CZ166399A3 - Nové sloučeniny vhodné jako neuroprotektivní přípravky - Google Patents

Nové sloučeniny vhodné jako neuroprotektivní přípravky Download PDF

Info

Publication number
CZ166399A3
CZ166399A3 CZ991663A CZ166399A CZ166399A3 CZ 166399 A3 CZ166399 A3 CZ 166399A3 CZ 991663 A CZ991663 A CZ 991663A CZ 166399 A CZ166399 A CZ 166399A CZ 166399 A3 CZ166399 A3 CZ 166399A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
compound
group
mmol
mammal
Prior art date
Application number
CZ991663A
Other languages
English (en)
Inventor
Lawrence J. Heinz
Jill A. Panetta
Michael L. Phillips
John K. Shadle
Original Assignee
Eli Lilly Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly Company filed Critical Eli Lilly Company
Publication of CZ166399A3 publication Critical patent/CZ166399A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)

Description

Nové sloučeniny vhodné jako neuroprotektivní přípravky
Oblast techniky
Vynález se týká nových fenyloxazolů, thiazolú, oxazolinů oxadiazolu a benzoxazolů vhodných jako neuroprotektivní přípravky.
Dosavadní stav techniky
Neurodegenerativní procesy mohou postihovat různé oblasti centrálního nervového systému (CNS). Neurodegenerace se klinicky projevuje přerušením funkčně propojených nervových obvodů s odpovídajícími změnami v neuropřenašečovém systému a v morfologické organizaci zasáhnutého buněčného systému.
Předpokladem normální funkce CNS je dobře vyvážená interakce mezi různými biochemicky a strukturně spojenými nervovými systémy. Jestliže dojde k tomu, že jeden člen nervového spojení se změní z hlediska jeho strukturní nebo biochemi cké_f unkce_mus í.„do j. í.t„k„akt i vac i_ kompenzační ho—_____ mechanismu aby došlo k zachování fyziologické rovnováhy.
Snad nejvážnější forma neurodegenerace je ta, která se vyskytuje po mrtvici. Tato forma cerebrální ischemie má za následek zánik neuronů a rovněž gliových buněk a vaskulárních elementů mozku. Dosti často je následkem mrtvice ochrnutí, ztráta paměti, neschopnost komunikace a dokonce smrt. Předpokládá se, že v úloze mozkové smrti obětí mrtvice působí reaktivní kyslíkaté meziprodukty.
Další formou cerebrální ischemie, která může úplně devastovat důležité skupiny selektivně postižitelných neuronů je celková ischemie. Celková cerebrální ischemie se obvykle vyskytuje u obětí srdeční zástavy během období kdy dochází k srdeční fibrilaci. Zánik neuronů následkem globální ischemie se obvykle vyskytuje u obětí srdečních příhod u kterých došlo k srdeční zástavě, přičemž srdeční zástava je u pacientů se srdečními příhodami obvyklá. Rovněž se předpokládá, že jedním z kauzativních faktorů zániku neuronů během reperfuzní fáze následující po globální ischemii jsou reaktivní kyslíkaté složky. Ischemicko-reperfuzní poškození, vyvolané celkovou nebo lokální ischemii nebo během transplantace může také ovlivnit další důležité tělesné orgány jako jsou ledviny, játra a srdce. Předpokládá se, že reaktivní kyslíkaté i .
~* meziprodukty, které vznikají během řepeřfužhí 'fáze významně poškozují organizmus.
Předpokládá se, že i další degenerativní choroby centrálního nervového systému jsou exacerbovány nebo iniciovány procesy, v jejichž průběhu vznikají reaktivní kyslíkaté meziprodukty. Parkinsonova choroba (PD) je charakterizovaná omezeným rozsahem a rychlostí pohybů. U —A1 z h e i me r o vy_. choroby_ .(AD)_j e~h 1 avn í m_k l-i ni ck-ým -s y-mp t-omem——«— zhoršení kognitivní funkce. Při poruchách motorických neuronů (například amyotrofní laterální sklerose, ALS), je důvodem klinického nálezu degenerace centrálního pyramidálního nebo periferního motorického systému nebo obou těchto systémů.
Idiopathická PD je pohybová porucha jejíž symptomalogie je určována třemi hlavními symptomy; třesem v klidu, rigiditou a akinezí (Fahn, 1989). Průběh choroby patří mezi progresivní. Dlouhou dobu byly jedinými léčivy účinnými pro léčení symptomů park insonisrnu anticho1inergní léčiva. Významným způsobem se zvýšila prognóza prodloužení doby života prospěšnou terapií pomocí L-3,4-dihydrofenylalaninu (L-DOPA). Bohužel, v pokročilém stupni choroby převládají komplikace vyvolané terapií L-DOPA a nedostavuje se odezva na terapii na L-DOPA. Limitujícím faktorem při terapii PD je psychotická bariéra, mnoha antiparkinsonik.
f. ... . «
ALS je chronické progresivní onemocnění které se jen sporadicky vyskytuje ve své klasické formě. Nejnápadnější patologickou změnou u pacientů trpících ALS je ztráta velkých motorických neuronů v motorickém kortexu, v kmeni mozkovém .a v míše.
Základním klinickým kritériem AD je úbytek kognitivní s ložky 'projevuj íčí “se ž trátóú parněťi dezór iehťačí a s t ím související průvodní ztrátou schopnosti užívat života. Diagnóza může být potvrzena až po smrti patologickou přítomností četných amyloidních a neuritických plaků v mozku.
V současnosti je farmakologická terapie neurodegenerativních chorob omezena na symptomatické způsoby léčení, které nemění průběh základní choroby.
Prozatím, protože s běžně prodávanými léky na výše uvedené indikace postižení pacienti nejsou spokojeni, stále přetrvává potřeba bezpečnějších, lépe vyvážených léčiv, která bud zpomalí proces neurodegenerace spojený s lokální nebo celkovou ischemií, ALS, AIzheimerovou a Parkirisonovou chorobou, nebo dokonce úplně zabrání této neurodegeneraci.
Vynález poskytuje nové feny1oxazo1ové a feny 1thiazolové sloučeniny vhodné pro léčení njíeurodegenerat i vní ho a reperfuzního poškození periferních orgánů. Sloučeniny podle vynálezu inhibují tvorbu reaktivních kyslíkatých složek u savců a jsou z tohoto důvodu vhodné pro léčení stavů a chorob u kterých se předpokládá, že jsou vyvolány zvýšenou tvorbou volných radikálů jako je celková a cerebrální ischemie, Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, Downova choroba, ALS a ischemické/reperfuzní poškození periferních orgánů.
Malamas a sp., v U.S. patentu č.5,428,0478 uvádějí fenyloxazoly vhodné pro léčení chorob se zánět 1 ivými a alergickými reakcemi a arteriosklerózy a Panetta a sp., v EP přihlášce č.677,517 uvádějí benzylidenrhodaniny pro léčení Alzheimerovy choroby.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje sloučeniny vzorce III
tni) ve kterém :
Ar znamená fenylovou, pyridylovou,'tetrahydronaftylovou, benzofuranylovou nebo chromanylovou skupinu substituovanou žádním až dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -(Ci-C&)alkyl, hydroxy a halogen; a substituovanou bud:
(i) jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -OíCHzjtR6, (O=C)(CHz)nR& a -(Ci-Cea1ky1)R6; nebo (ii) dvěma substituenty, které společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojené vytváří pyridylový nebo tetrahydropyridylovy kruh;
s výhradou, Ze jestliže je zastoupena substituce typu (i), může být fenylová nebo pyridylová skupina Ar dále substituovaná dvěma substituenty které společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojené vytvoří fenylový kruh;
kde R6 znamená skupinu zahrnující -NR7R8, morfolin-l-yl, imidazol-l-yl, 4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl, thiomorfolin-l-yl, piperazin-l-yl nebo piperazin-l-’yl substituovaný -(Ci-C4)alkylskup'inou_'nébd'~0=C(C1-C4alkyl)skupinoufa R7 a R8 každý jednotlivě znamenají skupinu zahrnující vodík, - (Ci-Cfe) a 1 ky 1, -(CH2)POH, -(CH2) PO(C=O)R9 ,. -(CH2)p-piperidyl, -(CH2)PS(Ci-Ce)alkyl, -(CH2)PO(Ci-C6)alkyl, -(CH2)P(S=0)(Ci-C6)alky 1 ; kde R9 znamená (Ci-Ce)alkylovou skupinu;
z znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu;
X znamená -0- nebo -S-;
Y znamená -CR5'R5-, -0- nebo -S-, kde R5' znamená H a R5 znamená -H nebo -OH nebo R5 a R5 ' dohromady znamenaj í =0;
Z znamená -CH2- nebo -N-;
R znamená H nebo -(Ci-Cs)alkylovou skupinu;
R1 a R2 každý samostatné znamenají skupinu zahrnující — (Ci —Có)a 1ky1, -(Ci-Cs)alkoxy nebo fenyl;
• · *
• · · * « · · • ♦· · · · · • · · « «·· ·«* • · · · * · ·» ··
R3 znamená vodík, -(Ci-Có)alkylovou skupinu nebo R5 a R4 ^spóiečnéws*kruhe'm ke kterému*’) soupřipojené* vy tvoř í*··* fenylovou skupinu;
R4 znamená H nebo -OH, nebo jestliže Y znamená -CHR5 znamenají R4 a R5 každý jednotlivě H, nebo se spojí za vzniku vazby;
m znamená číslo od 0 do 2 včetně obou;
q znamená ..... — 0 nebo ' i;
n znamená číslo od 0 do 4 včetně obou;
P znamená číslo od 1 do 6 včetně obou;
t znamená Číslo od 1 do 4 včetně obou;
nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, hydrát nebo: o p t i c k ý— i s om e r. -— - -----——,— ----—i———<—-—Další aspekt vynálezu poskytuje farmaceutické přípravky obsahující jako účinnou složku sloučeninu vzorce III nebo její farmaceuticky přijatelnou sul, hydrát nebo optický isomer, ve spojení s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředidly, nosiči nebo přísadami.
Dále vynález poskytuje způsob inhibice tvorby reaktivních kyslíkatých složek u savců, který zahrnuje podávání uvedenému savci terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce III.
Vynález také poskytuje způsob inhibice peroxidace lipidů • · ·*·
w « u savce v případě potřeby takové léčby, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce III uvedenému savc i.
Kromě toho bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I jsou také vhodné pro prevencí ischemií vyvolaného poškození buněk, které může mít příčinu v mrtvici, infarktu myokardu, srdeční zástavě nebo k němu může dojít během transplantace. Ischemie představuje jev, při kterém je do tkáně bud částečně.nebo úplně omezen tok krve a to ve spojení s hypoxií. Reperfuze těchto tkání vyvolává další poškození tkání spojených s životně důležitými orgány jako jsou plíce, játra, ledviny,
-----srdce -a~tenké střevov-Vynále-z-proto—také poskytuje—způsob“-----—
-prevence ischemií vyvolaného poškození buněk savců podáváním terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce III savci kterého je zapotřebí léčit.
Vynález dále zahrnuje způsob léčení Parkinsonovy choroby savce, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I uvedenému savci kterého je zapotřebí _ L , 1 é č i_t. _......... , _ ..... .
Vynález dále zahrnuje způsob léčení Alzheimerovy choroby savce, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce III uvedenému savci kterého je zapotřebí léčit.
Ještě dále vynález zahrnuje způsob léčení ámyotrofní laterální sklerózy savce, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce III uvedenému savci kterého je zapotřebí léčit.
Další cíle, vlastnosti a výhody předloženého vynálezu • · ·
A · « * ·«·· • » Μ « « · »
A · A · * ·· · · A ·
A A A A * · ♦ f A * · · ΑΑ budou zřejmější z následujícího popisu a z připojených patentových nároků.
Podrobný popis vynálezu
Výraz Ci-Cealkyl použitý v tomto textu znamená znamená přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec mající od jednoho do šesti atomů uhlíku. Typické Ci-Ctalkylové skupiny zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, isobutyl, terc.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl a podobně.
Výraz halogen znamená chlor, fluor, brom nebo jod.
Výraz (Ci~C6)alkoxy znamená skupinu zahrnující skupiny jako jsou methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, terc.butoxy, pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, hexoxy a podobné skupiny připojené ke zbytku molekuly atomem kyslíku.
*
Výraz farmaceuticky přijatelné soli zahrnuje soli sloučenin výše uvedených vzorců které jsou pro žijící o r g an. i. s m y_v_ pods.tatě_ne.toxické. ,_T.y.p. i. c k é_ f, a r m a c e u t. i. c k.y.___ přijatelné soli zahrnují soli připravené reakcí sloučenin výše uvedených vzorců s farmaceuticky přijatelnou minerální nebo organickou kyselinou, nebo s farmaceuticky přijatelnou baží alkalického kovu nebo s organickou baží v závislosti na druhu substituentů přítomných ve sloučeninách uvedených vzorců.
Příklady farmaceuticky přijatelných minerálních kyselin, které lze použít k přípravě farmaceuticky přijatelných solí zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu fosforitou a podobně. Příklady farmaceuticky přijatelných organických kyselin, které lze • · • 4 « • ♦·! • · • · « · · « « » «« »· • ·’ * · · ' · • ·· · · · » • · · * ·· · · · · • · * · ··. Μ *» použít k přípravě farmaceuticky přijatelných solí zahrnují alifatické mono- a dikarboxylové kyseliny, jako je kyselina šťavelová, kyselina uhličitá, kyselina citrónová, kyselina jantarová, fenyl- substituované alkankarbonové kyseliny, alifatické a aromatické kyseliny sírové a podobněTy to farmaceuticky přijatelné soli připravené z minerálních a z organických kyselin tedy zahrnují hydrochlorid, hydrobromid, dusičnan, síran, pyrosíran, hydrogensíran, siřičitan, hydrogensiřičitan, fosforečnan, monohydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, hydrojodid, hydrofluorid, acetat, propionat, formiat, šťavel.an, citrát, mléčnan, p-toluensulfonat, methansulf onat, maleínan á podobné! ———Je třeba si uvědomit, že volba jednotlivého aniontu nebo kationtu tvořícího součást jakékoli soli podle vynálezu není kritická pokud tato sul je farmaceuticky přijatelná jako celek a pokud tento aniont nebo kationt nepřispívá k nežádoucím parametrům kvality.
-— Výraz—hskup i-na-e-hrán-ic-í—ami-nosk-up-i-nu—použ-i-tý-v—tom-t-o-textu má význam často používaný v syntetické organické chemii pro skupinu, které zabraňuje účasti aminoskupiny v reakci probíhající na nějaké jiné funkční skupině molekuly, ale kde tato skupina je z aminoskupiny odstranitelná když je to žádoucí. Podobným způsobem výraz skupina chránící hydroxyskupinu označuje odstranitelnou skupinu zabraňující účasti hydroxyskupiny v reakci uskutečňované v molekule. Tyto skupiny jsou popisovány v kapitolách 2 a 7 práce T.W.Greene Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, New York, 1981, a v kapitole 2 práce J.W.Bartoň, Protéct i ve Groups in Organic Chemistry, J.F.W.McOmie, ed., Plenům Press, New York, 1973, které jsou celé do tohoto textu včleněny «· · • * »· • · · ♦ · * ·· «4 • . 4 · • ' ·» 4 4 • 4 4 · * • * ♦ · • 4 · • 4 « * * 4 · 4 • 4 4 · · 4 • 4 ·· ♦ · odkazem. Příklady skupin chránících aminoskupinu zahrnují benzyl a substituovanou benzylovou skupinu jako je
3.4- dimethoxybenzy1, o-nitrobenzy1, tri fenylmethyl; a ty skupiny vzorce -COOR ve kterých R znamená skupiny jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2,2,2-trichlorethyl, 1-methyl-l-fenylethy1, isobutyl, terc.butyl, terč.amyl, vinyl, allyl, fenyl, benzyl, p-nitrobenzyl, o-nitrobenzy1, a
2.4- dichlorbenzyl; acylové skupiny a substituované acylové skupiny jako je formyl, acetyl, chloracetyl, dichloracetyl, * t trichloracety1, trifluoracety1, benzoyl, a p-methoxybenzoy1; a další skupiny jako: je methansulfony 1, p-toluensUlfonyl , p-brombenzensulfonyl, p-nitrofeny1ethy1, a p -1 oTíie hi s u Tf o n y Paní i no'k ar bo n y 17” V ýh o d ná_ c hr án r c í—s k u p in a-------------aminoskupiny je terč.butoxykarbonylová skupina.
Příklady skupin chránících hydroxyskupinu zahrnují skupiny tvořící ether nebo substituovaný ether jako jsou skupiny zahrnující methyl, methoxymethy1, terč.butoxymethy1, 1-ethoxyethy1 a benzyl; silylether tvořící skupiny jako je trimethylsilyl, triethylsilyl a methyl-diisopropylsilyl;
,s kup.i.n-y™.t.v.o.ř.í,c.í—es.te r_.j ako_f„o.r.m i.a t_.,_ a,c e.t a.t ^a^txí.c h,l,Q.r_a.c.eJ;.a t-__a_ a karbonátové skupiny jako methyl, 2,2,2-trichlorethylkarbonat á p-nitrofenylkarbonaty.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v různých išomerních formách, například když Ar znamená fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvěma -(Ci-C6a1ky1)R6 skupinami, nebo když R4 a R5 společně tvoří vazbu, nebo když Y znamená -C(OH)H-. Tento vynález se netýká některého jednotlivého isoměru, ale zahrnuje všechny možné jednotlivé isomery a racematy.
Pracovníkovi zkušenému v oboru bude zřejmé, že když Z
znamená dusík a --- znamená dvojnou vazbu mezi Z a atomem uhlíku ke kterému je tento substituent připojen, N nemá Žádný substituent R3.
Mnoho sloučenin vzorce I se může spojovat s vodou a tvořit hydráty. Vynález zahrnuje hydráty sloučenin vzorce I.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu
Výhodné skupiny zahrnují následující skupiny:
(a) Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující
-(C=0)(CH2)nR6 a -(Ci-Csalky1)R6 nebo dvěma substituenty které dohromady s atomy dusíku ,ke kterým jsou připojené vytvoří pyridylový nebo tetrahydropyridylový kruh;
(b) Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou
- (Ci-C&) alky 1 ovou skupinou,' hydroskupinou, halogenem, nebo dva substituenty společně s atomy uhlíku ke kterým jsou p říp o j e n é—vy-t vo řt—f-e n yl o v ý ^k-r u h-;---1(c) Ar znamená pyridylovou skupinu substituovanou -(Ci~C&)alkylovou skupinou, hydroskupinou, halogenem, nebo dvěma substituenty, které společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojené vytvoří fenylový kruh;
(d) Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou skupinou -(C|—Csalky1)R6;
(e) Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou -(C=0)(CH2)nR6;
(f) R6 znamená -NR7R8;
(g) R6 znamená skupinu zahrnující morfo 1 i η-1-y1 nebo thiomorfolin-l-y1;
(h) R6 znamená skupinu zahrnující imidazol-l-yl nebo
4,5-dihydro-1-ΙΗ-imidazo1-2-y1;
(i) R6 znamená skupinu zahrnující piperazin-l-y1 nebo piperazin-l-yl. substituovanou -(Ci-CA)alkylovou skupinou nebo -(C=0) (Ci-COalkylovou skupinou;
“(j) R7' ’a R8 každý samostatně znamenají vodík nebo -(Ci-C6)alkylovou skupinu;
(k) R1 a R2 každý samostatně znamenají -(Ci-C&)a 1ky1ovou skupinu;
(l) R3 znamená —(Ci—C&)alkylovou skupinu;
—i— (- ni)—Y- z n a m e n á -- 0- -n e b o—S—; -—-———,— -(η) Y znamená -CHR5-;
(o) m znamená 1;
c (o) p znamená číslo v rozmezí 1-3 včetně obou.
Výhodná skupina sloučenin zahrnuje sloučeniny vzorce (II):
(II) kde :
Ar znamená fenylovou, pyridylovou nebo tetrahydropyridylovou skupinu substituovanou žádním až dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -(Ci-Ce)alkyl, hydroxy a halogen; a , , ' 1 substituovanou bud:
(i) jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -O(CH2)tR6( -(0=C)(CH2)nR6 a — CC1 —Cea1ky1)R6; nebo (ii) dvěma substituenty, které společně s atomý uhlíku ke kterým jsou připojené vytváří pyridylový nebo tetrahydropyridylový kruh;* !
s výhradou, že jestliže je zastoupena substituce typu (i), muže být fenylová. nebo pyridylová skupina Ar dále substituovaná dvěma substituenty které společně s atomy —u hl-í-k-u—k e—k-t-e-r-ým—j· s ou—p ř-i-po-j e n é—vy tvoří—f e n yí o vý—k r uh kde R6 znamená skupinu zahrnující -NR7R8, morfolin-l-yl, imidazol-l-yl, 4,5-dihydro-lH-imidazol-2-y1, thiomorfolin-l-yl, piperazin-l-yl nebo piperazin-t-yl substituovaný -(Ci-C4)alkylskupinou nebo -(0-C)(Ci-Cíalky1)skupinou; a R7 a R8 každý jednotlivě znamenají skupinu zahrnující vodík, - (Ci-Cfc) a 1 ky 1 , ~(CH2)pOH, -(CH2) ρ-piperidyl -(CHz)pS(Ci-Ct)alkyl, -(CH2)P(S=0)(Ci-C6)alkyl;
--- znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu;
ι τ ······ · · ·*·* · * ** ·· «·
X znamená -O- nebo -S-;
Y znamená -CHR5-, -0- nebo -S-;
Z znamená -CH- nebo -N-;
R znamená H nebo -(Ci-Ce)alky1ovou skupinu;
R1 a R2 každý samostatně znamenají skupinu zahrnující -(Ci-Có)alky1 a -(Ci-Ct)alkoxy;
R3 znamená vodík, -(Ci-C6)alkylovou skupinu nebo R3 a R4 ' společně š kruhem ké kterému jsou připojené vytvoří fenýlovou skupinu;
R4 znamená H, nebo jestliže Y znamená -CHR5 znamenají R4 a R5 každý jednotlivě H, nebo se spojí za vzniku vazby;
m znamená číslo od 0 do 2 včetně obou;
--:— q - z-name ná- 0 - n é b o — 1-; —--'——--—:- —1——-n znamená číslo od 0 do 4 včetně obou;
p znamená číslo od 1 do 6 včetně obou; a t znamená číslo od l do 4 včetně obou;
nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, hydrát nebo optický isomer.
Další výhodná skupina sloučenin zahrnuje sloučeniny vzorce (I):
kde:
Ar znamená fenylovou nebo pyridylovou skupinu substituovanou Zádním až dvěma substituenty vybranými
.....— · —ze skupiny— zahrnuj ící' - (Ci-Céj á 1 ky 1, hydroxy a halogen;
. . a ........ .......-............' 1 substituovanou bud:
(i) jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -(O=C)(CHž)nR6 a;-(Ci-C6alkyl)R6; nebo __(i i) dvěma su_bš_H tu.en-t.y.,->k.t.eré^s-po-l-e-ěně—s—ad/omy-uhTí-ku'' ke kterým jsou připojené vytváří pyridylový nebo tetrahydropyridylový kruh;
s výhradou, že jestliže je zastoupena substituce typu (i), může být fenylová nebo pyridylová skupina Ar dále substituovaná dvěma substituenty které společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojené vytvoří fenylový kruh;
kde R6 znamená skupinu zahrnující -NR7R8, morfo 1 i η-1-y1, imidazo1- 1-y1, 4,5-di hydro-IH-imidazol-2-y1, thiomorfolin-l-yl, piperazin-l-yl nebo piperazin-l-yl substituovaný -(Ci-Ca)a 1kyt*4 4
4*4
4 ·] *
4« • 4 4··
4 4 4
444 444 • 4* • » 4 4 4 * « 4 , ' skupinou nebo -(0=C) (Ct-Qalkyl) skupinou; a R7 a R8 každý jednotlivě znamenají skupinu zahrnující vodík, -(Ci-C6)alkyl, -(CH2)POH nebo -(CH2)ρ-piperidy1;
X znamená -0- nebo -S-;
¥ znamená -CHR5-, -O- nebo -S-;
R znamená H nebo -(Ct-C6)alkylovou skupinu;
R1 a R2 každý samostatné znamenají -(Ci-C6)alkylovou skupinu;
R3 znamená vodík nebo -(Ci-Csjalkylovou skupinu;
R4 znamená vodík, nebo jestliže Y znamená -CHR5, znamenají R4 a R5 každý jednotlivě H, nebo se spojí za vzniku vazby;
<r ——— m—z-name ná- 0—n e b o—1-;---;~ n znamená číslo od 0 do 4 včetně obou;
p znamená číslo od 1 do 6 včetně obou; a nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, hydrát nebo optický isomer.
Je třeba chápat, že výše uvedené třídy sloučenin lze kombinovat za tvorby dalších výhodných skupin.
Výhodný druh sloučenin zahrnuje sloučeniny, ve kterých :
• v « · • · · a a · · · • * · a a « « ů · * >
Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými z -(C=0)(CH2)nR6 a -(Ci-Ctalkyl)R6, kde R6 znamená -NR7R8 a R7 a R8 znamenají H nebo -(Ci-C6)alkylovou skupinu;
a jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující vodík, -(Ct-Cs)alkyl a hydroxy; nebo dvěma substituenty, které když se spojí s atomy uhlíku ke kterým jsou připojené vytvoří fenylovou skupinu;
R1 a R2 znamenají -(Ct-Ct)alkylovou skupinu.;
R, R3 a R4 znamenají vodík;’
X znamená -O-;
Y znamená -0- nebo -S-.
Z tohoto výhodného druhu sloučenin jsou nejvýhodnější s-1 oučeni-n-y-,—ve* k-t-e-rýeh—R^-a—R·2—známe na-j-í—trt—dlmelhylethýrbvbu skupinu.
Z tohoto výhodnějšího druhu sloučenin jsou zvláště výhodné sloučeniny, ve kterých Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvěma skupinami -(Ci-C6alkyl)R6 a jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující vodík a —(Ci—Cé)alkylovou skupinu.
Z tohoto druhu zvláště výhodných sloučenin jsou zejména výhodné sloučeniny, ve kterých Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou skupinou -(Ci-Csa1ky1)R6.
i ··· · i ’*· · ΐ ί * · · · » « « · ť »·* ··· *····· · t ·· ·« ·· ··, »« ·«
Další typické příklady sloučenin vzorce I vhodné pro pro použití podle vynálezu zahrnují:
2-{3-methyl-4-hydroxy-5-ethyl)fenyl-4-(2-(4-methyl-3-aminoprop-l-ylfenoxy)ethyljoxazol,
2-(3i sopropyl-4-ethoxy-5-propy1)f enyl-4-(2-(4-N-propyl-6-aminohex-l-ylfenoxy)ethyl)thiazol-oxalat,
2-(3-hexyl-4-pentoxy-5-terc.butyl)f enyl-4-(2-(4-N-ethylaminomethylfenoxy)ethyl)oxazol, —- - i-US-propy l-^-hydroxy^S^neope^ntýr)!ehyi-^-X^- ÍM-N^Fťhyraminoraethy 1 f-enoxy)ethyl-)-5-methyloxazol-maleat
2-(3-Í sopropyl-4-propoxy-5-ethy1)f enyl-4-(2-(4-N-ethylaminomethylfenoxy)ethyl)-5-ethy1thiazol,
2-(3-methyl-4-pentoxy-5-sek.butý1)f enyl-4-(2-(4-N-ethylaminomethylfenoxy)ethyl)-5-isoproyploxazol-tosylat,
V1
2~ (3,5-di-terc . buty 1-4-hydroxyf eny 1)-4-(21- (4-N-e thy 1 aminomethy1f enoxy)ethyl)thiazol
2-(3-methy1-4-me thoxy-5-butyl)f eny1-4-(2-(2-f1uor4--N-e thy lami nomethy lfenoxy)ethyl) oxazo 1-hydrobromid
2-(3-terč.buty1-4-hydroxy-5-ethy1)feny1-4-(2-(2-propy14-N-ethy1ami nomethy1fenoxy)ethyl)oxazol,
2-(3-i sobutyl-4-hydroxy-5-penty1)feny1-4-(2-(4—N— ,-ethy 1 amínomethy 1 -5-hydroxyf enoxy) ethy 1) thiazo 1 , • · ··
2-(3,5-dimethyl-4-ethoxyfeny1)-4-(2-(2-hexyl-4-N-ethy1aminomethylfenoxy)ethy1)oxazol-mesylat,
2-(3-butyl-4-pentoxy-5-i sopropylfenyl)-4-(2-(5-N-ethyl-N-me thylaminomethylpyrid-2-yloxy)ethyl)thiazol,
2-(3-neopentyl-4-hydroxy-5-ethy1feny1)-4-(2-(5-N-ethy1-N-methylaminomethylpyrid-2-yloxy)ethyl)-5-methyloxazol-nitrat, ,
2- (3,5-di-sek. butyl-4-hydroxyf enyl )-4-(2- (5-N-ethy 1-:N-methylaminomethylpyrid-2-yloxy)ethyl)-5-i sobutyloxazol,
...2-(3-, 5-di--propy 1-4-tnethoxy f eny 1 ) -4-(2-(5-N-ethýÍ-N-methylaminomethylpyrid-2-y1 oxy)ethyl)oxazol-pyrosulfat,
2-(3-sek.butyl-4-methoxy-5-ethyl)fenyl-4-(2-(2-brom-5-N-ethy1-N-methylami nomethyIpyr id-2-y1oxy)ethyl)-5- isopropyloxazol,
2-(3,5-di-is.op rTo.p y„1^4- h.y,d.r-ox y-f-e n-y-l-)-4 - (-2— (-3 -h y dr o x y=5^thiomorfolinomethylpyrid-2-yloxy)ethyl)thiazol-metafosfát,
2-(3-methyl-4-propoxy-5-ethyl)feny 1-4-(2-(5-N-methyl-N-ethyl-4-aminobut-l-ylpyrid-2-yloxy)ethyl)oxazol,
2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfeny1)-4-(2-(5-(N-methy1-N-(3-(piperidin-3-y1)propy1)aminomethy1)pyrid-2-yloxy)ethyl)~ oxazo1-met hansu 1fonat,
2-(3,5-di-terc.buty1-4-methoxyfeny1)-4-(2-(5-N-ethýl-N-methyl-3-aminopropýl-l-yl-pyrid-2-yloxy)ethy1)oxazol-sulfat.
* ·· ΐ · «· » 4« » • · · · · · · Β ··· ·· ·♦ ·« «« ·«
2-(3,5-di-terc.butyl-4-ethoxyfenyl)-4-(2-(5-N-ethyl-N-propylaminomethylpyrid-2-yloxy)ethyljthiazol,
2-(3-hexyl-4-ethoxy-5-ethylfenyl-4-(2-(4-N-niethyl-N-butylaminomethy1f enylthio)ethyl)oxazol-fosfat,
2-(3-propyl-4-methoxy-5“hexylfenyl)-4-(2-(4-N-methyl“ -N-ethylaminomethylfenylthio)ethyl)thiazol,
2- (3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(3-chlor-4-N,N-d ime thy1aminomethy1feny1thi o)ethy1-5-i sopropy1oxazo12-(3-terč.butyl-4-hydroxy-5-neopentyl)f eny1-4-(2-(3,5-dime thy1-4-N,N-di ethy1-3-ami nopropy1-1ylfenylthio)ethyl)oxazo1,
2-(3,5-dimethyl-4-hydroxyfeny1)-4-(2-(4-(N-methyl-N-3-(piperin-3-yl)prop-l-yl-2-aminoethyl-l-y1feny1thio)ethyl)o x a zo J - b i s.u 1 f a t, ____....... ___________
2-(3-methyl-4-hydroxy-5-ethyl)fenyl-4-(2-(4-N-propyl-N-ethy1aminomethy1 feny1thio)ethyl)thiazol,
2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyf eny1)-4-(3-(4-N-methyl-N-ethylaminomethylfeny 1)ethyl)-5-methylthiazol-laktat,
Z-2-(3,5-di-terc.butyl-4-propoxyfenyl)-4-(3-(4-N-N-d ibutylaminomethylf eny1)-2-propeny1)oxazo1,
E-2-(3-methy1-5-buty1-4-ethoxyfeny 1)-4-(4-(4-methylethylaminomethyípyridyl)ethyl)oxazol,
··· «· v « • ··
2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(3-(4-N-methy1-N-ethylaminomethy1fenyI)oxazol,
Z—2—(3,5-dÍ-terc.buty1-4-hydroxyf enyl)-4-(3-(4-N-methyl-N-ethylaminomethylfenyl)-2-propenyl)oxazol,
E—2—(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfeny1)-4-(3-(4-N-methy1-N-ethylaminomethylfenyl)-2-propenyl)oxazol.
(fc 1
Způsoby syntézy
Sloučeniňý“ vzorce-IT^vú^kferých Ař^zTíamená feny 1 ovou skupinu substituovanou'jednou ňěbó dvěma'-(Ci-Csalky1)Ř6.....
skupinami, kde alkylskupiha znamená -CH2-, X a Y znamenají kyslík, R4 znamená vodík a m je 1 se připraví podle následujícího obecného reakčního schématu I(a):
Schéma I(a)
Ho stupeň d (3) £, £.
« 0 • * * 00 • 0 « 0000 0 ·♦· 00 00 00 00 «0
Ve stupni (a) výše uvedeného reakčního schématu se vhodně substituovaná kyselina benzoová převede na benzamid (1) zahříváním při teplotě zpětného toku s aktivačním činidlem jako je 1,11-karbonyldiimidazol s následným ochlazením na teplotu místnosti a zpracováním s koncentrovaným vodným amon-i-akem··.—Ta t o —r eakee-můie-býΉprovedena~v~apro t i cké'm''—_' 1 ” polárním rozpouštědle v průběhu 1 až 24 hodin.
Sloučenina (2) odvozená od kýseliny oxazoloctové se připraví ve stupni (b) cyklizací benzamidu (1) s činidlem jako je ethy1-4-chloracetat v atmosféře inertního plynu jako je dusík, při teplotě asi 50 °C až 130 °C po dobu asi jedné až dvou hodin s následnou hydrolýzou za tvorby kyseliny.
Ve stupni (c) se redukcí kyseliny (2) pomocí redukčního činidla jako je boran-tetrahydrofuran připraví fenyloxazol (3). Reakci trvající asi 1 až 24 hodin lze provést v aprotickém polárním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při • * · « · · · ···> • : · ·♦ « · « · · »· Φ *·«···» · φ ····· »· · « · 0' « · teplotě místnosti.
Ve stupni (d) je možné fenyloxazol (3) kopulovat s hydroxyskupinou substituovaným benzaldehydem za získání aldehydu (4) takj že nejprve se provede mesylace sloučeniny (3) mesylačním prostředkem jako je methansulfonylchlorid a potom se mesylovaná sloučenina kopuluje s benzaldehydem. Tuto kopulační reakci lze provést v aprotickém polárním rozpouštědle jako je dimethylsulfoxid v přítomnosti terč.butoxidu draselného za až asi 24 hodinového zahřívání při 70 °C.
Jest 1iže R1 a Ř2 znamenají malé, nižší alkylové 'substitíiéhty'jako je methyl nebo ethyl, je’výhodné hydroxyskupinu fenylového kruhu chránit chránící skupinou aby se zabránilo mesylaci fenolu. Chránící skupinu lze pak po provedeném kopulačním stupni odstranit.
Jestliže R1 a R2 znamenají objemné alkylové substituen.ty jako je terc.butyl, přednostně probíhá mesylace na alkoholu:· 'Př-vpo-jeném-k—oxazO-lOvému-ne-bo—thiazoT-ovému^kTuhuT^takže--— hydroxyskupinu není nutné· chránit.
Alternativně lze sloučeninu (4) připravit kopulací podle Mitsunobu, kterou lze provést v aprotickém polárním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při teplotě místnosti.
Ve stupni (e) se provede redukční aminace aldehydu za tvorby požadovaného produktu (5) a to reakcí sloučeniny (4) s příslušně substituovaným aminem a isopropoxidem titaničitým (IV), (Ti(OiPr)4). s použitím redukčního činidla jako je tetrahydroboritan sodný, Reakce se výhodně provede při teplotě místnosti v alkoholu o. nízké molekulové hmotnosti jako je
·· * • · » « · · · • · · · • · · ·
• *
• · · • · · · • •
·· ·« ♦ ♦ »♦ • · « ·
ethanol. Reakce v podstatě úplně proběhne za 16 hodin až 3 dny.
Alternativně lze redukční stupeň (e) provést rozpuštěním aldehydu (4) v alkoholu o nízké molekulové hmotnosti jako je methanol, okyselením roztoku přebytkem organické kyseliny jako je kyselina octová a potom reakcí aldehydu (4) s příslušně substituovaným aminem s použitím redukčního činidla jako je kyantrihydroboritan sodný (kyantrihydroboritan sodný). Reakce se provede při teplotě místnosti v atmosféře inertního plynu jako je dusík, a tato reakce v podstatě úplně proběhne za asi 6 hodin.
Sloučeniny vzorce I ve kterých Ř znamená -(Ci-C&)a 1ky1 lze připravit alkylací fenolu sloučeniny (4) ve schématu I(a) po kopulačním stupni (d) s použitím příslušného
-(Ct-C6)alkylhalogenidu jako je methyljodid, a hydridu sodného, v aprotickém polárním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel jakými jsou tetrahydrofuran a dimethylformamid. Tuto reakci lze provést při teplotě místnosti a je v podstatě ukončena do 31 hodin. Redukční aminaci pak lze provést -způsobem-uvedeným-ve—schematu“ ICa')T~ve^ stupni'“ (e)~:--'--™
Sloučeniny vzorce I, ve kterých R7 nebo R8 znamenají skupinu zahrnují -(CH)Ppiperidyl, —(CH2)PS(Ci-C6)alkyl nebo -(CH2)p(S=0)(Ci-C6)alky1, lze připravit níže uvedeným způsobem podle schématu I(b), reakcí aldehydu (4) s aminem nebo s hydrochloridovou solí aminu vzorce H2NR10, kde R10 znamená H nebo -(Ci-C6)alkylovou skupinu, za vzniku volného aminu (6), který může být alkylován alkylačním činidlem jako je piperidin s chráněnou aminoskupinou, například
N-terc.butoxykarbony1-3-(3-brompropy1)piperidin nebo s 2-chlorethylmethy1 sulfidem s použitím hydridu sodného v aprotickém polárním rozpouštědle jako je dimethylformamid za • · • ·* ·· * ·· · * Φ φ Φι φ φ φφ φφφφ φ φ φ φ φ φ' ·· φφ φφ φφ tvorby sloučeniny (7). Výhodné teploty reakce jsou v rozmezí 20 °C až 80 °C a reakce v podstatě úplně proběhne do 4 hodin. Odstranění chránící skupiny z piperidylové skupiny lze provést způsoby pracovníkům v oboru známými, jako je zpracování sloučeniny (7) s kyselinou jako je kyselina chlorovodíková. Konverzi na sulfoxid lze docílit zpracováním s oxidačním prostředkem jako je kyselina m-chlorperbenzoová.
Schéma I(b)
Ra znamená oxo-substituovanou Ci-Cealkylovou skupinu,
Rb znamená Ci-C&alkylovou skupinu
Re znamená skupinu zahrnující piperidyl, S (C i-Cf>) a 1 ky 1 nebo (S=0)(Ci-C6)alky1.
• ··
Sloučeniny vzorce I, ve kterých Ar znamená fenýlovou skupinu substituovanou jednou nebo dvěma -(C2-C6alkyl)R6skupinami s přímým řetězcem a X, Y a R4 mají význam uvedený výše pro schéma I(a), lze připravit způsobem znázorněným níže ve schématech I(c-e).
Schéma I(c)
(13) * *
Rc znamená (CH2)q, kde q je Číslo od 2 do 6,
Rd znamená H nebo -(C1-C5)alkylovou skupinu.
Podle .schématu I(c) reaguje výchozí amino-substituovaná fenolická složka (8) s acylačním prostředkem jako je acetanhydrid a methoxid sodný v alkoholu o nízké molekulové hmotnosti jako je methanol za tvorby sloučeniny (9). Redukci karbonylu lze docílit redukčním činidlem jako , tetrahydrohlinitan lithný v .aprotickém rozpouštědle jako je ►
tetrahydrofuran a tímto způsobem se získá sloučenina (10). Acylaci sloučeniny (10) lze provést reakcí
-1-.-1—karbaný-l-d-i-Í-midazO-lu-s-karboxyrovbtr kyše rilíoú_'v“aprat_i^řém polárním^ rozpouštědle jako je'tetrahydrofuran př? teplótě’od asi 0 °C do asi 20 °C a s následným zpracováním s N-ethyl-p-hydroxyfenethylaminem (10). Reakce v podstatě proběhne za 2 až 24 hodin.
Sloučeninu (11) pak lze kopulovat s příslušně substituovaným fenyloxazolem reakcí podle Mitsunobu, a tímto způsobem se přJ.p.r_a_ví_s.l.ou.čen.i.na^.(..l-20—T-u-to—r-ea-k-e-i—-1-z-e—provés-t— v polárním aprotickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při teplotě místnosti. Po asi 24 hodinách je reakce v podstatě ukončena. Sloučeninu (12) pak lze pomocí redukčního prostředku jako je hydrid hlinitý v aprotickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran redukovat za získání sloučeniny (13). Vhodně se tato reakce provede při teplotě místnosti a proběhne asi během tří hodin.
. V alternativním způsobu, který je znázorněn na schématu I(d) uvedeném níže, vhodně substituovaný výchozí fenylalkanol (14), rozpuštěný v organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid, reaguje s halogenačním prostředkem jako je «
·· · *
• ·· » · · I ·· ·· ·· dibromtrifeny1fosforán a připraví se tak sloučenina (15). Reakci lze provést při teplotě místnosti a nechá se probíhat asi. čtyři hodiny.
Halogenovaná-sloučenina (15) se pak kopuluje s příslušně substituovaným fenyloxazolem v reakci podle Mitsunobu za získání sloučeniny (16), načež následuje nahrazení halogenu aminem vzorce -NR7R8 v polárním aprotickém rozpouštědle jako je dimethy1formamid při asi 80 °C při reakci probíhající asi pět hodin a tímto způsobem se získá požadovaný konečný produkt.
Schéma I (ď)
(16) ·· · • »·, ·”· • · · · * « * · ««« ··· ♦ «
Re znamená (Cz-C6alkyl)
A znamená halogen
Schéma I(e) uvedené níže znázorňuje třetí způsob přípravy sloučenin vzorce I, ve kterých Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvěma -(C2-C6alky1)R6 skupinami š přímým řetězcem.
V reakci podle Mitsunobu se sloučenina (17) nejprve kopuluje s vhodně substituovaným fenyloxazolem za tvorby
------------meziproduktového—oxazoTu-(-18)-;—Redukc í_kyanové“skup“fny “s“ — '
...... následnou -hydrolýzou se -připraví--sloučenina (19) .- Aminace - sloučeniny (19) se provede některým způsobem popsaným ve schématu I(a) stupni (e) .
Schéma I(e)
(19) • · • ··
Rh znamená (Ci-Cs)alkylovou skupinu
Sloučeniny vzorce I, ve kterých Ar znamená fenýlovou skup inu—substrtuo vanou'_j e'd ho u' riebó dvěma skup i naini' ·-··-(C=0) (CH2-) nR6, a X a Y ma j í význam uvedený pro schéma I(a-e) výše, lze připravit způsobem znázorněným níže ve schématu II.
I í
Schéma II
(22) • ··
A znamená halogen.
Podle výše uvedeného reakčního schématu II se vhodně substituovaný fenyloxazol (20), rozpuštěný v aprotickém polárním-rozpoušTědlIš-jako^TěT^t^fFahydroTurán,” kopuluje s * --- --- vhodně' substituovaným fenoTem (21) v reakci 'poďle Mitšunóbu za tvorby sloučeniny (22). Při teplotě místnosti je reakce v podstatě ukončena během 5 hodin. Sloučenina (22) se potom zpracuje s jodidem sodným za tvorby jodketonu ve kterém se potom provede za zahřívání na teplotu asi 50 °C - 80 °C substituce pomocí příslušně substituovaného aminu. Tuto áminaci lze provést v nepolárním organickém rozpouštědle jako _—--j.c_toluen—a—-je—v— pods-ta-t-é—uk-oněe-na—z-a—a-s-i—t-ř-i—hod-i-ny-r-—— Sloučeniny vzorce I,. ve kterých Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvěma -(Ci-Csalky1)R6 skupinami s.rozvětveným řetězcem, a X a Y mají význam uvedený ve schématu I(a-e) uvedeném výše, lze připravit podle schématu III uvedeného níže.
• ··
··· *·«
Ra znamená oxo-substituovanou -(Ci-C6)a 1ky1ovou skupinu.
Příslušné substituovaný fenyloxazol (24), rozpuštěný v aprotickém polárním rozpouštědle jako je tetrahydrofuřan, se kopuluje s příslušně substituovaným ketonem (25) reakcí podle Mitsunobu za tvorby sloučeniny (26). Redukční aminaci ,„.,skl.ou č e n.i.n.y^(-2 6-)-J-z-e—p r-o.v-és-t -n č k t e rým- z e—z-pú-s o bú -u-v ed-e n-ý-c h—ve— schématu I(A), stupni (e).
Sloučeniny podle schémat I, II, nebo III, ve kterých Ar znamená fenylovou skupinu dále substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -(Ci-Cď)alky i, halogen a hydroxy, lze připravit způsobem podle schématu IV uvedeném níže.
--- » φφ · » · * • · ·φ φφφφ φφφφ • · 6 Φ Φ Φ Φ φ φ • · · · » ΦΦ Φ« φφ ΦΦ
Ra znamená oxo-substituovanou -(Ci-Ce)alkylovou skupinu
Rf znamená skupinu zahrnující vodík, -(Ci-Ce)alkyl, halogen nebo chráněnou hydroxylovou skupinu.
Vhodně substituovaný fenyloxazol a vhodně_s.u.bs_t.i_t.uo-v.aný— fenol (27) se kopulují v reakci podle Mitsunobu způsobem uvedeným ve schématu I(a) stupni (d) za tvorby meziproduktové sloučeniny (28) kterou pak lze aminovat některým ze dvou způsobů uvedených ve schématu I(a) stupni (e). Je-li to žádoucí, je možné odstranit chránící skupinu hydroxylové skupiny.
