ES2199353T3 - Nuevos compuestos utiles como agentes neuro-protectores. - Google Patents
Nuevos compuestos utiles como agentes neuro-protectores.Info
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Abstract
Esta invención se refiere a nuevos fenil oxazoles, tiazoles, oxazolinas, oxadiazolinas y benzoxazoles que se utilizan como agentes neuroprotectores.
Description
Nuevos compuestos útiles como agentes
neuro-protectores.
Esta invención se refiere a nuevos feniloxazoles,
tiazoles, oxazolinas, oxadiazoles y benzoxazoles útiles como agentes
neuro-protectores.
Los procesos neurodegenerativos pueden implicar
diversas áreas del sistema nervioso central (SNC). La
neurodegeneración aparece clínicamente como un colapso de los
circuitos neuronales funcionalmente conectados con las
correspondientes alteraciones del sistema neurotransmisor y de la
organización morfológica del sistema celular afectado.
El funcionamiento normal del SNC presupone una
interacción bien equilibrada entre diferentes sistemas neuronales
bioquímica y estructuralmente ligados. Cuando un miembro de un
circuito neuronal se altera en su entidad estructural o bioquímica,
da como resultado un desequilibrio en el sistema funcional y debe
activarse un mecanismo compensatorio para mantener el equilibrio
fisiológico.
Quizás la forma más grave de neurodegeneración es
la observada después de apoplejía. Esta forma de isquemia cerebral
da como resultado la muerte de neuronas, así como de células
gliales y elementos vasculares del cerebro. Bastante a menudo, una
apoplejía da como resultado parálisis, pérdida de memoria,
incapacidad de comunicarse e incluso muerte. Los intermedios de
oxígeno reactivo se cree que desempeñan un papel en la causa de la
muerte cerebral en las víctimas de apoplejía.
Otra forma de isquemia cerebral que puede ser
bastante devastadora para grupos importantes de neuronas
selectivamente vulnerable es la isquemia global. La isquemia
cerebral global se observa habitualmente en víctimas de parada
cardiaca durante el periodo de tiempo que el corazón está
experimentando fibrilación. La muerte neuronal por isquemia global
es un caso común en víctimas de ataques cardiacos que experimentan
parada cardiaca, y la parada cardiaca es un caso común en pacientes
con ataque cardiaco. Se cree también que las especies de oxígeno
reactivo son uno de los factores causantes de la muerte neuronal
durante la fase de lesión por reperfusión después de la isquemia
global. La lesión por reperfusión de isquemia causada por isquemia
global o local o durante un transplante puede afectar también a
otros órganos importantes del cuerpo tales como riñón, hígado y
corazón. Los intermedios de oxígeno reactivo que se generan durante
la fase de reperfusión en estos órganos se cree que causan una
lesión significativa.
Se cree que otras enfermedades neurodegenerativas
del sistema nervioso central se exacerban o inician mediante
procesos que dan como resultado la generación de intermedios de
oxígeno reactivo. La enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza
por una amplitud y velocidad reducidas de los movimientos. En la
enfermedad de Alzheimer (EA), el deterioro cognitivo es el síntoma
clínico fundamental. En la enfermedad neuromotora (por ejemplo
esclerosis lateral amiotrófica, ELA), una degeneración del sistema
motor piramidal central, periférico o ambos es la razón del cuadro
clínico.
La EP idiopática es un trastorno del movimiento
en el que la sintomatología se define por mediante tres síntomas
fundamentales: temblor en reposo, rigidez y aquinesia (Fahn, 1989).
El curso de la enfermedad es progresivo. Durante un largo periodo,
los fármacos anticolinérgicos fueron el único tratamiento eficaz de
los síntomas parkinsonianos. El efecto beneficioso de la terapia con
L-3,4-dihidrofenilalanina
(L-DOPA) ha aumentado la expectativa de vida del
paciente en un grado significativo. Sin embargo, la etapa avanzada
de la enfermedad está dominada por las complicaciones de la terapia
con L-DOPA y la falta de respuesta a la
L-DOPA. Un factor limitante en la terapia de la EP
es el potencial psicótico de muchos fármacos antiparkinsonianos.
La ELA es un trastorno degenerativo progresivo
que, en su forma clínica, aparece esporádicamente. El cambio
patológico más destacable en pacientes con ELA es una pérdida de las
grandes neuronas motoras en la corteza motora, tallo cerebral y
médula espinal.
El declive cognitivo es el criterio clínico
esencial para la EA, manifestado por pérdida de memoria,
desorientación y la pérdida concomitante de disfrute de la vida
asociada con las mismas. Sólo después de la muerte puede confirmarse
el diagnóstico patológicamente por la presencia de numerosas placas
amiloides y neuríticas en el cerebro.
Actualmente, la terapia farmacológica de
trastornos neurodegenerativos está limitada a tratamientos
sintomáticos que no alteran el curso de la enfermedad
subyacente.
Mientras tanto, debido a la actual insatisfacción
con los tratamientos actualmente comercializados para las
indicaciones anteriormente descritas en la población afectada,
continúa la necesidad de fármacos más seguros y mejor calibrados
que retarden el proceso de neurodegeneración asociado a isquemia
focal o global, ELA, enfermedades de Alzheimer y Parkinson o incluso
que prevengan dicha neurodegeneración en general.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos de feniloxazol y feniltiazol útiles para tratar
neurodegeneración y lesión por reperfusión de órganos periféricos.
Los compuestos de la invención inhiben la formación de especies de
oxígeno reactivo en un mamífero, y son por tanto útiles para tratar
estados patológicos y enfermedades que se cree que están inducidas
por un aumento de la producción de radicales libres, tales como
isquemia global y cerebral, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Alzheimer, síndrome de Down, ELA y lesión por isquemia/reperfusión
de órganos periféricos.
Malamas, et al., patente de Estados Unidos
nº 5.428.0478 exponen feniloxazoles útiles para tratar enfermedades
inflamatorias, respuestas alérgicas y arteriosclerosis, mientras
que Panetta, et al., solicitud EP nº 677.517 presenta
bencilidenrrodaninas para tratar la enfermedad de Alzheimer.
Esta invención proporciona compuestos de fórmula
III
en la
que:
- Ar es fenilo, piridilo, tetrahidronaftilo, benzofuranilo o cromanilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi y halo; y
- sustituido con:
- (i)
- uno o dos
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
-O(CH_{2})_{t}R^{6},
505 y -(alquil(C_{1}-C_{6}))R^{6}; o
- (ii)
- dos sustituyentes que cuando se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo piridilo o tetrahidropiridilo;
- con la condición de que cuando el patrón de sustituyentes (i) está presente, el grupo fenilo o piridilo de Ar puede estar adicionalmente sustituido con dos sustituyentes que, cuando se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fenilo;
- en la que R^{6} es
-NR^{7}R^{8}, morfolin-1-ilo,
imidazol-1-ilo,
4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo,
tiomorfolin-1-ilo,
piperazin-1-ilo o
piperazin-1-ilo sustituido con
-alquilo (C_{1}-C_{4}) o
502 y R^{7} y R^{8} son cada uno individualmente hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{p}OH,503 -(CH_{2})_{p}-piperidilo, -(CH_{2})_{p}Salquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{p}Oalquilo (C_{1}-C_{6}),504 siendo R^{9} alquilo (C_{1}-C_{6});
- - - - representa un enlace sencillo o
doble;
X es -O- o -S-;
Y es -CR^{5'}R^{5}-, -O- o -S-, siendo
R^{5'} H y siendo R^{5} -H o -OH o siendo R^{5} y R^{5'}
tomados conjuntamente =O;
R es H o -alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{1} y R^{2} son cada uno individualmente
-alquilo (C_{1}-C_{6}), -alcoxi
(C_{1}-C_{6}) o fenilo;
R^{3} es H o -alquilo
(C_{1}-C_{6}) o R^{3} y R^{4}, tomados
conjuntamente, forman un grupo fenilo con el anillo al que están
unidos;
R^{4} es hidrógeno o -OH, o cuando Y es
-CHR^{5}, R^{4} y R^{5} son cada uno individualmente H, o
cuando se toman conjuntamente forman un enlace;
m es un número entero de 0 a 2, ambos
inclusive;
q es 0 ó 1;
n es un número entero de 0 a 4, ambos
inclusive;
p es un número entero de 1 a 6, ambos inclusive;
y
t es un número entero de 1 a 4 ambos
inclusive;
o una sal, hidrato o isómero óptica o
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que
comprenden como ingrediente activo un compuesto de fórmula III o
una sal, hidrato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del
mismo, junto con uno o más diluyentes, vehículos y excipientes
farmacéuticamente aceptables del mismo.
La presente invención proporciona además
compuestos que inhiben la formación de especies de oxígeno
reactivas.
La presente invención proporciona también
compuestos que inhiben la peroxidación lipídica.
Además, se ha descubierto que los compuestos de
fórmula I son también útiles para prevenir la lesión celular
inducida por isquemia, tal como la que pueden causar apoplejías,
infarto de miocardio, parada cardiaca o durante un transplante. La
isquemia representa un fenómeno en el que el tejido se priva
parcial o totalmente de flujo de sangre junto con hipoxia. La
reperfusión de dicho tejido causa una lesión de tejido adicional
asociada a eventos isquémicos en órganos vitales tales como pulmón,
hígado, riñón, corazón e intestino delgado. Esta invención, por lo
tanto, proporciona también un procedimiento para prevenir la lesión
celular inducida por isquemia en mamíferos administrando a un
mamífero necesitado de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de fórmula III.
Además, la presente invención proporciona
compuestos para tratar la enfermedad de Parkinson.
En otro aspecto de la presente invención,
proporciona compuestos para tratar la enfermedad de Alzheimer.
En aún otro aspecto de la presente invención,
proporciona compuestos para tratar la esclerosis lateral amiotrófica
(ELA).
Otros objetos, rasgos y ventajas de la presente
invención resultarán evidentes a partir de la descripción siguiente
y las reivindicaciones adjuntas.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término "alquilo (C_{1}-C_{6})" representa
una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a seis
átomos de carbono. Los grupos alquilo
(C_{1}-C_{6}) típicos incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo y
similares.
El término "halo" significa cloro, fluoro,
bromo o yodo.
El término "alcoxi
(C_{1}-C_{6})" significa un grupo tal como
metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, terc-butoxi,
n-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi y grupos
similares unidos al resto de la molécula por el átomo de
oxígeno.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" designa sales de los compuestos de las fórmulas
anteriores que son sustancialmente no tóxicas para organismos
vivos. Las sales farmacéuticamente aceptables típicas incluyen
aquellas sales preparadas mediante reacción de los compuestos de las
fórmulas anteriores con un ácido mineral u orgánico
farmacéuticamente aceptable, o una base de metal alcalino u
orgánica farmacéuticamente aceptable, dependiendo de los tipos de
sustituyentes presentes en los compuestos de las fórmulas.
Los ejemplos de ácidos minerales
farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse para preparar
sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácido clorhídrico,
ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido
yodhídrico, ácido fosfórico y similares. Los ejemplos de ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse para preparar sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, tales como ácido oxálico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido succínico, ácidos alcanoicos fenilsustituidos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos y similares. Dichas sales farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de ácidos minerales u orgánicos incluyen por tanto clorhidrato, bromhidrato, nitrato, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, yodhidrato, fluorhidrato, acetato, propionato, formiato, oxalato, citrato, lactato, p-toluenosulfonato, metanosulfonato, maleato y similares.
yodhídrico, ácido fosfórico y similares. Los ejemplos de ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse para preparar sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, tales como ácido oxálico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido succínico, ácidos alcanoicos fenilsustituidos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos y similares. Dichas sales farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de ácidos minerales u orgánicos incluyen por tanto clorhidrato, bromhidrato, nitrato, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, yodhidrato, fluorhidrato, acetato, propionato, formiato, oxalato, citrato, lactato, p-toluenosulfonato, metanosulfonato, maleato y similares.
Debe reconocerse que el anión o catión particular
que forma parte de cualquier sal de esta invención no es crítico, a
condición de que la sal en conjunto sea farmacológicamente aceptable
y a condición de que el resto anión o catión no contribuya a
cualidades indeseadas.
La expresión "grupo protector de amino" se
utiliza en la presente memoria como se utiliza frecuentemente en
química orgánica sintética, para designar un grupo que evitará que
un grupo amino participe en una reacción llevada a cabo en algún
otro grupo funcional de la molécula, pero que puede eliminarse de la
amina cuando se desee hacerlo. De modo similar, la expresión
"grupo protector de hidroxi" designa un grupo eliminable que
evitará que un grupo hidroxi participe en una reacción realizada en
la molécula. Dichos grupos se discuten por T.W. Greene en los
capítulos 2 y 7 de Protective Groups in Organic Synthesis,
John Wiley and Sons, Nueva York, 1981 y por J.W. Barton en el
capítulo 2 de Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W.
McOmie, Ed., Plenum Press, Nueva York, 1973, que se incorporan a la
presente memoria como referencia en su totalidad. Los ejemplos de
grupos protectores de amino incluyen bencilo y bencilos sustituidos
tales como 3,4-dimetoxibencilo,
o-nitrobencilo y trifenilmetilo; aquellos de fórmula -COOR
en la que R incluye grupos tales como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, 2,2,2-tricloroetilo,
1-metil-1-feniletilo,
isobutilo, terc-butilo, terc-amilo, vinilo, alilo,
fenilo, bencilo, p-nitrobencilo, o-nitrobencilo y
2,4-diclorobencilo; grupos acilo y acilo sustituido
tales como formilo, acetilo, cloroacetilo, dicloroacetilo,
tricloroacetilo, trifluoroacetilo, benzoílo y
p-metoxibenzoílo; y otros grupos tales como metanosulfonilo,
p-toluenosulfonilo, p-bromobencenosulfonilo,
p-nitrofeniletilo y p-toluenosulfonilaminocarbonilo.
Un grupo bloqueante de amino preferido es el
terc-butoxicarbonilo.
Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi
incluyen grupos formadores de éter y éteres sustituidos tales como
metilo, metoximetilo, terc-butoximetilo,
1-etoxietilo y bencilo; grupos formadores de
sililéteres tales como trimetilsililo, trietilsililo y
metildiisopropilsililo; grupos formadores de ésteres tales como
formiato, acetato y tricloroacetato y grupos carbonato, tales como
metilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo y
carbonatos de p-nitrofenilo.
Los compuestos de la presente invención pueden
existir en diversas formas isoméricas, por ejemplo, cuando Ar es un
fenilo o piridilo sustituido con uno o dos grupos -alquil
(C_{1}-C_{6})R^{6} o cuando R^{4} y
R^{5} tomados conjuntamente forman un enlace, o cuando Y es
-C(OH)H-. Esta invención no está relacionada con
ningún isómero particular, pero incluye todos los posibles isómeros
y racematos individuales.
El experto comprenderá que cuando Z es nitrógeno
y - - - - es un doble enlace entre Z y el carbono al que
está unido, N no tiene sustituyentes R^{3}.
Muchos de los compuestos de fórmula I pueden
combinarse con agua para formar hidratos. Esta invención comprende
los hidratos de fórmula I.
Los grupos preferidos incluyen los
siguientes:
- (a)
- Ar es fenilo
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de
505 y -alquil (C_{1}-C_{6})R^{6} o con dos sustituyentes que cuando se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo piridilo o tetrahidropiridilo;
- (b)
- Ar es fenilo sustituido con -alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, halo o con dos sustituyentes que, cuando se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fenilo;
- (c)
- Ar es piridilo sustituido con -alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, halo o con dos sustituyentes que, cuando se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fenilo;
- (d)
- Ar es fenilo sustituido con -alquil (C_{1}-C_{6})R^{6};
- (e)
- Ar es fenilo
sustituido con
505 ;
- (f)
- R^{6} es -NR^{7}R^{8};
- (g)
- R^{6} es morfolin-1-ilo o tiomorfolin-1-ilo;
- (h)
- R^{6} es imidazol-1-ilo o 4,5-dihidro-1-1H-imidazol-2-ilo;
- (i)
- R^{6} es
piperazin-1-ilo o
piperazin-1-ilo sustituido con
-alquilo (C_{1}-C_{4}) o
506
- (j)
- R^{7} y R^{8} son cada uno individualmente hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{6});
- (k)
- R^{1} y R^{2} son cada uno individualmente -alquilo (C_{1}-C_{6});
- (l)
- R^{3} es -alquilo (C_{1}-C_{6});
- (m)
- Y es -O- o -S-;
- (n)
- Y es -CHR^{5}-;
- (o)
- m es 1;
- (p)
- p es un número entero de 1-3, ambos inclusive.
Un grupo preferido de compuestos incluye
compuestos de fórmula (II)
en la
que:
- Ar es fenilo, piridilo o tetrahidronaftilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi y halo; y
- sustituido con:
- (i)
- uno o dos
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
-O(CH_{2})_{t}R^{6},
505 y -(alquil (C_{1}-C_{6})R^{6}; o
- (ii)
- dos sustituyentes que, cuando se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo piridilo o tetrahidropiridilo;
- con la condición de que cuando el patrón de sustituyentes (i) está presente, el grupo fenilo o piridilo de Ar puede estar adicionalmente sustituido con dos sustituyentes que, cuando se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fenilo;
\newpage
- en la que R^{6} es
-NR^{7}R^{8}, morfolin-1-ilo,
imidazol-1-ilo,
4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo,
tiomorfolin-1-ilo,
piperazin-1-ilo o
piperazin-1-ilo sustituido con
-alquilo (C_{1}-C_{4}) o
506 ; y R^{7} y R^{8} son cada uno individualmente hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{p}OH, -(CH_{2})_{p}-piperidilo, -(CH_{2})_{p}Salquilo (C_{1}-C_{6}) o504 ;
- - - - representa un enlace sencillo o
doble;
X es -O- o -S-;
Y es -CHR^{5}-, -O- o -S-;
R es H o -alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{1} y R^{2} son cada uno individualmente
-alquilo (C_{1}-C_{6}) o -alcoxi
(C_{1}-C_{6});
R^{3} es H o -alquilo
(C_{1}-C_{6}) o R^{3} y R^{4}, tomados
conjuntamente, forman un grupo fenilo con el anillo al que están
unidos;
R^{4} es hidrógeno, o cuando Y es -CHR^{5},
R^{4} y R^{5} son cada uno individualmente H, o cuando se toman
conjuntamente forman un enlace;
m es un número entero de 0 a 2, ambos
inclusive;
n es un número entero de 0 a 4, ambos
inclusive;
p es un número entero de 1 a 6, ambos inclusive;
y
t es un número entero de 1 a 4 ambos
inclusive;
o una sal, hidrato o isómero óptico
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro grupo preferido de compuestos incluye
compuestos de fórmula (I)
en la
que:
- Ar es fenilo o piridilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -alquilo (C_{1}-C6), hidroxi y halo; y
- sustituido con:
- (i)
- uno o dos
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
505 y –alquil (C_{1}-C_{6})R^{6}; o
\newpage
- (ii)
- dos sustituyentes que, cuando se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo piridilo o tetrahidropiridilo;
- con la condición de que cuando el patrón de sustituyentes (i) está presente, el grupo fenilo o piridilo de Ar puede estar adicionalmente sustituido con dos sustituyentes que, cuando se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fenilo;
- en la que R^{6} es
-NR^{7}R^{8}, morfolin-1-ilo,
imidazol-1-ilo,
4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo,
tiomorfolin-1-ilo,
piperazin-1-ilo o
piperazin-1-ilo sustituido con
-alquilo (C_{1}-C_{4}) o
506 y R^{7} y R^{8} son cada uno individualmente hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{p}OH o -(CH_{2})_{p}-piperidilo;
X es -O- o -S-;
Y es -CHR^{5}, -O- o -S-;
R es -H o alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{1} y R^{2} son cada uno individualmente
-alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{3} es H o -alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{4} es hidrógeno, o cuando Y es -CHR^{5},
R^{4} y R^{5} son cada uno individualmente H, o cuando se toman
conjuntamente forman un enlace;
m es 0 ó 1;
n es un número entero de 0 a 4 ambos inclusive;
y
p es un número entero de 1 a 6 ambos
inclusive;
o una sal, hidrato o isómero óptico
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Se entenderá que las clases anteriores pueden
combinarse para formar clases preferidas adicionales.
Un género preferido de compuestos incluye
aquellos compuestos en que:
Ar es fenilo sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados de 505 y -alquil
(C_{1}-C_{6})R^{6}, en la que R^{6}
es -NR^{7}R^{8} y R^{7} y R^{8} son H o -alquilo
(C_{1}-C_{6});
y uno o dos sustituyentes seleccionados de
hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}) e hidroxi; o
dos sustituyentes que cuando se toman conjuntamente con los átomos
de carbono a los que están unidos forman un grupo fenilo.
R^{1} y R^{2} son -alquilo
(C_{1}-C_{6});
R, R^{3} y R^{4} son hidrógeno;
X es -O-;
Y es -O- o -S-.
De este género preferido, son más preferidos los
compuestos en los que R^{1} y R^{2} son
1,1-dimetiletilo.
De este género más preferido, son especialmente
preferidos aquellos compuestos en los que Ar es fenilo sustituido
con uno o dos grupos –alquil
(C_{1}-C_{6})R^{6} y uno o dos
sustituyentes seleccionados de hidrógeno y -alquilo
(C_{1}-C_{6}).
De este género especialmente más preferido, son
particularmente preferidos aquellos compuestos en los que Ar es
fenilo sustituido con –alquil
(C_{1}-C_{6})R^{6}.
\newpage
Los ejemplos típicos adicionales de compuestos de
fórmula I que son útiles en la presente invención incluyen:
2-(3-metil-4-hidroxi-5-etil)fenil-4-(2-(4-metil-3-aminoprop-1-ilfenoxi)
etil)-oxazol;
oxalato de
2-(3-isopropil-4-etoxi-5-n-propil)
fenil-4-(2-(4-N-propil-6-aminohex-1-ilfenoxi)etil)tiazol;
2-(3-hexil-4-pentoxi-5-terc-butil)
fenil-4-(2-(4-N-etilaminometilfenoxi)etil)-oxazol;
maleato de
2-(3-n-propil-4-hidroxi-5-neopentil)
fenil-4-(2-(4-N-etilamino-metilfenoxi)etil)-5-metiloxazol;
2-(3-isopropil-4-propoxi-5-etil)fenil-4-(2-(4-N-etilaminometilfenoxi)
etil)-5-etiltiazol;
tosilato de
2-(3-metil-4-n-pentoxi-5-sec-butil)
fenil-4-(2-(4-N-etilamino-metilfenoxi)etil)-5-isopropiloxazol;
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-N-etilaminometilfenoxi)
etil)tiazol;
bromhidrato de
2-(3-metil-4-metoxi-5-n-butil)
fenil-4-(2-(2-fluoro-4-N-etilaminometilfenoxi)etil)oxazol;
2-(3-terc-butil-4-hidroxi-5-etil)
fenil-4-(2-(2-propil-4-N-etilaminometil-fenoxi)etil)oxazol;
2-(3-isobutil-4-hidroxi-5-n-pentil)
fenil-4-(2-(4-N-etilaminometil-5-hidroxifenoxi)etil)tiazol;
mesilato de
2-(3,5-dimetil-4-etoxifenil)-4-(2-(2-hexil-4-N-etilaminometil-fenoxi)
etil)oxazol;
2-(3-n-butil-4-pentoxi-5-isopropilfenil)-4-(2-
(5-N-etil-N-metilaminometil-pirid-2-iloxi)etil)tiazol;
nitrato de
2-(3-neopentil-4-hidroxi-5-etilfenil)-4-(2-
(5-N-etil-N-metilaminometilpirid-2-iloxi)etil)-5-metiloxazol;
2-(3,5-di-sec-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-
(5-N-etil-N-metilaminometilpirid-2-iloxi)etil)-5-isobutiloxazol;
pirosulfato de
2-(3,5-di-n-propil-4-metoxifenil)-4-(2-
(5-N-etil-N-metilaminometilpirid-2-iloxi)etil)oxazol;
2-(3-sec-butil-4-metoxi-5-etil)
fenil-4-(2-(2-bromo-5-N-etil-N-metilamino-metilpirid-2-iloxi)
etil)-5-isopropiloxazol;
metafosfato de
2-(3,5-diisopropil-4-hidroxifenil)-4-(2-
(3-hidroxi-5-tiomorfolinometilpirid-2-iloxi)etil)tiazol;
2-(3-metil-4-propoxi-5-etil)
fenil-4-(2-(5-N-metil-N-etil-4-aminobut-1-ilpirid-2-iloxi)etil)oxazol;
metanosulfonato de
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-
(5-(N-metil-N-(3-(piperidin-3-il)propil)aminometil)
pirid-2-iloxi)etil)oxazol;
sulfato de
2-(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)-4-(2-
(5-N-etil-N-metil-3-aminopropil-1-ilpirid-2-iloxi)etil)oxazol;
2-(3,5-di-terc-butil-4-etoxifenil)-4-(2-
(5-N-etil-N-n-propilaminometilpirid-2-iloxi)etil)tiazol;
fosfato de
2-(3-hexil-4-etoxi-5-etilfenil-4-(2-
(4-N-metil-N-n-butilamino-metilfeniltio)etil)oxazol;
2-(3-n-propil-4-metoxi-5-hexilfenil)-4-(2-
(4-N-metil-N-etilaminometilfenil-tio)etil)tiazol;
citrato de
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-
(3-cloro-4-N,N-dimetilaminometilfeniltio)etil)-5-isopropiloxazol;
2-(3-terc-butil-4-hidroxi-5-neopentil)fenil-4-(2-
(3,5-dimetil-4-N,N-dietil-3-aminopropil-1-ilfeniltio)etil)oxazol;
bisulfato de
2-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-4-(2-
(4-(N-metil-N-3-(piperin-3-il)
prop-1-il-2-aminoetil-1-ilfeniltio)etil)oxazol;
2-(3-metil-4-hidroxi-5-etil)fenil-4-(2-
(4-N-n-propil-N-etilaminometilfeniltio)-etil)tiazol;
lactato de
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3-
(4-N-metil-N-etilamino-metilfenil)etil)-5-metiltiazol;
Z-2-(3,5-di-terc-butil-4-propoxifenil)-4-(3-
(4-N,N-di-n-butilaminometilfenil)-2-propenil)oxazol;
E-2-(3-metil-5-n-butil-4-etoxifenil)-4-(4-(4-metiletilaminometilpiridil)
etil)-oxazol;
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3-
(4-N-metil-N-etilaminometilfenil)-oxazol;
Z-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3-
(4-N-metil-N-etilaminometilfenil)-2-propenil)oxazol;
E-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3-
(4-N-metil-N-etilaminometilfenil)-2-propenil)oxazol.
Los compuestos de fórmula I en los que Ar es
fenilo sustituido con uno o dos grupos -alquil
(C_{1}-C_{6})R^{6}, en los que el grupo
alquilo es -CH_{2}-, X e Y son oxígeno, R^{4} es hidrógeno y m
es 1, se preparan según el siguiente esquema de reacción general
I(a).
Esquema
I(a)
En la etapa (a) del esquema de reacción anterior,
se convierte un ácido benzoico apropiadamente sustituido en la
benzamida (1) mediante reflujo con un agente activador tal como
1,1'-carbonildiimidazol y después enfriamiento a
temperatura ambiente y tratamiento con amoniaco acuoso concentrado.
La reacción puede realizarse en un disolvente aprótico polar tal
como tetrahidrofurano durante un periodo de 1 a 24 horas.
El compuesto de ácido oxazolacético (2) se
prepara en la etapa (b) ciclando la benzamida (1) con un reactivo
tal como 4-cloroacetoacetato de etilo en atmósfera
de gas inerte tal como nitrógeno a una temperatura de
aproximadamente 50ºC a 130ºC durante aproximadamente una a dos
horas, e hidrolizando después para formar el ácido.
La preparación del feniloxazol (3) se consigue en
la etapa (c) reduciendo el ácido (2) con un agente reductor tal
como borano-tetrahidrofurano. La reacción puede
realizarse en un disolvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano
a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a 24 horas.
En la etapa (d), el feniloxazol (3) puede
acoplarse con un benzaldehído sustituido con hidroxi para formar
aldehído (4) mesilando primero (3) con un agente mesilante tal como
cloruro de metanosulfonilo y acoplando después el compuesto
mesilado con el benzaldehído. La reacción de acoplamiento puede
realizarse en un disolvente aprótico polar tal como dimetilsulfóxido
en presencia de terc-butóxido de potasio calentando a una
temperatura de aproximadamente 70ºC durante hasta 24 horas.
Cuando R^{1} y R^{2} son sustituyentes
alquilo inferior pequeños tales como metilo o etilo, el hidroxi del
anillo fenilo está preferiblemente protegido con un grupo protector
de hidroxi para prevenir la mesilación del fenol. El grupo
protector puede eliminarse después de la etapa de acoplamiento.
Cuando R^{1} y R^{2} son sustituyentes
alquilo voluminosos tales como terc-butilo, la mesilación
aparece preferiblemente en el alcohol unido al anillo oxazol o
tiazol, por tanto el hidroxi no necesita estar protegido.
Como alternativa, la preparación de (4) puede
realizarse mediante un acoplamiento de Mitsunobu, que puede
llevarse a cabo en un disolvente aprótico polar, tal como
tetrahidrofurano, a temperatura ambiente.
La aminación reductora del aldehído para formar
el producto deseado (5) se realiza en la etapa (e) haciendo
reaccionar el compuesto (4) con una amina apropiadamente sustituida
e isopropóxido de titanio (IV) (Ti(OiPr)_{4})
utilizando un agente reductor tal como borohidruro de sodio. La
reacción se realiza preferiblemente a temperatura ambiente en un
alcohol de bajo peso molecular tal como etanol. La reacción se
completa sustancialmente en 16 horas a 3 días.
Como alternativa, la etapa de reducción (e) puede
realizarse disolviendo el aldehído (4) en un alcohol de bajo peso
molecular, tal como metanol, acidificando la solución con un exceso
de un ácido orgánico, tal como ácido acético, y haciendo reaccionar
después el aldehído (4) con una amina apropiadamente sustituida
utilizando un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio.
La reacción se realiza a temperatura ambiente en atmósfera de gas
inerte, tal como nitrógeno, y la reacción se completa
sustancialmente en aproximadamente seis horas.
Los compuestos de fórmula I en la que R es
-alquilo (C_{1}-C_{6}) pueden prepararse
alquilando el fenol del compuesto (4) del esquema (Ia), después de
la etapa de acoplamiento (d), utilizando un haluro de -alquilo
(C_{1}-C_{6}) apropiado, tal como yoduro de
metilo, e hidruro de sodio en un disolvente aprótico polar o mezcla
de disolventes tales como tetrahidrofurano y dimetilformamida. La
reacción puede realizarse a temperatura ambiente y se completa
sustancialmente en 31 horas. La aminación reductora puede realizarse
después como se describe en el esquema I(a), etapa (e).
Los compuestos de fórmula I en la que R^{7} o
R^{8} son -(CH_{2})_{p}piperidilo,
-(CH_{2})_{p}Salquilo (C_{1}-C_{6})
o
500 pueden prepararse como se muestra en el
esquema I(b) siguiente, haciendo reaccionar el aldehído (4)
con una amina o una sal clorhidrato de amina de fórmula
H_{2}NR^{10}, en la que R^{10} es H o –alquilo
(C_{1}-C_{6}), para formar la amina libre (6),
que puede alquilarse después con un agente alquilante tal como
piperidina protegida en amino, por ejemplo
N-terc-butoxicarbonil-3-(3-bromopropil)piperidina
o con sulfuro de 2-cloroetilmetilo utilizando
hidruro de sodio en un disolvente aprótico polar tal como
dimetilformamida para formar (7). Se prefieren temperaturas de
aproximadamente 20ºC a 80ºC, y la reacción se completa
sustancialmente en 4 horas. La desprotección del grupo piperidilo
puede realizarse mediante técnicas familiares al experto tales como
mediante tratamiento de (7) con un ácido tal como ácido
clorhídrico. La conversión al sulfóxido puede conseguirse mediante
tratamiento con un agente oxidante, tal como ácido
m-cloroperbenzoico.
\newpage
Esquema
I(b)
R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con oxo
R^{b} es alquilo
(C_{1}-C_{6})
R^{g} es piperidilo, Salquilo
(C_{1}-C_{6}) o 501
Los compuestos de fórmula I en la que Ar es
fenilo sustituido con uno o dos grupos -alquil
(C_{2}-C_{6})R^{6} de cadena lineal y
X, Y y R^{4} son como se definen en el esquema I(a)
anterior pueden prepararse como se describe en los esquemas
I(c-e) siguientes.
Esquema
I(c)
R^{c} es (CH_{2})_{q}, en la que q
es un número entero de 2-6
R^{d} es H o -alquilo
(C_{1}-C_{5})
En el esquema I(c), se hace reaccionar un
material de partida fenol sustituido con amino (8) con un agente
acilante tal como anhídrido acético y metóxido de sodio en un
alcohol de bajo peso molecular, tal como metanol, para formar el
compuesto (9). La reducción del carbonilo puede conseguirse con un
agente reductor, tal como hidruro de litio y aluminio en un
disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, para producir el
compuesto (10). La acilación de (10) puede conseguirse haciendo
reaccionar 1,1-carbonildiimidazol con un ácido
carboxílico en un disolvente aprótico polar tal como
tetrahidrofurano a temperaturas de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 20ºC, y después tratando con
N-etil-p-hidroxifenetilamina (10). La reacción se
completa sustancialmente en 2 a 24 horas.
El compuesto (11) puede acoplarse entonces con un
feniloxazol apropiadamente sustituido en una reacción de Mitsunobu
para preparar (12). La reacción puede realizarse en un disolvente
aprótico polar tal como tetrahidrofurano a temperatura ambiente.
Después de aproximadamente 24 horas, la reacción se completa
sustancialmente. El compuesto (12) puede reducirse entonces
utilizando un agente reductor, tal como hidruro de aluminio en un
disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, para preparar (13).
La reacción se realiza apropiadamente a temperatura ambiente y se
completa en aproximadamente tres horas.
En un procedimiento alternativo, como se muestra
en el esquema I(d) siguiente, se hace reaccionar un material
de partida fenilalcanol apropiadamente sustituido (14), disuelto en
un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, con un agente
halogenante tal como dibromotrifenilfosforano para preparar el
compuesto (15). La reacción puede realizarse a temperatura ambiente
y se permite proceder durante aproximadamente cuatro horas.
El compuesto halogenado (15) se acopla después
con un feniloxazol apropiadamente sustituido en una reacción de
Mitsunobu para preparar (16), seguido de desplazamiento del
halógeno con una amina de fórmula -NR^{7}R^{8} en un disolvente
aprótico polar tal como dimetilformamida aproximadamente a 80ºC
durante aproximadamente cinco horas para preparar el producto final
deseado.
Esquema
I(d)
R^{e} es alquilo
(C_{2}-C_{6})
A es halo
El esquema I(e) siguiente describe un
tercer procedimiento para preparar compuestos de fórmula I en la
que Ar es fenilo sustituido con uno o dos grupos -alquil
(C_{2}-C_{6})R^{6} de cadena
lineal.
En una reacción de Mitsunobu, el compuesto (17)
se acopla primero con un feniloxazol apropiadamente sustituido para
formar el oxazol intermedio (18). La reducción del grupo ciano
seguido de hidrólisis prepara el compuesto (19). La aminación del
compuesto (19) se consigue mediante cualquier procedimiento
descrito en el esquema I(a), etapa (e).
Esquema
I(e)
R^{h} es alquilo
(C_{1}-C_{5})
Los compuestos de fórmula I en la que Ar es
fenilo sustituido con uno o dos grupos 505 , y X e Y
son como se definen en el esquema I(a-e)
anterior, pueden prepararse como se indica en el esquema II a
continuación.
Esquema
II
A es halo
En la reacción anterior del esquema II, se acopla
un feniloxazol (20) apropiadamente sustituido, disuelto en un
disolvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano, con un fenol
apropiadamente sustituido (21) en una reacción de Mitsunobu para
formar (22). A temperatura ambiente, la reacción se completa
sustancialmente en 5 horas. El compuesto (22) se trata después con
yoduro de sodio para formar la yodocetona, que se desplaza después
utilizando una amina apropiadamente sustituida con calentamiento
aproximadamente a 50-80ºC. La aminación puede
realizarse en un disolvente orgánico no polar tal como tolueno y se
completa sustancialmente en aproximadamente tres horas.
