ES2199353T3 - Nuevos compuestos utiles como agentes neuro-protectores. - Google Patents

Nuevos compuestos utiles como agentes neuro-protectores.

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ES2199353T3 ES97909975T ES97909975T ES2199353T3 ES 2199353 T3 ES2199353 T3 ES 2199353T3 ES 97909975 T ES97909975 T ES 97909975T ES 97909975 T ES97909975 T ES 97909975T ES 2199353 T3 ES2199353 T3 ES 2199353T3
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Jill A. Panetta
Michael L. Phillips
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Abstract

Esta invención se refiere a nuevos fenil oxazoles, tiazoles, oxazolinas, oxadiazolinas y benzoxazoles que se utilizan como agentes neuroprotectores.

Description

Nuevos compuestos útiles como agentes neuro-protectores.
Esta invención se refiere a nuevos feniloxazoles, tiazoles, oxazolinas, oxadiazoles y benzoxazoles útiles como agentes neuro-protectores.
Los procesos neurodegenerativos pueden implicar diversas áreas del sistema nervioso central (SNC). La neurodegeneración aparece clínicamente como un colapso de los circuitos neuronales funcionalmente conectados con las correspondientes alteraciones del sistema neurotransmisor y de la organización morfológica del sistema celular afectado.
El funcionamiento normal del SNC presupone una interacción bien equilibrada entre diferentes sistemas neuronales bioquímica y estructuralmente ligados. Cuando un miembro de un circuito neuronal se altera en su entidad estructural o bioquímica, da como resultado un desequilibrio en el sistema funcional y debe activarse un mecanismo compensatorio para mantener el equilibrio fisiológico.
Quizás la forma más grave de neurodegeneración es la observada después de apoplejía. Esta forma de isquemia cerebral da como resultado la muerte de neuronas, así como de células gliales y elementos vasculares del cerebro. Bastante a menudo, una apoplejía da como resultado parálisis, pérdida de memoria, incapacidad de comunicarse e incluso muerte. Los intermedios de oxígeno reactivo se cree que desempeñan un papel en la causa de la muerte cerebral en las víctimas de apoplejía.
Otra forma de isquemia cerebral que puede ser bastante devastadora para grupos importantes de neuronas selectivamente vulnerable es la isquemia global. La isquemia cerebral global se observa habitualmente en víctimas de parada cardiaca durante el periodo de tiempo que el corazón está experimentando fibrilación. La muerte neuronal por isquemia global es un caso común en víctimas de ataques cardiacos que experimentan parada cardiaca, y la parada cardiaca es un caso común en pacientes con ataque cardiaco. Se cree también que las especies de oxígeno reactivo son uno de los factores causantes de la muerte neuronal durante la fase de lesión por reperfusión después de la isquemia global. La lesión por reperfusión de isquemia causada por isquemia global o local o durante un transplante puede afectar también a otros órganos importantes del cuerpo tales como riñón, hígado y corazón. Los intermedios de oxígeno reactivo que se generan durante la fase de reperfusión en estos órganos se cree que causan una lesión significativa.
Se cree que otras enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central se exacerban o inician mediante procesos que dan como resultado la generación de intermedios de oxígeno reactivo. La enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza por una amplitud y velocidad reducidas de los movimientos. En la enfermedad de Alzheimer (EA), el deterioro cognitivo es el síntoma clínico fundamental. En la enfermedad neuromotora (por ejemplo esclerosis lateral amiotrófica, ELA), una degeneración del sistema motor piramidal central, periférico o ambos es la razón del cuadro clínico.
La EP idiopática es un trastorno del movimiento en el que la sintomatología se define por mediante tres síntomas fundamentales: temblor en reposo, rigidez y aquinesia (Fahn, 1989). El curso de la enfermedad es progresivo. Durante un largo periodo, los fármacos anticolinérgicos fueron el único tratamiento eficaz de los síntomas parkinsonianos. El efecto beneficioso de la terapia con L-3,4-dihidrofenilalanina (L-DOPA) ha aumentado la expectativa de vida del paciente en un grado significativo. Sin embargo, la etapa avanzada de la enfermedad está dominada por las complicaciones de la terapia con L-DOPA y la falta de respuesta a la L-DOPA. Un factor limitante en la terapia de la EP es el potencial psicótico de muchos fármacos antiparkinsonianos.
La ELA es un trastorno degenerativo progresivo que, en su forma clínica, aparece esporádicamente. El cambio patológico más destacable en pacientes con ELA es una pérdida de las grandes neuronas motoras en la corteza motora, tallo cerebral y médula espinal.
El declive cognitivo es el criterio clínico esencial para la EA, manifestado por pérdida de memoria, desorientación y la pérdida concomitante de disfrute de la vida asociada con las mismas. Sólo después de la muerte puede confirmarse el diagnóstico patológicamente por la presencia de numerosas placas amiloides y neuríticas en el cerebro.
Actualmente, la terapia farmacológica de trastornos neurodegenerativos está limitada a tratamientos sintomáticos que no alteran el curso de la enfermedad subyacente.
Mientras tanto, debido a la actual insatisfacción con los tratamientos actualmente comercializados para las indicaciones anteriormente descritas en la población afectada, continúa la necesidad de fármacos más seguros y mejor calibrados que retarden el proceso de neurodegeneración asociado a isquemia focal o global, ELA, enfermedades de Alzheimer y Parkinson o incluso que prevengan dicha neurodegeneración en general.
La presente invención proporciona nuevos compuestos de feniloxazol y feniltiazol útiles para tratar neurodegeneración y lesión por reperfusión de órganos periféricos. Los compuestos de la invención inhiben la formación de especies de oxígeno reactivo en un mamífero, y son por tanto útiles para tratar estados patológicos y enfermedades que se cree que están inducidas por un aumento de la producción de radicales libres, tales como isquemia global y cerebral, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, ELA y lesión por isquemia/reperfusión de órganos periféricos.
Malamas, et al., patente de Estados Unidos nº 5.428.0478 exponen feniloxazoles útiles para tratar enfermedades inflamatorias, respuestas alérgicas y arteriosclerosis, mientras que Panetta, et al., solicitud EP nº 677.517 presenta bencilidenrrodaninas para tratar la enfermedad de Alzheimer.
Sumario de la invención
Esta invención proporciona compuestos de fórmula III
1
en la que:
Ar es fenilo, piridilo, tetrahidronaftilo, benzofuranilo o cromanilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi y halo; y
sustituido con:
(i)
uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -O(CH_{2})_{t}R^{6}, 505 y -(alquil(C_{1}-C_{6}))R^{6}; o
(ii)
dos sustituyentes que cuando se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo piridilo o tetrahidropiridilo;
con la condición de que cuando el patrón de sustituyentes (i) está presente, el grupo fenilo o piridilo de Ar puede estar adicionalmente sustituido con dos sustituyentes que, cuando se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fenilo;
en la que R^{6} es -NR^{7}R^{8}, morfolin-1-ilo, imidazol-1-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, tiomorfolin-1-ilo, piperazin-1-ilo o piperazin-1-ilo sustituido con -alquilo (C_{1}-C_{4}) o 502 y R^{7} y R^{8} son cada uno individualmente hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{p}OH, 503 -(CH_{2})_{p}-piperidilo, -(CH_{2})_{p}Salquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{p}Oalquilo (C_{1}-C_{6}), 504 siendo R^{9} alquilo (C_{1}-C_{6});
- - - - representa un enlace sencillo o doble;
X es -O- o -S-;
Y es -CR^{5'}R^{5}-, -O- o -S-, siendo R^{5'} H y siendo R^{5} -H o -OH o siendo R^{5} y R^{5'} tomados conjuntamente =O;
R es H o -alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{1} y R^{2} son cada uno individualmente -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alcoxi (C_{1}-C_{6}) o fenilo;
R^{3} es H o -alquilo (C_{1}-C_{6}) o R^{3} y R^{4}, tomados conjuntamente, forman un grupo fenilo con el anillo al que están unidos;
R^{4} es hidrógeno o -OH, o cuando Y es -CHR^{5}, R^{4} y R^{5} son cada uno individualmente H, o cuando se toman conjuntamente forman un enlace;
m es un número entero de 0 a 2, ambos inclusive;
q es 0 ó 1;
n es un número entero de 0 a 4, ambos inclusive;
p es un número entero de 1 a 6, ambos inclusive; y
t es un número entero de 1 a 4 ambos inclusive;
o una sal, hidrato o isómero óptica o farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo un compuesto de fórmula III o una sal, hidrato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más diluyentes, vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables del mismo.
La presente invención proporciona además compuestos que inhiben la formación de especies de oxígeno reactivas.
La presente invención proporciona también compuestos que inhiben la peroxidación lipídica.
Además, se ha descubierto que los compuestos de fórmula I son también útiles para prevenir la lesión celular inducida por isquemia, tal como la que pueden causar apoplejías, infarto de miocardio, parada cardiaca o durante un transplante. La isquemia representa un fenómeno en el que el tejido se priva parcial o totalmente de flujo de sangre junto con hipoxia. La reperfusión de dicho tejido causa una lesión de tejido adicional asociada a eventos isquémicos en órganos vitales tales como pulmón, hígado, riñón, corazón e intestino delgado. Esta invención, por lo tanto, proporciona también un procedimiento para prevenir la lesión celular inducida por isquemia en mamíferos administrando a un mamífero necesitado de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula III.
Además, la presente invención proporciona compuestos para tratar la enfermedad de Parkinson.
En otro aspecto de la presente invención, proporciona compuestos para tratar la enfermedad de Alzheimer.
En aún otro aspecto de la presente invención, proporciona compuestos para tratar la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
Otros objetos, rasgos y ventajas de la presente invención resultarán evidentes a partir de la descripción siguiente y las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
Como se utiliza en la presente memoria, el término "alquilo (C_{1}-C_{6})" representa una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono. Los grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) típicos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo y similares.
El término "halo" significa cloro, fluoro, bromo o yodo.
El término "alcoxi (C_{1}-C_{6})" significa un grupo tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi y grupos similares unidos al resto de la molécula por el átomo de oxígeno.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" designa sales de los compuestos de las fórmulas anteriores que son sustancialmente no tóxicas para organismos vivos. Las sales farmacéuticamente aceptables típicas incluyen aquellas sales preparadas mediante reacción de los compuestos de las fórmulas anteriores con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable, o una base de metal alcalino u orgánica farmacéuticamente aceptable, dependiendo de los tipos de sustituyentes presentes en los compuestos de las fórmulas.
Los ejemplos de ácidos minerales farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse para preparar sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido
yodhídrico, ácido fosfórico y similares. Los ejemplos de ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse para preparar sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, tales como ácido oxálico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido succínico, ácidos alcanoicos fenilsustituidos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos y similares. Dichas sales farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de ácidos minerales u orgánicos incluyen por tanto clorhidrato, bromhidrato, nitrato, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, yodhidrato, fluorhidrato, acetato, propionato, formiato, oxalato, citrato, lactato, p-toluenosulfonato, metanosulfonato, maleato y similares.
Debe reconocerse que el anión o catión particular que forma parte de cualquier sal de esta invención no es crítico, a condición de que la sal en conjunto sea farmacológicamente aceptable y a condición de que el resto anión o catión no contribuya a cualidades indeseadas.
La expresión "grupo protector de amino" se utiliza en la presente memoria como se utiliza frecuentemente en química orgánica sintética, para designar un grupo que evitará que un grupo amino participe en una reacción llevada a cabo en algún otro grupo funcional de la molécula, pero que puede eliminarse de la amina cuando se desee hacerlo. De modo similar, la expresión "grupo protector de hidroxi" designa un grupo eliminable que evitará que un grupo hidroxi participe en una reacción realizada en la molécula. Dichos grupos se discuten por T.W. Greene en los capítulos 2 y 7 de Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Nueva York, 1981 y por J.W. Barton en el capítulo 2 de Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Ed., Plenum Press, Nueva York, 1973, que se incorporan a la presente memoria como referencia en su totalidad. Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen bencilo y bencilos sustituidos tales como 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo y trifenilmetilo; aquellos de fórmula -COOR en la que R incluye grupos tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1-metil-1-feniletilo, isobutilo, terc-butilo, terc-amilo, vinilo, alilo, fenilo, bencilo, p-nitrobencilo, o-nitrobencilo y 2,4-diclorobencilo; grupos acilo y acilo sustituido tales como formilo, acetilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, benzoílo y p-metoxibenzoílo; y otros grupos tales como metanosulfonilo, p-toluenosulfonilo, p-bromobencenosulfonilo, p-nitrofeniletilo y p-toluenosulfonilaminocarbonilo. Un grupo bloqueante de amino preferido es el terc-butoxicarbonilo.
Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen grupos formadores de éter y éteres sustituidos tales como metilo, metoximetilo, terc-butoximetilo, 1-etoxietilo y bencilo; grupos formadores de sililéteres tales como trimetilsililo, trietilsililo y metildiisopropilsililo; grupos formadores de ésteres tales como formiato, acetato y tricloroacetato y grupos carbonato, tales como metilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo y carbonatos de p-nitrofenilo.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en diversas formas isoméricas, por ejemplo, cuando Ar es un fenilo o piridilo sustituido con uno o dos grupos -alquil (C_{1}-C_{6})R^{6} o cuando R^{4} y R^{5} tomados conjuntamente forman un enlace, o cuando Y es -C(OH)H-. Esta invención no está relacionada con ningún isómero particular, pero incluye todos los posibles isómeros y racematos individuales.
El experto comprenderá que cuando Z es nitrógeno y - - - - es un doble enlace entre Z y el carbono al que está unido, N no tiene sustituyentes R^{3}.
Muchos de los compuestos de fórmula I pueden combinarse con agua para formar hidratos. Esta invención comprende los hidratos de fórmula I.
Compuestos preferidos de la invención
Los grupos preferidos incluyen los siguientes:
(a)
Ar es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de 505 y -alquil (C_{1}-C_{6})R^{6} o con dos sustituyentes que cuando se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo piridilo o tetrahidropiridilo;
(b)
Ar es fenilo sustituido con -alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, halo o con dos sustituyentes que, cuando se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fenilo;
(c)
Ar es piridilo sustituido con -alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, halo o con dos sustituyentes que, cuando se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fenilo;
(d)
Ar es fenilo sustituido con -alquil (C_{1}-C_{6})R^{6};
(e)
Ar es fenilo sustituido con 505;
(f)
R^{6} es -NR^{7}R^{8};
(g)
R^{6} es morfolin-1-ilo o tiomorfolin-1-ilo;
(h)
R^{6} es imidazol-1-ilo o 4,5-dihidro-1-1H-imidazol-2-ilo;
(i)
R^{6} es piperazin-1-ilo o piperazin-1-ilo sustituido con -alquilo (C_{1}-C_{4}) o 506
(j)
R^{7} y R^{8} son cada uno individualmente hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{6});
(k)
R^{1} y R^{2} son cada uno individualmente -alquilo (C_{1}-C_{6});
(l)
R^{3} es -alquilo (C_{1}-C_{6});
(m)
Y es -O- o -S-;
(n)
Y es -CHR^{5}-;
(o)
m es 1;
(p)
p es un número entero de 1-3, ambos inclusive.
Un grupo preferido de compuestos incluye compuestos de fórmula (II)
2
en la que:
Ar es fenilo, piridilo o tetrahidronaftilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi y halo; y
sustituido con:
(i)
uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -O(CH_{2})_{t}R^{6}, 505 y -(alquil (C_{1}-C_{6})R^{6}; o
(ii)
dos sustituyentes que, cuando se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo piridilo o tetrahidropiridilo;
con la condición de que cuando el patrón de sustituyentes (i) está presente, el grupo fenilo o piridilo de Ar puede estar adicionalmente sustituido con dos sustituyentes que, cuando se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fenilo;
\newpage
en la que R^{6} es -NR^{7}R^{8}, morfolin-1-ilo, imidazol-1-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, tiomorfolin-1-ilo, piperazin-1-ilo o piperazin-1-ilo sustituido con -alquilo (C_{1}-C_{4}) o 506; y R^{7} y R^{8} son cada uno individualmente hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{p}OH, -(CH_{2})_{p}-piperidilo, -(CH_{2})_{p}Salquilo (C_{1}-C_{6}) o 504;
- - - - representa un enlace sencillo o doble;
X es -O- o -S-;
Y es -CHR^{5}-, -O- o -S-;
R es H o -alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{1} y R^{2} son cada uno individualmente -alquilo (C_{1}-C_{6}) o -alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{3} es H o -alquilo (C_{1}-C_{6}) o R^{3} y R^{4}, tomados conjuntamente, forman un grupo fenilo con el anillo al que están unidos;
R^{4} es hidrógeno, o cuando Y es -CHR^{5}, R^{4} y R^{5} son cada uno individualmente H, o cuando se toman conjuntamente forman un enlace;
m es un número entero de 0 a 2, ambos inclusive;
n es un número entero de 0 a 4, ambos inclusive;
p es un número entero de 1 a 6, ambos inclusive; y
t es un número entero de 1 a 4 ambos inclusive;
o una sal, hidrato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro grupo preferido de compuestos incluye compuestos de fórmula (I)
3
en la que:
Ar es fenilo o piridilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -alquilo (C_{1}-C6), hidroxi y halo; y
sustituido con:
(i)
uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por 505 y –alquil (C_{1}-C_{6})R^{6}; o
\newpage
(ii)
dos sustituyentes que, cuando se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo piridilo o tetrahidropiridilo;
con la condición de que cuando el patrón de sustituyentes (i) está presente, el grupo fenilo o piridilo de Ar puede estar adicionalmente sustituido con dos sustituyentes que, cuando se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fenilo;
en la que R^{6} es -NR^{7}R^{8}, morfolin-1-ilo, imidazol-1-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, tiomorfolin-1-ilo, piperazin-1-ilo o piperazin-1-ilo sustituido con -alquilo (C_{1}-C_{4}) o 506 y R^{7} y R^{8} son cada uno individualmente hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{p}OH o -(CH_{2})_{p}-piperidilo;
X es -O- o -S-;
Y es -CHR^{5}, -O- o -S-;
R es -H o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{1} y R^{2} son cada uno individualmente -alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{3} es H o -alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{4} es hidrógeno, o cuando Y es -CHR^{5}, R^{4} y R^{5} son cada uno individualmente H, o cuando se toman conjuntamente forman un enlace;
m es 0 ó 1;
n es un número entero de 0 a 4 ambos inclusive; y
p es un número entero de 1 a 6 ambos inclusive;
o una sal, hidrato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Se entenderá que las clases anteriores pueden combinarse para formar clases preferidas adicionales.
Un género preferido de compuestos incluye aquellos compuestos en que:
Ar es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de 505 y -alquil (C_{1}-C_{6})R^{6}, en la que R^{6} es -NR^{7}R^{8} y R^{7} y R^{8} son H o -alquilo (C_{1}-C_{6});
y uno o dos sustituyentes seleccionados de hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}) e hidroxi; o dos sustituyentes que cuando se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo fenilo.
R^{1} y R^{2} son -alquilo (C_{1}-C_{6});
R, R^{3} y R^{4} son hidrógeno;
X es -O-;
Y es -O- o -S-.
De este género preferido, son más preferidos los compuestos en los que R^{1} y R^{2} son 1,1-dimetiletilo.
De este género más preferido, son especialmente preferidos aquellos compuestos en los que Ar es fenilo sustituido con uno o dos grupos –alquil (C_{1}-C_{6})R^{6} y uno o dos sustituyentes seleccionados de hidrógeno y -alquilo (C_{1}-C_{6}).
De este género especialmente más preferido, son particularmente preferidos aquellos compuestos en los que Ar es fenilo sustituido con –alquil (C_{1}-C_{6})R^{6}.
\newpage
Los ejemplos típicos adicionales de compuestos de fórmula I que son útiles en la presente invención incluyen:
2-(3-metil-4-hidroxi-5-etil)fenil-4-(2-(4-metil-3-aminoprop-1-ilfenoxi) etil)-oxazol;
oxalato de 2-(3-isopropil-4-etoxi-5-n-propil) fenil-4-(2-(4-N-propil-6-aminohex-1-ilfenoxi)etil)tiazol;
2-(3-hexil-4-pentoxi-5-terc-butil) fenil-4-(2-(4-N-etilaminometilfenoxi)etil)-oxazol;
maleato de 2-(3-n-propil-4-hidroxi-5-neopentil) fenil-4-(2-(4-N-etilamino-metilfenoxi)etil)-5-metiloxazol;
2-(3-isopropil-4-propoxi-5-etil)fenil-4-(2-(4-N-etilaminometilfenoxi) etil)-5-etiltiazol;
tosilato de 2-(3-metil-4-n-pentoxi-5-sec-butil) fenil-4-(2-(4-N-etilamino-metilfenoxi)etil)-5-isopropiloxazol;
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-N-etilaminometilfenoxi) etil)tiazol;
bromhidrato de 2-(3-metil-4-metoxi-5-n-butil) fenil-4-(2-(2-fluoro-4-N-etilaminometilfenoxi)etil)oxazol;
2-(3-terc-butil-4-hidroxi-5-etil) fenil-4-(2-(2-propil-4-N-etilaminometil-fenoxi)etil)oxazol;
2-(3-isobutil-4-hidroxi-5-n-pentil) fenil-4-(2-(4-N-etilaminometil-5-hidroxifenoxi)etil)tiazol;
mesilato de 2-(3,5-dimetil-4-etoxifenil)-4-(2-(2-hexil-4-N-etilaminometil-fenoxi) etil)oxazol;
2-(3-n-butil-4-pentoxi-5-isopropilfenil)-4-(2- (5-N-etil-N-metilaminometil-pirid-2-iloxi)etil)tiazol;
nitrato de 2-(3-neopentil-4-hidroxi-5-etilfenil)-4-(2- (5-N-etil-N-metilaminometilpirid-2-iloxi)etil)-5-metiloxazol;
2-(3,5-di-sec-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (5-N-etil-N-metilaminometilpirid-2-iloxi)etil)-5-isobutiloxazol;
pirosulfato de 2-(3,5-di-n-propil-4-metoxifenil)-4-(2- (5-N-etil-N-metilaminometilpirid-2-iloxi)etil)oxazol;
2-(3-sec-butil-4-metoxi-5-etil) fenil-4-(2-(2-bromo-5-N-etil-N-metilamino-metilpirid-2-iloxi) etil)-5-isopropiloxazol;
metafosfato de 2-(3,5-diisopropil-4-hidroxifenil)-4-(2- (3-hidroxi-5-tiomorfolinometilpirid-2-iloxi)etil)tiazol;
2-(3-metil-4-propoxi-5-etil) fenil-4-(2-(5-N-metil-N-etil-4-aminobut-1-ilpirid-2-iloxi)etil)oxazol;
metanosulfonato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (5-(N-metil-N-(3-(piperidin-3-il)propil)aminometil) pirid-2-iloxi)etil)oxazol;
sulfato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)-4-(2- (5-N-etil-N-metil-3-aminopropil-1-ilpirid-2-iloxi)etil)oxazol;
2-(3,5-di-terc-butil-4-etoxifenil)-4-(2- (5-N-etil-N-n-propilaminometilpirid-2-iloxi)etil)tiazol;
fosfato de 2-(3-hexil-4-etoxi-5-etilfenil-4-(2- (4-N-metil-N-n-butilamino-metilfeniltio)etil)oxazol;
2-(3-n-propil-4-metoxi-5-hexilfenil)-4-(2- (4-N-metil-N-etilaminometilfenil-tio)etil)tiazol;
citrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (3-cloro-4-N,N-dimetilaminometilfeniltio)etil)-5-isopropiloxazol;
2-(3-terc-butil-4-hidroxi-5-neopentil)fenil-4-(2- (3,5-dimetil-4-N,N-dietil-3-aminopropil-1-ilfeniltio)etil)oxazol;
bisulfato de 2-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-(N-metil-N-3-(piperin-3-il) prop-1-il-2-aminoetil-1-ilfeniltio)etil)oxazol;
2-(3-metil-4-hidroxi-5-etil)fenil-4-(2- (4-N-n-propil-N-etilaminometilfeniltio)-etil)tiazol;
lactato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3- (4-N-metil-N-etilamino-metilfenil)etil)-5-metiltiazol;
Z-2-(3,5-di-terc-butil-4-propoxifenil)-4-(3- (4-N,N-di-n-butilaminometilfenil)-2-propenil)oxazol;
E-2-(3-metil-5-n-butil-4-etoxifenil)-4-(4-(4-metiletilaminometilpiridil) etil)-oxazol;
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3- (4-N-metil-N-etilaminometilfenil)-oxazol;
Z-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3- (4-N-metil-N-etilaminometilfenil)-2-propenil)oxazol;
E-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3- (4-N-metil-N-etilaminometilfenil)-2-propenil)oxazol.
Procedimientos de síntesis
Los compuestos de fórmula I en los que Ar es fenilo sustituido con uno o dos grupos -alquil (C_{1}-C_{6})R^{6}, en los que el grupo alquilo es -CH_{2}-, X e Y son oxígeno, R^{4} es hidrógeno y m es 1, se preparan según el siguiente esquema de reacción general I(a).
Esquema I(a)
4
En la etapa (a) del esquema de reacción anterior, se convierte un ácido benzoico apropiadamente sustituido en la benzamida (1) mediante reflujo con un agente activador tal como 1,1'-carbonildiimidazol y después enfriamiento a temperatura ambiente y tratamiento con amoniaco acuoso concentrado. La reacción puede realizarse en un disolvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano durante un periodo de 1 a 24 horas.
El compuesto de ácido oxazolacético (2) se prepara en la etapa (b) ciclando la benzamida (1) con un reactivo tal como 4-cloroacetoacetato de etilo en atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno a una temperatura de aproximadamente 50ºC a 130ºC durante aproximadamente una a dos horas, e hidrolizando después para formar el ácido.
La preparación del feniloxazol (3) se consigue en la etapa (c) reduciendo el ácido (2) con un agente reductor tal como borano-tetrahidrofurano. La reacción puede realizarse en un disolvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a 24 horas.
En la etapa (d), el feniloxazol (3) puede acoplarse con un benzaldehído sustituido con hidroxi para formar aldehído (4) mesilando primero (3) con un agente mesilante tal como cloruro de metanosulfonilo y acoplando después el compuesto mesilado con el benzaldehído. La reacción de acoplamiento puede realizarse en un disolvente aprótico polar tal como dimetilsulfóxido en presencia de terc-butóxido de potasio calentando a una temperatura de aproximadamente 70ºC durante hasta 24 horas.
Cuando R^{1} y R^{2} son sustituyentes alquilo inferior pequeños tales como metilo o etilo, el hidroxi del anillo fenilo está preferiblemente protegido con un grupo protector de hidroxi para prevenir la mesilación del fenol. El grupo protector puede eliminarse después de la etapa de acoplamiento.
Cuando R^{1} y R^{2} son sustituyentes alquilo voluminosos tales como terc-butilo, la mesilación aparece preferiblemente en el alcohol unido al anillo oxazol o tiazol, por tanto el hidroxi no necesita estar protegido.
Como alternativa, la preparación de (4) puede realizarse mediante un acoplamiento de Mitsunobu, que puede llevarse a cabo en un disolvente aprótico polar, tal como tetrahidrofurano, a temperatura ambiente.
La aminación reductora del aldehído para formar el producto deseado (5) se realiza en la etapa (e) haciendo reaccionar el compuesto (4) con una amina apropiadamente sustituida e isopropóxido de titanio (IV) (Ti(OiPr)_{4}) utilizando un agente reductor tal como borohidruro de sodio. La reacción se realiza preferiblemente a temperatura ambiente en un alcohol de bajo peso molecular tal como etanol. La reacción se completa sustancialmente en 16 horas a 3 días.
Como alternativa, la etapa de reducción (e) puede realizarse disolviendo el aldehído (4) en un alcohol de bajo peso molecular, tal como metanol, acidificando la solución con un exceso de un ácido orgánico, tal como ácido acético, y haciendo reaccionar después el aldehído (4) con una amina apropiadamente sustituida utilizando un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio. La reacción se realiza a temperatura ambiente en atmósfera de gas inerte, tal como nitrógeno, y la reacción se completa sustancialmente en aproximadamente seis horas.
Los compuestos de fórmula I en la que R es -alquilo (C_{1}-C_{6}) pueden prepararse alquilando el fenol del compuesto (4) del esquema (Ia), después de la etapa de acoplamiento (d), utilizando un haluro de -alquilo (C_{1}-C_{6}) apropiado, tal como yoduro de metilo, e hidruro de sodio en un disolvente aprótico polar o mezcla de disolventes tales como tetrahidrofurano y dimetilformamida. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente y se completa sustancialmente en 31 horas. La aminación reductora puede realizarse después como se describe en el esquema I(a), etapa (e).
Los compuestos de fórmula I en la que R^{7} o R^{8} son -(CH_{2})_{p}piperidilo, -(CH_{2})_{p}Salquilo (C_{1}-C_{6}) o
500 pueden prepararse como se muestra en el esquema I(b) siguiente, haciendo reaccionar el aldehído (4) con una amina o una sal clorhidrato de amina de fórmula H_{2}NR^{10}, en la que R^{10} es H o –alquilo (C_{1}-C_{6}), para formar la amina libre (6), que puede alquilarse después con un agente alquilante tal como piperidina protegida en amino, por ejemplo N-terc-butoxicarbonil-3-(3-bromopropil)piperidina o con sulfuro de 2-cloroetilmetilo utilizando hidruro de sodio en un disolvente aprótico polar tal como dimetilformamida para formar (7). Se prefieren temperaturas de aproximadamente 20ºC a 80ºC, y la reacción se completa sustancialmente en 4 horas. La desprotección del grupo piperidilo puede realizarse mediante técnicas familiares al experto tales como mediante tratamiento de (7) con un ácido tal como ácido clorhídrico. La conversión al sulfóxido puede conseguirse mediante tratamiento con un agente oxidante, tal como ácido m-cloroperbenzoico.
\newpage
Esquema I(b)
5
R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con oxo
R^{b} es alquilo (C_{1}-C_{6})
R^{g} es piperidilo, Salquilo (C_{1}-C_{6}) o 501
Los compuestos de fórmula I en la que Ar es fenilo sustituido con uno o dos grupos -alquil (C_{2}-C_{6})R^{6} de cadena lineal y X, Y y R^{4} son como se definen en el esquema I(a) anterior pueden prepararse como se describe en los esquemas I(c-e) siguientes.
Esquema I(c)
6
600
R^{c} es (CH_{2})_{q}, en la que q es un número entero de 2-6
R^{d} es H o -alquilo (C_{1}-C_{5})
En el esquema I(c), se hace reaccionar un material de partida fenol sustituido con amino (8) con un agente acilante tal como anhídrido acético y metóxido de sodio en un alcohol de bajo peso molecular, tal como metanol, para formar el compuesto (9). La reducción del carbonilo puede conseguirse con un agente reductor, tal como hidruro de litio y aluminio en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, para producir el compuesto (10). La acilación de (10) puede conseguirse haciendo reaccionar 1,1-carbonildiimidazol con un ácido carboxílico en un disolvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano a temperaturas de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 20ºC, y después tratando con N-etil-p-hidroxifenetilamina (10). La reacción se completa sustancialmente en 2 a 24 horas.
El compuesto (11) puede acoplarse entonces con un feniloxazol apropiadamente sustituido en una reacción de Mitsunobu para preparar (12). La reacción puede realizarse en un disolvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 24 horas, la reacción se completa sustancialmente. El compuesto (12) puede reducirse entonces utilizando un agente reductor, tal como hidruro de aluminio en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, para preparar (13). La reacción se realiza apropiadamente a temperatura ambiente y se completa en aproximadamente tres horas.
En un procedimiento alternativo, como se muestra en el esquema I(d) siguiente, se hace reaccionar un material de partida fenilalcanol apropiadamente sustituido (14), disuelto en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, con un agente halogenante tal como dibromotrifenilfosforano para preparar el compuesto (15). La reacción puede realizarse a temperatura ambiente y se permite proceder durante aproximadamente cuatro horas.
El compuesto halogenado (15) se acopla después con un feniloxazol apropiadamente sustituido en una reacción de Mitsunobu para preparar (16), seguido de desplazamiento del halógeno con una amina de fórmula -NR^{7}R^{8} en un disolvente aprótico polar tal como dimetilformamida aproximadamente a 80ºC durante aproximadamente cinco horas para preparar el producto final deseado.
Esquema I(d)
7
700
R^{e} es alquilo (C_{2}-C_{6})
A es halo
El esquema I(e) siguiente describe un tercer procedimiento para preparar compuestos de fórmula I en la que Ar es fenilo sustituido con uno o dos grupos -alquil (C_{2}-C_{6})R^{6} de cadena lineal.
En una reacción de Mitsunobu, el compuesto (17) se acopla primero con un feniloxazol apropiadamente sustituido para formar el oxazol intermedio (18). La reducción del grupo ciano seguido de hidrólisis prepara el compuesto (19). La aminación del compuesto (19) se consigue mediante cualquier procedimiento descrito en el esquema I(a), etapa (e).
Esquema I(e)
8
R^{h} es alquilo (C_{1}-C_{5})
Los compuestos de fórmula I en la que Ar es fenilo sustituido con uno o dos grupos 505, y X e Y son como se definen en el esquema I(a-e) anterior, pueden prepararse como se indica en el esquema II a continuación.
Esquema II
9
A es halo
En la reacción anterior del esquema II, se acopla un feniloxazol (20) apropiadamente sustituido, disuelto en un disolvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano, con un fenol apropiadamente sustituido (21) en una reacción de Mitsunobu para formar (22). A temperatura ambiente, la reacción se completa sustancialmente en 5 horas. El compuesto (22) se trata después con yoduro de sodio para formar la yodocetona, que se desplaza después utilizando una amina apropiadamente sustituida con calentamiento aproximadamente a 50-80ºC. La aminación puede realizarse en un disolvente orgánico no polar tal como tolueno y se completa sustancialmente en aproximadamente tres horas.
Los compuestos de fórmula I en la que Ar es fenilo sustituido con uno a dos grupos -alquilo (C_{1}-C_{6})R^{6} ramificados, y X e Y son como se describe en el esquema I(a-e) anterior, pueden prepararse según el esquema III siguiente.
Esquema III
10
100
R^{a} es -alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con oxo.
Un feniloxazol apropiadamente sustituido (24), disuelto en un disolvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano, se acopla con una cetona apropiadamente sustituida (25) en una reacción de Mitsunobu para formar el compuesto (26). La aminación reductora de (26) puede realizarse mediante cualquiera de los procedimientos descritos en el esquema I(a), etapa (e).
Los compuestos de los esquemas I, II o III en los que Ar es fenilo adicionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de -alquilo (C_{1}-C_{6}), halo e hidroxi, pueden prepararse como se muestra en el esquema IV a continuación.
Esquema IV
11
R^{a} es -alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con oxo
R^{f} es hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), halo o hidroxi protegido.
Un feniloxazol apropiadamente sustituido y un fenol apropiadamente sustituido (27) se acoplan en una reacción de Mitsunobu como se describe en el esquema I(a), etapa (d), para formar el compuesto intermedio (28), que puede aminarse después utilizando cualquiera de los procedimientos descritos en el esquema I(a), etapa (e). El hidroxi puede desprotegerse después cuando sea apropiado.
Los compuestos de los esquemas I, II o III en los que Ar es fenilo sustituido con dos sustituyentes que, cuando se toman conjuntamente, forman un anillo fenilo, pueden prepararse como se muestra en el esquema V a continuación.
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Esquema V
12
R^{a} es -alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con oxo
R^{f} es hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), halo o hidroxi protegido.
Utilizando un acoplamiento de Mitsunobu, se hace reaccionar un material de partida feniloxazol con un hidroxinaftaldehído apropiadamente sustituido (29). El producto resultante puede someterse después a aminación reductora utilizando cualquier procedimiento del esquema I, etapa (e), y desprotegerse el hidroxi cuando sea apropiado.
Los compuestos de los esquemas I, II o III en los que Ar es fenilo sustituido con 505 y/o -alquil (C_{1}-C_{6})R^{6}; en la que R^{6} es morfolin-1-ilo, piperazin-1-ilo, tiomorfolin-1-ilo o piperazin-1-ilo sustituido, se preparan según la reacción del esquema VI.
Esquema VI
13
en la que B es -O-, -NH-, 508 -Nalquilo (C_{1}-C_{4}) o -S-, R^{a} es -alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con oxo y R^{b} es -alquilo (C_{1}-C_{6}).
Un material de partida apropiadamente sustituido (30) se acopla por aminación reductora con un feniloxazol apropiadamente sustituido según las reacciones del esquema I(a), etapa (e), concretamente utilizando un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio en un disolvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano, o isopropóxido de titanio (IV) (Ti(OiPr)_{4}) y borohidruro de sodio en un alcohol de bajo peso molecular tal como etanol para formar (31).
Los compuestos de fórmula I en la que R^{6} es piperazin-1-ilo pueden prepararse tratando el compuesto (31) del esquema VI, en la que B es
14
con un exceso de un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{6} es imidazol-1-ilo se preparan según el siguiente esquema VII.
Esquema VII
15
R^{b} es alquilo (C_{1}-C_{6})
A es halo
Se calienta a reflujo un haluro de metoxifenilalquilo tal como cloruro de p-metoxibencilo con imidazol para formar (32). La reacción, realizada en un disolvente orgánico polar tal como acetonitrilo, se completa sustancialmente en aproximadamente 16 horas. La desmetilación de (32) se consigue mediante tratamiento con un agente, tal como tribromuro de boro, para formar el compuesto (33). En un acoplamiento de Mitsunobu, el compuesto (33) puede acoplarse con el feniloxazol (34) para formar el producto deseado (35).
Los compuestos de fórmula I en la que R^{6} es 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo se preparan según el esquema VIII.
Esquema VIII
16
160
Se acopla un material de partida feniloxazol con un compuesto cianuro de hidroxifenilalquilo en una reacción de Mitsunobu. La ciclación del grupo ciano para formar el dihidroimidazol (37) puede conseguirse tratando en primer lugar (36) con cloruro de hidrógeno gaseoso en etanol a baja temperatura durante aproximadamente 4 horas, y calentando después a reflujo con etilendiamina durante un periodo adicional de hasta 32 horas.
Los compuestos de fórmula I en la que Ar es fenilo sustituido con dos sustituyentes que, cuando se toman conjuntamente con los carbonos a los que están unidos forman un piridilo o tetrahidropiridilo, pueden prepararse según los esquemas IX(a) y IX(b) a continuación.
Esquema IX(a)
17
170
PG es un grupo protector
Rf es hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), halo o hidroxi protegido.
Esquema IX(b)
18
180
Rf es hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), halo o hidroxi protegido.
En los esquemas de reacción IX(a) y IX(b) anteriores, se cicla el material de partida (38) con el aldehído apropiado en una solución ácida para formar el intermedio (39) en forma de una sal oxalato.
En el esquema IX(a), el intermedio (39) puede desmetilarse en primer lugar calentando a reflujo la sal oxalato (38) con bromuro de hidrógeno y protegiendo después el nitrógeno con un agente protector de amino tal como dicarbonato de di-terc-butilo para preparar (40).
En el esquema IX(b), la amina libre (39) puede aromatizarse en presencia de reactivo deshidrogenante mediante calentamiento con negro de paladio seguido de desmetilación, como se discute anteriormente, para formar (42).
Los compuestos (40) ó (42) pueden acoplarse después con un feniloxazol apropiadamente sustituido en una reacción de Mitsunobu, para formar los productos deseados (41) ó (43). La eliminación del grupo protector de nitrógeno puede conseguirse mediante metodología estándar tal como mediante tratamiento con ácido trifluoroacético y un secuestrante de catión terc-butilo apropiado tal como tiofenol. Si se emplea un grupo protector de hidroxi, el grupo hidroxi puede desprotegerse, por ejemplo, mediante hidrólisis o tratamiento con un ácido dependiendo del grupo protector seleccionado.
Los compuestos en los que Ar es un piridilo sustituido pueden conseguirse mediante la siguiente reacción general del esquema X.
Esquema X
19
R^{a} es -alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con oxo
R^{f} es hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), halo o hidroxi protegido.
Utilizando un piridoncarboxaldehído apropiadamente sustituido y un feniloxazol apropiadamente sustituido en una reacción de acoplamiento de Mitsunobu, se prepara el compuesto (44). Cuando R^{f} es un grupo hidroxi protegido, puede desprotegerse después de la etapa de acoplamiento. El compuesto (44) puede experimentar después aminación reductora utilizando cualquier proceso descrito en el esquema I(a), etapa (e) anterior.
Los compuestos de fórmula I en la que Y es azufre pueden prepararse como se ilustra en el esquema XI a continuación.
\newpage
Esquema XI
20
R^{a}es -alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con oxo
Se acopla un feniloxazol apropiadamente sustituido con un mercaptobenzaldehído apropiadamente sustituido (45) en una reacción de Mitsunobu. El intermedio resultante (46) puede reducirse después a la amina deseada utilizando cualquiera de las reacciones de aminación reductora descritas en el esquema I(a), etapa (e).
Los compuestos de fórmula I, en la que R^{3} es -alquilo (C_{1}-C_{6}) y R, R^{1}, R^{2}, R^{4}, X e Y son como se describen anteriormente, pueden prepararse como a continuación:
Esquema XII
21
A es halo
R^{a} es -alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con oxo
Se agita etilmalonato de potasio con un haluro metálico, tal como cloruro de magnesio y una base, tal como trietilamina, en un disolvente aprótico polar tal como acetonitrilo en atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno a temperatura ambiente, después se hace reaccionar con un haluro de ácido tal como cloruro de \mu-cloropropionilo para formar el haluro de partida (47).
El intermedio (48) se forma haciendo reaccionar el haluro (47) con una benzamida apropiadamente sustituida (1), preparada como se describe en el esquema I(a) anterior. La reacción se permite proceder a temperaturas de aproximadamente 100 a 150ºC en atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno durante aproximadamente 1 a 8 horas.
La reducción del intermedio (48) con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio proporciona el compuesto (49). La reducción se realiza en atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno en un disolvente aprótico polar o éter tal como tetrahidrofurano durante un periodo de 1 a 24 horas.
Utilizando un acoplamiento de Mitsunobu, se combina un benzaldehído apropiadamente sustituido con el intermedio (49) para formar el compuesto (50), que puede reducirse después por aminación reductora como se describe en el esquema I(a), etapa e anteriormente para formar el producto deseado.
Los compuestos de fórmula I en la que X es S pueden prepararse como a continuación:
Esquema XIII
22
23
230
A es halo
R^{a} es -alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con oxo.
La benzamida (52) se prepara calentando a reflujo un ácido benzoico apropiadamente sustituido con un agente activador tal como carbonildiimidazol en atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno, y haciéndolo reaccionar después con metilamina como se describe en el esquema I, etapa (a) anterior. Utilizando un disolvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano, la reacción se completa sustancialmente en aproximadamente 2-24 horas.
La conversión en la tiobenzamida (53) se consigue haciendo reaccionar (52) con reactivo de Lawesson a temperaturas de aproximadamente 80ºC a 120ºC en un disolvente orgánico tal como hexametilfosforamida en atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno durante aproximadamente 1 a 2 horas.
La síntesis del intermedio (55) se consigue calentando a reflujo la tioamida (53) en atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno con una \mu-halocetona tal como 4-cloroacetoacetato de etilo en presencia de yoduro de potasio. Se prefiere un disolvente aprótico polar o éter tal como tetrahidrofurano, y la reacción se completa en 1 a 6 horas.
La ciclación para preparar el tiazol (56) se consigue haciendo reaccionar el tioéster (55) con un exceso de acetato de amonio en ácido tal como ácido acético en atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno durante 1 a 5 horas.
La reducción del éster de tiazol (56) se consigue con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio. La reducción se realiza preferiblemente en atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno en un disolvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano. La reacción se completa sustancialmente en 1 a 2 horas.
Utilizando una reacción de Mitsunobu, el intermedio tiazol (57) puede acoplarse con un benzaldehído apropiadamente sustituido para formar (58), que puede aislarse y purificarse y reducirse a la amina deseada por aminación reductora como se describe en el esquema I(a), etapa (e) anterior.
Los compuestos de fórmula I, en la que Y es CHR^{5}, en la que R^{4} y R^{5} son individualmente hidrógeno o R^{4} y R^{5} tomados conjuntamente forman un enlace, pueden prepararse según el esquema XIV como a continuación.
Esquema XIV
24
240
A es halo
R^{a} es -alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con oxo
APG es un aldehído protegido
A temperatura ambiente, en un disolvente polar tal como cloruro de metileno, se halogena un alcohol de partida (59) apropiadamente sustituido mediante tratamiento con un agente halogenante como trifenilfosfina y bromo en presencia de una base o secuestrante de ácido tal como imidazol. La reacción se completa sustancialmente en 1-24 horas.
En una reacción de desplazamiento, el compuesto halogenado (60) se calienta a reflujo con trifenilfosfina en un disolvente no polar tal como xileno durante aproximadamente 24 horas para formar el intermedio activado (61).
El intermedio (62) se prepara en una reacción de Wittig utilizando una base fuerte tal como hexametildisilazano de sodio y un aldehído apropiadamente protegido tal como mono- o (dietilacetal)tereftalaldehído. La reacción se realiza preferiblemente en un disolvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano a temperaturas de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 0ºC y se completa sustancialmente en aproximadamente 3 a 10 horas.
Se apreciará fácilmente por el experto en la técnica que el intermedio (62) forma los isómeros E y Z, que pueden separarse fácilmente mediante técnicas cromatográficas convencionales.
El aldehído deseado (63) puede desprotegerse después mediante tratamiento con un ácido acuoso tal como ácido clorhídrico durante aproximadamente 24 horas. La desprotección se realiza preferiblemente en un disolvente polar o éter tal como dietiléter a temperatura ambiente.
La aminación reductora puede realizarse utilizando cualquiera de los procedimientos descritos en el esquema I(a), etapa (e).
Los compuestos de fórmula I en la que Y es -CHR^{5} y R^{5} es hidrógeno pueden prepararse mediante hidrogenación del compuesto (64) con hidrógeno gaseoso y paladio al 5% sobre carbón. La reducción se realiza preferiblemente en un disolvente no polar tal como tolueno a temperatura ambiente y se completa sustancialmente en aproximadamente cuatro horas.
Los compuestos de fórmula I en la que Ar, X e Y y R^{4} son como se definen en el esquema I(a) anterior, y m= 0, pueden prepararse como se demuestra en el esquema XV a continuación.
Esquema XV
25
A es halo
Se consigue el material de partida (66) tratando un ácido benzoico apropiadamente sustituido con un reactivo acoplador de péptido, tal como 1,1'-carbonildiimidazol, para formar un agente acilante activado que reacciona después con un compuesto de serina apropiadamente sustituido.
El éster metílico (66) se cicla a la oxazolina (67) haciéndolo reaccionar con un agente de bromación, tal como trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono en presencia de una base.
La reacción puede realizarse en un disolvente aprótico polar, tal como acetonitrilo, a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a 24 horas.
La oxazolina (67) se oxida al compuesto (68) mediante tratamiento con un agente oxidante, tal como óxido de manganeso activado, a una temperatura de aproximadamente 20 a 50ºC durante aproximadamente 1 a 24 horas en un disolvente orgánico tal como acetona.
El oxazol (68) puede reducirse después con un agente reductor, tal como con un sistema reductor borohidruro de litio-metanol en un disolvente aprótico polar, tal como tetrahidrofurano. Preferiblemente, la reacción se inicia a temperatura ambiente y después se calienta a reflujo durante 30 minutos a 12 horas.
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La halogenación de (69) se consigue mediante tratamiento con un agente halogenante tal como trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono en un disolvente aprótico polar tal como acetonitrilo. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente durante 1 a 24 horas.
En una reacción de desplazamiento en condiciones de Finkelstein, el halógeno se reemplaza por un benzaldehído apropiadamente sustituido.
La aminación reductora de (70) como se describe en el esquema I(a), etapa (e) anterior, proporciona el producto deseado (71).
Los compuestos de fórmula 1, en la que Ar, X e Y y R^{4} son como se definen en el esquema 1(c-e), anterior, y m= 0, pueden prepararse como se demuestra en el esquema XVI a continuación.
Esquema XVI
26
R^{c} es (CH_{2})_{q}, en la que q es un número entero 2-6.
R^{d} es H o alquilo (C_{1}-C_{5})
A es halo
El material de partida (11) se acopla con material de partida oxazol (70) en presencia de una base, tal como hidruro de sodio. La reacción se realiza preferiblemente a temperatura ambiente durante 1 a 24 horas para preparar el intermedio (72).
La reducción del intermedio (72) puede conseguirse mediante tratamiento con un agente reductor, tal como borano-dimetilsulfuro, para preparar (73).
Los compuestos en los que m es 2 pueden prepararse como se describe en el esquema XVII a continuación.
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Esquema XVII
27
A es halo.
El material de partida (59) se hace reaccionar con un agente de halogenación tal como trifenilfosfina y yodo, en presencia de una base débil. La reacción puede realizarse en un disolvente aprótico polar a temperatura ambiente durante 1 a 24 horas.
En la reacción de desplazamiento, el compuesto halogenado (60) se calienta con cianuro de sodio en un disolvente aprótico polar tal como dimetisulfóxido durante aproximadamente 1 a 2 horas para formar el compuesto ciano intermedio (74).
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El compuesto ciano (74) puede reducirse después con un agente reductor, tal como hidruro de diisobutilaluminio, en un disolvente no polar, tal como tolueno. Preferiblemente, la reacción se inicia a -78ºC y después se permite calentar a temperatura ambiente durante 1 a 2 horas.
El compuesto formilo (75) puede reducirse entonces con un agente reductor, tal como borohidruro de sodio, en un disolvente tal como dietiléter para preparar el intermedio (76).
El acoplamiento de Mitsunobu del intermedio (76) con el benzaldehído apropiadamente sustituido con hidroxi proporciona (77), que puede aislarse, purificarse y convertirse en la amina deseada (78) mediante aminación reductora.
La preparación de compuestos en los que R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente -alcoxi (C_{1}-C_{6}) se prepara como se describe en el esquema XVIII a continuación.
Esquema XVIII
28 
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PG es un grupo protector
R^{b} es -alquilo (C_{1}-C_{6})
Siguiendo el procedimiento descrito en el esquema I(a), etapa (a) anterior, se convierte ácido benzoico apropiadamente sustituido (79) en la benzamida intermedia (80).
La benzamida intermedia (80) puede ciclarse después para formar el éster (81) mediante calentamiento a temperaturas de 50º a 130ºC con 4-cloroacetoacetato en atmósfera de gas inerte.
La reducción del éster utilizando, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, proporciona el alcohol primario (82).
Siguiendo el procedimiento descrito en el esquema I(a), etapas (d) y (e), se prepara la amina (84). La eliminación del grupo protector, por ejemplo, mediante hidrólisis, consigue el producto deseado (85).
Los compuestos en los que R3 y R4 tomados conjuntamente con el anillo al que están unidos forman un grupo benzoxazol se preparan como se describe en el esquema XIX a continuación.
Esquema XIX
29 
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Se acopla un ácido benzoico apropiadamente sustituido (81) con 2-hidroxi-5-metoxianilina en presencia de un ácido, tal como ácido bórico, para formar el benzoxazol intermedio (87).
La desmetilación de (87) utilizando, por ejemplo, tribromuro de boro consigue el alcohol (88). Preferiblemente, la reacción se realiza en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno a temperaturas de aproximadamente -10 a -70ºC.
La preparación de (89) se consigue en una reacción de Ullman mediante calentamiento de (88), preferiblemente a temperaturas de aproximadamente 140ºC, con un haluro de arilo apropiadamente sustituido tal como 4-bromobenzaldehído en presencia de carbonato de potasio y yoduro de cobre.
La aminación reductora, como se describe en el esquema I(a), etapa (e), proporciona (90).
Los compuestos en los que X es -O- e Y es -N- se consiguen como se muestra en el esquema XX.
Esquema XX
30
El oxadiazol (91) se prepara, en primer lugar, tratando un ácido benzoico apropiadamente sustituido (86) con cloruro de tionilo para preparar el intermedio cloruro de ácido, que puede hacerse reaccionar después con una alquilamidoxima apropiadamente sustituida tal como etiletilamidoxima.
Siguiendo las etapas (b)-(d), como se describen en el esquema XIX anterior, se alcanza el producto (94).
Los compuestos en los que X es -O- y - - - - es un enlace sencillo pueden prepararse como se describe en el esquema XXI a continuación.
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Esquema XXI
31
La reducción de (95) se consigue mediante tratamiento con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio. Preferiblemente, la reacción se realiza en un disolvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano a temperaturas de aproximadamente -10ºC para preparar el alcohol intermedio (96).
En un acoplamiento de Mitsunobu, como se describe en el esquema I(a), etapa (d), se prepara el aldehído (97). La aminación reductora, como se describe en el esquema I(a), etapa (e), proporciona (98).
Los compuestos en los que Ar es tetrahidronaftilo se preparan como se representa en el esquema XXII.
Esquema XXII
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320
En un acoplamiento de Mitsunobu como se describe en el esquema I, etapa (d), se prepara el éster (99). La hidrólisis del éster se consigue mediante tratamiento con una base, tal como hidróxido de litio, para preparar el ácido (100).
La ciclación al tetrahidronaftilo (101) se consigue mediante la conversión del ácido en primer lugar en el cloruro de ácido, mediante tratamiento, por ejemplo, con cloruro de tionilo, y después haciendo reaccionar el intermedio cloruro de ácido con etileno gaseoso. El producto deseado (102) se consigue mediante aminación reductora como se describe en el esquema I, etapa (e).
Los intermedios y productos finales pueden aislarse y purificarse mediante técnicas convencionales, por ejemplo mediante concentración de los disolventes, seguido de lavado del residuo con agua y después purificación mediante técnicas convencionales tales como cromatografía o recristalización.
Cuando Ar es fenilo sustituido con uno o dos grupos alquil (C_{1}-C_{6})R^{6}, la presente invención puede tener uno o dos estereocentros. Los procedimientos, formulaciones y compuestos de la presente invención comprenden los diastereoisómeros y racematos de sus estereoisómeros individuales. Los pares diastereoisoméricos pueden obtenerse según procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, la formación de una sal diastereoisomérica a partir de una amina racémica puede conseguirse mediante tratamiento con un ácido quiral, tal como ácido tartárico o ácido diisopropilidencetogulónico.
Se apreciará fácilmente por el experto que los materiales de partida ácido benzoico, amida, amina, alcohol, aldehído, heterociclo, imidazol y tiofenol sustituidos están comercialmente disponibles o bien pueden prepararse fácilmente mediante técnicas conocidas a partir de materiales de partida comercialmente disponibles. Todos los demás reactivos utilizados para preparar los compuestos de la presente invención están comercialmente disponibles.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la preparación de los compuestos de esta invención. Los ejemplos son sólo ilustrativos, y no se pretende que limiten el alcance de la invención en modo alguno.
Ejemplo 1 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-etilaminometil) fenoxi)etil)oxazol dihidratado A. Preparación de 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibenzamida
Se combinaron en un matraz Morton de 22 l, 749 g (3,0 mol) de ácido 3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibenzoico, 533 g (3,3 mol) de carbonildiimidazol y tetrahidrofurano (THF), se calentaron lentamente a reflujo y se mantuvieron a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 26ºC y se añadió amoniaco acuoso concentrado. Se continuó la agitación durante 2 horas y la mezcla de reacción se permitió reposar durante una noche. Los contenidos se transfirieron a un matraz y se aclararon con tetrahidrofurano (250 ml). La mezcla se agitó, las fases se separaron y la fase acuosa se conservó. La fase orgánica se lavó con salmuera (2,5 l), seguida de salmuera/agua desionizada (DI) (1 l/1,5 l). La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 9,7 M (HCl)/agua desionizada (0,25 l/2,25 l), seguido de ácido clorhídrico 9,7 M/agua desionizada (0,5 l/2,8 l), seguido de ácido clorhídrico 9,7 M/agua desionizada/salmuera (0,5 l/1,5 l/1,5 l). La fase orgánica se apartó, mientras que las fases acuosas combinadas se lavaron con tetrahidrofurano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio (855 g) y se filtraron. El filtrado se evaporó hasta 1011 g de un sólido blanco húmedo (de agua). Se añadió cloruro de metileno y se eliminó a vacío. Este procedimiento se repitió con acetato de etilo (6 l, después 2 l) para producir un residuo sólido (779 g). El residuo se suspendió en acetato de etilo y heptano, se filtró y se secó en una estufa a vacío, proporcionando la amida deseada (736 g, 98,7%) en forma de un sólido blanco.
Pf.: 257-260ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,75 (1H, s), 7,60 (2H, s), 7,30 (1H, s), 7,00 (1H, s), 1,35 (18H, s).
B. Preparación de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(carboximetil)oxazol
Se añadieron a 24,90 g (100 mmol) del compuesto de la etapa A, 55 ml (407 mmol) de 4-cloroacetoacetato de etilo. La mezcla se calentó a 130ºC en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 90ºC y los compuestos volátiles se destilaron de la mezcla de reacción a vacío hasta que la temperatura del matraz alcanzó 130ºC. El residuo denso se permitió enfriar a 60ºC a vacío. Se liberó el vacío y se añadieron 100 ml de metanol a la mezcla. La solución se enfrió a 25ºC y después se añadió gota a gota una solución de hidróxido de sodio al 50% (50 ml). La temperatura de la mezcla de reacción aumentó a 55ºC. La mezcla se agitó durante 25 minutos, después se añadió gota a gota ácido clorhídrico acuoso concentrado (25 ml, 300 mmol) a la mezcla de reacción para llevar el pH a 7-8. La mezcla se filtró y la torta se lavó con metanol (2 x 50 ml). El metanol se eliminó a vacío, y después se añadieron ácido clorhídrico 1 N (100 ml) y agua (100 ml). Se formó un precipitado gomoso. El precipitado se disolvió añadiendo 500 ml de una mezcla 1:1 de terc-butilmetiléter (MTBE) y acetato de etilo. La emulsión resultante se separó en tres fases durante una noche. La fase superior, que contenía el producto deseado según HPLC, se secó con sulfato de sodio y se concentró a vacío, proporcionando 30,8 g de un sólido de color tostado. Este sólido se disolvió en metanol:agua 2:1 (225 ml) a 75ºC. La mezcla agitada se permitió enfriar a 25ºC durante 1 hora, y se agitó durante otras 2,5 horas. La mezcla se filtró y la torta se lavó con un total de 120 ml de metanol:agua 2:1. El secado a vacío a 40ºC proporcionó 21,94 g del producto del subtítulo. Se recristalizó una porción de 19,9 g del ácido con 300 ml de heptano:tolueno 1:1, proporcionando 17,77 g (62% de rendimiento global) del producto del subtítulo en forma de un sólido blanco.
Pf.: 166-168ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) \delta 12,49 (s, 1H, intercambios con D_{2}O), 7,93 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,54 (s, 1H, intercambios con D_{2}O), 3,56 (s, 2H), 1,41 (s, 18H).
Análisis elemental para C_{19}H_{25}NO_{4}:
Calculado: C 68,86, H 7,60, N 4,23.
Encontrado: C 68,86, H 7,59, N 4,32.
EMDC 331 (M^{+}).
C. Preparación de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-hidroxietil)oxazol
En un matraz de 22 l, se disolvieron 757 g (2,28 mmol) del compuesto de la etapa B en tetrahidrofurano. Se añadió a la solución, muy lentamente al principio y con enfriamiento con baño de agua, borano 1 M en tetrahidrofurano (4,8 l). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se inactivó con metanol (650 ml) muy lentamente debido al desprendimiento de hidrógeno. La mezcla se permitió agitar durante una noche. La solución se dispuso en un rotavapor y se evaporó hasta una espuma (995 g). El residuo se disolvió en terc-butildimetiléter (11 l), se añadieron agua desionizada (4,9 l) e hidróxido de sodio al 50% (130 ml) y se agitó, después se añadió salmuera (3,6 l). Se permitieron separar las fases, proporcionando tres fases. Las dos fases inferiores no mostraron producto, de modo que se desecharon. La fase de terc-butilmetiléter se lavó con una mezcla de hidróxido de sodio 1 N (100 ml), agua desionizada (2 l) y salmuera (2 l). La fase orgánica se lavó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó, proporcionando 802 g de residuo viscoso. Se añadió tolueno (1,4 l) al residuo y la mezcla se calentó a 80ºC para obtener una solución. Se añadió heptano (6 l), la solución se calentó a 93ºC y después se enfrió durante 1,5 horas a 0-10ºC con un baño de hielo. La mezcla se filtró y la torta se aclaró con heptano/tolueno 60:40 (2 l). El sólido se secó en una estufa a vacío, proporcionando 670 g del producto del subtítulo. Los sólidos se recristalizaron con tolueno (2 l) y heptano (5,5 l), proporcionando 627 g (87% de rendimiento) de producto en forma de un sólido blanco.
Pf.: 119,5-121ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,48 (s, 18H), 2,8 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,97 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 5,52 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,82 (s, 2H).
D. Preparación de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-formilfeniloxi)-etil)oxazol
Se agitaron el compuesto de la etapa C (204,3 g, 644 mmol), trietilamina (100 ml, 716 mmol) y cloruro de metileno (1,7 l), proporcionando una solución. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (81,3 g, 710 mmol) durante 15 minutos y se utilizó un baño de agua para mantener la temperatura del matraz por debajo de 31ºC. La mezcla de reacción se agitó y se permitió enfriar a 23ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en un embudo separador de 4 l y el matraz se aclaró con cloruro de metileno (0,5 l). La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N (3 x 1 l) y las fases acuosas combinadas se volvieron a extraer con cloruro de metileno (0,3 l). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución de salmuera (0,5 l) y agua desionizada (0,5 l). Las fases orgánicas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron, proporcionando 254 g del mesilato en forma de una espuma oleosa. Se añadió al compuesto mesilato intermedio dimetilsulfóxido (DMSO, 0,7 l) y se obtuvo una solución. En un matraz separado, se combinaron 4-hidroxibenzaldehído (89,6 g, 734 mmol), terc-butóxido de potasio (79,98 g, 0,713 mmol) y dimetilsulfóxido (1,2 l) y se calentaron a 45ºC, proporcionando una solución marrón. El compuesto mesilato en dimetilsulfóxido se añadió de una vez. La mezcla de reacción se calentó a 60-65ºC durante 15 horas. Se añadieron 0,5 l adicionales de dimetilsulfóxido. La temperatura de reacción aumentó a 70ºC y se mantuvo durante 2 horas. Después, se añadieron 4-hidroxibenzaldehído (3,92 g) y terc-butóxido de potasio (3,59 g) a la mezcla de reacción. Después de 7 horas a 70ºC, la mezcla de reacción se permitió enfriar a temperatura ambiente. Se añadió terc-butilmetiléter (3,3 l) a la mezcla de reacción. La solución se extrajo con hidróxido de sodio 1 N (4 x 2 l). Las fases acuosas se combinaron, se volvieron a extraer con terc-butilmetiléter (2 x 1 l) y después se desecharon. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua desionizada (2 l), agua desionizada/salmuera (2 l) y salmuera (2 l). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó, proporcionando un residuo oscuro (267,3 g). El residuo se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno (150 ml) y heptano (100 ml) y se pasó a través de unidad de cromatografía con una columna de gel de sílice (2,5 kg). La columna se eluyó con heptano/cloruro de metileno (16 l), cloruro de metileno (12 l) y 6% de acetato de etilo/cloruro de metileno. Las fracciones que contenían el producto como componente mayoritario se combinaron y evaporaron, proporcionando 196 g de un aceite ámbar. El aceite se disolvió en cloroformo (200 ml), y se transfirió a un matraz con un agitador mecánico. El matraz se aclaró con hexanos/cloroformo (100 ml/25 ml) y hexanos (100 ml), y los lavados se añadieron a la solución. Después de añadir hexanos (1,8 l), la solución se calentó a reflujo y se recogieron 100 ml de destilado. La mezcla se enfrió a 35ºC durante 1,5 horas y después apareció cristalización. Utilizando un baño de hielo/agua, la solución se enfrió a 6ºC durante 1,5 horas. El producto se filtró, se aclaró con 10% de cloroformo/hexanos (300 ml) y se secó en una estufa a vacío, obteniéndose 153 g (56% de rendimiento) del producto del subtítulo en forma de un sólido blanco.
Pf.: 110-112ºC.
El ensayo de HPLC mostró 99,4% (en área) del compuesto deseado.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,45 (s, 18H), 3,10 (t, 2H, J= 6 Hz), 4,38 (t, 2H, J= 6 Hz), 5,50 (s, 1H), 7,02 (d, J= 7 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,79 (d, J= 7 Hz, 2H), 7,82 (s, 2H), 9,85 (s, 1H).
E. Preparación de clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-etilaminometilfenoxi) etil)oxazol semihidratado
Se añadieron a 5,05 g (12 mmol) del compuesto de la etapa D disuelto en 50 ml de metanol seco en atmósfera de nitrógeno, 7,85 ml (120 mmol) de monoetilamina. La solución se agitó durante 5 minutos, después se añadieron 6,8 ml (120 mmol) de ácido acético y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se añadieron 795 mg (12,6 mmol) de cianoborohidruro de sodio y la reacción se agitó durante 3 horas. Se añadieron 500 mg adicionales de cianoborohidruro de sodio y de nuevo se agitó durante una hora adicional. Se añadió después acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado y de nuevo agua. La fase orgánica se secó, se filtró y después se evaporó, proporcionando 5,44 g de producto bruto, que se cromatografió en 300 ml de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado (90:10:1). Se concentraron las fracciones que contenían en producto deseado a vacío y después se disolvieron en dietiléter. Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso a través de la solución proporcionando un aceite, que se disolvió en acetona y se destiló hasta sequedad, proporcionando 3,4 g (54%) del producto del título en forma de una espuma blanca.
EMDC- M^{+} 450;
\newpage
Análisis elemental para (C_{28}H_{38}N_{2}O_{3}\cdotHCl\cdot0,5 H_{2}O):
Calculado: C 67,79, H 8,13, N 5,65.
Encontrado: C 67,97, H 7,99, N 5,74.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,40 (t, 3H, J= 7 Hz), 1,49 (s, 18H), 2,92 (c, 2H, J= 4 Hz), 3,30 (t, 2H, J= 7 Hz), 3,95 (t, 2H, J= 7 Hz), 4,31 (t, 2H, J= 7 Hz), 6,10 (s a, 1H), 6,85 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,49 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,87 (s, 1H), 8,21 (s, 2H), 9,59 (s a, 2H).
Ejemplo 2 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-dimetilaminometilfenoxi) etil)oxazol
El compuesto del título se preparó a partir de 1,26 g (3 mmol) del compuesto del ejemplo 1D sustancialmente de acuerdo con el procedimiento en el ejemplo 1E anterior, utilizando 200 mg (3,15 mmol) de cianoborohidruro de sodio y 3,37 ml (30 mmol) de dimetilamina acuosa al 40%. Dicha reacción proporcionó 1,31 g (90%) del producto del título en forma de una espuma blanca.
EMDC - M^{+} 450;
Análisis elemental para (C_{28}H_{38}N_{2}O_{3}\cdotHCl):
Calculado: C 69,05, H 8,07, N 5,75.
Encontrado: C 68,75, H 7,94, H 5,56.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,49 (s, 18H), 2,71 (d, 2 H, J= 3 Hz), 3,38 (t, 2H, J= 7 Hz), 4,10 (d, 2H, J= 7 Hz), 4,44 (t, 2H, J= 7 Hz), 6,08 (s, 1H), 6,95 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,50 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,74 (s, 1H), 8,23 (s, 2H).
Ejemplo 3 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-metiletilaminometilfenoxi) etil)oxazol hidratado
Se preparó el compuesto del título a partir de 3,36 g (7,98 mmol) del compuesto del ejemplo 1D sustancialmente de acuerdo con el procedimiento en el ejemplo 1E anterior, utilizando 0,5 g (7,98 mmol) de cianoborohidruro de sodio y 6,9 ml (79,8 mmol) de metiletilamina. La fase orgánica se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno/metanol, proporcionando la base libre (2,79 g, 75%). La base libre se disolvió el cloruro de metileno, se trató con cloruro de hidrógeno gaseoso y se evaporó, proporcionando 2,8 g (93%) del producto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,0 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (d, J= 9 Hz, 2H), 6,95 (d, J= 9 Hz, 2H), 5,7 (s, 1H), 4,35 (t, J= 7 Hz, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,2 (m, 3H), 2,9 (m, 1H), 2,6 (d, J= 4 Hz, 3H), 1,5 (s, 18H), 1,45 (t, J= 7 Hz, 3H).
EMDC 464 (M^{+}HCl);
Análisis elemental de C_{29}H_{41}ClN_{2}O_{3}\cdotH_{2}O:
Calculado: C 67,10, H 8,35, N 5,40.
Encontrado: C 66,99, H 7,96, N 5,29.