Sloučeniny podle schémat I,JI nebo III, ve kterých Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou dvěma substituenty které společně vytvářejí fenylový kruh, lze připravit způsobem znázorněným níže ve schématu V^ · · · »·*· • · · ·' * ·· * • ? ♦** · * * β ··* ··♦ ···*♦·· · « *·* ·· ·* ·· · ¢. ·9
I '(
Ra znamená oxo-substituovanou -(Ci-Ce)alky1ovou skupinu,
Rf znamená skupinu zahrnující vodík, -(Ci-C&)alkyl, halogen nebo chráněnou hydroxyskupinu.
Použije se kopulace podle Mitsunobu, při které výchozí fenyloxazol reaguje s vhodně substituovaným hydroxynaftaldehydem (29). Získaný produkt se pak může podrobit redukční aminaci použitím jednoho ze způsobu uvedených ve schématu (1) stupni (e) a chránící skupiny hydroxyskupiný může být, je-li to vhodné, odstraněna.
Sloučeniny podle schémat I, II nebo III, ve kterých Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou -(C=0)(CHz)nR6 a/nebo -(Ci-CsalkyljR6, kde R& znamená skupinu zahrnující morfo1in-l-yl, piperazin-1-y 1 , thiomorfolin-l-yl a substituovaný piperazin-l-y1, se připraví způsobem podle reakčního schématu VI.
J J » » » ··*· b' * · · * · » · C 9 9 9 9 * b ► * · · b •«· · · ·« «A
·.· «t
Schéma VI
kde B znamená skupinu zahrnující -Ο-, -NH-,
-N(C=0) (Ci-C/ialky 1) nebo -S~, Ra znamená oxosubstituovanou -(Ci-C&)a 1kylovou skupinu a Rb znamená
-(Ci-C&)a 1ky1ovou skupinu.
^'^~VhO’d,ně”su'b's't'rtu'ovaTn'á'’vý'chOz'í~,’sl_ožk'a'^('3O')'^'sir'kb'pul'u'j'e*,m redukční aminací s vhodně substituovaným fenyloxazolem v reakcích podle schématu I(a), stupně (e), t.j. s použitím některého z redukčních prostředků, jako je kyantrihydroboritan sodný v aprotickém polárním rozpouštědle jako je
IV 1 tetrahydrofuran, nebo isopropoxid titaničitý (IV) (Ti(OiPr)í) a tetrahydroboritan sodný v alkoholu a nízké molekulové hmotnosti jako je ethanol, za získání sloučeniny (31).
Sloučeniny vzorce I, ve kterých R6 znamená piperazin-l-y1ovou skupinu lze připravit zpracováním sloučeniny (31) podle schématu VI, ve které B znamená ♦ 9· • 9·9 * 9 ♦ « • · 9 • ♦· · « » 9 • · 9 » 9 «9 ' 99 s přebytkem anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková.
Sloučeniny vzorce I, ve kterých R6 znamená imidazol-l-ylovou skupinu se připraví podle následujícího schématu VII.
A znamená halogen
Zahříváním methoxyfenyla 1ky1 ha 1ogenidu jako je p-methoxybenzylchlorid s imidazolem při teplotě zpětného toku vznikne sloučenina (32). Tato reakce se provede v polárním organickém rozpouštědle jako je acetonitril a je v podstatě ukončena za 16 hodin. Demethylace sloučeniny (32) se provede
J r ř · · · * * * 4 • · ··« · 0 00 0 00 0 0 · * b 0· « » 000 00 01 , * · * · * · 0 0 0
0.0 0 0 C· 0 0 zpracováním činidlem, jakým je bromid boritý, za tvorby sloučeniny (33). Sloučeninu (33) lze kopulovat reakcí podle Mitsunobu s fenyloxazolem (34) a získá se tak požadovaný produkt (35) .
Sloučeniny vzorce I, ve kterých R6 znamená 4,5-dihydro-1-H-imidazo1-2-ylovou skupinu se připraví podle schématu VIII.
Schéma VIII
Ra znamená -(Ci-C6)alkylovou skupinu
Výchozí fenyloxazolová složka se kopuluje s kyanidem hydroxyfenylaikylové sloučeniny v reakci podle Mitsunobu. Cyklizaci kyanové skupiny, která vede k tvorbě dihydroimidazolu (37) lze provést tak, že nejprve se • ··· fc ¥·· '» · · 'i • · ♦ * » S>« « » · · v » « · • * · é · · · | *· · ·* · · ·· *· ·« sloučenina (36) zpracovává s plynným chlorovodíkem v ethanolu při nízkých teplotách asi 4 hodiny a potom se zahřívá s ethylendiaminem při teplotě zpětného toku až asi 32 hodin.
Sloučeniny vzorce I, ve kterých Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou dvěma substituenty, které společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří pyridylový nebo tetrahydropyridylový kruh, lze připravit podle schémat IX(a) a IJC(b) uvedených níže.
Schéma IX(a)
PG znamená chránící skupinu
Rf znamená skupinu zahrnující vodík, — (Ci —Ce,)a 1 ky 1, halogen, nebo chráněnou hydroxyskupinu.
9
V • ·· *9« •l I **'
Schéma IX(b)
Rf znamená skupinu zahrnující vodík, -(Ci-Cé)alkyl, halogen, nebo chráněnou hydroxyskupinu.
Podle výše uvedených reakčních schémat IX(a) a IX(b) se výchozí složka (38) cyklizuje s vhodným aldehydem v kyselém roztoku za tvorby meziproduktu (39) ve formě šťavelanové soli.
Podle schématu IX(a) se meziprodukt (39) může nejprve demethylovat zahříváním šťavelanové soli (38.) s bromovodíkem při teplotě zpětného toku a pak se chráněním dusíku prostředkem chránícím aminoskupinu jako je di-terc.butyldikarbonat připraví sloučenina (40).
Podle schématu IX(b), lze volný amin (39) aromatizovat zahříváním s paladiovou černí v přítomnosti dehydrogenačního • · . · * ·♦· ·· «· · » · činidla a následné demethylovat způsobem uvedeným výše za tvorby sloučeniny (42).
Sloučeniny (40) nebo (42) pak lze kopulat s vhodně substituovaným fenyloxazolem reakcí podle Mitsunobu za tvorby požadovaných produktů (41) nebo (43), Odstranění chránící skupiny z dusíku lze provést standardními způsoby jako je zpracování s kyselinou trifluoroctovou a vhodným prostředkem zachycujícím terc.butyl ve formě kationtu jako je thiofenol. Jestliže se použije chránící skupina hydroxyskupiny, může tato chránící skupina být odstraněna například hydrolýzou, nebo zpracováním s kyselinou v závislosti na použité chránící skupině. ->. ·. ·· . ..
Sloučeniny,, ve kterých Ar znamená substituovanou pyridylovou skupinu se připraví podle následujícího obecného reakčního schématu X.
Schéma X
Kf znamená ha 1 ogen skupinu zahrnující vodík, - (Ci-C&a1ky1), nebo chráněnou hydroxyskupinu.
* ··· · » · · & · · • · a » « k · «<· ·«· • · · · -5» » * 9 · « **♦ «« »'«. ·· «»
Sloučenina (44) se připraví použitím vhodně substituovaného pyridon-karboxaldehydu a vhodně substituovaného fenyloxazolu v kopulační reakci podle Mitsunobu. Jestliže Rf znamená chráněnou hydroxyskupinu, chránící skupinu lze po kopulačním stupni odstranit.
Sloučeninu (44) pak lze podrobit redukční aminaci s použitím některého způsobu uvedeného výše ve schématu I(a), stupni (e).
Sloučeniny vzorce I, ve kterých Y znamená síru lze připravit způsobem znázorněným níže ve schématu XI.
---------------- ----------------Schema-X~I----” ........
Ra znamená oxo-substituovanou -(Ci-Cs)a iky1ovou skupinu.
Vhodně substituovaný feriýloxazol se reakcí podle Mitsunobu kopuluje .s vhodně substituovaným merkaptobenzaldehydem (45). Získaný meziprodukt (46) pak lže • < « * · ·« « redukovat na požadovaný amin použitím některé z redukčních aminací uvedených výše ve schématu I(a), stupni (e) .
Sloučeniny vzorce I, ve kterých R3 znamená -(Ci-C&)alkýlovou skupinu a R, R1, R2, R4, X'a Y mají význam uvedený výše, lze připravit následujícím způsobem:
Schéma XII
A znamená halogen
Ra znamená oxo-substituovanou -(Ci-C&)a 1ky1ovou skupinu.
Ethylmalonan draselný se míchá s halogenidem kovu jako je • ·· »' V ·· • b ♦ * « i « • · · ! « · ··* * * · ·« chlorid horečnatý a s baží jako je triethylamin při teplotě místnosti a v atmosféře inertního plynu jako je dusík v polárním aprotickém rozpouštědle jako je acetonitril, a potom se nechá reagovat s halogenidem kyseliny jako je μ-chlor-propionylchlorid za tvorby výchozího halogenidu (47).
Meziprodukt (48) se připraví reakcí halogenidu (47) s vhodně substituovaným benzamidem (1) připraveným způsobem uvedeným výše ve schématu I(a). Reakce se nechá probíhat při teplotách od asi 100 °C do 150 °C v atmosféře inertního plynu jako je dusík po asi 1 až 8 hodin.
Redukcí meziproduktu (48) redukčním prostředkem jako je tetřahýdrohl initari 1 i thný se získá s ToúčěhiTia (49) Táto redukce se provádí v atmosféře inertního plynu jako je dusík a v aprotickém polárním rozpouštědle nebo v etheru jako je tetrahydrofuran po dobu asi 1 až 24 hodin.
Vhodně substituovaný benzaldehyd se spojí s meziproduktem (49) kopulací podle Mitsunobu a získá se tak sloučenina (50)?', tt—k-terou—lze^redukovat—redukcnh-amrinací—způsobenr-uvedenýnťve—™— schématu I(a), stupni e uvedeném výše, na požadovaný produkt.
Sloučeniny vzorce I, ve kterých X znamená S, lze připravit následujícím způsobem:
(51) (52) • 000 · ·· 0· 0 · · ·· » 0 0 0« · 0 «1 « ···'·*«' ·', » 0 '0 0J 0 0 · .« 0 «0'0 »0 00 « 0 0* 0 0'
(54)
(58) '0' • H J fc « * . · S. · « *«* * b · k . * · íi · » · · · ··· O ·♦ »«' *.·' ·♦
A znamená halogen
Ra znamená oxo-substituovanou -(Ci-C6)alkylovou skupinu
Benzamid (52) se připraví zahříváním vhodně substituované kyseliny benzoové s aktivačním činidlem jako je karbonyldiimidazol při teplotě zpětného toku a v atmosféře inertního plynu jako je dusík, a potom následující reakci s methylaminem způsobem uvedeným výše ve schématu I stupni (a). Při použití aprotického polárního rozpouštědla jako je tetrahydrofuřan je reakce v podstatě ukončena za asi 2-24 hodin.
Konverze na thioběnzamid (53) se provede reakcí sloučeniny (52 s Lawessonovým Činidlem při teplotách od 80 °C do 120 °C v organickém rozpouštědle jako je hexamethylfosforamid a v atmosféře inertního plynu jako je dusík přičemž reakce probíhá po dobu asi 1 až 2 hodin.
Syntéza meziproduktu (55) se provede zahříváním thioamidu (-5-3 j—s- p^haďoge nketorvemrjako— j’e~ e' thy T-4 -chlOTaTiFtO^ce tarť^přT'' teplotě zpětného toku, v atmosféře inertního plynu jako je dusík a v přítomnosti jodidu draselného. Výhodné je použít aprotické polární rozpouštědlo nebo ether jako je tetrahydrofuřan a reakce proběhne do 1 až do 6 hodin.
Příprava thiazolu (56) cyklizací se provede reakcí thioesteru (56) s přebytkem octanu amonného v kyselině jako je kyselina octová, v atmosféře inertního plynu jako je dusík, která probíhá 1 až 5 hodin.
Redukce esteru thiazolu (56) se provede redukčním prostředkem jako je tetrahydrohli nitan lithný. Redukce se « · · · » • · »4
A »' • A, výhodně provede v atmosféře inertního plynu jako je dusík a v aprotickém polárním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran. Reakce proběhne v podstatě úplně za 1 až 2 hodiny.
Thiazolový meziprodukt (57) lze kopulovat reakcí podle Mitsunobu s vhodně substituovaným benzaldehydem za tvorby sloučeniny (58), kterou pak lze izolovat, přečistit a redukovat na požadovaný amin redukční aminací způsobem uvedeným výše ve schématu I(a), stupni (e).
Sloučeniny vzorce I, ve kterých Y znamená CHR5, kde R4 a R5 jednotlivě znamenají vodík, nebo R4 a R5 společně tvoří vazbu7 Γζ e'připrav it pod1ě *ná Šledující ho schéma tu XÍV7.....
Schéma XIV
(62) • ♦·· * « »' ·, » · • « · »; · ». « 4 4 · 4 · • 4 4 '· ·'. 4 4 4' ·«·»· ►*: »α 4·
A znamená halogen, k
Ra znamená oxo-substituovanou -(Ci-C6)alkylovou skupinu,
- , A RG^z n am e.n á_ c h.r á n.ě.ný__a.hd.e h y.d... Ί ,......., __
Vhodně substituovaný výchozí alkohol (59) v polárním aprotickém rozpouštědle jako je methylenchlorid se halogenuje při teplotě místnosti zpracováním s halogenačním prostředkem jako je trifeny1fosfin a brom v přítomnosti baze nebo prostředku vázajícího kyselinu jako je imidazol. Reakce proběhne v podstatě úplně za 1-24 hodin.
V substituční reakci.se halogenovaná sloučenina (60) zahřívá asi 24 hodin při teplotě zpětného toku s triíeny1fosfinem v nepolárním rozpouštědle jako je xylen za tvorby aktivovaného meziproduktu (61).
··· * •:· · * · « • · · * « · 9« ·« • ♦ · * · « *
· · • ί
Meziprodukt (62) se připraví Wittigovou reakcí s použitím silné baze jako je hexamethyldisilazan a vhodně chráněným aldehydem jako je tereftalalaldehyd-mono-(diethylacetal). Tato reakce se výhodně provede v aprotickém polárním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran a při teplotách od asi -20 °c do asi 0 °C a v podstatě úplné proběhne za asi 3 až 10 hodin.
Pracovník v oboru snadno odhadne, že meziprodukt (62) tvoří isomerní formy E a Z, které lze obvyklými chromatografickými způsoby snadno oddělit.
—-··· U “pó^žadbvaného aldehydu “(63) j e pákmbžňéódsTrani ť chrání cí skupinu zpracováním s vodnou kyselinou jako je' kyselina chlorovodíková po dobu asi 24 hodin. Odstranění chránící skupiny se výhodně provede v polárním rozpouštědle nebo v etheru jako je diehylether při teplotě místnosti.
Redukční aminaci lze provést aplikací některého způsobu uvedeného ve schématu I(a), stupni (e) .
Sloučeniny vzorce I, ve kterých Y znamená -CHR5 a R5 znamená vodík, lze připravit hydrogenací sloučeniny (64) plynným vodíkem s 5% paladiem na uhlíku. Tato redukce se výhodně provede v nepolárním rozpouštědle jako je toluen, při teplotách místnosti a reakce v podstatě úplně proběhne za asi čtyři hodiny.
Sloučeniny vzorce I, ve kterých Ar, X a Y a R4 mají význam uvedený ve výše uvedeném schématu I(a), a m=0 se připraví podle schématu XV uvedeného níže.
• · ·
«. *·· · ··?·· »K : 9 ♦ t · * ·} ft 9 9 ·, · *»ί ·· 9< 9« ·>'
Schéma XV
Α_ζ η a m e.n á__h al-0 g.e. ru „__
Výchozí složka (66) se získá zpracováním vhodně substituované kyseliny benzoové s peptidovým kopulačním činidlem jako je 1,1'-karbonyldiimidazol za tvorby aktivovaného acylačního činidla, které se pak nechá reagovat s vhodně substituovanou serinovou sloučeninou.
Methylester (66) se cyklizuje na oxazolin (67) reakcí s bromačním činidlem jako je trifeny1fosfin a bromid uhličitý v přítomnosti baze.
Tato reakce se provede v aprotickém polárním •Z «»· . 0' 0 ··
0 »' ' · ·Ι »0 0 0 0 *1 0 0 rozpouštědle jako je acetonitril, při teplotě místnosti a nechá se probíhat po dobu ód asi 1 do 24 hodin.
Oxazolin (67) se oxiduje na sloučeninu (68) zpracováním s oxidačním prostředkem jako je aktivovaný oxid manganu, které se provádí v organickém rozpouštědle jako je aceton, při teplotě 20 °C až 50 °C po dobu t až 24 hodin.
Oxazol (68) pak lze redukovat redukčním prostředkem jako redukčním systémem obsahujícím tetrahydroboritan lithnýméthanol v aprotickém polárním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran. Výhodně se reakce zahájí pří teplotě místnost; ia pák sé směsXáhřdvá při teplotě? zpětného toku t>d~ 30 minut dó 12’ hoďiň. .....- . .......Halogenace sloučeniny (69) se provede zpracováním s halogenačním prostředkem jako je trifenylfo.sf in a bromid uhličitý v aprotickém polárním rozpouštědle jako je acetonitril. Reakce se provádí při teplotách místnosti po dobu 1-24 hodin.
V substituční reakci za podmínek podle Finkelsteina se halogen nahradí vhodně substituovaným benzaldehydem.
Redukční aminací sloučeniny (70), která je uvedena výše ve schématu I(a), stupni (e), se získá požadovaný produkt (71).
Sloučeniny vzorce I, ve kterých Ar, X a Y a R4 mají význam uvedený ve schématu 1 (c-e), a ve kterých m=0, lze připravit způsobem znázorněným níže ve schématu XVI.
Schéma XVI
Rd znamená H n.e.b.o^f.C.ijz.Cs-ba.Lk-y.l.ov-ou^.sk-up-i-nu,. ............... .....
A znamená halogen
Výchozí složka (11) se kopuluje s oxazolovou výchozí složkou (70) v přítomnosti baze jako je hydrid sodný. Reakce se výhodně provádí po 1 až 24 hodin při teplotě místnosti a připraví se tak meziprodukt (72) i
Redukci meziproduktu (72) lze provést zpracováním s redukčním prostředkem jako je boran-dimethy1su1foxid, a získá se jí sloučenina (73).
· řl · ··'»· ···'· • £ 4 44 | 4 4 · 4 44 · . · · 4.4*4 4 4 4
4 · 4· ·· · ·4 4 44
Sloúčeníny, ve kterých m znamená 2 se připraví níže uvedeným způsobem podle schématu XVII.
Schéma XVII
(78) • *·· • ·« » ·.· • » «> · • · · · ·♦ ·· •1 « • · » ·· ··' ·· ·
A znamená halogen..
Výchozí složka (59) se nechá reagovat s. ha 1 ogenačním prostředkem jako je trifenylfosfin a jod v přítomnosti slabé baze.· Reakci je možné provést v aprotickém polárním rozpouštědle při teplotě místnosti a nechá se probíhat od 1 do 24 hodin.
V substituční reakci se halogenovaná sloučenina (60) zahřívá s kyanidem sodným v aprotickém polárním rozpouštědle jako je dimethylsulfoxid po dobu od asi 1 do 2 hodin za tvorby meziproduktové kyanové sloučeniny (74).
Kyanová sloučenina (7'4) sé pák může rďukóvať redukčním činidlem jako je diisobutylaluminiumhydrid v nepolárním rozpouštědle jako je toluen. Výhodně se reakce zahájí při -78 °C a potom se reakční směs nechá ohřát během jedné až dvou hodin na teplotu místnosti.
Formylovou sloučeninu (75) pak lze redukovat redukčním —ě-rn-í-d-l-em—j-a-k-o—j-e—t-e-t-r-ahyďr-obo-rd-t-an- -s odný-^-v—rozpouš těd-l-e-j akoje diethylether za získání meziproduktu (76).
J
Meziprodukt (76) se kopuluje podle Mitsunobu s vhodně substituovaným hydroxybenzaldehydem a získá' se tak sloučenina (77),' kterou je možné vyisolovat, přečistit a převést na požadovaný amin (78) redukční aminaci.
Příprava sloučenin, ve kterých R1 a R2 každý nezávisle znamenají -(Ci-Ct)alkoxyskupinu se připraví způsobem znázorněným níže ve schématu XVIII.
«
(85)
PG znamená chránící skupinu
Rb znamená -(Ci-Ct)alkylovou skupinu.
Způsobem uvedeným ve schématu I(a),stupni (a) výše, se vhodně substituovaná kyselina benzoová (79) převede na meziproduktový benzamid (80).
Meziproduktový benzamid (80) pak může být cyk.lizován na ester (81) zahříváním při teplotách od 50 °C do 130 °C s 4-chloracetoacetatem v atmosféře inertního plynu.
Redukcí tohoto esteru s použitím například tětřahydřohrinitanu ’líth’né.ho sě zí ská pr imární alkohol' (82)
Způsobem znázorněným ve schématu I(a), stupních (d) a (e) se připraví amin (84). Odstraněním chránící skupiny například hydrolýzou se získá požadovaný produkt (85).
Sloučeniny, ve kterých R3 a R4 společně s kruhem ke ~~- k t- er é mu—j-so u- p řř p o-je né—v y t· v áří— b e nz o x azchov o u- sk u p inu~s e připraví způsobem podle schématu XIX uvedeným níže.
Schéma XIX
Vhodně substituovaná kyselina benzoová (81) se kopuluje s 2-hydroxy~5-methoxyani1 inem v přítomnosti kyseliny jako je
- -~~k-y-s-e-l~i-na-“ bo ri t á- za -1 vo r by - arez-řpr odukto v ého b enzoxa ž' o 1 ίΓ^('8'7 jT'” '
Demethylací sloučeniny (87) pomocí například bromidu boritého se získá alkohol (88). Výhodné se reakce provede v organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid při teplotách asi -10 °C až -70 °C.
Příprava sloučeniny (89) se provede Ullmanovou reakcí zahříváním sloučeniny (88), výhodně při teplotě okolo 140 0 s vhodně substituovaným ary lhalogenidem, jako je
4-brombenzaldehyd, v přítomnosti uhličitanu draselného a j odidu mědi.
• φ * • ΦΦΦ φ φ * • φ φ
ΦΦΦ φ» • φ ’ * φ φ Οφ ♦ Φ · V Φ · * φ φ φ φφ «φ
Φ V V φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ ··
Redukční aminací, způsobem uvedeným ve schématu I(a), stupni (e) se získá sloučenina (90).
Sloučeniny ve kterých X znamená -O- a Y znamená -N- se připraví způsobem znázorněným ve schématu XX.
Schéma XX O
Oxadiazól (91) se připraví způsobem, při kterém se nejprve vhodně substituovaná kyselina benzoová zpracuje s thionylchloridem za tvorby meziproduktového chloridu kyseliny, který se potom může nechat reagovat s vhodně substituovaným alkylamidoximem jako je methylethylamidoxim.
Požadovaný produkt (94) se získá zpracováním v dalších stupních (b)-(d), popsaných ve schématu XIX.
·· »·· · · · ’ • ··· · A ·* · * · ·
A A * A · · *
A·· AA ·* ·· · ·
Sloučeniny ve kterých X znamená -0- a --- znamená jednoduchou vazbu, lze připravit zpúdsobem níže znázorněným ve schématu XXI.
Schéma XXI
Redukce sloučeniny (95) se provede zpracováním s redukčním činidlem jako je tetrahydrohli nitan lithný. Výhodně se reakce provede v aprotickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při teplotách okolo -10 °C a připraví se tak meziproduktový alkohol (96) .' ·
Kopulací podle Mitsunobu, uvedenou ve schématu I(a), ♦ # · · » » ··· · · · · • ·· · » ··♦ ··· • · · · · ·
I* ·· ·· ·· stupni (d), se připraví aldehyd (97). Redukční aminací, uvedenou ve schématu I(a), stupni (e) se získá sloučenina (98).
Sloučeniny, ve skupinu se připraví kterých Ar znamená tetrahydronaftylovou způsobem znázorněným ve schématu XXII.
Schéma XXII
(1011 • 9
9 9 9 9 9 9
9999 9 9··
Ester (99) se připraví kopulací podle Mitsunobu popsanou ve schématu I, stupni (d). Hydrolýza esteru se provede zpracováním s baží jako je hydroxid lithný, a získá se tak kyselina (100).
- ť 'Cykl i zace' na tet rahydřoriaf týl (101 j se provede konverzí kysel iny tak-, -že- se ne jprve převede na chlorid kyseliny například zpracováním s thionylchloridem a získaný meziproduktový chlorid kyseliny se nechá reagovat s plynným ethylenem. Požadovaný produkt (102) se připraví redukční aminací způsobem uvedeným ve schématu I, stupni (e).
Uvedené meziprodukty a konečné produkty lze izolovat a přeč,i.s_tj,t_o.by.y.k..lrým.i-způso-bý , ^např-í-k-l-ad -z-ahuš-t-én í-m· rozpouš t ědel s následným promytím zbytku s vodou a potom přečištěním obvyklými způsoby jako jsou chromatografické nebo rekrysta l izačnt způsoby.
Jestliže Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvěma (Ci-C&alkyl)R6 skupinami, sloučenina podle vnálezu může mít jedno nebo dvě stereocentra. Způsoby, lékové formy a sloučeniny podle vynálezu zahrnují jak diastereomery a racematy tak jednotlivé stereoisomery.
Diastereomerní páry lze připravit způsoby v oboru dobře známými. Například vznik diastereomerní soli z racemického • 4 ·· · • 4 · 4 » 4 · • 4 i • 4 · * · ► * · · ► * 4 • 4 44 k · ♦ · » 4 4 4
4·4 444 aminu lze uskutečnit zpracováním s chirální kyselinou jako je b
kyselina vinná nebo kyselina diisopropy1idengulonová.
Pracovníkovi v oboru bude jistě zřejmé, že substituovaná kyselina benzoová, amid, amin, alkohol, aldehyd, heterocyklus, imidazol a thiofenol jako výchozí složky jsou bud obchodně dostupné, nebo je lze snadno připravit z obchodně dostupných výchozích zdrojů. Všechny další reagující složky potřebné k přípravě sloučenin podle vynálezu jsou obchodně dostupné.
Příprava sloučenin podle vynálezu je dále objasněna následujícími příklady. Tyto příklady jsou určeny pouze k, objasnění„vynálezu a žádným-způsobem vynálež neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfeny 1)-4-(2-(4-ethylaminomethy1fenoxy)ethyl)oxazo1-hydrochlorid-d i hydrát
A Příprava 3,5-bi s_ (1 ,1 - d i m e t h y_l.e.t.h.y l_)-=· 4—ti-y d r- o x-y-b e n za mi-d u* - - ~—
Do Mortonovy baňky objemu 22 1 se vnese 749 g (3,0 mol) kyseliny 3,5-bis(1,I-dimethyIethy1)-4-hydroxybenzoové které se spojí s 533 g (3,3 mol) karbonyldiimidazolu a s tetráhydrofuranem (THF), pak se směs pomalu zahřeje na teplotu zpětného toku a potom se zahřívá 2,5 hodiny při teplotě zpětného toku. Reakční směs se pak ochladí na 26 θθ a přidá koncentrovaný vodný amoniak. V mícháni se pokračuje další dvě hodinya směs se pak nechá stáťpřes noc. Obsah se převede do baňky a protnyje se tetrahydrofuranem (250 ml). Směs se promíchá, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se uchová. Organická vrstva se promyje solným roztokem (2,5 1) a potom solným • · e *
I ·«· · * · · ·· · · · · «···♦ * · ·· ·» *· *· ·* roztokem/deionizovanou vodou (Dl) (1 1/1,5 1). Pak se organická vrstva promyje 9,7M kyselinou chlorovodíkovou (HC1)/deionizovanou vodou (0,25 1/2,25 1), potom 9,7M kyselinou chlorovodíkovou/deionizovanou vodou (0,5 1/2,8 1) a pak 9,7M kyselinou chlorovodíkovou /deionizovanou vodou/solným roztokem (0,5 1/1,5 1/1,5 1). Organická vrstva se uchová stranou a spojené vodné vrstvy se promyjí tetrahydrofuranem. Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se síranem sodným (855 g) a zfiltrují se. Filtrát se odpaří a získá se 1011 g vlhké (vodné) bílé pevné látky. Přidá se methylenchlorid a pak se odstraní ve vakuu. Tento postup se opakuje s ethylacetatem (6 1 a'potom 2 1) a z í ská se ták “pevný zbýťelt (779'gj. Zbytek se převede na kaši v ethylaceta'tua hepťanu, zf i 1 triije se a vysušením ve vakuové sušárně se získá požadovaný amid (736 g, 98,7 %) ve formě bílé pevné látky o t.t. 257-260 °C.
1H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) 6 7,75 ( 1H, s), 7,60 (2H, s) , 7,30 (1H, s), 7,00 (1H, s), 1,35 (18H, s) .
·'-—- - — - -BP-ř-í-p r-a-v a- -2--(-3-,- 5 -d-i - t-e r e-. bu t-y-1 - 4 - h-yd-r o-x-y-f e n y-1-) - 4—-—- ——— (karboxymethyl)oxazolu
K 24,90 g (100 mmol) sloučeniny připravené ve stupni A se přidá 55 ml (407 mmol) ethy1-4-chloracetoacetatu. Směs se zahřívá 2 hodiny v atmosféře dusíku při 130 °C. Pak se reakční směs.ochladí na 90 °C a destilací ve vakuu se odstraňují těkavé podíly dokud teplota v destilační baňce nedosáhne 130 °C.
Hustý zbytek se nechá ve vakuu vychladnout na 60 °C. Pak se vakuum zruší a ke směsi se přidá 100 ml methanolu. Roztok se ochladí na 25 °C a potom se po kapkách přidá 50% roztok hydroxidu sodného (50 ml). Teplota reakční směsi se potom zvýší na 55 °C. Tato směs se míchá 25 minut a k reakční směsi • ·· • « * » v • · · · · · « • * « · ·*· *·· ♦ * · · ♦ ·» ·· ·· ·· se k upravení pH na 7-8 přidá po kapkách koncentrovaná vodná kyselina chlorovodíková. Směs se pak zfiltruje a filtrační koláč se promyje methanolem (2 x 50 tni). Pak se methanol odstraní ve vakuu a přidá se 1N kyselina chlorovodíková (100 ml) a voda (1Ó0 ml). Vznikne gumovitá sraženina. Tato sraženina se rozpustí přídavkem 500 ml směsi terč.butylmethyletheru (MTBE) a ethylacetatu v poměru 1:1. Získaná emulze se nechá přes noc rozdělit na tři vrstvy.
Horní vrstva, obsahující podle výsledků HPLC požadovaný produkt,, se vysuší síranem sodným a zahuštěním ve vakuu se získá 30,8 g tříslovité pevné látky. Pevná látka se rozpustí v methanolu : vodě v poměru 2 : 1 (225 ml) o teplotě 75 °C.
Mí chaná-směs-se nechá ochladit během 1 hodiny na 25 °C a pak se míchá další 2,5 hodiny. Směs se-zfi 1truje a koláč se promyje celkem 120 ml směsi methanol : voda v poměru 2:1. Sušením ve vakuu při 40 °C se získá 21,94 g sloučeniny uvedené v podtitulu. Podíl kyseliny o hmotnosti 19,9 g se rekrystali zuje z 300 ml směsi heptan : toluen 1:1a získá se 17,77.g.(62% celkový výtěžek) produktu uvedeného v podtitulu ve formě bílé pevné látky; t.t.166-68 °C.
!Η NMR (DMSO-ds, 300 MHz) ó 12,49 (s, 1H, výměny s DjO) , 7,93 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,54 (s, 1H, výměny s DzO) , 3,56 (s, 2H) , 1,41 (s , ' 18H) . . ‘
Elementární analýza pro C19H25NO4:
vypočteno: C, 68,86; H, 7,60; N, 4,23, nalezeno: C, 68,86; H, 7,59; N, 4,32.
FDMS 331 (M+).
C. Příprava 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4~
-(2-hydroxyethyl)oxazolu ··· * · ·· · · * · « ··· · * * * *·· ··♦ «4 * · · * ♦ ·· ·· »· ·» ··
V baňce objemu 22 1 se rozpustí 757 g (2,28 mol) sloučeniny připravené ve stupni B v tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidá, a to zpočátku velmi pomalu a za chlazení ve vodní lázni, 1 M boran-tetrahydrofuran (4,8 1). Po 1 hodině se reakční směs zalije methanolem (650 ml) a to vzhledem k uvolňování vodíku velmi pomalu. Pak se směs míchá pres noc. Roztok se umístí do rotačního vakuového odpařováku a odpaří se na pěnu (995 g). Zbytek se rozpustí v terč.butylmethyletheru (11 1) a v deionizované vodě (4,9 1), přidá se 50% hydroxid sodný (130 ml), promíchá se a potom se přidá solný roztok (3,6 1). Směs se nechá rozdělit na tři .vrstvy. Spodní dvě vrstvy, u kterých bylo prokázáno Že neobsahuj í . žádný , produkt. se odstraní. Vrstva tvořená terc.butylmethyletherem se promyje směsí 1N hydroxidu sodného (100 ml), deionizované vody (2 1) a solného roztoku (2 1). Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpařením se získá 802 g viskózního zbytku. Ke zbytku se přidá toluen (1,4 1) a směs se zahřeje na 80 °C a získá se tak roztok. Přidá se heptan (6 1), roztok se zahřeje na 93 °C a pak se ochladí během 1 ,5 hod i nymi v ledové lázni na -0—10 °C. · Tato směs se zfiltruje a koláč se promyje směsí heptan : toluen v poměru 60 ; 40 (2 1). Pevná látka se vysuší ve vakuové sušárně a získá se tak 670 g produktu uvedeného v podtitulu. Rekrystali žací těchto pevných podílu z toluenu (2 1) a heptanu (5,5 1) se získá 627 g (87% výtěžek produktu ve formě bílé pevné látky; t.t. 119,5-21 °C.
Ή NMR (CDClj, 300 MHz) ΰ 1,48 (s, 18H), 2,8 (t, J=6,0 Hz, 2H) , 3,97 (t, J=6,0 Hz, 2H), 5,52 (s, 1H), 7,42 (s, IH), 7,82 (s, 2H).
D. Příprava 2—(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfeny 1 )-4, . » · » ··»» * ·· · · ·· · · · · • , ·.* · · » · *** · · · ···,'·· · · .·· ·. ·· ·· ·· ··
-(2-(4-formy1 f enyloxy)ethy1)oxazo1
Sloučenina připravené ve stupni C (204,3 g, 644 mmol), triethylamin (100 ml, 716 mmol) a methylenchlorid (1,7 1) se míchají do vzniku roztoku. Pak se během 15 minut přidá methansulfonylchlorid (81,3 g, 710 mmol) přičemž teplota v nádobě se udržuje pomocí vodní lázně pod 3.1 °C. Pak se reakční směs promíchává a během 1,5 hodiny se ochladí na 23 °C. Reakční směs se pak vlije do 4 1 dělící nálevky a nádoba se promyje methylenchloridem (0,5 1). Organická vrstva se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 1 1) a spojené vodné vrstvy se reextrahují methylenchloridem (0,3 1),.Spojené organické vrtsvy se.promyjí solným roztokem (0,5'1) a deionizovanóu vodou (0,5. .1) .. Organické vrstvy vysuší •‘síranem sodným,'' zfiltrují se a odpařením se získá ve formě olejovité pěny 254 g mesylatu. K meziproduktové mesylatové sloučenině se přidá·: dimethylsulfoxid (DMSO, 0,7 1) a získá se tak roztok. V další baňce se spojí 4-hydroxybenzaldehyd (89,6 g, 734 mmol), terc.butoxid draselný (79,98 g, 0,713 mmol) a dimethylsulfoxid (1,2 1) a směs se zahřívá na 45 °C za vzniku hnědého roztoku. Pak se najednou přidá mesylatovásloučenina v _ - — —-rdimethylsulfoxidu. Tato reakční směs se zahřívá 15 hodin při 60-65 °C. Přidá se dalšího 0,5 1 dimethylsulfoxidu. Teplota reakční směsi se zvýší na 70 θθ a udržuje se na této teplotě 2 hodiny. Pak se k reakční směsi přidá 4-hydroxybenzaldehyd (3,92 g) a terc.butoxid draselný (3,59 g.) . Po 7 hodinách při teplotě 70 °C se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti. Potom se k reakční směsi přidá terc.butylmethy1ether (3,3.1), Tento roztok se extrahuje IN hydroxidem sodným (4 x 21). Vodné vrstvy se spojí, reextrahují se terč . buty lme thy I e therern (2 x 1 m) a pak se odstraní.
Spojené organické vrstvy se promyjí deionizovanou vodou (2 1), deionizovanou vodou/solným roztokem (2 1) a solným roztokem (2 • · ·· * φ« φ·· ♦ ·· * _ _ ··· * · · · »»«««*· * · |«* ·Φ ·· ·· ·· ··
1). Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpařením se získá tmavý zbytek (267,3 g). Tento zbytek se rozpustí ve směsi methylenchloridu (150 ml) a heptanu a nechá se projít chromatografickou jednotkou zahrnující kolonu plněnou silikageletn (2,5 kg). Pak se kolona eluuje směsí heptan/methýlenchlorid v poměru 1 : 1 (16 1), methylenchloridem (12 1), a směsí 6 %ethylacetatu/ methylenchloridu. Frakce obsahující jako hlavní složku požadovaný produkt se spojí a odpařením se získá 196 g jantarového oleje. Olej se rozpustí v chloroformu (200 ml) a Převede se do baňky opatřené mechanickým míchadlem. Baňka se promyje směsí hexanů/chloroformu (100 ml/25 ml) a hexany (100 ml) a promývací tekutiny se přidají k roztoku. Po přídavku hexanů (1,8 1). se roztok zahřeje na teplotu zpětného toku a t
oddestiluje se 100 ml destilátu. Pak se směs ochladí během 3,5 hodiny na 35 °C přičemž'do jde ke“'krystal izaci*. Pak se roztok ochladí během 1,5 hodiny pomocí lázně led/voda na 6 °C.
Produkt se odfiltruje, promyje se 10% chloroformem/hexany (300 ml) a vysušením ve vakuové sušárně se získá 153 g (56% výtěžek) sloučeniny uvedené v podtitulu ve formě bílé pevné/ látky; t.t. 110-112 «c. _ _ , ..... .....
Metodou HPLC bylo prokázáno 99,4 % (plošným vyhodnocením) požadované sloučeniny.
lH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,45 (s, 18H), 3, 10 (t, 2H, J=6
Hz), 4,38 (t, 2H, J=6 Hz), 5,50 (s, 1H) , 7,02 (d , J=7 Hz, 2H),
7,50 (s, IH), 7,79 (d, J=7 Hz, 2H) , 7,82 (s, 2H) , 9,85 (s,
1H).
E. Příprava 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-ethylaminomethylfenoxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid-hemihydrat v v • · ·4
4 · · • · 4 • 4 · 4· • 4 44
4 4 4 4
4 4 ·
44 * 4 4 4 4 4
4 «4 4*
K 5,05 g (12 mmol) sloučeniny připravené ve stupni D rozpuštěné v atmosféře dusíku v 50 ml suchého methanolu se přidá 7,85 ml (120 mmol) monoethylaminu. Tento roztok se míchá 5 minut a'potom se přidá 6,8 ml (120 mmol) kyseliny octové a směs se míchá 30 minut v atmosféře dusíku. Přidá se 795 mg (12,6 mmol) kyantrihydrobori tanu sodného a reakční směs se míchá 3 hodiny. Pak se přidá dalších 500 mg kyantrihydroboritanu sodného a směs. se opět míchá další hodinu. Pak se přidá ethylacetat, směs se promyjé vodou, nasyceným hydrogenuhličitaném sodným a opět vodou. Organická vrstva se vysuší, zfiltruje se a odpařením se získá 5,44 g surového produktu který .se podrobí chromatografi i na 300 ml silikagelu s použitím methyl enchlor-idu/methanolu/ ’ koncentrovaného amoniaku (90 : 10 : 1) jako elucního prostředku. Frakce obsahující požadovaný produkt se zahustí ve vakuu a pak se rozpustí v diethyletheru. Pak se roztokem probublává plynný chlorovodík čímž se získá olej, který se rozpustí v acetonu a vysušením se získá 3,4 g (54 %) titulní sloučeniny ve formě -bílé pěny.
FMDS: M+ 450;
Elementární analýza pro C28H38N2O3.HC1.0,5 H2O: vypočteno: C, 67,79; H, 8,13; N, 5,65, nalezeno: C, 67,97; H, 7,99; N, 5,74.
NMF (CDCI3), δ 1,40 (t, 3H, J=7 Hz), 1,49 (s, 18H), 2,92 (q, 2H, J=4 Hz), 3,30 (t, 2H, J=7 Hz), 3,95 (t, 2H, J=7 Hz), 4,31 (t, 2H, J=7 Hz), 6,10 (bs, 1H), 6,85 (d, 2H, J=9 Hz),
7,49 (d, 211, J=9 Hz), 7,87 (s, 1H) , 8,21 (s, 2H) , 9,59 (bs,
2H) .
• 4 ♦ 444
4 4 • 4 · ··· ·· • · * « · • φ 44» 444
4 4 ♦♦ ··
Příklad 2
2-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfeny 1)-4-(2-(4-di methylami notné thyl-fe no xy)ethyl) oxazo 1-hydro chl or i d·
Titulní sloučenina se připraví z ' 1,26 g (3 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu ID způsobem v podstatě podle příkladu 1E výše s použitím 200 mg (3,15 mmol) kyantrihydroboritanu sodného a 3,37 ml ( 30 mmol) 40% vodného dimethylaminu. Touto reakcí se získá 1,31· g (90 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pěny.
FMDS: M+ 450.
Elementární analýza.pro C28H38N2O3.HO;- vypočteno: C, 69,05; H, 8,07; N, 5,75; nalezeno: C, 68,75; H, 7,94; N, 5,56.
• NMR (CDCI3), 6 1,49 (s, 18H), 2,71 (d, 2H, J=3 Hz) , 3,38
(t, 2H, J=7 Hz), 4,10 (d, 2H, J=7 Hz) ,4,44 (t, 2H, J=7 Hz)·,
6,08 (s, 1H), 6,95 (d, 2H, J=9.Hz), 7,50 (d, 2H, J = 9 Hz) 7,74
(s, r1· ·· — 1H), 8,23 (s, 2H). — • i·. - - -*’*· .·> ’
Příklad 3 ' ,
2-(3,5-di-terc,buty1-4-hydroxyfeny1)-4-(2-(4-methy1ethylaminomethy1f enoxy)ethy1)oxazo1-hydrochlorid-hydrat
Titulní sloučenina se připraví z 3,36 g (7,98 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu ID v podstatě způsobem uvedeným v příkladu 1E výše s použitím 0,5 g (7,98 mmol) kyantrihydroboritanu sodného a 6,9 ml·(79,8 mmol) methy1ethy1ami nu. Organická vrstva se chromatografuje na silikagelu s použitím gradientově eluce methy1ench1oridem/methano1em a získá se tak volná baze (2,79 g, ·· * • · » • · · · ··· ·· • « w » « « ·· • » · · · • ♦ · ·· ·· v w-» « · » « ·· · · · · • · ·· ·*
%). Volná baze se rozpustí v methylenchloridu, zpracuje se s plynným chlorovodíkem a odpařením se získá 2,8 g (93 %) titulní sloučeniny.
>H NMR (CDCI3) ó 8,0 (s, 2H), 7,6 (s, 1H) , 7,5 (d, J=9 Hz, 2Ή), 6,95 Cd, J=9 Hz, 2H), 5,7' (s, 1H), 4,35(t, J=7 Hz, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,2 (m, 3H) , 2,9 (m, 1H), 2,6 (d, J=4Hz, 3H), 1,5 (s, 18H), 1,45 (t, J=7Hz, 3H).
FDMS 464 (M+-HC1).
Elementární analýza pro C29H41CIN2O3.H2O: - vypočteno: C, 67,10; H, 8,'35; N/5,40;
. .nalezeno: C,- 66,99; H,· 7,96; N, 5,29/
Fříkiaa 4
2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(3-dimethylaminomethy1-f enoxy)e thy1)oxazo1-hydrochlorid
A. Příprava 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(3-f ormy l f enoxy) ethy l ).oxaz.o.l.u. .... . , ...... > - ·- .·--,···· —
K 4,44 g (14 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 1C rozpuštěné v tetrahydrofuranu (THF) se přidá v atmosféře dusíku 1,94 g (16 mmol) 3-hydroxybenza1dehydu a 4,18 g (16 mmo1),trifenylfosfinu (PPH3). Tento roztok sc ochladí na -50 °C a a během 10 minuta za míchání se přidá roztok 2,51 ml (16 mmol) diethyldiazokarboxylatu (DEAD) v 15 ml tetrahydrofuranu. Lázeň se pak odstraní a reakční směs se míchá v atmosféře dusíku 4 hodiny. Přidá se peroxid vodíku (0,89 ml, 30%), reakční směs se míchá 15 minut, zahustí se, rozpustí se v 40 ml methylenchloridu a umístí se do mrazničky. Pak se diethoxykarbonylhydrazin odfiltruje a filtrát se • ··* « · · • « · ·«· ·* • · ’··’ * · ♦ · t · · » * ♦ · ··* • · · · · · ·· «· *· ♦* zpracuje chromatografií s použitím gradientově eluce 5-20% acetonem/hexanem trvající 30 minut. Příslušné frakce se shromáždí a zahuštěním se získá 3,2 g (54 %) produktu uvedeného v podtitulu.
NMR (CDCli), 6*1,49 (S, 18H) , 3,10 (t, 2H, J=7Hz), 4,35 (t, 2H, J=7 Hz), 5,50 (s, 1H), 7,20 (m, IH), 7,44 (m, 3H),
7,51 (s, 1H), 7,84 (s, 2H), 9,97 (s, 1H).
B. Příprava 2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfeny1)-4-(2- (3-dimethylaminomethylfenoxy)ethyl)oxazol-hydrochloridu
Titulní sloučenina se připraví z 3/2 g (7,'6' mmol) sloučeniny připravené podle stupně A vpodstatě způsobem podle příkladu 1E s použitím 503 mg (8,0 mmol) kyanotrihydrobori tanu sodného a 9,5 mi (76 mmol)) 40% dimethylaminu. Touto reakcí se získá 1,82 g bílé pěny (49 %) ze které se po trituraci s methylenchloridem/ísopropyletherem získá 1,25 g titulního produktu.
