DE69722258T2 - Neue verbindungen nutlich als neuroschützende mittel - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Phenyloxazole, Thiazole, Oxazoline, Oxadiazole und Benzoxazole, die als neuroprotektive Mittel brauchbar sind.
  • Neurodegenerative Prozesse können verschiedene Bereiche des zentralen Nervensystems (ZNS) umfassen. Die Neurodegeneration tritt klinisch als Abbau der funktionell verknüpften neuronalen Kreise mit den entsprechen- den Veränderungen im Neurotransinittersystem und einer morphologischen Organisation des betroffenen Zellsystems in Erscheinung.
  • Das normale Funktionieren des ZNS legt eine gut ausbalanzierte Wechselwirkung zwischen den unter schiedlichen biochemischen und strukturell verknüpften neuronalen Systemen nahe. Wenn ein Vertreter eines neuronalen Kreises in seiner strukturellen oder biochemischyen Einheit verändert wird, führt dies zu einein Ungleichgewicht des funktionellen Systems und es muß ein Kompensationsmechanismus aktiviert werden, um das physiologische Gleichgewicht aufrechtzuerhalten.
  • Die vermutlich sclhlimmste Form der Neurodegeneration ist die, die nach einein Schlaganfall beobachtet wird. Diese Form der cerebralen Ishämie führt zum Tod von Neuronen, wie auch Gliazellen und vaskulären Elementen des Gehirns. Ziemlich oft führt ein Schlaganfall zur Lähmung, zum Gedächtnisverlust, zur Unfähigkeit zu kommunizieren und sogar zum Tod. Reaktive Sauerstoffzwischenprodukte dürften bei der Verursachung des Hirntods bei Schlaganfallpatienten eine Rolle spielen.
  • Eine weitere Form der cerebralen Ischämie, die ziemlich verheerend für wichtige Gruppen von selektiv empfindlichen Neuronen sein kann, ist die globale Ischämie. Die globale, cerebrale Ischämie wird gewöhmlich bei Opfern eines Herzstillstands während der Zeitspanne beobachtet, während der das Herz fibrilliert. Der neuronale Tod durch globale Ischämie tritt gewöhnlich bei Herzattackenopfern auf die einen Herzstillstand durchmachen und der Herzstillstand kommt normalerweise bei Herzattackenpatienten vor. Reaktive Sauerstoffspezies dürften auch eine der verursachenden Faktoren beim neuronalen Tod während der Reperfusionsphase nach einer globalen Ischämie sein. Die Ischämiereperfusionsverletzung, die durch eine globale oder lokale Ischämie oder während einer Transplantation verursacht wird, kann auch andere Hauptorgane des Körpers betreffen, wie die Niere, die Leber und das Herz. Reaktive Sauerstoffzwischenprodukte, die während der Reperfusionsphase in diesen Organen erzeugt werden, dürften eine signifikante Verletzung verursachen.
  • Andere degenerative Erkrankungen des zentralen Nervensystems dürften durch Prozesse verschlimmert oder initiiert werden, die zur Erzeugung von reaktiven Sauerstoffzwischenprodukten führen. Die Parkinsonsche Erkrankung (PD) ist durch ein verringertes Ausmaß und eine verringerte Geschwindigkeit von Bewegungen gekennzeichnet Bei der Alzheimerschen Erkrankung (AD) ist die kognitive Störung das hauptsächliche klinisch0e Symptom. Bei einer Erkrankung der motorischen Neuronen (beispielsweise amyotrophe Lateralsklerose, ALS) ist eine Degeneration der zentralen Pyramidenbahnen, des peripheren, motorischen Systems oder von beidem die Ursache für das klinische Bild.
  • Die idiopathische PD ist eine Bewegungsstörung, worin die Symptomatik durch drei Hauptsymptome definiert ist Tremor im Ruhezustand, Rigidität und Akinesie (Fahn, 1989). Der Verlauf der Erkrankung ist progressiv. Für eine lange Zeit waren anticholinerge Arzneimittel die einzige wirksame Behandlung der Parkinsonschen Symptome. Der nützliche Effekt der Therapie mit L-3,4-Dihydrophenylalanin (L-DOPA) hat die Lebenserwartung des Patienten signifikant erhöht. Jedoch wird das fortgeschrittene Stadium der Erkrankung durch die Komplikationen der L-DOPA Therapie und dein felilenden Ausprechen auf L-DOPA dominiert. Ein limitierender Faktor der PD Therapie ist das psychotische Poteintial von vielen Anti-Parkinson-Arzneimitteln.
  • ALS ist auch eine chronisch progressive, degenerative Störung, die in ihrer klassischen Form sporadisch auftritt. Die deutlichste pathologische Veränderung bei ALS Patienten ist ein Verlust von großen motorischen Neuronen im motorischen Cortex, Hinstamm und Rückenmark.
  • Die kognitive Abnahme ist das essentielle klinische Kriterium für AD, die sich durch Gedächtnisverlust, Desorientierung und dem gleichzeitigen Verlust der Lebensfreude manifestiert, die hiermit verbunden ist. Nur nach dem Tod kann die Diagnose pathologisch durch das Vorkommen von mehreren amyloiden und neuritischen Plaques im Gehirn diagnostiziert werden.
  • Derzeit ist die pharmakologische Therapie der neurodegenerativen Störungen auf die symptomatischen Behandlungen beschränkt, die nicht den Verlauf der zugrundeliegenden Erkrankung ändern.
  • Mittlerweile besteht aufgrund der derzeitigen Unzufriedenheit mit den derzeit vermarkteten Behandlungen für die oben beschriebenen Indikationen irnnerhalb der beroffenen Population der Bedarf für sicherere, besser eingestellte Arzneimittel, die entweder den Prozeß der Newodegeneration, der mit der fokalen oder globalen Ischämie, ALS, Alzheimerschen und Parkinsonschen Erkrankung assoziiert ist, verlangsamen oder sogar eine solche Neurodegeneration insgesamt verhindern.
  • Die vorliegende Erfindung liefert neue Phenyloxazol- und Phenylthiazolverbindungen, die zur Behandlung der Newodegeneration und Reperfusionsverletzung von peripheren Organen brauchbar sind. Die Verbindungen der Erfindung hemmen die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies bei einem Säuger und sind daher zur Behandlung von Zuständen und Erkrankungen brauchbar, die durch die erhöhte Bildung von freien Radikalen induziert werden dürften, wie globale und cerebrate Ischämie, Parkinsonsche Erkrankung, Alzheimersche Erkrankung, Down Syndrom, ALS und Ischämie / Reperfusionsverletzung von peripheren Organen.
  • Malamas et al., US 5 428 048 A beschreiben Phenyloxazole, die zur Behandlung von Erkrankungen von Entzündung, allergischen Reaktionen und Arteriosklerose brauchbar sind, während Panetta et EP 0 677 517 A Benzylidenrhodanine zur Behandlung der Alzheimerschen Erkrankung beschreiben.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung liefert Verbindungen der Formel III
    Figure 00020001
    worin
    Ar für Phenyl, Pyridyl, Tetrahydronaphthyl, Benzofuranyl oder Chromanyl steht, das mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus C1-C6-Alkyl, Hydroxy und Halogen, und substituiert ist entweder mit
    • (i) einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus -O(CH2)tR6,
      Figure 00030001
    • (ii) zwei Substituenten, die zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind einen Pyri- dyl- oder Tetrahydropyridylrig bilden, mit der Maßgabe, daß wenn das Substitutionsmuster (i) vorhanden ist, die Phenyl- oder Pyridylgxuppe von Ar wahlweise mit zwei Substituenten substituiert sein kann, die zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Phenylring bilden, worin R6 für -NR7R8, Morpholin-1-yl, Imidazol-1-yl, 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl, Thiomorpholin-1-yl, Piperazin-1-yl oder Piperazin-1-yl steht, das substituiert ist mit C1-C4Alkyl oder
      Figure 00030002
      und R7 und R8 jeweils unabhängig stehen für Wasserstoff, C1-C6Alkyl, -(CH2)pOH,
      Figure 00030003
      (CH2)p-Piperidyl, -(CH2)pS(C1-C6Alkyl), -(CH2)pO(C2-C6Alkyl) oder -(CH2)pS(C1-C6Alkyl) worin R9 für C1-C6Alkyl steht,
      Figure 00030004
      für eine Doppel- oder Einfachbindung steht, X für -O-oder -S- steht, Y für -CH5'R5, -O- oder -S- steht, worin R5' für H steht und R5 für -H oder -OH steht oder R5 und R5' zusammen für = O stehen, R für H oder C1-C6Alkyl steht, R1 und R2 jeweils einzeln für C1-C6Alkyl, C1-C6Alkoxy oder Phenyl stehen, R3 für H oder C1-C6Alkyl steht oder R3 und R4 zusammen dmn Ring, an den sie gebunden sind, eine Phenylgruppe bilden, R4 für Wasserstoff oder -OH steht oder wenn Y für -CHR5 steht, R4 und R5 jeweils einzeln für H stehen oder wenn sie zusammengenommen werden, eine Bindung bilden, m für eine ganze Zahl von 0 bis 2 stelh, wobei beides eingeschlosswen ist, q für 0 oder 1 steht, n für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht, wobei beides eingeschlossen ist, p für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht, wobei beides eingeschlossen ist, und t für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, wobei beides eingeschlossen ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Hydrat oder optisches Isomer hiervon.
  • Gemäß einein weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel III oder ein pharmazeutisch annelunbares Salz, Hydrat oder optisches Isomer hiervon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln, Trägern und Hilfsstoffen hierfür enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung liefert zusätzlich Verbindungen, die die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies hemmen.
  • Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen, die die Lipidperoxidation hemmen.
  • Darüberhinaus wurde festgestellt, daß die Verbindungen der Formel I zur Prävention der durch Ischämie induzierten Zellschädigung brauchbar sind, wie sie durch Schlaganfälle, Myokardinfarkte, Herzstillstände oder während einer Transplantation verursacht n kann. Die Ischämie stellt ein Phänomen dar, worin das Gewebe entweder teilweise oder vollständig vom Blutfluß in Zusammenhang mit einer Hypoxie abgeschnitten ist. Die Reperfusion solcher Gewebe verursacht eine zusätzliche Verletzung, die mit ischämischen Vorfällen von lebenswichtigen Organen assoziiert ist, wie der Lunge, der Leber, der Niere, des Herzens und des Dünndarms. Die Erfindung liefert daher auch ein Verfahren zur Prävention der durch Ischämie induzierten Zellschädigung bei Säugern durch die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel III an einen Säuger, der dessen bedarf.
  • Ferner liefert die vorliegende Erfindung Verbindungen zur Behandlung der Parkinsonschen Erkrankung.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen zur Behandlung der Alzheimerschen Erkrankung geliefert.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert Verbindungen zur Behandlung der amyotrophen Lateralsklerose (ALS).
  • Andere Ziele, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der anschließenden Beschreibung und den Patentansprüchen deutlich.
  • Detaillierte Beschreibung der Efindung
  • Hier und im Folgenden bezeichnet der Ausdruck „C1-C6Alkyl" eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische C1-C6Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Sekundärbutyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck „Halogen" steht für Chlor, Fluor, Brom oder Iod.
  • Der Ausdruck „(C1-C6)Alkoxy" bedeutet eine Gruppe, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy, Isopentoxy, Neopentoxy, Hexoxy und derartige Gruppen, die über das Sauerstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden sind.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Salze" bezeichnet Salze der Verbindungen der obigen Formeln, die gegenüber lebenden Organismen im Wesentlichen nicht toxisch sind. Typische pharmazeutisch akzeptable Salze umfassen die Salze, die durch Umsetzung der Verbindungen der obigen Formeln mit einer pharmazeutisch akzeptablen Mineralsäure oder organischen Säure oder mit einem pharmazeutisch akzeptablen Alkalimetall oder einer pharmazeutisch akzeptablen organischen Base in Abhängigkeit von den Typen der in den Verbindungen der Formeln vorhandenen Substituenten hergestellt werden.
  • Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Mineralsäuren, die zur Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen verwendet werden können, umfassen Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, phosphorige Säure und dergleichen. Beispiele für pharmazeutisch akzeptable organische Säuren, die zur Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen verwendet werden können, umfassen aliphatische Mono- und Dicarbonsäuren, wie Oxalsäure, Kolilensäure, Citronensäurwe, Bernsteinsäure, Phenyl-substituierte Al- kansäwen, aliphatische und aromatische Schwefelsäuren und dergleichen. Derartige aus Mineralsäuren oder organischen Säuren hergestellte pharmazeutisch akceptable Salze umfassen somit Hydrochloride, Hydrobromide, Nitrate, Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfate, Bisulfate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Me taphosphate, Pyrophosphate, Hydroiodide, Hydrofluoride, Acetate, Propionate, Formiate, Oxalate, Citrate, Lactate, p-Toluolsulfonate, Methansulfonate, Maleate und dergleichen.
  • Es ist anzumerken, daß das einen Teil eines beliebigen Salzes gemäß der vorliegenden Erfindung bildende spezielle Anion oder Kation nicht kritisch ist solange das Salz als Ganzes pharmakologisch akzeptabel ist und solange die anionische oder kationische Einheit nicht zu unerwünschten qualitativen Eigenschaften beträgt.
  • Der Ausdruck „Aminoschutzgruppe" wird hier und im folgenden so verwendet wie er in der synthetischen organischen Chmie häufig verwendet wird und bezeichnet eine Gruppe, die verhindert, daß eine Aminogruppe an einer an einer gewissen anderen funktionellen Gruppe des Moleküls durchgeführten Reaktion teilnimmt, die jedoch von dem Amin entfernt werden kann, wenn es gewünscht wird dies zu tun. In ähnlicher Weise bezeichnet der Ausdruck „Hydroxyschutzgruppe" eine entfernbare Gruppe, die verhindert, daß eine Hydroxygruppe an einer am Molekül durchgeführten Reaktion teilnimmt. Derartige Gruppen werden bei T. W. Grenne in den Kapiteln 2 und 7 des Buches Protective Groups in Organic Synthesis, Johnn Wiley and Sons, New York, 1981, und von J. W. Barton in Kapitel 2 des Buches Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie (Hrsg.), Plenum Press, New York, 1973, die hier durch in Bezugnahme in ihrer Gänze aufgenommen werden, diskutiert. Beispiele für Aminoschutzgruppen umfassen Benzyl und substituiertes Benzyl, wie 3,4-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl und Triphenylmethyl; solche der Formel -COOR, worin der Rest R Gruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 1-Methyl-1-phenylethyl, Isobutyl, tert.-Butyl, tert.-Amyl, Vinyl, Allyl, Phenyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, o-Nitrobenzyl und 2,4-Dichlorbenzyl, umfasst; Acylgruppen und substituiertes Acyl, wie Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Dichloracetyl, Tricyhloracetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl und p-Methoxybenzoyl; sowie andere Gruppen, wie Methansulfonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Nitrophenylethyl und p-Toluolsulfonylaminocarbonyl. Eine bevorzugte Aminogruppen-blockierende Gruppe ist tert.-Butoxycarbonyl.
  • Beispiele für Hydroxyschutzgruppen umfassen Ether- und substituierte Ether-bildende Gruppen, wie Methyl, Methoxymethyl, tert.-Butoxymethyl, 1-Ethoxyethyl und Benzyl, Silylether-bildende Gruppen, wie Trimethylsilyl, Triethylsilyl und Methyldüsopropylsilyl; Ester-bildende Gruppen, wie Formiat, Acetat und Trichloracetat, und Carbonatgruppen, wie Methyl, 2,2,2-Triclilorethylcarbonat und p-Nitrophenylcarbonate.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in verschiedenen someren Formen vorliegen, beispielsweise wenn Ar für ein Phenyl oder Pyridyl steht, das mit einem oder zwei -(C1-C6Alkyl)R6-Gruppen substituiert ist, oder wenn R4 und R5 zusammmen eine Bindung bilden oder wenn Y für -C(OH)H- steht. Die vorliegende Erfindung betrifft nicht ein beliebiges spezielles Isomer, sondern umfasst alle möglichen individuellen Isomere und Racemate.
  • Der Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet versteht, daß wenn Z für Stickstoff steht und- eine Doppelbindung zwischen Z und dem Kohlenstoffatom, an dem es hängt, bildet, N keinen Substituenten R3 aufweist. Zahlreiche der Verbindungen der Formel I können zusammen mit Wasser Hydrate bilden. Die vorliegende Erfindung umfasst die Hydrate der Formel I.
  • Bevorzugte Verbindungen gemäß der varliegenden Erfindung
  • Bevorzugte Gruppen umfassen die folgenden:
    • (a) Ar steht für Phenyl, das mit einemn oder zwei Substituenten, die aus
      Figure 00050001
      und -(C1-C6Alkyl)R6 ausgewählt sind, oder mit zwei Substituenten substituiert ist, die, wenn sie zusammen mit den Kohilenstoffatomen, ani denen sie gebunden sind, einen Pyridyl- oder Tetrahydropyridylring bilden;
    • (b) Ar steht für Aryl, das mit -(C1-C6)Alkyl, Hydroxy, Halogen oder mit zwei Substituenten substituiert ist, die zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, einen Phenylring bilden;
    • (c) Ar steht für Pyridyl, das mit -(C1-C6)Alkyl, Hydroxy, Halogen oder mit zwei Substituenten substituiert ist, die zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, einen Phenylring bilden;
    • (d) Ar steht für Phenyl, das mit -(C1-C6Alkyl)R6 substituiert ist;
    • (e) Ar steht für Phenyl, das mit
      Figure 00060001
      substituiert ist;
    • (f) steht R6 für -NR7R6;
    • (g) R6 steht für Morpholin-1-yl oder Thiomorpholin-1-yl;
    • (h) R6 steht für Imidazol-1-yl oder 4,5-Dihydro-1-1H-imidazol-2-yl;
    • (i) R6 steht für Piperazin-1-yl oder Piperazin-1-yl, das mit -(C1-C4)Alkyl oder
      Figure 00060002
      substituiert ist;
    • (j) R7 und R8 stehen jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder -(C1-C6)-Alkyl;
    • (k) R1 und R2 stehen jeweils unabhängig voneinander für -(C1-C6)Alkyl;
    • (l) R3 steht für -(C1-C6)Alkyl;
    • (m) Y steht für -O- oder -S-;
    • (n) Y steht für -CHR5-;
    • (o) m steht für 1;
    • (p) p steht für eine ganze Zahl von einschließlich 1 bis einschließlich 3.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfasst Verbindungen der Formel (II)
    Figure 00060003
    worin
    Ar für Phenyl, Pyridyl oder Tetrahydronaphthyl steht, das mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht. aus C1-C6Alkyl, Hydroxy und Halogen, und substituiert ist entweder mit:
    • (i) einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus -O(CH2)tR6,
      Figure 00060004
      und
    • -(C1-C6Alkyl)R6, oder
    • (ii) zwei Substituenten, die zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Pyridyl- oder Tetrahydropyridylring bilden; wobei gilt, daß wenn das Substitutionsmuster (i) vorhanden ist, die Phenyl- oder Pyridylgruppe von Ar zusätzlich mit zwei Substituenten substituiert sein kann, die zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Phenylring bilden; worin R6 für -NR7R8, Morpholin-1-yl, Imidazol-1-yl, 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl, Thiomorpholin-1-yl, Piperazin-1-yl oder Piperazin-1-yl steht, das substituiert ist mit -(C1-C4)Alkyl oder
      Figure 00070001
      und R7 und R8 jeweils unabhängig stehen für Wasserstoff, -(C1-C6)Alkyl, -(CH2)pOH, -(CH2)p-Piperidyl, -(CH2)pS(C1-C6Alkyl),
      Figure 00070002
      Figure 00070003
      für eine Doppel- oder Einfachbildung steht; X für -O- oder -S- steht; Y für -CHR5-, -O- oder -S- steht; R für H oder -(C1-C6)Alkyl steht; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für -(C1-C6)Alkyl oder -(C1-C6)Alkoxy stehen, R3 für H oder -(C1-C6)Alkyl steht oder R3 und R4 zusammen mit dem Ring, an den sie gebunden sind, eine Phenylgruppe bilden; R4 für Wasserstoff steht oder wenn Y für -CHR5 steht, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für H stehen oder wenn sie zusammengenommen werden, eine Bindung bilden, m für eine ganze Zahl von einschließlich 0 bis einschließlich 2 steht; n für eine ganze Zahl von einschließlich 0 bis einschließlich 4 steht, p für eine ganze Zahl von einschließlich 1 bis einscließlich 6 steht; und t für eine ganze Zahl von einschließlich 1 bis einschließlich 4 steht; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat oder optisches Isomer hiervon.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfasst Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00070004
    worin
    Ar für Phenyl oder Pyridyl steht, das substituiert ist mit 0 bis 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus C1-C6Alkyl, Hydroxy und Halogen;
    und entweder substituiert ist mit
    • (i) einem oder zwei Substituenten, ausgewält aus der Gruppe, die besteht aus
      Figure 00070005
      und -(C1-C6Alkyl)R6; oder
    • (ii) zwei Substituenten, die zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Pyridyl- oder Tetrahydropyridylring bilden; mit der Maßgabe, daß wenn das Substitionsmuster (i) vorhanden ist, die Phenyl- oder Pyridylgruppe von Ar zusätzlich mit zwei Substituenten substituiert sein kann, die zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Phenylring bilden, worin R6 für -NR7R8, Morpholin-1-yl, Imidazol-1-yl, 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl, Thiomorpholin-1-yl, Piperazin-1-yl oder Piperazin-1-yl steht, das substituiert ist mit -(C1-C4)Alkyl oder
      Figure 00080001
      und R7 und R8 jeweils unabhängig für Wasserstoff, -(C1-C6)Alkyl, -(CH2)pOH oder -(CH2)p-Piperidyl stehen; X für -O- oder -S- steht; Y für -CHR5-, -O- oder -S- steht; R für H oder (C1-C6)Alkyl steht; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für -(C1-C6)Alkyl stehen; R3 für H oder -(C1-C6)Alkyl steht; R4 für Wasserstoff steht oder wenn Y für -CHR5 steht R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für H stehen oder wenn sie zusammengenommen werden, eine Bindung bilden; m für 0 oder 1 steht; n für eine ganze Zahl von einschließlich 0 bis einschließlich 4 steht; und p für eine ganze Zahl von einschließlich 1 bis einschließlich 6 steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Hydrat oder optisches Isomer hiervon.
  • Es ist darauf hinzuweisen, daß die obigen Klassen kombiniert werden können, um weitere bevorzugte Klassen zu bilden.
  • Eine bevorzugte Art von Verbindungen umfasst die Verbindungen, worin:
    Ar für Phenyl steht das substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus
    Figure 00080002
    und -(C1-C6Alkyl)R6, wobei R6 für -NR7R8 steht und R7 und R8 für H oder -(C1-C6)Alkyl stehen;
    und mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus Wasserstoff -(C1-C6)Alkyl und Hydroxy ausgewählt sind; oder mit zwei Substituenten substituiert ist die zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, eine Phenylgruppe bilden;
    R1 und R2 stehen für -(C1-C6)Alkyl;
    R, R3 und R4 stehen für Wasserstoff;
    X steht für -O-;
    Y steht für -O- oder -S-.
  • Von dieser bevorzugten Art sind Verbindungen, worin R1 und R2 für 1,1-Dimethylethyl stehen, stärker bevorzugt.
  • Von dieser stärker bevorzugten Art sind die Verbindungen, worin Ar für Phenyl steht das mit einer oder zwei -(C1-C6Alkyl)R6-Gruppen und mit einem oder zwei Substituenten, die aus Wasserstoff und -(C1-C6)Alkyl ausgewählt sind, substituiert ist speziell bevorzugt.
  • Von dieser speziell bevorzugten Art sind die Verbindungen, worin Ar für Phenyl steht das mit -(C1-C6Alkyl)R6 substituier ist besonders bevorzugt.
  • Weitere typische Beispiele von Verbindungen der Formel I, die sich erfindungsgemäß eignen, umfassen:
    2-(3-Methyl-4-hydroxy-5-ethyl)phenyl-4-(2-(4-methyl-3-aminoprop-1-ylphenoxy)ethyl)oxazol;
    2-(3-Isopropyl-4-ethoxy-5-n-propyl)phenyl-4-(2-(4-N-propyl-6-aminohex-1-ylphenoxy)ethyl)thiazoloxalat;
    2-(3-Hexyl-4-pentoxy-5-tert.-butyl)phenyl-4-(2-(4-N-ethylaminomethylphenoxy)ethyl)oxazol;
    2-(3-n-Propyl-4-hydroxy-5-neopentyl)phenyl-4-(2-(4-N-ethylaminomethylphenoxy)ethyl)-5-methyloxazolmaleat;
    2-(3-Isopropyl-4-propoxy-5-ethyl)phenyl-4-(2-(4-N-ethylaminomethylphenoxy)ethyl)-5-ethylthiazol;
    2-(3-Methyl-4-n-pentoxy-5-sec-butyl)phenyl-4-(2-(4-N-ethylaminomethylphenoxy)ethyl)-5-isopropyloxazol-tosylat;
    2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-N-ethylaminomethylphenoxy)ethyl)thiazol;
    2-(3-Methyl-4-methoxy-5-n-butyl)phenyl-4-(2-(2-fluor-4-N-ethylaminomethylphenoxy)ethyl)oxazolhydrobromid;
    2-(3-tert.-Butyl-4-hydroxy-5-ethyl)phenyl-4-(2-(2-propyl-4-N-ethylaminomethylphenoxy)ethyl)oxazol;
    2-(3-Isobutyl-4-hydroxy-5-n-pentyl)phenyl-4-(2-(4-N-ethylaminomethyl-5-hydroxyphenoxy)ethyl)thiazol;
    2-(3,5-Dimethyl-4-ethoxyphenyl)-4-(2-(2-hexyl-4-N-ethylaminomethylphenoxy)ethyl)oxazol-mesylat;
    2-(3-n-Butyl-4-pentoxy-5-isopropylphenyl)-4-(2-(5-N-ethyl-N-methylaminomethylpyrid-2-yloxy)ethyl)thiazol;
    2-(3-Neopentyl-4-hydroxy-5-ethylphenyl)-4-(2-(5-N-ethyl-N-inethylaminomethylpyrid-2-yloxy)ethyl)-5-methyloxazol-nitrat;
    2-(3,5-Di-sec-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(5-N-ethyl-N-methylaminomethylpyrid-2-yloxy)ethyl)-5-isobutyloxazol;
    2-(3,5-Di-n-propyl-4-methoxyphenyl)-4-(2-(5-N-ethyl-N-methylaminomethylpyrid-2-yloxy)ethyl)oxazolpyrosulfat;
    2-(3-sec-Butyl-4-methoxy-5-ethyl)phenyl-4-(2-(2-brom-5-N thyl-N-methylaminomethylpyrid-2-yloxy)ethyl)-5-isopropyloxazol;
    2-(3,5-Di-isopropyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(3-hydroxy-5-thiomorpholinomethylpyrid-2-yloxy)ethyl)thiazol-metaphosphat;
    2-(3-Methyl-4-propoxy-5-ethyl)phenyl-4-(2-(5-N-methyl-N-ethyl-4-aminobut-1-ylpyrid-2-yloxy)ethyl)oxazol;
    2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(5-(N-methyl-N-(3-(piperidin-3-yl)propyl)aminomethyl)pyrid-2-yloxy)ethyl)oxazol-methansulfonat;
    2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-methoxyphenyl)-4-(2-(5-N-ethyl-N-methyl-3-aminopropyl-1-yl-pyrid-2-yloxy)ethyl)oxazol-sulfat;
    2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-ethoxyphenyl)-4-(2-(5-N-ethyl-N-n-propylaminomethylpyrid-2-yloxy)ethyl)thiazol;
    2-(3-Hexyl-4-ethoxy-5-ethylphenyl-4-(2-(4-N-methyl-N-n-butylaminomethylphenylthio)ethyl)oxazolphospha;
    2-(3-n-Propyl-4-methoxy-5-hexylphenyl)-4-(2-(4-N-methyl-N-ethylaminomethylphenylthio)ethyl)thiazol;
    2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(3-chloro-4-N,N-dimethylaminomethylphenylthio)ethyl)-5-isopropyloxazol-citrat;
    2-(3-tert.-Butyl-4-hydroxy-5-neopentyl)phenyl-4-(2-(3,5-dimethyl-4-N,N-diethyl-3-aminopropyl-1-ylphenylthio)ethyl)oxazol;
    2-(3,5-Dimethyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-(N-rnethyl-N-3-(piperin-3-yl)prop-1-yl-2-aminoethyl-1ylphenylthio)ethyl)oxazol-bisulfat;
    2-(3-Methyl-4-hydroxy-5-ethyl)phenyl-4-(2-(4-N-n-propyl-N-ethylaminomethylphenylthio)ethyl)thiazol;
    2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(3-(4-N-methyl-N-ethylaminomethylphenyl)ethyl)-5-methylthiazol-lactat;
    Z-2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-propoxyphenyl)-4-(3-(4-N-N-di-n-butylaminomethylphenyl)-2-propenyl)oxazol;
    E-2-(3-Methyl-5-n-butyl-4-ethoxyphenyl)-4-(4-(4-methylethylaminomethylpyridyl)ethyl)oxazol;
    2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(3-(4-N-methyl-N-ethylaminomethylphenyl)oxazol;
    Z-2-(3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(3-(4-N-methyl-N-ethylaminomethylphenyl)-2-propenyl)oxazolund
    E-2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(3-(4-N-methyl-N-ethylaminomethylphenyl)-2-propenyl)oxazol.
  • Syntheseverfahren
  • Die Verbindungen der Formel I, worin Ar für Phenyl steht, das mit einem oder zwei Substituenten -(C1-C6Alkyl)R6-Gruppen substituiert ist, worin die Alkylgruppe für -CH2- steht, X und Y für Sauerstoff stehen, R4 für Wasserstoff steht und in für 1 steht, lassen sich nach dem folgenden allgemeinen Reaktionsschema I(a) herstellen.
  • Schema I(a)
    Figure 00100001
  • In Stufe (a) des obigen Reaktionsschemas wird eine geeignet substituierte Benzoesäure durch Refluxieren mit einem Aktivierungsmittel, wie 1,1'-Carbonyldiimidazol, anschließendes Abkühlen auf Umgebungstemperatur und Behandeln mit konzentriertem wässrigem Ammoniak in das Benzamid (1) umgewandelt. Die Reaktion kann in einem aprotischen polaren Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, während einer Zeitdauer von 1 bis 24 h durchgeführt werden.
  • Die Oxazolessigsäureverbindung (2) wird in Stufe (b) durch Cyclisieren des Benzamids (1) mit einem Reagens, wie Ethyl-4-chloroacetoacetat, unter einem Inertgas, wie Stickstoff, bei einer Temperahur von etwa 50°C bis 130°C während etwa 1 bis 2 h und anschließendes Hydrolisieren unter Bildung der Säure hergestellt.
  • Die Herstellung des Phenyloxazols (3) wird in Stufe (c) durch Reduzieren der Säure (2) mit einem Reduktionsmittel, wie Boran-tetrahydrofuran, erreicht. Die Reaktion kann in einem aprotischen polaren Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, bei Umgebungstemperatur während etwa 1 bis 24 h durchgeführ werden.
  • In Stufe (d) kann das Phenyloxazol (3) mit einem Hydroxy-substituierten Benzaldehyd unter Bildung des Aldehyds (4) durch anfüngliches Mesylieren von (3) mit einem Mesylierungsmittel, wie Methansulfonylchlorid, und anschließendes Koppeln der mesylierten Verbindung mit dein Benzaldehyd gekoppelt werden. Die Kopplungsreaktion kann in einem aprotischen polaren Lösemittel, wie Dimethylsulfoxid, in Gegenwart von Kalium-tert.-Butoxid unter Erwärmen auf eine Temperatur von etwa 70°C während eines Zeitraumes von bis zu 24 h durchgeführ werden.
  • Wenn R1 und R2 kleine Niedrigalkylsubstituenten, wie Methyl oder Ethyl, bedeuten, wird die Hydroxygruppe des Phenylrings vorzugsweise mit einer Hydroxyschutzgruppe geschützt, um eine Mesylierung des Phenols zu verhindern. Die Schutzgruppe kann anschließend nach der Kopplungsstufe entfernt werden.
  • Wenn R1 und R2 für sperrige Alkylsubstituenten, wie tert.-Butyl, stehen, erfolgt die Mesylierung vorzugsweise an dem an den Oxazol- oder Thiazolring gebundenen Alkohol, so daß die Hydroxygruppe nicht geschützt werden muss.
  • Alternativ kann die Herstellung von (4) durch eine Mitsunobu-Kopplung erreicht werden, die in einem aprotischen polaren Lösemitel, wie Tetrahydrofuran, bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden kann.
  • Eine reduktive Aminierung des Aldehyds unter Bildung des gewünschten Produkts (5) wird in Stufe (e) durch Umsetzen der Verbindung (4) mit einein geeignet substituierten Amin und Titan(IV)-isopropoxid (Ti(OiPr)4) unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid, erreicht. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Umgebungstemperatur in einein Alkohol mit niedrigemn Molekulargewicht, wie Ethanol, durchgeführ. Die Reaktion ist im Wesentlichen nach 16 h bis 3 Tagen vollständig abgelaufen.
  • Alternativ kann die Reduktionsstufe (e) durch Auflösen des Aldehyds (4) in einem Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht, wie Methanol, Ansäuern der Lösung mit einem Überschuss einer organischen Säure, wie Essigsäure, anschließendes Umsetzen des Aldehyds (4) mit einein geeignet substituierten Amin unter Verwendung eines Reduktionsmitels, wie Natriumcyanoborhydrid (Natriumcyanoborhydrid), durchgeführt werden. Die Reaktion wird bei Umgebungstemperaturen unter Inertgas, wie Stickstoff, durchgeführt und die Reaktion ist in etwa 6 h im Wesentlichen vollständig abgelaufen.
  • Verbindungen der Formel I, worin R für -(C1-C6)Alkyl steht, können durch Alkylieren des Phenols der Verbindung (4) des Schemas I(a) nach der Kopplungsstufe (d) unter Verwendung eines geeigneten -(C1-C6)Alkylhalogenids, wie Methyliodid, und von Natriumhydrid in einem aprotischen polaren Lösemittel oder Lösemittelgemisch, wie Tetrahydrofuran und Dimethylformamid, hergestellt werden. Die Reaktion kann bei Umge bungstemperatur durchgefiihrt werden und ist im Wesentlichen innerhalb von 31 h vollständig abgelaufen. Eine reduktive Aminierug kann anschließend gemäß Beschreibung im Schema I(a), Stufe (e), durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel I, worin R7 oder R8 für -(CH2)pPiperidyl, -(CH2)pS(C1-C6)Alkyl oder
    Figure 00120001
    steht, können gemäß Darstellung im nachfolgenden Schema I(b) durch Umsetzen des Aldehyds (4) mit einem Amin oder einein Aminhydrochloridsalz der Formel HN2R10, worin R10 für H oder -(C1-C6)Alkyl steht, unter Bildung des freien Amins (6), das anschließend mit einem Alkylierungsmittel, wie einem Aminogeschützten Piperidin, z. B. N-tert.-Butoxycarbonyl-3-(3-brompropyl)piperidin oder mit 2-Chlorethylmethylsulfid unter Verwendung von Natriumhydrid in einem aprotischen polaren Lösemittel, wie Dimethylformamid, unter Bildung von (7) hergestellt werden. Temperaturen von etwa 20°C bis 80°C, sind bevorzugt und die Reaktion ist im Wesentlichen innerhalb von 4 h vollständig abgelaufen. Eine Entschützung der Piperidylgruppe kann durch dem Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet wohl bekannte Techniken, beispielsweise durch Behandeln von (7) mit einer Säure, wie Salzsäure, erreicht werden. Die Umwandlung des Sulfoxids kann durch Behandeln mit einem Oxidationsmittel, wie m-Chloroperbenzoesäure, erreicht werden.
  • Schema I(b)
    Figure 00120002
  • Verbindungen der Formel I, worin Ar für Phenyl steht, das mit einer oder zwei geradkettigen -(C2-C6Alkyl)R6-Gruppen substituiert ist und worin X, Y und R4 die oben in Schema I(a) angegebenen Bedeutungen besitzen, können gemäß Beschreibung in den nachfolgenden Schemata I(c-e) hergestellt werden.
  • Schema I(c)
    Figure 00130001
  • In Schema I(c) wird ein Amino-substituiertes Phenolausgangsmaterial mit einem Acylierungsmittel, wie Essigsäureanhydrid, und Natriummethoxid in einem Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht, wie Methanol, unter Bildung der Verbindung (9) umgesetzt. Die Reduktion der Carbonylgruppe kann mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem aprotischen Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, unter Bildung der Verbindung (10) erreicht werden. Die Acylierung von (10) kann durch Umsetzen von 1,1-Carbonyldiimidazol mit einer Carbonsäure in einem aprotischen polaren Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von etwa 0°C bis etwa 20°C, anschließendes Behandeln von (10) mit N-Ethyl-p-hydroxyphenethylamin erreicht werden. Die Reaktion ist im Wesentlichen nach 2 bis 24 h vollständig abgelaufen.