Los compuestos de fórmula I en la que Ar es
fenilo sustituido con uno a dos grupos -alquilo
(C_{1}-C_{6})R^{6} ramificados, y X e Y
son como se describe en el esquema I(a-e)
anterior, pueden prepararse según el esquema III siguiente.
Esquema
III
R^{a} es -alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con oxo.
Un feniloxazol apropiadamente sustituido (24),
disuelto en un disolvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano,
se acopla con una cetona apropiadamente sustituida (25) en una
reacción de Mitsunobu para formar el compuesto (26). La aminación
reductora de (26) puede realizarse mediante cualquiera de los
procedimientos descritos en el esquema I(a), etapa (e).
Los compuestos de los esquemas I, II o III en los
que Ar es fenilo adicionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados de -alquilo
(C_{1}-C_{6}), halo e hidroxi, pueden prepararse
como se muestra en el esquema IV a continuación.
Esquema
IV
R^{a} es -alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con oxo
R^{f} es hidrógeno, -alquilo
(C_{1}-C_{6}), halo o hidroxi protegido.
Un feniloxazol apropiadamente sustituido y un
fenol apropiadamente sustituido (27) se acoplan en una reacción de
Mitsunobu como se describe en el esquema I(a), etapa (d),
para formar el compuesto intermedio (28), que puede aminarse
después utilizando cualquiera de los procedimientos descritos en el
esquema I(a), etapa (e). El hidroxi puede desprotegerse
después cuando sea apropiado.
Los compuestos de los esquemas I, II o III en los
que Ar es fenilo sustituido con dos sustituyentes que, cuando se
toman conjuntamente, forman un anillo fenilo, pueden prepararse
como se muestra en el esquema V a continuación.
\newpage
Esquema
V
R^{a} es -alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con oxo
R^{f} es hidrógeno, -alquilo
(C_{1}-C_{6}), halo o hidroxi protegido.
Utilizando un acoplamiento de Mitsunobu, se hace
reaccionar un material de partida feniloxazol con un
hidroxinaftaldehído apropiadamente sustituido (29). El producto
resultante puede someterse después a aminación reductora utilizando
cualquier procedimiento del esquema I, etapa (e), y desprotegerse el
hidroxi cuando sea apropiado.
Los compuestos de los esquemas I, II o III en los
que Ar es fenilo sustituido con 505 y/o -alquil
(C_{1}-C_{6})R^{6}; en la que R^{6}
es morfolin-1-ilo,
piperazin-1-ilo,
tiomorfolin-1-ilo o
piperazin-1-ilo sustituido, se
preparan según la reacción del esquema VI.
Esquema
VI
en la que B es -O-, -NH-, 508
-Nalquilo (C_{1}-C_{4}) o -S-, R^{a} es
-alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con oxo y
R^{b} es -alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Un material de partida apropiadamente sustituido
(30) se acopla por aminación reductora con un feniloxazol
apropiadamente sustituido según las reacciones del esquema
I(a), etapa (e), concretamente utilizando un agente reductor
tal como cianoborohidruro de sodio en un disolvente aprótico polar
tal como tetrahidrofurano, o isopropóxido de titanio (IV)
(Ti(OiPr)_{4}) y borohidruro de sodio en un alcohol
de bajo peso molecular tal como etanol para formar (31).
Los compuestos de fórmula I en la que R^{6} es
piperazin-1-ilo pueden prepararse
tratando el compuesto (31) del esquema VI, en la que B es
con un exceso de un ácido inorgánico tal como
ácido
clorhídrico.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{6} es
imidazol-1-ilo se preparan según el
siguiente esquema VII.
Esquema
VII
R^{b} es alquilo
(C_{1}-C_{6})
A es halo
Se calienta a reflujo un haluro de
metoxifenilalquilo tal como cloruro de p-metoxibencilo con
imidazol para formar (32). La reacción, realizada en un disolvente
orgánico polar tal como acetonitrilo, se completa sustancialmente en
aproximadamente 16 horas. La desmetilación de (32) se consigue
mediante tratamiento con un agente, tal como tribromuro de boro,
para formar el compuesto (33). En un acoplamiento de Mitsunobu, el
compuesto (33) puede acoplarse con el feniloxazol (34) para formar
el producto deseado (35).
Los compuestos de fórmula I en la que R^{6} es
4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo
se preparan según el esquema VIII.
Esquema
VIII
Se acopla un material de partida feniloxazol con
un compuesto cianuro de hidroxifenilalquilo en una reacción de
Mitsunobu. La ciclación del grupo ciano para formar el
dihidroimidazol (37) puede conseguirse tratando en primer lugar
(36) con cloruro de hidrógeno gaseoso en etanol a baja temperatura
durante aproximadamente 4 horas, y calentando después a reflujo con
etilendiamina durante un periodo adicional de hasta 32 horas.
Los compuestos de fórmula I en la que Ar es
fenilo sustituido con dos sustituyentes que, cuando se toman
conjuntamente con los carbonos a los que están unidos forman un
piridilo o tetrahidropiridilo, pueden prepararse según los esquemas
IX(a) y IX(b) a continuación.
Esquema
IX(a)
PG es un grupo protector
Rf es hidrógeno, -alquilo
(C_{1}-C_{6}), halo o hidroxi protegido.
Esquema
IX(b)
Rf es hidrógeno, -alquilo
(C_{1}-C_{6}), halo o hidroxi protegido.
En los esquemas de reacción IX(a) y
IX(b) anteriores, se cicla el material de partida (38) con
el aldehído apropiado en una solución ácida para formar el
intermedio (39) en forma de una sal oxalato.
En el esquema IX(a), el intermedio (39)
puede desmetilarse en primer lugar calentando a reflujo la sal
oxalato (38) con bromuro de hidrógeno y protegiendo después el
nitrógeno con un agente protector de amino tal como dicarbonato de
di-terc-butilo para preparar (40).
En el esquema IX(b), la amina libre (39)
puede aromatizarse en presencia de reactivo deshidrogenante mediante
calentamiento con negro de paladio seguido de desmetilación, como se
discute anteriormente, para formar (42).
Los compuestos (40) ó (42) pueden acoplarse
después con un feniloxazol apropiadamente sustituido en una reacción
de Mitsunobu, para formar los productos deseados (41) ó (43). La
eliminación del grupo protector de nitrógeno puede conseguirse
mediante metodología estándar tal como mediante tratamiento con
ácido trifluoroacético y un secuestrante de catión
terc-butilo apropiado tal como tiofenol. Si se emplea un
grupo protector de hidroxi, el grupo hidroxi puede desprotegerse,
por ejemplo, mediante hidrólisis o tratamiento con un ácido
dependiendo del grupo protector seleccionado.
Los compuestos en los que Ar es un piridilo
sustituido pueden conseguirse mediante la siguiente reacción
general del esquema X.
Esquema
X
R^{a} es -alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con oxo
R^{f} es hidrógeno, -alquilo
(C_{1}-C_{6}), halo o hidroxi protegido.
Utilizando un piridoncarboxaldehído
apropiadamente sustituido y un feniloxazol apropiadamente sustituido
en una reacción de acoplamiento de Mitsunobu, se prepara el
compuesto (44). Cuando R^{f} es un grupo hidroxi protegido, puede
desprotegerse después de la etapa de acoplamiento. El compuesto (44)
puede experimentar después aminación reductora utilizando cualquier
proceso descrito en el esquema I(a), etapa (e) anterior.
Los compuestos de fórmula I en la que Y es azufre
pueden prepararse como se ilustra en el esquema XI a
continuación.
\newpage
Esquema
XI
R^{a}es -alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con oxo
Se acopla un feniloxazol apropiadamente
sustituido con un mercaptobenzaldehído apropiadamente sustituido
(45) en una reacción de Mitsunobu. El intermedio resultante (46)
puede reducirse después a la amina deseada utilizando cualquiera de
las reacciones de aminación reductora descritas en el esquema
I(a), etapa (e).
Los compuestos de fórmula I, en la que R^{3} es
-alquilo (C_{1}-C_{6}) y R, R^{1}, R^{2},
R^{4}, X e Y son como se describen anteriormente, pueden
prepararse como a continuación:
Esquema
XII
A es halo
R^{a} es -alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con oxo
Se agita etilmalonato de potasio con un haluro
metálico, tal como cloruro de magnesio y una base, tal como
trietilamina, en un disolvente aprótico polar tal como acetonitrilo
en atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno a temperatura
ambiente, después se hace reaccionar con un haluro de ácido tal como
cloruro de \mu-cloropropionilo para formar el
haluro de partida (47).
El intermedio (48) se forma haciendo reaccionar
el haluro (47) con una benzamida apropiadamente sustituida (1),
preparada como se describe en el esquema I(a) anterior. La
reacción se permite proceder a temperaturas de aproximadamente 100
a 150ºC en atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno durante
aproximadamente 1 a 8 horas.
La reducción del intermedio (48) con un agente
reductor tal como hidruro de litio y aluminio proporciona el
compuesto (49). La reducción se realiza en atmósfera de gas inerte
tal como nitrógeno en un disolvente aprótico polar o éter tal como
tetrahidrofurano durante un periodo de 1 a 24 horas.
Utilizando un acoplamiento de Mitsunobu, se
combina un benzaldehído apropiadamente sustituido con el intermedio
(49) para formar el compuesto (50), que puede reducirse después por
aminación reductora como se describe en el esquema I(a),
etapa e anteriormente para formar el producto deseado.
Los compuestos de fórmula I en la que X es S
pueden prepararse como a continuación:
Esquema
XIII
A es halo
R^{a} es -alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con oxo.
La benzamida (52) se prepara calentando a reflujo
un ácido benzoico apropiadamente sustituido con un agente activador
tal como carbonildiimidazol en atmósfera de gas inerte tal como
nitrógeno, y haciéndolo reaccionar después con metilamina como se
describe en el esquema I, etapa (a) anterior. Utilizando un
disolvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano, la reacción se
completa sustancialmente en aproximadamente 2-24
horas.
La conversión en la tiobenzamida (53) se consigue
haciendo reaccionar (52) con reactivo de Lawesson a temperaturas de
aproximadamente 80ºC a 120ºC en un disolvente orgánico tal como
hexametilfosforamida en atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno
durante aproximadamente 1 a 2 horas.
La síntesis del intermedio (55) se consigue
calentando a reflujo la tioamida (53) en atmósfera de gas inerte
tal como nitrógeno con una \mu-halocetona tal
como 4-cloroacetoacetato de etilo en presencia de
yoduro de potasio. Se prefiere un disolvente aprótico polar o éter
tal como tetrahidrofurano, y la reacción se completa en 1 a 6
horas.
La ciclación para preparar el tiazol (56) se
consigue haciendo reaccionar el tioéster (55) con un exceso de
acetato de amonio en ácido tal como ácido acético en atmósfera de
gas inerte tal como nitrógeno durante 1 a 5 horas.
La reducción del éster de tiazol (56) se consigue
con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio. La
reducción se realiza preferiblemente en atmósfera de gas inerte tal
como nitrógeno en un disolvente aprótico polar tal como
tetrahidrofurano. La reacción se completa sustancialmente en 1 a 2
horas.
Utilizando una reacción de Mitsunobu, el
intermedio tiazol (57) puede acoplarse con un benzaldehído
apropiadamente sustituido para formar (58), que puede aislarse y
purificarse y reducirse a la amina deseada por aminación reductora
como se describe en el esquema I(a), etapa (e) anterior.
Los compuestos de fórmula I, en la que Y es
CHR^{5}, en la que R^{4} y R^{5} son individualmente
hidrógeno o R^{4} y R^{5} tomados conjuntamente forman un
enlace, pueden prepararse según el esquema XIV como a
continuación.
Esquema
XIV
A es halo
R^{a} es -alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con oxo
APG es un aldehído protegido
A temperatura ambiente, en un disolvente polar
tal como cloruro de metileno, se halogena un alcohol de partida (59)
apropiadamente sustituido mediante tratamiento con un agente
halogenante como trifenilfosfina y bromo en presencia de una base o
secuestrante de ácido tal como imidazol. La reacción se completa
sustancialmente en 1-24 horas.
En una reacción de desplazamiento, el compuesto
halogenado (60) se calienta a reflujo con trifenilfosfina en un
disolvente no polar tal como xileno durante aproximadamente 24 horas
para formar el intermedio activado (61).
El intermedio (62) se prepara en una reacción de
Wittig utilizando una base fuerte tal como hexametildisilazano de
sodio y un aldehído apropiadamente protegido tal como mono- o
(dietilacetal)tereftalaldehído. La reacción se realiza
preferiblemente en un disolvente aprótico polar tal como
tetrahidrofurano a temperaturas de aproximadamente -20ºC a
aproximadamente 0ºC y se completa sustancialmente en
aproximadamente 3 a 10 horas.
Se apreciará fácilmente por el experto en la
técnica que el intermedio (62) forma los isómeros E y Z, que pueden
separarse fácilmente mediante técnicas cromatográficas
convencionales.
El aldehído deseado (63) puede desprotegerse
después mediante tratamiento con un ácido acuoso tal como ácido
clorhídrico durante aproximadamente 24 horas. La desprotección se
realiza preferiblemente en un disolvente polar o éter tal como
dietiléter a temperatura ambiente.
La aminación reductora puede realizarse
utilizando cualquiera de los procedimientos descritos en el esquema
I(a), etapa (e).
Los compuestos de fórmula I en la que Y es
-CHR^{5} y R^{5} es hidrógeno pueden prepararse mediante
hidrogenación del compuesto (64) con hidrógeno gaseoso y paladio al
5% sobre carbón. La reducción se realiza preferiblemente en un
disolvente no polar tal como tolueno a temperatura ambiente y se
completa sustancialmente en aproximadamente cuatro horas.
Los compuestos de fórmula I en la que Ar, X e Y y
R^{4} son como se definen en el esquema I(a) anterior, y
m= 0, pueden prepararse como se demuestra en el esquema XV a
continuación.
Esquema
XV
A es halo
Se consigue el material de partida (66) tratando
un ácido benzoico apropiadamente sustituido con un reactivo
acoplador de péptido, tal como
1,1'-carbonildiimidazol, para formar un agente
acilante activado que reacciona después con un compuesto de serina
apropiadamente sustituido.
El éster metílico (66) se cicla a la oxazolina
(67) haciéndolo reaccionar con un agente de bromación, tal como
trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono en presencia de una
base.
La reacción puede realizarse en un disolvente
aprótico polar, tal como acetonitrilo, a temperatura ambiente
durante aproximadamente 1 a 24 horas.
La oxazolina (67) se oxida al compuesto (68)
mediante tratamiento con un agente oxidante, tal como óxido de
manganeso activado, a una temperatura de aproximadamente 20 a 50ºC
durante aproximadamente 1 a 24 horas en un disolvente orgánico tal
como acetona.
El oxazol (68) puede reducirse después con un
agente reductor, tal como con un sistema reductor borohidruro de
litio-metanol en un disolvente aprótico polar, tal
como tetrahidrofurano. Preferiblemente, la reacción se inicia a
temperatura ambiente y después se calienta a reflujo durante 30
minutos a 12 horas.
\newpage
La halogenación de (69) se consigue mediante
tratamiento con un agente halogenante tal como trifenilfosfina y
tetrabromuro de carbono en un disolvente aprótico polar tal como
acetonitrilo. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente
durante 1 a 24 horas.
En una reacción de desplazamiento en condiciones
de Finkelstein, el halógeno se reemplaza por un benzaldehído
apropiadamente sustituido.
La aminación reductora de (70) como se describe
en el esquema I(a), etapa (e) anterior, proporciona el
producto deseado (71).
Los compuestos de fórmula 1, en la que Ar, X e Y
y R^{4} son como se definen en el esquema
1(c-e), anterior, y m= 0, pueden prepararse
como se demuestra en el esquema XVI a continuación.
Esquema
XVI
R^{c} es (CH_{2})_{q}, en la que q
es un número entero 2-6.
R^{d} es H o alquilo
(C_{1}-C_{5})
A es halo
El material de partida (11) se acopla con
material de partida oxazol (70) en presencia de una base, tal como
hidruro de sodio. La reacción se realiza preferiblemente a
temperatura ambiente durante 1 a 24 horas para preparar el
intermedio (72).
La reducción del intermedio (72) puede
conseguirse mediante tratamiento con un agente reductor, tal como
borano-dimetilsulfuro, para preparar (73).
Los compuestos en los que m es 2 pueden
prepararse como se describe en el esquema XVII a continuación.
\newpage
Esquema
XVII
A es halo.
El material de partida (59) se hace reaccionar
con un agente de halogenación tal como trifenilfosfina y yodo, en
presencia de una base débil. La reacción puede realizarse en un
disolvente aprótico polar a temperatura ambiente durante 1 a 24
horas.
En la reacción de desplazamiento, el compuesto
halogenado (60) se calienta con cianuro de sodio en un disolvente
aprótico polar tal como dimetisulfóxido durante aproximadamente 1 a
2 horas para formar el compuesto ciano intermedio (74).
\newpage
El compuesto ciano (74) puede reducirse después
con un agente reductor, tal como hidruro de diisobutilaluminio, en
un disolvente no polar, tal como tolueno. Preferiblemente, la
reacción se inicia a -78ºC y después se permite calentar a
temperatura ambiente durante 1 a 2 horas.
El compuesto formilo (75) puede reducirse
entonces con un agente reductor, tal como borohidruro de sodio, en
un disolvente tal como dietiléter para preparar el intermedio
(76).
El acoplamiento de Mitsunobu del intermedio (76)
con el benzaldehído apropiadamente sustituido con hidroxi
proporciona (77), que puede aislarse, purificarse y convertirse en
la amina deseada (78) mediante aminación reductora.
La preparación de compuestos en los que R^{1} y
R^{2} son cada uno independientemente -alcoxi
(C_{1}-C_{6}) se prepara como se describe en el
esquema XVIII a continuación.
Esquema
XVIII
\newpage
PG es un grupo protector
R^{b} es -alquilo
(C_{1}-C_{6})
Siguiendo el procedimiento descrito en el esquema
I(a), etapa (a) anterior, se convierte ácido benzoico
apropiadamente sustituido (79) en la benzamida intermedia (80).
La benzamida intermedia (80) puede ciclarse
después para formar el éster (81) mediante calentamiento a
temperaturas de 50º a 130ºC con 4-cloroacetoacetato
en atmósfera de gas inerte.
La reducción del éster utilizando, por ejemplo,
hidruro de litio y aluminio, proporciona el alcohol primario
(82).
Siguiendo el procedimiento descrito en el esquema
I(a), etapas (d) y (e), se prepara la amina (84). La
eliminación del grupo protector, por ejemplo, mediante hidrólisis,
consigue el producto deseado (85).
Los compuestos en los que R3 y R4 tomados
conjuntamente con el anillo al que están unidos forman un grupo
benzoxazol se preparan como se describe en el esquema XIX a
continuación.
Esquema
XIX
\newpage
Se acopla un ácido benzoico apropiadamente
sustituido (81) con
2-hidroxi-5-metoxianilina
en presencia de un ácido, tal como ácido bórico, para formar el
benzoxazol intermedio (87).
La desmetilación de (87) utilizando, por ejemplo,
tribromuro de boro consigue el alcohol (88). Preferiblemente, la
reacción se realiza en un disolvente orgánico tal como cloruro de
metileno a temperaturas de aproximadamente -10 a -70ºC.
La preparación de (89) se consigue en una
reacción de Ullman mediante calentamiento de (88), preferiblemente a
temperaturas de aproximadamente 140ºC, con un haluro de arilo
apropiadamente sustituido tal como
4-bromobenzaldehído en presencia de carbonato de
potasio y yoduro de cobre.
La aminación reductora, como se describe en el
esquema I(a), etapa (e), proporciona (90).
Los compuestos en los que X es -O- e Y es -N- se
consiguen como se muestra en el esquema XX.
Esquema
XX
El oxadiazol (91) se prepara, en primer lugar,
tratando un ácido benzoico apropiadamente sustituido (86) con
cloruro de tionilo para preparar el intermedio cloruro de ácido,
que puede hacerse reaccionar después con una alquilamidoxima
apropiadamente sustituida tal como etiletilamidoxima.
Siguiendo las etapas (b)-(d), como se describen
en el esquema XIX anterior, se alcanza el producto (94).
Los compuestos en los que X es -O- y - - -
- es un enlace sencillo pueden prepararse como se describe en el
esquema XXI a continuación.
\newpage
Esquema
XXI
La reducción de (95) se consigue mediante
tratamiento con un agente reductor tal como hidruro de litio y
aluminio. Preferiblemente, la reacción se realiza en un disolvente
aprótico polar tal como tetrahidrofurano a temperaturas de
aproximadamente -10ºC para preparar el alcohol intermedio (96).
En un acoplamiento de Mitsunobu, como se describe
en el esquema I(a), etapa (d), se prepara el aldehído (97).
La aminación reductora, como se describe en el esquema I(a),
etapa (e), proporciona (98).
Los compuestos en los que Ar es tetrahidronaftilo
se preparan como se representa en el esquema XXII.
Esquema
XXII
En un acoplamiento de Mitsunobu como se describe
en el esquema I, etapa (d), se prepara el éster (99). La hidrólisis
del éster se consigue mediante tratamiento con una base, tal como
hidróxido de litio, para preparar el ácido (100).
La ciclación al tetrahidronaftilo (101) se
consigue mediante la conversión del ácido en primer lugar en el
cloruro de ácido, mediante tratamiento, por ejemplo, con cloruro de
tionilo, y después haciendo reaccionar el intermedio cloruro de
ácido con etileno gaseoso. El producto deseado (102) se consigue
mediante aminación reductora como se describe en el esquema I,
etapa (e).
Los intermedios y productos finales pueden
aislarse y purificarse mediante técnicas convencionales, por
ejemplo mediante concentración de los disolventes, seguido de
lavado del residuo con agua y después purificación mediante técnicas
convencionales tales como cromatografía o recristalización.
Cuando Ar es fenilo sustituido con uno o dos
grupos alquil (C_{1}-C_{6})R^{6}, la
presente invención puede tener uno o dos estereocentros. Los
procedimientos, formulaciones y compuestos de la presente invención
comprenden los diastereoisómeros y racematos de sus estereoisómeros
individuales. Los pares diastereoisoméricos pueden obtenerse según
procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, la
formación de una sal diastereoisomérica a partir de una amina
racémica puede conseguirse mediante tratamiento con un ácido
quiral, tal como ácido tartárico o ácido
diisopropilidencetogulónico.
Se apreciará fácilmente por el experto que los
materiales de partida ácido benzoico, amida, amina, alcohol,
aldehído, heterociclo, imidazol y tiofenol sustituidos están
comercialmente disponibles o bien pueden prepararse fácilmente
mediante técnicas conocidas a partir de materiales de partida
comercialmente disponibles. Todos los demás reactivos utilizados
para preparar los compuestos de la presente invención están
comercialmente disponibles.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente
la preparación de los compuestos de esta invención. Los ejemplos son
sólo ilustrativos, y no se pretende que limiten el alcance de la
invención en modo alguno.
Se combinaron en un matraz Morton de 22 l, 749 g
(3,0 mol) de ácido
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibenzoico,
533 g (3,3 mol) de carbonildiimidazol y tetrahidrofurano (THF), se
calentaron lentamente a reflujo y se mantuvieron a reflujo durante
2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 26ºC y se añadió
amoniaco acuoso concentrado. Se continuó la agitación durante 2
horas y la mezcla de reacción se permitió reposar durante una noche.
Los contenidos se transfirieron a un matraz y se aclararon con
tetrahidrofurano (250 ml). La mezcla se agitó, las fases se
separaron y la fase acuosa se conservó. La fase orgánica se lavó
con salmuera (2,5 l), seguida de salmuera/agua desionizada (DI) (1
l/1,5 l). La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 9,7 M
(HCl)/agua desionizada (0,25 l/2,25 l), seguido de ácido
clorhídrico 9,7 M/agua desionizada (0,5 l/2,8 l), seguido de ácido
clorhídrico 9,7 M/agua desionizada/salmuera (0,5 l/1,5 l/1,5 l). La
fase orgánica se apartó, mientras que las fases acuosas combinadas
se lavaron con tetrahidrofurano. Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio (855 g) y se
filtraron. El filtrado se evaporó hasta 1011 g de un sólido blanco
húmedo (de agua). Se añadió cloruro de metileno y se eliminó a
vacío. Este procedimiento se repitió con acetato de etilo (6 l,
después 2 l) para producir un residuo sólido (779 g). El residuo se
suspendió en acetato de etilo y heptano, se filtró y se secó en una
estufa a vacío, proporcionando la amida deseada (736 g, 98,7%) en
forma de un sólido blanco.
Pf.: 257-260ºC.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,75 (1H, s), 7,60
(2H, s), 7,30 (1H, s), 7,00 (1H, s), 1,35 (18H, s).
Se añadieron a 24,90 g (100 mmol) del compuesto
de la etapa A, 55 ml (407 mmol) de
4-cloroacetoacetato de etilo. La mezcla se calentó a
130ºC en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de
reacción se enfrió a 90ºC y los compuestos volátiles se destilaron
de la mezcla de reacción a vacío hasta que la temperatura del
matraz alcanzó 130ºC. El residuo denso se permitió enfriar a 60ºC a
vacío. Se liberó el vacío y se añadieron 100 ml de metanol a la
mezcla. La solución se enfrió a 25ºC y después se añadió gota a
gota una solución de hidróxido de sodio al 50% (50 ml). La
temperatura de la mezcla de reacción aumentó a 55ºC. La mezcla se
agitó durante 25 minutos, después se añadió gota a gota ácido
clorhídrico acuoso concentrado (25 ml, 300 mmol) a la mezcla de
reacción para llevar el pH a 7-8. La mezcla se
filtró y la torta se lavó con metanol (2 x 50 ml). El metanol se
eliminó a vacío, y después se añadieron ácido clorhídrico 1 N (100
ml) y agua (100 ml). Se formó un precipitado gomoso. El precipitado
se disolvió añadiendo 500 ml de una mezcla 1:1 de
terc-butilmetiléter (MTBE) y acetato de etilo. La emulsión
resultante se separó en tres fases durante una noche. La fase
superior, que contenía el producto deseado según HPLC, se secó con
sulfato de sodio y se concentró a vacío, proporcionando 30,8 g de
un sólido de color tostado. Este sólido se disolvió en metanol:agua
2:1 (225 ml) a 75ºC. La mezcla agitada se permitió enfriar a 25ºC
durante 1 hora, y se agitó durante otras 2,5 horas. La mezcla se
filtró y la torta se lavó con un total de 120 ml de metanol:agua
2:1. El secado a vacío a 40ºC proporcionó 21,94 g del producto del
subtítulo. Se recristalizó una porción de 19,9 g del ácido con 300
ml de heptano:tolueno 1:1, proporcionando 17,77 g (62% de
rendimiento global) del producto del subtítulo en forma de un
sólido blanco.
Pf.: 166-168ºC.
^{1}H-RMN
(DMSO-d6, 300 MHz) \delta 12,49 (s, 1H,
intercambios con D_{2}O), 7,93 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,54 (s,
1H, intercambios con D_{2}O), 3,56 (s, 2H), 1,41 (s, 18H).
Análisis elemental para
C_{19}H_{25}NO_{4}:
Calculado: C 68,86, H 7,60, N 4,23.
Encontrado: C 68,86, H 7,59, N 4,32.
EMDC 331 (M^{+}).
En un matraz de 22 l, se disolvieron 757 g (2,28
mmol) del compuesto de la etapa B en tetrahidrofurano. Se añadió a
la solución, muy lentamente al principio y con enfriamiento con
baño de agua, borano 1 M en tetrahidrofurano (4,8 l). Después de 1
hora, la mezcla de reacción se inactivó con metanol (650 ml) muy
lentamente debido al desprendimiento de hidrógeno. La mezcla se
permitió agitar durante una noche. La solución se dispuso en un
rotavapor y se evaporó hasta una espuma (995 g). El residuo se
disolvió en terc-butildimetiléter (11 l), se añadieron agua
desionizada (4,9 l) e hidróxido de sodio al 50% (130 ml) y se
agitó, después se añadió salmuera (3,6 l). Se permitieron separar
las fases, proporcionando tres fases. Las dos fases inferiores no
mostraron producto, de modo que se desecharon. La fase de
terc-butilmetiléter se lavó con una mezcla de hidróxido de
sodio 1 N (100 ml), agua desionizada (2 l) y salmuera (2 l). La
fase orgánica se lavó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó,
proporcionando 802 g de residuo viscoso. Se añadió tolueno (1,4 l)
al residuo y la mezcla se calentó a 80ºC para obtener una solución.
Se añadió heptano (6 l), la solución se calentó a 93ºC y después se
enfrió durante 1,5 horas a 0-10ºC con un baño de
hielo. La mezcla se filtró y la torta se aclaró con heptano/tolueno
60:40 (2 l). El sólido se secó en una estufa a vacío, proporcionando
670 g del producto del subtítulo. Los sólidos se recristalizaron
con tolueno (2 l) y heptano (5,5 l), proporcionando 627 g (87% de
rendimiento) de producto en forma de un sólido blanco.
Pf.: 119,5-121ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 1,48 (s, 18H), 2,8 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,97 (t, J= 6,0 Hz,
2H), 5,52 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,82 (s, 2H).
Se agitaron el compuesto de la etapa C (204,3 g,
644 mmol), trietilamina (100 ml, 716 mmol) y cloruro de metileno
(1,7 l), proporcionando una solución. Se añadió cloruro de
metanosulfonilo (81,3 g, 710 mmol) durante 15 minutos y se utilizó
un baño de agua para mantener la temperatura del matraz por debajo
de 31ºC. La mezcla de reacción se agitó y se permitió enfriar a
23ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en un
embudo separador de 4 l y el matraz se aclaró con cloruro de
metileno (0,5 l). La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1
N (3 x 1 l) y las fases acuosas combinadas se volvieron a extraer
con cloruro de metileno (0,3 l). Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con una solución de salmuera (0,5 l) y agua desionizada
(0,5 l). Las fases orgánicas se secaron con sulfato de sodio, se
filtraron y se evaporaron, proporcionando 254 g del mesilato en
forma de una espuma oleosa. Se añadió al compuesto mesilato
intermedio dimetilsulfóxido (DMSO, 0,7 l) y se obtuvo una solución.
En un matraz separado, se combinaron
4-hidroxibenzaldehído (89,6 g, 734 mmol),
terc-butóxido de potasio (79,98 g, 0,713 mmol) y
dimetilsulfóxido (1,2 l) y se calentaron a 45ºC, proporcionando una
solución marrón. El compuesto mesilato en dimetilsulfóxido se
añadió de una vez. La mezcla de reacción se calentó a
60-65ºC durante 15 horas. Se añadieron 0,5 l
adicionales de dimetilsulfóxido. La temperatura de reacción aumentó
a 70ºC y se mantuvo durante 2 horas. Después, se añadieron
4-hidroxibenzaldehído (3,92 g) y
terc-butóxido de potasio (3,59 g) a la mezcla de reacción.
Después de 7 horas a 70ºC, la mezcla de reacción se permitió
enfriar a temperatura ambiente. Se añadió terc-butilmetiléter
(3,3 l) a la mezcla de reacción. La solución se extrajo con
hidróxido de sodio 1 N (4 x 2 l). Las fases acuosas se combinaron,
se volvieron a extraer con terc-butilmetiléter (2 x 1 l) y
después se desecharon. Las fases orgánicas combinadas se lavaron
con agua desionizada (2 l), agua desionizada/salmuera (2 l) y
salmuera (2 l). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se
filtró y se evaporó, proporcionando un residuo oscuro (267,3 g). El
residuo se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno (150 ml) y
heptano (100 ml) y se pasó a través de unidad de cromatografía con
una columna de gel de sílice (2,5 kg). La columna se eluyó con
heptano/cloruro de metileno (16 l), cloruro de metileno (12 l) y 6%
de acetato de etilo/cloruro de metileno. Las fracciones que
contenían el producto como componente mayoritario se combinaron y
evaporaron, proporcionando 196 g de un aceite ámbar. El aceite se
disolvió en cloroformo (200 ml), y se transfirió a un matraz con un
agitador mecánico. El matraz se aclaró con hexanos/cloroformo (100
ml/25 ml) y hexanos (100 ml), y los lavados se añadieron a la
solución. Después de añadir hexanos (1,8 l), la solución se calentó
a reflujo y se recogieron 100 ml de destilado. La mezcla se enfrió a
35ºC durante 1,5 horas y después apareció cristalización.
Utilizando un baño de hielo/agua, la solución se enfrió a 6ºC
durante 1,5 horas. El producto se filtró, se aclaró con 10% de
cloroformo/hexanos (300 ml) y se secó en una estufa a vacío,
obteniéndose 153 g (56% de rendimiento) del producto del subtítulo
en forma de un sólido blanco.
Pf.: 110-112ºC.
El ensayo de HPLC mostró 99,4% (en área) del
compuesto deseado.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 1,45 (s, 18H), 3,10 (t, 2H, J= 6 Hz), 4,38 (t, 2H, J= 6
Hz), 5,50 (s, 1H), 7,02 (d, J= 7 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,79 (d, J=
7 Hz, 2H), 7,82 (s, 2H), 9,85 (s, 1H).
Se añadieron a 5,05 g (12 mmol) del compuesto de
la etapa D disuelto en 50 ml de metanol seco en atmósfera de
nitrógeno, 7,85 ml (120 mmol) de monoetilamina. La solución se agitó
durante 5 minutos, después se añadieron 6,8 ml (120 mmol) de ácido
acético y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 30
minutos. Se añadieron 795 mg (12,6 mmol) de cianoborohidruro de
sodio y la reacción se agitó durante 3 horas. Se añadieron 500 mg
adicionales de cianoborohidruro de sodio y de nuevo se agitó
durante una hora adicional. Se añadió después acetato de etilo y la
mezcla se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado y de nuevo
agua. La fase orgánica se secó, se filtró y después se evaporó,
proporcionando 5,44 g de producto bruto, que se cromatografió en
300 ml de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol/amoniaco
concentrado (90:10:1). Se concentraron las fracciones que contenían
en producto deseado a vacío y después se disolvieron en dietiléter.
Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso a través de la solución
proporcionando un aceite, que se disolvió en acetona y se destiló
hasta sequedad, proporcionando 3,4 g (54%) del producto del título
en forma de una espuma blanca.
EMDC- M^{+} 450;
\newpage
Análisis elemental para
(C_{28}H_{38}N_{2}O_{3}\cdotHCl\cdot0,5 H_{2}O):
Calculado: C 67,79, H 8,13, N 5,65.
Encontrado: C 67,97, H 7,99, N 5,74.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,40 (t, 3H, J= 7 Hz),
1,49 (s, 18H), 2,92 (c, 2H, J= 4 Hz), 3,30 (t, 2H, J= 7 Hz), 3,95
(t, 2H, J= 7 Hz), 4,31 (t, 2H, J= 7 Hz), 6,10 (s a, 1H), 6,85 (d,
2H, J= 9 Hz), 7,49 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,87 (s, 1H), 8,21 (s, 2H),
9,59 (s a, 2H).
El compuesto del título se preparó a partir de
1,26 g (3 mmol) del compuesto del ejemplo 1D sustancialmente de
acuerdo con el procedimiento en el ejemplo 1E anterior, utilizando
200 mg (3,15 mmol) de cianoborohidruro de sodio y 3,37 ml (30 mmol)
de dimetilamina acuosa al 40%. Dicha reacción proporcionó 1,31 g
(90%) del producto del título en forma de una espuma blanca.
EMDC - M^{+} 450;
Análisis elemental para
(C_{28}H_{38}N_{2}O_{3}\cdotHCl):
Calculado: C 69,05, H 8,07, N 5,75.
Encontrado: C 68,75, H 7,94, H 5,56.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,49 (s, 18H), 2,71 (d,
2 H, J= 3 Hz), 3,38 (t, 2H, J= 7 Hz), 4,10 (d, 2H, J= 7 Hz), 4,44
(t, 2H, J= 7 Hz), 6,08 (s, 1H), 6,95 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,50 (d, 2H,
J= 9 Hz), 7,74 (s, 1H), 8,23 (s, 2H).