FMDS -M + 450.
Elementární analýza pro C2eHíeNzCb .HC1: vypočteno: C, 69,05; H, 8,07; N, 5,75; nalezeno: C, 69,31; H, 8,13; N, 5,84.
NMR (CDCI3), 6 1,50 (s, 18H), 2,77 (d, 2H, J=5 Hz), 3,33 (t, 2H, J=7 Hz), 4,15 (d, 2H, J=4 Hz), 4,48 (t, 2H. J=7 Hz), 5,95 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H, J=2 Hz, 9 Hz), 7,12 (d, IH, J=9 Hz), 7,32 (t, lil, J=9 Hz), 7,53 (d, IH, J = 2 Hz), 7,88 (s, IH) , 8,16 (s, 2H).
Příklad 5 • « '4 • · • · ·· »· * ·· ··
2-(3,5-di-terc,buty1-4-hydroxyfeny1)~4-(2-(4-propylaminomethyl-fenoxy)ethyl)oxazo1-hydroch1orid
Titulní sloučenina se připraví ze 3,0 g (7,13 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu ID v podstatě způsobem podle příkladu 1E s použitím 471 mg kyanotrihydrobori tanu sodného a 5,82 ml (71,3 mmol) monopropylaminu. Touto rekcí se získá 1,67 g titulní sloučeniny ve formě bílé pěny (47 %).
FDMS: M + 464.
Elementární- analýza pro C28H38N2O3 .HC1:
...vypočteno: C, -69,-51-; H,' 8,-25; N,' 5,59, nalezeno: C, 69,80; H, 8,24; N, 5,46.
NMR (CDCI3), 6 (t, 3H, J=7 Hz), 1,49 (s, 18H) , 1,86 (m,
2H, J=7 Hz), 2,71 (m, 2H, J=7 Hz), 3, 28 (t, 2H, J=7 Hz), 3,94
(t, 2H, J=7 Hz), 4,30 (t. 2H, J=7 Hz) , 6,00 (s, 1H), 6,87 (d,
2H, J=9 Hz), 7,50 (d, 2H, J=9 Hz), 7, 74 (s, 1H) , ,8,17 (s, 2H)
9,70 (bs,_2H),_ . . . ...... ------ -v—t -
Příklad 6
2-(3,5-di-terc.butyl-4~hydroxyfenyl)-4-(2-(4-hexylaminome thy1-f enoxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid
Titulní sloučenina sc připraví v podstatě, způsobem uvedeným v příkladu 1E s tím rozdílem, že se použij-e N-hexylamin. Reakční směs se zahustí ve vakuu a potom se zpracuje se směsí ethylacetat : voda v poměru l : 1 (100 ml). Fáze se rozdělí a organické podíly se promyjí nasyceným vodným hydrogenuhliči taném sodným (50 ml.) a potom sotným promývacím roztokem (50 ml). Organické podíly se zahustí ve vakuu, potom..
» · ·♦» «9 se zpracují s diethyletherem a silikágelem (10 g) a zpracovaný materiál se zahustí ve vakuu na tekutý prášek. Tento prášek se podrobí rychlé chromatografi i na silikagelu s použitím methylenchloridu (3 x 200 ml), methylenchloridu : 1% methanolu (5 x 100 ml), methylenchloridu ; methanolu : hydroxidu amonného 94 : 5 ; 1 (10 x 100 ml), methylenchloridu : methanolu : hydroxidu amonného 89 ; 10 ; 1 (4 x 250-ml) jako elučních prostředků. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 2,37 g oleje. Tento olej se zpracuje s chloroformem (75 ml) a potom s plynným chlorovodíkem: Získaný roztok se zahustí ve vakuu a získá se tak pěna, která se zpracuje s horkým methylenchloridem (10 ml), potom.,s diisopropyletherem (10 ml) a zahušťuje se až do tvorby zákalu. Zakalený roztok.se umí stí na.asi 2,5 hodiny do mrazničky. Nerozpustné podíly se oddělí filtrací, promyjíse se diisopropyletherem a vysušením ve·vakuu'přes noc při 4U UC se získá 1,46 g titulní sloučeniny.
Hmotnostní spektrum (FDMS) : m/z 506 (M).
>H NMR (CDCI3): δ 8,23 (s, 2H), 7,80 (s.JH), 7,49 (d, ..
/j=8,3~Hz, 2H), 6,87 (d, J=8,3 Hz, 2H) , 6,07 (s, 1H) , 4,32 (m,
2H), 3,93 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,50 (m, 18H), 1,24 (m, 6H), 0,82 (t, J=6,6 Hz, 3H).
Elementární analýza pro C32H47CIN2O3: vypočteno: C, 70,76; H, 8,72; N, 5,16; nalezeno: C, 70,68; H, 8,61; N, 5,16.
Příklad 7
2—(3,5—clí—terč. buty1-4-hydroxyfeny l)-4-(2-(4-diethylaminóme thý1-f enoxy)et hy1)oxazo1-hydrochlor id-di hydra t
« v * · · · 4 « » 4 « 4 4« 4 ·· *
4 4 4 4
• · 4 • · 4 · 4 4
4 4 · · 4* M 4 4 « «
Titulní sloučenina se připraví z 4,21 g (1.0 mmoi) sloučeniny připravené podle příkladu ID v podstatě způsobem podle příkladu 1E s použitím 0,63 g (10 mmol) kyantrihydroboritanu sodného a diethylaminu (10,3.ml, 100 mmol). Reakce se nechá probíhat 21 hodin. Organická vrstva se podrobí chromatografi i na silikagelu s použitím gradientově eluce methylenchloridem/methanolem a získá se tak volná baze, která se pak rozpustí v methylenchloridu, zpracuje se s plynným chlorovodíkem a odpařením se' získá 2,68 g (52 %) titulního produktu.
>H NMR (CDCI3) 6 8,05 (s, 2H) . , 7,6 (s , 1H) , , 7775 (d, J=9
Hz.,. 2.H) , 6,95 (d,· J=9 Hz,* 2H) , 5,8 (s, 1H) , 4,4 (t, J=7 Hz,
2H)4,J .. (d, J=5 Hz,,.. 2H) , 3..,25 (t, J=7 Hz, 2H) , 3,0- (m, 4H)',
1,5 (s, 18H), 1,4 (t, J=7 Hz, 6H) .
FDMS: 478 (M+-HC1).
Elementární analýza pro C30H43CIN2O3.2H2O: vypočteno: C, 64,32; H, 8,64: N, 5,00; nalezeno; C, 63,94; H, 8,46; ~N., 4., 80 .
Příklad 8
2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyf eny 1)-4-.(2-( 4-N-propy 1 -N-methy 1 ami nomethy1 f enoxy)ethy1) oxazo 1 -hyd-roch 1 or id
Titulní sloučenina se připraví v podstatě způsobem uvedeným v příkladu 1E s tím rozdílem že se použije N-methyl-N-propylamin a chromatografie se provede gradientovou elucí trvající třicet minut pomocí směsi 0-10 % (methanol :
í % hydroxid amonný) : chloroformu. Frakce obsahující požadovaný produkt se zahustí ve vakuu, zpracují ses chloroformem (100 ml) a síranem horečnatým, zfiltrují se a ·*» 3 · « ' · · · · «««· « · 0 · 0 0* 0 #·0 0,000 * 0 000 ·· ·· 00 00 >· filtrát se nasytí plynným chlorovodíkem. Zahuštěním tohoto roztoku ve vakuu se získá pěna poskytující 3,40 g (68 %) titulního produktu.
Hmotnosti 11 spektrum (FD MS) ; m/z 478 (M).
1H NMR (DMSO-ds): ó 8,31 (s , 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,72 (s ,
2H), 7,51 (s, 1H),7,16 (d, J =8,4 Hz,.: 2H), 6,89 (d, J=8,4 Hz,
2H), 4,22 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,96 (t, J=6,4 Hz,
2H), 2,23 (t, J=7,3 Hz, 2H), .2,05 (s, 3H), 1,41 (m, 20H) , 0,83
(t, J = 7,3 Hz, 3H) .
-. . .Elementárníanalýza pro C30H43CIN2O3.H2O: vypočtenoC, -67,'58; H,-8,51; N; 5,25; nalezeno: C, 67,65; H, 8,34; N, 5,33.·
Příklad 9
2- (3,5-di-terc.butyl~4-hydroxyf eny1)-4-(2-(4-N-propy1-N-ethylaminomethy1fenoxy)ethy1)oxazo1-hydrochlorid f
Roztok N-ethy l-N7prop_ylam.i..nu...(29,5-mmol,-2,58’g) v* - ’* chloroformu.(10 ml) se .nasytí plynným chlorovodíkem. Tento roztok se zahustí ve vakuu a potom se.zpracuje s ethanolem (11 ml), triethylaminem (29,5 mmol, .2,99 g), isopropoxidem titaničitým (IV) (29,5 mmol, 8,40 g) a s 2-(3,5-di-terc?butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-formylfenoxy)ethy1)oxazo1em (14,8 mmol, 6,22 g) připraveným způsobem podle příkladu 1Ď uvedeným výše. Tato suspenze se pak míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a pak se opatrné zpracu je s tetrahydrobori taném sodným (22,2 mmol, 0,84 g) tak aby nedošlo ke zpěnění. Pák se reakční směs míchá asi tři dny, načež se zpracuje s 2N hydroxidem amonným (23 ml). K této směsi se přidá ine thy 1 ench 1 or i d (150 ml) a křemelina (20 g) a směs se zfiltruje přes vrstvu křeme1 iny a * ? B * · · « »·· ι · ·· ♦ B · <► » ·· · « » · · · b » »·» ·· *· · · ·« promyje se methylenchloridem (100 ml). Filtrát se promyje solným roztokem (1 x 50 ml), organická vrstva se zahustí ve vakuu na olej, zpracuje se s chloroformem a podrobí se preparativní chromatografi i. Tato surovina se eluuje gradientovou elucí trvající třicet minut směsí 0-10 % (1% hydroxid amonný ; methanol) : chloroformu. Frakce obsahující požadovaný produkt se zahustí ve vakuu na olej. Tento olej se zpracuje s chloroformem a nasytí se plynným chlorovodíkem. Zahuštěním ve vakuu se získá 4,78 g (61 %) titulní sloučeniny.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 492 (M-HC1).
Ή NMR(DMSO-ds): ΰ tO‘,45 (s, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,73 (s, . *»·
2H)., .7,53 (d, J=8,7 Hz, -2H), 7,03 (d, J=8,7 Hz, ’2H.) ,'4,28 (t,
J=6,5 Hz, 2H) , 4,20 (t, J=5, 2 Hz, 2H), 2,99 (m, 4H), 2,86 (m,
2ΙΪ) , 1,69 ím, 2H) , í ,42 (s , 18H) , 1,24 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,86
(t, J=7,3 Hz, 3H) .
Elementární analýza pro C31H45CIN2O3: vypočteno'; C, 70,36; H, 8,57; N, 5,29; nale_z_eno, C,„ 70., O8.;...H, 8,32 ; N, 5,30.- *
Příklad 10
2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyf enyl)-4-(2-(2,4—b i s(methy 1ethylamí nomethy1)fenoxy)ethy1)oxazo1-di hydro chlorid
A. Příprava 2-2-(3-,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(2,4-bi s-formy1f enoxy)e thy1)oxazo1u
Do baňky vnese 4,75 g (15 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 1C, 2,36 g (15,75 mmol) 3-formyl-4-hydroxybenzaldehydu, a 3,93 g (15 mmol) trifeny1fosfi nu , které se mícháním v atmosféře dusíku rozpustí v 45 ml »» a * * « · ···· ·««« · · · · · · · • * · · * · · · · ··· **· t ί * » · ί · · · • · · «· * * »*. * * · * tetrahydrofuranu. Tento roztok se ochladí na -10 °C a přidá se roztok 2,36 ml (15 mmol) diethylazodikarboxylatu v 15 ml. Pak se za míchání během 10 minut přidá tetrahydrofuran. Reakční směs se exotermně zahřeje na +1 °C. Lázeň se odstraní a reakční směs se míchá v atmosféře dusíku 18 hodin. Pak se odstraní z reakční směsi těkavé podíly, zbytek se rozpustí v minimálním množství methylenchloridu a směs se umístí do mrazničky. Diethoxykarbonylhydrazin se potom odfi 1 truje a fitrát se chromatografuje na Prep 500 s dvěma kolonami, s použitím gradientově eluce po dobu 30 minut směsí 0 až 20 % ethylacětatu/toluenu. Vhodné frakce se shromáždí a odstraněním těkavých podílů se získá 3,3 g (49 %) produktu, který se použije .bez dalšího čištění.
NMR (CDClj), 6 1,48 (s, 18H), 3,17 (t, 2H, J=7 Hz), 4,53 (t, 2K, J=5 Hz), 5,52 (s, ÍH), 7,19 (d, 1H, 9*Ηζ), 7,53 (s,
1H), 7,84 (s, 2H), 8,11 (dd, 1H, J=2 Hz, 9 Hz), 8,32 (d, 1H, J=2 Hz), 9,94 (s, 1H). 10,48 (s, 1H).
B. Příprava 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(2,4-bis (methylethylamino.methyl.) f enoxy) ethy l ) oxazo l- -dihydrochloridu-dihydratu
Hydrochlorid titulní sloučeniny se připraví z 1,5 g (3,34 mmol) produktu získaného ve stupni A v podstatě způsobem podle příkladu 9 s použitím 4,0 ml (13,4 mmol) isopropoxidu titaničitého (IV) a 1,15 ml (13,4 mmol) methylethylaminu a 0,38 g (10 mmol) tetrahydrobori tanu sodného. Organické podíly se podrobí chromatografi i na 100 ml oxidu křemičitého s elucí methylenchloridem/methanolem a koncentrovaným amoniakem (90 : 10 : l). Vhodné frakce se zahustí a rozpustí se v methy1ench1oridu/isopropy1 etheru. Probublá se plynný chlorovodík a získaný zbytek se trituruje s isopropy1etherem
W-r · · 4 » M · 4 4 · · 4 *<
444 4 * 4 4 4
444 ·· 44 ·.·. 44 čímž se získá 1,10 g (54 %) titulního produktu ve formě bílé pěny.
FDMS: M+ 536.
Elementární analýza pro C33H49N3O3.2HCl.2H2O vypočteno: C, 63,45; H, 8,52; N, 6,72; nalezeno; C, 63,80; H, 8,53; N, 6,49.
. NMR (CDCI3), δ 1,30-1,40 (m, 6H), 1,48 (s, 18H),
2,45-2,70 (m, 6H), 2,79-3,35 (m, 6H) , 3,90-4,30 (m, 4H) , 4,38 (t, 2H, J=5Hz), 5,58.(s, 1H) , 7,08 (d, 1H, ,J=9 Hz) , 7,57 (s, 1H). 7,84 (s, 2H), 8,03 (d, 1H, MHz), 8,13 (s, 1H).
Příklad 11
2-(3,5-di-terc.butyi-4-hydroxyí'enyl)-4-(2-(4-(2-hydroxyethyl)ethylaminomethylfenoxy)ethyloxazo 1-hydrochlorid
K míchanému roztoku N-ethylethanolaminu (1,95 ml, 20 mmol) v ethanolu (25 ml) se přidá isopropoxid titaničitý (IV) (5,9 ml, 20 mmol) a potomloučenina připravená podle příkladu
Γ -T. · ' -··'··
ID (4,21 g, 10 mmol). Reakční směs se míchá 4 hodiny a pak se přidá tetrahydroboritan sodný (0,57 g, 15 mmol). Po 20 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs vlije do 75 ml 2N hydroxidu amonného a zředí se methylenchloridem. Tato směs se zfiltruje přes křemelinu a filtrát se extrahuje‘solným roztokem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, odpaří se do sucha, a chromatograf i í na silikagelu s použitím gradientově eluce methylenchloridem/methanolem se získá volná baze (3,56 g, 72 %). Volná baze se rozpustí v methylenchloridu (86 ml), zpracuje se s plynným chlorovodíkem a odpařením se získá požadovaný produkt (3,92 g, 100 %).
• 999' * 9 • 9·
9 · · · 9 9 9 • 99 9 9 99 99 9 · ··
•H NMR (CDCI3) 6 8,0 (s, 2H), 7,6 (s, 1H) , 7,5 (d, J=9
Hz, 2H), 6,95 (d, J=9 Hz, 2H), 5,7 (s, 1H) , 4, 35 (t, , J=7 Hz,
2H) . , 4,2 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,2 (t, J=7 Hz, 2H) , 3,15 (m,
4H), 1,5 (m, 21H).
FD MS 494 (M+-HC1).
Elementární analýza pro C10H43CIN2O4.0,5 H2O; vypočteno; C, 66,71; H, 8,21; N, 5,19; nalezeno: C, 66,47; H, 8,10; N, 5,20.
Příklad 12
2-(3,5-d i-terc.buty1-4-methoxyfeny 1)-4-(2-(4-N-bis[hydroxyethy 1 ] aminometh.y 1 fenoxy)ethyl) oxazo 1-hydrochlor id
Titulní.sloučenina se připraví v podstatě způsobem popsaným v příkladu 11 s výjimkou, že se použije diethano1amin. Surový materiál se podrobí preparativní chromatografi i s gradientovou elucí 0 až 10% směsí (1% hydroxid amonný/methano1) : chloroform trvající třicet minut. Frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá olej.. Tento olej se zpracuje s chloroformem a potom s plynným chlorovodíkem a zahuštěním ve vakuu se získá 817 mg titulní sloučeniny ve formě pěny.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 510 (M-HC1).
1H NMR (CDCI3): 6 7,96 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,48 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,97 (d, J=8,6 Hz, 2H). 5,68 (s, IH), 4,35 (m, 4H), 4,01 (tn, 4H), 3,33 (m, 4H) , 3,17 (m, 2H) , 1,48 (s, 18H) .
Elementární analýza pro C30H43CIN2O5+O,3 mol H2O: vypočteno:C, 65,21; H, 7,95; N, 5,07;
v» » 9 » »· * » « · • *· . • · · ·
• · • ·
♦ · * · •
• M « · ·· · a ·· • ·
nalezeno: C, 65,18; H, 7,95; N, 4,67.
Příklad 13
2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfeny1)-4-(2-(4-[N-methyI-N- (3-piperidin-3-yl)propyl)aminomethyl]f enoxy)ethyl)oxazo1-dihydrochlorid
A. Příprava 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-N-methy1-N-aminomethylfenoxy)ethyl)oxazolu
Sloučenina uvedená v podtitulu se připraví v podstatě způsobem podle příkladu 11 s tím rozdílem, že se použije hydrochloridová sůl. methylaminu. Surový materiál se podrobí, preparativní chromatog.raf i i.. Použije se gradientovA eluce 0 až 10 % (1% hydroxidu amonný : methanol) : chloroformu trvající třicet minut. Frakce obsahující požadovaný produkt se zahustí ve vakuu, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a koncentrací ve vakuu se získá 6,74 g (62 %) titulní sloučeniny.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/.z 436 (M) . ,.....
iH NMR (CDClí): ó 7,83 (s, 2H), 7,46 (s, IH), 7,42 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,92 (d, J=8,3 Hz, 2H), 5,30 (bs, 1H), 4,22 (t, 3=6,5 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,03 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2;46 (s, 3H), 1,48 (s, 18H).
Elementárná analýza pro C27H30N2O3:
vypočteno: C, 74,28; H, 8,31; Ň, 6,42; nalezeno: C, 74,39; H, 8,51; N, 6,47.
B. Příprava 2-((3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfeny1)-4-[N-methyl-N-(3-(N'-terč.butoxykarbony 1piper id-3-y1)propy1)-
AÁ · • · A A * • ♦ · · A · · » A A A A
• AA
A A A AA A «· • A * * A A A A A A AA
aminomethyl]fenoxy)ethyloxazolu
Červený roztok sloučeniny ze stupně A (9,2 mmol, 4,01 g) v dimethylformamidu (18 ml) se zpracuje s 60% (hmotn./hmotn.) hydridem sodným (20,2 mmol, 808 mg). Tato suspenze se míchá 30 minut při 24 °C a pak se zpracuje s roztokem N-terc.butoxykarbonyl-3-(3-brompropyl)piperídinu (8,4 mmol, 2,56 g) v dimethylformamidu (5 ml). Potom se suspenze zahřívá 4 hodiny při 80 °C a pak se ochladí na 24 °C. Reakční směs se zpracuje s 10% vodným hydrogensíraném sodným (25 ml), vodou (10 ml) á ethylacetatem : hexanem v poměru 3 : 2 (50 ml). Fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetatem : hexanem 3 :
(2 x 50 ml). Spojené organické podíly se promyjí solným roztokem (2 x 50 ml), vysuší se síranem-sodným,* zfilťruj í se a zahuštěním ve vakuu se získá 6,67 g oleje. Tento surový materiál se podrobí preparativní chromatografi i. Eluuje se gradientovou elucí s použitím 0 až 10 % (1% hydroxid amonný : methanolu) : chloroformu, trvající třicet minut. Frakce obsahující požadovaný produkt se zahustí ve vakuu, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a další koncentrací ve vakuu se -z-íská 4,19 g t i tulní -sloučeniny. Tento produkt obsahuje určité nečistoty, ale použije se v dalším stupni bez dalšího čištění.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 662 (M+l).
lH NMR (CDCH: ó 7,83 (s, 2H) , 7,50 (s, 1H) , 7,19 (d,
J=8,4 Hz, 2H) , 6,88 (d, J=8-,4 Hz, 2H) , 5,49 (s, 1H) , 4,27 (t,
J=6,6 Hz, 2H), 3,91 (m, 1H), 3;40 (s, 2H) , 3,07 (t, J=6,6 Hz,
2H), 2,72 (tn, 1H), 2,32 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 2,15 (s , 3H), 1,80
(m, 1H), 1 [,37-1,69 (m, 26H), 1,22 (m, 2H) .
C. Příprava 2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfeny1)-4-(2-(4-[N-me thy1-N-(3-(N'-1 erc.bu toxykarbony 1-pi per id-3-y1)σ 1 . * · * ·»’. · • · 4 v · · 4· * 4 4
4 · 4 4«« «
44« 44 44 «4 «4 4· propyl)aminomethyl]fenoxy)ethyl)oxazo1-hydrochloridu
Roztok sloučeniny ze stupně B (3,15 mmol, 2,09 g) v diethyletheru (20 ml) se zpracovává s plynným chlorovodíkem asi 10 minut. Výsledná hustá suspenze se míchá dalších 20 minut, zfiltruje se, promyje se diethyletherem (20 ml) a získá se tak 2,01 g (91 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 661 (M).
lH NMR (CDCI3): δ 8,13 (s, 2H), 7,66 (s, ÍH), 7,50 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,96 (d, J=8,5 Hz, 2H), 5,91 (s, 1H) , 4,41 (t, J=5,9 Hz, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,30 (t, J=5,8 Hz, 2H) , 2,96 (tn, 1H) , 2,78 (m·, 2H) , 2,63 (m, 3H) , 2,49 (dd,
J=9,9, 12,9 Hz, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,50 (s, 27H).
Elementární analýza pro C40H60CIN3O5: vypočteno: C, 68,89; H, 8,53; N, 6,03; nalezeno: C, 68,65; H, 8,45; N, 6,02.
- D. Příprava2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-[N-me thy1-N-(3-(piperidin-3-yl)propyl)aminomethyl]f enoxy)ethyl)oxazol-dihydrochloridu
K roztoku sloučeniny připravené ve stupni C (3,0 mmol, 2,01 g) v chloroformu (20 ml) se přidá thiofenol (6,07 mmol, 0,67 g) . Potom se tímto roztokem nechá asi' 30 minut procházet plynný chlorovodík, pak se směs míchá přes noc při 24 °C a zahustí se ve vakuu na pěnu. Tento produkt se vyjme do horkého methylenchloridu (10 ml) a pak se za zahřívání roztoku přidá tetrahydrofuran (15 ml). Roztok se zahustí varem na celkový objem asi 12 ml, ochladí se na asi -22 °C načež se přidá tetrahydrofuran (10 ml), což vede k tvorbě sraženiny.
>·· · · ·, · · * * 9 999 9 ·'··'♦ · · · « · t ·' · · I'* · · « · · ·* ·· 9 9 99 9 9
Suspenze se zfiltruje, nerozpustné složky se zpracují s methylenchloridem a objem se sníží na asi Smi. Přidá se tetrahydrofuran (20 ml) a roztok se varem odpaří na asi 5 ml. Pak se přidá k horkému roztoku diethylether (20 ml), což vede k tvorbě gumovitého produktu. Suspenze.se ochladí na 24 °C, gumovitý produkt se trituruje a nerozpustné složky se odfiltrují a promyjí se v diethyletheru (20 ml). Nerozpuštěné složky sé resuspendují za míchání v. horkém, diethyl etheru (150 ml). Po zahřívání po dobu asi 30 minut (objem, roztoku se udržuje mezi 100-150 ml) se nerozpuštěné složky oddělí filtrací a promyjí se horkým diethyletherem (100 ml). Nerozpuštěné složky se vysuší ve vakuové sušárně .přes noc při 60 °C a získá se tak 1,32 g (72 %) titulní sloučeniny.
Hmotnostní spektrum (FDMS): . m/z 562 (M+l).
lH NMR (CDC13): δ 8,00 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,S0 (d, J=8,1 Hz, 2H), 6,95 (d, J=8,1 Hz, 2H), 5,74 (s, 1H), 4,35 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,59 (m, 1Ή) , 3,37 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,66-2,89 (m, 4H, 2,55 (m, 1H), 1,80-2,25 (m,
7H), 1,49 (s, 18H), 1,11-1,41 (m, -3H) , - . ' ' '
Elementární analýza pro C35H53CI2N3O3: vypočteno; C, 66,23; H, 8,42; N, 6,62; nalezeno: C, 66,47; H, 8,67; N, 6,39.
Příklad 14 .
2-(3,5-di-terc.butýl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-N-methyI7N-ethy 1 aru i noe t hy 1 f enoxy) e thy 1) oxazo 1 -hydroch 1 or íd-hept ahydrat
A. Příprava N-formyl-N-ethyl-p-hydroxyfenethylaminu
K suspenzi 1,11-karbonyldiimidazolu (326 mmol, 52,81 g) v
4 · 4 • 4 • • 4 ·
* 444 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 Ϊ’ 4
4 4 4 · • 4 4 4 • 4 4 4
tetrahydrofuranu (164 ml) ochlazené na 0 °C se během 26 minut přidá po kapkách 96% kyselina mravenčí 326 mmol, 14,99 g) . Reakční směs se míchá 30 minut při 0 °C a pak se během 10 minut přidá řídká suspenze N-ethy1-p-hydroxyfenethylaminu (102 mmol, 16,88 g) v tetrahydrofuranu (66 ml). Pak se reakční směs míchá .170 minut při 22 °C načež se zpracuje s methanolem (10 ml). Po 90 minutovém míchání se reakční směs zahustí ve vakuu na olej obsahující krystaly. Tato směs se vyjme do methylenchloridu a zpracuje se preparativní chromatografií s použitím gradientově eluce 0 až 5% methanolem : methylenchloridem trvající třicet minut. Frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí, zahustí se ve vakuu na 13,46 g oleje který zvolna krystalizuje. Frakce obsahující titulní sloučeninu a nečistoty se znovu zpracují preparativní chromatografií za stejných podmínek jaké jsou uvedené výše, a získá se tak dalších 2,61 g titulní sloučeniny; t.t. 85 °C.
Hmotnostní spektrum (FDMS); m/z 193 (M) .
ř, »H NMR (DMSO-de): 6 9,20 (s.JH), 8,01 (s, 1/2H) , 7,72 (s ;-1-/-2H)·, 7’,00 (d, -J=8,'4-Hz, 1H), 6\99 (d, J=8,4 Hz, 1H),
6,66 (d, J=8,4 Hz, 2H), 3,34 (dt, J=7,2 Hz, 2H), 3,21 (dq,
J—7, l Hz, 2H), 2,64-(dt, J=7,2 Hz, 2H), 1,04 (dt, J = 7, 1 Hz,
2H) .
Elementární analýza pro C11H15NO2:
vypočteno: C, 68,37; H, 7,82; N, 7,25; nalezeno; C, 68,56; H, 7,81; N, 7,49.
B. Příprava 2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfeny1)-4-(2- (4-N-f ormy1-N-ethy1aminoethy1f enoxy)ethy1)oxazo1u
Titulní sloučenina se připraví v podstatě způsobem
tř —τ * * ’ » 9 « v
• · ·· • ·/ ·· • · • ·
• » · · i · • •
• a « · · ·· «· ♦ * « fr
uvedeným v příkladu 4 s tím, že se použije N-formy1-N-ethyl-p-hydroxyfenethy1amin a 0,7M (mmol alkoholu/mltetrahydrofuranu) reakční roztok. Směs se míchá asi 22 hodin při 24 °C a pak se reakční směs zahustí ve vakuu. Filtrát.se zahustí ve vakuu na olej, zpracuje se s ethylacetatem a dále se zpracuje preparativní chromatografií. Eluce se provede 45% ethylacetatem. Frakce obsahující požadovaný produkt se zahustí ve vakuu a znovu se zpracují preparativní chromatografií. Použije se gradientová eluce 0 až 20% ethylacetatem/(93% chloroform ; hexan), která trvá 30 minut. Frakce obsahující požadovaný produkt se zahustí ve vakuu a opět se zpracují preparativní chromatografií. .Použije se gradientová eluce 5 až 30% acetonem/hexanem trvající třicet minut.Frakce obsahující požadovaný produkt, se zahustí ve vakuu a získá se tak 3,01 g (19 %) sloučeniny uvedené v podtitulu ve formě pěny.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 493 (M+l).
lH NMR (DMSO-ds): 6 8,01 (s, 1/2H), 7,91 (s, 1/2H), 7,74 (s, 1H),.7,72 (s. 2H),-7,52 (bs.lH), 7,13 (d, J=8,4 Hz, 2H).-, 6,88 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,20 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,40 (dt,
J=7,1 Hz, 2H), 3,22 (dq, J=7,1 Hz, 2H), 2,96 (t, J=6,5 Hz,
2H) , 2,71 (dt, J=7,l Hz, 2H), 1,41 (s, 18H) , 1,04 (dt, J=7 , 1 Hz, 3H).
'i
Elementární analýza pro C30H40N2O4:
vypočteno: C, 73,14; H, 8,18; N, 5,69; nalezeno: C, 73,30; H, 8,44; N, 5,90.
C. Příprava 2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfeny1)-4-(2-(4-N-methy1-N-ethy1am i noe t hy1fenoxy)e thy1)oxazo1u »«· · » · * · · • ··· · ♦ ·· · · ·.
• · · · · · · · «··· · · · · ♦· · ·
Κ chlazené suspenzi tetrahydrohlinitanu lithného (12,2 mmol, 0,462 g) v tetrahydrofuranu (THF, 18.ml) se během osmi minut opatrně přidá po kapkách kyselina sírová (6,0 mmol,
0.597 g). Po ukončeném přidávání se ledová lázeň odstraní. Asi jednu hodinu po přídavku se reakční směs ochladí na 0 0 a během deseti minut se přidá roztok připravený ve stupni B v tetrahydrofuranu (4 ml), Reakční směs se pak míchá 3 hodiny při 24 °C a pak se reakce přeruší přídavkem vody (12,2 mmol, 214 pl). Potom se přidá chloroform (200 ml) a potom 5N kyselina chlorovodíková (50 ml). Fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje chloroformem (2 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí solným roztokem (1 x 50 ml), vysuší se. chloridem sodným, zfiltrují se a zahuštěním ve vakuu se získá 5,8 g oleje, který obsahuje určitý podíl pevných látek. Tento produkt se zpracuje s ethylacetatem (250 ml) a pak se promyje nasyceným vodným hydrogenuhliči taném sodným (2 x 50 ml). Organické, podíly se vysuší síranem sodném, zfiltrují se a zahuštěním ve vakuu se získá 2,77 g ve formě oleje. Tento produkt se zpracuje s chloroformem a dále se zpracuje preparativní chromatografi i. Použije se gradientově eluce '-směsí 0-až 10%- (1% hydroxid amonný : methanol) : chloroformtrvající 30 minut. Frakce obsahující požadovaný produkt se zahustí ve vakuu na olej. Tento produkt se pak vyjme do chloroformu a nasytí se plynným chlorovodíkem. Zahuštěním roztoku ve vakuu se získá 1,35 g (43 %) titulní sloučeniny ve formě pěny.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 478 (M+l).
Ή NMR (DMSO-dó): ó 7,92 (s, IH), 7,72 (s, 2H), 7,54 (s,
IH), 7,21 (d. J=8,6 Hz , 2H) , 6,93 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 4,22 (t,
J=6,6Hz, 2H) , 3,19 (m, 4H) , 2,98 (rn, 4H), 2,76 (d, J = 4,9 Hz,
3H), 1,41 (s, 1811) , 1 ,22 (t, J=7,2 Hz, 3H) .
συ
4 · 4 «44 44·· 4 * «•444 *4 ·· «V **
Elementární analýza pro C30H4ON2O4.0,7HzO: vypočteno: C, 68,28; H, 8,48; N, 5,31; nalezeno: C, 68,20; H, 8,41; N, 5,35.
Příklad 15
2- (3,5-d i-terč. buty 1-4-hydroxyf eny 1) -4- (2-(4-N-7ethyl-N-methy1aminobutyl)f enoxyethy1)oxazol-hydrochlorid
A. Příprava 4-(4-hydroxyfenyl)butylbromidu , . . '
Roztok tr i f enyl f osf inu (144,1 mmol, :37.,80 g) v ·> . « ' methylenchloridu (566 ml) se zpracuje s bromem (144,.1. mmol,
... ·. . .......
23,0’3 g) tak a’bý' přetrvávalo světle žluté zbarvení roztoku..Po 15 minutách míchání se během 15 minut přidá roztok 4-(4-hydroxyfenyl)butanolu (96,1 mmol, 15,97 g) a imidazolu . (192,2 mmol, 13,08 g) v methylenchloridu (355 ml). Asi po 4' hodinách se reakční suspenze zfiltruje a filtrát se objemově zahustí. K zahuštěnému filtrátu se přidá silikagel a suspenze se zahustí do sucha. Tento produkt -se zfiltruje a elucí směsí
-10% ethylacetat :· hexan se* získá* prvních’ šest frakcí? Elucí* směsí 20% ethylacetat : hexan se získají frakce 7 až 12.
Frakce 7 až 10, se spojí, zahustí se, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zahuštěním ve vakuu se získá 19,32 g (88 %) titulní sloučeniny ve formě oleje.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 230 (M+l).
lH NMR.(CDC13): δ 7,03 (d, J=8,4 HZ, 2H), 6,75 (d, J=8,4
Hz, 2H) / 4,59 (s, 1H) , 3,4.0 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,56 (m, 2H),
1,83-1,90 (m, 2H), 1,70-1,77 (m, , 2H) .
Elementární analýza pro CioHijBrO:
Φ Φ ·
Φ ΦΦΦ φ φ Φ φ:
Φ Φ Φ ΦΦΦ «ΦΦ ΦΦ ·Φ ' ΦΦ vypočteno: C, 52,42; Η, 5,72; naleženo. C, 52,24; Η, 5,61.
Β. Příprava 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-(4-brombuty1)fenoxyethyl)oxazolu
Titulní sloučenina se připraví v podstatě způsobem podle příkladu 4 s tím rozdílem, Že se použije sloučenina podle stupně A. Reakční směs se zahustí ve vakuu na olej. Tento olej se zpracuje s chloroformem (25 ml), trituruje se,· a pak se zpracuje s křemelinou a zfiltruje se přes vrstvu křemeliny. Filtrát se obejmově zahustí a pak se zpracuje preparativní
H f chromatografií. Použije se gradientová eluce směsí 20 až 35% dieťhýletheru : hexanu trvající 30 minut. Frakce 4-15 se spojí, zahustí se ve vakuu a pak se znovu zpracují chromatografií s použitím gradientově eluce směsí 20 až 35 % d.iethyletheru : hexanu trvající 30 minut. Spojí se frakce 8-16, .zahustí se ve vakuu a znovu se zpracují chromatografi i s použitím gradientově eluce směsí 5 až 20% ethylacetatu : (33% chloroform : 67% hexan) tvající 30 minut. Spojí se frakce 7-9, vysuší se síraném sodným, zf i 1 tru j í 'se a zahuštěním ve vakuu se získá 10,51 g (49 %) titulní Sloučeniny.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 529 (M+l).
lH NMR (CDCI3): 6 7,83 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,08 (d,
J=8,5 Hz, 2H), 6,8ř (d, J=8,5 Hz, 2H), 5,49 (s, 1H), 4,25 (t,
J = 6,6 Hz, 2H), 3,41 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,06 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 1,88 (m, 211) , 1,72 (m, 2H) , 1,49 (s, 18H).
FJementární analýza pro C29II3fiBrNCh : vypočteno: C, 65,90; H, 7,25; N, 2,65;
υυ ««« · · · · · · · • ·«· I · »» · · « · k 9 9 9 9 99 9 9 99 9 999
9 9 9 9 9 9 · * «»· 99 Β· ·« ·» ·· nalezeno: C, 66,14; H, 7,26; N, 2,36.
C. Příprava 2-('3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyf eny 1)-4-(2-(4-N-ethy1-N-methylaminobutyl)fenoxyethy1)oxazo1-hydrochloridu
Roztok N-methylethylaminu (7,8 mmol, 0,46 g) v dimethylformamidu (21 ml) se zpracuje s hydridem sodným (7,8 _ mmol, 0,68 g). Tato suspenze se zahřívá 15 minut při 35 °C.
Potom se suspenze zpracuje s roztokem sloučeniny ze stupně B (8,5 mmol, 4,51 g) v dimethylformamidu (21 ml). Pak se suspenze zahřívá asi 4,5 hodiny při 70 °C, načež se přidá N~methylethylamin (15,6 mmol, .0,92 g). Po čtyřicetipěti minutách se reakční směs ochladí na 22 °C a zpracuje se s ethylacetatem (50 ml), hexanem (25 ml) a 10% vodným síranem, sodným (950 ml). Fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje směsí ethylacetat : hexan v poměru 2 : 1 (3 x 75 ml). Spojené organické podíly se promyjí solným roztokem (2 x 100 ml), vysuší se síranem sodným, zfiltrújí se a zahuštěním ve vakuu se získá 4,16 g oleje. Tento olej se zpracuje s chloroformem, zf i ltru-je- se přes vrstvu*křemeliny a. promyje se chloroformem. Filtrát se zpracuje preparativní chromatografií na silikagelu. Provede se gradientová eluce pomocí směsi 0 až 10 % (1% hydroxid amonný ; methanol) : chloroformu trvající třicet minut. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí, zahustí se ve vakuu, vyjmou se do chloroformu (100 ml) který se pak promyje směsí nasycený vodný hydrogenuh1 ičitan sodný : voda v poměru 1 : 1 (50 ml) a potom solným roztokem (50 ml). Organické podíly se vysuší síranem sodným, zfiltrújí se a zahuštěním ve vakuu se získá 1,6 g oleje. Tento olej se zpracuje s chloroformem (50 ml) a pak-se nasytí plynným Chlorovodíkem. Zahuštěním tohoto roztoku ve vakuu se získá pěna. Tato pěna se 'zpracuje s tetrahydrofuranem (THF) a vaří se na parní lázni za pomalého ·· β * ·*· · » · • * ·* • * · · *· ·« přidávání diisopropyletheru. Tetrahydrofuran se odpaří varem a začne se objevovat olejovítý produkt. Zbývají rozpouštědlo se dekantuje a přidá se isopropy1 ether (10 ml). Tento roztok o dvou fázích se vaří na parní lázni, rozpouštědlo se dekantuje a zbylý.produkt se umístí přes noc pod vakuum z rozvodu čímž se získá 1,38 g titulní sloučeniny ve formě pěny.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 506 (M).
lH NMR.(CDCI3): 6 7,86 (: 5, 2H), 7,52 (s, ÍH), 7, 06 (d,
J=8,5 Hz, 2H>, 6,85 (d, J=8,5 Hz, 2H), 5,54 (s, 1H), 4,26 (t,
J=6,5 Hz, 2H), 3,08 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,88 (m, 3H), 2,67 (d,
J=49 Hz, 3H), 2,60 (t, J=7,3 Hz, 2H),1,66-1,85 (m, 3H),
1,38- 1,48 (m, 24H).
Elementární analýza přo C32H24CIN2O3: vypočteno: C, 70,76; H, 8,72; N, 5,16; nalezeno: C, 70,52; H, 8,56; N, 5,41.
Příklad 16 '
2-(3a 5-di-terc.huty1-4-hydroxyfeny 1)-4-(2-(3-N-ethyl-N- ‘ -methylaminopropy 1)fenoxy)ethyl)oxazo1-hydrochlorid
A. Příprava2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-('4-(2-kyanethyl)fenoxyethyl)oxazolu
Titulní sloučenina se připraví v podstatě způsobem popsaným v přípkladu 4 s tím rozdílem, že se použije 3—(4— —hydroxyfenyl)propionitri 1. Reakční směs se zahustí ve vakuu na olej. Tento olej se zpracuje s chloroformem, trituruje se a zfiltruje se. Filtrát se promyje nasyceným vodným hydrogenuhliči taném sodným (2 x 250 ml) a 10% hydrogensíraném (1 x 250 ml). Organická vrstva se vysuší
7U * « · * » · • ♦· · · ·· síranem sodným, zfiltruje se a zahuštěním ve vakuu se získá tmavý olej. Tento olej se zpracuje s methylenchloridem a dále se zpracuje preparativní chromatografií na silikagelu. Použije se gradientově eluce pomocí směsi 0 až 25 % ethylacetu : hexanu po dobu třiceti minut. Frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 29,57 g oleje. Tento produkt se znovu zpracuje preparativní chromatografií na silikagelu gradientovou elucí směsí 15 až 35 % diethyletheru : hexanu trvající třicet minut. Frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 20,57 g pěny. Tento produkt se znovu zpracuje preparativní chromatografií na silikagelu gradientovou elucí směsí 10 až 30 % acetonu : hexanu za třicet minut. Frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 14,71 g pěny. Tento produkt obsahuje stopová množství nečistot a použije se v dalším stupni bez dalšího čištění.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 446 (M).
iH NMR (DMSO-de): Ó 7.92 (s, ÍH), 7,73 (s, 2H) , 7,52 (s , ’ ÍH); 7,19 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 6,91 (d, J=8,6Hz, 2H) , 4,23 ('t, 2H). 2,96 (t, 2H), 2,78 (m, 4H), 1,42 (s, 18H).
B.Příprava 2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-(2-f ormy1e thy1)fenoxyethyl)oxazolu
K ochlazenému roztoku sloučeniny připravené ve stupni A (32,9 mmol, 14,68 g) v toluenu (105 ml) se při -78 °C přidá během sedmnácti minut 1,0 molární roztok diisobutylaluminiumhydridu (42,7 mmol, 42,7 ml), Reakční směs se pak míchá 1 hodinu při 22 °C a pak se reakce přeruší přídavkem methanolu (4,1 ml). Pak se suspenze ochladí na 0 °C a zpracuje se s nasyceným roztokem hydrox idu. amonného (300 ml). Směs se míchá • · · 4 4 4 4 4 4 4 ♦ • 4 4 4 4 4 · · · ·4 4
4· 444 44 44 ··4 4··
444 4 4 4 · * * • 44 44 4 4 4 44 44
1,5 hodiny a pak se zpracuje s 50% kyselinou sírovou tak aby vznikl roztok o dvou fázích. Tato směs se pak zpracuje s ethylacetatem (250 ml) a fáze se rozdělí. Vodná fáze se extrahuje ethylacetatem (3 x 100 ml). Spojené organické fáze se promyjí solným roztokem (2 x 200 ml), vysuší se síranem sodným , zfiltrují se a zahustí se ve vakuu na olej. Tento olej se pak zpracuje preparativní chromatografií na silikagelu. Použije se gradientová eluce směsí 0 až 10 % methanolu : toluenu trvající třicet minut. Frakce obsahující sloučeninu uvedenou v podtitulu se spojí, zahustí se ve vakuu a získá se tak 11,76 g oleje. Tento produkt se použije v dalším stupni bez dalšího čištění.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 449 (M).
lH NMR (DMSO-ds): 6 9,70 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,73 (s,
2H), 7,53 (s, 1H), 7,12 (d, J-8,6 Hz, 2H), 6,87 (d, J=8,6 Hz,
2H), 4,20 (t, J=6,5 Hz, 2H). 2,96 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,75 (m,
4H), 1,42 (s, 18H).
C.‘Příprava 2-(3,5-di-terc.butyl-4.hydroxyfeny1)-4^
-(2-(3-N-e thy1-N-methylaminopropyl)fenoxy)ethyl)oxazol-hydrochloridu
Titulní sloučenina se připraví v podstatě způsobem uvedeným v příkladě 11 s tím rozdílem, že se použije sloučenina ze stupně B a N-methy1ethylamin. Surový produkt se zpracuje preparativní chromatografií gradientovou elucí směsí obsahující 0 až 5 % směsi (1% hydroxid amonný : methanol) : chloroformu trvající třicet minut. Zbylé frakce se ěluují směsí obsahující 5 % směsi (1% hydroxid amonný : methanol) : chloroformu. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí, zahustí se ve vakuu, vyjmou se do chloroformu (100 ml) a yz · b · «···**· • · · · _ · ··· · • · · * ·· · ·»· ·· ao ·« *· promyjí se nasyceným hydrogenuhli či taném sodným (10 ml), vodou (15 ml) a ještě vodou (25 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zfiltruje se. Filtrát se nasytí plynným chlorovodíkem a zahuštěním se získá 1,61 g titulní sloučeniny ve formě pěny.
Hnotnostní spektrum (FDMS); m/z 492 (M-HC1).
iH NMR (CDClj): δ 7,84 (s, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,07 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,86 (d, J=8,6 Hz, 2H), 5,51 (s, 1H), 4,25 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,84-3,09 (m, 6H), 2,67 (m, 5H), 2,13-2,21 (m, 2H), 1,48 (s, 18H), 1,39 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Elementární analýza pro C31 Ha5CIN2O3+O,2 mol Η2Ό: vypočteno: C, 69,89; H, 8,58; N, 5,26; nalezeno: C, 69,88; H, 8,73; N, 5,32.
