JP2003048887A - フェニルカルボキサミド誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れたアポリポ蛋白Ｂ（ＡｐｏＢ）分泌抑制
作用および血清脂質低下作用を有し医薬として有用な新
規なフェニルカルボキサミド誘導体およびその製法を提
供するものである。 【解決手段】 一般式［Ｉ］： 【化１】 （式中、環Ａは置換されていてもよい含窒素脂肪族複素
環式基、Ｙは＝ＣＨ−または＝Ｎ−、Ｒ^２は、式： 【化２】 （式中、ｍは０〜３の整数、Ｒ^６は有機基を表す）で示
される基等、Ｒ^３は水素原子またはハロゲン原子を表
す）で示されるフェニルカルボキサミド誘導体またはそ
の薬理的に許容しうる塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は優れたアポリポ蛋白
Ｂ（ＡｐｏＢ）分泌抑制作用および血清脂質低下作用を
有し医薬として有用な新規なフェニルカルボキサミド誘
導体およびその製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】国際公開特許ＷＯ９６／４０６４０号に
は、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボン酸［２−（チオフェン−２−イル−アセチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イ
ル］−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル
−２−カルボン酸［２−（ピリジン−２−イル−アセチ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６
−イル］−アミド等が、また、国際公開特許ＷＯ９８／
２３５９３号には、４’−トリフルオロメチル−ビフェ
ニル−２−カルボン酸［２−（２−（ピリジン−２−イ
ル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−６−イル］−アミド等が、また、国際公開特許Ｗ
Ｏ００／３２５８２号には、４’−トリフルオロメチル
−ビフェニル−２−カルボン酸［４−（４−（３−シア
ノベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル］等が、
ＡｐｏＢ分泌抑制作用を有し、血清脂質低下剤として用
い得ることが示唆されている。

【０００３】しかしながら、これらに記載されたアミド
化合物はいずれも、該アミドのカルボン酸部分に置換ビ
フェニル基を有する化合物であり、本願発明の化合物の
如きカルボン酸部分に含窒素脂肪族複素環−フェニル基
を有する化合物は一切記載されていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れたアポ
リポ蛋白Ｂ分泌抑制作用および血清脂質低下作用を有す
る、新規フェニルカルボキサミド誘導体を提供するもの
である。さらに、本発明は、このような新規化合物の製
法をも提供するものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】課題を解決するために本
発明者等は、鋭意研究の結果、アポリポ蛋白Ｂ分泌抑制
作用および血清脂質低下作用を有する新規なフェニルカ
ルボキサミド誘導体を見出して本発明を完成した。

【０００６】すなわち、本発明は、一般式［Ｉ］：

【０００７】

【化２７】

【０００８】（式中、環Ａは置換されていてもよい含窒
素脂肪族複素環式基、Ｙは＝ＣＨ−または＝Ｎ−、Ｒ^２
は（１）式：

【０００９】

【化２８】

【００１０】（式中、ｍは０〜３の整数、Ｒ^６は有機基
を表す）で示される基、 （２）式：−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＲ^７ （式中、ｐは１〜６の整数、Ｒ^７は有機基を表す）で示
される基、または、 （３）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｒ^８ （式中、ｑは１〜６の整数、Ｒ^８は置換されていてもよ
い複素環式基を表す）で示される基、Ｒ^３は水素原子ま
たはハロゲン原子を表す）で示されるフェニルカルボキ
サミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩およびそ
の製法に関する。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明の目的化合物［Ｉ］におけ
る環Ａ上の置換基としては、例えば、（１）アリール低
級アルキル基、（２）アリール基、（３）アリール低級
アルコキシ基、（４）カルボキシル基、（５）アリール
基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル
基、（６）低級アルキル基；低級アルカノイル基；アリ
ール低級アルカノイル基；低級アルコキシカルボニル
基；およびアリール低級アルコキシカルボニル基から選
ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、 （７）式：−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５ （式中、Ｒ^４およびＲ^５は同一または異なって水素原
子、アルキル基、アリール低級アルキル基、ピリジル低
級アルキル基、およびアリール基から選ばれる基を表
す）で示される基、（８）式：

【００１２】

【化２９】

【００１３】（式中、ｎは０〜３の整数を表す）で示さ
れる基等が挙げられる。

【００１４】環Ａは上記置換基から選ばれる同一もしく
は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい。

【００１５】環Ａにおける含窒素脂肪族複素環式基とし
ては、例えば、１または２個の窒素原子を含有する３〜
８員脂肪族複素環式基等が挙げられる。具体的には、ア
ジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペ
リジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、アゼパニル
基、ジアゼパニル基等が挙げられる。

【００１６】本発明の目的化合物［Ｉ］におけるＲ^６と
しては、（１）式：

【００１７】

【化３０】

【００１８】（式中、ｍは０〜３の整数、Ｒ^６が、
（ｉ）低級アルキル基、（ｉｉ）低級アルカノイル基、
（ｉｉｉ）低級アルコキシカルボニル基、（ｉｖ）低級
アルキル基；保護されていてもよいアミノ基；保護され
ていてもよい水酸基；シアノ基；およびハロゲン原子か
ら選ばれる基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素
環式基、（ｖ）アリールスルホニル基、または、（ｖ
ｉ）低級アルキルスルホニル基を表す）で示される基、 （２）式：−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＲ^７ （式中、ｐは１〜６の整数、Ｒ^７が、（ｉ）低級アルキ
ル基、（ｉｉ）低級アルカノイル基、（ｉｉｉ）低級ア
ルコキシカルボニル基、（ｉｖ）低級アルキル基；保護
されていてもよいアミノ基；保護されていてもよい水酸
基；シアノ基；およびハロゲン原子から選ばれる基で置
換されていてもよい含窒素芳香族複素環式基、（ｖ）ア
リールスルホニル基、（ｖｉ）低級アルキルスルホニル
基、（ｖｉｉ）芳香族複素環式基置換スルホニル基、ま
たは、（ｖｉｉｉ）ジ低級アルキルホスホノ基を表す）
で示される基、 （３）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｒ^８ （式中、ｑは１〜６の整数、Ｒ^８が下記から選ばれる基
で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環式基：
（ｉ）低級アルキル基、（ｉｉ）保護されていてもよい
アミノ基、（ｉｉｉ）保護されていてもよい水酸基、
（ｉｖ）シアノ基、および、（ｖ）ハロゲン原子、を表
す）で示される基等があげられる。

【００１９】Ｒ^６、Ｒ^７またはＲ^８における含窒素芳香
族複素環式基としては、例えば、１〜４個の窒素原子を
含有する単環または２環の含窒素芳香族複素環式基等が
挙げられる。具体的には、ピロリル基、オキサゾリル
基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル
基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、
ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジ
ニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、
キナゾリニル基、プリニル基、１Ｈ−インダゾリル基、
シンノリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、
プテリジニル基等が挙げられる。