Se preparó el compuesto del título a partir de
3,36 g (7,98 mmol) del compuesto del ejemplo 1D sustancialmente de
acuerdo con el procedimiento en el ejemplo 1E anterior, utilizando
0,5 g (7,98 mmol) de cianoborohidruro de sodio y 6,9 ml (79,8 mmol)
de metiletilamina. La fase orgánica se cromatografió en gel de
sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno/metanol,
proporcionando la base libre (2,79 g, 75%). La base libre se
disolvió el cloruro de metileno, se trató con cloruro de hidrógeno
gaseoso y se evaporó, proporcionando 2,8 g (93%) del producto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
8,0 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (d, J= 9 Hz, 2H), 6,95 (d, J= 9 Hz,
2H), 5,7 (s, 1H), 4,35 (t, J= 7 Hz, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,2 (m, 3H),
2,9 (m, 1H), 2,6 (d, J= 4 Hz, 3H), 1,5 (s, 18H), 1,45 (t, J= 7 Hz,
3H).
EMDC 464 (M^{+}HCl);
Análisis elemental de
C_{29}H_{41}ClN_{2}O_{3}\cdotH_{2}O:
Calculado: C 67,10, H 8,35, N 5,40.
Encontrado: C 66,99, H 7,96, N 5,29.
Se añadieron a 4,44 g (14 mmol) del compuesto del
ejemplo 1C disuelto en tetrahidrofurano (THF), 1,94 g (16 mmol) de
3-hidroxibenzaldehído y 4,18 g (16 mmol) de
trifenilfosfina (PPh_{3}) en atmósfera de nitrógeno. La solución
se enfrió a -50ºC y se añadió una solución de 2,51 ml (16 mmol) de
diazodicarboxilato de dietilo (DEAD) en 15 ml de tetrahidrofurano
durante 10 minutos con agitación. El baño se retiró y la reacción
se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Se añadió
peróxido de hidrógeno (0,89 ml, 30%) y la reacción se agitó durante
15 minutos, se destiló, se disolvió en 40 ml de cloruro de metileno
y se dispuso en el congelador. Se separó por filtración después la
dietoxicarbonilhidrazina y el filtrado se cromatografió, eluyendo
con gradiente de 5 a 20% de acetona/hexano durante 30 minutos. Se
reunieron las fracciones apropiadas y se depuraron, proporcionando
3,2 g (54%) del producto del subtítulo.
\newpage
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,49 (s, 18H), 3,10 (t,
2H, J= 7 Hz), 4,35 (t, 2H, J= 7 Hz), 5,50 (s, 1H), 7,20 (m, 1H),
7,44 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,84 (s, 2H), 9,97 (s, 1H).
Se preparó el compuesto del título a partir de
3,2 g (7,6 mmol) del compuesto de la etapa A sustancialmente de
acuerdo con el procedimiento en el ejemplo 1E, utilizando 503 mg
(8,0 mmol) de cianoborohidruro de sodio y 9,5 ml (76 mmol) de
dimetilamina al 40%. Dicha reacción proporcionó 1,82 g de espuma
blanca (al 49%) que se trituró con cloruro de
metileno/isopropiléter, proporcionando 1,25 g del producto del
título.
EMDC - M^{+} 450;
Análisis elemental para
(C_{28}H_{38}N_{2}O_{3}\cdotHCl):
Calculado: C 69,31, H 8,13, N 5,84.
Encontrado: C 69,31, H 8,13, N 5,84.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,50 (s, 18H), 2,77 (d,
2H, J= 5 Hz), 3,33 (t, 2H, J= 7 Hz), 4,15 (d, 2H, J= 4 Hz), 4,48
(t, 2H, J= 7 Hz), 5,95 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H, J= 2 Hz, 9 Hz), 7,12
(d, 1H, J= 9 Hz), 7,32 (t, 1H, J= 9 Hz), 7,53 (d, 1H, J= 2 Hz),
7,88 (s, 1H), 8,16 (s, 2H).
Se preparó el compuesto del título a partir de
3,0 g (7,13 mmol) del compuesto del ejemplo 1D sustancialmente de
acuerdo con el procedimiento en el ejemplo 1E, utilizando 471 mg de
cianoborohidruro de sodio y 5,82 ml (71,3 mmol) de monopropilamina.
Dicha reacción proporcionó 1,67 g del producto del título en forma
de una espuma blanca (47%).
EMDC - M^{+} 464;
Análisis elemental para
(C_{28}H_{38}N_{2}O_{3}\cdotHCl):
Calculado: C 69,51, H 8,25, N 5,59.
Encontrado: C 69,80, H 8,24, N 5,46.
RMN (CDCl_{3}): \delta 0,92 (t, 3H, J= 7 Hz),
1,49 (s, 18H), 1,86 (m, 2H, J= 7 Hz), 2,71 (m, 2H, J= 7 Hz), 3,28
(t, 2H, J= 7 Hz), 3,94 (t, 2H, J= 7 Hz), 4,30 (t, 2H, J= 7 Hz),
6,00 (s, 1H), 6,87 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,50 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,74
(s, 1H), 8,17 (s, 2H), 9,70 (s a, 2H).
El compuesto del título se preparó
sustancialmente como se describe en el ejemplo 1E, excepto por el
uso de N-hexilamina. La reacción se concentró a vacío y
después se trató con acetato de etilo:agua 1:1 (100 ml). Las fases
se separaron, y las fases orgánicas se lavaron con bicarbonato de
sodio acuoso saturado (50 ml) seguido de un lavado con salmuera (50
ml). Las fases orgánicas se concentraron a vacío, después se
trataron con dietiléter y gel de sílice (10 g) y se concentró el
material resultante a vacío hasta un polvo fluido. El polvo se
sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con
cloruro de metileno (3 x 200 ml), cloruro de metileno:1% de metanol
(5 x 100 ml), cloruro de metileno:metanol:hidróxido de amonio 94:5:1
(10 x 100 ml), cloruro de metileno:metanol:hidróxido de amonio
89:10:1 (4 x 250 ml). Las fracciones que contenían el producto
deseado se combinaron y concentraron a vacío, proporcionando 2,37 g
de un aceite. El aceite se trató con cloroformo (75 ml), después
con ácido clorhídrico gaseoso. La solución resultante se concentró a
vacío, proporcionando una espuma que se trató con cloruro de
metileno caliente (10 ml), después con diisopropiléter (10 ml) y se
concentró hasta observar turbidez. La solución turbia se dispuso en
un congelador durante aproximadamente 2,5 horas. Se recogieron los
compuestos insolubles por filtración, se lavaron con
diisopropiléter y se secaron en una estufa a vacío a 40ºC durante
una noche, proporcionando 1,46 g del compuesto del título.
Espectro de masas (EMDC): m/z 506 (M).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,23 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,49 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,87
(d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,32
(m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,50 (m, 18H), 1,24 (m, 6H),
0,82 (t, J= 6,6 Hz, 3H).
\newpage
Análisis elemental para
C_{32}H_{47}ClN_{2}O_{3}:
Calculado: C 70,76, H 8,72, N 5,16.
Encontrado: C 70,68, H 8,61, N 5,16.
Se preparó el compuesto del título a partir de
4,21 g (10 mmol) del compuesto del ejemplo 1D sustancialmente de
acuerdo con el procedimiento en el ejemplo 1E, utilizando 0,63 g
(10 mmol) de cianoborohidruro de sodio y dietilamina (10,3 ml, 100
mmol). La reacción se permitió continuar durante 21 horas. La fase
orgánica se cromatografió sobre gel de sílice utilizando un
gradiente de cloruro de metileno/metanol, proporcionando la base
libre, que se disolvió después en cloruro de metileno, se trató con
cloruro de hidrógeno gaseoso y se evaporó, proporcionando 2,68 g
(52%) del producto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
8,05 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,55 (d, J= 9 H, 2 H), 6,95 (d, J= 9 Hz,
2H), 5,8 (s, 1H), 4,4 (t, J= 7 Hz, 2H), 4,1 (d, J= 5 Hz, 2H), 3,25
(t, J= 7 Hz, 2H), 3,0 (m, 4H), 1,5 (s, 18H), 1,4 (t, J= 7 Hz,
6H).
EMDC 478 (M^{+}-HCl);
Análisis elemental para
C_{30}H_{43}ClN_{2}O_{3}\cdot2 H_{2}O:
Calculado: C 64,32, H 6,84, N 5,00.
Encontrado: C 63,94, H 8,46, N 4,80.
Se preparó el compuesto del título
sustancialmente como se describe en el ejemplo 1E, excepto porque
se utilizó N-metil-N-n-propilamina y
se cromatografió con gradiente 0 a 10% de (metanol:1% de hidróxido
de amonio):cloroformo durante un periodo de treinta minutos. Las
fracciones que contenían el producto deseado se concentraron a
vacío, se trataron con cloroformo (100 ml) y sulfato de magnesio,
se filtraron y el filtrado se saturó con cloruro de hidrógeno
gaseoso. La solución se concentró a vacío hasta una espuma,
proporcionando 3,40 g (68%) del compuesto del título.
Espectro de masas (EMDC): m/z 478 (M).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,31 (s, 1H), 7,91 (s, 1H),
7,72 (s, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,16 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,89 (d, J=
8,4 Hz, 2H), 4,22 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,96 (t, J= 6,4
Hz, 2H), 2,23 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,41 (m, 20H), 0,83
(t, J= 7,3 Hz, 3H).
Análisis elemental para
C_{30}H_{43}ClN_{2}O_{3}\cdotH_{2}O:
Calculado: C 67,58, H 8,51, N 5,25.
Encontrado: C 67,65, H 8,34, N 5,33.
Se saturó una solución de
N-etil-N-propilamina (29,5 mmol, 2,58 g) en
cloroformo (10 ml) con cloruro de hidrógeno gaseoso. Esta solución
se concentró a vacío y después se trató con etanol (11 ml),
trietilamina (29,5 mmol, 2,99 g), isopropóxido de titanio IV (29,5
mmol, 8,40 g) y
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-formilfenoxi)etil)oxazol
(14,8 mmol, 6,22 g), preparado como se describe en el ejemplo 1D
anterior. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 4
horas, después se trató cuidadosamente con borohidruro de sodio
(22,2 mmol, 0,84 g) para evitar la formación de espuma. La reacción
se agitó aproximadamente 3 días antes de tratarse con hidróxido de
amonio 2 N (23 ml). Se añadió a esa mezcla cloruro de metileno (150
ml) y tierra de diatomeas (20 g), y la mezcla se filtró a través de
una capa de tierra de diatomeas y se lavó con cloruro de metileno
(100 ml). El filtrado se lavó con salmuera (1 x 50 ml) y la fase
orgánica se concentró a vacío hasta un aceite, se trató con
cloroformo y se sometió a cromatografía preparativa. El material se
eluyó con un gradiente de 0 a 10% de (1% de hidróxido de
amonio:metanol):cloroformo durante un periodo de 30 minutos. Las
fracciones que contenían el producto deseado se concentraron a vacío
hasta un aceite. El aceite se trató con cloroformo y se saturó con
cloruro de hidrógeno gaseoso. Esta solución se concentró a vacío,
proporcionando 4,78 g (61%) del compuesto del título.
Espectro de masas (EMDC): m/z 492
(M-HCl).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 10,45 (s, 1H), 7,94 (s,
1H), 7,73 (s, 2H), 7,53 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, J= 8,7 Hz,
2H), 4,28 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 4,20 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 2,99 (m,
4H), 2,86 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,42 (s, 18H), 1,24 (t, J= 7,2 Hz,
3H), 0,86 (t, J= 7,3 Hz, 3H).
Análisis elemental para
C_{31}H_{45}ClN_{2}O_{3}:
Calculado: C 70,36, H 8,57, N 5,29.
Encontrado: C 70,08, H 8,32, N 5,30.
En un matraz, se disolvieron 4,75 g (15 mmol) del
compuesto del ejemplo 1C, 2,36 g (15,75 mmol) de
3-formil-4-hidroxibenzaldehído
y 3,93 g (15 mmol) de trifenilfosfina en 45 ml de tetrahidrofurano
con agitación en atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió a
-10ºC y se añadió una solución de 2,36 ml (15 mmol) de
azodicarboxilato de dietilo en 15 ml. Se añadió tetrahidrofurano
durante 10 minutos con agitación. La reacción produjo una exotermia
hasta 1ºC. Se retiró el baño y la reacción se agitó en atmósfera de
nitrógeno durante 18 horas. Después se depuró la reacción, se
disolvió en una cantidad mínima de cloruro de metileno y se dispuso
en el congelador. Se separó por filtración después la
dietoxicarbonilhidrazina y se cromatografió el filtrado con Prep
500, dos columnas, eluyendo con gradiente de 0 a 20% de acetato de
etilo/tolueno durante 30 minutos. Se combinaron las fracciones
apropiadas y se depuraron, proporcionando 3,3 g (49%) de producto,
que se utilizó después sin purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,48 (s, 18H), 3,17 (t,
2H, J= 7 Hz), 4,53 (t, 2H, J= 5 Hz), 5,52 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, 9
Hz), 7,53 (s, 1H), 7,84 (s, 2H), 8,11 (dd, 1H, J= 2 Hz, 9 Hz), 8,32
(d, 1H, J= 2 Hz), 9,94 (s, 1H), 10,48 (s, 1H).
Se preparó el clorhidrato compuesto del título a
partir de 1,5 g (3,34 mmol) del producto de la etapa A
sustancialmente de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 9,
utilizando 4,0 ml (13,4 mmol) de isopropóxido de titanio (IV) y 1,15
ml (13,4 mmol) de metiletilamina y 0,38 g (10 mmol) de borohidruro
de sodio. Los compuestos orgánicos se cromatografiaron en 100 ml de
sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol y amoniaco
concentrado (90:10:1). Se concentraron las fracciones apropiadas y
se disolvieron en cloruro de metileno/isopropiléter. Se burbujeó
cloruro de hidrógeno gaseoso y el residuo resultante se trituró con
isopropiléter, proporcionando 1,10 g (54%) del producto del título
en forma de una espuma blanca.
EMDC - M^{+} 536;
Análisis elemental para
(C_{33}H_{49}N_{3}O_{3}\cdot2HCl\cdotH_{2}O):
Calculado: C 63,45, H 8,52, N 6,72.
Encontrado: C 63,80, H 8,53, N 6,49.
RMN (CDCl_{3}) \delta
1,30-1,40 (m, 6H), 1,48 (s, 18H),
2,45-2,70 (m, 6H), 2,79-3,35 (m,
6H), 3,90-4,30 (m, 4H), 4,38 (t, 2H, J= 5 Hz), 5,58
(s, 1H), 7,08 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,84 (s, 2H), 8,03
(d, 1H, J= 9 Hz), 8,13 (s, 1H).
Se añadió a una solución agitada de
N-etiletanolamina (1,95 ml, 20 mmol) en etanol (25
ml), isopropóxido de titanio (IV) (5,9 ml, 20 mmol) y después el
compuesto del ejemplo 1D (4,21 g, 10 mmol). La reacción se agitó
durante 4 horas, después se añadió borohidruro de sodio (0,57 g, 15
mmol). Después de 20 horas a temperatura ambiente, la reacción se
vertió en 75 ml de hidróxido de amonio 2 N y se diluyó con cloruro
de metileno. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y
el filtrado se extrajo con salmuera. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en
gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de
metileno/metanol, proporcionando la base libre (3,56 g, 72%). La
base libre se disolvió en cloruro de metileno (86 ml), se trató con
cloruro de hidrógeno gaseoso y se evaporó, proporcionando el
producto deseado (3,92 g, 100%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
8,60 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (d, J= 9 Hz, 2H), 6,95 (d, J= 9 Hz,
2H), 5,7 (s, 1H), 4,35 (t, J= 7 Hz, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,9 (m, 2H),
3,2 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,15 (m, 4H), 1,5 (m, 2H).
EMDC 494 (M^{+}-HCl);
Análisis elemental para
C_{30}H_{43}ClN_{2}O_{4}\cdot0,5 H_{2}O:
Calculado: C 66,71, H 8,21, N 5,19.
Encontrado: C 66,47, H 8,10, N 5,20.
Se preparó el compuesto del título
sustancialmente como se describe en el ejemplo 11, excepto por el
uso de dietanolamina. El material se sometió a cromatografía
preparativa, eluyendo con un gradiente de 0 a 10% de (1% de
hidróxido de amonio/metanol):cloroformo durante un periodo de 30
minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título se
combinaron y concentraron a vacío, proporcionando un aceite. El
aceite se trató con cloroformo y después cloruro de hidrógeno
gaseoso y se concentró a vacío, proporcionando 817 mg del compuesto
del título en forma de una espuma.
Espectro de masas (EMDC): m/z 510.
(M-HCl).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,96 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,48 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,97
(d, J= 8,6, 2H), 5,68 (s, 1H), 4,35 (m, 4H), 4,01 (m, 4H), 3,33 (m,
4H), 3,17 (m, 2H), 1,48 (s, 18H).
Análisis elemental para
C_{30}H_{43}ClN_{2}O_{5} + 0,3 moles de H_{2}O:
Calculado: C 65,21, H 7,95, N 5,07.
Encontrado: C 65,18, H 7,95, N 4,67.
Se preparó el compuesto del título
sustancialmente como se describe en el ejemplo 11, excepto por el
uso de la sal clorhidrato de metilamina. El material bruto se
sometió a cromatografía preparativa. Se eluyó el material con
gradiente 0 a 10% de (1% de hidróxido de amonio:metanol):cloroformo
durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el
producto deseado se redujeron a vacío, se secaron sobre sulfato de
sodio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 6,74
g (62%) del compuesto del título.
Espectro de masas (EMDC): m/z 436 (M).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,83 (s, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,42 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,92
(d, J= 8,3 Hz, 2H), 5,30 (s a, 1H), 4,22 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 3,93
(s, 2H), 3,03 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,48 (s, 18H).
Análisis elemental para
C_{27}H_{36}N_{2}O_{3}:
Calculado: C 74,28, H 8,31, N 6,42.
Encontrado: C 74,39, H 8,51, N 6,47.
Se trató una solución roja del compuesto de la
etapa A (9,2 mmol, 4,01 g) en dimetilformamida (dimetilformamida, 18
ml) con hidruro de sodio al 60% (p/p) (20,2 mmol, 808 mg). La
suspensión se agitó durante 30 minutos a 24ºC, después se trató con
una solución de
N-terc-butoxicarbonil-3-(3-bromopropil)piperidina
(8,4 mmol, 2,56 g) en dimetilformamida (5 ml). A continuación, la
suspensión se calentó a 80ºC durante 4 horas y después se enfrió a
24ºC. La reacción se trató con bisulfato de sodio acuoso al 10% (25
ml), agua (10 ml) y acetato de etilo:hexano 3/2 (50 ml). Las fases
se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo:hexano
3:2 (2 x 50 ml). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 6,67 g de un
aceite. El material bruto se sometió a cromatografía preparativa.
El material se eluyó con gradiente de 0 a 10% (1% de hidróxido de
amonio:metanol):cloroformo durante un periodo de 30 minutos. Las
fracciones que contenían el producto deseado se redujeron a vacío,
se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a
vacío, proporcionando 4,19 g del compuesto del título. Este
material contenía ciertas impurezas y se llevó a la siguiente etapa
sin purificación adicional.
Espectro de masas (EMDC): m/z 662 (M+1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,83 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,19 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,88
(d, J= 8,4 Hz, 2H), 5,49 (s, 1H), 4,27 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,91 (m,
1H), 3,40 (s, 2H), 3,07 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,32 (t,
J= 7,3 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,80 (m, 1H),
1,37-1,69 (m, 26H), 1,22 (m, 2H).
Se trató una solución del compuesto de la etapa B
(3,15 mmol, 2,09 g) en dietiléter (20 ml) con cloruro de hidrógeno
gaseoso durante aproximadamente 20 minutos. La suspensión pesada
resultante se agitó durante 20 minutos adicionales, se filtró y se
lavó con dietiléter (20 ml), proporcionando 2,01 g (91%) del
compuesto del subtítulo.
Espectro de masas (EMDC): m/z 661 (M).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,13 (s, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,50 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,96
(d, J= 8,5 Hz, 2H), 5,91 (s, 1H), 4,41 (t, J= 5,9 Hz, 2H), 4,10 (m,
2H), 3,84 (s, 2H), 3,30 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,78 (m,
2H), 2,63 (m, 3H), 2,49 (dd, J= 9,9, 12,9 Hz, 1H), 1,85 (m, 2H),
1,50 (s, 27H).
Análisis elemental para
C_{40}H_{60}ClN_{3}O_{5}:
Calculado: C 68,89, H 8,53, N 6,03.
Encontrado: C 68,65, H 8,45, N 6,02.
Se añadió tiofenol (6,07 mmol, 0,67 g) a una
solución del compuesto de la etapa C (3,0 mmol, 2,01 g) en
cloroformo (20 ml). A continuación, se pasó cloruro de hidrógeno
gaseoso a través de esta solución durante aproximadamente 30
minutos, después se agitó durante una noche a 24ºC antes de
concentrarse a vacío hasta una espuma. El material se suspendió en
cloruro de metileno caliente (10 ml), después se añadió
tetrahidrofurano (15 ml) con calentamiento de la solución. La
solución se concentró por ebullición aproximadamente a 12 ml de
volumen total, y se enfrió aproximadamente a -22ºC antes de añadir
tetrahidrofurano (10 ml), dando como resultado la formación de un
precipitado. La suspensión se filtró, los compuestos insolubles se
transfirieron con cloruro de metileno y el volumen se redujo
aproximadamente a 5 ml. Se añadió tetrahidrofurano (20 ml) y la
solución se concentró por ebullición aproximadamente a 5 ml. A
continuación, se añadió dietiléter (20 ml) a la solución caliente,
dando como resultado la formación de una goma. La suspensión se
enfrió a 24ºC, se trituró la goma y los compuestos insolubles se
recogieron por filtración y se lavaron con dietiléter (20 ml). Los
compuestos insolubles se resuspendieron con agitación en dietiléter
caliente (150 ml). Después de calentar durante aproximadamente 30
minutos (manteniendo el volumen entre 100-150 ml),
los compuestos insolubles se recogieron por filtración y se lavaron
con dietiléter caliente (100 ml). Los compuestos insolubles se
secaron en una estufa a vacío a 60ºC durante una noche,
proporcionando 1,32 g (72%) del compuesto del título.
Espectro de masas (EMDC): m/z 562 (M+1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,00 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,50 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 6,95
(d, J= 8,1 Hz, 2H), 5,74 (s, 1H), 4,35 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,59
(m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,04 (m, 1H),
2,66-2,89 (m, 4H), 2,55 (m, 1H),
1,80-2,25 (m, 7H), 1,49 (s, 18H),
1,11-1,41 (m, 3H).
Análisis elemental para
C_{35}H_{53}Cl_{2}N_{3}O_{3}:
Calculado: C 66,23, H 8,42, N 6,62.
Encontrado: C 66,47, H 8,67, N 6,39.
Se añadió gota a gota ácido fórmico al 96% (326
mmol, 14,99 g) durante un periodo de 26 minutos a una suspensión de
1,1'-carbonildiimidazol (326 mmol, 52,81 g) en
tetrahidrofurano (164 ml) enfriado a 0ºC. La reacción se agitó a 0ºC
durante 30 minutos, después se añadió una suspensión ligera de
N-etil-p-hidroxifenetilamina (102 mmol, 16,88 g) en
tetrahidrofurano (66 ml) durante un periodo de 10 minutos. Después
se agitó la reacción a 22ºC durante 170 minutos antes de tratar con
metanol (10 ml). Después de agitar durante 90 minutos, la reacción
se concentró a vacío hasta un aceite que contenía cristales. La
mezcla se suspendió en cloruro de metileno y se sometió a
cromatografía preparativa eluyendo con un gradiente de 0 a 5% de
metanol:cloruro de metileno durante un periodo de 30 minutos. Las
fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron y se
concentraron a vacío, proporcionando 13,46 g de un aceite que
cristalizó lentamente. Las fracciones que contenían compuesto del
título e impurezas se volvieron a someter a cromatografía en
columna preparatoria en las mismas condiciones descritas
anteriormente, proporcionando 2,61 g adicionales del compuesto del
título.
Pf.(ºC): 85.
Espectro de masas (EMDC): m/z 193 (M).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 9,20 (s, 1H), 8,01 (s,
1/2H), 7,72 (s, 1/2H), 7,00 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J= 8,4 Hz,
1H), 6,66 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 3,34 (dt, J= 7,2 Hz, 2H), 3,21 (dc,
J= 7,1 Hz, 2H), 2,64 (dt, J= 7,2 Hz, 2H), 1,04 (dt, J= 7,1 Hz,
2H).
Análisis elemental para
C_{11}H_{15}NO_{2}:
Calculado: C 68,37, H 7,82, N 7,25.
Encontrado: C 68,56, H 7,81, N 7,49.
Se preparó el compuesto del título
sustancialmente como se describe en el ejemplo 4 anterior, excepto
por el uso de
N-formil-N-etil-p-hidroxifenetilamina y una
solución de reacción 0,7 M (mmol alcohol/ml de tetrahidrofurano).
Después de agitar a 24ºC durante aproximadamente 22 horas, la
reacción se concentró a vacío. El filtrado se concentró a vacío
hasta un aceite, se trató con acetato de etilo y se sometió a
cromatografía preparativa. El material se eluyó con acetato de etilo
al 45%. Las fracciones que contenían el producto deseado se
concentraron a vacío, después se volvieron a someter a
cromatografía preparativa. El material se eluyó con gradiente de 0
a 20% de acetato de etilo/(93% de cloroformo:hexano) durante un
periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el producto
deseado se concentraron a vacío y después se volvieron a someter a
cromatografía preparativa. El material se eluyó con gradiente de 5
a 30% de acetona/hexano durante un periodo de 30 minutos. Las
fracciones que contenían el producto deseado se concentraron a
vacío, proporcionando 3,01 g (19%) del compuesto del subtítulo en
forma de una espuma.
Espectro de masas (EMDC): m/z 493 (M+1).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,01 (s, 1/2H), 7,91 (s,
1/2H), 7,74 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,52 (s a, 1H), 7,13 (d, J= 8,4
Hz, 2H), 6,88 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,20 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 3,40
(dt, J= 7,1 Hz, 2H), 3,22 (dc, J= 7,1 Hz, 2H), 2,96 (t, J= 6,5 Hz,
2H), 2,71 (dt, J= 7,1 Hz, 2H), 1,41 (s, 18H), 1,04 (dt, J= 7,1 Hz,
3H).
Análisis elemental para
C_{30}H_{40}N_{2}O_{4}:
Calculado: C 73,14, H 8,18, N 5,69.
Encontrado: C 73,30, H 8,44, N 5,90.
Se añadió cuidadosamente gota a gota ácido
sulfúrico (6,0 mmol, 0,597 g) durante un periodo de ocho minutos a
una suspensión enfriada de hidruro de litio y aluminio (12,2 mmol,
0,462 g) en tetrahidrofurano (THF, 18 ml). Después de completar la
adición, se retiró el baño de hielo. Aproximadamente una hora
después de la adición, la reacción se enfrió a 0ºC, después se
añadió una solución del compuesto de la etapa B en tetrahidrofurano
(4 ml) durante un periodo de 10 minutos. La reacción se agitó a
24ºC durante 3 horas y después se inactivó con agua (12,2 mmol, 214
\mul). A continuación, se añadió cloroformo (200 ml) seguido de
ácido clorhídrico 5 N (50 ml). Las fases se separaron y la fase
acuosa se extrajo con cloroformo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera (1 x 50 ml), después se secaron
sobre cloruro de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío,
proporcionando 5,8 g de un aceite que contenía algunos sólidos. El
material se trató con acetato de etilo (250 ml), después se lavó
con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 50 ml). Las fases
orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y después
se concentraron a vacío, proporcionando 2,77 g de un aceite. El
material se trató con cloroformo y se sometió a cromatografía
preparativa. El material se eluyó con un gradiente de 0 a 10% (1%
de hidróxido de amonio:metanol):cloroformo durante un periodo de 30
minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se
concentraron a vacío hasta un aceite. Este material se suspendió en
cloroformo y después se saturó con cloruro de hidrógeno gaseoso. La
solución se concentró a vacío, proporcionando 1,35 g (43%) del
compuesto del título en forma de una espuma.
Espectro de masas (EMDC): m/z 478 (M+1).
\newpage
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 7,92 (s, 1H), 7,72 (s, 2H),
7,54 (s, 1H), 7,21 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,93 (d, J= 8,6 Hz, 2H),
4,22 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,98 (m, 4H), 2,76 (d, J=
4,9 Hz, 3H), 1,41 (s, 18H), 1,22 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Análisis elemental para
C_{30}H_{40}N_{2}O_{4}\cdot0,7 H_{2}O:
Calculado: C 68,28, H 8,48, N 5,31.
Encontrado: C 68,20, H 8,41, N 5,35.
Se trató una solución de trifenilfosfina (144,1
mmol, 37,80 g) en cloruro de metileno (556 ml) con bromo (144,1
mmol, 23,03 g) hasta que persistió un color amarillo pálido.
Después de agitar aproximadamente 15 minutos, se añadió una
solución de 4-(4-hidroxifenil)butanol (96,1
mmol, 15,97 g) e imidazol (192,2 mmol, 13,08 g) en cloruro de
metileno (355 ml) durante un periodo de 15 minutos. Aproximadamente
4 horas después, la suspensión de reacción se filtró y el filtrado
se redujo de volumen. Se añadió al filtrado reducido gel de sílice,
y la suspensión se redujo hasta sequedad. Este material se filtró,
y las primeras seis fracciones se eluyeron con 10% de acetato de
etilo:hexano. Las fracciones 7 a 12 se eluyeron con 20% de acetato
de etilo:hexano. Las fracciones 7 a 10 se combinaron, se redujeron
de volumen, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se
concentraron a vacío, proporcionando 19,32 g (88%) del compuesto
del título en forma de un aceite.
Espectro de masas (EMDC): m/z 230 (M+1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,03 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,75 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,59 (s,
1H), 3,40 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 2,56 (m, 2H),
1,83-1,90 (m, 2H), 1,70-1,77 (m,
2H).
Análisis elemental para C_{10}H_{13}BrO:
Calculado: C 52,42, H 5,72.
Encontrado: C 52,24, H 5,61.
Se preparó el compuesto del título
sustancialmente como se describe en el ejemplo 4, excepto por el
uso del compuesto de la etapa A. La reacción se concentró a vacío
hasta un aceite. El aceite se trató con cloroformo (25 ml), se
trituró y después se trató con tierra de diatomeas y se filtró a
través de una capa de tierra de diatomeas. El filtrado se redujo de
volumen, después se sometió a cromatografía preparativa. El
material se eluyó con un gradiente de 20 a 35% de dietiléter:hexano
durante un periodo de 30 minutos. Se combinaron las fracciones
4-15, se concentraron a vacío y después se
recromatografiaron, eluyendo con un gradiente de 20 a 35% de
dietiléter:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones
8-16 se combinaron, se concentraron a vacío y
después se recromatografiaron, eluyendo con un gradiente de 5 a 20%
de acetato de etilo:(33% de cloroformo:67% de hexano) durante un
periodo de 30 minutos. Las fracciones 7-9 se
combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se
concentraron a vacío, proporcionando 10,51 g (49%) del compuesto del
título.
Espectro de masas (EMDC): m/z 529 (M+1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,83 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,08 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,85
(d, J= 8,5 Hz, 2H), 5,49 (s, 1H), 4,25 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,41 (t,
J= 6,6 Hz, 2H), 3,06 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,58 (t, J= 7,4 Hz, 2H),
1,88 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,49 (s, 18H).
Análisis elemental para
C_{29}H_{38}BrNO_{3}:
Calculado: C 65,90, H 7,25, N 2,65.
Encontrado: C 66,14, H 7,26, N 2,36.
Se trató una solución de N-metiletilamina
(7,8 mmol, 0,46 g) en dimetilformamida (21 ml) con hidruro de sodio
(7,8 mmol, 0,68 g). La suspensión se calentó a 35ºC durante 15
minutos. A continuación, la suspensión se trató con una solución de
un compuesto de la etapa B (8,5 mmol, 4,51 g) en dimetilformamida
(21 ml). La suspensión se calentó después a 70ºC durante
aproximadamente 4,5 horas antes de añadir N-metiletilamina
adicional (15,6 mmol, 0,92 g). 45 minutos después, la reacción se
enfrió a 22ºC, se trató con acetato de etilo (50 ml), hexano (25 ml)
y sulfato e sodio acuoso al 10% (950 ml). Las fases se separaron y
la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo:hexano 2:1 (3 x 75
ml). Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera (2 x 100 ml),
se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a
vacío, proporcionando 4,16 g de un aceite. El aceite se trató con
cloroformo, se filtró a través de una capa de sílice de diatomeas y
se lavó con cloroformo. El filtrado se sometió a cromatografía
preparativa en gel de sílice. El material se eluyó con un gradiente
de 0 a 10% de (1% de hidróxido de amonio:metanol):cloroformo durante
un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el producto
deseado se combinaron, se concentraron a vacío, se suspendieron en
cloroformo (100 ml), se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso
saturado:agua 1:1 (50 ml) y después salmuera (50 ml). Las fases
orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se
concentraron a vacío, proporcionando 1,6 g de un aceite. El aceite
se trató con cloroformo (50 ml), después se saturó con cloruro de
hidrógeno gaseoso. Esta solución se concentró a vacío hasta una
espuma. La espuma se trató con tetrahidrofurano (THF) y se calentó
a ebullición en un baño de vapor añadiendo lentamente
diisopropiléter. El tetrahidrofurano se separó por ebullición,
dando como resultado que el producto formara un aceite. El
disolvente resultante se decantó y se añadió isopropiléter (10 ml).
La solución bifásica se calentó a ebullición en baño de vapor, se
decantó el disolvente y el material restante se extrajo a vacío
doméstico durante una noche, proporcionando 1,38 g del compuesto
del título en forma de una espuma.
Espectro de masas (EMDC): m/z 506 (M).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,86 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,06 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,85
(d, J= 8,5 Hz, 2H), 5,54 (s, 1H), 4,26 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 3,08 (t,
J= 6,5 Hz, 2H), 2,88 (m, 3H), 2,67 (d, J= 4,9 Hz, 3H), 2,60 (t, J=
7,3 Hz, 2H), 1,66-1,85 (m, 3H),
1,38-1,48 (m, 24H).
Análisis elemental para
C_{32}H_{47}ClN_{2}O_{3}:
Calculado: C 70,76, H 8,72, N 5,16.
Encontrado: C 70,52, H 8,56, N 5,41.
Se preparó el compuesto del título
sustancialmente como se describe en el ejemplo 4, excepto por el
uso de 3-(4-hidroxifenil)propionitrilo. La
reacción se concentró a vacío hasta un aceite. El aceite se trató
con cloroformo (75 ml), se trituró y se filtró. El filtrado se lavó
con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 250 ml) y bisulfato
de sodio al 10% (1 x 250 ml). La fase orgánica se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando
un aceite oscuro. El aceite se trató con cloruro de metileno y se
sometió a cromatografía preparativa de gel de sílice. Se eluyó el
material con un gradiente de 10 a 25% de acetato de etilo:hexano
durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el
compuesto del título se combinaron y se concentraron a vacío,
proporcionando 29,57 g de un aceite. Este material se volvió a
someter a cromatografía preparativa de gel de sílice, eluyendo con
un gradiente de 15 a 35% de dietiléter:hexano durante un periodo de
30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título se
combinaron y se concentraron a vacío, proporcionando 20,57 g de
espuma. Este material se volvió a someter a cromatografía
preparativa de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 10 a 30%
de acetona:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones
que contenían el compuesto del título se combinaron y se
concentraron a vacío, proporcionando 14,71 g de espuma. Este
material contenía trazas de impurezas y se llevó a la siguiente
etapa sin purificación adicional.
Espectro de masas (EMDC): m/z 446 (M).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 7,92 (s, 1H), 7,73 (s, 2H),
7,52 (s, 1H), 7,19 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,91 (d, J= 8,6 Hz, 2H),
4,23 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,78 (m, 4H), 1,42 (s, 18H).
Se añadió una solución 1,0 M de hidruro de
diisobutilaluminio (42,7 mmol, 42,7 ml) a una solución enfriada del
compuesto de la etapa A (32,9 mmol, 14,68 g) en tolueno (105 ml) a
-78ºC durante un periodo de 17 minutos. La reacción se agitó
después a 22ºC durante 1 hora y se inactivó con metanol (4,1 ml). La
suspensión se enfrió a 0ºC y se trató con una solución saturada de
hidróxido de amonio (300 ml). Después de agitar durante 1,5 horas,
la reacción se trató con 50% de ácido sulfúrico hasta que apareció
una solución bifásica. La mezcla se trató después con acetato de
etilo (250 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo
con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera (2 x 200 ml), se secaron sobre sulfato de
sodio, se filtraron y se concentraron a vacío hasta un aceite. El
aceite se sometió a cromatografía preparativa de gel de sílice. El
material se eluyó con un gradiente de 0 a 10% de metanol:tolueno
durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el
compuesto del subtítulo se combinaron y se concentraron a vacío,
proporcionando 11,76 g de un aceite. Este material se llevó a la
siguiente etapa sin purificación adicional.
Espectro de masas (EMDC): m/z 449 (M).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 9,70 (s, 1H), 7,91 (s, 1H),
7,73 (s, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,12 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,87 (d, J=
8,6 Hz, 2H), 4,20 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 2,96 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 2,75
(m, 4H), 1,42 (s, 18H).
Se preparó el compuesto del título
sustancialmente como se describe en el ejemplo 11, excepto por el
uso del compuesto de la etapa B y N-metiletilamina. El
material se sometió a cromatografía preparativa eluyendo con un
gradiente de 0 a 5% de (1% de hidróxido de
amonio:metanol):cloroformo durante un periodo de 30 minutos. Las
fracciones restantes eluyeron con 5% de (1% de hidróxido de
amonio:metanol):cloroformo. Las fracciones que contenían el
producto deseado se combinaron, se concentraron a vacío, se
suspendieron en cloroformo (100 ml) y se lavaron con bicarbonato de
sodio saturado (10 ml) y agua (15 ml), seguido de agua (25 ml). La
fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El
filtrado se saturó con cloruro de hidrógeno gaseoso y se concentró
a vacío, proporcionando 1,61 g del compuesto del título en forma de
una espuma.
Espectro de masas (EMDC): m/z 492.
(M-HCl).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,84 (s, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,07 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,86
(d, J= 8,6 Hz, 2H), 5,51 (s, 1H), 4,25 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,84-
3,09 (m, 6H), 2,67 (m, 5H), 2,13-2,21 (m, 2H), 1,48
(s, 18H), 1,39 (t, J= 7,3 Hz, 3H).
Análisis elemental para
C_{31}H_{45}ClN_{2}O_{3} + 0,2 moles de H_{2}O:
Calculado: C 69,89, H 8,58, N 5,26.
Encontrado: C 69,88, H 8,73, N 5,32.
Se trató una solución del compuesto del ejemplo
1D (8,4 mmol, 3,54 g) y yoduro de metilo (67,3 mmol, 9,54 g) en
tetrahidrofurano (40 ml) y dimetilformamida (4 ml) con hidruro de
sodio (al 60% p/p, 16,8 mmol, 0,67 g). Después de agitar durante 31
horas a 22ºC, la reacción se trató con agua (10 ml) y el pH se
ajustó de 12,6 a 5,4 con ácido clorhídrico 1 N. La solución
bifásica se redujo de volumen para eliminar el tetrahidrofurano,
después se añadió acetato de etilo (100 ml) seguido de bisulfato de
sodio acuoso al 10% (50 ml). Las fases se separaron y la fase
orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se
sometió a cromatografía preparativa en gel de sílice, eluyendo con
un gradiente de 20 a 45% de acetato de etilo:hexano durante un
periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del
subtítulo se combinaron y se concentraron a vacío, proporcionando
3,57 g de un aceite. El material se llevó a la siguiente etapa sin
purificación adicional.
Espectro de masas (EMDC): m/z 435 (M).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 9,88 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,82 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,53
(s, 1H), 7,02 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,36 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 3,70 (s,
3H), 3,11 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 1,46 (s, 18H).
Se preparó el compuesto del título
sustancialmente como se describe en el ejemplo 11, excepto por el
uso del compuesto de la etapa A. El material se sometió a
cromatografía preparativa eluyendo con un gradiente de 0 a 10% de
(1% de hidróxido de amonio:metanol):cloroformo durante un periodo
de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título
se combinaron y concentraron a vacío hasta una espuma. La espuma se
trató con cloroformo y después se saturó con cloruro de hidrógeno
gaseoso. Esta solución se concentró a vacío, proporcionando 2,2 g
del compuesto del título en forma de una espuma.
Espectro de masas (EMDC): m/z 478
(M-HCl).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 10,46 (s, 1H), 8,00 (s,
1H), 7,83 (s, 2H), 7,51 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,04 (dd, J= 8,6, 2H),
4,09-4,31 (m, 4H), 3,68 (s, 3H),
2,92-3,11 (m, 4H), 2,57 (d, J= 4,8 Hz, 3H), 1,42 (s,
18H), 1,25 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Análisis elemental para
C_{30}H_{43}ClN_{2}O_{3} + 0,2 moles H_{2}O:
\newpage
Calculado: C 69,46, H 8,43, N 5,40.
Encontrado: C 69,23, H 8,47, N 5,53.
Se añadieron
4-cloro-4'-hidroxibutirofenona
(3,56 g, 17,92 mmol) y trifenilfosfina (5,16 g, 19,71 mmol) a una
solución agitada del compuesto del ejemplo 1C (5,68 g, 17,92 mmol)
en tetrahidrofurano (54 ml). Después de enfriar a -20ºC, se añadió
gota a gota una solución de azodicarboxilato de dietilo (3,1 ml,
19,71 mmol) en tetrahidrofurano (18 ml) durante 15 minutos. La
reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y agitar
durante 5 horas, en cuyo momento se diluyó con dietiléter y se
extrajo con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato
de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de
sílice utilizando un gradiente de hexano-acetona,
proporcionando la clorocetona intermedia (4,77 g, 53%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,95 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,85 (s, 2H), 7,5 (s, 1H), 6,95 (d, J= 9 Hz,
2H), 5,5 (s, 1H), 4,35 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,7 (t, J= 6 Hz, 2H), 3,1
(m, 4H), 2,2 (m, 2H), 1,5 (s, 18H).
EMDC 497 (M^{+}).
Se añadió yoduro de sodio (7,66 g, 51 mmol) a una
solución agitada de la clorocetona (5,09 g, 10,2 mmol) en acetona
(51 ml). La reacción se calentó a 50ºC durante 28 horas, se evaporó
hasta sequedad y se redisolvió en cloruro de metileno y agua. La
fase orgánica se extrajo con salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio y se evaporó hasta sequedad, proporcionando la yodocetona
intermedia, que se utilizó sin purificación adicional. La
yodocetona se disolvió en tolueno (30 ml), se enfrió a 0ºC y se
trató con dimetilamina anhidra (0,79 ml, 12 mmol). La reacción se
calentó a 80ºC durante 3 horas, después se permitió enfriar a
temperatura ambiente. Se filtró un precipitado blanco, y el filtrado
se diluyó con acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La
fase orgánica se extrajo con tiosulfato de sodio 0,1 N y salmuera,
se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se
cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro
de metileno/metanol, proporcionando la base libre (1,82 g, 35%). La
base libre se disolvió en cloruro de metileno (50 ml), se trató con
cloruro de hidrógeno gaseoso y se evaporó, proporcionando el
producto deseado (1,87 g, 96%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,0 (s, 2H), 7,95 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,6 (s, 1H), 6,95 (d,
J= 9 Hz, 2H), 5,8 (s, 1H), 4,4 (t, J= 7 Hz, 2H),
3,3-3,1 (m, 6H), 2,8 (d, J= 4 Hz, 6H), 2,25 (m,
2H), 1,5 (s, 18H).
EMDC 506 (M^{+}-HCl);
Análisis elemental para
C_{31}H_{43}ClN_{2}O_{4}:
Calculado: C 68,55, H 7,98, N 5,16.
Encontrado: C 68,36, H 7,90, N 5,34.
Se añadieron 4-hidroxiacetofenona
(4,29 g, 31,5 mmol) y trifenilfosfina (9,09 g, 34,7 mmol) a una
solución agitada de 10 g (31,5 mmol) del compuesto del ejemplo 1C
anterior en tetrahidrofurano (95 ml). Después de enfriar a -20ºC, se
añadió gota a gota una solución de azodicarboxilato de dietilo (5,5
ml, 34,7 mmol) en tetrahidrofurano (31 ml) durante 15 minutos. La
reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y agitar
durante 2,5 horas, en cuyo momento se diluyó con dietiléter y se
extrajo con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato
de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de
sílice utilizando un gradiente de tolueno-acetato
de etilo, proporcionando el compuesto del subtítulo (8,5 g,
62%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,95 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,85 (s, 2H), 7,5 (s, 1H), 6,95 (d, J= 9 Hz,
2H), 5,5 (s, 1H), 4,35 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,1 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,55
(s, 3H), 1,5 (s, 18H).
EMDC 435 (M^{+}).
Se preparó el compuesto del título
sustancialmente de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1E
anterior utilizando el compuesto de la etapa A, 1,23 g (19,5 mmol)
de cianoborohidruro de sodio y dimetilamina (19,4 ml, 293 mmol),
calentando a 60ºC durante 24 horas. La fase orgánica se
cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro
de metileno/metanol, proporcionando la base libre, que se disolvió
en cloruro de metileno, se trató con cloruro de hidrógeno gaseoso y
se evaporó, proporcionando 8,31 g (80%) del producto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
11,6 (s a, 1H), 8,05 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,45 (d, J= 9 Hz, 2H),
6,95 (d, J= 9 Hz, 2H), 5,8 (s, 1H), 4,4 (t, J= 7 Hz, 2H), 4,15 (m,
1H), 3,25 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,7 (d, J= 4 Hz, 3H), 2,55 (d, J= 4 Hz,
3H), 1,85 (d, J= 7 Hz, 3H), 1,5 (s, 18H).
EMDC 464 (M^{+}-HCl);
Análisis elemental para
C_{29}H_{41}ClN_{2}O_{3}\cdotH_{2}O:
Calculado: C 67,10, H 8,35, N 5,40.
Encontrado: C 67,00, H 8,04, N 5,24.
Se agitaron 10,4 ml (100 mmol) de
m-cresol, 10,8 ml (125 mmol) de bromuro de alilo y 16,56 g
(120 mmol) de carbonato de potasio en 50 ml de acetona y se calentó
a reflujo con agitación en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas.
La reacción se enfrió, los compuestos inorgánicos insolubles se
separaron por filtración y el filtrado se destiló, proporcionado
14,0 g (95%) del producto del subtítulo, que se utilizó sin
purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 2,33 (s, 3H),
4,51-4,54 (m, 2H), 5,26-5,45 (m,
2H), 6,00-6,13 (m, 1H), 6,72-6,78
(m, 2H), 7,17 (t, 1H, J= 9 Hz).
Se enfriaron a 13ºC 19,4 ml de
N-metiformanilida (158 mmol), que empezaron a solidificar. Se
añadieron 13,7 ml de oxicloruro de fósforo (147 mmol) con agitación
en atmósfera de nitrógeno. Después de 25 minutos, la temperatura era
de 45ºC y la reacción había empezado a solidificar de nuevo. Se
añadieron 19,5 g (95 mmol) del compuesto de la etapa A y la mezcla
se agitó y calentó en un baño de aceite a 70ºC. La reacción
experimentó una exotermia hasta 95ºC. Se continuó la agitación en
atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. El baño se retiró, y
cuando la temperatura alcanzó 35ºC, la mezcla se disolvió en
cloroformo. Se añadió hielo y las fases se separaron y lavaron una
vez con agua, dos veces con bicarbonato de sodio saturado, una vez
de nuevo con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se
cromatografió en 450 ml de sílice, eluyendo con cloroformo,
proporcionando 13,54 g (81%) del producto del subtítulo, que se
utilizó sin purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 2,64 (s, 3H), 4,61 (m,
2H), 5,30-5,49 (m, 2H), 6,00-6,12
(m, 1H), 6,74-6,87 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 10,11 (s,
1H).
Se mezclaron 13,54 g (76,9 mmol) del compuesto de
la etapa B, 1,72 g (7,69 mmol) de acetato de paladio y 12,09 (46,2
mmol) de trifenilfosfina en un matraz de 250 ml. Se añadieron 3,2
ml (84,6 mmol) de ácido fórmico y la reacción se agitó con vórtex.
A los 15 segundos, la reacción formó espuma, experimentó una
exotermia y formó una goma, que se disolvió en acetato de etilo, se
lavó una vez con bicarbonato de sodio y una vez con salmuera. La
fase orgánica se cromatografió en 350 ml de sílice, eluyendo con
20% y después 40% de acetato de etilo/hexano. Las fracciones se
combinaron y el producto cristalizó con cloruro de metileno/hexano,
proporcionando 3,61 g (35%) de producto, que se utilizó sin
purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 2,50 (s, 3H), 6,70 (d,
1H, J= 2 Hz), 6,78 (dd, 1H, J= 2 Hz, 9 Hz), 7,75 (d, 1H, J= 9 Hz),
10,36 (s, 1H).
\newpage
Se preparó el compuesto del subtítulo a partir de
8,0 g (25,2 mmol) del compuesto del ejemplo 1C sustancialmente de
acuerdo con el procedimiento en el ejemplo 4A, utilizando 3,61 g
(26,5 mmol) del compuesto de la etapa C, 6,62 g (25,2 mmol) de
trifenilfosfina y 3,97 ml (25,2 mmol) de azodicarboxilato de
dietilo. El producto bruto se cromatografió en gel de sílice
eluyendo con cloruro de metileno. Las fracciones apropiadas se
combinaron y depuraron, proporcionando 5,05 g (46%) del producto
del subtítulo que se utilizó sin purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,48 (s, 18H), 2,64 (s,
3H, J= 5 Hz), 3,11 (t, 2H, J= 5 Hz), 4,35 (t, 2H, J= 5 Hz), 5,54
(s, 1H), 6,77 (d, 1H, J= 2Hz), 6,86 (dd, 1H, J= 2 Hz, 9 Hz), 7,51
(s, 1H), 7,74 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,86 (s, 1H), 10,11 (s, 1H).
Se preparó el compuesto del título a partir de
4,54 g (10,4 mmol) del compuesto de la etapa D sustancialmente de
acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1E anterior, utilizando
8,9 ml (104 mmol) de metiletilamina, 5,59 ml (104 mmol) de ácido
acético y 693 mg (11 mmol) de cianoborohidruro de sodio. Dicha
reacción proporcionó 1,89 g (35%) del producto del título en forma
de una espuma blanca.
EMDC - M^{+} 478;
Análisis elemental para
(C_{30}H_{42}N_{2}O_{3}\cdotHCl\cdot0,75 H_{2}O):
Calculado: C 68,02, H 8,48, N 5,35.
Encontrado: C 68,16, H 8,48, N 5,30.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,41 (t, 3H, J= 7 Hz),
1,48 (s, 18H), 2,41 (s, 3H), 2,65 (d, 2H, J= 5 Hz), 2,96 (m, 1H),
3,24 (m, 2H), 4,07-4,27 (m, 3H), 5,84 (s, 1H), 6,80
(m, 2H), 7,63 (m, 2H), 8,07 (s, 2H).
Se preparó el compuesto del subtítulo a partir de
6,34 g (20 mmol) del compuesto del ejemplo 1C sustancialmente de
acuerdo con el procedimiento del ejemplo 4A, utilizando 3,60 g (23
mmol) de
2-cloro-4-hidroxibenzaldehído,
6,03 g (23 mmol) de trifenilfosfina y 3,62 ml (23 mmol) de
azodicarboxilato de dietilo. El producto bruto se cromatografió,
eluyendo con cloruro de metileno. Las fracciones apropiadas se
combinaron y depuraron, proporcionando 5,64 g (62%) del producto
del subtítulo, que se utilizó sin purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,48 (s, 18H), 3,09 (t,
2H, J= 7 Hz), 4,35 (t, 2H, J= 7 Hz), 5,52 (s, 1H), 6,90 (dd, 1H, J=
2 Hz, 9 Hz), 6,97 (d, 1H, J= 2 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,84 (s, 2H),
7,87 (d, 1H, J= 9 Hz), 10,32 (s, 1H).
Se preparó el compuesto del título a partir de
4,58 g (10 mmol) del compuesto de la etapa A sustancialmente de
acuerdo con el procedimiento en el ejemplo 1E anterior, utilizando
6,54 ml (100 mmol) de metiletilamina, 5,75 ml (100 mmol) de ácido
acético y 661 mg (10,5 mmol) de cianoborohidruro de sodio. Dicha
reacción proporcionó 1,24 g (23%) del producto del título en forma
de una espuma blanca.
EMDC- M^{+} 498;
Análisis elemental para
(C_{29}H_{39}N_{2}O_{2}Cl\cdotHCl\cdot0,5
H_{2}O):
Calculado: C 63,96, H 7,59, N 5,14.
Encontrado: C 63,83, H 7,83, N 5,10.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,47 (s, 21H), 2,65 (d,
3H, J= 5 Hz), 2,99 (m, 1H), 3,13 (t, 2H, J= 7 Hz), 3,23 (m, 1H),
4,20-4,40 (m, 4H), 5,62 (s, 1H), 6,94 (d, 1H, J= 9
Hz), 6,98 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 8,05 (d, 1H, J= 9
Hz).
Se preparó el compuesto del subtítulo a partir de
12,68 g (40 mmol) del compuesto del ejemplo 1C sustancialmente de
acuerdo con el procedimiento en el ejemplo 4A anterior, utilizando
6,35 g (46 mmol) de 2,4-dihidrobenzaldehído, 12,05
g (46 mmol) de trifenilfosfina y 7,24 ml (46 mmol) de
azodicarboxilato de dietilo. El producto bruto se cromatografió en
sílice, eluyendo con cloruro de metileno. Las fracciones apropiadas
se combinaron y depuraron de disolvente, proporcionando 9,2 g (53%)
del producto del subtítulo, que se utilizó sin purificación
adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,49 (s, 18H), 3,09 (t,
2H, J= 5 Hz), 4,33 (t, 2H, J= 5 Hz), 5,51 (s, 1H), 6,47 (d, 1H, J=
2 Hz), 6,55 (dd, 1H, J= 2 Hz, 9 Hz), 7,42 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,50
(s, 1H), 7,84 (s, 2H), 9,71 (s, 1H), 11,47 (s, 1H).
Se preparó el compuesto del título a partir de
3,18 g (7,28 mmol) del compuesto de la etapa A sustancialmente de
acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1E anterior, utilizando
4,76 ml (72,8 mmol) de metiletilamina, 4,16 ml (72,8 mmol) de ácido
acético y 481 mg (7,64 mmol) de cianoborohidruro de sodio, y la
reacción se permitió proseguir durante 2 días. Dicha reacción
proporcionó 1,23 g (33%) del producto del título en forma de una
espuma blanca.
EMDC - M^{+} 480;
Análisis elemental para
(C_{29}H_{40}N_{2}O_{4}\cdotHCl\cdot0,5 H_{2}O):
Calculado: C 66,21, H 8,05, N 5,32.
Encontrado: C 66,01, H 8,49, N 5,09.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,41 (t, 3H, J= 7 Hz),
1,48 (s, 18H), 2,65 (d, 2H, J= 5 Hz), 2,96 (m, 1H), 3,24 (m, 2H),
4,07-4,27 (m, 3H), 6,01 (s, 1H), 6,36 (d, 1H, J= 9
Hz), 6,94 (d, 1H, J= 2 H), 7,26 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,13 (s, 2H),
10,75 (s a, 1H).
Se disolvieron 12,2 g (100 mmol) de
3,5-dimetilfenol, 10,8 ml (125 mmol) de bromuro de
alilo y 16,5 g (120 mmol) de carbonato de potasio y después se
calentaron a reflujo en 50 ml de acetona, con agitación en atmósfera
de nitrógeno, durante 18 horas. La reacción se enfrió, los
compuestos inorgánicos insolubles se separaron por filtración y se
purificaron, proporcionando 16,2 g (100%) del producto del
subtítulo, que se utilizó sin purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 2,29 (s, 6H), 4,50 (m,
2H), 5,25-5,44 (M, 2H), 5,99-6,12
(m, 1H), 6,56 (s, 2H), 6,60 (s, 1H).
Se enfriaron 20,5 ml (166 mmol) de
N-metilformanilida a 13ºC, cuando empezó a solidificar. Se
añadieron 14,4 ml (155 mmol) de oxicloruro de fósforo con agitación
en atmósfera de nitrógeno. Después de 25 minutos, la temperatura era
de 45ºC. Se añadieron 16,2 g (100 mmol) de
3,5-dimetilaliloxibenceno, preparado como se
describe anteriormente, con agitación, y se calentó en un baño de
aceite a 70ºC. La reacción experimentó una exotermia hasta 93ºC, y
se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. El baño se
retiró, y cuando la temperatura alcanzó 35ºC, el producto se
disolvió en cloroformo. Se añadió hielo, las fases se separaron y
se lavaron una vez con agua, dos veces con bicarbonato de sodio,
una vez con agua y una vez con salmuera. El producto se
cromatografió a través de 500 ml de sílice eluyendo con cloroformo,
proporcionando 9,67 g (51%) del producto del subtítulo, que se
utilizó sin purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 2,60 (s, 6H), 4,59 (m,
2H), 5,29-5,45 (m, 2H), 6,01-6,11
(m, 1H), 6,60 (s, 2H), 10,47 (s, 1H).
\newpage
Se mezclaron 9,67 g (50,9 mmol) de
4-aliloxi-2,6-dimetilbenzaldehído,
1,14 g (50,9 mmol) de acetato de paladio (II) y 8,00 g (30,5 mmol)
de trifenilfosfina en un matraz. Se añadieron 2,11 ml (56 mmol) de
ácido fórmico y la mezcla se agitó con vórtice en un baño de aceite
a 80ºC. A los 15 segundos, la reacción experimentó una exotermia y
se volvió muy oscura. La goma se disolvió en acetato de etilo, se
lavó una vez con bicarbonato de sodio, una vez con agua y una vez
con salmuera y después se cromatografió en 350 ml de sílice,
utilizando 20% y después 40% de acetato de etilo/hexano. Las
fracciones se agruparon y se cristalizaron con cloruro de
metileno/hexano, proporcionando 3,90 g (51%) del producto del
subtítulo, que se utilizó sin purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 2,64 (s, 6H), 6,74 (s,
2H), 7,26 (s a, 1H), 10,09 (s, 1H).
Se preparó el compuesto del título a partir de
7,85 g (24,8 mmol) del compuesto del ejemplo 1C sustancialmente de
acuerdo con el procedimiento del ejemplo 4A anterior, utilizando
3,9 g (26 mmol) de
2,6-dimetil-4-hidroxibenzaldehído,
6,49 g (24,8 mmol) de trifenilfosfina y 3,90 ml (24,8 mmol) de
azodicarboxilato de dietilo. La reacción se agitó en atmósfera de
nitrógeno durante 18 horas. Se añadieron 1,38 ml de peróxido de
hidrógeno al 30% y la reacción se agitó durante 30 minutos
adicionales, se depuró, se disolvió en 40 ml de cloruro de metileno
y se dispuso en un congelador. La dietoxicarbonihidrazina se separó
después por filtración y el filtrado se cromatografió, eluyendo con
cloruro de metileno. Las fracciones apropiadas se agruparon y
depuraron, proporcionando 6,73 g (60%) del producto del subtítulo,
que se utilizó sin purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,48 (s, 18H), 2,59 (s,
6H), 3,12 (t, 2H, J= 9 Hz), 4,34 (t, 2H, J= 9 Hz), 5,58 (s, 1H),
6,61 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,89 (s, 2H), 10,47 (s, 1H).
Se preparó el compuesto del título
sustancialmente de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1E
anterior utilizando 5,02 g (11,2 mmol) de
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-formil-3,5-dimetilfeniloxi)
etil)oxazol, 9,59 ml (112 mmol) de metiletilamina, 6,40 ml
(112 mmol) de ácido acético y 741 mg (11,76 mmol) de
cianoborohidruro de sodio. Se añadió acetato de etilo y la mezcla
se lavó una vez con agua, una vez con bicarbonato de sodio
saturado, dos veces con agua, una vez con bicarbonato de sodio
saturado, dos veces con agua y una vez con salmuera. La mezcla se
secó, se depuró de compuestos orgánicos y se cromatografió,
eluyendo con cloruro de metileno/metanol 92:8. Las fracciones se
agruparon, se depuraron de compuestos orgánicos y se disolvieron en
cloruro de metileno/isopropiléter. Se burbujeó hidrógeno gaseoso a
través de la solución y la mezcla se concentró y se trituró con
isopropiléter, proporcionando 4,47 g (69%) de espuma blanca.
EMDC- M^{+} 492;
Análisis elemental para
C_{31}H_{44}N_{2}O_{3}\cdotHCl\cdotH_{2}O:
Calculado: C 68,05, H 8,66, N 5,12.
Encontrado: C 68,06, H 8,84, N 4,77.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,49 (s, 18H), 1,55 (t,
3H, 5 Hz), 2,48 (s, 6H), 3,23 (m, 2H), 3,36 (m, t, 2H, J= 5 Hz),
3,98 (m, 1H), 4,30-4,40 (m, 3H), 6,05 (s, 1H), 6,66
(s, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,22 (s, 2H), 11,20 (s a, 1H).
Se preparó el compuesto del subtítulo a partir de
3,17 g (10 mmol) del compuesto del ejemplo 1C, 1,72 g (11 mmol) de
3-cloro-4-hidroxibenzaldehído,
2,62 g (10 mmol) de trifenilfosfina y 1,57 ml (10 mmol) de
azodicarboxilato de dietilo sustancialmente de acuerdo con el
procedimiento del ejemplo 4A anterior. La reacción se
cromatografió, eluyendo con 4% de metanol/cloruro de metileno. Las
fracciones apropiadas se agruparon y depuraron, proporcionando 3,51
g (77%) de producto, que se utilizó sin purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,48 (s, 18H), 3,17 (t,
2H, J= 7 Hz), 4,42 (t, 2H, J= 7 Hz), 5,51 (s, 1H), 7,08 (d, 1H, J=
9 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H, J= 2 Hz, 9 Hz), 7,84 (s, 2H),
7,90 (d, 1H, J= 2 Hz), 9,84 (s, 1H).
Se preparó el compuesto del título a partir de
1,75 g del compuesto de la etapa A sustancialmente de acuerdo con
el procedimiento del ejemplo 9, utilizando 0,66 ml (7,7 mmol) de
metiletilamina, 2,28 ml (7,7 mmol) de isopropóxido de titanio (IV)
y 220 mg (5,74 mmol) de borohidruro de sodio, excepto porque la
reducción se agitó durante 18 horas. Se añadió amoniaco (6,3 ml, 2
N) para proporcionar una suspensión densa. Se añadieron cloruro de
metileno y tierra de diatomeas y la suspensión se filtró a través
de tierra de diatomeas. El filtrado se lavó una vez con salmuera,
se secó y los compuestos orgánicos se purificaron y se
cromatografiaron, eluyendo con cloruro de metileno/metanol/amoniaco
concentrado 90:5:0,5. Las fracciones se agruparon, se depuraron de
disolvente y se disolvieron en cloruro de metileno/isopropiléter.
Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso y el material se concentró
y trituró con isopropiléter, proporcionando 1,21 g (59%) de espuma
blanca.
EMDC- M^{+} 498;
Análisis elemental para
C_{29}H_{39}N_{2}O_{3}Cl\cdotHCl:
Calculado: C 65,04, H 7,53, N 5,23.
Encontrado: C 65,30, H 7,72, N 5,22.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,48 (m, 21H), 2,63 (d,
3H, J= 5 Hz), 2,88-2,92 (m, 1H), 3,15 (m, 3H, J= 5
Hz), 3,97-4,16 (m, 2H), 4,34 (t, 2H, J= 5 Hz), 5,53
(s, 1H), 7,03 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,48 (d, 1H, J= 2 Hz), 7,60 (s,
1H), 7,65 (dd, 1H, J= 2 Hz, 9 Hz), 7,85 (s, 1H).
Se preparó el compuesto del subtítulo a partir de
7,925 g (25 mmol) del compuesto del ejemplo 1C sustancialmente de
acuerdo con el procedimiento del ejemplo 4A, utilizando 4,95 g
(28,75 mmol) de
4-hidroxi-1-naftaldehído,
7,53 g (28,75 mmol) de trifenilfosfina y 4,52 ml (28,75 mmol) de
azodicarboxilato de dietilo. El producto bruto se cromatografió con
cloruro de metileno. Las fracciones apropiadas se agruparon y
depuraron, proporcionando 4,08 g (35%) de producto que se utilizó
sin purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,48 (s, 18H), 3,26 (t,
2H, J= 6 Hz), 4,57 (t, 2H, J= 6 Hz), 5,51 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J=
9 Hz), 7,56 (m, 2H), 7,69 (t, 1H, J= 9 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,91 (d,
1H, J= 9 Hz), 8,33 (d, 1H, J= 9 Hz), 9,30 (d, 1H, J= 9 Hz), 10,20
(s, 1H).
Se preparó el compuesto del título a partir de
3,41 g (7,24 mmol) del compuesto de la etapa A sustancialmente de
acuerdo con el procedimiento en el ejemplo 1E anterior, utilizando
4,74 ml (72,4 mmol) de metiletilamina, 4,14 ml (12,4 mmol) de ácido
acético y 480 mg (7,6 mmol) de cianoborohidruro de sodio. El
producto bruto se cromatografió eluyendo con un gradiente de
cloruro de metileno/metanol/1% de amoniaco concentrado 100:0:00 a
90:10:1 durante 10 minutos. El producto bruto se disolvió en
cloruro de metileno/isopropiléter, se trató con cloruro de
hidrógeno gaseoso y el aceite resultante se trituró con
isopropiléter, proporcionando 1,84 g (46%) de espuma blanca.
EMDC - M^{+} 514;
Análisis elemental para
C_{33}H_{42}N_{2}O_{3}\cdotHCl\cdot0,5 H_{2}O:
Calculado: C 70,76, H 7,92, N 5,00.
Encontrado: C 70,52, H 8,22, N 4,72.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,13 (t, 3H, J= 6 Hz),
1,49 (s, 18H), 2,65 (d, 2H, J= 5 Hz), 2,96 (m, 1H), 3,24 (m, 1H),
3,58 (m, 2H), 4,07-4,27 (m, 3H), 6,01 (s, 1H), 6,97
(d, 1H, J= 9 Hz), 7,56 (t, 1H, J= 9 Hz), 7,69 (t, 1H, J= 9 Hz), 7,82
(m, 2H), 8,14 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,24 (m, 3H).
Se preparó el compuesto del título a partir del
compuesto del ejemplo 1D (4,21 g, 10 mmol) sustancialmente de
acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1E, utilizando morfolina
(8,72 ml, 100 mmol) y cianoborohidruro de sodio (0,63 g, 10 mmol).
Se evaporó el metanol y el residuo se disolvió en acetato de etilo y
bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se extrajo con
salmuera, se secó con sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y
se cromatografió en gel de sílice, utilizando un gradiente de
hexano-isopropanol, proporcionando la base libre
(3,68 g, 75%). La base libre se disolvió en cloruro de metileno, se
trató con cloruro de hidrógeno gaseoso y se evaporó, proporcionando
el producto deseado (3,68 g, 93%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
10,95 (s a, 1H), 7,9 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (d, J= 9 Hz, 2H),
6,95 (d, J= 9 Hz, 2H), 5,5 (s, 1H), 4,25 (m, 4H), 4,1 (d, J= 5 Hz,
2H), 3,9 (dd, J= 10, 3 Hz), 3,25 (d, J= 10 Hz, 2H), 3,05 (t, J= 7
Hz, 2H), 2,9 (m, 2H), 1,5 (s, 18H).
EMDC 492 (M^{+} - HCl);
Análisis elemental para
C_{30}H_{41}ClN_{2}O_{4}:
Calculado: C 68,10, N 7,81, N 5,29.
Encontrado: C 67,93, H 7,73, N 5,17.
Se preparó el compuesto del título a partir de
5,05 g (12 mmol) del compuesto del ejemplo 1D sustancialmente de
acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1E anterior, utilizando
N-metilpiperazina (13,3 ml, 120 mmol) y cianoborohidruro de
sodio (0,75 g, 12 mmol). El metanol se evaporó y el residuo se
disolvió en acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La
fase orgánica se extrajo con salmuera, se secó con sulfato de
sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice
utilizando un gradiente de cloruro de metileno/metanol,
proporcionando la base libre (4,53 g, 75%). La base libre se
disolvió en cloruro de metileno, se trató con cloruro de hidrógeno
gaseoso y se evaporó, proporcionando el producto deseado (4,53 g,
87%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,95 (s, 2H), 7,55 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,5 (s, 1H), 6,95 (d, J= 9 Hz,
2H), 5,5 (s, 1H), 4,3 (t, J= 7 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,9 (m, 2H),
3,75 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,05 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,9 (s, 3H), 1,5
(s, 18H).
EMDC 505 (M^{+}-HCl);
Análisis elemental para
C_{31}H_{45}Cl_{2}N_{3}O_{3}:
Calculado C 64,35, H 7,84, N 7,26.
Encontrado: C 64,07, H 7,67, N 7,32.
Se preparó el compuesto del título a partir del
compuesto del ejemplo 1D (4,21 g, 10 mmol) sustancialmente de
acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1E, utilizando
N-acetilpiperazina (12,82 g, 100 mmol) y cianoborohidruro de
sodio (0,63 g, 10 mmol). El metanol se evaporó y el residuo se
disolvió en acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La
fase orgánica se extrajo con salmuera, se secó con sulfato de
sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de
sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno/metanol,
proporcionando la base libre (3,96 g, 74%). La base libre se
disolvió en cloruro de metileno, se trató con cloruro de hidrógeno
gaseoso y se evaporó, proporcionando el producto deseado (3,94 g,
93%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
10,8 (s a, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,55 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,5 (s, 1H),
6,95 (d, J= 9 Hz, 2H), 5,6 (s, 1H), 4,7 (d, J= 13 Hz, 1H), 4,35 (t,
J= 7 Hz, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,85 (d, J= 13 Hz, 1H), 3,45 (m, 4H),
3,15 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 1,5 (s, 18H).
EMDC 533 (M^{+}-HCl);
\newpage
Análisis elemental para
C_{32}H_{44}ClN_{3}O_{4}\cdot1,2 H_{2}O:
Calculado: C 64,95, H 7,90, N 7,10.
Encontrado: C 64,67, H 7,51, N 6,97.
Se preparó el compuesto del título a partir del
compuesto del ejemplo 1D, sustancialmente de acuerdo con el
procedimiento del ejemplo 11, excepto por el uso de tiomorfolina, y
realizando la reacción a temperatura ambiente. El material se eluyó
con gradiente de 0 a 3% de (1% de hidróxido de
amonio:metanol):cloroformo durante un periodo de 30 minutos. Las
fracciones que contenían el producto deseado se concentraron a
vacío hasta un aceite. El aceite se trató con cloroformo y se
saturó con cloruro de hidrógeno gaseoso. Se concentró esta solución
a vacío, proporcionando 3,64 g del compuesto del título. Se
suspendieron 1,50 g de este material en solución con
tetrahidrofurano (20 ml), la solución se redujo por evaporación
hasta aproximadamente 10 ml, se añadió tetrahidrofurano adicional
(200 ml) y se recogieron los cristales por filtración. Los
cristales se secaron en una estufa a vacío durante una noche a
60ºC, proporcionando 1,27 g del compuesto del título.
Espectro de masas (EMDC): m/z 508
(M-HCl).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,24 (s, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,53 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,96
(d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,46 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 4,08 (t,
J= 5,7 Hz, 2H), 3,66 (m, 4H), 3,39 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 2,87 (m, 2H),
2,58 (m, 2H), 1,50 (s, 18H).
Análisis elemental para
C_{30}H_{41}ClN_{2}O_{3}S:
Calculado: C 66,09, H 7,58, N 5,14.
Encontrado: C 66,36, H 7,82, N 4,85.
Se disolvió clorhidrato de
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-(4-
acetilpiperazin-1-ilmetil)fenoxi)etil)oxazol
preparado como se describe en el ejemplo 28 anterior (0,97 g, 1,82
mmol) en ácido clorhídrido 4 N y se agitó durante 1,5 horas a 80ºC.
La reacción se diluyó después con acetato de etilo y se neutralizó
con bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se extrajo con
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad
y se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de
cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio, proporcionando la
base libre (0,67 g, 75%). La base libre (1,29 g, 2,62 mmol) se
disolvió en cloruro de metileno, se trató con cloruro de hidrógeno
gaseoso y se evaporó, proporcionando el producto deseado (1,35 g,
91%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
10,15 (s a, 1H), 9,95 (s a, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,55 (m, 3H), 6,95
(m, 2H), 5,7 (s, 1H), 4,4 (s a, 2H), 4,25 (s a, 2H),
4,0-3,8 (m, 8H), 3,1 (s a, 2H), 1,5 (s, 18H).
EMDC 491 (M^{+}-HCl);
Análisis elemental para
C_{30}H_{43}Cl_{2}N_{3}O_{3}\cdot1,4 H_{2}O:
Calculado: C 61,09, H 7,83, N 7,12.
Encontrado: C 60,71, H 7,43, N 7,02.
Se añadió cloruro de p-metoxibencilo
(16,95 ml, 125 mmol) a una solución agitada de imidazol (25,53 g,
375 mmol) en acetonitrilo (625 ml). La reacción se calentó a
reflujo durante 16 horas, se evaporó hasta sequedad y se redisolvió
en cloruro de metileno y bicarbonato de sodio saturado. La fase
orgánica se extrajo con agua dos veces. El procesamiento ácido/base
proporcionó N-p-metoxibencilimidazol (16,3 g, 69%),
que se utilizó sin purificación adicional:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,5 (s a, 1H), 7,1 (m, 3H), 6,9 (m, 3H), 5,0 (s, 2H), 3,8 (s,
3H).
Se añadió tribromuro de boro (32,6 ml, 344,4
mmol) gota a gota durante 15 minutos a una solución agitada del
compuesto de la etapa A (16,3 g, 86,1 mmol) en cloruro de metileno
(860 ml) enfriado a 5ºC. Después de 2 horas a 5ºC, la reacción se
inactivó con metanol gota a gota, se evaporó hasta sequedad y se
redisolvió en metanol, agua y cloruro de metileno. El pH se ajustó a
8,4 con hidróxido de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato
de sodio y se evaporó hasta sequedad, proporcionando
N-p-hidroxibencilimidazol (13,6 g, 91%), que se
utilizó sin purificación adicional:
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,5 (s a, 1H), 7,7 (s a,
1H), 7,1 (m, 3H), 6,9 (s a, 1H), 6,75 (d, J= 9 Hz, 2H), 5,05 (s,
2H).
EMDC 174 (M^{+}).
Se preparó el compuesto del título a partir del
compuesto del ejemplo 1C (24,75 g, 78,1 mmol) sustancialmente de
acuerdo con el procedimiento en el ejemplo 4A, utilizando el
compuesto de la etapa B (13,6 g, 78,1 mmol) y trifenilfosfina (22,5
g, 85,9 mmol). El filtrado se extrajo con agua y salmuera y la fase
orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad,
se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de
cloruro de metileno-isopropano y se trituró con
dietiléter caliente, proporcionando la base libre (2,51 g, 7%). La
base libre se disolvió en cloruro de metileno (65 ml), se trató con
cloruro de hidrógeno gaseoso y se evaporó, proporcionando el
producto deseado (2,63 g, 97%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
9,5 (s, 1H), 8,0 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,1 (s, 1H),
6,95 (d, J= 9 Hz, 2H), 5,8 (s, 1H), 5,4 (s, 2H), 4,35 (t, J= 7 Hz,
2H), 3,2 (d, J= 7 Hz, 2H), 1,5 (s, 18H).
EMDC 473 (M^{+}-HCl);
Análisis elemental para
C_{29}H_{36}ClN_{3}O_{3}\cdotH_{2}O:
Calculado: C 65,96, H 7,25, N 7,96.
Encontrado: C 65,75, H 7,07, N 8,09.
Se añadió azodicarboxilato de dietilo a una
suspensión del compuesto del ejemplo 1C, cianuro de
4-hidroxibencilo, trifenilfosfina y solución de
reacción 0,7 M (mmoles de alcohol/ml de tetrahidrofurano). Después
de agitar a 24ºC durante aproximadamente 24 horas, la reacción se
concentró a vacío hasta un aceite marrón. El material se trató con
cloroformo (30 ml), se trituró y los compuestos insolubles se
filtraron y lavaron con cloroformo (20 ml). El filtrado se
concentró a vacío hasta un aceite, se trató con tolueno y se sometió
a cromatografía preparativa. El material se eluyó con gradiente de
0 a 10% de metanol/tolueno durante un periodo de 30 minutos. Las
fracciones que contenían el producto deseado se concentraron a
vacío, proporcionando 12,18 g (88%) del compuesto del
subtítulo.
Espectro de masas (EMDC): m/z 432 (M).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): d 7,91 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,52
(s a, 1H), 7,25 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,98 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 4,24
(t, J= 6,5 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 2,97 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 1,41 (s,
18H).
Análisis elemental para
C_{27}H_{32}N_{2}O_{3}:
Calculado: C 74,97, H 7,46, N 6,48.
Encontrado: C 75,17, H 7,41, N 6,21.
Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso a una
solución del compuesto de la etapa A (24 mmol, 10,39 g) en etanol
(2 ml) y dietiléter (50 ml) a -10ºC durante un periodo de 30
minutos. La reacción se mantuvo a 0ºC. Después de cuatro días, el
sobrenadante se decantó y después se añadieron etanol absoluto (50
ml) y dietiléter (50 ml). La reacción se enfrió a 0ºC, después se
pasó cloruro de hidrógeno gaseoso a través de la solución durante
aproximadamente cuatro horas. Después de agitar a 0ºC durante
cuatro horas, la reacción se concentró a vacío hasta una espuma. A
continuación, la espuma se suspendió en etanol absoluto (50 ml) y
después se trató con etilendiamina (48 mmol, 2,88 g). La suspensión
resultante se mantuvo a reflujo durante aproximadamente 32 horas, se
filtró en caliente y se lavaron los compuestos insolubles con etanol
(20 ml). El filtrado se concentró a vacío hasta un aceite. El
aceite se trató con cloroformo (100 ml) y se lavó con bicarbonato
de sodio saturado (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml). Los
compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron
y se concentraron a vacío, proporcionando 8,38 g de una espuma. Se
suspendió el material en cloroformo y se cromatografió. El material
se eluyó con un gradiente de 10% de (1% de hidróxido de
amonio/metanol):cloroformo durante un periodo de 30 minutos. El
resto del material se eluyó con un gradiente de 10% de (1% de
hidróxido de amonio/metanol):cloroformo. Las fracciones que
contenían el producto deseado se concentraron a vacío hasta una
espuma. El material se suspendió en cloruro de metileno (100 ml) y
se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 50 ml) y (1 x 50
ml). Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtraron y después se pasó cloruro de hidrógeno gaseoso a través
de la solución. Esta solución se concentró a vacío, proporcionando
una espuma. Se trató una porción de la espuma (1,26 g) con cloruro
de metileno (20 ml) e isopropiléter (10 ml), después se redujo por
evaporación hasta aproximadamente 20 ml de volumen total. La
solución turbia se enfrió a -10ºC durante aproximadamente 1 hora,
después se decantó. El aceite restante se concentró a vacío,
proporcionando 1,08 g de una espuma.
Espectro de masas (EMDC): m/z 476 (M+1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,85 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,47 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,78
(d, J= 8,5 Hz, 2H), 5,59 (s, 1H), 4,19 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,96 (s,
2H), 3,80 (s, 4H), 3,04 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 1,46 (s, 18H).
Análisis elemental para
C_{29}H_{38}ClN_{3}O_{3}\cdotC_{6}H_{14}O:
Calculado: C 74,97, H 7,46, N 6,48.
Encontrado: C 75,17, H 7,41, N 6,21.
Se trató una suspensión de oxalato de
6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(0,17 mol, 40,04 g) en metanol (150 ml) y tetrahidrofurano (420 ml)
con diisopropiletilamina (0,38 mol, 48,50 g), después con una
solución de dicarbonato de di-terc-butilo (0,13 mol, 27,30
g) en tetrahidrofurano (10 ml). Después de agitar a temperatura
ambiente durante aproximadamente 4 horas, el material se trató con
cloruro de metileno (500 ml), salmuera (250 ml) y sulfato de sodio
acuoso al 10% (250 ml). Las fases se separaron, la fase orgánica se
lavó con sulfato de sodio acuoso al 10% (3 x 250 ml), salmuera (1 x
250 ml), después se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se
concentró a vacío hasta un sólido. El material se trató con cloruro
de metileno y se cromatografió, eluyendo con un gradiente de 0 a
35% de (acetato de etilo/hexano) durante un periodo de 30 minutos.
Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron a
vacío, proporcionando 27,63 g (66%) del compuesto del
subtítulo.
Espectro de masas (EMDC): m/z 249 (M), 148
(M-101).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 9,21 (s, 1H), 6,93 (d, 1H),
6,58 (d, J= 2,4, 8,1 Hz, 1H), 6,53 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 4,36 (s,
2H), 3,48 (t, J= 5,9 Hz, 2H), 2,66 (t, J= 5,9 Hz, 2H), 1,41 (s,
9H).
Análisis elemental para
C_{14}H_{19}NO_{3}:
Calculado: C 67,45, H 7,68, N 5,62.
Encontrado: C 67,74, H 7,53, N 5,59.
El compuesto del título se preparó
sustancialmente como se describe en el ejemplo 4A, excepto por el
uso del compuesto de la etapa A y una solución de reacción 0,7 M.
Aproximadamente a las 3,8 horas, la reacción se concentró a vacío
hasta un aceite. El aceite se trató con cloruro de metileno (10 ml)
y los compuestos insolubles se recogieron mediante filtración y se
lavaron con cloruro de metileno (10 ml). El filtrado se trató
después con cloruro de metileno (25 ml), se lavó con hidróxido de
sodio 0,1 N (3 x 50 ml) y sulfato de sodio acuoso al 10% (2 x 50
ml). Los compuestos orgánicos se concentraron a vacío hasta una
espuma, se trataron con acetato de etilo y se sometieron a
cromatografía preparativa. El material se eluyó con un gradiente de
10 a 40% de (acetato de etilo/hexano) durante un periodo de 30
minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título se
combinaron, se concentraron a vacío y se cromatografiaron. El
material se eluyó con un gradiente de 10 a 25% de acetona:hexano
durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el
producto deseado se concentraron a vacío, proporcionando 5,60 g
(56%) del compuesto del subtítulo en forma de una espuma.
Espectro de masas (EMDC): m/z 548 (M).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 7,89 (s, 1H), 7,70 (s, 2H),
7,50 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,77 (m, 3H), 4,39 (s, 2H), 4,21 (t,
2H), 3,48 (m, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 1,39 (s, 27H).
Se trató una solución del compuesto de la etapa B
(9,8 mmol, 5,60 g) en cloruro de metileno (33 ml) con tiofenol
(98,1 mmol, 10,81 g). La reacción se enfrió a -10ºC y después se
trató con ácido trifluoroacético (98,1 mmol, 8,26 g). Después de
aproximadamente 1,5 horas, la reacción se calentó a 24ºC. Después de
agitar durante 5,5 horas a 24ºC, la reacción se concentró a vacío,
se trató con cloroformo y se cromatografió. El material se eluyó
con un gradiente de 0 a 10% de (1% de hidróxido de
amonio/metanol):cloroformo durante un periodo de 15 minutos. Las
fracciones que contenían el producto deseado se redujeron de
volumen, se lavaron con agua (50 ml), se secaron sobre sulfato de
sodio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando un
aceite. El material se suspendió en cloroformo, después se saturó
con cloruro de hidrógeno gaseoso. Esta solución se concentró a
vacío, proporcionando 2,40 g del compuesto del título. Este material
se recristalizó con diisopropiléter:cloruro de metileno 3:1,
proporcionando 760 mg del compuesto del título.
Espectro de masas (EM de pulverización iónica):
m/z 449 (M+1).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 7,91 (s, 1H), 7,72 (s, 2H),
7,55 (s, 1H), 7,12 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,85 (m, 3H), 4,23 (t, J=
6,5 Hz, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,96 (m, 4H), 1,41 (s,
18H).
Se preparó el compuesto del título a partir del
compuesto del ejemplo 1C (19,1 mmol, 6,07 g), trifenilfosfina (21,1
mmol, 5,52 g) y 6-hidroxiisoquinolina (21,1 mmol,
3,07 g) en tetrahidrofurano (43 ml) a -10ºC (baño de hielo/acetona),
y se añadió azodicarboxilato de dietilo (21,1 mmol, 3,67 g) durante
un periodo de 11 minutos. Después de completar la adición, la
reacción se agitó a temperatura ambiente. Aproximadamente a 3,8
horas, la reacción se concentró a vacío hasta un aceite. El aceite
se suspendió en cloroformo y después se cromatografió. El material
se eluyó con un gradiente de 70-85% de acetato de
etilo/hexano durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que
contenían el producto deseado se combinaron, se redujeron de
volumen y se cromatografiaron. El material se eluyó con un
gradiente de 0-15% de metanol/tolueno durante un
periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el producto
deseado se combinaron y se concentraron a vacío hasta un sólido. El
sólido se trató con cloroformo (100 ml), se pasó cloruro de
hidrógeno gaseoso a través de la solución, que se concentró después
a vacío hasta una espuma amarilla. La espuma se trituró en
diisopropiléter (100 ml), después se filtró. Los compuestos
insolubles se trataron con tolueno (100 ml), se calentaron hasta
ebullición, se filtraron en caliente y se lavaron con tolueno (50
ml).
Estos compuestos insolubles se cristalizaron con
cloruro de metileno. Los cristales se trataron con cloroformo (60
ml) y después con cloruro de hidrógeno gaseoso y se concentraron a
vacío hasta una espuma. El material se trituró en tolueno (100 ml)
y se filtró, y los compuestos insolubles se recogieron mediante
filtración, proporcionando 1,38 g de producto.
Espectro de masas (pulverización iónica): m/z 444
(M-HCl).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 9,71 (s, 1H), 8,56 (d, 1H),
8,44 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,73 (s,
2H), 7,64 (dd, 1H), 7,56 (s a, 1H), 4,56 (t, 2H), 3,13 (t, 2H),
1,41 (s, 18H).
Análisis elemental para
C_{28}H_{33}ClN_{2}O_{3}\cdot1,0 H_{2}O:
Calculado: C 67,38, H 7,07, N 5,61.
Encontrado: C 67,60, H 6,87, N 5,35.
El compuesto del título se preparó
sustancialmente como se describe en el ejemplo 4, excepto por el
uso de
2-piridon-5-carboxaldehído.
Después de agitar a 22ºC durante aproximadamente 15,5 horas, la
reacción se trató con agua (2,1 eq., 870 51), se agitó durante 10
minutos y después se concentró a vacío, proporcionando una espuma.
La espuma se cromatografió, eluyendo con un gradiente de 50 a 65%
de acetato de etilo:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las
fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron y
concentraron a vacío, proporcionando un sólido púrpura. El sólido
se trató con dietiléter, se trituró, se agitó aproximadamente
durante 4 horas y después se filtró. El filtrado se concentró a
vacío, proporcionando una espuma púrpura. La espuma se
cromatografió, eluyendo con un gradiente de 20 a 35% de
acetona:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que
contenían el compuesto del título se combinaron y concentraron a
vacío, proporcionando 2,28 g del compuesto del subtítulo en forma
de una espuma. Este material se llevó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
Espectro de masas (EMDC): m/z 442 (M).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 9,43 (s, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,34 (s, 1H),
6,59 (d, J= 10,3 Hz, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,39 (t, J= 6,4 Hz, 2H),
3,07 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 1,49 (s, 18H).
Se preparó el compuesto del título a partir del
compuesto de la etapa A sustancialmente de acuerdo con el
procedimiento del ejemplo 11. El material se cromatografió,
eluyendo con un gradiente de 0 a 5% de (1% de hidróxido de
amonio:metanol):cloroformo durante un periodo de 30 minutos. Las
fracciones restantes se eluyeron con un 5% de (1% de hidróxido de
amonio:metanol):cloroformo. Las fracciones que contenían el
compuesto del título se combinaron y concentraron a vacío,
proporcionando un aceite. El aceite se trató con cloroformo y
después con cloruro de hidrógeno gaseoso, dando como resultado la
formación de cristales. Los cristales se recogieron mediante
filtración y se lavaron con cloroformo, proporcionando 1,44 g.
El material se recristalizó con
metanol:tetrahidrofurano, proporcionando 1,25 g del compuesto del
título.
Pf.(ºC): 237-239.
Espectro de masas: (EMDC): m/z 465
(M-2HCl).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 10,73 (s a, 1H), 7,88 (s,
1H), 7,78 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,64 (dd, J= 2,3, 9,4 Hz, 1H), 6,45
(d, J= 9,4 Hz, 1H), 4,12 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 3,97 (m, 4H),
2,76-3,02 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 1,41 (s, 18H), 1,16
(t, J= 7,2 Hz, 3H).
Análisis elemental para
C_{28}H_{41}Cl_{2}N_{3}O_{3}:
Calculado: C 62,45, H 7,67, N 7,80.
Encontrado: C 62,46, H 7,71, N 7,79.
Se preparó el compuesto del subtítulo disolviendo
3,84 g (14,6 mmol) de trifenilfosfina en 45 ml de tetrahidrofurano,
enfriando a -9ºC y añadiendo después en atmósfera de nitrógeno 2,3
ml (14,6 mmol) de azodicarboxilato de dietilo. La reacción
experimentó exotermia hasta -1ºC y se enfrió de nuevo a -6ºC. Se
añadieron 4,64 g (14,6 mmol) del compuesto del ejemplo 1C. La
solución roja oscura se agitó durante 15 minutos, cuando se
añadieron 2,22 g (16,1 mmol) de
4-mercaptobenzaldehído (Tet. Lett. 25, (17),
1753-1756, 1984) y la reacción se permitió agitar
durante 18 horas. La reacción se depuró y se cromatografió, eluyendo
con un gradiente de 10 a 50% de acetato de etilo/hexano durante 30
minutos. Las fracciones apropiadas se combinaron y depuraron,
proporcionando 3,48 g (54%) de producto, que se utilizó sin
purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,46 (t, 3H, J= 9 Hz),
1,50 (s, 18H), 2,64 (d, 2H, J= 5 Hz), 2,88-2,97 (m,
1H), 3,17 (t, 2H, J= 9 Hz), 3,51 (t, 2H, J= 9 Hz),
3,97-32 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,46 (d, 2H, J= 9
Hz), 7,56 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,65 (s, 1H), 8,21 (s, 2H).
Se disolvieron 1,72 ml (20 mmol) de
metiletilamina y 5,92 ml (20 mmol) de tetraisopropóxido de titanio
en 45 ml de etanol puro con agitación en atmósfera de nitrógeno y
se agitó durante 1 hora. Se añadió el compuesto de la etapa A (4,38
g, 10 mmol) y la reacción se agitó durante 3,5 horas. Se añadió
borohidruro de sodio (570 mg, 15 mmol) y la reacción se agitó 18
horas adicionales. Se añadió amoniaco (16,3 ml, 2 N),
proporcionando una suspensión densa, seguido de 104 ml de cloruro
de metileno. Se añadió tierra de diatomeas (13 g) y la mezcla se
agitó y se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se
lavó una vez con salmuera y se secó, se destiló y se cromatografió,
eluyendo con cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado
90:5:0,5. Las fracciones se combinaron, se depuraron de disolvente
y se disolvieron en cloruro de metileno/isopropiléter. Se burbujeó
cloruro de hidrógeno gaseoso, y la solución se concentró y se
trituró con isopropiléter, proporcionando 2,86 g (55%) del producto
del título en forma de una espuma blanca.
EMDC - M^{+} 480;
Análisis elemental para
C_{29}H_{40}N_{2}O_{2}S\cdotHCl\cdotH_{2}O:
Calculado: C 64,86, H 8,11, N 5,21.
Encontrado: C 64,56, H 8,37, N 4,93.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,46 (t, 3H, J= 9 Hz),
1,50 (s, 18H), 2,64 (d, 2H, J= 5 Hz), 2,88-2,97 (m,
1H), 3,17 (t, 2H, J= 9 Hz), 3,51 (t, 2H, J= 9 Hz),
3,97-32 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,46 (d, 2, J= 9
Hz), 7,56 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,65 (s, 1H), 8,21 (s, 2H).
Se suspendieron 34 g (200 mmol) de etilmalonato
de potasio (Organic Synthesis Coll. vol. IV, pág. 417), 23,75
g (250 mmol) de cloruro de magnesio y 44,5 ml (320 mmol) de
trietilamina en 1,0 l de acetonitrilo con agitación en atmósfera de
nitrógeno. Se añadieron 9,7 ml (100 mmol) de cloruro de
2-cloropropionilo y la mezcla se agitó en atmósfera
de nitrógeno durante 18 horas. Se añadieron 100 ml de ácido
clorhídrico 5 N y la reacción se agitó durante 2 horas. Se separaron
las fases y los compuestos orgánicos se destilaron, proporcionando
21,09 g de producto bruto que se filtró a través de 300 ml de
sílice, eluyendo con 20% de acetato de etilo/hexano, proporcionando
10,37 g (58%) de producto.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,27 (t, 3H, J= 4 Hz),
1,62 (d, 3H, J= 4 Hz), 3,72 (dd, 2H, J= 42 Hz), 4,52 (c, 2H, J= 4
Hz).
Se agitaron conjuntamente 6,6 g (26,5 mmol) del
compuesto del ejemplo 1A y 10,3 g (57,7 mmol) del compuesto de la
etapa A sin disolvente a 140ºC en atmósfera de nitrógeno durante un
total de 6,5 horas. La reacción se enfrió y cromatografió en 300 ml
de sílice, eluyendo con 20% y después 50% de acetato de
etilo/hexano, proporcionando 4,48 g (45%) de producto.
EMDC - M+= 373;
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,27 (t, 3H, J= 4 Hz),
1,47 (s, 18H), 2,34 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 4,18 (c, 2H, J= 4 Hz),
5,46 (s, 1H), 7,78 (s, 2H).
Se disolvieron 4,43 g (11,88 mmol) del éster de
partida, el compuesto de la etapa B, en 83 ml de tetrahidrofurano
con agitación en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron
cuidadosamente 450 mg (11,88 mmol) de hidruro de litio y aluminio
sólido (LAH). Hubo mucho burbujeo. La mezcla se agitó durante 30
minutos y se añadieron otros 225 mg (5,94 mmol) de hidruro de litio
y aluminio y la reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante
una noche. Se añadió cuidadosamente agua (0,675 ml) seguida de
0,675 ml de hidróxido de sodio al 15%, seguido de 2,0 ml de agua.
Los compuestos orgánicos se separaron por filtración y el filtrado
se destiló, se disolvió en acetato de etilo, se lavó una vez con
ácido clorhídrico 1 N, dos veces con salmuera y se depuró,
proporcionando 3,61 g (92%) del producto, que se utilizó sin
purificación adicional.
EMDC - M+ = 331;
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,48 (s, 18H), 2,32 (s,
3H), 2,73 (t, 2H, J= 4 Hz), 3,91 (t, 2H, J= 4 Hz), 5,51 (s, 1H),
7,81 (s, 2H).
Se disolvieron 3,61 g (10,9 mmol) del compuesto
de la etapa C, 1,53 g (12,5 mmol) de
4-hidroxibenzaldehído y 3,29 g (12,5 mmol) de
trifenilfosfina en 30 ml de tetrahidrofurano con agitación en
atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió a -5ºC y se añadió
una solución de 1,97 ml (12,5 mmol) de azodicarboxilato de dietilo
en 10 ml de tetrahidrofurano durante 10 minutos con agitación. La
reacción experimentó una exotermia hasta +3ºC. Se retiró el baño y
la reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 3 días. La
reacción se depuró, se disolvió en cloruro de metileno y se dispuso
en un congelador. Se separó por filtración después la
dietoxicarbonilhidrazina y el filtrado se cromatografió en 400 ml de
sílice, eluyendo con 5% de alcohol isopropílico/hexano. Las
fracciones apropiadas se combinaron y se depuraron, proporcionando
3,52 g (74%) de producto, que se utilizó sin purificación
adicional.
EMDC - M+= 435;
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,48 (s, 18H), 2,37 (s,
3H), 3,01 (t, 2H, J= 4 Hz), 4,34 (t, 2H, J= 4 Hz), 5,48 (s, 1H),
7,00 (d, 2H, J= 7 Hz), 7,80 (s, 2H), 7,82 (d, 2H, J= 7 Hz), 9,87
(s, 1H).
Se disolvieron 0,71 ml (8,32 mmol) de
metiletilamina y 2,46 ml (8,32 mmol) de Ti(OPr)_{4}
en 17 ml de etanol y se agitaron durante 10 minutos en atmósfera de
nitrógeno. Se añadieron 1,75 g (4,16 mmol) del compuesto de la etapa
D y la mezcla se agitó durante 4 horas. Se añadieron 240 mg (6,23
mmol) de borohidruro de sodio y la reacción se agitó durante 3
días. Se añadieron 5,8 ml de amoniaco 2 N, proporcionando una
suspensión densa. Se añadió cloruro de metileno (40 ml) y después
5,3 g de tierra de diatomeas, y la mezcla se agitó y se filtró a
través de tierra de diatomeas. El filtrado se lavó 2 veces con
salmuera y después se secó. Los compuestos orgánicos se depuraron y
se cromatografiaron con cloruro de metileno/metanol/amoniaco
concentrado 90:10:1. Las fracciones se combinaron, se depuraron y se
disolvieron en cloruro de metileno/isopropiléter. Se burbujeó
cloruro de hidrógeno gaseoso. Se evaporó el producto hasta sequedad,
proporcionando 1,36 g (63%) de una espuma blanca.
EMDC- M^{+} 478;
Análisis elemental para
C_{30}H_{42}N_{2}O_{3}\cdotHCl\cdotH_{2}O:
Calculado: C 67,58, H 8,51, N 5,25.
Encontrado: C 67,21, H 8,61, N 5,06.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,44 (t, 3H, J= 4 Hz),
1,49 (m, 18H), 2,51 (s, 3H), 2,60 (d, 2H, J= 4 Hz),
2,88-3,23 (m, 4H), 3,99-4,14 (m,
2H), 4,43 (t, 2H, J= 6 Hz), 5,99 (s, 1H), 6,92 (d, 2H, J= 7 Hz),
7,49 (d, 2H, J= 7 Hz), 8,16 (s, 2H).
Se calentaron a reflujo 75 g (300 mmol) de ácido
(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi)benzoico
y 53,46 g (330 mmol) de carbonildiimidazol en 900 ml de
tetrahidrofurano con agitación en atmósfera de nitrógeno durante 2
horas. La reacción se enfrió, se añadieron 300 ml de metilamina
acuosa al 40% y se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura
ambiente durante 18 horas. La mezcla se depuró hasta un sólido
húmedo y se añadieron 500 ml de agua. La mezcla se agitó y se
filtró, proporcionando 88,5 g (100%) de producto, que contenía
aproximadamente 30% en moles de imidazol. El producto se utilizó sin
purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,44 (s, 18H), 2,98 (d,
3H, J= 4 Hz), 6,2 (s a, 1H), 7,58 (s, 2H).
Se disolvieron 88,5 g (aproximadamente 300 mmol)
del compuesto de la etapa A y 60,6 g (150 mmol) de reactivo de
Lawesson en 300 g de hexametilfosforamida a 100ºC, y se agitó en
atmósfera de nitrógeno a 100ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió,
se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con dietiléter. Las
fases orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua y la fase
orgánica se depuró, proporcionando 91,3 g de producto bruto que se
trituró con 250 ml de cloruro de metileno, proporcionando 43,7 g de
producto. Se añadieron 350 ml de hexano al filtrado con agitación,
proporcionando una segunda recogida de 26,7 g de producto. El
filtrado se redujo por ebullición hasta 400 ml, proporcionando una
tercera recogida de 7,2 g de producto. El rendimiento total fue de
77,6 g (93%).
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,44 (s, 18H), 3,33 (d,
3H, J= 4 Hz), 5,52 (s a, 1H), 7,60 (s, 2H).
Se agitaron 42,0 g (150 mmol) de compuesto de la
etapa B, 27 ml (200 mmol) de 3-cloroacetoacetato de
etilo y 24,9 g (150 mmol) de yoduro de potasio en 1,0 l de
tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno, y se calentó a reflujo
durante 4,5 horas. La reacción se enfrió, se añadieron 75 ml de
agua y la mezcla se agitó durante 18 horas. Los compuestos
orgánicos se depuraron y el producto bruto se disolvió en
cloroformo, se lavó una vez con agua y una vez con salmuera,
después se cromatografió, eluyendo con un gradiente de cloruro de
metileno a cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 90:10:1
durante 10 minutos. El producto parcialmente purificado se
cromatografió después en 600 ml de sílice, eluyendo con 10% de
acetato de etilo/hexano, proporcionando 28 g (44%) de producto.
EMDC - M+= 394;
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (t, 3H, J= 4 Hz),
1,45 (s, 18H), 3,66 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,18 (c, 2H, J= 4 Hz),
5,80 (s, 1H), 7,83 (s, 2H).
Se calentaron a reflujo 25,1 g (63,7 mmol) del
compuesto de la etapa C y 19,6 g (255 mmol) de acetato de amonio en
320 ml de ácido acético glacial, con agitación, en atmósfera de
nitrógeno durante 3,25 horas. La reacción se enfrió y se añadieron
acetato de etilo y agua. Se separaron las fases y la fase acuosa se
lavó una vez con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
lavaron una vez con agua y 8 veces con una solución saturada de
bicarbonato de sodio, para conseguir un lavado final de pH 9. La
fase orgánica se depuró y el producto bruto se cromatografió en 600
ml de sílice, eluyendo con 10% de acetato de etilo/hexano,
proporcionando 14,96 g (57%) de producto.
EMDC -M+ = 375;
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29 (t, 3H, J= 4 Hz),
1,48 (s, 18H), 3,87 (s, 2H), 4,21 (c, 2H, J= 4 Hz), 5,45 (s, 1H),
7,09 (s, 1H), 7,72 (s, -2H).
Se disolvieron 5,0 g (13,33 mmol) del compuesto
de la etapa D en 95 ml de tetrahidrofurano con agitación en
atmósfera de nitrógeno. Se añadieron cuidadosamente 760 mg (20
mmol) de hidruro de litio y aluminio. Hubo mucho burbujeo. La
mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se
añadieron cuidadosamente 0,76 ml de H_{2}O seguidos de 0,76 ml de
hidróxido de sodio al 15%, seguidos de 2,3 ml de agua. Los
compuestos inorgánicos se separaron por filtración y el filtrado se
depuró, se disolvió en acetato de etilo, se lavó una vez con ácido
clorhídrico 1 N, dos veces con salmuera y se depuró, proporcionando
4,42 g (99%) del producto, que se utilizó sin purificación
adicional.
EMDC- M+ = 333;
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,48 (s, 18H), 3,02 (t,
2H, J= 4 Hz), 3,98 (t, 2H, J= 4 Hz), 5,50 (s, 1H), 6,87 (s, 1H),
7,73 (s, 2H).
Se disolvieron 4,20 g (12,6 mmol) del compuesto
de la etapa E, 1,76 g (14,44 mmol) de
4-hidroxibenzaldehído y 3,79 g (14,44 mmol) de
trifenilfosfina en 37 ml de tetrahidrofurano con agitación en
atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió a -10ºC y se añadió
una solución de 2,27 ml (14,44 mmol) de azodicarboxilato de dietilo
en 12,5 ml de tetrahidrofurano durante 10 minutos, con agitación.
La reacción experimentó exotermia hasta -1ºC. El baño se retiró y
la reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante una noche. La
reacción se depuró, se disolvió en cloruro de metileno y se dispuso
en el congelador. Se separó después por filtración la
dietoxicarbinilhidrazina y el filtrado se cromatografió en 400 ml
de sílice, eluyendo con 15 y después 20% de acetato de
etilo/hexano. Se combinaron las fracciones apropiadas y se
depuraron, proporcionando 3,98 g (72%) de producto, que se utilizó
sin purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,48 (s, 18H), 3,31 (t,
2H, J= 4 Hz), 4,45 (t, 2H, J= 4 Hz), 5,47 (s, 1H), 6,96 (s, 1H),
7,03 (d, 2H, J= 7 Hz), 7,73 (s, 2H), 7,83 (d, 2H, J= 7 Hz), 9,88
(s, 1H).
Se disolvieron 0,96 ml (11,26 mmol) de
N-metil-N-etilamina y 3,33 ml (11,26 mmol) de
Ti(OPr)_{4} en 20 ml de etanol con agitación en
atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 10 minutos. Se
añadieron 2,46 g (5,63 mmol) del compuesto de la etapa F y la
mezcla se agitó durante 2,5 horas. Se añadieron 320 mg (8,44 mmol)
de borohidruro de sodio y la reacción se agitó durante 3,5 días. Se
añadieron 7,85 ml de amoniaco 2 N, proporcionando una suspensión
densa, y después se añadieron 55 ml de cloruro de metileno. Se
añadieron 7,2 g de tierra de diatomeas y la mezcla se agitó y se
filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se lavó dos
veces con salmuera y después se secó, y los compuestos orgánicos se
depuraron y se cromatografiaron, eluyendo con cloruro de
metileno/metanol/amoniaco concentrado 90:10:1. Las fracciones se
combinaron, se depuraron y se disolvieron en cloruro de
metileno/isopropiléter. Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso y
el producto se concentró y se trituró con isopropiléter,
proporcionando 1,54 g (54%) de espuma blanca.
EMDC - M+= 480;
Análisis elemental para
C_{29}H_{40}N_{2}O_{2}S\cdotHCl\cdot1,75 H_{2}O:
\newpage
Calculado: C 63,48, H 8,17, N 5,11.
Encontrado: C 63,55, H 7,89, N 4,86.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,46 (t, 3H, J= 4 Hz),
1,49 (m, 18H), 2,62 (d, 2H, J= 4 Hz), 2,89 (m, 1H, J= 4 Hz), 3,15
(m, 1H), 3,50 (s a, 2H), 4,10 (m, 2H), 4,41 (t, 2H, J= 4 Hz), 5,75
(s, 1H), 6,96 (d, 2H, J= 7 Hz), 7,12 (s, 1H), 7,50 (d, 2H, J= 7
Hz), 7,90 (s, 2H).
Se añadió bromo (6,09 ml, 118 mmol) a una
solución agitada de trifenilfosfina (31,0 g, 118 mmol) en cloruro
de metileno (394 ml). Se añadió una pequeña cantidad de
trifenifosfina adicional para aclarar la solución. Se añadió a esto
una mezcla del compuesto del ejemplo 1C (25,0 g, 78,9 mmol) e
imidazol (10,7 g, 158 mmol) disueltos en cloruro de metileno (315
ml) durante 15 minutos. La reacción se permitió agitar a
temperatura ambiente durante 1 hora y se filtró. El filtrado se
evaporó hasta sequedad, se trituró con cloruro de metileno/tolueno
y se filtró. Este filtrado se cromatografió en gel de sílice
utilizando un gradiente de hexano-acetato de etilo,
proporcionando el producto del subtítulo (25,4 g, 85%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,85 (s, 2H), 7,5 (s, 1H), 5,5 (s, 1H), 3,65 (t, J= 6 Hz, 2H), 3,15
(t, J= 6 Hz, 2H), 1,5 (s, 18H).
EMDC 381 (M+).
Se añadió trifenilfosfina (17,5 g, 66,8 mmol) a
una solución agitada de
4-(2-bromoetil)-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)oxazol
(25,4 g, 66,8 mmol) en xilenos (135 ml). La reacción se calentó a
reflujo durante 22 horas, y el xileno se decantó del producto
precipitado. Se trituró el producto con dietiléter, se filtró y
después se trituró con acetato de etilo y se filtró, proporcionando
la sal fosfonio intermedia bromuro de
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-trifenilfosfonioetil)oxazol
(30,7 g, 72%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
8,2 (s a, 1H), 7,8 (m, 17H), 5,5 (s a, 1H), 4,2 (s a, 2H), 3,1 (s,
a, 2H), 1,5 (s, 18H).
EMDC 562 (M-Br+).
Se añadió monodietilacetal de tereftaldehído
(8,68 ml, 43,8 mmol) a una solución agitada de bromuro de
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-trifenilfosfonioetil)oxazol
(28,1 g, 43,8 mmol) en tetrahidrofurano (220 ml). Se enfrió esta
mezcla a -10ºC y se añadió gota a gota una solución 1 M de
hexametildisilazano de sodio 1 M en tetrahidrofurano (87,5 ml, 87,5
mmol) durante 8 minutos, manteniendo una temperatura inferior a
4ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante 3 horas, se inactivó con
agua y se diluyó con acetato de etilo y agua. Se ajustó el pH a 8,5
con ácido clorhídrico 1 N. La fase orgánica se extrajo con salmuera,
se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se
cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de
hexano/acetona, proporcionando el isómero trans del intermedio
olefina dietilacetal de
E-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3-(4-formilfenil)-2-propenil)
oxazol (2,6 g, 12%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 7,85 (s,
2H), 7,4 (m, 5H), 6,55 (d, J= 16 Hz, 1H), 6,4 (dt, J= 16 Hz, 7 Hz,
1H), 5,5 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,5-3,6 (m, 6H), 1,5
(s, 18H), 1,25 (t, J= 6 Hz, 6H).
EMDC 491 (M+).
Se volvieron a cromatografiar las fracciones
impuras de la cromatografía anterior en gel de sílice utilizando un
gradiente de hexano-dietiléter, proporcionando el
producto del subtítulo (1,6 g, 7%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 7,85 (s,
2H), 7,45 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,3 (d, J= 8 Hz, 2H), 6,35
(d, J= 11 Hz, 1H), 5,95 (dt, J= 11 Hz, 7 Hz, 1H), 5,5 (s, 2H),
3,5-3,7 (m, 6H), 1,5 (s, 18H), 1,25 (t, J= 6 Hz,
6H).
\newpage
Se añadió ácido clorhídrico 1 N (51 ml) a una
solución agitada de dietilacetal de
E-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3-(4-formilfenil)-2-propenil)
oxazol (2,53 g, 5,14 mmol) en dietiléter (51 ml), y después ácido
clorhídrico concentrado (5,1 ml). La reacción se permitió agitar
durante 18 horas, después se alcalinizó con bicarbonato de sodio
saturado. La fase orgánica se extrajo con salmuera, se secó sobre
sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en
gel de sílice, utilizando un gradiente de
hexano-acetato de etilo, proporcionando el producto
deseado (1,19 g, 55):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 9,95 (s,
1H), 7,9 (s, 2H), 7,85 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,5 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,45
(s, 1H), 6,6 (m, 2H), 5,5 (s, 1H), 3,6 (d, J= 5 Hz, 2H), 1,5 (s,
18H).
EMDC 417 (M+).
Se añadieron trietilamina (0,79 ml, 5,7 mmol),
tetraisopropóxido de titanio (1,68 ml, 5,7 mmol) y finalmente el
E-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3-(4-formilfenil)-2-propenil)
oxazol (1,19 g, 2,85 mmol) en etanol (7,1 ml) a una solución agitada
de clorhidrato de etilmetilamina (0,54 g, 5,7 mmol) en etanol (5,8
ml). La reacción se agitó durante 4,5 horas, después se añadió
borohidruro de sodio (0,16 g, 4,28 mmol). Después de 20 horas a
temperatura ambiente, la reacción se vertió en 20 ml de hidróxido
de amonio 2 N y se diluyó con cloruro de metileno. La mezcla se
filtró a través de tierra de diatomeas y el filtrado se extrajo con
salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se
evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice
utilizando un gradiente de cloruro de
metileno-metanol, proporcionando la base libre (0,79
g, 60%). La base libre (0,79 g, 1,71 mmol) se disolvió en cloruro de
metileno (17 ml), se trató con cloruro de hidrógeno gaseoso y se
evaporó, proporcionando el producto deseado (0,83 g, 98%);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,9 (s, 2H), 7,55 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,5 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,45 (s,
1H), 6,6 (d, J= 16 Hz, 1H), 6,45 (dt, J= 16 Hz, 7 Hz, 1H), 5,6 (s,
1H), 4,15 (m, 2H), 3,6 (d, J= 7 Hz, 2H), 3,2 (m, 1H), 2,9 (m, 1H),
2,65 (d, J= 5 Hz, 3H), 1,5 (m, 21H).
EMDC 460 (M+ - HCl);
Análisis elemental para
C_{30}H_{41}ClN_{2}O_{2}\cdot1,5 H_{2}O:
Calculado: C 68,75, H 8,46, N 5,34.
Encontrado: C 69,06, H 8,30, N 5,49.
Se añadió ácido clorhídrico 1 N (32 ml) a una
solución agitada del compuesto del ejemplo 39D (1,59 g, 3,23 mmol)
en dietiléter (32 ml), y después ácido clorhídrico concentrado (3,2
ml). La reacción se permitió agitar durante 30 minutos, después se
alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se
extrajo con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó
hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice utilizando un
gradiente de hexano-acetato de etilo,
proporcionando el producto del subtítulo deseado (11,5 g, 85%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 10,0
(s, 1H), 7,9 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,85 (s, 2H), 7,5 (d, J= 6 Hz, 2H),
7,45 (s, 1H), 6,65 (d, J= 11 Hz, 1H), 6,1 (dt, J= 11 Hz, 7 Hz, 1H),
5,5 (s, 1H), 3,65 (d, J= 7 Hz, 2H), 1,5 (s, 18H).
EMDC 417 (M+).
Se añadieron trietilamina (1,14 ml, 8,18 mmol),
tetraisopropóxido de titanio (2,42 ml, 8,18 mmol) y finalmente el
Z-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3-(4-formilfenil)-2-propenil)
oxazol (1,71 g, 4,09 mmol) en etanol (10 ml) a una solución agitada
de clorhidrato de etilmetilamina (0,78 g, 8,18 mmol) en etanol (4,1
ml). La reacción se agitó durante 3,5 horas, después se añadió
borohidruro de sodio (0,23 g, 6,14 mmol). Después de 18 horas a
temperatura ambiente, la reacción se vertió en 30 ml de hidróxido
de amonio 2 N y se diluyó con cloruro de metileno. La mezcla se
filtró a través de tierra de diatomeas y el filtrado se extrajo con
salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se
evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice
utilizando un gradiente de cloruro de
metileno-metanol, proporcionando la base libre (1,63
g, 86%). La base libre (1,3 g, 2,82 mmol) se disolvió en cloruro de
metileno (28 ml), se trató con cloruro de hidrógeno gaseoso y se
evaporó, proporcionando el producto deseado (1,40 g, 100%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
8,05 (s, 2H), 7,6 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,35 (d, J= 9 Hz,
2H), 6,65 (d, J= 11 Hz, 1H), 6,05 (dt, J= 11 Hz, 7 Hz, 1H), 5,8 (s,
1H), 4,15 (m, 2H), 3,75 (d, J= 7 Hz, 2H), 3,2 (m, 1H), 2,95 (m,
1H), 2,7 (d, J= 5 Hz, 3H), 1,5 (m, 21H).
EMDC 460 (M+ -HCl);
Análisis elemental para
C_{30}H_{41}ClN_{2}O_{2}\cdotH_{2}O:
Calculado: C 69,95, H 8,41, N 5,44.
Encontrado: C 70,08, H 8,10, N 5,61.
Se añadió paladio al 5% sobre carbón (0,12 g) a
una solución agitada de
Z-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3-
(4-N-metil-N-etilaminometilfenil)-2-propenil)oxazol
(1,2 g, 2,6 mmol) en tolueno (26 ml). La suspensión se sometió a
101 kPa de hidrógeno durante 5 horas y se filtró. El filtrado se
evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice
utilizando un gradiente de cloruro de
metileno-metanol, proporcionando la base libre
saturada (0,99 g, 82%). La base libre (1,05 g, 2,27 mmol) se
disolvió en cloruro de metileno (23 ml), se trató con cloruro de
hidrógeno gaseoso, se evaporó y se trituró con diisopropiléter,
proporcionando el producto deseado (1,00 g, 88%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,9 (s, 2H), 7,5 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,3 (d, J= 9 Hz,
2H), 6,65 (d, J= 11 Hz, 1H), 5,6 (s, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,1 (m, 1H),
2,9 (m, 1H), 2,7 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,65 (m, 5H), 2,05 (m, 2H), 1,5
(m, 21H).
EMDC 462 (M+ -HCl);
Análisis elemental para
C_{30}H_{43}ClN_{2}O_{2}\cdot1,5 H_{2}O:
Calculado: C 68,48, H 8,81, N 5,32.
Encontrado: C 68,40, H 8,63, N 5,22.
Se añadió en porciones durante un periodo de 20
minutos 1,1'-carbonildiimidazol a una suspensión de
ácido benzoico en tetrahidrofurano (165 ml). La solución dorada
resultante se agitó a 22ºC durante 20 minutos, después se añadió
gota a gota a la solución descrita a continuación.
Se añadió diisopropiletilamina a una suspensión
de éster metílico de DL-serina en tetrahidrofurano
(115 ml), seguida de dimetilformamida (70 ml). La solución incolora
resultante se agitó a 22ºC durante 1 hora y después se añadió el
derivado ácido benzoico activado (descrito anteriormente). La
reacción se agitó a 22ºC durante 5 días y después se concentró a
vacío hasta un aceite. El aceite se trató con acetato de etilo (250
ml) y se lavó tres veces con acetato de etilo:ácido clorhídrico 0,1
N 1:1 y una vez con salmuera. Los compuestos orgánicos se secaron
sobre cloruro de sodio, se calentaron en un baño de vapor, se
filtraron en caliente y el filtrado se concentró a vacío hasta un
aceite. El aceite se trató después con hexano:acetato de etilo 1:1,
se redujo de volumen en un baño de vapor hasta aproximadamente 250
ml y después se sometió a sonicación. La mezcla se enfrió a -20ºC
durante aproximadamente 2 horas, dando como resultado la formación
de cristales. Los cristales se recogieron por filtración y se
lavaron con 70% de hexano:acetato de etilo, proporcionando 49,13 g
del compuesto del título. El filtrado se concentró a vacío hasta un
aceite. El aceite se trató con hexano:acetato de etilo 1:1 y
después se sometió a cromatografía preparativa eluyendo con 50 a 70%
de hexano:acetato de etilo durante un periodo de 30 minutos. Se
combinaron las fracciones deseadas que contenían el compuesto del
título y se concentraron a vacío hasta un aceite. El compuesto del
título se recristalizó con dietiléter:hexano, proporcionando 11,32
g del compuesto del título. Se aisló un total de 60,45 g (56%) del
compuesto del título.
Pf.(ºC): 108-109.
Espectro de masas (EMDC): m/z 351 (M).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,65 (s, 2H), 6,99 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,85
(dt, J= 3,6 Hz, 1H), 4,06 (s a, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,45 (s,
18H).
Análisis elemental para
C_{19}H_{29}NO_{5}:
Calculado: C 64,94, H 8,32, N 3,99.
Encontrado: C 65,20, H 8,42, N 4,22.
Se añadió trifenilfosfina (0,18 mol, 48,28 g) a
una suspensión de éster metílico de
N-carbo-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi)fenil-DL-serina
(0,17 mol, 58,81 g) e imidazol (0,18 mol, 12,53 g) en acetonitrilo
(890 ml) a 22ºC, seguida de tetrabromuro de carbono (0,18 mol,
61,05 g). Después de agitar durante 2,5 horas, la reacción se
concentró a vacío hasta una espuma que contiene material
cristalino. La mezcla se trató con acetato de etilo:hexano (100 ml),
después se enfrió a -20ºC. Los compuestos insolubles se recogieron
por filtración y se desecharon. El filtrado se sometió a
cromatografía preparativa, eluyendo con un gradiente de 25 a 40% de
acetato de etilo:hexano durante un periodo de 30 minutos. Se
volvieron a someter las fracciones que contenían el compuesto del
título más una impureza que eluía conjuntamente a cromatografía
preparativa, eluyendo con 15 a 35% de acetato de etilo:hexano
durante 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del
título se combinaron y se concentraron a vacío proporcionando 55,75
g (99%) de un aceite que cristaliza lentamente.
Pf.(ºC): 102-104.
Espectro de masas (EMDC): m/z 333 (M).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,80 (s, 2H), 5,59 (s, 1H), 4,91 (dd, J= 7,6, 10,4 Hz,
1H), 4,73 (dd, J= 7,6, 8,6 Hz, 1H),
4,53 (dd, J= 8,6, 10,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,45 (s, 18H).
4,53 (dd, J= 8,6, 10,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,45 (s, 18H).
Análisis elemental para
C_{19}H_{27}NO_{4}:
Calculado: C 68,44, H 8,16, N 4,20.
Encontrado: C 68,33, H 8,10, N 4,34.
Se trató una solución de
((RS)-4-carbometoxi)-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxipentil)-2-oxazolina
(0,66 mmol,
220,15 g) en acetona (1,6 l) con óxido de manganeso activado (6,60 mmol, 574,0 g). La suspensión se agitó a 22ºC durante 17,5 horas y después se calentó a 45ºC durante 1 hora. Se añadió tierra de diatomeas (250 ml) a la reacción, después la suspensión se filtró a través de una capa de sílice (2,5 cm x 14,5 cm) y tierra de diatomeas (250 g). Los compuestos insolubles se lavaron con acetona hasta que no se observó producto en el filtrado mediante cromatografía en capa fina. El filtrado se concentró a vacío, proporcionando 303,5 g de un sólido negro. El material se trató con dietiléter (500 ml) y se dispuso en un baño de vapor hasta que el sólido se disolvió, después se añadió hexano (250 ml). La solución se redujo por ebullición hasta que se formaron cristales. La mezcla se enfrió a 22ºC, se recogieron los cristales mediante filtración y se lavaron con hexano:dietiléter 2:1, proporcionando 98,1 g del compuesto del título que contiene una impureza. Este material se sometió a multirecristalización como se describe anteriormente, proporcionando 92,46 g del compuesto del título. Se aisló compuesto del título adicional mediante recristalizaciones múltiples de los filtrados, proporcionando 36,94 g.
220,15 g) en acetona (1,6 l) con óxido de manganeso activado (6,60 mmol, 574,0 g). La suspensión se agitó a 22ºC durante 17,5 horas y después se calentó a 45ºC durante 1 hora. Se añadió tierra de diatomeas (250 ml) a la reacción, después la suspensión se filtró a través de una capa de sílice (2,5 cm x 14,5 cm) y tierra de diatomeas (250 g). Los compuestos insolubles se lavaron con acetona hasta que no se observó producto en el filtrado mediante cromatografía en capa fina. El filtrado se concentró a vacío, proporcionando 303,5 g de un sólido negro. El material se trató con dietiléter (500 ml) y se dispuso en un baño de vapor hasta que el sólido se disolvió, después se añadió hexano (250 ml). La solución se redujo por ebullición hasta que se formaron cristales. La mezcla se enfrió a 22ºC, se recogieron los cristales mediante filtración y se lavaron con hexano:dietiléter 2:1, proporcionando 98,1 g del compuesto del título que contiene una impureza. Este material se sometió a multirecristalización como se describe anteriormente, proporcionando 92,46 g del compuesto del título. Se aisló compuesto del título adicional mediante recristalizaciones múltiples de los filtrados, proporcionando 36,94 g.
El filtrado de la cristalización se concentró a
vacío hasta un sólido, después se recristalizó como se describe
anteriormente, proporcionando 43,46 g del compuesto del título. El
filtrado se concentró a vacío hasta un sólido. El sólido se trató
con cloruro de metileno, después se dividió en dos lotes. Cada lote
se sometió a cromatografía preparativa eluyendo con 5 a 25% de
acetato de etilo:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las
fracciones que contenían el compuesto del título más una impureza
que eluía conjuntamente se combinaron y se concentraron a vacío,
proporcionando un sólido negro. Este sólido se recristalizó como se
describe anteriormente proporcionando 20,74 g de un sólido
amarillo/verde. El sólido se trituró después en acetato de
etilo:hexano 1:4 a ebullición (200 ml), se filtró en caliente y se
lavó con acetato de etilo:hexano 1:4, proporcionando 17,99 g del
compuesto del título. Se recristalizó compuesto del título
adicional a partir del filtrado, proporcionando 0,65 g. Se aisló un
total de 148,04 g (68%) del compuesto del título.
Pf.(ºC): 163.
Espectro de masas (EMDC): m/z 331 (M).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,23 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 5,59 (s, 1H), 3,94 (s, 3H),
1,48 (s, 18H).
\newpage
Análisis elemental para
C_{19}H_{25}NO_{4}:
Calculado: C 69,86, H 7,60, N 4,23.
Encontrado: C 69,11, H 7,72, N 4,21.
Se trató una solución azul oscura de
4-(carbometoxi)-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-oxazol
(0,39 mol,
127,71 g) en tetrahidrofurano (2,6 l) en un matraz de 12 l de tres bocas con metanol (0,58 mol, 23,4 ml). A continuación, se añadió cuidadosamente borohidruro de litio (0,58 mol, 12,59 g) durante un periodo de 60 minutos. Durante esta adición, la reacción se enfrió con un baño de hielo para mantener la temperatura entre 19 y 24ºC. Una vez se completó la adición de borohidruro, la reacción de color naranja se llevó lentamente a reflujo (aproximadamente 50 minutos). Después de calentar a reflujo durante 4,5 horas, la reacción de color amarillo brillante se enfrió a 22ºC. La reacción se trató después cuidadosamente con ácido clorhídrico 5 N (620 ml) durante un periodo de 30 minutos. Se observó un vigoroso desprendimiento de gas durante la adición de los primeros 40 ml de ácido clorhídrico. Se añadió acetato de etilo (1 l) y la reacción se dividió en dos lotes. Cada lote se trató con agua (500 ml) y se separaron las fases. Las fases acuosas se combinaron y extrajeron a vacío hasta un aceite. Se añadió dietiléter (500 ml) al aceite, se redujo de volumen en un baño de vapor hasta aproximadamente 500 ml, después se enfrió a -78ºC (utilizando hielo seco/acetona) durante 1 hora. Después de calentar a 22ºC, los cristales resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con dietiléter, proporcionando 56,55 g del compuesto del título.
127,71 g) en tetrahidrofurano (2,6 l) en un matraz de 12 l de tres bocas con metanol (0,58 mol, 23,4 ml). A continuación, se añadió cuidadosamente borohidruro de litio (0,58 mol, 12,59 g) durante un periodo de 60 minutos. Durante esta adición, la reacción se enfrió con un baño de hielo para mantener la temperatura entre 19 y 24ºC. Una vez se completó la adición de borohidruro, la reacción de color naranja se llevó lentamente a reflujo (aproximadamente 50 minutos). Después de calentar a reflujo durante 4,5 horas, la reacción de color amarillo brillante se enfrió a 22ºC. La reacción se trató después cuidadosamente con ácido clorhídrico 5 N (620 ml) durante un periodo de 30 minutos. Se observó un vigoroso desprendimiento de gas durante la adición de los primeros 40 ml de ácido clorhídrico. Se añadió acetato de etilo (1 l) y la reacción se dividió en dos lotes. Cada lote se trató con agua (500 ml) y se separaron las fases. Las fases acuosas se combinaron y extrajeron a vacío hasta un aceite. Se añadió dietiléter (500 ml) al aceite, se redujo de volumen en un baño de vapor hasta aproximadamente 500 ml, después se enfrió a -78ºC (utilizando hielo seco/acetona) durante 1 hora. Después de calentar a 22ºC, los cristales resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con dietiléter, proporcionando 56,55 g del compuesto del título.
Las posteriores recristalizaciones del filtrado
proporcionaron 52,76 g adicionales. Se aislaron un total de 109,31
g (94%) del compuesto del título.
Pf.(ºC): 150.
Espectro de masas (EMDC): m/z 303 (M).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,33 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,80 (s, 2H),
1,51 (s, 18H).
Análisis elemental para
C_{18}H_{25}NO_{3}:
Calculado: C 71,26, H 8,31, N 4,62.
Encontrado: C 71,52, H 8,26, N 4,79.
Se trató una suspensión de
4-(hidroximetil)-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)oxazol
(44,2 mmol, 13,41 g) en acetonitrilo (230 ml) con trifenilfosfina
(53,0 mmol, 13,91 g) seguida de tetrabromuro de carbono (53,0 mmol,
17,59 g). La solución resultante se agitó aproximadamente a 22ºC
durante 3 horas. A continuación, se añadieron tetrabromuro de
carbono adicional (22,0 mmol, 13,13 g) y trifenilfosfina (22,0 mmol,
5,79 g) a la reacción. Después de agitar durante 40 minutos
adicionales, la reacción se inactivó con agua (5 ml), se agitó
durante 10 minutos, se concentró a vacío y se almacenó a 5ºC
durante aproximadamente 16 horas. El material se suspendió después
en cloroformo y se sometió a cromatografía preparativa eluyendo con
35 a 50% de cloroformo:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las
fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron, se
secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a
vacío, proporcionando 9,7 g del compuesto del título, que
cristalizó tras reposo a 22ºC.
Pf.(ºC):
Espectro de masas (EMDC): m/z 367 (M+1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,84 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,44 (s, 2H),
1,48 (s, 18H).
Análisis elemental para
C_{18}H_{24}BrNO_{2}:
Calculado: C 59,02, H 6,60, N 3,82.
Encontrado: C 58,83, H 6,53, N 3,85.
Se calentó a reflujo durante 2 horas una
suspensión de
4-(bromometil)-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)oxazol
(26,5 mmol, 9,70 g), 4-hidroxibenzaldehído (29,1
mmol, 3,56 g), carbonato de potasio (79,4 mmol, 10,97 g) y yoduro
de potasio (26,5 mmol, 4,39 g) en metiletilcetona (275 ml).
Después, se enfrió la reacción a aproximadamente 22ºC, se filtró y
se concentró en vacío hasta un aceite. El aceite se trató con
acetato de etilo (250 ml), después se lavó dos veces con
bicarbonato de sodio acuoso saturado, una vez con bisulfito de
sodio acuoso y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío hasta un aceite.
El material se suspendió en acetato de etilo, después se sometió a
cromatografía preparativa eluyendo con 30 a 50% de acetato de
etilo:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que
contenían el compuesto del título más impurezas se volvieron a
someter a cromatografía preparativa eluyendo con 25 a 35% de
acetona:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que
contenían el compuesto del título se combinaron y se concentraron a
vacío, proporcionando 8,9 g (82%).
Pf.: 160ºC.
Espectro de masas: EMDC): m/z.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 9,90 (s, 1H), 7,85 (d, 4H), 7,69 (s, 1H), 7,12 (d, 2H),
5,54 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 1,49 (s, 18H).
Análisis elemental para
C_{25}H_{29}NO_{4}:
Calculado: C 73,69, H 7,17, N 3,44.
Encontrado: C 73,72, H 7,16, N 3,45.
El compuesto del título se preparó
sustancialmente como se describe en el ejemplo 11, excepto por el
uso de
4-(4-(2-formil)fenoximetil)-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenilo)
y N-metil-n-etilamina. El
material bruto se sometió a cromatografía preparativa eluyendo con
0 a 10% de (metanol:hidróxido de amonio):cloroformo durante un
periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del
título se combinaron y se concentraron a vacío, proporcionando 6,0
g. El material se disolvió en dietiléter (100 ml), después se
saturó con ácido clorhídrico gaseoso. El precipitado resultante se
recogió por filtración y se lavó con dietiléter. Este material se
disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y se lavó con hidróxido de
amonio 0,1 N (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de
sodio y después se filtró. El filtrado se sometió a cromatografía
preparativa eluyendo con 0 a 10% de (metanol:hidróxido de
amonio):cloroformo. Las fracciones que contenían el compuesto del
título se combinaron y se concentraron a vacío hasta una espuma. La
espuma se trató con dietiléter (100 ml) y bicarbonato de sodio
acuoso saturado (100 ml). Las fases se separaron y se extrajo la
fase acuosa con dietiléter (1 x 50 ml). Las fases orgánicas se
combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y
después se añadieron lentamente a una solución saturada de cloruro
de hidrógeno en dietiléter. La suspensión resultante se concentró a
vacío, proporcionando 4,74 g del compuesto del título en forma de
una espuma.
Espectro de masas (EMDC): m/z 450
(M-HCl).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,86 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,06
(d, J= 8,6 Hz, 2H), 5,54 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,17
(m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,64 (d, J= 5,0 Hz, 3H), 1,48 (m, 21H).
Análisis elemental para:
C_{28}H_{39}ClN_{2}O_{3}:
Calculado: C 69,05, H 8,07, N 5,75.
Encontrado: C 68,95, H 7,98, N 5,76.
Se añadió una dispersión de hidruro de sodio al
60% (0,56 g, 14,11 mmol) a una solución agitada de
N-etil-N-propioniltiramina (2,84 g, 12,83 mmol) en
tetrahidrofurano (32,1 ml). Después de agitar durante 10 minutos, se
añadió el compuesto del ejemplo 42(E) (4,70 g, 12,83 mmol).
La reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante 5
horas, se vertió en acetato de etilo y se extrajo con 10% de
sulfato de sodio y después salmuera. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en
gel de sílice utilizando un gradiente de
hexano-acetato de etilo. Una cromatografía
adicional en gel de sílice utilizando un gradiente de
tolueno-acetona proporcionó el feniléter intermedio
(2,10 g, 32%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) (2
diastereoisómeros) \delta 7,9 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,15 (d, J=
9 Hz, 1H), 7,1 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 5,55 (s, 1H), 5,05
(s, 2H), 3,1-3,5 (m, 4H), 2,8 (m, 2H),
2,15-2,4 (m, 2H), 1,5 (m, 18H),
1,05-1,2 (m, 6H).
\newpage
Se añadió borano-dimetilsulfóxido
2 M en tetrahidrofurano (5,9 ml, 11,81 mmol) a una solución agitada
del feniléter intermedio preparado anteriormente (1,87 g, 3,69
mmol) en tetrahidrofurano (55 ml). La reacción se calentó a reflujo
durante 3 horas y se evaporó hasta sequedad. Después de redisolver
en metanol, se añadió ácido clorhídrico 0,99 M en metanol (5,0 ml).
La reacción se calentó a 60ºC durante 18 horas. Después de enfriar
a temperatura ambiente, el pH se ajustó a 8,5 con hidróxido de
sodio 1 N, y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en
acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica
se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó
hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice utilizando un
gradiente de cloruro de metileno-metanol,
proporcionando la base libre (1,20 g, 66%). La base libre (1,31 g,
2,66 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (40 ml), se trató con
ácido clorhídrico y se evaporó, proporcionando el producto deseado
(1,43 g, 100%);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,85 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,15 (d, J= 9 Hz, 2H), 6,95 (d, J= 9 Hz,
2H), 5,55 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,1 (m, 6H), 2,95 (m, 2H), 1,85
(m, 2H), 1,5 (m, 18H), 1,4 (t, J= 7 Hz, 3H), 1,0 (t, J= 7 Hz,
3H).
EMDC 492 (M^{+}-HCl);
Análisis elemental para
C_{31}H_{45}ClN_{2}O_{3}\cdot0,6 H_{2}O:
Calculado: C 68,96, H 8,62, N 5,19.
Encontrado: C 68,76, H 7,40, N 5,25.
Se añadió borohidruro de sodio (1,03 g, 27,3
mmol) en agua (90 ml) a una solución agitada de
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-formiletil)oxazol
(ejemplo 43C) (9,01 g, 27,3 mmol) en dietiléter (270 ml). Después
de agitar durante 3 días, la mezcla de reacción se vertió en
dietiléter y se extrajo con ácido clorhídrico 1 N y después
salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se
evaporó hasta sequedad, proporcionando el alcohol primario
intermedio (9,2 g, 100%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,8 (s, 2H), 7,4 (s, 1H), 5,5 (s, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,25 (m, 1H),
2,7 (t, J= 7 Hz, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,5 (m, 18H), EMDC 331
(M^{+}).
Se añadieron
4-hidroxibenzaldehído (3,68 g, 30,20 mmol) y
trifenilfosfina (7,91 g, 30,20 mmol) a una solución agitada del
alcohol primario intermedio preparado anteriormente (9,1 g, 27,45
mmol) en tetrahidrofurano (82 ml). Después de enfriar a -20ºC, se
añadió gota a gota durante 30 minutos una solución de
azodicarboxilato de dietilo (4,75 ml, 30,20 mmol) en
tetrahidrofurano (27 ml). La reacción se permitió calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas, en cuyo momento
se diluyó con dietiléter y se extrajo con agua, hidróxido de sodio
1 N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se
evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice
utilizando un gradiente de hexano-acetona,
proporcionando el aldehído intermedio (7,7 g, 64%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
9,9 (s, 1H), 7,85 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,85 (s, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,0
(d, J= 9 Hz, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,15 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,8 (t, J= 7
Hz, 2H), 2,2 (m, 2H), 1,5 (s, 18H).
EMDC 435 (M^{+}).
Se añadieron N-etil-N-metilamina
(0,55 ml, 6,43 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (3,81 g, 18,0
mmol) a una solución agitada del aldehído intermedio preparado
anteriormente (2,8 g, 6,43 mmol) en dicloroetano (22 ml). Después
de 20 horas, se inactivó la reacción con bicarbonato de sodio
saturado y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se
extrajo con salmuera, se secó sobre carbonato de sodio, se evaporó
hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice utilizando un
gradiente de cloruro de metileno-metanol,
proporcionando la base libre (2,38 g, 77%). La base libre se
disolvió en cloruro de metileno (70 ml), se trató con ácido
clorhídrico y se evaporó, proporcionando el producto deseado (2,4
g, 94%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,9 (s, 2H), 7,5 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,4 (s, 1H), 6,95 (d, J= 9 Hz,
2H), 5,6 (s, 1H), 4,1 (m, 2H), 4,05 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,2 (m, 1H),
2,9 (m, 1H), 2,8 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,6 (d, J= 4 Hz, 3H), 2,2 (m,
2H), 1,5 (s, 18H).
EMDC 478 (M^{+}-HCl);
Análisis elemental para
C_{30}H_{43}ClN_{2}O_{3}\cdot0,5 H_{2}O:
Calculado: C 68,75, H 8,46, N 5,34.
Encontrado: C 68,93, H 8,34, N 5,17.
Se añadió carbonildiimidazol (14,46 g, 89,3 mmol)
a una solución agitada de ácido
4-benciloxi-3,5-dimetoxibenzoico
(23,4 g, 81,2 mmol) en tetrahidrofurano (325 ml). Después de
calentar a reflujo durante 2 horas, la reacción se permitió enfriar
a temperatura ambiente y se añadió hidróxido de amonio (81 ml). La
reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante 1,5
horas, se diluyó con acetato de etilo, después se acidificó con
ácido clorhídrico 1 N. La fase orgánica se extrajo con bicarbonato
de sodio saturado y después salmuera. La fase orgánica se secó
sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad, proporcionando
la benzamida intermedia (22,8 g, 98%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,45 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,0 (s, 2H), 6,0 (s a, 2H),
5,05 (s, 2H), 3,85 (s, 6H).
EMDC 287 (M^{+}).
Se calentó a 130ºC durante 2 horas con
eliminación azeotrópica de agua una suspensión agitada de la
benzamida intermedia (22,8 g, 79,35 mmol) en
4-cloroacetoacetato (47,6 ml, 352 mmol). La reacción
se vertió después en acetato de etilo y la suspensión resultante se
filtró. El filtrado se extrajo con agua, bicarbonato de sodio
saturado, ácido clorhídrico 1 N y después salmuera. La fase
orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad
y se destiló, eliminando el 4-cloroacetoacetato. El
contenido del matraz de destilación se trituró con cloruro de
metileno, se filtró y el filtrado se cromatografió en gel de sílice
utilizando un gradiente de hexano-acetato de etilo,
proporcionando el éster etílico intermedio (11,7 g, 37%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,7 (s, 1H), 7,5 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,25 (s, 2H), 5,1
(s, 2H), 4,2 (c, J= 7 Hz, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,65 (s, 2H), 1,3 (t,
J= 7 Hz, 3H); EM 398 (M^{+}+1).
Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio
1 M en tetrahidrofurano (26,5 ml, 26,5 mmol) durante 10 minutos a
una solución agitada del éster etílico intermedio (11,7 g, 29,44
mmol) en tetrahidrofurano (200 ml). Después de 30 minutos
adicionales, la reacción se inactivó con la adición gota a gota de
agua (1,0 ml), hidróxido de sodio al 15% (1,0 ml) y después agua de
nuevo (3,0 ml). Los compuestos insolubles se filtraron y lavaron
con acetato de etilo. El filtrado se extrajo con ácido clorhídrico
1 N, y después salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de
sílice utilizando un gradiente de hexano-acetona,
proporcionando el alcohol primario intermedio (7,9 g, 76%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,5 (s, 1H), 7,45 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,25 (s, 2H), 5,1
(s, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,9 (s, 6H), 3,85 (m, 2H).
EM 45 5 (M^{+}).
Se añadieron
4-hidroxibenzaldehído (2,98 g, 24,44 mmol) y
trifenilfosfina (6,42 g, 24,44 mmol) a una solución agitada del
alcohol primario intermedio (7,9 g, 22,22 mmol) en tetrahidrofurano
(67 ml). Después de enfriar a -20ºC, se añadió gota a gota durante
26 minutos una solución de azodicarboxilato de dietilo (3,85 ml,
24,44 mmol) en tetrahidrofurano (22 ml). La reacción se permitió
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas, en
cuyo momento se diluyó con dietiléter y se extrajo con agua,
hidróxido de sodio 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en
gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de
metileno-acetato de etilo, proporcionando el
aldehído intermedio (7,9 g, 77%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
9,9 (s, 1H), 7,85 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,45 (d, J= 9 Hz,
2H), 7,3 (m, 3H), 7,25 (s, 2H), 7,0 (d, J= 9 Hz, 2H), 5,1 (s, 1H),
4,4 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,9 (s, 6H), 3,1 (t, J= 7 Hz, 2H).
EM 460 (M^{+} + 1).
Se añadieron etilmetilamina (0,99 ml, 11,53 mmol)
y triacetoxiborohidruro de sodio (6,84 g, 32,28 mmol) a una
solución agitada del aldehído intermedio (5,3 g, 11,53 mmol) en
dicloroetano (40 ml). Después de 20 horas, la reacción se inactivó
con bicarbonato de sodio saturado y se diluyó con acetato de etilo.
La fase orgánica se extrajo con salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de
sílice utilizando un gradiente de cloruro de
metileno-metanol, proporcionando la bencilamina
intermedia (4,9 g, 84%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,65 (s, 1H), 7,5 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,25 (s, 2H), 7,2
(d, J= 9 Hz, 2H), 6,85 (d, J= 9 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,25 (t, J=
7 Hz, 2H), 3,9 (s, 6H), 3,4 (s, 2H), 3,1 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,45 (c,
J= 7 Hz, 2H), 2,2 (s, 3H), 1,1 (t, J= 7 Hz, 3H).
EM 502 (M^{+}).
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (175 ml)
a una solución agitada de la bencilamina intermedia preparada
anteriormente (4,4 g, 8,75 mmol) en metanol (175 ml). La reacción
se calentó a 70ºC durante 1 hora, se permitió enfriar a temperatura
ambiente, se neutralizó con bicarbonato de sodio y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo con salmuera, se secó
sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se
cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro
de metileno-metanol, proporcionando la base libre
(2,8 g, 70%). La base libre se disolvió en cloruro de metileno (75
ml), se trató con ácido clorhídrico y se evaporó, proporcionando el
producto deseado (3,08 g, 100%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,6 (s, 1H), 7,55 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,4 (s, 2H), 6,95 (d, J= 9 Hz,
2H), 4,35 (t, J= 7 Hz, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,95 (s, 6H), 3,15 (m,
3H), 2,9 (m, 1H), 2,65 (d, J= 4 Hz, 3H), 1,5 (t, J= 7 Hz, 2H).
EM 413 (M^{+}- HCl+1);
Análisis elemental para
C_{23}H_{29}ClN_{2}O_{5}\cdot1,5 H_{2}O:
Calculado: C 57,98, H 6,94, N 5,62.
Encontrado: C 58,04, H 6,78, N 5,89.
Se añadió una dispersión de hidróxido de sodio al
60% (1,77 g, 44,35 mmol) a una solución agitada de
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-(4-(2-(4-metil)
aminometilfeniloxi)etil)oxazol (8,06 g, 18,48 mmol) en
dimetilformamida (46 ml). Después de 20 minutos de agitación, se
añadió sulfuro de 2- cloroetilmetilo (1,84 ml, 18,48 mmol). La
reacción se calentó a 80ºC durante 7,5 horas y se añadió más
sulfuro de cloroetilmetilo (1,84 ml, 18,48 mmol) a las 2,5 y las 5
horas. La reacción se inactivó con agua y se diluyó con éter y
bicarbonato de sodio saturado. La fase acuosa se extrajo con acetato
de etilo y las fases orgánicas combinadas se extrajeron con
salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se
evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice
utilizando un gradiente de hexano-acetona,
proporcionando la base libre (4,6 g, 46%). La base libre (1,00 g,
1,96 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (20 ml), se trató con
ácido clorhídrico y se evaporó, proporcionando el producto deseado
(1,09 g, 100%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
8,0 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,0 (d, J= 9 Hz,
2H), 5,7 (s, 1H), 4,35 (t, J= 7 Hz, 2H), 4,15 (m, 2H),
2,9-3,3 (m, 6H), 2,65 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,5 (s,
18H).
EMDC 511 (M^{+}- HCl+1);
Análisis elemental para
C_{30}H_{43}ClN_{2}O_{3}S\cdot0,7 H_{2}O:
Calculado: C 64,37, N 7,99, N 5,00.
Encontrado: C 64,25, N 7,83, N 4,74.
Se añadió ácido m-cloroperbenzoico al 55%
(1,11 g, 3,52 mmol) en cloruro de metileno (11 ml) a 0ºC durante 10
minutos a una solución agitada de la base libre preparada para
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-(2-metiltioetil)
metilaminometilfeniloxi)etil)oxazol (1,8 g, 3,52 mmol)
en cloruro de metileno (18 ml). Después de agitar a 0ºC durante 1,5
horas, la reacción se diluyó con cloruro de metileno y se extrajo
con bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se extrajo con
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad
y se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de
cloroformo-etanol, proporcionando la base libre
(0,79 g, 43%). La base libre (0,78 g, 1,46 mmol) se disolvió en
cloruro de metileno (15 ml), se trató con ácido clorhídrico y se
evaporó, proporcionando el producto deseado (0,80 g, 96%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,9 (s, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,0 (d, J= 9 Hz, 2H), 5,6 (s, 1H), 4,3
(t, J= 7 Hz, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,2-3,8 (m, 4H), 3,15
(t, J= 7 Hz, 2H), 2,7 (m, 6H), 1,5 (s, 18H); EMDC 526 (M^{+}-
HCl).
Análisis elemental para
C_{30}H_{43}ClN_{2}O_{4}S\cdot1,1 H_{2}O:
Calculado: C 61,80, H 7,81, N 4,80.
Encontrado: C 61,55, H 7,50, N 4,55.
Se añadió gota a gota una solución de ácido
propiónico (6,5 ml, 87,12 mmol) en tetrahidrofurano (73 ml) durante
30 minutos a una solución agitada de carbonildiimidazol (14,13 g,
87,12 mmol) en tetrahidrofurano (109 ml) a 5ºC. Después de agitar
durante 20 minutos, se añadió N-etiltiramina (12,0 g, 72,6
mmol) en tetrahidrofurano (73 ml) durante 20 minutos. La reacción se
permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4
horas. Se añadió metanol (7,3 ml) y la agitación se continuó
durante 30 minutos. La reacción se procesó diluyendo con acetato de
etilo y extrayendo con ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato de sodio
saturado y después salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato
de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de
sílice utilizando un gradiente de cloruro de
metileno-metanol, proporcionando
N-etil-N-propioniltiramina (6,95 g, 43%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) (2
diastereoisómeros) \delta 7,65 (s a, 0,5H), 7,25 (s a, 0,5H),
7,05 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,0 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,8 (d, J= 9 Hz, 2H),
3,2-3,6 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 2,4 (c, J= 7 Hz, 1H),
2,05 (c, J= 7 Hz, 1H), 1,0-1,2 (m, 6H).
EMDC 221 (M^{+}).
Se añadieron
N-etil-N-propioniltiramina (3,5 g, 15,8 mmol) y
trifenilfosfina (4,55 g, 17,38 mmol) a una solución agitada de
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-hidroxietil)oxazol
(5,51 g, 17,38 mmol) en tetrahidrofurano (47 ml). Después de
enfriar a 0ºC, se añadió gota a gota durante 10 minutos una
solución de azodicarboxilato de dietilo (2,73 ml, 17,38 mmol) en
tetrahidrofurano (16 ml). La reacción se permitió calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 22 horas, se evaporó y se
trituró con cloruro de metileno (50 ml) y se filtró. El filtrado se
cromatografió en gel de sílice dos veces utilizando gradientes de
cloruro de metileno-acetato de etilo y
hexano-acetona, proporcionando el feniléter
intermedio (2,95 g, 36%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) (2
diastereoisómeros) \delta 7,85 (s, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,15 (d, J=
9 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,9 (m, 2H), 5,5 (s, 1H), 4,25
(t, J= 7 Hz, 2H), 3,2-3,4 (m, 4H), 3,05 (t, J= 7 Hz,
2H), 2,8 (m, 2H), 2,35 (c, J= 7 Hz, 1H), 2,15 (c, J= 7 Hz, 1H), 1,5
(s, 18H), 1,05-1,2 (m, 6H).
EMDC 520 (M^{+}).
Se añadió gota a gota ácido sulfúrico (0,30 ml,
5,49 mmol) a una solución agitada de hidruro de litio y aluminio
(0,42 g, 10,98 mmol) en tetrahidrofurano (22 ml) a 0ºC, manteniendo
la temperatura por debajo de 10ºC. La reacción se permitió calentar
a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, antes de volver a
enfriar a 0ºC. Se añadió gota a gota el feniléter intermedio (2,86
g, 5,49 mmol) en tetrahidrofurano (5,5 ml) manteniendo la
temperatura por debajo de 5ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante
2,5 horas, después se inactivó con agua (11 \mul). La reacción se
diluyó con cloruro de metileno y ácido clorhídrico 5 N. La fase
acuosa se extrajo con cloruro de metileno dos veces. Las fases
orgánicas se extrajeron con salmuera, después con bicarbonato de
sodio saturado y se secaron sobre sulfato de sodio. La
cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro
de metileno-metanol proporcionó la base libre (1,12
g, 40%). La base libre (1,12 g, 2,21 mmol) se disolvió en cloruro de
metileno (30 ml), se trató con ácido clorhídrico gaseoso y se
evaporó, proporcionando el producto deseado (1,22 g, 100%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
8,15 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,15 (d, J= 9 Hz, 2H), 6,9 (d, J= 9 Hz,
2H), 5,9 (s, 1H), 4,35 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,3 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,2
(m, 6H), 2,95 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,5 (m, 18H), 1,45 (t, J= 7 Hz,
3H), 1,0 (t, J= 7 Hz, 3H).
EMDC 507 (M^{+}- HCl+1);
Análisis elemental para
C_{32}H_{47}ClN_{2}O_{3}\cdot2,8 H_{2}O:
Calculado: C 64,75, H 8,93, N 4,72.
Encontrado: C 64,86, H 8,55, N 4,70.
Se añadió N-etil-N-butilamina (16,2
ml, 119 mmol) a una suspensión agitada de
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-formilfeniloxi)
etil)oxazol (5,0 g, 11,88 mmol) en metanol (59 ml). Después
de 30 minutos, el pH se ajustó a 7 con ácido acético. Después de 30
minutos adicionales, se añadió cianoborohidruro de sodio (0,75 g,
11,88 mmol) y el pH se ajustó a 6 con ácido acético. La mezcla se
agitó durante 5,5 horas y el metanol se evaporó. El residuo
resultante se disolvió en acetato de etilo y bicarbonato de sodio
saturado. La fase orgánica se extrajo con salmuera, se secó sobre
sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en
gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de
metileno-metanol, proporcionando la base libre (2,82
g, 47%). La base libre se disolvió en cloruro de metileno (75 ml),
se trató con ácido clorhídrico y se evaporó, proporcionando el
producto deseado (2,88 g, 95%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,9 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,55 (d, J= 9 Hz, 2H), 6,95 (d, J= 9 Hz,
2H), 5,6 (s, 1H), 4,3 (t, J= 7 Hz, 2H), 4,1 (d, J= 5 Hz, 2H), 3,15
(m, 3H), 2,8-3,0 (m, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,5 (s, 18H),
1,4 (t, J= 7 Hz, 3H), 1,3 (m, 2H), 0,9 (t, J= 7 Hz, 3H).
EMDC 506 (M^{+}-HCl);
Análisis elemental para
C_{32}H_{47}ClN_{2}O_{3}\cdotH_{2}O:
Calculado: C 68,49, H 8,80, N 4,99.
Encontrado: C 68,59, H 8,77, N 4,99.
Se añadió tetraisopropóxido de titanio (7,01 ml,
23,8 mmol) y después
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-formilfeniloxi)etil)oxazol
(5,0 g, 11,88 mmol) en etanol (24 ml) a una solución agitada de
N-etil-N-isopropilamina (3,31 ml, 11,88 mmol) en
etanol (24 ml). La reacción se agitó durante 5 horas, después se
añadió borohidruro de sodio (0,67 g, 17,8 mmol). Después de 18 horas
a temperatura ambiente, la reacción se vertió en 100 ml de
hidróxido de amonio 2 N y se diluyó con cloruro de metileno. La
mezcla se filtró a través de celita y el filtrado se extrajo con
salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se
evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice
utilizando un gradiente de cloruro de
metileno-metanol, proporcionando la base libre (2,30
g, 39%). La base libre se disolvió en cloruro de metileno (75 ml),
se trató con ácido clorhídrico y se evaporó, proporcionando el
producto deseado (2,28 g, 92%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,9 (s, 2H), 7,7 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,0 (d, J= 9 Hz,
2H), 5,6 (s, 1H), 4,35 (t, J= 7 Hz, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,6 (m, 1H),
3,2 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,0 (m, 2H), 1,2-1,6 (m,
27H).
EMDC 492 (M^{+}-HCl);
Análisis elemental para
C_{31}H_{45}ClN_{2}O_{3}\cdot0,5 H_{2}O:
Calculado: C 69,19, H 8,62, N 5,21.
Encontrado: C 69,05, H 8,82, N 5,24.
Se añadió tetraisopropóxido de titanio (2,95 ml,
10 mmol) a una solución agitada de
2-metoxietilmetilamina (1,07 ml, 10 mmol) en etanol
(5 ml) y después
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-formilfeniloxi)etil)oxazol
(2,11 g, 5 mmol) en etanol (7,5 ml). La reacción se agitó durante 4
horas, después se añadió borohidruro de sodio (0,28 g, 7,5 mmol).
Después de 21 horas a temperatura ambiente, la reacción se vertió
en 35 ml de hidróxido de amonio 2 N y se diluyó con cloruro de
metileno. La mezcla se filtró a través de celita y el filtrado se
extrajo con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice
utilizando un gradiente de cloruro de
metileno-metanol, proporcionando la base libre (2,21
g, 89%). La base libre se disolvió en cloruro de metileno (45 ml),
se trató con ácido clorhídrico y se evaporó, proporcionando el
producto deseado (2,28 g, 96%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
8,0 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,55 (d, J= 9 Hz, 2H), 6,95 (d, J= 9 Hz,
2H), 5,75 (s, 1H), 4,35 (t, J= 7 Hz, 2H), 4,2 (m, 2H),
3,85-3,95 (m, 2H), 3,4 (s, 3H),
3,0-3,3 (m, 4H), 2,7 (d, J= 4 Hz, 3H), 1,5 (m,
18H).
EMDC 494 (M^{+}- HCl);
Análisis elemental para
C_{30}H_{43}ClN_{2}O_{4}\cdotH_{2}O:
Calculado: C 62,62, H 8,26, N 5,10.
Encontrado: C 65,63, H 8,01, N 7,03.
A.
2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(
(4-N-formil-N-etilaminoetil)fenoxi-metil)oxazol
Se añadió hidruro de sodio al 60% (20,8 mmol,
0,83 g) a una solución de
N-formil-N-etil-p-hidroxifenetilamina (18,9
mmol, 3,65 g) en tetrahidrofurano (47 ml) a temperatura ambiente.
La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10
minutos y después se añadió directamente el compuesto del ejemplo
42(E) (18,9 mmol, 6,92 g). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 5 horas, después se vertió en una
mezcla 1:1 de acetato de etilo (500 ml) y una solución acuosa al
10% de hidrogenosulfato de sodio (500 ml). Se separaron las fases y
la fase orgánica se lavó con salmuera (500 ml). La fase orgánica se
concentró a vacío hasta un aceite. El aceite se sometió a
cromatografía preparativa, eluyendo con 15 a 25% de acetona:hexano
durante un periodo de 30 minutos y después con 25 a 35% de
acetona:hexano durante un periodo de 20 minutos. Las fracciones que
contenían producto se combinaron y se concentraron a vacío,
proporcionando 3,2 g de una espuma. Este material se suspendió en
la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado
(6,7 mmol, 0,66 g) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(13,4 mmol, 0,507 g) en tetrahidrofurano (20 ml) a -10ºC (baño de
refrigeración de hielo/acetona). La reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 50 minutos, después se enfrió a 0ºC y se trató con
una solución del compuesto de la parte A anterior (6,7 mmol, 3,20
g) en tetrahidrofurano (5,0 ml) durante un periodo de 30 minutos. La
suspensión se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente
4 horas y después se inactivó con agua (0,48 ml). La suspensión
pesada resultante se trató con cloroformo (100 ml), ácido
clorhídrico 5 N (50 ml) y salmuera (20 ml). Las fases se separaron
y la fase acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml). Las fases
orgánicas se combinaron y se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso
saturado (2 x 50 ml) y después salmuera (1 x 200 ml). La fase
orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a
vacío, proporcionando 4,28 g de un aceite. El material se sometió
después a cromatografía preparativa eluyendo con 0 a 5% de
(metanol:1% de hidróxido de amonio):cloroformo durante un periodo
de 30 minutos y después con 5 a 10% de (metanol:1% de hidróxido de
amonio:cloroformo durante un periodo de 20 minutos. Las fracciones
que contenían el compuesto deseado se combinaron y concentraron a
vacío, proporcionando 1,76 g de un aceite. El aceite se trató con
cloroformo y después se pasó cloruro de hidrógeno gaseoso a través
de la solución. La solución se concentró a vacío, proporcionando
1,76 g de una espuma que se secó durante una noche en una estufa a
vacío a 60ºC.
Espectro de masas (EMDC): m/z.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,01 (s, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,16 (d, 2H), 6,99 (d, 2H),
5,77 (s, 1H), 3,16 (m, 7H), 2,78 (3H), 2,41 (m, 3H), 1,50 (21H).
Análisis calculado para
C_{29}H_{41}ClN_{2}O_{3}+0,3 moles de H_{2}O:
Calculado: C 68,77, H 8,23, N 5,53.
Encontrado: C 68,60, H 8,15, N 5,43.
\newpage
Se añadió gota a gota a -10ºC una suspensión de
hidruro de litio y aluminio (48 mmol, 1,82 g) en tetrahidrofurano
(121 ml) a una solución del compuesto del ejemplo 42(B)
(24,0 mmol, 8,01 g) en tetrahidrofurano (15 ml). Esta mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3,5 horas y
después se inactivó con agua (3,45 ml). Se añadió un auxiliar de
filtración a la reacción y después la suspensión se filtró a través
de una capa de sílice. El filtrado se secó sobre sulfato de sodio,
se filtró y se concentró a vacío, proporcionando 7,41 g de material
bruto. Este material se sometió a cromatografía preparativa,
eluyendo con 80 a 100% de acetato de etilo:hexano durante un periodo
de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título
se combinaron y se concentraron a vacío, proporcionando 3,47 g.
Espectro de masas (EMDC): m/z 305 (M).
Análisis elemental para
C_{18}H_{27}NO_{3}:
Calculado: C 70,79, H 8,91, N 4,59.
Encontrado: C 70,65, H 9,05, N 4,56.
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo
(11,0 mmol, 1,74 g) a una solución del compuesto de la parte A
anterior (10,0 mmol, 3,06 g), p-hidroxibenzaldehído (11,0
mmol, 1,35 g) y trifenilfosfina (11,0 mmol, 2,63 g) en
tetrahidrofurano (18 ml) enfriado a 0ºC. La solución se agitó a
temperatura ambiente durante 4,5 horas, después se concentró a vacío
hasta un aceite. El aceite se trató con cloroformo (4 ml) y los
cristales se recogieron por filtración. Se añadió al filtrado agua
(10 ml), se añadió el pH a 8,65 con hidróxido de sodio 0,1 N y se
separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 10 ml)
y salmuera (1 x 10 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre
sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. Este
material se sometió a cromatografía preparativa eluyendo con 40 a
60% de acetato de etilo:hexano durante un periodo de 30 minutos.
Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron
y se concentraron a vacío, proporcionando 2,38 g de un sólido
blanco.
Espectro de masas (EMDC): m/z 409 (M).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 9,88 (s, 1H), 7,83 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,79 (s, 2H), 7,03
(d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,58 (s, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,41
(m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 1,46 (s, 18H).
Se añadió isopropóxido de titanio (9,8 mmol, 2,78
g) a una solución de N-metiletilamina (4,9 mmol, 2,00 g) en
etanol (9 ml) a temperatura ambiente. Esta mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 5 minutos, después el compuesto de la
parte B anterior (4,9 mmol, 2,00 g) se añadió directamente. La
suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 8,6 horas,
después se añadió borohidruro de sodio (7,3 mmol, 0,28 g)
directamente, seguido de la adición de etanol (16 ml). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 96
horas y después se trató con una solución acuosa saturada de
hidróxido de amonio. La suspensión pesada resultante se agitó
durante 10 minutos, se añadió auxiliar de filtración junto con agua
(25 ml) y después se filtró a través del auxiliar de filtración. El
material insoluble se lavó con cloruro de metileno y salmuera. Las
fases filtradas se separaron y las fases acuosas se extrajeron con
cloruro de metileno (2 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron,
se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a
vacío, proporcionando 3,15 g de un aceite. El aceite cristalizó y se
trituró con hexano:dietiléter 9:1. Se recogieron los compuestos
insolubles por filtración. El material se sometió a cromatografía
preparativa. El producto se eluyó con 0 a 10% de metanol:cloroformo
durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el
compuesto del título se combinaron y se concentraron a vacío,
proporcionando 889 mg. Este material se suspendió en cloroformo (25
ml) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 10 ml)
y salmuera (1 x 10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de
sodio, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando 720 mg.
Este material se recristalizó con dietiléter,
proporcionando 640 mg del compuesto del título. Este material se
secó en una estufa a vacío durante una noche a 45ºC.
Espectro de masas (EMDC): m/z 453 (M+1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): d 7,79
(s, 2H), 7,26 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,90 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 5,57 (s,
1H), 4,64 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,90
(m, 1H), 3,60 (2H), 2,60 (2H), 2,30 (2H), 1,46 (s, 18H), 1,29
(3H).
\newpage
Análisis elemental para
C_{28}H_{41}ClN_{2}O_{3}:
Calculado: C 74,30, H 8,91, N 6,19.
Encontrado: C 74,45, H 9,10, N 6,22.
Se realimentó una solución de
2-hidroxi-5-metoxianilina
(36,9 mmol, 5,13 g), ácido bórico (36,9 mmol, 2,28 g) y ácido
3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzoico
(36,9 mmol, 9,23 g) en xileno (550 ml) utilizando una trampa
Dien-Stark durante aproximadamente 2 días. La
mezcla de reacción se concentró después a vacío hasta un aceite. El
aceite se trató con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con
bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 x 200 ml). La fase orgánica
se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío,
proporcionando 15,96 g de un aceite negro. El material se sometió a
cromatografía preparativa eluyendo con 15 a 30% de acetato de
etilo:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que
contenían el compuesto del título se combinaron y se concentraron a
vacío, proporcionando 5,18 g de un sólido.
Espectro de masas (EMDC): m/z 353 (M).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): d 8,07
(s, 2H), 7,44 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 6,90
(dd, J= 8,8, 2,5 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,52 (s,
18H).
Análisis elemental para
C_{22}H_{27}NO_{3}:
Calculado: C 74,76, H 7,70, N 3,96.
Encontrado: C 74,62, H 7,57, N 4,01.
Se trató una solución del compuesto de la parte A
anterior (14,7 mmol, 5,18 g) en cloruro de metileno (26 ml) a -78ºC
con tribromuro de boro durante un periodo de 5 minutos. La reacción
se agitó a -78ºC durante 45 minutos, después a -10ºC durante una
hora y se volvió a enfriar a -78ºC. En este punto, la reacción se
inactivó con acetona (3 ml), se calentó a 0ºC y se añadió
bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 ml). Se añadió bicarbonato
de sodio acuoso saturado adicional (25 ml) seguido de acetato de
etilo (250 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo
con acetato de etilo (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a
vacío, proporcionando 2,2 g de un sólido. Se desarrolló un
precipitado sólido al secar con sulfato de sodio. Este material se
separó cuidadosamente del sulfato de sodio, proporcionando 3,23 g
adicionales del compuesto del título.
Espectro de masas (EMDC): m/z 340 (M+1).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): d 7,94 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,52
(d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,78 (dd, J= 8,7, 2,4
Hz, 1H), 1,44 (s, 18H).
Análisis elemental para
C_{21}H_{25}NO_{3}\cdot0,3 mol de H_{2}O:
Calculado: C 73,14, H 7,48, N 4,06.
Encontrado: C 73,04, H 7,35, N 4,00.
Se sometió a sonicación durante aproximadamente 4
horas una suspensión del compuesto de la parte B anterior (14,6
mmol, 4,97 g), carbonato de potasio en polvo (29,3 mmol, 4,05 g),
4-bromobenzaldehído (29,3 mmol, 5,42 g) y yoduro de
cobre (I) (0,7 mmol, 0,139 g) en piridina (25 ml), después se
concentró a vacío y se calentó a 140ºC durante aproximadamente 17
horas. La reacción se enfrió después a temperatura ambiente, se
añadió acetato de etilo (100 ml) y la reacción se lavó con agua (3
x 100 ml) e hidrogenosulfato de sodio acuoso al 10% (2 x 100 ml).
La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se
concentró a vacío, proporcionando 7,64 g de un aceite. El material
se sometió a cromatografía preparativa eluyendo con 10 a 25% de
acetona:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que
contenían el compuesto del título se combinaron, se concentraron a
vacío y se separaron. Las fracciones que contenían el compuesto del
título más impureza se volvieron a cromatografiar eluyendo con 2 a
5% de acetato de etilo:hexano para las primeras 12 fracciones
(tamaño de fracción aproximado de 250 ml), después el resto se
eluyó con 10% de acetona:hexano. Las fracciones que contenían el
compuesto del título se combinaron junto con fracciones del proceso
anterior y se concentraron a vacío, proporcionando 2,18 g de un
sólido. Este material se llevó a la siguiente etapa sin
purificación adicional.
Espectro de masas (EMDC): m/z 443 (M).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 9,93 (s, 1H), 7,99 (s, 2H),
7,93 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,85 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 7,60 (d, J= 2,4
Hz, 1H), 7,17 (dd, J= 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 8,7 Hz, 2H),
1,46 (s, 18H).
Se añadió N-etil-N-metilamina (9,3
mmol, 0,549 g) a una suspensión del compuesto de la parte C
anterior (4,6 mmol, 2,06 g) en etanol (27,6 ml), seguida de
isopropóxido de titanio (IV). Después de agitar a temperatura
ambiente durante 4 horas, se añadió borohidruro de sodio (7,0 mmol,
0,263 mmol). Esta suspensión se agitó a temperatura ambiente
durante aproximadamente 15,5 horas, después se inactivó con
hidróxido de amonio 2 N (31 ml). La suspensión se agitó durante 15
minutos, después se añadió auxiliar de filtración y se filtró a
través de una capa de auxiliar de filtración. Los compuestos
insolubles se lavaron con cloroformo (100 ml) y salmuera (100 ml).
Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloroformo (3
x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a vacío
hasta un aceite. El material se sometió después a cromatografía
preparativa eluyendo con 0 a 10% de (metanol:1% de hidróxido de
amonio):cloroformo durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones
que contenían el compuesto del título se combinaron, se secaron
sobre sulfato de sodio y se filtraron. El filtrado se saturó con
cloruro de hidrógeno gaseoso. La solución se concentró después a
vacío hasta una espuma. La espuma se secó en una estufa a vacío a
60ºC durante una noche, proporcionando 0,766 g del compuesto del
título.
Espectro de masas (EMDC): m/z 486
(M-HCl).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,07 (s, 2H), 7,55 (dd, J= 8,75, 2,4 Hz, 3H), 7,38 (d, J=
2,5 Hz, 1H), 7,03 (m, 3H), 5,69 (s, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,20 (m, 1H),
2,94 (m, 1H), 2,67 (d, J= 5,0 Hz, 3H), 1,52 (s, 21H).
Se añadió cloruro de tionilo a una suspensión de
ácido
3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzoico
(13,6 mmol, 3,41 g) en xileno (3,3 ml) a temperatura ambiente. La
suspensión se calentó a 45ºC durante 140 minutos para eliminar el
exceso de cloruro de tionilo. En este punto, se transfirió el
derivado cloruro de ácido a un embudo de adición por goteo. Esta
material se añadió durante un periodo de 5 minutos a una solución
de metoxietilamidoxima (15,0 mmol, 1,78 g) en piridina (6,7 ml).
Después de completar la adición, la reacción se calentó a 100ºC
durante una hora. La suspensión se concentró hasta un aceite,
después se calentó a 130ºC durante 1,5 horas. La reacción se enfrió
a temperatura ambiente, se añadieron cloruro de metileno y agua y
las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con cloruro de
metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato
de sodio acuoso saturado (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml). La
fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se
concentró a vacío, proporcionando 4,4 g de un aceite. El material se
sometió a cromatografía preparativa eluyendo con 15% de
acetona:hexano. Las fracciones que contenían el compuesto del
título se combinaron y se concentraron a vacío, proporcionando 2,12
g. Este material se llevó a ala siguiente etapa sin purificación
adicional.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,94 (s, 2H), 5,71 (s, 1H), 3,83 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 3,39
(s, 3H), 3,06 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 1,49 (s, 18H).
Se añadió tribromuro de boro (19,1 mmol, 4,79 g)
a una solución del compuesto de la parte A anterior (6,4 mmol, 2,12
g) en cloruro de metileno (11,3 ml) enfriado a 0ºC. La reacción se
agitó durante 2,7 horas a 0ºC y después se inactivó con bicarbonato
de sodio acuoso saturado (10 ml). Se añadieron agua (10 ml) y
cloruro de metileno (10 ml), se separaron las fases y la fase acuosa
se extrajo con cloruro de metileno (1 x 25 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se
concentraron a vacío, proporcionando 2,27 g de un aceite. El
material se sometió a cromatografía preparativa eluyendo con 20 a
35% de acetato de etilo:hexano durante un periodo de 30 minutos.
Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron
y se concentraron a vacío, proporcionando 1,63 g del compuesto del
título.
Espectro de masas (EM de pulverización iónica):
m/z 318 (M).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): d 7,94
(s, 2H), 5,74 (s, 1H), 4,05 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 3,04 (t, J= 5,8 Hz,
2H), 2,73 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 1,48 (s, 18H).
\newpage
Análisis elemental para
C_{18}H_{26}N_{2}O_{3}:
Calculado: C 67,90, H 8,23, N 8,80.
Encontrado: C 68,03, H 8,27, N 8,67.
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (5,1 mmol,
0,895 g) a una solución del compuesto de la parte B anterior (4,8
mmol, 1,49 g), trifenilfosfina (5,1 mmol, 1,35 g) y
p-hidroxibenzaldehído (5,1 mmol, 0,629 g) en tetrahidrofurano
(8,6 ml) a 0ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
4 días y después se concentró a vacío hasta un aceite. El material
se sometió a cromatografía preparativa eluyendo con 20 a 35% de
acetato de etilo:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las
fracciones que contenían el compuesto del título más
p-hidroxibenzaldehído se combinaron y se concentraron a vacío
hasta un aceite. El aceite se trató con acetato de etilo (50 ml),
después se lavó con carbonato de potasio acuoso al 10% (3 x 50 ml)
y después con bisulfato de sodio acuoso al 10% (1 x 50 ml). La fase
orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a
vacío, proporcionando 520 mg de una espuma. El material se llevó a
la siguiente etapa sin purificación adicional.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 9,88 (s, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,83 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,07
(d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,74 (s, 1H), 4,51 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 1,48
(s, 18H).
Se trató una solución del compuesto de la parte B
anterior (1,1 mmol, 0,450 g) en 1,2-dicloroetano (5
ml) con triacetoxiborano de sodio (1,1 mmol, 0,063 g) seguido de
N-metil-N-etilamina (1,1 mmol, 0,063 g). La reacción
se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas,
después se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso (25 ml). Se
añadió acetato de etilo, se agitó durante 15 minutos y después se
separaron las fases. Las fases orgánicas se lavaron con bicarbonato
de sodio acuoso (3 x 25 ml). La fase orgánica se concentró a vacío
hasta un aceite. El material se sometió después a cromatografía
preparativa, eluyendo con 0 a 10% de (metanol:1% de hidróxido de
amonio):cloroformo durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones
que contenían el compuesto del título se combinaron, se secaron
sobre sulfato de sodio y se filtraron. El filtrado se saturó con
cloruro de hidrógeno gaseoso. La solución se concentró después a
vacío hasta una espuma. La espuma se secó en una estufa de vacío a
60ºC durante una noche, proporcionando el compuesto del título.
Espectro de masas (EMDC): m/z.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,94 (s, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 5,73 (s, 1H),
4,44 (t, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,86 (m,
1H), 2,63 (m, 3H), 1,58 (3H), 1,49 (s, 18H).
Análisis elemental para
C_{28}H_{40}ClN_{3}O_{3}:
Calculado: C 66,98, H 8,03, N 8,37.
Encontrado: C 66,86, H 7,91, N 8,27.
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (35,1 mmol,
6,13 g) a una solución del compuesto del ejemplo 1 parte C anterior
(31,2 mmol, 10,14 g), acetato de 4- hidroxifenilo (35,1 mmol, 5,85
g) y trifenilfosfina (35,1 mmol, 9,23 g) en tetrahidrofurano (56
ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante una noche
a temperatura ambiente antes de concentrar a vacío hasta un aceite.
El aceite se trató con cloruro de metileno y se filtró, y el
filtrado se concentró a vacío hasta un aceite. El material se
sometió a cromatografía preparativa eluyendo con 20 a 35% de
acetona:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que
contenían el compuesto del título se volvieron a someter a
cromatografía, eluyendo con 15 a 30% de acetato de etilo:hexano
durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el
compuesto del título se combinaron y se concentraron a vacío,
proporcionando 12,07 g de un aceite.
Espectro de masas (EMDC): m/z 465 (M).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): d 7,92 (s, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,52
(s, 1H), 7,16 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,90 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 4,22 (t,
J= 6,6 Hz, 2H), 3,59 (s, 5H), 2,96 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 1,41 (s,
18H).
\newpage
Análisis elemental para
C_{28}H_{35}NO_{5}:
Calculado: C 72,23, H 7,58, N 3,01.
Encontrado: C 72,47, H 7,65, N 3,10.
Se calentó a 65ºC una suspensión del compuesto de
la parte A anterior (26 mmol, 12,07 g) e hidróxido de litio (78
mmol, 1,86 g) en tetrahidrofurano (87 ml) y agua (28 ml) durante
4,5 horas. La reacción se enfrió después a temperatura ambiente y
se añadieron salmuera (25 ml), acetato de etilo (25 ml) y hexano
(25 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con
hidrogenosulfato de sodio acuoso al 10% (1 x 50 ml) y salmuera (1 x
50 ml). La fase orgánica se concentró a vacío y después se sometió
a cromatografía preparativa, eluyendo con 0 a 10% de
metanol:cloruro de metileno durante un periodo de 30 minutos. Las
fracciones que contenían el compuesto del título se volvieron a
cromatografiar, eluyendo con 0 a 3% de metanol:cloruro de metileno
durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el
compuesto del título se combinaron y se concentraron a vacío,
proporcionando 1,60 g de una espuma.
Espectro de masas (EMDC): m/z 452 (M+1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): d 7,82
(s, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 5,50 (s, 1H),
4,16 (t, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,06 (t, 2H), 1,48 (s, 18H).
Análisis elemental para
C_{27}H_{33}NO_{5}:
Calculado: C 71,82, H 7,37, N 3,10.
Encontrado: C 71,82, H 7,46, N 3,03.
Se añadió cloruro de tionilo (4,2 mmol, 0,50 g) a
una solución del compuesto de la parte B anterior (3,5 mmol, 1,59
g) en cloruro de metileno (5 ml) y 1 gota de dimetilformamida a
temperatura ambiente. Esta solución se calentó a 45ºC durante 2
horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a
vacío hasta una espuma. Se añadió una solución del cloruro de ácido
en cloruro de metileno (3 ml) durante un periodo de tres minutos a
una suspensión de cloruro de aluminio (10,6 mmol, 1,41 g) en
cloruro de metileno (24 ml) a -10ºC. A continuación, se burbujeó
etileno gaseoso a través de la suspensión durante aproximadamente
105 minutos. La reacción se vertió después en hielo/agua (50 ml)
con agitación. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó
con ácido clorhídrico 1 N (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 100 ml). La
fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se
concentró a vacío, proporcionando 1,46 g de una espuma. El material
se sometió a cromatografía preparativa eluyendo con 20 a 35% de
acetato de etilo:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las
fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron y se
concentraron a vacío, proporcionando 680 mg de un aceite.
Espectro de masas (EM de pulverización iónica):
m/z 462 (M+1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): d 7,83
(s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,82 (2H), 5,49 (s, 1H), 4,28
(2H), 3,51 (2H), 3,03 (m, 4H), 2,55 (2H), 1,48 (s, 18H).
Análisis elemental para
C_{29}H_{35}NO_{4}:
Calculado: C 75,46, H 7,64, N 3,03.
Encontrado: C 75,41, H 7,39, N 3,02.
Se preparó este compuesto sustancialmente como se
describe para el ejemplo 55, parte D.
Espectro de masas (EM de pulverización iónica):
m/z 505 (M+1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,25 (s, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,00 (1H), 6,71 (1H), 6,64
(1H), 5,30 (s, 1H), 4,39 (2H), 3,57 (m, 1H), 3,39 (2H), 3,11 (m,
6H), 2,79 (3H), 1,53 (s, 18H).
\newpage
Se trató una solución de trifenilfosfina (118,8
mmol, 31,12 g) en cloruro de metileno (460 ml) con yodo
(aproximadamente 30,17 g) hasta que persistió un color amarillo
mate. La reacción se agitó durante 15 minutos, después se añadió
una solución de
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-hidroxietil)oxazol
(79,2 mmol, 25,10 g) e imidazol (158,3 mmol, 10,77 g) en cloruro de
metileno (300 ml) durante un periodo de 10 minutos. A las 3,0
horas, la reacción se concentró a vacío y después se suspendió en
cloruro de metileno y se sometió a filtración en gel de sílice. El
producto deseado se eluyó con acetato de etilo:hexano 1:1,
recogiendo fracciones de 500 ml. Las fracciones deseadas se
combinaron, se lavaron con 1 x 250 ml de tiosulfato de sodio 1 N y 1
x 250 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 32,53 g (96%)
del compuesto del título.
Espectro de masas (EMDC): m/z 427 (M).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): d 7,90
(s, 2H), 7,52 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 3,50 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 3,18
(t, J= 7,1 Hz, 2H), 1,49 (s, 18H).
Análisis elemental calculado para
C_{19}H_{26}INO_{2}:
Calculado: C 53,40, H 6,13, N, 3,28.
Encontrado: C 53,64, H 6,06, N 3,30.
Se añadió
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-yodoetil)oxazol
(70,4 mmol, 30,08 g) a una solución de cianuro de sodio (84,5 mmol,
5,50 g) en dimetilsulfóxido (120 ml) a 92ºC) mediante un embudo de
adición de polvo durante un periodo de 85 minutos. Aproximadamente
1,5 horas después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y
se trató con acetato de etilo:hexano 1:1 (250 ml) y carbonato de
potasio acuoso al 10% (250 ml). Resultaron tres fases distintas. La
fase inferior se separó y desechó. Las fases restantes se
separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo:hexano 1:1
(2 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
cloruro de sodio, se filtraron, se redujeron de volumen y se
sometieron a cromatografía preparativa. El material se eluyó con 10
a 30% de acetato de etilo:hexano. Las fracciones que contenían el
producto deseado se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 18,25 g
(79%).
Espectro de masas (EMDC): m/z 326 (M).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): d 7,84
(s, 2H), 7,53 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 2,94 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 2,78
(t, J= 7,1 Hz, 2H), 1,49 (s, 18H).
Análisis elemental calculado para
C_{20}H_{26}N_{2}O_{2}:
Calculado: C 73,59, H 8,03, N 8,58.
Encontrado: C 73,37, H 8,05, N 8,53.
Se trató una solución de
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-cianoetil)oxazol
(52 mmol, 16,99 g) en tolueno (167 ml) a -60ºC con una solución 1,0
M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (67,7 mmol, 67,7 ml)
durante un periodo de 8 minutos. Después de agitar durante 15
minutos a -78ºC, se retiró el baño de hielo/acetona y la reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 1,75 horas. A continuación,
la reacción se trató con metanol (6,5 ml) y después con una
solución saturada de cloruro de amonio (650 ml). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 1,5 horas, la reacción se trató con
ácido sulfúrico al 50% (v/v) hasta dar como resultado una solución
bifásica. Los cristales que se desarrollaron en la solución
bifásica se eliminaron por filtración. Las fases se separaron, y la
fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio (1 x 250 ml) y después salmuera (1 x 500 ml).
La fase orgánica se redujo aproximadamente a 50 ml de volumen total
y se sometió a cromatografía preparativa. El material se eluyó con
gradiente de 0 a 10% de metanol:tolueno. Las fracciones que
contenían el producto deseado se combinaron, se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío,
proporcionando 15,13 g (88%).
Espectro de masas (EMDC): m/z 329 (M).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): d 9,74 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,71
(s, 2H), 7,52 (s, 1H), 2,78 (s, 4H), 1,41 (s, 18H).
Análisis elemental calculado para
C_{20}H_{27}NO_{3}:
Calculado: C 72,92, H 8,26, N 4,28.
Encontrado: C 71,40, H 8,27, N 4,23.
Se añadió gota a gota durante 25 minutos
n-butil litio 1,6 M en hexano (59,1 ml, 94,6 mmol)
a una solución a -70ºC de
2-(4-bromofenil)-1,3-dioxolano
(21,67 g, 94,6 mmol) en tetrahidrofurano (142 ml). La suspensión
resultante se agitó durante 2 horas a -70ºC, en cuyo momento se
añadió gota a gota durante 30 minutos
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-formiletil)oxazol
(10,39 g, 31,53 mmol) en tetrahidrofurano (43 ml). Después de 1,75
horas, se retiró el baño de refrigeración. A -35ºC, la reacción se
inactivó con cloruro de amonio saturado y se diluyó con acetato de
etilo y bisulfato de sodio al 10%. La fase orgánica se extrajo con
salmuera, se secó (sulfato de sodio), se evaporó hasta sequedad y
se cromatografió en gel de sílice, utilizando un gradiente de
cloruro de metileno:acetato de etilo, proporcionando el
aldehído/alcohol protegido (7,84 g, 51%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,85 (s, 2H), 7,4 (m, 4H), 7,35 (s, 1H), 5,8 (s, 1H), 5,5 (s, 1H),
4,85 (m, 1H), 4,1 (m, 4H), 3,7 (d, J= 4 Hz, 1H), 2,65 (t, J= 7Hz,
2H), 2,1 (m, 2H), 1,45 (s, 18H).
EMDC 479 (M^{+}).
Se añadió p-toluenosulfonato de piridinio
(0,21 g, 0,82 mmol) a una solución agitada de
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3-hidroxi-3-(4-(1,3-dioxolan-2-il)
fenil)propil)oxazol (7,84 g, 16,34 mmol) en acetona
(82 ml) y agua (25 ml). La reacción se calentó a reflujo durante
1,5 horas antes de evaporar la acetona. La suspensión acuosa
restante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se
extrajo con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó hasta
sequedad, proporcionando el intermedio aldehído/alcohol (6,82 g,
96%).
Espectro de masas (EMDC): m/z 435 (M).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): d 9,98
(s, 1H), 7,87 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,59
(d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 5,53 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 4,72 (m,
1H), 2,53 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,41 (s, 18H).
Análisis elemental calculado para
C_{27}H_{33}NO_{4}:
Calculado: C 74,46, H 7,64, N 3,22.
Encontrado: C 74,22, H 7,64, N 2,96.
Se añadió N-metiletilamina (118,9 mmol,
7,03 g) a una solución de
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3-hidroxi-3-(4-formil)
fenilpropil)oxazol (11,9 mmol, 5,18 g) en metanol (50 ml)
enfriado a -10ºC, seguido de ácido acético (118,9 mmol, 7,14 g)
manteniendo la temperatura por debajo de 4ºC durante las adiciones.
A continuación, se añadió cianoborohidruro de sodio (12,5 mmol,
0,78 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La
reacción se concentró después a vacío, se trató con acetato de
etilo:hexano 1:1 (50 ml), se separaron las fases y las fases
orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado (25
ml) seguido de bisulfato de sodio acuoso al 10% y finalmente con
salmuera (25 ml). Las fases orgánicas se concentraron a vacío, se
trataron con cloroformo y se sometieron a cromatografía
preparativa. El material se eluyó con un gradiente de 0 a 10% de
(metanol:1% de hidróxido de amonio):tolueno durante un periodo de
20 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se
concentraron a vacío, se trataron con cloroformo y después con
cloruro de hidrógeno gaseoso. La solución se concentró a vacío
hasta una espuma. La espuma se suspendió en cloruro de metileno (20
ml), se filtró a través de talco y se lavó con cloruro de metileno
(10 ml). El filtrado se trató con diisopropiléter (10 ml). La
solución se redujo por ebullición hasta aproximadamente 10 ml,
dando como resultado que el material formara una goma en la
solución. El disolvente se decantó y el material gomoso se
concentró a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma
de una espuma (1,78 g, 29%).
Espectro de masas (pulverización iónica): m/z 479
(M-HCl+1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): d 8,12
(s, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,53 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,46 (d, J= 8,1 Hz,
2H), 5,93 (s, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,95
(m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,63 (d, J= 4,8 Hz, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,41
(m, 21H).
Análisis elemental calculado para
C_{30}H_{43}ClN_{2}O_{3}\cdot1,5 H_{2}O:
\newpage
Calculado: C 66,46, H 8,55, N 5,17.
Encontrado: C 66,38, H 8,57, N 5,22.
Se añadió gota a gota una solución de
dimetilsulfóxido (0,38 ml, 5,37 mmol) en cloruro de metileno (1,2
ml) a una solución agitada de cloruro de oxalilo (0,23 ml, 2,68
mmol) en cloruro de metileno (6,1 ml) a 60ºC. Después de calentar a
-20ºC, se añadió una solución del compuesto de la parte F anterior
(1,17 g, 2,44 mmol) en cloruro de metileno (2,4 ml) manteniendo la
temperatura entre –20 y -25ºC. Después de 30 minutos a esta
temperatura, se añadió gota a gota trietilamina (1,7 ml, 12,2
mmol). La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se
diluyó con agua. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno.
Las fases orgánicas combinadas se extrajeron con salmuera, se
secaron sobre sulfato de sodio, se evaporaron hasta sequedad y se
cromatografiaron en gel de sílice, utilizando un gradiente de
cloruro de metileno-metanol, proporcionando la base
libre (1,37 g, 85%). La base libre (0,67 g, 1,41 mmol) se disolvió
en cloruro de metileno (20 ml), se trató con ácido clorhídrico y se
evaporó, proporcionando el producto deseado (0,71 g, 99%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
8,1 (m, 4H), 7,8 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,6 (s, 1H), 5,8 (s, 1H), 4,2
(m, 2H), 3,65 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,2 (m, 3H), 2,95 (m, 1H), 2,65 (s,
3H), 1,5 (m, 21H).
EMDC 476 (M^{+}-HCl+1);
Análisis elemental calculado para
C_{30}H_{41}ClN_{2}O_{3}\cdot1,3 H_{2}O:
Calculado: C 67,16, H 8,19, N 5,22.
Encontrado: C 66,90, H 7,75, N 5,24.
El cerebro es aproximadamente sólo un 2% de la
masa total del ratón, pero consume aproximadamente un 20% de todo
el oxígeno inspirado. Aunque las neuronas dependen del metabolismo
oxidativo para su supervivencia, una consecuencia de este proceso
es la producción de compuestos reactivos tales como peróxido de
hidrógeno y radicales oxi (Cohen y Werner, 1994). A pesar de la alta
vulnerabilidad del cerebro ante el ataque de los radicales de
oxígeno, las reacciones de radicales libres de oxígeno y la lesión
oxidativa se mantienen en la mayoría de los casos bajo control
mediante mecanismos de defensa antioxidantes en condiciones
basales. Existen sin embargo estados patológicos del sistema
nervioso central en los que se producen cantidades excesivas de
radicales libres de oxígeno que dañan los mecanismos de defensa. Sin
control, estas especies de oxígeno reactivo (EOR) pueden conducir a
lesión del ADN, peroxidación de lípidos de membrana y muerte
neuronal.
La lesión oxidativa causada por la producción de
radicales libres y la peroxidación lipídica así como por productos
de la cascada del ácido araquidónico se consideran factores
primarios en la patología de etapa aguda de la isquemia. Los
aumentos en las cantidades de ácidos grasos libres después de la
isquemia y durante la reperfusión temprana pueden proporcionar el
sustrato para la peroxidación lipídica y para la formación de
productos de la cascada del ácido araquidónico (Clemens et
al., Stroke, vol. 22, nº 8, agosto de 1991).
Se han escrito diversas revisiones sobre el papel
de los radicales de oxígeno en la isquemia cerebral (Braugher y
Hall, 1989; Hall y Braugher, 1989; Koutos, 1989; Floyd 1990; Nelson
et al., 1992; Panetta y Clemens, 1993).
Se han acumulado últimamente evidencias que
sugieren que los radicales libres pueden estar implicados en la
génesis de la enfermedad de Parkinson (Graham, 1984; Ogawa et
al.,1993; Ben-Shackar et al., 1992;
Carillo et al., 1993). Han aparecido también informes que
sugieren la implicación de los radicales libres en la patogénesis
de la enfermedad de Alzheimer y del síndrome de Down (Zelman et
al., 1989; Ceballos-Pecot et al., 1992;
Andorn et al., 1990; Subbarao et al., 1990; McIntosh
et al., 1991). Además, informes recientes sugieren la
implicación de los radicales libres en la patogénesis de la ELA
(Rosen et al., 1993; McNamara y Fridovich, 1993).
Los compuestos de la presente invención inhiben
la formación de especies de oxígeno reactivo en un mamífero y son
por tanto útiles para tratar estados patológicos y enfermedades que
se cree que están inducidas por un aumento de la producción de
radicales libres tales como isquemia global y cerebral, enfermedad
de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down y ELA.
Los compuestos de fórmula I se ha mostrado que
previenen la lesión celular neuronal inducida por isquemia como se
demuestra en el siguiente sistema de ensayo.
\newpage
La isquemia cerebral se produjo en ratas
obstruyendo las cuatro arterias que suministran sangre al cerebro
según el siguiente procedimiento. Se anestesiaron ratas Wistar
macho con metofano y se dispusieron en un instrumento
estereotáxico. Se realizó una incisión longitudinal en la superficie
dorsal del cuello. Los músculos del cuello se flexionaron para
exponer la superficie dorsal de la columna vertebral. Las dos
arterias vertebrales se expusieron por donde pasan a través de las
primeras vértebras cervicales. Ambas arterias se obstruyeron
permanentemente mediante la aplicación de electrocauterización.
Después de la coagulación de las arterias cerebrales, la rata se
retiró del instrumento estereotáxico y se suturó la herida
quirúrgica. Se realizaron después dos incisiones longitudinales en
la superficie ventral del cuello. Se expusieron las dos arterias
carótidas comunes y se liberaron de los nervios y tejido conectivo
alrededor. Se dispuso una abrazadera no traumática, fabricada
principalmente con tubos de caucho de silicona, alrededor de cada
arteria carótida de manera que el vaso no se traumatizara ni
obstruyera. Se implantó una cánula yugular residente en cada rata
para el suministro de fármaco. Las heridas quirúrgicas se cerraron
después. Las abrazaderas no traumáticas se diseñaron de tal manera
que pudieran estrecharse para obstruir las arterias carótidas
tirando de un pequeño hilo silástico que se dejaba sobresalir de la
herida. La circulación del cerebro a través de las carótidas podía
restaurarse aliviando la tensión en los hilos silásticos. Después
de la cirugía, las ratas se permitieron recuperar durante 24
horas.
Se indujo isquemia cerebral estrechando las
abrazaderas alrededor de las carótidas. Durante este tiempo, las
ratas en las que se había producido exitosamente la isquemia,
perdieron el reflejo de enderezamiento y se volvieron insensibles a
los estímulos. El periodo de isquemia fue de 20 minutos, e
inmediatamente después de los 20 minutos de isquemia, en el momento
de la reperfusión, se administraron los compuestos en forma de una
inyección intravenosa rápida de 10 m/kg seguida de una infusión
intravenosa constante de 5,0 mg/kg por hora durante 20 horas. Cinco
días después de la isquemia, las ratas se sacrificaron, y los
cerebros se perfundieron, se fijaron con formalina y se procesaron
para evaluación histológica.
Una de las áreas del cerebro que es más
susceptible de lesión inducida por isquemia tanto en la rata como
en el ser humano es la capa celular piramidal CA_{1} del
hipocampo. En animales que permanecen insensibles durante el
periodo de 20 minutos de isquemia, la capa celular piramidal
CA_{1} está completamente destruida. Esta capa de células se
examinó microscrópicamente en secciones histológicas preparadas a
partir del hipocampo. La lesión cerebral se evaluó según la
siguiente escala:
- 0= sin lesión, capa celular completamente intacta.
- 1= lesión leve, un tercio de la capa CA_{1} muerta.
- 2= lesión moderada, dos tercios de la capa CA_{1} muerta,
- 3= lesión grave, más del 90% de muerte celular.
Se evaluó la lesión en 4 secciones del hipocampo
dorsal de cada cerebro para obtener una estimación exacta de la
lesión. Se calculó un valor de lesión medio para cada grupo de
tratamiento. Los valores de los grupos tratados se compararon
estadísticamente con los valores de los grupos de control que
recibieron sólo el vehículo (solución salina tamponada con fosfato)
que se utilizó para suspender los compuestos. El nivel de
significación se determinó utilizando el ensayo de U de
Mann-Whitney.
Los compuestos de la presente invención se
ensayaron en el ensayo anteriormente descrito y se encontraron
útiles.
Los siguientes tres ensayos son útiles para
predecir la capacidad de un compuesto de inhibir la formación de
radicales libres, que se cree que está implicada en una enfermedad
tal como isquemia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Alzheimer, síndrome de Down o ELA.
Los compuestos de fórmula I se mostró que
inhibían la formación de peróxidos lipídicos en mamíferos utilizando
el protocolo de ensayo descrito por Aruoma et al. (1990)
Free Rad. Res. Comm., 10: 143. Se encontró que los
compuestos de la presente invención ensayados en el ensayo anterior
eran activos.
Además, se ensayó en los compuestos de fórmula I
su capacidad de inhibir la secreción de superóxido O_{2}
utilizando el procedimiento de Lorico et al. (1986)
Biochem. Pharmacol. 35: 2443. Se encontró que los compuestos
de la presente invención ensayados en el ensayo anterior eran
útiles.
Finalmente, utilizando el protocolo de Root et
al. (1975) J. Clin. Invest. 55: 945, se ensayaron
compuestos de fórmula I, y se encontró que eran eficaces en la
inhibición de la secreción de H_{2}O_{2}.
Como se observó anteriormente, los compuestos de
fórmula I son capaces de retardar el proceso de neurodegeneración
asociado a la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer,
síndrome de Down y esclerosis lateral amiotrófica y de prevenir la
lesión celular inducida por isquemia, prestándose así a los
procedimientos terapéuticos valiosos reivindicados en la presente
memoria. Este procedimiento comprende administrar a un mamífero
necesitado de tratamiento por enfermedad de Parkinson, enfermedad
de Alzheimer, síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica o
isquemia una cantidad de uno o más compuestos de fórmula I eficaces
para conseguir el efecto terapéutico deseado.
En general, los compuestos de la invención se
administran lo más deseablemente a una concentración que
proporcionará generalmente resultados eficaces sin causar ningún
efecto secundario dañino o perjudicial, y pueden administrarse en
forma de una dosis unitaria única, o si se desea, la dosificación
puede dividirse en subunidades convenientes administradas en
momentos adecuados a lo largo del día.
Los compuestos utilizados en el procedimiento de
la presente invención son eficaces en un amplio intervalo de
dosificación para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Alzheimer, ELA y lesión celular inducida por
isquemia. Así, como se utiliza en la presente memoria, la expresión
"cantidad terapéuticamente eficaz" designa un intervalo de
dosificación de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 150 mg/kg de
peso corporal/día. En el tratamiento de seres humanos adultos, se
prefiere el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 50
mg/kg al día. El compuesto se administra preferiblemente en forma
de una inyección intravenosa rápida de aproximadamente 0,1 a 100
mg/kg de peso corporal seguida por una infusión intravenosa
constante de 0,1 a 50 mg/kg por hora durante un periodo de
aproximadamente 24 horas. Sin embargo, se entenderá que la cantidad
de compuesto administrada realmente estará determinada por un
médico a la vista de las circunstancias relevantes, incluyendo la
elección del compuesto a administrar, la vía elegida de
administración, la edad, el peso y la respuesta del paciente
individual, y la gravedad de los síntomas de paciente, y por lo
tanto los intervalos de dosificación anteriores no se pretende que
limiten el alcance de la invención en modo alguno.
Las composiciones se formulan preferiblemente en
forma intravenosa tal que cada dosificación contenga de
aproximadamente 4,5 a aproximadamente 9,5 g del ingrediente activo
asociado a uno o más diluyentes o excipientes farmacéuticamente
adecuados.
Las enfermedades neurodegenerativas, enfermedad
de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral
amiotrófica y síndrome de Down son estados patológicos crónicos. El
término "crónico" significa un estado patológico de deterioro
de progresión lenta y persistencia larga. Como tal, un estado
patológico neurodegenerativo crónico se trata cuando se diagnostica
y se continúa a lo largo de la duración de la enfermedad.
La isquemia representa un fenómeno en el que el
tejido se priva parcial o totalmente de flujo sanguíneo junto con
hipoxia. Puede aparecer en forma de un evento agudo o un estado
patológico crónico. El término "agudo" significa un estado
patológico exacerbado de corta duración seguido por un periodo de
remisión. Por tanto, el tratamiento de lesión celular inducida por
isquemia contempla tanto la forma aguda como crónica. En un evento
agudo, el compuesto se administra al inicio de los síntomas y se
discontinua cuando los síntomas desaparecen. Como se describió
anteriormente, un estado patológico crónico se trata a lo largo de
la duración de la enfermedad.
Los compuestos pueden administrarse por una
variedad de vías, incluyendo las vías oral, rectal, transdérmica,
subcutánea, intravenosa, intramuscular o intranasal. Se prefiere la
vía de administración intravenosa. Independientemente de qué vía de
administración se elija, dicha administración se realiza mediante
composiciones farmacéuticas que se preparan mediante técnicas bien
conocidas en las ciencias farmacéuticas.
Al preparar las composiciones farmacéuticas, se
mezclarán habitualmente uno o más ingredientes activos con un
vehículo, o se diluirán en un vehículo, o se encerrarán en un
vehículo que puede estar en forma de una cápsula, sobre, papel u
otro envase. Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser un
material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo,
excipiente o medio para el ingrediente activo. Por tanto, las
composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras,
polvos, pastillas masticables, sobres, sellos, elixires,
suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma
de un sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen por
ejemplo hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de
gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables
estériles y polvos envasados estériles.
Algunos ejemplos de vehículos, excipientes y
diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol,
manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos,
tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina,
poli(vinilpirrolidona), celulosa, agua, solución salina,
jarabe, metilcelulosa, metil- y propilhidroxibenzoatos, talco,
estearato de magnesio y aceite mineral. Las formulaciones pueden
incluir adicionalmente agentes lubricantes, agentes humectantes,
agentes emulsionantes y de suspensión, agentes conservantes,
agentes edulcorantes o agentes saborizantes. Las composiciones
pueden formularse de modo que proporcionen una liberación rápida,
sostenida o retardada del ingrediente activo después de la
administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos
en la técnica.
\newpage
Los siguientes ejemplos de formulación pueden
emplear como ingredientes activos cualquiera de los compuestos de
fórmula III. Los ejemplos son sólo ilustrativos y no se pretende
que limiten el alcance de la invención en modo alguno.
Se preparan cápsulas de gelatina dura utilizando
los siguientes ingredientes:
Cantidad (mg/cápsula) | |
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4- | |
(2-(4-(etilaminometilfenoxi)etil)tiazol | 500 |
Almidón desecado | 200 |
Magnesio | 10 |
Los ingredientes anteriores se mezclan y se
rellenan cápsulas de gelatina dura con cantidades de 710 mg.
Se prepara una formulación de comprimido
utilizando los ingredientes siguientes:
Cantidad (mg/comprimido) | |
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4- | |
(2-(4-dimetilaminometilfeniltio)etil)oxazol | 100 |
Celulosa microcristalina | 400 |
Dióxido de silicio de pirólisis | 10 |
Ácido esteárico | 5 |
Los componentes se combinan y se comprimen,
formando comprimidos de 515 mg de peso cada uno.
Se preparan comprimidos que contienen cada uno 50
mg de ingrediente activo de la siguiente manera:
Cantidad (mg/comprimido) | |
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4- | |
metiletilaminometilfeniltio)propil-5-etiltiazol | 50 mg |
Almidón | 50 mg |
Celulosa microcristalina | 40 mg |
Poli(vinilpirrolidona) (en forma de una | |
solución al 10% en agua) | 4 mg |
Carboximetilalmidón de sodio | 4,5 mg |
Estearato de magnesio | 0,5 mg |
Talco | 1 mg |
Total | 150 mg |
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa
se pasan a través de un tamiz de número de malla 45 de EE.UU., se
tamizan y se mezclan concienzudamente. La solución de
poli(vinilpirrolidona) se mezcla con los polvos resultantes,
que se pasan después a través de un tamiz de número de malla 14 de
EE.UU. Los gránulos así producidos se secan a
50-60ºC y se pasan a través de un tamiz de número de
malla 18 de EE.UU. Se añaden después el carboximetilalmidón de
sodio, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasados a
través de un tamiz de número de malla 60 de EE.UU. Se tamizan, y
después se añaden a los gránulos que, después de mezclar, se
comprimen mediante una máquina de comprimidos proporcionando
comprimidos de 150 mg de peso cada uno.
Se preparan cápsulas que contienen 25 mg de
medicamento cada uno de la siguiente manera:
Cantidad (mg/cápsula) | |
2-(3,5-dietil-4-hidroxifenil)-4-(2-(3- | |
dimetilaminometilfenoxi)butil)oxazol | 25 mg |
Almidón | 60 mg |
Celulosa microcristalina | 60 mg |
Estearato de magnesio | 5 mg |
Total | 150 mg |
El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y
el estearato de magnesio se combinan, se pasan a través de un tamiz
de número de malla 45 de EE.UU. Se tamizan y se rellenan cápsulas
de gelatina dura con cantidades de 200 mg.
Se preparan supositorios que contienen cada uno
250 mg de ingrediente activo de la siguiente manera:
Cantidad (mg/supositorio) | |
2-(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)-4-(2- | |
(4-n-propilaminometilfenoxi)etil)oxazol | 250 mg |
Glicéridos de ácido graso saturado hasta | 2.000 mg |
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz de número de malla 60 de EE.UU., se tamiza y se suspende en
los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos
utilizando el calor mínimo necesario. La mezcla se vierte después
en un molde de supositorio con una capacidad nominal de 2 g y se
permite enfriar.
Se preparan suspensiones que contienen cada una
100 mg de medicamento por dosis de 5 ml de la siguiente manera:
Cantidad (mg/5 ml) | |
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4- | |
n-hexilaminometilfeniltio)metil)oxazol | 100 mg |
Carboximetilcelulosa de sodio | 50 mg |
Jarabe | 1,25 ml |
Solución de ácido benzoico | 0,10 ml |
Aroma | a voluntad |
Colorante | a voluntad |
Agua purificada hasta | 5 ml |
El medicamento se pasa a través de un tamiz de
número de malla 45 de EE.UU. y se mezcla con la carboximetilcelulosa
de sodio y el jarabe, formando una pasta blanda. La solución de
ácido benzoico, el aroma y el colorante se diluyen con algo de agua
y se añaden con agitación. Se añade después agua suficiente para
producir el volumen requerido.
Se preparan cápsulas que contienen cada una 5 mg
de medicamento de la siguiente manera:
Cantidad (mg/comprimido) | |
2-(3-isopropil-5-terc-butil-4-hidroxifenil)-4- | |
2-(4-dietilaminometilfenoxi)etil)oxazol | \hskip3mm 5 mg |
Almidón | 164 mg |
Celulosa microcristalina | 164 mg |
Estearato de magnesio | 22 mg |
Total | 355 mg |
\newpage
Se combinan el ingrediente activo, la celulosa,
el almidón y el estearato de magnesio, se pasan a través de un tamiz
de número de malla 45 de EE.UU. y se rellenan cápsulas de gelatina
dura con cantidades de 355 mg.
Una formulación intravenosa puede prepararse de
la siguiente manera:
Cantidad (g) | |
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-n- | |
butilmetilaminometilfenoxi)etil)oxazol | 5 g |
Solución salina isotónica | 1 g |
Total | 6 g |
La solución de los ingredientes anteriores se
administra por vía intravenosa a una velocidad de 1 ml por minuto a
un sujeto necesitado de tratamiento.
Claims (21)
1. Un compuesto de fórmula (III)
en la
que:
- Ar es fenilo, piridilo, tetrahidronaftilo, benzofuranilo o cromanilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi y halo; y
- sustituido con:
- (i)
- uno o dos
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
-O(CH_{2})_{t}R^{6},
505 y -(alquil (C_{1}-C_{6}))R^{6}; o
- (ii)
- dos sustituyentes que cuando se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo piridilo o tetrahidropiridilo;
- con la condición de que cuando el patrón de sustituyentes (i) está presente, el grupo fenilo o piridilo de Ar puede estar adicionalmente sustituido con dos sustituyentes que, cuando se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fenilo;
- en la que R^{6} es
-NR^{7}R^{8}, morfolin-1-ilo,
imidazol-1-ilo,
4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo,
tiomorfolin-1-ilo,
piperazin-1-ilo o
piperazin-1-ilo sustituido con
-alquilo (C_{1}-C_{4}) o
506 y R^{7} y R^{8} son cada uno individualmente hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{p}OH,503 -(CH_{2})_{p}-piperidilo, -(CH_{2})_{p}Salquilo (C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{p}Oalquilo (C_{1}-C_{6}),504 siendo R^{9} alquilo (C_{1}-C_{6});
- - - - representa un enlace sencillo o
doble;
X es -O- o -S-;
Y es -CR^{5'}R^{5}-, -O- o -S-, siendo
R^{5'} H y siendo R^{5} -H o -OH o siendo R^{5} y R^{5'}
tomados conjuntamente =O;
R es H o -alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{1} y R^{2} son cada uno individualmente
-alquilo (C_{1}-C_{6}), -alcoxi
(C_{1}-C_{6}) o fenilo;
R^{3} es H o -alquilo
(C_{1}-C_{6}) o R^{3} y R^{4}, tomados
conjuntamente, forman un grupo fenilo con el anillo al que están
unidos;
R^{4} es hidrógeno o -OH, o cuando Y es
-CHR^{5}, R^{4} y R^{5} son cada uno individualmente H, o
cuando se toman conjuntamente forman un enlace;
m es un número entero de 0 a 2, ambos
inclusive;
q es 0 ó 1;
n es un número entero de 0 a 4, ambos
inclusive;
p es un número entero de 1 a 6, ambos inclusive;
y
t es un número entero de 1 a 4 ambos
inclusive;
o una sal, hidrato o isómero óptico
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula
(II)
en la
que:
- Ar es fenilo, piridilo o tetrahidronaftilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi y halo; y
- sustituido con:
- (i)
- uno o dos
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
O(CH_{2})_{t}R^{6},
505 y -(alquil (C_{1}-C_{6})R^{6}; o
- (ii)
- dos sustituyentes que, cuando se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo piridilo o tetrahidropiridilo;
- con la condición de que cuando el patrón de sustituyentes (i) está presente, el grupo fenilo o piridilo de Ar puede estar adicionalmente sustituido con dos sustituyentes que, cuando se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fenilo;
- en la que R^{6} es
-NR^{7}R^{8}, morfolin-1-ilo,
imidazol-1-ilo,
4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo,
tiomorfolin-1-ilo,
piperazin-1-ilo o
piperazin-1-ilo sustituido con
-alquilo (C_{1}-C_{4}) o
506 y R^{7} y R^{8} son cada uno individualmente hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{p}OH, -(CH_{2})_{p}-piperidilo, -(CH_{2})_{p}Salquilo (C_{1}-C_{6}) o504
- - - - representa un enlace sencillo o
doble;
X es -O- o -S-;
Y es -CHR^{5}-, -O- o -S-;
R es H o -alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{1} y R^{2} son cada uno individualmente
-alquilo (C_{1}-C_{6}) o -alcoxi
(C_{1}-C_{6});
R^{3} es H o -alquilo
(C_{1}-C_{6}) o R^{3} y R^{4}, tomados
conjuntamente, forman un grupo fenilo con el anillo al que están
unidos;
R^{4} es hidrógeno, o cuando Y es -CHR^{5},
R^{4} y R^{5} son cada uno individualmente H, o cuando se toman
conjuntamente forman un enlace;
m es un número entero de 0 a 2, ambos
inclusive;
n es un número entero de 0 a 4, ambos
inclusive;
p es un número entero de 1 a 6, ambos inclusive;
y
t es un número entero de 1 a 4 ambos
inclusive;
o una sal, hidrato o isómero óptico
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
3. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula
(I)
en la
que:
- Ar es fenilo o piridilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi y halo; y
- sustituido con:
- (i)
- uno o dos
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
505 y -alquil (C_{1}-C_{6})R^{6}; o
- (ii)
- dos sustituyentes que, cuando se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo piridilo o tetrahidropiridilo;
- con la condición de que cuando el patrón de sustituyentes (i) está presente, el grupo fenilo o piridilo de Ar puede estar adicionalmente sustituido con dos sustituyentes que, cuando se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fenilo;
- en la que R^{6} es
-NR^{7}R^{8}, morfolin-1-ilo,
imidazol-1-ilo,
4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo,
tiomorfolin-1-ilo,
piperazin-1-ilo o
piperazin-1-ilo sustituido con
-alquilo (C_{1}-C_{4}) o
506 y R^{7} y R^{8} son cada uno individualmente hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{p}OH o -(CH_{2})_{p}-piperidilo;
X es -O- o -S-;
Y es -CHR^{5}, -O- o -S-;
R es -H o alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{1} y R^{2} son cada uno individualmente
-alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{3} es H o -alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{4} es hidrógeno, o cuando Y es -CHR^{5},
R^{4} y R^{5} son cada uno individualmente H, o cuando se toman
conjuntamente forman un enlace;
m es 0 ó 1;
n es un número entero de 0 a 4 ambos inclusive;
y
p es un número entero de 1 a 6 ambos
inclusive;
o una sal, hidrato o isómero óptico
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que
Ar es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de
-(CH_{2})_{n}R^{6}, 505 -(alquil
(C_{1}-C_{6}))R^{6},
en los que R^{6} es -NR^{7}R^{8} y R^{7}
y R^{8} son H o -alquilo (C_{1}-C_{6});
y uno o dos sustituyentes seleccionados de
hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi; o
dos sustituyentes que cuando se toman conjuntamente, forman un
grupo fenilo;
R^{1} y R^{2} son -alquilo
(C_{1}-C_{6});
R, R^{3} y R^{4} son H;
X es -O-;
Y es -O- o -S-.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que
R^{1} y R^{2} son 1,1-dimetiletilo.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que
Ar es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de
-(CH_{2})_{n}R^{6} o -(alquil
(C_{1}-C_{6}))R^{6} y uno o dos sustituyentes
seleccionados de hidrógeno o -alquilo
(C_{1}-C_{6}).
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que
Ar es fenilo sustituido con -(CH_{2})_{n}R^{6}.
8. El compuesto de la reivindicación 4 que es
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-metiletilaminometilfeniloxi)
etil)oxazol; clorhidrato de
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(
(4-N-metil-N-etilaminometil)fenoximetil)oxazol;
clorhidrato de
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(
(4-N-etil-N-propilaminoetil-fenoxi)metil)oxazol
o
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-etilpropilaminoetil-fenoxi)
etil)oxazol.
9. Uso de un compuesto de la reivindicación 1
para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad
seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica o
traumatismo cerebral en un mamífero necesitado de dicho
tratamiento.
10. Uso de un compuesto de la reivindicación 2
para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad
seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica o
traumatismo cerebral en un mamífero necesitado de dicho
tratamiento.
11. Uso de un compuesto de la reivindicación 3
para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad
seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica o
traumatismo cerebral en un mamífero necesitado de dicho
tratamiento.
12. Uso de un compuesto de la reivindicación 8
para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad
seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica o
traumatismo cerebral en un mamífero necesitado de dicho
tratamiento.
13. Uso de un compuesto de la reivindicación 1
para la fabricación de un medicamento para inhibir la peroxidación
lipídica en un mamífero necesitado de dicho tratamiento.
14. Uso de un compuesto de la reivindicación 2
para la fabricación de un medicamento para inhibir la peroxidación
lipídica en un mamífero necesitado de dicho tratamiento.
15. Uso de un compuesto de la reivindicación 3
para la fabricación de un medicamento para inhibir la peroxidación
lipídica en un mamífero necesitado de dicho tratamiento.
16. Uso de un compuesto de la reivindicación 8
para la fabricación de un medicamento para inhibir la peroxidación
lipídica en un mamífero necesitado de dicho tratamiento.
17. Uso de un compuesto de la reivindicación 1
para la fabricación de un medicamento para prevenir la lesión
celular inducida por isquemia en mamíferos.
18. Uso de un compuesto de la reivindicación 2
para la fabricación de un medicamento para prevenir la lesión
celular inducida por isquemia en mamíferos.
19. Uso de un compuesto de la reivindicación 3
para la fabricación de un medicamento para prevenir la lesión
celular inducida por isquemia en mamíferos.
20. Uso de un compuesto de la reivindicación 8
para la fabricación de un medicamento para prevenir la lesión
celular inducida por isquemia en mamíferos.
21. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la reivindicación 1 junto con uno o más vehículos o
excipientes farmacéuticamente aceptables del mismo.
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US5633271A (en) * | 1992-05-26 | 1997-05-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Arthropodicidal oxazolines and thiazolines |
DE4304197A1 (de) * | 1993-02-12 | 1994-08-18 | Bayer Ag | Substituierte Oxazole |
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US5942530A (en) * | 1997-08-28 | 1999-08-24 | Eli Lilly And Company | Method for treating pain |
US5952360A (en) * | 1997-08-28 | 1999-09-14 | Eli Lilly And Company | Method for treating neuropathic pain |
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