2.85(2H,d,J=6.8Hz),3.01(2H,q,J=7.2Hz),4.00(2H,q,J=7.2Hz),4.11(2H,q,J=6.8Hz),4.67(2H,d,J=6.0Hz),5.37(1H,t,J=6.0Hz),7.18(1H,d,J=8.0Hz),7.44(1H,d,J=8.0Hz),7.63(1H,s),8.05(2H, s).
實施例48
2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸苯甲酯的製造：步驟1：2-〔trans-4-({乙基〔2-甲醯基-4-(三氟甲基)苯基〕胺基}甲基)環己基〕乙酸的製造
將實施例32所製造的2-〔trans-4-({乙基〔2-甲醯基-4-(三氟甲基)苯基〕胺基}甲基)環己基〕乙酸乙酯(9.80g,24.5mmol)溶解於乙醇(100mL)，在冰浴中一邊進行攪拌，一邊加入2M氫氧化鈉水溶液(36.8mL,73.6mmol)後，升溫至50℃，進行90分鐘攪拌。在冰浴中於反應液加入2M鹽酸並中和後，以乙酸乙酯進行萃取，將有機層以水及飽和食鹽水進行洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後並減壓濃縮後得到2-〔trans-4-({乙基〔2-甲醯基-4-(三氟甲基)苯基〕胺基}甲基)環己基〕乙酸(9.11g,quant.)之黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88-1.02(4H,m),1.11(3H,t,J=7.1Hz),1.54(1H,m),1.62-1.90(5H,m),2.21(2H,d,J=7.1Hz),3.09(2H,d,J=7.1Hz),3.31(2H,q,J=7.1Hz),7.15(1H,d,J=8.6Hz),7.64(1H,dd,J=2.2,8.6Hz),8.03(1H,d,J=2.2Hz),10.17(1H,s).
步驟2：2-〔trans-4-({乙基〔2-甲醯基-4-(三 氟甲基)苯基〕胺基}甲基)環己基〕乙酸苯甲酯的製造
將步驟1所製造的2-〔trans-4-({乙基〔2-甲醯基-4-(三氟甲基)苯基〕胺基}甲基)環己基〕乙酸(9.11g,24.5mmol)溶解於二氯甲烷(100mL)，在室溫下加入苯甲基醇(2.92g,27.0mmol)及N,N-二甲基胺基吡啶(4.50g,36.8mmol)。冰浴中一邊攪拌，一邊加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(5.17g,27.0mmol)後，升溫至室溫，並進行24小時攪拌。將反應液以水稀釋後，以氯仿進行萃取，將有機層以2M鹽酸、水及飽和食鹽水的順序洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將減壓濃縮所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=12：1→1：1)進行純化後得到2-〔trans-4-({乙基〔2-甲醯基-4-(三氟甲基)苯基〕胺基}甲基)環己基〕乙酸苯甲酯(11.60g,quant.)之黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87-1.10(4H,m),1.11(3H,t,J=7.1Hz),1.54(1H,m),1.67-1.88(5H,m),2.22(2H,d,J=6.6Hz),3.08(2H,d,J=6.6Hz),3.30(2H,q,J=7.1Hz),5.09(2H,s),7.15(1H,d,J=8.0Hz),7.72-7.37(5H,m),7.64(1H,dd,J=2.2,8.0Hz),8.03(1H,d,J=2.2Hz),10.17(1H,s).
步驟3：2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸苯甲酯的製造
取代2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醛，使用步 驟2所製造的2-〔trans-4-({乙基〔2-甲醯基-4-(三氟甲基)苯基〕胺基}甲基)環己基〕乙酸苯甲酯，進行與實施例39之步驟2的相同反應．處理，得到標題化合物之無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86-1.00(4H,m),1.01(3H,t,J=7.2Hz),1.40(1H,m),1.66-1.88(5H,m),2.20(3H,s),2.22(2H,d,J=6.8Hz),2.84(2H,d,J=8.0Hz),2.85(2H,t,J=6.8Hz),3.00(2H,q,J=7.2Hz),4.12(2H,t,J=6.8Hz),4.67(2H,d,J=6.0Hz),5.10(2H,s),5.40(1H,t,J=6.0Hz),7.17(1H,d,J=8.8Hz),7.28-7.38(5H,m),7.44(1H,dd,J=1.2,8.8Hz),7.62(1H,d,J=1.2Hz),8.07(2H,s).
實施例49
N-{2-〔乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基〕-5-(三氟甲基)苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：取代二烯丙基胺，使用N-(4-甲氧基苯甲基)乙基胺，進行與實施例39之相同反應．處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(3H,t,J=7.1Hz),2.29(3H,s),2.85(2H,t,J=6.6Hz),3.02(2H,q,J=7.1Hz),3.79(3H,s),4.10(2H,s),4.11(2H,t,J=6.6Hz),4.74(2H,d,J=5.8Hz),5.62(1H,t,J=5.8Hz),6.82(2H,d,J=8.6Hz),7.16(1H,d,J=8.3Hz),7.20(2H,d,J=8.6 Hz),7.44(1H,d,J=8.3Hz),7.63(1H,s),8.06(2H,s).
實施例50
N-〔2-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲基〕-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：將N-{2-〔乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基〕-5-(三氟甲基)苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺(157mg,0.31mmol)溶解於二氯乙烷(3mL)，加入苯甲醚(388mg,3.12mmol)，在冰浴中進行攪拌時加入三氟乙酸(0.1mL)。在同溫進行90分鐘攪拌後，追加三氟乙酸(1mL)，在同溫下進行1小時攪拌。同溫下加入2M氫氧化鈉水溶液使其鹼性後，以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，使用無水硫酸鈉進行乾燥後，將減壓濃縮所得之殘渣藉由氯仿-己烷進行洗淨濾取，得到標題化合物(70.1mg,58%)的白色固體。將濾液使用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=10：1→6：1→1：2)進行分離後，使用矽膠分取薄層層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1)進行純化，得到標題化合物(23.3mg,19%)的白色固體(合計93.4mg,78%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H,t,J=7.3Hz),2.21(3H,s),2.86(2H,t,J=6.6Hz),3.16(2H,q,J=7.3Hz),4.13(2H,t,J=6.6Hz),4.53(2H,d,J=6.6Hz),5.17(1H,t,J=6.6Hz),5.40(1H,br),6.60(1H,d,J=8.6Hz),7.34(1H,d,J=2.0Hz),7.42(1H,dd,J=2.0,8.6Hz),8.08 (2H,s).
實施例51
2-(trans-4-{〔(4-甲氧基苯甲基){2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基〕甲基}環己基)乙酸乙酯的製造：步驟1：2-〔trans-4-(胺基甲基)環己基〕乙酸乙酯．鹽酸鹽的製造
將2-〔trans-4-(胺基甲基)環己基〕乙酸．鹽酸鹽(30.0g,148mmol)懸浮於乙醇(150mL)，一邊保持在20℃以下，一邊將氟化亞碸(26.7g,225mmol)經40分鐘滴入後，在室溫下進行19小時攪拌。於反應液經減壓濃縮所得之殘渣中加入t-丁基甲基醚(150mL)，進行30分鐘攪拌後，過濾取出所生成的沈澱物，在40℃進行6小時減壓乾燥，得到2-〔trans-4-(胺基甲基)環己基〕乙酸乙酯．鹽酸鹽(32.9g,94%)的灰白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98-1.23(4H,m),1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.67-1.97(6H,m),2.18(2H,d,J=7.1Hz),2.84(2H,br),4.12(2H,q,J=7.1Hz),8.31(3H,br).
步驟2：2-(trans-4-{〔(4-甲氧基苯甲基)胺基〕甲基}環己基)乙酸乙酯的製造
將2-〔trans-4-(胺基甲基)環己基〕乙酸乙酯．鹽酸鹽(50mg,0.21mmol)溶解於二氯乙烷(0.5mL)，加入4-甲氧基苯甲醛(28.5mg,0.21mmol)，在室溫進行1小時攪拌。 於反應液加入三乙醯氧基氫化硼鈉(133mg,0.63mmol)，在室溫進行2小時攪拌。於反應液加入水並以氯仿進行萃取，將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，使用無水硫酸鈉進行乾燥後進行減壓濃縮。將所得之殘渣使用矽膠分取薄層層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1)進行純化後得到2-(trans-4-{〔(4-甲氧基苯甲基)胺基〕甲基}環己基)乙酸乙酯(45.5mg,68%)的無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90-1.26(4H,m),1.23(3H,t,J=7.3Hz),1.60-2.03(6H,m),2.15(2H,d,J=7.1Hz),2.53(2H,d,J=6.8Hz),3.77(3H,s),3.89(2H,s),4.10(2H,q,J=7.3Hz),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.42(2H,d,J=8.8Hz).
步驟3：2-(trans-4-{〔(4-甲氧基苯甲基){2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基〕甲基}環己基)乙酸乙酯的製造
取代二烯丙基胺，使用2-(trans-4-{〔(4-甲氧基苯甲基)胺基〕甲基}環己基)乙酸乙酯，進行與實施例39之相同反應．處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.82-0.98(4H,m),1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.40(1H,m),1.64-1.87(5H,m),2.13(2H,d,J=6.8Hz),2.20(3H,s),2.78(2H,d,J=6.8Hz),2.85(2H,t,J=6.8Hz),3.79(3H,s),3.03(2H,s),4.10(2H,q,J=7.1Hz),4.11(2H,t,J=6.8Hz),4.77(2H,d,J=6.1Hz),5.33(1H,t,J=6.1Hz),6.81(2H,d,J=8.5Hz),7.11(1H, d,J=8.3Hz),7.12(2H,d,J=8.5Hz),7.43(1H,d,J=8.3Hz),7.64(1H,s),8.06(2H,s).
實施例52
2-{trans-4-〔({2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯的製造：取代N-{2-〔乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基〕-5-(三氟甲基)苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，使用2-(trans-4-{〔(4-甲氧基苯甲基){2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基〕甲基}環己基)乙酸乙酯，進行與實施例50之相同反應．處理，得到標題化合物之淡黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88-1.04(4H,m),1.26(3H,t,J=7.3Hz),1.46(1H,m),1.67-1.85(5H,m),2.18(2H,d,J=6.8Hz),2.22(3H,s),2.87(2H,t,J=6.6Hz),2.96(2H,t,J=6.1Hz),4.08-4.18(4H,m),4.54(2H,d,J=6.1Hz),5.21(1H,t,J=6.1Hz),5.38(1H,t,J=6.1Hz),6.58(1H,d,J=8.3Hz),7.34(1H.s),7.41(1H,d,J=8.3Hz),8.06(2H,s).
實施例53
2-(trans-4-{〔{2-氯-6-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基〕 甲基}環己基)乙酸乙酯的製造：步驟1：2-〔trans-4-({〔2-氯-6-甲醯基-4-(三氟甲基)苯基〕(乙基)胺基}甲基)環己基〕乙酸乙酯的製造
於3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛(1.00g,4.60mmol)之DMSO-水(4：1混合溶液，6.25mL)溶液中，加入藉由國際公開第2004/020393號手冊所記載之方法所製造之trans-{4-〔(乙基胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯(1.334g,5.06mmol)及碳酸鈉(975mg,9.20mmol)，在90℃進行10小時攪拌。將反應液冷卻至室溫後，加入水並以甲苯萃取。將有機層以水洗淨後，使用無水硫酸鈉進行乾燥，將減壓濃縮所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=16：1→2：3)進行純化，得到2-〔trans-4-({〔2-氯-6-甲醯基-4-(三氟甲基)苯基〕(乙基)胺基}甲基)環己基〕乙酸乙酯(1.82g,91%)的黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.82-1.02(4H,m),1.06(3H,t,J=7.1Hz),1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.45(1H,m),1.62-1.82(5H,m),2.16(2H,d,J=6.8Hz),3.14(2H,d,J=6.6Hz),3.37(2H,q,J=7.1Hz),4.11(2H,q,J=7.1Hz),7.79(1H,d,J=2.2Hz),7.97(1H,d,J=2.2Hz),10.37(1H,s).
步驟2：2-(trans-4-{〔{2-氯-6-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基〕甲基}環己基)乙酸乙酯的製造
取代2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醛，使用步 驟1所製造的2-〔trans-4-({〔2-氯-6-甲醯基-4-(三氟甲基)苯基〕(乙基)胺基}甲基)環己基〕乙酸乙酯，進行與實施例39之步驟2的相同反應．處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85-1.01(4H,m),1.03(3H,t,J=7.1Hz),1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.42(1H,m),1.58-1.82(3H,m),1.83-1.95(2H,m),2.17(2H,d,J=6.8Hz),2.20(3H,s),2.85(2H,t,J=6.6Hz),2.92(1H,dd,J=7.3,13.4Hz),3.05(1H,dd,J=6.8,13.4Hz),3.15(1H,qd,J=7.1,13.9Hz),3.25(1H,dq,J=7.1,13.9Hz),4.11(2H,q,J=7.1Hz),4.13(2H,t,J=6.6Hz),4.68(1H,dd,J=5.8,16.1Hz),4.77(1H,dd,J=6.1,16.1Hz),5.34(1H,m),7.49(1H,s),7.54(1H,s),8.06(2H,s).
實施例54
N-{2-氯-6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：步驟1：2-氯-6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲醛的製造
於2-氯-6-氟苯甲醛(500mg,3.15mmol)的甲苯(10mL)溶液中，加入藉由國際公開第2006/073973號手冊所記載之方法所製造之N-(環戊基甲基)-N-乙基胺(520mg,4.09mmol)及碳酸鉀(1.31g,9.48mmol)，進行40小時加熱迴流。將反應液冷卻至室溫後，加入水並以氯仿萃取。 將有機層以飽和食鹽水洗淨後，使用無水硫酸鈉進行乾燥，進行減壓濃縮後得到2-氯-6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲醛(830mg,99%)的淡褐色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(3H,t,J=7.1Hz),1.07-1.17(2H,m),1.43-1.61(4H,m),1.62-1.71(2H,m),2.10(1H,m),3.06(2H,d,J=7.6Hz),3.18(2H,q,J=7.1Hz),7.03(1H,d,J=8.1Hz),7.07(1H,d,J=8.1Hz),7.32(1H,t,J=8.1Hz),10.21(1H,s).
步驟2：N-{2-氯-6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造
於步驟1所製造的2-氯-6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲醛(830mg,3.12mmol)及實施例3所製造的5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺(560mg,3.02mmol)之甲苯(20mL)溶液中加入乙酸(105mg,1.73mmol)，使用Dean-Stark裝置進行8小時加熱迴流。將反應液冷卻至室溫後，在冰浴中一邊攪拌，一邊加入三乙醯氧基氫化硼鈉(1.33g,6.28mmol)，在室溫下進行16小時攪拌。於反應液加入水，並以氯仿萃取後，將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，使用無水硫酸鈉進行乾燥，並減壓濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=20：1→5：1)進行純化，得到標題化合物(351mg,26%)的淡黃褐色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H,t,J=7.1Hz),1.10-1.21(2H,m),1.40-1.57(4H,m),1.60-1.69(2H,m),1.95 (1H,m),2.21(3H,s),2.86(2H,t,J=6.6Hz),2.87(2H,d,J=7.3Hz),3.00(2H,q,J=7.1Hz),4.12(2H,t,J=6.8Hz),4.80(2H,d,J=5.1Hz),5.39(1H,t,J=5.1Hz),7.09(1H,dd,J=1.7,7.8Hz),7.14(1H,dd,J=1.7,7.8Hz),7.16(1H,t,J=7.8Hz),8.10(2H,s).
實施例55
N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-(三氟甲基)苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：取代2-氯-6-氟苯甲醛，使用2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛，進行與實施例54之相同反應．處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H,t,J=7.1Hz),1.11-1.20(2H,m),1.40-1.70(6H,m),1.95(1H,m),2.21(3H,s),2.83-2.89(4H,m),3.01(2H,q,J=7.1Hz),4.12(2H,t,J=6.8Hz),4.85(2H,d,J=4.4Hz),5.44(1H,t,J=4.4Hz),7.37(1H,t,J=7.8Hz),7.42(1H,d,J=7.8Hz),7.45(1H,d,J=7.8Hz),8.07(2H,s).
實施例56
N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：取代2-氯-6-氟苯甲醛，使用2,6-二氟苯甲醛，進行與實施例54之相同反應．處理，得到標題化合物之淡黃色 油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.99(3H,t,J=7.1Hz),1.12-1.23(2H,m),1.40-1.61(4H,m),1.62-1.72(2H,m),1.99(1H,m),2.20(3H,s),2.85(2H,t,J=6.8Hz),2.90(2H,d,J=7.1Hz),3.02(2H,q,J=7.1Hz),4.11(2H,t,J=6.8Hz),4.72(2H,d,J=4.4Hz),5.65(1H,t,J=4.4Hz),6.80(1H,t,J=8.3Hz),6.95(1H,d,J=8.3Hz),7.18(1H,dt,J=6.6,8.3Hz),8.09(2H,s).
實施例57
N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-3-氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：取代2-氯-6-氟苯甲醛，使用2,3-二氟苯甲醛，進行與實施例54之相同反應．處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(3H,t,J=7.1Hz),1.12-1.25(2H,m),1.41-1.60(4H,m),1.62-1.72(2H,m),1.97(1H,m),2.20(3H,s),2.84(2H,t,J=6.6Hz),2.97(2H,d,J=7.3Hz),3.07(2H,q,J=7.1Hz),4.10(2H,t,J=6.6Hz),4.73(2H,d,J=6.0Hz),5.46(1H,t,J=6.0Hz),6.92(1H,dd,J=8.1,12.2Hz),7.06(1H,dt,J=5.4,8.1Hz),7.14(1H,d,J=8.1Hz),8.06(2H,s).
實施例58
N-苯甲基-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：取代2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醛，使用苯甲醛，進行與實施例39之步驟2的相同反應．處理，得到標題化合物的無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(3H,s),2.84(2H,t,J=6.6Hz),4.10(2H,t,J=6.6Hz),4.59(2H,d,J=5.8Hz),5.48(1H,t,J=5.8Hz),7.23-7.40(5H,m),8.05(2H,s).
實施例59
N-(4-甲氧基苯甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：步驟1：5-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-2-胺的製造
將5-溴-2-氯嘧啶(300mg,1.55mmol)於4-甲氧基苯甲基胺(2.1g,15.4mmol)在120℃下加熱溶解，於同溫下進行2小時攪拌。將反應液直接使用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=30：1→5：1)進行純化，得到5-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-2-胺(445.4mg,98%)的無色非晶質固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.80(3H,s),4.52(2H,d,J=5.4Hz),5.45(1H,br),6.87(2H,d,J=8.4Hz),7.24(2H,d,J=8.4Hz),8.28(2H,s).
步驟2：N-(4-甲氧基苯甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造
將5-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-2-胺(300mg,1.02mmol)懸浮於甲苯(20mL)，加入碘化亞銅(200mg,1.05mmol)、2-甲基硫基乙醇(1.06g,11.5mmol)、N,N’-二甲基乙烯雙胺(0.83g,9.42mmol)、及碳酸銫(400mg,1.22mmol)，在氬氣環境下於110℃進行66小時攪拌。將反應液直接使用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)進行分離後，以矽膠分取薄層層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)進行純化，得到標題化合物(172mg)之無色非晶質固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(3H,s),2.85(2H,t,J=6.8Hz),3.80(3H,s),4.10(2H,t,J=6.8Hz),4.51(2H,d,J=5.9Hz),5.31(1H,br),6.86(2H,d,J=8.6Hz),7.28(2H,d,J=8.6Hz),8.05(2H,s).
實施例60
N-(環戊基甲基)-N-乙基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕喹喔啉-2-胺的製造：步驟1：3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕喹喔啉-2-羧酸乙基的製造
混合3-氯喹喔啉-2-羧酸乙基(267mg,1.13mmol)及藉由國際公開第2006/073973號手冊所記載之方法所製造之N-(環戊基甲基)-N-乙基胺(1.5g,11.8mmol)，在100℃進行30分鐘攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣使用矽膠分取薄層層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1)進行純化，得到3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕喹喔啉-2-羧酸乙基 (290mg,78%)的黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14-1.24(5H,m),1.45(3H,t,J=7.3Hz),1.47-1.64(4H,m),1.67-1.76(2H,m),2.35(1H,m),3.47(2H,d,J=7.3Hz),3.56(2H,q,J=7.1Hz),4.50(2H,q,J=7.3Hz),7.40(1H,ddd,J=1.4,6.8,8.3Hz),7.60(1H,ddd,J=1.4Hz,6.8Hz,8.3Hz),7.70(1H,dd,J=1.4,8.3Hz),7.93(1H,dd,J=1.4,8.3Hz).
步驟2：3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕喹喔啉-2-甲醛的製造
於步驟1所製造的3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕喹喔啉-2-羧酸乙基(247mg,0.75mmol)的甲苯(3mL)溶液中，於-78℃加入氫化二異丁基鋁(0.99mol/L甲苯溶液，1.03mL,1.02mmol)，在同溫度下進行2小時攪拌。於反應液中同溫下加入乙醇，並使過剩之氫化二異丁基鋁失活後，升溫至室溫，加入1M鹽酸。將反應液以氯仿萃取後，以飽和食鹽水進行洗淨後，使用無水硫酸鈉進行乾燥並減壓濃縮。所得之殘渣使欲矽膠分取薄層層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1)進行純化，得到3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕喹喔啉-2-甲醛(169mg,79%)的黃褐色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08-1.19(2H,m),1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.44-1.63(4H,m),1.64-1.73(2H,m),2.32(1H,m),3.54(2H,d,J=7.6Hz),3.59(2H,q,J=7.1Hz),7.45(1H,ddd,J=1.5,6.8,8.3Hz),7.67(1H,ddd,J=1.4Hz,6.8Hz,8.3Hz),7.73(1H,dd,J=1.4,8.3Hz),7.98 (1H,dd,J=1.4,8.3Hz),10.15(1H,s).
步驟3：N-(環戊基甲基)-N-乙基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕喹喔啉-2-胺的製造
取代2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醛，使用3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕喹喔啉-2-甲醛，進行與實施例39之步驟2的相同反應．處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12-1.27(5H,m),1.41-1.75(6H,m),2.20(1H,m),2.21(3H,s),2.86(2H,t,J=6.6Hz),3.42(2H,d,J=7.3Hz),3.44(2H,q,J=7.1Hz),4.13(2H,t,J=6.6Hz),4.77(2H,d,J=4.4Hz),6.68(1H,t,J=4.4Hz),7.51(1H,ddd,J=1.2,6.8,8.3Hz),7.60(1H,ddd,J=1.2Hz,6.8Hz,8.3Hz),7.82(1H,dd,J=1.2,8.3Hz),7.94(1H,dd,J=1.2,8.3Hz),8.14(2H,s).
實施例61
N-{〔6-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基〕甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：步驟1：6-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)甲基-3-(吡咯烷-1-基)吡啶的製造
將實施例4的步驟1所製造的3-溴-6-甲氧基-2-〔(甲氧基甲氧基)甲基〕吡啶(324.6mg,1.24mmol)、參(二亞苯甲基丙酮)(氯仿)二鈀(0)(32.7mg,0.03mmol)、(2-聯苯 基)二-t-丁基膦(18.5mg,0.06mmol)、t-丁氧化鈉(357mg,3.71mmol)及吡咯烷(640mg,3.74mmol)之甲苯(4.5mL)溶液，在135℃封管中進行3小時攪拌。將反應液以氯仿-水萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨後，使用無水硫酸鈉進行乾燥，將減壓濃縮所得之殘渣使用矽膠分取薄層層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1)進行純化，得到6-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)甲基-3-(吡咯烷-1-基)吡啶(42.7mg,14%)的黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.88-1.98(4H,m),3.08-3.14(4H,m),3.46(3H,s),3.90(3H,s),4.70(2H,s),4.83(2H,s),6.63(1H,d,J=8.8Hz),7.30(1H,d,J=8.8Hz).
步驟2：N-{〔6-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基〕甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造
取代N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-甲氧基-2-〔(甲氧基甲氧基)甲基〕吡啶-3-胺之6-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)甲基-3-(吡咯烷-1-基)吡啶，進行與實施例4之相同反應．處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.92-2.01(4H,m),2.20(3H,s),2.85(2H,t,J=6.8Hz),3.05-3.15(4H,m),3.93(3H,s),4.12(2H,t,J=6.8Hz),4.61(2H,d,J=3.9Hz),6,45(1H,t,J=3.9Hz),6.60(1H,d,J=8.6Hz),7.34(1H,d,J=8.6Hz),8.13(2H,s).
實施例62
N-({3-〔乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基〕-6-甲氧基嘧啶-2-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺的製造：取代環戊烷甲醛，使用茴香醛，進行與實施例4之相同反應．處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H,t,J=7.1Hz),2.21(3H,s),2.86(2H,t,J=6.6Hz),2.92(2H,q,J=7.1Hz),3.77(3H,s),3.93(3H,s),3.95(2H,s),4.12(2H,t,J=6.6Hz),4.72(2H,d,J=4.6Hz),6.30(1H,t,J=4.6Hz),6.61(1H,d,J=8.6Hz),7.80(2H,d,J=8.3Hz),7.19(2H,d,J=8.3Hz),7.39(1H,d,J=8.6Hz),8.13(2H,s).
實施例63
N-(環戊基甲基)-N-乙基-5-{〔(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺的製造：取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛，取代5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，使用5-甲氧基嘧啶-2-胺，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12-1.23(5H,m),1.40-1.62(4H,m),1.64-1.74(2H,m),2.16(1H,m),2.45(3H,s),3.26(2H,q,J=6.8Hz),3.27(2H,d,J=7.4Hz),3.78 (3H,s),3.96(3H,s),4.65(2H,s),5.61(1H,br),7.85(1H,s),8.05(2H,s).
實施例64
N-(環戊基甲基)-5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺的製造：取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛，取代5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，使用5-乙氧基嘧啶-2-胺，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11-1.23(5H,m),1.39(3H,t,J=6.8Hz),1.40-1.76(6H,m),2.16(1H,m),2.45(3H,s),3.26(2H,q,J=7.1Hz),3.27(2H,d,J=7.3Hz),3.96(3H,s),3.99(2H,q,J=6.8Hz),4.65(2H,d,J=5.8Hz),5.52(1H,t,J=5.8Hz),7.85(1H,s),8.06(2H,s).
實施例65
N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基亞硫醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺的製造：於實施例5的步驟2中所得之N-(環戊基甲基)-N-乙 基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺(40.4mg,86μmol)之乙腈溶液(2.0mL)中加入鉬(VI)二氯化物二氧化物(1.7mg,8.6μmol)及30%過氧化氫水(9.7μL,86μmol)，在室溫進行16小時攪拌。於反應液中加入飽和亞硫酸鈉水溶液，以氯仿進行萃取後，將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，使用無水硫酸鈉進行乾燥且減壓濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=97：3→95：5)進行純化，得到標題化合物(38.1mg,91%)的黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1H-NMR(CDCl3)δ：1.14-1.26(5H,m),1.46-1.71(6H,m),2.16(1H,m),2.46(3H,s),2.70(3H,s),2.99-3.04(1H,m),3.14-3.19(1H,m),3.24-3.29(4H,m),4.0(3H,s),4.35-4.39(2H,m),4.65(2H,d,J=5.9Hz),5.74(1H,br),7.84(1H,s),8.08(2H,s).
實施例66
N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺的製造：取代(S)-N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，使用N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺，進行與實施例36之相同反應．處理，得到標題化合物之淡黃色油狀 物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1H-NMR(CDCl3)δ：1.14-1.25(5H,m),1.47-1.69(6H,m),2.13-2.17(1H,m),2.46(3H,s),3.07(3H,s),3.22-3.25(4H,m),3.40-3.45(2H,m),4.0(3H,s),4.36-4.39(2H,m),4.65(2H,d,J=5.9Hz),5.65(1H,br),7.83(1H,s),8.10(2H,s).
實施例67
5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺的製造：步驟1：6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛的製造
取代N-(環戊基甲基)-N-乙基胺，使用二乙基胺，進行與實施例5之步驟1的同樣反應．處理後得到6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(6H,t,J=6.8Hz),2.49(3H,s),3.32(4H,q,J=6.8Hz),3.93(3H,s),8.34(1H,s),10.0(1H,s).
步驟2：5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺的製造
取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b 〕吡啶-5-甲醛，取代5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，使用5-乙氧基嘧啶-2-胺，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(6H,t,J=6.8Hz),1.40(3H,t,J=7.2Hz),2.46(3H,s),3.32(4H,q,J=6.8Hz),3.96(3H,s),4.0(2H,q,J=7.2Hz),4.64(2H,d,J=5.4Hz),5.55(1H,br),7.84(1H,s),8.06(2H,s).
實施例68
N-〔(1,3-二甲基-6-哌啶-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基)甲基〕-5-乙氧基嘧啶-2-胺的製造：步驟1：1,3-二甲基-6-哌啶-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛的製造
取代N-(環戊基甲基)-N-乙基胺，使用哌啶，進行與實施例5之步驟1的同樣反應．處理後得到1,3-二甲基-6-哌啶-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-1.77(6H,m),2.50(3H,s),3.42-3.45(4H,m),3.94(3H,s),8.34(1H,s),10.0(1H,s).
步驟2：N-〔(1,3-二甲基-6-哌啶-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基)甲基〕-5-乙氧基嘧啶-2-胺的製造
取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用1,3-二甲基-6-哌啶-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛，取代5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，使用5-乙氧基嘧啶-2-胺，進行與實施例4之步驟6的相同反應 ．處理後得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H,t,J=7.2Hz),1.63-1.75(6H,m),2.45(3H,s),3.18-3.24(4H,m),3.97(3H,s),4.0(2H,q,J=7.2Hz),4.66(2H,d,J=5.4Hz),5.61(1H,br),7.84(1H,s),8.06(2H,s).
實施例69
N-〔(1,3-二甲基-6-嗎啉-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基)甲基〕-5-乙氧基嘧啶-2-胺的製造：步驟1：1,3-二甲基-6-嗎啉-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛的製造
取代N-(環戊基甲基)-N-乙基胺，使用嗎啉，進行與實施例5之步驟1的同樣反應．處理後得到1,3-二甲基-6-嗎啉-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.52(3H,s),3.44-3.49(4H,m),3.89-3.93(4H,m),3.96(3H,s),8.36(1H,s),10.0(1H,s).
步驟2：N-〔(1,3-二甲基-6-嗎啉-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基)甲基〕-5-乙氧基嘧啶-2-胺的製造
取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用1,3-二甲基-6-嗎啉-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛，取代5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，使用5-乙氧基嘧啶-2-胺，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H,t,J=6.8Hz),2.47 (3H,s),3.24-3.28(4H,m),3.84-3.89(4H,m),3.98(3H,s),4.0(2H,q,J=6.8Hz),4.67(2H,d,J=5.4Hz),5.48(1H,br),7.89(1H,s),8.07(2H,s).
實施例70
N,N-雙(環丙基甲基)-5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺的製造：步驟1：6-〔雙(環丙基甲基)胺基〕-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛的製造
取代N-(環戊基甲基)-N-乙基胺，使用雙(環丙基甲基)胺，進行與實施例5之步驟1的同樣反應．處理後得到6-雙(環丙基甲基)胺-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.15-0.21(4H,m),0.45-0.52(4H,m),2.50(3H,s),3.42-3.51(4H,m),3.94(3H,s),8.34(1H,s),10.1(1H,s).
步驟2：N,N-雙(環丙基甲基)-5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺的製造
取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用6-〔雙(環丙基甲基)胺基〕-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛，取代5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，使用5-乙氧基嘧啶-2-胺，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物之淡黃色油 狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.11-0.22(4H,m),0.41-0.52(4H,m),1.38(3H,t,J=6.8Hz),2.47(3H,s),3.19-3.24(4H,m),3.94-3.99(5H,m),4.70(2H,d,J=5.4Hz),5.80(1H,br),7.87(1H,s),8.05(2H,s).
實施例71
N-苯甲基-5-{〔(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,1,3-三甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺的製造：步驟1：6-〔苯甲基(甲基)胺基〕-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛的製造
取代N-(環戊基甲基)-N-乙基胺，使用N-苯甲基-N-甲基胺，進行與實施例5之步驟1的同樣反應．處理後得到6-〔苯甲基(甲基)胺基〕-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.51(3H,s),3.06(3H,s),3.91(3H,s),4.79(2H,s),7.34(5H,m),8.35(1H,s),10.0(1H,s).
步驟2：N-苯甲基-5-{〔(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,1,3-三甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺的製造
取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用6-〔苯甲基(甲基)胺基〕-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛，取代5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕 嘧啶-2-胺，使用5-甲氧基嘧啶-2-胺，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.44(3H,s),2.88(3H,s),3.72(3H,s),3.96(3H,s),4.49(2H,s),4.70(2H,d,J=5.4Hz),5.80(1H,br),7.23(1H,dd,J=7.7Hz),7.30(2H,dd,J=7.7Hz),7.40(2H,d,J=7.7Hz),7.87(1H,s),7.98(2H,s).
實施例72
5-{〔(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N,1,3-四甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺的製造：步驟1：6-(二甲基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛的製造
取代N-(環戊基甲基)-N-乙基胺，使用二甲基胺，進行與實施例5之步驟1的同樣反應．處理後得到6-(二甲基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.50(3H,s),3.15(6H,s),3.92(3H,s),8.29(1H,s),9.99(1H,s).
步驟2：5-{〔(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N,1,3-四甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺的製造
取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用6-(二甲基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b 〕吡啶-5-甲醛，取代5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，使用5-甲氧基嘧啶-2-胺，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.45(3H,s),2.97(6H,s),3.81(3H,s),3.97(3H,s),4.68(2H,d,J=5.4Hz),5.43(1H,br),7.83(1H,s),8.08(2H,s).
實施例73
N,N-二乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺的製造：取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(6H,t,J=6.8Hz),2.20(3H,s),2.46(3H,s),2.85(2H,d,J=6.6Hz),3.31(4H,q,J=6.8Hz),3.96(3H,s),4.12(2H,d,J=6.6Hz),4.61-4.65(2H,m),5.57(1H,br),7.84(1H,s),8.09(2H,s).
實施例74
N,N-二乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基亞硫醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺的製造： 取代N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺，使用N,N-二乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺，進行與實施例65之相同反應．處理後得到標題化合物之各淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(6H,t,J=6.8Hz),2.46(3H,s),2.69(3H,s),3.00-3.05(1H,m),3.11-3.15(1H,m),3.32(4H,q,J=6.8Hz),3.96(3H,s),4.33-4.38(2H,m),4.61-4.65(2H,m),5.88(1H,br),7.84(1H,s),8.07(2H,s).
實施例75
N,N-二乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺的製造：取代(S)-N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，使用N,N-二乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺，進行與實施例36之相同反應．處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(6H,t,J=6.8Hz),2.43(3H,s),3.06(3H,s),3.31(4H,q,J=6.8Hz),3.39-3.43(2H,m),3.96(3H,s),4.34-4.39(2H,m),4.61-4.66(2H, m),5.81(1H,br),7.83(1H,s),8.08(2H,s).
實施例76
5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N,1,3-四甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺的製造：取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用6-(二甲基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛，取代5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，使用5-乙氧基嘧啶-2-胺，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(3H,t,J=7.1Hz),2.44(3H,s),2.97(6H,s),3.91-3.98(5H,m),4.62-4.68(2H,m),5.78(1H,br),7.83(1H,s),8.01(2H,s).
實施例77
2-(trans-4-{〔{1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基}(乙基)胺基〕甲基}環己基)乙酸乙酯的製造：步驟1：2-(trans-4-{〔乙基(5-甲醯基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基)胺基〕甲基}環己基)乙酸乙酯的製造
取代N-(環戊基甲基)-N-乙基胺，使用國際公開第2004/020393號手冊所記載之方法所製造之trans-{4-〔(乙基胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯，進行與實施例5之步驟 1的同樣反應．處理後得到2-(trans-4-{〔乙基(5-甲醯基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基)胺基〕甲基}環己基)乙酸乙酯之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88-0.96(4H,m),1.19-1.26(6H,m),1.73-1.79(6H,m),2.14(2H,d,J=6.3Hz),2.50(3H,s),3.36(2H,q,J=7.2Hz),3.47(2H,d,J=6.8Hz),3.92(3H,s),4.10(2H,q,J=7.2Hz),8.33(1H,s),9.99(1H,s).
步驟2：2-(trans-4-{〔{1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基}(乙基)胺基〕甲基}環己基)乙酸乙酯的製造
取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用2-(trans-4-{〔乙基(5-甲醯基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基)胺基〕甲基}環己基)乙酸乙酯，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88-0.95(4H,m),1.14(3H,t,J=7.2Hz),1.24(3H,t,J=7.2Hz),1.72-1.86(6H,m),2.13(2H,d,J=6.3Hz),2.20(3H,s),2.45(3H,s),2.85(2H,t,J=6.8Hz),3.19-3.23(4H,m),3.95(3H,s),4.08-4.13(4H,m),4.63(2H,d,J=5.9Hz),5.54(1H,br),7.84(1H,s),8.07(2H,s).
實施例78
2-(trans-4-{〔{1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基}(乙基)胺基〕甲基}環己基)乙酸的製造：取代2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯，使用2-(trans-4-{〔{1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基}(乙基)胺基〕甲基}環己基)乙酸乙酯，進行與實施例33之相同反應．處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93(4H,m),1.14(3H,t,J=7.2Hz),1.52-1.82(6H,m),2.18(5H,m),2.44(3H,s),2.84(2H,dd,J=6.8Hz),3.20(4H,m),3.94(3H,s),4.10(2H,dd,J=6.8Hz),4.62(2H,m),6.23(1H,br),7.84(1H,s),8.07(2H,s).
實施例79
N-{〔1,3-二甲基-6-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺的製造：步驟1：1,3-二甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛的製造
取代N-(環戊基甲基)-N-乙基胺，使用吡咯烷，進行與實施例5之步驟1的同樣反應．處理後得到1,3-二甲基- 6-吡咯烷-1-基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.99(4H,m),2.49(3H,s),3.63(4H,m),3.90(3H,s),8.25(1H,s),10.0(1H,s).
步驟2：N-{〔1,3-二甲基-6-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺的製造
取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用1,3-二甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛，取代5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，使用5-乙氧基嘧啶-2-胺，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H,t,J=6.8Hz),1.94(4H,m),2.43(3H,s),3.66(4H,m),3.90(3H,s),3.98(2H,q,J=6.8Hz),4.64(2H,m),5.29(1H,br),7.72(1H,s),8.02(2H,s).
實施例80
5-甲氧基-N-〔(6-甲氧基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基)甲基〕嘧啶-2-胺的製造：步驟1：6-甲氧基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛的製造
將6-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛(300mg,1.43mmol)及氫氧化鉀(120.4mg,2.15mmol)的 甲醇(3.0mL)溶液進行2小時加熱迴流後，冷卻至室溫。加入水(20mL)所析出的固體經濾取，以水洗淨後得到6-甲氧基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛(263.8mg,90%)的白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.52(3H,s),3.98(3H,s),4.14(3H,s),8.46(1H,s),10.4(1H,s).
步驟2：5-甲氧基-N-〔(6-甲氧基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基)甲基〕嘧啶-2-胺的製造
取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用6-甲氧基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛，取代5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，使用5-甲氧基嘧啶-2-胺，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.46(3H,s),3.79(3H,s),3.95(3H,s),4.07(3H,s),4.58(2H,m),5.42(1H,br),7.81(1H,s),8.06(2H,s).
實施例81
4-〔(2-胺基嘧啶-5-基)氧基〕酪酸乙基的製造：步驟1：4-〔(2-六醯胺嘧啶-5-基)氧基〕酪酸乙基的製造
於藉由實施例3的步驟2之方法所製造之N-(5-羥基嘧啶-2-基)己烷醯胺(3.0g,14.3mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(15mL)溶液中加入4-溴酪酸乙基(3.35g,17.2mmol)、 碳酸鉀(3.0g,21.5mmol)，在60℃進行16小時攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，經減壓濃縮後得到4-〔(2-己烷醯胺嘧啶-5-基)氧基〕酪酸乙基(5.06g，粗產物)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H,br),1.25-1.37(7H,m),1.73(2H,br),2.14-2.15(2H,m),2.50-2.62(4H,m),4.09-4.17(4H,m),8.28-8.36(3H,m).
步驟2：4-〔(2-胺基嘧啶-5-基)氧基〕酪酸乙基的製造
於藉由步驟1所得之4-〔(2-己烷醯胺嘧啶-5-基)氧基〕酪酸乙基(1g，上述粗產物)的乙醇(4mL)溶液中加入乙氧化鈉(421mg,6.19mmol)，進行5小時加熱迴流。冷卻後，加入濃硫酸(835mg,8.51mmol)，進行16小時加熱迴流。於反應液加入水，並以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將經減壓濃縮所得之殘渣使用管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：2)進行純化，得到標題化合物(862mg，二段階100%)之黃色固形物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H,t,J=7.1Hz),2.09(2H,tt,J=6.6Hz),2.50(2H,t,J=6.6Hz),3.99(2H,t,J=6.6Hz),4.15(2H,q,J=7.1Hz),4.80(2H,br),8.03(2H,s).
實施例82
4-({2-〔({6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基}甲基)胺基〕嘧啶-5-基}氧基)酪酸乙基的製造：取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛，取代5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，使用4-〔(2-胺基嘧啶-5-基)氧基〕乙酸乙酯，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物的無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13-1.17(5H,m),1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.47-1.68(6H,m),2.06-2.17(3H,m),2.45(3H,s),2.50(2H,t,J=6.3Hz),3.24-3.28(4H,m),3.94-3.98(5H,m),4.14(2H,q,J=7.1Hz),4.64(2H,d,J=5.9Hz),5.63(1H,t,J=5.9Hz),7.84(1H,s),8.04(2H,s).
實施例83
4-({2-〔({6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基}甲基)胺基〕嘧啶-5-基}氧基)酪酸的製造：將4-({2-〔({6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基}甲基)胺基〕嘧啶-5-基}氧基)酪酸乙基(21mg,0.042mmol)溶解於乙醇(1mL)，在冰浴中一邊攪拌，一邊加入2N氫氧化鈉水溶液(0.04mL)後，升溫至50℃，進行2小時攪拌。於冰浴中於反應液加 入2N鹽酸並成中和後，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將減壓濃縮所得之殘渣使用矽膠分取薄層層析法(氯仿：甲醇=20：1)進行純化，得到標題化合物(9.1mg,50%)的淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H,t,J=7.2Hz),1.26(3H,t,J=6.8Hz),1.47-1.68(4H,m),2.06-2.17(3H,m),2.45(3H,s),2.50(2H,t,J=7.2Hz),3.26(4H,m),3.96(5H,m),4.14(2H,q,J=7.2Hz),4.64(2H,m),5.63(1H,br),7.84(1H,s),8.04(2H,s).
實施例84
3-〔(5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基)(甲基)胺基〕丙酸甲酯的製造：步驟1：3-(甲基胺基)丙酸甲酯的製造
於丙烯酸甲基(10mL,0.12mmol)的甲醇溶液(50mL)中加入N-甲基苯甲基胺(17.1mL,0.13mmol)，室溫下進行15小時攪拌。繼續於反應液中加入10%鈀碳(6.43g)及甲酸銨(10.0g,0.16mmol)，並進行一小時加熱迴流。冷卻後以矽藻土及矽膠進行過濾，經減壓濃縮後得到3-(甲基胺基)丙酸甲酯(6.7g,47%)的無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.44(3H,s),2.52(2H,t,J=6.3Hz),2.86(2H,t,J=6.3Hz),3.69(3H,s).
步驟2：3-〔(5-甲醯基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基)(甲基)胺基〕丙酸甲酯的製造
取代N-(環戊基甲基)-N-乙基胺，使用3-(甲基胺基)丙酸甲酯，進行與實施例5之步驟1的同樣反應．處理後得到標題化合物的茶色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.50(3H,s),2.79(2H,t,J=6.3Hz),3.12(3H,s),3.87(2H,t,J=6.3Hz),3.92(3H,s),8.31(1H,s),9.97(1H,s).
步驟3：3-〔(5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基)(甲基)胺基〕丙酸甲酯的製造
取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用3-〔(5-甲醯基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基)(甲基)胺基〕丙酸甲酯，取代5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺使用5-乙氧基嘧啶-2-胺，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物的黃白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H,t,J=7.2Hz),2.46(3H,s),2.67(2H,t,J=6.3Hz),2.95(3H,s),3.66(5H,m),3.98(5H,m),4.64(2H,m),5.46(1H,br),7.87(1H,s),8.04(2H,s).
實施例85
3-〔(5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲 基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基)(甲基)胺基〕丙酸的製造：取代4-({2-〔({6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基}甲基)胺基〕嘧啶-5-基}氧基)酪酸乙基，使用3-〔(5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基)(甲基)胺基〕丙酸甲酯，進行與實施例83的相同反應．處理後得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(3H,t,J=7.2Hz),2.45(3H,s),2.68(2H,t,J=6.3Hz),2.93(3H,s),3.68(2H,t,J=6.3Hz),3.94(5H,m),4.64(2H,m),5.30(1H,br),7.86(1H,s),8.00(2H,s).
實施例86
4-〔(2-{〔3,5-雙(三氟甲基)苯甲基〕胺基}嘧啶-5-基)氧基〕酪酸乙基的製造：專利文獻(國際公開第2007/088996號手冊)所記載之方法製造。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H,t,J=7.2Hz),2.02-2.09(2H,m),2.50(2H,t,J=7.2Hz),3.98(2H,t,J=7.2Hz),4.15(2H,q,J=7.2Hz),4.69-4.71(2H,m),5.42(1H,br),7.76(1H,s),7.81(2H,s),8.05(2H,s).
實施例87
4-〔(2-{〔3,5-雙(三氟甲基)苯甲基〕胺基}嘧啶-5-基)氧基〕酪酸的製造：取代4-({2-〔({6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基}甲基)胺基〕嘧啶-5-基}氧基)酪酸乙基，使用4-〔(2-{〔3,5-雙(三氟甲基)苯甲基〕胺基}嘧啶-5-基)氧基〕酪酸乙基，進行與實施例83之相同反應．處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.08-2.13(2H,m),2.55(2H,t,J=7.2Hz),3.09-3.11(1H,m),4.06(2H,t,J=7.2Hz),4.70-4.72(2H,m),6.49(1H,br),7.75(1H,s),7.81(2H,s),8.10(2H,s).
實施例88
N-{〔2-(二乙基胺基)吡啶-3-基}甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺的製造：步驟1：2-(二乙基胺基)菸鹼醛的製造
取代6-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛，使用2-氯菸鹼醛，取代N-(環戊基甲基)-N-乙基胺，使用二乙基胺，進行與實施例5之步驟1的同樣反應．處理後得到2-(二乙基胺基)菸鹼醛之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(6H,t,J=7.2Hz),3.51(4H,q,J=7.2Hz),6.68-9.73(1H,m),7.91-7.99(1H,m),8.29-8.36(1H,m),9.98(1H,s).
步驟2：N-{〔2-(二乙基胺基)吡啶-3-基〕甲 基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺的製造
取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用2-(二乙基胺基)菸鹼醛，取代5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，使用5-乙氧基嘧啶-2-胺，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物的白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09(6H,t,J=7.2Hz),1.39(3H,t,J=7.2Hz),3.22(4H,q,J=7.2Hz),4.0(2H,q,J=7.2Hz),4.60(2H,d,J=5.4Hz),5.58(1H,br),6.82-6.93(1H,m),7.54-7.67(1H,m),8.06(2H,s),8.19-8.24(1H,m).
實施例89
N-〔2-(二乙基胺基)苯甲基〕-5-乙氧基嘧啶-2-胺的製造：步驟1：2-(二乙基胺基)苯甲醛的製造
取代6-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛，使用2-氯苯甲醛，取代N-(環戊基甲基)-N-乙基胺，使用二乙基胺，進行與實施例5之步驟1的同樣反應．處理後得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(6H,t,J=7.2Hz),3.20(4H,q,J=7.2Hz),7.02-7.11(1H,m),7.13-7.21(1H,m),7.45-7.53(1H,m),7.72-7.82(1H,m),10.4(1H,s).
步驟2：N-〔2-(二乙基胺基)苯甲基〕-5-乙氧 基嘧啶-2-胺的製造
取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用2-(二乙基胺基)苯甲醛，取代5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，使用5-乙氧基嘧啶-2-胺，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物的白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01-1.12(6H,m),1.38(3H,t,J=7.2Hz),3.01-3.13(4H,m),4.0(2H,q,J=7.2Hz),4.65(2H,m),4.83(1H,br),7.05-7.36(4H,m),8.06(1H,s).
實施例90
N-{〔6-(二甲基胺基)吡啶-3-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺的製造：步驟1：6-(二乙基胺基)菸鹼醛的製造
取代6-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛，使用6-氯菸鹼醛，取代N-(環戊基甲基)-N-乙基胺，使用二乙基胺，進行與實施例5之步驟1的同樣反應．處理後得到6-(二乙基胺基)菸鹼醛之黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(6H,t,J=7.2Hz),3.60(4H,q,J=7.2Hz),6.51(1H,d,J=9.3Hz),7.88(1H,d,J=9.3Hz),8.53(1H,s),9.74(1H,s).
步驟2：N-{〔6-(二甲基胺基)吡啶-3-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺的製造
取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用6-(二乙基胺基)菸鹼醛，取代5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，使用5-乙氧基嘧啶-2-胺，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物之白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(6H,t,J=7.2Hz),3.49(4H,q,J=7.2Hz),4.48(2H,s),6.44(1H,d,J=9.3Hz),7.44(1H,d,J=9.3Hz),8.02(1H,s),8.15(2H,s).
實施例91
3-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N-二乙基喹啉-2-胺的製造：步驟1：2-(二甲基胺基)喹啉-3-甲醛的製造
取代6-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛，使用2-氯喹啉-3-甲醛，取代N-(環戊基甲基)-N-乙基胺，使用二乙基胺，進行與實施例5之步驟1的同樣反應．處理後得到2-(二甲基胺基)喹啉-3-甲醛之黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(6H,t,J=7.2Hz),3.55(4H,q,J=7.2Hz),7.32-7.34(1H,m),7.66-7.68(1H,m),7.75-7.79(2H,m),8.45(1H,s),10.1(1H,s).
步驟2：3-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N-二乙基喹啉-2-胺的製造
取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用2-(二甲基胺基)喹啉-3-甲醛，取代5-〔2-(甲 基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，使用5-乙氧基嘧啶-2-胺，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物的白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(6H,t,J=7.2Hz),1.38(3H,t,J=7.2Hz),3.37(4H,q,J=7.2Hz),3.98(2H,q,J=7.2Hz),4.72-7.73(2H,m),5.64(1H,br),7.30-7.34(1H,m),7.54-7.56(1H,m),7.63-7.65(1H,m),7.84-7.85(1H,m),8.00(1H,s),8.06(2H,s).
實施例92
3-〔(5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基)(乙基)胺基〕丙酸甲酯的製造：步驟1：3-(乙基胺基)丙酸甲酯的製造
取代N-甲基苯甲基胺，使用N-乙基苯甲基胺，進行與實施例84之步驟1的相同反應．處理，得到3-(乙基胺基)丙酸甲酯無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11(3H,t,J=7.1Hz),2.54(2H,t,J=6.6Hz),2.66(2H,q,J=7.1Hz),2.89(2H,t,J=6.6Hz),3.69(3H,s).
步驟2：3-〔乙基(5-甲醯基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基)胺基〕丙酸甲酯的製造：取代N-(環戊基甲基)-N-乙基胺，使用3-(乙基胺基)丙酸甲酯，進行與實施例5之步驟1的同樣反應．處理後 得到標題化合物之暗褐色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H,t,J=7.2Hz),2.51(3H,s),2.73(2H,t,J=7.2Hz),3.45(2H,q,J=7.2Hz),3.66(3H,s),3.81(2H,t,J=7.2Hz),3.94(3H,s),8.36(1H,s),9.99(1H,s).
步驟3：3-〔(5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基)(乙基)胺基〕丙酸酸甲基的製造
取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用3-(乙基〔5-甲醯基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基)胺基〕丙酸甲酯，取代5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，使用5-乙氧基嘧啶-2-胺，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物的黃褐色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(3H,t,J=7.2Hz),1.39(3H,t,J=7.2Hz),2.46(3H,s),2.59(2H,t,J=7.2Hz),3.23(2H,q,J=7.2Hz),3.64(3H,s),3.69(2H,t,J=7.2Hz),3.96(3H,s),3.99(2H,q,J=7.2Hz),4.61-4.62(2H,m),5.23(1H,br),7.88(1H,s),8.06(2H,s).
實施例93
N-{〔2-(二乙基胺基)吡啶-4-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺的製造：步驟1：2-氯異菸酸甲基的製造： 於2-氯異菸酸(1.0g,6.35mmol)的甲醇(20mL)溶液中將氟化亞碸(769μL,9,5mmol)在-15℃下一邊攪拌，一邊慢慢滴入。徐徐升溫，進行3小時加熱迴流後，將反應液經減壓濃縮，加入水並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，使用無水硫酸鈉進行乾燥，經減壓濃縮後得到2-氯異菸酸甲基(1.05g,96%)的黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.98(3H,s),7.78(1H,d,J=5.0Hz),7.90(1H,s),8.55(1H,d,J=5.0Hz).
步驟2：2-(二乙基胺基)異菸酸甲基的製造：將2-氯異菸酸甲基(0.7g,4.08mmol)、二乙基胺(844μL,8.2mmol)、碳酸銫(2.88g,8.2mmol)及〔1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基〕(3-氯吡啶)鈀(II)二氯化物(139mg,0.2mmol)的DMF溶液在氬氣環境下，於100℃進行7小時攪拌。冷卻後加入水，並以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨後，使用無水硫酸鈉進行乾燥，經減壓濃縮後得到2-(二乙基胺基)異菸酸甲基(626mg,74%)的黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(6H,t,J=7.2Hz),3.55(4H,q,J=7.2Hz),3.92(3H,s),6.98(1H,d,J=5.1Hz),7.04(1H,s),8.23(1H,d,J=5.1Hz).
步驟3：〔2-(二乙基胺基)吡啶-4-基〕甲醇的製造
於2-(二乙基胺基)異菸酸甲基(626mg,3.0mmol)的THF溶液中，將氫化鋁鋰(284mg,7.5mmol)在氬氣環境 下於-78℃加入，經2小時後攪拌。加入20%酒石酸鈉鉀水溶液並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，使用無水硫酸鈉進行乾燥，將減壓濃縮所得之殘渣使用矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯=3：2→2：3)進行純化，得到〔2-(二乙基胺基)吡啶-4-基〕甲醇(315mg,58%)的黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(6H,t,J=7.1Hz),3.52(4H,q,J=7.2Hz),4.62(3H,s),6.45(1H,d,J=5.1Hz),6.48(1H,s),8.09(1H,d,J=5.1Hz).
步驟4：4-(溴甲基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺的製造
於〔2-(二乙基胺基)吡啶-4-基〕甲醇(100mg,0.55mmol)及四溴化碳(202mg,0.61mmol)的二氯甲烷溶液(2.0mL)中，將三苯基膦(153mg,0.58mmol)在0℃加入，於室溫下進行30分攪拌後，加入水後以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，使用無水硫酸鈉進行乾燥，經減壓濃縮後得到4-(溴甲基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(327mg)之粗產物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(6H,t,J=7.1Hz),3.50(4H,q,J=7.2Hz),4.30(2H,s),6.43(1H,s),6.48(1H,d,J=5.1Hz),8.10(1H,d,J=5.1Hz).
步驟5：N-{〔2-(二乙基胺基)吡啶-4-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺的製造：將藉由步驟4所製造的4-(溴甲基)-N,N-二乙基吡啶- 2-胺(153mg)、2-胺基-5-乙氧基嘧啶(35.8mg,0.26mmol)及碳酸銫(90.7mg,0.26mmol)的DMF溶液(2.6mL)在室溫進行48小時攪拌後，加入水並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，使用無水硫酸鈉進行乾燥，將減壓濃縮所得之殘渣使用矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯=3：2→1：1)進行純化，得到標題化合物(2.9mg，二段階4%)的黃色油狀物。
NMR(CDCl3)δ：1.14(6H,t,J=7.1Hz),1.39(3H,t,J=7.0Hz),3.48(4H,q,J=7.1Hz),4.00(2H,q,J=7.0Hz),4.49-4.51(2H,m),5.34(1H,br),6.42(1H,s),6.46(1H,d,J=5.1Hz),8.06-8.08(3H,m).
實施例94
5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-N,N-二丙基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺的製造：步驟1：6-(二丙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛的製造：取代N-(環戊基甲基)-N-乙基胺，使用二丙基胺，進行與實施例5之步驟1的同樣反應．處理後得到標題化合物之黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(6H,t,J=7.2Hz),1.68(4H,m),2.49(3H,s),3.44(4H,t,J=7.2Hz),3.91(3H,s),8.33(1H,s),9.99(1H,s).
步驟2：5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲 基}-1,3-二甲基-N,N-二丙基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺的製造：取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用6-(二丙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛，取代5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，使用5-乙氧基嘧啶-2-胺，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物之無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(6H,t,J=7.2Hz),1.38(3H,t,J=6.8Hz),1.60(4H,m),2.45(3H,s),3.24(4H,t,J=7.2Hz),3.95-4.00(5H,m),4.63(2H,s),5.60(1H,br),7.84(1H,s),8.03(2H,s).
實施例95
N,N-二丁基-5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺的製造：步驟1：6-(二丁基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛的製造：取代N-(環戊基甲基)-N-乙基胺，使用二丁基胺，進行與實施例5之步驟1的同樣反應．處理後得到標題化合物之黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(6H,t,J=7.2Hz),1.30(4H,m),1.63(4H,m),2.49(3H,s),3.47(4H,t,J=7.2Hz),3.91(3H,s),8.32(1H,s),9.98(1H,s).
步驟2：N,N-二丁基-5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2- 基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺的製造：取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用6-(二丁基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛，取代5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，使用5-乙氧基嘧啶-2-胺，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物之無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(6H,t,J=7.2Hz),1.29(4H,m),1.38(3H,t,J=6.8Hz),1.56(4H,m),2.45(3H,s),3.27(4H,t,J=7.2Hz),3.94-4.00(5H,m),4.62(2H,s),5.60(1H,br),7.84(1H,s),8.03(2H,s).
實施例96
3-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N-二乙基-6-甲基喹啉-2-胺的製造：步驟1：2-(二乙基胺基)-6-甲基喹啉-3-甲醛的製造
取代6-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛，使用2-氯-6-甲基喹啉-3-甲醛，取代N-(環戊基甲基)-N-乙基胺，使用二乙基胺，進行與實施例5之步驟1的同樣反應．處理後得到2-(二乙基胺基)-6-甲基喹啉-3-甲醛的黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(6H,t,J=7.2Hz),2.47(3H,s),3.51(4H,q,J=7.2Hz),7.49-7.52(2H,m),7.70(1H,d,J=8.6Hz),8.38(1H,s),10.1(1H,s).
步驟2：3-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N-二乙基-6-甲基喹啉-2-胺的製造
取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用2-(二乙基胺基)-6-甲基喹啉-3-甲醛，取代5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，使用5-乙氧基嘧啶-2-胺，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物的白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(6H,t,J=7.2Hz),1.36(3H,t,J=6.8Hz),2.45(3H,s),3.34(4H,q,J=7.2Hz),3.93(2H,q,J=6.8Hz),4.71(2H,s),5.81(1H,br),7.38-7.40(2H,m),7.74(1H,d,J=8.6Hz),7.92(1H,s),8.02(2H,s).
實施例97
N-〔2-(二乙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲基〕-5-乙氧基嘧啶-2-胺的製造：步驟1：2-(二乙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醛的製造
取代N-(環戊基甲基)-N-乙基胺，使用二乙基胺，進行與實施例14之步驟1的相同反應．處理，得到標題化合物之黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(6H,t,J=7.2Hz),3.31(4H,q,J=7.2Hz),7.15(1H,d,J=8.6Hz),7.66(1H,dd,J=2.7,8.6Hz),8.04(1H,s),10.2(1H,s).
步驟2：N-〔2-(二乙基胺基)-5-(三氟甲基)苯 甲基〕-5-乙氧基嘧啶-2-胺的製造
取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用2-(二乙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醛，取代5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，使用5-乙氧基嘧啶-2-胺，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物之黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(6H,t,J=7.2Hz),1.39(3H,t,J=6.8Hz),3.06(4H,q,J=7.2Hz),4.00(2H,q,J=6.8Hz),4.67(2H,s),5.62(1H,br),7.18(1H,d,J=8.6Hz),7.46(1H,d,J=8.6Hz),7.63(1H,s),8.05(2H,s).
實施例98
N-{〔2-(二乙基胺基)-5-苯基吡啶-3-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺的製造：步驟1：5-溴-2-(二乙基胺基)菸鹼醛的製造
對藉由實施例88的步驟1所製造的2-(二乙基胺基)菸鹼醛(300mg,1.68mmol)之乙腈溶液(5.0mL)，加入N-溴琥珀酸醯亞胺(315mg,1.77mmol)，在室溫進行1.5小時攪拌。將反應液以乙酸乙酯-水進行萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨後，使用無水硫酸鈉進行乾燥，將減壓濃縮所得之殘渣使用矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯=10：1)進行純化，得到5-溴-2-(二乙基胺基)菸鹼醛(288mg,67%)的黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(6H,t,J=7.2Hz),3.49 (4H,q,J=7.2Hz),8.04(1H,d,J=2.7Hz),8.32(1H,d,J=2.7Hz),9.90(1H,s).
步驟2：2-(二乙基胺基)-5-苯基菸鹼醛的製造
混合5-溴-2-(二乙基胺基)菸鹼醛(100mg,0.39mmol)及苯基硼酸(71.1mg,0.58mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(22.5mg,0.02mmol)、2M碳酸鈉溶液(487μl,0.98mmol)，取代氬氣環境取代。將這些溶解於甲苯-乙醇溶液(4.0mL-1.0mL)，在90℃進行3小時攪拌。將反應液以乙酸乙酯-水進行萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨後，使用無水硫酸鈉進行乾燥，將減壓濃縮所得之殘渣使用矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯=10：1→5：1)進行純化，得到2-(二乙基胺基)-5-苯基菸鹼醛(95.3mg,96%)的黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(6H,t,J=7.2Hz),3.55(4H,q,J=7.2Hz),7.34(1H,dd,J=7.7,7.7Hz),7.44(2H,dd,J=7.7,7.7Hz),7.55(2H,d,J=7.7Hz),8.20(1H,d,J=2.7Hz),8.60(1H,d,J=2.7Hz),10.1(1H,s).
步驟3：N-{〔2-(二乙基胺基)-5-苯基吡啶-3-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺的製造
取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用2-(二乙基胺基)-5-苯基菸鹼醛，取代5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，使用5-乙氧基嘧啶-2-胺，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物之無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(6H,t,J=7.2Hz),1.36(3H,t,J=6.8Hz),3.27(4H,q,J=7.2Hz),3.96(2H,q,J=6.8Hz),4.65(2H,s),5.87(1H,br),7.31(1H,dd,J=7.7,7.7Hz),7.40(2H,dd,J=7.7,7.7Hz),7.50(2H,d,J=7.7Hz),7.83(1H,d,J=2.7Hz),8.02(2H,s),8.47(1H,d,J=2.7Hz).
實施例99
N-{〔5-溴-2-(二乙基胺基)吡啶-3-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺的製造：取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用5-溴-2-(二乙基胺基)菸鹼醛，取代5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，使用5-乙氧基嘧啶-2-胺，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物的白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(6H,t,J=7.2Hz),1.39(3H,t,J=6.8Hz),3.20(4H,q,J=7.2Hz),4.00(2H,q,J=6.8Hz),4.56(2H,s),5.67(1H,br),7.71(1H,d,J=2.7Hz),8.03(2H,s),8.24(1H,d,J=2.7Hz).
實施例100
N-〔2-氯-6-(二乙基胺基)苯甲基〕-5-乙氧基嘧啶-2-胺的製造：於2-氯-6-(二乙基胺基)苯甲醛(80mg,0.38mmol)及 5-乙氧基嘧啶-2-胺(63.1mg,0.45mmol)、乙酸(23μl,0.38mmol)的1,2-二氯乙烷(1.8mL)溶液中加入三乙醯氧基氫化硼鈉(240mg,1.13mmol)，進行3小時過熱迴流。於反應液加入飽和碳酸氫鈉溶液，並以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以水及飽和食鹽水進行洗淨，使用無水硫酸鈉進行乾燥並減壓濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=7：1→3：1)進行純化，得到N-〔2-氯-6-(二乙基胺基)苯甲基〕-5-乙氧基嘧啶-2-胺(53.2mg,42%)的無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98(6H,t,J=7.2Hz),1.38(3H,t,J=6.8Hz),3.02(4H,q,J=7.2Hz),3.98(2H,q,J=6.8Hz),4.80(2H,s),5.71(1H,br),7.13-7.20(3H,m),8.03(2H,s).
實施例101
N,N-二乙基-1,3-二甲基-5-〔(嘧啶-2-基胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺的製造：取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛，取代5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，使用2-胺基嘧啶，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物的白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(6H,t,J=7.2Hz),2.46(3H,s),3.23(4H,t,J=7.2Hz),3.96(3H,s),4.70(2H,s), 5.93(1H,br),6.55(1H,dd,J=4.5,4.5Hz),7.85(1H,s),8.29(2H,d,J=4.5Hz).
實施例102
5-{〔(5-氯嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺的製造：取代3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基甲基吡啶醛，使用6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-甲醛，取代5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺，使用2-胺基-5-氯嘧啶，進行與實施例4之步驟6的相同反應．處理後得到標題化合物的無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(6H,t,J=7.2Hz),2.46(3H,s),3.30(4H,t,J=7.2Hz),3.96(3H,s),4.66(2H,s),5.95(1H,br),7.81(1H,s),8.21(2H,s).
由上述實施例所得之化合物如表1所示。
試驗例1
於人類肝癌細胞株之HepG2細胞中添加被檢化合物，經24小時培養後的PCSK9mRNA表現量以定量實時定量PCR進行測定。即將HepG2細胞在24孔盤以2 x 105cells/well的濃度進行播種並經一晚培養後，將溶解於二甲基亞碸(DMSO)之被檢化合物以對培養液而言為1000分之1倍量加入。以CO2恆溫培養基在37℃進行24小時培養後，加入ISOGEN(NIPPON GENE公司，目錄號碼31-02501)500μL，進行total RNA之萃取。自萃取之total RNA使用高容量cDNA逆轉錄試劑套組(Applied Biosystems、目錄號碼4368813)，合成cDNA。人類PCSK9mRNA表現量則使用對人類PCSK9為特異引子(Kourimate S.et.al.,J Biol Chem.Vol.283,p9666)及Fast SYBR Green master mix(Applied Biosystems、目錄號碼4385614)進行測定。測定機器使用7900HT快速實時PCR系統。
測定值係以β-Actin mRNA之表現量進行修正，將僅添加DMSO的細胞的PCSK9mRNA表現量作為1，算出添加被檢化合物的細胞之PCSK9mRNA表現量的相對值。結果如表2所示。由表2得到確認，本發明的化合物可抑制PCSK9mRNA表現量。
試驗例2：化合物影響HepG2細胞之PCSK9蛋白產生量的測定
於人類肝癌細胞株之HepG2細胞中添加被驗化合物，進行48小時培養後的培養澄清液中之PCSK9蛋白量以酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法進行測定後，確認被驗化合物對PCSK9產生蛋白量之影響。
即，將HepG2細胞於6孔盤中以7×105cells/well的濃度進行播種，並進行三晚培養後，添加溶解於二甲基亞碸(DMSO)之被驗化合物，或僅添加DMSO至以對培養液的最終濃度10μM的量。將細胞以CO2恆溫培養基在37℃進行48小時培養後，回收細胞培養澄清液。將回收之細胞培養澄清液以3000×g進行離心後，回收澄清液後，將此作為細胞培養澄清液樣品使用。
藉由Human PCSK9 ELISA kit(R&D：DY3888)溶解於Phosphate Buffered Saline(PBS)至捕獲抗體(Capture Antibody)成為2.0μg/mL，於96孔盤各添加100μL後，於室溫下靜置一晚。丟棄靜置之Plate的澄清液，以洗滌緩衝液(Wash buffer；0.05% Tween20 in PBS, pH 7.2-7.4)400μL進行3次洗淨。添加試劑稀釋液(Reagent Diluent Buffer；1%牛血清白蛋白(BSA)in PBS,pH 7.2-7.4,0.2μm經過濾)300μL，室溫下靜置1小時後，以洗滌緩衝液進行3次洗淨。將所作成之細胞培養澄清液樣品以試劑稀釋液稀釋至50倍~100倍稀釋，對96孔盤各添加100μL後，於室溫靜置2小時。以洗滌緩衝液體進行3次洗淨後，各添加100μL之以試劑稀釋液進行稀釋的檢測抗體，在4℃靜置18小時。以洗滌緩衝液進行3次洗淨後，將以試劑稀釋液稀釋50倍的鏈黴親和素-辣根過氧化物酶(Streptavidin-Horseradish peroxidase；HRP)各添加100μL，室溫下靜置20分鐘。以洗滌緩衝液洗淨3次後，各添加基質溶液(Substrate Solution)100μL，遮光室溫下靜置20分鐘。其次，各添加終止溶液(2N H2SO4)50μL，輕輕攪拌平盤，測定450nm之光學密度。且，作為修正值係為測定570nm之光學密度所得值。所產生之PCSK9蛋白量使用附屬於Kit的純化PCSK9蛋白算出檢量線。又，數據表示控制組(僅將DMSO加入於培養液之培養澄清液樣品)作為1之相對值。結果如表3所示。由表3得知，確認本發明之化合物可抑制PCSK9蛋白產生量。
由以上之藥理試驗結果得知，本發明之化合物，或其鹽或這些溶劑合物具有強力PCSK9mRNA表現抑制作用及PCSK9蛋白產生抑制作用，可作為PCSK9mRNA表現、與PCSK9蛋白相關疾病(例如脂質異常症(高脂血症)、動脈硬化症、粥狀性動脈硬化症、末梢血管疾病、高LDL血症、低HDL血症、高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、家族性高膽固醇血症、心臟血管障礙、心絞痛、缺血、心肌缺血、血栓症、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術後再狹窄、高血壓、癌、肥胖、糖尿病、阿爾茨海默氏病或病毒感染症等治療或預防劑作為有效成分使用。
[產業上可利用性]
本發明的一般式(I)所示化合物具有PCSK9mRNA表現抑制作用及PCSK9蛋白產生抑制作用及增加LDL受體量之作用，可作為降低LDL之醫藥的有效成分使用，除此以外可作為PCSK9mRNA表現抑制劑、PCSK9蛋白產生抑制劑、增加LDL受體量的藥劑等有效成分使用。且可增加因他汀類藥物系藥劑中之LDL膽固醇降低作用，故與他汀類藥物系藥劑組合時，可達成較高LDL膽固醇降低作用。

Claims (14)

  1. 一種含有以下一般式(I)所示化合物，或其鹽或這些溶劑合物作為有效成分之醫藥，其特徵為以下一般式(I)： (式中，R1為氫原子或以下式(II)： (其中R3表示氫原子、C1-6烷基、鹵化C1-6烷基或C3-8環烷基，W1、W2、W3、W4、W5表示各CR4、CR5、CR6、CR7、CR8，但這些中0至2個可由氮原子所取代、R4、R5、R6、R7、R8為各相同或相異表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵化C1-6烷氧基、羥基、C6-10芳基、氰基、硝基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞硫醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、鹵化C1-6烷基磺醯基胺基、C6-10芳基磺醯基胺基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或N(R9)(R10) ，或鄰接彼此一起可形成可具有取代基之苯環或可具有取代基之含氮芳香族雜環、R9、及R10為各相同或相異表示氫原子、C1-6烷基、可具有取代基之胺基C1-6烷基、可具有取代基之胺基甲醯基C1-6烷基、C2-6烯基、可具有取代基之C3-8環烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C6-10芳基、可具有取代基之C6-10芳基C1-6烷基，或者C3-8環烷基，或R9、及R10可一起與鄰接之氮原子同時可形成可具有取代基之含氮飽和雜環)，R2表示氫原子、鹵素原子、或OR11，R11表示C1-6烷基、C1-6烷基硫C1-6烷基、C1-6烷基亞硫醯基C1-6烷基、C1-6烷基磺醯基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C6-10芳基硫C1-6烷基、C6-10芳基亞硫醯基C1-6烷基、C6-10芳基磺醯基C1-6烷基或C6-10芳基氧基C1-6烷基)。
  2. 如請求項1之醫藥，其中該一般式(I)所示化合物為5-甲氧基嘧啶-2-胺、5-乙氧基嘧啶-2-胺、5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-({3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、 N-(環戊基甲基)-N-乙基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕喹啉-2-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-甲氧基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕喹啉-2-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-6-(三氟甲基)喹啉-2-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-甲基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕喹啉-2-胺、N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲基吡啶-3-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-乙基吡啶-3-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5,6-二甲基吡啶-3-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-({3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕吡嗪-2-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-(三氟甲基)苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-甲氧基苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-3,5-二氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-甲基苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、 N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4-氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4-甲氧基苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4-(三氟甲基)苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-氯-6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-3-甲基苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4,5-二氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{4-氯-2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{4-溴-2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{5-溴-2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕-N-〔2-哌啶-5-(三氟甲基)苯甲基〕嘧啶-2-胺、5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕-N-〔2-嗎啉-5-(三氟甲基)苯甲基〕嘧啶-2-胺、 N-〔2-(4-甲基哌啶)-5-(三氟甲基)苯甲基〕-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-〔2-(cis-2,6-二甲基嗎啉)-5-(三氟甲基)苯甲基〕-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯、2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸、N-{2-〔雙(環丙基甲基)胺基〕-3,5-二氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、(S)-N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、(S)-N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-5-〔2-(甲基磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯、2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸、N-〔2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲基〕-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、 N-〔3,5-雙(三氟甲基)苯甲基〕-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕-N-〔3-(三氟甲基)苯甲基〕嘧啶-2-胺、5-〔2-(苯硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、5-(2-苯氧基乙氧基)嘧啶-2-胺、2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(苯硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯、2-〔trans-4-({乙基〔2-({〔5-(2-苯氧基乙氧基)嘧啶-2-基〕胺基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基〕胺基}甲基)環己基〕乙酸乙酯、2-〔trans-4-({乙基〔2-{〔(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-4-(三氟甲基)苯基〕胺基}甲基)環己基〕乙酸乙酯、2-〔trans-4-({〔2-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-4-(三氟甲基)苯基〕(乙基)胺基}甲基)環己基〕乙酸乙酯、2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸苯甲酯、N-{2-〔乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基〕-5-(三氟甲基)苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-〔2-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲基〕-5-〔2-(甲基 硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、2-(trans-4-{〔(4-甲氧基苯甲基){2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基〕甲基}環己基)乙酸乙酯、2-{trans-4-〔({2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯、2-(trans-4-{〔{2-氯-6-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基〕甲基}環己基)乙酸乙酯、N-{2-氯-6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-(三氟甲基)苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-3-氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-苯甲基-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-(4-甲氧基苯甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕喹喔啉-2-胺、N-{〔6-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基〕甲基}-5- 〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-({3-〔乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基〕-6-甲氧基嘧啶-2-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-5-{〔(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基亞硫醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N-〔(1,3-二甲基-6-哌啶-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基)甲基〕-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N-〔(1,3-二甲基-6-嗎啉-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基)甲基〕-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N,N-雙(環丙基甲基)-5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N-苯甲基-5-{〔(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,1,3-三甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、5-{〔(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N,1,3-四甲 基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N,N-二乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N,N-二乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基亞硫醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N,N-二乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N,1,3-四甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、2-(trans-4-{〔{1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基}(乙基)胺基〕甲基}環己基)乙酸乙酯、2-(trans-4-{〔{1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基}(乙基)胺基〕甲基}環己基)乙酸、N-{〔1,3-二甲基-6-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺、5-甲氧基-N-〔(6-甲氧基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基)甲基〕嘧啶-2-胺、4-〔(2-胺基嘧啶-5-基)氧基〕酪酸乙基、4-({2-〔({6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-1,3-二甲 基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基}甲基)胺基〕嘧啶-5-基}氧基)酪酸乙基、4-({2-〔({6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基}甲基)胺基〕嘧啶-5-基}氧基)酪酸、3-〔(5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基)(甲基)胺基〕丙酸甲酯、3-〔(5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基)(甲基)胺基〕丙酸、4-〔(2-{〔3,5-雙(三氟甲基)苯甲基〕胺基}嘧啶-5-基)氧基〕酪酸乙基、4-〔(2-{〔3,5-雙(三氟甲基)苯甲基〕胺基}嘧啶-5-基)氧基〕酪酸、N-{〔2-(二乙基胺基)吡啶-3-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N-〔2-(二乙基胺基)苯甲基〕-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N-{〔6-(二甲基胺基)吡啶-3-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺、3-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N-二乙基喹啉-2-胺、3-〔(5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基)(乙基)胺基〕丙酸甲酯、 N-{〔2-(二乙基胺基)吡啶-4-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺、5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-N,N-二丙基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N,N-二丁基-5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、3-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N-二乙基-6-甲基喹啉-2-胺、N-〔2-(二乙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲基〕-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N-{〔2-(二乙基胺基)-5-苯基吡啶-3-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N-{〔5-溴-2-(二乙基胺基)吡啶-3-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N-〔2-氯-6-(二乙基胺基)苯甲基〕-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N,N-二乙基-1,3-二甲基-5-〔(嘧啶-2-基胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、5-{〔(5-氯嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺。
  3. 一種PCSK9mRNA表現抑制劑，其特徵為含有如請求項1或2之一般式(I)所示化合物，或其鹽或這些溶劑合物作為有效成分者。
  4. 一種PCSK9蛋白產生抑制劑，其特徵為含有如請求 項1或2之一般式(I)所示化合物，或其鹽或這些溶劑合物作為有效成分者。
  5. 一種LDL受體量之增加劑，其特徵為含有如請求項1或2之一般式(I)所示化合物，或其鹽或這些溶劑合物作為有效成分者。
  6. 如請求項1或2之醫藥，其為使用於高LDL血症之預防及/或治療。
  7. 一種醫藥，其為使用於增強藉由他汀類藥物系藥劑的LDL膽固醇降低作用之醫藥，其特徵為含有如請求項1或2之一般式(I)所示化合物，或其鹽或這些溶劑合物作為有效成分者。
  8. 一種醫藥，其為使用於動脈硬化症、粥狀性動脈硬化症、末梢血管疾病、心臟血管障礙、心絞痛、缺血、心肌缺血、血栓症、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術後再狹窄、高血壓、癌、肥胖、糖尿病、阿爾茨海默氏病、病毒感染症、發炎、骨質疏鬆症、前列腺增生症、糸球體疾病、寄生蟲感染症、乾癬或黃斑變性之預防及/或治療的醫藥，其特徵為含有如請求項1或2之一般式(I)所示化合物，或其鹽或這些溶劑合物作為有效成分者。
  9. 一種如下一般式(I)所示化合物，或其鹽或這些溶劑合物，其特徵為以下一般式(I)： (式中，R1為氫原子或以下式(II)： (其中R3表示氫原子、C1-6烷基、鹵化C1-6烷基或C3-8環烷基，W1、W2、W3、W4、W5表示各CR4、CR5、CR6、CR7、CR8，但這些中0至2個可由氮原子所取代、R4、R5、R6、R7、R8為各相同或相異表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵化C1-6烷氧基、羥基、C6-10芳基、氰基、硝基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞硫醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、鹵化C1-6烷基磺醯基胺基、C6-10芳基磺醯基胺基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、或N(R9)(R10)，或鄰接彼此一起可形成可具有取代基之苯環或可具有取代基之含氮芳香族雜環、R9、及R10為各相同或相異表示氫原子、C1-6烷基、可具有取代基之胺基C1-6烷基、可具有取代基之胺基甲醯 基C1-6烷基、C2-6烯基、可具有取代基之C3-8環烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C6-10芳基、可具有取代基之C6-10芳基C1-6烷基，或者C3-8環烷基，或R9、及R10可一起與鄰接之氮原子同時可形成可具有取代基之含氮飽和雜環)，R2表示氫原子、鹵素原子或OR11，R11表示C1-6烷基、C1-6烷基硫C1-6烷基、C1-6烷基亞硫醯基C1-6烷基、C1-6烷基磺醯基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C6-10芳基硫C1-6烷基、C6-10芳基亞硫醯基C1-6烷基、C6-10芳基磺醯基C1-6烷基或C6-10芳基C1-6烷基，但，R11表示C1-4烷基，W1、W2、W3、W4、W5為CR4、CR5、CR6、CR7、CR8時，除去R4、R5、R6、R7、R8為氫原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素原子、二乙基胺基之化合物，且除去5-甲氧基嘧啶-2-胺、5-乙氧基嘧啶-2-胺、5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-({3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-(三氟甲基)苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯、N-(4-甲氧基苯甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{〔6-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基〕甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2- 胺、N-({3-〔乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基〕-6-甲氧基嘧啶-2-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、及4-〔(2-{〔3,5-雙(三氟甲基)苯甲基〕胺基}嘧啶-5-基)氧基〕酪酸乙基)。
  10. 如請求項9之化合物，或其鹽或這些溶劑合物，其中R4、R5、R6、R7、R8為各相同或相異表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵化C1-6烷氧基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞硫醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、鹵化C1-6烷基磺醯基胺基、C6-10芳基磺醯基胺基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、或N(R9)(R10)，或鄰接彼此一起可形成可具有取代基之苯環或可具有取代基之含氮芳香族雜環、R9、及R10為各相同或相異表示氫原子、C1-6烷基、可具有取代基之C3-8環烷基C1-6烷基、C6-10芳基、可具有取代基之C6-10芳基C1-6烷基或者C3-8環烷基，或R9、及R10可一起與鄰接之氮原子同時可形成可具有取代基之含氮飽和雜環)，R2表示氫原子、鹵素原子或OR11，R11表示C1-6烷基、C1-6烷基硫C1-6烷基、C1-6烷基亞硫醯基C1-6烷基、C1-6烷基磺醯基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C6-10芳基硫C1-6烷基、C6-10芳基亞硫醯基C1-6烷基、C6-10芳基磺醯基C1-6烷基或C6-10芳基氧基C1-6烷基。
  11. 如請求項10之化合物，或其鹽或這些溶劑合物，其中一般式(I)所示化合物為N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕喹啉-2-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-甲氧基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕喹啉-2-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-6-(三氟甲基)喹啉-2-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-甲基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕喹啉-2-胺、N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲基吡啶-3-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-乙基吡啶-3-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5,6-二甲基吡啶-3-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-({3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕吡嗪-2-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-甲氧基苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-3,5-二氟苯甲基}- 5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-甲基苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4-氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4-甲氧基苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4-(三氟甲基)苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-氯-6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-3-甲基苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4,5-二氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{4-氯-2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{4-溴-2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{5-溴-2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕-N-〔2-哌啶-5-(三氟甲基) 苯甲基〕嘧啶-2-胺、5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕-N-〔2-嗎啉-5-(三氟甲基)苯甲基〕嘧啶-2-胺、N-〔2-(4-甲基哌啶)-5-(三氟甲基)苯甲基〕-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-〔2-(cis-2,6-二甲基嗎啉)-5-(三氟甲基)苯甲基〕-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸、N-{2-〔雙(環丙基甲基)胺基〕-3,5-二氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、(S)-N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、(S)-N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-5-〔2-(甲基磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯、2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸、N-〔2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲基〕-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、 N-〔3,5-雙(三氟甲基)苯甲基〕-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕-N-〔3-(三氟甲基)苯甲基〕嘧啶-2-胺、5-〔2-(苯硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、5-(2-苯氧基乙氧基)嘧啶-2-胺、2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(苯硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯、2-〔trans-4-({乙基〔2-({〔5-(2-苯氧基乙氧基)嘧啶-2-基〕胺基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基〕胺基}甲基)環己基〕乙酸乙酯、2-〔trans-4-({乙基〔2-{〔(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-4-(三氟甲基)苯基〕胺基}甲基)環己基〕乙酸乙酯、2-〔trans-4-({〔2-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-4-(三氟甲基)苯基〕(乙基)胺基}甲基)環己基〕乙酸乙酯、2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸苯甲酯、N-{2-〔乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基〕-5-(三氟甲基)苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-〔2-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲基〕-5-〔2-(甲基 硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、2-(trans-4-{〔(4-甲氧基苯甲基){2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基〕甲基}環己基)乙酸乙酯、2-{trans-4-〔({2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯、2-(trans-4-{〔{2-氯-6-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基〕甲基}環己基)乙酸乙酯、N-{2-氯-6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-(三氟甲基)苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-3-氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-苯甲基-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕喹喔啉-2-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-5-{〔(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲 基}-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基亞硫醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N-〔(1,3-二甲基-6-哌啶-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基)甲基〕-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N-〔(1,3-二甲基-6-嗎啉-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基)甲基〕-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N,N-雙(環丙基甲基)-5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N-苯甲基-5-{〔(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,1,3-三甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、5-{〔(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N,1,3-四甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N,N-二乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N,N-二乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基亞硫醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡 啶-6-胺、N,N-二乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N,1,3-四甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、2-(trans-4-{〔{1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基}(乙基)胺基〕甲基}環己基)乙酸乙酯、2-(trans-4-{〔{1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基}(乙基)胺基〕甲基}環己基)乙酸、N-{〔1,3-二甲基-6-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺、5-甲氧基-N-〔(6-甲氧基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基)甲基〕嘧啶-2-胺、N-{〔2-(二乙基胺基)吡啶-3-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N-〔2-(二乙基胺基)苯甲基〕-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N-{〔6-(二甲基胺基)吡啶-3-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺、3-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N-二乙基喹啉-2-胺、N-{〔2-(二乙基胺基)吡啶-4-基〕甲基}-5-乙氧基嘧 啶-2-胺、5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-N,N-二丙基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N,N-二丁基-5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、3-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N-二乙基-6-甲基喹啉-2-胺、N-〔2-(二乙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲基〕-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N-{〔5-溴-2-(二乙基胺基)吡啶-3-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺。
  12. 如請求項9之化合物，或其鹽或這些溶劑合物，其中一般式(I)所示化合物為N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕喹啉-2-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-甲氧基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕喹啉-2-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-6-(三氟甲基)喹啉-2-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-甲基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕喹啉-2-胺、 N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-甲基吡啶-3-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-乙基吡啶-3-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-({2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5,6-二甲基吡啶-3-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-({3-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕吡嗪-2-基}甲基)-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-甲氧基苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-3,5-二氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-甲基苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4-氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4-甲氧基苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4-(三氟甲基)苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-氯-6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-3-甲基苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、 N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-4,5-二氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{4-氯-2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-5-氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{4-溴-2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{5-溴-2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕-N-〔2-哌啶-5-(三氟甲基)苯甲基〕嘧啶-2-胺、5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕-N-〔2-嗎啉-5-(三氟甲基)苯甲基〕嘧啶-2-胺、N-〔2-(4-甲基哌啶)-5-(三氟甲基)苯甲基〕-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-〔2-(cis-2,6-二甲基嗎啉)-5-(三氟甲基)苯甲基〕-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸、N-{2-〔雙(環丙基甲基)胺基〕-3,5-二氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、(S)-N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-5-〔2-(甲 基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、(S)-N-{1-〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕乙基}-5-〔2-(甲基磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯、2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸、N-〔2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲基〕-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-〔3,5-雙(三氟甲基)苯甲基〕-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕-N-〔3-(三氟甲基)苯甲基〕嘧啶-2-胺、5-〔2-(苯硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、5-(2-苯氧基乙氧基)嘧啶-2-胺、2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(苯硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯、2-〔trans-4-({乙基〔2-({〔5-(2-苯氧基乙氧基)嘧啶-2-基〕胺基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基〕胺基}甲基)環己基〕乙酸乙酯、2-〔trans-4-({乙基〔2-{〔(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基 〕甲基}-4-(三氟甲基)苯基〕胺基}甲基)環己基〕乙酸乙酯、2-〔trans-4-({〔2-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-4-(三氟甲基)苯基〕(乙基)胺基}甲基)環己基〕乙酸乙酯、2-{trans-4-〔(乙基{2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸苯甲酯、N-{2-〔乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基〕-5-(三氟甲基)苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-〔2-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲基〕-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、2-(trans-4-{〔(4-甲氧基苯甲基){2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基〕甲基}環己基)乙酸乙酯、2-{trans-4-〔({2-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基〕環己基}乙酸乙酯、2-(trans-4-{〔{2-氯-6-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基〕甲基}環己基)乙酸乙酯、N-{2-氯-6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-(三氟甲基)苯甲 基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-6-氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-{2-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-3-氟苯甲基}-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-苯甲基-5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-3-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕喹喔啉-2-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-5-{〔(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基亞硫醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N-〔(1,3-二甲基-6-哌啶-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基)甲基〕-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N-〔(1,3-二甲基-6-嗎啉-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基)甲基〕-5-乙氧基嘧啶-2-胺、 N,N-雙(環丙基甲基)-5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N-苯甲基-5-{〔(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,1,3-三甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、5-{〔(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N,1,3-四甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N,N-二乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N,N-二乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基亞硫醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N,N-二乙基-1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基磺醯基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N,1,3-四甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、2-(trans-4-{〔{1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基}(乙基)胺基〕甲基}環己基)乙酸乙酯、2-(trans-4-{〔{1,3-二甲基-5-〔({5-〔2-(甲基硫基)乙氧基〕嘧啶-2-基}胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基}(乙基)胺基〕甲基}環己基)乙酸、N-{〔1,3-二甲基-6-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑並〔3,4-b 〕吡啶-5-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺、5-甲氧基-N-〔(6-甲氧基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基)甲基〕嘧啶-2-胺、4-〔(2-胺基嘧啶-5-基)氧基〕酪酸乙基、4-({2-〔({6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基}甲基)胺基〕嘧啶-5-基}氧基)酪酸乙基、4-({2-〔({6-〔(環戊基甲基)(乙基)胺基〕-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-基}甲基)胺基〕嘧啶-5-基}氧基)酪酸、3-〔(5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基)(甲基)胺基〕丙酸甲酯、3-〔(5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基)(甲基)胺基〕丙酸、4-〔(2-{〔3,5-雙(三氟甲基)苯甲基〕胺基}嘧啶-5-基)氧基〕酪酸、N-{〔2-(二乙基胺基)吡啶-3-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N-〔2-(二乙基胺基)苯甲基〕-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N-{〔6-(二甲基胺基)吡啶-3-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺、3-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N-二乙基喹啉-2-胺、3-〔(5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲 基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-基)(乙基)胺基〕丙酸甲酯、N-{〔2-(二乙基胺基)吡啶-4-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺、5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-N,N-二丙基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、N,N-二丁基-5-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、3-{〔(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N-二乙基-6-甲基喹啉-2-胺、N-〔2-(二乙基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲基〕-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N-{〔2-(二乙基胺基)-5-苯基吡啶-3-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N-{〔5-溴-2-(二乙基胺基)吡啶-3-基〕甲基}-5-乙氧基嘧啶-2-胺、N,N-二乙基-1,3-二甲基-5-〔(嘧啶-2-基胺基)甲基〕-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺、5-{〔(5-氯嘧啶-2-基)胺基〕甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-6-胺。
  13. 一種醫藥組成物，其特徵為含有作為如請求項9~12中任1項之化合物，或其鹽或這些溶劑合物及醫藥可被許可的載體。
  14. 一種疾病之預防及/或治療方法，其特徵為將如請求項9~12中任1項之化合物，或其鹽或這些溶劑合物的 有效量投與於含有人類之哺乳類動物，該疾病為選自動脈硬化症、粥狀性動脈硬化症、末梢血管疾病、心臟血管障礙、心絞痛、缺血、心肌缺血、血栓症、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術後再狹窄、高血壓、癌、肥胖、糖尿病、阿爾茨海默氏病、病毒感染症、發炎、骨質疏鬆症、前列腺增生症、糸球體疾病、寄生蟲感染症、乾癬或黃斑變性。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017071673A1 (zh) * 2015-10-29 2017-05-04 陈敏 Pcsk9抑制剂在制备治疗炎症免疫性疾病的药物中的应用
WO2022002160A1 (zh) * 2020-07-01 2022-01-06 陈敏 Pcsk9抑制剂在制备治疗多种疾病产品中的应用

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112015026513A2 (pt) 2013-04-17 2017-07-25 Pfizer derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar as doenças cardiovasculares
WO2015087994A1 (ja) * 2013-12-13 2015-06-18 第一三共株式会社 ５－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピラゾロピリジン誘導体
MX2021008533A (es) * 2019-01-18 2021-08-19 Astrazeneca Ab Inhibidores de la pcsk9 y metodos de uso de los mismos.
EA202191890A1 (ru) 2019-01-18 2022-02-03 Астразенека Аб Ингибиторы pcsk9 и способы их применения
US20220296593A1 (en) * 2020-12-11 2022-09-22 Institut De Cardiologie De Montreal Methods of treating elevated plasma cholesterol

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1538097A (en) * 1976-01-26 1979-01-10 Lafon Labor Substituted phenyl-amidines
EP1115704B1 (de) * 1998-09-25 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue substituierte indolinone mit einer inhibierenden wirkung auf verschiedene kinasen und cyclin/cdk-komplexe
WO2001068585A1 (fr) * 2000-03-14 2001-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux composes amides
EP1429765A2 (en) * 2001-09-14 2004-06-23 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP2004175738A (ja) * 2002-11-28 2004-06-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
WO2004085358A1 (ja) * 2003-03-26 2004-10-07 Nippon Carbide Kogyo Kabushiki Kaisha テトラアルコキシプロパン及びその誘導体の製造方法
EP1746088A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-24 Wella Aktiengesellschaft 2-Amino-5-aminomethyl-phenol derivatives and agent for coloring keratin fibers comprising these derivatives
CN101679309B (zh) * 2007-04-13 2012-02-29 兴和株式会社 具有二苄胺结构的新型嘧啶化合物和含有该化合物的药物
JP4834699B2 (ja) * 2007-07-30 2011-12-14 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
SA08290668B1 (ar) * 2007-10-25 2012-02-12 شيونوجي آند كو.، ليمتد مشتقات أمين لها نشاط مضاد لمستقبل npy y5 واستخداماتها
WO2011047481A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Merck Frosst Canada Ltd. Novel spiro compounds useful as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
BR112012012156A2 (pt) * 2009-11-06 2015-09-08 Plexxikon Inc compostos e métodos para modulação de cinase, e indicações para esta
TWI492749B (zh) * 2010-06-04 2015-07-21 Kowa Co Optically active dibenzylamine derivatives and methods for their manufacture
ES2533065T3 (es) * 2010-07-09 2015-04-07 Pfizer Limited Bencenosulfonamidas útiles como inhibidores de los canales de sodio

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017071673A1 (zh) * 2015-10-29 2017-05-04 陈敏 Pcsk9抑制剂在制备治疗炎症免疫性疾病的药物中的应用
US11214625B2 (en) 2015-10-29 2022-01-04 Min Chen Application of PCSK9 inhibitors in the preparation of drugs for the treatment of inflammatory immune diseases
WO2022002160A1 (zh) * 2020-07-01 2022-01-06 陈敏 Pcsk9抑制剂在制备治疗多种疾病产品中的应用

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