MX2010014569A - Compuestos y metodos para modular los receptores acoplados con proteina-g. - Google Patents

Abstract

La invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y métodos para utilizar tales compuestos con el objeto de tratar o prevenir las enfermedades o los trastornos asociados con, o mediados por, los receptores acoplados con proteína-G, e particular el receptor acoplado con proteína-G 120.

Description

COMPUESTOS Y MÉTODOS PARA MODULAR LOS RECEPTORES ACOPLADOS CON PROTEÍNA-G REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de acuerdo con el Título 35 del Código de los Estados Unidos, Sección 119(e) para la Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 61/075,094, presentada el 24 de Junio de 2008, la divulgación del cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad y para todos los propósitos.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y a métodos para utilizar tales compuestos con el fin de tratar o prevenir las enfermedades o los trastornos asociados con, o mediados por, los receptores acoplados con proteína-G.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los receptores acoplados con proteína-G (GPCRs) constituyen una clase importante de proteínas responsables de transducir una señal dentro de una célula. Después de enlazar un ligando a una porción extracelular de un receptor acoplado con proteína-G (GPCR), se transduce una señal dentro de la célula, lo cual da como resultado un cambio en una propiedad biológica o fisiológica de la célula. Los receptores acoplados con proteína-G (GPCRs), junto con las proteínas-G y los efectores (enzimas intracelulares y canales modulados por las proteínas-G), son los componentes de un sistema de señalización modular que conecta el estado de los segundos mensajeros intracelulares con las entradas extracelulares.

Los genes y productos genéticos de los receptores acoplados con proteína-G son agentes causantes potenciales de enfermedad. Por ejemplo, se ha demostrado que los defectos específicos en el gen de rodopsina y en el gen del receptor de vasopresina V2 provocan diferentes formas de retinitis pigmentosa y de diabetes nefrogénica insípida. Estos receptores son importantes tanto para el sistema nervioso central como para los procesos fisiológicos periféricos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En la presente se proporcionan compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos, los cuales son moduladores útiles de los receptores acoplados con proteína-G. En ciertas modalidades, estos compuestos y composiciones farmacéuticas son moduladores útiles del receptor acoplado con proteína-G 120.

En un aspecto, estos compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables, los solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, los hidratos), los derivados de N-óxido, derivados de pro-fármaco, derivados protegidos, los isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, proporcionados en la presente, tienen una estructura de acuerdo con la fórmula (I): Fórmula (I) en donde: n se selecciona a partir de 0, 1, 2, 3 A se selecciona a partir de: en donde: R8 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; R9 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, y -X^!o; en donde es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R10 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; Ri se selecciona a partir de -COOH, -S03H y tetrazolilo; R2 se selecciona a partir de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxllo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; R3, R4, R5, R6 o R7 se seleccionan independientemente a partir de H, ciano, hidroxilo, nitro, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, X2OR,i, -X2NR12R13, -X2Rn, -X2 OX3R y -X2OX3ORH; en donde X2 se selecciona a partir de un enlace y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; X3 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, y arilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a partir de halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; R'12 y R13 se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R3 y R4 o R5 y R6 son cada uno independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y tomados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, pueden formar un anillo de fenilo (de tal manera que el grupo bicíclico fusionado combinado es quinolinilo); en donde el fenilo de la combináción de R3 y R4 o R5 y R6 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a partir de ciano, amino, hidroxilo, nitro, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, están los compuestos que tienen una estructura de la fórmula (la): Fórmula (la) en donde: n se selecciona a partir de 0, 1, 2, 3 y 4; R8 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; R9 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, | -XÍRÍO; en donde X, es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de arbono; R10 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; Fh se selecciona a partir de -COOH, -S03H y tetrazolilo; cada R2 se selecciona independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, aicoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y aicoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; R3, 4, R5, e o R7 se seleccionan independientemente a partir de H, ciano, hidroxilo, nitro, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, aicoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, aicoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, X2OR , -X2NR12Ri3, -X2Rn , -X2 OX3R y -X2OX3OR ; en donde X2 se selecciona a partir de un enlace y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; X3 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; Rn se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, y arilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a partir de halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, aicoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y aicoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; R 2 y R13 se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R3 y R4 o R5 y R6 son cada uno independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y tomados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, pueden formar un anillo de fenilo; en donde el fenilo de la combinación de R3 y R o R5 y R6 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independi entemente a partir de ciano, ami no, hidroxilo, nitro, halógeno , alqui lo de 1 a 4 átomos de carbono, alqui lo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .

En ciertas modal idades de los compuestos anteriormente mencionados, están los compuestos en donde R¡ es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

En ciertas modal idades de los compuestos anteriormente mencionados, cada R2 es i ndependientemente un halógeno, mientras que en otras modalidades de los compuestos anteriormente mencionados , cada R2 se selecciona independientemente a partir de flúor y bromo.

En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, están los com puestos q ue tienen u na estructura de la fó rm ula ( I b) : Fórmula ( I b) . ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, están los compuestos que tienen una estructura de la fórmula (le) o de la fórmula (Id): Fórmula (le) Fórmula (Id) En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, están los compuestos seleccionado a partir de: ácido (Z)-4-(4-(3-ciano-fenil)-3-etil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-bencen-sulfónico, ácido (Z)-4-(4-(3,5-bis-(trifluoro-metil)-fenil)-3-etil-t¡azol-2(3H)-iliden-amino)-bencen-sulfónico, ácido (Z)-4-(3-etil-5-metil-4-fenil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-bencen-sulfónico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(3-fluoro-fenil)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-bencen-sulfónico, ácido (Z)-4-(4-(3-b romo-fe nil)-3-etil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-bencen-sulfónico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(2-(trifluoro-metoxi)-fenil)-tiazol-2(3H)- ¡liden-amino)-bencen-sulfónico, ácido (Z)-4-(4-(2,5-dicloro-fenil)-3-etil-tiazol-2(3H)-iliden-ámino)-bencen-sul fónico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(2-fenoxi-fenil)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, (Z)-/V-(3-etil-4-fenil-tiazol-2(3H)-iliden)-4-(2H-tetrazol-5-il)-anilina, ácido (Z)-4-(3-etil-4-fenil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-2,3-difluoro-benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(2-(trifluoro-metil)-fenil)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(2-(trifluoro-metoxi)-fenil)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(3-(trifluoro-metoxi)-fenil)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-fenil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-2-fluoro-benzoico, ácido (Z)-2-bromo-4-(3-etil-4-fenil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(4-fenil-3-propil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-isopropil-4-fenil-tiazol-2(3H)-iliden-aminp)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(3- idroxi-fenil)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(4-(2-bromo-5-hidroxi-fenil)-3-etil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(3-(2-metoxi-etoxi)-fenil)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-(ciclopropil-metil)-4-fenil-tiazol-2(3H)-iliden- am¡no)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-sec-butil-4-fenil-tiazol-2(3H)-il¡den-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-(2,2-difluoro-etil)-4-fenil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(4-fenil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-fenil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-2,3,5,6-tetrafluoro-benzoico, ácido (Z)-4-(4-(3-(benciloxi)-fenil)-3-etil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(3-(piridin-2-il-metoxi)-fenil)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(2-metoxi-fenil)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-bencen-sulfónico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(3-metoxi-fenil)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-bencen-sulfónico, ácido (Z)-4-(4-(2-cloro-fenil)-3-etil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-bencen-sulfónico, ácido (Z)-4-(4-(3-cloro-fenil)-3-etil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-bencen-sulfónico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(2-metoxi-fenil)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(3-metoxi-fenil)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(4-(2-cloro-fenil)-3-etil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(4-(3-cloro-fenil)-3-etil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-fenil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-fenil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-bencen-sulfónico, ácido (Z)-4-(4-(2,6-dicloro-fenil)-3-etil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(4-(2,3-dicloro-fenil)-3-etil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(naftalen-1 -il)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(naftalen-2-il)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(4-(2-bromo-fenil)-3-etil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(4-(2-amino-fenil)-3-etil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(2-nitro-fenil)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(2-(metil-amino)-fenil)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(4-(2-(dimetil-amino)-fenil)-3-etil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(4-(3-bromo-fenil)-3-etil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(2-hidroxi-fenil)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(4-(3-ciano-fenil)-3-etil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(4-(5-bromo-2-hidrox¡-fenil)-3-etil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido 3 ¦[3- (4-metoxi-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-benzoico, ácido 4 -(3- [4-metoxi-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol -5- i I)- benzoico, ácido 3 ¦(3- ¡3-metoxi-fen¡l)-1 , 2, 4-oxadiazol-5-il) -benzoico, ácido 3 -(1- (4-metoxi-fenil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)-benzoico, ácido 3 ¦(4- (4-metoxi-fenil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1 -il)-benzoico, ácido 3 ¦(5- (4-metoxi-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol -3- i I)- benzoico, ácido 3 ¦(4- p-tolil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-benzoico, ácido 3 -(4- (4-(trifluoro-metil)-fenil)-1 H- ,2,3-triazol-1 -il)-benzoico, ácido 3 ¦(4- (4-cloro-fenil)-1 H-1 , 2, 3-triazol-1 -i I) -benzoico, ácido 3 ¦(4- (2-fluoro-fenil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1 - i I) -benzoico, ácido 3 -(4- (4-etil-f enil)- 1 H-1 ,2,3-triazol-1 -il)-benzoico, ácido 3 -(4- (2,4-difluoro-fenil)-1 H-1 , 2, 3-t riazol - 1 -i I) -benzoico, ácido 3 ¦(4- (4-bromo-fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-benzoico, ácido 3 ¦d- (4-isopropil-fenil)- 1 H-1 ,2, 3-t riazol -4-il) -benzoico, ácido 3 -(4- (4-etil-fenil)-1 H-1 ,2, 3-t riazol -1 -il)-5-metoxi-benzoico ácido 3 ¦(4- (4-eti l-fe nil)-1 H- , 2, 3-t riazol -1 -i l)-5-fluoro- benzoico, ácido 3-(1 -(2-fluoro-4-metil-fenil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)-benzoico, ácido 5-(4-(4-etil-fenil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1 - il)-2-fluoro-benzoico, y ácido 3-(4-(4-etil-fenil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1 -il)-4-fluoro-benzoico.

Otro aspecto proporcionado en la presente es el de las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquier compuesto anteriormente mencionado y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En ciertas modalidades, estas composiciones farmacéuticas se formulan para administración intravenosa, administración intramuscular, administración oral, administración rectal, inhalación, administración nasal, administración tópica, administración oftálmica, o administración ótica.

En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas están en una forma seleccionada a partir de una tableta, una pildora, una cápsula, un líquido, un inhalante, una solución de aspersión nasal, un supositorio, una solución, una emulsión, un ungüento, gotas para los ojos, y gotas para los oídos.

En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas comprenden además uno o más agentes terapéuticos adicionales.

Otro aspecto proporcionado n la presente es el de medicamentos para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en donde esté implicada la modulación de GPR120, en donde el medicamento comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquier compuesto anteriormente mencionado. En ciertas modalidades de estos medicamentos, la enfermedad o el trastorno se selecciona a partir de diabetes, obesidad, diabetes mellitus, dislipidemia, hiperlipidemia, anorexia, hiperfagia, anormalidades endocrinas, enfermedad de almacenamiento de triglicéridos, síndrome de Bardet-Biedl , síndrome de Lawrence-Moon, síndrome de Prader-Lab art-WMM, y caquexia.

Otro aspecto proporcionado en la presente es el uso de cualquier compuesto anteriormente mencionado, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno en un paciente en donde esté implicada la modulación de GPR120.

Otro aspecto proporcionado en la presente es el de los métodos para modular GPR120 en un sistema o en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sistema o al sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquier compuesto anteriormente mencionado, o una sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica del mismo, en donde el compuesto modula GPR120 en el sistema o en el sujeto. En ciertas modalidades de estos métodos, el sistema o el sujeto es una célula o un sistema de tejidos, o un sujeto humano o animal. En ciertas modalidades de estos métodos, el compuesto es un agonista de GPR120.

Otro aspecto proporcionado en la presente es el de los métodos para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno en donde esté implicada la modulación de GPR120, los cuales comprenden administrar a un sistema o a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de cualquier compuesto anteriormente mencionado, o una sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica del mismo, tratando de esta manera la enfermedad o el trastorno. En ciertas modalidades de estos métodos, el sistema o el sujeto es una célula o un sistema de tejidos, o un sujeto humano o animal. En ciertas modalidades de estos métodos, el compuesto es un agonista de GPR120. En ciertas modalidades de estos métodos, la enfermedad o el trastorno se selecciona a partir de diabetes, obesidad, diabetes mellitus, dislipidemia, hiperlipidemia, anorexia, hiperfagia, anormalidades endocrinas, enfermedad de almacenamiento de triglicéridos, síndrome de Bardet-Biedl, síndrome de Lawrence-Moon, síndrome de Prader-Labhart-Willi, y caquexia. En ciertas modalidades de estos métodos, la enfermedad o el trastorno es una enfermedad autoinmune. En ciertas modalidades de estos métodos, la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica, o soriasis.

Otro aspecto proporcionado en la presente es el de los compuestos para utilizarse en un método de tratamiento médico, en donde el método de tratamiento médico es para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno en donde esté implicada la modulación de GPR120, en donde la enfermedad o del trastorno se selecciona a partir de diabetes, obesidad, diabetes mellitus, dislipidemia, hiperlipidemia, anorexia, hiperfagia, anormalidades endocrinas, enfermedad de almacenamiento de triglicéridos, síndrome de Bardet-Biedl, síndrome de Lawrence-Moon, síndrome de Prader-Labhart-Willi, caquexia, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica, y soriasis, y en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Los términos "alquenilo" o "alqueno", como se utilizan en la presente, se refieren a un hidrocarburo de cadena ramificada o recta parcialmente insaturado que tiene cuando menos un doble enlace de carbono-carbono. Los átomos orientados alrededor del doble enlace están en la configuración ya sea cis (Z) o trans (E). En ciertas modalidades, un grupo alquenilo o alqueno está opcionalmente sustituido. Como se utilizan en la presente, los términos "alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono", "alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono", "alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono", "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono", "alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono", y "alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono" se refieren a un grupo alquenilo que contiene cuando menos 2, y cuando mucho 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos no limitantes de los grupos alquenilo, como se utilizan en la presente, incluyen etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, y similares. Como se utilizan en la presente, los términos "alqueno de 2 a 3 átomos de carbono", "alqueno de 2 a 4 átomos de carbono", "alqueno de 2 a 5 átomos de carbono", "alqueno de 2 a 6 átomos de carbono", "alqueno de 2 a 7 átomos de carbono", y "alqueno de 2 a 8 átomos de carbono", se refieren a un grupo alqueno que contiene cuando menos 2, y cuando mucho 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos no limitantes de los grupos alqueno, como se utilizan en la presente, incluyen eteno, propeno, buteno, penteno, hexeno, hepteno, octeno, noneno, deceno, y similares.

El término "alqueniieno", como se utiliza en la presente, se refiere a un radical de hidrocarburo divalente de cadena ramificada o recta parcialmente insaturado derivado a partir de un grupo alquenilo. En ciertas modalidades, un grupo alqueniieno está opcionalmente sustituido. Como se utilizan en la presente, los términos "alqueniieno de 2 a 3 átomos de carbono", "alqueniieno de 2 a 4 átomos de carbono", "alqueniieno de 2 a 5 átomos de carbono", "alqueniieno de 2 a 6 átomos de carbono", "alqueniieno de 2 a 7 átomos de carbono", y "alqueniieno de 2 a 8 átomos de carbono" se refieren a un grupo alqueniieno que contiene cuando menos 2, y cuando mucho 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos no limitantes de los grupos alqueniieno como se utilizan en la presente, incluyen etenileno, propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, heptenileno, octenileno, nonenileno, decenileno y similares.

El término "alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocar uro saturado de cadena ramificada o recta. En ciertas modalidades, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido. Como se utilizan en la presente, los términos "alquilo de 1 a 3 átomos de carbono", "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono", "alquilo de 1 a 5 átomos de carbono", "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono", "alquilo de 1 a 7 átomos de carbono" y "alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" se refieren a un grupo alquilo que contiene cuando menos 1, y cuando mucho 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos no limitantes de los grupos alquilo como se utilizan en la presente, incluyen metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, terbutilo, pentilo normal, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, y similares.

El término "alquileno", como se utiliza en la presente, se refiere a un radical de hidrocarburo divalente saturado de cadena ramificada o recta derivado a partir de un grupo alquilo. En ciertas modalidades, un grupo alquileno está opcionalmente sustituido. Como se utilizan en la presente, los términos "alquileno de 1 a 3 átomos de carbono", "alquileno de 1 a 4 átomos de carbono", "alquileno de 1 a 5 átomos de carbono", "alquileno de 1 a 6 átomos de carbono", "alquileno de 1 a 7 átomos de carbono" y "alquileno de 1 a 8 átomos de carbono" se refieren a un grupo alquileno que contiene cuando menos 1, y cuando mucho 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos no limitantes de los grupos alquileno como se utiliza en la presente, incluyen, metileno, etileno, propileno normal, isopropileno, butileno normal, isobutileno, butileno secundario, butileno terciario, pentileno normal, isopentileno, hexileno, y similares.

El término "alquinilo" o "alquino", como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo parcialmente insaturado de cadena ramificada o recta que tiene cuando menos un triple enlace de carbono-carbono. En ciertas modalidades, un grupo alquinilo o un grupo alquino está opcionalmente sustituido. Como se utilizan en la presente, los términos "alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono", "alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono", "alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono", "alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono", "alquinilo dé 2 a 7 átomos de carbono", y "alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono", se refieren a un grupo alquinilo que contiene cuando menos 2, y cuando mucho 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos no limitantes de los grupos alquinilo, como se utilizan en la presente, incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, y similares. Como se utilizan en la presente, los términos "alquino de 2 a 3 átomos de carbono", " alquino de 2 a 4 átomos de carbono", " alquino de 2 a 5 átomos de carbono", " alquino de 2 a 6 átomos de carbono", " alquino de 2 a 7 átomos de carbono", y " alquino de 2 a 8 átomos de carbono", se refieren a un grupo alquino que contiene cuando menos 2, y cuando mucho 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos no limitantes de los grupos alquino, como se utilizan en la presente, incluyen etino, propino, butino, pentino, hexino, heptino, octino, nonino, decino, y similares.

El término "alquinileno", como se utiliza en la presente, se refiere a un radical de hidrocarburo divalente parcialmente insaturado de cadena ramificada o recta derivado a partir de un grupo alquinilo. En ciertas modalidades, un grupo alquinileno está opcionalmente sustituido. Como se utilizan en la presente, los términos "alquinileno de 2 a 3 átomos de carbono", "alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono", "alquinileno de 2 a 5 átomos de carbono", "alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono", "alquinileno de 2 a 7 átomos de carbono", y "alquinileno de 2 a 8 átomos de carbono", se refieren a un grupo alquinileno que contiene cuando menos 2, y cuando mucho 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos no limitantes de los grupos alquinileno, como se utilizan en la presente, incluyen, etinileno, propinileno, butinileno, pentinileno, hexinileno, heptinileno, octinileno, noninileno, decinileno, y similares.

El término "alcoxilo", como se utiliza en la presente, se refiere al grupo -ORa, en donde Ra; es un grupo alquilo como se define en la presente. En ciertas modalidades, un grupo alcoxilo está opcionalmente sustituido. Como se utilizan en la presente, los términos "alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono", "alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono", "alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono", "alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono", "alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono" y "alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono" se refieren a un grupo alcoxilo en donde la fracción de alquilo contiene cuando menos 1, y cuando mucho 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de los grupos alcoxilo, como se utilizan en la presente, incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxilo, butiloxilo normal, butiloxilo terciario, pentiloxilo, hexiloxilo, heptiloxilo, octiloxilo, noniloxilo, deciloxilo, y similares.

El término "arilo", como se utiliza en la presente, se refiere a los sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos, y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de los anillos, en donde cuando menos un anillo del sistema es aromático, y en donde cada anillo del sistema contiene de 3 a 7 miembros del anillo. En ciertas modalidades, un grupo arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Los ejemplos no limitantes de los grupos arilo, como se utilizan en la presente, incluyen fenilo, naftilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, antracenilo, y similares.