【００２０】Ｒ^７における芳香族複素環式基置換スルホ
ニル基の芳香族複素環式基としては、例えば、窒素、酸
素、硫黄から選ばれる同一または異なる１〜４個の異項
原子を含有する単環または２環の芳香族複素環式基が挙
げられる。具体的には、フリル基、チエニル基、ピロリ
ル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル
基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、
テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジ
ニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基、
イソキノリル基、キナゾリニル基、プリニル基、１Ｈ−
インダゾリル基、シンノリニル基、キノキサリニル基、
フタラジニル基、プテリジニル基等が挙げられる。

【００２１】環Ａ上の置換基におけるアリール基、Ｒ^６
またはＲ^７におけるアリールスルホニル基のアリール基
としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アンスリ
ル基、フェナンスリル基等が挙げられる。

【００２２】上記本発明の目的化合物［Ｉ］が保護され
たアミノ基を有する場合において、当該アミノ基の保護
基としては、例えば、置換されていてもよい低級アルコ
キシカルボニル基、アシル基等が挙げられ、具体的に
は、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキ
シカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、９−フル
オレニルメトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカル
ボニル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、
ブチリル基等が挙げられる。さらに、ベンジル基、４−
メトキシベンジル基、アリル基等も挙げられる。このう
ち好ましいものとしては、置換されていてもよい低級ア
ルコキシカルボニル基が挙げられ、具体的には、ベンジ
ルオキシカルボニル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル基が挙げられる。また、保護されたアミノ基として
は、例えば、保護されるアミノ基とともにフタルイミド
基を形成する場合も含まれる。

【００２３】また、本発明の目的化合物［Ｉ］が保護さ
れた水酸基を有する場合において、当該水酸基の保護基
としては、置換されていてもよいアリール低級アルキル
基、アシル基、置換されていてもよい低級アルコキシカ
ルボニル基、トリアルキルシリル基等の慣用の保護基を
挙げることができる。このうち好ましいものとしては、
例えば、ベンジル基、フェネチル基等の如き非置換アリ
ール低級アルキル基、ホルミル基、アセチル基、プロピ
オニル基、マロニル基、アクリロイル基、ベンゾイル基
等のアシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基等の低級アルコキシカルボニル基、トリメチルシ
リル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル基等のトリアルキルシリル基が挙げられる。さ
らに、トリフェニルメチル基、２−シアノエチル基等も
挙げられる。

【００２４】本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、好まし
い化合物としては、環Ａが、式：

【００２５】

【化３１】

【００２６】（式中、Ｒ^１は、（１）フェニル低級アル
キル基、（２）フェニル基、（３）フェニル低級アルコ
キシ基、（４）フェニル基で置換されていてもよい低級
アルコキシカルボニル基、（５）低級アルキル基；低級
アルカノイル基；フェニル低級アルカノイル基；低級ア
ルコキシカルボニル基；およびフェニル低級アルコキシ
カルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいア
ミノ基、 （６）式：−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５ （式中、Ｒ^４およびＲ^５は同一または異なって水素原
子、アルキル基、フェニル低級アルキル基、ピリジル低
級アルキル基、およびフェニル基から選ばれる基を表
す）で示される基、または、（７）式：

【００２７】

【化３２】

【００２８】（式中、ｎが１または２を表す）で示され
る基を表す）で示される基、Ｒ^２が（１）式：

【００２９】

【化３３】

【００３０】（式中、ｍが１または２、Ｒ^６が、（ｉ）
低級アルコキシカルボニル基、（ｉｉ）低級アルキル
基、アミノ基、またはシアノ基から選ばれる基で置換さ
れていてもよいピリミジニル基、または、（ｉｉｉ）ベ
ンゼンスルホニル基、を表す）で示される基、 （２）式：−（ＣＨ_２）_ｐ−NHＲ^７ （式中、ｐが１または２、Ｒ^７が、（ｉ）低級アルコキ
シカルボニル基、（ｉｉ）低級アルキル基、アミノ基、
およびシアノ基から選ばれる基で置換されていてもよい
ピリミジニル基、（ｉｉｉ）ベンゼンスルホニル基、
（ｉｖ）チエニルスルホニル基、または、（ｖ）ジ低級
アルキルホスホノ基、を表す）で示される基、または、 （３）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｒ^８ （式中、ｑが１または２、Ｒ^８がピリジル基、ピリミジ
ニル基、ピラジニル基、またはピリダジニル基を表す）
で示される基、である化合物が挙げられる。

【００３１】本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、より好
ましい化合物としては、環Ａが、式：

【００３２】

【化３４】

【００３３】（式中、Ｒ^１は、（１）フェニル低級アル
キル基、（２）フェニル基、（３）フェニル低級アルコ
キシ基、（４）フェニル基で置換されていてもよい低級
アルコキシカルボニル基、（５）低級アルキル基；低級
アルカノイル基；フェニル低級アルカノイル基；低級ア
ルコキシカルボニル基；およびフェニル低級アルコキシ
カルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいア
ミノ基、 （６）式：−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５ （式中、Ｒ^４およびＲ^５は同一または異なって水素原
子、アルキル基、フェニル低級アルキル基、ピリジル低
級アルキル基、およびフェニル基から選ばれる基を表
す）で示される基、または、（７）式：

【００３４】

【化３５】

【００３５】（式中、ｎが１または２を表す）で示され
る基を表す）で示される基、Ｙが＝ＣＨ−、Ｒ^２が
（１）式：

【００３６】

【化３６】

【００３７】（式中、Ｒ^６が低級アルコキシカルボニル
基、ピリミジニル基、またはベンゼンスルホニル基を表
す）で示される基、 （２）式：−（ＣＨ_２）_ｐ−NHＲ^７ （式中、ｐが１または２、Ｒ^７が低級アルコキシカルボ
ニル基、ピリミジニル基、またはベンゼンスルホニル基
を表す）で示される基、または、（３）式：

【００３８】

【化３７】

【００３９】（式中、ｑが１または２を表す）で示され
る基、である化合物が挙げられる。

【００４０】本発明の目的化合物［Ｉ］のうちより好ま
しい化合物の具体例としては、例えば、Ｒ^１がＮ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ブチル
カルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−ベ
ンジルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−
ピリジル）エチル）カルバモイル基、ピロリジノカルボ
ニル基、ピペリジノカルボニル基、ベンジルオキシカル
ボニル基、ベンジルオキシ基、フェニル基、３−フェニ
ルプロピル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エトキシカルボニルア
ミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基等であり、
Ｒ^２が（２−ピリミジニル）アミノメチル基、２−（２
−ピリミジニル）アミノエチル基、２−（ベンゼンスル
ホニルアミノ）エチル基、３−（２−ピリミジニル）ア
ミノピロリジノ基、３−（メトキシカルボニルアミノ）
ピロリジノ基、Ｎ−（２−（２−ピリジル）エチル）カ
ルバモイル基等であり、Ｒ^３が水素原子、または塩素原
子である化合物が挙げられる。