Ejemplo 4 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(3-dimetilaminometilfenoxi) etil)oxazol A. Preparación de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(3-formilfenoxi)-etil)oxazol
Se añadieron a 4,44 g (14 mmol) del compuesto del ejemplo 1C disuelto en tetrahidrofurano (THF), 1,94 g (16 mmol) de 3-hidroxibenzaldehído y 4,18 g (16 mmol) de trifenilfosfina (PPh_{3}) en atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió a -50ºC y se añadió una solución de 2,51 ml (16 mmol) de diazodicarboxilato de dietilo (DEAD) en 15 ml de tetrahidrofurano durante 10 minutos con agitación. El baño se retiró y la reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Se añadió peróxido de hidrógeno (0,89 ml, 30%) y la reacción se agitó durante 15 minutos, se destiló, se disolvió en 40 ml de cloruro de metileno y se dispuso en el congelador. Se separó por filtración después la dietoxicarbonilhidrazina y el filtrado se cromatografió, eluyendo con gradiente de 5 a 20% de acetona/hexano durante 30 minutos. Se reunieron las fracciones apropiadas y se depuraron, proporcionando 3,2 g (54%) del producto del subtítulo.
\newpage
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,49 (s, 18H), 3,10 (t, 2H, J= 7 Hz), 4,35 (t, 2H, J= 7 Hz), 5,50 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,84 (s, 2H), 9,97 (s, 1H).
B. Preparación de clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(3-dimetilaminometilfenoxi) etil)oxazol
Se preparó el compuesto del título a partir de 3,2 g (7,6 mmol) del compuesto de la etapa A sustancialmente de acuerdo con el procedimiento en el ejemplo 1E, utilizando 503 mg (8,0 mmol) de cianoborohidruro de sodio y 9,5 ml (76 mmol) de dimetilamina al 40%. Dicha reacción proporcionó 1,82 g de espuma blanca (al 49%) que se trituró con cloruro de metileno/isopropiléter, proporcionando 1,25 g del producto del título.
EMDC - M^{+} 450;
Análisis elemental para (C_{28}H_{38}N_{2}O_{3}\cdotHCl):
Calculado: C 69,31, H 8,13, N 5,84.
Encontrado: C 69,31, H 8,13, N 5,84.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,50 (s, 18H), 2,77 (d, 2H, J= 5 Hz), 3,33 (t, 2H, J= 7 Hz), 4,15 (d, 2H, J= 4 Hz), 4,48 (t, 2H, J= 7 Hz), 5,95 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H, J= 2 Hz, 9 Hz), 7,12 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,32 (t, 1H, J= 9 Hz), 7,53 (d, 1H, J= 2 Hz), 7,88 (s, 1H), 8,16 (s, 2H).
Ejemplo 5 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-n-propilaminometilfenoxi) etil)oxazol
Se preparó el compuesto del título a partir de 3,0 g (7,13 mmol) del compuesto del ejemplo 1D sustancialmente de acuerdo con el procedimiento en el ejemplo 1E, utilizando 471 mg de cianoborohidruro de sodio y 5,82 ml (71,3 mmol) de monopropilamina. Dicha reacción proporcionó 1,67 g del producto del título en forma de una espuma blanca (47%).
EMDC - M^{+} 464;
Análisis elemental para (C_{28}H_{38}N_{2}O_{3}\cdotHCl):
Calculado: C 69,51, H 8,25, N 5,59.
Encontrado: C 69,80, H 8,24, N 5,46.
RMN (CDCl_{3}): \delta 0,92 (t, 3H, J= 7 Hz), 1,49 (s, 18H), 1,86 (m, 2H, J= 7 Hz), 2,71 (m, 2H, J= 7 Hz), 3,28 (t, 2H, J= 7 Hz), 3,94 (t, 2H, J= 7 Hz), 4,30 (t, 2H, J= 7 Hz), 6,00 (s, 1H), 6,87 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,50 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,74 (s, 1H), 8,17 (s, 2H), 9,70 (s a, 2H).
Ejemplo 6 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-n-hexilaminometilfenoxi) etil)oxazol
El compuesto del título se preparó sustancialmente como se describe en el ejemplo 1E, excepto por el uso de N-hexilamina. La reacción se concentró a vacío y después se trató con acetato de etilo:agua 1:1 (100 ml). Las fases se separaron, y las fases orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) seguido de un lavado con salmuera (50 ml). Las fases orgánicas se concentraron a vacío, después se trataron con dietiléter y gel de sílice (10 g) y se concentró el material resultante a vacío hasta un polvo fluido. El polvo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno (3 x 200 ml), cloruro de metileno:1% de metanol (5 x 100 ml), cloruro de metileno:metanol:hidróxido de amonio 94:5:1 (10 x 100 ml), cloruro de metileno:metanol:hidróxido de amonio 89:10:1 (4 x 250 ml). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y concentraron a vacío, proporcionando 2,37 g de un aceite. El aceite se trató con cloroformo (75 ml), después con ácido clorhídrico gaseoso. La solución resultante se concentró a vacío, proporcionando una espuma que se trató con cloruro de metileno caliente (10 ml), después con diisopropiléter (10 ml) y se concentró hasta observar turbidez. La solución turbia se dispuso en un congelador durante aproximadamente 2,5 horas. Se recogieron los compuestos insolubles por filtración, se lavaron con diisopropiléter y se secaron en una estufa a vacío a 40ºC durante una noche, proporcionando 1,46 g del compuesto del título.
Espectro de masas (EMDC): m/z 506 (M).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,23 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,49 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,87 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,50 (m, 18H), 1,24 (m, 6H), 0,82 (t, J= 6,6 Hz, 3H).
\newpage
Análisis elemental para C_{32}H_{47}ClN_{2}O_{3}:
Calculado: C 70,76, H 8,72, N 5,16.
Encontrado: C 70,68, H 8,61, N 5,16.
Ejemplo 7 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-dietilaminometilfenoxi) etil)oxazol dihidratado
Se preparó el compuesto del título a partir de 4,21 g (10 mmol) del compuesto del ejemplo 1D sustancialmente de acuerdo con el procedimiento en el ejemplo 1E, utilizando 0,63 g (10 mmol) de cianoborohidruro de sodio y dietilamina (10,3 ml, 100 mmol). La reacción se permitió continuar durante 21 horas. La fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno/metanol, proporcionando la base libre, que se disolvió después en cloruro de metileno, se trató con cloruro de hidrógeno gaseoso y se evaporó, proporcionando 2,68 g (52%) del producto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,05 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,55 (d, J= 9 H, 2 H), 6,95 (d, J= 9 Hz, 2H), 5,8 (s, 1H), 4,4 (t, J= 7 Hz, 2H), 4,1 (d, J= 5 Hz, 2H), 3,25 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,0 (m, 4H), 1,5 (s, 18H), 1,4 (t, J= 7 Hz, 6H).
EMDC 478 (M^{+}-HCl);
Análisis elemental para C_{30}H_{43}ClN_{2}O_{3}\cdot2 H_{2}O:
Calculado: C 64,32, H 6,84, N 5,00.
Encontrado: C 63,94, H 8,46, N 4,80.
Ejemplo 8 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-N-n-propil-N-metilaminometilfenoxi)etil)oxazol
Se preparó el compuesto del título sustancialmente como se describe en el ejemplo 1E, excepto porque se utilizó N-metil-N-n-propilamina y se cromatografió con gradiente 0 a 10% de (metanol:1% de hidróxido de amonio):cloroformo durante un periodo de treinta minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron a vacío, se trataron con cloroformo (100 ml) y sulfato de magnesio, se filtraron y el filtrado se saturó con cloruro de hidrógeno gaseoso. La solución se concentró a vacío hasta una espuma, proporcionando 3,40 g (68%) del compuesto del título.
Espectro de masas (EMDC): m/z 478 (M).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,31 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,16 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,89 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,22 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,96 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,23 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,41 (m, 20H), 0,83 (t, J= 7,3 Hz, 3H).
Análisis elemental para C_{30}H_{43}ClN_{2}O_{3}\cdotH_{2}O:
Calculado: C 67,58, H 8,51, N 5,25.
Encontrado: C 67,65, H 8,34, N 5,33.
Ejemplo 9 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-N-n-propil-N-etilaminometilfenoxi)etil)oxazol
Se saturó una solución de N-etil-N-propilamina (29,5 mmol, 2,58 g) en cloroformo (10 ml) con cloruro de hidrógeno gaseoso. Esta solución se concentró a vacío y después se trató con etanol (11 ml), trietilamina (29,5 mmol, 2,99 g), isopropóxido de titanio IV (29,5 mmol, 8,40 g) y 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-formilfenoxi)etil)oxazol (14,8 mmol, 6,22 g), preparado como se describe en el ejemplo 1D anterior. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, después se trató cuidadosamente con borohidruro de sodio (22,2 mmol, 0,84 g) para evitar la formación de espuma. La reacción se agitó aproximadamente 3 días antes de tratarse con hidróxido de amonio 2 N (23 ml). Se añadió a esa mezcla cloruro de metileno (150 ml) y tierra de diatomeas (20 g), y la mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas y se lavó con cloruro de metileno (100 ml). El filtrado se lavó con salmuera (1 x 50 ml) y la fase orgánica se concentró a vacío hasta un aceite, se trató con cloroformo y se sometió a cromatografía preparativa. El material se eluyó con un gradiente de 0 a 10% de (1% de hidróxido de amonio:metanol):cloroformo durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron a vacío hasta un aceite. El aceite se trató con cloroformo y se saturó con cloruro de hidrógeno gaseoso. Esta solución se concentró a vacío, proporcionando 4,78 g (61%) del compuesto del título.
Espectro de masas (EMDC): m/z 492 (M-HCl).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,45 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,53 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 4,28 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 4,20 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 2,99 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,42 (s, 18H), 1,24 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 0,86 (t, J= 7,3 Hz, 3H).
Análisis elemental para C_{31}H_{45}ClN_{2}O_{3}:
Calculado: C 70,36, H 8,57, N 5,29.
Encontrado: C 70,08, H 8,32, N 5,30.
Ejemplo 10 Diclorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(2,4-bis (metiletilaminometil)fenoxi)etil)oxazol A. Preparación de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(2,4-bisformil-fenoxi)etil)oxazol
En un matraz, se disolvieron 4,75 g (15 mmol) del compuesto del ejemplo 1C, 2,36 g (15,75 mmol) de 3-formil-4-hidroxibenzaldehído y 3,93 g (15 mmol) de trifenilfosfina en 45 ml de tetrahidrofurano con agitación en atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió a -10ºC y se añadió una solución de 2,36 ml (15 mmol) de azodicarboxilato de dietilo en 15 ml. Se añadió tetrahidrofurano durante 10 minutos con agitación. La reacción produjo una exotermia hasta 1ºC. Se retiró el baño y la reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Después se depuró la reacción, se disolvió en una cantidad mínima de cloruro de metileno y se dispuso en el congelador. Se separó por filtración después la dietoxicarbonilhidrazina y se cromatografió el filtrado con Prep 500, dos columnas, eluyendo con gradiente de 0 a 20% de acetato de etilo/tolueno durante 30 minutos. Se combinaron las fracciones apropiadas y se depuraron, proporcionando 3,3 g (49%) de producto, que se utilizó después sin purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,48 (s, 18H), 3,17 (t, 2H, J= 7 Hz), 4,53 (t, 2H, J= 5 Hz), 5,52 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, 9 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,84 (s, 2H), 8,11 (dd, 1H, J= 2 Hz, 9 Hz), 8,32 (d, 1H, J= 2 Hz), 9,94 (s, 1H), 10,48 (s, 1H).
B. Preparación de diclorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroximetil)-4-(2-(2,4-bis (metiletilaminometil)fenoxi)etil)oxazol hidratado
Se preparó el clorhidrato compuesto del título a partir de 1,5 g (3,34 mmol) del producto de la etapa A sustancialmente de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 9, utilizando 4,0 ml (13,4 mmol) de isopropóxido de titanio (IV) y 1,15 ml (13,4 mmol) de metiletilamina y 0,38 g (10 mmol) de borohidruro de sodio. Los compuestos orgánicos se cromatografiaron en 100 ml de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol y amoniaco concentrado (90:10:1). Se concentraron las fracciones apropiadas y se disolvieron en cloruro de metileno/isopropiléter. Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso y el residuo resultante se trituró con isopropiléter, proporcionando 1,10 g (54%) del producto del título en forma de una espuma blanca.
EMDC - M^{+} 536;
Análisis elemental para (C_{33}H_{49}N_{3}O_{3}\cdot2HCl\cdotH_{2}O):
Calculado: C 63,45, H 8,52, N 6,72.
Encontrado: C 63,80, H 8,53, N 6,49.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,30-1,40 (m, 6H), 1,48 (s, 18H), 2,45-2,70 (m, 6H), 2,79-3,35 (m, 6H), 3,90-4,30 (m, 4H), 4,38 (t, 2H, J= 5 Hz), 5,58 (s, 1H), 7,08 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,84 (s, 2H), 8,03 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,13 (s, 1H).
Ejemplo 11 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-(2-hidroxietil) etilaminometilfenoxi)etil)oxazol
Se añadió a una solución agitada de N-etiletanolamina (1,95 ml, 20 mmol) en etanol (25 ml), isopropóxido de titanio (IV) (5,9 ml, 20 mmol) y después el compuesto del ejemplo 1D (4,21 g, 10 mmol). La reacción se agitó durante 4 horas, después se añadió borohidruro de sodio (0,57 g, 15 mmol). Después de 20 horas a temperatura ambiente, la reacción se vertió en 75 ml de hidróxido de amonio 2 N y se diluyó con cloruro de metileno. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y el filtrado se extrajo con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno/metanol, proporcionando la base libre (3,56 g, 72%). La base libre se disolvió en cloruro de metileno (86 ml), se trató con cloruro de hidrógeno gaseoso y se evaporó, proporcionando el producto deseado (3,92 g, 100%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,60 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (d, J= 9 Hz, 2H), 6,95 (d, J= 9 Hz, 2H), 5,7 (s, 1H), 4,35 (t, J= 7 Hz, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,2 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,15 (m, 4H), 1,5 (m, 2H).
EMDC 494 (M^{+}-HCl);
Análisis elemental para C_{30}H_{43}ClN_{2}O_{4}\cdot0,5 H_{2}O:
Calculado: C 66,71, H 8,21, N 5,19.
Encontrado: C 66,47, H 8,10, N 5,20.
Ejemplo 12 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)-4-(2-(4-N-bis [hidroxietil]aminometilfenoxi)etil)oxazol
Se preparó el compuesto del título sustancialmente como se describe en el ejemplo 11, excepto por el uso de dietanolamina. El material se sometió a cromatografía preparativa, eluyendo con un gradiente de 0 a 10% de (1% de hidróxido de amonio/metanol):cloroformo durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron y concentraron a vacío, proporcionando un aceite. El aceite se trató con cloroformo y después cloruro de hidrógeno gaseoso y se concentró a vacío, proporcionando 817 mg del compuesto del título en forma de una espuma.
Espectro de masas (EMDC): m/z 510. (M-HCl).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,96 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,48 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,97 (d, J= 8,6, 2H), 5,68 (s, 1H), 4,35 (m, 4H), 4,01 (m, 4H), 3,33 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 1,48 (s, 18H).
Análisis elemental para C_{30}H_{43}ClN_{2}O_{5} + 0,3 moles de H_{2}O:
Calculado: C 65,21, H 7,95, N 5,07.
Encontrado: C 65,18, H 7,95, N 4,67.
Ejemplo 13 Diclorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-[N-metil-N-(3-piperidin-3-il)propil)aminometil]fenoxi)etil)oxazol A. Preparación de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-N-metil-N-aminometilfenoxi)etil)oxazol
Se preparó el compuesto del título sustancialmente como se describe en el ejemplo 11, excepto por el uso de la sal clorhidrato de metilamina. El material bruto se sometió a cromatografía preparativa. Se eluyó el material con gradiente 0 a 10% de (1% de hidróxido de amonio:metanol):cloroformo durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se redujeron a vacío, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 6,74 g (62%) del compuesto del título.
Espectro de masas (EMDC): m/z 436 (M).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,83 (s, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,42 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,92 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 5,30 (s a, 1H), 4,22 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,03 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,48 (s, 18H).
Análisis elemental para C_{27}H_{36}N_{2}O_{3}:
Calculado: C 74,28, H 8,31, N 6,42.
Encontrado: C 74,39, H 8,51, N 6,47.
B. Preparación de 2-((3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4- [N-metil-N-(3-(N'-terc-butoxicarbonilpiperid-3-il) propil)aminometil]fenoxi)etil)oxazol
Se trató una solución roja del compuesto de la etapa A (9,2 mmol, 4,01 g) en dimetilformamida (dimetilformamida, 18 ml) con hidruro de sodio al 60% (p/p) (20,2 mmol, 808 mg). La suspensión se agitó durante 30 minutos a 24ºC, después se trató con una solución de N-terc-butoxicarbonil-3-(3-bromopropil)piperidina (8,4 mmol, 2,56 g) en dimetilformamida (5 ml). A continuación, la suspensión se calentó a 80ºC durante 4 horas y después se enfrió a 24ºC. La reacción se trató con bisulfato de sodio acuoso al 10% (25 ml), agua (10 ml) y acetato de etilo:hexano 3/2 (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo:hexano 3:2 (2 x 50 ml). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 6,67 g de un aceite. El material bruto se sometió a cromatografía preparativa. El material se eluyó con gradiente de 0 a 10% (1% de hidróxido de amonio:metanol):cloroformo durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se redujeron a vacío, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 4,19 g del compuesto del título. Este material contenía ciertas impurezas y se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Espectro de masas (EMDC): m/z 662 (M+1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,83 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,19 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,88 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 5,49 (s, 1H), 4,27 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,07 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,32 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,37-1,69 (m, 26H), 1,22 (m, 2H).
C. Preparación de clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-[N-metil-N-(3-(N'-terc-butoxicarbo-nilpiperid-3-il) propil)aminometil]fenoxi)-etil)oxazol
Se trató una solución del compuesto de la etapa B (3,15 mmol, 2,09 g) en dietiléter (20 ml) con cloruro de hidrógeno gaseoso durante aproximadamente 20 minutos. La suspensión pesada resultante se agitó durante 20 minutos adicionales, se filtró y se lavó con dietiléter (20 ml), proporcionando 2,01 g (91%) del compuesto del subtítulo.
Espectro de masas (EMDC): m/z 661 (M).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,13 (s, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,50 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,96 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 5,91 (s, 1H), 4,41 (t, J= 5,9 Hz, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,30 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,63 (m, 3H), 2,49 (dd, J= 9,9, 12,9 Hz, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,50 (s, 27H).
Análisis elemental para C_{40}H_{60}ClN_{3}O_{5}:
Calculado: C 68,89, H 8,53, N 6,03.
Encontrado: C 68,65, H 8,45, N 6,02.
D. Preparación de diclorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-[N-metil-N-(3-(piperidin-3-il)propil)aminometil]fenoxi)etil)oxazol
Se añadió tiofenol (6,07 mmol, 0,67 g) a una solución del compuesto de la etapa C (3,0 mmol, 2,01 g) en cloroformo (20 ml). A continuación, se pasó cloruro de hidrógeno gaseoso a través de esta solución durante aproximadamente 30 minutos, después se agitó durante una noche a 24ºC antes de concentrarse a vacío hasta una espuma. El material se suspendió en cloruro de metileno caliente (10 ml), después se añadió tetrahidrofurano (15 ml) con calentamiento de la solución. La solución se concentró por ebullición aproximadamente a 12 ml de volumen total, y se enfrió aproximadamente a -22ºC antes de añadir tetrahidrofurano (10 ml), dando como resultado la formación de un precipitado. La suspensión se filtró, los compuestos insolubles se transfirieron con cloruro de metileno y el volumen se redujo aproximadamente a 5 ml. Se añadió tetrahidrofurano (20 ml) y la solución se concentró por ebullición aproximadamente a 5 ml. A continuación, se añadió dietiléter (20 ml) a la solución caliente, dando como resultado la formación de una goma. La suspensión se enfrió a 24ºC, se trituró la goma y los compuestos insolubles se recogieron por filtración y se lavaron con dietiléter (20 ml). Los compuestos insolubles se resuspendieron con agitación en dietiléter caliente (150 ml). Después de calentar durante aproximadamente 30 minutos (manteniendo el volumen entre 100-150 ml), los compuestos insolubles se recogieron por filtración y se lavaron con dietiléter caliente (100 ml). Los compuestos insolubles se secaron en una estufa a vacío a 60ºC durante una noche, proporcionando 1,32 g (72%) del compuesto del título.
Espectro de masas (EMDC): m/z 562 (M+1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,00 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,50 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 6,95 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 5,74 (s, 1H), 4,35 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,66-2,89 (m, 4H), 2,55 (m, 1H), 1,80-2,25 (m, 7H), 1,49 (s, 18H), 1,11-1,41 (m, 3H).
Análisis elemental para C_{35}H_{53}Cl_{2}N_{3}O_{3}:
Calculado: C 66,23, H 8,42, N 6,62.
Encontrado: C 66,47, H 8,67, N 6,39.
Ejemplo 14 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-N-metil-N-etilaminoetilfenoxi)etil)oxazol heptahidratado A. Preparación de N-formil-N-etil-p-hidroxifenetilamina
Se añadió gota a gota ácido fórmico al 96% (326 mmol, 14,99 g) durante un periodo de 26 minutos a una suspensión de 1,1'-carbonildiimidazol (326 mmol, 52,81 g) en tetrahidrofurano (164 ml) enfriado a 0ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos, después se añadió una suspensión ligera de N-etil-p-hidroxifenetilamina (102 mmol, 16,88 g) en tetrahidrofurano (66 ml) durante un periodo de 10 minutos. Después se agitó la reacción a 22ºC durante 170 minutos antes de tratar con metanol (10 ml). Después de agitar durante 90 minutos, la reacción se concentró a vacío hasta un aceite que contenía cristales. La mezcla se suspendió en cloruro de metileno y se sometió a cromatografía preparativa eluyendo con un gradiente de 0 a 5% de metanol:cloruro de metileno durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron y se concentraron a vacío, proporcionando 13,46 g de un aceite que cristalizó lentamente. Las fracciones que contenían compuesto del título e impurezas se volvieron a someter a cromatografía en columna preparatoria en las mismas condiciones descritas anteriormente, proporcionando 2,61 g adicionales del compuesto del título.
Pf.(ºC): 85.
Espectro de masas (EMDC): m/z 193 (M).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,20 (s, 1H), 8,01 (s, 1/2H), 7,72 (s, 1/2H), 7,00 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 3,34 (dt, J= 7,2 Hz, 2H), 3,21 (dc, J= 7,1 Hz, 2H), 2,64 (dt, J= 7,2 Hz, 2H), 1,04 (dt, J= 7,1 Hz, 2H).
Análisis elemental para C_{11}H_{15}NO_{2}:
Calculado: C 68,37, H 7,82, N 7,25.
Encontrado: C 68,56, H 7,81, N 7,49.
B. Preparación de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-N-formil-N-etilaminoetilfenoxi)etil)oxazol
Se preparó el compuesto del título sustancialmente como se describe en el ejemplo 4 anterior, excepto por el uso de N-formil-N-etil-p-hidroxifenetilamina y una solución de reacción 0,7 M (mmol alcohol/ml de tetrahidrofurano). Después de agitar a 24ºC durante aproximadamente 22 horas, la reacción se concentró a vacío. El filtrado se concentró a vacío hasta un aceite, se trató con acetato de etilo y se sometió a cromatografía preparativa. El material se eluyó con acetato de etilo al 45%. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron a vacío, después se volvieron a someter a cromatografía preparativa. El material se eluyó con gradiente de 0 a 20% de acetato de etilo/(93% de cloroformo:hexano) durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron a vacío y después se volvieron a someter a cromatografía preparativa. El material se eluyó con gradiente de 5 a 30% de acetona/hexano durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron a vacío, proporcionando 3,01 g (19%) del compuesto del subtítulo en forma de una espuma.
Espectro de masas (EMDC): m/z 493 (M+1).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,01 (s, 1/2H), 7,91 (s, 1/2H), 7,74 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,52 (s a, 1H), 7,13 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,88 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,20 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 3,40 (dt, J= 7,1 Hz, 2H), 3,22 (dc, J= 7,1 Hz, 2H), 2,96 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 2,71 (dt, J= 7,1 Hz, 2H), 1,41 (s, 18H), 1,04 (dt, J= 7,1 Hz, 3H).
Análisis elemental para C_{30}H_{40}N_{2}O_{4}:
Calculado: C 73,14, H 8,18, N 5,69.
Encontrado: C 73,30, H 8,44, N 5,90.
C. Preparación de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-N-metil-N-etilaminoetilfenoxi)etil)oxazol
Se añadió cuidadosamente gota a gota ácido sulfúrico (6,0 mmol, 0,597 g) durante un periodo de ocho minutos a una suspensión enfriada de hidruro de litio y aluminio (12,2 mmol, 0,462 g) en tetrahidrofurano (THF, 18 ml). Después de completar la adición, se retiró el baño de hielo. Aproximadamente una hora después de la adición, la reacción se enfrió a 0ºC, después se añadió una solución del compuesto de la etapa B en tetrahidrofurano (4 ml) durante un periodo de 10 minutos. La reacción se agitó a 24ºC durante 3 horas y después se inactivó con agua (12,2 mmol, 214 \mul). A continuación, se añadió cloroformo (200 ml) seguido de ácido clorhídrico 5 N (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloroformo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 50 ml), después se secaron sobre cloruro de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 5,8 g de un aceite que contenía algunos sólidos. El material se trató con acetato de etilo (250 ml), después se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 50 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y después se concentraron a vacío, proporcionando 2,77 g de un aceite. El material se trató con cloroformo y se sometió a cromatografía preparativa. El material se eluyó con un gradiente de 0 a 10% (1% de hidróxido de amonio:metanol):cloroformo durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron a vacío hasta un aceite. Este material se suspendió en cloroformo y después se saturó con cloruro de hidrógeno gaseoso. La solución se concentró a vacío, proporcionando 1,35 g (43%) del compuesto del título en forma de una espuma.
Espectro de masas (EMDC): m/z 478 (M+1).
\newpage
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,92 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,21 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,93 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 4,22 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,98 (m, 4H), 2,76 (d, J= 4,9 Hz, 3H), 1,41 (s, 18H), 1,22 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Análisis elemental para C_{30}H_{40}N_{2}O_{4}\cdot0,7 H_{2}O:
Calculado: C 68,28, H 8,48, N 5,31.
Encontrado: C 68,20, H 8,41, N 5,35.
Ejemplo 15 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-N-etil-N-metilaminobutil)fenoxietil)oxazol A. Preparación de bromuro de 4-(4-hidroxifenil)butilo
Se trató una solución de trifenilfosfina (144,1 mmol, 37,80 g) en cloruro de metileno (556 ml) con bromo (144,1 mmol, 23,03 g) hasta que persistió un color amarillo pálido. Después de agitar aproximadamente 15 minutos, se añadió una solución de 4-(4-hidroxifenil)butanol (96,1 mmol, 15,97 g) e imidazol (192,2 mmol, 13,08 g) en cloruro de metileno (355 ml) durante un periodo de 15 minutos. Aproximadamente 4 horas después, la suspensión de reacción se filtró y el filtrado se redujo de volumen. Se añadió al filtrado reducido gel de sílice, y la suspensión se redujo hasta sequedad. Este material se filtró, y las primeras seis fracciones se eluyeron con 10% de acetato de etilo:hexano. Las fracciones 7 a 12 se eluyeron con 20% de acetato de etilo:hexano. Las fracciones 7 a 10 se combinaron, se redujeron de volumen, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 19,32 g (88%) del compuesto del título en forma de un aceite.
Espectro de masas (EMDC): m/z 230 (M+1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,03 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,75 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,59 (s, 1H), 3,40 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,83-1,90 (m, 2H), 1,70-1,77 (m, 2H).
Análisis elemental para C_{10}H_{13}BrO:
Calculado: C 52,42, H 5,72.
Encontrado: C 52,24, H 5,61.
B. Preparación de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-(4-bromobutil)-fenoxietil)oxazol
Se preparó el compuesto del título sustancialmente como se describe en el ejemplo 4, excepto por el uso del compuesto de la etapa A. La reacción se concentró a vacío hasta un aceite. El aceite se trató con cloroformo (25 ml), se trituró y después se trató con tierra de diatomeas y se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas. El filtrado se redujo de volumen, después se sometió a cromatografía preparativa. El material se eluyó con un gradiente de 20 a 35% de dietiléter:hexano durante un periodo de 30 minutos. Se combinaron las fracciones 4-15, se concentraron a vacío y después se recromatografiaron, eluyendo con un gradiente de 20 a 35% de dietiléter:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones 8-16 se combinaron, se concentraron a vacío y después se recromatografiaron, eluyendo con un gradiente de 5 a 20% de acetato de etilo:(33% de cloroformo:67% de hexano) durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones 7-9 se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 10,51 g (49%) del compuesto del título.
Espectro de masas (EMDC): m/z 529 (M+1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,83 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,08 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,85 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 5,49 (s, 1H), 4,25 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,41 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,06 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,58 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,49 (s, 18H).
Análisis elemental para C_{29}H_{38}BrNO_{3}:
Calculado: C 65,90, H 7,25, N 2,65.
Encontrado: C 66,14, H 7,26, N 2,36.
C. Preparación de clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-N-etil-N-metilaminobutil)fenoxietil)oxazol
Se trató una solución de N-metiletilamina (7,8 mmol, 0,46 g) en dimetilformamida (21 ml) con hidruro de sodio (7,8 mmol, 0,68 g). La suspensión se calentó a 35ºC durante 15 minutos. A continuación, la suspensión se trató con una solución de un compuesto de la etapa B (8,5 mmol, 4,51 g) en dimetilformamida (21 ml). La suspensión se calentó después a 70ºC durante aproximadamente 4,5 horas antes de añadir N-metiletilamina adicional (15,6 mmol, 0,92 g). 45 minutos después, la reacción se enfrió a 22ºC, se trató con acetato de etilo (50 ml), hexano (25 ml) y sulfato e sodio acuoso al 10% (950 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo:hexano 2:1 (3 x 75 ml). Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 4,16 g de un aceite. El aceite se trató con cloroformo, se filtró a través de una capa de sílice de diatomeas y se lavó con cloroformo. El filtrado se sometió a cromatografía preparativa en gel de sílice. El material se eluyó con un gradiente de 0 a 10% de (1% de hidróxido de amonio:metanol):cloroformo durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se concentraron a vacío, se suspendieron en cloroformo (100 ml), se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado:agua 1:1 (50 ml) y después salmuera (50 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 1,6 g de un aceite. El aceite se trató con cloroformo (50 ml), después se saturó con cloruro de hidrógeno gaseoso. Esta solución se concentró a vacío hasta una espuma. La espuma se trató con tetrahidrofurano (THF) y se calentó a ebullición en un baño de vapor añadiendo lentamente diisopropiléter. El tetrahidrofurano se separó por ebullición, dando como resultado que el producto formara un aceite. El disolvente resultante se decantó y se añadió isopropiléter (10 ml). La solución bifásica se calentó a ebullición en baño de vapor, se decantó el disolvente y el material restante se extrajo a vacío doméstico durante una noche, proporcionando 1,38 g del compuesto del título en forma de una espuma.
Espectro de masas (EMDC): m/z 506 (M).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,86 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,06 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,85 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 5,54 (s, 1H), 4,26 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 3,08 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 2,88 (m, 3H), 2,67 (d, J= 4,9 Hz, 3H), 2,60 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 1,66-1,85 (m, 3H), 1,38-1,48 (m, 24H).
Análisis elemental para C_{32}H_{47}ClN_{2}O_{3}:
Calculado: C 70,76, H 8,72, N 5,16.
Encontrado: C 70,52, H 8,56, N 5,41.
Ejemplo 16 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (3-N-etil-N-metilaminopropil)fenoxi)etil)oxazol A. Preparación de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4- (2-cianoetil)-fenoxietil)oxazol
Se preparó el compuesto del título sustancialmente como se describe en el ejemplo 4, excepto por el uso de 3-(4-hidroxifenil)propionitrilo. La reacción se concentró a vacío hasta un aceite. El aceite se trató con cloroformo (75 ml), se trituró y se filtró. El filtrado se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 250 ml) y bisulfato de sodio al 10% (1 x 250 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando un aceite oscuro. El aceite se trató con cloruro de metileno y se sometió a cromatografía preparativa de gel de sílice. Se eluyó el material con un gradiente de 10 a 25% de acetato de etilo:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron y se concentraron a vacío, proporcionando 29,57 g de un aceite. Este material se volvió a someter a cromatografía preparativa de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 15 a 35% de dietiléter:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron y se concentraron a vacío, proporcionando 20,57 g de espuma. Este material se volvió a someter a cromatografía preparativa de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 10 a 30% de acetona:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron y se concentraron a vacío, proporcionando 14,71 g de espuma. Este material contenía trazas de impurezas y se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Espectro de masas (EMDC): m/z 446 (M).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,92 (s, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,19 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,91 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 4,23 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,78 (m, 4H), 1,42 (s, 18H).
B. Preparación de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-(2-formiletil)-fenoxietil)oxazol
Se añadió una solución 1,0 M de hidruro de diisobutilaluminio (42,7 mmol, 42,7 ml) a una solución enfriada del compuesto de la etapa A (32,9 mmol, 14,68 g) en tolueno (105 ml) a -78ºC durante un periodo de 17 minutos. La reacción se agitó después a 22ºC durante 1 hora y se inactivó con metanol (4,1 ml). La suspensión se enfrió a 0ºC y se trató con una solución saturada de hidróxido de amonio (300 ml). Después de agitar durante 1,5 horas, la reacción se trató con 50% de ácido sulfúrico hasta que apareció una solución bifásica. La mezcla se trató después con acetato de etilo (250 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío hasta un aceite. El aceite se sometió a cromatografía preparativa de gel de sílice. El material se eluyó con un gradiente de 0 a 10% de metanol:tolueno durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del subtítulo se combinaron y se concentraron a vacío, proporcionando 11,76 g de un aceite. Este material se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Espectro de masas (EMDC): m/z 449 (M).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,70 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,12 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,87 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 4,20 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 2,96 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 2,75 (m, 4H), 1,42 (s, 18H).
C. Preparación de clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (3-N-etil-N-metilaminopropil)fenoxi)etil)oxazol
Se preparó el compuesto del título sustancialmente como se describe en el ejemplo 11, excepto por el uso del compuesto de la etapa B y N-metiletilamina. El material se sometió a cromatografía preparativa eluyendo con un gradiente de 0 a 5% de (1% de hidróxido de amonio:metanol):cloroformo durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones restantes eluyeron con 5% de (1% de hidróxido de amonio:metanol):cloroformo. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se concentraron a vacío, se suspendieron en cloroformo (100 ml) y se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (10 ml) y agua (15 ml), seguido de agua (25 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se saturó con cloruro de hidrógeno gaseoso y se concentró a vacío, proporcionando 1,61 g del compuesto del título en forma de una espuma.
