JP2005343792A

JP2005343792A - 縮合環化合物

Info

Publication number: JP2005343792A
Application number: JP2004158907A
Authority: JP
Inventors: Tsuneo Yasuma; 常雄安間; Nobuyuki Negoro; 伸行根来; Koji Fukatsu; 考司深津
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-05-30
Filing date: 2004-05-28
Publication date: 2005-12-15
Anticipated expiration: 2024-05-28
Also published as: JP4805552B2

Abstract

【課題】ＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病などの予防・治療薬として有用な新規縮合環化合物を提供する。
【解決手段】式
【化１】

［式中、Arは置換されていてもよい環状基を、
環Aはさらに置換されていてもよい環（但し、該環はチアゾール、オキサゾール、イミダ
ゾールおよびピラゾールでない）を、
XaおよびXbは独立して、結合手または主鎖の原子数が1ないし5個のスペーサーを、
XcはO、S、SOまたはSO₂を、
【化２】

環Bは5ないし7員環を、
Xdは結合手、CHまたはCH₂を、
・・・・・・は、Xdが結合手またはCH₂であるとき単結合を、XdがCHであるとき二重結合
を、
R¹は置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。］またはその塩。
【選択図】なし

Description

本発明は、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有する新規な縮合環化合物に関する。

ヒト由来のＧＰＲ４０のアミノ酸配列およびそれをコードするＤＮＡが記載されている（特許文献１および非特許文献１）。
芳香環を含有するカルボン酸またはその誘導体は、種々の生理活性を有することが知られている。
アルカン酸誘導体が知られている（特許文献２）。
インスリン分泌促進作用や血糖低下作用を有し、糖尿病などの予防・治療に有用なイソオキサゾール誘導体が知られている（特許文献３）。
血糖低下作用や血中脂質低下作用を有し、糖尿病などの予防・治療に有用な含窒素５員複素環化合物が知られている（特許文献４）。
血糖低下作用や血中脂質低下作用を有し、糖尿病などの予防・治療に有用なアルコキシイミノアルカン酸誘導体が知られている（特許文献５）。
血糖低下作用や血中脂質低下作用を有し、糖尿病などの予防・治療に有用なオキシイミノアルカン酸誘導体が知られている（特許文献６）。
レチノイド関連受容体機能調節作用を有し、糖尿病性合併症などの予防・治療に有用な１，３−アゾール誘導体が知られている（特許文献７）。
血糖低下作用や血中脂質低下作用を有し、糖尿病などの予防・治療に有用なオキシイミノアルカン酸誘導体が知られている（特許文献８）。
インスリン分泌促進作用や血糖低下作用を有し、糖尿病などの予防・治療に有用なオキサゾール誘導体が知られている（特許文献９）。
血糖および血中脂質低下作用を有するベンゾフラン誘導体が知られている（特許文献１０）。
脂肪酸がＧＰＲ４０に結合することが報告されている（特許文献１１）。

ＷＯ２０００／２２１２９号特開２００２−２６５４５７号公報特開２００２−２１２１７１号公報特開２００１−２２６３５０号公報特開２００１−１９９９７１号公報特開２０００−１９８７７２号公報特開２０００−８００８６号公報特開２０００−３４２６６号公報特開平０９−３２３９８３号公報特開平０８−３１１０６５号公報ＷＯ０２／０５７７８３号ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ．１９９７，Ｏｃｔ２０；２３９（２）

本発明は、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病などの予防・治療薬として有用な新規縮合環化合物を提供することを目的とする。

本発明者らは、種々鋭意研究を重ねた結果、後記式（Ｉ）で表わされる化合物がその特異的な化学構造に基づいて、予想外にも優れたＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、哺乳動物のＧＰＲ４０受容体関連病態または疾患の予防・治療薬として安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。

すなわち、本発明は、
［１］式

［式中、Arは置換されていてもよい環状基を、
環Aはさらに置換されていてもよい環（但し、該環はチアゾール、オキサゾール、イミダ
ゾールおよびピラゾールでない）を、
XaおよびXbは独立して、結合手または主鎖の原子数が1ないし5個のスペーサーを、
XcはO、S、SOまたはSO₂を、

環Bは5ないし7員環を、
Xdは結合手、CHまたはCH₂を、
・・・・・・は、Xdが結合手またはCH₂であるとき単結合を、XdがCHであるとき二重結合
を、
R¹は置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。
ただし、
(i)環Aがベンゼンであるとき、Arで示される環状基はキノリニル基でなく、
(ii)環Bが5ないし7員芳香環であるとき、環Aで示される環はチオフェンまたはフランでなく、
(iii)環Bがベンゼンであるとき、環Aで示される環は5員芳香族複素環でなく、
(iv)環Bがシクロヘキサンであるとき、Xdは結合手でない。］で表わされる化合物［ただ
し、
［6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−テトラリン］酢酸；
［6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−テトラリン］酢酸メチル；
［7−(4−ビフェニリル)メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−オキソ−3−キノリン］
酢酸；および
［7−(4−ビフェニリル)メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−オキソ−3−キノリン］
酢酸メチルを除く］またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記する場合もある）；
［２］化合物（Ｉ）のプロドラッグ；
［３］Arで示される環状基が芳香族炭化水素基である化合物（Ｉ）；
［４］Xaが結合手である化合物（Ｉ）；
［５］環Aがベンゼンである化合物（Ｉ）；
［６］Xbが−ＣＨ_２−である化合物（Ｉ）；
［７］XcがOである化合物（Ｉ）；
［８］

である化合物（Ｉ）；
［９］環Bが5ないし7員非芳香環である化合物（Ｉ）；
［１０］環Bがシクロペンタンまたはテトラヒドロフランである前記［９］記載の化合物
；
［１１］XdがCH₂である化合物（Ｉ）；
［１２］R¹がヒドロキシ基である化合物（Ｉ）；
［１３］式

［式中、Ar¹は置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいインダニル
基を、
Xa¹は結合手または主鎖の原子数が1ないし5個のスペーサーを、
環A²はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、
環B²は5ないし7員環を示す。］で表わされる化合物（Ｉ）；
［１４］式

［式中、Ar²は置換されていてもよいチアゾリル基を、
Xa²は結合手または主鎖の原子数が1ないし5個のスペーサーを、
環A³はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、
環B²は5ないし7員環を示す。］で表わされる化合物（Ｉ）；
［１５］化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
［１６］糖尿病の予防・治療剤である前記［１５］記載の医薬；
［１７］化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してなるインスリン分泌促進剤；
［１８］式

［式中、環A¹は置換されていてもよい環を、
Xbは結合手または主鎖の原子数が1ないし5個のスペーサーを、
XcはO、S、SOまたはSO₂を、

環B¹は5ないし7員非芳香環を、
Xdは結合手、CHまたはCH₂を、
・・・・・・は、Xdが結合手またはCH₂であるとき単結合を、XdがCHであるとき二重結合
を、
R¹は置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。］で表わされる化合物もしくはその塩（以下、化合物（Ｉ’）と略記する場合もある）またはそのプロドラッグを含有してなるＧＰＲ４０受容体機能調節剤；
［１９］哺乳動物に対して、化合物（Ｉ’）またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＧＰＲ４０受容体機能調節方法；
［２０］ＧＰＲ４０受容体機能調節剤の製造のための、化合物（Ｉ’）またはそのプロドラッグの使用；を提供する。

本発明化合物は、優れたＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病などの予防・治療薬として有用である。

本明細書中の「ハロゲン原子」としては、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

本明細書中の「置換されていてもよい炭化水素基」としては、特に断りのない限り、例えば、「置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ_２−６アルキニル基」、「置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基」、「置換されていてもよいＣ_７−１６アラルキル基」などが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ_１−６アルキル基」としては、特に断りのない限り、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ_２−６アルケニル基」としては、特に断りのない限り、例えばビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、５−へキセン−１−イルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ_２−６アルキニル基」としては、特に断りのない限り、例えば２−ブ
チン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−へキシン−１−イルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ_３−８シクロアルキル基」としては、特に断りのない限り、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ_６−１４アリール基」としては、特に断りのない限り、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルなどが挙げられる。該Ｃ_６−１４アリールは、部分的に飽和されていてもよく、部分的に飽和されたＣ_６−１４アリールとしては、例えばテトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ_７−１６アラルキル基」としては、特に断りのない限り、例えばベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、２−ビフェニリルメチル、３−ビフェニリルメチル、４−ビフェニリルメチルなどが挙げられる。

本明細書中の「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、「ヒドロキシ基」、「置換されていてもよいＣ_１−１０アルコキシ基」、「置換されていてもよい複素環オキシ基」、「置換されていてもよいＣ_６−１４アリールオキシ基」、「置換されていてもよいＣ_７−１６アラルキルオキシ基」などが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ_１−６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ
、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。また、本明細書中の「Ｃ_１−１０アルコキシ基」としては、上記Ｃ_１−６アルコキシ基に加えて、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えばメトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシなどが挙げられる。
本明細書中の「複素環オキシ基」としては、後述の「複素環基」で置換されたヒドロキシ基が挙げられる。該複素環オキシ基の好適な例としては、テトラヒドロピラニルオキシ、チアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チエニルオキシ、フリルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ_６−１４アリールオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ_７−１６アラルキルオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えばベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが挙げられる。

本明細書中の「置換されていてもよいメルカプト基」としては、特に断りのない限り、例えば、「メルカプト基」、「置換されていてもよいＣ_１−１０アルキルチオ基」、「置換されていてもよい複素環チオ基」、「置換されていてもよいＣ_６−１４アリールチオ基」、「置換されていてもよいＣ_７−１６アラルキルチオ基」などが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ_１−６アルキルチオ基」としては、特に断りのない限り、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオなどが挙げられる。また、本明細書中の「Ｃ_１−１０アルキルチオ基」
としては、上記Ｃ_１−６アルキルチオ基に加えて、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオなどが挙げられる。
本明細書中の「複素環チオ基」としては、後述の「複素環基」で置換されたメルカプト基が挙げられる。該複素環チオ基の好適な例としては、テトラヒドロピラニルチオ、チアゾリルチオ、ピリジルチオ、ピラゾリルチオ、オキサゾリルチオ、チエニルチオ、フリルチオなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ_６−１４アリールチオ基」としては、特に断りのない限り、例えばフェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ_７−１６アラルキルチオ基」としては、特に断りのない限り、例えばベンジルチオ、フェネチルチオなどが挙げられる。

本明細書中の「複素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（単環、２環又は３環式）複素環基、好ましくは（i）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環基、（ii）５ないし１０
員非芳香族複素環基などが挙げられる。なかでも５または６員芳香族複素環基が好ましい。具体的には、例えばチエニル（例：２−チエニル、３−チエニル）、フリル（例：２−フリル、３−フリル）、ピリジル（例：２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、チアゾリル（例：２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（例：２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、ピラジニル、ピリミジニル（例：２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピロリル（例：１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例：１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例：１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例：１−トリアゾリル、２−トリアゾリル）、テトラゾリル、ピリダジニル（例：３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、イソチアゾリル（例：３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例：３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、インドリル（例：１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル（例：１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾ［ｂ］チエニル（例：２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例：２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル）、キノリル（例：２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（例：１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル）などの芳香族複素環基；例えばピロリジニル（例：１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、オキサゾリジニル（例：２−オキサゾリジニル）、イミダゾリニル（例：１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、ピペリジニル（例：１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例：１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、モルホリニル（例：２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル）、チオモルホリニル（例：２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル）、テトラヒドロピラニルなどの非芳香族複素環基などが挙げられる。

本明細書中の「Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えばアセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えばシクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えばベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えばフェニルアセチル、２−フェニルプロパノイル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えばフェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中の「含窒素複素環−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えばピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル等が挙げられる。

本明細書中の「Ｃ_１−６アルキルスルホニル基」としては、特に断りのない限り、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ_６−１４アリールスルホニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルなどが挙げられる。

本明細書中の「Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基」としては、特に断りのない限り、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ_６−１４アリールスルフィニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニルなどが挙げられる。

本明細書中の「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、特に断りのない限り、例えばカルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、Ｃ
_６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例：フェノキシカルボニル等）、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例：ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）などが挙げられる。

本明細書中の「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基」としては、特に断りのない限り、１ないし５個の上記「ハロゲン原子」で置換されていてもよい上記「Ｃ_１−６アルキル基」が挙げられる。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、イソブチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
本明細書中の「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、１ないし５個の上記「ハロゲン原子」で置換されていてもよい上記「Ｃ_１−６アルコキシ基」が挙げられる。例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。

本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ_１−６アルキル基」でモノ−又はジ−置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ_６−１４アリール基」でモノ−又はジ−置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ_７−１６アラルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ_７−１６アラルキル基」でモノ−又はジ−置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、ベンジルアミノ、フェネチルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｎ−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ−Ｃ_６−１４アリール−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ_１−６アルキル基」及び上記「Ｃ_６−１４アリール基」で置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｎ−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ−Ｃ_７−１６アラルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ_１−６アルキル基」及び上記「Ｃ_７−１６アラルキル基」で置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノなどが挙げられる。

本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ_１−６アルキル基」でモノ−又はジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ_６−１４アリール基」でモノ−又はジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。例えば、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ_３−８シクロアルキル−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ_３−８シクロアルキル基」でモノ−又はジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。例えば、シクロプロピルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ_７−１６アラルキル基」でモノ−又はジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。例えば、ベンジルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−５ないし７員複素環−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、５ないし７員複素環基でモノ−又はジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。ここで、５ないし７員複素環基としては、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む複素環基が挙げられる。「モノ−又はジ−５ないし７員複素環−カルバモイル基」の好適な例としては、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等が挙げられる。

本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−スルファモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ_１−６アルキル基」でモノ−又はジ−置換されたスルファモイル基が用いられ、例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイルなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−スルファモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ_６−１４アリール基」でモノ−又はジ−置換されたスルファモイル基が用いられ、例えば、フェニルスルファモイル、ジフェニルスルファモイル、１−ナフチルスルファモイル、２−ナフチルスルファモイルなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ_７−１６アラルキル−スルファモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ_７−１６アラルキル基」でモノ−又はジ−置換されたスルファモイル基が挙げられる。例えば、ベンジルスルファモイル等が挙げられる。

本明細書中の「置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ_２−６アルキニル基」、「置換されていてもよいＣ_１−１０アルコキシ基（置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基を含む）」および「置換されていてもよいＣ_１−１０アルキルチオ基（置換されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ基を含む）」としては、例えば（1）ハロゲン原子；（2）ヒドロキシ基；（3）アミノ基；（4）ニトロ基；（5）シアノ基；（6）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−アミノ基、Ｃ_６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−アミノ基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリー
ル−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル）；（7）モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−アミノ基；（8）モノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−アミノ基；（9）モノ−又はジ−Ｃ_７−１６アラルキル−アミノ基；（10）Ｎ−
Ｃ_１−６アルキル−Ｎ−Ｃ_６−１４アリール−アミノ基；（11）Ｎ−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ−Ｃ_７−１６アラルキル−アミノ基；（12）Ｃ_３−８シクロアルキル基；（13）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基；（14）Ｃ_１−６アルキルチオ基；（15）Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基；（16）Ｃ_１−６アルキルスルホニル基；（17）エステル化されていてもよいカルボキシル基；（18）Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基；（19）Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル基；（20）Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基；（21）カルバモイル基；（22）チオカルバモイル基；（23）モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基；（24）モノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル基；（25）モノ−又はジ−５ないし７員複素環−カルバモイル基；（26）カルボキシル基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例：アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）；（27）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−アミノ基、Ｃ_６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−アミノ基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリールオキシ基；（28）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−アミノ基、Ｃ_６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−アミノ基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基；（29）複素環オキシ基；（30）スルファモイル基；（31）モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−スルファモイル基；（32）モノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−スルファモイル基；（33）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−アミノ基、Ｃ_６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−アミノ基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_７−１６アラルキルオキシ基；などから選ばれる１ないし５個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、
「Ｃ_１−６アルキル基」、「Ｃ_２−６アルケニル基」、「Ｃ_２−６アルキニル基」、「Ｃ_１−１０アルコキシ基（Ｃ_１−６アルコキシ基を含む）」および「Ｃ_１−１０アルキルチオ基（Ｃ_１−６アルキルチオ基を含む）」が挙げられる。

本明細書中の「置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基」、「置換されていてもよいＣ_７−１６アラルキル基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよい複素環オキシ基」、「置換されていてもよいＣ_６−１４アリールオキシ基」、「置換されていてもよいＣ_７−１６アラルキルオキシ基」、「置換されていてもよい複素環チオ基」、「置換されていてもよいＣ_６−１４アリールチオ基」および「置換されていてもよいＣ_７−１６アラルキルチオ基」としては、例えば（1）ハロゲン原子；（2）ヒドロキシ基；（3）アミノ基；（4）ニトロ基；（5）シアノ基；（6）置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基；（7）置換されて
いてもよいＣ_２−６アルケニル基；（8）置換されていてもよいＣ_２−６アルキニル基；
（9）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−アミノ基、Ｃ_６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−アミノ基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基；（10）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−アミノ基、Ｃ_６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−アミノ基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリールオキシ基；（11）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−アミノ基、Ｃ_６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−アミノ基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_７−１６アラルキルオキシ基；（12）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−アミノ基、Ｃ_６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−アミノ基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル）；（13）モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−アミノ基；（14）モ
ノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−アミノ基；（15）モノ−又はジ−Ｃ_７−１６アラルキル−アミノ基；（16）Ｎ−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ−Ｃ_６−１４アリール−アミノ基；（17）Ｎ−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ−Ｃ_７−１６アラルキル−アミノ基；（18）Ｃ_３−８シクロアルキル基；（19）置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基；（20）Ｃ_１−６アルキルチオ基；（21）Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基；（22）Ｃ_１−６アルキルスルホニル基；（23）エステル化されていてもよいカルボキシル基；（24）Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基；（25）Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル基；（26）Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基；（27）カルバモイル基；（28）チオカルバモイル基；（29）モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基；（30）モノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル基；（31）モノ−又はジ−５ないし７員複素環−カルバモイル基；（32）スルファモイル基；（33）モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−スルファモイル基；（34）モノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−スルファモイル基；などから選ばれる１ないし５個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、
「Ｃ_３−８シクロアルキル基」、「Ｃ_６−１４アリール基」、「Ｃ_７−１６アラルキル基」、「複素環基」、「複素環オキシ基」、「Ｃ_６−１４アリールオキシ基」、「Ｃ_７−１６アラルキルオキシ基」、「複素環チオ基」、「Ｃ_６−１４アリールチオ基」および「Ｃ_７−１６アラルキルチオ基」が挙げられる。

本明細書中の「置換されていてもよいアミノ基」としては、特に断りのない限り、（1
）置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基；（2）置換されていてもよいＣ_２−６アル
ケニル基；（3）置換されていてもよいＣ_２−６アルキニル基；（4）置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基；（5）置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基；（6）置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基；（7）置換されていてもよいアシル基；（8）置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル）；（9）スルファモイル基；（10）モノ−又はジ−Ｃ_１−
_６アルキル−スルファモイル基；（11）モノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−スルファモイル基などから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。また、「置換されていてもよいアミノ基」が２個の置換基で置換されたアミノ基である場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。該「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジンなどが挙げられる。

