EA019001B1 - Соединения и способы модулирования рецепторов, связанных с белком g - Google Patents

Соединения и способы модулирования рецепторов, связанных с белком g Download PDF

Info

Publication number
EA019001B1
EA019001B1 EA201100062A EA201100062A EA019001B1 EA 019001 B1 EA019001 B1 EA 019001B1 EA 201100062 A EA201100062 A EA 201100062A EA 201100062 A EA201100062 A EA 201100062A EA 019001 B1 EA019001 B1 EA 019001B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ilidenamino
group
benzoic acid
ethyl
formula
Prior art date
Application number
EA201100062A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100062A1 (ru
Inventor
Сяосюй Хэ
Сюэфэн Чжу
Кюньйон Ян
Роберт Эппле
Хон Лю
Original Assignee
Айрм Ллк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Айрм Ллк filed Critical Айрм Ллк
Publication of EA201100062A1 publication Critical patent/EA201100062A1/ru
Publication of EA019001B1 publication Critical patent/EA019001B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I)фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и способам применения таких соединений для лечения или предупреждения заболеваний или нарушений, связанных с рецепторами, связанными с белком G, или опосредуемых ими, в частности, с рецептором 120, связанным с белком G.

Description

По настоящей заявке в соответствии с 35 И.8.С. §119(е) испрашивается приоритет по предварительной заявке И.8. № 61/075094, поданной 24 июня 2008 г., раскрытие которой во всей ее полноте включено в настоящее изобретение в качестве ссылки для всех объектов.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и способам применения таких соединений для лечения или предупреждения заболеваний или нарушений, связанных с рецепторами, связанными с белком С, или опосредуемых ими.
Уровень техники
Рецепторы, связанные с белком С (СРСКк), образуют большой класс белков, обеспечивающих передачу сигнала в клетке. После связывания лиганда с внеклеточным участком ОРСК, в клетке передается сигнал, что приводит к изменению биологической или физиологической характеристики клетки. СРСКк вместе с белками С и эффекторами (внутриклеточные ферменты и каналы, модулирующиеся белками С) являются компонентами модульной сигнальной системы, которая связывает состояние внутриклеточных вторых мессенджеров с внеклеточными входящими сигналами.
Гены СРСК и генные продукты являются потенциальными возбудителями заболевания. Например, показано, что специфические дефекты с гене родопсина и гене вазопрессинового рецептора У2 приводят к возникновению различных форм пигментной дегенерации сетчатки и несахарного почечного диабета. Эти рецепторы важны для центральной нервной системы и периферических физиологических процессов.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям и содержащим их фармацевтическим композициям, которые являются полезными модуляторами рецепторов, связанных с белком С. В некоторых вариантах осуществления такие соединения и фармацевтические композиции являются полезными модуляторами рецептора 120, связанного с белком С.
В одном объекте такие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают структурой, описывающейся формулой (I)
в которой η равно 0, 1, 2, 3 или 4; А выбран из группы, включающей:
в которой
К8 выбран из Н и С1-С4-алкила;
К9 выбран из группы, включающей С1-С6-алкил, галогензамещенный С1-С4-алкил и -Х1К10; где Х1 обозначает связь или С1-С4-алкилен; К10 обозначает С3-С8-циклоалкил;
К1 выбран из группы, включающей -СООН, -8О3Н и тетразолил;
каждый К2 независимо выбран из галогена и С; -С4-алкоксигруппы;
К4, К5 и К6 независимо выбраны из группы, включающей Н, цианогруппу, гидроксигруппу, галоген, С1-С4-алкил, галогензамещенный С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, галогензамещенную С1-С4-алкоксигруппу, Х2ОК11, -Х2ОХ3К11 и -Х2ОХ3ОК11; где Х2 в К4, К5 и К6 обозначает связь и Х3 обозначает С1-С4алкилен; и где Иц в К4, К5 и К6 выбран из группы, включающей С1-С6-алкил, пиридил и фенил;
К3 или К7 независимо выбраны из группы, включающей Н, гидроксигруппу, нитрогруппу, галоген, галогензамещенный С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, галогензамещенную С1-С4-алкоксигруппу, Х7ОК|| и -Х7ХК|2К|з; где Х2 в Из и
К7 обозначает связь и где К11 в К3 и К7 обозначает фенил; и К12 и К13 независимо выбраны из группы, включающей Н и С1-С6-алкил; или
К3 и К4 или К5 и Кб вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовать фенильное кольцо;
или их фармацевтически приемлемые соли.
В некоторых вариантах осуществления таких указанных выше соединений ими являются соединения, описывающиеся структурой формулы (1а)
в которой η равно 0, 1, 2, 3 или 4;
- 1 019001
К8 выбран из группы, включающей Н и С1 -С4-алкил;
К9 выбран из группы, включающей С1-С6-алкил, галогензамещенный С1-С4-алкил и -Х1К10; где Х1 обозначает связь или С1-С4-алкилен; К10 обозначает С3-С8-циклоалкил;
Кд выбран из группы, включающей -СООН, -8О3Н и тетразолил;
каждый К2 независимо выбран из группы, включающей галоген и С1-С4-алкоксигруппу;
К4, К5 и К6 независимо выбраны из группы, включающей Н, цианогруппу, гидроксигруппу, галоген, С1-С4-алкил, галогензамещенный С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, галогензамещенную С1-С4алкоксигруппу, Х2ОК11, -Х2ОХ3К11 и -Х2ОХ3ОК11; где Х2 в К4, К5 и К6 обозначает связь и Х3 обозначает С1-С4-алкилен; и где К11 в К4, К5 и К6 выбран из группы, включающей С1-С6-алкил, пиридил и фенил;
К3 или К7 независимо выбраны из группы, включающей Н, гидроксигруппу, нитрогруппу, галоген, галогензамещенный С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, галогензамещенную С1-С4-алкоксигруппу, Х2ОК11 и -Х2ХК12К13; где Х2 в К3 и К7 обозначает связь и где К11 в К3 и К7 обозначает фенил; и
К12 и К13 независимо выбраны из группы, включающей Н и С1-С6-алкил; или
К3 и К4 или К5 и Кб вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовать фенильное кольцо;
или их фармацевтически приемлемые соли.
В некоторых вариантах осуществления таких указанных выше соединений каждый К2 независимо обозначает галоген, тогда как в других вариантах осуществления таких указанных выше соединений каждый К2 независимо выбран из группы, включающей фтор и бром.
В некоторых вариантах осуществления таких указанных выше соединений ими являются соединения, выбранные из группы, включающей: (2)-4-(4-(3-цианофенил)-3-этилтиазол-2(3Н)-илиденамино) бензолсульфоновую кислоту, (2)-4-(4-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензолсульфоновую кислоту, (2)-4-(3-этил-5-метил-4-фенилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензолсульфоновую кислоту, (2)-4-(3-этил-4-(3-фторфенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензолсульфоновую кислоту, (2)-4-(4-(3-бромфенил)-3-этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензолсульфоновую кислоту, (2)-4-(3-этил-4-(2-(трифторметокси)фенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензолсульфоновую кислоту, (2)-4-(4-(2,5-дихлорфенил)-3-этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензолсульфоновую кислоту, (2)-4-(3-этил-4-(2-феноксифенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (2)-Ы-(3-этил-4-фенилтиазол-2(3Н)-илиден)-4-(2Н-тетразол-5-ил)анилин, (2)-4-(3-этил-4-фенилтиазол-2(3Н)-илиденамино)-2,3-дифторбензойную кислоту, (2)-4-(3-этил-4-(2-(трифторметил)фенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (2)-4-(3-этил-4-(2-(трифторметокси)фенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (2)-4-(3-этил-4-(3-(трифторметокси)фенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (2)-4-(3-этил-4-фенилтиазол-2(3Н)-илиденамино)-2-фторбензойную кислоту, (2)-2-бром-4-(3-этил-4-фенилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (2)-4-(4-фенил-3 -пропилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (2)-4-(3-изопропил-4-фенилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (2)-4-(3-этил-4-(3-гидроксифенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (2)-4-(4-(2-бром-5-гидроксифенил)-3-этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (2)-4-(3-этил-4-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (2)-4-(3-(циклопропилметил)-4-фенилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (2)-4-(3-втор-бутил-4-фенилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (2)-4-(3-(2,2-дифторэтил)-4-фенилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (2)-4-(4-фенил-3-(2,2,2-трифторэтил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (2)-4-(3-этил-4-фенилтиазол-2(3Н)-илиденамино)-2,3,5,6-тетрафторбензойную кислоту, (2)-4-(4-(3-(бензилокси)фенил)-3-этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (2)-4-(3-этил-4-(3-(пиридин-2-илметокси)фенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (2)-4-(3-этил-4-(2-метоксифенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензолсульфоновую кислоту, (2)-4-(3-этил-4-(3-метоксифенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензолсульфоновую кислоту, (2)-4-(4-(2-хлорфенил)-3-этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензолсульфоновую кислоту, (2)-4-(4-(3-хлорфенил)-3-этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензолсульфоновую кислоту (2)-4-(3-этил-4-(2-метоксифенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (2)-4-(3-этил-4-(3-метоксифенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (2)-4-(4-(2-хлорфенил)-3-этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (2)-4-(4-(3-хлорфенил)-3-этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (2)-4-(3-этил-4-фенилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (2)-4-(3-этил-4-фенилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензолсульфоновую кислоту, (2)-4-(4-(2,6-дихлорфенил)-3-этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (2)-4-(4-(2,3-дихлорфенил)-3-этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (2)-4-(3-этил-4-(нафталин-1-ил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту,
- 2 019001 (2)-4-(3-этил-4-(нафталин-2-ил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (2)-4-(4-(2-бромфенил)-3-этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (2)-4-(4-(2-аминофенил)-3-этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (2)-4-(3-этил-4-(2-нитрофенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (2)-4-(3-этил-4-(2-(метиламино)фенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (2)-4-(4-(2-(диметиламино)фенил)-3-этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (Ζ)-4-(4-(3 -бромфенил)-3 -этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (2)-4-(3-этил-4-(2-гидроксифенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, ^)-4-(4-(3-цианофенил)-3-этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту и ^)-4-(4-(5-бром-2-гидроксифенил)-3-этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту.
Другим объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие любое указанное выше соединение в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.
В некоторых вариантах осуществления такие указанные выше фармацевтические композиции приготовлены для внутривенного введения, внутримышечного введения, перорального введения, ректального введения, ингаляции, назального введения, местного введения, введения в глаза или введения в уши.
В некоторых вариантах осуществления такие указанные выше фармацевтические композиции представляют собой таблетку, пилюлю, капсулу, жидкость, препарат для ингаляции, раствор назального спрея, суппозиторий, раствор, эмульсию, мазь, глазные капли или ушные капли.
Такие указанные выше фармацевтические композиции дополнительно содержат одно или большее количество дополнительных лекарственных средств.
Другим объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства, предназначенные для лечения у пациента заболевания или нарушения, в котором участвует модуляция СРВ120, причем лекарственное средство содержит любое указанное выше соединение в терапевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах осуществления таких лекарственных средств, заболевание или нарушение выбрано из группы, включающей диабет, ожирение, сахарный диабет, дислипидемию, гиперлипидемию, анорексию, гиперфагию, аномалии эндокринной системы, болезнь накопления триглицеридов, синдром Барде-Бидля, синдром Лоренса-Муна, синдром Прадера-Лабгардта-Вилли и кахексию.
Другим объектом настоящего изобретения является применение любого указанного выше соединения для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения у пациента заболевания или нарушения, в котором участвует модуляция СРВ120.
Другим объектом настоящего изобретения являются способы модулирования СРВ120 в системе или у субъекта, причем способ включает введение в систему или субъекту любого указанного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли или содержащей его фармацевтической композиции в терапевтически эффективном количестве, причем соединение модулирует СРВ120 в системе или у субъекта. В некоторых вариантах осуществления таких способов системой или субъектом является клетка или система тканей, или человек, или животное. В некоторых вариантах осуществления таких способов, соединение является агонистом СРВ120.
Другим объектом настоящего изобретения являются способы лечения заболевания или нарушения, в котором участвует модуляция СРВ120, включающие введение в систему или субъекту, нуждающемуся в таком лечении, любого указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или содержащей его фармацевтической композиции в эффективном количестве, тем самым подвергая лечению заболевание или нарушение. В некоторых вариантах осуществления таких способов системой или субъектом является клетка или система тканей, или человек, или животное. В некоторых вариантах осуществления таких способов, соединение является агонистом СРВ120. В некоторых вариантах осуществления таких способов заболевание или нарушение выбрано из группы, включающей диабет, ожирение, сахарный диабет, дислипидемию, гиперлипидемию, анорексию, гиперфагию, аномалии эндокринной системы, болезнь накопления триглицеридов, синдром Барде-Бидля, синдром Лоренса-Муна, синдром ПрадераЛабгардта-Вилли и кахексию. В некоторых вариантах осуществления таких способов, заболевание или нарушение представляет собой аутоиммунное заболевание. В некоторых вариантах осуществления таких способов аутоиммунным заболеванием является ревматоидный артрит, системная красная волчанка, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия или псориаз.
Другим объектом настоящего изобретения является применение любого указанного выше соединения для лечения заболевания или нарушения, в котором заболевание или нарушение выбрано из группы, включающей диабет, ожирение, сахарный диабет, дислипидемию, гиперлипидемию, анорексию, гиперфагию, аномалии эндокринной системы, болезнь накопления триглицеридов, Синдром Барде-Бидля, синдром Лоренса-Муна, синдром Прадера-Лабгардта-Вилли, кахексию, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, гемолитическую анемию и псориаз.
- 3 019001
Подробное описание изобретения
Определения
Термины алкенил и алкен при использовании в настоящем изобретении означают частично ненасыщенный обладающий разветвленной или линейной цепью углеводород, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Атомы, ориентированные относительно двойной связи, могут находиться в цис- (Ζ-) или транс- (Е-) конформации. В некоторых вариантах осуществления алкенил или алкеновая группа необязательно является замещенной. При использовании в настоящем изобретении термины С2-С3-алкенил, С2-С4-алкенил, С2-С5-алкенил, С2-С6-алкенил, С2-С7-алкенил и С2-С8-алкенил означают алкенильную группу, содержащую не менее 2 и не более 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Неограничивающие примеры алкенильных групп при использовании в настоящем изобретении включают этинил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил и т.п. При использовании в настоящем изобретении термины С2-С3-алкен, С2-С4алкен, С2-С5-алкен, С2-С6-алкен, С2-С7-алкен и С2-С8-алкен означают алкеновую группу, содержащую не менее 2 и не более 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Неограничивающие примеры алкеновых групп при использовании в настоящем изобретении включают этен, пропен, бутен, пентен, гексен, гептен, октен, нонен, децен и т.п.
Термин алкенилен при использовании в настоящем изобретении означает частично ненасыщенный обладающий разветвленной или линейной цепью двухвалентный углеводородный радикал, образованный из алкенильной группы. В некоторых вариантах осуществления алкениленовая группа необязательно является замещенной. При использовании в настоящем изобретении термины С2-С3-алкенилен, С2-С4-алкенилен, С2-С5-алкенилен, С2-С6-алкенилен, С2-С7-алкенилен и С2-С8-алкенилен означают алкениленовую группу, содержащую не менее 2 и не более 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Неограничивающие примеры алкениленовых групп при использовании в настоящем изобретении включают, этенилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен, гептенилен, октенилен, ноненилен, деценилен и т.п.
Термин алкил при использовании в настоящем изобретении означает насыщенный обладающий разветвленной или линейной цепью углеводород. В некоторых вариантах осуществления алкильная группа необязательно является замещенной. При использовании в настоящем изобретении термины С1С3-алкил, С1-С4-алкил, С1-С5-алкил, С1-С6-алкил, С1-С7-алкил и С1-С8-алкил означают алкильную группу, содержащую не менее 1 и не более 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Неограничивающие примеры алкильных групп при использовании в настоящем изобретении включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.п.
Термин алкилен при использовании в настоящем изобретении означает насыщенный обладающий разветвленной или линейной цепью двухвалентный углеводородный радикал, образованный из алкильной группы. В некоторых вариантах осуществления алкиленовая группа необязательно является замещенной. При использовании в настоящем изобретении термины С1-С3-алкилен, С1-С4-алкилен, С1С5-алкилен, С1-С6-алкилен, С1-С7-алкилен и С1-С8-алкилен означают алкиленовую группу, содержащую не менее 1 и не более 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Неограничивающие примеры алкиленовых групп при использовании в настоящем изобретении включают, метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, н-бутилен, изобутилен, втор-бутилен, трет-бутилен, н-пентилен, изопентилен, гексилен и т.п.
Термин алкинил или алкин при использовании в настоящем изобретении означает частично ненасыщенный обладающий разветвленной или линейной цепью углеводород, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа необязательно может быть замещенной. При использовании в настоящем изобретении термины С2-С3-алкинил, С2-С4-алкинил, С2-С5-алкинил, С2-С6-алкинил, С2-С7-алкинил и С2-С8-алкинил означают алкинильную группу, содержащую не менее 2 и не более 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Неограничивающие примеры алкинильных групп при использовании в настоящем изобретении включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и т.п. При использовании в настоящем изобретении термины С2-С3-алкин, С2-С4-алкин, С2-С5алкин, С2-С6-алкин, С2-С7-алкин и С2-С8-алкин означают алкиновую группу, содержащую не менее 2 и не более 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Неограничивающие примеры алкиновых групппри использовании в настоящем изобретении включают этин, пропин, бутин, пентин, гексин, гептин, октин, нонин, децин и т.п.
Термин алкинилен при использовании в настоящем изобретении означает частично ненасыщенный обладающий разветвленной или линейной цепью двухвалентный углеводородный радикал, образованный из алкинильной группы. В некоторых вариантах осуществления алкиниленовая группа необязательно является замещенной. При использовании в настоящем изобретении термины С2-С3-алкинилен, С2-С4-алкинилен, С2-С5-алкинилен, С2-С6-алкинилен, С2-С7-алкинилен и С2-С8-алкинилен означают алкиниленовую группу, содержащую не менее 2 и не более 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Неограничивающие примеры алкиниленовых групп при использовании в настоящем изобре- 4 019001 тении включают, этинилен, пропинилен, бутинилен, пентинилен, гексинилен, гептинилен, октинилен, нонинилен, децинилен и т.п.
Термин алкоксигруппа при использовании в настоящем изобретении означает группу -ОЯ.,, в которой Я, обозначает алкильную группу, определенную в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления алкоксигруппа необязательно является замещенной. При использовании в настоящем изобретении термины С1-С3-алкоксигруппа, С1-С4-алкоксигруппа, С1-С5-алкоксигруппа, С1-С6алкоксигруппа, С1-С7-алкоксигруппа и С1-С8-алкоксигруппа означают алкоксигруппу, в которой алкильный фрагмент содержит не менее 1 и не более 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода. Неограничивающие примеры алкоксигрупп при использовании в настоящем изобретении включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутилоксигруппу, трет-бутилоксигруппу, пентилоксигруппу, гексилоксигруппу, гептилоксигруппу, октилоксигруппу, нонилоксигруппу, децилоксигруппу и т.п.
Термин арил при использовании в настоящем изобретении означает моноциклические, бициклические и трициклические кольцевые системы, содержащие всего от 5 до 14 элементов кольца, причем по меньшей мере одно кольцо системы является ароматическим и каждое кольцо системы содержит от 3 до 7 элементов кольца. В некоторых вариантах осуществления арильная группа необязательно содержит один или большее количество заместителей. Неограничивающие примеры арильных групп при использовании в настоящем изобретении включают фенил, нафтил, флуоренил, инденил, азуленил, антраценил и т.п.
Термин арилен при использовании в настоящем изобретении означает двухвалентный радикал, образованный из арильной группы. В некоторых вариантах осуществления ариленовая группа необязательно является замещенной.
Термин цианогруппа при использовании в настоящем изобретении означает группу -СЫ.
Термин циклоалкил при использовании в настоящем изобретении означает насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую, конденсированную бициклическую, конденсированную трициклическую или мостиковую полициклическую кольцевую систему. При использовании в настоящем изобретении термины С3-С5-циклоалкил, С3-С6-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С8-циклоалкил, С3-С9-циклоалкил и С3-С10-циклоалкил циклоалкильную группу, в которой насыщенная или частично ненасыщенная моноциклическая, конденсированная бициклическая или мостиковая полициклическая кольцевая система содержит не менее 3 и не более 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа необязательно является замещенной. Неограничивающие примеры циклоалкильных групп при использовании в настоящем изобретении включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклопентенил, циклогексенил, декагидронафталинил, 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-инденил и т.п.
Термин галоген при использовании в настоящем изобретении означает фтор (Р), хлор (С1), бром (Вг), или йод (I).
Термин гало при использовании в настоящем изобретении означает галогенидные радикалы: фтор (-Р), хлор (-С1), бром (-Вг) и йод (-I).
Термины галогеналкил или галогензамещенный алкил при использовании в настоящем изобретении означают алкильную группу, определенную в настоящем изобретении, замещенную одной или большим количеством галогенидных групп, где галогенидные группы являются одинаковыми или разными. В некоторых вариантах осуществления галогеналкильная группа необязательно является замещенной. Неограничивающие примеры таких обладающих разветвленной или линейной цепью галогеналкильных групп при использовании в настоящем изобретении включают метил, этил, пропил, изопропил, изобутил и н-бутил, замещенный одной или большим количеством галогенидных групп, где галогенидные группы являются одинаковыми или разными, включая, но не ограничиваясь только ими, трифторметил, пентафторэтил, и т.п.
Термины галогеналкенил или галогензамещенный алкенил при использовании в настоящем изобретении означают алкенильную группу, определенную в настоящем изобретении, замещенную одной или большим количеством галогенидных групп, где галогенидные группы являются одинаковыми или разными. В некоторых вариантах осуществления галогеналкенильная группа необязательно является замещенной. Неограничивающие примеры таких обладающих разветвленной или линейной цепью галогеналкенильных групп при использовании в настоящем изобретении включают этинил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил и т.п., замещенный одной или большим количеством галогенидных групп, где галогенидные группы являются одинаковыми или разными.