【００４１】本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、特に好
ましい化合物としては、環Ａが、式：

【００４２】

【化３８】

【００４３】（式中、Ｒ^１がフェニル低級アルキル基を
表す）で示される基、Ｒ^２が（１）式：

【００４４】

【化３９】

【００４５】（式中、Ｒ^６が低級アルコキシカルボニル
基、またはピリミジニル基を表す）で示される基、また
は、 （２）式：−（ＣＨ_２）_ｐ−NHＲ^７ （式中、ｐが１または２、Ｒ^７がピリミジニル基、また
はベンゼンスルホニル基を表す）で示される基、Ｒ^３が
水素原子、である化合物が挙げられる。具体的には、２
−［４−（２−（４−（３−フェニルプロピル）ピペリ
ジン−１−イル）ベンゾイルアミノ）ベンジルアミノ］
ピリミジン，１−［４−（２−（４−（３−フェニルプ
ロピル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ）フ
ェニル］−３−メトキシカルボニルアミノピロリジン，
またはそれらの薬理的に許容しうる塩が挙げられる。

【００４６】本発明の目的化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置
換基及び／またはＲ^２が不斉原子を有する場合、当該不
斉原子に基づく光学異性体として存在しうるが、本発明
はこれらの光学異性体及びその混合物のいずれをも含む
ものである。

【００４７】本発明の目的化合物［Ｉ］またはその薬理
的に許容しうる塩は、アポリポ蛋白Ｂ分泌抑制作用を有
し、優れた血清脂質低下作用を示す。

【００４８】従って、本発明の目的化合物［Ｉ］または
その薬理的に許容し得る塩は、高脂血症、虚血性心疾
患、アテローム性動脈硬化、冠動脈硬化、高コレステロ
ール血症、高トリグリセリド血症、家族性高脂血症、高
リポ蛋白血症、動脈硬化症、冠動脈硬化症、冠動脈心疾
患、虚血性脳疾患、卒中、循環・微小循環障害、血栓
症、高血糖、糖尿病、急性出血性膵炎、肥満症、脂肪
症、便秘症等の予防・治療への適用が考えられる。さら
に、本発明の目的化合物［Ｉ］は低毒性であり、医薬と
して安全性が高いという特長をも有する。

【００４９】本発明の目的化合物［Ｉ］は、遊離の形で
も、また、薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使
用することができる。化合物［Ｉ］の薬理的に許容しう
る塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または
臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シ
ュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有
機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシル基等の置換
基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩またはカルシウム塩の如
きアルカリ土類金属塩）が挙げられる。

【００５０】本発明の目的化合物［Ｉ］またはその塩
は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは
水和物等をいずれも含むものである。

【００５１】本発明の目的化合物［Ｉ］またはその薬理
的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与するこ
とができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注
射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることがで
きる。

【００５２】本発明の目的化合物［Ｉ］またはその薬理
的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、
体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、通
常、１日当り約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約
０．１〜３ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤とすれば、通常、１
日当り約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１
〜５０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。

【００５３】＜フェニルカルボキサミド誘導体の製法＞
本発明によれば、目的化合物［Ｉ］は、慣用の方法に従
って、下記［Ａ法］〜［Ｅ法］により製造することがで
きるが、これらに限定されるものではない。

【００５４】［Ａ法］本発明の目的化合物［Ｉ］で示さ
れるフェニルカルボキサミド誘導体は、一般式［１］：

【００５５】

【化４０】

【００５６】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるカルボン酸化合物またはその塩と、一般式
［２］：

【００５７】

【化４１】

【００５８】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるアミン化合物またはその塩とを反応させるこ
とにより製造することができる。

【００５９】本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性
化剤の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存
在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影
響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼ
ン、１，２−ジクロロエタン、１−メチルピロリジノン
等が挙げられる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸
塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド
（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、
ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、ジイソプロ
ピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、ベンゾトリアゾー
ル−１−イルオキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）等が挙げられ
る。活性化剤としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド
（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、
１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡ
ｔ）、ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、ペンタ
フルオロフェノール（Ｐｆｐ−ＯＨ）等が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１，８−ジ
アザビシクロ[５，４，０] −７−ウンデセン（ＤＢ
Ｕ）等が挙げられる。

【００６０】縮合剤の使用量は、化合物［１］又は
［２］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量と
することができる。活性化剤の使用量は、化合物［１］
又は［２］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当
量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［１］
又は［２］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当
量とすることができる。

【００６１】本反応は０〜１００℃、好ましくは０〜５
０℃で実施することができる。

【００６２】また、化合物［１］は、いったん酸クロラ
イドまたは混合酸無水物等の反応性誘導体に変換した
後、塩基の存在下化合物［２］と反応させてもよい。

【００６３】［Ｂ法］本発明の目的化合物［Ｉ］で示さ
れるフェニルカルボキサミド誘導体は、一般式［３］：

【００６４】

【化４２】

【００６５】（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する）で示される化合物または
その塩と、一般式［４］：

【００６６】

【化４３】

【００６７】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とを反応させることにより製造するこ
ともできる。

【００６８】本反応は、溶媒中、塩基の存在下または非
存在下、活性化剤の存在下または非存在下実施すること
ができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒であればよく、例えば、メタノール、エタノール、
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド、１−メチル−２−ピロリジノン等が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸セシウム等の無機塩基等が挙げられる。
活性化剤としては、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、銅粉、酢
酸パラジウム等が挙げられる。

【００６９】塩基の使用量は、化合物［３］又は［４］
に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とするこ
とができる。活性化剤の使用量は、化合物［３］又は
［４］に対して０．００１〜０．５当量、好ましくは
０．０５〜０．２当量とすることができる。

【００７０】本反応は０〜１５０℃、好ましくは０〜８
０℃で実施することができる。

【００７１】［Ｃ法］本発明の目的化合物のうち、一般
式［Ｉ］においてＲ^２が、式：

【００７２】

【化４４】

【００７３】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物、すなわち、一般式［Ｉ−ａ］：

【００７４】

【化４５】

【００７５】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるフェニルカルボキサミド誘導体は、一般式
［５］：

【００７６】

【化４６】

【００７７】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩と、一般式［６］： Ｒ^６−Ｘ^２ ［６］ （式中、Ｘ^２は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意
味を有する）で示される化合物またはその塩とを反応さ
せることにより製造することができる。

【００７８】本反応は、溶媒中、塩基の存在下または非
存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪
影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、水、エタ
ノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、クロロホ
ルム、塩化メチレンまたはこれらの混合溶媒等が挙げら
れる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム等が挙げられる。

