JPWO2015020184A1 - 芳香環化合物 - Google Patents

芳香環化合物 Download PDF

Info

Publication number
JPWO2015020184A1
JPWO2015020184A1 JP2015530972A JP2015530972A JPWO2015020184A1 JP WO2015020184 A1 JPWO2015020184 A1 JP WO2015020184A1 JP 2015530972 A JP2015530972 A JP 2015530972A JP 2015530972 A JP2015530972 A JP 2015530972A JP WO2015020184 A1 JPWO2015020184 A1 JP WO2015020184A1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
compound
methoxy
optionally substituted
ring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2015530972A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6397410B2 (ja
Inventor
淳平 会田
淳平 会田
弥生 吉富
弥生 吉富
優子 人見
優子 人見
直義 野口
直義 野口
泰啓 平田
泰啓 平田
英紀 古川
英紀 古川
章人 渋谷
章人 渋谷
浩史 渡部
浩史 渡部
泰史 宮本
泰史 宮本
友洋 大川
友洋 大川
信幸 ▲高▼倉
信幸 ▲高▼倉
誠司 見渡
誠司 見渡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPWO2015020184A1 publication Critical patent/JPWO2015020184A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6397410B2 publication Critical patent/JP6397410B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

ＧＰＲ４０アゴニスト活性およびＧＬＰ−１分泌促進作用を有する新規な芳香環化合物を提供すること。式：［式中の各記号は、明細書に記載の通りである。］で表される化合物またはその塩は、ＧＰＲ４０アゴニスト活性およびＧＬＰ−１分泌促進作用を有し、癌、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する。

