JP2011502120A - 抗糖尿病性三環式化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規の置換縮合シクロプロパンカルボン酸及び薬学的に許容されるその塩、並びにその単体のジアステレオ異性体及び鏡像異性体及びそのジアステレオ異性体及び/又は鏡像異性体の混合物に向けられており、これらはGPR40受容体のアゴニストであり、またGPR40アゴニストにより調節される疾患、例えば、2型糖尿病、2型糖尿病と関連する高血糖症、インスリン抵抗性及び肥満の治療に有用である。
本発明はGPR40受容体のアゴニストとして有用な以下の構造式を有する新規の置換縮合シクロプロパンカルボン酸に関する:
本明細書にて使用する場合、以下の定義を適用する。
本発明化合物は1個以上の不斉中心を含み得、従って、ラセミ体、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、個々のジアステレオ異性体及びジアステレオ異性体及び/又は鏡像異性体の混合物として存在し得る。本発明は、本発明化合物のかかる異性体形状のすべてを包含するものとする。具体的には、本発明化合物は少なくとも3個の不斉中心をもつ。さらなる不斉中心は、当該分子上の種々の置換基の性質に応じて存在し得る。意図することは、可能な光学異性体、立体異性体及びジアステレオ異性体のすべてが、混合物中及び純粋な又は部分的に精製した化合物として、本発明の範囲内に含めることである(すなわち、純粋な化合物として又は混合物中の不斉中心のすべての可能な組み合わせ)。
本明細書にて使用する場合、本発明化合物への言及は、その薬学的に許容される塩、並びにそれら塩が遊離の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩への前駆体として又は他の合成操作に使用される場合には、薬学的に許容されない塩をも包含するものとする。
本明細書に記載した化合物は、GPR40受容体の強力なアゴニストである。該化合物及び薬学的に許容されるその塩は、GPR40リガンドが調節する疾患の治療に有効であり得、それらは一般にアゴニストである。これらの疾患の多くを以下に要約する。
(2)高血糖症;
(3)インスリン抵抗性;
(4)メタボリックシンドローム;
(5)肥満;
(6)高コレステロール血症;
(7)高トリグリセリド血症(高トリグリセリド・リポタンパク質レベル上昇);
(8)混合又は糖尿病性脂質異常症;
(9)低HDLコレステロール;
(10)高LDLコレステロール;
(11)高アポBリポタンパク質血症、及び
(12)アテローム性動脈硬化症。
(2)メタボリックシンドローム;
(3)肥満、及び
(4)高コレステロール血症。
投与の任意の適当なルートは、哺乳動物、とりわけ、ヒトに本発明化合物の有効な投与量を提供するために採用し得る。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼内、肺内、鼻腔内などを採用し得る。投与形態は、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム、軟膏、エアロゾルなどである。好ましくは、本発明化合物は経口投与する。
本発明の別の態様は、本発明化合物及び薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての本発明化合物又は薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される担体及び場合により他の治療成分を含有してなる。用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される非毒性塩基又は酸、例えば、無機の塩基又は酸及び有機の塩基又は酸から調製される塩をいう。また、医薬組成物は、プロドラッグを投与する場合、プロドラッグ又は薬学的に許容されるその塩を含有してなる。
本発明化合物は、本発明化合物が有用である疾患又は症状の治療又は改善にも有用であり得る他の薬物と組み合わせて使用してもよい。かかる他の薬物はそのものについて一般に用いられるルート及び量で、本発明化合物と同時に又は連続的に投与し得る。2型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、メタボリックシンドローム及びこれらの疾患を伴う共存症の患者の治療においては、1種を超える薬物を一般に投与する。本発明化合物は一般にこれらの症状のために、すでに1種以上の他の薬物を服用している患者に投与し得る。しばしば該化合物は、1種以上の抗糖尿病性化合物、例えば、メトホルミン、スルホニルウレア及び/又はPPARγアゴニストでの治療をすでに受けている患者に、患者の血糖レベルがその治療に適切に応答していない場合に、投与する。
(b)インスリン増感剤:(i)PPARγアゴニスト、例えば、グリタゾン類(例:トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど)及びその他のPPARリガンド:PPARα/γ二重アゴニスト、例えば、ムラグリタザール、ナベグリタザール、テサグリタザール及びTAK−559;PPARαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート、)及び選択的PPARγモジュレーター(SPPARγM)、例えば、WO02/060388、WO02/08188、WO2004/019869、WO2004/020409、WO2004/020408及びWO2004/066963に開示されたもの;(ii)ビグアニド、例えば、メトホルミン及びフェンホルミン、及び(iii)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤;
(c)インスリン又はインスリン模倣体;
(d)スルホニルウレア及び他のインスリン分泌促進剤、例えば、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド及びメグリチニド(例えば、ナテグリニド及びレパグリニド);
(e)α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボーズ及びミグリトール);
(f)グルカゴン受容体アンタゴニスト;例えば、WO97/16442;WO98/04528;WO98/21957;WO98/22108;WO98/22109;WO99/01423;WO00/39088及びWO00/69810;WO2004/050039及びWO2004/069158;に開示されているもの;
(g)GLP−1、GLP−1類似体又は模倣体及びGLP−1受容体アゴニスト;例えば、エクセンジン−4(エクセナチド)、リラグルチド(NN−2211)、CJC−1131、LY−307161及びWO00/42026及びWO00/59887;に開示されているもの;
(h)GIP及びGIP模倣体、例えば、WO00/58360に開示されているもの、及びGIP受容体アゴニスト;
(i)PACAP、PACAP模倣体及びPACAP受容体アゴニスト、例えば、WO01/23420に開示されているもの;
(j)コレステロール低下剤、例えば、(i)HMG−CoA還元酵素阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン及びその他のスタチン類);(ii)金属イオン捕獲剤(コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体);(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩;(iv)PPARαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート);(v)PPARα/γ二重アゴニスト、例えば、ナベグリタザール及びムラグリタザール;(vi)コレステロール吸収阻害剤、例えば、ベータ−シトステロール及びエゼチミブ;(vii)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アバシミブ、及び(viii)抗酸化剤、例えば、プロブコール;
(k)PPARδアゴニスト、例えば、WO97/28149に開示されているもの;
(l)抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドY1又はY5アンタゴニスト、CB1受容体逆アゴニスト及びアンタゴニスト、β3アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、とりわけ、メラノコルチン−4受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト(例えば、ボンベシン受容体サブタイプ−3アゴニスト)、コレシストキニン1(CCK−1)受容体アゴニスト及びメラニン−濃縮ホルモン(MCH)受容体アンタゴニスト;
(m)回腸胆汁酸輸送体阻害剤;
(n)炎症症状に使用することを意図した薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤;
(o)降圧剤、例えば、ACE阻害剤(エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル)、A−II受容体遮断薬(ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン)、ベータ遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬;
(p)グルコキナーゼ活性化因子(GKA)、例えば、WO03/015774;WO04/076420及びWO04/081001に開示されているもの;
(q)11β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ1型の阻害剤、例えば、米国特許第6,730,690号明細書;WO03/104207及びWO04/058741;に開示されているもの;
(r)コレステリルエステル転移タンパク質(CETP)の阻害剤、例えば、トルセトラピブ、及び
(s)フルクトース1,6−ビスホスファターゼの阻害剤、例えば、米国特許第6,054,587;6,110,903;6,284,748;6,399,782及び6,489,476号明細書に開示されているもの。
GPR40発現細胞の生成:
ヒト及びマウスGPR40安定細胞株をNFAT BLA(ベータ−ラクタマーゼ)を安定に発現するCHO細胞で生成させた。ヒトGPR40安定細胞株を、エクオリン発現レポーターを安定に発現するHEK細胞にて生成させた。発現プラスミドは、リポフェクタミン(ライフテクノロジーズ)を用い、製造業者の説明書に従って、形質移入した。安定な細胞株を薬物選択に従って生成させた。
FLIPR(蛍光画像プレートリーダー;モレキュラーディバイス)アッセイを実施し、安定クローンのアゴニスト−誘発カルシウム動態化を測定した。FLIPRアッセイのため、アッセイの1日前に、GPR40/CHO NFAT BLA細胞を黒壁透明底384穴プレート(コースター)に、1.4×10e4細胞/20μL培地/ウエルで播種した。細胞は、8μMフルオ−4,AM、0.08%プルロン酸を含有するアッセイバッファー(HBSS、0.1%BSA、20mM−HEPES、2.5mMプロベネシド、pH7.4)の20μl/ウエルにより、室温で、100分間インキュベートした。蛍光出力はFLIPRにより測定した。化合物をDMSOに溶かし、アッセイバッファーにて希釈して所望の濃度とした。化合物の溶液13.3μL/ウエルを添加した。
本アッセイは96穴フォーマットにて実施した。ヒトGPR40を安定に発現するHEK細胞を72時間以内に60〜80%周密となるように塗布した。72時間後、このプレートを吸引し、その細胞を無イノシトールDMEM(ICN)で洗浄した。洗浄媒体は150μLの3H−イノシトール標識培地(0.4%ヒトアルブミン又は0.4%マウスアルブミン、1Xペニシリン/ストレプトマイシン抗生剤、グルタミン、25mM−HEPES(3H−ミオイノシトールNEN #NET114A 1mCi/mL添加、最終比放射能1μCi/150μLで、負荷培地中、1:150に希釈した25Ci/mmol)含有イノシトール不含培地)と置き換えた。あるいは、ヒト及びマウスのアルブミンを、LiClの添加前一夜の標識工程の後に加えることもできる。
オスC57BL/6Nマウス(7〜12週令)を1ケージに10匹ずつ収容し、通常の飲食物げっ歯類食と水に自由に近づけるようにする。マウスは無作為に処置群に割り振り、4ないし6時間絶食させた。ベースラインとなる血糖濃度を尾部切り込み血液について糖測定器により定量する。次いで、動物に媒体(0.25%メチルセルロース)又は試験化合物を経口投与する。血糖濃度は処置(t=0分)後の所定の時点で測定し、次いで、デキストロース(2g/kg)を腹腔内に投与する。媒体処置マウスの1群に陰性対照として生理食塩水を投与する。血糖レベルは、デキストロース変換の、20、40、60分後に採取した尾部血液で定量する。t=0からt=60分までの血糖変位プロフィールを用いて、各処置についての曲線下面積(AUC)を積分する。各処置についてのパーセント阻害値は、生理食塩水投与対照に標準化したAUCデータから作成する。
本発明化合物は以下の実施例の手順に従い、適切な原料を用いて調製し得る。しかし、該実施例にて説明する化合物は、本発明と考えられる唯一の属を形成するものと解釈すべきではない。当該実施例はさらに本発明化合物の調製についての詳細を説明する。当業者は保護基について、また以下の調製手順の条件及び工程について、これらの化合物を調製するために、既知の変法を使用し得ることを容易に理解しよう。また、理解すべきは、ホウ酸又はホウ酸塩などの化学試薬が市販品として入手し得ないとしても、かかる化学試薬は文献に記載された多くの方法の一つに従って容易に調製し得ることである。温度は全て、特に断りのない限り、摂氏である。質量スペクトル(MS)は、エレクトロスプレーイオン−質量分析(ESMS)によるか又は大気圧化学イオン化質量分析(APCI)により測定した。
1H−NMR(400MHz,MeOD):δ7.55(d,J=8.1Hz,1H),6.78−6.84(m,2H),3.03−3.06(m,2H),2.60−2.63(m,2H)ppm.
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ8.19−8.22(m,2H),7.83(d,J=8.1Hz,1H),7.65−7.69(m,1H),7.52−7.55(m,2H),7.37(s,1H),7.22(dd,J=8.1Hz,J=2.0Hz,1H),3.17−3.20(m,2H),2.73−2.76(m,2H)ppm.
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ8.19−8.22(m,2H),7.62−7.66(m,1H),7.52(t,J=7.6Hz,2H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),7.06−7.10(m,2H),5.25(t,J=6.1Hz,1H),3.05−3.12(m,1H),2.81−2.89(m,1H),2.49−2.58(m,1H),1.96−2.04(m,2H)ppm.
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ8.22−8.24(m,2H),7.62−7.66(m,1H),7.50−7.54(m,2H),7.42(d,J=8.1Hz,1H),7.34(d,J=1.2Hz,1H),7.12(dd,J=8.1Hz,J=2.0Hz,1H),6.88−6.90(m,1H),6.57−6.59(m,1H),3.44(s,2H)ppm.
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ8.18(d,J=7.1Hz,2H),7.63(t,J=7.6Hz,1H),7.51(t,J=7.1Hz,2H),7.37(d,J=8.1Hz,1H),6.96−7.02(m,2H),4.16(q,J=7.1Hz,2H),3.29−3.35(m,1H),2.95−3.10(m,2H),2.46−2.50(m,1H),1.261.33(m,4H)ppm.MS:m/z323.2(M+1)+.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(d,J=8.4Hz,1H),6.60−6.65(m,2H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),3.19−3.25(m,1H),2.87−2.99(m,2H),2.39−2.43(m,1H),1.26(t,J=7.2Hz,3H),1.17−1.19(m,1H)ppm.MS:m/e219.0(M+1)+.
工程A:3−ブロモ−2−メチル安息香酸メチル
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.44(1H,d,J=7.5Hz),7.29(2H,m),7.20(1H,dd,J=6.5,8.5Hz),7.15(1H,s),7.14(1H,d,J=7.5Hz),7.05(1H,7.5Hz),6.87(1H,s),6.85(1H,dd,J=8.5,2,0Hz),5.05(2H,s),3.31(1H,dd,J=18,6.5Hz),3.07(1H,d,J=18Hz),3.00(1H,d,J=6.5Hz),2.53(1H,m),1,99(3H,s),1.97(6H,s),1.25(1H,t,J=2.5Hz)ppm.MS:m/e399(M+1)+.
工程A:6−フルオロ−3−ヨード−2−メチル安息香酸
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.44(2H,d,J=8.0Hz),7.29(2H,m),7.10(2H,m),6.88(1H,s),6.85(1H,d,J=8.5Hz),5.14(2H,s),3.31(1H,dd,J=18,6.5Hz),3.07(1H,d,J=18Hz),3.00(1H,d,J=6.5Hz),2.53(1H,m),2.11(3H,s),1.29(1H,brs)ppm.MS:m/e457(M+1)+.
経口用医薬組成物の具体的実施態様として、100mg効力の錠剤を、実施例のいずれか1つの化合物100mg、結晶セルロース268mg、クロスカルメロースナトリウム20mg及びステアリン酸マグネシウム4mgから構成する。活性成分、微結晶セルロース及びクロスカルメロースを最初に混合する。次いで、この混合物をステアリン酸マグネシウムにより滑沢化し、圧縮して錠剤とする。
Claims (5)
- 請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
- 2型糖尿病治療のための医薬の製造のための、請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
- 治療の必要な患者における2型糖尿病の治療方法であって、請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を当該患者に投与することを含む方法。
- (1)請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩;
(2)
(a)PPARガンマアゴニスト及び部分アゴニスト;
(b)ビグアニド;
(c)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤;
(d)ジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害剤;
(e)インスリン又はインスリン模倣体;
(f)フルホニルウレア;
(g)α−グルコシダーゼ阻害剤;
(h)患者の脂質プロフィールを改善する薬剤(ここで前記薬剤は、(i)HMG−CoA還元酵素阻害剤、(ii)胆汁酸金属イオン封鎖剤、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸若しくはその塩、(iv)PPARαアゴニスト、(v)コレステロール吸収阻害剤、(vi)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤、(vii)CETP阻害剤、及び(viii)フェノール性抗酸化剤からなる群から選択される);
(i)PPARα/γ二重アゴニスト;
(j)PPARδアゴニスト;
(k)抗肥満性化合物;
(l)回腸胆汁酸輸送体阻害剤;
(m)抗炎症剤;
(n)グルカゴン受容体アンタゴニスト;
(o)GLP−1;
(p)GIP−1;
(q)GLP−1類似体、及び
(r)HSD−1阻害剤、からなる群より選択される1種以上の化合物、及び
(3)薬学的に許容される担体;
を含有してなる医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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