【００７９】塩基の使用量は、化合物［５］又は［６］
に対して１〜２０当量、好ましくは１〜５当量とするこ
とができる。

【００８０】本反応は−３０〜１５０℃、好ましくは０
〜８０℃で実施することができる。

【００８１】なお、脱離基Ｘ^２としては、ハロゲン原
子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げら
れる。

【００８２】［Ｄ法］また、本発明の目的化合物のう
ち、一般式［Ｉ］においてＲ^２が、式： −（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＲ^７ （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示される化
合物、すなわち、一般式［Ｉ−ｂ］：

【００８３】

【化４７】

【００８４】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるフェニルカルボキサミド誘導体は、一般式
［７］：

【００８５】

【化４８】

【００８６】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩と、一般式［８］： Ｒ^７−Ｘ^２ ［８］ （式中、Ｘ^２は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意
味を有する）で示される化合物またはその塩とを反応さ
せることにより製造することができる。

【００８７】本反応は、溶媒中、塩基の存在下または非
存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪
影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、前記［Ｃ
法］の化合物［５］と化合物［６］の反応で用いうる溶
媒として例示したものを、適宜用いることができる。ま
た、塩基としても、例えば、前記［Ｃ法］で例示した塩
基を、適宜用いることができる。

【００８８】塩基の使用量は、化合物［７］又は［８］
に対して１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量とする
ことができる。

【００８９】本反応は０〜１５０℃、好ましくは０〜８
０℃で実施することができる。

【００９０】［Ｅ法］さらに、本発明の目的化合物のう
ち、一般式［Ｉ］においてＲ^２が、式： −ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｒ^８ （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示される化
合物、すなわち、一般式［Ｉ−ｃ］：

【００９１】

【化４９】

【００９２】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるフェニルカルボキサミド誘導体は、一般式
［９］：

【００９３】

【化５０】

【００９４】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるカルボン酸化合物またはその塩と、一般式
［１０］： Ｈ_２Ｎ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｒ^８ ［１０］ （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示されるア
ミン化合物またはその塩とを反応させることにより製造
することができる。

【００９５】本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性
化剤の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存
在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影
響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、前記［Ａ
法］の化合物［１］と化合物［２］の反応で用いうる溶
媒として例示したものを、適宜用いることができる。ま
た、塩基または活性化剤としても、例えば、前記［Ａ
法］で例示した塩基または活性化剤を、適宜用いること
ができる。

【００９６】縮合剤の使用量は、化合物［９］又は［１
０］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とす
ることができる。活性化剤の使用量は、化合物［９］又
は［１０］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当
量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［９］
又は［１０］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２
当量とすることができる。

【００９７】本反応は０〜１００℃、好ましくは０〜５
０℃で実施することができる。

【００９８】本発明の目的化合物［Ｉ］は、上述の如く
して得られる化合物のＲ^１および／またはＲ^２上の置換
基を、さらに所望の他の置換基へ変換することによって
も製造することができる。このような置換基の変換方法
は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよ
いが、例えば（ａ法）〜（ｆ法）の如く実施することが
できる。

【００９９】（ａ法：水酸基のアルキル化）一般式
［Ｉ］における環Ａ上の置換基がアリール低級アルコキ
シ基である目的化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基が水酸
基である対応化合物と、アリール低級アルキルハライド
（例えば、臭化ベンジル）とを、塩基（例えば、水素化
ナトリウム、炭酸カリウム）の存在下反応させることに
より製造することができる。

【０１００】（ｂ法：アミノ基のアルキル化）一般式
［Ｉ］における環Ａ上の置換基が低級アルキルアミノ基
である目的化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基がアミノ基
である対応化合物［Ｉ］と、低級アルキルハライド（例
えば、ヨウ化メチル）とを、塩基（例えば、水素化ナト
リウム、炭酸カリウム）の存在下反応させることにより
製造することができる。

【０１０１】（ｃ法：アミノ基のアルキル化（還元的ア
ミノ化））一般式［Ｉ］における環Ａ上の置換基が低級
アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ基、ジエチ
ルアミノ基）である目的化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換
基がアミノ基である対応化合物［Ｉ］と、低級アルカナ
ール（例えば、ホルムアルデヒド）とを、還元剤（例え
ば、ホウ素化水素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホ
ウ素ナトリウム）の存在下反応させることにより製造す
ることができる。

【０１０２】（ｄ法：アミノ基のアシル化）一般式
［Ｉ］における環Ａ上の置換基が、低級アルカノイル
基；アリール低級アルカノイル基；低級アルコキシカル
ボニル基；およびアリール低級アルコキシカルボニル基
から選ばれる基で置換されたアミノ基である目的化合物
［Ｉ］は、環Ａ上の置換基がアミノ基である対応化合物
［Ｉ］と、対応するアシル化剤等（例えば、ベンジルオ
キシカルボニルクロリド）とを、塩基（例えば、トリエ
チルアミン、炭酸カリウム）の存在下反応させることに
より製造することができる。

【０１０３】（ｅ法：カルボキシル基のアミド化）一般
式［Ｉ］における環Ａ上の置換基が、式： −ＣＯＮＲ^４Ｒ^５ （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示される
基、または、式：

【０１０４】

【化５１】

【０１０５】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される基である目的化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換
基がカルボキシル基である対応化合物［Ｉ］と、式： ＨＮＲ^４Ｒ^５ （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示される化
合物、または、式：

【０１０６】

【化５２】

【０１０７】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とを前記［Ａ法］と同様にして反応さ
せることにより製造することができる。

【０１０８】（ｆ法：カルボキシル基のエステル化）一
般式［Ｉ］における環Ａ上の置換基がアリール低級アル
コキシ基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基）であ
る目的化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基がカルボキシル
基である対応化合物［Ｉ］と、対応するアリール低級ア
ルコール（例えば、ベンジルアルコール）とを前記［Ａ
法］と同様にして反応させることにより製造することが
できる。

【０１０９】上述の［Ａ法］〜［Ｅ法］、あるいは（ａ
法）〜（ｆ法）のごとくして得られる本発明の目的化合
物［Ｉ］は、所望により、薬理的に許容しうる塩に変換
することもできる。薬理的に許容しうる塩への変換は、
当業者に知られている慣用の方法に従って行なえばよ
い。

【０１１０】＜原料化合物の製法＞原料化合物［１］
は、例えば、下記の方法に従って製造することができ
る。

【０１１１】

【化５３】

【０１１２】（式中、Ｒ^９は低級アルキル基またはベン
ジル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する） 化合物［１１］と化合物［４］から化合物［１２］を製
造する反応は、前記［Ｂ法］と同様にして実施すること
ができる。

【０１１３】化合物［１２］から化合物［１］を製造す
る反応は、慣用の加水分解反応条件下（例えば、水酸化
ナトリウム−水）または加水素分解反応条件下（パラジ
ウム／炭素−水素）実施することができる。

【０１１４】原料化合物［２−ａ］（Ａ法において用い
られる化合物［２］のうち、最終化合物［Ｉ−ａ］の製
造に用いられる原料化合物）および［５］は、例えば、
下記の方法に従って製造することができる。