Термины галогеналкинил или галогензамещенный алкинил при использовании в настоящем изобретении означают алкинильную группу, определенную выше, замещенную одной или большим количеством галогенидных групп, где галогенидные группы являются одинаковыми или разными. В некоторых вариантах осуществления галогеналкинильная группа необязательно является замещенной. Неограничивающие примеры таких обладающих разветвленной или линейной цепью галогеналкинильных групп при использовании в настоящем изобретении включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и т.п., замещенный одной или большим количеством
- 5 019001 галогенидных групп, где галогенидные группы являются одинаковыми или разными.
Термин галогеналкоксигруппа при использовании в настоящем изобретении означают алкоксильную группу, определенную в настоящем изобретении, замещенную одной или большим количеством галогенидных групп, где галогенидные группы являются одинаковыми или разными. В некоторых вариантах осуществления галогеналкоксигруппа необязательно является замещенной. Неограничивающие примеры таких обладающих разветвленной или линейной цепью галогеналкинильных групп при использовании в настоящем изобретении включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутилоксигруппу, трет-бутилоксигруппу, пентилоксигруппу, гексилоксигруппу, гептилоксигруппу, октилоксигруппу, нонилоксигруппу, децилоксигруппу и т.п., замещенную одной или большим количеством галогенидных групп, где галогенидные группы являются одинаковыми или разными.
Термин гетероалкил при использовании в настоящем изобретении означает алкильную группу, определенную в настоящем изобретении, в которой один или большее количество атомов углерода независимо заменены на один или большее количество атомов кислорода, серы, азота или их комбинации.
Термин гетероарил при использовании в настоящем изобретении означает моноциклические, бициклические и трициклические кольцевые системы, содержащие всего от 5 до 14 элементов кольца, причем по меньшей мере одно кольцо системы является ароматическим, по меньшей мере одно кольцо системы содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и каждое кольцо системы содержит от 3 до 7 элементов кольца. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа необязательно содержит один или большее количество заместителей. Неограничивающие примеры гетероарильных групп при использовании в настоящем изобретении включают бензофуранил, бензофуразанил, бензоксазолил, бензопиранил, бензтиазолил, бензотиенил, бензазепинил, бензимидазолил, бензотиопиранил, бензо[1,3]диоксол, бензо[Ь]фурил, бензо[Ь]тиенил, циннолинил, фуразанил, фурил, фуропиридинил, имидазолил, индолил, индолизинил, индолин-2-он, индазолил, изоиндолил, изохинолинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,8-нафтиридинил, оксазолил, оксаиндолил, оксадиазолил, пиразолил, пирролил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, хиноксалинил, хинолинил, хиназолинил, 4Н-хинолизинил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазинил, триазолил и тетразолил.
Термин гетероциклоалкил при использовании в настоящем изобретении означает циклоалкил, определенный в настоящем изобретении, в котором один или большее количество кольцевых атомов углерода замещены фрагментом, выбранным из группы, включающей -О-, -Ν=, -ΝΚ-, -С(О)-, -8-, -8(0)- или -δ(0)2-, где Κ обозначает водород, С1-С4-алкил или защитную группу атома азота при условии, что кольцо, включающее указанную группу, не содержит двух соседних атомов О или 8. Гетероциклоалкильная группа необязательно может быть замещенной. Неограничивающие примеры гетероциклоалкильных групп при использовании в настоящем изобретении включают морфолиновую группу, пирролидинил, пирролидинил-2-он, пиперазинил, пиперидинил, пиперидинил-2-он, пиперидинил-3-он, пиперидинил-4он, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил, 2Н-пирролил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 1,3-диоксоланил, 2имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, 1,4-диоксанил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, азепанил, гексагидро-1,4-диазепинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, тиоксанил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, оксепанил, тиепанил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3диоксоланил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил и 3-азабицикло[4.1.0]гептанил.
Термин гетероатом при использовании в настоящем изобретении означает один или большее количество атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния.
Термин гидроксигруппа при использовании в настоящем изобретении означает группу -ОН.
Термин гидроксиалкил при использовании в настоящем изобретении означает алкильную группу, определенную в настоящем изобретении, замещенную одной или большим количеством гидроксигрупп. Неограничивающие примеры обладающих разветвленной или линейной цепью С1-С6гидроксиалкильных групп при использовании в настоящем изобретении включают метальные, этильные, пропильные, изопропильные, изобутильные и н-бутильные группы, замещенные одной или большим количеством гидроксигрупп.
Термин изоцианатная группа при использовании в настоящем изобретении означает группу -N=0=0.
Термин изотиоцианатная группа при использовании в настоящем изобретении означает группу -N=0=8.
Термин меркаптил при использовании в настоящем изобретении означает группу (алкил)8-.
Термин необязательно замещенный при использовании в настоящем изобретении означает, что указанная группа может быть и не быть замещенной одной или большим количеством дополнительных групп, по отдельности и независимо выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, гидроксигруппу, алкоксигруппу, меркаптил, цианогруппу, галоген, карбонил, тиокарбонил, изоцианатную группу, тиоцианатную группу, изотиоцианатную группу,
- 6 019001 нитрогруппу, пергалогеналкил, перфторалкил и аминогруппу, включая моно- и дизамещенные аминогруппы и их содержащие защитные группы производные. Неограничивающие примеры необязательных заместителей включают галоген, -ΟΝ, =0, -ОК, -С(О)К, -С(О)ОК, -ОС(О)К, -ОС(О)ОК, -Ο(Θ)ΝΗΚ, -С(О)ЫК2, -ОС(О)1УНК, -ОС(О)\Н;. -8Κ-, -8(О)К, -8(О)2К, -ΝΗΚ, -Ν(Κ)2, -1УНС(О)К, -1УКС(О)К, -1УНС(О)ОК, -\НС(О)ОН. 8(О);\НН. -§(ОЖК)2, -ЛН8(О)2, -1ЧК8(О)2, -1ЧН8(О)2К, ЖК8(О)2К, СГС8алкил, С1-С8-алкоксигруппу, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогензамещенный С1-С8-алкил, галогензамещенную С1-С8-алкоксигруппу, где каждый Κ независимо выбран из группы, включающей Н, галоген, С1-С8-алкил, С1-С8-алкоксигруппу, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогензамещенный С1-С8-алкил, и галогензамещенную С1-С8-алкоксигруппу. Расположение и количество таких замещающих групп определяется в соответствии с хорошо известными ограничениями валентности каждой группы, например, =О является подходящим заместителем для алкильной группы, но не для арильной группы.
Термин сольват при использовании в настоящем изобретении означает комплекс переменного состава, образованный растворенным веществом(например, соединением формулы (I) или его солью, описанными в настоящем изобретении) и растворителем. Неограничивающими примерами растворителя являются вода, ацетон, метанол, этанол и уксусная кислота.
Термин приемлемый применительно к препарату, композиции или ингредиенту при использовании в настоящем изобретении означает не оказывающий стойкого вредного воздействия на общее состояние здоровья субъекта, подвергающегося лечению.
Термин вводить или введение рассматриваемого соединения означает предоставление соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого сольвата или пролекарства субъекту, нуждающемуся в лечении.
Термин носитель при использовании в настоящем изобретении означает химические соединения или агенты, которые облегчают введение соединения, описанного в настоящем изобретении, в клетки или ткани.
Термины совместное введение или объединенное введение и т.п. при использовании в настоящем изобретении означают введение выбранных лекарственных средств одному пациенту и включают режимы лечения, при которых средства вводят необязательно одним и тем же путем или в одно и то же время.
Термин дерматологическое нарушение при использовании в настоящем изобретении означает нарушение кожи. Такие дерматологические нарушения включают, но не ограничиваются только ими, пролиферативные или воспалительные нарушения кожи, такие как, атопический дерматит, буллезные нарушения, коллагенозы, контактный дерматит, экзема, болезнь Кавасаки, розовые угри, синдром ШегренаЛарссона, старческий кератоз, базально-клеточную карциному и уртикарию.
Термин разбавитель при использовании в настоящем изобретении означает химические соединения, которые используют для разбавления соединения, описанного в настоящем изобретении, до его доставки. Разбавители также можно использовать для стабилизации соединений, описанных в настоящем изобретении.
Термины эффективное количество или терапевтически эффективное количество при использовании в настоящем изобретении означает достаточное количество вводимого соединения, описанного в настоящем изобретении, которое в определенной степени смягчает один или большее количество симптомов подвергающегося лечению заболевания или патологического состояния. Результатом может быть уменьшение проявления и/или ослабление признаков, симптомов или причин заболевания, или любые другие желательные изменения биологической системы. Например, эффективное количество для терапевтического применения означает количество композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем изобретении, необходимое для обеспечения клинически значимого ослабления симптомов заболевания. Подходящее эффективное количество в каждом конкретном случае можно определить с использованием таких методик, как исследование с повышением дозы.
Термины усиливать или усиление при использовании в настоящем изобретении означает усиление или пролонгирование активности или длительности необходимого эффекта. Так, применительно к усилению действия лекарственных средств термин усиление означает способность увеличивать или пролонгировать активность или длительность воздействия другого терапевтического средства на систему. Усиливающее воздействие эффективное количество при использовании в настоящем изобретении означает количество, достаточное для усиления воздействия другого терапевтического средства на нужную систему.
Термины фиброз или фиброзное нарушение при использовании в настоящем изобретении означают патологические состояния, которые возникают после острого или хронического воспаления и связаны с аномальным накоплением клеток и/или коллагена и включают, но не ограничиваются только ими, фиброз отдельных органов или тканей, таких как сердце, почки, суставы, легкие или кода и включает такие нарушения, как идиопатический фиброз легких и криптогенный фиброзирующий альвеолит.
Термин ятрогенное при использовании в настоящем изобретении означает патологическое состояние, нарушение или заболевание, возникшее или ухудшившееся вследствие лекарственного или хи
- 7 019001 рургического лечения.
Термин иммунологически эффективное количество при использовании в настоящем изобретении означает количество, которое при введении индивидууму в виде одной дозы или части последовательности доз эффективно для лечения или предупреждения иммунного заболевания или нарушения. Это количество меняется в зависимости от состояния здоровья и физического состояния индивидуума, подвергающегося лечению, возраста, таксономической группы индивидуума, подвергающегося лечению (например, примат, не являющийся человеком, примат и т.п.), способности иммунной системы индивидуума синтезировать антитела, степени необходимой защиты, состава вакцины, оценки состояния индивидуума лечащим врачом и других сопутствующих факторов. Предполагается, что это количество находится в относительно широком диапазоне, который можно определить по стандартным методикам.
Термин воспалительные нарушения при использовании в настоящем изобретении означает такие заболевания или патологические состояния, которые характеризуются одним или большим количеством следующих признаков: боль (воспаление, вследствие выделения токсичных веществ и стимуляции нервов), повышение температуры (жар, вследствие расширения сосудов), покраснение (краснота, вследствие расширения сосудов и усиления кровотока), отек (опухание вследствие чрезмерного притока или ограниченного оттока жидкости) и расстройство функции (нарушение функции, которое может быть частичным или полным, временным или стойким). Воспаление может принимать различные формы и включает, но не ограничивается только ими, воспаление, которое представляет собой одно или большее количество из следующих: острое, адгезивное, атрофическое, катаральное, хроническое, цирротическое, диффузное, диссеминированное, экссудативное, фибринозное, фиброзное, фокальное, гранулематозное, гиперпластическое, гипертрофическое, интерстициальное, метастатическое, некротическое, облитерирующее, паренхиматозное, восстановительное, продуктивное, пролиферативное, псевдомембранозное, гнойное, склеродирующее, серозно-фибринозное, серозное, неспецифическое, специфическое, подострое, гноеродное, токсическое, травматическое и/или язвенное. Воспалительные нарушения дополнительно включают, но не ограничиваются только ими, влияющие на кровеносные сосуды (полиартериит, темпоральный артериит); суставы (артрит: кристаллический, остео-, псориатический, реактивный, ревматоидный, Рейтера); желудочно-кишечный тракт; кожу (дерматит); или множество органов и тканей (системная красная волчанка).
Термин модулировать при использовании в настоящем изобретении означает прямое или косвенное взаимодействие с мишенью, при котором меняется активность мишени, включая, только в качестве примера, усиление активности мишени, подавление активности мишени, ограничение активности мишени или расширение активности мишени.
Термин модулятор при использовании в настоящем изобретении означает молекулу, которая прямо или косвенно взаимодействует с мишенью. Взаимодействия включают, но не ограничиваются только ими, взаимодействия ингибитора и усиливающего средства.
Термин фармацевтически приемлемое при использовании в настоящем изобретении означает вещество, такое как носитель или разбавитель, которое не нарушает биологическую активность или характеристики соединений, описанных в настоящем изобретении. Такие вещества при ведении индивидууму не приводят к нежелательным биологическим эффектам или вредным взаимодействиям с другими компонентами композиции, которые в ней содержатся.
Термин фармацевтически приемлемая соль при использовании в настоящем изобретении означает форму соединения, которая не вызывает значительного раздражения в организме, в который ее вводят и не нарушает биологическую активность и характеристики соединений, описанных в настоящем изобретении.
Термины комбинация или фармацевтическая комбинация при использовании в настоящем изобретении означают продукт, приготовленный смешиванием или объединением более одного активного ингредиента и включает фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например, соединение формулы (I) и дополнительное терапевтическое средство оба вводят пациенту одновременно в виде одного объекта или дозы. Термин нефиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например, соединение формулы (I) и дополнительное терапевтическое средство оба вводят пациенту в виде отдельных объектов одновременно, совместно или последовательно без ограничений по времени и такое введение обеспечивает терапевтически эффективные содержания этих 2 соединений в организме пациента. Последнее также относится к смешанной терапии, например, введению 3 или большего количества активных ингредиентов.
Термины композиция или фармацевтическая композиция при использовании в настоящем изобретении означают смесь по меньшей мере одного соединения формулы (I), описанного в настоящем изобретении, с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загущающие агенты и/или инертные наполнители.
Термин пролекарство при использовании в настоящем изобретении означает средство, которое ίη νίνο превращается в исходное лекарственное вещество. Неограничивающим примером пролекарства соединений, описанных в настоящем изобретении, является соединение, описанное в настоящем изобрете
- 8 019001 нии, вводимое в виде сложного эфира, который затем в клетке метаболически гидролизуется с образованием карбоновой кислоты, являющейся активным веществом. Другим примером пролекарства является короткий пептид, связанный с кислотной группой, и затем пептид подвергается метаболизму с выделением активного фрагмента.
Термин респираторное заболевание при использовании в настоящем изобретении означает заболевания, влияющие на органы, которые участвуют в дыхании, такие как нос, горло, гортань, трахея, бронхи и легкие. Респираторные заболевания включают, но не ограничиваются только ими, астму, респираторный дистресс синдром у взрослых и аллергическую (приобретенную) астму, неаллергическую (наследственную) астму, острую тяжелую астму, хроническую астму, клиническую астму, ночную астму, вызванную аллергеном астму, чувствительную к аспирину астму, астму напряжения, изокапническую гипервентиляцию, приступ астмы у детей, приступ астмы у взрослых, кашлевый вариант астмы, профессиональную астму, стойкую к стероидам астму, сезонную астму, сезонный аллергический ринит, круглогодичный аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких, включая хронический бронхит или эмфизему, легочную гипертензию, интерстициальный фиброз легких и/или воспаление дыхательных путей и муковисцидоз и гипоксию.
Термин субъект или пациент при использовании в настоящем изобретении включает млекопитающих и не млекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются только ими, людей, шимпанзе, обезьян, мартышек, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, кроликов, собак, кошек, крыс, мышей, морских свинок и т.п. Примеры не млекопитающих включают, но не ограничиваются только ими, птиц, рыб и т.п.
Термин терапевтически эффективное количество при использовании в настоящем изобретении означает любое количество соединения, которое по сравнению с соответствующим субъектом, который не принимал такое количество, приводит к улучшенному лечению, выздоравливанию, предупреждению или улучшению протекания заболевания, нарушения или побочного эффекта или к снижению скорости прогрессирования заболевания или нарушения. В объем термина также входят количества, эффективные для улучшения нормальной физиологической функции.
Термины лечить, лечение при использовании в настоящем изобретении означают способы смягчения, ослабления или улучшения протекания симптомов заболевания или патологического состояния, предупреждения дополнительных симптомов, улучшения протекания или предупреждения основных метаболических причин симптомов, подавления заболевания или патологического состояния, остановки развития заболевания или патологического состояния, облегчения заболевания или патологического состояния, обеспечения регрессии заболевания или патологического состояния, облегчения патологического состояния, вызванного заболеванием или патологическим состоянием, остановки развития симптомов заболевания или патологического состояния профилактически и/или терапевтически.
Названия соединений, приведенных в настоящем изобретении, получены с помощью программного обеспечения СйешОтате ИНта 10.0 (СашЬгИде8ой®) или 1Сйеш уегзюи 5.0.3 (СйешЛхои).
Другие объекты, особенности и преимущества способов и композиций, описанных в настоящем изобретении, станут понятными из последующего подробного описания. Следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры при указании конкретных вариантов осуществления приведены только для иллюстрации.
Соединения
Настоящее изобретение относится к соединениям, их фармацевтически приемлемым солям, которые являются модуляторами рецепторов, связанных с белком С (СРСК'з). В некоторых вариантах осуществления такие соединения, их фармацевтически приемлемые соли являются агонистами рецепторов, связанных с белком С. В некоторых вариантах осуществления такие соединения, их фармацевтически приемлемые соли являются модуляторами рецептора 120, связанного с белком С (СРК120). В некоторых вариантах осуществления такие соединения, их фармацевтически приемлемые соли являются агонистами рецептора 120, связанного с белком С (СРК120).
Настоящее изобретение также относится к соединениям, их фармацевтически приемлемым солям и к фармацевтическим композициям, содержащим такие их фармацевтически приемлемые соли, предназначенным для лечения и/или предупреждения заболеваний и/или нарушений, связанных с рецепторами, связанными с белком С. В некоторых вариантах осуществления такие соединения, их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции, содержащие такие фармацевтически приемлемые соли предназначены для лечения и/или предупреждения заболеваний и/или нарушений, связанных с рецептором 120, связанным с белком С (СРК.120). В некоторых вариантах осуществления такие заболевания и/или нарушения, связанные с рецептором 120, связанным с белком С (СРК120) включают, но не ограничиваются только ими, метаболические заболевания и/или нарушения и нарушения питания. Такие метаболические заболевания и/или нарушения и нарушения питания включают, но не ограничиваются только ими, ожирение, диабет, гиперфагию, эндокринные аномалии, болезнь накопления триглицеридов, Синдром Барде-Бидля, синдром Лоренса-Муна, синдром Прадера-Лабгардта-Вилли, анорексию и кахексию. В некоторых вариантах осуществления такие соединения, их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции, содержащие такие фармацевтически приемлемые соли, регулируют ап
- 9 019001 петит и/или регулируют увеличение массы тела.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или предупреждения заболеваний и/или нарушений, связанных с рецепторами, связанными с белком С. В некоторых вариантах осуществления такие способы предназначены для лечения и/или предупреждения заболеваний и/или нарушений, связанных с рецептором 120, связанным с белком С (СРК120). В некоторых вариантах осуществления такие заболевания и/или нарушения, связанные с рецептором 120, связанным с белком С (СРК120) включают, но не ограничиваются только ими, метаболические заболевания и/или нарушения и нарушения питания. Такие метаболические заболевания и/или нарушения и нарушения питания включают, но не ограничиваются только ими, ожирение, диабет, гиперфагию, эндокринные аномалии, болезнь накопления триглицеридов, Синдром Барде-Бидля, синдром Лоренса-Муна, синдром Прадера-Лабгардта-Вилли, анорексию и кахексию. В некоторых вариантах осуществления такие способы используют для регулирования аппетита. В некоторых вариантах осуществления такие способы используют для регулирования увеличения массы тела. В некоторых вариантах осуществления такие способы используют для регулирования снижения массы тела.
Указанные выше соединения и их фармацевтически приемлемые соли представляют собой соединения, обладающие структурой, описывающейся формулой (I), где формула (I) имеет вид
в которой
К8 выбран из Н и С1-С4-алкила;
К9 выбран из группы, включающей С1-С6-алкил, галогензамещенный С1-С4-алкил и -Х1К10; где Х1 обозначает связь или С4-С4-алкилен; К10 обозначает С3-С8-циклоалкил;
К! выбран из группы, включающей -СООН, -8О3Н и тетразолил;
каждый К2 независимо выбран из галогена и С1 -С4-алкоксигруппы;
К4, К5 и К6 независимо выбраны из группы, включающей Н, цианогруппу, гидроксигруппу, галоген, С4-С4-алкил, галогензамещенный С4-С4-алкил, С4-С4-алкоксигруппу, галогензамещенную С4-С4-алкоксигруппу, Х2ОКП, -Х2ОХ3КП и -Х2ОХ3ОКП; где Х2 в К4, К5 и К6 обозначает связь и Х3 обозначает С1-С4алкилен; и где Кп в К4, К5 и К6 выбран из группы, включающей С1-С6-алкил, пиридил и фенил;
К3 или К7 независимо выбраны из группы, включающей Н, гидроксигруппу, нитрогруппу, галоген, галогензамещенный С4-С4-алкил, С4-С4-алкоксигруппу, галогензамещенную С4-С4-алкоксигруппу, Х2ОКц и -Х2ХК12К13; где Х2 в К3 и К7 обозначает связь и где Кп в К3 и К7 обозначает фенил; и К12 и К13 независимо выбраны из группы, включающей Н и С1-С6-алкил; или К3 и К4 или К5 и К6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовать фенильное кольцо;
или их фармацевтически приемлемые соли.
