JP2005035966A - フランまたはチオフェン誘導体およびその医薬用途 - Google Patents

フランまたはチオフェン誘導体およびその医薬用途 Download PDF

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Kazumasa Hamamura
Shigekazu Sasaki
茂和 佐々木
Yuichiro Amano
雄一郎 天野
Junichi Sakamoto
潤一 坂本
Koji Fukatsu
考司 深津
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Abstract

【課題】脂質代謝異常症、動脈硬化性疾患およびそれらの続発症、糖尿病などの予防・治療剤として有用なフラン誘導体およびチオフェン誘導体を提供する。
【解決手段】一般式
Figure 2005035966

［式中、Ｒは置換されていてもよい炭化水素基または複素環基を示し、ｐは０、１または２を示し、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ２は置換されていてもよい芳香族基を示し、環Ａは置換されていてもよい単環性芳香環または２環性芳香族縮合環を示し、Ｘ１は酸素原子または硫黄原子を示し、Ｘ２は結合手、酸素原子など０、を示し、Ｙは結合手、酸素原子などを示し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３は、結合手または置換されていてもよい２価の脂肪族炭化水素基を示し、Ｍ４は置換されていてもよい２価の脂肪族炭化水素基を示す。］で表される化合物またはその塩。
【選択図】 なし

Description

本発明は、優れた血中脂質代謝改善作用および血糖低下作用を有し、脂質代謝異常症、動脈硬化性疾患およびそれらの続発症（例えば、虚血性心疾患、脳疾患や末梢動脈閉塞症など）、糖尿病、耐糖能不全などの予防・治療剤として有用な新規フランまたはチオフェン誘導体などに関する。
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＰＡＲ）は１９９０年に、脂肪分解に関与する細胞内小器官であるペルオキシソームを増加させる作用を仲介するタンパク質としてクローニングされた受容体であり（非特許文献１参照）、エストロゲン、甲状腺ホルモンおよび脂溶性ビタミンなどをリガンドとする核内受容体と同族の転写因子である。ＰＰＡＲにおいてはこれまでにＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγの３種のサブタイプが同定されている。ＰＰＡＲαは肝臓、心臓、腎臓、副腎、消化管、骨格筋に、ＰＰＡＲγは免疫系臓器、大腸、小腸、副腎、脂肪細胞に主に発現しており、ＰＰＡＲδは組織特異性なく普遍的に発現していることが知られている。いずれのＰＰＡＲもレチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）と安定なヘテロ二量体を形成して標的遺伝子の特異的ＤＮＡ認識配列（ＰＰＲＥ）に結合し制御を行う。
ＰＰＡＲα作動薬はリポタンパク質リパーゼの増加（非特許文献２参照）とアポＣ−ＩＩＩの発現を抑制（非特許文献３参照）してトリグリセリド−リッチリポタンパク質の異化を促進させる。また、肝臓、筋肉、脂肪、小腸などで各組織に特異的な脂肪酸転送タンパクと結合タンパクが誘導され（非特許文献４参照）、遊離脂肪酸の取り込みを促進させる。さらに、ミトコンドリアおよびペルオキシソームに局在する脂肪酸β酸化酵素を強力に亢進させる（非特許文献５参照）。また、ＰＰＡＲαはヒトにおいてアポＡ−Ｉ遺伝子を正に調節することが報告されている（非特許文献６参照）。これらの結果としてＰＰＡＲα作動薬は、血中からのトリグリセリド消失を促進することに加え、トリグリセリド合成および超低密度リポタンパク質の分泌を抑制して血清トリグリセリドを低下させるとともに、血中高密度リポタンパク質を増加させて、血中脂質組成を改善させる。ＰＰＡＲα作動薬としてはフィブラート系薬剤として知られている脂質低下薬がすでに臨床で用いられており、ＰＰＡＲα作動薬が高脂血症等の予防および／または治療薬として有用であることを明らかにしている。また、ＰＰＡＲα作動薬が有する生理作用としては、肝臓と小腸でＡＴＰ産生系の最終段階である酸化的リン酸化を阻害する脱共役タンパクのひとつＵＣＰ２（ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−２）を誘導する作用が判明しており（非特許文献７および８参照）、骨格筋においてもＵＣＰ−３（ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−３）を誘導する事が知られていることから（非特許文献９参照）、エネルギー消費の亢進による抗肥満作用やインスリン抵抗性改善作用（非特許文献１０参照）が期待される。さらに、ＰＰＡＲαはヒト大動脈平滑筋細胞において発現し、ＰＰＡＲα作動薬はＩＬ−１β刺激によるＩＬ−６の誘導を抑制すること（非特許文献１１参照）や、ＴＮＦ−αやＩＬ−１βによる血管内皮細胞のＶＣＡＭ−１発現を抑制すること（非特許文献１２参照）が報告されており、炎症過程を伴うアテローム性動脈硬化の形成を抑制することが示唆されている。また、ＰＰＡＲα作動薬はＳＲ−ＢＩ（ｓｃａｖｅｎｇｅｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂ ｃｌａｓｓ Ｉ）およびＡＢＣＡ１（ＡＴＰ ｂｉｎｄｉｎｇ ｃａｓｓｅｔｔｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ Ａ１）の発現を上昇させることが見出されており（非特許文献１３および１４参照）、コレステロール逆転送系を亢進させて抗動脈硬化的に働くことが示唆されている。また、小腸でのＡＢＣＡ１発現増強は遊離コレステロールの腸管排泄を促進することから（非特許文献１５参照）、血清コレステロール低下作用も期待できる。一方、ＰＰＡＲα作動薬によりマウスのフィブリノーゲンの血清レベルが低下するという報告がなされ（非特許文献１６参照）、血栓形成を抑制することによってプラーク形成後の心血管イベントを抑制する可能性を示している。
ＰＰＡＲδ（ＰＰＡＲβあるいはヒトの場合ＮＵＣＩとも称される）の内因性リガンド候補として長鎖脂肪酸やカルパプロスタサイクリンが挙げられる。ＰＰＡＲδは普遍的に発現しているが、特に発現が強いのは腸、腎臓、心臓である。ＰＰＡＲδ選択的作動薬はマクロファージ、線維芽細胞、腸管細胞においてアポＡ−Ｉ依存的なコレステロール搬出を促進し、肥満アカゲザルにおいて血中の高密度リポタンパクを上昇させ、低密度リポタンパク、空腹時トリグリセリドおよび空腹時インスリンを低下させることが（非特許文献１７参照）、ｄｂ／ｄｂマウスにおいてＨＤＬ−Ｃ増加作用を示すこと（非特許文献１８参照）が報告されている。したがって、ＰＰＡＲδの作動薬は、血中脂質組成改善薬となり得ると考えられ、動脈硬化進展抑制あるいは治療薬となる可能性があり、さらに、シンドロームＸのリスク要因を軽減し虚血性心疾患等の発症を予防する薬剤となる可能性がある。また、ＰＰＡＲδの作動薬はグリア細胞の分化・増殖を誘導することが知られている（非特許文献１９および２０参照）。さらに、ＰＰＡＲδ作動薬は、マウス前駆脂肪細胞の分化促進作用を示すこと（非特許文献２１〜２３参照）；ラットおよびヒト骨格筋細胞のＵＣＰ−２およびＵＣＰ−３発現促進作用を示すこと（非特許文献２４および２５参照）；高浸透圧ストレスによる腎髄質細胞死を抑制すること（非特許文献２６参照）が報告されている。さらに、ＰＰＡＲδが、大腸癌（非特許文献２７および２８参照）、妊娠時の着床（非特許文献２９参照）、破骨細胞における骨吸収作用（非特許文献３０参照）、炎症におけるアポプトーシス（非特許文献３１参照）、脳における２型アシル−ＣｏＡ合成酵素の制御（非特許文献３２参照）と関連することが報告されている。またＰＰＡＲδ作動薬について、特許文献１にアテローム硬化症の予防、治療薬としての使用が、特許文献２に糖尿病治療薬、抗肥満薬としての使用が開示されている。
ＰＰＡＲγは脂肪細胞分化のごく初期にその発現が誘導され、マスターレギュレーターとして脂肪細胞の分化に重要な役割を果たしている。ＰＰＡＲγについては、近年、プロスタグランジンＤ２の代謝物である１５−デオキシ−Δ１２．１４プロスタグランジンＪ２がＰＰＡＲγの内因性リガンドである可能性が示唆され、さらに、チアゾリジンジオン誘導体に代表される一種のインスリン感受性増強薬がＰＰＡＲγのリガンド活性を有し、その強さと血糖低下作用あるいは脂肪細胞分化促進作用が平行することが判明した（非特許文献３３〜３５参照）。さらに、最近、1)ヒト脂肪肉腫由来の培養細胞にＰＰＡＲγが発現し、ＰＰＡＲγリガンドの添加によってその増殖が停止すること（非特許文献３６参照）、2)インドメタシン、フェノプロフェンに代表されるノンステロイド抗炎症薬がＰＰＡＲγリガンド活性を持つこと（非特許文献３７参照）、3)活性化されたマクロファージでＰＰＡＲγが高発現し、そのリガンド添加によって炎症に関与する遺伝子の転写が阻害されること（非特許文献３８参照）、4)ＰＰＡＲγリガンドが、単球による炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６）の産生を抑制すること（非特許文献３９参照）などが判明している。
ＰＰＡＲ受容体結合剤としては、例えば特許文献３〜２２等に開示されている。
最近、膵臓に発現するＧ蛋白共役型受容体ＧＰＲ４０に遊離脂肪酸が作用することにより、膵臓β細胞からのインスリン分泌が促進されることが明らかにされた（非特許文献４０）。
一方、フランまたはチオフェン構造を有する化合物としては、下記文献に記載の化合物等が知られている。
特許文献６には、ＰＰＡＲリガンド受容体結合剤として、式
Figure 2005035966
 ［式中、Ｒ２１はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ニトロ、ＮＲ２４Ｒ２５（基中、Ｒ２４およびＲ２５はそれぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキルを表わす。）、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、炭素環またはヘテロ環（炭素環およびヘテロ環は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルから選ばれる基で置換されていてもよい。）を表わし、
Ｒ２２は水素原子、Ｃ１〜８アルキル、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ニトロ、ＮＲ２４Ｒ２５（基中、Ｒ２４およびＲ２５はそれぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキルを表わす。）、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメチルオキシを表わし、
Ｒ２３は水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｘ２１は−Ｎ−または−ＣＨ−を表わし、
Ｘ２２およびＹ２０はそれぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ２６−（基中、Ｒ２６は水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）を表わし、
Ｚ２０は−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｐ’−（基中、ｐ’は０、１または２を表わす。）を表わし、
Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わすか、あるいはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキレンを表わし、
Figure 2005035966
 は炭素環またはヘテロ環を表わし、
Figure 2005035966
 は二重結合または三重結合を表わし、
ｑおよびｒはそれぞれ独立して、１〜３を表わす。］
で示される化合物、それらの非毒性塩及びそれらの水和物が記載されている。
特許文献２３には
Figure 2005035966
 ［式中、Ｘ３０は−Ｃ（Ｒ３４）＝または−Ｎ＝、
Ｙ３０は−Ｃ（Ｒ３４）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３４）−、−Ｃ（Ｒ３４）＝Ｃ（Ｒ３４）−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ３４）−、
Ｚ３０は−（ＣＨ２）ｎ’Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ’−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３４）−、−（ＣＨ２）ｎ’Ｓ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ’ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ３４）＝Ｃ（Ｒ３４）−または−Ｃ≡Ｃ−、
Ｒ３１は−（ＣＨＲ３７）ｎＣＯＯＲ３４、
ｎ’は、各々、独立して０〜５、
Ｒ３２は、各々、独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノまたはハロゲン、
Ｒ３３は、
Figure 2005035966
 Ｗは結合であるかまたは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ３４）−、
ｍ’は１〜１５、
Ｒ３４は、各々、独立して水素または低級アルキル、
Ｒ３７は水素またはメチルを意味する］（式中の説明は必要な部分を抜粋した）で示される化合物、およびその医薬上許容される塩が、抗アレルギーおよび抗炎症剤として開示されている。
特許文献２４には
Figure 2005035966
 ［式中、Ａｃは
Figure 2005035966
 は結合を表わすかまたは結合を表わさず；
ＲｃはＣ１ないしＣ８アルキル、Ｃ３ないしＣ７シクロアルキル、Ｃ３ないしＣ８アルケニル、Ｃ３ないしＣ８アルキニルフェニル、Ｃ７ないしＣ８フェニルアルキル、Ｃ２ないしＣ８アルカノイル、または、Ｃ１ないしＣ３アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１ないしＣ３アルコキシ、フッ素または塩素でモノ−またはジ置換された前記の基の一つであり；
Ｘｃは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ２ｃ、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＨ−であり；
Ｒ２ｃは、水素、Ｃ１ないしＣ３アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
ＹｃはＣＨまたはＮであり；
Ｚｃは水素、Ｃ１ないしＣ７アルキル、Ｃ３ないしＣ７シクロアルキル、フェニル、またはＣ１ないしＣ３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１ないしＣ３アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フッ素または塩素でモノ−ジ置換されたフェニルであり；
Ｘ‘ｃはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｙ‘ｃはヒドロキシ、Ｃ１ないしＣ３アルコキシ等であり；
Ｚ‘ｃは水素またはＣ１ないしＣ３アルキルである］で示される化合物が血糖低下作用および血中脂質低下作用を有していることが記載されている。
特許文献２５には
Figure 2005035966
 がインテグリン受容体リガンドとして記載されている。
特許文献２６には
Figure 2005035966
 がインテグリン受容体リガンドとして記載されている。
特許文献２７には
Figure 2005035966
 がインテグリン受容体リガンドとして記載されている。
特許文献２８には
Figure 2005035966
 がホスホジエステラーゼ阻害剤として記載されている。
特許文献２９には
Figure 2005035966
 が抗癌剤、転位抑制剤として記載されている。
特許文献３０には
Figure 2005035966
 が、バゾプレッシン受容体に親和性を有する化合物の原料として記載されている。
非特許文献４１には
Figure 2005035966
 が、分泌型ホスホリパーゼＡ２阻害剤として記載されている。
特許文献３１には
Figure 2005035966
 が、トロンボポエチン受容体アゴニストの原料として記載されている。
特許文献３２には
Figure 2005035966
 が、プロスタグランジンアゴニストとして記載されている。
非特許文献４２に
Figure 2005035966
 が掲載されている。
ＰＰＡＲ作動薬として、特許文献３３にはフラン誘導体が、特許文献３４にはチオフェン誘導体が、特許文献３５〜３７にはチアゾール誘導体が記載されている。
国際公開第９２／１０４６８号パンフレット 国際公開第９７／２８１１５号パンフレット 国際公開第００／６４８７６号パンフレット 国際公開第０２／１４４２９１号パンフレット 国際公開第０１／７９１９７号パンフレット 国際公開第００／２３４４２号パンフレット 国際公開第９９／４６２３２号パンフレット 特開２００１−２６１６１２号公報 国際公開第０１／９２２０１号パンフレット 国際公開第００／７５１０３号パンフレット 国際公開第０１／６０８０７号パンフレット 米国特許出願公開第２００２／００３７９１１号明細書 米国特許第６３６９０５５号明細書 米国特許出願公開第２００２／００２２６５６号明細書 国際公開第９７／２８１４９号パンフレット 米国特許出願公開第ＵＳ２００２／００４２４４１号明細書 国際公開第０１／００６０３号パンフレット 国際公開第０２／１８３５５号パンフレット 国際公開第０２／１６３３１号パンフレット 国際公開第０２／１６３３２号パンフレット 国際公開第０１／１６１２０号パンフレット 国際公開第９７／３６５７９号パンフレット 特開平０１−１４３８５６号公報 特表平０５−５０７９２０号公報 国際公開第０１／９３８４０号パンフレット 国際公開第０１／１０８４７号パンフレット 国際公開第０１／２３３５７号パンフレット 国際公開第０１／８７０３８号パンフレット 国際公開第９９／６３９３号パンフレット 特開平０９−２２１４７６号公報 国際公開第０１／５３２６７号パンフレット 国際公開第９９／１９３００号パンフレット 国際公開第０２／０９２５９０号パンフレット 国際公開第０２／０８３６１６号パンフレット 国際公開第０２／０９６８９３号パンフレット 国際公開第０２／０９６８９４号パンフレット 国際公開第０２／０９６８９５号パンフレット 「Ｎａｔｕｒｅ」、１９９０年、３４７、ｐ.６４５ 「ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ」、１９９６年、１５、ｐ．５３３６ 「Journal of Clinical Investigation」、１９９５年、９５、ｐ．７０５ 「Journal of Biological Chemistry」、１９９８年、２７３、ｐ．１６７１０ 「Journal of Biological Chemistry」、１９９８年、２７３、ｐ．５６７８ 「Journal of Biological Chemistry」、１９９４年、２６９、ｐ．３１０１２ 「Biochemical and Biophysical Research Communications」、１９９９年、２５７、ｐ．８７９ 「Biochimica et Biophysica Acta」、２００１年、１５３０、ｐ．１５ 「ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ」、２００１年、１５、ｐ．８３３ 「Ｄｉａｂｅｔｅｓ」、２００１年、５０、ｐ．４１１ 「Ｎａｔｕｒｅ」、１９９８年、３９３、ｐ．７９０ 「Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ」、１９９９年、９９、ｐ．３１２５ 「Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ」、２０００年、１０１、ｐ．２４１１ 「Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、２００１年、７、ｐ．５３ 「Journal of Clinical Investigation」、２００１年、１０８、ｐ．３０３ 「Ｂｌｏｏｄ」、９３、１９９９年、ｐ．２９９１ 「Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America」、２００１年、９８、ｐ．５３０６ 「ＦＥＢＳ ｌｅｔｔｅｒｓ」、２０００年、４７３、ｐ．３３３、 「Molecular and Cellular Biology」、２０００年、２０、ｐ．５１１９ 「Ｇｌｉａ」、２００１年、３３．ｐ．１９１ 「Journal of Biological Chemistry」、１９９９年、２７４、ｐ．２１９２０ 「Journal of Biological Chemistry」、２０００年、２７５、ｐ．３８７６８ 「Journal of Biological Chemistry」、２００１年、２７６、ｐ．３１７５ 「Journal of Biological Chemistry」２００１年、２７６、ｐ．１０８５３ 「Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ」、２００１年、１４２、ｐ．４１８９ 「Journal of Biological Chemistry」、２００２年、２７７、ｐ．２１３４１ 「Ｃｅｌｌ」、１９９９年、９９、ｐ．３３５ 「Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America」、２００１年、９８、ｐ．２５９８ 「Genes and Development」、１９９９年、１３、ｐ．１５６１ 「Journal of Biological Chemistry」、２０００年、２７５、ｐ．８１２６ 「Genes and Development．」、２００１年、１５、ｐ．３２６３ 「Journal of Biological Chemistry」、１９９９年、２７４、ｐ．３５８８１ 「Ｃｅｌｌ」、１９９５年、８３、ｐ．８０３ 「Journal of Biological Chemistry」、１９９５年、２７０、ｐ．１２９５３ 「Journal of Medicinal Chemistry」、１９９６年、３９、ｐ．６５５ 「Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America」、１９９７年、９４、ｐ．２３７ 「Journal of Biological Chemistry」、１９９７年、２７２、ｐ．３４０６ 「Ｎａｔｕｒｅ」、１９９８年、３９１、ｐ．７９ 「Ｎａｔｕｒｅ」、１９９８年、３９１、ｐ．８２ 「Ｎａｔｕｒｅ（advance online publication）」、２００３年２月２３日、doi:10.1038/nature01478 「Journal of Medicinal Chemistry」、１９９６年、３９、ｐ．３６３６ 「ＣＨＥＭＣＡＴＳ」[online]
ＰＰＡＲに関連する疾患（例えば、脂質代謝異常症、動脈硬化性疾患およびそれらの続発症（例えば、虚血性心疾患、脳疾患や末梢動脈閉塞症など）、糖尿病、耐糖能不全など）の予防・治療剤として有用であり、かつ、副作用が少ない等、医薬として優れた性質を有する新規化合物の開発が望まれている。
また、これまでＧＰＲ４０受容体に対する非ペプチド性低分子アゴニストあるいはアンタゴニストは知られておらず、インスリン分泌促進剤や糖尿病などの予防・治療剤として有用なＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有する新規化合物の開発が望まれている。
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、下記の特異な構造を有するフラン誘導体およびチオフェン誘導体を初めて合成し、これらの化合物が予想外にも、ＰＰＡＲを制御しＰＰＡＲに関連する病態または疾患に対する優れた予防・治療作用を発揮すること、および優れたＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性を有しＧＰＲ４０受容体に関連する病態または疾患に対する優れた予防・治療作用を発揮することを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１） 式（Ｉ）
Figure 2005035966
 ［式中、Ｒは置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、ｐは０、１または２を示し、ｐが２である場合、各Ｒは同一または異なっていてもよく、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ２は置換されていてもよい芳香族基を示し、環Ａは置換されていてもよい単環性芳香環または置換されていてもよい２環性芳香族縮合環を示し、Ｘ１は酸素原子または硫黄原子を示し、Ｘ２は結合手、酸素原子または−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２を示す）を示し、Ｙは結合手、酸素原子、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−または−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、ｍは、０、１または２を示す）を示し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３は、それぞれ独立して、同一または異なっていてもよく、結合手または置換されていてもよい２価の脂肪族炭化水素基を示し、Ｍ４は置換されていてもよい２価の脂肪族炭化水素基を示す。（但し、（１）Ｙが酸素原子または−Ｓ（Ｏ）ｍ−である時、Ｍ１は結合手ではなく、（２）Ｙが結合手であり、かつＭ１およびＭ２のどちらか一方が結合手である時、Ｍ１およびＭ２の他方は結合手でも、メチレンでもなく、（３）３−［３−［［（２−メチル−５−フェニル−３−フラニル）カルボニル］アミノ］フェニル］−２−プロペン酸、４−［［（２−メチル−５−フェニル−３−フラニル）カルボニル］アミノ］ベンゼン酢酸、５−［［４−［（１Ｚ）−２−カルボキシ−２−クロロエテニル］ベンゾイル］アミノ］−３−フェニル−２−チオフェンカルボン酸、３−［３−［［（２−メチル−５−フェニル−３−フラニル）カルボニル］アミノ］フェニル］−２−プロペン酸および４−［［（２−メチル−５−フェニル−３−フラニル）カルボニル］アミノ］ベンゼン酢酸を含まない。）］で表わされる化合物またはその薬理学的に許容され得る塩；
（２） Ｒが置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールである前記（１）記載の化合物；
（３） ｐが１である前記（１）記載の化合物；
（４） Ｒ１が水素原子である前記（１）記載の化合物；
（５） Ｒ２が置換されていてもよいフェニルである前記（１）記載の化合物；
（６） 環Ａが置換されていてもよい単環性芳香環である前記（１）記載の化合物；
（７） 単環性芳香環が単環性芳香族複素環である前記（６）記載の化合物；
（８） 単環性芳香環がベンゼン環またはチアゾール環である前記（６）記載の化合物；
（９） 式
Figure 2005035966
 が、式
Figure 2005035966
 （式中、環Ａ’はさらに置換されていてもよいベンゼン環を示す）である前記（１）記載の化合物；
（１０） Ｘ１が酸素原子である前記（１）記載の化合物；
（１１） Ｘ２が結合手、酸素原子または硫黄原子である前記（１）記載の化合物；
（１２） Ｙが酸素原子または硫黄原子である前記（１）記載の化合物；
（１３） Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−（Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、炭素原子はＭ１と、窒素原子はＭ２と結合する）である前記（１）記載の化合物；
（１４） Ｒ３が水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールである前記（１３）記載の化合物；
（１５） Ｍ１が炭素数３以上のアルキレンである前記（１）記載の化合物；
（１６） Ｍ１、Ｍ２およびＭ３が、それぞれ独立して、同一または異なっていてもよく、結合手、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、Ｍ４がアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンである前記（１）記載の化合物；
（１７） Ｘ２が酸素原子または−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２を示す）であり、Ｍ３が置換されていてもよい２価の脂肪族炭化水素基である前記（１）記載の化合物；
（１８） 式（Ｉ）が
Figure 2005035966
 （式中、各記号は前記（１）と同意義を示す）である前記（１）記載の化合物；
（１９） 式（Ｉ’）が
Figure 2005035966
 （式中の記号は前記（１）および(９)と同意義を示す）である前記（１８）記載の化合物；
（２０） Ｘ１が酸素原子であり、Ｘ２が酸素原子または−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２を示す）であり、Ｙが酸素原子であり、Ｍ１が置換されていてもよいC１−３アルキレンであり、Ｍ２が結合手であり、Ｍ３が結合手または置換されていてもよいメチレンであり、Ｍ４が置換されていてもよいメチレンである前記（１９）記載の化合物；
（２１） Ｍ１およびＭ３が、それぞれ独立して、同一または異なっていてもよく、置換されていてもよいメチレンである前記（２０）記載の化合物；
（２２） Ｘ１が酸素原子であり、Ｘ２が結合手であり、Ｙが酸素原子であり、Ｍ１が置換されていてもよいｎ−プロピレンであり、Ｍ２およびＭ３が結合手であり、Ｍ４が置換されていてもよいメチレンである前記（１９）記載の化合物；
（２３） 環Ａが置換されていてもよい単環性芳香族複素環である前記（１８）記載の化合物；
（２４） 環Ａが置換されていてもよいチアゾール環または置換されていてもよいオキサゾール環であり、Ｘ１が酸素原子であり、Ｘ２が結合手であり、Ｙが酸素原子または−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２を示す）であり、Ｍ１が置換されていてもよいC１−３アルキレンであり、Ｍ２およびＭ３が結合手であり、Ｍ４が置換されていてもよいメチレンである前記（１８）記載の化合物；
（２５） 環Ａが置換されていてもよいチアゾール環であり、Ｘ１が酸素原子であり、Ｘ２が結合手であり、Ｙが−Ｓ−であり、Ｍ１が置換されていてもよいメチレンまたは置換されていてもよいｎ−プロピレンであり、Ｍ２およびＭ３が結合手であり、Ｍ４が置換されていてもよいメチレンである前記（１８）記載の化合物；
（２６） 式（Ｉ’）が
Figure 2005035966
 （式中、Ｍ１’は炭素数３以上のアルキレンを示し、他の記号は前記(１)および(９)と同意義を示す）である前記（１８）記載の化合物；
（２７） Ｒが置換されていてもよいアルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、ｐが０または１であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が置換されていてもよいフェニルであり、環Ａが置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいチアゾール環であり、Ｘ１が酸素原子であり、Ｘ２が結合手または酸素原子であり、Ｙが酸素原子または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−（ここで、Ｒ３は水素原子、アルキルまたはアラルキルを示し、炭素原子はＭ１と、窒素原子はＭ２と結合する）であり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３が、それぞれ独立して、同一または異なっていてもよく、結合手またはアルキレンであり、Ｍ４がアルキレンである前記（１）記載の化合物；
（２８） Ｒが置換されていてもよいアルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、ｐが０または１であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が置換されていてもよいフェニルであり、環Ａが置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいチアゾール環であり、Ｘ１が酸素原子であり、Ｘ２が結合手または−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２を示す）であり、Ｙが酸素原子または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−（ここで、Ｒ３は水素原子、アルキルまたはアラルキルを示し、炭素原子はＭ１と、窒素原子はＭ２と結合する）であり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３が、それぞれ独立して、同一または異なっていてもよく、結合手またはアルキレンであり、Ｍ４がアルキレンである前記（１）記載の化合物；
（２９） 前記（１）記載の化合物のプロドラッグ；
（３０） 前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
（３１） 前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる核内受容体ＰＰＡＲ制御剤；
（３２） 前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる核内受容体ＰＰＡＲに関連する疾患の予防または治療剤；
（３３） 核内受容体ＰＰＡＲに関連する疾患が脂質代謝異常症もしくはその続発症、動脈硬化性疾患もしくはその続発症、糖尿病、または耐糖能不全である前記（３２）記載の予防または治療剤；
（３４） 高密度リポタンパク−コレステロール上昇剤、トリグリセリド低下剤、低密度リポタンパク−コレステロール低下剤または動脈硬化巣の進展抑制剤である前記（３０）記載の医薬；
（３５） 前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなるＧＰＲ４０受容体機能調節剤；
（３６） インスリン分泌調節剤、血糖低下剤または膵β細胞保護剤である前記（３５）記載の剤；
（３７） 糖尿病、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害、肥満、低血糖症、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性症候群、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、脂肪毒性または癌の予防または治療剤である前記（３５）記載の剤；
（３８） 前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする核内受容体ＰＰＡＲの制御方法；
（３９） 前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする核内受容体ＰＰＡＲに関連する疾患の予防または治療方法；
（４０） 核内受容体ＰＰＡＲに関連する疾患が脂質代謝異常症もしくはその続発症、動脈硬化性疾患もしくはその続発症、糖尿病、または耐糖能不全である前記（３９）記載の方法；
（４１） 前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする高密度リポタンパク−コレステロール上昇、トリグリセリド低下、低密度リポタンパク−コレステロール低下または動脈硬化巣の進展抑制方法；
（４２） 前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするＧＰＲ４０受容体機能の調節方法；
（４３） 前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするインスリン分泌調節、血糖低下または膵β細胞保護方法；
（４４） 前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする糖尿病、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害、肥満、低血糖症、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性症候群、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、脂肪毒性または癌の予防または治療方法；
（４５） 核内受容体ＰＰＡＲ制御剤を製造するための前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
（４６） 核内受容体ＰＰＡＲに関連する疾患の予防または治療剤を製造するための前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
（４７） 脂質代謝異常症もしくはその続発症、動脈硬化性疾患もしくはその続発症、糖尿病、または耐糖能不全の予防または治療剤を製造するための前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
（４８） 高密度リポタンパク−コレステロール上昇剤、トリグリセリド低下剤、低密度リポタンパク−コレステロール低下剤または動脈硬化巣の進展抑制剤を製造するための前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
（４９） ＧＰＲ４０受容体機能調節剤を製造するための前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
（５０） インスリン分泌調節剤、血糖低下剤または膵β細胞保護剤を製造するための前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
（５１） 糖尿病、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害、肥満、低血糖症、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性症候群、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、脂肪毒性または癌の予防または治療剤を製造するための前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；などに関する。
以下、各記号の定義を説明する。
Ｒは置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。
Ｒで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素基としては、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、脂環式−脂肪族炭化水素基、芳香脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基などが挙げられる。これらの炭化水素基の炭素数は、好ましくは１ないし１５である。
脂肪族炭化水素基としては、炭素数１ないし１５の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル等が挙げられる。
アルキルの好適な例としては、炭素数１ないし１０のアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられ、中でも炭素数１〜４のアルキル（特に、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル）が好ましい。
アルケニルの好適な例としては、炭素数２ないし１０のアルケニル、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチルー２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニルなどが挙げられる。
アルキニルの好適な例としては、炭素数２ないし１０のアルキニル、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなどが挙げられる。
脂環式炭化水素基としては、炭素数３ないし１２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルカジエニルなどが挙げられる。
シクロアルキルの好適な例としては、炭素数３ないし１０のシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシルなどが挙げられ、中でもシクロヘキシルが好ましい。
シクロアルケニルの好適な例としては、炭素数３ないし１０のシクロアルケニル、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられる。
シクロアルカジエニルの好適な例としては、炭素数４ないし１０のシクロアルカジエニル、例えば２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。
脂環式−脂肪族炭化水素基としては、例えば前記脂環式炭化水素基と脂肪族炭化水素基とが結合したもの（例、シクロアルキル−アルキル、シクロアルケニル−アルキル等）が挙げられ、なかでも炭素数４ないし９の脂環式−脂肪族炭化水素基が好ましい。脂環式−脂肪族炭化水素基の好適な例としては、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなどが挙げられる。
芳香脂肪族炭化水素基としては、例えば炭素数７ないし１３の芳香脂肪族炭化水素基（例、炭素数７ないし１３のアラルキル、炭素数８ないし１３のアリールアルケニル等）などが挙げられる。芳香脂肪族炭化水素基の好適な例としては、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピルなどの炭素数７ないし９のフェニルアルキル；１−ナフチルメチル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルメチル、２−ナフチルエチルなどの炭素数１１ないし１３のナフチルアルキル；スチリルなどの炭素数８ないし１０のフェニルアルケニル；２−（２−ナフチルビニル）などの炭素数１２ないし１３のナフチルアルケニルなどが挙げられる。
芳香族炭化水素基（アリール）としては、炭素数６ないし１４の芳香族炭化水素基、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリルなどが挙げられる。なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。該芳香族炭化水素基は、部分的に水素化されていてもよく、部分的に水素化された芳香族炭化水素基としては、例えばテトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
Ｒで示される「炭化水素基」は、好ましくは、炭素数１ないし１０のアルキル、炭素数３ないし１０のシクロアルキル、炭素数７ないし１３のアラルキル、炭素数６ないし１４のアリールなどである。
Ｒで示される「置換されていてもよい複素環基」における複素環としては、例えば芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
芳香族複素環としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式芳香族複素環または縮合芳香族複素環が挙げられる。該縮合芳香族複素環としては、例えばこれら５〜７員の単環式芳香族複素環と、１ないし２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合した環等が挙げられる。芳香族複素環の好適な例としては、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、インドール、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、１Ｈ−ピロロピリジン、１Ｈ−イミダゾピリジン、１Ｈ−イミダゾピラジン、トリアジン、イソキノリン、ベンゾチアジアゾールなどが挙げられる。芳香族複素環は、好ましくは５または６員芳香族複素環、さらに好ましくはフラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、オキサゾール、チアゾールなどである。
非芳香族複素環としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式非芳香族複素環または縮合非芳香族複素環が挙げられる。該非芳香族縮合複素環としては、例えばこれら５〜７員の単環式非芳香族複素環と、１ないし２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合した環等が挙げられる。非芳香族複素環の好適な例としては、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、テトラヒドロフラン、アゼパン、テトラヒドロピリジンなどが挙げられる。
Ｒで示される炭化水素基および複素環基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；スルホ；シアノ；アジド；ニトロ；ニトロソ；１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルなど）；１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数２ないし６のアルケニル（例、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニルなど）；１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルキニル（例、エチニル、１−プロピニルなど）；１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数３ないし１０のシクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）；１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数６ないし１４のアリール（例、フェニル、ナフチルなど）；１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルなど）；１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルなど）；１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数７ないし１３のアラルキル（例、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなど）；１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし４のアルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなど）、ホルミル、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数２ないし８のアシル、および１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし８のスルホニルから選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ；アミジノ；ホルミル；１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数２ないし８のアシル；１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし８のスルホニル；１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし８のスルフィニル；１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし４のアルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなど）でモノあるいはジ置換されていてもよいホスホノ；１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし４のアルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなど）でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル；１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし４のアルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなど）でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル；カルボキシ；１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数２ないし８のアルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルなど）；ヒドロキシ；１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシなど）；１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数２ないし５のアルケニルオキシ（例、アリル（allyl）オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシなど）；１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数７ないし１３のアラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど）；１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数６ないし１４のアリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）；メルカプト；１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、トリフルオロメチルチオなど）；１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数７ないし１３のアラルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオなど）；１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数６ないし１４のアリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオなど）；オキソ；チオキソなどが挙げられ、好ましくはハロゲン原子（特にフッ素）、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルコキシなどが挙げられる。
Ｒで示される炭化水素基または複素環基が有していてもよい置換基としてのアシルの好適な例としては、例えば１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数２ないし８のアシル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、クロトニル、ベンゾイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、トリフルオロアセチルなど）などが挙げられる。
Ｒで示される炭化水素基または複素環基が有していてもよい置換基としてのスルホニルの好適な例としては、例えば１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし８のスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルノニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルなど）などが挙げられる。
Ｒで示される炭化水素基または複素環基が有していてもよい置換基としてのスルフィニルの好適な例としては、例えば１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし８のスルフィニル（例、メタンスルフィニル、エタンスルフィニル、ベンゼンスルフィニル、ｐ−トルエンスルフィニル、トリフルオロメタンスルフィニルなど）などが挙げられる。
Ｒで示される炭化水素基または複素環基が有していてもよい置換基としてのホスホノの好適な例としては、例えば環を形成していてもよい（モノ−もしくはジ−炭素数１〜４のアルキル）ホスホノ（例、ジメチルホスホノ；ジエチルホスホノ；ジイソプロピルホスホノ；ジブチルホスホノ；２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イルなど）などが挙げられる。
このうち、Ｒとしては、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルなどが好ましく、置換基としては、１）ハロゲン原子；２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルなど）；３）ヒドロキシ；４）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシなど）などが好ましい。
なかでも、Ｒとしては、１ないし３個のハロゲン原子またはヒドロキシで置換されていてもよい炭素数１ないし４のアルキル、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、炭素数３ないし１０のシクロアルキルなどが特に好ましい。
ｐは０、１、２を示す。すなわち、置換基Ｒは存在しないか、１個または２個存在する。Ｒが２個存在する場合（ｐは２）、各Ｒは同一でも、異なっていてもよい。
好ましくは、Ｒは１個存在する（ｐは１）。
Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す。
Ｒ１における「炭化水素基」は、Ｒにおける「炭化水素基」と同義であり、中でもエチルなどのアルキル（特に、炭素数１ないし４のアルキル）が好ましい。該炭化水素基は、Ｒにおける「炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示された置換基などで置換されていてもよい。置換基の位置は、置換可能な位置であればいずれでもよく、１またはそれ以上であってもよく、２以上置換する場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ１としては、水素原子が好ましい。
Ｒ２は置換されていてもよい芳香族基を示す。
Ｒ２における「芳香族基」としては、芳香族炭化水素基および芳香族複素環基が挙げられ、「芳香族炭化水素基」とは、Ｒにおける「炭化水素基」の１つとして例示された「芳香族炭化水素基」と同義であり、Ｒにおける「炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示された置換基などで置換されていてもよい。置換基の位置は、置換可能な位置であればいずれでもよく、１またはそれ以上であってもよく、２以上置換する場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ２における「芳香族複素環基」とは、Ｒにおける「複素環基」の１つとして例示された「芳香族複素環基」と同義であり、Ｒにおける「複素環基」が有していてもよい置換基として例示された置換基などで置換されていてもよい。置換基の位置は、置換可能な位置であればいずれでもよく、１またはそれ以上であってもよく、２以上置換する場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ２としては、置換されていてもよい、炭素数６ないし１４の芳香族炭化水素基（好ましくはフェニル）および５または６員芳香族複素環基（好ましくはピリジル、フリル、チエニル）が好ましく、中でも置換されていてもよいフェニルが好ましい。好ましい置換基としては、１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）；２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルなど）；３）炭素数６ないし１４のアリール（例、フェニルなど）；４）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシなど）；５）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルキルチオ（例、メチルチオなど）などが挙げられる。
Ｒ２としては、上記１）〜５）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい炭素数６ないし１４の芳香族炭化水素基（好ましくはフェニル）または５または６員芳香族複素環基（好ましくはピリジル、フリル、チエニル）がより好ましく、中でも上記１）、２）および４）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニルが特に好ましい。
Ｘ１は酸素原子または硫黄原子を示す。
Ｘ１は酸素原子が好ましい。
Ｘ２は結合手、酸素原子または−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２を示す）を示す。
Ｘ２は結合手、酸素原子または硫黄原子（ｎが０）が好ましい。
Ｙは結合手、酸素原子、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−または−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、ｍは、０、１または２を示す）を示す。
Ｙとしては−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−（Ｒ３は前記と同意義を示す）が好ましい。
Ｒ３における「炭化水素基」は、Ｒにおける「炭化水素基」と同義であり、メチル、プロピル、ヘプチルなどの脂肪族炭化水素基、ベンジル基などの芳香脂肪族炭化水素基が好ましい。該炭化水素基は、Ｒにおける「炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示された置換基などで置換されていてもよい。置換基の位置は、置換可能な位置であればいずれでもよく、１またはそれ以上であってもよく、２以上置換する場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ３における「複素環基」は、Ｒにおける「複素環基」と同義であり、Ｒにおける「複素環基」が有していてもよい置換基として例示された置換基などで置換されていてもよい。置換基の位置は、置換可能な位置であればいずれでもよく、１またはそれ以上であってもよく、２以上置換する場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ３としては、好ましくは水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールなどが挙げられ、置換基としては、１）ハロゲン原子；２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルなど）；３）ヒドロキシ；４）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシなど）などが好ましい。
なかでも、Ｒ３としては、水素原子、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１ないし４のアルキルなどが特に好ましく、水素原子がとりわけ好ましい。
環Ａは置換されていてもよい単環性芳香環または置換されていてもよい２環性芳香族縮合環を示し、置換されていてもよい単環性芳香環が好ましい。
環Ａにおける「単環性芳香環」とは、環を構成する原子としては炭素原子以外にヘテロ原子（例えば酸素原子、窒素原子、硫黄原子など）を含んでいてもよく、しかも芳香族性である環のことであり、ベンゼンおよび、例えばフラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾールなどの単環性芳香族複素環が挙げられ、中でもベンゼン、チアゾールおよびオキサゾールなどが好ましく、ベンゼンおよびチアゾールが特に好ましい。当該単環性芳香環はＲにおける「炭化水素基」および「複素環基」が有していてもよい置換基として例示された置換基など、好ましくは炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシで置換されていてもよい。環Ａにおける芳香環は、これら置換基で１または２以上置換されていてもよい。置換基はもちろん、芳香環の置換可能な位置と結合する。
環Ａにおける「２環性芳香族縮合環」とは、２つの環が縮合して得られる芳香族性を示す環であり、各環を構成する原子としては炭素原子以外に、ヘテロ原子（例えば酸素原子、窒素原子、硫黄原子など）を含んでいてもよい。当該縮合環としては例えばナフタレン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、インドール、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、１Ｈ−ピロロピリジン、１Ｈ−イミダゾピリジン、１Ｈ−イミダゾピラジン、トリアジン、イソキノリン、ベンゾチアジアゾールなどが挙げられ、中でもナフタレン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾールなどが好ましい。当該縮合環は、Ｒにおける「炭化水素基」および「複素環基」が有していてもよい置換基として例示された置換基などで置換されていてもよい。環Ａにおける２環性芳香族縮合環は、これら置換基で１または２以上置換されていてもよい。置換基はもちろん、２環性芳香族縮合環の置換可能な位置と結合する。
環Ａがさらに置換されていてもよいベンゼン環である場合、該ベンゼン環上のＭ２およびＭ３の結合位置はパラまたはメタであることが好ましく、なかでもメタ置換、すなわち、式（Ｉ）における式
Figure 2005035966
 が、式
Figure 2005035966
 （式中、環Ａ’はさらに置換されていてもよいベンゼン環を示す）であることが特に好ましい。
Ｍ１、Ｍ２およびＭ３は、それぞれ独立して、同一または異なっていてもよく、結合手または置換されていてもよい２価の脂肪族炭化水素基を示し、Ｍ４は置換されていてもよい２価の脂肪族炭化水素基を示す。
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４で示される「２価の脂肪族炭化水素基」としては、例えばアルキレン、アルケニレン、アルキニレンなどが挙げられる。好ましくは炭素数１ないし２０、より好ましくは１ないし６の２価の脂肪族炭化水素基であり、さらに好ましくは
（１） C１−２０アルキレン(好ましくはC１−６アルキレン、例えば、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−(CH(CH3))2−、−(CH2)2C(CH3)2−、−(CH2)3C(CH3)2−、−CH(CH2CH2CH3)−；
（２） C２−２０アルケニレン(好ましくはC２−６アルケニレン、例えば、−CH＝CH−、−CH2−CH＝CH−、−C(CH3)2−CH＝CH−、−CH2−CH＝CH−CH2−、−CH2−CH2−CH＝CH−、−CH＝CH−CH＝CH−、−CH＝CH−CH2−CH2−CH2−など)；
（３） C２−２０アルキニレン(好ましくはC２−６アルキニレン、例えば、−C≡C−、−CH2−C≡C−、−CH2−C≡C−CH2−CH2−など)；
などであり、なかでも、C１−６アルキレンおよびC２−６アルケニレンなどが特に好ましい。
該「脂肪族炭化水素基」は置換基を有していてもよく、置換基としては、例えば、Ｒにおける「炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示された置換基などが挙げられる。Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４における「２価の脂肪族炭化水素基」は、これら置換基で１または２以上置換されていてもよい。置換基はもちろん、「脂肪族炭化水素基」の置換可能な位置と結合する。
Ｍ１が炭素数３以上のアルキレンである場合も好ましい態様として挙げられる（特に好ましくはプロピレン）。また、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３が、それぞれ独立して、同一または異なっていてもよく、結合手、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、Ｍ４がアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンである場合も好ましい。
Ｘ２とＭ３の組み合わせとしては、Ｘ２が酸素原子または−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２を示す）であり、Ｍ３が置換されていてもよい２価の脂肪族炭化水素基であることが好ましい。
Ｒ、Ｒ２および式
Figure 2005035966
 （式中、記号は前記と同意義を示す）で示される基は、環
Figure 2005035966
 （式中、記号は前記と同意義を示す）の置換可能ないずれの位置に置換していてもよく、なかでも
Figure 2005035966
 （式中、記号は前記と同意義を示す）で表される置換位置が好ましい。
式（Ｉ’）は、式（Ｉ’’）
Figure 2005035966
 （式中の記号は前記と同意義を示す）であることが好ましく、なかでも式（Ｉ’’）において、Ｘ１が酸素原子であり、Ｘ２が酸素原子または−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２を示す）であり、Ｙが酸素原子であり、Ｍ１が置換されていてもよいC１−３アルキレンであり（Ｍ１としては置換されていてもよいメチレンが好ましい）、Ｍ２が結合手であり、Ｍ３が結合手または置換されていてもよいメチレンであり（Ｍ３としては置換されていてもよいメチレンが好ましい）、Ｍ４が置換されていてもよいメチレンである化合物が特に好ましい。
式（Ｉ’’）において、Ｘ１が酸素原子であり、Ｘ２が結合手であり、Ｙが酸素原子であり、Ｍ１が置換されていてもよいｎ−プロピレンであり、Ｍ２およびＭ３が結合手であり、Ｍ４が置換されていてもよいメチレンである化合物も好ましい態様として挙げられる。
式（Ｉ’）において、環Ａが置換されていてもよい単環性芳香族複素環である化合物も好ましい態様として挙げられる。なかでも、式（Ｉ’）において、環Ａが置換されていてもよいチアゾール環または置換されていてもよいオキサゾール環であり、Ｘ１が酸素原子であり、Ｘ２が結合手であり、Ｙが酸素原子または−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２を示す）であり、Ｍ１が置換されていてもよいC１−３アルキレンであり、Ｍ２およびＭ３が結合手であり、Ｍ４が置換されていてもよいメチレンであることが好ましく、そのなかでも、環Ａが置換されていてもよいチアゾール環であり、Ｘ１が酸素原子であり、Ｘ２が結合手であり、Ｙが−Ｓ−であり、Ｍ１が置換されていてもよいメチレンまたは置換されていてもよいｎ−プロピレンであり、Ｍ２およびＭ３が結合手であり、Ｍ４が置換されていてもよいメチレンであることが特に好ましい。
式（Ｉ’）が式（Ｉ’’’）
Figure 2005035966
 （式中の記号は前記と同意義を示す）である化合物も、本願発明の好ましい態様として挙げられる。
本発明における式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう）の好適な態様としては、Ｒが置換されていてもよいアルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、ｐが０または１であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が置換されていてもよいフェニルであり、環Ａが置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいチアゾール環であり、Ｘ１が酸素原子であり、Ｘ２が結合手、酸素原子または−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２を示す）であり、Ｙが酸素原子または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−（ここで、Ｒ３は、水素原子、アルキルまたはアラルキルを示し、炭素原子はＭ１と、窒素原子はＭ２と結合する）であり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３が、それぞれ独立して、同一または異なっていてもよく、結合手またはアルキレンであり、かつＭ４がアルキレンである化合物が挙げられる。
化合物（Ｉ）の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、テトラヒドロピラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化、テトラヒドロピラニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシルがエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシルがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、3H, 14C, 35S,125Iなど）などで標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、無水物であっても、水和物であってもよい。
化合物（Ｉ）またはその塩（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合することなどにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対する医薬として、好ましくは後述する各種疾患の予防・治療剤として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、例えばα化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。 防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
着色剤の好適な例としては、例えば水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩など）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラなど）などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
本発明の医薬の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤など）、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）、ペレット、点滴剤、徐放性製剤（例、徐放性マイクロカプセルなど）、点眼剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。
本発明の医薬は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
例えば、経口剤は、有効成分に、例えば賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン、Ｄ−マンニトールなど）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、結合剤（例、α化デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティング基剤を用いて自体公知の方法でコーティングすることにより製造される。
該コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ ３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば酸化チタン、三酸化二鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
注射剤は、有効成分を分散剤（例、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０など、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖など）などと共に水性溶剤（例、蒸留水、生理的食塩水、リンゲル液等）あるいは油性溶剤（例、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油などの植物油、プロピレングリコール等）などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。この際、所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン等）、無痛化剤（例、ベンジルアルコール等）等の添加物を用いてもよい。
本発明の化合物は、血中脂質代謝改善作用、血漿脂質組成改善作用、血糖低下作用、血中インスリン低下作用、インスリン抵抗性改善作用、インスリン感受性増強作用およびレチノイド関連受容体制御作用などを有する。
ここでいう制御作用は、アゴニスト作用およびアンタゴニスト作用のいずれをも意味しうる。
また、レチノイド関連受容体とは、核内レセプターに含まれ、脂溶性ビタミンなどのシグナル分子をリガンドとするＤＮＡ結合性の転写因子であり、これらは単量体型受容体、ホモ二量体型受容体およびヘテロ二量体型受容体のいずれであってもよい。
ここで、単量体型受容体としては、例えばレチノイドＯ受容体（以下、ＲＯＲと略記することがある）α（GenBank Accession No. L14611）、ＲＯＲβ（GenBank Accession No. L14160）、ＲＯＲγ（GenBank Accession No. U16997）；Ｒｅｖ−ｅｒｂ α（GenBank Accession No. M24898）、Ｒｅｖ−ｅｒｂ β（GenBank Accession No. L31785）；ＥＲＲα（GenBank Accession No. X51416）、ＥＲＲβ（GenBank Accession No. X51417）；Ｆｔｚ−ＦＩ α（GenBank Accession No. S65876）、Ｆｔｚ−ＦＩ β（GenBank Accession No. M81385）；ＴＩｘ（GenBank Accession No. S77482）；ＧＣＮＦ（GenBank Accession No. U14666）などが挙げられる。
ホモ二量体型受容体としては、例えばレチノイドＸ受容体（以下、ＲＸＲと略記することがある）α（GenBank Accession No. X52773）、ＲＸＲβ（GenBank Accession No. M84820）、ＲＸＲγ（GenBank Accession No. U38480）；ＣＯＵＰα（GenBank Accession No. X12795）、ＣＯＵＰβ（GenBank Accession No. M64497）、ＣＯＵＰγ（GenBank Accession No. X12794）；ＴＲ２α（GenBank Accession No. M29960）、ＴＲ２β（GenBank Accession No. L27586）；またはＨＮＦ４α（GenBank Accession No. X76930）、ＨＮＦ４γ（GenBank Accession No. Z49826）などが形成するホモ二量体が挙げられる。
ヘテロ二量体型受容体としては、例えば上記したレチノイドＸ受容体（ＲＸＲα、ＲＸＲβまたはＲＸＲγ）と、レチノイドＡ受容体（以下、ＲＡＲと略記することがある）α（GenBank Accession No. X06614）、ＲＡＲβ（GenBank Accession No. Y00291）、ＲＡＲγ（GenBank Accession No. M24857）；甲状腺ホルモン受容体（以下、ＴＲと略記することがある）α（GenBank Accession No. M24748）、ＴＲβ（GenBank Accession No. M26747）；ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）（GenBank Accession No. JO3258）；ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（以下、ＰＰＡＲと略記することがある）α（GenBank Accession No. L02932）、ＰＰＡＲβ（ＰＰＡＲδ）（GenBank Accession No. U10375）、ＰＰＡＲγ（GenBank Accession No. L40904）；ＬＸＲα（GenBank Accession No. U22662）、ＬＸＲβ（GenBank Accession No. U14534）；ＦＸＲ（GenBank Accession No. U18374）；ＭＢ６７（GenBank Accession No. L29263）；ＯＮＲ（GenBank Accession No. X75163）；およびＮＵＲα（GenBank Accession No. L13740）、ＮＵＲβ（GenBank Accession No. X75918）、ＮＵＲγ（GenBank Accession No. U12767）から選ばれる１種の受容体とが形成するヘテロ二量体が挙げられる。
本発明の化合物は、上記したレチノイド関連受容体の中でも、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ（ＰＰＡＲδ）、ＰＰＡＲγ）に対して優れたリガンド活性を有し、これら受容体に対するアゴニスト、部分アゴニスト（パーシャルアゴニスト）、アンタゴニストまたは部分アンタゴニスト（パーシャルアンタゴニスト）として有用である。
さらに、本発明の化合物は、レチノイドＸ受容体とペルオキシソーム増殖剤応答性受容体とが形成するヘテロ二量体型受容体（例、ＲＸＲαとＰＰＡＲδとが形成するヘテロ二量体型受容体、ＲＸＲαとＰＰＡＲγとが形成するヘテロ二量体型受容体など）におけるペルオキシソーム増殖剤応答性受容体に対して優れたリガンド活性を有する。
よって、本発明の化合物は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンドとして好適に用いられる。
そのため、本発明の化合物はＰＰＡＲに関連する疾患（例えば、脂質代謝異常症およびその続発症、動脈硬化性疾患およびその続発症、糖尿病、耐糖能不全など）に対する予防および治療剤として有用である。
本発明の化合物は、高密度リポタンパク（ＨＤＬ）-コレステロール増加作用を有する一方、低密度リポタンパク（ＬＤＬ）-コレステロール低下作用を有することから、血漿抗動脈硬化指数［（ＨＤＬ-コレステロール／総コレステロール）×100］を上昇させる事に加え、血漿中トリグリセリド低下作用も有する。それゆえ、本発明の化合物は、高密度リポタンパク（ＨＤＬ）-コレステロール上昇剤、低密度リポタンパク（ＬＤＬ）-コレステロール低下剤、トリグリセリド低下剤として有用である。本発明の剤は、この薬理作用に基づく疾患の予防治療薬として有用である。すなわち、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル、ヒト等）の高脂血症、特に高ＬＤＬ-コレステロール血症、高リポタンパク血症および高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ-コレステロール血症、並びにそれから生じる動脈硬化性疾患およびそれらの続発症、例えば、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞症、急性心筋梗塞、不安定狭心症等の急性冠動脈症候群、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭搾、心筋梗塞、狭心症等の虚血性心疾患、血管石灰化等を含む動脈硬化症、間歇性跛行、脳卒中（脳梗塞、脳塞栓、脳出血など）、ラクネ梗塞、脳血管性痴呆、壊疽、糸球体硬化症、腎症、Ｔａｎｇｉｅｒ病等の治療および予防に特に適している。
本発明の化合物は、ＬＤＬ-コレステロール低下作用を有するがＨＤＬ-コレステロール上昇作用を示さない薬剤と比較すると、ＬＤＬ-コレステロール低下作用のみでは治療効果がない原発性低ＨＤＬ血症などの予防・治療に有用である。高脂血症治療薬の最終目的は心筋梗塞等の致死的な疾患の発症を予防することであり、ＬＤＬ低下作用を有するが、ＨＤＬ上昇作用を示さない薬剤でも心筋梗塞などに対してある程度の発症予防効果が認められるが、ＨＤＬ-コレステロール上昇剤は心筋梗塞等の発症をより強力に予防することが可能である。更に、ＬＤＬ低下作用を有するが、ＨＤＬ上昇作用を示さない薬剤では治療効果が認められない患者や疾患・症状（例えば、難治性の高脂血症など）にも有効であり、血清脂質が正常レベルであるヒトにおいても、心筋梗塞等の致死的な疾患の発症率を抑制し、治療効果を改善することが可能である。
さらに本発明の化合物は、細胞の過剰増殖と関連する疾患の治療に適している。細胞の過剰増殖と関連する疾患の主要な例は腫瘍である。血清総コレステロール低下またはＬＤＬ-コレステロールまたはＶＬＤＬ-コレステロール低下により腫瘍増殖が抑えられることが報告されている（Ｌａｎｃｅｔ，３３９，ｐ１１５４（１９９２））。したがって、本発明の化合物はＬＤＬ-コレステロールまたはＶＬＤＬ-コレステロール低下作用を有するので腫瘍の治療が可能であり、単独で、または既知の治療法と組み合わせて腫瘍の治療に使用し得る。他の適用可能な疾患としては、過剰増殖性皮膚疾患、例えば乾癬、基底細胞癌、扁平上皮癌、角化症および角質化疾患が挙げられる。
また過剰増殖性血管疾患、例えば、ＰＴＣＡ（経皮的血管形成術）あるいはバイパス手術の様な外科的手段により引き起こされる血管狭窄および閉塞は、平滑筋細胞の増殖に基づくものであり、本発明の化合物はＬＤＬ-コレステロールおよびＶＬＤＬ-コレステロール低下作用から考えて、これらの疾患の治療および予防にも適している。その際それらは単独、または既知活性化合物、例えば静脈内投与されるヘパリンなどと組み合わせて、好ましくは経口投与で使用し得る。
本発明の化合物は血中ＨＤＬ-コレステロール上昇作用を有する。血中ＨＤＬ-コレステロール上昇により、コレステロールが余剰となった細胞からのコレステロールが搬出が促進される（Current Opinion in Lipidology ４：３９２−４００）ので、アテローム性動脈硬化症の治療および予防に適する。その生物学的性質を考えると、アテローム性動脈硬化血管病変およびそれらの続発症、例えば、冠動脈疾患（ＣＨＤ）、脳虚血、間欠性跛行、壊疽等の治療および予防に特に適している。
本発明の化合物の別の用途としてＨＤＬの抗酸化作用に基づくものがある。血中の脂質過酸化物はＬＤＬよりもはるかにＨＤＬに高濃度になっており、またＨＤＬには、例えばＬＤＬの酸化など生体で生じる脂質過酸化を防御する役割がある（Current Opinion in Lipidology ４：３９２−４００，Current Opinion in Lipidology ５：３５４−３６４）。
本発明の化合物のさらに別の用途として高血圧症およびその続発症がある。高脂血症は動脈硬化症を増悪させ、高血圧症を引き起こす。一方、ＨＤＬは、酸化ＬＤＬによるＥＤＲＦ（内皮由来弛緩因子）の生合成と遊離阻害を防ぎ、また、マクロファージにおいては血管弛緩因子のプロスタサイクリンを増加させることが知られている（Current Opinion in Lipidology ５：３５４−３６４）。本発明の化合物の脂質低下作用および血中ＨＤＬ-コレステロール上昇作用から考えると、高血圧症およびその続発症、例えば、冠動脈疾患（ＣＨＤ）、脳虚血などの治療および予防に適している。その際、本発明の化合物またはその塩は単独、あるいは以下に例示する薬剤と組合わせて投与することができる。この場合の可能な組合わせは、例えばアンジオテンシンＩＩ拮抗薬〔例、ロサルタンカリウム（ニュウロタン）、カンデサルタンレキセチル（プロブレス）等〕、ＡＣＥ阻害薬〔例、マレイン酸エナラプリル（レニベース）、リシノプリル（ゼストリル、ロンゲス）、塩酸デラプリル（アテカット）、カプトプリル等〕、カルシウム拮抗薬〔例、トシル酸アムロジピン（アムロジン、ノルバスク）、塩酸マニジピン（カルスロット）等〕、降圧利尿剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬などが挙げられる。
本発明の化合物の可能な用途として胃液・膵液や胆汁など細胞傷害性分泌液からの細胞保護作用に基づくものがある。体液−組織間細胞は主にａｐｏＪを発現しており、また胃液・膵液や胆汁など細胞傷害性分泌液に対する自然のバリアとなっており、ＨＤＬはａｐｏＪ（clusterin）のキャリアである（Current Opinion in Lipidology ４：３９２−４００）。本発明の化合物の血中ＨＤＬ-コレステロール上昇作用から考えて、本発明の化合物は胃潰瘍、膵炎および肝炎等の治療および予防に適している。
本発明の化合物のさらに可能な用途として細胞増殖活性に基づくものがある。ＨＤＬは、単独であるいは増殖因子と共に血管内皮細胞（ＥＣ）や角膜内皮など細胞の増殖を促進し、またＨＤＬはヒトリンパ球の増殖を促進する（Current Opinion in Lipidology ３：２２２−２２６）。本発明の化合物は血中ＨＤＬ-コレステロール上昇作用を有する。これらの細胞増殖活性から考えて、アテローム性動脈硬化血管病変およびそれらの続発症、例えば冠動脈疾患、角膜損傷等の治療および予防に適している。また、免疫能低下に基づく疾患、例えば感染症や悪性腫瘍等の治療および予防にも適している。さらに、ＨＤＬはヒト胎盤移植組織に特異的に作用しラクトゲンを分泌させ、また、マクロファージからのａｐｏＥ分泌を促進する（Current Opinion in Lipidology ３：２２２−２２６）。その分泌促進活性を考えると、胎児発育不全等の治療および予防にも適している。
本発明の化合物の更に注目に値する適用例として、続発性高脂血症が挙げられる。これには、糖尿病、インスリン抵抗性（シンドロームＸ）、甲状腺機能低下症、ネフローゼ症候群あるいは慢性腎不全等が含まれ、これらの疾患によって高脂血症が発症するが多くの場合、高脂血症がこれらの疾患を増悪させ、いわゆる悪循環を形成しているといわれている。脂質低下作用から考えて、本発明の化合物はこれらの疾患の治療及び進展予防にも適しており、その際本発明の化合物は単独で、又は既知の活性化合物、つまり糖尿病治療薬との併用では、例えば、（１）利尿薬（例えば、フロセミド、スピロノラクトン等）、（２）交感神経抑制薬（例えば、アテノロール等）、（３）アンジオテンシンＩＩ拮抗薬（例えば、ロサルタン、カンデサルタン等）、（４）アンジオテンシンＩ変換酵素阻害薬（例えば、マレイン酸エナラプリル、塩酸デラプリル等）、（５）カルシウム拮抗薬（例えば、ニフェジピン、塩酸マニジピン等）等が挙げられ、また、甲状腺機能低下症の治療薬との併用では、乾燥サイロイド、レボチロキシンナトリウム、リオチロニンナトリウム等と、また腎疾患治療薬との併用では、プレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムフロセミド、ブメタニド、アゾセミド等と組み合わせて、好ましくは経口投与で使用し得る。
本発明の化合物はアルツハイマー病の予防、治療にも有用である。血中コレテロールの上昇は、アルツハイマー病の危険因子であることが知られている。本発明の化合物は、その優れたＨＤＬ-コレステロール上昇及び脂質低下作用により、アルツハイマー病の予防、治療に用いることができ、その際、本発明の化合物は、単独あるいは以下に例示する薬剤と組み合わせて投与することができる。この場合の可能な組み合わせは、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬(例えば、アリセプト、エクセロンなど)、アミロイドβ産生・分泌阻害薬(例えば、JT-52やLY-374973などのγあるいはβセクレターゼ阻害剤、あるいはSIB-1848など)、アミロイドβ凝集阻害薬(例えば、PTI-00703やBETABLOC(AN-1792)など)などとの組み合わせが挙げられる。
本発明の化合物のさらに注目すべき適応症は、血中コレステロールの上昇に伴う骨粗鬆症である。本発明の化合物の優れた脂質低下作用により、血中コレステロールの上昇に伴う骨粗鬆症の治療・予防に用いることができ、その際本発明の化合物は単独あるいは以下に例示する薬剤と組合わせて投与することができる。この場合の可能な組合わせとしては、例えば性ホルモンおよび関連薬剤〔例、エストロゲン製剤、イプリフラボン（オステン）、ラロキシフェン、オサテロン、チボロン等〕、カルシトニン類、ビタミンＤ製剤（例、アルファカルシドール、カルシトリオール等）、ビスホスホン酸類（例、エチドロネート、クロドロネート等）などの骨吸収抑制剤、フッ素化合物、ＰＴＨなどの骨形成促進剤などが挙げられる。
加えて、本発明の化合物は、高カイロミクロン血症に関連する疾患、例えば、急性膵炎の治療に適している。膵炎発症の機序については、カイロミクロンによって膵毛細血管に微小塞栓がおこる、あるいは高カイロミクロン血症のため膵リパーゼによってトリグリセライドが分解されて生成する遊離脂肪酸が増加し局所を強く刺激するためにおこるともいわれている。したがって、本発明の化合物はトリグリセライド低下作用を有するので膵炎の治療が可能であり、単独で、または既知の治療法と組み合わせて膵炎の治療に使用し得る。本疾患の治療のために、本発明の化合物は経口投与または局所投与でき、またはそれらは単独であるいは既知の活性化合物と組み合わせて使用し得る。この場合の可能な組み合わせ成分は、例えば抗酵素療用にアプロチニン（トラジロール）、メシル酸ガベキサート（エフオーワイＦＯＹ）、メシル酸ナファモスタット（フサン）、シチコリン（ニコリン）、ウリナスタチン（ミラクリッド）等があげられる。又、疼痛の除去の目的で、抗コリン作動薬、非麻薬性鎮痛薬、麻薬も組み合わせて使用される。
本発明の化合物の更に可能な用途は、血栓形成の抑制である。血中トリグリセライド値と血液凝固に関与する第VII因子とは正相関し、ω-３系脂肪酸の摂取によりトリグリセライドが低下すると共に、凝固は抑制されることから、高トリグリセライド血症が血栓形成を促進する。また、正脂血症者よりも高脂血症患者のＶＬＤＬが血管内皮細胞からのプラスミノーゲンアクチベータインヒビター分泌を強く増加させたことから、トリグリセライドが線溶能を低下させるとも考えられる。それゆえ、トリグリセライド低下作用から考えて、本発明の化合物は血栓形成の予防および治療に適している。その際それらは単独で、または既知の下記治療薬と組み合わせて、好ましくは経口投与で使用し得る。
血栓形成予防治療薬：血液凝固阻止薬〔例、ヘパリンナトリウム，ヘパリンカルシウム，ワルファリンカルシウム（ワーファリン），Ｘａ阻害薬〕，血栓溶解薬〔例、ｔＰＡ，ウロキナーゼ〕，抗血小板薬〔例、アスピリン，スルフィンピラゾロ（アンツーラン），ジピリダモール（ペルサンチン），アクロピジン（パナルジン），シロスタゾール（プレタール），ＧＰIIb/IIIa拮抗薬（レオプロ）〕；冠血管拡張薬：ニフェジピン，ジルチアゼム，ニコラジル，唖硝酸剤；心筋保護薬：心臓ＡＴＰ−Ｋ用口薬、エンドセリン拮抗薬、ウロテンシン拮抗薬など。
本発明の化合物のさらに可能な用途としてＡＢＣＡ１ｍまたはＬＸＲ（liver X receptor）αの発現亢進に基づくものがある。ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体作動薬はＡＢＣＡ１ｍまたはＬＸＲαの発現を亢進することが知られている（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，７，ｐ５３（２００１），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９８，ｐ５３０６（２００１），Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，７，ｐ１６１（２００１），Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１４，ｐ７４１（２０００））。ABCA1は、生体内に存在するアポ蛋白（例、apoAI、apoAIIなど）やアポリポ蛋白（例、高密度リポタンパク、HDL）と結合することにより、細胞内コレステロールを細胞外へ搬出することができる。また、このように細胞外へ搬出されたコレステロールは、コレステロール含量の低い組織へと運搬される。すなわち、本発明の化合物は、体内コレステロール分布の調節に有用である。
したがって、本発明の化合物は、細胞内コレステロール搬出作用に基づいて、例えば低ＨＤＬ血症；タンジール（Tangier）病；冠動脈疾患（例、心筋梗塞、狭心症、無症候性心筋虚血など）；頚動脈硬化；脳血管障害（例、脳卒中、脳梗塞など）；閉塞性動脈硬化症；脂肪肝；肝硬変；糖尿病合併症；皮膚疾患；黄色腫；関節疾患；増殖性疾患；末梢動脈閉塞症；虚血性末梢循環障害；肥満；脳腱黄色腫（cerebrotendinous xanthomatosis：CTX）；糸球体腎炎；血管肥厚；インターベンション（経皮的冠動脈形成術、経皮的冠動脈血行再開術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法など）後の血管肥厚；バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄；高脂血症に関連の強い腎症・腎炎や膵炎；高脂血症（例、食後高脂血症）；間欠性跛行；深部静脈血栓症；マラリア脳症などの疾患の予防・治療剤あるいは進展抑制剤（２型糖尿病などにおける動脈硬化巣進展抑制を含む）として有用である。
さらに、本発明化合物は、コレステロール低含量組織へのコレステロール運搬作用に基づいて、例えばアルツハイマー病、創傷、発育不全に伴う疾患などの予防・治療剤；事故や臓器移植を含めた手術後の治癒促進剤として有用である。
さらに本発明化合物はのLXRα発現亢進作用に基づいて、LXRαの細胞内含量を増加させることができる。該LXRαは、ABCA1mRNAを発現させることができるため、前記したABCA1発現亢進に伴う有用な疾患として例示した各種疾患の予防・治療剤として有用である。
本発明化合物は、例えば糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）の予防・治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症等）の予防・治療剤；インスリン抵抗性改善剤；インスリン感受性増強剤；耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired Glucose Tolerance）］の予防・治療剤；および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
本発明化合物は、血糖低下作用と血漿脂質組成改善作用を併せ持つため、糖尿病患者における動脈硬化症の予防・治療剤として極めて有用である。
本発明化合物は、例えば糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害等］、肥満、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患等）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌等）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、アルツハイマー病、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎等）、内臓肥満症候群などの予防・治療剤としても用いることができる。
本発明化合物は、消化性潰瘍、急性または慢性胃炎、胆道ジスキネジアー、胆のう炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感などの症状の改善などにも用いることができる。
本発明化合物は、食欲を調整（亢進または抑制）するため、例えば痩身、虚食症の治療剤（痩身または虚食症の投与対象における体重増加）または肥満の治療剤として用いることもできる。
本発明化合物は、ＴＮＦ−α抑制効果（生体組織におけるＴＮＦ−α産生量の低下効果およびＴＮＦ−α活性低下効果）を有し、ＴＮＦ−αが関与する炎症性疾患の予防・治療薬としても用いられる。このような炎症性疾患としては、例えば糖尿病性合併症（例、網膜症、腎症、神経障害、大血管障害など）、慢性関節リウマチ、変形性脊椎症、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎、肺炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む）などが挙げられる。
本発明化合物は、アポトーシス抑制作用を有し、アポトーシスの促進が関わる疾患の予防・治療薬としても用いられる。ここで、アポトーシスの促進が関わる疾患疾患としては、例えばウイルス疾患（例、エイズ、劇症肝炎など）、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、小脳変性など）、脊髄異形成疾患（例、再生不良性貧血など）、虚血性疾患（例、心筋梗塞、脳卒中など）、肝疾患（例、アルコール性肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎など）、関節疾患（例、変形性関節症など）、アテローム性動脈硬化症などが挙げられる。
本発明化合物は、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、インスリン抵抗性改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防・治療、心不全合併症の予防・治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防・治療、多毛症の予防・治療、高アンドロゲン血症の予防・治療などにも用いられる。
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞などの心血管イベント）の予後改善、２次予防および進展抑制にも用いられる。
本発明化合物は、ＧＰＲ４０受容体のリガンドである脂肪酸とＧＰＲ４０受容体との結合性を変化させる作用、特にＧＰＲ４０受容体アゴニスト作用を有しており、また毒性が低く、かつ副作用も少ないため、安全なＧＰＲ４０受容体機能調節剤、好ましくはＧＰＲ４０作動剤として有用である。
本発明化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、優れたＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有しているので、ＧＰＲ４０受容体が関与する生理機能の調節剤またはＧＰＲ４０受容体が関与する病態または疾患の予防・治療剤として有用である。
具体的には、本発明の化合物を含有してなる医薬は、インスリン分泌調節剤（好ましくはインスリン分泌促進剤）、膵β細胞保護剤として有用である。さらに、本発明の化合物を含有してなる医薬は、例えば、糖尿病、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害、肥満、低血糖症、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、脂肪毒性、癌などの疾患、特に、糖尿病、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害などの疾患に対する予防・治療剤として有用である。糖尿病には、インスリン依存型（Ｉ型）糖尿病とインスリン非依存型（II型）糖尿病が含まれる。
本発明の医薬中の、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容され得る塩の含有量は、全体の約０．１重量％〜９０重量％、通常０．５重量％〜５０重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等によっても異なるが、例えば、例えば、動脈硬化治療剤、血糖低下剤あるいは糖尿病合併症治療剤として、成人（６０ｋｇ）に対し経口的に投与する場合、有効成分として約０．１〜１０００mg／日、好ましくは約０．５〜２００mg／日である。本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容され得る塩は、１日１回または２〜３回に分けて投与してもよい。
本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、悪液質改善薬剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。該併用薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチン等であってもよい。この際、本発明の医薬組成物と併用薬の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の医薬組成物と併用薬とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の医薬組成物と併用薬とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の医薬組成物と併用薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の医薬組成物と併用薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の医薬組成物と併用薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の医薬組成物と併用薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の医薬組成物→併用薬の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）など）、インスリン抵抗性改善剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１、ＦＫ−６１４、ＷＯ９９／５８５１０に記載の化合物等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１等］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等）、神経栄養因子産生・分泌促進剤［例、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤など］、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、リパンチル、セリバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２またはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）など）やスクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物）、オキシドスクアレンシクラーゼ阻害剤（例、ＷＯ９６／１１２０１）、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤（例、NB-598など）などのコレステロール合成阻害薬、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラートなど）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe）など）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミンなど）、コレステロール吸収阻害薬（例、Ezetimibe、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)など）など）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)など）、イコサペント酸エチル、などが挙げられる。
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピン等）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121など）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシルおよびその誘導体等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキンなどが好ましい。
抗血栓剤としては、例えばヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)など）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(argatroban)など）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)など）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)など）などが挙げられる。
悪液質改善薬剤としては、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン等）〔キャンサー・リサーチ（Cancer Research）、第４９巻、５９３５〜５９３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Journal of Clinical Oncology）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン等）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（British Journal of Cancer）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体などが挙げられる。
さらに、併用薬剤としては、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ−８５３、prosaptide等）、抗うつ薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン等）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン等）、抗不整脈薬（例、メキシレチン等）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ABT-594等）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ABT-627等）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル等）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ等）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン等）、α２受容体作動薬（例、クロニジン等）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン等）、プロテインキナーゼC阻害薬（例、LY-333531等）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン等）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、（クエン酸）シルデナフィル等）、ドーパミン作動薬（例、アポモルフィン等）、骨粗鬆症治療剤（例、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム等）、抗痴呆剤（例、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン等）、尿失禁・頻尿治療剤（例、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン）等）、ミダゾラム、ケトコナゾール等も挙げられる。
さらに、本発明の化合物を上記各疾患に適用する際に、生物製剤(例：抗体、ワクチン製剤など)と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法などと組み合わせて、併用療法として適用することも可能である。抗体およびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンＩＩに対するワクチン製剤、CETPに対するワクチン製剤、CETP抗体、TNFα抗体や他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、1型糖尿病ワクチン(Peptor社のDIAPEP-277など)などの他、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤などが挙げられる。また、遺伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に関連する遺伝子を用いた治療法、NFκBデコイなどのDNAデコイを用いる治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子（例えば、コレステロール又はトリグリセリド又はHDL-コレステロール又は血中リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺伝子など）を用いた治療法、末梢血管閉塞症などを対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白（例えば、ＨＧＦ，ＶＥＧＦなどの増殖因子など）に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、TNFなどのサイトカインに対するアンチセンスなどが挙げられる。また、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生など各種臓器再生法や骨髄細胞（骨髄単核細胞、骨髄幹細胞など）の移植を利用した血管新生療法と併用することも可能である。
以下、化合物（Ｉ）の製造方法について詳述する。
化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例えば以下に示すＡ法〜Ｂｂ法あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。製造時に使用する溶媒は、混合物が撹拌できる量であれば特に限定はない。なお、以下の各製造法において、原料化合物は塩として用いてもよく、このような塩としては、前記化合物（Ｉ）の塩として例示したものなどが用いられる。
［Ａ法］
本発明の化合物（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子である化合物（Ｉ-１）は、例えば、次の方法などによって合成することができる。
Figure 2005035966
 ［式中、Ｒ１’は置換されていてもよい炭化水素基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｒ１’における「置換されていてもよい炭化水素基」は、前記Ｒ１における「置換されていてもよい炭化水素基」と同義であり、好ましくは炭素数１ないし６のアルキル基であり、さらに好ましくはメチル、エチルなどである。
本法では、化合物（Ｉ-２）を加水分解することにより、化合物（Ｉ-１）を製造する。本反応は、常法に従い、酸または塩基の存在下、適当な溶媒中で行われる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸などの無機酸；酢酸などの有機酸などが挙げられる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物などが挙げられる。酸および塩基の使用量は、通常、化合物（Ｉ-２）に対して過剰量である。好ましくは、酸の使用量は、化合物（Ｉ-２）に対し、約２〜約５０当量、塩基の使用量は、化合物（Ｉ-２）に対し、約１．２〜約５当量である。
適当な溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシド；アセトンおよび水などが挙げられ挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−２０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。反応時間は、通常、約０．１〜約２０時間である。
［Ｂ法］
本発明の化合物（Ｉ）において、Ｙが−ＳＯｍ−（ｍは１または２を示す）である化合物（Ｉ-３）は、例えば、次の方法などによって合成することができる。
Figure 2005035966
 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（Ｉ-４）を酸化することにより化合物（Ｉ-３）を製造する。本反応は、通常、酸化剤を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸化剤としては、例えば、３-クロロフェニル過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素水、過酢酸などが挙げられる。酸化剤の使用量は、化合物（Ｉ-４）に対して、約１当量〜過剰量、好ましくは約１〜約１０当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；エタノール、メタノールなどのアルコール類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
［Ｃ法］
本発明の化合物（Ｉ）において、Ｘ２が−ＳＯｎ−（ｎは１または２を示す）である化合物（Ｉ-５）は、例えば、次の方法などによって合成することができる。
Figure 2005035966
 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（Ｉ-６）を酸化することにより化合物（Ｉ-５）を製造する。本法は、例えば前記Ｂ法における化合物（Ｉ-４）から化合物（Ｉ-３）への変換と同様の反応条件下で行われる。
［Ｄ法］
本発明の化合物（Ｉ）において、Ｙが−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｍ２が結合手でない化合物（Ｉ-７）は、例えば次の方法などによって合成することができる。
Figure 2005035966
 ［式中、Ｙ’は−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ｍ２ａは置換されていてもよい２価の脂肪族炭化水素基を示し、Ｅは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン、メタンスルホニルオキシ、ｐ-トルエンスルホニルオキシ等の脱離基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｍ２ａにおける「置換されていてもよい２価の脂肪族炭化水素基」は、前記Ｍ２における「置換されていてもよい２価の脂肪族炭化水素基」と同義である。
本法では、化合物（II）と化合物（III）との反応により化合物（Ｉ-７）を製造する。本反応は、常法に従い、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。これら塩基の使用量は、化合物（II）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
［Ｅ法］
本発明の化合物（Ｉ）において、Ｙが−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｍ１が置換されていてもよい２価の脂肪族炭化水素基である化合物（Ｉ-９）は、例えば次の方法などによって合成することができる。
Figure 2005035966
 ［式中、Ｍ１ａは置換されていてもよい２価の脂肪族炭化水素基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｍ１ａにおける「置換されていてもよい２価の脂肪族炭化水素基」は、前記Ｍ１における「置換されていてもよい２価の脂肪族炭化水素基」と同義である。
本法では、化合物（Ｖ）と化合物（IV）との反応により化合物（Ｉ-９）を製造する。本製造法は、例えば前記Ｄ法における化合物（II）と化合物（III）との反応により（Ｉ-７）を製造する方法と同様の反応条件下で行われる。
［Ｆ法］
本発明の化合物（Ｉ）において、Ｙが−Ｏ−または−Ｓ−であり、かつＭ２が結合手である化合物（Ｉ-８）は、例えば次の方法などによって合成することができる。
Figure 2005035966
 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（II-１）と化合物（IV-１）との反応により化合物（Ｉ-８）を製造する。本反応は、いわゆる光延反応として知られる自体公知の方法、例えば、Synthesis、ｐ１（１９８１）に記載の方法、あるいはそれに準じた方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが挙げられる。親電子剤としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペラジン、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンなどが挙げられる。有機リン化合物および親電子剤の使用量は、化合物（II-１）に対し、それぞれ、好ましくは約１〜約５モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
［Ｇ法］
本発明の化合物（Ｉ）において、Ｙが−ＣＯＮ（Ｒ３）−（但し、カルボニル炭素原子はＭ１に結合する）である化合物（Ｉ-１０）は、例えば次の方法などによって合成することができる。
Figure 2005035966
 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本方法は化合物（VI）と化合物（VII）を縮合（アミド化）して化合物（Ｉ-１０）を得る方法である。本反応は、自体公知の方法、例えば、
（１）化合物（VI）と化合物（VII）とを縮合剤を用いて直接縮合させる方法、あるいは
（２）化合物（VI）の反応性誘導体と、化合物（VII）とを適宜反応させる方法
等を用いて行われる。
まず、方法（１）を説明する。
前記縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド及びその塩酸塩などのカルボジイミド系縮合試薬；シアノりん酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどのりん酸系縮合試薬；カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレートなど一般に知られている縮合剤が挙げられる。
方法（１）は通常溶媒中で行い、当該溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；酢酸エチル、水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（VII）の使用量は、化合物（VI）に対して、０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
縮合剤の使用量は、化合物（VI）に対して、０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
縮合剤として、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド及びその塩酸塩などのカルボジイミド系縮合試薬を用いる場合、必要に応じて適当な縮合促進剤（例、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなど）を用いてもよい。また、縮合剤として、シアノりん酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどのりん酸系縮合試薬を用いる場合、トリエチルアミンなどの有機アミン性塩基を添加してもよい。
上記した縮合促進剤や有機アミン性塩基の使用量は、化合物（VI）に対して、０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜６０時間である。
次に、方法（２）を説明する。
化合物（VI）の反応性誘導体としては、例えば、酸無水物、酸ハライド（例、酸クロリド、酸ブロミド）、酸イミダゾリド、活性エステル（例えばフェニルエステル、ニトロまたはハロゲン置換フェニルエステル（例えば、４-ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステルなど）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステルなど）、あるいは混合酸無水物（例えばメチル炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭酸との無水物など）などが挙げられる。
上記反応性誘導体中、例えば酸無水物、酸ハライド、酸イミダゾリド、活性エステルを用いる場合、反応は、塩基の存在下または非存在下で、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン類；炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物；等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（VI）又はその反応性誘導体に対し０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；酢酸エチル、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（VII）の使用量は、化合物（VI）又はその反応性誘導体に対し０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
また、混合酸無水物を用いる場合、化合物（VI）とクロロ炭酸エステル（例、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルなど）を塩基（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン類；炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物等）の存在下に反応させ、さらに化合物（VII）と反応させる。
化合物（VII）の使用量は、化合物（VI）又はその混合酸無水物に対して、通常０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
［Ｈ法］
本発明の化合物（Ｉ）において、Ｙが−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−（但し、カルボニル炭素はＭ２と結合する）である化合物（Ｉ-１１）は、例えば次の方法などによって合成することができる。
Figure 2005035966
 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本方法は化合物（VIII）と化合物（IX）を縮合（アミド化）して化合物（Ｉ-１１）を得る方法である。本製造法は、例えば前記Ｇ法における化合物（VI）と化合物（VII）との反応により（Ｉ-１０）を製造する方法と同様の反応条件下で行われる。
［Ｉ−１法］［Ｉ−２法］
本発明の化合物（Ｉ）において、Ｙが結合手であり、かつ、Ｍ１が置換されていてもよい炭素数２以上の２価の脂肪族炭化水素基である化合物（Ｉ-１２ａ’）、（Ｉ-１２ｂ’）、（Ｉ-１２ａ）および（Ｉ-１２ｂ）は、例えば次の方法（Ｉ−１）、（Ｉ−２）などによって合成することができる。
Figure 2005035966
 ［式中、ＱはＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２またはＰＲ７ ３（式中、Ｒ７は炭素数１〜４のアルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）または炭素数１〜４のアルキルで置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール（例えばフェニル、ナフチルなど）を示し、好ましくはメチル、エチル、フェニルなどを示す。）を示し、Ｍ１ｂは結合手または置換されていてもよい２価の脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立して、同一または異なっていてもよく、水素原子、アルキル基または前記Ｍ１における「２価の脂肪族炭化水素基」が有していても良い置換基から適宜選択される置換基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｍ１ｂにおける「置換されていてもよい２価の脂肪族炭化水素基」は、前記Ｍ１における「置換されていてもよい２価の脂肪族炭化水素基」と同義であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａおよびＲ９ｂにおける「アルキル基」は、直鎖状または分枝状のアルキル基であり、炭素数に特に限定はなく、好ましくは１８以下であり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。
［工程１ａ］化合物（Ｉ-１２ａ’）の製造
化合物（Ｉ-１２ａ’）は、化合物（XI）を、
（１）ホスホニウム塩（Ｘ）（Ｑ＝ＰＲ７ ３）から誘導されるホスホニウムイリドと反応させてオレフィンを得るいわゆるWittig反応、あるいは
（２）アルキル亜リン酸ジエステル（Ｘ）（Ｑ＝Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２）から誘導されるホスホナートカルボアニオンと反応させてオレフィンを得るいわゆるWittig-Horner-Emmons反応、
によって得られる。
［工程１ｂ］化合物（Ｉ-１２ｂ’）の製造
化合物（Ｉ-１２ｂ’）は、化合物（XII）を、
（１）ホスホニウム塩(XIII)（Ｑ＝ＰＲ７ ３）から誘導されるホスホニウムイリドと反応させてオレフィンを得るいわゆるWittig反応、あるいは
（２）アルキル亜リン酸ジエステル(XIII)（Ｑ＝Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２）から誘導されるホスホナートカルボアニオンと反応させてオレフィンを得るいわゆるWittig-Horner-Emmons反応、
によって得られる。
これらの反応は、自体公知の反応であり、例えば第４版実験化学講座（丸善）第１９巻有機合成Ｉ、５７-７８頁などに記載あるいは引用されている条件に準じて、或いは参考にして行うことができる。
［工程２ａ］化合物（Ｉ-１２ａ）の製造
工程１ａで得られた化合物（Ｉ-１２ａ’）の二重結合を還元して化合物（Ｉ-１２ａ）を得る。
［工程２ｂ］化合物（Ｉ-１２ｂ）の製造
工程１ｂで得られた化合物（Ｉ-１２ｂ’）の二重結合を還元して化合物（Ｉ-１２ｂ）を得る。
これらの還元反応では触媒存在下における接触水素添加などを用いることができる。
接触水素添加において用いる触媒としてはパラジウム、白金、ニッケル、ロジウムなど金属あるいはこれらの酸化物、塩、錯体などが挙げられ、これらの触媒は炭素など種々の担持物に担持させて用いることもできる。また水素添加は常圧ないし加圧下で行うことができる。
用いる溶媒は、適宜選択することができ、例えばアルコール類（例えば、メタノールやエタノールなど）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなど）、炭化水素類（例えばヘキサン、ペンタンなど）、芳香族炭化水素類（例えばベンゼン、トルエンなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、エステル類（例えば酢酸エチルなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなど）などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は０．５ないし７２時間、好ましくは１ないし２４時間である。反応温度は−１００から１００℃（好ましくは−７０から５０℃）で行うことができる。
Ａ法で原料化合物として用いられる化合物（Ｉ-２）は、例えば上記Ｂ法〜Ｉ法により製造される。
Ｂ法で原料化合物として用いられる化合物（Ｉ-４）は、例えば上記Ａ法、Ｃ法〜Ｆ法により製造される。
Ｃ法で原料化合物として用いられる化合物（Ｉ-６）は、例えば上記Ａ法、Ｂ法、Ｄ法〜Ｉ法により製造される。
Ｄ法で原料化合物として用いられる化合物（II）中、Ｙが−Ｏ−であり、Ｍ１のＹ’に隣接する部分が無置換のメチレンである化合物（II-１’）（Ｆ法で原料化合物として用いられる化合物（II-１）中、Ｍ１ａのＯＨ基に隣接する部分が無置換のメチレンである化合物も含まれ、後記するＰ法で原料化合物として用いられる化合物（II-１”）中、Ｒ８が水素原子である化合物も含まれる）は、例えば下記Ｊ法により製造される。
［Ｊ法］
Figure 2005035966
 ［式中、Ｒ１０は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
ここで、上記Ｒ１０で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ１として例示したものが挙げられる。
本法では、化合物（XIV）を還元することにより、化合物（II-１’）を製造する。
本還元反応では、化合物（XIV）に対して還元剤を１当量ないし大過剰（好ましくは１〜１０当量）使用する。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの金属水素錯化合物やジボランなどが挙げられる。
Ｊ法は通常溶媒中で行い、この際用いる溶媒は、還元剤の種類によって適宜選択することができ、例えばアルコール類（例えば、メタノールやエタノールなど）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなど）、炭化水素類（例えば、ヘキサン、ペンタンなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなど）などが挙げられる。 反応時間は０．５ないし７２時間、好ましくは１ないし２４時間である。反応温度は−３０から１００℃で行うことができる。
Ｄ法で原料化合物として用いられる化合物（II）中、Ｙ’が−Ｓ−である化合物（II-２）は、例えば下記Ｋ法により製造される。
［Ｋ法］
Figure 2005035966
 ［式中、Ｒ１１は置換されていてもよい炭化水素基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｒ１１における「置換されていてもよい炭化水素基」は、前記Ｒ１における「置換されていてもよい炭化水素基」と同義であり、好ましくは炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のアルキル若しくは１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルなどである。
［工程１］
本法では、化合物（II-１）と化合物（XV）との反応により、化合物（II-２’）を製造する。本反応は前記Ｆ法における化合物（II-１）と化合物（IV-１）との反応と同様にして行われる。
化合物（XV）は、自体公知の方法で製造することができ、市販品としても入手しうる。
［工程２］
本法では、工程１で得た化合物（II-２’）を加水分解することにより、化合物（II-２）を製造する。本反応は前記Ａ法における化合物（Ｉ-２）の加水分解による化合物（Ｉ-１）の製造と同様にして行われる。
なお、化合物（II-２）はチオールとして単離および精製してもよく、また上記加水分解を塩基存在下で行った場合、アルキル金属チオラートとして単離および精製してもよく、あるいはアルキル金属チオラートを単離することなくＤ法で示した化合物（Ｉ-７）の製造に用いてもよい。
Ｅ法で原料化合物として用いられる化合物（Ｖ）は、例えば下記Ｌ法により製造される。
［Ｌ法］
Figure 2005035966
 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］
化合物（II-１）の水酸基を脱離基Ｅへ変換する反応は、例えばＥがハロゲンの場合は、化合物（II-１）とハロゲン化剤との反応により行い、ハロゲン化剤としては、例えば、三塩化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、三臭化リンなどのリンハロゲン化物、赤リンとハロゲンあるいは塩化チオニルなどが挙げられる。当該ハロゲン化剤の使用量は、化合物（II-１）１当量に対して、１ないし５当量である。
Ｅがトルエンスルホニルオキシまたはメタンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシである場合、化合物(II−１）とスルホニル化剤との反応により行い、スルホニル化剤としては、例えば対応するスルホニルクロリドあるいはスルホン酸無水物（例えばトルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物など）などが挙げられる。当該スルホニル化剤の使用量は、化合物（II-１）１当量に対して、１ないし５当量である。この際、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの有機塩基を１ないし１０当量用いてもよい。
Ｅ法は通常溶媒中で行い、この際便用される溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素類（例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロエタンなど）、炭化水素類（例えばヘキサン、ペンタンなど）、芳香族炭化水素類（例えばベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）、エステル類（例えば酢酸メチル、酢酸エチルなど）、非プロトン性極性溶媒（例えばＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなど）などが挙げられる。
反応温度は−３０℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜５０℃で行うことができる。反応時間は、通常１０分間ないし１００時間、好ましくは３ないし２４時間である。
Ｇ法で原料化合物として用いられる化合物（VI）は、例えば下記Ｍ法により製造される。
［Ｍ法］
Figure 2005035966
 ［式中、Ｒ１０’は置換されていてもよい炭化水素基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｒ１０’における「置換されていてもよい炭化水素基」は、前記Ｒ１における「置換されていてもよい炭化水素基」と同義である。
本法では、化合物（XIV’）を加水分解することにより、化合物（VI）を製造する。本反応は前記Ａ法における化合物（Ｉ-２）の加水分解による化合物（Ｉ-１）の製造と同様にして行われる。
Ｈ法で原料化合物として用いられる化合物（VIII）は、例えば、下記Ｎ-１法、または、Ｎ-２法により製造される。
［Ｎ-１法］
Figure 2005035966
 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（Ｖ）と化合物（XVI）との反応により、化合物（VIII）を製造する。本反応は前記Ｄ法における化合物（II）と化合物（III）との反応と同様にして行われる。
［Ｎ-２法］
Figure 2005035966
 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本法は化合物（XII）とアンモニアまたは１級アミン（XVI）を反応させ、生成するイミンまたはイミニウムイオンを還元してアミン類を合成する、いわゆる還元的アミノ化反応によって化合物（VIII’）を得る方法である。
該反応では化合物（XII）に対して、アンモニアまたは１級アミン（XVI）を１当量ないし大過剰（好ましくは１〜１０当量）使用する。
この際、酸（例えば、塩酸、リン酸、硫酸などの鉱酸やトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸などの有機酸）を０．１ないし２当量添加してもよい。 還元方法としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化合物、ジボランなどの還元剤で還元する方法や、パラジウムやラネーニッケル等の触媒存在下の接触還元、鉛、白金を陰極とした電解還元などが挙げられ、還元剤は１当量ないし大過剰（好ましくは１〜１０当量）使用する。
Ｎ−２法は通常溶媒中で行い、この際用いる溶媒は、還元する方法によって適宜選択することができ、例えばアルコール類（例えば、メタノールやエタノールなど）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、炭化水素類（例えばヘキサン、ペンタンなど）、芳香族炭化水素類（例えばベンゼン、トルエンなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなど）などが挙げられる。 反応時間は０．５ないし７２時間、好ましくは１ないし２４時間である。反応温度は−３０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜６０℃で行うことができる。
化合物（XVI）は、自体公知の方法で製造することができ、市販品としても入手しうる。
Ｉ−１法で原料化合物として用いられる化合物（Ｘ）は、例えば下記Ｏ法により製造される。
［Ｏ法］
Figure 2005035966
 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本反応は化合物（Ｘ）のＱがＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２の場合には化合物（Ｖ’）と化合物（XVII）との反応により、化合物（Ｘ）のＱがＰＲ７ ３の場合には化合物（Ｖ’）と化合物（XVIII）との反応により製造する方法である。
該反応では化合物（Ｖ’）に対して、化合物（XVII）または化合物（XVIII）を１当量ないし大過剰（好ましくは１〜１０当量）使用する。
当該反応は無溶媒、もしくは、例えばエーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、炭化水素類（例えばヘキサン、ペンタンなど）、芳香族炭化水素類（例えばベンゼン、トルエンなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなど）などから適宜選択した溶媒中で行うことができる。
反応時間は０．５ないし７２時間、好ましくは１ないし２４時間である。反応温度は０℃〜２００℃で行うことができる。
化合物（XVII）および（XVIII）は、自体公知の方法で製造することができ、市販品としても入手しうる。また、化合物（Ｖ’）は、上記Ｌ法により製造される。
Ｉ−２法で原料化合物として用いられる化合物（XII）は、例えば下記Ｐ法により製造される。
［Ｐ法］
Figure 2005035966
 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（II-１”）を酸化することにより化合物（XII）を製造する。
該酸化反応は、例えば化合物（II-１”）に対して酸化剤を１当量ないし２０当量使用する。かかる酸化剤としては、活性二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジメチルスルホキシド−酸無水物（無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸など）、ジメチルスルホキシド−塩化チオニル、ジメチルスルホキシド−塩化スルフリル、ジメチルスルホキシド−塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド−塩素、および酸（リン酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸など）存在下のジメチルスルホキシド−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などが挙げられる。
該酸化反応は通常溶媒中で行い、この際用いる溶媒は、酸化剤の種類によって適宜選択することができ、例えばエーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなど）などが挙げられる。
反応時間は０．５ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間である。反応温度は酸化剤の種類によって適宜選択し、−８０から１００℃で行うことができる。
Ｐ法で原料化合物として用いられる化合物（II-１”）中、Ｒ８が水素原子でない化合物（II-２）は、例えば下記Ｐ’法により製造される。
［Ｐ’法］
Figure 2005035966
 ［式中、Ｒ８ａは置換されていてもよい炭化水素基を、Ｍは水素原子またはナトリウム、リチウム、マグネシウムなどの金属原子（２価の金属の場合、残りの１価はハロゲン原子などで占有されていてもよい）を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｒ８ａにおける「置換されていてもよい炭化水素基」は、前記Ｒ１における「置換されていてもよい炭化水素基」と同義である。
本法では、化合物（XII-１）とＲ８ａ-Ｍとを反応させて、化合物（II-２）を製造する。本反応は、常法に従い、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、化合物（XII-１）に対して、Ｒ８ａ-Ｍを１当量ないし大過剰、好ましくは約１〜約５モル当量使用する。Ｍが水素原子の場合、該反応は塩基性化合物存在下で行われる。用いる塩基性化合物としては、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムのような無機塩基化合物類、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルコキシド類、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウムのような有機リチウム試薬類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミドのようなアルキル金属アミド類などが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばペンタン、ヘキサンなどの炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
なお、化合物（XII-１）は、上記Ｐ法により化合物（II-１’）を酸化することにより製造される。
Ｇ法で原料化合物として用いられる化合物（VI）においてＭ１が置換されていてもよい２価の脂肪族炭化水素基である化合物（VI’）、または、Ｊ法で原料化合物として用いられる化合物（XIV）においてＭ１が置換されていてもよい２価の脂肪族炭化水素基であり、かつＲ１０が水素である化合物（VI’）は、例えば下記Ｑ法により製造される。
［Ｑ法］
Figure 2005035966
 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］
［工程１-ａ］
本法では、化合物（Ｖ）と無機シアン化物を反応させて化合物（XIX）を製造する。本反応は、常法に従い反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
用いる無機シアン化物としては例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅（Ｉ）などが挙げられる。これら無機シアン化物の使用量は、化合物（Ｖ）に対し、好ましくは１当量ないし大過剰（好ましくは１〜１０当量）である。
また、該反応は、反応促進剤としてヨウ化ナトリウムなどのヨウ化アルカリ金属を１当量ないし大過剰（好ましくは１〜１０当量）加えてもよい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば水、アルコール類（例えば、メタノールやエタノールなど）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、炭化水素類（例えばヘキサン、ペンタンなど）、芳香族炭化水素類（例えばベンゼン、トルエンなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなど）などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 反応温度は、通常、約０℃〜約２００℃で行うことができる。反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
［工程１-ｂ］
本法では、化合物（II-１）とシアン化水素をいわゆる光延反応により反応させて化合物（XIX）を製造する。本反応は前記Ｆ法における化合物（II-１）と化合物（IV-１）を反応させることによる化合物（Ｉ-８）の製造と同様にして行われる。
なお、上記反応はシアン化水素のかわりにシアン化水素源としてシアノヒドリン（例えばアセトンシアノヒドリンなど）を用いてもよい。
［工程２］
本法では、工程１-ａまたは工程１-ｂで得た化合物（XIX）を加水分解することにより、化合物（VI’）を製造する。本反応は前記Ａ法における化合物（Ｉ-２）の加水分解による化合物（Ｉ-１）の製造と同様にして行われる。
Ｊ法における化合物（XIV）（Ｍ法で原料化合物として用いられる化合物（XIV’）も含む）として、Ｍ１が置換されていてもよい炭素数２以上の２価の脂肪族炭化水素基である化合物（XXI）および化合物（XIV”）は、例えば下記Ｒ法により製造される。
［Ｒ法］
Figure 2005035966
 ［式中、Ｒ１２は水素原子、アルキル基または前記したＭ１における「２価の脂肪族炭化水素基」が有していても良い置換基から適宜選択される置換基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｒ１２におけるアルキル基は、直鎖状または分枝状のアルキル基であり、炭素数に特に限定はなく、好ましくは１８以下であり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。
［工程１］化合物（XXI）の製造
化合物（XII）を、
（１）ホスホニウム塩（XX）（Ｑ＝ＰＲ７ ３）から誘導されるホスホニウムイリドと反応させてオレフィンを得るいわゆるWittig反応、あるいは
（２）アルキル亜リン酸ジエステル（XX）（Ｑ＝Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２）から誘導されるホスホナートカルボアニオンと反応させてオレフィンを得るいわゆるWittig-Horner-Emmons反応
により、化合物（XXI）が得られる。本反応は前記Ｉ−１法の［工程１ａ］におけるWittig反応あるいはWittig-Horner-Emmons反応による化合物（Ｉ-１２ａ’）の製造と同様にして行われる。
化合物（XX）は、自体公知の方法またはそれに準ずる方法により製造することができ、市販品としても入手しうる。
［工程２］化合物（XIV”）の製造
工程１で得られた化合物（XXI）の二重結合を還元して化合物（XIV”）を得る方法である。本反応は前記Ｉ法の［工程２ａ］における化合物（Ｉ-１２ａ’）の水素添加による化合物（Ｉ-１２ａ）の製造と同様にして行われる。
Ｄ法における化合物（III）は、例えば下記Ｓ法により製造される。
［Ｓ法］
Figure 2005035966
 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（IV-２）の水酸基を脱離基Ｅへ変換することにより、化合物（III）を製造する。本反応は前記Ｌ法における化合物（II-１）の水酸基を脱離基Ｅへ変換することによる化合物（Ｖ）の製造と同様にして行われる。
Ｉ−１法における化合物（XI）は、例えば下記Ｔ法により製造される。
［Ｔ法］
Figure 2005035966
 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（IV-３）を酸化することにより化合物（XI）を製造する。本反応は前記Ｐ法における化合物（II-１”）の酸化による化合物（XII）の製造と同様にして行われる。
Ｉ−２法における化合物（XIII）は、例えば下記Ｕ法により製造される。
［Ｕ法］
Figure 2005035966
 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本反応は化合物（XIII）のＱがＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２の場合には化合物（III-１）と化合物（XVII）との反応により、化合物（XIII）のＱがＰＲ７ ３の場合には化合物（III-１）と化合物（XVIII）との反応により製造する方法である。本反応は前記Ｏ法における化合物（Ｖ’）を化合物（XVII）または化合物（XVIII）と反応させることによる化合物（Ｘ）の製造と同様にして行われる。
なお、本工程における化合物（III-１）は、化合物（III）に包含され、前記Ｓ法に示した方法などにより製造される。
Ｅ法における化合物（IV）、Ｆ法における化合物（IV-１）、Ｇ法における化合物（VII）、Ｈ法における化合物（IX）、Ｓ法における化合物（IV-２）、および、Ｔ法における化合物（IV-３）（これらの化合物は全て下式Ｖ法における化合物（XXII）に包含されうる）は、例えば下記Ｖ法により製造される。
［Ｖ法］
Figure 2005035966
 ［式中、Ｚはアミノの保護基、カルボキシの保護基、ヒドロキシの保護基、メルカプトの保護基を、−Ｙ”−は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ３）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（但し、カルボニル炭素はＭ２と結合する）を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｚで示される「保護基」は、後述する保護基と同様のものなどが用いられる。 本法では、化合物（XXIII）の保護基を脱保護することにより、化合物（XXII）を製造する。保護基を脱保護する反応は、それ自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば「ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ」Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ ＆ ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．）などに記載あるいは引用されている条件に準じてあるいは参考にして行うことができる。
Ｖ法における化合物（XXIII）として、Ｘ２が−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｍ３が結合手でない化合物（XXIII-１）は、例えば下記Ｗ法により製造される。
［Ｗ法］
Figure 2005035966
 ［式中、Ｘ３は−Ｏ−または−Ｓ−を、Ｍ３ａは置換されていてもよい２価の脂肪族炭化水素基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｍ３ａにおける「置換されていてもよい２価の脂肪族炭化水素基」は、前記Ｍ１における「置換されていてもよい２価の脂肪族炭化水素基」と同義である。
［工程１］
本法では、化合物（XXIV）の水酸基を脱離基Ｅへ変換することにより、化合物（XXV）を製造する。本反応は前記Ｌ法における化合物（II-１）の水酸基を脱離基Ｅへ変換することによる化合物（Ｖ）の製造と同様にして行われる。
［工程２］
本法では、工程１で得られた化合物（XXV）と化合物（XXVI）との反応により化合物（XXIII-１）を製造する。本製造法は、例えば前記Ｄ法における化合物（II）と化合物（III）との反応により（Ｉ-７）を製造する方法と同様の反応条件下で行われる。
Ｗ法［工程２］における化合物（XXVI）は、自体公知の方法で製造することができ、市販品としても入手しうる。
Ｖ法における化合物（XXIII）として、Ｘ２が−Ｏ−または−Ｓ−である化合物（XXIII-２）は、例えば下記Ｘ法により製造される。
［Ｘ法］
Figure 2005035966
 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（XXVII）と化合物（XXVIII）との反応により化合物（XXIII-２）を製造する。本製造法は、例えば前記Ｄ法における化合物（II）と化合物（III）との反応により（Ｉ-７）を製造する方法と同様の反応条件下で行われる。
なお、上記Ｘ法における化合物（XXVIII）は、自体公知の方法で製造することができ、市販品としても入手しうる。
Ｖ法で原料化合物として用いられる化合物（XXIII）において、Ｘ２が−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｍ３が結合手である化合物（XXIII-３）は、例えば下記Ｙ法により製造される。
［Ｙ法］
Figure 2005035966
 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（XXIX）と化合物（XXX）をいわゆる光延反応により反応させて化合物（XXIII-３）を製造する。本反応は前記Ｆ法における化合物（II-１）と化合物（IV-１）を反応させることによる化合物（Ｉ-８）の製造と同様にして行われる。
なお、上記Ｙ法における化合物（XXX）は、自体公知の方法で製造することができ、市販品としても入手しうる。
Ｖ法における化合物（XXIII）としてＸ２およびＭ４がともに結合手であり、Ｍ３が置換されていてもよい炭素数２以上の２価の脂肪族炭化水素基である化合物（XXIII-４）または化合物（XXIII-５）は、例えば下記Ｚ法により製造される。
［Ｚ法］
Figure 2005035966
 ［式中、Ｍ３ｂは結合手または置換されていてもよい２価の脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ１３は水素原子、アルキル基または前記したＭ１における「２価の脂肪族炭化水素基」が有していても良い置換基から適宜選択される置換基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｍ３ｂにおける「置換されていてもよい２価の脂肪族炭化水素基」は、前記Ｍ１における「置換されていてもよい２価の脂肪族炭化水素基」と同義であり、Ｒ１３におけるアルキル基は、直鎖状または分枝状のアルキル基であり、炭素数に特に限定はなく、好ましくは１８以下であり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどなどが挙げられる。
［工程１］化合物（XXIII-４）の製造
化合物（XXXI）を、
（１）ホスホニウム塩（XX-１）（Ｑ＝ＰＲ７ ３）から誘導されるホスホニウムイリドと反応させてオレフィンを得るいわゆるWittig反応、あるいは
（２）アルキル亜リン酸ジエステル（XX-１）（Ｑ＝Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２）から誘導されるホスホナートカルボアニオンと反応させてオレフィンを得るいわゆるWittig-Horner-Emmons反応、
によって、化合物（XXIII-４）を得る。本反応は前記Ｉ法の［工程１ａ］におけるWittig反応あるいはWittig-Horner-Emmons反応による化合物（Ｉ-１２ａ’）の製造と同様にして行われる。
化合物（XX-１）は、自体公知の方法で製造することができ、市販品としても入手しうる。
［工程２］化合物（XXIII-５）の製造
工程１で得られた化合物（XXIII-４）の二重結合を還元して化合物（XXIII-５）を得る方法である。本反応は前記Ｉ法の［工程２ａ］における化合物（Ｉ-１２ａ’）の水素添加による化合物（Ｉ-１２ａ）の製造と同様にして行われる。
Ｖ法における化合物（XXIII）としてＸ２およびＭ４がともに結合手であり、Ｒ１が水素原子であり、かつ、Ｍ３が置換されていてもよい２価の脂肪族炭化水素基である化合物（XXIII-６）、および、化合物（XXIII）としてＸ２およびＭ４がともに結合手であり、Ｍ３が置換されていてもよい２価の脂肪族炭化水素基であり、かつ、Ｒ１が水素原子でない化合物（XXIII-７）は、例えば下記Ａａ法により製造される。
［Ａａ法］
Figure 2005035966
 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］
［工程１-ａ］
本法では、化合物（XXV）と無機シアン化物を反応させて化合物（XXXII）を製造する。本反応は前記Ｑ法の［工程１-ａ］における化合物（Ｖ）を無機シアン化物と反応させることによる化合物（XIX）の製造と同様にして行われる。
［工程１-ｂ］
本法では、化合物（XXIV）とシアン化水素をいわゆる光延反応により反応させて化合物（XXXII）を製造する。本反応は前記Ｆ法における化合物（II-１）と化合物（IV-１）を反応させることによる化合物（Ｉ-８）の製造と同様にして行われる。
なお、上記反応はシアン化水素のかわりにシアン化水素源としてシアノヒドリン（例えばアセトンシアノヒドリンなど）を用いてもよい。
［工程２］
本法では、工程１-ａまたは工程１-ｂで得た化合物（XXXII）を加水分解することにより、化合物（XXIII-６）を製造する。本反応は前記Ａ法における化合物（Ｉ-２）の加水分解による化合物（Ｉ-１）の製造と同様にして行われる。
［工程３］
本法では、工程２で得た化合物（XXIII-６）をエステル化することにより、化合物（XXIII-７）を製造する。本反応は、自体公知の反応であり、例えば第４版実験化学講座（丸善）第２２巻有機合成ＩＶ、４３-５１頁などに記載あるいは引用されている条件に準じてあるいは参考にして行うことができる。
Ｗ法［工程１］における化合物（XXIV）、およびＺ法における化合物（XXXI）は、公知化合物、自体公知の方法で製造することができ、市販品としても入手しうる。また、化合物（XXIV）（下記Ｂｂ法での化合物（XXIV-１）、化合物（XXIV-２））および化合物（XXXI）（下記Ｂｂ法での化合物（XXXI -１）、化合物（XXXI -２））は、たとえば下記Ｂｂ法によって、化合物（XXIII-８）（Ａａ法で製造される化合物（XXIII-６）、化合物（XXIII-７）、Ｚ法で製造される化合物（XXIII-４）、化合物（XXIII-５）をあわせた化合物を示す）から製造される。［Ｂｂ法］
Figure 2005035966
 ［式中、Ｒ１３ａは置換されていてもよい炭化水素基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
ここで、上記Ｒ１３ａにおける「置換されていてもよい炭化水素基」は、前記Ｒ１における「置換されていてもよい炭化水素基」と同義である。
［工程１］
化合物（XXIV-１）は、Ｊ法における化合物（XIV）の還元による化合物（II-１）の製造と同様の条件下で、化合物（XXIII-８）を還元することにより製造される。
［工程２］
化合物（XXXI-１）は、前記したＰ法における化合物（II-１”）の酸化による化合物（XII）の製造と同様の条件下で、化合物（XXIV-１）を酸化することで製造される。
［工程３］
化合物（XXIV-２）は、前記したＰ’法における化合物（XII-１）とＲ８ａ-Ｍとの反応による化合物（II-２）の製造と同様の条件下で、化合物（XXXI-１）をＲ１３ａ-Ｍと反応させることで製造される。
［工程４］
化合物（XXXI-２）は、前記したＰ法における化合物（II-１”）の酸化による化合物（XII）の製造と同様の条件下で、化合物（XXIV-２）を酸化することで製造される。
Ｊ法における化合物（XIV）として、Ｍ１が結合手であり、Ｒ１０が置換されていてもよい炭化水素基である化合物、または、Ｍ法における化合物（XIV’）としてＭ１が結合手である化合物は、自体公知の方法により製造することができる。Ｘ１が酸素原子であるフランカルボン酸エステルについては、例えば第４版実験化学講座（丸善）第２４巻有機合成VI、５００-５０４頁、特開平１１-６０５６９、Synthesis、１２、１０２７頁（１９８３）などに記載あるいは引用されている方法により、Ｘ１が硫黄原子であるチオフェンカルボン酸エステルについては、例えば第４版実験化学講座（丸善）第２４巻有機合成VI、５１３-５１７頁などに記載あるいは引用されている方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）のＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３がそれぞれ有する置換基において、その置換基に変換可能な官能基（例えば、カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボニル基、メルカプト基、エステル、シアノ基、スルホ基、ハロゲン原子など）を有する場合、自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって官能基を変換することにより種々の化合物を製造することができる。
例えばカルボキシル基の場合、エステル化、還元、アミド化、保護されていてもよいアミノ基への変換等の反応により変換可能である。アミノ基の場合、例えばアミド化、スルホニル化、ニトロソ化、アルキル化、アリール化、イミド化等の反応により変換可能である。ヒドロキシ基の場合、エステル化、カルバモイル化、スルホニル化、アルキル化、アリール化、酸化、ハロゲン化等の反応により変換可能である。カルボニル基の場合、還元、酸化、イミノ化（オキシム化、ヒドラゾン化を含む）、（チオ）ケタール化、アルキリデン化、チオカルボニル化等の反応により変換可能である。メルカプト基の場合、アルキル化、酸化等の反応により変換可能である。エステル、シアノ基の場合、還元、加水分解等の反応により変換可能である。スルホ基の場合、スルホンアミド化、還元等の反応により変換可能である。ハロゲン原子の場合、各種求核置換反応、各種カップリング反応等により変換可能である。
また、上記目的化合物および原料化合物を合成する各反応において、使用される原料化合物は、置換基としてアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、メルカプトを有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的とする化合物を得ることができる。
アミノの保護基としては、例えば置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル（例えば、フェノキシカルボニルなど）、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、ホルミル、トリチル、フタロイルなどが用いられる。これらの保護基は、１ないし４個程度のハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロなどで置換されていてもよい。
カルボキシの保護基としては、例えば置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリチル、シリルなどが用いられる。これらの保護基は、１ないし４個程度のハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ホルミル、ニトロなどで置換されていてもい。
ヒドロキシの保護基としては、例えば置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル（例えば、フェノキシカルボニルなど）、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、ホルミル、ピラニル、フラニル、シリルなどが用いられる。これらの保護基は、１ないし４個程度のハロゲン原子（例えば、フルオロ、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、ニトロなどで置換されていてもよい。 メルカプトの保護基としては、例えばヒドロキシの保護基として用いられる保護基と同様のものなどが用いられる。
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
反応混合物からの化合物（Ｉ）およびその原料の分別精製は、通常の分別精製手段（例、抽出、濃縮、ろ過、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー)に従って行われる。
かくして得られる化合物（Ｉ）が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法（例えば、中和等）によって塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には自体公知の方法あるいはそれに準じる方法により、遊離体または他の塩に変換することができる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体となり得る場合には、これらの異性体も本発明の化合物（Ｉ）として包含されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製 ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは１、２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）などとを縮合することにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボキシを有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合することにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解することにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容され得る塩は、ＰＰＡＲに作用することにより、ＰＰＡＲに関連する疾患（たとえば、脂質代謝異常症およびその続発症、糖尿病、高脂血症、動脈硬化性疾患およびその続発症（例えば、虚血性心疾患、脳疾患や末梢動脈閉塞症など）、耐糖能不全など）に対する優れた予防・治療作用を示す。このため、哺乳動物（例、ヒト、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）において、ＰＰＡＲ制御剤およびＰＰＡＲに関連する疾患（たとえば、脂質代謝異常症およびその続発症、糖尿病、高脂血症、動脈硬化性疾患（例えば、虚血性心疾患、脳疾患や末梢動脈閉塞症など）、耐糖能不全など）の予防または治療剤として有用である。本発明の化合物（Ｉ）は、高密度リポタンパク−コレステロール上昇剤、トリグリセリド低下剤、低密度リポタンパク−コレステロール低下剤、動脈硬化巣の進展抑制剤などとしても有用である。さらに、本発明の化合物（Ｉ）はＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有し、インスリン分泌促進剤や糖尿病などの予防または治療剤としても有用である。
以下に、試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
本明細書において、塩基やアミノ酸などを略号で表示する場合、IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclatureによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものであり、その例を下記する。またアミノ酸に関し光学異性体があり得る場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
試験例１（ＰＰＡＲγ−ＲＸＲα ヘテロ二量体リガンド活性）
参考例８ａで得られたＰＰＡＲγ：ＲＸＲα：４ＥＲＰＰ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を１０％ウシ胎児血清［ライフテクノロジー社（Life Technologies, Inc.）製、米国］を含むハムＦ１２培地［ライフテクノロジー社（Life Technologies, Inc.）製、米国］で培養した後、９６ウェルホワイトプレート［コーニング コースター社（Corning Coster Corporation）製、米国］へ2×１０４cells／wellとなるように播種し、３７℃の炭酸ガスインキュベーター中で一晩培養した。
一晩培養した９６ウェルホワイトプレートより培地を除去後、８０μlの０.１％脂肪酸不含ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むハムＦ１２培地と被検化合物２０μlとを添加し、３７℃の炭酸ガスインキュベーター中で１８〜２４時間培養した。培地を除去後、HBSS（HANKS’ BALANCED SALT SOLUTION）(BIO WHITTAKER社)で2倍希釈したビッカジーン７.５（和光純薬製）を４０μl添加し、撹拌後、１４２０ ＡＲＶＯマルチラベルカウンター（Multilabel Counter）（ワラック（Wallac）社）を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定した。
被検化合物非投与群のルシフェラーゼ活性を１としたときの、各被検化合物１００ｎＭ添加時のルシフェラーゼ活性から誘導倍率を算出した。結果を［表１］に示す。
〔表１〕
──────────────────────
実施例番号 誘導倍率
──────────────────────
１（３） ２．８
５（２） ２．３
──────────────────────
このように、本発明化合物は、優れたＰＰＡＲγ−ＲＸＲα ヘテロ二量体リガンド活性を有することが分かった。
試験例２（ＰＰＡＲδ−ＲＸＲα ヘテロ二量体リガンド活性）
参考例９ａで実施したトランスフェクションから１８〜２４時間後のＣＯＳ-１細胞を回収し、０．１％脂肪酸不含ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（和光純薬製）を含むＤＭＥＭ培地［ライフテクノロジー社（Life Technologies, Inc.）製、米国］に懸濁後、９６ウェルホワイトプレート（コーニング社製、米国）の各ウェルへ1×１０４ｃｅｌｌｓ／wellとなるように８０μｌづつ播種した。続いて、被験化合物を２０μｌ添加し、３７℃、５％ＣＯ２条件下３６〜４８時間培養した。９６ウェルホワイトプレートより培地を除去後、HBSS（HANKS’ BALANCED SALT SOLUTION）(BIO WHITTAKER社)で2倍希釈したピッカジーンＬＴ７．５（和光純薬)を４０μｌ添加し、撹拌後、１４２０ ＡＲＶＯマルチラベルカウンター（Multilabel Counter）（ワラック（Wallac）社）を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定した。
被検化合物非投与群のルシフェラーゼ活性を１としたときの、各被検化合物１０ｎＭ添加時のルシフェラーゼ活性から誘導倍率を算出した。結果を［表２］に示す。
〔表２〕
──────────────────────
実施例番号 誘導倍率
──────────────────────
５（９） ６．７
６（４） ７．４
６（６） ６．６
６（２４） ６．８
６（２６） ５．６
──────────────────────
このように、本発明化合物は、優れたＰＰＡＲδ−ＲＸＲα ヘテロ二量体リガンド活性を有することが分かった。
試験例３（ＰＰＡＲα−ＲＸＲα ヘテロ二量体リガンド活性）
参考例１2ａで実施したトランスフェクションから１８〜２４時間後のＣＯＳ-１細胞を回収し、０．１％のＢＳＡ（脂肪酸不含）（和光）を含むＤＭＥＭ培地［ライフテクノロジー社（Life Technologies, Inc.）製、米国］に懸濁後、９６ウェルホワイトプレート（コーニング社製、米国）の各ウェルへ１×１０４cells個の細胞を８０μｌづつ播種した。続いて、化合物を２０μｌ添加し、３６−４８時間、３７℃で炭酸ガスインキュベーターで培養した。９６ウェルホワイトプレートより培地を除去後、HBSS（HANKS’ BALANCED SALT SOLUTION）(BIO WHITTAKER社)で2倍希釈したピッカジーンＬＴ７．５（和光純薬）を４０μｌ添加し、撹拌後、１４２０ ＡＲＶＯマルチラベルカウンター（Multilabel Counter）（ワラック（Wallac）社）を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定した。
化合物１０ｎＭを添加したウェルのルシフェラーゼ活性より、化合物を添加していないコントロールのルシフェラーゼ活性を１としたときの誘導倍率を算出した。結果を［表３］に示す。
〔表３〕
──────────────────────
実施例番号 誘導倍率
──────────────────────
１ １０．２
２（１） １０．９
５（５） １０．１
６ ９．３
６（１） ８．９
６（２） ９．２
──────────────────────
このように、本発明化合物は、優れたＰＰＡＲα−ＲＸＲα ヘテロ二量体リガンド活性を有することが分かった。
試験例４（ＧＰＲ４０に対する受容体機能調節作用（アゴニスト作用））
ヒトＧＰＲ４０を発現させたＣＨＯ細胞株（Ｎｏ．１０４）を３×１０４個／１００μＬの細胞が含まれるように希釈し、Ｂｌａｃｋ ｗａｌｌｅｄ ９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（Ｃｏｓｔａｒ）に１穴あたり１００μＬずつ分注後、ＣＯ２培養器にて一晩培養した。細胞内カルシウム濃度の変動をＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）を用いて測定した。方法を以下に記載した。Ｆｌｕｏ−３ＡＭ（ＤＯＪＩＮ） ５０μｇを２１μＬ ＤＭＳＯ（ＤＯＪＩＮ）に溶解し、さらに等量の２０％プルロン酸（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を加え混合後、１０５μＬの牛胎児血清を添加した１０．６ｍＬのアッセイバッファー［ＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）１Ｌに １Ｍ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）（ＤＯＪＩＮ）を２０ｍＬ添加し、プロべネシド（Ｓｉｇｍａ）７１０ｍｇを１Ｎ ＮａＯＨ ５ｍＬに溶解後さらに上記のＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ溶液５ｍＬを加え混合した溶液１０ｍＬを添加し調製する。］に加え、蛍光色素溶液を調製した。細胞プレートの培地を除き、直ちに蛍光色素溶液を１穴あたり１００μＬずつ分注後、ＣＯ２培養器にて１時間培養し、細胞に蛍光色素を取り込ませた。培養後の細胞は上記のアッセイバッファーを用いて洗浄した。細胞に添加する化合物はアッセイバッファーを用いて各々の濃度に希釈し、試験サンプル用プレートに分注した。以上の前処置を施した後、ＦＬＩＰＲにて化合物添加後の細胞内カルシウム濃度の変動を測定しアゴニスト作用を調べた。反応開始３０秒後の蛍光強度値の変化を用いた用量反応曲線より、ＥＣ５０値を算出した。
〔表４〕
ＧＰＲ４０に対する受容体機能調節作用
──────────────────────
実施例番号 ＥＣ５０，μＭ
──────────────────────
５（８） ０．１０
５（１０） ０．８７
５（１１） ０．５８
６（４） ０．１８
６（６） ０．１６
６（７） ０．２９
…………………………………………………………
γリノレン酸 ２．０
──────────────────────
表４の結果から、本発明の化合物は、優れたＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有することが分かった。
以下の参考例１ａ〜１２ａに記載の遺伝子操作法は、成書（Maniatisら、モレキュラー・クローニング、ColdSpring Harbor Laboratory、１９８９年）に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。
参考例１ａ（ヒトＰＰＡＲδ遺伝子のクローニング）
ヒトＰＰＡＲδ遺伝子のクローニングは、膵臓ｃＤＮＡ(東洋紡、QUICK-Clone cDNA)を鋳型とし、Schmidt,A.らが報告（Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，６，ｐ１６３４-１６４１（１９９２））しているＰＰＡＲδ遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
PARD-U；5'-AAC GGT ACC TCA GCC ATG GAG CAG CCT CAG GAG G-3'（配列番号：１）
PARD-L；5'-TAA GTC GAC CCG TTA GTA CAT GTC CTT GTA GAT C-3'（配列番号：２）
を用いたＰＣＲ法により行った。
ＰＣＲ反応はAmpliWax PCR Gem 100（宝酒造）を用いたホット・スタート（Hot Start）法で行った。下層混液として、10 x LA PCR Buffer２μｌ、２．５ｍＭ dNTP 溶液３μｌ、１２．５μＭプライマー溶液各２．５μｌ、滅菌蒸留水１０μｌを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト心臓ｃＤＮＡ（１ｎｇ／ｍｌ）を１μｌ、10 x LA PCR Buffer３μｌ、２．５ｍＭ dNTP 溶液１μｌ、TaKaRa LA Taq DNA po1ymerase（宝酒造）０．５μｌ、滅菌蒸留水２４．５μｌを混合した。調製した下層混液に AmpliWax PCR Gem 100（宝酒造）を１個添加し、７０℃で５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加えＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社、米国）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で２分間のサイクルを４５回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ＰＰＡＲδ遺伝子を含む１．４ｋｂのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、pT7Blue-T vector(宝酒造)に挿入することによりプラスミドｐＴＢＴ−ｈＰＰＡＲδを作製した。
参考例２ａ（ヒトＲＸＲα遺伝子のクローニング）
ヒトＲＸＲα遺伝子のクローニングは、腎臓 cＤＮＡ（東洋紡、商品名：QUICK-Clone cDNA）を鋳型とし、Mangelsdorf, D. J.らが報告（Ｎａｔｕｒｅ，３４５（６２７２）、ｐ２２４-２２９（１９９０））しているＲＸＲα遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
XRA-U：5'-TTA GAA TTC GAC ATG GAC ACC AAA CAT TTC CTG-3'（配列番号：３）
XRA-L：5'-CCC CTC GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC CTC-3'（配列番号：４）
を用いたＰＣＲ法により行った。
ＰＣＲ反応は、AmpliWax PCR Gem 100（宝酒造）を用いたホット・スタート（Hot Start）法で行った。まず、10 x LA PCR Buffer ２μl、２.５mＭ dNTP溶液３μl、１２.５μＭプライマー溶液各２.５μl、滅菌蒸留水１０μl を混合して下層混液とした。また、鋳型としてヒト腎臓 cＤＮＡ（１ｎｇ／ｍｌ）を１μl、10 × LA PCR Buffer ３μl、２.５mＭ dNTP溶液１μl、TaKaRa LA Taq DNA polymerase（宝酒造）０.５μl、滅菌蒸留水２４.５μlを混合して上層混液とした。
上記した下層混液にAmpliWax PCR Gem 100（宝酒造）を１個添加し、７０℃で５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加えＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社、米国）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で２分間のサイクルを３５回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。
得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ＲＸＲα遺伝子を含む１．４ｋｂのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、pT7 Blue-T vector（宝酒造製）に挿入し、プラスミドｐＴＢＴ−ｈＲＸＲαを得た。
参考例３ａ（ヒトＰＰＡＲδ、ＲＸＲα発現用プラスミドの作製）
プラスミドpMCMVneoの５．６Ｋｂ KpnI-SalI断片と参考例１ａ記載のプラスミドｐＴＢＴ−ｈＰＰＡＲδのｈＰＰＡＲδ遺伝子を含む１．3ｋｂ KpnI-SalI断片を連結し、プラスミドｐＭＣＭＶｎｅｏ-ｈＰＰＡＲδを作製した。
参考例４ａ（ヒトＰＰＡＲδ、ＲＸＲα発現用プラスミドの作製）
プラスミドpMCMVneoの５．６Ｋｂ EcoRI-SalI断片と参考例２ａ記載のプラスミドｐＴＢＴ−ｈＲＸＲαのｈＲＸＲα遺伝子を含む１．４ｋｂ EcoRI-XhoI断片を連結し、プラスミドｐＭＣＭＶｎｅｏ-ｈＲＸＲαを作製した。
参考例５ａ（レポータープラスミドの作製）
アシルＣｏＡオキシダーゼのＰＰＡＲ応答性エレメント（ＰＰＲＥ）を含むＤＮＡ断片は、以下の５'末端リン酸化合成ＤＮＡを用いて作製した。
PPRE-U：5'-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-3'（配列番号：５）
PPRE-L：5'-pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3'（配列番号：６）
まず、ＰＰＲＥ−Ｕ、ＰＰＲＥ−Ｌをアニーリングした後、プラスミド pBlueScript ＳＫの SalI 部位に挿入した。挿入断片の塩基配列を決定することにより、ＰＰＲＥが４個タンデムに連結したプラスミドｐＢＳＳ−ＰＰＲＥ４を選択した。
ＨＳＶ チミジン・キナーゼ・ミニマム・プロモーター（Thymidine kinase minimum promoter）（ＴＫプロモーター）領域のクローニングは、ｐＲＬ−ＴＫ vector［プロメガ（Promega）社製、米国］を鋳型とし、Luckow, Bらが報告（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１５（１３），ｐ５４９０（１９８７）しているチミジン・キナーゼ（Thymidine kinase）遺伝子のプロモーター領域の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
TK-U：5'-CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3'（配列番号：７）
TK-L：5'-TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3'（配列番号：８）
を用いたＰＣＲ法により行った。
ＰＣＲ反応は、AmpliWax PCR Gem 100（宝酒造製）を用いたホット・スタート（Hot Start）法で行った。まず、10 x LA PCR Buffer ２μl、２.５mＭ dNTP溶液３μl、１２.５μＭプライマー溶液各２.５μl、滅菌蒸留水１０μlを混合して下層混液とした。また、鋳型としてｐＲＬ−ＴＫ vector［プロメガ（Promega）社製、米国］を１μl、10 x LA PCR Buffer ３μl、２.５mＭ dNTP溶液１μl、TaKaRa LA Taq DNA polymerase（宝酒造製）０.５μl、滅菌蒸留水２４.５μlを混合して上層混液とした。
上記した下層混液にAmpliWax PCR Gem 100（宝酒造製）を１個添加し、７０℃で５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加えＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社製、米国）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で２分間のサイクルを３５回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。
得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ＴＫプロモーターを含む１４０bのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、pT7 Blue-T vector（宝酒造製）に挿入した。このプラスミドから制限酵素BglIIとNcoIで切断することにより得たＴＫプロモーターを含む断片をプラスミドｐＧＬ３−Basic vector［プロメガ（Promega）社製、米国］のBglII−NcoI断片と連結してプラスミドｐＧＬ３−ＴＫを作製した。
得られたプラスミドｐＧＬ３−ＴＫのNheI−XhoI断片４.９kbとプラスミドｐＢＳＳ−ＰＰＲＥ４のNheI−XhoI断片２００bpを連結することにより、プラスミドｐＧＬ３−４ＥＲＰＰ−ＴＫを作製した。このプラスミドｐＧＬ３−４ＥＲＰＰ−ＴＫをBamHI（宝酒造製）で切断した後、Ｔ４ＤＮＡポリメラーゼ（宝酒造製）処理により末端平滑化してＤＮＡ断片を得た。一方、ｐＧＦＰ−Ｃ1（東洋紡製）をBsu３６I（ＮＥＢ）で切断した後、Ｔ４ＤＮＡポリメラーゼ（宝酒造製）処理により末端平滑化し、１.６ｋｂのＤＮＡ断片を得た。両ＤＮＡ断片を連結することにより、レポータープラスミドｐＧＬ３−４ＥＲＰＰ−ＴＫ neoを構築した。
続いて、レポータープラスミドｐＧＬ３−４ＥＲＰＰ−ＴＫ neoのＰＰＡＲ応答性エレメント（ＰＰＲＥ）の向きを逆向きにしたレポータープラスミドを作製した。すなわち、プラスミドpGL3-TKのKpnI-NheI断片4.9kbとプラスミドpBSS-PPRE4のKpnI-XbaI断片200bpを連結することによりプラスミドpGL3-PPRE4-TKを作製した。プラスミドpGL3-PPRE4-TKをBamHI(宝酒造)で切断した後、T4 DNA ポリメラーゼ(宝酒造)処理により末端平滑化した。その一方で、pGFP-C1(東洋紡)をBsu36I（NEB）で切断した後、T4 DNA ポリメラーゼ(宝酒造)処理により末端平滑化し、1.6kbのDNA断片を得た。両者を連結することによりレポータープラスミドpGL3-PPRE4-TK neoを構築した。
参考例６ａ（ヒトＰＰＡＲγ遺伝子のクローニング）
ヒトＰＰＡＲγ遺伝子のクローニングは、心臓ｃＤＮＡ（東洋紡製、商品名：QUICK-Clone cDNA）を鋳型とし、Greeneらが報告（Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒ．，４（４−５），ｐ２８１−２９９（１９９５））しているＰＰＡＲγ遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
PAG-U：5'-GTG GGT ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAC ACA GAG-3'（配列番号：９）
PAG-L：5'-GGG GTC GAC CAG GAC TCT CTG CTA GTA CAA GTC-3'（配列番号：１０）
を用いたＰＣＲ法により行った。
ＰＣＲ反応は、AmpliWax PCR Gem 100（宝酒造製）を用いたホット・スタート（Hot Start）法で行った。まず、10 × LA PCR Buffer ２μl、２.５mＭ dNTP溶液３μl、１２.５μＭプライマー溶液各２.５μl、滅菌蒸留水１０μlを混合して下層混液とした。また、鋳型としてヒト心臓 cＤＮＡ（１ｎｇ／ｍｌ）を１μl、10×LA PCR Buffer３μl、２.５mＭ dNTP溶液１μl、TaKaRa LA Taq DNA polymerase（宝酒造製）０.５μl、滅菌蒸留水２４.５μlを混合して上層混液とした。
上記した下層混液にAmpliWax PCR Gem 100（宝酒造製）を１個添加し、７０℃で５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加えＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社製、米国）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で２分間のサイクルを３５回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。
得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ＰＰＡＲγ遺伝子を含む１.４kbのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、pT7 Blue-T vector（宝酒造製）に挿入し、プラスミドｐＴＢＴ−ｈＰＰＡＲγを得た。
参考例７ａ（ヒトＰＰＡＲγ、ＲＸＲα発現用プラスミドの作製）
プラスミドｐＶｇＲＸＲ［インビトロジェン（Invitrogen）社製、米国］の７.８ｋｂ FspI−NotI断片と参考例２ａで得られたプラスミドｐＴＢＴ−ｈＲＸＲαのＲＸＲα遺伝子を含む０.９ｋｂ FspI−NotI断片を連結し、プラスミドｐＶｇＲＸＲ２を作製した。次に、ｐＶｇＲＸＲ２をBstXIで切断した後、Ｔ４ＤＮＡポリメラーゼ（宝酒造製）処理により末端平滑化した。ついで、KpnIで切断することにより、６.５ｋｂのＤＮＡ断片を得た。
一方、参考例６ａで得られたプラスミドｐＴＢＴ−ｈＰＰＡＲγをSal Iで切断した後、Ｔ４ＤＮＡポリメラーゼ（宝酒造製）処理により末端平滑化した。ついで、KpnIで切断することにより、１.４ｋｂのヒトＰＰＡＲγ遺伝子を含むＤＮＡ断片を得た。
両ＤＮＡ断片を連結することにより、プラスミドｐＶｇＲＸＲ２−ｈＰＰＡＲγを構築した。
参考例８ａ（ヒトＰＰＡＲγ、ＲＸＲα発現用プラスミドおよびレポータープラスミドのＣＨＯ−Ｋ１細胞への導入と発現細胞の取得）
１０％ウシ胎児血清［ライフテクノロジー社（Life Technologies, Inc.）製、米国］を含むハムＦ１２培地［ライフテクノロジー社（Life Technologies, Inc.）製、米国］を用いて150cm2 セルカルチャーフラスコ［コーニング コースター社（Corning Costar Corporation）製、米国］で生育させたＣＨＯ−Ｋ１細胞を０.５ｇ／Ｌトリプシン−０.２ｇ／Ｌ ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）［ライフテクノロジー社（Life Technologies, Inc.）製、米国］処理により剥がした後、細胞をＰＢＳ（Phosphate-buffered saline）［ライフテクノロジー社（Life Technologies, Inc.）製、米国］で洗浄して遠心分離（１０００rpm，５分）し、ＰＢＳで懸濁した。次に、ジーンパルサー［バイオラッド社（Bio-Rad Laboratories）製、米国］を用いて、下記の条件に従って、ＤＮＡを細胞に導入した。
すなわち、０.４ｃｍギャップのキュベットに、８×１０６細胞と参考例７ａで得られたプラスミドｐＶｇＲＸＲ２−ｈＰＰＡＲγ １０μｇと参考例５ａで得られたレポータープラスミドｐＧＬ３−４ＥＲＰＰ−ＴＫ neo １０μｇ を加え、電圧０.２５ｋＶ、キャパシタンス９６０μＦ下でエレクトロポレーションした。その後、細胞を１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ１２培地に移し、２４時間培養し、再び細胞を剥がして遠心分離し、次に、ジェネティシン［ライフテクノロジー社（Life Technologies, Inc.）製、米国］を５００μｇ／ｍｌとゼオシン［インビトロジェン（Invitrogen）社製、米国］を２５０μｇ／ｍｌになるように加えた１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ１２培地で懸濁し、１０４細胞／ｍｌとなるように希釈して９６ウェルプレート［コーニング コースター社（Corning Costar Corporation）製、米国］に播種して、３７℃の炭酸ガスインキュベーター中で培養することによりジェネティシン、ゼオシン耐性形質転換体を得た。
次に、得られた形質転換株を２４ウェルプレート［コーニング コースター社（Corning Costar Corporation）製、米国］で培養した後、１０μＭ塩酸ピオグリタゾンの添加により、ルシフェラーゼが発現誘導される株、ＰＰＡＲγ：ＲＸＲα：４ＥＲＰＰ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を選択した。
参考例９ａ（ヒトＰＰＡＲδ、ＲＸＲα発現用プラスミドおよびレポータープラスミドのＣＯＳ-１細胞への導入）
ＣＯＳ-１細胞を１５０ｃｍ２セルカルチャーフラスコ（コーニング社製、米国）に５×１０６cells/50ｍｌ播種し、３７℃、５％ＣＯ２条件下２４時間培養した。トランスフェクションはリポフェクトアミン（インビトロジェン（Invitrogen）社製、米国）を用いて行った。トランスフェクション混合液は、１２５μｌのリポフェクトアミン、１００μｌのPLUS Reagent、２．５μｇのｐＭＣＭＶｎｅｏ-ｈＰＰＡＲδ（参考例３ａで得たもの）、２．５μｇのｐＭＣＭＶｎｅｏ-ｈＲＸＲα（参考例４ａで得たもの）、５μｇのレポータープラスミドｐＧＬ３−４ＥＲＰＰ−ＴＫ neo（参考例５ａで得たもの）、５μｇのpRL-tk［プロメガ（Promega）社製、米国］を５ｍｌのopti-MEM（インビトロジェン（Invitrogen）社製、米国）に混合して作製した。opti-MEMで洗浄したＣＯＳ-１細胞に上記トランスフェクション混合液と２０ｍｌのopti-MEMを添加し、３７℃、５％ＣＯ２条件下、３時間培養した。次いで、０．１％脂肪酸不含ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（和光純薬）を含むDMEM培地［ライフテクノロジー社（Life Technologies, Inc.）製、米国］を２５ｍｌ添加し、３７℃、５％ＣＯ２条件下１８〜２４時間培養した。
参考例１０ａ（ヒトＰＰＡＲα遺伝子のクローニング）
ヒトＰＰＡＲα遺伝子のクローニングは、肝臓ｃＤＮＡ(東洋紡,QUICK-Clone cDNA)を 鋳型とし、Sher,T.らが報告（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３２，ｐ５５９８-５６０４（１９９３））しているＰＰＡＲα遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
PAA-U：5’-AAA GGA TCC CGC GAT GGT GGA CAC AGA AAG CCC-3’ （配列番号：１１）
PAA-L：5’-CCC GTC GAC TCA GTA CAT GTC CCT GTA GAT CTC-3’ （配列番号：１２）
を用いたＰＣＲ法により行った。
ＰＣＲ 反応は AmpliWax PCR Gem 100（宝酒造）を用いた ホット・スタート（Hot Start）法で行った。下層混液として、10 x native pfu Buffer２μｌ、２．５ｍＭ dNTP溶液３μｌ、１２．５μＭ プライマー溶液各２．５μｌ、滅菌蒸留水１０μｌを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト肝臓ｃＤＮＡ（１ｎｇ／ｍｌ）を１μｌ、10 x native pfu Buffer３μｌ、２．５ｍＭ dNTP 溶液１μｌ、native pfu DNA po1ymerase（STRATAGENE社、米国）０．５μｌ、滅菌蒸留水２４．５μｌを混合した。調製した下層混液にAmpliWax PCR Gem 100（宝酒造）を１個添加し、７０℃で５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加えＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で２分間のサイクルを４５回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ＰＰＡＲα遺伝子を含む１．４ｋｂのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、pT7Blue Blunt vector(宝酒造)に挿入することによりプラスミドｐＴＢＢ-ｈＰＰＡＲαを作製した。
参考例１１ａ（ヒトPPARα発現用プラスミドの作製）
プラスミドpMCMVneoの５．６Ｋｂ KpnI-SalI断片と参考例１０ａ記載のプラスミドｐＴＢＢ-ｈＰＰＡＲαのヒトＰＰＡＲα遺伝子を含む１．４ｋｂ KpnI-SalI断片を連結し、プラスミドｐＭＣＭＶｎｅｏ-ｈＰＰＡＲαを作製した。
参考例１２ａ（ヒトＰＰＡＲα、ＲＸＲα発現用プラスミドおよびレポータープラスミドのＣＯＳ１細胞への共導入）
ＣＯＳ-１細胞を１５０ｃｍ２セルカルチャーフラスコ（コーニング社製、米国）に５×１０６cells/50ｍｌ播種し、３７℃、５％ＣＯ２条件下２４時間培養した。トランスフェクションはリポフェクトアミン（インビトロジェン（Invitrogen）社製、米国）を用いて行った。トランスフェクション混合液は、１２５μｌのリポフェクトアミン、１００μｌのPLUS Reagent、２．５μｇのｐＭＣＭＶｎｅｏ-ｈＰＰＡＲα（参考例１１ａで得たもの）、２．５μｇのｐＭＣＭＶｎｅｏ-ｈＲＸＲα（参考例４ａで得たもの）、５μｇのレポータープラスミドｐＧＬ３−PPRE4−ＴＫ neo（参考例５ａで得たもの）、５μｇのpRL-tk［プロメガ（Promega）社製、米国］を５ｍｌのopti-MEM（インビトロジェン（Invitrogen）社製、米国）に混合して作製した。opti-MEMで洗浄したＣＯＳ-１細胞に上記トランスフェクション混合液と２０ｍｌのopti-MEMを添加し、３７℃、５％ＣＯ２条件下、３時間培養した。次いで、０．１％脂肪酸不含ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（和光純薬）を含むDMEM培地［ライフテクノロジー社（Life Technologies, Inc.）製、米国］を２５ｍｌ添加し、３７℃、５％ＣＯ２条件下１８〜２４時間培養した。
本発明は、さらに下記の実施例および参考例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
1H-NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用いてバリアンジェミニ２００(200M Hz)またはマーキュリー３００(300MHz)で測定し、全δ値をppmで示した。混合溶媒において示した数値は、特に断らない限り各溶媒の容積混合比である。％は特に断らない限り重量％を意味する。また、シリカゲルクロマトグラフィーにおける溶出溶媒は、特に断らない限り容量比を示す。本明細書中における室温(常温)とは、約２０℃から約３０℃の温度を表す。
なお、実施例、参考例中の各記号は次の意味を表す。ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：クアルテット、br:幅広い、dd：ダブルダブレット、dt：ダブルトリプレット、td：トリプルダブレット、dq：ダブルクアルテット、tt：トリプルトリプレット、ddd：ダブルダブルダブレット、m：マルチプレット、 Hz：ヘルツ、CDCl3：重クロロホルム、DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド、CD３OD：重メタノール、％：重量％。
参考例１
１−フルオロ−４−（２−ニトロ−１−プロペニル）ベンゼン
Figure 2005035966
 ４−フルオロベンズアルデヒド（１７．０ｇ）、酢酸（１１．５ｇ）、メチルアミン・塩酸塩（３．７０ｇ）、酢酸ナトリウム（４．５０ｇ）およびニトロメタン（４１．２ｇ）の混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をジエチルエーテル−ヘキサンより結晶化して、目的物（１８．４ｇ）を結晶として得た。
融点59-61℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.45 (3H, s), 7.16 (2H, d), 7.44 (2H, dd), 8.06 (1H, s).
参考例２
４−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−フロ酸メチル
Figure 2005035966
 １−フルオロ−４−（２−ニトロ−１−プロペニル）ベンゼン（２．４９ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液にピペリジン（１．３６ｍｌ）とアセト酢酸メチル（１．６０ｇ）を室温で加えそのまま一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、水（１０ｍｌ）および濃塩酸（３ｍｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで２回抽出し、集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）、目的物（１．５９ｇ）を固体として得た。冷メタノールより再結晶して、結晶を得た。
融点34-35℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.18 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.66 (3H, s), 7.05 (2H, t), 7.21 (2H, dd).
参考例２（１）〜参考例２（３）
１−フルオロ−４−（２−ニトロ−１−プロペニル）ベンゼンと対応するβ−ケトエステルより、参考例２に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
参考例２（１）
２−シクロヘキシル−４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−３−フロ酸エチル
Figure 2005035966
 融点71-72℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.09 (3H, t), 1.24-1.93 (10H, m), 2.17 (3H, s), 3.78 (1H, tt), 4.10 (2H, q), 7.04 (2H, t), 7.21 (2H, dd).
参考例２（２）
４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−メチル−３−フロ酸エチル
Figure 2005035966
 融点27-28℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.09 (3H, t), 1.30 (6H, d), 2.18 (3H, s), 3.65-3.79 (1H, m), 4.11 (2H, q), 7.04 (2H, t), 7.21 (2H, dd).
参考例２（３）
４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニル−３−フロ酸エチル
Figure 2005035966
 融点78-79℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.02 (3H, t), 2.30 (3H, s), 4.10 (2H, q), 7.09 (2H, t), 7.19-7.48 (5H, m), 7.82 (2H, dd).
参考例３
５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フロ酸メチル
Figure 2005035966
 １，８−アザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（４４．５ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下、アセト酢酸メチル（３３．９ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液を氷冷下で滴下した。反応液をそのまま１０分間撹拌した後、これに２−クロロ−４’−フルオロアセトフェノン（５０．４ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液を氷冷下で滴下し、さらに室温で２時間撹拌した。生じた沈殿をろ過し、トルエンで洗浄した。得られたトルエン溶液をシリカゲルに通し、シリカゲルを酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で洗浄した。集めた溶液を減圧濃縮して酢酸エチル−ヘキサンを除き、トルエン溶液を得、このトルエン溶液に４−トルエンスルホン酸・１水和物（５．５５ｇ）を加えて、１００℃で２時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を冷メタノールから結晶化して、目的物（３７．６ｇ）を結晶として得た。
融点96-97℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.64 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.81 (1H, s), 7.08 (2H, t), 7.60 (2H, dd).
参考例３（１）〜参考例３（９）
対応するフェナシルハライドと対応するβ−ケトエステルより、参考例３に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
参考例３（１）
２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸メチル
Figure 2005035966
 融点91-92℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.67 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.00 (1H, s), 7.63 (2H, d), 7.73 (2H, d).
参考例３（２）
２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸メチル
Figure 2005035966
 融点81-82℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.33 (3H, t), 3.09 (2H, q), 3.86 (3H, s), 6.99 (1H, s), 7.62 (2H, d), 7.72 (2H, d).
参考例３（３）
２−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸メチル
Figure 2005035966
 融点61-62℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.35 (6H, d), 3.77-3.87 (1H, m), 3.85 (3H, s), 6.98 (1H, s), 7.62 (2H, d), 7.72 (2H, d).
参考例３（４）
２−ブチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸メチル
Figure 2005035966
 融点172-174℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.98 (3H, t), 1.38-1.50 (2H, m), 1.71-1.82 (2H, m), 3.11 (2H, t), 7.04 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.74 (2H, d).
参考例３（５）
２−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フロ酸メチル
Figure 2005035966
 融点66-67℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.65 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.87 (1H, s), 7.23 (2H, d), 7.64 (2H, d).
参考例３（６）
５−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３−フロ酸メチル
Figure 2005035966
 融点67-68℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.65 (3H, s), 3.85 (6H, s), 6.83 (1H, ddd), 6.88 (1H, s), 7.16-7.34 (3H, m).
参考例３（７）
２−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸メチル
Figure 2005035966
 融点74-75℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.67 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.97 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, m), 7.77-7.80 (1H, m), 7.87 (1H, s).
参考例３（８）
２−エチル−５−（３−メトキシフェニル）−３−フロ酸メチル
Figure 2005035966
 油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.32 (3H, t), 3.07 (2H, q), 3.85 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.82 (1H, ddd), 6.86 (1H, s), 7.16-7.32 (3H, m).
参考例３（９）
５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フロ酸メチル
Figure 2005035966
 融点105-106℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.64 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.87 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.56 (2H, d).
参考例４
５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−３−フロ酸エチル
Figure 2005035966
 ６０％水素化ナトリウムの流動パラフィン懸濁物（５．５１ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１００ｍｌ）懸濁液に４，４，４−トルフルオロアセト酢酸エチル（２３．１ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（５０ｍｌ）溶液を室温で滴下した。反応液をそのまま０．５時間撹拌した後、これに２−ブロモアセトフェノン（２４．９ｇ）を室温で滴下し、さらに８０℃で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して、油状物を得た。得られた油状物をトルエン（２００ｍｌ）に溶解し、４−トルエンスルホン酸・１水和物（４．７７ｇ）を加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップをつけた反応容器により脱水条件下で８時間加熱還流した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）、冷メタノールから結晶化して、目的物（１０．７ｇ）を結晶として得た。
融点44-45℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.39 (3H, t), 4.38 (2H, q), 7.05 (1H, s), 7.38-7.49 (3H, m), 7.68-7.74 (2H, m).
参考例５
５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フロ酸
Figure 2005035966
 ５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フロ酸メチル（１５．３６ｇ）、水酸化ナトリウム（５．２５ｇ）、メタノール（１００ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮、水で希釈し、希塩酸で反応液を酸性にした後、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をジイソプロピルエーテル−ヘキサンより結晶化して、目的物（１３．４ｇ）を結晶として得た。
融点217-218℃; 1H-NMR (CDCl3-DMSO-d6) δ 2.65 (3H, s), 6.83 (1H, s), 7.07 (2H, t), 7.60 (2H, dd).
参考例５（１）〜参考例５（６）
参考例３（１）〜参考例３（５）、参考例４で得た３−フランカルボン酸エステル誘導体より、参考例５に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
参考例５（１）
２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸
Figure 2005035966
 融点199-200℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.67 (3H, s), 7.02 (1H, s), 7.61 (2H, d), 7.72 (2H, d).
参考例５（２）
２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸
Figure 2005035966
 融点186-187℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.36 (3H, t), 3.14 (2H, q), 7.05 (1H, s), 7.65 (2H, d), 7.75 (2H, d).
参考例５（３）
２−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸
Figure 2005035966
 融点187-188℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.38 (6H, d), 3.80-3.94 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.65 (2H, d), 7.75 (2H, d).
参考例５（４）
２−ブチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸
Figure 2005035966
 融点172-174℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.98 (3H, t), 1.38-1.50 (2H, m), 1.71-1.82 (2H, m), 3.11 (2H, t), 7.04 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.74 (2H, d).
参考例５（５）
２−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フロ酸
Figure 2005035966
 融点145-146℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.70 (3H, s), 6.93 (1H, s), 7.24 (2H, d), 7.67 (2H, d).
参考例５（６）
５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−３−フロ酸
Figure 2005035966
 融点171-173℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.09 (1H, s), 7.37-7.48 (3H, m), 7.72 (2H, d).
参考例６
［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メタノール
Figure 2005035966
 水素化リチウムアルミニウム（３．６７ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フロ酸メチル（１５．１ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を滴下し、０℃で１時間撹拌した。反応液を氷冷して、水（３．５ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（３．５ｍｌ）、水（８ｍｌ）を順次滴下して、過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解し、そのまま室温で２時間撹拌した。生じた沈殿をろ過して除き、沈殿を酢酸エチルで洗浄した。集めた濾液の溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をヘキサンより結晶化して、目的物（１１．９ｇ）を結晶として得た。
融点80-82℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.61 (1H, br s), 2.35 (3H, s), 4.50 (2H, s), 6.56 (1H, s), 7.05 (2H, t), 7.58 (2H, dd).
参考例６（１）〜参考例６（１４）
参考例２、参考例２（１）〜参考例２（３）、参考例３（１）〜参考例３（９）、参考例４で得た３−フランカルボン酸エステル誘導体より、参考例６に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
参考例６（１）
［４−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチルフラン−３−イル］メタノール
Figure 2005035966
 パラフィン状固体; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.26 (3H, s), 2.33 (3H, s), 4.41 (2H, s), 7.10 (2H, t), 7.36 (2H, dd).
参考例６（２）
［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−メチルフラン−３−イル］メタノール
Figure 2005035966
 融点72-73℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.31 (6H, d), 2.27 (3H, s), 3.02-3.23 (1H, m), 4.41 (2H, s), 7.09 (2H, t), 7.36 (2H, dd).
参考例６（３）
［２−シクロヘキシル−４−（４−フルオロフェニル）−５−メチルフラン−３−イル］メタノール
Figure 2005035966
 融点137-138℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.22-1.94 (10H, m), 2.26 (3H, s), 2.75 (1H, tt), 4.41 (2H, s), 7.09 (2H, t), 7.36 (2H, dd).
参考例６（４）
［４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニルフラン−３−イル］メタノール
Figure 2005035966
 融点153-154℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.37 (3H, s), 4.57 (2H, s), 7.14 (2H, t), 7.29-7.49 (5H, m), 7.76 (2H, d).
参考例６（５）
｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール
Figure 2005035966
 融点90-91℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.37 (3H, s), 4.52 (2H, s), 6.74 (1H, s), 7.59 (2H, d), 7.68 (2H, d).
参考例６（６）
｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール
Figure 2005035966
 融点52-53℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.30 (3H, t), 1.41 (1H, br s), 2.74 (2H, q), 4.53 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d).
参考例６（７）
｛２−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール
Figure 2005035966
 融点100-101℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.33 (6H, d), 1.39 (1H, br s), 3.10-3.19 (1H, m), 4.54 (2H, s), 6.74 (1H, s), 7.59 (2H, d), 7.69 (2H, d).
参考例６（８）
｛２−ブチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール
Figure 2005035966
 融点74-75℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.95 (3H, t), 1.33-1.45 (3H, m), 1.63-1.73 (2H, m), 2.71 (2H, t), 4.52 (2H, s), 6.76 (1H, s), 7.59 (2H, d), 7.69 (2H, d).
参考例６（９）
｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フリル｝メタノール
Figure 2005035966
 融点53-55℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.41 (1H, br t), 2.37 (3H, s), 4.52 (2H, d), 6.64 (1H, s), 7.20 (2H, d), 7.63 (2H, d).
参考例６（１０）
［５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−３−フリル］メタノール
Figure 2005035966
 融点57-58℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.71 (1H, t), 4.73 (2H, d), 6.82 (1H, s), 7.32-7.44 (3H, m), 7.69 (2H, d).
参考例６（１１）
［５−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３−フリル］メタノール
Figure 2005035966
 融点61-62℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.43 (1H, t), 2.37 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.51 (2H, d), 6.64 (1H, s), 6.79 (1H, ddd), 7.15-7.32 (3H, m).
参考例６（１２）
｛２−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール
Figure 2005035966
 融点39-41℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.43 (1H, t), 2.38 (3H, s), 4.53 (2H, d), 6.73 (1H, s), 7.46 (2H, d), 7.77 (1H, t), 7.86 (1H, s).
参考例６（１３）
［２−エチル−５−（３−メトキシフェニル）−３−フリル］メタノール
Figure 2005035966
 融点66-67℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.29 (3H, t), 1.38 (1H, t), 2.73 (2H, q), 3.85 (3H, s), 4.52 (2H, d), 6.63 (1H, s), 6.79 (1H, ddd), 7.17-7.32 (3H, m).
参考例６（１４）
［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メタノール
Figure 2005035966
 融点129-130℃；1H-NMR (CDCl3) δ 2.35 (3H, s), 4.50 (2H, s), 6.62 (1H, s), 7.31 (2H, d), 7.53 (2H, d).
参考例７
２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フルアルデヒド
Figure 2005035966
 ｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール（４．７７ｇ）および活性二酸化マンガン（２５ｇ）をヘキサン（５０ｍｌ）およびジエチルエーテル（１０ｍｌ）中で室温にて一晩撹拌した。不溶物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。集めた濾液の溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）、目的物（３．２１ｇ）を固体として得た。ヘキサンより再結晶して結晶を得た。
融点95-96℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.42 (3H, t), 3.07 (2H, q), 7.03 (1H, s), 7.65 (2H, d), 7.75 (2H, d), 9.98 (1H, s).
参考例７（１）〜参考例７（３）
参考例６（５）、参考例６（８）、参考例６で得た３−フリルメタノール誘導体より、参考例７に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
参考例７（１）
２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フルアルデヒド
Figure 2005035966
 融点106-107℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.69 (3H, s), 7.02 (1H, s), 7.63 (2H, d), 7.74 (2H, d), 9.96 (1H, s).
参考例７（２）
２−ブチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フルアルデヒド
Figure 2005035966
 油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.98 (3H, t), 1.38-1.51 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 3.04 (2H, t), 7.03 (1H, s), 7.65 (2H, d), 7.75 (2H, d), 9.97 (1H, s).
参考例７（３）
５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フルアルデヒド
Figure 2005035966
 融点60-61℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.66 (3H, s), 6.84 (1H, s), 7.09 (2H, t), 7.62 (2H, dd), 9.96 (1H, s).
参考例８
（２Ｅ）−３−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝アクリル酸エチル
Figure 2005035966
 ジエチルホスホノ酢酸エチル（３．０２ｇ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下、６０％水素化ナトリウムの流動パラフィン懸濁物（０．５４ｇ）を加え、さらに０．５時間撹拌した。これに２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フルアルデヒド（３．０１ｇ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１から９：１）、目的物（３．４８ｇ）を固体として得た。
融点82-83℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.33 (3H, t), 1.34 (3H, t), 2.85 (2H, q), 4.26 (2H, q), 6.14 (1H, d), 6.85 (1H, s), 7.57 (1H, d), 7.62 (2H, d), 7.73 (2H, d).
参考例８（１）、参考例８（２）
参考例７（１）、参考例７（２）で得た３−フルアルデヒド誘導体より、参考例８に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
参考例８（１）
（２Ｅ）−３−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝アクリル酸エチル
Figure 2005035966
 融点78-79℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.33 (3H, t), 2.48 (3H, s), 4.26 (2H, q), 6.14 (1H, d), 6.84 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.62 (2H, d), 7.73 (2H, d).
参考例８（２）
（２Ｅ）−３−｛２−ブチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝アクリル酸エチル
Figure 2005035966
 油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.96 (3H, t), 1.28-1.50 (2H, m), 1.34 (3H, t), 1.64-1.79 (2H, m), 2.82 (2H, t), 4.26 (2H, q), 6.15 (1H, d), 6.86 (1H, s), 7.57 (1H, d), 7.63 (2H, d), 7.74 (2H, d).
参考例９
３−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 （２Ｅ）−３−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝アクリル酸エチル（３．３０ｇ）のトルエン（３０ｍｌ）、エタノール（５ｍｌ）溶液をクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（０．４５ｇ）を触媒として、室温、常圧で一晩水素添加した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）、目的物（３．３１ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 1.27 (3H, t), 2.50-2.76 (6H, m), 4.14 (2H, q), 6.59 (1H, s), 7.58 (2H, d), 7.68 (2H, d).
参考例９（１）、参考例９（２）
参考例８（１）、参考例８（２）で得たアクリル酸エチル誘導体より、参考例９に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
参考例９（１）
３−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (3H, t), 2.31 (3H, s), 2.53 (2H, t), 2.69 (2H, t), 4.13 (2H, q), 6.57 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.65 (2H, d).
参考例９（２）
３−｛２−ブチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.95 (3H, t), 1.25 (3H, t), 1.32-1.45 (2H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 2.54 (2H, t), 2.65 (2H, t), 2.71 (2H, t), 4.14 (2H, q), 6.58 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.66 (2H, d).
参考例１０
３−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロピオン酸
Figure 2005035966
 ３−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロピオン酸エチル（０．５４０ｇ）のメタノール（３ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．２ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮、水で希釈し、希塩酸で反応液を酸性にした後、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をヘキサンより結晶化して、目的物（０．４１３ｇ）を結晶として得た。
融点94-95℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (3H, t), 2.59-2.75 (6H, m), 6.59 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.67 (2H, d).
参考例１０（１）、参考例１０（２）
参考例９（１）、参考例９（２）で得たプロピオン酸エチル誘導体より、参考例１０に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
参考例１０（１）
３−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点112-113℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.31 (3H, s), 2.58-2.63 (2H, m), 2.69-2.74 (2H, m), 6.58 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.66 (2H, d).
参考例１０（２）
３−｛２−ブチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点79-80℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.94 (3H, t), 1.32-1.44 (2H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 2.59-2.75 (6H, m), 6.59 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.67 (2H, d).
参考例１１
３−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロパン−１−オール
Figure 2005035966
 水素化リチウムアルミニウム（０．４６ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、３−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロピオン酸エチル（２．７６ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液を氷冷して、水（０．５ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）を順次滴下して、過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解し、そのまま室温で２時間撹拌した。生じた沈殿をろ過して除き、沈殿を酢酸エチルで洗浄した。集めた濾液の溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１から３：１）、目的物（１．６４ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.27 (3H, t), 1.31 (1H, br s), 1.76-1.89 (2H, m), 2.48 (2H, t), 2.67 (2H, q), 3.70 (2H, t), 6.60 (1H, s), 7.58 (2H, d), 7.69 (2H, d).
参考例１１（１）、参考例１１（２）
参考例９（１）、参考例９（２）で得たプロピオン酸エチル誘導体より、参考例１１に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
参考例１１（１）
３−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロパン−１−オール
Figure 2005035966
 油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.77-1.86 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.47 (2H, t), 3.68 (2H, t), 6.57 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.67 (2H, d).
参考例１１（２）
３−｛２−ブチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロパン−１−オール
Figure 2005035966
 油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.95 (3H, t), 1.27 (1H, br s), 1.32-1.45 (2H, m), 1.61-1.71 (2H, m), 1.78-1.87 (2H, m), 2.48 (2H, t), 2.64 (2H, t), 3.69 (2H, br t), 6.59 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.67 (2H, d).
参考例１２
｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝酢酸
Figure 2005035966
 １） ｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール（１．４８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）にアセトンシアンヒドリン（０．８０ｍｌ）、トリブチルホスフィン（２．８９ｍｌ）を加え、最後に１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２．９２ｇ）を加え、室温で３日間攪拌した。ヘキサンとトルエンを加え、固体をろ過し、トルエンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１から５：１）で精製し、｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝アセトニトリル（１．７６ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.37 (3H, s), 3.50 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.61 (2H, d), 7.70 (2H, d).
２） ｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝アセトニトリル（１．７６ｇ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）に８規定水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を加えて終夜加熱還流した。反応終了後、濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的物（０．６８ｇ）を結晶として得た。
融点123-125℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.34 (3H, s), 3.45 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.58 (2H, d), 7.68 (2H, d).
参考例１２（１）
［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］酢酸
Figure 2005035966
 参考例６で得た［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メタノールより、参考例１２に示す方法と同様にして、目的物を得た。
融点107-108℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.31 (3H, s), 3.43 (2H, s), 6.50 (1H, s), 7.03 (2H, t), 7.56 (2H, dd).
参考例１３
２−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エタノール
Figure 2005035966
 水素化リチウムアルミニウム（０．１０ｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（５ｍｌ）を氷冷し、｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝酢酸（０．４３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を滴下して氷冷下で３０分、室温で１時間攪拌した。反応終了後、水（０．１ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム（０．１ｍｌ）、水（０．３ｍｌ）を順に加え、室温で３０分攪拌した。析出した結晶をろ過し、テトラヒドロフランでよく洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１から１：１）で精製し、目的物（０．２８ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.33 (3H, s), 2.64 (2H, t), 3.81 (2H, t), 6.63 (1H, s), 7.58 (2H, d), 7.68 (2H, d).
参考例１３（１）
２−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］エタノール
Figure 2005035966
 参考例１２（１）で得た［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］酢酸より、参考例１３に示す方法と同様にして、目的物を得た。
融点52-53℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.46 (1H, br s), 2.31 (3H, s), 2.63 (2H, t), 3.79 (2H, br q), 6.44 (1H, s), 7.04 (2H, t), 7.57 (2H, dd).
参考例１４
１−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］エタノール
Figure 2005035966
 ５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フルアルデヒド（２．５４ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に１規定メチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（１８．７ｍｌ）を−７８℃で滴下し、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）、ヘキサンから結晶化して、目的物（２．４３ｇ）を粉末として得た。
融点50-52℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.48 (3H, d), 1.60 (1H, d), 2.35 (3H, s), 4.85 (1H, dq), 6.57 (1H, s), 7.04 (2H, t), 7.57 (2H, dd).
参考例１４（１）
１−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］ブタン−１−オール
Figure 2005035966
 ５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フルアルデヒドとプロピルマグネシウムブロミドを用いて、参考例１４と同様の操作で処理して目的物を得た。
融点73-74℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.94 (3H, t), 1.26-1.47 (2H, m), 1.59 (1H, d), 1.62-1.72 (1H, m), 1.77-1.87 (1H, m), 2.34 (3H, s), 4.62 (1H, dt), 6.54 (1H, s), 7.04 (2H, t), 7.57 (2H, dd).
参考例１５
３−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フロイル］アミノ｝安息香酸エチル
Figure 2005035966
 ５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フロ酸（４．４７ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、塩化オキザリル（３．５４ｍｌ）を室温で滴下し、０．５時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、酸クロリドの粗生成物を固体として得た。３−アミノ安息香酸エチル（３．６９ｇ）と炭酸水素ナトリウム（３．４１ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中で撹拌し、上で得た固体をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解したものを室温で滴下し、そのまま一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をジエチルエーテル−ヘキサンより結晶化して、目的物（７．３９ｇ）を結晶として得た。
融点171-172℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.40 (3H, t), 2.70 (3H, s), 4.38 (2H, q), 6.72 (1H, s), 7.10 (2H, t), 7.44 (1H, t), 7.59-7.66 (3H, m), 7.81 (1H, td), 8.02-8.06 (2H, m).
参考例１５（１）
３−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロイル｝アミノ）安息香酸エチル
Figure 2005035966
 参考例５（１）で得た２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸より、参考例１５に示す方法と同様にして目的物を得た。
融点161-162℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.39 (3H, t), 2.73 (3H, s), 4.38 (2H, q), 6.92 (1H, s), 7.40-7.48 (1H, m), 7.64-7.72 (3H, m), 7.77-7.84 (3H, m), 8.02-8.07 (2H, m).
参考例１６
３−｛Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フロイル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸エチル
Figure 2005035966
 ３−｛Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フロイル］アミノ｝安息香酸エチル（１．０７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かし、室温で６０％水素化ナトリウムの流動パラフィン懸濁物（０．１３ｇ）を加え、そのまま０．５時間撹拌した。混合物にヨウ化メチル（０．３６ｍｌ）を室温で加え、そのまま一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１から２：１）、目的物（１．１８ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.39 (3H, t), 2.47 (3H, s), 3.47 (3H, s), 4.38 (2H, q), 5.69 (1H, s), 6.98 (2H, t), 7.26-7.44 (4H, m), 7.89-7.97 (2H, m).
参考例１６（１）〜参考例１６（３）
３−｛Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フロイル］アミノ｝安息香酸エチルを参考例１６に示す方法と同様にして、対応するハロゲン化アルキルによりアルキル化して、以下に示す化合物を得た。
参考例１６（１）
３−｛Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フロイル］−Ｎ−プロピルアミノ｝安息香酸エチル
Figure 2005035966
 融点119-120℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.94 (3H, t), 1.39 (3H, t), 1.55-1.70 (2H, m), 2.47 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.38 (2H, q), 5.63 (1H, s), 6.97 (2H, t), 7.27-7.34 (3H, m), 7.40 (1H, t), 7.87 (1H, t), 7.95 (1H, td).
参考例１６（２）
３−｛Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フロイル］−Ｎ−ヘプチルアミノ｝安息香酸エチル
Figure 2005035966
 油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.86 (3H, t), 1.22-1.35 (8H, m), 1.39 (3H, t), 1,53-1.66 (2H, m), 2.47 (3H, s), 3.87 (2H, t), 4.38 (2H, q), 5.63 (1H, s), 6.97 (2H, t), 7.27-7.34 (3H, m), 7.40 (1H, t), 7.87 (1H, t), 7.95 (1H, td).
参考例１６（３）
３−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フロイル］アミノ｝安息香酸エチル
Figure 2005035966
 油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.36 (3H, t), 2.52 (3H, s), 4.34 (2H, q), 5.11 (2H, s), 5.63 (1H, s), 6.97 (2H, t), 7.10-7.16 (1H, m), 7.23-7.37 (8H, m), 7.81 (1H, t), 7.90 (1H, td).
参考例１７
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−メチル−３−フルアミド
Figure 2005035966
 ３−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フロイル］アミノ｝安息香酸エチル（１．０１ｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（０．５２ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中で撹拌しながら、室温でメタノール（３ｍｌ）を加えた後、この混合物を２時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、そのまま１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から１：２）、ジイソプロピルエーテル−ヘキサンより結晶化して、目的物（０．７２ｇ）を結晶として得た。
融点163-164℃; 1H-NMR (CDCl3-DMSO-d6) δ 2.70 (3H, s), 3.51 (1H, t), 4.68 (2H, d), 7.01-7.14 (4H, m), 7.32 (1H, t), 7.60-7.69 (4H, m), 8.56 (1H, br s).
参考例１７（１）〜参考例１７（５）
参考例１６、参考例１６（１）〜参考例１６（３）、参考例１５（１）で得たエステルを、参考例１７に示す方法と同様にして還元して、以下に示す化合物を得た。
参考例１７（１）
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチル−３−フルアミド
Figure 2005035966
 油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.76 (1H, t), 2.49 (3H, s), 3.45 (3H, s), 4.69 (2H, d), 5.64 (1H, s), 6.97 (2H, t), 7.09 (1H, td), 7.21 (1H, s), 7.24-7.38 (4H, m).
参考例１７（２）
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−メチル−Ｎ−プロピル−３−フルアミド
Figure 2005035966
 融点116-117℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.93 (3H, t), 1.56-1.77 (3H, m), 2.49 (3H, s), 3.82 (2H, t), 4.69 (2H, d), 5.58 (1H, s), 6.97 (2H, t), 7.08 (1H, td), 7.18 (1H, s), 7.26-7.38 (4H, m).
参考例１７（３）
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヘプチル−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−メチル−３−フルアミド
Figure 2005035966
 融点89-91℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.86 (3H, t), 1.21-1.33 (10H, m), 1.55-1.70 (3H, m), 2.49 (3H, s), 3.85 (2H, t), 4.69 (2H, d), 5.58 (1H, s), 6.97 (2H, t), 7.07 (1H, d), 7.18 (1H, s), 7.26-7.38 (4H, m).
参考例１７（４）
Ｎ−ベンジル−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−メチル−３−フルアミド
Figure 2005035966
 油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.65 (1H, t), 2.53 (3H, s), 4.61 (2H, d), 5.08 (2H, s), 5.59 (1H, s), 6.92-7.02 (3H, m), 7.06 (1H, s), 7.23-7.34 (9H, m).
参考例１７（５）
Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フルアミド
Figure 2005035966
 融点173-174℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.72 (3H, s), 4.71 (2H, d), 6.89 (1H, s), 7.14 (1H, d), 7.31-7.39 (1H, m), 7.50 (2H, d), 7.62-7.66 (3H, m), 7.75 (2H, d).
参考例１８
Ｎ−（３−ホルミルフェニル）−２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フルアミド
Figure 2005035966
 Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フルアミド（０．９８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に二酸化マンガン（３．０ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。さらに二酸化マンガン（１．０ｇ）を加え、１時間攪拌した。不溶物をろ過後、減圧濃縮した。残渣を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、目的物（０．７６ｇ）を結晶として得た。
融点183-184℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.75 (3H, s), 6.93 (1H, s), 7.50-7.68 (5H, m), 7.77 (2H, d), 7.98 (1H, d), 8.11 (1H, s), 10.02 (1H, s).
参考例１９
３−（ヒドロキシメチル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005035966
 ３−アミノベンジルアルコール（１０．９ｇ）、トリエチルアミン（２４．６ｍｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１．２ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中で３時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１から３：１）、目的物（１５．０ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.51 (9H, s), 1.96 (1H, br t), 4.65 (2H, d), 6.55 (1H, br s), 7.01-7.05 (1H, m), 7.18-7.31 (2H, m), 7.43 (1H, s).
参考例２０
（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ベンジル｝チオ）酢酸エチル
Figure 2005035966
 ３−（ヒドロキシメチル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．９４ｇ）、トリエチルアミン（４．６３ｍｌ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、メタンスルホン酸クロリド（３．０４ｇ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液を滴下し、そのまま０．５時間撹拌した。生じた沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液の溶媒を減圧留去し、メタンスルホン酸エステルの粗生成物を油状物として得た。この油状物をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かし、これにチオグリコール酸エチル（２．９３ｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（３．７１ｍｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中で０．５時間撹拌した溶液を、室温にて加え、そのまま一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１から６：１）、目的物（６．７５ｇ）を固体として得た。
融点75-76℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.29 (3H, t), 1.51 (9H, s), 3.07 (2H, s), 3.79 (2H, s), 4.18 (2H, q), 6.47 (1H, br s), 6.97-7.03 (1H, m), 7.23-7.30 (2H, m), 7.36 (1H, s).
参考例２１
［（３−アミノベンジル）チオ］酢酸エチル・塩酸塩
Figure 2005035966
 （｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ベンジル｝チオ）酢酸エチル（６．５７ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液に、塩化水素の４規定酢酸エチル溶液（３０ｍｌ）を室温で加え、６０℃で０．５時間撹拌した。混合物の溶媒を減圧留去し、得られた残留物をジエチルエーテルより結晶化して、目的物（４．９４ｇ）を結晶として得た。
融点112-114℃; 1H-NMR (CD3OD) δ 1.27 (3H, t), 3.13 (2H, s), 3.90 (2H, s), 4.14 (2H, q), 7.28-7.34 (1H, m), 7.42-7.52 (3H, m).
参考例２２
３−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2005035966
 ３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、６０％水素化ナトリウムの流動パラフィン懸濁物（４．６８ｇ）を加え、１５分間撹拌した。これにクロロメチルメチルエーテル（１０．３ｇ）を氷冷下加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１から９：１）、目的物（１６．４ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.49 (3H, s), 5.23 (2H, s), 7.27-7.31 (1H, m), 7.45 (1H, t), 7.50-7.54 (2H, m), 9.97 (1H, s).
参考例２３
３−（メトキシメトキシ）ベンジルアルコール
Figure 2005035966
 ３−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（１６．４ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（３．７４ｇ）を徐々に加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去して、目的物（１５．７ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.75 (1H, br s), 3.48 (3H, s), 4.67 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.94-7.06 (3H, m), 7.28 (1H, t).
参考例２４
｛［３−（メトキシメトキシ）ベンジル］チオ｝酢酸エチル
Figure 2005035966
 ３−（メトキシメトキシ）ベンジルアルコール（１５．７ｇ）、トリエチルアミン（１９．５ｍｌ）の酢酸エチル（１５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、メタンスルホン酸クロリド（１２．８ｇ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）溶液を滴下し、そのまま０．５時間撹拌した。生じた沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液の溶媒を減圧留去し、メタンスルホン酸エステルの粗生成物を油状物として得た。この油状物をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶かし、これにチオグリコール酸エチル（１２．３ｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（１５．３ｍｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中で０．５時間撹拌した溶液を、室温にて加え、そのまま一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、シリカゲルを通し、溶媒を減圧留去して、目的物（２５．３ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.29 (3H, t), 3.09 (2H, s), 3.48 (3H, s), 3.80 (2H, s), 4.19 (2H, q), 5.18 (2H, s), 6.91-7.02 (3H, m), 7.24 (1H, t).
参考例２５
［（３−ヒドロキシベンジル）チオ］酢酸エチル
Figure 2005035966
 ｛［３−（メトキシメトキシ）ベンジル］チオ｝酢酸エチル（１４．５ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に、濃塩酸（１０ｍｌ）を室温で加え、そのまま１日間撹拌した。混合物の溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）、目的物（１２．３ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.29 (3H, t), 3.08 (2H, s), 3.78 (2H, s), 4.18 (2H, q), 5.12 (1H, br s), 6.74 (1H, dd), 6.84 (1H, s), 6.89 (1H, d), 7.19 (1H, t).
参考例２６
チオ酢酸Ｓ−｛３−［（ベンジルオキシ）メトキシ］ベンジル｝
Figure 2005035966
 ３−ヒドロキシベンジルアルコール（２３．８ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（２９．２ｇ）を加え、０．５時間撹拌した。これにベンジルクロロメチルエーテル（３０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を氷冷下加え、室温で一晩撹拌した。反応液を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して、油状物を得た。
上で得た油状物、トリエチルアミン（３２．０ｍｌ）の酢酸エチル（１５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、メタンスルホン酸クロリド（２４．１ｇ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）溶液を滴下し、そのまま０．５時間撹拌した。生じた沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液の溶媒を減圧留去し、メタンスルホン酸エステルの粗生成物を油状物として得た。この油状物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶かし、これにチオ酢酸カリウム（２６．３ｇ）を、室温にて加え、そのまま一晩撹拌した。反応液を水注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）、目的物（２５．８ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.34 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.71 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.92-7.01 (3H, m), 7.22 (1H, t), 7.33 (5H, s).
参考例２７
２−（｛３−［（ベンジルオキシ）メトキシ］ベンジル｝チオ）−２−メチルプロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 チオ酢酸Ｓ−｛３−［（ベンジルオキシ）メトキシ］ベンジル｝（６．４６ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（０．８５ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）および水（２ｍｌ）に溶解したものを室温で加え、そのまま１時間撹拌した。混合物の溶媒を減圧留去して固体を得た。得られた固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）に溶かし、これに２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル（５．００ｇ）を室温にて加え、６０℃で一晩撹拌した。反応液を水注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）、目的物（７．６７ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.27 (3H, t), 1.54 (6H, s), 3.82 (2H, s), 4.13 (2H, q), 4.71 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.94-7.05 (3H, m), 7.21 (1H, t), 7.33 (5H, s).
参考例２８
２−［（３−ヒドロキシベンジル）チオ］−２−メチルプロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 ２−（｛３−［（ベンジルオキシ）メトキシ］ベンジル｝チオ）−２−メチルプロピオン酸エチル（７．６７ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に、濃塩酸（５ｍｌ）を室温で加え、６０℃で２時間撹拌した。混合物の溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）、目的物（３．８１ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.27 (3H, t), 1.53 (6H, s), 3.78 (2H, s), 4.11 (2H, q), 4.96 (1H, s), 6.69 (1H, dd), 6.79 (1H, t), 6.86 (1H, d), 7.14 (1H, t).
参考例２９
｛［３−（メトキシメトキシ）ベンジル］オキシ｝酢酸エチル
Figure 2005035966
 ３−（メトキシメトキシ）ベンジルアルコール（４．５３ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、６０％水素化ナトリウムの流動パラフィン懸濁物（１．２９ｇ）を加え、０．５時間撹拌した。これにブロモ酢酸エチル（６．７５ｇ）を氷冷下加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１から６：１）、目的物（４．６２ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.29 (3H, t), 3.48 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.23 (2H, q), 4.61 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.96-7.05 (3H, m), 7.27 (1H, t).
参考例３０
［（３−ヒドロキシベンジル）オキシ］酢酸エチル
Figure 2005035966
 ｛［３−（メトキシメトキシ）ベンジル］オキシ｝酢酸エチル（４．６２ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に、濃塩酸（３ｍｌ）を室温で加え、室温で一晩撹拌した。混合物の溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）、目的物（２．３６ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.29 (3H, t), 4.10 (2H, s), 4.24 (2H, q), 4.59 (2H, s), 5.18 (1H, s), 6.75-6.81 (1H, m), 6.88-6.92 (2H, m), 7.22 (1H, t).
参考例３１
［３−（メトキシメトキシ）フェニル］酢酸メトキシメチル
Figure 2005035966
 （３−ヒドロキシフェニル）酢酸（１０．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２６．３ｍｌ）を加え、０．５時間撹拌した。これにクロロメチルメチルエーテル（１３．８ｇ）を氷冷下加え、６０℃で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１から３：１）、目的物（１４．８ｇ）を油状物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 3.42 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.64 (2H, s), 5.17 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.92-6.98 (3H, m), 7.24 (1H, t).
参考例３２
［３−（メトキシメトキシ）フェニル］酢酸
Figure 2005035966
 ［３−（メトキシメトキシ）フェニル］酢酸メトキシメチル（１４．８ｇ）、水酸化ナトリウム（４．９３ｇ）、メタノール（５０ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮、水で希釈し、希塩酸で反応液を酸性にした後、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から１：１）、目的物（１１．２ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.48 (3H, s), 3.63 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.91-6.99 (3H, m), 7.26 (1H, t).
参考例３３
４−［３−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−オキソブタン酸エチル
Figure 2005035966
 ［３−（メトキシメトキシ）フェニル］酢酸（１１．２ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０．２ｇ）を室温で加え、そのまま３時間撹拌した。この混合物にマロン酸モノエチルエステルモノカリウム塩（１０．７ｇ）および塩化マグネシウム（３．００ｇ）を室温で加え、６０℃で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、濃塩酸で反応液を酸性にした後、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１から３：１）、目的物（１０．７ｇ）を液体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.27 (3H, t), 3.45 (2H, s), 3.47 (3H, s), 3.80 (2H, s), 4.17 (2H, q), 5.16 (2H, s), 6.83-6.98 (3H, m), 7.25 (1H, t).
参考例３４
４−［３−（メトキシメトキシ）フェニル］ブタン酸エチル
Figure 2005035966
 ４−［３−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−オキソブタン酸エチル（６．２８ｇ）のエタノール（４０ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．８９ｇ）を徐々に加え、そのまま０．５時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して、３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメトキシ）フェニル］ブタン酸エチルを油状物として得た。
上で得た油状物とトリエチルアミン（４．９３ｍｌ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下、メタンスルホン酸クロリド（３．２４ｇ）の酢酸エチル（３０ｍｌ）溶液を滴下し、そのまま０．５時間撹拌した。生じた沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液の溶媒を減圧留去し、メタンスルホン酸エステルの粗生成物を油状物として得た。この油状物をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶かし、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（３．９５ｇ）を室温にて加え、そのまま１時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通し（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）、粗４−［３−（メトキシメトキシ）フェニル］−２−ブテン酸エチルを油状物として得た。
上で得た油状物のトルエン（３０ｍｌ）−エタノール（５ｍｌ）溶液をクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（０．６５ｇ）を触媒として、室温、常圧で一晩水素添加した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）、目的物（３．６７ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (3H, t), 1.87-2.03 (2H, m), 2.32 (2H, t), 2.63 (2H, t), 3.48 (3H, s), 4.13 (2H, q), 5.17 (2H, s), 6.81-6.91 (3H, m), 7.20 (1H, dd).
参考例３５
４−（３−ヒドロキシフェニル）ブタン酸エチル
Figure 2005035966
 ４−［３−（メトキシメトキシ）フェニル］ブタン酸エチル（３．６７ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に、濃塩酸（３ｍｌ）を室温で加え、室温で一晩撹拌した。混合物の溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）、目的物（２．７２ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (3H, t), 1.89-1.99 (2H, m), 2.32 (2H, t), 2.60 (2H, t), 4.12 (2H, q), 4.97 (1H, s), 6.65-6.68 (2H, m), 6.74 (1H, d), 7.14 (1H, dd).
参考例３６
３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）プロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 水素化ナトリウム（１．３３ｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（１００ｍｌ）にジエチルホスホノ酢酸エチル（４．１６ｍｌ）を氷冷下で滴下し、３０分攪拌した。この反応液に２−メチル４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍｌ）を滴下し、０℃で２時間、室温で１時間攪拌した。１規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈後、有機層を分離し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に通し、得られた化合物をエタノール（６０ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム−炭素（２ｇ）を窒素気流下で加えた後、水素置換し、室温で５時間攪拌した。不溶物をろ過後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的物（４．４３ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.24 (3H, t), 2.25 (3H, s), 2.50-2.56 (2H, m), 2.85 (2H, dd), 4.13 (2H, q), 5.21 (1H, d), 6.57 (1H, dd), 6.62 (1H, d), 6.97 (1H, d).
参考例３７
［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］アセトニトリル
Figure 2005035966
 カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．９４ｇ）のジメトキシエタン懸濁液（１００ｍｌ）を−７８℃に冷却し、トルエンスルホニルメチルイソシアニド（４．７３ｇ）を加え、５分間攪拌した。次いで、２−メチル４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（４．９９ｇ）のジメトキシエタン溶液（５０ｍｌ）を加え、−７８℃で１時間、室温で１時間攪拌した。メタノールを加え、１時間加熱還流した。放冷後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に流しこみ水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１から３：１）で精製し、目的物（３．０４ｇ）を結晶として得た。
融点51-52℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.30 (3H, s), 3.58 (2H, s), 5.04 (2H, s), 6.77-6.79 (1H, m), 6.83 (1H, s), 7.22 (1H, d), 7.31-7.43 (5H, m).
参考例３８
［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］酢酸メチル
Figure 2005035966
 ［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］アセトニトリル（２．９７ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）−エタノール（３０ｍｌ）溶液に８規定水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）を加え、終夜、加熱還流した。６規定塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で有機層を洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（３．４６ｇ）、ヨードメタン（１．８ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製し、目的物（１．１３ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.27 (3H, s), 3.57 (2H, s), 3.67 (3H, s), 5.03 (2H, s), 6.74-6.83 (2H, m), 7.10 (1H, d), 7.30-7.45 (5H, m).
参考例３９
（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）酢酸メチル
Figure 2005035966
 ［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］酢酸メチル（１．１３ｇ）のメタノール溶液（２０ｍｌ）に１０％パラジウム−炭素（０．６ｇ）を窒素気流下で加えた後、水素置換し、室温で２日間攪拌した。不溶物をろ過し、溶媒を減圧留去して、目的物（０．７１ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.24 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.69 (3H, s), 6.61-6.62 (2H, m), 7.02 (1H, d).
参考例４０
［２−メトキシ−４−（メトキシメトキシ）フェニル］アセトニトリル
Figure 2005035966
 カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．６９ｇ）のジメトキシエタン懸濁液（３０ｍｌ）を−７８℃に冷却し、トルエンスルホニルメチルイソシアニド（４．４９ｇ）を加え、５分間攪拌した。次いで、２−メトキシ−４−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（４．１０ｇ）のジメトキシエタン溶液（３０ｍｌ）を加え、−７８℃で１時間、室温で１時間攪拌した。メタノールを加え、１時間加熱還流した。放冷後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に流しこみ水層を酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１から２：１）で精製し、目的物（２．１３ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.48 (3H, s), 3.61 (2H, s), 3.84 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.58-6.66 (2H, m), 7.22 (1H, d).
参考例４１
（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）酢酸メチル
Figure 2005035966
 ［２−メトキシ−４−（メトキシメトキシ）フェニル］アセトニトリル（２．１３ｇ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）に８規定水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を加え、終夜、加熱還流した。反応終了後、６規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（２．１４ｇ）、ヨードメタン（１．７５ｇ）を加え、室温で３日間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸を１ｍｌ加え、終夜加熱還流した。減圧濃縮し、トルエンで共沸して、水分を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１から２：１）で精製し、目的物（１．３２ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.55 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.95 (1H, br s), 6.24-6.32 (2H, m), 6.94 (1H, d).
参考例４２
（４−メチル−２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸メチル
Figure 2005035966
 （４−メチル−２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸（１０ｇ）のメタノール溶液（２００ｍｌ）に濃硫酸（０．５ｍｌ）を加え、終夜、加熱還流した。メタノールを減圧留去した後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、目的物（７．１８ｇ）を結晶として得た。
融点139-140℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.18 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.74 (3H, s), 12.15 (1H, br s).
参考例４３
６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトエ酸ベンジル
Figure 2005035966
 ６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１７．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２００ｍｌ）に炭酸カリウム（３２．９ｇ）、臭化ベンジル（２２．６ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、目的物（２６．１ｇ）を結晶として得た。
融点97-98℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 5.18 (2H, s), 5.40 (2H, s), 7.21-7.27 (2H, m), 7.31-7.49 (10H, m), 7.72 (1H, d), 7.84 (1H, d), 8.04 (1H, dd), 8.54 (1H, s).
参考例４４
［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフチル］メタノール
Figure 2005035966
 水素化リチウムアルミニウム（２．３２ｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（１００ｍｌ）に氷冷下で６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトエ酸ベンジル（１５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）を滴下し、０℃で１時間攪拌した。水（２．４ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム（２．４ｍｌ）、水（７．２ｍｌ）を加えて反応を終了させ、室温で３０分間攪拌した。不溶物をろ過し、テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、目的物（１０．１ｇ）を結晶として得た。
融点141-142℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 4.79 (2H, s), 5.16 (2H, s), 7.21-25 (2H, m), 7.33-7.51 (6H, m), 7.69-7.75 (3H, m).
参考例４５
６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトアルデヒド
Figure 2005035966
 ［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフチル］メタノール（５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（６０ｍｌ）に二酸化マンガン（１５ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。不溶物をセライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、目的物（４．０８ｇ）を結晶として得た。
融点107-108℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 5.21 (2H, s), 7.24-7.50 (7H, m), 7.78 (1H, d), 7.88-7.92 (2H, m), 8.24 (1H, s), 10.08 (1H, s).
参考例４６
（Ｅ）−３−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフチル］アクリル酸エチル
Figure 2005035966
 水素化ナトリウム（０．４６ｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（２０ｍｌ）にジエチルホスホノ酢酸エチル（４．１６ｍｌ）を氷冷下で滴下し、３０分攪拌した。この反応液に６−（ベンジルオキシ）−２−ナフトアルデヒド（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍｌ）を滴下し、０℃で２時間攪拌した。１規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈後、有機層を分離し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、目的物（２．０９ｇ）を結晶として得た。
融点110-112℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.35 (3H, t), 4.28 (2H, q), 5.19 (2H, s), 6.48 (1H, d), 7.22-7.27 (2H, m), 7.34-7.50 (5H, m), 7.60-7.85 (5H, m).
参考例４７
３−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）プロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 （Ｅ）−３−［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフチル］アクリル酸エチル（１．６７ｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム−炭素（０．５ｇ）を窒素気流下で加えた後、水素置換し、室温で終夜攪拌した。不溶物をろ過後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１から２：１）で精製し、目的物（０．８６ｇ）を結晶として得た。
融点90-91℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.32 (3H, t), 2.70 (2H, t), 3.07 (2H, t), 4.14 (2H, q), 5.54 (1H, s), 7.03-7.08 (2H, m), 7.24-7.29 (1H, m), 7.55-7.65 (3H, m).
参考例４８
２−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］ペンタン酸
Figure 2005035966
 参考例１４（１）で得た１−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］ブタン−１−オールより、参考例１２に示す方法と同様にして、目的物を得た。
融点96-97℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.92 (3H, t), 1.23-1.42 (2H, m), 1.62-1.80 (1H, m), 1.89-2.07 (1H, m), 2.32 (3H, s), 3.45 (1H, t), 6.54 (1H, s), 7.03 (2H, t), 7.57 (2H, dd).
参考例４９
２−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］ペンタン−１−オール
Figure 2005035966
 参考例１２（２）で得た２−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］ペンタン酸より、参考例１３に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.89 (3H, t), 1.19-1.62 (5H, m), 2.32 (3H, s), 2.66-2.76 (1H, m), 3.58 (1H, dd), 3.71 (1H, dd), 6.40 (1H, s), 7.04 (2H, t), 7.57 (2H, dd).
参考例５０
３−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2005035966
 ｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール（４．１２ｇ）、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．４ｇ）およびトリブチルホスフィン（４．９ｇ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）溶液に１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（６．１ｇ）を室温で加えた後、一晩撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテルを加え、沈殿を濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。濾液の溶媒を減圧留去して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１から９：１）、目的物（４．３０ｇ）を固体として得た。
融点85-86℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.44 (3H, s), 4.95 (2H, s), 6.80 (1H, s), 7.22-7.28 (1H, m), 7.47-7.52 (3H, m), 7.60 (2H, d), 7.72 (2H, d), 10.00 (1H, s).
参考例５１
チオ酢酸Ｓ−［３−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンジル］
Figure 2005035966
 ３−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンズアルデヒド（２．５２ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去して、油状物を得た。
上で得た油状物、トリエチルアミン（１．５ｍｌ）の酢酸エチル（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下、メタンスルホン酸クロリド（０．６５ｍｌ）を滴下し、そのまま０．５時間撹拌した。生じた沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液の溶媒を減圧留去し、油状物を得た。この油状物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶かし、チオ酢酸カリウム（１．２ｇ）を、室温にて加え、そのまま３日間撹拌した。反応液を水注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）、ヘキサンより結晶化して、目的物（２．５０ｇ）を結晶として得た。融点90-91℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.35 (3H, s), 2.41 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.85 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.83-6.91 (3H, m), 7.22 (1H, t), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d).
参考例５２
［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］メタノール
Figure 2005035966
 ４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（９．８１ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、室温でＮ−エチルジイソプロピルアミン（１７．９ｇ）を加え、０．５時間撹拌した。これにクロロメチルメチルエーテル（１２．６ｇ）を室温で加え、６０℃で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して、油状物を得た。
水素化リチウムアルミニウム（３．６ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）懸濁液に氷冷下で上で得た油状物のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応液を氷冷して、水（３．５ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（３．５ｍｌ）、水（９ｍｌ）を順次滴下して、過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解し、そのまま室温で２時間撹拌した。生じた沈殿をろ過して除き、沈殿を酢酸エチルで洗浄した。集めた濾液の溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル）、目的物（１１．３ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.75 (1H, t), 3.53 (3H, s), 4.63 (2H, d), 5.22 (2H, s), 6.95 (1H, ddd), 7.06 (1H, dd), 7.20 (1H, dd).
参考例５３
｛［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンジル］チオ｝酢酸エチル
Figure 2005035966
 ［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］メタノールより、参考例２４に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.29 (3H, t), 3.07 (2H, s), 3.52 (3H, s), 3.78 (2H, s), 4.18 (2H, q), 5.21 (2H, s), 6.92 (1H, ddd), 7.02 (1H, dd), 7.18 (1H, dd).
参考例５４
［（４−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル）チオ］酢酸エチル
Figure 2005035966
 ｛［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンジル］チオ｝酢酸エチルより、参考例２５に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.30 (3H, t), 3.06 (2H, s), 3.75 (2H, s), 4.18 (2H, q), 5.22 (1H, d), 6.81 (1H, ddd), 6.97-7.03 (2H, m).
参考例５５
（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）メタノール
Figure 2005035966
 ２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒドより、参考例２３に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.83 (1H, t), 3.79 (3H, s), 4.73 (2H, d), 6.76 (1H, td), 6.93-6.99 (2H, m).
参考例５６
［（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）チオ］酢酸エチル
Figure 2005035966
 （２−フルオロ−５−メトキシフェニル）メタノールより、参考例２４に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.30 (3H, t), 3.16 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.83 (2H, s), 4.19 (2H, q), 6.71-6.79 (1H, m), 6.89 (1H, dd), 6.98 (1H, t).
参考例５７
［（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）チオ］酢酸エチル
Figure 2005035966
 塩化アルミニウム（３．６ｇ）のトルエン（２０ｍｌ）懸濁液に、室温で１−オクタンチオール（１２．７ｇ）を加え、０．５時間撹拌した。これに［（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）チオ］酢酸エチル（２．８１ｇ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル＝３：１）、目的物（１．９７ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.29 (3H, t), 3.15 (2H, s), 3.80 (2H, d), 4.18 (2H, q), 5.04 (1H, s), 6.69 (1H, td), 6.83 (1H, dd), 6.91 (1H, t).
参考例５８
１−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エタノン
Figure 2005035966
 １，８−アザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（１８．８ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、アセチルアセトン（１．２４ｇ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液を氷冷下で滴下した。反応液をそのまま１０分間撹拌した後、これに２−ブロモ−４’−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（３３．１ｇ）のトルエン（８０ｍｌ）溶液を氷冷下で滴下し、さらに室温で２時間撹拌した。生じた沈殿をろ過し、トルエンで洗浄した。得られたトルエン溶液をシリカゲルに通し、シリカゲルを酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で洗浄した。集めた溶液を減圧濃縮して酢酸エチル−ヘキサンを除き、トルエン溶液を得、このトルエン溶液に４−トルエンスルホン酸・１水和物（２．４ｇ）を加えて、１００℃で１．５時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）、冷メタノールから結晶化して、目的物（１０．７ｇ）を結晶として得た。
融点87-88℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.48 (3H, s), 2.69 (3H, s), 6.98 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.75 (2H, d).
参考例５９
［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］アセトニトリル
Figure 2005035966
 ［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］メタノール（２．３５ｇ）、アセトンシアンヒドリン（１．６１ｇ）およびトリブチルホスフィン（３．８３ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液に４０％アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（８．３０ｇ）を室温で加えた後、一晩撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテルを加え、沈殿を濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。濾液の溶媒を減圧留去して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１から６：１）、目的物（２．２７ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.53 (3H, s), 3.71 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.91-6.99 (1H, m), 7.05-7.18 (2H, m).
参考例６０
（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸エチル
Figure 2005035966
 ［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］アセトニトリル（２．２７ｇ）、水酸化ナトリウム（２．３ｇ）、水（８ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、水で希釈後、希塩酸で反応液を酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して、油状物を得た。得られた油状物をエタノール（４０ｍｌ）に溶かし、濃塩酸（０．５ｍｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１から３：１）、目的物（１．５０ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (3H, t), 3.53 (2H, s), 4.15 (2H, q), 5.17 (1H, d), 6.76 (1H, ddd), 6.94 (1H, dd), 7.01 (1H, dd).
参考例６１
（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）アセトニトリル
Figure 2005035966
 参考例５５で得た （２−フルオロ−５−メトキシフェニル）メタノールより、参考例５９に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 3.74 (2H, s), 3.80 (3H, s), 6.82 (1H, td), 6.94 (1H, dd), 7.01 (1H, t).
参考例６２
（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）酢酸エチル
Figure 2005035966
 （２−フルオロ−５−メトキシフェニル）アセトニトリル（１．９１ｇ）、水酸化ナトリウム（２．３ｇ）、水（７ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、水で希釈後、希塩酸で反応液を酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して、油状物を得た。得られた油状物をエタノール（４０ｍｌ）に溶かし、濃塩酸（０．５ｍｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して、油状物を得た。
塩化アルミニウム（３．９ｇ）のトルエン（３０ｍｌ）懸濁液に、室温で１−オクタンチオール（１３．５ｇ）を加え、０．５時間撹拌した。これに上で得た油状物のトルエン（２０ｍｌ）溶液を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル＝３：１）、目的物（１．８４ｇ）を固体として得た。
融点85-87℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.27 (3H, t), 3.61 (2H, d), 4.19 (2H, q), 5.00 (1H, s), 6.65-6.73 (2H, m), 6.91 (1H, t).
参考例６３
［３−（メトキシメトキシ）−２−メチルフェニル］メタノール
Figure 2005035966
 ３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸より、参考例５２に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.58 (1H, t), 2.26 (3H, s), 3.49 (3H, s), 4.69 (2H, d), 5.20 (2H, s), 7.03 (2H, d), 7.14 (1H, dd).
参考例６４
［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンジル）チオ］酢酸エチル
Figure 2005035966
 ［３−（メトキシメトキシ）−２−メチルフェニル］メタノールより、参考例２４に示す方法と同様にして、｛［３−（メトキシメトキシ） −２−メチルベンジル］チオ｝酢酸エチルを得、これをさらに参考例２５に示す方法で処理して、目的物を得た。
油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.31 (3H, t), 2.27 (3H, s), 3.12 (2H, s), 3.85 (2H, s), 4.20 (2H, q), 4.80 (1H, s), 6.71 (1H, d), 6.83 (1H, d), 7.00 (1H, t).
参考例６５
［２−エトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］メタノール
Figure 2005035966
 ６０％水素化ナトリウムの流動パラフィン懸濁物（２．９８ｇ）をヘキサンで２度洗浄後、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に懸濁し、これに２−ヒドロキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）安息香酸メチル（１０．９ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を、氷冷下で加え、３０分間撹拌した。これにヨウ化エチル（４．１６ｍｌ）を氷冷下加え、６０℃で２日間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して、油状物を得た。
水素化リチウムアルミニウム（２．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）懸濁液に氷冷下で上で得た油状物のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応液を氷冷して、水（２．５ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ）、水（６ｍｌ）を順次滴下して、過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解し、そのまま室温で２時間撹拌した。生じた沈殿をろ過して除き、沈殿を酢酸エチルで洗浄した。集めた濾液の溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１から２：１）、目的物（６．６４ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.42 (3H, t), 1.53-2.05 (6H, m), 2.49 (1H, t), 3.53-3.64 (1H, m), 3.87-4.00 (1H, m), 4.04 (2H, q), 4.65 (2H, d), 5.31 (1H, t), 6.78 (1H, d), 6.91-7.10 (2H, m).
参考例６６
［（２−エトキシ−５−ヒドロキシベンジル）チオ］酢酸エチル
Figure 2005035966
 ［２−エトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］メタノールより、参考例２４に示す方法と同様にして、｛［２−エトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンジル］チオ｝酢酸エチルを得、これをさらに参考例２５に示す方法で処理して、目的物を得た。
油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.29 (3H, t), 1.40 (3H, t), 3.17 (2H, s), 3.80 (2H, s), 4.00 (2H, q), 4.19 (2H, q), 4.69 (1H, s), 6.66-6.81 (3H, m).
参考例６７
（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）酢酸エチル
Figure 2005035966
 ［３−（メトキシメトキシ）−２−メチルフェニル］メタノールより、参考例５９に示す方法と同様にして、［３−（メトキシメトキシ） ）−２−メチルフェニル］アセトニトリルを得、これをさらに参考例６０に示す方法で処理して、目的物を得た。
油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 2.19 (3H, s), 3.64 (2H, s), 4.16 (2H, q), 4.85 (1H, s), 6.69 (1H, d), 6.79 (1H, d), 7.02 (1H, t).
参考例６８
［３−（メトキシメトキシ）−４−メチルフェニル］メタノール
Figure 2005035966
 ３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸より、参考例５２に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.65 (1H, t), 2.24 (3H, s), 3.49 (3H, s), 4.64 (2H, d), 5.22 (2H, s), 6.91 (1H, dd), 7.06 (1H, s), 7.14 (1H, d).
参考例６９
［（３−ヒドロキシ−４−メチルベンジル）チオ］酢酸エチル
Figure 2005035966
 ［３−（メトキシメトキシ）−４−メチルフェニル］メタノールより、参考例２４に示す方法と同様にして、｛［３−（メトキシメトキシ） −４−メチルベンジル］チオ｝酢酸エチルを得、これをさらに参考例２５に示す方法で処理して、目的物を得た。
油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.29 (3H, t), 2.23 (3H, s), 3.07 (2H, s), 3.75 (2H, s), 4.18 (2H, q), 4.79 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.80 (1H, d), 7.06 (1H, d).
参考例７０
１−（３−メトキシフェニル）ブタン−１−オール
Figure 2005035966
 ３−メトキシベンズアルデヒド（１３．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に２規定プロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（７２ｍｌ）を−７８℃で滴下し、反応液を−５０℃で１時間撹拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）、目的物（１４．８ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.93 (3H, t), 1.21-1.53 (2H, m), 1.61-1.83 (2H, m), 1.82 (1H, d), 3.82 (3H, s), 4.62-4.71 (1H, m), 6.79-6.84 (1H, m), 6.91-6.94 (2H, m), 7.26 (1H, t).
参考例７１
チオ酢酸Ｓ−［１−（３−メトキシフェニル）ブチル］
Figure 2005035966
 １−（３−メトキシフェニル）ブタン−１−オール（３．８９ｇ）、トリエチルアミン（４．５ｍｌ）の酢酸エチル（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下、メタンスルホン酸クロリド（２．０ｍｌ）を滴下し、そのまま０．５時間撹拌した。生じた沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液の溶媒を減圧留去し、油状物を得た。この油状物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶かし、チオ酢酸カリウム（３．７ｇ）を、室温で加え、５０℃で一晩撹拌した。反応液を水注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）、目的物（４．４１ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.90 (3H, t), 1.17-1.46 (2H, m), 1.89 (2H, q), 2.29 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.55 (1H, t), 6.74-6.90 (3H, m), 7.22 (1H, t).
参考例７２
｛［１−（３−メトキシフェニル）ブチル］チオ｝酢酸エチル
Figure 2005035966
 チオ酢酸Ｓ−［１−（３−メトキシフェニル）ブチル］（１．８９ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（０．３２ｇ）を室温で加え、そのまま１時間撹拌した。混合物の溶媒を減圧留去して固体を得た。得られた固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶かし、ブロモ酢酸エチル（１．１ｍｌ）を室温にて加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液を水注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）、目的物（１．６０ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.88 (3H, t), 1.22-1.39 (2H, m), 1.26 (3H, t), 1.73-1.89 (2H, m), 2.90 (1H, d), 3.00 (1H, d), 3.81 (3H, s), 3.96 (1H, dd), 4.13 (2H, dq), 6.76-6.80 (1H, m), 6.87-6.90 (2H, m), 7.22 (1H, t).
参考例７３
｛［１−（３−ヒドロキシフェニル）ブチル］チオ｝酢酸エチル
Figure 2005035966
 ｛［１−（３−メトキシフェニル）ブチル］チオ｝酢酸エチルより、参考例５７に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.88 (3H, t), 1.21-1.40 (2H, m), 1.26 (3H, t), 1.75-1.88 (2H, m), 2.91 (1H, d), 3.02 (1H, d), 3.94 (1H, t), 4.13 (2H, q), 4.90 (1H, s), 6.69-6.75 (1H, m), 6.82 (1H, t), 6.87 (1H, d), 7.18 (1H, t).
参考例７４
酢酸４−クロロ−３−（メトキシメトキシ）ベンジル
Figure 2005035966
 ２−クロロ−４−メチルフェノール（５．１９ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、室温でＮ−エチルジイソプロピルアミン（８．３ｍｌ）を加え、０．５時間撹拌した。これにクロロメチルメチルエーテル（３．８ｇ）を室温で加え、６０℃で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去して、油状物を得た。
上で得た油状物、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．５ｇ）、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（０．５ｇ）の四塩化炭素（３０ｍｌ）溶液を３時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、沈殿を濾過して除き、沈殿をジエチルエーテルで洗浄した。集めた濾液の溶媒を減圧留去して、油状物を得た。この油状物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶かし、酢酸ナトリウム（６．０ｇ）を室温で加え、６０℃で一晩撹拌した。反応液を水注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１から６：１）、目的物（２．２９ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.11 (3H, s), 3.53 (3H, s), 5.04 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.95 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 7.35 (1H, d).
参考例７５
［４−クロロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］メタノール
Figure 2005035966
 酢酸４−クロロ−３−（メトキシメトキシ）ベンジル（２．２９ｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１４ｍｌ）、メタノール（２０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去、目的物（１．９２ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.82 (1H, br t), 3.52 (3H, s), 4.65 (2H, d), 5.26 (2H, s), 6.95 (1H, tdd), 7.18 (1H, d), 7.34 (1H, d).
参考例７６
［（４−クロロ−３−ヒドロキシベンジル）チオ］酢酸エチル
Figure 2005035966
 ［４−クロロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］メタノールより、参考例２４に示す方法と同様にして、｛［４−クロロ−３−（メトキシメトキシ）ベンジル］チオ｝酢酸エチルを得、これをさらに参考例２５に示す方法で処理して、目的物を得た。
油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.29 (3H, t), 3.06 (2H, s), 3.76 (2H, s), 4.18 (2H, q), 5.53 (1H, s), 6.85 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.25 (1H, d).
参考例７７
酢酸３−（アセチルオキシ）−５−メチルベンジル
Figure 2005035966
 ３，５−ジメチルフェノール（１０．１ｇ）のピリジン（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下で塩化アセチル（７．８ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通し（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）、油状物を得た。
上で得た油状物、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４．８ｇ）、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（０．３ｇ）の四塩化炭素（５０ｍｌ）溶液を１時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、沈殿を濾過して除き、沈殿をジエチルエーテルで洗浄した。集めた濾液の溶媒を減圧留去して、油状物を得た。この油状物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶かし、酢酸ナトリウム（１３．６ｇ）を室温で加え、６０℃で６時間撹拌した。反応液を水注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１から３：１）、目的物（９．８７ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.10 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.36 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.86 (1H, s), 6.88 (1H, d), 7.02 (1H, d).
参考例７８
［３−（メトキシメトキシ）−５−メチルフェニル］メタノール
Figure 2005035966
 酢酸３−（アセチルオキシ）−５−メチルベンジル（９．８７ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かし、０．５規定水酸化ナトリウム水溶液（８９ｍｌ）を氷冷下で滴下し、そのまま１時間撹拌した。反応液を濃縮、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去して、油状物を得た。
上で得た油状物のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下でＮ−エチルジイソプロピルアミン（４．４ｍｌ）を加え、０．５時間撹拌した。これにクロロメチルメチルエーテル（１．９ｍｌ）を０℃で加え、６０℃で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去して、油状物を得た。 上で得た油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）、メタノール（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から２：１）、目的物（２．１１ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.64 (1H, t), 2.33 (3H, s), 3.47 (3H, s), 4.63 (2H, d), 5.16 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.83 (1H, s), 6.84 (1H, s).
参考例７９
［（３−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）チオ］酢酸エチル
Figure 2005035966
 ［３−（メトキシメトキシ）−５−メチルフェニル］メタノールより、参考例２４に示す方法と同様にして、｛［３−（メトキシメトキシ）−５−メチルベンジル］チオ｝酢酸エチルを得、これをさらに参考例２５に示す方法で処理して、目的物を得た。
油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.29 (3H, t), 2.29 (3H, s), 3.09 (2H, s), 3.73 (2H, s), 4.18 (2H, q), 4.79 (1H, s), 6.55 (1H, s), 6.62 (1H, s), 6.71 (1H, s).
参考例８０
（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）酢酸エチル
Figure 2005035966
 ［３−（メトキシメトキシ）−５−メチルフェニル］メタノールより、参考例５９に示す方法と同様にして、［３−（メトキシメトキシ） ）−５−メチルフェニル］アセトニトリルを得、これをさらに参考例６０に示す方法で処理して、目的物を得た。
油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (3H, t), 2.28 (3H, s), 3.51 (2H, s), 4.15 (2H, q), 4.88 (1H, s), 6.55-6.58 (2H, m), 6.65 (1H, s).
参考例８１
（２Ｅ）−３−［２−エチル−５−（３−メトキシフェニル）−３−フリル］アクリル酸エチル
Figure 2005035966
 参考例６（１３）で得た［２−エチル−５−（３−メトキシフェニル）−３−フリル］メタノールより、参考例７に示す方法と同様にして、２−エチル−５−（３−メトキシフェニル）−３−フルアルデヒドを得、これをさらに参考例８に示す方法で処理して、目的物を得た。
油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.32 (3H, t), 1.33 (3H, t), 2.84 (2H, q), 3.86 (3H s), 4.25 (2H, q), 6.13 (1H, d), 6.73 (1H, s), 6.83 (1H, ddd), 7.18-7.35 (3H, m), 7.58 (1H, d).
参考例８２
３−［２−エチル−５−（３−メトキシフェニル）−３−フリル］プロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 （２Ｅ）−３−［２−エチル−５−（３−メトキシフェニル）−３−フリル］アクリル酸エチルより、参考例９に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 1.25 (3H, t), 2.49-2.75 (6H, m), 3.85 (3H, s), 4.14 (2H, q), 6.46 (1H, s), 6.76 (1H, ddd), 7.14-7.30 (3H, m).
参考例８３
３−［２−エチル−５−（３−メトキシフェニル）−３−フリル］プロパン−１−オール
Figure 2005035966
 ３−［２−エチル−５−（３−メトキシフェニル）−３−フリル］プロピオン酸エチルより、参考例１１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (3H, t), 1.75-1.89 (2H, m), 2.47 (2H, t), 2.65 (2H, q), 3.69 (2H, q), 3.85 (3H, s), 6.48 (1H, s), 6.73-6.79 (1H, m), 7.15-7.30 (3H, m).
参考例８４
１−［３−（メトキシメトキシ）フェニル］エタノール
Figure 2005035966
 ３−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（１３．３ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に１規定メチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（１２０ｍｌ）を−７８℃で滴下し、反応液を−７８℃で１時間撹拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１から２：１）、目的物（１１．４ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.49 (3H, d), 1.79 (1H, d), 3.49 (3H, s), 4.82-4.93 (1H, m), 5.19 (2H, s), 6.92-7.06 (3H, m), 7.27 (1H, t).
参考例８５
チオ酢酸Ｓ−｛１−［３−（メトキシメトキシ）フェニル］エチル｝
Figure 2005035966
 １−［３−（メトキシメトキシ）フェニル］エタノールより、参考例７１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.64 (3H, d), 2.30 (3H, s), 3.48 (3H, s), 4.71 (1H, q), 5.17 (2H, s), 6.90-7.00 (3H, m), 7.23 (1H, t).
参考例８６
２−（｛１−［３−（メトキシメトキシ）フェニル］エチル｝チオ）−２−メチルプロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 チオ酢酸Ｓ−｛１−［３−（メトキシメトキシ）フェニル］エチル｝より、参考例２７に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.20 (3H, t), 1.40 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.53 (3H, d), 3.48 (3H, s), 3.96 (1H, q), 3.97 (1H, q), 4.09 (1H, q), 5.17 (2H, s), 6.88 (1H, ddd), 6.97 (1H, d), 6.99 (1H, s), 7.20 (1H, t).
参考例８７
２−｛［１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 ２−（｛１−［３−（メトキシメトキシ）フェニル］エチル｝チオ）−２−メチルプロピオン酸エチルより、参考例２８に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.19 (3H, t), 1.40 (3H, s), 1.51 (3H, d), 1.52 (3H, s), 3.92 (1H, q), 3.93 (1H, q), 4.06 (1H, q), 4.90 (1H, s), 6.67 (1H, ddd), 6.82 (1H, t), 6.87 (1H, d), 7.14 (1H, t).
参考例８８
２−［３−（メトキシメトキシ）フェニル］プロピオニトリル
Figure 2005035966
 １−［３−（メトキシメトキシ）フェニル］エタノール（１．５９ｇ）、アセトンシアンヒドリン（１．１ｇ）およびトリブチルホスフィン（３．３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液に１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（３．３ｇ）を室温で加えた後、一晩撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテルを加え、沈殿を濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。濾液の溶媒を減圧留去して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１から６：１）、目的物（０．８８ｇ）を油状物として得た。
油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.64 (3H, d), 3.49 (3H, s), 3.87 (1H, q), 5.19 (2H, s), 6.99-7.02 (3H, m), 7.30 (1H, t).
参考例８９
２−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 ２−［３−（メトキシメトキシ）フェニル］プロピオニトリルより、参考例６０に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.21 (3H, t), 1.47 (3H, d), 3.65 (1H, q), 4.06-4.38 (2H, m), 4.88 (1H, s), 6.72 (1H, ddd), 6.79 (1H, dd), 6.85 (1H, d), 7.17 (1H, t).
参考例９０
２−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 ２−フルオロ−４−メトキシフェノール（５．２９ｇ）と２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル（８．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１０．３ｇ）を加え、９０℃で一晩撹拌した。反応液を水注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）、目的物（５．８６ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.31 (3H, t), 1.53 (6H, s), 3.75 (3H, s), 4.24 (2H, q), 6.54 (1H, ddd), 6.63 (1H, dd), 6.98 (1H, t).
参考例９１
２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 ２−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルより、参考例５７に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.31 (3H, t), 1.52 (6H, d), 4.24 (2H, q), 4.89 (1H, s), 6.46 (1H, ddd), 6.58 (1H, dd), 6.92 (1H, t).
参考例９２
２−｛［３−（メトキシメトキシ）ベンジル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 ３−（メトキシメトキシ）ベンジルアルコール（８．２６ｇ）、トリエチルアミン（１０．６ｍｌ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下、メタンスルホン酸クロリド（７．０ｇ）の酢酸エチル（３０ｍｌ）溶液を滴下し、そのまま０．５時間撹拌した。生じた沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液の溶媒を減圧留去し、油状物を得た。
２−ヒドロキシイソ酪酸エチル（１３．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、室温で６０％水素化ナトリウムの流動パラフィン懸濁物（４．１ｇ）を加え、１５分間撹拌した。これに上で得た油状物のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を室温で加え、６５℃で３日間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）、目的物（５．５５ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.31 (3H, t), 1.51 (6H, s), 3.48 (3H, s), 4.22 (2H, q), 4.44 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.92-6.97 (1H, m), 7.02-7.08 (2H, m), 7.25 (1H, t).
参考例９３
２−［（３−ヒドロキシベンジル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 ２−｛［３−（メトキシメトキシ）ベンジル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルより、参考例２５に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.30 (3H, t), 1.51 (6H, s), 4.22 (2H, q), 4.43 (2H, s), 4.86 (1H, s), 6.71-6.76 (1H, m), 6.90-6.93 (2H, m), 7.19 (1H, t).
参考例９４
２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸メチル
Figure 2005035966
 ２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸メチル（１３．５３ｇ）の酢酸エチル溶液（３００ｍｌ）に２，２’−アゾビス（イソブチロトニトリル）（０．３９ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８．４８ｇ）を加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して固体と油状物の混合物を得た。得られた混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解させ、酢酸ナトリウム（７．８１ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。水を加え、酢酸エチルで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１から２：１）で精製し、目的物（１２．４７ｇ）を固体として得た。
融点60−61℃；1H-NMR (CDCl3) δ 2.14 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.46 (2H, s), 7.08 (1H, s), 7.66 (2H, d), 7.78 (2H, d).
参考例９５
２−（エトキシメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸エチル
Figure 2005035966
 ２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸メチル（５．０ｇ）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）とメタノール（６０ｍｌ）の混合溶媒に溶解させ、１規定水酸化ナトリウム（３２ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。さらに１規定水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）を追加し、室温で５時間攪拌した。濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して油状物を得た。得られた油状物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム（１．７６ｇ）、ヨウ化エチル（４．６８ｍｌ）を氷冷下で加え、３時間攪拌した。１規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１から５：１）で精製し、目的物（３．６５ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (3H, t), 1.39 (3H, t), 3.63 (2H, q), 4.34 (2H, q), 4.85 (2H, s), 7.04 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.78 (2H, d).
参考例９６
｛２−（エトキシメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール
Figure 2005035966
 参考例９５で得た２−（エトキシメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸エチルより、参考例６に示す方法と同様にして、目的物を得た。
融点103−105℃；1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (3H, dt), 3.60 (2H, dq), 4.57 (2H, s), 4.59 (2H, s), 6.77 (1H, s), 7.60 (2H, d), 7.73 (2H, d).
参考例９７
２−（４−ヒドロキシ−２−メチルベンジル）ブタン酸エチル
Figure 2005035966
 ２−（ジエトキシホスホリル）ブタン酸エチル（６．３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、６０％水素化ナトリウムの流動パラフィン懸濁物（１．３３ｇ）を加え、３０分撹拌した。これに４−（ベンジルオキシ）−２−メチルベンズアルデヒド（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をエタノール（５０ｍｌ）に溶解させ、反応容器を窒素で置換した後、１０％パラジウム−炭素（１．０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。触媒をセライトでろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１から２：１）、目的物（４．７９ｇ）を油状物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 0.91 (3H, t), 1.19 (3H, t), 1.48-1.75 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.47-2.72 (2H, m), 2.84 (1H, dd), 4.07 (2H, q), 4.83-5.05 (1H, br), 6.52-6.62 (2H, m), 6.94 (1H, d).
参考例９７（１）〜参考例９７（２）
４−（ベンジルオキシ）−２−メチルベンズアルデヒドと対応するホスホネートより、参考例９７に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
参考例９７（１）
３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 1.16 (3H, d), 1.19 (3H, t), 2.25 (3H, s), 2.53-2.72 (2H, m), 2.90-2.99 (1H, m), 4.19 (2H, q), 5.25 (1H, s), 6.54-6.63 (2H, m), 6.94 (1H, d).
参考例９７（２）
３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−２−メトキシプロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 1.32 (3H, t), 2.28 (3H, s), 2.95 (2H, d), 3.32 (3H, s), 3.86-3.93 (1H, m), 4.18 (2H, q), 5.10 (1H, s), 6.56-6.64 (2H, m), 7.00 (1H, dd).
参考例９８
２−［（４−メトキシフェニル）チオ］−２−メチルプロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 ４−メトキシベンゼンチオール（３．７ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１００ｍｌ）に炭酸カリウム（５．１ｇ）、２−ブロモイソ酪酸エチル（５．９６ｇ）を加え、５０℃で一晩、攪拌した。放冷後、酢酸エチルで希釈、有機層を水、飽和食塩水で洗浄。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１から５：１）で精製し、目的物（７．１１ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.22 (3H, t), 1.45 (6H, s), 3.80 (3H, s), 4.10 (2H, q), 6.84 (2H, d), 7.38 (2H, d).
参考例９９
２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−２−メチルプロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 塩化アルミニウム（０．８８ｇ）をトルエン（５ｍｌ）に懸濁させ、オクタンチオール（３．５ｍｌ）を滴下し、均一になるまで攪拌した。その後、２−［（４−メトキシフェニル）チオ］−２−メチルプロピオン酸エチル（７．０６ｇ）のトルエン溶液（５ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１から５：１）、さらに再結晶（ヘキサン−ジイソプロピルエーテル）で精製し、目的物（６．２３ｇ）を結晶として得た。
融点68-69℃；1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (3H, t), 1.47 (6H, s), 4.14 (2H, q), 6.17 (1H, s), 6.68 (2H, d), 7.29 (2H, d).
３−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）プロピオン酸エチル
３−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）プロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 （Ｅ）−３−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−プロペン酸エチル（０．８１ｇ）の酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）に窒素気流下で１０％パラジウム−炭素（０．２０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。触媒をセライトでろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１から５：１）で精製し、３−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）プロピオン酸エチルと３−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）プロピオン酸エチル（０．８０ｇ）の混合物を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25, 1.26 (3H, t), 1.98-2.09 (0.86H, m), 2.47-2.55 (0.86H, m), 2.69-2.90 (1.58H, m), 3.08 (1.14H, t), 3.28 (0.42H, ddd), 3.74 (1.26H, s), 3.82 (1.74H, s), 4.09-4.21 (2H, m), 4.70-4.85 (0.42H, m), 6.35 (0.58H, d), 6.63-6.64 (0.86H, m), 6.73-6.74 (0.42H, m), 6.80 (0.58H, dd), 6.94 (0.58H, d), 7.27 (0.58H, d).
参考例１０１
３−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）プロピオン酸エチル
３−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）プロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 塩化アルミニウム（０．８８ｇ）をトルエン（５ｍｌ）に懸濁させ、オクタンチオール（３．５ｍｌ）を滴下し、均一になるまで攪拌した。その後、３−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）プロピオン酸エチルと３−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）プロピオン酸エチルの混合物（０．８０ｇ）のトルエン溶液（５ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１から２：１）で精製し、３−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）プロピオン酸エチルと３−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）プロピオン酸エチルの混合物（０．５６ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25, 1.26 (3H, t), 1.97-2.08 (0.84H, m), 2.47-2.55 (0.84H, m), 2.70-2.85 (1.56H, m), 3.07 (1.16H, t), 3.24 (0.42H, dd), 4.07-4.21 (2H, m), 4.69-4.83 (0.42H, m), 4.97 (0.42H, s), 5.23 (0.58H, s), 6.30 (0.58H, d), 6.57 (0.86H, s), 6.65-6.67 (0.42H, m), 6.72 (0.58H, dd), 6.88 (0.58H, d), 7.22 (0.58H, d).
参考例１０２
（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）酢酸エチル
Figure 2005035966
 （５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノール（２．４０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）にアセトンシアンヒドリン（１．８５ｍｌ）、トリブチルホスフィン（６．７１ｍｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２６．８０ｇ）を順に加え、０℃で２時間、室温で２時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテルを加え、沈殿を濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。濾液の溶媒を減圧留去して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通し（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１から１０：１）、油状物を得た。得られた油状物をエタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、８規定の水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて一晩加熱還流した。水で希釈後、エーテルで水層を洗浄した後、濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出。有機層を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをエタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、濃硫酸（０．１ｍｌ）を加え、一晩加熱還流した。放冷後、酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１から５：１）で精製し、目的物（０．４６ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.28 (3H, t), 3.79 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.20 (2H, q), 6.55-6.56 (1H, m), 6.83 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 7.31 (1H, dd).
参考例１０３
（５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）酢酸エチル
Figure 2005035966
 塩化アルミニウム（０．５３ｇ）をトルエン（４ｍｌ）に懸濁させ、オクタンチオール（１．６５ｍｌ）を滴下し、均一になるまで攪拌した。その後、（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）酢酸エチルの（０．３７ｇ）のトルエン溶液（４ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１から５：１）で精製し、目的物（０．２９ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.28 (3H, t), 3.78 (2H, s), 4.21 (2H, q), 5.10 (1H, s), 6.48 (1H, d), 6.73 (1H, dd), 6.88 (1H, d), 7.24 (1H, d).
参考例１０４
トリフルオロメタンスルホン酸２−ホルミル−５−メトキシフェニル
Figure 2005035966
 ２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下でピリジン（３９ｍｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２．２ｍｌ）を順に加え、室温で一晩攪拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで希釈し、１規定塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１から５：１）で精製し、目的物（１３．０７ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.92 (3H, s), 6.87 (1H, d), 7.03 (1H, dd), 7.94 (1H, d), 10.12 (1H, s).
参考例１０５
（Ｅ）−３−（４−メトキシ−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−２−プロペン酸エチル
Figure 2005035966
 ジエチルホスホノ酢酸エチル（６．１ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下、６０％水素化ナトリウムの流動パラフィン懸濁物（２．２ｇ）を加え、さらに０．５時間撹拌した。これにトリフルオロメタンスルホン酸２−ホルミル−５−メトキシフェニル（１０．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）を加え、０℃で２時間攪拌した。反応液に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１から１０：１）、目的物（９．０７ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.33 (3H, t), 3.86 (3H, s), 4.27 (2H, q), 6.38 (1H, d), 6.86 (1H, d), 6.95 (1H, dd), 7.63 (1H, d), 7.80 (1H, d).
参考例１０６
（Ｅ）−３−（２−アリル−４−メトキシフェニル）−２−プロペン酸エチル
Figure 2005035966
 （Ｅ）−３−（４−メトキシ−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−２−プロペン酸エチル（８．９２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１００ｍｌ）に窒素雰囲気下でアリルトリブチルチン（９．２ｍｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．４６ｇ）を加えて８０℃で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈後、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１から２０：１から１０：１）、目的物（５．８４ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.32 (3H, t), 3.50 (2H, d), 3.81 (3H, s), 4.24 (2H, q), 4.98-5.11 (2H, m), 5.87-6.00 (1H, m), 6.25 (1H, d), 6.73-6.79 (2H, m), 7.55 (1H, d), 7.91 (1H, d).
参考例１０７
３−（４−メトキシ−２−プロピルフェニル）プロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 （Ｅ）−３−（２−アリル−４−メトキシフェニル）−２−プロペン酸エチル（５．２３ｇ）の酢酸エチル溶液（５０ｍｌ）に１０％パラジウム−炭素（１．０ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。触媒をろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１から５：１）、目的物（５．３５ｇ）を油状物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 0.98 (3H, t), 1.25 (3H, t), 1.57-1.65 (2H, m), 2.51-2.58 (4H, m), 2.86-2.91 (2H, m), 3.77 (3H, m), 4.13 (2H, q), 6.65-6.70 (2H, m), 7.04 (1H, d).
参考例１０８
３−（４−ヒドロキシ−２−プロピルフェニル）プロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 塩化アルミニウム（４．０２ｇ）をトルエン（３０ｍｌ）に懸濁させ、オクタンチオール（１３ｍｌ）を滴下し、均一になるまで攪拌した。その後、３−（４−メトキシ−２−プロピルフェニル）プロピオン酸エチル（３．０２ｇ）のトルエン溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１から２：１）で精製し、目的物（２．５２ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.97 (3H, t), 1.24 (3H, t), 1.52-1.65 (2H, m), 2.50-2.56 (4H, m), 2.85-2.90 (2H, m), 4.13 (2H, q), 6.59 (1H, dd), 6.63 (1H, d), 6.97 (1H, d).
参考例１０９
２−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 ４−メトキシ−２−クロロフェノール（２．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に、２−ブロモイソ酪酸エチル（２．０ｍｌ）を加え、氷冷下で６０％水素化ナトリウムの流動パラフィン懸濁物（０．６６ｇ）を加え、室温で一晩、攪拌した。６０％水素化ナトリウムの流動パラフィン懸濁物（０．３０ｇ）を追加し、５時間室温で攪拌した。水を氷冷下で加えた後、酢酸エチルで希釈、有機層を水、飽和食塩水で洗浄。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、目的物（１．０１ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.31 (3H, t), 1.56 (6H, s), 3.76 (3H, s), 4.26 (2H, q), 6.68 (1H, dd), 6.92 (1H, d), 6.95 (1H, d).
参考例１１０
２−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 参考例１０９で得た２−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルより、参考例１０８に示す方法と同様にして、目的物を得た。油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 1.30 (3H, t), 1.56 (6H, s), 4.26 (2H, q), 4.84 (1H, s), 6.61 (1H, dd), 6.88 (1H, d), 6.90 (1H, d).
参考例１１１
エタンチオ酸Ｓ−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンジル］
Figure 2005035966
 ［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］メタノール（５．２８ｇ）の酢酸エチル溶液（６０ｍｌ）に、氷冷下で、トリエチルアミン（４．８ｍｌ）、メタンスルホニルクロライド（２．３１ｍｌ）を滴下し、３０分攪拌した。不溶物をセライトでろ過し、溶媒を減圧留去して油状物を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解させ、チオ酢酸カリウム（３．９０ｇ）を加え室温で２時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１から５：１）で精製し、目的物（５．６０ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.34 (3H, s), 3.52 (3H, s), 4.05 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.85-7.04 (2H, m), 7.12 (1H, dd).
参考例１１２
２−｛［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンジル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 エタンチオ酸Ｓ−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンジル］（２．５０ｇ）のエタノール溶液（２０ｍｌ）に１規定水酸化ナトリウム（１１ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して油状物を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（２．１１ｇ）、２−ブロモイソ酪酸エチル（１．８０ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して油状物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１から１０：１）で精製し、目的物（１．９５ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.27 (3H, t), 1.52 (6H, s), 3.51 (3H, s), 3.78 (2H, s), 4.13 (2H, q), 5.20 (2H, s), 6.86-7.04 (2H, m), 7.12 (1H, dd).
参考例１１３
２−［（４−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル）チオ］−２−メチルプロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 ２−｛［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンジル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸エチル（１．０ｇ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）に濃塩酸（０．５ｍｌ）を加え、５０−６０℃で１時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して油状物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１から２：１）で精製し、目的物（０．８６ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.27 (3H, t), 1.53 (6H, s), 3.75 (2H, s), 4.13 (2H, q), 5.25 (1H, br), 6.74-6.79 (1H, m), 6.93-7.00 (2H, m).
参考例１１４
エタンチオ酸Ｓ−（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）
Figure 2005035966
 参考例５５で得た （２−フルオロ−５−メトキシフェニル）メタノールより、参考例１１１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 2.35 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.11 (2H, s), 6.68-6.76 (1H, m), 6.85-6.98 (2H, m).
参考例１１５
２−［（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）チオ］−２−メチルプロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 参考例１１４で得たエタンチオ酸Ｓ−（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）より、参考例１１２に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 1.27 (3H, t), 1.55 (6H, s), 3.76 (3H, s), 3.84 (2H, s), 4.11 (2H, q), 6.67-6.77 (1H, m), 6.85 (1H, dd), 6.92 (1H, t).
参考例１１６
２−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）チオ］−２−メチルプロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 参考例１１５で得た２−［（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）チオ］−２−メチルプロピオン酸エチルより、参考例１０８に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 1.55 (6H, s), 3.81 (2H, s), 4.10 (2H, q), 5.40 (1H, s), 6.64-6.69 (1H, m), 6.80-6.93 (2H, m).
参考例１１７
（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メタノール
Figure 2005035966
 ２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸より、参考例６に示す方法と同様にして、目的物を得た。
融点59-60℃；1H-NMR (CDCl3) δ 1.87 (1H, t), 3.88 (3H, s), 4.75 (2H, d), 6.88-7.09 (3H, m).
参考例１１８
エタンチオ酸Ｓ−（２−フルオロ−３−メトキシベンジル）
Figure 2005035966
 参考例１１７で得た（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メタノールより、参考例１１１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 2.38 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.16 (2H, d), 6.82-7.01 (3H, m).
参考例１１９
２−［（２−フルオロ−３−メトキシベンジル）チオ］−２−メチルプロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 参考例１１８で得たエタンチオ酸Ｓ−（２−フルオロ−３−メトキシベンジル）より、参考例１１２に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 1.28 (3H, t), 1.55 (6H, s), 3.86 (2H, s), 3.88 (3H, s), 4.14 (2H, q), 6.81-7.02 (3H, m).
参考例１２０
２−［（２−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル）チオ］−２−メチルプロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 参考例１１９で得た２−［（２−フルオロ−３−メトキシベンジル）チオ］−２−メチルプロピオン酸エチルより、参考例１０８に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 1.27 (3H, t), 1.55 (6H, s), 3.86 (2H, s), 4.13 (2H, q), 5.29 (1H, d), 6.80-6.99 (3H, m).
参考例１２１
（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）アセトニトリル
Figure 2005035966
 参考例１１７で得た（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メタノールより、参考例８８に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 3.76 (2H, s), 3.89 (3H, s), 6.91-7.15 (3H, m).
参考例１２２
（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）酢酸エチル
Figure 2005035966
 （２−フルオロ−３−メトキシフェニル）アセトニトリル（０．７７ｇ）、８規定水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）の混合物を一晩加熱還流した。反応液の溶媒を減圧留去し、濃塩酸で反応液を酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して、油状物を得た。得られた油状物をエタノール（１０ｍｌ）に溶かし、濃硫酸（０．１ｍｌ）を加え、一晩加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、目的物（０．７９ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 3.65 (3H, s), 3.87 (2H, s), 4.16 (2H, q), 6.79-6.90 (2H, m), 6.98-7.04 (1H, m).
参考例１２３
（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸エチル
Figure 2005035966
 参考例１２２で得た（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）酢酸エチルより、参考例１０８に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (3H, t), 3.65 (2H, s), 4.17 (2H, q), 5.51 (1H, s), 6.73-6.86 (1H, m), 6.88-6.98 (2H, m).
参考例１２４
４−クロロ−３−（メトキシメトキシ）安息香酸メトキシメチル
Figure 2005035966
 ４−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸（３．１１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）にＮ−エチルジイソプロピルアミン（９．４ｍｌ）とクロロメチルメチルエーテル（３．５ｍｌ）を加え、一晩、加熱還流した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して油状物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１から５：１）で精製し、目的物（４．３９ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.53 (3H, s), 3.54 (3H, s), 5.31 (2H, s), 5.47 (2H, s), 7.45 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.84 (1H, d).
参考例１２５
［４−クロロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］メタノール
Figure 2005035966
 参考例１２４で得た４−クロロ−３−（メトキシメトキシ）安息香酸メトキシメチルより、参考例６に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 3.52 (3H, s), 4.64 (2H, d), 5.25 (2H, s), 6.91-6.96 (1H, m), 7.17 (1H, d), 7.34 (1H, d).
参考例１２６
（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル
Figure 2005035966
 ［４−クロロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］メタノール（２．０１ｇ）、アセトンシアンヒドリン（１．４ｍｌ）およびトリブチルホスフィン（５．０ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５．０５ｇ）を室温で加えた後、一晩撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテルを加え、沈殿を濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。濾液の溶媒を減圧留去して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１から５：１）、油状物を得た。得られた油状物をエタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、８規定水酸化ナトリウム（５ｍｌ）を加え、一晩加熱還流した。反応液の溶媒を減圧留去し、濃塩酸で反応液を酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して、油状物を得た。得られた油状物を１０％塩酸−メタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１から５：１）にて精製し、目的物（０．５５ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.56 (2H, s), 3.69 (3H, s), 5.68 (1H, s), 6.79 (1H, dd), 6.94 (1H, d), 7.25 (1H, d).
参考例１２７
エタンチオ酸Ｓ−［４−クロロ−３−（メトキシメトキシ）ベンジル］
Figure 2005035966
 参考例１２５で得た［４−クロロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］メタノールより、参考例１１１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 2.34 (3H, s), 3.52 (3H, s), 4.05 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.88 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 7.27 (1H, d).
参考例１２８
２−［（４−クロロ−３−ヒドロキシベンジル）チオ］−２−メチルプロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 エタンチオ酸Ｓ−［４−クロロ−３−（メトキシメトキシ）ベンジル］（１．７２ｇ）のエタノール−テトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ−１０ｍｌ）に１規定水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して油状物を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（１．３７ｇ）、２−ブロモイソ酪酸エチル（１．２ｍｌ）を加え、５０℃で一晩攪拌した。酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して油状物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１から１０：１）で精製し、油状物を得た。得られた油状物をエタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（０．１ｍｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して油状物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１から５：１）で精製し、目的物（０．４５ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.27 (3H, t), 1.52 (6H, s), 3.76 (2H, s), 4.12 (2H, q), 5.58 (1H, s), 6.82 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.22 (1H, d).
参考例１２９
（３−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸エチル
Figure 2005035966
 ３−インダゾリノン（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１５０ｍｌ）に炭酸カリウム（５．１４ｇ）、ブロモ酢酸エチル（４．１３ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して油状物を得た。残渣を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、目的物（１．４７ｇ）を結晶として得た。
融点181-182℃；1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 4.22 (2H, q), 4.84 (2H, s), 7.09-7.20 (2H, m), 7.41-7.49 (1H, m), 7.77 (1H, d).
参考例１３０
５−（メトキシメトキシ）−２−ニトロベンズアルデヒド
Figure 2005035966
 ５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（２５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３００ｍｌ）にクロロメチルメチルエーテル（１３．７ｍｌ）を加え、氷冷下で６０％水素化ナトリウムの流動パラフィン懸濁物（７．２ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。１規定塩酸を氷冷下で滴下し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して粗結晶を得た。これを再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、目的物（２３．３７ｇ）を結晶として得た。
融点68-69℃；1H-NMR (CDCl3) δ 3.49 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.29 (1H, dd), 7.46 (1H, d), 8.15 (1H, d), 10.45 (1H, s).
参考例１３１
５−（メトキシメトキシ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル
Figure 2005035966
 ５−（メトキシメトキシ）−２−ニトロベンズアルデヒド（２０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３００ｍｌ）にチオグリコール酸エチル（１２．５ｍｌ）と炭酸カリウム（１６．３６ｇ）を加え、６０℃で一晩攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して油状物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１から５：１）で精製し、目的物（６．６０ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.40 (3H, t), 3.50 (3H, s), 4.39 (2H, q), 5.22 (2H, s), 7.18 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.95 (1H, s).
参考例１３２
［５−（メトキシメトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］メタノール
Figure 2005035966
 参考例１３１で得た５−（メトキシメトキシ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチルより、参考例６に示す方法と同様にして、目的物を得た。
融点74-75℃；1H-NMR (CDCl3) δ 2.03 (1H, t), 3.50 (3H, s), 4.89 (2H, d), 5.21 (2H, s), 7.05 (1H, dd), 7.12 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.67 (1H, d).
参考例１３３
［５−（メトキシメトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］アセトニトリル
Figure 2005035966
 参考例１３２で得た［５−（メトキシメトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］メタノールより、参考例８８に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 3.51 (3H, s), 3.97 (2H, d), 5.22 (2H, s), 7.08 (1H, dd), 7.23 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.65 (1H, d).
参考例１３４
（５−ヒドロキシ−１−ベンゾチエン−２−イル）酢酸メチル
Figure 2005035966
 ［５−（メトキシメトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］アセトニトリル（１．０３ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、８規定水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を加え、一晩加熱還流した。反応液の溶媒を減圧留去し、濃塩酸で反応液を酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して、油状物を得た。得られた油状物を１０％塩酸−メタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から２：１）にて精製し、目的物（０．４３ｇ）を油状物として得た。
融点136-137℃；1H-NMR (CDCl3) δ 3.75 (3H, s), 3.89 (2H, s), 5.09 (1H, s), 6.86 (1H, dd), 7.03 (1H, s), 7.10 (1H, d), 7.59 (1H, d).
参考例１３５
５−（メトキシメトキシ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒド
Figure 2005035966
 参考例１３２で得た［５−（メトキシメトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］メタノールより、参考例７に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.51 (3H, s), 5.25 (2H, s), 7.25 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.94 (1H, s), 10.07 (1H, s).
参考例１３６
（Ｅ）−３−［５−（メトキシメトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−２−プロペン酸エチル
Figure 2005035966
 参考例１３５で得た５−（メトキシメトキシ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドより、参考例８に示す方法と同様にして、目的物を得た。
融点81-82℃；1H-NMR (CDCl3) δ 1.34 (3H, t), 3.50 (3H, s), 4.27 (2H, q), 5.22 (2H, s), 6.27 (1H, d), 7.11 (1H, dd), 7.37 (1H, s), 7.41 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.84 (1H, d).
参考例１３７
３−［５−（メトキシメトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］プロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 （Ｅ）−３−［５−（メトキシメトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−２−プロペン酸エチル（１．４６ｇ）の酢酸エチル溶液（２０ｍｌ）に１０％パラジウム−炭素（１．０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。触媒をセライトでろ過し、ろ液を減圧留去。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１から５：１）にて精製し、目的物（１．２０ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 2.73 (2H, t), 3.21 (2H, t), 3.50 (3H, s), 4.16 (2H, q), 5.20 (2H, s), 6.96 (1H, s), 7.00 (1H, dd), 7.33 (1H, d), 7.62 (1H, d).
参考例１３８
３−（５−ヒドロキシ−１−ベンゾチエン−２−イル）プロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 ３−［５−（メトキシメトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］プロピオン酸エチル（１．２０ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して油状物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１から１：１）で精製し、目的物（０．８７ｇ）を結晶として得た。
融点111-113℃；1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 2.73 (2H, t), 3.20 (2H, t), 4.16 (2H, q), 5.19 (1H, s), 6.82 (1H, dd), 6.89 (1H, s), 7.06 (1H, d), 7.56 (1H, d).
参考例１３９
（Ｅ）−４−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−ブテン−１−オール
Figure 2005035966
 （３−ヒドロキシプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１２．４１ｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（６０ｍｌ）に氷冷下でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ ヘキサン溶液，３６ｍｌ）を滴下し、３０分攪拌後、２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フルアルデヒド（６．４１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）を滴下し、氷冷下で１．５時間攪拌した。１規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して油状物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１から１：１）で精製し、目的物（４．７７ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.37 (3H, s), 2.47 (2H, q), 3.75 (2H, t), 5.90 (1H, dt), 6.30 (1H, d), 6.82 (1H, s), 7.60 (2H, d), 7.70 (2H, d).
参考例１４０
４−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−１−ブタノール
Figure 2005035966
 参考例１３９で得た（Ｅ）−４−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−ブテン−１−オールより、参考例９に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 1.59-1.65 (5H, m), 2.29 (3H, s), 2.36-2.43 (2H, m), 3.64-3.70 (2H, m), 6.58 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.67 (2H, d).
参考例１４１
エタンチオ酸Ｓ−｛［５−（メトキシメトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］メチル｝
Figure 2005035966
 参考例１３２で得た［５−（メトキシメトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］メタノールより、参考例１１１に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 2.37 (3H, s), 3.49 (3H, s), 4.35 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.02 (1H, dd), 7.11 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.60-7.63 (1H, m).
参考例１４２
２−（｛［５−（メトキシメトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］メチル｝チオ）−２−メチルプロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 参考例１４１で得たエタンチオ酸Ｓ−｛［５−（メトキシメトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］メチル｝より、参考例１１２に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (3H, t), 1.55 (6H, s), 3.49 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.11 (2H, q), 5.20 (2H, s), 7.00 (1H, dd), 7.08 (1H, s), 7.32 (1H, d), 7.60 (1H, d).
参考例１４３
２−｛［（５−ヒドロキシ−１−ベンゾチエン−２−イル）メチル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 参考例１４２で得た２−（｛［５−（メトキシメトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］メチル｝チオ）−２−メチルプロピオン酸エチルより、参考例１３８に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 1.56 (6H, s), 4.05-4.16 (4H, m), 4.93 (1H, s), 6.85 (1H, dd), 7.04 (1H, d), 7.08 (1H, d), 7.57 (1H, d).
参考例１４４
ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）［（２−メチル−３−フリル）メトキシ］シラン
Figure 2005035966
 水素化リチウムアルミニウム（９．２ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、２−メチル−３−フロ酸エチル（３１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を滴下し、０℃で１時間撹拌した。反応液を氷冷して、水（９ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（９ｍｌ）、水（２３ｍｌ）を順次滴下して、過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解し、そのまま室温で２時間撹拌した。生じた沈殿をろ過して除き、沈殿を酢酸エチルで洗浄した。集めた濾液の溶媒を減圧留去して油状物を得た。
上で得た油状物、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．２ｇ）、トリエチルアミン（３３．８ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３３．５ｇ）を加え、そのまま一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）、目的物（３８．２ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.08 (6H, s), 0.91 (9H, s), 2.26 (3H, s), 4.51 (2H, s), 6.31 (1H, d), 7.22 (1H, d).
参考例１４５
ｔｅｒｔ−ブチル｛［５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝ジメチルシラン
Figure 2005035966
 ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２７．９ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に、氷冷下で１．６規定ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１００ｍｌ）を滴下し、１０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却した後、ホウ酸トリイソプロピル（４０．２ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）［（２−メチル−３−フリル）メトキシ］シラン（２４．２ｇ）を加えた。これを−７８℃で２時間撹拌した後、４時間かけて徐々に室温に昇温し、室温で一晩撹拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して、油状物を得た。
上で得た油状物と２，２−ジメチル−１，３− プロパンジオール（１３．３ｇ）のトルエン（２００ｍｌ）溶液を室温で一晩撹拌した。反応液を水で洗浄し、水層は酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１から９：１）、目的物（１２．９ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.07 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.01 (6H, s), 2.31 (3H, s), 3.74 (4H, s), 4.50 (2H, s), 6.91 (1H, s).
参考例１４６
［５−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−３−フリル］メタノール
Figure 2005035966
 ｔｅｒｔ−ブチル｛［５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝ジメチルシラン（４．０６ｇ）のトルエン−水混合溶媒（３０ｍｌ−３０ｍｌ）に炭酸ナトリウム（２．５４ｇ）、４−ブロモアニソール（１．８ｍｌ）を加え、反応容器を窒素置換した後に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．７０ｇ）を加えて、８０℃で一晩攪拌した。酢酸エチルで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して油状物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１から１０：１）に通し、油状物を得た。これをテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１５ｍｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して油状物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１から１：１）で精製し、目的物（０．７８ｇ）を結晶として得た。融点62-64℃；1H-NMR (CDCl3) δ 2.34 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.49 (2H, s), 6.49 (1H, s), 6.90 (2H, d), 7.55 (2H, d).
参考例１４６（１）〜参考例１４６（４）
参考例１４５で得たｔｅｒｔ−ブチル｛［５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝ジメチルシランと対応するアリールハライドより、参考例１４６に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
参考例１４６（１）
［５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メタノール
Figure 2005035966
 油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 2.36 (3H, s), 4.50 (2H, s), 6.65 (1H, s), 6.85-6.96 (1H, m), 7.25-7.40 (3H, m).
参考例１４６（２）
｛２−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール
Figure 2005035966
 油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 2.37 (3H, s), 4.52 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.34-7.39 (1H, m), 7.51-7.56 (1H, m), 7.70-7.73 (2H, m).
参考例１４６（３）
（２−メチル−５−フェニル−３−フリル）メタノール
Figure 2005035966
 油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 2.35 (3H, s), 4.49 (2H, s), 6.61 (1H, s), 7.18-7.24 (1H, m), 7.31-7.37 (2H, m), 7.60 (2H, d).
参考例１４６（４）
［２−メチル−５−（４−メチルフェニル）−３−フリル］メタノール
Figure 2005035966
 融点79-80℃；1H-NMR (CDCl3) δ 2.34 (6H, s), 4.49 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.14 (2H, dd), 7.49 (2H, dd).
参考例１４７
２−［（３−メトキシフェニル）チオ］−２−メチルプロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 ３−メトキシベンゼンチオールより、参考例９８に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 1.21 (3H, t), 1.49 (6H, s), 3.78 (3H, s), 4.11 (2H, q), 6.88-6.91 (1H, m), 7.00-7.05 (2H, m), 7.18-7.25 (1H, m).
参考例１４８
２−［（３−ヒドロキシフェニル）チオ］−２−メチルプロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 参考例１４７で得た２−［（３−メトキシフェニル）チオ］−２−メチルプロピオン酸エチルより、参考例９９に示す方法と同様にして、目的物を得た。油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 1.21 (3H, t), 1.49 (6H, s), 4.12 (2H, q), 5.87 (1H, s), 6.81-6.85 (1H, m), 6.95-7.02 (2H, m), 7.13-7.18 (1H, m).
参考例１４９
４−［（３−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロパノイル）アミノ］−３−オキソブタン酸エチル
Figure 2005035966
 ３−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロピオン酸（０．８０ｇ）のアセトニトリル溶液（２０ｍｌ）に氷冷下でトリエチルアミン（０．２３ｍｌ）、塩化ピバロイル（０．２１ｇ）を滴下した。３０分攪拌後、４−アミノ−３−オキソブタン酸エチル塩酸塩（０．３３ｇ）、トリエチルアミン（０．２３ｍｌ）を順に加え、室温で１．５時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して油状物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から１：１）で精製し、目的物（０．４１ｇ）を結晶として得た。
融点131-133℃；1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (3H, t), 2.31 (3H, s), 2.48 (2H, t), 2.73 (2H, t), 3.47 (2H, s), 4.18 (2H, q), 4.26 (2H, d), 6.15 (1H, s), 6.58 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.66 (2H, d).
参考例１４９（１）、参考例１４９（２）
３−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロピオン酸と対応するケトアミノ体より、参考例１４９に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
参考例１４９（１）
４−［（３−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロパノイル）アミノ］−３−オキソペンタン酸エチル
Figure 2005035966
 融点133-136℃；1H-NMR (CDCl3) δ 1.24 (3H, t), 1.34 (3H, d), 2.30 (3H, s), 2.44 (2H, t), 2.72 (2H, t), 3.50 (2H, s), 4.15 (2H, q), 4.68 (1H, quintet), 6.17 (1H, d), 6.57 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.66 (2H, d).
参考例１４９（２）
５−メチル−４−［（３−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロパノイル）アミノ］−３−オキソヘキサン酸エチル
Figure 2005035966
 油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 0.72 (3H, d), 0.92 (3H, d), 1.24 (3H, t), 2.17-2.27 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.49 (2H, t), 2.74 (2H, t), 3.50 (2H, s), 4.16 (2H, q), 4.73 (1H, dd), 6.10 (1H, d), 6.60 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.67 (2H, d).
参考例１５０
４−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝ブタン酸
Figure 2005035966
 ４−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−１−ブタノール（１．１８ｇ）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）にトリエチルアミン（２．２１ｍｌ）を加え、氷冷下で３酸化硫黄ピリジン錯体（２．５３ｇ）のジメチルスルホキシド溶液（２０ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。ジエチルエーテルで希釈し，有機層を１規定塩酸、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して油状物を得た。これをｔｅｒｔ−ブタノール（３２ｍｌ）に溶解させ、水（８ｍｌ）、リン酸２水素ナトリウム（０．７２ｇ）、２−メチル−２−ブテン（２．１ｍｌ）を加え、最後に亜塩素酸ナトリウム（０．５４ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、有機層を１規定塩酸、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して油状物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１から２：１、１：１）で精製し、目的物（０．３６ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.87-1.94 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.38 (2H, t), 2.43 (2H, t), 6.57 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.66 (2H, d).
参考例１５１
４−［（４−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝ブタノイル）アミノ］−３−オキソペンタン酸エチル
Figure 2005035966
 参考例１５０で得た４−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝ブタン酸より、参考例１４９に示す方法と同様にして、目的物を得た。
アモルファス；1H-NMR (CDCl3) δ 1.27 (3H, t), 1.38 (3H, d), 1.85-1.94 (2H, m), 2.24 (2H, t), 2.29 (3H, s), 2.41 (2H, d), 3.55 (2H, s), 4.19 (2H, q), 4.70 (1H, quintet), 6.17 (1H, d), 6.58 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.67 (2H, d).
参考例１５２
２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸２−（トリメチルシリル）エチル
Figure 2005035966
 ２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸メチル（４．８６ｇ）のテトラヒドロフラン−メタノール（５０ｍｌ−５０ｍｌ）混合溶媒に１規定水酸化ナトリウム（２６ｍｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。放冷後、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで希釈。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して油状物を得た。これをテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させ、４−ジメチルアミノピリジン（０．２１ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（４．９２ｇ）、２−（トリメチルシリル）エタノール（２．９５ｍｌ）を順に加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して油状物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１から１０：１）で精製し、目的物（４．５２ｇ）を結晶として得た。
融点80-81℃；1H-NMR (CDCl3) δ 0.086 (9H, s), 1.07-1.16 (2H, m), 2.67 (3H, s), 4.31-4.40 (2H, m), 6.99 (1H, s), 7.62 (2H, d), 7.72 (2H, d).
参考例１５３
２−メチル−２−（４−メチルフェノキシ）プロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 ｐ−クレゾールより、参考例９８に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 1.56 (6H, s), 2.27 (3H, s), 4.23 (2H, q), 6.73 (2H, d), 7.01 (2H, d).
参考例１５４
２−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 ２−メチル−２−（４−メチルフェノキシ）プロピオン酸エチル（８．８９ｇ）の酢酸エチル溶液（１００ｍｌ）に２，２’−アゾビス（イソブチロトニトリル）（０．３３ｇ）にＮ−ブロモスクシンイミド（７．１２ｇ）を加え、一晩、加熱還流した。溶媒を減圧留去し、ヘキサンで希釈。不溶物をセライトろ過し、ヘキサンで洗浄。ろ液を減圧留去し、目的物（１２．１３ｇ）を油状物として得た。油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 1.23 (3H, t), 1.60 (6H, s), 4.22 (2H, q), 4.46 (2H, s), 6.78 (2H, d), 7.26 (2H, d).
参考例１５５
［４−（２−エトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）ベンジル］（トリフェニル）ホスホニウム ブロミド
Figure 2005035966
 ２−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル（１２．１３ｇ）のトルエン溶液（１００ｍｌ）にトリフェニルホスフィン（１０．５ｇ）を加え、一晩、加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させ、トルエンで洗浄し、目的物（１７．３７ｇ）を固体として得た。
融点185-186℃；1H-NMR (CDCl3) δ 1.07 (3H, t), 1.48 (6H, s), 4.10 (2H, q), 5.10 (2H, d), 6.62 (2H, d), 6.85 (2H, dd), 7.60-7.76 (12H, m), 7.87-7.92 (3H, m).
参考例１５６
３−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−オキソプロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 ２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸（１３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（８．２ｇ）を室温で加え、そのまま２時間撹拌した。この混合物にマロン酸モノエチルエステルモノカリウム塩（８．６ｇ）および塩化マグネシウム（２．４ｇ）を室温で加え、６０℃で一晩撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１から６：１）、目的物（１３．３ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.26-1.36 (6H, m), 3.05 (0.4H, q), 3.11 (1.6H, q), 3.79 (1.6H, s), 4.23 (2H, q), 5.34 (0.2H, s), 6.81 (0.2H, s), 6.95 (0.8H,s), 7.62 (0.4H, d), 7.64 (1.6H, d), 7.72 (0.4H, d), 7.74 (1.6H, d).
参考例１５７
３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロパン−１−オール
Figure 2005035966
 水素化リチウムアルミニウム（１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、３−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−オキソプロピオン酸エチル（７．１３ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を滴下し、０℃で１時間撹拌した。反応液を氷冷して、水（１ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）、水（２．５ｍｌ）を順次滴下して、過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解し、そのまま室温で２時間撹拌した。生じた沈殿をろ過して除き、沈殿を酢酸エチルで洗浄した。集めた濾液の溶媒を減圧留去して油状物を得た。
上で得た油状物、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．２５ｇ）、トリエチルアミン（３．４ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３．０ｇ）を加え、そのまま一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１から９：１）、目的物（４．４４ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.11 (6H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, t), 1.76-1.86 (1H, m), 1.98-2.12 (1H, m), 2.74 (2H, q), 3.44 (1H, d), 3.80-3.96 (2H, m), 4.89-4.96 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d).
参考例１５８
ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メトキシプロポキシ）ジメチルシラン
Figure 2005035966
 ３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロパン−１−オール（１．３１ｇ）を１，２−ジメトキシエタン（４０ｍｌ）に溶かし、室温で６０％水素化ナトリウムの流動パラフィン懸濁物（０．１５ｇ）を加え、そのまま０．５時間撹拌した。混合物にヨウ化メチル（０．５７ｍｌ）を室温で加え、室温で一晩、６０℃で８時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して（ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）、目的物（０．８７ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.04 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.90 (9H, s), 1.29 (3H, t), 1.74-1.83 (1H, m), 2.01-2.12 (1H, m), 2.72 (2H, dq), 3.21 (3H, s), 3.54-3.61 (1H, m), 3.71-3.78 (1H, m), 4.33 (1H, dd), 6.66 (1H, s), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d).
参考例１５９
３−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メトキシ−１−プロパノール
Figure 2005035966
 ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メトキシプロポキシ）ジメチルシラン（０．８６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、３ｍｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して油状物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１から１：１）で精製し、目的物（０．５４ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.29 (3H, t), 1.79-1.91 (1H, m), 2.07-2.22 (1H, m), 2.46 (1H, br), 2.73 (2H, q), 3.24 (3H, s), 3.79-3.81 (2H, m), 4.39 (1H, dd), 6.70 (1H, s), 7.60 (2H, d), 7.72 (2H, d).
参考例１６０
ジ（４−ヒドロキシフェニル）ジスルフィド
Figure 2005035966
 ４−ヒドロキシチオフェノール（５ｇ）をアセトン（５０ｍｌ）に溶かし、硝酸銅（ＩＩ）三水和物（１．９ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。ろ液の溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、目的物（３．７ｇ）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 4.98 (2H, s), 6.75 (4H, d), 7.35 (4H, d).
参考例１６１
ジ（４−（１−（エトキシカルボニル）−１−メチルエトキシ）フェニル）ジスルフィド
Figure 2005035966
 ジ（４−ヒドロキシフェニル）ジスルフィド（３．７ｇ）、２−ブロモイソ酪酸エチル（６．５ｍｌ）、炭酸カリウム（１２．２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中５０℃、一晩加熱した。２−ブロモイソ酪酸エチル（３ｍｌ）を追加し、さらに一晩加熱した。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、目的物（４．４ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, t), 1.59 (12H, s), 4.22 (4H, q), 6.75 (4H, d), 7.33 (4H, d).
参考例１６２
Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルグリシンメチルエステル
Figure 2005035966
 ３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．５ｇ）、Ｎ−メチルサルコシンメチルエステル塩酸塩（２．９ｇ）、トリエチルアミン（３．５ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（８．７ｇ）を１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）中、室温で６時間撹拌した。溶媒を留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し、目的物（４．３ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 3.27 (2H, s), 3.62 (2H, s), 3.71 (3H, s), 6.72-6.77 (1H, m), 6.84-6.87 (2H, m), 7.14-7.22 (1H, m).
参考例１６３
３’−（ベンジルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸エチル
Figure 2005035966
 ３−ブロモ安息香酸エチル（０．５ｇ）、３−ベンジルオキシフェニルほう酸（０．５ｇ）、１Ｍ炭酸カリウム水溶液（６ｍｌ）、エタノール（６ｍｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に加え、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（８０ｍｇ）を加え、４時間還流した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、目的物（０．６５ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.41 (3H, t), 4.40 (2H, q), 5.13 (2H, s), 6.97-7.01 (1H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.33-7.51 (1H, m), 7.73-7.77 (1H, m), 8.00-8.03 (1H, m), 8.25-8.26 (1H, m).
参考例１６４
３’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸エチル
Figure 2005035966
 ３’−（ベンジルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸エチル（０．６５ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶かし、１０％パラジウム−炭素（５０％含水、０．１ｇ）を用いて一晩接触還元した。触媒をろ去し、ろ液の溶媒を留去し、目的物（０．４ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.42 (3H, t), 4.41 (2H, q), 5.00 (1H, br), 6.85 (1H, dd), 7.09-7.11 (1H, m), 7.17-7.22 (1H, m), 7.30-7.38 (1H,m), 7.46-7.54 (1H, m), 7.73-7.79 (1H, m), 8.00-8.06 (1H, m), 8.25-8.26 (1H, m).
参考例１６５
［３’−（ベンジルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］酢酸メチル
Figure 2005035966
 ｍ−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（１．７ｇ）、トリエチルアミン（２．９ｍｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．８ｍｌ）を滴下した。１５分間撹拌し、反応液を水洗後、乾燥、溶媒を留去した。残渣の半量をトルエン（５０ｍｌ）に溶かし、３−ベンジルオキシフェニルほう酸（０．５ｇ）、１Ｍ炭酸カリウム水溶液（６ｍｌ）、エタノール（６ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１００ｍｇ）を加え、一晩還流した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、目的物（０．６９ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.67-3.71 (5H, m), 5.12 (2H, s), 6.94-6.98 (1H, m), 7.16-7.49 (12H, m).
参考例１６６
（３’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）酢酸メチル
Figure 2005035966
 ３’−（ベンジルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］酢酸メチル（０．６９ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）、酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶かし、１０％パラジウム−炭素（５０％含水、０．８ｇ）を用いて６時間接触還元した。触媒をろ去し、ろ液の溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、目的物（０．２７ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.69-3.71 (5H, m), 4.81 (1H, s), 6.81 (1H, d), 7.04 (1H, s), 7.15 (1H, d), 7.25-7.32 (2H, m), 7.35-7.41 (1H, m), 7.45-7.48 (2H, m).
参考例１６７
２−メチル−２−［（４−ニトロベンジル）チオ］プロピオン酸メチル
Figure 2005035966
 ４−ニトロベンジルブロミド（１．８ｇ）、２−メルカプトイソ酪酸メチル（１．１６ｇ）、炭酸カリウム（２．４ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中、室温で１時間撹拌した。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、目的物（２．２ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.54 (6H, s), 3.63 (3H, s), 3.90 (2H, s), 7.48 (2H, d), 8.15 (2H, d).
参考例１６８
２−［（４−アミノベンジル）チオ］−２−メチルプロピオン酸メチル
Figure 2005035966
 ２−メチル−２−［（４−ニトロベンジル）チオ］プロピオン酸メチル（２．２ｇ）、還元鉄（２．３ｇ）を酢酸（５０ｍｌ）中、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、セライトを用いてろ過、ろ液を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、目的物（１．４ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.53 (6H, s), 3.63 (2H, br), 3.67 (3H, s), 3.73 (2H, s), 6.60 (2H, d), 7.07 (2H, d).
実施例１
［（３-｛［５-（４-フルオロフェニル）-２-メチル-３-フロイル］アミノ｝ベンジル）チオ］酢酸
Figure 2005035966
 ５-（４-フルオロフェニル）-Ｎ-［３-（ヒドロキシメチル）フェニル］-２-メチル-３-フランカルボキサミド（０．２６ｇ）、トリエチルアミン（０．３３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でメタンスルホン酸クロリド（６８μｌ）を滴下し、そのまま０．５時間撹拌した。得られた混合物にチオグリコール酸エチル（０．１０ｍｌ）を、室温にて加え、そのまま一晩撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１から３：１）、固体を得た。得られた固体をメタノール（３ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮、水で希釈し、希塩酸で反応液を酸性にした後、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をヘキサンより結晶化して、目的物（０．１１ｇ）を粉末として得た。
融点198-199℃; 1H-NMR (CDCl3-CD3OD) δ 2.70 (3H, s), 3.11 (2H, s), 3.85 (2H, s), 7.06-7.14 (4H, m), 7.29 (1H, t), 7.61-7.70 (4H, m), 8.88 (1H, s).
実施例１（１）〜実施例１（５）
参考例１７（１）〜参考例１７（５）で得た化合物より、実施例１に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
実施例１（１）
［（３-｛［５-（４-フルオロフェニル）-２-メチル-３-フロイル］（メチル）アミノ｝ベンジル）チオ］酢酸
Figure 2005035966
 融点155-156℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.49 (3H, s), 2.81 (2H, s), 3.45 (3H, s), 3.78 (2H, s), 5.68 (1H, s), 6.97 (2H, t), 7.12-7.15 (2H, m), 7.22-7.39 (4H, m).
実施例１（２）
［（３-｛［５-（４-フルオロフェニル）-２-メチル-３-フロイル］（プロピル）アミノ｝ベンジル）チオ］酢酸
Figure 2005035966
 融点140-141℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.94 (3H, t), 1.55-1.74 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.78 (2H, s), 3.78 (2H, s), 3.83 (2H, t), 5.63 (1H, s), 6.96 (2H, t), 7.10-7.25 (2H, m), 7.23-7.39 (4H, m).
実施例１（３）
［（３-｛［５-（４-フルオロフェニル）-２-メチル-３-フロイル］（ヘプチル）アミノ｝ベンジル）チオ］酢酸
Figure 2005035966
 融点94-96℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.86 (3H, t), 1.25-1.34 (10H, m), 1.56-1.65 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.78 (2H, s), 3.77 (2H, s), 3.84 (2H, t), 5.62 (1H, s), 6.96 (2H, t), 7.08-7.13 (2H, m), 7.23-7.36 (4H, m).
実施例１（４）
［（３-｛ベンジル［５-（４-フルオロフェニル）-２-メチル-３-フロイル］アミノ｝ベンジル）チオ］酢酸
Figure 2005035966
 油状物; 1H-NMR (CD3OD) δ 2.53 (3H, s), 2.69 (2H, s), 3.69 (2H, s), 5.08 (2H, s), 5.63 (1H, s), 6.91-7.03 (4H, m), 7.17-7.31 (9H, m).
実施例１（５）
｛［３-（｛２-メチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フロイル｝アミノ）ベンジル］チオ｝酢酸
Figure 2005035966
 融点188-189℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.72 (3H, s), 3.10 (2H, s), 3.85 (2H, s), 7.08-7.18 (2H, m), 7.26-7.34 (1H, m), 7.59-7,70 (3H, m), 7.77 (2H, d), 8.42 (1H, s).
実施例２
｛［３-（｛２-エチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フロイル｝アミノ）ベンジル］チオ｝酢酸
Figure 2005035966
 ［（３-アミノベンジル）チオ］酢酸エチル・塩酸塩（０．４１ｇ）を水に溶かし、炭酸カリウムで塩基性とした後、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して、［（３-アミノベンジル）チオ］酢酸エチルを油状物として得た。
２-エチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フランカルボン酸（０．４５ｇ）とＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１滴）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、塩化オキザリル（０．２８ｍｌ）を室温で滴下し、０．５時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、酸クロリドの粗生成物を固体として得た。上で得た［（３-アミノベンジル）チオ］酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム（０．２７ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中で撹拌し、上で得た酸クロリドをテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解したものを室温で滴下し、そのまま一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して、油状物を得た。得られた油状物をメタノール（５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮、水で希釈し、希塩酸で反応液を酸性にした後、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をジイソプロピルエーテル-ヘキサンより結晶化して、目的物（０．６２ｇ）を結晶として得た。
融点199-200℃; 1H-NMR (CDCl3-DMSO-d6) δ 1.36 (3H, t), 3.10 (2H, s), 3.16 (2H, q), 3.85 (2H, s), 7.10 (1H, d), 7.15 (1H, s), 7.29 (1H, t), 7.58 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.67 (1H, d), 7.77 (2H, d), 8.33 (1H, s).
実施例２（１）〜実施例２（５）
［（３-アミノベンジル）チオ］酢酸エチル・塩酸塩を、対応するカルボン酸（参考例で合成あるいは市販）と、実施例２に示す方法により縮合、加水分解して、以下に示す化合物を得た。
実施例２（１）
｛［３-（｛２-イソプロピル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フロイル｝アミノ）ベンジル］チオ｝酢酸
Figure 2005035966
 融点173-174℃; 1H-NMR (CDCl3-DMSO-d6) δ 1.38 (6H, d), 3.10 (2H, s), 3.85 (2H, s), 3.89-3.98 (1H, m), 7.10 (1H, d), 7.11 (1H, s), 7.29 (1H, t), 7.58 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.67 (1H, d), 7.76 (2H, d), 8.26 (1H, s).
実施例２（２）
｛［３-（｛２-ブチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フロイル｝アミノ）ベンジル］チオ｝酢酸
Figure 2005035966
 融点195-196℃; 1H-NMR (CDCl3-DMSO-d6) δ 0.96 (3H, t), 1.38-1.50 (2H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 3.10 (2H, s), 3.14 (2H, t), 3.85 (2H, s), 7.09-7.17 (2H, m), 7.29 (1H, t), 7.56 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.67 (1H, d), 7.76 (2H, d), 8.31 (1H, s).
実施例２（３）
［（３-｛［５-（４-クロロフェニル）-２-フロイル］アミノ｝ベンジル）チオ］酢酸
Figure 2005035966
 融点173-174℃; 1H-NMR (CDCl3-DMSO-d6) δ 3.11 (2H, s), 3.86 (2H, s), 6.79 (1H, d), 7.12 (1H, d), 7.29-7.34 (2H, m), 7.42 (2H, d), 7.61 (1H, t), 7.73-7.78 (3H, m), 8.65 (1H, s).
実施例２（４）
（｛３−［（３−｛２-メチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝プロピオニル）アミノ］ベンジル｝チオ）酢酸
Figure 2005035966
 1H-NMR (CDCl3) δ 2.33 (3H, s), 2.59 (2H, t), 2.80 (2H, t), 3.07 (2H, s), 3.80 (2H, s), 6.65 (1H, s), 7.04 (1H, d), 7.24 (1H, t), 7.46 (1H, s), 7.56 (3H, m), 7.67 (2H, d), 8.57 (1H, br s).
実施例２（５）
（｛３-［（３-｛２-ブチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝プロピオニル）アミノ］ベンジル｝チオ）酢酸
Figure 2005035966
 融点137-138℃; 1H-NMR (CDCl3-DMSO-d6) δ 0.93 (3H, t), 1.32-1.42 (2H, m), 1.59-1.69 (2H, m), 2.59 (2H, t), 2.66 (2H, t), 2.81 (2H, t), 3.07 (2H, s), 3.80 (2H, s), 6.65 (1H, s), 7.04 (2H, d), 7.24 (1H, t), 7.44 (1H, s), 7.56 (3H, d), 7.66 (2H, d), 8.39 (1H, s).
実施例３
［（３-｛［５-フェニル-２-（トリフルオロメチル）-３-フロイル］アミノ｝ベンジル）チオ］酢酸
Figure 2005035966
 ［（３-アミノベンジル）チオ］酢酸エチル・塩酸塩（０．２１ｇ）、５-フェニル-２-（トリフルオロメチル）-３-フランカルボン酸（０．２１ｇ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）とＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中で撹拌しながら、シアノりん酸ジエチル（０．１４ｍｌ）を室温で滴下し、そのまま一晩撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通し（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から１：１）、油状物を得た。得られた油状物をメタノール（３ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮、水で希釈し、希塩酸で反応液を酸性にした後、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をジイソプロピルエーテル-ヘキサンより結晶化して、目的物（６０ｍｇ）を粉末として得た。
融点178-182℃; 1H-NMR (CDCl3-DMSO-d6) δ 3.10 (2H, s), 3.85 (2H, s), 7.12 (1H, d), 7.21 (1H, s), 7.30 (1H, t), 7.39-7.51 (3H, m), 7.67-7.77 (4H, m), 9.50 (1H, s).
実施例４
（｛３-［（３-｛２-エチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝プロパノイル）アミノ］ベンジル｝チオ）酢酸
Figure 2005035966
 ［（３-アミノベンジル）チオ］酢酸エチル・塩酸塩（０．２０ｇ）、３-｛２-エチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝プロピオン酸（０．２４ｇ）、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１４ｇ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中で撹拌しながら、１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（０．１８ｇ）を室温で加え、そのまま一晩撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をメタノール（３ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮、水で希釈し、希塩酸で反応液を酸性にした後、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルより結晶化して、目的物（０．１２ｇ）を粉末として得た。
融点139-141℃; 1H-NMR (CDCl3-DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t), 2.58 (2H, t), 2.70 (2H, q), 2.82 (2H, t), 3.07 (2H, s), 3.80 (2H, s), 6.64 (1H ,s), 7.07 (1H, d), 7.26 (1H, t), 7.41 (1H, s), 7.53 (1H, d), 7.57 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.90 (1H, s).
実施例４（１）、実施例４（２）
［（３-アミノベンジル）チオ］酢酸エチル・塩酸塩を、対応するカルボン酸（参考例で合成）と、実施例４に示す方法により縮合、加水分解して、以下に示す化合物を得た。
実施例４（１）
（｛３-［（｛２-メチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝アセチル）アミノ］ベンジル｝チオ）酢酸
Figure 2005035966
 融点173-174℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.40 (3H, s), 3.07 (2H, s), 3.49 (2H, s), 3.80 (2H, s), 6.78 (1H, s), 7.06 (1H, d), 7.24 (1H, t), 7.45 (1H, s), 7.54-7.61 (3H, m), 7.71 (2H, d), 8.50 (1H, s).
実施例４（２）
｛［３-（｛２-メチル-５-［４-（トリフルオロメトキシ）フェニル］-３-フロイル｝アミノ）ベンジル］チオ｝酢酸
Figure 2005035966
 融点200-202℃; 1H-NMR (CDCl3-DMSO-d6) δ 2.71 (3H, s), 3.10 (2H, s), 3.85 (2H, s), 7.97-7.10 (1H, m), 7.19-7.31 (4H, m), 7.64-7.72 (4H, m), 8.94 (1H, s).
実施例５
［（３-｛［４-（４-フルオロフェニル）-２，５-ジメチル-３-フリル］メトキシ｝ベンジル）チオ］酢酸
Figure 2005035966
 ［４−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−フリル］メタノール（０．２９ｇ）、［（３-ヒドロキシベンジル）チオ］酢酸エチル（０．３２ｇ）およびトリブチルホスフィン（０．３９ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液にアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（０．６８ｇ）を室温で加えた後、一晩撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通し（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１から６：１）、油状物を得た。得られた油状物をメタノール（３ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮、水で希釈し、希塩酸で反応液を酸性にした後、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から酢酸エチル）、目的物（６６ｍｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.28 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.12 (2H, s), 3.81 (2H, s), 4.69 (2H, s), 6.79-6.95 (3H, m), 7.03 (2H, t), 7.23 (1H, t), 7.30 (2H, dd).
実施例５（１）〜実施例５（１２）
対応するフランアルカノール（参考例で合成）を、対応するフェノール（参考例で合成または既知化合物）と、実施例５に示す方法により縮合後、加水分解して、以下に示す化合物を得た。
実施例５（１）
［（３-｛［４-（４-フルオロフェニル）-２-イソプロピル-５-メチル-３-フリル］メトキシ｝ベンジル）チオ］酢酸
Figure 2005035966
 油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.29 (6H, d), 2.29 (3H, s), 3.04-3.18 (1H, m), 3.12 (2H, s), 3.81 (2H, s), 4.70 (2H, s), 6.79-6.94 (3H, m), 7.03 (2H, t), 7.22 (1H, t), 7.31 (2H, dd).
実施例５（２）
［（３-｛［２-シクロヘキシル-４-（４-フルオロフェニル）-５-メチル-３-フリル］メトキシ｝ベンジル）チオ］酢酸
Figure 2005035966
 油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.20-1.45 (2H, m), 1.55-1.85 (8H, m), 2.28 (3H, s), 2.65-2.80 (1H, m), 3.13 (2H, s), 3.81 (2H, s), 4.70 (2H, s), 6.80-6.95 (3H, m), 7.02 (2H, t), 7.23 (1H, t), 7.31 (2H, dd).
実施例５（３）
［（３-｛［４-（４-フルオロフェニル）-５-メチル-２-フェニル-３-フリル］メトキシ｝ベンジル）チオ］酢酸
Figure 2005035966
 油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.41 (3H, s), 3.14 (2H, s), 3.82 (2H, s), 4.80 (2H, s), 6.86-6.98 (3H, m), 7.06 (2H, t), 7.22-7.44 (6H, m), 7.66-7.70 (2H, m).
実施例５（４）
［（３-｛［５-フェニル-２-（トリフルオロメチル）-３-フリル］メトキシ｝ベンジル）チオ］酢酸
Figure 2005035966
 融点84-85℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 3.11 (2H, s), 3.84 (2H, s), 5.09 (2H, s), 6.85 (1H, s), 6.87-6.99 (3H, m), 7.27 (1H, t), 7.34-7.46 (3H, m), 7.67-7.73 (2H, m).
実施例５（５）
｛［３-（｛２-エチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝メトキシ）ベンジル］チオ｝酢酸
Figure 2005035966
 融点93-94℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.31 (3H, t), 2.77 (2H, q), 3.12 (2H, s), 3.83 (2H, s), 4.88 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.86-6.97 (3H, m), 7.25 (1H, t), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d).
実施例５（６）
｛［３-（｛２-イソプロピル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝メトキシ）ベンジル］チオ｝酢酸
Figure 2005035966
 融点84-85℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.34 (6H, d), 3.12 (2H, s), 3.12-3.21 (1H, m), 3.83 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.88 (1H, dd), 6.93-6.97 (2H, m), 7.25 (1H, t), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d).
実施例５（７）
｛［３-（｛２-ブチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝メトキシ）ベンジル］チオ｝酢酸
Figure 2005035966
 融点77-78℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.94 (3H, t), 1.34-1.46 (2H, m), 1.64-1.74 (2H, m), 2.73 (2H, t), 3.12 (2H, s), 3.83 (2H, s), 4.87 (2H, s), 6.79 (1H, s), 6.87-6.97 (3H, m), 7.26 (1H, t), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d).
実施例５（８）
３-（４-｛［５-（４-フルオロフェニル）-２-メチル-３-フリル］メトキシ｝-２-メチルフェニル）プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点123-125℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.31 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.62 (2H, t), 2.91 (2H, t), 4.82 (2H, s), 6.58 (1H, s), 6.74-6.80 (2H, m), 7.04 (2H, t), 7.07 (1H, d), 7.57 (2H, dd).
実施例５（９）
３-［４-（｛２-エチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝メトキシ）-２-メチルフェニル］プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点95-97℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.30 (3H, t), 2.31 (3H, s), 2.62 (2H, t), 2.76 (2H, q), 2.91 (2H, t), 4.84 (2H, s), 6.74-6.79 (3H, m), 7.08 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d).
実施例５（１０）
３-［４-（｛２-イソプロピル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝メトキシ）-２-メチルフェニル］プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点108-109℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.33 (6H, d), 2.31 (3H, s), 2.62 (2H, t), 2.91 (2H, t), 3.10-3.20 (1H, m), 4.85 (2H, s), 6.74-6.79 (3H, m), 7.08 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d).
実施例５（１１）
３-［４-（｛２-ブチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝メトキシ）-２-メチルフェニル］プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点118-119℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.94 (3H, t), 1.36-1.45 (2H, m), 1.63-1.73 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.62 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.91 (2H, t), 4.83 (2H, s), 6.74-6.79 (3H, m), 7.08 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d).
実施例５（１２）
３-（２-メチル-４-｛［５-フェニル-２-（トリフルオロメチル）-３-フリル］メトキシ｝フェニル）プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点151-152℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.31 (3H, s), 2.61 (2H, t), 2.90 (2H, t), 5.05 (2H, s), 6.73-6.82 (3H, m), 7.08 (1H, d), 7.31-7.44 (3H, m), 7.68-7.71 (2H, m).
実施例６
２-［（３-｛［５-（４-フルオロフェニル）-２-メチル-３-フリル］メトキシ｝ベンジル）チオ］-２-メチルプロピオン酸
Figure 2005035966
 ［５-（４-フルオロフェニル）-２-メチル-３-フリル］メタノール（１．０５ｇ）、２-［（３-ヒドロキシベンジル）チオ］-２-メチルプロピオン酸エチル（１．２９ｇ）およびトリブチルホスフィン（２．０５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２．５６ｇ）を室温で加えた後、一晩撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテルを加え、沈殿を濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。濾液の溶媒を減圧留去して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通し（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１から９：１）、油状物を得た。得られた油状物をメタノール（３０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮、水で希釈し、希塩酸で反応液を酸性にした後、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をジイソプロピルエーテル-ヘキサンより結晶化して、目的物（１．４９ｇ）を結晶として得た。
融点134-135℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.56 (6H, s), 2.37 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.84 (2H, s), 6.58 (1H, s), 6.84 (1H, dd), 6.91-6.96 (2H, m), 7.04 (2H, t), 7.21 (1H, t), 7.58 (2H, dd).
実施例６（１）〜実施例６（１２６）
対応するフランアルカノール（参考例で合成）を、対応するフェノールまたはメルカプタン（参考例で合成または既知化合物）と、実施例６に示す方法により縮合後、加水分解して、以下に示す化合物を得た。
実施例６（１）
［（３-｛［５-（４-フルオロフェニル）-２-メチル-３-フリル］メトキシ｝ベンジル）チオ］酢酸
Figure 2005035966
 融点120-122℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 3.12 (2H, s), 3.84 (2H, s), 4.87 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.86-6.97 (3H, m), 7.05 (2H, t), 7.26 (1H, t), 7.59 (2H, dd).
実施例６（２）
｛［３-（｛２-メチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝メトキシ）ベンジル］チオ｝酢酸
Figure 2005035966
 アモルファス; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.41 (3H, s), 3.11 (2H, s), 3.83 (2H, s), 4.97 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.86-6.89 (1H, m), 6.93-6.97 (2H, m), 7.22-7.27 (1H, m), 7.58 (2H, d), 7.69 (2H, d).
実施例６（３）
［２-メチル-４-（｛２-メチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝メトキシ）フェニル］酢酸
Figure 2005035966
 融点147-149℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.30 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.61 (2H, s), 4.83 (2H, s), 6.76-6.82 (3H, m), 7.12 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d).
実施例６（４）
３-［２-メチル-４-（｛２-メチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝メトキシ）フェニル］プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点140-141℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.31 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.61 (2H, t), 2.90 (2H, t), 4.83 (2H, s), 6.73-6.79 (3H, m), 7.08 (1H, d), 7.58 (2H, d), 7.69 (2H, d).
実施例６（５）
２-メチル-２-［４-（｛２-メチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝メトキシ）フェノキシ］プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点134-135℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.54 (6H, s), 2.39 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.76 (1H, s), 6.86-6.95 (4H, m), 7.59 (2H, d) 7.70 (2H, d).
実施例６（６）
３-［２-メトキシ-４-（｛２-メチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝メトキシ）フェニル］プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点159-160℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.40 (3H, s), 2.63 (2H, t), 2.88 (2H, t), 3.78 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.46-6.49 (2H, m), 6.77 (1H, s), 7.07 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d).
実施例６（７）
［４-（｛２-メチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝メトキシ）フェノキシ］酢酸
Figure 2005035966
 融点168-169℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.38 (3H, s), 4.55 (2H, s), 4.81 (2H, s), 6.77 (1H, s) 6.88 (4H, s), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d).
実施例６（８）
［４-（３-｛２-メチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝プロポキシ）フェニル］酢酸
Figure 2005035966
 融点113-114℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.98-2.05 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.57 (2H, t), 3.59 (2H, s), 3.94 (2H, t), 6.59 (1H, s), 6.86 (2H, d), 7.19 (2H, d), 7.57 (2H, t), 7.67 (2H, d).
実施例６（９）
［４-（｛２-メチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝メトキシ）フェニル］酢酸
Figure 2005035966
 融点147-149℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 3.60 (2H, s), 4.85 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.92 (2H, d), 7.20 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d).
実施例６（１０）
［２-メトキシ-４-（｛２-メチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝メトキシ）フェニル］酢酸
Figure 2005035966
 融点168-169℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.41 (3H, s), 3.61 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.85 (2H, s), 6.53-6.55 (2H, m), 6.79 (1H, s), 7.11 (1H, d), 7.60 (2H, d), 7.71 (2H, d).
実施例６（１１）
［（３-｛［５-（４-フルオロフェニル）-２-メチル-３-フリル］メトキシ｝ベンジル）オキシ］酢酸
Figure 2005035966
 融点109-110℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.38 (3H, s), 4.14 (2H, s), 4.64 (2H, s), 4.86 (2H, s), 6.59 (1H, s), 6.92-6.98 (3H, m), 7.04 (2H, t), 7.30 (1H, t), 7.58 (2H, dd).
実施例６（１２）
｛［３-（３-｛２-ブチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝プロポキシ）ベンジル］チオ｝酢酸
Figure 2005035966
 融点106-107℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.89 (3H, t), 1.27-1.39 (2H, m), 1.56-1.66 (2H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 2.58 (2H, t), 2.61 (2H, t), 3.11 (2H, s), 3.81 (2H, s), 3.96 (2H, t), 6.60 (1H, s), 6.79-6.82 (1H, m), 6.89-6.91 (2H, m), 7.22 (1H, t), 7.57 (2H, d), 7.66 (2H, d).
実施例６（１３）
［４-（２-｛２-メチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝エトキシ）フェニル］酢酸
Figure 2005035966
 融点115-116℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.34 (3H, s), 2.84 (2H, t), 3.58 (2H, s), 4.08 (2H, t), 6.66 (1H, s), 6.86 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.68 (2H, d).
実施例６（１４）
｛４-メチル-２-［（｛２-メチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝メチル）チオ］-１，３-チアゾール-５-イル｝酢酸
Figure 2005035966
 融点175-176℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.32 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.67 (2H, s), 4.15 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.67 (2H, d).
実施例６（１５）
［３-（３-｛２-ブチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝プロポキシ）フェニル］酢酸
Figure 2005035966
 融点80-82℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.89 (3H, t), 1.26-1.39 (2H, m), 1.56-1.66 (2H, m), 1.97-2.06 (2H, m), 2.57 (2H, t), 2.60 (2H, t), 3.61 (2H, s), 3.95 (2H, t), 6.59 (1H, s), 6.79-6.87 (3H, m), 7.23 (1H, t), 7.56 (2H, d), 7.66 (2H, d).
実施例６（１６）
［４-（３-｛２-ブチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝プロポキシ）フェニル］酢酸
Figure 2005035966
 融点96-97℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.89 (3H, t), 1.27-1.39 (2H, m), 1.56-1.66 (2H, m), 1.97-2.06 (2H, m), 2.57 (2H, t), 2.60 (2H, t), 3.59 (2H, s), 3.94 (2H, t), 6.59 (1H, s), 6.85 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.66 (2H, d).
実施例６（１７）
｛２-［（３-｛２-ブチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝プロピル）チオ］-４-メチル-１，３-チアゾール-５-イル｝酢酸
Figure 2005035966
 融点93-94℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.93 (3H, t), 1.31-1.43 (2H, m), 1.59-1.69 (2H, m), 1.95-2.04 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.53 (2H, t), 2.62 (2H, t), 3.14 (2H, t), 3.73 (2H, s), 6.57 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.66 (2H, d).
実施例６（１８）
［２-（｛［５-（４-フルオロフェニル）-２-メチル-３-フリル］メチル｝チオ）-４-メチル-１，３-チアゾール-５-イル］酢酸
Figure 2005035966
 融点202-205℃; 1H-NMR (CDCl3-DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.67 (2H, s), 4.15 (2H, s), 6.52 (1H, s), 7.03 (2H, t), 7.55 (2H, dd).
実施例６（１９）
４-（３-｛［５-（４-フルオロフェニル）-２-メチル-３-フリル］メトキシ｝フェニル）ブタン酸
Figure 2005035966
 融点98-99℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.89-2.04 (2H, m), 2.38 (2H, t), 2.66 (2H, t), 4.84 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.79-6.84 (3H, m), 7.05 (2H, t), 7.22 (1H, t), 7.59 (2H, dd).
実施例６（２０）
｛［３-（３-｛２-エチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝プロポキシ）ベンジル］チオ｝酢酸
Figure 2005035966
 融点106-107℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.22 (3H, t), 1.98-2.07 (2H, m), 2.58 (2H, t), 2.64 (2H, q), 3.11 (2H, s), 3.81 (2H, s), 3.96 (2H, t), 6.59 (1H, s), 6.78-6.81 (1H, m), 6.89 (1H, s), 6.90 (1H, d), 7.22 (1H, t), 7.57 (2H, d), 7.67 (2H, d).
実施例６（２１）
｛［３-（｛２-メチル-５-［４-（トリフルオロメトキシ）フェニル］-３-フリル｝メトキシ）ベンジル］チオ｝酢酸
Figure 2005035966
 融点84-85℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 3.11 (2H, s), 3.83 (2H, s), 4.86 (2H, s), 6.66 (1H, s), 6.86-6.97 (3H, m), 7.19 (2H, d), 7.25 (1H, t), 7.62 (2H, d).
実施例６（２２）
３-［２-メチル-４-（２-｛２-メチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点118-120℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.28 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.59 (2H, t), 2.81-2.90 (4H, m), 4.06 (2H, t), 6.61-6.71 (3H, m), 7.04 (1H, d), 7.57 (2H, d), 7.67 (2H, d).
実施例６（２３）
［４-（２-｛２-メチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝エトキシ）フェノキシ］酢酸
Figure 2005035966
 融点132-133℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.34 (3H, s), 2.83 (2H, d), 4.05 (2H, d), 4.62 (2H, s), 6.65 (1H, s), 6.81-6.85 (4H, m), 7.57 (2H, d), 7.67 (2H, d).
実施例６（２４）
３-［２-メチル-４-（３-｛２-メチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝プロポキシ）フェニル］プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点125-126℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.95-2.04 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.28 (3H, m), 2.53-2.63 (4H, m), 2.88 (2H, t), 3.92 (2H, d), 6.59 (1H, s), 6.48-6.71 (2H, m), 7.02 (1H, d), 7.56 (2H, d), 7.66 (2H, d).
実施例６（２５）
［４-（３-｛２-メチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝プロポキシ）フェノキシ］酢酸
Figure 2005035966
 融点134-135℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.98-2.04 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.56 (2H, t), 3.90 (2H, t), 4.62 (2H, s), 6.58 (1H, s), 6.81-6.88 (4H, m), 7.56 (2H, d), 7.66 (2H, d).
実施例６（２６）
［３-（３-｛２-エチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝プロポキシ）フェニル］酢酸
Figure 2005035966
 融点113-114℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.22 (3H, t), 1.97-2.06 (2H, m), 2.58 (2H, t), 2.64 (2H, q), 3.61 (2H, s), 3.96 (2H, t), 6.59 (1H, s), 6.79-6.86 (3H, m), 7.23 (1H, t), 7.57 (2H, d), 7.66 (2H, d).
実施例６（２７）
［４-（３-｛２-エチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝プロポキシ）フェニル］酢酸
Figure 2005035966
 融点121-122℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.22 (3H, t), 1.97-2.06 (2H, m), 2.57 (2H, t), 2.64 (2H, q), 3.59 (2H, s), 3.95 (2H, t), 6.59 (1H, s), 6.85 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.66 (2H, d).
実施例６（２８）
｛２-［（３-｛２-エチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝プロピル）チオ］-４-メチル-１，３-チアゾール-５-イル｝酢酸
Figure 2005035966
 融点99-100℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 1.94-2.05 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.53 (2H, t), 2.66 (2H, q), 3.14 (2H, t), 3.73 (2H, s), 6.57 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.67 (2H, d).
実施例６（２９）
［（３-｛１-［５-（４-フルオロフェニル）-２-メチル-３-フリル］エトキシ｝ベンジル）チオ］酢酸
Figure 2005035966
 アモルファス粉末; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.62 (3H, d), 2.34 (3H, s), 3.02 (2H, s), 3.78 (2H, s), 5.26 (1H, q), 6.55 (1H, s), 6.77-6.90 (3H, m), 7.02 (2H, t), 7.19 (1H, t), 7.55 (2H, dd).
実施例６（３０）
［（３-｛１-［５-（４-フルオロフェニル）-２-メチル-３-フリル］ブトキシ｝ベンジル）チオ］酢酸
Figure 2005035966
 油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.96 (3H, t), 1.33-1.58 (2H, m), 1.70-1.87 (1H, m), 1.94-2.09 (1H, m), 2.34 (3H, s), 3.00 (2H, s), 3.77 (2H, s), 5.04 (1H, t), 6.51 (1H, s), 6.75-6.88 (3H, m), 7.02 (2H, t), 7.17 (1H, t), 7.54 (2H, dd).
実施例６（３１）
２-メチル-２-［４-（３-｛２-メチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝プロポキシ）フェノキシ］プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点123-124℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.54 (6H, s), 1.97-2.04 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.57 (2H, t), 3.92 (2H, t), 6.59 (1H, s), 6.76-6.94 (4H, m), 7.57 (2H, d), 7.66 (2H, d).
実施例６（３２）
｛４-メチル-２-［（２-｛２-メチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝エチル）チオ］-１，３-チアゾール-５-イル｝酢酸
Figure 2005035966
 融点130-132℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.31, 2.32 (6H, each s), 2.81 (2H, t), 3.31 (2H, t), 3.71 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.57 (2H, t), 7.66 (2H, d).
実施例６（３３）
｛４-メチル-２-［（３-｛２-メチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝プロピル）チオ］-１，３-チアゾール-５-イル｝酢酸
Figure 2005035966
 融点110-112℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.82-1.95 (2H, m), 2.24 (6H, s), 2.41-2.45 (2H, m), 3.07 (2H, t), 3.59 (2H, s), 6.53 (1H, s), 7.53 (2H, d), 7.62 (2H, d).
実施例６（３４）
３-［６-（｛２-メチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝メトキシ）-２-ナフチル］プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点191-192℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.44 (3H, s), 2.76 (2H, t), 3.09 (2H, t), 4.97 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.15-7.20 (2H, m), 7.31 (1H, dd) 7.57-7.60 (3H, m), 7.66-7.72 (4H, m).
実施例６（３５）
２−［（３−｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］エトキシ｝ベンジル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
Figure 2005035966
 融点78-81℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.55 (6H, s), 3.31 (3H, s), 2.82 (2H, t), 3.86 (2H, s), 4.07 (2H, t), 6.46 (1H, s), 6.76 (1H, dd), 6.87 (1H, s), 6.90 (1H, d), 7.02 (2H, t), 7.18 (1H, t), 7.55 (2H, dd).
実施例６（３６）
｛４−メチル−２−［（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フリル｝メチル）チオ］−１，３−チアゾール−５−イル｝酢酸
Figure 2005035966
 融点163-165℃; 1H-NMR (CDCl3-DMSO-d6) δ 2.31 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3,67 (2H, s), 4.15 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.18 (2H, d), 7.59 (2H, d).
実施例６（３７）
２−｛［３−（｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］ペンチル｝オキシ）ベンジル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸
Figure 2005035966
 油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.90 (3H, t), 1.19-1.62 (3H, m), 1.56 (6H, s), 1.71-1.88 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.89-3.00 (1H, m), 3.85 (2H, s), 3.95 (2H, d), 6.45 (1H, s), 6.73-6.77 (1H, m), 6.86 (1H, s), 6.89 (1H, d), 7.03 (2H, t), 7.18 (1H, t), 7.57 (2H, dd).
実施例６（３８）
［２−（｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］エチル｝チオ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］酢酸
Figure 2005035966
 融点124-126℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.29 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.80 (2H, t), 3.31 (2H, t), 3.72 (2H, s), 6.42 (1H, s), 7.03 (2H, t), 7.55 (2H, dd).
実施例６（３９）
［５−（３−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロポキシ）−２−メトキシフェニル］酢酸
Figure 2005035966
 融点138-139℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.22 (3H, t), 1.95-2.05 (2H, m), 2.56 (2H, t), 2.64 (2H, q), 3.64 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.91 (2H, t), 6.59 (1H, s), 6.78 (3H, s), 7.57 (2H, d), 7.67 (2H, d).
実施例６（４０）
［３−（３−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロポキシ）−４−メトキシフェニル］酢酸
Figure 2005035966
 融点137-138℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.22 (3H, t), 2.03-2.12 (2H, m), 2.58 (2H, t), 2.64 (2H, q), 3.55 (2H, s), 3.85 (3H, s), 4.01 (2H, t), 6.60 (1H, s), 6.78-6.82 (3H, m), 7.56 (2H, d), 7.66 (2H, d).
実施例６（４１）
２−［（３−｛［５−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝ベンジル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
Figure 2005035966
 油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.56 (6H, s), 2.38 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.83 (2H, s), 6.65 (1H, s), 6.77 (1H, ddd), 6.82-6.85 (1H, m), 6.91-6.97 (2H, m), 7.15-7.28 (4H, m).
実施例６（４２）
｛［４−フルオロ−３−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンジル］チオ｝酢酸
Figure 2005035966
 融点110-111℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.41 (3H, s), 3.08 (2H, s), 3.80 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.80 (1H, s), 6.86-6.92 (1H, m), 6.99-7.08 (2H, m), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d).
実施例６（４３）
｛［２−フルオロ−５−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンジル］チオ｝酢酸
Figure 2005035966
 融点105-106℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.40 (3H, s), 3.19 (2H, s), 3.86 (2H, s), 4.84 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.82-6.88 (1H, m), 6.92-7.05 (2H, m), 7.60 (2H, d), 7.71 (2H, d).
実施例６（４４）
２−［４−（３−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロポキシ）フェニル］−２−メチルプロピオン酸
Figure 2005035966
 融点102-103℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.22 (3H, t), 1.58 (6H, s), 1.97-2.06 (1H, m), 2.57 (2H, t), 2.64 (2H, q), 3.95 (2H, t), 6.59 (1H, s), 6.85 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.66 (2H, d).
実施例６（４５）
２−［３−（３−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロポキシ）フェニル］−２−メチルプロピオン酸
Figure 2005035966
 融点94-95℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.22 (3H, t), 1.58 (6H, s), 1.98-2.07 (1H, m), 2.58 (2H, t), 2.64 (2H, q), 3.96 (2H, t), 6.59 (1H, s), 6.77 (1H, ddd), 6.94-6.98 (2H, m), 7.24 (1H, t), 7.57 (2H, d), 7.66 (2H, d).
実施例６（４６）
［３−（３−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロポキシ）−４−フルオロフェニル］酢酸
Figure 2005035966
 融点91-93℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.21 (3H, t), 2.01-2.10 (2H, m), 2.60 (2H, t), 2.64 (2H, q), 3.57 (2H, s), 4.02 (2H, t), 6.60 (1H, s), 6.78 (1H, ddd), 6.85 (1H, dd), 7.02 (1H, dd), 7.57 (2H, d), 7.67 (2H, d).
実施例６（４７）
［５−（３−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロポキシ）−２−フルオロフェニル］酢酸
Figure 2005035966
 融点128-129℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.22 (3H, t), 1.96-2.05 (2H, m), 2.57 (2H, t), 2.63 (2H, q), 3.67 (2H, d), 3.91 (2H, t), 6.58 (1H, s), 6.73-6.78 (2H, m), 6.97 (1H, t), 7.57 (2H, d), 7.67 (2H, d).
実施例６（４８）
｛［２−メチル−３−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンジル］チオ｝酢酸
Figure 2005035966
 融点151-152℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.27 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.16 (2H, s), 3.88 (2H, s), 4.86 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.88 (1H, d), 6.89 (1H, d), 7.12 (1H, t), 7.59 (2H, d), 7.71 (2H, d).
実施例６（４９）
｛［２−エトキシ−５−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンジル］チオ｝酢酸
Figure 2005035966
 融点85-87℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.41 (3H, t), 2.39 (3H, s), 3.21 (2H, s), 3.84 (2H, s), 4.02 (2H, q), 4.82 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.82 (1H, s), 6.82 (1H, d), 6.91 (1H, d), 7.58 (2H, d), 7.69 (2H, d).
実施例６（５０）
［３−（３−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロポキシ）−２−メチルフェニル］酢酸
Figure 2005035966
 融点109-110℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.22 (3H, t), 2.00-2.09 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.60 (2H, t), 2.63 (2H, q), 3.69 (2H, s), 3.96 (2H, t), 6.59 (1H, s), 6.75 (1H, d), 6.81 (1H, d), 7.10 (1H, t), 7.57 (2H, d), 7.66 (2H, d).
実施例６（５１）
｛［４−メチル−３−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンジル］チオ｝酢酸
Figure 2005035966
 融点120-121℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.21 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.11 (2H, s), 3.83 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.83 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d).
実施例６（５２）
（｛１−［３−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝チオ）酢酸
Figure 2005035966
 油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.88 (3H, t), 1.21-1.42 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.93 (1H, d), 3.04 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.87 (2H, s), 6.79 (1H, s), 6.85-6.95 (3H, m), 7.24 (1H, t), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d).
実施例６（５３）
［２−（｛［５−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３−フリル］メチル｝チオ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］酢酸
Figure 2005035966
 融点174-176℃; 1H-NMR (CDCl3-DMSO-d6) δ 2.31 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.67 (2H, s), 3.84 (3H, s), 4.15 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.75-6.79 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.18 (1H, d), 7.26 (1H, t).
実施例６（５４）
｛［４−クロロ−３−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンジル］チオ｝酢酸
Figure 2005035966
 融点99-101℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.43 (3H, s), 3.08 (2H, s), 3.82 (2H, s), 4.98 (2H, s), 6.82 (1H, s), 6.89 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.60 (2H, d), 7.71 (2H, d).
実施例６（５５）
｛［３−メチル−５−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンジル］チオ｝酢酸
Figure 2005035966
 融点123-124℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.32 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.13 (2H, s), 3.79 (2H, s), 4.85 (2H, s), 6.70 (1H, s), 6.76 (2H, s), 6.77 (1H, s), 7.58 (2H, d), 7.69 (2H, d).
実施例６（５６）
［３−（３−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロポキシ）−５−メチルフェニル］酢酸
Figure 2005035966
 融点100-101℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.22 (3H, t), 1.96-2.04 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.57 (2H, t), 2.64 (2H, q), 3.56 (2H, s), 3.94 (2H, t), 6.59 (1H, s), 6.63 (2H, s), 6.67 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.66 (2H, d).
実施例６（５７）
２−［４−（３−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロポキシ）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
Figure 2005035966
 融点70-71℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.22 (3H, t), 1.53 (6H, s), 1.95-2.09 (2H, m), 2.58 (2H, t), 2.64 (2H, q), 3.93 (2H, t), 6.60 (1H, s), 6.81 (2H, d), 6.92 (2H, d), 7.58 (2H, d), 7.68 (2H, d).
実施例６（５８）
２−［２−クロロ−４−（３−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロポキシ）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
Figure 2005035966
 油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.22 (3H, t), 1.58 (6H, s), 1.97-2.06 (2H, m), 2.57 (2H, t), 2.63 (2H, q), 3.92 (2H, t), 6.58 (1H, s), 6.73 (1H, dd), 6.94 (1H, d), 7.04 (1H, d), 7.57 (2H, d), 7.67 (2H, d).
実施例６（５９）
２−メチル−２−｛［３−（｛２−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンジル］チオ｝プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点81-82℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.57 (6H, s), 2.40 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.86 (2H, s), 6.75 (1H, s), 6.82-6.87 (1H, m), 6.92-6.96 (2H, m), 7.22 (1H, t), 7.46 (2H, d), 7.75-7.79 (1H, m), 7.86 (1H, s).
実施例６（６０）
２−（４−｛［５−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
Figure 2005035966
 融点111-112℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.54 (6H, s), 2.38 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.82 (2H, s), 6.64 (1H, s), 6.76-6.80 (1H, m), 6.88 (2H, d), 6.93 (2H, d), 7.15-7.29 (3H, m).
実施例６（６１）
（３−｛３−［２−エチル−５−（３−メトキシフェニル）−３−フリル］プロポキシ｝フェニル）酢酸
Figure 2005035966
 油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.21 (3H, t), 1.96-2.05 (2H, m), 2.56 (2H, t), 2.62 (2H, q), 3.61 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.95 (2H, t), 6.47 (1H, s), 6.73-6.76 (1H, m), 6.79-6.86 (3H, m), 7.13-7.27 (4H, m).
実施例６（６２）
２−（４−｛３−［２−エチル−５−（３−メトキシフェニル）−３−フリル］プロポキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
Figure 2005035966
 油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.20 (3H, t), 1.53 (6H, s), 1.96-2.05 (2H, m), 2.56 (2H, t), 2.61 (2H, q), 3.84 (3H, s), 3.92 (2H, t), 6.46 (1H, s), 6.72-6.77 (1H, m), 6.79 (2H, d), 6.90 (2H, d), 7.12-7.27 (3H, m).
実施例６（６３）
２−メチル−２−［４−（｛２−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）フェノキシ］プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点83-84℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.55 (6H, s), 2.40 (3H, s), 4.84 (2H, s), 6.75 (1H, s), 6.86-6.97 (4H, m), 7.47 (2H, d), 7.75-7.79 (1H, m), 7.86 (1H, s).
実施例６（６４）
｛４−メチル−２−［（｛２−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メチル）チオ］−１，３−チアゾール−５−イル｝酢酸
Figure 2005035966
 融点193-194℃; 1H-NMR (CDCl3-DMSO-d6) δ 2.33 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.67 (2H, s), 4.16 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.45-7.48 (2H, m), 7.72-7.77 (1H, m), 7.83 (1H, s).
実施例６（６５）
２−｛［１−（３−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝フェニル）エチル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸
Figure 2005035966
 融点89-90℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.39 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.56 (3H, d), 2.38 (3H, s), 4.13 (1H, q), 4.85 (2H, s), 6.59 (1H, s), 6.81 (1H, dd), 6.93 (1H, d), 6.97 (1H, t), 7.04 (2H, t), 7.20 (1H, t), 7.57 (2H, dd).
実施例６（６６）
２−メチル−２−（｛１−［３−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）フェニル］エチル｝チオ）プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点75-77℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.40 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.56 (3H, d), 2.42 (3H, s), 4.14 (1H, q), 4.87 (2H, s), 6.79 (1H, s), 6.79-6.84 (1H, m), 6.92-6.99 (2H, m), 7.21 (1H, t), 7.59 (2H, d), 7.71 (2H, d).
実施例６（６７）
２−［３−（３−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロポキシ）フェニル］プロピオン酸
Figure 2005035966
 油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.22 (3H, t), 1.50 (3H, d), 1.97-2.06 (2H, m), 2.58 (2H, t), 2.64 (2H, q), 3.71 (1H, q), 3.96 (2H, t), 6.59 (1H, s), 6.79 (1H, ddd), 6.86-6.91 (2H, m), 7.23 (1H, t), 7.56 (2H, d), 7.66 (2H, d).
実施例６（６８）
２−［２−フルオロ−４−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
Figure 2005035966
 融点82-83℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.55 (6H, d), 2.41 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.65-6.80 (2H, m), 6.77 (1H, s), 7.05 (1H, t), 7.60 (2H, d), 7.71 (2H, d).
実施例６（６９）
２−［４−（３−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロポキシ）−２−フルオロフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
Figure 2005035966
 油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.22 (3H, t), 1.54 (6H, s), 1.95-2.09 (2H, m), 2.54-2.69 (4H, m), 3.92 (2H, t), 6.56-6.71 (2H, m), 6.59 (1H, s), 7.03 (1H, t), 7.58 (2H, d), 7.68 (2H, d).
実施例６（７０）
２−メチル−２−｛［３−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンジル］オキシ｝プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点95-96℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.57 (6H, s), 2.42 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.79 (1H, s), 6.89-7.01 (3H, m), 7.30 (1H, t), 7.60 (2H, d), 7.71 (2H, d).
実施例６（７１）
２−［（３−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝ベンジル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸
Figure 2005035966
 アモルファス粉末; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.57 (6H, s), 2.39 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.87 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.90-7.09 (5H, m), 7.29 (1H, t), 7.59 (2H, dd).
実施例６（７２）
｛２−［（｛２−（エトキシメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メチル）チオ］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル｝酢酸
Figure 2005035966
 融点104-106℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.23 (3H, t), 2.34 (3H, s), 3.56 (2H, q), 3.73 (2H, s), 4.26 (2H, s), 4.51 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.59 (2H, d), 7.72 (2H, d).
実施例６（７３）
｛２−［（｛２−ブチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メチル）チオ］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル｝酢酸
Figure 2005035966
 油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.92 (3H, t), 1.32-1.39 (2H, m), 1.59-1.66 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.62 (2H, t), 2.80 (2H, t), 3.28 (2H, t), 3.67 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.65 (2H, d).
実施例６（７４）
２−｛［３−（｛２−（エトキシメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンジル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸
Figure 2005035966
 油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.23 (3H, t), 1.55 (6H, s), 3.60 (2H, q), 3.88 (2H, s), 4.58 (2H, s), 4.97 (2H, s), 6.83-6.87 (2H, m), 6.92-6.98 (2H, m), 7.19 (1H, d), 7.60 (2H, d), 7.75 (2H, d).
実施例６（７５）
２−［２−メチル−４−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンジル］ブタン酸
Figure 2005035966
 融点118-119℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.97 (3H, t), 1.58-1.72 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.54-2.58 (1H, m), 2.72 (1H, dd), 2.92 (1H, dd), 4.82 (2H, s), 6.71-6.79 (3H, m), 7.06 (1H, d), 7.58 (2H, d), 7.70 (2H, d).
実施例６（７６）
２−メチル−３−［２−メチル−４−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）フェニル］プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点96-97℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.20 (3H, d), 2.30 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.57-2.75 (2H, m), 3.04 (1H, dd), 4.82 (2H, s), 6.72-6.78 (3H, m), 7.04 (1H, d), 7.57 (2H, d), 7.69 (2H, d).
実施例６（７７）
２−メトキシ−３−［２−メチル−４−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）フェニル］プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点125-126℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.34 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.97 (1H, dd), 3.13 (1H, dd), 3.35 (3H, s), 3.95 (1H, dd), 4.83 (2H, s), 6.74-6.79 (3H, m), 7.12 (1H, d), 7.58 (2H, d), 7.69 (2H, d).
実施例６（７８）
２，２−ジメチル−３−［４−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）フェニル］プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点125-127℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.20 (6H, s) 2.38 (3H, s), 2.48 (2H, s), 4.82 (2H, s), 6.75 (1H, s), 6.88 (2H, d), 7.10 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.68 (2H, d).
実施例６（７９）
２，２−ジメチル−３−［４−（２−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸
Figure 2005035966
 油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.18 (6H, s), 2.33 (3H, s), 2.78-2.86 (4H, m), 4.06 (2H, t), 6.65 (1H, s), 6.81 (2H, d), 7.07 (2H, d), 7.56 (2H, d), 7.66 (2H, d).
実施例６（８０）
２，２−ジメチル−３−［４−（３−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロポキシ）フェニル］プロピオン酸
Figure 2005035966
 非結晶性粉末; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.18 (6H, s), 2.00 (2H, t), 2.26 (3H, s), 2.56 (2H, t), 2.82 (2H, s), 3.93 (2H, t), 6.59 (1H, s), 6.80 (2H, d), 7.07 (2H, d), 7.56 (2H, d), 7.65 (2H, d).
実施例６（８１）
［３−メトキシ−４−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）フェニル］酢酸
Figure 2005035966
 融点139-140℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.38 (3H, s), 3.59 (2H, s), 3.86 (3H, s), 4.91 (2H, s), 6.78-6.82 (3H, m), 7.58 (2H, d), 7.69 (2H, d).
実施例６（８２）
３−［４−メトキシ−３−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）フェニル］プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点128-129℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.38 (3H, s), 2.60-2.68 (2H, m), 2.89 (2H, t), 3.84 (3H, s), 4.91 (2H, s), 6.81 (4H, s), 7.58 (2H, d), 7.69 (2H, d).
実施例６（８３）
［３−（２−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エトキシ）フェニル］酢酸
Figure 2005035966
 融点92-94℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.34 (3H, s), 2.84 (2H, t), 3.61 (2H, s), 4.08 (2H, t), 6.66 (1H, s), 6.81-6.88 (3H, m), 7.19-7.27 (1H, m), 7.57 (2H, d), 7.68 (2H, d).
実施例６（８４）
［３−（３−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロポキシ）フェニル］酢酸
Figure 2005035966
 融点111-113℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.01 (2H, t), 2.26 (3H, s), 2.56 (2H, t), 3.61 (2H, s), 3.95 (2H, t), 6.59 (1H, s), 6.80-6.87 (3H, m), 7.19-7.27 (1H, m), 7.56 (2H, d), 7.66 (2H, d).
実施例６（８５）
２−メチル−２−［３−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）フェニル］プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点127-128℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.59 (6H, s), 2.40 (3H, s), 4.85 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.85-6.89 (1H, m), 7.00-7.02 (2H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d).
実施例６（８６）
２−メチル−２−［４−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）フェニル］プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点105-107℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.58 (6H, s), 2.39 (3H, s), 4.85 (2H, s), 6.76 (1H, s), 6.94 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d).
実施例６（８７）
［３−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）フェノキシ］酢酸
Figure 2005035966
 融点118-119℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.40 (3H, s), 4.66 (2H, s), 4.84 (2H, s), 6.51-6.54 (1H, m), 6.56-6.58 (1H, m), 6.62-6.66 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.11 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.69 (2H, d).
実施例６（８８）
２−メチル−２−｛［４−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）フェニル］チオ｝プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点128-129℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.48 (6H, s), 2.38 (3H, s), 4.84 (2H, s), 6.73 (1H, s), 6.93 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.58 (2H, d), 7.68 (2H, d).
実施例６（８９）
３−［５−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点156-157℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 2.82 (2H, t), 3.10 (2H, t), 4.88 (2H, s), 6.39 (1H, s), 6.80 (1H, s), 6.88 (1H, dd), 7.04 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d).
実施例６（９０）
［５−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル］酢酸
Figure 2005035966
 融点140-142℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.34 (3H, s), 3.75 (2H, s), 4.80 (2H, s), 6.51 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.86 (1H, d), 7.00 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.65 (2H, d).
実施例６（９１）
３−［４−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）−２−プロピルフェニル］プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点129-131℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.99 (3H, t), 1.57-1.68 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.54-2.66 (4H, m), 2.93 (2H, t), 4.84 (2H, s), 6.73-6.79 (3H, m), 7.09 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d).
実施例６（９２）
２−［２−クロロ−４−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
Figure 2005035966
 融点92-93℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.59 (6H, s), 2.40 (3H, s), 4.82 (2H, s), 6.75 (1H, s), 6.81 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d).
実施例６（９３）
［３−クロロ−４−（３−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロポキシ）フェニル］酢酸
Figure 2005035966
 融点112-113℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.20 (3H, t), 2.04-2.08 (2H, m), 2.64-2.68 (4H, m), 3.57 (2H, s), 4.00 (2H, t), 6.59 (1H, s), 6.82 (1H, d), 7.08 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 7.57 (2H, d), 7.66 (2H, d).
実施例６（９４）
２−｛［４−フルオロ−３−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンジル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸
Figure 2005035966
 融点120-123℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.54 (6H, s), 2.40 (3H, s), 3.83 (2H, s), 4.93 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.88-6.89 (1H, m), 6.93-7.06 (2H, m), 7.58 (2H, d), 7.68 (2H, d).
実施例６（９５）
２−｛［２−フルオロ−５−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンジル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸
Figure 2005035966
 融点131-132℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.57 (6H, s), 2.39 (3H, s), 3.90 (2H, s), 4.81 (2H, s), 6.76-6.82 (2H, m), 6.90-6.99 (2H, m), 7.58 (2H, d), 7.69 (2H, d).
実施例６（９６）
２−｛［２−フルオロ−３−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンジル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸
Figure 2005035966
 融点106-108℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.57 (6H, s), 2.38 (3H, s), 3.93 (2H, s), 4.91 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.90-6.99 (3H, m), 7.58 (2H, d), 7.68 (2H, d).
実施例６（９７）
［３−（３−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロポキシ）−２−フルオロフェニル］酢酸
Figure 2005035966
 融点92-93℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.21 (3H, t), 1.98-2.12 (2H, m), 2.57-2.70 (4H, m), 3.72 (2H, d), 4.02 (2H, t), 6.60 (1H, s), 6.78-7.04 (3H, m), 7.57 (2H, d), 7.67 (2H, d).
実施例６（９８）
［４−クロロ−３−（３−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロポキシ）フェニル］酢酸
Figure 2005035966
 融点104-105℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.20 (3H, t), 2.03-2.10 (2H, m), 2.59-2.70 (4H, m), 3.58 (2H, s), 4.02 (2H, t), 6.60 (1H, s), 6.78-6.81 (2H, m), 7.31 (1H, d), 7.57 (2H, d), 7.67 (2H, d).
実施例６（９９）
２−｛［４−クロロ−３−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンジル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸
Figure 2005035966
 融点140-142℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.53 (6H, s), 2.41 (3H, s), 3.84 (2H, s), 4.93 (2H, s), 6.79 (1H, s), 6.86 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.24 (1H, s), 7.58 (2H, d), 7.69 (2H, d).
実施例６（１００）
［３−（３−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロポキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］酢酸
Figure 2005035966
 融点139-140℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.22 (3H, t), 2.07-2.12 (2H, m), 2.57-2.68 (4H, m), 4.37 (2H, t), 4.92 (2H, s), 6.61 (1H, s), 7.06-7.11 (1H, m), 7.16 (1H, d), 7.37-7.42 (1H, m), 7.56 (2H, d), 7.64-7.69 (3H, m).
実施例６（１０１）
［５−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］酢酸
Figure 2005035966
 融点153-154℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.41 (3H, s), 3.94 (2H, d), 4.91 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.00 (1H, dd), 7.12 (1H, s), 7.24-7.25 (1H, m), 7.59 (2H, d), 7.65 (1H, d), 7.70 (2H, d).
実施例６（１０２）
［５−（３−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］酢酸
Figure 2005035966
 融点111-112℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.21 (3H, t), 2.04 (2H, t), 2.57-2.67 (4H, m), 3.92 (2H, s), 3.99 (2H, t), 6.59 (1H, s), 6.93-6.96 (1H, m), 7.08 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.60 (1H, s), 7.66 (2H, d).
実施例６（１０３）
３−［５−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点187-188℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.41 (3H, s), 2.73 (2H, t), 3.21 (2H, t), 4.91 (2H, s), 6.81 (1H, s), 6.93-6.98 (2H, m), 7.21 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.62 (1H, s), 7.71 (2H, d).
実施例６（１０４）
２−メチル−２−［４−（４−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝ブトキシ）フェノキシ］プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点67-69℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.53 (6H, s), 1.70-1.83 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.38-2.45 (2H, m), 3.93 (2H, t), 6.58 (1H, s), 6.79 (2H, d), 6.90 (2H, d), 7.56 (2H, d), 7.66 (2H, d).
実施例６（１０５）
２−メチル−２−｛４−［（（Ｅ）−４−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−ブテニル）オキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
Figure 2005035966
 油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.54 (6H, s), 2.37 (3H, s), 2.63-2.69 (2H, m), 4.02 (2H, t), 5.97 (1H, dt), 6.30 (1H, d), 6.81-6.87 (3H, m), 6.88-6.95 (2H, m), 7.58 (2H, d), 7.69 (2H, d).
実施例６（１０６）
２−メチル−２−｛［４−（４−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝ブトキシ）フェニル］チオ｝プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点155-156℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.46 (6H, s), 1.68-1.83 (4H, m), 2.29 (3H, m), 2.36-2.44 (2H, m), 3.95 (2H, t), 6.58 (1H, s), 6.82 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.56 (2H, d), 7.66 (2H, d).
実施例６（１０７）
２−メチル−２−（｛［５−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］メチル｝チオ）プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点158-159℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.57 (6H, s), 2.40 (3H, s), 4.16 (2H, d), 4.89 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.98 (1H, dd), 7.12 (1H, s), 7.21 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.70 (2H, d).
実施例６（１０８）
２−メチル−２−｛［４−（｛２−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）フェニル］チオ｝プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点108-109℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.48 (6H, s), 2.38 (3H, s), 4.85 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.94 (2H, d), 7.44-7.48 (4H, m), 7.72-7.76 (1H, m), 7.84 (1H, s).
実施例６（１０９）
２−メチル−２−｛［３−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンジル］チオ｝プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点148-149℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.56 (6H, s), 2.40 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.85 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.81-6.97 (3H, m), 7.20 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d).
実施例６（１１０）
２−［（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝ベンジル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
Figure 2005035966
 融点96-97℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.56 (6H, s), 2.36 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.87 (2H, s), 4.83 (2H, s), 6.52 (1H, s), 6.81-6.97 (4H, m), 7.19 (1H, d), 7.55 (2H, d).
実施例６（１１１）
２−［（３−｛［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝ベンジル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
Figure 2005035966
 融点143-144℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.56 (6H, s), 2.37 (3H, s), 3.87 (2H, s), 4.83 (2H, s), 6.64 (1H, s), 6.80-6.95 (3H, m), 7.19 (1H, d), 7.31 (2H, d), 7.54 (2H, d).
実施例６（１１２）
２−［（３−｛［５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝ベンジル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
Figure 2005035966
 融点116-117℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.56 (6H, s), 2.38 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.84 (2H, s), 6.68 (1H, s), 6.82-6.97 (4H, m), 7.18-7.39 (4H, m).
実施例６（１１３）
２−［（４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
Figure 2005035966
 融点145-146℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.48 (6H, s), 2.34 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.82 (2H, s), 6.48 (1H, s), 6.86-6.95 (4H, m), 7.45 (2H, d), 7.53 (2H, d).
実施例６（１１４）
２−［（４−｛［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
Figure 2005035966
 融点130-131℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.48 (6H, s), 2.36 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.93 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.53 (2H, d).
実施例６（１１５）
２−［（４−｛［５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
Figure 2005035966
 融点146-147℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.48 (6H, s), 2.37 (3H, s), 4.84 (2H, s), 6.65 (1H, s), 6.92-6.95 (3H, m), 7.26-7.38 (3H, m), 7.46 (2H, d).
実施例６（１１６）
２−メチル−２−｛［３−（｛２−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンジル］チオ｝プロピオン酸
Figure 2005035966
 油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.55 (6H, s), 2.38 (3H, s), 3.86 (2H, s), 4.85 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.79-6.96 (3H, m), 7.16-7.24 (1H, m), 7.36 (1H, t), 7.53 (1H, t), 7.69-7.74 (2H, m).
実施例６（１１７）
２−メチル−２−｛［４−（｛２−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）フェニル］チオ｝プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点115-116℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.48 (6H, s), 2.37 (3H, s), 4.86 (2H, s), 6.70 (1H, s), 6.93 (2H, d), 7.36-7.39 (1H, m), 7.45 (2H, d), 7.53 (1H, t), 7.70-7.73 (2H, m).
実施例６（１１８）
２−メチル−２−｛［３−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）フェニル］チオ｝プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点127-128℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.49 (6H, s), 2.38 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.75 (1H, s), 6.95-6.99 (1H, m), 7.10-7.13 (2H, m), 7.21-7.27 (1H, m), 7.58 (2H, d), 7.68 (2H, d).
実施例６（１１９）
２−メチル−２−（｛３−［（２−メチル−５−フェニル−３−フリル）メトキシ］ベンジル｝チオ）プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点113-114℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.55 (6H, s), 2.37 (3H, s), 3.87 (2H, s), 4.84 (2H, s), 6.64 (1H, s), 6.81-6.85 (1H, m), 6.91-6.97 (2H, m), 7.17-7.24 (2H, m), 7.33-7.36 (2H, m), 7.59-7.62 (2H, m).
実施例６（１２０）
２−メチル−２−［（３−｛［２−メチル−５−（４−メチルフェニル）−３−フリル］メトキシ｝ベンジル）チオ］プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点121-122℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.55 (6H, s), 2.34 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.87 (2H, s), 4.83 (2H, s), 6.58 (1H, s), 6.81-6.85 (1H, m), 6.90-6.96 (2H, m), 7.13-7.24 (3H, m), 7.50 (2H, d).
実施例６（１２１）
［３−（３−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メトキシプロポキシ）フェニル］酢酸
Figure 2005035966
 油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.23 (3H, t), 2.00-2.06 (1H, m), 2.32-2.38 (1H, m), 2.64-2.73 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.60 (2H, s), 3.88-3.93 (1H, m), 4.06-4.13 (1H, m), 4.43 (1H, t), 6.69 (1H, s), 6.77-6.87 (3H, m), 7.19-7.25 (1H, m), 7.60 (2H, d), 7.70 (2H, d).
実施例６（１２２）
２−メチル−２−｛［４−（３−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロポキシ）フェニル］チオ｝プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点127-128 ℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.48 (6H, s), 1.98-2.05 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.57 (2H, t), 3.95 (2H, t), 6.58 (1H, s), 6.85 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.67 (2H, d).
実施例６（１２３）
３−［４−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）フェニル］プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点182-183 ℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.40 (3H, s), 2.66 (2H, t), 2.92 (2H, t), 4.85 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.91 (2H, d), 7.15 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.71 (2H, d).
実施例６（１２４）
Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンジル］グリシン
Figure 2005035966
 アモルファス; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.34 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.19 (2H, s), 3.75 (2H, s), 4.94 (2H, s), 6.93-6.97 (2H, m), 7.04 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.28 (1H, t), 7.74 (2H, d), 7.86 (2H, d).
実施例６（１２５）
３’−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 2005035966
 融点178-179℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.44 (3H, s), 4.96 (2H, s), 6.82 (1H, s), 6.99-7.03 (1H, m), 7.24-7.27 (2H, m), 7.41 (1H, t), 7.52-7.61 (3H, m), 7.72 (2H, d), 7.82-7.85 (1H, m), 8.08-8.12 (1H, m), 8.34-8.36 (1H, m).
実施例６（１２６）
［３’−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］酢酸
Figure 2005035966
 融点128-129 ℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.41 (3H, s), 3.70 (2H, s), 4.92 (2H, s), 6.81 (1H, s), 6.93-6.99 (1H, m), 7.18-7.43 (5H, m), 7.48-7.52 (2H, m), 7.59 (2H, d), 7.71 (2H, d).
実施例７
３-［３-（｛２-メチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フロイル｝アミノ）フェニル］プロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 水素化ナトリウム（８１ｍｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（５ｍｌ）にジエチルホスホノ酢酸エチル（０．２６ｍｌ）を氷冷下で滴下し、３０分攪拌した。この反応液にＮ-（３-ホルミルフェニル）-２-メチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フルアミド（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を滴下し、０℃で２時間攪拌した。１規定塩酸を加え、酢酸エチルで希釈後、有機層を分離し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール-テトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ-５ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム−炭素を窒素気流下で加えた後、水素置換し、室温で３時間攪拌した。不溶物をろ過後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１から５：１）で精製し、目的物（０．３８ｇ）を結晶として得た。
融点134-135℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.24 (3H, t), 2.63 (2H, t), 2.72 (3H, s), 2.96 (2H, t), 4.13 (2H, q), 6.89 (1H, s), 6.99 (1H, d), 7.23-7.31 (1H, m), 7.41-7.50 (3H, m), 7.64 (2H, d), 7.75 (2H, d).
実施例８
３-［３-（｛２-メチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フロイル｝アミノ）フェニル］プロピオン酸
Figure 2005035966
 ３-［３-（｛２-メチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フロイル｝アミノ）フェニル］プロピオン酸エチル（０．３３ｇ）のテトラヒドロフラン-エタノール溶液（３ｍｌ-３ｍｌ）に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）を滴下して室温で１時間攪拌した。１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで希釈後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、目的物（２４５ｍｇ）を結晶として得た。
融点200-201℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.62 (2H, t), 2.73 (3H, s), 2.95 (2H, t), 6.97 (1H, d), 7.24 (1H, t), 7.34 (1H, s), 7.54-7.59 (2H, m), 7.64 (2H, d), 7.77 (2H, d), 9.01 (1H, s).
実施例９
２−｛［３−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンジル］チオ｝ブタン酸
Figure 2005035966
 チオ酢酸Ｓ−［３−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンジル］（０．５０ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍｌ）を室温で加え、そのまま１時間撹拌した。混合物の溶媒を減圧留去して固体を得た。得られた固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶かし、２−ブロモ酪酸エチル（０．２８ｇ）を室温にて加え、６０℃で一晩撹拌した。反応液を水注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通し（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１から９：１）、油状物を得た。
得られた油状物をメタノール（５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮、水で希釈し、希塩酸で反応液を酸性にした後、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、シリカゲルを通した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をジイソプロピルエーテル−ヘキサンより結晶化して、目的物（０．２４ｇ）を結晶として得た。
融点78-80℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.96 (3H, t), 1.59-1.95 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.10 (1H, t), 3.79 (1H, d), 3.88 (1H, d), 4.88 (2H, s), 6.80 (1H, s), 6.85-6.98 (3H, m), 7.25 (1H, t), 7.60 (2H, d), 7.71 (2H, d).
実施例９（１）〜実施例９（４）
チオ酢酸Ｓ−［３−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンジル］を、対応するα−ハロエステルと、実施例９に示す方法により縮合後、加水分解して、以下に示す化合物を得た。
実施例９（１）
２−｛［３−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンジル］チオ｝プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点82-83℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.40 (3H, d), 2.41 (3H, s), 3.31 (1H, q), 3.80 (1H, d), 3.90 (1H, d), 4.87 (2H, s), 6.79 (1H, s), 6.85-6.89 (1H, m), 6.95-6.99 (2H, m), 7.24 (1H, t), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d).
実施例９（２）
ジフルオロ｛［３−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンジル］チオ｝酢酸
Figure 2005035966
 アモルファス粉末; 1H-NMR (CDCl3-DMSO-d6) δ 2.36 (3H, s), 4.02 (2H, s), 4.80 (2H, s), 6.74 (1H, s), 6.80 (1H, dd), 6.90 (1H, d), 6.95 (1H, s), 7.16 (1H, t), 7.56 (2H, d), 7.66 (2H, d).
実施例９（３）
１−｛［３−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンジル］チオ｝シクロブタンカルボン酸
Figure 2005035966
 融点121-122℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.87-1.99 (1H, m), 2.11-2.25 (3H, m), 2.41 (3H, s), 2.63-2.73 (2H, m), 3.78 (2H, s), 4.86 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.83-6.86 (1H, m), 6.92-6.96 (2H, m), 7.22 (1H, t), 7.58 (2H, d), 7.69 (2H, d).
実施例９（４）
２−｛［３−（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンジル］チオ｝ペンタン酸
Figure 2005035966
 融点61-62℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.83 (3H, t), 1.26-1.45 (2H, m), 1.55-1.66 (1H, m), 1.76-1.88 (1H, m), 2.41 (3H, s), 3.18 (1H, t), 3.80 (1H, d), 3.87 (1H, d), 4.88 (2H, s), 6.79 (1H, s), 6.87 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 6.99 (1H, s), 7.25 (1H, t), 7.60 (2H, d), 7.71 (2H, d).
実施例１０
｛２−［（２−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−２−オキソエチル）チオ］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル｝酢酸
Figure 2005035966
 １−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エタノン（０．４８ｇ）、４７％臭化水素酸（１滴）、酢酸（２ｍｌ）のジエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液に、臭素（９１μｌ）のジエチルエーテル（５ｍｌ）溶液を０℃で加え、そのまま１５分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して固体を得た。（２−メルカプト−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸メチル（０．４３ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．３２ｍｌ）を室温で加え、１０分間撹拌した。得られた混合物を、上で得た固体のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に室温で加え、そのまま一晩撹拌した。反応液を水注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通し（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から１：１）、固体を得た。
得られた固体をメタノール（５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮、水で希釈し、希塩酸で反応液を酸性にした後、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から酢酸エチル）、ヘキサンより結晶化して、目的物（５４ｍｇ）を粉末として得た。
融点140-143℃; 1H-NMR (CDCl3-DMSO-d6) δ 2.31 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.66 (2H, s), 4.46 (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.75 (2H, d).
実施例１１
［２−（２−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］酢酸エチル
Figure 2005035966
 ４−［（３−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロパノイル）アミノ］−３−オキソブタン酸エチル（０．４６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）にローソン試薬（０．６６ｇ）を加え、７０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１から２：１）、目的物（０．４１ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (3H, t), 2.24 (3H, s), 2.85 (2H, t), 3.20 (2H, t), 3.79 (2H, s), 4.18 (2H, q), 6.58 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.67 (2H, d).
実施例１１（１）〜実施例１１（３）
対応するケトアミド体とローソン試薬より、実施例１１に示す方法により環化を行い、以下に示す化合物を得た。
実施例１１（１）
４−メチル−２−（２−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］酢酸エチル
Figure 2005035966
 油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (3H, t), 2.24 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.82 (2H, t), 3.15 (2H, t), 3.69 (2H, s), 4.17 (2H, q), 6.59 (1H, s), 7.58 (2H, d), 7.66 (2H, d).
実施例１１（２）
［４−イソプロピル−２−（２−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］酢酸エチル
Figure 2005035966
 油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 1.21-1.28 (9H, m), 2.21 (2H, s), 2.83 (2H, t), 2.98-3.05 (1H, m), 3.20 (2H, d), 3.70 (2H, s), 4.16 (2H, q), 6.58 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.66 (2H, d).
実施例１１（３）
［４−メチル−２−（３−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロピル）−１，３−チアゾール−５−イル］酢酸エチル
Figure 2005035966
 油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 1.27 (3H, t), 1.98-2.09 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.46 (2H, t), 2.94 (2H, t), 3.69 (2H, s), 4.18 (2H, q), 6.59 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.67 (2H, d).
実施例１２
［２−（２−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エチル）−１，３−オキサゾール−５−イル］酢酸エチル
Figure 2005035966
 ４−［（３−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロパノイル）アミノ］−３−オキソブタン酸エチル（０．４０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）にオキシ塩化リン（０．１３ｍｌ）を加え、７０℃で１時間攪拌した。放冷後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１から２：１）で精製し、目的物（０．３０ｇ）を油状物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (3H, t), 2.27 (3H, m), 2.83 (2H, t), 2.97 (2H, t), 3.67 (2H, s), 4.16 (2H, q), 6.54 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.65 (2H, d).
実施例１２（１）〜実施例１２（２）
対応するケトアミド体とオキシ塩化リンより、実施例１２に示す方法により環化を行い、以下に示す化合物を得た。
実施例１２（１）
［４−メチル−２−（２−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エチル）−１，３−オキサゾール−５−イル］酢酸エチル
Figure 2005035966
 油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 2.10 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.79-2.84 (2H, m), 2.89-2.95 (2H, m), 3.60 (2H, s), 4.16 (2H, q), 6.54 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.66 (2H, d).
実施例１２（２）
［４−イソプロピル−２−（２−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エチル）−１，３−オキサゾール−５−イル］酢酸エチル
Figure 2005035966
 油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 1.20-1.27 (9H, m), 2.25 (3H, s), 2.74-2.84 (3H, m), 2.88-2.98 (2H, m), 3.61 (2H, s), 4.15 (2H, q), 6.51 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.65 (2H, d).
実施例１３（１）〜実施例１３（７）
実施例１１、実施例１２で得られたエステル体を、実施例８に示した方法により加水分解して、以下に示す化合物を得た。
実施例１３（１）
［２−（２−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］酢酸
Figure 2005035966
 融点143-145℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.22 (3H, s), 2.83 (2H, t), 3.21 (2H, t), 3.83 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.65 (2H, d).
実施例１３（２）
［４−メチル−２−（２−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］酢酸
Figure 2005035966
 融点168-169℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.22 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.79 (2H, t), 3.16 (2H, t), 3.72 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.54 (2H, d), 7.64 (2H, d).
実施例１３（３）
［４−イソプロピル−２−（２−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］酢酸
Figure 2005035966
 融点176-177℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.24 (3H, s), 1.26 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.81 (2H, t), 2.99 (1H, quintet), 3.16 (2H, t), 3.75 (2H, s), 6.53 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.63 (2H, d).
実施例１３（４）
［４−メチル−２−（３−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロピル）−１，３−チアゾール−５−イル］酢酸
Figure 2005035966
 融点162-163℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.96-2.07 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.45 (2H, t), 2.97 (2H, t), 3.72 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.66 (2H, d).
実施例１３（５）
［２−（２−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エチル）−１，３−オキサゾール−５−イル］酢酸
Figure 2005035966
 融点143-144℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.24 (3H, s), 2.81 (2H, t), 2.99 (2H, t), 3.71 (2H, d), 6.52 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.54 (2H, d), 7.62 (2H, d).
実施例１３（６）
［４−メチル−２−（２−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エチル）−１，３−オキサゾール−５−イル］酢酸
Figure 2005035966
 融点120-121℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 2.09 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.79 (2H, t), 2.93 (2H, t), 3.63 (2H, s), 6.51 (1H, s), 7.54 (2H, d), 7.62 (2H, d).
実施例１３（７）
［４−イソプロピル−２−（２−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エチル）−１，３−オキサゾール−５−イル］酢酸
Figure 2005035966
 融点126-128℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.18 (3H, s), 1.21 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.75-2.82 (3H, m), 2.95 (2H, t), 3.65 (2H, s), 6.47 (1H, s), 7.52 (2H, d), 7.61 (2H, d).
実施例１４
２−｛［４−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）フェノキシ］メチル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸２−（トリメチルシリル）エチル
Figure 2005035966
 ２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸２−（トリメチルシリル）エチル（２．５ｇ）の酢酸エチル溶液（５０ｍｌ）に２，２’−アゾビス（イソブチロトニトリル）（０．１１ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２０ｇ）を加え、５時間、加熱還流した。溶媒を減圧留去し、トルエンで希釈。不溶物をセライトろ過し、トルエンで洗浄。ろ液を減圧留去して油状物を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（１．４０ｇ）、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸メチル（１．５５ｇ）を加え、室温で２時間、５０℃で１時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１から１０：１）で精製し、目的物（２．６８ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.07 (9H, s), 1.07-1.11 (2H, m), 1.16 (6H, s), 2.79 (2H, s), 3.64 (3H, s), 4.34-4.40 (2H, m), 5.39 (2H, s), 6.92 (2H, d), 7.00-7.05 (3H, s), 7.63 (2H, d), 7.75 (2H, d).
実施例１４（１）
２−｛［４−（２−エトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）フェノキシ］メチル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸２−（トリメチルシリル）エチル
Figure 2005035966
 ２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸２−（トリメチルシリル）エチルと２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルより、実施例１４に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物1H-NMR (CDCl3) δ 0.07 (9H, s), 1.05-1.14 (2H, m), 1.26 (3H, dt), 1.54 (6H, s), 4.23 (2H, q), 4.33-4.42 (2H, m), 5.37 (2H, s), 6.81-6.95 (4H, m), 7.05 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.76 (2H, d).
実施例１５
２−｛［４−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）フェノキシ］メチル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸
Figure 2005035966
 ２−｛［４−（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）フェノキシ］メチル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸２−（トリメチルシリル）エチル（２．６５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロライド（テトラヒドロフラン溶液（１Ｍ）、５．７ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、目的物（１．７６ｇ）を結晶として得た。
融点153-155℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.17 (6H, s), 2.80 (2H, s), 3.65 (3H, s), 5.41 (1H, s), 6.94 (2H, d), 7.05 (2H, d), 7.11 (1H, s), 7.65 (2H, d), 7.77 (2H, d).
実施例１５（１）
２−｛［４−（２−エトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）フェノキシ］メチル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸
Figure 2005035966
 実施例１４（１）で得た２−｛［４−（２−エトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）フェノキシ］メチル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸２−（トリメチルシリル）エチルより、実施例１５に示す方法と同様にして、目的物を得た。
融点87-88℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (3H, t), 1.54 (6H, s), 4.22 (2H, q), 5.38 (2H, s), 6.85 (2H, d), 6.92 (2H, d), 7.09 (1H, s), 7.65 (2H, d), 7.77 (2H, d).
実施例１６
３−［４−（｛３−（ヒドロキシメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フリル｝メトキシ）フェニル］−２，２−ジメチルプロピオン酸メチル
Figure 2005035966
 ２−｛［４−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）フェノキシ］メチル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸（１．６０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍｌ）に、氷冷下で、トリエチルアミン（０．５８ｍｌ）、クロロ炭酸エチル（０．３７ｍｌ）を順に滴下し、室温で３０分攪拌した。−２０℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（０．３３ｇ）を加え、ついで、メタノール（２０ｍｌ）を滴下し、２時間攪拌した。１規定塩酸で反応を終了させ、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１から２：１）で精製し、目的物（１．１６ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.17 (6H, s), 2.80 (2H, s), 3.63 (3H, s), 4.60 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.82 (1H, s), 6.89 (2H, d), 7.04 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.75 (2H, d).
実施例１６（１）
２−［４−（｛３−（ヒドロキシメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フリル｝メトキシ）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 ２−｛［４−（２−エトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）フェノキシ］メチル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸から、実施例１６に示した方法と同様にして、目的物を得た。
油状物1H-NMR (CDCl3) δ 1.27 (3H, t), 1.54 (6H, s), 4.24 (2H, q), 4.59 (2H, d), 5.05 (2H, s), 6.81 (1H, s), 6.86 (4H, d), 7.62 (2H, d), 7.75 (2H, d).
実施例１７
３−［４−（｛３−（ヒドロキシメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フリル｝メトキシ）フェニル］−２，２−ジメチルプロピオン酸
Figure 2005035966
 実施例１６で得られたエステル体を実施例８で示した方法と同様にして、目的物を得た。
融点91-92℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.20 (6H, s), 2.82 (2H, s), 4.56 (2H, s), 5.05 (2H, s), 6.76 (1H, s), 6.89 (2H, d), 7.10 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.70 (2H, d).
実施例１８
２，２−ジメチル−３−［４−（｛３−｛［（フェノキシカルボチオイル）オキシ］メチル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フリル｝メトキシ）フェニル］プロピオン酸メチル
Figure 2005035966
 ３−［４−（｛３−（ヒドロキシメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フリル｝メトキシ）フェニル］−２，２−ジメチルプロピオン酸メチル（０．４０ｇ）のアセトニトリル溶液（５ｍｌ）に４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２１１ｇ）を加え、氷冷下でクロロチオノぎ酸フェニル（０．１３２ｍｌ）を滴下し、氷冷下で３０分、室温で３０分攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１から５：１）で精製し、目的物（０．４０ｇ）を油状物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 1.17 (6H, s), 2.80 (2H, s), 3.64 (3H, s), 5.13 (2H, s), 5.52 (2H, s), 6.89-6.92 (3H, m), 7.02-7.10 (3H, m), 7.19-7.33 (2H, m), 7.37-7.47 (2H, m), 7.62 (2H, d), 7.76 (2H, d).
実施例１８（１）
２−メチル−２−［４−（｛３−｛［（フェノキシカルボチオイル）オキシ］メチル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フリル｝メトキシ）フェノキシ］プロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 ２−［４−（｛３−（ヒドロキシメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フリル｝メトキシ）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルから、実施例１８に示した方法と同様にして、目的物を得た。
油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (3H, t), 1.54 (6H, s), 4.23 (2H, q), 5.11 (2H, s), 5.51 (2H, s), 6.87-6.91 (5H, m), 7.09 (2H, d), 7.31 (1H, d), 7.38-7.45 (2H, m), 7.64 (2H, d), 7.77 (2H, d).
実施例１９
２，２−ジメチル−３−［４−（｛３−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フリル｝メトキシ）フェニル］プロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 ２，２−ジメチル−３−［４−（｛３−｛［（フェノキシカルボチオイル）オキシ］メチル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フリル｝メトキシ）フェニル］プロピオン酸メチル（０．４０ｇ）のトルエン溶液（５ｍｌ）に２，２’−アゾビス（イソブチロトニトリル）（０．０２２ｇ）、水素化トリブチルチン（０．２７ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１から４：１）で精製し、目的物（０．１７ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.17 (6H, s), 2.11 (3H, s), 2.80 (2H, s), 3.65 (3H, s), 4.98 (2H, s), 6.62 (1H, s), 6.90 (2H, d), 7.04 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.53 (2H, d).
実施例１９（１）
２−メチル−２−［４−（｛３−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フリル｝メトキシ）フェノキシ］プロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 ２−メチル−２−［４−（｛３−｛［（フェノキシカルボチオイル）オキシ］メチル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フリル｝メトキシ）フェノキシ］プロピオン酸エチルから、実施例１９に示した方法と同様にして、目的物を得た。
油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 1.27 (3H, t), 1.54 (6H, s), 2.09 (3H, s), 4.23 (2H, q), 4.95 (2H, s), 6.62 (1H, s), 6.86 (4H, d), 7.60 (2H, d), 7.73 (2H, d).
実施例２０（１）、実施例２０（２）
実施例１９、実施例１９（１）で得られたエステル体を実施例８で示した方法により加水分解して、以下に示す化合物を得た。
実施例２０（１）
２，２−ジメチル−３−［４−（｛３−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フリル｝メトキシ）フェニル］プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点124-126℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.20 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.84 (2H, s), 4.97 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.91 (2H, d), 7.10 (2H, d), 7.58 (2H, d), 7.71 (2H, d).
実施例２０（２）
２−メチル−２−［４−（｛３−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フリル｝メトキシ）フェノキシ］プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点116-117℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.55 (6H, s), 2.10 (3H, s), 4.97 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.92 (4H, s), 7.59 (2H, d), 7.72 (2H, d).
実施例２１−ａ
２−メチル−２−［４−（（Ｅ）−２−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エテニル）フェノキシ］プロピオン酸エチル
Figure 2005035966
実施例２１−ｂ
２−メチル−２−［４−（（Ｚ）−２−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エテニル）フェノキシ］プロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 ２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フルアルデヒド（１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）に［４−（２−エトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）ベンジル］（トリフェニル）ホスホニウム ブロミド（２．６６ｇ）、炭酸カリウム（０．８２ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１から１０：１）で精製し、目的物（Ｅ体；０．５３ｇ、Ｚ体；０．５４ｇ）をそれぞれ、固体として得た。
２−メチル−２−［４−（（Ｅ）−２−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エテニル）フェノキシ］プロピオン酸エチル：融点99-100℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (3H, t), 1.61 (6H, s), 2.45 (3H, s), 4.24 (2H, q), 6.73 (2H, ABq), 6.82 (2H, d), 6.92 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.72 (2H, d).
２−メチル−２−［４−（（Ｚ）−２−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エテニル）フェノキシ］プロピオン酸エチル：融点84-85℃；1H-NMR (CDCl3) δ 1.24 (3H, t), 1.61 (6H, s), 2.28 (3H, s), 4.22 (2H, q), 6.23 (1H, d), 6.42 (1H, s), 6.48 (1H, d), 6.78 (2H, d), 7.20 (2H, d), 7.551 (2H, s), 7.558 (2H, s).
実施例２２（１）、実施例２２（２）
実施例２１−ａ、実施例２１−ｂで得られたエステル体を実施例８で示した方法により加水分解して、以下に示す化合物を得た。
実施例２２（１）
２−メチル−２−［４−（（Ｅ）−２−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エテニル）フェノキシ］プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点140-141℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.63 (6H, s), 2.45 (3H, s), 6.77 (2H, ABq), 6.92 (1H, s), 6.93 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.72 (2H, d).
実施例２２（２）
２−メチル−２−［４−（（Ｚ）−２−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エテニル）フェノキシ］プロピオン酸
Figure 2005035966
 融点117-118℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.61 (6H, s), 2.28 (3H, s), 6.27 (1H, d), 6.41 (1H, s), 6.49 (1H, d), 7.87 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.55 (4H, s).
実施例２３
２−メチル−２−［４−（２−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エチル）フェノキシ］プロピオン酸エチル
Figure 2005035966
 ２−メチル−２−［４−（（Ｅ）−２−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エテニル）フェノキシ］プロピオン酸エチル（０．３４ｇ）のトルエン−エタノール混合溶媒（４ｍｌ−１ｍｌ）にクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（０．６９ｍｇ）を加え、６０℃、水素雰囲気下で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテルで希釈後，不溶物をろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１から５：１）で精製し、目的物（０．１８ｇ）を固体として得た。
融点99-100℃；1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 1.58 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.62 (2H, t), 2.77 (2H, t), 4.23 (2H, q), 6.51 (1H, s), 6.77 (2H, d), 7.00 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.66 (2H, d).
実施例２４
２−メチル−２−［４−（２−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エチル）フェノキシ］プロピオン酸
Figure 2005035966
 ２−メチル−２−［４−（２−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エチル）フェノキシ］プロピオン酸エチルから、実施例８に示した方法と同様にして、目的物を得た。
融点87-88℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.51 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.60 (2H, t), 2.76 (2H, t), 6.50 (1H, s), 6.84 (2H, d), 7.02 (2H, d), 7.55 (2H, d), 7.62 (2H, d).
実施例２５
２−メチル−２−｛４−［（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メチル）チオ］フェノキシ｝プロピオン酸
Figure 2005035966
 ｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール（０．３５ｇ）、ジ（４−（１−（エトキシカルボニル）−１−メチルエトキシ）フェニル）ジスルフィド（１．３ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かし、トリブチルホスフィン（１ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、オイル（０．４９ｇ）を得た。エタノール（１００ｍｌ）に溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。濃縮後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、目的物を結晶として得た。
融点112-113 ℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.60 (6H, s), 2.07 (3H, s), 3.80 (2H, s), 6.64 (1H, s), 6.85 (2H, d), 7.28 (2H, d), 7.58 (2H, d), 7.67 (2H, d).
実施例２６
２−メチル−２−｛４−［（３−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロピル）チオ］フェノキシ｝プロピオン酸
Figure 2005035966
 参考例１１（１）で得られた３−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝プロパン−１−オールより、実施例２５に示す方法と同様にして、目的物を得た。
油状物；1H-NMR (CDCl3) δ 1.59 (6H, s), 1.82-1.90 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.50 (2H, t), 2.87 (2H, t), 6.53 (1H, s), 6.86 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.66 (2H, d).
実施例２７
２−メチル−２−（｛４−［（｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メチル）アミノ］ベンジル｝チオ）プロピオン酸
Figure 2005035966
 ｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール（０．７ｇ）を酢酸エチル（７ｍｌ）に溶かし、氷冷下、濃塩酸（０．７３ｍｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。残渣をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かし、２−［（４−アミノベンジル）チオ］−２−メチルプロピオン酸メチル（０．５ｇ）、炭酸水素ナトリウム（０．５ｇ）を加え、６０℃、２時間加熱した。炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）で精製、油状物（０．４ｇ）を得た。エタノール（５０ｍｌ）に溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、８０℃で２．５時間加熱した。濃縮後、１Ｎクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、目的物（０．３３ｇ）を結晶として得た。
融点139-141 ℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.58 (6H, s), 2.37 (3H, s), 3.82 (2H, s), 4.06 (2H, s), 6.60 (2H, d), 6.71 (1H, s), 7.16 (2H, d), 7.58 (2H, d),7.68 (2H, d).
製剤例
本発明の化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次の様な処方によって製造することができる。
なお、以下の処方において活性成分以外の成分（添加物）は、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いることができる。
１．カプセル剤
（１）２-［（３-｛［５-（４-フルオロフェニル）-２-メチル-３-フリル］メトキシ｝ベンジル）チオ］-２-メチルプロピオン酸 １０ｍｇ
（２）ラクトース ９０ｍｇ
（３）微結晶セルロース ７０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
１カプセル １８０ｍｇ
（１），（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
２．カプセル剤
（１）３-［２-メチル-４-（｛２-メチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝メトキシ）フェニル］プロピオン酸 １０ｍｇ
（２）ラクトース ９０ｍｇ
（３）微結晶セルロース ７０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
１カプセル １８０ｍｇ
（１），（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
３．錠剤
（１）２-［（３-｛［５-（４-フルオロフェニル）-２-メチル-３-フリル］メトキシ｝ベンジル）チオ］-２-メチルプロピオン酸 １０ｍｇ
（２）ラクトース ３５ｍｇ
（３）コーンスターチ １５０ｍｇ
（４）微結晶セルロース ３０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
１錠 ２３０ｍｇ
（１），（２），（３），（４）の２／３および（５）の１／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。
４．錠剤
（１）３-［２-メチル-４-（｛２-メチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝メトキシ）フェニル］プロピオン酸 １０ｍｇ
（２）ラクトース ３５ｍｇ
（３）コーンスターチ １５０ｍｇ
（４）微結晶セルロース ３０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
１錠 ２３０ｍｇ
（１），（２），（３），（４）の２／３および（５）の１／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。
５．注射剤
（１）２-［（３-｛［５-（４-フルオロフェニル）-２-メチル-３-フリル］メトキシ｝ベンジル）チオ］-２-メチルプロピオン酸 １０ｍｇ
（２）イノシット １００ｍｇ
（３）ベンジルアルコール ２０ｍｇ
１アンプル １３０ｍｇ
（１），（２），（３）を全量２ｍｌになるように、注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行う。
６．注射剤
（１）３-［２-メチル-４-（｛２-メチル-５-［４-（トリフルオロメチル）フェニル］-３-フリル｝メトキシ）フェニル］プロピオン酸 １０ｍｇ
（２）イノシット １００ｍｇ
（３）ベンジルアルコール ２０ｍｇ
１アンプル １３０ｍｇ
（１），（２），（３）を全量２ｍｌになるように、注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行う。
本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容され得る塩は、ＰＰＡＲに作用することにより、ＰＰＡＲに関連する疾患（たとえば、脂質代謝異常症およびその続発症、糖尿病、高脂血症、動脈硬化性疾患およびその続発症（例えば、虚血性心疾患、脳疾患や末梢動脈閉塞症など）、耐糖能不全など）に対する優れた予防・治療作用を示す。このため、哺乳動物（例、ヒト、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）において、ＰＰＡＲ制御剤およびＰＰＡＲに関連する疾患（たとえば、脂質代謝異常症およびその続発症、糖尿病、高脂血症、動脈硬化性疾患（例えば、虚血性心疾患、脳疾患や末梢動脈閉塞症など）、耐糖能不全など）の予防または治療剤として有用である。本発明の化合物（Ｉ）は、高密度リポタンパク−コレステロール上昇剤、トリグリセリド低下剤、低密度リポタンパク−コレステロール低下剤、動脈硬化巣の進展抑制剤などとしても有用である。さらに、本発明の化合物（Ｉ）はＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有し、インスリン分泌促進剤や糖尿病などの予防または治療剤としても有用である。
〔配列番号：１〕
プライマーＰＡＲＤ-Ｕのヌクレオチド配列
〔配列番号：２〕
プライマーＰＡＲＤ-Ｌのヌクレオチド配列
〔配列番号：３〕
プライマーＸＲＡ-Ｕのヌクレオチド配列
〔配列番号：４〕
プライマーＸＲＡ-Ｌのヌクレオチド配列
〔配列番号：５〕
ＰＰＲＥ-Ｕのヌクレオチド配列
〔配列番号：６〕
ＰＰＲＥ-Ｌのヌクレオチド配列
〔配列番号：７〕
プライマーＴＫ-Ｕのヌクレオチド配列
〔配列番号：８〕
プライマーＴＫ-Ｌのヌクレオチド配列
〔配列番号：９〕
プライマーＰＡＧ-Ｕのヌクレオチド配列
〔配列番号：１０〕
プライマーＰＡＧ-Ｌのヌクレオチド配列
〔配列番号：１１〕
プライマーＰＡＡ-Ｕのヌクレオチド配列
〔配列番号：１２〕
プライマーＰＡＡ-Ｌのヌクレオチド配列

Claims (51)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2005035966
     ［式中、Ｒは置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、ｐは０、１または２を示し、ｐが２である場合、各Ｒは同一または異なっていてもよく、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ２は置換されていてもよい芳香族基を示し、環Ａは置換されていてもよい単環性芳香環または置換されていてもよい２環性芳香族縮合環を示し、Ｘ１は酸素原子または硫黄原子を示し、Ｘ２は結合手、酸素原子または−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２を示す）を示し、Ｙは結合手、酸素原子、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−または−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、ｍは、０、１または２を示す）を示し、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３は、それぞれ独立して、同一または異なっていてもよく、結合手または置換されていてもよい２価の脂肪族炭化水素基を示し、Ｍ４は置換されていてもよい２価の脂肪族炭化水素基を示す。（但し、（１）Ｙが酸素原子または−Ｓ（Ｏ）ｍ−である時、Ｍ１は結合手ではなく、（２）Ｙが結合手であり、かつＭ１およびＭ２のどちらか一方が結合手である時、Ｍ１およびＭ２の他方は結合手でも、メチレンでもなく、（３）３−［３−［［（２−メチル−５−フェニル−３−フラニル）カルボニル］アミノ］フェニル］−２−プロペン酸、４−［［（２−メチル−５−フェニル−３−フラニル）カルボニル］アミノ］ベンゼン酢酸、５−［［４−［（１Ｚ）−２−カルボキシ−２−クロロエテニル］ベンゾイル］アミノ］−３−フェニル−２−チオフェンカルボン酸、３−［３−［［（２−メチル−５−フェニル−３−フラニル）カルボニル］アミノ］フェニル］−２−プロペン酸および４−［［（２−メチル−５−フェニル−３−フラニル）カルボニル］アミノ］ベンゼン酢酸を含まない。）］で表わされる化合物またはその薬理学的に許容され得る塩。
  2. Ｒが置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールである請求項１記載の化合物。
  3. ｐが１である請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ１が水素原子である請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ２が置換されていてもよいフェニルである請求項１記載の化合物。
  6. 環Ａが置換されていてもよい単環性芳香環である請求項１記載の化合物。
  7. 単環性芳香環が単環性芳香族複素環である請求項６記載の化合物。
  8. 単環性芳香環がベンゼン環またはチアゾール環である請求項６記載の化合物。
  9. 式
    Figure 2005035966
     が、式
    Figure 2005035966
     （式中、環Ａ'はさらに置換されていてもよいベンゼン環を示す）である請求項１記載の化合物。
  10. Ｘ１が酸素原子である請求項１記載の化合物。
  11. Ｘ２が結合手、酸素原子または硫黄原子である請求項１記載の化合物。
  12. Ｙが酸素原子または硫黄原子である請求項１記載の化合物。
  13. Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−（Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、炭素原子はＭ１と、窒素原子はＭ２と結合する）である請求項１記載の化合物。
  14. Ｒ３が水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールである請求項１３記載の化合物。
  15. Ｍ１が炭素数３以上のアルキレンである請求項１記載の化合物。
  16. Ｍ１、Ｍ２およびＭ３が、それぞれ独立して、同一または異なっていてもよく、結合手、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、Ｍ４がアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンである請求項１記載の化合物。
  17. Ｘ２が酸素原子または−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２を示す）であり、Ｍ３が置換されていてもよい２価の脂肪族炭化水素基である請求項１記載の化合物。
  18. 式（Ｉ）が
    Figure 2005035966
     （式中、各記号は請求項１と同意義を示す）である請求項１記載の化合物。
  19. 式（Ｉ'）が
    Figure 2005035966
     （式中の記号は請求項１および９と同意義を示す）である請求項１８記載の化合物。
  20. Ｘ１が酸素原子であり、Ｘ２が酸素原子または−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２を示す）であり、Ｙが酸素原子であり、Ｍ１が置換されていてもよいC１−３アルキレンであり、Ｍ２が結合手であり、Ｍ３が結合手または置換されていてもよいメチレンであり、Ｍ４が置換されていてもよいメチレンである請求項１９記載の化合物。
  21. Ｍ１およびＭ３が、それぞれ独立して、同一または異なっていてもよく、置換されていてもよいメチレンである請求項２０記載の化合物。
  22. Ｘ１が酸素原子であり、Ｘ２が結合手であり、Ｙが酸素原子であり、Ｍ１が置換されていてもよいｎ−プロピレンであり、Ｍ２およびＭ３が結合手であり、Ｍ４が置換されていてもよいメチレンである請求項１９記載の化合物。
  23. 環Ａが置換されていてもよい単環性芳香族複素環である請求項１８記載の化合物。
  24. 環Ａが置換されていてもよいチアゾール環または置換されていてもよいオキサゾール環であり、Ｘ１が酸素原子であり、Ｘ２が結合手であり、Ｙが酸素原子または−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２を示す）であり、Ｍ１が置換されていてもよいC１−３アルキレンであり、Ｍ２およびＭ３が結合手であり、Ｍ４が置換されていてもよいメチレンである請求項１８記載の化合物。
  25. 環Ａが置換されていてもよいチアゾール環であり、Ｘ１が酸素原子であり、Ｘ２が結合手であり、Ｙが−Ｓ−であり、Ｍ１が置換されていてもよいメチレンまたは置換されていてもよいｎ−プロピレンであり、Ｍ２およびＭ３が結合手であり、Ｍ４が置換されていてもよいメチレンである請求項１８記載の化合物。
  26. 式（Ｉ'）が
    Figure 2005035966
     （式中、Ｍ１'は炭素数３以上のアルキレンを示し、他の記号は請求項１および９と同意義を示す）である請求項１８記載の化合物。
  27. Ｒが置換されていてもよいアルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、ｐが０または１であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が置換されていてもよいフェニルであり、環Ａが置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいチアゾール環であり、Ｘ１が酸素原子であり、Ｘ２が結合手または酸素原子であり、Ｙが酸素原子または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−（ここで、Ｒ３は水素原子、アルキルまたはアラルキルを示し、炭素原子はＭ１と、窒素原子はＭ２と結合する）であり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３が、それぞれ独立して、同一または異なっていてもよく、結合手またはアルキレンであり、Ｍ４がアルキレンである請求項１記載の化合物。
  28. Ｒが置換されていてもよいアルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、ｐが０または１であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が置換されていてもよいフェニルであり、環Ａが置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいチアゾール環であり、Ｘ１が酸素原子であり、Ｘ２が結合手または−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０、１または２を示す）であり、Ｙが酸素原子または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−（ここで、Ｒ３は水素原子、アルキルまたはアラルキルを示し、炭素原子はＭ１と、窒素原子はＭ２と結合する）であり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３が、それぞれ独立して、同一または異なっていてもよく、結合手またはアルキレンであり、Ｍ４がアルキレンである請求項１記載の化合物。
  29. 請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
  30. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
  31. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる核内受容体ＰＰＡＲ制御剤。
  32. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる核内受容体ＰＰＡＲに関連する疾患の予防または治療剤。
  33. 核内受容体ＰＰＡＲに関連する疾患が脂質代謝異常症もしくはその続発症、動脈硬化性疾患もしくはその続発症、糖尿病、または耐糖能不全である請求項３２記載の予防または治療剤。
  34. 高密度リポタンパク−コレステロール上昇剤、トリグリセリド低下剤、低密度リポタンパク−コレステロール低下剤または動脈硬化巣の進展抑制剤である請求項３０記載の医薬。
  35. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなるＧＰＲ４０受容体機能調節剤。
  36. インスリン分泌調節剤、血糖低下剤または膵β細胞保護剤である請求項３５記載の剤。
  37. 糖尿病、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害、肥満、低血糖症、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性症候群、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、脂肪毒性または癌の予防または治療剤である請求項３５記載の剤。
  38. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする核内受容体ＰＰＡＲの制御方法。
  39. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする核内受容体ＰＰＡＲに関連する疾患の予防または治療方法。
  40. 核内受容体ＰＰＡＲに関連する疾患が脂質代謝異常症もしくはその続発症、動脈硬化性疾患もしくはその続発症、糖尿病、または耐糖能不全である請求項３９記載の方法。
  41. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする高密度リポタンパク−コレステロール上昇、トリグリセリド低下、低密度リポタンパク−コレステロール低下または動脈硬化巣の進展抑制方法。
  42. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするＧＰＲ４０受容体機能の調節方法。
  43. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするインスリン分泌調節、血糖低下または膵β細胞保護方法。
  44. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする糖尿病、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害、肥満、低血糖症、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性症候群、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、脂肪毒性または癌の予防または治療方法。
  45. 核内受容体ＰＰＡＲ制御剤を製造するための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
  46. 核内受容体ＰＰＡＲに関連する疾患の予防または治療剤を製造するための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
  47. 脂質代謝異常症もしくはその続発症、動脈硬化性疾患もしくはその続発症、糖尿病、または耐糖能不全の予防または治療剤を製造するための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
  48. 高密度リポタンパク−コレステロール上昇剤、トリグリセリド低下剤、低密度リポタンパク−コレステロール低下剤または動脈硬化巣の進展抑制剤を製造するための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
  49. ＧＰＲ４０受容体機能調節剤を製造するための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
  50. インスリン分泌調節剤、血糖低下剤または膵β細胞保護剤を製造するための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
  51. 糖尿病、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害、肥満、低血糖症、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性症候群、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、脂肪毒性または癌の予防または治療剤を製造するための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
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