Description

本発明は、ＧＰＲ４０アゴニスト活性およびＧＬＰ−１分泌促進作用を有する新規な芳香環化合物に関する。
（発明の背景）
特許文献１には、以下の化合物が記載されている。
（式中、各記号は特許文献１を参照のこと。）
特許文献２には、以下の化合物が記載されている。
（式中、各記号は特許文献２を参照のこと。）
特許文献３には、以下の化合物が記載されている。
（式中、各記号は特許文献３を参照のこと。）
特許文献４には、以下の化合物が記載されている。
（式中、各記号は特許文献４を参照のこと。）
特許文献５には、以下の化合物が記載されている。
（式中、各記号は特許文献５を参照のこと。）
特許文献６には、以下の化合物が記載されている。
（式中、各記号は特許文献６を参照のこと。）
しかし、いずれの文献にも、本願化合物は、具体的には開示されていない。
ＷＯ２００９／０４８５２７ ＵＳ２００９−００１２０９３ ＵＳ２００６−０２５８７２２ ＵＳ２００７−０１４９６０８ ＵＳ２０１０−０１４４８０６ ＷＯ２０１３／１２２０２９
本発明は、ＧＰＲ４０アゴニスト活性およびＧＬＰ−１分泌促進作用を有し、糖尿病などの予防・治療剤として有用な新規芳香環化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、種々鋭意研究を重ねた結果、後記式（Ｉ）で表わされる化合物が、予想外にも優れたＧＰＲ４０アゴニスト活性およびＧＬＰ−１分泌促進作用を有し、哺乳動物のＧＰＲ４０受容体関連病態または疾患の予防・治療剤として安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
［１］式（Ｉ）：
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよい芳香環を示し；
環Ｂは、さらに置換されていてもよい４−６員含窒素飽和環を示し；
Ｘは、−Ｎ＝または−ＣＨ＝を示し；
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子または置換基を示し；
Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して隣接する窒素原子と共に、置換されていてもよい３−１０員環を形成してもよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立して水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示し；
Ｒ６は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を示し；
Ｒ６およびＲ７は、互いに結合して隣接する炭素原子と共に、置換されていてもよい３−１０員環を形成してもよい。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある）；
［２］環Ａが、
（１）Ｃ１−６アルキルスルホニル基；
（２）カルバモイル基；
（３）ヒドロキシ基；
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（５）Ｃ１−６アルキルチオ基；
（６）シアノ基；
（７）ハロゲン原子；および
（８）Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［３］環Ｂが、（１）アゼチジン環、（２）ピロリジン環または（３）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよいピぺリジン環である、上記［１］または［２］記載の化合物またはその塩；
［４］Ｘが、−Ｎ＝である、上記［１］−［３］のいずれか記載の化合物またはその塩；
［５］Ｒ１およびＲ２が、独立して
（ｉ）（１）シアノ、（２）ヒドロキシ、（３）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（５）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（６）芳香族複素環基、（７）非芳香族複素環基、（８）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（９）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基および（１０）ハロゲン原子から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、または
（ｉｉ）（１）シアノ、（２）ハロゲン原子、（３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（４）Ｃ３−１０シクロアルキル基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）含窒素複素環−カルボニル基および（７）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基である、上記［１］−［４］のいずれか記載の化合物またはその塩；
［６］Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、水素原子である、上記［１］−［５］のいずれか記載の化合物またはその塩；
［７］Ｒ６が、Ｃ３−１０シクロアルキル基である、上記［１］−［６］のいずれか記載の化合物またはその塩；
［８］環Ａが、
（１）Ｃ１−６アルキルスルホニル基；
（２）カルバモイル基；
（３）ヒドロキシ基；
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（５）Ｃ１−６アルキルチオ基；
（６）シアノ基；
（７）ハロゲン原子；および
（８）Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり、
環Ｂが、（１）アゼチジン環、（２）ピロリジン環または（３）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよいピぺリジン環であり、
Ｘが、−Ｎ＝であり、
Ｒ１およびＲ２が、独立して
（ｉ）（１）シアノ、（２）ヒドロキシ、（３）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（５）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（６）芳香族複素環基、（７）非芳香族複素環基、（８）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（９）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基および（１０）ハロゲン原子から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、または
（ｉｉ）（１）シアノ、（２）ハロゲン原子、（３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（４）Ｃ３−１０シクロアルキル基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）含窒素複素環−カルボニル基および（７）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、水素原子であり、
Ｒ６が、Ｃ３−１０シクロアルキル基である、
上記［１］記載の化合物またはその塩；
［９］(3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸またはその塩；
［１０］(3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸またはその塩；
［１１］(3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸またはその塩；
［１２］上記［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬；
［１３］ＧＰＲ４０受容体機能調節剤である上記［１２］記載の医薬；
［１４］糖尿病の予防または治療剤である上記［１２］記載の医薬；
［１５］哺乳動物に対して上記［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防・治療方法；
［１６］哺乳動物に対して上記［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＧＰＲ４０受容体機能を調節する方法；
［１７］糖尿病の予防・治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはその塩の使用；
［１８］糖尿病の予防・治療に使用するための、上記［１］記載の化合物またはその塩；
等に関する。
化合物（Ｉ）は、優れたＧＰＲ４０アゴニスト活性およびＧＬＰ−１分泌促進作用を有し、更に安定性などの医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、特に、溶解性が高く、毒性が低く、血中持続性などの動態が良好であるので、哺乳動物のＧＰＲ４０受容体関連病態または疾患の予防・治療剤として安全でかつ有用なものとなり得る。
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「芳香環」（「さらに置換されていてもよい芳香環」における「芳香環」を含む）としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「さらに置換されていてもよい芳香環」における「芳香環」は、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中、「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」のうち、炭化水素基が「Ｃ１−６アルキル基」であるものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」のうち、炭化水素基が「Ｃ３−１０シクロアルキル基」であるものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」における「Ｃ１−６アルコキシ基」は、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中、「４−６員含窒素飽和環」（「さらに置換されていてもよい４−６員含窒素飽和環」における「４−６員含窒素飽和環」を含む）としては、例えば、上記「含窒素複素環」のうち、４−６員でかつ飽和のものが挙げられる。
本明細書中、「さらに置換されていてもよい４−６員含窒素飽和環」における「４−６員含窒素飽和環」は、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中、「３−１０員環」（「置換されていてもよい３−１０員環」における「３−１０員環」を含む）としては、例えば、上記「炭化水素環」および「複素環」のうち、３−１０員のものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい３−１０員環」における「３−１０員環」は、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
環Ａは、さらに置換されていてもよい芳香環を示す。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい芳香環」の「芳香環」としては、好ましくは、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、芳香族複素環（例、ピリジン環）が挙げられ、より好ましくはベンゼン環、ピリジン環であり、特に好ましくはベンゼン環である。
該「芳香環」は、置換可能な位置において、Ｒ１Ｒ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基および−Ｏ−ＣＲ３Ｒ４−環Ｂ−基以外の１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい。
このような置換基は、好ましくは、
（1）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
（2）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（3）ヒドロキシ基；
（4）(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(f)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；
（5）(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）；
（6）シアノ基；
（7）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；または
（8）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
であり、より好ましくは、
（1）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
（2）カルバモイル基；
（3）ヒドロキシ基；
（4）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）；
（5）Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）；
（6）シアノ基；
（7）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；または
（8）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
である。
環Ａは、好ましくは、さらに置換されていてもよいベンゼン環またはさらに置換されていてもよいピリジン環であり、より好ましくは、それぞれ、
（1）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
（2）カルバモイル基；
（3）ヒドロキシ基；
（4）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）；
（5）Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）；
（6）シアノ基；
（7）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；および
（8）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環であり、さらに好ましくは、
（1）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
（2）カルバモイル基；
（3）ヒドロキシ基；
（4）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）；
（5）Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）；
（6）シアノ基；
（7）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；および
（8）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
（1）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）；
（2）ハロゲン原子（例、塩素原子）；および
（3）Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）
から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環である。
環Ａは、特に好ましくは、
（1）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
（2）カルバモイル基；
（3）ヒドロキシ基；
（4）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）；
（5）Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）；
（6）シアノ基；
（7）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；および
（8）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。
環Ｂは、さらに置換されていてもよい４−６員含窒素飽和環を示す。
環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい４−６員含窒素飽和環」の「４−６員含窒素飽和環」としては、好ましくは単環式であり、例えば、アゼチジン環、ピロリジン環、ピぺリジン環が挙げられる。
該「４−６員含窒素飽和環」は、置換可能な位置において、Ｒ１Ｒ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−環Ａ−基および−Ｏ−ＣＲ３Ｒ４−基以外の１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい。
このような置換基は、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。
環Ｂは、好ましくは、さらに置換されていてもよいアゼチジン環、さらに置換されていてもよいピロリジン環またはさらに置換されていてもよいピぺリジン環であり、より好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピぺリジン環であり、さらに好ましくは、（１）アゼチジン環、（２）ピロリジン環または（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピぺリジン環である。
環Ｂは、特に好ましくは、ピぺリジン環である。
Ｘは、−Ｎ＝または−ＣＨ＝を示す。
Ｘは、好ましくは、−Ｎ＝である。
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子または置換基を示す。
Ｒ１またはＲ２で示される「置換基」は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−８アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、ヘキシル、ネオヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、２，２−ジメチルブチル、１−エチル−１−メチルブチル）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル）、置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピぺリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロインデニル）、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、ネオペンチルスルホニル）または置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ）である。
該「置換されていてもよいＣ１−８アルキル基」の「Ｃ１−８アルキル基」は、置換可能な位置において、１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい。
該置換基は、好ましくは、（１）シアノ、（２）ヒドロキシ、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］へプチル）、（４）１〜３個のハロゲン原子（フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、（５）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（６）芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル）、（７）非芳香族複素環基（例、ピぺリジニル、テトラヒドロピラニル）、（８）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、（９）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基（例、エチルアミノ）または（１０）ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。
該「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、置換可能な位置において、１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい。
このような置換基としては、例えば、上記「置換基」が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基は、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。
該「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」の「Ｃ６−１４アリール基」は、置換可能な位置において、１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい。
該置換基は、好ましくは、（１）シアノ、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）または（３）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。
該「置換されていてもよい芳香族複素環基」の「芳香族複素環基」は、置換可能な位置において、１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい。
該置換基は、好ましくは、（１）シアノ、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（４）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（５）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（６）含窒素複素環−カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル）または（７）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ネオペンチルカルバモイル）である。
該「置換されていてもよい非芳香族複素環基」の「非芳香族複素環基」は、置換可能な位置において、１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい。
該置換基は、好ましくは、（１）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）、（２）Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）または（３）オキソである。
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、独立して
（Ａ）水素原子、
（Ｂ）（１）シアノ、（２）ヒドロキシ、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］へプチル）、（４）１〜３個のハロゲン原子（フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、（５）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（６）芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル）、（７）非芳香族複素環基（例、ピぺリジニル、テトラヒドロピラニル）、（８）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、（９）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基（例、エチルアミノ）および（１０）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、ヘキシル、ネオヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、２，２−ジメチルブチル、１−エチル−１−メチルブチル）、
（Ｃ）１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
（Ｄ）（１）シアノ、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）および（３）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（Ｅ）（１）シアノ、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（４）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（５）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（６）含窒素複素環−カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル）および（７）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ネオペンチルカルバモイル）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル）、
（Ｆ）（１）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）、（２）Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）および（３）オキソから選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピぺリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロインデニル）、
（Ｇ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、ネオペンチルスルホニル）または
（Ｈ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ）である。
Ｒ１およびＲ２は、さらに好ましくは、
（i）（１）シアノ、（２）ヒドロキシ、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］へプチル）、（４）１〜３個のハロゲン原子（フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、（５）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（６）芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル）、（７）非芳香族複素環基（例、ピぺリジニル、テトラヒドロピラニル）、（８）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、（９）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基（例、エチルアミノ）および（１０）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、ヘキシル、ネオヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、２，２−ジメチルブチル、１−エチル−１−メチルブチル）、または
（ii）（１）シアノ、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（４）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（５）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（６）含窒素複素環−カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル）および（７）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ネオペンチルカルバモイル）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル）である。
Ｒ１およびＲ２は、特に好ましくは、
（i）（１）シアノ、（２）ヒドロキシ、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］へプチル）、（４）１〜３個のハロゲン原子（フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、（５）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（６）５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル）、（７）３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピぺリジニル、テトラヒドロピラニル）、（８）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、（９）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基（例、エチルアミノ）および（１０）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、ヘキシル、ネオヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、２，２−ジメチルブチル、１−エチル−１−メチルブチル）、または
（ii）（１）シアノ、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（４）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（５）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（６）含窒素複素環−カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル）および（７）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ネオペンチルカルバモイル）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル）である。
Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して隣接する窒素原子と共に、置換されていてもよい３−１０員環を形成してもよい。
Ｒ１およびＲ２が形成する「置換されていてもよい３−１０員環」の「３−１０員環」としては、３−１０員単環式非芳香族複素環（例、ピロリジン環、ピぺリジン環、ピぺラジン環、モルホリン環）、３−１０員縮合２環式非芳香族複素環（例、ジヒドロインドール環、ジヒドロベンゾオキサジン環）が挙げられる。
該「３−１０員環」は、置換可能な位置において、１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい。
該置換基は、好ましくは、（１）シアノ、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、プロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、（４）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）または（５）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）である。
Ｒ１およびＲ２が、互いに結合して隣接する窒素原子と共に形成する、置換されていてもよい３−１０員環は、好ましくは（Ａ）（１）シアノ、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、プロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、（４）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（５）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい３−１０員単環式非芳香族複素環（例、ピロリジン環、ピぺリジン環、ピぺラジン環、モルホリン環）または（Ｂ）３−１０員縮合２環式非芳香族複素環（例、ジヒドロインドール環、ジヒドロベンゾオキサジン環）である。
Ｒ３およびＲ４は、独立して水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を示す。
Ｒ３およびＲ４は、好ましくは、独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、より好ましくは、独立して水素原子またはメチルである。
Ｒ３およびＲ４は、特に好ましくは水素原子である。
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示す。
Ｒ５は、好ましくは、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり、より好ましくは、水素原子またはフッ素原子である。
Ｒ５は、さらに好ましくは水素原子である。
Ｒ７としては、好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、より好ましくは、水素原子またはメチルである。
Ｒ７は、さらに好ましくは水素原子である。
Ｒ８およびＲ９は、好ましくは、水素原子である。
本願発明の１つの実施態様では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、好ましくは、水素原子である。
Ｒ６は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を示す。
該「Ｃ１−６アルキル基」、該「Ｃ１−６アルコキシ基」および該「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、置換可能な位置において、１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい。
該置換基は、好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）である。
Ｒ６は、好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）またはＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）である。
Ｒ６は、さらに好ましくは、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）である。
Ｒ６およびＲ７は、互いに結合して隣接する炭素原子と共に、置換されていてもよい３−１０員環を形成してもよい。
ここで、「３−１０員環」としては、３−１０員単環式非芳香族複素環（例、オキセタン環）が好ましい。
該「３−１０員環」は、置換可能な位置において、１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ６およびＲ７が、互いに結合して隣接する炭素原子と共に形成する、置換されていてもよい３−１０員環は、好ましくは、３−１０員単環式非芳香族複素環（例、オキセタン環）である。
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ｉ−１］
環Ａが、さらに置換されていてもよいベンゼン環またはさらに置換されていてもよいピリジン環であり；
環Ｂが、さらに置換されていてもよいアゼチジン環、さらに置換されていてもよいピロリジン環またはさらに置換されていてもよいピぺリジン環であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して水素原子、置換されていてもよいＣ１−８アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、ヘキシル、ネオヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、２，２−ジメチルブチル、１−エチル−１−メチルブチル）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル）、置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピぺリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロインデニル）、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、ネオペンチルスルホニル）または置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ）であり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２が、互いに結合して隣接する窒素原子と共に、置換されていてもよい３−１０員単環式非芳香族複素環（例、ピロリジン環、ピぺリジン環、ピぺラジン環、モルホリン環）または置換されていてもよい３−１０員縮合２環式非芳香族複素環（例、ジヒドロインドール環、ジヒドロベンゾオキサジン環）を形成し；
Ｒ３およびＲ４が、独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ５が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
Ｒ６が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）であり；
Ｒ７が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
あるいは、Ｒ６およびＲ７が、互いに結合して隣接する炭素原子と共に、置換されていてもよい３−１０員単環式非芳香族複素環（例、オキセタン環）を形成し；
Ｒ８およびＲ９が、水素原子である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−２］
環Ａが、それぞれ、
（1）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
（2）カルバモイル基；
（3）ヒドロキシ基；
（4）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）；
（5）Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）；
（6）シアノ基；
（7）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；および
（8）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環であり；
環Ｂが、ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピぺリジン環であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して水素原子、置換されていてもよいＣ１−８アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、ヘキシル、ネオヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、２，２−ジメチルブチル、１−エチル−１−メチルブチル）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル）、置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピぺリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロインデニル）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、ネオペンチルスルホニル）またはＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ）であり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２が、互いに結合して隣接する窒素原子と共に、置換されていてもよい３−１０員単環式非芳香族複素環（例、ピロリジン環、ピぺリジン環、ピぺラジン環、モルホリン環）、または３−１０員縮合２環式非芳香族複素環（例、ジヒドロインドール環、ジヒドロベンゾオキサジン環）を形成し；
Ｒ３およびＲ４が、独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ５が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
Ｒ６が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）であり；
Ｒ７が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
あるいは、Ｒ６およびＲ７が、互いに結合して隣接する炭素原子と共に、置換されていてもよい３−１０員単環式非芳香族複素環（例、オキセタン環）を形成し；
Ｒ８およびＲ９が、水素原子である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−３］
環Ａが、
（1）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
（2）カルバモイル基；
（3）ヒドロキシ基；
（4）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）；
（5）Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）；
（6）シアノ基；
（7）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；および
（8）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
（1）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）；
（2）ハロゲン原子（例、塩素原子）；および
（3）Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）
から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環であり；
環Ｂが、（１）アゼチジン環、（２）ピロリジン環または（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピぺリジン環であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して
（Ａ）水素原子、
（Ｂ）（１）シアノ、（２）ヒドロキシ、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］へプチル）、（４）１〜３個のハロゲン原子（フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、（５）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（６）芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル）、（７）非芳香族複素環基（例、ピぺリジニル、テトラヒドロピラニル）、（８）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、（９）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基（例、エチルアミノ）および（１０）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、ヘキシル、ネオヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、２，２−ジメチルブチル、１−エチル−１−メチルブチル）、
（Ｃ）１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
（Ｄ）（１）シアノ、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）および（３）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（Ｅ）（１）シアノ、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（４）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（５）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（６）含窒素複素環−カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル）および（７）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ネオペンチルカルバモイル）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル）、
（Ｆ）（１）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）、（２）Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）および（３）オキソから選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピぺリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロインデニル）、
（Ｇ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、ネオペンチルスルホニル）または
（Ｈ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ）であり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２が、互いに結合して隣接する窒素原子と共に、（Ａ）（１）シアノ、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、プロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、（４）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および（５）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい３−１０員単環式非芳香族複素環（例、ピロリジン環、ピぺリジン環、ピぺラジン環、モルホリン環）または（Ｂ）３−１０員縮合２環式非芳香族複素環（例、ジヒドロインドール環、ジヒドロベンゾオキサジン環）を形成し；
Ｒ３およびＲ４が、独立して水素原子またはメチルであり；
Ｒ５が、水素原子またはフッ素原子であり；
Ｒ６が、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）またはＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）であり；
Ｒ７が、水素原子またはメチルであり；
あるいは、Ｒ６およびＲ７が、互いに結合して隣接する炭素原子と共に、３−１０員単環式非芳香族複素環（例、オキセタン環）を形成し；
Ｒ８およびＲ９が、水素原子である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−４］
環Ａが、
（1）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
（2）カルバモイル基；
（3）ヒドロキシ基；
（4）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）；
（5）Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）；
（6）シアノ基；
（7）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；および
（8）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
（1）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）；
（2）ハロゲン原子（例、塩素原子）；および
（3）Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）
から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環であり；
環Ｂが、（１）アゼチジン環、（２）ピロリジン環または（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピぺリジン環であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して
（i）（１）シアノ、（２）ヒドロキシ、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］へプチル）、（４）１〜３個のハロゲン原子（フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、（５）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（６）芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル）、（７）非芳香族複素環基（例、ピぺリジニル、テトラヒドロピラニル）、（８）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、（９）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基（例、エチルアミノ）および（１０）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、ヘキシル、ネオヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、２，２−ジメチルブチル、１−エチル−１−メチルブチル）、または
（ii）（１）シアノ、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（４）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（５）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（６）含窒素複素環−カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル）および（７）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ネオペンチルカルバモイル）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル）であり；
Ｒ３およびＲ４が、独立して水素原子またはメチルであり；
Ｒ５が、水素原子またはフッ素原子であり；
Ｒ６が、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）であり；
Ｒ７が、水素原子またはメチルであり；
Ｒ８およびＲ９が、水素原子である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−５］
環Ａが、
（1）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
（2）カルバモイル基；
（3）ヒドロキシ基；
（4）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）；
（5）Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）；
（6）シアノ基；
（7）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；および
（8）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
環Ｂが、（１）アゼチジン環、（２）ピロリジン環または（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピぺリジン環であり；
Ｘが、−Ｎ＝であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して
（i）（１）シアノ、（２）ヒドロキシ、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］へプチル）、（４）１〜３個のハロゲン原子（フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、（５）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（６）芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル）、（７）非芳香族複素環基（例、ピぺリジニル、テトラヒドロピラニル）、（８）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、（９）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基（例、エチルアミノ）および（１０）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、ヘキシル、ネオヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、２，２−ジメチルブチル、１−エチル−１−メチルブチル）、または
（ii）（１）シアノ、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（４）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（５）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（６）含窒素複素環−カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル）および（７）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ネオペンチルカルバモイル）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル）であり；
Ｒ３およびＲ４が、水素原子であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）であり；
Ｒ７が、水素原子であり；
Ｒ８およびＲ９が、水素原子である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−６］
環Ａが、
（1）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
（2）カルバモイル基；
（3）ヒドロキシ基；
（4）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）；
（5）Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）；
（6）シアノ基；
（7）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；および
（8）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
環Ｂが、（１）アゼチジン環、（２）ピロリジン環または（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピぺリジン環であり；
Ｘが、−Ｎ＝であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して
（i）（１）シアノ、（２）ヒドロキシ、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］へプチル）、（４）１〜３個のハロゲン原子（フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、（５）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（６）５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル）、（７）３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピぺリジニル、テトラヒドロピラニル）、（８）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、（９）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基（例、エチルアミノ）および（１０）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、ヘキシル、ネオヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、２，２−ジメチルブチル、１−エチル−１−メチルブチル）、または
（ii）（１）シアノ、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、（４）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（５）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（６）含窒素複素環−カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル）および（７）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ネオペンチルカルバモイル）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル）であり；
Ｒ３およびＲ４が、水素原子であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）であり；
Ｒ７が、水素原子であり；
Ｒ８およびＲ９が、水素原子である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−７］
環Ｂがピぺリジン環である前記［化合物Ｉ−６］。
化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば、実施例１〜２８７の化合物が挙げられる。なかでも、
(3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸またはその塩（実施例２４５）；
(3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸またはその塩（実施例２４６）；および
(3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸またはその塩（実施例２４７）
が好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
上記した塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
化合物（Ｉ）はプロドラッグであってもよい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシがエステル化またはアミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシがＣ１−６アルキルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）；などが挙げられ、なかでも化合物（Ｉ）のカルボキシがメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−６アルキルでエステル化された化合物が好ましく用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
以下、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げられる。
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど；
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学 改定第２版（Ｌ． Ｆ． Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ． Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂 有機人名反応 そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ＳｏｎｓＩｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ Ｊａｃｋ Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸などが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化ゼレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と、酸クロリドあるいはアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）が挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、塩基性塩類、有機塩基類など）が用いられる。
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌｏｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
各工程において、スルホン化反応を行う場合、使用されるスルホン化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
本明細書中、保護基とは、アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基、アルデヒドのカルボニル基の保護基、ケトンのカルボニル基の保護基、カルボキシル基の保護基、チオールの保護基、アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基等が挙げられる。
ここで、以下の反応式の式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＸは前記と同意義を示す。
以下に示す製造法の任意の工程において、環Ａ上の置換基は、各製造法により自体公知の化学反応を組み合わせることにより、目的の官能基に変換することができる。ここで、環Ａ上の置換基は反応に影響を与えない置換基であれば限定されない。化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、ウレア化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、カップリング反応、縮合反応、脱保護反応等が挙げられる。これらの反応は、自体公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えば、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ ＧＲＯＵＰ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）、第２版、アカデミックプレス社（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．）、１９８９年刊、あるいは、コンプリヘンシブ オーガニック トランスフォーメーションズ：ア ガイド トゥー ファンクショナル プレパレーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ: Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）、第２版、ワイリー−ＶＣＨ社（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）、１９９９年刊等に記載の方法等が挙げられる。
化合物（Ｉ）は化合物（ＩＶ）より反応式１に示す方法で製造することができる。
［反応式１］
［式中、Ｒ１０は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
本明細書中、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」のうち、炭化水素基が「Ｃ７−１６アラルキル基」であるものが挙げられる。
化合物（ＩＩ）は、化合物（ＩＶ）より反応式２に示す方法で製造することができる。
［反応式２］
［式中、Ｙ１は脱離基（例えば、ハロゲン原子または−ＯＳＯ２Ｍｅ、−ＯＳＯ２（４−トリル）、−ＯＳＯ２ＣＦ３など）を示し、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（Ｖ）および化合物（ＶＩ）は、自体公知の方法により、製造することができる。
化合物（ＩＩ）は、例えば、化合物（ＩＩ-１）と化合物(ＶＩ)のアルキル化反応により製造することができる。本反応は、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。塩基としては、例えば、アルカリ金属水素化物、無機塩基類、塩基性塩類、アルカリ金属アルコキシド類、有機塩基類、有機リチウム類、金属アミド類などが挙げられる。
化合物（ＩＩ）は、化合物（ＸＩ）より反応式３に示す方法で製造することができる。
［反応式３］
［式中、Ｙ２は保護されていてもよい水酸基または脱離基（例えば、ハロゲン原子または−ＯＳＯ２Ｍｅ、−ＯＳＯ２（４−トリル）、−ＯＳＯ２ＣＦ３など）を示し、その他の記号は前記と同義である。本明細書中、保護されていてもよい水酸基とは、例えば、後述するヒドロキシの保護基で保護されていてもよい水酸基が挙げられる。］
化合物（Ｘ）および化合物（ＸＩ）は、自体公知の方法により、製造することができる。
化合物（ＩＩ）は、例えば、Ｙ２が脱離基の場合、化合物（ＩＸ）と化合物(ＶＩＩ)のアルキル化反応により製造することができる。アルキル化反応は反応式２に示す方法、あるいはそれに準じて行うことができる。
化合物（ＩＶ）は、化合物（ＸＩＶ）より反応式４で示す方法で製造することができる。
［反応式４］
［式中の記号は前記と同義である。］
アルキル化反応は反応式２に示す方法、あるいはそれに準じて行うことができる。
化合物（ＸＩＶ）は、自体公知の方法により、製造することができる。
化合物（ＩＶ）は、化合物（ＸＶＩＩ）より反応式５で示す方法で製造することができる。
［反応式５］
［式中、Ｒ１１は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
アルキル化反応は反応式２に示す方法、あるいはそれに準じて行うことができる。
化合物（ＸＶＩＩ）は、自体公知の方法により、製造することができる。
化合物（ＩＸ）は、化合物（ＸＩＩＩ）または化合物（ＸＶＩ）より反応式６で示す方法で製造することができる。
［反応式６］
［式中の記号は前記と同義である。］
化合物（ＩＸ−１）および化合物（ＩＸ−２）は、化合物（ＩＸ−６）または化合物（ＩＸ−８）より反応式７で示す方法で製造することができる。化合物（ＩＸ−１）は、化合物（ＩＸ）のＹ２が水酸基の場合を示す。
［反応式７］
［式中、Ｙ３は、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基および水酸基を表し、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（ＩＸ−１）は、化合物（ＩＸ−２）とアルキルリチウム試薬などとの反応によっても製造できる。アルキルリチウム試薬としては、例えば、メチルリチウム等が挙げられる。
化合物（ＩＸ−６）、化合物（ＩＸ−８）および化合物（ＸＩＸ）は、自体公知の方法により、製造することができる。
化合物（ＶＩＩ）、化合物（ＶＩＩＩ）および化合物（ＸＸ）は、反応式８で示す方法またはこれらに準ずる方法およびＷＯ２００９／０４８５２７で例示された方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
［反応式８］
［式中、Ｙ４は、ハロゲン原子(例：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、保護されていてもよい水酸基を表し、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（ＸＸＩ）は、例えば、化合物（ＸＸＩ−６）および化合物（ＸＸＩ−１２）のメルドラム酸部分をエステルに変換することによって製造することができる。本反応では、ＤＭＦなどの不活性溶媒中でメタノールやエタノールを反応させることによって行われる。
化合物（ＸＸＩ）は、例えば、化合物（ＸＸＩ−８）の水酸基をアルキル化することによって製造することができる。本反応では、トルエンなどの不活性溶媒中で酸化銀などの存在下アルキルハライドを反応させることによって行われる。
化合物（ＸＸＩ−１）、化合物（ＸＸＩ−４）、化合物（ＸＸＩ−７）および化合物（ＸＸＩ−９）は、自体公知の方法により、製造することができる。
化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＩＩ−１）および化合物（ＩＩＩ−２）は、化合物（Ｖ）より反応式９で示す方法で製造することができる。
［反応式９］
［式中、Ｙ５は保護基を、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基および置換されていてもよいＣ６−１４アリール基を表す。］
アルキル化反応は、反応式２に示す方法、あるいはそれに準じて行うことができる。
化合物（ＸＸＩＩ）は、自体公知の方法により、製造することができる。
化合物（ＩＩＩ−３）は、化合物（ＩＩＩ−５）より反応式１０に示した方法、例えば、オーガニックレターズ（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ），２０１０年、２２（１２巻）、５２５４−５２５７頁に記載の方法、あるいはそれに準じて製造することができる。化合物（ＩＩＩ−３）は、化合物（ＩＩＩ）のＲ２が他に置換されていてもよい２−ピリジル基の場合を示す。
［反応式１０］
［式中、Ｒ１５は置換基を表し、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（ＩＩＩ−３）は、化合物（ＩＩＩ−４）と化合物（Ｖ）との反応で製造することができる。反応は、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス(ピロリジノ)ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）に代表されるリン酸塩および塩基存在下行われる。塩基としては、例えば、アルカリ金属水素化物、無機塩基類、塩基性塩類、アルカリ金属アルコキシド類、有機塩基類、有機リチウム類、金属アミド類などが挙げられる。
化合物（ＩＩＩ−５）は、自体公知の方法により、製造することができる。
化合物（ＸＩＸ−１）は、化合物（ＸＩＸ−２）より反応式１１に示した方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。化合物（ＸＩＸ−１）は、化合物（ＸＩＸ）の環Ｂが他に置換されていてもよいピペリジンの環の場合を示す。
［反応式１１］
［式中、Ｒ１６は置換基を表し、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（ＸＩＸ−２）は、自体公知の方法により、製造することができる。
化合物（ＸＸＩＶ）は、化合物（ＸＸＩＶ−３）から反応式１２に示した方法、およびジャーナルオブオーガニックケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、２０１０年、７５巻、９２９−９３２頁に記載の方法またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
［反応式１２］
［式中、Ｒ１８は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基を表し、Ｒ１７、Ｒ１９およびＲ２０はハロゲン原子(例：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、保護されていてもよい水酸基を表し、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（ＸＸＩＶ−２）は、化合物（ＸＸＩＶ−３）と化合物（ＸＸＶ）のカップリング反応を用いる方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。カップリング反応は、例えば、化合物（ＸＸＩＶ−３）と化合物（ＸＸＶ）とを、通常、塩基の存在下、および触媒（例えば、パラジウム触媒や銅触媒、ニッケル触媒など）と適切な配位子（例えば、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ））の存在下で反応させる方法に従って行うことができる。
化合物（ＸＸＩＶ−３）および化合物（ＸＸＶ）は、自体公知の方法により、製造することができる。
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
上記の各製造法により得られる化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、ウレア化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。
上記の各製造法により得られる化合物（Ｉ）は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等）等によりそれぞれを単品として得ることができる。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
さらに、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例、水和物等）であっても、無溶媒和物（例、非水和物等）であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、３Ｈ，１３Ｃ，１４Ｃ，１８Ｆ，３５Ｓ，２５Ｉ等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、これらをまとめて本発明化合物と略称する）は、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用、特にＧＰＲ４０アゴニスト活性を有する。ＧＰＲ４０アゴニストは、膵β細胞に発現したＧＰＲ４０を活性化してインスリン分泌を促進し、腸管に発現したＧＰＲ４０を活性化してグルカゴン様ペプチド−１ (glucagon-like peptide-1; ＧＬＰ−１)分泌を促進する。すなわち、本発明化合物は、血糖低下作用、インスリン分泌促進作用、ＧＬＰ−１分泌促進作用および膵β細胞保護作用を有する。本発明化合物のＧＬＰ−１分泌促進作用は、例えば、ＧＬＰ−１抗体を含むELISA kitを用いて測定することができる。さらに、本発明化合物は、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド (glucose-dependent insulinotropic polypeptide; ＧＩＰ) 分泌促進作用、摂食抑制作用およびグルカゴン分泌抑制作用を有し得る。
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性、細胞傷害性）が低く、そのまま、または薬理学的に許容される担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、安全に投与することができる。
本発明化合物は、ＧＰＲ４０受容体が関与する生理機能の調節剤またはＧＰＲ４０受容体が関与する病態または疾患の予防・治療剤として有用である。
具体的には、本発明化合物は、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）の予防・治療剤、インスリン分泌促進剤、膵β細胞保護剤、ＧＬＰ−１分泌促進剤、ＧＩＰ分泌促進剤、耐糖能不全［ＩＧＴ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）］の予防・治療剤および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として有用である。
特に、本発明化合物は、そのＧＰＲ４０アゴニスト活性に基づいて、血糖値依存性インスリン分泌促進剤として有用である。すなわち、本発明化合物は、スルホニルウレア剤と異なり、低血糖を引き起こさないインスリン分泌促進剤として有用である。
さらに、本発明化合物は、肥満症、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、高血圧症、心不全、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、メタボリックシンドローム（２００５年に日本肥満学会等で報告された日本人における診断基準によると、メタボリックシンドロームとは、腹囲が男性８５ｃｍ、女性９０ｃｍ以上を有し、かつ、収縮期血圧１３０以上または拡張期血圧８５ｍｍＨｇ以上、中性トリグリセリド１５０ｍｇ／ｄｌ以上またはＨＤＬｃ４０ｍｇ／ｄｌ未満、および、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上、の３項目のうち２項目以上を有する場合を呼ぶ。）等の予防・治療剤として用いることができる。
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、ＡＤＡ（米国糖尿病学会）およびＷＨＯから、判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、あるいは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、ＡＤＡおよびＷＨＯの上記報告によれば、耐糖能不全とは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）と呼ぶ。一方、ＷＨＯは、該ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）を空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態とし、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）およびＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）またはＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）から糖尿病への進展を防止することもできる。
本発明化合物は、スルホニルウレア２次無効糖尿病治療剤としても有用であり、スルホニルウレア化合物や速効性インスリン分泌促進薬ではインスリン分泌効果が得られず、したがって十分な血糖低下効果が得られない糖尿病患者においても、優れたインスリン分泌効果および血糖低下効果を奏する。
ここで、スルホニルウレア化合物としては、スルホニルウレア骨格を有する化合物またはその誘導体、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾールなどが挙げられる。
また、速効性インスリン分泌促進薬としては、スルホニルウレア骨格を有さないが、スルホニルウレア化合物と同様に膵β細胞からのインスリン分泌を促進する化合物、例えば、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物などのグリニド系化合物などが挙げられる。
本発明化合物は、例えば、認知障害、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症）、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））、内臓肥満症候群、足潰瘍、セプシス、乾癬等の予防・治療剤としても用いることができる。
また、本発明化合物は、消化性潰瘍、急性または慢性胃炎、胆道ジスキネジアー、胆のう炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感等の症状の改善等にも用いることができる。
本発明化合物は、膵β細胞保護作用を有することから、膵島移植時の予後改善に用いることができる。
本発明化合物は、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、インスリン抵抗性改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防・治療、心不全合併症の予防・治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防・治療、多毛症の予防・治療、高アンドロゲン血症の予防・治療等にも用いられる。
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の医薬製剤とすることにより、哺乳動物に対して、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性または持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
本発明化合物の医薬製剤中の含有量は、製剤全体の約０．０１ないし約１００重量％である。本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状などにより異なるが、例えば、糖尿病患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、１日当たり、有効成分〔本発明化合物〕として約０．０１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは約１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１ないし数回（例、１日１ないし３回）に分けて投与すればよい。
前記した薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤などが挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例：食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例：前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例：β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）などが挙げられる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
さらに、本発明化合物は、本発明化合物以外の薬物と併用して使用することができる。
本発明化合物と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、ビタミン薬、抗痴呆薬、勃起不全改善剤、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤などが挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。
糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、トレラグリプチン（Trelagliptin）またはその塩（好ましくは、コハク酸塩））、β３アゴニスト（例、N-5984）、GPR40アゴニスト（例、ファシグリファム（Fasiglifam）またはその水和物（好ましくは、0.5水和物）、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、GLP-1受容体アゴニスト（例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、ダパグリフロジン(Dapagliflozin)、カナグリフロジン (Canagliflozin)、エンパグリフロジン (Empagliflozin)、イプラグリフロジン (Ipragliflozin)、トホグリフロジン (Tofogliflozin)、PF-04971729、TS-071）、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、ピラグリアチン(Piragliatin)、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、GIP（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、GPR119アゴニスト（例、PSN821、MBX-2982、APD597）、FGF21、FGFアナログ等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート（ruboxistaurin mesylate））、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224号パンフレットに記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））、コレステロール吸収阻害剤(例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω−３−脂肪酸エチルエステル９０(ω-3-acid ethyl esters 90)）等が挙げられる。
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン メドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、シルニジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体調節薬、GABA調節薬（例、トピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β3アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害薬、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、ＪNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκ阻害薬（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN821、MBX-2982、APD597）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキン類が好ましい。
抗炎症薬としては、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬などが挙げられる。
抗血栓剤としては、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)、ダビガトラン(dabigatran)）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール（ａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌ）、カルシトリオール（ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、エルカトニン（ｅｌｃａｔｏｎｉｎ）、サケカルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｓａｌｍｏｎ）、エストリオール（ｅｓｔｒｉｏｌ）、イプリフラボン（ｉｐｒｉｆｌａｖｏｎｅ）、パミドロン酸二ナトリウム（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒａｔｅ）、インカドロン酸二ナトリウム（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、リセドロン酸二ナトリウム（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）などが挙げられる。
ビタミン薬としては、例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１２などが挙げられる。
抗痴呆薬としては、例えば、タクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔｈａｍｉｎｅ）などが挙げられる。
勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフィル（sildenafil citrate）等が挙げられる。
頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば、塩酸フラボキサート（ｆｌａｖｏｘａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸オキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸プロピベリン（ｐｒｏｐｉｖｅｒｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）などが挙げられる。
排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）などが挙げられる。
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲストロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明化合物と併用することができる。
さらに、糖化阻害剤(例、ＡＬＴ−７１１)、神経再生促進薬(例、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ)、抗うつ薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン)、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、トリレプタル（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）、ケプラ（Ｋｅｐｐｒａ）、ゾネグラン（Ｚｏｎｅｇｒａｎ）、プレギャバリン（Ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、ハーコセライド（Ｈａｒｋｏｓｅｒｉｄｅ）、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン、ギャバペンチンＭＲ剤）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、抗不安薬（例、ベンゾチアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ミダゾラム、ケトコナゾールなども本発明化合物と併用することができる。
併用薬物は、好ましくは、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤（好ましくは、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩）、α−グルコシダーゼ阻害剤（好ましくは、ボグリボース）、ビグアナイド剤（好ましくはメトホルミンまたはその塩酸塩）、スルホニルウレア剤（好ましくは、グリベンクラミド、グリメピリド）、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ナテグリニド、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（好ましくは、アログリプチンまたはその安息香酸塩、トレラグリプチンまたはそのコハク酸塩）、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト等である。摂食抑制作用の増強という観点からジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（好ましくは、アログリプチンまたはその塩）との併用がより好ましい。上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いても良い。
本発明化合物が併用薬物と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、ＳＧＬＴ２阻害剤およびＧＬＰ−１受容体アゴニストは、通常の投与量よりも低減できる。従って、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（３）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（４）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせて用いる場合、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせなどにより適宜選択することができる。
本発明化合物と併用薬物の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC(高速液体クロマトグラフィー)において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。また、移動相において、「水／アセトニトリル（0.1% TFA含有系）」等の記載は、水と、0.1体積％のＴＦＡを含有するアセトニトリルとを、適宜の割合で混合して用いたことを意味する。SFC(超臨界流体クロマトグラフィー)において、用いたカラムをそれぞれ記載している。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。また、移動相において、「二酸化炭素／メタノール／ジエチルアミン」等の記載は、二酸化炭素と、メタノールと、ジエチルアミンとを、適宜の割合で混合して用いたことを意味する。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
THF： テトラヒドロフラン
DMF： ジメチルホルムアミド
DME： 1,2-ジメトキシエタン
DMSO： ジメチルスルホキシド
1H NMRプロトン核磁気共鳴（スペクトル）はフーリエ変換型NMRで測定した。1H NMRスペクトルの化学シフトは、内部標準物質としてＴＭＳ(テトラメチルシラン）を用い、内部標準物質のピークを０ｐｐｍとしたときのδ単位（ｐｐｍ）で記載され、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記載されている。解析にはACD/SpecManager(商品名)などを用いた。カルボキシ基、水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していないことがある。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ： シングレット（singlet）
d ： ダブレット（doublet）
t ： トリプレット（triplet）
q ： クァルテット（quartet）
quin: クゥインテット（quintet）
m ： マルチプレット（multiplet）
br ： ブロード（broad）
J ： カップリング定数（coupling constant）
Hz ： ヘルツ（Hertz）
CDCl3 ： 重クロロホルム
DMSO-d6: ジメチルスルホキシド-d6
CD3OD: 重メタノール
1H-NMR ： プロトン核磁気共鳴
TFA ： トリフルオロ酢酸
MS(マススペクトル)は、LC/MS(液体クロマトグラフ質量分析計)により測定した。イオン化法としては、ESI(ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法、または、APCI(Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化)法を用いた。イオン化モードは、ポジティブモード(ESI+)とネガティブモード(ESI-)の両方、あるいは一方を用い、いずれかのデータを記載した。データは実測値(found)を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、同位体に由来するピークが観測される場合もある（例、臭素原子を有する化合物）。また、tert-ブトキシカルボニル基(-Boc)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。さらに、水酸基(-OH)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
実施例1
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-(メチル(2-メチルプロピル)カルバモイル)-フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程1) 2-フルオロ-4-メトキシ-N-メチル-N-(2-メチルプロピル)ベンズアミド
2-フルオロ-4-メトキシ安息香酸(3.0 g)のTHF (50 mL) 溶液に室温でオキサリルクロリド(1.7 mL)を加えた後、DMFを1滴加え10分間撹拌した。反応液を濃縮し残渣をTHF(5 mL)に溶解し、N,2-ジメチルプロパン-1-アミン(1.69 g)とトリエチルアミン(4.9 mL) のTHF (50 mL) 溶液に加え、30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物 (4.26 g) を無色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+240.3.
工程2) 2-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ-N-メチル-N-(2-メチルプロピル)ベンズアミド
2-フルオロ- 4-メトキシ-N-メチル-N-(2-メチルプロピル)ベンズアミド (4.26 g)、ピペリジン-4-イルメタノール(1.37 g)、炭酸セシウム(7.7 g) 、テトラブチルアンモニウムヨージド (438 mg) およびDMF (100 mL) の混合物を110℃で3日間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(400 mg)を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+335.4.
工程3) メチル3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-(メチル(2-メチルプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
2-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)- 4-メトキシ-N-メチル-N-(2-メチルプロピル)ベンズアミド(180 mg)およびトリエチルアミン(113 μL)のTHF(5 mL)溶液にメタンスルホニルクロリド(50 μL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を得た。3-シクロプロピル-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル(119 mg)のDMF(5 mL)溶液に水素化ナトリウム(油性)(22 mg)を加え、室温で10分間撹拌した後、得られた残渣を加え100℃で1時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(158 mg)を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+537.7.
工程4) 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-(メチル(2-メチルプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
メチル3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-(メチル(2-メチルプロピル)カルバモイル)-フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (150 mg)のTHF(2 mL)およびメタノール(2 mL)の溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に1規定塩酸(1 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(92 mg)を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+523.3.
実施例2
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程1) ベンジル2-フルオロ-4-メトキシベンゾアート
窒素雰囲気下、2-フルオロ-4-メトキシ安息香酸 (15.1 g) のDMF (356 mL) 溶液に炭酸カリウム (18.4 g) とベンジルブロミド (11.6 mL) を室温で加え、8時間撹拌した。反応混合物に氷水を注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (22.7 g) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 260.9.
工程2) ベンジル2-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシベンゾアート
ピペリジン-4-イルメタノール (6.17 g) とベンジル2-フルオロ-4-メトキシベンゾアート (20.9 g) から実施例1の工程2と同様の方法により標題化合物(4.26 g) を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+356.3.
工程3) ベンジル2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-メトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシベンゾアート(1) とベンジル 2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシベンゾアート(2)
ベンジル2-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシベンゾアート (4.26 g) とメチル3-シクロプロピル-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパノアート (3.14 g) から実施例1の工程3と同様の方法により標題化合物(1) (4.32 g) を無色油状物として標題化合物(2) (0.75 g) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+572.3. (1)、558.3. (2)
工程4)2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸
ベンジル2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシベンゾアート (751 mg) をエタノール (17.5 mL) と THF (8.76 mL) の混合溶液に溶解し、10 % パラジウム/炭素 (70 mm) のカートリッジをセットしたH-Cubeで室温下流速1mL/minで2時間反応を行った。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(492 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+482.5.
工程5) エチル3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (62.4 mg) のDMF (1.30 mL) 溶液に2,2-ジメチルプロパンアミン (30.5 μl)、ヘキサフルオロリン酸2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム (HATU) (76.9mg) とN-エチルジイソプロピルアミン (33.9 μl) を室温で加え、20時間撹拌した。反応混合物に氷水を注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (59.4 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+551.7.
工程6) 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (59.4 mg) から実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物 (46.6 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 523.4.
実施例3
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (62.4 mg) とモルホリン (22.5 μl) から実施例2の工程5および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物 (46.0 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+523.3.
実施例4
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルカルボニル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (50.4 mg) とインドリン (23.4 μl) から実施例2の工程5および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物 (43.8 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+555.3.
実施例5
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)カルボニル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (55.4 mg) とcis-2,6-ジメチルモルホリン (28.5 μl) から実施例2の工程5および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物(43.4 mg) を淡黄色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+551.3.
実施例6
3-(3-((1-(2-((2-シアノエチル)(フェニル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
3-アニリノプロパンニトリル(34.4 mg)から実施例2の工程5および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(38 mg)を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+582.3.
実施例7
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
4-フルオロ-N-メチルアニリン(29.4 mg)から実施例2の工程5および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(68 mg)を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+561.3.
実施例8
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((3-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
3-フルオロ-N-メチルアニリン(71 mg)から実施例2の工程5および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(86 mg)を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+561.3.
実施例9
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
2-フルオロ-N-メチルアニリン(53.5 mg)から実施例2の工程5および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(44 mg)を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+561.3.
実施例10
3-(3-((1-(2-((4-クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
4-クロロ-N-メチルアニリン(60.6 mg)から実施例2の工程5および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(36 mg)を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+577.2.
実施例11
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-(エチル(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
N-エチルピリジン-2-アミン(52.3 mg)から実施例2の工程5および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(10 mg)を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+558.3.
実施例12
3-(3-((1-(2-((2-クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-メトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg) と2-クロロ-N-メチルアニリン (53 μL) から 実施例1の工程1および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(13.6 mg) を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+577.2.
実施例13
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-(メチル(ピリジン-4-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-メトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg) とN-メチルピリジン-4-アミン(46.3 mg) から 実施例2の工程5および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(72.9 mg) を淡黄色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 544.2.
実施例14
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-((4-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程1) tert-ブチル 4-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート(1.48 g)、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル トリフルオロメタンスルホナート (3.36 g)、トリエチルアミン(2.22 mL)およびアセトニトリル(5 mL)の混合物を70℃で18時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(2.45 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 2.55-2.64 (4H, m), 2.92-3.06 (2H, m), 3.40-3.47 (4H, m).
工程2) 1-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)ピペラジン ２塩酸塩
tert-ブチル 4-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)ピペラジン-1-カルボキシラート (2.45 g)の酢酸エチル (15 mL)およびメタノール (15 mL)の溶液に、4N塩化水素酢酸エチル溶液 (20 mL)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで希釈し、生じた沈殿をろ取した。これを酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥し、標題化合物 (2.00 g)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.77-2.91 (4H, m), 2.97-3.11 (4H, m), 3.34 (2H, td, J = 16.3, 1.1 Hz), 7.21-9.58 (3H, m).
工程3) 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-(4-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
1-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)ピペラジン ２塩酸塩(125 mg)と、2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-メトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg)から実施例2の工程5および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (74 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+654.3.
実施例15
3-(3-((1-(2-((4-tert-ブチルピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
1-tert-ブチルピペラジン (61 mg)と、2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-メトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg)から実施例2の工程5および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (55 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+578.3.
実施例16
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-((4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
1-メチルピペラジン (43 mg)と、2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-メトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg)から実施例2の工程5および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (42 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+536.3.
実施例17
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-(メチル(ピリジン-3-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-メトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg) とN-メチルピリジン-3-アミン (44 μL) から 実施例2の工程5および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(12.3 mg) を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+544.2.
実施例18
3-(3-((1-(2-((3-クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-メトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg) と3-クロロ-N-メチルアニリン (52 μL) から 実施例2の工程5および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(27.6 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+577.2.
実施例19
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2-フルオロベンジル)(メチル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (109.3 mg) と2-フルオロ-N-メチルベンジルアミン(60.3 μl) から実施例2の工程5および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物 (112 mg) を赤色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+575.3.
実施例20
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((3-フルオロベンジル)(メチル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (109.3 mg) と3-フルオロ-N-メチルベンジルアミン(61.5 μl) から実施例2の工程5および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物 (92 mg) を赤色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+575.3.
実施例21
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((4-フルオロベンジル)(メチル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程1) 2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-メトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸
ベンジル 2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-メトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシベンゾアート (5.29 g) から実施例2の工程4と同様の方法により標題化合物(3.74 g) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+468.4.
工程2) 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((4-フルオロベンジル)(メチル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-メトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (102.1 mg) と4-フルオロ-N-メチルベンジルアミン(57.9 μl) から実施例2の工程5および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物 (94 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+575.3.
実施例22
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-(メチル(ピリジン-2-イルメチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (105.3 mg) とメチル(ピリジン-2-イルメチル)アミン (53.7 μl) から実施例2の工程5および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物(45.3 mg) を淡黄色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+558.3.
実施例23
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-(メチル(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (112.0 mg) とN-メチル(ピリジン-3-イル)メタンアミン (56.8 μl) から実施例2の工程5および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物 (74.2 mg) を白色粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+558.3.
実施例24
3-(3-((1-(2-((3-クロロベンジル)(メチル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (116.3 mg) と3-クロロ-N-メチル-ベンゼンメタンアミン (70.1 μl) から実施例2の工程5および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物 (109 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+591.2.
実施例25
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-(メチル(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程1) エチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-((6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg) および6-メチルピリジン-2-アミン (112 mg) から実施例2の工程5と同様にして標題化合物 (82.5 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.17 (1H, m), 0.18-0.27 (1H, m), 0.28-0.38 (1H, m), 0.44-0.57 (1H, m), 0.97-1.05 (1H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.79-2.04 (4H, m), 2.19-2.29 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.64-2.80 (4H, m), 2.87-2.99 (2H, m), 3.16 (2H, d, J = 11.8 Hz), 3.85 (3H, s), 3.90-4.01 (3H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.81-6.88 (2H, m), 6.92 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 6.94-7.00 (2H, m), 7.20 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.07 (2H, t, J = 7.9 Hz), 13.14 (1H, s).
工程2) エチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-(メチル(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
窒素雰囲気下、エチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-((6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (82.5 mg) およびヨードメタン (45.0 μL) のDMF (1.5 mL) 溶液に60%水素化ナトリウム(油性) (17.3 mg) を0℃で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を0℃で水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (77.5 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.06-0.17 (1H, m), 0.18-0.26 (1H, m), 0.27-0.37 (1H, m), 0.43-0.56 (1H, m), 0.98-1.08 (1H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.70 (3H, d, J = 9.7 Hz), 2.24 (1H, q, J = 8.0 Hz), 2.38 (3H, s), 2.46-2.62 (5H, m), 2.62-2.80 (3H, m), 3.41 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.90-4.00 (2H, m), 6.28 (1H, brs), 6.60 (2H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.80-6.86 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.4 Hz).
工程3) 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-(メチル(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-(メチル(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (77.5 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (70.0 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+558.3
実施例26
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-(メチル(4-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程1) エチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-((4-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg) および4-メチルピリジン-2-アミン (112 mg) から実施例2の工程5と同様にして標題化合物 (74.5 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.08-0.17 (1H, m), 0.18-0.27 (1H, m), 0.28-0.40 (1H, m), 0.45-0.58 (1H, m), 1.00-1.06 (1H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.73-1.98 (5H, m), 2.19-2.29 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.72 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.86-2.98 (2H, m), 3.16 (2H, d, J = 11.8 Hz), 3.85 (3H, s), 3.91 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.94-4.01 (2H, m), 6.73-6.87 (3H, m), 6.89-7.00 (3H, m), 7.20 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.15 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 5.0 Hz), 12.86 (1H, s).
工程2) エチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-(メチル(4-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
エチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-((4-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (74.5 mg) から実施例25の工程2と同様にして標題化合物 (69.7 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.04-0.17 (1H, m), 0.17-0.26 (1H, m), 0.27-0.38 (1H, m), 0.43-0.56 (1H, m), 0.97-1.06 (1H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.72 (3H, brs), 2.08 (3H, s), 2.20-2.30 (1H, m), 2.45-2.63 (5H, m), 2.64-2.80 (3H, m), 3.39 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.90-4.02 (2H, m), 6.30 (1H, brs), 6.60 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 6.66-6.79 (2H, m), 6.79-6.86 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 5.1 Hz).
工程3) 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-(メチル(4-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-(メチル(4-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (69.7 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (61.9 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+558.3.
実施例27
3-(3-((1-(2-((3-シアノフェニル)(メチル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1) エチル 3-(3-((1-(2-((3-シアノフェニル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパノアート
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg) および3-アミノベンゾニトリル (123 mg)から実施例2の工程5と同様にして標題化合物(102 mg) を白色非晶状粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.12 (1H, dt, J = 9.2, 4.7 Hz), 0.17-0.26 (1H, m), 0.27-0.38 (1H, m), 0.45-0.56 (1H, m), 0.96-1.06 (1H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47-1.62 (2H, m), 1.83-1.97 (3H, m), 2.18-2.29 (1H, m), 2.63-2.78 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 10.9 Hz), 3.21 (2H, d, J = 11.3 Hz), 3.84 (3H, s), 3.88 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.92-3.99 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.80-6.90 (4H, m), 7.18 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50-7.62 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.37 (1H, s), 11.91 (1H, s).
工程2) エチル 3-(3-((1-(2-((3-シアノフェニル)(メチル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパノアート
エチル 3-(3-((1-(2-((3-シアノフェニル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパノアート (102 mg) から実施例25の工程2と同様にして標題化合物の粗生成物を無色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程3) 3-(3-((1-(2-((3-シアノフェニル)(メチル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
エチル 3-(3-((1-(2-((3-シアノフェニル)(メチル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパノアートの粗生成物 (全量) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (85.5 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+568.3.
実施例28
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(2-メチルプロピル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (104.2 mg) と2,2-ジメチル-N-(2-メチルプロピル)プロパン-1-アミン (62.0 mg) から実施例2の工程5および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物(77.0 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+579.3.
実施例29
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)カルボニル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (104.2 mg) と2,2-ジメチルモルホリン (49.8 mg) から実施例2の工程5および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物 (71.0 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+551.3.
実施例30
3-(3-((1-(2-((2-tert-ブチルピロリジン-1-イル)カルボニル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (104.2 mg) と2-(tert-ブチル)ピロリジン(55.1 mg) から実施例2の工程5および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物(108 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+563.3.
実施例31
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-(((3R)-3-(2-メチルプロピル)モルホリン-4-イル)カルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (106.1 mg) と(R)-3-(2-メチルプロピル)モルホリン塩酸塩 (79 mg) から実施例2の工程5および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物(103 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+579.3.