В некоторых вариантах осуществления таких указанных выше соединений ими являются соединения, описывающиеся структурой формулы (1а):
в которой η равно 0, 1, 2, 3 или 4;
К8 выбран из группы, включающей Н и С1 -С4-алкил;
К9 выбран из группы, включающей С1-С6-алкил, галогензамещенный С1-С4-алкил и -Х1К10; где Х1 обозначает связь или С4-С4-алкилен; К10 обозначает С3-С8-циклоалкил;
Κι выбран из группы, включающей -СООН, -8О3Н и тетразолил;
каждый К2 независимо выбран из группы, включающей галоген и С4-С4-алкоксигруппу;
К4, К5 и К6 независимо выбраны из группы, включающей Н, цианогруппу, гидроксигруппу, галоген, С4-С4-алкил, галогензамещенный С4-С4-алкил, С4-С4-алкоксигруппу, галогензамещенную С1-С4алкоксигруппу, Х2ОК11, -Х2ОХ3К11 и -Х2ОХ3ОК11; где Х2 в К4, К5 и К6 обозначает связь и Х3 обозначает С1-С4-алкилен; и где К11 в К4, К5 и К6 выбран из группы, включающей С1-С6-алкил, пиридил и фенил;
- 10 019001
К3 или К7 независимо выбраны из группы, включающей Н, гидроксигруппу, нитрогруппу, галоген, галогензамещенный С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, галогензамещенную С1-С4-алкоксигруппу, Х2ОК11 и -Χ2ΝΚ12Κ13; где Х2 в К3 и К7 обозначает связь и где К11 в К3 и К7 обозначает фенил; и
К.|2 и К13 независимо выбраны из группы, включающей Н и С1-С6-алкил; или
К3 и К4 или К5 и Кб вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовать фе нильное кольцо;
или их фармацевтически приемлемые соли.
В некоторых вариантах осуществления таких указанных выше соединений каждый К2 независимо обозначает галоген, тогда как в других вариантах осуществления таких указанных выше соединений каждый К2 независимо выбран из группы, включающей фтор и бром.
Соединения формул (I) и (1а), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры и фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, также включают все подходящие изотопозамещенные варианты таких соединений и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, Ν-оксидов, пролекарств и изомеров и фармацевтических композиций. Изотопозамещенный вариант соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли определяется, как такой, в котором по меньшей мере один атом заменен на атом, обладающий таким же атомным номером, но атомной массой, отличающейся от атомной массы, обычно обнаруживаемой в природе. Примеры изотопов, которые можно включать в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемые соли, включают, но не ограничиваются только ими, изотопы водорода, углерода, азота и кислорода, такие как Н, Н, С, С, С, Ν, О, О, 8, Р, 36С1 и 1231. Некоторые изотопозамещенные варианты соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и их фармацевтически приемлемых солей, например, такие, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н или 14С, применимы в лекарственных средствах и/или для исследований распределения в соответствующих тканях. В предпочтительных примерах изотопы 3Н и 14С можно использовать вследствие легкости их приготовления и обнаружения. В других примерах замещение изотопами, такими как Н, может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например, увеличением периода полувыведения ίη νίνο или уменьшением необходимой дозы. Изотопозамещенные варианты соединений и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, Ν-оксидов, пролекарств и изомеров и фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, получают по стандартным методикам с использованием соответствующих изото позамещенных вариантов подходящих реагентов.
Способы получения соединений формулы (I)
Общие методики получения соединений формулы (I) описаны ниже в примерах. В описанных реакциях реакционноспособные функциональные группы, если они необходимы в конечном продукте, например, гидроксигруппы, аминогруппы, иминогруппы, тиогруппы или карбоксигруппы, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях, могут быть защищены с помощью защитных групп, известных в данной области техники. В соответствии со стандартной практикой можно использовать обычные защитные группы, (см., например, Т.^. Сгсспс апб Р. 6. М. ^и18 ίη РгсИссНус бгоирк ίη Огдашс СйешШгу Ιοίιη ^11еу апб 8опк, 1991).
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), описанные в настоящем изобретении, получают в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой по реакции соединения формулы (I) в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой. В других вариантах осуществления фармацевтически приемлемую соль присоединения с основанием соединений формулы (I), описанных в настоящем изобретении, получают по реакции соединения формулы (I) в форме свободной кислоты с фармацевтически приемлемым органическим основанием или неорганическим основанием. Альтернативно, соли соединений формулы (I), описанных в настоящем изобретении, получают с использованием солей исходных веществ или промежуточных продуктов. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), описанные в настоящем изобретении, находятся в виде других солей, включая, но не ограничиваясь только ими, оксалаты и трифторацетаты. В некоторых вариантах осуществления образуются гемисоли кислот и оснований, например, гемисульфат и гемикальциевые соли.
Такие фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами соединений формулы (I) включают, но не ограничиваются только ими, гидробромид, гидрохлорид, сульфат, нитрат, сукцинат, малеат, формиат, ацетат, адипат, безилат, бикарбонат/карбонат, пропионат, фумарат, цитрат, тартрат, лактат, бензоат, салицилат, глутамат, аспартат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, метансульфонат, этансульфонат, нафталинсульфонат (например, 2-нафталинсульфонат), гексаноат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цикламат, эдизилат, эзилат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетиноат, лактат, малат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, сахарат, стеарат, таннат, тозилат, трифторацетат и ксинофоат.
- 11 019001
Органические кислоты или неорганические кислоты, использующиеся для образования некоторых фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами соединений формулы (I), включают, но не ограничиваются только ими, бромисто-водородную, хлористо-водородную, серную, азотную, фосфорную, янтарную, малеиновую, муравьиную, уксусную, пропионовую, фумаровую, лимонную, винную, молочную, бензойную, салициловую, глутаминовую, аспарагиновую, п-толуолсульфоновую, бензолсульфоновую, метансульфоновую, этансульфоновую, нафталинсульфоновую, такую как 2-нафталинсульфоновую, или гексановую кислоту.
Такие фармацевтически приемлемые соли присоединения с основаниями соединения формулы (I) включают, но не ограничиваются только ими, соли алюминия, аммония, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.
В некоторых вариантах осуществления свободные кислоты и свободные основания соединений формулы (I), описанных в настоящем изобретении, получают из соответствующей соли присоединения с основанием или соли присоединения с кислотой соответственно. Например, соединение формулы (I) в форме соли присоединения с кислотой превращают в соответствующее свободное основание путем обработки подходящим основанием (только в качестве примера, раствором гидроксида аммония, гидроксида натрия и т.п.). Например, соединение формулы (I) в форме соли присоединения с основанием превращают в соответствующую свободную кислоту путем обработки подходящей кислотой (только в качестве примера, хлористоводородной кислотой).
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), описанные в настоящем изобретении, в неокисленной форме получают из Ν-оксидов соединений формулы (I) путем обработки восстановительным реагентом (только в качестве примера, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, борогидридом лития, борогидридом натрия, трихлоридом, трибромидом фосфора и т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (только в качестве примера, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане и т.п.) при температуре от 0 до 80°С.
В некоторых вариантах осуществления пролекарственные производные соединений формулы (I), описанных в настоящем изобретении, получают по методикам, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники (например, см. подробное описание в публикации 8аи1шет с1 а1., (1994), Вюотдашс апб Мебю1па1 СНеплкЦу Ьейетк, Уо1. 4, р. 1985). Например, подходящие пролекарства получают не являющегося производным соединения формулы (I) с подходящим карбамилирующим реагентом (только в качестве примера, 1,1-ацилоксиалкилкарбанохлоридатом, пара-нитрофенилкарбонатом и т.п.).
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), описанные в настоящем изобретении, получают в виде содержащих защитные группы производных по методикам, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники. Подробное описание методик, применимых для введения защитных групп и их удаления, приведено в публикации Т. Сгеепе, Рго1ес1шд Сгоирк ίη Отдаше СНеплкЦу 3гб ебйюп, 1оЬп \УПеу апб 8опк, Шс., 1999.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), описанные в настоящем изобретении, получают или формируют в виде сольватов (например, гидратов). В некоторых вариантах осуществления гидраты соединений формулы (I) получают путем перекристаллизации из смеси водного/органического растворителей с использованием органических растворителей, таких как диоксан, тетрагидрофуран или метанол.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, получают в виде рацемической смеси. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), описанные в настоящем изобретении, получают в виде отдельных стереоизомеров. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, получают в виде рацемической смеси и их отдельные стереоизомеры получают с помощью хиральной хроматографии, включая, но не ограничиваясь только ею, хиральную жидкостную хроматографию. В других вариантах осуществления соединения формулы (I), описанные в настоящем изобретении, получают в виде отдельных стереоизомеров по реакции рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим реагентом с образованием пары диастереоизомерных соединений, с разделением диастереоизомеров и извлечением оптически чистых энантиомеров. В некоторых вариантах осуществления разделение энантиомеров проводят с использованием ковалентных диастереоизомерных производных соединений формулы (I) или с использованием диссоциирующих комплексов (например, кристаллических диастереоизомерных солей). Диастереоизомеры обладают разными физическими характеристиками (например, температурами плавления, температурами кипения, растворимостями, реакционными способностями и т.п.) и их легко разделить с использованием этих различий. В некоторых вариантах осуществления диастереоизомеры разделяют с помощью хроматографии или по методикам разделения, основанных на различиях растворимостей. Затем оптически чистый энантиомер вместе с разделяющим реагентом извлекают по любой эффективной методике, которая не приводит к рацемизации. Более подробное описание методик, применимых для выделения стереоизомеров соединений из рацемической смеси приведено в публикации 1еап 1асс.|ие5. Апбге Со11е1. 8атие1 Н. \УПеп. Епапйотетк, Касета1е8 и КекоЫюпк 1о1т \УПеу Апб 8опк, Шс., 1981.
- 12 019001
Соединения формулы (I) получают способами, описанными в настоящем изобретении, и как это проиллюстрировано в примерах. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) получают следующим образом:
(a) необязательное превращение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в фармацевтически приемлемую соль;
(b) необязательное превращение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в форме соли в несолевую форму;
(c) необязательное превращение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в неокисленной форме в фармацевтически приемлемый Ν-оксид;
(й) необязательное превращение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в форме Νоксида в его неокисленную форму;
(е) необязательное выделение отдельного изомера соединения, предлагаемого в настоящем изобре тении, из смеси изомеров;
(ί) необязательное превращение не являющегося производным соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в фармацевтически приемлемое пролекарственное производное; и (д) необязательное превращение пролекарственного производного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в его форму, не являющуюся производным.
Неограничивающие примеры схем синтеза, использующихся для получения соединений формулы (I), описанных в настоящем изобретении, проиллюстрированы на схеме реакций (I), в которых К1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В7 и В9 являются такими, как определено в настоящем изобретении.
Схема реакций (I) иллюстрирует синтез замещенных тиазолов, обладающих структурой, описывающейся формулой (!а).
Схема реакций (I)
По схеме реакций (I) соединения формулы Ва) получают сначала по реакции изотиоцианата (Σ-1) с амином В-2) в присутствии подходящего растворителя и при нагревании и получают тиомочевину (Ь3). Растворители, использующиеся в таких реакциях, включают, но не ограничиваются только ими, ацетонитрил (АЦН). Затем тиомочевину (Ь3) вводят в реакцию с галогенпроизводным (й-4) в присутствии подходящего растворителя и при нагревании и получают соединения формулы (I;·!). Растворители, использующиеся в таких реакциях, включают, но не ограничиваются только ими, метанол. В некоторых вариантах осуществления методики синтеза, описанные в публикациях Καδίηί. 8оиай; Натейп. 1аск; Вепйаоиа, Най), М1стотауе-а8818!ей 8о1уеп1-1тее 8уййе818 οί пптоЙпа/оНпе^ Те!тайейтоп Ьейетз (1998), 39(44), 8093-8096; Котойойа, Мала 1о1ап1а; Во_)ат8ка, Л1еквапйта ВагЬага, йИгойисОоп о1 8е1еп1ит !о йе!етосусйс сотроипйз. Рай IV, 8!гис!иге о1 2-ппто-4-11иахо1те йепуайуез, Ройзй 1оитпа1 о1 СЬетЫгу (1984), 58(4-56), 447-53; апй 8шд1, Наг|й; ЛЬща, А. 8.; МаНойа, Ν, Веасйопз о1 НГСй1а1ку1-И-агу111поигеа8 \νί11ι а-1а1о ке!опез апй о1 2-8иЬ8Йи!ей 1тшо-1,3-оха!1ю1е8 \νί11ι Йе!егосити1епе8, ИчФап 1оигпа1 о1 Сйет18!ту, 8есйоп В: Огдашс С’йепийгу ГСсШйшд Мейкта1 С’йепийгу (1980), 19В(12),1019-22, модифицированы для синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
Подробное описание методик синтеза соединений формулы (I) приведено в представленных ниже примерах.
Фармакология и применение
Рецептор 120, связанный с белком О (ОРВ120), представляет собой орфанный рецептор, связанный с белком О, который в большом количестве экспрессируется в кишечнике и выступает в качестве рецептора для свободных ненасыщенных жирных кислот с длинной цепью (ЕЕАз). Сообщали, что стимулирование ОРВ120 посредством ЕЕАз промотирует секрецию глюкагоноподобного пептида 1 (ОЬР-1) и повышает количество инсулина в кровотоке, а также активирует каскад внеклеточной регулируемой сигналом киназы (ЕВК). Периферически ОЬР-1 влияет на перистальтику кишечника и ингибирует секрецию кислоты желудочного сока и глюкагона. В центральной нервной системе ОЬР-1 вызывает чувство насыщения, что приводит к уменьшению прироста массы тела. В поджелудочной железе ОЬР-1 вызывает увеличение массы вырабатывающих инсулин β-клеток, а также усиливает стимулируемую глюкозой секрецию инсулина. См. Нпазата А., Тзишауа К., Λ\νφί Т., Ка!8ита 8., АйасЫ Т., Уатайа М., 8ид1то!о Υ., М|уа/а1й 8., ТзиртоФ О., 'Егее 1айу аайз теди1а!е ди! 1псгеПп д1исадоп-11ке рерййей зестейоп ГСтоидЬ ОРВ120, №11 Мей. 2005 1ап;11(1): 90-4; Впзсое С.Р., Реа! Ай., МсКеомш 8.С., СотЬей Ό.Ρ., Оое1/ А.8., Ь1й1е!оп Т.В., МсСоу Ό.Ο, Кепакш Т.Р., Апйге\\ъ ЬЬ., Атта1а С., Рогп\га1й 1.А., Циаг О.М., .Тепкшвоп 8., Р1агтасо1од1са1 ^еди1айοи о1 Ш8и1ш зесгейоп ш МШ6 се11з !йгоидй 1Пе кайу ас1й тесерФт ОРВ40: ФепцПса
- 13 019001 ΐίοη οί адошк! апй айадошк! кта11 то1еси1ек, Вг 1 Рйагтасо1. 2006 1и1;148(5): 619-28; Калита 8., На1ае Ν., Уапо Т., Яшке Υ., К1тита М., Нпаката А., ТкиртоЮ С., Ргее Га11у ас1йк ίηΒίόίΙ кегит йерпуайоп-шйисей арор1о818 1йгоидй СРЯ120 ίη а шитше еШетоепйосгше се11 1ше 8ТС-1, 1. Вю1 Сйет. 2005 Мау 20; 280(20): 19507-15; Со1ой С., Нопд Υ.Η., 1да Т., ШкЫката Ό., 8ιιχιι1<ί Υ., 8опд 8.Н., Сйо1 К.С., Айасй Т., НЛаката А., Ткиршо1о С., 8акак1 8., Яой 8.С., Тйе теди1айоп оГ аФродепекщ 1йгоидй СРЯ120, Вюсйет Вюрйук Яек Соттип. 2007 Маг 9; 354(Ζ): 591-7; Яауакат С.У., Ти1ак1 У.К., Ьау1к кА., Вапка1 У.8., Райу ас1й гесерЮгк ак пе\у (йегареибс 1агде(ь Гог Й1аЬе1ек, Ехрей Орт Тйег ТагдеК 2007 Мау; 11(5): 661-71; Тапака Т., Ка1кита 8., Айасй Т., Кокйишхи Т.А., Ниаката А., ТкиртоЮ С., Ргее Гайу ас1йк шйисе сйо1есук1окшт кесгейоп 1йтоидй СРЯ120, №-шпуп 8сй1шейеЬегдк Агсй Рйагтасо1. 2007 Ок1. 31, апй Майитига 8, М|/ик1пде Т., Υοηейа Т., Запада Т., Ткихик! 8., 1поие К., Рикй1к1 Т., СРЯ ехртеккюп т 1йе га1 1ак(е Ьий ге1айпд 1о Гайу ас1й кепкшд, Вютей Яек. 2007 Рей; 28(1): 49-55.
С учетом значения СЬР-1 в качестве активного инсулинотропного инкретина и регулятора аппетита и потребления пищи, СРЯ120 является привлекательной мишенью для лечения диабета, ожирения и других нарушений питания. Вследствие важности СРСЯк в качестве мишеней воздействия лекарственных средств и для развития сохраняется необходимость разработки новых средств, которые модулируют функцию СРСЯ.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для модулирования рецепторов, связанных с белком С (СРСЯк). В некоторых вариантах осуществления такие соединения применимы для модулирования рецепторов 120, связанных с белком С (СРЯ120). В некоторых вариантах осуществления такие соединения применимы в качестве агонистов СРЯ120.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения патологических состояний, опосредуемых с помощью СРЯ120, включая, но не ограничиваясь только ими, диабет (такой как, только в качестве примера, сахарный диабет) и дислипидемию (такую как, только в качестве примера, гиперлипидемия, ожирение и анорексия).
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, модулируют рецепторы, связанные с белком С, и сами по себе применимы для лечения заболеваний или нарушений, при которых СРСЯ'к вносят вклад в патологию и/или симптоматику заболевания или нарушения. В некоторых вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, используют для предупреждения, облегчения протекания или патологического состояния, опосредуемого рецептором 120, связанным с белком С (СРЯ120). Патологические состояния, опосредуемые с помощью СРЯ120 включают, но не ограничиваются только ими, ожирение, диабет, гиперфагию, эндокринные аномалии, болезнь накопления триглицеридов, синдром Барде-Бидля, синдром Лоренса-Муна, синдром Прадера-Лабгардта-Вилли, анорексию и кахексию.
Ожирение определяется, как состояние, при котором индекс массы тела (ИМТ) равен 30 кг/м2 или более (№Шопа1 !пк11(и(е оГ Неайй, С’1йпса1 Сшйе1шек оп 1йе 1йеппПса1юп, Еуа1иайоп, апй Тгеа1теп1 оГ Оуег\те1дй1 апй Ойекйу ш Айийк (1998)). В некоторых вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, используют для предупреждения, облегчения протекания или патологического состояния, характеризующегося индексом массы тела (ИМТ), равным 25 кг/м2 или более, 26 2 2 2 2 2 кг/м2 или более, 27 кг/м2 или более, 28 кг/м2 или более, 29 кг/м2 или более, 29,5 кг/м2 или более, или 29,9 кг/м2 или более, и все эти состояния обычно характеризуются, как избыточная масса тела (№Шопа1 !пк111и(е оГ Неайй, С11шса1 Сшйейпек оп 1йе ШепйДсайоп, Еуа1иайоп, апй Тгеа1теп1 оГ Оуег\те1дй1 апй Ойекйу ш Айийк (1998)).
В других вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы в качестве средства для регулирования продуцирования глицерина из адипоцитов, средства для регулирования содержания глицерина в крови, средства для регулирования липолиза, средства для регулирования резистентности к инсулину, средства для регулирования стресса, средства для регулирования секреции адренокортикотропного гормона (АСТН), средства для регулирования секреции гормона роста и средства для регулирования секреции глюкагоноподобного пептида 1 (СЬР-1).
В других вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые являются агонистами СРЯ120 или которые увеличивают сродство связывания свободных жирных кислот с СРЯ120, применимы в качестве средства для подавления продуцирования глицерина из адипоцитов, средства для снижения содержания глицерина в крови, средства для подавления липолиза, средства для подавления резистентности к инсулину, средства для регулирования стресса, средства для подавления секреции адренокортикотропного гормона (АСТН), средства для подавления секреции гормона роста и средства для стимулирования секреции глюкагоноподобного пептида 1 (СЬР-1).
В некоторых вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые являются агонистами СРЯ120, применимы в качестве средства для подавления секреции адренокортикотропного гормона (АСТН) и применимы для предупреждения/лечения родственных заболеваний, таких как продуцирующая АСТН опухоль, болезнь Кушинга, инфекционное заболевание, вторичная адренокортикальная недостаточность, пептическая язва, сахарный диабет, психическое нарушение, катаракта, глаукома, туберкулезное заболевание, синдром Кушинга, центральное ожирение, отек, гипертензия, менструальное нарушение, обширные стрии, гирсутизм, лунообразное лицо, остеопороз, геморраги
- 14 019001 ческий диатез, депрессия, тревога, атрофия мышц, потеря мышечной силы, гипокалиемия, гиперхолестеринемия, нарушенная резистентность к глюкозе, лейкоцитоз и атрофия коркового вещества надпочечников.
