JP2001316378A - ベンズアミド誘導体およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】経口投与で強力かつ持続的な細胞接着阻害作用
を有し、抗血栓剤として有用な化合物を提供する。 【解決手段】式 〔式中、Ａは置換されたアミジノ基又はそれぞれ置換さ
れていてもよい１，２，４−オキサジアゾリル、１，
２，４−チアジアゾリルまたは１，２，３，５−オキサ
チアジアゾリルを示し、Ｒ¹⁰はニトロ、置換されていて
もよいアミノ、ハロゲン原子，低級アルケニル，低級ア
ルキニル，ヒドロキシメチル，ホルミル，カルボキシ
ル、低級アルキルオキシカルボニル及等の基から選ばれ
る一種を示し、Ｒ¹²及びＲ¹³はそれぞれ水素原子、水酸
基、低級アルコキシ又はハロゲン原子を示し、Ｘは水酸
基、ｐ−ヒドロキシフェニル又はエステル化もしくはア
ミド化されていてもよいカルボキシル基を示し、Ｙはエ
ステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル
基を示し、ｎは１または２を示す。〕で表される化合物
又はその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は細胞接着阻害作用を
有する新規なベンズアミド誘導体またはその塩及びそれ
らを有効成分とする動物細胞の接着阻害剤に関するもの
である。

【０００２】

【従来の技術】本発明は一般に細胞接着を調節または阻
害することにより各種疾患に対する治療剤を提供するこ
とに関する。動物細胞の細胞外基質に対する接着性に関
与する因子として、フィブロネクチン、ビトロネクチ
ン、オステオポンチン、コラーゲン、トロンボスポンジ
ン、フィブリノーゲン、及びフォンビレブラント（von
Willebrand）因子などが知られている。これらのタンパ
ク質は、トリペプチドの−Arg−Gly−Asp−を細胞認識
部位として含む。このトリペプチドは、二つの膜に結合
したサブユニットからなるヘテロ二量体タンパク質であ
る受容体インテグリン（integrin）に属する少なくとも
一つのタンパク質によって認識される（E. Ruoslahti a
nd M. D. Pierschbacher, Science, ２３８，４９１
（１９８７））。アミノ酸配列−Arg−Gly−Asp−を認
識する構造的に関連するインテグリン受容体は、血小
板、内皮細胞、白血球、リンパ球、単球、顆粒球の細胞
外表面に発現していることが知られている。アミノ酸配
列−Arg−Gly−Asp−を有する化合物は細胞接着因子が
結合する被接着部位と競合的に結合することにより、細
胞接着因子が結合することを阻害する。このような細胞
接着阻害物質としては例えばH−Gly−Arg−Gly−Asp−S
er−Pro−OH が知られている。血管が障害を受けると、
血管内皮下のコラーゲンなどで血小板が活性化され、血
小板へのフィブリノーゲンの結合すなわち血小板凝集が
生じ、血栓が形成される。血小板とフィブリノーゲンの
相互作用は ＧＰ IIb/IIIaを介して起こり、これが血
小板凝集の重要な特徴である。細胞接着阻害物質はトロ
ンビン、エピネフリン、ＡＤＰ、コラーゲンなどの血小
板凝集惹起物質による血小板凝集を阻害することができ
る。また細胞接着阻害物質は癌細胞の転移の抑制（転移
先での接着固定化の阻止）のための薬剤として期待され
ている。従来公知の細胞接着阻害物質として−Arg−Gly
−Asp−(RGD)のアミノ酸配列を含む鎖状ペプチドあるい
は環状ペプチドが知られている。それらの例としてジャ
ーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（J. Bio
l. Chem.），２６２，１７２９４（１９８７），特開平
２−１７４７９７などがある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記の公知ペプチド誘
導体は活性の強さにおいても十分とは言えず、経口吸収
性も満足されていない。またこれらペプチド誘導体はア
ミノペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼおよび種々
のエンドペプチダーゼ（例えばセリンプロテアーゼな
ど）の酵素によって加水分解されるため、これらの酵素
が存在する溶液中や生体内での安定性が不十分であり、
医薬品として臨床適用されるには至っていなかった。
又、抗血栓作用を有する非ペプチド化合物が特開平４−
２６４０６８及びヨーロッパ特許出願公開 No. ５０５
８６８に記載されている。それぞれピロリジン環等の４
−７員環状アルキレンイミノをもつ化合物及びピペリジ
ン環等をもつ化合物が記載されている。さらに細胞接着
阻害作用を有するピペリジノン環を有する化合物がヨー
ロッパ特許出願公開 No.５２９８５８に、ピペラジノン
環を有する化合物が特開平６−２５２８５、特開平７−
１５７４７２および特開平９−３１６０５９に開示され
ている。しかし、臨床応用するためには、これら公知化
合物よりもin vivoでより強力でかつ持続性のある抗血
栓作用を発揮する化合物が求められている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明の目的は従来知ら
れている細胞接着阻害作用を有する化合物に比べ、 in
vivoにおいて、低用量でより強力でかつより持続性のあ
る細胞接着阻害作用を有する化合物を提供することにあ
る。すなわち、本発明は前記課題を解決した新規なベン
ズアミド誘導体、およびそれを有効成分とする細胞接着
阻害作用を有する薬剤に関する。すなわち本発明は、 （１）式（I）

【化２】 〔式中、Ａは置換されたアミジノ基又はそれぞれ置換さ
れていてもよい１，２，４−オキサジアゾリル、１，
２，４−チアジアゾリルまたは１，２，３，５−オキサ
チアジアゾリルを示し、Ｒ¹⁰はニトロ、置換されていて
もよいアミノ、ハロゲン原子，低級アルケニル，低級ア
ルキニル，ヒドロキシメチル，ホルミル，カルボキシ
ル、低級アルキルオキシカルボニル及び式−ＯＲ¹¹（式
中、Ｒ¹¹は水素原子又はそれぞれ置換されていてもよい
低級アルキル、低級アルケニル，低級アルキニル，低級
アルカノイル，低級アルキルで置換されていてもよいカ
ルバモイル又はメタンスルホニルを示す）で表される基
から選ばれる一種を示し、Ｒ¹²及びＲ¹³はそれぞれ水素
原子、水酸基、低級アルコキシ又はハロゲン原子を示
し、Ｘは水酸基、ｐ−ヒドロキシフェニル又はエステル
化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を
示し、Ｙはエステル化またはアミド化されていてもよい
カルボキシル基を示し、ｎは１または２を示す。〕で表
される化合物又はその塩およびこれらの化合物を含有す
る細胞接着阻害剤； （２）Ｒ¹⁰が、水酸基、Ｃ_1-3アルコキシで置換されて
いてもよいＣ_1-5アルコキシ、Ｃ_2-3アルケニルオキシ，
Ｃ_2-3アルキニルオキシ，ニトロ，ジＣ_1-3アルキルアミ
ノ、モノＣ_1-3アルキルアミノ、アミノ、ハロゲン原
子，Ｃ_1-3アルカノイルオキシ，Ｃ_1-3アルキルで置換さ
れていてもよいカルバモイルオキシ、メタンスルホニル
オキシ，Ｃ_2-3アルケニル，Ｃ_2-3アルキニル，ヒドロキ
シメチル，ホルミル、カルボキシル、及びＣ_1-3アルキ
ルオキシカルボニルから選ばれる一種である前記（１）
記載の化合物； （３）Ｒ¹⁰が水酸基、メトキシ、エトキシ、メトキシエ
トキシ，プロポキシ，プロパルギルオキシ，アリルオキ
シ，フッ素原子又は塩素原子である前記（１）記載の化
合物； （４）Ｒ¹²及びＲ¹³がともに水素原子である前記（１）
記載の化合物； （５）ｎ＝１である前記（１）記載の化合物； （６）Ｒ¹⁰が水酸基又はメトキシであり、Ｒ¹²及びＲ¹³
がともに水素原子であり、ｎ＝１である前記（１）記載
の化合物； （７）Ａが水酸基、低級アルコキシカルボニルオキシ、
低級アルキルチオカルボニルオキシ、低級アシルオキ
シ、または低級アルキルで置換されていてもよいカルバ
モイルオキシで置換されたアミジノ基あり、Ｒ¹⁰が水酸
基又はメトキシであり、Ｒ¹²及びＲ¹³がともに水素原子
であり、ｎ＝１である前記（１）記載の化合物； （８）Ａがオキソ、チオキソ、低級アルキル、低級アル
コキシ、置換されていてもよいアリ−ル、低級アルキル
オキシカルボニル、トリフロルオロメチルまたはシアノ
でそれぞれ置換されていてもよい１，２，４−オキサジ
アゾリル、１，２，４−チアジアゾリルまたは１，２，
３，５−オキサチアジアゾリルであり、Ｒ¹⁰が水酸基又
はメトキシであり、Ｒ¹²及びＲ¹³がともに水素原子であ
り、ｎ＝１である前記（１）記載の化合物； （９）Ｘが−ＣＯＯＣＨ₃で、Ｙが−ＣＯＯＨ又は生体
内でカルボキシ基に変換し得る基である前記（６）、
（７）又は（８）記載の化合物； （１０）前記（１）記載の化合物又はその塩を含有する
ことを特徴とする細胞接着阻害剤；などに関する。

【０００５】Ａは置換されたアミジノ基又はそれぞれ置
換されていてもよい１，２，４−オキサジアゾリル、
１，２，４−チアジアゾリルまたは１，２，３，５−オ
キサチアジアゾリルを示す。置換されたアミジノ基の置
換基としては、例えば水酸基、低級アルコキシカルボニ
ルオキシ、低級アルキルチオカルボニルオキシ、低級ア
シルオキシ、または低級アルキルで置換されていてもよ
いカルバモイルオキシ等があげられる。より具体的には
置換されたアミジノ基の置換基としては、水酸基、C_1-6
アルコキシカルボニルオキシ、C_1-6アルキルチオカルボ
ニルオキシ、C_1-6アシルオキシ（例、ホルミルオキシ、
アセチルオキシなどのC_1-6アルカノイルオキシなど）、
または１〜２個のC_1-6アルキルで置換されていてもよい
カルバモイルオキシから選ばれる一種であることが好ま
しい。置換されていてもよい１，２，４−オキサジアゾ
リル、置換されていてもよい１，２，４−チアジアゾリ
ルまたは置換されていてもよい１，２，３，５−オキサ
チアジアゾリルの置換基としては、例えばオキソ、チオ
キソ、低級アルキル、低級アルコキシ、置換されていて
もよいアリ−ル、低級アルキルオキシカルボニル、トリ
フルオロメチルまたはシアノ等があげられる。ここで、
「置換されていてもよいアリ−ル」における「アリ−
ル」が有していてもよい置換基としては、例えば、後述
の置換基Ｒ¹²又はＲ¹³と同様な基があげられ、置換基の
数としては、１〜３個が好ましい。より具体的には、置
換されていてもよい１，２，４−オキサジアゾリル、置
換されていてもよい１，２，４−チアジアゾリルまたは
置換されていてもよい１，２，３，５−オキサチアジア
ゾリルの置換基としては、オキソ、チオキソ、C_1-6アル
キル、C_1-6アルコキシ、C_6-10アリ−ル（フェニル、ナ
フチルなど）、C_1-6アルコキシカルボニル、トリフルオ
ロメチルまたはシアノ等があげられる。とりわけオキ
ソ、 C_1-6アルキル、トリフルオロメチルまたはシアノ
がより好ましい。Ｒ¹⁰で表わされる基又は原子として
は、例えばニトロ、置換されていてもよいアミノ（例、
ジ低級(C_1-6)アルキルアミノ、モノ低級(C_1-6)アルキル
アミノ、アミノなど）、ハロゲン原子、低級(C_2-6)アル
ケニル、低級(C_2-6)アルキニル、ヒドロキシメチル、ホ
ルミル、カルボキシル、低級(C_1-6)アルキルオキシカル
ボニル及び式−ＯＲ¹¹で表わされるＯを介して結合する
基等が好ましい。Ｒ¹¹としては水素原子又はそれぞれ置
換されていてもよい低級(C_1-6)アルキル，低級（Ｃ
_２−６）アルケニル，低級（Ｃ_２−６）アルキニル，低
級(C_2-6)アルカノイル，１〜２個の低級(C_1-6)アルキル
で置換されていてもよいカルバモイルもしくはメタンス
ルホニル等が好ましい。

【０００６】すなわち、Ｒ¹⁰としてはニトロ、ジ低級ア
ルキルアミノ、モノ低級アルキルアミノ、アミノ、ハロ
ゲン原子，低級アルケニル，低級アルキニル，ヒドロキ
シメチル，ホルミル，カルボキシル、低級アルキルオキ
シカルボニル及び式ＯＲ¹¹（式中、Ｒ¹¹は水素原子又は
置換されていてもよい低級アルキル、置換されていても
よい低級アルケニル，置換されていてもよい低級アルキ
ニル，置換されていてもよい低級アルカノイル、低級ア
ルキルなどで置換されていてもよいカルバモイルもしく
は置換されていてもよいメタンスルホニルを示す）で表
される基から選ばれる一種であることが好ましい。より
具体的にはＲ¹⁰としては、水酸基、Ｃ_1-3アルコキシで
置換されていてもよいＣ_1-5アルコキシ、Ｃ_2-3アルケニ
ルオキシ，Ｃ_2-3アルキニルオキシ，ニトロ，ジＣ_1-3ア
ルキルアミノ、モノＣ_1-3アルキルアミノ、アミノ、ハ
ロゲン原子，Ｃ_1-3アルカノイルオキシ，Ｃ_1-3アルキル
で置換されていてもよいカルバモイルオキシ、メタンス
ルホニルオキシ，Ｃ_2-3アルケニル，Ｃ_2-3アルキニル及
びヒドロキシメチル，ホルミル，カルボキシル、Ｃ_1-3
アルキルオキシカルボニルから選ばれる一種が好まし
い。Ｒ¹¹で表される低級アルキルとしては、メチル，エ
チル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，ｉ−
ブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，
ｉ−ペンチル等の直鎖状又は分枝状の炭素数１〜５のア
ルキル基が好ましい。とりわけ直鎖状の炭素数Ｃ_1-3の
アルキルが好ましい。