Espectro de masas (EMDC): m/z 492. (M-HCl).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,84 (s, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,07 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,86 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 5,51 (s, 1H), 4,25 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,84- 3,09 (m, 6H), 2,67 (m, 5H), 2,13-2,21 (m, 2H), 1,48 (s, 18H), 1,39 (t, J= 7,3 Hz, 3H).
Análisis elemental para C_{31}H_{45}ClN_{2}O_{3} + 0,2 moles de H_{2}O:
Calculado: C 69,89, H 8,58, N 5,26.
Encontrado: C 69,88, H 8,73, N 5,32.
Ejemplo 17 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)-4-(2- (4-N-etil-N-metilaminometilfenoxi)etil)oxazol A. Preparación de 2-(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)-4-(2- (4-formilfenoxi)-etil)oxazol
Se trató una solución del compuesto del ejemplo 1D (8,4 mmol, 3,54 g) y yoduro de metilo (67,3 mmol, 9,54 g) en tetrahidrofurano (40 ml) y dimetilformamida (4 ml) con hidruro de sodio (al 60% p/p, 16,8 mmol, 0,67 g). Después de agitar durante 31 horas a 22ºC, la reacción se trató con agua (10 ml) y el pH se ajustó de 12,6 a 5,4 con ácido clorhídrico 1 N. La solución bifásica se redujo de volumen para eliminar el tetrahidrofurano, después se añadió acetato de etilo (100 ml) seguido de bisulfato de sodio acuoso al 10% (50 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se sometió a cromatografía preparativa en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 20 a 45% de acetato de etilo:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del subtítulo se combinaron y se concentraron a vacío, proporcionando 3,57 g de un aceite. El material se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Espectro de masas (EMDC): m/z 435 (M).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,88 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,82 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,02 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,36 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,11 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 1,46 (s, 18H).
B. Preparación de clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)-4-(2- (4-N-etil-N-metilaminometilfenoxi)etil)oxazol
Se preparó el compuesto del título sustancialmente como se describe en el ejemplo 11, excepto por el uso del compuesto de la etapa A. El material se sometió a cromatografía preparativa eluyendo con un gradiente de 0 a 10% de (1% de hidróxido de amonio:metanol):cloroformo durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron y concentraron a vacío hasta una espuma. La espuma se trató con cloroformo y después se saturó con cloruro de hidrógeno gaseoso. Esta solución se concentró a vacío, proporcionando 2,2 g del compuesto del título en forma de una espuma.
Espectro de masas (EMDC): m/z 478 (M-HCl).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,46 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,51 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,04 (dd, J= 8,6, 2H), 4,09-4,31 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 2,92-3,11 (m, 4H), 2,57 (d, J= 4,8 Hz, 3H), 1,42 (s, 18H), 1,25 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Análisis elemental para C_{30}H_{43}ClN_{2}O_{3} + 0,2 moles H_{2}O:
\newpage
Calculado: C 69,46, H 8,43, N 5,40.
Encontrado: C 69,23, H 8,47, N 5,53.
Ejemplo 18 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-(4-dimetilaminobutiril)feniloxi)etil)oxazol A. Preparación de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-(4-clorobutiril)-feniloxi)etil)oxazol
Se añadieron 4-cloro-4'-hidroxibutirofenona (3,56 g, 17,92 mmol) y trifenilfosfina (5,16 g, 19,71 mmol) a una solución agitada del compuesto del ejemplo 1C (5,68 g, 17,92 mmol) en tetrahidrofurano (54 ml). Después de enfriar a -20ºC, se añadió gota a gota una solución de azodicarboxilato de dietilo (3,1 ml, 19,71 mmol) en tetrahidrofurano (18 ml) durante 15 minutos. La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y agitar durante 5 horas, en cuyo momento se diluyó con dietiléter y se extrajo con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de hexano-acetona, proporcionando la clorocetona intermedia (4,77 g, 53%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,95 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,85 (s, 2H), 7,5 (s, 1H), 6,95 (d, J= 9 Hz, 2H), 5,5 (s, 1H), 4,35 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,7 (t, J= 6 Hz, 2H), 3,1 (m, 4H), 2,2 (m, 2H), 1,5 (s, 18H).
EMDC 497 (M^{+}).
B. Preparación de clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-(4-dimetilaminobutiril)feniloxi)etil)oxazol
Se añadió yoduro de sodio (7,66 g, 51 mmol) a una solución agitada de la clorocetona (5,09 g, 10,2 mmol) en acetona (51 ml). La reacción se calentó a 50ºC durante 28 horas, se evaporó hasta sequedad y se redisolvió en cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se extrajo con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad, proporcionando la yodocetona intermedia, que se utilizó sin purificación adicional. La yodocetona se disolvió en tolueno (30 ml), se enfrió a 0ºC y se trató con dimetilamina anhidra (0,79 ml, 12 mmol). La reacción se calentó a 80ºC durante 3 horas, después se permitió enfriar a temperatura ambiente. Se filtró un precipitado blanco, y el filtrado se diluyó con acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se extrajo con tiosulfato de sodio 0,1 N y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno/metanol, proporcionando la base libre (1,82 g, 35%). La base libre se disolvió en cloruro de metileno (50 ml), se trató con cloruro de hidrógeno gaseoso y se evaporó, proporcionando el producto deseado (1,87 g, 96%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,0 (s, 2H), 7,95 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,6 (s, 1H), 6,95 (d, J= 9 Hz, 2H), 5,8 (s, 1H), 4,4 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,3-3,1 (m, 6H), 2,8 (d, J= 4 Hz, 6H), 2,25 (m, 2H), 1,5 (s, 18H).
EMDC 506 (M^{+}-HCl);
Análisis elemental para C_{31}H_{43}ClN_{2}O_{4}:
Calculado: C 68,55, H 7,98, N 5,16.
Encontrado: C 68,36, H 7,90, N 5,34.
Ejemplo 19 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-(1-dimetilaminoetil)feniloxi)etil)oxazol monohidratado A. Preparación de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-acetilfeniloxi)-etil)oxazol
Se añadieron 4-hidroxiacetofenona (4,29 g, 31,5 mmol) y trifenilfosfina (9,09 g, 34,7 mmol) a una solución agitada de 10 g (31,5 mmol) del compuesto del ejemplo 1C anterior en tetrahidrofurano (95 ml). Después de enfriar a -20ºC, se añadió gota a gota una solución de azodicarboxilato de dietilo (5,5 ml, 34,7 mmol) en tetrahidrofurano (31 ml) durante 15 minutos. La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y agitar durante 2,5 horas, en cuyo momento se diluyó con dietiléter y se extrajo con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de tolueno-acetato de etilo, proporcionando el compuesto del subtítulo (8,5 g, 62%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,95 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,85 (s, 2H), 7,5 (s, 1H), 6,95 (d, J= 9 Hz, 2H), 5,5 (s, 1H), 4,35 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,1 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,5 (s, 18H).
EMDC 435 (M^{+}).
B. Preparación de clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-(1- dimetilaminoetil)feniloxi)etil)oxazol
Se preparó el compuesto del título sustancialmente de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1E anterior utilizando el compuesto de la etapa A, 1,23 g (19,5 mmol) de cianoborohidruro de sodio y dimetilamina (19,4 ml, 293 mmol), calentando a 60ºC durante 24 horas. La fase orgánica se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno/metanol, proporcionando la base libre, que se disolvió en cloruro de metileno, se trató con cloruro de hidrógeno gaseoso y se evaporó, proporcionando 8,31 g (80%) del producto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 11,6 (s a, 1H), 8,05 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,45 (d, J= 9 Hz, 2H), 6,95 (d, J= 9 Hz, 2H), 5,8 (s, 1H), 4,4 (t, J= 7 Hz, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,25 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,7 (d, J= 4 Hz, 3H), 2,55 (d, J= 4 Hz, 3H), 1,85 (d, J= 7 Hz, 3H), 1,5 (s, 18H).
EMDC 464 (M^{+}-HCl);
Análisis elemental para C_{29}H_{41}ClN_{2}O_{3}\cdotH_{2}O:
Calculado: C 67,10, H 8,35, N 5,40.
Encontrado: C 67,00, H 8,04, N 5,24.
Ejemplo 20 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-N-metil-N-etilaminometil-3-metilfenoxi)etil)oxazol hidratado A. Preparación de 3-metilaliloxibenceno
Se agitaron 10,4 ml (100 mmol) de m-cresol, 10,8 ml (125 mmol) de bromuro de alilo y 16,56 g (120 mmol) de carbonato de potasio en 50 ml de acetona y se calentó a reflujo con agitación en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La reacción se enfrió, los compuestos inorgánicos insolubles se separaron por filtración y el filtrado se destiló, proporcionado 14,0 g (95%) del producto del subtítulo, que se utilizó sin purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 2,33 (s, 3H), 4,51-4,54 (m, 2H), 5,26-5,45 (m, 2H), 6,00-6,13 (m, 1H), 6,72-6,78 (m, 2H), 7,17 (t, 1H, J= 9 Hz).
B. Preparación de 4-aliloxi-2-metilbenzaldehído
Se enfriaron a 13ºC 19,4 ml de N-metiformanilida (158 mmol), que empezaron a solidificar. Se añadieron 13,7 ml de oxicloruro de fósforo (147 mmol) con agitación en atmósfera de nitrógeno. Después de 25 minutos, la temperatura era de 45ºC y la reacción había empezado a solidificar de nuevo. Se añadieron 19,5 g (95 mmol) del compuesto de la etapa A y la mezcla se agitó y calentó en un baño de aceite a 70ºC. La reacción experimentó una exotermia hasta 95ºC. Se continuó la agitación en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. El baño se retiró, y cuando la temperatura alcanzó 35ºC, la mezcla se disolvió en cloroformo. Se añadió hielo y las fases se separaron y lavaron una vez con agua, dos veces con bicarbonato de sodio saturado, una vez de nuevo con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se cromatografió en 450 ml de sílice, eluyendo con cloroformo, proporcionando 13,54 g (81%) del producto del subtítulo, que se utilizó sin purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 2,64 (s, 3H), 4,61 (m, 2H), 5,30-5,49 (m, 2H), 6,00-6,12 (m, 1H), 6,74-6,87 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 10,11 (s, 1H).
C. Preparación de 2-metil-4-hidroxibenzaldehído
Se mezclaron 13,54 g (76,9 mmol) del compuesto de la etapa B, 1,72 g (7,69 mmol) de acetato de paladio y 12,09 (46,2 mmol) de trifenilfosfina en un matraz de 250 ml. Se añadieron 3,2 ml (84,6 mmol) de ácido fórmico y la reacción se agitó con vórtex. A los 15 segundos, la reacción formó espuma, experimentó una exotermia y formó una goma, que se disolvió en acetato de etilo, se lavó una vez con bicarbonato de sodio y una vez con salmuera. La fase orgánica se cromatografió en 350 ml de sílice, eluyendo con 20% y después 40% de acetato de etilo/hexano. Las fracciones se combinaron y el producto cristalizó con cloruro de metileno/hexano, proporcionando 3,61 g (35%) de producto, que se utilizó sin purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 2,50 (s, 3H), 6,70 (d, 1H, J= 2 Hz), 6,78 (dd, 1H, J= 2 Hz, 9 Hz), 7,75 (d, 1H, J= 9 Hz), 10,36 (s, 1H).
\newpage
D. Preparación de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-formil-3-metilfeniloxi)etil)oxazol
Se preparó el compuesto del subtítulo a partir de 8,0 g (25,2 mmol) del compuesto del ejemplo 1C sustancialmente de acuerdo con el procedimiento en el ejemplo 4A, utilizando 3,61 g (26,5 mmol) del compuesto de la etapa C, 6,62 g (25,2 mmol) de trifenilfosfina y 3,97 ml (25,2 mmol) de azodicarboxilato de dietilo. El producto bruto se cromatografió en gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno. Las fracciones apropiadas se combinaron y depuraron, proporcionando 5,05 g (46%) del producto del subtítulo que se utilizó sin purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,48 (s, 18H), 2,64 (s, 3H, J= 5 Hz), 3,11 (t, 2H, J= 5 Hz), 4,35 (t, 2H, J= 5 Hz), 5,54 (s, 1H), 6,77 (d, 1H, J= 2Hz), 6,86 (dd, 1H, J= 2 Hz, 9 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,86 (s, 1H), 10,11 (s, 1H).
E. Preparación de clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-N-metil-N-etilaminometil-3-metilfenoxi)etil)oxazol hidratado
Se preparó el compuesto del título a partir de 4,54 g (10,4 mmol) del compuesto de la etapa D sustancialmente de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1E anterior, utilizando 8,9 ml (104 mmol) de metiletilamina, 5,59 ml (104 mmol) de ácido acético y 693 mg (11 mmol) de cianoborohidruro de sodio. Dicha reacción proporcionó 1,89 g (35%) del producto del título en forma de una espuma blanca.
EMDC - M^{+} 478;
Análisis elemental para (C_{30}H_{42}N_{2}O_{3}\cdotHCl\cdot0,75 H_{2}O):
Calculado: C 68,02, H 8,48, N 5,35.
Encontrado: C 68,16, H 8,48, N 5,30.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,41 (t, 3H, J= 7 Hz), 1,48 (s, 18H), 2,41 (s, 3H), 2,65 (d, 2H, J= 5 Hz), 2,96 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 4,07-4,27 (m, 3H), 5,84 (s, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 8,07 (s, 2H).
Ejemplo 21 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (3-cloro-4-N-metil-N-etilaminometilfenoxi)etil)oxazol semihidratado A. Preparación de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (3-cloro-4-formilfenoxi)etil)oxazol
Se preparó el compuesto del subtítulo a partir de 6,34 g (20 mmol) del compuesto del ejemplo 1C sustancialmente de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 4A, utilizando 3,60 g (23 mmol) de 2-cloro-4-hidroxibenzaldehído, 6,03 g (23 mmol) de trifenilfosfina y 3,62 ml (23 mmol) de azodicarboxilato de dietilo. El producto bruto se cromatografió, eluyendo con cloruro de metileno. Las fracciones apropiadas se combinaron y depuraron, proporcionando 5,64 g (62%) del producto del subtítulo, que se utilizó sin purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,48 (s, 18H), 3,09 (t, 2H, J= 7 Hz), 4,35 (t, 2H, J= 7 Hz), 5,52 (s, 1H), 6,90 (dd, 1H, J= 2 Hz, 9 Hz), 6,97 (d, 1H, J= 2 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,84 (s, 2H), 7,87 (d, 1H, J= 9 Hz), 10,32 (s, 1H).
B. Preparación de clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (3-cloro-4-N-metil-N-etilaminometilfe-noxi)etil)oxazol semihidratado
Se preparó el compuesto del título a partir de 4,58 g (10 mmol) del compuesto de la etapa A sustancialmente de acuerdo con el procedimiento en el ejemplo 1E anterior, utilizando 6,54 ml (100 mmol) de metiletilamina, 5,75 ml (100 mmol) de ácido acético y 661 mg (10,5 mmol) de cianoborohidruro de sodio. Dicha reacción proporcionó 1,24 g (23%) del producto del título en forma de una espuma blanca.
EMDC- M^{+} 498;
Análisis elemental para (C_{29}H_{39}N_{2}O_{2}Cl\cdotHCl\cdot0,5 H_{2}O):
Calculado: C 63,96, H 7,59, N 5,14.
Encontrado: C 63,83, H 7,83, N 5,10.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,47 (s, 21H), 2,65 (d, 3H, J= 5 Hz), 2,99 (m, 1H), 3,13 (t, 2H, J= 7 Hz), 3,23 (m, 1H), 4,20-4,40 (m, 4H), 5,62 (s, 1H), 6,94 (d, 1H, J= 9 Hz), 6,98 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 8,05 (d, 1H, J= 9 Hz).
Ejemplo 22 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (3-hidroxi-4-N-metil-N-etilaminometilfenoxi)etil)oxazol semihidratado A. Preparación de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (3-hidroxi-4-formilfenoxi)etil)oxazol
Se preparó el compuesto del subtítulo a partir de 12,68 g (40 mmol) del compuesto del ejemplo 1C sustancialmente de acuerdo con el procedimiento en el ejemplo 4A anterior, utilizando 6,35 g (46 mmol) de 2,4-dihidrobenzaldehído, 12,05 g (46 mmol) de trifenilfosfina y 7,24 ml (46 mmol) de azodicarboxilato de dietilo. El producto bruto se cromatografió en sílice, eluyendo con cloruro de metileno. Las fracciones apropiadas se combinaron y depuraron de disolvente, proporcionando 9,2 g (53%) del producto del subtítulo, que se utilizó sin purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,49 (s, 18H), 3,09 (t, 2H, J= 5 Hz), 4,33 (t, 2H, J= 5 Hz), 5,51 (s, 1H), 6,47 (d, 1H, J= 2 Hz), 6,55 (dd, 1H, J= 2 Hz, 9 Hz), 7,42 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,84 (s, 2H), 9,71 (s, 1H), 11,47 (s, 1H).
B. Preparación de clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (3-hidroxi-4-N-metil-N-etilaminometil-fenoxi)etil)oxazol semihidratado
Se preparó el compuesto del título a partir de 3,18 g (7,28 mmol) del compuesto de la etapa A sustancialmente de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1E anterior, utilizando 4,76 ml (72,8 mmol) de metiletilamina, 4,16 ml (72,8 mmol) de ácido acético y 481 mg (7,64 mmol) de cianoborohidruro de sodio, y la reacción se permitió proseguir durante 2 días. Dicha reacción proporcionó 1,23 g (33%) del producto del título en forma de una espuma blanca.
EMDC - M^{+} 480;
Análisis elemental para (C_{29}H_{40}N_{2}O_{4}\cdotHCl\cdot0,5 H_{2}O):
Calculado: C 66,21, H 8,05, N 5,32.
Encontrado: C 66,01, H 8,49, N 5,09.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,41 (t, 3H, J= 7 Hz), 1,48 (s, 18H), 2,65 (d, 2H, J= 5 Hz), 2,96 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 4,07-4,27 (m, 3H), 6,01 (s, 1H), 6,36 (d, 1H, J= 9 Hz), 6,94 (d, 1H, J= 2 H), 7,26 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,13 (s, 2H), 10,75 (s a, 1H).
Ejemplo 23 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-N-metil-N-etilaminometil-3,5-dimetilfeniloxi)etiloxazol hidratado A. Preparación de 3,5-dimetilaliloxibenceno
Se disolvieron 12,2 g (100 mmol) de 3,5-dimetilfenol, 10,8 ml (125 mmol) de bromuro de alilo y 16,5 g (120 mmol) de carbonato de potasio y después se calentaron a reflujo en 50 ml de acetona, con agitación en atmósfera de nitrógeno, durante 18 horas. La reacción se enfrió, los compuestos inorgánicos insolubles se separaron por filtración y se purificaron, proporcionando 16,2 g (100%) del producto del subtítulo, que se utilizó sin purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 2,29 (s, 6H), 4,50 (m, 2H), 5,25-5,44 (M, 2H), 5,99-6,12 (m, 1H), 6,56 (s, 2H), 6,60 (s, 1H).
B. Preparación de 4-aliloxi-2,6-dimetilbenzaldehído
Se enfriaron 20,5 ml (166 mmol) de N-metilformanilida a 13ºC, cuando empezó a solidificar. Se añadieron 14,4 ml (155 mmol) de oxicloruro de fósforo con agitación en atmósfera de nitrógeno. Después de 25 minutos, la temperatura era de 45ºC. Se añadieron 16,2 g (100 mmol) de 3,5-dimetilaliloxibenceno, preparado como se describe anteriormente, con agitación, y se calentó en un baño de aceite a 70ºC. La reacción experimentó una exotermia hasta 93ºC, y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. El baño se retiró, y cuando la temperatura alcanzó 35ºC, el producto se disolvió en cloroformo. Se añadió hielo, las fases se separaron y se lavaron una vez con agua, dos veces con bicarbonato de sodio, una vez con agua y una vez con salmuera. El producto se cromatografió a través de 500 ml de sílice eluyendo con cloroformo, proporcionando 9,67 g (51%) del producto del subtítulo, que se utilizó sin purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 2,60 (s, 6H), 4,59 (m, 2H), 5,29-5,45 (m, 2H), 6,01-6,11 (m, 1H), 6,60 (s, 2H), 10,47 (s, 1H).
\newpage
C. Preparación de 2,6-dimetil-4-hidroxibenzaldehído
Se mezclaron 9,67 g (50,9 mmol) de 4-aliloxi-2,6-dimetilbenzaldehído, 1,14 g (50,9 mmol) de acetato de paladio (II) y 8,00 g (30,5 mmol) de trifenilfosfina en un matraz. Se añadieron 2,11 ml (56 mmol) de ácido fórmico y la mezcla se agitó con vórtice en un baño de aceite a 80ºC. A los 15 segundos, la reacción experimentó una exotermia y se volvió muy oscura. La goma se disolvió en acetato de etilo, se lavó una vez con bicarbonato de sodio, una vez con agua y una vez con salmuera y después se cromatografió en 350 ml de sílice, utilizando 20% y después 40% de acetato de etilo/hexano. Las fracciones se agruparon y se cristalizaron con cloruro de metileno/hexano, proporcionando 3,90 g (51%) del producto del subtítulo, que se utilizó sin purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 2,64 (s, 6H), 6,74 (s, 2H), 7,26 (s a, 1H), 10,09 (s, 1H).
D. Preparación de 2-(3,5-di-terc-butil)-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-formil-3,5-dimetilfeniloxi)etil)oxazol
Se preparó el compuesto del título a partir de 7,85 g (24,8 mmol) del compuesto del ejemplo 1C sustancialmente de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 4A anterior, utilizando 3,9 g (26 mmol) de 2,6-dimetil-4-hidroxibenzaldehído, 6,49 g (24,8 mmol) de trifenilfosfina y 3,90 ml (24,8 mmol) de azodicarboxilato de dietilo. La reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Se añadieron 1,38 ml de peróxido de hidrógeno al 30% y la reacción se agitó durante 30 minutos adicionales, se depuró, se disolvió en 40 ml de cloruro de metileno y se dispuso en un congelador. La dietoxicarbonihidrazina se separó después por filtración y el filtrado se cromatografió, eluyendo con cloruro de metileno. Las fracciones apropiadas se agruparon y depuraron, proporcionando 6,73 g (60%) del producto del subtítulo, que se utilizó sin purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,48 (s, 18H), 2,59 (s, 6H), 3,12 (t, 2H, J= 9 Hz), 4,34 (t, 2H, J= 9 Hz), 5,58 (s, 1H), 6,61 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,89 (s, 2H), 10,47 (s, 1H).
E. Preparación de clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-N-metil-N-metilaminometil-3,5-dimetilfeniloxi)etil)oxazol monohidratado
Se preparó el compuesto del título sustancialmente de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1E anterior utilizando 5,02 g (11,2 mmol) de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-formil-3,5-dimetilfeniloxi) etil)oxazol, 9,59 ml (112 mmol) de metiletilamina, 6,40 ml (112 mmol) de ácido acético y 741 mg (11,76 mmol) de cianoborohidruro de sodio. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó una vez con agua, una vez con bicarbonato de sodio saturado, dos veces con agua, una vez con bicarbonato de sodio saturado, dos veces con agua y una vez con salmuera. La mezcla se secó, se depuró de compuestos orgánicos y se cromatografió, eluyendo con cloruro de metileno/metanol 92:8. Las fracciones se agruparon, se depuraron de compuestos orgánicos y se disolvieron en cloruro de metileno/isopropiléter. Se burbujeó hidrógeno gaseoso a través de la solución y la mezcla se concentró y se trituró con isopropiléter, proporcionando 4,47 g (69%) de espuma blanca.
EMDC- M^{+} 492;
Análisis elemental para C_{31}H_{44}N_{2}O_{3}\cdotHCl\cdotH_{2}O:
Calculado: C 68,05, H 8,66, N 5,12.
Encontrado: C 68,06, H 8,84, N 4,77.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,49 (s, 18H), 1,55 (t, 3H, 5 Hz), 2,48 (s, 6H), 3,23 (m, 2H), 3,36 (m, t, 2H, J= 5 Hz), 3,98 (m, 1H), 4,30-4,40 (m, 3H), 6,05 (s, 1H), 6,66 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,22 (s, 2H), 11,20 (s a, 1H).
Ejemplo 24 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-N-metil-N-etilaminometil-2-clorofeniloxi)etil)oxazol A. Preparación de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-formil-2-clorofeniloxi)etil)oxazol
Se preparó el compuesto del subtítulo a partir de 3,17 g (10 mmol) del compuesto del ejemplo 1C, 1,72 g (11 mmol) de 3-cloro-4-hidroxibenzaldehído, 2,62 g (10 mmol) de trifenilfosfina y 1,57 ml (10 mmol) de azodicarboxilato de dietilo sustancialmente de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 4A anterior. La reacción se cromatografió, eluyendo con 4% de metanol/cloruro de metileno. Las fracciones apropiadas se agruparon y depuraron, proporcionando 3,51 g (77%) de producto, que se utilizó sin purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,48 (s, 18H), 3,17 (t, 2H, J= 7 Hz), 4,42 (t, 2H, J= 7 Hz), 5,51 (s, 1H), 7,08 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H, J= 2 Hz, 9 Hz), 7,84 (s, 2H), 7,90 (d, 1H, J= 2 Hz), 9,84 (s, 1H).
B. Preparación de clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-N-metil-N-etilaminometil-2-clorofeniloxi)etil)oxazol
Se preparó el compuesto del título a partir de 1,75 g del compuesto de la etapa A sustancialmente de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 9, utilizando 0,66 ml (7,7 mmol) de metiletilamina, 2,28 ml (7,7 mmol) de isopropóxido de titanio (IV) y 220 mg (5,74 mmol) de borohidruro de sodio, excepto porque la reducción se agitó durante 18 horas. Se añadió amoniaco (6,3 ml, 2 N) para proporcionar una suspensión densa. Se añadieron cloruro de metileno y tierra de diatomeas y la suspensión se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se lavó una vez con salmuera, se secó y los compuestos orgánicos se purificaron y se cromatografiaron, eluyendo con cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 90:5:0,5. Las fracciones se agruparon, se depuraron de disolvente y se disolvieron en cloruro de metileno/isopropiléter. Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso y el material se concentró y trituró con isopropiléter, proporcionando 1,21 g (59%) de espuma blanca.
EMDC- M^{+} 498;
Análisis elemental para C_{29}H_{39}N_{2}O_{3}Cl\cdotHCl:
Calculado: C 65,04, H 7,53, N 5,23.
Encontrado: C 65,30, H 7,72, N 5,22.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,48 (m, 21H), 2,63 (d, 3H, J= 5 Hz), 2,88-2,92 (m, 1H), 3,15 (m, 3H, J= 5 Hz), 3,97-4,16 (m, 2H), 4,34 (t, 2H, J= 5 Hz), 5,53 (s, 1H), 7,03 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,48 (d, 1H, J= 2 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H, J= 2 Hz, 9 Hz), 7,85 (s, 1H).
Ejemplo 25 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-N-metil-N-etilaminometil-1-naftiloxi)etil)oxazol semihidratado A. Preparación de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-formil-1-naftiloxi)etil)oxazol
Se preparó el compuesto del subtítulo a partir de 7,925 g (25 mmol) del compuesto del ejemplo 1C sustancialmente de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 4A, utilizando 4,95 g (28,75 mmol) de 4-hidroxi-1-naftaldehído, 7,53 g (28,75 mmol) de trifenilfosfina y 4,52 ml (28,75 mmol) de azodicarboxilato de dietilo. El producto bruto se cromatografió con cloruro de metileno. Las fracciones apropiadas se agruparon y depuraron, proporcionando 4,08 g (35%) de producto que se utilizó sin purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,48 (s, 18H), 3,26 (t, 2H, J= 6 Hz), 4,57 (t, 2H, J= 6 Hz), 5,51 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,56 (m, 2H), 7,69 (t, 1H, J= 9 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,33 (d, 1H, J= 9 Hz), 9,30 (d, 1H, J= 9 Hz), 10,20 (s, 1H).
B. Preparación de clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-N-metil-N-etilaminometil-1-naftiloxi)etil)oxazol semihidratado
Se preparó el compuesto del título a partir de 3,41 g (7,24 mmol) del compuesto de la etapa A sustancialmente de acuerdo con el procedimiento en el ejemplo 1E anterior, utilizando 4,74 ml (72,4 mmol) de metiletilamina, 4,14 ml (12,4 mmol) de ácido acético y 480 mg (7,6 mmol) de cianoborohidruro de sodio. El producto bruto se cromatografió eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno/metanol/1% de amoniaco concentrado 100:0:00 a 90:10:1 durante 10 minutos. El producto bruto se disolvió en cloruro de metileno/isopropiléter, se trató con cloruro de hidrógeno gaseoso y el aceite resultante se trituró con isopropiléter, proporcionando 1,84 g (46%) de espuma blanca.
EMDC - M^{+} 514;
Análisis elemental para C_{33}H_{42}N_{2}O_{3}\cdotHCl\cdot0,5 H_{2}O:
Calculado: C 70,76, H 7,92, N 5,00.
Encontrado: C 70,52, H 8,22, N 4,72.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,13 (t, 3H, J= 6 Hz), 1,49 (s, 18H), 2,65 (d, 2H, J= 5 Hz), 2,96 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 4,07-4,27 (m, 3H), 6,01 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,56 (t, 1H, J= 9 Hz), 7,69 (t, 1H, J= 9 Hz), 7,82 (m, 2H), 8,14 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,24 (m, 3H).
Ejemplo 26 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-(morfolin-4-ilmetil)feniloxi)etil)oxazol
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto del ejemplo 1D (4,21 g, 10 mmol) sustancialmente de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1E, utilizando morfolina (8,72 ml, 100 mmol) y cianoborohidruro de sodio (0,63 g, 10 mmol). Se evaporó el metanol y el residuo se disolvió en acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se extrajo con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice, utilizando un gradiente de hexano-isopropanol, proporcionando la base libre (3,68 g, 75%). La base libre se disolvió en cloruro de metileno, se trató con cloruro de hidrógeno gaseoso y se evaporó, proporcionando el producto deseado (3,68 g, 93%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 10,95 (s a, 1H), 7,9 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (d, J= 9 Hz, 2H), 6,95 (d, J= 9 Hz, 2H), 5,5 (s, 1H), 4,25 (m, 4H), 4,1 (d, J= 5 Hz, 2H), 3,9 (dd, J= 10, 3 Hz), 3,25 (d, J= 10 Hz, 2H), 3,05 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,9 (m, 2H), 1,5 (s, 18H).
EMDC 492 (M^{+} - HCl);
Análisis elemental para C_{30}H_{41}ClN_{2}O_{4}:
Calculado: C 68,10, N 7,81, N 5,29.
Encontrado: C 67,93, H 7,73, N 5,17.
Ejemplo 27 Diclorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)feniloxi)etil)oxazol
Se preparó el compuesto del título a partir de 5,05 g (12 mmol) del compuesto del ejemplo 1D sustancialmente de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1E anterior, utilizando N-metilpiperazina (13,3 ml, 120 mmol) y cianoborohidruro de sodio (0,75 g, 12 mmol). El metanol se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se extrajo con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno/metanol, proporcionando la base libre (4,53 g, 75%). La base libre se disolvió en cloruro de metileno, se trató con cloruro de hidrógeno gaseoso y se evaporó, proporcionando el producto deseado (4,53 g, 87%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,95 (s, 2H), 7,55 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,5 (s, 1H), 6,95 (d, J= 9 Hz, 2H), 5,5 (s, 1H), 4,3 (t, J= 7 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,05 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,9 (s, 3H), 1,5 (s, 18H).
EMDC 505 (M^{+}-HCl);
Análisis elemental para C_{31}H_{45}Cl_{2}N_{3}O_{3}:
Calculado C 64,35, H 7,84, N 7,26.
Encontrado: C 64,07, H 7,67, N 7,32.
Ejemplo 28 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-(4-acetilpiperazin-1-ilmetil)feniloxi)etil)oxazol
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto del ejemplo 1D (4,21 g, 10 mmol) sustancialmente de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1E, utilizando N-acetilpiperazina (12,82 g, 100 mmol) y cianoborohidruro de sodio (0,63 g, 10 mmol). El metanol se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se extrajo con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno/metanol, proporcionando la base libre (3,96 g, 74%). La base libre se disolvió en cloruro de metileno, se trató con cloruro de hidrógeno gaseoso y se evaporó, proporcionando el producto deseado (3,94 g, 93%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 10,8 (s a, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,55 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,5 (s, 1H), 6,95 (d, J= 9 Hz, 2H), 5,6 (s, 1H), 4,7 (d, J= 13 Hz, 1H), 4,35 (t, J= 7 Hz, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,85 (d, J= 13 Hz, 1H), 3,45 (m, 4H), 3,15 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 1,5 (s, 18H).
EMDC 533 (M^{+}-HCl);
\newpage
Análisis elemental para C_{32}H_{44}ClN_{3}O_{4}\cdot1,2 H_{2}O:
Calculado: C 64,95, H 7,90, N 7,10.
Encontrado: C 64,67, H 7,51, N 6,97.
Ejemplo 29 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-tiomorfolinilmetilfenoxi)etil)oxazol
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto del ejemplo 1D, sustancialmente de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 11, excepto por el uso de tiomorfolina, y realizando la reacción a temperatura ambiente. El material se eluyó con gradiente de 0 a 3% de (1% de hidróxido de amonio:metanol):cloroformo durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron a vacío hasta un aceite. El aceite se trató con cloroformo y se saturó con cloruro de hidrógeno gaseoso. Se concentró esta solución a vacío, proporcionando 3,64 g del compuesto del título. Se suspendieron 1,50 g de este material en solución con tetrahidrofurano (20 ml), la solución se redujo por evaporación hasta aproximadamente 10 ml, se añadió tetrahidrofurano adicional (200 ml) y se recogieron los cristales por filtración. Los cristales se secaron en una estufa a vacío durante una noche a 60ºC, proporcionando 1,27 g del compuesto del título.
Espectro de masas (EMDC): m/z 508 (M-HCl).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,24 (s, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,53 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,96 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,46 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 4,08 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 3,66 (m, 4H), 3,39 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 1,50 (s, 18H).
Análisis elemental para C_{30}H_{41}ClN_{2}O_{3}S:
Calculado: C 66,09, H 7,58, N 5,14.
Encontrado: C 66,36, H 7,82, N 4,85.