El término "arileno,", como se utiliza en la presente, se refiere a un radical divalente derivado a partir de un grupo arilo. En ciertas modalidades, un grupo arileno está opcionalmente sustituido.

El término "ciano", como sé utiliza en la presente, se refiere a un grupo -CN.

El término "cicloalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un ensamble de anillos monocíclicos, bicíclicos fusionados, tricíclicos fusionados, o policíclicos puenteados, saturados o parcialmente insaturados. Como se utilizan en la presente, los términos "cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono", "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono", "cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono", "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono", "cicloalquilo de 3 a 9 átomos de carbono", y "cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono", se refieren a un grupo cicloalquilo en donde el ensamble de anillos monocíclicos, bicíclicos fusionados, o policíclicos puenteados, saturados o parcialmente insaturados contiene cuando menos 3, y cuando mucho 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono. En ciertas modalidades, un grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido. Los ejemplos no limitantes de los grupos cicloalquilo, como se utilizan en la presente, incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo, ciclononilo, ciclodecilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, decahidro-naftalenilo, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-1 H-indenilo, y similares.

El término "halógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), o yodo (I).

El término "halo", como se utiliza en la presente, se refiere a los radicales de halógeno: fluoro (-F), cloro (-CI), bromo (-Br), y yodo Los términos "halo-alquilo" o "alquilo sustituido por halógeno", como se utilizan en la presente, se refieren a un grupo alquilo como se define en la presente, sustituido con uno o más grupos halógeno, en donde los grupos halógeno son iguales o diferentes. En ciertas modalidades, un grupo halo-alquilo está opcionalmente sustituido. Los ejemplos no limitantes de estos grupos halo-alquilo de cadena ramificada o recta, como se utilizan en la presente, incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo y butilo normal sustituidos con uno o más grupos halógeno, en donde el grupos halógeno son iguales o diferentes, incluyendo, pero no limitándose a, trifluoro-metilo, pentafluoro-etilo, y similares.

Los términos "halo-alquenilo" o "alquenilo sustituido por halógeno", como se utilizan en la presente, se refieren a un grupo alquenilo como se define en la presente, sustituido con uno o más grupos halógeno, en donde los grupos halógeno son iguales o diferentes. En ciertas modalidades, un grupo halo-alquenilo está opcionalmente sustituido. Los ejemplos no limitantes de estos grupos halo-alquenilo de cadena ramificada o recta, como se utilizan en la presente, incluyen etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, y similares, sustituidos con uno o más grupos halógeno, en donde los grupos halógeno son iguales o diferentes.

Los términos "halo-alquinilo" o "alquinilo sustituido por halógeno", como se utilizan en la presente, se refieren a un grupo alquinilo como se define anteriormente, sustituido con uno o más grupos halógeno, en donde los grupos halógeno son iguales o diferentes. En ciertas modalidades, un grupo halo-alquinilo está opcionalmente sustituido. Los ejemplos no limitantes de estos grupos halo-alquinilo de cadena ramificada o recta, como se utilizan en la presente, incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, y similares, sustituidos con uno o más grupos halógeno, en donde los grupos halógeno son iguales o diferentes.

El término "halo-alcoxilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxilo como se define en la presente, sustituido con uno o más grupos halógeno, en donde los grupos halógeno son iguales o diferentes. En ciertas modalidades, un grupo halo-alcoxilo está opcionalmente sustituido. Los ejemplos no limitantes de estos grupos halo-alcoxilo de cadena ramificada o recta, como se utilizan en la presente, incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxilo, butiloxilo normal, terbutiloxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, heptiloxilo, octiloxilo, noniloxilo, deciloxilo, y similares, sustituidos con uno o más grupos halógeno, en donde los grupos halógeno son iguales o diferentes.

El término "heteroalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo como se define en la presente, en donde uno o más átomos de carbono son independientemente reemplazados por uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, o combinaciones de los mismos.

El término "heteroarilo", como se utiliza en la presente, se refiere a los sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos, y tricíclicos, que tienen un total de cinco a catorce miembros de los anillos, en donde cuando menos un anillo del sistema es aromático, cuando menos un anillo del sistema contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde cada anillo del sistema contiene de 3 a 7 miembros del anillo. En ciertas modalidades, un grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Los ejemplos no limitantes de los grupos heteroarilo, como se utilizan en la presente, incluyen benzo-f uranilo, benzo-furazanilo, benzoxazolilo, benzo-piranilo, benzo-tiazolilo, benzo-tienilo, benzazepinilo, bencimidazolilo, benzo-tiopiranilo, benzo-[1 ,3]-dioxol, benzo-[b]-furilo, benzo-[b]-tienilo, cinolinilo, furazanilo, furilo, furopiridinilo, imidazolilo, indolilo, indolizinilo, indolin-2-ona, indazolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1 ,8-naftiridinilo, oxazolilo, oxaindolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinazolinilo, 4H-quinolizinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, y tetrazolilo.

El término "hetero-cicloalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un cicloalquilo, como se define en la presente, en donde uno o más de los átomos de carbono del anillo son reemplazados por una fracción seleccionada a partir de -O-, -N = , -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O) - o -S(0)2-, en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo protector de nitrógeno, con la condición de que el anillo de este grupo no contenga dos átomos de oxígeno o de azufre adyacentes. En ciertas modalidades, un grupo hetero-cicloalquilo está opcionalmente sustituido. Los ejemplos no limitantes de los grupos hetero-cicloalquilo, como se utilizan en la presente, incluyen morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinil-2-ona, piperidinil-3-ona, piperidinil-4-ona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro-[4.5]-dec-8-ilo, 2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, 1 ,4-ditianilo, tiomorfolinilo, azepanilo, hexahidro-1 ,4-diazepinilo, tetrahidro-furanilo, dihidro-furanilo, tetrahidro-tienilo, tetrahidro-piranilo, dihidro-piranilo, tetrahidro-tiopiranilo, tioxanilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, oxepanilo, tiepanilo, 1 ,2,3,6-tetra idro-piridinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidro-piranilo, dihidro-tienilo, dihidro-furanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo-[3.1.0]-hexanilo, y 3-azabiciclo-[4.1.0]-heptanilo.

El término "heteroátomo", como se utiliza en la presente, se refiere a uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo, o silicio.

El término "hidroxilo", como se utiliza en la presente, se refiere al grupo -OH.

El término "hidroxi-alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo como se define en la presente, sustituido con uno o más grupos hidroxilo. Los ejemplos no limitantes de los grupos hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena ramificada o recta como se utilizan en la presente, incluyen los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, y butilo normal sustituidos con uno o más grupos hidroxilo.

El término "isocianato", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -N=C=0.

El término "isotiocianato", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -N=C=S.

El término "mercaptilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo (alquilo)S-.

El término "opcionalmente sustituido", como se utiliza en la presente, significa que el grupo de referencia puede estar o no sustituido con uno o más grupos adicionales individualmente e independientemente seleccionados a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, hetero-cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, mercaptilo, ciano, halógeno, carbonilo, tiocarbonilo, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, perhalo-alquilo, perfluoro-alquilo, y amino, incluyendo los grupos amino mono- y di-sustituidos, y los derivados protegidos de los mismos. Los' ejemplos no limitantes de sustituyentes opcionales incluyen, halógeno, -CN, =0, -OR, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -OC(0)OR, -C(0)NHR, -C(0)NR2, -OC (O)NHR, -OC(0)NR2, -SR-, -S(0)R, -S(0)2R, -NHR, -N(R)2, -NHC (O)R, -NRC(0)R, -NHC(0)OR, -NRC(0)OR, S(0)2NHR, -S(0)2N(R)2, -NHS(0)2, -NRS(0)2, -NHS(0)2R, -NRS(0)2R, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por halógeno, en donde cada R se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por halógeno. El lugar y número de estos grupos sustituyentes se hace de acuerdo con las limitaciones de valencias bien entendidas de cada grupo, por ejemplo =0 es un sustituyente adecuado para un grupo alquilo pero no para un grupo arilo.

El término "solvato", como se utiliza en la presente, se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (a manera de ejemplo, un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo, como se describe en la presente), y un solvente. Los ejemplos no limitantes de un solvente son agua, acetona, metanol, etanol, y ácido acético.

El término "aceptable" con respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se utiliza en la presente, significa que no tiene un efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que está siendo tratado.

El término "administración" o "administrar" al sujeto el compuesto significa proporcionar un compuesto de la fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo, a un sujeto que necesite tratamiento.

El término "vehículo", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos químicos o agentes que facilitan la incorporación de un compuesto descrito en la presente en las células o tejidos.

Los términos "co-administración" o "administración combinada" o similares, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y se pretende que incluyan los regímenes de tratamiento en donde los agentes no necesariamente se administren por la misma vía de administración o al mismo tiempo.

El término "trastorno dermatológico", como se utiliza en la presente, se refiere a un trastorno de la piel. Estos trastornos dermatológicos incluyen, pero no se limitan a, trastornos proliferativos o inflamatorios de la piel, tales como dermatitis atópica, trastornos bullosos, colagenosis, eczema de dermatitis por contacto, Enfermedad de Kawasaki, rosácea, Síndrome de Sjogren-Larsso, queratosis actínica, carcinoma de células básales, y urticaria.

El término "diluyente", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos químicos que se utilizan para diluir un compuesto descrito en la presente antes de su suministro. Los diluyentes también se pueden utilizar para estabilizar los compuestos descritos en la presente.

Los términos "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva", como se utilizan en la presente, se refieren a una cantidad suficiente de un compuesto descrito en la presente que se administre, la cual aliviará hasta algún grado uno o más de los síntomas de la enfermedad o condición que se esté tratando. El resultado puede ser la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas, o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad efectiva" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se da a conocer en la presente, requerida para proporcionar una disminución clínicamente significativa en los síntomas de la enfermedad. Una cantidad "efectiva" apropiada en cualquier caso individual, se puede determinar empleando técnicas tales como un estudio de escala de la dosis.

Los términos "potenciar" o "potenciando", como se utiliza en la presente, significa aumentar o prolongar, ya sea en potencia o duración, un efecto deseado. Por consiguiente, con respecto a potenciar el efecto de los agentes terapéuticos, el término "potenciar" se refiere a la capacidad para aumentar o prolongar, ya sea en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos sobre un sistema. Una "cantidad potenciadora efectiva", como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad adecuada para potenciar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado.

Los términos "fibrosis" o "trastorno fibrosante", como se utiliza en la presente, se refiere a las condiciones que siguen a una inflamación aguda o crónica, y que están asociados con la acumulación anormal de las células y/o del colágeno, e incluyen, pero no se limitan a, fibrosis de los órganos o tejidos individuales, tales como el corazón, riñon, articulaciones, pulmón, o piel, e incluyen los trastornos tales como fibrosis pulmonar idiopática y alveolitis criptogénica fibrosante.

El término "iatrogénico", como se utiliza en la presente, significa una condición, trastorno, o enfermedad creada o empeorada por la terapia médica o quirúrgica.

El término "cantidad inmunológicamente efectiva", como se utiliza en la presente, significa la administración de una cantidad suficiente a un individuo, ya sea en una sola dosis o bien como parte de una serie, que sea efectiva para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno inmunológico. Esta cantidad varía dependiendo de la salud y condición física del individuo que se vaya a tratar, de la edad, del grupo taxonómico del individuo que se vaya a tratar (por ejemplo, primate no humano, primate, etc.), de la capacidad del sistema inmunitario del individuo para sintetizar anticuerpos, del grado de protección deseado, de la formulación de la vacuna, de la evaluación de la situación médica por parte del doctor que la esté tratando, y de otros factores relevantes. Se espera que la cantidad caiga en un intervalo relativamente amplio que se pueda determinar a través de los ensayos de rutina.

El término "trastornos inflamatorios", como se utiliza en la presente, se refiere a las enfermedades o condiciones que se caracterizan por uno o más de los signos de dolor (dolor, a partir de la generación de sustancias nocivas y de la estimulación de los nervios), calor (calor, a partir de la vasodilatación), enrojecimiento (rubor, a partir de la vasodilatación y del aumento en el flujo de sangre), hinchamiento (tumor, a partir del influjo excesivo o del flujo hacia afuera restringido del fluido), y pérdida de función (functio laesa, la cual puede ser parcial o completa, temporal o permanente). La inflamación toma muchas formas e incluye, pero no se limita a, inflamación que es una o más de las siguientes: aguda, adhesiva, atrófica, catarral, crónica, cirrótica, difusa, diseminada, exudativa, fibrinosa, fibrosante, focal, granulomatosa, hiperplásica, hipertrófica, intersticial, metastásica, necrótica, obliterativa, parenquimatosa, plásica, productiva, proliferosa, pseudo-membranosa, purulenta, esclerosante, seroplásica, serosa, simple, específica, sub-aguda, supurativa, tóxica, traumática, y/o ulcerativa. Los trastornos inflamatorios incluyen además, sin limitación, aquéllos que afectan a los vasos sanguíneos (poliarteritis, arteritis temporal); a las articulaciones (artritis: cristalina, osteoartritis, soriática, reactiva, reumatoide, de Reiter); al tracto gastrointestinal; a la piel (dermatitis); o a múltiple órganos y tejidos (lupus eritematoso sistémico).

El término "modular", como se utiliza en la presente, significa interactuar con un objetivo ya sea directa o indirectamente, como para alterar la actividad del objetivo, incluyendo, a manera de ejemplo solamente, potenciar la actividad del objetivo, inhibir la actividad del objetivo, limitar la actividad del objetivo, o extender la actividad del objetivo.

El término "modulador", como se utiliza en la presente, se refiere a una molécula que interactua con un objetivo ya sea directa o indirectamente. Las interacciones incluyen, pero no se limitan a, las interacciones de un inhibidor o de un potenciador.

El término "farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, se refiere a un material, tal como un vehículo o diluyeme, que no abroga la actividad biológica o las propiedades de los compuestos descritos en la presente. Estos materiales se administran a un individuo sin causar efectos biológicos indeseables, o sin interactuar de una manera perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición en donde estén contenidos.

El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, se refiere a una formulación de un compuesto que no provoca una irritación significativa a un organismo al que se administre y no abrogue la actividad biológica y las propiedades de los compuestos descritos en la presente.

Los términos "combinación" o "combinación farmacéutica", como se utiliza en la presente, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo, e incluye tanto las combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, a manera de ejemplo, un compuesto de la fórmula (I), y un agente terapéutico adicional, se administran ambos a un paciente de una manera simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, a manera de ejemplo, un compuesto de la fórmula (I), y un agente terapéutico adicional, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea de una manera simultánea, concurrente, o en secuencia, sin límités de tiempo específicos, en donde esta administración proporcione niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de 3 o más ingredientes activos.

Los términos "composición" o "composición farmacéutica", como se utilizan en la presente, se refieren a una mezcla de cuando menos un compuesto de la fórmula (I) descrito en la presente, con otros componente químicos, tales como vehículos, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, y/o excipientes.

El término "pro-fármaco", como se utiliza en la presente, se refiere a un agente que se convierte en el fármaco progenitor in vivo. Un ejemplo no limitante de un pro-fármaco de los compuestos descritos en la presente es un compuesto descrito en la presente administrado como un éster, el cual entonces se hidroliza metabólicamente hasta un ácido carboxílico, la entidad activa, una vez dentro de la célula. Un ejemplo adicional de un pro-fármaco es un péptido corto enlazado a un grupo ácido, en donde el péptido se metaboliza para revelar la fracción activa.

El término "enfermedad respiratoria", como se utiliza en la presente, se refiere a las enfermedades que afectan a los órganos que están involucrados en la respiración, tales como la nariz, garganta, laringe, tráquea, bronquios, y pulmones. Las enfermedades respiratorias incluyen, pero no se limitan a, asma, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, y asma alérgico (extrínseco), asma no alérgico (intrínseco), asma severo agudo, asma crónico, asma clínico, asma nocturno, asma inducido por alérgeno, asma sensible a la aspirina, asma inducido por ejercicio, hiperventilación isocápnica, asma de establecimiento en la niñez, asma de establecimiento en la adultez, asma con variante de tos, asma ocupacional, asma resistente a esteroides, asma de temporada, rinitis alérgica de temporada, rinitis alérgica perenne, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incluyendo bronquitis crónica o enfisema, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial, y/o inflamación de las vías respiratorias y fibrosis quística, e hipoxia.

El término "sujeto" o "paciente", como se utiliza en la presente, abarca mamíferos y no mamíferos. Los ejemplos de los mamíferos incluyen, pero no se limitan a, seres humanos, chimpancés, monos, reses, caballos, ovejas, cabras, cerdos; conejos, perros, gatos, ratas, ratones, cobayos, y similares. Los ejemplos de los no mamíferos incluyen, pero no se limitan a, aves, peces, y similares.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier cantidad de un compuesto que, comparándose con un sujeto correspondiente que no haya recibido esta cantidad, da como resultado un mejor tratamiento, sanado, prevención, o mitigación de una enfermedad, trastorno, o efecto secundario, o una disminución en el índice de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye dentro de su alcance, las cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica normal.

Los términos "tratar", "tratando", o "tratamiento", como se utilizan en la presente, se refieren a los métodos para aliviar, abatir, o mitigar los síntomas de una enfermedad o condición, para prevenir síntomas adicionales, para mitigar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, para inhibir la enfermedad o condición, para detener el desarrollo de la enfermedad o condición, para aliviar la enfermedad o condición, para causar la regresión de la enfermedad o condición, para aliviar una condición causada por la enfermedad o condición, o para detener los síntomas de la enfermedad o condición, ya sea profilácticamente y/o terapéuticamente.

Los nombres de los compuestos proporcionados en la presente se obtuvieron utilizando ChemDraw Ultra 10.0 (CambridgeSoft®) o JChem versión 5.0.3 (ChemAxon).

Otros objetos, características, y ventajas de los métodos, composiciones y combinaciones descritas en la presente, llegarán a ser evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Se debe entender, sin embargo, que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican las modalidades específicas, se dan a manera de ilustración solamente.

Compuestos En la presente se proporcionan compuestos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, que son moduladores de los receptores acoplados con proteína-G (GPCRs). En ciertas modalidades, estos compuestos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, son agonistas de los receptores acoplados con proteína-G. En ciertas modalidades, estos compuestos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, son moduladores del receptor acoplado con proteína-G 120 (GPR120). En ciertas modalidades, estos compuestos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fárm cos e isómeros de los mismos, son agonistas del receptor acoplado con proteína-G 120 (GPR120).

Además, en la presente se proporcionan compuestos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óx¡dos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, y composiciones farmacéuticas que contienen estas sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades y/o los trastornos asociados con los receptores acoplados con proteína-G. En ciertas modalidades, estos compuestos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, y las composiciones farmacéuticas que contienen estas sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, profármacos e isómeros de los mismos, son para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades y/o los trastornos asociados con el receptor acoplado con proteína-G 120 (GPR120). En ciertas modalidades, estas enfermedades y/o trastornos asociados con el receptor acoplado con proteína-G 120 (GPR120) incluyen, pero no se limitan a, enfermedades y/o trastornos metabólicos y trastornos en el comer. Estas enfermedades y/o trastornos metabólicos y trastornos en el comer incluyen, pero no se limitan a, obesidad, diabetes, hiperfagia, anormalidades endocrinas, enfermedad de almacenamiento de triglicéridos, síndrome de Bardet-Biedl, síndrome de Lawrence-Moon, síndrome de Prader-Labhart-Willi, anorexia, y caquexia. En ciertas modalidades, estos compuestos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, y las composiciones farmacéuticas que contienen estas sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, controlan el apetito y/o controlan la ganancia de peso.