Příklad 17
2-(3,5-di-terc.buty1-4-methoxyf eny1)-4-(2-(4-N~ethy1-N-methylaminomethy1f enoxy)ethy1)oxazo1-hydrochlori d
A. Příprava 2—(3,5-di-terc.buty1-4-methoxyfeny1)-4-(2-(4-f ormy1fenoxy)ethyl)oxazolu
Roztok sloučeniny připravené podle příkladu ID (8,4 mmol, 3,54 g) a methyljodid (67,3 mmol, 9,54 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) a v dimethylformamidu (4 ml) se zpracují s hydridem sodným (60% hmotn./hmotn., 16,8 mmol, 0,67 g). Po 31 hodinách míchání při 22 °C se reakční směs zpracuje s vodou (10 ml) a hodnota pH se upraví pomocí IN HC1 z 12,6 na 5,4. Z dvoufázového roztoku se’odstraní tetrahydrofuran a sníží se tím jeho objem a pak se přidá ethylacetat (100 ml) a potom vodný hydrogensíran sodný (50 ml) Fáze se oddělí a organická
9 · • »9 9 9 9 9 9
• *99 9 9 · 9 9 9 9 9
v 9 9 9 9 9 9 9
« · · 9 9 9 9 9 • 9 9 9
fáze se vysuší síranem sodným a zfiltruje se. Filtrát se zpracuje preparativní chromatografií na silikagelu gradientovou elucí směsí 20 až 45 % ethylacetatu : hexanu trvající třicet minut. Frakce obsahující sloučeninu uvedenou v podtitulu se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 3,57 g oleje. Tento produkt se použije v dalším stupni bez dalšího čištění.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 435 (M).
1H NMR (CDCla): 6 9,88 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,82 (d. J=8,8 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,02 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,36 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,11 (t, J=6,5 Hz, 2H), 1,46 (s, 18H).
B.Příprava 2-(3,5-di-terc.buty1-4-methoxyfeny1)-4-(2-(4-N-ethyl-N-methylaminomethylfenoxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid
Titulní sloučenina se připraví v podstatě způsobem podle příkladu 11 s tím rozdílem, že se použije sloučenina ze stupně Λ.- Surový produkt se zpracuje preparativní chromatografií s gradientovou elucí směsí 0 až 10 % směsi (1% hydroxid amonný : methanol) : chloroformu probíhající třicet minut. Frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí a zahustí se ve vakuu na pěnu. Tato pěna se zpracuje s chloroformem a potom se nasytí plynným chlorovodíkem. Tento roztok se pak zahustí ve vakuu a získá se 2,2 g titulní sloučeniny ve formě pěny.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 478 (M-HC1).
>H NMR (DMSO-ds): 6 10,46 (s,1H), 8,00 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7,51 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,04 (dd, J = 8,6, 2H) , 4,09-4,31
s —r 1* * « *·· « * B · 0 «0 *
• » 0 · 0 0 0 0
• « · 0 0 0 « 0 0
00 0 0· • 0 0 · 0'0 00
(m, 4H), 3,68 (s, 3H) , 2,92-3,11 (m, 4H), 2,57 (d, J=4,8 Hz, 3H) , 1,42 (s, 18H), 1,25 (t, J=7,2 Hz, 3H) .
Elementární analýza pro C30H43CIN2O3+O,2 mol H2O: vypočteno: C, 69,46; H, 8,43; N, 5,40; nalezeno: C, 69,23; H, 8,47; N, 5,53.
Příklad 18
2-(3,5-d i-terc.buty1-4-hydroxyf eny 1)-4-(2-(4-(4-dimethy1aminobutyryl)f enyloxy)ethyl)oxazo1-hydrochlorid
A. Příprava 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-(4-chlórbutyryl)fenyloxy)ethyl)oxazolu
K míchanému roztoku sloučeniny připravené podle příkladu 1C (5,68 g, 17,92 mmol) v tetrahydrofuranu (54 ml) se přidá 4-chlor-4’-hydroxybutyrofenon (3,56 g, 17,92 mmol) a trifeny1fosfin (5,16 g, 19,71 mmol). Po ochlazení na -20 °C se během 15 minut přidá po kapkách roztok diethylazodikarboxylatu (3,1 ml, 19,71 mmol) v tetrahydrofuranu (18 ml). Reakční směs se nechá ohřát ;na teplotu-mí stnost i a míchá se pět hodin,' načež se zředí diethy1 etherem a extrahuje se vodou a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, odpaří se do sucha, a zpracuje se chromatografií ná silikagelu s použitím gradientově eluce pomocí hexanu : acetonu, a získá se tak meziproduktový chlorketon (4,77 g, 53 %).
lil NMR (CDCI3) ó 7,95 (d, J=9 Hz, 2H) , 7,85 (s, 2H) , 7,5 (s, ΓΗ), 6,95 (d, J=9 Hz, 2H), 5,5 (s, 1H), 4,35 (t, J=7 Hz, 2H), 3,7 (t, J=6. Hz, 2H), 3,1 (m, 411), 2,2 (m, 2H) , 1,5 (s,
18H) .
FDMS: 497 (M+).
»1 « ♦’ * t ”« · · · * ·«« * * ** * * * *·· M* « « «» *· · *
B. Příprava 2-(3,5“di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2_ -(4-(4-dimethylaminobutyryl)fenyloxy)ethyl)oxazo1-hydrochlorídu
K míchanému roztoku chlorketonu (5,09 g, 10,2 mmol) v acetonu (51 ml) se přidá jodid sodný (7,66 g, 51 mmol).
Reakční směs se zahřívá 28 hodin při 50 °C, potom se odpaří do sucha a znovu se rozpustí v methylenchloridu a ve vodě. Organická vrstva se extrahuje solným roztokem, vysuší se síranem sodným, a odpařením do sucha se získá meziproduktový jodketon, který se dále použije bez dalšího čištění. Uvedený jodketon se rozpustí v toluenu (30 ml), ochladí se na 0 °C, a zpracuje se s bezvodým dimeťhylaminem (0,79 ml, 12 mmol). Reakční směs se zahřívá 3 hodiny při 80 °C a pak se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Bílá sraženina se odfiltruje a filtrát se zředí ethylacetatem a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrtsva se extrahuje 0,1 N thiosíranem sodným a solným roztokem, vysuší se síranem sodným, odpaří se do sucha a zpracuje se chromatografií na silikagelu grád ientovou' e1ucí směsí methy1enchloridu/methanoFu' a získá se tak volná baze (1,82 g, 35 %). Tato volná baze se rozpustí v methy1enchloridu (50 ml), zpracuje se s plynným chlorovodíkem, a odpařením se získá požadovaný produkt (1,87 g, 96 %) .
Úl NMR (CDCI3) : Ó 8,0 (s, 2H), 7,95 (d, J=9 Hz, 2H), 7,6
(s , 1H) , 6,95 (d, J=9 Hz, 2H), 5,8 (s, 1H) , 4,4 (t , J=7 Hz,
2H) , 3,3-3,1 (m, 6H), 2,8 (d, J=4 Hz, 6H) , 2,25 (m, 2H), 1,5
(s, 18H).
FDMS: 506 (M+-HC1).
• AA • A A
A Á A • A* »·
A A « « · · · »
Á A A* A A A »
A A « 9 · ··· ««♦ « « » · · ·
AA AA · · ··
Elementární analýza pro C31H43CIN2O4: vypočteno: C, 68,55; H, 7,98; N, 5,16; nalezeno: C, 68,36; H, 7,90; N, 5,34.
Příklad 19
2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfeny1)-4-(2-(4-(1-dimethylaminoethyl)fenyloxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid-monohydrat
A. Příprava 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-acetylfenyloxy)ethyl)oxazolu
K míchanému roztoku 10 g (31,5 mmol) výše uvedené sloučeniny podle příkladu 1C v tetrahydrofuranu (95 ml) se přidá 4-hydroxyacetofenon (4,29 g, 31,5 mmol) a trifenylfosfin (9,09 g, 34,7 mmol). Po ochlazení na 20 °C se přidá během 15 minut po kapkách roztok diethylazodikarboxy1atu (5,5 ml, 34,7 mmol) v tetrahydrofuranu (31 ml). Pak se reakční nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 2,5 hodiny, načež se zředí diethyletherem a extrahuje se vodou a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, odpaří se do sucha a zpracuje se chromatografií na silikagelu s použitím gradientově eluce směsí toluenu : ethylacetatu, čímž se získá’ sloučenina uvedená v podtitulu (8,5 g, 62 %) .
lH NMR (CDClj): ύ 7,95 (d, J=9 Hz, 2H), 7,85 (s, 2H), 7,5 (s, 1H), 6,95 (d, J=9 Hz, 2H) , 5,5 (s, 1H) , 4,35 (t, J=7 Hz., 2H), 3,1 (t, J=7 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,5 (s, 18H).
FDMS: 435 (M+>
B. Příprava 2-(3,5-d i-terc .blity 1-4-hydroxyf eny l )-4— (2—(4—(í—dimethylami noethyl)f enyloxy)ethy1)oxazo 1 -hyd rochlori du • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 444 4 4 4 4 · · ·
4 444 4 4 44 444 444
444 4444 * *
444 *4 44 44 ·· *·
Titulní sloučenina se připraví v podstatě způsobem uvedeným-v příkladu 1E výše s použitím sloučeniny připravené ve stupni A, 1,23 g (19,5 mmol) kyantrihydrobori tanu sodného a dimethylaminu (19,4 ml, 293 mmol), které se zahřívají 24 hodin při 60 °C. Organická vrstva se chromatografuje na silikagelu s použitím gradientově eluce směsí methylenchloridu : methanolu za zá získání volné baze, která se rozpustí v methylenchloridu, zpracuje se s plynným chlorovodíkem a odpařením se získá 8,31 g (80 X) titulního produktu.
lH NMR (CDCH): ó 11,6 (bs, 1H),.8,O5 (s, 2H) , 7,6 (s,
1H) , 7, 45 (d, J=9 Hz, 2H), , 6,95 (d, J=9 Hz, 2H) , 5,8 (s, 1H),
4,4 (t, J=7 Hz, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,25 (t, J=7 Hz,' 2H) , 2,7
(d, J=4 Hz, 3H), 2,55 (d, J=4 Hz, 3H), 1 ,85 (d, J=7 Hz, 3H),
1,5 (s, t8H).
FDMS: 464 (M+-HC1).
Elementární analýza pro C29H41CIN2O3.H2O: vypočteno: C, 67,10; H, 8,35; N, 5,40; nalezeno; C, 67,00; H, 8,04; N, 5,24.
Příklad 20
2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyf eny1)-4-(2-(4-N-me thy1-N-ethylaminomethy1-3-methylfenoxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid-hydrat
A. Příprava 3-methy1-allyloxybenzenu
10,4 ml (100 mmol) m-kresolu, 10,8 ml (125 mmol) allylbromidu a 16,56 g (120 mmol) uhličitanu draselného se míchá v 50 ml acetonu a pak se zahřívá 18 hodin za míchání a •« · ·«·· · · * ♦ « »·· · · ♦· » ♦ · · ··«·«*· · · • 9· » * * · «· · * ·· v atmosféře dusíku při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí, nerozpuštěné anorganické látky se odfiltrují a z filtrátu se’ odstraní těkavé podíly čímž se získá 14,0 g (95 %)' sloučeniny uvedené v podtitulu, která se použije bez dalšího čištění.
NMR (CDCI3): ó 2,33 (s, 3H), 4,51-4,54 (m, 2H) , 5,26-5,45 (m, 2H), 6,00-6,13 (m, IH), 6,72-6,78 (m, 2H), 7,17 (t, IH,
J=9 Hz).
B. Příprava 4-allyloxy-2-methylbenzaldehydu
19,4 ml (158 mmol) N-methylformani 1idu se ochladí na 13 °C kdy přechází do tuhého stavu. Pak se v atmosféře dusíku aza míchání přidá 13,7 ml(147 mmol) oxychloridu fosforečného.
Po 25 minutách je teplota reakční směsi 45 °C a směs opět začíná tuhnout. Pak se přidá sloučenina připravená ve stupni A (14 g, 95 mmol) a směs se zahřívá za míchání v olejové lázni při 70 °C. Exotermním průběhem se teplota zvýší na 95 °C. V míchání v atmosféře dusíku se pokračuje dalších 30 minut. Pak se lázeň odstraní a když teplota klesne na 35 °C, směs se rozpustí v chloroformu. Přidá se led, vrstvy se rozdělí a promyjí se jednou vodou, dvakrát nasyceným hydrogenuhličitaném sodným, ještě jednou vodou a jednou solným roztokem. Organická vrstva se zpracuje chromatografi i na 450 ml silikagelu s použitím chloroformu jako elučního prostředku a získá se tak 13,54 g (81 %) sloučeniny uvedené v podtitulu, která se použije bez dalšího čištění.
NMR (CDCI3): 6 2,64 (s, 3H), 4,61 (m, 2H), 5,30-5,49 (m, 2H), 6,00-6,12 (m, IH), 6,74-6,87 (m, 2H), 7,73 (m, IH), 10,11 (s, IH).
· » » 4 4 *44 » 4' 44 « 44 4 4' ·4 4 4 4
4·Ι 4 « 4 Ο »
444 44 · 4, 4«
4' 4 4 4
44
C. Příprava 2-methy1-4-hydroxybénzaldehydu
V baňce objemu 250 ml se smísí 13,54 g (76,9 mmol) sloučeniny připravené ve stupni B, 1,72 g (7,69 mmol) octanu paladnatého, a 12,09 g (46,2 mmol) trifenylfosfinu. Přidá se kyselina mravenčí a reakční směs se províří. Do 15 sekund reakční směs vytvoří pěnu, zahřeje se a vznikne gumovitá hmota která se rozpustí v ethylacetatu, promyje se jednou hydrogenuhli čítaném sodným a jednou solným roztokem. Organická vrstva se zpracuje chromatografií na 350 ml silikagelu s' použitím 20 % a potom 40 % ethylacetatu/hexanu jako elučního prostředku. Frakce sé spojí a krystalizací z methylenchloridu/hexaňu se získá 3,61 g (35 %) produktu, který se použije bez dalšího čištění. ,
NMR (CDCla); 6 2,50 (s, 3H), 6,70 (d, 1H, J=2 Hz), 6,78 (dd, 1H, J=2 Hz. 9 Hz), 7,75 (d, 1H, J=9 Hz), 10,36 (s, 1H).
D. Příprava 2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4 — formyl-3-methylfenyloxy)ethyl)oxazolu
Sloučenina uvedená v podtitulu se připraví z 8,0 g (25,2 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 1C v podstatě způsobem popsaným v příkladu 4A s použitím 3,61 g (26,5 mmol) sloučeniny ze stupně C, 6,62 g (25,2 mmol). trifeny1fosfi nu a 3,97 ml (25,2.mmol) diethylazodikarboxylatu. Surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu s použitím methylenchloridu jako elučního prostředku. Vhodné frakce se spojí a odstraněním těkavých podílů se získá 5,05 g (46 %) produktu uvedeného v podtitulu, který se použije bez dalšího čištění.
NMR (CDClj): 6 l,48.(s, 18H), 2,64 (s, 311, J=5 Hz), 3,11
«· * • • « « ·
« · · · • * ·· ♦ * * ·
• · · • » * 4 •
·*· ·· « · *· « ·
(t, 2H, J=5 Hz), 4,35 (t, 2H, J=5 Hz), 5,54 (s, 1H), .6,77 (d, 1H, J=2 Hz), 6,86 (dd, 1H, J=2 Hz, 9 Hz), 7,51 (s, lil), 7,74 (d, IH, J-9 Hz), 7,86 (s, 1H), 10,11 (s, 1H) .
E. Příprava 2~(3.,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-N-me thy1-N-ethy 1 aminome thy1-3-me thy lfenoxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid-hydratu
Titulní sloučenina se připraví z 4,54 g (10,4 mmol) sloučeniny připravené ve stupni D v podstatě způsobem podle příkladu 1E uvedeným výše s použitím 8,9 ml (104 mmol) methyleťhylaminu, 5,59 ml (104 mmol) kyseliny octové a 693 mg (11 mmol) kyantríhydroboritanu sodného. Touto reakcí se získá 1,89 g (35 %) titulní sloučeniny ve formě bílépěny.
FDMS: M* 478.
Elementární analýza pro C30H42N2O3.HC1.0,75H2O: vypočteno: C, 68,02; H, 8,48; N, 5,35; nalezeno: C, 68,16; H., 8,48; N, 5,30.
NMR (CDCla): 6 1,41 (t, 3H, J=7 Hz), 1,48 (s, 18H), 2,41 (s, 3H), 2,65 (d, 2H, J=5 Hz), 2,96 (m, 1H), 3,24 (m, 2H) , 4,07-4,27 (m, 3H), 5,84 (s, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 8,07 (s, 2H) .
Příklad 21
2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(3-chlor-4-N-me thy1-N-ethy1am i nomethylfenoxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid-hemihydrat
A. Příprava 2-(3,5-di-1erc.buty1-4-hydroxyfeny1)-4-(2-(3-chlor-4-formylfenoxy)ethyloxazolu
I LT I
• ft • ··· • · β e • · • · « · • ·
• · * ♦ · · • •
»· ·* · ·
Sloučenina uvedená v podtitulu se připraví z 6,34 g (20 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 1C v podstatě způsobem podle příkladu 1A s použitím 3,60 g (23 mmol) 2-chlor-4-hydroxybenzaldehydu, 6,03 g (23 mmol) trifeny1fosfinu a 3,62 ml (23 mmol) diethylazodikarboxylatu. Surový produkt se zpracuje chromatografií s methylenchloridem jako elučním prostředkem. Vhodné frakce se spojí a odstraněním těkavých podílů se získá'5,64 g (62 %) produktu uvedeného v podtitulu, který se použije bez dalšího čištění.
NMR (CDClí): Ó 1,48 (s, 18H), 3,09 (t, 2H, J = 7 Hz), 4,35 (t, 2h, j=7 Hz), 5,52 (s, 1H), 6,90 (dd, 1H, J=2 Hz, 9 Hz), 6,97 (d, 1H, J=2 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,84 (s, 2H), 7,87 (d, 1H, J=9 Hz), 10,32 (s, 1H).
B. Příprava 2-(3,5-di-terc.butyl“4-hydroxyfenyl)-4-(2- (3-chl o r-4-N-me thy 1-N-e thy lamin.ome thy 1 f enoxy) ethyl)oxazol-hydrochlořid-hemi hydrátu
Titulní sloučenina se připraví z 4,58 g (10 mmol) sloučeniny ze stupně A v podstatě způsobem podle příkladu 1E uvedeným výše s tím, Že použije 6,54 ml (100 mmol) methy1ethylaminu, 5,75 ml (100 mmol) kyseliny octové a 661 mg (10,5 mmol) kyantrihydroboritanu sodného. Touto reakcí se získá 1,24 g (23 %) titulního produktu ve formě bílé pěny.
FDMS: M+ 498.
Elementární analýza pro C29H39N2O3CI.HC1.0,5H2O: vypočteno: C, 63,96; H, 7,59; N, 5,14; nalezeno: C, 63,83; H, 7,83; N, 5,10.
• · • · · · • • • • * · • » « · • · * · » «
• · · * • • · 9 •
• · « « ·«
NMR (CDCt 3): 6 1,47 (s, 2ÍH), 2,65 (d, 3H, J=5 Hz) , 2,99
(m, IH), 3,13 (t, 2H, J=7 Hz), 3,23 (m, IH) , 4,20-4,40 (m,
4H) , , 5,62 (s, IH) , 6,94 (d, IH, J=9 Hz) , 6, 98 (s, IH), 7,53
(s, IH) , 7,91 (s, 2H), 8,05 (d, IH, J=9 Hz)
Příklad 22
2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyf enyl)-4-(2-(3-hydroxy-4-N-methyl-N-ethylaminomethylfenoxy)ethyl)oxazo1-hydroch1orid-hemihydrat
A. Příprava 2-(3,5-di-terc.butyl-4“hydroxyfenyl)-4-(2-(3-hydroxy-4-f ormylfenoxy)ethyl)oxazolu
Sloučenina uvedená v podtitulu se připraví z 12,68 g (4Ů mmol) sloučeniny podle příkladu 1C způsobem v podstatě podle výše uvedeného příkladu 4A s tím, že Se použije -6,35 g (46 mmol) 2,4—dihydroxybenzaldehydu, 12,05 (46 mmol) trifenylfosfinu a 7,24 ml (46 mmol) diethylazodikarboxylatu. Surový produkt se zpracuje chromatografi i na oxidu křemičitém s použitím methylenchloridu jako elučního prostředku. Vhodné frakce se spojí a odstraněním těkavého rozpouštědla se získá
9,2 g (53 %) produktu uvedeného v podtitulu, který se použije bez dalšího čištění.
NMR (CDClj): 6 1,49 (s, 18H), 3,09 (t, 2H, J=5 Hz), 4,33 (t, 2H, J=5 Hz), 5,51 (s, 1H), 6,47 (d, 1H, J=2 Hz), 6,55 (dd, IH, J=2 Hz, 9 Hz), 7,42 (d, IH, J=9 Hz), 7,50 (s, IH), 7,84 (s, 2H), 9,71 (s, IH), 11,47 (s, IH) .
B. Příprava 2-(3,5-di-tere.buty 1-4-hydroxyfeny1)-4-(2- (3~hydroxy-4-N-me thy 1 -N-ethy 1 arn i nome thy 1 f enoxy)e thyl)oxazo1-hydrochlorid-hemihydrat
ta · • a a a a a • » • a • · a a • a •* a • a
• · * a»· aa • · ♦ a • · • · • • a a • ·
Titulní sloučenina se připraví z 3,18 g (7,28 mmol) sloučeniny ze stupně A způsobem v podstatě podle příkladu 1E který je uveden výše s tím, Že se použije 4,76 ml (72,8 mmol) methylethylaminu, 4,16 ml (72,8 mmol) kyseliny octové a 481 mg (7,64 mmol) kyantrihydrobori tanu sodného a reakce se nechá probíhat 2 dny. Touto reakcí se získá 1,23 g (33 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pěny.
FDMS: M+ 480.
Elementární analýza pro C29H40N2O4.HC1.0,5HzO: vypočteno: C, 66,21; H, 8,05; N, 5,32; nalezeno: C, 66,01; H, 8,49; N, 5,09.
NMR (CDClj): 6 1,41 (t, 3H, J=7 Hz), 1,48' (s, 18H), 2.,65 (d, 2H, J=5 Hz), 2,96 (m, ÍH), 3,24 (m, 2H), 4,07-4,27 (m,
3H), 6,01 (s, ÍH), 6,36 (d, ÍH, J=9 Hz), 6,94 (d, ÍH, J=2H), 7,26 (m, 1H), 7,84 (s, ÍH), 8,13 (s, 2H), 10,75 (bs, ÍH).
Příklad 23
2-(3,5-di-terc .butyl'-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-N-methyl-N-ethylaminomethyl-3,5-dimethylfenyloxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid-hydrat
A. Příprava 3,5-dimethyl-allyloxybenzenu
12,2 g (100 mmol) 3,5-dimethy1fenolu, 10,8 ml (125 allylbromidu a 16,56 g (120 mmol) uhličitanu draselného rozpustí v 50 ml acetonu a potom se zahřívá při teplotě zpětného toku za míchání a v atmosféře dusíku 18 hodin, reakční směs ochladí, nerozpuštěné anorganické látky se odfiltrují a odstraněním těkavých podílů se získá 16,2 g (100 %) sloučeniny uvedené v podtitulu, která se použije bez mmo 1) se
Pak s e ’ϊ i··' · ··· · * * ·
4 4 4 4 4 4 · · • 4 4·· ·· 4 4 ·« ·· dalš í ho čištění.
NMR (CDC13): δ 2,29 (s, 6H), 4,50 (m, 2H), 5,25-5,44 (m, . 2H), 5,59-6,12 (m, 1H) , 6,56 (s, 2H) , 6,60 (s, 1H).
B. Příprava 4-allyloxy-2,6-dimethy1-benzaldehydu
20,5 ml (166 mmol) N-methy1formani1 idu se ochladí na 13 0 kdy přechází do tuhého stavu. Za míchání a v atmosféře dusíku se přidá 14,4 ml (155 mmol) oxychloridu fosforečného.
Po 25 minutách je teplota směsi' 45 °. Z míchání a zahřátí na 70 °C v olejové lázni se přidá 16,2 g (100 mmol)
3,5-dimethylallyloxybenzenu připraveného způsobem uvedeným výše. Reakční směs se exotermním průběhem zahřeje na 93 °C a míchá se 30 minut v atmosféře dusíku. Pak se lázeň odstraní a když teplota klesne na 35 produkt se rozpustí v chloroformu. Přidá se led, vrstvy se oddělí a promyjí se jednou vodou, dvakrát hydrogenuhliči taném sodným, jednou vodou a jednou solným roztokem. Produkt se sestupně chromatografuje přes 500 ml oxidu křemičitého s použitím chloroformu jako elučního prostředku a získá se tak 9,67 g (51 %). sloučeniny uvedené v podtitulu, která se použije bez dalšího čištění,
NMR (CDCI3): δ 2,60 (s, 6H), 4,59 (m, 2H), 5,29-5,45 (m, 2H), 6,01-6,11 (m, 1H), 6,60 (s, 2H), 10,47 (s, lH).
C. Příprava 2,6-dimethy1-4-hydroxy-benzaldehydu
9,67 g (50,9 mmol) 4-a11y1oxy-2,6-dimethy1-benzaldehydu, 1,14 g (5,09 mmol) octanu paladnatého (ÍI) a 8,00 g (30,5 mmol) trifeny1fosfi nu se smísí ve vhodné baňce. Přidá se 2,11 ml (56 mmol) kyseliny mravenčí a směs se províří v olejové lázni o teplotě 80 Během 15 sekund se exotermním průběhem • · ♦ ·«·· · «·♦ »· *· *« ·· ·· reakční směs zahřeje a zbarvení se změní na velmi tmavé. Gumovitý produkt se rozpustí v ethylacetatu, promyje se jednou uhličitanem sodným,, jednou vodou a jednou solným roztokem a pak se zpracuje chromatografií na 350 ml oxidu křemičitého s použitím směsi obsahující nejprve 20 % a potom 40 % ethylacetatu : hexanu. Frakce se spojí a krystalizací z methy1enchloridu/hexanu se získá 3,90 g (51 %) produktu uvedeného v podtitulu, který se použije bez dalšího čištění.
NMR (CDCI3): Ó 2,64 (s, 6H), 6,74 (s, 2H), 7,26 (bs, 1H) , 10,09 (s, 1H).
D. Příprava 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfeny1)-4-(2-(4-formy1-3,5-d imethy1 fenyloxy)ethyl)oxazolu
Titulní, sloučenina se připraví ze 7,85 g (24,8 mmol) sloučeniny podle příkladu IC v podstatě způsobem podle výše uvedeného příkladu 4A s tím, že se použije 3,9 g (26 mmol)
2,6-dimethy1-4-hydroxybenzaldehydu, 6,49 g (24,8 mmol) trifeny1fosfi nu a 3,90 ml (24,8 mmol) diethylazodikarboxylatu, Reakční- směs se míchá v atmosféře dusíku 18 hodin. Pak se přidá 1,38 ml 30% peroxidu vodíku, reakční směs se míchá dalších 30 minut, zbaví se těkavých podílů, rozpustí se ve 40 ml methy1enchloridu a umístí se do mrazničky. Pak se diethoxykarbony1hydrazin odfiltruje a filtrát se chromatografuje s použitím methylenchloridu jako elučního prostředku. Vhodné frakce se spojí a odstraněním těkavých podílů se získá 6,73 g (60 %) produktu uvedeného v podtitulu, který se použije bez dalšího čištění.
NMR (CDCH): 6 1,58 (s, 18H) , 2,59 (s, 6H) , 3,12 (t, 2H, J=9 Hz), 4,34 (t, 2H, J = 9 hz) , 5,58 (s, 1.H) , 6,61 (s, 2H) ,
7,52 (s, 1H) , 7,89 (s, 211) , 10,47 (s, tli) .
• *44 • · · • 4 4 4
4 · 4 4 4 ·· 4 · 4 4 • 4 44 • • 4 4 4
E. Příprava 2-(3,5-dí-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-N-methyl-N-mehylaminomethy1-3,5-dimethylf eny1oxy)ethy1)oxazo1-hydrochlorid-monohydrat
Titulní sloučenina se připraví v podstatě způsobem podle příkladu 1E s tím, že se použije 5,02 g (11,2 mmol) 2-(3,5-di- terč.buty1-4-hydroxyf eny1)-4-(2-(4-formy 1-3,5-dime thy1fenyloxy)ethyl)oxazolu, 9,59 ml (112 mmol) methylethylaminu, 6,40 ml (112 mmol) kyseliny octové a 741 mg (11,76 mmol) kyantrihydroboritanu sodného. Přidá se ethylacetat a směs se promyje jednou vodou, jednou nasyceným hydrogenuhliči taném sodným, dvakrát vodou a jednou solným roztokem. Směs se vysuší, odstraní se těkavé organické podíly a- zpracuje se chromatografií s použitím methylenchloridu : methanolu v poměru 92 : 8 jako elučního prostředku. Frakce se spojí, zbaví se těkavých organických složek a zbytek se rozpustí v methy1ench1oridu/isopropy1 etheru.. Roztokem se nechá probublat plynný chlorovodík, směs se zahustí a triturací s isopropyletherem se získá 4,47 g (69 % bílé pěny.
FDMS: M+ 492;
Elementární analýza pro C31H44N2O3.HCl.H2O: vypočteno: C, 68,05; H, 8,66; N, 5,12; nalezeno: C, 68,06; Hj 8,84; N, 4,77.
NMR (CDCI3): Ó 1,49 (s, 18H), 1,55 (t, 3H, 5 Hz), 2,48 (s, 6H), 3,23 (m, 2H), 3,36 (m, t, 2H, J=5 Hz), 3,98 (m, 1H), 4,30-4,40 (m, 3H), 6,05 (s, 1H), 6,66 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,22 (s, 211) , 11,20 (bs, 1H) .
Příklad 24
Λ 999 • 99 · » ·
9 9 9 9 9 9 • 99 99 99 99
2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyf eny1)-4-(2-(4-N-me thy1-N-ethylaminomethy1-2-chlorf enyloxy)ethyl)oxazo1-hydrochlorid
A. Sloučenina uvedená v podtitulu se připraví z 3,17 g (10 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 1C, 1,72 g (11 mmol) 3-chlor-4-hydroxybenzaldehydu, 2,62 g (10 mmol) trifeny1fosfi nu a 1,57 ml (10 mmol) diethylazodikarboxylatu v podstatě způsobem uvedeným výše v příkladu 4A. Reakční směs se zpracuje chromatografií s použitím 4 % methanolu : methylenchloridu jako elučního činidla. Shromáždí se vhodné frakce a odstraněním těkavých podílů se získá 3,51 g (77 %) produktu, který se použije bez dalšího čištění.
' NMR (CDCI3): 1,48 (s, 18H), 3,17 (t, 2H, J=7 Hz), 4,42 (t, 2H, J=7 Hz), 5,51 (s, 1H), 7,08 (d, 1H, J=9 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H, J=2 Hz,. 9 Hz), 7,84 (s, 2H) , 7,90 (d, 1H„
J=2 Hz), 9,84 (s , 1H).
B. Příprava 2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfeny1)-4-(2-(4-N-methy1-N-ethylam inomethy1-2-chlorf enyloxy)ethy1)oxazol-hydrochloridu - .
Titulní sloučenina se připraví z 1,75 g sloučeniny ze stupně A v podstatě způsobem podle příkladu 9 s tím ,že se použije 0,66 ml (7,7 mmol) nethy1ethy1aminu, 2,28 ml (7,7 mmol) isopropoxidu titaničitého (IV) a 220 mg (5,74 mmol) tetrahydrobori tanu sodného a štíra rozdílem, že směs se při redukci míchá 18 hodin. Přidá se amoniak (6,3 ml, 2N) čímž vznikne hustá suspenze. Pak se přidá me t hy 1 ench 1 or i cl a křemelina a suspenze se zfiltruje přes křemelinu. Filtrátse jednou promyje solným roztokem, vysuší se, odstraní se těkavé organické podíly a zpracuje se chromatografií s použitím methylenchloridu : methanolu : koncentrovaného amoniaku v • <#· 9 * I» · * v » • · · > » « » «· ··· »··*»»· · · «II 99 »· «» »9 99 poměru 90 : 5 : 0,5 jako elučního prostředku. Frakce se spojí, odstraní se rozpouštědlo a zbytek se rozpustí v methylenchloridu/isopropyletheru. Do roztoku se bubláním zavede plynný chlorovodík, pak se roztok zahustí a trituraci s isopropyletherem se získá 1,21 g (59 %) bílé pěny.
FDMS: M+ 498;
Elementární analýza pro C29H39N2O3CI.HC1: vypočteno: C, 65,04; H, 7,53; N, 5,23; nalezeno: C, 65,30; H, 7,72; N, 5,22.
NMR (CDCI3): δ 1,48 (m, 21H), 2,63 (d, 3H, J=5 Hz), 2,88-2,92 (m, IH), 3,15 (m, 3H, J=5 Hz), 3,97-4,16 (m„ 2H) , 4,34 (t, 2H, J=5 Hz), 5,53 (s, IH) , 7,03 '(d, IH, J=9 Hz), 7,48 (d, IH, J=2 Hz), 7,60 (s, IH), 7,65 (dd, IH, J=2 Hz, 9 Hz), 7,85 (s, IH).
Příklad 25
2-(3,5-d i-terč.buty1-4-hydroxyf eny1)-4-(2-(4-N-methy1-N-ethylaminomethy1-1-naf tyloxy)ethy1)oxazol-hydrochlorid-hemihydrat
A. Příprava 2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfeny1)-4-(2-(4-formy1-1-naftyloxy)ethyl)oxazolu
Sloučenina v podtitulu se se připraví ze 7,925 g (25 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu IC v podstatě způsobem podle příkladu 4A s tím, že se použije 4,95 g (28,75 mmol) 4-hydroxy-1-naftaldehydu, 7,53 g (28,75 mmol) tri feny 1fosfinu a 4,52 ml (28,75) diethylazodikarboxy1atu. Surový produkt se zpracuje chromatografií s použitím methy1enchloridu, Vhodné frakce se spojí a odstraněním ··· · • » · · « B * B B B B · · ·
B · a* ·♦ těkavých podílů se získá 4,08 g (35 %) produktu, který se použije bez dalšího čištění.
NMR (CDClj); fi 1,48 (s, 18H), 3,26 (t, 2H, J=6 Hz), 4,57 (t, 2H, J=6 Hz), 5,51 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J=9 Hz), 7,56 (m, 2H), 7,69 (t, 1H, J=9 Hz), 7,85 (s, IH) , 7,91. (d, 1H, J=9 Hz), 8,33 (d, 1H, J=9 Hz), 9,30 (d, 1H, J=9 Hz), 10,20 (s, 1H).
B. Příprava 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-N-methyl-N-ethylaminomethyl-l-naftyloxy)ethy1)oxazo1hydrochlorid-hemihydratu h
Titulní sloučenina se připraví z 3,41 g (7,24 mmol) sloučeniny připravené ve stupni A v podstatě způsobem podle příkladu 1E uvedeným výše s tím, že se použije 4,74 ml (72:,4 mmol) methylethylaminu, 4,14 ml (12,4 mmol) kyseliny octové a 480 mg (7,6 mmol) kyantrihydrobori tanu sodného. Surový produkt se zpracuje chromatografií s použitím gradientově eluce směsí methylenchlorid : methanol : 1% koncentrovaný amoniak v poměru 100 : 0 : 00 až 90 : 10 : 1 trvají lOminut. Surový produkt se rozpustí v methy1ench1 oridu/isopropy1 etheru, zpracuje se s. plynným chlorovodíkem a získaný olej se třituruje s isopropy1 etherem a získá tak 1,84 g (46 %) bílé pěny.
FDMS: M+ 514.
Elementární analýza pro C33H42N2O3.HC1.0,5H2O: vypočteno: C, 70,76; H, 7,92; N, 5,00; nalezeno: C, 70,52; H, 8,22; N, 4,72.
NMR (CDCI3): ó 1,13 (t, 3H, J=6 Hz), 1,49 (s, 18H), 2,65 (d, 2H, J=5 Hz), 2,96 (m. 1H), 3,24 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 4,07-4,27 (m, 3H), 6,01 (s, 1H), 6,97 (d, IH* J=9 Hz), 7,56 • · * · · · «a * * ·· • · · · · · » · • · · · · ·* ·« · 4 (t, 1H, J=9 Hz), 7,69 (t, 1H, J=9 Hz), 7,82’ (m, 2H), 8,14 (d, 1H, J=9 Hz), 8,24 (m, 3H).
Příklad 26
2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyf eny1)-4-(2-(4-(morfolin-4-ylmethy1)fenyloxy)ethy1)oxazo1-hydrochlorid
Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny podle příkladu ID (4,21 g, 10 mmol) způsobem v podstatě podle příkladu 1E s tím, že se použije morfo 1 in (8,72 ml, 100 mmol) a kyantrihydroboritan sodný (0,63 g, 10 mmol). Methanol se odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetatu a nasyceném hydrogenuhli či tanu sodném. Organická vrstva se extrahuje solným roztokem, vysuší se síranem sodným, odpaří se do sucha a chromatografií na silikagelu s použitím gradientově eluce směsí hexanu : isopropanolu se získá volná baze (3,68 g, 75 %). Tato volná baze se rozpustí v methylenchloridu, zpracuje se s plynným chlorovodíkem, a odpařením se získá požadovaný produkt (3,68 g, 93 %).
iH NMR (CDCI3): 6 10,95 (bs, 1H), 7,9 (s, 2H), 7,6 (s!,
1H) , 7,5 (d, J=9 Hz, 2H), 6,95 (d, J=9 Hz, 2H), 5,5 (s , 1H) ,
4,25 (m, 4H), 4,1 (d, J=5 Hz, 2H), 3,9 (dd, J=10, 3 Hz, 2H) ,
3,25 (d, J=10 Hz, 2H) , 3,05 (t, J = 7 Hz i , 2H) , 2,9 (m, , 2H) , 1,5
(s, 18H).
FDMS: 492 (M+-HC1)
Elementární analýza pro C30H41CIN2O4:
. vypočteno: C, 68,10; H, 7,81; N, 5,29;
nalezeno: C, 67,93; H, 7,73; N, 5,17.
Příklad 27 • · · · « 4
44* «4·· 4
4·* · 4 4* «I «4 44
2-(3,5-di-terč.buty1-4-hydroxyfeny 1) - 4-(2-(4-(4-methylΡiperazin-l-yl-methyl)f enyloxy)ethyl)oxazo1-dihydrochlorid
Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny podle příkladu ID (5,05 g, 12 mmol) způsobem v podstatě podle příkladu 1E s tím, že se použije N-methylpiperazin (13,3 ml,
120 mmol) a kyantrihydroboritan sodný (0,75 g, 12 mmol).
Methanol se odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetatu a nasyceném hydrogenuhliči tanu sodném. Organická vrstva se extrahuje solným roztokem, vysuší se síranem sodným, odpaří se do sucha a chromatografií na silikagelu s použitím gradientově eluce směsí methylenchlorid : methanol se získá volná baze (4,53 g, 75 X) . Tato volná baze se rozpustí v methylenchloridu, zpracuje se s plynným chlorovodíkem, a odpařením se získá požadovaný produkt (4,53 g, 87 X).
«Η NMR (CDClj): ó 7,95 (s, 2H), 7,'55 (d, J=9 Hz, 2H),
7,5 (s, 1H) , 6,95 (d, J=9 Hz, 2H), 5,5 (s, 1H), 4,3 (t,
J=7 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,05 (t, J=7 Hz, 2H), 2,9 (s, 3H), 1,5 (s, 18H).
FDMS: 505 (M+-HC1) „
Elementární analýza pro C31H45CI2N3O3: vypočteno: C, 64,35; H, 7,84; N, 7,26; nalezeno: C, 64,07; H, 7,67; N, 7,32.
Příklad 28
2-( 3,5-d i-terč.buty1-4-hydroxyf eny1)-4-(2-(4-(4-ace ty1P i peraz in-l-yl-methyl) feny loxy) ethyl) oxazo 1-hydřochlo.r id
Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny podle příkladu ID (4,21 g, 1.0 mmol) způsobem v podstatě podle
4 4 4 4 » * w ? 4 4 44 4 4 · 4
4 4 4 • · · 4 4 4
4 4 4 4 ·« 44 44 44
příkladu 1E s tím, že se použije N~acety1piperazin (12,82 g,
100 mmol) a kyantrihydroboritan sodný (0,63 g, 10 mmol).
Methanol se odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetatu a nasyceném hydrogenuhličitanu sodném. Organická vrstva se extrahuje solným roztokem, vysuší se síranem sodným, odpaří se do sucha a chromatografií na silikagelu s použitím gradientově eluce směsí methylenchlorid : methanol se získá volná baze (3,96 g,
%) . Tato volná baze se rozpustí v methylenchloridu, zpracuje se s plynným chlorovodíkem, a odpařením se získá požadovaný produkt (3,94. g, 93 %) .
lH NMR (CDC13): δ 10,8 (bs, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,55 (d, J=9 Hz, 2H), 7,5 (s, 1H) , 6,95 (d, J=9 Hz, 2H), 5,6 (s,
1H), 4,7 (d, J=13 Hz, 1H) , 4,35 (t, J=7 Hz, 2H) , 4.,15 (m, 2H) ,
3,85 (d, J=13 Hz, 1H) , 3,45 (m, 4H) , 3,15 (t, J = 7 Hz, 2H) ,.
2,65 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 1,5 (s, 18H).
FDMS; 533 (M+-HC1)
Elementární analýza pro C3 2HMCIN3O4 . I , 2 H2O: vypočteno: C, 64,95; H, 7,90; N, 7,10; nalezeno: C, 64,67; H, 7,51; N, 6,97.
Příklad 29
2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyf enyl)-4-(2-(4-thiomorf olinylmethy1fenoxy)ethy1)oxazo1
Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny připravené podle příkladu ID v podstatě způsobem podle příkladu 11 s tím rozdílem, že použije thiomorfolin a reakce se provede při teplotě místnosti. Použije se gradientově eluce směsí obsahující 0 až 3 % (1% hydroxid amonný : methanol) : chloroformu, která probíhá třicet minut. Frakce obsahující
• »·♦ 9 9 »9 • *9
* 9 » • «9 9 9
9 9 9 9 99 99 ♦ 9 9 9
požadovaný produkt se zahustí ve vakuu na olej. Tento olej se zpracuje s chloroformem a nasytí se plynným chlorovodíkem. Roztok se pak zahustí ve vakuu a získá se 3,64 g titulní sloučeniny. 1,50 g tohoto produktu se vyjme do tetrahydrofuranu (20 ml), tento roztok se se zahustí varem na asi 10 ml, přidá se další podíl tetrahydrofuranu (20 ml) a krystaly se odfiltrují. Krystaly se pak suší přes noc při 60 °C a získá se tak 1,27 g titulní sloučeniny.
i
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 508 (M-HC1).
»H NMR (CDCla): 6 6,24 (s, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,53 (ď,
J=8,6 Hz,. 2H), 6,96 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 6,07 (s, 1H)’, 4,46 (t,
J=5,7 Hz, 2H), 4,08 (t, J=5,7.Hz, 2H), 3,66 (m, 4H), 3,39 (t,
J=5,7 Hz, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 1,50 (s, 18H).
Elementární analýza pro C30H41CIN2O3S: vypočteno: C, 66,09; H, 7,58; N, 5,14; nalezeno: C, 66,36; H, 7,82; N, 4,85.
Příklad 30 ’
2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyf eny1)-4-(2-(4-(piperazin~
-1-y1-me thy1)f enoxy)ethyl)oxazo1-d ihydrochlor id-di hydra t
2-(3,5-di-terč.buty1-4-hydroxyf eny1)-4-(2-(4-(4ť i
-ace ty1pi peraz i η-1-y1-methy1)fenoxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid připravený způsobem podle výše uvedeného příkladu 28 (0,97 g, 1,82 mmo 1) se rozpustí ve 4N.kyselině chlorovodíkové a míchá se při 80 °C 1,5 hodiny. Pak se reakční směs zředí ethylacetatem a zneztralizuje se nasyceným hydrogenuh1 iči taném sodným. Organická vrstva se extrahuje solným roztokem, vysuší se síranem sodným, odpaří se do sucha a chromatografií na silikagelu s použitím gradientově eluce směsí methy1ench1orid • ·*
: methanol : hydroxid amonný se získá volná baze (0,67 g, 75 %). Tato volná baze se rozpustí v methylenchloridu, zpracuje se s plynným chlorovodíkem a odpařením se získá požadovaný produkt (1,35 g, 91 %).
1H NMR (CDCls): 6 10,15 (bs, 1H), 9,95 (bs; 1H), 7,95 (s, 2H), 7,55 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 5,7 (s, 1H), 4,4 (bs, 2H), 4,25 (bs, 2H), 4,0-3,8 (m, 8H), 3,1 (bs, 2H), 1,5 (s, 18H).
FDMS: 491 (M+-HC1).
Elementární analýza, pro C3oH* 3CI2N3O3. 1 . 4H?.O: vypočteno: C, 61,09; H, 7,83; N, 7,12. nalezeno: C, .60,71 ; - Η, 7,43 ; N, 7,02. :
Příklad .3 1
2-(3,5-di-terč.buty1-4-hydroxyf eny1)-4-(2-(4-(imidazol-lyl-methyl)fenoxy)ethyl)oxazo1-hydrochlorid-monohydrat
A. Příprava N-p-methoxybenzy1imidazolu
K míchanému roztoku imidazolu (25,53 g, 375 mmol) v acetonitrilu (625 ml) se přidá p-methoxybenzy1 chlorid (16,95 ml, 125 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 16 hodin, odpaří se do sucha a znovu se rozpustí, v i
methylenchloridu a v nasyceném hydrogenuhliči tanu sodném. Organická vrstva se dvakrát extrahuje vodou. Standardním zpracováním kyselina/baze se získá N-p-methoxybenzy1imidazo1 (16,3 g, 69 %) , který se použije bez dalšího čištění.
»H NMR (CDCI3): 6 7,5 (bs, 1H), 7,! (m, 3H), 6,9 (m, 3H), 5,0 (s, 211) , 3,8 (s, 3H) .