Ejemplo 30 Diclorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-(piperazin-1-il-metil)fenoxi)etil)oxazol hidratado
Se disolvió clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-(4- acetilpiperazin-1-ilmetil)fenoxi)etil)oxazol preparado como se describe en el ejemplo 28 anterior (0,97 g, 1,82 mmol) en ácido clorhídrido 4 N y se agitó durante 1,5 horas a 80ºC. La reacción se diluyó después con acetato de etilo y se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se extrajo con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio, proporcionando la base libre (0,67 g, 75%). La base libre (1,29 g, 2,62 mmol) se disolvió en cloruro de metileno, se trató con cloruro de hidrógeno gaseoso y se evaporó, proporcionando el producto deseado (1,35 g, 91%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 10,15 (s a, 1H), 9,95 (s a, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,55 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 5,7 (s, 1H), 4,4 (s a, 2H), 4,25 (s a, 2H), 4,0-3,8 (m, 8H), 3,1 (s a, 2H), 1,5 (s, 18H).
EMDC 491 (M^{+}-HCl);
Análisis elemental para C_{30}H_{43}Cl_{2}N_{3}O_{3}\cdot1,4 H_{2}O:
Calculado: C 61,09, H 7,83, N 7,12.
Encontrado: C 60,71, H 7,43, N 7,02.
Ejemplo 31 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-(imidazol-1-ilmetil)fenoxi)etil)oxazol monohidratado A. Preparación de N-p-metoxibencilimidazol
Se añadió cloruro de p-metoxibencilo (16,95 ml, 125 mmol) a una solución agitada de imidazol (25,53 g, 375 mmol) en acetonitrilo (625 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 16 horas, se evaporó hasta sequedad y se redisolvió en cloruro de metileno y bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se extrajo con agua dos veces. El procesamiento ácido/base proporcionó N-p-metoxibencilimidazol (16,3 g, 69%), que se utilizó sin purificación adicional:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,5 (s a, 1H), 7,1 (m, 3H), 6,9 (m, 3H), 5,0 (s, 2H), 3,8 (s, 3H).
B. Preparación de N-p-hidroxibencilimidazol
Se añadió tribromuro de boro (32,6 ml, 344,4 mmol) gota a gota durante 15 minutos a una solución agitada del compuesto de la etapa A (16,3 g, 86,1 mmol) en cloruro de metileno (860 ml) enfriado a 5ºC. Después de 2 horas a 5ºC, la reacción se inactivó con metanol gota a gota, se evaporó hasta sequedad y se redisolvió en metanol, agua y cloruro de metileno. El pH se ajustó a 8,4 con hidróxido de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad, proporcionando N-p-hidroxibencilimidazol (13,6 g, 91%), que se utilizó sin purificación adicional:
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,5 (s a, 1H), 7,7 (s a, 1H), 7,1 (m, 3H), 6,9 (s a, 1H), 6,75 (d, J= 9 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H).
EMDC 174 (M^{+}).
C. Preparación de clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-(imidazol-1-ilmetil)fenoxi)etil)oxazol monohidratado
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto del ejemplo 1C (24,75 g, 78,1 mmol) sustancialmente de acuerdo con el procedimiento en el ejemplo 4A, utilizando el compuesto de la etapa B (13,6 g, 78,1 mmol) y trifenilfosfina (22,5 g, 85,9 mmol). El filtrado se extrajo con agua y salmuera y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad, se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno-isopropano y se trituró con dietiléter caliente, proporcionando la base libre (2,51 g, 7%). La base libre se disolvió en cloruro de metileno (65 ml), se trató con cloruro de hidrógeno gaseoso y se evaporó, proporcionando el producto deseado (2,63 g, 97%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 9,5 (s, 1H), 8,0 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,1 (s, 1H), 6,95 (d, J= 9 Hz, 2H), 5,8 (s, 1H), 5,4 (s, 2H), 4,35 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,2 (d, J= 7 Hz, 2H), 1,5 (s, 18H).
EMDC 473 (M^{+}-HCl);
Análisis elemental para C_{29}H_{36}ClN_{3}O_{3}\cdotH_{2}O:
Calculado: C 65,96, H 7,25, N 7,96.
Encontrado: C 65,75, H 7,07, N 8,09.
Ejemplo 32 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)fenoxi)etiloxazol A. Preparación de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-cianometil-fenoxi)etil)oxazol
Se añadió azodicarboxilato de dietilo a una suspensión del compuesto del ejemplo 1C, cianuro de 4-hidroxibencilo, trifenilfosfina y solución de reacción 0,7 M (mmoles de alcohol/ml de tetrahidrofurano). Después de agitar a 24ºC durante aproximadamente 24 horas, la reacción se concentró a vacío hasta un aceite marrón. El material se trató con cloroformo (30 ml), se trituró y los compuestos insolubles se filtraron y lavaron con cloroformo (20 ml). El filtrado se concentró a vacío hasta un aceite, se trató con tolueno y se sometió a cromatografía preparativa. El material se eluyó con gradiente de 0 a 10% de metanol/tolueno durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron a vacío, proporcionando 12,18 g (88%) del compuesto del subtítulo.
Espectro de masas (EMDC): m/z 432 (M).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): d 7,91 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,52 (s a, 1H), 7,25 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,98 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 4,24 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 2,97 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 1,41 (s, 18H).
Análisis elemental para C_{27}H_{32}N_{2}O_{3}:
Calculado: C 74,97, H 7,46, N 6,48.
Encontrado: C 75,17, H 7,41, N 6,21.
B. Preparación de clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4- hidroxifenil)-4-(2- (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)fenoxi)etiloxazol
Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso a una solución del compuesto de la etapa A (24 mmol, 10,39 g) en etanol (2 ml) y dietiléter (50 ml) a -10ºC durante un periodo de 30 minutos. La reacción se mantuvo a 0ºC. Después de cuatro días, el sobrenadante se decantó y después se añadieron etanol absoluto (50 ml) y dietiléter (50 ml). La reacción se enfrió a 0ºC, después se pasó cloruro de hidrógeno gaseoso a través de la solución durante aproximadamente cuatro horas. Después de agitar a 0ºC durante cuatro horas, la reacción se concentró a vacío hasta una espuma. A continuación, la espuma se suspendió en etanol absoluto (50 ml) y después se trató con etilendiamina (48 mmol, 2,88 g). La suspensión resultante se mantuvo a reflujo durante aproximadamente 32 horas, se filtró en caliente y se lavaron los compuestos insolubles con etanol (20 ml). El filtrado se concentró a vacío hasta un aceite. El aceite se trató con cloroformo (100 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml). Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 8,38 g de una espuma. Se suspendió el material en cloroformo y se cromatografió. El material se eluyó con un gradiente de 10% de (1% de hidróxido de amonio/metanol):cloroformo durante un periodo de 30 minutos. El resto del material se eluyó con un gradiente de 10% de (1% de hidróxido de amonio/metanol):cloroformo. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron a vacío hasta una espuma. El material se suspendió en cloruro de metileno (100 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 50 ml) y (1 x 50 ml). Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y después se pasó cloruro de hidrógeno gaseoso a través de la solución. Esta solución se concentró a vacío, proporcionando una espuma. Se trató una porción de la espuma (1,26 g) con cloruro de metileno (20 ml) e isopropiléter (10 ml), después se redujo por evaporación hasta aproximadamente 20 ml de volumen total. La solución turbia se enfrió a -10ºC durante aproximadamente 1 hora, después se decantó. El aceite restante se concentró a vacío, proporcionando 1,08 g de una espuma.
Espectro de masas (EMDC): m/z 476 (M+1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,85 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,47 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,78 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 5,59 (s, 1H), 4,19 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,80 (s, 4H), 3,04 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 1,46 (s, 18H).
Análisis elemental para C_{29}H_{38}ClN_{3}O_{3}\cdotC_{6}H_{14}O:
Calculado: C 74,97, H 7,46, N 6,48.
Encontrado: C 75,17, H 7,41, N 6,21.
Ejemplo 33 Clorhidrato de 6-[2-[(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-oxazolil] etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina A. Preparación de N-terc-butoxicarbonil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolina
Se trató una suspensión de oxalato de 6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,17 mol, 40,04 g) en metanol (150 ml) y tetrahidrofurano (420 ml) con diisopropiletilamina (0,38 mol, 48,50 g), después con una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (0,13 mol, 27,30 g) en tetrahidrofurano (10 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas, el material se trató con cloruro de metileno (500 ml), salmuera (250 ml) y sulfato de sodio acuoso al 10% (250 ml). Las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con sulfato de sodio acuoso al 10% (3 x 250 ml), salmuera (1 x 250 ml), después se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío hasta un sólido. El material se trató con cloruro de metileno y se cromatografió, eluyendo con un gradiente de 0 a 35% de (acetato de etilo/hexano) durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron a vacío, proporcionando 27,63 g (66%) del compuesto del subtítulo.
Espectro de masas (EMDC): m/z 249 (M), 148 (M-101).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,21 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,58 (d, J= 2,4, 8,1 Hz, 1H), 6,53 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,48 (t, J= 5,9 Hz, 2H), 2,66 (t, J= 5,9 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H).
Análisis elemental para C_{14}H_{19}NO_{3}:
Calculado: C 67,45, H 7,68, N 5,62.
Encontrado: C 67,74, H 7,53, N 5,59.
B. Preparación de 6-[2-[(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-oxazolil] etoxi]-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
El compuesto del título se preparó sustancialmente como se describe en el ejemplo 4A, excepto por el uso del compuesto de la etapa A y una solución de reacción 0,7 M. Aproximadamente a las 3,8 horas, la reacción se concentró a vacío hasta un aceite. El aceite se trató con cloruro de metileno (10 ml) y los compuestos insolubles se recogieron mediante filtración y se lavaron con cloruro de metileno (10 ml). El filtrado se trató después con cloruro de metileno (25 ml), se lavó con hidróxido de sodio 0,1 N (3 x 50 ml) y sulfato de sodio acuoso al 10% (2 x 50 ml). Los compuestos orgánicos se concentraron a vacío hasta una espuma, se trataron con acetato de etilo y se sometieron a cromatografía preparativa. El material se eluyó con un gradiente de 10 a 40% de (acetato de etilo/hexano) durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron, se concentraron a vacío y se cromatografiaron. El material se eluyó con un gradiente de 10 a 25% de acetona:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron a vacío, proporcionando 5,60 g (56%) del compuesto del subtítulo en forma de una espuma.
Espectro de masas (EMDC): m/z 548 (M).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,89 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,77 (m, 3H), 4,39 (s, 2H), 4,21 (t, 2H), 3,48 (m, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 1,39 (s, 27H).
C. Preparación de clorhidrato de 6-[2-[(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-oxazolil] etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Se trató una solución del compuesto de la etapa B (9,8 mmol, 5,60 g) en cloruro de metileno (33 ml) con tiofenol (98,1 mmol, 10,81 g). La reacción se enfrió a -10ºC y después se trató con ácido trifluoroacético (98,1 mmol, 8,26 g). Después de aproximadamente 1,5 horas, la reacción se calentó a 24ºC. Después de agitar durante 5,5 horas a 24ºC, la reacción se concentró a vacío, se trató con cloroformo y se cromatografió. El material se eluyó con un gradiente de 0 a 10% de (1% de hidróxido de amonio/metanol):cloroformo durante un periodo de 15 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se redujeron de volumen, se lavaron con agua (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando un aceite. El material se suspendió en cloroformo, después se saturó con cloruro de hidrógeno gaseoso. Esta solución se concentró a vacío, proporcionando 2,40 g del compuesto del título. Este material se recristalizó con diisopropiléter:cloruro de metileno 3:1, proporcionando 760 mg del compuesto del título.
Espectro de masas (EM de pulverización iónica): m/z 449 (M+1).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,91 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,12 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,85 (m, 3H), 4,23 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,96 (m, 4H), 1,41 (s, 18H).
Ejemplo 34 Clorhidrato de 6-[2-[(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-oxazolil] etoxi]isoquinolina monohidratada
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto del ejemplo 1C (19,1 mmol, 6,07 g), trifenilfosfina (21,1 mmol, 5,52 g) y 6-hidroxiisoquinolina (21,1 mmol, 3,07 g) en tetrahidrofurano (43 ml) a -10ºC (baño de hielo/acetona), y se añadió azodicarboxilato de dietilo (21,1 mmol, 3,67 g) durante un periodo de 11 minutos. Después de completar la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente. Aproximadamente a 3,8 horas, la reacción se concentró a vacío hasta un aceite. El aceite se suspendió en cloroformo y después se cromatografió. El material se eluyó con un gradiente de 70-85% de acetato de etilo/hexano durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se redujeron de volumen y se cromatografiaron. El material se eluyó con un gradiente de 0-15% de metanol/tolueno durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron a vacío hasta un sólido. El sólido se trató con cloroformo (100 ml), se pasó cloruro de hidrógeno gaseoso a través de la solución, que se concentró después a vacío hasta una espuma amarilla. La espuma se trituró en diisopropiléter (100 ml), después se filtró. Los compuestos insolubles se trataron con tolueno (100 ml), se calentaron hasta ebullición, se filtraron en caliente y se lavaron con tolueno (50 ml).
Estos compuestos insolubles se cristalizaron con cloruro de metileno. Los cristales se trataron con cloroformo (60 ml) y después con cloruro de hidrógeno gaseoso y se concentraron a vacío hasta una espuma. El material se trituró en tolueno (100 ml) y se filtró, y los compuestos insolubles se recogieron mediante filtración, proporcionando 1,38 g de producto.
Espectro de masas (pulverización iónica): m/z 444 (M-HCl).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,71 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,64 (dd, 1H), 7,56 (s a, 1H), 4,56 (t, 2H), 3,13 (t, 2H), 1,41 (s, 18H).
Análisis elemental para C_{28}H_{33}ClN_{2}O_{3}\cdot1,0 H_{2}O:
Calculado: C 67,38, H 7,07, N 5,61.
Encontrado: C 67,60, H 6,87, N 5,35.
Ejemplo 35 Diclorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (5-N-etil-N-metilaminometilpirid-2-iloxi)etil)oxazol A. Preparación de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (5-formilpirid-2-iloxi)etil)oxazol
El compuesto del título se preparó sustancialmente como se describe en el ejemplo 4, excepto por el uso de 2-piridon-5-carboxaldehído. Después de agitar a 22ºC durante aproximadamente 15,5 horas, la reacción se trató con agua (2,1 eq., 870 51), se agitó durante 10 minutos y después se concentró a vacío, proporcionando una espuma. La espuma se cromatografió, eluyendo con un gradiente de 50 a 65% de acetato de etilo:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron y concentraron a vacío, proporcionando un sólido púrpura. El sólido se trató con dietiléter, se trituró, se agitó aproximadamente durante 4 horas y después se filtró. El filtrado se concentró a vacío, proporcionando una espuma púrpura. La espuma se cromatografió, eluyendo con un gradiente de 20 a 35% de acetona:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron y concentraron a vacío, proporcionando 2,28 g del compuesto del subtítulo en forma de una espuma. Este material se llevó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Espectro de masas (EMDC): m/z 442 (M).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,43 (s, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,59 (d, J= 10,3 Hz, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,39 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,07 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 1,49 (s, 18H).
B. Preparación de diclorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (5-N-etil-N-metilaminometilpirid-2-iloxi)etil)oxazol
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de la etapa A sustancialmente de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 11. El material se cromatografió, eluyendo con un gradiente de 0 a 5% de (1% de hidróxido de amonio:metanol):cloroformo durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones restantes se eluyeron con un 5% de (1% de hidróxido de amonio:metanol):cloroformo. Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron y concentraron a vacío, proporcionando un aceite. El aceite se trató con cloroformo y después con cloruro de hidrógeno gaseoso, dando como resultado la formación de cristales. Los cristales se recogieron mediante filtración y se lavaron con cloroformo, proporcionando 1,44 g.
El material se recristalizó con metanol:tetrahidrofurano, proporcionando 1,25 g del compuesto del título.
Pf.(ºC): 237-239.
Espectro de masas: (EMDC): m/z 465 (M-2HCl).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,73 (s a, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,78 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,64 (dd, J= 2,3, 9,4 Hz, 1H), 6,45 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 4,12 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 3,97 (m, 4H), 2,76-3,02 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 1,41 (s, 18H), 1,16 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Análisis elemental para C_{28}H_{41}Cl_{2}N_{3}O_{3}:
Calculado: C 62,45, H 7,67, N 7,80.
Encontrado: C 62,46, H 7,71, N 7,79.
Ejemplo 36 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-N-metil-N-etilaminometilfeniltio)etil)oxazol monohidratado A. Preparación de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-formilfeniltio)-etil)oxazol
Se preparó el compuesto del subtítulo disolviendo 3,84 g (14,6 mmol) de trifenilfosfina en 45 ml de tetrahidrofurano, enfriando a -9ºC y añadiendo después en atmósfera de nitrógeno 2,3 ml (14,6 mmol) de azodicarboxilato de dietilo. La reacción experimentó exotermia hasta -1ºC y se enfrió de nuevo a -6ºC. Se añadieron 4,64 g (14,6 mmol) del compuesto del ejemplo 1C. La solución roja oscura se agitó durante 15 minutos, cuando se añadieron 2,22 g (16,1 mmol) de 4-mercaptobenzaldehído (Tet. Lett. 25, (17), 1753-1756, 1984) y la reacción se permitió agitar durante 18 horas. La reacción se depuró y se cromatografió, eluyendo con un gradiente de 10 a 50% de acetato de etilo/hexano durante 30 minutos. Las fracciones apropiadas se combinaron y depuraron, proporcionando 3,48 g (54%) de producto, que se utilizó sin purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,46 (t, 3H, J= 9 Hz), 1,50 (s, 18H), 2,64 (d, 2H, J= 5 Hz), 2,88-2,97 (m, 1H), 3,17 (t, 2H, J= 9 Hz), 3,51 (t, 2H, J= 9 Hz), 3,97-32 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,46 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,56 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,65 (s, 1H), 8,21 (s, 2H).
B. Preparación de clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-N-metil-N-etilaminometilfeniltio)etil)oxazol hidratado
Se disolvieron 1,72 ml (20 mmol) de metiletilamina y 5,92 ml (20 mmol) de tetraisopropóxido de titanio en 45 ml de etanol puro con agitación en atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 1 hora. Se añadió el compuesto de la etapa A (4,38 g, 10 mmol) y la reacción se agitó durante 3,5 horas. Se añadió borohidruro de sodio (570 mg, 15 mmol) y la reacción se agitó 18 horas adicionales. Se añadió amoniaco (16,3 ml, 2 N), proporcionando una suspensión densa, seguido de 104 ml de cloruro de metileno. Se añadió tierra de diatomeas (13 g) y la mezcla se agitó y se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se lavó una vez con salmuera y se secó, se destiló y se cromatografió, eluyendo con cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 90:5:0,5. Las fracciones se combinaron, se depuraron de disolvente y se disolvieron en cloruro de metileno/isopropiléter. Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso, y la solución se concentró y se trituró con isopropiléter, proporcionando 2,86 g (55%) del producto del título en forma de una espuma blanca.
EMDC - M^{+} 480;
Análisis elemental para C_{29}H_{40}N_{2}O_{2}S\cdotHCl\cdotH_{2}O:
Calculado: C 64,86, H 8,11, N 5,21.
Encontrado: C 64,56, H 8,37, N 4,93.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,46 (t, 3H, J= 9 Hz), 1,50 (s, 18H), 2,64 (d, 2H, J= 5 Hz), 2,88-2,97 (m, 1H), 3,17 (t, 2H, J= 9 Hz), 3,51 (t, 2H, J= 9 Hz), 3,97-32 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,46 (d, 2, J= 9 Hz), 7,56 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,65 (s, 1H), 8,21 (s, 2H).
Ejemplo 37 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-N-metil-N-etilaminometilfenoxi)etil)-5-metiloxazol monohidratado A. Preparación de 4-cloro-3-oxopentanoato de etilo
Se suspendieron 34 g (200 mmol) de etilmalonato de potasio (Organic Synthesis Coll. vol. IV, pág. 417), 23,75 g (250 mmol) de cloruro de magnesio y 44,5 ml (320 mmol) de trietilamina en 1,0 l de acetonitrilo con agitación en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 9,7 ml (100 mmol) de cloruro de 2-cloropropionilo y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Se añadieron 100 ml de ácido clorhídrico 5 N y la reacción se agitó durante 2 horas. Se separaron las fases y los compuestos orgánicos se destilaron, proporcionando 21,09 g de producto bruto que se filtró a través de 300 ml de sílice, eluyendo con 20% de acetato de etilo/hexano, proporcionando 10,37 g (58%) de producto.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,27 (t, 3H, J= 4 Hz), 1,62 (d, 3H, J= 4 Hz), 3,72 (dd, 2H, J= 42 Hz), 4,52 (c, 2H, J= 4 Hz).
B. Preparación de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-carbetoximetil-5-metiloxazol
Se agitaron conjuntamente 6,6 g (26,5 mmol) del compuesto del ejemplo 1A y 10,3 g (57,7 mmol) del compuesto de la etapa A sin disolvente a 140ºC en atmósfera de nitrógeno durante un total de 6,5 horas. La reacción se enfrió y cromatografió en 300 ml de sílice, eluyendo con 20% y después 50% de acetato de etilo/hexano, proporcionando 4,48 g (45%) de producto.
EMDC - M+= 373;
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,27 (t, 3H, J= 4 Hz), 1,47 (s, 18H), 2,34 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 4,18 (c, 2H, J= 4 Hz), 5,46 (s, 1H), 7,78 (s, 2H).
C. Preparación de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-hidroxietil)-5-metiloxazol
Se disolvieron 4,43 g (11,88 mmol) del éster de partida, el compuesto de la etapa B, en 83 ml de tetrahidrofurano con agitación en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron cuidadosamente 450 mg (11,88 mmol) de hidruro de litio y aluminio sólido (LAH). Hubo mucho burbujeo. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se añadieron otros 225 mg (5,94 mmol) de hidruro de litio y aluminio y la reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante una noche. Se añadió cuidadosamente agua (0,675 ml) seguida de 0,675 ml de hidróxido de sodio al 15%, seguido de 2,0 ml de agua. Los compuestos orgánicos se separaron por filtración y el filtrado se destiló, se disolvió en acetato de etilo, se lavó una vez con ácido clorhídrico 1 N, dos veces con salmuera y se depuró, proporcionando 3,61 g (92%) del producto, que se utilizó sin purificación adicional.
EMDC - M+ = 331;
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,48 (s, 18H), 2,32 (s, 3H), 2,73 (t, 2H, J= 4 Hz), 3,91 (t, 2H, J= 4 Hz), 5,51 (s, 1H), 7,81 (s, 2H).
D. Preparación de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-formilfenoxi) etil)-5-metiloxazol
Se disolvieron 3,61 g (10,9 mmol) del compuesto de la etapa C, 1,53 g (12,5 mmol) de 4-hidroxibenzaldehído y 3,29 g (12,5 mmol) de trifenilfosfina en 30 ml de tetrahidrofurano con agitación en atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió a -5ºC y se añadió una solución de 1,97 ml (12,5 mmol) de azodicarboxilato de dietilo en 10 ml de tetrahidrofurano durante 10 minutos con agitación. La reacción experimentó una exotermia hasta +3ºC. Se retiró el baño y la reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 3 días. La reacción se depuró, se disolvió en cloruro de metileno y se dispuso en un congelador. Se separó por filtración después la dietoxicarbonilhidrazina y el filtrado se cromatografió en 400 ml de sílice, eluyendo con 5% de alcohol isopropílico/hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se depuraron, proporcionando 3,52 g (74%) de producto, que se utilizó sin purificación adicional.
EMDC - M+= 435;
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,48 (s, 18H), 2,37 (s, 3H), 3,01 (t, 2H, J= 4 Hz), 4,34 (t, 2H, J= 4 Hz), 5,48 (s, 1H), 7,00 (d, 2H, J= 7 Hz), 7,80 (s, 2H), 7,82 (d, 2H, J= 7 Hz), 9,87 (s, 1H).
B. Preparación de clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-metiletilaminometilfenoxi)etil)-5-metiloxazol hidratado
Se disolvieron 0,71 ml (8,32 mmol) de metiletilamina y 2,46 ml (8,32 mmol) de Ti(OPr)_{4} en 17 ml de etanol y se agitaron durante 10 minutos en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 1,75 g (4,16 mmol) del compuesto de la etapa D y la mezcla se agitó durante 4 horas. Se añadieron 240 mg (6,23 mmol) de borohidruro de sodio y la reacción se agitó durante 3 días. Se añadieron 5,8 ml de amoniaco 2 N, proporcionando una suspensión densa. Se añadió cloruro de metileno (40 ml) y después 5,3 g de tierra de diatomeas, y la mezcla se agitó y se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se lavó 2 veces con salmuera y después se secó. Los compuestos orgánicos se depuraron y se cromatografiaron con cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 90:10:1. Las fracciones se combinaron, se depuraron y se disolvieron en cloruro de metileno/isopropiléter. Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso. Se evaporó el producto hasta sequedad, proporcionando 1,36 g (63%) de una espuma blanca.
EMDC- M^{+} 478;
Análisis elemental para C_{30}H_{42}N_{2}O_{3}\cdotHCl\cdotH_{2}O:
Calculado: C 67,58, H 8,51, N 5,25.
Encontrado: C 67,21, H 8,61, N 5,06.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,44 (t, 3H, J= 4 Hz), 1,49 (m, 18H), 2,51 (s, 3H), 2,60 (d, 2H, J= 4 Hz), 2,88-3,23 (m, 4H), 3,99-4,14 (m, 2H), 4,43 (t, 2H, J= 6 Hz), 5,99 (s, 1H), 6,92 (d, 2H, J= 7 Hz), 7,49 (d, 2H, J= 7 Hz), 8,16 (s, 2H).
Ejemplo 38 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-N-metil-N-etilaminometilfenoxi)etil)tiazol hidratado A. Preparación de N-metil-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi)benzamida
Se calentaron a reflujo 75 g (300 mmol) de ácido (3,5-di-terc-butil-4-hidroxi)benzoico y 53,46 g (330 mmol) de carbonildiimidazol en 900 ml de tetrahidrofurano con agitación en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La reacción se enfrió, se añadieron 300 ml de metilamina acuosa al 40% y se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se depuró hasta un sólido húmedo y se añadieron 500 ml de agua. La mezcla se agitó y se filtró, proporcionando 88,5 g (100%) de producto, que contenía aproximadamente 30% en moles de imidazol. El producto se utilizó sin purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,44 (s, 18H), 2,98 (d, 3H, J= 4 Hz), 6,2 (s a, 1H), 7,58 (s, 2H).
B. Preparación de N-metil-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi)tiobenzamida
Se disolvieron 88,5 g (aproximadamente 300 mmol) del compuesto de la etapa A y 60,6 g (150 mmol) de reactivo de Lawesson en 300 g de hexametilfosforamida a 100ºC, y se agitó en atmósfera de nitrógeno a 100ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió, se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua y la fase orgánica se depuró, proporcionando 91,3 g de producto bruto que se trituró con 250 ml de cloruro de metileno, proporcionando 43,7 g de producto. Se añadieron 350 ml de hexano al filtrado con agitación, proporcionando una segunda recogida de 26,7 g de producto. El filtrado se redujo por ebullición hasta 400 ml, proporcionando una tercera recogida de 7,2 g de producto. El rendimiento total fue de 77,6 g (93%).
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,44 (s, 18H), 3,33 (d, 3H, J= 4 Hz), 5,52 (s a, 1H), 7,60 (s, 2H).
C. Preparación de éster (3-etoxicarbonil-2-oxo-1-propionílico) del ácido 3,5-di-terc-butil-4-hidroxitiobenzoico
Se agitaron 42,0 g (150 mmol) de compuesto de la etapa B, 27 ml (200 mmol) de 3-cloroacetoacetato de etilo y 24,9 g (150 mmol) de yoduro de potasio en 1,0 l de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno, y se calentó a reflujo durante 4,5 horas. La reacción se enfrió, se añadieron 75 ml de agua y la mezcla se agitó durante 18 horas. Los compuestos orgánicos se depuraron y el producto bruto se disolvió en cloroformo, se lavó una vez con agua y una vez con salmuera, después se cromatografió, eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno a cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 90:10:1 durante 10 minutos. El producto parcialmente purificado se cromatografió después en 600 ml de sílice, eluyendo con 10% de acetato de etilo/hexano, proporcionando 28 g (44%) de producto.
EMDC - M+= 394;
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (t, 3H, J= 4 Hz), 1,45 (s, 18H), 3,66 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,18 (c, 2H, J= 4 Hz), 5,80 (s, 1H), 7,83 (s, 2H).
D. Preparación de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-carbetoximetiltiazol
Se calentaron a reflujo 25,1 g (63,7 mmol) del compuesto de la etapa C y 19,6 g (255 mmol) de acetato de amonio en 320 ml de ácido acético glacial, con agitación, en atmósfera de nitrógeno durante 3,25 horas. La reacción se enfrió y se añadieron acetato de etilo y agua. Se separaron las fases y la fase acuosa se lavó una vez con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con agua y 8 veces con una solución saturada de bicarbonato de sodio, para conseguir un lavado final de pH 9. La fase orgánica se depuró y el producto bruto se cromatografió en 600 ml de sílice, eluyendo con 10% de acetato de etilo/hexano, proporcionando 14,96 g (57%) de producto.
EMDC -M+ = 375;
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29 (t, 3H, J= 4 Hz), 1,48 (s, 18H), 3,87 (s, 2H), 4,21 (c, 2H, J= 4 Hz), 5,45 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,72 (s, -2H).
E. Preparación de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-hidroxietil)tiazol
Se disolvieron 5,0 g (13,33 mmol) del compuesto de la etapa D en 95 ml de tetrahidrofurano con agitación en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron cuidadosamente 760 mg (20 mmol) de hidruro de litio y aluminio. Hubo mucho burbujeo. La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se añadieron cuidadosamente 0,76 ml de H_{2}O seguidos de 0,76 ml de hidróxido de sodio al 15%, seguidos de 2,3 ml de agua. Los compuestos inorgánicos se separaron por filtración y el filtrado se depuró, se disolvió en acetato de etilo, se lavó una vez con ácido clorhídrico 1 N, dos veces con salmuera y se depuró, proporcionando 4,42 g (99%) del producto, que se utilizó sin purificación adicional.
EMDC- M+ = 333;
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,48 (s, 18H), 3,02 (t, 2H, J= 4 Hz), 3,98 (t, 2H, J= 4 Hz), 5,50 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,73 (s, 2H).
F. Preparación de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-formilfenoxi) etil)-tiazol
Se disolvieron 4,20 g (12,6 mmol) del compuesto de la etapa E, 1,76 g (14,44 mmol) de 4-hidroxibenzaldehído y 3,79 g (14,44 mmol) de trifenilfosfina en 37 ml de tetrahidrofurano con agitación en atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió a -10ºC y se añadió una solución de 2,27 ml (14,44 mmol) de azodicarboxilato de dietilo en 12,5 ml de tetrahidrofurano durante 10 minutos, con agitación. La reacción experimentó exotermia hasta -1ºC. El baño se retiró y la reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante una noche. La reacción se depuró, se disolvió en cloruro de metileno y se dispuso en el congelador. Se separó después por filtración la dietoxicarbinilhidrazina y el filtrado se cromatografió en 400 ml de sílice, eluyendo con 15 y después 20% de acetato de etilo/hexano. Se combinaron las fracciones apropiadas y se depuraron, proporcionando 3,98 g (72%) de producto, que se utilizó sin purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,48 (s, 18H), 3,31 (t, 2H, J= 4 Hz), 4,45 (t, 2H, J= 4 Hz), 5,47 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,03 (d, 2H, J= 7 Hz), 7,73 (s, 2H), 7,83 (d, 2H, J= 7 Hz), 9,88 (s, 1H).
G. Preparación de clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-N-metil-N-etilaminometilfenoxi)etil)tiazol hidratado
Se disolvieron 0,96 ml (11,26 mmol) de N-metil-N-etilamina y 3,33 ml (11,26 mmol) de Ti(OPr)_{4} en 20 ml de etanol con agitación en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadieron 2,46 g (5,63 mmol) del compuesto de la etapa F y la mezcla se agitó durante 2,5 horas. Se añadieron 320 mg (8,44 mmol) de borohidruro de sodio y la reacción se agitó durante 3,5 días. Se añadieron 7,85 ml de amoniaco 2 N, proporcionando una suspensión densa, y después se añadieron 55 ml de cloruro de metileno. Se añadieron 7,2 g de tierra de diatomeas y la mezcla se agitó y se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se lavó dos veces con salmuera y después se secó, y los compuestos orgánicos se depuraron y se cromatografiaron, eluyendo con cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 90:10:1. Las fracciones se combinaron, se depuraron y se disolvieron en cloruro de metileno/isopropiléter. Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso y el producto se concentró y se trituró con isopropiléter, proporcionando 1,54 g (54%) de espuma blanca.
EMDC - M+= 480;
Análisis elemental para C_{29}H_{40}N_{2}O_{2}S\cdotHCl\cdot1,75 H_{2}O:
\newpage
Calculado: C 63,48, H 8,17, N 5,11.
Encontrado: C 63,55, H 7,89, N 4,86.
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,46 (t, 3H, J= 4 Hz), 1,49 (m, 18H), 2,62 (d, 2H, J= 4 Hz), 2,89 (m, 1H, J= 4 Hz), 3,15 (m, 1H), 3,50 (s a, 2H), 4,10 (m, 2H), 4,41 (t, 2H, J= 4 Hz), 5,75 (s, 1H), 6,96 (d, 2H, J= 7 Hz), 7,12 (s, 1H), 7,50 (d, 2H, J= 7 Hz), 7,90 (s, 2H).
Ejemplo 39 Clorhidrato de E-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3- (4-N-metil-N-etilaminometilfenil)-2-propenil)oxazol hidratado A. Preparación de 4-(2-bromoetil)-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)oxazol
Se añadió bromo (6,09 ml, 118 mmol) a una solución agitada de trifenilfosfina (31,0 g, 118 mmol) en cloruro de metileno (394 ml). Se añadió una pequeña cantidad de trifenifosfina adicional para aclarar la solución. Se añadió a esto una mezcla del compuesto del ejemplo 1C (25,0 g, 78,9 mmol) e imidazol (10,7 g, 158 mmol) disueltos en cloruro de metileno (315 ml) durante 15 minutos. La reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad, se trituró con cloruro de metileno/tolueno y se filtró. Este filtrado se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de hexano-acetato de etilo, proporcionando el producto del subtítulo (25,4 g, 85%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,85 (s, 2H), 7,5 (s, 1H), 5,5 (s, 1H), 3,65 (t, J= 6 Hz, 2H), 3,15 (t, J= 6 Hz, 2H), 1,5 (s, 18H).
EMDC 381 (M+).
B. Preparación de bromuro de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-trifenilfosfonioetil)oxazol
Se añadió trifenilfosfina (17,5 g, 66,8 mmol) a una solución agitada de 4-(2-bromoetil)-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)oxazol (25,4 g, 66,8 mmol) en xilenos (135 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 22 horas, y el xileno se decantó del producto precipitado. Se trituró el producto con dietiléter, se filtró y después se trituró con acetato de etilo y se filtró, proporcionando la sal fosfonio intermedia bromuro de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-trifenilfosfonioetil)oxazol (30,7 g, 72%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,2 (s a, 1H), 7,8 (m, 17H), 5,5 (s a, 1H), 4,2 (s a, 2H), 3,1 (s, a, 2H), 1,5 (s, 18H).
EMDC 562 (M-Br+).
C. Preparación de dietilacetal de E-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3- (4-formilfenil)-2-propenil)oxazol
Se añadió monodietilacetal de tereftaldehído (8,68 ml, 43,8 mmol) a una solución agitada de bromuro de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-trifenilfosfonioetil)oxazol (28,1 g, 43,8 mmol) en tetrahidrofurano (220 ml). Se enfrió esta mezcla a -10ºC y se añadió gota a gota una solución 1 M de hexametildisilazano de sodio 1 M en tetrahidrofurano (87,5 ml, 87,5 mmol) durante 8 minutos, manteniendo una temperatura inferior a 4ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante 3 horas, se inactivó con agua y se diluyó con acetato de etilo y agua. Se ajustó el pH a 8,5 con ácido clorhídrico 1 N. La fase orgánica se extrajo con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de hexano/acetona, proporcionando el isómero trans del intermedio olefina dietilacetal de E-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3-(4-formilfenil)-2-propenil) oxazol (2,6 g, 12%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 7,85 (s, 2H), 7,4 (m, 5H), 6,55 (d, J= 16 Hz, 1H), 6,4 (dt, J= 16 Hz, 7 Hz, 1H), 5,5 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,5-3,6 (m, 6H), 1,5 (s, 18H), 1,25 (t, J= 6 Hz, 6H).
EMDC 491 (M+).
D. Preparación de dietilacetal de Z-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3-(4-formilfenil)-2-propenil) oxazol
Se volvieron a cromatografiar las fracciones impuras de la cromatografía anterior en gel de sílice utilizando un gradiente de hexano-dietiléter, proporcionando el producto del subtítulo (1,6 g, 7%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 7,85 (s, 2H), 7,45 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,3 (d, J= 8 Hz, 2H), 6,35 (d, J= 11 Hz, 1H), 5,95 (dt, J= 11 Hz, 7 Hz, 1H), 5,5 (s, 2H), 3,5-3,7 (m, 6H), 1,5 (s, 18H), 1,25 (t, J= 6 Hz, 6H).
\newpage
E. Preparación de E-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3- (4-formilfenil)-2-propenil)oxazol
Se añadió ácido clorhídrico 1 N (51 ml) a una solución agitada de dietilacetal de E-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3-(4-formilfenil)-2-propenil) oxazol (2,53 g, 5,14 mmol) en dietiléter (51 ml), y después ácido clorhídrico concentrado (5,1 ml). La reacción se permitió agitar durante 18 horas, después se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se extrajo con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice, utilizando un gradiente de hexano-acetato de etilo, proporcionando el producto deseado (1,19 g, 55):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 9,95 (s, 1H), 7,9 (s, 2H), 7,85 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,5 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 6,6 (m, 2H), 5,5 (s, 1H), 3,6 (d, J= 5 Hz, 2H), 1,5 (s, 18H).
EMDC 417 (M+).
F. Preparación de clorhidrato de E-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3- (4-N-metil-N-etilaminometilfenil)-2-propenil)oxazol
Se añadieron trietilamina (0,79 ml, 5,7 mmol), tetraisopropóxido de titanio (1,68 ml, 5,7 mmol) y finalmente el E-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3-(4-formilfenil)-2-propenil) oxazol (1,19 g, 2,85 mmol) en etanol (7,1 ml) a una solución agitada de clorhidrato de etilmetilamina (0,54 g, 5,7 mmol) en etanol (5,8 ml). La reacción se agitó durante 4,5 horas, después se añadió borohidruro de sodio (0,16 g, 4,28 mmol). Después de 20 horas a temperatura ambiente, la reacción se vertió en 20 ml de hidróxido de amonio 2 N y se diluyó con cloruro de metileno. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y el filtrado se extrajo con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, proporcionando la base libre (0,79 g, 60%). La base libre (0,79 g, 1,71 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (17 ml), se trató con cloruro de hidrógeno gaseoso y se evaporó, proporcionando el producto deseado (0,83 g, 98%);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,9 (s, 2H), 7,55 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,5 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 6,6 (d, J= 16 Hz, 1H), 6,45 (dt, J= 16 Hz, 7 Hz, 1H), 5,6 (s, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,6 (d, J= 7 Hz, 2H), 3,2 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,65 (d, J= 5 Hz, 3H), 1,5 (m, 21H).
EMDC 460 (M+ - HCl);
Análisis elemental para C_{30}H_{41}ClN_{2}O_{2}\cdot1,5 H_{2}O:
Calculado: C 68,75, H 8,46, N 5,34.
Encontrado: C 69,06, H 8,30, N 5,49.
Ejemplo 40 Clorhidrato de Z-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3- (4-N-metil-N-etilaminometilfenil)-2-propenil)oxazol monohidratado A. Preparación de Z-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3- (4-formilfenil)-2-propenil)oxazol
Se añadió ácido clorhídrico 1 N (32 ml) a una solución agitada del compuesto del ejemplo 39D (1,59 g, 3,23 mmol) en dietiléter (32 ml), y después ácido clorhídrico concentrado (3,2 ml). La reacción se permitió agitar durante 30 minutos, después se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se extrajo con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de hexano-acetato de etilo, proporcionando el producto del subtítulo deseado (11,5 g, 85%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 10,0 (s, 1H), 7,9 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,85 (s, 2H), 7,5 (d, J= 6 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 6,65 (d, J= 11 Hz, 1H), 6,1 (dt, J= 11 Hz, 7 Hz, 1H), 5,5 (s, 1H), 3,65 (d, J= 7 Hz, 2H), 1,5 (s, 18H).
EMDC 417 (M+).
B. Preparación de clorhidrato de Z-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3- (4-N-metil-N-etilaminometilfenil)-2-propenil)oxazol
Se añadieron trietilamina (1,14 ml, 8,18 mmol), tetraisopropóxido de titanio (2,42 ml, 8,18 mmol) y finalmente el Z-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3-(4-formilfenil)-2-propenil) oxazol (1,71 g, 4,09 mmol) en etanol (10 ml) a una solución agitada de clorhidrato de etilmetilamina (0,78 g, 8,18 mmol) en etanol (4,1 ml). La reacción se agitó durante 3,5 horas, después se añadió borohidruro de sodio (0,23 g, 6,14 mmol). Después de 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se vertió en 30 ml de hidróxido de amonio 2 N y se diluyó con cloruro de metileno. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y el filtrado se extrajo con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, proporcionando la base libre (1,63 g, 86%). La base libre (1,3 g, 2,82 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (28 ml), se trató con cloruro de hidrógeno gaseoso y se evaporó, proporcionando el producto deseado (1,40 g, 100%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,05 (s, 2H), 7,6 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,35 (d, J= 9 Hz, 2H), 6,65 (d, J= 11 Hz, 1H), 6,05 (dt, J= 11 Hz, 7 Hz, 1H), 5,8 (s, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,75 (d, J= 7 Hz, 2H), 3,2 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,7 (d, J= 5 Hz, 3H), 1,5 (m, 21H).
EMDC 460 (M+ -HCl);
Análisis elemental para C_{30}H_{41}ClN_{2}O_{2}\cdotH_{2}O:
Calculado: C 69,95, H 8,41, N 5,44.
Encontrado: C 70,08, H 8,10, N 5,61.
Ejemplo 41 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3- (4-N-metil-N-etilaminometilfenil)propil)oxazol hidratado
Se añadió paladio al 5% sobre carbón (0,12 g) a una solución agitada de Z-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3- (4-N-metil-N-etilaminometilfenil)-2-propenil)oxazol (1,2 g, 2,6 mmol) en tolueno (26 ml). La suspensión se sometió a 101 kPa de hidrógeno durante 5 horas y se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, proporcionando la base libre saturada (0,99 g, 82%). La base libre (1,05 g, 2,27 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (23 ml), se trató con cloruro de hidrógeno gaseoso, se evaporó y se trituró con diisopropiléter, proporcionando el producto deseado (1,00 g, 88%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,9 (s, 2H), 7,5 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,3 (d, J= 9 Hz, 2H), 6,65 (d, J= 11 Hz, 1H), 5,6 (s, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,7 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,65 (m, 5H), 2,05 (m, 2H), 1,5 (m, 21H).
EMDC 462 (M+ -HCl);
Análisis elemental para C_{30}H_{43}ClN_{2}O_{2}\cdot1,5 H_{2}O:
Calculado: C 68,48, H 8,81, N 5,32.
Encontrado: C 68,40, H 8,63, N 5,22.
Ejemplo 42 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-((4-N-metil-N-etilaminometil) fenoximetil)oxazol A. Éster metílico del ácido N-carbo-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi)fenil-DL-serina
Se añadió en porciones durante un periodo de 20 minutos 1,1'-carbonildiimidazol a una suspensión de ácido benzoico en tetrahidrofurano (165 ml). La solución dorada resultante se agitó a 22ºC durante 20 minutos, después se añadió gota a gota a la solución descrita a continuación.
Se añadió diisopropiletilamina a una suspensión de éster metílico de DL-serina en tetrahidrofurano (115 ml), seguida de dimetilformamida (70 ml). La solución incolora resultante se agitó a 22ºC durante 1 hora y después se añadió el derivado ácido benzoico activado (descrito anteriormente). La reacción se agitó a 22ºC durante 5 días y después se concentró a vacío hasta un aceite. El aceite se trató con acetato de etilo (250 ml) y se lavó tres veces con acetato de etilo:ácido clorhídrico 0,1 N 1:1 y una vez con salmuera. Los compuestos orgánicos se secaron sobre cloruro de sodio, se calentaron en un baño de vapor, se filtraron en caliente y el filtrado se concentró a vacío hasta un aceite. El aceite se trató después con hexano:acetato de etilo 1:1, se redujo de volumen en un baño de vapor hasta aproximadamente 250 ml y después se sometió a sonicación. La mezcla se enfrió a -20ºC durante aproximadamente 2 horas, dando como resultado la formación de cristales. Los cristales se recogieron por filtración y se lavaron con 70% de hexano:acetato de etilo, proporcionando 49,13 g del compuesto del título. El filtrado se concentró a vacío hasta un aceite. El aceite se trató con hexano:acetato de etilo 1:1 y después se sometió a cromatografía preparativa eluyendo con 50 a 70% de hexano:acetato de etilo durante un periodo de 30 minutos. Se combinaron las fracciones deseadas que contenían el compuesto del título y se concentraron a vacío hasta un aceite. El compuesto del título se recristalizó con dietiléter:hexano, proporcionando 11,32 g del compuesto del título. Se aisló un total de 60,45 g (56%) del compuesto del título.
Pf.(ºC): 108-109.
Espectro de masas (EMDC): m/z 351 (M).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,65 (s, 2H), 6,99 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,85 (dt, J= 3,6 Hz, 1H), 4,06 (s a, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,45 (s, 18H).
Análisis elemental para C_{19}H_{29}NO_{5}:
Calculado: C 64,94, H 8,32, N 3,99.
Encontrado: C 65,20, H 8,42, N 4,22.
B. 4-((RS)-Carbometoxi)-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-oxazol
Se añadió trifenilfosfina (0,18 mol, 48,28 g) a una suspensión de éster metílico de N-carbo-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi)fenil-DL-serina (0,17 mol, 58,81 g) e imidazol (0,18 mol, 12,53 g) en acetonitrilo (890 ml) a 22ºC, seguida de tetrabromuro de carbono (0,18 mol, 61,05 g). Después de agitar durante 2,5 horas, la reacción se concentró a vacío hasta una espuma que contiene material cristalino. La mezcla se trató con acetato de etilo:hexano (100 ml), después se enfrió a -20ºC. Los compuestos insolubles se recogieron por filtración y se desecharon. El filtrado se sometió a cromatografía preparativa, eluyendo con un gradiente de 25 a 40% de acetato de etilo:hexano durante un periodo de 30 minutos. Se volvieron a someter las fracciones que contenían el compuesto del título más una impureza que eluía conjuntamente a cromatografía preparativa, eluyendo con 15 a 35% de acetato de etilo:hexano durante 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron y se concentraron a vacío proporcionando 55,75 g (99%) de un aceite que cristaliza lentamente.
Pf.(ºC): 102-104.
Espectro de masas (EMDC): m/z 333 (M).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,80 (s, 2H), 5,59 (s, 1H), 4,91 (dd, J= 7,6, 10,4 Hz, 1H), 4,73 (dd, J= 7,6, 8,6 Hz, 1H),
4,53 (dd, J= 8,6, 10,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,45 (s, 18H).
Análisis elemental para C_{19}H_{27}NO_{4}:
Calculado: C 68,44, H 8,16, N 4,20.
Encontrado: C 68,33, H 8,10, N 4,34.
C. 4-(Carboximetoxi)-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)oxazol
Se trató una solución de ((RS)-4-carbometoxi)-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxipentil)-2-oxazolina (0,66 mmol,
220,15 g) en acetona (1,6 l) con óxido de manganeso activado (6,60 mmol, 574,0 g). La suspensión se agitó a 22ºC durante 17,5 horas y después se calentó a 45ºC durante 1 hora. Se añadió tierra de diatomeas (250 ml) a la reacción, después la suspensión se filtró a través de una capa de sílice (2,5 cm x 14,5 cm) y tierra de diatomeas (250 g). Los compuestos insolubles se lavaron con acetona hasta que no se observó producto en el filtrado mediante cromatografía en capa fina. El filtrado se concentró a vacío, proporcionando 303,5 g de un sólido negro. El material se trató con dietiléter (500 ml) y se dispuso en un baño de vapor hasta que el sólido se disolvió, después se añadió hexano (250 ml). La solución se redujo por ebullición hasta que se formaron cristales. La mezcla se enfrió a 22ºC, se recogieron los cristales mediante filtración y se lavaron con hexano:dietiléter 2:1, proporcionando 98,1 g del compuesto del título que contiene una impureza. Este material se sometió a multirecristalización como se describe anteriormente, proporcionando 92,46 g del compuesto del título. Se aisló compuesto del título adicional mediante recristalizaciones múltiples de los filtrados, proporcionando 36,94 g.
El filtrado de la cristalización se concentró a vacío hasta un sólido, después se recristalizó como se describe anteriormente, proporcionando 43,46 g del compuesto del título. El filtrado se concentró a vacío hasta un sólido. El sólido se trató con cloruro de metileno, después se dividió en dos lotes. Cada lote se sometió a cromatografía preparativa eluyendo con 5 a 25% de acetato de etilo:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título más una impureza que eluía conjuntamente se combinaron y se concentraron a vacío, proporcionando un sólido negro. Este sólido se recristalizó como se describe anteriormente proporcionando 20,74 g de un sólido amarillo/verde. El sólido se trituró después en acetato de etilo:hexano 1:4 a ebullición (200 ml), se filtró en caliente y se lavó con acetato de etilo:hexano 1:4, proporcionando 17,99 g del compuesto del título. Se recristalizó compuesto del título adicional a partir del filtrado, proporcionando 0,65 g. Se aisló un total de 148,04 g (68%) del compuesto del título.
Pf.(ºC): 163.
Espectro de masas (EMDC): m/z 331 (M).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,23 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 5,59 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,48 (s, 18H).
\newpage
Análisis elemental para C_{19}H_{25}NO_{4}:
Calculado: C 69,86, H 7,60, N 4,23.
Encontrado: C 69,11, H 7,72, N 4,21.
D. (4-(Hidroximetil)-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil))-2-oxazol
Se trató una solución azul oscura de 4-(carbometoxi)-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-oxazol (0,39 mol,
127,71 g) en tetrahidrofurano (2,6 l) en un matraz de 12 l de tres bocas con metanol (0,58 mol, 23,4 ml). A continuación, se añadió cuidadosamente borohidruro de litio (0,58 mol, 12,59 g) durante un periodo de 60 minutos. Durante esta adición, la reacción se enfrió con un baño de hielo para mantener la temperatura entre 19 y 24ºC. Una vez se completó la adición de borohidruro, la reacción de color naranja se llevó lentamente a reflujo (aproximadamente 50 minutos). Después de calentar a reflujo durante 4,5 horas, la reacción de color amarillo brillante se enfrió a 22ºC. La reacción se trató después cuidadosamente con ácido clorhídrico 5 N (620 ml) durante un periodo de 30 minutos. Se observó un vigoroso desprendimiento de gas durante la adición de los primeros 40 ml de ácido clorhídrico. Se añadió acetato de etilo (1 l) y la reacción se dividió en dos lotes. Cada lote se trató con agua (500 ml) y se separaron las fases. Las fases acuosas se combinaron y extrajeron a vacío hasta un aceite. Se añadió dietiléter (500 ml) al aceite, se redujo de volumen en un baño de vapor hasta aproximadamente 500 ml, después se enfrió a -78ºC (utilizando hielo seco/acetona) durante 1 hora. Después de calentar a 22ºC, los cristales resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con dietiléter, proporcionando 56,55 g del compuesto del título.
Las posteriores recristalizaciones del filtrado proporcionaron 52,76 g adicionales. Se aislaron un total de 109,31 g (94%) del compuesto del título.
Pf.(ºC): 150.
Espectro de masas (EMDC): m/z 303 (M).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,33 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 1,51 (s, 18H).
Análisis elemental para C_{18}H_{25}NO_{3}:
Calculado: C 71,26, H 8,31, N 4,62.
Encontrado: C 71,52, H 8,26, N 4,79.
E. 4-(Bromometil)-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)oxazol
Se trató una suspensión de 4-(hidroximetil)-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)oxazol (44,2 mmol, 13,41 g) en acetonitrilo (230 ml) con trifenilfosfina (53,0 mmol, 13,91 g) seguida de tetrabromuro de carbono (53,0 mmol, 17,59 g). La solución resultante se agitó aproximadamente a 22ºC durante 3 horas. A continuación, se añadieron tetrabromuro de carbono adicional (22,0 mmol, 13,13 g) y trifenilfosfina (22,0 mmol, 5,79 g) a la reacción. Después de agitar durante 40 minutos adicionales, la reacción se inactivó con agua (5 ml), se agitó durante 10 minutos, se concentró a vacío y se almacenó a 5ºC durante aproximadamente 16 horas. El material se suspendió después en cloroformo y se sometió a cromatografía preparativa eluyendo con 35 a 50% de cloroformo:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 9,7 g del compuesto del título, que cristalizó tras reposo a 22ºC.
Pf.(ºC):
Espectro de masas (EMDC): m/z 367 (M+1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,84 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 1,48 (s, 18H).
Análisis elemental para C_{18}H_{24}BrNO_{2}:
Calculado: C 59,02, H 6,60, N 3,82.
Encontrado: C 58,83, H 6,53, N 3,85.
F. 4-(4-(2-Formil)fenoximetil)-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil) oxazol
Se calentó a reflujo durante 2 horas una suspensión de 4-(bromometil)-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)oxazol (26,5 mmol, 9,70 g), 4-hidroxibenzaldehído (29,1 mmol, 3,56 g), carbonato de potasio (79,4 mmol, 10,97 g) y yoduro de potasio (26,5 mmol, 4,39 g) en metiletilcetona (275 ml). Después, se enfrió la reacción a aproximadamente 22ºC, se filtró y se concentró en vacío hasta un aceite. El aceite se trató con acetato de etilo (250 ml), después se lavó dos veces con bicarbonato de sodio acuoso saturado, una vez con bisulfito de sodio acuoso y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío hasta un aceite. El material se suspendió en acetato de etilo, después se sometió a cromatografía preparativa eluyendo con 30 a 50% de acetato de etilo:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título más impurezas se volvieron a someter a cromatografía preparativa eluyendo con 25 a 35% de acetona:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron y se concentraron a vacío, proporcionando 8,9 g (82%).
Pf.: 160ºC.
Espectro de masas: EMDC): m/z.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,90 (s, 1H), 7,85 (d, 4H), 7,69 (s, 1H), 7,12 (d, 2H), 5,54 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 1,49 (s, 18H).
Análisis elemental para C_{25}H_{29}NO_{4}:
Calculado: C 73,69, H 7,17, N 3,44.
Encontrado: C 73,72, H 7,16, N 3,45.
G. Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-((4-N-metiletilamino-metil) fenoximetil)oxazol
El compuesto del título se preparó sustancialmente como se describe en el ejemplo 11, excepto por el uso de 4-(4-(2-formil)fenoximetil)-2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenilo) y N-metil-n-etilamina. El material bruto se sometió a cromatografía preparativa eluyendo con 0 a 10% de (metanol:hidróxido de amonio):cloroformo durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron y se concentraron a vacío, proporcionando 6,0 g. El material se disolvió en dietiléter (100 ml), después se saturó con ácido clorhídrico gaseoso. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con dietiléter. Este material se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y se lavó con hidróxido de amonio 0,1 N (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y después se filtró. El filtrado se sometió a cromatografía preparativa eluyendo con 0 a 10% de (metanol:hidróxido de amonio):cloroformo. Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron y se concentraron a vacío hasta una espuma. La espuma se trató con dietiléter (100 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml). Las fases se separaron y se extrajo la fase acuosa con dietiléter (1 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y después se añadieron lentamente a una solución saturada de cloruro de hidrógeno en dietiléter. La suspensión resultante se concentró a vacío, proporcionando 4,74 g del compuesto del título en forma de una espuma.
Espectro de masas (EMDC): m/z 450 (M-HCl).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,86 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,06 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 5,54 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,64 (d, J= 5,0 Hz, 3H), 1,48 (m, 21H).
Análisis elemental para: C_{28}H_{39}ClN_{2}O_{3}:
Calculado: C 69,05, H 8,07, N 5,75.
Encontrado: C 68,95, H 7,98, N 5,76.
Ejemplo 43 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-( (4-N-etil-N-propilaminoetilfenoxi)metil)oxazol A. 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-( (4-N-etil-N-propionilaminoetilfenoxi)-metil)oxazol
Se añadió una dispersión de hidruro de sodio al 60% (0,56 g, 14,11 mmol) a una solución agitada de N-etil-N-propioniltiramina (2,84 g, 12,83 mmol) en tetrahidrofurano (32,1 ml). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió el compuesto del ejemplo 42(E) (4,70 g, 12,83 mmol). La reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, se vertió en acetato de etilo y se extrajo con 10% de sulfato de sodio y después salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de hexano-acetato de etilo. Una cromatografía adicional en gel de sílice utilizando un gradiente de tolueno-acetona proporcionó el feniléter intermedio (2,10 g, 32%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) (2 diastereoisómeros) \delta 7,9 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,15 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,1 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 5,55 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,1-3,5 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 2,15-2,4 (m, 2H), 1,5 (m, 18H), 1,05-1,2 (m, 6H).
\newpage
B. Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-( (4-etilpropilamino-etilfenoxi)metil)oxazol
Se añadió borano-dimetilsulfóxido 2 M en tetrahidrofurano (5,9 ml, 11,81 mmol) a una solución agitada del feniléter intermedio preparado anteriormente (1,87 g, 3,69 mmol) en tetrahidrofurano (55 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y se evaporó hasta sequedad. Después de redisolver en metanol, se añadió ácido clorhídrico 0,99 M en metanol (5,0 ml). La reacción se calentó a 60ºC durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el pH se ajustó a 8,5 con hidróxido de sodio 1 N, y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, proporcionando la base libre (1,20 g, 66%). La base libre (1,31 g, 2,66 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (40 ml), se trató con ácido clorhídrico y se evaporó, proporcionando el producto deseado (1,43 g, 100%);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,85 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,15 (d, J= 9 Hz, 2H), 6,95 (d, J= 9 Hz, 2H), 5,55 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,1 (m, 6H), 2,95 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,5 (m, 18H), 1,4 (t, J= 7 Hz, 3H), 1,0 (t, J= 7 Hz, 3H).
EMDC 492 (M^{+}-HCl);
Análisis elemental para C_{31}H_{45}ClN_{2}O_{3}\cdot0,6 H_{2}O:
Calculado: C 68,96, H 8,62, N 5,19.
Encontrado: C 68,76, H 7,40, N 5,25.
Ejemplo 44 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3- (4-N-metil-N-etilaminometilfeniloxi)propil)oxazol A. 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3-hidroxipropil)oxazol
Se añadió borohidruro de sodio (1,03 g, 27,3 mmol) en agua (90 ml) a una solución agitada de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-formiletil)oxazol (ejemplo 43C) (9,01 g, 27,3 mmol) en dietiléter (270 ml). Después de agitar durante 3 días, la mezcla de reacción se vertió en dietiléter y se extrajo con ácido clorhídrico 1 N y después salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad, proporcionando el alcohol primario intermedio (9,2 g, 100%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,8 (s, 2H), 7,4 (s, 1H), 5,5 (s, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,7 (t, J= 7 Hz, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,5 (m, 18H), EMDC 331 (M^{+}).
B. 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3-(4-formilfeniloxi) propil)oxazol
Se añadieron 4-hidroxibenzaldehído (3,68 g, 30,20 mmol) y trifenilfosfina (7,91 g, 30,20 mmol) a una solución agitada del alcohol primario intermedio preparado anteriormente (9,1 g, 27,45 mmol) en tetrahidrofurano (82 ml). Después de enfriar a -20ºC, se añadió gota a gota durante 30 minutos una solución de azodicarboxilato de dietilo (4,75 ml, 30,20 mmol) en tetrahidrofurano (27 ml). La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas, en cuyo momento se diluyó con dietiléter y se extrajo con agua, hidróxido de sodio 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de hexano-acetona, proporcionando el aldehído intermedio (7,7 g, 64%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 9,9 (s, 1H), 7,85 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,85 (s, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,0 (d, J= 9 Hz, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,15 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,8 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,2 (m, 2H), 1,5 (s, 18H).
EMDC 435 (M^{+}).
C. Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3- (4-metiletilamino-metilfeniloxi)propil)oxazol
Se añadieron N-etil-N-metilamina (0,55 ml, 6,43 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (3,81 g, 18,0 mmol) a una solución agitada del aldehído intermedio preparado anteriormente (2,8 g, 6,43 mmol) en dicloroetano (22 ml). Después de 20 horas, se inactivó la reacción con bicarbonato de sodio saturado y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo con salmuera, se secó sobre carbonato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, proporcionando la base libre (2,38 g, 77%). La base libre se disolvió en cloruro de metileno (70 ml), se trató con ácido clorhídrico y se evaporó, proporcionando el producto deseado (2,4 g, 94%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,9 (s, 2H), 7,5 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,4 (s, 1H), 6,95 (d, J= 9 Hz, 2H), 5,6 (s, 1H), 4,1 (m, 2H), 4,05 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,2 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,8 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,6 (d, J= 4 Hz, 3H), 2,2 (m, 2H), 1,5 (s, 18H).
EMDC 478 (M^{+}-HCl);
Análisis elemental para C_{30}H_{43}ClN_{2}O_{3}\cdot0,5 H_{2}O:
Calculado: C 68,75, H 8,46, N 5,34.
Encontrado: C 68,93, H 8,34, N 5,17.
Ejemplo 45 2-(3,5-Dimetoxi-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-metiletilaminometilfeniloxi) etil)oxazol A. 4-Benciloxi-3,5-dimetoxibenzamida
Se añadió carbonildiimidazol (14,46 g, 89,3 mmol) a una solución agitada de ácido 4-benciloxi-3,5-dimetoxibenzoico (23,4 g, 81,2 mmol) en tetrahidrofurano (325 ml). Después de calentar a reflujo durante 2 horas, la reacción se permitió enfriar a temperatura ambiente y se añadió hidróxido de amonio (81 ml). La reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante 1,5 horas, se diluyó con acetato de etilo, después se acidificó con ácido clorhídrico 1 N. La fase orgánica se extrajo con bicarbonato de sodio saturado y después salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad, proporcionando la benzamida intermedia (22,8 g, 98%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,45 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,0 (s, 2H), 6,0 (s a, 2H), 5,05 (s, 2H), 3,85 (s, 6H).
EMDC 287 (M^{+}).
B. 2-(4-Benciloxi-3,5-dimetoxifenil)-4-(etilacetato)oxazol
Se calentó a 130ºC durante 2 horas con eliminación azeotrópica de agua una suspensión agitada de la benzamida intermedia (22,8 g, 79,35 mmol) en 4-cloroacetoacetato (47,6 ml, 352 mmol). La reacción se vertió después en acetato de etilo y la suspensión resultante se filtró. El filtrado se extrajo con agua, bicarbonato de sodio saturado, ácido clorhídrico 1 N y después salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se destiló, eliminando el 4-cloroacetoacetato. El contenido del matraz de destilación se trituró con cloruro de metileno, se filtró y el filtrado se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de hexano-acetato de etilo, proporcionando el éster etílico intermedio (11,7 g, 37%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,7 (s, 1H), 7,5 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,25 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 4,2 (c, J= 7 Hz, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,65 (s, 2H), 1,3 (t, J= 7 Hz, 3H); EM 398 (M^{+}+1).
C. 2-(4-Benciloxi-3,5-dimetoxifenil)-4-(2-hidroxietil)oxazol
Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio 1 M en tetrahidrofurano (26,5 ml, 26,5 mmol) durante 10 minutos a una solución agitada del éster etílico intermedio (11,7 g, 29,44 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml). Después de 30 minutos adicionales, la reacción se inactivó con la adición gota a gota de agua (1,0 ml), hidróxido de sodio al 15% (1,0 ml) y después agua de nuevo (3,0 ml). Los compuestos insolubles se filtraron y lavaron con acetato de etilo. El filtrado se extrajo con ácido clorhídrico 1 N, y después salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de hexano-acetona, proporcionando el alcohol primario intermedio (7,9 g, 76%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,5 (s, 1H), 7,45 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,25 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,9 (s, 6H), 3,85 (m, 2H).
EM 45 5 (M^{+}).
D. 2-(4-Benciloxi-3,5-dimetoxifenil)-4-(2-(4-formilfeniloxi)etil)oxazol
Se añadieron 4-hidroxibenzaldehído (2,98 g, 24,44 mmol) y trifenilfosfina (6,42 g, 24,44 mmol) a una solución agitada del alcohol primario intermedio (7,9 g, 22,22 mmol) en tetrahidrofurano (67 ml). Después de enfriar a -20ºC, se añadió gota a gota durante 26 minutos una solución de azodicarboxilato de dietilo (3,85 ml, 24,44 mmol) en tetrahidrofurano (22 ml). La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas, en cuyo momento se diluyó con dietiléter y se extrajo con agua, hidróxido de sodio 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno-acetato de etilo, proporcionando el aldehído intermedio (7,9 g, 77%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 9,9 (s, 1H), 7,85 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,45 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,25 (s, 2H), 7,0 (d, J= 9 Hz, 2H), 5,1 (s, 1H), 4,4 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,9 (s, 6H), 3,1 (t, J= 7 Hz, 2H).
EM 460 (M^{+} + 1).
E. 2-(4-Benciloxi-3,5-dimetoxifenil)-4-(2-(4-metiletilaminometilfeniloxi) etil)-oxazol
Se añadieron etilmetilamina (0,99 ml, 11,53 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (6,84 g, 32,28 mmol) a una solución agitada del aldehído intermedio (5,3 g, 11,53 mmol) en dicloroetano (40 ml). Después de 20 horas, la reacción se inactivó con bicarbonato de sodio saturado y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, proporcionando la bencilamina intermedia (4,9 g, 84%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,65 (s, 1H), 7,5 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,25 (s, 2H), 7,2 (d, J= 9 Hz, 2H), 6,85 (d, J= 9 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,25 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,9 (s, 6H), 3,4 (s, 2H), 3,1 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,45 (c, J= 7 Hz, 2H), 2,2 (s, 3H), 1,1 (t, J= 7 Hz, 3H).
EM 502 (M^{+}).
F. Clorhidrato de 2-(3,5-dimetoxi-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-metiletilaminometil-feniloxi)etil)oxazol
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (175 ml) a una solución agitada de la bencilamina intermedia preparada anteriormente (4,4 g, 8,75 mmol) en metanol (175 ml). La reacción se calentó a 70ºC durante 1 hora, se permitió enfriar a temperatura ambiente, se neutralizó con bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, proporcionando la base libre (2,8 g, 70%). La base libre se disolvió en cloruro de metileno (75 ml), se trató con ácido clorhídrico y se evaporó, proporcionando el producto deseado (3,08 g, 100%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,6 (s, 1H), 7,55 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,4 (s, 2H), 6,95 (d, J= 9 Hz, 2H), 4,35 (t, J= 7 Hz, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,95 (s, 6H), 3,15 (m, 3H), 2,9 (m, 1H), 2,65 (d, J= 4 Hz, 3H), 1,5 (t, J= 7 Hz, 2H).
EM 413 (M^{+}- HCl+1);
Análisis elemental para C_{23}H_{29}ClN_{2}O_{5}\cdot1,5 H_{2}O:
Calculado: C 57,98, H 6,94, N 5,62.
Encontrado: C 58,04, H 6,78, N 5,89.
Ejemplo 46 Clorhidrato de (3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-(2-metiltioetil)metilaminometilfeniloxi)etil)oxazol
Se añadió una dispersión de hidróxido de sodio al 60% (1,77 g, 44,35 mmol) a una solución agitada de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-(4-(2-(4-metil) aminometilfeniloxi)etil)oxazol (8,06 g, 18,48 mmol) en dimetilformamida (46 ml). Después de 20 minutos de agitación, se añadió sulfuro de 2- cloroetilmetilo (1,84 ml, 18,48 mmol). La reacción se calentó a 80ºC durante 7,5 horas y se añadió más sulfuro de cloroetilmetilo (1,84 ml, 18,48 mmol) a las 2,5 y las 5 horas. La reacción se inactivó con agua y se diluyó con éter y bicarbonato de sodio saturado. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se extrajeron con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de hexano-acetona, proporcionando la base libre (4,6 g, 46%). La base libre (1,00 g, 1,96 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (20 ml), se trató con ácido clorhídrico y se evaporó, proporcionando el producto deseado (1,09 g, 100%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,0 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,0 (d, J= 9 Hz, 2H), 5,7 (s, 1H), 4,35 (t, J= 7 Hz, 2H), 4,15 (m, 2H), 2,9-3,3 (m, 6H), 2,65 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,5 (s, 18H).
EMDC 511 (M^{+}- HCl+1);
Análisis elemental para C_{30}H_{43}ClN_{2}O_{3}S\cdot0,7 H_{2}O:
Calculado: C 64,37, N 7,99, N 5,00.
Encontrado: C 64,25, N 7,83, N 4,74.
Ejemplo 47 Clorhidrato de S-óxido de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-(2-metiltioetil)metilaminometilfeniloxi)etil)oxazol
Se añadió ácido m-cloroperbenzoico al 55% (1,11 g, 3,52 mmol) en cloruro de metileno (11 ml) a 0ºC durante 10 minutos a una solución agitada de la base libre preparada para 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-(2-metiltioetil) metilaminometilfeniloxi)etil)oxazol (1,8 g, 3,52 mmol) en cloruro de metileno (18 ml). Después de agitar a 0ºC durante 1,5 horas, la reacción se diluyó con cloruro de metileno y se extrajo con bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se extrajo con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de cloroformo-etanol, proporcionando la base libre (0,79 g, 43%). La base libre (0,78 g, 1,46 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (15 ml), se trató con ácido clorhídrico y se evaporó, proporcionando el producto deseado (0,80 g, 96%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,9 (s, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,0 (d, J= 9 Hz, 2H), 5,6 (s, 1H), 4,3 (t, J= 7 Hz, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,2-3,8 (m, 4H), 3,15 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,7 (m, 6H), 1,5 (s, 18H); EMDC 526 (M^{+}- HCl).
Análisis elemental para C_{30}H_{43}ClN_{2}O_{4}S\cdot1,1 H_{2}O:
Calculado: C 61,80, H 7,81, N 4,80.
Encontrado: C 61,55, H 7,50, N 4,55.
Ejemplo 48 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-etilpropilaminoetilfenoxi) etil)oxazol A.N-Etil-N-propioniltiramina
Se añadió gota a gota una solución de ácido propiónico (6,5 ml, 87,12 mmol) en tetrahidrofurano (73 ml) durante 30 minutos a una solución agitada de carbonildiimidazol (14,13 g, 87,12 mmol) en tetrahidrofurano (109 ml) a 5ºC. Después de agitar durante 20 minutos, se añadió N-etiltiramina (12,0 g, 72,6 mmol) en tetrahidrofurano (73 ml) durante 20 minutos. La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Se añadió metanol (7,3 ml) y la agitación se continuó durante 30 minutos. La reacción se procesó diluyendo con acetato de etilo y extrayendo con ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato de sodio saturado y después salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, proporcionando N-etil-N-propioniltiramina (6,95 g, 43%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) (2 diastereoisómeros) \delta 7,65 (s a, 0,5H), 7,25 (s a, 0,5H), 7,05 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,0 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,8 (d, J= 9 Hz, 2H), 3,2-3,6 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 2,4 (c, J= 7 Hz, 1H), 2,05 (c, J= 7 Hz, 1H), 1,0-1,2 (m, 6H).
EMDC 221 (M^{+}).
B. 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-N-etil-N-propionilaminoetil-fenoxi)etil)oxazol
Se añadieron N-etil-N-propioniltiramina (3,5 g, 15,8 mmol) y trifenilfosfina (4,55 g, 17,38 mmol) a una solución agitada de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-hidroxietil)oxazol (5,51 g, 17,38 mmol) en tetrahidrofurano (47 ml). Después de enfriar a 0ºC, se añadió gota a gota durante 10 minutos una solución de azodicarboxilato de dietilo (2,73 ml, 17,38 mmol) en tetrahidrofurano (16 ml). La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 22 horas, se evaporó y se trituró con cloruro de metileno (50 ml) y se filtró. El filtrado se cromatografió en gel de sílice dos veces utilizando gradientes de cloruro de metileno-acetato de etilo y hexano-acetona, proporcionando el feniléter intermedio (2,95 g, 36%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) (2 diastereoisómeros) \delta 7,85 (s, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,15 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,9 (m, 2H), 5,5 (s, 1H), 4,25 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,2-3,4 (m, 4H), 3,05 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,35 (c, J= 7 Hz, 1H), 2,15 (c, J= 7 Hz, 1H), 1,5 (s, 18H), 1,05-1,2 (m, 6H).
EMDC 520 (M^{+}).
C. 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-etilpropilaminoetilfenoxi)-etil)oxazol
Se añadió gota a gota ácido sulfúrico (0,30 ml, 5,49 mmol) a una solución agitada de hidruro de litio y aluminio (0,42 g, 10,98 mmol) en tetrahidrofurano (22 ml) a 0ºC, manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, antes de volver a enfriar a 0ºC. Se añadió gota a gota el feniléter intermedio (2,86 g, 5,49 mmol) en tetrahidrofurano (5,5 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante 2,5 horas, después se inactivó con agua (11 \mul). La reacción se diluyó con cloruro de metileno y ácido clorhídrico 5 N. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno dos veces. Las fases orgánicas se extrajeron con salmuera, después con bicarbonato de sodio saturado y se secaron sobre sulfato de sodio. La cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol proporcionó la base libre (1,12 g, 40%). La base libre (1,12 g, 2,21 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (30 ml), se trató con ácido clorhídrico gaseoso y se evaporó, proporcionando el producto deseado (1,22 g, 100%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,15 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,15 (d, J= 9 Hz, 2H), 6,9 (d, J= 9 Hz, 2H), 5,9 (s, 1H), 4,35 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,3 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,2 (m, 6H), 2,95 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,5 (m, 18H), 1,45 (t, J= 7 Hz, 3H), 1,0 (t, J= 7 Hz, 3H).
EMDC 507 (M^{+}- HCl+1);
Análisis elemental para C_{32}H_{47}ClN_{2}O_{3}\cdot2,8 H_{2}O:
Calculado: C 64,75, H 8,93, N 4,72.
Encontrado: C 64,86, H 8,55, N 4,70.
Ejemplo 49 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-butiletilaminometilfeniloxi) etil)oxazol
Se añadió N-etil-N-butilamina (16,2 ml, 119 mmol) a una suspensión agitada de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-formilfeniloxi) etil)oxazol (5,0 g, 11,88 mmol) en metanol (59 ml). Después de 30 minutos, el pH se ajustó a 7 con ácido acético. Después de 30 minutos adicionales, se añadió cianoborohidruro de sodio (0,75 g, 11,88 mmol) y el pH se ajustó a 6 con ácido acético. La mezcla se agitó durante 5,5 horas y el metanol se evaporó. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se extrajo con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, proporcionando la base libre (2,82 g, 47%). La base libre se disolvió en cloruro de metileno (75 ml), se trató con ácido clorhídrico y se evaporó, proporcionando el producto deseado (2,88 g, 95%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,9 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,55 (d, J= 9 Hz, 2H), 6,95 (d, J= 9 Hz, 2H), 5,6 (s, 1H), 4,3 (t, J= 7 Hz, 2H), 4,1 (d, J= 5 Hz, 2H), 3,15 (m, 3H), 2,8-3,0 (m, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,5 (s, 18H), 1,4 (t, J= 7 Hz, 3H), 1,3 (m, 2H), 0,9 (t, J= 7 Hz, 3H).
EMDC 506 (M^{+}-HCl);
Análisis elemental para C_{32}H_{47}ClN_{2}O_{3}\cdotH_{2}O:
Calculado: C 68,49, H 8,80, N 4,99.
Encontrado: C 68,59, H 8,77, N 4,99.
Ejemplo 50 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2- (4-etilisopropilaminometilfeniloxi)-etil)oxazol
Se añadió tetraisopropóxido de titanio (7,01 ml, 23,8 mmol) y después 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-formilfeniloxi)etil)oxazol (5,0 g, 11,88 mmol) en etanol (24 ml) a una solución agitada de N-etil-N-isopropilamina (3,31 ml, 11,88 mmol) en etanol (24 ml). La reacción se agitó durante 5 horas, después se añadió borohidruro de sodio (0,67 g, 17,8 mmol). Después de 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se vertió en 100 ml de hidróxido de amonio 2 N y se diluyó con cloruro de metileno. La mezcla se filtró a través de celita y el filtrado se extrajo con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, proporcionando la base libre (2,30 g, 39%). La base libre se disolvió en cloruro de metileno (75 ml), se trató con ácido clorhídrico y se evaporó, proporcionando el producto deseado (2,28 g, 92%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,9 (s, 2H), 7,7 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,0 (d, J= 9 Hz, 2H), 5,6 (s, 1H), 4,35 (t, J= 7 Hz, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 3,2 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,0 (m, 2H), 1,2-1,6 (m, 27H).
EMDC 492 (M^{+}-HCl);
Análisis elemental para C_{31}H_{45}ClN_{2}O_{3}\cdot0,5 H_{2}O:
Calculado: C 69,19, H 8,62, N 5,21.
Encontrado: C 69,05, H 8,82, N 5,24.
Ejemplo 51 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-(2-metiloxietil) metilaminoetilfeniloxi)-etil)oxazol
Se añadió tetraisopropóxido de titanio (2,95 ml, 10 mmol) a una solución agitada de 2-metoxietilmetilamina (1,07 ml, 10 mmol) en etanol (5 ml) y después 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-formilfeniloxi)etil)oxazol (2,11 g, 5 mmol) en etanol (7,5 ml). La reacción se agitó durante 4 horas, después se añadió borohidruro de sodio (0,28 g, 7,5 mmol). Después de 21 horas a temperatura ambiente, la reacción se vertió en 35 ml de hidróxido de amonio 2 N y se diluyó con cloruro de metileno. La mezcla se filtró a través de celita y el filtrado se extrajo con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, proporcionando la base libre (2,21 g, 89%). La base libre se disolvió en cloruro de metileno (45 ml), se trató con ácido clorhídrico y se evaporó, proporcionando el producto deseado (2,28 g, 96%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,0 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,55 (d, J= 9 Hz, 2H), 6,95 (d, J= 9 Hz, 2H), 5,75 (s, 1H), 4,35 (t, J= 7 Hz, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,85-3,95 (m, 2H), 3,4 (s, 3H), 3,0-3,3 (m, 4H), 2,7 (d, J= 4 Hz, 3H), 1,5 (m, 18H).
EMDC 494 (M^{+}- HCl);
Análisis elemental para C_{30}H_{43}ClN_{2}O_{4}\cdotH_{2}O:
Calculado: C 62,62, H 8,26, N 5,10.
Encontrado: C 65,63, H 8,01, N 7,03.
Ejemplo 52 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil))-4-((4-N-metil- N-etilaminoetil)fenoximetil)oxazol
A. 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-( (4-N-formil-N-etilaminoetil)fenoxi-metil)oxazol
Se añadió hidruro de sodio al 60% (20,8 mmol, 0,83 g) a una solución de N-formil-N-etil-p-hidroxifenetilamina (18,9 mmol, 3,65 g) en tetrahidrofurano (47 ml) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se añadió directamente el compuesto del ejemplo 42(E) (18,9 mmol, 6,92 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, después se vertió en una mezcla 1:1 de acetato de etilo (500 ml) y una solución acuosa al 10% de hidrogenosulfato de sodio (500 ml). Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con salmuera (500 ml). La fase orgánica se concentró a vacío hasta un aceite. El aceite se sometió a cromatografía preparativa, eluyendo con 15 a 25% de acetona:hexano durante un periodo de 30 minutos y después con 25 a 35% de acetona:hexano durante un periodo de 20 minutos. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron a vacío, proporcionando 3,2 g de una espuma. Este material se suspendió en la siguiente etapa sin purificación adicional.
B. Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-( (4-N-metil-N-etilaminoetil)fenoximetil)oxazol
Se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (6,7 mmol, 0,66 g) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (13,4 mmol, 0,507 g) en tetrahidrofurano (20 ml) a -10ºC (baño de refrigeración de hielo/acetona). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos, después se enfrió a 0ºC y se trató con una solución del compuesto de la parte A anterior (6,7 mmol, 3,20 g) en tetrahidrofurano (5,0 ml) durante un periodo de 30 minutos. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas y después se inactivó con agua (0,48 ml). La suspensión pesada resultante se trató con cloroformo (100 ml), ácido clorhídrico 5 N (50 ml) y salmuera (20 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 50 ml) y después salmuera (1 x 200 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando 4,28 g de un aceite. El material se sometió después a cromatografía preparativa eluyendo con 0 a 5% de (metanol:1% de hidróxido de amonio):cloroformo durante un periodo de 30 minutos y después con 5 a 10% de (metanol:1% de hidróxido de amonio:cloroformo durante un periodo de 20 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y concentraron a vacío, proporcionando 1,76 g de un aceite. El aceite se trató con cloroformo y después se pasó cloruro de hidrógeno gaseoso a través de la solución. La solución se concentró a vacío, proporcionando 1,76 g de una espuma que se secó durante una noche en una estufa a vacío a 60ºC.
Espectro de masas (EMDC): m/z.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,01 (s, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,16 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 5,77 (s, 1H), 3,16 (m, 7H), 2,78 (3H), 2,41 (m, 3H), 1,50 (21H).
Análisis calculado para C_{29}H_{41}ClN_{2}O_{3}+0,3 moles de H_{2}O:
Calculado: C 68,77, H 8,23, N 5,53.
Encontrado: C 68,60, H 8,15, N 5,43.
\newpage
Ejemplo 53 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-( (RS)-(4N-etil-N-metilaminometil)fenoximetil)oxazolina A. 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-( (RS)-(4N-etil-N-metilaminometil)-fenoximetil)oxazolina
Se añadió gota a gota a -10ºC una suspensión de hidruro de litio y aluminio (48 mmol, 1,82 g) en tetrahidrofurano (121 ml) a una solución del compuesto del ejemplo 42(B) (24,0 mmol, 8,01 g) en tetrahidrofurano (15 ml). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3,5 horas y después se inactivó con agua (3,45 ml). Se añadió un auxiliar de filtración a la reacción y después la suspensión se filtró a través de una capa de sílice. El filtrado se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando 7,41 g de material bruto. Este material se sometió a cromatografía preparativa, eluyendo con 80 a 100% de acetato de etilo:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron y se concentraron a vacío, proporcionando 3,47 g.
Espectro de masas (EMDC): m/z 305 (M).
Análisis elemental para C_{18}H_{27}NO_{3}:
Calculado: C 70,79, H 8,91, N 4,59.
Encontrado: C 70,65, H 9,05, N 4,56.
B. 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroifenil)-4-((RS)-(4-formil) fenoximetil)oxazolina
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (11,0 mmol, 1,74 g) a una solución del compuesto de la parte A anterior (10,0 mmol, 3,06 g), p-hidroxibenzaldehído (11,0 mmol, 1,35 g) y trifenilfosfina (11,0 mmol, 2,63 g) en tetrahidrofurano (18 ml) enfriado a 0ºC. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas, después se concentró a vacío hasta un aceite. El aceite se trató con cloroformo (4 ml) y los cristales se recogieron por filtración. Se añadió al filtrado agua (10 ml), se añadió el pH a 8,65 con hidróxido de sodio 0,1 N y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. Este material se sometió a cromatografía preparativa eluyendo con 40 a 60% de acetato de etilo:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron y se concentraron a vacío, proporcionando 2,38 g de un sólido blanco.
Espectro de masas (EMDC): m/z 409 (M).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,88 (s, 1H), 7,83 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,79 (s, 2H), 7,03 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,58 (s, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 1,46 (s, 18H).
C. 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-( (RS)-(4N-etil-N-metilaminometil)-fenoximetil)oxazolina
Se añadió isopropóxido de titanio (9,8 mmol, 2,78 g) a una solución de N-metiletilamina (4,9 mmol, 2,00 g) en etanol (9 ml) a temperatura ambiente. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, después el compuesto de la parte B anterior (4,9 mmol, 2,00 g) se añadió directamente. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 8,6 horas, después se añadió borohidruro de sodio (7,3 mmol, 0,28 g) directamente, seguido de la adición de etanol (16 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 96 horas y después se trató con una solución acuosa saturada de hidróxido de amonio. La suspensión pesada resultante se agitó durante 10 minutos, se añadió auxiliar de filtración junto con agua (25 ml) y después se filtró a través del auxiliar de filtración. El material insoluble se lavó con cloruro de metileno y salmuera. Las fases filtradas se separaron y las fases acuosas se extrajeron con cloruro de metileno (2 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 3,15 g de un aceite. El aceite cristalizó y se trituró con hexano:dietiléter 9:1. Se recogieron los compuestos insolubles por filtración. El material se sometió a cromatografía preparativa. El producto se eluyó con 0 a 10% de metanol:cloroformo durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron y se concentraron a vacío, proporcionando 889 mg. Este material se suspendió en cloroformo (25 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando 720 mg.
Este material se recristalizó con dietiléter, proporcionando 640 mg del compuesto del título. Este material se secó en una estufa a vacío durante una noche a 45ºC.
Espectro de masas (EMDC): m/z 453 (M+1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): d 7,79 (s, 2H), 7,26 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,90 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 5,57 (s, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,60 (2H), 2,60 (2H), 2,30 (2H), 1,46 (s, 18H), 1,29 (3H).
\newpage
Análisis elemental para C_{28}H_{41}ClN_{2}O_{3}:
Calculado: C 74,30, H 8,91, N 6,19.
Encontrado: C 74,45, H 9,10, N 6,22.
Ejemplo 54 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-5-( (4-N-metil-N-etilaminometil)fenoximetil)-benzoxazol A. 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-5-metoxibenzoxazol
Se realimentó una solución de 2-hidroxi-5-metoxianilina (36,9 mmol, 5,13 g), ácido bórico (36,9 mmol, 2,28 g) y ácido 3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzoico (36,9 mmol, 9,23 g) en xileno (550 ml) utilizando una trampa Dien-Stark durante aproximadamente 2 días. La mezcla de reacción se concentró después a vacío hasta un aceite. El aceite se trató con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 x 200 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando 15,96 g de un aceite negro. El material se sometió a cromatografía preparativa eluyendo con 15 a 30% de acetato de etilo:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron y se concentraron a vacío, proporcionando 5,18 g de un sólido.
Espectro de masas (EMDC): m/z 353 (M).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): d 8,07 (s, 2H), 7,44 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 6,90 (dd, J= 8,8, 2,5 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,52 (s, 18H).
Análisis elemental para C_{22}H_{27}NO_{3}:
Calculado: C 74,76, H 7,70, N 3,96.
Encontrado: C 74,62, H 7,57, N 4,01.
B. 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-5-hidroxibenzoxazol
Se trató una solución del compuesto de la parte A anterior (14,7 mmol, 5,18 g) en cloruro de metileno (26 ml) a -78ºC con tribromuro de boro durante un periodo de 5 minutos. La reacción se agitó a -78ºC durante 45 minutos, después a -10ºC durante una hora y se volvió a enfriar a -78ºC. En este punto, la reacción se inactivó con acetona (3 ml), se calentó a 0ºC y se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 ml). Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado adicional (25 ml) seguido de acetato de etilo (250 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 2,2 g de un sólido. Se desarrolló un precipitado sólido al secar con sulfato de sodio. Este material se separó cuidadosamente del sulfato de sodio, proporcionando 3,23 g adicionales del compuesto del título.
Espectro de masas (EMDC): m/z 340 (M+1).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): d 7,94 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,52 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,78 (dd, J= 8,7, 2,4 Hz, 1H), 1,44 (s, 18H).
Análisis elemental para C_{21}H_{25}NO_{3}\cdot0,3 mol de H_{2}O:
Calculado: C 73,14, H 7,48, N 4,06.
Encontrado: C 73,04, H 7,35, N 4,00.
C. 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-5-(4-formilfenoxi)benzoxazol
Se sometió a sonicación durante aproximadamente 4 horas una suspensión del compuesto de la parte B anterior (14,6 mmol, 4,97 g), carbonato de potasio en polvo (29,3 mmol, 4,05 g), 4-bromobenzaldehído (29,3 mmol, 5,42 g) y yoduro de cobre (I) (0,7 mmol, 0,139 g) en piridina (25 ml), después se concentró a vacío y se calentó a 140ºC durante aproximadamente 17 horas. La reacción se enfrió después a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo (100 ml) y la reacción se lavó con agua (3 x 100 ml) e hidrogenosulfato de sodio acuoso al 10% (2 x 100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando 7,64 g de un aceite. El material se sometió a cromatografía preparativa eluyendo con 10 a 25% de acetona:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron, se concentraron a vacío y se separaron. Las fracciones que contenían el compuesto del título más impureza se volvieron a cromatografiar eluyendo con 2 a 5% de acetato de etilo:hexano para las primeras 12 fracciones (tamaño de fracción aproximado de 250 ml), después el resto se eluyó con 10% de acetona:hexano. Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron junto con fracciones del proceso anterior y se concentraron a vacío, proporcionando 2,18 g de un sólido. Este material se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Espectro de masas (EMDC): m/z 443 (M).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,93 (s, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,93 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,85 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 7,60 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J= 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 1,46 (s, 18H).
D. 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-5-( (4-N-metil-n-etilaminometil)-fenoximetil)benzoxazol
Se añadió N-etil-N-metilamina (9,3 mmol, 0,549 g) a una suspensión del compuesto de la parte C anterior (4,6 mmol, 2,06 g) en etanol (27,6 ml), seguida de isopropóxido de titanio (IV). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se añadió borohidruro de sodio (7,0 mmol, 0,263 mmol). Esta suspensión se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 15,5 horas, después se inactivó con hidróxido de amonio 2 N (31 ml). La suspensión se agitó durante 15 minutos, después se añadió auxiliar de filtración y se filtró a través de una capa de auxiliar de filtración. Los compuestos insolubles se lavaron con cloroformo (100 ml) y salmuera (100 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a vacío hasta un aceite. El material se sometió después a cromatografía preparativa eluyendo con 0 a 10% de (metanol:1% de hidróxido de amonio):cloroformo durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. El filtrado se saturó con cloruro de hidrógeno gaseoso. La solución se concentró después a vacío hasta una espuma. La espuma se secó en una estufa a vacío a 60ºC durante una noche, proporcionando 0,766 g del compuesto del título.
Espectro de masas (EMDC): m/z 486 (M-HCl).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,07 (s, 2H), 7,55 (dd, J= 8,75, 2,4 Hz, 3H), 7,38 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,03 (m, 3H), 5,69 (s, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,67 (d, J= 5,0 Hz, 3H), 1,52 (s, 21H).
Ejemplo 55 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-( (4-N-etil-N-metilaminometil)fenoxietil)-1,3,5-oxadiazol A. 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(metoxetil)-1,3,5-oxadiazol
Se añadió cloruro de tionilo a una suspensión de ácido 3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzoico (13,6 mmol, 3,41 g) en xileno (3,3 ml) a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a 45ºC durante 140 minutos para eliminar el exceso de cloruro de tionilo. En este punto, se transfirió el derivado cloruro de ácido a un embudo de adición por goteo. Esta material se añadió durante un periodo de 5 minutos a una solución de metoxietilamidoxima (15,0 mmol, 1,78 g) en piridina (6,7 ml). Después de completar la adición, la reacción se calentó a 100ºC durante una hora. La suspensión se concentró hasta un aceite, después se calentó a 130ºC durante 1,5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron cloruro de metileno y agua y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando 4,4 g de un aceite. El material se sometió a cromatografía preparativa eluyendo con 15% de acetona:hexano. Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron y se concentraron a vacío, proporcionando 2,12 g. Este material se llevó a ala siguiente etapa sin purificación adicional.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,94 (s, 2H), 5,71 (s, 1H), 3,83 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,06 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 1,49 (s, 18H).
B. 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4- (hidroxietil)-1,3,5-oxadiazol
Se añadió tribromuro de boro (19,1 mmol, 4,79 g) a una solución del compuesto de la parte A anterior (6,4 mmol, 2,12 g) en cloruro de metileno (11,3 ml) enfriado a 0ºC. La reacción se agitó durante 2,7 horas a 0ºC y después se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml). Se añadieron agua (10 ml) y cloruro de metileno (10 ml), se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (1 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 2,27 g de un aceite. El material se sometió a cromatografía preparativa eluyendo con 20 a 35% de acetato de etilo:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron y se concentraron a vacío, proporcionando 1,63 g del compuesto del título.
Espectro de masas (EM de pulverización iónica): m/z 318 (M).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): d 7,94 (s, 2H), 5,74 (s, 1H), 4,05 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 3,04 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 2,73 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 1,48 (s, 18H).
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Análisis elemental para C_{18}H_{26}N_{2}O_{3}:
Calculado: C 67,90, H 8,23, N 8,80.
Encontrado: C 68,03, H 8,27, N 8,67.
C. 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-( (4-formilfenoxi)etil)-1,3,5-oxadiazol
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (5,1 mmol, 0,895 g) a una solución del compuesto de la parte B anterior (4,8 mmol, 1,49 g), trifenilfosfina (5,1 mmol, 1,35 g) y p-hidroxibenzaldehído (5,1 mmol, 0,629 g) en tetrahidrofurano (8,6 ml) a 0ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días y después se concentró a vacío hasta un aceite. El material se sometió a cromatografía preparativa eluyendo con 20 a 35% de acetato de etilo:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título más p-hidroxibenzaldehído se combinaron y se concentraron a vacío hasta un aceite. El aceite se trató con acetato de etilo (50 ml), después se lavó con carbonato de potasio acuoso al 10% (3 x 50 ml) y después con bisulfato de sodio acuoso al 10% (1 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando 520 mg de una espuma. El material se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,88 (s, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,83 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,07 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,74 (s, 1H), 4,51 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 1,48 (s, 18H).
D. 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-( (4-N-etil-N-metilaminometil)-fenoxietil)-1,3,5-oxadiazol
Se trató una solución del compuesto de la parte B anterior (1,1 mmol, 0,450 g) en 1,2-dicloroetano (5 ml) con triacetoxiborano de sodio (1,1 mmol, 0,063 g) seguido de N-metil-N-etilamina (1,1 mmol, 0,063 g). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas, después se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso (25 ml). Se añadió acetato de etilo, se agitó durante 15 minutos y después se separaron las fases. Las fases orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso (3 x 25 ml). La fase orgánica se concentró a vacío hasta un aceite. El material se sometió después a cromatografía preparativa, eluyendo con 0 a 10% de (metanol:1% de hidróxido de amonio):cloroformo durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. El filtrado se saturó con cloruro de hidrógeno gaseoso. La solución se concentró después a vacío hasta una espuma. La espuma se secó en una estufa de vacío a 60ºC durante una noche, proporcionando el compuesto del título.
Espectro de masas (EMDC): m/z.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,94 (s, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 5,73 (s, 1H), 4,44 (t, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,63 (m, 3H), 1,58 (3H), 1,49 (s, 18H).
Análisis elemental para C_{28}H_{40}ClN_{3}O_{3}:
Calculado: C 66,98, H 8,03, N 8,37.
Encontrado: C 66,86, H 7,91, N 8,27.
Ejemplo 56 Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-( (4-N-metil-N-etilaminometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftil-6-oxietil)oxazol A. 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-( (4-carbometoximetil)fenoxi)oxazol
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (35,1 mmol, 6,13 g) a una solución del compuesto del ejemplo 1 parte C anterior (31,2 mmol, 10,14 g), acetato de 4- hidroxifenilo (35,1 mmol, 5,85 g) y trifenilfosfina (35,1 mmol, 9,23 g) en tetrahidrofurano (56 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente antes de concentrar a vacío hasta un aceite. El aceite se trató con cloruro de metileno y se filtró, y el filtrado se concentró a vacío hasta un aceite. El material se sometió a cromatografía preparativa eluyendo con 20 a 35% de acetona:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título se volvieron a someter a cromatografía, eluyendo con 15 a 30% de acetato de etilo:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron y se concentraron a vacío, proporcionando 12,07 g de un aceite.
Espectro de masas (EMDC): m/z 465 (M).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): d 7,92 (s, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,16 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,90 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 4,22 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,59 (s, 5H), 2,96 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 1,41 (s, 18H).
\newpage
Análisis elemental para C_{28}H_{35}NO_{5}:
Calculado: C 72,23, H 7,58, N 3,01.
Encontrado: C 72,47, H 7,65, N 3,10.
B. 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil))-4-((4-etanoato)fenoxi)oxazol
Se calentó a 65ºC una suspensión del compuesto de la parte A anterior (26 mmol, 12,07 g) e hidróxido de litio (78 mmol, 1,86 g) en tetrahidrofurano (87 ml) y agua (28 ml) durante 4,5 horas. La reacción se enfrió después a temperatura ambiente y se añadieron salmuera (25 ml), acetato de etilo (25 ml) y hexano (25 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con hidrogenosulfato de sodio acuoso al 10% (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml). La fase orgánica se concentró a vacío y después se sometió a cromatografía preparativa, eluyendo con 0 a 10% de metanol:cloruro de metileno durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título se volvieron a cromatografiar, eluyendo con 0 a 3% de metanol:cloruro de metileno durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron y se concentraron a vacío, proporcionando 1,60 g de una espuma.
Espectro de masas (EMDC): m/z 452 (M+1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): d 7,82 (s, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 5,50 (s, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,06 (t, 2H), 1,48 (s, 18H).
Análisis elemental para C_{27}H_{33}NO_{5}:
Calculado: C 71,82, H 7,37, N 3,10.
Encontrado: C 71,82, H 7,46, N 3,03.
C. 6-[2-[(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-oxazolil] etoxi]tetralona
Se añadió cloruro de tionilo (4,2 mmol, 0,50 g) a una solución del compuesto de la parte B anterior (3,5 mmol, 1,59 g) en cloruro de metileno (5 ml) y 1 gota de dimetilformamida a temperatura ambiente. Esta solución se calentó a 45ºC durante 2 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío hasta una espuma. Se añadió una solución del cloruro de ácido en cloruro de metileno (3 ml) durante un periodo de tres minutos a una suspensión de cloruro de aluminio (10,6 mmol, 1,41 g) en cloruro de metileno (24 ml) a -10ºC. A continuación, se burbujeó etileno gaseoso a través de la suspensión durante aproximadamente 105 minutos. La reacción se vertió después en hielo/agua (50 ml) con agitación. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando 1,46 g de una espuma. El material se sometió a cromatografía preparativa eluyendo con 20 a 35% de acetato de etilo:hexano durante un periodo de 30 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron y se concentraron a vacío, proporcionando 680 mg de un aceite.
Espectro de masas (EM de pulverización iónica): m/z 462 (M+1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): d 7,83 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,82 (2H), 5,49 (s, 1H), 4,28 (2H), 3,51 (2H), 3,03 (m, 4H), 2,55 (2H), 1,48 (s, 18H).
Análisis elemental para C_{29}H_{35}NO_{4}:
Calculado: C 75,46, H 7,64, N 3,03.
Encontrado: C 75,41, H 7,39, N 3,02.
D. Clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-( (4-N-metil-N-etilaminometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftil-6-oxietil)oxazol
Se preparó este compuesto sustancialmente como se describe para el ejemplo 55, parte D.
Espectro de masas (EM de pulverización iónica): m/z 505 (M+1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,25 (s, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,00 (1H), 6,71 (1H), 6,64 (1H), 5,30 (s, 1H), 4,39 (2H), 3,57 (m, 1H), 3,39 (2H), 3,11 (m, 6H), 2,79 (3H), 1,53 (s, 18H).
\newpage
Ejemplo 57 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3-ceto-3- (4-metiletilaminometilfenil)-propil)oxazol A. 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-yodoetil)oxazol
Se trató una solución de trifenilfosfina (118,8 mmol, 31,12 g) en cloruro de metileno (460 ml) con yodo (aproximadamente 30,17 g) hasta que persistió un color amarillo mate. La reacción se agitó durante 15 minutos, después se añadió una solución de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-hidroxietil)oxazol (79,2 mmol, 25,10 g) e imidazol (158,3 mmol, 10,77 g) en cloruro de metileno (300 ml) durante un periodo de 10 minutos. A las 3,0 horas, la reacción se concentró a vacío y después se suspendió en cloruro de metileno y se sometió a filtración en gel de sílice. El producto deseado se eluyó con acetato de etilo:hexano 1:1, recogiendo fracciones de 500 ml. Las fracciones deseadas se combinaron, se lavaron con 1 x 250 ml de tiosulfato de sodio 1 N y 1 x 250 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 32,53 g (96%) del compuesto del título.
Espectro de masas (EMDC): m/z 427 (M).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): d 7,90 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 3,50 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 3,18 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 1,49 (s, 18H).
Análisis elemental calculado para C_{19}H_{26}INO_{2}:
Calculado: C 53,40, H 6,13, N, 3,28.
Encontrado: C 53,64, H 6,06, N 3,30.
B. 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-cianoetil)oxazol
Se añadió 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-yodoetil)oxazol (70,4 mmol, 30,08 g) a una solución de cianuro de sodio (84,5 mmol, 5,50 g) en dimetilsulfóxido (120 ml) a 92ºC) mediante un embudo de adición de polvo durante un periodo de 85 minutos. Aproximadamente 1,5 horas después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con acetato de etilo:hexano 1:1 (250 ml) y carbonato de potasio acuoso al 10% (250 ml). Resultaron tres fases distintas. La fase inferior se separó y desechó. Las fases restantes se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo:hexano 1:1 (2 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre cloruro de sodio, se filtraron, se redujeron de volumen y se sometieron a cromatografía preparativa. El material se eluyó con 10 a 30% de acetato de etilo:hexano. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 18,25 g (79%).
Espectro de masas (EMDC): m/z 326 (M).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): d 7,84 (s, 2H), 7,53 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 2,94 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 2,78 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 1,49 (s, 18H).
Análisis elemental calculado para C_{20}H_{26}N_{2}O_{2}:
Calculado: C 73,59, H 8,03, N 8,58.
Encontrado: C 73,37, H 8,05, N 8,53.
C. 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-formiletil)oxazol
Se trató una solución de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-cianoetil)oxazol (52 mmol, 16,99 g) en tolueno (167 ml) a -60ºC con una solución 1,0 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (67,7 mmol, 67,7 ml) durante un periodo de 8 minutos. Después de agitar durante 15 minutos a -78ºC, se retiró el baño de hielo/acetona y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,75 horas. A continuación, la reacción se trató con metanol (6,5 ml) y después con una solución saturada de cloruro de amonio (650 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1,5 horas, la reacción se trató con ácido sulfúrico al 50% (v/v) hasta dar como resultado una solución bifásica. Los cristales que se desarrollaron en la solución bifásica se eliminaron por filtración. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1 x 250 ml) y después salmuera (1 x 500 ml). La fase orgánica se redujo aproximadamente a 50 ml de volumen total y se sometió a cromatografía preparativa. El material se eluyó con gradiente de 0 a 10% de metanol:tolueno. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 15,13 g (88%).
