KR101273765B1

KR101273765B1 - Ｇ 단백질-커플링된 수용체를 조정하는 화합물 및 방법

Info

Publication number: KR101273765B1
Application number: KR1020117001655A
Authority: KR
Inventors: 샤오후이 헤; 쓰에펭 주; 군용 양; 로버트 에플; 홍 리우
Original assignee: 아이알엠 엘엘씨
Priority date: 2008-06-24
Filing date: 2009-06-23
Publication date: 2013-06-12
Also published as: KR20110022693A; WO2010008831A3; BRPI0914629A2; EA019001B1; MX2010014569A; US20110172278A1; AU2009271328A1; JP2011525534A; US20130096165A1; WO2010008831A2; CN102076670B; CN102076670A; CA2729212C; JP5400878B2; EA201100062A1; US8362050B2; CA2729212A1; EP2300442A2; AU2009271328B2

Abstract

본 발명은 G 단백질-커플링된 수용체, 특히 G 단백질-커플링된 수용체 120과 관련되거나 또는 그에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 화합물, 그러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 그러한 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

Ｇ 단백질-커플링된 수용체를 조정하는 화합물 및 방법 {COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING G PROTEIN-COUPLED RECEPTORS}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2008년 6월 24일에 출원된 미국 가특허 출원 제61/075,094호에 대하여 35 U.S.C.§119(e) 하에서의 우선권의 이익을 주장하며, 이 출원의 개시사항은 그 전체가 모든 목적을 위해 참조로서 본원에 포함된다.

기술분야

본 발명은 G 단백질-커플링된 수용체와 관련되거나 또는 그에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 화합물, 그러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 그러한 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR)는 세포 내에서 신호를 전달하는 역할을 하는 주요 부류의 단백질을 구성한다. 리간드가 GPCR의 세포외 부분에 결합하면, 신호가 세포 내로 전달되어, 세포의 생물학적 또는 생리학적 특성의 변화를 유발한다. GPCR은, G-단백질 및 이펙터 (G-단백질에 의해 조정되는 세포내 효소 및 채널)와 함께, 세포내 2차 전령의 상태를 세포외 자극에 연결시키는 모듈러(modular) 신호전달 시스템의 구성성분이다.

GPCR 유전자 및 유전자-산물은 질환의 잠재적인 원인물질이다. 예를 들어, 로돕신 유전자 및 V2 바소프레신(vasopressin) 수용체 유전자의 특이적 결함은 다양한 형태의 색소성 망막염 및 신장성 요붕증을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 이들 수용체는 중추 신경계 및 말초 생리학적 과정 모두에 중요하다.

발명의 개요

본원에서는 G 단백질-커플링된 수용체의 유용한 조정자인 화합물 및 그의 제약 조성물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 그러한 화합물 및 제약 조성물은 G 단백질-커플링된 수용체 120의 유용한 조정자이다.

일 측면에서, 본원에서 제공되는 상기와 같은 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예컨대 수화물), N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호화된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물은 하기 화학식 I 또는 그의 제약상 허용되는 염에 따른 구조를 갖는다.

<화학식 I>

상기 식에서,

n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;

A는

로부터 선택되고;

여기서,

R₈은 H, C_1-4알킬, 및 할로, C_1-4알킬, 할로-치환된 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 및 할로-치환된 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;

R₉는 C_1-6알킬, 할로-치환된 C_1-4알킬 및 -X₁R₁₀으로부터 선택되고; 여기서 X₁은 결합 또는 C_1-4알킬렌이고; R₁₀은 C_3-8시클로알킬이고;

R₁은 -COOH, -SO₃H 및 테트라졸릴로부터 선택되고;

R₂는 할로, C_1-4알킬, 할로-치환된 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 및 할로-치환된 C_1-4알콕시로부터 선택되고;

R₃, R₄, R₅, R₆ 또는 R₇은 H, 시아노, 히드록실, 니트로, 할로, C_1-4알킬, 할로-치환된 C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 할로-치환된 C_1-4알콕시, X₂OR₁₁, -X₂NR₁₂R₁₃, -X₂R₁₁, -X₂OX₃R₁₁ 및 -X₂OX₃OR₁₁로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 X₂는 결합 및 C_1-4알킬렌으로부터 선택되고; X₃은 C_1-4알킬렌이고; R₁₁은 C_1-6알킬, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 시아노, 히드록실, 니트로, 아미노, C_1-4알킬, 할로-치환된 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 및 할로-치환된 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고; R₁₂ 및 R₁₃은 H 및 C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

R₃ 및 R₄ 또는 R₅ 및 R₆은 각각 독립적으로 C_1-4알킬이고, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져 페닐 고리를 형성할 수 있고(결합된 융합 이환식 기가 퀴놀리닐이 되도록 함); 여기서 R₃ 및 R₄ 또는 R₅ 및 R₆의 조합의 상기 페닐은 시아노, 아미노, 히드록실, 니트로, 할로, C_1-4알킬, 할로-치환된 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 및 할로-치환된 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환된다.

특정 실시양태에서 그러한 상기 언급한 화합물은 하기 화학식 Ia의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

<화학식 Ia>

상기 식에서,

n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;

R₁은 -COOH, -SO₃H 및 테트라졸릴로부터 선택되고;

각각의 R₂는 할로, C_1-4알킬, 할로-치환된 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 및 할로-치환된 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택되고;

R₃ 및 R₄ 또는 R₅ 및 R₆은 각각 독립적으로 C_1-4알킬이고, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져 페닐 고리를 형성할 수 있고; 여기서 R₃ 및 R₄ 또는 R₅ 및 R₆의 조합의 상기 페닐은 시아노, 아미노, 히드록실, 니트로, 할로, C_1-4알킬, 할로-치환된 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 및 할로-치환된 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환된다.

특정 실시양태에서 그러한 상기 언급한 화합물은 R₈이 H 또는 C_1-4알킬인 화합물이다.

그러한 상기 언급한 화합물의 특정 실시양태에서 각각의 R₂는 독립적으로 할로이며, 그러한 상기 언급한 화합물의 다른 실시양태에서 각각의 R₂는 플루오로 및 브로모로부터 독립적으로 선택된다.

특정 실시양태에서 그러한 상기 언급한 화합물은 하기 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물이다.

<화학식 Ib>

특정 실시양태에서 그러한 상기 언급한 화합물은 하기 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 구조를 갖는 화합물이다.

<화학식 Ic> <화학식 Id>

특정 실시양태에서 그러한 상기 언급한 화합물은,

(Z)-4-(4-(3-시아노페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤젠술폰산,

(Z)-4-(4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤젠술폰산,

(Z)-4-(3-에틸-5-메틸-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤젠술폰산,

(Z)-4-(3-에틸-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤젠술폰산,

(Z)-4-(4-(3-브로모페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤젠술폰산,

(Z)-4-(3-에틸-4-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤젠술폰산,

(Z)-4-(4-(2,5-디클로로페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤젠술폰산,

(Z)-4-(3-에틸-4-(2-페녹시페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-N-(3-에틸-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴)-4-(2H-테트라졸-5-일)아닐린,

(Z)-4-(3-에틸-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴아미노)-2,3-디플루오로벤조산,

(Z)-4-(3-에틸-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-4-(3-에틸-4-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-4-(3-에틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-4-(3-에틸-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴아미노)-2-플루오로벤조산,

(Z)-2-브로모-4-(3-에틸-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-4-(4-페닐-3-프로필티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-4-(3-이소프로필-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-4-(3-에틸-4-(3-히드록시페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-4-(4-(2-브로모-5-히드록시페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-4-(3-에틸-4-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-4-(3-(시클로프로필메틸)-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-4-(3-sec-부틸-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-4-(3-(2,2-디플루오로에틸)-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-4-(4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-4-(3-에틸-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴아미노)-2,3,5,6-테트라플루오로벤조산,

(Z)-4-(4-(3-(벤질옥시)페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-4-(3-에틸-4-(3-(피리딘-2-일메톡시)페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-4-(3-에틸-4-(2-메톡시페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤젠술폰산,

(Z)-4-(3-에틸-4-(3-메톡시페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤젠술폰산,

(Z)-4-(4-(2-클로로페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤젠술폰산,

(Z)-4-(4-(3-클로로페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤젠술폰산,

(Z)-4-(3-에틸-4-(2-메톡시페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-4-(3-에틸-4-(3-메톡시페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-4-(4-(2-클로로페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-4-(4-(3-클로로페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-4-(3-에틸-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-4-(3-에틸-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤젠술폰산,

(Z)-4-(4-(2,6-디클로로페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-4-(4-(2,3-디클로로페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-4-(3-에틸-4-(나프탈렌-1-일)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-4-(3-에틸-4-(나프탈렌-2-일)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-4-(4-(2-브로모페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-4-(4-(2-아미노페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-4-(3-에틸-4-(2-니트로페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-4-(3-에틸-4-(2-(메틸아미노)페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-4-(4-(2-(디메틸아미노)페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-4-(4-(3-브로모페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-4-(3-에틸-4-(2-히드록시페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-4-(4-(3-시아노페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

(Z)-4-(4-(5-브로모-2-히드록시페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,

3-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]벤조산,

4-(3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조산,

3-(3-(3-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조산,

3-(1-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤조산,

3-(4-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤조산,

3-(5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조산,

3-(4-p-톨릴-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤조산,

3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤조산,

3-(4-(4-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤조산,

3-(4-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤조산,

3-(4-(4-에틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤조산,

3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤조산,

3-(4-(4-브로모페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤조산,

3-(1-(4-이소프로필페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤조산,

3-(4-(4-에틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메톡시벤조산,

3-(4-(4-에틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-플루오로벤조산,

3-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤조산,

5-(4-(4-에틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로벤조산, 및

3-(4-(4-에틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-플루오로벤조산으로부터 선택되는 화합물이다.

본원에서 제공되는 또 다른 측면은 치료 유효량의 상기 언급한 임의의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.

특정 실시양태에서, 그러한 제약 조성물은 정맥내 투여, 근육내 투여, 경구 투여, 직장 투여, 흡입, 경비 투여, 국소 투여, 안부 투여 또는 귀 투여용으로 제형화된다.

특정 실시양태에서, 그러한 상기 언급한 제약 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 액제, 흡입제, 비강 분무 용액, 좌제, 용액, 에멀젼, 연고, 점안제 및 점이제로부터 선택되는 형태로 존재한다.

특정 실시양태에서, 그러한 상기 언급한 제약 조성물은 하나 이상의 추가적 치료제를 추가로 포함한다.

본원에서 제공되는 또 다른 측면은 치료 유효량의 상기 언급한 임의의 화합물을 포함하는, GPR120에 대한 조정이 연루된 것으로 나타나는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약이다. 그러한 의약의 특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 당뇨병, 비만, 진성 당뇨병, 이상지질혈증, 고지혈증, 식욕부진증, 과식증, 내분비 이상, 트리글리세라이드 축적 질환, 바르데-비들 (Bardet-Biedl) 증후군, 로렌스-문 (Lawrence-Moon) 증후군, 프라더-랩하트-윌리 (Prader-Labhart-Willi) 증후군 및 악액질로부터 선택된다.

본원에서 제공되는 또 다른 측면은 GPR120에 대한 조정이 연루된 것으로 나타난 환자에서의 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 상기 언급한 임의의 화합물의 용도이다.

본원에서 제공되는 또 다른 측면은, 치료 유효량의 상기 언급한 임의의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 계 또는 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 화합물은 계 또는 대상체에서 GPR120을 조정하는 것인, 계 또는 대상체에서 GPR120을 조정하는 방법이다. 그러한 방법의 특정 실시양태에서, 계 또는 대상체는 세포 또는 조직계 또는 인간 또는 동물 대상체이다. 그러한 방법의 특정 실시양태에서, 화합물은 GPR120의 효능제이다.

본원에서 제공되는 또 다른 측면은, GPR120에 대한 조정이 연루된 것으로 나타나는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 계 또는 대상체에 유효량의 상기 언급한 임의의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하여, 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함하는, GPR120에 대한 조정이 연루된 것으로 나타나는 질환 또는 장애를 치료하는 방법이다. 그러한 방법의 특정 실시양태에서, 계 또는 대상체는 세포 또는 조직계 또는 인간 또는 동물 대상체이다. 그러한 방법의 특정 실시양태에서, 화합물은 GPR120의 효능제이다. 그러한 방법의 특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 당뇨병, 비만, 진성 당뇨병, 이상지질혈증, 고지혈증, 식욕부진증, 과식증, 내분비 이상, 트리글리세라이드 축적 질환, 바르데-비들 증후군, 로렌스-문 증후군, 프라더-랩하트-윌리 증후군 및 악액질로부터 선택된다. 그러한 방법의 특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 자가면역 질환이다. 그러한 방법의 특정 실시양태에서, 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 특발성 혈소판감소성 자반증, 용혈성 빈혈, 또는 건선이다.

본원에서 제공되는 또 다른 측면은, 당뇨병, 비만, 진성 당뇨병, 이상지질혈증, 고지혈증, 식욕부진증, 과식증, 내분비 이상, 트리글리세라이드 축적 질환, 바르데-비들 증후군, 로렌스-문 증후군, 프라더-랩하트-윌리 증후군, 악액질, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 특발성 혈소판감소성 자반증, 용혈성 빈혈 및 건선으로부터 선택되는, GPR120에 대한 조정이 연루된 것으로 나타나는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의학적 치료의 방법에서 사용하기 위한, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물이다.

정의

본원에 사용된 용어 "알케닐" 또는 "알켄"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 부분 불포화 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소를 지칭한다. 이중 결합에 대해 배향된 원자는 시스 (Z) 또는 트랜스 (E) 배열 중 하나로 존재한다. 특정 실시양태에서 알케닐 또는 알켄기는 임의로 치환된다. 본원에 사용된 용어 "C₂-C₃알케닐", "C₂-C₄알케닐", "C₂-C₅알케닐", "C₂-C₆알케닐", "C₂-C₇알케닐", 및 "C₂-C₈알케닐"은 탄소수가 2 이상, 및 각각 3 이하, 4 이하, 5 이하, 6 이하, 7 이하 또는 8 이하인 알케닐기를 지칭한다. 본원에 사용된 알케닐기의 비제한적인 예로서는, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등이 있다. 본원에 사용된 용어 "C₂-C₃알켄", "C₂-C₄알켄", "C₂-C₅알켄", "C₂-C₆알켄", "C₂-C₇알켄", 및 "C₂-C₈알켄"은 탄소수가 2 이상, 및 각각 3 이하, 4 이하, 5 이하, 6 이하, 7 이하 또는 8 이하인 알켄기를 지칭한다. 본원에 사용된 알켄기의 비제한적인 예로서는, 에텐, 프로펜, 부텐, 펜텐, 헥센, 헵텐, 옥텐, 노넨, 데센 등이 있다.

본원에 사용된 용어 "알케닐렌"은 알케닐기로부터 유도된 부분 불포화 분지쇄 또는 직쇄 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서 알케닐렌기는 임의로 치환된다. 본원에 사용된 용어 "C₂-C₃알케닐렌", "C₂-C₄알케닐렌", "C₂-C₅알케닐렌", "C₂-C₆알케닐렌", "C₂-C₇알케닐렌", 및 "C₂-C₈알케닐렌"은 탄소수가 2 이상, 및 각각 3 이하, 4 이하, 5 이하, 6 이하, 7 이하 또는 8 이하인 알케닐렌기를 지칭한다. 본원에 사용된 알케닐렌기의 비제한적인 예로서는, 에테닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 헵테닐렌, 옥테닐렌, 노네닐렌, 데세닐렌 등이 있다.

본원에 사용된 용어 "알킬"은 포화 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소를 지칭한다. 특정 실시양태에서 알킬기는 임의로 치환된다. 본원에 사용된 용어 "C₁-C₃알킬", "C₁-C₄알킬", "C₁-C₅알킬", "C₁-C₆알킬", "C₁-C₇알킬" 및 "C₁-C₈알킬"은 탄소수가 1 이상, 및 각각 3 이하, 4 이하, 5 이하, 6 이하, 7 이하 또는 8 이하인 알킬기를 지칭한다. 본원에 사용된 알킬기의 비제한적인 예로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등이 있다.

본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 알킬기로부터 유도된 포화 분지쇄 또는 직쇄 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서 알킬렌기는 임의로 치환된다. 본원에 사용된 용어 "C₁-C₃알킬렌", "C₁-C₄알킬렌", "C₁-C₅알킬렌", "C₁-C₆알킬렌", "C₁-C₇알킬렌" 및 "C₁-C₈알킬렌"은 탄소수가 1 이상, 및 각각 3 이하, 4 이하, 5 이하, 6 이하, 7 이하 또는 8 이하인 알킬렌기를 지칭한다. 본원에 사용된 알킬렌기의 비제한적인 예로서는, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소프로필렌, n-부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, t-부틸렌, n-펜틸렌, 이소펜틸렌, 헥실렌 등이 있다.

본원에 사용된 용어 "알키닐" 또는 "알킨"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 부분 불포화 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소를 지칭한다. 특정 실시양태에서 알키닐기 또는 알킨기는 임의로 치환된다. 본원에 사용된 용어 "C₂-C₃알키닐", "C₂-C₄알키닐", "C₂-C₅알키닐", "C₂-C₆알키닐", "C₂-C₇알키닐", 및 "C₂-C₈알키닐"은 탄소수가 2 이상, 및 각각 3 이하, 4 이하, 5 이하, 6 이하, 7 이하 또는 8 이하인 알키닐기를 지칭한다. 본원에 사용된 알키닐기의 비제한적인 예로서는, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등이 있다. 본원에 사용된 용어 "C₂-C₃알킨", "C₂-C₄알킨", "C₂-C₅알킨", "C₂-C₆알킨", "C₂-C₇알킨", 및 "C₂-C₈알킨"은 탄소수가 2 이상, 및 각각 3 이하, 4 이하, 5 이하, 6 이하, 7 이하 또는 8 이하인 알킨기를 지칭한다. 본원에 사용된 알킨기의 비제한적인 예로서는, 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 헥신, 헵틴, 옥틴, 노닌, 데신 등이 있다.

본원에 사용된 용어 "알키닐렌"은 알키닐기로부터 유도된 부분 불포화 분지쇄 또는 직쇄 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서 알키닐렌기는 임의로 치환된다. 본원에 사용된 용어 "C₂-C₃알키닐렌", "C₂-C₄알키닐렌", "C₂-C₅알키닐렌", "C₂-C₆알키닐렌", "C₂-C₇알키닐렌", 및 "C₂-C₈알키닐렌"은 탄소수가 2 이상, 및 각각 3 이하, 4 이하, 5 이하, 6 이하, 7 이하 또는 8 이하인 알키닐렌기를 지칭한다. 본원에 사용된 알키닐렌기의 비제한적인 예로서는, 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌, 헥시닐렌, 헵티닐렌, 옥티닐렌, 노니닐렌, 데시닐렌 등이 있다.

본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -OR_a 기를 지칭하며, 이 때 R_a는 본원에 정의된 알킬기이다. 특정 실시양태에서 알콕시기는 임의로 치환된다. 본원에 사용된 용어 "C₁-C₃알콕시", "C₁-C₄알콕시", "C₁-C₅알콕시", "C₁-C₆알콕시", "C₁-C₇알콕시" 및 "C₁-C₈알콕시"는 알킬 잔기의 탄소수가 1 이상, 및 3 이하, 4 이하, 5 이하, 6 이하, 7 이하 또는 8 이하인 알콕시기를 지칭한다. 본원에 사용된 알콕시기의 비제한적인 예로서는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시 등이 있다.

본원에 사용된 용어 "아릴"은 고리원의 수가 총 5 내지 14이고, 시스템 내의 하나 이상의 고리는 방향족이며 시스템 내의 각각의 고리의 고리원의 수는 3 내지 7인 단환식, 이환식, 및 삼환식 고리 시스템을 지칭한다. 특정 실시양태에서 아릴기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 본원에 사용된 아릴기의 비제한적인 예로서는, 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 안트라세닐 등이 있다.

본원에 사용된 용어 "아릴렌"은 아릴기로부터 유도된 2가 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서 아릴렌기는 임의로 치환된다.

본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN 기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 포화 또는 부분 불포화, 단환식, 융합 이환식, 융합 삼환식 또는 가교된 다환식 고리 집합체를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "C₃-C₅ 시클로알킬", "C₃-C₆ 시클로알킬", "C₃-C₇ 시클로알킬", "C₃-C₈ 시클로알킬, "C₃-C₉ 시클로알킬 및 "C₃-C₁₀ 시클로알킬"은 포화 또는 부분 불포화, 단환식, 융합 이환식 또는 가교된 다환식 고리 집합체의 탄소수가 3 이상, 및 5 이하, 6 이하, 7 이하, 8 이하, 9 이하 또는 10 이하인 시클로알킬기를 지칭한다. 특정 실시양태에서 시클로알킬기는 임의로 치환된다. 본원에 사용된 시클로알킬기의 비제한적인 예로서는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 데카히드로나프탈레닐, 2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-인데닐 등이 있다.

본원에 사용된 용어 "할로겐"은 불소 (F), 염소 (Cl), 브롬 (Br), 또는 요오드 (I)를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "할로"는 플루오로 (-F), 클로로 (-Cl), 브로모 (-Br), 및 요오도 (-I)의 할로겐 라디칼을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "할로알킬" 또는 "할로-치환된 알킬"은, 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐기로 치환된 본원에 정의된 알킬기를 지칭한다. 특정 실시양태에서 할로알킬기는 임의로 치환된다. 본원에 사용된 그러한 분지쇄 또는 직쇄 할로알킬기의 비제한적인 예로서는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등을 비롯한, 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐기로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 및 n-부틸이 있다.

본원에 사용된 용어 "할로알케닐" 또는 "할로-치환된 알케닐"은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐기로 치환된 본원에 정의된 알케닐기를 지칭한다. 특정 실시양태에서 할로알케닐기는 임의로 치환된다. 본원에 사용된 그러한 분지쇄 또는 직쇄 할로알케닐기의 비제한적인 예로서는, 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐기로 치환된 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등이 있다.

본원에 사용된 용어 "할로알키닐" 또는 "할로-치환된 알키닐"은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐기로 치환된 상기 정의된 알키닐기를 지칭한다. 특정 실시양태에서 할로알키닐기는 임의로 치환된다. 본원에 사용된 그러한 분지쇄 또는 직쇄 할로알키닐기의 비제한적인 예로서는, 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐기로 치환된 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등이 있다.

본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐기로 치환된 본원에 정의된 알콕시기를 지칭한다. 특정 실시양태에서 할로알콕시기는 임의로 치환된다. 본원에 사용된 그러한 분지쇄 또는 직쇄 할로알키닐기의 비제한적인 예로서는, 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐기로 치환된 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시 등이 있다.

본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자가 독립적으로 산소, 황, 질소, 또는 이들의 조합 중 하나 이상으로 대체된 본원에 정의된 알킬기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 고리원의 수가 총 5 내지 14이고, 시스템 내의 하나 이상의 고리는 방향족이고, 시스템 내의 하나 이상의 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 시스템 내의 각각의 고리의 고리원의 수는 3 내지 7인 단환식, 이환식, 및 삼환식 고리 시스템을 지칭한다. 특정 실시양태에서 헤테로아릴기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 본원에 사용된 헤테로아릴기의 비제한적인 예로서는, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤족사졸릴, 벤조피라닐, 벤즈티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈아제피닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티에닐, 신놀리닐, 푸라자닐, 푸릴, 푸로피리디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인돌린-2-온, 인다졸릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,8-나프티리디닐, 옥사졸릴, 옥사인돌릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 트리아지닐, 트리아졸릴 및 테트라졸릴이 있다.

본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은, 고리 탄소 중 하나 이상이 -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂- (여기서, R은 수소, C₁-C₄알킬 또는 질소 보호기임)로부터 선택되는 잔기로 대체되고, 단, 상기 기의 고리가 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는, 본원에 정의된 시클로알킬을 지칭한다. 특정 실시양태에서 헤테로시클로알킬기는 임의로 치환된다. 본원에 사용된 헤테로시클로알킬기의 비제한적인 예로서는, 모르폴리노, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐-2-온, 피페리디닐-3-온, 피페리디닐-4-온, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일, 2H-피롤릴, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 1,3-디옥솔라닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐, 헥사히드로-1,4-디아제피닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 티옥사닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 옥세파닐, 티에파닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥사닐, 및 3-아자바이시클로[4.1.0]헵타닐이 있다.

본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소 중 하나 이상을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "히드록실"은 -OH 기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "히드록시알킬"은 하나 이상의 히드록실기로 치환된 본원에 정의된 알킬기를 지칭한다. 본원에 사용된 분지쇄 또는 직쇄 "C₁-C₆ 히드록시알킬기의 비제한적인 예로서는 하나 이상의 히드록실기로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 및 n-부틸기가 있다.

본원에 사용된 용어 "이소시아네이토"는 -N=C=O 기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "이소티오시아네이토"는 -N=C=S 기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "메르캅틸"은 (알킬)S- 기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "임의로 치환된"이란, 언급되는 기가 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 히드록실, 알콕시, 메르캅틸, 시아노, 할로, 카르보닐, 티오카르보닐, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 퍼할로알킬, 퍼플루오로알킬, 및 단일 및 이중 치환된 아미노기를 비롯한 아미노, 및 이들의 보호화된 유도체로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가적인 기(들)로 치환될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있는 것을 의미한다. 임의적 치환기의 비제한적인 예로서는, 할로, -CN, =O, -OR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -C(O)NHR, -C(O)NR₂, -OC(O)NHR, -OC(O)NR₂, -SR-, -S(O)R, -S(O)₂R, -NHR, -N(R)₂, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(O)OR, -NRC(O)OR, S(O)₂NHR, -S(O)₂N(R)₂, -NHS(O)₂, -NRS(O)₂, -NHS(O)₂R, -NRS(O)₂R, C₁-C₈알킬, C₁-C₈알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬,헤테로시클로알킬, 할로-치환된 C₁-C₈알킬, 할로-치환된 C₁-C₈알콕시가 있고, 여기서 각각의 R은 H, 할로, C₁-C₈알킬, C₁-C₈알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬,헤테로시클로알킬, 할로-치환된 C₁-C₈알킬, 및 할로-치환된 C₁-C₈알콕시로부터 독립적으로 선택된다. 그러한 치환기의 위치 및 수는 각각의 기의 익히 파악된 원자가 제한에 따라 행해지며, 예를 들어 =O는 알킬기에 대해서는 적합한 치환기이나, 아릴기에 대해서는 아니다.

본원에 사용된 용어 "용매화물"은 용질 (예로서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염)과 용매에 의해 형성되는 가변적인 화학양론의 복합체를 지칭한다. 용매의 비제한적인 예로서는 물, 아세톤, 메탄올, 에탄올 및 아세트산이 있다.

제형물, 조성물 또는 성분과 관련하여, 본원에 사용된 용어 "허용되는"이란, 치료되는 대상체의 전반적인 건강에 지속적인 해로운 효과를 미치지 않는 것을 의미한다.

당해 화합물의 "투여" 또는 이를 "투여하는"이라는 용어는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물, 또는 전구약물을 치료를 요하는 대상체에 제공하는 것을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "담체"는 본원에 기재된 화합물의 세포 또는 조직으로의 편입을 용이하게 하는 화합물 또는 화학 약품을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "병용-투여" 또는 "조합 투여" 등은 선택된 치료제들을 단일 환자에 투여하는 것을 포함하는 의미이며, 제제를 반드시 동일한 투여 경로로 또는 동시에 투여하는 것은 아닌 치료 요법을 포함하는 것을 의도한다.

본원에 사용된 용어 "피부과적 장애"는 피부 장애를 지칭한다. 그와 같은 피부과적 장애에는, 이들에 한정되는 것은 아니나, 아토피성 피부염과 같은 증식성 또는 염증성 피부 장애, 수포성 장애, 교원증, 접촉성 피부염, 습진, 가와사키병, 주사(rosacea), 쇼그렌-라르소(Sjogren-Larsso) 증후군, 광선 각화증, 기저 세포 암종, 및 두드러기가 있다.

본원에 사용된 용어 "희석제"는 본원에 기재된 화합물을 전달하기 전에 희석하기 위해 사용되는 화합물을 지칭한다. 희석제는 또한 본원에 기재된 화합물을 안정화하기 위해 사용될 수도 있다.

본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료되는 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 일정 정도로 경감시키는 본원에 기재된 화합물의 충분한 투여량을 지칭한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상, 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 임의의 다른 목적하는 생물학적 계의 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상의 임상적으로 유의미한 감소를 제공하는데 필요한 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 사례에서의 적절한 "유효"량은, 용량의 단계적 확대 연구와 같은 기법들을 이용하여 결정할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "증진시키다" 또는 "증진시키는"이란, 목적하는 효과를 효능 또는 지속 기간의 면에서 증가 또는 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 증진시키는 것과 관련하여, 용어 "증진시키는"은 계에 대한 여타의 치료제의 효과를 효능 또는 지속 기간의 면에서 증가 또는 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에 사용된 "증진 유효량"이란, 목적하는 계에서 또 다른 치료제의 효과를 증진시키기에 충분한 양을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "섬유증" 또는 "섬유화 장애"는 급성 또는 만성 염증에 뒤따르는 것으로서 비정상적인 세포 및/또는 콜라겐의 축적과 관련된 병태를 지칭하며, 이들에 한정되는 것은 아니나 심장, 신장, 관절, 폐, 또는 피부와 같은 개별 기관 또는 조직의 섬유증이 있으며, 특발성 폐 섬유증 및 잠재성 섬유화 폐포염과 같은 장애가 여기에 포함된다.

본원에 사용된 용어 "의원성(iatrogenic)"은 의학적 또는 외과적 치료에 의해 생성되거나 또는 악화된 병태, 장애, 또는 질환을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "면역학적 유효량"은 면역학적 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유효한, 단일 용량으로서 또는 일련의 투여의 일부로서 개체에 충분한 투여량을 의미한다. 이 양은 치료 대상 개체의 건강 및 신체적 상태, 연령, 치료 대상 개체의 분류군 (예컨대 비(非)-인간 영장류, 영장류 등), 개체의 면역계의 항체 합성 능력, 목적하는 보호 정도, 백신의 제형, 해당 의학적 상황에 대한 치료 의사의 평가, 및 여타의 관련된 인자에 따라 달라진다. 이 양은 일상적인 시험을 통해 결정될 수 있는 비교적 넓은 범위 내에 있을 것으로 예상된다.

본원에 사용된 용어 "염증성 장애"는, 통증 (동통(dolor), 유독 물질의 발생 및 신경 자극으로 인한 것), 발열 (열(calor), 혈관확장으로 인한 것), 발적 (조홍(rubor), 혈관확장 및 혈류 증가로 인한 것), 종창 (종양, 유체의 과도한 유입 또는 제한된 유출로 인한 것), 및 기능 상실 (기능 상실(functio laesa), 부분적이거나 완전한 것일 수 있고, 일시적이거나 또는 영구적인 것일 수 있음)의 징후 중 하나 이상을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 지칭한다. 염증에는 다수의 형태가 있으며, 이들에 한정되는 것은 아니나, 급성, 유착성, 위축성, 카타르성, 만성, 경변성, 미만성, 파종성, 삼출성, 섬유소성, 섬유화성, 국소성, 육아종성, 과다형성성, 비후성, 간질성, 전이성, 괴사성, 폐쇄성, 실질성, 형성성(plastic), 증식성(productive), 번식성(proliferous), 위막성, 화농성, 경화성, 혈청형성(seroplastic), 장액성, 단순성, 특이성, 아급성, 고름성, 독성, 외상성, 및/또는 궤양성 중 하나 이상인 염증이 있다. 염증성 장애에는 또한, 이들에 제한되는 것은 아니나, 혈관 (다발동맥염, 측두 동맥염); 관절 (관절염: 결정성, 골-, 건선성, 반응성, 류마티스, 라이터(Reiter's)); 위장관; 피부 (피부염); 또는 다수의 기관 및 조직 (전신 홍반성 루푸스)에 영향을 미치는 것들이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "조정하다"란, 단지 예시로서, 표적의 활성을 증진시키거나, 표적의 활성을 억제하거나, 표적의 활성을 제한하거나, 또는 표적의 활성을 확장시키는 것을 비롯하여, 표적의 활성이 변화되도록 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 것을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "조정자"는 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 분자를 지칭한다. 상호작용으로는, 이들에 한정되는 것은 아니나, 억제제 또는 증진제의 상호작용이 있다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 본원에 기재된 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 제거하지 않는, 담체 또는 희석제와 같은 물질을 지칭한다. 이러한 물질은 개체에 투여시 비(非)바람직한 생물학적 효과를 야기하거나 또는 그에 함유된 조성물의 구성요소 중 임의의 것과 유해한 방식으로 상호작용하지 않는 것이다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 투여되는 유기체에 유의미한 자극을 야기하지 않으며 본원에 기재된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 제거하지 않는 화합물의 제형을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "조합물" 또는 "제약 조합물"이란 둘 이상의 활성 성분의 혼합 또는 배합으로 생성되는 생성물을 의미하며, 상기 활성 성분들의 고정 및 비(非)-고정 조합물을 모두 포함한다. 용어 "고정 조합"이란, 활성 성분, 예로서, 화학식 I의 화합물 및 추가적 치료제가 모두 단일 실체 또는 투여물의 형태로 환자에 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비(非)-고정 조합"이란, 활성 성분, 예로서, 화학식 I의 화합물 및 추가적 치료제가 환자에 별개의 실체로 일제히, 동시에 또는 특정 시간 제한없이 순차적으로 투여되며, 이러한 투여가 환자의 체내에서 상기 두 화합물의 치료상 유효한 수준을 제공하는 것을 의미한다. 비(非)-고정 조합은 또한 칵테일 요법, 예컨대 셋 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.

본원에 사용된 용어 "조성물" 또는 "제약 조성물"은 본원에 기재된 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 증점제, 및/또는 부형제와 같은 여타의 화학적 구성요소와의 혼합물을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "전구약물"은 생체 내에서 모 약물로 전환되는 작용제를 지칭한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물의 비제한적인 예는 에스테르로 투여되는 본원에 기재된 화합물로서, 이는 그 후 세포 내에 들어가면 대사작용에 의해 활성 실체인 카르복실산으로 가수분해된다. 전구약물의 추가적인 예는 산 기에 결합된 짧은 펩티드로서, 이 펩티드는 대사 작용을 거쳐 활성 잔기를 드러낸다.

본원에 사용된 용어 "호흡기 질환"은 코, 목, 후두, 기관, 기관지, 및 폐와 같은 호흡에 관련된 기관에 영향을 미치는 질환을 지칭한다. 호흡기 질환으로는, 이들에 한정되는 것은 아니나, 천식, 성인성 호흡 곤란 증후군 및 알레르기성 (외인성) 천식, 비(非)-알레르기성 (내인성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알레르겐 유발성 천식, 아스피린-과민성 천식, 운동 유발성 천식, 등탄산가스성 과호흡, 소아 발병 천식, 성인 발병 천식, 기침 이형 천식, 직업성 천식, 스테로이드 저항성 천식, 계절성 천식, 계절성 알레르기 비염, 통년성 알레르기 비염, 만성 기관지염 또는 폐기종을 비롯한 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증 및 낭포성 섬유증, 및 저산소증이 있다.

본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물 및 비(非)-포유동물을 모두 포함한다. 포유동물의 예로서는, 이들에 한정되는 것은 아니나, 인간, 침팬지, 유인원, 원숭이, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 토끼, 개, 고양이, 래트, 마우스, 기니피그 등이 있다. 비(非)-포유동물의 예로서는, 이들에 한정되는 것은 아니나, 조류, 어류 등이 있다.

본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 그러한 양을 투여받지 못한 상응하는 대상체와 비교하여, 질환, 장애, 또는 부작용에 대한 치료, 치유, 예방, 또는 개선의 향상, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도의 감소를 일으키는 화합물의 임의의 양을 지칭한다. 상기 용어에는 또한 정상 생리학적 기능을 증진시키는데 효과적인 양도 그 범주에 포함된다.

본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 질환 또는 병태 증상을 완화, 약화 또는 개선시키거나, 추가적인 증상을 예방하거나, 증상의 기저에 있는 대사적 원인을 개선 또는 예방하거나, 질환 또는 병태를 억제하거나, 질환 또는 병태의 발달을 저지하거나, 질환 또는 병태를 경감시키거나, 질환 또는 병태의 퇴행을 야기하거나, 질환 또는 병태에 의해 야기되는 또 다른 병태를 경감시키거나, 또는 질환 또는 병태의 증상을 예방적으로 및/또는 치료적으로 정지시키는 방법을 지칭한다.

본원에 제공된 화합물 명칭은 켐드로우 울트라 (ChemDraw Ultra) 10.0 (캠브리지소프트(CambridgeSoft)(등록상표)) 또는 제이켐 (JChem) 5.0.3 버전 (켐엑손(ChemAxon))을 이용하여 수득하였다.

본원에 기재된 방법, 조성물 및 조합물의 여타의 목적, 특징 및 장점은 하기 상세한 설명에 의해 명백해질 것이다. 그러나, 본 상세한 설명 및 특정 실시예가 특정의 실시양태를 나타내지만 이는 오로지 예시로서 제공되는 것임을 이해해야 한다.

화합물

본원에서는 G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR)에 대한 조정자인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체가 제공된다. 특정 실시양태에서 그러한 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체는 G 단백질-커플링된 수용체의 효능제이다. 특정 실시양태에서 그러한 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체는 G 단백질 커플링된 수용체 120 (GPR120)에 대한 조정자이다. 특정 실시양태에서 그러한 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체는 G 단백질 커플링된 수용체 120 (GPR120)의 효능제이다.

또한 본원에서는, G 단백질 커플링된 수용체와 관련된 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 상기와 같은 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체를 함유하는 제약 조성물이 제공된다. 특정 실시양태에서 그러한 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 상기와 같은 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체를 함유하는 제약 조성물은, G 단백질 커플링된 수용체 120 (GPR120)과 관련된 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 것이다. 특정 실시양태에서, 그러한 G 단백질 커플링된 수용체 120 (GPR120)과 관련된 질환 및/또는 장애로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 대사성 질환 및/또는 장애 및 섭식 장애가 있다. 그러한 대사성 질환 및/또는 장애 및 섭식 장애로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 비만, 당뇨병, 과식증, 내분비 이상, 트리글리세라이드 축적 질환, 바르데-비들 증후군, 로렌스-문 증후군, 프라더-랩하트-윌리 증후군, 식욕부진증, 및 악액질이 있다. 특정 실시양태에서 그러한 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 상기와 같은 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체를 함유하는 제약 조성물은 식욕을 제어하고/거나 체중 증가를 제어한다.

또한 본원에서는 G 단백질 커플링된 수용체와 관련된 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서 그러한 방법은 G 단백질 커플링된 수용체 120 (GPR120)과 관련된 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 것이다. 특정 실시양태에서, 상기와 같은 G 단백질 커플링된 수용체 120 (GPR120)과 관련된 질환 및/또는 장애로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 대사성 질환 및/또는 장애 및 섭식 장애가 있다. 그러한 대사성 질환 및/또는 장애 및 섭식 장애로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 비만, 당뇨병, 과식증, 내분비 이상, 트리글리세라이드 축적 질환, 바르데-비들 증후군, 로렌스-문 증후군, 프라더-랩하트-윌리 증후군, 식욕부진증, 및 악액질이 있다. 특정 실시양태에서 그러한 방법은 식욕을 제어하는데 사용된다. 특정 실시양태에서 그러한 방법은 체중 증가를 제어하는데 사용된다. 특정 실시양태에서 그러한 방법은 체중 감소를 제어하는데 사용된다.

상기 언급한 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체는 하기 화학식 I에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;

A는

로부터 선택되고;

여기서,

R₁은 -COOH, -SO₃H 및 테트라졸릴로부터 선택되고;

R₃, R₄, R₅, R₆ 또는 R₇은 H, 시아노, 히드록실, 니트로, 할로, C_1-4알킬, 할로-치환된 C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 할로-치환된 C_1-4알콕시, X₂OR₁₁, -X₂NR₁₂R₁₃, -X₂R₁₁ 및 -X₂OX₃OR₁₁로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 X₂는 결합 및 C_1-4알킬렌으로부터 선택되고; X₃은 C_1-4알킬렌이고; R₁₁은 할로, 시아노, 히드록실, 니트로, 아미노, C_1-4알킬, 할로-치환된 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 및 할로-치환된 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환된 C_1-6알킬 및 아릴로부터 선택되고; R₁₂ 및 R₁₃은 H 및 C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

R₃ 및 R₄ 또는 R₅ 및 R₆은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 페닐 고리를 형성할 수 있고(결합된 융합 이환식 기가 퀴놀리닐이 되도록 함); 여기서 R₃ 및 R₄ 또는 R₅ 및 R₆의 조합의 상기 페닐은 시아노, 아미노, 히드록실, 니트로, 할로, C_1-4알킬, 할로-치환된 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 및 할로-치환된 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환된다.

<화학식 Ia>

상기 식에서,

n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;

R₁은 -COOH, -SO₃H 및 테트라졸릴로부터 선택되고;

그러한 상기 언급한 화합물의 특정 실시양태에서 각각의 R₂는 독립적으로 할로인 한편, 그러한 상기 언급한 화합물의 다른 실시양태에서 각각의 R₂는 플루오로 및 브로모로부터 독립적으로 선택된다.

<화학식 Ib>

<화학식 Ic> <화학식 Id>

본원에서 제공되는 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물에는 또한 그러한 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물의 모든 적합한 동위원소 변형체가 포함된다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동위원소 변형체는 하나 이상의 원자가 원자 번호는 동일하나 원자 질량이 천연에서 통상 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자로 대체된 것으로서 정의된다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 내로 편입될 수 있는 동위원소의 예로서는, 이들에 한정되는 것은 아니나, ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl 및 ¹²³I와 같은 수소, 탄소, 질소 및 산소의 동위원소들이 있다.　 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 일부 동위원소 변형체, 예를 들어, ³H 또는 ¹⁴C와 같은 방사성 동위원소가 편입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 특정 실시예에서, ³H 및 ¹⁴C 동위원소는 제조 용이 및 검출가능성을 이유로 사용될 수 있다. 다른 실시예에서, ²H와 같은 동위원소로의 치환은 생체 내 반감기 증가 또는 요구 투여량 감소와 같은 더 큰 대사 안정성에 기인한 특정 치료적 이점을 제공할 수 있다. 본원에서 제공되는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물의 동위원소 변형체는 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형체를 사용하여 통상적인 절차로 제조된다.

화학식 I의 화합물의 제조 방법

화학식 I의 화합물의 일반적인 제조 절차가 하기 실시예에 기재되어 있다. 기재된 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들어, 히드록실, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기가 최종 생성물에서 요구되는 경우, 이들의 원치않는 반응참여를 피하기 위해 이들을 보호화할 수 있다. 통상의 보호기를 표준 실무에 따라 사용할 수 있다(예컨대, 단지 예로서, 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry," John Wiley and Sons, 1991] 참조).

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 유리 염기 형태의 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 유기 산 또는 무기 산과 반응시켜 제약상 허용되는 산 부가염으로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은, 유리 산 형태의 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 유기 염기 또는 무기 염기와 반응시켜 제조된다. 별법으로, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은, 이들로 한정되는 것은 아니나, 옥살레이트 및 트리플루오로아세테이트를 비롯한 여타의 염의 형태로 존재한다. 특정 실시양태에서는, 예를 들어, 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염과 같은 산 및 염기의 헤미염이 형성된다.

화학식 I의 화합물의 상기와 같은 제약상 허용되는 산 부가염에는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 포르메이트, 아세테이트, 아디페이트, 베실레이트, 바이카르보네이트/카르보네이트, 프로피오네이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 아스파르테이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트 (예를 들면 2-나프탈렌술포네이트), 헥사노에이트 염, 바이술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말로에이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 탄네이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 지노포에이트(xinofoate) 염이 있다.

화학식 I의 화합물의 특정 제약상 허용되는 산 부가염을 형성하기 위해 사용되는 유기 산 또는 무기 산으로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 브롬화수소산, 염산, 황산, 질산, 인산, 숙신산, 말레산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 살리실산, 글루탐산, 아스파르트산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 예컨대 2-나프탈렌술폰산, 또는 헥산산이 있다.

상기와 같은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염으로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴(benzathine), 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염이 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 각각 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조된다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물은 적합한 염기 (단지 예로서, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환된다. 예를 들어, 염기 부가염 형태의 화학식 I의 화합물은 적합한 산 (단지 예로서, 염산)으로 처리함으로써 상응하는 유리 산으로 전환된다.

특정 실시양태에서, 산화되지 않은 형태의 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물의 N-옥시드를 0 내지 80℃에서 적합한 비활성 유기 용매 (단지 예로서, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 환원제 (단지 예로서, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 삼브롬화인 등)로 처리함으로써 제조된다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자들에게 공지된 방법을 사용하여 제조한다(예컨대, 추가의 상세한 사항을 위해서는 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조). 예를 들어, 적절한 전구약물은 유도체화되지 않은 화학식 I의 화합물을 적합한 카르바밀화제 (단지 예로서, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시킴으로써 제조한다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 당업자들에 공지된 방법을 이용하여 보호화된 유도체로서 제조된다. 보호기의 생성 및 이들의 제거에 적용가능한 기법에 대한 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3^rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾아볼 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 용매화물 (예컨대, 단지 예로서, 수화물)로서 제조 또는 형성된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화에 의해 제조한다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 그들의 개별 입체이성질체로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 상기 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 1쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 그들의 개별 입체이성질체로서 제조된다. 특정 실시양태에서, 거울상이성질체의 분할은 화학식 I의 화합물의 공유 부분입체이성질체 유도체를 사용하거나, 또는 해리가능한 복합체 (예컨대, 단지 예로서, 결정질 부분입체이성질체 염)를 사용하여 수행한다. 부분입체이성질체는 고유한 물성 (예컨대, 단지 예로서, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이러한 차이점을 이용하면 이들은 용이하게 분리된다. 특정 실시양태에서, 부분입체이성질체는 크로마토그래피에 의해, 또는 용해도의 차이에 기초한 분리/분할 기법에 의해 분리된다. 이어서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를, 라세미화를 일으키지 않는 임의의 실시 수단에 의해 분할제와 함께 회수한다. 화합물의 라세미 혼합물로부터 화합물의 입체이성질체를 분할하기 위해 적용가능한 기법에 대한 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 찾아볼 수 있다.

화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 방법에 의해 및 실시예에 설명된 바와 같이 제조된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은

(a) 임의로는 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계;

(b) 임의로는 본 발명의 화합물의 염 형태를 염이 아닌 형태로 전환시키는 단계;

(c) 임의로는 본 발명의 화합물의 산화되지 않은 형태를 제약상 허용되는 N-옥시드로 전환시키는 단계;

(d) 임의로는 본 발명의 화합물의 N-옥시드 형태를 그의 산화되지 않은 형태로 전환시키는 단계;

(e) 임의로는 이성질체 혼합물로부터 본 발명의 화합물의 개별 이성질체를 분할하는 단계;

(f) 임의로는 유도체화되지 않은 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 전구약물 유도체로 전환시키는 단계; 및

(g) 임의로는 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체를 그의 유도체화되지 않은 형태로 전환시키는 단계에 의해 제조된다.

본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용되는 합성 반응식의 비제한적인 예가 하기 반응식 I 내지 IV에 도시되어 있으며, 식에서 R¹, R² _, R³, R⁴ _, R⁵, R⁶ _, R⁷, R⁷ _, 및 R⁹는 본원에 정의된 바와 같다.

반응식 I은 화학식 Ia의 구조를 갖는 치환된 티아졸의 합성을 도시한다.

<반응식 I>

반응식 I에서 화학식 Ia의 화합물은 먼저 이소티오시아네이트 (I-1)를 적합한 용매의 존재 및 가열 하에서 아민 (I-2)과 반응시켜 티오우레아 (I-3)를 생성함으로써 제조된다. 이와 같은 반응에 사용되는 용매로는, 이들에 제한되는 것은 아니나 아세토니트릴 (ACN)이 있다. 이어서, 티오우레아 (I-3)를 적합한 용매의 존재 및 가열 하에서 할로-유도체 (I-4)와 반응시켜, 화학식 Ia의 화합물을 생성한다. 이와 같은 반응에 사용되는 용매로는, 이들에 제한되는 것은 아니나 메탄올이 있다. 특정 실시양태에서는, 본원에서 제공되는 화합물의 합성을 위해 문헌 [Kasmi, Souad; Hamelin, Jack; Benhaoua, Hadj, Microwave-assisted solvent-free synthesis of iminothiazolines, Tetrahedron Letters (1998), 39(44), 8093-8096]; [Korohoda, Maria Jolanta; Bojarska, Aleksandra Barbara, Introduction of selenium to heterocyclic compounds. Part IV, Structure of 2-imino-4-thiazoline derivatives, Polish Journal of Chemistry (1984), 58(4-5-6), 447-53]; 및 [Singh, Harjit; Ahuja, A. S.; Malhotra, N, Reactions of N,N-dialkyl-N'-arylthioureas with a -halo ketones and of 2-substituted imino-1,3-oxathioles with heterocumulenes, Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1980), 19B(12),1019-22]에 의해 제공된 합성 방법을 변형하였다.

반응식 II는 화학식 Ib의 구조를 갖는 치환된 옥사디아졸의 합성을 도시한다.

<반응식 II>

반응식 II에서 화학식 Ib의 화합물은 카르복실산 (II-1)을 적합한 용매 및 1,1'-카르보닐디이미다졸의 존재 하에서 히드록실아민 (II-2)과 반응시켜 제조한다. 이와 같은 반응에 사용되는 용매로는, 이들에 제한되는 것은 아니나 N,N-디메틸 아세트아미드 (DMA)가 있다. 특정 실시양태에서는, 본원에서 제공되는 화합물의 합성을 위해 문헌 [Ooi, Ngan Sim; Wilson, David A., Formation and thermal reaction of O-(N-acetylbenzimidoyl)benzamidoxime: comparison with the formation of 3,5-disubstituted 1,2,4-oxadiazoles from O-acetylarylamidoximes and O-aroylacetamidoximes, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999), (1980), (12), 1792-9] 및 [Lloyd, John; Schmidt, Joan B.; Rovnyak, George; Ahmad, Saleem; Atwal, Karnail S.; Bisaha, Sharon N.; Doweyko, Lidia M.; Stein, Philip D.; Traeger, Sarah C.; Mathur, Arvind; Conder, Mary Lee; DiMarco, John; Harper, Timothy W.; Jenkins-West, Tonya; Levesque, Paul C.; Normandin, Diane E.; Russell, Anita D.; Serafino, Randolph P.; Smith, Mark A.; Lodge, Nicholas J., Design and synthesis of 4-substituted benzamides as potent, selective, and orally bioavailable IKs blockers, Journal of Medicinal Chemistry (2001), 44(23), 3764-3767]에 의해 제공된 합성 방법을 변형하였다.

반응식 III은 화학식 Id의 구조를 갖는 치환된 트리아졸의 합성을 도시한다.

<반응식 III>

반응식 III에서 화학식 Id의 화합물은 아지드 (III-1)를 적합한 용매, 구리 촉매 및 산화제의 존재 하에서 알킨 (III-2)과 반응시키는 "클릭(click)" 화학을 이용하여 제조한다. 이와 같은 반응에 사용되는 용매로는, 이들에 제한되는 것은 아니나 디메틸 술폭시드 및 물이 있다. 특정 실시양태에서는, 본원에서 제공되는 화합물의 합성을 위해 문헌 [Hirose T, Sunazuka T, Noguchi Y, et al., Rapid 'SAR' via click chemistry: an alkyne-bearing spiramycin is fused with diverse azides to yield new triazole-antibacterial candidates, Heterocycles. 2006;69:55-61]; [Rostovtsev VV, Green LG, Fokin VV, Sharpless KB., A stepwise Huisgen cycloaddition process: copper(I)-catalyzed regioselective "ligation" of azides and terminal alkynes, Angew. Chem., Int. Ed. 2002;41(14):2596-2599], 및 [Wang Q, Chan TR, Hilgraf R, Fokin VV, Sharpless KB, Finn MG., Bioconjugation by copper(I)-catalyzed azide-alkyne [3 + 2] cycloaddition, J. Am. Chem. Soc. 2003;125(11):3192-3193]에 의해 제공된 합성 방법을 변형하였다.

반응식 IV는 화학식 Ic의 구조를 갖는 치환된 트리아졸의 합성을 도시한다.

<반응식 IV>

반응식 IV에서 화학식 Ic의 화합물은 아지드 (IV-1)를 적합한 용매, 구리 촉매 및 산화제의 존재 하에서 알킨 (IV-2)과 반응시키는 "클릭" 화학을 이용하여 제조한다. 이와 같은 반응에 사용되는 용매로는, 이들에 제한되는 것은 아니나 디메틸 술폭시드 및 물이 있다.

화학식 I의 화합물의 합성에 대한 상세한 예는 하기 실시예에서 찾아볼 수 있다.

약리작용 및 유용성

G 단백질 커플링된 수용체 120 (GPR120)은 장에서 풍부하게 발현되는 리간드-미지의(orphan) G 단백질-커플링된 수용체이고, 불포화 장쇄 유리 지방산 (FFA)에 대한 수용체로서 기능한다. FFA에 의한 GPR120의 자극은 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1)의 분비를 촉진하고, 순환 인슐린을 증가시키며, 세포외 신호-조절된 키나제 (ERK) 캐스케이드를 활성화시키는 것으로 보고되었다. 말초에서, GLP-1은 장 운동에 영향을 주고, 위산 및 글루카곤 분비를 억제한다. 중추 신경계에서, GLP-1은 포만감을 유도하여, 체중 증가를 감소시킨다. 췌장에서, GLP-1은 글루코스-자극된 인슐린 분비의 증대 이외에도, 인슐린-분비 ß-세포 질량의 팽창을 유도한다. 문헌 [Hirasawa A, Tsumaya K, Awaji T, Katsuma S, Adachi T, Yamada M, Sugimoto Y, Miyazaki S, Tsujimoto G., 'Free fatty acids regulate gut incretin glucagon-like peptide-1 secretion through GPR120, Nat Med. 2005 Jan;11(1):90-4]; [Briscoe CP, Peat AJ, McKeown SC, Corbett DF, Goetz AS, Littleton TR, McCoy DC, Kenakin TP, Andrews JL, Ammala C, Fornwald JA, Ignar DM, Jenkinson S., Pharmacological regulation of insulin secretion in MIN6 cells through the fatty acid receptor GPR40: identification of agonist and antagonist small molecules, Br J Pharmacol. 2006 Jul;148(5):619-28]; [Katsuma S, Hatae N, Yano T, Ruike Y, Kimura M, Hirasawa A, Tsujimoto G., Free fatty acids inhibit serum deprivation-induced apoptosis through GPR120 in a murine enteroendocrine cell line STC-1, J. Biol Chem. 2005 May 20;280(20):19507-15]; [Gotoh C, Hong YH, Iga T, Hishikawa D, Suzuki Y, Song SH, Choi KC, Adachi T,Hirasawa A, Tsujimoto G, Sasaki S, Roh SG., The regulation of adipogenesis through GPR120, Biochem Biophys Res Commun. 2007 Mar 9;354(2):591-7]; [Rayasam GV, Tulasi VK, Davis JA, Bansal VS., Fatty acid receptors as new therapeutic targets for diabetes, Expert Opin Ther Targets. 2007 May;11(5):661-71]; [Tanaka T, Katsuma S, Adachi T, Koshimizu TA, Hirasawa A, Tsujimoto G., Free fatty acids induce cholecystokinin secretion through GPR120, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2007 Oct 31], 및 [Matsumura S, Mizushige T, Yoneda T, Iwanaga T, Tsuzuki S, Inoue K, Fushiki T., GPR expression in the rat taste bud relating to fatty acid sensing, Biomed Res. 2007 Feb;28(1):49-55]을 참조할 수 있다.

식욕 및 섭식 제어에서의 강력한 인슐린친화성 인크레틴으로서의 GLP-1의 중요성에 따라, GPR120은 당뇨병, 비만 및 여타 섭식 장애의 치료를 위한 유망한 표적이다. 약물 작용 및 개발에 대한 표적으로서의 GPCR의 중요성 때문에, GPCR 기능을 조정하는 제제의 개발에 대한 요구가 남아 있다.

본원에서는 제공되는 화합물은 G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR)를 조정하는데 유용하다. 특정 실시양태에서 상기와 같은 화합물은 G 단백질-커플링된 수용체 120 (GPR120)를 조정하는데 유용하다. 특정 실시양태에서 상기와 같은 화합물은 GPR120 효능제로서 유용하다.

본원에서 제공되는 화합물은, 이들에 제한되는 것은 아니나, 당뇨병 (예컨대, 단지 예로서, 진성 당뇨병) 및 이상지질혈증 (예컨대, 단지 예로서, 고지혈증, 비만 및 식욕부진증)을 비롯한 GPR120에 의해 매개되는 병태를 치료하는데 유용하다.

본원에서 제공되는 화합물은 G 단백질-커플링된 수용체를 조정하며, 따라서, GPCR이 질환 또는 장애의 병리 및/또는 증상에 기여하는 질환 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 G 단백질-커플링된 수용체 120 (GPR120)에 의해 매개되는 병태를 예방, 완화 또는 치료하기 위해 사용된다. GPR120에 의해 매개되는 병태로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 비만, 당뇨병, 과식증, 내분비 이상, 트리글리세라이드 축적 질환, 바르데-비들 증후군, 로렌스-문 증후군, 프라더-랩하트-윌리 증후군, 식욕부진증, 및 악액질이 있다.

비만은 체질량 지수 (BMI)가 30 kg/m² 이상인 것으로 정의된다 (미국 국립 보건원, 문헌 [Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults (1998)]). 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 체질량 지수 (BMI)가 25 kg/m² 이상, 26 kg/m² 이상, 27 kg/m² 이상, 28 kg/m² 이상, 29 kg/m² 이상, 29.5 kg/m² 이상, 또는 29.9 kg/m² 이상 (이들 모두는 통상적으로 과체중으로 지칭됨 (미국 국립 보건원, 문헌 [Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults (1998)]))인 특징을 갖는 병태를 예방, 완화 또는 치료하기 위해 사용된다.

다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 지방세포로부터의 글리세롤 생성 조절제, 혈중 글리세롤 조절제, 지방분해 조절제, 인슐린 내성 조절제, 스트레스 조절제, 부신피질자극 호르몬 (ACTH) 분비 조절제, 성장 호르몬 분비 조절제, 및 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 분비 조절제로서 유용하다.

다른 실시양태에서, GPR120 효능제이거나 또는 유리 지방산의 GPR120에의 결합 친화도를 강화시키는 본원에서 제공되는 화합물은 지방세포로부터의 글리세롤 생성 억제제, 혈중 글리세롤 저하제, 지방분해 억제제, 인슐린 내성 억제제, 스트레스 조절제, 부신피질자극 호르몬 (ACTH) 분비 억제제, 성장 호르몬 분비 억제제 및 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 분비 촉진제로서 유용하다.

특정 실시양태에서, GPR120 효능제인 본원에서 제공되는 화합물은 부신피질자극 호르몬 (ACTH) 분비 억제제로 유용하며, ACTH-생성 종양, 쿠싱(Cushing) 질환, 감염성 질환, 속발성 부신피질 기능저하증, 소화성 궤양, 진성 당뇨병, 정신 장애, 백내장, 녹내장, 결핵 질환, 고혈압, 쿠싱 증후군, 중심부 비만증, 부종, 고혈압, 월경 장애, 과도한 튼살(extensive stretch mark), 다모증, 만월 안면증(full moon face), 골다공증, 출혈성 소인, 우울증, 불안증, 근위축증, 근력 상실, 저칼륨혈증, 고콜레스테롤혈증, 글루코스 내성 부전, 백혈구증가증, 및 부신피질 위축증과 같은 관련 질환을 예방/치료하는데 유용하다.

특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 GPR120 길항제이거나, 또는 유리 지방산의 GPR120에의 결합 친화도를 감소시키며, 지방세포로부터의 글리세롤 생성 촉진제, 혈중 글리세롤 증가제, 지방분해 촉진제, 인슐린 내성 촉진제, 스트레스 조절제, 부신피질자극 호르몬 (ACTH) 분비 촉진제, 성장 호르몬 분비 촉진제 및 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 분비 억제제로서 유용하다. 특정 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬 (ACTH) 분비 촉진제로서 유용한 그러한 GPR120 길항제는 결합 조직 질환, 신장 질환, 호흡기 질환, 소화성 질환, 신경근육 질환, 혈액 질환, 내분비-대사 질환, 피부 질환 및 아나필락시스 쇼크를 예방/치료하는데 유용하다. 상기와 같은 결합 조직 질환으로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 만성 관절 류마티스, 전신 홍반성 루푸스, 다발근육염, 류마티스열, 경피증이 있다. 상기와 같은 신장 질환으로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 신장증이 있다. 상기와 같은 호흡기 질환으로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 기관지 천식, 폐결핵 흉막염, 사르코이드증, 미만성 간질성 폐렴이 있다. 상기와 같은 소화성 질환으로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 궤양성 대장염, 담즙정체성 급성 간염, 전격 간염, 만성 간염, 경변증이 있다. 상기와 같은 신경근육 질환으로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 뇌척수염, 말초 신경염, 다발성 경화증, 중증 근무력증 및 안면 마비가 있다. 상기와 같은 혈액 질환으로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 용혈성 빈혈, 과립구결핍증, 자반증, 재생불량성 빈혈, 백혈병, 악성 림프종이 있다. 상기와 같은 내분비-대사 질환으로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 급성 또는 만성 부신피질 기능저하증, 부신성기 증후군, 갑상선 질환에 기인한 악성 안구돌출증, ACTH 단독 결핍증이 있다. 상기와 같은 피부 질환으로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 두드러기, 습진, 피부염, 헤르페스 포진, 건선 및 약물 알레르기가 있다.

다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 진성 당뇨병, 글루코스 내성 부전, 케톤증, 산증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 고지질혈증, 동맥경화증, 협심증, 심근 경색, 성기능 장애, 비만, 뇌하수체 기능장애 (예컨대, 단지 예로서, 뇌하수체저하증, 뇌하수체성 소인증, 요붕증, 말단비대증, 쿠싱 질환, 고황체자극호르몬혈증, 항이뇨 호르몬 부적절 분비 증후군), 암 (예컨대, 단지 예로서, 직장결장암), 기억력 및 학습능력 결손, 췌장 탈진(pancreatic exhaustion), 저혈당증, 인슐린 알레르기, 지질독성, 지방 위축증, 암성 악액질, 고인슐린혈증, 고혈당증, 높은 FFA 플럭스에 의해 유발된 장애, 고트리글리세라이드혈증, 지방간, 열 생성 기능장애, 담석증, 섭식 장애, 식욕부진증, 장 호르몬 (예컨대, 단지 예로서, 콜레시스토키닌 (CCK), 위 억제성 펩티드 (GIP), 가스트린(gastrin), 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1), 소마토스타틴, 가스트린-방출 펩티드, 세크레틴, 혈관작용성 장 펩티드, 모틸린, 물질 P(substance P), 뉴로텐신, 갈라닌, 신경펩티드 Y, 엔케팔린, 펩티드 YY) 분비 장애, 또는 순환성 질환의 예방/치료제로서 유용하다.

특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 GPR120 효능제이며, 특히 진성 당뇨병, 고지질혈증, 동맥경화증, 협심증 또는 심근 경색을 예방 및/또는 치료하는데 유용한 반면, 다른 실시양태에서 본원에서 제공되는 화합물은 GPR120 길항제이며, 식욕부진증 및 내장 지방 축적을 동반하는 비만을 비롯한 비만을 예방 및/또는 치료하는데 유용하다.

다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은, 이들로 한정되는 것은 아니나, 동맥경화증, 동맥경화성 질환 및 그의 속발성 질환 (예컨대, 단지 예로서, 급성 관상동맥 증후군, 아테롬성동맥경화증, 말초 동맥 질환, 급성 심근 경색, 불안정형 협심증, 허혈성 심장 질환, 경피 경혈관 관상동맥 확장술 (PTCA) 후 재협착, 심근 경색, 협심증, 혈관석회증(angiocalcinosis)을 비롯한 동맥경화증, 간헐성 파행, 중풍, 뇌경색, 뇌색전증, 뇌출혈, 열공(lacunar) 경색, 뇌혈관 치매, 괴저, 사구체경화증, 신장병증, 탄지에르(Tangier) 질환), 아테롬성동맥경화증 및 그의 속발성 질환 (예컨대, 단지 예로서, 관상동맥 심장 질환 (CHD) 및 대뇌 허혈) 중 혈관성 병변, 및 지질 대사이상 및 그의 속발성 질환을 비롯한 질환을 예방 및/또는 치료하는데 유용하다.

상기와 같은 자가면역 매개 장애로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 류마티스 관절염 (RA), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 용혈성 빈혈, 루푸스, 원발성 담즙성 간경변 (PBC) 및 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP)이 있다.

호흡기 질환으로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 천식, 비염, COPD, 천식, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 운동 유발성 천식, 약물 유발성 천식 (아스피린 및 NSAID 유발성 포함) 및 먼지 유발성 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 기관지염, 약물성 비염, 및 혈관운동성 비염을 비롯한 급성 및 만성 비염; 신경성 비염 (건초열)을 비롯한 통년성 및 계절성 알레르기 비염이 있다.

피부과적 질환 및/또는 장애로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 피부염 및 습진 예컨대, 단지 예로서, 아토피성 피부염, 지루성 피부염 (비듬, 유가(Cradle cap)), 기저귀 발진, 우루시올(urushiol)-유발성 접촉성 피부염, 접촉성 피부염, 홍피증, 만성 단순 태선, 결절성 양진, 가려움(itch), 항문 소양증, 화폐상 피부염, 한포진 및 백색 비강진이 있다.

G 단백질-커플링된 수용체와 관련되고/거나 이 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료

본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물, 및 조합 요법은 G 단백질-커플링된 수용체에 대한 조정자이며, G 단백질-커플링된 수용체와 관련되거나 또는 이 수용체에 의해 매개되는 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용된다. 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물, 및 조합 요법은 G 단백질-커플링된 수용체 120의 조정자이며, G 단백질-커플링된 수용체 120과 관련되거나 또는 이에 의해 매개되는 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용된다. 그러한 질환 및/또는 장애로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 본원에서 제공되는 것이 있다.

특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물, 및 조합 요법은 G 단백질-커플링된 수용체의 효능제이며, G 단백질-커플링된 수용체와 관련되거나 또는 이 수용체에 의해 매개되는 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물, 및 조합 요법은 G 단백질-커플링된 수용체 120의 효능제이며, G 단백질-커플링된 수용체 120과 관련되거나 또는 이에 의해 매개되는 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용된다. 그러한 질환 및/또는 장애로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 본원에서 제공되는 것이 있다.

특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물, 및 조합 요법은 G 단백질-커플링된 수용체의 길항제이며, G 단백질-커플링된 수용체와 관련되거나 또는 이 수용체에 의해 매개되는 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물, 및 조합 요법은 G 단백질-커플링된 수용체 120의 길항제이며, G 단백질-커플링된 수용체 120과 관련되거나 또는 이에 의해 매개되는 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용된다. 그러한 질환 및/또는 장애로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 본원에서 제공되는 것이 있다.

특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물, 및/또는 조합물은, 이들로 한정되는 것은 아니나, 천식, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 운동 유발성 천식, 약물 유발성 천식 (아스피린 및 NSAID 유발성 포함) 및 먼지 유발성 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 기관지염, 약물성 비염, 및 혈관운동성 비염을 비롯한 급성 및 만성 비염; 신경성 비염 (건초열)을 비롯한 통년성 및 계절성 알레르기 비염을 비롯한, 호흡기 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용된다.

특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물, 및/또는 조합물은, 이들로 한정되는 것은 아니나, 건선, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 우루시올-유발성 접촉성 피부염, 습진성 피부질환, 및 지연형 과민 반응; 식물피부염 및 광피부염; 지루성 피부염, 포진상 피부염, 만성 단순 태선, 편평태선, 경피성 위축성 태선, 원판상 홍반성 루푸스, 기저귀 발진, 홍피증, 결절성 양진, 가려움, 항문 소양증, 화폐상 피부염, 한포진 및 백색 비강진을 비롯한, 피부과적 장애의 치료 및/또는 예방에 사용된다.

특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물 및 조합 요법은 류마티스 관절염 (RA), 다발성 경화증 (MS), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 면역 혈소판 감소성 자반증 (ITP), 용혈성 빈혈 및 이식거부를 치료 및/또는 예방하는 면역억제제로서 사용된다.

본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물, 및 조합 요법은 G 단백질-커플링된 수용체와 관련되거나 또는 이 수용체에 의해 매개되는 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 대상체 (인간 또는 여타의 포유동물)에서 G 단백질-커플링된 수용체를 조정하는 방법에서 사용된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물, 및 조합 요법은, 대상체 (인간 또는 여타의 포유동물)에서 G 단백질-커플링된 수용체 120과 관련되거나 또는 이에 의해 매개되는 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 G 단백질-커플링된 수용체 120을 조정하는 방법에서 사용된다. 특정 실시양태에서, 그러한 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 유효량으로 대상체에 투여하여, 대상체에서 G 단백질-커플링된 수용체 120을 비롯한 G 단백질-커플링된 수용체를 조정하는 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, G 단백질-커플링된 수용체 120을 비롯한 G 단백질-커플링된 수용체와 관련되거나 또는 이 수용체에 의해 매개되는 질환 및/또는 장애를 앓고 있는 대상체의 치료 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물을, 단독으로 또는 본원에 기재된 제약 조성물의 일부로서 대상체에 투여하는 것을 포함한다.

특정 실시양태에서는, 치료를 요하는 계 또는 대상체에 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하여, 이들로 한정되는 것은 아니나, 본원에 기재된 질환 및/또는 장애를 비롯한 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함하는, G 단백질-커플링된 수용체 120을 비롯한 G 단백질-커플링된 수용체에 대한 조정이 연루된 것으로 나타나는 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.

특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 G 단백질-커플링된 수용체와 관련되거나 또는 이 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 사용된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 G 단백질-커플링된 수용체 120과 관련되거나 또는 이 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 사용된다.

특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 방법에서 사용되는 계 또는 대상체는 세포 또는 조직계이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 방법에서 사용되는 계 또는 대상체는 인간 또는 동물 대상체이다.

전술한 바에 따라, 본원에서는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 대상체에서 상기 기재된 질환 또는 장애 중 임의의 것의 병태를 예방, 치료 및/또는 완화하는 방법이 제공된다. 본원에서 제공되는 방법 및 용도 중 임의의 것에 있어서, 필요한 투여량은 투여 방식, 치료할 특정 병태 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.

투여 경로 및 제약 조성물

본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체의 치료 용도에 있어서, 그러한 화합물은 단독으로 또는 제약 조성물의 일부로서 치료 유효량으로 투여된다. 따라서, 본원에서는, 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 용매화물, N-옥시드, 전구약물 또는 이성질체, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 또한, 그러한 화합물 및 조성물은 단독으로 하나 이상의 추가적 치료제와 조합하여 투여된다. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 또는 이성질체, 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 또는 이성질체를 함유하는 제약 조성물의 투여 경로로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 경구 투여, 유리체내 투여, 직장 투여, 비경구 투여, 정맥내 투여, 복막내 투여, 근육내 투여, 흡입, 경점막 투여, 폐 투여, 장 투여, 피하 투여, 척수내 투여, 경막내 투여, 직접 심실내 투여, 비강내 투여, 국소 투여, 안부 투여 또는 귀 투여가 있다.

특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 또는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 또는 이성질체를 함유하는 제약 조성물은 국소 투여되는 반면, 다른 실시양태에서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 또는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 또는 이성질체를 함유하는 제약 조성물은 전신 투여된다. 국소 투여로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 임의로는 데포(depot) 또는 지연 방출 제형으로의 기관으로의 주사가 있다. 전신 투여로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 경구 투여 또는 정맥내 투여가 있다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 또는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 또는 이성질체를 함유하는 제약 조성물은 표적 약물 전달 시스템, 예컨대, 단지 예로서 기관-특이적 항체로 코팅된 리포솜으로 투여된다. 이 리포솜은 기관을 표적으로 하고, 기관에 의해 선택적으로 받아들여진다. 다른 실시양태에서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 또는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 또는 이성질체를 함유하는 제약 조성물은 급속 방출 제형물의 형태로 투여되는 반면, 다른 실시양태에서 이들은 연장 방출 제형물의 형태로 투여된다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 또는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 또는 이성질체를 함유하는 제약 조성물은 중간 방출 제형물의 형태로 투여된다.

치료 유효량은, 특히, 나타난 질환, 질환의 경중도, 대상체의 연령 및 상대적 건강상태, 투여되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 목적하는 치료에 따라 달라질 것이다. 특정 실시양태에서, 만족스러운 결과는 체중 1 kg당 약 0.01 내지 2.5 mg의 화학식 I의 화합물의 1일 투여량에서 얻어지는 것으로 나타난다. 특정 실시양태에서, 경구 투여되는 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 체중 1 kg당 약 0.01 내지 50 mg의 범위이다. 단지 예로서, 화학식 I의 화합물 (활성 성분으로서)은 고지혈증이 있는 환자에 1일당 체중 1 kg당 약 0.01 내지 약 30 mg으로; 다른 실시예에서는, 1일당 체중 1 kg당 약 0.1 내지 약 20 mg으로; 및 또 다른 실시예에서는, 1일당 체중 1 kg당 약 1 내지 약 20 mg으로 경구적으로 투여되며, 이는 1일당 1회 또는 여러 회로 나누어 제공된다.

특정 실시양태에서, 국소적으로 투여되는 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 체중 1 kg당 0.05 μg (μg/kg) 내지 체중 1 kg당 100 μg (μg/kg)의 범위이다. 다른 실시양태에서, 비경구적으로 투여되는 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은, 체중 1 kg당 0.05 μg (μg/kg) 내지 체중 1 kg당 100 mg (mg/kg) 범위이다. 특정 실시양태에서, 근육내로 투여되는 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 체중 1 kg당 0.05 μg (μg/kg) 내지 체중 1 kg당 100 μg (μg/kg) 범위이다. 보다 대형의 포유동물, 예컨대 인간에서 권고되는 1일 투여량은 화학식 I의 화합물 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 범위로, 이는 예컨대 1일 4회까지의 분할 투여로 또는 제어 방출 형태로 편리하게 투여된다. 특정 실시양태에서, 경구 투여를 위한 단위 투여 형태는 약 1 내지 50 mg의 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본원에서는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 그러한 방법은 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 부가혼합하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 이 제약 조성물은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물은 혼합, 용해, 과립화, 드라제(dragee)-제조, 분쇄, 유화, 캡슐화, 포획(entrapping) 또는 압축 공정 및/또는 코팅 방법에 의해 제조된다. 다른 실시양태에서, 그러한 조성물은 임의로 부형제 또는 애주번트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유한다. 다른 실시양태에서, 그러한 조성물은 멸균된다.

경구 투여 형태

특정 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 분리된 투여 형태로서 경구 투여되며, 여기서 그러한 투여 형태로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 캡슐, 젤라틴 캡슐, 당의정, 정제, 저작성 정제, 산제, 환제, 드라제, 입제, 액제, 겔, 시럽, 향미 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 식용 발포체 또는 휩(whip), 및 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼이 있다. 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 경구 투여에 사용되는 캡슐, 젤라틴 캡슐, 당의정, 정제, 저작성 정제, 산제 또는 입제는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 (활성 성분)을 통상의 제약학적 배합 기법을 이용하여 하나 이상의 부형제와 함께 부가혼합하여 제조한다. 본원에 기재된 경구 투여 형태에 사용되는 부형제의 비제한적인 예로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 결합제, 충전재, 붕해제, 윤활제, 흡수제, 착색제, 향미제, 보존제 및 감미제가 있다.

상기 결합제의 비제한적인 예로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 옥수수 전분, 감자 전분, 전분 페이스트, 전호화 전분, 또는 여타의 전분, 당, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 여타의 알긴산염, 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체 (단지 예시로서, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 미세결정성 셀룰로스), 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈 및 이들의 조합이 있다.

상기 충전재의 비제한적인 예로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 활석, 탄산칼슘 (예컨대, 단지 예로서, 과립 또는 분말), 미세결정성 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전호화 전분, 및 이들의 혼합물이 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 조성물 중의 결합제 또는 충전재는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량％로 존재한다.

상기 붕해제의 비제한적인 예로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 아가-아가(agar-agar), 알긴산, 알긴산나트륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 미세결정성 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 전호화 전분, 여타의 전분, 점토, 여타의 알긴, 여타의 셀룰로스, 검, 및 이들의 조합이 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 조성물에 사용되는 붕해제의 양은 약 0.5 내지 약 15 중량％의 붕해제이며, 다른 실시양태에서 상기 양은 약 1 내지 약 5 중량％의 붕해제이다.

상기 윤활제의 비제한적인 예로서는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 스테아르산나트륨, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 광유, 경질 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 여타의 글리콜, 라우릴 황산 나트륨, 활석, 경화 식물성유 (단지 예로서, 낙화생유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 스테아르산아연, 올레산나트륨, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 한천, 실리카, 사이로이드(syloid) 실리카 겔 (에어로실(AEROSIL) 200, 미국 메릴랜드주 발티모어 소재의 더블유.알. 그레이스 코.(W.R. Grace Co.) 제조), 합성 실리카의 응집 에어로졸 (미국 텍사스주 플래이노 소재의 데구사 코.(Degussa Co.)에 의해 판매), 카보실(CAB-O-SIL) (미국 매사추세츠주 보스턴 소재의 캐보트 코.(Cabot Co.)에 의해 시판중인 발열성 이산화규소 제품) 및 이들의 조합이 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 조성물에 사용되는 윤활제의 양은 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량％ 미만의 양이다.

상기 희석제의 비제한적인 예로서는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 글리신 또는 이들의 조합이 있다.

특정 실시양태에서, 정제 및 캡슐은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 (활성 성분)을 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하게 부가혼합한 후, 필요할 경우 생성물을 목적하는 외형으로 형상화하여 제조한다. 특정 실시양태에서, 정제는 압축에 의해 제조한다. 다른 실시양태에서, 정제는 성형에 의해 제조한다.

특정 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 제어 방출 투여 형태로 경구 투여된다. 그러한 투여 형태는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 저속 또는 제어된 방출을 제공하기 위해 사용된다. 제어 방출은, 예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 여타의 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅물, 미세입자, 리포솜, 마이크로스피어, 또는 이들의 조합을 이용하여 달성한다. 특정 실시양태에서, 제어 방출 투여 형태는 화학식 I의 화합물의 활성을 연장시키기 위해, 투여 빈도를 줄이기 위해, 및 환자 순응도를 증가시키기 위해 사용된다.

용액, 시럽 및 엘릭시르와 같은 경구 유체로서의 화학식 I의 화합물의 투여 형태는 주어진 양의 용액, 시럽 또는 엘릭시르가 소정량의 화학식 I의 화합물을 함유하도록 단위 투여 형태로 제조된다. 시럽은 상기 화합물을 적합하게 풍미가 가미된 수용액 중에 용해시켜 제조하는 반면, 엘릭시르는 무독성의 알코올성 비히클을 이용하여 제조한다. 현탁액은 상기 화합물을 무독성 비히클 중에 분산시켜 제형화한다. 경구 투여를 위한 경구 유체에 사용되는 부형제의 비제한적인 예로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 가용화제, 유화제, 향미제, 보존제 및 착색제가 있다. 가용화제 및 유화제의 비제한적인 예로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 에톡시화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르가 있다. 보존제의 비제한적인 예로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 벤조산나트륨이 있다. 향미제의 비제한적인 예로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 여타의 인공 감미제가 있다.

비경구 투여 형태

특정 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은, 이들로 한정되는 것은 아니나, 피하, 정맥내 (볼루스 주사(bolus injection) 포함), 근육내, 및 동맥내를 비롯한 다양한 경로로 비경구 투여된다.

상기와 같은 비경구 투여 형태는 멸균 또는 멸균가능 주사액, 등장성 수용액, 현탁액, 제약상 허용되는 주사용 비히클에 즉석 용해 또는 현탁되는 건조 및/또는 동결건조 제품 (재구성가능 분말) 및 에멀젼의 형태로 투여된다. 그러한 투여 형태에 사용되는 비히클로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대, 이들로 한정되는 것은 아니나, 염화나트륨 주사액, 생리식염수 완충액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액 및 젖산(Lactated) 링거 주사액; 수-혼화성 비히클, 예컨대, 이들로 한정되는 것은 아니나, 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클, 예컨대, 이들로 한정되는 것은 아니나, 옥수수유, 면실유, 낙화생유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트가 있다.

특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물은 볼루스 주사에 의해 비경구 투여된다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물은 연속 주입에 의해 비경구 투여된다. 주사용 제형물은 단위 투여 형태, 단지 예시로서 앰풀로 제공되거나, 또는 주사용 제형은 보존제가 추가된 다회-투여 용기로 제공된다. 상기 조성물은 오일 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다.

경피 투여

특정 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 경피 투여된다. 그러한 경피 투여 형태로는 "저장고형(reservoir type)" 또는 "매트릭스형" 패치가 있으며, 이들은 피부에 적용되어 목적하는 양의 화학식 I의 화합물의 침투를 가능하게 하는 특정 기간의 시간 동안 착용된다. 단지 예시로서, 상기와 같은 경피 장치는 지지 부재, 화합물을 임의로는 담체와 함께 함유하는 저장고, 임의로는 화합물을 대상체의 피부에 장기간에 걸쳐 소정의 제어된 속도로 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 상기 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함한 붕대의 형태이다. 다른 실시양태에서는, 매트릭스 경피 제형물이 사용된다. 특정 실시양태에서 경피 투여는 연속 주입을 제공하기 위해 이용되는 반면, 다른 실시양태에서 경피 투여는 제어된 양의 화학식 I의 화합물의 비연속 주입을 제공하기 위해 이용된다.

특정 실시양태에서, 흡수 속도는 속도-제어막을 사용하여, 또는 중합체 매트릭스 또는 겔 내부에서의 화합물의 포획에 의해 느려진다. 특정 실시양태에서, 경피 전달은 경피 패치를 통해서이다.

화학식 I의 화합물의 경피 전달을 위한 제형물은, 유효량의 화학식 I의 화합물, 담체 및 임의적 희석제를 포함한다. 담체로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유 및 이들의 조합과 같은, 대상체의 피부를 통과하는 것을 돕는 흡수가능한 약리학적으로 허용되는 용매가 있다.

특정 실시양태에서, 상기와 같은 경피 전달 시스템에는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 조직에 전달하는 것을 돕는 침투 증강제가 포함된다. 그러한 침투 증강제로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 아세톤; 에탄올, 올레일 및 테트라히드로푸릴과 같은 각종 알코올; 디메틸 술폭시드와 같은 알킬 술폭시드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리비닐피롤리돈과 같은 피롤리돈; 콜리돈(Kollidon) 등급 제품 (포비돈, 폴리비돈); 우레아; 및 트윈(Tween) 80 (폴리소르베이트 80) 및 스판(Span) 60 (소르비탄 모노스테아레이트)와 같은 각종 수용성 또는 수불용성 당 에스테르가 있다.

다른 실시양태에서는, 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 전달을 개선하기 위해 상기와 같은 경피 제약 조성물 또는 투여 형태, 또는 상기 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용되는 조직의 pH를 조정한다. 다른 실시양태에서는, 전달을 개선하기 위해 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도, 또는 장력(tonicity)을 조정한다. 다른 실시양태에서는, 스테아레이트와 같은 화합물을 첨가하여 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변화시켜, 전달을 개선한다. 특정 실시양태에서는, 상기와 같은 스테아레이트는 상기 제형을 위한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 및 전달-증강 또는 침투-증강제로서 기능한다. 다른 실시양태에서는, 생성되는 조성물의 특성을 추가로 조정하기 위해 화학식 I의 화합물의 다양한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용한다.

다른 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물의 경피 전달은 이온삼투 패치(iontophoretic patch) 등을 이용하여 달성된다.

국소 투여 형태

특정 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유한 로션, 겔, 연고, 용액, 에멀젼, 수용액, 현탁액 또는 크림 형태의 제약 조성물을 피부 또는 눈에 국소 적용함으로 투여된다. 피부에의 국소 적용에 적합한 제형물은 수용액, 연고, 크림 또는 겔이며, 안부 투여를 위한 제형물은 수용액이다. 상기와 같은 제형물은 임의로는 가용화제, 안정화제, 장력 증강제, 완충제 및 보존제를 함유한다.

상기와 같은 국소 제형물은 하나 이상의 담체, 및 임의로는 하나 이상의 희석제를 포함한다. 그러한 담체 및 희석제로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유, 및 이들의 조합이 있다.

특정 실시양태에서, 상기와 같은 국소 제형물은, 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 조직으로의 전달을 돕는 침투 증강제를 포함한다. 그러한 침투 증강제로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 아세톤; 에탄올, 올레일, 및 테트라히드로푸릴과 같은 각종 알코올; 디메틸 술폭시드와 같은 알킬 술폭시드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리비닐피롤리돈과 같은 피롤리돈; 콜리돈 등급 제품 (포비돈, 폴리비돈); 우레아; 및 트윈 80 (폴리소르베이트 80) 및 스판 60 (소르비탄 모노스테아레이트)과 같은 각종 수용성 또는 수불용성 당 에스테르가 있다.

폐 투여

특정 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 흡입으로 투여된다. 흡입 투여를 위한 투여 형태는 에어로졸 또는 건조 산제로서 제형화된다. 흡입 투여를 위한 에어로졸 제형물은 제약상 허용되는 수성 또는 비-수성 용매 중의 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 용액 또는 미세 현탁액을 포함한다. 또한, 상기와 같은 제약 조성물은 임의로는 락토스, 글루코스, 트레할로스, 만니톨 또는 전분과 같은 분말 기제를 포함하며, 임의로는 L-류신 또는 또 다른 아미노산과 같은 성능 개질제(performance modifier), 및/또는 스테아르산 마그네슘 또는 칼슘과 같은 스테아르산의 금속 염을 포함한다.

특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은, 적합한 저비등점 추진제, 예컨대, 단지 예로서, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 여타의 적합한 기체를 함유한 캐니스터(canister)를 이용하는 정량식 흡입기 ("MDI"), 또는 기체 폭발을 이용하여 용기 내부에서 구름 형상의 건조 분말을 생성하고 이를 추후 환자가 흡입하게 하는 건조 분말 흡입기 (DPI) 장치를 이용하여 흡입에 의해 폐로 직접 전달된다. 특정 실시양태에서, 흡입기 또는 취입기에 사용되는 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화학식 I의 화합물 및 락토스 또는 전분과 같은 분말 기제의 분말 혼합물을 함유한 상태로 제형화된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 액체 분무 장치를 이용하여 폐로 전달되는데, 여기서 상기 장치는 극소형의 노즐 구멍을 이용하여 액체 약물 제형물을 에어로졸화하는데, 이는 그 후 직접 흡입에 의해 폐로 전달될 수 있다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 네불라이저 장치를 이용하여 폐로 전달되는데, 여기서 네불라이저는 초음파 에너지를 이용하여 액체 약물 제형물의 에어로졸을 생성하여 미세 입자를 형성시키는데, 상기 입자는 용이하게 흡입가능하다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 전기수력학적 ("EHD") 에어로졸 장치를 이용하여 폐로 전달되는데, 여기서 상기와 같은 EHD 에어로졸 장치는 전기 에너지를 이용하여 액체 약물 용액 또는 현탁액을 에어로졸화한다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 함유하는 제약 조성물은 또한 하나 이상의 흡수 증강제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 상기와 같은 흡수 증강제로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 글리코콜산나트륨, 카프르산나트륨, N-라우릴-β-D-말토피라노시드, EDTA, 및 혼합 미셀이 있다.

특정 실시양태에서 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 경비 투여된다. 경비 투여를 위한 투여 형태는 에어로졸, 용액, 점적제, 겔 또는 건조 산제로서 제형화된다.

직장 투여

특정 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 좌제, 관장제, 정체 관장 연고, 크림, 직장용 발포체 또는 직장용 겔의 형태로 직장으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 상기와 같은 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액, 코코아 버터 또는 여타의 글리세리드로부터 제조된다.

데포 투여

특정 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 데포 제제로 제형화된다. 그러한 장기 작용 제형물은 이식 (예를 들어, 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사를 통해 투여된다. 특정 실시양태에서, 상기와 같은 제형물로는, 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀젼) 또는 이온 교환 수지, 또는 난용성 유도체, 예를 들어, 난용성 염이 있다.

특정 실시양태에서, 주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체 중에 화학식 I의 화합물의 미세캡슐화 매트릭스를 형성하여 제조된다. 화학식 I의 화합물의 방출 속도는 화학식 I의 화합물 대 중합체의 비 및 사용된 특정 중합체의 성질을 다양하게 함으로써 제어된다. 다른 실시양태에서, 주사가능한 데포 제형은 화학식 I의 화합물을 리포솜 또는 미세에멀젼 내에 포획함으로써 제조된다.

안부 투여

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 제약 조성물은 눈으로 안부 투여된다. 눈으로의 투여는 일반적으로 투여된 작용제의 적어도 일부가 통과할지라도 작용제와 각막의 직접적인 접촉을 야기한다. 특정 실시양태에서, 그러한 화학식 I의 화합물 또는 제약 조성물은 눈에서 약 2 내지 약 24시간의 효과적인 체류 시간을 갖는다. 특정 실시양태에서, 그러한 화학식 I의 화합물 또는 제약 조성물은 눈에서 약 4 내지 약 24시간의 효과적인 체류 시간을 갖는다. 특정 실시양태에서, 그러한 화학식 I의 화합물 또는 제약 조성물은 눈에서 약 6 내지 약 24시간의 효과적인 체류 시간을 갖는다.

본원에서 사용된 안부 투여로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 국소 투여, 안내 주사, 망막하 주사, 유리체내 주사, 안구주위 투여, 결막하 주사, 안구후 주사, 전방내 주사 (전방 또는 유리체방으로의 주사 포함), 테논낭하(sub-Tenon's) 주사 또는 이식, 안 용액, 안 현탁액, 안 연고, 안과용 임플란트 및 안과용 삽입물, 안내 용액, 이온삼투요법의 이용, 수술 관류 용액 내 혼입, 및 팩 (단지 예시로서, 뇌궁 내에 삽입된 포화 면 거즈)이 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 제약 조성물은 안부 조성물로 제형화되고, 눈에 국소 투여된다. 상기 국소 투여되는 안부 조성물로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 용액, 현탁액, 겔 또는 연고가 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 안부 투여에 사용되는 제약 조성물은, 조성물이 용액, 현탁액 또는 둘 모두로 존재하는 액체의 형태를 취한다. 몇몇 실시양태에서, 액체 조성물은 겔 제형을 포함한다. 다른 실시양태에서, 액체 조성물은 수성이다. 다른 실시양태에서, 그러한 액체 조성물은 연고의 형태를 취한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 임의로 가용화제, 안정화제, 장력 증강제, 완충제 및 보존제를 함유하는 수용액으로 제형화된 점안액으로 안부 투여된다. 목적 투여량은 알려져 있는 방울 수를 통해 눈으로 투여된다. 단지 예시로서, 25 ㎕의 방울 부피의 경우, 1 내지 6방울의 투여로 25 내지 150 ㎕의 조성물을 전달한다. 특정 실시양태에서, 수성 조성물은 약 0.01％ 내지 약 50％ 중량/부피의 화학식 I의 화합물을 함유한다. 다른 실시양태에서, 수성 조성물은 약 0.1％ 내지 약 20％ 중량/부피의 화학식 I의 화합물을 함유한다. 또 다른 실시양태, 수성 조성물은 약 0.2％ 내지 약 10％ 중량/부피의 화학식 I의 화합물을 함유한다. 특정 실시양태에서, 수성 조성물은 약 0.5％ 내지 약 5％ 중량/부피의 화학식 I의 화합물을 함유한다.

특정 실시양태에서, 수성 조성물은 안부에 허용되는 pH 및 삼투압을 갖는다. 특정 실시양태에서, 수성 조성물은 산, 예컨대 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기, 예컨대 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨 및 트리스-히드록시메틸아미노메탄; 및 완충제, 예컨대 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 비롯한 하나 이상의 안부에 허용되는 pH 조정제 또는 완충제를 포함한다. 그러한 산, 염기 및 완충제는 조성물의 pH를 안부에 허용되는 범위로 유지시키는데 필요한 양으로 포함된다.

특정 실시양태에서, 이 조성물은 또한 조성물의 삼투압을 제약상 허용되는 범위로 하기 위해서 필요한 양의 하나 이상의 안부에 허용되는 염을 포함한다. 그러한 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 바이카르보네이트, 술페이트, 티오술페이트 또는 바이술파이트 음이온을 갖는 것들이 있고; 적합한 염으로는 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 아황산수소나트륨 및 황산암모늄이 있다.

특정 실시양태에서, 상기 수성 조성물은 또한 현탁화제로서 하나 이상의 중합체를 함유한다. 그러한 중합체로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 본원에 기재된 가용성 중합체, 예컨대 셀룰로스성 중합체 (단지 예시로서, 히드록시프로필 메틸셀룰로스), 및 본원에 기재된 수-불용성 중합체 (단지 예시로서, 가교된 카르복실-함유 중합체)가 있다. 특정 실시양태에서, 수성 조성물은 또한 안부에 허용되는 점막부착성 중합체 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 카르보머 (아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카르보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 덱스트란으로부터 선택됨)를 포함한다.

특정 실시양태에서, 이 조성물은 또한 화학식 I의 화합물의 용해도를 돕는 안부에 허용되는 가용화제를 포함한다. 용어 "가용화제"는 일반적으로 작용제의 미셀 용액 또는 참용액을 형성시키는 작용제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 이들로 한정되는 것은 아니나, 폴리소르베이트 80을 비롯한 안부에 허용되는 비-이온성 계면활성제가 가용화제로서 사용된다. 다른 실시양태에서, 이들로 한정되는 것은 아니나, 폴리글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 글리콜 에테르를 비롯한 안부에 허용되는 글리콜이 가용화제로서 사용된다.

특정 실시양태에서, 이 조성물은 또한, 물리적 안정성을 증강시키거나 또는 다른 목적을 위해 하나 이상의 안부에 허용되는 계면활성제를 포함한다. 그러한 비-이온성 계면활성제로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 식물유 (단지 예시로서, 폴리옥시에틸렌 (60) 수소화 피마자유), 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르 (단지 예시로서, 옥톡시놀 10 및 옥톡시놀 40)가 있다.

특정 실시양태에서, 이 조성물은 또한 미생물 활성을 억제하는 하나 이상의 안부에 허용되는 보존제를 포함한다. 그러한 보존제로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 수은-함유 물질, 예컨대 머펜 및 티오머살; 안정화된 이산화염소; 및 4급 암모늄 화합물, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드가 있다.

특정 실시양태에서, 이 조성물은 또한 요구되는 화학적 안정성을 증강시키는 하나 이상의 항산화제를 포함한다. 그러한 항산화제로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 아스코르브산 및 나트륨 메타바이술파이트가 있다.

특정 실시양태에서 본원에 제공되는 수성 조성물은 재밀폐가 불가능한 단일-투여 용기로 포장되지만, 다른 실시양태에서 본원에 제공되는 수성 조성물은 조성물 내에 보존제가 포함된 재밀폐가 가능한 다회-투여 용기로 포장된다.

귀 투여

특정 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 점이제로서 귀로 투여된다. 그러한 제형물은 가용화제, 안정화제, 장력 증강제, 완충제 및 보존제를 임의로 함유하는 수용액이다.

추가적인 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 대사성 질환 및/또는 장애의 치료를 위해 경구 투여용으로 적합하게 된다. 추가적인 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 당뇨병의 치료를 위해 경구 투여용으로 적합하게 된다. 추가적인 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 비만의 치료를 위해 경구 투여용으로 적합하게 된다. 추가적인 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 전신 홍반성 루푸스 (SLE)의 치료를 위해 경구 투여용으로 적합하게 된다.

추가적인 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 호흡기 질환의 치료를 위해 경구 투여용으로 적합하게 된다. 추가적인 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 천식의 치료를 위해 경구 투여용으로 적합하게 된다. 추가적인 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 비염의 치료를 위해 경구 투여용으로 적합하게 된다. 추가적인 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 COPD의 치료를 위해 경구 투여용으로 적합하게 된다.

조합 요법

본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물은 본원에서 제공되는 임의의 투여 경로를 통해 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 조합하여 치료 유효량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 고정 제약 조성물 중에 다른 치료제와 함께 혼합되거나, 또는 다른 치료제 투여 전 또는 그와 동시에 또는 그의 투여 후에 별도로 투여된다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 본원에 기재된 G 단백질-커플링된 수용체 120 (GPR120)과 관련되거나 또는 이에 의해 매개되는 질환 및/또는 장애 중 하나 이상의 예방 및/또는 치료를 위해 단독으로 (추가적 치료제 없이) 투여된다.

다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은, 본원에 기재된 G 단백질-커플링된 수용체 120 (GPR120)과 관련되거나 또는 이에 의해 매개되는 질환 및/또는 장애 중 하나 이상의 예방 및/또는 치료를 위해, 하나 이상의 추가적 치료제와 조합되어 제형화된 후, 투여된다.

다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은, 본원에 기재된 G 단백질-커플링된 수용체 120 (GPR120)과 관련되거나 또는 이에 의해 매개되는 질환 및/또는 장애 중 하나 이상의 예방 및/또는 치료를 위해, 하나 이상의 추가적 치료제와 조합되어 투여된다.

다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은, 본원에 기재된 G 단백질-커플링된 수용체 120 (GPR120)과 관련되거나 또는 이에 의해 매개되는 질환 및/또는 장애 중 하나 이상의 예방 및/또는 치료를 위해, 하나 이상의 추가적 치료제와 함께 순차적으로 투여된다.

다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 조합 치료는, 본원에 기재된 G 단백질-커플링된 수용체 120 (GPR120)과 관련되거나 또는 이에 의해 매개되는 질환 및/또는 장애 중 하나 이상의 예방 및/또는 치료를 위해, 하나 이상의 추가적 치료제의 투여 전에 본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 조합 치료는, 본원에 기재된 G 단백질-커플링된 수용체 120 (GPR120)과 관련되거나 또는 이에 의해 매개되는 질환 및/또는 장애 중 하나 이상의 예방 및/또는 치료를 위해, 하나 이상의 추가적 치료제의 투여 후에 본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 조합 치료는, 본원에 기재된 G 단백질-커플링된 수용체 120 (GPR120)과 관련되거나 또는 이에 의해 매개되는 질환 및/또는 장애 중 하나 이상의 예방 및/또는 치료를 위해, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 하나 이상의 추가적 치료제와 동시에 투여하는 것을 포함한다.

본원에 기재된 조합 치료의 특정 실시양태에서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 G 단백질-커플링된 수용체에 대한 조정자이다. 본원에 기재된 조합 치료의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 G 단백질-커플링된 수용체 120의 조정자이다. 본원에 기재된 조합 치료의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 G 단백질-커플링된 수용체의 효능제이다. 본원에 기재된 조합 치료의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 G 단백질-커플링된 수용체 120의 효능제이다. 본원에 기재된 조합 치료의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 G 단백질-커플링된 수용체의 길항제이다. 본원에 기재된 조합 치료의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 G 단백질-커플링된 수용체 120의 길항제이다.

본원에 기재된 조합 요법의 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 추가적인 치료제(들)는 상가적으로 작용한다. 본원에 기재된 조합 요법의 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 추가적인 치료제(들)는 상승적으로 작용한다.

다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 과거에 또 다른 치료제를 이용한 치료를 받은 적이 없거나 또는 그러한 치료를 현재 받고 있지 않은 환자에 투여된다.

특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물은 당뇨병, 당뇨 합병증, 이상지질혈증, 고지혈증의 치료를 위한 치료제, 항고혈압제, 항비만제, 이뇨제, 화학요법제, 면역치료제, 면역조절제, 항염증제, 항혈전제, 골다공증 치료제, 항균제, 항진균제, 항원충제, 항생제, 진해약 및 거담약, 진정제, 마취제, 항궤양제, 신경안정제, 항정신병제, 항종양제, 근육 이완제, 항간질제, 항우울제, 항알레르기제, 강심제, 항부정맥제, 혈관확장제, 혈관수축제, 마약 길항제, 비타민, 비타민 유도체, 항천식제, 항치매제, 빈뇨 또는 요실금 치료제, 배뇨장애 치료제, 아토피성 피부염 치료제, 알레르기 비염 치료제, 혈압상승제, 내독소 길항제 또는 항체, 신호 전달 억제제, 염증 매개체 효과 억제제, 염증 매개체 효과 억제 항체, 항-염증 매개체 효과 억제제, 항-염증 매개체 효과 억제 항체 등과 같은 다른 치료 물질과 조합하여 사용된다.

하나 이상의 화학식 I의 화합물과 조합되어 사용되는 당뇨병 치료제로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 인슐린 제제 (예컨대, 단지 예로서, 소 또는 돼지의 췌장으로부터 추출한 동물 인슐린 제제; 에스케리키아 콜리 또는 효모를 이용하여 유전적으로 합성한 인간 인슐린 제제; 아연 인슐린; 프로타민 아연 인슐린; 인슐린의 단편 또는 유도체 (예컨대, 단지 예로서, INS-1), 경구 인슐린 제제 등), 인슐린 감작제 (예컨대, 단지 예로서, 피오글리타존 또는 그의 염 (히드로클로라이드 염 포함), 트로글리타존, 로시글리타존 또는 그의 염 (말레에이트 염 포함), 레글릭산 (JTT-501), 네토글리타존 (MCC-555), YM-440, GI-262570, KRP-297, FK-614, CS-011, (γE)-γ-[[[4-[(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)메톡시]페닐]메톡시]이미노]벤젠부탄산 등, WO 99/58510에 기재된 화합물 (예컨대, 단지 예로서, (E)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산), WO 01/38325에 기재된 화합물, 테사글리타자르 (AZ-242), 라가글리타자르 (NN-622), BMS-298585, ONO-5816, BM-13-1258, LM-4156, MBX-102, LY-519818, MX-6054, LY-510929, 발라글리타존 (NN-2344), T-131 또는 그의 염, THR-0921), α-글루코시다제 억제제 (예컨대, 단지 예로서, 보글리보스, 아카르보스, 미글리톨, 에미글리테이트), 비구아니드(biguanide) (예컨대, 단지 예로서, 펜포르민, 메트포르민, 부포르민 등), 인슐린 분비촉진제 (술포닐우레아 (예컨대, 단지 예로서, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로로프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드), 레파글리니드, 세나글리니드, 미티글리니드 또는 그의 칼슘 염 수화물 및 나테글리니드 포함), GLP-1 수용체 효능제 (예컨대, 단지 예로서, GLP-1, GLP-1MR 제제, NN-2211, AC-2993 (엑센딘-4), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131), 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제 (예컨대, 단지 예로서, NVP-DPP-278, PT-100, P32/98, P93/01, NVP-DPP-728, LAF237 및 TS-021), 베타-3 효능제 (예컨대, 단지 예로서, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677 및 AZ40140), 아밀린 효능제 (예컨대, 단지 예로서, 프람린티드), 포스포티로신 포스파타제 억제제 (예컨대, 단지 예로서, 바나드산), 글루코스신합성 억제제 (예컨대, 단지 예로서, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글루코스-6-포스파타제 억제제, 글루카곤 길항제), SGLT (나트륨-글루코스 공수송체) 억제제 (예컨대, 단지 예로서, T-1095), 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 억제제 (예컨대, 단지 예로서, BVT-3498), 아디포넥틴 또는 그의 효능제, IKK 억제제 (예컨대, 단지 예로서, AS-2868), 렙틴 내성 개선 약물, 소마토스타틴 수용체 효능제 (WO 01/25228, WO 03/42204에 기재된 화합물, WO 98/44921, WO 98/45285, WO 99/22735에 기재된 화합물 등), 글루코키나제 활성화제 (예컨대, 단지 예로서, Ro-28-1675) 등이 있다.

하나 이상의 화학식 I의 화합물과 조합되어 사용되는 당뇨 합병증의 치료를 위한 치료제로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 알도스 리덕타제 억제제 (예컨대, 단지 예로서, 톨레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 조폴레스타트, 피다레스타트 (SNK-860), 미날레스타트 (ARI-509) 및 CT-112), 신경영양 인자 및 그를 증가시키는 약물 (예컨대, 단지 예로서, NGF, NT-3, BDNF, WO 01/14372에 기재된 신경영양물질 생성-분비 촉진제 (예컨대, 단지 예로서, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸 등)), 단백질 키나제 C (PKC) 억제제 (예컨대, 단지 예로서, LY-333531), AGE 억제제 (예컨대, 단지 예로서, ALT-945, 피마게딘, 피라톡산틴, N-펜아실티아졸륨 브로마이드 (ALT-766), EXO-226, ALT-711, 피리도린 및 피리독사민), 활성 산소 포착제 (예컨대, 단지 예로서, 티옥트산(thioctic acid)), 뇌혈관 확장제 (예컨대, 단지 예로서, 티아퓨리드(tiapuride)), 소마토스타틴 수용체 효능제 (BIM23190), 아팝토시스 신호 조절 키나제-1 (ASK-1) 억제제 등이 있다.

하나 이상의 화학식 I의 화합물과 조합되어 사용되는 고지혈증의 치료를 위한 치료제로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 콜레스테롤 합성 억제제인 스타틴 화합물 (예컨대, 단지 예로서, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴 또는 그의 염 (예컨대, 단지 예로서, 나트륨 염)), 스쿠알렌 신타제 억제제 (예컨대, 단지 예로서, WO 97/10224에 기재된 화합물, 예컨대 N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산 등), 피브레이트 화합물 (예컨대, 단지 예로서, 베자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트 및 클리노피브레이트), 항산화제 (예컨대, 단지 예로서, 리포산 및 프로부콜) 등이 있다.

하나 이상의 화학식 I의 화합물과 조합되어 사용되는 항고혈압제로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예컨대, 단지 예로서, 캅토프릴, 에날라프릴 및 델라프릴), 안지오텐신 II 길항제 (예컨대, 단지 예로서, 로사르탄, 칸데사르탄, 실렉세틸, 에프로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄 및 1-[[2'-(2,5-디히드로-5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)바이페닐-4-일]메틸]-2-에톡시-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산), 칼슘 길항제 (예컨대, 단지 예로서, 마니디핀, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀 및 니카르디핀), 클로니딘 등이 있다.

하나 이상의 화학식 I의 화합물과 조합되어 사용되는 항비만제로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 중추 신경계 상에서 작용하는 항비만제 (예컨대, 단지 예로서, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 암페프라몬, 덱스암페타민, 마진돌, 페닐프로판올아민, 클로벤조렉스; MCH 수용체 길항제 (예컨대, 단지 예로서, SB-568849; SNAP-7941; WO 01/82925 및 WO 01/87834에 포함된 화합물); 신경펩티드 Y 길항제 (예컨대, 단지 예로서, CP-422935); 칸나비노이드 수용체 길항제 (예컨대, 단지 예로서, SR-141716 및 SR-147778); 그렐린 길항제; 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 억제제 (예컨대, 단지 예로서, BVT-3498) 등), 췌장 리파제 억제제 (예컨대, 단지 예로서, 오를리스타트 및 ATL-962), 베타-3-효능제 (예컨대, 단지 예로서, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677 및 AZ40140), 펩티드 식욕억제제 (예컨대, 단지 예로서, 렙틴 및 섬모 신경영양 인자 (CNTF)), 콜레시스토키닌 효능제 (예컨대, 단지 예로서, 린티트립트(lintitript) 및 FPL-15849), 섭식 억제제 (예컨대, 단지 예로서, P-57) 등이 있다.

하나 이상의 화학식 I의 화합물과 조합되어 사용되는 이뇨제로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 크산틴 유도체 (예컨대, 단지 예로서, 테오브로민 나트륨 살리실레이트 및 테오브로민 칼슘 살리실레이트), 티아지드 제제 (예컨대, 단지 예로서, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로로메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질 히드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 폴리티아지드 및 메틸클로티아지드), 항알도스테론 제제 (예컨대, 단지 예로서, 스피로놀락톤 및 트리암테렌(triamterene)), 카르보네이트 데히드라타제(dehydratase) 억제제 (예컨대, 단지 예로서, 아세트아졸아미드 등), 클로로벤젠술폰아미드 제제 (예컨대, 단지 예로서, 클로르탈리돈, 메프루시드 및 인다파미드), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드 등이 있다.

하나 이상의 화학식 I의 화합물과 조합되어 사용되는 화학요법제 또는 여타의 항-증식제로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 알킬화제 (예컨대, 단지 예로서, 시클로포스파미드 및 이포스파미드), 대사성 길항제 (예컨대, 단지 예로서, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 등), 항종양 항생제 (예컨대, 단지 예로서, 미토마이신 및 아드리아마이신), 식물-유래된 항종양제 (예컨대, 단지 예로서, 빈크리스틴, 빈데신 및 탁솔), 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드 등이 있다.

하나 이상의 화학식 I의 화합물과 조합되어 사용되는 여타의 화학요법제 또는 여타의 항-증식제로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 수술, 방사선 치료 (감마-방사선, 중성자 빔 방사선 치료, 전자 빔 방사선 치료, 양성자 치료, 근접치료 및 전신 방사성 동위원소), 내분비 치료, 생물학적 반응 조절물질 (인터페론, 인터루킨 및 종양 괴사 인자 (TNF)), 고온온열치료 및 냉동치료, 임의의 역효과를 약화시키는 제제 (예컨대, 항구토제), 및 이들로 한정되는 것은 아니나, 알킬화제 (메클로레타민, 클로람부실, 시클로포스파미드, 멜팔란, 이포스파미드), 대사길항물질 (메토트렉세이트), 퓨린 길항제 및 피리미딘 길항제 (6-메르캅토퓨린, 5-플루오로우라실, 시타라빈, 젬시타빈), 방추체 독 (빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀), 포도필로톡신 (에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸), 항생제 (독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신), 니트로소우레아 (카르무스틴, 로무스틴), 무기 이온 (시스플라틴, 카르보플라틴), 효소 (아스파라기나제), 및 호르몬 (타목시펜, 류프로라이드, 플루타미드 및 메게스트롤), 글리벡(GLEEVEC)™, 아드리아마이신, 덱사메타손 및 시클로포스파미드가 있다.

하나 이상의 화학식 I의 화합물과 조합되어 사용되는 면역치료제로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 미생물 또는 세균 구성물질 (예컨대, 단지 예로서, 뮤라밀 디펩티드 유도체 및 피시바닐(Picibanil)), 면역 강화 활성을 갖는 폴리사카라이드 (예컨대, 단지 예로서, 렌티난, 스키조필란(schizophyllan) 및 크레스틴(krestin)), 유전공학 기술에 의해 수득된 사이토카인 (예컨대, 단지 예로서, 인터페론, 인터류킨 (IL) (IL-1, IL-2, IL-12 등 포함)), 콜로니 자극 인자 (예컨대, 단지 예로서, 과립구 콜로니 자극 인자 및 에리트로포이에틴) 등이 있다.

하나 이상의 본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 면역조절제, 로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 아자티오프린, 타크롤리무스, 시클로스포린, 항말라리아제, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 시클로스포린 A, 시클로스포린 G, 미코페놀레이트 모페틸, 아스코마이신, 라파마이신 (시롤리무스), FK-506, 미조리빈, 15-데옥시스페르구알린, 브레퀴나르, 마이코페놀산, 말로노니트릴로아미드 (예컨대, 단지 예로서, 레플루나미드), CTLA4Ig, T 세포 수용체 조절제, 및 사이토카인 수용체 조절제, 펩티드 모방체, 및 항체 (예컨대, 단지 예로서, 인간, 인간화, 키메라, 모노클로날, 폴리클로날, Fv, ScFv, Fab 또는 F(ab)2 단편 또는 에피토프 결합 단편), 핵산 분자 (예컨대, 단지 예로서 안티센스 핵산 분자 및 삼중 나선), 소분자, 유기 화합물, 및 무기 화합물이 있다. 모노클로날 항체의 예로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 백혈구 수용체, 예컨대 단지 예로서 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 또는 이들의 리간드에 대한 모노클로날 항체가 있다. T 세포 수용체 조절제의 예로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 항-T 세포 수용체 항체 (예컨대 단지 예로서 항-CD4 항체 (예컨대, 단지 예로서 cM-T412 (베링거(Boehringer)), IDEC-CE9.1™ (IDEC 및 SKB), mAB 4162W94, 오르토클론 및 OKTcdr4a (얀센-실락(Janssen-Cilag))), 항-CD3 항체 (예컨대, 단지 예로서 누비온(Nuvion) (프로덕트 디자인 랩스(Product Design Labs)), OKT3 (존슨 앤 존슨(Johnson & Johnson)), 또는 리툭산(Rituxan) (IDEC))), 항-CD5 항체 (예컨대, 단지 예로서 항-CD5 리신-연결된 면역접합체), 항-CD7 항체 (예컨대, 단지 예로서 CHH-380 (노파르티스(Novartis))), 항-CD8 항체, 항-CD40 리간드 모노클로날 항체 (예컨대, 단지 예로서 IDEC-131 (IDEC)), 항-CD52 항체 (예컨대, 단지 예로서 CAMPATH 1H (일렉스(Ilex))), 항-CD2 항체, 항-CD11a 항체 (예컨대, 단지 예로서 자넬림(Xanelim) (제넨테크(Genentech))), 항-B7 항체 (예컨대, 단지 예로서 IDEC-114 (IDEC)), CTLA4-면역글로불린, 톨(toll)-유사 수용체 (TLR) 조절제가 있다. 사이토카인 수용체 조절제의 예로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 가용성 사이토카인 수용체 (예컨대, 단지 예로서 TNF-α 수용체의 세포외 도메인 또는 그의 단편, IL-1β 수용체의 세포외 도메인 또는 그의 단편, 및 IL-6 수용체의 세포외 도메인 또는 그의 단편), 사이토카인 또는 그의 단편 (예컨대, 단지 예로서 인터류킨 (IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-15, TNF-알파, 인터페론 (IFN)-α, IFN-β, IFN-γ 및 GM-CSF), 항-사이토카인 수용체 항체 (예컨대, 단지 예로서 항-IFN 수용체 항체, 항-IL-2 수용체 항체 (예컨대, 단지 예로서 제나팍스(Zenapax) (프로테인 디자인 랩스(Protein Design Labs))), 항-IL-4 수용체 항체, 항-IL-6 수용체 항체, 항-IL-10 수용체 항체, 및 항IL-12 수용체 항체), 항-사이토카인 항체 (예컨대, 단지 예로서 항-IFN 항체, 항-TNF-α 항체, 항-IL-1β 항체, 항-IL-6 항체, 항-IL-8 항체 (예컨대, 단지 예로서 ABX-IL-8 (아브제닉스(Abgenix))), 및 항-IL-12 항체)가 있다.

하나 이상의 화학식 I의 화합물과 조합되어 사용되는 항염증제로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 비-스테로이드성 항염증제 (예컨대, 단지 예로서, 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 술파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루빈프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 나부메톰, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존 및 니메술리드); 이들로 한정되는 것은 아니나, 질류톤, 아우로티오글루코스, 골드 나트륨 티오말레이트 및 아우라노핀을 비롯한 류코트리엔 길항제; 이들로 한정되는 것은 아니나, 아클로메타손 디프로프리오네이트, 암시노니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 디프로프리오네이트, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 베타메타손 발레레이트, 클로베타솔 프로프리오네이트, 클로코르톨론 피발레이트, 히드로코르티손, 히드로코르티손 유도체, 데소니드, 데속시마타손, 덱사메타손, 플루니솔리드, 플루콕시놀리드, 플루란드레놀리드, 할시노시드, 메드리손, 메틸프레드니솔론, 메트프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손 아세테이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 프레드니솔론 테부아테이트, 프레드니손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 디아세테이트, 및 트리암시놀론 헥스아세토니드를 비롯한 스테로이드, 및 이들로 한정되는 것은 아니나, 메토트렉세이트, 콜히친, 알로퓨리놀, 프로베네시드, 탈리도미드 또는 그의 유도체, 5-아미노살리실산, 레티노이드, 디트라놀 또는 칼시포트리올, 술핀피라존 및 벤즈브로마론을 비롯한 여타의 항염증제가 있다.

하나 이상의 화학식 I의 화합물과 조합되어 사용되는 항혈전제로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 헤파린 (예컨대, 단지 예로서, 헤파린 나트륨, 헤파린 칼슘 및 달테파린 나트륨), 와파린 (예컨대, 단지 예로서, 와파린 칼륨), 항트롬빈 약물 (예컨대, 단지 예로서, 아라가트로반), 혈전용해제 (예컨대, 단지 예로서, 우로키나제, 티소키나제, 알테플라제, 나테플라제, 몬테플라제 및 파미테플라제), 혈소판 응집 억제제 (예컨대, 단지 예로서, 티클로피딘 히드로클로라이드, 실로스타졸, 에틸 이코사펜테이트, 베라프로스트 나트륨 및 사르포그렐레이트 히드로클로라이드) 등이 있다.

하나 이상의 화학식 I의 화합물과 조합되어 사용되는 골다공증의 치료를 위한 치료제로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 알파칼시돌, 칼시트리올, 엘카토닌, 연어 칼시토닌, 에스트리올, 이프리플라본, 파미드로네이트 2나트륨, 알렌드로네이트 나트륨 수화물, 인카드로네이트 2나트륨 등이 있다.

하나 이상의 화학식 I의 화합물과 조합되어 사용되는 비타민으로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 비타민 B1, 비타민 B12 등, 및 이들의 유도체가 있다.

하나 이상의 화학식 I의 화합물과 조합되어 사용되는 항치매제로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 등이 있다.

하나 이상의 화학식 I의 화합물과 조합되어 사용되는 빈뇨 또는 요실금 치료제로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 플라복세이트 히드로클로라이드, 옥시부티닌 히드로클로라이드, 프로피베린 히드로클로라이드 등이 있다.

하나 이상의 화학식 I의 화합물과 조합되어 사용되는 배뇨장애 치료제로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 아세틸콜린 에스테라제 억제제 (예컨대, 단지 예로서, 디스티그민) 등이 있다.

동물 모델 및 임상적 상황에서 악액질-개선 효과를 가지며 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 조합되어 사용되는 치료제로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 시클로옥시게나제 억제제 (예컨대, 단지 예로서, 인도메타신), 프로게스테론 유도체 (예컨대, 단지 예로서, 메게스트롤 아세테이트), 글루코스테로이드 (예컨대, 단지 예로서, 덱사메타손), 메토클로프라미드 제제, 테트라히드로칸나비놀 제제, 지방 대사 개선제 (예컨대, 단지 예로서, 에이코사펜탄산), 성장 호르몬, IGF-1, 또는 악액질-유도 인자 (예컨대, TNF-α, LIF, IL-6, 온코스타틴(oncostatin) M 등)에 대한 항체가 있다.

하나 이상의 화학식 I의 화합물과 조합되어 사용되는 글리코실화 억제제로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, ALT-711, 신경 재생 촉진성 약물 (예컨대, 단지 예로서, Y-128, VX853 및 프로사프티드), 항우울제 (예컨대, 단지 예로서, 데시프라민, 아미트리프틸린 및 이미프라민 등), 항간질제 (예컨대, 단지 예로서, 라모트리진, 트릴레프탈, 케프라, 조네그란(Zonegran), 프레가발린(Pregabalin), 하르코세리드 및 카르바마제핀), 항부정맥제 (예컨대, 단지 예로서, 멕실레틴), 아세틸콜린 수용체 리간드 (예컨대, 단지 예로서, ABT-594), 엔도텔린 수용체 길항제 (예컨대, 단지 예로서, ABT-627), 모노아민 흡수 억제제 (예컨대, 단지 예로서, 트라마돌), 마약성 진통제 (예컨대, 단지 예로서, 모르핀), GABA 수용체 효능제 (예컨대, 단지 예로서, 가바펜틴, 가바펜틴 MR 제제), α 2 수용체 효능제 (예컨대, 단지 예로서, 클로니딘), 국소 진통제 (예컨대, 단지 예로서, 캅사이신), 항불안증 약물 (예컨대, 단지 예로서, 벤조디아제핀), 포스포디에스테라제 억제제 (예컨대, 단지 예로서, 실데나필), 도파민 수용체 효능제 (예컨대, 단지 예로서, 아포모르핀) 등이 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합 요법에서 사용되는 추가적 치료제(들)로는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α) 억제제 (예컨대, 항-TNF 모노클로날 항체 (단지 예시로서, 레미케이드(Remicade), CDP-870 및 아달리무맙) 및 TNF 수용체 면역글로불린 분자 (단지 예로서, 엔브렐(Enbrel), 레미케이드 및 후미라(Humira))); 비-선택적 시클로-옥시게나제 COX-1/COX-2 억제제 (단지 예로서, 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아자프로파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린), COX-2 억제제 (단지 예로서, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 루마로콕시브, 파레콕시브 및 에토리콕시브); 당질코르티코스테로이드; 메토트렉세이트, 레푸노미드; 히드록시클로로퀸, d-페니실라민, 아우라노핀, 또는 여타의 비경구 또는 경구 골드 제제와 같은 작용제가 있다.

키트

본원에서는 a) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I (화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id)의 화합물을 포함하는 제1 제제, 및 b) 하나 이상의 공동-치료제를 포함하는 제약 조합물의 키트가 제공된다. 특정 실시양태에서, 키트는 해당 제약 조성물의 투여에 대한 설명서를 추가로 포함한다.

다른 측면으로, 본원에서는 G 단백질-커플링된 수용체와 관련되거나 또는 이 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한 화학식 I의 화합물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함한 제약 팩 또는 키트가 제공된다. 다른 실시양태에서, 그러한 제약 팩 또는 키트는, G 단백질-커플링된 수용체와 관련되거나 또는 이 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한 화학식 I의 화합물을 함유하는 하나 이상의 용기, 및 이들로 한정되는 것은 아니나 상기 열거된 것들을 비롯한 추가적 치료제를 함유하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기와 같은 제약 팩 또는 키트는 임의로 화학식 I의 화합물의 투여를 위한 설명서를 포함한다.

실시예

하기 실시예는 본원에서 제공되는 화학식 I의 화합물 및 그러한 화합물의 제법을 예시하기 위해 제공되며, 이들을 제한하기 위한 것은 아니다.

실시예 1

(Z)-4-(3-에틸-4-(2-메톡시페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤젠술폰산

(Z)-4-(3-에틸-4-(2-메톡시페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤젠술폰산 (1-5)은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이 3단계로 합성되었다.

<반응식 1>

실시예 1a: 1-에틸-3-페닐티오우레아 (1-3)

아세토니트릴 (5 mL) 중의 에틸 이소티오시아네이트 (1-1) (652 mg, 7.5 mmol) 및 아닐린 (1-2) (465 mg, 5.0 mmol)의 용액을 14시간 동안 80℃가 되도록 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (EtOAc) (50 mL)로 3회 추출하였다. 유기 층들을 수합하여 염수로 세척하고, MgSO₄를 이용하여 건조시켰다. 이 건조제를 여과로 제거하고, 진공 하에서 용매를 제거하였다. 이어서, 생성된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/헥산, 0％ ~ 40％)로 정제하여 1-에틸-3-페닐티오우레아 (1-3)를 백색 분말로서 수득하였다. C₉H₁₂N₂S에 대한 HPLC-MS 계산치 (M + H⁺) 181.1, 실측치 181.1.

실시예 1b: 4-(3-에틸티오우레이도)벤젠술폰산 (1-4)

클로로술판산 (3 mL)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 1-에틸-3-페닐티오우레아 (360 mg, 2.0 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물 (10 mL)을 첨가하였는데, 그 결과, 침전물이 형성되었다. EtOAc를 첨가하여, 침전물을 용해시키고, 혼합물을 추출하였다 (5×15 mL). 유기 층들을 수합하여 농축시키고, 디옥산 및 물의 혼합물 (12 mL, 1:1)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃가 되도록 가열한 후, 농축시켜, 4-(3-에틸티오우레이도)벤젠술폰산 (1-4)을 회백색 고체로서 수득하였다. C₉H₁₂N₂O₃S₂에 대한 HPLC-MS 계산치 (M + H⁺) 261.0, 실측치 261.0.

실시예 1c: (Z)-4-(3-에틸-4-(2-메톡시페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤젠술폰산 (1-5)

MeOH (1 mL) 중의 4-(3-에틸티오우레이도)벤젠술폰산 (1-4) (50 mg, 0.19 mmol) 및 2-브로모-1-(2-메톡시페닐)에타논 (30 mg, 0.13 mmol)의 용액을 1시간 동안 80℃가 되도록 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LC/MS로 정제하여, (Z)-4-(3-에틸-4-(2-메톡시페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤젠술폰산 (1-5)을 백색 고체로서 수득하였다. C₁₈H₁₈N₂O₄S₂에 대한 HPLC-MS 계산치 (M + H⁺) 391.1, 실측치 391.1.

실시예 2

(Z)-4-(3-에틸-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산

(Z)-4-(3-에틸-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산 (2-5)은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이 3단계로 합성되었다.

<반응식 2>

실시예 2a: 메틸 4-(3-에틸티오우레이도)벤조에이트 (2-3)

무수 아세토니트릴 (0.4 mL) 중의 메틸 4-아미노벤조에이트 (2-2) (30.2 mg, 0.20 mmol)의 용액에 에틸 이소티오시아네이트 (2-1) (17.52 ㎕, 0.20 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (EtOAc) (50 mL)로 3회 추출하였다. 유기 층들을 수합하여 염수로 세척하고, MgSO₄를 이용하여 건조시켰다. 이 건조제를 여과로 제거하고, 진공 하에서 용매를 제거하였다. 이어서, 생성된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/헥산, 0％ ~ 40％)로 정제하여, 메틸 4-(3-에틸티오우레이도)벤조에이트 (2-3)를 수득하였다.

실시예 2b: (Z)-메틸 4-(3-에틸-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조에이트 (2-4)

MeOH (1 mL) 중의 메틸 4-(3-에틸티오우레이도)벤조에이트 (2-3) (50 mg, 0.19 mmol) 및 2-브로모아세토페논 (39.8 mg, 0.20 mmol)의 용액을 2시간 동안 80℃가 되도록 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 농축시켜, (Z)-메틸 4-(3-에틸-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조에이트 (2-4)를 수득하였다.

실시예 2c: (Z)-4-(3-에틸-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산 (2-5)

MeOH (1 mL) 중의 (Z)-메틸 4-(3-에틸-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조에이트 (2-4) (50 mg, 0.19 mmol)의 용액에 NaOH (1N 수용액 1.0 mL, 1.0 mmol) 및 MeOH (0.5 mL)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 가열하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 정제용 LC/MS로 정제하여, (Z)-4-(3-에틸-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산 (2-5)을 수득하였다. C₁₈H₁₆N₂O₂S에 대한 HPLC-MS 계산치 (M + H⁺) 325.1, 실측치 325.1.

실시예 3

3-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]벤조산

(3-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]벤조산 (3-4)은 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이 2단계로 합성되었다.

<반응식 3>

실시예 3a: 메틸 3-[3-(4-메톡시페닐)-1,2-4-옥사디아졸-5-일]벤조에이트 (3-3)

N,N-디메틸 아세트아미드 (1 mL) 중의 3-(메톡시카르보닐)벤조산 (3-1) (113 mg, 0.625 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (122 mg, 0.75 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 추가로 교반한 후, N'-히드록시-4-메톡시벤즈이미드아미드 (3-2) (83 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안, 이어서 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)에 용해시키고, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과한 후, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0 - 50％ 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여, 메틸 3-[3-(4-메톡시페닐)-1,2-4-옥사디아졸-5-일]벤조에이트 (3-3)를 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 3b: 3-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]벤조산 (3-4)

메틸 3-[3-(4-메톡시페닐)-1,2-4-옥사디아졸-5-일]벤조에이트 (3-3) (30 mg, 0.097 mmol), LiOH (46 mg, 20 당량), 디옥산 (1 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 1M HCl 2 mL를 첨가하였는데, 그 후 백색 고체가 침전되었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 3-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]벤조산을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 4

3-[3-(4-에틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산

3-[3-(4-에틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산 (4-4)은 하기 반응식 4에 나타난 바와 같이 2단계로 합성되었다.

<반응식 4>

실시예 4a: 에틸 3-[4-(4-에틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조에이트 (4-3)

에틸 3-요오도벤조에이트 (4-1) (138 mg, 0.5 mmol), 나트륨 아지드 (34 mg, 0.52 mmol), 1-에틸-4-에티닐벤젠 (4-2) (65 mg, 0.5 mmol), CuI (10 mg), MeNHCH₂CH₂NHMe (11 ㎕), 아스코르브산나트륨 (10 mg), DMSO-H₂O (v/v 5:1, 1.5 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)에 붓고, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과한 후, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0 - 33％ 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여, 에틸 3-[4-(4-에틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조에이트를 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 4b: 3-[3-(4-에틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산 (4-4)

에틸 3-[4-(4-에틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조에이트 (4-3) (25 mg, 0.078 mmol), LiOH (38 mg, 20 당량), 디옥산 (1 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 1M HCl 2 mL를 첨가하여 백색 고체 침전물을 형성시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 3-[3-(4-에틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산 (4-4)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 5

3-[1-(4-이소프로필페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]벤조산

3-[1-(4-이소프로필페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]벤조산 (5-3)은 하기 반응식 5에 나타난 바와 같이 합성되었다.

<반응식 5>

실시예 5a: 3-[1-(4-이소프로필페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]벤조산 (5-3)

1-요오도-4-이소프로필벤젠 (5-1) (123 mg, 0.5 mmol), 나트륨 아지드 (34 mg, 0.52 mmol), 3-에티닐벤조산 (5-2) (73 mg, 0.5 mmol), CuI (10 mg), MeNHCH₂CH₂NHMe (11 ㎕), Et₃N (51 mg, 0.5 mmol), 아스코르브산나트륨 (10 mg), DMSO-H₂O (v/v 5:1, 1.5 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 1M HCl 2 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 붓고, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과한 후, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0 - 100％ 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여, 3-[1-(4-이소프로필페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]벤조산 (5-3)을 백색 고체로서 수득하였다.

적절한 출발 물질을 이용하여 상기 실시예에서 기재된 절차를 반복하여, 표 1에 나타낸 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물을 수득하였다.

분석법

G 단백질-커플링된 수용체 120 (GPR120)을 조정하는 화합물의 적합성 여부를 하기 기재된 분석법에 따라, 또는 당업계에 공지된 방법, 예컨대 EP 1688138 (이의 전문은 그러한 분석 방법론에 대해 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 것을 이용하여 시험하였다.

GPR120-발현 세포의 생성

인간 GPR120을 발현하는 안정한 세포주를 HEK293 세포 중에서 생성하였다. GPR120 (기탁 번호 BC101175)을 무작위(promiscuous) G 단백질인 Gα16에 융합시켰다. 발현 플라스미드를 제조자의 지시사항에 따라 Fugene6을 사용하여 HEK293 세포에 형질감염시켰다. 약물 선별 후 안정한 세포주를 생성하였다.

FLIPR 분석법

FLIPR (형광광도법 영상 플레이트 판독기, 몰레큘러 디바이시스(Molecular Devices)) 분석을 수행하여 GPR120-발현 세포 중에서 효능제-유도된 칼슘 이동을 측정하였다. FLIPR 분석 하루 전날, HEK293-GPR120-Gα16 세포를 폴리-D-리신 코팅된 흑색벽 투명바닥 384 웰 플레이트 (팔콘(Falcon))에, 1％의 FBS가 보강된 DMEM 40 ㎕ 중 웰 당 25,000개 세포로 시딩하였다. 세포를 가습 인큐베이터 중에서 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 배지를 FLIPR 분석 당일에 흡인시켰다. 세포를, Fluo-4 NM 염료 (인비트로젠(Invitrogen) cat# F36205)를 함유하는 50 ㎕/웰의 분석 완충액 (HBSS, 20 mM HEPES, 2.5 mM 프로베네시드, pH 7.4)과 함께 37℃에서 45분 동안 인큐베이션한 후에, 실온에서 30분 동안 평형화시켰다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 분석 완충액으로 원하는 농도로 희석시켰다. FLIPR 기계 상에서 화합물 첨가 (12.5 ㎕/웰) 후 즉시 형광 결과치를 측정하였다.

EC₅₀ 값은 반응 개시로부터의 형광 강도의 변화를 이용하여 계산하였다. 일반적으로, 본원에서 제공되는 화합물은 5 μM 이하, 예를 들어 0.001 μM 내지 5 μM의 EC₅₀ 값을 갖는다. 일부 실시예에서, 본원에서 제공되는 화합물은 0.1 μM 내지 5 μM의 EC₅₀ 값을 갖는 반면, 다른 실시예에서는 그 값이 0.5 μM 내지 5 μM이다. 다른 실시예에서, 본원에서 제공되는 화합물은 2 μM 이하, 예를 들어 0.001 μM 내지 2 μM의 EC₅₀ 값을 갖는다. 표 1은 또한 각각의 상응하는 화합물에 대한 EC₅₀이 나타나는 범위를 함유하는데, +는 0.001 μM 내지 0.1 μM의 EC₅₀ 범위를 나타내고, ++는 0.1 μM 내지 0.25 μM의 EC₅₀ 범위를 나타내고, +++는 0.25 μM 내지 0.50 μM의 EC₅₀ 범위를 나타내고, ++++는 0.50 μM 내지 1.0 μM의 EC₅₀ 범위를 나타내고, +++++는 1.0 μM 내지 5.0 μM의 EC₅₀ 범위를 나타내고, ++++++는 5.0 μM 초과의 EC₅₀을 나타낸다.

특정 분석 결과

유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 다양한 화학식 I의 화합물은, 예를 들어, 본원에 기재된 시험관내 시험에 의해 시사되는 바, 약리학적 특성을 나타낸다. 상기 실험들에서 EC₅₀ 값은 기준치와 최대 반응 사이의 중간 정도 반응을 유발하는 해당 시험 화합물의 농도로 주어진다. 특정 실시예에서 화학식 I의 화합물은 0.001 μM 내지 5 μM의 EC₅₀ 값을 갖는다. 다른 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 0.001 μM 내지 4 μM의 EC₅₀ 값을 갖는다. 다른 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 0.001 μM 내지 3 μM의 EC₅₀ 값을 갖는다. 다른 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 0.001 μM 내지 2 μM의 EC₅₀ 값을 갖는다. 다른 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 0.001 μM 내지 1 μM의 EC₅₀ 값을 갖는다. 다른 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 0.001 μM 내지 0.5 μM의 EC₅₀ 값을 갖는다. 다른 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 0.001 μM 내지 0.25 μM의 EC₅₀ 값을 갖는다. 다른 실시예에서는, 화학식 I의 화합물은 0.001 μM 내지 0.1 μM의 EC₅₀ 값을 갖는다.

유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 다양한 화학식 I의 화합물은, 예를 들어, 본원에 기재된 시험관내 시험에 의해 시사되는 바, 약리학적 특성을 나타낸다. 상기 실험들에서 ％ 효율성은 공지된 화합물에 대한 해당 시험 화합물의 ％ 증진으로 주어진다. 특정 실시예에서 화학식 I의 화합물은 50％ 내지 150％의 ％ 효율성 값을 갖는다. 다른 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 55％ 내지 150％의 ％ 효율성 값을 갖는다. 다른 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 60％ 내지 150％의 ％ 효율성 값을 갖는다. 다른 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 65％ 내지 150％의 ％ 효율성 값을 갖는다. 다른 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 70％ 내지 150％의 ％ 효율성 값을 갖는다. 다른 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 75％ 내지 150％의 ％ 효율성 값을 갖는다. 다른 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 80％ 내지 150％의 ％ 효율성 값을 갖는다. 다른 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 85％ 내지 150％의 ％ 효율성 값을 갖는다. 다른 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 90％ 내지 150％의 ％ 효율성 값을 갖는다. 다른 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 95％ 내지 150％의 ％ 효율성 값을 갖는다. 다른 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 100％ 내지 150％의 ％ 효율성 값을 갖는다.

단지 예로서, 특정 화학식 I의 화합물에 의한 GPR120 활성화에 대한 EC₅₀이 하기 표 2에 열거되어 있다. 각 화합물에 대한 식별 번호는 표 1에서의 화합물 번호이다.

본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시 목적을 위한 것이며, 이를 고려한 다양한 변형 또는 변경이 당업자에게 시사될 것이고 이는 본 명세서의 취지 및 범위 내에, 그리고 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본원에서 인용된 모든 공개물, 특허 및 특허 출원은 언급된 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>

상기 식에서,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
A는
또는
이고;
여기서,
R₈은 H, C_1-4알킬, 또는 독립적으로 할로, C_1-4알킬, 할로-치환된 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 할로-치환된 C_1-4알콕시인 1 내지 3개의 라디칼로 치환되거나 또는 비치환된 페닐이고;
R₉는 C_1-6알킬, 할로-치환된 C_1-4알킬 또는 -X₁R₁₀이고; 여기서 X₁은 결합 또는 C_1-4알킬렌이고; R₁₀은 C_3-8시클로알킬이고;
R₁은 -COOH, -SO₃H 또는 테트라졸릴이고;
R₂는 할로, C_1-4알킬, 할로-치환된 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 할로-치환된 C_1-4알콕시이고;
R₃, R₄, R₅, R₆ 또는 R₇은 독립적으로 H, 시아노, 히드록실, 니트로, 할로, C_1-4알킬, 할로-치환된 C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 할로-치환된 C_1-4알콕시, X₂OR₁₁, -X₂NR₁₂R₁₃, -X₂R₁₁, -X₂OX₃R₁₁ 또는 -X₂OX₃OR₁₁이고; 여기서 X₂는 결합 또는 C_1-4알킬렌이고; X₃은 C_1-4알킬렌이고; R₁₁은 C_1-6알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 니트로, 아미노, C_1-4알킬, 할로-치환된 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 할로-치환된 C_1-4알콕시인 1 내지 3개의 라디칼로 치환되거나 또는 비치환되고; R₁₂ 및 R₁₃은 독립적으로 H 또는 C_1-6알킬이거나; 또는
R₃ 및 R₄ 또는 R₅ 및 R₆은 각각 독립적으로 C_1-4알킬이고, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져 페닐 고리를 형성하고; 여기서 R₃ 및 R₄ 또는 R₅ 및 R₆의 조합의 상기 페닐은 독립적으로 시아노, 아미노, 히드록실, 니트로, 할로, C_1-4알킬, 할로-치환된 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 할로-치환된 C_1-4알콕시인 1 내지 3개의 라디칼로 치환되거나 또는 비치환된다.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia의 구조를 갖는 것이거나 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 그의 염.
<화학식 Ia>

상기 식에서,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R₈은 H, C_1-4알킬, 또는 독립적으로 할로, C_1-4알킬, 할로-치환된 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 할로-치환된 C_1-4알콕시인 1 내지 3개의 라디칼로 치환되거나 또는 비치환된 페닐이고;
R₉는 C_1-6알킬, 할로-치환된 C_1-4알킬 또는 -X₁R₁₀이고; 여기서 X₁은 결합 또는 C_1-4알킬렌이고; R₁₀은 C_3-8시클로알킬이고;
R₁은 -COOH, -SO₃H 또는 테트라졸릴이고;
각각의 R₂는 독립적으로 할로, C_1-4알킬, 할로-치환된 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 할로-치환된 C_1-4알콕시이고;
R₃, R₄, R₅, R₆ 또는 R₇은 독립적으로 H, 시아노, 히드록실, 니트로, 할로, C_1-4알킬, 할로-치환된 C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 할로-치환된 C_1-4알콕시, X₂OR₁₁, -X₂NR₁₂R₁₃, -X₂R₁₁, -X₂OX₃R₁₁ 또는 -X₂OX₃OR₁₁이고; 여기서 X₂는 결합 또는 C_1-4알킬렌이고; X₃은 C_1-4알킬렌이고; R₁₁은 C_1-6알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 니트로, 아미노, C_1-4알킬, 할로-치환된 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 할로-치환된 C_1-4알콕시인 1 내지 3개의 라디칼로 치환되거나 또는 비치환되고; R₁₂ 및 R₁₃은 독립적으로 H 또는 C_1-6알킬이거나; 또는
R₃ 및 R₄ 또는 R₅ 및 R₆은 각각 독립적으로 C_1-4알킬이고, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져 페닐 고리를 형성하고; 여기서 R₃ 및 R₄ 또는 R₅ 및 R₆의 조합의 상기 페닐은 독립적으로 시아노, 아미노, 히드록실, 니트로, 할로, C_1-4알킬, 할로-치환된 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 할로-치환된 C_1-4알콕시인 1 내지 3개의 라디칼로 치환되거나 또는 비치환된다.
제1항 또는 제2항에 있어서, R₈이 H 또는 C_1-4알킬인 화합물 또는 그의 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R₂가 할로인 화합물 또는 그의 염.
제4항에 있어서, 각각의 R₂가 독립적으로 플루오로 또는 브로모인 화합물 또는 그의 염.
화합물
(Z)-4-(4-(3-시아노페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤젠술폰산,
(Z)-4-(4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤젠술폰산,
(Z)-4-(3-에틸-5-메틸-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤젠술폰산,
(Z)-4-(3-에틸-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤젠술폰산,
(Z)-4-(4-(3-브로모페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤젠술폰산,
(Z)-4-(3-에틸-4-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤젠술폰산,
(Z)-4-(4-(2,5-디클로로페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤젠술폰산,
(Z)-4-(3-에틸-4-(2-페녹시페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-N-(3-에틸-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴)-4-(2H-테트라졸-5-일)아닐린,
(Z)-4-(3-에틸-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴아미노)-2,3-디플루오로벤조산,
(Z)-4-(3-에틸-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-4-(3-에틸-4-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-4-(3-에틸-4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-4-(3-에틸-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴아미노)-2-플루오로벤조산,
(Z)-2-브로모-4-(3-에틸-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-4-(4-페닐-3-프로필티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-4-(3-이소프로필-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-4-(3-에틸-4-(3-히드록시페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-4-(4-(2-브로모-5-히드록시페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-4-(3-에틸-4-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-4-(3-(시클로프로필메틸)-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-4-(3-sec-부틸-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-4-(3-(2,2-디플루오로에틸)-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-4-(4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-4-(3-에틸-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴아미노)-2,3,5,6-테트라플루오로벤조산,
(Z)-4-(4-(3-(벤질옥시)페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-4-(3-에틸-4-(3-(피리딘-2-일메톡시)페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-4-(3-에틸-4-(2-메톡시페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤젠술폰산,
(Z)-4-(3-에틸-4-(3-메톡시페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤젠술폰산,
(Z)-4-(4-(2-클로로페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤젠술폰산,
(Z)-4-(4-(3-클로로페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤젠술폰산,
(Z)-4-(3-에틸-4-(2-메톡시페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-4-(3-에틸-4-(3-메톡시페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-4-(4-(2-클로로페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-4-(4-(3-클로로페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-4-(3-에틸-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-4-(3-에틸-4-페닐티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤젠술폰산,
(Z)-4-(4-(2,6-디클로로페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-4-(4-(2,3-디클로로페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-4-(3-에틸-4-(나프탈렌-1-일)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-4-(3-에틸-4-(나프탈렌-2-일)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-4-(4-(2-브로모페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-4-(4-(2-아미노페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-4-(3-에틸-4-(2-니트로페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-4-(3-에틸-4-(2-(메틸아미노)페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-4-(4-(2-(디메틸아미노)페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-4-(4-(3-브로모페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-4-(3-에틸-4-(2-히드록시페닐)티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-4-(4-(3-시아노페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
(Z)-4-(4-(5-브로모-2-히드록시페닐)-3-에틸티아졸-2(3H)-일리덴아미노)벤조산,
또는 이들의 제약상 허용되는 염.
제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 당뇨병, 비만, 진성 당뇨병, 이상지질혈증, 고지혈증, 식욕부진증, 과식증, 내분비 이상, 트리글리세라이드 축적 질환, 바르데-비들 (Bardet-Biedl) 증후군, 로렌스-문 (Lawrence-Moon) 증후군, 프라더-랩하트-윌리 (Prader-Labhart-Willi) 증후군, 악액질, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 특발성 혈소판감소성 자반증, 용혈성 빈혈 또는 건선의 치료에서 사용하기 위한 제약 조성물.
치료 유효량의 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염을 포함하는, 당뇨병, 비만, 진성 당뇨병, 이상지질혈증, 고지혈증, 식욕부진증, 과식증, 내분비 이상, 트리글리세라이드 축적 질환, 바르데-비들 증후군, 로렌스-문 증후군, 프라더-랩하트-윌리 증후군, 악액질, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 특발성 혈소판감소성 자반증, 용혈성 빈혈 또는 건선의 치료에서 사용하기 위한 의약.
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