··**··« · « • · · · · · · ·« ·· · ·
B. Příprava N-p-hydroxybenzy1imidazolu
K míchanému roztoku sloučeniny ze stupně A (16,3 g, 86,1 mmol) v methylenchloridu (860 ml) ochlazenému na 5 θϋ se přidá během 15 minut po kapkách bromid boritý (32,6 ml, 344,4 mmol). Po 2 hodinách při teplotě 5 °C se reakce přeruší po kapkách přidávaným methanolem, směs se odpaří do sucha a znovu se rozpustí v methanolu, vodě a methylenchloridu. Hodnota pH se upraví na 8,4 hydroxidem sodným. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpařením do sucha se získá N-p-hydroxybenzylimidazol (13,6 g, 91 %), který se dále použije bez dalš ího čištění.
I iH NMR (DMSO-ds): Ó 9,5 (bs, 1H), 7,7 (bs, 1H) , 7,1 (m, 3H), 6,9 (bs, 1H), 6,75 (d, J=9 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H).
FDMS: 174 (M+) .
C. Příprava 2-(3,5-di-terc.butyl-4~hydroxyfenyl).-4-(2-(4-(imidazol-l-ylmethyl)fenoxy)ethyl)oxazol-hydrochloridmonohydratu ' „ a
Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny připravené podle příkladu IC (24,75 g, 78,1 mmol) v podstatě způsobem podle příkladu 4A s tím, že se použije sloučenina připravená ve stupni B (13,6 g, 78,1 mmol) a trifeny1fosfin (22,5 g, 85,9 mmol). Filtrát se extrahuje vodou a solným roztokem, organická vrstva se vysuší síranem sodným, odpaří se do sucha, a chromatografií na silikagelu s použitím gradientově eluc.e pomocí směsí methy1enchlorid-isopropano1 a triturací s horkým di ethyl etherem se získá volná baze (2,51 g, 7 %). Tato volná baze se rozpustí v methylenchloridu (65 ml), zpracuje se s plynným chlorovodíkem, a odpařením se získá požadovaný * * ·· · « · • * ·β
produkt (2,63 g, 97 %).
Ή NMR (CDC13): 6 9,5 (s , IH) , 8,0 (s. , 2H), 7,6 (s, , IH)
7,3 (m, 3H), 7,1 (s, IH), 6,95 (d, J=9 Hz, 2H), 5,8 (s, IH) ,
5,4 (s, 2H), 4,35 (t, J=7 Hz, 2H), 3,2 (d, J=7 Hz, 2H), 1,5
(s, 18H)
FDMS: 473 (M+-HC1).
Elementární vypočteno ΙΊ 3 1 6 Z C u v · analýza pro C29H36CIN3O3.H2O: C, 65,96; H, 7,25; N, 7,96;
Příklad 32
2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfeny 1)-4-(2-(4,5-dihydro-lH-imidazo1-2-yl-methy1)fenoxy)ethyloxazol-hydrochlorid
A. Příprava 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-kyanmethy1f enoxy)ethyl)oxazolu
K suspenzi sloučeniny připravené podle příkladu 1C, 4-hydroxybenzylkyanidu, trifeny1fosfi nu a 0,7M reakčního roztoku (mmol alkoholu/ml tetrahydrofuranu) se přidá diethylazodikarboxy1at. Po 24 hodinách míchání při 24 °C se reakční směs zahustí na hnědý olej. Pak se směs zpracuje s chloroformem (30 ml), trituruje se a nerozpuštěné složky se odfiltrují a promyjí se chloroformem (20 ml).* Filtrát se zahustí ve vakuu na olej, zpracuje se s toluenem a dále se zpracuje preparativní chromatografií. Použije se gradientová eluce směsí obsahující 0 až 10 % methanolu : toluenu trvající třicet minut. Frakce obsahující požadovaný produkt se zahustí ve vakuu a získá se tak 12,18 g (88 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.
* ···' ♦ 4·’ * · 4 *44 · · < « « » ···«· · · ·· 4 4
Hmotnostní spektrum (FDMS) :m/z 432 (M).
iH NMR (DMSO-ds): d 7,91 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,52 (bs,
1H), 7,2S (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,98 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,24 (t,
J=6,5 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 2,97 (t, J=6,5 Hz, 2H), 1,41 (s,
18H) .
Elementární analýza pro C27H32N2O3:
vypočteno: C, 74,97; H, 7,46; N, 6,48; nalezeno, C, 75,17; H, 7,41;. N, 6,21.
E
B. Příprava 2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfeny1)-4-(2- -(4,5-dihydro-ÍH-imidazol-2~y 1-methyl) f enoxy.) ethyloxazol-hydrochloridu
K roztoku sloučeniny ze stupně A (24 mmol, 10,39 g) v ethanolu (2 ml) á diethyletheru (50 ml) se při -10 °C nechá po dobu 30 minut probublávat plynný chlorovodík. Teplota reakční směsi sě udržuje na 0 °C. Po čtyřech dnech se supernatant slije a potom se přidá absolutní ethanol (50 ml) a dieethylether (50 ml). Pak se reakční směs ochladí na 0 °C a asi čtyři hodiny se-do směsi zavádí plynný chlorovodík. Po čtyřech hodinách míchání při teplotě 0 °C se reakční směs zahustí ve vakuu na pěnu. Pak se pěna vyjme do absolutního ethanolu (50 ml) a potom se zpracuje s ethy1endiaminem (48 mmol, 2,88 g). Vzniklá suspenze se zahřívá při teplotě zpětného toku asi 32 hodin, zfiltruje se za horka a nerozpuštěné složky se promyjí ethanolem (20 ml). Filtrát se zahustí ve vakuu na olej. Tento olej se zpracuje s chloroformem (100 ml) a promyje se nasyceným hydrogenuh1 iči taném sodným (2 x 50 ml) a solným roztokem (1 x 50 ml). Organické podíly,se vysuší síranem sodným, zfiltrují • 4 ·· * 4 • 4 4 · 4 « *♦« 4· ♦ · se a zahuštěním ve vakuu se získá 8,38 g pěny. Tento produkt se vyjme do chloroformu a zpracuje se chromatografií. Provede se gradientová eluce směsí 10 % (1% hydroxid amonný : methanol) : chloroformu trvající třicet minut. Zbylé zachycené složky se eluují směsí 10 % (1% hydroxid amonný : methanol) : chloroformu. Frakce obsahující požadovaný produkt se zahustí ve vakuu na pěnu. Produkt se vyjme do methylenchloridu (100 ml) a promyje se nasyceným hydrogenuhli či taném sodným (2 x 50 ml) a (1 x 50 ml). Organické podíly se vysuší síranem sodným’, zfiltrují se a potom se roztokem probublává plynný chlorovodík. Tento roztok se zahustí ve vakuu a získá se pěna. Podíl této pěny (1,26 g) se zpracuje s methylenchloridem (20 ml) a s isopropyletherem (10 ml) a pak se zahustí varem na celkový objem asi 20 ml. Zakalený roztok se ochladí na -10 °C a po asi jedné hodině se dekantuje. Zbylý olej se zahustí ve vakuu a získá se 1,08 g pěny.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 476 (M+l).
iH NMR (CDCI3): δ 7,85. (s, 2H) , 7,55 (s, IH) , 7,47 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,78 (d, J=8,5 Hz, 2H), 5,59 (s, 1H), 4,19 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,80 (s, 4H), 3,04 (t, J=6,4 Hz, 2H), 1,46 (s, 18H).
Elementární analýza pro C29H38CIN3O3-CsHi4O: vypočteno: C, 74,97; H, 7,46; N, 6,48; nalezeno: C, 75,17; H, 7,41; N, 6,21.
Příklad 33
6-[2-[(3,5-di-t erc.buty 1-4-hydroxyf enyl)-4-oxazolyljethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro i soch i no 1 i n-hydřo clil ořid
A. Příprava N-terc.butoxykarbony1-6-hydroxy-1,2,3,4« ««« • ** t 9
A A ♦ · · *
A AA AA AA « A
-tetrahydroisochino1 inu
Suspenze 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-oxalatu (0,17 mol, 40,04 g) v methanolu (150 ml) a tetrahydrofuranu (420 ml) se zpracuje s di isopropy1ethylaminem (0,38 mol, 48,50 g) a potom s roztokem di-terc.butyldikarbonatu (0,13 mol,
27,30 g) v tetrahydrofuranu (10 ml). Směs se míchá asi 4 hodiny při teplotě místnosti a potom se zpracuje s , methylenchloridem (500 ml), solným roztokem (250 ml) a 10% vodným síranem sodným (250 ml). Fáze se rozdělí, organická fáze se promyje 10% vodným síranem sodným (3 x 250 ml), solným roztokem (1 x 250 ml), ,potom se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu na pevnou látku. Tento produkt se zpracuje s methylenchloridem a dále se chromatografuje gradientovou elucí směsí 0 až 35 % (ethy1acetátu : hexanu) trvající třicet minut. Frakce obsahující požadovaný produkt se zahustí ve vakuu a získá se
27,63 g (66 %) sloučeniny uvedené v podtitulu..
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 249 (M), 148 (M-101).
lH NMR (DMSO-d&): ó 9,21 (s, lH), 6,93 (d, 1H), 6,58 (dd, J=2,4, 8,1 Hz, IH), 6,53 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,48 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,66 (t, J=5,9 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H) .
Elementární analýza pro C14H19NO3:
vypočteno: C, 67,45; H, 7,68; N, 5,62; nalezeno: C, 67,74; H, 7,53; N, 5,59.
B. Příprava 6-[2-[(3,5-di.-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-oxazolyl]ethoxyj-2-terc. butoxy karbony 1-1 ,.2,3,4-tetrahydroisoch i no 1 i nu ♦ · • · · · · · «»· ·· ·· *· • · 14
Titulní sloučenina se připraví v podstatě způsobem podle příkladu 4A s tím rozdílem, že sc použije sloučenina připravená ve stupni A a 0,7M reakční roztok. Po asi 3,8 hodinách se reakční směs zahustí ve vakuu na olej. Tento olej se zpracuje s methy1enchloridem (10 ml) a nerozpuštěné podíly se odfiltrují a promyjí se methy1enchloridem (10 ml). Filtrát se pak zpracuje s methylenchloridem (25 ml), promyje se 0,IN hydroxidem sodným (3 x 50 ml) a 10% vodným síranem sodným (2 x 50 ml). Organické podíly se zahustí ve vakuu na olej a zpracují se preparativní chromatografií. Použije se gradientově eluce směsí obsahující 10'až'40 % ethylacetatu ; hexanu trvající, třicet minut. Frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí, zahustí se ve vakuu a znova se chromatograficky zpracují. Použije se gradientově eluce směsí 10 až 25 % acetonu : hexanu, trvající třicet minut. Frakce obsahující požadovaný produkt se zahusti ve vakuu a získá se tak 5,60 g (56 %) sloučeniny uvedené v podtitulu ve formě pěny.
Hmotnostní spektrum (FDMS); m/z 548 (M).
iH NMR (DMSO-de): δ 7,89 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,50 (s, III) 7,04 (d, 2H) , 6,77 (m, 3H) , 4,39 (s, 2H) , 4,21 (t, 2H) , 3,48 (m, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 1,39 (s, 27H).
C. Příprava 6-[2-[(3,5-di-terč.buty1-4-hydroxyfeny1)-4-oxazolyl]ethoxy]-l,2,3,4-tet rahydro i soch i no 1 i n-hydrochlorid
Roztok sloučeniny ze stupně B (9,8 mmol, 5,60 g) v methylenchloridu (33 ml) se zpracuje s thiófenolem (98,1 mmol, 10,81 g). Reakční směs se ochladí na -10 °C a pak se zpracuje s kyselinou trif luoroctovou (98,1 mmol, 8,26 g). Po asi 1,5 • ·· • ·* · * · « · · ·· ·· ·· ** *· ·· hodině se reakční směs zahřeje na 24 °C. Směs se míchá 5,5 hodiny při 24 °C, potom se zahustí ve vakuu, zpracuje se s chloroformem a dále se zpracuje chromatografií. Použije se gradientově eluce směsí 0 až 10 % směsi (1% hydroxid amonný : methanol) : chloroformu probíhající patnáct minut. Frakce obsahující požadovaný produkt se zahustí na menší objem, promyjí se vodou (50 ml) vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zahuštěním ve vakuu se získá olej. Tento olej se vyjme do chloroformu, a potom se nasytí plynným chlorovodíkem. Tento roztok se zahustí ve vakuu a získá se tak 2,40 g titulní sloučeniny. Rekrystalizací tohoto produktu ze směsi 1 diisopropylether : methylenchlorid v poměru 3 : 1 se získá 760 f ..
mg titulní sloučeniny.
Hmotnostní spektrum (ion spray MS): m/z 449 (M+l).
1H NMR (DMSO-ds): δ 7,91 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,12 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,85 (m, 3H), 4,23 (t, J=6,5 Hz, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,96 (m, 4H), 1,41 (s, 18H).
Příklad 34
6—[2—[(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyf enyl)-4-oxazolyl]ethoxy]isoch i no 1 in-hydroch1orid-monohydrát
Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny podle příkladu 1C (19,1 mmol, 6,07 g), trifeny1fosfi nu (21,i mmol, 5,52 g) a 6-hydroxy1sochinolinu které se vnesou do tetrahydrofuranu (43 ml) o teplotě -10 °C (lázeň led/aceton) a pak se ke směsi během jedenácti minut přidá diethylazodikarboxylat (21,1 mmol, 3,67 g). Po skončeném přidávání se rekační směs míchá při teplotě místnosti. Za asi 3,8 hodiny se reakční směs zahustí ve vakuu na olej. Tento olej se vyjme.do chloroformu a pak se zpracuje chromatografií.
• ··· ······ · · ··· ♦· ·· »4 ·»
Použije se gradientově eluce směsí 70-85 % ethylacetatu : hexanu probíhající třicet minut. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí, zahustí se na menší objem a znovu se chromatografují. Použije se gradientově eluce směsí 0-15 % methanolu : toluenu probíhající třicet minut. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá pevná látka. Tato pevná látka se zpracuje s chloroformem (100 ml), roztokem se nechá procházet.plynný chlorovodík a následným zahuštěním ve vakuu se získá žlutá pěna. Pěna se triturujw s díisopropyletherem (100 ml), a pak se zfiltruje. Nerozpuštěné složky se zpracují s toluenem (100 ml), zahřejí se.až k varu, zfiltrují se za horka a h
'promyjí se toluenem (50 ml).
Tyto nerozpuštěné složky se pak nechají krystalizovat z methylenchloridu. Krystaly se zpracují s chloroformem.(60 ml) a potom s plynným chlorovodíkem a zahustí se ve vakuu na pěnu. Tento produkt se trituruje v toluenu (100 ml), nerozpuštěné složky se odfiltrují a získá se tak 1,38 g produktu.
Hmotnostní spektrum (ion spray): m/z 444 (M-HC1).
lH NMP (DMSO-d&): Ó 9,71 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,28 (d, IH), 7,99 (s, 1H), 7,84 (d, IH), 7,73 (s, 2H), 7,64 (dd, IH), 7,56 (bs, IH), 4,56 (t, 2H), 3,13 (t, 2H), 1,41 (s, 18H).
Elementární analýza pro C2sH33CIN2O31,OH2O: vypočteno: C, 67,38; H, 7,07; N, 5,61; nalezeno: C, 67,60; H, 6,87; N, 5,35.
Příklad 35 • 000 i * ·· • 0 0 ·
0* «30
0 · 0 00 Η
2-(3,5-di-terč.buty1-4-hydroxyf eny1)-4-(2-(5-N-ethy1-N-methyIaminomethylpyrid-2-y1-oxy)ethy1)oxazo1-d ihydrochlorid
A. Příprava 2_(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(5-formylpyrid-2-yl-oxy)ethyl)oxazolu
Titulní sloučenina se připraví v podstatě způsobem podle příkladu 4 s tím rozdílem, že se použije 2-pyridon-5-karboxaldehyd. Směs se míchá asi 15,5 hodin při 22 °C, potom se zpracuje s vodou (2,1 ekv., 870 51), míchá se 10 minut a zahuštěním ve vakuu se získá pěna. Tato pěna s chromatografuje gradientovou elucí směsí 50 až 65 % ethylacetatu : hexanu probíhající třicet minut. Frakce obsahuj.ící titulní sloučeninu se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá purpurové zbarvená pevná látka. Tato pevná látka se zpracuje s diethyletherem, trituruje se jim, směs se míchá asi čtyři hodiny a pak se zfiltruje. Filtrát se zahustí ve vakuu a získá se purpurově zbarvená pěna. Tato pěna se chromatograficky zpracuje s použitím gradientově eluce směsí 20 až 35 % acetonu. : hexanu probíhající třicet minut. Frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 2,28 g sloučeniny uvedené v podtitulu ve formě pěny. Tento produkt se použije v dalším stupni bez dalšího čištění.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 422 (M).
1H NMR (CDCU): 6 9,43 (s, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,78 (m,
2H), 7,34 (s, IH), 6,59 (d, J=10,3 Hz, 1H), 5,54 (s. 1H), 4,39 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,07 (t, J=6,4 Hz, 2H), 1,49 (s, 18H).
B. Příprava 2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfenyl)L4-(2-( 5-N-e thy 1 -N-niethy lamÍnomethyl-pyrid-2-yl-oxy)ethyl)oxazo1-d i hydroch1 o r i du
444 ·« • 4 · « 4
4*4 44 44
Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny připravené ve stupni A v podstatě způsobem podle příkladu 11. Produkt se zpracuje chromatografií s použitím gradientově eluce směsí 0 až 5 X (1% hydroxid amonný : methanol) : chloroform probíhající třicet minut. Zbývající frakce se eluují směsí 5 % (1% hydroxid amonný : methanol) : chloroform. Frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá olej. Tento olej se zpracuje s chloroformem a potom s plynným chlorovodíkem což vede k tvorbě krystalů. Tyto krystaly se odfiltrují a promytím s chloroformem se získá 1,44 g krystalů.TTento produkt se rekrystali zuje ze směsi methanol : tetrahydrofuran a získá se 1,25 g titulní sloučeniny; t.t. 237-239 °C.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 465 (M-HCl).
1H NMR (DMSO-de): δ 10,73 (bs, 1H), 7,88 (s, 1H) , 7,78 (d, J=2,3 Hz,· lHj’, 7,64 (dd, J=2,3, 9,4 Hz, IH) , 6,45 (d,
J=9,4 Hz, 1H), 4,12 (t, J=6,9 Hz, 2H), 3,97 (m, 4H), 2,76-3,02 (m, 4H) , 2,50 (s, 3H) , 1,41 (s, 18H), 1,16 (t, J=7,2 Hz, 3H)
Elementární analýza pro C28H4íCl2N3O3: vypočteno: C, 62,45; H, 7,67; N, 7,80; nalezeno: C, 62,46; H, 7,71; N, 7,79.
Příklad 36
2-(3,5-d i -1 e rc.buty1-4-hydroxyf eny1)-4-(2-(4-N-methy1-N-ethylaminome thy1fenylthio)ethyl)oxazol-hydroch1ór id-monohydrat
A. Příprava 2-(3,5-dí-terč.buty1-4-hydroxyfeny1)-4-(2-(4-formy 1fenylth i o)e thy1)oxazo1u a
a a a a • Μ «a * aa
Sloučenina v podtitulu se připraví rozpuštěním 3,84 g (14,6 mmol) trifenylfosfinu ve 45 ml tetrahydrofuranu, tato směs se ochladí na -9 °C a následně se přidá 2,3 ml (14,6 mmol) diethylazodikarboxylatu. Exotermním průběhem se teplota zvýší na -1 °C a ochladí se proto znova na -6 °C a přidají se 4,,64 g (14,6 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu IC. Tmavočervený roztok se míchá 15 minut a pak se přidá 2,22 g (16,1 mmol) 4-merkaptobenzaldehydu (Tet.Lett. 25, (17), 1753-1756, 1984) a reakční směs se míchá 18 hodin. Pak se z reakční směsi odstraní těkavé podíly a směs se chromatografi oky zpracuje s použitím gradientově eluce směsí 10 % až 50 % ethylacetatu : hexanu probíhající 30 minut. Shromáždí se vhodné frakce a odstraněním těkavých podílů se získá 3,48 g (54 %) produktu, který se použije bez dalšího čištění .
NMR (CDCI3): 6 1,46 (t, 3H, J=9 Hz), 1,50 (s, 18H), 2,64 (d, 2H, J=5 Hz), 2,88-2,97 (m, ÍH), 3,17 (t, 2H, J=9 Hz), 3,51 (t, 2H, J=9 Hz), 3,97-32 (m, 2H) , 6,05 (s,‘ IH) , 7,46 (d, 2H, J=9 Hz), 7,56 (d, 2H, J=9 Hz), 7,65 (s, IH), 8,21 (s, 2H).
B..Příprava 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfeny1)-4-(2- (4-N-me thy 1 -N-ethy lam i notné thy 1 feny1thio)ethy1)oxazol-hydrochlor id-monohydratu
1,72 ml (20 mmol) methylethylaminu a 5,92 ml (20 mmol) tetraisopropoxidu titaničitého se rozpustí za míchání a v atmosféře dusíku v 45 ml lihu pro poživatiny a míchá se 1 hodinu. Přidá se sloučenina zě stupně A (4,38 g, 10 mmol) a reakční směs se míchá 3,5 hodiny. Pak se přidá tetrahydroboritan sodný (570 mg, 15 mmol) a reakční směs se míchá dalších 18 hodin. Potom se přidá amoniak (16,3 ml, 2N) ’4 44« 4 444 4 ·4 4
4 4 4* 4 4 4 4
44444 44 .44 44 44 aby se vytvořila hustá suspenze a pak 104 ml methylenchloridu. Přidá se křemelina (13 g) , směs se míchá a filtruje se přes křemelinu. Filtrát se jednou promyje solným roztokem, vysuší se, odstraní se těkavé podíly a zpracuje se chromatografií s použitím methylenchloridu : methanolu : koncentrovaného amoniaku vpoměru 90 : 5 : 0,5 jako elučního prostředku. Dané' frakce se spojí, zbaví se rozpouštědla a rozpustí se v methylenchloridu/isopropyletheru. Roztokem se nechá probublávat plynný chlorovodík, pak se roztok zahustí a triturací s isopropyletherem se získá 2,86 g (55 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pěny. /
FDMS; M+ 480... '
Elementární analýza pro C29H40N2O2S.HCl.H2O; vypočteno: C, 64,86; H, 8,11; N, 5,21; nalezeno: C, 64,56; H, 8,37; N, 4,93.
NMR (CDClj): δ 1,46 (t, 3H, J=9 Hz), 1,50 (s, 18H), 2,64 *
(d, 2H, J=5 Hz), 2,8*8-2,97 (m, IH), 3,17' (t, 2H, J=9 Hž) , 3;, 51 (t\ 2H, J=9 Hz), 3,97-32 (m, 2H) , 6,05 .(s, IH) , 7,46 (d, 2H·, J=9 Hz), 7,56 (d, 2H, J=9 Hz), 7,65 (s, IH) , 8,21 (s, 2H)'. ,
Příklad 37
2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyf eny1)-4-(2-(4-N-methy1-N—ethylami nomethyIfenoxy)ethyl)-5-methyloxazol-hydrochlorid-monohydra t
A. Příprava ethyl-4-chlor-3-oxopentanoatu g (200 mmol) ethy1ma1 ona tu draselného (Organic Synthesis Coll., Vol.IV, str,417), 23,75 g (250 mmol) chloridu
9 99
9 9 • 9 9 *99 99 *9 horečnatého, a 44,5 ml (320 mmol) triethylaminu se suspenduje za míchání a v atmosféře dusíku v 1,0 1 acetonitrilu. Pak se přidá 9,7 ml (100 mmol) 2-chlorpropionylchloridu a směs se míchá v atmosféře dusíku 18 hodin. Ke směsi se přidá 100 ml 5N kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se míchá 2 hodiny. Vrstvy se 'oddělí, organické těkavé podíly se odstraní a získá 21,09 g surového produktu, který se zfiltruje přes 300 ml oxidu křemičitého s použitím 20 % ethylacetatu : hexanu jako elučního prostředku čímž se získá 10,37 g (58 %) produktu.
NMR (CDCI3): ó 1,27 (t, 3H, J=4 Hz), 1,62 (d, 3H, J=4 Hz), 3,72 (dd,.2H, ,T=42 Hz) , 4,52 (q. 2H, J=4 Hz).
T
B. Příprava 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4karbethoxymethy1-5-methy1oxazolu
6,6 g (26,5 mmol) sloučeniny podle příkladu 1A a 10,3 g (57,7 mmol) sloučeniny připravené ve stupni. A se společně, bez ředění, míchají 6,5 hodiny při 140 °C v atmosféře dusíku. Pak se reakční směs ochladí a zpracuje se chromatografií na .300 ml oxidu křemičitého s použitím nejprve 20 % a potom 50 %
P ethylacetatu : hexanu, čímž se získá 4,48 g (45 %) produktu.
FDMS: M+ =373.
NMR (CDC13): δ 1,27 (t, 3H, J=4 Hz), 1,47 (s, 18H), 2,34 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 4,18 (q, 2H, J=4 Hz), 5,46 (s, IH),
7,78 (s, 2H).
C. Příprava 2-(3,5-di-terc.butyl-4-bydroxyfenyl)-4-(2-hydroxyethy1)-5-methy1oxazo1
Výchozí ester, 4,43 g (11,88 mmol) sloučeniny připravené • *** • ·· • · t · * · · · » · · ·»··· ·· · ·· ·· ve stupni B se rozpustí za míchání a v atmosféře dusíku v 83 ml tetrahydrofuranu. Opatrně se přidá 450 mg (4 1,88 mmol) tetrahydrohlíni tanu lithného (LAH). Směs se míchá 30 minut, potom se přidá dalších 225 mg (5,94 mmol) tetrahydrohlinitanu lithného a reakční směs se míchá přes noc v atmosféře dusíku. Opatně se přidá voda (0,675 ml), potom 0,675 ml 1.5% hydroxidu sodného a potom 2,0 ml vody. Anorganické podíly se odfiltrují a filtrát se zbaví těkavých podílů, zbytek se rozpustí v ethylacetatu, jednou se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát solným roztokem a odstraněním těkavých podílů se získá 3,61 g (92 %) produktu, který se použije bez dalšího čištění.
FDMS: M+ = 331
NMR (CDClj): Ó 1,48 (s, 18H), 2,32 (s, 3H) , 2,73 (t, 2H, J=4 Hz), 3,91 (t, 2H, J=4 Hz), 5,51 (s, IH), 7,81 (s, 2H) ..
D. Příprava 2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfeny1)-4- (2-(4-formy1f enoxy)e thy1)-5-methy1oxazo1'
3,61 g (10,9 mmol) sloučeniny připravené ve stupni C,
1,53 g (12,5 mmol) 4-hydroxybenzaldehydu, a 3,29 g (12,5 mmol) trifeny1fosfi nu se rozpustí za míchání a v atmosféře dusíku v 30 ml tetrahydrofuranu. Tento roztok se ochladí na -5 °C a během 10 minut a za míchání se přidá roztok 1,97 ml (12,5 mmol) diethyldiazodikarboxylatu v 10 ml tetrahydrofuranu. Exotermním průběhem reakce se teplota zvýší na +3 °C. Lázeň se odstraní a reakční směs se míchá 3 dny v atmosféře dusíku. Pak se reakční směs zbaví těkavých podílů, rozpustí se v methylenchloridu a umístí se do chladničky.
Diethoxykarbonylhydrazin se odfiltruje a filtrát se zpracuje chromatografií na 400 ml oxidu křemičitého s použitím směsi 5 % i sopropy lalkoholu : hexanu, jako elučního prostředku. Vhodné • *·» • «» • · ·*♦ ·♦·· · ··· ·· ·· ·· ·· frakce se spojí a odstraněním těkavých složek se získá 3,52 g (74 %) produktu, který se použije bez dalšího čištění.
FDMS. M+ = 435
NMR (CDCI3): Ó 1,48 (s, 18H), 2,37 (s, 3H), 3,01 (t, 2H, J=4 Hz), 4,34 (t, 2H, J=4 Hz), 5,48 (s, 1H), 7,00 (d, 2H, J=7 Hz), 7,80 (s, 2H), 7,82 (d, 2H, J=7 Hz), 9,87 (s, 1H).
E. Příprava 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2- (4-me t hy 1 ethy lam i nome thy 1 f enoxy) ethyl ).-5-me thy 1 oxazo 1 -hydroch 1 or i.d-hydrat „ , '
0,71 ml (8,32 mmol) methylethylaminu a 2,46 ml (8,32 mmol) Ti(OPr)4 se rozpustí v 17 ml ethanolu a míchá se 10 minut v atmosféře dusíku. Pak se přidá 1,75 g (4,16 mmol) sloučeniny připravené ve stupni D a směs se míchá 4 hodiny. Přidá se 240 mg (6,23 mmol) tetrahydrobori tanu sodného a reakční směs se míchá 3 dny. Potom se přidá 5,8 ml 2N amonřaku čimž se získá hustá suspenze. Pak se přidá methyIenchlorid (40 ml) a potom 5,3 g křemeliny, směs se míchá a potom se zfiltruje přes křemelinu. Filtrát se dvakrát promyje solným , roztokem a potom se vysuší. Těkavé organické podíly se odstraní a zbytek se zpracuje chromatografií s použitím směsí methy1enchlorid : methanol . koncentrovaný amoniak v poměru 90 : 10 : l jako elučního prostředku. Frakce se spojí, zbaví se těkavých podílů a zbytek se rozpustí ve směsi methylenchlorid : isopropylether. Roztokem se nechá probublávat plynný chlorovodík. Pak se roztok odpaří do sucha a získá se tak 1,36 g (63 %) bílé pěny.
FDMS: M+ 478.
· ·♦ • ·· • · *1 ·««··*» · · ·*· *· ·· ·· ·· ··
Elementární analýza pro C30H42N2O3.HCl.H2O: vypočteno: C, 67,58; H, 8,51; N, 5,25; nalezeno: C, 67,21; H, 8,61; N, 5,06.
NMR (CDC1 b) : 6 1,44 (t, 3H, J=4 Hz) , 1,' 49 (m, 1.8H) , 2,51
(s , 3H) , 2,60 (d, 2H, J=4 Hz) , 2,88-3,23 (m, 4H) , 3,99-4,14
(m, 2H) , 4,43 (t, 2H, J=6 Hz) , 5,99 (s, 1H) , 6,92 (d, 2H, J=7
Hz) , 7,49 (d, 2H, J=7 Hz) , 8, 16 (s, 2H) .
Příklad 38
2-(3,5-di-terc.buty1-4-hýdroxyf eny1)-4-(2-(4-N-methyl-N—e thylami nome thy1f enoxy)ethyl)t h i a z o I-hydroch1 oř id—hydra t
A. Příprava N-methyl-(3,5-di-terc.butyί-4-hydroxy)benzamídu g (300 mmol) kyseliny (3,5-di-terc.buty1-4-hydroxy)benzoové a 53,46 g (330 mmol) karbonyldiimidazolu se zahřívá za míchání a v atmosféře dusíku 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí, přidá se 300 ml 40% vodného methylaminu a směs se míchá 18 hodin v atmosféře dusíku při·, teplotě místnosti. Pak se směs zbaví těkavých složek až na vlhký pevný zbytek a přidá se 500 ml vody. Tato směs se míchá a filtraci se získá 88,5 g (100 %) produktu, který obsahuje asi 30 % molárních imidazolu. Tento produkt se použije bez dalšího čištění.
NMR (CDCI3): Ó 1,44 (s, 18H), 2,98 (d, 3H, J=4 Hz), 6,2 (bs, 1H), 7,58 (s, 2H).
B. Příprava N-meťhy1-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxy) t h i o betl zam i d u *·« · ··· · · * · • · ··· · · · ··· ·· ··.···* · * ··· *. ·· ·· ·· ··
88,5 g (asi 300 mmol) sloučeniny připravené ve stupni A a 60,6 (150 mmol) Lawessonova činidla se rozpustí v 300 g hexamethy1fosforamidu při teplotě 100 °C a míchá se 1 hodinu v atmosféře dusíku při 100 °C. Tato směs.se pak ochladí a dvakrát se extrahuje diethyletherem. Spojené organické vrstvy se třikrát promyjí vodou, organická vrstva se zbaví těkavých složek čímž se získá 91,3 g surového produktu, ze kterého se triturací s 250 ml methylenchloridu získá 43,7 g produktu. K filtrátu se přidá za míchání hexan'čímž se získá druhý podíl produktu o hmotnosti 26,7 g. Filtrát se zahustí varem na objem 400 ml a získá se tak třetí podíl produktu o hmotnosti 7,2 g. CpIVnvú· v v f ó Ť ů Ir i ť> 77 £ σ 'l
NMR (CDClí): Ó 1,44 (s, 18H), 3,33 (d, 3H, J=4 Hz), 5,52 (bs, 1H), 7,60 (s, 2H).
C. Příprava (3-ethoxykarbonyl-2-oxo~l-propiony1)esteru kyseliny 3,5-d i-terc.butyl-4-hydroxythiobénzoové
42,0 g (150 mmol) sloučeniny připravené ve stupni B, 27 ml (200 mmol) ethy1-3-chloracetaeetatu a 24,9 g (150 mmol) jodidu draselného se míchá v atmosféře dusíku v 1,0 1 tetrahydrofuranu při teplotě zpětného toku 4,5 hodiny. Pak se reakční směs ochladí, přidá se 75 ml vody a směs se míchá 18 hodin. Těkavé organické složky se odstraní, surový produkt se rozpustí v chloroformu, směs se jednou promyje vodou a jednou se promyje solným roztokem a potom se zpracuje chromatografií pomocí gradientově eluce methy1enchloridem až směsí methylenchloridu : methanolu : koncentrovaného amoniaku v poměru 90 : 10 : 1 probíhající 10 minut. Tento částečně přečištěný produkt se pak chromatograficky zpracuje na 600 ml oxidu křemičitého s použitím směsi 10 % ethylacetatu : hexanu jako elučního prostředku a získá se tak 28 g (44 %) produktu.
W v • ·♦· • » · » • ♦ »« • · * · • t • «
• » « • •
• · · · ** · · • * • ·
FDMS: M+ =394.
NMR (CDCli): δ 1,25 (t, 3H, J=4 Hz), 1,45 (s, 18H), 3,66 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,18 (q, 2H, J=4 Hz), 5,80 (s, IH),
7,83 (s, 2H).
D. Příprava 2-(3,5-di-terc.butyl-4~hydroxyfenyl)-4-karbethoxymethy1thiazolu
25,1 g (63,7 mmol) sloučeniny připravené ve stupni C a 19-6 g (255 mmol) octanu amonného se za· míchání a v atmosféře .... dusíku zahřívá 3,25 hodiny v 320 ml ledové kyseliny octové při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí a přidá se voda a ethylacetat. Vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se jednou promyje ethylacetatem. Spojené organické vrstvy se jednou promyjí vodou a 8krát se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného tak, aby poslední promývaci tekutina měla pH 9. Organická vrtsva se zbaví těkavých podílů a surový produkt se zpracuje chromatografií na 600 ml oxidu křemičitého s použitím 10 % ethylacetatu : hexanu jako elučního prostředku a získá se tak 14,96 g (57 %) produktu.
FDMS: M+ = 375.
NMR (CDCli) : δ 1,29 (t, 3H, J=4 Hz), 1,48 (s, 18H), 3,87 (s, 2H), 4,21 (q, 2H, J=4 Hz), 5,45 (s, IH), 7,09 (s, IH),
7,72 (s, 2H).
E. Příprava 2-(3,5-di-1erc.buty1-4-hydroxyfeny1)-4-(2-hydroxyethyl)thiazolu
5,0 g (13,33 mmol) sloučeniny připravené ve stupni D se • · * 4 * · · 4 4 · · >·· 4 4 44 4 44 4
444 · 4 4 4 4 4
44444 44 «4 «4 44 rozpustí za míchání a v atmosféře, dusíku v 95 ml tetrahydrofuranu. Pak se opatrně přidá 760 mg (20 mmol) pevného tetrahydrohli ni tanu lithného. Dochází k značnému vývoji bublinek. Tato směs se míchá 1 hodinu v atmosféře dusíku. Opatrně se přidá 0,76 ml H2O, potom 0,76 ml 15% hydroxidu sodného a potom 2,3 ml vody. Anorganické podíly se odfiltrují a filtrát se zbaví těkavých složek, zbytek se rozpustí v ethylacetatu, směs se jednou se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát solným roztokem a odstraněním těkavých složek se získá 4,42 g (99 %) produktu,, který se použije bez dalšího čištění.
FDMS: M+ - 333..
NMR (CDClí): Ó 1,48 (s, 18H), 3,02 (t, 2H,J=4 Hz), 3,98 (t, 2H, J=4- Hz) , 5,50 (s, 1H) , 6,87 (s, 1H) ,. 7,73 (s, 2H) .
F. Příprava 2-(3,5-di-terč.buty1-4-hydroxyfeny1)-4-(2-(4-f ormy 1 f enoxy) e thy 1).th iazo lu
4,20 g (12.6 mmol) sloučeniny připravené ve stupni E,
1,76 g (14,44 mmol) 4-hydroxybenzaldehydu a 3,79 g (14,44 mmol) tri feny 1fosfinu se rozpustí za míchání a v atmosféře dusíku v 37 ml tetrahydrofuranu. Tento roztok se ochladí na -10 °C a během 10 minut a za míchání se přidá roztok .2,77 ml (14,44 mmol) diethy1azodikarboxy1 a tu v 12,5 ml tetrahydrofuranu. Exotermním průběhem se teplota směsi zvýší na -1 °C. Lázeň se odstraní a reakční směs se míchá přes noc v atmosféře dusíku. Pak se reakční směs zbaví těkavých podílů, zbytek se rozpustí v methyLenchloridu a umístí se do chladničky. Diethoxykarbony1hydrazin se pak odfiltruje a filtrát se zpracuje chromatografií na 400 ml oxidu křemičitého s použitím směsi nejprve 15 % a potom 20 % ethy1acetatu • ♦ · 4 « * · • 44« · 4 *4 *44* *44 *44* 4 *
444 «4 44 <4 «4 4* hexanu. Vhodné frakce se spojí a odstraněním těkavých složek se získá 3,98 g (72 %) produktu, který se použije bez dalšího čištění.
NMR (CDCI3): Ó 1,48 (s, 18H), 3,31 (t, 2H, J=4 Hz), 4,45 (t, 2H, J=4 Hz),. 5,47 (s, IH) , 6,96 (s, IH) , 7,03 (d, 2H, J=7 Hz), 7,73 (s, 2H), 7,83 (d, 2H, J=7 Hz), 9,88 (s, IH).
G. Příprava 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-N-me thy1-N-ethylami nomethylfenoxy)ethyl)thiazol-hydrochlor id-hydrat
0,96 ml (11,26 mmol) N-methy1-N-ethylaminu a 3,33 ml (11,26 mmol) Ti(OPr)4 se rozpustí za míchání v atmosféře dusíku v 20 ml ethanolu. Směs se 10 minut míchá. Pak se přidá 2,46 g (5,63 mmol) sloučeniny připravené ve stupni F a směs se míchá 2,5 hodiny. Přidá se 320 mg (8,44 mmol) tetrahydrobori tanu sodného a reakční směs se míchá 3,5 dne.
Pak se přidá 7,85 ml 2N amoniaku čímž se získá hustá suspenze, ke které se přidá 55 ml methylenchloridu. Potom se přidá 7.,-2 g křemeliny, směs se promíchává a filtruje se přes křetnelinu. Filtrát se promyje dvakrát solným roztokem, vysuší se, těkavé organické složky se odstraní a zbytek se zpracuje chromatografií s použitím směsi methylenchlorid : methanol . koncentrovaný amoniak 90 : 10 : 1 jako eluční prostředku. Frakce se spojí, těkavé složky se odstraní a zbytek se rozpustí ve směsi methylenchlorid : isopropy1 ether. Roztokem se nechá probublávat plynný chlorovodík a směs se zahustí a triturací s isopropyletherem se získá 1,54 g (54 % ) bílé pěny.
FDMS: M+ 480.
4 4 • 4 44 4
444 4*44 4
44444 44 44 ·4 44
Elementární analýza pro C29ÍU 0N2O2S.HC1.1,75H2O: vypočteno: C, 63,48; H, 8,17; N, 5,11; nalezeno: C, 63,55; H, 7,89; N, 4,86.
NMR (CDCI3): Ó 1,46 (t, 3H, J=4 Hz), 1,49 (m, 18H) , .2,62 (d, 2H, J=4 Hz), 2,89 (m, 1H, J=4 Hz), 3,15 (m, 1H), 3,50 (bs 2H), 4,10 (m,'2H), 4,41 (t, 2H, J=4 Hz), 5,75 (s, 1H), 6,96 (d, 2H, J-7 Hz), 7,12 (s, 1H), 7,50 (d, 2H, J=7· Hz), 7,90 (s, 2H) .
Příklad 39
E-2 - (3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyf eny1)-4-(3-(4-N-methy1-NΛ
-ethylami nomethy1feny1)-2-propenyi)oxazo1-hydrochlor id-hydrat
A. Příprava 4-(2-bromethyl)-2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyf eny1)oxazo1u
K míchanému roztoku trifeny1fosfi nu (31,0 g, 118 mmol) v methylenchloridu (394 ml) se přidá brom (6,09 ml, 118 mmol). Přidá se malý podíl dalšího trifeny1fosfi nu aby sé roztok vyčeřil. K této směsi se přidá směs připravená rozpuštěním sloučeniny podle příkladu 1C (25,0 g, 78,9 mmol) a imidazolu (1.0,7 g, 158 mmol) během 15 minut v methylenchloridu (315 ml) Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří do sucha, trituruje se se směsí me thy1ench1orid/to 1uen a zfiltruje se. Filtrát se chromatografuje na silikagelu s použitím gradientově eluce směsí hexanu : ethylacetatu a získá se tak sloučenina uvedená v podtitulu (25,4 g, 85 %).
Ή NMR (CDCH): Ó 7,85 (s, 2H) , 7,5 (s, 1H), 5,5 (s, IH)
3,65 (t, J=6 Hz, 2H), 3,15 (t, J=6 Hz, 2H), 1,5 (s, 18H).
♦ » * * · · · · · · « • · ·· ···« ··«»»·· · · • ·» «· ·· ·· »· ·«
FDMS: 381 (M+).
B. Příprava 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-trifenylfosfonium-ethyl)oxazol-bromidu
K míchanému roztoku 4-(2~bromethy1)-2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfeny1)oxazolu (25,4 g, 66,8 mmol) v xylenech (135 ml) se přidá trifenylfosfin (17,5 g, 66,8 mmol). Reakční směs se míchá 22 hodin při teplotě zpětného toku a z vysráženého produktu· se dekantuje xylen. Produkt se trituruje v , diethy1 etheru, směs se zfiltruje, potom se trituruje s ethylacetatem a filtrací se získá meziproduktová fosfoniová , sůl, 2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfenyl)-4-(2-trifenylfosfonium-ethyl)oxazol-bromid (30,7 g, 72 %).
1H NMR (CDCI3): 6.8,2 (bs, 1H) , 7,8 (m, 17H), 5,5 (bs ,
1H), 4,2 (bs, 2H), 3,1 (bs, 2H), 1,5 (s, 18H).
FDMS: 562 (M-Br+).
C. Příprava E-2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(3-(4-forrnylfenyl)-2-propenyl)oxazol-diethylacetalu
K míchanému roztoku 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-tri feny 1fosfonium-ethy1)oxazo1-bromidu (28,1 g, 43,8 mmol) v tetrahydrofuranu (220 ml) se přidá tereftalaldehydmonodiethylacetal (8,68 ml, 43,8 mmol). Tato směs se ochladí na -10 °C a po kapkách se během 8 minut a za udržování teploty po 4 °C přidá 1M roztok hexamethyldisilazanu sodného v tetrahydrofuranu (87,5 ml, 87,5 mmol). Reakční směs se míchá 3 hodiny při 0 °C, potom se zalije vodou a zředí se ethy1acetatem a vodou. Hodnota pH se upraví IN kyselinou chlorovodíkovou na 8,5. Organická vrstva se extrahuje solným ··♦ · · ·· • * • · · · « « « · · 99 ·· «« roztokem, vysuší se síranem sodným, odpaří se do sucha a chromatografií na silikagelu s použitím gradientově eluce pomocí směsi hexan : aceton se získá trans isomer olefinového meziproduktu, E-2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfeny 1)-4-(3-. -{4-formylfenyl)-2-propenyl)oxazol-diethylacetal (2,6 g, 12 %) .
Ή NMR (CDCI3): 7,85 (s, 2H), 7,4 (m, 5H), 6,55 (d, J=16 Hz, IH), 6,4 (dt, J=I6 Hz, 7 Hz, IH), 5,5 (s, IH), 5,45 (s, IH), 3,5-3,6 (m, 6H) , 1,5 (s, 18H), 1,25 (t, J=6 Hz, 6H).
FDMS: 491 (M+).
D. Příprava Z-2-(3,5-di-1erc.buty1-4-hydroxyfeny1)-4- (3-(4-formylfeny1)-2-propenyl)oxazol-diethylacetalu.
Frakce získané výše uvedenou chromatografií obsahující nečistoty.se znovu chromatografují na silikagelu gradientovou elucí směsí hexan : diethylether a získá se tak produkt uvedený v podtitulu (1,6 g, 7 X).
IH NMR (CDCI3): 7,85 (s, 2H), 7,45 (d, J=8 Hz, 2H), 7,4 (s, IH), 7,3 (d, J=8 Hz, 2H), 6,35 (d, J=11 Hz, IH) , 5,95 (dt, J=ll Hz, 7Hz, IH), 5,5 (s, 2H), 3,5-3,7 (m, 6H), 1,5 (s, 18H), 1,25 (t, J-6 Hz, 611) .
E. Příprava E-2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(3-(4-formy 1fenyl)-2-propenyl)oxazolu
K míchanému roztoku E-2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(3-(4-formylfenyl)-2-propenyl)oxazol-diethylacetalu (2,53 g, 5,14 mmol) v diethyletheru (51 ml) se přidá IN kyselina chlorovodíková (51 ml) a potom koncentrovaná kyselina »4 « · * * * 4 4 * ·
4*44 4 4 · 4 4 44 4 «44 444» ·
4«4 44 44 44 4« «4 chlorovodíková (5,1 ml). Reakční směs se míchá 18 hodin a potom se zalkalizuje nasyceným hydrogenuhliči taném sodným. Organická vrstva se extrahuje solným roztokem, vysuší se síranem sodným, odpaří se do sucha a chromatografií s použitím gradientově eluče směsí hexan : ethylacetat.se získá požadovaný produkt (1,19 g, 55 %).
lH NMR (CDCH): 9,95 (s, 1H), 7,9 (s, 2H), 7,85 (d, J=8
Hz, 2H)7,5 (d, J=8 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 6,6 (m, 2H), 5,5
(s, 1H), 3,6 (d, J=5 Hz,. 2H), ’ 1,5 (s, 18H).
FDMS: 417 ,(M+) . -
F. Příprava E-2- -(3,5 -di- terč.butyl-4-hydroxyfeny 1)-4-
(3-(4-N-methy1-N-ethylamínomethylfenyl)-2-propenyl)oxazol-hydrochloridu
K míchanému roztoku hydrochloridu ethylmethylaminu (0,54 g, 5,7 mmol) v ethanolu (5,8 ml) se přidá triethylamin (0,79 ml, 5,7 mmol), tetraisopropoxid titaničitý (1,68 mi, 5,7 mmol) a nakonec E-2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(3-(4-formylfeny 1)-2-propeny1)oxazo1 (1,19 g, 2,85 mmol) v ethanolu (7,1 ml). Reakční směs se 4,5 hodiny míchá a pak se přidá te t rahydrobor i. tan sodný (0,16 g, 4,28 mmol). Po 20 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs vlije do 20 ml 2N hydroxidu amonného a zředí se methylenchloridem. Tato směs se zfiltruje přes křemelinu a filtrát se extrahuje solným roztokem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, odpaří se do sucha a chromatografií na silikagelu s použitím gradientově eluce směsí methylenchlorid : methanol se získá volná baze (0,79 g, 60 %). Volná baze (0,79 g, 1,71 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (17 ml), zpracuje se s plynným chlorovodíkem, a odpařením se získá požadovaný produkt (0,83 g, 98 %).
• · · · · · · ··· • ··* »··· » » « » ·····«· o * • · · *· · · ·· · * ·
Ή NMR (CDCI3): Ó 7,9 (s, 2H), 7,55 (d, J=9 Hz, 2H) , 7,5 (d, J=9 Hz, 2H), 7,45 (s, IH), 6,6 (d, J=16 Hz, IH) , 6,45 (dt, J=16 Hz, 7 Hz, IH), 5,6 (s, IH), 4,15 (m, 2H), 3,6 (d, J=7 Hz, 2H), 3,2 (m, IH), 2,9 (m, IH), 2,65 (d, J=5 Hz, 3H), l,5(m, 21H).
FDMS: 460 (M+-HC1).
Elementární analýza pro C30H41CIN2O2·1,SHzO: vypočteno: C, 68,75; H, 8,46; N, 5,34; nalezeno: C: 69,06; H, 8,30; N, 5.49.
Příklad 40
Z-2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfeny 1)-4-(3-(4-N-methyl-N-ethy1ami nome thylfenyl)-2-propenyl)oxazo1-hydroch1orid-monohydrat
A. Příprava Z-2-(3,5~di-terc.buty 1-4-hydroxyfenyl)-4-(3-(4-formylfenyl)-2-propeny1)oxazo1u
K' míchanému roztoku sloučeniny podle příkladu 39D (.1,59 g, 3,23 mmol) v diethy1etheru (32 ml) se přidá 1N kyselina chlorovodíková (32 ml) a potom koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3,2 ml). Reakční směs se míchá 30 minut a pak se zalkalizuje nasyceným hydrogenuhliči taném sodným. Organi.cká vrstva se extrahuje solným roztokem, vysuší se síranem sodným, odpaří se do sucha a chromatografií na silikagelu s použitím gradientově eluce pomocí hexanu : ethylacetatu jako elučního prostředku se získá požadovaná sloučenina uvedená v podtitulu (1 .15 g, 85 %).
lH NMR (CDCli): 10,0 (s, IH), 7,9 (d, J=8 Hz, 2H), 7,85
--- - w w V , « V V • ·*♦ · ··· Φ · ft · ··»*·· · · ··· ·· ·· ·· »♦ *·
(s, 2H), 7,5 (d, J=8 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 6,65 (d, J=1 1 Hz,
1H) , 6,1 (dt, J=ll Hz, 7 Hz, 1H), 5,5 (s, 1H), 3,65 (d,' J=7
Hz, 2H) , 1,5 (s, 18 H).
FDMS: 417 (M+).
B. Příprava Z-2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfeny1)-4-(3-(4-N-methyI-N-ethylaminomethylf enyl)-2~propenyl)oxazo1-hydrochloridu
K míchanému roztoku hydřochloridu ethýlmethylaminu (0,78 g, 8,18 mmol) v ethanolu (4,1 ml) se přidá triethy 1 amin (1..14.. ml, 8,18· mmol) , tetraisopropoxid titaničitý (2,42 ml, 8,18 mmol), a nakonec Z-2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfény1)-4-(3-(4-formy1 feny 1)-2-propeny1)oxazo1 (1,71 g, 4,09 mmol) v ethanolu (10 ml). Reakční směs se míchá 3,5 hodiny a potom se přidá tetrahydroboritán sodný (0,23 g, 6,14 mmol). Po 18 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs vlije do. 30 ml 2N hydroxidu amonného a zředí se methy1enchloridem. Tato směs se zfi 1 truje přes křemelinu a filtrát se.extrahuje solným solným roztokem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným·, ‘odpaří se do sucha a chromatografií na silikagelu s použitím gradientově eluče směsí methy1enchlorid : methanol se získá volná baze (1,63 g, 86%).Tato volná baze (1,3 g, 2,82 mmol) se rozpustí v methy1ench1oridu (28 ml), zpracuje se s plynným chlorovodíkem, a odpařením se získá požadovaný produkt (1,40 g, 100 %).
1H'NMR (CDCla): δ 8,05 (s, 2H), 7,6 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,5 (s, 1H), 7,35 (d, J=9 Hz, 2H) , 6,65 (d, J=ll Hz, III), 6,05 (dt, J=ll Hz, 7 Hz, 1H), 5,8 (s, tli), 4,15 (m, 211), 3,75 (d, J-7 Hz, 2H), 3,2 (m, 1H), 2,95 (m, tH), 2,7 (d, J=5 Hz, 3H), ,5 (m, 21 li) .
A A A A A A A A A A
A A AA A A A A A A A A
A A A A A A A A A
A · A A AA AA ♦ · A A
FDMS: 460 (M+-HC1).
Elementární analýza pro C3oHáiCIN2O2.H2O: vypočteno: C, 69,95; H, 8,41; N, 5,44; nalezeno: C, 70,08; H, 8,10;. N,. 5,61.
Příklad 41
2-(3,5-di-t erc.buty1-4-hydroxyf eny1)-4-(3-(4-N-methy1-N-ethylaminomethy1feny1)propyl)oxazo1-hydrochlorid-hydrat
K míchanému roztoku 7,-2-(3,5-di-terc.butyl-4—hvd roxvf env 1 —4—f 3—f 4—N—mp thv 1 —N—ptliv'1 ani i nnme mv} f opy 1 > —
-2-propenyl)oxazolu (1,2 g, 2,6 mmol) v toluenu (26 ml) se přidá 5% paladium na uhlíku (0,12 g) . Tato suspenze se podrobí zpracování s vodíkem o tlaku 1. atmosféry po dobu 5 hodin a zfiltruje se. Filtrát se odpaří do· sucha a chromatografií na silikagelu s použitím gradientově eluce ' poinocí směsi methylenchlorid : methanol se získá nasycená volná baze (0,99 g, 82 %). Tato volná baze (1,05 g, 2,27 mmol) se rozpustí v methy1ench1oridu (23 ml), zpracuje se s plynným chlorovodíkem, odpaří se rozpouštědlo a triturací zbytku s di isopropyletherem se získá požadovaný produkt (1,00 g, 88 %) .
Ή NMR (CDC13): δ 7,9 (s, 2H), 7,5 (d, J = 9 Hz, 211), 7,4
(s , 1H) , , 7,3 (d, J=9 Hz, 2H), 6,65 (d, J=ll Hz, IH) , 5,6 (s,
1H) , , 4,1 1 (m, 2H) , 3,1 1 (m, 1H), 2,9 (m, IH), 2,7 (t, J=7 Hz,
2H), 2,65 (m, 5H), 2,05 (m, 2H), 1,5 (m, 2fH).
FDMS: 462 (M+-HC1).
Elementární analýza pro C30H43CIN2O2.1,5H2O: vypočteno: C, 68,48; H, 8,81; N, 5,-32; nalezeno: C, 68,40; H, 8,63; N, 5,22.
W·- . - * 4 »44«
4 4 4 · 4 44 4 4 4 4
4 4 4 4 *4 4 4 ♦ 44·· 44 44 44 44
Příklad 42
2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyf eny1)-4-((4-N-methyl-N-ethylaminomethyl)fenoxymethy1)oxazo1-hydrochlorid
A. Methylester N-karbo(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyf eny1)-DL-s e řinu
K suspenzi kyseliny benzoové v tetrahydrofuranu (165 ml) se po částech a během 20 minut přidá 1,1'-karbony 1imidazol. Vzniklý zlatitý roztok se míchá dvacet minut při 22 °C a pak se po kapkách přidá k roztoku popsanému níže.
K suspenzi methylesteru DL-serinu v tetrahydrofuranu (115 ml) se přidá diisopropylethylamin a potom dimethylformamid (70 ml) Získaný bezbarvý roztok se míchá jednu hodinu při 22 °C a pak se přidá aktivovaný derivát kyseliny benzoové (viz výše). Reakční směs se míchá 5 dní při 22 °C a pak se zahustí ve vakuu na olej. Tento olej se zpracuje s ethylacetatem (250 ml) a promyje se třikrát směsí solný roztok : O,1N kyselina chlorovodíková a pak jedenkrát solným roztokem. Organické podíly se vysuší síraném . sodným, zahřejí se na parní lázni, zfiltrují se za horka a filtrát se zahustí ve vakuu na olej. Tento olej se pak zpracuje se směsí hexan : ethylacetat v poměru 1:1, objem směsi se sníží zahuštěním na parní lázni na 250 ml, a směs se umístí do ultrazvukové lázně. Pak se směs ochladí na -20 °C kdy po asi 2 hodinách vzniknou krystaly. Krystaly se oddělí filtrací a promyjí se směsí 70 % hexanu : ethylacetatu čímž se získá 49,13 g titulní sloučeniny. Filtrát se zahustí ve vakuu na olej. Tento olej se zpracuje se směsí hexan : ethylacetat v poměru 1 : t a preparativní chromatografií s použitím eluce směsí 50 až 70 % hexanu : ethylacetatu probíhající třicet minut. Požadované frakce obsahující titulní, sloučeninu se spojí a zahustí se ve vakuu
ΦΦΦ • φ φ φ « « φ φ • · φ φ φ φ · · • ♦ · · φ φ · ••Φ ΦΦ ·Φ «V φ φ φ φ φ φ
ΦΦΦ ΦΦΦ φ · φ ο Φ Φ na olej. Titulní sloučřenina se rekrystali zuje z diethyletheru : hexanu a získá se jí tak LI,32 g. Celkem se vyizoluje 60,45 g (56 %) titulní sloučeniny; t.t. 108-109 °C.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 351 (M).
lH NMR (CDCla): 6 7,65 (s, 2H) , 6,99 (d, J=6,2 Hz, 1H) , 5,60 (s, 1H), 4,85 (dt, J=3,6 Hz, 1H), 4,06 (bs, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,45 (s, 18).
Elementární analýza pro C19H29NO5:
vypočteno:: C, 64,94; H, 8,32; N, 3,99; nalezeno: C, 65,20; H, 8,42; N, 4,22.
B. 4-((RS)-karbomethoxy)-2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfeny1))-2-oxazo 1 in
K suspenzi methylesteru N-karbo(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxy)feny1)-DL-seri nu (0,17 mol, 58,81 g) a imidazolu (0,18 mol, 12,53 g) v acetonitrilu' (890 ml) při 22 °C se přidá trifenylfosfin (0,18 mol, 48,28 g) a potom bromid uhličitý (0,18 mol, 61,05 g) . Směs se míchá 2,5 hodiny, reakční směs se zahustí ve vakuu na pěnu která obsahuje krytalické částice. Tato směs se zpracuje se směsí ethylacetat : hexan (100 ml) a pak se ochladí na -20 °C. Nerozpuštěné složky se odfiltrují a odstraní se. Filtrát se zpracuje preparativní chromatografií s použitím gradientově eluce směsí 25 až 40 % ethylacetatu : hexanu probíhající 30 minut. Frakce obsahující titulní sloučeninu a současně se eluující nečistotu se znovu podrobí preparativní chromatografi i s použitím směsi 15 až 35 % ethylacetatu ‘. hexanu jako elučního prostředku.. Frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí, zahustí se ve vakuu a získá se tak 55,75 g (99 %) který pomalu krystalizuje; t.t.
I * » · • · ·« • · « · · ν» « • · * · · » · »»· *« »· »· **♦ t · » * · · tlt • ·
102-104 OC.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 333 (M).
‘H NMR (CDCI3): J=7,6, 10,4 Hz, IH), J=8,6, 10,4 Hz, IH),
7,80 (s, 2H), 5,59 (s, IH), 4,73 (dd, J=7,6, 8,6 Hz, IH), 3,80 (s, 3H), 1,45 (s, 18H).
4,91 (dd, 4,53 (dd,
Elementární analýza pro Οΐ9Η27ΝΟή:
vypočteno: C, 68,44; H, 8,16; N, 4,20; nalezeno: C, 68,33; H, 8,10; N, 4,34.
C. 4-(karbomethoxy)-2-(3,5-d i-terc.buty1-4-hydroxyf eny1)oxazol
Roztok ((RS)-4-karbomethoxy)~2-(3,5-di-terc.buty 1-4-hydroxypentyl)-2-oxazolinu (0,66 mol, 220,15 g) v acetonu (1,6 1) se zpracuje s aktivovaným oxidem manganu (6,60 mol, 574,0 g). Tato suspenze se míchá při 22 °C po dobu 17,5 hodiny, a pak se zahřívá jednu hodinu při 45 °C. Pak se k reakční směsi přidá křemelina (250 ml) a suspenze se zfiltruje přes vrstvu oxidu křemičitého (2,5 cm x 14,5 cm) a křemeliny (250 g). Nerozpustné složky se promývají acetonem dokud pomocí chromatografie na tenké vrstvě již není možné pozorovat žádný produkt. Filtrát se zahustí ve vakuu a získá se 303.5 g černého pevného produktu. Tento produkt se zpracuje s d i ethy 1 e therem (500 ini), umísti se na parní lázeň dokud se pevný produkt nerozpustí a potom se přidá hexan (250 ml).
Tento roztok se zahušťuje odpařováním varem až do tvorby krystalů. Směs se ochladí na 22 °C, krystaly se odfiltrují a promyjí se směsí hexan : diethylether v poměru 2 : 1 čímž se získá titulní sloučenina obsahující nečistotu. Tento produkt se podrobí vícestupňové rekrystalizaci popsané výše a získá se ’ ’ · « « · 4 4 4
444 , 4 444 4 44
4 4 4 4 4 4 ·
44444 44 «· 44 44 tak 92,46 g titulní sloučeniny. Další podíl titulní sloučeniny o hmotnosti 36,94 g se vyizoluje vícestupňovou rekrysta 1 izací předchozích filtrátů.
Filtrát po krystalizaci se zahustí ve vakuu a získá se pevný produkt ze kterého se rekrystalizací uvedenou výše získá 43,46 g titulní slučeniny. Pak se filtrát zahustí ve vakuu na pevný produkt. Tento pevný produkt se zpracuje s methylenchloridem a pak se rozdělí na dva podíly. Každý podíl se podrobí preparativní chromatografi i s použitím 5 až 25 % ethylacetatu : hexanu jako elučního prostředku, kde eluce probíhá 30 minut. Frakce obsahující titulní sloučeninu a současně se eluující nečistotu se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá černý pevný produkt. Tento pevný produkt se rekrystali zuje výše uvedeným způsobema získá se 20,74 g žluto/zelené pevné látky. Tato pevná látka se pak trituruje s vroucí směsí ethylacetat : hexan v poměru 1 : 4, zfiltruje se za horka a promyje se směsí ethylacetat: hexan v poměru 1 : 4 čímž se získá 17,99 g titulní sloučeniny. Další podíl titulní sloučeniny o hmotnosti 0,65 g se získá rekrysta1 i žací z filtrátu. Celkem se vyizoluje 148,04 g (68 %) titulní sloučeniny; t.t. 163 °C.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 331 (M) .
Ή NMR (CDCI3): ó 8,2 (s, lil) , 7,91 (s, 2H) , 5,59 (s, l H) , .3,94 (s , 3H) , 1,48 (s , l 8H) .
Elementární analýza pro C19II25NO4:
vypočteno: C, 68,86; H, 7,60; N, 4,23; nalezeno: C, 69,19; H, 7,72; N, 4,21.
D. (4-(hydroxymethyl)-2-(3,5-di-terč.buty I-4-hydroxy-
4 »·· * * * · • 4 44 4 4 4 4 4 4
• · 4 • 4 4 · 4
• · · 4 ·· «4 44 ♦ 4
feny 1)-2-oxazo1
Tmavomodrý roztok 4-(karbomethoxy)-2-(3,5-di-terc,butyl-4-hydroxyfeny1))-2-oxazolu (0,39 mol, 127,71 g) v tetrahydrofuranu (2,6 1), v tříhrdlé baňce objemu 12 1, se zpracuje s methanolem (0,58 mol, 23,4 ml). Pak se opatrné, během 60 minut přidá tetrahydroboritan lithný (0,58 mol, 12,59 g). Během tohoto přídavku se reakční směs chladí v ledové lázni tak aby teplota směsi se pohybovala v rozmezí 19 až 24 °C. Jakmile je ukončeno přidávání tetrahydrobori tanu, oranžově zbarvená reakční směs se pomalu uvede na teplotu zpětného toku (během asi 50 minut). Směs se zahřívá asi 4.5 hodiny při teplotě zpětného toku a pak se jasně žlutá reakční směs ochladí na 22 °C. Pak se reakční směs opatrně zpracovává třicet minut s 5N kyselinou chlorovodíkovou (620 ml). Během přídavku prvních 40 ml kyseliny chlorovodíkové je patrné intenzivní uvolňování plynu. Přidá se ethylacetat (1 1) a reakční směs se rozdělí na dva podíly. Každý podíl se zpracuje s vodou (500 ml) a fáze se rozdělí. Vodné fáze se spojí a extrahují se dvakrát ethylacetatem, Organické fáze se spoji a zahustí se ve vakuu na olej. K oleji se přidá diethylether (500 ml), objem se sníží zahuštěním na parní lázni na asi 500 ml, potom se směs ochladí na -78 °C (použitím směsi suchého 1edu/acetonu) na jednu hodinu. Po ohřátí na 22 °C se získané krystaly odfiltrují a promytím diethy1etherem se získá 56,55 g titulní sloučeniny. Následnou rekrystalizací filtrátu se získá dalších 52,76 g. Celkem se vyizoluje 109,31 g (94 %) titulní sloučeniny· t.t. 150 °C.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 303 (M).
IH NMR (CDCla): <5 8,33 (s, 2H) , 7,68 (s, lil), 6,12 (s, til) , 4,80 (s, 211) , 1,51 (s, 18H) .
v 4 4 • • 4 4 4 4
* · ·♦ 4 • * 4 « 4 4 4
• 4 · • · · · • • · 4 4 4 4* 4 *4 44
Elementární analýza pro C18H25NO3:
vypočteno: C, 71,26; H, 8,31; N, 4,62; nalezeno: C, 71,52; H, 8,26; N, 4,79.
E. 4-(brommethy1)-2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyf eny1)oxazol
Suspenze 4-(hydroxymethy1)-2-(3,5-di-terc.butyl-4hydroxylenyl)oxazolu (44,2 mmol, 13,41 g) v acetonitrilu (230 ml) se zpracuje s trifeny1fosfinem (53,0 mmol, 13,91 g) a potom s bromidem uhličitým (53.0 mmol. !'7,59 g) . ΊΛ skaný roztok se míchá asi 3 hodiny při 22 °C. Potom se k reakční směsi přidá další bromid uhličitý (22,0 mmol, 13,13 g) a trifenylfosfin (0,22 mmol, 5,79 g). Po 40 minutách míchání se reakce přeruší přídavkem vody (5 ml), směs se míchá se 10 minut, zahustí se ve vakuu a nechá se asi 16 hodin při 5 °C. Tento produkt se pak vyjme do chloroformu a zpracuje se preparativní chromatografií s použitím eluce pomocí 35 až 50 % směsi chloroformu : hexanu probíhající třicet minut. Frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zahuštěním ve vakuu se získá 9,7 g titulní sloučeniny která stáním při, 22 °C krystalizuje; t.t.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 367 (M+l).
»H NMR (CDC13): 6 7,84 (s, 2H), 7,65 (s, IH), 5,53 (s,
IH), 4,44 (s,2H), 1,48 (s, 18H).
Elementární analýza pro CieHzóBrNOz: vypočteno: C, 59,02; H, 6,60; N, 3,82; nalezeno; C, 58,83; H, 6,53; N, 3,85.
«»« · * · ·*« · · · » » «ft v · * • * » ·»6· ·
999 ·· *· *· *«
F. 4-(4-(2-f ormyl)fenoxymethyl)-2-(3,5-di-terč.butyl-4-hydroxyfeny1)oxazoI
Suspenze 4-(brommethy1)-2-(3,5-d i-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)oxazolu (26,5 mmol, 9,70 g), 4-hydroxybenzaldehydu (29,1 mmol, 3,56 g), uhličitanu draselného (79,4 mmol, 10,97 g) a jodidu draselného (26,5.mmol, 4,39 g) v methy1ethylketonu (275 ml) se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Reakční směs se pak ochladí na asi 22 °C, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu na olej. Tento olej se zpracuje s ethylacetatem (250 ml) potom se dvakrát promyje- nasyceným vodným hydrogenuhliči taném sodným, jednou se.promyje .hydrcgensíraném sodným a jednou solným roztokem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu na olej. Tento produkt se pak vyjme do ethylacetatu a zpracuje se preparativní chromatografi i s použitím 30 až 50 % ethylacetatu : hexanu jako elučního činidla kde eluce probíhá třicet minut. Frakce obsahující titulní sloučeninu a nečistoty se podrobí znovu preparativní chromatografi i s použitím 25 až 35 % acetonu : hexanu jako elučního činidla, přičemž eluce probíhá třicet minut. Frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 8,9 g (82 %); t.t. 160 °C.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z lH NMR (CDCli): ΰ 9,90 (s, IH), 7,85 (d, 4H), 7,69 (s,
IH) , 7,12 (d, 2H), 5,54 (s, IH) , 5,14 (s, 2H) , 1,49 (s, 18IÍ) .
Elementární analýza pro C25H29NCU:
vypočteno: C, 73,69; H, 7,17; N, 3,44; nalezeno: C, 73,72; H, 7,16; N, 3,45.
G . 2 -(3., 5-d i - terč .buty 1.-4-hydroxy feny 1) - 4-((4-N-methy 1 • ·*· · ·· « · · ··« « · · « * ··» ·« · · »» e« ethylaminomethyl)fenoxymethyl)oxazol-hydrochlorid
Titulní sloučenina se připraví v podstatě způsobem podle příkladu 11 s tím rozdílem,, že se použije 4-(4-(2-formy1)fenoxymethy1)-2-2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfeny1)) a N-methy1-N-ethylamin. Surový produkt se zpracuje preparativní chromatografií s použitím směsi 0 až 10 % (methanol : hydroxid amooný) : chloroformu jako elučního prostředku, přičemž eluce probíhá 30 minut. Frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 6,0 g produktu. Produkt se rozpustí v diethy1 etheru (100 ml) a roztok se pak nasytí plynným, chlorovodíkem. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se diethyletherem. Tento produkt se rozpustí v methylenchloridu (50 ml) a promyje se 0,1N hydroxidem amonným (50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a potom· se zfiltruje. Filtrát se zpracuje preparativní chromatografií s použitím směsi 0 až 10 % (methanol : hydroxid amonný) : chloroformu. Frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí a . zahuštěním ve vakuu se získá pěna. Tato pěna se zpracuje s diethyletherem (100 ml) a s nasyceným vodným hydrogenuhličitaném sodným (100 ml). Fáze se rozdělí a vodná'' fáze se extrahuje diethyletherem (1 x 50 ml). Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a pomalu se přidají k nasycenému roztoku chlorovodíku v diethyletheru. Získaná suspenze se zahustí ve vakuu a získá se 4,74 g titulní sloučeniny ve formě pěny.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 450 (M-HC1).
Ή NMR (CDClj): Ó 7,86 (s, 2H), 7,68 (s, IH) , 7,52 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 5,54 (s, ’lH), 5,07 (s, 2H), 4,10 (m, 2H) , 3,17 (m, IH), 2,91 (m, IH), 2,64 (d. J=5,0 Hz, 3H), 1,48 (m, 21H).
• · · ««·· ·«·« • · ·· · ··« · ·· · *♦····· · · ··· ·· ·· «· 6« β·
Elementární analýza pro C28H39CIN2O3: vypočteno: C, 69,05; H, 8,07; N, 5,75; nalezeno: C, 68,95; H, 7,98; N, 5,76.
Příklad 43
2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyf eny1)-4-(4-N-ethyl-N-propylaminoethylf enoxy)methy1)oxazol-hydrochlorid
A. 2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyf eny1)-4-((4-N-ethyl-N-propionylaminoethylfenoxy)methyl)oxazo1
K míchanému roztoku N-ethyl, N-prop i ony 1-tyrami n_u , (2,84 g, . - I
12,83 mmol) v tetrahydrofuranu (32,1 ml) se přidá disperze 60% hydridu sodného (0,56 g, 14,11 mmol). Směs se míchá 10 minut a potom se přidá sloučenina podle příkladu 42(E) (4,70 g, 12,83 mmol). Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti, vlije se do ethylacetatu a extrahuje se 10% síranem sodným a potom solným roztokem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, odpaří se do sucha a zbytek se zpracuje chromátografií na silikagelu s použitím gradientově eluce směsí hexan : ethylacetat. Další chromatografií na silikagelu s použitím· gradientově eluce směsí toluen : aceton se získá meziproduktový fenylether (2,10 g, 32 %).
1H NMR (CDCI3) (2 rotamery): 6 7,9 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,15 (d, J=9 Hz, 1H), 7,1 (d, J=9 Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 5,55 (s, IH), 5,05 (s, 2H), 3,1-3,5 (m, 4H) , 2,8 (m, 2H), 2,15-2,4 (m, 2H), 1,5 (m, 18H), 1,05-1,2 (m, 6H).
B. 2-(3,5-d i-terc.buty1-4-hydroxyfenyl)-4-((4-ethy1 — propy1ami noe thy1fenoxy)méthy1)oxazo1-hydroch1 o r i d.
K míchanému roztoku meziproduktového fenyletheru
44 * • 4 4 4 4 4 • 4
• »·· 4 4 44 • 4 4 4
• 4 * • · * 4 4 4
• · 4 · · 4« 44 4 « a 4
připraveného výše uvedeným způsobem (1,87 g, 3,69 mmol) v tetrahydrofuranu (55 ml) se přidá 2M boran-dimethy1 sulfid v tetrahydrofuranu (5,9 ml, 11,81 mmol). Reakční směs se zahřívá tři hodiny při teplotě zpětného toku a pak se odpaří do sucha. Potom se zbytek rozpustí v methanolu a přidá se 0,99M kyselina chlorovodíková. v methanolu (5,0 ml). Pak se reakční.směs zahřívá 18 hodin při 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se upraví pH směsi 1N hydroxidem sodným na 8,5 a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetatu a v nasyceném vodném hydrogenuhličitanu sodném. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se síranem sodným, odpaří se do sucha a zbytek se zpracuje chromatografií na s i 1 i kagel u. s použitím gradientově eluce směsí methylenchlorid : methanol a.získá se volná baze (1,20 g, 66 X). Volná baze (1,31 g, 2,66 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (40 ml)', zpracuje se s kyselinou chlorovodíkovou a odpařením se získá požadovaný produkt (1,43 g, 100 X).
lH NMR (CDCI3): Ó 7,85 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7, 15 (d, J=9
Hz, 2H), , 6,95 (d, J=9 Hz, 2H), 5,55 (s , 1H) , 5,05 (s , 2H), 3,1
(m, 6H) , , 2,95 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,5 (m, 18H), 1 ,4 (t, J=7
Hz, 3H) , , 1,0 (t, J=7 Hz, 3H).
FDMS: 492 (M+-HC1)
Elementární analýza pro C31H45CIN2O3.0,6H2O: vypočteno: C, 68,96; H, 8,62; N, 5,19; nalezeno; C, 68,76; H, 7,40; N, 5,25.
Příklad 44
2-(3,5-d i-terč.buty1-4-hydroxy f eny1)-4-(3-(4-N-methy1-N-ethylaminomethy1 feny 1oxy)propy1)oxazo1 * ta·· ··· · « ·· • · · a a a a aaa a a · · β a
A . 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyf eny1)-4-(3-hydroxypropy1)oxazo1
K míchanému roztoku 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2~formylethyl)oxazolu (příklad 43C) (9,01 g, 27,3 mmol) v diethyletheru (270 ml) se přidá tetrahydrobori tán sodný (1,03 g, 27,3 mmol) ve vodě (90 ml). Směs se míchá 3 dny a potom se vlije do diethyletheru a extrahuje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a potom solným roztokem.. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpařením do sucha se získá meziproduktový primární alkohol (9,2 g, 100 %).
IH NMR (CDClí): ó 7,8 (s, 2H), 7,4 (s, IH), 5,5 (s, IH), 3,8 (m, 2H), 3,25 (m, IH) , 2,7 (t, J=7 Hz, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,5 (m, 18H).
FDMS: 331 (M+).
*
B. 2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfenyl)-4-(3-(4-formy1feny1oxy)propyl)oxazo1
K míchanému roztoku meziproduktového primárního alkoholu připraveného výše uvedeným způsobem (9,1 g, 27,45 mmol) v tetrahydrofuranu (82 ml) se přidá 4-hydroxybenzaIdehyd (3,68 g, 30,20 mmol).a trifenylfosfin (7,91 g, 30,20 mmol). Po ochlazení na -20 °C se po kapkách během 30 minut přidá diethylazodikarboxylat (4,75 ml, 30,20 mmol) v tetrahydrofuranu (27 ml). Pak se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se 18 hodin a pak se zředí diethy1 esterem a extrahuje se vodou, 1N hydroxidem sodným a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, odpaří se do sucha a zpracuje se chromatografií na silikagelu s použitím gradientově eluce směsí hexan : aceton, a získá se ·· ♦ • · ·· « · ·« 4 »· • 4 · · · *4 4 · 6» «* tak meziproduktový aldehyd (7,7 g, 64 %) .
iH NMR (CDCls): δ 9,9 (s, IH), 7,85 (d, J=9 Hz, 2H), 7,85 (s, 2H), 7,4 (s, IH), 7,0 (d, J=9 Hz, IH), 5,55 (s, IH), 4,15 (t, J=7 Hz, 2H), 2,8 (t, J=7 Hz, 2H), 2,2 (m, 2H), 1,5 (s,
I8H) .
FDMS: 435 (M+) .
C. 2 —(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyf eny1)-4-(3-(4-methylethy1aminomethyl-fenyloxy)propyl)oxazol-hydrochlorid . r
K míchanému roztoku meziproduktového aldehydu připravenému způsobem uvedeným ,výše (2,8 g, 6,43 mmol) v dichlorethanu (22 ml) se přidá N-ethyl-N-methylamin (0,55 ml, 6,43 mmol) a triacetoxyborhydrid sodný (3,81 g, 18,0 mmol).
Po 20 hodinách se reakční směs zalije nasyceným hydrogenuhličitaném sodným a zředí se ethylacetatem. Organická vrstva se extrahuje solným roztokem, vysuší se uhličitanem sodným, odpaří se do sucha a chromatografuje se na silikagelu s použitím gradientově eluce směsí methylenchlorid : methanol, a získá se tak volná baze (2,38 g, 77 %). Tato volná baze se rozpustí- v methylenchloridu (70 ml), zpracuje se s kyselinou chlorovodíkovou a odpařením se získá požadovaný produkt (2,4 g, 94 %).
lH NMR (CDClj): 6 7,9 (s, 2H), 7,5 (d, J=9 Hz, 2H), 7,4 (s, IH), 6,95 (d, J=9 Hz, 2H), 5,6 (s, IH), 4,1 (m, 2H), 4,05 (t, J=7 Hz; 2H), 3,2 (m, IH) , 2,9 (m/ lil) , 2,8 (t, J=7 Hz,
2H), 2,6 (d, J=4 Hz, 3H), 2,2 (m, 2H), 1,5 (s, 18H). .
FDMS: 478 (M+-HC1.
φ» * φφφφ φφφφ φ ΦΦΦ φ φ φφ φφφφ φφφφφφφ φ φ
ΦΦΦ φφ φφ φφ β» βφ
Elementární analýza pro C30Η43CIN2O3.0,5Η2Ο: vypočteno: C, 68,75; Η, 8,46; Ν, 5,34; nalezeno: C, 68,93; Η, 8,34; Ν, 5,17.
Příklad 45
2-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyf eny1)-4-(2-(4-methy1ethylaminomethyl f enoxy) ethy 1) oxazo 1
A. 4-bertzyloxy-3,5-dimethoxybenzamid
K míchanému roztoku kyseliny 4-benzyloxy-3,5-dimethoxybenzoové (23,4 g, 81,2 mmol) v tetrahydrofuranu (325 ml) se přidá karbonyldiimidazol (14,46 g, 89,3 mmol). Směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toků, pak se nechá vychladnout na teplotu místnosti a přidá se hydroxid amonný (81 ml). Pak se reakční směs míchá 1,5 hodiny při teplotě místnost i, zředí se ethylacetatem a potom se okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se extrahuje nasyceným hydrogenuh1 iči taném sodným a potom solným roztokem. Organická vrstva se pak vysuší síranem sodným a odpařením do sucha se získá meziproduktový benzamid (22,8 g, 98 %).
lH NMR (CDC13): δ 7,45 (d, J=9 Hz, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,0 (s, 2H), 6,0 (bs, 2H), 5,05 (s, 2H), 3,85 (s, 6H).
FDMS: 287 (M+).
B. 2-(4-benzy1oxy~3,5-dimethoxyfeny1)-4-(ethy1acetat)oxazo1
Míchaná suspenze meziproduktového benzamidu (22,8 g, 79,35 mmol) v 4-chloracetoacetatu (47,6 ml, 352 mmol) se zahřívá 2 hodiny při 130 °C s azeotropním odstraňováním vody.
4 · • 444 · • 4 4 4 4 4 * *
4 4 44 «4 «4 4 β 4«
Pak se reakční směs vlije do ethylacetatu a získaná susenze.se zfiltruje. Filtrát se extrahuje vodou, nasyceným hydrogenuh1 iči taném sodným, 1N kyselinou'chlorovodíkovou a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, odpaří se do sucha a destilací se odstraní 4-chloracetoacetat.
*
Obsah destilační nádoby' se trituruje s methy1ench1oridem, zfiltruje se, a chromatografi i filtrátu na silikagelu s použitím gradientově eluce směsí hexan : ethylacetat se získá meziproduktový ethylester (11,7 g, 37 X).
lH NMR (CDCI3): δ 7,7 (s, 1H), 7,5 (d, J=9 Hz, 2H), 7,35
(m, 3Ή), 7,25 (s, 2H), 5,1 (s , 2H), 4,2 (q, J.= 7 Hz, 2H) : 3,85
(s, 6H) , 3,65 (s, 2H) 1,3 (t, W Hz, 3H).‘ '
C. 2-(4-benzy1oxy-3,5-d imethoxyf eny1)-4-(2-hydroxye thy1)oxazol
K míchanému roztoku meziproduktového ethylesteru (11,7 g, 29,44 mmol) v tetrahydrofuranu (200 ml) se přidá po kapkách, a během 10 minut tetrahydrohlinitan lithný v tetrahydrofuranu (26,5 ml,· 26,5 mmol). Po dalších třiceti minutách se reakce přeruší po kapkách přidávanou vodou (1,0 ml), 15% hydroxidem sodným (1,0 ml) a pak opět vodou (3,0 ml). Nerozpuštěné složky se odfiltrují a promyjí se ethylacetatem. Filtrát se extrahuje 1N kyselinou chlorovodíkovou a potom solným roztokem.
Organická vrstva se vysuší síranem sodným, odpaří se do sucha a chromatografi i na silikagelu s použitím gradientově eluce směsí hexan : aceton se získá meziproduktový primární alkohol (7,6 g, 76 %).
Ή NMR (CDCl;i): 6 7,5 (s, 1H) , 7,45 (cl, J=9 Hz,'211), 7,35’
4*· 4 4 4 4 · 4 · • 4 44 * 4 · · 4 44 «
4 4 4444 *
44444 44 44 44 44 (m, 3H), 7,25 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,9 (s, 6H), . 3,85 (ιη, 2H) .
MS: 355 (M+).
D. 2-(4-benzy1oxy-3,5-d imethoxyfeny1)-4-(2-(4-f ormy1f eny1oxy)ethy1)oxazo1
K míchanému roztoku meziproduktového primárního alkoholu (7,9 g, 22,22 mmol) v tetrahydrofuranu (67 ml) se přidá 4-hydroxybenzaldehyd (2,98 g, 24,44 mmol) a trifenylfosfin (6,41 g, 24,44 mmol). Po ochlazení na 20 °C se po kapkách a během 26 minut, přidá diethyIazodikarboxy1at (3,85 ml, 24,44 mmol) v tetrahydrofuranu. Pak se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 18 hodin a potom se zředí diethyletherem a extrahuje se vodou, IN hydroxidem sodným a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, odpaří se do sucha, a chromatografií na silikagelu s použitím gradientově eluce směsí methylenchlorid : ethylacetat se získá meziproduktový aldehyd (7,9 g, 77 %).
lH NMR (CDC13): ó 9,9 (s, IH) , 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,55
(s , IH) , , 7, 45 (d, J=9 Hz, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,25 (s, 2H), 7,0
(d, J=9 Hz, 2H), 5,1 (s, IH),4,4 (t, J=7 Hz, 2H) , 3,9 (s
6H), 3,1 (t, J=7 Hz, 2H).
MS: 460 (M + + l) .
E. 2-(4-benzy 1 oxy-3,5-diinethoxyfeny l)-4-(2-(4-methyle thy lani i nome thy 1-f eny 1 oxy) ethy 1) oxazo l
K míchanému roztoku meziproduktového aldehydu (5,3 g, 11,53 mmol) v dich1 o rethanu (40 ml) se přidá ethylmethylamin *
444
4
4 «4 «4 (0,99 ml, 11,53 mmol) a triacetoxyhydroboritan sodný (6,84 g, 32,28 mmol). Po 20 hodinách se reakční směs žali je nasyceným hydrogenuhliči taném sodným a zředí se ethylacetatem. Organická vrstva se extrahuje solným roztokem, vysuší se síranem sodným, odpaří se do sucha a chromatografií na silikagelu s použitím gradientově eluce směsí methylenchlorid : methanol se získá meziproduktový benzylamin (4,9 g, 84 %) .
*H NMR (CDCls): <5 7,65 (s, 1H), 7,5 (d, J=9 Hz, 2H), 7,35
1,1 (t, J = 7 Hz, 3H).
MS: 502 (M+).
F. 2-(3,5-di methoxy-4-hydroxyf eny1)-4-(2-(4~methylethylaminoinethy 1 - f eny 1 oxy) ethy 1) oxazo 1 -hyd roch 1 or i d
K míchanému roztoku meziproduktového benzylaminu připraveného výše uvedeným způsobem. (4,4 g, 8,75 mmol) v methanolu (175 ml) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (175 ml). Reakční směs se zahřívá 1 hodinu při 70 °C, pak se nechá vychladnout na teplotu místnosti, zneutra1 izuje se hydrogenuhliči taném sodným a extrahuj e se ethylacetatem. Organická vrstva se extrahuje solným .roztokem, vysuší se síranem sodným, odpaří se do sucha a chromatografií zbytku na silikagelu s použitím gradientově eluce směsí methylenchlorid : methanol se získá volná baze (2,8 g, 70 %). Volná baze se rozpustí v methylenchloridu (75 ml), zpracuje se s kyselinou chlorovodíkovou a odpařením se získá požadovaný, produkt (3,08 g, 100 %) .
4« 4 ··♦
4 «4
4 4
9«4 44 ··«« ·» ♦ • · ·· · · · · • · · < t·* *·* • * · · ·
9 9 9 99 **
2H), 7,4 4,1 (m, iH NMR (CDClí); Ó 7,6 (s, IH), 7,55 (d, J=9 Hz, (s, 2H), 6,95 (d, J=9 Hz, 2H), 4,35 (t, J=7 Hz, 2H),
2H), 3,95 (s, 6H), 3,15 (m, 3H), 2,9 (m, ÍH), 2,65 (d, J=4 Hz, 3H), 1,5 (t, J = 7 Hz, 2H).
MS; 413 (M+-HC1+1)
Elementární analýza C23H29CIN2O5.1,5H2Ó: vypočteno; C, 57,98; H, 6,94; N, 5,62; nalezeno; C, 58,04; H, 6,78; N, 5,89.
Příklad 46,
2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyf eny1)-4-(2-(4-(2-methy1thi 0ethy1)methy1aminomethy1-f eny1oxy)e thy1)oxazo1-hydroch1or id
K míchanému roztoku 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-2-(4-methy1)aminomethy1feny1oxy)ethy1)oxazo1u (8,06 g,
18,48 mmol) v dimethylformamidu (46 ml) se přidá 60% disperze hydridu sodného (1,77 g, 44,35 mmol). Po 20 minutách míchání se přidá 2-chlorethylmethylsulfid (1,84 ml, 18,48 mmol). Pak se reakční směs zahřívá 7,5 hodiny při 80 °C s dalším chlorethylmethylsulfidem, který se přidá po 2,5 hodinách a po 5 hodinách (1,84 ml, 18,48 mmol). Pak se reakční směs zalije vodou a zředí s etherem a nasyceným hydrogenuhliči taném sodným. Vodná vrstva se extrahuje ethy1acetatem a spojené organické vrstvy se extrahují solným roztokem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, odpaří se do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu s použitím gradientově eluce směsí hexan : aceton a získá se tak volná baze (4,6 g, 46 %). Tato volná baze (1,00 g, 1,96 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (20 ml), zpracuje se s kyselinou chlorovodíkovou a odpařením se získá požadovaný produkt..
‘H NMR (CDCI3): Ó 8,0 (s, 2H), 7,6 (s, IH), 7,5 (d, J=9 Hz, 2H), 7,0 (d, J=9.Hz, 2H), 5,7 (s, IH), 4,35 (t, J=7 Hz, 2H), 4,15 (m, 2H), 2,9-3,3 (m, 6H), 2,65 (s,. 3H), 2,15 (s,
3H) , 1,5 (s, 18H).
FDMS: Sil (M+-HC1+1).
Elementární analýza pro C30H43CIN2O3S.0,7H2O: vypočteno: C, 64,37; H, 7,99; N, 5,00; nalezeno: C, 64,25; H, 7,83; N, 4,74.
Příklad 47
2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyf eny1)-4-(2-(4-(2-methylthioethy1)me thy1ami nomethy1-fenyloxy)e thy1)oxazo1-S-ox id-hydrochlorid
K míchanému roztoku volné baze připravené pro 2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyf eny1)-4-(2-(4-(2-methylthioethyl)methylaminomethy1-fenyloxy)ethy1)oxazol (1,8 g, 3,52 mmol) v methylenchloridu (18 ml) se přidá při 0 °C během 10 minut 55% kyselina m-chlorperbenzoová (1,11 g, 3,52 mmol) v
- >
methylenchloridu (11 ml). Směs se míchá 1,5 hodiny při 0 °C, pak se reakční směs zředí methylenchloridem a extrahuje se nasyceným hydrogenuhliči taném sodným. Organická vrstva se extrahuje solným roztokem, vysuší se síranem sodným, odpaří se do sucha a chromatografií zbytku na silikagelu s použitím gradientově eluce směsí chloroform : ethanol se získá volná baze (0.79 g, 43 %). Tato volná baze (0,78 g, 1,46 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (15 ml), zpracuje se s kyselinou chlorovodíkovou a odpařením se získá požadovaný produkt (0,80 g, 96 %) .
d lH NMR (CDCI3): Ó 7,9 (s, 2H), 7,5 (ηι, 3H) , 7,0 (d, J = 9 ·**· · 4 4« 4 4 4 ··* »4*4 φ
444 44 44 *4 44
Hz, 2H), 5,6 (s, IH), 4,3 (t, J=7 Hz, 2H), 4,2 (m, 2H) ,
3,2-3,8 (m, 4H), 3,15 (t, J=7 Hz, 2H), 2,7 (m, 6H), 1,5 (s, 18H) .
MS: 526 (M+-HC1).
Elementární analýza pro C30H43CIN2O4S.1,IH2O: vypočteno: C, 61,80; H, 7,81; N, 4,80; nalezeno: C, 61,55; H, 7,50; N, 4,55.
Příklad 48
2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyf enyl)-4-(2-(4-ethylpropylaminoethylfenoxy)ethyl)oxazol
A. N-ethyl,N-propíonyltyramin
K míchanému roztoku karbonyldiimidazolu (14,13 g, 87,12 mmol) v tetrahydrofuranu (109 ml) se při 5 °C po kapkách a během 30 minut přidá roztok kyseliny propionóvé (6,5 ml;
87,12 mmol). Směs se míchá 20 minut a pak se během 20 minut přidá N-ethyltyramin (12,0 g, 72,6 mmol) v tetrahydrofuranu (73 ml). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 4 hodiny. Pak se přidá methanol (7,3 ml) a směs se míchá dalších 30 minut. Pak se reakční směs zředí, diethylacetatem a extrahuje se IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným hydrogenuhličítaném sodným a potom solným roztokem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, odpaří se do sucha a chromatografií zbytku na silikagelu s použitím gradientově eluce směsí methylenchlorid-methanol se získá N-ethyl,
N-propi ony Ityramin (6,95 g, 43 %).
lH NMR (CDCI3) (2 rotamery): ύ 7,65 (bs, 0,511), 7,25 (bs, 0,5H), 7,05 (d, J=9 Hz, IH), 7,0 (d, J=9 Hz, IH), 6,8 (d, J=9
v • * · » « » « • · «« * · · · • 1 · *
· · • · · · • ·
• · « · ·· »»
Hz, 2H), 3,2-3,6 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 2,4 (q, J=7 Hz, IH) , 2,05 (q, J=7 Hz, IH), 1,0-1,2 (m, 6H) .