  • Verbindung (11) kann anschließend mit einem geeignet substituierten Phenyloxazol in einer Mitsunobu-Reaktion unter Herstellung der Verbindung (12) gekoppelt werden. Die Reaktion kann in einem polaren aprotischen Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Nach etwa 24 h ist die Reaktion im Wesentlichen vollständig abgelaufen. Die Verbindung (12) kann anschließend unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Aluminiumhydrid, in einem aprotischen Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, unter Herstellung der Verbindung (13) reduziert werden. Die Reaktion wird geeigneterweise bei Umgebungstemperaturen dwchgeführt und ist in etwa 3 h vollständig abgelaufen.
  • In einem Alternatiwerfahren gemäß Darstellung im nachfolgenden Schema I(d) wird ein in einem organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, gelöstes, geeignet substituiertes Phenylalkanolausgangsmaterial (14) mit einem Halogenierungsmittel, wie Dibromtriphenylphosphoran, unter Herstellung der Verbindung (15) umgesetzt. Die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden und wird etwa 4 h ablaufen gelassen.
  • Die halogenierte Verbindung (15) wird anschließend mit einem geeignet substituierten Phenyloxazol in einer Mitsunobu-Reaktion unter Herstellung der Verbindung (16) gekoppelt, worauf das Halogen durch ein Amin der Formel -NR7R8 in einein polaren aprotischen Lösemittel, wie Dimethylformamid, bei etwa 80°C während etwa 5 h unter Herstellung des gewünschten Endproduktes verdrängt wird.
  • Schema I(d)
    Figure 00140001
  • Das nachfolgende Schema I(e) beschreibt ein drittes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel ( worin Ar für Phenyl steht, das mit einer oder zwei geradkettigen -(C1-C6Alkyl)R6-Gruppen substituiert ist.
  • In einer Mitsunobu-Reaktion wird die Verbindung (17) zuerst mit einem geeignet substituierten Phenyloxazol unter Bildung des Oxazolzwischenproduktes (18) gekoppelt. Der Reduktion der Cy- anogruppe folgt eine Hydrolyse, wobei die Verbindung (19) erhalten wird. Die Aminierung der Verbindung (19) wird durch irgendein in Schema I(a), Stufe (e), beschriebenes Verfahren erreicht.
  • Schema I(e)
    Figure 00150001
  • Die Verbindungen der Formel I, worin Ar für Phenyl steht, das mit einer oder zwei
    Figure 00150002
    substituiert ist, und worin X und Y die oben in den Schemata I(a–e) angegebenen Bedeutungen besitzen, können gemäß Darstellung in dem nachfolgenden Schema II hergestellt werden.
  • Schema II
    Figure 00150003
  • Figure 00160001
  • In dem obigen Reaktionsschema II wird ein in einem aprotischen polaren Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, gelöstes geeignet substituiertes Phenyloxazol (20) mit einein geeignet substituierten Phenol (21) in einer Mitsunobu-Reaktion unter Bildung der Verbindung (22) gekoppelt. Bei Umgebungstemperaturen ist die Reaktion in 5 h im Wesentlichen vollständig abgelaufen. Die Verbindung (22) wird anschließend mit Natriumiodid unter Bildung des Iodketons umgesetzt, das anschließend unter Verwendung eines geeignet substituierten Amins unter Erwärmen auf etwa 50°C bis 80°C verdrängt werden kann. Die Aminierung kann in einem nicht polaren organischen Lösemittel, wie Toluol, durchgeführt werden und ist im Wesentlichen in etwa 3 h vollständig abgelaufen.
  • Verbindungen der Formel I, worin Ar für Phenyl steht, das mit einer oder zwei verzweigtkettigen -(C1-C6Alkyl)R6-Gruppen substituiert ist und worin X und Y die oben in den Schemata I(a–e) beschriebenen Bedeutungen besitzen, können gemäß dem nachfolgenden Schema III hergestellt werden.
  • Schema III
    Figure 00160002
  • Ein geeignet substituiertes Phenyloxazol (24), das in einem aprotischen polaren Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, gelöst ist, wird mit einem geeignet substituierten Keton (25) in einer Mitsunobu-Reaktion unter Bildung der Verbindung (26) gekoppelt. Eine reduktive Aminierung der Verbindung (26) kann nach einem der in Schema I(a), Stufe (e), beschriebenen Verfahren erreicht werden.
  • Die Verbindungen der Schemata I, II oder III, worin Ar für Phenyl steht, das darüber hinaus mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus -(C1-C6)Alkyl, Halogen und Hydroxy ausgewählt sind, können gemäß Darstellung im nachfolgenden Schema IV hergestellt werden.
  • Schema IV
    Figure 00170001
  • Ein geeignet substituiertes Phenyloxazol und ein geeignet substituiertes Phenol (27) werden in einer Mitsunobu-Reaktion gemäß Beschreibung in Schema I(a), Stufe (d), unter Bildung der Zwischenproduktverbindung (28) gekoppelt, die anschließend unter Verwendung eines der beiden in Schema I(a), Stufe (e), beschriebenen Verfahren aminiert werden kann. Die Hydroxygruppe kann anschließend, falls geeignet, entschützt werden.
  • Die Verbindungen der Schemata I, II oder III, worin Ar für Phenyl steht, das mit zwei Substituenten substituiert ist, die zusammengenommen einen Phenylring bilden, können gemäß Darstellung in dem nachfolgenden Schema V hergestellt werden.
  • Schema V
    Figure 00170002
  • Unter Verwendung einer Mitsunobu-Kopplung wird ein Phenyloxazolausgangsmaterial mit einem geeignet substituierten Hydroxynaphthaldehyd (29) umgesetzt. Das erhaltene Produkt kann anschließend einer reduktiven Aminierung unter Verwendung eines beliebigen Verfahrens gemäß Schema I(a), Stufe (e) unterzogen werden, und die Hydroxygruppe kann, falls geeignet, entschützt werden.
  • Die Verbindungen der Schemata I, II oder III, worin Ar für Phenyl steht, das mit
    Figure 00180001
    und/oder -(C1-C6Alkyl)R6 substituiert ist, worin R6 für Morphohn-1-yl, Piperazin-1-yl, Thiomorpholin-1-yl, Piperazin-1-yl oder sybstytuiertes Piperezin-1-yl steht, werden gemäß Reaktionsschema VI hergestellt. Schema VI
    Figure 00180002
    worin B für -O-, -NH-,
    Figure 00180003
    -N(C1-C4Alkyl) oder -S- steht, R5 für Oxo-substituiertes -(C1-C6)Alkyl steht und R6 für -(C1-C6)Alkyl sieht.
  • Ein geeignet substituiertes Ausgangsmaterial (30) wird durch reduktive Aminierung mit einem geeignet substituierten Phenyloxazol gemäß den Reaktionen des Schemas I(a), Stufe (e), d. h. unter Verwendung entweder eines Reduktionsmittels, wie Natriumcyanoborhydrid, in einem aprotischen polaren Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, oder unter Verwendung von Titan(IV)-isopropoxid (Ti(OiPr)4) und Natriumborhydrid in einem Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht, wie Ethanol, unter Bildung der Verbindung (31) gekoppelt.
  • Verbindungen der Formel I, worin R6 für Piperazin-1-yl steht, können durch Behandeln der Verbindung (31) des Schemas (VI), worin B für
    Figure 00180004
    steht, mit einem Überschuss einer anorganischen Säure, wie werden.
  • Verbindungen der Formel I, worin R6 für Imidazol-1-yl steht, werden gemäß dem folgenden Schema VII hergestellt.
  • Schema VII
    Figure 00180005
  • Figure 00190001
  • Ein Methoxyphenylalkylhalogenid, wie p-Methoxybenzylchlorid, wird mit einem Imidazol unter Bildung der Verbindung (32) refluxiert. Die Reaktion, die in einem polaren organischen Lösemittel, wie Acetonitril, durchgeführt wird, ist in etwa 16 h im Wesentlichen vollständig abgelaufen. Eine Demethylierung der Verbindung (32) wird durch Behandeln mit einem Mittel, wie Bortribromid, unter Bildung der Verbindung (33) erreicht. In einer Mitsunobu-Kopplung kann die Verbindung (33) mit dem Phenyloxazol (34) unter Bildung des gewünschten Produktes (35) gekoppelt werden.
  • Verbindungen der Formel I, worin R6 für 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl steht, werden gemäß Schema VIII hergestellt.
  • Schema VIII
    Figure 00190002
  • Ein Phenyloxazolausgangsmaterial wird mit einer Hydroxyphenylalkylcyanidverbindung in einer Mitsunobu-Reaktion gekoppelt. Die Cyclisierung der Cyanogruppe unter Bildung des Dihydroimidazols (37) kann durch anfängliches Behandeln der Verbindung (36) mit Chlorwasserstoffgas in Ethanol bei niedrigen Temperaturen während etwa 4 h und anschließendes Refluxieren mit Ethylendiamin während einer weiteren Zeitdauer von bis zu 32 h erreicht werden.
  • Verbindungen der Formel I, worin Ar für Phenyl steht, das mit zwei Substituenten substituiert ist, die zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, ein Pyridyl oder ein Tetrahydropyridyl bilden, können gemäß den nachfolgenden Schemata IX(a) und IX(b) hergestellt werden.
  • Schema IX(a)
    Figure 00200001
  • Schema IX(b)
    Figure 00200002
  • Rf steht für Wasserstoff -(C1-C6)Alkyl, Halogen oder geschütztes Hydroxy
  • In den obigen Reaktionsschemata IX(a) und IX(b) wird das Ausgangsmaterial (38) mit einem geeigneten Aldehyd in einer sauren Lösung unter Bildung des Zwischenproduktes (39) in Form eines Oxalatsalzes cyclisiert.
  • In Schema IX(a) kann das Zwischenprodukt (39) zuerst durch Refluxieren des Oxalatsalzes (38) mit Bromwasserstoff und anschließendes Schützen des Stickstoffs durch eine Aminoschutzgruppe, wie Di-tert.-butyldicarbonat unter Herstellung der Verbindung (40) demethyliert werden.
  • In Schema IX(b) kann das freie Amin (39) in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels durch Erwärmen mit Palladiumschwarz und anschließendes Demethylieren gemäß den obigen Ausführungen unter Bildung der Verbindung (42) aromatisiert werden.
  • Die Verbindungen (40) oder (42) können anschließend mit einem geeignet substituierten Phenyloxazol in einer Mitsunobu-Reaktion unter Bildung der gewünschten Produkte (41) oder (43) gekoppelt werden. Ein Entfernen der Stickstoftschutzgruppe kann durch Standardverfahren, wie eine Behandlung mit Trifluoressigsäure, und einem geeigneten tert.-Butylkationenfänger, wie Thiophenol, erreicht werden. Wenn eine Hydroxyschutzgruppe verwendet wird, kann die Hydroxygruppe beispielsweise durch Hydrolyse oder Behandlung mit einer Säure in Abhängigkeit von der ausgewählten Schutzgruppe entschützt werden.
  • Verbindungen, worin Ar für substituiertes Pyridyl steht, können nach dem folgenden allgemeinen Reaktionsschema X hergestellt werden
  • Schema X
    Figure 00210001
  • Unter Verwendung eines geeignet substituierten Pyridoncarboxaldehyds und eines geeignet substituierten Phenyloxazols in einer Mitsunobu-Kopplungsreaktion wird die Verbindung (44) hergestellt. Wenn R6 für eine geschützte Hydroxygruppe steht, kann sie nach der Kopplungsstufe entschützt werden. Die Verbindung (44) kann anschließend einer reduktiven Aminierung unter Verwendung eines in Schema I(a), Stufe (e), oben beschriebenen Verfahrens unterzogen werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin Y für Schwefel steht, können gemäß Darstellung im nachfolgenden Schema XI hergestellt werden.
  • Schema XI
    Figure 00220001
  • Ein geeignet substituiertes Phenyloxazol wird mit einem geeignet substituierten Mercaptobenzaldehyd (45) in einer Mitsunobu-Reaktion gekoppelt. Das erhaltene Zwischenprodukt (46) kann anschließend unter Verwendung eines beliebigen der oben in Schema I(a), Stufe (e), beschriebenen reduktiven Aminierungsreaktionen zu dem gewünschten Amin reduziert werden.
  • Verbindungen der Formel I, worin R3 für -(C1-C6)Alkyl steht und R, R1, R2, R4, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, können wie folgt hergestellt werden.
  • Schema XII
    Figure 00220002
  • Ra steht für Oxo-substituiertes -(C1-C6)Alkyl
  • Kaliumethylmalonat wird mit einem Metallhalogenid, wie Magnesiumchlorid, und einer Base, wie Triethylamin, in einem aprotischen polaren Lösemitel, wie Acetonitril, unter einem Inertgas, wie Stickstoff, bei Umgebungstemperaturen gerührt und anschließend mit einein Säurehalogenid, wie μ-Chloro-propionylchlorid unter Bildung des Ausgangshalogenids (47) umgesetzt.
  • Das Zwischenprodukt (48) wird durch Umsetzen des Halogenids (47) mit einem geeignet substituierten Benzamid (1), das gemäß Beschreibung im obigen Schema I(a) hergestellt wurde, gebildet. Die Reaktion wird bei Temperaturen von etwa 100°C bis 150°C unter einem Inertgas, wie Stickstoff während etwa 1 bis 8 h ablaufen gelassen.
  • Eine Reduktion des Zwischenproduktes (48) mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, liefert die Verbindung (49). Die Reduktion wird in einem Inertgas, wie Stickstoff, in einem aprotischen polaren Lösemittel oder Ether, wie Tetrahydrofuran, während einem Zeitraum von 1 bis 24 h dwchgeführt.
  • Unter Verwendung einer Mitsunobu-Kopplung wird ein geeignet substituiertes Benzaldehyd mit dem Zwischenprodukt (49) unter Bildung der Verbindung (50) vereinigt, wobei letztere dann durch reduktive Aminierung gemäß Beschreibung in obigem Schema I(a), Stufe (e) reduziert werden kann, wobei das gewünschte Produkt gebildet wird.
  • Verbindungen der Formel I, worin X für S steht, können wie folgt hergestellt werden.
  • Schema XIII
    Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Das Benzamid (52) wird durch Refluxieren einer geeignet substituierten Benzoesäure mit einem Aktivieringsmittel, wie Carbonyldiimidazol, unter einem Inertgas, wie Stickstoft, und anschließendes Umsetzen mit Methylamin gemäß Beschreibung in obigem Schema I, Stufe (a), hergestellt. Unter Verwendung eines aprotischen polaren Lösemittels, wie Tetrahydrofuran, ist die Reaktion in etwa 2 bis 24 h im Wesentlichen vollständig abgelaufen.
  • Die Umwandlung zum Thiobenzamid (53) wird durch Umsetzen der Verbindung (52) mit Lawessens-Reagenz bei Temperaturen von 80°C bis 120°C in einem organischen Lösemittel, wie Hexamethylphosphoramid, unter einem Inertgas, wie Stickstoff, während etwa 1 bis 2 h erreicht.
  • Die Synthese des Zwischenproduktes (55) wird durch Refluxieren des Thioamids (53) unter einem Inertgas, wie Stickstoff, mit einein μ-Halogenketon, wie Ethyl-4-chloracetoacetat, in Gegenwart von Kaliumiodid erreicht. Ein aprotisches polares Lösemittel oder ein Ether, wie Tetrahydrofuran, ist bevorzugt und die Reaktion ist innerhalb von 1 bis 6 h vollständig abgelaufen.
  • Die Cyclisierung zur Herstellung des Thiazols (56) wird durch Umsetzen des Thioesters (55) mit einem Überschuss Ammonimacetat in Säure, wie Essigsäure, unter einem Inertgas, wie Stickstoff, während 1 bis 5 h erreicht.
  • Die Reduktion des Thiazolesters (56) wird mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, erreicht. Die Reduktion wird vorzugsweise unter einem Inertgas, wie Stickstoff, in einem aprotischen polaren Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die Reaktion ist im Wesentlichen in 1 bis 2 h vollständig abgelaufen.
  • Unter Verwendung einer Mitsunobu-Reaktion kann das Thiazolzwischenprodukt (57) mit einem geeignet substituierten Benzaldehyd unter Bildung der Verbindung (58) gekoppelt werden. Letztere kann isoliert und gereinigt werden und durch reduktive Aminierung gemäß Bescheibung in obigem Schema I(a), Stufe (e), zu dem gewünschten Amin reduziert werden.
  • Verbindungen der Formel I, worin Y für CHR5 steht wobei R4 und R5 individuell für Wasserstoff stehen oder R4 und R5 zusammengenom men eine Bindung bilden, können gemäß dem folgenden Schema XIV hergestellt werden.
  • Schema XIV
    Figure 00250001
  • Bei Umgebungstemperatur in einem polaren Lösemittel, wie Methylenchlorid, wird ein geeignet substituierter Ausgangsalkohol (59) durch Belandeln mit einem Halogenierungsmittel, wie Triphenylphosphin, und Brom in Gegenwart einer Base oder eines Säurefängers, wie Imidazol, halogeniert. Die Reaktion ist in 1 bis 24 h im Wesentlichen vollständig abgelaufen.
  • In einer Verdrängungsreaktion wird die halogenierte Verbindung (60) mit Triphenylphosphin in einem nicht polaren Lösemittel, wie Xylol, während etwa 24 h refluxiert, wobei das aktivierte Zwischenprodukt (61) gebildet wird.
  • Das Zwischenprodukt (62) wird in einer Wittig-Reaktion unter Verwendung einer starken Base, wie Natriumhexamethyldisilazan, und eines geeignet geschützten Aldehyds, wie Terephthalaldehydmono-(diethylacetal), hergestellt, Die Reaktion wird vorzugsweise in einem aprotischen polaren Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von etwa –20°C bis etwa 0°C durchgeführt und ist im Wesentlichen in etwa 3 bis 10 h vollständig abgelaufen.
  • Ein Fachrmann auf dein einschlägigen Fachgebiet erkennt ohne Schwierigkeiten, daß das Zwischenprodukt (62) E und Z Isomere bildet, die bereitwillig durch herkömmliche chromatographische Techniken getrennt werden können.
  • Das gewünschte Aldehyd (63) kann anschließend durch Behandeln mit einer wässrigen Säure, wie Salzsäure, während etwa 24 h entschützt werden. Die Entschützung wird vorzugsweise in einem polaren Lösemittel oder Ether, wie Diethylether, bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
  • Eine reduktive Aminierung kann unter Verwendung eines der in Schema I(a), Stufe (e), beschriebenen Verfahren erreicht werden.
  • Verbindungen der Formel I, worin Y für -CHR5 steht und R5 für Wasserstoff steht, können durch Hydrierung der Verbindung (64) mit gasförmigem Wasserstoff und 5%igem Palladium auf Kohle hergestellt werden. Die Reduktion wird vorzugsweise in einein nicht polaren Lösemittel, wie Toluol, bei Umgebungstemperaturen dwchgeführt und ist im Wesentlchen in etwa 4 h vollständig abgelaufen.
  • Verbindungen der Formel I, worin Ar, X und Y und R4 die oben in Schema I(a) angegebenen Bedeutungen besitzen und m für 0 steht, können gemäß Darstelluug in dein nachfolgenden Schema XV hergestellt werden. Schema 15
    Figure 00260001
    Figure 00270001
  • Das Ausgangsmaterial (66) wird durch Behandeln einer geeignet substituierten Benzoesäure mit einem Peptidkopplungsreagens, wie 1,1'-Carbonyldiimidazol, unter Bildung eines aktivierten Acylierungsmittels und anschließendes Umsetzen mit einer geeignet substituierten Serinverbindung erhalten.
  • Der Methylester (66) wird durch Umsetzen mit einem Bromierungsmittel, wie Triphenylphosphin, und Tetrabromkolilenstoff in Gegenwart einer Base zu dem Oxazolin (67) cyclisiert.
  • Die Reaktion kann in einem aprotischen polaren Lösemittel, wie Acetonitril, bei Umgebungstemperatur während etwa 1 bis 24 h durchgeführt werden.
  • Das Oxazolin (67) wird durch Belandeln mit einem Oxidationsmittel, wie aktiviertem Mangarioxid, bei einer Temperatur von etwa 20°C bis 50°C während etwa 1 bis 24 h in einein organischen Lösemittel, wie Aceton, zu der Verbindung (68) oxidiert.
  • Das Oxazol (68) kann anschließend mit einem Reduktionsmittel, wie einem Lithiumborhydrid-Methanol-Reduktionssystem, in einein aprotischen polaren Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, reduziert werden. Vorzugsweise wird die Reaktion bei Umgebungstemperaturen initiiert und anschließend während 30 min bis 12 h refluxiert.
  • Die Halogenierung der Verbindung (69) wird durch Behandeln mit einein Halogenierungsmittel, wie Triphenylphosphin, und Tetrabromkohlenstoff in einem aprotischen polaren Lösemittel, wie Acetonitril, erreicht. Die Reaktion kann bei Umgebungstemperaturen während 1 bis 24 h durchgeführt werden.
  • In einer Verdrängungsreaktion unter Finkelstein-Bedingungen wird das Halogen durch ein geeignet substituiertes Benzaldehyd ersetzt.
  • Eine reduktive Aminierung der Verbindung (70) gemäß Beschreibung in obigem Schema I(a), Stufe (e), liefert das gewünschte Produkt (71).
  • Verbindungen der Formel I, worin Ar, X und Y und R4 die oben in Schema I(c–e) angegebenen Bedeutungen besitzen und m für 0 steht, können gemäß Darstellung im nachfolgenden Schema XVI hergestellt werden.
  • Schema XVI
    Figure 00270002
    Figure 00280001
  • Das Ausgangsmaterial (11) wird mit einem Oxazolausgangsmaterial (70) in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, gekoppelt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur während 1 bis 24 h unter Herstellung des Zwischenproduktes (72) durchgeführt.
  • Die Reduktion des Zwischenproduktes (72) kann durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, wie Borandimethylsulfid, unter Herstellung der Verbindung (73) erreicht werden.
  • Verbindungen, worin in für 2 steht, können gemäß Beschreibung im nachfolgenden Schema XVII hergestellt werden.
  • Schema XVII
    Figure 00280002
  • Figure 00290001
  • Das Ausgangsmaterial (59) wird mit einein Halogenierungsmittel, wie Triphenylphosphin, und Iod in Gegenwart einer schwachen Base umgesetzt. Die Reaktion kann in einem aprotischen polaren Lösemittel bei Umgebungstemperaturen während 1 bis 24 h durchgefiihrt werden.
  • In einer Verdrängungsreaktion wird die halogenierte Verbindung (60) mit Natriumcyanid in einem aprotischen polaren Lösemittel, wie Dimethylsulfoxid, während etwa 1 bis 2 h unter Bildung der Cyanozwischenproduktverbindung (74) erwärmt.
  • Die Cyanoverbindung (74) kann anschließend mit einem Reduktionsmittel, wie Diiobutylaluminiumhydrid, in einem nicht polaren Lösemittel, wie Toluol, reduziert werden. Vorzugsweise wird die Reaktion bei –78°C initiiert und anschließend während 1 bis 2 h auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen werden.
  • Die Formylverbindung (75) kann anschleßend mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, in einem Lösemittel, wie Diethylether, unter Herstellung des Zwischenproduktes (76) reduziert werden.
  • Eine Mitsunobu-Kopplung des Zwischenproduktes (76) mit dem geeignet substituierten Hydroxybenzaldehyd liefert die Verbindung (77), die isoliert, gereinigt und durch reduktive Aminierung zu dem gewünschten Amin (78) umgewandelt werden kann.
  • Die Herstellung der Verbindungen, worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für -(C1-C6)Alkoxy stehen, kann gemäß Beschreibung in dein nachfolgenden Schema XVIII erfolgen.
  • Schema XVIII
    Figure 00290002
  • Figure 00300001
  • Gemäß dem obigen in Schema I(a), Stufe (a), beschriebenen Verfahren wird eine geeignet substituierte Benzoesäure (79) zu dem Benzamidzwischenprodukt (80) umgewandelt.
  • Das Benzamidzwischenprodukt (80) kann anschließend durch Erwärmen auf Temperaturen von 50°C bis 130°C mit 4-Chloracetoacetat unter einein Inertgas unter Bildung des Esters (81) cyclisiert werden.
  • Die Reduktion des Esters unter Verwendung von beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid liefert den primären Alkohol (82).
  • Gemäß dem in Schema I(a), Stufen (d) und (e), dargestellten Verfahren wird das Amin (84) hergestellt. Eine Entfernung der Schutzgruppe, beispielsweise durch Hydrolyse, liefert das gewünschte Produkt (85). Verbindungen, worin R3 und R4 zusamunengenommen mit dem Ring, an dem sie gebunden sind, eine Benzoxazolgruppe bilden, werden gemäß Beschreibung im nachfolgenden Schema XIX hergestellt.
  • Schema XIX
    Figure 00300002
  • Figure 00310001
  • Eine geeignet substituierte Benzoesäure (81) wird mit 2-Hydroxy-5-methoxyanilin in Gegenwart einer Säure, wie Bonsäure, unter Bildung des Benzoxazolzwischenproduktes (87) gekoppelt.
  • Eine Demethylierung der Verbindung (87) unter Verwendung von beispielsweise Bortribromid liefert den Alkohol (88). Vorzugsweise wird die Reaktion in einem organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, bei Temperaturen von etwa –10°C bis –70°C durchgeführt.
  • Die Herstellung der Verbindung (89) wird in einer Ullman-Reaktion durch Erwärmen der Verbindung (88), vorzugsweise auf Temperaturen von etwa 140°C, mit einem geeignet substituierten Arylhalogenid, wie 4-Brombenzaldehyd, in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Kupferiodid erreicht.
  • Eine reduktive Aminierung gemäß Beschreibung in Schema I(a), Stufe (e), liefert die Verbindung (90). Verbindungen, worin X für -O- steht und Y für -N- steht, werden gemäß Darstellung in Schema XX hergestellt.
  • Schema XX
    Figure 00310002
  • Figure 00320001
  • Ein Oxadiazol (91) führt durch anfängliches Behandeln einer geeignet substituierten Benzoesäure (86) mit Thionylchlorid unter Herstellung des Säurechloridzwischenproduktes, das anschließend mit einem geeignet substituierten Alkylamidoxim, wie Methylethylamidoxim, umgesetzt werden kann, hergestellt.
  • Gemäß den im obigen Schema XIX beschriebenen Stufen (a) bis (d) wird das gewünschte Produkt (94) erhalten.
  • Die Verbindungen, worin X steht -O- steht und
    Figure 00320002
    für eine Einfachbindung steht, können gemäß Beschreibung im nachfolgenden Schema XXI hergestellt werden.
  • Schema XXI
    Figure 00320003
  • Die Reduktion der Verbindung (95) erfolgt durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem aprotischen polaren Lösemittel, wie Tetrahydrofuan, bei Temperaturen von etwa –10°C durchgeführt, wobei das Alkoholzwischenprodukt (96) hergestellt wird.
  • In einer Mitsunobu-Kopplung gemäß Beschreibung in Schema I(a), Stufe (d), wird der Aldehyd (97) hergestellt. Eine reduktive Aminierung gemäß Beschreibung in Schema I(a), Stufe (e), liefert die Verbindung (98). Verbindungen, worin Ar für Tetrahydronaphthyl stellt, werden gemäß Darstellung in Schema XXII hergestellt.
  • Schema XXII
    Figure 00330001
  • In einer Mitsunobu-Kopplung gemäß Beschreibung in Schema I, Stufe (d) wird der Ester (99) hergestellt. Eine Hydrolyse des Esters erfolgt durch Behandeln mit einer Base, wie Lithiumhydroxid, wobei die Säure (100) hergestellt wird.
  • Eine Cyclisierung zu der Tetrahydronaphthylverbindung (101) erfolgt durch Umwandeln der Säure zuerst zu dem Säurechlorid durch Behandeln mit beispielsweise Thionylchlorid und anschließendes Umsetzen des Säurechloridzwischenproduktes mit gasförmigem Ethylen. Das gewünschte Produkt (102) wird durch reduktive Aminierung gemäß Beschreibung in Schema I(a), Stufe (e) erhalten.
  • Die Zwischenprodukte und Endprodukte können durch herkömmliche Techniken, beispielsweise durch Aufkonzentrieren der Lösemittel, nachfolgendes Waschen des Rückstandes mit Wasser, anschließendes Reinigen durch herkömmliche Techniken, wie Chromatographie oder Umkristallisieren, isoliert und gereinigt werden.
  • Wenn Ar für Phenyl steht, das mit einer oder zwei (C1-C6Alkyl)R6-Gruppen substituiert ist, können die erfindungsgemäßen Verbindungen ein oder zwei Stereozentren aufweisen. Die Verfahren, Formulierungen und Verbindungen gemäß der vorliegenden Verbindung umfassen die Diastereomere und die Racemate und ihre individuellen Stereoisomere. Diastereomerenpaare können gemäß auf dem einschlägigen Fachgebiet wohlbekannten Verfahren erhalten werden. Beispielsweise kann die Bildung eines diastereomeren Salzes aus einem racemischen Amin durch Behandeln mit einer chiralen Säure, wie Weinsäure oder Diisopropyliden-keto-gulonsäure, erreicht werden.
  • Einem Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet ist wohlbekannt, daß die substituierten Benzoesäure-, Amid-, Amin-, Alkohol-, Aldehyd-, heterocyclischen, Imidazol- und Thiophenolausgangsmaterialien entweder im Handel erhältlich sind, oder ohne Schwierigkeiten durch bekannte Techniken aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden können. Alle anderen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Reagenzien sind im Handel erhältlich.
  • Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen weiter veranschaulichen. Die Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung und sollen den Umfang der vorliegenden Erfindung in keinster Weise einschränken.
  • Beispiel 1
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-ethylaminomethylphenoxy)ethyl)oxarol-hydrochlorid-dihydrat
  • A. Herstellung von 3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzamid
  • In einem 22 l fassenden Morion-Kolben wurden 749 g (3,0 mol) 3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoesäure, 533 g (3,3 Mol) Carbonyldiimidazol und Tetrahydrofuran (THF) vereinigt und das ganze langsam auf Rückflusstemperatur erwärmt und 2,5 h refluxieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde auf 26°C abgekühlt und mit konzentriertem wässrigem Ammoniak versetzt. Ein Rühren wunde 2 h fortgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen wurde. Der Inhalt wurde in einen Kolben überführt und mit Tetrahydrofuran (250 ml) gespült. Das Gemisch wurde verrührt, die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde sichergestellt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (2,5 l) und anschließend mit Kochsalzlösung/entionisiertem (DI) Wasser (1 l/1,5 l) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit 9,7 M Salzsäure (HCL)/entionisiertem Wasser (0,25 l/2,25 l) anschließend mit 9,7 M Salzsäurelentionisiertem Wasser (0,5 l/2,8 l) und danach mit 9,7 M Salzsäure/entionisiertem Wasser/Kochsalzlösung (0,5 l/1,5 l/1,5 l) gewaschen. Die organische Schicht wurde beiseite gestellt während die vereinigten wässrigen Schichten mit Tetrahydrofuran gewaschen wurden. Die vereinigten organi schen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat (855 g) getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde auf 1011 g eines nassen (Wasser) weißen Feststoffs eingedampft. Methylenchlorid wurde zugegeben und im Vakuum entfernt. Dieses Vorgehen wurde mit Ethylacetat (6 l, anschließend 2 l) wiederholt, wobei ein fester Rückstand (779 g) erhalten wurde. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und Heptan aufgeschlämmt, filtriert und in einem Vakuumofen getrocknet. Man erhielt das gewünschte Amid (736 g, 98,7%) in Form eines weißen Feststoffs (Fp 257°C bis 260°C).
  • 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.75 (1H, s), 7.60 (2H, s), 7.30 (1H, s), 7.00 (1H, s), 1.35 (18H, s).
  • B. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(carboxymethyl)oxazol
  • 24,90 g (100 mmol) der Verbindung von Stufe A wurden mit 55 ml (407 mmol) Ethyl-4-Chloroacetoacetat versetzt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 2 h auf 130°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 90°C abgekühlt und die flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, bis die Topftemperatur 130°C erreicht hatte. Der dicke Rückstand wurde unter Vakuum auf 60°C abkühlen gelassen. Das Vakuum wurde beseitigt, worauf 100 ml Methanol zu dem Gemisch zugegeben wurden. Die Lösung wurde auf 25°C abgekühlt und anschließend wurde tropfenweise 50%ige Natriumhydroxidlösung (50 ml) zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches erhöhte sich auf 55°C. Das Gemisch wurde 25 min rühren gelassen, worauf tropfenweise konzentrierte wässrige Salzsäure (25 ml, 300 mmol) zu dem Reaktionsgemisch zugegeben wurde, um den pH-Wert auf 7 bis 8 zu bringen. Das Gemisch wurde filtriert und der Kuchen wurde mit Methanol (2 × 50 ml) gewaschen. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und anschließend wurden 1 N Salzsäure (100 ml) und Wasser (100 ml) zugegeben. Es bildete sich ein gummiartiger Niederschlag. Der Niederschlag wurde durch Zugeben von 500 ml eines 1 : 1 Gemisches von tert.-Butylmethylether (MTBE) und Ethylacetat gelöst. Die erhaltene Emulsion trennte sich über Nacht in drei Schichten. Die obere Schicht, die das gewünschte Produkt gemäß HPLC enthielt, wurde mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 30,8 g eines lohfarbenen Feststoffs. Dieser Feststoff wurde in Methanol : Wasser = 2 : 1 (225 ml) bei 75°C gelöst. Das gerührte Gemisch wurde im Verlauf von 1 h auf 25°C abkühlen gelassen und danach weitere 2,5 h verrührt. Das Gemisch wurde filtriert und der Kuchen wurde mit insgesamt 120 ml Methanol : Wasser = 2 : 1 gewaschen. Ein Vakuumtrocknen bei 40°C lieferte 21,94 g des Untertitelproduktes. Eine Portion von 19,4 g der Säure wurde aus 300 ml Heptan : Toluol = 1 : 1 umkristallisiert. Man erhielt 17,77 g (62% der Gesamtausbeute) des Untertitelproduktes in Form eines weißen Feststoffs.
  • FP 166°C bis 168°C
  • 1H NMR (DMSO d-6, 300 MHz) δ 12.49 (s, 1H, tauscht mit D2O aus), 7.93 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.54 (s, 1H, tauscht mit D2O aus), 3.56 (s, 2H), 1.41 (s, 18H).
  • Elementaranalyse für C19H25NO4:
  • Berechnet: C, 68,86; H, 7,60; N, 4,23.
  • Gefunden: C, 68,86; H, 7,59; N, 4,32.
  • FDMS 331 (M+).
  • C. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)oxazol
  • In einem 22 l fassenden Kolben wurden 757 g (2,28 mol) der Verbindung von Stufe B in Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde sehr langsam zuerst unter Kühlen mit einem Wasserbad mit 1 M Boran-tetrahydrofuran (4,8 l) versetzt. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch mit Methanol (650 ml) sehr langsam aufgrund der Entwicklung von Wasserstoff gequencht. Das Gemisch wurde über Nacht rühren gelassen. Die Lösung wurde in einen Rotationsverdampfer gegeben und zu einem Schaum (995 g) eingedampft. Der Rückstand wurde in tert.-Butylmethyl ether (11 l) gelöst und entionisiertes Wasser (4,9 l) und 50%ige Natriumhydroxidlösung (130 ml) wurden zugegeben und das Ganze wurde verrührt. Anschließend wurde Kochsalzlösung zugegen (3,6 l). Die Schichten wurden sich trennen gelassen, wobei drei Schichten erhalten wurden. Die unteren zwei Schichten zeigten kein Produkt, so daß sie verworfen wurden. Die tert.-Butylmethyletherschicht wurde mit einem Gemisch von 1 N Natriumhydroxid (100 ml), entionisiertem Wasser (2 l) und Kochsalzlösung (2 l) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhielt 802 g eines viskosen Rückstands. Toluol (1,4 l) wurde zu dem Rückstand zugegeben und das Gemisch wurde auf 80°C erwärmt wobei eine Lösung erhalten wurde. Heptan (6 i) wurde zugegeben, die Lösung wurde auf 93°C erwärmt und anscheßend mit einem Eisbad im Verlauf von 1,5 h auf 0°C bis 10°C abgekühlt. Das Gemisch wurde filtriert und der Kuchen wurde mit Heptan : Toluol = 60 : 40 (2 l) gespült. Der Feststoff wurde in einem Vakuumofen getrocknet wobei 670 g des Untertitelproduktes erhalten wurden. Die Feststoffe wurden aus Toluol (2 l) und Heptan (5,5 l) umkristallisiert. Man erhielt 627 g (87% Ausbeute) des Produktes in Form eines weißen Feststoffs.
  • Fp 119,5°C–121°C
  • 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.48 (s, 18H), 2.8 (( J = 6.0 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.82 (s, 2H).