Además, en la presente se proporcionan métodos para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades y/o los trastornos asociados con los receptores acoplados con proteína-G. En ciertas modalidades, estos métodos son para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades y/o los trastornos asociados con el receptor acoplado con proteína-G 120 (GPR120). En ciertas modalidades, estas enfermedades y/o trastornos asociados con el receptor acoplado con proteína-G 120 (GPR120) incluyen, pero no se limitan a, enfermedades y/o trastornos metabólicos y trastornos en el comer. Estas enfermedades y/o trastornos metabólicos y trastornos en el comer incluyen, pero no se limitan a, obesidad, diabetes, hiperfagia, anormalidades endocrinas, enfermedad de almacenamiento de triglicéridos, síndrome de Bardet-Biedl, síndrome de Lawrence-Moon, síndrome de Prader-Labhart-Willi, anorexia, y caquexia. En ciertas modalidades, estos métodos se utilizan para controlar el apetito. En ciertas modalidades, estos métodos se utilizan para controlar la ganancia de peso. En ciertas modalidades, estos métodos se utilizan para controlar la pérdida de peso.

Los compuestos anteriormente mencionados y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, son los compuestos que tienen estructuras de acuerdo con la fórmula (I), en donde la fórmula (I) es: Fórmula (I) en donde: n se selecciona a partir de 0, 1, 2, 3 y 4; A se selecciona a partir de: en donde: R8 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; R9 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, y -XÍRÍO; en donde es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R10 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; se selecciona a partir de -COOH, -S03H y tetrazolilo; R2 se selecciona a partir de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; 3- R4, R5, 6 o R7 se seleccionan independientemente a partir de H, ciano, hidroxilo, nitro, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, X2OR , -X2NR12Ri3, -X2R y -X2 OX3ORn; en donde X2 se selecciona a partir de un enlace y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; X3 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R,, se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a partir de halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; Ri2 y R13 se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R3 y R4 o R5 y R6 junto con los átomos de carbono con los que están unidos, pueden formar un anillo de fenilo (de tal manera que el grupo bicíclico fusionado combinado es quinolinilo); en donde el fenilo de la combinación de R3 y R4 o R5 y R6 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a partir de ciano, amino, hidroxilo, nitro, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, están los compuestos que tienen una estructura de la fórmula (la): Fórmula (la) en donde: n se selecciona a partir de 0, 1, 2, 3 y 4; R8 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; R9 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, y - 1 10; en donde es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R10 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; Ri se selecciona a partir de -COOH, -S03H y tetrazolilo; cada R2 se selecciona independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; R3, 4- R5, R6 o R7 se seleccionan independientemente a partir de H, ciano, hidroxilo, nitro, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, X2OR , -X2NR12R13, -X2Rn, -X2 OX3Rn y -X2OX3ORH; en donde X2 se selecciona a partir de un enlace y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; X3 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, y arilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a partir de halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; R,2 y R 3 se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R3 y R4 o R5 y R6 son cada uno independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y tomados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, pueden formar un anillo de fenilo; en donde el fenilo de la combinación de R3 y R4 o R5 y R6 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a partir de ciano, amino, hidroxilo, nitro, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En v ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, están los compuestos en donde R8 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, cada R2 es independientemente un halógeno, mientras que en otras modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, cada R2 se selecciona independientemente a partir de flúor y bromo.

En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, están los compuestos que tienen una estructura de la fórmula (Ib): Fórmula (Ib).

En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados, están los compuestos que tienen una estructura de la fórmula (le) o de la fórmula (Id): Fórmula (le) Fórmula (Id) Los compuestos de las fórmulas (I), (la), (Ib), (le), y (Id), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, profármacos e isómeros de los mismos, y las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, también incluyen todas las variaciones isotópicas adecuadas de estos compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, profármacos e isómeros de los mismos, y las composiciones farmacéuticas. Una . variación isotópica de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se define como una en donde cuando menos un átomo es reemplazado por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica usualmente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen, pero no se limitan a, los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno y oxígeno, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, ,4C, 15N, 170, 180 , 35S, 18F, 36CI y 123l. Ciertas variaciones isotópicas de los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo, aquéllos en donde se incorpora un isótopo radioactivo, tales como 3H o 14C, son útiles en los estudios de distribución de fármacos y/o de sustratos en el tejido. En los ejemplos particulares, se pueden utilizar los isótopos de 3H y 14C por su facilidad de preparación y detectabilidad. En otros ejemplos, la sustitución con isótopos tales como 2H puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, tales como una mayor vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida. Las variaciones isotópicas de los compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, y las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, se preparan mediante procedimientos convencionales utilizando las variaciones isotópicas apropiadas de los reactivos adecuados.

Procesos para la Elaboración de los Compuestos de la Fórmula íil Los procedimientos generales para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) se describen en los Ejemplos que se encuentran más adelante. En las reacciones descritas, se pueden proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo, los grupos hidroxilo, amino, imino, tio, o carboxilo, en donde se deseen éstos en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Se pueden utilizar los grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar (véase, tal como, a manera de ejemplo solamente, T.W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991).

En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente se preparan como una sal de adición .de ácido farmacéuticamente aceptable, mediante la reacción de la forma de base libre del compuesto de la fórmula (I) con un ácido orgánico o un ácido inorgánico farmacéuticamente aceptable. En otras modalidades, una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente, se prepara mediante la reacción de la forma del ácido libre del compuesto de la fórmula (I) con una base orgánica o una base inorgánica farmacéuticamente aceptable. De una manera alternativa, las formas de sal de los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente, se preparan utilizando sales de los materiales de partida o intermediarios. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente están en la forma de otras sales, incluyendo, pero no limitándose a, oxalatos y trifluoro-acetatos. En ciertas modalidades, se forman hemi-sales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y de hemi-calcio.

Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, una sal de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, nitrato, succinato, maleato, formato, acetato, adipato, besilato, bicarbonato/carbonato, propionato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluen-sulfonato, bencen-sulfonato, metan-sulfonato, etan-sulfonato, naftalen-sulfonato (por ejemplo, 2-naftalen-sulfonato), hexanoato, o sales de bisulfato/sulfato, borato, camsilato, ciclamató, edisilato, esilato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluoro-fosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, malonato, mesilato, metil-sulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato fosfato ácido/diácido, piroglutamato, sacarato, estearato, tanato, tosilato, trifluoro-acetato y xinofoato.

Los ácidos orgánicos o los ácidos inorgánicos utilizados para formar ciertas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, fórmico, acético, propiónico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico, benzoico, salicílico, glutámico, aspártico, p-toluen-sulfónico, bencen-sulfónico, metan-sulfónico, etan-sulfónico, naftalen-sulfónico tal como 2-naftalen-sulfónico, o hexanoico.

Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietil-amina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc.

En ciertas modalidades, las formas del ácido libre o de base libre de los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente se preparan a partir de la forma de sal de adición de base o de sal de adición de ácido correspondiente, respectivamente. Por ejemplo un compuesto fórmula (I) en una forma de sal de adición de ácido se convierte hasta la base libre correspondiente mediante el tratamiento con una base adecuada (a manera de ejemplo solamente, una solución de hidróxido de amonio, de hidróxido de sodio, y similares). Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) en una forma de sal de adición de base se convierte hasta el ácido libre correspondiente mediante el tratamiento con un ácido adecuado (a manera de ejemplo solamente, ácido clorhídrico).

En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente, en una forma no oxidada, se preparan a partir de los N-óxidos de los compuestos fórmula (I) mediante el tratamiento con un agente reductor (a manera de ejemplo solamente, azufre, dióxido de azufre, trifenil-fosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares), en un solvente orgánico inerte adecuado (a manera de ejemplo solamente, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similares) de 0°C a 80°C.

En ciertas modalidades, se preparan derivados de pro-fármaco de los compuestos fórmula (I) descritos en la presente, empleando los métodos conocidos por aquéllos de una experiencia ordinaria en este campo (tales como, a manera de ejemplo solamente, para mayores detalles, véase Saulnier y colaboradores (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Volumen 4, página 1985). Por ejemplo, los pro-fármacos apropiados se preparan mediante la reacción de un compuesto no derivado de la fórmula (I) con un agente carbamilante adecuado (a manera de ejemplo solamente, 1,1-aciloxi-alquil-carbano-cloridato, carbonato de para-nitro-fenilo, o similares).

En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente, se preparan como derivados protegidos empleando los métodos conocidos por aquéllos de una experiencia ordinaria en este campo. Se puede encontrar una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de los grupos protectores y su remoción en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry," 3a Edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999.

En ciertas modalidádes, los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente, se preparan o se forman como solvatos (tales como, a manera de ejemplo solamente, hidratos). En ciertas modalidades, se preparan hidratos de los compuestos de la fórmula (I) mediante recristalización a partir de una mezcla de solventes acuosos/orgánicos, utilizando solventes orgánicos, tales como dioxina, tetrahidrofurano, ó metanol.

En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente, se preparan como sus estereoisómeros individuales. En otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente, se preparan como sus estereoisómeros individuales mediante la reacción de una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo, para formar un par de compuestos diaestereoisoméricos, se separan los diaestereómeros, y se recuperan los enantiómeros ópticamente puros. En ciertas modalidades, la resolución de los enantiómeros se lleva a cabo utilizando derivados diaestereoméricos covalentes de los compuestos de la fórmula (I), o mediante la utilización de complejos disociables (tales como, a manera de ejemplo solamente, sales diaestereoméricas cristalinas). Los diaestereómeros tienen distintas propiedades físicas (tales como, a manera de ejemplo solamente, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidad, reactividad, etc.), y se separan fácilmente aprovechando estas diferencias. En ciertas modalidades, los diaestereómeros se separan mediante cromatografía, o mediante técnicas de separación/ resolución basadas en las diferencias en la solubilidad. Entonces se recupera el énantiómero ópticamente puro, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no dé como resultado la racemización. Se puede encontrar una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de los estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions," John Wiley and Sons, Inc., 1981.

Los compuestos de la fórmula (I) se hacen mediante los procesos descritos en la presente, y como se ilustra en los Ejemplos.

En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) se hacen mediante: (a) opcionalmente convertir un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable; (b) opcionalmente convertir una forma de sal de un compuesto de la invención hasta una forma no de sal; (c) opcionalmente convertir una forma no oxidada de un compuesto de la fórmula (I) hasta un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (d) opcionalmente convertir una forma de N-óxido de un compuesto de la fórmula (I) hasta su forma no oxidada; (e) opcionalmente resolver un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros; (f) opcionalmente convertir un compuesto no derivado de la invención hasta un derivado de pro-fármaco farmacéuticamente aceptable; y (g) opcionalmente convertir un derivado de pro-fármaco de un compuesto de la invención hasta su forma no derivada.

Los ejemplos no limitantes de los esquemas sintéticos utilizados para la elaboración de los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente se ilustran en los esquemas de reacción (I) a (IV), en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, y R9 son como se definen en la presente.

El Esquema de Reacción (I) ilustra la síntesis de los tlazoles sustituidos que tienen una estructura de la fórmula (la).

Esquema de Reacción (I) (i-i) (1-4) En el esquema de reacción (I), los compuestos de la fórmula (la) se preparan haciendo reaccionar primeramente el isotiocianato (1-1) con la amina (I-2) en la presencia de un solvente adecuado y calor, para dar la tiourea (I-3). Los solventes utilizados en estas reacciones incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo (ACN). La tiourea (I-3) se hace reaccionar entonces con el derivado de halógeno (I-4) en la presencia de un solvente adecuado y calor, para dar los compuestos de la fórmula (la). Los solventes utilizados en estas reacciones incluyen, pero no se limitan a, metanol. En ciertas modalidades, los métodos sintéticos proporcionados por Kasmi, Souad; Hamelin, Jack; Benhaoua, Hadj, Microwave-assisted solvent-free synthesis of iminothiazolines, Tetrahedron Letters (1998), 39(44), 8093-8096; Korohoda, Maria Jolanta; Bojarska, Aleksandra Barbara, Introduction of selenium to heterocyclic compounds. Parte IV, Structure of 2-¡mino-4-thiazoline derivatives, Polish Journal of Chemistry (1984), 58(4-5-6), 447-53; y Singh, Harjit; Ahuja, A. S.; Malhotra, N, Reactions of ?,?-dialkyl-N'-arylthioureas with a-halo ketones and of 2-substituted imino-1 ,3-oxathioles with heterocumulenes, Indian Journal of Chemistry, Sección B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1980), 19B(12), 1019-22, se han modificado para la síntesis de los compuestos proporcionados en la presente.

El esquema de reacción (II) ilustra la síntesis de los oxadiazoles sustituidos que tienen una estructura de la fórmula (Ib).

Esquema de Reacción (II) ("- (11-2) En el esquema de reacción (II), los compuestos de la fórmula (Ib) se preparan mediante la reacción del ácido carboxílico (11-1) con la hidroxilamina (M-2) en la presencia de un solvente adecuado y 1 , 1 '-carbonil-di-imidazol. Los solventes utilizados en estas reacciones incluyen, pero no se limitan a, /V./V-dimetil-acetamida (DMA). En ciertas modalidades, los métodos sintéticos proporcionados por Ooi, Ngan Sim; Wilson, David A., Formation and thermal reaction of 0-(N-acetyl-bencimidoyl)-benzamidoxime: comparison with the formation of 3,5-disubstituted 1 ,2,4-oxadiazoles from O-acetylarylamidoximes and O-aroylacetamidoximes, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999), (1980), (12), 1792-9, y Lloyd, John; Schmidt, Joan B.; Rovnyak, George; Ahmad, Saleem; Atwal, KaARNil S.; Bisaha, Sharon N.; Doweyko, Lidia M.; Stein, Philip D.; Traeger, Sarah C; Mathur, Arvind; Conder, Mary Lee; DiMarco, John; Harper, Timothy W.; Jenkins-West, Tonya; Levesque, Paul C; Normandin, Diane E.; Russell, Anita D.; Serafino, Randolph P.; Smith, Mark A.; Lodge, Nicholas J., Design and synthesis of 4-substituted benzamides as potent, selective, and orally bioavailable IKs blockers, Journal of Medicinal Chemistry (2001), 44(23), 3764-3767, se han modificado para, la síntesis de los compuestos proporcionados en la presente.

El esquema de reacción (III) ilustra la síntesis de los triazoles sustituidos que tienen una estructura de la fórmula (Id).

Esquema de Reacción (III) Cul MeNHCH2CH2NH e Ascorbato de Sodio DMSO-H20 / rt / durante la noche (Ill-l) (II 1-2) En el esquema de reacción (III), los compuestos de la fórmula (Id) se preparan utilizando la química "clic", en donde la azida (III-1) se hace reaccionar con el alquino (III-2) en la presencia de un solvente adecuado, un catalizador de cobre, y un agente oxidante. Los solventes utilizados en estas reacciones incluyen, pero no se limitan a, sulfóxido de dimetilo y agua. En ciertas modalidades, los métodos sintéticos proporcionados por Hirose T, Sunazuka T, Noguchi Y y colaboradores, Rapid 'SAR' vía click chemistry: an alkyne-bearing spiramycin is fused with diverse azides to yield new triazole-antibacterial candidates, Heterocycles. 2006; 69: 55-61; Rostovtsev VV, Green LG, Fokin VV, Sharpless KB., A stepwise Huisgen cycloaddition process: copper(l)-catalyzed regioselective "Hgation" of azides and terminal alkynes, Angew. Chem., Int. Ed. 2002;41(14): 2596-2599, y Wang Q, Chan TR, Hilgraf R, Fokin VV, Sharpless KB, Finn MG., Bioconjugation by copper(l)-catalyzed azide-alkyne [3 + 2] cycloaddition, J. Am. Chem. Soc. 2003; 125(11): 3192-3193, se han modificado para la síntesis de los compuestos proporcionados en la presente.

El esquema de reacción (IV) ilustra la síntesis de los triazoles sustituidos que tienen una estructura de la fórmula (le).

Esquema de Reacción (IV) (IV-l) (IV-2) En el esquema de reacción (IV), los compuestos de la fórmula (le) se preparan utilizando la química "clic", en donde la azida ( I V- 1 ) se hace reaccionar con el alquino (IV-2) en la presencia de un solvente adecuado, un catalizador de cobre, y un agente oxidante. Los solventes utilizados en estas reacciones incluyen, pero no se limitan a, sulfóxido de dimetilo y agua.

Los ejemplos detallados de la síntesis de los compuestos de la fórmula (I) se pueden encontrar en los Ejemplos que se encuentran más adelante.

Farmacología y Utilidad El receptor acoplado con proteína-G 120 (GPR120) es un receptor acoplado con proteína-G huérfano que se expresa abundantemente en el intestino, y funciona como un receptor para los ácidos grasos libres (FFAs) de cadena larga insaturados. Se ha reportado que la estimulación de GPR120 mediante los ácidos grasos libres (FFAs) promueve la secreción del péptido tipo glucagon-1 (GLP-1), y aumenta la insulina circulante, y activa la cascada de cinasa regulada por la señal extracelular (ERK). Periféricamente, GLP-1 afecta la movilidad intestinal, e inhibe la secreción gástrica de ácido y glucagon. En el sistema nervioso central, GLP-1 induce la saciedad, conduciendo a una ganancia de peso reducida. En el páncreas, GLP-1 induce la expansión de la masa de células-ß secretoras de insulina, en adición a aumentar la secreción de insulina estimulada por glucosa. Véanse Hirasawa A, Tsumaya K, Awaji T, Katsuma S, Adachi T, Yamada M, Sugimoto Y, Miyazaki S, Tsujimoto G., 'Free fatty acids regúlate gut incretiri glucagon-like peptide-1 secretion through GPR120, Nat Med. Enero de 2005; 11(1): 90-4; Briscoe CP, Peat AJ, McKeown SC, Corbett DF, Goetz AS, Littleton TR, McCoy DC, Kenakin TP, Andrews JL, Ammala C, Fornwald JA, Ignar DM, Jenkinson S., Pharmacological regulation of insulin secretion in MIN6 cells through the fatty acid receptor GPR40: Identification of agonist and antagonist small molecules, Br J Pharmacol. Julio de 2006; 148(5): 619-28; Katsuma S, Hatae N, Yano T, Ruike Y, Kimura M, Hirasawa A, Tsujimoto G., Free fatty acids inhibit serum deprivation-induced apoptosis through GPR120 in a murine enteroendocrine cell Une STC-1, J. Biol Chem. 20 de Mayo de 2005; 280(20): 19507-15; Gotoh C, Hong YH, Iga T, Hishikawa D, Suzuki Y, Song SH, Choi KC, Adachi T, Hirasawa A, Tsujimoto G, Sasaki S, Roh SG., The regulation of adipogenesis through GPR120, Biochem Biophys Res Commun. 9 de Marzo de 2007; 354(2): 591-7; Rayasam GV, Tulasi VK, Davis JA, Bansal VS., Fatty acid receptors as new therapeutic targets for diabetes, Expert Opin Ther Targets. Mayo de 2007; 11 (5): 661 -71 ; Tanaka T, Katsuma S, Adachi T, Koshimizu TA, Hirasawa A, Tsujimoto G., Free fatty acids induce cholecystokinin secretion through GPR120, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 31 de Octubre de 2007, y Matsumura S, Mizushige T, Yoneda T, Iwanaga T, Tsuzuki S, Inoue K, Fushiki T., GPR expression in the rat taste bud relating to fatty acid sensing, Biomed Res. Febrero de 2007; 28(1): 49-55.

Dado el significado de GLP-1 como una potente incretina insulinotrópica, y en el control del apetito y la alimentación, GPR120 es un objetivo prometedor para el tratamiento de diabetes, obesidad y otros trastornos en el comer. Debido a la importancia de los receptores acoplados con proteína-G (GPCRs) como objetivos para la acción y el desarrollo de fármacos, sigue existiendo una necesidad del desarrollo de agentes que modulen la función de los receptores acoplados con proteína-G (GPCRs).

Los compuestos proporcionados en la presente son útiles para modular los receptores acoplados con proteína-G (GPCRs). En ciertas modalidades, estos compuestos son útiles para modular los receptores acoplados con proteína-G 120 (GPR120). En ciertas modalidades, estos compuestos son útiles como agonistas de GPR120.

Los compuestos proporcionados en la presente son útiles para el tratamiento de las condiciones mediadas por GPR120, incluyendo, pero no limitándose a, diabetes (tal como, a manera de ejemplo solamente, diabetes mellitus), y dislipidemia (tal como, a manera de ejemplo solamente, iperlipidemia, obesidad, y anorexia).

Los compuestos proporcionados en la presente modulan los receptores acoplados con proteína-G, y como tales, son útiles para el tratamiento de las enfermedades o los trastornos en donde los receptores acoplados con proteína-G (GPCRs) contribuyan a la patología y/o sintomatología de la enfermedad o del trastorno. En ciertas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente se utilizan para prevenir, mitigar, o tratar una condición mediada por el receptor acoplado con proteína-G 120 (GPR120). Las condiciones mediadas por GPR120 incluyen, pero no se limitan a, obesidad, diabetes, hiperfagia, anormalidades endocrinas, enfermedad de almacenamiento de triglicéridos, síndrome de Bardet-Biedl, síndrome de Lawrence-Moon, síndrome de Prader-Labhart-Willi, anorexia, y caquexia.

La obesidad se define como un índice de masa corporal (BMI) de 30 kg/m2 o más (National Institute of Health, Clinical Guidelines on Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults (1998)). En ciertas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente se utilizan para prevenir, mitigar, o tratar una condición caracterizada por un índice de masa corporal (BMI) de 25 kg/m2 o más, de 26 kg/m2 o más, de 27 kg/m2 o más, de 28 kg/m2 o más, de 29 kg/m2 o más, de 29.5 kg/m2 o más, o de 29.9 kg/m2 o más, todos los cuales son típicamente referidos como sobrepeso (National Institute of Health, Clinical Guidelines on Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults (1998)).

En otras modalidades, los compuestos proporcionados en la presente son útiles como un agente para regular la producción de glicerol a partir de los adipocitos, un agente para regular el glicerol en sangre, ún agente para regular la lipólisis, un agente regulador de la resistencia a la insulina, un agente regulador de la tensión, un agente para regular la secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH), un agente para regular la secreción de hormona del crecimiento, y un agente para regular la secreción del péptido tipo glucagon-1 (GLP-1).

En otras modalidades, los compuestos proporcionados en la presente que son agonistas de GPR120, o que potencian la afinidad de enlace de los ácidos grasos libres al GPR120, son útiles como un agente para suprimir la producción de glicerol a partir de los adipocitos, un agente para disminuir el glicerol en sangre, un agente para suprimir la lipólisis, un agente para suprimir resistencia a la insulina, un agente regulador de la tensión, un agente supresor de la la secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH), un agente supresor de la secreción de hormona del crecimiento, y un agente promotor de la secreción del péptido tipo glucagon-1 (GLP-1).

En ciertas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente que son agonistas de GPR120, son útiles como un agente supresor de la la secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH), y son útiles para prevenir/tratar las enfermedades relacionadas, tales como tumor productor de hormona adrenocorticotrópica (ACTH), enfermedad de Cushing, enfermedad infecciosa, insuficiencia corticosuprarrenal secundaria, úlcera péptica, diabetes mellitus, trastorno mental, cataratas, glaucoma, enfermedad tuberculosa, hipertensión, síndrome de Cushing, obesidad central, edema, hipertensión, trastorno menstrual, estrías extensas, hirsutismo, cara de luna llena, osteoporosis, diátesis hemorrágica, depresión, ansiedad, atrofia muscular, pérdida de fuerza muscular, hipocalemia, hipercolesterolemia, resistencia deteriorada a la glucosa, leucocitosis, y atrofia corticosuprarrenal.

En ciertas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente son antagonistas de GPR120, o reducen la afinidad de enlace de los ácidos grasos libres al GPR120, y son útiles como un agente para promover la producción de glicerol a partir de los adipocitos, un agente para aumentar el glicerol en sangre, un agente para promover la lipólisis, un agente para promover la resistencia a la insulina, un agente regulador de la tensión, un agente para promover la secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH), un agente para promover la secreción de hormona del crecimiento, y un agente para suprimir la secreción del péptido tipo glucagon-1 (GLP-1). En ciertas modalidades, estos antagonistas de GPR120 útiles como un agente para promover la secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH), son útiles para prevenir/tratar enfermedades del tejido conectivo, enfermedades renales, enfermedades respiratorias, enfermedades alimentarias, enfermedades neuromusculares, enfermedades de la sangre, enfermedades endocrinas-metabólicas, enfermedades de la piel, y choque anafiláctico. Las enfermedades del tejido conectivo incluyen, pero no se limitan á, reumatismo articular crónico, lupus eritematoso sistémico, polimiositis, fiebre reumática, y esclerodermia. Las enfermedades renales incluyen, pero no se limitan a, nefrosis. Estas enfermedades respiratorias incluyen, pero no se limitan a, asma bronquial, pleuritis tuberculosa pulmonar, sarcoidosis, y neumonía intersticial difusa. Las enfermedades alimentarias incluyen, pero no se limitan a, colitis ulcerativa, hepatitis aguda colestática, hepatitis fulminante, hepatitis crónica, y cirrosis). Las enfermedades neuromusculares incluyen, pero no se limitan a, encefalomielitis, neuritis periférica, esclerosis múltiple, miastenia grave, y parálisis facial. Las enfermedades de la sangre incluyen, pero no se limitan a, anemia hemolítica, agranulocitosis, púrpura, anemia aplásica, leucemia, y linfoma maligno. Las enfermedades endocrinas-metabólicas incluyen, pero no se limitan a, insuficiencia corticosuprarrenal aguda o crónica, síndrome adrenogenital, exoftalmo maligno debido a enfermedad de glándula tiroides y deficiencia aislada de hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Las enfermedades de la piel incluyen, pero no se limitan a, urticaria, eczema, dermatitis, herpes zóster, soriasis, y alergia a fármacos.

En otras modalidades, los compuestos proporcionados en la presente son útiles como un agente para prevenir/tratar diabetes mellitus, tolerancia deteriorada a la glucosa, cetosis, acidosis, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, hiperlipemia, arterioesclerosis, angina de pecho, infarto de miocardio, disfunción sexual, obesidad, disfunciones de la pituitaria (tales como, a manera de ejemplo solamente, hipopituitarismo, enanismo de pituitaria, diabetes insípida, acromegalia, enfermedad de Cushing, hiperprolactinemia, y síndrome de secreción inapropiada de hormona anti-diurética), cáncer (tal como, a manera de ejemplo solamente, cáncer colo-rectal), déficits en la memoria y en el aprendizaje, agotamiento pancreático, hipoglicemia, alergia a la insulina, lipotoxicidad, atrofia grasa, caquexia cancerosa, hiperinsulinemia, hiperglicemia, trastorno causado por alto flujo de ácidos grasos libres (FFA), hipertrigliceridemia, hígado graso, disfunción de la producción de calor, colelitiasis, trastorno del comer, anorexia, trastornos de secreción de hormonas intestinales (tales como, a manera de ejemplo solamente, colecistoquinina (CCK), péptido inhibidor gástrico (GIP), gastrina, péptido tipo glucagon-1 (GLP-1), somatostatina, péptido liberador de gastrina, secretina, péptido intestinal vasoactivo, motilina, sustancia P, neurotensina, galanina, neuropéptido Y, encefalinas, y péptido YY), o enfermedades circulatorias.

En ciertas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente son agonistas de GPR120, y son útiles para prevenir y/o tratar diabetes mellitus, hiperlipemia, arterioesclerosis, angina de pecho, o infarto de miocardio, mientras que en otras modalidades, los compuestos proporcionados en la presente son antagonistas de GPR120, y son útiles para prevenir y/o tratar anorexia y obesidad, incluyendo obesidad con acumulación de grasa visceral.

En otras modalidades, los compuestos proporcionados en la presente son útiles como agentes para prevenir y/o tratar enfermedades, incluyendo, pero no limitándose a, arterioesclerosis, enfermedades arterioescleróticas y sus enfermedades secundarias (tales como, a manera de ejemplo solamente, síndrome agudo de coronarias, ateroesclerosis, enfermedad arterial periférica, infarto de miocardio agudo, angina inestable, enfermedades cardíacas isquémicas, restenosis después de angioplastía transluminal percutánea de coronarias (PTCA), infarto de miocardio, angina de pecho, arterioesclerosis, incluyendo angiocalcinosis, claudicación intermitente, apoplejía, infarto cerebral, embolia cerebral, hemorragia cerebral, infarto lacunar, demencia cerebro-vascular, gangrena, glomeruloesclerosis, nefropatía, y enfermedad de Tangier), lesiones vasculares en ateroesclerosis y sus enfermedades secundarias (tales como, a manera de ejemplo solamente, enfermedad cardíaca coronaria (CHD), e isquemia cerebral), disbolismo de lípidos y sus enfermedades secundarias.

Los trastornos auto-inmunológicamente mediados incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide (RA), lupus eritematoso sistémico (SLE), anemia hemolítica, lupus, cirrosis biliar primaria (PBC), y púrpura trombocitopénica idiopática (ITP).

Las enfermedades respiratorias incluyen, pero no se limitan a, asma, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, asma bronquial, asma alérgico, asma intrínseco, asma extrínseco, asma inducido por el ejercicio, asma inducido por fármacos (incluyendo inducido por aspirina y por fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID)), y asma inducido por el polvo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); bronquitis, rinitis aguda y crónica, incluyendo rinitis medicamentosa, y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional, incluyendo rinitis nerviosa (fiebre de heno).

Las enfermedades y/o trastornos dermatológicos incluyen, pero no se limitan a, dermatitis y eczema, tales como, a manera de ejemplo solamente, dermatitis atópica, dermatitis seborreica (caspa, costra láctea), irritación por el pañal, dermatitis por contacto inducida por urushiol, dermatitis por contacto, eritrodermia, liquen simple crónico, prurigo nodular, comezón, prurito anal, dermatitis numular, dishidrosis, y pitiriasis alba.

Tratamiento de las enfermedades asociadas con, y/o mediadas por, los receptores acoplados con proteína-G Los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, las composiciones farmacéuticas, y las terapias de combinación, que se proporcionan en la presente, son moduladores de los receptores acoplados con proteína-G, y se utilizan en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades y/o los trastornos asociados con, o mediados por, los receptores acoplados con proteína-G. Los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, las composiciones farmacéuticas, y las terapias de combinación que se proporcionan en la presente, son moduladores del receptor acoplado con proteína-G 120, y se utilizan en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades y/o los trastornos asociados con, o mediados por, el receptor acoplado con proteína-G 120. Estas enfermedades y/o trastornos incluyen, pero no se limitan a, aquéllos proporcionados en la presente.

En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, profármacos e isómeros de los mismos, las composiciones farmacéuticas, y las terapias de combinación que se proporcionan en la presente, son agonistas de los receptores acoplados con proteína-G, y se utilizan en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades y/o los trastornos asociados con, o mediados por, los receptores acoplados con proteína-G. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, las composiciones farmacéuticas, y las terapias de combinación que se proporcionan en la presente, son agonistas del receptor acoplado con proteína-G 120, y se utilizan en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades y/o los trastornos asociados con, o mediados por, el receptor acoplado con proteína-G 120. Estas enfermedades y/o trastornos incluyen, pero no se limitan a, aquéllos proporcionados en la presente.

En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, profármacos e isómeros de los mismos, las composiciones farmacéuticas, y las terapias de combinación que se proporcionan en la presente, son antagonistas de los receptores acoplados con proteína-G, y se utilizan en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades y/o los trastornos asociados con, o mediados por, los receptores acoplados con proteína-G. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, las composiciones farmacéuticas, y las terapias de combinación que se proporcionan en la presente, son antagonistas del receptor acoplado con proteína-G 120, y se utilizan en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades y/o los trastornos asociados con, o mediados por, el receptor acoplado con proteína-G 120. Estas enfermedades y/o trastornos incluyen, pero no se limitan a, aquéllos proporcionados en la presente.

En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, las composiciones farmacéuticas, y/o las combinaciones que se proporcionan en la presente, se utilizan en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades y/o los trastornos respiratorios, incluyendo, pero no limitándose a, asma, asma bronquial, asma alérgico, asma intrínseco, asma extrínseco, asma inducido por el ejercicio, asma inducido por fármacos (incluyendo inducido por aspirina y por fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAID)), y asma inducido por el polvo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); bronquitis, rinitis aguda y crónica, incluyendo rinitis medicamentosa, y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional, incluyendo rinitis nerviosa (fiebre de heno).

En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, profármacos e isómeros de los mismos, las composiciones farmacéuticas, y/ó las combinaciones que se proporcionan en la presente, se utilizan en el tratamiento y/o la prevención de trastornos dermatológicos incluyendo, pero no limitándose a, so.riasis, dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, dermatitis por contacto inducida por urushiol, dermatosis eczematosas, y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado; fito- y foto-dermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, liquen simple crónico, liquen plano, liquen escleroso y atrófico, lupus eritematoso discoide, irritación por el pañal, eritrodermia, prurigo nodular, comezón, prurito anal, dermatitis numular, dishidrosis, y pitiriasis alba.

En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, profármacos e isómeros de los mismos, y las composiciones farmacéuticas, y las terapias de combinación que se proporcionan en la presente, se utilizan como agentes inmunosupresores para tratar y/o prevenir artritis reumatoide (RA), esclerosis múltiple (MS), lupus eritematoso sistémico (SLE), púrpura trombocitopénica inmune (ITP), anemia hemolítica, y rechazo de trasplante.

Los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, las composiciones farmacéuticas, y las terapias de combinación que se proporcionan en la presente, se utilizan en los métodos para modular los receptores acoplados con proteína-G en un sujeto (humano u otro mamífero), para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades y/o los trastornos asociados con, o mediados por, los receptores acoplados con proteína-G. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, las composiciones farmacéuticas, y las terapias de combinación que se proporcionan en la presente, se utilizan en los métodos para modular el receptor acoplado con proteína-G 120 en un sujeto (humano u otro mamífero), para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades y/o los trastornos asociados con, o mediados por, el receptor acoplado con proteína-G 120. En ciertas modalidades, estos métodos incluyen administrar a un sujeto, un compuesto de la fórmula (I), o una composición farmacéutica que contenga un compuesto de la fórmula (I), en una cantidad efectiva, modulando de esta manera los receptores acoplados con proteína-G, incluyendo el receptor acoplado con proteína-G 120, en un sujeto.

En ciertas modalidades, los métodos para el tratamiento de un sujeto que padezca de una enfermedad y/o de un trastorno asociado con, o mediado por, los receptores acoplados con proteína-G, incluyendo el receptor acoplado con proteína-G 120, incluyen administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, ya sea solo o bien como parte de una composición farmacéutica, como se describe en la presente.

En ciertas modalidades están los métodos para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno en donde esté implicada la modulación de los receptores acoplados con proteína-G, incluyendo el receptor acoplado con proteína-G 120, en donde estos métodos incluyen administrar a un sistema o a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo , tratando de esta manera la enfermedad o el trastorno , incluyendo, pero no l imitándose a, las enfermedades y/o los trastornos descritos en la presente .

En ciertas modal idades, u n compuesto de la fórmula ( I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo , se utiliza en la preparación de u n medicamento para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno asociado con , o mediado por, los receptores acoplados con proteína-G . En ciertas modalidades, u n compuesto de la fórm ula (I ) , o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del m ismo, se utiliza en la preparación de u n medicamento para el tratamiento de una enfermedad o de u n trastorno asociado con , o mediado por, el receptor acoplado con proteína-G 1 20.

En ciertas modalidades, el sistema o el sujeto usado en los métodos proporcionados en la presente, es el de sistemas de células o tejidos . En ciertas modalidades , el sistema o el sujeto usado en los métodos proporcionados en la presente , es el de sujetos humanos o animales.

De acuerdo con lo anterior, en la presente se proporcionan métodos para preveni r, tratar, y/o mitigar una condición de cualquiera de las enfermedades o los trastornos descritos en la presente, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar al sujeto, u na cantidad terapéuticamente efectiva de u n compuesto de la fórmula ( I ) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para cualquiera de los métodos y uso proporcionados en la presente, la dosificación requerida variará dependiendo del modo de administración, de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado.

Vías de Administración y Composiciones Farmacéuticas Para los usos terapéuticos de los compuestos de la fórmula (I), o de las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, proporcionados en la presente, estos compuestos se administran en cantidades terapéuticamente efectivas ya sea solos o bien como parte de una composición farmacéutica. De conformidad con lo anterior, en la presente se proporcionan composiciones farmacéuticas, las cuales comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos, o isómeros del mismo, y uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables. En adición, estos compuestos y composiciones se administran individualmente o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Las vías de administración de los compuestos de la fórmula (I), o de las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos o isómeros de los mismos, y de las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos o isómeros del mismo, incluyen, pero no se limitan a, administración oral, administración intravítrea, administración rectal, administración parenteral, administración intravenosa, administración intra- peritoneal, administración intramuscular, inhalación, administración transmucosal, administración pulmonar, administración intestinal, administración subcutánea, administración intramedular, administración intratecal, administración intraventricular directa, administración intranasal, administración tópica, administración oftálmica, o administración ótica.

En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, profármacos e isómeros de los mismos, o las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, trióxidos, pro-fármacos o isómeros del mismo, se administran localmente, mientras que en otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, o las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos o isómeros del mismo, se administran sistémicamente. La administración local incluye, pero no se limita a, inyección en un órgano, opcionalmente en una formulación de depósito o de liberación sostenida. La administración sistémica incluye, pero no se limita a, administración oral o administración intravenosa. En otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, o las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos o isómeros del mismo, se administran en un sistema de suministro dirigido de fármacos, tales como, a manera de ejemplo solamente, en un liposoma recubierto con anticuerpo específico del órgano. El liposoma se dirige hacia, y es selectivamente absorbido por, el órgano. En otras modalidades, los compuestos de. la fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, o las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos o isómeros del mismo, se administran en la forma de una formulación de liberación rápida, mientras que en otras modalidades, se administran en la forma de una formulación de liberación prolongada. En otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, o las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos o isómeros del mismo, se administran en la forma de una formulación de liberación intermedia.

La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo, entre otras cosas, de la enfermedad indicada, de la gravedad de la enfermedad, de la edad y salud relativa del sujeto, de la potencia del compuesto administrado, de la vía de administración, y del tratamiento deseado. En ciertas modalidades, se indica que se obtienen resultados satisfactorios con dosificaciones diarias de un compuesto de la fórmula (I) de aproximadamente 0.01 a 2.5 miligramos/kilogramo de peso corporal. En ciertas modalidades, la dosificación diaria de un compuesto de la fórmula (I), administrado oralmente, está en el intervalo de aproximadamente 0.01 a 50 miligramos/kilogramo de peso corporal. A manera de ejemplo solamente, un compuesto de la fórmula (I) (como un ingrediente activo) se administra oralmente a un paciente con hiperlipidemia en aproximadamente 0.01 a aproximadamente 30 miligramos/kilogramo de peso corporal al día; en otros ejemplos, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20 miligramos/kilogramo de peso corporal al día; y en todavía otros ejemplos, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 miligramos/kilogramo de peso corporal al día, los cuales se dan a la vez o en varias porciones al día.

En ciertas modalidades, la dosificación diaria de un compuesto de la fórmula (I), administrado tópicamente, está en el intervalo de 0.05 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg) a 100 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg). En otras modalidades, la dosificación diaria de un compuesto de la fórmula (I), administrado parenteralmente, está en el intervalo de 0.05 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg) a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg). En ciertas modalidades, la dosificación diaria de un compuesto de la fórmula (I), administrado intramuscularmente, está en el intervalo de 0.05 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg) a 100 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg). Una dosificación diaria indicada en el mamífero superior, por ejemplo, en los seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0.01 miligramos/kilogramo a aproximadamente 100 miligramos/kilogramo de un compuesto de la fórmula (I), convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en una forma de liberación controlada. En cierta modalidad, las formas de dosificación unitaria para su administración oral comprenden de aproximadamente 1 a 50 miligramos de un compuesto de la fórmula (I)- En la presente, se proporcionan procesos para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula (I). En ciertas modalidades, estos procesos incluyen mezclar un compuesto de la fórmula (I), con uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o en una forma de sal o de solvato farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o en una forma de sal o de solvato farmacéuticamente aceptable, en asociación con cuando menos un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable, se fabrican mediante procesos de mezcla, disolución, granulación, elaboración de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrape o compresión, y/o mediante métodos de recubrimiento. En otras modalidades, estas composiciones opcionalmente contienen excipientes o adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores del pH. En otras modalidades, estas composiciones se esterilizan.

