CZ292942B6 - Derivát (N-hydroxykarbamoyl)-1-(4-fenoxy)benzensulfonylu - Google Patents

Abstract

Derivát (N-hydroxykarbamoyl)-1-(4-fenoxy)benzensulfonylu obecného vzorce Ia, kde Y je vybráno ze skupiny složené z CH.sub.2.n., C(CH.sub.3.n.).sub.2.n. a N-COCH.sub.3.n. X je vybráno ze skupiny složené z N-CO.sub.2.n.C(CH.sub.3.n.).sub.3.n., N-H, N-COCH.sub.3.n., N-CH.sub.3.n., N-CONHCH.sub.3.n., S, N-SO.sub.2.n.CH.sub.3.n., N-SO-(1-methylimidaz-1-yl), SO, CH.sub.2.n., O a N-CH.sub.2.n.CO.sub.2.n.CH.sub.2.n.CH.sub.3.n. W je vybráno ze skupiny složené z CH.sub.2.n., NH a CO Ar je vybráno ze skupiny složené z 4-bromfenyl, fenyl, 4-chlorfenyl, 4-(furan-3-yl)fenyl, 4-(imidazol-1-yl)fenyl, pyrid-4-yl, 4-fluorfenyl, 2-pyridyl, 4-kyanfenyl, 4-methoxyfenyl a 4-pyridyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.ŕ

Description

Předložený vynález se týká sloučenin, které inhibují metaloproteinázy, zvláště matrix metaloproteinázy a konvertázy nádorového nekrotického faktoru a, a jejich farmaceuticky přijatelných solí a farmaceuticky přijatelných proléčiv. Tento vynález se dále týká použití těchto sloučenin, solí a proléčiv pro léčení lidí nebo zvířat.

Dosavadní stav techniky

Matrix metaloproteinázy („MMP”) jsou skupinou enzymů, mezi které patří, ale bez omezení na ně, kolagenázy, želatinázy, matrilysin a stromelysin, které jsou zahrnuty v degradaci a remodelaci pojivových tkání. Tyto enzymy se nacházejí v četných typech buněk, které se vyskytují v pojivových tkáních nebo souvisejí s pojivovými tkáněmi, jako jsou fibroblasty, monocyty, makrofágy, endotheliální buňky a metastatické nádorové buňky. Sdílejí také četné vlastnosti, včetně závislosti na zinku a vápníku, sekrece jako zymogeny a 40 až 50% homologii sekvence aminokyselin.

Matrix metaloproteinázy degradují proteinové složky extracelulámích matric, tj. proteinové složky nacházející se ve výstelkách kloubů, intersticiální pojivové tkáni, bazálních membránách, chrupavce a podobných. Mezi tyto proteiny patří kolagen, proteoglykan, fibronektin a lamanin.

Kolagen je hlavní strukturní protein savčí tkáně, který představuje jednu třetinu celkového proteinu savčích organismů a je podstatnou složkou mnoha matrix tkání, včetně chrupavek, kostí, šlach a kůže. Intersticiální kolagenázy katalyzují počáteční (rychlost omezující) štěpení přírodního kolagenu typů I, II, III a X. Tyto enzymy štěpí kolagen na dva fragmenty, které spontánně denaturují za fyziologické teploty. Denaturace kolagenu zahrnuje konverzi rigidně stočeného helixu na náhodnou spirálu označovanou jako želatina. Tyto želatinové (denaturované kolagenové) fragmenty se potom podrobí dalšímu štěpení a degradaci méně specifickými enzymy. Čistým výsledkem kolagenázového štěpení je tedy ztráta strukturní integrity v matrix tkáni (kolagenový kolaps), v podstatě nereversibilní proces.

Mezi želatinázy patří dva rozdílné, ale přesto vysoce příbuzné enzymy: enzym o molekulové hmotnosti 72 000 a enzym o molekulové hmotnosti 92 000. První enzym je uvolňován fibroblasty, zatímco druhý je uvolňován jednojademými fagocyty, neutrofily, rohovkovými epitelovými buňkami, nádorovými buňkami, cytotrofoblasty a keratinocyty. Oba enzymy degradují želatiny (denaturované kolageny), kolagen typu IV (bazální membrána) a V, fibronektiny (vícefunkční glykoproteiny s vysokou molekulovou hmotností nacházející se v měkké pojivové tkáni a v bazálních membránách) a nerozpustný elastin (vysoce zesíťované hydrofobní proteiny nacházející se v náplni nesoucí vlákna savčí pojivové tkáně).

Stromelysiny (1 a 2) štěpí rozmanité matrix substráty, včetně lamaninu, fibronektinů, proteoglykanů a kolagenů typu IV a IX (nešroubovicové).