  • D. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-formylphenyloxy)ethyl)oxazol
  • Die Verbindung von Stufe C (204,3 g, 644 mmol), Triethylamin (100 ml, 716 mmol) und Methylenchlorid (1,7 l) wurden verrührt, um eine Lösung zu ergeben. Methansulfonylchlorid (81,3 g, 710 mmol) wurde im Verlauf von 15 min zugegeben und ein Wasserbad wurde verwendet, um die Topftemperatur unter 31°C zu halten. Das Reaktionsgemisch wurde verrührt und im Verlauf von 1,5 h auf 23°C abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in einen 4 l fassenden Scheidetrichter gegossen und der Kolben wurde mit Methylenchlorid (0,5 l) gespült. Die arganische Schicht wurde mit 1 N Salzsäure (3 × 1 l) gewaschen, worauf die vereinigten wässrigen Phasen mit Methylenchlorid (0,3 l) rückextrahiert wurden. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer Kochsalzlösung (0,5 l) und entionisiertem Wasser (0,5 l) gewaschen. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet filtriert und eingedampft, wobei 254 g des Mesylats in Form eines öligen Schaums erhalten wurden. Die Mesylatzwischenproduktverbindung wurde mit Dimethylsulfoxid (DMSO, 0,7 l) versetzt wobei eine Lösung erhalten wurde. Im einem getrennten Kolben wurden 4-Hydroxybenzaldehyd (89,6 g, 734 mmol), Kalium-tert.-butoxid (79,98 g, 0,713 mmol) und Dimethylsulfoxid (1,2 l) vereinigt und das ganze auf 45°C erwärmt wobei eine braune Lösung erhalten wurde. Die Mesylatverbindung in Dimethylsulfoxid wurde auf einmal zugegeben. Das Rektionsgemisch wurde 15 h auf 60°C bis 65°C erwärmt. Weitere 0,51 Dimethylsulfoxid wurden zugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde auf 70°C erhöht und 2 h bei dieser Temperatur gehalten. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 4-Hydroxybenzaldehyd (3,92 g) und Kalium-tert.-butoxid (3,59 g) versetzt. Nach 7 h bei 70°C wurde das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. tert.-Butylmethylether (3,3 l) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die Lösung wurde mit 1 N Natiumhydroxid (4 × 2 l) extrahiert. Die wässrigen Schichten wurden vereinigt mit tert.-Butylmethylether (2 × 1 l) rückextrahiert und anschließend verworfen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit entionisiertem Wasser (2 l), entionisiertem Wasser/Kochsalzlösung (2 l) und Kochsalzlösung (2 l) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein dunkler Rückstand (267,3 g) erhalten wurde. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Methylenchlorid (150 ml) und Heptan (100 ml) gelöst und duch eine Chromatographieeinheit mit einer Silicagel-Säule (2,5 kg) geführt. Die Säule wurde mit Heptan : Methylenclilorid = 1 : 1 (16 l), Methylenchlorid (12 l) und 6% Ethylacetat/Methylenchlorid eluiert. Das Produkt als Hauptkomponente enthaltende Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Man erhielt 196 g eines bernsteinfarbenen Öls. Das Öl wurde in Chloroform (200 ml) gelöst, und die Lösung in einen Kolben mit einein mechanischen Rührer überführt. Der Kolben wurde mit Hexan/Chloroform (100 ml/125 ml) und Hexan (100 ml) gespült und die Waschlösungen wurden zu der Lösung zugegeben. Nach Zugeben von Hexan (1,8 l) wurde die Lösung auf Rückflusstemperatur erwärmt und 100 ml Destillat gesammelt. Das Gemisch wurde im Verlauf von 1,5 h auf 35°C abgekühlt, worauf eine Kristallisation erfolgte. Unter Verwendung eines Eis/Wasser-Bades wurde die Lösung im Verlauf von 1,5 h auf 6°C abgekühlt. Das Produkt wurde filtriert, mit 10% Chloroform/Hexan (300 ml) gespült und in einein Vakuumofen getrocknet. Man erhielt 153 g (56% Ausbeute) des Untertitelproduktes in Form eines weißen Feststoffes.
  • Fp 110°C bis 112°C
  • HPLC-Test zeigte 99,4% (Flächenprozent) der gewünschten Verbindung.
  • 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.45 (s, 18H), 3.10 (t, 2H, J = 6 Hz), 4.38 ((2H, J = 6 Hz), 5.50 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.82 (s, 2H), 9.85 (s, 1H).
  • E. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-ethylaminomethylphenoxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid-hemihydrat
  • 5,05 g (12 mmol) der Verbindung von Stufe D, die in 50 ml trockenem Methanol gelöst waren, wurden unter Stickstoff mit 7,85 ml (120 mmol) Monoethylamin versetzt. Die Lösung wurde 5 min verrührt, worauf 6,8 ml (120 mmol) Essigsäure zugegeben wurden. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 30 min verrührt. Natriumcyanoborhydrid (795 mg, 12,6 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 3 h verrührt. Es wurde weitere 500 mg Natriumcyanoborhydrid zugegeben und das ganze abermals weitere 1 h verrührt. Anschließend wurde Ethylacetat zugegeben und das Gemisch wurde mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und abermals mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und anschließend eingedampft. Man erhielt 5,44 g Rohprodukt, das auf 300 ml Siliciumdioxid unter Eluieren mit Methylenchlorid : Methanol : konzentrierter Ammoniak = 90 : 10 : 1 chromatographiert wurde. Das gewünschte Produkt enthaltende Fraktionen wurden unter Vakuum eingeengt und anschließend in Diethylether gelöst. Chlorwasserstoffgas wurde durch die Lösung perlen gelassen, wobei ein Öl erhalten wurde, das in Aceton gelöst wurde. Ein Strippen zur Trockne lieferte 3,4 g (54%) des Titelproduktes in Form eines weißen Schaums.
  • FDMS-M+ 450;
  • Elementaranalyse für (C28H38N2O3·HCl·0,5H2O)·
  • Berechnet: C, 67,79; H, 8,13; N, 5,65
  • Gefunden: C, 67,97; H, 7,99; N, 5,74
  • NMR (CDCl3), δ 1.40 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.49 (s, 18H), 2.92 (q, 2H, J = 4 Hz), 3.30 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.95 (( 2H, J = 7 Hz), 4.31 (t, 2H, J = 7 Hz), 6.10 (bs, 1H), 6.85 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.87 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 9.59 (bs, 2H).
  • Beispiel 2
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-dimethylaminomethyl-phenoxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde aus 1,26 g (3 mmol) der Verbindung von Beispiel 1D im Wesentlichen gemäß dem Verfahren in obigem Beispiel 1E unter Verwendung von 200 mg (3,15 mmol) Natriumcyanoborhydrid und 3,37 ml (30 mmol) 40%igem wässrigem Dimethylamin hergestellt. Diese Reaktion lieferte 1,31 g (90%) des Titelproduktes in Form eines weißen Schaums.
  • FDMS-M+ 450;
  • Elementaranalyse für (C28H38N2O3·HCl)
  • Berechnet: C, 69,05; H, 8,07; N, 5,75
  • Gefunden: C, 68,75; H, 7,94; H, 5,56
  • NMR (CDCl3), δ 1.49 (s, 18H), 2.71 (d, 2H, J = 3 Hz), 3.38 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.10 (d, 2H, J = 7 Hz), 4.44 (t, 2H, J = 7 Hz), 6.08 (s, 1H), 6.95 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.74 (s, 1H), 8.23 (s, 2H).
  • Beispiel 3
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-methylethylaminomethylphenoxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid-hydrat
  • Die Titelverbindung wurde aus 3,36 g (7,98 mmol) der Verbindung von Beispiel 1D im Wesentlichen gemäß dem Verfahren in obigem Beispiel 1E unter Verwendung von 0,5 g (7,98 mmol) Natriumcyanoborhydrid und 6,9 ml (79,8 mmol) Methylethylamin hergestellt. Die organische Schicht wurde auf Silicagel unter Verwendung eines Methylenchlorid/Methanol-Gradienten chromatographiert, wobei die freie Base erhalten wurde (2,79 g, 75%). Die freie Base wurde in Methylenchlorid gelöst, mit Chlorwasserstoffgas behandelt und eingedampft. Man erhielt 2,8 g (93%) des Titelproduktes.
  • 1H NMR (CDCl3) δ 8.0 (s, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.7 (s, 1H), 4.35 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.2 (m, 3H), 2.9 (m, 1H), 2.6 (d, J = 4 Hz, 3H), 1.5 (s, 18H), 1.45 (t, J = 7 Hz, 3H);
  • FDMS 464 (M+-HCl);
  • Elementaranalyse für (C29H41ClN2O3·H2O)
  • Berechnet: C, 67,10; H, 8,35; N, 5,40
  • Gefunden: C, 66,99; H, 7,96; N, 5,29.
  • Beispiel 4
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(3-dimethylaminomethyl-phenoxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid
  • A. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(3-formylphenoxy)ethyl)oxazol
  • 4,44 g (14 mmol) der Verbindung von Beispiel 1C, die in Tetrahydrofuran (THF) gelöst waren, wurden mit 1,94 g (16 mmol) 3-Hydroxybenzaldehyd und 4,18 g (16 mmol) Triphenylphospin (PPh3) unter Stickstoffversetzt. Die Lösung wurde auf –50°C abgekühlt, worauf eine Lösung von 2,51 ml (16 mmol) Diethyldiazodicarboxylat (DEAD) in 15 ml Tetrahydrofuran im Verlauf von 10 min unter Rühren zugegeben wurde. Das Bad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Stickstoff verrührt. Wasserstoffperoxid (0,89 ml, 30%) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 15 min verrührt, gestrippt, in 40 ml Methylenchlorid gelöst und in einen Gefrierschrank gegeben. Das Diethoxycarbonylhydrazin wurde anschließend abfiltriert und das Filtrat unter Eluieren mit einem 5 bis 20% Aceton/Hexan-Gradienten im Verlauf von 30 min chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und gestrippt. Man erhielt 3,2 g (54%) des Untertitelproduktes.
  • NMR (CDCl3), δ 1.49 (s, 18H), 3.10 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.35 (t, 2H, J = 7 Hz), 5.50 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 9.97 (s, 1H).
  • B. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(3-dimethylaminomethylphenoxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde aus 3,2 g (7,6 mmol) der Verbindung von Stufe A im Wesentlichen gemäß dem Verfahren in Beispiel 1E unter Verwendung von 503 mg (8,0 mmol) Natriumcyanoborhydrid und 9,5 ml (76 mmol) 40% Dimethylamin hergestellt. Diese Reaktion lieferte 1,82 g weißen Schaum (49%), der mit Methylenchlorid/Isopropylether verrieben wurde. Man erhielt 1,25 g des Titelproduktes.
  • FDMS – M+ 450;
  • Elementaranalyse für (C28H38N2O3·HCl)
  • Berechnet: C, 69,05; H, 8,07; N, 5,75
  • Gefunden: C, 69,31; H, 8,13; N, 5,84
  • NMR (CDCl3), δ 1.50 (s, 18H), 2.77 (d, 2H, J = 5 Hz), 3.33 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.15 (d, 2H, J = 4 Hz), 4.48 (t, 2H, J = 7 Hz), 5.95 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H, J = 2 Hz, 9 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 9 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.88 (s, 1H), 8.16 (s, 2H).
  • Beispiel 5
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydrayphenyl)-4-(2-(4-n-propylaminomethyl-phenoxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde aus 3,0 g (7,13 mmol) der Verbindung von Beispiel 1D im Wesentlichen gemäß dem Verfahren in Beispiel 1E unter Verwendung von 471 mg Natriumcyanoborhydrid und 5,82 ml (71,3 mmol) Monopropylamin hergestellt. Diese Reaktion lieferte 1,67 g des Titelproduktes in Form eines weißen Schaums (47%).
  • FDMS – M+ 464;
  • Elementaranalyse für (C28H38N 2O3·HCl)
  • Berechnet: C, 69,51; H, 8,25; N, 5,59
  • Gefunden: C, 69,80; H, 8,24; N, 5.46
  • NMR (CDCl3), δ 0,92 (r, 3H, J = 7 Hz), 1.49 (s, 18H), 1.86 (m, 2H, J = 7 Hz), 2.71 (m, 2H, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.94 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.30 (t, 2H, J = 7 Hz), 6.00 (s, 1H), 6.87 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.74 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 9.70 (bs, 2H).
  • Beispiel 6
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-n-heaylaminomethyl-phenoxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen gemäß Beschreibung in Beispiel 1E mit Ausnahme der Verwendung von N-Hexylamin hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und anschließend mit Ethylacetat : Wasser = 1 : 1 (100 ml) versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die organischen Bestandteile wurden mit einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung (50 ml) und anschließend mit einer Kochsalzwaschlösung (50 ml) gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden im Vakuum eingeengt und anschließend mit Diethylether und Silicagel (10 g) versetzt. Das erhaltene Material wurde im Vakuum zu einem fließfähigen Pulver eingeengt. Das Pulver wurde einer Silicagelblitzchromatographie unter Eluieren mit Methylenchlorid (3 × 200 ml), Methylenchlo-rid : 1% Methanol (5 × 100 ml), Methylenchlorid : Methanol : Ammoniumhydroxid = 94 : 5 : 1 (10 × 100 ml), Methylenchlorid : Methanol : Ammoniumhydroxid = 89 : 10 : 1 (4 × 250 ml) unterzogen. Das gewünschte Produkt enthaltende Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 2,37 g eines Öls. Das Öl wurde mit Chloroform (75 ml) und anschließend mit Chlorwasserstoffgas versetzt Die erhaltene Lösung wurde im Vakuum eingeengt, wobei ein Schaum erhalten wurde. Dieser wurde mit heißem Methylenchlorid (10 ml) und anschließend mit Dii sopropylether (10 ml) versetzt und eingeengt, bis eine Trübe beobachtet wurde. Die trübe Lösung wurde etwa 2,5 h in einen Gefrierschrank gegeben. Unlösliche Bestandteile wurden durch Filtration gesammelt, mit Diisopropylether gewaschen und im Vakuumofen bei 40°C über Nacht getrocknet. Man erhielt 1,46 g der Titelverbindung.
  • Massenspektrum (FDMS) : m/z 506 (M).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 8.23 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.50 (m, 18H), 1.24 (m, 6H), 0.82 (t, J = 6.6Hz, 3H).
  • Elementaranalyse für C32H47ClN2O3
  • Berechnet: C, 70,76; H, 8,72; N, 5,16
  • Gefunden: C, 70,68; H, 8,61; N, 5.16
  • Beispiel 7
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-diethylaminomethyl-phenoxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid-dihydrat
  • Die Titelverbindung wurde aus 4,21 g (10 mmoll) der Verbindung von Beispiel 1D im Wesentlichen gemäß dem Verfahren in Beispiel 1E unter Verwendung von 0,63 g (10 mmol) Natriumcyanoborhydrid und Diethylamin (10,3 ml, 100 mmol) hergestellt. Die Reaktion wurde 21 h ablaufen gelassen. Die organische Schicht wurde auf Silicagel unter Verwendung eines Methylenchlorid/Methanol-Gradienten chromatographiert, wobei die freie Base erhalten wurde. Diese wurde in Methylenchlorid gelöst, mit Chlorwasserstoffgas behandelt und eingedampft Man erhielt 2,68 g (52%) des Titelproduktes.
  • 1H NMR (CDCl3), δ 8.05 (s, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.8 (s, 1H), 4.4 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.1 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.0 (m, 4H), 1.5 (s, 18H), 1.4 (t, J = 7 Hz, 6H);
  • FDMS 478 (M+-HCl);
  • Elementaranalyse für C30Ha3ClN2O3.2H2O
  • Berechnet: C, 64,32; H, 8,64; N, 5,00
  • Gefunden: C, 63,94; H, 8,46; N, 4,80
  • Beispiel 8
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-N-n-propyl-N-methylaminomethylphenoxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen gemäß Beschreibung in Beispiel 1E mit Ausnahme, daß N-Methyl-N-n-Propylamin verwendet wurde und die Chromatographieren mit einem 0 bis 10%igen (Methanol : l% Ammoniuinliydroxid) : Chloroform-Gradienten im Verlauf von 30 min erfolgte, hergestellt. Das gewünschte Produkt enthaltende Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt, mit Chloroform (100 ml) und Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und das Filtrat mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, wobei ein Schaum in einer Menge von 3,40 g (68%) der Titelverbindung erhalten wurde.
  • Massenspektrum (FDMS): mn/z 478 (M).
  • 1H NMR (DMSO d6): δ 8.31 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, 3 = 8.4 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.41 (m, 20H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
  • Elementaranalyse für C30H43ClN2O3·H2O
  • Berechnet: C, 67,58; H, 8,51; N, 5,25
  • Gefunden: C, 67,65; H, 8,34; N, 5,33
  • Beispiel 9
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-N-n-propyl-N-ethylaminomethylphenoxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid
  • Eine Lösung von N-Ethyl-N-propylamin (29,5 mmol, 2,58 g) in Chloroform (10 ml) wurde mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Diese Lösung wurde im Vakuum eingeengt und anschließend mit Ethanol(11 ml), Triethylamin (29,5 mmol, 2,99 g), Titan(IV)-isopropoxid (29,5 mmol, 8,40 g) und 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-formylphenoxy)ethyl)oxazol (14,8 mmol, 6,22 g), das gemäß Beschreibung in obigem Beispiel 1D hergestellt worden war, behandelt. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur 4 h verrührt und anschließend sorgfältig mit Nartriumborhydrid (22,2 mmol, 0,84 g) unter Vermeidung einer Schaumbildung behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 3 Tage verrührt, bevor es mit 2 N Ammoniumhydroxidlösung (23 ml) behandelt wurde. Dieses Gemisch wurde mit Methylenchlorid (150 m) und Diatomeenerde (20 g) versetzt, worauf das Gemisch durch einen Diatomeenerdepfropfen filtriert und mit Methylenchlorid (100 ml) gewaschen wurde. Das Filtrat wurde mit Kochsalzlösung (1 × 50 ml) gewaschen und die organische Schicht wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Letzteres wurde mit Chloroform behandelt und einer präparativen Chromatographie unterzogen. Das Material wurde mit einem 0 bis 10% (1% Ammoniumhydroxid : Methanol) : Chloroform-Gradienten im Verlauf von 30 min eluliert. Das gewünschte Produkt enthaltende Fraktionen wurden im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mit Chloroform behandelt und mit Chlorwasserstoftgas gesättigt. Diese Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Man erhielt 4,78 g (61%) der Titelverbindung.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 492 (M-HCl)
  • 1H NMR (DMSO d6) δ 10.45 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.99 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.42 (s, 18H), 1.24 ((J = 7.2 Hz, 3H), 0.86 (L J = 7.3 Hz, 3H).
  • Elementaranalyse für C31H45ClN2O3
  • Berechnet: C, 70,36; H, 8,57; N, 5,29
  • Gefunden: C, 70,08; H, 8,32; N, 5,30
  • Beispiel 10
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(2,4-bis(methylethylaininomethyl)phenoxy)ethyl)oxazol-dihydrochlorid
  • A. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(2,4-bis-formylphenoxy)ethyl)oxazol
  • In einem Kolben wurden 4,75 g (15 mmol) der Verbindung von Beispiel 1C, 2,36 g (15,75 mmol) 3-Formyl-4-hydroxybenzaldehyd und 3,93 g (15 mmol) Triphenylphosphin in 45 ml Tetrahydrofuran unter Rühren unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wurde auf –10°C abgekühlt, worauf eine Lösung von 2,36 ml (15 mmol) Diethylazodicarboxylat in 15 ml Tetrahydrofuran im Verlauf von 10 min unter Rühren zugegeben wurde. Die exotherme Reaktion führte zu einer Erwärmung auf +1°C. Das Bad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff 18 h verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend gestrippt, in einer minimalen Menge Methylenchlorid gelöst und in einen Gefrierschrank gegeben. Das Diethoxycarbonylhydrazin wurde anschließend abfiltriert und das Filtrat unter Verwendung von zwei Prep-500-Säulen unter Eluieren mit einem 0 bis 20% Ethylace tat/Toluol-Gradienten im Verlauf von 30 min chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und gestrippt. Man erhielt 3,3 g (49%) Produkt, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • NMR (CDCl3), δ 1.48 (s, 18H), 3.17 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.53 (t, 2H, J = 5 Hz), 5.52 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, 9 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 8.11 (dd, 1H, J = 2 Hz, 9 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 2 Hz), 9.94 (s, 1H), 10.48 (s, 1H).
  • B. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(2,4-bis(methylethylaminomethyl)phenoxy)ethyl)oxazol-dihydrochlorid-hydrat
  • sDas Titelverbindungshydrochlorid wurde aus 1,5 g (3,34 mmol) des Produktes von Stufe A im Wesentlichen gemäß dein Verfahren im Beispiel 9 unter Verwendung von 4,0 ml (13,4 mmol), Titan(IV)-isopropoxid und 1,15 ml (13,4 mmol) Methylethylamin und 0,38 g (10 mmol) Natriumborhydrid hergestellt. Die organischen Phasen wurden auf 100 ml Siliciumdioxid unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol und konzentriertem Ammoniak (90 : 10 : 1) chomatographiert. Geeignete Fraktionen wurden eingeengt und in Methylenchlorid/Isopropylether gelöst. Chlorwasserstoffgas wurde einperlen gelassen und der erhaltene Rückstand wurde mit Isopropylether verrieben. Man erhielt 1,10 g (54%) des Titelproduktes in Form eines weißen Schaums.
  • FDMS-M+ 536;
  • Elementaranalyse für C33H49N3O3·2HCl·H2O
  • Berechnet: C, 63,45; H, 8,52; N, 6,72
  • Gefunden: C, 63,80; H, 8,53; N, 6,49
  • NMR (CDCl3), δ 1.30–1.40 (m, 6H), 1.48 (s, 18H), 2.45–2.70 (m, 6H), 2.79–3.35 (m, 6H), 3.90–4.30 (m, 4H), 4.38 (t, 2H, J = 5 Hz), 5.58 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 8.03 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.13 (s, 1H).
  • Beispiel 11
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-(2-hydroxyethyl)ethylaminomethylphenoxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid
  • Eine gerührte Lösung von N-Ethylethanolamin (1,95 ml, 20 mmol) in Ethanol (25 ml) wurde mit Titan(IV)-isopropoxid (5,9 ml, 20 mmol) und anschließend der Verbindung von Beispiel 1D (4,21 g, 10 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h verrührt und anschließend Natriumborhydrid (0,57 g, 15 mmol) zugegeben. Nach 20 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 75 ml 2 N Animoniumhydroxidlösung eingegossen und mit Methylenchlorid verdünnt. Das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat mit Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und auf Silicagel unter Verwendung eines Methylenchlorid/Methanol-Gradienten chromatographiert. Man erhielt die freie Base (3,56 g, 72%). Die freie Base wurde in Methylenchlorid (86 ml) gelöst, mit Chlorwasserstoffgas behandelt und eingedampft. Man erhielt das gewünschte Produkt (3,92 g, 100%).
  • 1H NMR (CDCl3) δ 8.0 (s, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.7 (s, 1H), 4.35 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 3.2 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.15 (m, 4H), 1.5 (m, 21H).
  • FDMS 494 (M+-HCl);
  • Elementaranalyse für C30H43ClN2O4·0,5H2O
  • Berechnet: C, 66.71; H, 8,21; N, 5,19
  • Gefunden: C, 66,47; H, 8,10; N, 5,20
  • Beispiel 12
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-methoxyphenyl)-4-(2-(4-N-bis[hydroxyethyl]aminomethylphenoxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen gemäß Beschreibung in Beispiel 11, jedoch unter Verwendung von Diethanolamin, lergestellt. Das Material wurde einer präparativen Chromatographie unter Eluieren mit einem Gradienten von 0 bis 10% (1% Aminoniumhydroxid/Methanol) : Chloroform im Verlauf von 30 min unterzogen. Die Titelverbindung enthaltende Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum unter Bildung eines Öls eingeengt. Das Öl wurde mit Chloroform und anschließend Chlorwasserstoffgas behandelt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 817 mg der Titelverbindung in Form eines Schaums.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 510 (M-HCl)
  • 1NMR (CDCl3) 7.96 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.6, 2H), 5.68 (s, 1H), 4.35 (m, 4H), 4.01 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 1.48 (s, 18H).
  • Elementaranalyse für C30H43ClN2O5 + 0,3 mol H2O
  • Berechnet: C, 65,21; H, 7,95; N, 5,07
  • Gefunden: C, 65,18; H, 7,95; N, 4,67
  • Beispiel 13
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-[N-methyl-N-(3-piperidin-3-yl)propyl)aminomethyl]phenoxy)ethyl)oxazol-dihydrochlorid
  • A. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-N-methyl-N-aminomethylphenoxy)ethyl)- oxazol
  • Die Untertitelverbindung wurde im Wesentlichen gemäß Beschreibung in Beispiel 11, jedoch unter Verwendung des Methylaminhydrochloridsalzes, hergestellt. Das Rohmaterial wurde einer präparativen Chromatographie unterzogen. Das Material wurde mit einem 0 bis 10% (1% Ammoniumhydroxid : Methanol) : Chloroform-Gradienten im Verlauf von 30 min eluiert. Das gewünschte Produkt enthaltende Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 6,74 g (62%) der Titelverbindung.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 436 (M)
  • 1H NMR (CDCl3) 6 7.83 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.30 (bs, 1H), 4.22 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.48 (s, 18H).
  • Elementaranalyse für C27H36N2o3
  • Berechnet: C,74,28; H, 8,31; N, 6,42
  • Gefunden: C, 74,39; H, 8,51; N, 6,47
  • B. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-[N-methyl-N-(3-(N'-tert.-butoxycarbonylpiperid-3-yl)propyl)amino-methyl]phenoxy)ethyl)oxazol
  • Eine rote Lösung der Verbindung von Stufe A (9,2 mmol, 4,01 g) in Dimethylformamid (Dimethylformamid, 18 ml) wurde mit 60% (Gewicht/Gewicht) Natriumhydrid (20,2 mmol, 808 mg) behandelt. Die Suspension wurde 30 min bei 24°C verrührt und anschließend mit einer Lösung von N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3-brompropyl)piperidin (8,4 mmol, 2,56 g) in Dimethylformamid (5 ml) behandelt. Anschließend wurde die Suspension 4 h lang auf 80°C erwärmt und anschießend auf 24°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10% wäss riger Natriumbisulfatlösung (25 ml), Wasser (10 ml) und Ethylacetat : Hexan = 3 : 2 (50 ml) behandelt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat : Hexan = 3 : 2 (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (2 × 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 6,67 g eines Öls. Das Rohmaterial wurde einer präparativen Chromatographie unterzogen. Das Material wurde mit einein 0 bis 10% (1% Ammoniumhydroxid : Methanol) : Chloroform-Gradienten im Verlauf von 30 min eluiert. Das gewünschte Produkt enthaltende Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 4,19 g der Titelverbindung. Dieses Material enthielt einige Verwireinigungen und wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe übernommen.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 662 (M + 1)
  • 1H NMR (CDCl3) δ 7.83 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.37–1.69 (m, 26H), 1.22 (m, 2H).
  • C. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-[N-methyl-N-(3-(N'-tert.-butoxycarbonylpiperid-3-yl)propyl)aminomethyl]phenoxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid
  • Eine Lösung der Verbindung von Stufe B (3,15 mmol, 2,09 g) in Diethylether (20 ml) wurde mit Chlorwasserstoffgas etwa 10 min behandelt. Die erhaltene schwere Suspension wurde weitere 20 min verrührt, filtriert und mit Diethylether (20 ml) gewaschen. Man erhielt 2,01 g (91%) der Untertitelverbindung.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 661 (M)
  • 1H NMR (CDCl3) δ 8.13 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.41 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.30 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.63 (m, 3H), 2,49 (dd, J = 9.9, 12.9 Hz, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.50 (s, 27H).
  • Elementaranalyse für C40H60ClN3O5
  • Berechnet: C, 68,89; H, 8,53; N, 6,03
  • Gefunden: C, 68,65; H, 8,45; N, 6,02
  • D. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-[N-methyl-N-(3-(piperidin-3-yl)propyl)aminomethyl]phenoxy)ethyl)-oxazol-dihydrochlorid
  • Eine Lösung einer Verbindung von Stufe C (3,0 mmol, 2,01 g) in Chloroform (20 ml) wurde mit Thiophenol(6,07 mmol, 0,67 g) versetzt. Anschließend wurde Chlorwasserstoffgas durch diese Lösung etwa 30 min geführt, worauf das Gemisch über Nacht bei 24°C verrührt wurde. Anschließend erfolgte ein Einengen im Vakuum zu einem Schaum. Das Material wurde in heißem Methylenchlorid (10 ml) aufgenommen und anschließend Tetrahydrofuran (15 ml) zugegeben, während die Lösung erwärmt wurde. Die Lösung wurde auf ein Gesamtvolumen von etwa l2 ml eingekocht, auf etwa –22°C abgekühlt und anschließend mit Tetrahydrofuran (10 ml) versetzt, wobei ein Niederschlag gebildet wurde. Die Suspension wurde filtriert, die unlöslichen Bestandteile wurden in Methylenchlorid überführt und das Volumen wurde auf etwa 5 ml verringert. Tetrahydrofuran (20 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde auf etwa 5 ml eingekocht. Anschließend wurde Diethylether (20 ml) zu der heißen Lösung zugegeben, was zu der Bildung eines Gummis fühte. Die Suspension wurde 24°C abgekühlt, der Gummi verrieben und die unlöslichen Bestandteile durch Filtration gesammelt und mit Diethylether (20 ml) gewaschen. Die unlöslichen Bestandteile wurden unter Rühren in heißem Diethylether (150 ml) resuspendiert. Nach Erwärmen während etwa 30 min (unter Halten des Volumens zwischen 100 bis 150 ml) wurden die unlöslichen Bestandteile durch Filtration gesammelt und mit heißem Diediylether (100 ml) gewaschen. Die unlöslichen Bestandteile wurden in einem Vakuumofen bei 60°C über Nacht getrocknet. Man erhielt 1,32 g (72%) der Titelverbindung.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 562 (M + 1)
  • 1H NMR (CDCl3) δ 8.00 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.66–2.89 (m, 4H), 2.55 (m, 1H), 1.80m.25 (m, 7H), 1.49 (s, 18H), 1.11–1.41 (m, 3H).
  • Elementaranalyse für C35H53Cl2N3O3
  • Berechnet: C, 66,23; H, 8,42; N, 6,62
  • Gefunden: C, 66,47; H, 8,67; N, 6,39
  • Beispiel 14
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-N-methyl-N-ethylaminoethylphenoxy)ethyl)oxazol-hydrochloridheptahydrat
  • A. Herstellung von N-Formyl-N-ethyl-p-hydroxyphenethylamin
  • Eine Suspension von 1,1'-Carbonyldiimidazol (326 mmol, 52,81 g) in Tetrahydrofuran (164 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und tropfenweise im Verlauf von 26 min mit 96%iger Ameisensäure (326 mmol, 14,99 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 0°C verührt und anschließend eine leichte Suspension von N-Ethyl-phydroxyphenethylamin (102 mmol, 16,88 g) in Tetrahydrofuran (66 ml) im Verlauf von 10 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 170 min bei 22°C verrührt, bevor es mit Methanol (10 ml) behandelt wurde. Nach 90 minütigem Verrühren wurde das Reaktionsgemisch zu Vakuum zu einem Kristalle enthaltendem Öl eingeengt. Das Gemisch wurde in Methylenchlorid aufgenommen und einer präparativen Chromatographie unter Eluieren mit einem Gradienten von 0 bis 5% Methanol : Methylenchlorid über einen Zeitraum von 30 min unterzogen. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 13,46 g eines Öls, das langsam auskristallisierte. Die Titelverbindungen und Verunreinigungen enthaltende Fraktionen wurden unter den oben beschriebenen Bedingungen abermals einer präparativen Säulenchromatographie unterzogen, wobei weitere 2,61 g der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Fp(°C) : 85
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 193 (M)
  • 1H NMR (DMSO d6) δ 9.20 (s, 1H), 8,01 (s, 1/2H), 7.72 (s, 1/2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.34 (dt, J = 7.2 Hz, 2H), 3.21 (dq, J = 7.1 Hz, 2H), 2.64 (dt, J = 7.2 Hz, 2H), 1.04 (dt, J = 7.1 Hz, 2H).
  • Elementaranalyse für C11H15NO2
  • Berechnet: C, 68,37; H, 7,82; N, 7,25
  • Gefunden: C, 68,56; H, 7,81; N, 7,49
  • B. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-N-formyl-N-ethylaminoethylphenoxy)ethyl)oxazol
  • Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen gemäß Beschreibung in obigem Beispiel 4 mit der Ausnahme, daß N-Formyl-N-ethyl-p-hydroxyphenethylamin und 0,7 M (mmol Alkohol/ml Tetrahydrofuran) Reaktionslösung verwendet wurden, hergestellt. Nach etwa 22 stündigem Verrühren bei 24°C wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt, mit Ethylacetat behandelt und einer präparati ven Chromatographie unterzogen. Das Material wurde mit 45% Ethylacetat eluiert. Das gewünschte Produkt enthaltende Fraktionen wurden im Vkuum eingeengt, worauf abermals eine präparative Chromatographie durchgeführt wurde. Das Material wurde mit einem bis 20% Ethylacetat/(93% Chloroform : Hexan)-Gradienten über einen Zeitraum von 30 min eluiert. Das gewünschte Produkt enthaltende Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt, worauf abermals eine präparative Chromatographie durchgeführt wurde. Das Material wurde mit einem 5 bis 30% Aceton/Hexan-Gradienten über einen Zeitraum von 30 min hinweg eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt. Man erhielt 3,01 g (19%) der Untertitelverbindung im Form eines Schaums.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 493 (M + 1)
  • 1H NMR (DMSO d6) δ 8.01 (s, 1/2H), 7.91 (s, 1/2H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.52 (bs, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.40 (dt, J = 7.1 Hz, 2H), 3.22 (dq, J = 7.1 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.71 (dt, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (s, 18H), 1.04 (dt, J = 7.1 Hz, 3H).
  • Elementaranalyse für C30H40N2O4
  • Berechnet: C, 73,14; H, 8,18; N, 5,69
  • Gefunden: C, 73,30; H, 8,44; N, 5,90
  • C. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-buty-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-N-methyl-N-ethylaminoethylphenoxy)ethyl)oxazol
  • Schwefelsäure (6,0 mmol, 0,597 g) wurde sorgfältig über einen Zeitraum von 8 min zu einer gekühlten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (12,2 mmol, 0,462 g) in Tetrahydrofuran (THF, 18 ml) getropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Eisbad entfernt. Etwa 1 h nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt und anschließend eine Lösung der Verbindung von Stufe B in Tetrahydrofuran (4 ml) im Verlauf von 10 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei 24°C verrührt und anschließend mit Wasser (12,2 mmol, 214 ) gequencht. Anschließend wurden Chloroform (200 mmol) und danach 5 N Salzsäure (50 ,l) zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Chloroform (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (1 × 50 ml) gewaschen und anschließend über Natriumchlorid getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 5,8 g eines Öls, das etwas Feststoff enthielt. Das Material wurde mit Ethylacetat (250 ml) belandelt und anschließend mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (2 x 50 ml) gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend im Vakuum eingeengt. Man erhielt 2,77 g eines Öls. Das Material wurde mit Chloroform behandelt und einer präparativen Chromatographie unterzogen. Das Material wurde mit einem 0 bis 10% (1% Ammoniunmhydroxid : Methanol) : Chloroform-Gradienten über einen Zeitraum von 30 min eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum zu einein Öl eingeengt. Dieses Material wurde in Chloroform aufgenommen und zu gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Man erhielt 1,35 g (43%) der Titelverbindung in Form eines Schaums.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 478 (M + 1)
  • 1'H NMR (DMSO d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19 (m, 4H), 2.98 (m, 4H), 2.76 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.41 (s, 18H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
  • Elementaranalyse für C30H40N2O4.0,7H2O
  • Berechnet: C, 68,28; H, 8,48; N, 5,31
  • Gefunden: C, 68,20; K, 8,41; N, 5,35
  • Beispiel 15
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroayphenyl)-4-(2-(4-N-ethyl-N-methylaminobutyl)phenoxyethyl)oxazol-hydrochlorid
  • A. Herstellung von 4-(4-Hydroyphenyl)butylbromid
  • Eine Lösung von Triphenylphosphin (144,1 mmol, 37,80 g) in Methylenchlorid (556 ml) wurde mit Brom (144,1 mmol, 23,03 g) behandelt, bis eine schwach gelbliche Farbe anhielt. Nach etwa 15 minütigem Verrühren wurde eine Lösung von 4-(4-Hydroxyphenyl)butanol (96,1 mmol, 15,97 g) und Inmidazol (192,2 mmol, 13,08 g) in Methylenchlorid (355 ml) im Verlauf von 15 min zugegeben. Etwa 4 h später wurde die Reaktionssuspension filtriert und das Filtrat bezüglich seines Volumens eingeengt. Das eingeengte Filtrat wurde mit Silicagel versetzt und die Suspension zur Trockne eingeengt. Dieses Material wurde filtriert und die ersten sechs Fraktionen wurden mit 10% Ethylacetat : Hexan eluiert. Die Fraktionen 7 bis 12 wurden mit 20% Ethylacetat : Hexan eluiert. Die Fraktionen 7 bis 10 wurden vereinigt, das Volumen verringert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 19,32 g (88%) der Titelverbindung in Form eines Öls.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 230 (M + 1)
  • 1H NMR (CDCl3) δ 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.59 (s, 1H), 3.40 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2,56 (m, 2H), 1.83–1.90 (m, 2H), 1.70–1.77 (m, 2H).