【０１１５】

【化５４】

【０１１６】（式中、Ｘ^１はハロゲン原子、Ｐはアミノ
基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有す
る） 化合物［１３］と化合物［１４］から化合物［１５］を
製造する反応は、溶媒中、塩基の存在下または非存在下
実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であればよく、例えば、１，３−ジメチ
ル−２−イミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド等が挙げられる。塩基としては、例
えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。

【０１１７】化合物［１５］から化合物［１６］を製造
する反応は、慣用の還元反応条件下（例えば、パラジウ
ム／炭素−水素、鉄−塩化アンモニウム）実施すること
ができる。

【０１１８】化合物［１６］と化合物［１］から化合物
［１８］を製造する反応は、前記［Ａ法］と同様にして
実施することができる。

【０１１９】化合物［１８］から化合物［５］を製造す
る反応は、慣用の保護されたアミノ基の脱保護剤（例え
ば、トリフルオロ酢酸、塩酸−ジオキサン溶液、ヨウ化
トリメチルシラン、パラジウム／炭素−水素等、以下同
じ）の存在下実施することができる。

【０１２０】化合物［１６］から化合物［１７］を製造
する反応は、慣用の保護されたアミノ基の脱保護剤の存
在下実施することができる。

【０１２１】化合物［１７］と化合物［６］から化合物
［２−ａ］を製造する反応は、前記［Ｃ法］と同様にし
て実施することができる。

【０１２２】アミノ基の保護基Ｐとしては、メトキシカ
ルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級
アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基
等が挙げられる。

【０１２３】原料化合物［２−ｂ］（Ａ法において用い
られる化合物［２］のうち、最終化合物［Ｉ−ｂ］の製
造に用いられる原料化合物）および［７］は、例えば、
下記の方法に従って製造することができる。

【０１２４】

【化５５】

【０１２５】（但し、記号は前記と同一意味を有する） 化合物［１９］から化合物［２０］を製造する反応は、
慣用の還元剤（例えば、ボラン・ジメチルスルフィド錯
体）の存在下実施することができる。

【０１２６】化合物［２０］から化合物［２１］を製造
する反応は、慣用のアミノ基の保護剤（例えば、ジｔｅ
ｒｔ−ブチルジカーボネート）の存在下実施することが
できる。

【０１２７】化合物［２１］から化合物［２２］を製造
する反応は、慣用の還元剤（例えば、パラジウム／炭素
−水素）の存在下実施することができる。

【０１２８】化合物［２２］と化合物［１］から化合物
［２４］を製造する反応は、前記［Ａ法］と同様にして
実施することができる。

【０１２９】化合物［２４］から化合物［７］を製造す
る反応は、慣用の保護されたアミノ基の脱保護剤の存在
下実施することができる。

【０１３０】化合物［２２］から化合物［２３］を製造
する反応は、慣用の保護されたアミノ基の脱保護剤の存
在下実施することができる。

【０１３１】化合物［２３］と化合物［８］から化合物
［２−ｂ］を製造する反応は、前記［Ｃ法］と同様にし
て実施することができる。

【０１３２】原料化合物［２−ｃ］（Ａ法において用い
られる化合物［２］のうち、最終化合物［Ｉ−ｃ］の製
造に用いられる原料化合物）および［９］は、例えば、
下記の方法に従って製造することができる。

【０１３３】

【化５６】

【０１３４】（式中、Ｒ^２１は低級アルキル基を表し、
他の記号は前記と同一意味を有する） 化合物［２５］と化合物［１０］から化合物［２６］を
製造する反応は、溶媒の存在下または非存在下、塩基の
存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪
影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチ
レン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。塩基として
は、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン等が挙げられる。

【０１３５】化合物［２６］から化合物［２−ｃ］を製
造する反応は、慣用の還元剤（例えば、パラジウム／炭
素−水素）の存在下実施することができる。

【０１３６】化合物［２５］から化合物［２７］を製造
する反応は、低級アルコール（Ｒ^{２ １}ＯＨ）の存在下実
施することができる。

【０１３７】化合物［２７］から化合物［２８］を製造
する反応は、慣用の還元剤（例えば、パラジウム／炭素
−水素、鉄−塩化アンモニウム）の存在下実施すること
ができる。

【０１３８】化合物［２８］と化合物［１］から化合物
［２９］を製造する反応は、前記［Ａ法］と同様にして
実施することができる。

【０１３９】化合物［２９］から化合物［９］を製造す
る反応は、慣用の加水分解反応条件下（例えば、水酸化
ナトリウム−水）で実施することができる。

【０１４０】原料化合物［３］は、例えば、下記の方法
に従って製造することができる。

【０１４１】

【化５７】

【０１４２】（但し、記号は前記と同一意味を有する） 化合物［３０］と化合物［２］から化合物［３］を製造
する反応は、前記［Ａ法］と同様にして実施することが
できる。

【０１４３】上記目的化合物［Ｉ］、［Ｉ−ａ］、［Ｉ
−ｂ］または［Ｉ−ｃ］を製造するにあたり、各中間体
化合物は化学反応に示しているものだけでなく、反応に
関与しなければ、その塩またはその反応性誘導体も、適
宜用いることができる。該塩としては、例えば、ナトリ
ウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム
等の金属塩、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン等の有機塩基との塩、塩酸、硫酸、硝
酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、シュ
ウ酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロ
ン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、メタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢
酸等の有機酸との塩が挙げられる。

【０１４４】さらに、本発明の目的化合物および原料化
合物の製造に際し、原料化合物ないし各中間体が官能基
を有する場合、上記で示した以外にも合成化学の常法に
より各官能基に適切な保護基を導入し、また、必要が無
くなればそれらの保護基を適宜除去してもよい。

【０１４５】なお、本発明において、アルキルとして
は、炭素数１〜１６の直鎖状または分岐鎖状のものが挙
げられ、とりわけ炭素数１〜１０のものが挙げられる。
低級アルキルまたは低級アルコキシとは、炭素数１〜６
の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、とりわけ炭
素数１〜４のものが挙げられる。また、低級アルカノイ
ルとは、炭素数２〜７、とりわけ炭素数２〜５の直鎖状
または分岐鎖状のものが挙げられ、シクロアルキルと
は、炭素数３〜２０、とりわけ炭素数３〜１２のものが
挙げられる。シクロ低級アルキルとは、炭素数３〜８、
とりわけ炭素数３〜６のものが挙げられる。アルケニル
とは、炭素数２〜１６、とりわけ炭素数２〜１０の直鎖
状または分岐鎖状のものが挙げられ、低級アルケニルと
は、炭素数２〜８、とりわけ炭素数２〜４のものが挙げ
られる。アルキレンとは、炭素数１〜１６、とりわけ炭
素数１〜１０の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げら
れ、低級アルキレンとは、炭素数１〜８、とりわけ炭素
数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられる。
さらに、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素が挙げられる。