本明細書中の「置換されていてもよいアシル基」としては、特に断りのない限り、式：−ＣＯＲ²、−ＣＯ−ＯＲ²、−ＳＯ_２Ｒ²、−ＳＯＲ²、−ＰＯ(ＯＲ²)(ＯＲ³)、−ＣＯ−ＮＲ^2ａＲ^3ａ及び−ＣＳ−ＮＲ^2ａＲ^3ａ［式中、Ｒ²およびＲ³は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ^2ａおよびＲ^3ａは、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、Ｒ^2ａおよびＲ^3ａは、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい］で表される基などが挙げられる。

Ｒ^2ａおよびＲ^3ａが隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、
ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジンなどが挙げられる。
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１６アラルキル基などが挙げられる。

「置換されていてもよいアシル基」の好適な例としては、ホルミル基；カルボキシル基；カルバモイル基；Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基；Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基；Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル基；Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基；Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル基；Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル基；Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基；モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル基；モノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル基；モノ−又はジ−Ｃ_３−８シクロアルキル−カルバモイル基；モノ−又はジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイル基；Ｃ_１−６アルキルスルホニル基；ニトロ基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリールスルホニル基；含窒素複素環−カルボニル基；Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ_６−１４アリールスルフィニル基；チオカルバモイル基；スルファモイル基；モノ−又はジ−Ｃ_１−６アルキル−スルファモイル基；モノ−又はジ−Ｃ_６−１４アリール−スルファモイル基；モノ−又はジ−Ｃ_７−１６アラルキル−スルファモイル基；などが挙げられる。

以下に、式（Ｉ）および（Ｉ’）中の各記号の定義について詳述する。
Arは置換されていてもよい環状基を示す。ここで、「環状基」としては、例えばＣ_３−８シクロアルキル基、芳香族炭化水素基（例、Ｃ_６−１４アリール基）、複素環基などが挙げられる。「環状基」の好適な具体例としては、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インドリル、インダニルなどが挙げられる。
Arで示される環状基は、好ましくは芳香族炭化水素基（例、Ｃ_６−１４アリール基）であり、さらに好ましくはフェニルである。
Arで示される環状基は、置換可能な位置に置換基を、例えば１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよい。該「置換基」としては、前記「置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基」における置換基として例示したものが用いられる。環状基が置換基を２以上有する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
置換基は、好ましくは、ハロゲン原子；シアノ基；ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基；Ｃ_６−１４アリール基；ヒドロキシ基；Ｃ_３−８シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−１０アルコキシ基；複素環オキシ基（好ましくはテトラヒドロピラニルオキシ）；Ｃ_７−１６アラルキルオキシ基；カルボキシル基；Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基；Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基；などである。

環Aおよび環A¹で示される「環」としては、例えば芳香族炭化水素、芳香族複素環など
の芳香環；脂環式炭化水素、非芳香族複素環などの非芳香環が挙げられる。
芳香族炭化水素としては、例えば炭素数６〜１４の芳香族炭化水素が挙げられる。該芳香族炭化水素の好適な例としては、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、アセナフチレンなどが挙げられる。
芳香族複素環としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員の単環式芳香族複素環または縮合芳香族複素環が挙げられる。該縮合芳香族複素環としては、例えばこれら５ないし７員の単環式芳香族複素環と、１ないし２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合した環等が挙げられる。
芳香族複素環の好適な例としては、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリ
ダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、インドール、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、１Ｈ−ピロロピリジン、１Ｈ−イミダゾピリジン、１Ｈ−イミダゾピラジン、トリアジン、イソキノリン、ベンゾチアジアゾールなどが挙げられる。
脂環式炭化水素としては、炭素数３〜１２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素、例えばシクロアルカン、シクロアルケン、シクロアルカジエンなどが挙げられる。
シクロアルカンの好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルカン、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［４．２．１］ノナン、ビシクロ［４．３．１］デカンなどが挙げられる。
シクロアルケンの好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルケン、例えばシクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセンなどが挙げられる。
シクロアルカジエンの好適な例としては、炭素数４〜１０のシクロアルカジエン、例えば２，４−シクロペンタジエン、２，４−シクロヘキサジエン、２，５−シクロヘキサジエンなどが挙げられる。
非芳香族複素環としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員の単環式非芳香族複素環または縮合非芳香族複素環が挙げられる。該縮合非芳香族複素環としては、例えばこれら５ないし７員の単環式非芳香族複素環と、１ないし２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合した環等が挙げられる。
非芳香族複素環の好適な例としては、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、テトラヒドロフラン、アゼパン、オキセパン、テトラヒドロピリジンなどが挙げられる。

上記した環のなかでも、ベンゼン、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン、ベンズイミダゾール、インドールなどの芳香環が好ましく、特にベンゼンが好ましい。
ただし、環Aで示される環はチアゾール、オキサゾール、イミダゾールおよびピラゾー
ルでない。

環Aおよび環A¹で示される「環」は、置換可能な位置に置換基を、例えば１〜５個、好
ましくは１〜３個有していてもよい。該「置換基」としては、前記「置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基」における置換基として例示したものが用いられる。環が置換基を２以上有する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
置換基は、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ_７−１６アラルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_１−１０アルコキシ基、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ基などである。
環Aは、好ましくはベンゼンである。

また、環A¹で示される「環」は、式：Ar−Xa− （記号は前記と同意義を示す）で示される置換基を有していてもよい。
環A¹は、好ましくは式：Ar−Xa− （記号は前記と同意義を示す）で示される置換基を有する環Aである。

XaおよびXbは独立して、結合手または主鎖の原子数が1ないし5個のスペーサーを示す。
例えばXaが主鎖の原子数が1ないし5個のスペーサーである場合、該「主鎖」とはArと環Aとを結ぶ2価の直鎖を意味し、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。
同様に、Xbが主鎖の原子数が1ないし5個のスペーサーである場合、該「主鎖」とは環A
とXcを結ぶ2価の直鎖を意味し、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数
えるものとする。
上記「主鎖」は、炭素原子およびヘテロ原子（例えば、酸素原子、硫黄原子、窒素原子など）から選ばれる1〜5個の原子からなり、飽和でも不飽和であってもよい。また、炭素原子および硫黄原子は酸化されていてもよい。

「主鎖の原子数が1ないし5個のスペーサー」としては、例えば
（1） −（ＣＨ_２）_ｋ− （ｋ＝1〜5の整数）；
（2） −（ＣＨ_２）_ｋ１−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｋ２− ［ｋ1およびｋ2は独立して0〜4の整
数、かつｋ1＋ｋ2＝0〜4の整数を；ＱはＯ、Ｓ(Ｏ)_ｋ３（ｋ3は0〜2の整数を示す）、
ＣＯまたはＮ(Ｒ⁴) （Ｒ⁴は水素原子または置換基を示す）を示す］；
（3） −（ＣＨ_２）_ｋ4−ＮＲ⁴ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｋ５− （ｋ4およびｋ5は独立して0〜3の整数、かつｋ4＋ｋ5＝0〜3の整数を、Ｒ⁴は前記と同意義を示す）などが挙げられる。
Ｒ⁴で示される置換基としては、前記「置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル
基」における置換基として例示したものが用いられる。なかでも、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくは、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_７−１６アラルキル基など）およびＣ_３−８シクロアルキル基が好ましい。

「主鎖の原子数が1ないし5個のスペーサー」の具体例としては、
（1ａ） −ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−；
（2ａ） −Ｏ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−；
（2ｂ） −Ｓ−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ−、−ＳＣＨ_２−、−Ｓ−ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_２−、−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−；
（2ｃ） −ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ_２−；
（2ｄ）Ｎ原子上にＣ_１−６アルキル基、Ｃ_７−１６アラルキル基およびＣ_３−８シク
ロアルキル基から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよい、−ＮＨ−ＣＨ_２−、−ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨ−または−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨ_２−；
（3ａ） −ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＯ−；などが挙げられる。

Xaは、好ましくは結合手；−Ｏ−；−Ｓ−；−ＣＨ_２−；−ＣＯ−；−ＣＨ_２Ｏ−；−ＣＨ_２Ｓ−；Ｎ原子上にＣ_１−６アルキル基およびＣ_７−１６アラルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい−ＣＨ_２ＮＨ−；−ＯＣＨ_２−；−ＳＣＨ_２−；Ｎ原子上にＣ_１−６アルキル基およびＣ_７−１６アラルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい−ＮＨ−ＣＨ_２−；−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−；−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ−；Ｎ原子上にＣ_１−６アルキル基およびＣ_７−１６アラルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＯ−；などである。Xaは、さらに好ましくは結合手である。
Xbは、好ましくは−ＣＨ_２−；−ＣＨ_２ＣＨ_２−；−ＣＯ−ＣＨ_２−；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−；−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−；−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ_２−；−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−；−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−；Ｎ原子上にＣ_３−８シクロアルキル基およびＣ_７−１６アラルキル基から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよい−ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨ_２−；などである。Xbは、さらに好ましくは−ＣＨ_２−である。

XcはO、S、SOまたはSO₂を示し、好ましくはOである。

環Bで示される「5ないし7員環」としては、例えば環Aとして例示した環のうち、5ない
し7員環であるものが挙げられる。なかでも、炭素数5〜7のシクロアルカン（好ましくは
シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン）、炭素数5〜7のシクロアルケン（好ましくはシクロペンテン、シクロヘキセン）、5ないし7員の単環式非芳香族複素環（好ましくはテトラヒドロフラン、オキセパン）などの5ないし7員非芳香環が好ましい。
環Bは、さらに好ましくはシクロペンタンまたはテトラヒドロフランであり、特に好ま
しくはテトラヒドロフランである。
環Dと環Bとの好適な組合せとしては、環Dがベンゼン、かつ環Bがシクロペンタンまたはテトラヒドロフラン（環Bは好ましくはテトラヒドロフラン）である場合が挙げられる。
すなわち、

環B¹で示される「5ないし7員非芳香環」としては、前記環Bとして例示したものが挙げ
られる。
環B¹は、好ましくはシクロペンタンまたはテトラヒドロフランであり、さらに好ましくはテトラヒドロフランである。
環Dと環B¹との好適な組合せとしては、環Dがベンゼン、かつ環B¹がシクロペンタンまたはテトラヒドロフラン（環B¹は好ましくはテトラヒドロフラン）である場合が挙げられる。すなわち、

Xdは結合手、CHまたはCH₂を示し、好ましくはCH₂である。
R¹は好ましくはヒドロキシ基またはＣ_１−６アルコキシ基、さらに好ましくはヒドロキシ基である。

式（Ｉ）において、
(i)環Aがベンゼンであるとき、Arで示される環状基はキノリニル基でなく、
(ii)環Bが5ないし7員芳香環であるとき、環Aで示される環はチオフェンまたはフランでなく、
(iii)環Bがベンゼンであるとき、環Aで示される環は5員芳香族複素環でなく、
(iv)環Bがシクロヘキサンであるとき、Xdは結合手でない。
また、式（Ｉ）で表される化合物は、
［6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−テトラリン］酢酸；
［6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−テトラリン］酢酸メチル；
［7−(4−ビフェニリル)メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−オキソ−3−キノリン］
酢酸；および
［7−(4−ビフェニリル)メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−オキソ−3−キノリン］
酢酸メチルを含まない。

化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
Arが、ハロゲン原子；シアノ基；ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基；Ｃ_６−１４アリール基；ヒドロキシ基；Ｃ_３−８シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−１０アルコキシ基；複素環オキシ基（好ましくはテトラヒドロピラニルオキシ）；Ｃ_７−１６アラルキルオキシ基；カルボキシル基；Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基；Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基；などから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基（好ましくはＣ_６−１４アリール基；さらに好ましくはフェニル）；
環Aが、ハロゲン原子、Ｃ_７−１６アラルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_１−１０
アルコキシ基、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ基などから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい芳香環（好ましくは、ベンゼン、フラン、チオフェン、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン、ベンズイミダゾール、インドール；さらに好ましくはベンゼン）；
Xaが、結合手；−Ｏ−；−Ｓ−；−ＣＨ_２−；−ＣＯ−；−ＣＨ_２Ｏ−；−ＣＨ_２Ｓ−；Ｎ原子上にＣ_１−６アルキル基およびＣ_７−１６アラルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい−ＣＨ_２ＮＨ−；−ＯＣＨ_２−；−ＳＣＨ_２−；Ｎ原子上にＣ_１−６アルキル基およびＣ_７−１６アラルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい−ＮＨ−ＣＨ_２−；−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−；−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ−；またはＮ原子上にＣ_１−６アルキル
基およびＣ_７−１６アラルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＯ− （好ましくは結合手）；
Xbが、−ＣＨ_２−；−ＣＨ_２ＣＨ_２−；−ＣＯ−ＣＨ_２−；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−；−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−；−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ_２−；−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−；−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−；またはＮ原子上にＣ_３−８シクロアルキル基およびＣ_７−１６アラルキル基から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよい−ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨ_２− （好ましくは−ＣＨ_２−）；
XcがO；

XdがCH₂；かつ
R¹がヒドロキシ基またはＣ_１−６アルコキシ基（好ましくはヒドロキシ基）；である化合物。

［化合物Ｂ］
式

［式中、Ar¹は置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいインダニル
基を、
Xa¹は結合手または主鎖の原子数が1ないし5個のスペーサーを、
環A²はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、
環B²は5ないし7員環を示す。］で表わされる化合物（以下、化合物（Ｉ−2）と略記する
場合もある）。
ここで、Ar¹は、好ましくはハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル基、カルボキシ−Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_６−１４アリールオキシ基およびＣ_７−１６アラルキルオキシ基から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよいフェニル基またはインダニル基である。なかでもハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル基、カルボキシ−Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−６アルコキシ基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_６−１４アリールオキシ基およびＣ_７−１６アラルキルオキシ基から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基が好ましく、特にハロゲン原子およびハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基が好ましい。
Xa¹は、好ましくは結合手、−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−Ｎ
（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−Ｓ−ＣＨ_２−、−Ｃ＝Ｃ−などである。特に、結合手、−Ｏ−または−ＣＨ_２−Ｏ−が好ましい。
環A²は、好ましくはさらにＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよいベンゼン環である。

式（Ｉ−2）および後述の式（Ｉ−4）、（Ｉ−1）および（Ｉ−3）において、

［化合物Ｃ］
式

［式中、Ar²は置換されていてもよいチアゾリル基を、
Xa²は結合手または主鎖の原子数が1ないし5個のスペーサーを、
環A³はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、
環B²は5ないし7員環を示す。］で表わされる化合物（以下、化合物（Ｉ−4）と略記する
場合もある）。
ここで、Ar²は、好ましくはＣ_６−１４アリール基およびＣ_１−６アルキル基から選ば
れる置換基を有していてもよいチアゾリル基（例、２−チアゾリル基）である。
Xa²は、好ましくは−Ｎ（Ｒ⁵）−（ＣＨ_２）ｍ−または−Ｓ−（ＣＨ_２）ｍ−（Ｒ⁵は
水素原子またはＣ_１−６アルキル基を、ｍは０ないし３の整数を示す）が好ましく、なかでも−Ｎ（Ｒ⁵）−（ＣＨ_２）ｍ−が好ましい。
Ｒ⁵としては、メチル、エチル、プロピルなどのＣ_１−３アルキル基が好ましく、特に
メチルが好ましい。
環A³は、好ましくはベンゼン環である。

［化合物Ｄ］
{6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル}酢酸（実施例１１）；
8-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾオキ
セピン-4-カルボン酸（実施例１３）；
{5-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル}
酢酸（実施例１７）；
{6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イ
ル}酢酸（実施例３３）；
(6-{[3-(2-メチル-1-ナフチル)ベンジル]オキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸（実施例４７）；
[6-({4-[(2-フェニル-1H-インドール-1-イル)メチル]ベンジル}オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸（実施例６６）；
(6-{[4'-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸（実施例７０）；
(6-{[4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2,3-ジヒ
ドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸（実施例７２）；
(6-{[4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2,3-ジヒ
ドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸カルシウム（実施例７３）；および
(6-{[6-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸（実施例７５）。

本発明は、さらに後述の式（Ｉ−1）で表わされる化合物、および式（Ｉ−3）で表わされる化合物を提供する。
式

［式中、環A⁴は置換されていてもよいベンゼン環を、
pおよびqは独立して置換されていてもよい炭素数０ないし４の炭素鎖を、
Xb¹は結合手または主鎖の原子数が1ないし5個のスペーサーを、
Xc³はO、S、SOまたはSO₂を、
環B²は5ないし7員環を示す。］で表わされる化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ−1
）と略記する場合もある）。
ここで、環A⁴は好ましくは、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ_１−６アルキル基、（３）Ｃ_１−６アルコキシ基、（４）ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基、（５）Ｃ_６−１４アリールオキシ基および（６）Ｃ_７−１６アラルキルオキシ基から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環である。

Xb¹は好ましくは結合手である。
Xc³は好ましくはOである。

式

［式中、環A⁵は置換されていてもよいベンゼン環を、
環A⁶は置換されていてもよい5員複素環を、
環B²は5ないし7員環を示す。］で表わされる化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ−3
）と略記する場合もある）。
ここで、

は、好ましくはハロゲン原子（例、塩素原子）およびハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよい、

である。

本発明で用いられる化合物（化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ’）、化合物（Ｉ−1）、化合
物（Ｉ−2）、化合物（Ｉ−3）、化合物（Ｉ−4）等）の塩としては、例えば金属塩、ア
ンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジ
ルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
上記した塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。

本発明で用いられる化合物またはその塩（化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ’）、化合物（Ｉ−1）、化合物（Ｉ−2）、化合物（Ｉ−3）、化合物（Ｉ−4）等）（以下、本発明化合物と略記する場合がある）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物をいう。
本発明化合物のプロドラッグとしては、本発明化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、本発明化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等）；本発明化合物の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；本発明化合物のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、本発明化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられ、なかでも本発明化合物のカルボキシ基がメチル、エチル、tert−ブチルなどのＣ_１−６アルキル基でエステル化された化合物が好ましく用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明化合物から製造することができる。
また、本発明化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明化合物に変化するものであってもよい。

以下に、本発明化合物の製造法を説明する。
以下の反応式における略図中の各記号は、特に記載のないかぎり前記と同意義を示す。反応式中の各化合物は、反応を阻害しない限り、塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば上記した本発明で用いられる化合物の塩と同様のものが挙げられる。
各反応で得られた化合物は、反応液のままあるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなど）により容易に精製することもできる。

化合物（I）（例えば下式（Ia）、（Ia’）、（Ib）および（Ib’）で表される化合物
（それぞれ化合物（Ia）、化合物（Ia’）、化合物（Ib）、化合物（Ib’）と略す））は、例えば以下の反応式１で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
反応式１

［式中、Ｘｃ^１はＯまたはＳを、Ｘｃ²はＳＯまたはＳＯ₂を、Ｒ^１ａは置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基を、Ｌはヒドロキシ基もしくは脱離基を示す］
Ｌで示される脱離基としては、例えばハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニルオキシ基（例：メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ基［例えば、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ基（例：フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ）など。好ましくは、フェニルスルホニルオキシ基、ｍ−ニトロフェニルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基など］、アシルオキシ基（例：トリクロロアセトキシ、トリフルオロアセトキシ）などが挙げられる。

＜工程１＞化合物（Ia）は、式（II）で表される化合物と式（III）で表される化合物（
それぞれ化合物（II）、化合物（III）と略す）とを反応させることにより製造すること
ができる。
（ｉ）Ｌがヒドロキシ基の場合、化合物（Ia）は、化合物（II）と化合物（III）とを光
延反応（例えばシンセシス（Synthesis）、１−２７頁、１９８１年などに記載）に付す
ことにより製造することができる。該反応では、化合物（II）と化合物（III）とを、ア
ゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−(アゾジカルボ
ニル)ジピペリジンなどのアゾジカルボキシラート類およびトリフェニルホスフィン、ト
リブチルホスフィンなどのホスフィン類の存在下で反応させる。
該アゾジカルボキシラート類およびホスフィン類の使用量は、それぞれ化合物（II）１モルに対し、約１〜約５モル、好ましくは約１〜約２モルである。
本反応は，反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
化合物（III）の使用量は、化合物（II）１モルに対し、約０．５〜約５モル、好まし
くは約１〜約２モルである。
反応時間は通常５分間〜１００時間、好ましくは３０分間〜７２時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。

（ｉｉ）Ｌが脱離基の場合、化合物（Ia）は、化合物（II）と化合物（III）とを塩基の
存在下に反応させることにより製造できる。
該塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなどの酢酸塩；ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの三級アミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド類などが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（II）１モルに対し、約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約３モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。該溶媒としては、上記した「Ｌがヒドロキシ基の場合」と同様のものが用いられる。
化合物（III）の使用量は、化合物（II）１モルに対し、約０．８〜約１０モル、好ま
しくは約０．９〜約２モルである。また、
反応時間は通常１０分間〜１２時間、好ましくは２０分間〜６時間である。反応温度は通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。

＜工程２Ａ＞化合物（Ib）は、化合物（Ia）を加水分解反応に付すことにより製造することができる。
加水分解反応は、酸あるいは塩基を用い、常法にしたがって行われる。
該酸としては、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸類；三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などのルイス酸類；トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類などが挙げられる。ここで、ルイス酸は、チオールまたはスルフィドと併用することもできる。
該塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジンなどの有機塩基類（水和物を含む）などが挙げられる。
酸および塩基の使用量は、化合物（Ia）１モルに対し、約０．５〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約６モルである。
加水分解反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行われる。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；ギ酸、酢酸などの有機酸類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；水などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常１０分間〜１００時間、好ましくは１０分間〜２４時間である。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃である。

＜工程３Ａ＞化合物（Ia’）は、Ｘｃ¹がＳである化合物（Ia）を酸化反応（例えば、第
４版実験化学講座、第２４巻、３５０−３５２、３６３−３６６頁（日本化学会編）などに記載）に付すことにより製造することができる。
酸化反応は、通常酸化剤を用い、常法に従って行われる。
該酸化剤としては、過酸化水素、過酢酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、過ホウ酸ナトリウム、メタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、硝酸アシル、四酸化二窒素、ハロゲン、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）などが挙げられる。
酸化剤の使用量は、化合物（Ia）１モルに対し、約０．５〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
酸化反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行われる。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；水などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常１０分間〜１００時間、好ましくは１０分間〜２４時間である。反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。

＜工程２Ｂ＞化合物（Ib’）は、式（Ia’）で表される化合物を加水分解反応に付すことにより製造することができる。
本反応は、工程２Ａと同様にして、またはそれに準じた方法に従って行うことができる。

＜工程３Ｂ＞化合物（Ib’）は、式（Ib）で表される化合物（Ｘｃ¹がＳである化合物）
を酸化反応に付すことにより製造することができる。
該酸化反応は、工程３Ａと同様にして、またはそれに準じた方法に従って行うことができる。

反応式１で用いられる化合物（II）は、例えばジャーナルオブメディシナルケミストリー (J. Med. Chem.)、３９巻、４９２８−４９３４頁、１９９６年；バイオオーガニックアンドメディシナルケミストリー(Bioorg. Med. Chem.)、９巻、１３２５−１３
３５頁、２００１年；ヘテロサイクルズ (Heterocycles)、４１巻、６４７−６５０頁、
１９９５年；ジャーナルオブメディシナルケミストリー (J. Med. Chem.)、４３巻、２０４９−２０６３頁、２０００年；ジャーナルオブケミカルソサイエティーパーキ
ントランスアクションズ１ (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1)、２８９５−２９００頁
、１９９６年などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。

反応式１で用いられる化合物（III）は、市販品として容易に入手でき、また、自体公
知の方法に従って製造することもできる。
例えば化合物（III）のうち、Ｘａが−（ＣＨ_２）_ｋ１−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｋ２− （記
号は前記と同意義を示す）、かつＸｂがＸｂａ−ＣＨ_２（Ｘｂａは結合手または主鎖の原子数が1ないし4個のスペーサーを示す）である化合物（III’）（以下、化合物（III’）と略記することがある）は、例えば反応式２で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することできる。
Ｘｂａで示される「主鎖の原子数が1ないし4個のスペーサー」としては、Ｘａとして例示した「主鎖の原子数が1ないし5個のスペーサー」のうち、「主鎖の原子数が1ないし4個のもの」が用いられる。
反応式２

［式中、Ｌ¹は脱離基を、Ｒ⁶は水素原子または置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基を、Ｍは水素原子または金属（例えばカリウム、ナトリウム、リチウム、マグネシウム、銅、水銀、亜鉛、タリウム、ホウ素、スズなどを示し、これらは錯化していてもよい）を示す］
Ｌ¹で示される脱離基としては、前記Ｌとして例示したものが用いられる。

＜工程４＞化合物（VI）は、(i)化合物（IV-1）と化合物（V-1）とを反応させることにより、あるいは(ii)化合物（IV-2）と化合物（V-2）とを反応させることにより製造するこ
とができる。以下、化合物（IV-1）と化合物（IV-2）は、特に限定しない限り、化合物（IV）と総称し、また、化合物（V-1）と化合物（V-2）は、特に限定しない限り、化合物（V）と総称する。
化合物（IV）と化合物（V）との反応は通常、塩基の存在下に行う。該塩基としては、
例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属；例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリ
ジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類；リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等（水和物を含む）が挙げられる。
化合物（IV）と化合物（V）との反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル
等のニトリル類等；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド；水などの溶媒あるいはこれらの混合溶媒などが好ましい。
化合物（IV）と化合物（V）との反応は、金属触媒を用いて反応を促進させることもで
きる。該金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えばパラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム（II）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム（0）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム−２，２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル、酢酸パラジウム（II）と１
，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンの複合体など〕；ニッケル化合物〔例：テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル（0）、塩化ビス(トリエチルホスフィン)
ニッケル（II）、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル（II）など〕；ロジウム化合物〔例：塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム（III）など〕；コバルト化合
物；銅化合物〔例：酸化銅、塩化銅（II）など〕；白金化合物などが挙げられる。なかでも、パラジウム化合物、ニッケル化合物および銅化合物が好ましい。これらの金属触媒の使用量は、化合物（IV）１モルに対し、約０．０００００１〜約５モル、好ましくは約０．０００１〜約１モルである。本反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、不活性なガス（例えばアルゴンガスもしくは窒素ガス）気流中で反応を行うことが好ましい。
化合物（V）の使用量は、化合物（IV）１モルに対し、約０．１〜約１０モル、好まし
くは約０．５〜約２モルである。また、塩基の使用量は、化合物（IV）１モルに対し、約１〜約２０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
反応温度は−１０〜２５０℃、好ましくは０〜１５０℃である。反応時間は化合物（IV）、化合物（V）、金属触媒、塩基又は溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常１
分間〜２００時間、好ましくは５分間〜１００時間である。

＜工程５＞化合物（III’）は化合物（VI）から製造することができる。
Ｌがヒドロキシ基である化合物（III’）は、化合物（VI）を還元反応に付すことによ
って製造することができる。
還元反応は、通常還元剤を用い、常法に従って行われる。
該還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリブチルすずなどの金属水素化物；水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどの金属水素錯化合物；ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体などのボラン錯体；テキシルボラン、ジシアミルボランなどのアルキルボラン類；ジボラン；亜鉛、アルミニウム、すず、鉄などの金属類；ナトリウム、リチウムなどのアルカリ金属／液体アンモニア（バーチ還元）などが挙げられる。
還元剤の使用量は、還元剤の種類によって適宜決定される。例えば金属水素化物、金属
水素錯化合物、ボラン錯体、アルキルボラン類またはジボランの使用量は、化合物（VI）１モルに対してそれぞれ約０．２５〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約５モルであり、金属類（バーチ還元で使用するアルカリ金属を含む）の使用量は、化合物（VI）１モルに対して約１〜約２０当量、好ましくは約１〜約５当量である。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；ギ酸、酢酸、プロパン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１０分間〜１００時間、好ましくは３０分間から５０時間である。反応温度は通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃である。

Ｌがヒドロキシ基である化合物（III’）を、ハロゲン化剤あるいはスルホニル化剤と
反応させることによって、Ｌが脱離基である化合物（III’）を製造することができる。
該ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、三臭化リン等が用いられる。ハロゲン化剤との反応により、Ｌがハロゲン原子（例えば塩素、臭素など）である化合物（III’
）を製造することができる。
化合物（III’）とハロゲン化剤との反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で
行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル類などが挙げられる。また、過剰量のハロゲン化剤を溶媒として用いてもよい。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物（III’）１モルに対し、通常約１〜約１０モルであ
る。反応温度は、通常−２０〜１００℃である。反応時間は、通常０．５〜２４時間である。
該スルホニル化剤としては、例えば塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等が用いられる。スルホニル化剤との反応により、Ｌが例えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等である化合物（III’）を製造することができる。
スルホニル化剤の使用量は、化合物（III’）１モルに対し、通常約１〜約１０モルで
ある。
化合物（III’）とスルホニル化剤との反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない溶媒中
、塩基の存在下に行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル類などが挙げられる。
該塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩などが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（III’）１モルに対し、通常約１〜約１０モルである。
反応温度は、通常−２０〜１００℃である。反応時間は、通常０．５〜２４時間である
。

化合物（Ｉ−２）は、例えば以下の反応式３で示される方法、またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
反応式３

＜工程６＞化合物（IX）は、化合物（VII）と化合物（VIII）から工程１と同様にして製
造することができる。
化合物（VII）および化合物（VIII）は市販されているものを容易に入手でき、また、
自体公知の方法、あるいはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
＜工程７＞化合物（Ｉ−２）は、化合物（IX）から工程２Ａと同様にして製造することができる。

化合物（Ｉ−４）は、例えば以下の反応式４で示される方法、またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
反応式４

＜工程８＞化合物（XI）は、化合物（VII）と化合物（X）から工程１と同様にして製造することができる。
化合物（X）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法、あるい
はそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
＜工程９＞化合物（Ｉ−４）は、化合物（XI）から工程２Ａと同様にして製造することができる。

化合物（Ｉ−４）のうち、Ｘａ²が−Ｎ（Ｒ⁵）−（ＣＨ_２）ｍ−である化合物は、例えば以下の反応式５で示される方法、またはこれに準じた方法に従って製造することもできる。
反応式５

＜工程１０＞化合物（XIII）は、化合物（VII）と化合物（XII）から工程１と同様にして製造することができる。
＜工程１１＞化合物（XV）のうちＸａが−Ｎ（Ｒ⁵）−（ＣＨ_２）ｍ−である化合物は、
工程４と同様にして、化合物（XIII）と化合物（XIV）から製造することもできる。
化合物（XII）および（XIV）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
＜工程１２＞化合物（Ｉ−４）のうちＸａが−Ｎ（Ｒ⁵）−（ＣＨ_２）ｍ−である化合物
は、工程２Ａと同様にして、Ｘａが−Ｎ（Ｒ⁵）−（ＣＨ_２）ｍ−である化合物（XV）か
ら製造することができる。

以下に、化合物（Ｉ−１）および化合物（Ｉ−３）の製造法について説明する。
化合物（Ｉ−１）は、例えば以下の反応式６で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XVI）、（XVII）、（XVIII）および（XIX）は市販されているものを容易に入
手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。

反応式６

化合物（XVII）は、化合物（XVI）のカルボニル基を還元することにより製造すること
ができる。
還元に使用される還元剤としては、前記工程５において例示したものが挙げられる。還元剤の使用量は、例えば金属水素化物類、金属水素錯化合物類の場合、化合物（XVI）１
モルに対してそれぞれ約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モル、ボラン錯体類、アルキルボラン類またはジボランの場合、化合物（XVI）１モルに対して約１ない
し約１０モル、好ましくは約１ないし約５モル、金属類の場合約１ないし約２０当量、好ましくは約１ないし約５当量である。本反応では所望によりルイス酸類を用いてもよい。該「ルイス酸類」としては、例えば塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化チタン(IV)、塩化すず(II)、塩化亜鉛、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素などが用いられる。ルイス酸の使用量は化合物（XVI）１モルに対して約１ないし約１０モル、好ま
しくは約１ないし約５モルである。
また、水素添加反応によっても還元され、この場合、例えばパラジウム炭素、酸化白金(IV)、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどの触媒などが用いられる。触媒の使用量は化合物（XVI）１モルに対して約５ないし約１０００重量％、好ましくは約１０ないし約３
００重量％である。ガス状水素の代わりに種々の水素源を用いることもできる。該「水素源」としてはギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジンなどが用いられる。水素源の使用量は、化合物（XVI）１モルに対し
てそれぞれ約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、tert-ブチルアルコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類などの溶媒またはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は用いる還元剤の種類や量あるいは触媒の活性および量によって異なるが、通常約１時間ないし約１００時間、好ましくは約１時間ないし約５０時間である。反応温度は通常約−２０ないし約１２０℃、好ましくは約０ないし約８０℃である。水素添加触媒を用いた場合、水素の圧力は通常約１ないし約１００気圧である。

化合物（XVIII）は、化合物（XVII）のヒドロキシ基を「脱離基」に変換することによ
り製造することができる。
Ｌで示される「脱離基」がハロゲン原子の場合、ハロゲン化に使用されるハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、臭化チオニルなどのハロゲン化チオニル類、塩化ホスホリル、臭化ホスホリルなどのハロゲン化ホスホリル類、五塩化リン、三塩化リン、五臭化リン、三臭化リンなどのハロゲン化リン類、オキサリルクロリドなどのオキサリルハライド類、ホスゲンなどが挙げられる。化合物（XVII）１モルに対してハロゲン化剤を約０．１ないし約３０モル、好ましくは約０．２ないし約１０モル用いる。
本反応は所望により塩基の存在下で行われる。該「塩基」としては、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルピロリジン、N-メチルモルホリンなどの第３級アミン類などが挙げられる。化合物（XVII）１モルに対して塩基を約１ないし約２０モル、好ましくは約１ないし約１０モル用いる。
本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などの溶媒またはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約１２時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。反応温度は通常約−１０ないし約２００℃、好ましくは約−１０ないし約１２０℃である。
Ｌで示される「脱離基」がハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ基の場合、スルホニル化剤としては、例えば塩化メタンスルホニルなどのハロゲン化Ｃ_１−６アルキルスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニルなどのハロゲン化Ｃ_６−１０アリールスルホニルなどが挙げられる。化合物（XVII）１モルに対してスルホニル
化剤を約１ないし約２０モル、好ましくは約１ないし約１０モル用いる。

本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類などの溶媒またはそれらの混合溶媒などが好ましい。
本反応は所望により塩基の存在下で行われる。該「塩基」としては、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルピロリジン、N-メチルモルホリンなどの第３級アミン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどの無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなどの塩基性塩類などが挙げられる。化合物（XVII）１モルに対して塩基を約１ないし約２０モル、好ましくは約１ないし約１０モル用いる。
反応時間は通常約１０分ないし約１２時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。反応温度は通常約−３０ないし約１５０℃、好ましくは約−２０ないし約１００℃である。
化合物（XX）は、Xb¹-Xc³が酸素原子あるいは硫黄原子の場合、化合物（XVIII）と化合物（XIX）とを塩基の存在下で縮合することにより製造することができる。

本反応で用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどの無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなどの塩基性塩類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルピロリジン、N-メチルモルホリンなどの第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどの金属アルコキシド類などが挙げ
られる。これら塩基は、化合物（XVIII）１モルに対して約１〜１０モル、好ましくは約
１〜３モル用いる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、tert-ブチルアルコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約１２時間、好ましくは約２０分ないし約６時間である。反応温度は通常約−５０ないし約１５０℃、好ましくは約−２０ないし約１００℃である。

化合物（XX）は、Xb¹-Xc³が酸素原子あるいは硫黄原子の場合、化合物（XVII）と化合
物（XIX）とを所望により脱水剤の存在下で縮合することによっても製造することができ
る。
本反応に用いられる脱水剤としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硫酸水素カリウム、シュウ酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸、三フッ化ホウ素エーテル
錯体などの酸性触媒、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基性触媒などが挙げられるが、さらに例えばN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミド類、アルミナ、二酸化ナトリウム、オキシ塩化リン、塩化チオニル、メタンスルホニルクロリドなどを用いてもよい。これら酸および塩基は、化合物（XIX）１モルに対して約０．１
〜１０モル、好ましくは約０．１〜５．０モル用いる。
本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル類、ギ酸、酢酸などの有機酸類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常３０分〜２４時間、好ましくは３０分〜５時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。

化合物（XX）は、Xb¹-Xc³が酸素原子の場合、化合物（XVII）と化合物（XIX）とを光延反応に付すことによっても製造することができる。
該反応は、前記工程１と同様にして行われる。

化合物（Ｉ−１）は、化合物（XX）から工程２Ａと同様にして製造することができる。

本発明の化合物（Ｉ−３）は、例えば以下の反応式７で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
反応式７

化合物（XXI）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法または
これらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（XXII）は、化合物（VII）と化合物（XXI）から工程１と同様にして製造するこ
とができる。
化合物（Ｉ−３）は、化合物（XXII）から工程２Ａと同様にして製造することができる。

上記各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、メルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えばホルミル基；それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル-カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、ベンゾイル
基、Ｃ_１−６アルコキシ-カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、tert-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）など）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｏ
ｃ）、フェニルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、Ｃ_７−１０アラルキルオキシ-カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニルな
ど）、トリチル基、フタロイル基、ジチアスクシノイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基などが用いられる。ここで、置換基としては、例えばフェニル基、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル-カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリルなど）、
ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。

カルボキシル基の保護基としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル基、アリル基、ベンジル基、フェニル基、トリチル基、トリアルキルシリル基などが用いられる。ここで、置換基としては、例えばハロゲン原子、ホルミル基、Ｃ_１−６アルキル-カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニルなど）
、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、ニトロ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_６−１０アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなど）などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えばホルミル基、またはそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_７−１０アラルキル基、Ｃ_１−６アルキル-カルボニル
基（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、ベンゾイル基、フェニルオキシカルボニル基、Ｃ_７−１０アラルキルオキシ-カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニルな
ど）、Ｃ_７−１０アラルキル-カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニルなど）、テト
ラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、フラニル基、シリル基などが用いられる。ここで、置換基としては、例えばハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_７−１０アラルキル基（例えば、ベンジルなど）、Ｃ_６−１０アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなど）、Ｃ_１−６アルコキシ基、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
メルカプト基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_７−２０アラルキル基（例えば、ベンジル、トリチル）などが挙げられる。ここで、置換基としては、例えばハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ_７−１０アラルキル基（例えば、ベンジルなど）、Ｃ_１−６アルコキシ基、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個である。

また、保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム(II)などで処理する方法または還元反応が用いられる。
上記の各反応工程において、さらに所望により、加水分解反応、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより本発明化合物を
合成することができる。これらの反応としては、例えば、新実験化学講座１４、１５巻、１９７７年（丸善出版）などに記載の方法が採用される。

上記反応により、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又は他の塩に変換することもできる。かくして得られる本発明化合物は、公知の手段例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
本発明化合物が、コンフィギュレーショナルアイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、本発明化合物がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりＳ体及びＲ体に分離することができる。
本発明化合物に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合及びそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、本発明化合物は、水和物又は非水和物であってもよい。
本発明化合物は同位元素（例、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ）等で標識されていてもよい。

本発明化合物またはそのプロドラッグは、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用、特にＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性を有しており、また毒性が低く、かつ副作用も少ないため、安全なＧＰＲ４０受容体機能調節剤、好ましくはＧＰＲ４０作動剤として有用である。
本発明化合物またはそのプロドラッグは、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、優れたＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有しているので、ＧＰＲ４０受容体が関与する生理機能の調節剤またはＧＰＲ４０受容体が関与する病態または疾患の予防・治療剤として有用である。
具体的には、本発明化合物またはそのプロドラッグは、インスリン分泌調節剤（好ましくはインスリン分泌促進剤）、血糖低下剤、膵β細胞保護剤として有用である。
特に、本発明化合物およびそのプロドラッグは、そのＧＰＲ４０受容体アゴタニスト活性に基づいて、血糖値依存性インスリン分泌促進剤として有用である。すなわち、本発明化合物およびそのプロドラッグは、スルホニルウレア剤と異なり、低血糖を引き起こさないインスリン分泌促進剤として有用である。
さらに、本発明化合物またはそのプロドラッグは、例えば、糖尿病、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害、肥満、低血糖症、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、脂肪毒性、高インスリン血症、癌などの疾患、特に、糖尿病、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害などの疾患に対する予防・治療剤として有用である。ここで、糖尿病には、インスリン依存型（Ｉ型）糖尿病、インスリン非依存型（II型）糖尿病および妊娠糖尿病が含まれる。また、高脂血症には、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症などが含まれる。

糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と呼
ぶ。
本発明化合物またはそのプロドラッグは、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物
は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。

本発明化合物またはそのプロドラッグは、毒性が低く、医薬製剤の製造法として一般的に用いられている自体公知の手段に従って、本発明化合物またはそのプロドラッグをそのままあるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等の医薬製剤とした後、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
本発明化合物の医薬製剤中の含有量は、製剤全体の約０.０１ないし約１００重量％で
ある。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状等により異なるが、例えば糖尿病患者（体重約６０ｋｇ）に対し、１日当たり、有効成分〔本発明化合物〕として約０.０
１ないし約３０mg／kg体重、好ましくは約０．１ないし約２０mg／kg体重を、更に好ましくは約１ないし約２０mg／kg体重を１日１ないし数回に分けて経口投与すればよい。

本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、ト
リエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリ
ン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。

さらに、本発明化合物またはそのプロドラッグは、本発明化合物以外の薬物と併用して使用することができる。
本発明化合物と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、他の糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、免疫調節薬、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗菌薬、抗真菌薬、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、強心薬、抗不整脈薬、血管拡張薬、血管収縮薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、抗喘息薬、抗痴呆薬、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体などが挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。

他の糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）、経口インスリン製剤など）、インスリン感受性増強剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン(Reglixane)(ＪＴＴ−５０１)、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(ＭＣＣ−５５５)、ＧＩ−２６２５７０、ＫＲＰ−２９７、ＦＫ−６１４、リボグリタゾン(Rivoglitazone)(ＣＳ−０１１)、(γE)-γ-[[[4-[(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)メトキシ]フェニル]メトキシ]イミノ]ベンゼンブタン酸等、WO99／58510
に記載の化合物（例えば(E)-4-[4-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリルメトキシ)ベン
ジルオキシイミノ]-4-フェニル酪酸）、WO01/38325に記載の化合物、テサグリタザール（Tesaglitazar）（AZ−242）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）（NN-622）、ムラグリ
タザール（Muraglitazar）（BMS-298585）、ONO-5816、BM-13-1258、LM-4156、MBX-102、LY-519818、MX-6054、LY-510929、バラグリタゾン(Balaglitazone)(NN-2344)、T-131またはその塩、THR-0921）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまた
はそのカルシウム塩水和物、ナテグリニド等］、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH₂、CJC-1131等］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、P93/01、NVP-DPP-728、LAF237、TS-021等）、β３アゴニス
ト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）、11β−ヒド
ロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498等）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868等）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（WO01/25228、WO03/42204記載の化合物、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735記載の化合物等）、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチ
ルフェノキシ)プロピル]オキサゾールなど）等）、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害薬（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６、ALT-711、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チオプリド等）、ソマトスタチン受容体作動薬（BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬等が挙げ
られる。

高脂血治療剤としては、コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224に記載の化合物、例えばＮ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸など）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）、抗酸化剤（例、リポ酸、プロブコール）等が挙げられる。
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルアミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に含まれる化合物等）；ニューロペ
プチドY拮抗薬（例、CP-422935等）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778等）；グレリン拮抗薬；11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498等）等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ
（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）、摂食抑制薬（例、P-57等）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。

化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキン類が好ましい。
抗炎症薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬等が挙げられる。
抗血栓剤としては、例えばヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)など）、ワルファリン（例、ワルファリン
カリウムなど）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)など）、血栓溶解
薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)など）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)
、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)など）などが挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えばアルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、パミドロン酸
二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate disodium）等が挙げられる。
ビタミン薬としては、例えばビタミンB1、ビタミンB12等が挙げられる。
抗痴呆剤としては、例えばタクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galantamine）等が挙げられる。
頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば塩酸フラボキサート（flavoxate hydrochloride
）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverine hydrochloride）等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）等が挙げられる。

さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロ
オキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン等）〔キャンサー・リサーチ（Cancer Research）、第４９巻、５９３５〜５９３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導体（例、
メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Journalof Clinical Oncology）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、糖質ステロイド
（例、デキサメサゾン等）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（BritishJournal of Cancer）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明製剤と併用することができる。
さらに、糖化阻害剤(例、ALT-711等)、神経再生促進薬(例、Y-128、VX853、prosaptide等)、抗うつ薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン)、抗てんかん薬（
例、ラモトリジン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド(例、ABT-594)、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ABT-627）、モノアミン取り込み阻害薬(例、トラマドル)、麻薬性鎮痛薬(例、モルヒネ)、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、α2受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、抗不安
薬（例、ベンゾチアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）なども本発明化合物と併用することができる。

本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
以下、本発明化合物と併用薬物とを組み合わせて用いる場合、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明化合物と併用薬物の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。

本発明は、更に以下の参考例、実施例、製剤例及び実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０ ℃ないし約３５ ℃を示す。％は、収
率はmol/mol％を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積％を、その他は重量％を
示す。プロトンＮＭＲスペクトルで、ＯＨやＮＨプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ：シングレット（singlet）
d ：ダブレット（doublet）
t ：トリプレット（triplet）
q ：クァルテット（quartet）
m ：マルチプレット（multiplet）
br ：ブロード（broad）
J ：カップリング定数（coupling constant）
Hz ：ヘルツ（Hertz）
CDCl₃ ：重クロロホルム
DMSO-d₆：重ジメチルスルホキシド
¹H NMR ：プロトン核磁気共鳴

以下の参考例および実施例において、融点、マススペクトル（MS）及び核磁気共鳴スペクトル(NMR)は以下の条件により測定した。
融点測定機器：柳本微量融点測定器、またはビュッヒ社融点測定器B-545型を用いた。
MS測定機器：ウオーターズ社 ZMD、ウオーターズ社 ZQ2000またはマイクロマス社プ
ラットフォームIIイオン化法：電子衝撃イオン化法（Electron Spray Ionization ： ESI）、または大気圧化学イオン化法（Atmospheric Pressure Chemical Ionization： APCI）。特記なき場合、ESIを用いた。
NMR測定機器：バリアン社 Varian Gemini200(200MHz)、Varian Gemini 300(300MHz)、ブルカー・バイオスピン社 AVANCE 300。

また、参考例および実施例における分取HPLCによる精製は以下の条件により行った。
分取ＨＰＬＣ機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：YMC Combiprep ODS-A S-5 μｍ,20 X 50 mm
溶媒：A液； 0.1％トリフルオロ酢酸含有水、
B液； 0.1％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクルA: 0.00分（A液/B液＝90/10）,1.20分（A液/B液＝90/10）, 4.75分（A液/B液＝0/100）, 7.30分（A液/B液＝0/100）, 7.40分（A液/B液＝90/10）,7.50分（A液/B液＝90/10）.
グラジエントサイクルB: 0.00分（A液/B液＝95/5）,1.00分（A液/B液＝95/5）, 5.20分（A液/B液＝5/95）, 6.40分（A液/B液＝5/95）, 6.50分（A液/B液＝95/5）,6.60分（A液/B
液＝95/5）.
流速：25 ml/min、検出法：UV 220nm

参考例１ 4-[5-(ベンジルオキシ)-2-ホルミルフェノキシ]酪酸エチル

4-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(5.8 g)、4-ブロモ酪酸エチル (7.1 mL)、炭酸カリウム (10.5 g)、よう化ナトリウム (3.8 g) を N,N-ジメチルホルムアミド(50 mL) に加え、室温、一晩撹拌した。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン) で精製し、表題化合物 (8.2 g) を油状
物として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ： 1.26(3H, t), 2.14-2.23(2H, m), 2.53(2H,t), 4.06-4.20(4H, m),
5.12(2H, s), 6.53(1H, d), 6.62(1H, dd), 7.34-7.45(5H, m),7.81(1H, d)。
参考例２ 8-(ベンジルオキシ)-2，3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸エチル

4-[5-(ベンジルオキシ)-2-ホルミルフェノキシ]酪酸エチル(8.2 g) を炭酸ジエチル (100 mL) に溶かし、カリウム t-ブトキシド (4 g) を加え、室温で一晩撹拌した。1 M 塩
酸を加え濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、表題化合物(5.2 g) を粗結晶として得た。一部を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、結晶を得た。
融点 75-76 ℃。
参考例３ 8-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸エチル

8- (ベンジルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸エチル(2.5 g) をトリフルオロ酢酸 (10 mL) に溶かし、42％臭化水素酸 (0.5 mL) を加え、60 ℃ で 30 分間加熱した。濃縮後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、1M 水酸化ナトリウ
ム水溶液で逆抽出した。水層を塩酸酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をエタノール(100 mL)
に溶かし、氷冷下、塩化チオニル (1 mL) を滴下した。室温で一晩撹拌し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン)で精製し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物 (0.39 g) を結晶として得た。
融点 131-132 ℃。

参考例４ 8-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸エチ
ル

8-(ベンジルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸エチル(3.5 g)
をエタノール (50 mL) に溶かし、10％パラジウム−炭素 (0.35g) を用いて 3 日間接触還元した。触媒を濾別し、濾液の溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン)で精製し、表題化合物 (2.7 g) を油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ： 1.25(3H, t),2.12-2.25(2H, m), 2.52-2.68(1H, m), 2.89-3.11(2H, m), 3.76-3.88(1H, m), 4.14(2H, q), 4.23-4.34(1H, m), 4.78(1H, s), 6.44-6.50(2H, m), 7.00(1H, d)。
参考例５ 2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド

3-ブロモベンズアルデヒド (18.5 g、100 mmol)、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(21.0 g、140 mmol) を 1 M 炭酸ナトリウム水溶液 (200 mL)、エタノール (100 mL) およびトルエン (200 mL) の混液に溶解させ、アルゴン置換した後、テトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(0) (5.78 g、5.00 mmol) を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下
、80℃ で 20 時間攪拌した。反応液を冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで希釈し、
不溶物をセライト濾過した。濾液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜10%
酢酸エチル／ヘキサン) で精製し、表題化合物 (20.4 g、収率 97%) を無色油状物として得た。
MS m/z 211 (MH⁺)。
参考例６ (2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノール

2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド (18.5g、88.0 mmol) を 1,2-ジメトキシエタン (100 mL) およびテトラヒドロフラン (100 mL) の混液に溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム (1.66 g、44.0 mmol) を加えた後、同温で 3 時間、さらに室温で3 時間撹拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%〜50% 酢酸エチル／ヘキサン) で精製し、表題化合物 (15.6 g、収率 83%) を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ： 1.66(1H, t, J=5.9Hz), 2.03(6H, s), 4.74(2H, d, J=5.9Hz), 7.07-7.19(5H, m), 7.35(1H, d, J=7.5Hz), 7.43(1H, t, J=7.5Hz)。

参考例７ (6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)酢酸エチル

実施例１の過程で得られた (6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)酢酸エチ
ルおよび (2E)-(6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-イリデン)酢酸エチルの混合物(3.34 g、14.4 mmol) をエタノール (70 mL) に溶解させ、10% パラジウム−炭素(50% 含水品、0.2 g) を加えて、水素雰囲気下 (風船圧)、室温で 18 時間攪拌した。触媒
を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (5%〜30%
酢酸エチル／ヘキサン) で精製し、表題化合物 (1.95 g、収率58%) を淡黄色油状物とし
て得た。
MS m/z 235 (MH⁺)。
参考例８ 5-ベンジルオキシ-1-インダノン

［工程１］5-メトキシ-1-インダノン(10.3 g、63.5 mmol) のトルエン (150 mL) 懸濁液
を氷冷し、塩化アルミニウム (16.9 g、127 mmol) を少しずつ加えた後、窒素雰囲気下で4 時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後氷水に注ぎ、有機物を酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して5-ヒドロキシ-1-インダノンを黄色結晶として得た。
［工程２］本品をアセトン (120 mL) に懸濁させ、ベンジルブロミド (10.9 g、64.0 mmol) および炭酸カリウム (12.3 g、88.9mmol) を加えて、窒素雰囲気下、1 時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、酢酸エチルと水を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物(14.2 g、94%) を淡黄色結晶として得た (酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 239 (MH⁺)。
参考例９ (2E)-[5-(ベンジルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イリデン]酢酸エチ
ル

氷冷したホスホノ酢酸トリエチル (4.75 g、21.2 mmol) のトルエン (15 mL) 溶液に水素化ナトリウム (60% 油性、0.848 g、21.2mmol) を少しずつ加えた後、窒素雰囲気下で 50 ℃ まで昇温して 1 時間撹拌した。反応液を氷冷し、5-ベンジルオキシ-1-インダノン
(3.36 g、14.1 mmol) のトルエン (15 mL) 溶液を滴下して 4 時間加熱還流した。室温
まで冷却した後、1M 塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%〜30% 酢酸
エチル／ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表
題化合物(2.11 g、収率 49%) を淡黄色プリズム晶として得た。
MS m/z 309 (MH⁺)。

参考例１０ (5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチル

(2E)-[5-(ベンジルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イリデン]酢酸エチル(2.10 g、6.81 mmol) のエタノール (20 mL) 溶液に 10% パラジウム−炭素(50% 含水品、0.5 g)
を加え、水素雰囲気下 (風船圧)、室温で 24 時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (5%〜30% 酢酸エチル／ヘキサン) で精製し、表題化合物 (1.45 g、収率97%) を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ： 1.28(3 H, t, J=7.1Hz), 1.69-1.81(1H, m), 2.32-2.44(2H, m), 2.71(1H, dd, J=15.3, 5.8Hz), 2.77-2.94(2H, m), 3.46-3.56(1H, m), 4.18(2H, q, J=7.1Hz), 4.71(1H, s), 6.62(1H, dd, J=8.1, 2.2Hz), 6.70(1H, d, J=2.2Hz), 7.02(1H, d,
J=8.1Hz)。
参考例１１ 4-{[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ]メチル}安息香酸メチル

参考例３８と同様にして、4-フェニル-N-プロピル-1,3-チアゾール-2-アミンおよび4-(ブロモメチル)安息香酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率 75%。
¹H NMR (CDCl₃) δ： 0.93(3H, t, J=7.7Hz), 1.64-1.74(2H, m), 3.40(2H, t,J=7.7Hz),
3.91(3H, s), 4.85(2H, s), 6.72(1H, s), 7.23-7.42(5H, m), 7.82-7.85(2H, m), 7.99-8.01(2H, m)。
参考例１２ (4-{[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ]メチル}フェ
ニル)メタノール

参考例４１と同様にして、4-{[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ]メチル}安息香酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率 67%。
¹H NMR (CDCl₃) δ： 0.93(3H, t, J=7.4Hz), 1.62(1H, t, J=5.8Hz), 1.64-1.74(2H, m), 3.40(2H, t, J=7.7Hz), 4.69(2H, d, J=5.8Hz), 4.79(2H, s), 6.70(1H, s), 7.24-7.39(7H, m), 7.84-7.87(2H, m)。

参考例１３ (2E,4E)-5-(3-メトキシフェニル)ペンタ-2,4-ジエン酸エチル

氷冷した4-ホスホノクロトン酸トリエチル (24.0 g、95.9 mmol) のテトラヒドロフラ
ン (100 mL) 溶液に水素化ナトリウム (60% 油性、3.84g、96.0 mmol) を少しずつ加えた後、窒素雰囲気下で 30 分間撹拌した。反応液に 3-メトキシベンズアルデヒド (12.3 g
、90.0 mmol)のテトラヒドロフラン (100 mL) 溶液を滴下して室温で 2 時間攪拌し、N,N-ジメチルホルムアミド (50 mL) を加えてさらに 18 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し
、1M 塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (10%〜30% 酢酸エチル／ヘキ
サン)で精製し、表題化合物 (7.70 g、収率 37%) を黄色油状物として得た。
MS m/z 233 (MH⁺)。
参考例１４ 5-(3-メトキシフェニル)ペンタン酸エチル

参考例１０と同様にして、(2E,4E)-5-(3-メトキシフェニル)ペンタ-2,4-ジエン酸エチ
ルから表題化合物を無色油状物として得た。収率 77%。
¹H NMR (CDCl₃) δ： 1.25(3H, t, J=7.2Hz), 1.60-1.72(4H, m), 2.32(2H, t, J=7.0Hz), 2.61(2H, t, J=7.0Hz), 3.80(3H, s), 4.12(2H, q, J=7.2Hz), 6.72-6.78(3H, m), 7.16-7.22(1H, m)。
参考例１５ 5-(3-メトキシフェニル)ペンタン酸

5-(3-メトキシフェニル)ペンタン酸エチル (6.01 g、25.4 mmol) のエタノール (50 mL) およびテトラヒドロフラン (50 mL) 混合溶液に2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (25 mL) を加え、室温で 3 時間撹拌した。反応液に水を加え、1 M 塩酸で酸性にして、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物 (5.28 g、収率 99%) を赤茶色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ： 1.66-1.70(4H, m), 2.36-2.41(2H, m), 2.59-2.64(2H, m), 3.80(3H, s), 6.72-6.78(3H, m), 7.17-7.22(1H, m)。

参考例１６ 2-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アンヌレン-5-オン

酸化リン(V)(10 g) とメタンスルホン酸 (70 mL) の混合物を 100 ℃ で 1 時間攪拌し、得られた溶液と5-(3-メトキシフェニル)ペンタン酸 (5.28 g、25.4 mmol) を混合して 1 時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜30% 酢酸エチル／ヘキサン) で精製し、表題化合物 (4.02 g、83%) を赤茶色油状物として得た。
MS m/z 191 (MH⁺)。
参考例１７ 2-(ベンジルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アンヌレン-5-オ
ン

参考例８と同様にして、2-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アンヌレン-5-オンから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率 91% (酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶)。
MS m/z 267 (MH⁺)。
参考例１８ (2-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アンヌレン-5-イル)酢
酸エチル

参考例９および参考例１０と同様にして、2-(ベンジルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アンヌレン-5-オンから表題化合物を無色油状物として得た。収率89%。
MS m/z 249 (MH⁺)。

参考例１９ 4-(クロロメチル)-7-ヒドロキシ-2H-クロメン-2-オン

氷冷下、4-クロロアセト酢酸エチル (14.0 g、85.0mmol) を濃硫酸 (30 mL) に溶解し
、レゾルシノール (8.81 g、80.0 mmol) を少しずつ加えた後、室温で 2 時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、生じた固体を濾取し、水で洗浄後、風乾して表題化合物(14.1 g、84%) を得た。
MS m/z 211 (MH⁺)。
参考例２０ (6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル

［工程１］4-(クロロメチル)-7-ヒドロキシ-2H-クロメン-2-オン(10.9 g、51.8 mmol) と
1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (500 mL) の混合液を 2 時間加熱還流した。反応液を放冷し、濃硫酸で酸性にした後酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して(6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸 (8.27 g、83%) を茶色結晶として得た。
［工程２］本品 (9.85 g、51.3 mmol) をメタノール(45 mL) に懸濁させ、濃硫酸 (5 mL)
を加えて 4 時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、水を加えてジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (10%〜50% 酢酸エチル／
ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物(7.38 g、収率 70%) を淡黄色プリズム晶として得た。
MS m/z 207 (MH⁺)。
参考例２１ (6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル

(6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル(11.4 g、55.3 mmol) のメタノール
(100 mL) 溶液に 10% パラジウム−炭素(50% 含水品、2 g) を加え、水素雰囲気下 (風
船圧)、室温で 18 時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (20%〜50% 酢酸エチル／ヘキサン) で精製し、得られた固
体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物(8.74 g、収率 76%) を無色プリ
ズム晶として得た。
MS m/z 209 (MH⁺)。

参考例２２ 2',4'-ジメチルビフェニル-3-カルボン酸エチル

(2,4-ジメチルフェニル)ボロン酸 (3.0 g, 20.0mmol)、3-ブロモ安息香酸エチル (4.3 g, 18.8 mmol)、炭酸セシウム (9.8 g, 30.0 mmol) をエタノール (20 mL) およびトルエン(80 mL) の混合溶液に加え、アルゴン置換した後、テトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(0)(0.30 g、0.26 mmol) を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、70 ℃ で
18 時間攪拌した。反応液を冷却後、不溶物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン=1:10) に付し、表題化合物 (5.0 g、収率 100％) を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ： 1.39(3H, t, J=7.0Hz), 2.23(3H, s), 2.37(3H, s), 4.38(2H, q, J=7.0Hz), 7.02-7.54(5H, m), 8.00-8.05(2H,m)。
参考例２３ (2',4'-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノール

2', 4'-ジメチルビフェニル-3-カルボン酸エチル(5.0 g, 19.7 mmol) の無水テトラヒ
ドロフラン溶液 (50 mL) に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム (0.91 g, 24.0mmol)
を加え、室温で 3 時間攪拌した。反応溶液を氷冷した後、硫酸ナトリウム十水和物 (8.0 g, 24.8 mmol) を加え、室温で 1 時間攪拌した。析出した不溶物をセライトで濾過し
、濾液を減圧濃縮し、表題化合物を無色油状物として得た。収率96%。
¹H NMR (CDCl₃) δ： 2.24(3H, s), 2.36(3H, s), 4.73(2H, d, J=6.0Hz), 7.00-7.45(7H, m)。
参考例２４ 2',4',6’-トリメチルビフェニル-3-カルバルデヒド

参考例２２と同様にして、3-ブロモベンズアルデヒドおよび(2,4,6-トリメチルフェニ
ル)ボロン酸から表題化合物を無色油状物として得た。収率 76%。
MS m/z 225 (MH⁺)。

参考例２５ (2',4',6’-トリメチルビフェニル-3-イル)メタノール

2',4',6’-トリメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(2.36 g, 10.5 mmol) をエタノー
ル (20 mL) に溶解し、この溶液に水素化ホウ素ナトリウム (0.40 g, 10.6 mmol) を加えた。氷冷下で3 時間攪拌した後、反応溶液にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン=1:5〜1:2) に付し、表題化合物 (1.66 g、収率 70%)を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ： 2.00(6H, s), 2.33(3H, s), 4.73(2H, d, J=6.2Hz), 6.94(2H, s),
7.00-7.42(4H, m)。
参考例２６ (2',6'-ジメチル-6-メトキシビフェニル-3-イル)メタノール

参考例２２及び参考例２５と同様にして、1-ブロモ-2,6-ジメチルベンゼンおよび(2-メトキシ-5-ホルミルフェニル)ボロン酸から表題化合物を無色油状物として得た。収率 76％。
¹H NMR (CDCl₃) δ： 2.01(6H, s), 3.74(3H, s), 4.65(2H, d, J=5.2Hz), 6.97(1H, d, J=8.4Hz), 7.03(1H, d, J=2.2Hz), 7.06-7.24(3H, m), 7.35(1H, dd, J=8.4, 2.6Hz)。
参考例２７ 3-(1-ベンゾチエン-5-イル)ベンズアルデヒド

参考例２２と同様にして、5-ブロモ-1-ベンゾチオフェンおよび(3-ホルミルフェニル)
ボロン酸から表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率 70%。
MS m/z 239 (MH⁺)。

参考例２８ [3-(1-ベンゾチエン-5-イル)フェニル]メタノール

3-(1-ベンゾチエン-5-イル)ベンズアルデヒド (3.9g, 16.4 mmol) をエタノール (80 mL) およびテトラヒドロフラン (20 mL) に溶解し、氷冷した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.62 g, 16.4 mmol) を加えた。氷冷下で 3 時間攪拌した後、反応溶液にクエ
ン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた油状物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、表題化合物 (3.9 g、収率 99%) を無色プリズム晶として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ： 1.73(1H, t, J=6.0Hz), 4.79(2H, d, J=6.0Hz), 7.35-7.63(6H, m), 7.68(1H, s), 7.94(1H, d, J=8.1 Hz), 8.04(1H, d, J=1.8Hz)。
参考例２９ 3-(1-ベンゾチエン-3-イル)ベンズアルデヒド

(3-ホルミルフェニル)ボロン酸 (1.7 g, 11.3mmol)、3-ブロモ-1-ベンゾチオフェン(2.0 g, 9.39 mmol)、炭酸セシウム (4.6 g, 14.1 mmol) をエタノール (10mL) およびトル
エン (50 mL) の混合溶液に加え、アルゴン置換した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.20 g、0.17 mmol) を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、70 ℃ で 18 時間攪拌した。反応液を冷却後、不溶物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン=1:10〜1:5) に付し、表題化合物 (2.1 g、収率 94％) を淡黄色油状物として得た。
MS m/z 239(MH⁺)。
参考例３０ [3-(1-ベンゾチエン-3-イル)フェニル]メタノール

3-(1-ベンゾチエン-3-イル)ベンズアルデヒド (2.1g, 8.81 mmol) の無水テトラヒドロフラン溶液 (30 mL) に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム (0.37 g, 9.75 mmol) を加え、室温で2 時間攪拌した。反応溶液を氷冷した後、硫酸ナトリウム十水和物 (3.0 g, 5.74 mmol) を加え、室温で 1 時間攪拌した。析出した不溶物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:5〜1:3) に付し、表題化合物 (2.0 g、収率95％) を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ： 1.72(1H, t, J=5.8Hz), 4.80(2H, d, J=5.8Hz), 7.35-7.64(7H, m), 7.88-7.98(2H, m)。

参考例３１ 3-(2-メチル-1-ナフチル)ベンズアルデヒド

参考例５と同様にして、1-ブロモ-2-メチルナフタレンおよび(3-ホルミルフェニル)ボ
ロン酸から表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率 65%。
MSm/z 247 (MH⁺)。
参考例３２ [3-(2-メチル-1-ナフチル)フェニル]メタノール

3-(2-メチル-1-ナフチル)ベンズアルデヒド(2.39 g、9.70 mmol) を1,2-ジメトキシエ
タン (10 mL) およびテトラヒドロフラン (10 mL) の混液に溶解させ、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム (0.189 g、5.00 mmol) を加えた後、同温で 3 時間撹拌した。反応液に
希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5%〜30%酢
酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物 (1.96 g、収率 81%) を無色粘稠性油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ： 1.66(1H, t, J=5.9Hz), 2.03(6H, s), 4.74(2H, d, J=5.9Hz), 7.07-7.19(5H, m), 7.35(1H, d, J=7.5Hz), 7.43(1H, t, J=7.5Hz)。
参考例３３ 4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチル-3-ビフェニルカルバルデヒド

参考例５と同様にして、4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノールおよび (3-ホルミルフェニ
ル)ボロン酸から表題化合物を淡黄色結晶として得た。収率83%。
MSm/z 227 (MH⁺)。

参考例３４ 2-(4-ブロモ-3-メチルフェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン

4-ブロモ-3-メチルフェノール (4.72 g、25.2mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン (3.18 g、37.8 mmol) および p-トルエンスルホン酸ピリジニウム (0.628 g、2.50mmol) のジク
ロロメタン (100 mL) 溶液を、室温で 24 時間攪拌した。反応液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、表題化合物 (7.11 g、未反応の3,4-ジヒドロ-2H-ピランを含む) を黄色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ： 1.58-2.06(6H, m), 2.35(3H, s), 3.56-3.63(1H, m), 3.83-3.91(1H, m), 5.37(1H, t, J=3.1Hz), 6.77(1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.95(1H, d, J=3.0Hz), 7.39(1H, d, J=8.8Hz)。
参考例３５ 2'-メチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-カル
バルデヒド

参考例５と同様にして、2-(4-ブロモ-3-メチルフェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピランお
よび(3-ホルミルフェニル)ボロン酸から表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率 82%
(2 工程)。
¹H NMR (CDCl₃) δ： 1.53-1.77(3H, m), 1.86-1.91(2H, m), 1.98-2.09(1H, m), 2.25(3H, s), 3.61-3.68(1H, m), 3.91-3.99(1H, m), 5.48(1H, t, J=3.2Hz), 6.95-7.00(2H, m), 7.15(1H, d, J=8.3Hz), 7.53-7.60(2H, m), 7.82-7.86(2H, m), 10.06(1H, s)。
参考例３６ [2'-メチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メタノール

参考例６と同様にして、2'-メチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-カルバルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。収率 89%。
¹H NMR (CDCl₃) δ1.59-1.76(4H, m), 1.85-1.90(2H, m), 1.97-2.11(1H, m), 2.25(3H, s), 3.60-3.67(1H, m), 3.91-3.99(1H, m), 4.73(2H, d, J=5.8Hz), 5.46(1H, t, J=3.1Hz), 6.92-6.97(2H, m), 7.14(1H, d, J=8.1Hz), 7.22-7.41(4H, m)。

参考例３７ [6-(3-クロロプロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチ
ル

(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル (2.71 g、13.0 mmol) および 1-ブロモ-3-クロロプロパン (2.46 g、15.6 mmol)を N,N-ジメチルホルムアミ
ド (15 mL) に溶解し、炭酸カリウム (1.98 g、14.3 mmol) を加えて、窒素雰囲気下、室温で 24 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (5%〜30% 酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、表題化合物 (2.95 g、収率 80%) を無色油状物として得た。
MS m/z 285 (MH⁺)。
参考例３８ 4-{[(2-フェニルエチル)(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]メチ
ル}安息香酸メチル

4-フェニル-N-(2-フェニルエチル)-1,3-チアゾール-2-アミン (4.63 g、16.5 mmol) の
N,N-ジメチルホルムアミド (50 mL) 溶液に水素化ナトリウム (60% 油性、990mg、24.8 mmol) を加えて 30 分間撹拌した後、4-(ブロモメチル)安息香酸メチル (4.54 g、19.8 mmol) を加えた。混合物を室温で2 時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 (3.39g、収率 48%) を黄色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ： 3.00(2H, t, J=7.8Hz), 3.69(2H, t, J=7.8Hz), 3.90(3H, s), 4.71(2H, s), 6.76(1H, s), 7.18-7.41(10H, m), 7.86-7.88(2H, m), 7.98-8.00(2H, m)。
参考例３９ (4-{[(2-フェニルエチル)(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]メチル}フェニル)メタノール

参考例４１と同様にして、4-{[(2-フェニルエチル)(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イ
ル)アミノ]メチル}安息香酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率81%。
¹H NMR (CDCl₃) δ： 2.99(2H, t, J=8.1Hz), 3.68(2H, t, J=8.1Hz),4.65-4.69(4H, m),
6.74(1H, s), 7.19-7.41(12H, m), 7.87-7.90(2H, m)。

参考例４０ 4-[(2-フェニル-1H-インドール-1-イル)メチル]安息香酸メチル

2-フェニルインドール (4.2 g、21.7 mmol) および水素化ナトリウム(60%、油性、0.96
g、24 mmol) のテトラヒドロフラン (90 mL) および N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液を氷冷下20分間攪拌した。反応液に4-(ブロモメチル)安息香酸メチル (5.0 g、21.8 mmol) を加え、室温で 18 時間攪拌した。反応液にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン=1:10〜1:5〜1:2) に付し、表題化合物 (2.8 g、収率 38%) を淡黄色油状物として得た。
MS m/z 242 (MH⁺)。
参考例４１ {4-[(2-フェニル-1H-インドール-1-イル)メチル]フェニル}メタノール

4-[(2-フェニル-1H-インドール-1-イル)メチル]安息香酸メチル(2.8 g、8.20 mmol) を無水テトラヒドロフラン (100 mL) に溶解し、氷冷した。この溶液に 1.5 mol/L 水素化
ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(13.5 mL、20.3 mmol) を滴下した。この溶液
を氷冷下で 4 時間攪拌した後、反応液にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、
塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン=1:4〜1:2) に付し、表題化合物 (2.25 g、収率 88%) を無色油状物として得た。
MS m/z 314 (MH⁺)。
参考例４２ {4-[(2-メチル-1H-インドール-1-イル)メチル]フェニル}メタノール

参考例４０および参考例４１と同様にして、2-メチルインドールおよび4-(ブロモメチ
ル)安息香酸メチルから表題化合物を淡黄色結晶 (収率 14%) として得た。
MS m/z 252 (MH⁺)。

参考例４３ 4'-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチル-3-ビフェニルカルバルデヒド

4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチル-3-ビフェニルカルバルデヒド(2.26 g、10.0 mmol) お
よびベンジルブロミド (3.42 g、20.0 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶
液に炭酸カリウム(2.76 g、20.0 mmol) を加え、70 ℃ で 2 時間撹拌した。反応液に水
を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜10% 酢
酸エチル／ヘキサン) で精製し、表題化合物 (2.90 g、収率 92%)を無色油状物として得
た。
MS m/z 317 (MH⁺)。
参考例４４ [4'-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メタノール

参考例６と同様にして、4'-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチル-3-ビフェニルカルバル
デヒドから表題化合物を無色油状物として得た。収率95%。
¹H NMR (CDCl₃) δ： 1.65(1H, t, J=5.9Hz), 2.01(6H, s), 4.73(2H, d, J=5.9Hz), 5.07(2H, s), 6.75(2H, s), 7.07(1H, d, J=7.3Hz), 7.13(1H,s), 7.30-7.48(7H, m)。
参考例４５ 4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチル-3-ビフェニルカルバルデヒド

4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチル-3-ビフェニルカルバルデヒド(8.52 g、37.7 mmol) お
よび 2-クロロエチルエチルエーテル (6.15 g、56.6 mmol) の N,N-ジメチルホルムア
ミド(40 mL) 溶液に炭酸カリウム (6.25 g、45.2 mmol) およびヨウ化カリウム (1.25 g
、7.54 mmol) を加え、80 ℃ で18 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%〜25% 酢酸エチル／ヘキサン) で精製し、
表題化合物 (10.0 g、収率 89%)を無色油状物として得た。
MS m/z 299 (MH⁺)。

参考例４６ [4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メタノール

4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチル-3-ビフェニルカルバルデヒド (2.39 g、9.70 mmol) を1,2-ジメトキシエタン(20 mL) およびテトラヒドロフラン (20 mL) の混液に
溶解させ、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(0.227 g、6.00 mmol) を加えた後、同温で 3 時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20%〜50%酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物
(3.55 g、収率 98%) を無色結晶として得た。
MSm/z 301 (MH⁺)。
参考例４７ (6-ベンジルオキシ-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノール

参考例２２および参考例２３と同様にして、4-ベンジルオキシ-3-ブロモ安息香酸メチ
ルおよび(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸から表題化合物を無色油状物として得た。収率
37％。
¹H NMR (CDCl₃) δ： 1.56(1H, t, J=5.6Hz), 2.04(6H, s),4.65(2H, d, J=5.6Hz), 5.03(2H, s), 6.96-7.44(11H, m)。
参考例４８ 5-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1H-インドール

(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノール (1.0g、4.71 mmol)、5-ヒドロキシイ
ンドール (0.63 g、4.73 mmol) およびトリブチルホスフィン (1.5 mL、6.02 mmol) のテトラヒドロフラン(30 mL) 溶液を攪拌し、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (1.6 g、6.34 mmol) を少量ずつ加え、室温で 18 時間撹拌した。反応液にジエチルエーテル(30
mL) を加え、析出した不溶物を濾別して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン=1:10〜1:5) で精製して、表題化合物(0.95
g、収率 62%) を淡茶色油状物として得た。
MS m/z 328 (MH⁺)。

参考例４９ 2-アミノ-5,6-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-7(4H)-オン臭化水素酸塩

2-クロロ-3-ヒドロキシシクロヘキサ-2-エン-1-オン(4.4 g、30 mmol)、チオ尿素 (2.66 g、35 mmol)、およびエタノール (15 mL) の混合物を 1 時間加熱環流した。反応混合
物をジイソプロピルエーテル(50 mL) で希釈し、析出した固体を濾取、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、風乾して、表題化合物 (3.90 g、収率 52%) を無色結晶として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ： 2.0-2.2(2H, m), 2.44(2H, t, J=6.2Hz), 2.77(2H, t, J=6.2Hz), 9.38(3H, br s)。
参考例５０ 2-クロロ-5,6-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-7(4H)-オン

2-アミノ-5,6-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-7(4H)-オン臭化水素酸塩 (3.75 g、15 mmol)、無水塩化第二銅 (2.01 g、15 mmol)、トリエチルアミン (1.5 g、15 mmol)、およびアセトニトリル(50 mL) の混合物に氷冷下、亜硝酸 t-ブチル (1.70 g、16.5 mmol) を滴下し、氷冷下 1 時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:hexane=1:19〜1:1) で精製して
、表題化合物 (2.3 g、収率82%) を淡黄色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ： 2.15-2.30(2H, m), 2.63(2H, t, J=6.1Hz), 3.02(2H, t, J=6.1Hz)。
参考例５１ 2-[(3-フェノキシベンジル)チオ]-5,6-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-7(4H)-オン

3-フェノキシベンジルクロリド (2.84 g、13.0mmol)、チオ尿素 (1.22 g、16 mmol)、
エタノール (30 mL) の混合物を 1 時間加熱環流した。反応混合物に 1 M 水酸化ナトリ
ウム水溶液(20 mL) を加え、さらに 1 時間加熱環流した。反応混合物を冷却して、2-ク
ロロ-5,6-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-7(4H)-オン(1.55 g, 7.99 mmol) を加え、室
温で 3 時間攪拌した。反応混合物を 1 M 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:hexane=1:19〜1:1) で精製して、表題化合物 (2.67 g、収率91%) を淡黄色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ： 2.12-2.23(2H, m), 2.55-2.62(2H, m), 2.96(2H, t, J=6.2Hz), 4.44(2H, s), 6.90-6.96(1H, m), 6.97-7.04(2H, m), 7.04-7.17(3H, m), 7.27-7.39(3H, m)。

参考例５２ 2-[(3-フェノキシベンジル)チオ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-7-オール

2- [(3-フェノキシベンジル)チオ]-5,6-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-7(4H)-オン(2.50 g、6.80 mmol) のテトラヒドロフラン (50 mL) 溶液に、氷冷下、水素化リチウムア
ルミニウム (280 mg) を少量づつ加え、同温で1 時間攪拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物 (1.5 g) を加え、室温で 1 時間攪拌後、不溶物を濾別した。濾液を減圧
濃縮して、表題化合物(2.20 g、収率87%) を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ： 1.77-2.11(5H, m), 2.59-2.85(2H, m), 4.35(2H, s), 4.85-4.92(1H, m), 6.87-6.93(1H, m), 6.96-7.04(3H, m), 7.07-7.15(2H, m), 7.23-7.37(3H, m)。
参考例５３ {2-[(3-フェノキシベンジル)チオ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチア
ゾール-7-イル}マロン酸ジエチル

2-[(3-フェノキシベンジル)チオ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-7-オ
ール(2.00 g、5.41 mmol)、塩化チオニル (0.723 mL)およびトルエン (10 mL) の混合物
を室温で 3 時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン(10 mL)
に溶解し、マロン酸ジエチル (1.60 g、10 mmol)、水素化ナトリウム (60% 油性、400 mg)およびテトラヒドロフラン(20 mL) の混合物に室温で加え、同温で 3 時間攪拌した。反応混合物を 1 M 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:hexane=1:19〜2:1) で精製して、表題化合物 (2.73 g、定量的) を淡黄
色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ： 1.19-1.33(6H, m), 1.69-1.95(4H, m), 2.73(2H, t, J=4.9Hz), 3.52(1H, d, J=9.0Hz), 3.63-3.75(1H, m), 4.06-4.27(4H, m), 4.31(2H, s), 6.85-7.15(6H, m), 7.21-7.37(3H, m)。

実施例１ {6-[(3-フェノキシベンジル)オキシ]-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル}酢酸エチル

［工程１］氷冷したホスホノ酢酸トリエチル (20.2 g、90.0 mmol) のトルエン (100 mL)
溶液に水素化ナトリウム (60% 油性、3.60 g、90.0mmol) を少しずつ加えた後、窒素雰
囲気下で 50 ℃ まで昇温して 1.5 時間撹拌した。反応液を氷冷し、6-メトキシ-1-テト
ラロン (10.6 g、60.0 mmol) のトルエン(100 mL) 溶液を滴下して 10 時間加熱還流した。室温まで冷却した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%〜50% 酢酸エチル／ヘキサン) で精製して、(6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)酢酸エチルおよび (2E)-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-イリデン)酢酸エチルの混合物(11.0 g) を淡黄色油状物として得た。
［工程２］本品をジクロロメタン (300 mL) に溶解し、窒素雰囲気下 -78 ℃ で 1 M 三
臭化ホウ素ジクロロメタン (135 mL、135 mmol) 溶液を滴下後、同温で4 時間、室温まで昇温してさらに 1 時間攪拌した。反応液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加
え、室温で 12 時間攪拌した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%〜50% 酢酸エチル／ヘキサン) で精製し、(6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)酢酸エチルおよび (2E)-(6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-イリデン)酢酸エチルの混合物(5.5 g) を淡茶色油状物として得た。
［工程３］本品をトルエン (25 mL) に溶解し、3-フェノキシベンジルアルコール (2.40 g、12.0 mmol) およびトリブチルホスフィン (2.99 mL、12.0 mmol) を加えて氷冷後、1,
1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(3.03 g、12.0 mmol) およびテトラヒドロフラン (150 mL) を加え、窒素雰囲気下、室温で 8 時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にトルエン／ヘキサン(2:1) 混合溶液を加えることにより生じる不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (5%〜10% 酢酸エチル／ヘキサン)で精製して、無色油状の表題化合物 (2.33 g、収率 70%) を主生成物とし
て得た。
MS m/z 415 (MH⁺)。

実施例２ {6-[(3-フェノキシベンジル)オキシ]-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル}酢酸

{6-[(3-フェノキシベンジル)オキシ]-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル}酢酸エチル (0.622 g、1.50 mmol) のエタノール (3 mL) およびテトラヒドロフラン (3 mL) 混合溶液に2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (3 mL) を加え、室温で 1 時間さらに 70 ℃ で 5 時間撹
拌した。反応液に水を加え、1 M 塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (20%〜80% 酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物 (0.198 g、収率 34%) を無色針状晶として得た。
MS m/z 387 (MH⁺)。
実施例３ (2E)-[6-[(3-フェノキシベンジル)オキシ]-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-イリデン]酢酸エチル

無色油状の表題化合物 (0.42 g、13%) を実施例１の副生成物として得た。
¹HNMR (CDCl₃) δ： 1.31(3H, t, J=7.2Hz), 1.79-1.88(2H, m), 2.76(2H, t, J=6.1Hz),
3.15-3.20(2H, m), 4.19(2H, q, J=7.2Hz), 5.04(2H, s), 6.23(1H, s), 6.71(1H, d, J=2.5Hz), 6.79(1H, dd, J=8.9, 2.5Hz), 6.96(1H, dd, J=8.1, 1.9Hz), 7.01(2H, dd, J=8.6, 1.0Hz), 7.08-7.17(3H, m), 7.31-7.37(3H, m), 7.61(1H, d, J=8.9Hz)。
実施例４ (2E)-[6-[(3-フェノキシベンジル)オキシ]-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-イリデン]酢酸

実施例２と同様にして、(2E)-[6-[(3-フェノキシベンジル)オキシ]-3,4-ジヒドロナフ
タレン-1(2H)-イリデン]酢酸エチルから表題化合物を無色針状晶として得た。収率 41% (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 387 (MH⁺)。

実施例５ (6-((3-フェノキシベンジル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレニル)酢酸エチル

(6-((3-フェノキシベンジル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-1-ナフタレニル)酢酸エチル(1.04 g、2.51 mmol) および 2,2'-ビピリジル (0.197 g、1.26 mmol) の1,4-ジオキサン (10 mL) 溶液に10% パラジウム−炭素 (50%、含水品、0.2 g) を加え、水素雰囲気下 (風船圧)、室温で 24 時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (ヘキサン〜30% 酢酸エチル／ヘキサン) で精製して、表題化合物 (0.481g、収率 46%) を無色油状物として得た。
MS m/z 417 (MH⁺)。
実施例６ (6-((3-フェノキシベンジル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレニル)酢酸

(6- ((3-フェノキシベンジル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレニル)酢酸エ
チル (0.481 g、1.15 mmol) のエタノール(4 mL) およびテトラヒドロフラン (4 mL) 混
合溶液に 2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、室温で 9 時間撹拌した。反応液に水を加え、10%クエン酸水溶液で中和して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物 (0.360 g、収率 81%) を無色針状晶として得た。
¹HNMR (CDCl₃) δ： 1.68-2.00(4H, m), 2.56(1H, dd, J=15.5, 9.9Hz), 2.65-2.81(3H, m), 3.27-3.35(1H, m), 4.99(2H, s), 6.67(1H, d, J=2.6Hz), 6.76(1H, dd, J=8.4, 2.6Hz), 6.92-6.96(1H, m), 6.99-7.03(2H, m),7.08-7.17(4H, m), 7.31-7.37(3H, m)。
実施例７ {6-[(3-フェノキシベンジル)オキシ]-1H-インデン-3-イル}酢酸

実施例１および実施例２と同様にして、5-メトキシ-1-インダノンおよび 3-フェノキシベンジルアルコールから表題化合物を淡茶色粘稠性油状物として得た。収率 4%。
MS m/z 373 (MH⁺)。

実施例８ 8-[(3-フェノキシベンジル)オキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸エチル

8-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸エチル(0.189 g、0.800 mmol)、3-フェノキシベンジルアルコール (0.240 g、1.20 mmol) およびトリブチルホスフィン (0.299 mL、1.20 mmol) のトルエン (8 mL) 溶液を氷冷下攪拌し、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.279 g、1.20 mmol) を少量ずつ加え、窒素雰囲気下
、室温で 8 時間撹拌した。反応液にヘキサン (4 mL) を加え、析出した不溶物を濾別し
て、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%〜20% 酢酸エ
チル／ヘキサン) で精製して、表題化合物 (0.20 g、収率 60%) を無色油状物として得た。
MS m/z 419 (MH⁺)。
実施例９ 8-[(3-フェノキシベンジル)オキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸

実施例６と同様にして、8-[(3-フェノキシベンジル)オキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸エチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収
率 87%。
MS m/z 391 (MH⁺)。
実施例１０ {6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロ
ナフタレン-1-イル}酢酸エチル

実施例８と同様にして、(6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)酢酸エチルおよび (2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 23%。
MS m/z 429 (MH⁺)。

実施例１１ {6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロ
ナフタレン-1-イル}酢酸

{6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル}酢酸エチル (0.15 g、0.35 mmol) のエタノール (1 mL) およびテトラヒドロフラン (1 mL) 混合溶液に2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.5 mL) を加え、室温で 18 時間撹拌した。反応液に水を加え、1 M 塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物 (0.08 g、収率 57%) を無色プリズム晶として得た。
¹HNMR (CDCl₃) δ： 1.67-1.98(4H, m), 2.01(6H, s), 2.55(1H, dd, J=15.5, 9.9Hz), 2.70-2.77(3H, m), 3.26-3.34(1H, m), 5.08(2H, s), 6.68(1H, d, J=2.6Hz), 6.78(1H, dd, J=8.5, 2.6Hz), 7.07-7.19(6H, m), 7.37-7.46(2H, m)。
実施例１２ 8-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸エチル

実施例８と同様にして、8-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-
カルボン酸エチルおよび(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノールから表題化合物
を無色油状物として得た。収率 33%。
MS m/z 431 (MH⁺)。
実施例１３ 8-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1
-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸

実施例６と同様にして、8-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸エチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率 87%。
MS m/z 403 (MH⁺)。

実施例１４ {5-[(3-フェノキシベンジル)オキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル}酢酸エチル

実施例８と同様にして、(5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチルおよび 3-フェノキシベンジルアルコールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 83%。
MS m/z 403 (MH⁺)。
実施例１５ {5-[(3-フェノキシベンジル)オキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル}酢酸

実施例１１と同様にして、{5-[(3-フェノキシベンジル)オキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル}酢酸エチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率 79% (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
¹HNMR (CDCl₃) δ： 1.72-1.84(1H, m), 2.37-2.52(2H,m), 2.76-2.97(3H, m), 3.49-3.59(1H, m), 5.01(2H, s), 6.77(1H, dd, J=8.3, 2.5Hz), 6.83(1H, s), 6.94(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.99-7.04(2H, m), 7.08-7.17(4H, m), 7.31-7.37(3H, m)。
実施例１６ {5-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イン
デン-1-イル}酢酸エチル

実施例８と同様にして、(5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチルおよび (2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 24%。
MS m/z 415 (MH⁺)。

実施例１７ {5-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イン
デン-1-イル}酢酸

実施例１１と同様にして、{5-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジ
ヒドロ-1H-インデン-1-イル}酢酸エチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率 53% (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
¹HNMR (CDCl₃) δ： 1.71-1.83(1H, m), 2.01(6H, s), 2.36-2.51(2H, m), 2.76-2.96(3H, m), 3.49-3.58(1H, m), 5.09(2H, s), 6.79(1H, dd, J=8.3, 2.5Hz), 6.85(1H, s), 7.08-7.17(5H, m), 7.20(1H, s), 7.38-7.47(2H, m)。
実施例１８ {6-[(4-{[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ]メチル}
ベンジル)オキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル}酢酸エチル

実施例８と同様にして、(6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)酢酸エチルおよび (4-{[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ]メチル}フェニル)メタノールから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率 64%。
MS m/z 555 (MH⁺)。
実施例１９ {6-[(4-{[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ]メチル}
ベンジル)オキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル}酢酸

実施例６と同様にして、{6-[(4-{[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)(プロピル)ア
ミノ]メチル}ベンジル)オキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル}酢酸エチルか
ら表題化合物を淡黄色粘稠性油状物として得た。収率 99%。
MS m/z 527 (MH⁺)。

実施例２０ 8-[(4-{[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ]メチル}ベンジル)オキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸エチル

実施例８と同様にして、8-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-
カルボン酸エチルおよび (4-{[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ]
メチル}フェニル)メタノールから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率 76%。
MS m/z 557 (MH⁺)。
実施例２１ 8-[(4-{[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ]メチル}ベンジル)オキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸

実施例６と同様にして、8-[(4-{[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ]メチル}ベンジル)オキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸
エチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率 72% (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 529 (MH⁺)。
実施例２２ {2-[(3-フェノキシベンジル)オキシ]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]
アンヌレン-5-イル}酢酸エチル

実施例８と同様にして、(2-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アンヌレ
ン-5-イル)酢酸エチルおよび 3-フェノキシベンジルアルコールから表題化合物を無色油
状物として得た。収率 73%。
MS m/z 431 (MH⁺)。

実施例２３ {2-[(3-フェノキシベンジル)オキシ]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]
アンヌレン-5-イル}酢酸

実施例１１と同様にして、{2-[(3-フェノキシベンジル)オキシ]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アンヌレン-5-イル}酢酸エチルから表題化合物を無色針状晶として得た。
収率 67% (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
¹HNMR (CDCl₃) δ： 1.46-1.91(6H, m), 2.68-2.89(4H, m), 3.37-3.44(1H, m), 4.99(2H, s), 6.69(1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.74(1H, d, J=2.7Hz), 6.94(1H, dd, J=8.1, 1.9Hz), 6.99-7.03(3H, m), 7.08-7.17(3H, m), 7.31-7.36(3H,m)。
実施例２４ {2-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アンヌレン-5-イル}酢酸エチル

実施例８と同様にして、(2-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アンヌレ
ン-5-イル)酢酸エチルおよび (2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 72%。
MS m/z 443 (MH⁺)。
実施例２５ {2-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アンヌレン-5-イル}酢酸

実施例１１と同様にして、{2-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アンヌレン-5-イル}酢酸エチルから表題化合物を無色結晶性粉末として得た。収率 60% (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
¹HNMR (CDCl₃) δ： 1.44-1.92(6H, m), 2.01(6H, s), 2.68-2.89(4H, m), 3.36-3.44(1H, m), 5.08(2H, s), 6.70-6.75(2H, m), 7.00(1H, d, J=8.3Hz), 7.06-7.19(5H, m), 7.37-7.46(2H, m)。

実施例２６ {6-[(3-フェノキシベンジル)オキシ]-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル

実施例８と同様にして、(6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチルおよび 3-
フェノキシベンジルアルコールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 91%。
MS m/z 389 (MH⁺)。
実施例２７ {6-[(3-フェノキシベンジル)オキシ]-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸

実施例１１と同様にして、{6-[(3-フェノキシベンジル)オキシ]-1-ベンゾフラン-3-イ
ル}酢酸メチルから表題化合物を無色板状晶として得た。収率 77% (ヘキサン−酢酸エチ
ルから再結晶)。
MS m/z 375 (MH⁺)。
実施例２８ {6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル

実施例８と同様にして、(6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチルおよび (2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 96%。
MS m/z 401 (MH⁺)。

実施例２９ {6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸

実施例１１と同様にして、{6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1-ベン
ゾフラン-3-イル}酢酸メチルから表題化合物を無色板状晶として得た。収率 80% (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 387 (MH⁺)。
実施例３０ {6-[(3-フェノキシベンジル)オキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル

実施例８と同様にして、(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メ
チルおよび 3-フェノキシベンジルアルコールから表題化合物を無色油状物として得た。
収率 77%。
MS m/z 391 (MH⁺)。
実施例３１ {6-[(3-フェノキシベンジル)オキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸

実施例１１と同様にして、{6-[(3-フェノキシベンジル)オキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベン
ゾフラン-3-イル}酢酸メチルから表題化合物を無色針状晶として得た。収率 78% (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 377 (MH⁺)。

実施例３２ {6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル

実施例８と同様にして、(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メ
チルおよび (2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 72%。
MS m/z 403 (MH⁺)。
実施例３３ {6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸

実施例１１と同様にして、{6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジ
ヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチルから表題化合物を無色針状晶として得た。収
率 73% (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 389 (MH⁺)。
実施例３４ {6-[(4-{[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ]メチル}
ベンジル)オキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル

実施例８と同様にして、(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メ
チルおよび (4-{[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ]メチル}フェニル)メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 73%。
MS m/z 529 (MH⁺)。

実施例３５ {6-[(4-{[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ]メチル}
ベンジル)オキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸

実施例６と同様にして、{6-[(4-{[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)(プロピル)ア
ミノ]メチル}ベンジル)オキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチルから表題化合物を淡緑色結晶性粉末として得た。収率 65% (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)
。
MS m/z 515 (MH⁺)。
実施例３６ {6-[(2',4'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル

実施例８と同様にして、(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メ
チルおよび (2',4'-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 67%。
MS m/z 403 (MH⁺)。
実施例３７ {6-[(2',4'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸

実施例１１と同様にして、(6-((2',4'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率 92% (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 389 (MH⁺)。

実施例３８ {6-[(2',4',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-
ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル

実施例８と同様にして、(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メ
チルおよび (2',4',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メタノールから表題化合物を無色
油状物として得た。収率 78%。
MS m/z 417 (MH⁺)。
実施例３９ {6-[(2',4',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-
ベンゾフラン-3-イル}酢酸

実施例１１と同様にして、{6-[(2',4',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチルから表題化合物を無色板状晶として得た
。収率 75% (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 403 (MH⁺)。
実施例４０ {6-[(6-メトキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル

実施例８と同様にして、(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メ
チルおよび (6-メトキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノールから表題化合物
を無色油状物として得た。収率 73%。
¹HNMR (CDCl₃) δ： 2.00(6H, s), 2.55(1H, dd,J=16.4, 9.2Hz), 2.74(1H, dd, J=16.4,
5.4Hz), 3.71(3H, s), 3.74(3H, s), 3.77-3.85(1H,m), 4.25(1H, dd, J=9.2, 6.0Hz), 4.74(1H, t, J=9.2Hz), 4.97(2H, s), 6.45-6.49(2H,m), 6.97-7.03(2H, m), 7.07-7.18(4H, m), 7.39(1H, dd, J=8.4, 2.2Hz)。