Formas de Dosificación Oral En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I), se administran oralmente como formas de dosificación separadas, en donde estas formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, cápsulas, cápsulas de gelatina, caplets, tabletas, tabletas masticables, polvos, pildoras, grageas, gránulos, líquidos, geles, jarabes, jarabes saborizados, elíxires, pastas acuosas, soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos, espumas o batidos comestibles, y emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite. Las cápsulas, cápsulas de gelatina, caplets, tabletas, tabletas masticables, polvos o gránulos, utilizados para la administración oral de cuando menos un compuesto de la fórmula (I), se preparan mediante la mezcla de cuando menos un compuesto de la fórmula (I), (ingrediente activo) junto con cuando menos un excipiente, empleando técnicas de composición farmacéutica convencionales. Los ejemplos no limitantes de los excipientes utilizados en las formas de dosificación oral descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, rellenos, desintegrantes, lubricantes, absorbentes, colorantes, saborizantes, conservadores, y edulcorantes.

Los ejemplos no limitantes de los aglutinantes incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de papa, pasta de almidón, almidón pregelatinizado, u otros almidones, azúcares, gelatina, gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto, goma guar, celulosa y sus derivados (a manera de ejemplo solamente, etil-celulosa, acetato de celulosa, carboxi-metil-celulosa de calcio, carboxi-metil-celulosa de sodio, metil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, y celulosa microcristalina), silicato de magnesio y aluminio, polivinil-pirrolidona, y combinaciones de los mismos.

Los ejemplos no limitantes de los rellenos incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (tal como, a manera de ejemplo solamente, gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el aglutinante o relleno en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, están presentes en de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación.

Los ejemplos no limitantes de los desintegrantes incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, alginato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de sodio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, poliacrilina de potasio, glicolato de almidón de sodio, almidón de papa o tapioca, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otros alginos, otras celulosas, gomas, y combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades, la cantidad de desintegrante utilizada en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, es de aproximadamente el 0.5 a aproximadamente el 15 por ciento en peso de desintegrante, mientras que en otras modalidades, la cantidad es de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 5 por ciento en peso de desintegrante.

Los ejemplos no limitantes de los lubricantes incluyen, pero no se limitan a, estearato de sodio, estearato de calcio, estearato de magnesio, ácido esteárico, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, lauril-sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (a manera de ejemplo solamente, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de semilla de soya), estearato de zinc, oleato de sodio, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, sílice, gel de sílice siloide (AEROSIL 200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, Md.), un aerosol coagulado de sílice sintética (comerciado por Degussa Co. de Plano, Tex.), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co. de Boston, Mass.), y combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades, la cantidad de lubricantes utilizados en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, es una cantidad de menos de aproximadamente el 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación.

Los ejemplos no limitantes de los diluyentes incluyen, pero no se limitan a, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, glicina, o combinaciones de los mismos.

En ciertas modalidades, las tabletas y cápsulas se preparan mediante la mezcla uniforme de cuando menos un compuesto de la fórmula (I) (ingredientes activos) con vehículos líquidos, vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y entonces se configura el producto en la presentación deseada, si es necesario. En ciertas modalidades, las tabletas se preparan mediante compresión. En otras modalidades, las tabletas se preparan mediante moldeo.

En ciertas modalidades, cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se administra oralmente como una forma de dosificación de liberación controlada. Estas formas de dosificación se utilizan para proporcionar una liberación lenta o controlada de uno o más de los compuestos de la fórmula (I). La liberación controlada se obtiene utilizando, por ejemplo, hidroxi-propil-metil-celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos en múltiples capas, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, las formas de dosificación de liberación controlada se utilizan para prolongar la actividad del compuesto de la fórmula (I), para reducir la frecuencia de dosificación, y para aumentar el cumplimiento del paciente.

La administración de los compuestos de la fórmula (I), como fluidos orales, tales como soluciones, jarabes y elíxires, se preparan en formas de dosificación unitaria, de tal manera que una cantidad dada de soluciones, jarabes o elíxires, contiene una cantidad previamente determinada de un compuesto de la fórmula (I). Los jarabes se preparan mediante la disolución del compuesto en una solución acuosa adecuadamente saborizada, mientras que los elíxires se preparan a través del uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se formulan mediante la dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Los ejemplos no limitantes de los excipientes utilizados como fluidos orales para administración oral incluyen, pero no se limitan a, solubilizantes, emulsionantes, agentes saborizantes, conservadores, y agentes colorantes. Los ejemplos no limitantes de los solubilizantes y emulsionantes incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, alcoholes isoestearílicos etoxilados, y éteres de sorbitol de polioxietileno. Los ejemplos no limitantes de los conservadores incluyen, pero no se limitan a, benzoato de sodio. Los ejemplos no limitantes de los agentes saborizantes incluyen, pero no se limitan a, aceite de hierbabuena o edulcorantes naturales, o sacarina u otros edulcorantes artificiales.

Formas de Dosificación Parenteral En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se administran parenteralmente por diferentes vías, incluyendo, pero no limitándose a, subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección de bolo), intramuscular, e intra-arterial.

Estas formas de dosificación parenteral se administran en la forma de soluciones inyectables estériles o esterilizables, soluciones isotónicas acuosas, suspensiones, productos secos y/o liofilizados listos para disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección (polvos reconstituibles), y emulsiones. Los vehículos utilizados en estas formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, agua para inyección USP; vehículos acuosos, tales como, pero no limitándose a, inyección de cloruro de sodio, regulador de solución salina fisiológica, solución de inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio, y solución lactatada de inyección de Ringer; vehículos miscibles en agua, tales como, pero no limitándose a, alcohol etílico, polietilenglicol, y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos, tales como, pero no limitándose a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo.

En ciertas modalidades, un compuesto de la fórmula (I) o una composición que contenga uno o más compuestos de la fórmula (I), se administra parenteralmente mediante inyección de bolo. En otras modalidades, un compuesto de la fórmula (I) o una composición que contenga uno o más compuestos de la fórmula (I) se administra parenteralmente mediante infusión continua. Las formulaciones para inyección se presentan en una forma de dosificación unitaria; a manera de ejemplo solamente, en las ampolletas o formulaciones para inyección, se presentan en recipientes de múltiples dosis, con un conservador añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes, y/o dispersantes.

Administración Transdérmica En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I), se administran transdérmicamente. Estas formas de dosificación transdérmica incluyen parches de "tipo depósito" o "tipo matriz", que se aplican a la piel y se usan durante un período de tiempo específico para permitir la penetración de una cantidad deseada de un compuesto de la fórmula (I). A manera de ejemplo solamente, estos dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel. En otras modalidades, se utilizan formulaciones transdérmicas de matriz. En ciertas modalidades, se utiliza la administración transdérmica para proporcionar una infusión continua, mientras que en otras modalidades, se utiliza la administración transdérmica para proporcionar una infusión discontinua de un compuesto de la fórmula (I) en cantidades controladas.

En ciertas modalidades, la velocidad de absorción se hace más lenta utilizando membranas de control de velocidad o atrapando el compuesto dentro de una matriz polimérica o un gel. En ciertas modalidades, el suministro transdérmico es por medio de un parche transdérmico.

Las formulaciones para suministro transdérmico de un compuesto de la fórmula (I), incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), un vehículo, y un diluyente opcional. Un vehículo incluye, pero no se limita a, solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped, tales como agua, acetona, etanol, etilen-glicol, propilenglicol, butano-1 ,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, y combinaciones de los mismos.

En ciertas modalidades, los sistemas de suministro transdérmico incluyen potenciadores de penetración para ayudar a suministrar uno o más compuestos de la fórmula (I), al tejido. Estos potenciadores de penetración incluyen, pero no se limitan a, acetona; diferentes alcoholes, tales como etanol, oleílo, y tetrahidro-furilo; sulfóxidos de alquilo, tales como sulfóxido de dimetilo; dimetil-acetamida; dimetil-formamida; polietilenglicol; pirrolidonas, tales como polivinil-pirrolidona; los grados Kollidon (Povidona, Polividona); urea; y diferentes ésteres de azúcar solubles o insolubles en agua, tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitán).

En otras modalidades, el pH de esta composición farmacéutica o forma de dosificación transdérmica, o del tejido al que se aplica la composición farmacéutica o la forma de dosificación, se ajusta para mejorar el suministro de uno o más compuestos de la fórmula (I). En otras modalidades, se ajustan la polaridad de un vehículo solvente, su concentración iónica, o la tonicidad, para mejorar el suministro. En otras modalidades, los compuestos, tales como estearatos, se agregan para alterar convenientemente la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más compuestos de la fórmula (I), con el fin de mejorar el suministro. En ciertas modalidades, los estearatos sirven como un vehículo de lípido para la formulación, como un agente emulsionante o tensoactivo, y como un agente mejorador del suministro o potenciador de la penetración. En otras modalidades, se utilizan diferentes sales, hidratos o solvatos de los compuestos de la fórmula (I), para ajustar adicionalmente las propiedades de la composición resultante.

En otras modalidades, el suministro transdérmico del compuesto de la fórmula (I) se lleva a cabo por medio de parches iontoforéticos y similares.

Forma de Dosificación Tópica En ciertas modalidades, se administra cuando menos un compuesto de la fórmula (I), mediante la aplicación tópica a la piel o a los ojos, de una composición farmacéutica que contiene cuando menos un compuesto de la fórmula (I), en la forma de lociones, geles, ungüentos, soluciones, emulsiones, soluciones acuosas, suspensiones, o cremas. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica a la piel son soluciones acuosas, ungüentos, cremas, o geles, mientras que las formulaciones para administración oftálmica son soluciones acuosas. Estas formulaciones opcionalmente contienen solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de la tonicidad, reguladores, y conservadores.

Las formulaciones tópicas incluyen cuando menos un vehículo, y opcionalmente cuando menos un diluyente. Estos vehículos y diluyentes incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butano-1 ,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, y combinaciones de los mismos.

En ciertas modalidades, estas formulaciones tópicas incluyen potenciadores de la penetración para ayudar a suministrar uno o más compuestos de la fórmula (I), al tejido. Estos potenciadores de la penetración incluyen, pero no se limitan a, acetona; diferentes alcoholes, tales como etanol, oleílo, y tetrahidro-furilo; sulfóxidos de alquilo, tales como sulfóxido de dimetilo; dimetil-acetamida; dimetil-formamida; polietilenglicol; pirrolidonas, tales como polivinil-pirrolidona; los grados Kollidon (Povidona, Polividona); urea; y diferentes ésteres de azúcar solubles e insolubles en agua, tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitán).

Administración Pulmonar En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I), se administran mediante inhalación. Las formas de dosificación para administración inhalada se formulan como aerosoles o polvos secos. Las formulaciones en aerosol para administración mediante inhalación comprenden una solución o suspensión fina de cuando menos un compuesto de la fórmula (I), en un solvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable. En adición, estas composiciones farmacéuticas opcionalmente comprenden una base de polvo, tal como lactosa, glucosa, trehalosa, manitol, o almidón, y opcionalmente un modificador del desempeño, tal como L-leucina u otro aminoácido, y/o sales de metales de ácido esteárico, tales como estearato de magnesio o de calcio.

En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), se van a administrar directamente al pulmón mediante inhalación utilizando un Inhalador de Dosis Medida ("MDI"), el cual utiliza latas que contienen un propelente de bajo punto de ebullición adecuado, tal como, a manera de ejemplo solamente, dicloro-difluoro-metano, tricloro-fluoro-metano, dicloro-tetrafluoro-etano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado, o un dispositivo Inhalador de Polvo Seco (DPI), el cual utiliza una ráfaga de gas para crear una nube de polvo seco dentro de un recipiente, el cual entonces es inhalado por el paciente. En ciertas modalidades, se formulan cápsulas y cartuchos de gelatina para utilizarse en un inhalador o. insuflador, que contienen una mezcla en polvo de un compuesto de la fórmula (I), y una base de polvo, tal como lactosa o almidón. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), se suministran al pulmón utilizando un dispositivo rociador de líquido, en donde estos dispositivos utilizan orificios de boquillas extremadamente pequeños para aerosolizar las formulaciones de fármaco líquidas, las cuales entonces pueden ser inhaladas directamente hacia el pulmón. En otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I), se suministran al pulmón utilizando un dispositivo nebulizador, en donde un nebulizador crea un aerosol de las formulaciones de fármaco líquidas utilizando energía ultrasónica para formar partículas finas que pueden ser fácilmente inhaladas. En otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I), se suministran al pulmón utilizando un dispositivo de aerosol electrohidrodinámico ("EHD"), en donde estos dispositivos de aerosol electro-hidrodinámicos utilizan energía eléctrica para aerosolizar las soluciones o suspensiones de fármaco líquidas.

En ciertas modalidades, la composición farmacéutica que contiene cuando menos un compuesto de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo, descrita en la presente, también contiene uno o más potenciadores de absorción. En ciertas modalidades, estos potenciadores de absorción incluyen, pero no se limitan a, glicocolato de sodio, caprato de sodio, N-lauril-ß-D-maltopiranosida, EDTA, y micelios mixtos.

En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I), se administran nasalmente. Las formas de dosificación para administración nasal se formulan como aerosoles, soluciones, gotas, geles, o polvos secos.

Administración Rectal En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I), se administran rectalmente en la forma de supositorios, enemas, enemas de retención, ungüento, cremas, espumas rectales, o geles rectales. En ciertas modalidades, los supositorios se preparan a partir de emulsiones o suspensiones grasas, manteca de cacao, u otros glicéridos.

Administración de Depósito En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se formulan como una preparación de depósito. Estas formulaciones de larga acción se administran mediante implantación (por ejemplo, subcutáneamente o intramuscularmente) o mediante inyección intramuscular. En ciertas modalidades, estas formulaciones incluyen materiales poliméricos o hidrofóbicos (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable), o resinas de intercambio de iones, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.

En ciertas modalidades, las formas de depósito inyectables se hacen mediante la formación de matrices microencapsuladas del compuesto de la fórmula (I) en polímeros biodegradables. La velocidad en que se libera el compuesto de la fórmula (I) se controla variando la proporción del compuesto de la fórmula (I) al polímero, y la naturaleza del polímero particular empleado. En otras modalidades, las formulaciones de depósito inyectables se preparan atrapando el compuesto de la fórmula (I) en liposomas o en microemulsiones.

Administración Oftálmica En ciertas modalidades, un compuesto de la fórmula (I) o una composición farmacéutica descrita en la presente, se administra oftálmicamente a los ojos. La administración a los ojos, en términos generales, da como resultado el contacto directo de los agentes con la córnea, a través de la cual pasa cuando menos una porción de los agentes administrados. En ciertas modalidades, estos compuestos de la fórmula (I) o las composiciones farmacéuticas, tienen un tiempo de residencia efectivo en el ojo de aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas. En ciertas modalidades, estos compuestos de la fórmula (I) o las composiciones farmacéuticas, tienen un tiempo de residencia efectivo en el ojo de aproximadamente 4 a aproximadamente 24 horas. En ciertas modalidades, estos compuestos de la fórmula (I) o las composiciones farmacéuticas, tienen un tiempo de residencia efectivo en el ojo de aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas.

Administración oftálmica, como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, administración tópica, inyección infraocular, inyección subretinal, inyección intravítrea, administración periocular, inyecciones subconjuntivales, inyecciones retrobulbares, inyecciones intracamerales (incluyendo en la cámara anterior o vitrea), inyecciones o implantes de sub-tenon, soluciones oftálmicas, suspensiones oftálmicas, ungüentos oftálmicos, implantes oculares e insertos oculares, soluciones intraoculares, el uso de iontoforesis, incorporación en soluciones irrigadoras quirúrgicas, y paquetes (a manera de ejemplo solamente, un algodón saturado insertado en el fórnix). En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) o las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, se formulan como una composición oftálmica, y se administran tópicamente a los ojos. Estas composiciones oftálmicas tópicamente administradas incluyen, pero no se limitan a, soluciones, suspensiones, geles, o ungüentos.

En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula (I) descrito en la presente, utilizadas para su administración oftálmica, toman la forma de un líquido, en donde las composiciones están presentes en solución, en suspensión, o ambas. En algunas modalidades, una composición líquida incluye una formulación de gel. En otras modalidades, la composición líquida es acuosa. En otras modalidades, estas composiciones líquidas toman la forma de un ungüento. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se administran oftálmicamente como gotas para los ojos formuladas como soluciones acuosas que opcionalmente contienen solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de la tonicidad, reguladores, y conservadores. Una dosificación deseada se administra por medio de un número conocido de gotas en el ojo. A manera de ejemplo solamente, para un volumen de una gota de 25 microlitros, la administración de 1 a 6 gotas proporciona de 25 a 150 microlitros de la composición. En ciertas modalidades, las composiciones acuosas contienen de aproximadamente el 0.01 por ciento a aproximadamente el 50 por ciento en peso/volumen de un compuesto de la fórmula (I). En otras modalidades, las composiciones acuosas contienen de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento en peso/volumen de un compuesto de la fórmula (I). En todavía otras modalidades, las composiciones acuosas contienen de aproximadamente el 0.2 por ciento a aproximadamente el 10 por ciento en peso/volumen de un compuesto de la fórmula (I). En ciertas modalidades, las composiciones acuosas contienen de aproximadamente el 0.5 por ciento a aproximadamente el 5 por ciento en peso/volumen de un compuesto de la fórmula (I).

En ciertas modalidades, las composiciones acuosas tienen un pH y una osmolaridad oftálmicamente aceptables. En ciertas modalidades, las composiciones acuosas incluyen uno o más agentes de ajuste del pH o agentes reguladores oftálmicamente aceptables, incluyendo ácidos, tales como ácido acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico y clorhídrico; bases, tales como hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio, y tris-hidroxi-metil-amino-metano; y reguladores, tales como citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio, y cloruro de amonio. Estos ácidos, bases y reguladores se incluyen en una cantidad requerida para mantener el pH de la composición en un intervalo oftálmicamente aceptable.

En ciertas modalidades, las composiciones también incluyen una o más sales oftálmicamente aceptables en una cantidad requerida para llevar la osmolaridad de la composición hasta un intervalo oftálmicamente aceptable. Estas sales incluyen aquéllas que tienen cationes de sodio, potasio o amonio, y aniones de cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato o bisulfito; las sales adecuadas incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, tiosulfato de sodio, bisulfito de sodio, y sulfato de amonio.

En ciertas modalidades, las composiciones acuosas también contienen uno o más polímeros como agentes de suspensión. Estos polímeros incluyen, pero no se limitan a, polímeros solubles en agua, tal como los polímeros celulósicos descritos en la presente, (como ejemplo solamente, hidroxi-propil-metil-celulosa), y los polímeros insolubles en agua descritos en la presente (como ejemplo solamente, polímeros reticulados que contienen carboxilo). En ciertas modalidades, las composiciones acuosas también incluyen un polímero mucoadhesivo oftálmicamente aceptable, seleccionado, por ejemplo, a partir de carboxi-metil-celulosa, carbómero (polímero de ácido acrílico), poli-(metacrilato de metilo), poli-acrilamida, poli- carbofil, copolímero de ácido acrílico/acrilato de butilo, alginato de sodio, y dextrano.

En ciertas modalidades, las composiciones también incluyen agentes solubilizantes oftálmicamente aceptables para ayudar en la solubilidad de un compuesto de la fórmula (I). El término "agente solubilizante", en términos generales, incluye los agentes que dan como resultado la formación de una solución micelar o una solución verdadera del agente. En ciertas modalidades, se utilizan tensoactivos no iónicos oftálmicamente aceptables, incluyendo, pero no limitándose a, polisorbato 80, como agentes solubilizantes. En otras modalidades, se utilizan glicoles oftálmicamente aceptables, incluyendo, pero no limitándose a, poliglicoles, polietilenglicol 400, y glicol-éteres, como agentes solubilizantes.

En ciertas modalidades, las composiciones también incluyen uno o más tensoactivos oftálmicamente aceptables para mejorar la estabilidad física o para otros propósitos. Estos tensoactivos no iónicos incluyen, pero no se limitan a, glicéridos de ácidos grasos de polioxietileno y aceites vegetales (a manera de ejemplo solamente, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (60)), y alquil-éteres y alquil-fenil-éteres de polioxietileno (a manera de ejemplo solamente, octoxinol 10 y octoxinol 40).

En ciertas modalidades, las composiciones también incluyen uno o más conservadores oftálmicamente aceptables para inhibir la actividad microbiana. Estos conservadores incluyen, pero no se limitan a, sustancias que contienen mercurio, tales como merfeno y tiomersal; dióxido de cloro estabilizado; y compuestos de amonio cuaternario, tales como cloruro de benzalconio, bromuro de cetil-trimetil-amonio, y cloruro de cetil-piridinio.

En ciertas modalidades, las composiciones también incluyen uno o más antioxidantes para mejorar la estabilidad química cuando se requiera. Estos antioxidantes incluyen, pero no se limitan a, ácido ascórbico y metabisulfito de sodio.

En ciertas modalidades, las composiciones acuosas proporcionados en la presente se empacan en recipientes ré-cerrables de una sola dosis, mientras que en otras modalidades, las composiciones acuosas proporcionados en la presente se empacan en recipientes re-cerrables de múltiples dosis, en donde se incluye un conservador en la composición.

Administración Ótica En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I), se administran óticamente como gotas para los oídos. Estas formulaciones son soluciones acuosas que opcionalmente contienen solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de la tonicidad, reguladores del pH, y conservadores.

En una modalidad adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se adaptan para su administración oral para el tratamiento de las enfermedades y/o los trastornos metabólicos. En una modalidad adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se adaptan para su administración oral para el tratamiento de diabetes. En una modalidad adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se adaptan para su administración oral para el tratamiento de obesidad. En una modalidad adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se adaptan para su administración oral para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico (SLE).

En una modalidad adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se adaptan para su administración oral para el tratamiento de las enfermedades respiratorias. En una modalidad adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se adaptan para su administración oral para el tratamiento de asma. En una modalidad adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se adaptan para su administración oral para el tratamiento de rinitis. En una modalidad adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se adaptan para su administración oral para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).

Terapias de Combinación Los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente, se administran en cantidades terapéuticamente efectivas ya sea solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos por medio de cualquiera de las vías de administración proporcionadas en la presente. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) se mezclan con el otro agente terapéutico en una composición farmacéutica fija, o se administran por separado, ya sea antes, simultáneamente con, o después del otro agente terapéutico.

En ciertas modalidades, un compuesto de la fórmula (I) descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composición farmacéutica que contiene cuando menos un compuesto de la fórmula (I), se administra solo (sin un agente terapéutico adicional) para la prevención y/o el tratamiento de una o más de las enfermedades y/o los trastornos asociados con, o mediados por, el receptor acoplado con proteína-G 120 (GPR120) descrito en la presente.

En otras modalidades, un compuesto de la fórmula (I) descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composición farmacéutica que contiene cuando menos un compuesto de la fórmula (I), se formula en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, y se administra para la prevención y/o el tratamiento de una o más de las enfermedades y/o los trastornos asociados con, o mediados por, el receptor acoplado con proteína-G 120 (GPR120) descrito en la presente.

En otras modalidades, un compuesto de la fórmula (I) descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composición farmacéutica que contiene cuando menos un compuesto de la fórmula (I), se administra en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para la prevención y/o el tratamiento de una o más de las enfermedades y/o los trastornos asociados con, o mediados por, el receptor acoplado con proteína-G 120 (GPR120) descrito en la presente.

En otras modalidades, un compuesto de la fórmula (I) descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composición farmacéutica que contiene cuando menos un compuesto de la fórmula (I), se administra en secuencia con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para la prevención y/o el tratamiento de una o más de las enfermedades y/o los trastornos asociados con, o mediados por, el receptor acoplado con proteína-G 120 (GPR120) descrito en la presente.

En otras modalidades, los tratamientos de combinación proporcionados en la presente incluyen la administración de un compuesto de la fórmula (I) descrito en la presente, o de una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, o de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I), antes de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales, para la prevención y/o el tratamiento de una o más de las enfermedades y/o los trastornos asociados con, o mediados por, el receptor acoplado con proteína-G 120 (GPR120) descrito en la presente.

En otras modalidades, los tratamientos de combinación proporcionados en la presente incluyen la administración de un compuesto de la fórmula (I) descrito en la presente, o de una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, o de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I), después de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales, para la prevención y/o el tratamiento de una o más de las enfermedades y/o los trastornos asociados con, o mediados por, el receptor acoplado con proteína-G 120 (GPR120) descrito en la presente.

En ciertas modalidades, los tratamientos de combinación proporcionados en la presente incluyen la administración de un compuesto de la fórmula (I) descrito en la presente, o de una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, o de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I), de una manera concurrente con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para la prevención y/o el tratamiento de una o más de las enfermedades y/o los trastornos asociados con, o mediados por, el receptor acoplado con proteína-G 120 (GPR120) descrito en la presente.

En ciertas modalidades de los tratamientos de combinación descritos en la presente, los compuestos de la fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, son moduladores de los receptores acoplados con proteína-G. En ciertas modalidades de los tratamientos de combinación descritos en la presente, los compuestos de la fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, son moduladores del receptor acoplado con proteína-G 120. En ciertas modalidades de los tratamientos de combinación descritos en la presente, los compuestos de la fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, son agonistas de los receptores acoplados con proteína-G. En ciertas modalidades de los tratamientos de combinación descritos en la presente, los compuestos de la fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, son agonistas del receptor acoplado con proteína-G 120. En ciertas modalidades de los tratamientos de combinación descritos en la presente, los compuestos de la fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, son antagonistas de los receptores acoplados con proteína-G. En ciertas modalidades de los tratamientos de combinación descritos en la presente, los compuestos de la fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, son antagonistas del receptor acoplado con proteína-G 120.

En ciertas modalidades de la terapias de combinación descritas en la presente, los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente, o las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, y los agentes terapéuticos adicionales actúan de una manera aditiva. En ciertas modalidades de la terapias de combinación descritas en la presente, los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente, o las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, y los agentes terapéuticos adicionales actúan de una manera sinérgica.

En otras modalidades, un compuesto de la fórmula (I) descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I), se administra a un paciente que no se haya sometido anteriormente, o no se esté sometiendo actualmente, al tratamiento con otro agente terapéutico.

En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente, se utilizan en combinación con otras sustancias terapéuticas, tales como los agentes terapéuticos para el tratamiento de diabetes, complicaciones diabéticas, dislipidemia, hiperlipidemia, agentes contra la hipertensión, agentes contra la obesidad, diuréticos, agentes quimioterapéuticos, agentes de ¡nmunotratamiento, inmunomoduladores, agentes anti-inflamatorios, agentes anti-trombóticos, agentes terapéuticos para osteoporosis, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes contra protozoarios, antibióticos, fármacos anti-tusivos y expectorantes, sedantes, anestésicos, agentes contra úlceras, tranquilizantes, agentes anti-psicóticos, agentes anti-tumorales, relajantes musculares, anti-epilépticos, anti-depresivos, agentes anti-alérgicos, estimulantes cardíacos, agentes anti-arrítmicos, vasodilatadores, vasoconstrictores, antagonistas de narcóticos, vitaminas, derivados de vitaminas, agentes anti-asmáticos, agentes contra la demencia, agentes de tratamiento para polaquiuria o incontinencia urinaria, agentes terapéuticos para disuria, agentes de tratamiento para dermatitis atópica, agentes terapéuticos para rinitis alérgica, vasopresores, antagonistas o anticuerpos de endotoxina, inhibidores de la transducción de señales, supresores del efecto mediador inflamatorio, anticuerpos supresores del efecto mediador inflamatorio, supresores del efecto mediador anti-inflamatorio, anticuerpos supresores del efecto mediador anti-inflamatorio y similares.

Los agentes terapéuticos para diabetes utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, preparaciones de insulina (tales como, a manera de ejemplo solamente, preparaciones animales de insulina extraída a partir de páncreas de bovino o de cerdo; preparaciones humanas de insulina genéticamente sintetizada utilizando Escherichia coli o levadura; insulina de zinc; insulina de protamina-zinc; fragmento o derivado de insulina (tal como, a manera de ejemplo solamente, INS-1), preparación de insulina oral, y similares), sensibilizantes a la insulina (tales como, a manera de ejemplo solamente, pioglitazona o una sal de la misma (incluyendo la sal de clorhidrato), troglitazona, rosiglitazona o una sal de la misma (incluyendo la sal de maleato), Reglixano (JTT-501), Netoglitazona (MCC-555), YM-440, GI-262570, KRP-297, FK-614, CS-011, ácido (E)-[[[4-[(5-metil-2-fen¡l-4-oxazolil)-metoxi]-fenil]-metoxi]-imino]- bencen-butanoico y similares, los compuestos descritos en la Publicación Internacional Número WO 99/58510 (tales como, a manera de ejemplo solamente, ácido (E)-4-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-benciloxi-imino]-4-fenil-butírico), los compuestos descritos en la Publicación Internacional Número WO 01/38325, Tesaglitazar (AZ-242), Ragaglitazar (NN-622), BMS-298585, ONO-5816, BM- 3-1258, LM-4156, MBX-102, LY-519818, MX-6054, LY-510929, Balaglitazona (NN-2344), T-131 o una sal del mismo, THR-0921), inhibidores de glucosidasa (tales como, a manera de ejemplo solamente, voglibosa, acarbosa, miglitol y emiglitato), biguanidas (tales como, a manera de ejemplo solamente, fenformina, metformina, buformina), secretagogos de insulina (incluyendo sulfonil-urea (tales como, a manera de ejemplo solamente, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gliclopiramida y glimepirida) , repaglinida, senaglinida, mitiglinida o el hidrato de sal de calcio de la misma, y nateglinida), agonistas de los receptores de GLP-1 (tales como, a manera de ejemplo solamente, GLP-1, agente GLP-1MR, NN-2211, AC-2993 (éxendina-4), Bl M-51077, Aib(8,35)hGLP-1 (7,37)NH2, CJC-1131), inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV (tales como, a manera de ejemplo solamente, NVP-DPP-278, PT-100, P32/98, P93/01, NVP-DPP-728, LAF237 y TS-021), agonistas beta-3 (tales como, a manera de ejemplo solamente, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677 y AZ40140), agonistas de amilina (tales como, a manera de ejemplo solamente, pramlintida), inhibidores de fosfatasa de fosfotirosina (tales como, a manera de ejemplo solamente, ácido vanádico), inhibidores de gluconeogénesis (tales como, a manera de ejemplo solamente, inhibidores de fosforilasa de glicógeno, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, antagonistas de glucagon), inhibidores de SGLT (co-transportador de sodio-glucosa) (tales como, a manera de ejemplo solamente, T-1095), inhibidores de deshidrogenasa de 11-hidroxi-esteroide (tales como, a manera de ejemplo solamente, BVT-3498), adiponectina o agonistas de la misma, inhibidores de IKK (tales como, a manera de ejemplo solamente, AS-2868), fármacos mejoradores de resistencia a leptina, agonistas de los receptores de somatostatina (los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 01/25228 y WO 03/42204, los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 98/44921, WO 98/45285, y WO 99/22735, etc.), activadores de glucocinasa (tales como, a manera de ejemplo solamente, Ro-28-1675), y similares.

Los agentes terapéuticos para el tratamiento de complicaciones diabéticas utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de reductasa de aldosa (tales como, a manera de ejemplo solamente, Tolrestato, Epalrestato, Zenarestato, Zopolrestato, Fidarestato (SNK-860), Minalrestato (ARI-509), y CT-112), factores neurotróficos y fármacos incrementadores de los mismos (tales como, a manera de ejemplo solamente, NGF, NT-3, BDNF, los promotores de la producción-secreción de neurotrofina descritos en la Publicación Internacional Número WO 01/14372 (tales como, a manera de ejemplo solamente, 4-(4-cloro-fenil)-2-(2-metil-1 -imidazolil)-5-[3-(2-metil-fenoxi)-propil]-oxazol y similares), inhibidores de cinasa C de proteína (PKC) (tales como, a manera de ejemplo solamente, LY-333531), inhibidores de AGE (tales como, a manera de ejemplo solamente, ALT-945, pimagedina, piratoxantina, bromuro de N-fenacil-tiazolio (ALT-766), EXO-226, ALT-711, Piridorina y Piridoxamina), eliminadores de oxígeno activo (tales como, a manera de ejemplo solamente, ácido tióctico), vasodilatadores cerebrales (tales como, a manera de ejemplo solamente, tiapurida), agonistas de los receptores de somatostatina (BIM23190), inhibidores de cinasa reguladora de la señal de apoptosis-1 (ASK-1 ), y similares.

Los agentes terapéuticos para el tratamiento de hiperlipidemia utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, los compuestos mencionados que son inhibidores de la síntesis de colesterol (tales como, a manera de ejemplo solamente, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, o una sal de las mismas (tales como, a manera de ejemplo solamente, la sal de sodio), inhibidores de sintasa de escualeno (tales como, a manera de ejemplo solamente, los compuestos descritos en la Publicación Internacional Número WO 97/10224, tales como ácido N-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxi-2,2-dimetil-propil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxi-fenil)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-il]-acetil]-piperidin-4-acético, y similares), compuestos de fibrato (tales como, a manera de ejemplo solamente, bezafibrato, clofibrato, simfibrato y clinofibrato), antioxidantes (tales como, a manera de ejemplo solamente, ácido lipoico y probucol).

Los agentes contra la hipertensión utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (tales como, a manera de ejemplo solamente, captopril, enalapril y delapril), antagonistas de angiotensina II (tales como, a manera de ejemplo solamente, losartan, candesartan, cilexetil, eprosartan, valsarían, telmisartan, irbesartan, tasosartan, y ácido 1-[[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-4H-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil]-2-etoxi-1 H-bencimidazol-7-carboxílico), antagonistas de calcio (tales como, a manera de ejemplo solamente, manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina y nicardipina), clonidina, y similares.

Los agentes contra la obesidad utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, agentes contra la obesidad que actúan sobre el sistema nervioso central (tales como, a manera de ejemplo solamente, dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, amfepramona, dexanfetamina, mazindol, fenil-propanolamina, clobenzorex; antagonistas de los receptores de MCH (tales como, a manera de ejemplo solamente, SB-568849; SNAP-7941; los compuestos abarcados en las Publicaciones Internacionales Números WO 01/82925 y WO 01/87834); antagonistas de neuropéptidos (tales como, a manera de ejemplo solamente, CP-422935); antagonistas de los receptores de canabinoides (tales como, a manera de ejemplo solamente, SR-14 716 y SR-147778); antagonistas de grelina; inhibidores de deshidrogenasa de 11-hidroxi-esteroide (tales como, a manera de ejemplo solamente, BVT-3498), y similares), inhibidores de lipasa pancreática (tales como, a manera de ejemplo solamente, orlistato y ATL-962), agonistas beta-3 (tales como, a manera de ejemplo solamente, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677 y AZ40140), anorexiantes peptídicos (tales como, a manera de ejemplo solamente, leptina y factor neurotrofico ciliar (CNTF)), agonistas de colecistoquinina (tales como, a manera de ejemplo solamente, lintitript y FPL-15849), disuasores de alimentación (tales como, a manera de ejemplo solamente, P-57), y similares.

Los diuréticos utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, derivados de xantina (tales como, a manera de ejemplo solamente, salicilato de teobromo-sodio y salicilato de teobromo-calcio), preparaciones de tiazida (tales como, a manera de ejemplo solamente, etiazida, ciclopentiazida, tricloro-metiazida, hidrocloro-tiazida, hidro-flumetiazida, bencil-hidrocloro-tiazida, penflutizida, politiazida, y metil-clotiazida), preparaciones anti-aldosterona (tales como, a manera de ejemplo solamente, espironolactona y triamtereno), inhibidores de deshidratasá de carbonato (tales cómo, a manera de ejemplo solamente, acetazolamida y similares), preparaciones de cloro-bencen-sulfonamida (tales como, a manera de ejemplo solamente, clortalidona, mefrusida e indapamida), azosemida, isosorbide, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, furosemida, y similares.

Los agentes quimioterapéuticos u otros agentes anti-proliferativos utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, los agentes alquilantes (tales como, a manera de ejemplo solamente, ciclofosfamida e ifosfamida), antagonistas metabólicos (tales como, a manera de ejemplo solamente, metotrexato y 5-fluoro-uracilo), antibióticos anti-tumorales (tales como, a manera de ejemplo solamente, mitomicina y adriamicina), agentes anti-tumorales. derivados de plantas (tales como, a manera de ejemplo solamente, vincristina, vindesina y Taxol), cisplatina, carboplatina, etoposida, y similares.

Otros agentes quimioterapéuticos u otros agentes anti-proliferativos utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, cirugía, radioterapia (radiación gamma, radioterapia de haz de neutrones, radioterapia de haz de electrones, terapia de protones, braquiterapia, e isótopos radioactivos sistémicos), terapia endocrina, modificadores de la respuesta biológica (interferones, interleucinas, y factor de necrosis tumoral (TNF)), hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar cualesquiera efectos adversos (por ejemplo, antieméticos), y otros fármacos quimioterapéüticos aprobados, incluyendo, pero no limitándose a, fármacos alquilantes (mecloretamina, clorambucil, Ciclofosfamida, Melfalano, Ifosfamida), antimetabolitos (Metotrexato), antagonistas de purina y antagonistas de pirimidina (6-Mercaptopurina, 5-fluoro-uracilo, Citarabina, Gemcitabina), venenos de huso ( Vinblastina, Vincristina, Vinorelbina, Paclitaxel), podofilotoxinas (Etoposida, Irinotecano, Topotecano), antibióticos (Doxorrubicina, Bleomicina, Mitomicina), nitroso-ureas (Carmustina, Lomustina), iones inorgánicos (Cisplatina, Carboplatina), enzimas (Asparaginasa), y hormonas (Tamoxifeno, Leuprolida, Flutamida, y Megestrol), GLEEVECMR, adriamicina, dexametasona, y ciclofosfamida.

Los agentes de inmunotratamiento utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, componentes de microorganismos o bacterianos (tales como, a manera de ejemplo solamente, derivado de dipéptido de muramilo y Picibanil), polisacáridos que tienen actividad potenciadora de inmunidad (tales como, a manera de ejemplo solamente, lentinano, esquizofilano, y crestina), citoquinas obtenidas mediante técnicas de ingeniería genética (tales como, a manera de ejemplo solamente, interferón e interleucinas (ILO) (incluyendo IL-1, IL-2, IL-12, y similares), factores estimulantes de colonias (tales como, a manera de ejemplo solamente, factor estimulante de colonias de granulocitos y eritropoietina), y similares.

Los agentes inmunomoduladores utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, incluyen, pero no se limitan a, azatioprina, tacrolimus, ciclosporina, anti-malarias, metotrexato, leflunomida, corticosteroides, ciclofosfamida, ciclosporina A, ciclosporina G, micofenolato-mofetil, ascomicina, rapamicina (sirolimus), FK-506, mizoribina, 15-desoxiespergualina, brequinar, ácido micofenólico, malono-nitrilo-amidas (tales como, a manera de ejemplo solamente, leflunamida), CTLA41g, moduladores de los receptores de células-T, y moduladores de los receptores de citoquina, miméticos de péptidos, y anticuerpos (tales como, a manera de ejemplo solamente, humanos, humanizados, quiméricos, monoclonales, policlonales, fragmentos Fvs, ScFvs, Fab o F(ab)2 o fragmentos de enlace de epítopos), moléculas de ácidos nucleicos (tales como, a manera de ejemplo solamente, moléculas de ácidos nucleicos anti-sentido y triples hélices), moléculas pequeñas, compuestos orgánicos, y compuestos inorgánicos. Los ejemplos de los anticuerpos monoclonales incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos monoclonales para los receptores de leucocitos, tales como, a manera de ejemplo solamente, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 o sus ligandos. Los ejemplos de los moduladores de los receptores de células-T incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos anti-receptores de células-T (tales como, a manera de ejemplo solamente, anticuerpos anti-CD4 (tales como, a manera de ejemplo solamente, cM-T412 (Boehringer), IDEC-CE9.1MR (IDEC y SKB), mAB 4162W94, Orthoclone y OKTcdr4a (Janssen-Cilag)), anticuerpos anti-CD3 (tales como, a manera de ejemplo solamente, Nuvion (Product Design Labs), OKT3 (Johnson & Johnson), o Rituxan (IDEC)), anticuerpos anti-CD5 (tales como, a manera de ejemplo solamente, un inmunoconjugado enlazado con ricina anti-CD5), anticuerpos anti-CD7 (tales como, a manera de ejemplo solamente, CHH-380 (Novartis)), anticuerpos anti-CD8, anticuerpos monoclonales de ligandos anti-CD40 (tales como, a manera de ejemplo solamente, IDEC-131 (IDEC)), anticuerpos anti-CD52 (tales como, a manera de ejemplo solamente, CAMPATH 1H (llex)), anticuerpos anti-CD2, anticuerpos anti-CD11a (tales como, a manera de ejemplo solamente, Xanelim (Genentech)), anticuerpos anti-B7 (tales como, a manera de ejemplo solamente, IDEC-114 (IDEC)), CTLA4-inmunoglobulina, moduladores de los receptores tipo-Toll (TLR). Los ejemplos de los moduladores de los receptores de citoquina incluyen, pero no se limitan a, receptores de citoquina solubles (tales como, a manera de ejemplo solamente, el dominio extracelular de un receptor de TNF-a o un fragmento del mismo, el dominio extracelular de un receptor de I L- 1 ß o un fragmento del mismo, y el dominio extracelular de un receptor de IL-6 o un fragmento del mismo), citoquinas o fragmentos de las mismas (tales como, a manera de ejemplo solamente, interleucina (IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-15, TNF-.alfa., interferón (IFN)-a, IFN-ß, IFN-?, y GM-CSF), anticuerpos anti-receptores de citoquina (tales como, a manera de ejemplo solamente, anticuerpos anti-receptores de IFN, anticuerpos antireceptores de IL-2 (tales como, a manera de ejemplo solamente, Zenapax (Protein Design Labs)), anticuerpos anti-~receptores de IL-4, anticuerpos anti-receptores de IL-6, anticuerpos anti-receptores de IL-10, y anticuerpos anti-receptores de IL-12), anticuerpos anti-citoquina (tales como, a manera de ejemplo solamente, anticuerpos anti-IFN, anticuerpos anti-TNF-a, anticuerpos anti-IL-1B, anticuerpos anti-IL-6, anticuerpos anti-IL-8 (tales como, a manera de ejemplo solamente, ABX-IL-8 (Abgenix)), y anticuerpos anti-IL-12).

Los agentes anti-inflamatorios utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, agentes anti-inflamatorios no esteroideos (tales como, a manera de ejemplo solamente, ácido salicílico, ácido acetil-salicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindaco, etodolaco, ácido mefenámico, meclofenamato-sodio, tolmetina, quetórolaco, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno-sodio, fenoprofeno, quetoprofeno, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, nabumetoma, fenil-butazona, oxi-fenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona y nimesulida); antagonistas de leucotrieno, incluyendo, pero no limitándose a, zileuton, aurotioglucosa, oro-tiomalato de sodio y auranofina; esteroides, incluyendo, pero no limitándose a, dipropionato de alclometasona, amcinonida, dipropionato de beclometasona, betametasona, benzoato betametasona, dipropionato de betametasona, fosfato de betametasona-sodio, valerato de betametasona, propionato de clobetasol, pivalato de clocortolona, hidrocortisona, derivados de hidrocortisona, desonida, desoximetasona, dexametasona, flunisolida, flucoxinolida, flurandrenolida, halcinocida, medrisona, metil-prednisolona, acetato de metprednisolona, succinato de metil-prednisolona-sodio, furoato de mometasona, acetato de parametasona, prednisolona, acetato de prednisolona, fosfato de prednisolona-sodio, tebuatato de prednisolona, prednisona, triamcinolona, acetoniuro de triamcinolona, diacetato de triamcinolona, y hexacetoniuro de triamcinolona, y otros agentes anti-inflamatorios, incluyendo, pero no limitándose a, metotrexato, colquicina, alopurinol, probenecid, talidomida o un derivado de la misma, ácido 5-amino-salicílico, retinoide, ditranol o calcipotriol, sulfinpirazona y benzbromarona.

Los agentes anti-trombóticos utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, heparina (tales como, a manera de ejemplo solamente, heparina-sodio, heparina-calcio y dalteparina-sodio) , warfarina (tales como, a manera de ejemplo solamente, warfarina-potasio), fármacos anti-trombina (tales como, a manera de ejemplo solamente, aragatroban), agentes trombolíticos (tales como, a manera de ejemplo solamente, urocinasa, tisocinasa, alteplasa, nateplasa, monteplasa y pamiteplasa), supresores de la acumulación de plaquetas (tales como, a manera de ejemplo solamente, clorhidrato de ticlopidina, cilostazol, icosapentato de etilo, beraprost-sodio, y clorhidrato de sarpogrelato), y similares.

Los agentes terapéuticos para el tratamiento de osteoporosis utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, alfacalcidol, calcitriol, elcatonina, calcitonina de salmón, estriol, ipriflavona, pamidronato de disodio, hidrato de alendronato de sodio, incadronato de disodio, y similares.

Las vitaminas utilizadas en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, vitamina B1, vitamina B12 y similares, y derivados de las mismas.

Los agentes contra la demencia utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina, y similares.

Los agentes terapéuticos para polaquiuria o incontinencia urinaria utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato de flavoxato, clorhidrato de oxibutinina, clorhidrato de propiverina, y similares.

Los agentes terapéuticos para disuria utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de esterasa de acetil-colina (tales como, a manera de ejemplo solamente, distigmina), y similares.

Los agentes terapéuticos que tienen un efecto mejorador de caquexia en modelos animales y en situaciones clínicas, utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, los inhibidores de ciclo-oxigenasa (tales como, a manera de ejemplo solamente, indometacina), derivados de progesterona (tales como, a manera de ejemplo solamente, acetato de megestrol), glucoesteroides (tales como, a manera de ejemplo solamente, dexametasona), agentes de metoclopramida, agentes de tetrahidrocanabinol, agentes mejoradores del metabolismo de grasa (tales como, a manera de ejemplo solamente, ácido eicosapentanoico), hormonas de crecimiento, IGF-1, o anticuerpos para un factor inductor de' caquexia, tales como TNF-, LIF, IL-6, oncostatina M, y similares.

Los inhibidores de glicosilación utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, ALT-711, fármacos promotores de la regeneración de nervios (tales como, a manera de ejemplo solamente, Y-128, VX853 y prosaptida), anti-depresivos (tales como, a manera de ejemplo solamente, desipramina, amitriptilina, e imipramina), anti-epilépticos (tales como, a manera de ejemplo solamente, lamotrigina, Trijeptal, Keppra, Zonegran, Pregabalina, Harkoserida y carbamazepina), agentes anti-arrítmicos (tales como, a manera de ejemplo solamente, mexiletina), ligandos de los receptores de acetil-colina (tales como, a manera de ejemplo solamente, ABT-594), antagonistas de los receptores de endotelina (tales como, a manera de ejemplo solamente, ABT-627), inhibidores de la absorción de monoamina (tales como, a manera de ejemplo solamente, tramadol), analgésicos narcóticos (tales como, a manera de ejemplo solamente, morfina), agonistas de los receptores de GABA (tales como, a manera de ejemplo solamente, gabapentina, preparaciones de gabapentina MR), agonistas del receptor 2 (tales como, a manera de ejemplo solamente, clonidina), analgésicos locales (tales como, a manera de ejemplo solamente, capsaicina), fármacos contra la ansiedad (tales como, a manera . de ejemplo solamente, benzo-diazepinas), inhibidores de fosfodiesterasa (tales como, a manera de ejemplo solamente, sildenafil), agonistas de los receptores de dopamina (tales como, a manera de ejemplo solamente, apomorfina), y similares.

En ciertas modalidades, los agentes terapéuticos adicionales utilizados en las terapias de combinación descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, los agentes tales como inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) (tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (a manera de ejemplo solamente, Remicade, CDP-870 y adalimumab), y moléculas de inmunoglobulina de los receptores de TNF (a manera de ejemplo solamente, Enbrel, Remicade, y Humira)); inhibidores no selectivos de ciclo-oxigenasa COX-l/COX-2 (a manera de ejemplo solamente, piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos, tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, quetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tal como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, azapropazona, pirazolonas tales como fenil-butazona, salicilatos tales como aspirina), inhibidores de Cox-2 (a manera de ejemplo solamente, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumiracoxib, parecoxib y etoricoxib); glucocorticosteroides; metotrexato, leflunomida; hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u otras preparaciones de oro parenterales u orales.

Kits En la presente, se proporcionan kits de una las combinaciones farmacéuticas, los cuales comprenden: a) un primer agente que comprende un compuesto de la fórmula I, (fórmula (la), (Ib), (le) o (Id)), en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) cuando menos un co-agente terapéutico. En ciertas modalidades, el kit comprende además instrucciones para la administración de la composición farmacéutica.

En otros aspectos de la presente, se proporcionan paquetes farmacéuticos o kits que incluyen uno o más recipientes que contienen un compuesto de la fórmula (I) útil para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o de un trastorno asociado con, o mediado por, los receptores acoplados con proteína-G. En otras modalidades, los paquetes farmacéuticos o kits incluyen uno o más recipientes que contienen un compuesto de la fórmula (I) útil para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o de un trastorno asociado con, o mediado por, los receptores acoplados con proteína-G, y uno o más recipientes que contienen un agente terapéutico adicional, incluyendo, pero no limitándose a, aquéllos enlistados anteriormente. En ciertas modalidades, los paquetes farmacéuticos o kits opcionalmente incluyen instrucciones para la administración de un compuesto de la fórmula (I).

Ejemplos Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no para limitar, los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente, y la preparación de estos compuestos.

Ejemplo 1 Ácido (Z)-4-(3-etil-4-(2-metoxi-fenin-tiazol-2(3H)-iliden-amino)- bencen-sulfónico El ácido (Z)-4-(3-etil-4-(2-metoxi-fenil)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-bencen-sulfónico (1-5) se sintetiza en tres pasos, como se muestra en el esquema de reacción 1.

Esquema 1 (l-l) (1-2) (1-3) (I-4) (1-5) Ejemplo 1a: 1-etil-3-fenil-tiourea (1-3) Una solución de isotiocianato de etilo (1-1) (652 miligramos, 7.5 milimoles), y anilina (1-2) (465 miligramos, 5.0 milimoles) en acetonitrilo (5 mililitros), se calienta a 80°C durante 14 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vierte en agua (50 mililitros), y se extrae con acetato de etilo (EtOAc) (50 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan utilizando MgS04. Los agentes de secado se remueven mediante filtración, y el solvente se remueve al vacío. El residuo resultante se purifica entonces mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexano, de aproximadamente el 0 por ciento al 40 por ciento), para proporcionar la 1 -etil-3-fenil-tiourea (1-3) como un polvo blanco. HPLC-MS calculado para C9H12N2S (M +H+) 181.1, encontrado 181.1. Ejemplo 1b: Ácido 4-(3-etil-tioureido)-bencen-sulfónico (1-4) Una solución de ácido cloro-sulfánico (3 mililitros) se enfría a 0°C, y entonces se agrega 1 -etil-3-fenil-tiourea (360 miligramos, 2.0 milimoles) durante un período de 5 minutos, y la mezcla resultante se agita a 0°C durante 2 horas, seguido por la adición de agua (10 mililitros), lo cual da como resultado la formación de un precipitado.

Se agrega EtOAc para disolver el precipitado, y la mezcla se extrae (15 mililitros, 5 veces). Las capas orgánicas combinadas se concentran y se disuelven en una mezcla de dioxano y agua (12 mililitros, 1:1). La mezcla resultante se calienta a 80°C durante 2 horas, y se concentra, para proporcionar el ácido 4-(3-etil-tioureido)-bencen-sulfónico (1-4) como un sólido grisáceo. HPLC-MS calculado para C9H12N203S2 (M +H+) 261.0, encontrado 261.0.

Ejemplo 1c: Ácido (Z)-4-(3-etil-4-(2-metoxi-fenil)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-bencen-sul fónico (1-5) Una solución de ácido 4-(3-etil-tioureido)-bencen-sulfónico (1- 4) (50 miligramos, 0.19 milimoles), y 2-bromo-1-(2-metoxi-fenil)-etanona (30 miligramos, 0.13 milimoles) en metanol (1 mililitro), se calienta a 80°C durante 1 hora, y entonces se enfría a temperatura ambiente, y se concentra. El residuo se purifica mediante LC/MS de preparación, para proporcionar el ácido (Z)-4-(3-etil-4-(2-metoxi-fenil)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-bencen-sulfónico (1-5) como un sólido blanco. HPLC-MS calculado para C18H18 204S2 (M +H+) 391.1, encontrado 391.1.

Ejemplo 2 Ácido (Z)-4-(3-etil-4-fen¡l-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico N N El ácido (Z)-4-(3-etil-4-fenil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico (2-5) se sintetiza en tres pasos, como se muestra en el esquema de reacción 2.

Esquema 2 Ejemplo 2a: 4-(3-etil-tioureido)-benzoato de metilo (2-3) A una solución de 4-amino-benzoato de metilo (2-2) (30.2 miligramos, 0.20 milimoles) en acetonitrilo anhidro (0.4 mililitros), se le agrega isotiocianato de etilo (2-1) (17.52 microlitros, 0.20 milimoles), y la mezcla de reacción se calienta a 80°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vierte en agua (50 mililitros), y se extrae con acetato de etilo (EtOAc) (50 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan utilizando MgS04. Los agentes de secado se remueven mediante filtración, y el solvente se remueve al vacío. El residuo resultante se purifica entonces mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexano, de aproximadamente el 0 por ciento al 40 por ciento), para proporcionar el 4-(3-etil-tioureido)-benzoato de metilo (2-3).

Ejemplo 2b: (Z)-4-(3-etil-4-fenil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoato de metilo (2-4) Una solución de 4-(3-etil-tioureido)-benzoato de metilo (2-3) (50 miligramos, 0.19 milimoles), y 2-bromo-acetofenona (39.8 miligramos, 0.20 milimoles) en metanol (1 mililitro), se calienta a 80°C durante 2 horas, y entonces se enfría a temperatura ambiente, y se concentra, para proporcionar el (Z)-4-(3-etil-4-fenil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoato de metilo (2-4).

Ejemplo 2c: Ácido (Z)-4-(3-etil-4-fenil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico (2-5) A una solución de (Z)-4-(3-etil-4-fenil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoato de metilo (2-4) (50 miligramos, 0.19 milimoles) en metanol (1 mililitro), se le agrega una solución de NaOH (1.0 mililitros de una solución acuosa 1N, 1.0 milimoles), y metanol (0.5 mililitros). La mezcla se calienta a 80°C durante 1 hora, y el solvente se remueve. El residuo se purifica mediante LC/MS de preparación, para proporcionar el ácido (Z)-4-(3-etil-4-fenil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico (2-5). HPLC-MS calculado para C18H16N202S (M +H+) 325.1 , encontrado 325.1.

Ejemplo 3 Ácido 3-f3-(4-metoxi-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-iH-benzoico El ácido 3-[3-(4-metoxi-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-benzoico (3-4) se sintetiza en dos pasos, como se muestra en el esquema de reacción 3.

Esquema 3 (3-2) (3-3) (3- A¡ Ejemplo 3a: 3-[3-(4-metoxi-fenil)-1 ,2-4-oxadiazol-5-¡l]-benzoato de metilo (3-3) A una solución del ácido 3-(metoxi-carbonil)-benzoico (3-1) (113 miligramos, 0.625 milimoles) en /V,/V-d¡metil-acetamida (1 mililitro), se le agrega 1 , 1 '-carbonil-di-imidazol (122 miligramos, 0.75 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita además a temperatura ambiente durante 30 minutos, y entonces se agrega /V'-hidroxi-4-metoxi-bencimidamida (3-2) (83 miligramos, 0.5 milimoles). La mezcla de reacción se agita entonces a temperatura ambiente durante 1 hora, y entonces a 150°C durante 4 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla resultante se disuelve en acetato de etilo (50 mililitros), se lava con agua (10 mililitros) y salmuera (10 mililitros), se seca sobre Na2S0 , se filtra, y se evapora. El residuo se purifica sobre gel de sílice (del 0 al 50 por ciento de acetato de etilo en hexano), para dar el 3-[3-(4-metoxi-fenil)-1 ,2-4-oxadiazol-5-il]-benzoato de metilo (3-3) como un sólido Ácido 3-[3-(4-metoxi-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]- Una mezcla de 3-[3-(4-metoxi-fen¡l)-1 ,2-4-oxadiazol-5-il]-bénzoato de metilo (3-3) (30 miligramos, 0.097 milimoles), LiOH (46 miligramos, 20 equivalentes), dioxano (1 mililitro), y agua (1 mililitro), se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, entonces se le agregan 2 mililitros de HCI 1M, y entonces se precipita un sólido blanco. El precipitado se filtra, se lava con agua, y se seca para dar el ácido 3-[3-(4-metoxi-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-benzoico como un sólido blanco.1H RMN (DMSO-d6). d (ppm) 8.67 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 8.41 (ddd, J = 8.4, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 8.26 (ddd, J = 8.0, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 8.06 (dm, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.15 (dm, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H). HPLC-MS calculado para C16H12N204 (M +H+) 297.08, encontrado 297.00.

Ejemplo 4 Acido 3-f3-(4-etil-fenil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1 -iM-benzoico ácido 3-[3-(4-etil-fenil)-1 H-1 ,2,3-triazo -il]-benzoico se sintetiza en dos pasos, como se muestra en el esquema de reacción 4.

Esquema 4 (4-1) (4-2) C4 (4-4) Ejemplo 4a: 3-[4-(4-etil-fenil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1 -il]-benzoato de etilo (4-3) Una mezcla de 3-yodo-benzoato de etilo (4-1) (138 miligramos, 0.5 milimoles), azida de sodio (34 miligramos, 0.52 milimoles), 1-etil-4-etinil-benceno (4-2) (65 miligramos, 0.5 milimoles), Cul (10 miligramos), MeNHCH2CH2NH e (11 microlitros), ascorbato de sodio (10 miligramos), DMSO-H20 (volumen/volumen, 5:1, 1.5 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vierte entonces en acetato de etilo (50 mililitros), se lava con agua (10 mililitros) y salmuera (10 mililitros), se seca sobre Na2S04, se filtra, y se evapora. El residuo se purifica sobre gel de sílice (del 0 al 33 por ciento de acetato de etilo en hexano), para dar el 3-[4-(4-etil-fenil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1 -il]-benzoato de etilo como un sólido blanco.

Ejemplo 4b: Ácido 3-[3-(4-etil-fenil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1 -il]- benzoico (4-4) Una mezcla de 3-[4-(4-etil-fenil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1 -M]-benzoato de etilo (4-3) (25 miligramos, 0.078 milimoles), LiOH (38 miligramos, 20 equivalentes), dioxano (1 mililitro), y agua (1 mililitro), se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, seguido por la adición de 2 mililitros de HCI 1M, y la formación de un precipitado sólido blanco. El precipitado se filtra, se lava con agua, y se seca para dar el ácido 3-[3-(4-etil-fenil)-1H-1 ,2,3-triazol- 1 -il]-benzoico (4-4) como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6) d (ppm) 9.43 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 2.0, 1.6 Hz, 1H), 8.23 (ddd, J = 8.0, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.06 (ddd, J = 8.0, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.88 (dm, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.35 (dm, J = 8.4 Hz, 2H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HPLC-MS calculado para C17H15N302 (M +H+) 294.12, encontrado 294.10.

Ejemplo 5 Ácido 3-[1-(4-isopropil-fenil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-ill-benzoico El ácido 3-[1-(4-isopropil-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-benzoico (5-3) se sintetiza como se muestra en el esquema de reacción 5.

Esquema 5 (5-1) (5-2) (5-3) Ejemplo 5a: Acido 3-[1-(4-¡soprop¡l-fenil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il]-benzoico (5-3) Una mezcla de 1 -yodo-4-isopropil-benceno (5-1) (123 miligramos, 0.5 milimoles), azida de sodio (34 miligramos, 0.52 milimoles), ácido 3-etinil-benzoico (5-2) (73 miligramos, 0.5 milimoles), Cul (10 miligramos), MeNHCH2CH2NHMe (11 microlitros), Et3N (51 miligramos, 0.5 milimoles), ascorbato de sodio (10 miligramos), y DMSO-H20 (volumen/volumen, 5:1, 1.5 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, seguido por la adición de 2 mililitros de HCI 1M. La mezcla resultante se vierte en acetato de etilo (100 mililitros), se lava con agua (10 mililitros) y salmuera (10 mililitros), se seca sobre Na2S04, se filtra, y se evapora. El residuo se purifica sobre gel de sílice (del 0 al 100 por ciento de acetato de etilo en hexano), para dar el ácido 3 - [ 1 -(4-isopropil-fenil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il]-benzoico (5-3) como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-de) d (ppm) 9.42 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 8.20 (ddd, J = 8.0, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 8.0, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (dm, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 8.4, 8.0 Hz, 1H), 7.51 (dm, J = 8.8 Hz, 2H), 3.00 (septeto, J = 6.8 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H). HPLC-MS calculado para C18H17N302 ( +H+) 308.13, encontrado 308.10.

Repitiendo los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores, utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes los compuestos de la fórmula (I), como se identifican en la Tabla 1.

Tabla 1 Datos Físicos Compuesto Intervalo 1H RMN 400 MHz Estructura Número (CDCI3) de EC50 y/o MS (m/z) 8.22 (td, J = 8.8, 6.4 Hz, 1 H), 8.07 (ddd, 8.0, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.4, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 10.8, 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.29 (tdd, J = 8.4, 2.8, 0.8 Hz, 1 H).

HPLC-MS calculado para C15H9F2N302 (M + H+) 302.07, encontrado 302.00.

HPLC-MS calculado para 63 +++++ C15Hl0Br 3O2 (M H02C + H+) 344.00, Datos Físicos Compuesto Intervalo 1H RMN 400 MHz Estructura Número (CDCI3) de EC50 y/o MS (m/z) C18H17N302 (M + H+) 308.13, encontrado 308.10. 1H RMN (DMSO- d6) d (ppm) 9.42 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.87 (dm, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 2.4, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, 65 J = 2.4, 1.2 Hz, H02C 1 H), 7.35 (dm, J = 8.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HPLC- MS calculado Datos Físicos Compuesto Intervalo 1H RMN 400 MHz Estructura Número (CDCI3) de EC50 y/o MS (m/z) 7.6 Hz, 3H).

HPLC-MS calculado para + H+) 312.11 , encontrado 312.00.

Ensayos Se prueba la idoneidad de un compuesto para modular el receptor acoplado con proteína-G 120 (GPR120) siguiendo los ensayos descritos en seguida, o empleando los métodos conocidos en la técnica, tales como aquéllos descritos en la Patente Europea Número EP 1688138, incorporada a la presente como referencia para esas metodologías de ensayo.

Generación de células que expresan GPR120 Se generó la línea celular estable GPR120 humana en células HEK293. GPR120 (Número de Acceso BC101175) se fusiona con una proteína G promiscua, Ga16. El plásmido de expresión se transfecta en células HEK293 utilizando Fugene6 siguiendo las instrucciones del fabricante. Se generan líneas celulares estables en seguida de la selección del fármaco.

Ensayo FLIPR Se llevan a cabo ensayos FLIPR (Fluorimetric Imaging Píate Reader (Lector de Placas de Imágenes Fluorimétricas) , Molecular Devices) para medir la movilización de calcio inducida por el agonista en las células que expresan GPR120. Un día antes del ensayo FLIPR, se siembran las células HEK293-GPR120-Ga16 en placas de fondo transparente de paredes negras recubiertas con poli-D-lisina de 384 pozos (Falcon) a 25,000 células por pozo en 40 microlitros de DMEM complementado con suero bovino fetal (FBS) al 1 por ciento. Las células se incuban durante la noche a 37°C en una incubadora humidificada. El medio se aspira en el día del ensayo FLIPR. Las células se incuban con 50 microlitros/pozo del regulador de ensayo (HBSS, HEPES 20 mM, probenecid 2.5 mM, pH de 7.4) que contiene tinte Fluo-4 NM (Invitrogen cat # F36205) a 37°C durante 45 minutos, y entonces se equilibran a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los compuestos se disuelven en sulfóxido de dimetilo, y se diluyen hasta las concentraciones deseadas con el regulador de ensayo. Se mide el resultado fluorescente inmediatamente en seguida de la adición del compuesto (12.5 microlitros/pozo) en la máquina de FLIPR.

Se calculó un valor EC50 utilizando el cambio de intensidad fluorescente desde el inicio de la reacción. En general, los compuestos proporcionados en la presente tienen valores EC50 de 5 µ? o menos, por ejemplo, de 0.001 µ? a 5 µ?. En algunos ejemplos, los compuestos proporcionados en la presente tienen valores EC50 de 0.1 µ? a 5 µ?, mientras que en otros ejemplos de 0.5 µ? a 5 µ?. En otros ejemplos, los compuestos proporcionados en la presente tienen valores EC50 de 2 µ? o menos; por ejemplo, de 0.001 µ? a 2 µ?. La Tabla 1 también contiene el intervalo en el que se presenta la EC50 para cada compuesto correspondiente: + indica un intervalo de EC50 de 0.001 µ? a 0.1 µ?; ++ indica un intervalo de EC50 de entre 0.1 µ? y 0.25 µ?; +++ indica un intervalo de EC50 de 0.25 µ? a 0.50 µ?; ++++ indica un intervalo de EC50 de entre 0.50 µ? y 1.0 µ?; +++++ indica un intervalo de EC5o de 1.0 µ? a 5.0 µ?, y ++++ + + indica una EC50 mayor de 5.0 µ?.

Ciertos Resultados del Ensayo Varios compuestos de la fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben propiedades farmacológicas, por ejemplo, como se indica por las pruebas in vitro descritas en esta solicitud. El valor EC50 en estos experimentos se da como la concentración del compuesto de prueba en cuestión que provoca una respuesta a la mitad del caminó éntre el valor inicial y la respuesta máxima. En ciertos ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores EC50 de 0.001 µ? a 5 µ?. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores EC50 de 0.001 µ? a 4 µ?. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores EC50 de 0.001 µ? a 3 µ?. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores EC50 de 0.001 µ? a 2 µ?. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores EC50 de 0.001 µ? a 1 µ?. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores EC50 de 0.001 µ? a 0.5 µ?. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores EC50 de 0.001 µ? a 0.25 µ?. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores EC50 de 0.001 µ? a 0.1 µ?.

Varios compuestos de la fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben propiedades farmacológicas, por ejemplo, como se indica por las pruebas in vitro descritas en esta solicitud. El porcentaje de eficiencia en estos experimentos se da como el porcentaje de mejora del compuesto de prueba en cuestión en relación con un compuesto conocido. En ciertos ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores de porcentaje de eficiencia desde el 50 por ciento hasta el 150 por ciento. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores de porcentaje de eficiencia desde el 55 por ciento hasta el 150 por ciento. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores de porcentaje de eficiencia desde el 60 por ciento hasta el 150 por ciento. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores de porcentaje de eficiencia desde el 65 por ciento hasta el 150 por ciento. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores de porcentaje de eficiencia desde el 70 por ciento hasta el 150 por ciento. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores de porcentaje de eficiencia desde el 75 por ciento hasta el 150 por ciento. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores de porcentaje de eficiencia desde el 80 por ciento hasta el 150 por ciento. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores de porcentaje de eficiencia desde el 85 por ciento hasta el 150 por ciento. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores de porcentaje de eficiencia desde el 90 por ciento hasta el 150 por ciento. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores de porcentaje de eficiencia desde el del 95 por ciento hasta el 150 por ciento. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores de porcentaje de eficiencia desde el 100 por ciento hasta el 150 por ciento.

A manera de ejemplo solamente, la EC50 para la activación de GPR120 mediante ciertos compuestos de la fórmula (I) se enlista en la siguiente Tabla 2. El número de identificación para cada compuesto es el número de compuesto a partir de la Tabla 1.

Tabla 2 Compuesto Número EC50 (µ?) % de Eficiencia 2 0.396 102 3 0.547 85.6 6 0.541 123 7 0.109 124 8 0.780 88.1 Compuesto Número EC50 (µ?) % de Eficiencia 9 0.207 98.4 10 0.485 86.2 16 0.479 96.9 19 0.628 81.1 20 0.119 77.1 21 0.446 84.7 24 0.184 71.2 27 0.7 65.9 31 0.078 114 40 0.354 107 44 0.6Ó4 75.2 45 0.526 87.9 51 0.184 55 54 1.4 68.9 56 0.29 60.4 Com puesto N úmero ECso ( µ?) % de Eficiencia 57 1 .345 53.7 64 0.878 69 Se entiende que los Ejemplos y modalidades descritos en la presente son para propósitos ilustrativos solamente, y que se sugerirán diferentes modificaciones o cambios a la luz de los mismos para las personas expertas en la materia, y se deben incluir dentro del espíritu y alcance de esta sol icitud y dentro del alcance de las reivindicaciones adj untas. Todas las publicaciones, patentes , y solicitudes de patente citadas en la presente , se incorporan a la presente como referencia para los propósitos mencionados.

Claims (22)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (I): Fórmula (I) en donde: n se selecciona a partir de 0, 1, 2, 3 y 4;

A se selecciona a partir de: en donde: R8 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; Rg se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, y - ^o; en donde es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; Ri0 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; RÍ se selecciona a partir de -COOH, -S03H y tetrazolilo; R2 se selecciona a partir de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; R3, R4, R5, R6 o R7 se seleccionan independientemente a partir de H, ciano, hidroxilo, nitro, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, X2OR , -X2NR12R13, -X2R , -X2OX3RH y -X2OX3OR11; en donde X2 se selecciona a partir de un enlace y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; X3 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R,, se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, y arilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a partir de halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; Rí2 y Ri3 se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R3 y 4 o R5 y R6 son cada uno independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y tomados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, pueden formar un anillo de fenilo; en donde el fenilo de la combinación de R3 y R4 o R5 y R6 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a partir de ciano, amino, hidroxilo, nitro, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcbxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula (I) tiene una estructura de la fórmula (la): Fórmula (la) en donde: n se selecciona a partir de 0, 1, 2, 3 y 4; R8 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; R9 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, y en donde X, es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R10 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; Ri se selecciona a partir de -COOH, -S03H y tetrazolilo; cada R2 se selecciona independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; R3, R4, R5, R6 o R7 se seleccionan independientemente a partir de H, ciano, hidroxilo, nitro, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, X2ORn, -X2NR12R13, -X2R11( -X2OX3R y -X2OX3OR ; en donde X2 se selecciona a partir de un enlace y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; X3 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R(1 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, y arilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a partir de halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; R12 y R 3 se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R3 y R4 o R5 y R6 son cada uno independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y tomados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, pueden formar un anillo de fenilo; en donde el fenilo de la combinación de R3 y R4 o R5 y R6 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a partir de ciano, amino, hidroxilo, nitro, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

3. ß El compuesto de la reivindicación 2, en donde R8 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde cada R2 es independientemente un halógeno.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde cada R2 se selecciona independientemente a partir de flúor y bromo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula (I) tiene una estructura de la fórmula (Ib): Fórmula (Ib).

7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde compuesto de la fórmula (I) tiene una estructura de la fórmula (le) de la fórmula (Id): Fórmula (le) Fórmula (Id).

8. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado a partir de: ácido (Z)-4-(4-(3-ciano-fenil)-3-etil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-bencen-sul fónico, ácido (Z)-4-(4-(3,5-bis-(trifluoro-metil)-fenil)-3-etil-tiazol- 2(3H)-iliden-amino)-bencen-sulfónico, ácido (Z)-4-(3-etil-5-metil-4-fenil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-bencen-sul fónico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(3-fluoro-fenil)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-bencen-sulfónico, ácido (Z)-4-(4-(3-bromo-fenil)-3-etil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-bencen-sulfónico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(2-(trifluoro-metox¡)-fen¡l)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-bencen-sulfónico, ácido (Z)-4-(4-(2,5-dicloro-fenil)-3-et¡l-t¡azol-2(3H)-iliden-amino)-bencen-sulfónico, ácido (Z)-4-(3-et¡l-4-(2-fenoxi-fenil)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, (Z)-/V-(3-etil-4-fenil-tiazol-2(3H)-iliden)-4-(2H-tetrazol-5-il)-anilina, ácido (Z)-4-(3-etil-4-fenil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-2,3-difluoro-benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(2-(trifluoro-metil)-fenil)-tiazol-2(3H)-iliden-amino) -benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(2-(trifluoro-metoxi)-fenil)-tiazol- 2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(3-(trif luoro-metoxi)-fenil)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-fenil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-2-fluoro-benzoico, ácido (Z)-2-bromo-4-(3-etil-4-fenil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(4-fenil-3-propil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-isopropil-4-fenil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(3-hidroxi-fenil)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(4-(2-bromo-5-hidroxi-fenil)-3-etil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(3-(2-metoxi-etoxi)-fenil)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-(ciclopropil-metil)-4-fenil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-sec-butil-4-fenil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)- benzoico, ácido (Z)-4-(3-(2,2-difluoro-etil)-4-fenil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(4-fenil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-fenil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-2,3,5,6-tetrafluoro-benzoico, ácido (Z)-4-(4-(3-(benciloxi)-fenil)-3-etil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(3-(piridin-2-il-metoxi)-fenil)-tiazol- 2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(2-metoxi-fenil)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-bencen-sul fónico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(3-metoxi-fenil)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-bencen-sulfónico, ácido (Z)-4-(4-(2-cloro-fenil)-3-etil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-bencen-sulfónico, ácido (Z)-4-(4-(3-cloro-fenil)-3-etil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-bencen-sul fónico ácido (Z)-4-(3-etil-4-(2-metoxi-fenil)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(3-metoxi-fenil)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzo¡co, ácido (Z)-4-(4-(2-cloro-fenil)-3-etil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(4-(3-cloro-fenil)-3-etil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-fenil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-fenil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-bencen-sulfónico, ácido (Z)-4-(4-(2,6-dicloro-fenil)-3-etil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(4-(2,3-dicloro-fenil)-3-etil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(naftalen-1 -il)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(naftalen-2-il)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(4-(2-bromo-fenil)-3-etil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(4-(2-amino-fenil)-3-etil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(2-nitro-fenil)-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(2-(metil-amino)-fenil)-tiazol-2(3H)-iliden-am i no) -benzoico, ácido (Z)-4-(4-(2-(dimetil-amino)-fenil)-3-etil-tiazol-2(3H)-iliden-amino) -benzoico, ácido (Z)-4-(4-(3-bromo-fenil)-3-etil-tiazol-2(3H)-iliden- am¡no)-benzo¡co, ácido (Z)-4-(3-etil-4-(2-h¡droxi-fenil)-tiazol-2(3H)-il¡den-amino)-benzo¡co, ácido (Z)-4-(4-(3-ciano-fenil)-3-etil-tiazol-2(3H)-iliden-amino)-benzoico, ácido (Z)-4-(4-(5-bromo-2-hidroxi-fenil)-3-etil-tiazol- 2(3H)-iliden-amin o) -benzoico, ácido 3-[3-(4-metoxi-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-benzoico, ácido 4-(3-(4-metoxi-fenil)-1 , 2, -oxadiazol-5- i I) -benzoico, ácido 3-(3-(3-metoxi-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-benzoico, ácido 3-(1-(4-metoxi-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-benzoico, ácido 3-(4-(4-metoxi-fenil)-1 H-1 , 2 ,3-triazol-1 -i I) -benzoico, ácido 3-(5-(4-metoxi-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-benzoico, ácido 3-(4-p-tolil-1 H-1 ,2,3-triazol-1 -il)-benzoico, ácido 3-(4-(4-(trifluoro-metil)-fenil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1 -il)-benzoico, ácido 3-(4-(4-cloro-fenil)-1 H-1 , 2, 3-t riazol - 1 -il)- benzoico, ácido 3-(4-(2-fluoro-fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-benzoico, ácido 3-(4-(4-etil-fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-benzoico, ácido 3-(4-(2,4-difluoro-fenil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1 -il)-benzoico, ácido 3-(4-(4-bromo-fenil)-1 H-1 , 2, 3-t riazo I- 1 -i I) -benzoico, ácido 3-(1 -(4-isopropil-fenil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)-benzoico, ácido 3-(4-(4-etil-fenil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)-5-metoxi- benzoico, ácido 3-(4-(4-etil-fenil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1 -il)-5-fluoro-benzoico, ácido 3-(1 -(2-fluoro-4-metil-fenil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)-benzoico, ácido 5-(4-(4-etil-fenil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1 -il)-2-fluoro-benzoico, y ácido 3-(4-(4-etil-fenil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1 -M)-4-fluoro-benzoico.

9. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno en donde esté implicada la modulación de GPR120, en donde el medicamento comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

11. El medicamento de la reivindicación 10, en donde la enfermedad o el trastorno se selecciona a partir de diabetes, obesidad, diabetes mellitus, dislipidemia, hiperlipidemia, anorexia, hiperfagia, anormalidades endocrinas, enfermedad de almacenamiento de triglicéridos, síndrome de Bardet-Biedl, síndrome de Lawrence-Moon, síndrome de Prader-Labhart-Willi, y caquexia.

12. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno en un paciente, en donde esté implicada la modulación de GPR120.

13. Un método para modular GPR120 en un sistema o en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sistema o al sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o las sales farmacéuticamente aceptables o las composiciones farmacéuticas del mismo, en donde el compuesto modula GPR120 en el sistema o en el sujeto.

14. El método de la reivindicación 13, en donde el sistema o el sujeto es una célula o un sistema de tejidos, o un sujeto humano o animal.

15. El método de cualquiera de la reivindicación 13 o la reivindicación 14, en donde el compuesto es un agonista de GPR120.

16: Un método para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno en donde esté implicada la modulación de GPR120, el cual comprende administrar a un sistema o a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o las sales farmacéuticamente aceptables o las composiciones farmacéuticas del mismo, tratando de esta manera la enfermedad o el trastorno.

17. El método de la reivindicación 16, en donde el sistema o el sujeto es una célula o un sistema de tejidos; o un sujeto humano o animal.

18. El método de la reivindicación 16 o de la reivindicación 17, en donde la enfermedad o el trastorno se selecciona a partir de diabetes, obesidad, diabetes mellitus, dislipidemia, hiperlipidemia, anorexia, hiperfagia, anormalidades endocrinas, enfermedad de almacenamiento de triglicéridos, síndrome de Bardet-Biedl, síndrome de Lawrence- oon, síndrome de Prader-Labhart-Willi, y caquexia.

19. El método de la reivindicación 16 o de la reivindicación 17, en donde la enfermedad o el trastorno es una enfermedad autoinmune.

20. El método de la reivindicación 19, en donde la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica, o soriasis.

21. El método de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, en donde el compuesto es un agonista de GPR120.

22. Un compuesto para utilizarse en un método de tratamiento médico, en donde el método de tratamiento médico es para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno en donde esté implicada la modulación de GPR120, en donde la enfermedad o el trastorno se selecciona a partir de diabetes, obesidad, diabetes mellitus, dislipidemia, hiperlipidemia, anorexia, hiperfagia, anormalidades endocrinas, enfermedad de almacenamiento de triglicéridos, síndrome de Bardet-Biedl, síndrome de Lawrence-Moon, síndrome de . Prader-Labhart-Willi, caquexia, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, púrpura trombocitopériica idiopática, anemia hemolítica, y soriasis, y en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula (I) de la reivindicación 1.