JP2007501789A - １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１の阻害剤としてのピラゾールカルボキサミド - Google Patents

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Abstract

構造式（Ｉ）のピラゾールカルボキサミドは、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１の選択的な阻害剤である。本化合物は、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）などの糖尿病、高血糖、肥満、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高脂血症、高血圧、メタボリックシンドローム（Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）及びＮＩＤＤＭに関連する他の症候の治療に有用である。

Description

本発明は、酵素、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプＩ（１１β−ＨＳＤ−１又はＨＳＤ−１）の阻害剤としてのピラゾールカルボキサミド及びこのような化合物を用いたある種の症状を治療する方法に関する。本発明の化合物は、インスリン非依存性２型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）などの糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質疾患、高血圧及びその他の疾病及び症状の治療に有用である。
糖尿病は、複数の原因因子に由来し、絶食状態における血漿グルコースレベルの上昇（高血糖）を最も端的な特徴とする。糖尿病には、一般に認知されている２つの形態が存在する。１型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者は、グルコースの利用を制御するホルモンであるインスリンをほとんど、又は全く産生せず、２型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、患者はインスリンを産生し、高インスリン血症さえ示す（非糖尿病の個体と比較して、患者の血漿インスリンレベルは同レベルであるか、上昇している場合さえある。）が、同時に高血糖を呈する。１型糖尿病は、通常、注射を介した外からのインスリン投与により治療を行う。しかし、２型糖尿病の場合、「インスリン抵抗性」が起こっていることが多く、主要なインスリン感受性組織である筋肉、肝臓及び脂肪組織中において、インスリンのグルコース及び脂質代謝刺激効果が減弱している。インスリン抵抗性であるが糖尿病ではない患者では、そのインスリン抵抗性を補うレベルにインスリンレベルが上昇しており、血清グルコースレベルは上昇していない。ＮＩＤＤＭの患者では、血漿インスリンレベルが上昇している場合でも、顕著なインスリン抵抗性を克服するには十分ではなく、その結果高血糖となる。
インスリン抵抗性は、未だ完全に解明されていないインスリン受容体結合の欠陥が主な原因である。インスリンに対する抵抗性がある結果、グルコース取り込みが十分に活性化されず、筋肉でのグルコース酸化及びグリコーゲン貯蔵が低下し、脂肪組織における脂肪分解のインスリン抑制が不適切になり、肝臓によるグルコース産生及び分泌が異常になる。
糖尿病において起こる高血糖が持続する場合、又は制御されない場合、罹病率が上昇し、死亡時期が早まる。グルコースホメオスタシスの異常はまた、直接的及び間接的に、肥満、高血圧及び脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝の変化を伴うことが多い。２型糖尿病患者は、例えば、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害及び網膜症などの、心血管系の合併症を発症するリスクが高くなる。したがって、糖尿病の臨床管理及び治療では、グルコースのホメオスタシス、脂質代謝、肥満及び高血圧を治療によって管理することが非常に重要である。
インスリン抵抗性を有するが２型糖尿病を発症していない多くの患者はまた、「シンドロームＸ」又は「メタボリックシンドローム（Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」と呼ばれる症候を発症するリスクがある。シンドロームＸ又はメタボリックシンドロームは、腹部肥満、高インスリン血症、高血圧、低ＨＤＬ及び高ＶＬＤＬに加えてインスリン抵抗性を特徴とする。明白な糖尿病を発症しているかどうかにかかわらず、これらの患者は、上記で挙げた心血管系合併症を発症するリスクが高い。
２型糖尿病の治療には、通常、身体運動及び食事が含まれる。スルホニル尿素（例えば、トルブタミド及びグリピジド）もしくは、メグリチニド（膵臓のβ細胞を刺激して、より多くのインスリンを分泌させる。）を投与することによって、及び／又はスルホニル尿素又はメグリチニドが有効でなくなった場合にはインスリンを注射することによって、インスリンの血漿レベルを増加させると、インスリン抵抗性のある組織を刺激するのに十分な濃度までインスリン濃度を高くすることができる。しかし、血漿グルコースレベルが危険なまでに低下する場合があり、究極的にはインスリン抵抗性のレベルが上昇する可能性がある。
ビグアナイド剤は、インスリン感受性を向上させ、それにより高血糖をある程度是正する。しかし、多くのビグアナイド剤、例えばフェンホルミン及びメトホルミンは、乳酸アシドーシス、悪心及び下痢を引き起こす。
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、新しい化合物のクラスであり、高血糖及び２型糖尿病の他の症候を軽減する可能性を秘めている。これらの薬剤は、筋肉、肝臓及び脂肪組織中のインスリン感受性を大きく向上させ、その結果、実質的に低血糖を生じさせずに、高い血漿グルコースレベルをある程度、又は完全に是正する。現在市販されているグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γサブタイプのアゴニストである。一般に、グリタゾンを用いた場合に見られるインスリン感受性の向上は、ＰＰＡＲ−γのアゴニズムによるものと考えられている。２型糖尿病及び／又は異脂肪血症の治療のために開発されている、さらに新しいＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲα、γもしくはδサブタイプの１又は複数のアゴニストである。インスリン感受性増強剤及び２型糖尿病の治療に対する他のメカニズムの概説として、Ｍ．Ｔａｄａｙｙｏｎ及びＳ．Ａ．Ｓｍｉｔｈ，“Ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｓａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１２：３０７−３２４（２００３）を参照のこと。
メタボリックシンドロームなど、糖尿病及び関連症状を治療する新しい方法が引き続き必要とされている。本発明は、このニーズ及び他のニーズに合致するものである。
本発明は、構造式Ｉ：
Figure 2007501789
 のピラゾールカルボキサミド又は医薬適合性のその塩もしくは溶媒和物に関する。
（式中、
各ｎは、独立に０、１又は２であり；
Ｒ１は、水素又はＣ１−４アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はヒドロキシもしくは１個から３個のフッ素で置換されている。）であり；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールメチル、ヘテロアリール又はヘテロアリールメチル（アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は１個から４個のＲ６置換基で置換されている。）であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン又はＣ１−４アルキル（アルキルは、置換されていないか、ヒドロキシもしくは１個から３個のフッ素で置換されている。）であり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎＣ４−９シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ５−１１ビシクロアルキル又は（ＣＨ２）ｎＣ１０−１４トリシクロアルキル（該アリール、シクロアルキル、ビシクロアルキル及びトリシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルキルから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）であるか；
又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＮＣ０−４アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、５から７員環の飽和複素環を形成し、該複素環は、場合によっては、ベンゼン環と縮合しており、該複素環又は場合によってはベンゼン環と縮合している複素環は、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及び（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは、置換されていないか、又はハロゲン及びＣ１−４アルキルから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されているか；
又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＮＣ０−４アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有するＣ６−１１アザビシクロ環系を形成し、該アザビシクロ環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立に選択される、１個から３個の置換基で置換されており；
各Ｒ６は、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール及びヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又はシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）からなる群から独立に選択される。）。
本発明のピラゾールカルボキサミドは、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ１（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤として有効である。したがって、これらは、２型糖尿病、脂質疾患、肥満、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドローム（Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）など、１１β−ＨＳＤ１の阻害が奏功する疾患の治療、制御又は予防に有用である。
本発明はまた、本発明の化合物と、医薬適合性の担体とを含有する、医薬組成物にも関する。
本発明はまた、１１β−ＨＳＤ１の阻害が奏功する疾患又は症状の治療、制御もしくは予防を必要とする個体における、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、１１β−ＨＳＤ１の阻害が奏功する疾患、疾病又は症状の治療、制御もしくは予防のための方法にも関する。
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、２型糖尿病、肥満、脂質疾患、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドローム（Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の治療又は制御のための方法にも関する。
本発明はまた、肥満の症状を治療するのに有用であることが知られている別の薬剤の治療上の有効量と組み合わせて本発明の化合物を投与することによる、肥満を治療するための方法にも関する。
本発明はまた、２型糖尿病の症状を治療するのに有用であることが知られている別の薬剤の治療上の有効量と組み合わせて本発明の化合物を投与することによる、２型糖尿病を治療するための方法にも関する。
本発明はまた、アテローム性動脈硬化症の症状を治療するのに有用であることが知られている別の薬剤の治療上の有効量と組み合わせて本発明の化合物を投与することによる、アテローム性動脈硬化症を治療するための方法にも関する。
本発明はまた、脂質疾患の症状を治療するのに有用であることが知られている別の薬剤の治療上の有効量と組み合わせて本発明の化合物を投与することによる、脂質疾患を治療するための方法にも関する。
本発明はまた、メタボリックシンドローム（Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の症状を治療するのに有用であることが知られている別の薬剤の治療上の有効量と組み合わせて本発明の化合物を投与することによる、メタボリックシンドローム（Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を治療するための方法にも関する。
本発明は、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤として有用なピラゾールカルボキサミド誘導体に関する。本発明の化合物は、構造式Ｉ：
Figure 2007501789
 で説明されるか、又は医薬適合性のその塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
各ｎは、独立に０、１又は２であり；
Ｒ１は、水素又はＣ１−４アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はヒドロキシもしくは１個から３個のフッ素で置換されている。）であり；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールメチル、ヘテロアリール又はヘテロアリールメチル（アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は１個から４個のＲ６置換基で置換されている。）であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン又はＣ１−４アルキル（アルキルは、置換されていないか、ヒドロキシもしくは１個から３個のフッ素で置換されている。）であり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎＣ４−９シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ５−１１ビシクロアルキル又は（ＣＨ２）ｎＣ１０−１４トリシクロアルキル（該アリール、シクロアルキル、ビシクロアルキル及びトリシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルキルから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）であるか；
又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＮＣ０−４アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、５から７員環の飽和複素環を形成し、該複素環は、場合によっては、ベンゼン環と縮合しており、該複素環又は場合によってはベンゼン環と縮合している複素環は、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及び（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは、置換されていないか、又はハロゲン及びＣ１−４アルキルから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されているか；
又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＮＣ０−４アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有するＣ６−１１アザビシクロ環系を形成し、該アザビシクロ環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立に選択される、１個から３個の置換基で置換されており；
各Ｒ６は、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール及びヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又はシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）からなる群から独立に選択される。
本発明の化合物のある実施形態において、Ｒ１は、メチルである。この実施形態のクラスにおいて、Ｒ３は、水素、ハロゲン又はメチルである。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ３は、塩素である。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ３は、メチルである。
この第１の実施形態の第２のクラスにおいて、Ｒ２は、アリール又はヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は１個から３個のＲ６置換基で置換されている。）である。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２は、フェニル（置換されていないか、又は１個から３個のＲ６置換基で置換されている。）である。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ３は、水素、ハロゲン又はメチルである。このサブクラスのサブクラスにおいて、Ｒ３は、塩素である。このサブクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ３は、メチルである。
本発明の化合物の第２の実施形態において、Ｒ４は、水素又はメチルであり、Ｒ５は、Ｃ４−９シクロアルキル、Ｃ５−１１ビシクロアルキル又はＣ１０−１４トリシクロアルキルであり；該シクロアルキル、ビシクロアルキル及びトリシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルキルから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。この実施形態のクラスにおいて、Ｒ４は、水素である。この実施形態の第２のクラスにおいて、Ｒ４は、メチルである。この実施形態の第３のクラスにおいて、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、アリール又はヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は１個から３個のＲ６置換基で置換されている。）であり；Ｒ３は、水素、メチル又は塩素である。この第３のクラスのサブクラスにおいて、Ｒ３は、塩素である。
本発明の化合物の第３の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＮＣ０−４アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、５から７員環の飽和複素環を形成し、該複素環は、場合によっては、ベンゼン環と縮合しており、該複素環又は場合によってはベンゼン環と縮合している複素環は、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及び（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは、置換されていないか、又はハロゲン及びＣ１−４アルキルから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。この実施形態のクラスにおいて、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、アリール又はヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は１個から３個のＲ６置換基で置換されている。）であり；Ｒ３は、水素、メチル又は塩素である。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ３は、塩素又はメチルである。
本発明の化合物の第４の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＮＣ０−４アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有するＣ６−１１アザビシクロ環系を形成し、該アザビシクロ環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。この実施形態のクラスにおいて、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリール又はヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は１個から３個のＲ６置換基で置換されている。）であり、Ｒ３は水素、メチル又は塩素である。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ３は塩素又はメチルである。
本発明の化合物の第５の実施形態において、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はアリール又はヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は１個から３個のＲ６置換基で置換されている。）であり；Ｒ３は水素、メチル又は塩素であり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５は、アダマンチル又はビシクロ［２．２．１］ヘプチル（置換されていないか、又はメチル、ヒドロキシ及びハロゲンから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）である。この実施形態のクラスにおいて、Ｒ３は塩素である。
１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプＩの阻害剤として有用な、本発明の化合物の実例であるが非限定な例は、次のもの
Figure 2007501789
Figure 2007501789
又は医薬適合性のその塩である。
本明細書で使用される場合、以下の定義が使用される。
「アルキル」、並びにアルコキシ及びアルカノイルなどの接頭語「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖に別段の定義が与えられていなければ、線状又は分枝及びそれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどである。炭素原子の指定された数が、例えば、Ｃ３−１０を許容する場合、アルキルという用語には、シクロアルキル基及びシクロアルキル構造と組み合わされた線状又は分枝アルキル鎖の組み合わせも含まれる。炭素原子の数が指定されていない場合には、Ｃ１−６を意味するものとする。
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、炭素鎖に別段の定義が与えられていなければ、線状又は分枝及びそれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが含まれる。炭素原子の指定された数が、例えば、Ｃ５−１０を許容する場合、アルケニルという用語には、シクロアルケニル基及び線状、分枝状及び環状構造の組み合わせも含まれる。炭素原子の数が指定されていない場合には、Ｃ２−６を意味するものとする。
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、線状もしくは分枝又はそれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニルなどが含まれる。
「シクロアルキル」は、アルキルのサブセットであり、指定された数の炭素原子を有する飽和炭素環式環を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどである。特段の記載がなければ、シクロアルキル基は、通常、単環式である。別段の記載がなければ、シクロアルキル基は飽和している。
「ビシクロアルキル」という用語は、一般構造：
Figure 2007501789
 （式中、ｘ、ｗ及びｚは、それぞれ独立に１、２又は３である。）
の橋頭炭素原子を１対含有する、架橋された脂環式ヒドロカルビル基を意味する。ビシクロアルキルの代表例は、これらに限定されないが、それぞれ下記の構造の、ビシクロ［２．１．１］へキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル及びビシクロ［３．２．１］オクチルである。
Figure 2007501789
「トリシクロアルキル」という用語は、３個の環にそれぞれ共通している４個の橋頭炭素を有する架橋された脂環式ヒドロカルビル基を意味する。トリシクロアルキルの代表例は、これらに限定されないが、下記の式：
Figure 2007501789
 のトリシクロ［３．３．１１，５．１３，７］と体系的に名付けられる、アダマンチルが含まれる。
「アルコキシ」という用語は、指定された炭素原子数の直鎖もしくは分枝鎖アルコキシド（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）又はこの範囲内の任意の数の直鎖もしくは分枝鎖アルコキシド（すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど）を表す。
「アルキルチオ」という用語は、指定された炭素原子数の直鎖もしくは分枝鎖アルキルスルフィド（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）、又はこの範囲内の任意の炭素原子数の直鎖もしくは分枝鎖アルキルチオ（すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど）を表す。
「アルキルアミノ」という用語は、指定された炭素原子数の直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミン（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）又はこの範囲内の任意の炭素原子数の直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミン（すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど）を表す。
「アルキルスルホニル」という用語は、指定された炭素原子数の直鎖もしくは分枝鎖アルキルスルホン（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）又はこの範囲内の任意の炭素原子数の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホン（すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど）を表す。
「アルキルスルフィニル」という用語は、指定された炭素原子数の直鎖もしくは分枝鎖アルキルスルホキシド（例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル）又はこの範囲内の任意の炭素原子数の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホキシド（すなわち、メチルスルフィニル（ＭｅＳＯ−）、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルなど）を表す。
「アルキルオキシカルボニル」という用語は、指定された炭素原子数の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖もしくは分枝鎖エステル（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）又はこの範囲内の任意の炭素原子数の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖もしくは分枝鎖エステル（すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニルなど）を表す。
「アリール」は、炭素環原子を含有する単環又は多環式芳香族環系を意味する。好ましいアリールは、単環又は二環式の６員から１０員環芳香族環系である。フェニル及びナフチルは、好ましいアリールである。最も好ましいアリールは、フェニルである。
「複素環」及び「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、さらにイオウの酸化型（すなわち、ＳＯ及びＳＯ２）を含む、飽和又は不飽和非芳香族環又は環系を意味する。複素環の例は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどである。
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する芳香族又は部分的芳香族複素環を意味する。したがって、ヘテロアリールには、アリール、シクロアルキル及び芳香族でない複素環などの他の種類の環に縮合したヘテロアリールが含まれる。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニルなどがある。ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基の場合、３個から１５個の原子を含有する環及び環系が含まれ、１個から３個の環を形成する。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。塩素及びフッ素が、一般に好ましい。アルキル基又はアルコキシ基においてハロゲンが置換される場合には、フッ素が最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
医薬組成物における場合の「組成物」という用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分、並びに、任意の成分の２以上の化合、錯化もしくは凝集から、又は１もしくは複数の成分の解離から、又は１もしくは複数の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接又は間接的に得られるあらゆる生成物を含む生成物を包含するものとする。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物と医薬適合性の担体とを混合することによって調製されるあらゆる組成物が包含される。
化合物の「投与」及び／又は「投与する」という用語は、必要としている個体に、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを与えることを意味するものと理解されたい。
構造式Ｉの化合物は、１又は複数の不斉中心を含有することができ、このため、ラセミ体及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物並びに個別のジアステレオマーとして存在することができる。本発明は、構造式Ｉの化合物のかかる異性体形態を全て包含するものとする。
本明細書に記載されている化合物の中には、オレフィン二重結合を含有するものがあり、別段の記載がなければ、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
本明細書に記載されている化合物の中には、ケト−エノール互変異性体など、互変異性体として存在し得るものがある。各互変異性体ならびにそれらの混合物は、構造式Ｉの化合物内に包含される。
構造式Ｉの化合物は、例えば、適切な溶媒（例えばメタノールもしくは酢酸エチル又はそれらの混合液）からの分別結晶によって、又は、光学的に活性のある固定相を用いたキラルクロマトグラフィーを介して、その個々のジアステレオ異性体に分離することができる。絶対的な立体化学は、必要であれば、絶対配置が既知である不斉中心を含有する試薬で誘導体化された結晶産物又は結晶中間体のＸ線結晶構造解析によって決定し得る。
あるいは、一般構造式Ｉの化合物の任意の立体異性体は、光学的に純粋な出発物質又は絶対配置が既知である試薬を用いた立体特異的な合成により得ることもできる。
本発明の異なる局面において、医薬組成物は、医薬適合性の担体と組み合わせて、構造式Ｉによる化合物又は医薬適合性のそれらの塩もしくはそれらの溶媒和物を含有するものである。「溶媒和物」という用語は、水和物、アルコラート又は結晶体の他の溶媒和物を意味する。
本発明の別の局面において、高血糖、糖尿病又はインスリン抵抗性の治療を必要とする哺乳動物患者における高血糖、糖尿病又はインスリン抵抗性を治療する方法は、構造式Ｉに従う化合物又は医薬適合性のその塩もしくは溶媒和物の有効量を該患者へ投与することを含む。
本発明の別の局面において、インスリン非依存性糖尿病を治療する方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物患者において開示され、構造式Ｉに従う化合物の抗糖尿病効果を示す量を該哺乳動物患者に投与することを含む。
本発明の別の局面において、肥満の治療を必要とする哺乳動物患者における、構造式Ｉに従う化合物を肥満を治療するのに有効な量で該患者に投与することを含む、肥満を治療する方法が開示される。
本発明の別の局面において、メタボリックシンドローム（Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の治療を必要とする哺乳動物患者における、構造式Ｉに従う化合物をメタボリックシンドロームを治療するのに有効な量で該患者に投与することを含む、メタボリックシンドロームを治療する方法が開示される。
本発明の別の局面において、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される脂質疾患の治療を必要とする哺乳動物患者における、構造式Ｉに従う化合物を該脂質疾患を治療するのに有効な量で該患者に投与することを含む、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬからなる群から選択される脂質疾患を治療する方法が開示される。
本発明の別の局面において、アテローム性動脈硬化症の治療を必要とする哺乳動物患者における、該患者に構造式Ｉに従う化合物をアテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量で投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療する方法が開示される。
本発明の別の局面において、（１）高血糖、（２）耐糖能低下、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質疾患、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）メタボリックシンドローム（Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、（２１）高血圧並びにインスリン抵抗性を要素とする他の症状及び疾患からなる群から選択される症状を治療することを必要とする哺乳類の患者において、該症状を治療する方法が開示され、これには、該患者に対して、構造式Ｉに従う化合物を、前記症状を治療するのに効果的な量で投与することが含まれる。
本発明の別の局面において、（１）高血糖、（２）耐糖能低下、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質疾患、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）メタボリックシンドローム（Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、（２１）高血圧並びにインスリン抵抗性を要素とする他の症状及び疾患からなる群から選択される症状の発現を遅延させることを必要とする哺乳類の患者において、該症状の発現を遅延させる方法が開示され、これには、該患者に対して、構造式Ｉに従う化合物を、前記症状の発現を遅延させるのに効果的な量で投与することが含まれる。
本発明の別の局面において、（１）高血糖、（２）耐糖能低下、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質疾患、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）メタボリックシンドローム（Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、（２１）高血圧並びにインスリン抵抗性を要素とする他の症状及び疾患からなる群から選択される症状の発症リスクを低下させる治療を必要とする哺乳類の患者において、該症状の発症リスクを低下させる方法が開示され、これには、該患者に対して、構造式Ｉに従う化合物を、前記症状の発症リスクを低下させるのに効果的な量で投与することが含まれる。
本発明の別の局面において、（１）高血糖、（２）耐糖能低下、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質疾患、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）メタボリックシンドローム（Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、（２１）高血圧並びにインスリン抵抗性を要素とする他の症状及び疾患からなる群から選択される症状を治療することを必要とする哺乳類の患者において、該症状を治療する方法が開示され、これには、構造式Ｉで定義される化合物の有効量と、（ａ）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、（ｉｉ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｉｉｉ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト及び（ｉｖ）ビグアナイド、からなる群から選択されるインスリン増感剤；（ｃ）インスリン及びインスリン模倣物質；（ｄ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進剤；（ｅ）α−グリコシダーゼ阻害剤；（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似物質及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト；（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣物質及びＧＩＰ受容体アゴニスト；（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物質及びＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｉｉ）吸着剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤及び（ｖｉ）抗酸化剤、からなる群から選択されるコレステロール低下剤；（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト；（ｌ）抗肥満化合物；（ｍ）回腸胆汁酸輸送剤阻害剤；（ｎ）グルココルチコイドを除く抗炎症剤；（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤及び（ｐ）カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルべサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン及びバルサルタンなどの、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト又はレニン阻害剤のような、アンジオテンシン又はレニン系に作用するものを含む血圧降下剤；からなる群から選択される化合物と、を投与することが含まれ、該化合物は、前記患者に対して、前記症状を治療するのに有効な量で投与される。
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤には、ＷＯ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；ＷＯ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ １ ２５８ ４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；及びＷＯ０３／０００１８１（２００３年１月３日）で開示されているものが含まれる。具体的なＤＰ−ＩＶ阻害剤化合物には、イソロイシンチアゾリド；ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８；Ｐ３２／９８；及びＬＡＦ ２３７が含まれる。
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物には、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、とりわけ、メラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストが含まれる。構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物のまとめとして、Ｓ．Ｃｈａｋｉら、“Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅ ｉｎ ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）及びＤ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ及びＫ．Ｌｅｅ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）を参照のこと。
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるニューロペプチドＹ５アンタゴニストには、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ０１／１４３７６（２００１年３月１日）で開示されているもの；及びＧＷ ５９８８４Ａ；ＧＷ ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；及びＣＧＰ−７１６８３Ａとされる特定の化合物が含まれる。
式Ｉの化合物と組み合わせることができるカナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストには、ＰＣＴ公開ＷＯ０３／００７８８７；米国特許第５，６２４，９４１号（リモナバントなど）；ＰＣＴ公開ＷＯ０２／０７６９４９（ＳＬＶ−３１９など）；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ公開ＷＯ９８／４１５１９；ＰＣＴ公開ＷＯ００／１０９６８；ＰＣＴ公開ＷＯ ９９／０２４９９；米国特許第５，５３２，２３７号及び米国特許第５，２９２，７３６号で開示されているものが含まれる。
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるメラノコルチン受容体アゴニストには、ＷＯ ０３／００９８４７（２００３年２月６日）；ＷＯ ０２／０６８３８８（２００２年９月６日）；ＷＯ ９９／６４００２（１９９９年１２月１６日）；ＷＯ ００／７４６７９（２０００年１２月１４日）；ＷＯ ０１／７０７０８（２００１年９月２７日）；及びＷＯ ０１／７０３３７（２００１年９月２７日）で開示されているもの、ならびに、Ｊ．Ｄ．Ｓｐｅａｋｅら、“Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１２：１６３１−１６３８（２００２）で開示されているものが含まれる。
本発明の別の局面において、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び異脂肪血症からなる群から選択される症状の治療が必要である哺乳動物患者における、該症状の治療方法が開示され、この方法には、構造式Ｉで定義される化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の治療上の有効量を該患者に投与することが含まれる。
より具体的には、本発明の別の局面において、前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がスタチンである、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び異脂肪血症からなる群から選択される症状の治療が必要である哺乳動物患者における、該症状の治療方法が開示される。
さらに具体的には、本発明の別の局面において、前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンである、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び異脂肪血症からなる群から選択される症状の治療が必要である哺乳動物患者における、該症状の治療方法が開示される。
本発明の別の局面において、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び異脂肪血症及びこのような症状の続発症からなる群から選択される症状の発症リスクを低下させる治療が必要な哺乳動物患者に対して、構造式Ｉで定義される化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の治療上の有効量を投与することを含む、該症状の発症リスクを低下させる方法が開示される。
本発明の別の局面において、アテローム性動脈硬化症の発現を遅延させる、又は発症リスクを低下させる治療が必要なヒト患者における、構造式Ｉで定義される化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の有効量を該患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の発現を遅延させる、又は発症リスクを低下させる方法が開示される。
より具体的には、前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がスタチンである、アテローム性動脈硬化症の発現を遅延させる、又は発症リスクを低下させる治療が必要であるヒト患者における、アテローム性動脈硬化症の発現を遅延させる、又は発症リスクを低下させる方法が開示される。
さらにより具体的には、前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンである、アテローム性動脈硬化症の発現を遅延させる、又は発症リスクを低下させる治療が必要であるヒト患者における、アテローム性動脈硬化症の発現を遅延させる、又は発症リスクを低下させる方法が開示される。
さらにより具体的には、前記スタチンがシンバスタチンである、アテローム性動脈硬化症の発現を遅延させる、又は発症リスクを低下させる治療が必要であるヒト患者における、アテローム性動脈硬化症の発現を遅延させる、又は発症リスクを低下させる方法が開示される。
本発明の別の局面において、前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がスタチンであり、コレステロール吸収阻害剤を投与することをさらに含む、アテローム性動脈硬化症の発現を遅延させる、又は発症リスクを低下させる治療が必要なヒト患者における、アテローム性動脈硬化症の発現を遅延させる、又は発症リスクを低下させる治療方法が開示される。
より具体的には、本発明の別の局面において、前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がスタチンであり、前記コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブである、アテローム性動脈硬化症の発現を遅延させる、又は発症リスクを低下させる治療が必要であるヒト患者における、アテローム性動脈硬化症の発現を遅延させる、又は発症リスクを低下させる方法が開示される。
本発明の別の局面において、
（１）構造式Ｉに従う化合物、
（２）（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト；（ｉｉ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｉｉｉ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト及び（ｉｖ）ビグアナイド、からなる群から選択されるインスリン増感剤；（ｃ）インスリン及びインスリン模倣物質；（ｄ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進剤；（ｅ）α−グリコシダーゼ阻害剤；（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似物質及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト；（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣物質及びＧＩＰ受容体アゴニスト；（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物質及びＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｉｉ）吸着剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤及び（ｖｉ）抗酸化剤、からなる群から選択されるコレステロール低下剤；（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト；（ｌ）抗肥満化合物；（ｍ）回腸胆汁酸輸送剤阻害剤；（ｎ）グルココルチコイドを除く抗炎症剤；（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；及び（ｐ）カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルべサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン及びバルサルタンなどの、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト又はレニン阻害剤のような、アンジオテンシン又はレニン系に作用するものを含む血圧降下剤；（ｑ）コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤からなる群から選択される化合物；及び
（３）医薬適合性の担体
を含む医薬組成物が開示される。
本発明の化合物は、医薬適合性の塩の形態で投与し得る。「医薬適合性の塩」という用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む医薬適合性の非毒性塩基又は酸から調製された塩を表す。「医薬適合性の塩」という用語に包含される塩基性化合物の塩は、一般に、遊離塩基を適切な有機酸又は無機酸と反応させることによって調製される本発明の化合物の非毒性塩を表す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、酢酸塩（ａｃｅｔａｔｅ）、ベンゼンスルホン酸塩（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、安息香酸塩（ｂｅｎｚｏａｔｅ）、重炭酸塩（ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）、重硫酸塩（ｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、重酒石酸塩（ｂｉｔａｒｔｒａｔｅ）、ホウ酸塩（ｂｏｒａｔｅ）、臭化物（ｂｒｏｍｉｄｅ）、カンシル酸塩（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩（ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、塩化物（ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、クラブラン酸塩（ｃｌａｖｕｌａｎａｔｅ）、クエン酸塩（ｃｉｔｒａｔｅ）、二塩酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、エデト酸塩（ｅｄｅｔａｔｅ）、エジシル酸塩（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩（ｆｕｍａｒａｔｅ）、グルセプトン酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩（ｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、グルタミン酸塩（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）、塩酸塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ヒドロキシナフトエ酸塩（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｈｏａｔｅ）、ヨウ化物（ｉｏｄｉｄｅ）、イソチオン酸塩（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩（ｌａｃｔａｔｅ）、ラクトビオン酸塩（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリン酸塩（ｌａｕｒａｔｅ）、リンゴ酸塩（ｍａｌａｔｅ）、マレイン酸塩（ｍａｌｅａｔｅ）、マンデル酸塩（ｍａｎｄｅｌａｔｅ）、メシル酸塩（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、臭化メチル（ｍｅｔｈｙｌｂｒｏｍｉｄｅ）、硝酸メチル塩（ｍｅｔｈｙｌｎｉｔｒａｔｅ）、硫酸メチル塩（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｔｅ）、粘液酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩（ｎｉｔｒａｔｅ）、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｃａｍｉｎｅ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｓａｌｔ）、オレイン酸塩（ｏｌｅａｔｅ）、シュウ酸塩（ｏｘａｌａｔｅ）、パモン酸塩（ｐａｍｏａｔｅ）（エンボナート）、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、パントテン酸塩（ｐａｎｔｏｔｈｅｎａｔｅ）、リン酸塩／二リン酸塩（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ／ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ポリガラクツロン酸塩（ｐｏｌｙｇａｌａｃｔｕｒｏｎａｔｅ）、サリチル酸塩（ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ，）、ステアリン酸塩（ｓｔｅａｒａｔｅ）、硫酸塩（ｓｕｌｆａｔｅ）、塩基性酢酸塩（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸塩（ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、タンニン酸塩（ｔａｎｎａｔｅ）、酒石酸塩（ｔａｒｔｒａｔｅ）、テオクル酸塩（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、トリエチオダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）及び吉草酸塩（ｖａｌｅｒａｔｅ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合には、医薬適合性の適切なそれらの塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ、）、亜マンガン（ｍａｎｇａｍｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの無機塩基から得られる塩が含まれるが、これらに限定されない。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。医薬適合性の非毒性有機塩基から得られる塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、一級、二級及び三級アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
また、本発明の化合物中に存在するカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基の場合には、アルコールのメチル、エチルもしくはピバロイルオキシメチル又はアシル誘導体（酢酸エステル又はマレイン酸エステルなど）のような、カルボン酸誘導体の医薬適合性のエステルも使用することができる。徐放又はプロドラッグ製剤として使用するために溶解度又は加水分解特性を改変するための、本分野において公知のエステル及びアシル基が含まれる。
本明細書中で使用される場合、構造式Ｉの化合物と表記する場合には、医薬適合性の塩も含まれること、及び、遊離の化合物もしくは医薬適合性のそれらの塩への前駆体として使用する場合、又はその他の合成操作において使用する場合には、医薬適合性でない塩も含まれることが理解できるであろう。
溶媒和物、特に、構造式Ｉの化合物の水和物も、同様に本発明に含まれる。
本明細書に記載されている化合物は、１１β−ＨＳＤ１酵素の選択的阻害剤である。したがって、本発明は、コルチゾンのコルチゾールへの転換に関与する、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの還元酵素活性を阻害するための１１β−ＨＳＤ１阻害剤の使用に関する。ＮＩＤＤＭ、肥満、異脂肪血症、インスリン抵抗性及び高血圧を含む多数の疾患が、コルチゾール過剰と関連している。本発明の化合物の投与によって、標的組織においてコルチゾール及びその他の１１β−ヒドロキシステロイドのレベルが低下し、それにより過剰量のコルチゾール及び他の１１β−ヒドロキシステロイドの影響が減少する。１１β−ＨＳＤ１の阻害は、ＮＩＤＤＭ、肥満、高血圧及び異脂肪血症のような、コルチゾール及び他の１１β−ヒドロキシステロイドが異常に高値になることが介在する疾病を治療及び制御するために使用することができる。コルチゾールレベルを低下させるというような、脳における１１β−ＨＳＤ１活性の阻害もまた、不安、うつ及び認知障害を治療又は緩和するのに有用であり得る。
本発明には、哺乳動物患者、特にヒトにおいて、過剰の又は制御されない量のコルチゾール及び／又は他のコルチコステロイドが介在するような、本明細書に記載した疾病及び症状の治療、制御、改善、予防、発現遅延又は発症リスク低下のための、構造式Ｉの化合物又はその医薬適合性の塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することによる、１１β−ＨＳＤ１阻害剤の使用が含まれる。１１β−ＨＳＤ１酵素の阻害は、通常不活性であるコルチゾンが、過剰量で存在する場合にこれらの疾病及び症状の症候を起こし得るか又はその一因となり得るコルチゾールへと変化するのを制限する。
ＮＩＤＤＭ及び高血圧
本発明の化合物は、１１β−ＨＳＤ２よりも１１β−ＨＳＤ１を優先する選択的阻害剤である。１１β−ＨＳＤ１の阻害は、コルチゾールレベルを低下させること、及びそれに関連する状態の治療に有用であるが、１１β−ＨＳＤ２の阻害は、高血圧のような重大な副作用を伴う。
コルチゾールは、重要で十分に認められた抗炎症性ホルモンであり、インスリン感受性を低下させ、その結果、肝臓において糖新生が増加し、グルコースレベルが上昇するというように、肝臓におけるインスリンの作用に対するアンタゴニストとしても作用する。既に耐糖能が低下した患者においては、コルチゾールレベルが異常に高い場合、２型糖尿病発症の可能性が高まる。
ミネラルコルチコイド受容体が存在する組織内のコルチゾールレベルが高い場合、高血圧が引き起こされることが多い。１１β−ＨＳＤ１の阻害は、特定組織内のコルチゾールとコルチゾンとの比を、コルチゾンが優位になるように変化させる。
１１β−ＨＳＤ１阻害剤の治療上有効量を投与することは、ＮＩＤＤＭの症候を治療し、制御し及び改善する上で有効であり、１１β−ＨＳＤ１阻害剤の治療上の有効量の定期的な投与は、特にヒトにおいてＮＩＤＤＭの発現を遅延させる、又は予防する。
クッシング症候群：
コルチゾールレベル上昇の影響は、血流中のコルチゾールレベルが高いことを特徴とする代謝性疾患であるクッシング症候群の患者においても観察される。クッシング症候群の患者では、ＮＩＤＤＭを発症することが多い。
肥満、メタボリックシンドローム（Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、異脂肪血症：
コルチゾールレベル過剰は、肥満を伴うが、これはおそらく、肝臓の糖新生が増加していることが原因である。腹部肥満は、耐糖能異常、高インスリン血症、高トリグリセリド血症及びメタボリックシンドロームの他の要因（高血圧、ＶＬＤＬ上昇及びＨＤＬ低下など）と密接に関連する。Ｍｏｎｔａｇｕｅら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０００，４９：８８３−８８８。このように、１１β−ＨＳＤ１阻害剤の有効量を投与することは、肥満の治療又は制御において有用である。１１β−ＨＳＤ１阻害剤による長期治療はまた、特に、その患者が食餌コントロール及び運動と組み合わせて１１β−ＨＳＤ１阻害剤を使用している場合、肥満の発現を遅延させるか、又は予防するのに有用である。
インスリン抵抗性を低下させ、血清グルコースを正常な濃度に維持することによって、本発明の化合物は、また、メタボリックシンドローム又はシンドロームＸ、肥満、反応性低血糖症及び糖尿病性異脂肪血症を含む、ＩＩ型糖尿病及びインスリン抵抗性を伴う症状の治療及び予防における有用性がある。
認知及び痴呆：
脳内のコルチゾールレベルが過剰な場合、神経毒性が強まることによりニューロンの欠損又は機能不全も起こり得る。認知障害は、老化及び脳内のコルチゾールレベルが過剰になることに関連している。Ｊ．Ｒ．Ｓｅｃｋｌ及びＢ．Ｒ．Ｗａｌｋｅｒ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００１，１４２：１３７１−１３７６及びこの文献で引用されている参考文献を参照のこと。１１β−ＨＳＤ１阻害剤の有効量を投与することにより、老化及びニューロンの機能不全に伴う認知障害が軽減、改善、制御又は予防される。１１β−ＨＳＤ１の阻害剤はまた、不安及びうつの治療に有用であり得る。
アテローム性動脈硬化症：
上記のように、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害及びコルチゾール量の低下は、高血圧を治療又は制御する上で有益である。高血圧及び異脂肪血症は、アテローム性動脈硬化症の発症の一因であるので、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤の治療上の有効量を投与することは、アテローム性動脈硬化症を治療し、制御し、その発現を遅延させ、又は予防する上で特に有益である。
膵臓に対する効果：
単離したマウス膵臓β細胞における１１β−ＨＳＤ１活性の阻害により、グルコース刺激によるインスリン分泌が向上する（Ｂ．Ｄａｖａｎｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０００，２７５：３４８４１−３４８４４）。グルココルチコイドは、インビボにおいてインスリン分泌を低下させることが示されている（Ｂ．Ｂｉｌｌａｕｄｅｌら、Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．，１９７９，１１：５５５−５６０）。
眼圧の低下：
最近のデータから、グルココルチコイド標的受容体及び１１β−ＨＳＤ酵素レベルと、緑内障の罹病率との間の関連が示唆されている（Ｊ．Ｓｔｏｋｅｓら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．，２０００，４１：１６２９−１６３８）。したがって、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、緑内障の治療における眼圧低下に有用である。
免疫調節：
結核、乾癬などのある種の疾患状態において、及び、過剰なストレス下においても、実際には細胞性反応が患者にとってより有益であり得る時に、グルココルチコイド活性が高いことにより、免疫反応が液性反応にシフトする。１１β−ＨＳＤ１活性の阻害及び付随するグルココルチコイドレベル低下により、免疫反応が細胞性反応にシフトする。Ｄ．Ｍａｓｏｎ,Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，１９９１，１２：５７−６０、及びＧ．Ａ．Ｗ．Ｒｏｃｋ，Ｂａｉｌｌｉｅｒ’ｓ Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，１９９９，１３：５７６−５８１を参照のこと。
骨粗しょう症：
グルココルチコイドは、骨形成を阻害する可能性があり、その結果、骨量が失われることになり得る。１１β−ＨＳＤ１は、骨の再吸収に関与する。１１β−ＨＳＤ１の阻害は、骨粗しょう症による骨の喪失を予防する上で有益である。Ｃ．Ｈ．Ｋｉｍら、Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１９９９，１６２：３７１−３７９；Ｃ．Ｇ．Ｂｅｌｌｏｗｓら、Ｂｏｎｅ，１９９８，２３：１１９−１２５；及びＭ．Ｓ．Ｃｏｏｐｅｒら、Ｂｏｎｅ，２０００，２７：３７５−３８１。
その他の用途：
本発明の化合物を用いた治療により、下記の疾病、疾患及び症状、すなわち（１）高血糖、（２）耐糖能低下、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質疾患、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）メタボリックシンドローム（Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、（２１）高血圧並びにインスリン抵抗性を要素とする他の疾患を、治療、制御、予防又は遅延させることができる。
上記の疾病及び状態は、構造式Ｉの化合物を使用して治療することができるか、又は、本明細書に記載されている疾病及び症状の発症を予防するか、又はそのリスクを低下させるために、本化合物を投与することができる。１１β−ＨＳＤ２を同時に阻害することにより、有害な副作用が起こり得るか、又はコルチゾールの減少が望まれる標的組織内のコルチゾール量を実際には増加させ得るので、１１β−ＨＳＤ２を殆ど、又は全く阻害しない１１β−ＨＳＤ１の選択的阻害剤が望ましい。
構造式Ｉの１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、一般に、約５００ｎＭ未満、好ましくは約１００ｎＭ未満の阻害定数ＩＣ５０を有する。一般に、化合物の、１１β−ＨＳＤ１のＩＣ５０に対する１１β−ＨＳＤ２のＩＣ５０の比は、少なくとも約２以上、好ましくは約１０以上である。１１β−ＨＳＤ１のＩＣ５０に対する１１β−ＨＳＤ２のＩＣ５０の比が、約１００以上である化合物が、さらになお好ましい。例えば、本発明の化合物は、理想的には、約１０００ｎＭを超える、好ましくは５０００ｎＭを超える、１１β−ＨＳＤ２に対する阻害定数ＩＣ５０を示す。
構造式Ｉの化合物は、構造式Ｉの化合物又はその他の薬物が有用性を持つ疾病又は症状の治療、予防、抑制又は改善において、１又は複数の他の薬物と組み合わせ使用することができる。通常、薬物を組み合わせると、それぞれの薬物単独に比べて安全性又は有効性がさらに高くなるか、又は薬物を組み合わせると、個々の薬物の能力の加算に基づいて予想されるものよりも安全又は効果的である。このような他の薬物は、一般に用いられている経路及び量で、構造式Ｉの化合物と同時に又は順次に投与することができる。構造式Ｉの化合物が、１又は複数の他の薬物と同時に使用される場合、このような他の薬物と構造式Ｉの化合物とを含有する複合製品が好ましい。しかし、構造式Ｉの化合物と１又は複数の他の薬物とが異なる重複するスケジュールで投与される療法も、併用療法に含まれ得る。他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物又は他の活性成分、又はその両方は、それぞれが単独で使用される場合に比べて少ない用量で効果的に使用し得ることも想定される。したがって、本発明の医薬組成物には、構造式Ｉの化合物に加えて、１又は複数の他の活性成分を含有する医薬組成物が含まれる。
構造式Ｉの化合物と組み合わせて投与することができ、個別に又は同一の医薬組成物中で投与し得る他の活性成分の例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；（ｂ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）などのＰＰＡＲγアゴニスト及びＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストを含む他のＰＰＡＲリガンド及び、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレートなどのＰＰＡＲαアゴニスト、及び（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンなどのビグアナイド、を含むインスリン増感剤；（ｃ）インスリン又はインスリン模倣物質；（ｄ）スルホニル尿素及び、トルブタミド、グリピジド、メグリチニド及び関連物質などの他のインスリン分泌促進物質；（ｅ）アカルボースなどのα−グルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０に開示されているものなどのグルカゴン受容体アンタゴニスト；（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似物質及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト（ＷＯ００／４２０２６及びＷＯ００／５９８８７に開示されているものなど）；（ｈ）ＧＩＰ及びＷＯ００／５８３６０に開示されているものなどのＧＩＰ模倣物質、及びＧＩＰ受容体アゴニスト：（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物質及びＷＯ０１／２３４２０に開示されているものなどのＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン及び他のスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸吸着剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋されたデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はそれらの塩、（ｉｖ）エゼチミブ及びβ−シトステロールなどのコレステロール吸収阻害剤、（ｖ）例えばアバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）などのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤及び（ｖｉ）プロブコールなどの抗酸化剤、などのコレステロール低下剤；（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９に開示されているものなどの、ＰＰＡＲδアゴニスト；（ｌ）フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体逆アゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、とりわけ、メラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストなどの抗肥満化合物；（ｍ）回腸の胆汁酸輸送体阻害剤；（ｎ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、アザルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などの、グルココルチコイドを除く、炎症症状に使用するための薬剤；（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（ｐ）カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルべサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン及びバルサルタンなどの、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト又はレニン阻害剤のような、アンジオテンシン又はレニン系に作用するものを含む血圧降下剤；及び（ｑ）コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤。上記の組み合わせには、１又は複数の他の活性化合物とともに、構造式Ｉの化合物又は医薬適合性のその塩もしくは溶媒和物が含まれる。非限定例には、構造式Ｉの化合物と、ビグアナイド、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＰＰＡＲアゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰ−ＩＶ阻害剤及び抗肥満化合物から選択される２以上の活性化合物との組み合わせが含まれる。
本発明の化合物の有効量を哺乳動物、特にヒトに与えるために、あらゆる適切な投与経路を使用し得る。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼内、肺又は鼻内などを用いることができる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、エアロゾル剤などが含まれる。好ましくは、構造式Ｉの化合物を経口投与する。
活性成分の有効用量は、使用する具体的な化合物、投与方式、治療する症状及びその症状の重症度に依存して変化する。このような用量は、当業者によって容易に決定され得る。
構造式Ｉの化合物の適応症となる、本明細書中に記載された疾病及び症状を治療又は予防する場合、約０．１ｍｇから約１００ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）体重の１日投与量で、好ましくは１日１回の投与もしくは１日に２回から６回に分割した投与で本発明の化合物を投与すると、一般に満足な結果が得られる。つまり、１日総投与量は、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇである。代表的な７０ｋｇの成人の場合には、１日総投与量は、約７ｍｇから約３５０ｍｇとなろう。この投与計画は、最適の治療応答を与えるように調節され得る。
本発明の別の局面は、医薬適合性の担体と組み合わせて、構造式Ｉの化合物又は医薬適合性のその塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物に関する。
本組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む。）、眼（眼科用）、経皮、肺（経鼻又は経口腔吸入）又は鼻腔投与に適切な組成物が含まれるが、あらゆる場合において、最適経路は、治療を施す症状の性質及び重症度、ならびに活性成分に依存することになろう。これらは、都合よく、単位剤形中に存在し得、医薬分野で周知のあらゆる方法により調製し得る。
構造式Ｉの化合物は、従来の医薬調合技術にしたがって医薬担体と組み合わせることができる。担体は、広範囲の種々の形態を取り得る。例えば、経口液体組成物のための担体には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤並びに経口液体懸濁剤、エリキシル剤及び溶液の製造において使用される他の成分が含まれる。経口固体剤形、例えば、粉末、硬カプセル及び軟カプセル及び錠剤を調製するために、デンプン、糖及び微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体が使用される。経口用固体製剤が経口用液体製剤よりも好ましい。
経口用固体剤形には、また、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチもしくはゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑剤；及びスクロース、ラクトース又はサッカリンなどの甘味剤が含有され得る。カプセル剤にはまた、脂肪油のような液体担体が含有され得る。
コーティングとして作用するために、又は用量単位の物理的形状を修正するために、様々な他の材料が存在し得る。例えば、錠剤を、シェラック、糖又は両方で被覆することができる。
錠剤を標準的な水性技術又は非水性技術によってコーティングすることができる。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは、通常、勿論、約２％から約６０％（ｗ／ｗ）まで変化させることができる。したがって、錠剤には、低値は約０．１ｍｇから高値は約１．５ｇまで、好ましくは、低値は約１．０ｍｇから高値は約５００ｍｇまで、さらに好ましくは、低値は約１０ｍｇから高値は約１００ｍｇまでの範囲の量で、構造式Ｉの化合物又はその塩もしくは水和物が含有される。
シロップ剤又はエリキシル剤などの経口用液体剤形には、活性成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチル及びプロピルパラベン、色素並びにチェリー又はオレンジ風味などの香味剤が含有され得る。
非経口剤は、通常、溶液又は懸濁液の形態であり、通常、水を用いて、及び、場合によってはヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤を含有させて調製される。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中のそれらの混合物中で調製することができる。通常、希釈された形態にある調製物には、保存剤も含有される。
水溶液及び分散液、及び注射用溶液又は分散液の即時調製のための粉末を含む、医薬注射剤形はまた、無菌でなくてはならず、容易に注射可能である程度の流動性がなければならず、これらは、製造及び保管の条件下で安定でなくてはならず、通常保存されている。したがって、担体には、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、これらの適切な混合物及び植物油を含む、溶媒又は分散媒体が含まれる。
アッセイ：阻害定数の測定
シンチレーション近接アッセイ（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ）（ＳＰＡ）により、試験化合物についてインビトロ酵素活性を評価した。要約すると、トリチウム化したコルチゾン基質、ＮＡＤＰＨ補因子及び漸次希釈化合物を、１１β−ＨＳＤ１酵素と共に３７℃でインキュベーションして、コルチゾールへの変換を進行させた。このインキュベーションに続いて、抗コルチゾールモノクローナル抗体及び構造式Ｉの化合物と前もって混合したプロテインＡ被覆ＳＰＡビーズの調製物を、それぞれのウェルに添加した。この混合物を１５℃で振盪し、次いで９６ウェルプレートに適した液体シンチレーションカウンターで読み取った。パーセント阻害率を、非阻害対照ウェルに対して計算し、ＩＣ５０曲線を作成した。このアッセイを１１β−ＨＳＤ２に対して同様に行い、その場合、基質及び補因子として、それぞれトリチル化したコルチゾール及びＮＡＤを使用した。このアッセイを開始するために、基質 ４０μＬ（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４中の、２５ｎＭ ３Ｈ−コルチゾン＋１．２５ｍＭ ＮＡＤＰＨ）を、９６ウェルプレートの指定されたウェルに添加した。本化合物をＤＭＳＯ中に１０ｍＭになるように溶解し、続いてＤＭＳＯ中で連続して５０倍希釈した。次に、この希釈物質を、４倍、７回漸次希釈した。次に、それぞれの漸次希釈化合物 １μＬを、二重試験として基質に添加した。この反応を開始するために、ＣＨＯ形質転換体からの１１β−ＨＳＤ１ミクロソーム １０μＬを、出発物質の約１０％が変換されるのに適切な濃度で、各ウエルに添加した。パーセント阻害率の最終的計算のために、アッセイの最小値と最大値となるもの：化合物又は酵素非存在下で基質を含有するもの１組（バックグラウンド）と、化合物を全く添加せずに基質及び酵素を含有する別の組（最大シグナル）という、一連のウェルを付加した。このプレートを、遠心分離機において低速で短時間スピンして、試薬をプールし、接着片で密封し、穏やかに混合し、３７℃で２時間インキュベーションした。インキュベーション後、抗コルチゾールモノクローナル抗体及び式Ｉの化合物と共に前もって懸濁したＳＰＡビーズ ４５μＬを各ウエルに添加した。このプレートを再び密封し、１５℃で１．５時間超、穏やかに振盪した。Ｔｏｐｃｏｕｎｔなどのプレートでの測定用の液体シンチレーションカウンターでデータを回収した。抗コルチゾール抗体／コルチゾール結合の阻害を調整するために、１．２５ｎＭ［３］Ｈコルチゾールを添加した基質を、指定された単一ウェルに添加した。２００μＭ化合物 １μＬを、これらのウェルのそれぞれに、緩衝液 １０μＬと共に酵素の代わりに添加した。阻害の計算値は全て、ＳＰＡビーズ上での抗体へのコルチゾール結合を妨害する化合物に起因した。
アッセイ：インビボ阻害の測定
一般的に、試験化合物を哺乳動物に経口投与し、通常１時間から２４時間の所定の時間間隔を経過させた。トリチル化コルチゾンを静脈内注射し、続いて、数分後に採血した。分離した血清からステロイドを抽出し、ＨＰＬＣによって分析した。化合物及びビヒクル投与対照グループについて、３Ｈ−コルチゾンとその還元生成物である３Ｈ−コルチゾールとの相対レベルを決定した。これらの値から、絶対変換率ならびにパーセンテージ阻害率を計算した。
より具体的には、ビヒクル（５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンｖ／ｖＨ２Ｏ、又は等価物）中に、通常は１０ｍｇ／ｋｇで投与できるよう、所望の濃度で溶解することによって、経口投与用に化合物を調製した。一晩絶食させた後、ＩＣＲマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒより入手）に対して、強制経口投与により、０．５ｍＬ／投与／動物で、この溶液を試験群あたり３匹の動物に投与した。
所望の時間、通常１時間又は４時間経過後、ｄＰＢＳ中の３μＭ ３Ｈ−コルチゾン ０．２ｍＬを、尾静脈を介して注射した。この動物を２分間ケージに入れ、続いてＣＯ２チャンバー内で安楽死させた。終了に際して、マウスを取り出し、心臓穿刺によって血液を回収した。この血液を、室温で３０分間以上血清分離チューブの中に置き、適切に凝固させた。インキュベーション時間後、３０００Ｘｇ、４℃で、１０分間の遠心分離によって、血液から血清を分離した。
血清中のステロイドを分析するために、最初に有機溶媒でこれらを抽出した。血清 ０．２ｍＬ体積を、汚染されていない微量遠心管に移した。これに、酢酸エチル １．０ｍＬ体積を添加し、続いて１分間激しくボルテックスした。微量遠心分離で高速回転させ、水溶性の血清タンパク質を沈殿させ、有機性の上清を透明化した。上部の有機相 ０．８５ｍＬを、新しい微量遠心管に移し、乾燥させた。ＨＰＬＣを用いて分析するために、コルチゾン及びコルチゾールを高濃度で含有するＤＭＳＯ ０．２５０ｍＬ中で、その乾燥試料を再懸濁した。
３０％メタノールで平衡化したＭｅｔａｃｈｅｍ Ｉｎｅｒｔｓｉｌ Ｃ−１８クロマトグラフィーカラムに０．２００ｍＬの試料を注入した。５０％メタノールまで緩やかに直線的勾配で濃度を上げ、標的ステロイドを分離し、内部標準として用いた再懸濁液中の非放射性標準物質の２５４ｎｍのＵＶにより同時にモニターを行った。ラジオクロマトグラフィー検出器によってトリチウムシグナルを収集し、分析用ソフトウエアにデータを転送した。３Ｈ−コルチゾンの３Ｈ−コルチゾールへのパーセント変換率を、コルチゾンのＡＵＣとコルチゾールのＡＵＣの合計に対するコルチゾールのＡＵＣの比として計算した。
本発明の化合物の調製：
次のスキーム及び実施例の手法に従い、適切な材料を用いて、本発明の構造式Ｉの化合物を調製することができ、本発明の構造式Ｉの化合物の調製を次の具体的な実施例によりさらに例示する。しかし、これらの実施例で説明する化合物は、本発明としてみなされる唯一の種類を形成するものとして解釈されるべきではない。これらの実施例は、さらに、本発明の化合物の調製に関する詳細を説明するものである。当業者は、次の調製手段の条件及びプロセスの既知のバリエーションがこれらの化合物を調製するために使用できることを容易に理解するであろう。本発明の化合物は、通常、それらの中性型において単離されるが、有機溶媒に溶解させ、次に適切な酸を添加し、続いて、蒸発、沈殿又は結晶化を行うことにより、トリアゾール部分をさらに医薬適合性の塩に変換することができる。別段の記載がない限り、温度は全て摂氏である。マススペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン−マススペクトロスコーピー（ＥＳＭＳ）により測定した。
反応スキーム１及び２では、構造式Ｉの本発明の化合物の合成に使用する方法を説明する。置換基は全て、別段の断りがない限り、上記で定義されるとおりである。
反応スキーム１では、本発明の構造式Ｉの新規化合物の一般的な合成を説明する。スキーム１に示すように、α，γ−ジケトエステル１−２を得るために、芳香環（Ｒ６）において様々に置換され得、Ｒ３が水素、メチル又は短いアルキルである、アセトフェノン １−１を、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）又はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの強塩基で処理し、その後、シュウ酸ジエステルで処理することにより、カルボキシル化することができる。Ｒ１−ヒドラジンとともに加熱し、次に、エステルを加水分解することにより、中間体１−２をピラゾール１−３に変換することができる。酢酸などの弱酸触媒により、ピラゾール形成反応が促進される。そのエステルの加水分解は、一般的で通常有用な条件である、水性メタノール／テトラヒドロフラン中の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを用いて、当業者に周知の様々な方法で遂行し得る。構造式Ｉの１−５のようなアミドを得るために、当業者に周知の様々なアミドカップリング条件のいずれかに、一級アミン又は二級アミンとともに、中間体１−３を供することができる。Ｒ３が水素である中間体１−３に対して、アミド形成反応前にＲ３をＣｌに変換し得るが、これにより、構造式Ｉのアミドの別のサブセットである、式１−６のアミドが得られる。塩素分子及びＮ−クロロスクシニミドを含むがこれらに限定されない、様々な求電子性の塩素化剤をこの変換に使用することができる。
Figure 2007501789
反応スキーム２は、構造式Ｉの化合物の代替的な一般的合成を表す。この手順において、ヒドロキシピラゾール２−２は、Ｒ１−ヒドラジンを用い、次に上述のようなエステル加水分解により、式２−１（Ｒ＝Ｍｅ又はＥｔ）のケトジエステルから調製される。中間体２−２をピリジン中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理し、次に、一級アミン又は二級アミンで処理して、式２−３のトリフロキシピラジンアミドを得ることができる。Ｓｕｚｕｋｉ反応を用いてこのトリフロキシピラジン２−３をアリールボロン酸とカップリングさせ、構造式Ｉの化合物２−４を得ることができる。Ｓｕｚｕｋｉ反応において使用することができるパラジウム触媒には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４及びＰｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３が含まれるがこれらに限定されない。
Figure 2007501789
次の実施例は、本発明を説明するために提供するものであり、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定するものとして解釈されるものではない。
Figure 2007501789
段階Ａ：
窒素雰囲気下のエタノール（５０ｍＬ）及び酢酸（１０ｍＬ）中の磁気を用いて撹拌しているジエチルオキサロプロピオン酸（３−１）（１０．０４ｇ、４９．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルヒドラジン（３．４ｍＬ、１．３等量）を添加した。この混合物を２日間還流温度に加熱した。この後、減圧下で溶媒を除去し、酢酸エチルをいくらか含むヘキサンを添加した。生成物３−２を結晶化し、固形物を濾過し、洗浄し、乾燥させた。
段階Ｂ：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエステル３−２（５．５０ｇ、２９．８６ｍｍｏｌ）の磁気を用いて撹拌している溶液に、水（５０ｍＬ）及びＬｉＯＨ一水和物（５．００ｇ、４等量）を添加した。数時間後、その反応物を濃ＨＣｌで約ｐＨ５まで酸性化し、ＴＨＦで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、酸３−３を得た。
段階Ｃ：
窒素雰囲気下のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の磁気を用いて撹拌している酸３−３（５０２ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（３．２ｍＬ、１２等量）を添加した。この反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却した。この反応混合物にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．３ｍＬ、６等量）を添加した。３０分後、その氷浴をはずし、その反応物を２時間室温に温めた。この反応混合物に、２−アダマンタンアミン塩酸塩（１．２１ｇ、２等量）を添加し、この反応混合物を一晩撹拌した。この後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄し、続いて、１％ＨＣｌ水溶液及び飽和食塩水溶液で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。シリカクロマトグラフィーにより、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、その残渣を精製し、トリフレートアミド（ｔｒｉｆｌａｔｅ ａｍｉｄｅ）生成物３−４を得た。
段階Ｄ：
上記のトリフレートアミド（ｔｒｉｆｌａｔｅ ａｍｉｄｅ）（８４．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を脱気したｎ−プロパノール（１ｍＬ）に溶解し、適切に置換されたフェニルボロン酸（１．４から１．５等量）、トリフェニルホスフィン（約５０ｍｏｌ％）及び酢酸パラジウム（約２５ｍｏｌ％）を含有するマイクロ波試験管に添加した。撹拌子を添加し、その容器に窒素ガスをフラッシュし、クリンプシールして、１２０℃にて２分間、マイクロ波中で加熱した。その反応物にメタノールを添加し、固形物を沈殿させ、シリカプラグを介してこれらを濾過して除いた。この濾過液の溶媒を減圧下で除去した。その残渣をジクロロメタンに溶解し、０．５Ｎ 炭酸水素ナトリウムで洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。通常はＢｉｏｔａｇｅ ＱＵＡＤ３でシリカクロマトグラフィーにより、精製を行った。最終生成物をアセトニトリル／水から凍結乾燥させた。
Figure 2007501789
段階Ａ：
５００ｍＬの丸底フラスコに、ジエチルエーテル無水物（２５０ｍＬ）及び撹拌子を添加した。その容器を密封し、窒素ガスをフラッシュし、ドライアイスアセトン浴中で−７８℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジド（ヘキサン中１Ｍ、７８ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を１５分間冷却した。オルト−クロロアセトフェノン４−１（１０ｍＬ、１等量）を添加し、その溶液を１時間撹拌、冷却した。シュウ酸ジエチル（１２．５ｍＬ、１．２等量）を添加し、その反応物を一晩温めた。生成物４−２を濾取して乾燥させた。
段階Ｂ：
磁気を用いて撹拌している４−２（１．０５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）及びエタノール（２０ｍＬ）の溶液に、氷酢酸（５ｍＬ）を添加した。その容器に窒素ガスをフラッシュした。メチルヒドラジン（Ｒ１＝Ｍｅ）（２６０μＬ、１．２等量）を添加し、この反応混合物を一晩撹拌した。２種類の生成物が形成される。より極性の高い異性体が所望する生成物であった。減圧下で溶媒を除去し、その残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。その酸を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中性化し、次に、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。シリカクロマトグラフィーにより、１５−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製を行い、所望する生成物４−３を得た。
段階Ｃ：
磁気を用いて撹拌しているＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のピラゾール４−３（７３６．４ｍｇ、２．７８９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．２０ｇ、１０等量）を添加した。その溶液を２．５時間還流させた。減圧下で溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡＣに溶解し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。その生成物４−４を完全に乾燥させた。
段階Ｄ：
磁気を用いて撹拌しているＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中の酸４−４（３４０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩素ガスを１５分間泡立てて通気した。減圧下で溶媒を除去し、その残渣をＥｔＯＡｃ及び水に溶解した。水からその生成物を２回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。生成物４−５をジエチルエーテルから蒸発させ、固体を得た。
段階Ｅ：
磁気を用いて撹拌しているＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−４又は４−５（２８ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６等量）及びＰｙＢｒｏＰ（１．３等量）を添加した。この溶液を２０分間撹拌し、次にアミンＲ４Ｒ５ＮＨ（１．２等量）を添加した。その溶液を一晩撹拌した。シリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、精製を行い、構造式Ｉの化合物４−６及び４−７を得た。
Figure 2007501789
Figure 2007501789
段階Ａ：
５００ｍＬの丸底フラスコに、ジエチルエーテル無水物（２５０ｍＬ）及び撹拌子を添加した。その容器を密封し、窒素ガスをフラッシュし、ドライアイスアセトン浴中で−７８℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジド（ヘキサン中１Ｍ、７８ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を１５分間冷却した。オルト−フルオロアセトフェノン５−１（１０ｍＬ、１等量）を添加し、その溶液を１時間撹拌、冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキサレート（１９．７ｇ、１．２等量）を添加し、その反応物を一晩温めた。生成物５−２を濾取して完全に乾燥させた。
段階Ｂ：
マイクロ波試験管中で、ＨＯＡｃ（５ｍＬ）中の５−２（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルヒドラジン（Ｒ１＝Ｍｅ）（２３４μＬ、１．２等量）を添加した。その試験管に窒素ガスをフラッシュし、密封した。その反応物をマイクロ波中で１５０℃にて２０分間加熱した。白色の固体になるまで、減圧下で溶媒を除去した。所望する異性体は、他方の異性体よりも極性が強く、溶解度が低かった。その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、所望する異性体を濾取した。生成物５−３の残りを回収するために、シリカクロマトグラフィーにより、２００：１００：１０：２／ＤＣＭ：ヘキサン：メタノール：ＨＯＡｃで溶出して、残りの濾過液を精製し、より低い異性体を回収した。化合物４−６及び４−７の調製に対して上記で述べた手順に従い、化合物５−３を中間体５−４に変換し、最終化合物５−５及び５−６に変換した。
Figure 2007501789
（実施例１及び２）
磁気を用いて撹拌しているＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体４−５（２５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６等量）及びＰｙＢｒｏＰ（１．３等量）を添加した。その溶液を１０分間撹拌し、次にヒドロキシアダマンタンアミン塩酸塩（６−１）（１．２等量）を添加した。その溶液を一晩撹拌した。２種類の異性体、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ（それぞれ６−２及び６−３）が形成された。シリカゲルクロマトグラフィーにより、８０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して、精製を行った。同じ抽出条件下でのさらなるシリカゲルクロマトグラフィーにより、重複する分画を精製した。Ｃ−１８逆相で各異性体の最終精製を行った。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液から最終生成物をＤＣＭで抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾過液を蒸発させ、最終化合物を得た。マススペクトル：ｍ／ｚ ４２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
より非極性のｃｉｓ化合物６−２：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）；
より極性の強いｔｒａｎｓ化合物６−３：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）７．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ）。
次のさらなる実施例は、上述の一般的方法に従い調製した。
Figure 2007501789
Figure 2007501789
医薬製剤の例
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施形態として、実施例１又は２の化合物 ５０ｍｇを、十分に微粉化したラクトースと共に調剤して、サイズＯの硬ゼラチンカプセルを満たす５８０ｍｇから５９０ｍｇの総量を得た。
本発明をその具体的な実施態様を参照して説明し、例示したが、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、ここで様々な変更、修飾及び置換がなされ得ることは当業者に認識されるであろう。

Claims (21)

  1. 構造式Ｉ：
    Figure 2007501789
     の化合物又は医薬適合性のその塩もしくは溶媒和物：
    （式中、
    各ｎは、独立に０、１又は２であり；
    Ｒ１は、水素又はＣ１−４アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はヒドロキシもしくは１個から３個のフッ素で置換されている。）であり；
    Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールメチル、ヘテロアリール又はヘテロアリールメチル（アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は１個から４個のＲ６置換基で置換されている。）であり；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン又はＣ１−４アルキル（アルキルは、置換されていないか、ヒドロキシもしくは１個から３個のフッ素で置換されている。）であり；
    Ｒ４は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ５は、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎＣ４−９シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ５−１１ビシクロアルキル又は（ＣＨ２）ｎＣ１０−１４トリシクロアルキル（該アリール、シクロアルキル、ビシクロアルキル及びトリシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルキルから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）であるか；
    又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＮＣ０−４アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、５から７員環の飽和複素環を形成し、該複素環は、場合によっては、ベンゼン環と縮合しており、該複素環又は場合によってはベンゼン環と縮合している複素環は、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及び（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは、置換されていないか、又はハロゲン及びＣ１−４アルキルから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されているか；
    又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＮＣ０−４アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有するＣ６−１１アザビシクロ環系を形成し、該アザビシクロ環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立に選択される、１個から３個の置換基で置換されており；
    各Ｒ６は、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール及びヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又はシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）からなる群から独立に選択される。）。
  2. Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３が水素、ハロゲン又はメチルである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ２がアリール又はヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は１個から３個のＲ６置換基で置換されている。）である、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ２がフェニル（置換されていないか、又は１個から３個のＲ６置換基で置換されている。）である、請求項４に記載の化合物。
  6. ｎが０であり、Ｒ４が水素又はメチルであり、Ｒ５がＣ４−９シクロアルキル、Ｃ５−１１ビシクロアルキル又はＣ１０−１４トリシクロアルキルであり；該シクロアルキル、ビシクロアルキル及びトリシクロアルキルが、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルキルから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１がメチルであり；Ｒ２がアリール又はヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は１個から３個のＲ６置換基で置換されている。）であり；Ｒ３が水素、メチル又は塩素である、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＮＣ０−４アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、５から７員環の飽和複素環を形成し、該複素環が、場合によっては、ベンゼン環と縮合しており、該複素環又は場合によってはベンゼン環と縮合している複素環が、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及び（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは、置換されていないか、又はハロゲン及びＣ１−４アルキルから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ１がメチルであり；Ｒ２がアリール又はヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は１個から３個のＲ６置換基で置換されている。）であり；Ｒ３が水素、メチル又は塩素である、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＮＣ０−４アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有するＣ６−１１アザビシクロ環系を形成し、該アザビシクロ環が、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立に選択される、１個から３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がアリール又はヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は１個から３個のＲ６置換基で置換されている。）であり；Ｒ３が水素、メチル又は塩素である、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ１がメチルであり；Ｒ２がアリール又はヘテロアリール（アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は１個から３個のＲ６置換基で置換されている。）であり；Ｒ３が水素、メチル又は塩素であり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５がアダマンチル又はビシクロ［２．２．１］ヘプチル（置換されていないか、又はメチル、ヒドロキシ及びハロゲンから独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）である、請求項１に記載の化合物。
  13. Figure 2007501789
    Figure 2007501789
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は医薬適合性のその塩もしくは溶媒和物。
  14. 次の表から選択される請求項１に記載の化合物：
    Figure 2007501789
    Figure 2007501789
    又は医薬適合性のその塩もしくは溶媒和物。
  15. 医薬適合性の担体と組み合わせて請求項１に記載の化合物を含有する、医薬組成物。
  16. 高血糖、糖尿病又はインスリン抵抗性の治療を必要とする哺乳動物患者に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記哺乳動物患者における高血糖、糖尿病又はインスリン抵抗性を治療する方法。
  17. インスリン非依存性糖尿病の治療を必要とする哺乳動物患者に、請求項１に記載の化合物の抗糖尿病の有効量を投与することを含む、前記哺乳動物患者におけるインスリン非依存性糖尿病を治療する方法。
  18. 肥満の治療を必要とする哺乳動物患者に、請求項１に記載の化合物を、肥満を治療するのに有効な量で投与することを含む、前記哺乳動物患者における肥満を治療する方法。
  19. シンドロームＸの治療を必要とする哺乳動物患者に、請求項１に記載の化合物を、シンドロームＸを治療するのに有効な量で投与することを含む、前記哺乳動物患者におけるシンドロームＸを治療する方法。
  20. 異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される脂質疾患の治療を必要とする哺乳動物患者に、請求項１に記載の化合物を前記脂質疾患を治療するのに有効な量で投与することを含む、前記哺乳動物患者における、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される脂質疾患を治療する方法。
  21. アテローム性動脈硬化症の治療を必要とする哺乳動物患者に、請求項１に記載の化合物を、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量で投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療する方法。
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