Matrilysin (domnělá metaloproteinázy nebo PUMP) také degraduje rozmanité matrix substráty, včetně proteoglykanů, želatin, fibronektinů, elastinů a lamaninu. Matrilysin se nachází vjednojademých fagocytech, explantech dělohy krys a nádorových buňkách.

V normálních tkáních je aktivita matrix metaloproteináz přísně regulována. Výsledkem je, že rozpad pojivové tkáně vyvolaný těmito enzymy je obvykle v dynamické rovnováze se syntézou nové matrix tkáně.

U četných stavů patologických onemocnění však deregulace aktivity matrix metaloproteinázy vede k nekontrolovanému rozpadu extracelulámí matrix. Mezi taková onemocnění patří artritida (revmatická artritida a osteoartritida), periodontální onemocnění, aberující angiogeneze, metastáze a invaze nádorů, ulcerace tkáně (např. ulcerace rohovky, gastrická ulcerace nebo epidermální ulcerace), onemocnění kostí, infekce HTV a komplikace pocházející od cukrovky.

Bylo zjištěno, že podávání inhibitorů matrix metaloproteinázy snižuje iychlost degradace pojivové tkáně, což vede k příznivému terapeutickému účinku. Například v Cancer Res. 53, 2087 (1993) bylo ukázáno, že syntetický inhibitor matrix metaloproteinázy vykazuje in vivo účinnost na rakovinu vaječníků u myšího modelu se zřetelným způsobem účinku konzistentním s inhibicí matrix remodelace. Návrh a používání inhibitorů MMP je souhrnně popsán v: J. Enzyme Inhibition 2, 1 až 22 (1987), Progress in Medicinal Chemistry 29, 271 až 334 (1992), Current Medicinal Chemistry 2, 743 až 762 (1995), Exp. Opin. Ther. Patents 5, 1287 až 1296 (1995) a Drug Discovery Today 1, 16 až 26 (1996).

Inhibitory matrix metaloproteinázy jsou také předmětem četných patentů a patentových přihlášek včetně: patentu US 5 189 178, patentu US 5 183 900, patentu US 5 506 242, patentu US 5 552 419, patentu US 5 455 258, evropské patentové přihlášky 0 438 223, evropské patentové přihlášky 0 276 436, mezinárodního spisu WIPO WO 92/21360, mezinárodního spisu WIPO WO 92/06966, mezinárodního spisu WIPO WO 92/09563, mezinárodního spisu WIPO WO 96/00124, mezinárodního spisu WIPO WO 95/35276 a mezinárodního spisu WIPO WO 96/27583, popis každé této citace je zde zahrnut jako odkaz.

Nádorový nekrotický faktor-α („TNF-a“) je cytokin, který je produkován prekurzorem o molekulové hmotnosti 28 000 a uvolňován jako účinná forma o molekulové hmotnosti 17 000. Tato účinná forma může vyvolávat četné škodlivé účinky in vivo, včetně zánětu, horečky, kardiovaskulárních účinků, hemoragie, koagulace a akutní fázové odpovědi, podobné těm, které jsou vidět během akutních infekcí a šokových stavů. Chronické podávání TNF-α může způsobit kachexii a anorexii; hromadění nadbytku TNF-α může být fatální.

TNF-α konvertáza je metaloproteináza zahrnutá vbiosyntéze TNF-α. Inhibice TNF-a konvertázy inhibuje produkci TNF-a.

Jelikož nadbytečná produkce TNF-α byla pozorována u několika stavů onemocnění vyznačujících se MMP-zprostředkovanou degradací tkáně, zahrnující sklerosu multiplex, artritidu a rakovinu, sloučeniny, které inhibují jak MMP tak TNF-α konvertázu, jsou zvláště výhodné pro léčení nebo profylaxi takových onemocnění, v nichž jsou zahrnuty oba mechanizmy. I když byly sloučeniny, které jak inhibují MMP aktivitu tak produkci TNF-a, popsány v mezinárodních spisech WIPO WO 94/24140 a WO 94/02446, jejichž popisy jsou zde zahrnuty jako odkaz, stále ještě existuje potřeba účinnějších činidel inhibujících účinnost MMP a/nebo TNF-α konvertázy.

Kvůli jejich příznivým terapeutickým účinkům existuje potřeba účinných inhibitorů metaloproteinázové aktivity. Předložený vynález se tedy týká takových sloučenin, které inhibují metaloproteinázy, jako jsou MMP a TNF-α konvertáza, jejich farmaceuticky přijatelných proléčiv, solí a solvátů, farmaceutických prostředků, které je obsahují, a způsobů, které je používají, stejně jako způsobu a meziproduktů užitečných při jejich výrobě. Další znaky a výhody tohoto vynálezu budou uvedeny v následujícím popisu a budou zřejmé z popisu nebo se je lze naučit při praktickém provádění vynálezu.

-2CZ 292942 B6

Pro dosažení těchto a dalších výhod předložený vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I

(I), v němž Z znamená atom kyslíku nebo atom síry, V znamená dvojvaznou skupinu, která společně s atomem uhlíku C a atomem dusíku tvoří kruh se šesti atomy v kruhu, přičemž atomy tohoto kruhu jiné než atom uhlíku C* a atom dusíku nezávisle na sobě nejsou substituovány nebojsou substituovány vhodným substituentem, alespoň jeden další atom kruhu znamená heteroatom, který je vybrán z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, a zbývající atomy znamenají atomy uhlíku, a Ar znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné proléčivo, jejich sůl nebo solvát.

Podstata vynálezu

Sloučeninami obecného vzorce I jsou podle vynálezu deriváty (N-hydroxykarbamoyl)-l-(4-fenoxy)benzensulfonylu obecného vzorce Ia

(Ia) kde Y je vybráno ze skupiny složené z CH₂, C(CH₃)₂ a N-COCH₃

X je vybráno ze skupiny složené z N-CO₂C(CH₃)₃, N-H, N-COCH₃, N-CH₃, N-CONHCH₃, S, N-SO₂CH₃, N-SO-(l-methylimidaz-l-yl), SO, CH₂, O a N-CH₂CO₂CH₂CH₃

W je vybráno ze skupiny složené z CH₂, NH a CO

Ar je vybráno ze skupiny složené z 4-bromfenyl, fenyl, 4-chlorfenyl, 4-(furan-3-yl)fenyl, 4-(imidazol-l-yl)fenyl, pyrid-4-yl, 4-fluorfenyl, 2-pyridyl, 4-kyanfenyl, 4-methoxyfenyI a 4-pyridyl, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát nebo proléčivo.

Výhodnou sloučeninou podle vynálezu je sloučenina vzorce

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo proléčivo.

-3CZ 292942 B6

Dále je popsáno použití a způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia. Použití sloučenin spočívá v inhibování aktivity metaloproteinázy, jako je MMP nebo TNF-α konvertáza, podáváním sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia nebo jejich farmaceuticky přijatelného proléčiva, jejich soli nebo solvátu. Tento vynález se dále týká farmaceutického prostředku, kteiý obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia nebo jejich farmaceuticky přijatelného proléčiva, jejich soli nebo solvátu.

Tento vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I nebo Ia, který zahrnuje jednu nebo více reakcí, které následují, přičemž proměnné v níže uvedených vzorcích jsou definovány tak, jak je uvedeno na straně 9 a dále:

(1) konverze sloučeniny obecného vzorce II □oO nebo její soli nebo solvátu na sloučeninu obecného vzorce III

(III) nebo její sůl nebo solvát za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vznik sloučeniny obecného vzorce III, (2) konverze sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III nebo její soli nebo solvátu na sloučeninu obecného vzorce IV

(IV) nebo její sůl nebo solvát za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vznik sloučeniny obecného vzorce IV nebo její soli nebo jejího solvátu, (3) konverze sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II nebo její soli nebo solvátu na sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce IV nebo její sůl nebo solvát za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vznik sloučeniny obecného vzorce IV nebo její soli nebo jejího solvátu, (4) konverze sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce V

O

(V)

-4CZ 292942 B6 nebo její soli nebo solvátu na sloučeninu obecného vzorce VI

(VI) nebo její sůl nebo solvát za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vznik sloučeniny obecného vzorce VI nebo její soli nebo jejího solvátu, (5) konverze sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce VI nebo její soli nebo solvátu na sloučeninu obecného vzorce VII

(VII) nebo její sůl nebo solvát za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vznik sloučeniny obecného vzorce VII nebo její soli nebo jejího solvátu, (6) konverze sloučeniny obecného vzorce XI

(XI) nebo její soli nebo solvátu na sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce VII nebo její sůl 15 nebo solvát za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vznik sloučeniny obecného vzorce VII nebo její soli nebo jejího solvátu, (7) konverze sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce V nebo její soli nebo solvátu na sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce XI nebo její sůl nebo solvát za takových podmínek, 20 které jsou dostatečné pro vznik uvedené sloučeniny obecného vzorce XI nebo její soli nebo jejího solvátu, (8) zreagování sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce VII nebo její soli nebo jejího solvátu nebo sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce XI nebo její soli nebo jejího solvátu 25 se sloučeninou shora uvedeného obecného vzorce IV nebo její solí nebo jejím solvátem za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vznik sloučeniny obecného vzorce VIII

(VIII) nebo její soli nebo jejího solvátu,

-5CZ 292942 B6 (9) konverze sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce VIII nebo její soli nebo solvátu na sloučeninu obecného vzorce IX