В некоторых вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются антагонистами СРЯ120 или уменьшают сродство связывания свободных жирных кислот с СРЯ120 и применимы в качестве средства для стимулирования продуцирования глицерина из адипоцитов, средства для увеличения содержания глицерина в крови, средства для стимулирования липолиза, средства для стимулирования резистентности к инсулину, средства для регулирования стресса, средства для стимулирования секреции адренокортикотропного гормона (АСТН), средства для стимулирования секреции гормона роста и средства для подавления секреции глюкагоноподобного пептида 1 (СЬР-1). В некоторых вариантах осуществления такие антагонисты СРЯ120, применимые в качестве средства для стимулирования секреции адренокортикотропного гормона (АСТН), применимы для предупреждения/лечения заболеваний соединительной ткани, заболеваний почек, респираторных заболеваний, алиментарных заболеваний, нейромышечных заболеваний, заболеваний крови, эндокринно-метаболических заболеваний, заболеваний кожи, анафилактического шока. Такие заболевания соединительной ткани включают, но не ограничиваются только ими, хронический суставной ревматизм, системную красную волчанку, полимиозит, ревматический полиартрит и склеродермию. Такие заболевания почек включают, но не ограничиваются только ими, нефроз. Такие респираторные заболевания включают, но не ограничиваются только ими, бронхиальную астму, туберкулезный плеврит легких, саркоидоз и диффузную интерстициальную пневмонию. Такие алиментарные заболевания включают, но не ограничиваются только ими, язвенный колит, холестатический острый гепатит, фульминантный гепатит, хронический гепатит и цирроз. Такие нейромышечные заболевания включают, но не ограничиваются только ими, энцефаломиелит, периферический неврит, рассеянный склероз, злокачественную миастению и паралич лицевого нерва. Такие заболевания крови включают, но не ограничиваются только ими, гемолитическую анемию, агранулоцитоз, пурпуру, апластическую анемию, лейкоз и злокачественную лимфому. Такие эндокриннометаболические заболевания включают, но не ограничиваются только ими, острую или хроническую адренокортикальную недостаточность, адреногенитальный синдром, злокачественное пучеглазие вследствие заболевания щитовидной железы и изолированную недостаточность АСТН. Такие заболевания кожи включают, но не ограничиваются только ими, уртикарию, экзему, дерматит, опоясывающий герпес, псориаз и лекарственную аллергию.
В других вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы в качестве средства для предупреждения/лечения сахарного диабета, нарушенной переносимости глюкозы, кетоза, ацидоза, диабетической невропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, гиперлипемии, артериосклероза, стенокардии, инфаркта миокарда, половой дисфункции, ожирения, гипофизарных дисфункций (таких как, только в качестве примера, гипопитуитаризм, гипофизарная карликовость, несахарный диабет, акромегалия, болезнь Кушинга, гиперпролактинемия и синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона), рака (такого как, только в качестве примера, колоректальный рак), недостаточности памяти и способности к обучению, истощения поджелудочной железы, гипогликемии, аллергии к инсулину, липотоксичности, жировой атрофии, опухолевой кахексии, гиперинсулинемии, гипергликемии, нарушения, вызванного большим потоком свободных жирных кислот, гипертриглицеридемии, жировой инфильтрации печени, нарушения выработки тепла, холелитиаза, нарушения питания, анорексии, нарушения секреции гормонов кишечника (таких как, только в качестве примера, холецистокинин (ССК), желудочный ингибиторный полипептид (С1Р), гастрин, глюкагоноподобный пептид 1 (СЬР-1), соматостатин, гастриносвобождающий пептид, секретин, вазоактивный пептид кишечника, мотилин, вещество Р, нейротензин, галанин, нейропептид Υ, энкефалины, и пептид ΥΥ) или заболевания кровообращения.
В некоторых вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются агонистами СРЯ120 и применимы для предупреждения и/или лечения сахарного диабета, гиперлипемии, артериосклероза, стенокардии или инфаркта миокарда, а в других вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются антагонистами СРЯ120 и применимы для предупреждения и/или лечения анорексии и ожирения, включая ожирение с накоплением висцерального жира.
В других вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы в качестве средств для предупреждения и/или лечения заболеваний, включая, но не ограничиваясь только ими, артериосклероз, артериосклеротические заболевания и обусловленные ими вторичные заболевания (такие как, только в качестве примера, острый коронарный синдром, атеросклероз, заболевание периферической артерии, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, ишемическая болезнь сердца, рестеноз после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (РТСА), инфаркт миокарда, стенокардия, артериосклероз, включая ангиокальциноз, перемежающаяся хромота, апоплексия, инфаркт головного мозга, эмболия головного мозга, кровоизлияние в головной мозг, лакунарный инфаркт, цереброваскулярное слабоумие, гангрена, гломерулосклероз, нефропатия и болезнь Тангье), поражения сосудов при атеросклерозе и обусловленные ими вторичные заболевания (такие как, только в
- 15 019001 качестве примера, коронарная болезнь сердца (КБС) и ишемия головного мозга) и нарушение обмена липидов и обусловленные ими вторичные заболевания.
Такие аутоиммунно обусловленные нарушения включают, но не ограничиваются только ими, ревматоидный артрит (РА), системную красную волчанку (СКВ), гемолитическую анемию, волчанку, первичный биллиарный цирроз (ПБЦ) и идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ИТП).
Респираторные заболевания включают, но не ограничиваются только ими, астму, ринит, ХОЗЛ, астму, бронхиальную астму, аллергическую астму, наследственную бронхиальную астму, приобретенную бронхиальную астму, астму напряжения, вызванную лекарственным средством астму (включая вызванную аспирином и НСПВС (нестероидные противовоспалительные средства)) и вызванную пылью астму, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ); бронхит, острый и хронический ринит, включая медикаментозный ринит, и вазомоторный ринит; весенний и сезонный аллергический ринит, включая нервный ринит (сенная лихорадка).
Дерматологические заболевания и/или нарушения включают, но не ограничиваются только ими, дерматит и экзему, такие как, только в качестве примера, атопический дерматит, себорейный дерматит (перхоть, себорейный дерматит у новорожденного), опрелость, вызванный урушиолом контактный дерматит, хронический обыкновенный лишай, узловатую почесуху, зуд, зуд заднего прохода, монетовидный дерматит, дисгидроз и себорейную экзему.
Лечение заболеваний, связанных с рецепторами, связанными с белком С, или опосредуемых ими
Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и комбинированные средства лечения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются модуляторами рецепторов, связанных с белком С, и используются для лечения и/или предупреждения заболеваний и/или нарушений, связанных с рецепторами, связанными с белком С, или опосредуемых ими. Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и комбинированные средства лечения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются модуляторами рецептора 120, связанного с белком С, и используются для лечения и/или предупреждения заболеваний и/или нарушений, связанных с рецептором 120, связанным с белком С, или опосредуемых им. Такие заболевания и/или нарушения включают, но не ограничиваются только ими, предлагаемые в настоящем изобретении.
Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и комбинированные средства лечения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются агонистами рецепторов, связанных с белком С, и используются для лечения и/или предупреждения заболеваний и/или нарушений, связанных с рецепторами, связанными с белком С, или опосредуемых ими. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и комбинированные средства лечения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются агонистами рецептора 120, связанного с белком С, и используются для лечения и/или предупреждения заболеваний и/или нарушений, связанных с рецептором 120, связанным с белком С, или опосредуемых им. Такие заболевания и/или нарушения включают, но не ограничиваются только ими, предлагаемые в настоящем изобретении.
Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и комбинированные средства лечения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются антагонистами рецепторов, связанных с белком С, и используются для лечения и/или предупреждения заболеваний и/или нарушений, связанных с рецепторами, связанными с белком С, или опосредуемых ими. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и комбинированные средства лечения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются антагонистами рецептора 120, связанного с белком С, и используются для лечения и/или предупреждения заболеваний и/или нарушений, связанных с рецептором 120, связанным с белком С, или опосредуемых им. Такие заболевания и/или нарушения включают, но не ограничиваются только ими, предлагаемые в настоящем изобретении.
Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, используются для лечения и/или предупреждения респираторных заболеваний и/или нарушений, включая, но не ограничиваясь только ими, астму, бронхиальную астму, аллергическую астму, наследственную бронхиальную астму, приобретенную бронхиальную астму, астму напряжения, вызванную лекарственным средством астму (включая вызванную аспирином и НСПВС) и вызванную пылью астму, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ); бронхит, острый и хронический ринит, включая медикаментозный ринит, и вазомоторный ринит; весенний и сезонный аллергический ринит, включая нервный ринит (сенная лихорадка).
Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, используются для лечения и/или предупреждения дерматологических нарушений, включая, но не огра
- 16 019001 ничиваясь только ими, псориаз, дерматит, экзему, атопический дерматит, контактный дерматит, вызванный урушиолом контактный дерматит, экзематозный дерматоз и реакции гиперчувствительности отложенного типа; фито- и фотодерматит; себорейный дерматит, герпетиформный дерматит, хронический обыкновенный лишай, красный плоский лишай, склерозирующий и атрофический лишай, дискоидную красную волчанку, опрелость, эритродермия, узловатую почесуху, зуд, зуд заднего прохода, монетовидный дерматит, дисгидроз и себорейную экзему.
Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры и фармацевтические композиции и комбинированные средства лечения, предлагаемые в настоящем изобретении, используют в качестве иммунодепрессивных средств для лечения и/или предупреждения ревматоидного артрита (РА), рассеянного склероза (РС), системной красной волчанки (СКВ), иммунной тромбоцитопенической пурпуры (ИТП), гемолитической анемии и отторжения трансплантата.
Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и комбинированные средства лечения, предлагаемые в настоящем изобретении, используют в способах модулирования рецепторов, связанных с белком С, у субъекта (человека или другого млекопитающего) для лечения и/или предупреждения заболеваний и/или нарушений, связанных с рецепторами, связанными с белком С, или опосредуемых ими. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Νоксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и комбинированные средства лечения, предлагаемые в настоящем изобретении, используют в способах модулирования рецептора 120, связанного с белком С, у субъекта (человека или другого млекопитающего) для лечения и/или предупреждения заболеваний и/или нарушений, связанных с рецептором 120, связанным с белком С, или опосредуемых им. В некоторых вариантах осуществления такие способы включают введение субъекту соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), в эффективном количестве, тем самым модулируя у субъекта рецепторы, связанные с белком С, включая рецептор 120, связанный с белком С.
В некоторых вариантах осуществления способы лечения субъекта, страдающего заболеванием и/или нарушением, связанным с рецепторами, связанными с белком С, или опосредуемых ими, включая рецептор 120, связанный с белком С, включают введение субъекту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в эффективном количестве, по отдельности или в качестве части фармацевтической композиции, описанной в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления способы лечения заболевания или нарушения, в которых участвует модуляция рецепторов, связанных с белком С, включая рецептор 120, связанный с белком С, включают введение в систему или субъекту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей или содержащих его фармацевтических композиций в эффективном количестве, тем самым подвергая лечению заболевание или нарушение, включая, но не ограничиваясь только ими, заболевания и/или нарушения, описанные в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват используют для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или нарушения, связанного с рецепторами, связанными с белком С, или опосредуемого ими. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват используют для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или нарушения, связанного с рецептором 120, связанного с белком С, или опосредуемого им.
В некоторых вариантах осуществления системой или субъектом, использующимся в способах, предлагаемых в настоящем изобретении, являются клетка или система тканей. В некоторых вариантах осуществления системой или субъектом, использующимся в способах, предлагаемых в настоящем изобретении, являются человек или животное.
В соответствии с изложенным выше настоящее изобретение также относится к способам предупреждения, лечения и/или облегчения протекания любых из заболеваний или нарушений, описанных выше, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному субъекту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве. Для любого из этих способов или случаев применения необходимая доза будет меняться в зависимости от пути введения, конкретного подвергающегося лечению патологического состояния и необходимого эффекта.
Пути введения и фармацевтические композиции
Для терапевтического применения соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, Ν-оксидов, пролекарств и изомеров, предлагаемых в настоящем изобретении, такие соединения вводят в терапевтически эффективных количествах по отдельности или в качестве части фармацевтической композиции. В соответствии с этим соединения по изобретению могут использоваться в фармацевтических композициях, которые содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I), описанное в настоящем изобретении, его фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты и один или большее количество фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или инертных наполните
- 17 019001 лей. Кроме того, такие соединения и композиции вводят по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством дополнительных лекарственных средств. Пути введения соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, Ν-оксидов, пролекарств или изомеров и фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства или изомеры, включают, но не ограничиваются только ими, пероральное введение, введение в стекловидное тело, ректальное введение, парентеральное, внутривенное введение, внутрибрюшинное введение, внутримышечное введение, ингаляционное, чрескожное введение, введение в легкие, интестинальное введение, подкожное введение, интрамедуллярное введение, внутриоболочечное введение, прямое внутрижелудочковое, назальное введение, местное введение, введение в глаза или введение в уши.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, или фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства или изомеры, вводят локально, тогда как в других вариантах осуществления соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, или фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства или изомеры, вводят системно. Локальное введение включает, но не ограничивается только ими, инъекцию в орган, необязательно в виде препарата-депо или замедленного высвобождения. Системное введение включает, но не ограничивается только ими, пероральное введение или внутривенное введение. Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, или фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства или изомеры, вводят в виде системы направленной доставки лекарственного средства, такой как, только в качестве примера, липосомы, на которые нанесены специфичные для этого органа антитела. Липосомы направленно и селективно воздействуют на орган. Также соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, или фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства или изомеры, вводят в форме препарата быстрого высвобождения, а в других вариантах осуществления их вводят в форме препарата пролонгированного высвобождения. Кроме того, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, или фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства или изомеры, вводят в форме препарата промежуточного по скорости высвобождения.
Терапевтически эффективное количество будет меняться, в частности, в зависимости от тяжести подвергающегося лечению заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности вводимого соединения, пути введения и необходимого лечения. В некоторых вариантах осуществления указано, что удовлетворительные результаты получают при использовании суточных доз соединения формулы (I), составляющих от примерно от 0,01 до 2,5 мг/кг массы тела. В некоторых вариантах осуществления суточная доза соединения формулы (I), вводимого перорально, находится в диапазоне примерно от 0,01 до 50 мкг/кг массы тела. Только в качестве примера, соединение формулы (I) (в качестве активного ингредиента) перорально вводят пациенту, страдающему гиперлипидемией, в количестве, составляющем от примерно 0,01 до примерно 30 мкг/кг массы тела в сутки; в других примерах от примерно 0,1 до примерно 20 мкг/кг массы тела в сутки; и в других примерах от примерно 1 до примерно 20 мкг/кг массы тела в сутки, которые вводят одной или несколькими порциями в сутки.
В некоторых вариантах осуществления суточная доза соединения формулы (I), вводимого местно, находится в диапазоне от 0,05 до 100 мкг/кг массы тела. В других вариантах осуществления суточная доза соединения формулы (I), вводимого парентерально, находится в диапазоне от 0,05 до 100 мг/кг массы тела. В некоторых вариантах осуществления суточная доза соединения формулы (I), вводимого внутримышечно, находится в диапазоне от 0,05 до 100 мкг/кг массы тела. Указанная суточная доза для более крупного млекопитающего, например человека, находится в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг соединения формулы (I), обычно вводимого, например, в виде разделенных доз до 4 раз в день или в форме регулируемого высвобождения. В одном варианте осуществления разовые дозированные формы для перорального введения содержат примерно от 1 до 50 мг соединения формулы (I).
Способы приготовления фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение формулы (I), описанное в настоящем изобретении, включают смешивание соединения (I), описанного в настоящем изобретении, с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или инертных наполнителей. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции содержат соединение формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли или сольвата вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбави
- 18 019001 телем или инертным наполнителем готовят с помощью процедур смешивания, растворения, гранулирования, приготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, капсулирования, включения или прессования и/или нанесения покрытия. В других вариантах осуществления такие композиции необязательно содержат инертные наполнители, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, стимуляторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. В других вариантах осуществления такие композиции стерилизуют.
Пероральные дозированные формы
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), вводят перорально в виде отдельных дозированных форм, причем такие дозированные формы включают, но не ограничиваются только ими, капсулы, желатиновые капсулы, каплеты, таблетки, жевательные таблетки, порошки, пилюли, драже, гранулы, жидкости, гели, сиропы, ароматизированные сиропы, эликсиры, взвеси, растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях, съедобные пенки или взбитые массы и жидкие эмульсии типа масло-в-воде или жидкие эмульсии типа вода-в-масле. Капсулы, желатиновые капсулы, каплеты, таблетки, жевательные таблетки, порошки или гранулы, использующиеся для перорального введения по меньшей мере одного соединения формулы (I), готовят смешиванием по меньшей мере одного соединения формулы (I) (активного ингредиента) по меньшей мере с одним инертным наполнителем с использованием обычных фармацевтических методик смешивания. Неограничивающие примеры инертных наполнителей, использующихся в пероральных дозированных формах, описанных в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, связующие, наполнители, разрыхлители, смазывающие вещества, абсорбенты, красители, ароматизаторы, консерванты и подсластители.
Неограничивающие примеры таких связующих включают, но не ограничиваются только ими, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, крахмальную пасту, предварительно желатинизированный крахмал или другие крахмалы, сахара, желатин, натуральные и синтетические камеди, такие как камедь акации, альгинат натрия, альгиновую кислоту, другие альгинаты, трагакантовую камедь, гуаровую камедь, целлюлозу и ее производные (только в качестве примера, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и микрокристаллическая целлюлоза), алюмосиликат магния, поливинилпирролидон и их комбинации.
Неограничивающие примеры таких наполнителей включают, но не ограничиваются только ими, тальк, карбонат кальция (например, гранулы или порошок), микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, декстраты, каолин, маннит, кремниевую кислоты, сорбит, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и их смеси. В некоторых вариантах осуществления связующее или наполнитель в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, содержится в количестве, составляющем от примерно 50 до примерно 99 мас.% в пересчете на фармацевтическую композицию или дозированную форму.
Неограничивающие примеры таких разрыхлителей включают, но не ограничиваются только ими, агар-агар, альгиновую кислоту, альгинат натрия, карбонат кальция, карбонат натрия, микрокристаллическую целлюлозу, натриевую соль кроскармелозы, кросповидон, калиевую соль полакрилина, натриевую соль гликолята крахмала, картофельный или крахмал маниоки, предварительно желатинизированный крахмал, другие крахмалы, глины, другие альгинаты, другие целлюлозы, камеди и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления количество разрыхлителя, использующегося в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, составляет от примерно 0,5 до примерно 15 мас.% разрыхлителя, тогда как в других вариантах осуществления количество составляет от примерно 1 до примерно 5 мас.% разрыхлителя.
Неограничивающие примеры таких смазывающих веществ включают, но не ограничиваются только ими, стеарат натрия, стеарат кальция, стеарат магния, стеариновую кислоту, минеральное масло, легкое минеральное масло, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, другие гликоли, лаурилсульфат натрия, тальк, гидрированное растительное масло (только в качестве примера, арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, олеат натрия, этилолеат, этиллаурат, агар-агар, диоксид кремния, силикагель 8у1о1й® (АЕВОЫЬ 200, выпускающийся фирмой ν.Κ Стасе Со. οί ВаШшоте, Мй.), коагулированный аэрозоль синтетического диоксида кремния (продающийся фирмой Эеди^а Со. οί Ρίοηο. Тех.), САВ-О-81Ь (пирогенный диоксид кремния, продающийся фирмой СаЬо! Со. οί Войои, Ма§8.) и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления количество смазывающих веществ, использующихся в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, составляем менее примерно 1 мас.% в пересчете на фармацевтические композиции или дозированные формы.
Неограничивающие примеры таких разбавителей включают, но не ограничиваются только ими, лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу, глицин или их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления таблетки и капсулы готовят путем равномерного смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I) (активных ингредиентов) с жидкими носителями, тонкоизмельченными твердыми носителями или с обоими и при необходимости последующее формова
- 19 019001 ние продукта с приданием необходимой формы. В некоторых вариантах осуществления таблетки готовят прессованием. В других вариантах осуществления таблетки готовят формованием.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение формулы (I) вводят перорально в дозированной форме регулируемого высвобождения. Такие дозированные формы используют для обеспечения медленного или регулируемого высвобождения одного или большего количества соединений формулы (I). Регулируемое высвобождение обеспечивают, используя, например, гидроксипропилметилцеллюлозы, другие полимерные матрицы, гели, проницаемые мембраны, осмотические системы, многослойные покрытия, микрочастицы, липосомы, микросферы или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления дозированные формы регулируемого высвобождения используют для пролонгирования активности соединения формулы (I), уменьшения частоты приема и улучшения соблюдения режима лечения пациентом.
Для введения соединений формулы (I) в виде пероральных жидкостей, таких как растворы, сиропы и эликсиры, их готовят в виде разовых дозированных форм, таких чтобы заданное количество раствора, сиропа или эликсира содержало заранее заданное количество соединения формулы (I). Сиропы готовят путем растворения соединения в подходящем ароматизированном водном растворе, тогда как эликсиры готовят путем использования нетоксичного спиртового разбавителя. Суспензии готовят путем диспергирования соединения в нетоксичном разбавителе. Неограничивающие примеры инертных наполнителей, использующихся в качестве пероральных жидкостей для перорального введения, включают, но не ограничиваются только ими, солюбилизаторы, эмульгаторы, ароматизирующие агенты, консерванты и окрашивающие агенты. Неограничивающие примеры солюбилизаторов и эмульгаторов включают, но не ограничиваются только ими, воду, гликоли, масла, спирты, этоксилированные изостеариловые спирты и простые эфиры полиоксиэтилена с сорбитом. Неограничивающие примеры консервантов включают, но не ограничиваются только ими, бензоат натрия. Неограничивающие примеры ароматизирующих агентов включают, но не ограничиваются только ими, масло мяты перечной или натуральные подсластители, или сахарин, или другие искусственные подсластители.
Парентеральные дозированные формы
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), вводят парентерально различными путями, включая, но не ограничиваясь только ими, подкожный, внутривенный (включая болюсную инъекцию), внутримышечный и внутриартериальный.
Такие парентеральные дозированные формы вводят в виде стерильных или стерилизуемых растворов, суспензий для инъекций, сухих и/или лиофилизированных продуктов, готовых для растворения или суспендирования в фармацевтически приемлемом разбавителе для инъекции (восстанавливающиеся порошки) и эмульсии. Разбавители, использующиеся в таких дозированных формах, включают, но не ограничиваются только ими, воду для инъекций Фармакопеи США; водные разбавители, такие как, но не ограничиваясь только ими, хлорид натрия для инъекций, физиологический буферный раствор, раствор Рингера для инъекций, декстрозу для инъекций, декстрозу и хлорид натрия для инъекций и содержащий лактат раствор Рингера для инъекций; смешивающиеся с водой разбавители, такие как, но не ограничиваясь только ими, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные разбавители, такие как, но не ограничиваясь только ими, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или композицию, содержащую одно или большее количество соединений формулы (I), вводят парентерально посредством болюсной инъекции. В других вариантах осуществления соединение формулы (I) или композицию, содержащую одно или большее количество соединений формулы (I) вводят, парентерально посредством непрерывного вливания. Препараты для инъекций поставляют в виде разовой дозированной формы, только в качестве примера, в ампулах, или препараты для инъекций поставляют в содержащих множество доз контейнерах, в которые помещен консервант. Композиции также могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных разбавителях, и они могут содержать использующиеся для приготовления композиций агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты.
Чрескожное введение
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), вводят чрескожно. Такие чрескожные дозированные формы включают пластыри резервуарного типа или матричного типа, которые наносят на кожу и носят в течение определенного периода времени, чтобы обеспечить проникновение необходимого количества соединения формулы (I). Только в качестве примера, такие чрескожные устройства представляют собой повязку, включающую защитный элемент, резервуар, содержащий соединение, необязательно совместно с носителями, необязательно регулирующий скорость барьерный элемент для доставки соединения к коже реципиента с регулируемой и заранее заданной скоростью в течение продолжительного периода времени и средства для закрепления устройства на коже. В других вариантах осуществления используют матричный чрескожный препарат. В некоторых вариантах осуществления чрескожное введение используют для
- 20 019001 непрерывного введения, тогда как в других вариантах осуществления чрескожное введение используют для периодического введения соединения формулы (I) в регулируемых количествах.
В некоторых вариантах осуществления скорость всасывания снижают с помощью регулирующих скорость мембран или путем включения соединения в полимерную матрицу или гель. В некоторых вариантах осуществления чрескожное введение проводят с помощью чрескожного пластыря.
Препараты для чрескожной доставки соединения формулы (I) содержат соединение формулы (I) в эффективном количестве, носитель и необязательно разбавитель. Носители включают, но не ограничиваются только ими, впитывающиеся фармакологически приемлемые растворители для содействия проникновению через кожу реципиента, такие как воду, ацетон, этанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, изопропилмиристат, изопропил пальмитат, минеральное масло и их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления такие системы чрескожной доставки содержат усилители проницаемости, содействующие доставке в ткань одного или большего количества соединений формулы (I). Такие усилители проницаемости включают, но не ограничиваются только ими, ацетон; различные спирты, такие как этанол, олеиловый и тетрагидрофуриловый спирт; алкилсульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; диметилацетамид; диметилформамид; полиэтиленгликоль; пирролидоны, такие как поливинилпирролидон; разные марки коллидона (повидон, поливидон); мочевину; и различные растворимые или нерастворимые в воде сложные эфиры сахаров, такие как Т\уссп 80 (полисорбат 80) и Брап 60 (сорбитанмоностеарат).
В других вариантах осуществления значение рН такой чрескожной фармацевтической композиции или дозированной формы, или ткани, на которую наносят фармацевтическую композицию или дозированную форму, регулируют для улучшения доставки одного или большего количества соединений формулы (I). В других вариантах осуществления для улучшения доставки регулируют полярность растворителя, носителя, его ионную силу или тоничность. В других вариантах осуществления для улучшения доставки добавляют такие соединения, как стеараты, чтобы изменить гидрофильность или липофильность одного или большего количества соединений формулы (I). В некоторых вариантах осуществления такие стеараты выступают в качестве разбавителя липидов в препарате, в качестве эмульгирующего агента или поверхностно-активного вещества и в качестве агента, улучшающего доставку или улучшающего проницаемость. В других вариантах осуществления для дополнительного изменения характеристик полученной композиции используют различные соли, гидраты или сольваты соединения формулы (I).
В других вариантах осуществления чрескожную доставку соединения формулы (I) проводят с помощью ионофоретических пластырей.
Местные дозированные формы
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение формулы (I) вводят путем местного нанесения фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I), в виде лосьонов, гелей, мазей, растворов, эмульсий, суспензий или кремов. Препаратами, подходящими для местного нанесения на кожу, являются водные растворы, мази, кремы или гели, тогда как препаратами для введения в глаза являются водные растворы. Такие препараты необязательно содержат солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, увеличивающие тоничность, буферы и консерванты.
Такие препараты местного применения содержат по меньшей мере один носитель и необязательно по меньшей мере один разбавитель. Такие носители и разбавители включают, но не ограничиваются только ими, воду, ацетон, этанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, минеральное масло и их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления такие препараты местного применения содержат усилители проницаемости, содействующие доставке в ткань одного или большего количества соединений формулы (I). Такие усилители проницаемости включают, но не ограничиваются только ими, ацетон; различные спирты, такие как этанол, олеиловый и тетрагидрофуриловый спирт; алкилсульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; диметилацетамид; диметилформамид; полиэтиленгликоль; пирролидоны, такие как поливинилпирролидон; разные марки коллидона(повидон, поливидон); мочевину; и различные растворимые или нерастворимые в воде сложные эфиры сахаров, такие как Т\уссп 80 (полисорбат 80) и Брап 60 (сорбитанмоностеарат).
Введение в легкие
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), вводят путем ингаляции. Дозированные формы для ингаляционного введения готовят в виде аэрозолей или сухих порошков. Аэрозольные препараты для ингаляционного введения содержат раствор или мелкодисперсную суспензию по меньшей мере одного соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемом водном или неводном растворителе. Кроме того, такие фармацевтические композиции необязательно содержат порошкообразную основу, такую как лактоза, глюкоза, трегалоза, маннит или крахмал, и необязательно модификатор характеристик, такой как Ь-лейцин или другая аминокислота, и/или соли металлов стеариновой кислоты, такие как стеарат магния или кальция.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) необходимо вводить непосредственно в легкие путем ингаляции с использованием мерного дозирующего ингалятора (МДИ), в которых используется контейнер, который содержит подходящий низкокипящий пропеллент, например, ди
- 21 019001 хлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ, или ингалятор для сухих порошков (ИСП), в котором порция газа используется для образования внутри контейнера облака сухого порошка, которое затем вдыхает пациент. В некоторых вариантах осуществления готовят капсулы и патроны из желатина для использования в ингаляторе или устройстве для вдувания порошка, содержащие порошкообразную смесь соединения формулы (I) и порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) доставляют в легкие с использованием устройства для распыления жидкости и в таком устройстве используют сопло с отверстиями очень небольшого размера для распыления жидких лекарственных препаратов, которые затем можно вдохнуть непосредственно в легкие. В других вариантах осуществления соединение формулы (I) доставляют в легкие с использованием устройства для распыления типа небулайзера, когда устройство типа небулайзера образуют аэрозоли жидких лекарственных препаратов с помощью ультразвука и образует мелкие частицы, которые можно легко вдохнуть. В других вариантах осуществления соединение формулы (I) доставляют в легкие с использованием электрогидродинамического (ЭГД) аэрозольного устройства, когда такие ЭГД аэрозольные устройства используют электрическую энергию для распыления жидких растворов или суспензий лекарственных препаратов.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, описанные в настоящем изобретении, также содержат один или большее количество усилителей абсорбции. В некоторых вариантах осуществления такие усилители абсорбции включают, но не ограничиваются только ими, гликолят натрия, капрат натрия, Ν-лаурил-в-О-мальтопиранозид, ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота) и смешанные мицеллы.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), вводят назально. Дозированные формы для назального введения готовят в виде аэрозолей, растворов, капель, гелей или сухих порошков.
Ректальное введение
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), вводят ректально в виде суппозиториев, клизм, удерживающих клизм, мазей, кремов, ректальных пен или ректальных гелей. В некоторых вариантах осуществления такие суппозитории готовят из жировых эмульсий или суспензий, масла какао или других глицеридов.
Введение в форме депо
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), готовят в виде препаратов-депо. Такие препараты длительного действия вводят путем имплантации (например, подкожной или внутримышечной) или путем внутримышечной инъекции. В некоторых вариантах осуществления такие препараты содержат полимерные или гидрофобные вещества (например, в виде эмульсии в подходящем масле) или ионообменные смолы, или представляют собой умеренно растворимые производные, например умеренно растворимую соль.
В некоторых вариантах осуществления формы-депо для инъекций готовят путем формирования микрокапсулированных матриц соединения формулы (I) в биологически разлагающихся полимерах. Скорость высвобождения соединения формулы (I) регулируется путем изменения отношения количества соединения формулы (I) к количеству полимера и выбора типа конкретного использующегося полимера. В других вариантах осуществления формы-депо для инъекций готовят путем включения соединения формулы (I) в липосомы или микроэмульсии.
Введение в глаза
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или фармацевтическую композицию, описанную в настоящем изобретении, вводят в глаза. Введение в глаза обычно приводит к непосредственному соприкосновению средств с роговицей, в результате чего проходит по меньшей мере часть вводимых средств. В некоторых вариантах осуществления такие соединения формулы (I) или фармацевтические композиции характеризуются эффективным временем пребывания в глазе, равном от примерно 2 до примерно 24 ч. В некоторых вариантах осуществления такие соединения формулы (I) или фармацевтические композиции характеризуются эффективным временем пребывания в глазе, равном от примерно 4 до примерно 24 ч. В некоторых вариантах осуществления такие соединения формулы (I) или фармацевтические композиции характеризуются эффективным временем пребывания в глазе, равном от примерно 6 до примерно 24 ч.
Введение в глаза при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, местное введение, внутриглазную инъекцию, субсетчаточные инъекции, инъекцию в стекловидное тело, окологлазное введение, подконъюктивальную инъекции, ретробульбарные инъекции, внутрикамеральные инъекции (включая инъекции в переднюю камеру или стекловидную камеру), инъекции под тенонову капсулу или имплантаты, офтальмологических растворов, офтальмологических суспензий, офтальмологических мазей, глазных имплантатов и глазных вставок, внутриглазных растворов, использование ионтофореза, включение в хирургические орошающие растворы и упаковки (только в качестве примера, насыщенный ватный компресс, вставленный в свод). В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) или фармацевтическую композицию, описанную в настоящем изобретении, го
- 22 019001 товят в виде офтальмологической композиции и вводят местно в глаза. Такие местно вводимые офтальмологические композиции включают, но не ограничиваются только ими, растворы, суспензии, гели или мази.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), описанное в настоящем изобретении, использующиеся для введения в глаза, находятся в форме жидкости, в которой композиции содержатся в растворе, в суспензии или в них обеих. В некоторых вариантах осуществления жидкая композиция представляет собой гелевый препарат. В других вариантах осуществления жидкая композиция является водной. В других вариантах осуществления такие жидкие композиции представляют собой мази. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), вводят в глаза в виде глазных капель, приготовленных в виде водных растворов, которые необязательно содержат солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, увеличивающие тоничность, буферы и консерванты. Необходимую дозу вводят в глаза с помощью известного количества капель. Только в качестве примера, в случае капли объемом 25 мкл введение 1-6 капель доставляет 25-150 мкл композиции. В некоторых вариантах осуществления водные композиции содержат от примерно 0,01 до примерно 50 мас./об.% соединения формулы (I). В других вариантах осуществления водные композиции содержат от примерно 0,1 до примерно 20 мас./об.% соединения формулы (I). В других вариантах осуществления водные композиции содержат от примерно 0,2 до примерно 10 мас./об.% соединения формулы (I). В некоторых вариантах осуществления водные композиции содержат от примерно 0,5 до примерно 5% мас./об.% соединения формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления водные композиции обладают офтальмологически приемлемыми значениями рН и осмоляльностью. В некоторых вариантах осуществления водные композиции включают одно или большее количество офтальмологически приемлемых агентов, регулирующих рН, или буферных агентов, включая кислоту, такую как уксусную, борную, лимонную, молочную, фосфорную и хлористоводородную; основания, такие как гидроксид натрия, фосфат натрия, борат натрия, цитрат натрия, ацетат натрия, лактат натрия и трис-гидроксиметиламинометан; и буферы, такие как цитрат/декстроза, бикарбонат натрия и хлорид аммония. Такие кислоты, основания и буферы включают в количестве, достаточном для поддержания значения рН композиции в офтальмологически приемлемом диапазоне.
В некоторых вариантах осуществления композиции также содержат одну или большее количество офтальмологически приемлемых солей в количестве, необходимом для доведения осмоляльности композиции до офтальмологически приемлемого диапазона. Такие соли включают соли, содержащие катионы натрия, калия или аммония и хлорид, цитрат, аскорбат, борат, фосфат, бикарбонат, сульфат, тиосульфат или бисульфит в качестве анионов; подходящие соли включают хлорид натрия, хлорид калия, тиосульфат натрия, бисульфит натрия и сульфат аммония.
В некоторых вариантах осуществления водные композиции также содержат один или большее количество полимеров в качестве суспендирующих агентов. Такие полимеры включают, но не ограничиваются только ими, растворимые в воде полимеры, такие как полимеры целлюлозы, описанные в настоящем изобретении (только в качестве примера, гидроксипропилметилцеллюлоза), и нерастворимые в воде полимеры, описанные в настоящем изобретении (только в качестве примера, сшитые содержащие карбоксигруппы полимеры). В некоторых вариантах осуществления водные композиции такое содержат офтальмологически приемлемый мукоадгезивный полимер, выбранный, например, из группы, включающей, карбомер (полимер акриловой кислоты), поли(метилметакрилат), полиакриламид, поликарбонил, сополимер акриловая кислота/бутилакрилат, альгинат натрия и декстран.
В некоторых вариантах осуществления композиции также содержат офтальмологически приемлемые солюбилизирующие агенты, которые способствуют растворению соединения формулы (I). Термин солюбилизирующий агент обычно включает агенты, которые приводят к образованию мицеллярного раствора или истинного раствора средства. В некоторых вариантах осуществления в качестве солюбилизирующих агентов используют офтальмологически приемлемые неионогенные поверхностно-активные вещества, включая, но не ограничиваясь только ими, полисорбат 80. В других вариантах осуществления в качестве солюбилизирующих агентов используют офтальмологически приемлемые гликоли, включая, но не ограничиваясь только ими, полигликоли, полиэтиленгликоль 400 и простые эфиры гликоля.
В некоторых вариантах осуществления композиции также содержат одно или большее количество офтальмологически приемлемых поверхностно-активных веществ, предназначенных для повышения физической стабильности или для других целей. Такие неионогенные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются только ими, системы полиоксиэтилен-глицериды жирных кислот и растительные масла (только в качестве примера, систему полиоксиэтилен (60) - гидрированное касторовое масло) и алкиловые простые эфиры и фениловые простые эфиры полиоксиэтилена (только в качестве примера, октоксинол 10 и октоксинол 40).
В некоторых вариантах осуществления композиции также содержат один или большее количество офтальмологически приемлемых консервантов, предназначенных для подавления микробиологической активности. Такие консерванты включают, но не ограничиваются только ими, содержащие ртуть вещест
- 23 019001 ва, такие как мерфен и тиомерсал; стабилизированный диоксид хлора; и четвертичные аммониевые соединения, такие как бензалконийхлорид, цетилтриметилбромид аммония и цетилпиридинийхлорид.
В некоторых вариантах осуществления композиции также содержат один или большее количество антиоксидантов, предназначенных для повышения химической стабильности, если это необходимо. Такие антиоксиданты включают, но не ограничиваются только ими, аскорбиновую кислоту и метабисульфит натрия.
В некоторых вариантах осуществления водные композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, упакованы в содержащие одну дозу повторно не закрывающиеся контейнеры, тогда как в других вариантах осуществления водные композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, упакованы в содержащие несколько доз повторно закрывающиеся контейнеры, причем в композицию включен консервант.
Введение в уши
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), вводят в уши в виде ушных капель. Препараты представляют собой водные растворы, которые необязательно содержат солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, увеличивающие тоничность, буферы и консерванты.
В другом варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), приспособлены для перорального введения для лечения метаболических заболеваний и/или нарушений. В другом варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), приспособлены для перорального введения для лечения диабета. В другом варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), приспособлены для перорального введения для лечения ожирения. В другом варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), приспособлены для перорального введения для лечения системной красной волчанки (СКВ).
В другом варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), приспособлены для перорального введения для лечения респираторных заболеваний. В другом варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), приспособлены для перорального введения для лечения астмы. В другом варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), приспособлены для перорального введения для лечения ринита. В другом варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), приспособлены для перорального введения для лечения ХОЗЛ.
Комбинированные средства лечения
Соединения формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, вводят в терапевтически эффективных количествах по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством лекарственных средств по любым путям введения, предлагаемым в настоящем изобретении. Соединения формулы (I) смешивают с другим лекарственным средством в фиксированной фармацевтической композиции или вводят по отдельности до, одновременно или после другого лекарственного средства.
Соединение формулы (I), описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение формулы (I), вводят по отдельности (без дополнительного лекарственного средства) для лечения и/или предупреждения одного или большего количества заболеваний и/или нарушений, связанных с рецептором 120, связанным с белком С, или опосредуемых им (СРК120), описанных в настоящем изобретении.
Соединение формулы (I), описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение формулы (I), готовят в комбинации с одним или большим количеством дополнительных лекарственных средств и вводят для лечения и/или предупреждения одного или большего количества заболеваний и/или нарушений, связанных с рецептором 120, связанным с белком С, или опосредуемых им (СРК120), описанных в настоящем изобретении.
Соединение формулы (I), описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение формулы (I), вводят в комбинации с одним или большим количеством дополнительных лекарственных средств, для лечения и/или предупреждения одного или большего количества заболеваний и/или нарушений, связанных с рецептором 120, связанным с белком С, или опосредуемых им (СРК120), описанных в настоящем изобретении.
Соединение формулы (I), описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение формулы (I), вводят последовательно с одним или большим дополнительных лекарственных средств, для лечения и/или предупреждения одного или большего количества заболеваний и/или нарушений, связанных с рецептором 120, связанным с белком С, или опосредуемых им (СРК120), описанных
- 24 019001 в настоящем изобретении.
Методики комбинированного лечения включают введение соединения формулы (I), описанного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), до введения одного или большего количества дополнительных лекарственных средств, для лечения и/или предупреждения одного или большего количества заболеваний и/или нарушений, связанных с рецептором 120, связанным с белком С, или опосредуемых им (СРК120), описанных в настоящем изобретении.
Методики комбинированного лечения включают введение соединения формулы (I), описанного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), после введения одного или большего количества дополнительных лекарственных средств, для лечения и/или предупреждения одного или большего количества заболеваний и/или нарушений, связанных с рецептором 120, связанным с белком С, или опосредуемых им (СРК120), описанных в настоящем изобретении.
Методики комбинированного лечения включают введение соединения формулы (I), описанного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), одновременно с введением одного или большего количества дополнительных лекарственных средств, для лечения и/или предупреждения одного или большего количества заболеваний и/или нарушений, связанных с рецептором 120, связанным с белком С, или опосредуемых им (СРК120), описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления методик комбинированного лечения соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты являются модуляторами рецепторов, связанных с белком С. В некоторых вариантах осуществления методик комбинированного лечения соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты являются модуляторами рецептора 120, связанного с белком С. В некоторых вариантах осуществления методик комбинированного лечения соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты являются агонистами рецепторов, связанных с белком С. В некоторых вариантах осуществления методик комбинированного лечения соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты являются агонистами рецептора 120, связанного с белком С. В некоторых вариантах осуществления методик комбинированного лечения соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты являются антагонистами рецепторов, связанных с белком С. В некоторых вариантах осуществления методик комбинированного лечения соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты являются антагонистами рецептора 120, связанного с белком С.
В некоторых вариантах осуществления комбинированных средств лечения соединения формулы (I), описанные в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты и дополнительное лекарственное средство (средства) действуют аддитивно. В некоторых вариантах осуществления комбинированных средств лечения соединения формулы (I), описанные в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты и дополнительное лекарственное средство (средства) действуют синергетически.
В других вариантах осуществления соединение формулы (I), описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), вводят пациенту, который ранее не подвергался или в настоящее время не подвергается лечению другим лекарственным средством.
Соединения формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, используют в комбинации с другими лекарственными веществами, такими как лекарственные средства для лечения диабета, осложнений при диабете, дислипидемии, гиперлипидемии, гипотензивные средства, средства против ожирения, диуретики, химиотерапевтические средства, средства для лечения иммунологических заболеваний, иммуномодуляторы, противовоспалительные средства, антитромботические средства, лекарственные средства для лечения остеопороза, антибактериальные средства, фунгицидные средства, противопротозойные средства, антибиотики, противокашлевые и отхаркивающие лекарственные средства, седативные средства, анестетики, противоязвенные средства, транквилизаторы, антипсихотические средства, противоопухолевые, мышечные релаксанты, противоэпилептические средства, антидепрессанты, противоаллергические средства, сердечные стимуляторы, противоаритмические средства, сосудорасширяющие средства, сосудосуживающие средства, антагонисты наркотиков, витамины, производные витаминов, противоастматические средства, средства для лечения слабоумия, лекарственные средства для лечения поллакиурии или недержания мочи, лекарственные средства для лечения дизурии, лекарственные средства для лечения атопического дерматита, лекарственные средства для лечения аллергического ринита, сосудосуживающие средства, антагонисты эндотоксина или антитела к нему, ингибиторы передачи сигналов, средства, подавляющие действие медиатора воспаления, антитела, подавляющие действие медиатора воспаления, средства, подавляющие действие противовоспалительного медиатора, антитела, подавляющие действие противовоспалительного медиатора, и т.п.
Лекарственные средства для лечения диабета, применяющиеся в комбинации по меньшей мере с одним соединением формулы (I), включают, но не ограничиваются только ими, препараты инсулина (та
- 25 019001 кие как, только в качестве примера, препараты инсулина животных, экстрагированные из поджелудочной железы крупного рогатого скота или свиньи; препараты инсулина человека, генетически синтезированные с помощью ΕδοΙιοποΙιία сой или дрожжей; цинк-инсулин; протамин-цинк-инсулин; фрагмент или производное инсулина (такие как, только в качестве примера, ΙΝ8-1), пероральный препарат инсулина и т.п.), сенсибилизаторы действия инсулина (такие как, только в качестве примера, пиоглитазон или его соль (включая гидрохлорид), троглитазон, розиглитазон или его соль (включая малеат), регликсан (ЛГ501), нетоглитазон (МСС-555), ΥΜ-440, 6Ι-262570, ККР-297, ЕК-614, С8-011, (Е)-4-[[[4-[(5-метил-2фенил-4-оксазолил)метокси]фенил]метокси]имино]бензолбутановую кислоту и т.п., соединения, описанные в \νϋ 99/58510 (такие как, только в качестве примера, (Е)-4-[4-(5-метил-2-фенил-4оксазолилметокси)бензилоксиимино]-4-фенилмасляная кислота), соединения, описанные в νΟ 01/38325, тезаглитазар (ΑΖ-242), рагаглитазар (NN-622), ΒΜ8-298585, ΟΝΟ-5816, ΒΜ-13-1258, ЬМ-4156, МВХ102, ЬУ-519818, ΜΧ-6054, ЬУ-510929, балаглитазон (NN-2344), Т-131 или его соль, ТНК-0921), ингибиторы глюкозидазы (такие как, только в качестве примера, воглибоза, акарбоза, миглитол и эмиглитат), бигуаниды (такие как, только в качестве примера, фенформин, метформин, буформин), средства, усиливающие секрецию инсулина (включая сульфонилмочевину (такие как, только в качестве примера, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликопирамид и глимепирид), репаглинид, сенаглинид, митиглинид или гидрат его кальциевой соли и натеглинид), антагонисты рецептора СЬР-1 (такие как, только в качестве примера, СЬР-1, СЬР-1МК агент, NN-2211, АС-2993 (эксендин-4), ΒΙΜ-51077, А|Ь(8.35)11СЕР-1(7.37)ХН2. С1С-1131), ингибиторы дипептидилпептидазы IV (такие как, только в качестве примера, К¥гР-ОРР-278, РТ-100, Р32/98, Р93/01, К¥гР-ПРР-728, ЬАЕ237 и Т8021), бета-3-агонисты (такие как, только в качестве примера, СЬ-316243, 8К-58611-А, иЬ-ТС-307, А19677 и ΑΖ40140), агонисты амилина (такие как, только в качестве примера, прамлинтид), ингибиторы фосфотирозинфосфатазы (такие как, только в качестве примера, ванадиевая кислота), ингибиторы глюконеогенеза (такие как, только в качестве примера ингибиторы, гликогенфосфоридазы, ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы, антагонисты глюкагона), ингибиторы 8СЬТ (сопереносчик натрия-глюкозы) (такие как, только в качестве примера, Т-1095), ингибиторы 11-гидроксистероиддегидрогеназы (такие как, только в качестве примера, ΒνΡ-3498), адипонектин или его агонисты, ингибиторы 1КК (такие как, только в качестве примера, А8-2868), лекарственные средства, усиливающие резистентность к лептину, агонисты соматостатинового рецептора (соединения, описанные в νΟ 01/25228, νΟ 03/42204, соединения, описанные в νΟ 98/44921, νΟ 98/45285, νΟ 99/22735 и т.п.), активаторы глюкокиназы (такие как, только в качестве примера, Ко-28-1675) и т.п.
Лекарственные средства для лечения осложнений при диабете, применяющиеся в комбинации по меньшей мере с одним соединением формулы (I), включают, но не ограничиваются только ими, ингибиторы альдозоредуктазы (такие как, только в качестве примера, толрестат, эпалрестат, зенарестат, зополрестат, фидарестат ^N^860), миналрестат (ΑΚΙ-509) и СТ-112), нейротрофические факторы и усиливающие их лекарственные средства (такие как, только в качестве примера, NСΕ, №Т-3, ΚΩΧΕ промоторы продуцирования-секреции нейтротрофина, описанные в νΟ 01/14372 (такие как, только в качестве примера, 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазол и т.п.), ингибиторы протеинкиназы С (РКС) (такие как, только в качестве примера, ЬУ-333531), ингибиторы АСЕ (такие как, только в качестве примера, АЬТ-945, пимагедин, миналрестат, №фенацилтиазолийбромид (АЬТ766), ЭКЗО-226, АЬТ-711, пиридорин и пиридоксамин), поглотители активного кислорода (такие как, только в качестве примера, липоевая кислота), средства, расширяющие сосуды головного мозга (такие как, только в качестве примера, тиапурид), агонист соматостатинового рецептора (ΒΙΜ23190), ингибиторы киназы-1, регулирующей сигнал апоптоза (А8К-1) и т.п.
Лекарственные средства для лечения гиперлипидемии, применяющиеся в комбинации по меньшей мере с одним соединением формулы (Ι), включают, но не ограничиваются только ими, статины, которые являются ингибиторами синтеза холестерина (такие как, только в качестве примера, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин или его соль (такие как, только в качестве примера, натриевая соль), ингибиторы скваленсинтазы (такие как, только в качестве примера, соединения, описанные в νΟ 97/10224, такие как N-[[(3К,58)-1-(3-ацэтокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил]пиперидин-4-уксусная кислота и т.п.), фибраты (такие как, только в качестве примера, безафибрат, клофибрат, симфибрат и клинофибрат), антиоксиданты (такие как, только в качестве примера, липоевая кислота и пробукол).
Гипотензивные средства, применяющиеся в комбинации по меньшей мере с одним соединением формулы (Ι), включают, но не ограничиваются только ими, ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента (такие как, только в качестве примера, каптоприл, эналаприл и делаприл), антагонисты ангиотензина ΙΙ (такие как, только в качестве примера, лосартан, кандесартан, цилексетил, эпросартан, валсартан, телмисартан, ирбесартан, тазосартан и 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-4Н-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил4-ил]метил]-2-этокси-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота), антагонисты кальция (такие как, только в качестве примера, манидипин, нифедипин, амлодипин, эфонидипин и никардипин), клонидин и т.п.
Средства против ожирения, применяющиеся в комбинации по меньшей мере с одним соединением формулы (Ι), включают, но не ограничиваются только ими, средства против ожирения, действующие на
- 26 019001 центральную нервную систему (такие как, только в качестве примера, дексфенфлурамин, фенфлурамин, фентермин, сибутрамин, амферпрамон, дексамфетамин, мазиндол, фенилпропаноламин, клобензорекс; антагонисты рецептора МСН (такие как, только в качестве примера, 8В-568849; 8ΝΑΡ-7941; соединения, описанные в \У0 01/82925 и \У0 01/87834); антагонисты нейропептида Υ (такие как, только в качестве примера, СР-422935); антагонисты каннабиноидного рецептора (такие как, только в качестве примера, 8Κ-141716 и 8Κ-147778); антагонисты грелина; ингибиторы 11-гидроксистероиддегидрогеназы (такие как, только в качестве примера, ВУТ-3498) и т.п.), ингибиторы панкреатической липазы (такие как, только в качестве примера, орлистат и АТЬ-962), бета-3-агонисты (такие как, только в качестве примера, СЬ316243, 8Κ-58611-Α, иЬ-ТС-307, ΑΙ-9677 и ΑΖ40140), пептидные препараты, снижающие аппетит (такие как, только в качестве примера, лептин и цилиарный нейротрофический фактор (ΟΝΤΡ)), агонисты холецистокинина (такие как, только в качестве примера, линтитрипт и ЕРЬ-15849), средства снижения аппетита (такие как, только в качестве примера, Р-57) и т.п.
Диуретики, применяющиеся в комбинации по меньшей мере с одним соединением формулы (I), включают, но не ограничиваются только ими, производные ксантина (такие как, только в качестве примера, теоброминнатрийсалицилат и теоброминкальцийсалицилат), препараты тиазида (такие как, только в качестве примера, этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутизид, политиазид и метиклотиазид), противоальдостеронные препараты (такие как, только в качестве примера, спиронолактон и триамтерен), ингибиторы карбонатдегидратазы (такие как, только в качестве примера, ацетазоламид и т.п.), препараты хлорбензолсульфонамида (такие как, только в качестве примера, хлорталидон, мефрузид и индапамид), азосемид, изосорбид, этакриновая кислота, пиретанид, буметанид, фуросемид и т.п.
Химиотерапевтические средства или другие антипролиферативные средства, применяющиеся в комбинации по меньшей мере с одним соединением формулы (I), включают, но не ограничиваются только ими, алкилирующие средства (такие как, только в качестве примера, циклофосфамид и ифосфамид), антагонисты метаболизма (такие как, только в качестве примера, метотрексат и 5-фторурацил), противоопухолевые антибиотики (такие как, только в качестве примера, митомицин и адриамицин), противоопухолевые средства, выделенные из растений (такие как, только в качестве примера, винкристин, виндезин и таксол), цисплатин, карбоплатин, этопозид и т.п.
Другие химиотерапевтические средства или другие антипролиферативные средства, применяющиеся в комбинации по меньшей мере с одним соединением формулы (I), включают, но не ограничиваются только ими, оперативное вмешательство, лучевую терапию (гамма-излучение, лучевую терапию с помощью пучка нейтронов, лучевую терапию с помощью пучка электронов, терапию с помощью протонов, брахитерапию и системное применение радиоактивных изотопов), эндокринную терапию, модификаторы биологического ответа (интерфероны, интерлейкины и фактор некроза опухоли (ΤΝΡ)), гипертермию и криотерапию, средства, ослабляющие любые вредные эффекты (например, противорвотные средства) и другие утвержденные к применению химиотерапевтические лекарственные средства, включая, но не ограничиваясь только ими, алкилирующие лекарственные средства (мехлорэтамин, хлорамбуцил, циклофосфамид, мелфалан, ифосфамид), антиметаболиты (метотрексат), антагонисты пурина и пиримидина (6-меркаптопурин, 5-фторурацил, цитарабин, гемцитабин), яды для веретена (винбластин, винкристин, винорелбин, паклитаксел), подофиллотоксины (этопозид, иринотекан, топотекан), антибиотики (доксорубицин, блеомицин, митомицин), нитрозомочевины (кармустин, ломустин), неорганические ионы (цисплатин, карбоплатин), ферменты (аспарагиназа) и гормоны (тамоксифен, лейпролид, флутамид и мегэстрол), ГЛЕЕВЕК™, адриамицин, дексаметазон и циклофосфамид.
Средства для лечения иммунологических заболеваний, применяющиеся в комбинации по меньшей мере с одним соединением формулы (I), включают, но не ограничиваются только ими, микроорганизмы или бактериальные компоненты (такие как, только в качестве примера, производные мурамил-дипептида и пицибанил), полисахариды, обладающие способностью повышать активность иммунной системы (такие как, только в качестве примера, лентинан, шизофиллан и крестин), цитокины, полученные по методикам генной инженерии (такие как, только в качестве примера, интерферон и интерлейкины (ГЬ) (включая ГЕ-1, ^-2, [Ό-Ι2 и т.п.), колониестимулирующие факторы (такие как, только в качестве примера, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор и эритропоэтин) и т.п.
Иммуномодулирующие средства, применяющиеся в комбинации по меньшей мере с одним соединением формулы (I), описанным в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, включают, но не ограничиваются только ими, азатиоприн, такролимус, циклоспорин, противомалярийные средства, метотрексат, лефлуномид, кортикостероиды, циклофосфамид, циклоспорин А, циклоспорин С, микофенолят мотефил, аскомицин, рапамицин (сиролимус), ЕК-506, мизорибин, 15-дезоксиспергуалин, брехинар, микофеноловую кислоту, малононитриламиды (такие как, только в качестве примера, лефлунамид), ΟΓΕΑ41§, модуляторы Т-клеточного рецептора и модуляторы цитокинового рецептора, миметики пептидов и антитела (такие как, только в качестве примера, человека, гуманизированные, химерные, моноклональные, поликлональные, фрагменты Εν8, 8сЕу§, ЕаЬ или Е(аЬ)2 или фрагменты, связывающиеся с эпитопом), молекулы нуклеиновых кислот (такие как, только в качестве примера, молекулы антисмысловых нуклеиновых кислот и тройные спирали), небольшие молекулы, ор
- 27 019001 ганические соединения, и неорганические соединения. Примеры моноклональных антител включают, но не ограничиваются только ими, моноклональные антитела к рецепторам лейкоцитов, такие как, только в качестве примера МНС, ί.Ό2. СЭ3. СЭ4. СЭ7. СЭ25. СЭ28. В7, СЭ45. СЭ58 или их лиганды. Примеры модуляторов Т-клеточного рецептора включают, но не ограничиваются только ими, антитела к Тклеточному рецептору (такие как, только в качестве примера, антитела к 0Ό4 (такие как, только в качестве примера, сМ-Т412 (ВосНппдсг). ГОЕС-СЕ9.1™ (ГОЕС и 8КВ), тАВ 4162ХУ94. ортоклон и ОКТсбг4а (Гнтуеп-СПад)). антитела к СЭ3 (такие как, только в качестве примера, нувион (Ргойис! Эе^ди ЬаЬ§), ОКТ3 (ίοΐιηδοη & ίοΐιηδοη) или ритуксан (ГОЕС)). антитела к СЭ5 (такие как, только в качестве примера, антитела к рициноподобному иммуноконъюгату СЭ5). антитела к СЭ7 (такие как, только в качестве примера, СНН-380 (ΝοναΠίδ)). антитела к СЭ8. моноклональные антитела к лиганду СЭ40 (такие как, только в качестве примера, ГОЕС-131 (ГОЕС)), антитела к СЭ52 (такие как, только в качестве примера, КАМПАТ 1Н (Пех)), антитела к СЭ2. антитела к СЭ11а (такие как, только в качестве примера, ксанелим (СеиеШесй)), антитела к В7 (такие как, только в качестве примера, ГОЕС-114 (ГОЕС)), иммуноглобулин СТЬА4, модуляторы ΐοΐΐ-подобного рецептора (ТЬЕ). Примеры модуляторов цитокинового рецептора включают, но не ограничиваются только ими, растворимые цитокиновые рецепторы (такие как, только в качестве примера, внеклеточный домен рецептора Т№-а или его фрагмент, внеклеточный домен рецептора ГС-1 β гесерЮг или его фрагмент, и внеклеточный домен рецептора ГЕ-6 или его фрагмент), цитокины или их фрагменты (такие как, только в качестве примера, интерлейкин (ГО)-2, !С-3, !С-4. ЕЬ-5, ЕЬ-6, !С-7, ГО-8, ГО-9, ТЬ-10, ТЬ-11, ГО-12, ТЬ-15, ТЯГ-альфа, интерферон (]ΓΝ)-α, ΕΝ-β, ΕΝ-γ, и СМ-С8Г), антитела к цитокиновому рецептору (такие как, только в качестве примера, антитела к рецептору ΣΕΝ, антитела к рецептору ГО-2 (такие как, только в качестве примера, зепанакс (Рго1еш Эемдп ЬаЬ§)), антитела к рецептору ГО-4, антитела к рецептору !С-6, антитела к рецептору ГО-10 и антитела к рецептору ГО-12), антитела к цитокину (такие как, только в качестве примера, антитела к ШЫ, антитела к ТЫГ-а, антитела к ЬС-1 β, антитела к !С-6, антитела к [С-8 (такие как, только в качестве примера, АВХ-ГО-8 (АЬдешх)) и антитела к ГО-12).
Противовоспалительные средства, применяющиеся в комбинации по меньшей мере с одним соединением формулы (I), включают, но не ограничиваются только ими, нестероидные противовоспалительные средства (такие как, только в качестве примера, салициловая кислота, ацетилсалициловая кислота, метилсалицилат, дифлунизал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, ацетаминофен, индометацин, сулиндак, этодолак, мефенамовая кислота, меклофенамат-натрий, толметин, кеторолак, диклофенак, ибупрофен, напроксен, напроксен-натрий, фенопрофен, кетопрофен, флурбинпрофен, оксапрозин, пироксикам, мелоксикам, ампироксикам, дроксикам, пивоксикам, теноксикам, набуметом, фенилбутазон, оксифенбутазон, антипирин, аминопирин, апазон и нимесулид); антагонисты лейкотриена, включая, но не ограничиваясь только ими, зилеутон, ауротиоглюкоза, тиомалат золота-натрия и ауранофин; стероиды, включая, но не ограничиваясь только ими, алклометазон дипропионат, амцинонид, беклометазондипропионат, бетаметазон, бетаметазонбензоат, бетаметазондипропионат, бетаметазонфосфат натрия, бетаметазонвалерат, клобетазолпропионат, клокортолонпивалат, гидрокортизон, производные гидрокортизона, десонид, дезоксиметазон, дексаметазон, флунизолид, флукоксинолид, фурандренолид, галциноцид, медризон, метилпреднизолон, метилпреднизолонацетат, метилпреднизолоннатрийсукцинат, мометазонфуроат, параметазонацетат, преднизолон, преднизолонацетат, преднизолонфосфат натрия, преднизолонтебуатат, преднизон, триамцинолон, триамцинолонацетонид, триамцинолондиацетат и триамцинолонгексацетонид и другие противовоспалительные средства, включая, но не ограничиваясь только ими, метотрексат, колхицин, аллопуринол, пробенецид, талидомид или их производные, 5-аминосалициловую кислоту, ретиноид, дитранол или кальципотриол, сульфинпиразон и бензбромарон.
Антитромботические средства, применяющиеся в комбинации по меньшей мере с одним соединением формулы (I), включают, но не ограничиваются только ими, гепарин (такие как, только в качестве примера, гепарин-натрий, гепарин-кальций и дальтепарин-натрий), варфарин (такие как, только в качестве примера, варфарин-калий), антитромбиновые лекарственные средства (такие как, только в качестве примера, арагатробан), тромболитические средства (такие как, только в качестве примера, урокиназа, тизокиназа, альтеплаза, натеплаза, монтеплаза и памитеплаза), средства, подавляющие агрегацию тромбоцитов (такие как, только в качестве примера, тиклопидингидрохлорид, цилостазол, этиликозапентат, берапрост-натрий и сарпогрелатгидрохлорид) и т.п.
Лекарственные средства для лечения остеопороза, применяющиеся в комбинации по меньшей мере с одним соединением формулы (I), включают, но не ограничиваются только ими, альфа-кальцидол, кальцитриол, элькатонин, кальцитонин лосося, эстриол, иприфлавон, памидронат-динатрий, алендронатнатрий гидрат, инкадронат-динатрий и т.п.
Витамины, применяющиеся в комбинации по меньшей мере с одним соединением формулы (I), включают, но не ограничиваются только ими, витамин В1, витамин В12 и т.п. и их производные.
Лекарственные средства для лечения слабоумия, применяющиеся в комбинации по меньшей мере с одним соединением формулы (I), включают, но не ограничиваются только ими, такрин, донепезил, ривастигмин, галантамин и т.п.
- 28 019001
Лекарственные средства для лечения поллакиурии или недержания мочи, применяющиеся в комбинации по меньшей мере с одним соединением формулы (I), включают, но не ограничиваются только ими, флавоксатгидрохлорид, оксибутинингидрохлорид, пропиверингидрохлорид и т.п.
Лекарственные средства для лечения дизурии, применяющиеся в комбинации по меньшей мере с одним соединением формулы (I), включают, но не ограничиваются только ими, ингибиторы ацетилхолинэстеразы (такие как, только в качестве примера, дистигмин) и т.п.
Лекарственные средства, улучшающие протекание кахексии на экспериментальных моделях на жикотных и в клинических условиях, применяющиеся в комбинации по меньшей мере с одним соединением формулы (I), включают, но не ограничиваются только ими, ингибиторы циклооксигеназы (такие как, только в качестве примера, индометацин), производные прогестерона (такие как, только в качестве примера, мегэстролацетат), глюкостероиды (такие как, только в качестве примера, дексаметазон), метоклопрамидные средства, тетрагидроканнабинольнеы средства, средства, улучшающие метаболизм жира (такие как, только в качестве примера, эйкозапентановая кислота), гормоны роста, ЮР-1 или антитела к фактору, индуцирующему кахексию, такие как ΤΝΡ-α, ЫР, ^-6, онкостатин М и т.п.
Ингибиторы гликозилирования, применяющиеся в комбинации по меньшей мере с одним соединением формулы (I), включают, но не ограничиваются только ими, АЬТ-711, лекарственные средства, стимулирующие регенерацию нервов (такие как, только в качестве примера, Υ-128, УХ853 и просаптид), антидепрессанты (такие как, только в качестве примера, дезипрамин, амитриптилин и имипрамин), противоэпилептические средства (такие как, только в качестве примера, ламотригин, трилептал, кеппра, зонегран, прегабалин, гаркосерид и карбамазепин), противоаритмические средства (такие как, только в качестве примера, мексилетин), лиганды ацетилхолинового рецептора (такие как, только в качестве примера, АВТ-594), антагонисты эндотелинового рецептора (такие как, только в качестве примера, АВТ627), ингибиторы всасывания моноамина (такие как, только в качестве примера, трамадол), наркотические аналгетики (такие как, только в качестве примера, морфин), агонисты рецептора САВА (такие как, только в качестве примера, габапентин, препараты габапентина МЯ), агонисты рецептора 2 (такие как, только в качестве примера, клонидин), местные анестетики (такие как, только в качестве примера, капсаицин), седативные лекарственные средства (такие как, только в качестве примера, бензодиазепины), ингибиторы фосфодиэстеразы (такие как, только в качестве примера, силденафил), агонисты допаминового рецептора (такие как, только в качестве примера, апоморфин) и т.п.
В некоторых вариантах осуществления дополнительное лекарственное средство (средства), использующиеся в комбинированных средствах лечения, описанных в настоящем изобретении включают, но не ограничиваются только ими, такие средства, как ингибиторы фактора альфа некроза опухоли (ΤΝΡ-α) (такие как моноклональные антитела к ΤΝΡ (только в качестве примера, ремикаде, СИР-870 и адалимумаб) и молекулы иммуноглобулина рецептора ΤΝΡ (только в качестве примера, энбрел, ремикаде и гумира)); неселективные ингибиторы циклооксигеназы СОХ-1/СОХ-2 (только в качестве примера, пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, флибупрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенаминовая кислота, индометацин, сулиндак, азапропразон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин), ингибиторы СОХ-2 (только в качестве примера, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, лумарококсиб, парекоксиб и эторикоксиб); глюкокортикостероиды; метотрексат, лефуномид; хидроксихлорхин, ά-пеницилламин, ауранофин или другие парентеральные или пероральные препараты золота.
Наборы
Соединения по изобретению могут использоваться в наборах фармацевтических комбинаций, включающих а) первое средство, содержащее соединение формулы I или формулы Ца) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и Ь) по меньшей мере одно дополнительное лекарственное средство. В некоторых вариантах осуществления набор дополнительно включает инструкции по введению фармацевтической композиции.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, используются в фармацевтических упаковках или наборах, которые включают один или большее количество контейнеров, содержащих соединение формулы (I), применимое для лечения и/или предупреждения заболевания или нарушения, связанного с рецепторами, связанными с белком С, или опосредуемых ими. В других вариантах осуществления такие фармацевтические упаковки или наборы включают один или большее количество контейнеров, содержащих соединение формулы (I), применимое для лечения и/или предупреждения заболевания или нарушения, связанного с рецепторами, связанными с белком С, или опосредуемых ими, и один или большее количество контейнеров, содержащих дополнительное лекарственное средство, включая, но не ограничиваясь только ими, перечисленные выше. В некоторых вариантах осуществления такие фармацевтические упаковки или наборы необязательно включают инструкции по введению соединения формулы (I).
Примеры
Приведенные ниже примеры представлены только для иллюстрации, а не для ограничения соединений формулы (I), предлагаемых в настоящем изобретении, и получения таких соединений.
Пример 1. (2)-4-(3-Этил-4-(2-метоксифенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензолсульфоновая кислота
- 29 019001
(Ζ)-4-(3 -Этил-4-(2-метоксифенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензолсульфоновую кислоту (1-5) синтезируют в три стадии, как показано на схеме реакций 1.
Схема 1
Пример 1а. 1-Этил-3-фенилтиомочевина (1-3)
Раствор этилизотиоцианата (1-1) (652 мг, 7,5 ммоль) и анилина (1-2) (465 мг, 5,0 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) нагревают при 80°С в течение 14 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают в воду (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (ЕЮАс) (3x50 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом и сушат над Мд8О4. Осушающие реагенты удаляют фильтрованием и растворитель удаляют в вакууме. Затем полученный остаток осушают с помощью колоночной флэшхроматографии (силикагель, ЕЮАс/гексан, 0-40%) и получают 1-этил-3-фенилтиомочевину (1-3) в виде белого порошкообразного вещества. ВЭЖХ-МС (высокоэффективная жидкостная хроматография - массспектрометрия) рассчитано для С9Н12Ы28 (М+Н+) 181,1, найдено 181,1.
Пример 1Ь. 4-(3-Этилтиоуреидо)бензолсульфоновая кислота (1-4)
Раствор хлорсульфаниловой кислоты (3 мл) охлаждают до 0°С и затем в течение 5 мин добавляют 1-этил-3-фенилтиомочевину (360 мг, 2,0 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч, затем добавляют воду (10 мл), что приводит к образованию осадка. Добавляют ЕЮАс для растворения осадка и смесь экстрагируют (5x15 мл). Объединенные органические слои концентрируют и растворяют в смесь диоксана и воды (12 мл, 1:1). Полученную смесь нагревают при 80°С в течение 2 ч. и концентрируют и получают 4-(3-этилтиоуреидо)бензолсульфоновую кислоту (1-4) в виде почти белого твердого вещества. ВЭЖХ-МС рассчитано для С9Н12Ы2О382 (М+Н+) 261,0, найдено 261,0.
Пример 1с. (2)-4-(3-Этил-4-(2-метоксифенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензолсульфоновая кислота (1-5)
Раствор 4-(3-этилтиоуреидо)бензолсульфоновой кислоты (1-4) (50 мг, 0,19 ммоль) и 2-бром-1-(2метоксифенил)этанона (30 мг, 0,13 ммоль) в МеОН (1 мл) нагревают при 80°С в течение 1 ч и затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной ЖХ/МС и получают (2)-4-(3-этил-4-(2-метоксифенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензолсульфоновую кислоту (1-5) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ-МС рассчитано для С18Н18Н2О.182 (М+Н+) 391,1, найдено 391,1.
Пример 2. (2)-4-(3-Этил-4-фенилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойная кислота
(2)-4-(3-Этил-4-фенилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту (2-5) синтезируют в три стадии, как показано на схеме реакций 2.
- 30 019001
К раствору метил-4-аминобензоата (2-2) (30,2 мг, 0,20 ммоль) в безводном ацетонитриле (0,4 мл) добавляют этилизотиоцианат (2-1) (17,52 мкл, 0,20 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают в воду (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (ЕЮАс) (3x50 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом и сушат над МдБО4. Осушающие реагенты удаляют фильтрованием и растворитель удаляют в вакууме. Затем полученный остаток осушают с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, ЕЮАс/гексан, 0-40%) и получают метил-4-(3-этилтиоуреидо)бензоат (2-3).
Пример 2Ь. ^)-Метил-4-(3-этил-4-фенилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензоат (2-4)
Раствор метил-4-(3-этилтиоуреидо)бензоата (2-3) (50 мг, 0,19 ммоль) и 2-бромацетофенона (39,8 мг, 0,20 ммоль) в МеОН (1 мл) нагревают при 80°С в течение 2 ч и затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют и получают ^)-метил-4-(3-этил-4-фенилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензоат (2-4).
Пример 2с. ^)-4-(3-Этил-4-фенилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойная кислота (2-5)
К раствору ^)-метил-4-(3-этил-4-фенилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензоата (2-4) (50 мг, 0,19 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляют раствор ЫаОН (1,0 мл 1н. водного раствора, 1,0 ммоль) и МеОН (0,5 мл). Смесь нагревают при 80°С в течение 1 ч и растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью препаративной ЖХ/МС и получают ^)-4-(3-этил-4-фенилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту (25). ВЭЖХ-МС рассчитано для С18Н16Ы2О2Б (М+Н+) 325,1, найдено 325,1.
Путем повторения методик, описанных в приведенных выше примерах, с использованием подходящих исходных веществ получают следующие соединения формулы (I), приведенные в табл. 1.
- 31 019001
Таблица 1
Соед. № Структура Физические характеристики 1Н ЯМР 400 МГц (СЦСЦ) и/или МС (т/ζ) Диапазон значений ЕСзо
1 юх? ιίν0ιΗ N0 ЗЭЖХ-МС рассчитано для ^8Η]5Ν3Ο382 (М +Н+) 386,1, найдено 386,1. 4-+++
2 Нг? гт50зН ЕзС > ЗЭЖХ-МС рассчитано для С19Н|4Р6М2Оз82 (М +Н+) 497,0, найдено 497,0. +++
3 ВЭЖХ-МС рассчитано для С18Н18М2Оз82 (М +Н+) 375,1, найдено 375,1. ++++
4 ОХХ ХУ°’Н р > ВЭЖХ-МС рассчитано для С|7Н]5Р^2Оз82 (М +Н+) 379,1, найдено 379,1. +++
5 <Хх ГГ °’н /=^7 Ν'χ4'Ν'χ4χ^ Вг > ВЭЖХ-МС рассчитано для С17Н15Вг^Оз32 (М +Н+) 439,0, найдено 439,0. ++
6 РСЕ3 Ха О' N ВЭЖХ-МС рассчитано для С|8Н|5рзМ2О482 (М +Н+) 445,0, найдено 445,0. ++++
7 ^<1 /уОзН С > ВЭЖХ-МС рассчитано для С|7Н14С12К2Оз82 (М +Н+) 429,0, найдено 429,0. ++
8 X ^^СООН ό ВЭЖХ-МС рассчитано для С24Н201Ч2Оз8 (М +Н+) 417,1, найдено 417,1. ++++
9 мЩН ОуЮ ВЭЖХ-МС рассчитано для С18Н|6Ц63 (М +Н+) 349,1, найдено 349,1. ++
10 снлЮ > ί ВЭЖХ-МС рассчитано для ΟΙ8Η14Ρ2Ν2Ο28 (М +Н+) 361,1, найдено 361,1. +++
11 ГХ1£Г°Н СЕз> ВЭЖХ-МС рассчитано для С]9Н|5РзМ2О28 (М +Н+) 393,1, найдено 393,1. ++
12 СХ1 ХУ°0Н осРз!^ ВЭЖХ-МС рассчитано для С^Н^РзЦгОзЗ (М +Н+) 409,1, найдено 409,1. 4-++
13 М Гусоон )=7 Е3СО ВЭЖХ-МС рассчитано для С^НиРз^ОзЗ (М +Н+) 409,1, найдено 409,1. 4-4-4-+
14 <ХМХ“ X ВЭЖХ-МС рассчитано для ΰ]8Ηι5ΡΝ2θ28 (М +Н+) 343,1, найдено 343,1. 4-+
15 (ШГ 1Н ЯМР (СО3СЮ, 400 МГц) δ 7,97 (ά, X = 8,0 Гц, 1Н), 7,71 (ά, X = 2,0 Гц, 1Н), 7,58-7,50 (ш, 5Н), 7,43 (άά, Х = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 6,64 (5, 1Н), 4,04 (я, Х= 7,2 Гц, 2Н), 1,25 (1,Х= 7,2 Гц, ЗН); ВЭЖХМС рассчитано для 0|8Ηι5ΒγΝ2028 (М +Н+) 403,0, найдено 403,0. ++
16 оуЮ ВЭЖХ-МС рассчитано для 6Ι9Ηι8Ν2Ο28 (М +Н+) 339,1, найдено 339,1. +++
17 а<шсоон А. ВЭЖХ-МС рассчитано для ^9ΗΙ8Ν2θ2δ (М +Н+) 339,1, найдено 339,1. ++
18 <Х11УООН НО ВЭЖХ-МС рассчитано для С18Н1б^ОзЗ (М +Н+) 341,1, найдено 341,1. +++
19 Юг но ’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) <5 8,19 (ά,Χ= 8,8 Гц, 2Н), 7,60 (т, ЗН), 6,98 (т, 2Н), 6,92 (з, 1Н), 4,15 (т, 1Н), 3,91 (т, 1Н), 1,31 (1, 7= 7,2 Гц, ЗН); ВЭЖХ-МС рассчитано для С^Н^Вг^ОзЗ (М +Н+) 419,0, найдено 419,0. ++++
20 СУ<1 лТоон ОМе ВЭЖХ-МС рассчитано для 62ΐΗ22Ν2θ48 (М +Н+) 399,1, найдено 399,1. ++
- 32 019001
21 хуоон V ВЭЖХ-МС рассчитано для 020Η18Ν2Ο28 (Μ +Н+) 351,1, найдено 351,1. +++
22 исоон —00 Ν ВЭЖХ-МС рассчитано для С20Н20К2О28 (М +Н+) 353,1, найдено 353,1. ++++
23 Οτιν£Γοη V Ρ ВЭЖХ-МС рассчитано для С|8Н14Р2Ц2О28 (М +Н+) 361,1, найдено 361,1. ++
24 ΟΛΟ” ВЭЖХ-МС рассчитано для 0ι8Ηΐ3Ρ3Ν2Ο28 (М +Н+) 379,1, найдено 379,1. ++
25 ШХ0оон — Ν Ν γ Ρ > ρ ВЭЖХ-МС рассчитано для 0ι8Η|2Ρ4Ν2Ο28 (М +Н+) 397,1, найдено 397,1. 4-++
26 €Χΐ χΎ“0Η ВЭЖХ-МС рассчитано для С25Н22К2О38 (М +Н+) 431,1, найдено 431,1. -Н+++
27 ΓΧ1 £Γ0Η ё ' 0Ν ВЭЖХ-МС рассчитано для С24Н21К3О38 (М +Н+) 432,1, найдено 432,1. ++++
28 1 000ОзН <· ВЭЖХ-МС рассчитано для 018Η18Ν20482 (М +Н+) 391,1, найдено 391,1. ++
29 ι 9^С^50зн νΛ ς+ ВЭЖХ-МС рассчитано для С18Н18Ц2О482 (М +Н+) 391,1, найдено 391,1. Г++
30 1 сё’ ВЭЖХ-МС рассчитано для С17Н|5С1Н2О382 (М +Н+) 395,0, найдено 395,0. -Ι-+
31 1 лЧХ8ОзН 0х С1 ВЭЖХ-МС рассчитано для С17Н|5СШ2О382 (М +Н+) 395,0, найдено 395,0. +
32 1 70УСООН Ν'® С® 1 ВЭЖХ-МС рассчитано для С|9Н|8Ц2О38 (М +Н+) 355,1, найдено 355,1. 4-+++
33 к уХХ0™ Ν \ ς+ Οχ ВЭЖХ-МС рассчитано для С19Н18Ц2О38 (М +Н+) 355,1, найдено 355,1. ++++
34 1 лХЕС00Н Ν \ сё- ВЭЖХ-МС рассчитано для С18Н15С1Н2О23 (М +9) 359,1, найдено 359,1. ++
35 1 /γΧΖΧοοοη 0х· С1 ВЭЖХ-МС рассчитано для С18Н|5СШ2О28 (М +Н+) 359,1, найдено 359,1. ++
36 к ЛЧХСООВ Ν'® с+ ВЭЖХ-МС рассчитано для ^8Ηι6Ν2Ο25 (М +Н+) 325,1, найдено 325,1. Р++
- 33 019001
Н ЯМР (СРзОО, 400 МГц) д
МС рассчитано для С]оН2]Ьз02г
ВЭЖХ-МС рассчитано для найдено 393.0.
ВЭЖХ-МС рассчитано для найдено 375,1.
ВЭЖХ-МС рассчитано для найдено 350,1.
ВЭЖХ-МС рассчитано для найдено 370,1.
ЗН); ВЭЖХ-МС рассчитано для
0|7Ηι6ΒγΝ20382 (Μ +Н ) 361,1, найдено 361,1.
ВЭЖХ-МС рассчитано для
6|8Ηι5ΒγΝ2Ο35 (Μ +Н ) 419,0, найдено 419,0.
ВЭЖХ-МС рассчитано для ϋι8Ηΐ7Ν3Ο28 (Μ +Н ) 340,1.
найдено 340,1.
ВЭЖХ-МС рассчитано для υι8Ηι5ΒΓΝ2θ2» (Μ +Н ) 403,0, найдено 403,0.
ВЭЖХ-МС рассчитано для
0ι8Η16Ν2Ο38 (Μ +Н ) 341,1, найдено 341,1.
ВЭЖХ-МС рассчитано для
622Η]8Ν2Ο28 (Μ +Н ) 375,1, найдено 375,1.
ВЭЖХ-МС рассчитано для
018ΗΙ5ΒγΝ2Ο28 (Μ +Н ) 403,0, найдено 403.0.
ВЭЖХ-МС рассчитано для найдено 3393,0.
ВЭЖХ-МС рассчитано для αΐ9Η19Ν3Ο28 (Μ +Н 354,1, найдено 354,1.
Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ
С18Н14С^2О28 (М +Н+) 393,0,
С.яНмСЬНгСЬЗ (М +Н+) 393,0
022Ηι8Ν2Ο25 (М +Н+) 375,1,
0ι8Η15Ν3Ο48 (М +Н+) 370,1,
ΟιοΗι5Ν3Ο28 (М +Н+) 350,1.
- 34 019001
Исследования
Применимость соединения для модулирования рецептора 120, связанного с белком С (ΟΡΚ120), определяют с помощью исследований, описанных ниже, или по методикам, известным в данной области техники, таким как описанные в ЕР 1688138, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки на такие методики исследования.
Генерация клеток, экспрессирующих СРК120
Линию стабильных клеток человека 6ΡΚ120 генерировали в клетках НЕК293 . 6ΡΚ120 (Ассеззюп питЬет ВС101175) подвергали слиянию с промискуитентным белком С, Са 16. Плазмиду экспрессии трансфицировали в клетки НЕК293 с помощью Еидепе6 в соответствии с инструкцией изготовителя. Линии стабильных клеток генерировали после выбора лекарственного средства.
Исследование с помощью ГЫРК
Исследования с помощью ΕΈ1ΡΚ (флуоресцентное визуализирующее считывающее устройство для планшетов, Мо1еси1аг Оеу1се8) проводили для определения индуцируемой агонистом мобилизации кальция в клетках, экспрессирующих СРК120. За день до проведения исследования с помощью ЕЬ1РВ клетки НЕК293-СРК120-Са16 высевали в покрытые поли-Э-лизином 384-луночные планшеты с черными стенками и прозрачным дном (Еа1соп) по 25000 клеток/лунка в 40 мкл среды ΌΜΕΜ (модифицированная по Дульбекко среда Игла), к которой прибавлен 1% ФБС (фетальная бычья сыворотка). Клетки инкубировали в течение ночи при 37°С в инкубаторе с влажной атмосферой. В день проведения исследования с помощью ЕБ1РК среду отсасывали. Клетки инкубировали с 50 мкл/лунка буфера для анализа (сбалансированный солевой раствор Хэнка, 20 мМ ΗΕΡΕ8 Щ-2-гидроксиэтилпиперазин-Ы-2-этансульфоновая кислота), 2,5 мМ пробенецида, рН 7,4), содержащем краситель Е1ио-4 ΝΜ (ЗпуЦгодеп са!# Е36205), при 37°С в течение 45 мин и затем приводили в равновесие при комнатной температуре в течение 30 мин. Соединения растворяли в ДМСО и буфером для анализа разводили до необходимой концентрации. Интенсивность флуоресценции измеряли сразу после добавления соединения (12,5 мкл/лунка) с помощью прибора ЕБШИ.
Значения ЕС50 рассчитывали по изменению интенсивности флуоресценции от момента начала реакции. Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значениями ЕС50, равными 5 мкМ или менее, например, от 0,001 до 5 мкМ. В других примерах соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значениями ЕС50, равными от 0,1 до 5 мкМ, а в других примерах от 0,5 до 5 мкМ. В других примерах соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значениями ЕС50, равными 2 мкМ или менее; например, от 0,001 до 2 мкМ. В табл. 1 также указаны диапазоны значений ЕС50 для каждого соответствующего соединения: + указывает на диапазон значений ЕС50 от 0,001 до 0,1 мкМ; ++ указывает на диапазон значений ЕС50 от 0,1 до 0,25 мкМ; +++ указывает на диапазон значений ЕС50 от 0,25 до 0,50 мкМ; ++++ указывает на диапазон значений ЕС50 от 0,50 до 1,0 мкМ; +++++ указывает на диапазон значений ЕС50 от 1,0 до 5,0 мкМ, и ++++++ указывает на диапазон значений ЕС50, превышающих 5,0 мкМ.
Некоторые результаты исследования
Различные соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли обладают фармакологическими характеристиками, например, установленными с помощью исследований 1п νίΐτο, описанных в настоящей заявке. В этих экспериментах значения ЕС50 приведены в виде концентрации исследуемого соединения, которое приводит к ответу, находящемуся посередине между базовым значением и максимальными ответами. В некоторых примерах соединения формулы (I) характеризуются значениями ЕС50, равными от 0,001 до 5 мкМ. В других примерах соединения формулы (I) характеризуются значениями ЕС50, равными от 0,001 до 4 мкМ. В других примерах соединения формулы (I) характеризуются значениями ЕС50, равными от 0,001 до 3 мкМ. В других примерах соединения формулы (I) характеризуются значениями ЕС50, равными от 0,001 до 2 мкМ. В других примерах соединения формулы (I) характеризуются значениями ЕС50, равными от 0,001 до 1 мкМ. В других примерах соединения формулы (I) характеризуются значениями ЕС50, равными от 0,001 до 0,5 мкМ. В других примерах соединения формулы (I) характеризуются значениями ЕС50, равными от 0,001 до 0,25 мкМ. В других примерах соединения формулы (I) характеризуются значениями ЕС50, равными от 0,001 до 0,1 мкМ.
Различные соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли обладают фармакологическими характеристиками, например, установленными с помощью исследований 1п νίΐτο, описанных в настоящей заявке. В этих экспериментах выраженные в % значения эффективности приведены в виде выраженного в % усиления действия исследуемого соединения по сравнению с известным соединением. В некоторых примерах соединения формулы (I) характеризуются выраженными в % значениями эффективности, равными от 50 до 150%. В других примерах соединения формулы (I) характеризуются выраженными в % значениями эффективности, равными от 55 до 150%. В других примерах соединения формулы (I) характеризуются выраженными в % значениями эффективности, равными от 60 до 150%. В других примерах соединения формулы (I) характеризуются выраженными в % значениями эффективности, равными от 65 до 150%. В других примерах соединения формулы (I) характеризуются выраженными в % значениями эффективности, равными от 70 до 150%. В других примерах соединения формулы (I) характеризуются выраженными в % значениями эффективности, равными от 75
- 35 019001 до 150%. В других примерах соединения формулы (I) характеризуются выраженными в % значениями эффективности, равными от 80 до 150%. В других примерах соединения формулы (I) характеризуются выраженными в % значениями эффективности, равными от 85 до 150%. В других примерах соединения формулы (I) характеризуются выраженными в % значениями эффективности, равными от 90 до 150%. В других примерах соединения формулы (I) характеризуются выраженными в % значениями эффективности, равными от 95 до 150%. В других примерах соединения формулы (I) характеризуются выраженными в % значениями эффективности, равными от 100 до 150%.
Только в качестве примера, значения ЕС50 для активации СРК120 некоторыми соединениями формулы (I) приведены ниже в табл. 2. Номер каждого соединения является таким же, как номер соединения в табл. 1.
Таблица 2
Соединение № ЕС50 (мкМ) Эффективность, %
2 0,396 102
3 0,547 85,6
6 0,541 123
7 0,109 124
8 0,780 88,1
9 0,207 98,4
10 0,485 86,2
16 0,479 96,9
19 0,628 81,1
20 0,119 77,1
21 0,446 84,7
24 0,184 71,2
27 0,7 65,9
31 0,078 114
40 0,354 107
44 0,604 75,2
45 0,526 87,9
Следует понимать, что примеры и варианты осуществления, описанные в настоящем изобретении, приведены только для иллюстрации и что в рамках сущности и объема настоящей заявки и объема прилагаемой формулы изобретения специалисты в данной области техники могут внести в нее различные модификации или изменения. Все публикации, патенты и заявки на патенты, цитированные в настоящем изобретении, включены в настоящее изобретение в качестве ссылки для всех объектов.

Claims (19)

1. Соединение формулы (I) в которой η равно 0, 1, 2, 3 или 4; А выбран из группы, включающей
К, и к9
О Ко в которой
К8 выбран из Н и С1-С4-алкила;
К9 выбран из группы, включающей С1-С6-алкил, галогензамещенный С1-С4-алкил и -Х4К40;
где Х1 обозначает связь или С1-С4-алкилен;
К10 обозначает С3-С8-циклоалкил;
К1 выбран из группы, включающей -СООН, -8О3Н и тетразолил;
каждый К2 независимо выбран из галогена и С1 -С4-алкоксигруппы;
К4, К5 и К6 независимо выбраны из группы, включающей Н, цианогруппу, гидроксигруппу, галоген, С1-С4-алкил, галогензамещенный С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, галогензамещенную С1-С4алкоксигруппу, Х2ОК11, -Х2ОХ3К11 и -Х2ОХ3ОК11; где Х2 в К4, К5 и К6 обозначает связь и Х3 обозначает С1-С4-алкилен; и где К11 в К4, К5 и К6 выбран из группы, включающей С1-С6-алкил, пиридил и фенил;
К3 или К7 независимо выбраны из группы, включающей Н, гидроксигруппу, нитрогруппу, галоген, галогензамещенный С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, галогензамещенную С1-С4-алкоксигруппу, Х2ОК11 и -Х2Ик12К13; где Х2 в К3 и К7 обозначает связь и где К11 в К3 и К7 обозначает фенил; и
К12 и К13 независимо выбраны из группы, включающей Н и С1-С6-алкил; или
- 36 019001
В3 и В4 или В5 и В6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовать фенильное кольцо;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1 формулы (I), которое обладает структурой, описывающейся формулой йа) в которой п равно 0, 1, 2, 3 или 4;
В8 выбран из группы, включающей Н и С1 -С4-алкил;
В9 выбран из группы, включающей С1-С6-алкил, галогензамещенный С1-С4-алкил и -Х1В10; где Х1 обозначает связь или С1-С4-алкилен; В10 обозначает С3-С8-циклоалкил;
В1 выбран из группы, включающей -СООН, -8О3Н и тетразолил;
каждый В2 независимо выбран из группы, включающей галоген и С4-С4-алкоксигруппу;
В4, В5 и В6 независимо выбраны из группы, включающей Н, цианогруппу, гидроксигруппу, галоген, С1-С4-алкил, галогензамещенный С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, галогензамещенную С1-С4алкоксигруппу, Х2ОВП, -Х2ОХ3ВП и -Х2ОХ3ОВП; где Х2 в В4, В5 и В6, обозначает связь и Х3 обозначает С1-С4-алкилен; и где В11 в В4, В5 и В6 выбран из группы, включающей С1-С6-алкил, пиридил и фенил;
В3 или В7 независимо выбраны из группы, включающей Н, гидроксигруппу, нитрогруппу, галоген, галогензамещенный С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, галогензамещенную С1-С4-алкоксигруппу, Х2ОВП и -X2NК12В13; где Х2 в В3 и В7 обозначает связь и где Вп в В3 и В7 обозначает фенил; и
В12 и В13 независимо выбраны из группы, включающей Н и С1-С6-алкил; или
В3 и В4 или В5 и В6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовать фенильное кольцо;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.2, в котором каждый В2 независимо обозначает галоген.
4. Соединение по п.3, в котором каждый В2 независимо выбран из группы, включающей фтор и бром.
5. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей (2)-4-(4-(3-цианофенил)-3-этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензолсульфоновую кислоту, (2)-4-(4-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензолсульфоновую кислоту, (2)-4-(3-этил-5-метил-4-фенилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензолсульфоновую кислоту, (2)-4-(3-этил-4-(3-фторфенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензолсульфоновую кислоту, (Ζ)-4-(4-(3 -бромфенил)-3 -этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензолсульфоновую кислоту, ^)-4-(3-этил-4-(2-(трифторметокси)фенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензолсульфоновую кислоту, ^)-4-(4-(2,5-дихлорфенил)-3-этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензолсульфоновую кислоту, ^)-4-(3-этил-4-(2-феноксифенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, ^)-№(3-этил-4-фенилтиазол-2(3Н)-илиден)-4-(2Н-тетразол-5-ил)анилин, ^)-4-(3-этил-4-фенилтиазол-2(3Н)-илиденамино)-2,3-дифторбензойную кислоту, ^)-4-(3-этил-4-(2-(трифторметил)фенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, ^)-4-(3-этил-4-(2-(трифторметокси)фенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (Ζ)-4-(3 -этил-4-(3 -(трифторметокси)фенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, ^)-4-(3-этил-4-фенилтиазол-2(3Н)-илиденамино)-2-фторбензойную кислоту, ^)-2-бром-4-(3-этил-4-фенилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту,
ГС)-4-(4-фенил-3 -пропилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, ^)-4-(3-изопропил-4-фенилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (Ζ)-4-(3 -этил-4-(3 -гидроксифенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, ^)-4-(4-(2-бром-5-гидроксифенил)-3-этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (Ζ)-4-(3 -этил-4-(3 -(2-метоксиэтокси)фенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, ^)-4-(3-(циклопропилметил)-4-фенилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, ^)-4-(3-втор-бутил-4-фенилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, ^)-4-(3-(2,2-дифторэтил)-4-фенилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, ^)-4-(4-фенил-3-(2,2,2-трифторэтил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, ^)-4-(3-этил-4-фенилтиазол-2(3Н)-илиденамино)-2,3,5,6-тетрафторбензойную кислоту, (Ζ)-4-(4-(3 -(бензилокси)фенил)-3 -этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (Ζ)-4-(3 -этил-4-(3 -(пиридин-2-илметокси)фенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, ^)-4-(3-этил-4-(2-метоксифенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензолсульфоновую кислоту, (Ζ)-4-(3 -этил-4-(3 -метоксифенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензолсульфоновую кислоту, ^)-4-(4-(2-хлорфенил)-3-этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензолсульфоновую кислоту,
- 37 019001 (2)-4-(4-(3-хлорфенил)-3-этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензолсульфоновую кислоту, (2)-4-(3-этил-4-(2-метоксифенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (Ζ)-4-(3 -этил-4-(3 -метоксифенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (2)-4-(4-(2-хлорфенил)-3-этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, ^)-4-(4-(3-хлорфенил)-3-этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (Ζ)-4-(3 -этил-4-фенилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, ^)-4-(3-этил-4-фенилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензолсульфоновую кислоту, ^)-4-(4-(2,6-дихлорфенил)-3-этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, ^)-4-(4-(2,3-дихлорфенил)-3-этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, ^)-4-(3-этил-4-(нафталин-1-ил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, ^)-4-(3-этил-4-(нафталин-2-ил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, ^)-4-(4-(2-бромфенил)-3-этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, ^)-4-(4-(2-аминофенил)-3-этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, ^)-4-(3-этил-4-(2-нитрофенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, ^)-4-(3-этил-4-(2-(метиламино)фенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, ^)-4-(4-(2-(диметиламино)фенил)-3-этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, (Ζ)-4-(4-(3 -бромфенил)-3 -этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, ^)-4-(3-этил-4-(2-гидроксифенил)тиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту, ^)-4-(4-(3-цианофенил)-3-этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту и ^)-4-(4-(5-бром-2-гидроксифенил)-3-этилтиазол-2(3Н)-илиденамино)бензойную кислоту.
6. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в качестве агонистов СРК120. содержащая соединение по любому одному из пп.1-5 в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.
7. Лекарственное средство, предназначенное для лечения заболевания или нарушения, в котором участвует модуляция СРК120, содержащее соединение по любому одному из пп.1-5 в терапевтически эффективном количестве.
8. Лекарственное средство по п.7, в котором заболевание или нарушение выбрано из группы, включающей диабет, ожирение, сахарный диабет, дислипидемию, гиперлипидемию, анорексию, гиперфагию, аномалии эндокринной системы, болезнь накопления триглицеридов, синдром Барде-Бидля, синдром Лоренса-Муна, синдром Прадера-Лабгардта-Вилли и кахексию.
9. Применение соединения по любому одному из пп.1-5 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения у пациента заболевания или нарушения, в котором участвует модуляция СРК120, в котором заболевание или нарушение выбрано из группы, включающей:
a) диабет, ожирение, сахарный диабет, дислипидемию, гиперлипидемию, анорексию, гиперфагию, аномалии эндокринной системы, болезнь накопления триглицеридов, синдром Барде-Бидля, синдром Лоренса-Муна, синдром Прадера-Лабгардта-Вилли и кахексию; или
b) аутоиммунное заболевание, выбранное из группы, включающей ревматоидный артрит, системную красную волчанку, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, гемолитическую анемию и псориаз.
10. Способ модулирования СРК120 у субъекта, включающий введение субъекту соединения по любому одному из пп.1-5, или его фармацевтически приемлемых солей, или содержащих его фармацевтических композиций в терапевтически эффективном количестве, при котором соединение модулирует 6РК120 у субъекта.
11. Способ по п.10, в котором субъектом является клетка или система тканей, или человек, или животное.
12. Способ по п.10 или 11, в котором соединение является агонистом СРК120.
13. Способ лечения заболевания или нарушения, в котором участвует модуляция СРК120, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, соединения по любому одному из пп.1-5, или его фармацевтически приемлемых солей, или содержащих его фармацевтических композиций в эффективном количестве, при этом подвергают лечению заболевание или нарушение.
14. Способ по п.13, в котором субъектом является человек или животное.
15. Способ по п.13 или 14, в котором заболевание или нарушение выбрано из группы, включающей диабет, ожирение, сахарный диабет, дислипидемию, гиперлипидемию, анорексию, гиперфагию, аномалии эндокринной системы, болезнь накопления триглицеридов, синдром Барде-Бидля, синдром ЛоренсаМуна, синдром Прадера-Лабгардта-Вилли и кахексию.
16. Способ по п.13 или 14, в котором заболевание или нарушение представляет собой аутоиммунное заболевание.
17. Способ по п.16, в котором аутоиммунным заболеванием является ревматоидный артрит, системная красная волчанка, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия или псориаз.
18. Способ по любому одному из пп.13-17, в котором соединение является агонистом СРК120.
19. Применение соединения по любому одному из пп.1-5 для лечения заболевания или нарушения,
- 38 019001 выбранного из группы, включающей диабет, ожирение, сахарный диабет, дислипидемию, гиперлипидемию, анорексию, гиперфагию, аномалии эндокринной системы, болезнь накопления триглицеридов, синдром Барде-Бидля, синдром Лоренса-Муна, синдром Прадера-Лабгардта-Вилли, кахексию, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, гемолитическую анемию и псориаз.
EA201100062A 2008-06-24 2009-06-23 Соединения и способы модулирования рецепторов, связанных с белком g EA019001B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7509408P 2008-06-24 2008-06-24
PCT/US2009/048265 WO2010008831A2 (en) 2008-06-24 2009-06-23 Compounds and methods for modulating g protein-coupled receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100062A1 EA201100062A1 (ru) 2011-08-30
EA019001B1 true EA019001B1 (ru) 2013-12-30

Family

ID=41445587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100062A EA019001B1 (ru) 2008-06-24 2009-06-23 Соединения и способы модулирования рецепторов, связанных с белком g

Country Status (11)

Country Link
US (2) US8362050B2 (ru)
EP (1) EP2300442A2 (ru)
JP (1) JP5400878B2 (ru)
KR (1) KR101273765B1 (ru)
CN (1) CN102076670B (ru)
AU (1) AU2009271328B2 (ru)
BR (1) BRPI0914629A2 (ru)
CA (1) CA2729212C (ru)
EA (1) EA019001B1 (ru)
MX (1) MX2010014569A (ru)
WO (1) WO2010008831A2 (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA84420C2 (ru) 2003-04-11 2008-10-27 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. СОЕДИНЕНИЯ 1,2,4-ОКСАДИАЗОЛБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ) И ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННОГО С ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЙ ТЕРМИНАЦИЕЙ ТРАНСЛЯЦИИ ИЛИ НОНСЕНС-ОБУСЛОВЛЕННЫМ УМЕНЬШЕНИЕМ мРНК
EP2547339A1 (en) 2010-03-18 2013-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
HUE036542T2 (hu) * 2013-03-01 2018-07-30 Fundacio Hospital Univ Vall Dhebron Institut De Recerca Peptidek retina neurodegeneratív betegségének topikális kezelésében történõ alkalmazásra, különösen diabeteszes retinopátia korai szakaszaiban és más olyan retinabetegségekben, amelyekben a neurodegeneráció lényeges szerepet játszik
EP3107901B1 (en) 2014-02-19 2020-04-01 Piramal Enterprises Limited Compounds for use as gpr120 agonists
CA3174516A1 (en) 2014-03-06 2015-09-11 Ptc Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and salts of a 1,2,4-oxadiazole benzoic acid
WO2016008830A1 (de) 2014-07-15 2016-01-21 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Aryl-triazolyl-pyridine als schädlingsbekämpfungsmittel
AU2015293541B2 (en) 2014-07-25 2019-11-21 Piramal Enterprises Limited Substituted phenyl alkanoic acid compounds as GPR120 agonists and uses thereof
US10214521B2 (en) 2014-09-11 2019-02-26 Piramal Enterprises Limited Fused heterocyclic compounds as GPR120 agonists
AU2015367977B9 (en) 2014-12-24 2020-02-06 Lg Chem, Ltd Biaryl derivative as GPR120 agonist
US10941133B2 (en) 2015-02-05 2021-03-09 Piramal Enterprises Limited Compounds containing carbon-carbon linker as GPR120 agonists
WO2017075312A1 (en) 2015-10-30 2017-05-04 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating epilepsy
CA3014774A1 (en) * 2016-02-17 2017-08-24 Children's Medical Center Corporation Ffa1 (gpr40) as a therapeutic target for neural angiogenesis diseases or disorders
US10550091B2 (en) * 2016-03-25 2020-02-04 St. Jude Children's Research Hospital 1,4,5-substituted 1,2,3-triazole analogues as antagonists of the pregnane X receptor
US20180126000A1 (en) 2016-06-02 2018-05-10 Abbvie Inc. Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof
CN106279057B (zh) * 2016-08-15 2022-04-15 广州明药科技有限公司 Ataluren的合成方法
KR20200095477A (ko) 2017-12-01 2020-08-10 애브비 인코포레이티드 글루코코르티코이드 수용체 작용제 및 이의 면역접합체
US20210163425A1 (en) * 2017-12-20 2021-06-03 Gyeonggido Business & Science Accelerator Triazole derivative and use thereof
US20210023019A1 (en) * 2019-07-26 2021-01-28 Pedram Hamrah Dermal patch for transdermal administration of ghrelin pathway blocker
CN113754541A (zh) * 2020-06-02 2021-12-07 深圳湾实验室 靶向eb病毒核抗原蛋白的小分子抑制剂、制备方法及其应用
WO2023204967A1 (en) * 2022-04-21 2023-10-26 Virginia Commonwealth University Nlrp3 inflammasome inhibitors and compositions and uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003062215A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Kylix Pharmaceuticals B.V. 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2
WO2004110350A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-23 Torreypines Therapeutics, Inc. Compouds and uses thereof in modulating amyloid beta
WO2006044456A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, and methods for their use
WO2006122011A2 (en) * 2005-05-09 2006-11-16 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Thiazole compounds and methods of use

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU497898B2 (en) * 1975-01-10 1979-01-18 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Plant growth regulating method and composition for use therein
US4166732A (en) * 1977-05-12 1979-09-04 Monsanto Company Oxadiazol-5-yl-benzoates
DE2910861A1 (de) * 1979-03-20 1980-10-02 Basf Ag Reaktivfarbstoffe
MX9702531A (es) * 1994-10-07 1997-06-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Compuesto nuevo.
WO1997003967A1 (en) * 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
DE19620041A1 (de) * 1996-05-17 1998-01-29 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
AUPP999799A0 (en) * 1999-04-27 1999-05-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
JP2001316378A (ja) * 2000-04-28 2001-11-13 Takeda Chem Ind Ltd ベンズアミド誘導体およびその用途
WO2003000249A1 (fr) * 2001-06-26 2003-01-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Regulateur de la fonction du recepteur relatif aux retinoides
JP2005162612A (ja) * 2002-01-09 2005-06-23 Ajinomoto Co Inc アシルスルホンアミド誘導体
GB0303503D0 (en) * 2003-02-14 2003-03-19 Novartis Ag Organic compounds
UA84420C2 (ru) * 2003-04-11 2008-10-27 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. СОЕДИНЕНИЯ 1,2,4-ОКСАДИАЗОЛБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ) И ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННОГО С ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЙ ТЕРМИНАЦИЕЙ ТРАНСЛЯЦИИ ИЛИ НОНСЕНС-ОБУСЛОВЛЕННЫМ УМЕНЬШЕНИЕМ мРНК
WO2005051373A1 (ja) 2003-11-26 2005-06-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体機能調節剤
WO2005108370A1 (ja) * 2004-04-16 2005-11-17 Ajinomoto Co., Inc. ベンゼン化合物
KR20080066938A (ko) * 2005-10-07 2008-07-17 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 질소 함유 복소환 화합물 및 그것을 함유하는 의약 조성물
JP2008001690A (ja) 2006-05-26 2008-01-10 Pharma Frontier Kk Ｇタンパク質共役型レセプターの作動剤および医薬
AU2007326395B2 (en) 2006-12-01 2012-10-11 Msd K.K. Novel phenyl-isoxazol-3-ol derivative
JP2008195625A (ja) 2007-02-08 2008-08-28 Pharma Frontier Kk Ｇ蛋白質共役型レセプター抑制剤および医薬
EP2121675A1 (en) 2007-02-22 2009-11-25 Irm Llc Thiazole derivatives as modulators of g protein-coupled receptors
EP2125758A1 (en) 2007-02-22 2009-12-02 Irm Llc Compounds and methods for modulating g protein-coupled receptors
US20100274022A1 (en) 2007-04-26 2010-10-28 Pharmafrontier Co., Ltd. G protein-coupled receptor inhibitor and pharmaceutical product
US8318781B2 (en) 2007-04-26 2012-11-27 Japan Science And Technology Agency G-protein-conjugated receptor agonist
AU2009255183A1 (en) 2008-06-02 2009-12-10 Msd K.K. Novel isoxazole derivative
AR074760A1 (es) 2008-12-18 2011-02-09 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003062215A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Kylix Pharmaceuticals B.V. 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2
WO2004110350A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-23 Torreypines Therapeutics, Inc. Compouds and uses thereof in modulating amyloid beta
WO2006044456A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, and methods for their use
WO2006122011A2 (en) * 2005-05-09 2006-11-16 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Thiazole compounds and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
US20110172278A1 (en) 2011-07-14
EP2300442A2 (en) 2011-03-30
CA2729212A1 (en) 2010-01-21
CN102076670A (zh) 2011-05-25
US20130096165A1 (en) 2013-04-18
EA201100062A1 (ru) 2011-08-30
WO2010008831A2 (en) 2010-01-21
MX2010014569A (es) 2011-03-29
US8362050B2 (en) 2013-01-29
JP5400878B2 (ja) 2014-01-29
WO2010008831A3 (en) 2010-09-30
BRPI0914629A2 (pt) 2019-09-24
AU2009271328B2 (en) 2012-09-06
KR20110022693A (ko) 2011-03-07
JP2011525534A (ja) 2011-09-22
CA2729212C (en) 2014-04-01
CN102076670B (zh) 2013-05-22
AU2009271328A1 (en) 2010-01-21
KR101273765B1 (ko) 2013-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019001B1 (ru) Соединения и способы модулирования рецепторов, связанных с белком g
US11459312B2 (en) Sulphur substituted 3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamides
US20230295154A1 (en) Heterocyclic glp-1 agonists
US11304946B2 (en) 2-hetarylpyrimidine-4-carboxamides as aryl hydrocarbon receptor antagonists
AU2014291711B2 (en) Autotaxin inhibitors comprising a heteroaromatic ring-benzyl-amide-cycle core
US11591311B2 (en) 3-oxo-6-heteroaryl-2-phenyl-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamides
JP6380402B2 (ja) ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途
CA3169975A1 (en) Heterocyclic glp-1 agonists
TW201742859A (zh) 3-側氧基-2,6-二苯基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲醯胺
US11524944B2 (en) 2-phenylpyrimidine-4-carboxamides as AHR inhibitors
CA2999400A1 (en) Isoindolinone inhibitors of the mdm2-p53 interaction having anticancer activity
JP2010519258A (ja) Ｇタンパク質共役受容体のモジュレーターとしてのチアゾール誘導体
EP3617195B1 (en) Novel tetrahydronaphthyl urea derivatives as inhibitors of tropomyosin receptor kinase a for the treatment of pain
JP2023015092A (ja) 炭素環式プロリンアミド誘導体
US20200216467A1 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
JP2013530139A (ja) ヒドロキシアルキルベンジルピラゾール類およびその使用
US11465994B2 (en) MGluR7 agonist compounds for treating mGluR7-regulated diseases, disorders, or conditions
BR112016030853B1 (pt) Composto derivado de serina, composição farmacêutica compreendendo o mesmo, uso do referido composto ou composição para tratar uma condição ou distúrbio mediado pelo receptor de grelina, processo para preparar uma composição farmacêutica e processo de ensaio

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU