JP2006516251A - インダン酢酸誘導体ならびに製薬学的薬剤としてのそれらの使用、中間体及び製造方法 - Google Patents

インダン酢酸誘導体ならびに製薬学的薬剤としてのそれらの使用、中間体及び製造方法 Download PDF

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マジヤンダー，デユテイ
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Abstract

【化１】
Figure 2006516251

本発明は、糖尿病、肥満、高脂血症及びアテローム性動脈硬化疾患のような疾患の処置において有用な新規なインダン酢酸誘導体に関する。本発明はインダン酢酸誘導体の製造において有用な中間体及び式（Ｉ）の製造方法にも関する。

Description

本出願は、２００２年１２月２０日に申請された米国暫定出願第６０／４３５，３１０号明細書の利益を請求し、その内容は引用することにより全体が本明細書の内容となる。
発明の分野
本発明はインダン酢酸誘導体ならびに糖尿病、肥満、高脂血症及びアテローム性動脈硬化疾患のような疾患の処置のための製薬学的組成物におけるそれらの使用を目的とする。本発明はインダン酢酸誘導体の製造において有用な中間体及び製造方法も目的とする。
発明の背景
２型糖尿病（ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ）は比較的普通の糖尿病の形態であり、高血糖症患者の９０〜９５％が疾患のこの形態を経験する。２型糖尿病では、すい臓β−細胞量（β−ｃｅｌｌ ｍａｓｓ）の減少、インスリン分泌におけるいくつかの明確な欠陥及びインスリンに対する組織の感受性の低下があるようである。この型の糖尿病の症状及び結果には疲労、頻繁な排尿、渇き、ぼやけた視力、頻繁な感染及び潰瘍の遅い治癒、糖尿病性神経損傷、網膜症、小さい及び大きい血管損傷ならびに心臓及び腎臓疾患が含まれる。
インスリンの代謝作用に対する抵抗性は２型糖尿病の重要な特徴の１つである。インスリン抵抗性は、インスリン−感受性標的器官、例えば脂肪細胞及び骨格筋におけるグルコースの吸収及び使用の障害ならびに肝臓グルコース排出の抑制の障害を特徴とする。機能性インスリン欠乏、末梢におけるインスリン抵抗性及びインスリンが肝臓グルコース排出を抑制できないことは、空腹時高血糖症（ｆａｓｔｉｎｇ ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ）を生ずる。膵臓β−細胞は、多量のインスリンを分泌することによりインスリン抵抗性を補償する。しかしながら、β−細胞はこの高いインスリンの排出を保持できず、結局グルコース−誘導インスリン分泌は低下し、グルコースホメオスタシスの悪化及び続く明白な糖尿病の発病に導く。高インスリン血症（ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉａ）もインスリン抵抗性（ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）、高トリグリセリド血症（ｈｙｐｅｒｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｍｉａ）、低い高密度リポタンパク（ＨＤＬ）コレステロール及び低密度リポタンパク（ＬＤＬ）の血漿濃度の向上に結び付けられる。インスリン抵抗性及び高インスリン血症とこれらの代謝障害の連合は「シンドロームＸ（ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｘ）」と呼ばれ、高血圧及び冠動脈疾患の危険の向上に強く結び付けられてきた。
肥満は脂肪組織の過剰な蓄積である。過剰な脂肪組織は重大な医学的状態、例えば２型糖尿病、高血圧、冠動脈疾患、高脂血症、肥満及びある種の悪性疾患の発病と関連している。脂肪細胞は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）及び他の分子の生産を介してグルコースホメオスタシスにも影響し得る。
アテローム性動脈硬化疾患は複数の因子、例えば高血圧、糖尿病、ＨＤＬの低いレベル及びＬＤＬの高いレベルにより引き起こされることが知られている。アテローム性動脈硬化−関連疾患には心臓血管病、冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）、脳血管性疾患及び末梢血管病が含まれる。冠動脈性心疾患にはＣＨＤ死、心筋梗塞及び冠動脈性血管再生が含まれる。脳血管性疾患には虚血性又は出血性発作及び一過性脳虚血発作が含まれる。
従って、これらの疾患の処置に用いられるいくつかの薬剤の存在にかかわらず、これらの疾患の処置のための安全且つ有効な薬剤である新規な薬剤ならびにそれらの製造のための有用な方法に対する必要性が残っている。
本発明は、糖尿病及び関連障害、例えばシンドロームＸ、耐糖能障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、空腹時グルコース障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ ｆａｓｔｉｎｇ ｇｌｕｃｏｓｅ）及び高インスリン血症；肥満；アテローム性動脈硬化疾患、異脂肪血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）ならびに関連障害、例えば高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール及び高コレステロール血症；心臓血管病；ならびに脳血管性疾患の処置において有用な化合物に関する。
発明の記述
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2006516251
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｌはリンカーであり且つ
−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−、
−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−、
及び
Figure 2006516251
から選ばれ、
ここで
Ｘは基Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２から選ばれ、
Ｙは基Ｏ、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２から選ばれ、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは２、３又は４であり、
ｔは０又は１であり、
ｐは０、１、２又は３であり、
ｑは１、２、３又は４であり、
ここでｐ及びｑの合計は１、２、３又は４であり；
Ａｒは基フェニル及び最高で３個のＮ原子を含有する６−員ヘテロアリール環から選ばれ、
該Ａｒは場合によりいずれかの利用可能な位置において、独立して選ばれる１〜５個のＲ３基により置換されていることができ、
且つ
場合により５−もしくは６−員飽和炭素環式環、
５−もしくは６−員不飽和炭素環式環、又は
Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる最高で３個の追加のヘテロ原子を含有する５−もしくは６−員複素環式環に縮合していることができ、
ここで
該縮合環は場合によりいずれかの利用可能な位置において、独立して選ばれる１〜４個のＲ４基により置換されていることができ；
Ｒ３は
・ヒドロキシ、
・ＳＨ、
・ハロ、
・ＣＮ、
・ＮＯ２、
・Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
・Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、
・Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、
・ＮＲ６Ｒ７、
・Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、
・Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、
・場合によりハロ、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていることができるＣ１−Ｃ６アルキル、
・Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、
・Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
・Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、
・Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
・Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、
・Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
・Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、
・場合によりフェニル環上でハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていることができるフェノキシ、ならびに
・ａ）場合により
５−もしくは６−員飽和もしくは部分的不飽和炭素環式環、又は
Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５−もしくは６−員飽和もしくは部分的不飽和複素環式環
に縮合していることができるフェニル、
ｂ）場合により
５−もしくは６−員飽和もしくは部分的不飽和炭素環式環、又は
Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５−もしくは６−員飽和もしくは部分的不飽和複素環式環
に縮合していることができる、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる最高で４個のヘテロ原子を含有する５−もしくは６−員複素環式環基
より成る群から選ばれる単もしくは二環式環基
から選ばれ、
該単もしくは二環式環基は場合により
・ハロ、
・ヒドロキシ、
・オキソ、
・ＣＮ、
・場合によりハロ、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていることができるＣ１−Ｃ６アルキル、
・Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、
・Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
・Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、
・Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、
・Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
・Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、
・Ｃ１−Ｃ６アシル、
・Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
・ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
・ＮＲ６Ｒ７、
・Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、
・Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、及び
・Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル
から独立して選ばれる最高で５個の基で置換されていることができ；
Ｒ４は
・オキソ、
・ヒドロキシ、
・ハロ、
・ＣＮ、
・ＮＲ６Ｒ７、
・場合によりＯＨ、ＮＲ６Ｒ７又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていることができるＣ１−Ｃ６アルキル、
・Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、
・Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
・Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、
・Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、
・Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及び
・Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ
から選ばれ；
Ｒ５は
・Ｈ、
・場合によりＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていることができるＣ１−Ｃ６アルキル、
・Ｃ１−Ｃ６アシル、
・場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＯ２又はＣＦ３で置換されていることができるベンジル、
・Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、及び
・Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル
から選ばれ；
Ｒ６及びＲ７は
・Ｈ、
・場合によりＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていることができるＣ１−Ｃ６アルキル、
・Ｃ１−Ｃ６アシル、
・場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＯ２又はＣＦ３で置換されていることができるベンジル、
・Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、及び
・場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＯ２又はＣＦ３で置換されていることができるフェニル
から独立して選ばれるか、
あるいは
Ｒ６及びＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりＮＲ５又はＯで中断されていることができる５−もしくは６−員複素環式環を形成することができ；
但し、Ｌが−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−であり、ＸがＯであり、ＹがＯであり、且つＡｒがフェニルである場合；Ｒ３はフェニル環上のＬの結合点に関してメタ位におけるヒドロキシ基であることはできない］
のインダン酢酸誘導体ならびに薬理学的に許容され得るそのエステル及び塩を提供する。
定義
上記で定義した用語は全体を通じて以下の意味を有する：
「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、それぞれ１〜約６個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素炭素鎖を意味する。そのような基の例にはメチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、２−メチルペンチル、ｎ−ヘキシルなどが含まれる。
「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」という用語は、２〜約６個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝鎖状不飽和炭化水素炭素鎖を意味する。そのような基の例にはビニル、アリル、イソプロペニル、２−ブテニル、３−エチル−２−ブテニル、４−ヘキセニルなどが含まれる。
「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」という用語は、１〜３個のハロゲン原子又はペルフルオロレベルまでのフッ素により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。そのような基の例にはトリフルオロメチル、テトラフルオロエチル、１，２−ジクロロプロピル、５−ブロモペンチル、６−ヨードヘキシルなどが含まれる。
「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」及び「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」という用語は、それぞれ３〜約６個の炭素原子又は３〜約８個の炭素原子の飽和炭素環式環系を意味する。そのような基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
「Ｃ１−Ｃ６アシル」という用語は、カルボニル炭素原子に結合しているＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。基はカルボニル保有炭素原子において分子の残りの部分に結合する。そのような基の例にはアセチル、プロピオニル、ｎ−ブタノイル、２−メチルペンタノイルなどが含まれる。
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」という用語は、１〜約６個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭素基を意味し、該炭素基はＯ原子に結合している。Ｏ原子は、分子の残りの部分へのアルコキシ置換基の結合の点である。そのような基にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどが含まれるが、これらに限られない。
「Ｃ１−Ｃ６チオアルキル」という用語は、１〜約６個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭素基を意味し、該炭素基はＳ原子に結合している。Ｓ原子は、分子の残りの部分へのチオアルキル置換基の結合の点である。そのような基には例えばメチルチオ、プロピルチオ、ヘキシルチオなどが含まれる。
「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ」という用語は、さらにＣ上において１〜３個のハロゲン原子又はペルフルオロレベルまでのフッ素で置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基を意味する。
「Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ」という用語は、Ｏ原子に結合したＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を意味する。Ｏ原子は、分子の残りの部分とのシクロアルコキシ基の結合の点である。
「フェノキシ」という用語は、Ｏ原子に結合したフェニル基を意味する。Ｏ原子は、分子の残りの部分へのフェノキシ基の結合の点である。
「６−員ヘテロアリール環」という用語は、１〜５個の炭素原子及び示されている数までのＮ原子を含有する６−員単環式複素芳香環基を意味する。６−員ヘテロアリール環の例はピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルなどである。
「５−もしくは６−員複素環式環」という用語は、１〜５個のＣ原子及び示されている数までのＮ、Ｏ及びＳ原子を含有する５もしくは６−員環を意味し、芳香族、部分的飽和又は完全に飽和であることができる。
「場合により置換されていることができる」という用語は、他にことわらなければ、そのように修飾されている部分が１個から示されている数までの置換基を有することができ、但し、生ずる置換は当該技術分野において認識される通り化学的に可能性がある。各置換基は、置き換えが化学的に可能であり且つ化学的に安定である限り、そのように修飾されている部分の上のいずれのＨ原子の代わりに置き換えられることもできる。例えば化学的に不安定な化合物は、２個の置換基のそれぞれが各置換基のヘテロ原子を介して１個のＣ原子に結合しているものである。化学的に不安定な化合物の別の例は、アルコキシ基がアルケンの不飽和炭素に結合してエノールエーテルを形成しているものである。いずれかの部分の上に２個もしくはそれより多い置換基がある場合、各置換基は他の置換基に無関係に選ばれ、従って置換基は同一であるか又は異なることができる。
５−もしくは６−員複素環式環が置換基として分子の残りの部分に結合する場合、それは基となる。５−もしくは６−員ヘテロアリール環基の例は、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルなどである。部分的不飽和５−もしくは６−員複素環式環基の例には、ジヒドロピラノ、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、ジヒドロフリルなどが含まれる。飽和５−もしくは６−員複素環式環基の例には、ピロリジニル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペラジニルなどが含まれる。基の結合の点は、環のいずれかの利用可能なＣ又はＮ原子から分子の残りの部分へであることができる。
５−もしくは６−員複素環式環が分子の残りの部分に含有される他の環に縮合している場合、それは二環式環を形成する。そのような５−もしくは６−複素環式縮合環の例には、ピロロ、フロ、ピリド、ピペリド、チエノなどが含まれる。縮合の点は、複素環式環及び親分子のいずれかの利用可能な面にある。
リンカーＬは、式（Ｉ）におけるインダン環の４−又は５炭素原子（下記に示す通り）のいずれかにおいて置換し、Ｈ原子に取って代わる。
Figure 2006516251
表１〜１９に記載される化合物は、本発明の代表的な例を意図するものであり、本発明の範囲は例の範囲により制限されないことが理解されるであろう。当該技術分野における熟練者は、開示される構造、材料、組成及び方法を変動させて本発明を実施することができ、そのような変動は本発明の範囲内とみなされることを認識するであろう。
式（Ｉ）の化合物の塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で、あるいは精製された遊離の塩基の形態における化合物を適した有機もしくは無機酸と別に反応させ、かくして生成する塩を単離することにより製造することができる。同様に、式（Ｉ）の化合物がカルボン酸部分を含有する場合（例えばＲ１＝Ｈ）、それを適した無機もしくは有機塩基と別に反応させ、かくして生成する塩を単離することにより、該式（Ｉ）の化合物の塩を製造することができる。「製薬学的に許容され得る塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機もしくは有機酸付加塩を指す（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１９７７年，１−１９を参照されたい）。
式（Ｉ）の化合物の代表的な塩には、例えば、無機もしくは有機酸もしくは塩基から当該技術分野において周知の手段により生成する通常の無毒性塩及び第４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような酸付加塩には酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ケイ皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、ウンデカン酸塩などが含まれる。
塩基塩には、例えば、アルカリ金属塩、例えばカリウム及びナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩ならびにジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基とのアンモニウム塩が含まれる。さらに、共役塩基中の塩基性窒素含有基をメチル、エチル、プロピル及びブチルクロリド、ブロミド及びヨーダイドのような低級アルキルハライド；硫酸ジメチル、ジエチル及びジブチルのような硫酸ジアルキル；硫酸ジアミル；デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロリド、ブロミド及びヨーダイドのような長鎖ハライド；ベンジル及びフェネチルブロミドなどのようなアラルキルハライドのような薬剤を用いて第４級化することができる。
本発明における式（Ｉ）のエステルは、無毒性の製薬学的に許容され得るエステル、例えばアルキルエステル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はペンチルエステルである。例えばメチルエステル又はフェニル−Ｃ１−Ｃ５アルキルのような追加のエステルを用いることができる。適した無水物、カルボン酸又は酸クロリドを式（Ｉ）の化合物のアルコール基と反応させることを含む多様な通常の方法により、式（Ｉ）の化合物をエステル化することができる。適した無水物を、アシル化を促進する塩基、例えば１，８−ビス［ジメチルアミノ］ナフタレン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下でアルコールと反応させることができる。適したカルボン酸を脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド又は水の除去により反応を駆動するために用いられる他の水溶性脱水剤ならびに場合によりアシル化触媒の存在下でアルコールと反応させることができる。トリフルオロ酢酸無水物及び場合によりピリジンの存在下で、あるいはピリジンと一緒のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールの存在下で適したカルボン酸を用い、エステル化を行なうこともできる。アルコールとの酸クロリドの反応は、ＤＭＡＰ又はピリジンのようなアシル化触媒を用いて行なうことができる。
当該技術分野における熟練者は、アルコールのエステル化のこれらの方法ならびに他の方法をいかにして行なって成功するかを容易に知るであろう。
さらに、式（Ｉ）の化合物上の敏感なもしくは反応性の基は、エステルの形成のための上記の方法の間に保護及び脱保護される必要があり得る。一般に保護基は当該技術分野において周知の通常の方法により加えられ、且つ除去されることができる（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９年を参照されたい）。
式（Ｉ）の化合物は、所望の種々の置換基の位置及び性質に依存して１個もしくはそれより多い不斉中心を含有し得る。不斉炭素原子は（Ｒ）又は（Ｓ）立体配置で存在することができる。好ましい異性体は、より望ましい生物学的活性を有する式（Ｉ）の化合物を与える絶対立体配置を有するものである。ある場合には、与えられる結合、例えば特定の化合物の２個の芳香環を連結する中心結合の回りの制限された回転のためにも不斉が存在し得る。
環上の置換基はシス又はトランス形態で存在することもでき、二重結合上の置換基はＺ又はＥ形態で存在することができる。
不斉中心の性質によるか又は上記のような制限された回転によるすべての異性体（エナンチオマー及びジアステレオマーを含む）が、分離された純粋な又は部分的に精製された異性体あるいはそれらのラセミ混合物として本発明の範囲内に含まれることが意図されている。該異性体の精製及び該異性体混合物の分離は、当該技術分野において既知の標準的な方法により行なうことができる。
本発明の化合物の製造において用いられるべき特定の方法は、所望の特定の化合物に依存する。分子上の種々の位置において可能な特定の部分及び特定の置換基の選択のような因子はすべて、本発明の特定の化合物の製造において従うべき経路で役割を果たす。それらの因子は当該技術分野における通常の熟練者により容易に認識される。
反応スキーム
一般に本発明において用いられる化合物は、当該技術分野において既知の標準的な方法により、それに類似の既知の方法により、及び／又は本明細書に記載される方法により、商業的に入手可能であるか、又は日常的な通常の化学的方法に従って製造可能な出発材料を用いて製造することができる。本発明の化合物の合成において読者を助けるために、以下の製造反応スキームを示す。スキーム内で特に他にことわらなければ、基Ａｒ、Ｒ１〜Ｒ７、Ｘ、Ｙ、Ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｔは上記で定義した通りである。「ｌｇ」及び「ｌｇ’」の使用は、記載される反応条件に適したある離脱基を示すために用いられ、全体を通じて同じ意味を有する。特定的に、「ｌｇ」という指定はハロ、メシレート、トシレート及びＯＨ／ＰＰｈ３／ＡＤＤＰの組合せのような基を含み；「ｌｇ’」という指定はハロ、メシレート、トシレートなどのような基を含む。「ｐｇ」の使用は、記載される反応条件に適した標準的な保護基の存在を示すために用いられ、全体を通じて同じ意味を有する。特定的に、「ｐｇ」という指定はＢｏｃ、Ｂｎ、ＴＢＤＭＳなどのような基を含む。
反応スキーム１は、Ｌが−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−であり；ＸがＯであり；且つＹがＯ、Ｓ又はＮＲ５である式（Ｉ）の化合物の製造のために特に有用である。このスキームにおいて、式（ＩＶ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物、例えばフェノール、チオフェノール又はアニリンの式（ＩＩＩ）の化合物、例えばジブロモアルカンとの塩基性カップリングにより製造される。あるいはまた、式（ＶＩ）の化合物、例えばブロモもしくはヨードアレンを、アルキル基も場合により保護されていることができるアルコールにより置換されているアルコール、アルキルアミン又はチオール（式ＶＩＩ）と、塩基及び／又はＰｄ（ＯＡｃ）２／ＢＩＮＡＰのようなパラジウム触媒により触媒して反応させることができる。次いで式（ＩＶ）の中間体を式（Ｖ）のヒドロキシインダンと、必要ならＣｓ２ＣＯ３のような塩基を用いて反応させ、式（Ｉａ）の化合物を得；加水分解は対応する式（Ｉｂ）の酸誘導体を与える。式（Ｖ）のヒドロキシインダン化合物は商業的に入手可能であるか、又は国際公開第０３／０１１８４２Ａ１号パンフレット及び下記に記載する実施例中に記載されている通りに製造される。
Figure 2006516251
反応スキーム２ａは反応スキーム１の変形であり、Ｌが−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−であり；ＸがＯであり；且つＹがＯ、Ｓ又はＮＲ５である式（Ｉ）の化合物の製造のためにやはり有用である。このスキームにおいて、式（ＩＩＩ）の化合物を最初に、必要ならＣｓ２ＣＯ３のような塩基の存在下で式（Ｖ）のヒドロキシインダンと反応させて式（ＶＩＩＩ）の中間体を生成させる。次いでこの中間体をやはり必要ならＣｓ２ＣＯ３のような塩基の存在下でＡｒ−ＹＨ化合物と反応させ、反応スキーム１に関して記載した式（Ｉａ）の化合物を生成させる。
Figure 2006516251
反応スキーム２ｂは上記の式（Ｉａ）の化合物の製造のためのさらなる変形であり、そのスキームでは式（Ｖ）のヒドロキシインダンを最初に、必要ならＣｓ２ＣＯ３のような塩基の存在下で式（ＩＸ）の化合物と反応させ、式（Ｘ）の中間体を得る。続く脱保護、塩基の存在下及び／又はパラジウム触媒（例えばＰｄ（ＯＡｃ）２／ＢＩＮＡＰ）の存在下における式（ＸＩ）の化合物とのカップリングは、式（Ｉａ）の生成物を与える。
Figure 2006516251
反応スキーム３〜１８は式（Ｉ）の化合物の製造の他の特定の方法を例示しており、それらは一般に反応スキーム１〜３の変形又はそれらに類似の方法である。
反応スキーム３は、Ａｒが置換されたピリジルであり、Ｌが−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−であり、Ｘ及びＹがＯである式（Ｉ）の化合物のより特定的な製造を例示する。これは式（ＩＩ）のＡｒ−ＹＨ化合物が式（ＩＩａ）のヒドロキシピリジン化合物である反応スキーム２ａの例に相当する。塩基性条件下（例えばＣｓ２ＣＯ３）における（ＩＩａ）と式（ＶＩＩＩ）のインダン中間体との反応は、式（Ｉｃ）のエステル生成物を与え、上記のような加水分解は式（Ｉｄ）の酸を与える。この方法により製造される化合物は下記の実施例２４６〜２４７中及び表９ａ中に現れる。
Figure 2006516251
反応スキーム４は、Ａｒが置換されたピリジルであり、Ｌが−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−であり、Ｘ及びＹがＯであり、ｎが２である式（Ｉ）の化合物の特定的な製造を例示する。これは、（ＶＩＩＩａ）及び（ＩＩａ）のカップリングがＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で行なわれる反応スキーム２ａ及び反応スキーム３の特別な例である。この方法により製造される化合物は、下記の実施例２４８〜２５１及び表９ａ中に現れる。
Figure 2006516251
反応スキーム５は、Ａｒが置換された５−チアゾリルピリジニルであり、Ｌが−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−であり、ＸがＯである式（Ｉ）の化合物の合成を例示する。これは、（ＩＶａ）及び（Ｖ）のカップリングがＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で行なわれる反応スキーム１のより特別な例を示す。次いでピリジン環上のシアノ置換基は２段階でチアゾール環にさらに転換され、式（Ｉｇ）及び（Ｉｈ）の化合物を与える。この方法により製造される化合物は下記の実施例２５７〜２６１及び表１０ａに示される。
Figure 2006516251
反応スキーム６は、Ａｒが置換された５−チアゾリルピリジニルであり、Ｌが−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−であり、ＹがＮＲ５であり、ｎが３である式（Ｉ）の化合物の特定的な合成を例示する。５−チアゾリル置換基は上記の反応スキーム５におけると同じやり方で製造される。この方法により製造される化合物は、下記の実施例２６２〜２６８及び表１０ａ中に示される。
Figure 2006516251
反応スキーム７は、Ａｒが置換されたピリミジニルであり、Ｌが−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−であり、ＹがＮＲ５である式（Ｉ）の化合物の特定的な合成を例示する。最初のカップリングにおいて生成するブロモピリミジン中間体をＮ−アルキル化してＮ−Ｒ５基を得、次いでＳｕｚｕｋｉカップリング条件を用いてさらに処理し（ｅｌａｂｏｒａｔｅｄ）、式（Ｉｋ）及び（Ｉｍ）の化合物を得る。この方法により製造される化合物は、下記の実施例２８１〜２８３及び表１１ａに示される。
Figure 2006516251
反応スキーム８は、Ａｒが４−フェニル置換されたピリミジニルであり、Ｌが−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−であり、ＹがＮＲ５であり、ｎが３である式（Ｉ）の化合物の特定的な合成を例示する。これは反応スキーム７の変形であり、式（Ｖ）のインダン化合物の式（ＩＶｂ）のＡｒ−Ｙ−（ＣＨ２）３−ＯＨ化合物へのカップリングの前にＳｕｚｕｋｉ反応が行なわれる。この方法により製造される化合物は、下記の実施例２９０〜２９３及び表１２ａ中に示される。
Figure 2006516251
反応スキーム９は、反応スキーム１０に類似の式（Ｉ）の化合物の特定的な合成を例示し、式（Ｉ）中でＡｒはフェニル置換されたピリジルであり、Ｌは−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−であり、ＹはＮＲ５である。反応順の第１段階は２つの可能な位置異性体の混合物を生成させ得ることに注意しなければならない。これらの場合、混合物は反応順の種々の段階に分離された。この方法により製造される化合物は、下記の実施例３０１〜３１４及び表１３ａに示される。
Figure 2006516251
反応スキーム１０は、Ａｒがフェニル置換されたピリジルであり、Ｌが−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−であり、ＹがＮＲ５である式（Ｉ）の化合物のさらに別の合成を例示する。このスキームは、反応スキーム９の式（Ｉｐ）の化合物の合成における変形に相当し、Ｓｕｚｕｋｉ反応段階が最初に行なわれる。この方法により製造される化合物は、下記の実施例３１５〜３２０及び表１３ａに示される。反応スキーム１０により製造される式（Ｉｐ）のエステルの式（Ｉｑ）の酸への加水分解は、反応スキーム９に記載した通りに行なうことができる。
Figure 2006516251
反応スキーム１１は、Ａｒが置換されたピリミジルであり、Ｌが−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−であり、ＹがＮＲ５である式（Ｉ）の化合物の合成を例示する。これは、ピリミジル基のリンカーへの結合の点が反応スキーム７及び８に記載されたように２−位ではなくて４（又は６）位である化合物の製造に相当する。この方法により製造される化合物は、下記の実施例３３９〜３４６及び表１４ａ及び１５ａならびに実施例２９７〜３００及び表１２ａ中に示される。
Figure 2006516251
反応スキーム１２は、Ａｒが置換されたピリミジルであり、Ｒ１及びＲ２がＨであり、Ｌが−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−であり、ＹがＮＲ５である式（Ｉ）の化合物の追加の合成を例示する。この方法により製造される化合物は、実施例４０８〜４１０及び表１６ａ中に示される。
Figure 2006516251
反応スキーム１３は、Ａｒが置換されたピリミジルであり、Ｌが−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−であり、ＹがＯである式（Ｉ）の化合物の合成を例示する。この方法により製造される化合物は、実施例４３８〜４３９に示される。
Figure 2006516251
反応スキーム１４は、Ａｒが置換されたピリミジルであり、Ｌが−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−であり、ＹがＮＲ５である式（Ｉ）の化合物の合成を例示する。この方法により製造される化合物は、下記の実施例４４０〜４４６及び表１７ａ中に示される。
Figure 2006516251
Figure 2006516251
反応スキーム１５は、Ａｒがフェニル置換されたピリミジルであり、Ｌが
Figure 2006516251
であり、ＸがＯである式（Ｉ）の化合物の合成を例示する。この方法により製造される化合物は、下記の実施例４５８〜４６０、４６７及び４６８ならびに表１８ａ中に示される。
Figure 2006516251
反応スキーム１６は、Ａｒが置換されたピリジルであり、Ｌが−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−であり、ｍが２であり、ＸがＯである式（Ｉ）の化合物の合成を例示する。この方法により製造される化合物は、下記の実施例４６９〜４７３及び表１９ａ中に示される。
Figure 2006516251
反応スキーム１７は、Ａｒが置換されたピリジルであり、、Ｌが−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−であり、ｍが２であり、ＸがＯである式（Ｉ）の化合物の別の合成を例示する。この方法により製造される化合物は、下記の実施例４７４〜４８２及び表１９ａ中に示される。
Figure 2006516251
反応スキーム１８は、Ａｒがチアゾリル置換されたフェニルであり、Ｌが−Ｙ（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−であり、ＸがＳであり、ＹがＯである式（Ｉ）の化合物の合成を例示する。この方法により製造される化合物は、下記の実施例５０４〜５１０に示される。
Figure 2006516251
Ｘ及び／又はＹがＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２である式（Ｉ）の化合物の製造は、不活性溶媒中で１［Ｓ（＝Ｏ）の場合］又は２［Ｓ（＝Ｏ）２の場合］当量の酸化剤、例えばｍ−クロロ過安息香酸を用いる、Ｘ及び／又はＹがＳである対応する式（Ｉ）の化合物の標準的な酸化により製造することができる。
出発材料の製造
出発材料は商業的に入手可能であるか、又は標準的な方法により製造される。２つの特定的な方法を下記の反応スキーム１９及び２０に例示する。
Ａｒがベンズイソオキサゾリルであり、ＸがＯである式（Ｉ）の化合物の製造において用いられる式（ＩＩｃ）の化合物の製造の特定的な方法を反応スキーム１９に示す。このスキームにおいて、ベンズイソオキサゾール環は容易に入手可能な２−ヒドロキシアセトフェノンから２段階で、オキシム形成及びＤＡＳＴ又はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件を用いる環化を介して製造される。
Figure 2006516251
反応スキーム２０は、Ａｒがｎ−プロピル−置換されたフェニルであり、ＹがＯである式（Ｉ）の化合物の製造において用いられる式（ＩＩｈ）の出発材料の合成を例示する。このスキームは一般的方法を示し、より特定的にはＲ３＝ＣＮである式（ＩＩｃ）に関して反応スキーム１８に記載される。式（ＩＩｆ）のフェノールはＯ−プロペニル化合物に転換され、それはＣｌａｉｓｅｎ転位を経て式（ＩＩｇ）の２−プロペニルフェノールとされる。プロペニル置換基のプロピル置換基への還元は標準的な水素化条件下で行なわれ、式（ＩＩｈ）の化合物を与える。
Figure 2006516251
本明細書に記載される本発明を例示するために以下の特定的な実施例を示すが、全く本発明の範囲を制限するとみなされるべきではない。
一般的実験法
空気及び水分に敏感な液体及び溶液は、シリンジ又はカニューレを介して移され、ゴム隔壁を介して反応容器中に導入された。商用銘柄の試薬及び溶媒は、さらなる精製なしで用いられた。「減圧下における濃縮」という用語は、約１５ｍｍＨｇにおいてＢｕｃｈｉ回転蒸発器を用いることを指す。すべての温度は修正されずに度摂氏（℃）で報告される。カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）はＢｉｏｔａｇｅシステム上で、３２〜６３ミクロン，６０Ａ，シリカゲル予備−充填カートリッジを用いて好適に行なわれた。調製的逆−相ＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いる精製は、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５システムを用い、ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８ ＡＳ−３４２（１５０ｘ２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．）カラムを用いて行なわれた。典型的には、用いられる移動相はＨ２Ｏ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の混合物であった。水を０．１％ＴＦＡと混合することができたか、又はできなかった。典型的な勾配は：
Figure 2006516251
であった。
キラル分析的ＨＰＬＣ実験は、以下の２つの方法の１つを用い、Ｖａｒｉａｎ Ｐｒｏ Ｓｔａｒ １２００を用いて行なわれた：
Ａ：カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ，４．６（Ｉ．Ｄ．）ｘ２５０ｍｍ
移動相：Ａ：ヘキサン中の０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ｉ−ＰｒＯＨ中の０．１％ＴＦＡ；
アイソクラチック：９５％Ａ（５％Ｂ），２０分
流量：１．５ｍＬ／分
検出器（ＵＶ）：２８４ｎｍ
Ｂ：カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ，４．６（Ｉ．Ｄ．）ｘ２５０ｍｍ
移動相：Ａ：ヘキサン中の０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ｉ−ＰｒＯＨ中の０．１％ＴＦＡ；
アイソクラチック：９５％Ａ（５％Ｂ），２５分
流量：１．０ｍＬ／分
検出器（ＵＶ）：２８４ｎｍ
電子衝撃質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ又はＧＣ−ＭＳ）は、Ｊ ＆ Ｗ ＤＢ−５カラム（０．２５μＭコーティング；３０ｍｘ０．２５ｍｍ）を有するＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５８９０ガスクロマトグラフが備えられたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５９８９Ａ質量分析計を用いて得た。イオン源は２５０℃に保たれ、スペクトルは走査当たり２秒において５０から８００ａｍｕまで走査された。
高圧液体クロマトグラフィー−電子スプレー質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）は、クォーターナリーポンプ、２５４ｎｍに設定された可変波長検出器、ＹＭＣ ｐｒｏ Ｃ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ，１２０Ａ）及び電子スプレーイオン化を用いるＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱイオントラップ質量分析計が備えられたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ １１００ ＨＰＬＣを用いて得た。源中のイオンの数に従う可変イオンタイム（ｖａｒｉａｂｌｅ ｉｏｎ ｔｉｍｅ）を用い、１２０から１２００ａｍｕまでスペクトルを走査した。溶離剤はＡ：０．０２％ＴＦＡを含む水中の２％アセトニトリル及びＢ：０．０１８％ＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水であった。１．０ｍＬ／分の流量で３．５分に及ぶ１０％から９５％Ｂまでの勾配溶離を、０．５分の初期保持及び９５％Ｂにおける０．５分の最終的保持とともに用いた。合計実験時間は６．５分であった。特性化データにおける一貫性のために、２５４ｎｍに設定されたＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出されるピークの頂点での分において保持時間（ＲＴ）を報告する。
慣例的な一次元ＮＭＲ分光分析は、３００又は４００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ−ｐｌｕｓ分光分析計上で行なわれた。試料をＣａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｓから得たジューテリウム化溶媒中に溶解し、５ｍｍ ＩＤ Ｗｉｌｍａｄ ＮＭＲ管に移した。２９３Ｋでスペクトルを取得した。化学シフトをｐｐｍスケールで記録し、適した残留溶媒シグナル、例えば１Ｈスペクトルに関し、ＤＭＳＯ−ｄ６の場合には２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮの場合には１．９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤの場合には３．３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２の場合には５．３２ｐｐｍ及びＣＤＣｌ３の場合には７．２６ｐｐｍならびに１３Ｃスペクトルに関し、ＤＭＳＯ−ｄ６の場合には３９．５ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮの場合には１．３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤの場合には４９．０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２の場合には５３．８ｐｐｍ及びＣＤＣｌ３の場合には７７．０ｐｐｍに関連付けた。一般的製造方法は反応スキームに、ならびに続く特定的な製造実施例により例示される。
略語及び頭字語
開示全体を通じて以下の略語が用いられる場合、それらは以下の意味を有する：
Ａｃ アセチル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＤＤＰ １，１’−［アゾジカルボニル］ジピペリジン
ＡＭＵ 原子質量単位
Ｂｎ ベンジル
Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ ブチル
ＣＤＣｌ３ ジューテロクロロホルム
ＣｅｌｉｔｅＲ Ｃｅｌｉｔｅ Ｃｏｒｐ．銘柄の珪藻土の登録商標
ＣＩ 化学的イオン化
ｄ 二重項
ｄｄ 二重項の二重項
ｄｄｄ 二重項の二重項の二重項
ｄｅ ジアステレオマー過剰率
ＤＡＳＴ （ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド
ＤＥＡＤ ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡ ジイソプロピルアミン
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＭＡＰ ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピリジン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６ ジメチルスルホキシド−ｄ６
ＤＯＷＥＸＲ６６ Ｄｏｗｅｘヒドロキシド，弱い塩基性のアニオン，マクロ細孔性（ｍａｃｒｏｐｏｒｏｕｓ），２５〜５０メッシュ
ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤｒｉｅｒｉｔｅＲ 無水硫酸ナトリウム（Ｗ．Ａ．Ｈａｍｍｏｎｄ Ｄｒｉｅｒｉｔｅ Ｃｏ．）
ｅｅ エナンチオマー過剰率
ＥＩ 電子衝撃イオン化
ＥＩ−ＭＳ 電子衝撃−質量分析
ｅｑ 当量
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＳＨ エタンチオール
ｇ グラム
ＧＣ−ＭＳ ガスクロマトグラフィー−質量分析
ｈ 時間
１Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ｍ 多重項
Ｍ モル（ｍｏｌａｒ）
ｍ／ｚ 電荷当たりの質量（ｍａｓｓ ｏｖｅｒ ｃｈａｒｇｅ）
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ｍｇ ミリグラム
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
ｍｏｌ モル（ｍｏｌｅ）
ｍｍｏｌ ミリモル
ＭＳ 質量分析
Ｎ 規定
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム
Ｐｄ／Ｃ パラジウムカーボン
ＰｄＣｌ2(dppf).ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）
Ｐｈ フェニル
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
ｐｐｍ １００万部当たりの部
ｐｓｉ 平方インチ当たりのポンド
Ｐｒ プロピル
ｑ 四重項
ｑｔ 五重項
ｑｕａｎｔ． 定量的
Ｒｆ ＴＬＣ保持因子
ｒｔ 室温
ＲＴ 保持時間（ＨＰＬＣ）
ｓ 一重項
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＳＣｌ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ テトラメチルシリル
ｖ／ｖ 単位体積当たりの体積
ｖｏｌ 体積
ｗ／ｗ 単位重量当たりの重量
インダン酢酸誘導体の製造実施例
実施例１
（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）エタン酸エチルの製造
Figure 2006516251
無水テトラヒドロフラン（４．５Ｌ）中の５−メトキシインダノン（１５０ｇ，０．９１モル）の溶液に、亜鉛（３０メッシュ，１０３．６４ｇ，１．５９モル）及び塩化銅（Ｉ）（４．５３ｇ，０．０４５モル）を加えた。懸濁液を１５分間アルゴン雰囲気下で攪拌し、還流させた；還流中の混合物にブロモ酢酸エチルの約２５％分（１３３ｍＬ，１．１８モル）をゆっくり滴下した。冷まし、室温で１２時間攪拌した後；ＴＬＣは所望の生成物の存在を示した。ブロモ酢酸エチルの残りを滴下した；発熱が観察された（内部温度は３５℃に上昇した）。４時間後、ＴＬＣは完全な反応を示した。固体がフラスコの底に沈降した後、固体を覆う少量を後に残して液体をサイフォンで吸い出した。フラスコに５−メトキシインダノン（１５７．６ｇ，合計１．８６モル）、無水テトラヒドロフラン（４．５Ｌ）及び亜鉛（８０．９２ｇ，合計２．７３モル）を再−装填した。ブロモ酢酸エチル（１４０ｍＬ，２．３６モル）を滴下した。発熱が観察された（内部温度は３５℃に上昇した）。攪拌されている混合物を室温に冷却すると、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。固体を沈降させ、液体をサイフォンで吸い出した。合わせた反応溶液を減圧下で約２Ｌの体積に濃縮した。次いで液体をＨＣｌ（１Ｎ水溶液，氷水中で冷却）中に注ぎ、ｐＨを１とした。酢酸エチルを用いて生成物を抽出した（２ｘ１Ｌ，１ｘ５００ｍＬ）。合わせた抽出物を水（１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して暗赤色の油を得、それは徐々に固化した（４３８．３ｇ；理論的収量＝４３２ｇ）。1H NMR (CDCl3): δ 7.5 (d, 1H), 6.8 (m, 2H), 6.2 (t, 1 H), 4.2 (q, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.0 (t, 2H), 1.3 (t, 3H). MS (CI) m/z 233 [M+H]+.
実施例２
（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
実施例１からの粗生成物を無水エタノール（２．６Ｌ）中に溶解し、１０％パラジウムカーボン（２１．６ｇ）上で４０ｐｓｉの水素において水素化した。ＣｅｌｉｔｅＲを介する濾過及び濾液の濃縮は表題化合物：４３３．３ｇ（２段階に関して９９％収率）を褐色の油として与えた。1H NMR (CDCl3): δ 7.1 (dd, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.7 (dd, 1H), 4.2 (q, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.7 (dd, 1H), 2.4 (m, 2H), 1.7 (m, 1H), 1.3 (t, 3H). MS (CI) m/z 235 [M+H]+.
実施例３
（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸の製造
Figure 2006516251
ＥｔＯＨ（１Ｌ）中の実施例２で製造された粗エステル（４１６ｇ，１．７７モル）の溶液に、水（１．５Ｌ）中のＮａＯＨ（１４２ｇ，３．５４モル）の溶液を加えた。反応混合物を加熱還流し、その時間の間に色は暗赤色に変化し、反応物は均一になった。１時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下でＥｔＯＨを除去した。残る塩基性の水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、次いでＨＣｌ（濃水溶液）でｐＨ〜４に酸性化し、その時点に油性の残留物が生成した。次いで混合物をＥｔ２Ｏ（４ｘ５００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を水（２ｘ３００ｍＬ）及びブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過及び減圧下における溶媒の蒸発は表題化合物（３０５ｇ，８３％）を、真空下における１２時間の乾燥の後に黄色の固体として与えた。1H NMR (CDCl3) δ 7.34 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.65 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 2.80 (m, 3H), 2.35 (m, 2H), 1.71 (m, 1H). MS (CI) m/z 207 [M+H]+.
実施例４
［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸の製造
Figure 2006516251
方法Ａ． アセトン（８．２Ｌ，試薬銘柄）中の実施例３で製造された酸（３４１．０ｇ，１．６５モル）の溶液に、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（２２３．８ｍＬ，１．７４モル）を室温で攪拌しながら滴下した。滴下の間に濃厚な白色の沈殿が生成した。さらに５００ｍＬのアセトンを加え、攪拌を１時間続けた。濾過により固体を集め、アセトン（３００ｍＬ）で洗浄し、吸引下で乾燥した。次いで固体をアセトン（８．２Ｌ）中に懸濁させ、すべての固体が溶解するまで温めて還流させた。溶液を１２時間かけてゆっくり冷却し、その時間の間に白色の沈殿が生成した。懸濁液を０℃に冷却し、次いで濾過し、固体を冷アセトン（５００ｍＬ）で洗浄した。吸引下における乾燥の後、キラル分析的ＨＰＬＣ（方法Ａ）により分析された試料は９５％のｅｅを示した。アセトン（６．７Ｌ）を用いて上記の通りに再結晶法を繰り返し、その後、キラル分析的ＨＰＬＣ（方法Ａ）分析は９９％のｅｅを示した。吸引下における乾燥の後、１９２ｇの塩が得られた。塩をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）及びＨＣｌ（１Ｌの１Ｎ水溶液）中に懸濁させ、分液ロート中で振り、そうすると塩は溶解した。有機層を分離し、ＨＣｌ（５００ｍＬ，１Ｎ水溶液）、水（２ｘ３００ｍＬ）及びブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過の後、溶媒を減圧下で蒸発させて油を得、それは放置すると固化した。真空乾燥の後、表題生成物（１２０．５ｇ，３５％）がオフ−ホワイト色の固体として得られた。1H NMR (CDCl3) δ 7.10 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.79 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.80 (m, 1H). MS (ESI) m/z 207 [M+H]+.
Ｅｖａｎｓのオキサゾリジノンキラル助剤を含有する誘導体の単結晶Ｘ−線結晶学により、絶対立体化学的指定を行なった。
方法Ｂ． 方法Ａのための代替法として、酵素的方法を介して表題化合物を製造することもできる。かくして試薬銘柄アセトン（１Ｌ）中の実施例２で製造された粗エステル（５００．０ｇ，２．１３モル；分析的ＨＰＬＣにより決定される純度８７％）、リン酸塩緩衝液（２．５Ｌ，ｐＨ７．０，０．０５Ｍ）及び水（２．５Ｌ）の混合物をＡｍａｎｏ Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ（１５０ｇ，Ａｍａｎｏ Ｅｎｚｙｍｅｓ）で一度に処理し、混合物を室温で１２時間激しく攪拌した。アリコート（アリコートをｉ−ＰｒＯＨ中に溶解し、続いて濾過することにより、均一なアリコートを調製した）のキラル分析的ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）は、未反応Ｒ−エステルに対応する１つのピーク及び所望のＳ−酸に対応する他のピークを示した。微量のＳ−エステル及びＲ−酸に気付いたのみであった。次いでＨＣｌ（５００ｍＬ，２Ｎ水溶液）を反応混合物に一度に加え、確実にｐＨ〜２とし、混合物を２０分間攪拌した。混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍＬ）、次いで水（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液をさらにＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、層を一緒に激しく攪拌した。攪拌を止め、層を分離させた。得られるエマルジョンを固体ＮａＣｌの添加及び攪拌により破壊した。水層を取り出し、次いで同じやり方でＥｔＯＡｃ（３ｘ１Ｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水（４ｘ５００ｍＬ）及びブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＣＯ３（８ｘ５００ｍＬ，５％水溶液）で抽出した。有機層のキラル分析的ＨＰＬＣ（方法Ａ）分析は、それがＳ−エナンチオマーの酸を含有していないことを示した。合わせたＮａ２ＣＯ３抽出物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１Ｌ）で洗浄し、次いでＨＣｌ（２Ｎ水溶液）の添加によりｐＨ〜２に酸性化した。白色の固体が沈殿し、ＣＯ２の発生が伴った。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１Ｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２ｘ１Ｌ）及びブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。この溶液のキラル分析的ＨＰＬＣ（方法Ａ）分析は、材料が９８％のｅｅを有することを示した。溶媒を減圧下で蒸発させ、油を得、それは放置すると固化した。真空乾燥後に表題生成物（１７２．９ｇ）がオフ−ホワイト色の固体として得られ、次いでこの材料を沸騰ヘキサン（８．８Ｌ）から再結晶した。１２時間冷却した後、濾過を介して明黄色の針状結晶を集め、ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、吸引下で乾燥した。真空乾燥後に表題生成物（１４６．９ｇ，粗出発エステルから３８％）が明黄色の針状結晶として得られた。１Ｈ ＮＭＲの結果は実施例３に関するものと同じであった。
実施例５
［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
４．８Ｌの無水ＥｔＯＨ中の実施例４で製造された酸（３０５ｇ，１．４８モル）の溶液に、室温でアルゴン下に、クロロトリメチルシラン（４１３ｍＬ，３．２５モル）を滴下した。滴下の間に約５℃の温度の上昇に気付いた。１２時間攪拌した後、減圧下でＥｔＯＨを蒸発させ、二−相液体混合物を得た。この混合物を氷−水（５００ｍＬ）中で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２ｘ７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（３ｘ３００ｍＬ）、及び次いでＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をもう一度水（３００ｍＬ）、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の除去及び真空乾燥の後、表題化合物（３５４ｇ，定量的）が明黄色の油として得られた。1H NMR (CDCl3) δ 7.07 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.72 (dd, 1H), 2.37 (o, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.28 (t, 3H). MS (CI) m/z 235 [M+H]+.
実施例６
［（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
ＣＨ２Ｃｌ２（４．２Ｌ）中の実施例５で製造された化合物（３４６ｇ，１．４８モル）の冷溶液（氷水浴）に、ＡｌＣｌ３（９８４．６ｇ，７．３８モル）をアルゴン下で、反応温度が１０℃より低く保たれるように分けて加えた。明褐色の懸濁液を１０分間攪拌し、次いでＥｔＳＨ（５４６ｍＬ，７．３８モル）を反応温度が５℃より低く保たれるような速度で滴下した。１０℃未満における２．５時間の攪拌の後、反応混合物を６Ｌの氷水中に強く攪拌しながらゆっくり注いだ。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１Ｌ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を水（２ｘ１Ｌ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、褐色の油を得、それをシリカゲルのパッドを介して濾過した（０−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離）。画分を集め、溶媒の除去及び真空乾燥の後、表題化合物（３１４ｇ，９６％）を濃厚な黄色の油として得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.92 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.43 (q, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.64 (dd, 1H), 2.31 (dd, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.20 (t, 3H). MS (CI) m/z 221 [M+H]+.
実施例７
４−メトキシ−１−インダノンの製造
Figure 2006516251
４−ヒドロキシ−１−インダノン（５．０ｇ，３３．７ミリモル）をアセトン（１７０ｍＬ）中に溶解し、次いで炭酸カリウム（９．０ｇ，１３８．２１ミリモル）及びＭｅＩ（９．６ｇ，６７．５ミリモル）を加えた。得られる懸濁液を５０℃に加熱し、３日間攪拌し、その時点に反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物（５．４ｇ，９８％）を黄色の固体として得た。GC-MS m/z [M+H]+163.
実施例８
（２Ｅ）−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）エタン酸エチルの製造
Figure 2006516251
トリエチルホスホノアセテート（６．１ｇ，２７．４ミリモル）をＴＨＦ（７６ｍＬ）中のＮａＨ（１．１ｇ，２７．４ミリモル，鉱油中の６０％分散液）の懸濁液に加えた。得られる溶液を室温で２時間攪拌し、その時点に４−メトキシ−１−インダノン（実施例７，３．７ｇ，２２．８ミリモル）を加え、反応混合物を１８時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液に分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を黄色の油として得た（３．４ｇ，６５％）。GC-MS m/z [M+H]+233
実施例９
（４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
丸底フラスコにアルゴンをフラッシングし、次いでＰｄ（ＯＨ）２（３１６ｍｇ，１０重量％）を装填した。フラスコを排気し、アルゴンを逆−充填（ｂａｃｋ−ｆｉｌｌｅｄ）し、次いでＥｔＯＨ（５ｍＬ）を触媒に加えた。（２Ｅ）−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）エタン酸エチル（実施例８，３．２ｇ，１３．６ミリモル）をＥｔＯＨ（６３ｍＬ）中の溶液として加えた。ギ酸アンモニウム（４．３ｇ，６８ミリモル）を加え、反応混合物を６５℃に加熱した。２時間後、反応混合物を冷却し、ＣｅｌｉｔｅＲのパッドを介して濾過し、減圧下で濃縮した。反応混合物をさらなる精製なしで実施例６に概述した方法に従って用い、表題化合物（２．３ｇ，７８％）を黄色の油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.14 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.91 (br s, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.60 (m, 1H), 2.85 - 2.88 (m, 1H), 2.76 - 2.80 (m, 2H), 2.19 - 2.26 (m, 2H), 1.76 - 1.82 (m, 1H), 1.26 (t, 3H); GC-MS m/z [M+H]+ 221.
実施例１０
２−（６−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）プロパン酸メチルの製造
Figure 2006516251
コンデンサー、温度計及び滴下ロートが取り付けられたオーブン乾燥された３つ口５．０Ｌフラスコ内にアルゴン下で、５−メトキシ−１−インダノン（８６．７３ｇ，０．５２モル）及びＴＨＦ（２．１３Ｌ）を装填した。混合物を室温で攪拌し、オレンジ−色の溶液とした。これに亜鉛顆粒（５９．９６ｇ，０．９２モル，３０メッシュ）を加えた。混合物を〜５０℃に加熱し、同時にＴＨＦ（３９３ｍＬ）中のメチル−２−ブロモプロピオネート（８８．８０ｇ，０．７９モル）の溶液を加えた。反応混合物を２０時間加熱し、その後加熱を止め、反応混合物を室温に冷却し、続いて氷浴上で冷却した。次いで内部温度を〜１８℃に保って、混合物をＨＣｌ（３．３Ｌ，１Ｎ水溶液）でゆっくりクエンチングした。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。次いで有機層を水（４ｘ５００ｍＬ，〜４．５のｐＨが達成された）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、暗褐色の油を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１−８％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）により精製し、５４．０９ｇ（５２％）の表題化合物を暗褐色の油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.25 (1H, d), 7.09 (1H, s), 6.87 (1H, dd), 6.24 (1H, s), 3.82 (1H, q), 3.75 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.30 (2H, s), 1.21 (3H, d); LC-MS: RT = 3.00 min, (M+H)+: 233.0.
実施例１１
２−（６−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）プロパン酸の製造
Figure 2006516251
ＮａＯＨ（１８．５７ｇ，０．４６４モル）及び水（２１６ｍＬ）が装填された１Ｌの３つ口フラスコ中に、ＭｅＯＨ（２１５ｍＬ）中の２−（６−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）プロパン酸メチル（実施例１０）（５３．９２ｇ，０．２３２モル）の溶液をゆっくり加えた（１５〜２０分かけて）。添加の間に反応温度は３８℃に上昇した。この混合物にＴＨＦ（１０８ｍＬ）を加え、次いで混合物を８時間４０〜４５℃に加熱し、続いて室温で１７時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、得られる水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。ＨＣｌ（３８ｍＬ，３７％水溶液）を用いて水層をｐＨ〜２．５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４ｘ１５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させ、得られる油を真空下に、４０〜４５℃で１６〜１８時間乾燥し、４５．７１ｇ（９０％）の表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.25 (1H, d), 7.05 (1 H, s), 6.83 (1H, dd), 6.19 (1H, s), 3.73 (3H, s), 3.68 (1H, q), 3.30 (2H, s), 1.39 (3H, d); LC-MS: RT = 2.43 min, (M+H)+: 219.1.
実施例１２
（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパン酸の製造
Figure 2006516251
１Ｌの１つ口フラスコ中にラセミ２−（６−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）プロパン酸（実施例１１）（４１．９ｇ，０．１９２モル）及びアセトニトリル（６２９ｍＬ）を装填した。この暗いオレンジ色の溶液に攪拌下で（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（２５．９１ｍＬ，０．２０１モル）を１０分間かけてゆっくり加えた。次いで暗いオレンジ色の溶液を室温で１６〜１８時間攪拌した。得られる懸濁液を真空下で濃縮乾固し、６１．３ｇの１：１ジアステレオマー塩混合物を得た。アルゴン下でエタノール（１９ｍＬ）をクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（２．０ｇ，２．２ミリモル）に加えた。この懸濁液にＥｔＯＨ（１１６ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物中の上記の１：１ジアステレオマー塩混合物（１５．０ｇ，０．０４４モル）の溶液を加えた。この混合物をＰａｒｒ装置において６０ｐｓｉ下に、室温で１７時間かけて水素化した。得られる懸濁液を３０分間かけて０〜５℃に冷却した。沈殿を濾過し、真空下に４０〜４５℃において１６〜１８時間かけて乾燥し、主にアニオン性成分の（Ｓ，Ｓ）−エナンチオマーを含有するジアステレオマー的に濃縮された塩（６．７９ｇ，４５％）を得た［８４％ ｅｅ，キラル分析的ＨＰＬＣ，方法Ｂ］。絶対立体配置の指定を以下の部分に記載する。この粗塩を還流条件下においてＭｅＣＮ（２３８ｍＬ）中に溶解することにより再結晶した。得られる溶液を２時間かけて冷却し、沈殿を濾過し、ＭｅＣＮ（１３ｍＬ）で洗浄し、真空下に４０〜４５℃において乾燥し、アニオン性成分の（Ｓ，Ｓ）−エナンチオマーの同じエナンチオマー的純度を反映する９８．１４％のｅｅ（キラル分析的ＨＰＬＣ，方法Ｂ］を有する所望の塩（５．１９ｇ，回収された量（ｍａｓｓ）の７６％）を得た。1H NMR (塩の) (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.35 (2H, d), 7.30 (2H, t), 7.19 (1H, m), 7.05 (1H, d), 6.73 (1H, s), 6.65 (1H, dd), 4.07 (1H, q), 3.70 (3H, s), 3.40 (1H, q), 2.77 (2H, m), 2.58 (1H, q), 2.05 (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.35 (3H, d), 0.87 (3H, d); Quattro Micro (Micromass)(-esi) (M-H)-: 219 (遊離の酸).（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン塩の単結晶ｘ−線結晶学により、表題化合物の絶対立体化学は（１Ｓ，２Ｓ）であると決定された。ジアステレオマー的に純粋な塩のジクロロメタン溶液を１Ｎ ＨＣｌで洗浄することにより酸性化し、続いて有機層を水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機層を乾燥し、濃縮乾固し、エナンチオマー的に純粋な遊離の酸、（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパン酸を得た。
実施例１３
（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパン酸メチルの製造
Figure 2006516251
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパン酸（実施例１２）（６．４５ｇ，０．０２９モル）、重炭酸ナトリウム（７．３８０ｇ，０．０８８モル）及びヨードメタン（５．５ｍＬ，０．０８８モル）の懸濁液を室温で１７時間攪拌した。追加量のヨードメタン（０．９３ｍＬ，０．０１５モル）を添加し、さらに３時間室温で攪拌することにより、反応を完了させた。反応混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＯＨ（１Ｎ水溶液）、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮乾固し、５．７０ｇ（８４％）の表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.96 (d, 1H), 6.77 (d, 1 H), 6.67 (dd, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.38 (q, 1H), 2.78 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.78 (m, 1H); LC-MS RT = 3.10 min; (M+H)+ 234.9.
実施例１４
（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパン酸メチルの製造
Figure 2006516251
ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパン酸メチル（実施例１３）（５．７０ｇ，０．０２４モル）の溶液をアルゴン下で０〜５℃に冷却し、温度を１０℃より低く保ちながらＡｌＣｌ３（１６．２２ｇ，０．１２２モル）を分けて加えた。この混合物にＥｔＳＨ（９．０ｍＬ，０．１２２モル）を加え、得られる混合物を０〜５℃で４時間攪拌した。次いで反応混合物を激しく攪拌された氷−水（２００ｍＬ）中にゆっくり注ぎ、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮乾固した。得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０−４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）により精製し、４．２ｇ（８０％）の表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.93 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.63 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.50 (q, 1H), 2.83 (m, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.08 (d, 3H); GC-MS: RT = 8.60 min, (M+H)+ 220.
実施例１５
（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパン酸及び（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパン酸の製造
Figure 2006516251
出発酸（実施例１１）を、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎの水素化条件（６０ｐｓｉ）下で、４５ｍＬのエタノール及び５ｍＬのＴＨＦ中の４．５ｇの出発材料、１．０４ｇの触媒及び４．５ｍＬのトリエチルアミンを用いて反応させた（実施例１２の場合と類似の方法）。標準的な抽出による仕上げは３．２２ｇの生成物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.87 (d, 3H), 1.75 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 6.65 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.04 (d, 1H) 12.18 (bs, 1H); LC-MS RT 2.41 min.
実施例１６
（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパン酸メチル及び（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパン酸メチルの製造
Figure 2006516251
実施例１３に記載したエステル化条件下における１０ｍＬのメタノール中の１．５ｇの出発酸（実施例１５）、０．９３ｍＬのヨードメタン及び１．７５ｇの重炭酸ナトリウムの反応により化合物を製造した。仕上げは１．５３ｇ，９６％を与えた。1H NMR (400 MHz), (CD2Cl2): δ 1.05 (d, 3H), 1.88 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
実施例１７
（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパン酸メチル及び（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパン酸メチルの製造
Figure 2006516251
実施例１４に記載した脱メチル化条件を用い、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の実施例１６（１．５３ｇ）、ＡｌＣｌ３（４．３５ｇ）及びＥｔＳＨ（２．４ｍＬ）を用いて出発し、１．２１ｇの生成物（８４％）を得た。1H NMR (CD2Cl2): δ 1.05 (d, 3H), 1.88 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 6.60 (m, 1H, aryl), 6.69 (s, 1H), 6.93 (d, 1H).
実施例１８
２−（６−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）ブタン酸メチルの製造
Figure 2006516251
オーブン乾燥された５Ｌの４つ口丸底フラスコに温度計、コンデンサー、滴下ロート及び機械的攪拌機を取り付けた。アルゴン雰囲気下に、ＴＨＦ（２Ｌ，無水）中の５−メトキシ−１−インダノン（８０．０ｇ，４９４ミリモル）、亜鉛粉末（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，５６．２ｇ，８６５ミリモル）の懸濁液を６０℃（内部温度）で攪拌し、その間にＴＨＦ（４００ｍＬ，無水）中のブロモ酪酸メチル（１３４．１ｇ，７４１ミリモル）の溶液を、滴下ロートを用いてゆっくり加えた。添加の完了後、反応混合物を６０℃（内部温度）で１時間攪拌した。反応の後、１ＮのＨＣｌ溶液を用いる仕上げに続いてアリコートのＴＬＣ分析を行なった。反応が完了した後、それを氷−水浴中で冷却し、続いてＨＣｌ（３Ｌ，１Ｎ水溶液）をゆっくり加えた。内部温度は２０℃より低く保たれた。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。６．０〜７．０のｐＨに達するまで有機層を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで濾過した。溶媒の除去及び真空下における乾燥の後、生成物（１２７ｇ，＞９９％）、黄色の油が得られた。1H NMR (300 MHz), (DMSO-d6) δ 7.28 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 0.88 (t, 3H).
実施例１９
２−（６−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）ブタン酸の製造
Figure 2006516251
ＭｅＯＨ（２Ｌ）中の実施例１８で製造されたエステル（２００．０ｇ，８１３ミリモル）の溶液に、水（２００ｍＬ）中のＫＯＨ（９１．０ｇ，１．６３モル）の溶液を加えた。反応混合物を６０℃（内部温度）で２時間攪拌した。ＴＬＣは７０％の転換率を示した。水（１００ｍＬ）中のＫＯＨ（４５．０ｇ，０．８１モル）の溶液を次いで反応混合物にゆっくり加えた。反応は１時間内に完了し、その後混合物を室温に冷却し、次いで減圧下で溶媒を除去した。残留物を水（３Ｌ）中に溶解し、次いでＥｔＯＡｃ（２ｘ１Ｌ）で洗浄した。水層を氷−水浴中で冷却し、ＨＣｌ（３７％水溶液）を用いてｐＨ＜３．０に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３Ｌ）で抽出した。有機相を水（２ｘ１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、次いで濾液を３０ｇの木炭と一緒に２時間攪拌した。ＣｅｌｉｔｅＲのパッドを介する濾過により木炭を除去し、溶媒の除去及び減圧下における乾燥の後に表題化合物（１７５ｇ，９３％）を明褐色の固体として得た。1H NMR (300 MHz), (DMSO-d6) δ12.20 (b, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (t, 1H), 3.30 (s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 0.90 (t, 3H).
実施例２０
（２Ｓ）−２−（６−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）ブタン酸の製造
Figure 2006516251
ＣＨ３ＣＮ（４．５Ｌ）中の実施例１９で製造されたラセミインデン酸（３００ｇ，１．２９モル）の溶液に、室温でキニーネ（３２４ｇ，１．０モル）を加えた。混合物を１時間攪拌し、均一な溶液とした。真空下におけるミクロ繊維フィルターを介する濾過により、少量の不溶性の粒子を除去した。次いで濾液をアルゴン下で２４時間機械的に攪拌し、沈殿を生成させ、その後少量の固体の試料を採取してキラル分析的ＨＰＬＣ（方法Ａ）により分析し、それは７６％ｅｅを示した。さらに２日間攪拌を続け、その後懸濁液を濾過した。集めた固体をＣＨ３ＣＮ（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下に４０℃において３時間乾燥した。この固体をＣＨ３ＣＮ（４．５Ｌ）と一緒に７０℃において、すべての固体が溶液となるまで攪拌した。熱を遮断し（ｓｈｕｔ ｏｆｆ）、溶液をゆっくり室温に冷ました。得られる懸濁液を室温で２４時間攪拌し、次いで濾過した。フィルターケークをＣＨ３ＣＮ（３ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、真空下に４０℃において２４時間乾燥した。このキニーネ塩を白色の固体として集めた（２５４．６ｇ，３５．４％収率，酸に関して９６．８％ｅｅ）。
キニーネ塩（５４４．３ｇ，０．９８モル）をＣＨ２Ｃｌ２（４．０Ｌ）中に溶解して透明な溶液を得た。この溶液を、底バルブを有する２２Ｌの丸底フラスコ中でＨＣｌ（４．０Ｌの２Ｎ水溶液）と一緒に激しく攪拌した。３０分後、混合物を落ち着かせ、有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３ｘ２．０Ｌ）で５．０〜６．０のｐＨに達するまで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の除去及び真空乾燥の後、生成物（２３０．８ｇ，９９％，９６．８％ｅｅ）がオフホワイト色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、実施例１９で記載したラセミ材料のそれと同じであった。
類似のやり方における母液の処理は、濃縮されたＲ−異性体を与えた。あるいはまた、母液を水性塩基性条件に供し、ラセミ化及びラセミ出発材料の回収を行なうことができた。
以下の段階（実施例２１）の後に絶対立体配置を決定した。
実施例２１
（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ブタン酸の製造
Figure 2006516251
ＥｔＯＨ（９４５ｍＬ）及びＴＨＦ（１０５ｍＬ）中の実施例２０で得た生成物（１０５ｇ，４５３ミリモル）、ＣｌＲｈ（ＰＰｈ３）３（２１．０ｇ，２２．７ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（６８．８ｇ，６７９．５ミリモル）の溶液を２Ｌの加圧ビン中でＨ２（６０ｐｓｉ）下に１６時間振盪させた。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＨＣｌ（１．５Ｌ，１Ｎ水溶液）及びＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）の混合物中に取り上げ、攪拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ（１Ｌ，１Ｎ水溶液）で洗浄し、ＮａＯＨ（１Ｌ，１Ｎ水溶液）と一緒に攪拌した。有機層をＮａＯＨ（２ｘ０．５Ｌ，１Ｎ水溶液）で抽出した。合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、温度を１５℃より低く保ちながらＨＣｌ（３７％水溶液）をゆっくり添加することにより酸性化した（ｐＨ２．０〜３．０）。酸性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（２ｘ０．５Ｌ）で５．０〜６．０のｐＨに達するまで、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。生成物（１０１．０ｇ，９５％収率，９６．８％ｅｅ）が明黄色の油として得られた。
対応する（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン塩の単結晶Ｘ−線結晶学により、表題化合物の絶対立体配置を決定した。
1H NMR (300 MHz), (DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 0.82 (t, 3H).
実施例２２
（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ブタン酸メチルの製造
Figure 2006516251
ＤＭＦ（２．０Ｌ）中の実施例２１で製造された酸（２２０．０ｇ，０．９４モル）、ＮａＨＣＯ３（２３７．０ｇ，２．８２モル）、ＣＨ３Ｉ（２００ｇ，１．４１モル）の懸濁液を、アルゴン下に室温で１８時間攪拌した。追加のＣＨ３Ｉ（１００ｇ，０．７１モル）の添加及び室温におけるさらに２４時間の攪拌は反応を完了させた。反応混合物を４．０Ｌの水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ１Ｌ）、ＮａＯＨ（１Ｌ，１Ｎ水溶液）、水（２ｘ１Ｌ）及びブライン（０．５Ｌ）で連続して洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物（２３３ｇ，９９％）を明黄色として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.90 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 0.80 (t, 3H).
実施例２３
（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ブタン酸メチルの製造
Figure 2006516251
ＣＨ２Ｃｌ２（２．５Ｌ）中の実施例２２で製造された化合物（２３３ｇ，０．９４モル）の冷溶液（氷水浴）に、アルゴン下でＡｌＣｌ３（６３０ｇ，４．７モル）をゆっくり加えた。内部温度を２０℃より低く保ち、反応物の色は紫に変わった。内部温度を１５℃より低く保って滴下ロートを介し、ＥｔＳＨ（３４５ｍＬ，４．７モル）をゆっくり加えた。２０℃より低い温度における２時間の攪拌の後、反応は完了し、強く攪拌しながら氷−水（２．５Ｌ）中にゆっくり注いだ。有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（４ｘ１Ｌ）で６．０〜７．０のｐＨに達するまで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、次いで真空下で乾燥して表題化合物（２１６ｇ，９８％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz), (DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.20 (q, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 0.80 (t, 3H).
実施例２４
３−トリフルオロメチル−７−プロピル−６−ヒドロキシ−ベンズイソオキサゾールの製造
Figure 2006516251
１−（２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンオキシム（４．２ｇ，１５．９６ミリモル，国際公開第９７２８１３７号パンフレットに記載されている方法により製造）及びＰＰｈ３（８．８２ｇ，３３．６ミリモル）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に溶解し、混合物を０℃に冷却した。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＤＥＡＤ（５．０２ｍＬ，３２．０ミリモル）の溶液を３０分間かけてゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。水（５００ｍＬ）の添加及びＥｔＯＡｃ（３ｘ３００ｍＬ）を用いる抽出の後、合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：６ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１．９６ｇ（５０％）の表題化合物を明黄色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.00 (t, 3H), 1.73 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 5.34 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.48 (d, 1H).
実施例２５
６−（２−ブロモエトキシ）−７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズイソオキサゾールの製造
Figure 2006516251
実施例２４で製造された３−トリフルオロメチル−７−プロピル−６−ヒドロキシ−ベンズイソオキサゾール（１ｇ，４．１ミリモル）、１，２−ジブロモエタン（３．７ｇ，１８．３ミリモル）及びＮａＯＨ（６Ｍ水溶液，１ｍＬ，６．０ミリモル）を合わせ、還流下で４．５時間攪拌した。ＮａＯＨの第２の部分（６Ｍ水溶液，０．４３ｍＬ，２．６ミリモル）を加え、還流下における攪拌を４時間続けた。室温に冷却してから水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＯＨ（５Ｍ水溶液，２ｘ）及び水（３ｘ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ） １：９）により精製し、５５０ｍｇ（３８％）の表題化合物を無色の結晶として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.99 (t, 3H), 1.72 (dt, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 4.42 (t, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.58 (d, 1H).
実施例２６
（（１Ｓ）−５−｛２−［（３−メチル−７−プロピル−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）オキシ］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸の製造
Figure 2006516251
［（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチル（実施例６）（６２．４ｍｇ，０．２８ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（１１１ｍｇ，０．３４ミリモル）及び３滴の水を加えた。６−（２−ブロモエトキシ）−７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズイソオキサゾール（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）を加え、反応混合物を６０℃で１０時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃ中に取り上げ、シリカゲルを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、ＬｉＯＨ（０．５Ｍ水溶液，０．９ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４滴）を加えた。５０℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物が酸性になるまで水及びＨＣｌ（１Ｎ水溶液）を加え、それに続いてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。生成物をシリカゲル濾過（勾配 １：６ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、１２ｍｇ（２段階を経て９％）の表題化合物を白色の結晶として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.91 (t, 3H), 1.70 (m, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.87 (m, 3H), 3.46 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.67 (d, 1H).
実施例２７
４−（アリルオキシ）ベンゾニトリルの製造
Figure 2006516251
４−ヒドロキシベンゾニトリル（３０．０ｇ，２５２ミリモル）、アリルブロミド（３９．６ｇ，３２７ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（９８．５ｇ，３０２ミリモル）をＤＭＦ（９００ｍＬ）中に溶解し、水（１ｍＬ）を加えた。室温で１２時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して４０ｇ（１００％）の表題化合物を白色の結晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.60 (d, 2H), 5.34 (d, 1H), 5.43 (d, 1H), 6.03 (m, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.58 (d, 2H).
実施例２８
３−アリル−４−ヒドロキシベンゾニトリルの製造
Figure 2006516251
４−（アリルオキシ）ベンゾニトリル（４０．０ｇ．２５１．３ミリモル）（実施例２７）を、アルゴン下に２００℃において２０時間加熱した。室温に冷却してから、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ）＝１：１０からＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ）＝１：４への勾配）を介して生成物を精製し、２７．５ｇ（６９％）の表題化合物を白色の結晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.44 (d, 2H), 5.18 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 5.99 (m, 1H), 6.05 (br, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.46 (d, 2H).
実施例２９
４−ヒドロキシ−３−プロピルベンゾニトリルの製造
Figure 2006516251
３−アリル−４−ヒドロキシベンゾニトリル（２０．０ｇ，１２６ミリモル）（実施例２８）をＥｔＯＨ（３２０ｍＬ）中にアルゴン下で溶解した。Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ，１０％，Ｆｌｕｋａ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下に（１気圧）、室温で２０時間攪拌した。触媒を濾過し、次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、２０．２ｇ（９９％）の表題化合物をわずかに緑がかった油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.95 (t, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.30 (m, 2H).
実施例３０
４−（ベンジルオキシ）−３−プロピルベンゾニトリルの製造
Figure 2006516251
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−プロピルベンゾニトリル（０．９７ｇ，６ミリモル）（実施例２９）の溶液に、１０滴の水、ベンジルブロミド（２．０５ｇ，１２ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（２．９３ｇ，９ミリモル）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、濾過した。沈殿をさらなるＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ）＝１：１９）により精製し、１．２３ｇ（８２％）の表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48-7.32 (m, 7H), 6.92 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H), 0.98 (t, 3H).
実施例３１
４−（ベンジルオキシ）−３−プロピルベンゼンカルボチオアミドの製造
Figure 2006516251
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−３−プロピルベンゾニトリル（１．２３ｇ，４．９１ミリモル）（実施例３０）の溶液を介し、Ｈ２Ｓを室温で３０分間通過させた。ジエチルアミン（０．７６ｍＬ，７．３６ミリモル）を加え、溶液を６０℃に４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶液にアルゴンを３０分間通過させることにより、残留Ｈ２Ｓを除去した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカの栓を介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。減圧下における濾液の濃縮は、黄色の固体を生じ、それをさらなる精製なしで次の段階に用いた。
実施例３２
２−［４−（ベンジルオキシ）−３−プロピルフェニル］−４−エチル−１，３−チアゾールの製造
Figure 2006516251
ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−３−プロピルベンゼンカルボチオアミド（０．５３ｇ，１．８６ミリモル）（実施例３１）の溶液に１−ブロモ−２−ブタノン（０．４７ｇ，２．７９ミリモル）を加え、反応物を７０℃で３時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をとっておいた。この手順を１．１ｇ規模（チオアミドに基づき）で繰り返した。２つの粗残留物を合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ）＝１：９、次いで１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、０．８７ｇ（全体的に６７％）の表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.72 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.45-7.28 (m, 5H), 6.88 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.09 (q, 2H), 2.84 (q, 2H), 2.75-2.66 (m, 2H), 1.30 (t, 3H), 0.93 (t, 3H).