【０１４６】

【実施例】上記例示の各方法で合成される本発明の目的
化合物［Ｉ］の具体例（実施例）を下記に示すが、これ
により本発明が限定されるものではない。

【０１４７】実施例１ ２−（４−アミノベンジルアミノ）ピリミジン（参考例
５で得られる化合物）５８０ｍｇ、２−［４−（３−フ
ェニルプロピル）ピペリジン−１−イル］安息香酸（参
考例４で得られる化合物）９８４ｍｇ、４−ジメチルア
ミノピリジン３５ｍｇ、および１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール４３１ｍｇのジメチルホルムアミド（１５ｍ
ｌ）溶液に、氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩６１６ｍｇ
を加え、室温で１８時間撹拌する。途中１４時間後に１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カル
ボジイミド・塩酸塩２７８ｍｇを加える。反応液に水を
加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を濃アンモニア
水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；ヘキサン:酢酸エチル＝２：
１）で精製した後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ルの混合溶媒で再結晶することにより、２−［４−（２
−（４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イ
ル）ベンゾイルアミノ）ベンジルアミノ］ピリミジン７
７９ｍｇを無色結晶として得る。 Ｍ．ｐ．１３７．５−１３８．５℃。

【０１４８】実施例２−３ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理することによ
り、第１表記載の化合物を得る。

【０１４９】

【表１】

【０１５０】参考例１ ２−フルオロ安息香酸５８．２９ｇおよび炭酸カリウム
５７．４２ｇのジメチルホルムアミド懸濁液（５００ｍ
ｌ）に、氷冷下、臭化ベンジル７１．１６ｇを滴下す
る。室温で１５時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残
渣を減圧蒸留することにより、２−フルオロ安息香酸ベ
ンジル８６．１３ｇを淡黄色油状物として得る。 B．ｐ．（３ｍｍHｇ）１５２−１５５℃。

【０１５１】参考例２ （１）２−フルオロ安息香酸ベンジル２５．７５ｇおよ
びイソニペコチン酸エチル２１．９８ｇのジメチルホル
ムアミド（１００ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム２３．１
８ｇを加え、８０℃で２０時間撹拌する。反応液を氷水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）で精製
することにより、２−（４−エトキシカルボニルピペリ
ジン−１−イル）安息香酸ベンジル２０．４１ｇを淡黄
色油状物として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６８（Ｍ＋Ｈ）。 （２）上記（１）で得られる化合物４．７７ｇ、１Ｍ水
酸化ナトリウム水溶液（１３ｍｌ）のエタノール（２５
ｍｌ）−テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）混合溶液を室
温で５時間撹拌する。反応液に２モル当量のクエン酸水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を炭酸水素
ナトリウム水溶液で抽出し、得られた水層のｐＨをクエ
ン酸で４−５に調整した後、塩化ナトリウムを加え酢酸
エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去することにより、２−（４−カルボキシ
ピペリジン−１−イル）安息香酸ベンジル２．５９ｇを
無色油状物として得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３３８（Ｍ−Ｈ），ＩＲ（ｎｅ
ａｔ）ｃｍ^−１；１７０４。 （３）上記（２）で得られる化合物１．０１ｇ、ジメチ
ルアミン・塩酸塩４０５ｍｇ、トリエチルアミン（０．
７ｍｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４０
５ｍｇの塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カル
ボジイミド・塩酸塩７６４ｍｇを加え、室温で４時間撹
拌する。反応液をクロロホルムで希釈し、水、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：２）で精製することにより、２−
（４−ジメチルカルバモイルピペリジン−１−イル）安
息香酸ベンジル９７６ｍｇを無色油状物として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎ
ｅａｔ）ｃｍ^−１：１７２０，１６４２。 （４）上記（３）で得られる化合物９７０ｍｇおよび１
０％パラジウム−炭素１００ｍｇのエタノール（１０ｍ
ｌ）懸濁液を、水素雰囲気下、室温、常圧で３時間撹拌
する。触媒をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣をｎ−ヘキサ
ンで粉末化することにより、２−（４−ジメチルカルバ
モイルピペリジン−１−イル）安息香酸５９５ｍｇを無
色粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２７７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６２６。

【０１５２】参考例３ 対応原料化合物を参考例２（１）と同様に処理すること
により、第２表記載の化合物を得る。

【０１５３】

【表２】

【０１５４】参考例４ 参考例３で得られる化合物を参考例２（４）と同様に処
理することにより、第３表記載の化合物を得る。

【０１５５】

【表３】

【０１５６】参考例５ ４−アミノベンジルアミン４８９ｍｇ、２−ブロモピリ
ミジン７０１ｍｇおよびトリエチルアミン１．７ｍｌの
エタノール（８ｍｌ）溶液を、終夜加熱還流する。反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を、水、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を留去し、残渣を、酢酸エチル−イソプロピルエー
テルの混合溶液で再結晶することにより、２−（４−ア
ミノベンジルアミノ）ピリミジン４０８ｍｇを無色プリ
ズム晶として得る。Ｍ．ｐ．１３６−１３９℃。

【０１５７】参考例６ （１）ｐ−フルオロニトロベンゼン７０５ｍｇ、３−メ
トキシカルボニルアミノピロリジン・塩酸塩１．４４ｇ
およびトリエチルアミン２ｍｌの１，３−ジメチル−２
−イミダゾリジノン（１０ｍｌ）溶液を、１００℃で１
時間加熱撹拌する。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出
する。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル
−イソプロピルエーテルの混合溶液で再結晶することに
より、１−（４−ニトロフェニル）−３−メトキシカル
ボニルアミノピロリジン １．１６ｇを黄色針状晶とし
て得る。 Ｍ．ｐ．１７３−１７４℃。 （２）上記（１）で得られる化合物１．０９ｇおよび１
０％パラジウム−炭素３００ｍｇをテトラヒドロフラン
（２５ｍｌ）−メタノール（２５ｍｌ）の混合溶液に懸
濁し、水素雰囲気下、室温、常圧で２時間撹拌する。触
媒をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣を酢酸エチル−イソプ
ロピルエーテルの混合溶液で結晶化することにより、１
−（４−アミノフェニル）−３−メトキシカルボニルア
ミノピロリジン９０３ｍｇを無色プリズム晶として得
る。 Ｍ．ｐ．１４９−１５１℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 7/02 7/02 9/10 9/10 １０３ １０３ 43/00 １０５ 43/00 １０５ (72)発明者 永田 晃一 埼玉県さいたま市田島１丁目18番５号ラン ドハイツ西浦和202号室 (72)発明者 高野 真由美 東京都葛飾区東金町３丁目41番10号 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC10 CC29 DD03 DD10 EE01 4C086 AA03 AA04 BC21 BC42 GA07 NA14 ZA36 ZA40 ZA45 ZA66 ZA70 ZA72 ZB21 ZC33 ZC35