実施例４１ {6-[(6-メトキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸

実施例１１と同様にして、{6-[(6-メトキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチルから表題化合物を無色プリズム晶
として得た。収率 58% (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
¹HNMR (CDCl₃) δ： 2.00(6H, s), 2.61(1H, dd,J=16.8, 9.2Hz), 2.80(1H, dd, J=16.8,
5.4Hz), 3.74(3H, s), 3.77 -3.85(1H, m),4.28(1H, dd, J=9.2, 6.0Hz), 4.75(1H, t, J=9.2Hz), 4.98(2H, s), 6.45-6.50(2H, m),6.97-7.19(6H, m), 7.39(1H, dd, J=8.5, 2.3Hz)。
実施例４２ (6-((3-(1-ベンゾチエン-5-イル)ベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル

実施例８と同様にして、(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メ
チルおよび [3-(1-ベンゾチエン-5-イル)フェニル]メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 74%。
MS m/z 431 (MH⁺)。
実施例４３ (6-{[3-(1-ベンゾチエン-5-イル)ベンジル]オキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸

実施例１１と同様にして、(6-{[3-(1-ベンゾチエン-5-イル)ベンジル]オキシ}-2,3-ジ
ヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチルから表題化合物を無色板状晶として得た。収
率 84% (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 417 (MH⁺)。

実施例４４ (6-{[3-(1-ベンゾチエン-3-イル)ベンジル]オキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル

実施例８と同様にして、(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メ
チルおよび [3-(1-ベンゾチエン-3-イル)フェニル]メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 72%。
MS m/z 431 (MH⁺)。
実施例４５ (6-{[3-(1-ベンゾチエン-3-イル)ベンジル]オキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸

実施例１１と同様にして、(6-{[3-(1-ベンゾチエン-3-イル)ベンジル]オキシ}-2,3-ジ
ヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチルから表題化合物を無色針状晶として得た。収
率 69% (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 417 (MH⁺)。
実施例４６ (6-{[3-(2-メチル-1-ナフチル)ベンジル]オキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル

実施例８と同様にして、(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メ
チルおよび [3-(2-メチル-1-ナフチル)フェニル]メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率91%。
MS m/z 439 (MH⁺)。

実施例４７ (6-{[3-(2-メチル-1-ナフチル)ベンジル]オキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸

(6-{[3-(2-メチル-1-ナフチル)ベンジル]オキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イ
ル)酢酸メチル (0.801 g、1.90 mmol) のメタノール (6 mL) およびテトラヒドロフラン(6 mL) 混合溶液に 2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (3 mL) を加え、室温で 20 時間撹拌し
た。反応液に水を加え、1 M 塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (30% 酢酸エチル／ヘキサン〜酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物 (0.444 g、収率 55%)を無色針状晶として得た。
MS m/z 425 (MH⁺)。
実施例４８ {5-[(4-{[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ]メチル}
ベンジル)オキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル}酢酸エチル

実施例８と同様にして、(5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチルおよび (4-{[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ]メチル}フェニル)
メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率70%。
MS m/z 541 (MH⁺)。
実施例４９ {5-[(4-{[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ]メチル}
ベンジル)オキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル}酢酸

{5-[(4-{[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)(プロピル)アミノ]メチル}ベンジル)オキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル}酢酸エチル (0.684 g、1.17 mmol) のエタノール (6 mL) およびテトラヒドロフラン (6 mL) 混合溶液に2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、室温で 24 時間撹拌した。反応液に水を加え、10% クエン酸水溶液で中和して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (30%〜80% 酢酸エチ
ル／ヘキサン) で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物 (0.393 g
、収率 66%) を無色プリズム晶として得た。
MS m/z 513 (MH⁺)。

実施例５０ (6-{[2'-メチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル

実施例８と同様にして、(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メ
チルおよび [2'-メチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率84%。
MS m/z 489 (MH⁺)。
実施例５１ {6-[(4'-ヒドロキシ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル

(6-{[2'-メチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メト
キシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル (4.49 g、9.19 mmol) および p-トルエンスルホン酸一水和物 (0.175 g、0.919 mmol) のメタノール(50 mL) 溶液を室
温で 30 時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (20%〜60% 酢酸エチル／ヘキサン) で精製して、表題化合物 (3.21 g
、収率86%) を無色粘稠性油状物として得た。
MS m/z 405 (MH⁺)。
実施例５２ {6-[(4'-ヒドロキシ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸

実施例１１と同様にして、{6-[(4'-ヒドロキシ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチルから表題化合物を無色プリズム晶と
して得た。収率 45% (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 391 (MH⁺)。

実施例５３ {6-[(4'-メトキシ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル

実施例８と同様にして、{6-[(4'-ヒドロキシ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチルおよびメタノールから表題化合物を無
色油状物として得た。収率 97%。
MS m/z 419 (MH⁺)。
実施例５４ {6-[(4'-メトキシ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸

実施例６と同様にして、{6-[(4'-メトキシ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチルから表題化合物を無色プリズム晶として
得た。収率 82% (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 405 (MH⁺)。
実施例５５ (6-{[4'-(シクロプロピルメトキシ)-2'-メチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル

実施例８と同様にして、{6-[(4'-ヒドロキシ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチルおよびシクロプロピルメタノールから
表題化合物を無色油状物として得た。収率 81%。
MS m/z 459 (MH⁺)。

実施例５６ (6-{[4'-(シクロプロピルメトキシ)-2'-メチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸

実施例６と同様にして、(6-{[4'-(シクロプロピルメトキシ)-2'-メチルビフェニル-3-
イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率 63% (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 445 (MH⁺)。
実施例５７ (6-{[4'-(2-ブトキシエトキシ)-2'-メチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル

実施例８と同様にして、{6-[(4'-ヒドロキシ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチルおよび 2-ブトキシエタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 72%。
MS m/z 505 (MH⁺)。
実施例５８ (6-{[4'-(2-ブトキシエトキシ)-2'-メチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸

実施例４９と同様にして、(6-{[4'-(2-ブトキシエトキシ)-2'-メチルビフェニル-3-イ
ル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率 83% (ヘプタンから再結晶)。
MS m/z 491 (MH⁺)。

実施例５９ (6-{[2'-メチル-4'-(1-プロピルブトキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル

実施例８と同様にして、{6-[(4'-ヒドロキシ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチルおよび 4-ヘプタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 63%。
MS m/z 503 (MH⁺)。
実施例６０ (6-{[2'-メチル-4'-(1-プロピルブトキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸

実施例４９と同様にして、(6-{[2'-メチル-4'-(1-プロピルブトキシ)ビフェニル-3-イ
ル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチルから表題化合物を無色針状晶として得た。収率 82% (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 489 (MH⁺)。
実施例６１ (6-{[4'-(2-エチルブトキシ)-2'-メチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル

実施例８と同様にして、{6-[(4'-ヒドロキシ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチルおよび 2-エチル-1-ブタノールから表
題化合物を無色油状物として得た。収率 37%。
MS m/z 489 (MH⁺)。

実施例６２ (6-{[4'-(2-エチルブトキシ)-2'-メチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸

実施例６と同様にして、(6-{[4'-(2-エチルブトキシ)-2'-メチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチルから表題化合物を無色プリズ
ム晶として得た。収率 93% (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 475 (MH⁺)。
実施例６３ {6-[(4-{[(2-フェニルエチル)(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]メチル}ベンジル)オキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル

実施例８と同様にして、(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メ
チルおよび (4-{[(2-フェニルエチル)(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]メチ
ル}フェニル)メタノールから表題化合物を黄色油状物として得た。収率 89%。
MS m/z 591 (MH⁺)。
実施例６４ {6-[(4-{[(2-フェニルエチル)(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]メチル}ベンジル)オキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸

実施例４９と同様にして、{6-[(4-{[(2-フェニルエチル)(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]メチル}ベンジル)オキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メ
チルから表題化合物を黄色粘稠性油状物として得た。収率 97%。
MS m/z 577 (MH⁺)。

実施例６５ [6-({4-[(2-フェニル-1H-インドール-1-イル)メチル]ベンジル}オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル

実施例８と同様にして、(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メ
チルおよび {4-[(2-フェニル-1H-インドール-1-イル)メチル]フェニル}メタノールから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率 88%。
MS m/z 504 (MH⁺)。
実施例６６ [6-({4-[(2-フェニル-1H-インドール-1-イル)メチル]ベンジル}オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸

実施例６と同様にして、[6-({4-[(2-フェニル-1H-インドール-1-イル)メチル]ベンジル}オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルから表題化合物を淡黄色プリズム晶として得た。収率 81% (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 490 (MH⁺)。
実施例６７ [6-({4-[(2-メチル-1H-インドール-1-イル)メチル]ベンジル}オキシ)-2,3-
ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル

実施例８と同様にして、(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メ
チルおよび {4-[(2-メチル-1H-インドール-1-イル)メチル]フェニル}メタノールから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率 95%。
MS m/z 442 (MH⁺)。

実施例６８ [6-({4-[(2-メチル-1H-インドール-1-イル)メチル]ベンジル}オキシ)-2,3-
ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸

実施例６と同様にして、[6-({4-[(2-メチル-1H-インドール-1-イル)メチル]ベンジル}
オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルから表題化合物を淡赤色結晶
性粉末として得た。収率 84% (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 428 (MH⁺)。
実施例６９ (6-{[4'-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル

実施例８と同様にして、(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メ
チルおよび [4'-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 93%。
MS m/z 509 (MH⁺)。
実施例７０ (6-{[4'-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸

実施例６と同様にして、(6-{[4'-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率 91% (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 495 (MH⁺)。

実施例７１ (6-{[4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキ
シ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル

実施例８と同様にして、(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メ
チルおよび [4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 89%。
MS m/z 491 (MH⁺)。
実施例７２ (6-{[4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキ
シ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸

実施例４９と同様にして、(6-{[4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率 68% (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 477 (MH⁺)。
実施例７３ (6-{[4'-(2-エトキシエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキ
シ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸カルシウム

{6-[(4-{[(2-フェニルエチル)(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]メチル}ベ
ンジル)オキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸 (0.541 g、0.938mmol) のメタノール (5 mL) 溶液に 2 M水酸化ナトリウム水溶液 (1 mL) を加えて、減圧濃縮した。得られた残渣に水 (50 mL) およびメタノール(20 mL) を加え、そこに塩化カルシウム (0.111 g、1.00 mmol) の水 (5 mL) 溶液を加えた。本混合液を減圧濃縮して析出した固体
を濾取し、水で洗浄して、表題化合物 (0.454 g、収率 81%) を淡黄色アモルファスとし
て得た。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ： 2.16(1H,dd, J=15.5, 9.3Hz), 2.43(1H, dd, J=15.5, 5.6Hz), 2.90-3.00(2H, m), 3.58-3.73(3H,m), 4.10-4.19(1H, m), 4.62-4.73(3H, m), 4.97(2H, s), 6.36-6.42(2H, m), 7.09(1H,d, J=8.7Hz), 7.17-7.42(13H, m), 7.87(1H, d, J=7.3Hz)。

実施例７４ (6-{[6-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル

実施例８と同様にして、(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メ
チルおよび [6-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチル-3-ビフェニリル]メタノールから表題
化合物を無色油状物として得た。収率50%。
MS m/z 509 (MH⁺)。
実施例７５ (6-{[6-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸

実施例４９と同様にして、(6-{[6-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イ
ル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率 76% (ヘプタン−酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 495 (MH⁺)。
実施例７６ {5-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1H-インドール-1-イル}酢酸エチル

5-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1H-インドール(0.95g、2.90 mmol)
をテトラヒドロフラン (30 mL) および N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL) の混合溶液に溶解させた。その溶液を氷冷し、水素化ナトリウム(60% 油性、0.12 g、3.0 mmol) を加
え、同温度で 20 分間攪拌した。次いで、その溶液にブロモ酢酸エチル (0.36 mL、3.25mmol) を加え、室温まで昇温し、2 日間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、クエ
ン酸水溶液、水、食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:10〜1:5) で精製して、表題化合物 (1.0 g、収率 83%) を淡黄色油状物として得た。
MS m/z 414 (MH⁺)。

実施例７７ {5-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1H-インドール-1-イル}酢酸

{5-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1H-インドール-1-イル}酢酸エチル(0.27g、0.65 mmol) のメタノール (10 mL) およびテトラヒドロフラン (10 mL) 混合溶
液に85% 水酸化カリウム (0.13 g、1.97mmol) の水溶液 (5 mL) を加え、室温で 18 時間撹拌した。反応液に水を加え、10% クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2〜2:1) で精製して、表
題化合物 (0.19 g、収率 76%) を淡黄色アモルファスとして得た。
MS m/z 386 (MH⁺)。
実施例７８ {2-[(3-フェノキシベンジル)チオ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチア
ゾール-7-イル}酢酸

{2-[(3-フェノキシベンジル)チオ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル}マロン酸ジエチル(1.21 g、2.36 mmol)、37% 塩酸 (10 mL)、酢酸 (10 mL) の混合物
を 120 ℃ に加熱して 12 時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、10%炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧濃縮して、表題化合物 (890 mg、92%) を淡黄色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ： 1.53-2.13(6H, m),2.47-2.77(2H, m), 3.33-3.42(1H, m), 4.31(2H, s), 6.90(1H, dd, J=7.7, 2.1Hz),6.96-7.02(3H, m), 7.06-7.14(2H, m), 7.21-7.37(3H, m)。
実施例７９ [6-({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル

実施例８と同様にして、(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メ
チルおよび {2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メタノールから
表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率84% (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。融点 131-132 ℃。

実施例８０ [6-({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸

実施例６と同様にして、[6-({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリ
ル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率 95% (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
融点 180-181 ℃。
実施例８１ {6-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベン
ゾフラン-3-イル}酢酸メチル

(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル (200 mg、0.961 mmol) および 4-(クロロメチル)-2-フェニル-1,3-チアゾール (240 mg、1.14 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド(5 mL) に溶解し、炭酸カリウム (160 mg、1.16 mmol)を加えて、60〜70 ℃で 3 時間攪拌した。反応液に水を加えて 2 M 塩酸で中和し、析出した結晶を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して、表題化合物 (270 mg、収率 74%) を無色プリズム晶として得た。
融点 116-117 ℃。
実施例８２ {6-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベン
ゾフラン-3-イル}酢酸メチル

実施例６と同様にして、{6-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチルから表題化合物を無色針状晶として得た。収率 98% (酢酸エチル−メタノールから再結晶)。
融点 169-170 ℃。

実施例８３ {6-[(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル

実施例８と同様にして、(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メ
チルおよび (2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)メタノールから表題化合物を無色結晶として得た。収率 35%。
MS m/z 384 (MH⁺)。
実施例８４ {6-[(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸

実施例６と同様にして、{6-[(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチルから表題化合物を無色針状晶として得た。収率 87% (酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 370 (MH⁺)。
実施例８５ {6-[3-(2-フェニル-1H-インドール-1-イル)プロポキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル

2-フェニル-1H-インドール (0.425 g、2.20mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) 溶液に水素化ナトリウム (60% 油性、88 mg、2.20 mmol) を加え、室温で 30 分間攪拌した。反応液にヨウ化ナトリウム(0.330 g、2.20 mmol) および [6-(3-クロロプロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.589 g、2.07mmol) の N,N-ジメ
チルホルムアミド (3 mL) 溶液を加え、室温で 18 時間攪拌した。反応液に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%〜40% 酢酸エチル／ヘキサン) で精製して、表題化合物 (0.160 g、収率 18%)
を無色油状物として得た。
MS m/z 442 (MH⁺)。

実施例８６ {6-[3-(2-フェニル-1H-インドール-1-イル)プロポキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸

実施例６と同様にして、{6-[3-(2-フェニル-1H-インドール-1-イル)プロポキシ]-2,3-
ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチルから表題化合物を無色プリズム晶として得
た。収率 83% (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 428 (MH⁺)。

実施例８７−９５および実施例９７−１１８に記載の化合物は、実施例９６と同様にして合成した。
実施例８７ (6-{[4-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸

収率 43%。MS (ESI+, m/e) 490 (M+1)。
実施例８８ (6-{2-[シクロヘキシル(2-ニトロベンジル)アミノ]エトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸トリフルオロ酢酸塩

収率 24%。MS (ESI+, m/e) 455 (M+1)。
実施例８９ {6-[4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルオキシ)ブトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸トリフルオロ酢酸塩

収率 2%。MS (ESI+, m/e) 383 (M+1)。
実施例９０ (6-{[3-ベンジル-2-(2-チエニル)-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル]
メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸

収率 16%。MS (ESI+, m/e) 503 (M+1)。
実施例９１ (6-{[1-ベンジル-2-フェニル-4-(フェニルチオ)-1H-イミダゾール-5-イル]
メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸

収率 29%。MS (ESI+,m/e) 549 (M+1)。

実施例９２ (6-{[2-(5-メチル-2-フリル)-1,3-オキサゾール-4-イル]メトキシ}-2,3-ジ
ヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸

収率 67%。MS (ESI+,m/e) 356 (M+1)。
実施例９３ (6-{[2-(3-フリル)-1,3-オキサゾール-4-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-
ベンゾフラン-3-イル)酢酸

収率 55%。MS (ESI+,m/e) 342 (M+1)。
実施例９４ (6-{[3-(2-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸

収率 48%。MS (ESI+,m/e) 359 (M+1)。
実施例９５ {6-[(5-オキソ-2-フェニル-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イ
ル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸

収率 3%。MS (ESI+,m/e) 418 (M+1)。

実施例９６ [6-({4-[(ジベンジルアミノ)カルボニル]ベンジル}オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸

［工程１］(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル(30mg、0.14
mmol) のDMF(1 mL) 溶液に N,N-ジベンジル-4-(クロロメチル)ベンズアミド (63 mg、0.18 mmol) のDMF(0.5 mL) 溶液および炭酸カリウム (29 mg、0.21 mmol) を加えて 70 ℃ で 20 時間攪拌した。反応液に水 (2 mL) を加え、ジクロロメタン(2 mL) で抽出した。
有機層をGeneVac遠心濃縮装置で減圧濃縮した。
［工程２］得られた生成物をメタノール (2 mL) に溶解し、1M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.25 mL、0.25 mmol) を加え、室温で 18 時間攪拌した。反応液に 1 M 塩酸を加えて酸性とした後、ジクロロメタン(2 mL) で抽出した。有機層をGeneVac遠心濃縮装置で減圧濃縮した。残留物を分取HPLCで精製することにより表題化合物 (48.8 mg、収率 68%)を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ： 2.46(1H, dd, J=9.0, 16.5Hz), 2.68(1H, dd, J=5.4, 16.5Hz),3.62-3.72(1H, m), 4.18(1H, dd, J=6.9, 9.0Hz), 4.41(2H, br), 4.58(2H, br),4.68(1H,
t, J=9.0Hz), 5.06(2H, s), 6.44-6.48(2H, m), 7.10(1H, d, J=7.5Hz),7.16-7.36(10H,
m), 7.48(4H, s)。
実施例９７ [6-({4-[(4-フェニル-1-ピペラジニル)カルボニル]ベンジル}オキシ)-2,3-
ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸トリフルオロ酢酸塩