実施例３３
４−（４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−プロピルフェノールの製造
Figure 2006516251
アルゴンの雰囲気下に、木炭上のパラジウム（０．１０ｇ）をＥｔＯＨ（４５ｍＬ）中の２−［４−（ベンジルオキシ）−３−プロピルフェニル］−４−エチル−１，３−チアゾール（０．８６ｇ，２．５３ミリモル）（実施例３２）及びギ酸アンモニウム（１．２８ｇ，２０．３ミリモル）の溶液に加えた。混合物を４０℃で２時間攪拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、材料をＥｔＯＡｃ中に懸濁させた。この懸濁液をシリカゲルの小さい栓を介して濾過し、次いで濃縮して粗固体を得た。生成物をさらなる精製なしで次の段階に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.77-6.66 (m, 2H), 5.70-5.42 (br, 1H), 2.88-2.76 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 2H), 1.72-1.57 (q, 2H), 1.31 (t, 3H), 0.95 (t, 3H).
実施例３４
２−［４−（２−ブロモエトキシ）−３−プロピルフェニル］−４−エチル−１，３−チアゾールの製造
Figure 2006516251
ＤＭＦ（２ｍＬ，１％ｖ／ｖの水を含有）中の４−（４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−プロピルフェノール（０．２４ｇ，０．９７ミリモル）（実施例３３）の溶液に１，２−ジブロモエタン（１．０９ｇ，５．８２ミリモル）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、シリカの小さい栓を介して濾過し、濾液を濃縮した。粗材料をさらなる精製なしで次の段階に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79-7.68 (m, 2H), 6.88-6.78 (m, 2H), 4.34 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.72-2.60 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.36 (t, 3H), 1.02 (t, 3H).
実施例３５
（（１Ｓ）−５−｛２−［４−（４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−プロピルフェノキシ］−エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
ＤＭＦ（４ｍＬ，１％ｖ／ｖの水を含有する）中の２−［４−（２−ブロモエトキシ）−３−プロピルフェニル］−４−エチル−１，３−チアゾール（１０５ｍｇ，０．３０ミリモル）（実施例３４）及び［（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチル（６５ｍｇ，０．３０ミリモル）（実施例６）の混合物にＣｓ２ＣＯ３（１４５ｍｇ，０．４４ミリモル）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１００％ヘキサンから１：９（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、６６ｍｇ（４１％）の表題化合物を油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72-7.58 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.86-6.60 (m, 3H), 4.33-4.28 (br, 2H), 4.28-4.20 (br, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.52-3.40 (m, 1H), 2.84 (m, 4H), 2.64 (dd, 1H), 2.58-2.50 (m, 3H), 2.40-2.24 (m, 2H), 1.72-1.50 (m, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.20 (t, 3H), 0.84 (t, 3H).
実施例３６
（（１Ｓ）−５−｛２−［４−（４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−プロピルフェノキシ］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸の製造
Figure 2006516251
ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の（（１Ｓ）−５−｛２−［４−（４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−プロピルフェノキシ］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチル（１８ｍｇ，０．０４ミリモル）（実施例３５）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５ｍｇ，０．１１ミリモル）の溶液を加えた。混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を少量の水中に懸濁させた。次いでＨＣｌ（１Ｎ水溶液）を、溶液がｐＨ３より低くなるまで加えた。水層を過剰のＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥し、濾過し、次いで濃縮して粗生成物を得た。残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、水中の０−８０％ＣＨ３ＣＮを使用）により精製し、２．２ｍｇ（１３％）の表題化合物を白色の固体として得た。LC-MS: RT 3.78 min; (M+H)+: 466.4.
下記の表１ａに示される式（Ｉｋｋ）［Ｒ２及びＲ１がＨであり、Ｌが−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−であり、Ｘ及びＹがＯであり、ｎが２である式（Ｉ）］の化合物の例は、前記の実施例１〜３６中に記載した方法に類似の方法を用いて製造された。前駆体として用いられるＡｒ−Ｙ−Ｈ化合物［反応スキーム１中の式（ＩＩ）］のすべては、他にことわらなければ商業的に入手可能であった。
Figure 2006516251
Figure 2006516251
実施例４５
［（１Ｓ）−５−（３−ブロモプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
ＤＭＦ（０．５ｍＬ，１％ｖ／ｖの水を含有する）中の［（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチル（０．１６６ｇ，０．７５４ミリモル）（実施例６）の溶液に、１，３−ジブロモプロパン（０．２７ｍＬ，２．６４ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（０．２９５ｇ，０．９０５ミリモル）を加えた。混合物を室温で１３時間、及び次いで８０℃で１時間攪拌した。室温に冷却してから、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、濾過し、フィルターケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサンからＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ） １：１９への勾配）により精製し、少量の不純物を含有する１５３ｍｇ（６０％）の表題化合物を得た。この材料をさらなる精製なしで後の段階に用いた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.08 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (dd, 1H), 4.19 (q, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.60 (t, 2), 3.58-3.44 (m, 1H), 2.96-2.64 (m, 3H), 2.50-2.21 (m, 4H), 1.93-1.68 (m, 1H), 1.28 (t, 3H).
実施例４６
５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドールの製造
Figure 2006516251
５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ，１．３４ミリモル）を無水ＤＭＦ中にアルゴンの雰囲気下で溶解し、水浴中で冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液，６４．５ｍｇ，１．６１ミリモル）を加え、混合物を３０分間攪拌した。ヨードメタン（２４７．９ｍｇ，１．７５ミリモル）を加え、４０℃で１２時間攪拌を続けた。混合物を室温に冷却し、１０滴の水を加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水中に取り上げ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ）＝１：７）による精製は、２５４ｍｇ（８０％）の表題化合物を白色の結晶性固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.78 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.40 (br, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.20-7.48 (m, 6H).
実施例４７
１−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールの製造
Figure 2006516251
５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール（実施例４６，２５４ｍｇ，１．０７ミリモル）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、炭素上の２０％水酸化パラジウム（ＩＩ）（３０．０ｍｇ）を加えた。ギ酸アンモニウム（５４０ｍｇ，８．６ミリモル）を加え、混合物を室温で３０分間及び続いて３５℃で２時間攪拌した。濾過により触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中に取り上げ、水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、１４１ｍｇ（９０％）の表題化合物を白色の結晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.78 (s, 3H), 6.33 (br, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.03 (br, 2H), 7.19 (d, 1H).
実施例４８
（（１Ｓ）−５−｛３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（４４．０ｍｇ，０．３０ミリモル）（実施例４７）及び［（１Ｓ）−５−（３−ブロモプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチル（実施例４５，１００ｍｇ，０．２９ミリモル）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１４．６ｍｇ，０．３５ミリモル）及び水（３滴）を加えた。反応混合物を４０℃で１６時間攪拌し、次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮した。水を加え、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ）＝１：１３）による精製は、５５ｍｇ（４６％）の表題化合物を透明な油として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 (t, 3H), 1.76 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.71 (dd, 1H), 2.88 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.18 (m, 6H), 6.38 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.20 (d, 1H).
実施例４９
（（１Ｓ）−５−｛３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸の製造
Figure 2006516251
ＴＨＦ（１．８ｍＬ）中の（（１Ｓ）−５−｛３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチル（５１ｍｇ，０．１３ミリモル）（実施例４８）の溶液に、水（０．６ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６ｍｇ，０．１５ミリモル）を加えた。混合物を室温で１２時間攪拌し、次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を少量の水中に懸濁させた。ＨＣｌ（１Ｎ水溶液）を用いてｐＨを３より低く調整し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して４４ｍｇ（９３％）の表題化合物を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.10 (d, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.32 (d, 1H), 4.18-4.00 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.52-3.40 (m, 1H), 2.92-2.65 (m, 3H), 2.42-2.24 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 1H); LC-MS RT = 3.45 min, (M+H)+ 380.1.
実施例５０
４−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールの製造
Figure 2006516251
５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール（４００．０ｍｇ，２．４８ミリモル）を不活性雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、混合物を５℃に冷却した。三塩化アルミニウム（１．６５ｇ，１２．４ミリモル）を加え、反応混合物を５分間攪拌し、その時点にエタンチオール（７７０．８ｍｇ，１２．４ミリモル）を滴下した。５℃で攪拌を２時間続けた。混合物を氷水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２０分間攪拌し、次いでｐＨ＞７に達するまでＮａＨＣＯ３を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ）＝１：５）により精製し、１３３ｍｇ（３６％）の表題化合物を白色の結晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.46 (s, 3H), 4.40 (br, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 8.03 (br, 1H).
実施例５１
（（１Ｓ）−５−｛３−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
出発材料として実施例５０及び４５を用い、実施例４８に記載した通りに生成物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (t, 3H), 1.76 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.69-2.94 (m, 3H), 3.52 (m, 1H), 4.20 (m, 6H), 6.51 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.16 (m, 2H), 8.10 (br, 1H).
実施例５２
（（１Ｓ）−５−｛３−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸の製造
Figure 2006516251
出発材料として実施例５１を用い、実施例４９に関して記載した通りに生成物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06-7.98 (br, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.26-4.10 (m, 4H), 3.69-3.46 (m, 1H), 2.95-2.78 (m, 3H), 2.54-2.39 (m, 5H), 2.32-2.20 (m, 2H), 1.88-1.62 (m, 1H); LC-MS RT = 3.17 min, (M+H)+ 380.1.
実施例５３
５−（アリルオキシ）−１Ｈ−インドールの製造
Figure 2006516251
５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ，３．７６ミリモル）及びアリルブロミド（４９９．７ｍｇ，４．１３ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、次いでＣｓ２ＣＯ３（１．４６８ｇ，４．５１ミリモル）及び水（６滴）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、その後それを減圧下で濃縮し、水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ）＝１：１１）による精製は５１４ｍｇ（７９％）の表題化合物を明−黄色の油として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.59 (d, 2H), 5.29 (d, 1H), 5.45 (d, 1H), 6.12 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 8.04 (br, 1H).
実施例５４
４−アリル−１Ｈ−インドール−５−オールの製造
Figure 2006516251
５−（アリルオキシ）−１Ｈ−インドール（５１４ｍｇ，２．９７ミリモル）（実施例５３）を１，２，３，４−テトラメチルベンゼン（２．５ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を１９０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、３０分間音波処理した。次いで混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ）＝１：９）により精製し、３６１ｍｇ（７０％）の表題化合物を白色の結晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.68 (d, 2H), 5.13 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 6.07 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 8.06 (br, 1H).
実施例５５
４−プロピル−１Ｈ−インドール−５−オールの製造
Figure 2006516251
４−アリル−１Ｈ−インドール−５−オール（実施例５４）１２０ｍｇ，０．６９ミリモル）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、炭素上の２０％水酸化パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（３４９．５ｍｇ，５．４５ミリモル）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、混合物を４０℃に２時間加熱した。室温に冷却した後、触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中に取り上げ、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、９１ｍｇ（７５％）の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.04 (t, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 8.00 (br, 1H).
実施例５６
（（１Ｓ）−５−｛３−［（４−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
出発材料として実施例５５及び４５を用い、実施例４８に記載した通りに生成物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.99 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.60-1.82 (m, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.73 (dd, 1H), 2.88 (m, 4H), 3.52 (m, 1H), 4.19 (m, 6H), 6.49 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 8.00 (br, 1H).
実施例５７
（（１Ｓ）−５−｛３−［（４−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸の製造
Figure 2006516251
出発材料として実施例５６を用い、実施例４９に記載した通りに生成物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00-7.84 (br, 1H), 7.16-7.06 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.44-6.40 (m, 1H), 4.18-4.0 (m, 4H), 3.50-3.37 (m, 1H), 2.83-2.64 (m, 5H), 2.43-2.28 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 2H), 1.78-1.51 (m, 3H), 0.86 (t, 3H); LC-MS: RT = 3.51 min, (M+H)+ 408.0.
実施例５８
４−アリル−５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドールの製造
Figure 2006516251
４−アリル−１Ｈ−インドール−５−オール（実施例５４，２．６７ｇ，１５．４ミリモル）、ベンジルブロミド（２．９０ｇ，１７．０ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（６．０３ｇ，１８．５ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中で合わせ、水（１５滴）を加えた。室温で１２時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水中に取り上げ、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ）＝１：７）による精製は、３．３ｇ（８２％）の表題化合物を黄色の油として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.74 (d, 2H), 5.00 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.07 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 8.03 (br, 1H).
実施例５９
４−アリル−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドールの製造
Figure 2006516251
４−アリル−５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール（３６８．７ｍｇ，１．４０ミリモル）（実施例５８）を無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中に不活性雰囲気下で溶解し、反応混合物を氷−水浴中で冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中の６０％）（１８１ｍｇ，１．６８ミリモル）を加え、反応混合物をさらに３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（２７８ｍｇ，１．９６ミリモル）を加え、室温における攪拌を３０分間続けた。反応混合物を４０℃に１２時間加熱し、室温に冷却し、水（１０滴）を加えた。反応混合物を減圧下で濃縮し、その後に水を加え、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ）＝１：１５）による精製は、２５９ｍｇ（６７％）の表題化合物を油として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.72 (m, 5H), 4.98 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.06 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.48 (m, 2H).
実施例６０
１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−インドール−５−オールの製造
Figure 2006516251
４−アリル−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール（２５０．０ｍｇ，０．９０ミリモル）（実施例５９）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、次いで炭素上の２０％水酸化パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ）を加え、続いてギ酸アンモニウム（４５５ｍｇ，７．２１ミリモル）を加えた。室温で１時間攪拌した後、混合物を４０℃に２．５時間加熱した。室温に冷却した後、触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物に水を加え、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、１５０ｍｇ（８８％）の表題化合物を油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.02 (t, 3H), 1.73 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.33 (br, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.02 (m, 2H).
実施例６１
（（１Ｓ）−５−｛３−［（１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
出発材料として実施例６０を用い、実施例４８に記載した通りに表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.97 (t, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.72 (dd, 1H), 2.88 (m, 4H), 3.52 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.20 (m, 6H), 6.41 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.08 (m, 2H).
実施例６２
（（１Ｓ）−５−｛３−［（１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸の製造
Figure 2006516251
出発材料として実施例６１及び４５を用い、実施例４９に記載した通りに表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.04-6.96 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.32 (d, 1H), 4.18-4.02 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.52-3.40 (m, 1H), 2.88-2.64 (m, 5H), 2.46-2.30 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 2H), 1.78-1.52 (m, 3H), 0.88 (t, 3H); LC-MS: RT = 3.88 min, (M+H)+ 422.1.
実施例６３
６−（３−ブロモプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾフランの製造
Figure 2006516251
ＮａＯＨ（６Ｍ水溶液，０．２５ｍＬ）中の３−メチル−１−ベンゾフラン−６−オール（０．２０ｇ，１．３５ミリモル）の溶液に１，３−ジブロモプロパン（０．４８ｍＬ，０．４６ミリモル）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＯＨ（６Ｍ水溶液，０．１１ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）に分配した。有機層を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ）＝１：１９）により精製し、少量の不純物を含有する２１０ｍｇ（５８％）の表題化合物を得た。この材料をさらなる精製なしで次の段階に用いた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.88 (dd, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.20 (s, 3H).
実施例６４
（（１Ｓ）−５−｛３−［（３−メチル−１−ベンゾフラン−６−イル）オキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
１容量％の水を含有するＤＭＦ（２．４ｍＬ）中の６−（３−ブロモプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾフラン（８７ｍｇ，０．３２ミリモル）（実施例６３）及び［（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチル（５９ｍｇ，０．２６９ミリモル）（実施例６）の混合物にＣｓ２ＣＯ３（１０５ｍｇ，０．３２３ミリモル）を加えた。混合物を８０℃で６８時間攪拌し、反応混合物を室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、シリカの小さい栓を介して濾過し、１１９ｍｇ（９０％）の明−黄色の固体を得、それをさらなる精製なしで次の段階に用いた。
実施例６５
（（１Ｓ）−５−｛３−［（３−メチル−１−ベンゾフラン−６−イル）オキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸の製造
Figure 2006516251
ＴＨＦ（４．２ｍＬ）中の（（１Ｓ）−５−｛３−［（３−メチル−１−ベンゾフラン−６−イル）オキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチル（１１９ｍｇ，０．２９ミリモル）（実施例６４）の溶液に、水（１．４ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５ｍｇ，０．３５ミリモル）の溶液を加えた。混合物を４５℃で４時間及び次いで室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水を加え、水相を少量のＥｔ２Ｏで洗浄した。ＨＣｌ（１Ｎ水溶液）を用いてｐＨを３より低く調整し、水相を過剰のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、２４ｍｇ（２２％）の表題化合物を固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.44-7.22 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.32-4.04 (m, 4H), 3.63-3.44 (m, 1H), 2.98-2.76 (m, 3H), 2.58-2.37 (m, 2H), 2.37-2.14 (m, 5H), 1.88-1.70 (m, 1H); LC-MS: RT = 3.53 min, (M+H)+381.1.
実施例６６
１−（２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルフェニル）エタノンオキシムの製造
Figure 2006516251
１−（２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルフェニル）エタノン（１．５０ｇ，７．７２ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６１ｇ，２３．２ミリモル）及び無水酢酸ナトリウム（１．９０ｇ，２３．２ミリモル）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中で合わせ、還流下で１５時間攪拌した。室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＨを減圧下で除去し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、１．５４ｇ（９５％）の表題化合物を明−緑色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.93 (t, 3H), 1.52 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 6.32 (d, 2H), 7.12 (d, 2H).
実施例６７
３−メチル−７−プロピル−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−オールの製造
Figure 2006516251
１−（２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルフェニル）エタノンオキシム（４００ｍｇ，１．９１ミリモル）（実施例６６）をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、溶液をアルゴンの雰囲気下で−３５℃に冷却した。（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（６４７ｍｇ，４．０１ミリモル）を滴下し、溶液を−２５℃に２時間かけて温めた。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を用いて混合物をクエンチングした。有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ）＝１：３）による精製は、２８２ｍｇ（７７％）の表題化合物をわずかに赤色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.95 (t, 3H), 1.67 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 6.76 (d, 1H), 7.19 (d, 1H).
実施例６８
（（１Ｓ）−５−｛３−［（３−メチル−７−プロピル−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）オキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
ＤＭＦ（８ｍＬ，１容量％の水を含有する）中の３−メチル−７−プロピル−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−オール（２６９ｍｇ，１．０１ミリモル）（実施例６７）及び［（１Ｓ）−５−（３−ブロモプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチル（３３１ｍｇ，１．０１ミリモル）（実施例４５）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（６６１ｍｇ，２．０３ミリモル）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、シリカの小さい栓を介して濾過し、２０４ｍｇ（３９％）の表題化合物を白色の固体として得、それをさらなる精製なしで次の段階に用いた。
実施例６９
（（１Ｓ）−５−｛３−［（３−メチル−７−プロピル−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）オキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸の製造
Figure 2006516251
出発材料として実施例６８を用い、実施例４９に記載した通りに表題化合物を製造し、ＭｅＯＨからの再結晶により精製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.18 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.24-4.10 (m, 4H), 3.60-3.44 (m, 1H), 2.96-2.74 (m, 5H), 2.60 (s, 3H), 2.52-2.36 (m, 2H), 2.34-2.20 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 1H), 1.70-1.52 (m, 2H), 0.92 (t, 3H); LC-MS: RT = 4.09 min, (M+H)+ 424.3.
実施例７０
１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンオキシムの製造
Figure 2006516251
適切に置換され、且つ商業的に入手可能なケトンから出発して、実施例６６に記載した通りに表題化合物を製造した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.26 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.82 (d, 1H). GC-MS [M+H]+: 222.
実施例７１
３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−オールの製造
Figure 2006516251
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンオキシム（実施例７０，０．２５ｇ，１．１３ミリモル）の溶液にトリフェニルホスフィン（０．６３ｇ，２．４ミリモル）を加え、混合物を０℃に冷却した。温度を０℃に保ちながら、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＤＥＡＤ（０．４８ｍＬ，２．３ミリモル）の溶液をゆっくり加え、その後反応混合物を０〜５℃で４時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ） １：１０から３：２への勾配）による精製は、少量の不純物を有する０．２３ｇの表題化合物を与えた。材料をさらなる精製なしで用いた。GC-MS [M+H]+: 204.
実施例７２
［（１Ｓ）−５−（３−｛［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル］オキシ｝プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
出発材料として実施例７１を用い、実施例４８に記載した通りに表題化合物を製造した。反応の経過において、イソオキサゾール環への水の付加が起こり、それは表題化合物を生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (t, 3H), 1.79 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.88 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.54 (t, 3H), 6.47 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.15 (d, 1H). LC-MS: RT 3.53 min, (M+H)+482.0.
実施例７３
［（１Ｓ）−５−（３−｛［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル］オキシ｝プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸の製造
Figure 2006516251
出発材料として実施例７２を用い、実施例４９に記載した通りに表題化合物を製造した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.79 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.74 (dd, 1H), 2.84 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.17 (d, 1H); LC-MS: RT = 3.01 min, (M+H)+ 454.0.
下記の表２ａに示される式（Ｉｍｍ）［Ｒ２及びＲ１がＨであり、Ｌが−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−であり、Ｘ及びＹがＯであり、ｎが３である式（Ｉ）］の化合物の例は、前記の実施例中に記載した方法に類似の方法を用いて製造された。実施例７４、７５、７７、７８、８４及び８５中で前駆体として用いられるＡｒ−Ｙ−Ｈ化合物［反応スキーム１中の式（ＩＩ）］のすべては、商業的に入手可能であった。実施例７６で用いられるＡｒ−Ｙ−Ｈ出発材料の合成は、実施５４に記載されている。実施例８０〜８３で用いられるベンズイソオキサゾールは実施例６６〜６７に記載した通りに合成された。実施例７９で用いられるオキサゾールは、実施例８０で用いられるベンズイソオキサゾールの生成のための脱水環化反応における副生成物として生成した。
Figure 2006516251
Figure 2006516251
Figure 2006516251
実施例８６
６−（３−ブロモプロポキシ）−７−プロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾ［ｄ］−イソオキサゾールの製造
Figure 2006516251
ＤＭＦ（１２ｍＬ，１％ｖ／ｖの水を含有する）中の３−トリフルオロメチル−７−プロピル−６−ヒドロキシベンズイソオキサゾール（実施例２４，３．５３ｇ，１４．４ミリモル）及び炭酸セシウム（５．６３ｇ，１７．３ミリモル）の混合物に、１，３−ジブロモプロパン（１４．５ｇ，７２．０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次いで減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン、次いでヘキサン中の２−５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、生成物を無色の油として得た（２．４ｇ，４６％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 0.99 (t, 3H).
実施例８７
［４−（３−｛［７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル］オキシ｝プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
出発材料として実施例８６及び９を用い、実施例３５に関して記載した方法と類似の方法を用いて表題化合物を製造し、１３２ｍｇ（８５％）の材料を得、それをさらなる精製なしで次の段階に用いた。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): δ 7.71 (1H, d), 7.39 (1H, d), 1.15 (1H, t), 6.82-6.80 (2H, m), 4.45 (2H, t), 4.29 (2H, t), 4.13 (2H, q), 3.55-50 (1H, m), 2.96-2.85 (3H, m), 2.78-2.71 (2H, m), 2.42-2.30 (4H, m), 1.73-1.67 (3H, m), 1.24 (3H, t), 0.94 (3H, t); LC-MS: RT = 3.47 min, (M+H)+ 506.37.
実施例８８
［４−（３−｛［７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル］オキシ｝プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸の製造
Figure 2006516251
出発材料として実施例８７を用い、（実施例４９）に関して記載した方法と類似の方法を用いて表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): δ 7.71 (1H, s), 7.39 (1H, d), 7.12 (1H, t), 6.85 (1H,d), 6.80 (1H, d), 4.45 (2H, t), 4.28 (2H, t), 3.54-3.51 (1H, m), 2.95-2.86 (3H, m), 2.79-2.70 (2H, m), 2.43-2.32 (4H, m), 1.78-1.67 (3H, M), 0.94 (3H, t); LC-MS RT = 5.77 min, (M-H)+ 476.
実施例８９
１−（アリルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造
Figure 2006516251
４−（トリフルオロメチル）フェノール（１．５０ｇ，９．２５ミリモル）、アリルブロミド（１４．５５ｇ，１２．０３ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．６２ｇ，１１．１０ミリモル）及び水（１５滴）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中で合わせ、混合物を１２時間攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、０．９６ｇ（５１％）の表題化合物を明−黄色の油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.59 (d, 2H), 5.32 (d, 1H), 5.43 (d, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.53 (d, 2H).
実施例９０
２−アリル−４−（トリフルオロメチル）フェノールの製造
Figure 2006516251
アルゴンの雰囲気下に、１−（アリルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２００ｍｇ，０．９９ミリモル）（実施例８９）をＣＨ２Ｃｌ２（無水，５ｍＬ）中に溶解し、１５℃に冷却した。次いで三塩化ホウ素の溶液（１．０４ｍＬ，１．０４ミリモル，ヘキサン中の１Ｍ）を滴下し、反応混合物を２時間攪拌し、その間に反応混合物を室温に温めた。混合物を氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、生成物を黄色の油として得た。これをさらなる精製なしで次の段階に用いた。
実施例９１
２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）フェノールの製造
Figure 2006516251
実施例９０からの粗２−アリル−４−（トリフルオロメチル）フェノールをＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、混合物を水素の雰囲気下に、室温で２時間攪拌した。濾過により触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ） １：１０）により精製した。これは９１ｍｇ（２段階を経て４５％）の表題化合物を無色の油として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.00 (t, 3H), 1.68 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 5.14 (br, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.36 (s, 1H).
実施例９２
（（１Ｓ）−５−｛３−［２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
出発材料として実施例９１及び４５を用い、実施例４８に記載した通りに表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.95 (t, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.72 (dd, 1H), 2.86 (m, 2H), 4.17 (m, 6H), 6.69 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.40 (d, 1H).
実施例９３
（（１Ｓ）−５−｛３−［２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸の製造
Figure 2006516251
出発材料として実施例９２を用い、実施例４９に記載した通りに表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.74 (dd, 1H), 4.26-4.12 (m, 4H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.96-2.78 (m, 3H), 2.68-2.59 (m, 2H), 2.52-2.39 (m, 2H), 2.35-2.26 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 2H), 0.96 (t, 3H).
実施例９４
｛（１Ｓ）−５−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
出発材料として４−ヨードフェノール及び実施例４５を用い、実施例４８に記載した通りに表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72-6.64 (m, 3H), 4.23-4.06 (m, 6H), 3.58-3.46 (m, 1H), 2.94-2.78 (m, 2H), 2.72 (dd, 1H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.28-2.20 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 1H), 1.18 (t, 3H).
実施例９５
（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（３−チエニル）フェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
トルエン（１．８ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（０．４５ｍＬ）中のチオフェン−３−ボロン酸（５３ｍｇ，０．４２ミリモル）、｛（１Ｓ）−５−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸エチル（５０ｍｇ，０．１０ミリモル，実施例９４）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（７．６ｍｇ，０．０１ミリモル）を加え、混合物にアルゴンを３０分間通過させた。次いでＮａ２ＣＯ３（２Ｎ水溶液，０．５０ｍＬ）を加え、混合物を７５℃に４８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上の調製的薄層クロマトグラフィーにより精製し、３３ｍｇ（７３％）の表題化合物を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.51 (d, 2H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.24-4.10 (m, 6H), 3.60-3.48 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.72 (dd, 1H), 2.46-2.36 (m, 2H), 2.36-2.23 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.30 (t, 3H).
実施例９６
（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（３−チエニル）フェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸の製造
Figure 2006516251
出発材料として実施例９５を用い、実施例４９に記載した通りに表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 (d, 2H), 7.32-7.20 (m, 3H), 7.05-6.96 (m, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.72-6.60 (br, 1H), 4.14-4.0 (m, 4H), 3.52-3.40 (m, 1H), 2.90-2.62 (m, 3H), 2.43-2.22 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.76-1.60 (m, 1H); LC-MS: RT = 3.71 min, (M+H)+ 408.9.
実施例９７
｛（１Ｓ）−５−［３−（４−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
ＤＭＦ（１３０ｍＬ，１容量％の水を含有する）中の［（１Ｓ）−５−（３−ブロモプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチル（１．４ｇ，４．１０ミリモル）（実施例４５）の溶液に、４−ブロモ−２−メトキシフェノール（８３２．９ｍｇ，４．１０ミリモル）、続いてＣｓ２ＣＯ３（２．６６ｇ，８．１８ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。室温に冷却してから、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配 １：４から１：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、生成物を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.11-7.07 (m, 2H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.94-6.92 (m, 1H), 6.82-6.81 (m, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 4.20-4.11 (m, 6H), 3.84 (s, 3H), 3.48-3.44 (m, 1H), 2.89-2.69 (m, 3H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.07 (q, 2H), 1.75-1.70(m, 1H), 1.25 (t, 3H).
実施例９８
（（１Ｓ）−５−｛３−［２−メトキシ−４−（３−チエニル）フェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
｛（１Ｓ）−５−［３−（４−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸エチル（１４０ｍｇ，０．３ミリモル）（実施例９７）、３−チオフェンボロン酸（８１．２ｍｇ，０．６３ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（９０．５ｍｇ，０．０７ミリモル）及びＮａＨＣＯ３（７６．１ｍｇ，０．９１ミリモル）をＤＭＥ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に懸濁させた。反応混合物を真空下で３分間脱ガスし、次いでアルゴンでパージし、その後反応混合物をオービタルシェーカー（ｏｒｂｉｔａｌ ｓｈａｋｅｒ）により８０℃において２４時間、次いで室温で２４時間攪拌した。シリカゲルのパッドを介して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ）＝１：９から１：１の勾配）により精製し、８３ｍｇ（５９％）の表題化合物を黄色の油として得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6 ): δ 7.62 -7.71 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.83-6.82 (m, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 4.22-4.09 (m, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 2.87-2.66 (m, 3H), 2.40-2.18 (m, 4H), 1.74-1.70(m, 1H), 1.25 (t, 3H).
実施例９９
（（１Ｓ）−５−｛３−［２−メトキシ−４−（３−チエニル）フェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸の製造
Figure 2006516251
実施例９８で製造したエステル（８３ｍｇ，０．１８ミリモル）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中に溶解し、ＬｉＯＨ（４２．６ｍｇ，１．７８ミリモル）を加え、反応混合物を５０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を調製的ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ，０．０１％ＴＦＡ／水，０．０１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）＝２：３から１００％ＣＨ３ＣＮ，０．０１％ＴＦＡ）により精製し、６０ｍｇ（７３％）の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): δ 7.62-7.61 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.33-6.32 (m, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.22-2.71 (b, 1H), 2.93-2.71 (m, 3H), 2.42-2.32 (m, 2H), 2.28-2.22 (q, 2H), 1.76-1.70( m, 1H). LC-MS: RT = 5.28 min, (M-H) 437.3.
実施例１００
（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（６−メチル−２−ピリジニル）フェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の｛（１Ｓ）−５−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸エチル（７０ｍｇ，０．１５ミリモル，実施例９４）の溶液に、ビス（ピナコラート）二ホウ素（４１ｍｇ，０．１６ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍｇ，０．０１ミリモル）及びＫＯＡｃ（４３ｍｇ，０．４４ミリモル）を加えた。溶液にアルゴンを通過させ、反応混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。さらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｇ，０．００５ミリモル）を加え、続いて２−ブロモ−６−メチルピリジン（５０ｍｇ，０．２９ミリモル）及びＮａ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液，０．３７ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間加熱し、その後反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（１Ｎ水溶液）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。調製的薄層クロマトグラフィー（２：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は２８６ｍｇ（４０％）の表題化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, 2H), 7.73-7.62 (m, 1H), 7.62-7.52 (m, 1H), 7.16-6.96 (m, 4H), 6.83 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.28-4.04 (m, 6H), 3.52-3.38 (m, 1H), 2.96-2.63 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.48-2.12 (m, 4H), 1.82-1.62 (m, 1H), 1.23 (t, 3H).
実施例１０１
（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（６−メチル−２−ピリジニル）フェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸の製造
Figure 2006516251
出発材料として実施例１００を用い、実施例４９に記載した通りに表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.30-8.22 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.60 (dd, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.40-3.28 (m, 1H), 2.84-2.62 (m, 5H), 2.58 (dd, 1H), 2.32-2.13 (m, 4H), 1.68-1.58 (m, 1H); LC-MS: RT = 2.38 min, (M+H)+ 418.2.
実施例１０２
［（１Ｓ）−５−（３−アニリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
アルゴン下におけるＤＭＦ（４ｍＬ）中のアニリン（２７３ｍｇ，２．９３ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム（１１７ｍｇ，２．９３ミリモル，鉱油中の６０％分散液）を加え、混合物をアルゴン下で２０分間攪拌した。ＤＭＦ（４ｍＬ）中の［（１Ｓ）−５−（３−ブロモプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチル（実施例４５，５００ｍｇ，１．４７ミリモル）の溶液を加え、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、真空下で溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、小さいシリカゲルの栓を介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の５−１０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（４４ｍｇ，９％）を少量の不純物を含有する油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.11-6.92 (m, 3H), 6.68-6.48 (m, 5H), 4.12-3.93 (m, 4H), 3.50-3.37 (br, 1H), 3.22 (t, 2H), 2.85-2.68 (m, 2H), 2.62 (dd, 1H), 2.38-2.23 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.08 (t, 3H).
実施例１０３
［（１Ｓ）−５−（３−アニリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸の製造
Figure 2006516251
出発材料として実施例１０２を用い、実施例４９に記載した通りに生成物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48-7.20 (m, 5H), 7.04 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.19-4.06 (m, 2H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.00-2.75 (m, 3H), 2.58-2.38 (m, 2H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 1H); LC-MS: RT = 2.34 min, (M+H)+ 326.1.
実施例８９〜１０３に記載した方法及び適した出発材料を用い、下記の表３ａ中に現れる式（Ｉｎｎ）［Ｒ１及びＲ２がＨであり、Ｌが−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−であり、Ｘ及びＹがＯであり、Ａｒが置換されたフェニルであり、ｎが３である式（Ｉ）］の化合物を類似して製造した。
Figure 2006516251
Figure 2006516251
Figure 2006516251
Figure 2006516251
Figure 2006516251
Figure 2006516251
実施例１４３
｛（１Ｓ）−５−［３−（４−シアノ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−プロピルベンゾニトリル（実施例２９，０．５ｇ，３．１ミリモル）、［（１Ｓ）−５−（３−ブロモプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチル（実施例４５，１．１ｇ，３．１ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．２ｇ，３．７ミリモル）の混合物に水（６滴）を加えた。反応混合物を４０℃で１６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水中に取り上げ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ）＝１：２０）による精製は、０．８６ｇ（６６％）の表題化合物を明黄色の油として与えた。LC-MS: RT = 4.12 min; (M+H)+ 422.0.
実施例１４４
（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（アミノカルボノチオイル）−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
ＤＭＦ（無水，１５ｍＬ）中の｛（１Ｓ）−５−［３−（４−シアノ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸エチル（実施例１４３，１．２ｇ，２．９ミリモル）の溶液に、アルゴン下に室温において、Ｈ２Ｓガスを穏やかな速度で２０分間通過させた。次いでＤＭＦ（３ｍＬ）中のジエチルアミン（０．３ｇ，４．３ミリモル）の溶液を一度に加え、反応混合物を６０℃で３時間攪拌した。完了したら、反応物を室温に冷却し、反応混合物にアルゴンを１時間通過させて残留Ｈ２Ｓを除去した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ）＝１：１）により精製し、０．９ｇ（７６％）の表題化合物を黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.94 (t, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.52-1.64 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 1H), 2.20-2.44 (m, 4H), 2.58-2.95 (m, 5H), 3.38-3.61 (m, 1H), 4.16-4.21 (m, 4H), 4.26 (t, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.84 (s, 1H).
実施例１４５
｛（１Ｓ）−５−［３−（４−シアノ−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリル（２．６ｇ，１７．６ミリモル）、［（１Ｓ）−５−（３−ブロモプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸エチル（実施例４５）（６ｇ，１７．６ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（６．９ｇ，２１．１ミリモル）の混合物に水（１５滴）を加えた。反応混合物を４０℃で１６時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）からの再結晶は、４．９ｇ（６８％）の表題化合物をオフホワイト色の固体として与えた。LC-MS: RT = 3.59 min; (M+H)+ 410.0.
実施例１４６
（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（アミノカルボノチオイル）−２−メトキシフェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
ＤＭＦ（無水，２０ｍＬ）中の｛（１Ｓ）−５−［３−（４−シアノ−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸エチル（２．２ｇ，５．４ミリモル）（実施例１４５）の溶液中に、アルゴン下に室温において、Ｈ２Ｓガスを穏やかな速度で３０分間通過させた。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のジエチルアミン（０．８ｇ，８．１ミリモル）の溶液を一度に加え、反応混合物を６０℃で３時間攪拌した。次いで反応物を室温に冷却し、反応混合物にアルゴンを１時間通過させて残留Ｈ２Ｓを除去した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ）＝１：１）により精製し、１．９ｇ（８１％）の表題化合物を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 1.21 (t, 3H), 1.60-1.68 (m, 1H), 2.15-2.22 (m, 2H), 2.23-2.34 (m, 1H), 2.38 (q, 1H), 2.70-2.86 (m, 3H), 3.38-3.44 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.05-4.16 (m, 4H), 4.19 (t, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.56-7.64 (m, 2H), 9.33-9.40 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).
実施例１４７
（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
ＥｔＯＨ（無水，８ｍＬ）中の（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（アミノカルボノチオイル）−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチル（９０ｍｇ，０．２ミリモル）（実施例１４４）及び１−ブロモ−２−ブタノン（３５．８ｍｇ，０．２４ミリモル）の溶液を７０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ） １：２）による精製は、４２ｍｇ（４２％）の表題化合物を透明な油として与えた。LC-MS: RT = 4.85 min; (M+H)+508.2.
実施例１４８
（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸の製造
Figure 2006516251
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチル（６０ｍｇ，０．１２ミリモル）（実施例１４７）の溶液に、水（１．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ，０．４８ミリモル）の溶液を加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。ＨＣｌ（１Ｎ水溶液）を用いて水相をｐＨ３とし、次いで水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、３６ｍｇ（６３％）の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ0.96 (t, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.59-1.71 (m, 2H), 1.73-1.81(m, 1H), 2.25-2.38 (m, 2H), 2.39-2.47 (m, 2H), 2.62-2.98 (m, 7H), 3.44-3.57 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.78 (d, 1H); LC-MS: RT = 4.04 min, (M+H)+ 480.2.
実施例１４９
（（１Ｓ）−５−｛３−［２−プロピル−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
ＥｔＯＨ（無水，８ｍＬ）中の（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（アミノカルボノチオイル）−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチル（９０ｍｇ，０．２ミリモル）（実施例１４４）及び２−クロロシクロヘキサノン（２３９ｍｇ，１．８ミリモル）の溶液を７０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ） １：２）による精製は、４５ｍｇ（４３％）の表題化合物を透明な油として与えた。LC-MS: RT = 4.69 min; (M+H)+534.3.
実施例１５０
（（１Ｓ）−５−｛３−［２−プロピル−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸の製造
Figure 2006516251
出発材料として実施例１４９を用い、実施例１４８に関して記載した方法に類似の方法に従って表題化合物を製造した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.94 (t, 3H), 1.56-1.68 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 1H), 1.82-1.97 (m, 4H), 2.20-2.31 (m, 2H), 2.31-2.40 (m, 2H), 2.59-2.92 (m, 9H), 3.36-3.52 (m, 1H), 4.17 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.59-7.63 (s, 1H), 7.64-7.70 (d, 1H); LC-MS: RT = 4.05 min, (M+H)+ 506.3.
実施例１５１
３−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンの製造
Figure 2006516251
２−トリメチルシリルオキシ−５，６−ジヒドロピラン（１．００ｇ，５．８０ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（０．９３ｍＬ，６．６７ミリモル）を、アルゴンの雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２（無水，１５ｍＬ）中に溶解し、混合物を−１５℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の臭素（９２８ｍｇ，５．８０ミリモル）の溶液を、激しく攪拌しながら１５分かけて滴下した。反応混合物を室温に温め、次いでＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液，２ｘ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、トリエチルアンモニウム塩不純物で汚染された１．２８ｇの粗生成物を得た。材料をさらなる精製なしで用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.91 (m, 1H), 2.20-2.39 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 5.59 (m, 2H).
実施例１５２
（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル）−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
ＥｔＯＨ（無水，１５ｍＬ）中の（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（アミノカルボノチオイル）−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチル（０．５ｇ，１．１ミリモル）（実施例１４４）及び３−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（１．２ｇ，６．６ミリモル）（実施例１５１）の溶液を７０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ）＝１：２）による精製は、０．１７ｇ（２９％）の表題化合物を明黄色の油として与えた。LC-MS: RT = 4.52 min, (M+H)+: 536.4.
実施例１５３
（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル）−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸の製造
Figure 2006516251
出発材料として実施例１５２を用い、実施例１４８に関して記載した方法に類似の方法に従って表題化合物を製造した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.92 (t, 3H), 1.51-1.65 (m, 2H), 1.66-1.77 (m, 1H), 2.02-2.17 (m, 2H), 2.20-2.42 (m, 4H), 2.55-2.93 (m, 7H), 3.36-3.50 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.65 (d, 1H); LC-MS: RT = 4.02 min, (M+H)+ 508.2.
実施例１５４
（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メトキシフェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（アミノカルボノチオイル）−２−メトキシフェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチル（９０ｍｇ，０．２ミリモル）（実施例１４６）及び１−ブロモ−２−ブタノン（３６．７ｍｇ，０．２４ミリモル）をＥｔＯＨ（無水，８ｍＬ）中に溶解し、７０℃で６時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（ｖ／ｖ）＝１：２）による精製は、５０ｍｇ（５１％）の表題化合物を透明な油として与えた。LC-MS: RT = 4.07 min; (M+H)+ 496.2.
実施例１５５
（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メトキシフェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸の製造
Figure 2006516251
出発材料として実施例１５４を用い、実施例１４８に関して記載した方法に類似の方法に従って表題化合物を製造した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.36 (t, 3H), 1.76-1.82 (m, 1H), 2.23-2.38 (m, 2H), 2.39-2.54 (m, 2H), 2.68-2.96 (m, 5H), 3.43-3.6 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.17 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.48 (s, 1H); LC-MS: RT = 3.42 min, (M+H)+ 468.2.
実施例１５６
（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（４−イソプロポキシ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メトキシフェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
ｉ−ＰｒＯＨ（無水，１５ｍＬ）中の（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（アミノカルボノチオイル）−２−メトキシフェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチル（５００ｍｇ，１．１ミリモル）（実施例１４６）及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８００ｍｇ，６．６ミリモル）の溶液を、７０℃で８時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（ｖ／ｖ）＝１：２）による精製は、２９２ｍｇ（４９％）の表題化合物を黄色の油として与えた。LC-MS: RT = 4.27 min; (M+H)+: 526.1.
実施例１５７
（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（４−イソプロポキシ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メトキシフェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸の製造
Figure 2006516251
出発材料として実施例１５６を用い、実施例１４８に関して記載した方法に類似の方法に従って表題化合物を製造した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.41 (d, 6H), 1.76-1.84 (m, 1H), 2.26-2.38 (m, 2H), 2.38-2.52 (m, 2H), 2.73-2.96 (m, 3H), 3.48-3.6 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.14 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.62-4.77 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.80 (s,1H), 6.91 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.52 (s, 1H); LC-MS: RT = 3.61 min, (M+H)+498.2.
実施例１５８
（（１Ｓ）−５−｛３−［２−メトキシ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（アミノカルボノチオイル）−２−メトキシフェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチル（１．００ｇ，２．３ミリモル）（実施例１４６）及びブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１．７８ｇ，９．２ミリモル）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解し、水（２滴）を加えた。混合物を７０℃で１８時間加熱し、次いで反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（ｖ／ｖ）＝１：１）による精製は、６１０ｍｇ（５８％）の表題化合物を透明な油として与えた。LC-MS: RT = 3.81 min; (M+H)+ 468.1.
実施例１５９
（（１Ｓ）−５−｛３−［２−メトキシ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸の製造
Figure 2006516251
出発材料として実施例１５８を用い、実施例１４８に関して記載した方法に類似の方法に従って表題化合物を製造した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.72-1.83 (m, 1H), 2.24-2.39 (m, 2H), 2.40-2.57 (m, 2H), 2.68-2.97 (m, 3H), 3.53 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.15 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.85 (s, 1H); LC-MS: RT = 3.17 min, (M+H)+ 440.1.
実施例１６０
２−［４−（３−｛［（１Ｓ）−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝プロポキシ）−３−プロピルフェニル］−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルの製造
Figure 2006516251
（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（アミノカルボノチオイル）−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチル（９０ｍｇ，０．２ミリモル）（実施例１４４）及び３−クロロ−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−フランジオン（１０６ｍｇ，０．８ミリモル）をＥｔＯＨ（無水，８ｍＬ）中に溶解し、混合物を７０℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（ｖ／ｖ）＝１：１）による精製は、３８ｍｇ（３３％）の表題化合物を透明な油として与えた。LC-MS: RT = 4.38 min; (M+H)+582.3.
実施例１６１
２−［４−（３−｛［（１Ｓ）−１−（カルボキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝プロポキシ）−３−プロピルフェニル］−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸の製造
Figure 2006516251
出発材料として実施例１６０を用い、実施例１４８に関して記載した方法に類似の方法に従って表題化合物を製造した。1H NMR (300 MHz, アセトン-d6): δ 0.93 (t, 3H), 1.56-1.67 (m, 2H), 1.68-1.80 (m, 1H) 2.21-2.42 (m, 4H), 2.58-2.95 (m, 7H), 3.37-3.52 (m, 1H), 4.22 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.89 (d, 1H); LC-MS: RT = 3.20 min, (M+H)+526.1.
実施例１６２
２−［４−（３−｛［（１Ｓ）−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝プロポキシ）−３−メトキシフェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチルの製造
Figure 2006516251
（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（アミノカルボノチオイル）−２−メトキシフェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチル（９０ｍｇ，０．２ミリモル）（実施例１４６）及び２−クロロアセト酢酸メチル（３７ｍｇ，０．２４ミリモル）をＥｔＯＨ（８ｍＬ）中に溶解し、混合物を７０℃で６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（ｖ／ｖ）＝１：２）による精製は、５２ｍｇ（４８％）の表題化合物を透明な油として与えた。LC-MS: RT = 4.18 min, (M+H)+540.1.
実施例１６３
２−［４−（３−｛［（１Ｓ）−１−（カルボキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］オキシ｝プロポキシ）−３−メトキシフェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸の製造
Figure 2006516251
出発材料として実施例１６２を用い、実施例１４８に関して記載した方法に類似の方法に従って表題化合物を製造した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.65-1.82 (m, 1H), 2.20-2.38 (m, 4H), 2.47-2.59 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.65-2.94 (m, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.11 (t, 2H), 4.20 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.03 (dd, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.57 (s, 1H); LC-MS: RT = 3.04 min, (M+H)+ 498.1.
実施例１６４
（（１Ｓ）−５−｛３−［２−メトキシ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
無水ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（アミノカルボノチオイル）−２−メトキシフェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチル（実施例１４６，９０ｍｇ，０．２ミリモル）及び２−クロロシクロヘキサノン（２１５ｍｇ，１．６ミリモル）の溶液を７０℃で４８時間攪拌した。反応物を冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、表題化合物（６２ｍｇ，５８％）を透明な油として得た。LC-MS: RT = 4.08 min, (M+H)+ 522.5.
実施例１６５
（（１Ｓ）−５−｛３−［２−ヒドロキシ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解された（（１Ｓ）−５−｛３−［２−メトキシ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチル（実施例１６４，４００ｍｇ，０．７８７ミリモル）の溶液にＡｌＣｌ３（５１１．２ｍｇ，３．８３４ミリモル）を加え、次いで溶液を０℃に冷却した。エタンチオール（０．２８４ｍＬ，３．８３４ミリモル）を溶液に滴下し、それを０℃で３時間攪拌した。反応混合物を氷−水（２０ｍＬ）上に激しく攪拌しながら注いだ。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を調製的ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を白色の固体として得た（１８０．０ｍｇ，４６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.27 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.07-4.18 (m, 6H), 3.39 (m, 1H), 2.72 (dd, 6H), 2.09-2.20 (m, 5H), 1.80-1.59 (m, 5H), 1.18 (t, 3H).
実施例１６６
（（１Ｓ）−５−｛３−［２−プロポキシ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
（（１Ｓ）−５−｛３−［２−ヒドロキシ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチル（実施例１６５，９０ｍｇ，０．１７７ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、その後Ｃｓ２ＣＯ３（６９．３ｍｇ，０．２１３ミリモル）及び水（３滴）を加えた。フラスコにヨードプロパン（０．０２ｍＬ，０．２１３ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで混合物を濾過し、濾液を調製的ＨＰＬＣにより精製し、所望のエステルを白色の固体として得た（８８．７ｍｇ，９１％）。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ 7.47 (s,1H), 7.37(dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.23 (t, 2H), 4.19-4.13 (m, 4H), 4.03 (t, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.94-2.78 (m, 6H), 2.70 (dd, 1H), 2.44-2.25 (m, 4H), 1.92-1.70 (m, 7H), 1.28 (t, 3H), 1.07 (t, 3H).
実施例１６７
（（１Ｓ）−５−｛３−［２−プロポキシ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）フェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸の製造
Figure 2006516251
ＴＨＦ／水／メタノール（１：２：１）中の（（１Ｓ）−５−｛３−［２−プロポキシ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンズチアゾール−２−イル）フェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチル（実施例１６６，８８．０ｍｇ，０．１６０ミリモル）の溶液に、固体水酸化リチウム（３８．４ｍｇ，１．６０ミリモル）を加えた。溶液を室温で３時間攪拌し、次いで減圧下で溶媒を除去した。残留物を水で希釈し、ＨＣｌ（２Ｎ水溶液）を用いて酸性化し、そうすると白色の沈殿が生成した。濾過により固体を単離し、表題化合物（４３．５ｍｇ，５２％）を得、それはさらなる精製を必要としなかった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.15 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.61-2.85 (m, 7H), 2.2-2.30 (m, 3H), 2.11-2.19 (m, 2H), 1.58-1.84 (m, 7H), 0.98 (t, 3H); LC-MS: RT 3.80 min, (M+H)+ 22.3.
実施例１６８
４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メトキシフェノールの製造
Figure 2006516251
ポリリン酸（１４．０ｇ）中の２−アミノチオフェノール（３５７ｍｇ，２．８５ミリモル）のスラリを１１０℃に加熱し、４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸（４８０ｍｇ，２．８５ミリモル）を加えた。２時間後、反応混合物を室温に冷却した。混合物を氷冷水中に注意深く注ぎ、ＫＯＨ（３Ｍ水溶液）を用いて溶液を中和した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＣＯ３（１Ｍ水溶液）、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液）及び水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製は、２２ｍｇ（３％）の表題化合物を油として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.03 (s, 3H).
実施例１６９
（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メトキシフェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
出発材料として実施例１６８及び４５を用い、実施例４８に記載した通りに表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.34-4.24 (m, 2H), 4.24-4.12 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.58-3.48 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.72 (dd, 1H), 2.44-2.28 (m, 4H), 1.84-1.68 (m, 1H), 1.28 (t, 3H).
実施例１７０
（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メトキシフェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸の製造
Figure 2006516251
出発材料として実施例１６９を用い、実施例４９に記載した通りに生成物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.28-4.17 (m, 2H), 4.17-4.04 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.52-3.38 (m, 1H), 2.90-2.63 (m, 3H), 2.42-2.20 (m, 4H), 1.78-1.66 (m, 1H); LC-MS: RT = 3.63 min, (M+H)+ 490.2.
実施例１７１
４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアミドの製造
Figure 2006516251
過酸化水素（３％水溶液，１５５ｍＬ，０．１５１モル）を室温で４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリル（５．００ｇ，３３．５２ミリモル）に加えた。ＫＯＨ（９．７８ｇ，１４８ミリモル，純度８５％，試薬銘柄）を加え、強い気体の発生を生じた［発熱性！。溶液を室温で１６時間攪拌し、その時点に亜硫酸ナトリウム（５当量）を加えた。反応混合物を濾過し、ＨＣｌ（２Ｎ水溶液）を用いてｐＨ２に酸性化した。水相を、有機抽出物中でＴＬＣにより生成物が検出されなくなるまで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、４．２７ｇ（７６％）の表題化合物を淡黄色の固体として得、それをさらなる精製なしで用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.52 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 3.78 (s, 3H).
実施例１７２
４−（４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェノールの製造
Figure 2006516251
トルエン（３ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の実施例１７１で製造されたアミド（４６０ｍｇ，２．７５ミリモル）の溶液に、１−ブロモ−２−ブタノン（６２３ｍｇ，４．１３ミリモル）を加え、溶液を１２５℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（ｖ／ｖ）＝４：１）による精製は、３８２ｍｇ（７３％）の表題化合物を黄色の油として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.60 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 1.18 (t, 3H).
実施例１７３
（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−メトキシ−フェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の［（１Ｓ）−５−（３−ブロモプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセテート（実施例４５）（９３．４ｍｇ，０．２７４ミリモル）及び４−（４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェノール（４０．０ｍｇ，０．１８２ミリモル）（実施例１７２）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（１１８．９ｍｇ，０．３６５ミリモル）及び水（４滴）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。調製的ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（ｖ／ｖ）＝１：１から９：１への勾配）による精製は、７３．６ｍｇ（８４％）の表題化合物をオフホワイト色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.57 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.17 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.71 (dd, 1H), 2.62 (q, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.31 (t, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.29 (m, 6H).
実施例１７４
（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸の製造
Figure 2006516251
ＴＨＦ／水／ＥｔＯＨ（１：２：１，４ｍＬ）中の（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸エチル（５２．２ｍｇ，０．１０９ミリモル）（実施例１７３）の溶液にＬｉＯＨ（５．２ｍｇ，０．２１８ミリモル）を加えた。溶液を室温で３時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈し、ＨＣｌ（２Ｎ水溶液）を用いて酸性化し、白色の固体を沈殿させた。濾過により固体を集め、乾燥して３８．０ｍｇ（７７％）の表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ 7.82 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.70 (d. 1H), 4.28 (t, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.75 (m, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.34 (t, 3H); LC-MS: RT = 3.31 min, (M+H)+ 452.1.
上記の実施例１４３〜１７４に関して記載した方法及び適した出発材料を用い、式（Ｉｏｏ）［Ｒ１及びＲ２がＨであり、Ｌが−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−であり、Ｘ及びＹがＯであり、Ａｒがヘテロシクリル置換されたフェニルであり、ｎが３である式（Ｉ）］及び（Ｉｐｐ）［Ｒ１及びＲ２がＨであり、Ｌが−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−であり、Ｘ及びＹがＯであり、Ａｒが置換されたフェニルであり、ｎが３である式（Ｉ）］の化合物をを類似して製造し、それぞれ下記の表４ａ及び表５ａに挙げる。
Figure 2006516251
Figure 2006516251
Figure 2006516251
Figure 2006516251
Figure 2006516251
Figure 2006516251
Figure 2006516251
Figure 2006516251
実施例224
3-メトキシ-2-プロピルフェノールの製造
Figure 2006516251
2-プロピル レソルシノール (1.50 g, 9.86 ミリモル)を DMF (無水, 20 mL)中に溶解しそしてK2CO3 (681 mg, 4.93 ミリモル)を加えた。室温で１０分間にわたり撹拌した後に、ヨードメタン (0.92 mL, 14.8 ミリモル)を加えそして反応混合物を６時間にわたり60°Cで撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物をHCl(1N水溶液)を用いて酸性化しそして減圧下で濃縮した。水を加えそして水相をEtOAc (2x)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして 減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン (v/v) 1:15)による精製で33 mg (24%)の標記化合物を油状で与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.97 (t, 3H), 1.54 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.68(br, 1H), 6.47 (m, 2H), 7.03 (t, 1H)。
実施例 225
{(1S)-5-[3-(3-メトキシ-2-プロピルフェノキシ)プロポキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル}酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
実施例224および実施例45を出発物質として用いて、標記化合物を実施例 48に記載された通りにして製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.18-7.0 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.60-6.41 (m, 2H), 4.28-4.02 (m, 6H), 3.91 (s, 3H), 3.62-3.44 (m, 1H), 3.0-2.54 (m, 5H), 2.48-2.18 (m, 4H), 1.84-1.62 (m, 1H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.36-1.22 (m, 3H), 1.10-0.82 (m, 3H)。
実施例 226
{(1S)-5-[3-(3-メトキシ-2-プロピルフェノキシ)プロポキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル}酢酸の製造
Figure 2006516251
実施例225を出発物質として用いて、標記化合物を実施例49に記載された通りにして製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.12-7.05 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.58-6.50 (m, 2H), 4.22-4.10 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.60-3.48 (m, 1H), 2.98-2.78 (m, 3H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.51-2.39 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 1H), 1.58-1.42 (m, 2H), 0.92 (t, 3H); LC-MS: RT = 3.78 min, (M+H)+ 399.1。
実施例224-226に関して以上で記載された方法および適当な出発物質を用いて、式(Iqq) [R1およびR2がHであり、Lが-Y-(CH2)n-X-であり、XおよびYがOであり、Arが置換されたフェニルであり、そしてnが3である式 (I)]の化合物を同様に製造し、そしてそれらを以下の表6aに示す。
Figure 2006516251
Figure 2006516251
実施例 234
(2S)-2-[(1S)-5-(3-ブロモプロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]プロパン酸メチルの製造
Figure 2006516251
(2S)-2-[(1S)-5-ヒドロキシ2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]プロパン酸メチル (実施例14) (500 mg, 2.27 ミリモル), ジブロモプロパン (4.308 g, 21.34 ミリモル), Cs2CO3(834 mg, 2.56 ミリモル)、および水(5滴)をDMF (20 mL)中で一緒にしそして室温で7時間にわたり撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水を加えそして水溶液をEtOAc (2x)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン (v/v) = 1:25)による精製で263 mg (34%)の標記化合物を無色の油状で与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.08 (d, 3H), 1.91 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.08 (t, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.98 (d, 1H)。
実施例 235
(2S)-2-[(1S)-5-(3-{2-メチル-4-[3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル]フェノキシ}プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]プロパン酸メチルの製造
Figure 2006516251
段階1: 2-メチル-4-[3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル]フェノールの製造
Figure 2006516251
段階1a: 5-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール
5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(2.26 g, 12.0 ミリモル) (独国特許第3228147号明細書に記載された合成)を1,2-ジメトキシエタン (50 mL)中に溶解しそして4-メトキシ-3-メチルフェニルボロン酸 (2.4 g, 14.4 ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.1 g, 0.09 ミリモル) を加えた。室温における1.5時間後に、Na2CO3 (19.2 mL, 2M水溶液)を加え、そして混合物を4時間にわたり800Cでそして14時間にわたり室温で撹拌した。水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。低い転化率のため粗製生成物をに関する。 5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(2.4 g, 14.4 ミリモル)、DMe (50 mL)中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.1 g, 0.09 ミリモル)およびNa2CO3(19.2 mL, 2M水溶液)と再び反応させた。800Cで16時間にわたり撹拌した後に、反応混合物を冷却しそして水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物 (3.2 g)は〜90%の純度を有しそして次の段階でさらなる精製なしに使用された。
段階1b: 2-メチル-4-[3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル]フェノール
前の段階から得られた5-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール(3.2 g, 11.7 ミリモル)をCH2Cl2 (80 mL)中に溶解し、そしてBBr3 (1.7 mL, 17.5ミリモル, 1.5 当量) を室温で加えた。還流下で1時間にわたり撹拌した後に、さらにBBr3 (1 mL)を加えた。反応混合物を還流下で14時間にわたり撹拌した。溶媒を減圧下で除去しそして残渣をNaHCO3水溶液を用いて注意深く処理し、混合物を濾過し、そしてフィルターケーキを減圧下で乾燥して2-メチル-4-[3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル]フェノール (3.6 g, 100%)を固体状で得、それは次の段階における使用に充分な純度であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.19 (s, 3H), 6.93 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 10.52 (s, 1H); LC-MS RT = 3.12 min; (M+H)+ = 261。
段階 2: (2S)-2-[(1S)-5-(3-{2-メチル-4-[3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル]フェノキシ}プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]プロパン酸メチルの製造
2-メチル-4-[3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル]フェノール (57.7 mg, 0.22 ミリモル)、 (2S)-2-[(1S)-5-(3-ブロモプロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]プロパン酸 メチル(実施例 234) (72.0 mg, 0.21 ミリモル)、Cs2CO3(82.5 mg, 0.25 ミリモル)、および水 (3滴)をDMF (4 mL)中で一緒にしそして40°Cで16時間にわたり撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水を加え、そして水相をEtOAc (2x)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン (v/v) = 1:20) による精製で70mg (64%) の標記化合物を無色の油状で与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.07 (d, 3H), 1.90 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.77-2.91 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.17 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.79 (m, 2H)。
実施例 236
(2S)-2-[(1S)-5-(3-{2-メチル-4-[3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル]フェノキシ}プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]プロパン酸の製造
Figure 2006516251
標記化合物を実施例49に関して記載されたものと同様な工程に従い製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88-7.76 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.83-6.66 (m, 2H), 4.32-4.08 (m, 4H), 3.68-3.49 (m, 1H), 3.00-2.76 (m, 3H), 2.44-2.12 (m, 6H), 2.00-1.82 (m, 1H), 1.08 (d, 3H); LC-MS: RT = 4.15 min, (M+H)+ 506.9。
実施例 234-236に関して記載された方法および適当な出発物質を用いて、式 (Irr) [R1がHであり、 R2がメチルであり、 Lが-Y-(CH2)n-X-であり、 XおよびYがOであり、そしてnが3である式 (I)]の化合物が同様にして製造されそしてそれらを以下の表7aに示す。
Figure 2006516251
Figure 2006516251
実施例 242
(2S)-2-[(1S)-5-(3-{[7-プロピル-3-(トリフルオロメチル)-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル]オキシ}プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]プロパン酸メチル および(2R)-2-[(1R)-5-(3-{[7-プロピル-3-(トリフルオロメチル)-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル]オキシ}プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]プロパン酸メチルの製造
Figure 2006516251
6-(3-ブロモプロポキシ)-7-プロピル-3-(トリフルオロメチル)-1,2-ベンゾ[d]イソキサゾール (137.1 mg, 0.37 ミリモル) (実施例 86)、(2S)-2-[(1S)-5-ヒドロキシ2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)プロパン酸メチル／(2R)-2-[(1R)-5-ヒドロキシ2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)プロパン酸メチル(ラセミ混合物) (93.0 mg, 0.42 ミリモル) (実施例 17)、Cs2CO3(137.6 mg, 0.42mmol)、水 (4 滴)、およびDMF (4.2 mL)の混合物をアルゴン下で室温で44時間にわたり撹拌した。水 (25 mL)を加え、そして水相をEtOAc (2 x 25 mL)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして 減圧下で濃縮した。分取HPLC (アセトニトリル/水 (v/v) = 4:1〜19:1勾配) による精製で104.9 mg (55%)の標記化合物を濃稠な無色油状で与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.69 - 6.72 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.52 (q, 1H), 2.74 - 2.93 (m, 5H), 2.30 - 2.36 (m, 2H), 2.13 - 2.22 (m, 1H), 1.87 - 1.94 (m, 1H), 1.65 - 1.74 (m, 2H), 1.08 (d, 3H), 0.96 (t, 3H), LC-MS: RT = 4.71, (M+H)+ 506.0。
実施例 243
(2S)-2-[(1S)-5-(3-{[7-プロピル-3-(トリフルオロメチル)-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル]オキシ}プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]プロパン酸および(2R)-2-[(1R)-5-(3-{[7-プロピル-3-(トリフルオロメチル)-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル]オキシ}プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]プロパン酸
Figure 2006516251
(2S)-2-[(1S)-5-(3-{[7-プロピル-3-(トリフルオロメチル)-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル]オキシ}プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]プロパン酸メチル/ (2R)-2-[(1R)-5-(3-{[7-プロピル-3-(トリフルオロメチル)-1,2-ベンズイソキサゾール-6-イル]オキシ}プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]プロパン酸メチル(ラセミ混合物) (実施例242) (95.0 mg, 0.19 ミリモル) およびKOH (112.6 mg, 2.01 ミリモル) のMeOH (2 mL)および水(0.2 mL)中混合物を60°Cにアルゴン下で2.5時間にわたり加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水 (20 mL)中に溶解し、そしてHCl(濃縮水溶液, 5 mL)を用いて酸性化した。水相をCH2Cl2 (2x)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、76.5 mg (83%)の標記化合物 を無色固体状で与えた: 1H NMR (CDCl3) δ 6.71-7.55 (m, 5H), 4.29 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.59 (q, 1H), 2.80-2.93 (m, 5H), 2.30-2.39 (m, 2H), 2.17-2.25 (m, 1H), 1.88-1.97 (m, 1H), 1.65-1.74 (m, 2H), 1.08 (d, 3H), 0.96 (t, 3H); LC-MS: RT = 4.26, (M+H)+ 491.7。
実施例 242および実施例 243並びに適当な出発物質を用いて、以下の表8aに示された化合物が同様にして製造された。
Figure 2006516251
実施例 246
((1S)-5-{3-[(6-エチル-2-メチル-3-ピリジニル)オキシ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸メチルの製造
Figure 2006516251
6-エチル-2-メチル-3-ピリジノール (40.6 mg, 0.30 ミリモル)および[(1S)-5-(3-ブロモプロポキシ)- 2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸 (101.0 mg, 0.30 ミリモル) (実施例45)をDMF (4 mL)中に溶解しそして炭酸セシウム (193 mg, 0.59 ミリモル)および4滴の水を加えた。混合物を室温で16時間にわたり撹拌した。DMFを真空中で除去ししそして残渣をEtOAc中に懸濁させそして濾過した。この濾液を濃縮して純粋な標記化合物を黄色油(73 mg, 62%)状で与え、それを次の段階でさらなる精製なしに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.08-6.99 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.62 (dd, 1H), 4.20-4.08 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.58-3.48 (m, 1H), 2.96-2.70 (m, 6H), 2.51-2.34 (m, 4H), 2.30-2.23 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 1H), 1.21 (t, 3H)。
実施例 247
((1S)-5-{3-[(6-エチル-2-メチル-3-ピリジニル)オキシ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸の製造
Figure 2006516251
((1S)-5-{3-[(6-エチル-2-メチル-3-ピリジニル)オキシ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸メチル(実施例 246) のTHF(3 mL)およびMeOH (〜0.2 mL)の混合物中溶液に水 (1 mL)中のLiOH・H2O (15 mg, 0.36 ミリモル)を加えた。混合物を12時間にわたり室温で撹拌し、溶媒を蒸発させ、そして残渣を少量の水中に懸濁させた。水溶液をHCl(1N水溶液）を用いてpH < 3に酸性化し、そして次にそれを過剰のEtOAcで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮しそして分取HPLCにより精製して、18 mg (16%)の生成物を固体状で与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.16-6.88 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 6.62 (dd, 1H), 4.12-4.0 (m, 4H), 3.52-3.40 (m, 1H), 2.90-2.62 (m, 6H), 2.52-2.26 (m, 4H), 2.23-2.12 (m, 2H), 1.78-1.64 (m, 1H), 1.08 (t, 3H)。
実施例 248
[(1S)-5-(2,2-ジエトキシエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
[(1S)-5-ヒドロキシ2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチル (実施例 6,1.55 g, 7.04 ミリモル)およびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(4.85 g, 24.6 ミリモル)のDMF (10 mL) 中溶液にCs2CO3 (2.75 g, 8.44 ミリモル) を加え、引き続き水 (5 mL)を加えた。反応混合物を5時間にわたり加熱還流し、室温に冷却し、そし18時間にわたり撹拌した。溶媒を次に減圧下で蒸発させそして残渣をEtOAc中に溶解した。有機溶液を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、少量の不純物を含有する生成物(1.62 g, 68 %)を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.29 (m, 9H) 1.72-1.78 (m, 1H), 2.35-2.48 (m, 2H), 2.74-2.89 (m, 3H), 3.53-3.78 (m, 7H), 4.16 (d, 2H), 4.69 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.78 (s, 1H) 7.05 (d, 1H)。
実施例 249
[(1S)-5-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
[(1S)-5-(2,2ジエトキシエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチル(実施例248, 849 mg, 2.52 ミリモル)をアセトン(60 mL)およびHCl(30 mLの2N 水溶液)の混合物中に溶解した。反応混合物を室温で18時間にわたり撹拌し、次にNaHCO3の飽和溶液の添加により中和した(pH 7)。水相をCH2Cl2で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製アルデヒドのCH2Cl2(30 mL)中溶液に次にNaBH4 (69 mg, 1.82 ミリモル)およびMeOH (5 mL) を加えた。5時間にわたり室温で撹拌した後に、反応混合物をNaHCO3の飽和溶液で洗浄し、有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルの栓(溶離剤: EtOAc)により精製して、生成物(264 mg, 38 %)を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (t, 3H) 1.65-1.71 (m, 1H), 2.29-2.36 (m, 2H), 2.63 (dd, 1H) 2.75-2.83 (m, 2H), 3.43-3.45 (m, 1H), 3.86 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.09 (q, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.69 (s, 1H) 6.99 (d, 1H)。
実施例 250
((1S)-5-{2-[(2,6-ジメチル-3-ピリジニル)オキシ]エトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