実施例32
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程1) N-(2,2-ジメチルプロピル)-6-メチルピリジン-2-アミン
窒素雰囲気下、2,2-ジメチルプロパノイルクロリド (8.53 mL) を6-メチルピリジン-2-アミン(5.00 g) のDMA (25 mL) 溶液に室温で加え、室温で48時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。窒素雰囲気下、得られた残渣を水素化リチウムアルミニウム (8.78 g) のTHF (100 mL) 懸濁液に0℃で加え、1時間加熱還流した。反応混合物に水と水酸化ナトリウム水溶液を加え、生じた白色沈殿をろ過した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (7.24 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (9H, s), 2.22 (3H, s), 3.07 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.15 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.27 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.7 Hz).
工程2) エチル3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
窒素雰囲気下、2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (112.7 mg) のTHF (2.34 mL) の溶液に1-クロロ-N,N-2-トリメチルプロピルアミン (37.2 μl) を0℃で加えた。室温で30分撹拌した後、N-(2,2-ジメチルプロピル)-6-メチルピリジン-2-アミン (83 mg) とトリエチルアミン (42.4 μl) を0℃で加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物を室温にて水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (54.3 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+642.6.
工程3) 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
エチル3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (54.3 mg) から実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物 (27.5 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+614.4.
実施例33
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(4-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (110.0 mg) とN-(2,2-ジメチルプロピル)-4-メチルピリジン-2-アミン (81 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物 (118 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+614.4.
実施例34
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (114.4 mg) とN-(2,2-ジメチルプロピル)ピリジン-2-アミン (78 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物(129 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+600.3.
実施例35
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-((2-メトキシ-2-メチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程1) エチル 2-(ピリジン-2-イルアミノ)アセタート
窒素雰囲気下、40%グリオキサール水溶液 (10.7 mL) およびエタノール (80 mL) を2−アミノピリジン(8.00 g) および70%過塩素酸水溶液 (19.0 mL) の混合物に室温で加え、16時間加熱還流した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (9.01 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.14 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.89 (1H, brs), 6.46 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 6.8, 5.4 Hz), 7.36-7.49 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 4.9 Hz).
工程2) 2-メチル-1-(ピリジン-2-イルアミノ)プロパン-2-オール
窒素雰囲気下、1.0 Mメチルマグネシウムブロミド (44.4 mL) をエチル 2-(ピリジン-2-イルアミノ)アセタート (2.0 g) のTHF (30 mL) 溶液に0℃で加え、0℃で20分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、得られた淡橙色固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (508 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 3.36 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.74 (1H, brs), 4.91 (1H, brs), 6.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 6.6, 5.6 Hz), 7.39 (1H, td, J = 7.8, 1.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 5.1 Hz).
工程3) N-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)ピリジン-2-アミン
窒素雰囲気下、2-メチル-1-(ピリジン-2-イルアミノ)プロパン-2-オール (250 mg) のDMF (5 mL) 溶液に60%水素化ナトリウム(油性) (66.2 mg) を0℃で加え、5分間攪拌した。反応混合物にヨードメタン (188 μL) を0℃で加え、30分間攪拌した。反応混合物に0℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (150 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 3.23 (3H, s), 3.33 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.72 (1H, brs), 6.40 (1H, dt, J = 8.4, 0.8 Hz), 6.53 (1H, ddd, J = 7.1, 5.1, 0.8 Hz), 7.38 (1H, ddd, J = 8.5, 6.9, 1.9 Hz), 7.97-8.15 (1H, m).
工程4) エチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-((2-メトキシ-2-メチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
エチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-エチル-2-(ピリジン-2-イル(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (100 mg) およびN-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)ピリジン-2-アミン (55.1 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物(85.0 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11-0.21 (1H, m), 0.24-0.35 (1H, m), 0.38-0.49 (1H, m), 0.52-0.64 (1H, m), 0.97-1.08 (1H, m), 1.12-1.23 (9H, m), 1.71-1.91 (3H, m), 2.27-2.79 (4H, m), 2.29-2.39 (1H, m), 2.73 (3H, tt, J = 14.6, 7.4 Hz), 2.83 (3H, s), 3.40 (1H, brs), 3.75 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.98-4.12 (2H, m), 4.22-4.63 (2H, m), 6.20 (1H, s), 6.47 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.57 (1H, brs), 6.73-6.92 (4H, m), 7.21 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.24-7.32 (1H, m), 8.35 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz).
工程5) 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-((2-メトキシ-2-メチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-((2-メトキシ-2-メチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (85.0 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物(77.9 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+616.3.
実施例36
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((シクロプロピルメチル)(4-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程1) N-(シクロプロピルメチル)-4-メチルピリジン-2-アミン
4-メチルピリジン-2-アミン (2.89 g) およびシクロプロパンカルバルデヒド (1 mL) の酢酸溶液 (20 mL) に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (7.09 g) を0℃で加えて、室温で3時間攪拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液 (8 N) を加え激しく攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(1.11 g)を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+163.0.
工程2) 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((シクロプロピルメチル)(4-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (150 mg) とN-(シクロプロピルメチル)-4-メチルピリジン-2-アミン(101 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(133 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 598.3.
実施例37
3-(3-((1-(2-((4-シアノ-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1) 4-メチルピペリジン-4-カルボニトリル塩酸塩
リチウムヘキサメチルジシラザンのTHF溶液 (1 M、2.85 mL) をtert-ブチル 4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート (300 mg) のTHF溶液 (5 mL) に-78℃で加えた後、-78℃で20分間攪拌した。ヨードメタン (5 mL)を反応混合物に-78℃で滴下した後、-78℃から室温に徐々に昇温し21時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣に塩酸の酢酸エチル溶液(4 N、5 mL)を加えて室温で1.5時間攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、標題化合物(195 mg)の粗生成物を橙色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程2) 3-(3-((1-(2-((4-シアノ-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (150 mg) と4-メチルピペリジン-4-カルボニトリル塩酸塩 (100 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(153 mg) を黄色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+560.3.
実施例38
3-(3-((1-(2-((4-シアノ-4-(2-メチルプロピル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1) 4-(2-メチルプロピル)ピペリジン-4-カルボニトリル塩酸塩
tert-ブチル4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート (300 mg)および1-ブロモ-2-メチルプロパン (156 μL) から実施例37の工程1と同様にして標題化合物 (153 mg) を淡黄色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程2) 3-(3-((1-(2-((4-シアノ-4-(2-メチルプロピル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (150 mg) と4-(2-メチルプロピル)ピペリジン-4-カルボニトリル塩酸塩(126 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(134 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+602.3.
実施例39
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2-フルオロ-2-メチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程1) N-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピリジン-2-アミン
実施例35の工程2で得られた2-メチル-1-(ピリジン-2-イルアミノ)プロパン-2-オール (390 mg)のトルエン(4 mL)溶液に、N,N-ジエチルアミノ硫黄 トリフルオリド(0.78 mL)を室温で加え、1.5時間撹拌した。反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルの混合物に滴下し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (160 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (6H, d, J = 21.6 Hz), 3.56 (2H, dd, J = 21.2, 5.9 Hz), 4.67 (1H, brs), 6.40-6.46 (1H, m), 6.56 (1H, ddd, J = 7.1, 5.1, 0.8 Hz), 7.39 (1H, ddd, J = 8.6, 7.0, 1.9 Hz), 8.03-8.11 (1H, m).
工程2) 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2-フルオロ-2-メチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
N-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピリジン-2-アミン (140 mg)と2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (200 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (189 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+604.4.
実施例40
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((シクロプロピルメチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程1) N-(シクロプロピルメチル)ピリジン-2-アミン
シクロプロパンカルバルデヒド (1.21 mL) および2-アミノピリジン (3.03 g) から実施例36の工程1と同様にして標題化合物(1.46 g) を無色液体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.11-0.27 (2H, m), 0.33-0.53 (2H, m), 0.91-1.11 (1H, m), 3.09 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.26-6.59 (3H, m), 7.32 (1H, ddd, J = 8.5, 6.9, 2.0 Hz), 7.83-8.00 (1H, m).
工程2) エチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((シクロプロピルメチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg) およびN-(シクロプロピルメチル)ピリジン-2-アミン (77 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (116 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.08-0.23 (3H, m), 0.24-0.32 (1H, m), 0.37 (2H, d, J = 8.0 Hz), 0.40-0.48 (1H, m), 0.53-0.64 (1H, m), 0.94-1.09 (1H, m), 1.10-1.21 (1H, m), 1.18 (4H, t, J = 7.1 Hz), 1.43-1.61 (2H, m), 1.67-1.89 (3H, m), 2.29-2.39 (1H, m), 2.56 (2H, brs), 2.64-2.83 (3H, m), 3.78 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.99-4.11 (4H, m), 6.21 (1H, s), 6.53 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.67 (1H, brs), 6.73-6.76 (1H, m), 6.78 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.88-6.95 (1H, m), 7.21 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.24-7.34 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.32-8.44 (1H, m).
工程3) 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((シクロプロピルメチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((シクロプロピルメチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (116 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (94.6 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+584.3.
実施例41
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (111.8 mg) と6-メチル-N-(2-メチルプロピル)ピリジン-2-アミン (76 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物 (98 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+600.3.
実施例42
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチルプロピル)(4-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程1) エチル3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチルプロピル)(4-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (120 mg)および4-メチル-N-(2-メチルプロピル)ピリジン-2-アミン (82.0 mg)から実施例32の工程2と同様にして標題化合物(86 mg)を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+628.5.
工程2) 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチルプロピル)(4-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
エチル3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチルプロピル)(4-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (86 mg)から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (41.0 mg)を灰白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+600.3.
実施例43
3-(3-((1-(2-((2-シアノ-2-メチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1) メチル 3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2,2-ジメチルプロパノアート
窒素雰囲気下、2.2 Mアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン (12.4 mL) 溶液をフタルイミド (4.01 g) 、メチル3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパノアート (3.00 g) およびトリフェニルホスフィン (7.14 g) のTHF (30 mL) 溶液に室温で加え、室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (5.3 g) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 3.73 (3H, s), 3.85 (2H, s), 7.72 (2H, dd, J = 5.3, 3.1 Hz), 7.84 (2H, dd, J = 5.4, 3.0 Hz).
工程2) メチル 3-アミノ-2,2-ジメチルプロパノアート
窒素雰囲気下、ヒドラジン1水和物 (4.92 mL) をメチル3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2,2-ジメチルプロパノアート (5.3 g) のメタノール (100 mL) 溶液に室温で加え、60℃で1時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、生じた白色沈殿をろ過により除去した。溶媒を減圧下留去し標題化合物の粗生成物 (2.42 g) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (6H, s), 1.35 (2H, brs), 2.59 (2H, s), 3.58 (3H, s).
工程3) メチル 2,2-ジメチル-3-(ピリジン-2-イルアミノ)プロパノアート
メチル 3-アミノ-2,2-ジメチルプロパノアート (1.00 g) およびピリジンN-オキシド(1.81 g) から実施例135の工程1と同様にして標題化合物 (744 mg) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 3.49 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.68 (3H, s), 4.78 (1H, brs), 6.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 6.6, 5.6 Hz), 7.32-7.44 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 4.8 Hz).
工程4) 2,2-ジメチル-3-(ピリジン-2-イルアミノ)プロパンアミド
28%ナトリウムメトキシドのメタノール (3.62 mL) 溶液をメチル 2,2-ジメチル-3-(ピリジン-2-イルアミノ)プロパノアート (744 mg) およびホルムアミド (1.42 mL) のDMF (10 mL) 溶液に室温で加え、70℃で30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し標題化合物の粗生成物を淡黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程5) 2,2-ジメチル-3-(ピリジン-2-イルアミノ)プロパンニトリル
トリフルオロ酢酸無水物 (1.51 mL) を2,2-ジメチル-3-(ピリジン-2-イルアミノ)プロパンアミド (全量) のピリジン (10 mL) 溶液に室温で加え、室温で5分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣のメタノール (10 mL) 溶液に炭酸カリウム (1.48 g) を室温で加え、60℃で5分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (203 mg) を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (6H, s), 3.62 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.64 (1H, brs), 6.46 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 6.7, 5.5 Hz), 7.32-7.48 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 4.1 Hz).
工程6) エチル 3-(3-((1-(2-((2-シアノ-2-メチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパノアート
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg) および2,2-ジメチル-3-(ピリジン-2-イルアミノ)プロパンニトリル (91.0 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物(108 mg) を白色非晶状粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.12-0.21 (1H, m), 0.23-0.32 (1H, m), 0.38-0.49 (1H, m), 0.53-0.64 (1H, m), 0.96-1.10 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 (6H, brs), 1.38-1.68 (2H, m), 1.69-1.92 (3H, m), 2.30-2.39 (1H, m), 2.35-2.71 (3H, m), 2.67-2.80 (2H, m), 3.14-3.42 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.00-4.12 (2H, m), 4.33-4.86 (2H, m), 6.20 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.54 (2H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.70-6.88 (3H, m), 6.90-7.01 (1H, m), 7.18-7.25 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.40 (1H, d, J = 3.6 Hz).
工程7) 3-(3-((1-(2-((2-シアノ-2-メチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
エチル 3-(3-((1-(2-((2-シアノ-2-メチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパノアート (108 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物(98.0 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+611.2.
実施例44
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチルプロピル)(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程1) エチル3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチルプロピル)(6-メトキシピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (150 mg) および6-メトキシ-N-(2-メチルプロピル)ピリジン-2-アミン (140 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (153 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.09-0.21 (1H, m), 0.23-0.35 (1H, m), 0.38-0.49 (1H, m), 0.52-0.64 (1H, m), 0.89 (6H, d, J = 5.5 Hz), 0.98-1.07 (1H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.22-1.52 (2H, m), 1.69-1.99 (4H, m), 2.27-2.40 (1H, m), 2.42-2.84 (5H, m), 3.20-3.46 (1H, m), 3.74-3.85 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.98-4.12 (4H, m), 6.25 (2H, brs), 6.35 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.77 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.15-7.24 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz).
工程2) エチル3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチルプロピル)(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
窒素雰囲気下、エチル3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチルプロピル)(6-メトキシピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (153 mg) 、塩化ピリジニウム (274 mg) およびDMF (0.2 mL) の混合物を130℃で16時間攪拌した。反応溶液に室温で1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (32.0 g) を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.10-0.21 (1H, m), 0.22-0.32 (1H, m), 0.37-0.48 (1H, m), 0.53-0.63 (1H, m), 0.88-1.08 (7H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 1.93 (4H, dd, J = 13.4, 6.5 Hz), 2.34 (1H, q, J = 7.9 Hz), 2.49-3.01 (4H, m), 3.17-3.81 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.00-4.11 (2H, m), 5.80 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.25 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.48-6.58 (2H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.77 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.14-7.24 (2H, m), 10.51 (1H, br. s).
工程3) 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチルプロピル)(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
エチル3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチルプロピル)(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (32.0 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物(7.70 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+602.2.
実施例45
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-エチルフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程1) 4-ブロモ-2-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ベンズアルデヒド
4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(10 g) から実施例1の工程2と同様にして標題化合物(8.33 g) を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29-1.43 (2H, m), 1.45-1.60 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 12.9 Hz), 2.87 (2H, t, J = 11.0 Hz), 3.20-3.45 (4H, m), 7.28 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 10.06 (1H, s).
工程2) 4-ブロモ-2-(4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ベンズアルデヒド
4-ブロモ-2-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ベンズアルデヒド (8.33 g) およびイミダゾール (5.71 g) のDMF (50 mL) 溶液にtert-ブチルジフェニルクロロシラン(8.72 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物を黄色ガム状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程3) 4-ブロモ-2-(4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)安息香酸
4-ブロモ-2-(4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ベンズアルデヒドの粗生成物 (全量) から実施例262の工程2と同様にして標題化合物(13.1 g) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (9H, s), 1.36-1.56 (2H, m), 1.74-1.95 (3H, m), 2.97-3.19 (4H, m), 3.61 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.40-7.51 (6H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.5, 1.6 Hz), 7.60-7.68 (4H, m), 7.84-7.93 (2H, m).
工程4) ベンジル4-ブロモ-2-(4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ベンゾアート
窒素雰囲気下、4-ブロモ-2-(4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)安息香酸 (13.0 g) およびDMF (180 μL) のTHF (130 mL) 溶液に、塩化オキサリル (3.10 mL) を0℃で加え、0℃で20分間攪拌した。反応溶液にベンジルアルコール (4.88 mL) を0℃で加え、0℃で15分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (14.9 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (9H, s), 1.55-1.70 (3H, m), 2.68 (2H, t, J = 11.4 Hz), 3.19 (2H, d, J = 11.9 Hz), 3.26-3.31 (2H, m), 3.46 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.28 (2H, s), 7.14 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz), 7.18 (1H, s), 7.24-7.37 (3H, m), 7.40-7.56 (9H, m), 7.58-7.70 (4H, m).
工程5) ベンジル2-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-4-ビニルベンゾアート
窒素雰囲気下、ベンジル4-ブロモ-2-(4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ベンゾアート (14.7 g) 、ビニルトリメチルシラン (9.95 mL) 、酢酸パラジウム (256 mg) 、トリス(2-メチルフェニル)ホスフィン(1.04 g) およびトリエチルアミン (9.55 mL) の混合物をDMF (50 mL) 溶媒中130℃で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をTHF (50 mL) に溶かし、1 MテトラブチルアンモニウムフルオリドTHF溶液 (45.7 mL) を加え、70℃で30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.1 g) を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.25 (2H, m), 1.35-1.51 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 11.3 Hz), 2.67 (2H, t, J = 11.1 Hz), 3.17-3.27 (4H, m), 4.43 (1H, t, J = 5.2 Hz), 5.29 (2H, s), 5.35 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.91 (1H, d, J = 17.7 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 17.6, 11.0 Hz), 7.06-7.14 (2H, m), 7.30-7.42 (3H, m), 7.43-7.51 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz).
工程6) ベンジル2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-ビニルベンゾアート
窒素雰囲気下、ベンジル2-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-4-ビニルベンゾアート (3.1 g) およびエチル3-シクロプロピル-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパノアート (2.50 g) のトルエン (15 mL) 溶液に0.7 M 2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリルのトルエン溶液 (20 mL) を室温で加え、100℃で30分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(3.39 g) を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.17 (1H, m), 0.18-0.27 (1H, m), 0.28-0.40 (1H, m), 0.43-0.59 (1H, m), 0.97-1.07 (1H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.25-1.43 (2H, m), 1.68-1.84 (3H, m), 2.17-2.31 (1H, m), 2.65-2.81 (4H, m), 3.21-3.29 (2H, m), 3.79 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.92-4.01 (2H, m), 5.30 (2H, s), 5.36 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.92 (1H, d, J = 17.0 Hz), 6.66-6.79 (2H, m), 6.80-6.85 (2H, m), 7.08-7.15 (2H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 7.31-7.42 (3H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz).
工程7) 2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-エチル安息香酸
ベンジル2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-ビニルベンゾアート (3.39 g) から実施例2の工程4と同様にして標題化合物(2.76 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.08-0.17 (1H, m), 0.18-0.27 (1H, m), 0.28-0.38 (1H, m), 0.44-0.57 (1H, m), 0.97-1.07 (1H, m), 1.09 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.42-1.64 (2H, m), 1.95-2.13 (3H, m), 2.18-2.31 (1H, m), 2.62-2.79 (4H, m), 3.11 (4H, brs), 3.90-4.01 (4H, m), 6.75-6.89 (3H, m), 7.20 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.60 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 8.0 Hz).
工程8) N-(2,2-ジメチルプロピル)ピリミジン-2-アミン
窒素雰囲気下、2-クロロピリミジン (3.00 g) および2,2-ジメチルプロパン-1-アミン(4.62 mL) のDMF (30 mL) 溶液にジイソプロピルエチルアミン (13.7 mL) を室温で加え、130℃で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.91 g) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (9H, s), 3.16 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.50 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.01 (1H, brs), 8.22 (2H, d, J = 4.6 Hz).
工程9) エチル3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-エチルフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-エチル安息香酸 (100 mg) およびN-(2,2-ジメチルプロピル)ピリミジン-2-アミン (86 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (20.3 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11-0.21 (1H, m), 0.23-0.33 (1H, m), 0.38-0.48 (1H, m), 0.52-0.63 (1H, m), 0.87 (9H, s), 0.98-1.09 (1H, m), 1.15-1.22 (6H, m), 1.46-1.61 (2H, m), 1.67-1.88 (3H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 2.40-2.65 (4H, m), 2.56 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.66-2.80 (2H, m), 3.82 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.01-4.11 (2H, m), 4.29 (2H, s), 6.44 (1H, s), 6.72-6.90 (5H, m), 7.22 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.30 (2H, d, J = 4.8 Hz).
工程10) 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-エチルフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-エチルフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (20.3 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (9.2 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+599.4.
実施例46
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-エチル-2-(ピリジン-2-イル(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程1) N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-アミン
2-アミノピリジン(1.0 g)から実施例32の工程1と同様にして標題化合物(1.25 g)を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4.14 (2 H, qd, J=9.9, 6.7 Hz), 6.56 - 6.65 (2 H, m), 7.08 (1 H, t, J=6.3 Hz), 7.40 - 7.47 (1 H, m), 7.98 - 8.04 (1 H, m).
工程2) エチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-エチル-2-(ピリジン-2-イル(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-エチル安息香酸 (100 mg) およびN-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-アミン (92.0 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物(97.8 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.08-0.17 (1H, m), 0.17-0.26 (1H, m), 0.28-0.37 (1H, m), 0.45-0.55 (1H, m), 1.00-1.09 (1H, m), 1.09 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.61-1.84 (3H, m), 2.18-2.30 (1H, m), 2.42-2.62 (8H, m), 2.61-2.82 (2H, m), 3.83 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.91-4.01 (2H, m), 4.97 (2H, brs), 6.65 (1H, s), 6.71 (1H, brs), 6.75-6.91 (4H, m), 7.04-7.13 (1H, m), 7.19 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.39 (1H, d, J = 3.8 Hz).
工程3) 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-エチル-2-(ピリジン-2-イル(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-エチル-2-(ピリジン-2-イル(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (97.8 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物(82.9 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+610.3.
実施例47
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(4-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-エチルフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-エチル安息香酸 (108.7 mg) と4-メチル-N-(2,2-ジメチルプロピル)ピリジン-2-アミン (81 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物 (100 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+612.4.
実施例48
3-(3-((1-(2-((3-クロロフェニル)(2,2-ジメチルプロピル)カルバモイル)-5-エチルフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1) 3-クロロ-N-(2,2-ジメチルプロピル)アニリン
3-クロロアニリン (4.00 g)から実施例32の工程1と同様にして標題化合物 (1.38 g)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98 (9H, s), 2.87 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.71 (1H, brs), 6.47 (1H, ddd, J = 8.2, 2.3, 0.8 Hz), 6.55-6.65 (2H, m), 7.04 (1H, t, J = 8.0 Hz).
工程2) 3-(3-((1-(2-((3-クロロフェニル)(2,2-ジメチルプロピル)カルバモイル)-5-エチルフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
3-クロロ-N-(2,2-ジメチルプロピル)アニリン (103 mg)と2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-エチル安息香酸 (100 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (101 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+631.3.
実施例49
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-エチル-2-((2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程1) N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (800 mg)から実施例14の工程1と同様にして標題化合物 (1.43 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.14 (1H, brs), 1.32-1.48 (2H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 2.72-2.85 (1H, m), 3.25 (2H, t, J = 15.4 Hz), 3.40 (2H, td, J = 11.5, 2.3 Hz), 3.98 (2H, dt, J = 11.6, 3.7 Hz).
工程2) 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-エチル-2-((2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (122 mg)と2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-エチル安息香酸 (100 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (140 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+667.4.
実施例50
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-エチル-2-((2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)(テトラヒドロフラン-3-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程1) N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)テトラヒドロフラン-3-アミン
テトラヒドロフラン-3-アミン (730 mg)から実施例14の工程1と同様にして標題化合物 (1.16 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.39 (1H, m), 1.67-1.81 (1H, m), 2.05-2.19 (1H, m), 3.22 (2H, t, J = 15.2 Hz), 3.45-3.55 (1H, m), 3.56-3.64 (1H, m), 3.73-3.86 (2H, m), 3.88-4.00 (1H, m).
工程2) 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-エチル-2-((2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)(テトラヒドロフラン-3-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)テトラヒドロフラン-3-アミン(114 mg)と2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-エチル安息香酸 (100 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (91 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+653.4.
実施例51
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-エチル-2-((2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程1) N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)ピリジン-2-アミン
ピリジン-2-アミン (300 mg)から実施例32の工程1と同様にして標題化合物 (530 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.09-4.27 (2H, m), 4.52 (1H, brs), 6.49 (1H, dt, J = 8.3, 0.8 Hz), 6.67 (1H, ddd, J = 7.2, 5.1, 0.8 Hz), 7.40-7.50 (1H, m), 8.12 (1H, ddd, J = 5.0, 1.8, 0.8 Hz).
工程2) 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-エチル-2-((2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)ピリジン-2-アミン (130 mg)と2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-エチル安息香酸 (110 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(150 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+660.3.
実施例52
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-エチル-2-(メチル(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程1) エチル 3-(3-((1-(2-((1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-5-エチルフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパノアート
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-エチル安息香酸 (100 mg) および1H-ピラゾール-4-アミン (87 mg) から実施例2の工程5と同様にして標題化合物 (81.7 mg) を白色非晶状粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.18 (1H, m), 0.18-0.26 (1H, m), 0.29-0.38 (1H, m), 0.44-0.56 (1H, m), 1.00-1.08 (1H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.52-1.70 (2H, m), 1.84-1.98 (3H, m), 2.17-2.30 (1H, m), 2.61-2.79 (4H, m), 2.87 (2H, t, J = 11.3 Hz), 3.15 (2H, d, J = 11.3 Hz), 3.88-4.01 (4H, m), 6.77-6.86 (2H, m), 6.88 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.14-7.25 (2H, m), 7.73 (1H, brs), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.06 (1H, brs), 12.03 (1H, s), 12.65 (1H, brs).
工程2) エチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-エチル-2-(メチル(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
エチル 3-(3-((1-(2-((1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)-5-エチルフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパノアート (81.7 mg) から実施例25の工程2と同様にして標題化合物 (73.2 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+573.5.
工程3) 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-エチル-2-(メチル(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-エチル-2-(メチル(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (73.2 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物(59.3 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+545.3.
実施例53
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-(((2,2-ジメチルプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5-エチルフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程1) エチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-(((2,2-ジメチルプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5-エチルフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-エチル安息香酸 (176 mg) のアセトニトリル溶液 (3 mL) に2,2-ジメチルプロパン-1-スルホンアミド (83 mg)、トリエチルアミン (153 μL)、2-メチル-6-ニトロ安息香酸 無水物 (190 mg)、およびジメチルアミノピリジン (67.2 mg)を加えた後、室温で17.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(173 mg)を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+613.3.
工程2) 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-(((2,2-ジメチルプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5-エチルフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-(((2,2-ジメチルプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5-エチルフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (173 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物(170 mg) を淡黄色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+585.3.
実施例54
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-エチル-2-((2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)(プロパン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程1) N-ベンジル-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-N-(プロパン-2-イル)プロパン-1-アミン
N-ベンジルプロパン-2-アミン (2.00 g)から実施例14の工程1と同様にして標題化合物 (2.10 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.93 (1H, dt, J = 13.3, 6.6 Hz), 3.07 (2H, td, J = 15.4, 1.1 Hz), 3.77 (2H, s), 7.19-7.38 (5H, m).
工程2) 2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-N-(プロパン-2-イル)プロパン-1-アミン塩酸塩
水素雰囲気下、N-ベンジル-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-N-(プロパン-2-イル)プロパン-1-アミン (2.10 g)および20%水酸化パラジウム (50%含水、315 mg)のメタノール (20 mL)溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、得られたろ液に4N塩化水素酢酸エチル溶液 (3.73 mL)を加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンに懸濁し、生じた沈殿をろ取した。これを酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥し、標題化合物 (1.33 g)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (6H, d, J = 6.5 Hz), 3.58-4.19 (3H, m), 9.92 (2H, brs).
工程3) 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-エチル-2-((2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)(プロパン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-N-(プロパン-2-イル)プロパン-1-アミン塩酸塩 (100 mg)および2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-エチル安息香酸 (105 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (97 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+625.3.
実施例55
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-エチルフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-エチル安息香酸 (113.4 mg) とN-(2,2-ジメチルプロピル)-6-メチルピリジン-2-アミン (84 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物 (68.1 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+612.3.
実施例56
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-エチルフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-エチル安息香酸 (116.3 mg) とN-(2,2-ジメチルプロピル)ピリジン-2-アミン (80 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物(105 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+598.4.
実施例57
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-エチル-2-(メチル(1,3-オキサゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程1) エチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-エチル-2-(1,3-オキサゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-エチル安息香酸 (100 mg) および1,3-オキサゾール-2-アミン (88 mg)から実施例2の工程5と同様にして標題化合物 (27.7 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.12-0.22 (1H, m), 0.23-0.33 (1H, m), 0.38-0.49 (1H, m), 0.54-0.64 (1H, m), 0.96-1.10 (1H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25-1.32 (3H, m), 1.71-1.89 (2H, m), 1.97-2.14 (3H, m), 2.31-2.40 (1H, m), 2.66-2.82 (4H, m), 2.95 (2H, t, J = 11.0 Hz), 3.24 (2H, d, J = 11.8 Hz), 3.93 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.01-4.12 (2H, m), 6.72-6.89 (3H, m), 7.04 (1H, s), 7.14-7.19 (2H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.46 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 8.5 Hz), 14.34 (1H, s).
工程2) エチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-エチル-2-(メチル(1,3-オキサゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
エチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-エチル-2-(1,3-オキサゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (27.7 mg) から実施例25の工程2と同様にして標題化合物(14.8 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.10-0.21 (1H, m), 0.23-0.32 (1H, m), 0.38-0.49 (1H, m), 0.52-0.63 (1H, m), 0.96-1.09 (1H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.30 (2H, d, J = 18.2 Hz), 1.73-1.89 (3H, m), 2.29-2.40 (1H, m), 2.63 (4H, q, J = 7.5 Hz), 2.69-2.81 (2H, m), 2.86-3.10 (2H, m), 3.57 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.97-4.14 (2H, m), 6.68 (1H, s), 6.73-6.80 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.88 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.17 (1H, s), 7.21 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.8 Hz).
工程3) 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-エチル-2-(メチル(1,3-オキサゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-エチル-2-(メチル(1,3-オキサゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (14.8 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (59.3 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+532.3.
実施例58
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-(((2,2-ジメチルプロピル)スルホニル)(メチル)カルバモイル)-5-エチルフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
実施例53の工程1で得られたエチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-(((2,2-ジメチルプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5-エチルフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (175 mg) から実施例25の工程2と実施例1の工程4と同様にして標題化合物(68.3 mg)を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+599.3.
実施例59
3-(3-((1-(6-クロロ-3-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1) tert-ブチル 4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
エチル 3-シクロプロピル-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパノアート (543 mg) のトルエン (23.2 mL) 溶液にtert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(499 mg) とシアノメチレントリ-n-ブチルホスホラン (1823 μl) を室温で加え、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (811 mg)を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+), found: 376.3.
工程2) エチル 3-シクロプロピル-3-(3-(ピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)プロパノアート塩酸塩
tert-ブチル 4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(811 mg) の酢酸エチル (0.2 mL) の溶液に4N 塩酸-酢酸エチル溶液 (4.7 mL) を室温で加え、4時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (691 mg) を淡白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+332.3.
工程3) N-(2,2-ジメチルプロピル)ピリジン-2-アミン
ピリジン-2-アミン(5.00 g)から実施例32の工程1と同様にして標題化合物 (3.13 g) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+165.1.
工程4) ベンジル 2,6-ジクロロニコチナート
2,6-ジクロロニコチン酸 (5.00 g) のDMF溶液 (50 mL) に(ブロモメチル)ベンゼン (4 mL) および炭酸カリウム (5.04 g) を室温で加えた後、3.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(7.14 g)を黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+282.0.
工程5) ベンジル 6-クロロ-2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ニコチナート
ベンジル 2,6-ジクロロニコチナート (1.00 g) のTHF溶液 (20 mL) にエチル3-シクロプロピル-3-(3-(ピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)プロパノアート (1.41 g) およびトリエチルアミン (988 μL) を室温で加えた後、80℃で8時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル／ヘキサン)で精製して標題化合物(1.56 g)を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+577.2.
工程6) 6-クロロ-2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ニコチン酸
水素雰囲気下、ベンジル 6-クロロ-2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ニコチナート (1.56 g)のTHF溶液 (30 mL) に10%パラジウム炭素(100 mg) を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物 (1.37 g) を淡黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+487.2.
工程7) エチル 3-(3-((1-(6-クロロ-3-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパノアート
6-クロロ-2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ニコチン酸 (150 mg) とN-(2,2-ジメチルプロピル)ピリジン-2-アミン (152 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物を淡黄色油状物 (152 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+633.3.
工程8) 3-(3-((1-(6-クロロ-3-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
エチル 3-(3-((1-(6-クロロ-3-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパノアート (152 mg)から実施例1の工程4と同様にして標題化合物(149 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+605.3.
実施例60
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(3-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-6-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程1) エチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(3-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-6-ビニルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
窒素雰囲気下、実施例59の工程7で得られたエチル3-(3-((1-(6-クロロ-3-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパノアートのDME溶液 (2 mL) にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (38.1 mg)、炭酸ナトリウム水溶液 (2 M、495 μL)、および4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (153 mg)を加えて80℃で7.5時間攪拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (38.1 mg)を加えた後、さらに80℃で16時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(181 mg)を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+625.4.
工程2) エチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(3-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-6-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
水素雰囲気下（1気圧）、エチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(3-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-6-ビニルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (181 mg) の酢酸エチル溶液 (4 mL) に10%パラジウム炭素(20 mg) を加えて室温で20分攪拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(173 mg)を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+627.4.
工程3) 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(3-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-6-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(3-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-6-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (173 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物(163 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+599.4.
実施例61
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2-(2,2-ジメチルプロパノイル)ヒドラジノ)カルボニル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程1) メチル 2-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシベンゾアート
メチル 2-フルオロ-4-メトキシベンゾアートから実施例1の工程1と同様にして標題化合物を淡黄色油状物 (3.77 g) として得た。
MS (ESI+): [M+H]+280.2.
工程2) メチル 4-メトキシ-2-(4-((メトキシメトキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ベンゾアート
クロロメチルメチルエーテル (0.84 mL)、メチル 2-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシベンゾアート(1.03 g)およびジイソプロピルアミン (2.58 mL)の THF (10 mL) 溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物を無色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+324.1.
工程3) 4-メトキシ-2-(4-((メトキシメトキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ベンゾヒドラジド
メチル 4-メトキシ-2-(4-((メトキシメトキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ベンゾアート（全量） とヒドラジン一水和物 (1.84 g)の エタノール (9.2 mL) 溶液を加熱還流下で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水に加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンとメタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物(1.04 g)を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+324.1.
工程4) N'-(2,2-ジメチルプロパノイル)-4-メトキシ-2-(4-((メトキシメトキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ベンゾヒドラジド
4-メトキシ-2-(4-((メトキシメトキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ベンゾヒドラジド(400 mg)とトリエチルアミン (0.517 mL) のTHF (4 mL) 溶液に2,2-ジメチルプロパノイル クロリド(0.305 mL) を0 ℃で加え、30分撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物(499.5 mg)を白色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+408.2.
工程5) 1-(2-(5-tert-ブチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-メトキシフェニル)-4-((メトキシメトキシ)メチル)ピペリジン
工程4で得られたN'-(2,2-ジメチルプロパノイル)-4-メトキシ-2-(4-((メトキシメトキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ベンゾヒドラジド (250 mg) と3,3,3-トリエチル-1-(メトキシカルボニル)ジアザチアン-3-イウム-1-イド 2,2-ジオキシド (292 mg)のTHF (4 mL) 溶液を60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(119.6 mg)を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+390.2.
工程6) エチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2-(2,2-ジメチルプロパノイル)ヒドラジノ)カルボニル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
濃塩酸(0.256 mL)を1-(2-(5-tert-ブチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-メトキシフェニル)-4-((メトキシメトキシ)メチル)ピペリジン (119.6 mg) のメタノール (2 mL) 溶液に室温で加え、60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣のトルエン (2 mL) 溶液に(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル (0.161 mL) とエチル 3-シクロプロピル-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパノアート (94 mg) を加え、窒素雰囲気下100 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(20.9 mg)を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+580.4.
工程7) 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2-(2,2-ジメチルプロパノイル)ヒドラジノ)カルボニル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2-(2,2-ジメチルプロパノイル)ヒドラジノ)カルボニル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (20.9 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物(18.9 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+552.3.
実施例62
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程1) メチル3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
2-アミノピリジン (403 mg) から実施例2の工程5と同様にして標題化合物(520 mg)を白色結晶として得た。
MS (ESI+): [M+H]+544.5.
工程2) 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2-メチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
メチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート(170 mg)から実施例25の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(50 mg)を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+586.4.
実施例63
3-(3-((1-(2-((シクロヘプチルメチル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-メトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(37.4 mg)のDMF(500 μL)溶液に、シクロヘプチルメタンアミン(20.36 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(27.9 μL)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(60.8 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に重層水 (1 mL) と酢酸エチル (3mL) を加え撹拌した後、有機層を抽出し、有機溶媒回収多検体濃縮装置 （ソルトラッパー（株）創造化学研究所）により溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC (カラム：YMC Triart C18, 移動相：アセトニトリル/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液) で精製し、有機溶媒回収多検体濃縮装置により溶媒を蒸発させた。残渣にメタノール (500 μL)、テトラヒドロフラン(500 μL)および2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (500 μL) を加え、60℃で終夜撹拌し、有機溶媒回収多検体濃縮装置により溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC (カラム：YMC Triart C18, 移動相：アセトニトリル/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液) で精製し、有機溶媒回収多検体濃縮装置により溶媒を蒸発させ、標題化合物(21.3 mg)を得た。
実施例 64-108
実施例 63と同様の方法により、下表に示す化合物を製造した。
実施例109
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-エチルフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 4-ブロモ-N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-フルオロ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド
4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸 (593 mg) とN-(2,2-ジメチルプロピル)-6-メチルピリジン-2-アミン(241.2 mg) から実施例1の工程1と同様の方法により標題化合物(464 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+), found: 379.1, 381.2.
工程2) N-(2,2-ジメチルプロピル)-4-エチル-2-フルオロ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド
窒素雰囲気下、4-ブロモ-N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-フルオロ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド (459.5 mg) のDMF (8 mL) 溶液に炭酸カリウム (419 mg)、ジエチル亜鉛 (1817 μl) と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (22.0 mg) を室温で加え、80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却後、氷水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (379 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+329.3.
工程3) N-(2,2-ジメチルプロピル)-4-エチル-2-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド
4-エチル-2-フルオロ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)ベンズアミド (375.6 mg) から実施例1の工程2と同様の方法により標題化合物 (107 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+424.3.
工程4) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-エチルフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
N-(2,2-ジメチルプロピル)-4-エチル-2-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド (106.4 mg) とエチル3-シクロプロピル-3-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)プロパノアート (65.0 mg) から実施例45の工程6および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物(93 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+613.4.
実施例110
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-フルオロ-4-メトキシ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)-ベンズアミド
2-フルオロ-4-メトキシ安息香酸 (2.16 g) とN-(2,2-ジメチルプロピル)-6-メチルピリジン-2-アミン (1.13 g) から実施例1の工程1と同様の方法により標題化合物(1.65 g) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+331.3.
工程2) N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド
N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-フルオロ-4-メトキシ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド (1.65 g) から実施例1の工程2と同様の方法により標題化合物 (1.08 g) を白色粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+426.4.
工程3) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド (212.3 mg) とエチル3-シクロプロピル-3-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)プロパノアート (129 mg) から実施例45の工程6および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物(167 mg) を淡黄色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+615.3.
実施例111
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) ベンジル 2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシベンゾアート
ベンジル 2-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシベンゾアート (164.1 mg) とエチル 3-シクロプロピル-3-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)プロパノアート (119 mg) から実施例45の工程6同様の方法により標題化合物 (153 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+573.5.
工程2) 2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸
ベンジル 2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシベンゾアート (1.06 g) から実施例2の工程4同様の方法により標題化合物 (845 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+483.4.
工程3) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (109.4 mg) とN-(2,2-ジメチルプロピル)ピリジン-2-アミン (74.5 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物(95 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+601.3.
実施例112
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(4-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (101.0 mg) とN-(2,2-ジメチルプロピル)-4-メチルピリジン-2-アミン(74.6 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物(100 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+615.3.
実施例113
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(101.0 mg) とN-(2-メチルプロピル)ピリジン-2-アミン (62.9 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物(99 mg) を淡黄色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+587.3.
実施例114
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(((1-メチルシクロプロピル)メチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-((1-メチルシクロプロピル)メチル)ピリジン-2-アミン
ピリジン-2-アミン (4.20 g)と1-メチルシクロプロパンカルボン酸 (4.11 g)から実施例32の工程1と同様にして標題化合物 (2.88 g)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.31-0.39 (2H, m), 0.43-0.50 (2H, m), 1.16 (3H, s), 3.12 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.54 (1H, brs), 6.36 (1H, dt, J = 8.4, 0.8 Hz), 6.54 (1H, ddd, J = 7.1, 5.1, 0.9 Hz), 7.40 (1H, ddd, J = 8.5, 7.0, 1.9 Hz), 8.02-8.10 (1H, m).
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(((1-メチルシクロプロピル)メチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
N-((1-メチルシクロプロピル)メチル)ピリジン-2-アミン (101 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (59 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+599.3.
実施例115
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチルプロピル)(5-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸工程1) 5-メチル-N-(2-メチルプロピル)ピリジン-2-アミン
2-メチルピリジン-2-アミン (500 mg) から実施例32の工程1と同様にして標題化合物(386 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+165.1.
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチルプロピル)(5-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(167 mg) と5-メチル-N-(2-メチルプロピル)ピリジン-2-アミン(114 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (171 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+601.3.
実施例116
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg) およびN-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-アミン (91.0 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (111 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+641.2.
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (111 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (96.4 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+613.2.
実施例117
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((シクロプロピルメチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((シクロプロピルメチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg) およびN-(シクロプロピルメチル)ピリジン-2-アミン (77.0 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (120 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.07-0.24 (3H, m), 0.24-0.33 (1H, m), 0.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 0.42-0.51 (1H, m), 0.55-0.65 (1H, m), 0.98 (1H, tt, J = 12.8, 4.8 Hz), 1.09-1.22 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.55 (4H, s), 1.67-1.91 (3H, m), 2.25-2.36 (1H, m), 2.56 (2H, brs), 2.64-2.80 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.00-4.11 (4H, m), 4.14 (3H, d, J = 6.7 Hz), 6.21 (1H, s), 6.52 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 6.62 (1H, s), 6.66 (1H, brs), 6.76 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.86-6.93 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.36 (1H, d, J = 3.4 Hz).
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((シクロプロピルメチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((シクロプロピルメチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (120 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (106 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+585.3.
実施例118
3-(2-((1-(2-((シクロブチルメチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1) N-(シクロブチルメチル)ピリジン-2-アミン
2-アミノピリジン (1.50 g) およびシクロブタンカルボン酸 クロリド (2.73 mL) から実施例32の工程1と同様にして標題化合物(1.82 g) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.74 (2H, m), 1.77-1.89 (2H, m), 1.94-2.06 (2H, m), 2.48-2.58 (1H, m), 3.18-3.27 (2H, m), 6.27-6.50 (3H, m), 7.20-7.38 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 4.3 Hz).
工程2) エチル 3-(2-((1-(2-((シクロブチルメチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg) およびN-(シクロブチルメチル)ピリジン-2-アミン (84.0 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (106 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.06-0.24 (1H, m), 0.25-0.36 (1H, m), 0.37-0.53 (1H, m), 0.55-0.68 (1H, m), 0.90-1.07 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45-1.96 (13H, m), 2.23-2.35 (1H, m), 2.47-2.73 (4H, m), 2.65-2.82 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.02-4.13 (2H, m), 4.16 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.23 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.20 (1H, brs), 6.50 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 6.62 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.83-6.93 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 4.5 Hz).
工程3) 3-(2-((1-(2-((シクロブチルメチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
エチル 3-(2-((1-(2-((シクロブチルメチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート (106 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物(94.1 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+599.3.
実施例119
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (200 mg) および実施例35の工程2で得られた2-メチル-1-(ピリジン-2-イルアミノ)プロパン-2-オール (172 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (262 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.12-0.21 (1H, m), 0.22-0.30 (1H, m), 0.30-0.40 (1H, m), 0.43-0.58 (1H, m), 1.01 (6H, brs), 1.05-1.14 (1H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59-1.86 (3H, m), 2.17-2.29 (1H, m), 2.35-2.68 (6H, m), 2.75 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.69 (3H, s), 3.89-4.01 (2H, m), 4.02-4.40 (2H, m), 4.12 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.60 (1H, s), 6.24 (1H, s), 6.48-6.59 (1H, m), 6.72 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.96-7.04 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.90 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.32 (1H, d, J = 3.5 Hz).
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (31 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物(13.7 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+603.3.
実施例120
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2-フルオロ-2-メチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
実施例39の工程1で得られたN-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピリジン-2-アミン (105 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(150 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(151 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+605.3.
実施例121
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((3-メチルブタン-2-イル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(3-メチルブタン-2-イル)ピリジン-2-アミン
ピリジン-2-アミン (2.00 g)と3-メチルブタン-2-オン (3.66 g)の酢酸(10 mL)溶液を70℃で10分間撹拌した後、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド (6.76 g)を加え、更に2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノール (15 mL)に溶解し、ナトリウム ボロヒドリド (0.804 g)を加え、70℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を室温で加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (180 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88-1.01 (6H, m), 1.13 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.69-1.91 (1H, m), 3.53-3.69 (1H, m), 4.23-4.53 (1H, m), 6.34 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.51 (1H, ddd, J = 7.1, 5.1, 0.9 Hz), 7.38 (1H, ddd, J = 8.6, 7.0, 1.9 Hz), 7.99-8.10 (1H, m).
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((3-メチルブタン-2-イル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
N-(3-メチルブタン-2-イル)ピリジン-2-アミン (112 mg) と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (150 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(157 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+601.3.
実施例122
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (106.7 mg) と6-メチル-N-(2-メチルプロピル)ピリジン-2-アミン (72.6 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物(82 mg) を淡黄色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+601.3.
実施例123
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチルプロピル)(4-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(132 mg)および4-メチル-N-(2-メチルプロピル)ピリジン-2-アミン (90 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (117 mg)を灰白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+601.3.
実施例124
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((シクロプロピルメチル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(シクロプロピルメチル)-6-メチルピリジン-2-アミン
6-メチルピリジン-2-アミン(2.89 g)から実施例36の工程1と同様にして標題化合物(1.16 g)を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+163.1.
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((シクロプロピルメチル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(167 mg) とN-(シクロプロピルメチル)-6-メチルピリジン-2-アミン(112 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(110 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+599.3.
実施例125
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((シクロプロピルメチル)(4-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(シクロプロピルメチル)-4-メチルピリジン-2-アミン
4-メチルピリジン-2-アミン (2.89 g)から実施例36の工程1と同様にして標題化合物(1.11 g)を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+163.0.
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((シクロプロピルメチル)(4-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(168 mg) とN-(シクロプロピルメチル)-4-メチルピリジン-2-アミン(113 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(125 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+599.3.
実施例126
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジフルオロプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 2,2-ジフルオロプロピル メタンスルホナート
2,2-ジフルオロプロパン-1-オール (297 mg)とメタンスルホニルクロリド (0.263 mL)をTHF (15 mL)に溶解し、トリエチルアミン (0.646 mL)を室温で加えた。20分間撹拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去することにより、標題化合物の粗生成物 (540 mg) を無色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.72 (3H, t, J = 18.6 Hz), 3.10 (3H, s), 4.31 (2H, t, J = 11.4 Hz).
工程2) tert-ブチル (2,2-ジフルオロプロピル)ピリジン-2-イルカルバマート
tert-ブチル ピリジン-2-イルカルバマート (300 mg)のDMF (4 mL)溶液に水素化ナトリウム (60%油性、124 mg)を0℃で加え、10分間撹拌した。これに工程1で得られた2,2-ジフルオロプロピル メタンスルホナート (540 mg)のDMF (1.5 mL)溶液を加え、室温で1時間撹拌した後、60℃に昇温しさらに16時間撹拌した。続いて炭酸セシウム (1006 mg)を60℃で加え、110℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (71 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.51 (9H, s), 3.97 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.99 (1H, ddd, J = 5.8, 4.9, 2.5 Hz), 7.55-7.64 (2H, m), 8.34-8.41 (1H, m).
工程3) N-(2,2-ジフルオロプロピル)ピリジン-2-アミン ヒドロクロリド
tert-ブチル (2,2-ジフルオロプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバマート (71 mg)の酢酸エチル (2 mL)溶液に、4N塩化水素酢酸エチル溶液 (2 mL)を加え、室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物を無色非晶状粉末として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+173.0.
工程4) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジフルオロプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
工程3で得られたN-(2,2-ジフルオロプロピル)ピリジン-2-アミン ヒドロクロリド(0.26 mmol)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(151 mg)から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (8 mg)を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+637.3.
工程5) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジフルオロプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジフルオロプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (90 mg)から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (35 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+609.2.
実施例127
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メトキシピリジン-4-イル)(2-メチルプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 2-メトキシ-N-(2-メチルプロピル)ピリジン-4-アミン
2-メチルプロパナール (366 μL) および2-メトキシピリジン-4-アミン (1.00 g) から実施例36の工程1と同様にして標題化合物(227 mg) を無色液体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.75-1.97 (1H, m), 2.93 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.88 (3H, s), 4.01-4.27 (1H, m), 5.82 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.12 (1H, dd, J = 5.8, 2.1 Hz), 7.77 (1H, d, J = 5.9 Hz).
工程2) エチル3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-( (2-メトキシピリジン-4-イル)(2-メチルプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg) および2-メトキシ-N-(2-メチルプロピル)ピリジン-4-アミン (93.0 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (22.2 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.12-0.22 (1H, m), 0.25-0.36 (1H, m), 0.41-0.53 (1H, m), 0.55-0.67 (1H, m), 0.89 (6H, d, J = 6.7 Hz), 0.92-1.07 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43 (2H, brs), 1.77-1.95 (4H, m), 2.24-2.37 (1H, m), 2.39-2.70 (3H, m), 2.65-2.81 (2H, m), 3.23-3.68 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.99-4.13 (3H, m), 4.18 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.41 (1H, s), 6.45 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 6.64 (1H, s), 6.72-6.83 (1H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz).
工程3) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-( (2-メトキシピリジン-4-イル)(2-メチルプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-( (2-メトキシピリジン-4-イル)(2-メチルプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (22.2 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物(18.0 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+617.3.
実施例128
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((6-メトキシピリジン-2-イル)(2-メチルプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 6-メトキシ-N-(2-メチルプロピル)ピリジン-2-アミン
6-メトキシピリジン-2-アミン (1.00 g) および2-メチルプロピオニルクロリド (2.16 mL) から実施例32の工程1と同様にして標題化合物 (1.28 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.89 (1H, dt, J = 13.4, 6.7 Hz), 3.06 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.84 (3H, s), 4.44 (1H, brs), 5.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.8 Hz).
工程2) エチル3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((6-メトキシピリジン-2-イル)(2-メチルプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg) および6-メトキシ-N-(2-メチルプロピル)ピリジン-2-アミン (93.0 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (107 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11-0.21 (1H, m), 0.24-0.33 (1H, m), 0.40-0.50 (1H, m), 0.55-0.66 (1H, m), 0.89 (6H, d, J = 5.5 Hz), 0.93-1.04 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.52-1.58 (2H, m), 1.68-1.99 (4H, m), 2.23-2.36 (1H, m), 2.42-2.68 (3H, m), 2.65-2.81 (2H, m), 3.03-3.53 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.94-4.20 (6H, m), 6.25 (2H, brs), 6.34 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 6.61 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.13-7.23 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.3 Hz).
工程3) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((6-メトキシピリジン-2-イル)(2-メチルプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((6-メトキシピリジン-4-イル)(2-メチルプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (107 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (97.1 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+617.3.
実施例129
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパン-1-アミン (201 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (260 mg)から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (238 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.10-0.22 (1H, m), 0.24-0.36 (1H, m), 0.40-0.52 (1H, m), 0.55-0.67 (1H, m), 0.92-1.06 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.47-1.66 (2H, m), 1.92-2.10 (3H, m), 2.25-2.37 (1H, m), 2.64-2.88 (4H, m), 3.11-3.21 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.01-4.11 (2H, m), 4.13-4.28 (4H, m), 6.59-6.65 (1H, m), 6.74-6.87 (3H, m), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.90 (1H, t, J = 5.9 Hz).
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (140 mg)から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (135 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+586.2.
実施例130
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(メチル(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(メチル(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
実施例129の工程1で得られたエチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (105 mg)をDMF (3 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性、34.2 mg)を室温で加えた。室温で10分間撹拌した後、ヨードメタン(0.107 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (125 mg)を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+628.5.
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(メチル(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(メチル(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (125 mg)から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (89 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+600.2.
実施例131
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メトキシ-2-メチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メトキシ-2-メチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg) および実施例35の工程3で得られたN-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)ピリジン-2-アミン (93.0 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (90.0 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.12-0.22 (1H, m), 0.25-0.35 (1H, m), 0.40-0.53 (1H, m), 0.55-0.66 (1H, m), 0.91-1.06 (1H, m), 1.13-1.22 (3H, m), 1.19 (6H, s), 1.27-1.94 (5H, m), 2.27-2.35 (1H, m), 2.36-2.75 (3H, m), 2.66-2.79 (2H, m), 2.83 (3H, s), 3.28-3.54 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.02-4.12 (2H, m), 4.17 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.24-4.59 (2H, m), 6.20 (1H, s), 6.46 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 6.58 (1H, brs), 6.63 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.82-6.89 (1H, m), 7.20 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.24-7.27 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.34 (1H, d, J = 3.9 Hz).
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メトキシ-2-メチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メトキシ-2-メチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (90.0 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (82.6 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+617.3.
実施例132
3-(2-((1-(2-((3-シアノフェニル)(2-メチルプロピル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1) 3-((2-メチルプロピル)アミノ)ベンゾニトリル
3-アミノベンゾニトリル (1.29 g)から実施例36の工程1と同様にして標題化合物(386 mg)を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+163.0.
工程2) 3-(2-((1-(2-((3-シアノフェニル)(2-メチルプロピル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(165 mg) と3-((2-メチルプロピル)アミノ)ベンゾニトリル(119 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (108 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+611.2.
実施例133
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチルプロピル)(フェニル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(2-メチルプロピル)アニリン
アニリン(1 mL)から実施例32の工程1と同様にして標題化合物(1.51 g)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.89 (1H, dquin, J = 13.4, 6.7 Hz), 2.93 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.68 (1H, brs), 6.50-6.63 (2H, m), 6.63-6.71 (1H, m), 7.09-7.22 (2H, m).
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチルプロピル)(フェニル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (171 mg) とN-(2-メチルプロピル)アニリン(106 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (182 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+586.3.
実施例134
3-(2-((1-(2-((2-シアノ-2-メチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1) エチル 3-(2-((1-(2-((2-シアノ-2-メチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg) および実施例43の工程5で得られた2,2-ジメチル-3-(ピリジン-2-イルアミノ)プロパンニトリル(91.0 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (115 mg) を白色非晶状粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11-0.21 (1H, m), 0.25-0.34 (1H, m), 0.41-0.52 (1H, m), 0.54-0.65 (1H, m), 0.91-1.05 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.27-1.43 (2H, m), 1.38 (6H, brs), 1.62-1.92 (4H, m), 2.26-2.36 (1H, m), 2.37-2.66 (3H, m), 2.65-2.79 (2H, m), 3.19-3.40 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.01-4.11 (2H, m), 4.16 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.30-4.79 (2H, m), 6.19 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.53 (2H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 6.63 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 7.1, 5.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.39 (1H, d, J = 3.5 Hz).
工程2) 3-(2-((1-(2-((2-シアノ-2-メチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
エチル 3-(2-((1-(2-((2-シアノ-2-メチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート (115 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (100 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+612.3.
実施例135
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((4-メトキシピリジン-2-イル)(2-メチルプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 4-メトキシ-N-(2-メチルプロピル)ピリジン-2-アミン
2-メチルプロパンアミン (207 μl) のTHF (6.65 mL) 溶液にN-エチルジイソプロピルアミン(1.09 mL)、4-メトキシピリジン1-オキシド(208.1 mg) とブロモトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート (1.01 g) を室温で加え、3.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (215 mg) を淡茶色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+181.1.
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((4-メトキシピリジン-2-イル)(2-メチルプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (133.9 mg) と4-メトキシ-N-(2-メチルプロピル)ピリジン-2-アミン (100 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物(132.6 mg)を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+617.3.
実施例136
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メトキシピリジン-3-イル)(2-メチルプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(119 mg)および2-メトキシ-N-(2-メチルプロピル)ピリジン-3-アミン (89 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (94 mg)を灰白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+617.3.
実施例137
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジフルオロエチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(2,2-ジフルオロエチル)ピリジン-2-アミン
ピリジン 1-オキシド (200 mg)と2,2-ジフルオロエタンアミン (213 mg)から実施例135の工程1と同様にして標題化合物 (210 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.78 (2H, tdd, J = 14.6, 6.5, 4.3 Hz), 4.56 (1H, brs), 6.46 (1H, dt, J = 8.3, 0.8 Hz), 6.64 (1H, ddd, J = 7.1, 5.1, 0.9 Hz), 7.38-7.46 (1H, m), 8.06-8.14 (1H, m).
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジフルオロエチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
N-(2,2-ジフルオロエチル)ピリジン-2-アミン(105 mg) と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(146 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (88 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+595.2.
実施例138
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル(2,2,3,3-テトラフルオロプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-ベンジル-2,2,3,3-テトラフルオロプロパン-1-アミン
1-フェニルメタンアミン (3.0 g)と2,2,3,3-テトラフルオロプロピル トリフルオロメタンスルホナート (7.39 g)から実施例14の工程1と同様にして標題化合物 (6.3 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.58 (1H, m), 3.14 (2H, tt, J = 14.3, 1.7 Hz), 3.87 (2H, s), 5.79-6.21 (1H, m), 7.24-7.39 (5H, m).
工程2) 2,2,3,3-テトラフルオロプロパン-1-アミン ヒドロクロリド
水素雰囲気下、N-ベンジル-2,2,3,3-テトラフルオロプロパン-1-アミン (6.3 g)および20%水酸化パラジウム (50%含水、800 mg)のエタノール (50 mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、得られたろ液に4N塩化水素酢酸エチル溶液 (14.2 mL)を加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンに懸濁し、生じた沈殿をろ取した。これを酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥し、標題化合物 (3.74 g)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.62 (2H, t, J = 16.8 Hz), 6.47-6.95 (1H, m), 9.02 (3H, s).
工程3) N-(2,2,3,3-テトラフルオロプロピル)ピリジン-2-アミン
ピリジン 1-オキシド (200 mg)と2,2,3,3-テトラフルオロプロパン-1-アミン ヒドロクロリド (458 mg) から実施例135の工程1と同様にして標題化合物(100 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.99-4.14 (2H, m), 4.54 (1H, brs), 5.67-6.09 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.67 (1H, ddd, J = 7.2, 5.1, 0.9 Hz), 7.40-7.49 (1H, m), 8.12 (1H, dd, J = 5.1, 1.1 Hz).
工程4) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル(2,2,3,3-テトラフルオロプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
N-(2,2,3,3-テトラフルオロプロピル)ピリジン-2-アミン (100 mg) と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(142 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (69 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+645.3.
実施例139
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-(((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)ピリジン-2-アミン
ピリジン-2-アミン (514 mg)から実施例32の工程1と同様にして標題化合物 (129 mg)を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+185.0.
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-(((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (162 mg) とN-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)ピリジン-2-アミン(129 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(18.5 mg) を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+621.4.
実施例140
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((6-メトキシピリジン-3-イル)(2-メチルプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(115 mg)および6-メトキシ-N-(2-メチルプロピル)ピリジン-3-アミン (86 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (101 mg)を灰白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+617.3.
実施例141
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((シクロプロピルメチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸のラセミ体(500 mg)をSFC (カラム：CHIRALPAK AS-H、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：CO2/エタノール = 740/260) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (176 mg)を得た。
工程2) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((シクロプロピルメチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
保持時間の小さい方の2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(176 mg) およびN-(シクロプロピルメチル)ピリジン-2-アミン (135 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (12.0 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.07-0.23 (3H, m), 0.29 (1H, dt, J = 9.5, 4.8 Hz), 0.33-0.40 (2H, m), 0.41-0.52 (1H, m), 0.53-0.67 (1H, m), 0.79-0.93 (1H, m), 0.93-1.08 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58 (4H, s), 1.66-1.84 (3H, m), 2.23-2.37 (1H, m), 2.55 (2H, brs), 2.64-2.82 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.99-4.11 (4H, m), 4.14 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.21 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.43-6.58 (1H, m), 6.60-6.68 (2H, m), 6.76 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 6.6, 4.8 Hz), 7.26 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz).
工程3) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((シクロプロピルメチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((シクロプロピルメチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (12.0 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (6.00 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+585.3.
実施例142
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((シクロプロピルメチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸のラセミ体(500 mg)をSFC (カラム：CHIRALPAK AS-H、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：CO2/エタノール = 740/260) にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (197 mg) を得た。
工程2) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((シクロプロピルメチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
保持時間の大きい方の2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(195 mg)およびN-(シクロプロピルメチル)ピリジン-2-アミン (150 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (31.3 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.07-0.22 (3H, m), 0.25-0.33 (1H, m), 0.37 (2H, brs), 0.42-0.53 (1H, m), 0.55-0.66 (1H, m), 0.88-1.06 (1H, m), 1.12-1.19 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42-1.64 (2H, m), 1.67-1.90 (3H, m), 2.25-2.38 (1H, m), 2.56 (2H, brs), 2.58-2.81 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.98-4.11 (4H, m), 4.14 (2H, d, J = 6.5 Hz), 6.21 (1H, brs), 6.52 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 6.58-6.74 (2H, m), 6.76 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 6.84-6.97 (1H, m), 7.20-7.33 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.36 (1H, d, J = 3.6 Hz).
工程3) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((シクロプロピルメチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((シクロプロピルメチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (31.3 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (26.7 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+585.3.
実施例143
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((6-メチルピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 6-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-アミン
6-メチルピリジン-2-アミン (1.00 g) およびトリフルオロ酢酸無水物 (1.57 mL) から実施例32の工程1と同様にして標題化合物 (1.34 g) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.38 (3H, s), 4.07 (2H, qd, J = 9.2, 6.9 Hz), 4.53 (1H, brs), 6.29 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.54 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.8 Hz).
工程2) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((6-メチルピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg) および6-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-アミン (99.0 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (93.5 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.10-0.22 (1H, m), 0.25-0.35 (1H, m), 0.41-0.52 (1H, m), 0.55-0.66 (1H, m), 0.92-1.06 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.36-1.61 (2H, m), 1.64-1.90 (3H, m), 2.25-2.36 (1H, m), 2.41-2.63 (3H, m), 2.48 (3H, s), 2.65-2.81 (2H, m), 2.95-3.59 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.02-4.11 (2H, m), 4.16 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.08 (2H, brs), 6.22 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.33 (1H, brs), 6.53 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 6.62 (1H, s), 6.76 (1H, dd, J = 5.4, 1.3 Hz), 6.79 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.16 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.3 Hz).
工程3) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((6-メチルピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((6-メチルピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (93.5 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (81.6 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+627.2.
実施例144
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-(((1-フルオロシクロプロピル)メチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 1-((ジベンジルアミノ)メチル)シクロプロパノール
窒素雰囲気下、3.0 MエチルマグネシウムブロミドのTHF (9.41 mL) 溶液をエチル 2-(ジベンジルアミノ)アセタート(4.0 g) およびチタン酸テトライソプロピル (827 μL) のTHF (50 mL) 溶液に0℃で滴下し、室温で16時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.05 g) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.38 (2H, m), 0.49-0.60 (2H, m), 2.53 (2H, s), 3.67 (4H, s), 5.01 (1H, s), 7.17-7.25 (2H, m), 7.31 (4H, t, J = 7.5 Hz), 7.35-7.46 (4H, m).
工程2) N,N-ジベンジル-1-(1-フルオロシクロプロピル)メタンアミン
1-((ジベンジルアミノ)メチル)シクロプロパノール (2.05 g) から、実施例39の工程1と同様にして標題化合物 (1.05 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.45-0.59 (4H, m), 3.88 (4H, s), 4.52 (2H, d, J = 49.6 Hz), 7.09-7.48 (10H, m).
工程3) (1-フルオロシクロプロピル)メタンアミン塩酸塩
N,N-ジベンジル-1-(1-フルオロシクロプロピル)メタンアミン (974 mg) および水酸化パラジウム (500 mg) をメタノール (30 mL) 中、水素雰囲気下 (1 atm)、室温で2時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液に4N塩化水素酢酸エチル (2.71 mL) 溶液を加え、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (409 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.82-1.19 (4H, m), 4.35-4.70 (2H, m), 8.65 (3H, brs).
工程4) N-((1-フルオロシクロプロピル)メチル)ピリジン-2-アミン
(1-フルオロシクロプロピル)メタンアミン塩酸塩 (204 mg) およびピリジンN-オキシド(386 mg) から実施例135の工程1と同様にして標題化合物 (91 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88-1.06 (4H, m), 4.33-4.51 (2H, m), 5.16 (1H, brs), 6.62-6.68 (1H, m), 7.32-7.38 (1H, m), 7.43-7.50 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 4.9 Hz).
工程5) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-(((1-フルオロシクロプロピル)メチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (125 mg) およびN-((1-フルオロシクロプロピル)メチル)ピリジン-2-アミン (91.0 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (77 mg) を白色非晶状粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.10-0.24 (1H, m), 0.30 (1H, dq, J = 9.7, 4.8 Hz), 0.40-0.52 (1H, m), 0.55-0.67 (1H, m), 0.88-1.18 (4H, m), 0.91-1.04 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 (4H, s), 1.73-1.96 (3H, m), 2.26-2.37 (1H, m), 2.56 (2H, brs), 2.65-2.80 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.95-4.12 (2H, m), 4.17 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.35-5.37 (2H, m), 6.21 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 6.63 (1H, s), 6.72-6.81 (1H, m), 6.92 (1H, dd, J = 7.0, 5.2 Hz), 7.20-7.33 (2H, m), 7.48 (1H, td, J = 7.7, 2.0 Hz), 8.07 (2H, d, J = 5.1 Hz).
工程6) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-(((1-フルオロシクロプロピル)メチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-(((1-フルオロシクロプロピル)メチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (77.0 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物(73.0 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+603.3.
実施例145
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチルブタン-2-イル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(tert-ペンチル)ピリジン-2-アミン
tert-アミルアミン (344 μl) とピリジン 1-オキシド (224.2 mg) から実施例135の工程1と同様の方法により標題化合物 (79 mg) を淡橙色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+165.1.
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチルブタン-2-イル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (110.1 mg) とN-(tert-ペンチル)ピリジン-2-アミン (52.2 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物(90 mg) を淡黄色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+601.3.
実施例146
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(プロパン-2-イル(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (111.3 mg) とN-(プロパン-2-イル)ピリジン-2-アミン (62.8 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物(39.0 mg) を淡黄色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+573.4.
実施例147
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジフルオロプロピル)(4-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(2,2-ジフルオロプロピル)-4-メチルピリジン-2-アミン
2,2-ジフルオロプロピルアミン ヒドロクロリド (306 mg) と4-メチルピリジン1-オキシド (202.8 mg) から実施例135の工程1と同様の方法により標題化合物 (145 mg) を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 186.92.
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジフルオロプロピル)(4-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (109.2 mg) とN-(2,2-ジフルオロプロピル)-4-メチルピリジン-2-アミン(63.2 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物(90 mg) を淡黄色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+623.3.
実施例148
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((4-メチルピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(145 mg)および4-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-アミン (114 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (128 mg)を灰白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+627.2.
実施例149
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルブチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(2,2-ジメチルブチル)ピリジン-2-アミン
2,2-ジメチルブタン酸 (1.0 g)およびピリジン-2-アミン (737 mg)から実施例1の工程1と同様にして得られた淡黄色油状物 (540 mg)をTHF (10 mL)に溶かし、窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム (208 mg)のTHF (5.4 mL)懸濁液に0℃で加えた後、1時間加熱還流した。反応溶液に水および水酸化ナトリウム水溶液を加え、生じた白色沈殿をろ過により除去した。ろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (388 mg)を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+179.2.
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルブチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(133 mg)およびN-(2,2-ジメチルブチル)ピリジン-2-アミン (98 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (128 mg)を灰白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+615.3.
実施例150
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチルプロピル)(3-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(131 mg)および3-メチル-N-(2-メチルプロピル)ピリジン-2-アミン (89 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (17 mg)を灰白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+601.3.
実施例151
3-(2-((1-(2-(シクロブチル(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1) N-シクロブチルピリジン-2-アミン
ピリジン 1-オキシド (250 mg) およびシクロブタンアミン (234 mg) から実施例135の工程1と同様にして標題化合物(308 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+149.1.
工程2) 3-(2-((1-(2-(シクロブチル(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (150 mg) とN-シクロブチルピリジン-2-アミン(92 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (167 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+585.3.
実施例152
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2-フルオロ-2-メチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 2-メチル-1-((6-メチルピリジン-2-イル)アミノ)プロパン-2-オール
2-メチルピリジン 1-オキシド(500 mg) および1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(531 mg)から実施例135の工程1と同様にして標題化合物 (211mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+181.1.
工程2) N-(3-フルオロ-3-メチルブタン-2-イル)-6-メチルピリジン-2-アミン
2-メチル-1-((6-メチルピリジン-2-イル)アミノ)プロパン-2-オール (211 mg)から実施例39の工程1と同様にして標題化合物(81 mg)を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+183.1.
工程3) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2-フルオロ-2-メチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (214 mg) とN-(3-フルオロ-3-メチルブタン-2-イル)-6-メチルピリジン-2-アミン(81 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (85 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+619.4.
実施例153
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2-フルオロ-2-メチルプロピル)(4-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 2-メチル-1-((4-メチルピリジン-2-イル)アミノ)プロパン-2-オール
4-メチルピリジン 1-オキシド (600 mg)と1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(539 mg) から実施例135の工程1と同様にして標題化合物 (850 mg)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 2.22 (3H, s), 3.34 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.75 (1H, brs), 6.24-6.34 (1H, m), 6.42 (1H, dd, J = 5.4, 0.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 5.4 Hz).
工程2) N-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-4-メチルピリジン-2-アミン
2-メチル-1-((4-メチルピリジン-2-イル)アミノ)プロパン-2-オール (850 mg)から実施例39の工程1と同様にして標題化合物(313 mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (6H, d, J = 21.4 Hz), 2.22 (3H, s), 3.54 (2H, dd, J = 21.2, 6.6 Hz), 4.60 (1H, brs), 6.25 (1H, s), 6.42 (1H, dd, J = 5.2, 0.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 5.2 Hz).
工程3) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2-フルオロ-2-メチルプロピル)(4-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
N-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-4-メチルピリジン-2-アミン (151 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (200 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(214 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+619.3.
実施例154
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-(((1-フルオロシクロブチル)メチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 1-((トリメチルシリル)オキシ)シクロブタンカルボニトリル
窒素雰囲気下、シアン化トリメチルシリル (6.00 mL) をシクロブタノン (2.10 g) およびヨウ化亜鉛(479 mg) のTHF (30 mL) 溶液に室温で加え、室温で4時間攪拌した。 反応溶液をシリカゲルろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去して標題化合物の粗生成物を赤色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程2) 1-(アミノメチル)シクロブタノール
1-((トリメチルシリル)オキシ)シクロブタンカルボニトリルの粗生成物 (全量)を水素化リチウムアルミニウム(1.14 g) のジエチルエーテル (30 mL) 懸濁液に0℃で加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に水および水酸化ナトリウム水溶液を0℃で加え、生じた白色沈殿をろ過により除去した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物を白色固体として得た。
工程3) 1-((ピリジン-2-イルアミノ)メチル)シクロブタノール
1-(アミノメチル)シクロブタノールの粗生成物 (全量) およびピリジンN-オキシド (1.48 g) から実施例135の工程1と同様にして標題化合物(583 mg) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.54 (1H, m), 1.55-1.71 (1H, m), 1.81-2.06 (4H, m), 3.36 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.53 (1H, s), 6.35 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.45 (1H, ddd, J = 7.0, 5.1, 1.0 Hz), 6.57 (1H, dt, J = 8.5, 0.9 Hz), 7.34 (1H, ddd, J = 8.6, 6.9, 2.0 Hz), 7.78-8.05 (1H, m).
工程4) N-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピリジン-2-アミン
1-((ピリジン-2-イルアミノ)メチル)シクロブタノール (583 mg) から、実施例39の工程1と同様にして標題化合物 (212 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47-1.69 (1H, m), 1.74-1.96 (1H, m), 2.10-2.45 (4H, m), 3.52-3.78 (2H, m), 4.61 (1H, brs), 6.43 (1H, dt, J = 8.4, 0.8 Hz), 6.58 (1H, ddd, J = 7.1, 5.1, 0.8 Hz), 7.33-7.47 (1H, m), 7.98-8.14 (1H, m).
工程5) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-(((1-フルオロシクロブチル)メチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(100 mg) およびN-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピリジン-2-アミン (93.0 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (125 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.12-0.22 (1H, m), 0.25-0.35 (1H, m), 0.41-0.51 (1H, m), 0.55-0.66 (1H, m), 0.91-1.07 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.58-1.91 (6H, m), 2.09-2.77 (6H, m), 2.09-2.26 (2H, m), 2.27-2.36 (1H, m), 2.66-2.80 (2H, m), 3.19-3.54 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.99-4.12 (2H, m), 4.17 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.69 (2H, brs), 6.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 6.59 (1H, brs), 6.63 (1H, s), 6.76 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 6.9, 5.1 Hz), 7.19-7.26 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 4.8, 1.3 Hz).
工程6) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-(((1-フルオロシクロブチル)メチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-(((1-フルオロシクロブチル)メチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (125 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物(102 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+617.2.
実施例155
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 3-メトキシ-2,2-ジメチル-N-(ピリジン-2-イル)プロパンアミド
窒素雰囲気下、1 Mトリエチルアルミニウムのトルエン (22.5 mL) 溶液を2-アミノピリジン (1.41 g) およびメチル 3-メトキシ-2,2-ジメチルプロパノアート (2.12 mL) のトルエン (30 mL) 溶液に室温で加え、100℃で2時間攪拌した後、16時間加熱還流した。反応溶液にメタノールを加えた後酢酸エチルで希釈し、生じた沈殿をろ過により除去した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (803 mg) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 3.44 (2H, s), 3.50 (3H, s), 7.00 (1H, ddd, J = 7.3, 5.0, 0.9 Hz), 7.62-7.71 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.26-8.31 (1H, m), 9.25 (1H, brs).
工程2) N-(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)ピリジン-2-アミン
窒素雰囲気下、3-メトキシ-2,2-ジメチル-N-(ピリジン-2-イル)プロパンアミド (803 mg) を水素化リチウムアルミニウム (439 mg) のTHF (15 mL) 懸濁液に室温で加え、30分間加熱還流した。反応溶液に水および水酸化ナトリウム水溶液を0℃で加え、生じた白色沈殿をろ過により除去した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (734 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98 (6H, s), 3.17-3.21 (2H, m), 3.19 (2H, s), 3.33 (3H, s), 5.02 (1H, brs), 6.40 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.46-6.56 (1H, m), 7.38 (1H, ddd, J = 8.5, 7.0, 1.9 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.0, 1.1 Hz).
工程3) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg) およびN-(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)ピリジン-2-アミン (101 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (80.6 mg) を無色油状物として得た。
工程4) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (80.6 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (69.8 mg)を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+631.3.
実施例156
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg) およびN-(2,2-ジメチルプロピル)ピリミジン-2-アミン (86.0 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (106 mg) を白色非晶状粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.14-0.21 (1H, m), 0.25-0.34 (1H, m), 0.41-0.52 (1H, m), 0.55-0.66 (1H, m), 0.86 (9H, s), 0.95-1.04 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.52-1.89 (5H, m), 2.24-2.35 (1H, m), 2.36-2.64 (3H, m), 2.64-2.83 (2H, m), 3.24 (1H, brs), 3.78 (3H, s), 3.99-4.12 (2H, m), 4.15 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.27 (2H, d, J = 16.3 Hz), 6.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 6.63 (1H, s), 6.72-6.86 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.31 (2H, d, J = 4.8 Hz).
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (106 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (102 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+602.3.
実施例157
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジフルオロエチル)(4-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(2,2-ジフルオロエチル)-4-メチルピリジン-2-アミン
4-メチルピリジン 1-オキシド (420 mg)と2,2-ジフルオロエタンアミン(343 mg) から実施例135の工程1と同様にして標題化合物 (490 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.23 (3H, s), 3.77 (2H, tdd, J = 14.5, 6.5, 4.3 Hz), 4.48 (1H, brs), 5.73-6.18 (1H, m), 6.28 (1H, d, J = 0.7 Hz), 6.48 (1H, dd, J = 5.2, 0.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 5.2 Hz).
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジフルオロエチル)(4-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
N-(2,2-ジフルオロエチル)-4-メチルピリジン-2-アミン(128 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(180 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(145 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+609.2.
実施例158
3-(2-((1-(2-((4-シアノピリジン-2-イル)(2-メチルプロピル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (126.7 mg) と2-((2-メチルプロピル)アミノ)ピリジン-4-カルボニトリル (69.0 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物 (110 mg) を黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+612.3.
実施例159
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((3-メチルブチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (107.2 mg) とN-イソペンチルピリジン-2-アミン (54.7 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物 (83 mg) を淡黄色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 601.3.
実施例160
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2-イソプロポキシ-2-メチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ベンズアミド
2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール(4.46 g) およびベンゾイルクロリド (8.71 mL) を炭酸カリウム (104 g) 、水 (333 mL) および酢酸エチル (100 mL) の混合物に室温で加えた後、室温で16時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (6.08 g) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (6H, s), 3.50 (2H, s), 7.38-7.46 (2H, m), 7.47-7.54 (2H, m), 7.78 (2H, d, J = 7.0 Hz).
工程2) 2-(ベンジルアミノ)-2-メチルプロパン-1-オール
窒素雰囲気下、N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ベンズアミド (6.08 g) のTHF (50 mL) 溶液を水素化リチウムアルミニウムのTHF (50 mL) 懸濁液に室温で加えた後、1時間加熱還流した。反応溶液に水および水酸化ナトリウム水溶液を加え、生じた白色沈殿をろ過により除去した。ろ液の溶媒を減圧留去し、標題化合物 (4.5 g) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (6H, s), 3.18-3.34 (3H, m), 3.62 (2H, s), 4.55 (1H, brs), 7.10-7.40 (5H, m).
工程3) 1-ベンジル-2,2-ジメチルアジリジン
窒素雰囲気下、メタンスルホン酸クロリド (3.24 mL) を2-(ベンジルアミノ)-2-メチルプロパン-1-オール(5.0 g) およびトリエチルアミン (11.7 mL) のTHF (80 mL) 溶液に0℃で滴下し、0℃で30分間攪拌した。反応溶液に0℃で水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.30 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.29 (7H, m), 1.81 (1H, s), 3.65 (2H, s), 7.20-7.25 (1H, m), 7.29-7.40 (4H, m).
工程4) N-ベンジル-2-イソプロポキシ-2-メチルプロパン-1-アミン
窒素雰囲気下、三フッ化ほう素ジエチルエーテル錯体(432 μL) を1-ベンジル-2,2-ジメチルアジリジン (500 mg) のイソプロピルアルコール (20 mL) 溶液に室温で加え、30分間加熱還流した。反応溶液に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣の固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (442 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.20 (6H, s), 2.53 (2H, s), 3.73-3.80 (1H, m), 3.81 (2H, s), 7.19-7.41 (5H, m).
工程5) 2-イソプロポキシ-2-メチルプロパン-1-アミン
N-ベンジル-2-イソプロポキシ-2-メチルプロパン-1-アミン (400 mg) および水酸化パラジウム (200 mg) をメタノール (15 mL) 中、水素雰囲気下 (1 atm)、室温で1時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去して標題化合物の粗生成物を淡黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程6) N-(2-イソプロポキシ-2-メチルプロピル)ピリジン-2-アミン
2-イソプロポキシ-2-メチルプロパン-1-アミンの粗生成物 (全量) およびピリジンN-オキシド (286 mg) から実施例135の工程1と同様にして標題化合物 (95.4 mg) を淡橙色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.25 (6H, s), 3.27 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.83 (1H, spt, J = 6.1 Hz), 4.79 (1H, brs), 6.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.49-6.56 (1H, m), 7.34-7.42 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 4.5 Hz).
工程7) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2-イソプロポキシ-2-メチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg) およびN-(2-イソプロポキシ-2-メチルプロピル)ピリジン-2-アミン (95.4 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (111 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.10-0.21 (1H, m), 0.24-0.34 (1H, m), 0.41-0.52 (1H, m), 0.55-0.65 (1H, m), 0.78 (6H, brs), 0.92-1.05 (2H, m), 1.05-1.30 (6H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.31-1.91 (4H, m), 2.24-2.35 (1H, m), 2.36-2.70 (3H, m), 2.66-2.79 (2H, m), 3.41 (1H, brs), 3.69 (1H, spt, J = 6.1 Hz), 3.74 (3H, s), 4.01-4.11 (2H, m), 4.16 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.36 (2H, brs), 6.19 (1H, brs), 6.46 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.52-6.66 (1H, m), 6.63 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.81-6.88 (1H, m), 7.20 (1H, brs), 7.24-7.33 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.31 (1H, d, J = 3.3 Hz).
工程8) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2-イソプロポキシ-2-メチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2-イソプロポキシ-2-メチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (111 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物(99.1 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+645.4.
実施例161
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)プロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-ベンジル-2-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)プロパン-1-アミン
実施例160の工程3で得られた1-ベンジル-2,2-ジメチルアジリジン (500 mg) およびトリフルオロエタノール (20 mL) から実施例160の工程4と同様にして標題化合物(446 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 2.59 (2H, s), 3.70 (2H, q, J = 8.7 Hz), 3.82 (2H, s), 7.29-7.41 (5H, m).
工程2) 2-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)プロパン-1-アミン
N-ベンジル-2-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)プロパン-1-アミン (446 mg) から実施例160の工程5と同様にして標題化合物の粗生成物を淡黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程3) N-(2-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)プロピル)ピリジン-2-アミン
2-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)プロパン-1-アミンの粗生成物 (全量) およびピリジンN-オキシド (231 mg) から実施例135の工程1と同様にして標題化合物(55.6 mg) を淡橙色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (6H, s), 3.43 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.76 (2H, q, J = 8.5 Hz), 4.68 (1H, brs), 6.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.53-6.59 (1H, m), 7.35-7.42 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 3.8 Hz).
工程4) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)プロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg) およびN-(2-イソプロポキシ-2-メチルプロピル)ピリジン-2-アミン (55.6 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (72.0 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.13-0.22 (1H, m), 0.23-0.35 (1H, m), 0.40-0.52 (1H, m), 0.55-0.65 (1H, m), 0.92-1.05 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.26 (6H, s), 1.58-1.96 (3H, m), 2.24-2.35 (1H, m), 2.36-2.76 (3H, m), 2.66-2.81 (2H, m), 3.18-3.63 (3H, m), 3.75 (3H, s), 4.00-4.17 (4H, m), 4.16 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.27-4.57 (2H, m), 6.19 (1H, s), 6.48 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.53 (1H, brs), 6.63 (1H, s), 6.74-6.79 (1H, m), 6.83-6.90 (1H, m), 7.19 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.25-7.31 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.32 (1H, d, J = 3.4 Hz).
工程5) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)プロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)プロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (72 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物(62.8 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+685.4.
実施例162
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-(((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)ピリジン-2-アミン
ピリジン 1-オキシド(150 mg)および1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミン塩酸塩 (311 mg)から実施例135の工程1と同様にして標題化合物(215 mg)を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+199.0.
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-(((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (134 mg) とN-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)ピリジン-2-アミン(110 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (73 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+635.3.
実施例163
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチルピリジン-4-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 2-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-4-アミン
2-メチルピリジン-4-アミン(1.00 g)およびトリフルオロ酢酸無水物 (1.57 mL) から実施例32の工程1と同様にして標題化合物(1.43 g)を灰白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+191.0.
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチルピリジン-4-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(100 mg)および2-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-4-アミン (79 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (69 mg)を灰白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+627.2.
実施例164
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メトキシ-2-メチルプロピル)(4-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)-4-メチルピリジン-2-アミン
2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-アミン 塩酸塩(130 mg)および4-メチルピリジン 1-オキシド (92 mg) から実施例135の工程1と同様にして標題化合物(130 mg)を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+195.2.
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メトキシ-2-メチルプロピル)(4-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(140 mg)およびN-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)-4-メチルピリジン-2-アミン(113 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(117 mg)を灰白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+631.4.
実施例165
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピリジン-2-アミン
ピリジン 1-オキシド (66.2 mg) と3,3-ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩 (100 mg)から実施例135の工程1と同様にして標題化合物 (85 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+185.0.
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (150 mg) とN-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピリジン-2-アミン(85 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (124 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+621.3.
実施例166
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(ピリミジン-2-イル(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-2-アミン
2,2,2-トリフルオロエチルアミン (834 μL) から実施例45の工程8と同様にして標題化合物 (513 mg) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.18 (2H, qd, J = 9.0, 6.9 Hz), 5.32 (1H, brs), 6.67 (1H, t, J = 4.8 Hz), 8.33 (2H, d, J = 4.8 Hz).
工程2) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(ピリミジン-2-イル(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (112 mg) およびN-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-2-アミン (168 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (75.5 mg) を白色非晶状粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11-0.20 (1H, m), 0.26-0.36 (1H, m), 0.41-0.52 (1H, m), 0.55-0.68 (1H, m), 0.88-1.06 (1H, m), 1.13-1.42 (3H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.65-1.86 (3H, m), 2.26-2.37 (1H, m), 2.51 (2H, brs), 2.63-2.82 (3H, m), 3.80 (3H, s), 4.07 (2H, qd, J = 7.2, 3.9 Hz), 4.13 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.90-5.17 (2H, m), 6.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 6.63 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.89 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.36 (2H, d, J = 4.8 Hz).
工程3) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(ピリミジン-2-イル(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(ピリミジン-2-イル(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (75.5 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (71.4 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+614.2.
実施例167
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジフルオロエチル)(ピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(2,2-ジフルオロエチル)ピリミジン-2-アミン
2,2-ジフルオロエチルアミン (849 μL) から実施例45の工程8と同様にして標題化合物(574 mg) を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.83 (2H, tdd, J = 14.4, 6.5, 4.3 Hz), 5.36 (1H, brs), 5.71-6.18 (1H, m), 6.63 (1H, t, J = 4.8 Hz), 8.31 (2H, d, J = 4.8 Hz).
工程2) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジフルオロエチル)(ピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (112 mg) およびN-(2,2-ジフルオロエチル)ピリミジン-2-アミン (135 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (108 mg) を白色非晶状粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.12-0.21 (1H, m), 0.25-0.34 (1H, m), 0.41-0.51 (1H, m), 0.56-0.65 (1H, m), 0.92-1.06 (1H, m), 1.15-1.44 (2H, m), 1.16-1.22 (3H, m), 1.62-1.84 (3H, m), 2.26-2.36 (1H, m), 2.50 (2H, t, J = 11.5 Hz), 2.61-3.18 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.03-4.11 (2H, m), 4.12 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.38-4.93 (2H, m), 6.09-6.44 (1H, m), 6.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 6.63 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.87 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.35 (2H, d, J = 4.8 Hz).
工程3) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジフルオロエチル)(ピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジフルオロエチル)(ピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (108 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (101 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+596.2.
実施例168
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 4,6-ジメチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-2-アミン
2-クロロ-4,6-ジメチルピリミジン(1.00 g)から実施例45の工程8と同様にして標題化合物(1.44 g)の粗生成物を淡黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+206.1.
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
4,6-ジメチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-2-アミン(145 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(170 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(68 mg)を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+642.3.
実施例169
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((4-メチルピリミジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 4-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-2-アミン
2-クロロ-4-メチルピリミジン (500 mg) から実施例45の工程8と同様にして標題化合物(494 mg) の粗生成物を淡黄色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+192.0.
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((4-メチルピリミジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (170 mg) および4-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-2-アミン (135 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(75.4 mg) を淡黄色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+628.3.
実施例170
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)(ピリミジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)ピリミジン-2-アミン
封管中、2-クロロピリミジン (120 mg)と2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパン-1-アミン(234 mg)およびジイソプロピルエチルアミン (0.2 mL)の混合物を120℃で4時間撹拌した。反応混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (100 mg)を2-クロロピリミジンとの混合物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.17-4.32 (2H, m), 5.29 (1H, brs), 6.67 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.33 (2H, d, J = 4.8 Hz).
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)(ピリミジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)ピリミジン-2-アミンの粗精製物(100 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(130 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (10 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+664.2.
実施例171
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((4-メチルピリミジン-2-イル)(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 4-メチル-N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)ピリミジン-2-アミン
2-クロロ-4-メチルピリミジン (750 mg)と2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパン-1-アミン (870 mg)から実施例170の工程1と同様にして標題化合物 (80 mg)を2-クロロ-4-メチルピリミジンとの混合物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.36 (3H, s), 4.24 (2H, tdd, J = 14.9, 6.7, 0.9 Hz), 5.24 (1H, brs), 6.54 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.0 Hz).
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((4-メチルピリミジン-2-イル)(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
4-メチル-N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)ピリミジン-2-アミンの粗精製物 (80 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (135 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (58 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+678.3.
実施例172
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジフルオロエチル)(4-メチルピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(2,2-ジフルオロエチル)-4-メチルピリミジン-2-アミン
2-クロロ-4-メチルピリミジンおよび2,2-ジフルオロエタンアミンから実施例45の工程8と同様にして標題化合物(227 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+174.0.
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジフルオロエチル)(4-メチルピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(115 mg)およびN-(2,2-ジフルオロエチル)-4-メチルピリミジン-2-アミン(83 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (73 mg)を灰白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+610.2.
実施例173
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(4-メチルピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg) とN-(2,2-ジメチルプロピル)-4-メチルピリミジン-2-アミン(74.3 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物(15.1 mg) を淡橙色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+616.3.
実施例174
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(2,2-ジメチルプロピル)-4,6-ジメチルピリミジン-2-アミン
2-クロロ-4,6-ジメチルピリミジン(600 mg)および2,2-ジメチルプロパン-1-アミン(990 μL)から実施例45の工程1と同様にして標題化合物(737 mg)を黄色固体として得た。
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (355 mg) とN-(2,2-ジメチルプロピル)-4,6-ジメチルピリミジン-2-アミン(284 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(274 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+630.4.
実施例175
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((5-メチルピリジン-3-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 5-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-3-アミン
5-メチルピリジン-3-アミン (500 mg) から実施例32の工程1と同様にして標題化合物(798 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+191.0.
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((5-メチルピリジン-3-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (350 mg) および5-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-3-アミン (69 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (59.2 mg) を淡黄色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+625.3.
実施例176
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg) とN-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン (101 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物(45 mg) を淡黄色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+681.2.
実施例177
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチル-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)プロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 2-メチル-N1-(ピリジン-2-イル)プロパン-1,2-ジアミン
2-メチルプロパン-1,2-ジアミン (300 mg) およびピリジンN-オキシド (417 mg) から実施例135の工程1と同様にして標題化合物(547 mg) を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18 (6H, s), 3.21 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.86 (1H, brs), 6.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 6.6, 5.5 Hz), 7.33-7.44 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 4.0 Hz).
工程2) 2-メチル-N1-(ピリジン-2-イル)-N2-(2,2,2-トリフルオロエチル)プロパン-1,2-ジアミン
トリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロエチル エステル (196 μL) を2-メチル-N1-(ピリジン-2-イル)プロパン-1,2-ジアミン (500 mg) 、炭酸セシウム (532 mg) およびDMF (3 mL) の混合物に室温で加え、室温で64時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (225 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 (6H, s), 3.12 (2H, q, J = 9.3 Hz), 3.24 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.87 (1H, brs), 6.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 6.7, 5.5 Hz), 7.33-7.45 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 4.0 Hz).
工程3) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチル-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)プロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg) および2-メチル-N1-(ピリジン-2-イル)-N2-(2,2,2-トリフルオロエチル)プロパン-1,2-ジアミン (77 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (108 mg) を無色非晶状粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.13-0.22 (1H, m), 0.25-0.35 (1H, m), 0.42-0.52 (1H, m), 0.56-0.66 (1H, m), 0.91-1.15 (7H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.23-1.46 (2H, m), 1.66-1.91 (3H, m), 2.26-2.35 (1H, m), 2.35-2.69 (3H, m), 2.66-2.80 (2H, m), 2.86-3.21 (2H, m), 3.23-3.46 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.00-4.11 (2H, m), 4.16 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.33 (2H, brs), 6.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.46-6.58 (2H, m), 6.63 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 7.2, 4.9 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.33 (1H,
d, J = 3.3 Hz).
工程4) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチル-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)プロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチル-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)プロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (30 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (24.7 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+684.3.
実施例178
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピラジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 6-クロロ-N-(2,2-ジメチルプロピル)ピラジン-2-アミン
窒素雰囲気下、2,2-ジメチルプロパン-1-アミン(869 μL) を2,6-ジクロロピラジン (1.0 g) 、炭酸カリウム (1.86 g) およびDMA (10 mL) の混合物に室温で加え、80℃で2時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (845 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.99 (9H, s), 3.16 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.74 (1H, brs), 7.77 (2H, s).
工程2) N-(2,2-ジメチルプロピル)ピラジン-2-アミン
6-クロロ-N-(2,2-ジメチルプロピル)ピラジン-2-アミン (250 mg) 、10%パラジウム炭素 (100 mg) およびトリエチルアミン (837 μL) をメタノール (15 mL) 中、水素雰囲気下 (1 atm)、室温で1時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去して標題化合物 (138 mg) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99 (9H, s), 3.18 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.58 (1H, brs), 7.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.90 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 2.7, 1.5 Hz).
工程3) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピラジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (115 mg) およびN-(2,2-ジメチルプロピル)ピラジン-2-アミン (59.1 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (47.0 mg) を白色非晶状粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.13-0.21 (1H, m), 0.26-0.34 (1H, m), 0.41-0.51 (1H, m), 0.56-0.65 (1H, m), 0.83 (9H, s), 0.95-1.04 (1H, m), 1.15-1.35 (2H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.67-1.91 (3H, m), 2.27-2.35 (1H, m), 2.35-2.65 (3H, m), 2.66-2.79 (2H, m), 3.30 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.76 (3H, s), 4.08 (2H, dtt, J = 10.8, 7.2, 3.5 Hz), 4.14-4.24 (4H, m), 6.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.63 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, brs), 8.01-8.11 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 1.5 Hz).
工程4) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピラジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピラジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (47 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (43.9 mg) を淡黄色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+602.3.
実施例179
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリダジン-3-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 6-クロロ-N-(2,2-ジメチルプロピル)ピリダジン-3-アミン
3,6-ジクロロピリダジン (1.0 g) から実施例177の工程1と同様にして標題化合物(308 mg) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.99 (9H, s), 3.18 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.84 (1H, brs), 6.65 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.3 Hz).
工程2) N-(2,2-ジメチルプロピル)ピリダジン-3-アミン
6-クロロ-N-(2,2-ジメチルプロピル)ピリダジン-3-アミン (300 mg) および10%パラジウム炭素 (30 mg) をメタノール (15 mL) 、THF (5 mL) 混合溶媒中、水素雰囲気下 (1 atm)、室温で10分間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去して標題化合物 (186 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.00 (9H, s), 3.19 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.81 (1H, brs), 6.64 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 9.0, 4.4 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz).
工程3) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリダジン-3-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg) および実施例179の工程2で得られたN-(2,2-ジメチルプロピル)ピリダジン-3-アミン (51.4 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (74.8 mg) を白色非晶状粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.12-0.20 (1H, m), 0.25-0.34 (1H, m), 0.40-0.51 (1H, m), 0.55-0.65 (1H, m), 0.83 (9H, s), 0.93-1.05 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.57-1.89 (5H, m), 2.26-2.35 (1H, m), 2.39-2.52 (2H, m), 2.58-2.79 (3H, m), 3.28 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.77 (3H, s), 3.97-4.13 (2H, m), 4.17 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.28-4.59 (2H, m), 6.14 (1H, s), 6.53 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 6.61 (1H, s), 6.71 (1H, brs), 6.74 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.8, 4.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.76 (1H, d, J = 4.3 Hz).
工程4) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリダジン-3-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリダジン-3-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (74.8 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (70.0 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+602.3.
実施例180
3-(2-((1-(2-((6-クロロピラジン-2-イル)(2,2-ジメチルプロピル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1) エチル 3-(2-((1-(2-((6-クロロピラジン-2-イル)((2,2-ジメチルプロピル))カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg) および6-クロロ-N-(2,2-ジメチルプロピル)ピラジン-2-アミン (62.1 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (39.0 mg) を白色非晶状粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.13-0.21 (1H, m), 0.25-0.33 (1H, m), 0.42-0.51 (1H, m), 0.56-0.65 (1H, m), 0.85 (9H, s), 0.93-1.04 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.53-1.66 (2H, m), 1.73-1.86 (3H, m), 2.27-2.35 (1H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 2.66-2.79 (2H, m), 3.26 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.77 (3H, s), 4.03-4.12 (2H, m), 4.14-4.25 (4H, m), 6.17 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.64 (1H, s), 6.73-6.79 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.63 (1H, s), 8.04-8.10 (2H, m).
工程2) 3-(2-((1-(2-((6-クロロピラジン-2-イル)(2,2-ジメチルプロピル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
エチル 3-(2-((1-(2-((6-クロロピラジン-2-イル)((2,2-ジメチルプロピル))カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート (39.0 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物(31.1 mg) を淡黄色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+636.4.
実施例181
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イルメチル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (148 mg) と2,2-ジメチル-N-(ピリジン-2-イルメチル)プロパン-1-アミン (109 mg) から実施例2の工程5および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物(73.1 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+615.3.
実施例182
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((ピリジン-2-イルメチル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (148 mg) と2,2,2-トリフルオロ-N-(ピリジン-2-イルメチル)エタンアミン (117 mg) から実施例2の工程5および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物(115 mg) を淡橙色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+627.2.
実施例183
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル(3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 3-(ジベンジルアミノ)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール
窒素雰囲気下、(トリフルオロメチル)オキシラン (1.29 mL) をジベンジルアミン (1.92 mL) 、イッテルビウムトリフルオロメタンスルホナート水和物 (319 mg) およびアセトニトリル (4 mL) の混合物に室温で加え、50℃で20分間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.07 g) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.54-2.62 (1H, m), 2.64-2.72 (1H, m), 3.53-3.63 (2H, m), 3.64-3.73 (2H, m), 4.11-4.27 (1H, m), 6.22 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.19-7.27 (2H, m), 7.29-7.42 (8H, m).
工程2) N,N-ジベンジル-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシプロパン-1-アミン
窒素雰囲気下、60%水素化ナトリウム(油性) (259 mg) を3-(ジベンジルアミノ)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール (1.0 g) およびヨードメタン (1.01 mL) のDMF (5 mL) 溶液に室温で加え、室温で10分間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物の粗生成物を淡黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程3) 3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシプロパン-1-アミン塩酸塩
N,N-ジベンジル-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシプロパン-1-アミンの粗生成物 (全量)から実施例144の工程3と同様にして標題化合物(532 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.97 (1H, brs), 3.12-3.25 (1H, m), 3.56 (3H, s), 4.26 (1H, ddd, J = 9.6, 6.6, 3.1 Hz), 8.27 (2H, brs).
工程4) N-(3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシプロピル)ピリジン-2-アミン
3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシプロパン-1-アミン塩酸塩(300 mg) およびピリジンN-オキシド (238 mg) から実施例135の工程1と同様にして標題化合物(119 mg) を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.32-3.44 (1H, m), 3.57 (3H, s), 3.78-3.96 (2H, m), 4.66 (1H, brs), 6.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 7.0, 5.1 Hz), 7.36-7.52 (1H, m), 8.12 (1H, d, J = 3.9 Hz).
工程5) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル(3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (192 mg) およびN-(3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシプロピル)ピリジン-2-アミン (119 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (205 mg) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11-0.21 (1H, m), 0.24-0.34 (1H, m), 0.40-0.51 (1H, m), 0.55-0.65 (1H, m), 0.91-1.04 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.64-1.92 (4H, m), 2.25-2.35 (1H, m), 2.39-2.70 (3H, m), 2.66-2.79 (2H, m), 3.41 (3H, brs), 3.78 (3H, s), 4.02-4.75 (5H, m), 4.03-4.12 (2H, m), 4.14 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.21 (1H, brs), 6.54 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 6.62 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.92 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.18-7.33 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 3.5 Hz).
工程6) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル(3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル(3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (28.0 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (25.0 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+657.4.
実施例184
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
保持時間の大きい方の2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(236 mg) およびN-(2,2-ジメチルプロピル)ピリミジン-2-アミン (202 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (115 mg) を白色非晶状粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.14-0.21 (1H, m), 0.25-0.34 (1H, m), 0.42-0.51 (1H, m), 0.57-0.67 (1H, m), 0.86 (9H, s), 0.94-1.04 (1H, m), 1.08-1.36 (2H, m, J = 7.2, 7.2 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.61-1.88 (3H, m), 2.26-2.35 (1H, m), 2.34-2.65 (3H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 3.13-3.35 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.02-4.12 (2H, m), 4.15 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.17-4.38 (2H, m), 6.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 6.63 (1H, s), 6.72-6.86 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.31 (2H, d, J = 4.8 Hz).
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリミジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (115 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物(83.2 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+602.3.
実施例185
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2-フルオロ-2-メチルプロピル)(4-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
実施例153の工程2で得られたN-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-4-メチルピリジン-2-アミン(199 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(264 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(236 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+619.3.
実施例186
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-(((2R)-3-フルオロ-3-メチルブタン-2-イル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) メチル N-ピリジン-2-イル-D-アラニナート
ピリジン 1-オキシド (300 mg)とメチルD-アラニナート ヒドロクロリド(528 mg) から実施例135の工程1と同様にして標題化合物 (215 mg)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.74 (3H, s), 4.61 (1H, quin, J = 7.3 Hz), 4.83 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.43 (1H, dt, J = 8.4, 0.9 Hz), 6.60 (1H, ddd, J = 7.2, 5.1, 0.9 Hz), 7.34-7.44 (1H, m), 8.05-8.12 (1H, m).
工程2) (3R)-2-メチル-3-(ピリジン-2-イルアミノ)ブタン-2-オール
メチル N-ピリジン-2-イル-D-アラニナート (415 mg)のTHF (15 mL)溶液に1MメチルマグネシウムブロミドTHF溶液(8.06 mL)を室温で加えた。室温で20分間撹拌後、1MメチルマグネシウムブロミドTHF溶液 (4.00 mL)を加え、更に30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (130 mg)を褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.14-1.29 (10H, m), 3.81-3.91 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.45 (1H, dt, J = 8.4, 0.9 Hz), 6.55 (1H, ddd, J = 7.1, 5.1, 0.9 Hz), 7.35-7.42 (1H, m), 7.99-8.07 (1H, m).
工程3) N-((2R)-3-フルオロ-3-メチルブタン-2-イル)ピリジン-2-アミン
(3R)-2-メチル-3-(ピリジン-2-イルアミノ)ブタン-2-オール (130 mg)から、実施例39の工程1と同様にして標題化合物(83 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.42 (6H, d, J = 21.7 Hz), 3.96-4.18 (1H, m), 4.50 (1H, brs), 6.40 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.54 (1H, ddd, J = 7.1, 5.1, 0.8 Hz), 7.38 (1H, ddd, J = 8.6, 7.0, 1.9 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 5.1, 1.1 Hz).
工程4) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-(((2R)-3-フルオロ-3-メチルブタン-2-イル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
N-((2R)-3-フルオロ-3-メチルブタン-2-イル)ピリジン-2-アミン (83 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (153 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(123 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+619.3.
実施例187
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-(((2S)-3-フルオロ-3-メチルブタン-2-イル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-((2S)-3-フルオロ-3-メチルブタン-2-イル)ピリジン-2-アミン
メチル L-アラニナート ヒドロクロリド(1409 mg)から実施例186の工程1、2および3と同様にして標題化合物(116 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (6H, d, J = 21.7 Hz), 3.97-4.17 (1H, m), 4.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.54 (1H, ddd, J = 7.1, 5.1, 0.9 Hz), 7.38 (1H, ddd, J = 8.6, 7.0, 1.9 Hz), 8.06 (1H, dt, J = 5.1, 0.9 Hz).
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-(((2S)-3-フルオロ-3-メチルブタン-2-イル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
N-((2S)-3-フルオロ-3-メチルブタン-2-イル)ピリジン-2-アミン (116 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (160 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(128 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+619.3.
実施例188
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メトキシ-2-メチルプロピル)(フェニル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) エチル 2-(フェニルアミノ)アセタート
窒素雰囲気下、ブロモ酢酸エチル (3.33 mL) をアニリン (2.73 mL) およびジイソプロピルエチルアミン (10.48 mL) のアセトニトリル (25 mL) 溶液に60℃で加え、60℃で3時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣の固体を水で洗浄して黄色固体を得た。得られた固体をトルエンに溶かし、溶媒を減圧留去して標題化合物 (5.09 g) の粗生成物を黄色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.90 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.62 (2H, d, J = 7.7 Hz), 6.75 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.20 (2H, dd, J = 8.4, 7.5 Hz).
工程2) エチル 2-(ベンジル(フェニル)アミノ)アセタート
ベンジルブロミド (3.26 mL) をエチル 2-(フェニルアミノ)アセタートの粗生成物 (4.09 g) 、炭酸カリウム (6.31 g) およびDMF (25 mL) の混合物に室温で加え、80℃で3時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (5.41 g) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.07 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.66 (2H, s), 6.69 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.75 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.20 (2H, dd, J = 8.7, 7.4 Hz), 7.27-7.44 (5H, m).
工程3) 1-(ベンジル(フェニル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール
窒素雰囲気下、1 MメチルマグネシウムブロミドのTHF (9.28 mL) 溶液をエチル 2-(ベンジル(フェニル)アミノ)アセタート (1.0 g) のTHF (10 mL) 溶液に室温で加え、室温で30分間攪拌した。反応溶液に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (720 mg) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (6H, s), 3.41 (2H, s), 4.73 (2H, s), 6.51 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.71 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.03 (2H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz), 7.12-7.21 (3H, m), 7.22-7.34 (2H, m).
工程4) N-ベンジル-N-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)アニリン
窒素雰囲気下、60%水素化ナトリウム(油性) (564 mg) を1-(ベンジル(フェニル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール (720 mg) およびヨードメタン (1.76 mL) のDMF (10 mL) 溶液に0℃で加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (631 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 3.20 (3H, s), 3.49 (2H, s), 4.74 (2H, s), 6.64 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.06-7.22 (5H, m), 7.24-7.33 (2H, m).
工程5) N-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)アニリン
N-ベンジル-N-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)アニリン (631 mg) および10%水酸化パラジウム (300 mg) をメタノール (30 mL) 中、水素雰囲気下 (1 atm)、室温で1時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去して標題化合物 (410 mg) を淡橙色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 3.07 (2H, d, J = 3.5 Hz), 3.21 (3H, s), 3.96 (1H, brs), 6.62 (2H, d, J = 7.7 Hz), 6.68 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.09-7.22 (2H, m).
工程6) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メトキシ-2-メチルプロピル)(フェニル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg) およびN-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)アニリン(93.0 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (27.3 mg) を白色非晶状粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.13-0.21 (1H, m), 0.25-0.34 (1H, m), 0.43-0.52 (1H, m), 0.56-0.66 (1H, m), 0.95-1.05 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.18-1.40 (2H, m), 1.25 (6H, s), 1.45-1.61 (2H, m), 1.81-1.99 (3H, m), 2.27-2.36 (1H, m), 2.41-2.75 (2H, m), 2.66-2.79 (2H, m), 2.82 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.97-4.20 (2H, m), 4.02-4.13 (2H, m), 4.20 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.24 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.42 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.64 (1H, s), 6.77 (1H, dd, J = 5.4, 1.1 Hz), 6.91-7.08 (5H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.4 Hz).
工程7) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メトキシ-2-メチルプロピル)(フェニル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メトキシ-2-メチルプロピル)(フェニル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (27.3 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物(21.3 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+616.3.
実施例189
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-(((1-フルオロシクロプロピル)メチル)(フェニル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 1-((ベンジル(フェニル)アミノ)メチル)シクロプロパノール
窒素雰囲気下、3Mエチルマグネシウムブロミド (7.43 mL) を実施例188の工程2で得られたエチル 2-(ベンジル(フェニル)アミノ)アセタート (2.0 g) およびチタン酸テトライソプロピル (653 μL) のTHF (30 mL) 溶液に0℃で加え、0℃で1時間攪拌し、次いで室温で30分間攪拌した。反応溶液に0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.54 g) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.46-0.53 (2H, m), 0.54-0.61 (2H, m), 3.62 (2H, s), 4.66 (2H, s), 5.41 (1H, s), 6.53 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.72 (2H, dd, J = 8.8, 0.9 Hz), 6.97-7.11 (2H, m), 7.14-7.23 (3H, m), 7.24-7.35 (2H, m).
工程2) N-ベンジル-N-((1-フルオロシクロプロピル)メチル)アニリン
1-((ベンジル(フェニル)アミノ)メチル)シクロプロパノール (1.0 g) から実施例39の工程1と同様にして、標題化合物(518 mg) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99-1.21 (4H, m), 4.41-4.73 (2H, m), 4.77 (2H, s), 6.59-6.83 (3H, m), 7.06-7.38 (7H, m).
工程3) N-((1-フルオロシクロプロピル)メチル)アニリン
N-ベンジル-N-((1-フルオロシクロプロピル)メチル)アニリン (518 mg) から実施例188の工程5と同様にして標題化合物(212 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.84-0.99 (4H, m), 4.41 (2H, d, J = 48.1 Hz), 4.39 (1H, brs), 6.65-6.79 (3H, m), 7.18 (2H, dd, J = 8.4, 7.5 Hz).
工程4) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-(((1-フルオロシクロプロピル)メチル)(フェニル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (118 mg) およびN-((1-フルオロシクロプロピル)メチル)アニリン(101 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物(38.1 mg) を白色非晶状粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.08-0.22 (1H, m), 0.24-0.37 (1H, m), 0.40-0.52 (1H, m), 0.55-0.67 (1H, m), 0.72-1.14 (5H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.33-1.70 (4H, m), 1.76-1.94 (3H, m), 2.24-2.37 (1H, m), 2.43-2.65 (2H, m), 2.64-2.81 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.98-4.14 (2H, m), 4.06-5.73 (2H, m), 4.19 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.64 (1H, s), 6.76 (1H, dd, J = 5.4, 1.4 Hz), 6.91-7.09 (5H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.4 Hz).
工程5) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-(((1-フルオロシクロプロピル)メチル)(フェニル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-(((1-フルオロシクロプロピル)メチル)(フェニル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (38.1 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (34.7 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+602.3.
実施例190
3-(2-((1-(2-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1) N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-アミン
ピリジン 1-オキシド (300 mg)と1-ベンジルピペリジン-4-アミン (720 mg) から実施例135の工程1と同様にして標題化合物(540 mg)を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43-1.62 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.19 (2H, td, J = 11.4, 2.4 Hz), 2.76-2.91 (2H, m), 3.45-3.71 (3H, m), 4.37 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.53 (1H, ddd, J = 7.1, 5.0, 0.9 Hz), 7.20-7.45 (6H, m), 8.02-8.10 (1H, m).
工程2) エチル 3-(2-((1-(2-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-アミン (396 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (550 mg)から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (690 mg)を淡黄色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+732.4.
工程3) 3-(2-((1-(2-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
エチル 3-(2-((1-(2-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート (120 mg)から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (102 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+704.4.
実施例191
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(ピペリジン-4-イル(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
水素雰囲気下、実施例190の工程2で得られたエチル 3-(2-((1-(2-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート (570 mg)および10%パラジウム炭素 (55%含水、184 mg)のエタノール (15 mL)溶液を室温で5時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮することにより標題化合物 (475 mg)を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+642.4.
工程2) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(ピペリジン-4-イル(ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (157 mg)と2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (114 mg)から実施例14の工程1と同様にして標題化合物 (112 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+724.4.
工程3) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (110 mg)から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (78 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+696.3.
実施例192
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-(シクロプロピル(2,2-ジメチルプロピル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(2,2-ジメチルプロピル)シクロプロパンアミン ヒドロクロリド
ピバルアルデヒド (1.0 g)、シクロプロパンアミン (1.21 mL)および酢酸 (0.665 mL)のTHF (10 mL)溶液に、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド (3.69 g)を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水層に2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH約10に調整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、4N塩化水素酢酸エチル溶液 (5 mL)を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンに懸濁し、生じた沈殿をろ取した。得られた固体を減圧下乾燥し、標題化合物 (1.14 g)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.65-0.83 (2H, m), 0.91-1.02 (11H, m), 2.60-2.78 (1H, m), 2.80-2.92 (2H, m), 8.56 (2H, brs).
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-(シクロプロピル(2,2-ジメチルプロピル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
N-(2,2-ジメチルプロピル)シクロプロパンアミン ヒドロクロリド (136 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(200 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(204 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+564.3.
実施例193
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-アミン ジヒドロクロリド
tert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバマート (1.0 g)、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (1.51 g)およびトリエチルアミン(1.39 mL)のTHF (10 mL)溶液を70℃で11時間撹拌した。反応混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた淡黄色固体をエタノール (35 mL)およびメタノール (15 mL)に溶解し、4N塩化水素酢酸エチル溶液 (15 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物にヘキサンを加え、生じた沈殿をろ取した。得られた固体をヘキサンで洗浄した後、減圧下乾燥し、標題化合物 (964 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.85 (2H, m), 1.89-2.06 (2H, m), 2.59-2.82 (2H, m), 2.97-3.28 (3H, m), 3.40-3.72 (1H, m), 8.13-8.52 (3H, m).
工程2) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-アミン ジヒドロクロリド (238 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (300 mg)から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (348 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+647.3.
工程3) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (99 mg)から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (67 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 619.3.
実施例194
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(メチル(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(メチル(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
実施例193の工程2で得られたエチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (130 mg)から、実施例130の工程1と同様にして標題化合物 (116 mg)を褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.09-0.21 (1H, m), 0.23-0.35 (1H, m), 0.39-0.53 (1H, m), 0.54-0.67 (1H, m), 0.91-1.04 (1H, m), 1.13-1.48 (4H, m), 1.65-2.23 (7H, m), 2.24-2.36 (1H, m), 2.44-3.32 (15H, m), 3.62 (2H, s), 3.78-3.85 (3H, m), 4.01-4.70 (4H, m), 6.50-6.64 (3H, m), 6.72-6.80 (1H, m), 7.07-7.20 (1H, m), 7.98-8.09 (1H, m).
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(メチル(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(メチル(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (116 mg)から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (70 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+633.3.
実施例195
3-(2-((1-(2-((シクロヘキシルメチル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (148.7 mg) とN-(シクロヘキシルメチル)ピリジン-2-アミン (117 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物(155 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+627.2.
実施例196
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (148.7 mg) とN-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピリジン-2-アミン (118 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物(91 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+629.4.
実施例197
3-(2-((1-(2-(ベンジル(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (148.7 mg) とN-ベンジルピリジン-2-アミン (114 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物 (158 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+621.4.
実施例198
3-(2-((1-(2-(シクロペンチル(2,2-ジメチルプロピル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (118 mg) とN-(2,2-ジメチルプロピル)シクロペンタンアミン (379 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物 (12.9 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+592.3.
実施例199
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-(2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イルカルボニル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (148.7 mg) と3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(83 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物(146 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+572.2.
実施例200
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((3-フェニルモルホリン-4-イル)カルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (116.6 mg) と3-フェニルモルホリン塩酸塩 (96 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物(95 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+600.2.
実施例201
3-(2-((1-(2-((3-ベンジルモルホリン-4-イル)カルボニル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (116.6 mg) と3-ベンジルモルホリン塩酸塩 (103 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物(108 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+614.3.
実施例202
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2,2,6,6-テトラフルオロモルホリン-4-イル)カルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (116.6 mg) と2,2,6,6-テトラフルオロモルホリン (77 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物(114 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+596.1.
実施例203
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(((3S)-3-(2-メチルプロピル)モルホリン-4-イル)カルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (116.6 mg) と(S)-3-(2-メチルプロピル)モルホリン塩酸塩 (261 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物 (71.4 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+580.3.
実施例204
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-フェニルモルホリン-4-イル)カルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (114.7 mg) と2-フェニルモルホリン塩酸塩 (95 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物(105 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+600.2.
実施例205
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-(2-メチルプロピル)モルホリン-4-イル)カルボニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (114.7 mg) と2-(2-メチルプロピル)モルホリン (68.1 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物 (110 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+580.3.
実施例206
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-(シクロプロピル(2,2,3,3-テトラフルオロプロピル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
シクロプロピルアミン(81 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(200 mg)から実施例14の工程1、実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(126 mg)を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+608.2.
実施例207
3-(2-((1-(2-(シクロブチル(2,2,3,3-テトラフルオロプロピル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
シクロブチルアミン(101 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(200 mg)から実施例14の工程1、実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(186 mg)を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+622.3.
実施例208
3-(2-((1-(2-(シクロペンチル(2,2,3,3-テトラフルオロプロピル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
シクロペンチルアミン(121 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(200 mg)から実施例14の工程1、実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(89 mg)を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+636.3.
実施例209
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-(エチル(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-エチル-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパン-1-アミン
封管中、2MエタンアミンTHF溶液 (0.71 mL)、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル トリフルオロメタンスルホナート (400 mg)、トリエチルアミン(0.20 mL)およびTHF (0.3 mL)の混合物を60℃で2.5時間撹拌した。本化合物は精製せず、反応混合物のまま次工程で用いた。
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-(エチル(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1で得られた反応混合物と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(200 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(183 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+614.3.
実施例210
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)(プロパン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-N-(プロパン-2-イル)プロパン-1-アミン塩酸塩 (189 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (200 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(172 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+628.2.
実施例211
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-(シクロプロピル(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
シクロプロパンアミン (81 mg)、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル トリフルオロメタンスルホナート (400 mg)および2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(200 mg)から実施例209の工程1および工程2と同様にして標題化合物 (113 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+626.2.
実施例212
3-(2-((1-(2-(シクロブチル(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
シクロブタンアミン (101 mg)、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル トリフルオロメタンスルホナート (400 mg)および2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(200 mg)から実施例209の工程1および工程2と同様にして標題化合物 (138 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+640.3.
実施例213
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-(エチル(2,2,3,3-テトラフルオロプロピル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2MエタンアミンTHF溶液 (0.75 mL)、2,2,3,3-テトラフルオロプロピル トリフルオロメタンスルホナート (400 mg)および2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (200 mg)から実施例209の工程1および工程2と同様にして標題化合物 (193 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+596.2.
実施例214
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(プロパン-2-イル(2,2,3,3-テトラフルオロプロピル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
プロパン-2-アミン (89 mg)、2,2,3,3-テトラフルオロプロピル トリフルオロメタンスルホナート (400 mg)および2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (200 mg)から実施例209の工程1および工程2と同様にして標題化合物 (59 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+610.2.
実施例215
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(プロパン-2-イル(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
プロパン-2-アミン (89 mg)、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (350 mg)および2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (200 mg)から実施例209の工程1および工程2と同様にして標題化合物 (114 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+578.2.
実施例216
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-(エチル(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (159.6 mg) とN-エチル-2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩 (108 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物(149 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+564.3.
実施例217
3-(2-((1-(2-(ビス(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (159.6 mg) とビス(2,2,2-トリフルオロエチル)アミン (109 μl) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物 (77 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+618.2.
実施例218
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-(シクロプロピル(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
シクロプロパンアミン (100 mg)、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (407 mg)および2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(211 mg)から実施例209の工程1および工程2と同様にして標題化合物 (161 mg)を灰白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+576.2.
実施例219
3-(2-((1-(2-(シクロブチル(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
シクロブタンアミン (100 mg)、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (326 mg)および2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (204 mg)から実施例209の工程1および工程2と同様にして標題化合物 (101 mg)を灰白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+590.3.
実施例220
3-(2-((1-(2-(シクロペンチル(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
シクロペンタンアミン (100 mg)、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (273 mg)および2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(198 mg)から実施例209の工程1および工程2と同様にして標題化合物 (30 mg)を淡黄色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+604.4.
実施例221
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル(2,2,3,3-テトラフルオロプロピル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-アミン(266 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(449 mg)から実施例14の工程1、実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(120 mg)を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+686.3.
実施例222
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
封管中、2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン(310 mg)と2,2-ジメチルプロパン-1-アミン (744 mg)の混合物を100℃で18時間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (200 mg)を2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジンとの混合物として得た。本化合物はこれ以上精製せず、混合物のまま次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99 (9H, s), 3.10 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.82 (1H, brs), 6.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.51 (1H, t, J = 8.0 Hz).
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
N-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンの粗精製物 (193 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (200 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (87 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+669.3.
実施例223
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(2,2-ジメチルプロピル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン
封管中、2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン(300 mg)と2,2-ジメチルプロパン-1-アミン (358 mg)の混合物を100℃で18時間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (364 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97 (9H, s), 3.31 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.43 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.45 (1H, brs).
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
N-(2,2-ジメチルプロピル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン (193 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (200 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(161 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+670.3.
実施例224
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((4-シクロプロピルピリミジン-2-イル)(2,2-ジメチルプロピル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 2-クロロ-4-シクロプロピルピリミジン
2,4-ジクロロピリミジン(5.0 g)およびアセチルアセトン鉄(III)のTHF(30 mL)およびN-メチル-2-ピロリドン(NMP)(5 mL)溶液に、氷冷下1Mシクロプロピルマグネシウムブロミド(67 mL)を滴下した。反応液を室温で1時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(3.1 g)を橙色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.08 - 1.32 (4 H, m), 1.92 - 2.07 (1 H, m), 7.08 (1 H, d, J=5.1 Hz), 8.35 (1 H, d, J=5.1 Hz).
工程2) 4-シクロプロピル-N-(2,2-ジメチルプロピル)ピリミジン-2-アミン
2-クロロ-4-シクロプロピルピリミジン(1.5 g)から実施例45の工程8と同様にして標題化合物(1.79 g)を淡黄色結晶として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 206.2.
工程3) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((4-シクロプロピルピリミジン-2-イル)(2,2-ジメチルプロピル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
4-シクロプロピル-N-(2,2-ジメチルプロピル)ピリミジン-2-アミン(145 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(170 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(58 mg)を淡黄色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 642.3.
実施例225
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(4-((2,2-ジメチルプロピル)カルバモイル)-6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-((2,2-ジメチルプロピル)アミノ)-6-メチルイソニコチンアミド
封管中、メチル 2-クロロ-6-メチルイソニコチナート(300 mg)、2,2-ジメチルプロパン-1-アミン(423 mg)、酢酸パラジウム (36 mg)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン) (94 mg)、ナトリウム tert-ブトキシド (233 mg)およびトルエン (1.5 mL)の混合物を、100℃で20分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (110 mg)を無色非晶状粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.91-1.07 (18H, m, J = 2.5 Hz), 2.41 (3H, s), 3.07 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.25 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.98-6.18 (1H, m), 6.58 (2H, s).
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(4-((2,2-ジメチルプロピル)カルバモイル)-6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-((2,2-ジメチルプロピル)アミノ)-6-メチルイソニコチンアミド (110 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(100 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (27 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+728.5.
実施例226
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) (2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン
ピロリジン (228 mg)と2-クロロ-6-メチルイソニコチン酸(500 mg)から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (580 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.85-2.05 (4H, m), 2.57 (3H, s), 3.37 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.63 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.19-7.24 (1H, m).
工程2) (2-((2,2-ジメチルプロピル)アミノ)-6-メチルピリジン-4-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン
(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン (100 mg)から実施例225の工程1と同様にして標題化合物(105 mg)を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98 (9H, s), 1.80-2.02 (4H, m), 2.37 (3H, s), 3.01 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.38 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.61 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.68 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.25 (1H, s), 6.45 (1H, s).
工程3) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチル-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
(2-((2,2-ジメチルプロピル)アミノ)-6-メチルピリジン-4-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン (105 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (28 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+712.4.
実施例227
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 3-((2,2-ジメチルプロピル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン
窒素雰囲気下、2,2-ジメチルプロパノイルクロリド (1.29 mL) を2-メトキシピリジン-3-アミン(1.0 g) のDMA (10 mL) 溶液に室温で加え、室温で30分間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。窒素雰囲気下、得られた残渣をTHFに溶かし、水素化リチウムアルミニウムのTHF (20 mL) 懸濁液に室温で加え、2時間加熱還流した。反応溶液に水および水酸化ナトリウム水溶液を加え、生じた沈殿をろ過により除去した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (882 mg) を淡緑色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (9H, s), 2.82 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.03 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.06 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.25 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.57 (1H, d, J = 6.5 Hz), 11.39 (1H, brs).
工程2) 3-((2,2-ジメチルプロピル)アミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
窒素雰囲気下、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (336 mg) およびトリブチルホスフィン (329 μL) を3-((2,2-ジメチルプロピル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン (150 mg) およびメタノール (51 μL) のトルエン (10 mL) 溶液に室温で加え、16時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル/ヘキサン (1:1) で希釈し、生じた白色沈殿をろ過により除去した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (144 mg) を緑色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.00 (9H, s), 2.84 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.56 (3H, s), 5.13 (1H, brs), 6.07-6.14 (1H, m), 6.14-6.19 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 5.6 Hz).
工程3) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)((2,2-ジメチルプロピル))カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg) および3-((2,2-ジメチルプロピル)アミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(55.4 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (111 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+659.6.
工程4) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)((2,2-ジメチルプロピル))カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (111 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物(97.4 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+631.3.
実施例228
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(2,2-ジメチルプロピル)-2,6-ジメチルピリミジン-4-アミン
封管中、4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(360 mg)、2,2-ジメチルプロパン-1-アミン(440 mg)、トリエチルアミン (511 mg)およびNMP (0.3 mL)の混合物を70℃で12時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (405 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98 (9H, s), 2.32 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.04 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.89 (1H, brs), 6.02 (1H, s).
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
N-(2,2-ジメチルプロピル)-2,6-ジメチルピリミジン-4-アミン(190 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (200 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (10 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+630.3.
実施例229
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(2-メチルピリミジン-4-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
4-クロロ-2-メチルピリミジン (200 mg)、2,2-ジメチルプロパン-1-アミン(271 mg)および2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(200 mg)から実施例228の工程1および工程2と同様にして標題化合物 (8 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+616.3.
実施例230
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリミジン-4-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
4-クロロ-6-メチルピリミジン (200 mg)、2,2-ジメチルプロパン-1-アミン(271 mg)および2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(200 mg)から実施例228の工程1および工程2と同様にして標題化合物 (102 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+616.3.
実施例231
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(5-メチルピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(2,2-ジメチルプロピル)-5-メチルピリジン-3-アミン
5-メチルピリジン-3-アミン (500 mg) から実施例32の工程1と同様にして標題化合物(529 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+179.1.
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(5-メチルピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (379 mg) およびN-(2,2-ジメチルプロピル)-5-メチルピリジン-3-アミン(70 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(72.3 mg) を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+615.3.
実施例232
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(5-メチルピリダジン-3-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(2,2-ジメチルプロピル)-5-メチルピリダジン-3-アミン
3-クロロ-5-メチルピリダジン (200 mg)と2,2-ジメチルプロパン-1-アミン(271 mg)から、実施例225の工程1と同様にして標題化合物 (110 mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00 (9H, s), 2.23 (3H, d, J = 0.4 Hz), 3.16 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.74 (1H, brs), 6.44 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.38 (1H, d, J = 1.6 Hz).
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(5-メチルピリダジン-3-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
N-(2,2-ジメチルプロピル)-5-メチルピリダジン-3-アミン(80 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(200 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (64 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+616.3.
実施例233
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) ベンジル 3-オキソピペリジン-1-カルボキシラート
ピペリジン-3-オン塩酸塩 (500 mg)、ベンジルカルボノクロリダート (1.58 mL)、トリエチルアミン (2.57 mL)、THF (15 mL)およびピリジン (5 mL)の混合物を60℃で30分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して表題化合物 (770 mg)をベンジルアルコールとの混合物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.90-2.07 (2H, m), 2.48 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.58-3.72 (2H, m), 4.08 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.27-7.44 (5H, m).
工程2) ベンジル 3-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2-ジメチルプロピル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート
ベンジル 3-オキソピペリジン-1-カルボキシラートの粗精製物 (770 mg)、2,2-ジメチルプロパン-1-アミン(643 mg)および酢酸(0.5 mL)をTHF (10 mL)に溶解し、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド (1563 mg)を室温で加えた。室温で1時間撹拌後、反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をTHF (10 mL)に溶解し、ジ-tert-ブチル ジカルボナート (1610 mg)およびトリエチルアミン (2.57 mL)を室温で加えた後、60℃で6時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (690 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.89 (9H, brs), 1.31-1.53 (10H, m), 1.66-1.95 (2H, m), 2.10-3.82 (6H, m), 3.99-4.27 (2H, m), 4.99-5.22 (2H, m), 7.28-7.41 (5H, m).
工程3) N-(2,2-ジメチルプロピル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-アミン ジヒドロクロリド
水素雰囲気下、ベンジル 3-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2-ジメチルプロピル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート (690 mg)と10%パラジウム炭素(55%含水、403 mg)のメタノール (10 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF (5 mL)に溶解し、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (594 mg)およびトリエチルアミン (0.475 mL)を加え、60℃で3時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノール (5 mL)に溶解し、4N塩化水素酢酸エチル溶液 (2.56 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣をメタノール、酢酸エチルおよびヘキサンに懸濁し、生じた沈殿をろ取した。得られた固体を減圧下乾燥し、標題化合物 (474 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (9H, s), 1.38-1.62 (2H, m), 1.66-1.84 (1H, m), 2.01-2.19 (1H, m), 2.31-2.47 (1H, m), 2.59-2.96 (4H, m), 3.05-3.25 (1H, m), 3.27-3.46 (3H, m), 8.28-9.90 (3H, m).
工程4) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
N-(2,2-ジメチルプロピル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-アミン ジヒドロクロリド (150 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(200 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(120 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+689.3.
実施例234
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(2,2-ジメチルプロピル)-3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-アミン
封管中、2-クロロ-3-フルオロ-6-メチルピリジン(225 mg)と2,2-ジメチルプロパン-1-アミン (0.5 mL)の混合物を130℃で40時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (90 mg)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97 (9H, s), 2.34 (3H, s), 3.32 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.51 (1H, brs), 6.27 (1H, dd, J = 7.8, 3.0 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 11.3, 7.8 Hz).
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
N-(2,2-ジメチルプロピル)-3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-アミン (90 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (200 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(102 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 633.3.
実施例235
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン
2,2-ジメチルプロパン-1-アミン(272 μL)および3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(84 mg)から実施例45の工程8と同様にして標題化合物 (7 mg) を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+233.1.
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(22 mg)およびN-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン (7 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (6 mg)を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+669.3.
実施例236
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン
2,2,2-トリフルオロエタンアミン (98 μL)および3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(114 mg)から実施例225の工程1と同様にして標題化合物 (89 mg) を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+245.1.
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(103 mg)およびN-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン (52 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (28 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+681.2.
実施例237
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((シクロプロピルメチル)(4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(シクロプロピルメチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン
2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン(300 mg)のTHF (2 mL)溶液に、1-シクロプロピルメタンアミン (351 mg)を室温で加えた。室温で2日間撹拌後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (330 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.22-0.32 (2H, m), 0.49-0.60 (2H, m), 1.00-1.17 (1H, m), 3.31 (2H, dd, J = 7.1, 5.5 Hz), 5.51 (1H, brs), 6.80 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.47 (1H, d, J = 4.6 Hz).
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((シクロプロピルメチル)(4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
N-(シクロプロピルメチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン (180 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (200 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (25 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+654.3.
実施例238
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 2,6-ジメチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-4-アミン
4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン (200 mg)と2,2,2-トリフルオロエタンアミン (417 mg)から実施例225の工程1と同様にして標題化合物(75 mg)を淡橙色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.34 (3H, s), 2.51 (3H, s), 4.11 (2H, qd, J = 9.0, 6.9 Hz), 4.84 (1H, brs), 6.13 (1H, s).
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2,6-ジメチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-4-アミン (75 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (200 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (47 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 640.3.
実施例239
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチルピリミジン-4-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 2-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-4-アミン
4-クロロ-2-メチルピリミジン (200 mg)と2,2,2-トリフルオロエタンアミン (462 mg)から実施例225の工程1と同様にして標題化合物(40 mg)を淡橙色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.53 (3H, s), 4.14 (2H, qd, J = 8.9, 6.8 Hz), 4.89 (1H, brs), 6.27 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.9 Hz).
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((2-メチルピリミジン-4-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-4-アミン (40 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (200 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (16 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 626.1.
実施例240
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((6-メチルピリミジン-4-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 6-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-4-アミン
4-クロロ-6-メチルピリミジン (200 mg)と2,2,2-トリフルオロエタンアミン (462 mg)から実施例225の工程1と同様にして標題化合物(145 mg)を淡橙色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.53 (3H, s), 4.14 (2H, qd, J = 8.9, 6.8 Hz), 4.89 (1H, brs), 6.27 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.9 Hz).
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((6-メチルピリミジン-4-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
6-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-4-アミン (75 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (200 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (70 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 626.1.
実施例241
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-アミノ-6-メチルピリジン(76 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(170 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(132 mg)を白色結晶として得た。
MS (ESI+): [M+H]+545.2.
実施例242
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-アミノピリジン(66 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(170 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(106 mg)を白色結晶として得た。
MS (ESI+): [M+H]+531.2.
実施例243
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(2,2-ジメチルプロピル)-4,6-ジメチルピリジン-2-アミン
2,2-ジメチルプロパン-1-アミン (313 μl) と2,4-ジメチルピリジン1-オキシド(262.4 mg) から実施例135の工程1と同様の方法により標題化合物 (160 mg) を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+193.1.
工程2) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
窒素雰囲気下、2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (158.6 mg) のトルエン (657 μl) 溶液に1-クロロ-N,N-2-トリメチルプロピルアミン (47.8 μl) を0℃で加えた。室温で3時間撹拌した後、4,6-ジメチル-N-(2,2-ジメチルプロピル)ピリジン-2-アミン (76 mg) の トルエン (657 μl) 溶液とトリエチルアミン (55.0 μl) を室温で加え、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (184 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+657.6.
工程3) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (183.8 mg)から実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物 (167 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+629.4.
実施例244
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((シクロプロピルメチル)(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(シクロプロピルメチル)-4,6-ジメチルピリジン-2-アミン
アミノメチルシクロプロパン (241 μl) と2,4-ジメチルピリジン 1-オキシド (273.7 mg) から実施例135の工程1と同様の方法により標題化合物 (150 mg) を黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+177.1.
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((シクロプロピルメチル)(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (159.7 mg) とN-(シクロプロピルメチル)-4,6-ジメチルピリジン-2-アミン(70.0 mg) から実施例243の工程2および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物(153 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+613.3.
実施例245
(3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) tert-ブチル 4-(((4-シアノピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (4.27 kg) のDMF (14 L) 溶液に、60%水素化ナトリウム(油性) (936 g) を0℃で加え、0℃で40分間攪拌した。反応溶液に2-クロロイソニコチノニトリル (2.50 kg) のDMF (6.0 L) 溶液を加え、0℃で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた白色固体を石油エーテルで洗浄し、乾燥させて標題化合物 (4.20 kg) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.26 (2H, qd, J = 12.3, 4.5 Hz), 1.46 (9H, s), 1.79 (2H, d, J = 12.6 Hz), 1.85-2.09 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 12.1 Hz), 4.13 (2H, brs.), 4.19 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.98 (1H, t, J = 1.2 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 5.1, 1.2 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 5.1, 0.8 Hz).
工程2) tert-ブチル 4-(((4-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(((4-シアノピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (4.00 kg) のTHF (15 L) 溶液を1MシクロプロピルマグネシウムブロミドのTHF (22.7 L) 溶液に室温で滴下した後、室温で2時間攪拌した。反応混合物に注意深く1N 塩酸を10℃以下で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物の粗生成物 (4.50 kg) を茶色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程3) tert-ブチル 4-(((4-((1E)-1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
ジエチルホスホノ酢酸エチル (4.95 kg) を60%水素化ナトリウム(油性) (888 g) のTHF(15 L) 懸濁液に0℃で加え、30分間攪拌した。反応溶液にtert-ブチル 4-(((4-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートの粗生成物 (4.00 kg) のTHF (15 L) 溶液を加え、80℃で3時間攪拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液 (15 L) に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物の粗生成物 (4.50 kg) を茶色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程4) tert-ブチル 4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
亜鉛粉末 (3.97 kg) をtert-ブチル 4-(((4-((1E)-1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(4.40 kg) の酢酸 (20 L) 溶液に室温で数回に分けて加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物をろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.60 kg) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.17 (1H, dt, J = 9.6, 4.8 Hz), 0.28 (1H, dt, J = 9.6, 4.8 Hz), 0.39-0.52 (1H, m), 0.54-0.66 (1H, m), 0.94-1.08 (1H, m), 1.15-1.22 (3H, m), 1.27-1.35 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.81 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.88-2.01 (1H, m), 2.30 (1H, dt, J = 9.6, 7.5 Hz), 2.58-2.84 (4H, m), 4.02-4.10 (2H, m), 4.10-4.23 (4H, m), 6.58-6.62 (1H, m), 6.76 (1H, dd, J = 5.4, 1.5 Hz), 7.86-8.16 (1H, m).
工程5) 3-(2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
tert-ブチル 4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.50 kg) のメタノール (12 L) 溶液に4N水酸化ナトリウム水溶液 (5.8 L) を室温で加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を水に溶かしてジエチルエーテルで抽出した。水層を1N塩酸で酸性 (pH = 4-5) にし、生じた固体をろ過により集めた。石油エーテルで洗浄した後乾燥して標題化合物 (2.10 kg) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.12-0.20 (1H, m), 0.30-0.34 (1H, m), 0.41-0.51 (1H, m), 0.56-0.65 (1H, m), 0.95-1.01 (1H, m), 1.18-1.32 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.77-1.82 (2H, m), 1.91-1.98 (1H, m), 2.28 (1H, dd, J = 17.1, 7.5 Hz), 2.69-2.84 (4H, m), 4.10-4.13 (4H, m), 6.61 (1H, 2), 6.75 (1H, dd, J = 5.4, 1.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.4 Hz).
工程6) (1R)-1-(4-メチルフェニル)エタンアミニウム (3S)-3-(2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート
3-(2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸 (870 g) のエタノール (5.4 L) 溶液に、(S)-1-(p-トリル)エタンアミン(291 g) の酢酸エチル (11 L) 溶液を室温で滴下し、乾燥空気下、室温で17時間攪拌した。生じた白色沈殿をろ過で集め、酢酸エチル/エタノール (2:1、2.4 L) で洗浄し、乾燥して標題化合物の粗結晶 (477 g) を得た。得られた粗結晶 (237 g) をエタノール (3.1 L) に70℃で溶かし、ヘプタン (4.7 L) を60-65℃で滴下した。種結晶を加え、50℃で1.5時間攪拌した後、室温で12時間攪拌した。生じた白色固体をろ過で集め、エタノール/ヘプタン (1:2) で洗浄し、乾燥して標題化合物の粗結晶 (182 g) を得た。同様にして得られた標題化合物の粗結晶 (372 g) をエタノール (4.8 L) に70℃で溶かし、ヘプタン (7.4 L) を60-65℃で滴下した。種結晶を加え、50℃で1.5時間攪拌した後、室温で12時間、氷冷下1時間攪拌した。生じた白色固体をろ過で集め、エタノール/ヘプタン (1:2) で洗浄し、乾燥して標題化合物(340 g) を得た。
工程7) (3S)-3-(2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(1R)-1-(4-メチルフェニル)エタンアミニウム (3S)-3-(2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート (190 g) の酢酸エチル (1.9 L) 懸濁液に、1N塩酸 (1.9 L) を0℃で滴下し、室温で1時間攪拌した。酢酸エチル/THF (1:1, 1.0 L) および酢酸エチル/THF (1:1, 1.0 L)と塩化ナトリウム (500 g) を加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水 (1.0 L) および塩化ナトリウム(30 g) に加えて1N塩酸で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物の粗生成物 (162 g) を白色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程8) エチル (3S)-3-シクロプロピル-3-(2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
(3S)-3-(2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸の粗生成物 (162 g) のエタノール (1.6 L) 溶液に濃硫酸 (39.0 mL) を室温で加え、80℃で1時間攪拌した。反応溶液に氷冷下2N水酸化ナトリウム水溶液 (293 mL) を加えて中和し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/THF (1:1, 1.0 L) および水 (250 mL) に溶かし、2N水酸化ナトリウム水溶液 (147 mL) で塩基性にした。塩化ナトリウム (300 g) を加え、酢酸エチル/THF (1:1, 1.0 L) で2回抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物の粗生成物 (145 g) を淡黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程9) 2,2-ジメチル-N-(6-メチルピリジン-2-イル)プロパンアミド
窒素雰囲気下、6-メチルピリジン-2-アミン(50.0 g) のDMA (240 mL) 溶液に2,2-ジメチルプロパノイルクロリド(83.6 g) を20℃で滴下し、室温で5時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を20℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体を石油エーテルで洗浄して標題化合物 (47.0 g) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.21 (9H, s), 2.39 (3H, s), 6.92-6.94 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.60-7.64 (1H, m), 7.82-7.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.59 (1H, s).
工程10) N-(2,2-ジメチルプロピル)-6-メチルピリジン-2-アミン
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム (65.0 g) のTHF (1.5 L) 懸濁液に、2,2-ジメチル-N-(6-メチルピリジン-2-イル)プロパンアミド (110 g) の THF (1.5 L) 溶液を0℃で加え、60℃で2時間攪拌した。反応溶液に水(65 mL) 、4N水酸化ナトリウム水溶液 (65 mL) および水 (195 mL) を0℃で順次加え、生じた白色沈殿をろ過により除去した。ろ液の溶媒を減圧下留去し標題化合物(107 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.89 (9H, s), 2.20 (3H, s), 3.05-3.07 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.14 (1H, s), 6.24-6.26 (1H, d, J = 6.8 Hz),6.29-6.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16-7.20 (1H, m).
工程11) N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-フルオロ-4-メトキシ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド
窒素雰囲気下、2-フルオロ-4-メトキシ安息香酸 (76.0 g) のDMF (2.0 mL) およびTHF (300 mL) 溶液に、塩化オキサリル (62.4 g) を20℃で1時間かけて滴下した。反応溶液の溶媒を減圧下留去して酸塩化物中間体を黄色油状物として得た。窒素雰囲気下、N-(2,2-ジメチルプロピル)-6-メチルピリジン-2-アミン (72.4 g) およびトリエチルアミン (123 g) のTHF (500 mL) 溶液に、得られた酸塩化物中間体のTHF (500 mL) 溶液を0℃で加え、20℃で10時間攪拌した。反応溶液に20℃で水 (500 mL) を加え、酢酸エチル (500 mL) で3回抽出した。抽出液を水 (500 mL) 、1N水酸化ナトリウム水溶液 (200 mL) および飽和食塩水 (300 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (67.5 g) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.87 (9H, s), 2.48 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.14 (2H, s), 6.39-6.41 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.53-6.56 (1H, m), 6.59-6.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.84-6.86 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.13-7.15 (1H, m), 7.28-7.30 (1H, m).
工程12) エチル (3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
窒素雰囲気下、エチル (3S)-3-シクロプロピル-3-(2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアートの粗生成物 (12.1 g) 、N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-フルオロ-4-メトキシ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド (12.0 g) および炭酸セシウム (17.8 g) の混合物を130℃で19時間攪拌した。反応混合物をトルエン (330 mL) で希釈してNHシリカゲルでろ過した。ろ液を酢酸エチルに溶かし、2N塩酸で抽出した。抽出液を2N水酸化ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (16.7 g) を淡橙色非晶状粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.11-0.22 (1H, m), 0.24-0.36 (1H, m), 0.39-0.53 (1H, m), 0.53-0.67 (1H, m), 0.82 (9H, s), 0.91-1.07 (1H, m), 1.15-1.37 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44-1.89 (4H, m), 2.19-2.84 (5H, m), 2.21-2.37 (1H, m), 2.44 (3H, s), 3.31-3.45 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.97-4.39 (6H, m), 6.19 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.33 (1H, brs), 6.48 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 6.63 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 5.5, 1.3 Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz).
工程13) (3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル (3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (16.7 g) のTHF (170 mL) およびメタノール (85 mL) 溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液 (170 mL) を室温で加え、60℃で30分間攪拌した。反応溶液に1N塩酸(170 mL) を加え、酢酸エチル (150 mL) で2回抽出した。抽出液を飽和食塩水 (150 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸イソプロピル (107 mL) に60℃で溶かし、60℃でヘプタン(123 mL) を滴下し、30分間攪拌した。さらにヘプタン(65 mL) を60℃で滴下し、30分間攪拌した。室温に戻して1時間攪拌した後、生じた結晶をろ過で集め、酢酸イソプロピル/ヘプタン (1:3) で洗浄して標題化合物を白色固体 (13.4 g) として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.10-0.22 (1H, m), 0.23-0.39 (2H, m), 0.45-0.56 (1H, m), 0.77 (9H, s), 0.93-1.05 (1H, m), 1.10-1.30 (1H, m), 1.45-1.60 (1H, m), 1.61-1.86 (3H, m), 2.18-2.28 (1H, m), 2.30-2.66 (4H, m), 2.36 (3H, s), 2.68 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.69 (3H, s), 3.93-4.27 (4H, m), 6.21 (1H, brs), 6.45 (1H, brs), 6.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.71 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.3 Hz), 12.09 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+615.3.
実施例246
(3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) アリル 2-フルオロ-4-メトキシベンゾアート
2-フルオロ-4-メトキシ安息香酸(176 g)および炭酸カリウム (186 g)のDMF (900 mL)懸濁液に、3-ブロモプロパ-1-エン (107 mL)を室温で加えた後、50℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物の粗生成物 (220.7 g)を淡黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+211.2.
工程2) アリル 2-(4-(((4-((1S)-1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシベンゾアート
アリル 2-フルオロ-4-メトキシベンゾアート(77 g)およびエチル (3S)-3-シクロプロピル-3-(2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (130 g)の混合物に炭酸セシウム (179 g)を室温で加え、100℃で2時間撹拌した。反応混合物にDMSO (50 mL)を加え、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル (1250 mL)で希釈し、不溶物をろ過により除去した。ろ液を飽和食塩水と水の混合物で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、NH-シリカゲルパッド処理した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルパッド処理した。溶媒を減圧下留去し標題化合物 (141 g)を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+523.4.
工程3) 2-(4-(((4-((1S)-1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸
アリル 2-(4-(((4-((1S)-1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシベンゾアート(146 g)およびモルホリン (47.3 mL)のTHF (1500 mL)溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (6.26 g)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル (750 mL)で希釈し、飽和食塩水と水の混合物で2回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体をヘキサンで洗浄して標題化合物 (116 g)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+483.3.
工程4) エチル (3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
2-(4-(((4-((1S)-1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(110.5 g)のジエチレングリコールジメチルエーテル (442 mL)溶液に1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロパ-1-エン-1-アミン(34.9 mL)を室温で加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、N-(2,2-ジメチルプロピル)-4,6-ジメチルピリミジン-2-アミン (51.0 g)およびトリエチルアミン(36.8 mL)を室温で加えた後、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル (1100 mL)で希釈し、水 (750 mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル (500 mL)で抽出し、合わせた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、橙色油状の標題化合物 (33 g)、および標題化合物とN-(2,2-ジメチルプロピル)-4,6-ジメチルピリミジン-2-アミンの混合物を得た。この混合物を酢酸エチルに溶かし、5%クエン酸水溶液 (750 mL)、10%クエン酸水溶液 (750 mL)および飽和食塩水 (750 mL)で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、標題化合物 (114 g)を橙色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+658.6.
工程5) (3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル (3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (140 g)のTHF (966 mL)およびMeOH (483 mL)中の混合物に1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (966 mL)を30℃以下で加えた。混合物を60℃で1時間撹拌し、2 M 塩酸 (483 mL)を20℃以下で加えた後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル (1000 mL)で希釈し、水層を酢酸エチル (500 mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (500 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、シリカゲルパッド処理した。溶媒を減圧下留去し、IPEで結晶化して粗生成物を得た。粗生成物の酢酸イソプロピル (900 mL)懸濁液を70℃で1時間撹拌し、不溶物をろ過により除去した。ろ液にヘプタン(500 mL)を70℃で加え、1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、生じた固体をろ取した後、酢酸イソプロピル/ヘプタン (100 mL/200 mL)で洗浄して標題化合物(108.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.17 (1H, dt, J = 8.9, 4.2 Hz), 0.22-0.42 (2H, m), 0.43-0.58 (1H, m), 0.72-0.84 (9H, m), 0.87-1.10 (2H, m), 1.32-1.82 (4H, m), 2.02-2.13 (6H, m), 2.16-2.30 (1H, m), 2.31 (2H, brs), 2.54 (1H, brs), 2.60-2.76 (2H, m), 3.09 (1H, brs), 3.64-3.74 (3H, m), 3.94-4.41 (4H, m), 6.15 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 6.71 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 5.5, 1.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.3 Hz), 12.08 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+630.3.
実施例247
(3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) エチル (3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
2-(4-(((4-((1S)-1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(119 g)のTHF (480 mL)溶液に1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロパ-1-エン-1-アミン (37.6 g)を室温で加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、N-(2,2-ジメチルプロピル)ピリジン-2-アミン (46.7 g)およびトリエチルアミン (39.6 mL)を室温で加えた後、60℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル (1200 mL)で希釈し、水 (800 mL)を加えた。水層を酢酸エチル (600 mL)で抽出し、合わせた有機層を水と飽和食塩水の混合物および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、黄色油状の標題化合物 (63.8 g)、および標題化合物とN-(2,2-ジメチルプロピル)ピリジン-2-アミンの混合物を得た。この混合物を酢酸エチルに溶かし、10%クエン酸水溶液 (250 mL)および飽和食塩水 (250 mL)で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、標題化合物 (84.2 g)を黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+629.6.
工程2) (3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル (3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (142 g)のTHF (1028 mL)およびMeOH (514 mL)中の混合物に1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (1028 mL)を30℃以下で加えた。混合物を60℃で1時間撹拌し、2 M 塩酸を用いて20℃以下で中和した後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル (1000 mL)で希釈し、水層を酢酸エチル (500 mL)で抽出した。合わせた有機層を10%炭酸水素ナトリウム水溶液 (500 mL)および飽和食塩水 (500 mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、シリカゲルパッド処理した。溶媒を減圧下留去し、IPEおよびTBMEで結晶化して粗生成物を得た。粗生成物の酢酸イソプロピル (900 mL)懸濁液を70℃で1時間撹拌し、不溶物をろ過により除去した。ろ液にヘプタン(900 mL)および種結晶を70℃で加え、1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、生じた固体をろ取した後、酢酸イソプロピル/ヘプタン (100 mL/200 mL)で洗浄して標題化合物(93.5 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.11-0.22 (1H, m), 0.22-0.40 (2H, m), 0.45-0.59 (1H, m), 0.77 (9H, s), 0.92-1.08 (1H, m), 1.15-1.39 (1H, m), 1.53 (1H, brs), 1.60-1.87 (3H, m), 2.15-2.31 (1H, m), 2.38 (1H, brs), 2.55-2.75 (3H, m), 3.33 (2H, s), 3.69 (3H, s), 3.94-4.25 (4H, m), 6.21 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 6.63-6.77 (2H, m), 6.92 (1H, dd, J = 5.5, 1.3 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 7.0, 5.1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.34-7.46 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.33 (1H, dd, J = 4.7, 1.3 Hz), 12.08 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+601.3.
実施例248
(3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-アミノ-6-メチルピリジン(76 mg)と2-(4-(((4-((1S)-1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(170 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(106 mg)を白色結晶として得た。
MS (ESI+): [M+H]+545.2.
実施例249
(3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
2-アミノピリジン(66 mg)と2-(4-(((4-((1S)-1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(170 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(106 mg)を白色結晶として得た。
MS (ESI+): [M+H]+531.1.
実施例250
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-4-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
3-(2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸 (20.0 g) のエタノール (200 mL) 溶液に硫酸 (6.59 mL) を室温で加えた後、80℃で30分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル (100 mL) およびTHF (100 mL) で希釈し、2N 水酸化ナトリウム水溶液 (99 mL) で中和した。食塩を加え、酢酸エチル (50 mL) およびTHF (50 mL) で抽出し、抽出液を飽和食塩水 (50 mL) で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、標題化合物の粗生成物 (17.1 g) を橙色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程2) 2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸
2,4,5-トリフルオロ安息香酸 (5.00 g) 、水酸化ナトリウム (4.54 g) および水 (25 mL) をマイクロ波照射下160℃で10分間加熱した。反応溶液に室温で1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体をヘキサンで洗浄して標題化合物 (4.50 g) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.80 (1H, dd, J = 11.8, 7.0 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 11.4, 7.0 Hz), 11.25 (1H, brs), 12.99 (1H, brs).
工程3) メチル 2,5-ジフルオロ-4-メトキシベンゾアート
窒素雰囲気下、ヨードメタン (4.04 mL) を2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸 (4.50 g) 、炭酸カリウム (10.7 g) およびDMF (25 mL) の混合物に室温で加え、60℃で20分間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、生じた沈殿をろ過により集めて水で洗浄後乾燥し、標題化合物 (5.27 g) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.91 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.71 (1H, dd, J = 11.6, 6.7 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 11.3, 6.8 Hz).
工程4) 2,5-ジフルオロ-4-メトキシ安息香酸
1N 水酸化ナトリウム水溶液 (50 mL) をメチル 2,5-ジフルオロ-4-メトキシベンゾアート (5.27 g) のTHF (50 mL) およびメタノール (25 mL) 溶液に室温で加え、60℃で20分間攪拌した。反応溶液に室温で1N 塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (3.53 g) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (3H, s), 7.21 (1H, dd, J = 12.1, 7.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 11.6, 7.0 Hz), 13.16 (1H, brs).
工程5) N-(2,2-ジメチルプロピル)-2,5-ジフルオロ-4-メトキシ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド
2,5-ジフルオロ-4-メトキシ安息香酸(300 mg) およびN-(2,2-ジメチルプロピル)-6-メチルピリジン-2-アミン (292 mg) から実施例1の工程1と同様にして標題化合物(354 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86 (9H, s), 2.46 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.09 (2H, s), 6.45 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 10.8, 6.1 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.8 Hz).
工程6) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-4-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
N-(2,2-ジメチルプロピル)-2,5-ジフルオロ-4-メトキシ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド (69.7 mg) およびエチル 3-シクロプロピル-3-(2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (73.1 mg) から実施例1の工程2と同様にして標題化合物(37.0 mg) を白色非晶状粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.12-0.22 (1H, m), 0.25-0.36 (1H, m), 0.43-0.52 (1H, m), 0.55-0.67 (1H, m), 0.83 (9H, s), 0.93-1.06 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.28-1.44 (1H, m), 1.49-1.70 (1H, m), 1.71-1.90 (3H, m), 2.26-2.35 (1H, m), 2.33-2.82 (5H, m), 2.43 (3H, s), 3.37 (1H, brs), 3.81 (3H, s), 3.99-4.12 (2H, m), 4.00-4.39 (2H, m), 4.17 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.32 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.42 (1H, brs), 6.63 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.77 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.03-7.20 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 11.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz).
工程7) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-4-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-4-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (37.0 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物(28.3 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+633.3.
実施例251
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 2,6-ジフルオロ-4-メトキシ安息香酸
窒素雰囲気下、1.6M n-ブチルリチウムのヘキサン (31.2 mL) 溶液を1,3-ジフルオロ-5-メトキシベンゼン(5.54 g) のTHF (120 mL) 溶液に-78℃で加え、-78℃で30分間攪拌した。昇華させたドライアイス (8.46 g) をシリカゲル管に通して反応溶液に-78℃で加え、室温で5分間攪拌した。反応溶液に0℃で1N 塩酸を加え、酢酸エチル/THFで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体をヘキサンおよびジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (5.00 g) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (3H, s), 6.82 (2H, d, J = 11.0 Hz), 13.43 (1H, brs).
工程2) N-(2,2-ジメチルプロピル)-2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-N-(5-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド
2,6-ジフルオロ-4-メトキシ安息香酸 (500 mg) およびN-(2,2-ジメチルプロピル)-6-メチルピリジン-2-アミン (711 mg) から実施例1の工程1と同様にして標題化合物(682 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.87 (9H, brs), 2.44 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.09 (2H, s), 6.26 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.76 (1H, brs), 6.87 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.30-7.42 (1H, m).
工程3) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
N-(2,2-ジメチルプロピル)-2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-N-(5-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド (150 mg) およびエチル3-シクロプロピル-3-(2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (143 mg) から実施例1の工程2と同様にして標題化合物(191 mg) を白色非晶状粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.10-0.21 (1H, m), 0.26-0.34 (1H, m), 0.42-0.53 (1H, m), 0.56-0.66 (1H, m), 0.86 (9H, s), 0.93-1.06 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.30-1.47 (1H, m), 1.49-1.66 (1H, m), 1.73-1.91 (3H, m), 2.26-2.34 (1H, m), 2.36-2.55 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.57-2.82 (3H, m), 3.54 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.71 (3H, s), 4.01-4.29 (6H, m), 5.98 (1H, s), 6.21 (1H, d, J = 10.9 Hz), 6.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.63 (1H, s), 6.71-6.81 (2H, m), 7.15 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz).
工程4) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (191 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物(173 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+633.3.
実施例252
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(6-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-2-フルオロ-3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸
2,3,4-トリフルオロ安息香酸 (1.00 g) から実施例250の工程1と同様にして標題化合物の粗生成物を白色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程2) メチル 2,3-ジフルオロ-4-メトキシベンゾアート
2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸の粗生成物 (全量) から実施例250の工程2と同様にして標題化合物 (422 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.89-3.94 (3H, m), 3.96 (3H, s), 6.78 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.62-7.86 (1H, m).
工程3) 2,3-ジフルオロ-4-メトキシ安息香酸
メチル 2,3-ジフルオロ-4-メトキシベンゾアート (422 mg) から実施例250の工程3と同様にして標題化合物(387 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.94 (3H, s), 7.12 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.8 Hz), 13.22 (1H, brs).
工程4) N-(2,2-ジメチルプロピル)-2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド
2,3-ジフルオロ-4-メトキシ安息香酸 (387 mg) およびN-(2,2-ジメチルプロピル)-6-メチルピリジン-2-アミン (376 mg) から実施例1の工程1と同様にして標題化合物(455 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86 (9H, s), 2.45 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.10 (2H, s), 6.57 (1H, t, J = 7.7 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.86 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.91 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.8 Hz).
工程5) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(6-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-2-フルオロ-3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
N-(2,2-ジメチルプロピル)-2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド (150 mg) およびエチル 3-シクロプロピル-3-(2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (157 mg) から実施例1の工程2と同様にして標題化合物 (188 mg) を白色非晶状粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11-0.21 (1H, m), 0.23-0.35 (1H, m), 0.40-0.51 (1H, m), 0.53-0.66 (1H, m), 0.85 (9H, brs), 0.94-1.05 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.38-1.55 (2H, m), 1.70-1.98 (3H, m), 2.24-2.36 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.59-2.85 (4H, m), 3.06-3.41 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.99-4.38 (4H, m), 4.15 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.48 (1H, brs), 6.52-6.59 (1H, m), 6.62 (1H, s), 6.71-6.81 (2H, m), 6.85 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18 (1H, brs), 8.06 (1H, d, J = 5.4 Hz).
工程6) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(6-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-2-フルオロ-3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(6-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-2-フルオロ-3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (188 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物(141 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+633.3.
実施例253
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(6-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 2,3,5-トリフルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸
2,3,4,5-テトラフルオロ安息香酸 (5.00 g) から実施例250の工程1と同様にして標題化合物 (4.67 g) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (1H, dd, J = 10.9, 6.6 Hz), 11.79 (1H, brs), 13.35 (1H, brs).
工程2) メチル 2,3,5-トリフルオロ-4-メトキシベンゾアート
2,3,5-トリフルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸 (4.67g) から実施例250の工程2と同様にして標題化合物の粗生成物を淡黄色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程3) 2,3,5-トリフルオロ-4-メトキシ安息香酸
メチル 2,3,5-トリフルオロ-4-メトキシベンゾアートの粗生成物 (全量) から実施例250の工程3と同様にして標題化合物 (3.66 g) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.09 (3H, s), 7.56 (1H, dd, J = 11.0, 5.8 Hz), 13.65 (1H, brs).
工程4) N-(2,2-ジメチルプロピル)-2,3,5-トリフルオロ-4-メトキシ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド
2,3,5-トリフルオロ-4-メトキシ安息香酸 (300 mg) およびN-(2,2-ジメチルプロピル)-6-メチルピリジン-2-アミン (266 mg) から実施例1の工程1と同様にして標題化合物(317 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86 (9H, s), 2.44 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.07 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 9.1, 5.7 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.8 Hz).
工程5) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(6-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
N-(2,2-ジメチルプロピル)-2,3,5-トリフルオロ-4-メトキシ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド (150 mg) およびエチル 3-シクロプロピル-3-(2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (136 mg) から実施例1の工程2と同様にして標題化合物 (24.0 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11-0.21 (1H, m), 0.24-0.35 (1H, m), 0.40-0.51 (1H, m), 0.54-0.66 (1H, m), 0.86 (9H, br. s), 0.94-1.05 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48 (2H, d, J = 10.7 Hz), 1.79 (2H, d, J = 11.5 Hz), 1.88 (1H, brs), 2.25-2.35 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.56 (1H, brs), 2.64-2.87 (3H, m), 3.04-3.35 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.01-4.30 (6H, m), 6.58 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.62 (1H, s), 6.67 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.76 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.20-7.32 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz).
工程6) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(6-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(6-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (24.0 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物(12.6 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+651.4.
実施例254
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(3-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程1) 2-クロロ-6-メトキシニコチン酸
2,6-ジクロロニコチン酸 (5.00 g)のメタノール溶液 (250 mL) にカリウム tert-ブトキシド (8.77 g) を加えて、10時間加熱還流した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した後、残渣を水に懸濁し1N HClを加えて中和した。析出物をろ取して標題化合物 (3.15 g) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+188.0.
工程2) ベンジル 2-クロロ-6-メトキシニコチナート
2-クロロ-6-メトキシニコチン酸 (1.5 g) から実施例59の工程2と同様にして標題化合物(2.05 g)を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+278.0.
工程3) ベンジル 2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-6-メトキシニコチナート
ベンジル 2-クロロ-6-メトキシニコチナート(500 mg) のDMF溶液 (8 mL) にエチル 3-シクロプロピル-3-(3-(ピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)プロパノアート (656 mg) および炭酸カリウム (747 mg) を加えて100℃で2.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(920 mg)を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+573.3.
工程4) 2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-6-メトキシニコチン酸
ベンジル 2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-6-メトキシニコチナート (920 mg) から実施例59の工程4と同様にして標題化合物(781 mg) を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+483.2.
工程5) 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(3-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
2-(4-((3-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-6-メトキシニコチン酸 (150 mg)およびN-(2,2-ジメチルプロピル)ピリジン-2-アミン (102 mg) から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(140 mg) を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+601.3.
実施例255
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 4,6-ジクロロニコチン酸
水酸化リチウム1水和物 (665 mg) をメチル 4,6-ジクロロニコチナート (2.97 g) のTHF(60 mL) および水 (15 mL) 溶液に室温で加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液に室温で6N 塩酸を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣の固体を水で洗浄し、白色固体を得た。ろ液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、先に得られた固体の酢酸エチル溶液とあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (2.60 g) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (1H, s), 8.81 (1H, s), 13.63-14.30 (1H, m).
工程2) ベンジル 4,6-ジクロロニコチナート
窒素雰囲気下、ベンジルブロミド(1.36 mL) を 4,6-ジクロロニコチン酸 (2.0 g) 、炭酸カリウム (2.88 g) およびDMF (20 mL) の混合物に室温で加え、60℃で10分間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物 (3.06 g) を淡黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.40 (2H, s), 7.32-7.50 (6H, m), 8.87 (1H, s).
工程3) ベンジル 6-クロロ-4-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ニコチナート
ベンジル 4,6-ジクロロニコチナート (3.06 g) の粗生成物、ピペリジン-4-イルメタノール (1.29 g) 、炭酸カリウム (2.11 g) およびDMF (30 mL) の混合物を60℃で1時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物 (3.94 g) を淡黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程4) ベンジル 6-クロロ-4-(4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ニコチナート
p-トルエンスルホン酸1水和物 (208 mg) をベンジル 6-クロロ-4-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ニコチナートの粗生成物(3.94 g) および3,4-ジヒドロ-2H-ピラン (2.00 mL) のTHF (20 mL) 溶液に室温で加え、室温で16時間攪拌した。反応溶液に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.50 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.46 (2H, m), 1.47-1.65 (4H, m), 1.66-1.90 (5H, m), 2.89 (2H, t, J = 12.0 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 9.3, 6.1 Hz), 3.44 (2H, d, J = 12.5 Hz), 3.48-3.55 (1H, m), 3.56-3.65 (1H, m), 3.77-3.90 (1H, m), 4.56 (1H, brs), 5.34 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.31-7.47 (5H, m), 8.50 (1H, s).
工程5) ベンジル 6-メトキシ-4-(4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ニコチナート
窒素雰囲気下、ベンジル 6-クロロ-4-(4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ニコチナート (3.37 g) のDMF (10 mL) 溶液を28%ナトリウムメトキシドのメタノール(14.4 mL) 溶液に室温で加え、室温で1時間攪拌した後50℃で1時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、反応溶液に0℃で1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF (30 mL) およびメタノール (15 mL) に溶かし、1N水酸化ナトリウム水溶液 (30 mL) を加え、60℃で24時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、1N水酸化ナトリウム水溶液 (25 mL) で抽出し、抽出液を1N塩酸 (55 mL) で中和した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。ベンジルブロミド (1.02 mL) を得られた残渣、炭酸カリウム (2.46 g) およびDMF (30 mL) の混合物に室温で加え、室温で16時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.70 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.48 (2H, m), 1.48-1.66 (4H, m), 1.66-1.92 (5H, m), 2.77 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 9.2, 6.5 Hz), 3.43 (2H, d, J = 11.9 Hz), 3.47-3.56 (1H, m), 3.56-3.65 (1H, m), 3.84 (1H, t, J = 9.6 Hz), 3.92 (3H, s), 4.57 (1H, brs), 5.32 (2H, s), 6.14 (1H, s), 7.29-7.40 (3H, m), 7.40-7.49 (2H, m), 8.54 (1H, s).
工程6) ベンジル 4-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-6-メトキシニコチナート
2N塩酸 (12.3 mL) をベンジル 6-メトキシ-4-(4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ニコチナート (2.70 g) のTHF (30 mL) 溶液に室温で加え、40℃で4時間攪拌した後50℃で1時間攪拌した。反応溶液に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.67 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.19 (2H, m), 1.42-1.57 (1H, m), 1.62 (2H, d, J = 12.0 Hz), 2.73 (2H, t, J = 11.8 Hz), 3.22 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.35 (2H, d, J = 12.5 Hz), 3.83 (3H, s), 4.45 (1H, t, J = 5.2 Hz), 5.28 (2H, s), 6.20 (1H, s), 7.26-7.52 (5H, m), 8.32 (1H, s).
工程7) ベンジル 4-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-6-メトキシニコチナートイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-6-メトキシニコチナート
ベンジル 4-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-6-メトキシニコチナート(576 mg) およびメチル 3-シクロプロピル-3-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)プロパノアート (329 mg) から実施例45の工程6と同様にして標題化合物 (522 mg) を淡橙色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.08-0.22 (1H, m), 0.24-0.36 (1H, m), 0.39-0.53 (1H, m), 0.55-0.67 (1H, m), 0.91-1.07 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40-1.55 (2H, m), 1.83 (2H, d, J = 11.8 Hz), 1.96 (1H, brs), 2.25-2.36 (1H, m), 2.62-2.87 (4H, m), 3.46 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.93 (3H, s), 4.01-4.19 (4H, m), 5.33 (2H, s), 6.16 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.29-7.49 (5H, m), 8.05 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.55 (1H, s).
工程8) 4-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-6-メトキシニコチン酸
ベンジル 4-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-6-メトキシニコチナートイル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-6-メトキシピリジン-3-カルボキシラート (522 mg) および10%パラジウム炭素 (300 mg) をTHF (15 mL) 中、水素雰囲気下 (1 atm)、室温で20分間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去して標題化合物 (407 mg) を無色非晶状粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.08-0.20 (1H, m), 0.22-0.29 (1H, m), 0.31-0.40 (1H, m), 0.44-0.56 (1H, m), 0.95-1.05 (1H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.37-1.49 (2H, m), 1.80 (2H, d, J = 11.8 Hz), 1.88-2.04 (1H, m), 2.16-2.30 (1H, m), 2.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.83 (2H, t, J = 12.1 Hz), 3.45 (2H, d, J = 12.2 Hz), 3.84 (3H, s), 3.92-4.02 (2H, m), 4.13 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.26 (1H, s), 6.72 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.03 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.33 (1H, s), 12.87 (1H, brs).
工程9) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
4-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-6-メトキシニコチン酸 (73 mg) およびN-(2,2-ジメチルプロピル)-6-メチルピリジン-2-アミン(67.3 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (14.5 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.09-0.21 (1H, m), 0.24-0.35 (1H, m), 0.42-0.53 (1H, m), 0.55-0.67 (1H, m), 0.82 (9H, s), 0.90-1.05 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25-2.01 (6H, m), 2.30 (1H, q, J = 8.4 Hz), 2.45 (3H, s), 2.47-2.91 (4H, m), 3.43 (1H, brs), 3.88 (3H, s), 4.00-4.29 (6H, m), 5.79 (1H, s), 6.43 (1H, brs), 6.62 (1H, s), 6.76 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.99 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 5.1 Hz).
工程10) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (14.5 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物(13.5 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+616.3.
実施例256
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-メトキシ-5-(ピリジン-2-イル(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-メトキシ-5-(ピリジン-2-イル(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
4-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-6-メトキシニコチン酸 (58.7 mg) およびN-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-アミン (53.5 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (30.8 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.12-0.22 (1H, m), 0.26-0.33 (1H, m), 0.41-0.52 (1H, m), 0.56-0.66 (1H, m), 0.92-1.05 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.26-1.52 (2H, m), 1.75 (2H, d, J = 11.7 Hz), 1.83-1.98 (1H, m), 2.27-2.35 (1H, m), 2.58-2.81 (4H, m), 3.17 (2H, brs), 3.90 (3H, s), 4.02-4.11 (2H, m), 4.14 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.83-5.05 (2H, m), 5.84 (1H, s), 6.62 (1H, s), 6.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.77 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.03-8.08 (2H, m), 8.42 (1H, d, J = 4.4 Hz).
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-メトキシ-5-(ピリジン-2-イル(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-メトキシ-5-(ピリジン-2-イル(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (30.8 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (18.6 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+614.2.
実施例257
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリミジン-4-イル)カルバモイル)-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
N-(2,2-ジメチルプロピル)-6-メチルピリミジン-4-アミン(68 mg)と実施例255の工程8で得られた4-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-6-メトキシニコチン酸(115 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (21 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+617.2.
実施例258
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メチルフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド
2-フルオロ-4-メチル安息香酸(865 mg)およびN-(2,2-ジメチルプロピル)-6-メチルピリジン-2-アミン (500 mg)から実施例1の工程1と同様にして標題化合物 (718 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+315.2.
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メチルフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (155 mg)およびN-(2,2-ジメチルプロピル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド (113 mg)から実施例245の工程12および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (70 mg)を灰白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+599.3.
実施例259
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) 4-(ベンジルオキシ)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-フルオロ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド
4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ安息香酸 (2.0 g)およびN-(2,2-ジメチルプロピル)-6-メチルピリジン-2-アミン(724 mg)から実施例1の工程1と同様にして標題化合物 (478 mg)を灰白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+407.2.
工程2) エチル 3-(2-((1-(5-(ベンジルオキシ)-2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (176 mg)および4-(ベンジルオキシ)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-フルオロ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド (215 mg)から実施例245の工程12と同様にして標題化合物 (200 mg)を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+719.5.
工程3) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
エチル 3-(2-((1-(5-(ベンジルオキシ)-2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート (180 mg)から実施例199の工程1と同様にして標題化合物(155 mg)を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+629.4.
工程4) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (15 mg)から実施例1の工程4と同様にして標題化合物(6.3 mg)を灰白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+601.3.
実施例260
3-(2-((1-(5-シアノ-2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1) 4-シアノ-N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-フルオロ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド
4-シアノ-2-フルオロ安息香酸 (500 mg) およびN-(2,2-ジメチルプロピル)-6-メチルピリジン-2-アミン (360 mg) から実施例1の工程1と同様にして標題化合物(503 mg) を淡橙色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88 (9H, s), 2.36 (3H, s), 4.06 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.27-7.34 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.7 Hz).
工程2) エチル 3-(2-((1-(5-シアノ-2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート
4-シアノ-N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-フルオロ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド (150 mg) およびエチル 3-シクロプロピル-3-(2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (153 mg) から実施例1の工程2と同様にして標題化合物 (235 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11-0.22 (1H, m), 0.25-0.34 (1H, m), 0.41-0.51 (1H, m), 0.55-0.67 (1H, m), 0.85 (9H, s), 0.93-1.06 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25-1.39 (1H, m), 1.53-1.68 (1H, m), 1.74-1.94 (3H, m), 2.04 (1H, s), 2.26-2.35 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.41-2.65 (2H, m), 2.66-2.81 (3H, m), 3.46 (1H, d, J = 10.9 Hz), 4.02-4.12 (2H, m), 4.12-4.27 (4H, m), 6.41 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.63 (1H, s), 6.72-6.81 (2H, m), 6.91 (1H, s), 7.14 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.1 Hz).
工程3) 3-(2-((1-(5-シアノ-2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
エチル 3-(2-((1-(5-シアノ-2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート (50.0 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (44.8 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+610.3.
実施例261
3-(2-((1-(5-カルバモイル-2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1) N1-(2,2-ジメチルプロピル)-2-フルオロ-N1-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼン-1,4-ジカルボキサミド
30%過酸化水素水溶液 (235 μL) を、4-シアノ-N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-フルオロ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド (150 mg) 、炭酸カリウム (96 mg) およびDMSO (2 mL) の混合物に室温で加え、室温で5分間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (134 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.81 (9H, s), 2.27 (3H, s), 3.98 (2H, s), 6.90-7.02 (2H, m), 7.26 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.44-7.60 (4H, m), 8.00 (1H, brs).
工程2) エチル 3-(2-((1-(5-カルバモイル-2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート
N1-(2,2-ジメチルプロピル)-2-フルオロ-N1-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼン-1,4-ジカルボキサミド (134 mg) およびエチル 3-シクロプロピル-3-(2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (130 mg) から実施例1の工程2と同様にして標題化合物 (50.4 mg) を淡黄色非晶状粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11-0.23 (1H, m), 0.25-0.34 (1H, m), 0.41-0.52 (1H, m), 0.56-0.67 (1H, m), 0.85 (9H, brs), 0.95-1.04 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.24-1.41 (1H, m), 1.52-1.70 (1H, m), 1.74-1.93 (3H, m), 2.31 (1H, q, J = 8.0 Hz), 2.40 (3H, s), 2.43-2.87 (5H, m), 3.47 (1H, brs), 3.97-4.31 (6H, m), 5.50 (1H, brs), 6.00 (1H, brs), 6.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.64 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.77 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.21-7.27 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz).
工程3) 3-(2-((1-(5-カルバモイル-2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
エチル 3-(2-((1-(5-カルバモイル-2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート (50.4 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (20.9 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+628.3.
実施例262
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-(メチルスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) エチル 3-(2-((1-(5-ブロモ-2-ホルミルフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート
実施例250の工程1で得られたエチル 3-シクロプロピル-3-(2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (730 mg)と4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド (580 mg)から実施例1の工程2と同様にして標題化合物(960 mg)を茶褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.11-0.22 (1H, m), 0.25-0.35 (1H, m), 0.41-0.53 (1H, m), 0.54-0.67 (1H, m), 0.93-1.05 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56-1.72 (2H, m), 1.89-2.03 (3H, m), 2.26-2.37 (1H, m), 2.63-2.82 (2H, m), 2.93 (2H, td, J = 12.0, 1.9 Hz), 3.28-3.39 (2H, m), 4.02-4.13 (2H, m), 4.22 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.62-6.65 (1H, m), 6.77 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.19-7.26 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.4 Hz), 10.21 (1H, d, J = 0.6 Hz).
工程2) 4-ブロモ-2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)安息香酸
エチル 3-(2-((1-(5-ブロモ-2-ホルミルフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート (750 mg)、リン酸二水素ナトリウム (873 mg)および2-メチルブタ-2-エン (1.55 mL)のtert-ブタノール (12 mL)、アセトン (4 mL)および水 (4 mL)の溶液に、亜塩素酸ナトリウム (395 mg)を室温で加え、終夜撹拌した。チオ硫酸ナトリウムを加えた後、飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (715 mg)を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 531.2.
工程3) 2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-(メチルスルファニル)安息香酸
窒素雰囲気下、4-ブロモ-2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)安息香酸 (230 mg)のDMSO (2 mL)溶液にヨウ化銅(I) (82 mg)およびフッ化亜鉛(II) (36 mg)を加え、140℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(48 mg)を茶褐色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 499.3.
工程4) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-(メチルスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
N-(2,2-ジメチルプロピル)-6-メチルピリジン-2-アミン(69 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-(メチルスルファニル)安息香酸 (48 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (32 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 631.3.
実施例263
3-(2-((1-(5-ブロモ-2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
N-(2,2-ジメチルプロピル)-6-メチルピリジン-2-アミン(242 mg)と実施例262の工程2で得られた4-ブロモ-2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)安息香酸 (360 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (85 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 663.2.
実施例264
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-ホルミル-5-(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
窒素雰囲気下、実施例262の工程1で得られたエチル 3-(2-((1-(5-ブロモ-2-ホルミルフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート (210 mg)のDMSO (3 mL)溶液にメタンスルフィン酸 ナトリウム (208 mg)およびヨウ化銅(I) (82 mg)を加え、100℃で15時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (165 mg)を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 515.2.
工程2) 2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-(メチルスルホニル)安息香酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-ホルミル-5-(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (165 mg)から、実施例262の工程2と同様にして標題化合物(135 mg)を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 531.2.
工程3) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
N-(2,2-ジメチルプロピル)-6-メチルピリジン-2-アミン(91 mg)と2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-(メチルスルホニル)安息香酸 (153 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (71 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 663.2.
実施例265
3-(2-((1-(5-クロロ-2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-3-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1) 4-クロロ-N-(2,2-ジメチルプロピル)-2,6-ジフルオロ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド
N-(2,2-ジメチルプロピル)-6-メチルピリジン-2-アミン(370 mg)と4-クロロ-2,6-ジフルオロ安息香酸 (200 mg)から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (200 mg)を淡黄色非晶状粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88 (9H, s), 2.39 (3H, s), 4.06 (2H, s), 6.69-6.86 (3H, m), 6.90 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.7 Hz).
工程2) エチル 3-(2-((1-(5-クロロ-2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-3-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート
窒素雰囲気下、4-クロロ-N-(2,2-ジメチルプロピル)-2,6-ジフルオロ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド (200 mg)、実施例250の工程1で得られたエチル 3-シクロプロピル-3-(2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (188 mg)および炭酸セシウム (185 mg)の混合物を120℃で1時間撹拌した。反応混合物を80℃まで放冷し、酢酸エチルで希釈した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(285 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 665.3.
工程3) 3-(2-((1-(5-クロロ-2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-3-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
エチル 3-(2-((1-(5-クロロ-2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-3-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート (150 mg)から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (143 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+637.3.
実施例266
3-(2-((1-(5-クロロ-2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1) 4-クロロ-N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-フルオロ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド
4-クロロ-2-フルオロ安息香酸(587 mg)およびN-(2,2-ジメチルプロピル)-6-メチルピリジン-2-アミン (300 mg)から実施例1の工程1と同様にして標題化合物 (258 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+335.1.
工程2) 3-(2-((1-(5-クロロ-2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (99 mg)および4-クロロ-N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-フルオロ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド (100 mg)から実施例245の工程12および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(113 mg)を灰白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+619.3.
実施例267
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-(ジフルオロメトキシ)-2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
実施例259の工程3で得られたエチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (100 mg)およびメチル クロロ(ジフルオロ)アセタート (101 mL)のDMA溶液 (2 mL)に炭酸セシウム (155 mg)を加え、100℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた淡黄色油状物 (57 mg)から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (55 mg)を灰白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+651.3.
実施例268
3-シクロプロピル-3-(2-(1-(1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)エトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)-4-メトキシ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド
実施例110の工程2で得られたN-(2,2-ジメチルプロピル)-2-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド (210 mg)とトリエチルアミン (0.69 mL)のDMSO (3 mL)溶液に三酸化硫黄 ピリジン錯体 (314 mg)を室温で加え、1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、チオ硫酸ナトリウムを加えて30分撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (230 mg)を褐色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81 (9H, s), 1.42-1.96 (4H, m), 2.18-2.31 (1H, m), 2.32-2.80 (6H, m), 3.20-3.49 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.04-4.38 (2H, m), 6.18 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.32 (1H, brs), 6.51 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 9.69 (1H, d, J = 1.0 Hz).
工程2) N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-(4-(1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド
N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)-4-メトキシ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド (230 mg)のTHF (10 mL)溶液に、1MメチルマグネシウムブロミドTHF溶液 (1.97 mL)を0℃で加えた。0℃で1時間撹拌後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (164 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81 (9H, s), 1.04-1.65 (8H, m), 1.66-1.81 (1H, m), 2.29-2.73 (6H, m), 3.26-3.70 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.05-4.41 (2H, m), 6.18 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.34 (1H, brs), 6.48 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.71 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 9.4 Hz).
工程3) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-(1-(1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)エトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-(4-(1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド (164 mg)とエチル 3-シクロプロピル-3-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)プロパノアート (176 mg)から実施例45の工程6と同様にして標題化合物 (95 mg)を褐色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 657.4.
工程4) 3-シクロプロピル-3-(2-(1-(1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)エトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-(1-(1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)エトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (95 mg)から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (86 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+629.3.
実施例269
3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-メトキシプロパン酸
工程1) 3-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-メトキシプロパン酸エチル
3-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-ヒドロキシプロパン酸エチル(2.5 g)、ヨードメタン(4.73 g)、酸化銀(1)(3.86 g)およびトルエン(50 mL)の混合物を窒素雰囲気下、100℃で15時間撹拌した。不溶物を除去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(1.81 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.18 - 1.27 (3 H, m), 2.56 (1 H, dd, J=15.3, 4.6 Hz), 2.77 (1 H, dd, J=15.3, 9.2 Hz), 3.22 (3 H, s), 4.09 - 4.25
(2 H, m), 4.61 (1 H, dd, J=9.2, 4.6 Hz), 5.07 (2 H, s), 6.86 - 6.95 (2 H, m), 6.95 - 7.01 (1 H, m), 7.18 - 7.49 (6 H, m).
工程2) 3-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メトキシプロパン酸エチル
3-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-メトキシプロパン酸エチル(1.8 g)から実施例2の工程4と同様にして標題化合物(900 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.10 - 1.17 (3 H, m), 2.53 - 2.71 (2 H, m), 3.09 (3 H, s), 3.98 - 4.09 (2 H, m), 4.46 (1 H, dd, J=8.7, 5.2 Hz), 6.63 - 6.77 (3 H, m), 7.14 (1 H, td, J=7.5, 0.8 Hz), 9.40 (1 H, s).
工程3) 3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-メトキシプロパン酸
N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド (110.1 mg) とエチル 3-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メトキシプロパノアート (63.8 mg) から実施例135の工程1および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物 (98 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+604.4.
実施例270
3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-エトキシプロパン酸
工程1) 3-(3-ヒドロキシフェニル)-3-エトキシプロパン酸エチル
3-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-ヒドロキシプロパン酸エチル(2.5 g)から実施例269の工程1および実施例2の工程4と同様にして標題化合物(660 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.05 (3 H, t, J=7.0 Hz), 1.10 - 1.19 (3 H, m), 2.53 - 2.68 (2 H, m), 3.19 - 3.34 (2 H, m), 3.95 - 4.13 (2 H, m), 4.57 (1 H, dd, J=8.5, 5.5 Hz), 6.62 - 6.76 (3 H, m), 7.08 - 7.17 (1 H, m), 9.38 (1 H, s).
工程2) 3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-エトキシプロパン酸
N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド (103.6 mg) とエチル 3-エトキシ-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパノアート (63.8 mg) から実施例135の工程1および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物 (99.8 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+618.3.
実施例271
3-メトキシ-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((4-メチルピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) tert-ブチル 4-(((4-ホルミルピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
実施例245の工程1で得られたtert-ブチル 4-(((4-シアノピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (6.30 g)のトルエン (25 mL)溶液に1.5M水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液 (14.6 mL)を-78℃で加えた。室温で1時間撹拌した後、1.5M水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液 (6.6 mL)を0℃で追加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と酒石酸ナトリウムカリウムを室温で加え1時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.00 g)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.37 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.74-1.88 (2H, m), 1.89-2.07 (1H, m), 2.65-2.85 (2H, m), 4.04-4.27 (4H, m), 7.13 (1H, t, J = 1.0 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 5.2, 1.3 Hz), 8.34 (1H, d, J = 5.2 Hz), 10.01 (1H, s).
工程2) tert-ブチル 4-(((4-(3-エトキシ-1-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン (0.96 mL)のTHF (10 mL)溶液に1.6M n-ブチル リチウムヘキサン溶液 (2.93 mL)を-78℃で加え、10分間撹拌した後、酢酸エチル (6.11 mL)を-78℃で加え、30分間撹拌した。これにtert-ブチル 4-(((4-ホルミルピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.00 g)のTHF (8 mL)溶液を-78℃で加え、-78℃で1時間撹拌した後、1時間かけて室温まで昇温した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (307 mg)を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 409.2.
工程3) tert-ブチル 4-(((4-(3-エトキシ-1-メトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(((4-(3-エトキシ-1-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (307 mg)のトルエン (5 mL)溶液にヨードメタン (0.231 mL)と酸化銀(I) (343 mg)を加え、100℃で15時間撹拌した。ヨードメタン (0.462 mL)と酸化銀(I) (172 mg)をさらに加え、100℃で5時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (128 mg)を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 423.2.
工程4) エチル 3-(2-((1-(2-ホルミル-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-メトキシプロパノアート
tert-ブチル 4-(((4-(3-エトキシ-1-メトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (128 mg)のアセトニトリル (2 mL)溶液にトリフルオロ酢酸 (1 mL)を0℃で加えた。室温で2.5時間撹拌した後、減圧下濃縮し、トルエン共沸を2回行った。得られた残渣にDMSO (3 mL)、2-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド (92 mg)および炭酸カリウム (166 mg)を加え、100℃で3.5時間撹拌した。反応混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (89 mg)を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 457.2.
工程5) 2-(4-(((4-(3-エトキシ-1-メトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸
エチル 3-(2-((1-(2-ホルミル-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-メトキシプロパノアート (89 mg)から実施例262の工程2と同様にして標題化合物(86 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 473.2.
工程6) 3-メトキシ-3-(2-((1-(5-メトキシ-2-((4-メチルピリジン-2-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
4-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-アミン (104 mg)と2-(4-(((4-(3-エトキシ-1-メトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (86 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (31 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+617.2.
実施例272
3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-エトキシプロパン酸
工程1) tert-ブチル 4-(((4-(1,3-ジエトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
実施例271の工程2で得られたtert-ブチル 4-(((4-(3-エトキシ-1-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (1.31 g)およびヨードエタン (3.6 mL)から実施例271の工程3と同様にして標題化合物(720 mg)を淡黄色ガム状物の混合物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+437.3.
工程2) エチル 3-エトキシ-3-(2-((1-(2-ホルミル-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
tert-ブチル 4-(((4-(1,3-ジエトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (720 mg)から実施例271の工程4と同様にして標題化合物(136 mg)を無色ガム状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+471.3.
工程3) 2-(4-(((4-(1,3-ジエトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸
エチル 3-エトキシ-3-(2-((1-(2-ホルミル-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (135 mg)から実施例271の工程5と同様にして標題化合物(129 mg)を無色ガム状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+487.3.
工程4) 3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-エトキシプロパン酸
2-(4-(((4-(1,3-ジエトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(128 mg)とN-(2,2-ジメチルプロピル)-6-メチルピリジン-2-アミン (70.3 mg)から実施例32の工程2および実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (28 mg)を灰白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+619.3.
実施例273
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-5-フルオロピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) シクロプロピル(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)メタノール
窒素雰囲気下、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液 (1.6 M、29.5 mL) をジイソプロピルアミン (6.60 mL) のTHF (80 mL) 溶液に-15℃で加えた後、-15℃で5分間撹拌した。5-フルオロ-2-メトキシピリジン(5.00 g) のTHF (30 mL) 溶液を反応混合物に-78℃で15分間かけて滴下した後、-78℃で1.5時間撹拌した。シクロプロパンカルバルデヒド (3.53 mL)のTHF (15 mL) 溶液を反応混合物に-78℃で20分間かけて滴下した後、-78℃で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物 (8.87 g) を淡黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.52 (4H, m), 0.94-1.14 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.30 (1H, dd, J = 6.9, 5.0 Hz), 5.52 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.88 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1.8 Hz).
工程2) シクロプロピル(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)メタノン
実施例273の工程1で得られたシクロプロピル(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)メタノール (全量) およびトリエチルアミン(55.2 mL) のDMSO (200 mL) 溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体 (31.5 g) を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物 (7.49 g) を茶色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.22 (4H, m), 2.56-2.67 (1H, m), 3.88 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 4.7 Hz), 8.34 (1H, d, J = 1.9 Hz).
工程3) エチル 3-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)アクリラート
窒素雰囲気下、60 %水素化ナトリウム(油性) (2.76 g) のTHF (100 mL) 懸濁液にジエチルホスホノ酢酸エチル (15.2 mL) を0℃で加え、0℃で5分間撹拌した。得られた無色の溶液に実施例273の工程2で得られたシクロプロピル(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)メタノン (全量) を0℃で加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物を茶色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程4) エチル 3-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)プロパノアート
実施例273の工程3で得られたエチル 3-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)アクリラート (全量) の酢酸 (100 mL) 溶液に亜鉛粉末 (50.2 g) を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (5.72 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.05-0.16 (1H, m), 0.23-0.41 (2H, m), 0.47-0.58 (1H, m), 0.99-1.08 (1H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.51-2.59 (1H, m), 2.73-2.90 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.90-4.07 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.05 (1H, s).
工程5) エチル 3-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-ヒドロキシピリジン-4-イル)プロパノアート
窒素雰囲気下、エチル 3-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)プロパノアート (5.72 g) のDMF (10 mL) 溶液に塩化ピリジニウム(24.7 g) を加え、130℃で1時間撹拌した。反応混合物に0℃で酢酸エチルを加え、生成した沈殿をろ過して除去した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (4.29 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.18 (1H, m), 0.21-0.31 (1H, m), 0.35-0.44 (1H, m), 0.47-0.60 (1H, m), 0.93-1.05 (1H, m), 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.35-2.46 (1H, m), 2.66-2.86 (2H, m), 3.90-4.09 (2H, m), 6.43 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 4.0 Hz), 11.14 (1H, brs).
工程6) エチル 3-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)プロパノアート
エチル 3-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)プロパノアートのラセミ体(3.09 g) をHPLC (カラム：CHIRALPAK AS (CC001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 950/50) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (tR1: 1.36 g)、保持時間の大きい方の標題化合物 (tR2: 1.38 g)をそれぞれ得た。
工程7) tert-ブチル 4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)-5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
保持時間の大きい方のエチル 3-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)プロパノアート (1.08 g) とtert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(895 mg) から実施例45の工程6と同様にして標題化合物 (1.09 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.14-0.24 (1H, m), 0.26-0.37 (1H, m), 0.39-0.52 (1H, m), 0.54-0.68 (1H, m), 0.97-1.12 (1H, m), 1.13-1.35 (2H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (9H, s), 1.79 (2H, d, J = 13.1 Hz), 1.86-2.01 (1H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 2.64-2.82 (4H, m), 4.00-4.16 (6H, m), 6.62 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1.5 Hz).
工程8) エチル 3-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート 塩酸塩
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)-5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.09 g) の酢酸エチル (3.0 mL) 溶液に4N塩化水素酢酸エチル (3.02 mL) 溶液を室温で加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物を無色非晶状粉末として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程9) エチル 3-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-((1-(2-ホルミル-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
エチル 3-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート 塩酸塩の粗生成物 (全量) および2-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド (448 mg) から実施例1の工程2と同様にして標題化合物 (724 mg) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.15-0.24 (1H, m), 0.28-0.37 (1H, m), 0.42-0.50 (1H, m), 0.58-0.68 (1H, m), 1.01-1.14 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.57-1.72 (2H, m), 1.87-2.02 (3H, m), 2.50-2.62 (1H, m), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.88 (2H, t, J = 11.3 Hz), 3.37 (2H, d, J = 11.9 Hz), 3.86 (3H, s), 4.02-4.12 (2H, m), 4.17 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.56 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz), 6.65 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.6 Hz), 10.14 (1H, s).
工程10) 2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)-5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-((1-(2-ホルミル-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (724 mg) から実施例262の工程2と同様にして標題化合物(552 mg) を無色非晶状粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.18 (1H, m), 0.25-0.33 (1H, m), 0.34-0.43 (1H, m), 0.48-0.59 (1H, m), 1.00-1.26 (1H, m), 1.08 (4H, t, J = 7.1 Hz), 1.40-1.61 (2H, m), 1.90-2.16 (3H, m), 2.51-2.61 (2H, m), 2.76-2.90 (2H, m), 3.02-3.20 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.97 (2H, ddquin, J = 10.6, 7.1, 3.7 Hz), 4.18 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.4 Hz).
工程11) エチル 3-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
2-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)-5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸 (100 mg) およびN-(2,2-ジメチルプロピル)ピリミジン-2-アミン (83.0 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物 (93.1 mg) を白色非晶状粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.14-0.25 (1H, m), 0.26-0.37 (1H, m), 0.41-0.51 (1H, m), 0.57-0.67 (1H, m), 0.86 (9H, s), 1.00-1.11 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52-1.86 (5H, m), 2.29-2.68 (3H, m), 2.53-2.61 (1H, m), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.10-3.34 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.01-4.15 (4H, m), 4.27 (2H, d, J = 15.8 Hz), 6.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 6.64 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.80 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.32 (2H, d, J = 4.8 Hz).
工程12) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-5-フルオロピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (93.1 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物(89.4 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+620.3.
実施例274
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-5-フルオロピリジン-4-イル)プロパン酸
N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド (106.6 mg) とエチル 3-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-ヒドロキシピリジン-4-イル)プロパノアート (69.8 mg) から実施例135の工程1および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物 (83 mg) を淡白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+633.3.
実施例275
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロフェニル)プロパン酸
メチル 3-シクロプロピル-3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)プロパノアート(103 mg)から実施例45の工程6および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(180 mg)を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+632.3.
実施例276
3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-4-メトキシブタン酸
工程1) 2-メトキシ-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル)エタノン
メチル メトキシアセタート(3.79 g)のTHF(50 mL)溶液に、-78℃で0.5M (3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル)マグネシウムブロミド(80 mL)を滴下した。反応液を-78℃で1時間、室温で3時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、不溶物を除去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し標題化合物(9.0 g)を茶色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程2) エチル (2Z)-4-メトキシ-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル)ブタ-2-エノアート
水素化ナトリウム(油性)(2.88 g)のTHF(100 mL)懸濁液に氷冷下、2-メトキシ-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル)エタノン(9.0 g)を加え、30分間撹拌した。反応混合物に、(ジエトキシホスホリル)酢酸エチル(16.1 g)を加え、50℃で15時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し標題化合物(11.0 g)を茶色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程3) エチル (2Z)-3-(3-ヒドロキシフェニル)-4-メトキシブタ-2-エノアート
エチル (2Z)-4-メトキシ-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル)ブタ-2-エノアート(11.0 g)の酢酸(50 mL)溶液に、室温で亜鉛粉末(22.5 g)をゆっくり加え、50℃で3時間撹拌した。不溶物をろ取し、ろ液を減圧下留去した。残渣に1規定塩酸(20 mL)を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(390 mg)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.20 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.49 (2 H, s), 3.72 (3 H, s), 4.12 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.02 (1 H, br. s.), 6.52 (1 H, s),6.66 (1 H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 6.75 (1 H, t, J=1.9 Hz), 6.84 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.14 (1 H, t, J=7.9 Hz).
工程4) エチル 3-(3-ヒドロキシフェニル)-4-メトキシブタノアート
エチル (2Z)-3-(3-ヒドロキシフェニル)-4-メトキシブタ-2-エノアート(390 mg)から実施例2の工程4と同様にして標題化合物(380 mg)を無色油状物として得た。
MS (ESI-): [M-H]- 237.1.
工程5) 3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-4-メトキシブタン酸
エチル 3-(3-ヒドロキシフェニル)-4-メトキシブタノアート(109 mg)から実施例45の工程6および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(235 mg)を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 618.3.
実施例277
3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-メチルブタン酸
工程1) エチル 3-(3-メトキシフェニル)-3-メチルブタノアート
5-(2-(3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(5.4 g)のDMF(20 mL)およびエタノール(10 mL)溶液を100℃で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、水で洗浄した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(3.2 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.11 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.44 (6 H, s), 2.59 (2 H, s), 3.80 (3 H, s), 4.00 (2 H, q, J=7.1 Hz), 6.74 (1 H, ddd,J=8.2, 2.5, 0.8 Hz), 6.92 (1 H, t, J=2.1 Hz), 6.96 (1 H, ddd, J=7.8, 1.8, 0.8 Hz), 7.18 - 7.28 (1 H, m).
工程2) エチル 3-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルブタノアート
エチル 3-(3-メトキシフェニル)-3-メチルブタノアート(3.2 g)およびドデカン-1-チオール(13.7 g)のトルエン(100 mL)溶液に塩化アルミニウム(5.42 g)を氷冷下加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に室温で1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(1.6 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.11 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.43 (6 H, s), 2.59 (2 H, s), 4.00 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.98 (1 H, s), 6.66 (1 H, ddd, J=8.0, 2.5, 0.8 Hz), 6.85 (1 H, t, J=2.1 Hz), 6.90 - 6.96 (1 H, m), 7.11 - 7.22 (1 H, m).
工程3) 3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-メチルブタン酸
エチル 3-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルブタノアート(100 mg)から実施例45の工程6および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(241 mg)を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 602.4.
実施例278
(3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)オキセタン-3-イル)酢酸
工程1) エチル (3-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)オキセタン-3-イル)アセタート
ジ-μ-クロロ-ビス[η2,η2-(シクロオクタ-1,5-ジエン)ロジウム](73.5 mg)の1,4-ジオキサン(5 mL)溶液に1.5M水酸化カリウム水溶液(3.73 mL)を加え室温で15分間撹拌した。反応混合物に、オキセタン-3-イリデン酢酸エチル(530 mg)および3-ベンジルオキシフェニルボロン酸(1.7 g)の1,4-ジオキサン(5 mL)溶液を滴下し、30分撹拌した。反応混合物に室温で飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(1.32 g)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.13 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.09 (2 H, s), 3.97 - 4.05 (2H, m), 4.81 - 4.87 (2 H, m), 4.99 (2 H, d, J=6.3 Hz), 5.05
(2 H, s), 6.72 - 6.77 (1 H, m), 6.78 - 6.81 (1 H, m), 6.86 (1 H, ddd, J=8.3, 2.5, 0.7 Hz), 7.22 - 7.28 (1 H, m), 7.29 - 7.47 (5 H, m).
工程2) エチル (3-(3-ヒドロキシフェニル)オキセタン-3-イル)アセタート
エチル (3-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)オキセタン-3-イル)アセタート(1.32 g)から実施例2の工程4と同様にして標題化合物(818 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.13 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.10 (2 H, s), 4.02 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.86 (2 H, d, J=6.3 Hz), 5.00 (2 H, d, J=6.2 Hz), 5.42 (1 H, s), 6.63 - 6.70 (2 H, m), 6.72 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.20 (1 H, t, J=7.9 Hz).
工程3) (3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)オキセタン-3-イル)酢酸
エチル (3-(3-ヒドロキシフェニル)オキセタン-3-イル)アセタート(80 mg)から実施例45の工程6および実施例1の工程4と同様にして標題化合物(114 mg)を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 616.3.
実施例279
(3S)-シクロプロピル-3-(3-(((3RS,4SR)-1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)-3-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程1) メチル-1-(2-ホルミル-5-メトキシフェニル)-3-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
メチル-3-メチルピペリジン-4-カルボキシラート (8.42 g) から実施例1の工程1と同様にして標題化合物(7.2 g) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+292.2.
工程2) trans-4-メトキシ-2-((3SR,4RS)-4-(メトキシカルボニル)-3-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸
工程1で得られたメチル-1-(2-ホルミル-5-メトキシフェニル)-3-メチルピペリジン-4-カルボキシラート (4.3 g)のアセトニトリル (120 mL) 溶液に過ヨウ素酸 (7.4 g)とピリジニウム クロロクロマート (64 mg) を室温で加えた。反応混合物を48時間撹拌したのち、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.1 g)を淡黄色固体として、また4-メトキシ-2-((3RS,4RS)-4-(メトキシカルボニル)-3-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸 (1.2 g) を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+308.2.
工程3) trans-メチル (3RS,4SR)-1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)-3-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
工程2で得られたtrans-4-メトキシ-2-((3SR,4RS)-4-(メトキシカルボニル)-3-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸 (150 mg)から実施例32の工程2と同様にして標題化合物を粗生成物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+454.3.
工程4) N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-((3RS,4SR)-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチルピペリジン-1-イル)-4-メトキシ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド
工程3で得られたtrans-メチル (3RS,4SR)-1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)-3-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと水素化ホウ素リチウム (32.0 mg) のTHF (4 mL) 溶液を60 ℃で4時間撹拌したあと、水素化ホウ素リチウム (10.7 mg)を加え、反応混合物を60 ℃で4時間撹拌した。反応液に室温で1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (205.2 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+426.3.
工程5) エチル (3S)-シクロプロピル-3-(3-(((3RS,4SR)-1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)-3-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
工程4で得られたN-(2,2-ジメチルプロピル)-2-((3RS,4SR)-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチルピペリジン-1-イル)-4-メトキシ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド(205.2 mg)から実施例45の工程6と同様にして標題化合物(199.2 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+628.4.
工程6) (3S)-シクロプロピル-3-(3-(((3RS,4SR)-1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)-3-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程5で得られたエチル (3S)-シクロプロピル-3-(3-(((3RS,4SR)-1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)-3-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (49.0 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物(38.5 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+614.3.
実施例280
(3S)-シクロプロピル-3-(3-(((3RS,4RS)-1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)-3-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程1) メチル (3RS,4RS)-1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)-3-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
実施例279の工程2で得られた4-メトキシ-2-((3RS,4RS)-4-(メトキシカルボニル)-3-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸 (400 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物(538.3 mg)を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+454.7.
工程2) N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-((3RS,4RS)-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチルピペリジン-1-イル)-4-メトキシ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド
工程1で得られたメチル (3RS,4RS)-1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)-3-メチルピペリジン-4-カルボキシラート (538.3 mg) から実施例279の工程4と同様にして標題化合物(472.9 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+426.3.
工程3) エチル (3S)-シクロプロピル-3-(3-(((3RS,4RS)-1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)-3-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
工程2で得られたN-(2,2-ジメチルプロピル)-2-((3RS,4RS)-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチルピペリジン-1-イル)-4-メトキシ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド(150 mg)から実施例45の工程6と同様にして標題化合物(51.2 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+628.6.
工程4) (3S)-シクロプロピル-3-(3-(((3RS,4RS)-1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)-3-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程3で得られたエチル (3S)-シクロプロピル-3-(3-(((3RS,4RS)-1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)-3-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (51.2 mg) から実施例1の工程4と同様にして標題化合物(34.5 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+614.3.
実施例281
(3S)-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)-3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程1) 2-(4-((ベンジルオキシ)メチル)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-メトキシベンズアルデヒド
4-((ベンジルオキシ)メチル)-3,3-ジフルオロピペリジン(0.376 g) から実施例1の工程1と同様にして標題化合物 (50.5 mg) を黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+376.1.
工程2) 2-(4-((ベンジルオキシ)メチル)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸
工程1で得られた2-(4-((ベンジルオキシ)メチル)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-メトキシベンズアルデヒド(50.5 mg) から実施例262の工程2と同様にして標題化合物を粗生成物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+392.2.
工程3) 2-(3,3-ジフルオロ-4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-イル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-4-メトキシ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド
工程2で得られた2-(4-((ベンジルオキシ)メチル)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸から実施例32の工程2と同様にして標題化合物(44.7 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+538.3.
工程4) 2-(3,3-ジフルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-4-メトキシ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド
工程3で得られた2-(3,3-ジフルオロ-4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-イル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-4-メトキシ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド (44.7 mg) とパラジウム-炭素 (20 mg) のメタノール(2 mL) 溶液を水素雰囲気下60℃で2時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物を粗生成物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+448.2.
工程5) (3S)-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)-3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程4で得られた2-(3,3-ジフルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-4-メトキシ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミドを実施例279の工程5から工程6と同様にして標題化合物 (8.9 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+636.4.
実施例282
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)アゼチジン-3-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程1) メチル 1-(2-ホルミル-5-メトキシフェニル)アゼチジン-3-カルボキシラート
メチル アゼチジン-3-カルボキシラート塩酸塩(1.48 g)、2-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド(1.65 g)、炭酸セシウム(7.95 g)、テトラブチルアンモニウムヨージド(360 mg)およびDMSO(30 mL)の混合物を120 ℃で終夜間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣、炭酸カリウム(2.70 g)、ヨードメタン(1.22 mL)およびDMF(30 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.00 g)を黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+250.1.
工程2) 4-メトキシ-2-(3-(メトキシカルボニル)アゼチジン-1-イル)安息香酸
メチル 1-(2-ホルミル-5-メトキシフェニル)アゼチジン-3-カルボキシラート(1.00 g)から実施例262の工程2と同様にして標題化合物の粗生成物を茶色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程3) メチル 1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)アゼチジン-3-カルボキシラート
N-(2,2-ジメチルプロピル)ピリジン-2-アミン(302 mg)と4-メトキシ-2-(3-(メトキシカルボニル)アゼチジン-1-イル)安息香酸の粗生成物(全量)から実施例32の工程2と同様にして標題化合物の粗生成物を淡黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+412.3.
工程4) N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-(3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)-4-メトキシ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド
メチル 1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)アゼチジン-3-カルボキシラートの粗生成物(全量)のTHF(5 mL)溶液にテトラヒドロホウ酸リチウム(36.0 mg)を0 ℃で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(146 mg)を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+384.3.
工程5) エチル-3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)アゼチジン-3-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-(3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)-4-メトキシ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド(73.2 mg)とエチル (3RS)-3-シクロプロピル-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパノアート(45.0 mg)から実施例45の工程6と同様にして標題化合物(71.2 mg)を黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+600.6.
工程6) 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)アゼチジン-3-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)アゼチジン-3-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート(71.2 mg)から実施例1の工程4と同様にして標題化合物(55.9 mg)を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+572.3.
実施例283
3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
工程1) 2-(3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-4-メトキシベンズアルデヒド
2-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド(1.78 g)とピロリジン-3-イルメタノール(1.06 g)から実施例1の工程2と同様にして標題化合物(1.86 g)を黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+236.2.
工程2) 2-(3-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-メトキシベンズアルデヒド
2-(3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-4-メトキシベンズアルデヒド(1.86 g)およびイミダゾール(1.08 g)のDMF(20 mL)溶液にtert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン(1.79 g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2.53 g)を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+350.2.
工程3) 2-(3-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸
2-(3-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-メトキシベンズアルデヒド(2.41 g)から実施例262の工程2と同様にして標題化合物(619 mg)を茶色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.08 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.79 - 1.92 (1H, m), 2.12 - 2.25 (1H, m), 2.60 - 2.71 (1H, m), 3.08 (1H, dd, J = 10.1, 6.5 Hz), 3.20 (2H, dd, J = 7.0 Hz), 3.25 - 3.33 (1H, m), 3.60 - 3.72 (2H, m), 3.86 (3H, s), 6.87 - 6.92 (2H, m), 8.21 - 8.25 (1H, m).
工程4) 2-(3-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-4-メトキシ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド
N-(2,2-ジメチルプロピル)ピリジン-2-アミン(557 mg)と2-(3-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-メトキシ安息香酸(619 mg)から実施例32の工程2と同様にして標題化合物の粗生成物を淡黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+512.3.
工程5) N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-(3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-4-メトキシ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド
2-(3-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-4-メトキシ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミドの粗生成物(全量)のTHF(8 mL)溶液に1 MテトラブチルアンモニウムフルオリドTHF溶液 (3.39 mL) を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(337 mg)を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+398.4.
工程6) メチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-(3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-4-メトキシ-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド(81.2 mg)とメチル 3-シクロプロピル-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパノアート(45.0 mg)から実施例45の工程6と同様にして標題化合物(110 mg)を黄色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+600.6.
工程7) 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
メチル 3-シクロプロピル-3-(3-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート(110 mg)から実施例1の工程4と同様にして標題化合物(78.9 mg)を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+586.3.
実施例284
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-((2,2-ジメチルプロピル)(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-((2,2-ジメチルプロピル)(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
4-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-6-メトキシニコチン酸 (105.4mg) のTHF (872 μl) に1-クロロ-N,N-2-トリメチルプロピルアミン (33.4 μl) を0℃で加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣にトルエン (2.18 mL) を加え溶解させた後、N-(2,2-ジメチルプロピル)-4,6-ジメチルピリジン-2-アミン (50.3 mg) とトリエチルアミン (36.5 μl) を室温で加え、100℃で17時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (90 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+658.6.
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-((2,2-ジメチルプロピル)(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-((2,2-ジメチルプロピル)(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (72.5 mg)から実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物(63.7 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+630.3.
実施例285
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-((シクロプロピルメチル)(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
4-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-6-メトキシニコチン酸 (102.7 mg)とN-(シクロプロピルメチル)-4,6-ジメチルピリジン-2-アミン(44.9 mg) から実施例284の工程1および実施例1の工程4と同様の方法により標題化合物(61.5 mg) を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+614.3.
実施例286
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-((2,2-ジメチルプロピル)(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)カルバモイル)-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-((2,2-ジメチルプロピル)(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)カルバモイル)-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
窒素雰囲気下、実施例255の工程8で得られた4-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-6-メトキシニコチン酸 (200 mg)をトルエン (5 mL)に溶解し、1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロパ-1-エン-1-アミン (83 mg) を室温で加えた。60℃で1時間撹拌した後、実施例228の工程1で得られたN-(2,2-ジメチルプロピル)-2,6-ジメチルピリミジン-4-アミン (120 mg)とトリエチルアミン (0.2 mL)を加え、100℃で10時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (165 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 659.4.
工程2) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-((2,2-ジメチルプロピル)(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)カルバモイル)-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-((2,2-ジメチルプロピル)(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)カルバモイル)-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (165 mg)から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (90 mg)を無色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 631.3.
実施例287
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-2-メトキシピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程1) (1-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール
5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン (5.00 g) およびトリエチルアミン (4.59 mL) のTHF (50 mL) 溶液に、ピペリジン-4-イルメタノール (2.53 g) のTHF (20 mL) 溶液を0℃で加えた。窒素雰囲気下、0℃で1時間攪拌した後、反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物の粗生成物を淡黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.31-1.46 (3H, m), 1.75-1.93 (2H, m), 2.97 (2H, t, J = 12.8 Hz), 3.56 (2H, brs), 4.54 (2H, d, J = 13.3 Hz), 4.71 (1H, d, J = 11.8 Hz), 8.22 (1H, s).
工程2) (1-(5-ブロモ-2-メトキシピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール
28%ナトリウムメトキシドのメタノール (44.5 mL) 溶液を実施例287の工程1で得られた(1-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メタノールの粗生成物 (全量) のTHF (50 mL) 溶液に0℃で加えた。窒素雰囲気下、0℃で1時間攪拌した後、反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (5.43 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.29-1.46 (3H, m), 1.72-1.91 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 12.8 Hz), 3.48-3.61 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.46 (2H, d, J = 13.3 Hz), 8.17 (1H, s).
工程3) 5-ブロモ-2-メトキシ-4-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン
(1-(5-ブロモ-2-メトキシピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール (3.00 g)および3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(1.82 mL) のTHF (30 mL) 溶液にp-トルエンスルホン酸・一水和物 (378 mg) を室温で加え、60℃で1時間攪拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.70 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.39 (2H, q, J = 12.0 Hz), 1.49-1.99 (8H, m), 2.92 (2H, t, J = 12.8 Hz), 3.27 (1H, t, J = 7.6 Hz), 3.51 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.64 (1H, t, J = 8.0 Hz), 3.74 (1H, brs), 3.85 (1H, t, J = 9.3 Hz), 3.91 (3H, s), 4.44 (2H, d, J = 12.8 Hz), 4.58 (1H, brs), 8.17 (1H, s).
工程4) 2-メトキシ-4-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸メチル
(1-(5-ブロモ-2-メトキシピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール (530 mg)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (112 mg) 、トリエチルアミン (956 μL) 、メタノール(2.00 mL) およびDMF (8 mL) を一酸化炭素(0.5 MPa) 雰囲気下、120℃で7時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して標題化合物の粗生成物を茶色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.29-1.45 (2H, m), 1.47-1.60 (4H, m), 1.65-2.00 (5H, m), 3.02 (2H, t, J = 12.8 Hz), 3.26 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.51 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.63 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.80-3.86 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.06-4.20 (2H, m), 4.57 (1H, brs), 8.60 (1H, s).
工程5) 4-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシピリミジン-5-カルボン酸ベンジル
2-メトキシ-4-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸メチルの粗生成物 (全量) のTHF (10 mL) およびメタノール (5.0 mL) 溶液に1N 水酸化ナトリウム水溶液 (10 mL) を室温で加え、16時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、残渣にDMF (15 mL) 、炭酸カリウム (379 mg) およびベンジルブロミド (244 μL) を室温で加え、80℃で30分間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣にメタノール (5 mL) およびp-トルエンスルホン酸・一水和物 (26.1 mg) を加え、60℃で30分間攪拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (200 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98-1.24 (2H, m), 1.55-1.77 (3H, m), 2.94 (2H, t, J = 12.5 Hz), 3.17-3.27 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.92-4.10 (2H, m), 4.37-4.52 (1H, m), 5.28 (2H, s), 7.31-7.49 (5H, m), 8.48 (1H, s).
工程6) 4-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシピリミジン-5-カルボン酸ベンジル
4-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシピリミジン-5-カルボン酸ベンジル (200 mg) とエチル 3-シクロプロピル-3-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)プロパノアート(158 mg)から実施例45の工程6と同様にして標題化合物(198 mg)を淡橙色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.06-0.22 (1H, m), 0.24-0.37 (1H, m), 0.41-0.52 (1H, m), 0.54-0.66 (1H, m), 0.91-1.05 (1H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.42 (2H, q, J = 12.0 Hz), 1.86 (2H, d, J = 13.9 Hz), 2.01-2.15 (1H, m), 2.23-2.37 (1H, m), 2.61-2.81 (2H, m), 3.01 (2H, t, J = 12.9 Hz), 3.95 (3H, s), 4.02-4.20 (6H, m), 5.30 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.76 (1H, brs), 7.30-7.47 (5H, m), 8.04 (1H, brs), 8.65 (1H, s).
工程7) 4-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシピリミジン-5-カルボン酸
4-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシピリミジン-5-カルボン酸ベンジル (198 mg) および10%パラジウム炭素 (100 mg) を酢酸エチル (5.0 mL) 中、水素雰囲気下 (1 atm)、室温で20分間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去して標題化合物 (149 mg) を白色非晶状粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.11-0.20 (1H, m), 0.21-0.29 (1H, m), 0.30-0.40 (1H, m), 0.45-0.57 (1H, m), 0.94-1.04 (1H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.27-1.45 (2H, m), 1.69-1.89 (2H, m), 1.96-2.15 (1H, m), 2.18-2.30 (1H, m), 2.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.03 (2H, t, J = 12.6 Hz), 3.86 (3H, s), 3.90-4.03 (2H, m), 4.05-4.18 (4H, m), 6.71 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.45 (1H, s), 12.81 (1H, brs).
工程8) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-2-メトキシピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸エチル
4-(4-(((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシピリミジン-5-カルボン酸 (50.0 mg) およびN-(2,2-ジメチルプロピル)-6-メチルピリジン-2-アミン (27.6 mg) から実施例32の工程2と同様にして標題化合物(32.9 mg)を淡黄色非晶状粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.12-0.20 (1H, m), 0.24-0.33 (1H, m), 0.41-0.52 (1H, m), 0.56-0.67 (1H, m), 0.83 (9H, s), 0.94-1.05 (1H, m), 1.18 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.31-1.49 (2H, m), 1.84 (2H, d, J = 13.4 Hz), 1.97-2.13 (1H, m), 2.30 (1H, d, J = 8.9 Hz), 2.45 (3H, s), 2.63-2.82 (2H, m), 2.72-3.14 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.00-4.11 (4H, m), 4.15 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.17-4.31 (2H, m), 6.61 (2H, brs), 6.77 (1H, brs), 6.86 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.89 (1H, s), 8.04 (1H, brs).
工程9) 3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-2-メトキシピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
3-シクロプロピル-3-(2-((1-(5-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-2-メトキシピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸エチル(32.9 mg)から実施例1の工程4と同様にして標題化合物 (31.3 mg)を白色非晶状粉末として得た。
MS (ESI+): [M+H]+617.3.
以下に、実施例１〜２８７の化合物のＩＵＰＡＣ名、構造式およびＭＳ（実測値）を示す。
試験例１
ヒトGPR40発現CHO細胞の構築
ヒトGPR40の全長をコードするcDNA断片（配列番号：１）を発現ベクターpAKKO-1.11H（Biochimica et Biophysica Acta vol.1219 pp.251-259 (1994)）に組み込んだ動物細胞発現用プラスミドhGPR40/ pAKKO-1.11Hを、CHO-dhfr(-)細胞（ATCC,CRL-9096）に、リポフェクトアミン2000（Invitrogen：11668-019）を用いてトランスフェクションした。トランスフェクションの後、限界希釈法を行い、選択培地（10％透析血清（Invitrogen：26400-044）を含む核酸不含α-MEM（Invitrogen：12561-056））にてクローンの選択を行った。TaqMan PCR（Life Technologies）にてヒトGPR40 mRNAの発現量を、FLIPR（Molecular Devices）にてGPR40リガンド（γ-リノレン酸）の細胞内カルシウム動員活性を確認し、ヒトGPR40発現CHO細胞のクローンを選択した。
試験例2
細胞内Ca2+濃度上昇を指標にしたヒトGPR40アゴニスト活性の評価
ヒトGPR40を安定発現したCHO(dhfr-)細胞を10%透析血清(JR Scientific)、10 mM HEPES(Life Technologies)、100 U/mLペニシリン・100 μg/mLストレプトマイシン(Life Technologies)を含むMEMα(日研生物医学研究所)に懸濁後、384ウェルblack/clear細胞培養プレートに10,000 cells/wellで播種した。37℃のCO2インキュベーター内で一晩培養後、培養上清を除去し、ローディングバッファー［Calcium Kit II- iCellux（同仁化学)に添付のCa2+ probeをアッセイバッファー（20 mM HEPES、0.1%脂肪酸不含BSA（Sigma-Aldrich）、2.5 mM probenecid（同仁化学）を含むHBSS(Life Technologies)）で溶解］を30 μL/wellずつ添加した。室温、遮光下で1時間静置した後、FLIPR Tetra（Molecular Devices）にて、終濃度1 μMの被検化合物を含むアッセイバッファーを10μL/wellずつ添加し、継時的に蛍光量を測定した。10μM 実施例153の化合物の活性を100%、被検化合物の代わりにDMSOを添加した場合の活性を0%として、細胞内Ca2+濃度上昇を指標にヒトGPR40アゴニスト活性を算出した。
表３から明らかなように、本発明化合物は、優れたGPR40アゴニスト活性を示した。
試験例３
本発明化合物の血糖低下作用およびインスリン分泌促進作用をN-STZ-1.5ラットを用いた経口グルコース負荷試験にて評価した。
（１）使用動物
生後1-2日の雄性Wistar Kyotoラットにストレプトゾトシン120 mg/kgを皮下投与し、2型糖尿病モデルであるN-STZ-1.5ラットを作製した。ラットは、飼料（CE-2、日本クレア）の自由摂餌条件下で飼育した。
（２）実験方法・結果
雄性N-STZ-1.5ラット（25週齢）を15-17時間絶食させ、体重を測定した。抗凝固薬としてヘパリン（味の素）、およびプロテアーゼ阻害薬としてアプロチニン（SIGMA）を添加し、尾静脈採血を行った。血液は遠心分離し、血漿中グルコースおよびトリグリセリド濃度を測定し、これらのパラメーターを元に、ラットは各群6匹で群分けした。0.5%メチルセルロース（対照群）または被験化合物（3 mg/kg体重）の0.5%メチルセルロース懸濁液をラットに5 ml/kgで経口投与し、投与1時間後に1.5 g/7.5 ml/kgのグルコース液（大塚製薬）を経口投与した。糖負荷の直前（0分値）および10, 30, 60分後に尾静脈採血し、血液を遠心分離し、血漿中グルコースおよびインスリン濃度を測定した。グルコースおよびトリグリセリド濃度は自動分析装置7180（日立）で測定し、インスリン濃度はRAT INSULIN RIA KIT（MIllipore）で測定した。下記の式を用いてグルコース曲線下面積 (AUC) およびインスリンAUCを算出し、得られたAUCから、下記式を用いて血糖低下率 (%) およびインスリン上昇率 (倍) を算出した。コントロール群との統計学的有意差の解析にはDunnett検定、もしくはSteel検定を使用した。結果を表４に示す。
グルコースAUC (0-60分):
{(0分 血漿中グルコース)＋(10分 血漿中グルコース)}×10/2＋{(10分 血漿中グルコース)＋(30分 血漿中グルコース)}×20/2＋{(30分 血漿中グルコース)＋(60分 血漿中グルコース)}×30/2
インスリンAUC (0-60分):
{(0分 血漿中インスリン)＋(10分 血漿中インスリン)}×10/2＋{(10分 血漿中インスリン)＋(30分 血漿中インスリン)}×20/2＋{(30分 血漿中インスリン)＋(60分 血漿中インスリン)}×30/2
血糖低下率 (%):
[(被験化合物投薬群グルコースAUC/対照群グルコースAUC)-1]×100
インスリン上昇率 (倍):
被験化合物投薬群インスリンAUC/対照群インスリンAUC
表４から明らかなように、本発明化合物は、優れた血糖低下作用およびインスリン分泌促進作用を示した。
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ ｍｇ
２）微粉末セルロース １０ ｍｇ
３）乳糖 １９ ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ
計 ６０ ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ ｇ
２）乳糖 ５０ ｇ
３）トウモロコシデンプン １５ ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム １ ｇ
１０００錠 計 １４０ ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
本発明化合物は、優れたＧＰＲ４０アゴニスト活性およびＧＬＰ−１分泌促進作用を有し、糖尿病などの予防・治療剤として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２０１３−１６７０６５を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）：

    ［式中、
    環Ａは、さらに置換されていてもよい芳香環を示し；
    環Ｂは、さらに置換されていてもよい４−６員含窒素飽和環を示し；
    Ｘは、−Ｎ＝または−ＣＨ＝を示し；
    Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子または置換基を示し；
    Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して隣接する窒素原子と共に、置換されていてもよい３−１０員環を形成してもよく；
    Ｒ３およびＲ４は、独立して水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を示し；
    Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示し；
    Ｒ６は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を示し；
    Ｒ６およびＲ７は、互いに結合して隣接する炭素原子と共に、置換されていてもよい３−１０員環を形成してもよい。］
    で表される化合物またはその塩。
  2. 環Ａが、
    （１）Ｃ１−６アルキルスルホニル基；
    （２）カルバモイル基；
    （３）ヒドロキシ基；
    （４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
    （５）Ｃ１−６アルキルチオ基；
    （６）シアノ基；
    （７）ハロゲン原子；および
    （８）Ｃ１−６アルキル基
    から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. 環Ｂが、（１）アゼチジン環、（２）ピロリジン環または（３）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよいピぺリジン環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. Ｘが、−Ｎ＝である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  5. Ｒ１およびＲ２が、独立して
    （ｉ）（１）シアノ、（２）ヒドロキシ、（３）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（５）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（６）芳香族複素環基、（７）非芳香族複素環基、（８）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（９）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基および（１０）ハロゲン原子から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、または
    （ｉｉ）（１）シアノ、（２）ハロゲン原子、（３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（４）Ｃ３−１０シクロアルキル基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）含窒素複素環−カルボニル基および（７）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  6. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、水素原子である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  7. Ｒ６が、Ｃ３−１０シクロアルキル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  8. 環Ａが、
    （１）Ｃ１−６アルキルスルホニル基；
    （２）カルバモイル基；
    （３）ヒドロキシ基；
    （４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
    （５）Ｃ１−６アルキルチオ基；
    （６）シアノ基；
    （７）ハロゲン原子；および
    （８）Ｃ１−６アルキル基
    から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり、
    環Ｂが、（１）アゼチジン環、（２）ピロリジン環または（３）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよいピぺリジン環であり、
    Ｘが、−Ｎ＝であり、
    Ｒ１およびＲ２が、独立して
    （ｉ）（１）シアノ、（２）ヒドロキシ、（３）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（５）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（６）芳香族複素環基、（７）非芳香族複素環基、（８）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（９）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基および（１０）ハロゲン原子から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、または
    （ｉｉ）（１）シアノ、（２）ハロゲン原子、（３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（４）Ｃ３−１０シクロアルキル基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）含窒素複素環−カルボニル基および（７）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基であり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、水素原子であり、
    Ｒ６が、Ｃ３−１０シクロアルキル基である、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  9. (3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸またはその塩。
  10. (3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸またはその塩。
  11. (3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2,2-ジメチルプロピル)(ピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸またはその塩。
  12. 請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
  13. ＧＰＲ４０受容体機能調節剤である請求項１２記載の医薬。
  14. 糖尿病の予防または治療剤である請求項１２記載の医薬。
  15. 哺乳動物に対して請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防・治療方法。
  16. 哺乳動物に対して請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＧＰＲ４０受容体機能を調節する方法。
  17. 糖尿病の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
  18. 糖尿病の予防・治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
JP2015530972A 2013-08-09 2014-08-08 芳香環化合物 Active JP6397410B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013167065 2013-08-09
JP2013167065 2013-08-09
PCT/JP2014/070972 WO2015020184A1 (ja) 2013-08-09 2014-08-08 芳香環化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2015020184A1 true JPWO2015020184A1 (ja) 2017-03-02
JP6397410B2 JP6397410B2 (ja) 2018-09-26

Family

ID=52461508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015530972A Active JP6397410B2 (ja) 2013-08-09 2014-08-08 芳香環化合物

Country Status (14)

Country Link
US (1) US9776962B2 (ja)
EP (1) EP3031799B1 (ja)
JP (1) JP6397410B2 (ja)
CY (1) CY1120855T1 (ja)
DK (1) DK3031799T3 (ja)
ES (1) ES2672992T3 (ja)
HR (1) HRP20181011T1 (ja)
HU (1) HUE039259T2 (ja)
LT (1) LT3031799T (ja)
PL (1) PL3031799T3 (ja)
PT (1) PT3031799T (ja)
RS (1) RS57359B1 (ja)
SI (1) SI3031799T1 (ja)
WO (1) WO2015020184A1 (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015119899A1 (en) 2014-02-06 2015-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic compounds
US11186565B2 (en) 2017-03-31 2021-11-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic compound
AR111199A1 (es) * 2017-03-31 2019-06-12 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto aromático agonista de gpr40
CR20200347A (es) 2018-02-13 2020-09-23 Gilead Sciences Inc Inhibidores pd-1/pd-l1
CN108498868B (zh) * 2018-04-03 2020-09-15 北京大学口腔医学院 具有细胞外基质电学拓扑特征的带电复合膜及其制备方法
CA3093130C (en) 2018-04-19 2023-10-17 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
AU2019301811B2 (en) 2018-07-13 2022-05-26 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
WO2020086556A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
TW202034924A (zh) * 2018-12-20 2020-10-01 美商安進公司 Kif18a 抑制劑
CA3156985A1 (en) 2019-10-07 2021-04-15 Kallyope, Inc. Gpr119 agonists
IL298306A (en) 2020-05-19 2023-01-01 Kallyope Inc ampk operators
JP2023531726A (ja) 2020-06-26 2023-07-25 キャリーオペ，インク． Ａｍｐｋアクチベーター
WO2023134712A1 (en) * 2022-01-14 2023-07-20 Rezubio Pharmaceuticals Co., Ltd Antidiabetic compounds and compositions

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5632441A (en) * 1979-07-13 1981-04-01 Thomae Gmbh Dr K Carboxylic acid amide
JP2003048887A (ja) * 2001-06-01 2003-02-21 Tanabe Seiyaku Co Ltd フェニルカルボキサミド誘導体およびその製法
JP2004277397A (ja) * 2002-05-24 2004-10-07 Takeda Chem Ind Ltd １，２−アゾール誘導体
JP2005035966A (ja) * 2002-09-06 2005-02-10 Takeda Chem Ind Ltd フランまたはチオフェン誘導体およびその医薬用途
WO2007023882A1 (ja) * 2005-08-26 2007-03-01 Shionogi & Co., Ltd. Ｐｐａｒアゴニスト活性を有する誘導体
WO2007123225A1 (ja) * 2006-04-24 2007-11-01 Astellas Pharma Inc オキサジアゾリジンジオン化合物
JP2011500562A (ja) * 2007-10-10 2011-01-06 アムジエン・インコーポレーテツド 置換ビフェニルｇｐｒ４０調節因子
WO2013122028A1 (ja) * 2012-02-13 2013-08-22 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2013122029A1 (ja) * 2012-02-13 2013-08-22 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0862562B1 (en) 1995-09-13 2001-07-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzoxazepine compounds, their production and use as lipid lowering agents
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
EP1302462A4 (en) 2000-07-17 2007-07-18 Takeda Pharmaceutical Sulphonic derivatives, process for their preparation and their use
WO2002098871A1 (fr) * 2001-06-01 2002-12-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Phenylcarboxamides et procede de preparation correspondant
AR041867A1 (es) 2002-11-01 2005-06-01 Takeda Pharmaceutical Agente para prevenir o tratar neuropatia
CA2505322A1 (en) 2002-11-08 2004-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulator
CA2507026A1 (en) 2002-11-22 2004-06-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazole derivatives, their production and use
JP4805552B2 (ja) * 2003-05-30 2011-11-02 武田薬品工業株式会社 縮合環化合物
WO2004106276A1 (ja) 2003-05-30 2004-12-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合環化合物
WO2005030740A1 (ja) 2003-09-30 2005-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited チアゾリン誘導体およびその用途
US7820673B2 (en) 2003-12-17 2010-10-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Urea derivative, process for producing the same, and use
TW200523247A (en) 2003-12-25 2005-07-16 Takeda Pharmaceutical 3-(4-benzyloxyphenyl) propanoic acid derivatives
JP4855777B2 (ja) 2003-12-26 2012-01-18 武田薬品工業株式会社 フェニルプロパン酸誘導体
CA2560111A1 (en) 2004-03-15 2005-09-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aminophenylpropanoic acid derivative
US7517910B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alkoxyphenylpropanoic acid derivatives
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
EP2308839B1 (en) 2005-04-20 2017-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
EP1911738A4 (en) 2005-07-29 2009-12-16 Takeda Pharmaceutical PHENOXYALKANSÄUREVERBINDUNG
WO2007013689A1 (ja) 2005-07-29 2007-02-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited シクロプロパンカルボン酸化合物
PE20070338A1 (es) 2005-08-10 2007-04-16 Takeda Pharmaceutical Derivados heterociclicos como agentes terapeuticos para diabetes
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
TWI354668B (en) 2006-06-27 2011-12-21 Takeda Pharmaceutical Fused cyclic compounds
EP2077267A4 (en) 2006-10-18 2010-04-07 Takeda Pharmaceutical FUSED HETEROCYCLIC COMPOUND
BRPI0717722A2 (pt) 2006-10-19 2013-10-29 Takeda Pharmaceutical Composto ou um sal do mesmo, pró-droga, ativador de glicoquinase, agente farmacêutico, métodos para ativar uma glicoquinase em um mamífero e para a profilaxia ou o tratamento de diabetes ou obesidade em um mamífero, e, uso do composto ou uma pró-droga do mesmo
US20100016396A1 (en) 2007-01-29 2010-01-21 Hiroshi Imoto Pyrazole compound
JP2010517935A (ja) 2007-02-09 2010-05-27 武田薬品工業株式会社 Ｐｐａｒ−ガンマのパーシャルアゴニストとしての縮合環化合物
JPWO2008136428A1 (ja) 2007-04-27 2010-07-29 武田薬品工業株式会社 含窒素５員複素環化合物
JP2011502958A (ja) 2007-06-19 2011-01-27 武田薬品工業株式会社 グルコキナーゼ活性化インダゾール化合物

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5632441A (en) * 1979-07-13 1981-04-01 Thomae Gmbh Dr K Carboxylic acid amide
JP2003048887A (ja) * 2001-06-01 2003-02-21 Tanabe Seiyaku Co Ltd フェニルカルボキサミド誘導体およびその製法
JP2004277397A (ja) * 2002-05-24 2004-10-07 Takeda Chem Ind Ltd １，２−アゾール誘導体
JP2005035966A (ja) * 2002-09-06 2005-02-10 Takeda Chem Ind Ltd フランまたはチオフェン誘導体およびその医薬用途
WO2007023882A1 (ja) * 2005-08-26 2007-03-01 Shionogi & Co., Ltd. Ｐｐａｒアゴニスト活性を有する誘導体
WO2007123225A1 (ja) * 2006-04-24 2007-11-01 Astellas Pharma Inc オキサジアゾリジンジオン化合物
JP2011500562A (ja) * 2007-10-10 2011-01-06 アムジエン・インコーポレーテツド 置換ビフェニルｇｐｒ４０調節因子
WO2013122028A1 (ja) * 2012-02-13 2013-08-22 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2013122029A1 (ja) * 2012-02-13 2013-08-22 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BROWN, S. P. ET AL., ACS MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 3, JPN6018002063, 2012, pages 726 - 30 *

Also Published As

Publication number Publication date
LT3031799T (lt) 2018-06-25
EP3031799A1 (en) 2016-06-15
PL3031799T3 (pl) 2018-09-28
US9776962B2 (en) 2017-10-03
HRP20181011T1 (hr) 2018-08-24
JP6397410B2 (ja) 2018-09-26
PT3031799T (pt) 2018-07-04
WO2015020184A1 (ja) 2015-02-12
US20160115128A1 (en) 2016-04-28
ES2672992T3 (es) 2018-06-19
EP3031799B1 (en) 2018-04-04
EP3031799A4 (en) 2017-01-11
HUE039259T2 (hu) 2018-12-28
DK3031799T3 (en) 2018-05-28
SI3031799T1 (en) 2018-07-31
CY1120855T1 (el) 2019-12-11
RS57359B1 (sr) 2018-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6397410B2 (ja) 芳香環化合物
US11186565B2 (en) Aromatic compound
JP6458054B2 (ja) 複素環化合物
JP6383427B2 (ja) 縮合複素環化合物
US10968231B2 (en) Substituted cyclyl-acetic acid derivatives for the treatment of metabolic disorders
US9975903B2 (en) Condensed heterocyclic compound
JP6634070B2 (ja) 縮合複素環化合物
JP6247697B2 (ja) スピロアゼチジンイソキサゾール誘導体及びそのｓｓｔｒ５アンタゴニストとしての使用
WO2016121782A1 (ja) スルホンアミド化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20170420

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180130

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180329

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20180807

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20180831

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6397410

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250