Espectro de masas (EMDC): m/z 329 (M).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): d 9,74 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 2,78 (s, 4H), 1,41 (s, 18H).
Análisis elemental calculado para C_{20}H_{27}NO_{3}:
Calculado: C 72,92, H 8,26, N 4,28.
Encontrado: C 71,40, H 8,27, N 4,23.
D. 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3-hidroxi-3-(4- (1,3-dioxolan-2-il)fenil)propil)oxazol
Se añadió gota a gota durante 25 minutos n-butil litio 1,6 M en hexano (59,1 ml, 94,6 mmol) a una solución a -70ºC de 2-(4-bromofenil)-1,3-dioxolano (21,67 g, 94,6 mmol) en tetrahidrofurano (142 ml). La suspensión resultante se agitó durante 2 horas a -70ºC, en cuyo momento se añadió gota a gota durante 30 minutos 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-formiletil)oxazol (10,39 g, 31,53 mmol) en tetrahidrofurano (43 ml). Después de 1,75 horas, se retiró el baño de refrigeración. A -35ºC, la reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado y se diluyó con acetato de etilo y bisulfato de sodio al 10%. La fase orgánica se extrajo con salmuera, se secó (sulfato de sodio), se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en gel de sílice, utilizando un gradiente de cloruro de metileno:acetato de etilo, proporcionando el aldehído/alcohol protegido (7,84 g, 51%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,85 (s, 2H), 7,4 (m, 4H), 7,35 (s, 1H), 5,8 (s, 1H), 5,5 (s, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,1 (m, 4H), 3,7 (d, J= 4 Hz, 1H), 2,65 (t, J= 7Hz, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,45 (s, 18H).
EMDC 479 (M^{+}).
E. 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3-hidroxi-3-(4-formil) fenil)propil)-oxazol
Se añadió p-toluenosulfonato de piridinio (0,21 g, 0,82 mmol) a una solución agitada de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3-hidroxi-3-(4-(1,3-dioxolan-2-il) fenil)propil)oxazol (7,84 g, 16,34 mmol) en acetona (82 ml) y agua (25 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 1,5 horas antes de evaporar la acetona. La suspensión acuosa restante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó hasta sequedad, proporcionando el intermedio aldehído/alcohol (6,82 g, 96%).
Espectro de masas (EMDC): m/z 435 (M).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): d 9,98 (s, 1H), 7,87 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,59 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 5,53 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 4,72 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,41 (s, 18H).
Análisis elemental calculado para C_{27}H_{33}NO_{4}:
Calculado: C 74,46, H 7,64, N 3,22.
Encontrado: C 74,22, H 7,64, N 2,96.
F. 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3-hidroxi-3- (4-metiletilaminometil-fenil)propil)oxazol
Se añadió N-metiletilamina (118,9 mmol, 7,03 g) a una solución de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3-hidroxi-3-(4-formil) fenilpropil)oxazol (11,9 mmol, 5,18 g) en metanol (50 ml) enfriado a -10ºC, seguido de ácido acético (118,9 mmol, 7,14 g) manteniendo la temperatura por debajo de 4ºC durante las adiciones. A continuación, se añadió cianoborohidruro de sodio (12,5 mmol, 0,78 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se concentró después a vacío, se trató con acetato de etilo:hexano 1:1 (50 ml), se separaron las fases y las fases orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 ml) seguido de bisulfato de sodio acuoso al 10% y finalmente con salmuera (25 ml). Las fases orgánicas se concentraron a vacío, se trataron con cloroformo y se sometieron a cromatografía preparativa. El material se eluyó con un gradiente de 0 a 10% de (metanol:1% de hidróxido de amonio):tolueno durante un periodo de 20 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron a vacío, se trataron con cloroformo y después con cloruro de hidrógeno gaseoso. La solución se concentró a vacío hasta una espuma. La espuma se suspendió en cloruro de metileno (20 ml), se filtró a través de talco y se lavó con cloruro de metileno (10 ml). El filtrado se trató con diisopropiléter (10 ml). La solución se redujo por ebullición hasta aproximadamente 10 ml, dando como resultado que el material formara una goma en la solución. El disolvente se decantó y el material gomoso se concentró a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma (1,78 g, 29%).
Espectro de masas (pulverización iónica): m/z 479 (M-HCl+1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): d 8,12 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,53 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,46 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 5,93 (s, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,63 (d, J= 4,8 Hz, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,41 (m, 21H).
Análisis elemental calculado para C_{30}H_{43}ClN_{2}O_{3}\cdot1,5 H_{2}O:
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Calculado: C 66,46, H 8,55, N 5,17.
Encontrado: C 66,38, H 8,57, N 5,22.
G. 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(3-ceto-3- (4-metiletilaminometilfenil)-propil)oxazol
Se añadió gota a gota una solución de dimetilsulfóxido (0,38 ml, 5,37 mmol) en cloruro de metileno (1,2 ml) a una solución agitada de cloruro de oxalilo (0,23 ml, 2,68 mmol) en cloruro de metileno (6,1 ml) a 60ºC. Después de calentar a -20ºC, se añadió una solución del compuesto de la parte F anterior (1,17 g, 2,44 mmol) en cloruro de metileno (2,4 ml) manteniendo la temperatura entre –20 y -25ºC. Después de 30 minutos a esta temperatura, se añadió gota a gota trietilamina (1,7 ml, 12,2 mmol). La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se extrajeron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se evaporaron hasta sequedad y se cromatografiaron en gel de sílice, utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, proporcionando la base libre (1,37 g, 85%). La base libre (0,67 g, 1,41 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (20 ml), se trató con ácido clorhídrico y se evaporó, proporcionando el producto deseado (0,71 g, 99%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,1 (m, 4H), 7,8 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,6 (s, 1H), 5,8 (s, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,65 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,2 (m, 3H), 2,95 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,5 (m, 21H).
EMDC 476 (M^{+}-HCl+1);
Análisis elemental calculado para C_{30}H_{41}ClN_{2}O_{3}\cdot1,3 H_{2}O:
Calculado: C 67,16, H 8,19, N 5,22.
Encontrado: C 66,90, H 7,75, N 5,24.
Ensayos
El cerebro es aproximadamente sólo un 2% de la masa total del ratón, pero consume aproximadamente un 20% de todo el oxígeno inspirado. Aunque las neuronas dependen del metabolismo oxidativo para su supervivencia, una consecuencia de este proceso es la producción de compuestos reactivos tales como peróxido de hidrógeno y radicales oxi (Cohen y Werner, 1994). A pesar de la alta vulnerabilidad del cerebro ante el ataque de los radicales de oxígeno, las reacciones de radicales libres de oxígeno y la lesión oxidativa se mantienen en la mayoría de los casos bajo control mediante mecanismos de defensa antioxidantes en condiciones basales. Existen sin embargo estados patológicos del sistema nervioso central en los que se producen cantidades excesivas de radicales libres de oxígeno que dañan los mecanismos de defensa. Sin control, estas especies de oxígeno reactivo (EOR) pueden conducir a lesión del ADN, peroxidación de lípidos de membrana y muerte neuronal.
La lesión oxidativa causada por la producción de radicales libres y la peroxidación lipídica así como por productos de la cascada del ácido araquidónico se consideran factores primarios en la patología de etapa aguda de la isquemia. Los aumentos en las cantidades de ácidos grasos libres después de la isquemia y durante la reperfusión temprana pueden proporcionar el sustrato para la peroxidación lipídica y para la formación de productos de la cascada del ácido araquidónico (Clemens et al., Stroke, vol. 22, nº 8, agosto de 1991).
Se han escrito diversas revisiones sobre el papel de los radicales de oxígeno en la isquemia cerebral (Braugher y Hall, 1989; Hall y Braugher, 1989; Koutos, 1989; Floyd 1990; Nelson et al., 1992; Panetta y Clemens, 1993).
Se han acumulado últimamente evidencias que sugieren que los radicales libres pueden estar implicados en la génesis de la enfermedad de Parkinson (Graham, 1984; Ogawa et al.,1993; Ben-Shackar et al., 1992; Carillo et al., 1993). Han aparecido también informes que sugieren la implicación de los radicales libres en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer y del síndrome de Down (Zelman et al., 1989; Ceballos-Pecot et al., 1992; Andorn et al., 1990; Subbarao et al., 1990; McIntosh et al., 1991). Además, informes recientes sugieren la implicación de los radicales libres en la patogénesis de la ELA (Rosen et al., 1993; McNamara y Fridovich, 1993).
Los compuestos de la presente invención inhiben la formación de especies de oxígeno reactivo en un mamífero y son por tanto útiles para tratar estados patológicos y enfermedades que se cree que están inducidas por un aumento de la producción de radicales libres tales como isquemia global y cerebral, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down y ELA.
Los compuestos de fórmula I se ha mostrado que previenen la lesión celular neuronal inducida por isquemia como se demuestra en el siguiente sistema de ensayo.
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Modelo de isquemia cerebral en ratas
La isquemia cerebral se produjo en ratas obstruyendo las cuatro arterias que suministran sangre al cerebro según el siguiente procedimiento. Se anestesiaron ratas Wistar macho con metofano y se dispusieron en un instrumento estereotáxico. Se realizó una incisión longitudinal en la superficie dorsal del cuello. Los músculos del cuello se flexionaron para exponer la superficie dorsal de la columna vertebral. Las dos arterias vertebrales se expusieron por donde pasan a través de las primeras vértebras cervicales. Ambas arterias se obstruyeron permanentemente mediante la aplicación de electrocauterización. Después de la coagulación de las arterias cerebrales, la rata se retiró del instrumento estereotáxico y se suturó la herida quirúrgica. Se realizaron después dos incisiones longitudinales en la superficie ventral del cuello. Se expusieron las dos arterias carótidas comunes y se liberaron de los nervios y tejido conectivo alrededor. Se dispuso una abrazadera no traumática, fabricada principalmente con tubos de caucho de silicona, alrededor de cada arteria carótida de manera que el vaso no se traumatizara ni obstruyera. Se implantó una cánula yugular residente en cada rata para el suministro de fármaco. Las heridas quirúrgicas se cerraron después. Las abrazaderas no traumáticas se diseñaron de tal manera que pudieran estrecharse para obstruir las arterias carótidas tirando de un pequeño hilo silástico que se dejaba sobresalir de la herida. La circulación del cerebro a través de las carótidas podía restaurarse aliviando la tensión en los hilos silásticos. Después de la cirugía, las ratas se permitieron recuperar durante 24 horas.
Se indujo isquemia cerebral estrechando las abrazaderas alrededor de las carótidas. Durante este tiempo, las ratas en las que se había producido exitosamente la isquemia, perdieron el reflejo de enderezamiento y se volvieron insensibles a los estímulos. El periodo de isquemia fue de 20 minutos, e inmediatamente después de los 20 minutos de isquemia, en el momento de la reperfusión, se administraron los compuestos en forma de una inyección intravenosa rápida de 10 m/kg seguida de una infusión intravenosa constante de 5,0 mg/kg por hora durante 20 horas. Cinco días después de la isquemia, las ratas se sacrificaron, y los cerebros se perfundieron, se fijaron con formalina y se procesaron para evaluación histológica.
Una de las áreas del cerebro que es más susceptible de lesión inducida por isquemia tanto en la rata como en el ser humano es la capa celular piramidal CA_{1} del hipocampo. En animales que permanecen insensibles durante el periodo de 20 minutos de isquemia, la capa celular piramidal CA_{1} está completamente destruida. Esta capa de células se examinó microscrópicamente en secciones histológicas preparadas a partir del hipocampo. La lesión cerebral se evaluó según la siguiente escala:
0= sin lesión, capa celular completamente intacta.
1= lesión leve, un tercio de la capa CA_{1} muerta.
2= lesión moderada, dos tercios de la capa CA_{1} muerta,
3= lesión grave, más del 90% de muerte celular.
Se evaluó la lesión en 4 secciones del hipocampo dorsal de cada cerebro para obtener una estimación exacta de la lesión. Se calculó un valor de lesión medio para cada grupo de tratamiento. Los valores de los grupos tratados se compararon estadísticamente con los valores de los grupos de control que recibieron sólo el vehículo (solución salina tamponada con fosfato) que se utilizó para suspender los compuestos. El nivel de significación se determinó utilizando el ensayo de U de Mann-Whitney.
Los compuestos de la presente invención se ensayaron en el ensayo anteriormente descrito y se encontraron útiles.
Los siguientes tres ensayos son útiles para predecir la capacidad de un compuesto de inhibir la formación de radicales libres, que se cree que está implicada en una enfermedad tal como isquemia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down o ELA.
Ensayo de peroxidación lipídica
Los compuestos de fórmula I se mostró que inhibían la formación de peróxidos lipídicos en mamíferos utilizando el protocolo de ensayo descrito por Aruoma et al. (1990) Free Rad. Res. Comm., 10: 143. Se encontró que los compuestos de la presente invención ensayados en el ensayo anterior eran activos.
Ensayo de secreción de superóxido O_{2}
Además, se ensayó en los compuestos de fórmula I su capacidad de inhibir la secreción de superóxido O_{2} utilizando el procedimiento de Lorico et al. (1986) Biochem. Pharmacol. 35: 2443. Se encontró que los compuestos de la presente invención ensayados en el ensayo anterior eran útiles.
Ensayo de secreción de H_{2}O_{2}
Finalmente, utilizando el protocolo de Root et al. (1975) J. Clin. Invest. 55: 945, se ensayaron compuestos de fórmula I, y se encontró que eran eficaces en la inhibición de la secreción de H_{2}O_{2}.
Formulaciones farmacéuticas
Como se observó anteriormente, los compuestos de fórmula I son capaces de retardar el proceso de neurodegeneración asociado a la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down y esclerosis lateral amiotrófica y de prevenir la lesión celular inducida por isquemia, prestándose así a los procedimientos terapéuticos valiosos reivindicados en la presente memoria. Este procedimiento comprende administrar a un mamífero necesitado de tratamiento por enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica o isquemia una cantidad de uno o más compuestos de fórmula I eficaces para conseguir el efecto terapéutico deseado.
En general, los compuestos de la invención se administran lo más deseablemente a una concentración que proporcionará generalmente resultados eficaces sin causar ningún efecto secundario dañino o perjudicial, y pueden administrarse en forma de una dosis unitaria única, o si se desea, la dosificación puede dividirse en subunidades convenientes administradas en momentos adecuados a lo largo del día.
Los compuestos utilizados en el procedimiento de la presente invención son eficaces en un amplio intervalo de dosificación para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, ELA y lesión celular inducida por isquemia. Así, como se utiliza en la presente memoria, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" designa un intervalo de dosificación de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal/día. En el tratamiento de seres humanos adultos, se prefiere el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 50 mg/kg al día. El compuesto se administra preferiblemente en forma de una inyección intravenosa rápida de aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal seguida por una infusión intravenosa constante de 0,1 a 50 mg/kg por hora durante un periodo de aproximadamente 24 horas. Sin embargo, se entenderá que la cantidad de compuesto administrada realmente estará determinada por un médico a la vista de las circunstancias relevantes, incluyendo la elección del compuesto a administrar, la vía elegida de administración, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, y la gravedad de los síntomas de paciente, y por lo tanto los intervalos de dosificación anteriores no se pretende que limiten el alcance de la invención en modo alguno.
Las composiciones se formulan preferiblemente en forma intravenosa tal que cada dosificación contenga de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 9,5 g del ingrediente activo asociado a uno o más diluyentes o excipientes farmacéuticamente adecuados.
Las enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica y síndrome de Down son estados patológicos crónicos. El término "crónico" significa un estado patológico de deterioro de progresión lenta y persistencia larga. Como tal, un estado patológico neurodegenerativo crónico se trata cuando se diagnostica y se continúa a lo largo de la duración de la enfermedad.
La isquemia representa un fenómeno en el que el tejido se priva parcial o totalmente de flujo sanguíneo junto con hipoxia. Puede aparecer en forma de un evento agudo o un estado patológico crónico. El término "agudo" significa un estado patológico exacerbado de corta duración seguido por un periodo de remisión. Por tanto, el tratamiento de lesión celular inducida por isquemia contempla tanto la forma aguda como crónica. En un evento agudo, el compuesto se administra al inicio de los síntomas y se discontinua cuando los síntomas desaparecen. Como se describió anteriormente, un estado patológico crónico se trata a lo largo de la duración de la enfermedad.
Los compuestos pueden administrarse por una variedad de vías, incluyendo las vías oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular o intranasal. Se prefiere la vía de administración intravenosa. Independientemente de qué vía de administración se elija, dicha administración se realiza mediante composiciones farmacéuticas que se preparan mediante técnicas bien conocidas en las ciencias farmacéuticas.
Al preparar las composiciones farmacéuticas, se mezclarán habitualmente uno o más ingredientes activos con un vehículo, o se diluirán en un vehículo, o se encerrarán en un vehículo que puede estar en forma de una cápsula, sobre, papel u otro envase. Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas masticables, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de un sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen por ejemplo hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
Algunos ejemplos de vehículos, excipientes y diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, poli(vinilpirrolidona), celulosa, agua, solución salina, jarabe, metilcelulosa, metil- y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes saborizantes. Las composiciones pueden formularse de modo que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica.
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Los siguientes ejemplos de formulación pueden emplear como ingredientes activos cualquiera de los compuestos de fórmula III. Los ejemplos son sólo ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la invención en modo alguno.
Formulación 1
Se preparan cápsulas de gelatina dura utilizando los siguientes ingredientes:
Cantidad (mg/cápsula)
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-
(2-(4-(etilaminometilfenoxi)etil)tiazol 500
Almidón desecado 200
Magnesio 10
Los ingredientes anteriores se mezclan y se rellenan cápsulas de gelatina dura con cantidades de 710 mg.
Formulación 2
Se prepara una formulación de comprimido utilizando los ingredientes siguientes:
Cantidad (mg/comprimido)
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-
(2-(4-dimetilaminometilfeniltio)etil)oxazol 100
Celulosa microcristalina 400
Dióxido de silicio de pirólisis 10
Ácido esteárico 5
Los componentes se combinan y se comprimen, formando comprimidos de 515 mg de peso cada uno.
Formulación 3
Se preparan comprimidos que contienen cada uno 50 mg de ingrediente activo de la siguiente manera:
Cantidad (mg/comprimido)
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-
metiletilaminometilfeniltio)propil-5-etiltiazol 50 mg
Almidón 50 mg
Celulosa microcristalina 40 mg
Poli(vinilpirrolidona) (en forma de una
solución al 10% en agua) 4 mg
Carboximetilalmidón de sodio 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
Talco 1 mg
Total 150 mg
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz de número de malla 45 de EE.UU., se tamizan y se mezclan concienzudamente. La solución de poli(vinilpirrolidona) se mezcla con los polvos resultantes, que se pasan después a través de un tamiz de número de malla 14 de EE.UU. Los gránulos así producidos se secan a 50-60ºC y se pasan a través de un tamiz de número de malla 18 de EE.UU. Se añaden después el carboximetilalmidón de sodio, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasados a través de un tamiz de número de malla 60 de EE.UU. Se tamizan, y después se añaden a los gránulos que, después de mezclar, se comprimen mediante una máquina de comprimidos proporcionando comprimidos de 150 mg de peso cada uno.
Formulación 4
Se preparan cápsulas que contienen 25 mg de medicamento cada uno de la siguiente manera:
Cantidad (mg/cápsula)
2-(3,5-dietil-4-hidroxifenil)-4-(2-(3-
dimetilaminometilfenoxi)butil)oxazol 25 mg
Almidón 60 mg
Celulosa microcristalina 60 mg
Estearato de magnesio 5 mg
Total 150 mg
El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio se combinan, se pasan a través de un tamiz de número de malla 45 de EE.UU. Se tamizan y se rellenan cápsulas de gelatina dura con cantidades de 200 mg.
Formulación 5
Se preparan supositorios que contienen cada uno 250 mg de ingrediente activo de la siguiente manera:
Cantidad (mg/supositorio)
2-(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)-4-(2-
(4-n-propilaminometilfenoxi)etil)oxazol 250 mg
Glicéridos de ácido graso saturado hasta 2.000 mg
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de número de malla 60 de EE.UU., se tamiza y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos utilizando el calor mínimo necesario. La mezcla se vierte después en un molde de supositorio con una capacidad nominal de 2 g y se permite enfriar.
Formulación 6
Se preparan suspensiones que contienen cada una 100 mg de medicamento por dosis de 5 ml de la siguiente manera:
Cantidad (mg/5 ml)
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-
n-hexilaminometilfeniltio)metil)oxazol 100 mg
Carboximetilcelulosa de sodio 50 mg
Jarabe 1,25 ml
Solución de ácido benzoico 0,10 ml
Aroma a voluntad
Colorante a voluntad
Agua purificada hasta 5 ml
El medicamento se pasa a través de un tamiz de número de malla 45 de EE.UU. y se mezcla con la carboximetilcelulosa de sodio y el jarabe, formando una pasta blanda. La solución de ácido benzoico, el aroma y el colorante se diluyen con algo de agua y se añaden con agitación. Se añade después agua suficiente para producir el volumen requerido.
Formulación 7
Se preparan cápsulas que contienen cada una 5 mg de medicamento de la siguiente manera:
Cantidad (mg/comprimido)
2-(3-isopropil-5-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-
2-(4-dietilaminometilfenoxi)etil)oxazol \hskip3mm 5 mg
Almidón 164 mg
Celulosa microcristalina 164 mg
Estearato de magnesio 22 mg
Total 355 mg 
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Se combinan el ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio, se pasan a través de un tamiz de número de malla 45 de EE.UU. y se rellenan cápsulas de gelatina dura con cantidades de 355 mg.
Formulación 8
Una formulación intravenosa puede prepararse de la siguiente manera:
Cantidad (g)
2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-n-
butilmetilaminometilfenoxi)etil)oxazol 5 g
Solución salina isotónica 1 g
Total 6 g
La solución de los ingredientes anteriores se administra por vía intravenosa a una velocidad de 1 ml por minuto a un sujeto necesitado de tratamiento.

Claims (21)

1. Un compuesto de fórmula (III)
33
en la que:
Ar es fenilo, piridilo, tetrahidronaftilo, benzofuranilo o cromanilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi y halo; y
sustituido con:
(i)
uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -O(CH_{2})_{t}R^{6}, 505 y -(alquil (C_{1}-C_{6}))R^{6}; o
(ii)
dos sustituyentes que cuando se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo piridilo o tetrahidropiridilo;
con la condición de que cuando el patrón de sustituyentes (i) está presente, el grupo fenilo o piridilo de Ar puede estar adicionalmente sustituido con dos sustituyentes que, cuando se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fenilo;
en la que R^{6} es -NR^{7}R^{8}, morfolin-1-ilo, imidazol-1-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, tiomorfolin-1-ilo, piperazin-1-ilo o piperazin-1-ilo sustituido con -alquilo (C_{1}-C_{4}) o 506 y R^{7} y R^{8} son cada uno individualmente hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{p}OH, 503 -(CH_{2})_{p}-piperidilo, -(CH_{2})_{p}Salquilo (C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{p}Oalquilo (C_{1}-C_{6}), 504 siendo R^{9} alquilo (C_{1}-C_{6});
- - - - representa un enlace sencillo o doble;
X es -O- o -S-;
Y es -CR^{5'}R^{5}-, -O- o -S-, siendo R^{5'} H y siendo R^{5} -H o -OH o siendo R^{5} y R^{5'} tomados conjuntamente =O;
R es H o -alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{1} y R^{2} son cada uno individualmente -alquilo (C_{1}-C_{6}), -alcoxi (C_{1}-C_{6}) o fenilo;
R^{3} es H o -alquilo (C_{1}-C_{6}) o R^{3} y R^{4}, tomados conjuntamente, forman un grupo fenilo con el anillo al que están unidos;
R^{4} es hidrógeno o -OH, o cuando Y es -CHR^{5}, R^{4} y R^{5} son cada uno individualmente H, o cuando se toman conjuntamente forman un enlace;
m es un número entero de 0 a 2, ambos inclusive;
q es 0 ó 1;
n es un número entero de 0 a 4, ambos inclusive;
p es un número entero de 1 a 6, ambos inclusive; y
t es un número entero de 1 a 4 ambos inclusive;
o una sal, hidrato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula (II)
34
en la que:
Ar es fenilo, piridilo o tetrahidronaftilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi y halo; y
sustituido con:
(i)
uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por O(CH_{2})_{t}R^{6}, 505 y -(alquil (C_{1}-C_{6})R^{6}; o
(ii)
dos sustituyentes que, cuando se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo piridilo o tetrahidropiridilo;
con la condición de que cuando el patrón de sustituyentes (i) está presente, el grupo fenilo o piridilo de Ar puede estar adicionalmente sustituido con dos sustituyentes que, cuando se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fenilo;
en la que R^{6} es -NR^{7}R^{8}, morfolin-1-ilo, imidazol-1-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, tiomorfolin-1-ilo, piperazin-1-ilo o piperazin-1-ilo sustituido con -alquilo (C_{1}-C_{4}) o 506 y R^{7} y R^{8} son cada uno individualmente hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{p}OH, -(CH_{2})_{p}-piperidilo, -(CH_{2})_{p}Salquilo (C_{1}-C_{6}) o 504
- - - - representa un enlace sencillo o doble;
X es -O- o -S-;
Y es -CHR^{5}-, -O- o -S-;
R es H o -alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{1} y R^{2} son cada uno individualmente -alquilo (C_{1}-C_{6}) o -alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{3} es H o -alquilo (C_{1}-C_{6}) o R^{3} y R^{4}, tomados conjuntamente, forman un grupo fenilo con el anillo al que están unidos;
R^{4} es hidrógeno, o cuando Y es -CHR^{5}, R^{4} y R^{5} son cada uno individualmente H, o cuando se toman conjuntamente forman un enlace;
m es un número entero de 0 a 2, ambos inclusive;
n es un número entero de 0 a 4, ambos inclusive;
p es un número entero de 1 a 6, ambos inclusive; y
t es un número entero de 1 a 4 ambos inclusive;
o una sal, hidrato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula (I)
3
en la que:
Ar es fenilo o piridilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi y halo; y
sustituido con:
(i)
uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por 505 y -alquil (C_{1}-C_{6})R^{6}; o
(ii)
dos sustituyentes que, cuando se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo piridilo o tetrahidropiridilo;
con la condición de que cuando el patrón de sustituyentes (i) está presente, el grupo fenilo o piridilo de Ar puede estar adicionalmente sustituido con dos sustituyentes que, cuando se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fenilo;
en la que R^{6} es -NR^{7}R^{8}, morfolin-1-ilo, imidazol-1-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, tiomorfolin-1-ilo, piperazin-1-ilo o piperazin-1-ilo sustituido con -alquilo (C_{1}-C_{4}) o 506 y R^{7} y R^{8} son cada uno individualmente hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{p}OH o -(CH_{2})_{p}-piperidilo;
X es -O- o -S-;
Y es -CHR^{5}, -O- o -S-;
R es -H o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{1} y R^{2} son cada uno individualmente -alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{3} es H o -alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{4} es hidrógeno, o cuando Y es -CHR^{5}, R^{4} y R^{5} son cada uno individualmente H, o cuando se toman conjuntamente forman un enlace;
m es 0 ó 1;
n es un número entero de 0 a 4 ambos inclusive; y
p es un número entero de 1 a 6 ambos inclusive;
o una sal, hidrato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable de los mismos.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que Ar es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de -(CH_{2})_{n}R^{6}, 505 -(alquil (C_{1}-C_{6}))R^{6},
en los que R^{6} es -NR^{7}R^{8} y R^{7} y R^{8} son H o -alquilo (C_{1}-C_{6});
y uno o dos sustituyentes seleccionados de hidrógeno, -alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi; o dos sustituyentes que cuando se toman conjuntamente, forman un grupo fenilo;
R^{1} y R^{2} son -alquilo (C_{1}-C_{6});
R, R^{3} y R^{4} son H;
X es -O-;
Y es -O- o -S-.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R^{1} y R^{2} son 1,1-dimetiletilo.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que Ar es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de -(CH_{2})_{n}R^{6} o -(alquil (C_{1}-C_{6}))R^{6} y uno o dos sustituyentes seleccionados de hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{6}).
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que Ar es fenilo sustituido con -(CH_{2})_{n}R^{6}.
8. El compuesto de la reivindicación 4 que es 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-metiletilaminometilfeniloxi) etil)oxazol; clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-( (4-N-metil-N-etilaminometil)fenoximetil)oxazol; clorhidrato de 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-( (4-N-etil-N-propilaminoetil-fenoxi)metil)oxazol o 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-4-(2-(4-etilpropilaminoetil-fenoxi) etil)oxazol.
9. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica o traumatismo cerebral en un mamífero necesitado de dicho tratamiento.
10. Uso de un compuesto de la reivindicación 2 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica o traumatismo cerebral en un mamífero necesitado de dicho tratamiento.
11. Uso de un compuesto de la reivindicación 3 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica o traumatismo cerebral en un mamífero necesitado de dicho tratamiento.
12. Uso de un compuesto de la reivindicación 8 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica o traumatismo cerebral en un mamífero necesitado de dicho tratamiento.
13. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para inhibir la peroxidación lipídica en un mamífero necesitado de dicho tratamiento.
14. Uso de un compuesto de la reivindicación 2 para la fabricación de un medicamento para inhibir la peroxidación lipídica en un mamífero necesitado de dicho tratamiento.
15. Uso de un compuesto de la reivindicación 3 para la fabricación de un medicamento para inhibir la peroxidación lipídica en un mamífero necesitado de dicho tratamiento.
16. Uso de un compuesto de la reivindicación 8 para la fabricación de un medicamento para inhibir la peroxidación lipídica en un mamífero necesitado de dicho tratamiento.
17. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para prevenir la lesión celular inducida por isquemia en mamíferos.
18. Uso de un compuesto de la reivindicación 2 para la fabricación de un medicamento para prevenir la lesión celular inducida por isquemia en mamíferos.
19. Uso de un compuesto de la reivindicación 3 para la fabricación de un medicamento para prevenir la lesión celular inducida por isquemia en mamíferos.
20. Uso de un compuesto de la reivindicación 8 para la fabricación de un medicamento para prevenir la lesión celular inducida por isquemia en mamíferos.
21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables del mismo.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU9034798A (en) * 1997-08-28 1999-03-16 Eli Lilly And Company Method for treating pain
US5952360A (en) * 1997-08-28 1999-09-14 Eli Lilly And Company Method for treating neuropathic pain
US5942530A (en) * 1997-08-28 1999-08-24 Eli Lilly And Company Method for treating pain
PL339673A1 (en) * 1997-10-06 2001-01-02 Lilly Co Eli Novel compounds suitable for use as neuroprotective agents
DE19816880A1 (de) * 1998-04-17 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Diphenyl-substituierte 5-Ring-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
WO2001021577A2 (en) 1999-09-20 2001-03-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
FR2812546B1 (fr) * 2000-08-01 2008-11-21 Sod Conseils Rech Applic Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
TWI283577B (en) * 1999-10-11 2007-07-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof
ATE479429T1 (de) 2000-04-28 2010-09-15 Takeda Pharmaceutical Antagonisten des melanin-konzentrierenden hormons
CA2435820A1 (en) * 2001-02-08 2002-08-15 Karo Bio Ab Phenoxy substituted benzocondensed heteroaryl derivatives as thyroid receptor ligands
US7091357B2 (en) * 2001-12-26 2006-08-15 University Of Kentucky Research Foundation Chain-modified pyridino-N substituted nicotine compounds for use in the treatment of CNS pathologies
WO2004005267A2 (en) 2002-07-03 2004-01-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heteroaryl compounds useful in treating inflammatory disorders
EP2491943B1 (en) * 2003-02-04 2018-10-10 Cornell Research Foundation, Inc. Methods for preventing mitochondrial permeability transition
TW200505913A (en) 2003-03-28 2005-02-16 Hoffmann La Roche Novel oxazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7353897B2 (en) * 2003-07-23 2008-04-08 Fernandez Dennis S Telematic method and apparatus with integrated power source
RU2376028C2 (ru) 2004-01-23 2009-12-20 Корнелл Рисеч Фаундейшн, Инк. Способ уменьшения окислительного повреждения (варианты)
SI1954684T1 (sl) 2005-11-15 2014-07-31 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Oksazolna spojina in farmacevtski sestavek
EA025178B1 (ru) 2010-09-06 2016-11-30 Айгис Аг Проточный аккумулятор и способ преобразования электрической энергии с его использованием
US10881162B2 (en) 2015-05-07 2021-01-05 Exero Labs LLC Device for minimizing impact of collisions for a helmet
WO2024040267A2 (en) * 2022-08-19 2024-02-22 Mitokinin, Inc. Direct synthesis of n-(3-substituted-chroman-4-yl)-7h- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amines and derivatives thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4636516A (en) * 1981-02-19 1987-01-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl-substituted heterocyclic compounds
DE3425118A1 (de) * 1984-07-07 1986-01-16 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue redox-indikatoren
GB8531608D0 (en) * 1985-12-23 1986-02-05 Beecham Group Plc Treatment
DE3621775A1 (de) * 1986-03-13 1988-01-07 Thomae Gmbh Dr K Neue substituierte thiazole und oxazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3903993A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
CA2009470A1 (en) * 1989-02-08 1990-08-08 Yu Momose Oxazole compounds and their use
AU645867B2 (en) * 1990-11-30 1994-01-27 Teijin Pharma Limited 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same
US5633271A (en) * 1992-05-26 1997-05-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal oxazolines and thiazolines
DE4304197A1 (de) * 1993-02-12 1994-08-18 Bayer Ag Substituierte Oxazole
US5428048A (en) * 1993-11-08 1995-06-27 American Home Products Corporation Aryl-N-hydroxyureas as inhibitors of 5-lipoxygenase and anto-arteriosclerotic agents
US6251928B1 (en) * 1994-03-16 2001-06-26 Eli Lilly And Company Treatment of alzheimer's disease employing inhibitors of cathepsin D
AU9034798A (en) * 1997-08-28 1999-03-16 Eli Lilly And Company Method for treating pain
US5942530A (en) * 1997-08-28 1999-08-24 Eli Lilly And Company Method for treating pain
US5952360A (en) * 1997-08-28 1999-09-14 Eli Lilly And Company Method for treating neuropathic pain
PL339673A1 (en) * 1997-10-06 2001-01-02 Lilly Co Eli Novel compounds suitable for use as neuroprotective agents

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Publication number Publication date
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AU721355B2 (en) 2000-06-29

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