[(1S)-5-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチル (実施例 249, 50.0 mg, 0.19 ミリモル)および2,6ジメチルピリジン-3-オール (46.6 mg, 0.38 ミリモル)のTHF (1.5 mL) 中溶液に、PPh3 (99.2 mg, 0.38 ミリモル) およびADDP (95.5 mg, 0.38 ミリモル) を加えた。反応混合物を室温で24時間にわたり激しく撹拌し、そして次に精製用のシリカゲルカラム(1:1 ヘキサン/EtOAc)に直接適用して、生成物 (58.9 mg, 84%)を無色の油状で与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (t, 3H) 1.72-1.81 (m, 1H), 2.36-2.2.44 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.73 (dd, 1H) 2.82-2.92 (m, 2H), 3.52-3.56 (m, 1H) 4.19 (q, 2H), 4.26-4.33 (m, 4H), 6.75 (d, 1H), 6.82 (s, 1H) 6.92 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.08 (d, 1H)。
実施例 251
((1S)-5-{2-[(2,6-ジメチル-3-ピリジニル)オキシ]エトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸の製造
Figure 2006516251
((1S)-5-{2-[(2,6-ジメチル-3-ピリジニル)オキシ]エトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチル(実施例250, 43.1 mg, 0.12 ミリモル)のTHF (2 mL)、 水 (2 mL)およびEtOH (1 mL) の混合物中溶液に、LiOH (11.5 mg, 0.48 ミリモル) を加えた。反応混合物を24時間にわたり激しく撹拌し、HCl(1N水溶液）を用いてpH〜5に酸性化し、そして次にCH2Cl2で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして 減圧下で濃縮して、標記化合物を白色固体(36.2 mg, 91 %)状で与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.75 (m, 1H), 2.33-2.44 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.68-2.85 (m, 3H), 3.52-3.55 (m, 1H), 4.19-4.25 (m, 4H), 6.67 (d, 1H), 6.74 (s, 1H) 6.85 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.01 (d, 1H); LC-MS: RT = 2.41 min, (M+H)+ 342.3。
実施例 246-251に関して記載された方法を用いることによりそして適当な出発物質に代えることにより、以下の表9aに挙げられた式 (Iss)の化合物が同様にして製造された。
Figure 2006516251
Figure 2006516251
実施例 257
6-(3-ヒドロキシプロポキシ)ニコチノニトリルの製造
Figure 2006516251
水素化ナトリウム (0.42 g, 10.61 ミリモル) を1,3-プロパンジオール (2.30 mL, 31.83 ミリモル)のDMF (22 mL) 中溶液に0oCで加え、そして混合物を室温で20分間にわたり撹拌した。生じた不均質混合物に6-クロロニコチノニトリル (1.50 g, 10.6 ミリモル)を一部分ずつ加えた。混合物を室温で18時間にわたり撹拌し、水中に注ぎ、そして濾過した。濾液をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し (Na2SO4)、そして減圧下で濃縮して、生成物 (1.56 g, 83%)を白色固体状で与えた。1H NMR (CD2Cl2) δ 8.47 (d, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 4.53 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 2.06-1.99 (m, 2H)。
実施例 258
((1S)-5-{3-[(5-シアノ-2-ピリジニル)オキシ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
6-(3-ヒドロキシプロポキシ)ニコチノニトリル (実施例 257) (0.86 g, 4.83 ミリモル)および[(1S)-5-ヒドロキシ2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチル(実施例 6, 0.89 g, 4.02 ミリモル)のTHF (20 mL)中溶液に、トリフェニルホスフィン(1.49 g, 5.63 ミリモル)および1,1’-(アゾジカルボニル)-ジピペリジン (1.44 g, 5.63 ミリモル) をアルゴン下でを加えた。金黄色の混合物を室温で18時間にわたり撹拌しそして減圧下で濃縮した。生成物 (1.22 g, 80 %)をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製 (2:1 ヘキサン/EtOAc)後に単離した。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.47 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.56 (t, 2H), 4.16 (q, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.51 (qt, 1H), 2.95-2.78 (m, 2H), 2.70 (dd, 1H), 2.44-2.32 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.28 (t, 3H)。
実施例 259
[(1S)-5-(3-{[5-アミノカルボノチオイル)-2-ピリジニル]オキシ}プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
((1S)-5-{3-[(5-シアノ-2-ピリジニル)オキシ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチル(実施例258) (600 mg, 1.58 ミリモル)のDMF (8 mL) 中溶液にH2Sを静かに室温で20分間にわたり通した。ジエチルアミン(0.24 mL, 2.37 ミリモル) を一部分ず加え、そして生じた淡緑色溶液を60oCに3時間にわたり加熱した (2:1 ヘキサン/EtOAc中のTLCは反応が完了したことを示した)。濃緑色溶液に強いアルゴン流を流し、そして次に減圧下で濃縮した。生成物 (0.56 g, 86 %)をカラムクロマトグラフィー (1:1 ヘキサン/EtOAc)により明るい黄色固体状で単離した。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.65 (dd, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.56 (b, 1H), 7.19 (b, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.80-6.72 (m, 2H), 6.69 (dd, 1H), 4.56 (t, 2H), 4.16 (q, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.50 (qt, 1H), 2.90-2.78 (m, 2H), 2.70 (dd, 1H), 2.45-2.32 (m, 2H), 2.30-2.22 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.28 (t, 3H)。
実施例 260
[(1S)-5-(3-{[5-(4,5-ジメチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-ピリジニル]オキシ}プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
[(1S)-5-(3-{[5-(アミノカルボチオイル)-2-ピリジニル]オキシ}プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチル(実施例 259, 90 mg, 0.22 ミリモル)および3-ブロモ-2-ブタノン (40 mg, 0.26 ミリモル)のエタノール (9 mL)中混合物をアルゴン下で80oCで18時間にわたり加熱し、そして次に減圧下で濃縮した。生成物 (85 mg, 84%)をシリカゲルクロマトグラフィー (2:1 ヘキサン/EtOAc)による精製後に単離した。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.54 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.51 (t, 2H), 4.18-4.10 (m, 4H), 3.48 (qt, 1H), 2.92-2.75 (m, 2H), 2.69 (dd, 1H), 2.42-2.30 (m, 8H), 2.29-2.20 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 1H), 1.27 (t, 3H)。
実施例 261
[(1S)-5-(3-{[5-(4,5-ジメチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-ピリジニル]オキシ}プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸の製造
Figure 2006516251
[(1S)-5-(3-{[5-(4,5-ジメチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-ピリジニル] オキシ}プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチル(実施例 260) (80 mg, 0.17 ミリモル)のTHF (2 mL) 、メタノール (2 mL)および水 (1 mL)中溶液にLiOH (40 mg, 1.74 ミリモル) を加えた。反応混合物を室温で18時間にわたり撹拌し、そして次に減圧下で濃縮した。残渣を水中に入れそしてH3PO4の5%水溶液を用いて酸性化しそしてEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し (Na2SO4)そして減圧下で濃縮して、生成物 (67 mg, 89%)を与えた。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.57 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.53 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.49 (qt, 1H), 2.92-2.75 (m, 2H), 2.71 (dd, 1H), 2.45-2.28 (m, 8H), 2.32-2.22 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 1H); LC-MS: RT = 3.41 min, (M+H)+ 439.0。
実施例 262
((1S)-5-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
[(1S)-5-ヒドロキシ2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチル(実施例 6, 1 g, 4.54ミリモル)および(3-Boc-アミノ)プロピルブロミド(1.51 g, 6.36 ミリモル)のDMF (40 mL)中溶液にCs2CO3 (2.96 g, 9.08 ミリモル) を加えた。混合物を室温で18時間にわたり撹拌し、そしてNH4Clの飽和溶液で希釈した。混合物をEt2Oで抽出しそして一緒にした抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生成物 (2.15 g, 94%)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (2:1 ヘキサン/EtOAc)により単離した。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.05 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.48 (qt, 1H), 3.34-3.25 (m, 2H), 2.95-2.78 (m, 2H), 2.71 (dd, 1H), 2.45-2.33 (m, 2H), 1.95 (qt, 2H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.28 (t, 3H)。
実施例 263
[(1S)-5-(3-アミノプロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチルトリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2006516251
トリフルオロ酢酸 (4.03 mL, 51.9 ミリモル) を ((1S)-5-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチル(実施例 262, 2.47 g, 6.54 ミリモル) のCH2Cl2 (32 mL)中溶液に 加えた。混合物を室温で18時間にわたり撹拌し、そして次に減圧下で濃縮して、生成物を粘着性の油 (2.74 g, 94 %)状で与えた。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.86 (b, 3H), 7.05 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.15 (q, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.49 (qt, 1H), 3.32-3.20 (m, 2H), 2.92-2.78 (m, 2H), 2.67 (dd, 1H), 2.45-2.32 (m, 2H), 2.16 (qt, 2H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.28 (t, 3H)。
実施例 264
((1S)-5-{3-[(5-シアノ-2-ピリジニル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
6-クロロニコチノニトリル (0.78 g, 5.54 ミリモル)および[(1S)-5-(3-アミノプロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチルトリフルオロ酢酸塩 (実施例 263, 2.17 g, 5.54 ミリモル)のCH3CN (14 mL)および1,4-ジオキサン (14 mL)中混合物を8時間にわたり加熱還流し、室温に冷却し、そして次に減圧下で濃縮した。生成物 (1.14 g, 54 %)をカラムクロマトグラフィー (2:1 ヘキサン/EtOAc)後に単離した。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.20 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.42 (b, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.50-3.35 (m, 3H), 2.85-2.68 (m, 2H), 2.59 (dd, 1H), 2.32-2.20 (m, 2H), 2.00 (qt, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.17 (t, 3H)。
実施例 265
((1S)-5-{3-[(5-シアノ-2-ピリジニル)(プロピル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
水素化ナトリウム (0.08 g, 3.16 ミリモル) を ((1S)-5-{3-[(5-シアノ-2-ピリジニル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチル(実施例 264) (0.6 g, 1.58 ミリモル)のDMF (15 mL) 中溶液に加えた。不均質な混合物を室温で30分間にわたり撹拌した。ヨウ化プロピル(0.62 mL, 6.32ミリモル) を加え、そして混合物を室温で18時間にわたり撹拌した。過剰なNaHを水 (5 mL)の添加によりクエンチしそして水相をEt2Oで抽出した。一緒にしたEt2Oを水および食塩水で洗浄し、次に乾燥し (MgSO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生成物 (0.63 g, 99 %)をカラムクロマトグラフィー(2:1 ヘキサン/EtOAc)後に単離した。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.35 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.56-3.44 (m, 3H), 2.95-2.78 (m, 2H), 2.71 (dd, 1H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 3H), 1.28 (t, 3H), 0.96 (t, 3H)。
実施例 266
((1S)-5-{3-[[5-(アミノカルボノチオイル)-2-ピリジニル] (プロピル) アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
((1S)-5-{3-[(5-シアノ-2-イリジニル)(プロピル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチル(実施例 265) (0.62 g, 1.47 ミリモル)のDMF (7 mL)中溶液の中に室温で20分間にわたりH2Sを静かに通した。ジエチルアミン(0.23 mL, 2.21 ミリモル) を一部分ずつ加え、そして生じた淡緑色溶液を60oCに3時間にわたり加熱した。反応の完了時に、濃緑色溶液に強いアルゴン流を流し、そして次に減圧下で濃縮した。生成物 (0.63 g, 95 %)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1:1 ヘキサン/EtOAc)後に黄色固体状で単離した。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.68 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.30 (b, 1H), 7.15-7.02 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.56-3.45 (m, 3H), 2.96-2.78 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 2H), 2.11 (qt, 2H), 1.82-1.60 (m, 3H), 1.28 (t, 3H), 0.97 (t, 3H)。
実施例 267
((1S)-5-{3-[[5-(4,5-ジメチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-ピリジニル] (プロピル) アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
((1S)-5-{3-[[5-(アミノカルボノチオイル)-2-ピリジニル]-(プロピル)-アミノ]-プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチル(実施例 266) (90 mg, 0.20 ミリモル) および3-ブロモ-2-ブタノン (40 mg, 0.26 ミリモル)のエタノール (9 mL)中 混合物をアルゴン下で80oCに18時間にわたり加熱した。溶液を次に濃縮しそして残渣をカラム クロマトグラフィー(2:1 ヘキサン/EtOAc)により精製して、標記化合物 (0.1 g, 100 %)を与えた。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.54 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.55-3.45 (m, 3H), 2.95-2.78 (m, 2H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.46-2.30 (m, 8H), 2.11 (qt, 2H), 1.72-1.62 (m, 3H), 1.28 (t, 3H), 0.97 (t, 3H)。
実施例 268
((1S)-5-{3-[[5-(4,5-ジメチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-ピリジニル](プロピル) アミノ] プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸の製造
Figure 2006516251
((1S)-5-{3-[[5-(4,5-ジメチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-ピリジニル] (プロピル)アミノ]-プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチル(実施例 267) (70 mg, 0.15 ミリモル)のTHF (2 mL)、メタノール (2 mL)および 水 (1 mL) の混合物中溶液にLiOH (40 mg, 1.74 ミリモル)を加えた。混合物を室温で18時間にわたり撹拌しそして次に減圧下で濃縮した。残渣を水中に入れそしてH3PO4(5%水溶液)を用いて酸性化した。水相を酢酸エチルで抽出し、そして一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮して、生成物 (56 mg, 86%)を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 3.95 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.44-3.25 (m, 3H), 2.81-2.62 (m, 3H), 2.30-2.23 (m, 8H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 3H), 0.87 (t, 3H); LC-MS: RT = 2.73 min, (M+H)+ 480.2。
実施例 262-268に関して以上で記載された方法を用いることによりそして適当な出発物質に代えることにより、以下の表10に挙げられた式 (Itt)の化合物が同様に製造された。
Figure 2006516251
Figure 2006516251
実施例 281
((1S)-5-{3-[(5-ブロモ-2-ピリミジニル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
5-ブロモ-2-アミノピリミジン (2.35 g, 13.5 ミリモル)の DMF (50 mL)中溶液にNaH (539 mg, 13.5 ミリモル の鉱油中60%分散液)を加えた[H2発生]。次に、[(1S)-5-(3-ブロモプロポキシ)- 2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチル(実施例 45, 2.3 g, 6.74 ミリモル) を5分間にわたり加え、そして反応混合物を室温で4時間にわたり撹拌し、その後にNH4Cl (10% 水溶液) を加えた、そして混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc中に入れそして水および食塩水で連続して洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、 濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物 (600 mg, 21 %)を 無色の油状で与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, 3H), 1.70-1.81 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.34-2.43 (m, 1H), 2.41 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.77-2.94 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 1H), 3.58 (q, 2H), 4.03 (t, 2H), 4.18 (q, 2H), 5.95 (b t, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 8.22 (s, 2H)。
実施例 282
((1S)-5-{3-[(5-ブロモ-2-ピリミジニル)(メチル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
((1S)-5-{3-[(5-ブロモ-2-ピリミジニル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチル(実施例 281, 500 mg, 1.15 ミリモル)の DMF (10 mL)中溶液にNaHを加え[H2発生]、引き続きMeI (180 mg, 1.27 ミリモル)を5分間にわたり加えた。反応混合物を室温で4時間にわたり撹拌し、NH4Cl (10% 水溶液) を加え、その後に混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc中に入れ、次に水および食塩水で連続して洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物 (600 mg, 21%)を無色の油状で与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (t, 3H), 1.71-1.81 (m, 1H), 2.05-2.13 (m, 2H), 2.34-2.45 (m, 2H), 2.73 (dd, 1H), 2.73-2.94 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.49-3.56 (m, 1H), 3.77 (t, 2H), 3.97 (t, 2H), 4.18 (q, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 8.24 (s, 2H)。
実施例 283
((1S)-5-{3-[[5-(4-エチルフェニル)-2-ピリミジニル](メチル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸の製造
Figure 2006516251
((1S)-5-{3-[(5-ブロモ-2-ピリミジニル) アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチル(実施例 282, 100 mg, 0.220 ミリモル)、4-エチルフェニルボロン酸 (134 mg, 0.090 ミリモル)およびPdCl2(dppf)・CH2Cl2 (16.4 mg, 0.020 ミリモル)が充填された丸底フラスコにトルエン(6 mL)および1,4-ジオキサン (1.12 mL) を加えた。アルゴン流を混合物中に30分間にわたり通した。次にNa2CO3の2 N 水溶液(1.12 mL, 2.24 ミリモル, 2 N 水溶液) を加え、そして反応物を75oCに18時間にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却した。シリカゲルの栓を通す濾過で粗製エステルを与え、それをTHF (3 mL)、水 (3 mL)およびEtOH (1.5 mL)の混合物中に溶解した。引き続き、LiOH (57 mg, 2.39 ミリモル) を加え、そして反応物を室温で18時間にわたり撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして次に分取HPLCにより精製した。所望する画分を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2中に溶解し、そして15分間にわたりダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）（Ｒ）６６弱塩基性樹脂で処理した。混合物を次に濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、生成物 (65 mg, 61 %)を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (t, 3H), 1.73-1.84 (m, 1H), 2.16 (qt, 2H), 2.33-2.51 (m, 2H), 2.70 (q, 2H), 2.77-2.96 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.49-3.56 (m, 1H), 3.87 (t, 2H), 4.03 (t, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 8.24 (s, 2H); LC-MS: RT = 3.39 min, (M+H)+ 446.3。
以上で実施例 281-283に関して記載された方法を用いることによりそして適当な出発物質に代えることにより、以下の表 11に挙げられた式 (Iuu)の化合物が同様にして製造された。
Figure 2006516251
Figure 2006516251
実施例 290
4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2-クロロピリミジンの製造
Figure 2006516251
3,4-ジオキソランフェニルボロン酸 (0.938 g, 5.54 ミリモル)および2,4-ジクロロピリミジン (1 g, 6.65 ミリモル)のトルエン(112 mL) 中混合物に1,4-ジオキサン (14 mL)およびPdCl2(dppf)・CH2Cl2 (0.452 g, 0.554 ミリモル)を加えた。混合物にアルゴンを15分間にわたり流し、その後にNa2SO4の2M水溶液(28 mL, 56 ミリモル) を加えた。反応混合物を75oCで24時間にわたり撹拌し、室温に冷却し、そして次にNaHCO3の飽和溶液で洗浄した。有機層を混合物から分離し、そして水相をEtOAcで抽出した。一緒にした有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。 残渣を次にシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (1:5 EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物 (324 mg, 25%)を白色針状結晶として与えた。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): δ 6.15 (s, 2H), 7.18(d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.71 (d, 1H); LC-MS: RT = 2.65 min, (M+H)+ 235.2。
実施例 291
[(1S)-5-(3-{[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2-ピリミジニル]アミノ}プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2-クロロピリミジン(実施例 290, 108 mg, 0.46 ミリモル)および[(1S)-5-(3-アミノプロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチルトリフルオロ酢酸塩(実施例 263, 277 mg, 0.418 ミリモル) をMeCN (2.6 mL)および1,4-ジオキサン (2.6 mL)中に溶解し、その後にトリエチルアミン (0.175 mL) を加えた。反応混合物を90oCで18時間にわたり撹拌し、そして次に室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (1:2 EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物 (136 mg, 69%)を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (t, 3H), 1.70-1.79 (m, 1H), 2.15-2.20 (m, 2H), 2.30-2.51 (m, 2H), 2.73 (dd, 1H), 2.80-2.95 (m, 2H), 3.55-3.64 (m, 1H), 3.74 (q, 2H), 4.14 (t, 2H), 4.22 (q, 2H), 5.42 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.25 (d, 1H); LC-MS: RT = 2.80 min, (M+H)+506.3。
実施例 292
((1S)-5-{3-[[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2-ピリミジニル](メチル)アミノ]-プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
氷浴中で冷却された水素化ナトリウム (8.4 mgの60%分散液、0.210 ミリモル)のDMF (4 mL)中懸濁液に [(1S)-5-(3-{[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2-ピリミジニル]アミノ}プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチル(実施例 291, 50 mg, 0.105 ミリモル) を加えた。混合物を15分間にわたり撹拌し、その後にヨードメタン (61 mg, 0.421 ミリモル) を滴下した。混合物を次に室温で16時間にわたり撹拌した。塩化アンモニウムの溶液(水中10%)を反応混合物に加え、その後に混合物を減圧下で濃縮しそしてNaHCO3の飽和溶液を用いて塩基性pHとした。混合物をEtOAc (2x)で抽出した。一緒にした有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:2 EtOAc/ヘキサン) により精製して、生成物 (136 mg, 69%)を黄色油状で与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (t, 3H), 1.70-1.79 (m, 1H), 2.15-2.20 (m, 2H), 2.33-2.51 (m, 2H), 2.70 (dd, 1H), 2.82-2.95 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.53-3.64 (m, 1H), 3.71 (q, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.22 (q, 2H), 6.01 (s, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 8.30 (d, 1H); LC-MS: RT = 3.01 min, (M+H)+ 490.2。
実施例 293
((1S)-5-{3-[[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2-ピリミジニル](メチル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸の製造
Figure 2006516251
((1S)-5-{3-[[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2-ピリミジニル](メチル) アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチル(実施例 292, 35 mg, 0.071 ミリモル)のTHF (2 mL)、エタノール (1 mL)および水 (2 mL)中溶液にLiOH・H2O (7 mg, 0.29 ミリモル)を加え、そして混合物を室温で16時間にわたり撹拌した。反応混合物を次にEt2O (2x)で抽出し、有機層を廃棄し、そして残っている水溶液をHCl (1 M水溶液)を用いてpH〜5に酸性化した。水溶液を次にEtOAcで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮して、9 mg (27%)の生成物を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.70-1.80 (m, 1H), 2.15-2.20 (m, 2H), 2.32-2.50 (m, 2H), 2.71 (dd, 1H), 2.83-2.95 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.51-3.64 (m, 1H), 3.72 (q, 2H), 3.99 (t, 2H), 6.00 (s, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.80 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.61 (s, 2H), 8.30 (d, 1H); LC-MS: RT = 2.50 min, (M+H)+462.3。
実施例 290-293に関して記載された方法を使用することによりそして適当な出発物質に代えることにより、以下の表 12に挙げられた式 (Ivv)の化合物が同様にして製造された。
Figure 2006516251
Figure 2006516251
実施例301および実施例302
3-{[6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]アミノ}-1-プロパノールおよび 3-{[6-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]アミノ}-1-プロパノールの製造
Figure 2006516251
2,6-ジクロロ-3-トリフルオロメチルピリジン (2 g, 9.26 ミリモル)および3-アミノ-1-プロパノールのCH3CN (46 mL)中溶液を18時間にわたり加熱還流し、そして次に 減圧下で濃縮した。この反応が２種の位置異性体を生成し、それらをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (2:1 ヘキサン /EtOAc)により分離した。実施例 301 (1.45 g, 62 %)。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.66 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.53 (b, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.56 (q, 2H), 1.83 (t, 2H)。実施例 302: (0.66 g, 28 %)。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.60 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 1.82 (dt, 2H)。
実施例 303
[(1S)-5-(3-{[6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]アミノ}プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
3-{[6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]アミノ}-1-プロパノール (実施例 301) (2.0 g, 7.85 ミリモル)および [(1S)-5-ヒドロキシ2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチル(実施例 6, 0.87 g, 3.93 ミリモル)のTHF (20 mL)中溶液にトリフェニルホスフィン (1.35 g, 5.11 ミリモル)および1,1’-(アゾジカルボニル)-ジピペリジン (1.30 g, 5.11 ミリモル)をアルゴン下で加えた。金黄色の混合物を室温で18時間にわたり撹拌し、そして次に減圧下で濃縮した。生成物 (1.15 g, 64 %)をカラム クロマトグラフィー(2:1 ヘキサン /EtOAc)後に単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.55 (q, 2H), 3.55-3.420 (m, 1H), 2.92-2.68 (m, 3H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.08 (qt, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.27 (t, 3H)。
実施例 304
[(1S)-5-(3-{[6-(4-メトキシフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]アミノ}プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
[(1S)-5-(3-{[6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]アミノ} プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチル(実施例 303, 0.06 g, 0.14 ミリモル)のトルエン(3.75 mL)、1,4-ジオキサン (0.75 mL)および水(0.88 mL)の混合物中溶液にNa2CO3(0.15 g, 1.38 ミリモル)、4-メトキシフェニルボロン酸 (0.08 g, 0.55 ミリモル)およびPdCl2(dppf)CH2Cl2(0.02 g, 0.03 ミリモル)を加えた。混合物を80oCに4時間にわたり加熱し、そして次に減圧下で濃縮した。生成物 (0.11 g, 94%)をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(2:1 ヘキサン /EtOAc)により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.94 (dd, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.45-3.30 (m, 3H), 2.76-2.68 (m, 3H), 2.35 (dd, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.95 (qt, 2H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.19 (t, 3H)。
実施例 305
[(1S)-5-(3-{[6-(4-メトキシフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]アミノ}プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸の製造
Figure 2006516251
[(1S)-5-(3-{[6-(4-メトキシフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]アミノ}プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチル(実施例 304, 0.05 g, 0.09 ミリモル) のTHF (1 mL)、 メタノール (1 mL)および水 (0.5 mL)の混合物中溶液にLiOH (0.02 g, 0.85 ミリモル)加えた。混合物を室温で18時間にわたり撹拌し、そして次に減圧下で濃縮した。残渣を水中に入れそして5% H3PO4を用いて酸性化した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして 減圧下で濃縮して、生成物 (0.038 g, 88 %)を与えた。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.65 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.55 (t, 3H), 3.45 (qt, 1H), 2.92-2.65 (m, 3H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 1H); LC-MS: RT = 3.02 min, (M+H)+ 531.1。
実施例 306
[(1S)-5-(3-{[6-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]アミノ}プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
3-{[6-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]アミノ}-1-プロパノール (実施例 302) (0.63 g, 2.45 ミリモル)および[(1S)-5-ヒドロキシ2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチル(実施例 6, 0.45 g, 2.05 ミリモル) のTHF (6.80 mL)中溶液にトリフェニルホスフィン (0.70 g, 2.66 ミリモル) および1,1’-(アゾジカルボニル)-ジピペリジン (0.68 g, 2.66 ミリモル) をアルゴン下で加えた。金黄色の混合物を室温で18時間にわたり撹拌し、そして次に減圧下で濃縮した。生成物 (0.58 g, 62%)をカラムクロマトグラフィー (2:1 ヘキサン/EtOAc)後に単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.48 (b, 1H), 4.15 (q, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.65 (q, 2H), 3.46 (qt, 1H), 2.92-2.68 (m, 3H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.08 (qt, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.27 (t, 3H)。
実施例307
[(1S)-5-(3-{[6-(4-メトキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]アミノ}プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
[(1S)-5-(3-{[6-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]アミノ} プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチル(実施例 306) (0.08 g, 0.18 ミリモル)のトルエン(3.75 mL)、1,4-ジオキサン (0.75 mL)および水 (0.88 mL)の混合物中溶液に炭酸ナトリウム (0.15 g, 1.38 ミリモル)、4-メトキシフェニルボロン酸 (0.11 g, 0.70 ミリモル)およびPdCl2(dppf).CH2Cl2(0.03 g, 0.04 ミリモル)を加えた。混合物を80oCで4時間にわたり撹拌し、そして次に減圧下で濃縮した。生成物(0.065 g, 70%)をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (2:1 ヘキサン/EtOAc)後に単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.03 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.05 (dd, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.71 (dd, 1H), 5.39 (b, 1H), 4.15 (q, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.90-3.80 (m, 5H), 3.51 (qt, 1H), 2.95-2.78 (m, 2H), 2.71 (dd, 1H), 2.45-2.33 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.28 (t, 3H)。
実施例 308
[(1S)-5-(3-{[6-(4-メトキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]アミノ}プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸の製造
Figure 2006516251
[(1S)-5-(3-{[6-(4-メトキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]アミノ}プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチル(実施例 307) (0.05 g, 0.09 ミリモル)のTHF (1 mL)、メタノール (1 mL)および水 (0.5 mL)中溶液にLiOH (0.02 g, 0.85 ミリモル)を加えた。混合物を室温で18時間にわたり撹拌し、そして次に減圧下で濃縮した。残渣を水中に入れそしてH3PO4(5% 水溶液)を用いてpH〜5に酸性化した。水溶液を次にEtOAcで抽出した。一緒にした有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして次に減圧下で濃縮して、生成物 (0.034 g, 80 %)を与えた。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.03 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.07 (dd, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 5.37 (b, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.91-3.81 (m, 5H), 3.56-3.48 (m, 1H), 2.95-2.77 (m, 3H), 2.15-2.37 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H)。
実施例 309
6-[(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)アミノ]-2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリルの製造
Figure 2006516251
t-ブチルジメチルシリルクロリド(0.73 g, 4.79 ミリモル)のCH2Cl2(21 mL)中溶液に 2-クロロ-5-フルオロ-6-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]ニコチノニトリル[実施例 302中で製造されそして2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノニトリル (1.0 g, 4.35 ミリモル)から出発した]を加え、引き続き、Et3N (0.48 g, 4.79 ミリモル)およびDMAP (0.01 g, 0.09 ミリモル)を加えた。生じた濁っている混合物を室温で18時間にわたり撹拌し、そして次にCH2Cl2で希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして次に減圧下で濃縮した。生成物 (1.47 g, 98%)をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (2:1 ヘキサン/EtOAc)後に白色固体状で単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 1.77 (qt, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
実施例 310
6-[(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)(メチル)アミノ]-2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリルの製造
Figure 2006516251
水素化ナトリウム (0.11 g, 4.65 ミリモル) を6-[(3-{[tert-ブチル(ジメチル)-l4-シリル]オキシ}プロピル)アミノ]-2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリル (実施例 309, 0.80 g, 2.33 ミリモル) の DMF (23.26 mL)中溶液に加えた。混合物を室温で30分間にわたり撹拌し、そして次にMeI (0.58 mL, 9.30 ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で18時間にわたり撹拌し、水を用いて反応停止し、そして水相をエーテルで抽出した。一緒にしたエーテル抽出物を水、食塩水で洗浄し、そして次に乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生成物 (0.88 g, 99 %)をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (2:1 ヘキサン/EtOAc)後に単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (d, 1H), 3.70-3.60 (m, 4H), 3.17 (d, 3H), 1.84-1.76 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
実施例 311
2-クロロ-5-フルオロ-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]ニコチノニトリルの製造
Figure 2006516251
6-[(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)(メチル)アミノ]-2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリル(実施例 310, 0.73 g, 2.04 ミリモル)のエタノール/HCl/水 (95:1:4) (50 mL)中混合物を室温で18時間にわたり撹拌し、そして次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルの栓の中に酢酸エチルを溶離剤として用いて通して、生成物 (0.5 g, 100 %)をワックス状黄色固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54 (d, 1H), 3.65 (dt, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.18 (d, 3H), 1.85-1.77 (m, 2H)。
実施例 312
((1S)-5-{3-[(6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロ-2-ピリジニル)(メチル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
2-クロロ-5-フルオロ-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]ニコチノニトリル (実施例 311) (0.50 g, 2.05 ミリモル)および[(1S)-5-ヒドロキシ2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチル(実施例 6, 0.25 g, 1.14 ミリモル) のTHF (9 mL)中溶液にPPh3(0.54 g, 2.05 ミリモル) およびADDP (0.52 g, 2.05 ミリモル)を アルゴン下で加えた。金黄色の混合物を室温で18時間にわたり撹拌し、そして次に減圧下で濃縮した。生成物(0.41 g, 81 %)をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (2:1 ヘキサン/EtOAc)後に単離した。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.29 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.51 (qt, 1H), 3.25 (d, 3H), 2.95-2.78 (m, 2H), 2.70 (dd, 1H), 2.45-2.32 (m, 2H), 2.12 (qt, 2H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.29 (t, 3H)。
実施例 313
((1S)-5-{3-[[5-シアノ-3-フルオロ-6-(4-メトキシフェニル)-2-ピリジニル](メチル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
((1S)-5-{3-[(6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロ-2-ピリジニル)(メチル) アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチル (実施例 312, 0.10 g, 0.22 ミリモル)のトルエン (1.5 mL)、1,4-ジオキサン (0.5 mL)および水 (0.6 mL)の混合物中溶液に炭酸ナトリウム (0.24 g, 2.24 ミリモル)、4-メトキシフェニルボロン酸 (0.14 g, 0.90 ミリモル) およびPdCl2(dppf)・CH2Cl2 (0.04 g, 0.04 ミリモル)を加えた。混合物 を80oCに4時間にわたり加熱し、そして次に減圧下で濃縮した。生成物 (0.10 g, 88%)をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (2:1 ヘキサン/EtOAc)後に単離した。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.87 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.90-3.85 (m, 5H), 3.49 (qt, 1H), 3.30 (d, 3H), 2.94-2.76 (m, 2H), 2.70 (dd, 1H), 2.45-2.32 (m, 2H), 2.16 (qt, 2H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.29 (t, 3H)。
実施例 314
((1S)-5-{3-[[5-シアノ-3-フルオロ-6-(4-メトキシフェニル)-2-ピリジニル](メチル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸の製造
Figure 2006516251
実施例 308に関して記載されている通りにしてそして((1S)-5-{3-[[5-シアノ-3-フルオロ-6-(4-メトキシフェニル)-2-ピリジニル](メチル)アミノ] プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチル(実施例 313)から出発して、標記化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.88 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.99 (d, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.92-3.85 (m, 5H), 3.53 (qt, 1H), 3.30 (d, 3H), 2.96-2.76 (m, 3H), 2.55-2.38 (m, 2H), 2.16 (qt, 2H), 1.85-1.74 (m, 1H); LC-MS: RT = 3.61 min, (M+H)+ 490.3。
実施例 315
2-クロロ-6-(4-エチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジンの製造
Figure 2006516251
2,6-ジクロロ-3-トリフルオロメチル ピリジン (1 g, 4.54 ミリモル) のトルエン(11 mL), 1,4-ジオキサン (5.88 mL)および水 (5.88 mL)の混合物中溶液に炭酸ナトリウム (0.96 g, 9.07 ミリモル)、 4-エチルフェニル ボロン酸 (0.61 g, 4.08 ミリモル)およびPdCl2(dppf)CH2Cl2 (0.75 g, 0.92 ミリモル)を加えた。混合物を80oCで4時間にわたり撹拌し、そして次に減圧下で濃縮した。生成物 (0.69 g, 53%)をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(2:1 ヘキサン/EtOAc)後に単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 2.71 (q, 2H), 1.27 (t, 3H)。
実施例 316
3-{[6-(4-エチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]アミノ}-1-プロパノール の製造
Figure 2006516251
2-クロロ-6-(4-エチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン (実施例 315, 0.36 g, 1.25 ミリモル)および3-アミノ-1-プロパノール (0.38 g, 5.00 ミリモル)のCH3CN (2 mL)中溶液に、TFA (0.5 mL) を加えた。混合物を還流下で18時間にわたり撹拌し、そして次に減圧下で濃縮した。生成物 (0.21 g, 52 %)をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(2:1 ヘキサン/EtOAc)後に単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 2.69 (q, 2H), 1.90 (q, 2H), 1.27 (t, 3H)。
実施例 317
[(1S)-5-(3-{[6-(4-エチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]アミノ}プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
3-{[6-(4-エチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]アミノ}-1-プロパノール (実施例 316) (0.34 g, 1.05 ミリモル)および[(1S)-5-ヒドロキシ2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチル (実施例6, 0.18 g, 0.84 ミリモル)のTHF (8.50 mL)中溶液にPPh3 (0.29 g, 1.09 ミリモル)およびADDP (0.28 g, 1.09 ミリモル)をアルゴン下で加えた。金黄色の混合物を室温で18時間にわたり撹拌し、そして次に減圧下で濃縮した。生成物 (0.33 g, 74 %)をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(2:1 ヘキサン/EtOAc)後に単離した。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.99 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.15 (q, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.45 (qt, 1H), 2.90-2.68 (m, 5H), 2.42-2.28 (m, 2H), 2.16 (qt, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.30-1.24 (m, 6H)。
実施例 318
[(1S)-5-(3-{[6-(4-エチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]アミノ}プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸の製造
Figure 2006516251
[(1S)-5-(3-{[6-(4-エチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル] アミノ}プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチル (実施例 317, 0.07 g, 0.09 ミリモル) のTHF (2 mL)、 メタノール (1 mL)および水 (1 mL)中溶液に LiOH (0.03 g, 1.37 ミリモル)を加えた。 混合物を 室温で 18時間にわたり撹拌し、そして 次に減圧下で濃縮した. 残渣を水中に入れそして H3PO4(a 5% 水溶液)を用いてpH ~5に酸性化した。 水溶液を次に EtOAcで抽出した。 一緒にした有機相を 乾燥し (Na2SO4)、 濾過し、そして 減圧下で濃縮して、生成物 (0.048 g, 71 %)を与えた。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.99 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.09 (dd, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 5.41 (b, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.84 (q, 2H), 3.53 (qt, 1H), 2.95-2.70 (m, 5H), 2.52-2.38 (m, 2H), 2.20 (qt, 2H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.29 (m, 3H); LC-MS: RT = 4.10 min, (M+H)+499.3。
実施例 319
((1S)-5-{3-[[6-(4-エチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル](メチル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
水素化ナトリウム (0.02 g, 0.86 ミリモル) を、[(1S)-5-(3-{[6-(4-エチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]アミノ}プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチル(実施例 318) (0.21 g, 0.39 ミリモル)のDMF (2 mL)中溶液に加えた。室温で30分間にわたり撹拌した後に、MeI (0.05 mL, 6.32 ミリモル) を加えた。混合物を室温で18時間にわたり撹拌し、水 (5 mL)で反応停止し、そしてエーテル(3x)で抽出した。一緒にしたエーテル抽出物を水および食塩水で洗浄し、 乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生成物 (0.017 g, 8%)をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(2:1 ヘキサン/EtOAc)後に単離した。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.99 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.01 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 4.15 (q, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.47 (qt, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.90-2.68 (m, 5H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.15 (qt, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 6H)。
実施例 320
((1S)-5-{3-[[6-(4-エチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル](メチル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
実施例 308に記載された工程に従いそして THF (1 mL)、MeOH (1 mL)および水 (0.5 mL)中の((1S)-5-{3-[[6-(4-エチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル](メチル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチル(実施例 319, 10 mg, 0.018 ミリモル)、LiOH (0.1 mg, 0.004 ミリモル) を用いて出発して、標記化合物(0.0024 g, 51%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.98 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.01 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.47 (qt, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.90-2.68 (m, 5H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.15 (qt, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.33 (m, 3H); LC-MS: RT = 4.50 min, (M+H)+ 513.2。
以上で実施例315-320に関して記載された方法を用いることによりそして適当な出発物質に代えることにより、以下の表 13に示された式 (Iww)の化合物が同様にして製造された。
Figure 2006516251
Figure 2006516251
Figure 2006516251
Figure 2006516251
実施例 339
3-[(2-クロロ-5-メチル-4-ピリミジニル)アミノ]-1-プロパノールの製造
Figure 2006516251
2,4-ジクロロ-5-メチルピリミジン (8.00 g, 49.1 ミリモル) および 3-アミノ-1-プロパノール (4.50 mL, 58.9 ミリモル) のエタノール (200 mL)中溶液に炭酸ナトリウム (26.0 g, 245 ミリモル)を加えた。溶液を 室温で24時間にわたり激しく撹拌した。混合物をセライト（Celite）(R)上で濾過しそして濾液を減圧下で濃縮した.。生じた固体をEt2Oと共に粉砕して、生成物を白色固体 (9.80 g, 99 %)状で与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.86 (qt, 2H), 2.00 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 4.92 (広い, 2H), 7.68 (s, 1H)。
実施例 340
N-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)-2-クロロ-5-メチル-4-ピリミジンアミンの製造
Figure 2006516251
3-[(2-クロロ-5-メチル-4-ピリミジニル)アミノ]-1-プロパノール (実施例 339, 5.00 g, 24.8 ミリモル)のCH2Cl2(90 mL)中溶液にEt3N (3.80 mL, 27.3 ミリモル)を加え、引き続きtert-ブチルシリルクロリド(4.11 g, 27.3 ミリモル)およびDMAP (60.0 mg, 0.50 ミリモル)を加えた。溶液を18時間にわたり室温で撹拌し、そして次に食塩水で希釈した。水相をCH2Cl2で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして次に減圧下で濃縮して、生成物 (6.85 g, 87 %)を無色の油状で与え、それは放置すると固化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 6H), 0.81 (s, 9H), 1.75 (qt, 2H), 1.85 (s, 3H), 3.52 (q, 2H), 3.72 (t, 2H), 5.74 (広い, 1H), 7.64 (s, 1H)。
実施例 341
3-[(2-クロロ-5-メチル-4-ピリミジニル)(メチル)アミノ]-1-プロパノールの製造
Figure 2006516251
N-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)-2-クロロ-5-メチル-4-ピリミジンアミン (実施例 340, 5.00 g, 15.8 ミリモル)のDMF (60 mL)中溶液にNaH(0.95 g, 鉱油中60%分散液, 23.7 ミリモル) を一部分ずつ加えた[H2発生]。不均質な混合物を30分間にわたり撹拌し、次にヨードメタン (1.97 mL, 31.7 ミリモル)を加えた。室温における3時間の撹拌後に、NH4Clの飽和溶液のゆっくりした添加により過剰なNaHをクエンチした[H2発生]。生成物をEt2Oで抽出した。一緒にした有機層を次に乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル のパッド(3:1 ヘキサン/ EtOAc)を用いて精製しそし所望する画分を減圧下で濃縮した。生じたシリル誘導体をエタノール (46 mL)およびHCl (4.2 mLの2 N 水溶液)の混合物中に溶解し、そして反応が完了するまで(6-10時間)室温で撹拌した。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、EtOAcで希釈し、そしてNaHCO3の飽和溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (3:1 ヘキサン/EtOAc)により精製して、標記化合物 (1.22 g, 62%)を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.83 (qt, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 7.70 (s, 1H)。
実施例 342
((1S)-5-{3-[(2-クロロ-5-メチル-4-ピリミジニル)(メチル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
3-[(2-クロロ-5-メチル-4-ピリミジニル)(メチル)アミノ]-1-プロパノール (実施例 341, 785 mg, 3.64 ミリモル)および[(1S)-5-ヒドロキシ2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチル(実施例 6, 401 mg, 1.82 ミリモル)のTHF (17 mL)中溶液にPPh3(954 mg, 3.64 ミリモル)およびADDP (918 mg, 3.64 ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で24 時間にわたり激しく撹拌し、その後にPPh3(954 mg, 3.64 ミリモル)およびADDP (918 mg, 3.64 ミリモル) を加えた。さらに24時間後に、反応混合物を減圧下で濃縮しそして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(3:1 ヘキサン/EtOAc)により精製して、生成物 (586 mg, 77%)を無色の油状で与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, 3H), 1.71-1.76 (m, 1H), 2.06-2.11 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.34- 2.42 (m, 2H), 2.67-2.88 (m, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.49-3.50 (m, 1H), 3.70 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 4.13 (q, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.75 (s, 1H)。
実施例 343
((1S)-5-{3-[[2-(4-エチルフェニル)-5-メチル-4-ピリミジニル](メチル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
トルエン (12 mL)および1,4-ジオキサン (2.5 mL)の混合物に((1S)-5-{3-[(2-クロロ-5-メチル-4-ピリミジニル)(メチル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチル(実施例 342, 205 mg, 0.49 ミリモル)、 4-エチルフェニル ボロン酸 (294 mg, 1.96 ミリモル)およびPdCl2(dppf).CH2Cl2(35.9 mg, 0.05 ミリモル)を加えた。アルゴン流を反応混合物中に30分間にわたり通し、次にNa2CO3(2.45 mL, 4.91 ミリモル, 2 M水溶液) を加え、そして反応物を75oCにおいて18時間にわたり撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物をEtOAcで希釈し、そしてNaHCO3の飽和水溶液で洗浄した。有機層を次に乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン/EtOAc)により精製して、生成物(140 mg, 59%)を無色の油状で与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.32 (m, 6H), 1.73-1.80 (m, 1H), 2.16-2.19 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.35- 2.42 (m, 2H), 2.67-2.88 (m, 5H), 3.22 (s, 3H), 3.51-3.55 (m, 1H), 3.79 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.19 (q, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.30 (d, 2H)。
実施例 344
((1S)-5-{3-[[2-(4-エチルフェニル)-5-メチル-4-ピリミジニル](メチル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸の製造
Figure 2006516251
((1S)-5-{3-[[2-(4-エチルフェニル)-5-メチル-4-ピリミジニル](メチル) アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチル (実施例 343,140 mg, 0.290 ミリモル)のTHF (5 mL)、 水 (5 mL)およびEtOH (2.5 mL)の混合物中溶液に LiOH (27.5 mg, 1.15 ミリモル).を加えた。24時間にわたり激しく撹拌した後に、反応混合物をHCl(1N水溶液）を用いてpH ~5に酸性化しそしてCH2Cl2で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4) 、濾過し、そして 次に 減圧下で濃縮して、生成物 (118 mg, 89 %) を白色フォーム状で与えた。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 1.26 (t, 3H), 1.70-1.76 (m, 1H), 2.18-2.21 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.33-2.42 (m, 2H), 2.67-2.85 (m, 5H), 3.28 (s, 3H), 3.44-3.45 (m, 1H), 3.86 (t, 2H), 4.07 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.35 (d, 2H); LC-MS: RT = 2.53 min, (M+H)+ 460.4。
実施例 345
((1S)-5-{3-[[2-(3-メトキシフェノキシ)-5-メチル-4-ピリミジニル](メチル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
K2CO3(132 mg, 0.96 ミリモル)のDMF(5 mL)中懸濁液に3-メトキシフェノール (36 mg, 0.290 ミリモル)を加え、引き続き実施例 342で製造された((1S)-5-{3-[(2-クロロ-5-メチル-4-ピリミジニル)(メチル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチルを一部分ずつ添加した。反応混合物を80°Cで48時間にわたり撹拌し、そして次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物 (56.5 mg, 47 %)を黄色油状で与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (t, 3H), 1.71-1.83 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.35-2.47 (m, 2H), 2.75 (dd, 1H), 2.79-2.96 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.49-3.57 (m, 1H), 3.56-3.61 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (t, 2H), 4.19 (q, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.69-6.78 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.80 (s, 1H); LC-MS: RT = 2.85 min, (M+H)+ 506.3。
実施例 346
((1S)-5-{3-[[2-(3-メトキシフェノキシ)-5-メチル-4-ピリミジニル](メチル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸
Figure 2006516251
(1S)-5-{3-[[2-(3-メトキシフェノキシ)-5-メチル-4-ピリミジニル] (メチル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチル (実施例 345, 29 mg, 0.057 ミリモル)のTHF (2 mL)、水 (2 mL)およびエタノール (2 mL)の混合物中溶液にLiOH (5.7 mg, 0.23 ミリモル)を加え、そして混合物を軌道シェーカー(orbital shaker)中で16時間にわたり撹拌した。反応混合物をEt2Oで洗浄し、次にHCl(1N水溶液）を用いてpH 5に酸性化した。水相をEtOAcで抽出し、そして一緒にした有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/EtOAc)により精製して、標記化合物 (20.5 mg, 74 %)を白色固体状で与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.75-1.86 (m, 1H), 1.93-2.01 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.38-2.62 (m, 2H), 2.79 (dd, 1H), 2.81-2.98 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.50-3.60 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.78 (q, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.67-6.76 (m, 4H), 7.09 (d, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.82 (s, 1H); LC-MS: RT = 2.39 min, (M+H)+478.5。
以上で実施例 339-346に関して記載された方法を使用することによりそして適当な出発物質に代えることにより、以下の表 14aおよび表 15aに挙げられた式 (Ixx)および(Iyy )の化合物が同様に製造された。
Figure 2006516251
Figure 2006516251
Figure 2006516251
Figure 2006516251
Figure 2006516251
Figure 2006516251
Figure 2006516251
Figure 2006516251
Figure 2006516251
Figure 2006516251
実施例 408
((1S)-5-{3-[(2-クロロ-5-メチル-4-ピリミジニル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
3-[(2-クロロ-5-メチル-4-ピリミジニル)アミノ]-1-プロパノール (実施例 339, 1.77 g, 8.81 ミリモル)および[(1S)-5-ヒドロキシ2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸 エチル(実施例 6, 970 mg, 8.81 ミリモル)のTHF (33 mL)中溶液にPPh3(2.31 g, 8.81 ミリモル)およびADDP (2.22 g, 8.81 ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で24時間にわたり激しく撹拌し、その後に追加量のPPh3(2.31 g, 8.81 ミリモル)およびADDP (2.22 g, 8.81 ミリモル)を加えた。さらに24時間後に、反応混合物をヘキサンで希釈し、セライト（R）を通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を次にシリカゲルクロマトグラフィー (2:1 〜 1:1 ヘキサン/EtOAc)により精製して、生成物(1.70 g, 99%)を与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (t, 3H), 1.75-1.80 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.12-2.18 (m, 2H), 2.38-2.46 (m, 2H), 2.72 (dd, 1H), 2.84-2.2.92 (m, 2H), 3.52-3.55 (m, 1H), 3.73 (q, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.18 (q, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.78 (s, 1H)。
実施例 409
((1S)-5-{3-[(2-クロロ-5-メチル-4-ピリミジニル)(プロピル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
((1S)-5-{3-[(2-クロロ-5-メチル-4-ピリミジニル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチル(実施例 408, 800 mg, 0.25 ミリモル)のDMF (20 mL)中溶液にNaH (118 mg, 2.97 ミリモル, 鉱油中60%分散液)を一部分ずつ加えた[H2 発生]。不均質な混合物を30分間にわたり撹拌し、次にヨードプロパン (0.39 mL, 3.96 ミリモル)を加えた。室温における18時間にわたる撹拌後に、食塩水 (40 mL)のゆっくりした添加により過剰のNaHをクエンチした[H2発生]。生成物を次にEt2Oで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン/EtOAc)により精製して、生成物 (403 mg, 46 %)を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.93 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.65 (t, 2H), 1.74-1.79 (m, 1H), 2.06-2.11 (m, 2H) 2.27 (s, 3H), 2.37-2.45 (m, 2H), 2.70-2.74 (dd, 1H), 2.84-2.91 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 3H), 3.73 (t, 2H), 3.97 (t, 2H), 4.16 (q, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.6.74 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.79 (s, 1H)。
実施例 410
((1S)-5-{3-[[2-(4-エチルフェニル)-5-メチル-4-ピリミジニル](プロピル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸の製造
Figure 2006516251
トルエン(2.8 mL)および1,4-ジオキサン (0.56 mL)の混合物に((1S)-5-{3-[(2-クロロ-5-メチル-4-ピリミジニル)(プロピル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチル(実施例 409, 50 mg, 0.11 ミリモル)、4-エチルフェニル ボロン酸 (67.3 mg, 0.45 ミリモル)およびPdCl2(dppf).CH2Cl2(8.2 mg, 0.01 ミリモル)を加えた。アルゴン流を反応混合物中に30分間にわたり通し、次にNa2CO3(0.56 mL, 1.12 ミリモル, 2 M水溶液) を加え、そして反応混合物を75oCで18時間にわたり撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして次に減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより部分的に精製した。生じた粗製エステルをTHF (2 mL)、水 (2 mL)およびEtOH (1.0 mL)の混合物中に溶解し、そして次にLiOH (24.2 mg, 1.01 ミリモル)を加えた。反応混合物を18時間にわたり激しく撹拌し、HCl(1N水溶液）を用いてpH〜5に酸性化し、そして水相をCH2Cl2で抽出した。一緒にした有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮して、生成物 (11.5 mg, 21 %)を与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.93 (t, 3H), 1.27 (t, 3H), 1.69 (q, 2H), 1.76-1.81 (m, 1H), 2.13-2.16 (m, 2H) 2.30 (s, 3H), 2.40-2.51 (m, 2H), 2.68-2.85 (m, 5H), 3.47-3.55 (m, 3H), 3.80 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.267 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.22 (d, 2H); LC-MS: RT = 3.38 min, (M+H)+ 488.4。
以上で実施例 408-410 に関して記載された方法を使用することによりそして適当な出発物質に代えることにより、以下の表 16a に挙げられた式 (Izz)の化合物が同様に製造された。
Figure 2006516251
Figure 2006516251
Figure 2006516251
Figure 2006516251
実施例 438
3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)オキシ]-1-プロパノールの製造
Figure 2006516251
NaH (336 mg, 8.29 ミリモル, 鉱油中60%分散液)およびTHF (100 mL)が充填された丸底フラスコに、1,3-プロパンジオール (0.91 mL, 12.6 ミリモル) 室温で滴下した[H2 発生]。反応混合物を30分間にわたり撹拌し、次に 2,4-ジクロロピリミジン (5.0 g, 33.6 ミリモル)を加え、そして反応混合物をさらに72時間にわたり撹拌した。食塩水をゆっくり加えそして水相をEtOAcで抽出した。一緒にした有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物(350 mg, 22 %)を無色の油状で与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.01 (qt, 2H), 2.43-2.52 (b, 1H), 3.76 (t, 2H), 4.51 (t, 2H), 6.63 (d, 1H), 8.25 (d, 1H) LC-MS: RT = 1.05 min, (M+H)+ 189.1。
実施例 439
[(1S)-5-(3-{[2-(4-エチルフェニル)-4-ピリミジニル]オキシ}プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸の製造
Figure 2006516251
3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)オキシ]-1-プロパノール (実施例 438, 87 mg, 0.46 ミリモル)および[(1S)-5-ヒドロキシ2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチル(実施例 6, 112 mg, 0.51 ミリモル)のTHF (4 mL)中溶液にPPh3(181 mg, 0.59 ミリモル)およびADDP (175 mg, 0.59 ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で72時間にわたり激しく撹拌し、その後に追加のPPh3(181 mg, 0.59 ミリモル)およびADDP (175 mg, 0.59 ミリモル) を加えた。さらに24時間にわたり撹拌した後に、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(3:1 ヘキサン/EtOAc)により精製して、残存する[(1S)-5-ヒドロキシ2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチルで汚染された所望する化合物を与えた。粗製付加物をトルエン (12 mL)および1,4-ジオキサン (2.45 mL)の混合物中に溶解し、そして次に 4-エチルフェニル ボロン酸 (82.8 mg, 0.55 ミリモル)およびPdCl2(dppf)・CH2Cl2 (10.1 mg, 0.0.01 ミリモル) を加えた。アルゴン流を混合物中に30分間にわたり通し、次にNa2CO3 (0.69 mL, 1.38 ミリモル, 2 M水溶液) を加え、そして反応物を75oCで18時間にわたり撹拌した。反応混合物を次に 室温に冷却し、EtOAcで希釈し、そしてNaHCO3の飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン/EtOAc)により精製して、少量の不純物を含有する所望する生成物を与えた。そこで、粗製エステルのTHF (5 mL)、水 (5 mL)およびEtOH (2.0 mL)の混合物中溶液にLiOH (15.0 mg, 0.63 ミリモル)を加えた。反応混合物を18時間にわたり激しく撹拌し、減圧下で濃縮し、そして分取HPLCにより精製した。所望する生成物を含有する画分を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2中に溶解し、ダウエックス66O 樹脂で処理し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、生成物 (29.3 mg, 43 %)を白色フォーム状で与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (t, 3H), 1.75-1.85 (m, 1H), 2.32 (qt, 2H), 2.39-2.53 (m, 2H), 2.74 (q, 2H), 2.77-2.98 (m, 3H), 3.51-3.61 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 4.71 (t, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 8.32 (d, 2H), 8.53 (d, 1H); LC-MS: RT = 3.44 min, (M+H)+433.2。
実施例 440
3-[(2,5-ジクロロ-4-ピリミジニル)アミノ]-1-プロパノールの製造
Figure 2006516251
2,4,5-トリクロロピリミジンを出発物質として用いて、標記化合物を実施例339の製造に関して記載されているものと同様な工程に従い製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.85 (qt, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 4.89 (s, 2H), 7.99 (s, 1H)。
実施例441
((1S)-5-{3-[(2,5-ジクロロ-4-ピリミジニル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
3-[(2-クロロ-5-クロロ-4-ピリミジニル)アミノ]-1-プロパノール (実施例 440, 1.08 g, 4.90 ミリモル)および[(1S)-5-ヒドロキシ2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸 エチル(実施例 6, 539 mg, 2.45 ミリモル)のTHF (40 mL)中溶液にPPh3(1.29 g, 4.90 ミリモル)およびADDP (1.26 g, 4.90 ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で72時間にわたり激しく撹拌し、その後に追加量のPPh3(1.29 g, 4.90 ミリモル)およびADDP (1.26 g, 4.90 ミリモル) を加えた。さらに24時間にわたり撹拌した後に、反応混合物をヘキサンで希釈し、セライトOを通して濾過しそして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を次にシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/EtOAc)により精製して、生成物(920 mg, 89 %)を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 (t, 3H), 1.71-1.82 (m, 1H), 2.15 (qt, 2H), 2.35-2.47 (m, 2H), 2.72 (dd, 1H), 2.79-2.98 (m, 2H), 3.48-3.58 (m, 1H), 3.74 (q, 2H), 4.12 (t, 2H), 4.18 (q, 2H), 6.22-6.31 (b, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.25 (s, 1H)。
実施例 442
((1S)-5-{3-[(2,5-ジクロロ-4-ピリミジニル)(メチル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
実施例 441 (520 mg, 1.23 ミリモル)のDMF (15 mL)中溶液に0oCでNaH (95 mg, 2.45 ミリモル,鉱油中60%分散液)を一部分ずつ加えた[H2 発生]。不均質な混合物を30分間にわたり撹拌し、次にヨードメタン(0.31 mL, 4.90 ミリモル)を加えた。室温における18時間の撹拌後に、NH4Cl (10%水溶液)のゆっくりした添加により過剰のNaHをクエンチした[H2発生]。生じた混合物を減圧下で濃縮し、NaHCO3の飽和溶液を用いて塩基性pHにし、そして生成物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を水および食塩水で洗浄し、その後にそれらを乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル クロマトグラフィー(4:1 ヘキサン/EtOAc)により精製して、生成物 (442 mg, 82%)を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (t, 3H), 1.75-1.82 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 2H), 2.30-2.45 (m, 2H), 2.70 (dd, 1H), 2.72-2.90 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.44-3.54 (m, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.16 (q, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 8.15 (s, 1H)。
実施例 443
((1S)-5-{3-[[2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル](メチル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
4-メトキシフェニルボロン酸 (28.5 mg, 0.183 ミリモル)および((1S)-5-{3-[(2,5-ジクロロ-4-ピリミジニル)(メチル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチル(実施例 442, 80 mg, 0.183 ミリモル )のトルエン (6.72 mL)および1,4-ジオキサン (1.68 mL)中混合物にPdCl2(dppf)・CH2Cl2 (15 mg, 0.018 ミリモル)を加えた。混合物にアルゴンを15分間にわたり流し、その後に2 M Na2CO3 水溶液 (1.68 mL, 1.83 ミリモル) を加えた。混合物を撹拌しそして75oCに2時間にわたり加熱し、反応混合物を室温に放冷し、そして次にNaHCO3の飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離しそして水相をEtOAc (2x)で抽出した。一緒にした有機相を乾燥し、濾過し、そして 次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:3 EtOAc/ヘキサン) により精製して、生成物 (74 mg, 79 %)を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (t, 3H), 1.70-1.79 (m, 1H), 2.15-2.20 (m, 2H), 2.28-2.42 (m, 2H), 2.66 (dd, 1H), 2.72-2.90 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.44-3.54 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.84 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.16 (q, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.25 (d, 2H); LC-MS: RT = 3.51 min, (M+H)+510.5。
実施例 444
((1S)-5-{3-[[2,5-ビス(4-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル](メチル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
4-メトキシフェニルボロン酸(142 mg, 0.913 ミリモル)および((1S)-5-{3-[(2,5-ジクロロ-4-ピリミジニル)(メチル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチル(実施例 442, 100 mg, 0.228 ミリモル )のトルエン (5 mL)および1,4-ジオキサン (1.25 mL)の混合物中溶液にPdCl2(dppf)・CH2Cl2 (19 mg, 0.023 ミリモル)を加えた。混合物にアルゴンを15分間にわたり流し、その後に炭酸ナトリウム (1.2 mL, 2.40 ミリモル, 2 M水溶液)を加えた。混合物を75oCで18時間にわたり撹拌し、室温に冷却し、そして次に炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層を混合物から分離しそして水相をEtOAcで抽出した。一緒にした有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして 減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:4 EtOAc/ヘキサン)により精製して、所望する生成物(86 mg, 64%)を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (t, 3H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.15-2.20 (m, 2H), 2.28-2.45 (m, 2H), 2.70 (dd, 1H), 2.72-2.90 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.75 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.9 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.32(d, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.40 (d, 2H)。
実施例 445
((1S)-5-{3-[[2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル](メチル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸の製造
Figure 2006516251
((1S)-5-{3-[[2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル] (メチル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチル(実施例 443, 70 mg, 0.137 ミリモル) のTHF (2 mL)、エタノール (1 mL)および水 (2 mL)の混合物中溶液にLiOH・H2O (13 mg, 0.55 ミリモル)を加えた。混合物を軌道シェーカー中で16時間にわたり室温に保ち、その後に反応混合物をEt2Oで洗浄した。pH 5に達するまで、残っている水溶液にHCl(1N水溶液）を滴下した。水溶液を次にEtOAcで抽出し、一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮して、20 mg (30%)の生成物を白色固体状で与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.75-1.79 (m, 1H), 2.18-2.21 (m, 2H), 2.24-2.49 (m, 2H), 2.77-2.90 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.52-3.74 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.99 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.94 (d, 2H), 7.08 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.27 (d, 2H); LC-MS: RT = 2.91 min, (M+H)+ 482.2。
実施例 446
((1S)-5-{3-[[2,5-ビス(4-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル](メチル)アミノ]プロポキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸の製造
Figure 2006516251
実施例444を出発物質として用いて、実施例 445に関して記載された加水分解工程に従い標記化合物が製造された。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.65-1.78 (m, 1H), 1.98-2.17 (m, 2H), 2.42-2.53 (m, 2H), 2.65-2.80 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.45-3.60 (m, 1H), 3.70 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.62 (d, 2H), 6.80-6.91 (m, 4H), 6.95 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 8.02 (s, 1H). 8.32 (d, 2H); LC-MS: RT = 2.65 min, (M+H)+554.4。
実施例 440-446に関して記載された方法を用いることによりそして適当な出発物質に代えることにより、以下の表 17aに挙げられた式 (Iaaa)の化合物が同様に製造された。
Figure 2006516251
Figure 2006516251
実施例 458
1-(2-クロロ-5-メチル-4-ピリミジニル)-4-ピペリジノールの製造
Figure 2006516251
2,4-ジクロロ-5-メチルピリミジン(5.0 g, 30.7 ミリモル)のEtOH(100 mL)中溶液に4-ピペリジノール(3.1 g, 30.7 ミリモル)およびNa2CO3 (16.3 g, 153.4 ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で72時間にわたり撹拌し、その後に反応混合物をセライトOを通して濾過した。濾液を次に減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc中に溶解し、そして有機溶液を水および食塩水で洗浄し、その後にそれを乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を次にシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1:1 EtOAc /ヘキサン 〜 100% EtOAc)により精製して、生成物 (4.8 g, 90%)を白色ワックス状固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.62-1.70 (m, 2H), 1.70 (d, 1H), 1.98-2.03 (,, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.22-3.28 (,, 2H), 3.87-3.92 (m, 2H), 3.97-3.98 m, 1H), 7.92 (s, 1H)。
実施例 459
((1S)-5-{[1-(2-クロロ-5-メチル-4-ピリミジニル)-4-ピペリジニル]オキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
1-(2-クロロ-5-メチル-4-ピリミジニル)-4-ピペリジノール (実施例 458, 2.01 g, 8.81 ミリモル)および[(1S)-5-ヒドロキシ2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチル(実施例 6, 970 mg, 4.40 ミリモル) のTHF (35 mL)中溶液にPPh3(2.31 g, 8.81 ミリモル) およびADDP (2.22 g, 8.81 ミリモル)を加えた。 反応混合物を室温で24時間にわたり激しく撹拌した。沈殿を濾別し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を次にシリカゲルクロマトグラフィー (9:1〜 3:1 ヘキサン/EtOAc)により精製して、標記生成物 (1.54 g, 81%)を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, 3H), 1.74-1.80 (m, 1H), 1.91-1.95 (m, 2H), 2.02-2.07 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.38-2.46 (m, 2H), 2.71-2.88 (m, 3H), 3.50-3.55 (m, 3H), 3.75-3.81 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.52-4.54 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.93 (s, 1H)。
実施例 460
[(1S)-5-({1-[2-(4-エチルフェニル)-5-メチル-4-ピリミジニル]-4-ピペリジニル}メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸の製造
Figure 2006516251
トルエン (5.8 mL)および1,4-ジオキサン (1.16 mL)の混合物に((1S)-5-{[1-(2-クロロ-5-メチル-4-ピリミジニル)-4-ピペリジニル]オキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチル(実施例 459, 100 mg, 0.23 ミリモル)、4-エチルフェニルボロン酸 (139.5 mg, 0.93 ミリモル)およびPdCl2(dppf)・CH2Cl2 (17 mg, 0.02 ミリモル)を加えた。アルゴン流を混合物中に30分間にわたり通し、次にNa2CO3(1.16 mL, 2.33 ミリモル, 2 M水溶液)を加え、そして反応物を75oCで4時間にわたり撹拌した。反応混合物を室温に冷却しそしてシリカゲルの栓を通して濾過した。次に所望する画分を減圧下で濃縮した。粗製エステルをTHF (3 mL)、水 (3 mL)およびEtOH (1.5 mL)の混合物中に溶解し、LiOH (55.8 mg, 2.33 ミリモル)を加えた。反応混合物を24時間にわたり激しく撹拌しそして次に減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製しそして所望する生成物を含有する画分を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2中に溶解し、ダウエックス66O 樹脂で処理し、濾過し、そして次に減圧下で濃縮して、生成物 (50 mg, 43%)を与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, 3H), 1.73-1.78 (m, 1H), 1.90-1.96 (m, 2H), 2.18-2.22 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.35-2.44 (m, 2H), 2.69-2.91 (m, 4H), 3.46-3.49 (m, 1H), 3.67-3.72 (m, 2H), 4.00-4.06 (m, 2H), 4.70-4.72 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.35 (d, 2H); LC-MS: RT = 2.66 min, (M+H)+ 472.4。
以上で (実施例 458-460)に関して記載された方法を用いて適当な出発物質を用いて、実施例 461-466である式 (Ibbb)の化合物が同様にして製造され、以下の表 18a に示されている。
Figure 2006516251
Figure 2006516251
実施例 467
(4-{[1-(2-クロロ-5-メチル-4-ピリミジニル)-4-ピペリジニル]オキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
実施例 9および 458 を出発物質として用いて、実施例 459に関して記載された工程に従い標記化合物が製造されそしてさらなる精製なしに次の段階用に使用された。LC-MS: RT = 2.81 min, (M+H)+ 430.4。
実施例 468
(4-{[1-(2-クロロ-5-メチル-4-ピリミジニル)-4-ピペリジニル]オキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸の製造
Figure 2006516251
実施例 467を出発物質として用いて、実施例 460に関して記載された工程に従い標記化合物がが製造された。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.99 (1H, s), 7.12 (1H, t), 6.86 (2H, t), 4.75-4.72 (1H, m), 3.87-3.81 (2H, m), 3.60-3.52 (3H, m), 2.98-2.91 (1H, m), 2.82-2.74 (2H, m), 2.54-2.34 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.15-2.08 (2H, m), 1.91-1.79 (2H, br), 1.78-1.71 (1H, s). LC-MS: RT = 3.12 min, (M+H)+ 402.3。
実施例 469
(6-クロロ-2-ピリジニル)酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
n-BuLi (100 mL, 250 ミリモル のヘキサン中2.5 M溶液)のTHF (200 mL)中溶液にDIA(36 mL, 255 ミリモル) を0oCで加えた。45分間にわたり撹拌した後に、6-メチル-2-クロロピリジン (14.2 g, 111 ミリモル) をゆっくり加え、< 5oCの温度を保った。30分後に、温度を10oCより低く保ちながら炭酸ジエチル(30 mL, 250 ミリモル) を滴下した。溶液を0oCで1時間にわたり保ち、次に水をゆっくり加え、引き続きNH4Clの飽和溶液を添加した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして次に 減圧下で濃縮した。残渣 をシリカゲルのパッドを通して精製して、生成物 (13.3 g, 66.6 ミリモル)を黄色油状で与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, 3H), 2.04 (s, 2H), 4.19 (q, 2H), 7.23 (dd, 2H), 7.62 (t, 1H)。
実施例 470
2-(6-クロロ-2-ピリジニル)エタノールの製造
Figure 2006516251
(6-クロロ-2-ピリジニル)酢酸エチル(実施例 469, 5.00 g, 25 ミリモル)のTHF (50 mL)中溶液にLiBH4(13.0 mL, 25.0 ミリモル, THF中2M溶液)を0oCで加えた。混合物 を室温で18時間にわたり撹拌し、次に水をゆっくり加え[強い気体発生]、引き続きHCl (10 mL, 1N 水溶液)を加えた。混合物をCH2Cl2で抽出した。一緒にした有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルの短いパッド(4:1 ヘキサン /EtOAc)を用いて精製して、生成物 (3.00 g, 76%)を淡黄色油状で与え、それは放置すると固化した。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.97 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 7.10 (dd, 2H), 7.54 (t, 1H)。
実施例 471
{(1S)-5-[2-(6-クロロ-2-ピリジニル)エトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル}酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
2-(6-クロロ-2-ピリジニル)エタノール (実施例 470, 250 mg, 1.59 ミリモル)および[(1S)-5-ヒドロキシ2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチル(実施例 6, 698 mg, 3.17 ミリモル)のTHF (4 mL) 中溶液にPPh3(832 mg, 3.17 ミリモル)およびDIAD (641 mg, 3.17 ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で24時間にわたり激しく撹拌し、減圧下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(6:1 ヘキサン/EtOAc)により精製して、生成物 (170 mg, 30%)を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, 3H), 1.72-1.77 (m, 1H), 2.34-2.43 (m, 2H), 2.71 (dd, 1H), 2.81-2.89 (m, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.51-3.52 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 4.31 (t, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.19 (dd, 2H), 7.57 (t, 1H)。
実施例 472
((1S)-5-{2-[6-(4-エチルフェニル)-2-ピリジニル]エトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸の製造
Figure 2006516251
段階 1. トルエン (4.2 mL)および1,4-ジオキサン (0.84 mL)の混合物に{(1S)-5-[2-(6-クロロ-2-ピリジニル)エトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル}酢酸エチル (実施例 471, 60 mg, 0.17 ミリモル)、4-エチルフェニルボロン酸(100 mg, 0.67 ミリモル)およびPdCl2(dppf) δ CH2Cl2(12.2 mg, 0.02 ミリモル)を加えた。アルゴン流を混合物中に30分間にわたり通し、次にNa2CO3(0.83 mL, 1.67 ミリモル, 2 M水溶液) を加え、そして反応物を75oCで18時間にわたり撹拌した。反応混合物を次に室温に冷却し、EtOAcで抽出し、そしてNaHCO3の飽和溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、 濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルの短いパッド(2:1 〜 1:1 ヘキサン/EtOAc)により精製した。
段階 2. THF (2 mL)、水 (2 mL)およびEtOH (1 mL)の混合物中に溶解させた粗製エステルにLiOH (32.6 mg, 1.36 ミリモル)を加えた。反応混合物を24時間にわたり激しく撹拌し、減圧下で濃縮し、そして残渣を分取HPLCにより精製した。所望する画分を次に濃縮し、残渣をCH2Cl2中に溶解し、ダウエックス66(R)樹脂で処理し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、生成物 (24 mg, 35 %)を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, 3H), 1.73-1.80 (m, 1H), 2.37-2.50 (m, 2H), 2.67-2.90 (m, 3H), 3.22 (t, 2H), 3.46-3.58 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 4.42 (t, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.90 (d, 2H); LC-MS: RT = 3.50 min, (M+H)+402.3。
実施例 473
[(1S)-5-(2-{6-[メチル(フェニル)アミノ]-2-ピリジニル}エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸の製造
Figure 2006516251
オーブン-乾燥したフラスコに{(1S)-5-[2-(6-クロロ-2-ピリジニル)エトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル}酢酸エチル(実施例 471, 100 mg, 0.277 ミリモル)、Pd(OAc)2 (1.3 mg, 0.01 ミリモル)、2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニル (3.3 mg, 0.02 ミリモル)およびナトリウムtert-ブトキシド(37.4 mg, 0.39 ミリモル)を充填しそしてアルゴンを流した。トルエン (1 mL)およびN-メチルアニリン(59.6 mg, 0.56ミリモル) を加え、そして混合物を100oCで18時間にわたり撹拌した。反応混合物を次に 室温に冷却し、イオン-交換樹脂カラム(SCX 吸着剤、バリアン（Varian）、強カチオン交換)上に充填し、そしてMeOHを用いて溶離し、引き続きNH3 (MeOH中1N溶液)を用いて溶離した。所望する画分を含有する生成物を一緒にしそして次に減圧下で濃縮した。粗製エステルを次にTHF (2 mL)、H2O (2 mL)およびEtOH (1 mL)の混合物中に溶解し、それにLiOH (26.8 mg, 1.12 ミリモル) を加えた。反応混合物を室温で18時間にわたり撹拌し、 減圧下で濃縮し、そして次に分取HPLCにより精製した。所望する画分を含有する画分を減圧下で濃縮し、そして次にCH2Cl2およびNaHCO3の飽和水溶液の混合物中に溶解した。水相をHCl(1N水溶液）を用いて4とし、有機層を分離し、乾燥し、そして次に濃縮して、生成物 (51.4 mg, 46%)を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.70-1.75 (m, 1H), 2.34-2.43 (m, 2H), 2.70-2.87 (m, 3H), 3.43-3.50 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.32 (t, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.66 (d, 1H) 6.75 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.49-7.53 (m, 3H); LC-MS: RT = 2.32 min, (M+H)+ 403.3。
実施例 474
2-メチル-3-オキソ-1-ブテン-1-オレイン酸ナトリウムの製造
Figure 2006516251
2-ブタノン (6.36 g, 88.1 ミリモル)および蟻酸エチル(6.86 g, 92.6 ミリモル)の混合物を0°Cでナトリウムメトキシド(5.00 g, 92.6 ミリモル) のEt2O (75 mL)およびEtOH (12 mL)の混合物中懸濁液に滴下して、白色沈殿を生じた。添加の完了時に、反応混合物を放置して室温に暖めた。２時間後に、沈殿を濾過により集め、Et2O (2 x)で洗浄し、そして真空下で一晩にわたり乾燥機中でドリエライト（Drierite）上で乾燥して、8.01 g (74%)の標記化合物を白色固体固体状で生成した。これをさらなる同定なしに次の段階で使用した。
実施例 475
5,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリルの製造
Figure 2006516251
2-シアノアセトアミド (実施例 474, 6.01 g, 71.51 ミリモル)および2-メチル-3-オキソ-1-ブテン-1-オレイン酸ナトリウム(8.01 g, 65.6 ミリモル) をピペリジン (0.950 g, 11.2 ミリモル)の水 (35 mL)および酢酸 (0.64 mL, 11 ミリモル)中溶液に加えた。混合物を3時間にわたり加熱還流し、室温に冷却し、そして次にさらに酢酸 (25 mL)を加えて、白色固体の沈殿を生じた。固体を濾過により集め、水(3x)で洗浄し、そして真空下で乾燥して、標記化合物 (3.23 g, 33%)を灰白色固体状で生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (bs, 1H), 7.92 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)。
実施例 476
5,6-ジメチル-2(1H)-ピリジノンの製造
Figure 2006516251
100 mL パル反応器に5,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル (実施例 475, 3.00 g, 20.3 ミリモル)、濃塩酸(18 mL)および水 (18 mL)を充填した。反応器を175°Cに9時間にわたりゆっくり加熱しそして次に室温に冷却した。溶液を水中1N NaOHを用いて塩基性化しそしてEtOAcで抽出した。一緒にした有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物(1.21 g, 48%)を灰白色固体状で生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (bs, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.04 (d, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (s, 3H)。
実施例 477
6-クロロ-2,3-ジメチルピリジンの製造
Figure 2006516251
5,6-ジメチル-2(1H)ピリジノン (実施例 476, 0.39 g, 3.2 ミリモル)をオキシ塩化燐(5.00 mL, 53.6 ミリモル)中に懸濁させそして100°Cに加熱した。次に、五塩化燐(4.00 g, 19.2 ミリモル) を加え、そして混合物を140°Cに加熱した。16時間後に、混合物を室温に冷却し、CH2Cl2(5 mL)で希釈し、そして水酸化カリウム(5 g)および炭酸化合物(5 g)の水中0°C溶液にゆっくり注いだ。添加完了時に、混合物を放置して室温に暖めそして1時間にわたり撹拌した。水相をCH2Cl2で抽出しそして一緒にした有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物 (0.35 g, 77%)を褐色油状として与えた。この物質をさらなる精製なしに次の段階で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
実施例 478
(6-クロロ-3-メチル-2-ピリジニル)酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
(6-クロロ-2-ピリジニル)酢酸エチル(実施例 469)の製造に関して記載されたものと同じ工程に従いそしてTHF (10 mL)中の6-クロロ-2,3-ジメチルピリジン(0.35 g, 2.5 ミリモル)、LDA (5.17 ミリモル)および炭酸ジエチル(0.75 mL, 6.2 ミリモル)から出発して、標記化合物(0.15 g, 29%)が黄色油状で得れらた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.27 (t, 3H); LC-MS: RT = 2.30 min, (M+H)+ 214.2。
実施例 479
[6-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-2-ピリジニル]酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
実施例 472 (段階 1)に関して記載されたものと同じ工程に従いそしてトルエン (1.50 mL)、1,4-ジオキサン (0.50 mL)および水 (0.60 mL)の混合物中の(6-クロロ-3-メチル-2-ピリジニル)酢酸メチル(実施例 478, 0.20 g, 0.94 ミリモル)、Na2CO3(0.24 g, 2.24 ミリモル)、4-メトキシフェニル ボロン酸(0.57 g, 3.74 ミリモル)およびPdCl2(dppf)CH2Cl2(0.15 g, 0.19 ミリモル)から出発して、標記化合物(0.25 g, 94%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.95 (d, 2H), 7.53 (s, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.29 (t, 3H)。
実施例 480
2-[6-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-2-ピリジニル]エタノールの製造
Figure 2006516251
実施例 470の製造に関して記載されたものと同じ工程に従いそしてTHF (4.4 mL)中の [6-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-2-ピリジニル]酢酸 (実施例 479, 0.25 g, 0.88 ミリモル)、LiBH4 (0.88 mL, 2 min THF, 1.75 ミリモル)から出発して、標記化合物(0.18 g, 84%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.87 (d, 2H), 7.55-7.45 (m, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.18-4.08 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.29 (s, 3H)。
実施例 481
((1S)-5-{2-[6-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-2-ピリジニル]エトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
2-[6-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-2-ピリジニル]エタノール (実施例 480, 0.15 g, 0.62 ミリモル) および [(1S)-5-ヒドロキシ2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチル (実施例 6, 0. 11 g, 51 ミリモル)のTHF (2.50 mL)中溶液にトリフェニルホスフィン(0.17 g, 0.67 ミリモル) および1,1’-(アゾジカルボニル)-ジピペリジン (0.18 g, 67 ミリモル) をアルゴン下で加えた。金黄色の混合物を室温で18時間にわたり撹拌し、そして減圧下で濃縮した。 標記化合物 (0.094 g, 41%) がシリカゲル クロマトグラフィー (2:1 ヘキサン /EtOAc)後に単離された。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.96 (d, 2H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.73 (dd, 1H), 4.48 (t, 2H), 4.14 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.51 (qt, 1H), 3.30 (t, 2H), 2.95-2.78 (m, 2H), 2.71 (dd, 1H), 2.45-2.33 (m, 5H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.28 (t, 3H)。
実施例 482
((1S)-5-{2-[6-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-2-ピリジニル]エトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸の製造
Figure 2006516251
(実施例 472, 段階 2)のものと同じ工程に従いそしてTHF (4 mL)、MeOH (5 mL)および水 (2 mL)の混合物中の((1S)-5-{2-[6-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-2-ピリジニル]エトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチル(実施例 481, 90 mg, 0.190 ミリモル)およびLiOH (50 mg, 1.91 ミリモル)で出発して、標記化合物(0.052 g, 65%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.96 (d, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 4.49 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.50 (qt, 1H), 3.31 (t, 2H), 2.96-2.75 (m, 3H), 2.52-2.35 (m, 5H), 1.82-1.73 (m, 1H); LC-MS: RT = 2.48 min, (M+H)+418.2。
実施例 474-482に関して以上で記載された方法を使用することによりそして適当な出発物質に代えることにより、以下の表 19 に挙げられた式 (Iccc)の化合物が同様に製造された。
Figure 2006516251
Figure 2006516251
Figure 2006516251
Figure 2006516251
実施例 504
4-ヒドロキシ3-プロピルベンゼンカルボチオアミドの製造
Figure 2006516251
4-ヒドロキシ3-プロピルベンゾニトリル (35.63 g, 0.221 モル) (実施例 29)のDMF (300 mL)中溶液に硫化水素を室温で飽和させた(45分間にわたる中程度の流)。温度を監視した(約7°Cの上昇)。ジエチルアミン (45.73 mL, 0.442 モル) を溶液に加えた。温度は10°Cに上昇しそしてこれまでの緑色の反応混合物がより濃い緑色になった。硫化水素を溶液中にさらに30分間にわたり通した(この時点で反応温度は40°Cであった)。反応混合物を60°Cに暖めた(気体発生が見られた)。硫化水素を再び溶液中に60°Cで2時間にわたり通した。反応混合物を冷却しそして室温で54時間にわたり撹拌し、そして溶媒の大部分を減圧下で除去した。生じた残渣を酢酸エチル(300 mL)および水 (200 mL)の間に分配させた。有機層を水 (4 x 100 mL)で洗浄し、次に食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生じたオレンジ色の油をヘキサン(300 mL)およびエーテル(25 mL)中で粉砕して、1時間にわたる吸引乾燥後に、黄色固体 (39.97 g, 93%)を与えた。LC/MS m/z 196.1 (M+H)+, RT 2.16 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 2.51-2.47 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 2H), 0.90 (t, 3H)。
実施例 505
4-(6,7-ジヒドロ-5H-ピラノ[2,3-d][1,3]チアゾール-2-イル)-2-プロピルフェノールの製造
Figure 2006516251
α-ブロモ-δ-バレロラクトン(77%純度; 300 g, 1.3 モル)、4-ヒドロキシ3-プロピルベンゼンカルボチオアミド (229.09 g; 1.2 モル) (実施例 504)および無水エタノール (2.5 L)の撹拌された混合物を窒素下で静かに加熱した。わずかな気体発生が起きた。後者が遅くなった時に、混合物を還流させた。還流下における16時間後に、混合物を室温に冷却し、そして次に真空中で濃縮し、残渣を50%-ジクロロメタン/ヘキサン中に入れ、濾過し、そして固体を粉砕しそしてさらなる溶媒混合物(合計700 mL)で洗浄した。ヘキサンで洗浄しそして真空中で乾燥した後に、207.1 g (58%)の標記化合物が黄色固体状で得られた。濾液を真空中で濃縮し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、不純な生成物を含有する濃稠な油を与え、その中で結晶が生成した。濾過、粉砕、およびエタノールを用いる固体の洗浄で、27.6 g (合計234.7g; 66.1% 収率)の不透明なパステルオレンジ色の結晶を与えた。融点mp 152-154° C; 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.8δ (広い 可変性s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4 (dd, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.2 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.5 (t, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 0.9 (t, 3H); LCMS: RT = 3.0 min, (M+H)+ 276。
実施例 506
2[4-(3-ブロモプロピル)-3-プロピルフェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピラノ {2,3-d]チアゾールの製造
Figure 2006516251
4-(6,7-ジヒドロ-5H-ピラノ[2,3-d][1,3]チアゾール-2-イル)-2-プロピルフェノール (560 mg, 2.02 ミリモル) (実施例 505)のDMF (5 mL)中溶液にCs2CO3 (0.99 g, 3.03 ミリモル)および1,3-ジブロモプロパン (0.72 mL, 7.07 ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で18 時間にわたり撹拌した。水を加え、そして水相をEt2Oで抽出した。一緒にした有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1 ヘキサン/ EtOAc)により精製して、標記化合物を白色固体(121 mg, 15 %)状で与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.68 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.34 (quintet, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.63 (hex, 2H), 0.96 (t, 3H); LC-MS: RT = 4.05 min, (M+H)+396.3。
実施例 507
((1S)-5-{[(ジメチルアミノ)カルボノチオイル]オキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
エチル [(1S)-5-ヒドロキシ2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸 (620 mg, 2.81 ミリモル) (実施例 6)DMF (20 mL)中溶液にNaH (124 mg, 3.10 ミリモル, 鉱油中60%分散液)に加えた。気体発生が停止した時に(~ 10分間)、塩化ジメチルチオカルバモイル(382 mg, 3.10 ミリモル) を加えた。溶液を室温で16時間にわたり、次に60oCでさらに8時間にわたり撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、NH4Clの飽和溶液を加え、そして水相をエーテルで抽出した。一緒にした有機相を乾燥し (Na2SO4)、 濾過し、そして減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (8:1 ヘキサン/EtOAc)により精製して、標記化合物を黄色がかった油(590 mg, 68 %)として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.16 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (dd, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.63-3.51 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.98-2.84 (m, 2H), 2.78 (dd, 1H), 2.49-2.37 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.29 (t, 3H); LC-MS: RT = 3.18 min, (M+H)+308.1。
実施例 508
((1S)-5-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]スルファニル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
((1S)-5-{[(ジメチルアミノ)カルボノチオイル]オキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチル(300 mg, 0.98 ミリモル) (実施例 507)を丸底フラスコ中に窒素雰囲気下で入れた。フラスコにコンデンサーを連結し、そして次に280oC [外部温度]に8時間にわたり静かに撹拌しながら加熱した。フラスコを次に室温に冷却し、そして油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン/EtOAc)により精製して、標記化合物を黄色油(101 mg, 34 %)として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.33 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.12-2.98 (広い, 6H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.77 (dd, 1H), 2.47-2.34 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.29 (t, 3H); LC-MS: RT = 3.13 min, (M+H)+ 308.2。
実施例 509
[(1S)-5-({3-[4-(6,7-ジヒドロ-5H-ピラノ2,3-d][1,3]チアゾール-2-イル)-2-プロピルフェノキシ]プロピル}thio)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチルの製造
Figure 2006516251
(1S)-5-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]スルファニル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)酢酸エチル(130 mg, 0.42 ミリモル) (実施例 508)のDMF (5 mL)中溶液にナトリウムエトキシド(0.63 mL, 1.69 ミリモル, EtOH中21% 溶液)を加え、そして反応混合物を室温で撹拌した。溶液が紫色に変化し、2時間後に出発物質が消費された。2[4-(3-ブロモプロピル)-3-プロピルフェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピラノ{2,3-d]チアゾール(119 mg, 0.30 ミリモル) (実施例 506)のDMF (1.5 mL)中溶液調合物を加えた。室温におけるさらに2時間にわたる撹拌後に、HCl(4 mL, 1N水溶液)を加え、引き続き食塩水を加えた。水相をエーテルで抽出し、そして一緒にした有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(8:1 ヘキサン/EtOAc)により精製して、標記化合物(55 mg, 33%)を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.67 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.11 (t, 2H), 2.92-2.73 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.72 (dd, 1H), 2.60 (t, 2H), 2.44-2.32 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 4H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 0.94 (t, 3H); LC-MS: RT = 4.85 min, (M+H)+ 552.2。
実施例 510
[(1S)-5-({3-[4-(6,7-ジヒドロ-5H-ピラノ2,3-d][1,3]チアゾール-2-イル)-2-プロピルフェノキシ]プロピル}スルファニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸の製造
Figure 2006516251
[(1S)-5-({3-[4-(6,7-ジヒドロ-5H-ピラノ[2,3-d][1,3]チアゾール-2-イル)-2-プロピルフェノキシ]プロピル}スルファニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチル(50 mg, 0.09 ミリモル)(実施例 509)のTHF (2 mL)、エタノール (1 mL)および水 (2 mL)の混合物中溶液にLiOH(8.7 mg, 0.36 ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で18時間にわたり激しく撹拌し、そして次にそれをHCl (1M水溶液)を用いてpH〜2に酸性化した。水相をCH2Cl2で抽出しそして一緒にした有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン/EtOAc)により精製して、標記化合物 (18 mg, 38%)を白色固体状で与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.64 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.15 -4.05 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.12 (t, 2H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.60 (t, 2H), 2.49 (dd, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 4H), 1.81-1.73 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 2H), 0.95 (t, 3H); LC-MS: RT = 4.54 min, (M+H)+ 524.2。
本発明の化合物は、タイプ１およびタイプ２糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病）の両者を包含する糖尿病の処置において使用することができる。そのような処置は糖尿病および糖尿病合併症の開始を遅らせることもできる。化合物は、損傷されたグルコース耐性のある患者がタイプ２糖尿病への移行に進むことを予防する。本発明の方法で本発明の化合物を使用して処置または予防できる他の疾病および症状は、若年性成人期発症糖尿病（ＭＯＤＹ）（Ｈｅｒｍａｎ，ｅｔａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４３：４０，１９９４）、成人性潜在自己免疫糖尿病（ＬＡＤＡ）（Ｚｉｍｍｅｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｄ．１１：２９９，１９９４）、グルコース耐性障害（ＩＧＴ）（Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２２（Ｓｕｐｐ．１）：Ｓ５，１９９９）、絶食グルコース障害（ＩＦＧ）（Ｃｈａｒｌｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４０：７９６，１９９１）、妊娠性糖尿病（Ｍｅｔｚｇｅｒ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４０：１９７，１９９１）、および代謝症候群Ｘを包含する。
本発明の化合物は例えば肥満症の如き障害においてそしてアテローム硬化症性疾病、高脂血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ水準、高血圧症、心臓血管疾病（アテローム硬化症、冠状心臓疾病、冠状動脈疾病、および高血圧症を包含する）、脳血管疾病並びに末梢血管疾病の処置においても有効である。
本発明の化合物は例えば異常な膵臓β−細胞機能、インスリン分泌腫瘍および／またはインスリンに対する自己抗体、インスリン受容体に対する自己抗体、またはベータ−細胞に刺激性である自己抗体による自己免疫低血糖症に関連する脂質収集細胞を製造するための細胞分化、インスリン感作性および血液グルコース水準の調節、アテローム硬化症斑の発生、炎症応答、発癌、過形成、脂肪細胞遺伝子発現、脂肪細胞分化、膵臓β−細胞質量の減少、インスリン分泌、インスリンに対する組織感度、脂肪肉腫細胞成長、多嚢胞卵巣疾病、慢性無排卵、高アンドロゲン症、プロゲステロン生成、ステロイド生成、細胞内のレドックス潜在性および酸化性ストレス、酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）生成、増加したガンマ・グルタミル・トランスペプチダーゼ、カタラーゼ、血漿トリグリセリド、ＨＤＬ、およびＬＤＬコレステロール水準などをもたらす大食細胞分化に関連する生理学的障害を処置するためにも有用でありうる。
本発明の化合物は、糖尿病の二次的原因を処置するための本発明の方法において使用することもできる（Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２２（Ｓｕｐｐ．１）：Ｓ５，１９９９）。そのような二次的原因は糖コルチコイド過剰、成長ホルモン過剰、クロム親和細胞腫、および薬品−誘発性糖尿病を包含する。糖尿病を誘発しうる薬品はピリミニル、ニコチン酸、糖コルチコイド、フェニトイン、甲状腺ホルモン、β−アドレナリン作用剤、α−インターフェロンおよびＨＩＶ感染症を処置するために使用される薬品を包含するが、それらに限定されない。
本発明の化合物は単独で或いは糖尿病および関連障害の処置で当業者に既知である他の療法および／または化合物と組み合わせて使用することができる。或いは、ここに記載されている方法および化合物は組み合わせ療法において、部分的にまたは完全に、使用することもできる。
本発明の化合物は、ＰＰＡＲ作用物質、スルホニルウレア薬品、非−スルホニルウレア分泌促進薬、α−グルコシダーゼ抑制剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬、肝臓グルコース排出量低下化合物、インスリンおよび抗肥満症剤を包含する糖尿病処置用の他の既知の療法と組み合わせて投与することもできる。そのような療法は、本発明の化合物の投与前に、同時にまたは後に投与することができる。インスリンは長期および短期作用形態並びにインスリン調合物の両者を包含する。ＰＰＡＲ作用物質は、ＰＰＡＲ副単位のいずれかの作用物質またはそれらの組み合わせを包含する。例えば、ＰＰＡＲ作用物質は、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ、ＰＰＡＲ−δまたはＰＰＡＲの副単位の２種もしくは３種のいずれかの組み合わせを包含する。ＰＰＡＲ作用物質は、例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンを包含する。スルホニルウレア薬品は、例えば、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、およびグリピジドを包含する。本発明の化合物と共に投与される場合の糖尿病の処置において有用でありうるα−グルコシダーゼ抑制剤は、アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースを包含する。糖尿病の処置において有用でありうるインスリン感作物質は、チアゾリジンジオン類および非−チアゾリジンジオン類を包含する。本発明の化合物と共に投与される場合の糖尿病の処置において有用でありうる肝臓グルコース排出量低下化合物は、メトホルミン、例えばグルコファージおよびグルコファージＸＲ、を包含する。本発明の化合物と共に投与される場合の糖尿病の処置において有用でありうるインスリン分泌促進薬は、スルホニルウレア並びに非−スルホニルウレア薬品：ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、セクレチン、ナテグリニド、メグリチニド、レパグリニド、グリベンクラミド、グリメピリド、クロルプロパミド、グリピジドを包含する。ＧＬＰ−１は、天然ＧＬＰ−１より長い半減期を有するＧＬＰ−１の誘導体、例えば、脂肪酸誘導化されたＧＬＰ−１およびエクセンジンを包含する。本発明の１つの態様では、インスリン分泌促進薬に対する膵臓β−細胞の感度を高めるために本発明の化合物をインスリン分泌促進薬と組み合わせて使用する。
本発明の化合物は本発明の方法において抗肥満症薬と組み合わせて使用することもできる。抗肥満症薬は、β−３作用物質、ＣＢ−１拮抗物質、食欲抑制剤、例えば、シブトラミン（メリジア）、およびリパーゼ抑制剤、例えば、オルリスタット（キセニカル）を包含する。
本発明の化合物は本発明の方法において糖尿病患者における脂質障害を処置するために一般に使用される薬品と組み合わせて使用することもできる。そのような薬品はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ抑制剤、ニコチン酸、胆汁酸封鎖剤、およびフィブリック・アシド誘導体（ｆｉｂｒｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）を包含するが、それらに限定されない。本発明の化合物は抗高血圧症薬、例えば、β−遮断剤およびＡＣＥ抑制剤、と組み合わせて使用することもできる。
そのような同時療法は２種もしくはそれ以上の薬品のいずれかの組み合わせ（例えば、インスリン感作物質および抗肥満症薬と組み合わされた本発明の化合物）で投与することができる。そのような同時療法は上記のような製薬学的組成物の形態で投与することができる。
ここで使用される種々の用語を以下で定義する。
本発明またはその好ましい１つもしくは複数の態様の要素を紹介する場合に、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および「ｓａｉｄ」は１つもしくはそれ以上の要素を意味することが意図される。用語「含んでなる」、「包含する」、および「有する」は包括されることを意味しそして挙げられた要素以外の他の要素がありうることを意味する。
ここで使用される用語「患者」は哺乳動物（例えば、人間および動物）を包含する。
用語「処置」は、人間を包含する患者に患者の症状を直接的もしくは間接的に改良するかまたは患者における症状もしくは障害の進行を遅らせる目的の医学的補助が行われるいずれかの方法、作用、適用、療法などを包含する。
用語「組み合わせ療法」または「同時療法」は糖尿病症状および／または障害を処置するための２種もしくはそれ以上の治療剤の投与を意味する。そのような投与は、実質的に同時方式での、例えば活性成分の固定された比を有する単一カプセルでの、または各抑制剤に関する複数の別個のカプセルでの、２種もしくはそれ以上の治療剤の同時投与を包括する。さらに、そのような投与は連続的方法での各タイプの治療剤の使用も包括する。
句「治療有効」は、指定された治療処置に関連する悪い副作用を回避または最少にしながら糖尿病症状または障害における改良目標を達成する各剤の投与量を意味する。
用語「製薬学的に許容可能な」は、対象品が製薬学的製品中での使用に適することを意味する。
哺乳動物において以上で同定された症状の処置に関する効果を測定するために使用される既知の検定に基づきそしてこれらの結果とこれらの症状を処置するために使用される既知の薬品処置の結果との比較により、本発明の化合物の有効薬用量はそれぞれの所望する指示の処置に関して容易に決めることができる。これらの症状の１つの処置において投与される活性成分（例えば、化合物）の量は、使用される特定化合物および薬用量、投与方式、処置期間、処置される患者の年齢および性別、並びに処置する症状の性質および程度の如き考慮点に応じて広く変動しうる。
投与される活性成分の合計量は一般に１日当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、そして好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇの体重の範囲でありうる。単位薬用量は約０．０５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含有することができ、そして１日当たり１回もしくはそれ以上の回数で投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下、および非経口的注射を包含する注射、並びに注入技術による投与のための１日薬用量は約０．０１〜約２００ｍｇ／ｋｇでありうる。１日の直腸薬用量処方は０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの合計体重でありうる。経皮濃度は０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの１日薬用量を保つのに必要なものでありうる。
もちろん、各患者に関する具体的な初期および引き続いての薬用量処方は管理する診断医により決められる症状の性質および重篤度、使用される具体的化合物の活性、患者の年齢、患者の食事、投与時間、投与方式、薬品の排出速度、薬品組み合わせなどに応じて変動するであろう。所望する処置方式および本発明の化合物の薬用量の数は当業者により従来の処置試験を用いて確認されうる。
本発明の化合物は所望する薬理学的効果を得るために必要とする患者に対して適切に調合された製薬学的組成物での投与により使用することができる。本発明の目的のための患者は、特定の症状または疾病に関する処置が必要な人間を包含する哺乳動物である。従って、本発明は製薬学的に許容可能な担体および治療有効量の化合物を含んでなる製薬学的組成物を包含する。製薬学的に許容可能な担体は、活性成分の有効活性と矛盾しない濃度において比較的無毒であり且つ無害であるために担体に起因する副作用が活性成分の有利な効果を悪化させないような担体である。化合物の治療有効量は、処置する特定の症状に対して成果を生ずるかまたは影響を与える量である。ここに記載されている化合物は製薬学的に許容可能な担体と共に、例えば即時および時限放出調剤を包含するいずれかの有効な従来の薬用量単位形態を用いて、経口的に、非経口的に、局部的になどで投与することができる。
経口投与のためには、化合物は固体もしくは液体の調剤、例えば、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、溶融剤、粉剤、液剤、懸濁剤、または乳剤に調合することができ、そして製薬学的組成物の製造のための当該技術で既知の方法に従い製造することができる。固体単位薬用量形態は、例えば界面活性剤、潤滑剤、並びに不活性充填剤、例えばラクトース、スクロース、燐酸カルシウム、およびコーンスターチ、を含有する通常の硬質または軟質殻カプセル剤でありうる。
別の態様では、本発明の化合物は従来の錠剤ベース、例えばアラビアゴム、コーンスターチ、またはゼラチンの如き結合剤と組み合わされたラクトース、スクロース、およびコーンスターチ；投与後の錠剤の破壊および溶解を促進することを意図する崩壊剤、例えばポテトスターチ、アルギン酸、コーンスターチ、およびグアーゴム；錠剤粒状化の流動性を改良し且つ錠剤ダイおよびパンチの表面に対する錠剤物質の付着を防止することが意図される潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛；染料；着色剤；並びに錠剤の美的性質を高め且つそれらを患者により許容できるようにすることを意図する香味剤を用いて錠剤化することができる。経口的薬用量液体形態中での使用に適する賦形剤は、製薬学的に許容可能な界面活性剤、懸濁化剤、もしくは乳化剤を添加してまたは添加しない場合のいずれかの、希釈剤、例えば水並びにアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアルコールを包含する。種々の他の物質がコーティングとしてまたは薬用量単位の物理的形態を他の方法で改変するために存在しうる。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤をセラック、糖、または両者でコーティングすることができる。
分散可能な粉剤および粒剤が水性懸濁剤の製造用に適する。それらは活性成分を分散または湿潤剤、懸濁化剤、および１種もしくはそれ以上の防腐剤と混合させる。適する分散または湿潤剤および懸濁化剤は以上ですでに記載されたものにより例示される。他の賦形剤、例えば、上記の甘味料、香味剤および着色剤も存在しうる。
本発明の製薬学的組成物は水中油型乳剤の形態でもありうる。油相は植物油、例えば液体パラフィン、または植物油の混合物でありうる。適する乳化剤は、（１）天然産出ゴム、例えばアラビアゴムおよびトラガカントゴム、（２）天然産出ホスファチド、例えば大豆およびレシチン、（３）脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、並びに（４）該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン、でありうる。乳剤は甘味剤および香味剤を含有することもできる。
油状懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはヤシ油の中に、または鉱油、例えば液体パラフィンの中に懸濁させることにより、調合することができる。油状懸濁液は濃稠化剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィン、またはセチルアルコール、を含有することができる。懸濁液は１種もしくはそれ以上の防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル；１種もしくはそれ以上の着色剤；１種もしくはそれ以上の香味剤；並びに１種もしくはそれ以上の甘味剤、例えばスクロースもしくはサッカリン、を含有することもできる。
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロース、と共に調合することができる。そのような調剤は粘滑剤、並びに防腐剤、香味剤および着色剤を含有することもできる。
本発明の化合物は非経口的に、すなわち、皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内に、製薬学的に許容可能な界面活性剤、例えば石鹸もしくは洗剤、懸濁化剤、例えばペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはカルボキシメチルセルロース、または乳化剤および他の製薬学的助剤を添加してまたは添加せずに、殺菌性液体または液体の混合物、例えば水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液；アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、もしくはヘキサデシルアルコール；グリコール類、例えばプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール；グリセロールケタール類、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル類、例えばポリ（エチレングリコール）４００；油；脂肪酸；脂肪酸エステルもしくはグリセリド；またはアセチル化された脂肪酸グリセリド類、でありうる製薬学的担体を有する生理学的に許容可能な希釈剤中の化合物の注射可能薬用量として投与することもできる。
本発明の非経口的調剤中で使用できる油の例は、石油、動物、植物、または合成源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、石油、および鉱油、である。適する脂肪酸はオレイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸を包含する。適する脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適する石鹸は脂肪アルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミン塩を包含し、そして適する洗剤はカチオン系洗剤、例えばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウム、および酢酸アルキルアミン；アニオン系洗剤、例えば、硫酸アルキル、アリール、およびオレフィン；硫酸およびスルホ琥珀酸アルキル、オレフィン、エーテル、およびモノグリセリド；非イオン系洗剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、オヨビポリエチレンポリプロピレン共重合体、並びに両性洗剤、例えば、ベータ−アミノプロピオン酸アルキル、および２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩、並びに混合物を包含する。
本発明の非経口的組成物は典型的には約０．５〜約２５重量％の活性成分を溶液中に含有する。防腐剤および緩衝剤を有利に使用することもできる。注射部位における刺激を最少にするかまたは除くために、そのような組成物は約１２〜約１７の親水性−親油性均衡（ＨＬＢ）を有する非イオン系界面活性剤を含有することができる。そのような調剤中の界面活性剤の量は約５〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一成分であることができ、または所望するＨＬＢを有する２種もしくはそれ以上の成分の混合物であることもできる。
非経口的調剤中で使用される界面活性剤の例はポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの種、例えば、モノオレイン酸ソルビタンおよびプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により製造されるエチレンオキシドと疎水性塩基との高分子量付加物である。
製薬学的組成物は殺菌性の注射可能水性懸濁剤の形態で使用することができる。そのような懸濁剤は既知の方法に従い適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム、天然産出ホスファチロ、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸から誘導される部分エステルおよびヘキシトールとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸から誘導される部分エステルおよび無水ヘキシトールとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでありうる。
殺菌性の注射可能調剤は、無毒の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の殺菌性の注射可能液剤または懸濁剤でもありうる。使用できる希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、殺菌性の固定油を一般的に溶媒または懸濁化媒体として使用することができる。この目的のためには、合成モノまたはジグリセリド類を包含するいずれかの穏やかな固定油を使用することができる。さらに、例えばオレイン酸の如き脂肪酸を注射液の製造において使用することができる。
本発明の組成物は薬品の直腸投与用の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬品（例えば、化合物）を通常温度では固体であるが直腸温度では液体でありそしてその結果として直腸内で溶融して薬品を放出するような適当な非−刺激性賦形剤と混合することにより、製造することができる。そのような物質は、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
本発明の方法で使用される別の調剤は経皮分配装置（「パッチ剤」）を使用する。そのような経皮パッチ剤を使用して、調節された量の本発明の化合物の連続的または不連続的な灌注を与えることができる。薬剤の分配用の経皮パッチ剤の構造および使用は当該技術で既知である（例えば、引用することにより本発明の内容となる米国特許第５，０２３，２５２号明細書参照）。そのようなパッチ剤は薬剤の連続的な、拍動的な、またはオンデマンド分配用に構成することができる。
製薬学的組成物を患者に機械的分配装置を介して導入させることが望ましいかまたは必要でありうる。薬剤の分配用の機械的分配装置の構成および使用は当該技術で既知である。例えば、薬品を脳に直接投与するための直接技術は一般的には、血液−脳障壁を回避するための患者の心室系への薬品分配カテーテルの設置を含む。身体の特定の解剖学的領域への剤の移送のために使用される１つのそのような移植可能な分配システムは、引用することにより本発明の内容となる米国特許第５，０１１，４７２号明細書に記載されている。
本発明の組成物は、必要な場合または所望される場合には、一般的に担体または希釈剤と称する他の従来の製薬学的に許容可能な混和性分を含有することもできる。本発明の組成物のいずれも例えばアスコルビン酸の如き酸化防止剤の添加によりまたは他の適当な防腐剤により防腐処理することができる。適当な薬用量形態のそのような組成物を製造するための従来工程を使用することができる。
組成物を意図する投与方式用に調合するために適切であるとして使用できる一般的に使用される製薬学的成分は、酸性化剤、例えばそれらに限定されないが酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸；およびアルカリ化剤、例えばそれらに限定されないがアンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミン、を包含する。
他の製薬学的成分は、例えば吸着剤（例えば、粉末状セルロースおよび活性炭）；アエロゾル噴射剤（例えば、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３）；空気置換剤（例えば、窒素およびアルゴン）；抗カビ菌防腐剤（例えば、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム）；抗微生物防腐剤（例えば、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズエトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサル）；酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化されたヒドロキシアニソール、ブチル化されたヒドロキシトルエン、次亜燐酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、次亜硫酸ナトリウム、スルホキシル酸ナトリウムホルムアルデヒド、メタ重亜硫酸ナトリウム）；結合物質（例えば、ブロック重合体、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーンおよびスチレン−ブタジエン共重合体）；緩衝剤（例えば、メタ燐酸カリウム、一塩基性燐酸カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物）：担持剤（例えば、アラビアゴムシロップ、芳香族エリキシル、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、制菌性塩化ナトリウム注射および制菌性注射水）；キレート化剤（例えばエデト酸二ナトリウムおよびエデト酸）；着色剤（例えば、ＦＤ＆Ｃレッド番号３、ＦＤ＆Ｃレッド番号２０、ＦＤ＆Ｃイエロー番号６、ＦＤ＆Ｃブルー番号２、ＦＤ＆Ｃグリーン番号５、ＦＤ＆Ｃオレンジ番号５、ＦＤ＆Ｃレッド番号８、キャラメルおよび赤色酸化第二鉄）；透明化剤（例えば、ベントナイト）；乳化剤（限定されないが、アラビアゴム、セトマクロゲル、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ポリエチレン５０）；カプセル化剤（例えば、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロース）；香味剤（例えば、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油およびバニリン）；湿潤剤（例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよびソルビトール）；研和剤（例えば、鉱油およびグリセリン）；油（例えば、アラキス油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油）；軟膏ベース（例えば、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏、およびバラ水軟膏）；浸透促進剤（経皮分配）（例えば、モノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪酸エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよびウレア）；可塑剤（例えば、フタル酸ジエチルおよびグリセリン）；溶媒（例えば、アルコール、コーン油、綿実油、グリセリン、イソプロピルアルコール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用の水、注射用の殺菌水および灌注用の殺菌水）；硬化剤（例えば、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶性ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ワックスおよび黄色ワックス）；坐薬ベース（例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコール（混合物））；界面活性剤（例えば、塩化ベンズアルコニウム、ノノキシノール１０、オキシトキシノール９、オリソルベート８０、ライリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタン）；懸濁化剤（例えば、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーグム（ｖｅｅｇｕｍ）；甘味剤、例えば、アスパラターメ、デキストロース、グリセリン、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロース）；錠剤抗付着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク）；錠剤結合剤（例えば、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能な糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドンおよび予備ゼラチン化されたデンプン）；錠剤およびカプセル剤希釈剤（例えば、二塩基性燐酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末状セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、燐酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびセラック）；錠剤直接圧縮賦形剤（例えば、二塩基性燐酸カルシウム）；錠剤崩壊剤（例えば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプンおよびデンプン）；錠剤滑剤（例えば、コロイド状シリカ、コーンスターチなど）；錠剤潤滑剤（例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛）；錠剤／カプセル剤透明化剤（例えば、二酸化チタン）；錠剤研磨剤（例えば、カルヌバワックスおよび白色ワックス）；濃稠化剤（例えば、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィン）；等張化剤（例えば、デキストロースおよび塩化ナトリウム）；粘度増加剤（例えば、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカント）；並びに湿潤剤（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ポリエチレンソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、およびステアリン酸ポリオキシエチレン）を包含するが、それらに限定されない。
ここに記載された化合物は単一薬剤としてまたは許容できないほどの悪影響を引き起こさない１種もしくはそれ以上の他の薬剤と組み合わせて投与することができる。例えば、本発明の化合物は既知の抗肥満症剤または既知の抗糖尿病剤もしくは他の指示剤などと並びにそれらの混合物および組み合わせと組み合わせることができる。
ここに記載された化合物は、遊離塩基形態でまたは組成物の中で、試験および診断剤の中で、または分析対照基準として、利用することもできる。従って、本発明は不活性担体および有効量のここに記載された方法により同定された化合物またはその塩もしくはエステルよりなる組成物を包含する。不活性担体は、担持しようとする化合物と相互作用せず且つ担持しようとする化合物に対する伝達によってかさ高い追跡可能な物質などを与えるいずれかの物質である。化合物の有効量は、結果を生ずるかまたは行われる特定の工程に対して影響を与える量である。
皮下、静脈内、筋肉内などに適する調剤；適する製薬学的担体；並びに調合および投与技術は当該技術で既知のいずれかの方法により製造することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００参照）。
以下の実施例はここに記載された発明を説明するために示されるが、発明の範囲を何らかの方法で限定すると考えるべきでない。
カプセル調合物
カプセル調合物は、
本発明の化合物 １０ｍｇ
デンプン １０９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
から製造される。
成分を配合し、適当なメッシュのふるいに通し、そして硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
錠剤調合物
錠剤は、
本発明の化合物 ２５ｍｇ
微結晶性セルロース ２００ｍｇ
コロイド状二酸化珪素 １０ｍｇ
ステアリン酸 ５．０ｍｇ
から製造される。
成分を混合しそして加圧して錠剤を形成する。適当な水性および非水性コーティングを適用して飲み易さを増し、優美さおよび安定性を改良し、または吸収を遅らせることができる。
殺菌性静脈注射溶液
本発明の所望する化合物のｍｇ／ｍＬ溶液を殺菌性注射水を用いて製造し、そして必要ならｐＨを調節する。溶液を５％デキストロースを用いて投与のために希釈し、そして静脈注射として投与する。
筋肉内懸濁剤
下記の筋肉内懸濁剤を製造する：
本発明の化合物 ５０μｇ／ｍＬ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５ｍｇ／ｍＬ
ツイーン（ＴＷＥＥＮ）８０ ４ｍｇ／ｍＬ
塩化ナトリウム ９ｍｇ／ｍＬ
ベンジルアルコール ９ｍｇ／ｍＬ
懸濁液を筋肉内に投与する。
硬質殻カプセル
各々の標準的二部分硬質ガランチンカプセルに粉末状活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース、および６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数の単位カプセルを製造する。
軟質ゼラチンカプセル
例えば大豆油、綿実油、またはオリーブ油の如き食用油中の活性成分の混合物を製造しそして正置換ポンプにより溶融ゼラチン中に注入して活性成分を含有する軟質ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄しそして乾燥する。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物の中に溶解して水混和性薬品混合物を製造することができる。
即時放出錠剤／カプセル
これらは従来方法および新規方法により製造される固体の経口薬用量形態である。これらの単位は、薬品の即時溶解および分配のために水なしで経口的に摂取される。活性成分を例えば糖、ゼラチン、ペクチン、および甘味料の如き成分を含有する液体に混入させる。薬品化合物を粘弾性および熱弾性糖および水を必要とせずに即時放出を意図する多孔性マトリックスを製造するための発泡性成分と共に圧縮することができる。
ここに示されているような本発明の精神または範囲から逸脱せずに本発明に対して変更および改変を行いうることは当業者に明らかであるはずである。
化合物の評価
本発明の化合物の活性の例証は、当該技術で既知のインビトロ、エクスビボ、およびインビボ検定により行うことができる。例えば、糖尿病並びに関連障害、例えば症候群Ｘ、グルコース損傷耐性、絶食グルコース損傷、および高インスリン症、またはアテローム硬化症性疾病および関連障害、例えば高トリグリセリド血症および高コレステロール血症、の処置用薬剤の効果を示すために、以下の検定を使用することができる。
化合物で処置した３Ｔ３−Ｌ１細胞内のインスリン受容体結合
３Ｔ３−Ｌ１細胞をコスター（Ｃｏｓｔａｒ）平底ＴＣの中で１個のウエル当たり９３００個の細胞の割合で接種し、そしてそれらが集密（例えば、細胞が最大密度に達する）から２日後までインキュベートした。細胞を次に２日間にわたり０．５μＭのヒト・インスリン類似成長因子（ＩＧＦ−１）および試験化合物を含有する分化培地（ダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、１００μｇ／ｍｌのペニシリン／ストレプトマイシン、２ｍＭのＬ−グルタミン、１０％の胎牛血清）を用いて処置した。処置後に、培地を分化培地と交換し、そして細胞を４日間にわたりインキュベートした。細胞を次にインスリン受容体活性に関して評価した。細胞を緩衝液で洗浄した後に、それらを０．１ｎＭの１２５Ｉ−インスリンおよび（＋／−）１００ｎＭの未標識インスリンと共にインキュベートし、そして室温で１時間にわたりインキュベートした。細胞を次に緩衝液で３回洗浄し、１ＮＮａＯＨを用いて溶解させ、そしてガンマ・カウンター上で計数した。平坦域が得られたらＥＣ５０値を測定しそして最大刺激百分率を評価した。
インビボ検定
血液グルコース水準の測定方法
ｄｂ／ｄｂマウス（ジャクソン・ラボラトリーズ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、バー・ハーバー、メイン州から得られた）を（目または尾の静脈のいずれかにより）出血させそして等価平均血液グルコース水準に従い分類する。それらに経口的に（製薬学的に許容可能な賦形剤中で胃管栄養により）試験化合物を１日１回１４日間にわたり投与する。この時点で、動物を再び目または尾の静脈により出血させそして血液グルコース水準を測定する。各場合とも、グルコース水準はグルコメーター・エリート（Ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒ Ｅｌｉｔｅ）ＸＬ（バイエル・コーポレーション（Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、エルクハート、インディアナ州）を用いて測定される。
トリグリセリド水準の測定方法
ｈＡｐｏＡ１マウス（ジャクソン・ラボラトリーズ、バー・ハーバー、メイン州から得られた）を（目または尾の静脈のいずれかにより）出血させそして等価平均血清トリグリセリド水準に従い分類する。それらに経口的に（製薬学的に許容可能な賦形剤中で胃管栄養により）試験化合物を１日１回８日間にわたり投与する。動物を次に目または尾の静脈により出血させ、そして血清トリグリセリド水準を測定する。各場合とも、トリグリセリド水準はテクニコン・アクソン・オートアナライザー（Ｔｅｃｈｎｉｃｏｎ Ａｘｏｎ Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ）（バイエル・コーポレーション、タリータウン、ニューヨーク州）を用いて測定される。
ＨＤＬ−コレステロール水準の測定方法
血漿ＨＤＬ−コレステロール水準を測定するために、ｈＡｐｏＡ１マウスを出血させそして等価平均血漿ＨＤＬ−コレステロール水準に従い分類する。マウスに経口的に１日１回賦形剤または試験化合物を７日間にわたり投与し、そして次に８日目に再び出血させる。血漿をＨＤＬ−コレステロールに関してシンクロン・クリニカル・システム（Ｓｙｎｃｈｒｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍ）（ＣＸ４）（ベックマン・クールター（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）、フラートン、カリフォルニア州）を用いて分析する。
合計コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、トリグリセリド、およびグルコース水準の測定方法
別のインビボ検定では、肥満猿を出血させ、次に経口的に１日１回賦形剤または試験化合物を４週間にわたり投与し、そして次に再び出血させる。血清を合計コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、トリグリセリド、およびグルコースに関してシンクロン・クリニカル・システム（ＣＸ４）（ベックマン・クールター、フラートン、カリフォルニア州）を用いて分析する。リポ蛋白質亜群分析はＯｌｉｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９８：５３０６−５３１１，２００１）により記載されたＮＭＲ分光学により行われる。
心臓血管パラメーターに対する効果の測定方法
心臓血管パラメーター（例えば心拍数および血圧）も評価する。ＳＨＲラットに経口的に１日１回賦形剤または試験化合物を２週間にわたり投与する。血圧および心拍数をＧｒｉｎｓｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，（Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．１３：３７０−３７５，２０００）により記載されているようなテイル−カフ方法を用いて測定する。猿では、血圧および心拍数をＳｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２７８：１４３５−１４４３，１９９６）により記載されているようにして監視する。
飼料で誘発させた肥満マウスにおける体重の減少に対する化合物の効果の評価
この処方の目的は、４５％ｋｃａｌ／ｇの高脂肪飼料の１０週間にわたる摂取により肥満にさせたマウスの体重に対する化合物の長期投与の効果を測定することである。これらの試験に関して選択されたマウスの体重は一般的に標準的低脂肪（５−６％脂肪）マウス飼料が与えられたマウスの対照群の体重より標準偏差が３以上高い。食事で誘発させた肥満（ＤＩＯ）動物は体重の減少における化合物の効果測定においてしばしば使用されていた（例えば、Ｂｒｏｗｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３２：１８９８−１９０４，２００１；Ｇｕｅｒｒｅ−Ｍｉｌｌｏ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５（２２）：１６６３８−４３，２０００；Ｈａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ２３（２）：１７４−７９，１９９９；Ｓｕｒｗｉｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１４１（１０）：３６３０−３７，２０００参照）。
この動物モデルは肥満人間における体重管理において使用されるかまたは使用された化合物の効果面の同定および特性表示において成功裡に使用されていた（例えば、Ｂｒｏｗｎ，ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｇｕｅｒｒｅ−Ｍｉｌｌｏ，ｅｔ ａｌ．２０００；Ｈａｎ，ｅｔ ａｌ．，１９９９参照）。
典型的な試験は、６０−８０匹の約４５ｇの平均体重を有する雄Ｃ５７ｂｌ／Ｊ６マウス（ｎ＝１０／処置群）を包含する。マウスを標準的動物室の中に調節された温度および湿度下で且つ１２時間／１２時間の明／暗サイクル下で保つ。水および飼料は連続的に入手できる。マウスは個別に飼育される。動物に試験賦形剤を少なくとも４日間にわたり偽装投与し、その後に体重並びに２４時間の飼料および水消費量の２日間基準測定値を記録する。マウスを基準に対するそれらの体重に基づき６−８処置群の１つに指定する。体重の平均および平均標準誤差が同様になるように群を設定する。
動物に経口的に毎日胃管栄養（５ｍｌ／ｋｇ）を与え、その後に予め決められた日数（典型的には８−１４日間）にわたりそれらの指定された薬用量／化合物で明／暗サイクルの暗段階を行う。化合物は典型的には５または１０ｍｇ／ｋｇで経口的に毎日投与される。データを試験設定に応じた適切な統計法を用いて分析する。体重における統計学的に有意な減少が処置群に関して賦形剤で処置した対照群と比べて得られた場合に、化合物は活性であると考えられる。
ここに記載された構造、物質、組成物、および方法は本発明の代表例であることが意図され、そして本発明の範囲は実施例の範囲により限定されないことは理解されるであろう。当業者は、開示された構造、物質、組成物、および方法を変更して本発明を行えることを認識するであろうし、そしてそのような変更は本発明の範囲内であるとみなされる。

Claims (40)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2006516251
     ［式中、
    Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
    Ｌはリンカーであり且つ
    −（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−、
    −Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−、
    及び
    Figure 2006516251
     から選ばれ、
    ここで
    Ｘは基Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２から選ばれ、
    Ｙは基Ｏ、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２から選ばれ、
    ｍは１、２又は３であり、
    ｎは２、３又は４であり、
    ｔは０又は１であり、
    ｐは０、１、２又は３であり、
    ｑは１、２、３又は４であり、
    ここでｐ及びｑの合計は１、２、３又は４であり；
    Ａｒは基フェニル及び最高で３個のＮ原子を含有する６−員ヘテロアリール環から選ばれ、
    該Ａｒは場合によりいずれかの利用可能な位置において、独立して選ばれる１〜５個のＲ３基により置換されていることができ、
    且つ
    場合により５−もしくは６−員飽和炭素環式環、
    ５−もしくは６−員不飽和炭素環式環、又は
    Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる最高で３個の追加のヘテロ原子を含有する５−もしくは６−員複素環式環に縮合していることができ、
    ここで
    該縮合環は場合によりいずれかの利用可能な位置において、独立して選ばれる１〜４個のＲ４基により置換されていることができ；
    Ｒ３は
    ・ヒドロキシ、
    ・ＳＨ、
    ・ハロ、
    ・ＣＮ、
    ・ＮＯ２、
    ・Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
    ・Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、
    ・Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、
    ・ＮＲ６Ｒ７、
    ・Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、
    ・Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、
    ・場合によりハロ、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていることができるＣ１−Ｃ６アルキル、
    ・Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、
    ・Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
    ・Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、
    ・Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
    ・Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、
    ・Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
    ・Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、
    ・場合によりフェニル環上でハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていることができるフェノキシ、ならびに
    ・ａ）場合により
    ５−もしくは６−員飽和もしくは部分的不飽和炭素環式環、又は
    Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５−もしくは６−員飽和もしくは部分的不飽和複素環式環
    に縮合していることができるフェニル、
    ｂ）場合により
    ５−もしくは６−員飽和もしくは部分的不飽和炭素環式環、又は
    Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５−もしくは６−員飽和もしくは部分的不飽和複素環式環
    に縮合していることができる、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる最高で４個のヘテロ原子を含有する５−もしくは６−員複素環式環基
    より成る群から選ばれる単もしくは二環式環基
    から選ばれ、
    該単もしくは二環式環基は場合により
    ・ハロ、
    ・ヒドロキシ、
    ・オキソ、
    ・ＣＮ、
    ・場合によりハロ、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていることができるＣ１−Ｃ６アルキル、
    ・Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、
    ・Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
    ・Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、
    ・Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、
    ・Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
    ・Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、
    ・Ｃ１−Ｃ６アシル、
    ・Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
    ・ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
    ・ＮＲ６Ｒ７、
    ・Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、
    ・Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、及び
    ・Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル
    から独立して選ばれる最高で５個の基で置換されていることができ；
    Ｒ４は
    ・オキソ、
    ・ヒドロキシ、
    ・ハロ、
    ・ＣＮ、
    ・ＮＲ６Ｒ７、
    ・場合によりＯＨ、ＮＲ６Ｒ７又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていることができるＣ１−Ｃ６アルキル、
    ・Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、
    ・Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
    ・Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、
    ・Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、
    ・Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及び
    ・Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ
    から選ばれ；
    Ｒ５は
    ・Ｈ、
    ・場合によりＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていることができるＣ１−Ｃ６アルキル、
    ・Ｃ１−Ｃ６アシル、
    ・場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＯ２又はＣＦ３で置換されていることができるベンジル、
    ・Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、及び
    ・Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル
    から選ばれ；
    Ｒ６及びＲ７は
    ・Ｈ、
    ・場合によりＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていることができるＣ１−Ｃ６アルキル、
    ・Ｃ１−Ｃ６アシル、
    ・場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＯ２又はＣＦ３で置換されていることができるベンジル、
    ・Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、及び
    ・場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＯ２又はＣＦ３で置換されていることができるフェニル
    から独立して選ばれるか、
    あるいは
    Ｒ６及びＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりＮＲ５又はＯで中断されていることができる５−もしくは６−員複素環式環を形成することができ；
    但し、Ｌが−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−であり、ＸがＯであり、ＹがＯであり、且つＡｒがフェニルである場合；Ｒ３はフェニル環上のＬの結合点に関してメタ位におけるヒドロキシ基であることはできない］
    の化合物ならびにその薬理学的に許容され得るエステル及び塩。
  2. Ｒ１及びＲ２が独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｌがリンカーであり且つ
    −（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−、及び
    −Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−
    から選ばれ、
    ここで
    Ｘは基Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２から選ばれ、
    Ｙは基Ｏ、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２から選ばれ、
    ｍは１、２又は３であり、
    ｎは２、３又は４であり、
    Ａｒが場合によりいずれかの利用可能な位置において、独立して選ばれる１〜５個のＲ３基により置換されていることができ、
    且つ
    場合により５−もしくは６−員飽和炭素環式環、
    ５−もしくは６−員不飽和炭素環式環、又は
    Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる最高で３個の追加のヘテロ原子を含有する５−もしくは６−員複素環式環に縮合していることができる
    フェニルであり、
    ここで
    該縮合環は場合によりいずれかの利用可能な位置において、独立して選ばれる１〜４個のＲ４基により置換されていることができ；
    そして
    ｍ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が請求項１で定義された通りである
    請求項１の化合物。
  3. Ｒ１及びＲ２が独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｌがリンカーであり且つ
    −（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−、及び
    −Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−
    から選ばれ、
    ここで
    Ｘは基Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２から選ばれ、
    Ｙは基Ｏ、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２から選ばれ、
    ｍは１、２又は３であり、
    ｎは２、３又は４であり、
    Ａｒが場合によりいずれかの利用可能な位置において、独立して選ばれる１〜５個のＲ３基により置換されていることができ、
    且つ
    場合により５−もしくは６−員飽和炭素環式環、
    ５−もしくは６−員不飽和炭素環式環、又は
    Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる最高で３個の追加のヘテロ原子を含有する５−もしくは６−員複素環式環に縮合していることができる
    最高で３個のＮ原子を含有する６−員ヘテロアリール環であり、
    ここで
    該縮合環は場合によりいずれかの利用可能な位置において、独立して選ばれる１〜４個のＲ４基により置換されていることができ；
    そして
    ｍ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が請求項１で定義された通りである
    請求項１の化合物。
  4. Ｒ１及びＲ２が独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｌが−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−であり、
    ここで
    ＸはＯであり、
    ＹはＯであり；
    Ａｒが場合によりいずれかの利用可能な位置において、独立して選ばれる１〜５個のＲ３基で置換されていることができるフェニルであり；
    そして
    ｎ、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７が請求項１で定義された通りである
    請求項１の化合物。
  5. Ｒ１及びＲ２が独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｌが−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−であり、
    ここで
    ＸはＯであり、
    ＹはＯであり；
    Ａｒが場合によりいずれかの利用可能な位置において、独立して選ばれる１〜５個のＲ３基で置換されていることができ、
    且つ
    ５−もしくは６−員飽和炭素環式環、
    ５−もしくは６−員不飽和炭素環式環、又は
    Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる最高で３個の追加のヘテロ原子を含有する５−もしくは６−員複素環式環に縮合している
    フェニルであり、
    ここで
    該縮合環は場合によりいずれかの利用可能な位置において、独立して選ばれる１〜４個のＲ４基により置換されていることができ；
    そして
    ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が請求項１で定義された通りである
    請求項１の化合物。
  6. Ｒ１及びＲ２が独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｌが−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−であり、
    ここで
    ＸはＯであり、
    ＹはＮＲ５であり；
    Ａｒが場合によりいずれかの利用可能な位置において、独立して選ばれる１〜５個のＲ３基で置換されていることができる、最高で３個のＮ原子を含有する６−員ヘテロアリール環であり；そして
    ｎ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が請求項１で定義された通りである
    請求項１の化合物。
  7. Ｒ１及びＲ２が独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｌが
    Figure 2006516251
     であり、
    ここで
    ＸはＯであり；
    Ａｒが場合によりいずれかの利用可能な位置において、独立して選ばれる１〜５個のＲ３基により置換されていることができ、
    且つ
    場合により５−もしくは６−員飽和炭素環式環、
    ５−もしくは６−員不飽和炭素環式環、又は
    Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる最高で３個の追加のヘテロ原子を含有する５−もしくは６−員複素環式環に縮合していることができる
    最高で３個のＮ原子を含有する６−員ヘテロアリール環であり、
    ここで
    該縮合環は場合によりいずれかの利用可能な位置において、独立して選ばれる１〜４個のＲ４基により置換されていることができ；
    そして
    ｐ、ｑ、ｔ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が請求項１で定義した通りである
    請求項１の化合物。
  8. Ｒ１及びＲ２が独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｌが−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−であり、
    ここで
    ＸはＯであり；
    Ａｒが場合によりいずれかの利用可能な位置において、独立して選ばれる１〜５個のＲ３基により置換されていることができ、
    且つ
    場合により５−もしくは６−員飽和炭素環式環、
    ５−もしくは６−員不飽和炭素環式環、又は
    Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる最高で３個の追加のヘテロ原子を含有する５−もしくは６−員複素環式環に縮合していることができる
    最高で３個のＮ原子を含有する６−員ヘテロアリール環であり、
    ここで
    該縮合環は場合によりいずれかの利用可能な位置において、独立して選ばれる１〜４個のＲ４基により置換されていることができ；
    そして
    ｍ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が請求項１で定義した通りである
    請求項１の化合物。
  9. （（１Ｓ）−５−｛２−［（３−メチル−７−プロピル−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）オキシ］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸；
    ２−（（１Ｓ）−５−｛２−［６−（４−アセチルフェニル）（２−ピリジル）］エトキシ｝インダニル）酢酸；
    ２−｛（１Ｓ）−５−［３−（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ）プロポキシ］インダニル｝酢酸；
    ２−｛（１Ｓ）−５−［３−（３−メチル−７−プロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ）プロポキシ］インダニル｝酢酸；
    ２−｛５−［２−（６−（２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル）（２−ピリジル）エトキシ］（１Ｓ）インダニル｝（２Ｓ）ブタン酸；
    （２Ｓ）−２−（（１Ｓ）−５−｛２−［６−（４−エチルフェニル）（２−ピリジル）］エトキシ｝インダニル）ブタン酸；
    ２−［（１Ｓ）−５−（３−｛［２−（４−エチルフェニル）−５−メチルピリミジン−４−イル］メチルアミノ｝プロポキシ）インダニル］酢酸；
    ２−（（１Ｓ）−５−｛３−［（２−（２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）メチルアミノ］プロポキシ｝インダニル）酢酸；
    ２−［（１Ｓ）−５−（３−｛２−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）］フェノキシ｝プロポキシ）インダニル］酢酸；
    ２−｛（１Ｓ）−５−［３−（｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−５−メチルピリミジン−４−イル｝メチルアミノ）プロポキシ］インダニル｝酢酸；
    ２−（（１Ｓ）−５−｛３−［２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロポキシ｝インダニル）酢酸；
    ２−｛（１Ｓ）−５−［３−（メチル｛５−メチル−２−［４−（メチルエチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）プロポキシ］インダニル｝酢酸；
    ２−［（１Ｓ）−５−（３−｛［２−（４−エトキシフェニル）−５−メチルピリミジン−４−イル］メチルアミノ｝プロポキシ）インダニル］酢酸；
    ２−［（１Ｓ）−５−（３−｛［２−（４−エトキシフェニル）−５−メチルピリミジン−４−イル］メチルアミノ｝プロポキシ）インダニル］酢酸；
    ２−［（１Ｓ）−５−（３−｛［５−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メチルアミノ｝プロポキシ）インダニル］酢酸；
    ２−｛（１Ｓ）−５−［３−（｛５−フルオロ−２−［４−（メチルエチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メチルアミノ）プロポキシ］インダニル｝酢酸；
    ２−（（１Ｓ）−５−｛３−［（２−（２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）メチルアミノ］プロポキシ｝インダニル）酢酸；
    （（１Ｓ）−５−｛３−［４−（４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸；
    ２−（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（５−アセチル−４−メチル（１，３−チアゾール−２−イル））−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ｝インダニル）酢酸；
    ２−［（１Ｓ）−５−（３−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）（１，３−チアゾール−２−イル）］−２−プロピルフェノキシ｝プロポキシ）インダニル］酢酸；
    ２−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（カルボキシメチル）インダン−５−イルオキシ］プロポキシ｝−３−プロピルフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
    ２−［（１Ｓ）−５−（３−｛２−プロピル−４−［４−（トリフルオロメチル）（１，３−チアゾール−２−イル）］フェノキシ｝プロポキシ）インダニル］酢酸；
    ２−｛（１Ｓ）−５−［３−（２−プロピル−４−（４，５，６−トリヒドロシクロペンタ［１，２−ｄ］１，３−チアゾール−２−イル）フェノキシ）プロポキシ］インダニル｝酢酸；
    ２−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（カルボキシメチル）インダン−５−イルオキシ］プロポキシ｝フェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
    ２−（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（４，５−ジメチル（１，３−チアゾール−２−イル））フェノキシ］プロポキシ｝インダニル）酢酸；
    ２−（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（４−メトキシ（１，３−チアゾール−２−イル））フェノキシ］プロポキシ｝インダニル）酢酸；
    ２−｛（１Ｓ）−５−［３−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル）フェノキシ）プロポキシ］インダニル｝酢酸；
    ２−（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（４−エトキシ（１，３−チアゾール−２−イル））−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ｝インダニル）酢酸；
    ２−｛（１Ｓ）−５−［３−（２−プロピル−４−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル）フェノキシ）プロポキシ］インダニル｝酢酸；
    ２−（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（４−エトキシ（１，３−チアゾール−２−イル））−２−メトキシフェノキシ］プロポキシ｝インダニル）酢酸；
    ２−（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（４，５−ジメチル（１，３−チアゾール−２−イル））−２−メトキシフェノキシ］プロポキシ｝インダニル）酢酸；
    ２−｛（１Ｓ）−５−［３−（２−メトキシ−４−（４，５，６−トリヒドロシクロペンタ［１，２−ｄ］１，３−チアゾール−２−イル）フェノキシ）プロポキシ］インダニル｝酢酸；
    ２−［（１Ｓ）−５−（３−｛２−メトキシ−４−［４−（メチルエトキシ）（１，３−チアゾール−２−イル）］フェノキシ｝プロポキシ）インダニル］酢酸；
    ［（１Ｓ）−５−（３−｛［５−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］オキシ｝プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸；
    ２−（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（４−エチル（１，３−チアゾール−２−イル））−２−メトキシフェノキシ］プロポキシ｝インダニル）酢酸；
    ２−｛（１Ｓ）−５−［３−（２−メトキシ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル）フェノキシ）プロポキシ］インダニル｝酢酸；
    ２−（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（５−アセチル−４−メチル（１，３−チアゾール−２−イル））−２−メトキシフェノキシ］プロポキシ｝インダニル）酢酸；
    ２−（（１Ｓ）−５−｛３−［５−（５−アセチル−４−メチル（１，３−チアゾール−２−イル））（２−ピリジルオキシ）］プロポキシ｝インダニル）酢酸；
    ２−（（１Ｓ）−５−｛３−［５−（４−エチル（１，３−チアゾール−２−イル））（２−ピリジルオキシ）］プロポキシ｝インダニル）酢酸；
    ２−｛（１Ｓ）−５−［３−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾオキサゾール−２−イル）フェノキシ）プロポキシ］インダニル｝酢酸；
    ２−（（１Ｓ）−５−｛３−［２−メトキシ−４−（４−メトキシ（１，３−チアゾール−２−イル））フェノキシ］プロポキシ｝インダニル）酢酸；
    ２−［（１Ｓ）−５−（３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］メチルアミノ｝プロポキシ）インダニル］酢酸；
    ２−［２−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（カルボキシメチル）インダン−５−イルオキシ］プロポキシ｝−３−プロピルフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
    ２−（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（４−エトキシ−５−メチル（１，３−チアゾール−２−イル））−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ｝インダニル）酢酸；
    ２−［（１Ｓ）−５−（３−｛４−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４−メチル（１，３−チアゾール−２−イル）］−２−プロピルフェノキシ｝プロポキシ）インダニル］酢酸；
    ２−｛（１Ｓ）−５−［３−（２−プロピル−４−（５，６，７−トリヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］１，３−チアゾール−２−イル）フェノキシ）プロポキシ］インダニル｝酢酸；
    ２−［（１Ｓ）−５−（３−｛［２−（４−シクロヘキシルフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］メチルアミノ｝プロポキシ）インダニル］酢酸；
    ２−｛（１Ｓ）−５−［３−（２−メトキシ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾオキサゾール−２−イル）フェノキシ）プロポキシ］インダニル｝酢酸；
    ２−（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（４−エチル（１，３−オキサゾール−２−イル））−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ｝インダニル）酢酸；
    ２−｛（１Ｓ）−５−［３−（２−プロピル−４−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾオキサゾール−２−イル）フェノキシ）プロポキシ］インダニル｝酢酸；
    ２−［（１Ｓ）−５−（３−｛４−［４−（メチルエトキシ）（１，３−チアゾール−２−イル）］−２−プロピルフェノキシ｝プロポキシ）インダニル］酢酸；
    ２−｛（１Ｓ）−５−［３−（２−プロピル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェノキシ）プロポキシ］インダニル｝酢酸；
    ２−（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（５−アセチル−４−メチル（１，３−オキサゾール−２−イル））−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ｝インダニル）酢酸；
    ２−（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（４−エチル（１，３−オキサゾール−２−イル））−２−メトキシフェノキシ］プロポキシ｝インダニル）酢酸；
    ２−｛（１Ｓ）−５−［３−（２−メトキシ−４−（１，３−チアゾール−２−イル））フェノキシ）プロポキシ］インダニル｝酢酸；
    ２−（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（４−エトキシ−５−メチル（１，３−チアゾール−２−イル））−２−メトキシフェノキシ］プロポキシ｝インダニル）酢酸；
    ２−｛（１Ｓ）−５−［３−（２−メトキシ−４−（５，６，７−トリヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］１，３−チアゾール−２−イル）フェノキシ）プロポキシ］インダニル｝酢酸；
    ２−｛（１Ｓ）−５−［３−（４−フェノキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ］インダニル｝酢酸；
    ２−（（１Ｓ）−５−｛３−［４−（５，５−ジメチル−７−オキソ（４，５，６−トリヒドロベンゾチアゾール−２−イル））−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ｝インダニル）酢酸；
    ２−｛（１Ｓ）−５−［３−（４−ベンゾチアゾール−２−イル−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ］インダニル｝酢酸；
    ２−｛（１Ｓ）−５−［３−（２−エトキシ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル）フェノキシ）プロポキシ］インダニル｝酢酸；
    ２−｛（１Ｓ）−５−［３−（２−プロポキシ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル）フェノキシ）プロポキシ］インダニル｝酢酸；
    ２−｛（１Ｒ）−５−［３−（２−プロピル−４−（５，６，７−トリヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］１，３−チアゾール−２−イル）フェノキシ）プロポキシ］インダニル｝酢酸；及び
    ［（１Ｓ）−５−（｛３−［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル）−２−プロピルフェノキシ］プロピル｝スルファニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸
    より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
  10. 製薬学的に許容され得る担体と組み合わされた１種もしくはそれより多い請求項１の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
  11. 製薬学的に許容され得る担体及び１種もしくはそれより多い製薬学的薬剤と組み合わされた１種もしくはそれより多い請求項１の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
  12. 該製薬学的薬剤がＰＰＡＲアゴニスト、スルホニルウレア薬、非−スルホニルウレア分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬、肝臓グルコース排出量低下性化合物、インスリン、抗−肥満薬、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、胆汁酸封鎖剤、フィブリン酸誘導体及び血圧降下薬より成る群から選ばれる請求項１１の製薬学的組成物。
  13. 不活性担体と組み合わされた１種もしくはそれより多い請求項１の化合物の有効量を含んでなる組成物。
  14. 必要のある患者に請求項１の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を含んでなる糖尿病の処置方法。
  15. 該糖尿病が１型糖尿病、２型糖尿病、若年発症の成人型糖尿病、成人潜在性自己免疫糖尿病及び妊娠性糖尿病より成る群から選ばれる請求項１４の方法。
  16. 必要のある患者に請求項１の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を含んでなるシンドロームＸの処置方法。
  17. 必要のある患者に請求項１の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を含んでなる糖尿病−関連障害の処置方法。
  18. 該糖尿病−関連障害が高血糖症、高インスリン血症、耐糖能障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、空腹時グルコース障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ ｆａｓｔｉｎｇ ｇｌｕｃｏｓｅ）、異脂肪血症、高トリグリセリド血症及びインスリン抵抗性より成る群から選ばれる請求項１７の方法。
  19. 必要のある患者に請求項１の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を含んでなる肥満の処置方法。
  20. 必要のある患者に請求項１の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を含んでなる心臓血管病の処置方法。
  21. 必要のある患者に１種もしくはそれより多い製薬学的薬剤と組み合わされた請求項１の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を含んでなる糖尿病の処置方法。
  22. 該製薬学的薬剤がＰＰＡＲアゴニスト、スルホニルウレア薬、非−スルホニルウレア分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬、肝臓グルコース排出量低下性化合物、インスリン及び抗−肥満薬より成る群から選ばれる請求項２１の方法。
  23. 該糖尿病が１型糖尿病、２型糖尿病、若年発症の成人型糖尿病、成人潜在性自己免疫糖尿病及び妊娠性糖尿病より成る群から選ばれる請求項２２の方法。
  24. 必要のある患者に１種もしくはそれより多い製薬学的薬剤と組み合わされた請求項１の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を含んでなるシンドロームＸの処置方法。
  25. 該製薬学的薬剤がＰＰＡＲアゴニスト、スルホニルウレア薬、非−スルホニルウレア分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬、肝臓グルコース排出量低下性化合物、インスリン及び抗−肥満薬より成る群から選ばれる請求項２４の方法。
  26. 必要のある患者に１種もしくはそれより多い製薬学的薬剤と組み合わされた請求項１の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を含んでなる糖尿病−関連障害の処置方法。
  27. 該糖尿病−関連障害が高血糖症、高インスリン血症、耐糖能障害、空腹時グルコース障害、異脂肪血症、高トリグリセリド血症及びインスリン抵抗性より成る群から選ばれる請求項２６の方法。
  28. 該製薬学的薬剤がＰＰＡＲアゴニスト、スルホニルウレア薬、非−スルホニルウレア分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬、肝臓グルコース排出量低下性化合物、インスリン及び抗−肥満薬より成る群から選ばれる請求項２７の方法。
  29. 必要のある患者に、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、胆汁酸封鎖剤、フィブリン酸誘導体及び血圧降下薬より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わされた請求項１の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を含んでなる、糖尿病、シンドロームＸ又は糖尿病−関連障害の処置方法。
  30. 該糖尿病−関連障害が高血糖症、高インスリン血症、耐糖能障害、空腹時グルコース障害、異脂肪血症、高トリグリセリド血症及びインスリン抵抗性より成る群から選ばれる請求項２９の方法。
  31. 請求項１の化合物及び１種もしくはそれより多い製薬学的薬剤を単一の製薬学的投薬調剤として投与する請求項２１〜３０のいずれか１つの方法。
  32. 必要のある患者に請求項１の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を含んでなる糖尿病の二次的原因の処置又は予防方法。
  33. 該二次的原因がグルココルチコイド過剰、成長ホルモン過剰、褐色細胞腫及び薬剤−誘導糖尿病より成る群から選ばれる請求項３２の方法。
  34. 必要のある患者に１種もしくはそれより多い製薬学的薬剤と組み合わされた請求項１の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を含んでなる糖尿病の二次的原因の処置又は予防方法。
  35. 該製薬学的薬剤がＰＰＡＲアゴニスト、スルホニルウレア薬、非−スルホニルウレア分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬、肝臓グルコース排出量低下性化合物、インスリン及び抗−肥満薬より成る群から選ばれる請求項３４の方法。
  36. 必要のある患者に請求項１の化合物を投与することによる該患者におけるインスリン分泌の刺激方法。
  37. 糖尿病及び糖尿病−関連障害の処置及び／又は予防のための請求項１に従う化合物。
  38. 少なくとも１種の製薬学的に許容され得る製薬学的に安全な担体又は賦形剤と組み合わされた少なくとも１種もしくはそれより多い請求項１に従う化合物を含有する薬剤。
  39. 糖尿病及び糖尿病−関連障害の処置及び／又は予防用の薬剤の製造のための請求項１に従う化合物の使用。
  40. 糖尿病の処置及び／又は予防のための請求項３８に従う薬剤。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005343792A (ja) * 2003-05-30 2005-12-15 Takeda Chem Ind Ltd 縮合環化合物
WO2011007722A1 (ja) * 2009-07-13 2011-01-20 大日本住友製薬株式会社 ３－置換－２－フランカルボン酸ヒドラジド誘導体およびその薬学的に許容される塩

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL377847A1 (pl) 2003-01-14 2006-02-20 Arena Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-Tripodstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu oraz profilaktyka i leczenie związanych z nim zaburzeń takich jak cukrzyca i hiperglikemia
EP1613326B1 (en) * 2003-04-17 2006-09-13 Kalypsys, Inc. (3-{3-'(2,4-bis-trifluormethyl-benzyl)-(5-ethyl-pyrimidin-2-yl)-amino]-propoxy}-phenyl)-acetic acid and related compounds as modulators of ppars and methods of treating metabolic disorders
EP1630152A4 (en) * 2003-05-30 2009-09-23 Takeda Pharmaceutical CONNECTION WITH CONDENSED RING
EA010023B1 (ru) 2003-07-14 2008-06-30 Арена Фармасьютикалз, Инк. Конденсированные арильные и гетероарильные производные в качестве модуляторов метаболизма и для профилактики и лечения расстройств, связанных с нарушением метаболизма
EP1684752B1 (en) * 2003-10-31 2007-05-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Phenoxyacetic acids derivatives useful as peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) dual agonists
JP2007521328A (ja) * 2003-11-20 2007-08-02 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アンドロゲン受容体モジュレーター
US7622491B2 (en) * 2004-08-13 2009-11-24 Metabolex Inc. Modulators of PPAR and methods of their preparation
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
JPWO2006088246A1 (ja) * 2005-02-18 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 Ｇｐｒ３４受容体機能調節剤
CA2602336A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Ucb Pharma S.A. Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses
US7816536B2 (en) * 2005-06-10 2010-10-19 The Research Foundation Of State University Of New York 4-substituted and 7-substituted indoles, benzofurans, benzothiophenes, benzimidazoles, benzoxazoles, and benzothiazoles and methods for making same
JP4999923B2 (ja) * 2006-06-13 2012-08-15 中国科学院上海薬物研究所 複素環非ヌクレオシド系化合物、抗ウィルス医薬組成物、及びウィルス性疾病治療薬物
TW200936130A (en) * 2008-02-26 2009-09-01 Lundbeck & Co As H Uses of indane compounds
AU2010206789A1 (en) 2009-01-23 2011-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged and fused antidiabetic compounds
EP2389226B1 (en) * 2009-01-23 2013-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged and fused heterocyclic antidiabetic compounds
WO2010091176A1 (en) 2009-02-05 2010-08-12 Schering Corporation Phthalazine-containing antidiabetic compounds
WO2010141696A1 (en) * 2009-06-04 2010-12-09 Dara Biosciences, Inc. Methods of treating or preventing psoriasis, and/or alzheimer's disease using indane acetic acid derivatives
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
WO2012074980A2 (en) * 2010-12-01 2012-06-07 Dara Biosciences, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune disorders and liver disorders using indane acetic acid derivatives
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
SI3310760T1 (sl) 2015-06-22 2023-02-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Kristalinična L-argininska sol (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-1,2,3,4- tetrahidrociklo-penta(b)indol-3-il)ocetne kisline za uporabo pri motnjah, povezanih z receptorjem S1P1
KR20190116416A (ko) 2017-02-16 2019-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6197241A (ja) * 1984-10-16 1986-05-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規カルボン酸誘導体

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1314224C (en) 1987-07-07 1993-03-09 Shinichiro Ashida Antidiabetic agent
AR036237A1 (es) * 2001-07-27 2004-08-25 Bayer Corp Derivados del acido indan acetico, intermediarios, y metodo para su preparacion, composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la manufactura de un medicamento
UA79755C2 (en) 2002-04-16 2007-07-25 Bayer Pharmaceuticals Corp Indane acetic acid derivatives and their use as pharmaceutical agents, intermediates, and method of preparation

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6197241A (ja) * 1984-10-16 1986-05-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規カルボン酸誘導体

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005343792A (ja) * 2003-05-30 2005-12-15 Takeda Chem Ind Ltd 縮合環化合物
WO2011007722A1 (ja) * 2009-07-13 2011-01-20 大日本住友製薬株式会社 ３－置換－２－フランカルボン酸ヒドラジド誘導体およびその薬学的に許容される塩

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