【０００７】Ｒ¹¹で表される置換されていてもよい低級
アルキル，置換されていてもよい低級アルケニル，置換
されていてもよい低級アルキニル，置換されていてもよ
い低級アルカノイル及び置換されていてもよいメタンス
ルホニル基の置換基としては、例えば水酸基、低級（Ｃ
_1-3）アルコキシ、アミノ、モノ低級（Ｃ_1-3）アルキル
アミノ、ジ低級（Ｃ_1-3）アルキルアミノ、低級
（Ｃ_1-3）アルカノイル、低級（Ｃ_1-3）アルカノイルオ
キシ、低級（Ｃ_1-3）アルカノイルアミノ、低級
（Ｃ_1-3）アルコキシカルボニル、低級（Ｃ_1-3）アルキ
ルで置換されていてもよいカルバモイルなどがあげられ
る。これら置換基のうちでは、メトキシ，エトキシ，プ
ロピルオキシ等の低級（Ｃ_1-3）アルコキシが特に好ま
しい。又、Ｒ¹¹で表される置換されていてもよいカルバ
モイルの置換基としては、低級（Ｃ_1-3）アルキルがあ
げられる。Ｒ¹²及びＲ¹³で表される低級アルコキシ及び
上記Ｒ¹¹で表される置換されていてもよい低級アルキ
ル，低級アルケニル，低級アルキニル，低級アルカノイ
ル及びメタンスルホニルの置換基中に含まれる低級アル
コキシとしては、メトキシ，エトキシ，ｎ−プロピルオ
キシ等の炭素数１〜３のアルコキシが好ましい。Ｒ¹¹で
表される低級アルカノイル及びＲ¹¹で表される置換され
ていてもよい低級アルキル，低級アルケニル，低級アル
キニル，低級アルカノイル及びメタンスルホニルの置換
基中に含まれる低級アルカノイルとしては、ホルミル，
アセチル，プロピオニル等の炭素数１〜３のアルカノイ
ルが好ましい。Ｒ¹⁰，Ｒ¹²及びＲ¹³で表されるハロゲン
原子としては、フッ素原子，塩素原子，臭素原子及びヨ
ウ素原子があげられる。とりわけフッ素原子と塩素原子
が好ましい。Ｒ¹¹で表される置換されていてもよいカル
バモイルの置換基の低級アルキル、Ｒ¹⁰で表わされる低
級アルキルオキシカルボニルに含まれる低級アルキル及
びＲ¹¹のそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル，
低級アルケニル，低級アルキニル，低級アルカノイル及
びメタンスルホニルの置換基としての置換アミノ及び置
換カルバモイルの置換基としての低級アルキルとしては
メチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル等の炭素
数１〜３の低級アルキルが好ましい。

【０００８】Ｒ¹⁰及びＲ¹¹で表わされる低級アルケニル
としては、ビニル，アリル，１−プロペニル等の炭素数
２〜３のアルケニルが好ましい。Ｒ¹⁰及びＲ¹¹で表わさ
れる低級アルキニルとしてはエチニル，プロパルギル等
の炭素数２〜３のアルキニルが好ましい。上記化合物の
うち、Ｒ¹⁰が水酸基又はメトキシである化合物が最も好
ましい。又、式（I）においてＲ¹⁰がエトキシ，メトキ
シエトキシ，プロポキシ，プロパルギルオキシ，アリル
オキシ，フッ素原子又は塩素原子である化合物も好まし
く、これらのうちとりわけ、エトキシ，プロパルギルオ
キシ，アリルオキシ及びフッ素原子が好ましい。Ｒ¹²及
びＲ¹³に関してはともに水素原子の化合物が特に好まし
い。又、ｎに関しては、ｎ＝１である化合物が好まし
い。Ａが水酸基、メトキシカルボニルオキシ、メチルチ
オカルボニルオキシ、アセトキシまたはＮ−エチルカル
バモイルオキシで置換されたアミジノ基であり、Ｒ¹⁰が
メトキシであり、Ｒ¹²及びＲ¹³がともに水素原子であ
り、ｎ＝１である化合物が特に好ましい。Ａが５−オキ
ソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，２，
３，５−オキサチアジアゾール−４−イル、５−メチル
−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−トリ
フルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イルまたは
５−シアノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル
であり、Ｒ¹⁰がメトキシであり、Ｒ¹²及びＲ¹³がともに
水素原子であり、ｎ＝１である化合物が特に好ましい。

【０００９】ＸおよびＹで表されるエステル化またはア
ミド化されていてもよいカルボキシル基としては、とり
わけ化合物（I）がプロドラッグとして投与され、生体
内で生理的に活性な化合物に変わり得る基が好ましい
が、この場合のＸおよびＹは、それぞれ式 −ＣＯ−Ｒ¹
および −ＣＯ−Ｒ² で表せる。Ｒ¹およびＲ²は通常、
それぞれ同一または異なって、水酸基、炭素数１−８の
アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブ
トキシなど）、低級アルケニルオキシ（例えば、アリル
オキシ、ブテニルオキシなどの炭素数３−１２のアルケ
ニルオキシなど）、アラルキルオキシ（例えばベンジル
オキシ、フェネチルオキシ、３−フェニルプロピルオキ
シなどの低級アルキル部が炭素数１−４程度のフェニル
低級アルキルオキシなど）などを表わすか、またはそれ
ぞれ−ＮＲ³Ｒ⁴，−ＮＲ⁵Ｒ⁶であらわされる置換されて
いてもよいアミノを表す。ＮＲ³Ｒ⁴及びＮＲ⁵Ｒ⁶におい
てＲ³とＲ⁴，Ｒ⁵とＲ⁶はそれぞれ同一または異なって、
水素原子、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ヘキシルなどの炭素数１−６の低級アルキ
ルなど）、炭素数２−８のアルケニル（例、アリル（al
lyl）、２−ブテニル、３−ペンテニルなど）、または
炭素数６−１２のアラルキル（例、ベンジル、フェネチ
ル、フェニルプロピル、ピリジルメチルなどの炭素数６
程度のアリール基（ヘテロアリール基も含む）に炭素数
１ないし６個のアルキル基が結合したものなど）を示
し、アラルキル中のアリールは無置換であっても、又は
１ないし２個の置換基で置換されていてもよい。該置換
基としてはニトロ、ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ
素原子、臭素原子など）、低級アルキル（例、メチル、
エチル、プロピルなどの炭素数１−６の低級アルキルな
ど）、低級アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシなどの炭素数１−６の低級アルコキシなど）など
が挙げられる。また、該アリール基は、窒素原子、硫黄
原子、酸素原子などから選ばれるヘテロ原子を含有して
いてもよく、ピリジル、チエニル、フリルなどのヘテロ
アリール基を構成していてもよい。

【００１０】又、本発明化合物（I）のカルボキシル基
をプロドラッグタイプに変換する場合には、上記Ｒ¹，
Ｒ²として、水酸基、置換されていてもよいアミノ
〔（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ，
Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノなど）〕、置
換されていてもよいアルコキシ〔例、アルキル部分が水
酸基，置換されていてもよいアミノ（例、アミノ，ジメ
チルアミノ，ジエチルアミノ，ピペリジノ，モルホリノ
など），ハロゲン原子，低級（Ｃ_1-6）アルコキシ，低
級（Ｃ_1-6）アルキルチオ，低級（Ｃ_1-6）アルキルオキ
シカルボニル（例、ブチルオキシカルボニルなど），プ
ロピリデン，３−フタリジリデン，置換されていてもよ
いアミノカルボニル〔（例、アミノカルボニル，Ｎ−低
級（Ｃ_1-4）アルキルアミノカルボニル，Ｎ，Ｎ−ジ低
級（Ｃ_1-4）アルキルアミノカルボニルなど）〕あるい
は置換されていてもよいジオキソレニル（例、５−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルな
ど）で置換されていてもよい低級（Ｃ_1-6）アルコキシ
など〕、式−ＯＣＨ（Ｒ⁷）ＯＣＯＲ⁸〔式中、Ｒ⁷は水
素原子，炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アル
キル（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イルプロピ
ル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｔ−ブチル，ｎ−ペンチ
ル，イソペンチル，ネオペンチルなど）、または炭素数
５−７のシクロアルキル（例、シクロペンチル，シクロ
ヘキシル，シクロヘプチルなど）を示し、Ｒ⁸は炭素数
１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル（例、メチ
ル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチ
ル，イソブチル，sec−ブチル，ｔ−ブチル，ｎ−ペン
チル，イソペンチル，ネオペンチルなど）、炭素数２−
８の低級アルケニル（例、ビニル，プロペニル，アリ
ル，イソプロペニルなど）、炭素数５−７のシクロアル
キル（例、シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘ
プチルなど）、炭素数５−７のシクロアルキル（例、シ
クロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチルなど）
もしくは置換されていてもよいアリール基（例、ハロゲ
ン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキル、低級
（Ｃ_1-4）アルコキシなどを有していてもよいフェニル
またはナフチル基など）で置換された炭素数１−３の低
級アルキル（例、ベンジル，ｐ−クロロベンジル，フェ
ネチル，シクロペンチルメチル，シクロヘキシルメチル
など）、炭素数５−７のシクロアルキル（例、シクロペ
ンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチルなど）もしく
は置換されていてもよいアリール基（例、ハロゲン原
子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキル、低級（Ｃ_1-4）ア
ルコキシなどを有していてもよいフェニルまたはナフチ
ル基など）で置換された炭素数２−３の低級アルケニル
（例、シンナミル等のビニル，プロペニル，アリル，イ
ソプロペニルなどのアルケニル部を持つものなど）、置
換されていてもよいアリール基（例、フェニル、p−ト
リル、ナフチル等のハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ
_1-4）アルキル、低級（Ｃ_1-4）アルコキシなどを有して
いてもよいフェニルまたはナフチル基など）、炭素数１
−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルコキシ（例、メト
キシ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ
−ブトキシ、イソブトキシ，sec−ブトキシ，ｔ−ブト
キシ，ｎ−ペンチルオキシ，イソペンチルオキシ，ネオ
ペンチルオキシなど）、炭素数２−８の直鎖もしくは分
枝状の低級アルケニロキシ（例、アリロキシ，イソブテ
ロキシなど）、炭素数５−７のシクロアルキルオキシ
（例、シクロペンチルオキシ，シクロヘキシルオキシ，
シクロヘプチルオキシなど）、炭素数５−７のシクロア
ルキル（例、シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロ
ヘプチルなど）もしくは置換されていてもよいアリール
基（例、ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキ
ル、低級（Ｃ_1-4）アルコキシなどを有していてもよい
フェニルまたはナフチル基など）で置換された炭素数１
−３の低級アルコキシ（例、ベンジロキシ，フェネチロ
キシ，シクロペンチルメチロキシ，シクロヘキシルメチ
ロキシなどのメトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，イ
ソプロポキシなどのアルコキシ部を持つものなど）、炭
素数５−７のシクロアルキル（例、シクロペンチル，シ
クロヘキシル，シクロヘプチルなど）もしくは置換され
ていてもよいアリール基（例、ハロゲン原子、ニトロ、
低級（Ｃ_1-4）アルキル、低級（Ｃ_1-4）アルコキシなど
を有していてもよいフェニルまたはナフチル基など）で
置換された炭素数２−３の低級アルケニロキシ（例、シ
ンナミロキシ等のビニロキシ，プロペニロキシ，アリロ
キシ，イソプロペニロキシなどのアルケニロキシ部を持
つものなど）、置換されていてもよいアリールオキシ基
（例、フェノキシ、p−ニトロフェノキシ、ナフトキシ
等のハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキル、
低級（Ｃ_1-4）アルコキシなどを有していてもよいフェ
ノキシまたはナフトキシ基など）を示す〕で表される基
などを導入するのが好ましい。

【００１１】とりわけ、カルボン酸のプロドラッグとし
て用いる場合のＹで表されるエステル化されたカルボキ
シル基としてのエステル化されたカルボキシル基の好ま
しい基としては−ＣＯＯＭe、−ＣＯＯＥt、−ＣＯＯt
Ｂu、−ＣＯＯＰr、ピバロイルオキシメトキシカルボニ
ル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニロキシ）エト
キシカルボニル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イルメトキシカルボニル、アセトキシ
メチルオキシカルボニル、プロピオニロキシメトキシカ
ルボニル、ｎ−ブチリロキシメトキシカルボニル、イソ
ブチリロキシメトキシカルボニル、１−（エトキシカル
ボニロキシ）エトキシカルボニル、１−（アセチロキ
シ）エトキシカルボニル、１−（イソブチリロキシ）エ
トキシカルボニル、シクロヘキシルカルボニルオキシメ
トキシカルボニル、ベンゾイロキシメトキシカルボニ
ル、シンナミロキシカルボニル、シクロペンチルカルボ
ニロキシメトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
カルボニルメトキシ、２−（イソブチリロキシカルボニ
ル）−２−プロピリデンエトキシカルボニル、（３−フ
タリジリデン）エトキシカルボニルなどが挙げられる。
式（I）において、Ｘとしてはとりわけ−ＣＯＯＨ、−
ＣＯＯＣＨ₃、−ＣＯＮＨ₂等が好ましい。又、Ｙとして
は−ＣＯＯＨ又は生体内でカルボキシル基に変わり得る
基が好ましい。式（I）において、Ｘが−ＣＯＯＣＨ₃，
Ｙが−ＣＯＯＨ又は生体内でカルボキシル基に変わり得
る基でかつ、Ａ，Ｒ¹⁰，Ｒ¹²，Ｒ¹³及びｎが上述の好ま
しい基である化合物は、活性が特にすぐれている。

【００１２】本発明化合物（I）は分子内に１ないしそ
れより多い不斉炭素を有するが、これら不斉炭素に関し
Ｒ配置、Ｓ配置のいずれも本発明に包含される。尚、化
合物（I）は水和物であってもよく、水和物も含め以下
化合物（I）と称する。また、化合物（I）は同位元素
（例、³H, ¹⁴C, ³⁵S,¹²⁵Iなど）などで標識されていて
もよい。化合物（I）の塩としては、例えば塩酸塩，臭
化水素酸塩，硫酸塩，硝酸塩，燐酸塩などの無機酸塩、
例えば酢酸塩，酒石酸塩，クエン酸塩，フマール酸塩，
マレイン酸塩，トルエンスルホン酸塩，メタンスルホン
酸塩などの有機酸塩、たとえばナトリウム塩，カリウム
塩，カルシウム塩，アルミニウム塩などの金属塩、たと
えばトリエチルアミン塩，グアニジン塩，アンモニウム
塩，ヒドラジン塩，キニーネ塩，シンコニン塩などの塩
基との塩などの薬理学的に許容されうる塩などがあげら
れる。

【００１３】好ましい化合物としては具体的には、 2-[(3S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-[(2S)-3-(4
-メトキシフェニル)-2-[[4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,
2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ]プロ
パノイル]-2-オキソピペラジニル]酢酸 2-[(3S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-[(2S)-3-(4
-メトキシフェニル)-2-[[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,
2,3,5-オキサチアジアゾール-4-イル)ベンゾイル]アミ
ノ]プロパノイル]-2-オキソピペラジニル]酢酸 2-[(3S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-[(2S)-3-(4
-メトキシフェニル)-2-[[4-(5-トリフリオロメチル-1,
2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ]プロ
パノイル]-2-オキソピペラジニル]酢酸 2-[(3S)-4-[(2S)-2-[[4-(5-シアノ-1,2,4-オキサジアゾ
ール-3-イル)ベンゾイル]アミノ]-3-(4-メトキシフェニ
ル)プロパノイル]-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2-
オキソピペラジニル]酢酸 2-[(3S)-4-[(2S)-2-[[4-[アミノ[[(メトキシカルボニ
ル)オキシ]イミノ]メチル]ベンゾイル]アミノ]-3-(4-メ
トキシフェニル)プロパノイル]-3-(2-メトキシ-2-オキ
ソエチル)-2-オキソピペラジニル]酢酸 2-[(3S)-4-[(2S)-2-[[4-[アミノ[[(エトキシカルボニ
ル)オキシ]イミノ]メチル]ベンゾイル]アミノ]-3-(4-メ
トキシフェニル)プロパノイル]-3-(2-メトキシ-2-オキ
ソエチル)-2-オキソピペラジニル]酢酸 2-[(3S)-4-[(2S)-2-[[4-[アミノ[[(プロポキシカルボニ
ル)オキシ]イミノ]メチル]ベンゾイル]アミノ]-3-(4-メ
トキシフェニル)プロパノイル]-3-(2-メトキシ-2-オキ
ソエチル)-2-オキソピペラジニル]酢酸 2-[(3S)-4-[(2S)-2-[[4-[アミノ[[[(メチルスルファニ
ル)カルボニル]オキシ]イミノ]メチル]ベンゾイル]アミ
ノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロパノイル]-3-(2-メト
キシ-2-オキソエチル)-2-オキソピペラジニル]酢酸 2-[(3S)-4-[(2S)-2-[[4-[アミノ[[[(エチルアミノ)カル
ボニル]オキシ]イミノ]メチル]ベンゾイル]アミノ]-3-
(4-メトキシフェニル)プロパノイル]-3-(2-メトキシ-2-
オキソエチル)-2-オキソピペラジニル]酢酸 等が挙げられる。

【００１４】本発明化合物（I）はたとえば下記のよう
な方法で製造することができる。以下の製法の説明にお
いて、原料化合物及び中間体中に含まれる。Ｒ¹⁰，
Ｒ¹²，Ｒ¹³はペプチド分野で通常用いられている保護基
を有していてもよく、以下の説明ではこれら保護された
基も含めていることを示す。尚これら官能基の導入と脱
離は慣用技術に従って行えることはいうまでもない。

【００１５】ａ）法 式（ＩＩ）

【化３】 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表される化合物また
は式（ＩＩ’）

【化４】 〔式中、Ｗはハロゲン原子を示し、Ａは前記と同意義〕
で表される化合物と式（ＩＩＩ）

【化５】 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表される化合物とを
縮合反応に付すか、

【００１６】ｂ）法 式（ＩＶ）

【化６】 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表される化合物と式
（Ｖ）

【化７】 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表される化合物とを
縮合反応に付すか、

【００１７】ｃ） 式（Ｉ’）

【化８】 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表される化合物とク
ロロ蟻酸アルキル、クロロチオ蟻酸アルキル、塩化アシ
ルまたはイソシアン酸アルキルを縮合反応に付すことに
よって製造することができる。

【００１８】本発明の化合物（I）の製造法としての
ａ）法およびｂ）法の縮合反応としては、通常のペプチ
ドにおけるアミド結合形成反応、例えば、活性エステル
または混合酸無水物または酸塩化物の方法によって実施
することができる。例えば、化合物（II）と化合物（II
I）または化合物（IV）と化合物（V）の縮合反応におい
て、化合物（II）または化合物（IV）と２，４，５−ト
リクロロフェノール、ペンタクロロフェノール、２−ニ
トロフェノール、または４−ニトロフェノール、などの
フェノール類またはＮ−ヒドロキシスクシニミド、Ｎ−
ヒドロキシ−５−ノルボルネン−エンド−２，３−ジカ
ルボキシイミド（ＨＯＮＢ）、１−ヒドロキシベンズト
リアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｎ−ヒドロキシピペリジンな
どのＮ−ヒドロキシ化合物をジシクロヘキシルカルボジ
イミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩（WSC）などの縮合剤の存在
下に縮合させ、活性エステル体に変換した後、縮合させ
ることによって行うことができる。化合物（II）または
化合物（IV）をイソブチルクロロホルメートと反応させ
ることによって、混合酸無水物を得た後、縮合させるこ
ともできる。

【００１９】また、化合物（II）と化合物（III）また
は化合物（IV）と化合物（V）との該縮合反応はジシク
ロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，
Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸ア
ジド、シアノリン酸ジエチルなどのペプチド形成試薬を
単独で用いて縮合させることもできる。該縮合反応は上
記いずれの場合も、好ましくは有機塩基（例、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピ
ペリジン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジンなど）又は無機塩基（例、炭酸水素ナトリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）の添加によって反応
を促進させることができる。反応温度は通常−２０〜＋
５０℃であり、好ましくは０℃〜室温付近であり、通常
用いる溶媒としては例えば水、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピ
ロリドン、クロロホルム、塩化メチレンなどがあげら
れ、単独もしくは混合溶媒として用いてもよい。

【００２０】最終方法の生成物に含有されているカルボ
キシル基の保護基（一般式（I）中、Ｘ又はＹのカルボ
キシル基の保護基であるベンジルまたはtert−ブチル）
及び／又はフェノール性水酸基若しくはアルコール性水
酸基の保護基（一般式（I）中、Ｒ¹⁰，Ｒ¹²，Ｒ¹³及び
Ｘの水酸基の保護基であるベンジルまたはtert−ブチ
ル）は、それ自体公知の方法で除去することができる。
例えばベンジルエステル基またはベンジルエーテル基を
有する化合物はパラジウム、白金のような貴金属触媒の
存在下に水素添加することにより、カルボン酸誘導体を
得ることができるし、tert−ブチルエステル基またはte
rt-ブチルエーテル基を有する化合物はトリフルオロ酢
酸、塩化水素のような酸による処理によりカルボン酸誘
導体を得ることができる。化合物（I）の塩は、化合物
（I）を製造する反応自体で得ることもできるが、必要
に応じ酸、アルカリ、塩基を加えて上述の如き化合物
（I）の塩を製造することもできる。

【００２１】かくして得られる本発明の目的化合物
（I）は反応混合物から通常の分離精製手段、たとえば
抽出，濃縮，中和，濾過，再結晶，カラムクロマトグラ
フィー，薄層クロマトグラフィーなどの手段を用いるこ
とによって単離することができる。化合物（I）は少な
くとも２個の立体異性体が存在し得る。これら個々の異
性体およびこれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に
包含されるものであり、所望によりこれらの異性体を個
別に製造することもできる。上記の式（Ｉ’），（II
I），（IV），（V）で表される原料化合物のそれぞれ単
一の異性体を用いて記載の反応を行うことにより、化合
物（I）の単一の光学異性体を得ることができるし、ま
た生成物が二種類以上の異性体混合物の場合にはこれを
通常の分離方法、たとえば光学活性酸（例、カンファー
スルホン酸，酒石酸，ジベンゾイル酒石酸など）、光学
活性塩基（例、シンコニン，シンコニジン，キニーネ，
キニジン，α−メチルベンジルアミン，デヒドロアビエ
チルアミンなど）との塩を生成させる方法や、各種のク
ロマトグラフィー，分別再結晶などの分離手段によっ
て、それぞれの異性体に分離することもできる。

【００２２】本発明の原料化合物〔式（III）および
（V）で表される化合物〕は自体公知の化合物（特開平
７−１５７４７２などに記載の化合物）であり、式（I
I）、（II′）および（IV）で表される原料化合物は自
体公知の方法に準じて製造することができるが、たとえ
ば次の反応式で示される方法によっても製造することが
できる。以下の記載において、式（II）の化合物を単に
（II）と表すことがある。他の化合物も同様に記すこと
がある。

【００２３】

【化９】

【００２４】上記反応式中、Ｒ¹⁰，Ｒ¹²，Ｒ¹³及びＸは
フェノール性水酸基又はアルコール性水酸基の保護基を
有していてもよく、このような保護基としては例えばte
rt−ブチル，置換または非置換ベンジルを示す。Ｒ¹⁴は
低級（Ｃ_1-6）アルキル（例、メチル、エチル、プロピ
ル、tert−ブチル等）を示す。上記反応式で示される化
合物（VII）の製造法について、さらに詳しく説明する
と、化合物（VI）とヒドロキシアミン、ヒドロキシアミ
ン塩酸塩、ヒドロキシアミン硫酸塩、ヒドロキシアミン
硝酸塩またはヒドロキシアミンリン酸塩を反応させて化
合物（VII）を得ることができる。本反応はシアノ基に
対するヒドロキシアミンの付加反応であり、必要に応じ
て塩基（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
カリウム、フッ化セシウムなどの無機塩基または、トリ
エチルアミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノネ−
５−エン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデ
セ−７−エンなどの有機塩基など）の存在下、通常-2０
〜＋１００℃程度の温度で行なうことができる。反応溶
媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、tert−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエ
ン、塩化メチレンなどの有機溶媒または水およびこれら
の混合溶楳があげられる。ついで化合物（VII）と１，
１’−カルボニルジイミダゾール、１，１’−チオカル
ボニルジイミダゾール、塩化チオニル、臭化チオニル、
カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物またはトリアルキ
ルオルト蟻酸エステル等を縮合環化させて化合物（IX）
を得ることができる。本反応は必要に応じて塩基（例、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、フ
ッ化セシウムなどの無機塩基または、トリエチルアミ
ン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、
１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノネ−５−エン、
１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデセ−７−エ
ンなどの有機塩基など）の存在下、またはルイス酸（例
えば、三フッ化ホウ素エーテル錯体、 ｐ−トルエンス
ルホン酸、カンファースルホン酸、塩化亜鉛、塩化第一
すずまたは塩化第二すず等）の存在下、通常-78〜＋2０
０℃程度の温度で行なうことができる。反応溶媒として
は例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ピリジン、塩化メチレンなど
の有機溶媒があげられる。一方、４−アミジノ安息香酸
エステル(VIII)に塩化クロロカルボニルスルフェニルま
たは二硫化炭素と硫黄を縮合環化させて化合物（IX）を
得ることができる。本反応は塩基（例、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、フッ化セシウム
などの無機塩基または、トリエチルアミン、ピリジン、
４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザ
ビシクロ[４．３．０]ノネ−５−エン、１，８−ジアザ
ビシクロ[５．４．０]ウンデセ−７−エン、ナトルウム
メトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの有機塩基
など）の存在下、通常-20〜＋180℃程度の温度で行なう
ことができる。反応溶媒としては例えばメタノール、エ
タノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、塩化メチレンな
どの有機溶媒または水およびこれらの混合溶楳があげら
れる。さらに、化合物（IX）に通常のアルキル化反応を
行ないアルキルを導入することができる。アルキル化反
応は通常-10〜＋１００℃程度の温度で化合物（IX）に
ジアゾメタンを反応させるか、またはハロゲン化低級
（Ｃ_1-6）アルキルを塩基（例、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素カリウム、フッ化セシウムなどの無
機塩基または、トリエチルアミン、ピリジン、４−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基など）の存
在下、反応させて行なうことができる。反応溶媒として
はたとえば酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩
化メチレンなどの有機溶媒があげられる。

【００２５】かくして得られた化合物（IX）からカルボ
ン酸（II）への脱保護反応は通常のアルカリ加水分解ま
たは酸加水分解により行なうことができる。用いるアル
カリとしては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどがあ
げられる。また酸としては塩酸、硫酸、臭化水素酸など
があげられる。Ｒ¹⁴がtert−ブチル基を表すときは、メ
タノール、エタノール、酢酸エチル、ジオキサン、トル
エン、キシレン、塩化メチレンなどの有機溶媒中、トリ
フルオロ酢酸、塩化水素などの酸によって容易に除去す
ることができる。化合物（II）と化合物（X）との縮合
反応はアミド結合形成反応であり、化合物（II）と化合
物（III）の縮合反応と同様の方法によって製造するこ
とができる。式（X）で表される原料化合物は、自体公
知の化合物（特開平７−１５７４７２などに記載の化合
物）であり、公知の方法に準じて製造することができ
る。上記の化合物（I）およびその中間体の製造法にお
いて、反応に用いる化合物は反応に支障のない限り、た
とえば塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸塩，硝酸塩，燐酸塩
などの無機酸塩、たとえば酢酸塩，酒石酸塩，クエン酸
塩，フマール酸塩，マレイン酸塩，トルエンスルホン酸
塩，メタンスルホン酸塩などの有機酸塩、たとえばナト
リウム塩，カリウム塩，カルシウム塩，アルミニウム塩
などの金属塩、たとえばトリエチルアミン塩，グアニジ
ン塩，アンモニウム塩，ヒドラジン塩，キニーネ塩，シ
ンコニン塩などの塩基との塩などの塩の形で用いられて
もよい。上記製法により化合物（I）が遊離体得られた
場合は常法によりその塩に変換し、又化合物（I）の塩
で得られた場合はその塩を化合物（I）に常法により変
換することができる。

【００２６】式（I）の化合物（その水和物を含む）
は、低毒性で安全な化合物であり、 invivoで血小板の
フィブリノーゲンレセプター（糖蛋白質IIb/IIIa）に対
するフィブリノーゲン、フィブロネクチンおよびフォン
ウィルブランド因子（von Willebrand factor）の結
合、および様々な型の細胞の表面上の相当するレセプタ
ーに対するそれらのおよびビトロネクチン、コラーゲン
およびラミニンのような他の粘着性蛋白質の結合を阻害
する。それ故に、本発明の化合物は、細胞−細胞および
細胞−マトリックス相互作用に影響を与え、特に、該化
合物は、血小板トロンビンの育成を妨害するので、ヒト
を含む哺乳動物の末梢動脈閉塞、急性心筋梗塞（ＡＭ
Ｉ）、深部静脈血栓、肺塞栓、解離性動脈瘤、一過性脳
虚血発作（ＴＩＡ）、脳卒中および他の閉塞関連障害、
不安定狭心症、汎発性血管内凝固（ＤＩＣ）、敗血症、
外科または感染性ショック、術後および分娩後外傷、心
肺バイパス外科手術、不適合輸血、胎盤早期剥離、血栓
性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、蛇毒および免疫病の
ごとき過剰凝集による急性または慢性の腎疾患、炎症、
動脈硬化、溶血性尿毒症性症候群、対象性末梢性壊死、
褥創の治療または予防に用いることができる。さらに本
発明化合物（I）は血栓溶解剤の作用増強と再閉塞防
止、ＰＴＣＡ後の再閉塞防止、透析による血小板減少症
の防止、人工血管および臓器による血栓防止に用いるこ
とができるほか、癌転移を阻害し抗腫瘍剤としても使用
できる。

【００２７】式（I）の化合物（その水和物およびその
塩を含む）を含有する医学的組成物は、例えば錠剤、ラ
ッカー処理錠剤、糖被覆錠剤、硬質および軟質ゼラチン
カプセル、溶液、乳濁液または懸濁液の形態で経口的
に、または、坐剤の形態で直腸的にまたはスプレーとし
て非経口的に投与することができる。上記の各形態の製
剤は、それぞれ常法に従い、必要により賦形剤等を用い
て製造することができる。錠剤、ラッカー処理錠剤、糖
被覆錠剤および硬質ゼラチンカプセルを製造するため
に、活性化合物を薬学的に不活性な無機または有機賦形
剤と混合することができる。錠剤、糖被覆錠剤および硬
質ゼラチンカプセルに対して使用することのできるこの
ような賦形剤の代表例は、ラクトース、とうもろこし澱
粉またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその
塩である。軟質ゼラチンカプセルに対する適当な賦形剤
の例は、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液状の
ポリオールである。しかしながら、活性化合物の特性が
適当である場合は、軟質ゼラチンカプセルを使用する場
合に、何れの賦形剤も必要でない。

【００２８】溶液およびシロップの製造に対して適当な
賦形剤の例は、水、ポリオール、シュクロース、転化糖
およびグルコースである。坐剤に対する適当な例は、天
然または硬化油、ワックス、脂肪および半液状または液
状のポリオールである。薬学的組成物は、更に、防腐
剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色
剤、風味料、浸透圧を変化する塩、緩衝剤、被覆剤また
は酸化防止剤を含有することができる。前述した疾患を
抑制または防止する活性化合物の投与量は、広範囲な限
界内で変化することができる。そして勿論それぞれの特
定の場合における個々の状況に適合するように調節しな
ければならない。一般に、１日につき約０．０１〜２０
mg／kg、好ましくは約０．１〜４mg／kgの投与量が成人
に対する経口投与において適当である。非経口の場合、
通常成人に対し１日につき約０．００５〜１．０mg／k
g、好ましくは約０．０１〜０．３mg／kgの投与が好ま
しい。

【００２９】

【発明の効果】本発明は、細胞接着を調節または阻害す
ることにより各種疾患に対する予防、治療に有効な化合
物及び医薬を提供する。特に本発明化合物は、経口投与
により長時間に亘りＡＤＰによる血小板凝集抑制作用を
発揮することから公知の同作用物質に比べ、より強くし
かもより持続性のある抗血栓剤になり得る。

【００３０】

【発明の実施の形態】以下、試験例、製剤例、参考例及
び実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明
はこれらに限定されるものではない。

【００３１】

【実施例】試験例 Ex vivo 血小板凝集実験 方法：一晩絶食させたモルモットに被験薬溶液を経口投
与（２ml／kg）して１，４および２４時間後にペントバ
ルビタール麻酔下（２０mg／kg，i.p.）、腹部大動脈か
らクエン酸三ナトリウム（最終濃度：０．３８％）を抗
凝固剤として採血した。クエン酸加血液を９５０rpmで
１０分間および２,０００rpmで１０分間それぞれ室温下
で遠心分離を行い、多血小板血漿（ＰＲＰ）および乏血
小板血漿（ＰＰＰ）を得、ＰＲＰをＰＰＰで希釈して血
小板数を５００,０００／μlに調製した。血小板凝集は
Bornの方法（Nature １９４：９２７，１９６２）に従
い、アグリゴメーター（ヘマトレーサー ６，二光バイ
オサイエンス）を用いて分光学的に測定した。ＰＲＰ
（２５０μl）を３７℃で２分間保温後、被験薬溶液２
５μlを加え、その２分後に凝集惹起剤２５μlを加え
た。被験薬の効果は対照群の最大凝集率に対する被験薬
処置群の最大凝集率から計算した抑制率で示した。ＡＤ
Ｐは最大凝集の得られる最小濃度を用いた（０．６−１
μＭ）。特開平７−１５７４７２に記載されている2-
[(3S)-4-[(2S)-2-[[4-[[(アミノ)イミノ]メチル]ベンゾ
イル]アミノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロパノイル]-3
-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソピペラジニル]
酢酸（参照化合物）を比較対象化合物とした生物データ
を次表に示した。

【００３２】

【表１】

【００３３】製剤例 本発明化合物（I）をたとえば血栓症治療剤として使用
する場合、たとえば次のような処方によって用いること
ができる。 １．錠 剤 （１）2-[(3S)-4-[(2S)-2-[[4-[アミノ[[(メトキシカルボニル)オキシ]イミノ ]メチル]ベンゾイル]アミノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロパノイル]-3-(2-メト キシ-2-オキソエチル)-2-オキソピペラジニル]酢酸 １０ｇ （２）乳 糖 ９０ｇ （３）トウモロコシ澱粉 ２９ｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １ｇ １３０ｇ 成分（１），（２）および１７ｇの成分（３）を混和
し、７ｇの成分（３）から作ったペーストとともに顆粒
化し、この顆粒に５ｇの成分（３）と成分（４）を加え
て混和し、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して錠剤１錠当り
成分（１）を１０mg含有する直径７mmの錠剤１０００個
を製造する。

【００３４】 ２． 錠剤 （１）2-[(3S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-[(2S)-3-(4-メトキシフェ ニル)-2-[[4-(5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイ ル]アミノ]プロパノイル]-2-オキソピペラジニル]酢酸 １０ｇ （２）乳 糖 ９０ｇ （３）トウモロコシ澱粉 ２９ｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １ｇ １３０ｇ 成分（１），（２）および１７ｇの成分（３）を混和
し、７ｇの成分（３）から作ったペーストとともに顆粒
化し、この顆粒に５ｇの成分（３）と成分（４）を加え
て混和し、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して錠剤１錠当り
成分（１）を１０mg含有する直径７mmの錠剤１０００個
を製造する。

【００３５】参考例１メチル 2-[(2S)-4-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチ
ル]-1-[(2S)-3-(4-メトキシフェニル)-2-[[4-(5-オキソ
- 4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベン
ゾイル]アミノ]プロパノイル-3-オキソピペラジニル]ア
セテート メチル 2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボ
ニル]アミノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロパノイル]-4
-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル]-3-オキソピペラ
ジニル]アセテート（0.95 g）（特開平７−１５７４７
２に記載の化合物）をメタノール（50 ml）に溶解、10%
Pd-C（0.25 g）を加え水素雰囲気下に1時間接触還元を
行った。触媒をろ去、ろ液を濃縮乾固した。残渣を DMF
（12 ml）に溶解、4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ- 1,2,4-
オキサジアゾール-3-イル)安息香酸 （参考例１６、0.3
6 g）及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カル
ボジイミド塩酸塩（WSC、0.4 g）を加え室温下に1時間
攪拌した。反応系に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有
機層を希KHSO₄水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、乾
燥(MgSO₄)、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(酢酸エチル：メタノール=6：1-4：1)で精
製し、無色非晶性粉末として表題化合物（0.76 g）を得
た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 1.46 (9H, s), 2.40-3.30 (6H, m),
3.59 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.94 (2H, s), 5.13 (1
H, t, J = 6.0 Hz), 5.23-5.42 (1H, m), 6.79 (2H, d,
J = 8.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.65-7.98
(5H, m).

【００３６】参考例２メチル 2-[(2S)-4-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチ
ル]-1-[(2S)-3-(4-メトキシフェニル)-2-[[4-(5-チオキ
ソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベン
ゾイル]アミノ]プロパノイル-3-オキソピペラジニル]ア
セテート 2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]ア
ミノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロパノイル]-4-[2-(te
rt-ブトキシ)-2-オキソエチル]-3-オキソピペラジニル]
アセテート及び4-(5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オ
キサジアゾール-3-イル)安息香酸（参考例１５）を用い
て参考例１と同様の方法により無色非晶性粉末として表
題化合物を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 1.43 (9H, s), 2.00-4.20 (10H,
m), 3.52 (3H, s), 3.70 (3H, s), 5.00-5.45 (2H, m),
6.60-6.90 (2H, m), 7.00-7.80 (6H, m).

【００３７】参考例３メチル 2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[4-[アミノ(ヒドロキシイ
ミノ)メチル]ベンゾイル]アミノ]-3-(4- メトキシフェ
ニル)プロパノイル]-4-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエ
チル]- 3-オキソピペラジニル]アセテート 2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]ア
ミノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロパノイル]-4-[2-(te
rt-ブトキシ)-2-オキソエチル]-3-オキソピペラジニル]
アセテート及び4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]安
息香酸（参考文献：Chem. Ber., 18, 2485, (1885)、Mu
eller. G.）を用いて参考例１と同様の方法により無色
非晶性粉末として表題化合物を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 1.45 (9H, s), 2.30-3.40 (6H, m),
3.60-4.00 (4H, m), 3.63 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.
92 (2H, s), 5.03-5.50 (2H, m), 6.83 (2H, d,J = 8.0
Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.31(2H, d, J = 8.0H
z), 7.50 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.82 (2H, d, J = 8.0
Hz), 9.72 (1H, bs).

【００３８】参考例４メチル 2-[(2S)-4-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチ
ル]-1-[(2S)-3-(4-メトキシフェニル)-2-[[4-(5-チオキ
ソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)ベンゾ
イル]アミノ]プロパノイル-3-オキソピペラジニル]アセ
テート 2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]ア
ミノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロパノイル]-4-[2-(te
rt-ブトキシ)-2-オキソエチル]-3-オキソピペラジニル]
アセテート及び4-(5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-チ
アジアゾール-3-イル)安息香酸（参考例３５）を用いて
参考例１と同様の方法により無色非晶性粉末として表題
化合物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.46 (9H, s), 2.50-3.35 (6H,
m), 3.62 (3H, s), 3.72-3.78 (2H, m), 3.79 (3H, s),
3.96 (3H, s), 5.05 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.24-5.42
(1H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, m),
7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.4 H
z), 8.32 (2H, d, J = 8.4 Hz).

【００３９】参考例５メチル 2-[(2S)-4-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチ
ル]-1-[(2S)-3-(4-メトキシフェニル)-2-[[4-(2-オキソ
-2,3-ジヒドロ-1,2,3,5-オキサチアジアゾール-4-イル)
ベンゾイル]アミノ]プロパノイル-3-オキソピペラジニ
ル]アセテート 参考例２３で得たtert-ブチル 4-[アミノ(ヒドロキシイ
ミノ)メチル]ベンゾエート (2.0 g)、 ピリジン (1.47
ml) 及び ジクロロメタン(17 ml) の混合物に塩化チオ
ニル(0.68 ml) のジクロロメタン溶液 (17 ml)を -20℃
にて滴下した。-5℃にて40分間撹拌した後、酢酸エチル
及び水にて分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した
後、乾燥（MgSO₄）し、減圧下に濃縮した。ついで本品
をジクロロメタン（3 ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸
（3 ml）を加え室温下に1時間かき混ぜた後、トルエン
を加えて濃縮乾固し、4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,2,
3,5-オキサチアジアゾール-4-イル)安息香酸 (0.93 g)
を得た。得られた4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,2,3,5-
オキサチアジアゾール-4-イル)安息香酸及び2-[(2S)-1-
[(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-3-(4-
メトキシフェニル)プロパノイル]-4-[2-(tert-ブトキ
シ)-2-オキソエチル]-3-オキソピペラジニル]アセテー
トを用い、参考例１と同様の方法により無色非晶性粉末
として表題化合物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃+D₂O) δ: 1.47 (9H, s), 2.60-4.20 (10
H, m), 3.66 (3H, s), 3.73 (3H, s), 5.05-5.40 (1H,
m), 6.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.87 (2H, d, J= 8.4
Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.
4 Hz).

【００４０】参考例６メチル 2-[(2S)-4-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチ
ル]-1-[(2S)-3-(4-メトキシフェニル)-2-[[4- (5-メチ
ル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミ
ノ]プロパノイル-3-オキソピペラジニル]アセテート 2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]ア
ミノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロパノイル]-4-[2-(te
rt-ブトキシ)-2-オキソエチル]-3-オキソピペラジニル]
アセテート及び4- (5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-
3-イル)安息香酸（参考例２０）を用いて参考例１と同
様の方法により無色非晶性粉末として表題化合物を得
た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.46 (9H, s), 2.55-2.80 (1H,
m), 2.68 (3H, s), 2.95-3.30 (5H, m), 3.63 (3H, s),
3.73-3.86 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.95 (2H, s), 5.
05 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.22-5.40 (1H, m), 6.84 (2
H, d, J = 8.8 Hz),7.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16
(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.1
4 (2H, d, J = 8.6 Hz).

【００４１】参考例７メチル 2-[(2S)-4-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチ
ル]-1-[(2S)-3-(4-メトキシフェニル)-2-[[4-(5-フェニ
ル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミ
ノ]プロパノイル-3-オキソピペラジニル]アセテート 2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]ア
ミノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロパノイル]-4-[2-(te
rt-ブトキシ)-2-オキソエチル]-3-オキソピペラジニル]
アセテート及び4-(5- フェニル-1,2,4-オキサジアゾー
ル-3-イル)安息香酸（参考例２２）を用いて参考例１と
同様の方法により無色非晶性粉末として表題化合物を得
た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.47 (9H, s), 2.55-3.30 (4H,
m), 3.00 (2H, d, J = 5.4Hz), 3.64 (3H, s), 3.75-3.
90 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.96 (2H, s), 5.08(1H,
t, J = 5.4 Hz), 5.25-5.45 (1H, m), 6.85 (2H, d, J
= 8.0 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.25-7.45 (1
H, m), 7.50-7.70 (3H, m), 7.93 (2H, d, J= 8.4 Hz),
8.18-8.30 (2H, m), 8.25 (2H, d, J = 8.4 Hz).

【００４２】参考例８メチル 2-[(2S)-4-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチ
ル]-1-[(2S)-3-(4-メトキシフェニル)-2-[[4-[5-(トリ
フルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベン
ゾイル]アミノ] プロパノイル-3-オキソピペラジニル]
アセテート 2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]ア
ミノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロパノイル]-4-[2-(te
rt-ブトキシ)-2-オキソエチル]-3-オキソピペラジニル]
アセテート及び4-[5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキ
サジアゾール-3-イル]安息香酸（参考例２１）を用いて
参考例１と同様の方法により無色非晶性粉末として表題
化合物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.46 (9H, s), 2.50-3.30 (6H,
m), 3.64 (3H, s), 3.70-3.90 (2H, m), 3.78 (3H, s),
3.96 (2H, s), 5.06 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.24-5.40
(1H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10-7.30 (1H,
m), 7.17 (2H, d,J = 8.6 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.4
Hz), 8.20 (2H, d, J = 8.4 Hz).

【００４３】参考例９メチル 2-[(2S)-4-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチ
ル]-1-[(2S)-3-(4-メトキシフェニル)-2-[[4-(1,2,4-オ
キサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ] プロパノ
イル-3-オキソピペラジニル]アセテート 2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]ア
ミノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロパノイル]-4-[2-(te
rt-ブトキシ)-2-オキソエチル]-3-オキソピペラジニル]
アセテート及び4-(1,2,4- オキサジアゾール-3-イル)安
息香酸（参考例２８）を用いて参考例１と同様の方法に
より無色非晶性粉末として表題化合物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.46 (9H, s), 2.50-3.90 (8H,
m), 3.63 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.96 (2H, s), 5.06
(1H, t, J = 5.4 Hz), 5.20-5.40 (1H, m), 6.85(2H,
d, J = 8.8 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08-7.2
3 (1H, m), 7.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.21 (2H, d,
J = 8.4 Hz), 8.81 (1H, s).

【００４４】参考例１０メチル 2-[(2S)-4-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチ
ル]-1-[(2S)-2-[[4-(5-シアノ-1,2,4-オキサジアゾール
- 3-イル)ベンゾイル]アミノ]-3-(4-メトキシフェニル)
プロパノイル]-3-オキソピペラジニル]アセテート 2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]ア
ミノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロパノイル]-4-[2-(te
rt-ブトキシ)-2-オキソエチル]-3-オキソピペラジニル]
アセテート及び4-(5-シアノ-1,2,4-オキサジアゾール-
3-イル)安息香酸（参考例２９）を用いて参考例１と同
様の方法により無色結晶として表題化合物を得た。 融点： 185-187℃.¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 1.46 (9H, s), 2.60-3.40 (4H, m),
2.99 (2H, d, J = 5.6Hz), 3.64 (3H, s), 3.72-3.88
(2H, m), 3.78 (3H, s), 3.96 (2H, s), 5.05 (1H, t,
J = 5.4 Hz), 5.23-5.39 (1H, m), 6.85 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.10-7.25 (1H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.6 H
z), 7.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.18 (2H,d, J = 8.8H
z). IR (KBr) cm^-1: 1740, 1660, 1650, 1610, 1510, 1445,
1290, 1250, 1230, 1150. 元素分析値： C₃₃H₃₆N₆O₉として 計算値 C, 59.99; H, 5.49; N, 12.72 実測値 C, 59.85; H, 5.45; N, 12.60

【００４５】参考例１１メチル 2-[(2S)-4-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチ
ル]-1-[(2S)-2-[4-(5-メトキシ-1,2,4-オキサジアゾー
ル- 3-イル)ベンゾイル]アミノ]-3-(メトキシフェニル)
プロパノイル]-3-オキソピペラジニル]アセテート 2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]ア
ミノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロパノイル]-4-[2-(te
rt-ブトキシ)-2-オキソエチル]-3-オキソピペラジニル]
アセテート及び4-(5-メトキシ-1,2,4-オキサジアゾール
- 3-イル)安息香酸（参考例３１）を用いて参考例１と
同様の方法により無色非晶性粉末として表題化合物を得
た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.46 (9H, s), 2.55-3.30 (4H,
m), 2.99 (2H, d, J = 5.6Hz), 3.63 (3H, s), 3.70-3.
80 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.29(3H,
s), 5.06 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.25-5.40 (1H, m),
6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05-7.20 (1H, m), 7.16
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (2H, J = 8.6 Hz), 8.10
(2H, d, J = 8.8 Hz).

【００４６】実施例１2-[(3S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-[(2S)-3-(4
-メトキシフェニル)-2-[[4-(5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-
1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ]-3
-(4-メトキシフェニル)プロパノイル]-3-(2-メトキシ-2
-オキソエチル)-2-オキソピペラジニル]酢酸 参考例４で得たメチル 2-[(2S)-4-[2-(tert-ブトキシ)-
2-オキソエチル]-1-[(2S)-3-(4-メトキシフェニル)-2-
[[4- (5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール
-3-イル)ベンゾイル]アミノ]プロパノイル-3-オキソピ
ペラジニル]アセテート（0.76 g）をジクロロメタン（5
ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ ｍｌ）を加え
室温下に２時間かき混ぜた後、トルエンを加えて濃縮乾
固した。残渣をCHP-20カラムクロマトグラフィー(H₂O -
30% CH₃CN水溶液)で精製し、目的物分画液を濃縮、エ
ーテルを加え無色粉末として表題化合物（0.44 g）を得
た。 比旋光度：[α]_D ²⁰ + 4.4° (c 0.69, DMSO).¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.60-2.86 (2H, m), 2.86-4.25
(8H, m), 3.48 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.90 (1H,
m), 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (2H, d, J =8.8
Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.
4 Hz), 8.89 (1H,d, J = 8.2 Hz). IR (KBr) cm^-1: 1732, 1651, 1539, 1512, 1454, 1404,
1248, 1179. 元素分析値： C₂₈H₂₉N₅O₈・0.1Et₂O・0.5H₂Oとして 計算値 C, 52.96; H, 4.85; N, 10.87 実測値 C, 52.93; H, 4.85; N, 10.94

【００４７】実施例２2-[(3S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-[(2S)-3-(4
-メトキシフェニル)-2-[[4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,
2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ]プロ
パノイル-2-オキソピペラジニル]酢酸 参考例１で得たメチル 2-[(2S)-4-[2-(tert-ブトキシ)-
2-オキソエチル]-1-[(2S)-3-(4-メトキシフェニル)-2-
[[4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-
3-イル)ベンゾイル]アミノ]プロパノイル-3-オキソピペ
ラジニル]アセテートを用い、実施例１と同様の方法に
より無色結晶として表題化合物を得た。 融点： 157-161℃ (再結晶溶媒：EtOH). 比旋光度：[α]_D ²⁰ +56.4° (c 0.44, MeOH).¹ H-NMR (DMSO-d₆+D₂O) δ: 2.60-2.85 (2H, m), 2.85-
4.20 (8H, m), 3.49 (3H,s), 3.70 (3H, s), 4.89 (1H,
t, J = 6.0 Hz), 4.89 (1H, t, J =6.0 Hz), 4.92-5.2
0 (1H, m), 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (2H, d,
J = 8.6 Hz), 7.80-8.00 (4H, m). IR (KBr) cm^-1: 1780, 1730, 1640, 1510, 1440, 1300,
1250, 1180. 元素分析値： C₂₈H₂₉N₅O₁₀・1.5H₂Oとして 計算値 C, 54.02; H, 5.18; N, 11.25 実測値 C, 54.31; H, 5.05; N, 11.25

【００４８】実施例３2-[(3S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-[(2S)-3-(4
-メトキシフェニル)-2-[[4-(5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-
1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ]プ
ロパノイル]-2-オキソピペラジニル]酢酸 参考例２で得たメチル 2-[(2S)-4-[2-(tert-ブトキシ)-
2-オキソエチル]-1-[(2S)-3-(4-メトキシフェニル)-2-
[[4-(5- チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾー
ル-3-イル)ベンゾイル]アミノ]プロパノイル-3-オキソ
ピペラジニル]アセテートを用い、実施例１と同様の方
法により無色粉末として表題化合物を得た。 比旋光度：[α]_D ²⁰ + 69.3°(c 0.63, H₂O).¹ H-NMR (D₂O) δ: 2.10-3.17 (6H, m), 3.35- 4.05 (5
H, m), 3.51 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.95 (1H, t, J
= 6.4 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (2H, d,
J = 8.4 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.86 (2H,
d, J = 8.4 Hz). IR (KBr) cm^-1: 1728, 1634, 1543, 1512, 1441, 1400,
1345, 1304, 1248. 元素分析値： C₂₈H₂₉N₅O₉S・7H₂Oとして 計算値 C, 45.59; H, 5.87; N, 9.49 実測値 C, 45.30; H, 5.17; N, 9.58

【００４９】実施例４2-[(3S)-4-[(2S)-2-[[4-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチ
ル]ベンゾイル]アミノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロパ
ノイル]-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソピペ
ラジニル]酢酸 参考例３で得たメチル 2-[(2S)-1-[(2S)-2-[4-[アミノ
(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンゾイル]アミノ]-3-(4-
メトキシフェニル)プロパノイル]-4-[2-(tert-ブトキ
シ)-2-オキソエチル]- 3-オキソピペラジニル]アセテー
トを用い、実施例１と同様の方法により無色粉末として
表題化合物を得た。 比旋光度：[α]_D ²⁰ + 55.4° (c 0.81, MeOH).¹ H-NMR (D₂O) δ: 2.15-3.20 (6H, m), 3.53 (3H, s),
3.56-4.10 (4H, m), 3.76 (3H, s), 4.98 (1H, t, J =
6.5Hz ), 5.00 -5.18 (1H, m), 6.90 (2H , d, J= 8.6
Hz ), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (2H, d, J =
8.4 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.4 Hz). IR (KBr) cm^-1: 1730, 1640, 1510, 1440, 1250, 1200,
1180, 1140. 元素分析値： C₂₇H₃₁N₅O₉・CF₃COOH・H₂Oとして 計算値 C, 49.65; H, 4.88; N, 9.98 実測値 C, 49.72; H, 4.88; N, 10.14

【００５０】実施例５2-[(3S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-[(2S)-3-(4
-メトキシフェニル)-2-[[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,
2,3,5-オキサチアヂアゾール-4-イル)ベンゾイル]アミ
ノ]プロパノイル]-2-オキソピペラジニル]酢酸 参考例５で得たメチル 2-[(2S)-4-[2-(tert-ブトキシ)-
2-オキソエチル]-1-[(2S)-3-(4-メトキシフェニル)-2-
[[4-(2- オキソ-2,3-ジヒドロ-1,2,3,5-オキサチアジア
ゾール-4-イル)ベンゾイル]アミノ]プロパノイル-3-オ
キソピペラジニル]アセテートを用い、実施例１と同様
の方法により無色粉末として表題化合物を得た。 比旋光度：[α]_D ²⁰ + 58.6° (c 0.60, MeOH).¹ H-NMR (DMSO+D₂O) δ: 2.50-4.20 (10H, m), 3.49 (3
H, s), 3.70 (3H, s), 4.90 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.9
6-5.22 (1H, m), 6.81 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (2
H, d, J = 8.4 Hz), 7.80-8.10 (4H, m). 元素分析値： C₂₇H₂₉N₅O₁₀S・1.5H₂Oとして 計算値 C, 50.46; H, 5.02; N, 10.90 実測値 C, 50.76; H, 5.08; N, 11.07

【００５１】実施例６2-[(3S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-[(2S)-3-(4
-メトキシフェニル)-2-[[4-(5-メチル-1,2,4-オキサジ
アゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ]-3-(4-メトキシフ
ェニル)プロパノイル]-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)
-2-オキソピペラジニル]酢酸 参考例６で得たメチル 2-[(2S)-4-[2-(tert-ブトキシ)-
2-オキソエチル]-1-[(2S)-3-(4-メトキシフェニル)-2-
[[4- (5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベン
ゾイル]アミノ]プロパノイル-3-オキソピペラジニル]ア
セテートを用い、実施例１と同様の方法により無色結晶
として表題化合物を得た。 融点：165-166℃ (再結晶溶媒：MeOH-Et₂O). 比旋光度：[α]_D ²⁰ + 61.3° (c 0.73, MeOH).¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 2.30-3.30 (6H, m), 3.62 (3H,
s), 3.70-3.90 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.10 (2H, d,
J = 5.8 Hz), 5.05 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.25-5.45
(1H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, d, J
= 8.6 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.15 (2H, d,
J = 8.4 Hz). IR (KBr) cm^-1: 1740, 1660, 1540, 1510, 1450, 1250,
1180. 元素分析値： C₂₉H₃₁N₅O₉として 計算値 C, 58.68; H, 5.29; N, 11.80 実測値 C, 58.43; H, 5.02; N, 11.77

【００５２】実施例７2-[(3S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-[(2S)-3-(4
-メトキシフェニル)-2-[[4-(5-フェニル-1,2,4-オキサ
ジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ]-3-(4-メトキシ
フェニル)プロパノイル]-3-(2-メトキシ-2-オキソエチ
ル)-2-オキソピペラジニル]酢酸 参考例７で得たメチル 2-[(2S)-4-[2-(tert-ブトキシ)-
2-オキソエチル]-1-[(2S)-3-(4-メトキシフェニル)-2-
[[4-(5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベン
ゾイル]アミノ]プロパノイル-3-オキソピペラジニル]ア
セテートを用い、実施例１と同様の方法により無色結晶
として表題化合物を得た。 融点： 179-181℃ (再結晶溶媒：MeOH-Et₂O). 比旋光度：[α]_D ²⁰ + 56.7° (c 0.97, MeOH).¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.65-2.85 (2H, m), 2.90-4.25
(8H, m), 3.50 (3H, s),3.70 (3H, s), 4.91 (1H, t, J
= 6.0 Hz), 5.00-5.20 (1H, m), 6.83 (2H, d,J = 8.4
Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.60-7.85 (3H, m),
8.03 (2H, d,J = 8.4 Hz), 8.10-8.27 (2H, m), 8.18
(2H, d, J = 8.4 Hz), 8.98 (1H, d, J= 8.0Hz). IR (KBr) cm^-1: 1730, 1660, 1610, 1540, 1510, 1490,
1450, 1410, 1350, 1300, 1270, 1250, 1190, 1030, 7
35. 元素分析値： C₃₄H₃₃N₅O₉として 計算値 C, 62.28; H, 5.07; N, 10.68 実測値 C, 62.13; H, 5.00; N, 10.64

【００５３】実施例８2-[(3S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-[(2S)-3-(4
-メトキシフェニル)-2-[[4-(5-トリフルオロメチル)-1,
2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゾイル]アミノ]プロ
パノイル]-2-オキソピペラジニル]酢酸 参考例８で得たメチル 2-[(2S)-4-[2-(tert-ブトキシ)-
2-オキソエチル]-1-[(2S)-3-(4-メトキシフェニル)-2-
[[4-[5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール
-3-イル]ベンゾイル]アミノ] プロパノイル-3-オキソピ
ペラジニル]アセテートを用い、実施例１と同様の方法
により無色粉末として表題化合物を得た。 比旋光度：[α]_D ²⁰ + 54.2° (c 0.98, MeOH).¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 2.45-3.35 (6H, m), 3.62 (3H,
s), 3.65-3.95 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.08 (1H, s),
4.10 (1H, s), 5.06 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.20-5.45
(1H, m), 6.83 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.15 (2H, d, J
= 7.6 Hz), 7.35-7.40 (1H, m), 7.94 (2H, d, J = 7.
2 Hz), 8.20 (2H, d, J =7.2 Hz). IR (KBr) cm^-1: 1740, 1640, 1510, 1250, 1220, 1180,
1160, 990. 元素分析値： C₂₉H₂₈N₅O₉F₃・0.5H₂Oとして 計算値 C, 53.05; H, 4.45; N, 10.67 実測値 C, 53.23; H, 4.32; N, 10.69

【００５４】実施例９2-[(3S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-[(2S)-3-(4
-メトキシフェニル)-2-[[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3
-イル)ベンゾイル]アミノ]プロパノイル]-2-オキソピペ
ラジニル]酢酸 参考例９で得たメチル 2-[(2S)-4-[2-(tert-ブトキシ)-
2-オキソエチル]-1-[(2S)-3-(4-メトキシフェニル)-2-
[[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミ
ノ] プロパノイル-3-オキソピペラジニル]アセテートを
用い、実施例１と同様の方法により無色結晶として表題
化合物を得た。 融点： 175-177℃ (再結晶溶媒：EtOAc-iso-Pr₂O).¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 2.45-3.95 (8H, m), 3.62 (3H,
s), 3.77 (3H, s), 4.03 (1H, d, J = 17.2 Hz), 4.17
(1H, d, J = 17.2 Hz), 5.07 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.
15-5.45 (1H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (2
H, d, J = 8.6 Hz),7.23-7.40 (1H, m), 7.92 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 8.20 (2H, d, J = 8.8 Hz),8.81 (1H,
s). IR (KBr) cm^-1: 3390, 1730, 1660. 元素分析値： C₂₈H₂₉N₅O₉・0.3H₂Oとして 計算値 C, 57.49; H, 5.10; N, 11.97 実測値 C, 57.57; H, 5.00; N, 11.86

【００５５】実施例１０2-[(3S)-4-[(2S)-2-[[4-(5-シアノ-1,2,4-オキサジアゾ
ール-3-イル)ベンゾイル]アミノ]-3-(4-メトキシフェニ
ル)プロパノイル]-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2-
オキソピペラジニル]酢酸 参考例１０で得たメチル 2-[(2S)-4-[2-(tert-ブトキ
シ)-2-オキソエチル]-1-[(2S)-2-[[4-(5-シアノ-1,2,4-
オキサジアゾール- 3-イル)ベンゾイル]アミノ]-3-(4-
メトキシフェニル)プロパノイル]-3-オキソピペラジニ
ル]アセテートを用い、実施例１と同様の方法により無
色結晶として表題化合物を得た。 融点： 177-179℃． 比旋光度：［α]_D ²⁰ + 59.6° (c 0.66, MeOH).¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 2.40-3.35 (4H, m), 2.98 (2H, d,
J = 5.6 Hz), 3.61 (3H, s), 3.65-3.90 (2H, m), 3.7
6 (3H, s), 4.08 (1H, s), 4.12 (1H, s), 5.05(1H, t,
J = 5.1 Hz), 5.20-5.42 (1H, m), 6.82 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (1H, d, J
= 8.4 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.4 Hz),8.14 (2H, d, J
= 8.4 Hz). IR (KBr) cm^-1: 1730, 1650, 1610, 1510. 元素分析値： C₂₉H₂₈N₆O₉として 計算値 C, 57.61; H, 4.67; N, 13.90 実測値 C, 57.42; H, 4.69; N, 13.68

【００５６】実施例１１2-[(3S)-4-[(2S)-2-[[4-(5-メトキシ-1,2,4-オキサジア
ゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ]-3-(4-メトキシフェ
ニル)プロパノイル]-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2
-オキソピペラジニル]酢酸 参考例１１で得たメチル 2-[(2S)-4-[2-(tert-ブトキ
シ)-2-オキソエチル]-1-[(2S)-2-[4-(5-メトキシ-1,2,4
-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ]-3-(メ
トキシフェニル)プロパノイル]-3-オキソピペラジニル]
アセテートを用い、実施例１と同様の方法により無色粉
末として表題化合物を得た。 比旋光度：[α]_D ²⁰ + 60.8°(c 0.99, MeOH).¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.50-4.20 (10H, m), 3.49 (3H,
s), 3.70 (3H, s), 4.90 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.00-
5.20 (1H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22(2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.85-8.10 (4H, m), 8.94 (1H, d, J
= 7.6 Hz). IR (KBr) cm^-1: 1780, 1730, 1660, 1610, 1510, 1380,
1250. 元素分析値： C₂₉H₃₁N₅O₁₀・0.1H₂Oとして 計算値 C, 56.97; H, 5.14; N, 11.45 実測値 C, 56.72; H, 5.13; N, 11.45

【００５７】実施例１２2-[(3S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-[(2S)-3-(4
-メトキシフェニル)-2-[[4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,
2,4-チアジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ]プロパ
ノイル]-2-オキソピペラジニル]酢酸 2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]ア
ミノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロパノイル]-4-[2-(te
rt-ブトキシ)-2-オキソエチル]-3-オキソピペラジニル]
アセテート（1.8 g）をメタノール（80 ml）に溶解、10
%Pd-C（0.32 g）を加え水素雰囲気下に1時間接触還元を
行った。触媒をろ去した後、ろ液を濃縮乾固した。残渣
を DMF（18 ml）に溶解、4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,
2,4-チアジアゾール-3-イル)安息香酸（参考例３４、0.
74 g）及びWSC（0.76 g）を加え室温下に１時間かき混
ぜた。反応系に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層
を希KHSO₄水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、乾燥(Mg
SO₄)、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(酢酸エチル：メタノール=10：1)で精製し、無色
非晶性粉末としてメチル2-[(2S)-4-[2-(tert-ブトキシ)
-2-オキソエチル]-1-[(2S)-3-(4-メトキシフェニル)-2-
[[4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-3-
イル)ベンゾイル]アミノ]プロパノイル-3-オキソピペラ
ジニル]アセテートを得た。本品をジクロロメタン（5 m
l）に溶解し、トリフルオロ酢酸（5 ml）を加え室温下
で2時間攪拌した後、トルエンを加えて濃縮乾固した。
残渣をエタノールより結晶化して、無色結晶として表題
化合物（0.87 g）を得た。 融点： 224-226℃. 比旋光度：[α]_D ²⁰ + 8.0° (c 0.69, DMSO).¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.62-2.88 (2H, m), 2.88-4.20
(8H, m), 3.48 (3H, s),3.69 (3H, s), 4.89 (1H, t, J
= 6.2 Hz), 4.98-5.20 (1H, m), 6.81 (2H, d,J = 8.5
Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.93 (2H, d, J =
8.5 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.92 (1H, d, J
= 7.8Hz). IR (KBr) cm^-1: 1740, 1710, 1660, 1640, 1510, 1450,
1240. 元素分析値： C₂₈H₂₉N₅O₉S・0.5H₂Oとして 計算値 C, 54.19; H, 4.87; N, 11.28 実測値 C, 54.24; H, 4.73; N, 11.38

【００５８】実施例１３2-[(3S)-4-[(2S)-2-[[4-[アミノ[[(メトキシカルボニ
ル)オキシ]イミノ]メチル]ベンゾイル]アミノ]-3-(4-メ
トキシフェニル)プロパノイル]-3-(2-メトキシ-2-オキ
ソエチル)-2-オキソピペラジニル]酢酸 参考例３で得たメチル 2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[4-[アミノ
(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンゾイル]アミノ]-3-(4-
メトキシフェニル)プロパノイル]-4-[2-(tert-ブトキ
シ)-2-オキソエチル]- 3-オキソピペラジニル]アセテー
ト(3.50 g)、 炭酸カルシウム (0.39 g) 及び 1,4-ジオ
キサン (11.2 ml) の混合溶液に室温撹拌下、クロロ蟻
酸メチル (0.45 ml) を加えた。 室温にて１時間撹拌し
た後、混合物を酢酸エチル及び水にて分液した。有機層
を硫酸マグネシウムにより乾燥した後、 減圧下に濃縮
した。ついで残渣をジクロロメタン（5 ml）に溶解し、
トリフルオロ酢酸（5 ml）を加え室温下で１時間攪拌し
た後、トルエンを加えて濃縮乾固した。残渣をCHP-20カ
ラムクロマトグラフィー(H₂O - 30% CH₃CN水溶液)で精
製し、目的物分画液を濃縮し、無色粉末として表題化合
物 (2.76 g) を得た。 比旋光度：[α]_D ²⁰ + 13.8° (c 0.83, DMSO).¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.50-4.50 (10H, m), 3.48 (3H,
s), 3.69 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.89 (1H, t, J =
6.0 Hz), 4.95-5.20 (1H, m), 6.80 (2H, d, J =8.4 H
z), 6.82-7.04 (2H, br), 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz),
7.75 (2H, d, J =8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz),
8.87 (1H, d, J = 7.8 Hz). 元素分析値： C₂₉H₃₃N₅O₁₁・H₂Oとして 計算値 C, 53.95; H, 5.46; N, 10.85 実測値 C, 54.01; H, 5.48; N, 10.92

【００５９】実施例１４2-[(3S)-4-[(2S)-2-[[4-[アミノ[[[(メチルスルファニ
ル)カルボニル]オキシ]イミノ]メチル]ベンゾイル]アミ
ノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロパノイル]-3-(2-メト
キシ-2-オキソエチル)-2-オキソピペラジニル]酢酸 参考例３で得たメチル 2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[4-[アミノ
(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンゾイル]アミノ]-3-(4-
メトキシフェニル)プロパノイル]-4-[2-(tert-ブトキ
シ)-2-オキソエチル]- 3-オキソピペラジニル]アセテー
ト及びクロロチオ蟻酸メチルを用い、実施例１３と同様
の方法により淡黄色粉末として表題化合物を得た。 比旋光度：[α]_D ²⁰ + 55.0° (c 0.79, MeOH).¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 2.37 (3H, s), 2.40-4.20 (10H,
m), 3.57 (3H, s), 3.74(3H, s), 5.04 (1H, t, J = 5.
6 Hz), 5.15-5.40 (1H, m), 5.45-5.90 (2H, br), 6.79
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34-7.54 (1H, m), 7.09 (2H,
d, J = 8.6 Hz),7.72 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (2
H, d, J = 8.6 Hz). 元素分析値： C₂₉H₃₃N₅O₁₀・0.5H₂Oとして 計算値 C, 53.37; H, 5.25; N, 10.73 実測値 C, 53.40; H, 5.49; N, 10.78

【００６０】実施例１５2-[(3S)-4-[(2S)-2-[[4-[[(アセトキシ)イミノ](アミ
ノ)メチル]ベンゾイル]アミノ]-3-(4-メトキシフェニ
ル)プロパノイル]-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2-
オキソピペラジニル]酢酸 参考例３で得たメチル 2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[4-[アミノ
(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンゾイル]アミノ]-3-(4-
メトキシフェニル)プロパノイル]-4-[2-(tert-ブトキ
シ)-2-オキソエチル]- 3-オキソピペラジニル]アセテー
ト及び塩化アセチルを用い、実施例１３と同様の方法に
より無色粉末として表題化合物を得た。 元素分析値： C₂₉H₃₃N₅O₁₀・0.5H₂Oとして 計算値 C, 56.12; H, 5.52; N, 11.28 実測値 C, 56.19; H, 5.38; N, 11.19

【００６１】実施例１６2-[(3S)-4-[(2S)-2-[[4-[アミノ[[[(エチルアミノ)カル
ボニル]オキシ]イミノ]メチル]ベンゾイル]アミノ]-3-
(4-メトキシフェニル)プロパノイル]-3-(2-メトキシ-2-
オキソエチル)-2-オキソピペラジニル]酢酸 参考例３で得たメチル 2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[4-[アミノ
(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンゾイル]アミノ]-3-(4-
メトキシフェニル)プロパノイル]-4-[2-(tert-ブトキ
シ)-2-オキソエチル]- 3-オキソピペラジニル]アセテー
ト及びエチルイソシアネートを用い、実施例１３と同様
の方法により無色粉末として表題化合物を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.5
8-2.83 (2H, m), 2.88-4.25 (10H, m), 3.47 (3H, s),
3.69 (3H, s), 4.89 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.95-5.25
(1H, m), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.85 (2H, bs),
7.23 (2H, d, J =8.8 Hz), 7.30-7.45 (1H, m), 7.80-
8.00 (4H, m), 8.87 (1H, d, J = 8.0 Hz). IR (KBr) cm^-1: 3400, 1730, 1640, 1510, 1440, 1300,
1250, 1180. 元素分析値： C₃₀H₃₆N₆O₁₀・2H₂O 計算値 C, 51.87; H, 5.80; N, 12.10 実測値 C, 52.01; H, 5.74; N, 12.00

【００６２】参考例１２4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]安息香酸メチル 4-シアノ安息香酸メチル（16.5 g）、塩酸ヒドロキシル
アミン（7.2 g）及びメタノール（200 ml）の混合物
に、室温下で炭酸水素ナトリウム（8.82 g）を加え30分
間撹拌した後、3時間加熱還流した。反応系を冷却した
後、水（400ml）を加え結晶を析出させた。析出した結
晶をろ取、水、エーテルの順で洗った後、減圧乾燥を行
い無色針状晶の表題化合物（16.1 g）を得た。 融点：171-173℃.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 3.86 (3H, s), 5.93 (2H, s), 7.8
2 (2H, d, J = 8.4 Hz),7.95 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.
91 (1H, s). IR (KBr) cm^-1: 1717, 1651, 1609, 1593, 1431, 1323,
1288, 1186, 1113, 951. 元素分析値： C₉H₁₀N₂O₃として 計算値 Ｃ， ５５．６７； Ｈ， ５．１９；
Ｎ， １４．４３ 実測値 Ｃ， ５５．５７； Ｈ， ５．２２；
Ｎ， １４．３９

【００６３】参考例１３4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-
イル)安息香酸メチル 参考例12で得た4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]
安息香酸メチル（3.95g）をジオキサン（20 ml）に懸濁
し、1,1'-カルボニルジイミダゾール（4 g）を加え、11
0℃で30分間撹拌した。反応系を冷却した後、ジオキサ
ンを留去した。残渣に水を（30 ml）加え、3N塩酸でpH
２とし、析出した沈殿をろ取、水洗した。得られた粗結
晶をDMF-酢酸エチルより再結晶化させ、無色結晶として
表題化合物（3.1 g）を得た。 融点：278-280℃.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 3.88 (3H, s), 7.94 (2H, d, J =
8.4 Hz), 8.06 (2H, d,J = 8.4 Hz). IR (KBr) cm^-1: 1780, 1690, 1530, 1470, 1430, 1305,
1290. 元素分析値： C₁₀H₈N₂O₄として 計算値 C, 54.55; H, 3.66; N, 12.72 実測値 C, 54.42; H, 3.80; N, 12.95

【００６４】参考例１４4-(5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-
3-イル) 安息香酸メチル 参考例12で得た4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]
安息香酸メチル（4 g）及び1,1'-チオカルボニルジイミ
ダゾール（4.28 g）をジオキサン（20 ml）に懸濁さ
せ、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン（3.35
g）を加えた後、80℃で30分間撹拌した。反応液を冷却
した後、ジオキサンを留去した。残渣に水を加え溶解し
た後、3N塩酸でpH2付近とし、析出する結晶をろ取、水
洗、乾燥を行い、無色結晶として表題化合物（4.74 g）
を得た。 融点：202-203℃ (dec.).¹ H-NMR (CDCl₃+DMSO-d₆) δ: 3.96 (3H, s), 8.02 (2H,
d, J = 8.5 Hz), 8.17(2H, J = 8.5 Hz). IR (KBr) cm^-1: 1790, 1694, 1597, 1553, 1464, 1435,
1416, 1323, 1287, 1148, 1117. 元素分析値： C₁₀H₈N₂O₃Sとして 計算値 C, 50.84; H, 3.41; N, 11.86 実測値 C, 51.05; H, 3.32; N, 12.02

【００６５】参考例１５4-(5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-
3-イル)安息香酸 参考例１４で得た4-(5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-
オキサジアゾール-3-イル) 安息香酸メチル（4.74 g）
をメタノール（50 ml）に懸濁させ、2N水酸化ナトリウ
ム（30 ml）を加え室温で１６時間撹拌した。メタノー
ルを留去した後、残渣に水を加え溶解させ、3N塩酸でpH
2とし、析出する結晶をろ取、水洗、乾燥を行い無色結
晶として表題化合物（2.27 g）を得た。 融点：>300℃.¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.01 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.1
2 (2H, d, J = 8.0 Hz). IR (KBr) cm^-1: 1690, 1590, 1550, 1480, 1430, 1320,
1290. 元素分析値： C₉H₆N₂O₃Sとして 計算値 C, 48.64; H, 2.74; N, 12.61 実測値 C, 48.80; H, 2.84; N, 12.84

【００６６】参考例１６ 4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサゾール-3-イ
ル)安息香酸 参考例１４で得た4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オ
キサジアゾール-3-イル) 安息香酸メチルを用い、参考
例１５と同様の方法により無色結晶として表題化合物を
得た。 融点：>300℃ (再結晶溶媒： DMF-EtOAc).¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 7.93 (2H, d, J = 8.4 Hz). IR (KBr) cm-¹: 1800, 1740, 1690, 1550, 1430, 1320,
1290, 950, 760. 元素分析値： Ｃ_９Ｈ_６Ｎ_２Ｏ_４・０．１ＤＭＦ 計算値 Ｃ， ５２．３３； Ｈ， ３．１６；
Ｎ， １３．７６ 実測値 C, 52.14; H, 3.29; N, 13.89

【００６７】参考例１７4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル) 安息香
酸メチル 参考例１２で得た4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]
安息香酸メチル（1.94 g）をジオキサン（20 ml）に溶
解し、室温下に無水酢酸（2.25 ml）を加え、80℃で９
時間撹拌した。反応液を冷却後、減圧下に濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホル
ム： 酢酸エチル=4：1-酢酸エチル)で精製し、無色結晶
として表題化合物（0.75 g）を得た。 融点：146-148℃.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 2.68 (3H, s), 3.96 (3H, s), 8.1
5 (4H, s). IR (KBr) cm^-1: 1720, 1600, 1440, 1410, 1280, 1265,
1120, 1110, 730. 元素分析値： C₁₁H₁₀N₂O₃として 計算値 C, 60.55; H, 4.62; N, 12.84 実測値 C, 60.37; H, 4.61; N, 12.90

【００６８】参考例１８4-(5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-
イル) 安息香酸メチル 参考例１２で得た4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]
安息香酸メチル（1.94 g）をジクロロメタン（20 ml）
に懸濁し、室温下に無水トリフルオロ酢酸（3.15 g）を
加え、室温で３時間撹拌した。反応液にトルエンを加え
て濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン：酢酸エチル=4：1-酢酸エチル)で精製、冷ヘ
キサンより結晶化を行い無色結晶として表題化合物（2.
0 g）を得た。 融点：78-79℃.¹ H-NMR (CDCl₃) δ： ３．９７ （３Ｈ， ｓ），
８．２０ （４Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ^−１： １７２０， １６２
０， １５３０， １４３０， １３２０， １２８
０， １２２０， １１６０， １１１０， １０９
０， ９９５， ８７０， ７６０， ７１０． 元素分析値： Ｃ_１１Ｈ_７Ｎ_２Ｏ_３Ｆ_３として 計算値 C, 48.54; H, 2.59; N, 10.29 実測値 C, 48.59; H, 2.60; N, 10.48

【００６９】参考例１９4-(5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル) 安息
香酸メチル 参考例１２で得た4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]
安息香酸メチル（1.94g）、ピリジン（1.04 ml）及びキ
シレン（50 ml）の混合物に、室温撹拌下に塩化ベンゾ
イル（1.4 ml）を加え、140℃で１時間撹拌した。反応
液を冷却した後、酢酸エチル及び水を加え分液した。有
機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムにより乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をヘ
キサンより結晶化させ無色結晶として表題化合物（2.54
g）を得た。 融点：151-152℃.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 3.97 (3H, s), 7.50-7.70 (3H,
m), 8.10-8.35 (6H, m). IR (KBr) cm^-1: 1705, 1688, 1613, 1534, 1433, 1325,
1290, 1207, 1192, 1161. 元素分析値： C₁₆H₁₂N₂O₃として 計算値 C, 68.56; H, 4.32; N, 9.99 実測値 C, 68.08; H, 4.35; N, 9.91

【００７０】参考例２０4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸 参考例１７で得た4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール
-3-イル)安息香酸メチルを用い、参考例１５と同様の方
法により無色結晶として表題化合物を得た。融点：271-
273℃.¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.69 (3H, s), 8.11 (4H, s). IR (KBr) cm^-1: 1688, 1597, 1566, 1535, 1431, 1416,
1319, 1288, 1260. 元素分析値： C₁₀H₈N₂O₃として 計算値 Ｃ， ５８．８２； Ｈ， ３．９５；
Ｎ， １３．７２ 実測値 Ｃ， ５８．８３； Ｈ， ４．０１；
Ｎ， １３．９３

【００７１】参考例２１4-(5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-
イル)安息香酸 参考例１８で得た4-(5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキ
サジアゾール-3-イル)安息香酸メチルを用い、参考例１
５と同様の方法により無色結晶として表題化合物を得
た。 融点：234-237℃.¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.16 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.2
2 (2H, d, J = 8.0 Hz).IR (KBr) cm^-1: 1705, 1688, 1
534, 1433, 1325, 1291, 1207, 1192, 1161. 元素分析値： C₁₀H₅N₂O₃F₃として 計算値 C, 46.53; H, 1.95; N, 10.85 実測値 C, 46.52; H, 1.91; N, 11.03

【００７２】参考例２２4-(5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香
酸 参考例１９で得た4-(5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾー
ル-3-イル)安息香酸メチルを用い、参考例１５と同様の
方法により無色結晶として表題化合物を得た。融点：26
5-267℃.¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.60-7.81 (3H, m), 8.10-8.30
(2H, m), 8.15 (2H, d,J = 8.8 Hz), 8.23 (2H, d, J =
8.8 Hz). IR (KBr) cm^-1: 1700, 1410, 1290, 730. 元素分析値： C₁₅H₁₀N₂O₃ 計算値 C, 67.67; H, 3.79; N, 10.52 実測値 C, 67.35; H, 3.61; N, 10.56

【００７３】参考例２３4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]安息香酸tert-ブ
チル 4-シアノ安息香酸tert-ブチル（9 g）、塩酸ヒドロキシ
ルアミン（3.08 g）、炭酸水素ナトリウム（4 g）、ter
t-ブタノール（100 ml）及び水（10 ml）の混合物を８
０℃で1.5時間撹拌した。反応液を冷却した後、溶媒を
減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水にて分液
し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥
した後減圧濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル＝4:
1より結晶化させ無色結晶として表題化合物（3.5 g）を
得た。 融点：153-155℃.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.60 (9H, s), 4.93 (2H, bs), 7.
68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.8 Hz),
9.50 (1H, bs). IR (KBr) cm^-1: 1705, 1670, 1410, 1370, 1320, 1310,
1300, 1170, 1150, 1130, 1120, 950, 870, 850, 780,
710. 元素分析値： C₁₂H₁₆N₂O₃として 計算値 C, 61.00; H, 6.83; N, 11.86 実測値 C, 61.03; H, 6.70; N, 11.90

【００７４】参考例２４4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸tert-ブチ
ル 参考例２３で得た4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]
安息香酸tert-ブチル（4.72 g）をオルトぎ酸メチル（2
0 ml）に懸濁し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体
２滴を加え110℃で３０分間加熱した。反応液を冷却し
た後、酢酸エチル及び水にて分液した。有機層を飽和重
曹水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより
乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサンより結
晶化させ無色結晶とした表題化合物（3.7 g）を得た。 融点：127-129℃.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.62 (9H, s), 8.11 (2H, d, J =
8.8 Hz), 8.19 (2H, d,J = 8.8 Hz), 8.80 (1H, s). IR (KBr) cm^-1: 3125, 2975, 1705, 1580, 1530, 1410,
1370, 1310, 1290, 1270, 1250, 1180, 1160, 1120, 1
105, 890, 845, 730. 元素分析値： C₁₃H₁₄N₂O₃として 計算値 Ｃ， ６３．４０； Ｈ， ５．７３；
Ｎ， １１．３８ 実測値 Ｃ， ６３．４３； Ｈ， ５．７１；
Ｎ， １１．２１

【００７５】参考例２５3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル]-1,2,4-オキ
サジアゾール-5-カルボン酸エチル 参考例２３で得た4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]
安息香酸tert-ブチル（4.72 g）、ピリジン（4 ml）及
びジクロロメタン（40 ml）の混合物に、クロログリオ
キシル酸エチル（2.68 ml）を加え、室温で２４時間撹
拌した。反応液に水を加え分液し、有機層を飽和重曹水
及び飽和食塩水で洗浄、乾燥した後、減圧濃縮した。残
渣をヘキサンより結晶化させ、無色結晶として表題化合
物（5.5g）を得た。 融点：136-137℃.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.62
(9H, s), 4.59 (2H, q,J = 7.0 Hz), 8.11 (2H, d, J =
8.8 Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.8 Hz). IR (KBr) cm^-1: 1750, 1707, 1586, 1561, 1530, 1466,
1370, 1312, 1296, 1190, 1169, 1123, 1013, 849, 72
5. 元素分析値： C₁₆H₁₈N₂O₅として 計算値 C, 60.37; H, 5.70; N, 8.80 実測値 C, 60.35; H, 5.79; N, 8.84

【００７６】参考例２６4-(5-カルバモイル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安
息香酸tert-ブチル 参考例２５で得た3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)フェ
ニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボン酸エチル
（2.0 g）、濃アンモニア水（2 ml ）及びTHF（100 m
l）の混合物を室温で44時間撹拌した。反応液を濃縮
し、残渣にエタノールを加え析出する結晶をろ取、乾燥
して 無色結晶として表題化合物（1.0 g）を得た。 融点：202-205℃.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.63 (9H, s), 6.15 (1H, bs), 7.
03 (1H, bs), 8.12 (2H,d, J = 8.8 Hz), 8.18 (2H, d,
J = 8.8 Hz). IR (KBr) cm^-1: 1710, 1690, 1610, 1580, 1400, 1370,
1330, 1310, 1300, 1280, 1230, 1170, 1120, 1110. 元素分析値： C₁₄H₁₅N₃O₄として 計算値 C, 58.13; H, 5.23; N, 14.53 実測値 C, 57.98; H, 5.33; N, 14.45

【００７７】参考例２７4-(5-シアノ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸
tert-ブチル 参考例２６で得た4-(5-カルバモイル-1,2,4-オキサジア
ゾール-3-イル)安息香酸tert-ブチル（0.58g）、ピリジ
ン（0.4 g）及びジオキサン（8 ml）の混合物に、氷冷
下で無水トリフルオロ酢酸（0.34 ml）を加えた。室温
で13時間撹拌した後、酢酸エチル及び水にて分液した。
有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル=2：1）で精製し、ヘキサン
より結晶化させ、無色結晶として表題化合物（0.18 g）
を得た。 融点：102-104℃.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.62 (9H, s), 8.16 (4H, s). IR (KBr) cm^-1: 2250, 1705, 1550, 1310, 1300, 1250,
1160, 1130, 730. 元素分析値： C₁₄H₁₃N₃O₃として 計算値 C, 61.99; H, 4.83; N, 15.49 実測値 C, 61.86; H, 4.87; N, 15.44

【００７８】参考例２８4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸 参考例２４で得た4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)
安息香酸tert-ブチル (0.49 g) の ジクロロメタン溶液
(4 ml) に 、室温撹拌下トリフルオロ酢酸 (4ml) を
加え、１時間撹拌した。反応液にトルエンを加えて濃縮
し、残渣を 酢酸エチル-メタノールより結晶化させ、無
色結晶として表題化合物 (0.33 g)を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₃) δ: 8.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.1
9 (2H, d, J = 8.8 Hz),9.78 (1H, s). IR (KBr) cm^-1: 1680, 1580, 1535. 元素分析値： C₉H₆N₂O₃として 計算値 C, 56.85; H, 3.18; N, 14.73 実測値 C, 56.87; H, 3.14; N, 14.64

【００７９】参考例２９4-(5-シアノ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸 参考例２７で得た4-(5-シアノ-1,2,4-オキサジアゾール
-3-イル)安息香酸tert-ブチルを用い、参考例２８と同
様の方法により無色結晶として表題化合物を得た。 融点： >300℃. IR (KBr) cm^-1: 1680, 1580, 1550, 1530, 1430, 1410,
1340, 1320, 1290, 1250. 元素分析値： C₁₀H₅N₃O₃・0.1H₂Oとして 計算値 C, 55.36; H, 2.42; N, 19.37 実測値 C, 55.67; H, 2.67; N, 18.78

【００８０】参考例３０4-(5-メトキシ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香
酸tert-ブチル 参考例２３で得た4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]
安息香酸tert-ブチル(2.36 g) の1,4-ジオキサン (25 m
l) 溶液に、室温撹拌下に1,1'-カルボニルジイミダゾー
ル (2.1 g) を加え、90℃にて３０分間撹拌した。反応
液を冷却した後、酢酸エチル及び5% KHSO₄水溶液にて分
液した。ついで有機層に過剰のジアゾメタンのジエチル
エーテル溶液(15-20 mmol) を加え、室温にて一晩放置
した。反応液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾
燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=2：1）で精製
し、ヘキサン-酢酸エチルより結晶化させ、無色結晶と
して表題化合物（1.4 g）を得た。 融点： 133-134℃.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.62 (9H, s), 4.29 (3H, s), 8.0
7 (4H, s). IR (KBr) cm^-1: 1700, 1620, 1580, 1500, 1410, 1380,
1370, 1320, 1310, 1290, 1250, 1170, 1120, 1110, 1
040, 1020, 980, 960, 880, 870, 850, 750, 710. 元素分析値： C₁₄H₁₆N₂O₄として 計算値 C, 60.86; H, 5.84; N, 10.14 実測値 C, 60.96; H, 5.76; N, 10.27

【００８１】参考例３１4-(5-メトキシ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香
酸 参考例３０で得た4-(5-メトキシ-1,2,4-オキサジアゾー
ル-3-イル)安息香酸tert-ブチルを用い、参考例２８と
同様の方法により無色結晶として表題化合物を得た。 融点：240-241℃.¹ H-NMR (DMSO-d₃) δ: 4.28 (3H, s), 8.05 (2H, d, J
= 8.8 Hz), 8.11 (2H, d, J = 8.8 Hz). IR (KBr) cm^-1: 1690, 1620, 1580, 1530, 1490, 1410,
1380, 1320, 1290, 750. 元素分析値： C₁₀H₈N₂O₄として 計算値 C, 54.55; H, 3.66; N, 12.72 実測値 C, 54.53; H, 3.51; N, 12.76

【００８２】参考例３２4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-3-イ
ル)安息香酸メチル 4-[アミノ(イミノ)メチル]安息香酸メチル 塩酸塩（7.8
2 g）、炭酸ナトリウム（12.5 g）、ジクロロメタン（5
0 ml）及び水（50 ml）の混合物に、氷冷下に塩化クロ
ロカルボニルスルフェニル（5 g）を滴下し、激しく撹
拌した。室温にて更に1時間激しく撹拌した後、反応液
に濃塩酸を加えpH2とし、ジクロロメタンを留去した。
残渣に水を加え不溶物をろ取、水洗、乾燥した。本品を
DMF-酢酸エチルにより再結晶化し、無色結晶として表題
化合物（3.8 g）を得た。 融点：263-265℃.¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.89 (3H, s), 8.09 (4H, s). IR (KBr) cm^-1: 1720, 1715, 1665, 1655, 1280, 1110. 元素分析値： C₁₀H₈N₂O₃Sとして 計算値 C, 50.84; H, 3.41; N, 11.86 実測値 C, 50.73; H, 3.35; N, 11.84

【００８３】参考例３３4-(5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-3-
イル)安息香酸メチル 28%ナトリウムメトキシド（17.4 g）、二硫化炭素（5.7
1 g）、硫黄（1.2 g）、4-[アミノ(イミノ)メチル]安息
香酸メチル 塩酸塩（6.14 g）及びメタノール（30 ml）
の混合物を6時間加熱還流した後、濃縮乾固した。残渣
に水を加え３N塩酸でpH2とし、不溶物をろ取した。本品
をメタノールより再結晶化し、無色結晶として表題化合
物（3.3 g）を得た。 融点：201-203℃.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 3.90 (3H, s), 8.10 (2H, d, J =
8.6 Hz), 8.18 (2H, d,J = 8.6 Hz). IR (KBr) cm^-1: 3200, 1710, 1540, 1450, 1435, 1320,
1290, 1220, 1200, 1120, 1070. 元素分析値： C₁₀H₈N₂O₂S₂・0.5H₂Oとして 計算値 C, 45.96; H, 3.47; N, 10.72 実測値 C, 46.04; H, 3.07; N, 10.78

【００８４】参考例３４4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-3-イ
ル)安息香酸 参考例３２で得たメチル 4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,
2,4-チアジアゾール-3-イル)ベンゾエートを用い、参考
例１５と同様の方法により無色結晶として表題化合物を
得た。 融点：>300℃ (再結晶溶媒：DMF-酢酸エチル).¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.06 (4H, s). IR (KBr) cm^-1: 1694, 1667, 1454, 1424, 1306, 1288. 元素分析値： C₉H₆N₂O₃S・0.1DMFとして 計算値 C, 48.66; H, 2.94; N, 12.81 実測値 C, 48.66; H, 3.15; N, 13.05

【００８５】参考例３５4-(5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-3-
イル)安息香酸 参考例３３で得た4-(5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-
チアジアゾール-3-イル)安息香酸メチルを用い、参考例
１５と同様の方法により無色結晶として表題化合物を得
た。 融点：>300℃ (再結晶溶媒：DMF-MeOH).¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.06 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.1
6 (2H, d, J = 8.4 Hz). IR (KBr) cm^-1: 1703, 1543, 1447, 1427, 1325, 1304,
1289, 1233. 元素分析値： C₉H₆N₂O₂S₂・0.8 Sとして 計算値 C, 40.96; H, 2.29; N,10.62 実測値 C, 40.71; H, 2.39; N, 10.61

【００８６】実施例１７2-[(3S)-4-[(2S)-2-[[4-[アミノ[[(エトキシカルボニ
ル)オキシ]イミノ]メチル]ベンゾイル]アミノ]-3-(4-メ
トキシフェニル)プロパノイル]-3-(2-メトキシ-2-オキ
ソエチル)-2-オキソピペラジニル]酢酸 参考例３で得たメチル 2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[4-[アミノ
(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンゾイル]アミノ]-3-(4-
メトキシフェニル)プロパノイル]-4-[2-(tert-ブトキ
シ)-2-オキソエチル]- 3-オキソピペラジニル]アセテー
ト及びクロロ蟻酸エチルを用い、実施例１３と同様の方
法により淡黄色粉末として表題化合物を得た。 比旋光度：[α]_D ²⁰ + 57.0° (c 0.67, MeOH). 元素分析値： C₃₀H₃₅N₅O₁₁・0.6H₂Oとして 計算値 C, 55.23; H, 5.59; N, 10.73 実測値 C, 55.01; H, 5.65; N, 10.67

【００８７】実施例１８2-[(3S)-4-[(2S)-2-[[4-[アミノ[[(n-プロポキシカルボ
ニル)オキシ]イミノ]メチル]ベンゾイル]アミノ]-3-(4-
メトキシフェニル)プロパノイル]-3-(2-メトキシ-2-オ
キソエチル)-2-オキソピペラジニル]酢酸 参考例３で得たメチル 2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[4-[アミノ
(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンゾイル]アミノ]-3-(4-
メトキシフェニル)プロパノイル]-4-[2-(tert-ブトキ
シ)-2-オキソエチル]- 3-オキソピペラジニル]アセテー
ト及びクロロ蟻酸プロピルを用い、実施例１３と同様の
方法により淡黄色粉末として表題化合物を得た。 比旋光度：[α]_D ²⁰ + 54.6° (c 0.74, MeOH). 元素分析値： C₃₁H₃₇N₅O₁₁・1.5H₂Oとして 計算値 C, 54.54; H, 5.91; N, 10.26 実測値 Ｃ， ５４．２４； Ｈ， ５．７１；
Ｎ， １０．１５

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/04 9/04 9/10 9/10 １０１ １０１ 9/14 9/14 11/00 11/00 13/12 13/12 15/06 15/06 17/02 17/02 29/00 29/00 31/04 31/04 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｄ 413/12 Ｃ０７Ｄ 413/12 417/12 417/12 419/12 419/12 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC58 CC67 CC68 DD34 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC50 BC71 BC86 BC94 GA07 GA09 GA10 GA11 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA40 ZA45 ZA51 ZA54 ZA59 ZA81 ZA89 ZB11 ZB21 ZB35

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ａは置換されたアミジノ基又はそれぞれ置換さ
   れていてもよい１，２，４−オキサジアゾリル、１，
   ２，４−チアジアゾリルまたは１，２，３，５−オキサ
   チアジアゾリルを示し、Ｒ¹⁰はニトロ、置換されていて
   もよいアミノ、ハロゲン原子，低級アルケニル，低級ア
   ルキニル，ヒドロキシメチル，ホルミル，カルボキシ
   ル、低級アルキルオキシカルボニル及び式−ＯＲ¹¹（式
   中、Ｒ¹¹は水素原子又はそれぞれ置換されていてもよい
   低級アルキル、低級アルケニル，低級アルキニル，低級
   アルカノイル，低級アルキルで置換されていてもよいカ
   ルバモイル又はメタンスルホニルを示す）で表される基
   から選ばれる一種を示し、Ｒ¹²及びＲ¹³はそれぞれ水素
   原子、水酸基、低級アルコキシ又はハロゲン原子を示
   し、Ｘは水酸基、ｐ−ヒドロキシフェニル又はエステル
   化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を
   示し、Ｙはエステル化またはアミド化されていてもよい
   カルボキシル基を示し、ｎは１または２を示す。〕で表
   される化合物又はその塩。
2. 【請求項２】Ｒ¹⁰が、水酸基、Ｃ_1-3アルコキシで置換
   されていてもよいＣ_1-5アルコキシ、Ｃ_2-3アルケニルオ
   キシ，Ｃ_2-3アルキニルオキシ，ニトロ，ジＣ_1-3アルキ
   ルアミノ、モノＣ_1-3アルキルアミノ、アミノ、ハロゲ
   ン原子，Ｃ_1-3アルカノイルオキシ，Ｃ_1-3アルキルで置
   換されていてもよいカルバモイルオキシ、メタンスルホ
   ニルオキシ，Ｃ_2-3アルケニル，Ｃ_2-3アルキニル，ヒド
   ロキシメチル，ホルミル、カルボキシル、及びＣ_1-3ア
   ルキルオキシカルボニルから選ばれる一種である請求項
   １記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒ¹⁰が水酸基、メトキシ、エトキシ、メト
   キシエトキシ，プロポキシ，プロパルギルオキシ，アリ
   ルオキシ，フッ素原子又は塩素原子である請求項１記載
   の化合物。
4. 【請求項４】Ｒ¹²及びＲ¹³がともに水素原子である請求
   項１記載の化合物。
5. 【請求項５】ｎ＝１である請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｒ¹⁰が水酸基又はメトキシであり、Ｒ¹²及
   びＲ¹³がともに水素原子であり、ｎ＝１である請求項１
   記載の化合物。
7. 【請求項７】Ａが水酸基、低級アルコキシカルボニルオ
   キシ、低級アルキルチオカルボニルオキシ、低級アシル
   オキシ、または低級アルキルで置換されていてもよいカ
   ルバモイルオキシで置換されたアミジノ基あり、Ｒ¹⁰が
   水酸基又はメトキシであり、Ｒ¹²及びＲ¹³がともに水素
   原子であり、ｎ＝１である請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】Ａがオキソ、チオキソ、低級アルキル、低
   級アルコキシ、置換されていてもよいアリ−ル、低級ア
   ルキルオキシカルボニル、トリフロルオロメチルまたは
   シアノでそれぞれ置換されていてもよい１，２，４−オ
   キサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリルまたは
   １，２，３，５−オキサチアジアゾリルであり、Ｒ¹⁰が
   水酸基又はメトキシであり、Ｒ¹²及びＲ¹³がともに水素
   原子であり、ｎ＝１である請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】Ｘが−ＣＯＯＣＨ₃で、Ｙが−ＣＯＯＨ又
   は生体内でカルボキシ基に変換し得る基である請求項
   6、7又は8記載の化合物。
10. 【請求項１０】請求項１記載の化合物又はその塩を含有
    することを特徴とする細胞接着阻害剤。