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式［Ｉ］： 【化１】 （式中、環Ａは置換されていてもよい含窒素脂肪族複素
   環式基、Ｙは＝ＣＨ−または＝Ｎ−、Ｒ^２は（１）式： 【化２】 （式中、ｍは０〜３の整数、Ｒ^６は有機基を表す）で示
   される基、 （２）式：−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＲ^７ （式中、ｐは１〜６の整数、Ｒ^７は有機基を表す）で示
   される基、または、 （３）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｒ^８ （式中、ｑは１〜６の整数、Ｒ^８は置換されていてもよ
   い複素環式基を表す）で示される基、Ｒ^３は水素原子ま
   たはハロゲン原子を表す）で示されるフェニルカルボキ
   サミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】 環Ａが下記から選ばれる基で置換されて
   いてもよい含窒素脂肪族複素環式基： （１）アリール低級アルキル基、（２）アリール基、
   （３）アリール低級アルコキシ基、（４）カルボキシル
   基、（５）アリール基で置換されていてもよい低級アル
   コキシカルボニル基、（６）低級アルキル基；低級アル
   カノイル基；アリール低級アルカノイル基；低級アルコ
   キシカルボニル基；およびアリール低級アルコキシカル
   ボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ
   基、 （７）式：−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５ （式中、Ｒ^４およびＲ^５は同一または異なって水素原
   子、アルキル基、アリール低級アルキル基、ピリジル低
   級アルキル基、およびアリール基から選ばれる基を表
   す）で示される基、または、（８）式： 【化３】 （式中、ｎは０〜３の整数を表す）で示される基、Ｒ^２
   が、（１）式： 【化４】 （式中、ｍは０〜３の整数、Ｒ^６が、（ｉ）低級アルキ
   ル基、（ｉｉ）低級アルカノイル基、（ｉｉｉ）低級ア
   ルコキシカルボニル基、（ｉｖ）低級アルキル基；保護
   されていてもよいアミノ基；保護されていてもよい水酸
   基；シアノ基；およびハロゲン原子から選ばれる基で置
   換されていてもよい含窒素芳香族複素環式基、（ｖ）ア
   リールスルホニル基、または、（ｖｉ）低級アルキルス
   ルホニル基を表す）で示される基、 （２）式：−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＲ^７ （式中、ｐは１〜６の整数、Ｒ^７が、（ｉ）低級アルキ
   ル基、（ｉｉ）低級アルカノイル基、（ｉｉｉ）低級ア
   ルコキシカルボニル基、（ｉｖ）低級アルキル基；保護
   されていてもよいアミノ基；保護されていてもよい水酸
   基；シアノ基；およびハロゲン原子から選ばれる基で置
   換されていてもよい含窒素芳香族複素環式基、（ｖ）ア
   リールスルホニル基、（ｖｉ）低級アルキルスルホニル
   基、（ｖｉｉ）芳香族複素環式基置換スルホニル基、ま
   たは、（ｖｉｉｉ）ジ低級アルキルホスホノ基を表す）
   で示される基、または、 （３）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｒ^８ （式中、ｑは１〜６の整数、Ｒ^８が下記から選ばれる基
   で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環式基：
   （ｉ）低級アルキル基、（ｉｉ）保護されていてもよい
   アミノ基、（ｉｉｉ）保護されていてもよい水酸基、
   （ｉｖ）シアノ基、および、（ｖ）ハロゲン原子、を表
   す）で示される基、である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 環Ａにおける含窒素脂肪族複素環式基
   が、１または２個の窒素原子を含有する３〜８員脂肪族
   複素環式基、Ｒ^６、Ｒ^７またはＲ^８における含窒素芳香
   族複素環式基が、１〜４個の窒素原子を含有する単環ま
   たは２環の含窒素芳香族複素環式基、Ｒ^７における芳香
   族複素環式基置換スルホニル基の芳香族複素環式基が、
   窒素、酸素、硫黄から選ばれる同一または異なる１〜４
   個の異項原子を含有する単環または２環の芳香族複素環
   式基である請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 環Ａにおける含窒素脂肪族複素環式基
   が、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル
   基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、ア
   ゼパニル基、またはジアゼパニル基、Ｒ^６、Ｒ^７または
   Ｒ^８における含窒素芳香族複素環式基がピロリル基、オ
   キサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イミ
   ダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾ
   リル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、
   ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノ
   リル基、キナゾリニル基、プリニル基、１Ｈ−インダゾ
   リル基、シンノリニル基、キノキサリニル基、フタラジ
   ニル基、またはプテリジニル基、Ｒ^７における芳香族複
   素環式基置換スルホニル基の芳香族複素環式基がフリル
   基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキ
   サゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリ
   ル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、
   ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イン
   ドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル
   基、プリニル基、１Ｈ−インダゾリル基、シンノリニル
   基、キノキサリニル基、フタラジニル基、またはプテリ
   ジニル基、環Ａ上の置換基におけるアリール基、Ｒ^６ま
   たはＲ^７におけるアリールスルホニル基のアリール基が
   フェニル基、ナフチル基、アンスリル基、またはフェナ
   ンスリル基である請求項２記載の化合物。
5. 【請求項５】 環Ａが、式： 【化５】 （式中、Ｒ^１は、（１）フェニル低級アルキル基、
   （２）フェニル基、（３）フェニル低級アルコキシ基、
   （４）フェニル基で置換されていてもよい低級アルコキ
   シカルボニル基、（５）低級アルキル基；低級アルカノ
   イル基；フェニル低級アルカノイル基；低級アルコキシ
   カルボニル基；およびフェニル低級アルコキシカルボニ
   ル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、 （６）式：−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５ （式中、Ｒ^４およびＲ^５は同一または異なって水素原
   子、アルキル基、フェニル低級アルキル基、ピリジル低
   級アルキル基、およびフェニル基から選ばれる基を表
   す）で示される基、または、（７）式： 【化６】 （式中、ｎが１または２を表す）で示される基を表す）
   で示される基、Ｒ^２が（１）式： 【化７】 （式中、ｍが１または２、Ｒ^６が、（ｉ）低級アルコキ
   シカルボニル基、（ｉｉ）低級アルキル基、アミノ基、
   またはシアノ基から選ばれる基で置換されていてもよい
   ピリミジニル基、または、（ｉｉｉ）ベンゼンスルホニ
   ル基、を表す）で示される基、 （２）式：−（ＣＨ_２）_ｐ−NHＲ^７ （式中、ｐが１または２、Ｒ^７が、（ｉ）低級アルコキ
   シカルボニル基、（ｉｉ）低級アルキル基、アミノ基、
   およびシアノ基から選ばれる基で置換されていてもよい
   ピリミジニル基、（ｉｉｉ）ベンゼンスルホニル基、
   （ｉｖ）チエニルスルホニル基、または、（ｖ）ジ低級
   アルキルホスホノ基、を表す）で示される基、または、 （３）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｒ^８ （式中、ｑが１または２、Ｒ^８がピリジル基、ピリミジ
   ニル基、ピラジニル基、またはピリダジニル基を表す）
   で示される基、である請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】 環Ａが、式： 【化８】 （式中、Ｒ^１は、（１）フェニル低級アルキル基、
   （２）フェニル基、（３）フェニル低級アルコキシ基、
   （４）フェニル基で置換されていてもよい低級アルコキ
   シカルボニル基、（５）低級アルキル基；低級アルカノ
   イル基；フェニル低級アルカノイル基；低級アルコキシ
   カルボニル基；およびフェニル低級アルコキシカルボニ
   ル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、 （６）式：−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５ （式中、Ｒ^４およびＲ^５は同一または異なって水素原
   子、アルキル基、フェニル低級アルキル基、ピリジル低
   級アルキル基、およびフェニル基から選ばれる基を表
   す）で示される基、または、（７）式： 【化９】 （式中、ｎが１または２を表す）で示される基を表す）
   で示される基、Ｙが＝ＣＨ−、Ｒ^２が（１）式： 【化１０】 （式中、Ｒ^６が低級アルコキシカルボニル基、ピリミジ
   ニル基、またはベンゼンスルホニル基を表す）で示され
   る基、 （２）式：−（ＣＨ_２）_ｐ−NHＲ^７ （式中、ｐが１または２、Ｒ^７が低級アルコキシカルボ
   ニル基、ピリミジニル基、またはベンゼンスルホニル基
   を表す）で示される基、または、（３）式： 【化１１】 （式中、ｑが１または２を表す）で示される基、である
   請求項５記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^１がフェニル低級アルキル基、Ｒ^２が
   （１）式： 【化１２】 （式中、Ｒ^６が低級アルコキシカルボニル基、またはピ
   リミジニル基を表す）で示される基、または、 （２）式：−（ＣＨ_２）_ｐ−NHＲ^７ （式中、ｐが１または２、Ｒ^７がピリミジニル基、また
   はベンゼンスルホニル基を表す）で示される基、Ｒ^３が
   水素原子、である請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】 ２−［４−（２−（４−（３−フェニル
   プロピル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ）
   ベンジルアミノ］ピリミジン，１−［４−（２−（４−
   （３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イル）ベン
   ゾイルアミノ）フェニル］−３−メトキシカルボニルア
   ミノピロリジン，またはそれらの薬理的に許容しうる
   塩。
9. 【請求項９】 一般式［１］： 【化１３】 （式中、環Ａは置換されていてもよい含窒素脂肪族複素
   環式基を表す）で示されるカルボン酸化合物またはその
   塩と、一般式［２］： 【化１４】 （式中、Ｙは＝ＣＨ−または＝Ｎ−、Ｒ^２は（１）式： 【化１５】 （式中、ｍは０〜３の整数、Ｒ^６は有機基を表す）で示
   される基、 （２）式：−（ＣＨ_２）_ｐ−NHＲ^７ （式中、ｐは１〜６の整数、Ｒ^７は有機基を表す）で示
   される基、または、 （３）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｒ^８ （式中、ｑは１〜６の整数、Ｒ^８は置換されていてもよ
   い複素環式基を表す）で示される基、Ｒ^３は水素原子ま
   たはハロゲン原子を表す）で示されるアミン化合物また
   はその塩とを反応させ、所望により生成物を薬理的に許
   容しうる塩とすることを特徴とする、一般式［Ｉ］： 【化１６】 （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示されるフ
   ェニルカルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容し
   得る塩の製法。
10. 【請求項１０】 一般式［３］： 【化１７】 （式中、Ｘはハロゲン原子、Ｙは＝ＣＨ−または＝Ｎ
    −、Ｒ^２は（１）式： 【化１８】 （式中、ｍは０〜３の整数、Ｒ^６は有機基を表す）で示
    される基、 （２）式：−（ＣＨ_２）_ｐ−NHＲ^７ （式中、ｐは１〜６の整数、Ｒ^７は有機基を表す）で示
    される基、または、 （３）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｒ^８ （式中、ｑは１〜６の整数、Ｒ^８は置換されていてもよ
    い複素環式基を表す）で示される基、Ｒ^３は水素原子ま
    たはハロゲン原子を表す）で示される化合物またはその
    塩と、一般式［４］： 【化１９】 （式中、環Ａは置換されていてもよい含窒素脂肪族複素
    環式基を表す）で示される化合物とを反応させ、所望に
    より生成物を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴と
    する、一般式［Ｉ］： 【化２０】 （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示されるフ
    ェニルカルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容し
    得る塩の製法。
11. 【請求項１１】 一般式［５］： 【化２１】 （式中、環Ａは置換されていてもよい含窒素脂肪族複素
    環式基、Ｙは＝ＣＨ−または＝Ｎ−、ｍは０〜３の整
    数、Ｒ^３は水素原子またはハロゲン原子を表す）で示さ
    れる化合物またはその塩と、一般式［６］： Ｒ^６−Ｘ^２ ［６］ （式中、Ｒ^６は有機基、Ｘ^２は脱離基を表す）で示され
    る化合物またはその塩とを反応させ、所望により生成物
    を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする、一般
    式［Ｉ−ａ］： 【化２２】 （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示されるフ
    ェニルカルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容し
    得る塩の製法。
12. 【請求項１２】 一般式［７］： 【化２３】 （式中、環Ａは置換されていてもよい含窒素脂肪族複素
    環式基、Ｙは＝ＣＨ−または＝Ｎ−、ｐは０〜３の整
    数、Ｒ^３は水素原子またはハロゲン原子を表す）で示さ
    れる化合物またはその塩と、一般式［８］： Ｒ^７−Ｘ^２ ［８］ （式中、Ｒ^７は有機基、Ｘ^２は脱離基を表す）で示され
    る化合物またはその塩とを反応させ、所望により生成物
    を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする、一般
    式［Ｉ−ｂ］： 【化２４】 （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示されるフ
    ェニルカルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容し
    得る塩の製法。
13. 【請求項１３】 一般式［９］： 【化２５】 （式中、環Ａは置換されていてもよい含窒素脂肪族複素
    環式基、Ｙは＝ＣＨ−または＝Ｎ−、Ｒ^３は水素原子ま
    たはハロゲン原子を表す）で示されるカルボン酸化合物
    またはその塩と、一般式［１０］： Ｈ_２Ｎ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｒ^８ ［１０］ （式中、ｑは１〜６の整数、Ｒ^８は置換されていてもよ
    い複素環式基を表す）で示されるアミン化合物またはそ
    の塩とを反応させ、所望により生成物を薬理的に許容し
    うる塩とすることを特徴とする、一般式［Ｉ−ｃ］： 【化２６】 （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示されるフ
    ェニルカルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容し
    得る塩の製法。