  • Elementaranalyse für C10H13BrO
  • Berechnet: C, 52,42; H, 5,72
  • Gefunden: C, 52,24; H, 5,61
  • B. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-(4-brombutyl)phenoxyethyl)oxazol
  • Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen gemäß Beschreibung in Beispiel 4, jedoch unter Verwendung der Verbindung von Stufe A hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mit Chloroform (25 ml) behandelt, verrieben und anschließend mit Diatomeenerde behandelt und durch einen Diatomeenerdepfropfen filtriert. Das Filtrat wurde bezüglich seines Volumens eingeengt und anschließend einer präparativen Chromatographie unterzogen. Das Material wurde mit einem Gradienten von 20 bis 35% Diethy- lether : Hexan über einen Zeitraum von 30 min eluiert. Die Fraktionen 4 bis 15 wurden vereinigt, im Vakuum eingeengt und unter Eluieren mit einein Gradienten von 20 bis 35% Diethylether : Hexan über einen Zeitraum von 30 min abermals chromatographiert. Die Fraktionen 8 bis 16 wurden vereinigt, im Vakuum eingeengt und unter Eluieren mit einem Gradienten von 5 bis 20% Ethylacetat : (33% Chloroform : 67% Hexan) über einen Zeitraum von 30 min abermals chromatographiert. Die Fraktionen 7 bis 9 wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 10,51 g (49%) der Titelverbindung.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 529 (M + 1)
  • 1H NMR (CDCl3) δ 7.83 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.25 (t J = 6.6 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.49 (s, 18H).
  • Elementaranalyse für C29H38BrNO3
  • Berechnet: C, 65,90; H, 7,25; N, 2,65
  • Gefunden: C, 66,14; H, 7,26; N, 2,36
  • C. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-N-ethyl-N-metliylajminobutyl)phenoxyethyl)oxazol-hydrochlorid
  • Eine Lösung von N-Methylethylamin (7,8 mmol, 0,46 g) in Dimethylformamid (21 ml) wurde mit Natriumhydrid (7,8 mmol, 0,68 g) behandelt. Die Suspension wurde 15 min auf 35°C erwärmt. Anschließend wurde die Suspension mit einer Lösung einer Verbindung von Stufe B (8,5 mmol, 4,51 g) in Dimethylformamid (21 ml) behandelt. Die Suspension wurde anschließend etwa 4,5 h auf 70°C erwärmt, worauf weiteres N-Methylethylamin (15,6 mmol, 0,92 g) zugegeben wurde. 45 min später wurde das Reaktionsgemisch auf 22°C abgekühlt, mit Ethylacetat (50 ml), Hexan (25 ml) und 10%iger wässriger Natriumsulfatlösung (50 ml) behandelt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat : Hexan = 2 : 1 (3 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, fitriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 4,16 g eines Öls. Das Öl wurde mit Chloroform behandelt, durch einen Diatomeenerdepfropfen filtriert und mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat wurde einer präparativen Silicagelchromatographie unterzogen. Das Material wurde mit einem Gradienten von 0 bis 10% (1% Ammoniumhydroxid : Methanol) : Chloroform über einen Zeitraum von 30 min eluiert. Das gewünschte Produkt enthaltende Fraktionen wurden vereinigt, im Vakuum eingeengt, in Chloroform (100 ml) aufgenommen, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung : Wasser = 1 : 1 (50 ml) und anschließend Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 1,6 g eines Öls. Das Öl wurde mit Chloroform (50 ml) behandelt und anschließend mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Diese Lösung wurde im Vakuum zu einem Schaum eingeengt. Der Schaum wurde mit Tetrahydrofuran (THF) behandelt und auf einein Dampfbad unter langsamen Zugeben von Diisopropylether gekocht. Das Tetrahydrofuran wurde abgekocht, wobei das Produkt ausölte. Das restiche Lösemittel wurde abdekantiert und Isopropylether (10 ml) zugegeben. Die zweiphasige Lösung wurde auf einem Dampfbad gekocht, das Lösemittel dekantiert und das restliche Material am Hausvakuum über Nacht abgezogen. Man erhielt 1,38 g der Titelverbindung in Form eines Schaums.
  • Massenspektrum (FDMS) : m/z 506 (M)
  • 1H NMR (CDCl3) δ 7.86 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.54 (s, 1H), 4.26 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.88 (m, 3H), 2.67 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.60 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.66–1.85 (m, 3H), 1.38–1.48 (m, 24H).
  • Elementaranalyse für C32H47ClN2O3
  • Berechnet: C, 70,76; H, 8,72; N, 5,16
  • Gefunden: C, 70,52; H, 8,56; N, 5,41
  • Beispiel 16
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(3-N-ethyl-N-methylaminopropyl)phenoxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid
  • A. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-(2-cyanoethyl)phenoxyethyl)oxazol
  • Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen gemäß der Beschreibung in Beispiel 4, mit Ausnahme, daß 3-(4-Hydroxyphenyl)propionitril verwendet wurde, hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt, Das Öl wurde mit Chloroform (75 ml) behandelt, verrieben und fltriert. Das Filtrat wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (2 x 250 ml) und 10%iger Natriumbisulfatlösung (1 x 250 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt ein dunkles Öl. Das Öl wurde mit Methylenchlorid behandelt und einer präparativen Silicagelchromatographie unterzogen.
  • Das Material wurde mit einein Gradienten von 10 bis 25% Ethylacetat : Hexan über einen Zeitraum von 30 min eluiert. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 29,57 g eines Öls. Dieses Material wurde abermals einer präparativen Silicagelchromatographie unter Eluieren mit einem Gradienten von 15 bis 35% Diethylether : Hexan über einen Zeitraum von 30 min unterzogen. Die die Titelverbindwig enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 20,57 g eines Schaums. Dieses Material wurde abermals einer präparativen Silicagelchromatographie unter Eluieren mit einem Gradienten von 10 bis 30% Aceton : Hexan über einen Zeitraum von 30 min unterzogen. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 14,71 g eines Schaums. Dieses Material enthielt Spuren von Verunreinigungen und wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe übernommen.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 446 (M)
  • 1N NMR (DMSO d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.23 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.78 (m, 4H), 1.42 (s, 18H).
  • B. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-(2-formylethyl)phenoxyethyl)oxazol
  • Eine gekühlte Lösung der Verbindung von Stufe A (32,9 mmol, 14,68 g) in Toluol (105 ml) bei –78°C wurde mit einer 1,0 molaren Lösung von Düsobutylalumiuniumhydrid (42,7 mmol, 42,7 ml) über einen Zeitraum von 17 min hinweg versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 22°C verrührt und anschließend mit Methanol (4,1 ml) gequencht. Die Suspension wurde auf 0°C abgekühlt und mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumhydroxid (300 ml) behandelt. Nach 1,5 h Verrühren wurde das Reaktionsgemisch mit 50%iger Schwefelsäure behandelt, bis eine zweiphasige Lösung erhalten wurde. Das Gemisch wurde anschließend mit Ethylacetat (250 ml) behandelt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (2 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einein Öl eingeengt. Das Öl wurde einer präparativen Silicagelchromatographie unterzogen. Das Material wurde mit einein Gradienten von 0 bis 10% Methanol : Toluol über einen Zeitraum von 30 min eluiert. Die die Untertitelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 11,76 g eines Öls. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe übernommen.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 449
  • 1H NMR (DMSO d6) δ 9.70 (s, 1H), 7.91 (s, 1H),7.73 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.8 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.75 (in 4H), 1.42 (s, 18H).
  • C. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(3-N-ethyl-N-methylaminopropyl)phenoxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen gemäß Beschreibung in Beispiel 11 mit der Ausnahme, daß die Verbindung von Stufe B und N-Methylethylamin verwendet wurden, hergestellt. Das Material wurde einer präparativen Chromatographie unter Eluieren mit einein Gradienten von 0 bis 5% (1% Ammoniumhydroxid : Methanol) : Chloroform über einen Zeitraum vom 30 min unterzogen. Die restlichen Fraktionen wurden mit 5% (1% Ammoniumhydroxid : Methanol) : Chloroform eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, im Vakuum eingeengt, in Chloroform (100 ml) aufgenommen und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (10 ml) und Wasser (15 ml) gefolgt von Wasser (25 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet wird filtriert. Das Filtrat wurde mit gasförmigen Chlorwasserstoff gesättigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 1,61 g der Titelverbindung in Form eines Schaums.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 492 (M-HCl)
  • 1H NMR (CDCl3) δ 7.84 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.51 (s, 1H), 4.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.84–3.09 (m, 6H), 2.67 (m, 5H), 2.13–2.21 (m, 2H), 1.48 (s, 18H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
  • Elementaranalyse für C31H45(ClN2O3 + 0,2 mol H2O
  • Berechnet: C, 69,89; H, 8,58; N, 5,26
  • Gefunden: C, 69,88; H, 8,73; N, 5,32
  • Beispiel 17
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-methoyphenyl)-4-(2-(4-N-ethyl-N-methylaminomethylphenoxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid
  • A. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-methoxyphenyl)-4-(2-(4-formylphenoxy)ethyl)oxazol
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 1D (8,4 mmol, 3,54 g) und Methyliodid (67,3 mmol, 9,54 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) und Dumethylformamid (4 ml) wurde mit Natriumhydrid (60% ewich/Gewicht, 16,8 mmol, 0,67 g) belandelt. Nach 31 h Rühren bei 22°C wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (10 ml) behandelt und der pH-Wert mit 1 N Salzsäure von 12,6 auf 5,4 eingestellt. Die zweiphasige Lösung wurde bezüglich ihres Volumens verringert, um Tetrahydrofuran zu entfernen, worauf Ethylacetat (100 ml) und anschließend eine 10%ige wässrige Natriumbisulfatlösung (50 ml) zugegeben wurden. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde einer präparativen Silicagelchromatographie unter Eluieren mit einein Gradienten von 20 bis 45% Ethylacetat : Hexan über einen Zeitraum von 30 min unterzogen. Die die Üntertitelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 3,57 g eines Öls. Das Material wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe überführt.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 435 (M)
  • 1H NMR (CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 3N), 3.11 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 18H).
  • B. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-methoxyphenyl)-4-(2-(4-N-ethyl-N-methylaminomethylphenoxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen gemäß der Beschreibung in Beispiel 11, wobei jedoch die Verbindung von Stufe A verwendet wurde, hergestellt. Das Material wurde einer präparativen Chromatographie unter Eluieren mit einein Gradienten von 0 bis 10% (1% Ammoniumhydroxid : Methanol) : Chloroform über einen Zeitraum von 30 min unterzogen. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zu einem Schaum eingeengt. Der Schaum wurde mit Chloroform behandelt und anschließend mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Diese Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Man erhielt 2,2 g der Titelverbindung in Form eines Schaums.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 478 (M-HCl)
  • 1H NMR (DMSO d6) δ 10.46 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 (dd, I = 8.6 Hz, 2H), 4.09–4.31 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 2.92–3.11 (m, 4H), 2.57 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.42 (s, 18H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
  • Elementaranalyse für C30H43ClN2O3 + 0,2 mol H2O
  • Berechnet: C, 69,46; H, 8,43; N, 5,40
  • Gefunden: C, 69,23; H, 8,47; N, 5,53
  • Beispiel 18
  • 2-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-(4-dimethylaminobutyryl)phenyloxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid
  • A. Herstellung von 2-(3,S-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-(4-chlorobutyryl)phenyloxy)ethyl)oxazol
  • Eine gerührte Lösung der Verbindung von Beispiel 1C (5,68 g, 17,92 mmol) in Tetrahydrofuran (54 ml) wurde mit 4-Chlor-4'-hydroybutyrophenon (3,56 g, 17,92 mmol) und Triphenylphosphin (5,16 g, 19,71 mmol) versetzt. Nach Abkühlen auf –20°C wurde tropfenweise im Lauf von 15 min eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (3,1 ml, 19,71 mmol) in Tetrahydrofuran (18 ml) zugegeben. Das Reakonsgenmisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 5 h verrührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde es mit Diethylether verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und auf Silicagel unter Verwendung eines Hexan-Aceton-Gradienten chromatographiert. Man erhielt das Chlorketonzwischenprodukt (4,77 g, 53%).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (s, 2H), 7.5 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.5 (s, 1H), 4.35 (( J = 7 Hz, 2H), 3.7 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.1 (m, 4H), 2.2 (m, 2H), 1.5 (s, 18H).
  • FDMS 497 (M+)
  • B. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-(4-dimethylaminobutyryl)phenyloxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid
  • Eine gerührte Lösung des Chlorketons (5,09 g, 10,2 mmol) in Aceton (51 ml) wurde mit Natriumiodid (7,66 g, 51 mmol) versetzt. Das Rektionsgemisch wurde 28 h auf 50°C erwärmt zur Trockne eingedampft und abermals in Methylenchlorid und Wasser gelöst. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt das Iodketonzwischenprodukt, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Das Iodketon wurde in Toluol (30 ml) gelöst, die Lösung auf 0°C abgekühlt und mit wasserfreiem Dimethylamin (0,79 ml, 12 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h auf 80°C erwärmt und anschließend auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Ein weißer Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit Efhylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 0,1 N Natriumthiosulfatlösung und Kochsalzlösung extrahiert über Natriumsulfat getrocknet zur Trockne eingedampft und auf Silicagel unter Verwendung eines Methylenchlorid/Methanol-Gradienten chromatographiert. Man erhielt die freie Base (1,82 g, 35%). Die freie Base wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst, mit Chlorwasserstoffgas behandelt und eingedampft. Man erhielt das gewünschte Produkt (1,87 g, 96%).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 8.0 (s, 2H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.6 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.8 (s, 1H), 4.4 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.3–3.1 (m, 6H), 2.8 (d, J = 4 Hz, 6H), 2.25 (m, 2H), 1.5 (s, 18H).
  • FDMS 506 (M+-HCl)
  • Elementaranalyse für C30H43ClN2O4
  • Berechnet: C, 68,55; H, 7,98; N, 5,16
  • Gefunden: C, 68,36; H, 7,90; N, 5,34
  • Beispiel 19
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-(1-dimethylaminoethyl)phenyloxy)ethyl)oxazol-hydrochloridmonohydrat
  • A. Herstelluug von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-acetylphenyloxy)ethyl)oxazol
  • Eine gerührte Lösung von 10 g (31,5 mmol) der Verbindung des obigen Beispiels 1C in Tetrahydrofuran (95 ml) wurde mit 4-Hydroxyacetophenon (4,29 g, 31,5 mmol) und Triphenylphosphin (9,09 g, 34,7 mmol) versetzt. Nach Abkühlen auf –20°C wurde tropfenweise im Verlauf von 15 min eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (5,5 ml, 34,7 mmol) in Tetrahydrofuran (31 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2,5 h verrührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde es mit Diethylether verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und auf Silicagel unter Verwendung eines Toluol/Ethylacetat-Gradienten chromatographiert. Man erhielt die Untertitelverbindung (8,5 g, 62%).
  • 1H NMR (CDCl3), 6 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (s, 2H), 7.5 (s, 1H), 6,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.5 (s, 1H), 4.35 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.1 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.5 (s, 18H).
  • FDMS 435 (M+)
  • B. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-1-dimethylaminoethyl)phenyloxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen gemäß dein Verfahren im obigen Beispiel 1E, jedoch unter Verwendung der Verbindung von Stufe A, von 1,23 g (19,5 mmol) Natriumcyanoborhydrid und Dimethylamin (19,4 ml, 293 mmol) und durch Erwärmen während 24 h auf 60°C hergestellt. Die organische Schicht wurde auf Silicagel unter Verwendung eines Methylenchlorid/Methanol-Gradienten chromatographiert. Man erhielt die freie Base, die in Methylenchlorid gelöst wurde, mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt und eingedampft wurde. Man erhielt 8,31 g (80%) des Titelproduktes.
  • 1H NMR (CDCl3), δ 11.6 (bs, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9Hz, 2H), 5.8 (s, 1H), 4.4 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.25 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.7 (d, J = 4 Hz, 3H), 2.55 (d, J = 4 Hz, 3H), 1.85 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.5 (s, 18H).
  • FDMS 464 (M+-HCl)
  • Elementaranalyse für C29H41ClN2O3·H2O
  • Berechnet: C, 67,10; H, 8,35; N, 5,40
  • Gefunden: C, 67,00; H, 8,04; N, 5,24
  • Beispiel 20 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-N-methyl-N-ethylaminomethyl-3-methylphenoxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid-hydrat
  • A. Herstellung von 3-Methyl-allyloxybenzol
  • m-Cresol (10,4 ml, 100 mmol), Allylbromid (10,8 ml, 125 mmol) und Kaliumcarbonat (16,56 g, 120 mmol) wurden in 50 ml Aceton verrührt und unter Rühren unter Stickstoff 18 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, die unlöslichen anorganischen Bestandteile abfiltriert und das Filtrat gestrippt. Man erhielt 14,0 g (95%) des Untertitelproduktes, das ohne weitere Reinigung weiter verwendet wurde.
  • NMR (CDCl3), δ 2.33 (s, 3H), 4.51–4.54 (m, 2H), 5.26–5.45 (m, 2H), 6.00–6.13 (m, 1H), 6.72–6.78 (m, 2H), 7.17 (t, 1H, J = 9 Hz).
  • B. Herstellung von 4-Allyloxy-2-methylbenzaldehyd
  • N-Methylformanilid (19,4 ml, 158 mmol) wurde auf 13°C abgekühlt, wo es sich zu verfestigen begann. Unter Stickstoff wurde Plhsphoroaychlorid (13,7 ml, 147 mmol) unter Rühren zugegeben. Nach 25 min betrug die Temperatur 45°C. Das Reaktionsgemisch hatte abermals begonnen sich zu verfestigen. Die Verbindung von Stufe A (14 g, 95 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde verrührt und in einem 70°C warmen Ölbad erwärmt. Die exotherme Reaktion führte zu einein Anstieg der Temperatur auf 95°C. Das Verrühren wurde unter Stickstoff 30 min fortgesetzt. Das Bad wurde entfernt und nachdem die Temperatur 35°C erreicht hatte, wurde das Gemisch in Chloroform gelöst. Eis wurde zugegeben, die Schichten wurden getrennt und einmal mit Wasser, zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, einmal abennals mit Wasser und eimnal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde auf 450 ml Siliciumdioxid unter Eluieren mit Chloroform chromatographiert. Man erhielt 13,54 g (81%) des Untertitelproduktes, das ohne weitere Reinigung weiter verwendet wurde.
  • NMR (CDCl3), δ 2.64 (s, 3N), 4.61 (m, 2H), 5.30–5.49 (m, 2H), 6.00–6.12 (m, 1H), 6.74–6.87 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 10.11 (s, 1H).
  • C. Herstellung von 2-Methyl-4-hydroxybenzaldehyd
  • Die Verbindung von Stufe B (13,54 g, 76,9 mmol), Palladiumacetat (1,72 g, 7,69 mmol) und Triphenylphosphin (12,09 g, 46,2 mmol) wurden in einem 250 ml fassenden Kolben vermischt. Ameisensäure (3,2 ml, 84,6 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch durchwirbelt. Innerhalb von 15 sec schäumte das Reaktionsgemisch auf eine exottherme Reaktion fand statt und es bildete sich ein Gummi, der in Ethylacetat gelöst wurde. Anschließend erfolgte ein eimnaliges Waschen mit Natriumbicarbonatlösung und ein einmaliges Waschen mit Kochsalzlösung. Die organische Schicht wurde auf 350 ml Siliciumdioxid unter Eluieren mit 20% und anschließend 40% Ethylacetat/Hexan chromatographiert. Die Fraktionen wurden vereinigt und das Produkt aus Methylenchlorid/Hexan auskristallisiert. Man erhielt 3,61 g (35%) des Produktes, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.
  • NMR (CDCl3), δ 2.50 (s, 3H), 6.70 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 2Hz, 9 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 9 Hz), 10.36 (s, 1H).
  • D. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-formyl-3-methylphenyloxy)ethyl)oxazol
  • Die Untertitelverbindung wurde aus 8,0 g (25,2 mmol) der Verbindung von Beispiel 1C im Wesentlichen gemäß dem Verfahren in Beispiel 4A unter Verwendung von 3,61 g (26,5 mmol) der Verbindung von Stufe C, 6,62 g (25,2 mmol) Triphenylphosphin und 3,97 ml (25,2 mmol) Diethylazodicarboxylat hergestellt. Das Rohprodukt wurde auf Siliciumdioxid unter Eluieren mit Methylenchlorid chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und gestrippt. Man erhielt 5,05 g (46%) des Untertitelproduktes, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.
  • NMR (CDCl3), δ 1.48 (s, 18H), 2.64 (s, 3H, J = 5 Hz), 3.11 (r, 2H, J = 5 Hz), 4.35 (t, 2H, J = 5 Hz), 5.54 (s, 1H), 6.77 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 2 Hz, 9 Hz), 7.51 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.86 (s, 1H), 10.11 (s, 1H).
  • E. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-N-methyl-N-ethylaminomethyl-3-methylphenoxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid-hydrit
  • Die Titelverbindung wurde aus 4,54 g (10,4 mmol) der Verbindung von Stufe D im Wesentlichen gemäß dem Verfahren des obigen Beispiels 1E, jedoch unter Verwendung von 8,9 ml (104 mmol) Methylethylamin, 5,59 ml (104 mmol) Essigsäure und 693 mg (11 mmol) Natriumcyanoborhydrid hergestellt. Diese Reaktion lieferte 1,89 g (35%) des Titelproduktes in Form eines weißen Schaums.
  • FDMS – M+478
  • Elementaranalyse für (C3 2H42O3·HCl·0,75H2O)
  • Berechnet: C, 68,02; H, 8,48; N, 5,35
  • Gefunden: C, 68,16; H, 8,48; N, 5,30
  • NMR (CDCl3), δ 1.41 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.48 (s, 18H), 2.41 (s, 3H), 2.65 (d, 2H, J = 5 Hz), 2.96 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 4.07–4.27 (m, 3H), 5.84 (s, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 8.07 (s, 2H).
  • Beispiel 21
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydruxyphenyl)-4-(2-(3-chloro-4-N-methyl-N-ethylaminomethylphenoxy)ethyl)oxazolhydrochlorid-hemihydrat
  • A. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(3-chlor-4-formylphenoxy)ethyl)oxazol
  • Die Untertitelverbindung wurde aus 6,34 g (20 mmol) der Verbindung von Beispiel 1C im Wesentlichen gemäß dem Verfahren in Beispiel 4A, jedoch unter Verwendung von 3,60 g (23 mmol) 2-Chlor-4-hydroxybenzaldehyd, 6,03 g (23 mmol) Triphenylphosphin und 3,62 ml (23 mmol) Diethylazodicarboxylat hergestellt. Das Rohprodukt wurde unter Eluieren mit Methylenchlorid chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und gestrippt. Man erhielt 5,64 g (62%) des Untertitelproduktes, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.
  • NMR (CDCl3), δ 1.48 (s, 18H), 3.09 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.35 (t, 2H, J = 7 Hz), 5.52 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H, J = 2 Hz, 9 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.49 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.87 (d, 1H, J = 9 Hz), 10.32 (s, 1H).
  • B. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(3-chlor-4-N-methyl-N-ethylaminomethylphenoxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid-hemihydrat
  • Die Titelverbindung wurde aus 4,58 g (10 mmol) der Verbindung von Stufe A im Wesentlichen gemäß dem Verfahren in obigem Beispiel 1E, jedoch unter Verwendung von 6,54 ml (100 mmol) Methylethylamin, 5,75 ml (100 mmol) Essigsäure und 661 mg (10,5 mmol) Natriumcyanoborhydrid hergestellt. Diese Reaktion lieferte 1,24 g (23%) des Titelproduktes in Form eines weißen Schaums.
  • FDMS - M+ 498;
  • Elementaranalyse für (C29H39N2O3Cl·HCl·0,5H2O)
  • Berechnet: C, 63,96; H, 7,59; N, 5,14
  • Gefunden: C, 63,83; H, 7,83; N, 5,10
  • NMR (CDCl3), δ 1.47 (s, 21H), 2.65 (d, 3H, J = 5 Hz), 2.99 (m, 1H), 3.13 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.23 (m, 1H, 4.20–4.40 (m, 4H), 5.62 (s, 1H), 6.94 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.98 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 8.05 (d, 1H, J = 9 Hz).
  • Beispiel 22
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(3-hydroxy-4-N-methyl-N-ethylaminomethylphenoxy)ethyl)oxazolhydrochlorid-hemidydrat
  • A. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(3-hydroxy-4-formylphenoxy)ethyl)oxazol
  • Die Untertitelverbindung wurde aus 12,68 g (40 mmol) der Verbindung von Beispiel 1C im Wesentlichen gemäß dem Verfahren in obigem Beispiel 4A, jedoch unter Verwendung von 6,35 g (46 mmol) 2,4-Dihydroxybenzaldehyd, 12,05 g (46 mmol) Triphenylphospin und 7,24 ml (46 mmol) Diethylazodicarboxylat hergestellt. Das Rohprodukt wurde auf Siliciumdioxid unter Eluieren mit Methylenchlorid chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und vom Lösemittel befreit. Man erhielt 9,2 g (53%) des Untertitelproduktes, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.
  • NMR (CDCl3), δ 1.49 (s, 18H), 3.09 (t, 2H, J = 5 Hz), 4.33 (t, 2H, J = 5 Hz), 5.51 (s, 1H), 6.47 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.55 (dd, 1H, J = 2Hz, 9 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 9.71 (s, 1H), 11.47 (s, 1H).
  • B. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(3-hydroxy-4-N-methyl-N-ethylaminomethylphenoxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid-hemihydrat
  • Die Titelverbindung wurde aus 3,18 g (7,28 mmol) der Verbindung von Stufe A im Wesentlichen gemäß dem Verfahren in obigem Beispiel 1E, jedoch unter Verwendung von 4,76 ml (72,8 mmol) Methylethylamin, 4,16 ml (72,8 mmol) Essigsäure und 481 mg (7.64 mmol) Natriumcyanoborhydrid hergestellt, wobei die Reaktion 2 Tage ablaufen gelassen wurde. Diese Reaktion lieferte 1,23 g (33%) des Titelproduktes in Form eines weißen Schaums.
  • FDMS - M+480;
  • Elementaranalyse für (C29H40N2O4·HCl·0,5H2O)
  • Berechnet: C, 66,21; H, 8,05; N, 5,32
  • Gefunden: C, 66,01; H, 8,49; N, 5,09
  • NMR (CDCl3), δ 1.41 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.48 (s, 18H), 2.65 (d, 2H, J = 5 Hz), 2.96 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 4.07–4.27 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 6.36 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 2H), 7.26 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 10.75 (bs, 1H).
  • Beispiel 23
  • 2-(3,5-Di-teri.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-N-methyl-N-ethylaminomethyl-3,5-dimethylphenyloxy)ethyloxazolhydrochlorid-hydrat
  • A. Herstellung von 3,5-Dimethyl-allyloxybenol
  • 3,5-Dimethylphenol, (12,2 g, 100 mmol), Allylbromid (10,8 ml, 125 mmol) und Kaliumcarbonat (16,56 g, 120 mmol) wurden gelöst und anschließend das Gemisch in 50 ml Aceton unter Rühren unter Stickstoff 18 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde abgeküht, die unlöslichen anorganischen Bestandteile abfiltriert und das Filtrat gestrippt. Man erhielt 16,2 g (100%) des Untertitelproduktes, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.
  • NMR (CDCl3), δ 2.29 (s, 6H), 4.50 (m, 2H), 5.25–5.44 (M, 2H), 5.99–6.12 (m, 1H), 6.56 (s, 2H), 6.60 (s, 1H).
  • B. Herstellung von 4-Allyloxy-2,6-dimethyl-benzaldehyd
  • N-Methylformanilid (20,5 ml, 166 mmol) wurde auf 13°C abgekühlt, wo es sich zu verfestigen begann. Phosphoroxychlorid (1,4 ml, 155 mmol) wurde unter Rühren unter Stickstoff zugegeben. Nach 25 min betrug die Temperatur 45°C. 3,5-Dimethylallyloxybenzol (16,2 g, 100 mmol), das wie oben beschrieben hergestellt worden war, wurde unter Rühren zugegeben und das ganze in einem 70°C warmen Ölbad erwärmt. Die exotherme Reaktion erhöhte die Temperatur auf 93°C. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 30 min verrührt. Das Bad wurde entfernt und als die Temperatur 35°C erreicht hatte, wurde das Produkt in Chloroform gelöst. Eis wurde zugegeben, die Schichten wurden getrennt und es erfolgte ein einmaliges Waschen mit Wasser, ein zweimaliges Waschen mit Natriumbi carbonat, ein einmaliges Waschen mit Wasser und ein einmaliges Waschen mit Kochsalzlösung. Das Produkt wurde über 500 ml Siliciumdioxid unter Eluieren mit Chloroform chromatographiert. Man erhielt 9,67 g (51%) des Untertitelproduktes, das ohne weiteres Reinigen weiterverwendet wurde.
  • NMR (CDCl3), δ 2.60 (s, 6H), 4.59 (m, 2H), 5.29–5.45 (m, 2H), 6.01.11 (m, 1H), 6.60 (s, 2H), 10.47 (s, 1H).
  • C. Herstellung von 2,6-Dimethyl-4-hydroxy-benzaldehyd
  • 4-Allyloxy-2,6-dimethyl-benzaldehyd (9,67 g, 50,9 mmol), Palladium(II)-acetat (1,14 g, 5,09 mmol) und Triphenylphosphin (8,00 g, 30,5 mmol) wurden in einein Kolben vermischt. Ameisensäure (2,11 ml, 56 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde in einein 80°C warnen Ölbad durchwirbelt. Innerhalb von 15 sec setzte eine exotherme Reaktion ein und das Reaktionsgemisch färbte sich sehr dunkel. Der Gummi wurde in Ethylacetat gelöst, einmal in Natriumbicarbonat, einmal in Wasser und einmal in Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über 350 ml Siliciumdioxid unter Verwendung von 20% und anschließend 40% Ethylacetat/Hexan chromatographiert. Die Fraktionen wurden vereinigt und ein Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan durchgeführt. Man erhielt 3,90 g (51%) des Untertitelproduktes, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.
  • NMR (CDCl3), δ 2.64 (s, 6H), 6.74 (s, 2H), 7.26 (bs, 1H), 10.09 (s, 1H).
  • D. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-formyl-3,5-dimethylphenyloxy)ethyl)oxazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 7,85 g (24,8 mmol) der Verbindung von Beispiel 1C im Wesentlichen gemäß dem Verfahren in obigem Beispiel 4A, jedoch unter Verwendung von 3,9 g (26 mmol) 2,6-Dimethyl-4-hydroxybenzaldehyd, 6,49 g (24,8 mmol) Triphenylphosphin und 3,90 ml (24,8 mmol) Diethylazodicarboxylat hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff 18 h verrührt. Anschließend wurde Wasserstoffperoxid (1,38 ml, 30%) zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 30 min verrührt. Anschließend erfolgte ein Strippen, Auflösen in 40 ml Methylenchlorid und Hineingeben in einen Gefrierschrank. Das Diethoxycarbonylhydrazin wurde anschließend abfiltrtert und das Filtrat unter Eluieren mit Methylenchlorid chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und gestrippt. Man erhielt 6,73 g (60%) des Untertitelproduktes, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.
  • NMR (CDCl3), δ 1.48 (s, 18H), 2.59 (s, 6H), 3.12 (t, 2H, J = 9 Hz), 4.34 (t, 2H, J = 9 Hz), 5,58 (s, 1H), 6.61 (s. 2H), 7.52 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 10.47 (s, 1H).
  • E. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-N-methyl-N-methylaminomethyl-3,5-dimethylphenyloxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid-monohydrat
  • Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen gemäß dem Verfahren im obigen Beispiel 1E, jedoch unter Verwendung von 5,02 g (11,2 mmol) 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-formyl-3,5-dimethylphenyloxy)ethyl)oxazol, 9,59 ml (112 mmol) Methylethylamin, 6,40 ml (112 mmol) Essigsäure und 741 mg (11,76 mmol) Natriumcyanoborhydrid hergestellt. Ethylacetat wurde zugegeben und das Gemisch wurde einmal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Das Gemisch wurde getrocknet, von den organischen Bestandteilen befreit und chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid/Methanol = 92 : 8 eluiert wurde. Die Fraktionen wurden vereinigt, von den organischen Bestandteilen befreit und in Methylenchlorid/Isopropylether gelöst. Chlorwasserstoffgas wurde durch die Lösung perlen gelassen und das Gemisch wurde eingeengt und mit Isopropylether verrieben. Man erhielt 4,47 g (69%) weißen Schaum.
  • FDMS - M+492;
  • Elementaranalyse für C31H44N2O3·HCl·H2O
  • Berechnet: C, 68,05; H, 8,66; N, 5,12
  • Gefunden: C, 68,06; H, 8,84; N, 4,77
  • NMR (CDCl3), δ 1.49 (s, 18H), 1.55 (t, 3H, 5 Hz), 2.48 (s, 6H), 3.23 (m, 2H), 3.36 (m, t, 2H, J = 5 Hz), 3.98 (m, 1H), 4.30–4.40 (m, 3H), 6.05 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 11.20 (bs, 1H).
  • Beispiel 24
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydrophenyl)-4-(2-(4-N-methyl-N-ethylaminomethyl-2-chlorphenyloxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid
  • A. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-formyl-2-chlorophenyloxy)ethyl)oxazol
  • Die Untertitelverbindung wurde aus 3,17 g (10 mmol) der Verbindung von Beispiel 1C, 1,72 g (11 mmol) 3-Chlor-4-hydroxy-benzaldehyd, 2,62 g (10 mmol) Triphenylphosphin und 1,57 ml (10 mmol) Diethylazodicarboxylat im Wesentlichen gemäß dem Verfahren in dem obigen Beispiel 4A hergestellt. Die Reaktion wurde unter Eluieren mit 4% Methanol/Methylenchlorid chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und gestrippt Man erhielt 3,51 g (77%) Produkt, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.
  • NMR (CDCl3), δ 1.48 (s, 18H), 3.17 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.42 (t, 2H, J = 7 Hz), 5.51 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H, J = 2 Hz, 9 Hz), 7.84 (s, 2H), 7.90 (d, 1H, J = 2 Hz), 9.84 (s, 1H).
  • B. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-N-methyl-N-ethylaminomethyl-2-chlorophenyloxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde aus 1,75 g der Verbindung von Stufe A im Wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 9, jedoch unter Verwendung von 0,66 ml (7,7 mmol) Methylethylamin, 2,28 ml (7,7 mmol) Titan(IV)isopropoxid und 220 mg (5,74 mmol) Natriumborhydrid, wobei jedoch die Reduktion unter Rühren während 18 h durchgeführt wurde, hergestellt. Ammoniak (6,3 ml, 2 N) wurde zugegeben, wobei eine dicke Suspension erhalten wurde. Methylenchlorid und Diatomeenerde wurden zugegeben und die Suspension wurde durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde eimnal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und die organischen Bestandteile abgestrippt. Anschließend erfolgte ein Chromatographieren unter Eluieren mit Methylenchlorid : Methanol : konzentrierter Ammoniak = 90 : 5 : 0,5. Die Fraktionen wurden vereinigt, vom Lösemittel befreit und in Methylenchlorid : Isopropylether gelöst. Chlorwasserstoffgas wurde einperlen gelassen und das Material wurde eingeengt und mit Isopropylether verrieben. Man erthielt 1,21 g (59%) weißen Schaum.
  • FDMS - M+498;
  • Elementaranalyse für C29H39N2O3Cl·HCl
  • Berechnet: C, 65,04; H, 7,53; N, 5,23
  • Gefunden: C, 65,30; H, 7,72; N, 5,22
  • NMR (CDCl3), δ 1.48 (m, 21H), 2.63 (d, 3H, J = 5 Hz), 2.88–2.92 (m, 1H), 3.15 (m, 3H, J = 5 Hz), 3.97-4.16 (m, 2H), 4.34 (t, 2H, J = 5 Hz), 5.53 (s, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H, J = 2 Hz, 9 Hz), 7.85 (s, 1H).
  • Beispiel 25
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-N-methyl-N-ethylaminomethyl-1-naphthyloxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid-hemihydrat
  • A. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-formyl-1-naphthyloxy)ethyl)oxazol
  • Die Untertitelverbindung wurde aus 7,925 g (25 mmol) der Verbindung in Beispiel 1C im Wesentlichen gemäß dem Verfahren in Beispiel 4A, jedoch unter Verwendung von 4,95 g (28,75 mmol) 4-Hydroxy-1-naphthaldehyd, 7,53 g (28,75 mmol) Triphenylphosphin und 4,52 ml (28,75 mmol) Diethylazodicarboxylat hergestellt. Das Rohprodukt wurde mit Methylenchlorid chomatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und gestrippt. Man erhielt 4,08 g (35%) Produkt, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.
  • NMR (CDCl3), δ 1.48 (s, 18H), 3.26 (t, 2H, J = 6 Hz), 4.57 (t, 2H, J = 6 Hz), 5.51 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.56 (m, 2H), 7.69 (t, 1H, J = 9 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.33 (d, 1H, J = 9 Hz), 9.30 (d, 1H, J = 9 Hz), 10.20 (s, 1H).
  • B. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-N-methyl-N-ethylaminomethyl-1naphthyloxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid-hemihydrat
  • Die Titelverbindung wurde aus 3,41 g (7,24 mmol) der Verbindung der Stufe A im Wesentlichen gemäß dem Verfahren in obigem Beispiel 1E, jedoch unter Verwendung von 4,74 ml (72,4 mmol) Methylethylamin, 4,14 ml (12,4 mmol) Essigsäure und 480 mg (7,6 mmol) Natriumcyanoborhydrid hergestellt. Das Rohprodukt wurde unter Eluieren mit einem Gradienten von Methylenchlorid : Methanol : 1% konzentrierter Ammoniak = 100 : 0 : 00 bis 90 : 10 : 1 im Verlauf von 10 min chromatographiert. Das Rohprodukt wurde in Methylenchlorid/Isopropylether gelöst, mit Chlorwasserstoffgas behandelt und das erhaltene Öl mit Isopropylether verrieben. Man erhielt 1,84 g (46%) weißen Schaum.
  • FDMS - M+514;
  • Elementaranalyse für C33H42N2O3·HCl·0,5H2O
  • Berechnet: C, 70,76; H, 7,92; N, 5,00
  • Gefunden: C, 70,52; H, 8,22; N,4,72
  • NMR (CDCl3), δ 1.13 (t, 3H, J = 6 Hz), 1.49 (s, 18H), 2.65 (d, 2H, J = 5 Hz), 2.96 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 4.07–4.27 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.56 (t, 1H, J = 9H), 7.69 (t, 1H, J = 9 Hz), 7.82 (m, 2H), 8.14 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.24 (m, 3H).
  • Beispiel 26
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-(morpholin-4-yl-methyl)phenyloxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 1D (4,21 g, 10 mmol) im Wesentlichen gemäß dem Verfahren in Beispiel 1E, jedoch unter Verwendung von Morpholin (8,72 ml, 100 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (0,63 g, 10 mmol) hergestellt. Das Methanol wurde verdampft und der Rückstand in Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und auf Silicagel unter Verwendung von einem Hexan/Isopropanol-Gradienten chromatographiert. Man erhielt die freie Base (3,68 g, 75%). Die freie Base wurde in Methylenchlorid gelöst, mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt und eingedampft. Dabei wurde das gewünschte Produkt (3,68 g, 93%) erhalten.
  • 1H NMR (CDCl3), δ 10.95 (bs, 1H), 7.9 (s, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.5 (s, 1H), 4.25 (m, 4H), 4.1 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.9 (dd, J = 10, 3 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 10 Hz, 2H), 3.05 (( J = 7 Hz, 2H), 2.9 (m, 2H), 1.5 (s, 18H).
  • FDMS 492 (M+-HCl);
  • Elementaranalyse für C30H41ClN2O4
  • Berechnet: C, 68,10; H, 7.81; N, 5,29
  • Gefunden: C 67,93; H, 7,73; N,5,17
  • Beispiel 27
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-(4-methylpiperazin-1-yl-methyl)phenyloxy)ethyl)oxazol-dihydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde aus 5,05 g (12 mmol) der Verbindung von Beispiel 1D im Wesentlichen gemäß dem Verfahren in obigem Beispiel 1E, jedoch unter Verwendung von N-Methylpiperazin (13,3 ml, 120 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (0,75 g, 12 mmol) hergestellt. Das Methanol wurde verdampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung extrahiert über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und auf Silicagel unter Verwendung eines Methylenchlorid/Metlanol-Gradienten chromatographiert. Man erhielt die freie Base (4,53 g, 75%). Die freie Base wurde in Methylenchlorid gelöst, mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt und eingedampft Man erhielt das gewünschte Produkt (4,53 g, 87%).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 7.95 (s, 2H), 7.55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.5 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.5 (s, 1H), 4.3 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.9 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.05 (( J = 7 Hz, 2H), 2.9 (s, 3H), 1.5 (s, 18H).
  • FDMS 505 (M+-HCl);
  • Elementaranalyse für C30H45Cl2N3O3
  • Berechnet: C, 64,35; H, 7,84; N, 7,26
  • Gefunden: C, 64,07; H, 7,67; N, 7,32
  • Beispiel 28
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-(4-acetylpiperazin-1-yl-methyl)phenyloxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 1D (4,21 g, 10 mmol) im Wesentlichen gemäß dem Verfahren in Beispiel 1E, jedoch unter Verwendung von N-Acetylpiperazin (12,82 g, 100 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (0,63 g, 10 mmol) hergestellt. Das Methanol wurde abgedampft und der Rückstand in Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet zur Trockne eingedampft und der Rückstand auf Silicagel unter Verwendung eines Methylenchlorid/Methanol-Gradienten chromatographiert. Hierbei wurde die freie Base (3, 96 g, 74%) erhalten. Die freie Base wurde in Methylenchlorid gelöst, mit gasförmigen Chlorwasserstoff behandelt und eingedampft. Man erhielt das gewünschte Produkt (3,94 g, 93%).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 10.8 (bs, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.5 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.6 (s, 1H), 4.7 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.85 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.15 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 1.5 (s, 18H).
  • FDMS 533 (M+-HCl);
  • Elementaranalyse für C32H44ClN3O4.1,2 H2O
  • Berechnet: C, 64,95; H, 7,90; N, 7,10
  • Gefunden: C, 64,67; H, 7,51; N, 6,97
  • Beispiel 29 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-thiomorpholinylmethylphenoxy)ethyl)oxazol
  • Das Titelprodukt wurde aus der Verbindung von Beispiel 1D im Wesentlichen gemäß dem Verfahren in Beispiel 11, wobei jedoch Thiomorpholin verwendet wurde, und die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt wurde, lergestellt. Das Material wurde mit einem 0 bis 3% (1% Aminoniumhydroxid : Methanol) : Chloroform-Gradienten über einen Zeitraum von 30 min eluiert. Das gewünschte Produkt enthaltende Fraktionen wurden im Vakuum. zu einem 61 eingeengt. Das 61 wurde mit Chloroform behandelt und mit gasförmigen Chlorwasserstoff gesättigt. Diese Lösung wurde im Vakuum eingeengt, wobei 3,64 g der Titelverbindung erhalten wurden. 1,50 g dieses Materials wurden in einer Lösung mit Tetrahydrofuran (20 ml) aufgenommen, die Lösung wurde auf etwa 10 ml eingekocht, worauf weiteres Tetrhydrofuran (20 ml) zugegeben wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden in einem Vakuumofen über Nacht bei 60°C getrocknet. Man erhielt 1,27 g der Titelverbindung.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 508 (M-HCl).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 8.24 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.46 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.39 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 1.50 (s, 18H).
  • Elementaranalyse für C30H41ClN2O3S
  • Berechnet: C, 66,09; H, 7,58; N, 5,14
  • Gefunden: C, 66,36; H, 7,82; N, 4,85
  • Beispiel 30
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-(piperazin-1-yl-methyl)phenoxy)ethyl)oxazol-dihydrochlorid-hydrat
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-(4-acetylpiperazin-1-yl-methyl)phenoxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid, das gemäß Beschreibung im Beispiel 28 oben hergestellt worden war (0,97 g, 1,82 mmol), wurde in 4 N Salzsäure gelöst und die Lösung 1,5 h bei 80°C verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonadösung neutralisiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampftt und auf Silicagel unter Verwendung eines Methylenchlorid/Methanol/Aminoniumhydroxid-Gradienten chromatographiert. Hierbei wurde die freie Base (0,67 g, 75%) erhalten. Die freie Base (1,29 g, 2,62 mmol) wurde in Methylenchlorid gelöst, mit gasförmigem Chlorwasserstoffbehandelt und eingedampft. Man erhielt das gewünschte Produkt (1,35 g, 91%).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 10.15 (bs, 1H), 9.95 (bs, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.55 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 5.7 (s, 1H), 4.4 (bs, 2H), 4.25 (bs, 2H), 4.0–3.8 (m, 8H), 3.1 (bs, 2H), 1.5 (s, 18H).
  • FDMS 491 (M+-HCl);
  • Elementaranalyse für C3 3H43Cl2N3O3.1,4 H2O
  • Berechnet: C, 61.09; H, 7.83; N, 7,12
  • Gefunden: C, 60,71; H, 7.43; N, 7,02
  • Beispiel 31
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-(imidazol-1-yl-methyl)phenoxy)ethyl)oxazol-hydrochloridmonohydrat
  • A. Herstellung von N-p-Methoxybenzylimidazol
  • Eine gerührte Lösung von Imidazol (25,53 g, 375 mmol) in Acetonitril (625 ml) wurde mit p-Methoxybenrylchlorid (16,95 ml, 125 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h refluxiert, zur Trockne eingedampft und wieder in Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die organische Schicht wurde mit Wasser zweimal extrahiert. Ein Standardsäure/Base-Aufarbeiten lieferte N-p-Methoxybenrylimidazol (16,3 g, 69%), das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.
  • 1H NMR (CDCl3), δ 7.5 (bs, 1H), 7.1 (m, 3H), 6.9 (m, 3H), 5.0 (s, 2H), 3.8 (s, 3H).
  • B. Herstellung von N-p-Hydroxybenrylimidazol
  • Eine gerührte Lösung der Verbindung von Stufe A (16,3 g, 86,1 mmol) in Methylenchlorid (860 ml), die au 5°C gekühlt war, wurde mit Bortribromid (32,6 ml, 344,4 mmol) tropfenweise im Verlauf von 15 min versetzt. Nach 2 h bei 5°C wurde das Reaktionsgemisch mit Methanol tropfenweise gequencht, zur Trockne eingedampft und wieder in Methanol, Wasser und Methylenchlorid gelöst. Der pH-Wert wurde mit Natriumhydroxid auf 8,4 eingestellt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt N-p-Hydroxybenrylimidazol (13,6 g, 91%), das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.
  • 1H NMR (DMSO d6), δ 9.5 (bs, 1H), 7.7 (bs, 1H), 7.1 (m, 3H), 6.9 (bs, 1H), 6.75 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H).
  • FDMS 174 (M+).
  • C. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-(imidazol-1-ylmethyl)phenoxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid-monohydrat
  • Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 1C (24,75 g, 78,1 mmol) im Wesentlichen gemäß dem Verfahren in Beispiel 4A, jedoch unter Verwendung der Verbindung von Stufe B (13,6 g, 78,1 mmol) und Triphenylphosphin (22,5 g, 85,9 mmol), hergestellt. Das Filtrat wurde mit Wasser und Kochsalzlösung extrahiert und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft, auf Silicagel unter Verwendung eines Methylenchlorid/Isopropanol-Gradienten chromatographiert und mit heißem Diethylether verrieben. Man erhielt die freie Base (2,51 g, 7%). Die freie Base wurde in Methylenchlorid (65 ml) gelöst, mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt und eingedampft. Man erhielt das gewünschte Produkt (2,63 g, 97%).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 9.5 (s, 1H), 8.0 (s, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.1 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.8 (s, 1H), 5.4 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.2 (d, J = 7 Hz, 2H), 1.5 (s, 18H).
  • FDMS 473 (M+-HCl);
  • Elementaranalyse für C29H36ClN3O3·H2O
  • Berechnet: C, 65,96; H, 7,25; N, 7,96
  • Gefunden: C, 65,75; H, 7,07; N, 8,09
  • Beispiel 32
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)phenoxy)ethyloxazolhydrochlorid
  • A. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-cyanomethylphenoxy)ethyl)oxazol
  • Eine Suspension der Verbindung von Beispiel 1C, von 4-Hydroxybenzylcyanid, Triphenylphosphin und 0,7 M (mmol Alkohol/ml Tetrahydrofuran) Reaktionslösung wurde mit Diethylazodicarboxylat versetzt. Nach etwa 24 h Verrühren bei 24°C wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zu einem braunen Öl eingeengt. Das Material wurde mit Chloroform (30 ml) belandelt, verrieben und die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und mit Chloroform (20 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einein Öl eingeengt, mit Toluol behandelt und einer präparativen Chromatographie unterzogen. Das Material wurde mit einem 0 bis 10% Methanol/Toluol-Gradienten über einen Zeitraum von 30 min hinweg eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt, wobei 12,18 g (88%) der Untertitelverbindung erhalten wurden.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 432 (M).
  • 1H NMR (DMSO d6), δ 7.91 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.52 (bs, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.41 (s, 18H).
  • Elementaranalyse für C27H32N2O3
  • Berechnet: C, 74,97; H, 7,46; N, 6,48
  • Gefunden: C, 75,17; H, 7,41; N, 6,21
  • B. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)phenoxy)ethyloxazol-hydrochlorid
  • Durch eine Lösung der Verbindung von Stufe A (24 mmol, 10,39 g) in Ethanol (2 ml) und Diethylether (50 ml) bei –10°C wurde gasförmiger Chlorwasserstoff über einen Zeitraum von 30 min perlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C gehalten. Nach 4 Tagen wurde der Überstand abdekantiert und anschließend absoluter Ethanol (50 ml) und Diethylether (50 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt und anschließend etwa 4 h gasförmiger Chlorwasserstoff durch die Lösung geleitet. Nach 4 h Verrühren bei 0°C wurde das Reaktionsgenmisch im Vakuum zu einem Schaum eingeengt. Anschließend wurde der Schaum in absolutem Ethanol (50 ml) aufgenommen, mit Ethylendiamin (48 mmol, 2,88 g) behandelt. Die erhaltene Suspension wurde etwa 32 h refluxiert, heiß filtriert und die unlöslichen Bestandteile mit Ethanol (20 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mit Chloroform (100 ml) behandelt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 8,38 g eines Schaums. Das Material wurde in Chloroform aufgenommen und chlormatograplhiert. Das Material wurde mit einem 10% (1% Ammoniumhydroxid/Methanol) : Chloroformn-Gradienten über einen Zeitraum von 30 min eluiert. Der Rest des Materials wurde mit 10% (1% Ammoniwnhydroxid/Methanol) : Chloroform eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum zu einem Schaum eingeengt. Das Material wurde in Methylenchlorid (100 ml) aufgenommen und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 × 50 ml) und (1 × 50 ml) gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, anschießend wurde gasförmiger Chlorwasserstoff durch die Lösung geleitet. Diese Lösung wurde im Vakuum zu einem Schaum eingeengt. Ein Teil des Schaums (1,26 g) wurde mit Methylenchlorid (20 ml) und Isopropylether (10 ml) behandelt und anschließend auf ein Gesamtvolumen von etwa 20 ml eingekocht. Die trübe Lösung wurde etwa 1 h auf –10°C abgekühlt und anschließend dekantiert. Das restliche Öl wurde im Vakuum eingeengt, wobei 1,08 g eines Schaums erhalten wurden.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 476 (M+1).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 7.85 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.59 (s, 1H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.80 (s, 4H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 18H).
  • Elementaranalyse für C29H39ClN3O3·C6H14O
  • Berechnet: C, 74,97; H, 7,46; N, 6,48
  • Gefunden: C, 75,17; H, 7,41; N, 6,21
  • Beispiel 33
  • 6-[2-[(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-oxazolyl]ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-hydrochlorid
  • A. Herstellung von N-tert.-Butoaycarbonyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin
  • Eine Suspension von 6-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinoxalat (0,17 mol, 40,04 g) in Methanol (150 ml) und Tetrahydrofuran (420 ml) wurde mit Diisopropylethylamin (0,38 mol, 48,50 g) und anschließend mit einer Lösung von Di-tert.-butyldicarbonat (0,13 mol, 27,30 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) behandelt. Nach etwa 4 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Material mit Methylenchlorid (500 ml), Kochsalzlösung (250 ml) und 10%iger wässriger Natriumsulfatlösung (250 ml) versetzt. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mit 10%iger wässriger Natriumsulfatlösung (3 × 250 ml) und Kochsalzlösung (1 × 250 ml) gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einein Feststoff eingeengt. Das Material wurde mit Methylenchlorid versetzt und unter Eluieren mit einem 0 bis 35% (Ethylacetat/Hexan)-Gradienten über einen Zeitraum von 30 min chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt. Man erhielt 27,63 g (66%) der Untertitelverbindung.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 249 (M), 148 (M-101).
  • 1H NMR (DMSO d6), δ 9.21 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.58 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.48 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
  • Elementaranalyse für C14H19NO3
  • Berechnet: C 67,45; H, 7,68; N, 5,62
  • Gefunden: C, 67,74; H, 7,53; N, 5,59
  • B. Herstellung von 6-[2-[(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-oxazolyl]ethoxy]-2-tert.-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoliu
  • Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen gemäß Beschreibung in Beispiel 4A, jedoch unter Verwendung der Verbindung von Stufe A und einer 0,7 M Reaktionslösung hergestellt. Nach etwa 3,8 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zu einein Öl eingeengt. Das Öl wurde mit Methylenchlorid (10 ml) versetzt und die unlöslichen Bestandteile durch Filtration gesammelt und mit Methylenchlorid (10 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde anschließend mit Methylenchlorid (25 ml) versetzt, mit 0,1 N Natriumhydroxidlösung (3 × 50 ml) und 10%iger wässriger Natriumsulfatlösung (2 ×× 50 ml) gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden im Vakuum zu einem Schaum eingeengt, mit Ethylacetat versetzt und einer präparativen Chromatographie unterzogen. Das Material wurde mit einem 10 bis 40% (Ethylacetat/Hexan)-Gradienten über einen Zeitraum von 30 min eluiert. Die Titelverbindung enthaltende Fraktionen wurden vereinigt, im Vakuum eingeengt und chromatographiert. Das Material wurde mit einem 10 bis 25% Aceton : Hexan-Gradienten über einen Zeitraum von 30 min eluiert. Die das gewünschte Pro dukt enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt. Man erhielt 5,60 g (56%) der Untertitelverbindung in Form eines Schaums.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 548 (M).
  • 1H NMR (DMSO d6), δ 7.89 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.77 (m, 3H), 4.39 (s, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.48 (m, 2H, 2.93 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 1,39 (s, 27H).
  • C. Herstellung von 6-[2-[(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroayphenyl)-4-oxazolyl]ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-hydrochlorid
  • Eine Lösung der Verbindung von Stufe B (9,8 mmol, 5,60 g) in Methylenchlorid (33 ml) wurde mit Thiophenol (98,1 mmol, 10,81 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf –10°C abgekühlt und anschließend mit Trifluoressigsäure (98,1 mmol, 8,26 g) versetzt. Nach etwa 1,5 h wurde das Reaktionsgemisch auf 24°C erwärmt. Nach 5,5 h Verrühren bei 24°C wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, mit Chloroform versetzt und chromatographiert. Das Material wurde mit einein 0 bis 10% (1% Ammoniumhydroxid/Methanol) : Chloroform-Gradienten über einen Zeitraum von 15 min eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden bezüglich des Volumens verringert, mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert. und im Vakuum eingeengt. Man erhielt ein Öl. Das Material wurde in Chloroform aufgenommen und anschließend mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Diese Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Man erhielt hierbei 2,40 g der Titelverbindung. Dieses Material wurde aus Diisopropylether : Methylenchlorid = 3 : 1 umkristallisiert, wobei 760 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Massenspektrum (Ionensprüh-MS): m/z 449 (M+1).
  • 1H NMR (DMSO d6), δ 7.91 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (m, 3H), 4.23 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.96 (m, 4H), 1.41 (s, 18H).
  • Beispiel 34
  • 6-[2-[(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-oxazolyl]ethoxy]isoquinolin-hydrochlorid-monohydrat
  • Die Titelverbindung wurde aus einer Verbindung von Beispiel 1C (19,1 mmol, 6,07 g), Triphenylphosphin (21,1 mmol, 5,52 g) und 6-Hydroxyisoquinolin (21,1 mmol, 3,07 g) in Tetrahydrofuran (43 ml) bei –10°C (Eis/Aceton-Bad) unter Zugeben von Diethylazodicarboxylat (21,1 mmol, 3,67 g) über einen Zeitraum von 11 min hergestellt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur verrührt. Nach etwa 3,8 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde in Chloroform aufgenommen und anschließend chromatographiert. Das Material wurde mit einem 70 bis 85% Ethylacetat/Hexan-Gradienten über einen Zeitraum von 30 min eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, das Volumen verringert und eine Chromatographie durchgefiihrt. Das Material wurde mit einem 0 bis 15% Methanol/Toluol-Gradienten über einen Zeitraum von 30 min eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde mit Chloroform (100 ml) versetzt, Chlorwasserstoffgas durch die Lösung geleitet und anschließend die Lösung im Vakuum zu einem gelben Schaum eingeengt. Der Schaum wurde mit Diisopropylether (100 ml) verrieben und anschließend filtriert. Die unlöslichen Bestandteile wurden mit Toluol (100 ml) versetzt, bis zum Sieden erwärmt, heiß filtriert und mit Toluol (50 ml) gewaschen.
  • Diese unlöslichen Bestandteile wurden aus Methylenchlorid umkristallisiert. Die Kristalle wurden mit Chloroform (60 ml) und anschießend mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Ein Einengen im Vakuum lieferte einen Schaum. Das Material wurde mit Toluol (100 ml) verrieben, filtriert und die unlöslichen Bestandteile durch Filtration gesammelt. Man erhielt 1,38 g Produkt.
  • Massenspektrum (Ionensprühen): m/z 444 (M-HCl).
  • 1H NMR (DMSO d6), δ 9.71 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.28 (d, 1H, 7.99 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.56 (bs, 1H), 4.56 (t, 2H), 3.13 (r, 2H), 1.41 (s, 18H).
  • Elementaranalyse für C28H33ClN2O3.1,0 H2O
  • Berechnet: C, 67,38; H, 7,07; N, 5,61
  • Gefunden: C, 67,60; H, 6,87; N, 5,35
  • Beispiel 35
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(5-N-ethyl-N-methylaminomethylpyrid-2-yl-oxy)ethyl)oxazol
  • A. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(5-formylpyrid-2-yl-oxy)ethyl)oxazol
  • Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen gemäß Beschreibung in Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von 2-Pyridon-5-carboxaldehyd lergestellt. Nach etwa 15,5 h Verrühen bei 22°C wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (2,1 Äquivalente, 870 51) versetzt, 10 min verrührt und anschließend im Vakuum zu einem Schaum eingeengt. Der Schaum wurde unter Eluieren mit einein Gradienten von 50 bis 65% Ethylacetat : Hexan über einen Zeitraum von 30 min chromatographiert. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt einen purpurfarbenen Feststoff. Der Feststoff wurde mit Diethylether versetzt, verrieben, etwa 4 h verrührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem purpurfarbenen Schaum eingeengt. Der Schaum wurde unter Eluieren mit einem Gradienten von 20 bis 35% Aceton : Hexan über einen Zeitraum von 30 min chromatographiert. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 2,28 g der Untertitelverbindung in Form eines Schaums. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe überführt.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 422. (M).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 9.43 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.59 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.49 (s, 18H).
  • B. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(S-N-ethyl-N-methylaminomethyl-pyrid-2-yloxy)ethyl)oxazol-dihydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Stufe A im Wesentlichen gemäß dem Verfahren in Beispiel 11 hergestellt. Das Material wurde unter Eluieren mit einem Gradienten von 0 bis 5% (1% Ammoniumhydroxid : Methanol) : Chloroform über einen Zeitraum von 30 min chromatographiert. Die verbliebenen Fraktionen wurden mit 5% (1% Ammoniumhydroxid : Methanol) : Chloroform eluiert. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereingt und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mit Chloroform versetzt, worauf gasförmiger Chlorwasserstoff zugegeben wurde, was zu einer Kristallbildung führte. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Chloroform gewaschen. Man erhielt 1,44 g Ausbeute. Das Material wurde aus Methanol : Tetrahydrofuran umkristallisiert. Man erhielt 1,25 g der Titelverbindung.
  • Fp (C): 237–239
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 465. (M-2HCl).
  • 1H NMR (DMSO d6), δ 10.73 (bs, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.3, 9.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.47 (m, 4H), 2.76–3.02 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 1.41 (s, 18H), 1.16 (( J = 7,2 Hz, 3H).
  • Elementaranalyse für C28H41Cl2N3O3
  • Berechnet: C, 62,45; H, 7,67; N, 7,80
  • Gefunden: C, 62,46; H, 7,71; N, 7,79
  • Beispiel 36
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-N-inethyl-N-ethylaminomethylphenylthio)ethyl)oxazol-hydrochlorid-monohydrat
  • A. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-formylphenylthio)ethyl)oxazol Die Untertitelverbindung wurde durch Auflösen von 3,84 g (14,6 mmol) Triphenylphosphin in 45 ml Tetrahydrofuran, Abkülen auf –9°C und anschließendes Zugeben unter Stickstoff von 2,3 ml (14,6 mmol) Diethylazodicarboxylat hergestellt. Das Reaktionsgemisch erwärmte sich durch die exotherme Reaktion auf –1°C. Anschließend erfolgte ein abermaliges Abkühlen auf –6°C und danach ein Zugeben von 4,64 g (14,6 mmol) der Verbindung von Beispiel 1C. Die tiefrote Lösung wurde 15 min verrührt worauf 2,22 g (16,1 mmol) 4-Mercaptobenzaldehyd (Tet. Lett. 25, (17), 1753–1756, 1984) zugegeben wurden. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 18 h verrühren gelassen. Das Reaktionsgensch wurde gestrippt und unter Eluieren mit einem 10 bis 50% Ethylacetat/Hexan-Gradienten über 30 min chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und gestrippt. Man erhielt 3,48 g (54%) Produkt, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.
  • NMR (CDCl3), δ 1.46 (( 3H, J = 9 Hz), 1.50 (s, 18H), 2.64 (d, 2H, J = 5 Hz), 2.88–2.97 (m, 1H), 3.17 (( 2H, J = 9 Hz), 3.51 (( 2H, J = 9 Hz), 3.97–32 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 7.46 (d, 2H; J = 9 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.65 (s, 1H), 8.21 (s, 2H).
  • B. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-N-methyl-N-ethylanminomethylphenylthio)ethyl)oxazol-Hydrochlorid-monohydrat
  • Methylethylamin (1,72 ml, 20 mmol) und Titantetraisopropoxid (5,92 ml, 20 mmol) wurden in 45 ml förmlichem Ethanol unter Rühren unter Stickstoff gelöst und das ganze 1 h verrührt. Die Verbindung von Stufe A (4,38 g, 10 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 3,5 h verrührt. Natriumborhydrid (570 mg, 15 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 18 h verrührt. Ammoniak (16,3 ml, 2 N) wurde zugegeben, wobei eine dicke Suspension erhalten wurde. Anschließend wurden 104 ml Methylenchlorid zugegeben. Diatomeenerde (13 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde verrührt und durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, gestrippt und unter Eluieren mit Methylenchlorid : Methanol : konzentriertem Ammoniak = 90 : 5 : 0,5 chromatographiert. Die Fraktionen wurden vereinigt, das Lösungsmittel abgestrippt und der Rückstand in Methylenchlorid/Isopropylether gelöst. Chlorwasserstoffgas wurde einperlen gelassen und die Lösung wurde eingeengt und mit Isopropylether verrieben. Man erhielt 2,86 g (55%) des Titelproduktes in Form eines weißen Schaums.
  • FDMS - M+480;
  • Elementaranalyse für C29H40N2O2S·HCl·H2O
  • Berechnet: C, 64,86; H, 8,11; N, 5,21
  • Gefunden: C, 64,56; H, 8,37; N, 4,93
  • NMR (CDCl3), δ 1.46 (t, 3N, J = 9 Hz), 1.50 (s, 18H), 2.64 (d, 2H, J = 5 Hz), 2.88–2.97 (m, 1H), 3.17 (t, 2H, J = 9 Hz), 3.51 (t, 2H, J = 9 Hz), 3.97–32 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 7.46 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.65 (s, 1H), 8.21 (s, 2H).
  • Beispiel 37
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-N-methyl-N-ethylaminomethylphenoxy)ethyl)-5-methyloxazolhydrochlorid-monohydrat
  • A. Herstellung von Ethyl-4-chlor-3-oxopentanoat
  • Kaliumthylmalonat (34 g, 200 mmol) (Organic Synthesis Col. Vol. IV, Seite 417), Magnesiumchlorid (23,75 g, 250 mmol) und Triethylamin (44,5 ml, 320 mmol) wurden 1,0 l Acetonitril unter Rühren unter Stickstoff suspendiert. 2-Chlor-propionylchlorid (9,7 ml, 100 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch unter Stickstoff 18 h verrührt. Anschließend wurden 100 ml 5 N Salzsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 h verrührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase gestrippt. Man erhielt 21,09 g Rohprodukt, das durch 300 teil Siliciumdioxid filtriert wurde. Es wurde mit 20% Ethylacetat/Hexan erhiert. Man erhielt 10,37 g (58%) Produkt.
  • NMR (CDCl3), 6 1.27 (t, 3H; J = 4 Hz), 1.62 (d, 3H, J = 4 Hz), 3.72 (dd, 2H, J = 42 Hz), 4.52 (q, 2H, J = 4 Hz).
  • B. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-carbethoxymethyl-5-methyloxazol
  • Die Verbindung von Beispiel 1A (6,6 g, 26,5 mmol) und die Verbindung von Stufe A (10,3 g, 57,7 mmol) wurden zusammen ohne Lösemittel bei 140°C unter Stickstoff insgesamt 6,5 h verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und auf 300 ml Siliciumdioxid unter Eluieren mit 20% anschließend 50% Ethylacetat/Hexan chromatographiert. Man erhielt 4,48 g (45%) Produkt.
  • FDMS – M+ 373;
  • NMR (CDCl3), 6 1.27 (t, 3H, J = 4 Hz), 1.47 (s, 18H), 2.34 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 4.18 (q, 2H, J = 4 Hz), 5.46 (s, 1H), 7.78 (s, 2H).
  • C. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-5-methyloxazol
  • Der Ausgangsester, die Verbindung von Stufe B (4,43 g, 11,88 mmol), wurde in 83 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff unter Rühren gelöst. Festes Litliumaluminiumhydrid (LAH) (450 mg, 11,88 mmol) wurde vorsichtig zugegeben. Es gab starke Blasenbildung. Das Gemisch wurde 30 min verrührt, worauf weitere 225 mg (5,94 mmol) Lithiumaluminiumhydrid zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff über Nacht verrührt. Wasser (0,675 ml) wurde vorsichtig zugegeben, worauf 0,675 ml 15%ige Natriumhydroxidlösung und anschließend 2,0 ml Wasser zugegeben wurden. Die anorganischen Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtrat gestrippt, in Ethylacetat gelöst, einmal mit 1 N Salzsäure, zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen und gestrippt. Man erhielt 3,61 g (92%) des Produktes, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.
  • FDMS - M+ = 331;
  • NMR (CDCl3), δ 1.48 (s, 18H), 2.32 (s, 3H), 2.73 (t, 2H, J = 4 Hz), 3.91 (t, 2H, J = 4 Hz), 5.51 (s, 1H), 7.81 (s, 2H)
  • D. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-formylphenoxy)ethyl)-5-methyloxazol
  • Die Verbindung von Stufe C (3,61 g, 10,9 mmol), 4-Hydroxybenzaldehyd (1,53 g, 12,5 mmol) und Triphenylphosphin (3,29 g, 12,5 mmol) wurden in 30 ml Tetrahydrofuran unter Rühren unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wurde auf –5°C bgekühlt und eine Lösung von 1,97 ml (12,5 mmol) Diethyldiazodicarboxylat in 10 ml Tetrahydro-furan im Verlauf von 10 min unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch erwärmte sich infolge einer exothermen Reaktion auf +3°C. Das Bad wurde entfernt und das Reaktionsgensch 3 Tage unter Stickstoff verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde gestrippt, in Methylenchlorid gelöst und in einen Gefrierschrank gegeben. Das Diethoxycarbonylhydrazin wurde anschließend abfiltriert und das Filtrat auf 400 ml Siliciumdioxid unter Eiuieren mit 5% Isopropylalkohol/Hexan chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und gestrippt. Man erhielt 3,52 g (74%) Produkt, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.
  • FDMS - M+= 435;
  • NMR (CDCl3), δ 1.48 (s, 18H), 2,3? (s, 3H), 3.01 (t, 2H, J = 4 Hz), 4,34 (t, 2H, J = 4 Hz), 5.48 (s, 1H), 7.00 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.80 (s, 2H), 7.82 (d, 2H, J = 7 Hz), 9.87 (s, 1H).
  • E. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-methylethylaminomethylphenoxy)ethyl)-5-methyloxazol-hydrochlorid-hydrat
  • Methylethylamin (0,71 ml, 8,32 mmol) und Ti(OPr)4 (2,46 ml, 8,32 mmol) wurden in 17 ml Ethanol gelöst und das Gemisch unter Stickstoff 10 min verrührt. Die Verbindung von Stufe D (1,75 g, 4,16 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 4 h verrührt. Natriumborhydrid (240 mg, 6,23 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 Tage verrührt. Ammoniak (5,8 ml, 2 N) wurde zugegeben, wobei eine dicke Suspension erhalten wurde. Methylenchlorid (40 ml) und anschließend 5,3 g Diatomeenerde wurden zugegeben und das Gemisch verrührt und durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen und anschließend getrocknet. Die organischen Bestandteile wurden gestrippt und unter Eluieren mit Methylenchlorid : Methanol : konzentrierter Ammoniak = 90 : 10 : 1 chromatographiert. Die Fraktionen wurden vereinigt, gestrippt, in Methylenchlorid/Isopropylether gelöst und Chlorwasserstoffgas einperlen gelassen. Das Produkt wurde zu Trockne eingedampft. Man erhielt 1,36 g (63%) ein Form eines weißen Schaums.
  • FDMS - M+478;
  • Elementaranalyse für C30H42N2O3HCl·H2O
  • Berechnet: C, 67,58; H, 8,51; N, 5,25
  • Gefunden: C, 67,21; H, 8,61; N, 5,06
  • NMR (CDCl3), δ 1.44 (t, 3H, J = 4 Hz), 1.49 (m, 18H), 2.51 (s, 3H), 2.60 (d, 2H, J = 4 Hz), 2.88–3.23 (m, 4H), 3.99–4.14 (m, 2H), 4.43 (t, 2H, J = 6 Hz), 5.99 (s, 1H), 6.92 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 7 Hz), 8.16 (s 2H).
  • Beispiel 38
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-N-methyl-N-ethylaminomethylphenoxy)ethyl)thiazol-hydrochloridhydrat
  • A. Herstellung von N-Methyl-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy)benzamid
  • (3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxy)benzoesäure (75, g, 300 mmol) und Carbonyldiimidazol (53,46 g, 330 mmol) wurden in 900 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff unter Rühren 2 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und 300 ml 40%ige wässrige Methylaminlösung wurden zugegeben. Anschließend erfolgte ein 18 h Verrühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde zu einem nassen Feststoff gestrippt, worauf 500 ml Was ser zugegeben wurden. Das Gemisch wurde verrührt und filtriert, wobei 88,5 g (100%) Produkt erhalten wurden, die etwa 30 mol-% Imidazol enthielten. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
  • NMR (CDCl3), δ 1.44 (s, 18H), 2.98 (d, 3H, J = 4 Hz), 6.2 (bs, 1H), 7.58 (s, 2H).
  • B. Herstellung von N-Methyl-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy)thiobenzanmid
  • Die Verbindung von Stufe A (88,5 g, cal 300 mmol) und Lawesson-Reagenz (60,6 g, 150 mmol) wurden in 300 g Hexamethylphosphoramid bei 100°C gelöst und das ganze unter Stickstoff 1 h bei 100°C verrührt. Das Gemisch wurde abgekühlt, Wasser zugegeben und das Gemisch zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dreimal mit Wasser gewaschen und die organische Schicht gestrippt. Man erhielt 91,3 g Rohprodukt, das mit 250 ml Methylenchlorid verrieben wurde. Man erhielt 43,7 g Produkt. Hexan (350 ml) wurde zu dem Filtrat unter Rühren zugegeben, wobei eine zweite Charge von 26,7 g Produkt erhalten wurde. Das Filtrat wurde auf 400 ml eingekocht, wobei eine dritte Charge von 7,2 g Produkt erhalten wurde. Die Gesamtausbeute betrug 77,6 g (93%).
  • NMR (CDCl3), δ 1.44 (s, 18H), 3.33 (d, 3H, J = 4 Hz), 5.52 (bs, 1H), 7.60 (s, 2H).
  • C. Herstellung von 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxythiobenzoesäure-(3-ethoxycarbonyl-2-oxo-1-propionyl)ester
  • Die Verbindung von Stufe B (42,0 g, 150 mmol), Ethyl-3-chloracetoacetat (27 ml, 200 mmol) und Kaliumiodid (24,9 g, 150 mmol) wurden in 1,0 l Tetrahydrofuran unter Stickstoff verrührt und anschließend 4,5 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde abgeküht und 75 ml Wasser zugegeben. Anschließend wurde das Gemisch 18 h verrührt. Die organischen Bestandteile wurden gestrippt und da Rohprodukt in Chloroform gelöst, einmal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und anschließend erfolgte ein Chromatographieren unter Eluieren mit einem Gradienten von Methylenchlorid bis Methylenchlorid : Methanol : konzentrierter Ammoniak = 90 : 10 : 1 im Ver-lauf von 10 mit. Das partiell gereinigte Produkt wurde anschließend auf 600 ml Siliciumdioxid unter Eluieren mit 10% Ethylacetat/Hexan chromatographiert. Man erhielt 28 g (44%) Produkt.
  • FDMS - M+ = 394;
  • NMR (CDCl3), 6 1.25 (t, 3H, J = 4 Hz), 1.45 (s, 18H), 3.66 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.18 (q, 2H, J = 4 Hz), 5.80 (s, 1H), 7.83 (s, 2H).
  • D. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-carbethoxymethylthiazol
  • Die Verbindung von Stufe C (25,1 g, 63,7 mmol) und Ammoniumacetat (19,6 g, 255 mmol) wurden in 320 ml Eisessig unter Rühren unter Stickstoff 3,25 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und Ethylacetat und Wasser zugegeben. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde einmal mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden einmal mit Wasser und achtmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, um eine Endwaschlösung eines pH-Werts von 9 zu erreichen. Die organische Schicht wurde gestrippt und das Rohprodukt über 600 ml Siliciumdioxid unter Eluieren mit 10% Ethylacetat/Hexan chromatographiert. Man erhielt 14,96 g (57%) Produkt.
  • FDMS - M+= 375;
  • NMR (CDCl3), δ 1.29 (t, 3H, J = 4 Hz), 1.48 (s, 18H), 3.87 (s, 2H), 4.21 (q, 2H, J = 4 Hz), 5.45 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.72 (s, 2H).
  • E. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)thiazol
  • Die Verbindung von Stufe D (5,0 g, 13,33 mmol) wurde in 95 ml Tetrahydrofuran unter Rühren unter Stickstoff gelöst. Festes Lithiumaluminiumhydrid (760 mg, 20 mmol) wurde vorsichtig zugegeben. Es entstand eine starke Gasentwicklung. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 1 h verrührt. Wasser (0,76 ml) und anschließend 0,76 ml 15%ige Natriumhydroxidlösung gefolgt von 2,3 ml Wasser wurden vorsichtig zugegeben. Die anorganischen Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtrat gestrippt, in Ethylacetat gelöst, eimal mit 1 N Salzsäure und zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen und gestrippt. Man erhielt 4,42 g (99%) Produkt, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.
  • FDMS - M+= 333;
  • NMR (CDCl3), δ 1.48 (s, 18H), 3.02 (t, 2H, J = 4 Hz), 3.98 (t, 2H, J = 4 Hz), 5.50 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.73 (s, 2H).
  • F. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hdroxyphenyl)-4-(2-(4-formylphenoxy)ethyl)thiazol
  • Die Verbindung von Stufe E (4,20 g, 12,6 mmol), 4-Hydroxybenzaldehyd (1,76 g, 14,44 mmol) und Triphenylphosphin (3,79 g, 14,44 mmol) wurden in 37 ml Tetrahydrofuran unter Rühren unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wurde auf –10°C abgekühlt und unter Rühren im Verlauf von 10 min eine Lösung von 2.27 ml (14,44 mmol) Diethylazodicarboxylat in 12,5 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches erhöhte sich aufgrund einer exothermen Reaktion auf –1°C. Das Bad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch unter Stickstoff über Nacht verührt. Das Reaktionsgemisch wurde gestrippt, in Methylenchlorid gelöst und in einen Gefrierschrank gegeben. Das Diethoxycarbonylhydrazin wurde anschließend abfiltriert und das Filtrat auf 400 ml Siliciumdioxid unter Eluieren mit 15% anschießend 20% Ethylacetat/Hexan chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und gestrippt. Man erhielt 3,98 g (72%) Produkt, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.
  • NMR (CDCl3), δ 1.48 (s, 18H), 3.31 (t, 2H, J = 4 Hz), 4.45 (t, 2H, J = 4 Hz), 5.47 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.03 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.73 (s, 2H), 7.83 (d, 2H, J = 7 Hz), 9.88 (s, 1H).
  • G. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-N-methyl-N-ethylaminomethylphenoxy)ethyl)thiazol-hydrochlorid-hydrat
  • N-Methyl-N-ethylamin (0,96 ml, 11,26 mmol) und Ti(OPr)4 (3,33 ml, 11,26 mmol) wurden in 20 ml Ethanol unter Rühren unter Stickstoff gelöst. Das Gemisch wurde 10 min verrührt. Die Verbindung von Stufe F (2,46 g, 5,63 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 2,5 h verührt. Anschließend wurde Natriumborhydrid (320 mg, 8,44 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch 3,5 Tage verrührt. Ammoniak (7,85 ml, 2 N) wurde zugegeben, wobei eine dicke Suspension erhalten wurde. Anschließend wurden 55 ml Methylenchorid zugegeben. Diatomeenerde (7,2 g) wurde zugegeben und das Gemisch verrührt und durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, anschließend getrocknet und die organischen Bestandteile gestrippt und unter Eluieren mit Methylenchlorid : Methanol : konzentrierter Ammoniak = 90 : 10 : 1 chromatographiert. Die Fraktionen wurden vereinigt, gestrippt und in Methylenchlorid/Isopropylether gelöst. Chlorwasserstoffgas wurde einperlen gelassen und das Produkt wurde eingeengt und mit Isopropylether verrieben. Man erhielt 1,54 g (54%) weißen Schaum.
  • FDMS - M+ 480;
  • Elementaranalyse für C29H40N2O2S·HCl·1,75H2O
  • Berechnet: C, 63,48; H, 8,17; N, 5,11
  • Gefunden: C, 63,55; N, 7,89; N, 4,86
  • NMR (CDCl3), δ 1.46 (t, 3H, J = 4 Hz), 1.49 (m, 18H), 2.62 (d, 2H, J = 4 Hz), 2.89 (m, 1H, J = 4 Hz), 3.15-(m, 1H), 3.50 (bs, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.41 (t, 2H, J = 4 Hz), 5.75 (s, 1H), 6.96 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.12 (s, 1H), 7.50 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.90 (s, 2H).
  • Beispiel 39
  • E-2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(3-(4-N-methyl-N-ethylaminomethylphenyl)-2-propenyl)oxazol-hydrochlorid-hydrat
  • A. Herstellung von 4-(2-Bromethyl)-2-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)oxazol
  • Eine gerührte Lösung von Triphenylphosplun (31,0 g, 118 mmol) in Methylenchlorid (394 ml) wurde mit Brom (6,09 ml), 118 mol) versetzt. Eine kleine Menge weiteres Triphenylphosphin wurde zugegeben, um die Lösung zu klären. Anschließend wurde ein Gemisch der Verbindung von Beispiel 1C (25,0 g, 78,9 mmol) und Imidazol (10,7 g, 158 mmol) gelöst in Methylenchlorid (315 ml) im Verlauf von 15 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h verrühren gelassen und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde zu Trockne eingedampft, mit Methylenchlorid/Toluol verrieben und filtriert. Dieses Filtrat wurde auf Silicagel unter Verwendung eines Hexan/Ethylacetat-Gradienten chromatographiert. Man erhielt da Untertitelprodukt (25,4 g, 85%).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 7.85 (s, 2H), 7.5 (s, 1H), 5.5 (s, 1H), 3.65 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.5 (s, 18H).
  • FDMS 381 (M+).
  • B. Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-triphenylphosphoniumethyl)oxazol-bromid
  • Eine gerührte Lösung von 4-(2-Bromethyl)-2-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)oxazo1 (25,4 g, 66,8 mmol) in Xylol (135 ml) wurde mit Triphenylphosphin (17,5 g, 66,8 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 22 h auf Rückflusstemperatur erwärmt und anschließend das Xylol von dem ausgefallenen Produkt abdekantiert. Das Produkt wurde mit Diethylether verrieben, filtreit und anschließend mit Ethylacetat verrieben und filtriert. Man erhielt das Phosphoniumsalzzwischenprodukt 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-triphenylphosphoniumethyl)oxazol-bromid (30,7 g, 72%).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 8.2 (bs, 1H), 7.8 (m, 17H), 5.5 (bs, 1H), 4.2 (bs, 2H), 3.1 (bs, 2H), 1.5 (s, 18H).
  • FDMS 562 (M-Br+)
  • C. Herstellung von E-2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(3-(4-formylphenyl)-2-propenyl)oxazol-diethylacetal
  • Eine gerührte Lösung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-triphenylphosphoniumethyl)oxazolbromid (28,1 g, 43,8 mmol) in Tetrahydrofuran (220 ml) wurde mit Terephthaldehydmono-diethylacetal (8,68 ml, 43,8 mmol) versetzt. Dieses Gemischwurde auf –10°C abgekühlt und eine 1 M Lösung von Natriumhexamethyldisilazan in Tetrahydrofuran (87,5 ml, 87,5 mmol) tropfenweise im Verlauf von 8 min unter Halten einer Temperatur von weniger als 4°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei 0°C verrührt, mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Der pH-Wert wurde mit 1 N Salzsäure auf 8,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und auf Silicagel unter Verwendung eines Hexan/Aceton-Gradienten chromatographiert. Man erhielt das Transisomer des Olefinzwischenproduktes E-2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(3-(4-formylphenyl)-2-propenyl)oxazol-diethylacetal (2,6 g, 12%).
  • 1H NMR (CDCl3), 7.85 (s, 2H), 7.4 (m, 5H), 6.55 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.4 (dt, J = 16 Hz, 7 Hz, 1H), 5.5 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.5–3.6 (m, 6H), 1.5 (s, 18H), 1.25 (t, J = 6 Hz, 6H).
  • FDMS 491 (M+).
  • D. Herstellung von Z-2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(3-formylphenyl)-2-propenyl)oxazol-diethylacetal
  • Unreine Fraktionen aus der obigen Chromatographie wurden auf Silicagel unter Verwendung eines Hexan/Diethyleter-Gradienten abermals chromatographiert, wobei die Untertitelverbindung (1,6 g, 7%) erhalten wurde.
  • 1H NMR (CDCl3), 7.85 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.3 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 11 Hz, 1H), 5.95 (dt, J = 11 Hz, 7 Hz, 1H), 5.5 (s, 2H), 3.5–3.7 (m, 6H), 1.5 (s, 18H), 1.25 (t, J = 6 Hz, 6H).
  • E. Herstellung von E-2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(3-(4-formylphenyl)-2-propenyl)oxazol
  • Eine gerührte Lösung von E-2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(3-(4-formylphenyl)-2-propenyl)-oxazoldiethylacetal (2,53 g, 5,14 mmol) in Diethylether (51 ml) wurde mit 1 N Salzsäure (51 ml) versetzt und anschließend konzentrierte Salzsäure (5,1 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h verrühren gelassen, anschließend mit gesättigter Natrtiumbicarbonatlösung basisch gemacht. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und auf Silicagel unter Verwendung eines Hexan/Ethylacetat-Gradienten chromatographiert. Man erhielt das gewünschte Produkt (1,19 g, 55%).
  • 1H NMR (CDCl3), 9.95 (s, 1H), 7.9 (s, 2H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.5 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.6 (m, 2H), 5.5 (s, 1H), 3.6 (d, J = 5 Hz, 2H), 1.5 (s, 18H).
  • FDMS 417 (M+).
  • F. Herstellung von E-2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(3-(4-N-methyl-N-ethylaminomethyl-phenyl)-2-propenyl)oxazol-liydrochlorid
  • Eine gerührte Lösung von Ethylmethylaminhydrochlorid (0,54 g, 5,7 mmol) in Ethanol (5,8 ml) wurde mit Triethylamin (0,79 ml, 5,7 mmol), Titantetraisopropoxid (1,68 ml, 5,7 mmol) und schließlich dem E-2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(3-(4-formylphenyl)-2-propenyl)oxazol (1,19 g, 2,85 mmol) in Ethanol (7,1 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4,5 h verrührt, worauf Natriumborhydrid (0,16 g, 4,28 mmol) zugegeben wurden. Nach 20 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 20 ml 2 N Ammoniumhydroxidlösung gegossen und das ganze mit Methylenchlorid verdünnt. Das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat mit Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet zur Trockne eingedampft und auf Silicagel unter Verwendung eines Metlhylenchlorid/Methanol-Gradienten chromatographiert. Man erhielt die freie Base (0,79, 60%). Die freie Base (0,79 g, 1,71 mmol) wurde in Methylenchlorid (17 ml) gelöst, mit gasförmigem Chlorwasserstoff versetzt und eingedampft. Man erhielt das gewünschte Produkt (0,83 g, 98%).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 7.9 (s, 2H), 7.55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.5 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.6 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.45 (dt, J = 16 Hz, 7 Hz, 1H), 5.6 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.6 (d, J = 7 Hz, 2H), 3.2 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.65 (d, J = 5 Hz, 3H), 1.5 (m, 21H).
  • FDMS 460 (M+-HCl);
  • Elementaranalyse für C30H41ClN2O2·1,5H2O
  • Berechnet: C, 68,75; H, 8,46; N, 5,34
  • Gefunden: C, 69,06; H, 8,30; N, 5,49
  • Beispiel 40
  • Z-2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(3-(4-N-methyl-N-ethylaminomethylphenyl)-2-propenyl)oxazol-hydrochlorid-monohydrat
  • A. Herstellung von Z-2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(3-(4-formylphenyl)-2-propenyl)oxazol
  • Eine gerührte Lösung der Verbindung von Beispiel 39D (1,59 g, 3,23 mmol) in Diethylether (32 ml) wurde mit 1 N Salzsäure (32 ml) und anschließend mit konzentrierter Salzsäure (3,2 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min verrühren gelassen und anschließend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und auf Silicagel unter Verwendung eines Hexan/Ethylacetat-Gradienten chromatographiert. Man erhielt das gewünschte Untertitelprodukt (1,15 g, 85%).
  • H NMR (CDCl3), 10.0 (s, 1H), 7.9 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.85 (s, 2H), 7.5 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.65 (d, J = 11 Hz, 1H), 6.1 (dt, J = 11 Hz, 7 Hz, 1H), 5.5 (s, 1H), 3.65 (d, J = 7 Hz, 2H), 1.5 (s, 18H).
  • FDMS 417 (M+).
  • B. Herstellung von Z-2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(3-(4-N-methyl-N-ethylaminomethylphenyl)2-propenyl)oxazol-hydroclilorid
  • Eine gerührte Lösung von Ethylmethylaminhydrochlorid (0,78 g, 8,18 mmol) in Ethanol (4,1 ml) wurde mit Triethylamin (1,14 ml, 8,18 mmol), Titantetraisopropoxid (2,42 ml, 8,18 mmol) und schließlich dem Z-2-(3,5-Ditert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(3-(4-formylphenyl)-2-propenyl)oxazol (1,71 g, 4,09 mmol) in Ethanol (10 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3,5 h verrührt, worauf Natriumborhydrid (0,23 g, 6,14 mmol) zugegeben wurde. Nach 18 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 30 ml 2 N Ammoniumhydroxidlösung eingegossen und mit Methylenchlorid verdünnt. Das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat wurde mit Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet zur Trockne eingedampft und auf Silicagel unter Verwendung eines Methylenchlorid/Methanol-Gradienten chromatographiert. Man erhielt die freie Base (1,63 g, 86%). Die freie Base (1,3 g, 2,82 mmol) wurde in Methylenchlorid (28 ml) gelöst, mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt und eingedamnpft. Man erhielt das gewünschte Produkt (1,40 g, 100%).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 8.05 (s, 2H), 7.6 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.35 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 11 Hz, 1H), 6.05 (dt, J = 11 Hz, 7 Hz, 1H), 5.8 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3,75 (d, J = 7 Hz, 2H), 3.2 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.7 (d, J = 5 Hz, 3H), 1.5 (m, 21H).
  • FDMS 460 (M+-HCl);
  • Elementaranalyse für C30H41ClN2O2H2O
  • Berechnet: C, 69,95; H, 8,41; N, 5,44
  • Gefunden: C, 70,08; H, 8.10; N, 5,61
  • Beispiel 41
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(3-(4-N-methyl-N-ethylaminomethylphenyl)propyl)oxazol-hydrochloridhydrat
  • Eine gerührte Lösung von Z-2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(3-(4-N-methyl-N-ethylaminomethylphenyl)-2-propenyl)oxazol (1,2 g, 2,6 mmol) in Toluol (26 ml) wurde mit 5% Palladium auf Kohle (0,12 g) versetzt. Die Suspension wurde 5 h lang einein Druck von 1 Atmosphäre Wasserstoff unterzogen und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und auf Silicagel unter Verwendung eines Methylenchlorid/Methanol-Gradienten chromatographiert. Man erhielt die gesättigte freie Base (0,99 g, 82%). Die freie Base (1,05 g, 2,27 mmol) wurde in Methylenchlorid (23 ml) gelöst, mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt, eingedampft und mit Diisopropylether verrieben. Man erhielt das gewünschte Produkt (1,00 g, 88%).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 7.9 (s, 2H), 7.5 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.3 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,6 (s, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.7 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.65 (m, 5H), 2.05 (m, 2H), 1.5 (m, 21H).
  • FDMS 462 (M+-HCl);
  • Elementanalyse für C3 0H43ClN2O2·1,5H2O
  • Berechnet: C, 68,48; H, 8,81; N, 5,32
  • Gefunden: C, 68,40; H, 8,63; N, 5,22
  • Beispiel 42
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-((4-N-methyl-N-ethylaminomethyl)phenoxymethyl)oxazol-hydrochlorid
  • A. N-Carbo(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxy)phenyl-DL-serin-methylester
  • Eine Suspension von Benzoesäure in Tetrahydrofuran (165 ml) wurde in Portionen im Verlauf von 20 min mit 1,1'-Carbonyldiimidazol versetzt. Die erhaltene goldene Lösung wurde 20 min bei 22°C verrührt und anschließend tropfenweise zu der im Folgenden beschriebenen Lösung zugegeben.
  • Eine Suspension von DL-Serinmethylester in Tetrahydrofuran (115 ml) wurde mit Diisopropylethylamin und anschließend mit Dimethylformamid (70 ml) versetzt. Die erhaltene farblose Lösung wurde 1 h bei 22°C verrührt und anschließend mit aktiviertem Benzoesäurederivat (wie oben beschrieben) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Tage bei 22°C verrührt und anschließend im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mit Ethylacetat (250 ml) versetzt und dreimal mit Kochsalzlösung : 0,1 N Salzsäure = 1 : 1 und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Phasen wurden über Natriumchlorid getrocknet, auf einem Dampfbad erwärmt, heiß filtriert und Filtrat im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das öl wurde anschließend mit Hexan : Ethylacetat = 1 : 1 versetzt und das Volumen auf einem Dampfbad auf etwa 250 ml eingeengt. Anschließend fand ein Beschallen statt. Das Gemisch wurde etwa 2 h auf –20°C abgekühlt, was zu einer Kristallbildung führte. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 70% Hexan : Ethylacetat gewaschen. Man erhielt 49,13 g der Titelverbindung. Das Filtat wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mit Hexan : Ethylacetat = 1 : 1 versetzt und anschließend einer präparativen Chromatographie unter Eluieren mit 50 bis 70% Hexan : Ethylacetat über einen Zeitraum von 30 min unterzogen. Die die Titelverbindung enthaltenden gewünschten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Die Titelverbindung wurde aus Diethylether : Hexan umkristallisiert. Man erhielt 11,32 g der Titelverbindung. Insgesamt wurden 60,45 g (56%) der Titelverbindung isoliert.
  • Fp (°C): 108–109
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 351 (M)
  • 1H NMR (CDCl3), 6 7.65 (s, 2H), 6.99 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.85 (dt, J = 3.6 Hz, 1H), 4.06 (bs, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.45 (s, 18H).
  • Elementaranalyse für C19H29NO5
  • Berechnet: C, 64,94; H, 8,32; N, 3,99
  • Gefunden: C, 65,20; H, 8,42; N, 4,22
  • B. 4-((RS)-Carbomethoxy)-2-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl))-2-oxazolin
  • Eine Suspension von N-Carbo(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxy)phenyl-DL-serinmethylester (0,17 mol, 58,81 g) und Imidazol (0,18 mol, 12,53 g) in Acetonitril (890 ml) bei 22°C wurde mit Triphenylphosphin (0,18 mol, 48,28 g) und anschließend mir Tetrabromkolilenstoff (0,18 mol, 61,05 g) versetzt. Nach 2,5 h Verrühren wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zu einem Schaum eingeengt, der kristallines Material enthielt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat : Hexan (100 ml) versetzt und anschließend auf –20°C abgekühlt. Die unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtration gesammelt und verworfen. Das Filtrat wurde einer präparativen Chromatographie unter Eluieren mit einein Gradienten von 25 bis 40% Ethylacetat : Hexan über einen Zeitraum von 30 min unterzogen. Die Titelverbindung plus miteluierte Verunreinigungen enhaltende Fraktionen wurden abermals einer präparativen Chromatographie unter Eluieren mit 15 bis 35% Ethylacetat : Hexan im Verlauf von 30 min unterzogen. Die Titelverbindung enthaltende Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 55,75 g (99%) eines Öls, das langsam auskristallisierte.
  • Fp (°C): 102–104
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 333 (M).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 7.80 (s, 2H), 5,59 (s, 1H), 4,91 (dd, J = 7.6, 10.4 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 7.6, 8,6 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 8.6, 10.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.45 (s, 18H).
  • Elementaranalyse für C19H27NO4
  • Berechnet: C, 68,44; H, 8,16; N, 4,20
  • Gefunden: C, 68,33; H, 8,10; N, 4,34
  • C. 4-(Carbomethoxy)-2-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-oxazol
  • Eine Lösung ((RS)-4-Carbomethoxy)-2-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxypentyl))-2-oxazolin (0,66 mol, 220,15 g) in Aceton (1,6 l) wurde mit aktiviertem Manganöxid (6,60 mol, 574,0 g) versetzt. Die Suspension wurde 17,5 h bei 22°C verrührt und anschließend 1 h auf 45°C erwärmt. Diatomeenerde (250 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, worauf die Suspension durch einen Siliciumdioxidpfropfen (2,5 cm × 14,5 cm) und Diatomeenerde (250 g) filtriert wurde. Die unlöslichen Bestandteile wurden mit Aceton gespült, bis kein Produkt in dem Filtrat mittels Dünnschichtchromatographie mehr beobachtet wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Man erhielt 303,5 g schwarzen Feststoff: Das Material wurde mit Diethylether (500 ml) behandelt und auf ein Dampfbad gegeben, bis der Feststoff sich gelöst hatte, anschließend wurde Hexan zugegeben (250 ml). Die Lösung wurde eingekocht, bis sich Kristalle bildeten. Das Gemisch wurde auf 22°C abgekühlt, die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Hexan : Diethylether = 2 : 1 gewaschen. Man erhielt 98,1 g der Titelverbindung, die Verunreinigungen enthielt. Dieses Material wurde Melufachkristallisationen gemäß den obigen Ausführungen unterzogen. Man erhielt 92,46 g der Titelverbinding. Weitere Titelverbindung wurde durch Mehrfachumkristallisieren der Filtrate isoliert. Hierbei wurden 36,94 g erhalten.
  • Das Filtrat aus der Kristallisation wurde im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt und dieser wie oben beschrieben umkristallisiert. Man erhielt 43,46 g der Titelverbindung. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde mit Methylenchlorid versetzt und anschließend in zwei Teile geteilt. Jeder Teil wurde einer präparativen Chromatographie unter Eluieren mit 5 bis 25% Ethylacetat : Hexan über einen Zeitraum von 30 min unterzogen. Die die Titelverbindung plus eine coeluierte Verunreinigung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt einen schwarzen Feststoff. Dieser Feststoff wurde wie oben beschrieben umkristallisiert. Man erhielt 20,74 g eines gelb/grünen Feststoffs. Der Feststoff wurde anschließend in siedendem Ethylacetat : Hexan = 1 : 4 (200 ml) verrieben, heiß filtriert und mit Ethylacetat : Hexan = 1 : 4 gewaschen.
  • Man erhielt 17,99 g der Titelverbindung. Weitere Titelverbindung wurde aus dem Filtrat umkristallisiert, wobei 0,65 g erhalten wurden. Insgesamt wurden 148,04 g (68%) der Titelverbindung isoliert.
  • Fp (°C): 163 Massenspektrum (FDMS): m/z 331 (M).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 8.23 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 5,59 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.48 (s, 18H).
  • Elementaranalyse für C19H25NO4
  • Berechnet: C, 68,86; H, 7,60; N, 4,23
  • Gefunden: C, 69,11; H, 7,72; N, 4,21
  • D. (4-Hydroxymethyl)-2-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl))-2-oxazol
  • Eine dunkelblaue Lösung von 4-(Carbomethoxy)-2-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-2-oxazol (0,39 mol, 127,71 g) in Tetrahydrofuran (2,6 l) wurde in einein 12 l fassenden Dreihalskolben mit Methanol (0,58 mol, 23,4 ml) versetzt. Auschließend wurde vorsichtig im Verlauf von 60 min Lithiumborhydrid (0,58 mol, 12,59 g) zugegeben. Während dieser Zugabe wurde das Reaktionsgemisch mit einem Eisbad gekühlt, um die Temperatuir zwischen 19 und 24°C zu halten. Sobald die Borhydridzugabe vollständig abgelaufen war, wurde das orangefarbige Reaktionsgemisch langsam auf Rückflusstemperatur gebracht (ca. 50 min). Nach 4,5 h Refluxieren wurde das leuchtend gelb gefärbte Reaktionsgemisch auf 22°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend vorsichtig mit 5 N Salzsäure (620 ml) im Verlauf von 30 min versetzt. Eine kräftige Gasentwicklung wurde während der Zugabe der ersten 40 ml Salzsäure beobachtet. Ethylacetat (1 l) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde in zwei Teile geteilt. Jeder Teil wurde mit Wasser (500 ml) versetzt und die Phasen wurden getrennt. Die wassrigen Phasen wurden vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und im Vakuum zu einem öl eingeengt. Diethylether (500 ml) wurde zu dein Öl zugegeben, das Volumen auf einem Dampfbad auf etwa 500 ml eingeengt und anschließend das Reaktionsgemisch auf –78°C (unter Verwendung von Trockeneis/Aceton) für 1 h abgekühlt. Nach Erwähnen auf 22°C wurden die erhaltenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen. Man erhielt 56,55 g der Titelverbindung. Nachfolgendes Umkristallisieren des Filtrats lieferte weitere 52,76 g. Insgesamt wurden 109,31 g (94%) der Titelverbindung isoliert.
  • Fp (°C): 150
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 303 (M).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 8.33 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 1.51 (s, 18H).
  • Elementaranalyse für C18H25No3
  • Berechnet: C, 71,26; H, 8,31; N, 4,62
  • Gefunden: C, 71,52; H, 8,26; N, 4,79
  • E. 4-(Brommethyl)-2-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-oxazol
  • Eine Suspension von 4-(Hydroxymethyl)-2-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-oxazo1 (44,2 mmol, 13,41 g) in Acetonitril (230 ml) wurde mit Triphenylphosphin (53,0 mmol, 13,91 g) und anschließend mit Tetrabromkohlenstoff (53,0 mmol, 17,59 g) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 3 h bei etwa 22°C verrührt. Anschließend wurden weiteres Tetrabromkohlenstoff (22,0 mmol, 13,13 g) und Triphenylphosphin (22,0 mmol, 5,79 g) zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Nach weiteren 40 min Verrühren wurde das das Reaktionsgemisch mit Wasser (5 ml) gequencht, 10 min verrührt und im Vakuum eingeengt und etwa 16 h bei 5°C aufbewahrt. Das Material wurde anschließend in Chloroform aufgenommen und einer präparativen Chromatographie unter Eluieren mit 35 bis 50% Chloroforin : Hexan über einen Zeitraum von 30 min unterzogen. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 9,7 g der Titelverbindung, die beim Stehenlassen bei 22°C auskristallisierte.
  • Fp (°C):
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 367 (M + 1).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 7.84 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 1.48 (s, 18H).
  • Elementaranalyse für C18H24BrNO2
  • Berechnet: C, 59,02; H, 6,60; N, 3,82
  • Gefunden: C, 58,83; H, 6,53; N, 3,85
  • F. 4-(4-(2-Formyl)phenoxymethyl)-2-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl))-oxazol
  • Eine Suspension von 4-(Bromethyl)-2-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-oxazol (26,5 mmol, 9,70 g), 4-Hydroxybenzaldehyd (29,1 mmol, 3,56 g), Kaliumcarbonat (79,4 mmol, 10,97 g) und Kaliumiodid (26,5 mmol, 4,39 g) in Methylethylketon (275 ml) wurde 2 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf etwa 22°C abgekühlt, filtriert und im Vakuum zu einein Öl eingeengt. Das Öl wurde mit Ethylacetat (250 ml) versetzt und anschließend zweimal mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, einmal mit wässriger Natriumbisulfatlösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einein Öl eingeengt. Das Material wurde in Ethylacetat aufgenommen und anschließend einer präparativen Chromatographie unter Eluieren mit 3 bis 50% Ethylacetat : Hexan über einen Zeitraum von 30 min unterzogen. Die die Titelverbindung plus Verunreinigungen enthaltenden Fraktionen wurden abermals einer präparativen Chromatographie unter Eluieren mit 25 bis 35% Aceton : Hexan über einen Zeitraum von 30 min unterzogen. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 8,9 g (82%).
  • Fp 160 (°C):
  • Massenspektrum (FDMS): m/z
  • 1H NMR (CDCl3), δ 9.90 (s, 1H), 7.85 (d, 4H), 7,69 (s, 1H), 7.12 (d, 2H), 5.54 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 1.49 (s, 18H).
  • Elementaranalyse für C25H29NO4
  • Berechnet: C, 73,69; H, 7,17; N, 3,44
  • Gefunden: C, 73,72; H, 7,16; N, 3,45
  • G. 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-((4-N-methylethylaminomethyl)phenoxymethyl)oxazol-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen gemäß Beschreibung im Beispiel 11 mit der Ausnahme, daß 4-(4-(2-Formyl)phenoxymethyl)-2-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)) und N-Methyl-n-ethylamin verwendet wurden, hergestellt. Das Rohmaterial wurde einer präparitiven Chromatographie unter Eluieren mit 0 bis 10% (Methanol : Ammoniumhydroxid) : Chloroform über einen Zeitraum von 30 min unterzogen. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 6,0 g. Das Material wurde in Diethylether (100 ml) gelöst und anschließend mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen. Dieses Material wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst und mit 0,1 N Ammoniumhydroxidlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und anschießend filtriert. Das Filtrat wurde einer präparativen Chromatographie unter Eluieren mit 0 bis 10% (Methanol : Ammoniumhydroxid) : Chloroform unterzogen. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zu einem Schaum eingeengt. Der Schaum wurde mit Diethylether (100 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (100 ml) versetzt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase mit Diethylether (1 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereingt, über Natriumsufat getrocknet, filtriert und anschließend langsam zu einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid-diethylether zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde im Vakuum eingeengt. Man erhielt 4,74 g der Titelverbindung in Form eines Schaums.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 450 (M-HCl).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 7.86 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H) 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.54 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.10 (M, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.64 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.48 (m, 21H).
  • Elementaranalyse für C28H39ClN2O3
  • Berechnet: C, 69,05; H, 8,07; N, 5,75
  • Gefunden: C, 68,95; H, 7,98; N, 5,76
  • Beispiel 43
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-((4-N-ethyl-N-propylaminoethylphenoxy)methyl)oxazol-hydrochlorid
  • A. 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-((4-N-ethyl-N-propionylaminoethylphenoxy)methyl)oxazol
  • Eine gerührte Lösung von N-Ethyl-N-propionyltyramin (2,84 g, 12,83 mmol) in Tetrahydrofuran (32,1 ml) wurde mit einer 60%igen Natriumhydriddispersion (0,56 g, 14,11 mmol) versetzt. Nach 10 min Rühren wurde die Verbindung von Beispiel 42E (4,70 g, 12,83 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei Raumtemperatur verrühren gelassen, in Ethylacetat eingegossen und mit 10% Natriumsulfatlösung und anschließend Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und auf Silicagel unter Verwendung eines Hexan/Ethylacetat-Gradienten chromatographiert. Eine weitere Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Toluo/Aceton-Gradienten lieferte das Phenyletherzwischenprodukt (2,10 g, 32%).
  • 1H NMR (CDCl3), (2 Rotamere) 6 7.9 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.15 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.1 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 3.1–3.5 (m, 4H), 2.8 (m, 2H), 2.15–2.4 (m, 2H), 1.5 (m, 18H), 1.05–1.2 (m, 6H).
  • B. 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-((4-ethylpropylaminoethylphenoxy)methyl)oxazol-hydrochlorid
  • Eine gerührte Lösung des oben hergestellten Phenyletherzwischenproduktes (1,87 g, 3,69 mmol) in Tetrahydrofuran (55 ml) wurde mit 2 M Boran-dimethylsulfid in Tetrahydrofuran (5,9 ml, 11,81 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h auf Rückflusstemperatur erwärmt und anschließend zur Trockne eingedampft. Nach Wiederauflösen in Methanol wurde 0,99 M Salzsäure in Methanol (5,0 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h auf 60°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde pH-Wert mit 1 N Natriumhydroxidlösung au 8,5 eingestellt und anschließend das Lösemittel abgedampft, Der Rückstand wurde in Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und auf Silicagel unter Verwendung eines Methylenchlorid/Methanol-Gradienten chromatographiert. Man erhielt die freie Base (1,20 g, 66%). Die freie Base (1,31 g, 2,66 mmol) wurde in Methylenchlorid (40 ml) gelöst, mit Salzsäure versetzt und eingedampft. Man erhielt das gewünschte Produkt (1,43 g, 100%).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 7.85 (s, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.15 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.55 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.1 (m, 6H), 2.95 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.5 (m, 18H), 1.4 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.0 (t, J = 7 Hz, 3H).
  • FDMS 492 (M+-HCl);
  • Elementaranalyse für C31H45ClN2O3.0,6 H2O
  • Berechnet: C, 68,96; H, 8,62; N, 5,19
  • Gefunden: C, 68,76; H, 7,40; N, 5,25
  • Beispiel 44
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(3-(4-N-methyl-N-ethylaminomethylphenyloxy)propyl)oxazol
  • A. 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(3-hydroxypropyl)oxazol
  • Eine gerührte Lösung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-formylethyl)oxazol (Beispiel 43C) (9,01 g, 27,3 mmol) in Diethylether (270 ml) wurde mit Natriumborhydrid (1,03 g, 27,3 mmol) in Wasser (90 ml) versetzt. Nach 3 tägigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch in Diethylether eingegossen und mit 1 N Salzsäure und anschließend Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedamnpft. Man erhielt das primäre Alkoholzwischenprodukt (9,2 g, 100%).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 7.8 (s, 2H), 7.4 (s, 1H), 5.5 (s, 1H), 3.8 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.7 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.5 (m, 18H).
  • FDMS 331 (M+)
  • B. 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(3-(4-formylhenyloxy)propyl)oxazol
  • Eine gerührte Lösung des oben hergestellten primären Alkoholzwischenprodukts (9,1 g, 27,45 mmol) in Tetrahydrofuran (82 ml) wurde mit 4-Hydroxybenzaldehyd (3,68 g, 30,20 mmol) und Triphenylphosphin (7,91 g, 30,20 mmol) versetzt. Nach Abkühlen auf –20°C wurde tropfenweise im Verlauf von 30 min eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (4,75 ml, 30,20 mmol) in Tetrahydrofuran (27 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde au Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 h verrührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch mit Diethylester verdünnt und mit Wasser, 1 N Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und auf Silicagel unter Verwendung eines Hexan/Aceton-Gradienten chromatographiert. Man erhielt das Aldehydzwischenprodukt (7,7 g, 64%).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 9.9 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (s, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.0 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.15 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.8 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.5 (s, 18H).
  • FDMS 435 (M+)
  • C. 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(3-(4-methylethylaminomethyl-phenyloxy)propyl)oxazol-hydrochlorid
  • Eine gerührte Lösung des oben lergestellten Aldehydzwischenproduktes (2,8 g, 6,43 mmol) in Dichlorethan (22 ml) wurde mit N-Ethyl-N-methylamin (0,55 ml, 6,43 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (3,81 g, 18,0 mmol) versetzt. Nach 20 h wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gequencht und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung extrahiert, über Natriumcarbonat getrocknet, zur Trockne eingedampft und auf Silicagel unter Verwendung eines Methylenchlorid/Methanol-Gradienten chromatographiert. Man erhielt die freie Base (2,38 g, 77%). Die freie Base wurde in Methylenchlorid (70 ml) gelöst, mit Salzsäure versetzt und eingedampft, wobei das gewünschte Produkt (2,4 g, 94%) erhalten wurde.
  • 1H NMR (CDCl3), 6 7.9 (s, 2H), 7.5 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.4 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.6 (s, 1H), 4.1 (m, 2H), 4.05 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.2 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2.8 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.6 (d, J = 4 Hz, 3H), 2.2 (m, 2H), 1.5 (s, 18H).
  • FDMS 478 (M+-HCl);
  • Elementaranalyse für C30H43ClN2O3.0,5 H2O
  • Berechnet: C, 68,75; H, 8,46; N, 5,34
  • Gefunden: C, 68,93; H, 8,34; N, 5,17
  • Beispiel 45
  • 2-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-methylethylaminomethyl-phenyloxy)ethyl)oxazol
  • A. 4-Benzyloxy-3,5-dimethoxybenzamid
  • Eine gerührte Lösung von 4-Benzyloxy-3,5-dimethoxybenzoesäure (23,4 g, 81,2 mmol) in Tetrahydrofuran (325 ml) wurde mit Carbonyldümidazol (14,46 g, 89,3 mmol) versetzt. Nach 2 h Refluxieren wurde das Reaktionsgemisch auf Raumperatur abkühlen gelassen und mit Ammoniumhydroxid (81 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h bei Raumtemperatur verrühren gelassen, anschließend mit Ethylacetat verdünnt und anschließend mit 1 N Salzsäure angesäuert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschließend Kochsalzlösung extrahiert. Die orgnische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt das Benzamidzwischenprodukt (22,8 g, 98%).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 7.45 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.0 (s, 2H), 6.0 (bs, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.85 (s, 6H).
  • FDMS 287 (M+).
  • B. 2-(4-Benzyloxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4-(ethylacetat)oxazol
  • Eine gerührte Suspension des Benzamidzwischenproduktes (22,8 g, 79,35 mmol) in 4-Chloracetoacetat (47,6 ml, 352 mmol) wurde 2 h unter azeotropem Entfernen des Wassers auf 130°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend in Ethylacetat eingegossen und die erhaltene Suspension filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 1 N Salzsäure und anschließend Kochlsalzlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und destilliert, um 4-Chloroacetoacetat zu entfernen. Der Destilliertopfinhalt wurde mit Methylenchlorid verrieben, filtriert und das Filtrat auf Silicagel unter Verwendung eines Hexan/Ethylacetat-Gradienten chromatographiert. Man erhielt das Ethylesterzwischenprodukt (11,7 g, 37%).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 7.7 (s, 1H), 7.5 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.25 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 4.2 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.65 (s, 2H), 1.3 (t, J = 7 Hz, 3H).
  • MS 398 (M++1).
  • C. 2-(4-Benzyloxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)oxazol
  • Eine gerührte Lösung des Ethylesterzwischenproduktes (11,7 g, 29,44 mmol) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde mit 1 M Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (26,5 ml, 26,5 mmol) tropfenweise im Verlauf von 10 min versetzt. Nach weiteren 30 min wurde das Reaktionsgemisch durch tropfenweise Zugabe von Wasser (1,0 ml), 15%iger Natriumhydroxidlösung (1,0 ml) und anschließend abermals Wasser (3,0 ml) gequencht. Die unlöslichen Bestandteile wurden fltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde mit 1 N Salzsäure und anschließend Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und auf Silicagel unter Verwendung eines Hexan/Aceton-Gradienten chromatographiert. Man erhielt das primäre Alkoholzwischenprodukt (7,9 g, 76%).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 7.5 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.25 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.9 (s, 6H), 3.85 (m, 2H).
  • MS 355 (M+).
  • D. 2-(4-Benzyloxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4-(2-(4-formylphenyloxy)ethyl)oxazol
  • Eine gerührte Lösung des primären Alkoholzwischenproduktes (7,9 g, 22,22 mmol) in Tetrahydrofuran (67 ml) wurde mit 4-Hydroxybenzaldehyd (2,98 g, 24,44 mmol) und Triphenylphosphin (6,41 g, 24,44 mmol) versetzt. Nach Abkühlen auf –20°C wurde tropfenweise im Verlauf von 26 min eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (3,85 ml, 24,44 mmol) im Tetrahydrofuran (22 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 h verrührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde es mit Diethylether verdünnt und mit Wasser, 1 N Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und an Silicagel unter Verwendung eines Methylenchlorid/Ethylacetat-Gradienten chromatographiert. Man erhielt das Aldehydzwischenprodukt (7,9 g, 77%).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 9.9 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.25 (s, 2H), 7.0 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.1 (s, 1H), 4.4 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.9 (s, 6H), 3.1 (t, J = 7 Hz, 2H).
  • MS 460 (M++1).
  • E. 2-(4-Benzyloxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4-(2-(4-methylethylaminomethyl-phenyloxy)ethyl)oxazol
  • Eine gerührte Lösung des Aldehydzwischenproduktes (5,3 g, 11,53 mmol) in Dichlorethan (40 ml) wurde mit Ethylmethylamin (0,99 ml, 11,53 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (6,84 g, 32,28 mmol) versetzt. Nach 20 h wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gequencht und anschließend mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und auf Silicagel unter Verwendung eines Methylenchlorid/Methanol-Gradienten chromatographiert. Man erlhielt das Benzylaminzwischenprodukt (4,9 g, 84%)
  • 1H NMR (CDCl3), δ 7.65 (s, 1H), 7.5 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.25 (s, 2H, 7.2 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.25 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.9 (s, 6H), 3.4 (s, 2H), 3.1 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.45 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.1 (t, J = 7 Hz, 3H).
  • MS 502 (M+).
  • F. 2-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-methylethylaminomethyl-phenyloxy)ethyl)oxazol-hydrochlorid
  • Eine gerührte Lösung des oben hergestellten Benzylaminzwischenproduktes (4,4 g, 8,75 mmol) in Methanol (175 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäure (175 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h auf 70°C erwärmt, anschließend auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und auf Silicagel unter Verwendung eines Methylenchlorid/Methanol-Gradienten chromatographiert. Man erhielt die freie Base (2,8 g, 70%). Die freie Base wurde in Methylenchlorid (75 ml) gelöst, mit Salzsäure versetzt und eingedampft. Man erlhielt das gewünschte Produkt (3,08 g, 100%).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 7.6 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.4 (s, 2H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.15 (m, 3H), 2.9 (m, 1H), 2.65 (d, J = 4 Hz, 3H), 1.5 (t, J = 7 Hz, 2H).
  • MS 413 (M+-HCl+1).
  • Elementaranalyse für C23H29ClN2O5· 1,5 H2O
  • Berechnet: C, 57,98; H, 6,94; N, 5,62
  • Gefunden: C, 58,04; H, 6,78; N, 5,89.
  • Beispiel 46
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-(2-methylthioethyl)methylaminomethyl-phenyloxy)ethyl)oxazol- hydrochlorid
  • Eine gerührte Lösung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-2-(4-methyl)amino-methylphenyloxy)ethyl)oxazol (8,06 g, 18,48 mmol) in Dimethylformamid (46 ml) wurde mit 60%iger Natriumhydridispersion (1,77 g, 44,35 mmol) versetzt. Nach 20 min Verrühren wurde 2-Chlorethylmethylsulfid (1,84 ml, 18,48 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 7,5 h auf 80°C erwärmt, wobei methr Chlorethylmethylsulfid (1,84 ml, 18,48 mmol) nach 2,5 und 5 h zugegeben wurde. Das Reaktionsgemischt wurde mit Wasser gequencht und mit Ether und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und auf Silicagel unter Verwendung eines Hexan/Aceton-Gradienten chromatographiert. Man erhielt die freie Base (4,6 g, 46%). Die freie Base (1,00 g, 1,96 mmol) wurde in Methylenchlorid (20 ml) gelöst, mit Salzsäure versetzt und eingedampft. Man erhielt das gewünschte Produkt (1,09 g, 100%).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 8.0 (s, 2H, 7.6 (s, 1H), 7.5 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.0 (d, J = 9Hz, 2H), 5.7 (s, 1H), 4.35 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.15 (m, 2H), 2.9–3.3 (m, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.5 (s, 18H).
  • FDMS 511 (M+-HCl + 1);
  • Elementaranalyse für C3 3H43ClN2O3S·0,7 H2O
  • Berechnet: C, 64,37; H, 7,99; N, 5,00
  • Gefunden: C, 64,25; H, 7,83; N, 4,74
  • Beispiel 47
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-(2-methylthioethyl)methylaminomethyl-phenyloxy)ethyi)oxazol-Soxid-hydrochlorid
  • Eine gerührte Lösung der für 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-(2-methylthioethyl)methyl-aminomethyl-phenyloxy)ethyl)oxazol (1,8 g, 3,52 mmol) hergestellten freien Base in Methylenchlorid (18 ml) wurde mit 55%iger m-Chlorperbenzoesäure (1,1 I g, 3,52 mmol) in Methylenchlorid (11 ml) im Verlauf von 10 min bei 0°C versetzt. Nach 1,5 h Verrühren bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und auf Silicagel unter Verwendung eines Chloroform/Ethanol-Gradienten chromatographiert. Man erhielt die freie Base (0,79 g, 43%). Die freie Base (0,78 g, 1,46 mmol) wurde in Methylenchlorid (15 ml) gelöst, mit Salzsäure versetzt und eingedampft. Man erhielt das gewünschte Produkt (0,808, 96%).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 7.9 (s, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.0 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.6 (s, 1H), 4.3 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.2–3.8 (m, 4H), 3.15 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.7 (m, 6H), 1.5 (s, 18H),
  • FDMS 526 (M+-HCl);
  • Elementaranalyse für C30H43CIN2o4S·1,1 H2o
  • Berechnet: C, 61,80; H, 7,81; N, 4,80
  • Gefunden; C, 61,55; H, 7,50; N, 4,55
  • Beispiel 48
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-ethylpropylaminoethylphenoxy)ethyl)oxazo1
  • A. N-Ethyl-N-propionyltyramin
  • Eine gerührte Lösung von Carbonyldiimidazol (14,13 g, 87,12 mmol) in Tetrahydrofuran (109 ml), die bei 5°C gehalten wurde, wurde tropfenweise mit einer Lösung von Propionsäure (6,5 ml, 87,12 mmol) in Tetrahydrofuran (73 ml) im Verlauf von 30 min versetzt. Nach 20 min Verrühren wurde N-Ethyltyramin (12,0 g, 72,6 mmol) in Tetrahydrofuran (73 ml) im Verlauf von 20 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 4 h verrürt. Methanol (7,3 ml) wurde zugegeben und das Verrühren 30 min fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Verdünnen mit Ethylacetat und Extrahieren mit 1 N Salzsäure, gesättigte Natriumbicarbonaüösung und anschließend Kochsalzlösung aufgearbeitet. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und auf Silicagel unter Verwendung eines Methylenchlorid/Methanol-Gradienten chromatographiert. Man erhielt N-Ethyl-N-propionyltyramin (6,95 g, 43%).
  • 1H NMR (CDCl3) (2 Rotamere) δ 7.65 (bs, 0.5H), 7.25 (bs, 0.5H), 7.05 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.0 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.8 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.2–3.6 (m, 4H), 2.8 (m, 2H), 2.4 (q, J = 7 Hz, 1H), 2.05 (q, J = 7 Hz, 1H), 1.0–1.2 (m, 6H).
  • FDMS 221 (M+).
  • B. 2-(3,5-Di-ten.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-N-ethyl-N-propionylaminoethylphenoxy)ethyl)oxazol
  • Eine gerührte Lösung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)oxazol (5,51 g, 17,38 mmol) in Tetrahydrofuran (47 ml) wurde mit N-Ethyl-N-propionyltyramin (3,5 g, 15,8 mmol) und Triphenylphospin (4,55 g, 17,38 mmol) versetzt. Nach Abkühlen auf 0°C wurde eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (2,73 ml, 17,38 mmol) in Tetrahydrofuran (16 ml) tropfenweise im Verlauf von 10 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 22 h verrührt, anschießend eingedampft und mit Methylenchlorid (50 ml) verrieben und filtriert. Das Filtrat wurde auf Silicagel zweimal unter Verwendung von Methylenchiorid/Eürylacetat- und Hexan/Aceton-Gradienten chromatographiert, wobei das Phenyletherzwischenprodukt (2,95 g, 36%) erhalten wurde.
  • 1H NMR (CDCl3) (2 Rotamere) δ 7,85 (s, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.15 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.9 (m, 2H), 5.5 (s, 1H), 4.25 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.2–3.4 (m, 4H), 3.05 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.35 (q, J = 7 Hz, 1H), 2.15 (q, J = 7 Hz, 1H), 1.5 (s, 18H), 1.05–1.2 (m, 6H).
  • FDMS 520 (M+),
  • C. 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-ethylpropylaminoethylphenoxy)ethyl)oxazol
  • Eine gerührte Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (0,42 g, 10,98 mmol) in Tetrahydrofuran (22 ml), die bei 0°C gehalten wurde, wurde mit Schwefelsäure (0,30 m1, 5,49 mmol) tropfenweise unter Halten der Temperatur unter 10°C versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1 h verrührt. Anschließend erfolgte ein abermaliges Abkühlen auf 0°C. Das Phenyletherzwischenprodukt (2,86 g, 5,49 mmol) in Tetrahydrofuran (5,5 ml) wurde unter Halten der Temperatur unter 5°C tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h bei 0°C verrührt und anschließend mit Wasser (11 μl) gequencht Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid und 5 N Salzsäure verdünnt. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid zweimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung und anschließend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Eine Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Methylenchlorid/Methanol-Gradienten lieferte die freie Base (1,12 g, 40%). Die freie Base (1,12 g, 2,21 mmol) wurde in Methylenchlorid (30 ml) gelöst, mit gasförmigen Chlorwasserstoff versetzt und eingedampft. Man erhielt das gewünschte Produkt (1,22 g, 100%).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 8.15 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.15 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.9 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.9 (s, 1H), 4.35 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.3 ((J = 7 Hz, 2H), 3.2 (m, 6H). 2.95 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.5 (m, 18H), 1.45 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.0 (t, J = 7 Hz, 3H).
  • FDMS 507 (M+-HCl+1);
  • Elementaranalyse für C32H47ClN2O3.2,8H2O
  • Berechnet: C, 64,75; H, 8,93; N, 4,72
  • Gefunden: C, 64,86; H, 8,55; N, 4,70
  • Beispiel 49
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydrotyphenyl)-4-(2-(4-butylethylaminomethyl-phenyloxy)ethyl)oxazol
  • Eine gerührte Lösung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-formyl-phenyloxy)ethyl)oxazol (5,0 g, 11,88 mmol) in Methanol (59 ml) wurde mit N-Ethyl-N-butylamin (16,2, ml, 119 mmol) versetzt. Nach 30 min wurde der pH-Wert mit Essigsäure auf 7 eingestellt. Nach weiteren 30 min wurde Natriumcyanoborhydrid (0,75 g, 11,88 mmol) zugegeben und der pH-Wert mit Essigsäure auf 6 eingestellt. Das Gemisch wurde 5,5 h verrührt und anschließend das Methanol abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethylaceatat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und auf Silicagel unter Verwendung eines Methylenchlorid/Methanol-Gradienten chromatographiert. Man erhielt die freie Base (2,82 g, 47%). Die freie Base wurde in Methylenchlorid (75 ml) gelöst, mit Salzsäure versetzt und eingedampft. Man erhielt das gewünschte Produkt (2,88 g, 95%).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 7.9 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.6 (s, 1H), 4.3 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.1 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.15 (m, 3H), 2.8–3.0 (m, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.5 (s, 18H), 1.4 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.3 (m, 2H), 0.9 (t, J = 7 Hz, 3H).
  • FDMS 506 (M+-HCl);
  • Elementaranalyse für C32H47ClN2O3·H2O
  • Berechnet: C, 68,49; H, 8,80; N, 4,99
  • Gefunden: C, 68,59; H, 8,77; N, 4,99
  • Beispiel 50
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-ethyl,i-propylaminomethyl-phenyloxy)ethyl)oxazol
  • Eine gerührte Lösung von N-Ethyl-N-isopropylamin (3,31 ml, 11,88 mmol) in Ethanol (24 ml) wurde mit Titantetraisopropoxid (7,01 ml, 23,8 mmol) und anschließend mit 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-formyl-phenyloxy)etliyl)oxazol (5,0 g, 11,88 mmol) in Ethanol (24 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h verrührt, worauf Natriumborlhydrid (0,67 g, 17,8 mmol) zugegeben wurde. Nach 18 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml 2 N Aminoniumhydroxidlösung eingegossen und mit Methylenchlorid verdünnt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat mit Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriunsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampf und auf Silicagel unter Verwendung eines Methylenchlorid/Methanol-Gradienten chromatographiert. Man erhielt die freie Base (2,30 g, 39%). Die freie Base wurde in Methylenchlorid (75 ml) gelöst, mit Salzsäure versetzt und eingedampft. Man erhielt das gewünschte Produkt (2,28 g, 92%).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 7.9 (s, 2H), 7.7 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.0 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.6 (s, 1H), 4.35 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.2 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.0 (m, 2H), 1.2–1.6 (m, 27H).
  • FDMS 492 (M+-HCl);
  • Elementaranalyse für C30H45ClN2O3·0,5H2O
  • Berechnet: C, 69,19; H, 8,62; N, 5,21
  • Gefunden: C, 69,05; H, 8,82; N, 5,24
  • Beispiel 51
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydtoxyphenyl)-4-(2-(4-(2-methyloxyethyl)methylaminomethyl-phenyloxy)ethyl)oxazol
  • Eine gerührte Lösung von 2-Methoxyethylmethylamin (1,07 ml, 10 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde mit Titantetraisopropoxid (2,95 ml, 10 mmol) und anschließend mit 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-formyl-phenyloxy)ethyl)oxazol (2,11 g, 5 mmol) in Ethanol (7,5 ml) versetzt. Das Reaktionsgensch wurde 4 h verrührt, worauf Natriumborhydrid (0,28 g, 7,5 mmol) zugegeben wurde. Nach 21 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 35 ml 2 N Ammoniumhydroxidlösung gegossen und mit Methylenchlorid verdünnt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat mit Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und auf Silicagel unter Verwendung eines Methylenchlorid/Methanol-Gradienten chromatographiert. Man erhielt die freie Base (2,21 g, 89%). Die freie Base wurde in Methylenchlorid (45 ml) gelöst, mit Salzsäure versetzt und eingedampft. Man erhielt das gewünschte Produkt (2,28 g, 96%).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 8.0 (s, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.35 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.85–3.95 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.0–3.3 (m, 4H), 2.7 (d, J = 4 Hz, 3H), 1.5 (m, 18H).
  • FDMS 494 (M+-HCl);
  • Elementaranalyse für C30H43ClN2O4·H2O
  • Berechnet: C, 62,62; H, 8,26; N, 5,10
  • Gefunden: C, 65,63; H, 8,01; N, 7,03
  • Beispiel 52
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-((4-N-methyl-N-ethylaminoethyl)phenoxymethyl)oxazol-hydrochlorid
  • A. 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-((4-N-formyl-N-ethylaminoethyl)-phenoxymethyl)-oxazol
  • Eine Lösung von N-Formyl-N-ethyl-p-liydroxyptienethylamin (18,9 mmol, 3,65 g) in Tetrahydrofuran (47 ml) wurde bei Raumtemperatur mit 60%igem Natriumhydrid (20,8 mmol, 0,83 g) versetzt. Die erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur 10 min verrührt, worauf die Verbindung von Beispiel 42E (18,9 mmol, 6,92 g) direkt zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 5 h verrührt und anschließend in ein 1 : 1 Ge misch aus Ethylacetat (500 ml) und einer 10%igen wässrigen Natriumhydrogensulfatlösung (500 ml) eingegossen. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (500 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde einer präparativen Chromatographie unter Eluieren mit 15 bis 25% Aceton : Hexan über einen Zeitraum von 30 min und anschließend 25 bis 35% Aceton : Hexan über einen Zeitraum von 20 min unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 3,2 g eines Schaums. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
  • B. 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-((4-N-methyl-N-ethylaminoethyl)-phenoxymethyl)-oxazolhydrochlorid
  • Eine Suspension von Lithumaluminiumhydrid (13,4 mmol, 0,507 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei –10°C (Eis/Aceton-Kühlbad) wurde tropfenweise mit konzentrierter Schwefelsäure (6,7 mmol, 0,66 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 50 min bei Raumtemperatur verrührt und anschließend auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung der Verbindung des obigen Teils A (6,7 mmol, 3,20 g) in Tetrahydrofuran (5,0 ml) während eines Zeitraums von 30 min versetzt. Die Suspension wurde etwa 4 h bei Raumtemperatur verührt und anschließend mit Wasser (0,48 ml) gequencht. Die erhaltene schwere Suspension wurde mit Chloroform (100 ml), 5 N Salzsäure (50 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Chloroform (3 × 50 ml) extrahiert. Die orgnischen Schichten wurden vereinigt und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (2 × 50 ml) und anschließend mit Kachsalzlösung (1 × 200 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 4,28 eines Öls. Das Material wurde anschließend einer präparativen Chromatographie unter Eluieren mit 0 bis 5% (Methanol : 1% Ammoniumhydroxid) : Chlorofom über einen Zeitraum von 30 min und anschließend mit 5 bis 10% (Methanol : 1% Ammoniumhydroxid) : Chloroform über einen Zeitraum von 20 min unterzogen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 1,76 g eines Öls. Das Öl wurde mit Chloroform versetzt, worauf Chlorwasserstoffgas durch die Lösung geleitet wurde. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, wobei 1,76 g eines Schaums erhalten wurden. Letzterer wurde über Nacht in einem Vakuumofen bei 60°C getrocknet.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z
  • 1H NMR (CDCl3), δ 8.01 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 5.77 (s, 1H), 3.16 (m, 7H), 2.78 (3H), 2.41 (m, 3H), 1.50 (21H).
  • Analyse berechnet für C29H41ClN2O3 + 0,3 mmol H2O
  • Berechnet: C, 68,77; H, 8,23; N, 5,53
  • Gefunden: C, 68,60; H, 8,15; N, 5,43
  • Beispiel 53
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-((RS)-(4N-ethyl-N-methylaminomethyl)phenoxymethyl)oxazolin
  • A. 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(RS)-hydroxymethyloxazolin
  • Eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (48 mmol, 1,82 g) in Tetrahydrofuran (121 ml) bei –10°C wurde tropfenweise mit einer Lösung der Verbindung von Beispiel 42B (24,0 mmol, 8.01 g in Tetrahydrofuran (15 ml) versetzt. Dieses Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 3,5 h verrührt und anschließend mit Wasser (3,45 ml) gequencht. Filterhilfsmittel wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, worauf die Suspension durch einen Siliciumdioxidpfropfen filtriert wurde. Das Filtrat wurde über Natriumsulfat getrocknet filtriert und im Vakuum einge engt. Man erhielt 7,41 g eines Rohmaterials. Dieses Material wurde einer präparativen Chromatographie unter Eluieren mit 80 bis 100% Ethylacetat : Hexan über einen Zeitraum von 30 min unterzogen. Die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 3,47 g.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 305 (M).
  • Elementaranalyse für C19H27NO3
  • Berechnet: C, 70,79; H, 8,91; N, 4,59
  • Gefunden: C, 70,65; H, 9,05; N, 4,56
  • B. 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroyphenyl)-4-((RS)-(4-formyl)phenoxymethyl)oxazolin
  • Eine Lösung der Verbindung des obigen Teils A (10,0 mmol, 3,06 g), p-Hydroxybenzaldehyd (11,0 mmol, 1,35 g) und Triphenylphosphin (11,0 mmol, 2,63 g) in Tetrahydrofuran (18 ml), die auf 0°C gekühlt war, wurde tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (11,0 mmol, 1,74 g) versetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 4,5 h verrührt und anschließend im Vakuum zu einein Öl eingeengt. Dieses Öls wurde mit Chloroform (4 ml) versetzt und die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Das Filtrat wurde mit Wasser (10 ml) versetzt, worauf der pH-Wert mit 0,1 N Natriumhydroxidlösung auf 8,65 eingestellt wurde. Dann wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 10 ml) und Kochsalzlösung (1 × 10 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Dieses Material wurde einer präparativen Chromatographie unter Eluieren mit 40 bis 60% Ethylacetat : Hexan über einen Zeitraum von 30 min unterzogen. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 2,38 g eines weißen Feststoffs.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 409 (M).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 9.88 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 1.46 (s, 18H).
  • C. 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-((RS)-(4-N-ethyl-N-methylaminomethyl)phenoxymethyl)oxazolin
  • Eine Lösung von N-Methylethylamin (4,9 mmol, 2,00 g) in Ethanol (9 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Titanisopropoxid (9,8 mmol, 2,78 g) versetzt. Dieses Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 min verrührt, worauf direkt die Verbindung des obigen Teils B (4,9 mmol, 2,00 g) zugegeben wurde. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur 8,6 h verrührt, worauf Natriumborhydrid (7,3 mmol, 0,28 g) direkt und anschließend Ethanol (16 ml) zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 96 h verrührt und anschließend mit wässriger gesättigter Ammoniumhydroxidlösung versetzt. Die erhaltene schwere Suspension wurde 10 min verrührt, worauf Filterhilfsmittel zusammen mit Wasser (25 ml) zugegeben wurde. Anschließend erfolgte ein Filtrieren durch das Filterhilfsmittel. Unlösliches Material wurde mit Methylenchlorid und Kochsalzlösung gewaschen. Die Filtratphasen wurden getrennt und die wässrigen Phasen wurden mit Methylenchlorid (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 3,15 g eines Öls. Das Öl kristallisierte aus und wurde in Hexan : Diethylether = 9 : 1 verrieben. Unlösliche Bestandteile wurden in der Filtration gesammelt. Das Material wurde einer präparativen Chromatographie unterzogen. Das Produkt wurde mit 0 bis 10% Methanol : Chloroform unter einen Zeitraum von 30 min eluiert. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 889 mg. Dieses Material wurde in Chloroform (25 ml) aufgenommen und mit wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 × 10 ml) und Koch salzlösung (1 × 10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 720 mg.
  • Dieses Material wurde aus Diethylether umkristallisiert, wobei 640 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Dieses Material wurde in einem Vakuumofen über Nacht bei 45°C getrocknet.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 453 (M + 1).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 7.79 (s, 2H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.57 (s, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.60 (2H), 2.60 (2H), 2.30 (2H), 1.46 (s, 18H), 1.29 (3H).
  • Elementaranalyse für C28H41ClN2O3
  • Berechnet: C, 74.30; H, 8,91; N, 6.19
  • Gefunden: C, 74,45; H, 9,10; N, 6.22
  • Beispiel 54
  • 2-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-5-((4-N-methyl-N-ethylaminomethyl)phenoxymethyl)benzoxazol
  • A. 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-5-methoxybenzoxazol
  • Eine Lösung von 2-Hydroxy-5-methoxyanalin (36,9 mmol, 5,13 g), Borsäure (36,9 mmol, 2,28 g) und 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzoesäure (36,9 mmol, 9,23 g) in Xylol (550 ml) wurde etwa 2 Tage unter Verwendung einer Dien Stark-Falle beschickt (refueled). Das Reaktionsgemisch wurde anschließend im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mit Ethylacetat (200 ml) versetzt und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (3 x 200 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 15,96 g eines schwarzen Öls. Das Material wurde einer präparativen Chromatographie unter Eluieren mit 15 bis 30% Ethylacetat : Hexan über einen Zeitraum von 30 min unterzogen. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 5,18 g eines Feststoffs.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 353 (M).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 8.07 (s, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2,5 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 1.52 (s, 18H).
  • Elementaranalyse für C22H27NO3
  • Berechnet: C, 74,76; H, 7,70; N, 3,96
  • Gefunden: C, 74,62; H, 7,57; N, 4,01
  • B. 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-5-hydroxybenzoxazol
  • Eine Lösung der Verbindung des obigen Teils A (14,7 mmol, 5,18 g) in Methylenchlorid (26 ml) bei –78°C wurde mit Bortribromid im Verlauf von 5 min versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 45 min bei –78°C gerührt und anschließend 1 h bei –10°C verrührt. Anschließend erfolgte ein abermaliges Abkühlen auf –78°C. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch mit Aceton (3 ml) gequencht, auf 0°C erwärmt und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (25 ml) versetzt. Anschließend wurde weitere gesättigte Natriumbicarbonatlösung (25 ml), gefolgt von Ethylacetat (250 ml) zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 2,2 g eines Feststoffs. Der feste Niederschlag entwickelte sich während des Trocknens mit Natriumsulfat. Dieses Material wurde sorgfältig von dem Natriumsulfat getrennt, was weitere 3,23 g der Titelverbindung lieferte.
  • Massenspektrurum (FDMS): m/z 340 (M + 1).
  • 1H NMR (DMSOd6), δ 7.94 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 1.44 (s, 18H).
  • Elementaranalyse für C21H25NO3 0,3 mol H2O
  • Berechnet: C, 73,14; H, 7,48; N, 4,06
  • Gefunden: C, 73,04; H, 7,35; N, 4,00
  • C. 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-5-(4-formylphenoxy)-benzoxazol
  • Eine Suspension der Verbindung des obigen Teils B (14,6 mmol, 4,97 g), Kaliumcarbonatpulver (29,3 mmol, 4,05 g), 4-Brombenzaldehyd (29,3 mmol, 5.42 g) und Kupfer(I)-iodid (0,7 mmol, 0,139 g) in Pyridin (25 ml) wurde etwa 4 h beschallt und anschließend im Vakuum eingeengt und etwa 17 h auf 140°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde anschiließend auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat (100 ml) versetzt und das Reaktionsgemisch mit. Wasser (3 × 100 ml) und 10%iger wässriger Natriumhydrogensulfatlösung (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 7,64 g eines Öls. Dieses Material wurde einer präparativen Chromatographie unter Eluieren mit 10 bis 25% Aceton : Hexan über einen Zeitraum von 30 min unterzogen. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, im Vakuum eingeengt und beiseite gestellt. Die die Titelverbindung plus Verunreinigungen enthaltenden Fraktionen wurden abermals unter Eluieren mit 2 bis 5% Ethylacetat : Hexan während der ersten 12 Fraktionen (Fraktionsgröße etwa 250 ml), wobei der Rest mit 10% Aceton : Hexan eluiert wurde, chromatographiert. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden mit den Fraktionen aus dem vorhergehenden Lauf vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 2,18 g eines Feststoffs. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe über- fürt.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 443 (M).
  • 1H NMR (DMSOd6), δ 9.93 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.46 (s, 18H).
  • D. 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-5-((4-N-methyl-n-ethylaminomethyl)phenoxymethyl)-benzoxazol
  • Eine Suspension der Verbindung des obigen Teils C (4,6 mmol, 2,06 g) in Ethanol(27,6 ml) wurde mit N-Ethyl-N-methylamin (9,3 mmol, 0,549 g) gefolgt von Titan(IV)-isopropoxid versetzt. Nach 4 h verrühren bei Raumtemperatur wurde Natriumborhydrid (7,0 mmol, 0,263 g) zugegeben. Diese Suspension wurde etwa 15,5 h bei Raumtemperatur verrührt und anschließend mit 2 N Ammoniumhydroxidlösung (31 ml) gequencht. Die Suspension wurde 15 min verrührt und anschließend Filterhilfsmittel zugegeben. Anschließend erfolgte ein Filtrieren durch einen Filterhilfsmittelpfropfen. Die unlöslichen Bestandteile wurden mit Chloroform (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Chloroform (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Material wurde anschließend einer präparativen Chromatographie unter Eluieren mit 0 bis 10% (Methanol 1% Ammoniumhydroxid) : Chloroform über einen Zeitraum von 30 min unterzogen. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die Lösung wurde anschließend im Vakuum zu einem Schaum eingeengt. Der Schaum wurde in einem Vakuumofen bei 60°C über Nacht getrocknet. Man erhielt 0,766 g der Titelverbindung.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 486 (M-HCl).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 8.07 (s, 2H), 7.55 (dd, J = 8.75, 2.4 Hz, 3H), 7.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.03 (m, 3H), 5.69 (s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.67 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.52 (s, 21H).
  • Beispiel 55
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-((4-N-ethyl-N-methylaminomethyl)phenoxyethyl)-1,3,5-oxadiazol
  • A. 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(medioxyethyl)-1,3,5-oxadiazol
  • Eine Suspension von 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzoesäure (13,6 mmol, 3,41 g) in Xylol (3,3 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Thionylchlorid versetzt. Die Suspension wurde 140 min auf 45°C erwärmt, um überschüssiges Thionylchlorid zu entfernen. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Säurechloridderivat in einen Tropfzugabetrichter überführt. Dieses Material wurde im Verlauf von 5 min zu einer Lösung von Methoxyethylamidoxim (15,0 mmol, 1,78 g) in Pyridin (6,7 ml) zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgenmisch 1 h auf 100°C erwärmt. Die Suspension wurde zu einem Öl eingeengt und anschließend 1,5 h auf 130°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rautemperatur abgekühlt, mit Methylenchlorid und Wasser versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 4,4 g eines Öls. Das Material wurde einer präparativen Chromatographie unter Eluieren mit 15% Aceton : Hexan unterzogen. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, im Vakuum eingeengt, wobei 2,12 g erhalten wurden. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe überführt.
  • 1H NMR (CDCl3), δ 7.94 (s, 2H), 5.71 (s, 1H), 3.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.49 (s, 18H).
  • B. 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(hydroxyethyl)-1,3,5-oxadiazol
  • Eine Lösung der Verbindung des obigen Teils A (6,4 mmol, 2,12 g) in Methylenchlorid (11,3 ml), die au 0°C abgekühlt war, wurde mit Bortribromid (19,1 mmol, 4,79 g) versetzt. Das Reaktionsgenmisch wurde bei 0°C 2,7 h lang verrührt und anschließend mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (10 ml) gequencht. Nach Zugabe von Wasser (10 ml) und Methylenchlorid (10 ml) wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid (1 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten orgnischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 2,27 g eines Öls. Das Material wurde einer präparativen Chromatographie unter Eluieren mit 20 bis 35% Ethylacetat : Hexan über einen Zeitraum von 30 min unterzogen. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 1,63 g der Titelverbindung.
  • Massenspektrum (Ionensprüh-MS): m/z 318. (M).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 7.94 (s, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.05 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.48 (s, 18H).
  • Elementaranalyse für C18H26N2O3
  • Berechnet: C, 67,90; H, 8,23; N, 8,80
  • Gefunden: C, 68,03; H, 8,27; N. 8,67
  • C. 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-((4-formylphenoxy)ethyl)-1,3,5-oxadiarl
  • Eine Lösung der Verbindung des obigen Teils B (4,8 mmol, 1,49 g), von Triphenylphosphin (5,1 mmol, 1,35 g) und p-Hydroxybenzaldehyd (5,1 mmol, 0,629 g) in Tetrahydrofuran (8,6 ml) bei 0°C wurde mit Diethylazodicarboxylat (5,1 mmol, 0,895 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Tage bei Raumtemperatur verrührt und anschließend im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Material wurde einer präparativen Chromatographie unter Eluieren mit 20 bis 35% Ethylacetat : Hexan über einen Zeitraum von 30 min unterzogen. Die die Titelverbindung plus p-Hydroxybenzaldehyd enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das öl wurde mit Ethylacetat (50 ml) versetzt und anschließend mit 10%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung (3 × 50 ml) und anschließend 10%iger wässriger Natriumbisulfatlösung (1 × 50 ,ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 520 mg eines Schaums. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe überführt.
  • 1H NMR (CDCl3), δ 9.88, (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.74 (s, 1N), 4.51 (t, 2H), 3.31 (t, 2H), 1.48 (s, 18H).
  • D. 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-((4-N-ethyl-N-methylaminomethyl)phenoxyethyl)-1,3,5-oxadiazol
  • Eine Lösung der Verbindung des obigen Teils B (1,1 mmol, 0,450 g) in 1,2-Dichlorethan (5 ml) wurde mit Natriumtriacetoxyboran (1,1 mmol, 0,063 g) und anschließend mit N-Methyl-N-ethylamin (1,1 mmol, 0.063 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 24 h bei Raumtemperatur verrührt und anschließend mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung (25 ml) gequencht. Ethylacetat wurde zugegeben, das ganze 15 min verrührt und anschließend die Phasen getrennt. Die organischen Phasen wurden mit wässriger Natriumbicarbonadösung (3 × 25 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde im Vakuum zu einein Öl eingeengt. Das Material wurde anschließend einer präparativen Chromatographie unter Eluieren mit 0 bis 10% (Methanol : l% Ammoniumhydroxid) : Chloroform über einen Zeitraum von 30 min unterzogen. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die Lösung wurde anschließend im Vakuum zu einem Schaum eingeengt. Der Schaum wurde in einem Vakuumofen bei 60°C über Nacht getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z
  • 1H NMR (CDCl3), δ 7.94 (s, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.44 (t, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.63 (m, 3H), 1.58 (3H), 1.49 (s, 18H).
  • Elementaranalyse für C28H40ClN3O3
  • Berechnet: C, 66.98; H. 8,03; N, 8.37
  • Gefunden: C, 66,86; H, 7.91; N, 8,27
  • Beispiel 56
  • 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-((4-N-methyl-N-ethylaminomethyl)-1,2,3.4-tetrahydronaphthyl-6-oxyethyl)-oxazol-hydrochlorid
  • A. 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-((4-carbomethoxymethyl)phenoxy)oxazol
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 1, Teil C, oben, (31,2 mmol, 10,14 g), 4-Hydroxyphenylacetat (35,1 mmol, 5,85 g) und Triphenylphospin (35,1 mmol, 9,23 g) in Tetrahydrofuran (56 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Diethylazodicarboxylat (35,1 mmol, 6.13 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht verrührt und anschließend im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mit Methylenchlorid ver setzt und filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Material wurde einer präparativen Chromatographie unter Eluieren mit 20 bis 35% Aceton : Hexan über einen Zeitraum von 30 min unterzogen. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden abermals einer Chromatographie unter Eluieren mit 15 bis 30% Ethylacetat : Hexan über einen Zeitraum von 30 min unterzogen. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 12,07 g eines Öls.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 465 (M).
  • 1H NMR (DMSOd6), δ 7.92 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 5H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 18H).
  • Elementaranalyse für C28H35NO5
  • Berechnet: C, 72,23; H, 7.58; N, 3,01
  • Gefunden: C, 72.47; H, 7.65; N, 3,10
  • B. 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-((4-ethanoat)phenoxy)oxazol
  • Eine Suspension der Verbindung des obigen Teils A (26 mmol, 12,07 g) und von Lithiumhydroxid 78 mmol, 1,86 g) in Tetrahydrofuran (87 ml) und Wasser 28 ml) wurde 4,5 h auf 65°C erwärmt Da Reaktionsgenmisch wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühllt, worauf Kochsalzlösung (25 ml) und Ethylacetat (25 ml) und Hexan (25 ml) zugegeben wurden. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit 10%iger wässriger Natrimhydrogensulfatlösung (1 × 50 ml) und Kochsalzlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt und auschließend einer präparativen Chromatographie unter Eluieren mit 0 bis 10% Methanol : Methylenchlorid über einen Zeitraum von 30 min unterzogen. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden abermals unter Eluieren mit 0 bis 3% Methanol : Methylenchlorid über einen Zeitraum von 30 min chromatographiert. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 1,60 g eines Schaums.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 452 (M + 1).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 7.82 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 5.50 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.06 (t, 2H), 1.48 (s, 18H).
  • Elementaranalyse für C27H33NO5
  • Berechnet: C, 71,82; H, 7.37; N, 3,10
  • Gefunden: C, 71,82; H, 7,46; N, 3,03
  • C. 6-[2-[(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-oxazolyl]-ethoxy]-tetralon
  • Eine Lösung der Verbindung des obigen Teils B (3,5 mmol, 1,59 g) in Methylenchlorid (5 ml) und von 1 Tropfen Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur mit Thionylchlorid (4,2 mmol, 0,50 g) versetzt. Diese Lösung wurde 2 h auf 45°C erwärmt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum zu einem Schaum eingeengt. Eine Suspension von Alumiumchlorid (10,6 mmol, 1,41 g) in Methylenchlorid (24 ml), die bei –10°C gehalten wurde, wurde mit einer Lösung des Säurechlorids in Methylenchlorid (3 ml) im Verlauf von 3 min versetzt. Anschließend wurde Ethylengas etwa 105 min durch die Suspension perlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend in Eis/Wasser (50 ml) unter Rühren eingegossen. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit 1 N Salzsäure (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung (1 × 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 1,46 g eines Schaums. Das Material wurde einer präparativen Chromatographie unter Eluieren mit 20 bis 35% Ethylacetat : Hexan über einen Zeitraum von 30 min unterzogen. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 680 mg eines Öls.
  • Maassenspektrum (Ionensprüh-MS): m/z 462 (M + 1).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 7.83 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6,82 (2H), 5.49 (s, 1H), 4.28 (2H), 3.51 (2H), 3.03 (m, 4H), 2.55 (2H), 1.48 (s, 18H).
  • Elementaranalyse für C29H35NO4
  • Berechnet: C, 75,46; H, 7,64; N, 3,03
  • Gefunden: C, 75,41; H, 7.34; N, 3,02
  • D. 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-((4-N-methyl-N-ethylaminomethyl)-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthyl-6-oxyethyl)-oxazol-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde im Wesentlichen gemäß Beschreibung in Beispiel 55, Teil D, hergestellt.
  • Masenspektrum (Ionensprüh-MS): m/z 505 (M + 1).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 8,25 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.00 (1H), 6.71 (1H), 6.64 (1H), 5.30 (s, 1H), 4.39 (2H), 3.57 (m, 1H), 3.39 (2H), 3.11 (m, 6H), 2.79 (3H), 1.53 (s, 18H).
  • Beispiel 57
  • 2-(3,5-Di-tert. butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(3-keto-3-(4-methylethylaminomethyl-phenyl)propyl)oxazol A. 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-iodethyl)oxazol
  • Eine Lösung von Triphenylphosphin (118,8 mmol, 31,12 g) in Methylenchlorid (460 ml) wurde mit Iod (etwa 30,17 g) versetzt, bis eine dunkelgelbe Farbe vorherrschte. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min verrührt, worauf eine Lösung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)oxarol(79,2 mmol, 25,10 g) und Imidazol (158,3 g, 10,77 g) in Methylenchlorid (300 ml) im Verlauf von 10 min zugegeben wurde. Nach 3 h wurde das Reaktionsgemisch in Vakuum eingeengt, anschließend in Methylenchlorid augenommen und einer Blitzsilicagelfiltration unterzogen. Das gewünschte Produkt wurde mit Ethylacetat : Hexan = 1 : 1 eluiert, wobei 500 ml Fraktionen gesammelt wurden. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt, mit einmal 250 ml 1 N Natriumthiosulfat und einmal 250 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erlhielt 32,53 g (96%) der Titelverbindung.
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 427 (M).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 7.90 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 3.50 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 18H).
  • Elementaranalyse für C19H26lNO2
  • Berechnet: C, 53,40; H, 6,13; N, 3,28
  • Gefunden: C, 53,64; H, 6,06; N, 3,30
  • B. 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-cyanoetliyl)oxazol
  • Eine Lösung von Natriumcyanid (84,5 mmol, 5,50 g) in Dimethylsulfoxid (120 ml), die bei 92°C gehalten wurde, wurde mit 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-iodethyl)oxazol (70,4 mmol, 30,08 g) über einen Pulverzugabetrichter im Verlauf von 85 min versetzt. Etwa 1,5 h später wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat : Hexan = 1 : 1 (250 ml) und 10%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung (250 ml) versetzt. Drei unterschiedliche Phasen bildeten sich. Die unterste Phase wurde abgetrennt und verworfen. Die restli chen Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat : Hexan = 1 : 1 (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumchlorid getrocknet, filtriert, das Volumen eingeengt und der Rückstand einer präparativen Chromatographie unterzogen. Das Material wurde mit 10 bis 30% Ethylacetat : Hexan eluiert. Die das gewünschte Produkt entlaltenden Fraktionen wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhilt 18,25 g (79%).
  • Massenspekrum (FDMS): m/z 326 (M).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 7.84 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 2.94 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 18H).
  • Elementaranalyse für C20H26N2O2
  • Berechnet: C, 73,59; H, 8,03; N, 8,58
  • Gefunden: C, 73,37; H, 8,05; N, 8,53
  • C. 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-formylethyl)oxazol
  • Eine Lösung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-cyanoethyl)oxazol (52 mmol, 16,99 g) in Toluol (167 ml), die bei –60°C gehalten wurde, wurde mit einer 1,0 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (67,7 mmol, 67,7 ml) über einen Zeitraum von 8 min versetzt. Nach 15 min Verrühren bei –78°C wurde das Trockeneis/Aceton-Bad entfernt und das Reaktionsgemisch 1,75 h bei Raumtemperatur verrührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Methanol (6,5 ml) und anschließend mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid (650 ml) versetzt. Nach 1,5 h Verrühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 50%iger Schwefelsäure (v/v) versetzt, bis eine zweiphasige Lösung erhalten wurde. Kristalle, die sich in der zweiphasigen Lösung bildeten, wurden durch Filtration entfernt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer wässrigen gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat (1 × 250 ml) und anschließend Kochsalzlösung (1 × 500 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde auf etwa 50 ml Gesamtvolumen eingeengt und einer präparativen Chromatographie unterzogen. Das Material wurde mit einein 0 bis 10% Methanol : Toluol-Gradienten eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, über Mangnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 15,13 g (88%).
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 329 (M).
  • 1H NMR (DMSOd6), δ 9,74 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 2.78 (s, 4H), 1,41 (s, 18H).
  • Elementaranalyse für C20H27NO3
  • Berechnet: C, 72,92; H, 8,26; N, 4,28
  • Gefunden: C, 71,40; H, 8,27; N, 4,23
  • D. 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(3-hydroxy-3-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl)propyl)oxazol
  • Eine bei –70°C gekühlte Lösung von 2-(4-Bromphenyl)-1,3-dioxolan (21,67 g, 94,6 mmol) in Tetrahydro-furan (142 ml) wurde mit 1,6 M n-Butyllithium in Hexan (59,1 ml, 94,6 mmol) tropfenweise im Verlauf von 25 min versetzt. Die erhaltene Suspension wurde 2 h bei –70°C verrührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde im Verlauf von 30 min 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-formylethlyl)oxazol (10,39 g, 31,53 mmol) in Tetrahydrofuran (43 ml) zugegeben. Nach 1,75 h wurde das Kühlbad entfernt. Bei –35°C wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gequencht und mit Ethylacetat und 10%iger Natriumbisulfatlösung verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung extrahiert über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und auf Silicagel unter Verwendung eines Methlenchlorid : Ethylacetat-Gradienten chromatographiert. Man erhielt den geschützten Aldehyd/Alkohol (7,84 g, 51%).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 7.85 (s, 2H), 7.4 (m, 4H), 7.35 (s, 1H), 5.8 (s, 1H), 5.5 (s, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.1 (m, 4H), 3.7 (d. J = 4 Hz, 1H), 2.65 (t. J = 7 Hz, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.45 (s, 18H).
  • FDMS 479 (M+)
  • E. 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(3-hydroxy-3-(4-formyl)phenyl)propyl)oxazol
  • Eine gerührte Lösung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(3-hydroxy-3-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl)propyl)oxazol (7,84 g, 16,34 mmol) in Aceton (82 ml) und Wasser (25 ml) wurde mit Pyridinium-ptoluolsulfonat (0,21 g, 0,82 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h refluxiert bevor das Aceton verdampft wurde. Die verbliebene wässrige Suspension wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt das Aldehyd/Alkohol-Zwischenprodukt (6,82 g, 96%).
  • Massenspektrum (FDMS): m/z 435 (M).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 9.98 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 5.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.41 (s, 18H).
  • Elementaranalyse für C27H33NO4
  • Berechnet: C, 74,46; H, 7,64; N, 3,22
  • Gefunden: C, 74,22; H, 7,64; N, 2,96
  • F. 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(3-hydroxy-3-(4-methylethylaminomethyl-phenyl)propyl)oxazol
  • Eine Lösung von 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(3-hydroxy-3-(4-formyl)phenyl)propyl)oxazol (11,9 mmol, 5,18 g) in Methanol (50 ml), die auf –10°C gekühlt war, wurde mit N-Methylethylamin (118,9 mmol, 7,03 g) und anschließend mit Essigsäure (118,9 mmol, 7,14 g) unter Halten der Temperatur unter 4°C während den Zugaben versetzt. Anscheßend wurde Natriumcyanoborhydrid (12,5 mmol, 0,78 g) zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 Tage bei Raumtemperatur verrührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, mit Ehthylacetat : Hexan = 1 : 1 (50 ml) versetzt, die Phasen getrennt und die organischen Bestandteile mit wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung (25 ml) und anschließend mit 10%iger wässriger Natriumbisulfatlösung und schließlich mit Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden im Vakuum eingeengt, mit Chloroformn versetzt und einer präparativen Chromatographie unterzogen. Das Material wurde mit einem 0 bis 10% (Methanol : 1% Ammoniumhydroxid) : Toluol-Gradienten über einen Zeitraum von 20 min eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und anschließend mit Chloroform und danach mit gasförmigem Chlorwasserstoff versetzt. Die Lösung wurde im Vakuum zu einem Schaum eingeengt. Der Schaum wurde in Methylenchlorid (20 ml) aufgenomen, durch Talkum filtriert und mit Methylenchlorid (10 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde mit Diisopropylether (10 ml) versetzt. Die Lösung wurde auf etwa 10 ml eingekocht, wobei das Material aus der Lösung ausgummiert. Das Lösemittel wurde abdekantiert und das gummiartige Material im Vakuum eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines Schaums (1,78 g, 29%).
  • Massenspektrum (Ionensprühen): m/z 479 (M-HCl + 1).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 8.12 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.93 (s, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.63 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.41 (m, 21H).
  • Elementaranalyse für C30H43ClN2O3·1,5 H2O
  • Berechnet: C, 66,46; H, 8,55; N, 5,17
  • Gefunden: C, 66,38; H, 8,57; N, 5,22
  • G. 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(3-keto-3-(4-methylethylaminomethyl-phenyl)propyl)oxazol
  • Eine gerührte Lösung von Oxalylchlorid (0,23 mmol, 2,68 mmol) in Methylenchlorid (6,1 ml) bei 60°C wurde tropfenweise mit einer Lösung von Dimethylsulfoxid (0,38 ml, 5,37 mmol) in Methylenchlorid (1,2 ml) versetzt. Nach Aufwärmen auf –20°C wurde eine Lösung der Verbindung des obigen Teils F (1,17 g, 2,44 mmol) in Methylenchlorid (2,4 ml) zugegeben, während die Temperatur zwischen –20 und –25°C gehalten wurde. Nach 30 min bei dieser Temperatur wurde tropfenweise Triethylamin (1,7 ml, 12,2 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und mit Wasser verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und der Rückstand auf Silicagel unter Verwendung eines Methylenchlorid/Methanol-Gradienten chromatographiert. Man erhielt die freie Base (1,37 g, 85%). Die freie Base (0,67 g, 1.41 mmol) wurde in Methylenchlorid (20 ml) gelöst, mit Salzsäure versetzt und das Ganze eingedampft. Man erhielt das gewünschte Produkt (0,71 g, 99%).
  • 1H NMR (CDCl3), δ 8,1 (m, 4H), 7.8 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.6 (s, 1H), 5.8 (s, 1H), 4.2 (m, 2H), 3.65 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.2 (m, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.65 (s, 3N), 1.5 (m, 21H).
  • FDMS 476 (M+-HCl + 1);
  • Elementaranalyse für C30H41ClN2O3·1,3 H2O
  • Berechnet: C, 67,16; N, 8,19; N, 5,22
  • Gefunden: C, 66,90; H, 7,75; N, 5,24
  • Tests
  • Das Gehirn macht nur 2% der gesamten Körpermasse aus, wobei es etwa 20% des gesamten eingeatmeten Sauerstoffs verbraucht. Obwohl die Neuronen zum Überleben auf einen oxidativen Metabolismus angewiesen sind, ist eine Konsequenz dieses Prozesses die Bildung von reaktiven Verbindungen, wie Wasserstoffperoxid und Sauerstoffradikalen (Cohen und Werner, 1994). Trotz der hohen Empfindlichkeit des Gehirns gegenüber einem Angriff von Sauerstoffradikalen werden Reaktionen mit freien Sauerstoffradikalen und eine oxidative Schädigung in den meisten Fällen durch Antioxidansabwehrmechanismen unter Grundzustandbedingungen in Schach gehalten. Es existieren jedoch pathologische Zustände des zentralen Nervensystems, bei denen überschüssige Mengen an freien Sauerstoffradikalen gebildet werden, die die Abwelumechanismen stören. Ohne Kontrolle können diese reaktiven Sauerstoffarten (ROS) zur DNA Schädigung, Peroxidation von Membranlipiden und Newonentod führen.
  • Die oxidative Schädigung, die durch die Bildung von freien Radikalen und die Lipidperoxidation wie auch durch die Produkte der Anchidonsäurekaskade vernrsacht wird, ist ein primärer Faktor bei der Akutzustandpathologie der Ischämie. Erhöhungen in den Mengen der freien Fettsäuren nach einer Ischämie und während der frühen Reperfusion können das Substrat für eine Lipidperoxidation und zur Bildung von Produkten in der Arachidonsäurekaskade bereitstellen (Clemens et al., Stroke, Band 22, Nr. B. August 1991).
  • Es wurden mehrere Zusammenfassungen über die Rolle von Sauerstoffradikalen bei der cerebralen Ischämie geschrieben (Braugher und Hall, 1989, Hall und Braugher 1989, Koutos, 1989, Floyd, 1990, Nelson et al., 1992, Panetta und Clemens 1993).
  • In letzter Zeit haben sich Informationen akkumuliert, die nahe legen, daß freie Radikale bei der Entstehung der Parkinsonschen Erkrankung beteiligt sein können (Graham, 1984, Ogawa et al., 1993, Ben-Shackar et al., 1992, Carillo et al., 1993). Es tauchten auch Berichte auf die eine Beteiligung von freien Radikalen bei der Pathogenese der Alzheimerschen Erkrankwig und des Down Syndroms nahelegen (Zelman et al 1989, Ceballos-Pecot et al., 1992, Andorn et al., 1990, Subbarao et al., 1990, McIntosh et al., 1991). Zusätzlich legen kürzliche Berichte die Beteiligung von freien Radikalen bei der Pathogenese von ALS nahe (Rosen et al., 1993, McNamara und Fridovich, 1993).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Bildung von reaktiven Sauerstoffarten bei einem Säuger und sind daher zur Behandlung von Zuständen und Erkrankungen brauchbar, die durch eine erhöhte Bildung freier Radikale induziert werden dürften, wie globale und cerebrale Ischämie, Parkinsonsche Erkrankuneg, Alzheimersche Erkrankung, Down Syndrom und ALS.
  • Von den Verbindungen der Formel I wurde gezeigt, daß sie eine durch Ischämie induzierte neuronale Zellschädigung verhindern, wie dies im folgenden Testsystem gezeigt ist.
  • Cerebrales Ischämiemodell bei Ratten
  • Die cerebrale Ischämie wird in Ratten durch den Verschluß der vier Arterien, die dem Gehirn das Blut liefern, durch das folgende Verfahren lergestellt: Männliche Wistar Ratten werden mit Metofan betäubt und in ein Stereotaxisgerät gegeben. Es wird ein longitudinaler Schnitt auf der dorsalen Oberfläche des Halses ausgeführt. Die Halsmuskeln werden zurückgeklappt, um die dorsale Oberfläche der Wirbelsäule freizulegen. Die zwei vertebralen Arterien werden freigelegt, wo sie durch den ersten Halswirbel gehen. Beide Arterien werden permanent durch die Anwendung einer Elektrocauterie blockiert. Nach der Koagulation der vertebralen Arterien wird die Ratte vom Stereotaxisgerät entfernt und die Operationswunde wird genäht. Dann werden zwei longitudinale Schnitte auf der ventralen Oberfläche des Halses ausgefürt. Die zwei Arteria carotis communis werden freigelegt und von den umgebenden Nerven und Bindegeweben befreit. Eine atraumatische Klammer, die hauptsächlich aus Silicongummi hergestellt wurde, wird so um jede Arteria carotis angebracht, daß das Gefäß nicht traumatisiert oder blockiert wird. Eine dauerhafte Jugularkanüle wird in jede Ratte für die Arzneimittelabgabe implantiert. Die Operationswunden werden dann verschlossen. Die atraumatischen Klammern werden so gestaltet, daß sie festgezogen werden können, um die Carotisarterien zu verschließen, indem einem an einem kleinen silastischen Faden zieht, der aus der Wunde heraushängt. Die Zirkulation in das Gehirn durch die Carotisarterien kann durch Nachgeben des Zugs auf die silastischen Fäden wiederhergestellt werden. Nach der Operation können sich die Ratten für 24 Stunden erholen.
  • Es wird eine cerebrale Ischämie durch Zuziehen der Klammern um die Carotisarterien hervorgerufen. Während dieser Zeit verlieren die Ratten, bei denen die Ischämie erfolgreich hervorgerufen wurde, den Aufrichtungsreflex und reagieren nicht mehr auf Stimuli. Der Zeitraum der Ischämie beträgt 20 Minuten und unmittelbar nach den 20 Minuten der Ischämie werden zum Zeitpunkt der Reperfusion die Verbindungen als intravenöse Bolusinjektion mit 10 mg/kg gefolgt von einer konstaten intravenösen Infusion von 5,0 mg/kg pro Stunde für 20 Stunden verabreicht. Fünf Tage nach der Ischämie werden die Ratten getötet und die Gehirne werden perfundiert, mit Formalin fixiert und für die histologische Evaluierung verarbeitet.
  • Eine der Flächen des Gehirns, die sowohl in der Ratte als auch beim Menschen am empfindlichsten gegenüber einer durch Ischämie induzierten Schädigung ist, ist die CA, Pyramidenzellschicht des Hippocampus. In Tieren, die für die 20 Minuten dauernde Periode der Ischämie keine Reaktionen zeigen, ist die CA, Pyramidenzellschicht vollkommen zerstört. Diese Zellschich wird mikroskopisch in histologischen Schnitten untersucht, die aus dem Hippocampus hergestellt wurden. Die Hirnzerstörung wird gemäß dem folgenden Schema bewertet:
    0 = kein Schaden, vollständig intakte Zellschicht
    1 = leichter Schaden, ein Drittel der CA, Schicht ist tot
    2 = moderater Schaden, zwei Drittel der CA, Schicht sind tot
    3 = schwerer Schaden, mehr als 90% Zelltod
  • Es wird der Schaden in 4 Schnitten des dorsalen Hippocampus aus jedem Gehim untersucht, um eine genaue Abschätzug des Schadens zu erhalten. Es wird aus jeder Behandlungsgruppe ein mittleres Schadensmaß berechnet. Die Ausmaße aus behandelten Gruppen werden statistisch mit den Ausmaßen aus Kontrollgruppen verglichen, die nur mit Träger behandelt wurden (phosphatgepufferte Kochsalzlösung), der zur Suspendierung der Verbindungen verwendet wurde. Das Signifikanzausmaß wird mittels des Mann Whitney-U-Tests bestimmt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im oben beschriebenen Test getestet und werden als brauchbar befunden.
  • Die folgenden drei Tests sind brauchbar, die Fähgkeit einer Verbindung zur Hemmung der freien Radikalbildung abzuschätzen, die bei Erkrankungen, wie Ischämie, Parkinsonsche Erkrankung, Alzheimersche Erkrankung, Down Syndrom und ALS beteiligt sein dürfte.
  • Lipidperoxidationstest
  • Von den Verbindungen der Formel I wird gezeigt, daß sie die Bildung von Lipidperoxiden bei Säugern verhindern, wobei das Testprotokoll verwendet wird, das von Aruoma et al., (1990), Free Rad. Res. Comm., 10: 143 beschrieben wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die im zitierten Test getestet werden, werden als wirksam befunden.
  • Superoxid O2-Sekretionstest
  • Die Verbindungen der Formel I werden zusätzlich auf die Fähigkeit getestet, die Superoxid-O2-Sekretion zu hemmen, wobei das Verfahren von Lorico et al., (1986), Biochem. Pharmacol., 35: 2443 verwendet wird. Die im oben erwähunten Test getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich als brauchbar herausgestellt.
  • H2O2 Sekretionstest
  • Schließlich werden die Verbindungen der Formel I unter Verwendung des Protokolls von Root et al., (1975), J. Clin. Invest., 55: 945, auf dessen Effektivität zur Hemmung der H2O2 Sekretion getestet.
  • Pharmazeutische Formulierungen
  • Wie oben erwähnt sind die Verbindungen der Formel I zur Verlangsamung des mit Parkinsonscher Erkrankung, Alzheimerscher Erkrankung, Down Syndrom, amyotropher Lateralsklerose assoziierten newodegenerativen Prozesses und der Verhinderung der durch Ischämie induzierten Zellschädigung fähig, wobei dies dadurch zu den hierin beanspruchten wertvollen therapeutischen Verfahren führt. Dieses Verfahren umfaßt die Verabreichung einer Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I, die zur Erlangung des gewünschten therapeutischen Effekts wirksam ist, an einen Säuger, der einer Behandlung auf Parkinsonsche Erkrankung, Alzheimersche Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose oder Ischämie bedarf.
  • Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen am liebsten mit einer Konzentration verabreicht, die im allgemeinen positive Ergebnisse ohne eine Verursachung von schlimmen oder schädlichen Nebenwirkungen erreichen und können entweder als einzelne Einheitsdosis verabreicht werden oder die Dosierung kann er forderlichenfalls in bequeme Untereinheiten unterteilt werden, die zu geeigneten Zeiten während des Tages verabreicht werden.
  • Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen sind über einen weiten Dosierungsbereich zur Behandlung von Parkinsonscher Erkrankung, Alzheimerscher Erkrankung, ALS und durch Ischämie bedingte Zellschädigung wirksam. Daher meint der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge", wie er hierin verwendet wird, einen Dosisbereich von 0,5 bis 150 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Bei der Behandlung von erwachsenen Menschen ist der Bereich von etwa 1,0 bis etwa 50 mg/kg pro Tag bevorzugt, Die Verbindung wird vorzugsweise als intravenöser Bolus mit etwa 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht, gefolgt von einer konstanten intravenösen Infusion mit etwa 0,1 bis 50 mg/kg pro Stunde für einen Zeitraum von 24 Stunden verabreicht. Jedoch ist es verständlich, daß die Menge der tatsächlich verabreichten Verbindung durch einen Arzt in Anbetracht der relevanten Umstände, einschließlich der Wahl der zu verabreichenden Verbindung, dem gewählten Verabreichungsweg, dem Alter, Gewicht und der Reaktion des individuellen Patienten und der Schwere der Symptome des Patienten bestimmt wird und daher sollen die vorher angeführten Dosierungsbereiche den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
  • Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in intravenöser Form verabreicht, so daß jede Dosis etwa 4,5 bis etwa 9,5 g des Wirkstoffs zusammen mit einem oder mehreren geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen enthält.
  • Die neurodegenerativen Erkrankungen, wie die Parkinsonsche Erkrankung, Alzheimersche Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose und das Down Syndrom, sind chronische Zustände. Der Ausdruck "chronisch" meint einen beeinträchtigenden Zustand mit langsamen Fortschreiten und langer Dauer. Somit wird ein chronischer newodegenerierender Zustand bei der Diagnose behandelt und dies wird während dein Verlauf der Krankheit fortgesetzt.
  • Die Ischämie stellt ein Phämomen dar, worin dem Gewebe entweder ein teilweiser oder der gesamte Blutfluß gepaart mit Hypoxie entzogen wird. Sie kann als akuter Vorfall oder als chronischer Zustand auftreten. Der Ausdruck "akut" meint einen exacerbierten Zustand mit einein kurzen Verlauf gefolgt von einer Remissionsperiode. Daher umfaßt die Behandlung der durch Ischämie verursachten Zellschädigung sowohl akute als auch chronische Formen. Bei einein akuten Vorfall wird die Verbindung beim Einsetzen der Symptome verabreicht und abgesetzt, wenn die Symptome verschwinden. Wie oben beschrieben, wird ein chronischer Zustand während des Verlaufs der Erkrankung behandelt.
  • Die Verbindungen können auf eine Vielzahl an Wegen verabreicht werden, einschließlich der oralen, rektalen, transdennalen, subkutanen, intravenösen, intramuskulären oder intranasalen Wege. Der intravenöse Verabreichungsweg ist bevorzugt. Unabängig vom gewähten Weg wird eine solche Verabreichung durch pharmazeutische Zusammensetzungen erreicht, die durch in der Technik gut bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Bei der Herstellung dieser Zusammensetzungen werden einer oder mehrere Wirkstoffe gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder durch einen Träger verdünnt oder in einen Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient kann es ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Pastillen, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen verpackten Pulvern vorliegen.
  • Einige Beispiele für geeignete Träger, Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacant, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Kochsalzlösung, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Formulierungen können zusätzlich Gleitmittel, Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konservierungsmittel, Süßmittel oder Geschmacksmittel enthalten. Die Zusammmensetzungen können unter Verwendung von in der Technik gut bekannten Verfahren so formuliert werden, daß eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten bereitgestellt wird.
  • Die folgenden Formulierungsbeispiele können als Wirkstoffe jede Verbindung der Formel III verwenden. Die Beispiele sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
  • Formulierung 1
  • Hartgelatinekapseln werden mittels der folgenden Bestandteile hergestellt:
  • Figure 01000001
  • Die obigen Bestandteile werden gemischt und in Hartgelatinekapseln in 710 mg Portionen gefüllt.
  • Formulierung 2
  • Eine Tablette wird mittels der folgenden Inhaltsstoffe lergestelt:
  • Figure 01000002
  • Die Komponenten werden gemischt und unter Bildung von Tabletten gepreßt, die jeweils 515 mg wiegen.
  • Formulierung 3
  • Tabletten, die jeweils 50 mg Wirkstoff enthalten, werden folgendermaßen hergestellt.
  • Figure 01000003
  • Figure 01010001
  • Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und gründlich gemischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit den entstehenden Pulvern gemischt, die dann durch ein Nr 14 Mesh US Sieb gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50–60°C getrocknet und durch ein 18 Mesh US Sieb gegeben. Die Natrtumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum, die vorher durch ein Nr. 60 Mesh US Sieb gegeben wurden, werden dann zu den Granula gegeben, die nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt werden, die jeweils 150 mg wiegen.
  • Formulierug 4
  • Kapseln, die jeweils 25 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
  • Figure 01010002
  • Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und in Portionen von 200 mg in Hartgelatinekapseln gefüllt.
  • Formulierung 5
  • Zäpfchen, die jeweils 250 mg Wirkstoff enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
  • Figure 01010003
  • Der Wirkstoff wird dwch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäweglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2 g gegossen und abgekühlt.
  • Formulierung 6
  • Suspensionen, die jeweils 100 mg Arzneimittel pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt
  • Figure 01020001
  • Das Arzneimittel wird durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacks- und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Es wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen herzustellen.
  • Formulierung 7
  • Kapseln, die jeweils 5 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
  • Figure 01020002
  • Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und in 355 mg Mengen in F-Hartgelatinekapseln gefüllt.
  • Formulierung 8
  • Eine intravenöse Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:
  • Figure 01020003
  • Die Lösung der obigen Inhaltsstoffe wird intravenös mit einer Geschwindigkeit von 1 ml pro Minute einem behandlungsbedürftigen Patienten verabreicht.

Claims (21)

  1. Verbindung der Formel (III)
    Figure 01030001
    worin Ar für Phenyl, Pyridyl, Tetrahydronaphthyl, Benzofuranyl oder Chromanyl steht, das mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus C1-C6Alkyl, Hydroxy und Halogen, und substituiert ist entweder mit (i) einein oder zwei Substituenten, ausgewält aus der Gruppe, die besteht aus -O(CH2)tR6,
    Figure 01030002
    und -(C1-C6Alkyl)R6, oder (ii) zwei Substituenten, die zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Pyridyl- oder Tetrahydropyridylring bilden, mit der Maßgabe, daß wenn das Substilutionsmuster (i) vorhanden ist, die Phenyl- oder Pyridylgruppe von Ar wahlweise mit zwei Substituenten substituiert sein kann, die zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Phenylring bilden, worin R6 für -NR7R8, Morpholin-1-yl, Imidazol-1-yl, 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl, Thiomorpholin-1-yl, Piperazin-1-yl oder Piperazin-1-yl steht, das substituiert ist mit C1-C4Alkyl oder
    Figure 01030003
    worin R9 für C1-C6Alkyl steht
    Figure 01030004
    für eine Doppel- oder Einfachbildung steht, X für -O- oder -S- steht, Y für -CR5R5, -O- oder -S- steht, worin R5' für N steht und R5 für -H oder -OH steht oder R5 und R5' zusammen für = O stehen, R für H oder C1-C6Alkyl steht, R1 und R2 jeweils einzeln für C1-C6Alkyl, C1-C6Alkoxy oder Phenyl stehen, R3 für H oder C1-C6Alkyl steht oder R3 und R4 zusammen mit dem Ring, an den sie gebunden sind, eine Phenylgruppe bilden, R4 für Wasserstoff oder -OH steht oder wenn Y für -CHR5 steht, R4 und R5 jeweils einzeln für H stehen oder wenn sie zusammengenommen werden, eine Bindung bilden, m für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, wobei beides eingeschlossen ist, q für 0 oder 1 steht, n für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht, wobei beides eingeschlossen ist, p für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht, wobei beides eingeschlossen ist, und t für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, wobei beides eingeschlossen ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Hydrat oder optisches Isomer hiervon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (II)
    Figure 01040001
    worin Ar für Phenyl, Pyridyl oder Tetrahydronaphthyl steht, das mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, der Gruppe, die bestheht aus C1-C6Alkyl, Hydroxy und Halogen, und substituiert ist entweder mit: (i) einem oder zwie Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, dir besteht aus -O(CH2)tR6,
    Figure 01040002
    und -(C1-C6Alkyl)R, oder (ii) zwei Substituenten, die zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Pyridyl- oder Tetrahydropyridylring bilden, mit der Maßgabe, daß wenn das Substitutionsmuster (i) vorhanden ist, die Phenyl- oder Pyridylgruppe von Ar wahlweise mit zwei Substituenten substituiert sein kann, die zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Phenylring bilden, worin R6 für -NR7R8, Morpholin-1-yl, Imidazol-1-yl, 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl, Thiomorpholin-1-yl, Piperazin-1-yl oder Piperazin-1-yl steht, das substituiert ist mit C1-C4Alkyl oder
    Figure 01040003
    und R7 und R8 jeweils unabhängig stehen für Wasserstoff C1-C6Alkyl, -(CH2)pOH, -(CH2)p-Piperidyl, -(CH2)pS(C1-C6Alkyl), -(CH2)p(C1-C6Alkyl) oder
    Figure 01040004
    Pyridyl oder Tetrahydronaphthyl steht, das mit 0 bis 2 Substituiert ist, besteht aus ,
    Figure 01050001
    für eine Doppel-oder Einfachbildung steht, X für -O- oder -S- steht, Y für -CHR5 oder -S- steht, R für H C1-C6Alkyl steht, R1 und R2 für C1-C6Alkyl oder C1-C6Alkoxy stehen, R3 für H oder C1-C6Alkyl steht oder R3 und R4 zusammen mit dem Ring, an den sie gebunden sind, eine Phenylogruppe bilden, R4 für Wassersfoff steht oder wenn Y für -CHR3 steht, R4 und R5 jeweils einzeln für H stehen oder wenn sie zusammen werden, eine Bindung bilden, m für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, wobei beides eingeschlossen ist, n für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht, wobei beides eingeschlossen ist, p für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht, wobei beides eingeschlossen ist, t für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, wobei beides eingeschlossen ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Hydrat oder optisches Isomer hervon.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (I)
    Figure 01050002
    worin Ar für Phenyl oder Pyridyl steht, das substituiert ist mit 0 bis 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht auf C1-C6Alkyl, Hydroxy und Halogen, und entweder substituiert ist mit (i) einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus
    Figure 01050003
    und -(C1-C6Alkyl)R6, oder (ii) zwei Substituenten, die zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Pyridyl- oder Tetrahydropyridylring bilden, mit der Maßgabe, daß wenn das Substitutionsmuster (i) vorhanden ist, die Phenyl- oder Pyridylgruppe von Ar wahlweise mit zwei Substituenten substituiert sein kann, die zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Phenylring bilden, worin R6 für -NR7R8, Morpholin-1-yl, Imidazol-1-yl, 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl, Thiomorpholin-1-yl, Piperazin-1-yl oder Piperazin-1-yl steht, das substituiert ist mit C1-C4Alkyl oder
    Figure 01050004
    und R7 und R8 jeweils unabhängig stehen für Wasserstoff C1-C6Alkyl, -(CH2)pOH oder -(CH2)p Piperidyl stehen, X für -O- oder -S- steht, Y für -CHR5, -O- oder -S- steht, R für H oder C1-C6Alkyl steht, R1 und R2 jeweils einzeln für C1-C6Alkyl stehen, R3 für H oder C1-C6Alkyl steht, R4 für Wasserstoff steht oder wenn Y für -CHR5 steht, R4 und R5 jeweils einzeln für H stehen oder wenn sie zusammengenommen werden, eine Bindung bilden, m für 0 oder 1 steht, n für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht, wobei beides eingeschlossen ist, p für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht, wobei beides eingeschlossen ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Hydrat oder optisches Isomer hiervon.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin Ar für Phenyl steht, das substituiert ist mit einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus -(CH2)R6,
    Figure 01060001
    oder -(C1-C6Alkyl)R6, worin R6 für -NR7R8 steht und R7 und R8 für H oder C1-C6Alkyl stehen, und ein oder zwei Substituenten, ausgewält aus Wasserstoff C1-C6Alkyl, Hydroxy, oder zwei Substituenten, die zusammen eine Phenylgruppe bilden, R1 und R2 für C1-C6Alkyl stehen, R, R3 und R4 für H stehen, X für -O- steht, und Y für -O- oder -S- steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R1 und R2 für 1,1-Dimethylethyl stehen.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin Ar für Phenyl steht, das mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus -(CH2)R6 oder -(C1-C6Alkyl)R6 und ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Wasserstoff oder C1-C6Alkyl.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, worin Ar für Phenyl steht, das mit -(CH2)nR6 substituiert ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 4, die 2-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(2-(4-methylethylaminomethylphenyloxy)oxoazol, 2-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl))-4-((4-N-methyl-N-ethylaminomethyl)phenoxymethyl)oxazolhydrochlorid, 2-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl))-4-((4-N-ethyl-N-propylaminoethylphenoxy)methyl)oxazolhydrochlorid, oder 2-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl))-4-(2-(4-ethylpropylaminoethylphenoxy)ethyl)oxazol ist.
  9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, ausgewält aus der Gruppe, die besteht aus Alzheimerscher Erkrankung, Parkinsonscher Erkrankung, amyotropher Lateralsklerose oder cerebralem Traumma bei einem Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf.
  10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2 zur Herstellung eines Arzneimitels zur Behandlung einer Erkrankung, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Alzheimerscher Erkrankung, Parkinsonscher Erkrankung, amyotropher Lateralsklerose oder cerebralem Trauma bei einem Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf.
  11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Alzheimerscher Erkrankung, Parkinsonscher Erkrankung, amyotropher Lateralsklerose oder cerebralem Trauma bei einein Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf.
  12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, ausgewält aus der Gruppe, die besteht aus Alzheimerscher Erkrankung, Parkinsonscher Erkrankung, amyotropher Lateralsklerose oder cerebralem Trauma bei einem Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf.
  13. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Lipidperoxidation bei einem Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf.
  14. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Lipidperoxidation bei einem Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf.
  15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Lipidperoxidation bei einem Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf.
  16. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 8 zur Herstellung eines Arzeimittels zur Hemmung der Lipidperoxidation bei einem Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf.
  17. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention der durch Ischämie induzierten Zellschädigung bei Säugern.
  18. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention der durch Ischämie induzierten Zellschädigung bei Säugern.
  19. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention der durch Ischämie induzierten Zellschädigung bei Säugern.
  20. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention der durch Ischämie induzierten Zellschädigung bei Säugern.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln, Trägern oder Hilfsstoffen hierfür enthält.
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