収率 30%。MS (ESI+,m/e) 473 (M+1)。

実施例９８ (6-{2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]エトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸2トリフルオロ酢酸塩

収率 79%。MS (ESI+,m/e) 473 (M+1)。
実施例９９ {6-[(3'-フルオロ-4-ビフェニリル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラ
ン-3-イル}酢酸

収率 48%。MS (ESI+,m/e) 379 (M+1)。
実施例１００ (6-{[8-(ベンジルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸トリフルオロ酢酸塩

収率 23%。MS (ESI+,m/e) 431 (MH⁺)。
実施例１０１ (6-{3-[(4'-シアノ-4-ビフェニリル)オキシ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸

収率 37%。MS (ESI+,m/e) 430 (M+1)。
実施例１０２ 4-[4-(3-{[3-(カルボキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル]オキシ}プロポキシ)フェノキシ]安息香酸

収率 9%。MS (ESI+,m/e) 465 (M+1)。

実施例１０３ [6-(3-{4-[(7-オキソ-3-アゼパニル)メチル]フェノキシ}プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸

収率 48%。MS (ESI+,m/e) 454 (M+1)。
実施例１０４ (6-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]オキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベン
ゾフラン-3-イル)酢酸

収率 60%。MS (ESI+,m/e) 351 (M+1)。
実施例１０５ (6-{[4-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル]オキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベ
ンゾフラン-3-イル)酢酸トリフルオロ酢酸塩

収率 12%。MS (ESI+,m/e) 351 (M+1)。
実施例１０６ (6-{[4-(1,3-オキサゾール-5-イル)ベンジル]オキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸

収率 10%。MS (ESI+,m/e) 352 (M+1)。
実施例１０７ (6-{[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル]オキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸

収率 13%。MS (ESI+,m/e) 352 (M+1)。

実施例１０８ [6-({3,5-ジメトキシ-4-[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イ
ル)メトキシ]ベンジル}オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸

収率 59%。MS (ESI+,m/e) 532 (M+1)。
実施例１０９ {6-[(5-フェニルペンチル)オキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸

収率 65%。MS (ESI+,m/e) 341 (M+1)。
実施例１１０ (6-{3-[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]プロポキシ}-2,3-ジヒド
ロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸2トリフルオロ酢酸塩

収率 30%。MS (ESI+,m/e) 431 (M+1)。
実施例１１１ {6-[(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸

収率 25%。MS (ESI+,m/e) 365 (M+1)。
実施例１１２ (6-{[5-(2-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸

収率 69%。MS (ESI+,m/e) 383 (M+1)。

実施例１１３ (6-{[5-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸

収率 50%。MS (ESI+,m/e) 383 (M+1)。
実施例１１４ {6-[(5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸

収率 67%。MS (ESI+,m/e) 353 (M+1)。
実施例１１５ [6-(3-フェノキシプロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢
酸

収率 23%。MS (ESI+,m/e) 329 (M+1)。
実施例１１６ (6-{[2-(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸

収率 50%。MS (ESI+,m/e) 402 (M+1)。
実施例１１７ [6-(4-フェノキシブトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸

収率 37%。MS (ESI+,m/e) 343 (M+1)。
実施例１１８ (6-{2-オキソ-2-[4-(1-ピロリジニル)フェニル]エトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸トリフルオロ酢酸塩

収率 36%。MS (ESI+,m/e) 382 (M+1)。

実施例１１９−１４０および実施例１４２−１５２に記載の化合物は実施例１４１と同様の方法で合成した。
実施例１１９ {6-[(4-ブトキシベンジル)オキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸

収率 17%。MS (ESI+,m/e) 357 (M+1)。
実施例１２０ (6-{2-[[4-(メトキシカルボニル)フェニル](メチル)アミノ]エトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸トリフルオロ酢酸塩

収率 23%。MS (ESI+,m/e) 386 (M+1)。
実施例１２１ (6-{2-[(6-メトキシ-2-フェニル-4-ピリミジニル)チオ]エトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸

収率 3%。MS (ESI+,m/e) 439 (M+1)。
実施例１２２ [6-(2-{5-[(4-ピリジニルメチル)チオ]-1H-テトラゾール-1-イル}エトキ
シ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸トリフルオロ酢酸塩

収率 3%。MS (ESI+,m/e) 414 (M+1)。
実施例１２３ (6-{[3-(4-アセチルフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メ
トキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸

収率 42%。MS (ESI+,m/e) 412 (M+1)。
実施例１２４ (6-{[3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-ピリジニル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸トリフルオロ酢酸塩

収率 29%。MS (ESI+,m/e) 398 (M+1)。

実施例１２５ (6-{[(2E)-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-2-ブテン-1-イル]オキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸

収率 43%。MS (ESI+,m/e) 379 (M+1)。
実施例１２６ {6-[3-(4-シクロヘキシルフェノキシ)プロポキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベン
ゾフラン-3-イル}酢酸

収率 5%。MS (ESI+,m/e) 411 (M+1)。
実施例１２７ (6-{[4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンジル]オキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸

収率 64%。MS (ESI+,m/e) 352 (M+1)。
実施例１２８ {6-[(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸

収率 7%。MS (ESI+,m/e) 351 (M+1)。
実施例１２９ (6-{[5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸

収率 43%。MS (ESI+,m/e) 383 (M+1)。
実施例１３０ (6-{[3-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸

収率 13%。MS (ESI+,m/e) 383 (M+1)。

実施例１３１ {6-[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベ
ンゾフラン-3-イル}酢酸

収率 37%。MS (ESI+,m/e) 368 (M+1)。
実施例１３２ (6-{[2-(4-ピリジニル)-1,3-チアゾール-4-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸

収率 19%。MS (ESI+,m/e) 369 (M+1)。
実施例１３３ (6-{[2-(2-フリル)-1,3-チアゾール-4-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-
ベンゾフラン-3-イル)酢酸

収率 16%。MS (ESI+,m/e) 358 (M+1)。
実施例１３４ (6-{[2-(2-チエニル)-1,3-チアゾール-4-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸

収率 45%。MS (ESI+,m/e) 374 (M+1)。
実施例１３５ {6-[(4-クロロ-1-メチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸

収率 41%。MS (ESI+,m/e) 399 (M+1)。

実施例１３６ (6-{[4-(4-クロロフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル]メトキ
シ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸

収率 40%。MS (ESI+,m/e) 400 (M+1)。
実施例１３７ {6-[2-(2-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)エトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸

収率 39%。MS (ESI+,m/e) 365 (M+1)。
実施例１３８ (6-{[5-(4-クロロフェニル)-1,3-オキサゾール-4-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸

収率 52%。MS (ESI+,m/e) 386 (M+1)。
実施例１３９ (6-{[5-(4-フルオロフェニル)-1,2,3-チアジアゾール-4-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸

収率 15%。MS (ESI+,m/e) 387 (M+1)。
実施例１４０ {6-[(1,5-ジフェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸

収率 52%。MS (ESI+,m/e) 427 (M+1)。

実施例１４１ {6-[3-(1-ブチル-1H-インドール-3-イル)プロポキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸

［工程１］PS-トリフェニルホスフィン樹脂 (アルゴノート社製、2.12mmol/g) (200 mg、
0.42 mmol) のTHF (1.5 mL) 懸濁液に (6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-
イル)酢酸メチル(30 mg、0.14 mmol) のTHF (0.5 mL) 溶液を加えて室温で 15 分間振と
うした。ジアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル (60 mg、0.34mmol) を加えて室温でさらに 20 分間振とうした。3-(1-ブチル-1H-インドール-3-イル)プロパン-1-オール (42 mg、0.18 mmol)のTHF (0.5 mL) 溶液を加えて室温で 18 時間振とうした。反応液にジクロロメ
タン (1.5 mL) を加えて不溶物をろ去した。ろ液をGeneVac遠心濃縮装置で減圧濃縮した
。
［工程２］得られた生成物をメタノール (2 mL) に溶解し、1M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.25 mL、0.25 mmol) を加え、室温で 18 時間攪拌した。反応液に 1 M 塩酸を加えて酸性とした後、ジクロロメタン(2 mL) で抽出した。有機層をGeneVac遠心濃縮装置で減圧濃縮した。残留物を分取HPLCで精製することにより表題化合物 (26.9 mg、収率 47%)を得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ： 0.91(3H, t, J=7.4Hz), 1.25-1.37(2H, m),1.72-1.82(2H, m), 2.11-2.20(2H, m), 2.62(1H, dd, J=9.5, 16.7Hz), 2.82(1H, dd,J=5.1, 16.8Hz), 2.92(2H,
t, J=7.4Hz), 3.76-3.85(1H, m), 3.95(2H, t, J=6.2Hz),4.05(2H, t, J=7.4Hz), 4.28(1H, dd, J=6.0, 9.0Hz), 4.76(1H, t, J=9.0Hz),6.39-6.45(2H, m), 6.88(1H, s), 7.02-7.32(4H, m), 7.59(1H, dd, J=0.9, 7.8Hz)。
実施例１４２ [6-({6-[2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)エトキシ]-3-ピリジニル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸

収率 37%。MS (ESI+,m/e) 487 (M+1)。
実施例１４３ [6-({2-[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]ベンジル}オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸

収率 53%。MS (ESI+,m/e) 472 (M+1)。

実施例１４４ [6-({4-[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル}オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸

収率 10%。MS (ESI+,m/e) 474 (M+1)。
実施例１４５ [6-(3-{4-[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)メトキシ]フェニル}プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸

収率 11%。MS (ESI+,m/e) 502 (M+1)。
実施例１４６ [6-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸

収率 18%。MS (ESI+,m/e) 436 (M+1)。
実施例１４７ (6-{[(2S)-2-(ジベンジルアミノ)-3-フェニルプロピル]オキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸トリフルオロ酢酸塩

収率 14%。MS (ESI+,m/e) 508 (M+1)。
実施例１４８ {6-[3-(ジベンジルアミノ)プロポキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸トリフルオロ酢酸塩

収率 66%。MS (ESI+,m/e) 432 (M+1)。
実施例１４９ [6-(3,3-ジフェニルプロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]
酢酸

収率 46%。MS (ESI+,m/e) 389 (M+1)。

実施例１５０ {6-[2-(ジベンジルアミノ)エトキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸トリフルオロ酢酸塩

収率 58%。MS (ESI+,m/e) 432 (M+1)。
実施例１５１ (6-{[(1R,2S)-2-(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸トリフルオロ酢酸塩

収率 12%。MS (ESI+,m/e) 396 (M+1)。
実施例１５２ {6-[2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)エトキシ]-2,3-
ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸

収率 70%。MS (ESI+,m/e) 380 (M+1)。

実施例１５３ {(2R)-6-[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル}酢酸

実施例８１および実施例６と同様にして、[(2R)-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ
ナフタレン-2-イル]酢酸メチルおよび4-(クロロメチル)-5-メチル-2-フェニル-1,3-オキ
サゾールから表題化合物を無色針状晶として得た。収率 62% (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 378 (MH⁺)。
実施例１５４ [(2R)-6-({3-メチル-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル]酢酸

実施例８および実施例６と同様にして、[(2R)-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナ
フタレン-2-イル]酢酸メチルおよび{3-メチル-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}メタノールから表題化合物を無色針状晶として得た。収率 53% (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 446 (MH⁺)
実施例１５５ ((2R)-6-{[4-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル]オキシ}-1,2,3,4-テト
ラヒドロナフタレン-2-イル)酢酸

実施例８および実施例６と同様にして、[(2R)-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナ
フタレン-2-イル]酢酸メチルおよび[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]メタノールから表題化合物を無色針状晶として得た。収率 48% (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
¹H NMR (CDCl₃) δ： 0.32-0.37(2H, m), 0.61-0.68(2H, m),1.21-1.34(1H, m), 1.42-1.55(1H, m), 1.94-2.03(1H, m), 2.21-2.33(1H, m),2.41-2.50(3H, m), 2.79-2.91(3H, m), 3.80(2H, d, J=7.0Hz), 4.94(2H, s), 6.69(1H,d, J=2.5Hz), 6.74(1H, dd, J=8.3, 2.
5Hz), 6.90(2H, d, J=8.7Hz), 6.96(1H, d,J=8.3Hz), 7.33(2H, d, J=8.7Hz)。

製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物３０mg
２）微粉末セルロース１０mg
３）乳糖１９mg
４）ステアリン酸マグネシウム１mg
計６０mg
上記１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物３０g
２）乳糖５０g
３）トウモロコシデンプン１５g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム４４g
５）ステアリン酸マグネシウム１g
１０００錠計１４０g
上記１）、２）および３）の全量と３０ｇの４）とを水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。

実験例１ヒト由来ＧＰＲ４０に対する実施例化合物のＥＣ_５０値の決定
ＥＣ_５０値の決定にはヒト由来ＧＰＲ４０を安定発現したＣＨＯ細胞株を用いた。特に記載が無い限りこれらのＣＨＯ細胞株は１０％牛胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むα−ＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて培養した。
アッセイ前日に、ほぼコンフルエントになるまで培養した細胞を、ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてリンスした後、０．０５％Ｔｒｙｐｓｉｎ・ＥＤＴＡ溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて剥がし、遠心操作にて回収した。得られた細胞の数を測定し、培地１ｍＬあたり３ｘ１０^５個の細胞が含まれるように希釈し、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌｅｄ９６−ｗｅｌｌｐｌａｔｅ（ｃｏｓｔｅｒ）に１穴あたり１００μＬずつ分注後、ＣＯ_２培養器にて一晩培養した。このように調製したＣＨＯ細胞に各種試験サンプルを添加し、この際の細胞内カルシウム濃度の変動をＦＬＩＰＲ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅ）を用いて測定した。ＦＬＩＰＲにて細胞内カルシウム濃度の変動を測定するために、以下の前処置を施した。
まず、細胞に蛍光色素Ｆｌｕｏ３−ＡＭ（ＤＯＪＩＮ）を添加するため、あるいはＦＬＩＰＲアッセイを行う直前に細胞を洗浄するためのアッセイバッファーを作成した。ＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１０００ｍＬ）に１ＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、（ＤＯＪＩＮ、２０ｍＬ）を加えた溶液（以下、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ溶液）に、プロべネシド（Ｓｉｇｍａ、７１０ｍｇ）を１ＮＮａＯＨ（５ｍＬ）に溶解後、さらにＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ溶液（５ｍＬ）を加えて混合した溶液（１０ｍＬ）を添加し、この溶液をアッセイバッファーとした。次にＦｌｕｏ３−ＡＭ（５０μｇ）をジメチルスルホキシド（Ｗａｋｏ、２１μＬ）に溶解し、さらに等量の２０％プルロン酸（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ）を加え混合後、牛胎児血清（１０５μＬ）を添加したアッセイバッファー（１０．６ｍＬ）に加え、蛍光色素溶液を調製した。アッセイ前日にＢｌａｃｋｗｅｌｌｅｄ９６−ｗｅｌｌｐｌａｔｅにまきなおしたＣＨＯ細胞の培地を除き、直ちに蛍光色素溶液を１穴あたり１００μＬずつ分注後、ＣＯ_２培養器にて１時間培養し、細胞に蛍光色素を取り込ませた。培養後の細胞は上記のアッセイバッファーを用いて洗浄した後、ＦＬＩＰＲにセットした。試験サンプルは、事前にＤＭＳＯを用いて希釈し、ポリプロピレン製９６−ｗｅｌｌｐｌａｔｅ（サンプルプレート）に２μｌずつ分注、−２０°Ｃで凍結保存した。解凍したサンプルプレートに０．０１５％ＣＨＡＰＳ（ＤＯＪＩＮ）入りアッセイバッファーを１９８μｌずつ添加し、細胞プレートと同時にＦＬＩＰＲにセッ
トした。以上の前処置を施した後、ＦＬＩＰＲにて各種試験サンプル添加後の細胞内カルシウム濃度の変動を測定した。そしてそれらの結果より、各実施例化合物での容量反応曲線を作成し、ＥＣ_５０値を算出した。その結果を表１に示した。

Claims

式

［式中、Arは置換されていてもよい環状基を、
環Aはさらに置換されていてもよい環（但し、該環はチアゾール、オキサゾール、イミダ
ゾールおよびピラゾールでない）を、
XaおよびXbは独立して、結合手または主鎖の原子数が1ないし5個のスペーサーを、
XcはO、S、SOまたはSO₂を、

環Bは5ないし7員環を、
Xdは結合手、CHまたはCH₂を、
・・・・・・は、Xdが結合手またはCH₂であるとき単結合を、XdがCHであるとき二重結合
を、
R¹は置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。
ただし、
(i)環Aがベンゼンであるとき、Arで示される環状基はキノリニル基でなく、
(ii)環Bが5ないし7員芳香環であるとき、環Aで示される環はチオフェンまたはフランでなく、
(iii)環Bがベンゼンであるとき、環Aで示される環は5員芳香族複素環でなく、
(iv)環Bがシクロヘキサンであるとき、Xdは結合手でない。］で表わされる化合物［ただ
し、
［6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−テトラリン］酢酸；
［6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−テトラリン］酢酸メチル；
［7−(4−ビフェニリル)メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−オキソ−3−キノリン］
酢酸；および
［7−(4−ビフェニリル)メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−オキソ−3−キノリン］
酢酸メチルを除く］またはその塩。
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
Arで示される環状基が芳香族炭化水素基である請求項１記載の化合物。
Xaが結合手である請求項１記載の化合物。
環Aがベンゼンである請求項１記載の化合物。
Xbが−ＣＨ_２−である請求項１記載の化合物。
XcがOである請求項１記載の化合物。
である請求項１記載の化合物。
環Bが5ないし7員非芳香環である請求項１記載の化合物。
環Bがシクロペンタンまたはテトラヒドロフランである請求項９記載の化合物。
XdがCH₂である請求項１記載の化合物。
R¹がヒドロキシ基である請求項１記載の化合物。
式

［式中、Ar¹は置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいインダニル
基を、
Xa¹は結合手または主鎖の原子数が1ないし5個のスペーサーを、
環A²はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、
環B²は5ないし7員環を示す。］で表わされる請求項１記載の化合物。
式

［式中、Ar²は置換されていてもよいチアゾリル基を、
Xa²は結合手または主鎖の原子数が1ないし5個のスペーサーを、
環A³はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、
環B²は5ないし7員環を示す。］で表わされる請求項１記載の化合物。
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
糖尿病の予防・治療剤である請求項１５記載の医薬。
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなるインスリン分泌促進剤。
式

［式中、環A¹は置換されていてもよい環を、
Xbは結合手または主鎖の原子数が1ないし5個のスペーサーを、
XcはO、S、SOまたはSO₂を、

環B¹は5ないし7員非芳香環を、
Xdは結合手、CHまたはCH₂を、
・・・・・・は、Xdが結合手またはCH₂であるとき単結合を、XdがCHであるとき二重結合
を、
R¹は置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。］で表わされる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるＧＰＲ４０受容体機能調節剤。
哺乳動物に対して、請求項１８記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＧＰＲ４０受容体機能調節方法。
ＧＰＲ４０受容体機能調節剤の製造のための、請求項１８記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。