FDMS; 221 (M+).
B. 2-(3‘, 5-di-terc .buty1-4-hydroxyfeny 1)-4-(2-(4-N-ethy1-N-propi ony lam i noe thy1fenoxy)ethyl)oxazol
K míchanému roztoku 2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfenyl)-4-(2-hydroxyethyl)oxazolu (5,51 g, 17,38 mmol) v tetrahydrofuranu (47 ml) se přidá N-ethyl,N-propionyltyramin (3,5 g, 15,8 mmol) a trifenylfosfin (4,55 e, 17,38 mmol). Po ochlazení na 0 °C se přidá po kapkách a během 10 minut roztok diethylazodikarboxylatu (2,73 ml, 17,38 mmol) v tetrahydrofuranu (16 ml). Pak se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se 22 hodin, odpaří se a zbytek, se trituruje s methylenchloridem (50 ml) a zfiltruje se. Filtrát se chromatografuje na silikagelu gradientovými elucemi směsmi methylenchlorid : ethylacetat a hexan : aceton a získá se tak meziproduktový fenylether (2,95 g, 36 %) .
Ή NMR (CDCli) (2 rotamery): Ó 7, 85 (s, 2H) , 7,5 (s , IH)
7,15 (d, J=9 Hz, IH), 7,05 (d, J=9 Hz, IH), 6,9 Cm, 2H), 5,5
(s, tH) , 4,25 (t, J=7 Hz, 2H), 3,2-3,4 (m, 4H), 3,05 (t, J=7
Hz, 2H), 2,8 (ιη, 2H) , 2,35 (q, J=7 Hz, IH), 2,15 (q, J=7 Hz,
IH) , 1,5 (s, I8H), 1,05-1,2 (m. , 6H).
K míchanému roztoku tetrahydrohlinitanu lithného (0,42 g,
FDMS: 520 (M+).
C. 2-(3,5-dí-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)—4—(2—(4 — ethyl — propy1ami noe thylf enoxy)ethyl)oxazo1 » » 4
444
4 4 4
4 4
4 ·«
4 ·»
4 « « ♦ 4 4 4
44
4 4 4
444 44»
4
44
10,98 mmol) v tetrahydrofuranu (22 ml) se po kapkách a při 0 °C přidá kyselina sírová (0,30 ml, 5,49 mmol) a teplota se udržuje pod 10 °C. Pak se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se 1 hodinu a potom se znovu ochladí na 0 °C. Po kapkách se přidá meziproduktový fenylether (2,86 g, 5,49 mmol) v tetrahydrofuranu (5,5 ml), přičemž teplota se udržuje pod 5 °C. Reakční směs se pak míchá 2,5 hodiny při 0 °C, a pak se reakce přeruší přídavkem vody (11 pl). Reakční směs se zředí methylenchloridem a 5N kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se extrahují solným roztokem, potom nasyceným hydrogenuhliči taném sodným a vysuší se síranem sodným. Chromatografi i na silikagelu s použitím gradientově eluce směsí methylenchlorid : methanol se získá volná baze (1,12 g, 40 X) . Tato volná baze (1,12 g, 2,21 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (30 ml) zpracuje se s plynným chlorovodíkem a
odpařením se získá pc ižadovaný produkt (1,22 g, 100 X).
lH NMR (CDC1 [3): δ 8,15 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,15
J = 9 Hz, 2H), 6,9 (d, J=9 Hz, 2H), 5,9 (s, 1H) , 4,35 (t,
Hz, 2H), 3,3 (t, J=7 Hz, 2H), 3,2 (m, 6H) , 2,95 .(tn, 2H)
(m,. 2H), 1,5 (m, 18H) , 1,45 (t, J=7 H z, 3H), 1,0 (t, J=
3H)
FDMS: 507'(M+-HC1+1).
Elementární analýza pro C32H47CIN2O3-2,8H2O: vypočteno: C, 64,75; H, 8,93; N, 4,72; nalezeno: O, 64,86; H, 8,55; N, 4,70.
Příklad 49
2-(3,5-d i-terc . buty 1 -4-hydroxy f enyl)-4-(2-(4-butyl.ethylam i nomethyl-fenyloxy)e thy1)oxazu1 ” ’ » · · · B * · · · B · « B · ··*··· B · · ··♦ *· ·· «« 46 βό
K míchané suspenzi 2-(3,5-di-terč.buty1-4-hydroxyfeny1)-4-(2-(4-formyl-fenyloxy)ethyloxazolu (5,0 g, 11,88 mmol) v methanolu (59 ml) se přidá N-ethyl-N-butylamin (16,2 ml, 119 mmol). Po 30 minutách se hodnota pH upraví kyselinou octovou na 7. Po dalších 30 minutách se přidá kyantrihydroboritan sodný (0,75 g, 11,88 mmol) a hodnota pH se upraví kyselinou octovou na 6, Tato směs se míchá 5,5 hodiny a methanol se odpaří. Získaný zbytek se rozpustí v ethylacetatu a nasyceném hydrogenuhliči tanu sodném. Organická vrstva se extrahuje solným roztokem, vysuší se síranem sodným, odpaří se do sucha a chromatografií na silikagelu s použitím gradientově eluce směsí methy1enchlorid : methanol se získá volná baze (2,82 g, 47.%). Tato volná baze se rozpustí v methylenchloridu (75 ml), zpracuje se s kyselinou chlorovodíkovou a odpařením se získá požadovaný produkt (2,88 g, 95 %).
iH NMR (CDCI3): 7,9 (s, 2H), 7,55 (s, IH), 7,55 (d, J=9
Hz, 2H), 6,95 (d, J=9 Hz, 2H), 5,6 (s, IH), 4,3 (t, J=7 Hz,
2H) , 4,1 (d, J=5 Hz, 2H), 3,15 (m, 3H), 2,8-3,0 (m, 3H) , 1,8
(m, (t, 2H), 1,5 (s, 18H) , 1,4 (t, J=7 J=7 Hz, 3H). Hz, 3H), 1,3 (m, 2H) , 0,9
FDMS: 506 (M+-HCI).
Elementární analýza pro C32H47CIN2O3.H2O: vypočteno: C, 68,49; II, 8,80; N, 4,99; nalezeno: C, 68,59; H, 8,77; N, 4,99.
Příklad 50
2-(3,5-di-terč.butyl-4-hydroxy feny 1)-4-(2-(4-ethy1,i sopropyI atn i nomethy 1 - f eny loxy) ethy l) oxazo 1’ » v w w « v • · ·· « · * · · » 99 · • · · · I» « · * · · » ··
K míchanému roztoku N-ethyl,Ν-isopropylaminu (3,31 ml, 11,88 mmol) v ethanolu (24 ml) se přidá tetraisopropoxid titaničitý (7,01 ml, 23,8 mmol) a potom 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfeny1)-4-(2-(4-formy1-feny1oxy)ethy1)oxazol (5,0 g, 11,88 mmol) v ethanolu (24 ml). Reakční směs se míchá 5 hodin a pak se přidá tetrahydroboritan sodný (0,67 g, 17,8 mmol). Po 18 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs vlije do 100 ml 2N hydroxidu amonného a zředí se methylenchloridem. Tato směs se zfiltruje přes celit a filtrát se extrahuje solným roztokem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, odpaří se do sucha a chromatografií na silikagelu s použitím gradientově eluce methylenchlorid methanol se získá volná baze (2,30 g, 39 X). Tato volná baze se rozpustí v methylenchloridu (75 ml), zpracuje se s kyselinou chlorovodíkovou a odpařením se získá požadovaný produkt (2,28 g, 92 %).
1 H NMR (CDCI3: ó 7,9 (s, 2H) , 7,7 (d, J=9 Hz, 2H) , 7,6
(s , IH), 7,0 (d, J=9 Hz, 2H), 5,6 (s, IH), 4,35 (t, J=7 Hz,
2H) , , 4,2 (m, 2H) , 3,6 (m, IH) , 3,2 (t, J=7 Hz, 2H) , 3,0 (m,
2H), , 1,2-1,6 (m, 27H)
FDMS: 492 (M+-HC1),
Elementární analýza pro C31II45CIN2O30,5H2O: vypočteno: C, 69,19; H, 8,62; N, 5,21; nalezeno: C, 69,05; H, 8,82; N, 5,24.
Příklad 51
2-(3,5-d i-te rc.butyl-4-hydroxy fenyl)-4-(2-(4-(2-methy1oxyethy1)methylam i nomethy1-fenyloxy)ethy1)oxazol
K míchanému roztoku 2-methoxyethyImethylamí nu (1,07 ml, 10 mmol) v ethanolu (5 ml) se přidá tetraisopropoxid
• 0 • · ·· • * · 0 0 0 ·· • 0 0 0
0 0 0 0
0 0 0 * · * » 0 0
• 0 ·< »0 00 0 0
titaničitý (2,95 ml, 10 mmol) a potom2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-formyl-fenyloxy)ethyl)oxazol (2,11 g, 5 mmol) v ethanolu (7,5 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny, a pak se přidá tetrahydroboritan sodný (0,28 g, 7,5 mmol). Po 21 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs vlije do 35 ml 2N hydroxidu amonného a zředí se methylenchloridem. Tato směs se zfiltruje přes celit a filtrát se extrahuje solným roztokem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, odpaří se do sucha a chromatografií na silikagelu s použitím gradientově eluce methylenchlorid : methanol se získá volná baze (2,21 g, 89 %). Tato volná baze se rozpustí v methylenchloridu (45 ml), zpracuje.se s kyselinou chlorovodíkovou a odpařením se získá požadovaný, produkt (2,28 g, 96 %).
1H NMR (CDCI3: ó 8,0 (s, 2H) , 7,6 (s, IH) , 7,55 (d, J = 97 Hz, 2H), 6,95 (d, J=9 Hz, 2H), 5,75 (s, IH), 4,35 (t, J=7 Hz, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,85-3,95 (m, 2H) , 3,4 (s, 3H), 3,0-3,3 (m, 4H), 2,7 (d, J=4 Hz, 3H), 1,5 (m, Í8H).
FDMS: 494 (M+-HC1).
Elementární analýza pro C3oHí3CIN2O4.H2O: vypočteno: C, 62,62; H, 8,26; N, 5,10; nalezeno: C, 65,63; H, 8,01; N, 7,03.
Příklad 52
2-(3,5-d i-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-((4-N-methyl-N-ethylaminoethyl)f enoxymethyl)oxazo1-hydrochlorid
A. 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-((4-N-formyl-N-ethy 1 atn i noe thy 1) f enoxyme t hy 1) oxazo 1
K. roztoku. N-formy 1-N-ethy 1-p-hyclroxyf enethy lamí nu (18,9
mmol, 3,65 g) v tetrahydrofuranu (47 ml) se při teplotě místnosti přidá 60% hydrid sodný (20,8 mmol, 0,83 g). Vzniklá suspenze se míchá při teplotě 10 minut a pak se přímo přidá sloučenina podle příkladu 42(E) (18,9 mmol, 6,92 g). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin a pak se vlije do směsi ethylacetatu (500 ml) a 10% vodného hydrogensíránu sodného (500 ml) v pměru 1:1. Fáze se rozdělí a organická fáze se promyje solným roztokem (500 ml). Organická vrstva se zahustí ve vakuu na olej. Tento olej se zpracuje preparativní chromatografií s použitím nejprve eluce směsí 15 až 25 % acetonu : hexanu probíhající 30 minut a potom směsí 25 až 35 % r^acetonu : hexanu probíhající dvacet minut. Frakce obsahující produkt se spojí, a zahuštěním ve vakuu se získá 3,2 g pěny. Tento produktse použije v dalším stupni bez dalšího čištění.
B. 2-(3,5-d i-terc.buty1-4-hydroxyfeny1)-4-((4-N-me thy1-N-ethy1aminoethy1)f enoxymethy1)oxazo1-hydroch1or id
K suspenzi tetrahydrohlinitanu lithného (13,4 mmol, 0,507 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) se při -10 °C (chladící lázeň led/aceton) se přidá po kapkách koncentrovaná kyselina sírová (6,7 mmol, 0,66 g). Reakční směs se míchá 50 minut při teplotě místnosti, potom se ochladí na 0 °C a zpracuje se se sloučeninou z výše uvedeného stupně A (6,7 mmol, 3,20 g) v tetrahydrofuranu (5,0 ml) během 30 minut. Suspenze se míchá asi 4 hodiny při teplotě místnosti a pak se reakce přeruší vodou (0,48 ml). Získaná hustá suspenze se zpracuje s chloroformem (100 ml), 5N kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a se solným roztokem (20 ml). Fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje chloroformem (3 x 50 ml).· Organické vrstvy se spojía promyjí se nasyceným vodným hydrogenuhliči taném sodným (2 x 50 ml) a potom solným roztokem (1 x 200 ml). Organická fáze se pak vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zahuštěním ve vakuu
• ·«« « v « · • · ·♦ c · • « •
• · · • · ♦ ·
• · « · * ·· · • ·
se získá 4,28 g oleje. Tento produkt se pak zpracuje preparativní chromatografií nejprve s použitím eluční směsi 0 až 5 % (methanol : 1% hydroxid amonný) : chloroform trvající třicet minut a potom s použitím eluční směsi 5 až 10'% (methanol : 1% hydroxid amonný) : 'chloroform trvající dvacet minut. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 1,76 g oleje. Tento olej se zpracuje s chloroformem a potom s plynným chlorvodíkem zaváděným do roztoku. Tento roztok se zahustí ve vakuu a získá se 1,76 g pěny, která se vysuší ve vakuové sušárně při 60 °C.
Hmotnos tni.spekt rum (FDMS) : m/z iH NMR (CDC13): d 8,01 (s, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,16 (d,
2H), 6,99 (d, 2H), 5,77 (s, 1H), 3,16 (m, 7H), 2,78 (3H) , 2,4! (m, 3H), 1,50 (21H).
Elementární analýza pro Cz9H41CIN2O3+O,3mol H2O: vypočteno: C, 68,77; H, 8,23; N, 5,53; nalezeno: C, 68,60; H, 8,15; N, 5,43.
Příklad 53
2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfeny1)-4-((RS)-(4-N-ethy1-N-methylaminomethyl)f enoxymethy1)oxazo1in
A. 2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfenyl)-4~((RS)-hydroxyine thy i) oxazo 1. i n
Suspenze tetrahydrohlinitanu 1 ithného (48 mmol, 1,82 g) v tetrahydrofuranu (121 ml) se přidá při -10 po kapkách k roztoku sloučeniny podle příkladu 42(B) (24,0 mmol, 8,01 g) v tetrahydrofuranu (15 ml). Tato směs se míchá 3,5 hodiny při teplotě místnosti a pak se reakce přeruší vodou (3,45 ml). K
• 4 4· ’ »4 4 • · ·· * V 4 4
4 « 4 4
• 4 4 • 4 « e 4 4
• · 4 4 44 « » 44 >4 4
reakční směsi se pak přidá prostředek usnadňující filtraci a směs se zfiltruje přes oxid křemičitý. Filtrát se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zahuštěním ve vakuu se získá 7,41 g surového produktu. Tento produkt se zpracuje preparativní chromatografi i s použitím eluční směsi obsahující 80.až 100 % ethylacetatu : hexanu a elucí probíhající třicet minut. Frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí a zahuštěním ve. vakuu se získá 3,47 g.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 30.5 (M) .
J
Elementární.analýza pro C18H27NO3:
vypočteno: Č, 70,79; H, 8,91; N, 4,59; nalezeno: C, 70,65; H, 9,05; N; 4,56.
B. 2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfenyl)-4-((RS)-(4-f ormy1)fenoxymethy1)oxazo1 i n
K roztoku sloučeniny podle výše uvedeného stupně A (10,0 mmol, 3,06 g), p-hydroxybenzaldehydu (11,0 mmol, .1,35 g) a trifenylfosfinu (11,0 mmol, 2,63 g) v tetrahydrofuranu (18 ml), ochlazenému na 0 °C se.po kapkách přidá ’ . diethylazodikarboxylat (11,0 mmol, 1,74 g). Tento roztok se míchá 4,5 hodiny při teplotě místnosti a pak se zahustí ve vakuu na olej. Tento olej se zpracuje s chloroformem (4 ml) a krystaly se oddělí filtrací. K filtrátu se přidá voda (10 ml), pH se upraví 0,IN hydroxidem sodným na 8,65 á fáze se rozdělí. Organická fáze se promyje vodou a solným roztokem (1 x 10 ml). Organické fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se zpracuje preparativní chromatograf i i. s použitím 40 až 60 % ethylacetatu : hexanu jako elučního prostředku při eluci probíhající 30 minut.
Frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí a zahuštěním ve,
* · · ♦ • · »« • ♦ · · ·· ·· vakuu se získá 2,38 g bílé, pevné látky.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 409 (M).
lH NMR (CDClj): 6 9,88 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,79 (s, 2H), 7,03 (d, J=8,7 Hz, 2H), 5,58 (s, 1H), 4,70 (m, IH), 4,55 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,33 (m, IH) , 4,01 (m, 1H), 1,46 (s, 18H).
C. 2-(3,5-d i-t erc.buty1-4-hydroxyfeny1)-4-((RS)-(4-N-e thy1-N-methylam i nome thy 1) f enoxymethy1) oxazo 1 i. n
I
K roztoku N-methylethylaminu (4,9 mmol, 2,00 g) v ethanolu (9 ml) se při teplotě místnosti přidá'isopropoxid titaničitý (9,8 mmol, 2,78 g). Tato směs se míchá při teplotě místnosti pět minut a potom se přímo přidá sloučenina připravená výše ve stupni B (4,9 mmol, 2,00 g). Tato suspenze se míchá 8,6 hodiny při teplotě místnosti a pak se přímo přidá tetrahydroboritan sodný (7,3 mmol, 0,28 g) a následně se přidá ethanol (16 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti' asi 96 hodin a pak se směs zpracuje s nasyceným vodným roztokem hydroxidu amonného. Vzniklá hustá suspenze se míchá 10 minut, přidá pomocný prostředek pro filtraci a voda (25 ml) a směs se zfiltruje. Nerozpuštěné složky se promyjí me t hy 1 ench 1 or i detn a solným roztokem. Fáze ve filtrátu se oddělí a vodné fáze se extrahují methy1ench1 oridem (2 x 50 ml). Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zahuštěním ve vakuu se získá 3,15 g oleje.
Tento olej krystalizuje a trituruje se směsí hexan :
diethylether 9 : l. Nerozpuštěné podíly se odfiltrují. Tento podíl se podrobí preparativní chromatografi i. Produkt se eluuje směsí 0 až 10 % methanolu : chloroformu s dobou eluce minut. Frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí a • · · t · ·· ·· ·· ·· zahuštěním se získá 889 mg. Tento produkt se vyjme do chloroformu (25 ml) a promyje nasyceným vodným hydrogenuhliči taném sodným (2 x 10 ml) a solným roztokem (1 x 10 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zahuštěním ve vakuu se získá 720 mg.
Tento produkt se rekrystalizuje z diethyletheru a získá se tak 640 mg titulní sloučeniny. Produkt se suší při 45 °C přes noc ve vakuové sušárně.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 453 (M+l).
J 'iH.NMR (CDCI3): d 7,79 (s, 2H) , 7,26 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 6,90 (d, J=8,5 Hz, 2H), 5,57 (s, IH), 4,64 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,38 (m, IH), 4,27 (m, IH) , 3,90 (m, IH), 3,60 (2H), 2,60 (2H), 2,30 (2H), 1,46 (s, 18H), 1,29 (3H) .
Elementární analýza pro C2sHa1CIN2O3: vypočteno: C, 74,30; H, 8,91; N, 6,19; nalezeno: C, 74,45; H, 9,10; N, 6,22.
Příklad 54
2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyf eny1)-5-((4-N-methy1-N-e thylami nome thy1)f enoxymethy1)benzoxazo1
A. 2 — (3,5-di-terc. buty 1 - 4-hydroxyf eny 1) -5-rne thoxybenzoxazol
Roztok 2-hydroxy-5-methoxyan i 1 i nu (36,9 inmol, 5,13 g) , kyseliny borité (36,9 mmol, 2,28 g) a 3,5-di-terc.buty1-4-hydroxybenzoové kyseliny (36,9 mmol, 9,23 g) v xylenu (550 ml) se zpracovává asi dva dny v systému s Dean Stárkovým lapačem. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu na olej. Tento
v · 4 4 44 « V · 4 4 4 44 4 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 • 4 · « 4 4
444 44 44 44 4 4 44
olej se zpracuje s ethylacetatem (200 ml) a promyje se nasyceným vodným hydrogenuhliči taném sodným (3 x 200 ml).Organ ická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zahuštěním ve vakuu se získá 15,96 g černého oleje. Tento produkt se zpracuje preparativní chromatografií s použitím směsi 15 až 30 % ethylacetatu : hexanu jako elučního prostředku při době eluce 30 minut. Frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 5,18 g pevné látky.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 353 (M).
‘H NMR (CDCI3): d 8,07 (s, 2H) , 7,44 (d, J=8,8 Hz, 1.H) , 7,25 (d, J=2,5 Hz, 1H)., 6,90 (dd, J=8,8, 2,5 Hz, 1H) , 5,64 (s, IH), 3,86 (s, 3H), 1,52 (s, 18H).
Elementární analýza pro C22H27NO3:
vypočteno: C, 74,76; H, 7,70; N, 3,96; nalezeno: C, 74,62; H, 7,57; N, 4,01,
B. 2-(3,5-d i-1 erc.buty1-4-hydroxyfeny 1)-5-hydroxybenzoxazo1
Roztok sloučeniny připravené ve výše uvedené části A (14,7 mmol, 5,18 g) v methylenchloridu (26 ml) o teplotě -78 °C se během 5 minut zpracuje s bromidem boritým. Reakční směs se míchá 45 minut při -78 °C, potom l hodinu při -10 °C a pak se znovu ochladí na -78 °C. V tomto okamžiku, se reakční směs zalije acetonem (3 ml), ohřeje se na 0 °C a přidá se nasycený vodný hydrogenuh1 ičitan sodný (25 ml). Pak se přidá další nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (25 ml) a potom ethylacetat (250 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetatem (100 ml). Spojené organické fáze se vysuší « v ··· · · 4 4 4 44 4 • · · · ·· 44 44« 444 ••••44 4 « • · ·· 44 44 44 síranem sodným, zfiltrují se a zahuštěním ve vakuu se získá 2,2 g pevné látky. Při sušení síranem sodným se vytváří pevná sraženina. Ta se opatrně oddělí od síranu sodného a získá se tak dalších 3,23 g titulní sloučeniny.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 340 (M+l).
lH NMR (DMSO-d6): d 7,94 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,7 Hz, 1H) 7,05 (d, J=2,4 Hz, 1H) , 6,78 (dd, J=8,7, 2,4 Hz, 1H), 1,44 (s, 18H) .
Elementární analýza pro C21H25NO3.0,3 mol H2O: vypočteno: C, 73,14; H, 7,48; N, 4,06; nalezeno: C, 73,04; H, 7,35; N, 4,00.
C. 2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfenyl)-5-(4-formy1fenoxy)benzoxazol
Suspenze sloučeniny připravené ve výše uvedeném stupni B (14,6 mmol, 4,97 g), upráškovaný uhličitan draselný (29,3 mmol, 4,05 g), 4-brombenzaldehyd (29,3 mmol, 5,42 g) a jodid mědný(I) (0,7 mmol, 0,139 g) v pyridinu (25 ml) se asi 4 hodiny sonifikuje, pak se zahustí ve vakuu a potom se zahřívá asi 17 hodin při 140 °C. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, přidá se ethylacetat (100 ml) a reakční směs se promyje vodou (3 x 100 ml) a 10% vodným hydrogensíraném sodným (2 x 100 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zahuštěním ve vakuu se získá 7,64 g oleje. Tento olej se zpracuje preparativní chromatografií s použitím směsi 10 až 25 % acetonu : hexanu jako elučního prostředku při době eluce 30 minut. Frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí, zahustí se ve vakuu a uchovají se k dalšímu zpracováni. Frakce obsahující titulní • · · · ·· · · ··* ··* · « a β « · ····'· *· * · ·« * a sloučeninu společné s nečistotou se znovu chromatograf i cky zpracují s použitím směsi 2 až 5 % ethylacetatu : hexanu jako elučního prostředku pro prvních 12 frakcí (velikost frakce je asi 250 ml) a zbylé frakce se eluují směsí 10 % acetonu ' hexanu. Frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí s frakcemi z předcházejícího chromatografického zpracování a zahuštěním ve vakuu se získá 2,18 g pevného produktu. Tento produkt se použije v dalším stupni bez dalšího čištění.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 443 (M).
»H NMR (DMSO-d6): 6 9,93 (s, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,93 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,85 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,60 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,13,(d, J=8,7 Hz, 2H), 1,46 (s, Í8H) .
D. 2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyf eny1)-5-((4-N-methy1N-ethylaminomethyl) fenoxymethyl )benzoxaz‘ol
K suspenzi sloučeniny připravené ve výše uvedeném stupni C (4,6 mmol, 2,06 g) v ethanolu (27,6 ml) se přidá N-ethyl-N-methylamin (9,3 mmol, 0,549 g) a potom isopropoxid titaničitý (IV). Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a potom se přidá tetrahydroboritan sodný (7,0 mmol, 0,263 g). Tato suspenze se míchá asi 15,5 hodiny při teplotě místnosti a pak se zalije 2N hydroxidem amonným (31 ml). Tato suspenze se míchá 1.5 minut a potom se zfiltruje přes vrstvu filtračního prostředku. Nerozpuštěné podíly se promyjí chloroformem (100 ml) a solným roztokem (100 ml). Fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje chloroformem (3 x 50 ml). Spojené organické fáze se zahustí ve vakuu na olej. Tento produkt se pak zpracuje preparativní chromatografií s použitím směsi 0 až 10 % (methanol : 1% hydroxid amonný) : chloroformu jako elučního ···· * · · 4 9 · 4 4 * * * * * ϊ ϊ * *·; *ej *4 · ·· 4« »4 ·| 44 prostředku při době trvání eluce třicet minut. Frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí, vysuší se síranem sodným á zfiltrují se. Filtrát se nasytí plynným chlorovodíkem. Tento roztok se zahustí ve vakuu na pěnu. Pěna se suší ve vakuové sušárně při 69 °C přes noc a získá se tak 0,766 g titulní sloučeniny.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 486 (M-HC1).
Ή NMR (CDCI3): 6 8,07 (s, 2H), 7,55 (dd, J=8,75, 2,4 Hz, 3H), 7,38 (d,'J=2,5 Hz, IH), 7,03 (m, 3H), 5,69 (s, IH), 4,12 ♦ (m, 2H) , . 3,-20 (m;.1H):. 2.94Jm, IH) , 2,67 (d, J=5,0 Hz, 3H) , 1,52 (s, 21H).
Příklad 55
2-(3,5-d i-terc.buty1-4-hydroxy f eny1)-4-((4-N-ethy1-N-metby1 aminomethyl)fenoxyethyl)-í,3,5-oxadiazol
A. 2 - (3 ,'5-d i-terc. butyl-4rhydroxyf eny 1)-4-(methoxyethyl)-1,3,5-oxadiázol ♦
K suspenzi 3,5-di-1erc.buty1-4-hydroxybenzoové kyseliny (13,6 mmol, 3,41 g) v xylenu (3,3 ml) se při teplotě místnosti přidá thionylchlorid. Suspenze se,pak zahřívá 140 minut při 45 °C k odstranění přebytku thionylchloridu. Potom se derivát chloridu kyseliny převede do přidávací nálevky. Pak se během pěti minut tato směs přidá k roztoku methoxyethylamidoximu (15,0 mmol, 1,78 g) v pyridinu (6,7 m1). Po skončeném přidávání se reakční směs zahřívá jednu hodinu při 100 °C. Získaná suspenze se zahustí na olej, který se pak zahřívá 1,5 hodiny při 105 °C. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, přidá se methy1enchlorid a voda a fáze se rozdělí. Vodná fáze se extrahuje methy1ehch1oridem. Spojené organické • «*» r *t * * · ·· · * S ·» * · es* ······· « » ··» «» , ·* ·· »· ·» ··· fáze se promyjí nasyceným vodným hydrogenuhličitaném sodným (2 x 50 ml) a solným roztokem (l x 50 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zahuštěním ve vakuu se získá 4,4 g oleje. Tento produkt se zpracuje preparativní chromatografií s použitím směsi 15 % acetonu : hexanu jako elučního prostředku. Frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí a zahuštěním ve vakuu se 2,12 g produktu..Tento produkt se použije v dalším stupni bez dalšího čištění.
IH NMR (CDCI3): ΰ 7,94 (s, 2H), 5,71 (s, IH), 3,83 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,06 (t, J=ó,8 Hz, 2H), 1,49 (s, 18H).
·ί ’
B. 2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfeny1)-4-(hydroxyethy1)-1,3,5-oxadiazo1
K roztoku sloučeniny připravené ve výše uvedeném stupni A (6,4 mmol, 2,12 g) v methylenchloridu (11,3 mi) ochlazeném na 0 °C se přidá bromid boritý (19,1 mmol, 4,79 g), Reakční směs se míchá 2,7 hodiny při teplotě 0 °C a pak se zalije nasyceným vodným hydrogenuhli či taném sodným (10 ml). Přidá se voda (10 ml.) a methylenchlorid (10 ml),, fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (1 x 25 ml). Spojené organické fáze se. vysuší síranem sodným, zfiltrují se a zahuštěním ve vakuu se získá 2,27 g oleje. Tento produkt se zpracuje preparativní chromatografií s použitím směsi 20 % až 35 = ethylacetatu : hexanu jako elučního prostředku při trvání eluce 30 minut. Frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 1,63 g titulní sloučeniny.
Hmotnostní spektrum (ion spray MS): m/z 318 (M).
Ή NMR (CDCI3): d 7,94 (s) 2H), 5,74 (s, IH), 4.05 (t ♦
A
A • ·'·
A··
A • * • AA A A
O A 9 A A 9 A • A A A A
AA AA AA AA
J = 5,8 Hz, 2H), 3,04 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,73 (t, J=6,4 Hz, IH), 1,48 (s, 18).
Elementární analýza pro C18H26N2O3:
vypočteno: C, 67,90; H, 8,23; N, 8,80; nalezeno: C, 68,03; H, 8,27; N, 8,67.
C. 2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyf eny1)-4-((4-formy 1fenoxy)ethyl)-l,3,5-oxadiazoí
K roztoku sloučeniny připravené ve výše uvedeném stupni B (4,8 mmol, ,1,49 g) . trifenylfosf inu (5,1 mmol, 1,35 g) a p-hydroxybenzaldehydu (5,1 mmol, 0,629 g) v tetrahydrofuranu (8,6 ml) se při 0 °C přidá diethylazodikarboxylat (5,1 mmol, 0,895 g), Reakční směs se míchá čtyři dny při teplotě místnosti a pak se zahustí ve vakuu na olej. Olej se pak zpracuje preparativní chromatografií s použitím směsi 20 až 35 % ethylacetatu : hexanu jako elučního prostředku při době eluce 30 minut. Frakce obsahující titulní sloučeninu společně s p-hydroxybenza1dehydem se spojí a zahustí se ve vakuu na olej. Tento olej se zpracuje s ethylacetatem (50 ml), potom se promyje 10% vodným uhličitanem draselným (3 x 50 ml) a potom 10% vodným hydrogens í. raném sodným (1 x 50 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se zahuštěním ve vakuu se získá 520 mg pěny. Tento produkt se použije v dalším stupni bez dalšího čištění.
iH NMR (CDCI3): ó 9,88 (s, IH), 7,94 (s, 2H), 7,83 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 7,07 (cl, J=8,7 Hz, 2H) , 5,74 (s, IH) , 4,51 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 1,48 (s, 18H) .
0. 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfeny1)-4-((4-N-ethyl-N-methyl amí nomethyl)fenoxyethy1)-1,3,5-oxad iazo1 • ·♦«
0« «ο • 4 »·
Roztok sloučeniny připravené ve výše uvedeném stupni B (1,1 mmol, 0,450 g) v 1,2-dichlorethanu (5 ml) se zpracuje s ’’ triacetoxyboranem sodným (1,1 mmol, 0,063 g) . Reakční směs se míchá asi 24 hodin při teplotě místnosti a pak se zalije vodným hydrogenuhliči tahem sodným (25 ml). Přidá se ethylacetat, směs se míchá 15 minut a pak fáze oddělí. Organické podíly se promyjí vodným hydrogenuhliči taném sodným (3 x 25 ml). Organická fáze se pak zahustí ve vakuu na olej. Tento olej se pak zpracuje preparativní chromatografií s použitím směsi 0 až 10 % (methanol : 1% hydroxid amonný) : chloroformu jako elučního prostředku .při délce eluce třicet minut. Frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí, vysuší se síranem sodným a zfiltrují se. Filtrát se nasytí plynným chlorovodíkem. Tento roztok se pak zahustí ve vakuu na pěnu. Pěna se vysuší sušením ve vakuové sušárně při 60 °C přes noc a získá se tak titulní sloučenina.
Hmotnostní spektrum (FDMS) : m/z.
»H NMR (CDCI3): Ó 7,94 (s, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,00 (d,
2H) , 5,73 (s, IH), 4,44 (t, 2Ή), 4,10 (m, 2H), 3,28 (t, 2H),
3, 18 (m, lH), 2,86 (rn, 1H), 2,63 (m, 3H), 1,58 (3H) , 1,49 (s,
18H) .
Elementární analýza pro C28H40CIN3O3: vypočteno: C, 66,98; H, 8,03; N, 8,37; nalezeno: C, 66,86; H, 7,91; N, 8,27.
Příklad 56
2—(3,5—di — terc.tiLityl-4-hyd roxy feny1 )-4-( (4-N-methy 1 -Ne thy lam i nome thy 1) - 1 ,2,3,4-tet rahydrona f tyl-6-oxy e thy 1) - oxazo 1 hydroch1 or i d * 444
44
A. 2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyf enyl)-4-((4-karbomethoxymethy1)fenoxy)oxazol
K roztoku sloučeniny podle výše uvedeného příkladu 1, části C uvedeného výše (31,2 mmol, 10,14 g), 4-hydroxyfenylacetatu (35,1 mmol, 5,85 g) a trifeny1fosfi nu (35,1 mmol, 9,23 g) v tetrahydrofuranu (56 ml) se při teplotě místnosti přidá diethylazodikarboxylat (35,1 mmol, 6,13 g). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se zahustí ve vakuu na olej. Tento olej se zpracuje s methylenchloridem a zfiltruje se a filtrát se zahustí ve vakuu na olej. Tento olej se zpracuje preparativní chromatografií s použitím směsi 20 až h
%-aeetonu : hexanu jako elučního prostředku při délce eluce 30 minut. Frakce obsahující titulní sloučeninu se znovu zpracují chromatografií s použitím směsi 15 až 30 % ethylacetatu : hexanu jako elučního prostředku při délce eluce 30 minut. Frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 12,07 g oleje.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 465 (M).
IH NMR (DMSO-ds): d 7,92 (s, IH), 7,73 (s,2H), 7,52 (s, • IH), 7,16 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,90 (d, J=8,7 Hz, 2H), 4,22 (t,
J=6,6 Hz, 2H), 3,59 (s, 5H), 2,96 (t, J=6,6 Hz, 2H), 1,41 (s, 18H) .
Elementární analýza pro C2BH35NO5:
vypočteno: C, 72,23; H, 7,58; N, 3,01; nalezeno: C, 72,47; H, 7,65; N, 3,10.
B. 2-(3,5-di-tere.buty1-4-hydroxyfenyI)-4-((4 — ethanoat)f e n o x y) o x a z o 1
4 ·4 b · ·♦ · 4 4 4
444 44 44 440 944
444 4444 4 4
444 04 «· 44 ·· «·
Suspenze sloučeniny připravené v části A uvedené výše (26 mmol, 12,07 g) a hydroxid lithný.(78 mmol, 1,86 g) v tetrahydrofuranu (87 ml) a ve vodě (28 ml) se zahřívá 4,5 hodiny při 65 °C. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se solný roztok (25 ml), ethylacetat (25 ml), a hexan (25 ml). Fáze se rozdělí a organická fáze se promyje 10X vodným hydrogensíraném sodným (I x 50 ml) a solným roztokem (1 x 50 ml). Organická fáze se zahustí ve vakuu a zbytek se zpracuje preparativní chromatografií s použitím směsi 0 až 10 X methanolu : methylenchloridu jako elučního prostředku kde eluce probíhá 30 minut. Frakce obsahující titulní sloučeninu se znovu chromatografují směsí obsahujíc 0 až 3 X methanolu : methylenchloridu při eluci trvající 30 minut. Frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 1,60 g pěny.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 452 (M+l).
lH NMR (CDCH): d 7,82 (s, 2H) , 7,49 (s, 111), 7,17 (d,
2H), 6,85 (d, 2H), 5,50 (s, IH) , 4,16 (t, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,06 (t, 2H), 1,48 (s, 18H).
Elementární analýza pro C27H33NO5:
vypočteno: C, 71,82; H, 7,37; N, 3,10; nalezeno: C, 71,82; H, 7,46; N, 3,03.'
C. 6-[2-[(3,5-d i-terč.buty1-4-hydroxyfeny 1)-4-oxazo1y 1 ]ethoxy]-te t ra1 on
I
K roztoku sloučeniny připravené v části B uvedené výše (3,5 mmol, 1,59 g) v methylenchloridu (5 ml) s obsahem jedné kapky dimethy1 formám idu se přidá při teplotě místnosti • ··* b ·· • ♦ · thionylchlorid (4,2' mmol, 0,50 g) . Tento roztok se zahřívá 2 hodiny při 45 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu na pěnu. K suspenzi chloridu hlinitého (10,6 mmol, 1,41 g) v methylenchloridu (24 ml) se při -10 °C přidá během tří minut uvedený chlorid kyseliny v methylenchloridu (3 ml). Poté se roztokem asi 105 minut probublává plynný ethylen. Pak se reakční směs vlije 2a míchání do směsi led/voda (50 ml). Fáze se rozdělí a organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a solným roztokem (1 x 100 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zahuštěním ve vakuu se získá 1,46 g pěny. Tato pěna se zpracuje preparativní chromatografií s použitím směsi 20 až 30 % ethylacetatu ; hexanu jako elučního prostředku při době eluce 30 minut. Frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 680 mg oleje.
Hmotnostní spektrum (ion spray MS): m/z..462 (M+l).
lH NMR (CDC13): d 7,83 (s, 2H), 7,50 (s, IH), 7,04 (d,
IH), 6,82 (2H), 5,49 (s, IH), 4,28 (2H), 3,51 (2H), 3,03 (m, 4H) , 2,55 (2H) , 1,48 (s , 18H) .
Elementární analýza pro C2sH35NOá:
vypočteno: C, 75,46; H, 7,64; N, 3,03; nalezeno: C, 75,41; H, 7,39; N, 3,02,
D. 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)~4-((4-N-methyl-N-ethyl aminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-6-0xyethyl)oxazo1-hydrochlorid
Uvedená sloučenina se připraví v zásadě způsobem popsaným v příkladu 55, části D.
• *·* * ··· · i t t • · . · «·«« · ί ··· ·· ·* «· ·· ··
Hmotnostní spektrum (ion spray MS); m/z 505
Ή NMR (CDC13): δ 8,25 (s, 2H), 7,71 (s, IH), 7,00 (IH), 6,71 (IH), 6,64 (IH), 5,30 (s, IH), 4,39 (2H), 3,57 (m, IH), 3,39 (2H), 3,11 (m, 6H), 2,79 (3H), 1,53 (s, 18H).
Příklad 57
2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfeny 1)-4-(3-keto-3-(4^methylethylaminomethyl-fenyl)propyl)oxazo1
A. 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfeny1)-4-(2-jodethy1)oxazo1.
Roztok trífenylfosfi nu (118,8 mmol, 31,12 g) v methylenchloridu (460 ml) se zpracuje s jodem tak aby přetrvalo nevýrazné žluté zbarvení (asi 30,17 g). Pak se reakční směs míchá patnáct minut a potom se během deseti minut přidá roztok 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-hydroxyethyl)oxazolu (79,2 mmol, 25,10 g) a imidazolu (158,3 g, 10,77 g) v methylenchloridu (300 ml). Za tři hodiny se reakční směs zahustí ve vakuu, vyjme se do methylenchloridu a a rychle se zfiltruje přes.silikagel. Požadovaný produkt se eluuje směsí ethylacetat : hexan v poměru 1 : l přičemž se odebírají frakce po 500 ml. Požadované frakce se spojí, promyjí se 1 x 250 ml IN thiošíranu sodného a 1 x 250 ml solného roztoku, vysuší se síranem horečnatým, zfiltrují se a zahuštěním ve vakuu se získá 32,53 g (96 %) titulní sloučeniny.
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 427 (M).
‘H NMR (CDCI3): d 7,90 (s, 2H)., 7,52 (s, IH), 5,60 (s, • ··· 9 9 99 « 9 · 9
9 * 9 9 9 9 9 9 • 9 · 9« 9« 99 *9 99
IH), 3,50 (t, J=7,1 Hz, 2H), 3,18 (t, J=7,1 Hz, 2H), 1,49 (s, 18H).
Elementární analýza pro C19H26INO2:
vypočteno: C, 53,40; H, 6,13; N, 3,28; . nalezeno: C, 53,64; H, 6,06; N, 3,30.
B. 2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfeny1)-4-(2-kyanethy1)oxazol
K roztoku kyanidu sodného (84,5 mmol, 5,50 g) v dimethylsulfoxidu (120 ml) se·při teplotě 92 °C přidá pomocí přidávací nálevky pro sypké hmoty a během osmdesát lpět i minut 2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyf eny1)-4-(2-j odethy1)oxazol (70,4 mmol, 30,08 g). Asi za 1,5 hodiny se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zpracuje se se směsí ethylacetat : hexan v poměru l : 1 (250 ml) a s vodným uhličitanem draselným (250 ml). Vytvoří se tři zřetelně oddělené fáze. Nejspodnější fáze se oddělí a zlikviduje. Vodná fáze se extrahuje směsí ethylacetat : hexan v poměru 1 : 1 (2 x 200 ml). Spojené organické fáze se vysuší chloridem sodným,, zfiltrují se, zahustí se na menší objem a zpracují se preparativní chromatografií. Tento produkt se eluuje směsí 10 až 30 % ethylacetatu : hexanu. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí, vysuší se MgSOů, zfiltrují se a zahuštěním ve vakuu se získá 18,25 g (79 %).
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 326 (M).
Ή NMR (CDCI3) d 7,84 (s, 2H) , 7,53 (s/ IH) , 5,54 (s,
IH), 2,94 (t, J=7,L Hz, 2H), 2,78 (t, J=7,1 Hz, 2H), 1,49 (s, 18H).
• ··» · · «4 « 4 4
4* · * * 44 « a 444 · 4 4 4 4 4 4 4 • 44 4» 44 44 44 44
Elementární analýza pro C20H26N2O2:
vypočteno: C, 73,59; H, 8,03; N, 8,58; nalezeno: C, 73,37; H, 8,05; N, 8,53.
C. 2-(3,5-di-terč.buty1-4-hydroxyfeny1)-4-(2-formy 1ethyl)oxazol
Roztok 2-(3,5-di-terč.buty1-4-hydroxyfeny1)-4-(2-kyanethy1)oxazolu (52 mmol, 16,99 g) v toluenu (167 ml) se zpracuje při -60 °C během osmi minut s 1,0 molárním roztokem diisobutylaluminiumhydridu v toluenu (67,7 mmol, 67,7 ml).
Směs se míchá 15 minut při -78 °C, pak se lázeň suchý led/aceton odstraní a reakční směs se míchá .1,75 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční směszpracuje s methanolem (6,5 ml) a potom s nasyceným roztokem chloridu amonného (650 ml). Pak se směs míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a pak se zpracuje s 50 % kyselinou sírovou (obj./obj.) tak aby vznikl roztok o dvou fázích. Krystaly vytvářející se v tomzo roztoku o dvou fázích se oddělí filtrací. Fáze sě rozdělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetatem (2 x 250 ml). Spojené organické podíly se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného (1 x 250 ml) a potom solným roztokem (1 x 500 ml). Objem organické fáze se zahustí na celkový objem asi 50 ml, a tato fáze se zpracuje preparativní chromatografií. Použije se gradientová eluce směsí 0 až 10 % methanolu : toluenu. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí, vysuší se síranem horečnatým, zfiltrují se a zahuštěním ve vakuu.se získá 15,13 g (88 %).
'Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 329 (M).
lH NMR (DMSO-d6.) : d 9,74 (s, IH), 7,82 (s, IH) , 7,71 (s
2H) , 7,52 (s, IH), 2,78 (s, 4H) , 1,41 (s, .1811).
• ·· ·
44 • 4
4 4 • 44 44
Elementární analýza pro C20H27NO3:
vypočteno: C, 72,92; H, 8,26; N,.4,28; nalezeno: C, 71,40; H, 8,27; N, 4,23.
D. 2-{3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfeny1)-4-(3-hydroxy-3-(4-(1,3—d ioxolan-2-yl)feny1)propyl)oxazol
K roztoku 2-(4-bromfeny1)-1,3-dioxolanu (21,67 g, 94,6 mmol) v tetrahydrofuranu (142 ml) o teplotě -70 °C se přidá po kapkách během 25 minut 1,6M butyllithium v hexanu (59,1 ml, 9d.6 mmol). Získaná.suspenze se míchá 2 hodiny při -70 °C a poté se přidá po. kapkách a během 30 minut 2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfeny1)-4-(2-formy1ethy1)oxazo1 (10,39 g, 31,53 mmol) v tetrahydrofuranu (43 ml). Po 1,75 hodiny se odstraní chladící lázeň. Při teplotě -35 °C se reakce přeruší přídavkem nasyceného chloridu amonného a směs se zředí ethylaceta tem a 10 X hydrogensíraném sodným.. Organ i cká vrstva se extrahuje solným roztokem, vysuší se (síranem sodným), odpaří se do sucha, a chromatografií na silikagelu s použitím smě-si methylenchlorid : ethylacetat v gradientově eluci se získá chráněný aldehyd/alkohol (7,84 g, 51 %).
‘H NMR (CDCI3): δ 7,85 (s, 2H), 7,4 (m, 4H), 7,35 (s,
1H), 5,8 (s, 1H), 5,5 (s, IH), 4,85 (m, 1H), 4,1 (m, 4H), 3,7 (d, J=4 Hz, 1H), 2,65 (t, J=7 Hz, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,45 (s, 18H).
FDMS: 479 (M+).
E. 2-(3,5-d i -te rc,buty1-4-hydroxy feny1)-4-(3-hyd roxy-3-(4-f ormy1)f eny1)propy1)oxazo1 ·· ·♦ 4· ··
Κ míchanému roztoku 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfeny1)-4-(3-hydroxy-3-(4-(1,3-dioxolan-2-y1)f eny1)propyI)oxazolu (7,84 g, 16,34 mmol) v acetonu (82 ml) a ve vodě (25 ml) se přidá pyridinium-p-toluensulfonat (0,21 g, 0,82 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 1,5 hodiny a pak se aceton odpaří. Zbylá vodná suspenze še extrahuje ethylacetatem. Organická vrstva se extrahuje solným roztokem, vysuší se (síran sodný) a odpařením do sucha se získá aldehydový/alkoholový meziprodukt (6,82 g, 96 %).
Hmotnostní spektrum (FDMS): m/z 435 (M).
IH NMR (CDClj): d 9,98 (s, IH), 7,87 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,82 (s, IH), 7,70 (s, 2H), 7,59 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,50 (s, IH), 5,53 (d, J = 4,6 Hz., IH), 4,72 (m, IH) , 2,53 (m, 2H) , '1,92 (m, 2H), 1,41 (s, 18H).
Elementární analýza pro C27H33NO4:
vypočteno: C, 74,46; H, 7,64; N, 3,22; nalezeno: C, 74,22; H, 7,64; N, 2,96.
F. 2— C3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyf eny1)-4-(3-hydroxy-3-(4-methy1ethy1ami nome thyl-f ony 1)propy1)oxazo1
K roz toku '2-(3,5-d i-terč.buty1-4-hydroxyf eny1)-4-(3-hydroxy-3-(4-f o rmy 1) f eny 1) propy 1) oxazo 1 u (1.1,9 mmol, 5,18 g) v methanolu (50 ml) ochlazenému na -10 °C se přidá N-methylethylamin (118,9 mmol, 7,03 g) a potom kyselina octová (118,9 mmol, 7,14 g) přičemž během přídavků se teplota udržuje pod 4 °C. Potom se přidá kyantrihydroboritan sodný (12,5 mmol, 0,78 g) a směs se míchá při teplotě místnosti dva dny. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu, zpracuje se se směsí ' ethylacetat : hexan v poměru 1 : 1. (50 ml), fáze se rozdělí a • » B » * * · ··* • »··! · « ·· ·< · · *»*'«··» · ***** ·· ·· ·· ·· a organické podíly se promyjí nasyceným vodným hydrogenuhličitaném sodným (25 ml), potom 10% vodným hydrogensíraném sodným a nakonec solným roztokem (25 ml). Organické podíly se zahustí ve vakuu, zpracují se s chloroformem a dále se zpracují chromatografií. Gradientová eluce získaného produktu se provede směsí 0 až 10 % (methanol : 1% hydroxid amonný) : toluen která probíhá dvacet minut. Frakce obsahující požadovaný produkt se zahustí ve vakuu, zpracují se s chloroformem a potom s plynným chlorovodíkem.
Pak se roztok zahustí ve vakuu na pěnu. Tato pěna se vyjme do methylenchloridu (20 ml), zfiltruje se přes talek a promyje ,se,. me thy 1 enchl or idem (10 ml Fi 11 rát^ ses pak...z pracuj e^s^ di isopropy1 etherem (10 ml). Tento roztok se pak zahustí varem na asi 10 ml což vede k vyloučení gumovité složky z roztoku. Pak se rozpuštědlo dekantuje a gumovitý podíl se zahustí ve vakuu a získá se tak titulní sloučenina ve formě pěny (1,78 g, 29 %) .
Hmotnostní spektrum (ion spray): m/z 479 (M-HCl+t).
Ή NMR (CDClj): d 8, 12 ( s , 2H), 7,62 (s, IH), 7,53 (d, J=8,L Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,1 Hz, 2H), 5,93 (s, IH), 4,88 (m, IH), 4,14 (m, 2H), 3,18 (m, IH), 2,95 (m, 2H), 2,88 (m, IH),
2,63 (d, J=4,8 Hz, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,41 (m, 21H).
Elementární analýza pro C30H43CIN2O3.1,SHzO: vypočteno: C, 66,46; H 8,55; N, 5,17; nalezeno: C, 66,38; H, 8,57; N, 5,22.
G. 2-(3,5~di-1erc-buty 1-4-hydroxyfeny1)-4-(3-keto-3- (4-me t hy 1ethylami nomethy1-f eny1)propy1)oxazo1
K míchanému roztoku oxaly1chloridu (0,23 ml, 2,68 mmol) v •«9 «·«· ··*« • · ·· a · a a a a a a • · a a a a « a • •a aa *a aa aa aa methy1enchloridu (6,1 ml) o teplotě 60 °C se po kapkách přidá roztok dimethy1su1foxidu (0,38 ml, 5,37 mmol) v methylenchloridu (1,2 ml). Po ohřátí na -20 °C se přidá roztok sloučeniny připravené podle výše uvedené části P (1 , 17 g, 2,44 mmol) v methylenchloridu (2,4 ml) přičemž teplota se udržuje v rozmezí -20 až -25 °C. Po třiceti minutách udržování směsi při této teplotě se po kapkách přidá triethylamin (1,7 ml, 12,2 mmol). Pak se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a zředí se vodou. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se extrahují solným roztokem, vysuší se síranem sodným, odpaří se do sucha, a chromatografií na s i 1 ikagelu· s-použ i t i m gradientově-: e luče -směs í,-methy 1. ench lord d,. : methanol se získá volná baze (1,37 g, 85 %). Tato volná baze (0,67 g, 1,67 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (20 ml), zpracuje se s kyselinou chlorovodíkovou a odpařením se získá· požadovaný produkt (0,71 g, 99 %).
iH NMR (CDCÍ3) : 6 8,1 (m, 4H) , 7,8 (cl, J = 9 Hz, 2H) , 7,6 (s, 1H) , 5,8 (s, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,65 (t, J=7 Hz, 2H), 3,2 (m, 3H), 2,95 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,5 (m, 21H).
FDMS: 476 (M+-HC1+1).
Elementární analýza pro C30H41CIN2O3.1,3H2O: vypočteno: C, 67,16; H, 8,19; N, 5,22; nalezeno: C, 66,90; H, 7,75; N, 5,24.
Testy
Přestože mozek tvoří asi jen 2 % celkové tělesné hmostnosti, spotřebuje asi 20 % vdechnutého kyslíku. Ačkoliv existence neuronů je závislá na oxidačním metabolismu, důsledkem tohoto procesu je i tvorba reaktivních sloučenin ·· φ · ♦· · φφφφ φ «φφ' · φ«« φ φφ · φ * Φ · Φ « φ Φ Φ ν « φ Φφφ • φφφφφφ φ φ
ΦΦΦ φφ φφ φ» φφ φφ jako je peroxid vodíku a radikály kyslíku (Cohen a Werner, 1994). Přes vysokou možnost poškození mozku vlivem kyslíkatých radikálů za normálních podmínek, jsou ve většině případů reakce s volnými radikály kyslíku a oxidační poškození pod kontrolou antioxidačních obranných mechanizmů. Existují však patologické stavy centrálního nervového systému, ve kterých dochází k tvorbě nadměrných množství volných radikálů kyslíku zhoršujících působení obranných mechanismů. V nekontrolovaném stavu mohou tyto reaktivní kyslíkaté složky (ROS) vyvolat poškození DNA, peroxidaci membránových lipidů a zánik neuronů.
-:-0xidačn í poškození způsobené—tvorbou _vo 1 nýcb -rad.1 k.á 1 ů..a __ peroxidaci lipidů, rovněž jako produkty kaskády kyseliny arachidonové se pokládají za primární faktory akutních stavů v patologii ischemie. Zvýšená množství volných mastných kyselin po ischemii a během časné reperfuze mohou poskytovat substrát pro peroxidaci lipidů a tvorbu produktů kaskády kyseliny arachidonové (Clemens s sp., Stroke, Vol.22, č.8, srpen 1991).
Bylo již zveřejněno několik přehledných prací o úloze radikálů kyslíku při cerebrální ischemii (Braugher a Halí,
1989; Halí a Braugher, 1989; Koutos, 1989, Floyd, 1990;
Nelson a sp., 1992; Fanetta a Clemens, 1993).
V současné době se hromadí důkazy pro předpoklad, že volné radikály mohou být zahrnuty v genezi Parkinsonovy choroby (Graham, 1 984; Ogawa a sp., 1993, Ben-Shacker a sp, , 1992; Carillo a sp., 1993). Také se objevují zprávy uvádějící účast volných radikálů v patogenezi Alzheimerovy choroby a Downova syndromu (Zelman a sp., 1989; Ceballos-Pecot a sp. , 1992; Aridorn a sp., 1990; Subbarao a sp., 1990; Mclntosh a sp., 1991). Kromě toho se v současných pracech uvádí možnost účasti volných radikálů v patogenezi ALS (Rosen a sp., 1993;
·» · ·
V ··· · « * * li * • · · · ·· · ·· • · · • ·» • · · · • · · • · • · · · · · · » ··· ·· • · o 9 ee
McNamara a Fridovich 1993).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují tvorbu reaktivních kyslíkatých složek u savců a jsou proto vhodné pro léčení stavů a chorob u. kterých se předpokládá, že jsou vyvolány zvýšenou tvorbou volných radikálů, jako je celková a cerebrální ischemie, Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, Downův syndrom a ALS.
V následujícím testu se ukázalo, že sloučeniny vzorce I zabraňují ischemií indukovanému poškození nervových buněk.
Model cerebrální ischemie na krysách
Cerebrální ischemie u krys se vyvolá okluzí čtyř arterií přivádějících krev do mozku následujícím způsobem. Samci krys Wistar se anestezují Metofanem a umístí se do stereotaktického boxu. Na dorzálním povrchu krku se provede podélný řez. Krční svaly se odtáhnou tak, aby se exponoval dorzální povrch páteře. Obnaží se dvě vertebrální arterie a to v místě kde procházejí přes první krční obratel. Elektrokautelem se provede trvalá okluze obou arterií, krysy se ze sterotaktického boxu vyjmou a rána po operaci se sešije. Pak se provedou dva podélné řezy na ventrálním povrchu krku. Obnaží se dvě arterie karotidy a oddělí se od okolních nervů a pojivové tkáně. Okolo každé arterie karotidy se umístí atraumatická spona, vyrobená převážně ze silikonové gumové trubice takovým způsobem, aby céva nebyla traumatizována nebo okludována. Každé kryse se implantuje jugulární kanyla určená pro delší aplikaci sloužící k podání léčiva. Pak se rány po operaci uzavřou. Atraumatické spony jsou zhotoveny takovým způsobem, že je lze utáhnout a vyvolat oktuzi arterií karotidy, a to zatáhnutím za malou silastickou nit která je v operačním otvoru průchodná.
* · · 4 4 4 4 4 4 4 · • ···' · » 4 4 ft 4 β « • · · * · 4 4 ·· «44 4 I 4 • · * 4 4 4 4 4 4
444 «4 44 44 ¢0 44
Cirkulaci do mozku přes karotidy lze obnovit uvolněním těchto silastických nití. Po operaci se krysy nechají 24 hodin zotavit.
Spony okolo karotid se utáhnou a vyvolá se tak cerebrální ischemie. Krysy u kterých byla cerebrální ischemie úspěšně vyvolána během této doby ztrácejí vzpřimovací reflex a nereagují na podněty. Ischemie se nechá probíhat 20 minut a bezprostředně po ischemickém stavu, v době reperfuze, se podávají zkoumané sloučeniny a to v jedné dávce 10 mg/kg a potom konstantní intravenózní infuzí v dávce 5,0 mg/kg za hodinu po 20 hodin. Pět dní po 4 sehemi i-sc-krysy-usmrt í, jejich mozky se promyjí, fixují se s formalinem a zpracují se pro histologické· vyšetření. . .
Jedna z oblastí mozku, nejvíce náchylná na ischemií vyvolané poškození jak u krys tak u člověka je CAi pyramidální buněčná vrstva hippokampu. U zvířat nereagujících v období 20 minutové ischemie na podněty je pyramidální CAi buněčná vrstva úplně rozrušena. Tato vrstva buněk se hodnotí mikroskopicky na histo 1ogických preparátech připravených z hippokampu. Poškození mozku se hodnotí následující stupnicí:
= žádné poškození, buněčná vrstva není zasažena, = mírné poškození, zánik jedné třetiny CA 1 vrstvy, = střední poškození, zánik dvou třetin CAj vrstvy, = těžké poškození, zánik více než 90 % buněk.
Aby se získal přesný odhad rozsahu poškození, provádí se hodnoceni poškození každého mozku ve čtyřech sekcích • 0 0 ·· 0 0 · β
000* 0 000 0 00 0 • · *00 ·· Ο 0 ·0· ···
0 · 4 · · Ο « Ο
ΟΟΟ 0· ·» φθ οο οφ dorzálního hippokampu. Pro každou ošetřovanou skupinu se vypočte průměrný stupeň poškozeni. Stupně poškození ošetřovaných skupin se statisticky porovnají se stupni poškození kontrolních skupin, kterým bylo podáváno pouze vehikulum (fosforečnanem pufrovaný salinický roztok) použité k přípravě suspenze aplikovaných sloučenin. Hladina významnosti se stanoví pomocí Mann Wh itney-U-testu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly hodnoceny výše popsaným testem a byla potvrzena jejich vhodnost.
^Následuj ící^tři testy jseu^vhedné- k. odhadu schopnost i,_..........
sloučeniny inhibovat tvorbu volných radikálů, o kterých se předpokládá .že maj í- svo j i.„úlohu v chorobách jako je ischemie,.. Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, Downův syndrom a ALS.
Test peroxidace lipidů
Bylo prokázáno, že sloučeniny vzorce I inhibují tvorbu peroxidů lipidů u savců při hodnocení testem popsaným v práci Aruoma a sp. (1990), Free Rad.Res.Comm., 1 0:143, která je včleněna do tohoto textu odkazem. Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu hodnocené tímto testem citovaným výše jsou v tomto testu aktivní.
Test vylučování superoxidu O2.
Navíc byly sloučeniny vzorce hodnoceny z hlediska jejich schopnosti inhibovat vylučování superoxidu O2. způsobem uvedným v práci Lorico a-sp., (1986), Bi ochem . Pharrnaco 1 . ,
35:2443, která je do tohoto textu včleněna odkazem. Bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu hodnocené výše uvedeným
J * * * 9 © © ft 9 •9© ··· • 9
9© ©9
9 9 9*9 fl β^β 9 9 99
9 · · 9 99 9 · · « ♦ 9 9
9 9 99 99 99 testem jsou z hlediska tohoto testu prospěšné.
Test vylučování H2O2
Závěrem byly sloučeniny vzorce I hodnoceny způsobem uvedeným v práci Root a sp., (1975), J.Clin.ínvet., 55:945, která je do tohoto textu včleněna odkazem, a bylo zjištěno, že jsou účinné jako inhibitory vylučování H2O2.
Farmaceutické přípravky
... T Λ t » .... J ._. 1 Ύ T*T Jn Z\ d dři- j C u v qucxiu ’ v j o v
- c 1 λ 11 A λ r*» í n v onrll ou vn6 1 a 7 n~ 1 <2 mi....._ rw 1 w... - J v- — « --------schopné zpomalit neurodegeneretivní proces související s -Parkinsonovou chorobou, Alzheimerovou chorobou, Downovým syndromem, amyotrofní laterální sklerózou a mohou působit preventivně proti ischemií vyvolanému poškození buněk, což umožňuje jejich uplatnění ve způsobech terapie podle vynálezu. Uvedený způsob zahrnuje podání dávky jedné nebo více sloučenin vzorce I savci kterého je třeba léčit na Parkinsonovu nemoc, Alzheimerovu nemoc, amyotrofní laterální sklerózu nebo ischemii, která je účinná k dosažení požadovaného terapeutického účinku.
Obecně je velmi žádoucí podávat sloučeniny podle vynálezu v koncentraci, kterou se obecně dosahují účinné výsledky bez vyvolání případných škodlivých nebo nežádoucích vedlejších účinků, přičemž tyto sloučeniny mohou být podávány bud v jednodávkové formě, nebo je-li to žádoucí, dávka může být rozdělena na vhodné subjednotky podávané během dne podle vhodného časového rozvrhu.
Sloučeniny používané ve způsobu podle vynálezu jsou účinné v širokém dávkovém rozmezí při léčení Parkinsonovy
7 J • ·« choroby, Alzheimerovy choroby, ALS a ischemií vyvolaného poškození buněk. Výraz terapeuticky účinné množství použitý v tomto textu znamená rozmezí dávek od asi 0,5 do asi 150 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Při léčení dospělích lidí je výhodné rozmezí dávek od asi 1,0 do asi 50 mg/kg denně. Sloučenina se výhodně podává v jedné intravenózní dávce od asi 0,1 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti a následnou konstantní intravenózní infuzí v dávce od asi 0,1 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti za hodinu po dobu asi 24 hodin. Nicméně je zapotřebí si uvědomit, že skutečné podávané množství stanoví lékař na základě důležitých okolností zahrnujících výběr slúučeniny která-bude podávána/—vyber—způsobů-podáváni,~vek hmotnost, reakci jednotlivého pacienta a závažnost symptomů
-pacienta,-a proto-výše uvedená rozmezí dávek lze pokládat za orientační a rozsah vynálezu žádným způsobem neomezují.
Výhodně jsou uvedené přípravky formulovány jako intravenózní přípravky, a to tak, aby každá dávka obsahovala od asi 4,5 do asi 9,5 g aktivní složky ve spojení s jedním nebo více farmaceuticky vhodnými ředidly nebo přísadami.
Uvdené neurodegenerativní choroby, Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, amyotrofní laterální skleróza a Downův syndrom jsou stavy chronické. Výraz chronický znamená zhoršující se stav s pomalým vývojem a dlouhým trváním. Chronický neurodegenerativní stav jako takový se léčí jakmile je diagnostikován a v léčbě se pokračuje současné s průběhem nemoc i. .
Ischemie představuje jev, při kterém do tkáně je bud částečně nebo úplné zastaven tok krve ve spojení s hypoxií. Může k ní dojít ve formě akutní příhody nebo to může být chronický stav. Výraz, akutní znamená exacerbovaný stav s
I s *+ • 4*4 444 · 44 4 9·
4·· A
9 9 O e Sfl krátkým průběhem po kterém následuje období remise. Léčení ischemií vyvolaného poškození buněk zahrnuje jak akutní tak chronické formy. Při akutní příhodě se sloučenina podává pří zjištění symptomu a jakmile symptomy zmizí, podávání se přeruší. Při chronickém stavu, jak je uvedeno výše, léčba pokračuje s průběhem nemoci.
Uvedené sloučeniny lze podávat různými způsoby podávání které zahrnují podání orální, rektální, trandermální, subkutánní, intravenózní, intramuskulární nebo intranasální. Výhodné je podání intravenózní. Bez ohledu na to, jaký ·Λ·*1 r Λ d A , - A . < Λ ... rrtfrtl ΐ. .. 1 Λ A i í __co — τ'* /4 A 1 í A . 17 Λ,.. F Λ rtl\ ň _____________________________
Lf/U i) U U U VI ČI V CL í 1 l i ··· □ V· ' Čj V Μ 1 4. , —·· ·-- — ----- — · farmaceutických přípravků které se připravují způsoby v oboru farmaceutických věd dobře známými.
Při přípravě farmaceutických přípravků se obvykle jedna nebo více účinných látek smísí s nosičem, nebo se zředí s nosičem, nebo se uzavře v nosiči, nebo se zředí nosičem, nebo se uzavře v nosiči který může být ve formě tobolky, sáčku, papíru nebo v jiném vhodném zásobníku. Jestliže nosič působí jako ředidlo, pak to může být pevný, polotuhý nebo tekutý prostředek mající funkci vehikula, přísady nebo média pro účinnou látku. Uvedené přípravky tedy mohou být ve formě tablet, pilulek, prášků, pastilek, sáčků, oplatek, tinktur, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (ve formě pevné látky v tekutém médiu), mastí obsahujících například až 10 X hmotnostních účinné složky, měkkých a tvrdých Želatinových tobolek, čípků, sterilních injekčních roztoků, a sterilních rozplněných prášků.
Některé příklady vhodných nosičů, přísad a ředidel zahrnují laktosu, dextrosií, saeharosu, sorbitol, mannitol, škroby, arabskou klovatinu, fosforečnan vápenatý, algiriaty,
I ? J
«9 9 • 9 9 9 9 9 9
• 9 · 9 9 9 «« 9 9 9 O
• 9 · ♦ 9 9 9 9 9
*9* 99 9 9 0 « O 9 9 9
tragant. Želatinu, kremičitan vápenatý, mikrokrystalickou celulosu, polyvinylpyrrolidon, celulosu, vodu, solný roztok, sirup, methylcelulosu, methyl- a propy1hydroxybenzoaty, talek, stearan horečnatý a minerální olej. Tyto přípravky mohou kromě toho obsahovat kluzné prostředky, smáčecí prostředky, emulgační a suspendační prostředky, konzervační prostředky, sladidla nebo prostředky korigující vůni a chuť. Tyto přípravky mohou mít připraveny tak, aby umožňovaly rychlé uvolňování, řízené uvolňování nebo prodloužené uvolňování účinné složky po podání pacientovi způsoby, které jsou v oboru dobře známé.
V následujících příkladech složení přípravků lze jako účinnou·složku použít kteroukoli ze sloučenin vzorce III. Tyto příklady jsou však pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují rozsah vynálezu.
Léková forma 1
Tvrdé želatinové tobolky se připraví s následujícím složením:
množství (mg/tobolka) 2-(3,5“di-terc.butyI-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-ethylami nomethy1-f enoxy)ethyl)thiazo1 500 s u š e n ý š k r o b 200 hořčík 10
Výše uvedené složky se smísí a rozplní Želat lnových tobolek s obsahem 710 mg směsi se do tvrdých
Léková forma 2
S Μ • * « « 4 4
44 ¢4 44
Tablety se připraví s následujícím složením:
množství (mg/tableta) 2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyf enyl)-4-(2-(4-dimethylami nomethy1-f eny1thio)ethyl)oxazol 100 celulosa mikrokrystalická 400 oxid křemičitý koloidní 10 kyselina stearová 5
Výše uvedené složky se smísí a lisují se na tablety z
nichž každá má hmotnost 515 mg. .
Léková forma 3
Tablety s obsahem 50 mg aktivní sloučeniny v jedné
tabletě se připraví následovně:
množství (mg/tableta)
2-(3,5-di-terč.butyl-4-hydroxyfenyl)- -4-(2-(4-me thylethylaminomethyl- -fenylthio)propyl)-5-ethyl-thiazol 50
škrob 50
celulosa mikrokrysta 1 ická 40
po 1yviny1pyrrolidon (10% roztok ve vodě) 4
sodná sůl karboxytne thy 1 škrobu 4,5
stearan hořečnatý 0,5
tal ek 1
ce 1 kem 1 5 0 mg
Aktivní sloučenina, škrob a celulosa se prošijí přes
4··· * * 4 9 • · · · · · 4 4 » »9 9 * · · * · 44 · 944 499
44* 4949 4 4 • 49 · · «9 49 «9 04 síto č.45 mesh U.S. a důkladně se promísí. Pak se do získaného prášku přimísí roztok polyvinylpyrro1idonu a směs se prošije přes síto č.14 mesh U.S. Takto získané granule se suší při 50-6Ω °C a pak se prošijí přes síto č.18 mesh U.S. Pak se přidá ke granulím sodná sůl karboxymethy1 škrobu, stearan hořečnatý a talek, které byly předem prosety přes síto č.18 mesh U.S, směs se promísí a lisuje se na tabletovačce na tablety o hmotnosti 150 mg.
Léková forma 4 •r''-Tůlio 1 ký“S obsahem léč i ve 'látky : 25' mg“se'-připravi““”'s':”’’~ následujícím způsobem:
' -..... množství (mg/tobolkaj
2-(3,5-diethy1-4-hydroxyfeny1)-4-(2-(3-dimethylamí nomethy1-fenoxy)butyloxazol 25 škrob 60 celulosa inikrokrystalická 60 stearan hořečnatý 5 celkem 150 mg
Účinná látka, celulosa, škrob a stearan hořečnatý se smísí a prošijí se sítem č.45 inesh U.S a rozplní se do tvrdých želatinových tobolek po 200 mg.
Léková forma 5
C í pky s nás 1edu j ic ím obsahem léčivé látky 250 mg se připraví způsobem:
množ s t ví (tng/čípek)
2-(3,5-d i-terč.buty1-4-methoxyi 7« • 4«·· • ·· · · · 4 4 9 9 •••*44 4 *·· 49 Β» 49 fenyl)-4-(2-(4-propy laminomethyl-fenoxy)ethyl)oxazol 250 glyceridy nasycených mastných kyselin do 2000
Účinná látka se prošije sítem č. 60 mesh U.S. a suspenduje se v glyceridech nasycených mastných kyselin předem roztavených za nejmenšího možného ohřevu. Směs se pak vlije do formy jmenovité kapacity 2 g a nechá se vychladnout.
Léková forma 6
Suspenze s obsahem Í00 mg léčivé látky v dávce objemu 5 ml se připraví následovně: · množství fmg/5 ml)
2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyf eny1)-4-(2-(4-hexy1ami nomethy1-fenylthio)methyl)oxazol 100 sodná sůl karboxymethylcelulosy 50 s irup 1,25 ml roztok kyseliny benzoové 0,10 ml prostředek korigující chuť q.v.
barvivo g.v.
přečištěná voda do 5 ml
Léčivá látka se prošije přes síto č. 45 mesh U.S. a smísí se se sodnou solí karboxymethylcelulosy a sirupem tak aby vznikla jemná pasta. Roztok kyseliny benzoové, prostředek korigující, chuť a barvivo se zředí se malým množstvím vody a za míchání se směs přidá k pastě. Pak se přidá množství vody dostatečné k. získání požadovaného objemu.
Léková forma 7
Tobolky s obsahem 5 mg léčivé látky v jedné tobolce se připraví následujícím způsobem:
množství (mg/tobolka)
2-(3-i sopropyl-5-terc.buty1-4-hydroxyf eny1)-4-(2-(4-d i e thy1aminomethy1-fenoxy)ethyl)oxazo1 5 škrob 164 celulosa mikrokrystalická 164 stearan hořečnatý 22 celkem 355 mg
Aktivní sloučenina, celulosa, škrob a stearan hořečnatý se promísí, prošijí se sítem č.45 mesh U.S. a rozplní se do tvrdých želatinových tobolek po. 355 mg.
Léková forma 8
Intravenózní léková forma se připraví následujícím způsobem:
množství (g)
2-(3,5-d i -1erc.butyl-4-hyd roxyf eny1)-4-4-(2-(4-buty1me thy1am inomethyl-fenoxy)e thy1)oxazo1 5 isotonický solný roztok 1 celkem 6 g
Roztok výše uvedených složek se podává subjektu kterého je nutné léčit intravenózné rychlostí 1 ml za minutu.

Claims (21)

  1. 4 · »4 4 ο 4 *
    PATENTOVÉ NÁROKY
    1» Sloučenina obecného vzorce (III) kde
    Ar znamená fenylovou, pyridylovou, tetrahydronaftylovou, benzofuranylovou nebo chromanylovou skupinu substituovanou zádním až dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující - (C-^-Cg) alkyl, hydroxy a halogen; a substituovanou buď:
    (i) jedním nebo dvéma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -O(CH2)tR6, O=C(CH2)nR6 a -(Ci-C6alkyl)R6; nebo (ii) dvéma substituenty, které společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojené vytváří pyridylový nebo tetrahydropyridylový kruh;
    s výhradou, že jestliže je zastoupena substituce typu (i), může být fenylová nebo pyridylová skupina Ar dále substituovaná dvéma substituenty které společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojené vytvoří fenylový kruh;
    kde R6 znamená skupinu -NR7R8,
    201 « ·*» 1 · « < •»· ♦*I morfolin-l-yl, imidazol-l-yl, 4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl, thiomorfolin-l-yl, piperazin-l-yl nebo piperazin-l-yl substituovaný -(C1-C4)alkylskupiriou nebo O=C(C1-C4alkyl)skupinou; a R7 a R8 každý jednotlivě znamenají skupinu zahrnující vodík, -(Cj-CgJalkyl, -(CH2)pOH, -(CH2)pO(C=O)R9, “ (ch2 )p-piPeridy1 / ~ (CH2)ps (C-j^-Cg) alkyl, -(CH2)pO(C1-C6)alkyl, -(CH2)p(S=O) (C-L-Cgjalkyl; kde Rg znamená (C^-Cg)alkylovou skupinu;
    --- znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu;
    X znamená -O- nebo -S-;
    Y znamená -CR5*R5-, -0- nebo -S-, kde R5’ znamená H a R5 • ' s R 1 znamena -H nebo -OH nebo R a R dohromady znamenají =0;
  2. 2 znamená -CH2- nebo -N-;
    R znamená H nebo -(C1-C6)alkylovou skupinu;
    R a R každý samostatně znamenají
    -(C^-Cg)alkyl, -(Cj-Cg)alkoxy nebo fenyl;
    R znamená H nebo -(C1-Cg)alkylovou skupinu nebo R a R4 společné s kruhem ke kterému jsou připojené tvoří fenýlovou skupinu;
    R4 znamená vodík nebo -OH, nebo jestliže Y znamená -CHR5 , A R znamenají R a R kazdy jednotlivě H, nebo se spojí za vzniku vazby;
    202
    4·4 *4 4
    4 4 4 • 4 4 • 4 · • « m znamená číslo od 0 do 2 včetně obou;
    q znamená 0 nebo l;
    n znamená číslo od 0 do 4 včetně obou;
    p znamená číslo od 1 do 6 včetně obou; a t znamená číslo od 1 do 4 včetně obou;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo optický isomer.
    2. Sloučenina obecného vzorce (II) kde;
    Ar znamená fenylovou, pyridylovou nebo tetrahydronaftylovou skupinu substituovanou zádním až dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující “(Ci“C6)alkyl, hydroxy a halogen; a substituovanou bud;
    (i) jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -O(CH2)tR6, -(O=C)(CH2)nR6 a -(Cy-C^alkyl; nebo
    4W ♦ 44 4
    203 (ii) dvěma substituenty, které společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojené vytváří pyridylový nebo tetrahydropyridylový kruh;
    s výhradou, že jestliže je zastoupena substituce typu (i), může být fenylová nebo pyridylová skupina Ar dále substituovaná dvěma substituenty které společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojené vytvoří fenylový kruh;
    kde r6 znamená skupinu -NR7R8, morfolin-l-yl, imidazol-l-yl, 4,5-dihydro-lH.... . ! · ' ’·· 'v· .*··_ *,-****. - ·· ·*>— 1
    -imidazol-2-yl, ,thiomorfolin-l-yl, piperazin-l-yl i nebo piperazin-l-yl substituovaný -(C|-C4)alkylskupinou nebo -(O=C)(C1-C4alkyl)skupinou; a R7 a R8 každý jednotlivě znamenají vodík, -(C1-C6)alkyl, -(CH2)pOH, -(CH2)p-piperidyl, -(CH2)pS(C1-C6)alkyl nebo -(CH2)p(S=O)(C^-Cg )alkyl;
    --- znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu;
    X znamená -O- nebo -S-;
    Y znamená -CHR5-, -O- nebo -S-;
    Z znamená -CH- nebo -N-;
    R znamená H nebo -(C^Cg)alkylovou skupinu;
    19,
    R a R každý samostatně znamenají -(C^-Cgjalkyl a - (C-^-Cg) alkoxy ;
    R3 znamená vodík, -(C^-Cg)alkylovou skupinu nebo R3 a R4 »·
    204 « ·* společně s kruhem ke kterému jsou připojené vytvoří fenylovou skupinu;
    R4 znamená H, nebo jestliže Y znamená -CHR^ znamenají R4 a R každý jednotlivé H, nebo se spoji za vzniku vazby;
    m znamená číslo od 0 do 2 včetně obou;
    q znamená 0 nebo 1;
    n znamená číslo od 0 do 4 včetně obou;
    p znamená číslo od 1 do 6 včetně obou; a t znamená číslo od 1 do 4 včetně obou;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo optický isomer.
  3. 3. Sloučenina obecného vzorce (I) kde;
    Ar znamená fenylovou nebo pyridylovou skupinu substituovanou žádním až dvěma substituenty vybranými • »«
    205 ze skupiny zahrnující -((^-Cg )alkyl, hydroxy a halogen; a substituovanou bud:
    (i) jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -(O=C)(CH2)nR6 a -(Cj-CgalkyDR6; nebo (ii) dvěma substituenty, které společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojené vytváří pyridylový nebo tetrahydropyridylový kruh;
    s výhradou, že jestliže je zastoupena substituce typu (i), může být fenylová nebo pyridylová skupina Ar dále substituovaná dvěma substituenty které společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojené vytvoří fenylový kruh;
    kde R6 znamená skupinu -NR7R8, morfolin-l-yl, imidazol-l-yl, 4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl, thiomorfolin-I-yl, piperazin-l-yl nebo piperazin-l-yl substituovaný -(c^-c^)alkylskupinou nebo -(0=C)(C^-C^alkyl)skupinou; a R7 a R8 každý jednotlivě znamenají vodík, -(C1~C6)alkyl, -(CH2)pOH nebo -(CH2)p-piperidy1;
    X znamená -0- nebo -S-;
    Y znamená -CHR5-, -O- nebo -S-;
    R znamená H nebo -(C^-CgJalkylovou skupinu;
    Ί 9
    R a R každý samostatné znamenají -(C^-Cg)alkylovou • ··
    206 skupinu;
    R3 znamená vodík nebo “(C^-CgJalkylovou skupinu;
    R4 2namená vodík, nebo jestliže Y znamená -CHR5, znamenají R a R každý jednotlivě H, nebo se spoji za vzniku vazby;
    lil znamená 0 nebo 1;
    n znamená číslo od 0 do 4 včetně obou;
    p znamená číslo od 1 do 6 včetně obou; a nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo optický isomer.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde
    Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -(CH2)n R6' -(C=O)-(CH2)nR6 a -(C1-C6alkyl)R6, kde R6 znamená -NR7R8 a R7 a R8 znamenají H nebo -(C^-Cgjalkylovou skupinu;
    a jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující vodík, -(Cj-Cg)alkyl a hydroxy; nebo dvěma substituenty, které když se spojí vytvoří fenylovou skupinu;
    Ί ?
    R a R znamenají -(C^-Cgjalkylovou skupinu;
    R, R3 a R4 a R znamenají vodík;
    207
    4 44 • 4 I
    4 04 * · 0 • 4 1 » 44 ·· 4 »· 4 ► 44 04«
    4 « ►· 4«
    X znamená -o-;
    Y znamená -O- nebo -S-.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde R1 a R2 znamenají
    1,l-dimethylethylovou skupinu.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -(CH2)nR6 a -(Cj-Cgalkyl)R6 a jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující vodík a -(C-j^-Cg)alkylovou skupinu.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, kde Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou -(CH2)nR6.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 4, kterou je 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-methylethylaminomethylfenyloxy)ethyl)oxa2ol; 2-( 3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-((4-N-methyl-N-ethylaminomethyl)fenoxymethyl)oxazol-hydrochlorid;
    2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-((4-N-ethyl-N-propylaminoethylfenoxy)methyl)oxazol-hydrochlorid nebo
    2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-ethylpropylaminoethylfenoxy)ethyl)oxazol.
  9. 9. Způsob léčení choroby ze skupiny zahrnující Alzheimerovu chorobu, Parkinsonovu chorobu, amyotrofní laterální sklerózu nebo cerebrální trauma u savců které je zapotřebí léčit, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 uvedenému savci.
    208
  10. 10. Způsob léčení choroby ze skupiny zahrnující Alzheimerovu chorobu, Parkinsonovu chorobu, amyotrofní laterální sklerózu nebo cerebrální trauma u savců které je zapotřebí léčit, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 2 uvedenému savci.
  11. 11. Způsob léčení choroby ze skupiny zahrnující Alzheimerovu chorobu, Parkinsonovu chorobu, amyotrofní laterální sklerózu nebo cerebrální trauma u savců které je zapotřebí léčit, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 3 uvedenému savci.
  12. 12. Způsob léčení choroby ze skupiny zahrnující Alzheimerovu chorobu, Parkinsonovu chorobu, amyotrofní laterální sklerózu nebo cerebrální trauma u savců které je zapotřebí léčit, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 8 uvedenému savci.
  13. 13. Způsob inhibice peroxidace lipidů u savců u kterých je tato léčba zapotřebí,vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 uvedenému savci.
  14. 14. Způsob inhibice peroxidace lipidů u savců u kterých je tato léčba zapotřebí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 2 uvedenému savci.
  15. 15. Způsob inhibice peroxidace lipidů u savců u kterých je
    209 »* · • ··♦ » · · * • · · «X ·· « » « * • »99 » « · * • · · · ♦ · · ·
    VI * · · · * · · • ♦♦♦ 99β ♦ · ·· ♦· tato léčba zapotřebí, vyznačující setím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného;množství sloučeniny podle nároku 3 uvedenému savci.
  16. 16. Způsob inhibice peroxídace lipidů u savců u kterých je tato léčba zapotřebí, vyznačující ,se t i m , že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 8 uvedenému savci.
  17. 17. Způsob prevence ischemii vyvolaného poškození buněk u savců v případě potřeby tohoto léčení vyznačuj ící se tím, že .zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 uvedenému savci.
  18. 18. Způsob prevence ischemii vyvolaného poškození buněk u savců v případě potřeby tohoto léčení vyznačující se t í m , že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 2 uvedenému savci.
  19. 19. Způsob prevence ischemii vyvolaného poškození buněk u savců v případě potřeby tohoto léčení vyznačuj ící se t í m , že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 3 uvedenému savci.
  20. 20. Způsob prevence ischemii vyvolaného poškození buněk u savců v případě potřeby tohoto léčení vyznačuj ící se t i m , že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 8 uvedenému savci.
  21. 21. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 společné s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředidly, nosiči nebo přísadami.
CZ991663A 1996-10-07 1997-10-06 Nové sloučeniny vhodné jako neuroprotektivní přípravky CZ166399A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2756096P 1996-10-07 1996-10-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ166399A3 true CZ166399A3 (cs) 1999-11-17

Family

ID=21838447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ991663A CZ166399A3 (cs) 1996-10-07 1997-10-06 Nové sloučeniny vhodné jako neuroprotektivní přípravky

Country Status (19)

Country Link
US (4) US6156748A (cs)
EP (1) EP0971709B1 (cs)
CN (1) CN1239889A (cs)
AT (1) ATE240728T1 (cs)
AU (1) AU721355B2 (cs)
CA (1) CA2270661A1 (cs)
CZ (1) CZ166399A3 (cs)
DE (1) DE69722258T2 (cs)
DK (1) DK0971709T3 (cs)
EA (1) EA001713B1 (cs)
ES (1) ES2199353T3 (cs)
HU (1) HUP9904682A3 (cs)
ID (1) ID21472A (cs)
IL (1) IL129748A (cs)
NO (1) NO313193B1 (cs)
NZ (1) NZ335610A (cs)
PT (1) PT971709E (cs)
TR (1) TR199901559T2 (cs)
WO (1) WO1998015274A1 (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5942530A (en) * 1997-08-28 1999-08-24 Eli Lilly And Company Method for treating pain
EP0908180A3 (en) * 1997-08-28 1999-04-21 Eli Lilly And Company Use of phenyl oxazole or phenyl thiazole derivatives for treating pain
US5952360A (en) * 1997-08-28 1999-09-14 Eli Lilly And Company Method for treating neuropathic pain
ID24564A (id) * 1997-10-06 2000-07-27 Lilly Co Eli Senyawa-senyawa baru yang berguna sebagai bahan-bahan pelindung saraf
DE19816880A1 (de) * 1998-04-17 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Diphenyl-substituierte 5-Ring-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
WO2001021577A2 (en) 1999-09-20 2001-03-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
FR2812546B1 (fr) * 2000-08-01 2008-11-21 Sod Conseils Rech Applic Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
TWI283577B (en) * 1999-10-11 2007-07-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof
ATE479429T1 (de) 2000-04-28 2010-09-15 Takeda Pharmaceutical Antagonisten des melanin-konzentrierenden hormons
US7144909B2 (en) * 2001-02-08 2006-12-05 Karo Bio Ab Phenoxy substituted benzocondensed heteroaryl derivatives as thyroid receptor ligands
US7091357B2 (en) * 2001-12-26 2006-08-15 University Of Kentucky Research Foundation Chain-modified pyridino-N substituted nicotine compounds for use in the treatment of CNS pathologies
AU2003267980A1 (en) 2002-07-03 2004-01-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted heteroaryl and heterocyclic compounds useful in treating inflammatory disorders
EP2865385B1 (en) 2003-02-04 2016-11-16 Cornell Research Foundation, Inc. Uses of aromatic-cationic peptide
TW200505913A (en) 2003-03-28 2005-02-16 Hoffmann La Roche Novel oxazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7353897B2 (en) * 2003-07-23 2008-04-08 Fernandez Dennis S Telematic method and apparatus with integrated power source
JP4931604B2 (ja) * 2004-01-23 2012-05-16 コーネル リサーチ ファウンデイション インコーポレイテッド 酸化的損傷を低減する方法
MY153720A (en) 2005-11-15 2015-03-13 Otsuka Pharma Co Ltd Oxazole compound and pharmaceutical composition
WO2012031719A1 (de) 2010-09-06 2012-03-15 Arys Gmbh Betankbarer akku
WO2016179369A1 (en) 2015-05-07 2016-11-10 Impact Labs Llc Device for minimizing impact of collisions for a helmet
WO2024040267A2 (en) * 2022-08-19 2024-02-22 Mitokinin, Inc. Direct synthesis of n-(3-substituted-chroman-4-yl)-7h- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amines and derivatives thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4636516A (en) * 1981-02-19 1987-01-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl-substituted heterocyclic compounds
DE3425118A1 (de) * 1984-07-07 1986-01-16 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue redox-indikatoren
GB8531608D0 (en) * 1985-12-23 1986-02-05 Beecham Group Plc Treatment
DE3621775A1 (de) * 1986-03-13 1988-01-07 Thomae Gmbh Dr K Neue substituierte thiazole und oxazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0382199A1 (en) * 1989-02-08 1990-08-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazole compounds and their use
DE3903993A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
WO1992009279A1 (en) * 1990-11-30 1992-06-11 Teijin Limited 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same
US5633271A (en) * 1992-05-26 1997-05-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal oxazolines and thiazolines
DE4304197A1 (de) * 1993-02-12 1994-08-18 Bayer Ag Substituierte Oxazole
US5428048A (en) * 1993-11-08 1995-06-27 American Home Products Corporation Aryl-N-hydroxyureas as inhibitors of 5-lipoxygenase and anto-arteriosclerotic agents
US6251928B1 (en) * 1994-03-16 2001-06-26 Eli Lilly And Company Treatment of alzheimer's disease employing inhibitors of cathepsin D
US5952360A (en) * 1997-08-28 1999-09-14 Eli Lilly And Company Method for treating neuropathic pain
EP0908180A3 (en) * 1997-08-28 1999-04-21 Eli Lilly And Company Use of phenyl oxazole or phenyl thiazole derivatives for treating pain
US5942530A (en) * 1997-08-28 1999-08-24 Eli Lilly And Company Method for treating pain
ID24564A (id) * 1997-10-06 2000-07-27 Lilly Co Eli Senyawa-senyawa baru yang berguna sebagai bahan-bahan pelindung saraf

Also Published As

Publication number Publication date
AU721355B2 (en) 2000-06-29
EP0971709A4 (en) 2001-04-11
AU4745997A (en) 1998-05-05
DK0971709T3 (da) 2003-09-22
IL129748A0 (en) 2000-02-29
ES2199353T3 (es) 2004-02-16
US20020065274A1 (en) 2002-05-30
NZ335610A (en) 2000-10-27
HUP9904682A2 (hu) 2000-05-28
IL129748A (en) 2003-11-23
EP0971709A1 (en) 2000-01-19
EP0971709B1 (en) 2003-05-21
US6380213B1 (en) 2002-04-30
CA2270661A1 (en) 1998-04-16
HUP9904682A3 (en) 2001-09-28
ATE240728T1 (de) 2003-06-15
US6156748A (en) 2000-12-05
US6423709B1 (en) 2002-07-23
NO992226D0 (no) 1999-05-07
EA001713B1 (ru) 2001-08-27
DE69722258D1 (de) 2003-06-26
PT971709E (pt) 2003-09-30
ID21472A (id) 1999-06-17
DE69722258T2 (de) 2004-03-18
CN1239889A (zh) 1999-12-29
TR199901559T2 (xx) 1999-09-21
US6166216A (en) 2000-12-26
EA199900362A1 (ru) 2000-02-28
NO313193B1 (no) 2002-08-26
WO1998015274A1 (en) 1998-04-16
NO992226L (no) 1999-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ166399A3 (cs) Nové sloučeniny vhodné jako neuroprotektivní přípravky
EP1244642B1 (en) Substituted oxazoles and thiazoles derivatives as hppar alpha activators
JP4974463B2 (ja) インダン酢酸誘導体ならびに製薬学的薬剤としてのそれらの使用、中間体及び製造方法
CZ20033250A3 (en) Thiazole or oxazole derivatives which are useful in the treatment of cardiovascular and related diseases
EA019001B1 (ru) Соединения и способы модулирования рецепторов, связанных с белком g
CZ20004648A3 (en) Diaryl derivatives
EP1794138A2 (en) Thiazolo-naphthyl acids as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1
US6448396B2 (en) Compounds useful as neuro-protective agents
JP4530668B2 (ja) インダン酢酸誘導体および薬剤としてのそれらの使用
US5747515A (en) Heterocyclic compounds and compositions having nevropharmacological potential
US6579871B2 (en) Methods of using novel compounds as neuro-protective agents
CZ20001206A3 (cs) Nové sloučeniny použitelné jako neuroprotektivní činidla
MXPA99004211A (en) Novel compounds useful as neuro-protective agents
JPH1135534A (ja) フェノキシ酢酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic