JP2004175738A - 医薬組成物 - Google Patents
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- GIHMZMMSYQAHEU-UHFFFAOYSA-N CCC(CCC1)CN1C(C)=O Chemical compound CCC(CCC1)CN1C(C)=O GIHMZMMSYQAHEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)CCC1N Chemical compound CN(CC1)CCC1N ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
【課題】優れたアポリポ蛋白Ｂ（ＡｐｏＢ）分泌抑制作用および血清脂質低下作用を有し医薬として有用な新規なフェニルカルボキサミド誘導体を有効成分としてなる医薬組成物を提供する。
【解決手段】一般式［Ｉ］：
【化１】
（式中、環Ａは置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基、
Ｙは＝ＣＨ−または＝Ｎ−、
Ｒ２は、式：
【化２】
（式中、ｍは０〜３の整数、Ｒ６は有機基を表す）
で示される基等、
Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を表す）
で示されるフェニルカルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【選択図】 なし
【解決手段】一般式［Ｉ］：
【化１】
（式中、環Ａは置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基、
Ｙは＝ＣＨ−または＝Ｎ−、
Ｒ２は、式：
【化２】
（式中、ｍは０〜３の整数、Ｒ６は有機基を表す）
で示される基等、
Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を表す）
で示されるフェニルカルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は優れたアポリポ蛋白Ｂ（ＡｐｏＢ）分泌抑制作用および血清脂質低下作用を有し医薬として有用な新規なフェニルカルボキサミド誘導体を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
特許文献１には、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（チオフェン−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピリジン−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド等が、また、特許文献２には、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド等が、また、特許文献３には、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−（４−（３−シアノベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−アミド等が、ＡｐｏＢ分泌抑制作用を有し、血清脂質低下剤として用い得ることが示唆されている。
【０００３】
しかしながら、これらに記載されたアミド化合物はいずれも、該アミドのカルボン酸部分に置換ビフェニル基を有する化合物であり、本願発明の化合物の如きカルボン酸部分に含窒素脂肪族複素環−フェニル基を有する化合物は一切記載されていない。
【０００４】
【特許文献１】国際公開特許ＷＯ９６／４０６４０号（第３９及び４５頁）
【特許文献２】国際公開特許ＷＯ９８／２３５９３号（第６９頁）
【特許文献３】国際公開特許ＷＯ００／３２５８２号（第４３頁）
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れたアポリポ蛋白Ｂ分泌抑制作用および血清脂質低下作用を有する、新規フェニルカルボキサミド誘導体を有効成分としてなる医薬組成物を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
課題を解決するために本発明者等は、鋭意研究の結果、アポリポ蛋白Ｂ分泌抑制作用および血清脂質低下作用を有する新規なフェニルカルボキサミド誘導体が医薬として有用であることを見出して本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、一般式［Ｉ］：
【０００７】
【化１３】
【０００８】
（式中、環Ａは置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基、
Ｙは＝ＣＨ−または＝Ｎ−、
Ｒ２は（１）式：
【０００９】
【化１４】
【００１０】
（式中、ｍは０〜３の整数、Ｒ６は有機基を表す）
で示される基、
（２）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ７
（式中、ｐは１〜６の整数、Ｒ７は有機基を表す）
で示される基、または、
（３）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ８
（式中、ｑは１〜６の整数、Ｒ８は置換されていてもよい複素環式基を表す）
で示される基、
Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を表す）
で示されるフェニルカルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］における環Ａ上の置換基としては、例えば、
（１）アリール低級アルキル基、
（２）アリール基、
（３）アリール低級アルコキシ基、
（４）カルボキシル基、
（５）アリール基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、
（６）低級アルキル基；低級アルカノイル基；アリール低級アルカノイル基；低級アルコキシカルボニル基；およびアリール低級アルコキシカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（７）式：−ＣＯＮＲ４Ｒ５
（式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって水素原子、アルキル基、アリール低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基、およびアリール基から選ばれる基を表す）
で示される基、
（８）式：
【００１２】
【化１５】
【００１３】
（式中、ｎは０〜３の整数を表す）
で示される基等が挙げられる。
【００１４】
環Ａは上記置換基から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個の基で置換されていてもよい。
【００１５】
環Ａにおける含窒素脂肪族複素環式基としては、例えば、１または２個の窒素原子を含有する３〜８員脂肪族複素環式基等が挙げられる。具体的には、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、アゼパニル基、ジアゼパニル基等が挙げられる。
【００１６】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］におけるＲ６としては、
（１）式：
【００１７】
【化１６】
【００１８】
（式中、ｍは０〜３の整数、Ｒ６が、
（ｉ）低級アルキル基、
（ｉｉ）低級アルカノイル基、
（ｉｉｉ）低級アルコキシカルボニル基、
（ｉｖ）低級アルキル基；保護されていてもよいアミノ基；保護されていてもよい水酸基；シアノ基；およびハロゲン原子から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環式基、
（ｖ）アリールスルホニル基、または、
（ｖｉ）低級アルキルスルホニル基を表す）
で示される基、
（２）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ７
（式中、ｐは１〜６の整数、Ｒ７が、
（ｉ）低級アルキル基、
（ｉｉ）低級アルカノイル基、
（ｉｉｉ）低級アルコキシカルボニル基、
（ｉｖ）低級アルキル基；保護されていてもよいアミノ基；保護されていてもよい水酸基；シアノ基；およびハロゲン原子から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環式基、
（ｖ）アリールスルホニル基、
（ｖｉ）低級アルキルスルホニル基、
（ｖｉｉ）芳香族複素環式基置換スルホニル基、または、
（ｖｉｉｉ）ジ低級アルキルホスホノ基を表す）
で示される基、
（３）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ８
（式中、ｑは１〜６の整数、Ｒ８が下記から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環式基：
（ｉ）低級アルキル基、
（ｉｉ）保護されていてもよいアミノ基、
（ｉｉｉ）保護されていてもよい水酸基、
（ｉｖ）シアノ基、および、
（ｖ）ハロゲン原子、
を表す）
で示される基等があげられる。
【００１９】
Ｒ６、Ｒ７またはＲ８における含窒素芳香族複素環式基としては、例えば、１〜４個の窒素原子を含有する単環または２環の含窒素芳香族複素環式基等が挙げられる。具体的には、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、プリニル基、１Ｈ−インダゾリル基、シンノリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、プテリジニル基等が挙げられる。
【００２０】
Ｒ７における芳香族複素環式基置換スルホニル基の芳香族複素環式基としては、例えば、窒素、酸素、硫黄から選ばれる同一または異なる１〜４個の異項原子を含有する単環または２環の芳香族複素環式基が挙げられる。具体的には、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、プリニル基、１Ｈ−インダゾリル基、シンノリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、プテリジニル基等が挙げられる。
【００２１】
環Ａ上の置換基におけるアリール基、Ｒ６またはＲ７におけるアリールスルホニル基のアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アンスリル基、フェナンスリル基等が挙げられる。
【００２２】
上記本発明の有効成分である化合物［Ｉ］が保護されたアミノ基を有する場合において、当該アミノ基の保護基としては、例えば、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、アシル基等が挙げられ、具体的には、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられる。さらに、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、アリル基等も挙げられる。このうち好ましいものとしては、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基が挙げられ、具体的には、ベンジルオキシカルボニル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。また、保護されたアミノ基としては、例えば、保護されるアミノ基とともにフタルイミド基を形成する場合も含まれる。
【００２３】
また、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］が保護された水酸基を有する場合において、当該水酸基の保護基としては、置換されていてもよいアリール低級アルキル基、アシル基、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、トリアルキルシリル基等の慣用の保護基を挙げることができる。このうち好ましいものとしては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等の如き非置換アリール低級アルキル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、マロニル基、アクリロイル基、ベンゾイル基等のアシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基が挙げられる。さらに、トリフェニルメチル基、２−シアノエチル基等も挙げられる。
【００２４】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、好ましい化合物としては、環Ａが、式：
【００２５】
【化１７】
【００２６】
（式中、Ｒ１は、
（１）フェニル低級アルキル基、
（２）フェニル基、
（３）フェニル低級アルコキシ基、
（４）フェニル基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、
（５）低級アルキル基；低級アルカノイル基；フェニル低級アルカノイル基；低級アルコキシカルボニル基；およびフェニル低級アルコキシカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（６）式：−ＣＯＮＲ４Ｒ５
（式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって水素原子、アルキル基、フェニル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基、およびフェニル基から選ばれる基を表す）
で示される基、または、
（７）式：
【００２７】
【化１８】
【００２８】
（式中、ｎが１または２を表す）
で示される基を表す）
で示される基、
Ｒ２が（１）式：
【００２９】
【化１９】
【００３０】
（式中、ｍが１または２、Ｒ６が、
（ｉ）低級アルコキシカルボニル基、
（ｉｉ）低級アルキル基、アミノ基、またはシアノ基から選ばれる基で置換されていてもよいピリミジニル基、または、
（ｉｉｉ）ベンゼンスルホニル基、
を表す）
で示される基、
（２）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ７
（式中、ｐが１または２、Ｒ７が、
（ｉ）低級アルコキシカルボニル基、
（ｉｉ）低級アルキル基、アミノ基、およびシアノ基から選ばれる基で置換されていてもよいピリミジニル基、
（ｉｉｉ）ベンゼンスルホニル基、
（ｉｖ）チエニルスルホニル基、または、
（ｖ）ジ低級アルキルホスホノ基、
を表す）
で示される基、または、
（３）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ８
（式中、ｑが１または２、Ｒ８がピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、またはピリダジニル基を表す）
で示される基、
である化合物が挙げられる。
【００３１】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、より好ましい化合物としては、環Ａが、式：
【００３２】
【化２０】
【００３３】
（式中、Ｒ１は、
（１）フェニル低級アルキル基、
（２）フェニル基、
（３）フェニル低級アルコキシ基、
（４）フェニル基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、
（５）低級アルキル基；低級アルカノイル基；フェニル低級アルカノイル基；低級アルコキシカルボニル基；およびフェニル低級アルコキシカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（６）式：−ＣＯＮＲ４Ｒ５
（式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって水素原子、アルキル基、フェニル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基、およびフェニル基から選ばれる基を表す）
で示される基、または、
（７）式：
【００３４】
【化２１】
【００３５】
（式中、ｎが１または２を表す）
で示される基を表す）
で示される基、
Ｙが＝ＣＨ−、
Ｒ２が（１）式：
【００３６】
【化２２】
【００３７】
（式中、Ｒ６が低級アルコキシカルボニル基、ピリミジニル基、またはベンゼンスルホニル基を表す）
で示される基、
（２）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ７
（式中、ｐが１または２、Ｒ７が低級アルコキシカルボニル基、ピリミジニル基、またはベンゼンスルホニル基を表す）
で示される基、または、
（３）式：
【００３８】
【化２３】
【００３９】
（式中、ｑが１または２を表す）
で示される基、
である化合物が挙げられる。
【００４０】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうちより好ましい化合物の具体例としては、例えば、Ｒ１がＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−ベンジルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−ピリジル）エチル）カルバモイル基、ピロリジノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジルオキシ基、フェニル基、３−フェニルプロピル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基等であり、Ｒ２が（２−ピリミジニル）アミノメチル基、２−（２−ピリミジニル）アミノエチル基、２−（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル基、３−（２−ピリミジニル）アミノピロリジノ基、３−（メトキシカルボニルアミノ）ピロリジノ基、Ｎ−（２−（２−ピリジル）エチル）カルバモイル基等であり、Ｒ３が水素原子、または塩素原子である化合物が挙げられる。
【００４１】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、特に好ましい化合物としては、環Ａが、式：
【００４２】
【化２４】
【００４３】
（式中、Ｒ１がフェニル低級アルキル基を表す）
で示される基、
Ｒ２が（１）式：
【００４４】
【化２５】
【００４５】
（式中、Ｒ６が低級アルコキシカルボニル基、またはピリミジニル基を表す）
で示される基、または、
（２）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ７
（式中、ｐが１または２、Ｒ７がピリミジニル基、またはベンゼンスルホニル基を表す）
で示される基、
Ｒ３が水素原子、
である化合物が挙げられる。具体的には、２−［４−（２−（４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ）ベンジルアミノ］ピリミジン，
１−［４−（２−（４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ）フェニル］−３−メトキシカルボニルアミノピロリジン，
またはそれらの薬理的に許容しうる塩が挙げられる。
【００４６】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基及び／またはＲ２が不斉原子を有する場合、当該不斉原子に基づく光学異性体として存在しうるが、本発明はこれらの光学異性体及びその混合物のいずれをも含むものである。
【００４７】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、アポリポ蛋白Ｂ分泌抑制作用を有し、優れた血清脂質低下作用を示す。
【００４８】
従って、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩は、高脂血症、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化、冠動脈硬化、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高脂血症、高リポ蛋白血症、動脈硬化症、冠動脈硬化症、冠動脈心疾患、虚血性脳疾患、卒中、循環・微小循環障害、血栓症、高血糖、糖尿病、急性出血性膵炎、肥満症、脂肪症、便秘症等の予防・治療への適用が考えられる。さらに、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。
【００４９】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、また、薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。化合物［Ｉ］の薬理的に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシル基等の置換基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩またはカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩）が挙げられる。
【００５０】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。
【００５１】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。
【００５２】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、通常、１日当り約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜３ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤とすれば、通常、１日当り約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【００５３】
＜フェニルカルボキサミド誘導体の製法＞
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、慣用の方法に従って、下記［Ａ法］〜［Ｅ法］により製造することができるが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
［Ａ法］
一般式［Ｉ］で示される本発明の有効成分であるフェニルカルボキサミド誘導体は、一般式［１］：
【００５５】
【化２６】
【００５６】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるカルボン酸化合物またはその塩と、一般式［２］：
【００５７】
【化２７】
【００５８】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるアミン化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
【００５９】
本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１−メチルピロリジノン等が挙げられる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）等が挙げられる。活性化剤としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、ペンタフルオロフェノール（Ｐｆｐ−ＯＨ）等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ −７−ウンデセン（ＤＢＵ）等が挙げられる。
【００６０】
縮合剤の使用量は、化合物［１］又は［２］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物［１］又は［２］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［１］又は［２］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。
【００６１】
本反応は０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で実施することができる。
【００６２】
また、化合物［１］は、いったん酸クロライドまたは混合酸無水物等の反応性誘導体に変換した後、塩基の存在下化合物［２］と反応させてもよい。
【００６３】
［Ｂ法］
一般式［Ｉ］で示される本発明の有効成分であるフェニルカルボキサミド誘導体は、一般式［３］：
【００６４】
【化２８】
【００６５】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩と、一般式［４］：
【００６６】
【化２９】
【００６７】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とを反応させることにより製造することもできる。
【００６８】
本反応は、溶媒中、塩基の存在下または非存在下、活性化剤の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、メタノール、エタノール、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基等が挙げられる。活性化剤としては、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、銅粉、酢酸パラジウム等が挙げられる。
【００６９】
塩基の使用量は、化合物［３］又は［４］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物［３］又は［４］に対して０．００１〜０．５当量、好ましくは０．０５〜０．２当量とすることができる。
【００７０】
本反応は０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃で実施することができる。
【００７１】
［Ｃ法］
本発明の有効成分である化合物のうち、一般式［Ｉ］においてＲ２が、式：
【００７２】
【化３０】
【００７３】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物、すなわち、一般式［Ｉ−ａ］：
【００７４】
【化３１】
【００７５】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるフェニルカルボキサミド誘導体は、一般式［５］：
【００７６】
【化３２】
【００７７】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩と、一般式［６］：
Ｒ６−Ｘ２ ［６］
（式中、Ｘ２は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
【００７８】
本反応は、溶媒中、塩基の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、水、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレンまたはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
【００７９】
塩基の使用量は、化合物［５］又は［６］に対して１〜２０当量、好ましくは１〜５当量とすることができる。
【００８０】
本反応は−３０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃で実施することができる。
【００８１】
なお、脱離基Ｘ２としては、ハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
【００８２】
［Ｄ法］
また、本発明の有効成分である化合物のうち、一般式［Ｉ］においてＲ２が、式：
−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ７
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物、すなわち、一般式［Ｉ−ｂ］：
【００８３】
【化３３】
【００８４】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるフェニルカルボキサミド誘導体は、一般式［７］：
【００８５】
【化３４】
【００８６】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩と、一般式［８］：
Ｒ７−Ｘ２ ［８］
（式中、Ｘ２は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
【００８７】
本反応は、溶媒中、塩基の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、前記［Ｃ法］の化合物［５］と化合物［６］の反応で用いうる溶媒として例示したものを、適宜用いることができる。また、塩基としても、例えば、前記［Ｃ法］で例示した塩基を、適宜用いることができる。
【００８８】
塩基の使用量は、化合物［７］又は［８］に対して１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量とすることができる。
【００８９】
本反応は０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃で実施することができる。
【００９０】
［Ｅ法］
さらに、本発明の有効成分である化合物のうち、一般式［Ｉ］においてＲ２が、式：
−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ８
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物、すなわち、一般式［Ｉ−ｃ］：
【００９１】
【化３５】
【００９２】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるフェニルカルボキサミド誘導体は、一般式［９］：
【００９３】
【化３６】
【００９４】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるカルボン酸化合物またはその塩と、一般式［１０］：
Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ８ ［１０］
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるアミン化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
【００９５】
本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、前記［Ａ法］の化合物［１］と化合物［２］の反応で用いうる溶媒として例示したものを、適宜用いることができる。また、塩基または活性化剤としても、例えば、前記［Ａ法］で例示した塩基または活性化剤を、適宜用いることができる。
【００９６】
縮合剤の使用量は、化合物［９］又は［１０］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物［９］又は［１０］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［９］又は［１０］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。
【００９７】
本反応は０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で実施することができる。
【００９８】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、上述の如くして得られる化合物のＲ１および／またはＲ２上の置換基を、さらに所望の他の置換基へ変換することによっても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよいが、例えば（ａ法）〜（ｆ法）の如く実施することができる。
【００９９】
（ａ法：水酸基のアルキル化）
一般式［Ｉ］における環Ａ上の置換基がアリール低級アルコキシ基である化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基が水酸基である対応化合物と、アリール低級アルキルハライド（例えば、臭化ベンジル）とを、塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム）の存在下反応させることにより製造することができる。
【０１００】
（ｂ法：アミノ基のアルキル化）
一般式［Ｉ］における環Ａ上の置換基が低級アルキルアミノ基である化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基がアミノ基である対応化合物［Ｉ］と、低級アルキルハライド（例えば、ヨウ化メチル）とを、塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム）の存在下反応させることにより製造することができる。
【０１０１】
（ｃ法：アミノ基のアルキル化（還元的アミノ化））
一般式［Ｉ］における環Ａ上の置換基が低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基）である化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基がアミノ基である対応化合物［Ｉ］と、低級アルカナール（例えば、ホルムアルデヒド）とを、還元剤（例えば、ホウ素化水素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下反応させることにより製造することができる。
【０１０２】
（ｄ法：アミノ基のアシル化）
一般式［Ｉ］における環Ａ上の置換基が、低級アルカノイル基；アリール低級アルカノイル基；低級アルコキシカルボニル基；およびアリール低級アルコキシカルボニル基から選ばれる基で置換されたアミノ基である化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基がアミノ基である対応化合物［Ｉ］と、対応するアシル化剤等（例えば、ベンジルオキシカルボニルクロリド）とを、塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム）の存在下反応させることにより製造することができる。
【０１０３】
（ｅ法：カルボキシル基のアミド化）
一般式［Ｉ］における環Ａ上の置換基が、式：
−ＣＯＮＲ４Ｒ５
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される基、または、式：
【０１０４】
【化３７】
【０１０５】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される基である化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基がカルボキシル基である対応化合物［Ｉ］と、式：
ＨＮＲ４Ｒ５
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物、または、式：
【０１０６】
【化３８】
【０１０７】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とを前記［Ａ法］と同様にして反応させることにより製造することができる。
【０１０８】
（ｆ法：カルボキシル基のエステル化）
一般式［Ｉ］における環Ａ上の置換基がアリール低級アルコキシ基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基）である化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基がカルボキシル基である対応化合物［Ｉ］と、対応するアリール低級アルコール（例えば、ベンジルアルコール）とを前記［Ａ法］と同様にして反応させることにより製造することができる。
【０１０９】
上述の［Ａ法］〜［Ｅ法］、あるいは（ａ法）〜（ｆ法）のごとくして得られる本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、所望により、薬理的に許容しうる塩に変換することもできる。薬理的に許容しうる塩への変換は、当業者に知られている慣用の方法に従って行なえばよい。
【０１１０】
＜原料化合物の製法＞
原料化合物［１］は、例えば、下記の方法に従って製造することができる。
【０１１１】
【化３９】
【０１１２】
（式中、Ｒ９は低級アルキル基またはベンジル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
化合物［１１］と化合物［４］から化合物［１２］を製造する反応は、前記［Ｂ法］と同様にして実施することができる。
【０１１３】
化合物［１２］から化合物［１］を製造する反応は、慣用の加水分解反応条件下（例えば、水酸化ナトリウム−水）または加水素分解反応条件下（パラジウム／炭素−水素）実施することができる。
【０１１４】
原料化合物［２−ａ］（Ａ法において用いられる化合物［２］のうち、最終化合物［Ｉ−ａ］の製造に用いられる原料化合物）および［５］は、例えば、下記の方法に従って製造することができる。
【０１１５】
【化４０】
【０１１６】
（式中、Ｘ１はハロゲン原子、Ｐはアミノ基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
化合物［１３］と化合物［１４］から化合物［１５］を製造する反応は、溶媒中、塩基の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
【０１１７】
化合物［１５］から化合物［１６］を製造する反応は、慣用の還元反応条件下（例えば、パラジウム／炭素−水素、鉄−塩化アンモニウム）実施することができる。
【０１１８】
化合物［１６］と化合物［１］から化合物［１８］を製造する反応は、前記［Ａ法］と同様にして実施することができる。
【０１１９】
化合物［１８］から化合物［５］を製造する反応は、慣用の保護されたアミノ基の脱保護剤（例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸−ジオキサン溶液、ヨウ化トリメチルシラン、パラジウム／炭素−水素等、以下同じ）の存在下実施することができる。
【０１２０】
化合物［１６］から化合物［１７］を製造する反応は、慣用の保護されたアミノ基の脱保護剤の存在下実施することができる。
【０１２１】
化合物［１７］と化合物［６］から化合物［２−ａ］を製造する反応は、前記［Ｃ法］と同様にして実施することができる。
【０１２２】
アミノ基の保護基Ｐとしては、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【０１２３】
原料化合物［２−ｂ］（Ａ法において用いられる化合物［２］のうち、最終化合物［Ｉ−ｂ］の製造に用いられる原料化合物）および［７］は、例えば、下記の方法に従って製造することができる。
【０１２４】
【化４１】
【０１２５】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
化合物［１９］から化合物［２０］を製造する反応は、慣用の還元剤（例えば、ボラン・ジメチルスルフィド錯体）の存在下実施することができる。
【０１２６】
化合物［２０］から化合物［２１］を製造する反応は、慣用のアミノ基の保護剤（例えば、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）の存在下実施することができる。
【０１２７】
化合物［２１］から化合物［２２］を製造する反応は、慣用の還元剤（例えば、パラジウム／炭素−水素）の存在下実施することができる。
【０１２８】
化合物［２２］と化合物［１］から化合物［２４］を製造する反応は、前記［Ａ法］と同様にして実施することができる。
【０１２９】
化合物［２４］から化合物［７］を製造する反応は、慣用の保護されたアミノ基の脱保護剤の存在下実施することができる。
【０１３０】
化合物［２２］から化合物［２３］を製造する反応は、慣用の保護されたアミノ基の脱保護剤の存在下実施することができる。
【０１３１】
化合物［２３］と化合物［８］から化合物［２−ｂ］を製造する反応は、前記［Ｃ法］と同様にして実施することができる。
【０１３２】
原料化合物［２−ｃ］（Ａ法において用いられる化合物［２］のうち、最終化合物［Ｉ−ｃ］の製造に用いられる原料化合物）および［９］は、例えば、下記の方法に従って製造することができる。
【０１３３】
【化４２】
【０１３４】
（式中、Ｒ２１は低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
化合物［２５］と化合物［１０］から化合物［２６］を製造する反応は、溶媒の存在下または非存在下、塩基の存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
【０１３５】
化合物［２６］から化合物［２−ｃ］を製造する反応は、慣用の還元剤（例えば、パラジウム／炭素−水素）の存在下実施することができる。
【０１３６】
化合物［２５］から化合物［２７］を製造する反応は、低級アルコール（Ｒ２１ＯＨ）の存在下実施することができる。
【０１３７】
化合物［２７］から化合物［２８］を製造する反応は、慣用の還元剤（例えば、パラジウム／炭素−水素、鉄−塩化アンモニウム）の存在下実施することができる。
【０１３８】
化合物［２８］と化合物［１］から化合物［２９］を製造する反応は、前記［Ａ法］と同様にして実施することができる。
【０１３９】
化合物［２９］から化合物［９］を製造する反応は、慣用の加水分解反応条件下（例えば、水酸化ナトリウム−水）で実施することができる。
【０１４０】
原料化合物［３］は、例えば、下記の方法に従って製造することができる。
【０１４１】
【化４３】
【０１４２】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
化合物［３０］と化合物［２］から化合物［３］を製造する反応は、前記［Ａ法］と同様にして実施することができる。
【０１４３】
上記有効成分である化合物［Ｉ］、［Ｉ−ａ］、［Ｉ−ｂ］または［Ｉ−ｃ］を製造するにあたり、各中間体化合物は化学反応に示しているものだけでなく、反応に関与しなければ、その塩またはその反応性誘導体も、適宜用いることができる。該塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム等の金属塩、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基との塩、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【０１４４】
さらに、本発明の有効成分である化合物および原料化合物の製造に際し、原料化合物ないし各中間体が官能基を有する場合、上記で示した以外にも合成化学の常法により各官能基に適切な保護基を導入し、また、必要が無くなればそれらの保護基を適宜除去してもよい。
【０１４５】
なお、本発明において、アルキルとしては、炭素数１〜１６の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、とりわけ炭素数１〜１０のものが挙げられる。低級アルキルまたは低級アルコキシとは、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、とりわけ炭素数１〜４のものが挙げられる。また、低級アルカノイルとは、炭素数２〜７、とりわけ炭素数２〜５の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、シクロアルキルとは、炭素数３〜２０、とりわけ炭素数３〜１２のものが挙げられる。シクロ低級アルキルとは、炭素数３〜８、とりわけ炭素数３〜６のものが挙げられる。アルケニルとは、炭素数２〜１６、とりわけ炭素数２〜１０の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、低級アルケニルとは、炭素数２〜８、とりわけ炭素数２〜４のものが挙げられる。アルキレンとは、炭素数１〜１６、とりわけ炭素数１〜１０の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、低級アルキレンとは、炭素数１〜８、とりわけ炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられる。さらに、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が挙げられる。
【０１４６】
【実験例】
実験例１
（ＡｐｏＢ分泌抑制作用）
ヒト肝癌由来細胞ＨｅｐＧ２（ＡＴＣＣ Ｎｏ．：ＨＢ−８０６５）を、９６穴プレートの各ウェルへ５０％コンフルエントになるように播き込み、非働化した１０％の牛胎児血清を添加したＰＲＭＩ−１６４０培地（日研生物製、２００μＬ／ウェル）を用いて、８０％コンフルエントとなるまで最低４８時間培養した（３７℃、５％ＣＯ２）。培養終了後、培地を交換し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ終濃度０．５％）に溶解した各種濃度の検体を培地に添加して更に１６時間培養した。培養終了後、ＨｅｐＧ２細胞の培養上清（５０μＬ）を採取し、培地で１５倍希釈してＥＬＩＳＡ法によるＡｐｏＢ定量用試料（１００μＬ／ウェル）とした。当該ＥＬＩＳＡ法においては、一次抗体として抗ヒトＡｐｏＢモノクローナル抗体（Ｈ４５６３５Ｍ、Ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ社製）を、また二次抗体として抗ヒトＡｐｏＢポリクローナル抗体（ＰＰ０８６、Ｔｈｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｉｔｅ社製）を用い、吸光度（ＯＤ４０５ｎｍ−ＯＤ４９０ｎｍ）を測定した。試料中のＡｐｏＢ量は、上記吸光度と、ヒト血漿から得られたＡｐｏＢを使用して予め作成された検量線とから求めた。検体非処理群（ＤＭＳＯのみ添加）のＡｐｏＢ量を１００％として標準化し、ＩＣ５０値を算出した。
結果を第１表に示す。
【０１４７】
【表１】
【０１４８】
実験例２
（オリーブ油負荷ラットにおける血中トリグリセライド低下作用）
７〜８週齢のＳＤ系雄性ラット（ＳＬＣ製）を、通常飼料と水を自由摂取させ、１週間予備飼育した。検体は０．２５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）に溶解又は懸濁した後、ラットに経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ）した。検体投与１時間後にオリーブ油（１０ｍＬ／ｋｇ）を経口投与し、検体投与４時間後の血漿中トリグリセライド値を測定した。検体非投与群には、検体を含有しない０．２５％ＣＭＣを投与した１時間後にオリーブ油を投与した。なお、０．２５％ＣＭＣのみを投与したラットを対照群とした。血漿中トリグリセライド（ＴＧ）値は、腹部大動脈から採取した血液を遠心分離して得られた血漿を試料とし、トリグリザイム（栄研化学製）を用いて定量した。検体非投与群のＴＧ値と対照群のＴＧ値との差を１００％とし、〔検体投与群のＴＧ値−対照群のＴＧ値〕が５０％となる用量を算出し、これをＥＤ５０値とした。
結果を第２表に示す。
【０１４９】
【表２】
【０１５０】
【製造例】
上記例示の各方法で合成される本発明の有効成分である化合物［Ｉ］の具体例（製造例）を下記に示すが、これにより本発明が限定されるものではない。
【０１５１】
製造例１
２−（４−アミノベンジルアミノ）ピリミジン（参考例５で得られる化合物）５８０ｍｇ、２−［４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イル］安息香酸（参考例４で得られる化合物）９８４ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン３５ｍｇ、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４３１ｍｇのジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に、氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩６１６ｍｇを加え、室温で１８時間撹拌する。途中１４時間後に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩２７８ｍｇを加える。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を濃アンモニア水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製した後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶することにより、２−［４−（２−（４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ）ベンジルアミノ］ピリミジン７７９ｍｇを無色結晶として得る。
Ｍ．ｐ．１３７．５−１３８．５℃。
【０１５２】
製造例２−３
対応原料化合物を製造例１と同様に処理することにより、第３表記載の化合物を得る。
【０１５３】
【表３】
【０１５４】
参考例１
２−フルオロ安息香酸５８．２９ｇおよび炭酸カリウム５７．４２ｇのジメチルホルムアミド懸濁液（５００ｍｌ）に、氷冷下、臭化ベンジル７１．１６ｇを滴下する。室温で１５時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を減圧蒸留することにより、２−フルオロ安息香酸ベンジル８６．１３ｇを淡黄色油状物として得る。
Ｂ．ｐ．（３ｍｍＨｇ）１５２−１５５℃。
【０１５５】
参考例２
（１）２−フルオロ安息香酸ベンジル２５．７５ｇおよびイソニペコチン酸エチル２１．９８ｇのジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム２３．１８ｇを加え、８０℃で２０時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）で精製することにより、２−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）安息香酸ベンジル２０．４１ｇを淡黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６８（Ｍ＋Ｈ）。
（２）上記（１）で得られる化合物４．７７ｇ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１３ｍｌ）のエタノール（２５ｍｌ）−テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）混合溶液を室温で５時間撹拌する。反応液に２モル当量のクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、得られた水層のｐＨをクエン酸で４−５に調整した後、塩化ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、２−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）安息香酸ベンジル２．５９ｇを無色油状物として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３３８（Ｍ−Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；１７０４。
（３）上記（２）で得られる化合物１．０１ｇ、ジメチルアミン・塩酸塩４０５ｍｇ、トリエチルアミン（０．７ｍｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４０５ｍｇの塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩７６４ｍｇを加え、室温で４時間撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製することにより、２−（４−ジメチルカルバモイルピペリジン−１−イル）安息香酸ベンジル９７６ｍｇを無色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１７２０，１６４２。
（４）上記（３）で得られる化合物９７０ｍｇおよび１０％パラジウム−炭素１００ｍｇのエタノール（１０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下、室温、常圧で３時間撹拌する。触媒をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣をｎ−ヘキサンで粉末化することにより、２−（４−ジメチルカルバモイルピペリジン−１−イル）安息香酸５９５ｍｇを無色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２７７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１：１６２６。
【０１５６】
参考例３
対応原料化合物を参考例２（１）と同様に処理することにより、第４表記載の化合物を得る。
【０１５７】
【表４】
【０１５８】
参考例４
参考例３で得られる化合物を参考例２（４）と同様に処理することにより、第５表記載の化合物を得る。
【０１５９】
【表５】
【０１６０】
参考例５
４−アミノベンジルアミン４８９ｍｇ、２−ブロモピリミジン７０１ｍｇおよびトリエチルアミン１．７ｍｌのエタノール（８ｍｌ）溶液を、終夜加熱還流する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を、酢酸エチル−イソプロピルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、２−（４−アミノベンジルアミノ）ピリミジン４０８ｍｇを無色プリズム晶として得る。
Ｍ．ｐ．１３６−１３９℃。
【０１６１】
参考例６
（１）ｐ−フルオロニトロベンゼン７０５ｍｇ、３−メトキシカルボニルアミノピロリジン・塩酸塩１．４４ｇおよびトリエチルアミン２ｍｌの１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１０ｍｌ）溶液を、１００℃で１時間加熱撹拌する。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、１−（４−ニトロフェニル）−３−メトキシカルボニルアミノピロリジン １．１６ｇを黄色針状晶として得る。
Ｍ．ｐ．１７３−１７４℃。
（２）上記（１）で得られる化合物１．０９ｇおよび１０％パラジウム−炭素３００ｍｇをテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）−メタノール（２５ｍｌ）の混合溶液に懸濁し、水素雰囲気下、室温、常圧で２時間撹拌する。触媒をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテルの混合溶液で結晶化することにより、１−（４−アミノフェニル）−３−メトキシカルボニルアミノピロリジン９０３ｍｇを無色プリズム晶として得る。
Ｍ．ｐ．１４９−１５１℃。
【発明の属する技術分野】
本発明は優れたアポリポ蛋白Ｂ（ＡｐｏＢ）分泌抑制作用および血清脂質低下作用を有し医薬として有用な新規なフェニルカルボキサミド誘導体を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
特許文献１には、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（チオフェン−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピリジン−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド等が、また、特許文献２には、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド等が、また、特許文献３には、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−（４−（３−シアノベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−アミド等が、ＡｐｏＢ分泌抑制作用を有し、血清脂質低下剤として用い得ることが示唆されている。
【０００３】
しかしながら、これらに記載されたアミド化合物はいずれも、該アミドのカルボン酸部分に置換ビフェニル基を有する化合物であり、本願発明の化合物の如きカルボン酸部分に含窒素脂肪族複素環−フェニル基を有する化合物は一切記載されていない。
【０００４】
【特許文献１】国際公開特許ＷＯ９６／４０６４０号（第３９及び４５頁）
【特許文献２】国際公開特許ＷＯ９８／２３５９３号（第６９頁）
【特許文献３】国際公開特許ＷＯ００／３２５８２号（第４３頁）
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れたアポリポ蛋白Ｂ分泌抑制作用および血清脂質低下作用を有する、新規フェニルカルボキサミド誘導体を有効成分としてなる医薬組成物を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
課題を解決するために本発明者等は、鋭意研究の結果、アポリポ蛋白Ｂ分泌抑制作用および血清脂質低下作用を有する新規なフェニルカルボキサミド誘導体が医薬として有用であることを見出して本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、一般式［Ｉ］：
【０００７】
【化１３】
（式中、環Ａは置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基、
Ｙは＝ＣＨ−または＝Ｎ−、
Ｒ２は（１）式：
【０００９】
【化１４】
（式中、ｍは０〜３の整数、Ｒ６は有機基を表す）
で示される基、
（２）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ７
（式中、ｐは１〜６の整数、Ｒ７は有機基を表す）
で示される基、または、
（３）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ８
（式中、ｑは１〜６の整数、Ｒ８は置換されていてもよい複素環式基を表す）
で示される基、
Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を表す）
で示されるフェニルカルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］における環Ａ上の置換基としては、例えば、
（１）アリール低級アルキル基、
（２）アリール基、
（３）アリール低級アルコキシ基、
（４）カルボキシル基、
（５）アリール基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、
（６）低級アルキル基；低級アルカノイル基；アリール低級アルカノイル基；低級アルコキシカルボニル基；およびアリール低級アルコキシカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（７）式：−ＣＯＮＲ４Ｒ５
（式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって水素原子、アルキル基、アリール低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基、およびアリール基から選ばれる基を表す）
で示される基、
（８）式：
【００１２】
【化１５】
（式中、ｎは０〜３の整数を表す）
で示される基等が挙げられる。
【００１４】
環Ａは上記置換基から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個の基で置換されていてもよい。
【００１５】
環Ａにおける含窒素脂肪族複素環式基としては、例えば、１または２個の窒素原子を含有する３〜８員脂肪族複素環式基等が挙げられる。具体的には、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、アゼパニル基、ジアゼパニル基等が挙げられる。
【００１６】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］におけるＲ６としては、
（１）式：
【００１７】
【化１６】
（式中、ｍは０〜３の整数、Ｒ６が、
（ｉ）低級アルキル基、
（ｉｉ）低級アルカノイル基、
（ｉｉｉ）低級アルコキシカルボニル基、
（ｉｖ）低級アルキル基；保護されていてもよいアミノ基；保護されていてもよい水酸基；シアノ基；およびハロゲン原子から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環式基、
（ｖ）アリールスルホニル基、または、
（ｖｉ）低級アルキルスルホニル基を表す）
で示される基、
（２）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ７
（式中、ｐは１〜６の整数、Ｒ７が、
（ｉ）低級アルキル基、
（ｉｉ）低級アルカノイル基、
（ｉｉｉ）低級アルコキシカルボニル基、
（ｉｖ）低級アルキル基；保護されていてもよいアミノ基；保護されていてもよい水酸基；シアノ基；およびハロゲン原子から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環式基、
（ｖ）アリールスルホニル基、
（ｖｉ）低級アルキルスルホニル基、
（ｖｉｉ）芳香族複素環式基置換スルホニル基、または、
（ｖｉｉｉ）ジ低級アルキルホスホノ基を表す）
で示される基、
（３）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ８
（式中、ｑは１〜６の整数、Ｒ８が下記から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環式基：
（ｉ）低級アルキル基、
（ｉｉ）保護されていてもよいアミノ基、
（ｉｉｉ）保護されていてもよい水酸基、
（ｉｖ）シアノ基、および、
（ｖ）ハロゲン原子、
を表す）
で示される基等があげられる。
【００１９】
Ｒ６、Ｒ７またはＲ８における含窒素芳香族複素環式基としては、例えば、１〜４個の窒素原子を含有する単環または２環の含窒素芳香族複素環式基等が挙げられる。具体的には、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、プリニル基、１Ｈ−インダゾリル基、シンノリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、プテリジニル基等が挙げられる。
【００２０】
Ｒ７における芳香族複素環式基置換スルホニル基の芳香族複素環式基としては、例えば、窒素、酸素、硫黄から選ばれる同一または異なる１〜４個の異項原子を含有する単環または２環の芳香族複素環式基が挙げられる。具体的には、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、プリニル基、１Ｈ−インダゾリル基、シンノリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、プテリジニル基等が挙げられる。
【００２１】
環Ａ上の置換基におけるアリール基、Ｒ６またはＲ７におけるアリールスルホニル基のアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アンスリル基、フェナンスリル基等が挙げられる。
【００２２】
上記本発明の有効成分である化合物［Ｉ］が保護されたアミノ基を有する場合において、当該アミノ基の保護基としては、例えば、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、アシル基等が挙げられ、具体的には、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられる。さらに、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、アリル基等も挙げられる。このうち好ましいものとしては、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基が挙げられ、具体的には、ベンジルオキシカルボニル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。また、保護されたアミノ基としては、例えば、保護されるアミノ基とともにフタルイミド基を形成する場合も含まれる。
【００２３】
また、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］が保護された水酸基を有する場合において、当該水酸基の保護基としては、置換されていてもよいアリール低級アルキル基、アシル基、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、トリアルキルシリル基等の慣用の保護基を挙げることができる。このうち好ましいものとしては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等の如き非置換アリール低級アルキル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、マロニル基、アクリロイル基、ベンゾイル基等のアシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基が挙げられる。さらに、トリフェニルメチル基、２−シアノエチル基等も挙げられる。
【００２４】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、好ましい化合物としては、環Ａが、式：
【００２５】
【化１７】
（式中、Ｒ１は、
（１）フェニル低級アルキル基、
（２）フェニル基、
（３）フェニル低級アルコキシ基、
（４）フェニル基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、
（５）低級アルキル基；低級アルカノイル基；フェニル低級アルカノイル基；低級アルコキシカルボニル基；およびフェニル低級アルコキシカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（６）式：−ＣＯＮＲ４Ｒ５
（式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって水素原子、アルキル基、フェニル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基、およびフェニル基から選ばれる基を表す）
で示される基、または、
（７）式：
【００２７】
【化１８】
（式中、ｎが１または２を表す）
で示される基を表す）
で示される基、
Ｒ２が（１）式：
【００２９】
【化１９】
（式中、ｍが１または２、Ｒ６が、
（ｉ）低級アルコキシカルボニル基、
（ｉｉ）低級アルキル基、アミノ基、またはシアノ基から選ばれる基で置換されていてもよいピリミジニル基、または、
（ｉｉｉ）ベンゼンスルホニル基、
を表す）
で示される基、
（２）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ７
（式中、ｐが１または２、Ｒ７が、
（ｉ）低級アルコキシカルボニル基、
（ｉｉ）低級アルキル基、アミノ基、およびシアノ基から選ばれる基で置換されていてもよいピリミジニル基、
（ｉｉｉ）ベンゼンスルホニル基、
（ｉｖ）チエニルスルホニル基、または、
（ｖ）ジ低級アルキルホスホノ基、
を表す）
で示される基、または、
（３）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ８
（式中、ｑが１または２、Ｒ８がピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、またはピリダジニル基を表す）
で示される基、
である化合物が挙げられる。
【００３１】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、より好ましい化合物としては、環Ａが、式：
【００３２】
【化２０】
（式中、Ｒ１は、
（１）フェニル低級アルキル基、
（２）フェニル基、
（３）フェニル低級アルコキシ基、
（４）フェニル基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、
（５）低級アルキル基；低級アルカノイル基；フェニル低級アルカノイル基；低級アルコキシカルボニル基；およびフェニル低級アルコキシカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（６）式：−ＣＯＮＲ４Ｒ５
（式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって水素原子、アルキル基、フェニル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基、およびフェニル基から選ばれる基を表す）
で示される基、または、
（７）式：
【００３４】
【化２１】
（式中、ｎが１または２を表す）
で示される基を表す）
で示される基、
Ｙが＝ＣＨ−、
Ｒ２が（１）式：
【００３６】
【化２２】
（式中、Ｒ６が低級アルコキシカルボニル基、ピリミジニル基、またはベンゼンスルホニル基を表す）
で示される基、
（２）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ７
（式中、ｐが１または２、Ｒ７が低級アルコキシカルボニル基、ピリミジニル基、またはベンゼンスルホニル基を表す）
で示される基、または、
（３）式：
【００３８】
【化２３】
（式中、ｑが１または２を表す）
で示される基、
である化合物が挙げられる。
【００４０】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうちより好ましい化合物の具体例としては、例えば、Ｒ１がＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−ベンジルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−ピリジル）エチル）カルバモイル基、ピロリジノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジルオキシ基、フェニル基、３−フェニルプロピル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基等であり、Ｒ２が（２−ピリミジニル）アミノメチル基、２−（２−ピリミジニル）アミノエチル基、２−（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル基、３−（２−ピリミジニル）アミノピロリジノ基、３−（メトキシカルボニルアミノ）ピロリジノ基、Ｎ−（２−（２−ピリジル）エチル）カルバモイル基等であり、Ｒ３が水素原子、または塩素原子である化合物が挙げられる。
【００４１】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、特に好ましい化合物としては、環Ａが、式：
【００４２】
【化２４】
（式中、Ｒ１がフェニル低級アルキル基を表す）
で示される基、
Ｒ２が（１）式：
【００４４】
【化２５】
（式中、Ｒ６が低級アルコキシカルボニル基、またはピリミジニル基を表す）
で示される基、または、
（２）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ７
（式中、ｐが１または２、Ｒ７がピリミジニル基、またはベンゼンスルホニル基を表す）
で示される基、
Ｒ３が水素原子、
である化合物が挙げられる。具体的には、２−［４−（２−（４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ）ベンジルアミノ］ピリミジン，
１−［４−（２−（４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ）フェニル］−３−メトキシカルボニルアミノピロリジン，
またはそれらの薬理的に許容しうる塩が挙げられる。
【００４６】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基及び／またはＲ２が不斉原子を有する場合、当該不斉原子に基づく光学異性体として存在しうるが、本発明はこれらの光学異性体及びその混合物のいずれをも含むものである。
【００４７】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、アポリポ蛋白Ｂ分泌抑制作用を有し、優れた血清脂質低下作用を示す。
【００４８】
従って、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩は、高脂血症、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化、冠動脈硬化、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高脂血症、高リポ蛋白血症、動脈硬化症、冠動脈硬化症、冠動脈心疾患、虚血性脳疾患、卒中、循環・微小循環障害、血栓症、高血糖、糖尿病、急性出血性膵炎、肥満症、脂肪症、便秘症等の予防・治療への適用が考えられる。さらに、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。
【００４９】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、また、薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。化合物［Ｉ］の薬理的に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシル基等の置換基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩またはカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩）が挙げられる。
【００５０】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。
【００５１】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。
【００５２】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、通常、１日当り約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜３ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤とすれば、通常、１日当り約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【００５３】
＜フェニルカルボキサミド誘導体の製法＞
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、慣用の方法に従って、下記［Ａ法］〜［Ｅ法］により製造することができるが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
［Ａ法］
一般式［Ｉ］で示される本発明の有効成分であるフェニルカルボキサミド誘導体は、一般式［１］：
【００５５】
【化２６】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるカルボン酸化合物またはその塩と、一般式［２］：
【００５７】
【化２７】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるアミン化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
【００５９】
本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１−メチルピロリジノン等が挙げられる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）等が挙げられる。活性化剤としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、ペンタフルオロフェノール（Ｐｆｐ−ＯＨ）等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ −７−ウンデセン（ＤＢＵ）等が挙げられる。
【００６０】
縮合剤の使用量は、化合物［１］又は［２］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物［１］又は［２］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［１］又は［２］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。
【００６１】
本反応は０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で実施することができる。
【００６２】
また、化合物［１］は、いったん酸クロライドまたは混合酸無水物等の反応性誘導体に変換した後、塩基の存在下化合物［２］と反応させてもよい。
【００６３】
［Ｂ法］
一般式［Ｉ］で示される本発明の有効成分であるフェニルカルボキサミド誘導体は、一般式［３］：
【００６４】
【化２８】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩と、一般式［４］：
【００６６】
【化２９】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とを反応させることにより製造することもできる。
【００６８】
本反応は、溶媒中、塩基の存在下または非存在下、活性化剤の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、メタノール、エタノール、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基等が挙げられる。活性化剤としては、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、銅粉、酢酸パラジウム等が挙げられる。
【００６９】
塩基の使用量は、化合物［３］又は［４］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物［３］又は［４］に対して０．００１〜０．５当量、好ましくは０．０５〜０．２当量とすることができる。
【００７０】
本反応は０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃で実施することができる。
【００７１】
［Ｃ法］
本発明の有効成分である化合物のうち、一般式［Ｉ］においてＲ２が、式：
【００７２】
【化３０】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物、すなわち、一般式［Ｉ−ａ］：
【００７４】
【化３１】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるフェニルカルボキサミド誘導体は、一般式［５］：
【００７６】
【化３２】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩と、一般式［６］：
Ｒ６−Ｘ２ ［６］
（式中、Ｘ２は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
【００７８】
本反応は、溶媒中、塩基の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、水、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレンまたはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
【００７９】
塩基の使用量は、化合物［５］又は［６］に対して１〜２０当量、好ましくは１〜５当量とすることができる。
【００８０】
本反応は−３０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃で実施することができる。
【００８１】
なお、脱離基Ｘ２としては、ハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
【００８２】
［Ｄ法］
また、本発明の有効成分である化合物のうち、一般式［Ｉ］においてＲ２が、式：
−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ７
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物、すなわち、一般式［Ｉ−ｂ］：
【００８３】
【化３３】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるフェニルカルボキサミド誘導体は、一般式［７］：
【００８５】
【化３４】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩と、一般式［８］：
Ｒ７−Ｘ２ ［８］
（式中、Ｘ２は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
【００８７】
本反応は、溶媒中、塩基の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、前記［Ｃ法］の化合物［５］と化合物［６］の反応で用いうる溶媒として例示したものを、適宜用いることができる。また、塩基としても、例えば、前記［Ｃ法］で例示した塩基を、適宜用いることができる。
【００８８】
塩基の使用量は、化合物［７］又は［８］に対して１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量とすることができる。
【００８９】
本反応は０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃で実施することができる。
【００９０】
［Ｅ法］
さらに、本発明の有効成分である化合物のうち、一般式［Ｉ］においてＲ２が、式：
−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ８
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物、すなわち、一般式［Ｉ−ｃ］：
【００９１】
【化３５】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるフェニルカルボキサミド誘導体は、一般式［９］：
【００９３】
【化３６】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるカルボン酸化合物またはその塩と、一般式［１０］：
Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ８ ［１０］
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるアミン化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
【００９５】
本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、前記［Ａ法］の化合物［１］と化合物［２］の反応で用いうる溶媒として例示したものを、適宜用いることができる。また、塩基または活性化剤としても、例えば、前記［Ａ法］で例示した塩基または活性化剤を、適宜用いることができる。
【００９６】
縮合剤の使用量は、化合物［９］又は［１０］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物［９］又は［１０］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［９］又は［１０］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。
【００９７】
本反応は０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で実施することができる。
【００９８】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、上述の如くして得られる化合物のＲ１および／またはＲ２上の置換基を、さらに所望の他の置換基へ変換することによっても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよいが、例えば（ａ法）〜（ｆ法）の如く実施することができる。
【００９９】
（ａ法：水酸基のアルキル化）
一般式［Ｉ］における環Ａ上の置換基がアリール低級アルコキシ基である化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基が水酸基である対応化合物と、アリール低級アルキルハライド（例えば、臭化ベンジル）とを、塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム）の存在下反応させることにより製造することができる。
【０１００】
（ｂ法：アミノ基のアルキル化）
一般式［Ｉ］における環Ａ上の置換基が低級アルキルアミノ基である化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基がアミノ基である対応化合物［Ｉ］と、低級アルキルハライド（例えば、ヨウ化メチル）とを、塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム）の存在下反応させることにより製造することができる。
【０１０１】
（ｃ法：アミノ基のアルキル化（還元的アミノ化））
一般式［Ｉ］における環Ａ上の置換基が低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基）である化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基がアミノ基である対応化合物［Ｉ］と、低級アルカナール（例えば、ホルムアルデヒド）とを、還元剤（例えば、ホウ素化水素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下反応させることにより製造することができる。
【０１０２】
（ｄ法：アミノ基のアシル化）
一般式［Ｉ］における環Ａ上の置換基が、低級アルカノイル基；アリール低級アルカノイル基；低級アルコキシカルボニル基；およびアリール低級アルコキシカルボニル基から選ばれる基で置換されたアミノ基である化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基がアミノ基である対応化合物［Ｉ］と、対応するアシル化剤等（例えば、ベンジルオキシカルボニルクロリド）とを、塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム）の存在下反応させることにより製造することができる。
【０１０３】
（ｅ法：カルボキシル基のアミド化）
一般式［Ｉ］における環Ａ上の置換基が、式：
−ＣＯＮＲ４Ｒ５
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される基、または、式：
【０１０４】
【化３７】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される基である化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基がカルボキシル基である対応化合物［Ｉ］と、式：
ＨＮＲ４Ｒ５
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物、または、式：
【０１０６】
【化３８】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とを前記［Ａ法］と同様にして反応させることにより製造することができる。
【０１０８】
（ｆ法：カルボキシル基のエステル化）
一般式［Ｉ］における環Ａ上の置換基がアリール低級アルコキシ基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基）である化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基がカルボキシル基である対応化合物［Ｉ］と、対応するアリール低級アルコール（例えば、ベンジルアルコール）とを前記［Ａ法］と同様にして反応させることにより製造することができる。
【０１０９】
上述の［Ａ法］〜［Ｅ法］、あるいは（ａ法）〜（ｆ法）のごとくして得られる本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、所望により、薬理的に許容しうる塩に変換することもできる。薬理的に許容しうる塩への変換は、当業者に知られている慣用の方法に従って行なえばよい。
【０１１０】
＜原料化合物の製法＞
原料化合物［１］は、例えば、下記の方法に従って製造することができる。
【０１１１】
【化３９】
（式中、Ｒ９は低級アルキル基またはベンジル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
化合物［１１］と化合物［４］から化合物［１２］を製造する反応は、前記［Ｂ法］と同様にして実施することができる。
【０１１３】
化合物［１２］から化合物［１］を製造する反応は、慣用の加水分解反応条件下（例えば、水酸化ナトリウム−水）または加水素分解反応条件下（パラジウム／炭素−水素）実施することができる。
【０１１４】
原料化合物［２−ａ］（Ａ法において用いられる化合物［２］のうち、最終化合物［Ｉ−ａ］の製造に用いられる原料化合物）および［５］は、例えば、下記の方法に従って製造することができる。
【０１１５】
【化４０】
（式中、Ｘ１はハロゲン原子、Ｐはアミノ基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
化合物［１３］と化合物［１４］から化合物［１５］を製造する反応は、溶媒中、塩基の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
【０１１７】
化合物［１５］から化合物［１６］を製造する反応は、慣用の還元反応条件下（例えば、パラジウム／炭素−水素、鉄−塩化アンモニウム）実施することができる。
【０１１８】
化合物［１６］と化合物［１］から化合物［１８］を製造する反応は、前記［Ａ法］と同様にして実施することができる。
【０１１９】
化合物［１８］から化合物［５］を製造する反応は、慣用の保護されたアミノ基の脱保護剤（例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸−ジオキサン溶液、ヨウ化トリメチルシラン、パラジウム／炭素−水素等、以下同じ）の存在下実施することができる。
【０１２０】
化合物［１６］から化合物［１７］を製造する反応は、慣用の保護されたアミノ基の脱保護剤の存在下実施することができる。
【０１２１】
化合物［１７］と化合物［６］から化合物［２−ａ］を製造する反応は、前記［Ｃ法］と同様にして実施することができる。
【０１２２】
アミノ基の保護基Ｐとしては、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【０１２３】
原料化合物［２−ｂ］（Ａ法において用いられる化合物［２］のうち、最終化合物［Ｉ−ｂ］の製造に用いられる原料化合物）および［７］は、例えば、下記の方法に従って製造することができる。
【０１２４】
【化４１】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
化合物［１９］から化合物［２０］を製造する反応は、慣用の還元剤（例えば、ボラン・ジメチルスルフィド錯体）の存在下実施することができる。
【０１２６】
化合物［２０］から化合物［２１］を製造する反応は、慣用のアミノ基の保護剤（例えば、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）の存在下実施することができる。
【０１２７】
化合物［２１］から化合物［２２］を製造する反応は、慣用の還元剤（例えば、パラジウム／炭素−水素）の存在下実施することができる。
【０１２８】
化合物［２２］と化合物［１］から化合物［２４］を製造する反応は、前記［Ａ法］と同様にして実施することができる。
【０１２９】
化合物［２４］から化合物［７］を製造する反応は、慣用の保護されたアミノ基の脱保護剤の存在下実施することができる。
【０１３０】
化合物［２２］から化合物［２３］を製造する反応は、慣用の保護されたアミノ基の脱保護剤の存在下実施することができる。
【０１３１】
化合物［２３］と化合物［８］から化合物［２−ｂ］を製造する反応は、前記［Ｃ法］と同様にして実施することができる。
【０１３２】
原料化合物［２−ｃ］（Ａ法において用いられる化合物［２］のうち、最終化合物［Ｉ−ｃ］の製造に用いられる原料化合物）および［９］は、例えば、下記の方法に従って製造することができる。
【０１３３】
【化４２】
（式中、Ｒ２１は低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
化合物［２５］と化合物［１０］から化合物［２６］を製造する反応は、溶媒の存在下または非存在下、塩基の存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
【０１３５】
化合物［２６］から化合物［２−ｃ］を製造する反応は、慣用の還元剤（例えば、パラジウム／炭素−水素）の存在下実施することができる。
【０１３６】
化合物［２５］から化合物［２７］を製造する反応は、低級アルコール（Ｒ２１ＯＨ）の存在下実施することができる。
【０１３７】
化合物［２７］から化合物［２８］を製造する反応は、慣用の還元剤（例えば、パラジウム／炭素−水素、鉄−塩化アンモニウム）の存在下実施することができる。
【０１３８】
化合物［２８］と化合物［１］から化合物［２９］を製造する反応は、前記［Ａ法］と同様にして実施することができる。
【０１３９】
化合物［２９］から化合物［９］を製造する反応は、慣用の加水分解反応条件下（例えば、水酸化ナトリウム−水）で実施することができる。
【０１４０】
原料化合物［３］は、例えば、下記の方法に従って製造することができる。
【０１４１】
【化４３】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
化合物［３０］と化合物［２］から化合物［３］を製造する反応は、前記［Ａ法］と同様にして実施することができる。
【０１４３】
上記有効成分である化合物［Ｉ］、［Ｉ−ａ］、［Ｉ−ｂ］または［Ｉ−ｃ］を製造するにあたり、各中間体化合物は化学反応に示しているものだけでなく、反応に関与しなければ、その塩またはその反応性誘導体も、適宜用いることができる。該塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム等の金属塩、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基との塩、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【０１４４】
さらに、本発明の有効成分である化合物および原料化合物の製造に際し、原料化合物ないし各中間体が官能基を有する場合、上記で示した以外にも合成化学の常法により各官能基に適切な保護基を導入し、また、必要が無くなればそれらの保護基を適宜除去してもよい。
【０１４５】
なお、本発明において、アルキルとしては、炭素数１〜１６の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、とりわけ炭素数１〜１０のものが挙げられる。低級アルキルまたは低級アルコキシとは、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、とりわけ炭素数１〜４のものが挙げられる。また、低級アルカノイルとは、炭素数２〜７、とりわけ炭素数２〜５の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、シクロアルキルとは、炭素数３〜２０、とりわけ炭素数３〜１２のものが挙げられる。シクロ低級アルキルとは、炭素数３〜８、とりわけ炭素数３〜６のものが挙げられる。アルケニルとは、炭素数２〜１６、とりわけ炭素数２〜１０の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、低級アルケニルとは、炭素数２〜８、とりわけ炭素数２〜４のものが挙げられる。アルキレンとは、炭素数１〜１６、とりわけ炭素数１〜１０の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、低級アルキレンとは、炭素数１〜８、とりわけ炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられる。さらに、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が挙げられる。
【０１４６】
【実験例】
実験例１
（ＡｐｏＢ分泌抑制作用）
ヒト肝癌由来細胞ＨｅｐＧ２（ＡＴＣＣ Ｎｏ．：ＨＢ−８０６５）を、９６穴プレートの各ウェルへ５０％コンフルエントになるように播き込み、非働化した１０％の牛胎児血清を添加したＰＲＭＩ−１６４０培地（日研生物製、２００μＬ／ウェル）を用いて、８０％コンフルエントとなるまで最低４８時間培養した（３７℃、５％ＣＯ２）。培養終了後、培地を交換し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ終濃度０．５％）に溶解した各種濃度の検体を培地に添加して更に１６時間培養した。培養終了後、ＨｅｐＧ２細胞の培養上清（５０μＬ）を採取し、培地で１５倍希釈してＥＬＩＳＡ法によるＡｐｏＢ定量用試料（１００μＬ／ウェル）とした。当該ＥＬＩＳＡ法においては、一次抗体として抗ヒトＡｐｏＢモノクローナル抗体（Ｈ４５６３５Ｍ、Ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ社製）を、また二次抗体として抗ヒトＡｐｏＢポリクローナル抗体（ＰＰ０８６、Ｔｈｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｉｔｅ社製）を用い、吸光度（ＯＤ４０５ｎｍ−ＯＤ４９０ｎｍ）を測定した。試料中のＡｐｏＢ量は、上記吸光度と、ヒト血漿から得られたＡｐｏＢを使用して予め作成された検量線とから求めた。検体非処理群（ＤＭＳＯのみ添加）のＡｐｏＢ量を１００％として標準化し、ＩＣ５０値を算出した。
結果を第１表に示す。
【０１４７】
【表１】
実験例２
（オリーブ油負荷ラットにおける血中トリグリセライド低下作用）
７〜８週齢のＳＤ系雄性ラット（ＳＬＣ製）を、通常飼料と水を自由摂取させ、１週間予備飼育した。検体は０．２５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）に溶解又は懸濁した後、ラットに経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ）した。検体投与１時間後にオリーブ油（１０ｍＬ／ｋｇ）を経口投与し、検体投与４時間後の血漿中トリグリセライド値を測定した。検体非投与群には、検体を含有しない０．２５％ＣＭＣを投与した１時間後にオリーブ油を投与した。なお、０．２５％ＣＭＣのみを投与したラットを対照群とした。血漿中トリグリセライド（ＴＧ）値は、腹部大動脈から採取した血液を遠心分離して得られた血漿を試料とし、トリグリザイム（栄研化学製）を用いて定量した。検体非投与群のＴＧ値と対照群のＴＧ値との差を１００％とし、〔検体投与群のＴＧ値−対照群のＴＧ値〕が５０％となる用量を算出し、これをＥＤ５０値とした。
結果を第２表に示す。
【０１４９】
【表２】
【製造例】
上記例示の各方法で合成される本発明の有効成分である化合物［Ｉ］の具体例（製造例）を下記に示すが、これにより本発明が限定されるものではない。
【０１５１】
製造例１
２−（４−アミノベンジルアミノ）ピリミジン（参考例５で得られる化合物）５８０ｍｇ、２−［４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イル］安息香酸（参考例４で得られる化合物）９８４ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン３５ｍｇ、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４３１ｍｇのジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に、氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩６１６ｍｇを加え、室温で１８時間撹拌する。途中１４時間後に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩２７８ｍｇを加える。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を濃アンモニア水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製した後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶することにより、２−［４−（２−（４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ）ベンジルアミノ］ピリミジン７７９ｍｇを無色結晶として得る。
Ｍ．ｐ．１３７．５−１３８．５℃。
【０１５２】
製造例２−３
対応原料化合物を製造例１と同様に処理することにより、第３表記載の化合物を得る。
【０１５３】
【表３】
参考例１
２−フルオロ安息香酸５８．２９ｇおよび炭酸カリウム５７．４２ｇのジメチルホルムアミド懸濁液（５００ｍｌ）に、氷冷下、臭化ベンジル７１．１６ｇを滴下する。室温で１５時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を減圧蒸留することにより、２−フルオロ安息香酸ベンジル８６．１３ｇを淡黄色油状物として得る。
Ｂ．ｐ．（３ｍｍＨｇ）１５２−１５５℃。
【０１５５】
参考例２
（１）２−フルオロ安息香酸ベンジル２５．７５ｇおよびイソニペコチン酸エチル２１．９８ｇのジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム２３．１８ｇを加え、８０℃で２０時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）で精製することにより、２−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）安息香酸ベンジル２０．４１ｇを淡黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６８（Ｍ＋Ｈ）。
（２）上記（１）で得られる化合物４．７７ｇ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１３ｍｌ）のエタノール（２５ｍｌ）−テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）混合溶液を室温で５時間撹拌する。反応液に２モル当量のクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、得られた水層のｐＨをクエン酸で４−５に調整した後、塩化ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、２−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）安息香酸ベンジル２．５９ｇを無色油状物として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３３８（Ｍ−Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１；１７０４。
（３）上記（２）で得られる化合物１．０１ｇ、ジメチルアミン・塩酸塩４０５ｍｇ、トリエチルアミン（０．７ｍｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４０５ｍｇの塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩７６４ｍｇを加え、室温で４時間撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製することにより、２−（４−ジメチルカルバモイルピペリジン−１−イル）安息香酸ベンジル９７６ｍｇを無色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１７２０，１６４２。
（４）上記（３）で得られる化合物９７０ｍｇおよび１０％パラジウム−炭素１００ｍｇのエタノール（１０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下、室温、常圧で３時間撹拌する。触媒をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣をｎ−ヘキサンで粉末化することにより、２−（４−ジメチルカルバモイルピペリジン−１−イル）安息香酸５９５ｍｇを無色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２７７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１：１６２６。
【０１５６】
参考例３
対応原料化合物を参考例２（１）と同様に処理することにより、第４表記載の化合物を得る。
【０１５７】
【表４】
参考例４
参考例３で得られる化合物を参考例２（４）と同様に処理することにより、第５表記載の化合物を得る。
【０１５９】
【表５】
参考例５
４−アミノベンジルアミン４８９ｍｇ、２−ブロモピリミジン７０１ｍｇおよびトリエチルアミン１．７ｍｌのエタノール（８ｍｌ）溶液を、終夜加熱還流する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を、酢酸エチル−イソプロピルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、２−（４−アミノベンジルアミノ）ピリミジン４０８ｍｇを無色プリズム晶として得る。
Ｍ．ｐ．１３６−１３９℃。
【０１６１】
参考例６
（１）ｐ−フルオロニトロベンゼン７０５ｍｇ、３−メトキシカルボニルアミノピロリジン・塩酸塩１．４４ｇおよびトリエチルアミン２ｍｌの１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１０ｍｌ）溶液を、１００℃で１時間加熱撹拌する。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、１−（４−ニトロフェニル）−３−メトキシカルボニルアミノピロリジン １．１６ｇを黄色針状晶として得る。
Ｍ．ｐ．１７３−１７４℃。
（２）上記（１）で得られる化合物１．０９ｇおよび１０％パラジウム−炭素３００ｍｇをテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）−メタノール（２５ｍｌ）の混合溶液に懸濁し、水素雰囲気下、室温、常圧で２時間撹拌する。触媒をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテルの混合溶液で結晶化することにより、１−（４−アミノフェニル）−３−メトキシカルボニルアミノピロリジン９０３ｍｇを無色プリズム晶として得る。
Ｍ．ｐ．１４９−１５１℃。
Claims (11)
- 一般式［Ｉ］：
Ｙは＝ＣＨ−または＝Ｎ−、
Ｒ２は（１）式：
で示される基、
（２）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ７
（式中、ｐは１〜６の整数、Ｒ７は有機基を表す）
で示される基、または、
（３）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ８
（式中、ｑは１〜６の整数、Ｒ８は置換されていてもよい複素環式基を表す）
で示される基、
Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を表す）
で示されるフェニルカルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。 - 環Ａが下記から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基：
（１）アリール低級アルキル基、
（２）アリール基、
（３）アリール低級アルコキシ基、
（４）カルボキシル基、
（５）アリール基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、
（６）低級アルキル基；低級アルカノイル基；アリール低級アルカノイル基；低級アルコキシカルボニル基；およびアリール低級アルコキシカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（７）式：−ＣＯＮＲ４Ｒ５
（式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって水素原子、アルキル基、アリール低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基、およびアリール基から選ばれる基を表す）
で示される基、または、
（８）式：
で示される基、
Ｒ２が、（１）式：
（ｉ）低級アルキル基、
（ｉｉ）低級アルカノイル基、
（ｉｉｉ）低級アルコキシカルボニル基、
（ｉｖ）低級アルキル基；保護されていてもよいアミノ基；保護されていてもよい水酸基；シアノ基；およびハロゲン原子から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環式基、
（ｖ）アリールスルホニル基、または、
（ｖｉ）低級アルキルスルホニル基を表す）
で示される基、
（２）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ７
（式中、ｐは１〜６の整数、Ｒ７が、
（ｉ）低級アルキル基、
（ｉｉ）低級アルカノイル基、
（ｉｉｉ）低級アルコキシカルボニル基、
（ｉｖ）低級アルキル基；保護されていてもよいアミノ基；保護されていてもよい水酸基；シアノ基；およびハロゲン原子から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環式基、
（ｖ）アリールスルホニル基、
（ｖｉ）低級アルキルスルホニル基、
（ｖｉｉ）芳香族複素環式基置換スルホニル基、または、
（ｖｉｉｉ）ジ低級アルキルホスホノ基を表す）
で示される基、または、
（３）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ８
（式中、ｑは１〜６の整数、Ｒ８が下記から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環式基：
（ｉ）低級アルキル基、
（ｉｉ）保護されていてもよいアミノ基、
（ｉｉｉ）保護されていてもよい水酸基、
（ｉｖ）シアノ基、および、
（ｖ）ハロゲン原子、
を表す）
で示される基、
である請求項１記載の医薬組成物。 - 環Ａにおける含窒素脂肪族複素環式基が、１または２個の窒素原子を含有する３〜８員脂肪族複素環式基、
Ｒ６、Ｒ７またはＲ８における含窒素芳香族複素環式基が、１〜４個の窒素原子を含有する単環または２環の含窒素芳香族複素環式基、
Ｒ７における芳香族複素環式基置換スルホニル基の芳香族複素環式基が、窒素、酸素、硫黄から選ばれる同一または異なる１〜４個の異項原子を含有する単環または２環の芳香族複素環式基である請求項２記載の医薬組成物。 - 環Ａにおける含窒素脂肪族複素環式基が、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、アゼパニル基、またはジアゼパニル基、
Ｒ６、Ｒ７またはＲ８における含窒素芳香族複素環式基がピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、プリニル基、１Ｈ−インダゾリル基、シンノリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、またはプテリジニル基、
Ｒ７における芳香族複素環式基置換スルホニル基の芳香族複素環式基がフリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、プリニル基、１Ｈ−インダゾリル基、シンノリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、またはプテリジニル基、
環Ａ上の置換基におけるアリール基、Ｒ６またはＲ７におけるアリールスルホニル基のアリール基がフェニル基、ナフチル基、アンスリル基、またはフェナンスリル基である請求項２記載の医薬組成物。 - 環Ａが、式：
（１）フェニル低級アルキル基、
（２）フェニル基、
（３）フェニル低級アルコキシ基、
（４）フェニル基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、
（５）低級アルキル基；低級アルカノイル基；フェニル低級アルカノイル基；低級アルコキシカルボニル基；およびフェニル低級アルコキシカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（６）式：−ＣＯＮＲ４Ｒ５
（式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって水素原子、アルキル基、フェニル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基、およびフェニル基から選ばれる基を表す）
で示される基、または、
（７）式：
で示される基を表す）
で示される基、
Ｒ２が（１）式：
（ｉ）低級アルコキシカルボニル基、
（ｉｉ）低級アルキル基、アミノ基、またはシアノ基から選ばれる基で置換されていてもよいピリミジニル基、または、
（ｉｉｉ）ベンゼンスルホニル基、
を表す）
で示される基、
（２）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ７
（式中、ｐが１または２、Ｒ７が、
（ｉ）低級アルコキシカルボニル基、
（ｉｉ）低級アルキル基、アミノ基、およびシアノ基から選ばれる基で置換されていてもよいピリミジニル基、
（ｉｉｉ）ベンゼンスルホニル基、
（ｉｖ）チエニルスルホニル基、または、
（ｖ）ジ低級アルキルホスホノ基、
を表す）
で示される基、または、
（３）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ８
（式中、ｑが１または２、Ｒ８がピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、またはピリダジニル基を表す）
で示される基、
である請求項４記載の医薬組成物。 - 環Ａが、式：
（１）フェニル低級アルキル基、
（２）フェニル基、
（３）フェニル低級アルコキシ基、
（４）フェニル基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、
（５）低級アルキル基；低級アルカノイル基；フェニル低級アルカノイル基；低級アルコキシカルボニル基；およびフェニル低級アルコキシカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（６）式：−ＣＯＮＲ４Ｒ５
（式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって水素原子、アルキル基、フェニル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基、およびフェニル基から選ばれる基を表す）
で示される基、または、
（７）式：
で示される基を表す）
で示される基、
Ｙが＝ＣＨ−、
Ｒ２が（１）式：
で示される基、
（２）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ７
（式中、ｐが１または２、Ｒ７が低級アルコキシカルボニル基、ピリミジニル基、またはベンゼンスルホニル基を表す）
で示される基、または、
（３）式：
で示される基、
である請求項５記載の医薬組成物。 - Ｒ１がフェニル低級アルキル基、
Ｒ２が（１）式：
で示される基、または、
（２）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ７
（式中、ｐが１または２、Ｒ７がピリミジニル基、またはベンゼンスルホニル基を表す）
で示される基、
Ｒ３が水素原子、
である請求項６記載の医薬組成物。 - ２−［４−（２−（４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ）ベンジルアミノ］ピリミジン，
１−［４−（２−（４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ）フェニル］−３−メトキシカルボニルアミノピロリジン，
またはそれらの薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。 - アポリポ蛋白Ｂ分泌抑制剤である請求項１〜８のいずれか１項記載の医薬組成物。
- 血清脂質低下剤である請求項１〜８のいずれか１項記載の医薬組成物。
- 高脂血症、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化、冠動脈硬化、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高脂血症、高リポ蛋白血症、動脈硬化症、冠動脈硬化症、冠動脈心疾患、虚血性脳疾患、卒中、循環・微小循環障害、血栓症、高血糖、糖尿病、急性出血性膵炎、肥満症、脂肪症または便秘症の予防・治療剤である請求項１〜８のいずれか１項記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002345076A JP2004175738A (ja) | 2002-11-28 | 2002-11-28 | 医薬組成物 |
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| JP2002345076A JP2004175738A (ja) | 2002-11-28 | 2002-11-28 | 医薬組成物 |
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|---|---|
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| JP (1) | JP2004175738A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013137371A1 (ja) * | 2012-03-15 | 2013-09-19 | 興和株式会社 | 新規ピリミジン化合物及びそれらを含有する医薬 |
-
2002
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| JPWO2013137371A1 (ja) * | 2012-03-15 | 2015-08-03 | 興和株式会社 | 新規ピリミジン化合物及びそれらを含有する医薬 |
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