(ix) nebo její sůl nebo solvát za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vznik sloučeniny 5 obecného vzorce IX nebo její soli nebo jejího solvátu, (10) konverze sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce IV nebo její soli nebo solvátu na sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce IX nebo její sůl nebo solvát za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vznik sloučeniny obecného vzorce IX nebo její soli nebo jejího solvátu, (11) konverze sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce VII nebo její soli nebo solvátu na sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce IX nebo její sůl nebo solvát za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vznik sloučeniny obecného vzorce IX nebo její soli nebo jejího solvátu, (12) konverze sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce IX nebo její soli nebo solvátu na sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce X

NHOH (X) nebo její sůl nebo solvát za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vznik sloučeniny obecného vzorce X nebo její soli nebo jejího solvátu, a (13) konverze sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce VII nebo její soli nebo solvátu na sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce X nebo její sůl nebo solvát za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vznik sloučeniny obecného vzorce X nebo její soli nebo jejího solvátu.

Ve shora popsaných konverzích a reakcích se používají následující definice:

D znamená atom dusíku nebo skupinu C-Ri₆, v níž Ri₆ znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroaiylovou skupinu,

Z znamená atom kyslíku nebo síry,

J znamená atom halogenu, 1,2,4-triazolylovou skupinu, benzotriazolylovou skupinu nebo imidazol-l-ylovou skupinu,

Ri a R₂ znamenají jak shora uvedeno a

-6CZ 292942 B6

Q znamená cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce _z ^R8 —A-Rg

R10 v němž A znamená atom uhlíku nebo křemíku a Rg, R₉ a Rio jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku a jakékoliv vhodné organické skupiny nebo její soli nebo jejího solvátu, s tím, že:

jestliže u shora uvedené konverze (1) D znamená skupinu obecného vzorce C-Rjé, Rie znamená heteroarylovou skupinu a u shora uvedené konverze (4) sloučenina, sůl nebo solvát obecného vzorce VI neznamená diester a Q neznamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, izopropylovou skupinu, butylovou skupinu, -CH₂-fenylovou skupinu, skupinu

Předložený vynález se týká také sloučenin shora uvedených obecných vzorců III, IV, VI, VII, VIII a IX. Jestliže u sloučenin, solí a solvátů shora uvedeného obecného vzorce III D znamená skupinu C-Rie, Rió znamená heteroarylovou skupinu. Sloučenina, sůl nebo ester obecného vzorce VI dále neznamená diester. Dále u sloučenin, solí a solvátů obecného vzorce VI Q neznamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, izopropylovou skupinu, butylovou skupinu, -CHr-fenylovou skupinu, skupinu

Výhodná provedení shora identifikovaných sloučenin, prostředků a způsobů jsou podrobněji diskutována níže po následujících definicích.

Následující definice, jak se používají v předložené přihlášce, mají, pokud není jinak uvedeno, následující významy.

„Alkylová skupina“ je zde míněna tak, že znamená jednovaznou skupinu nasycených a/nebo nenasycených atomů uhlíku a atomů vodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je methylová, ethylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, terc-butylová, ethenylová, pentenylová, butenylová, propenylová, ethinylová, butinylová, propinylová, pentinylová, hexinylová a podobná skupina, která může být nesubstituována (tj. obsahuje jenom atomy uhlíku a atomy vodíku) nebo může být substituována jedním nebo více vhodnými níže uvedenými substituenty.

„O-alkylová skupina“ nebo „alkoxyskupina“ je zde míněna tak, že znamená atom kyslíku navázaný na alkylovou skupinu, přičemž alkylová skupina znamená jak shora uvedeno.

„Cykloalkylová skupina“ je zde míněna tak, že znamená nearomatickou, jednovaznou, monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 nebo 14 atomy uhlíku, každý z nich může být nasycený nebo nenasycený, která může být nesubstituována nebo substituována jedním nebo více vhodnými níže uvedenými substituenty a na kterou může být napojena jedna nebo více heterocykloalkylových skupin, arylových skupin nebo heteroarylových skupin, které samy o sobě mohou být nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více vhodnými substituenty. Mezi ilustrativní příklady cykloalkylových skupin patří, ale bez omezení na ně, cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklopentenylová, cyklohexylová, cyklohexenylová, cykloheptylová, cyklooktylová, bicyklo[2.2.1]heptylová, bicyklo[2.2.1]hept-2-en-5-ylová, bicyklo[2.2.2]oktylová, bicyklo[3.2.1]nonylová, bicyklo[4.3.0]nonylová, bicyklo[4.4.0]decylová, indan-l-ylová, indan-2-ylová, tetralin-l-ylová, tetralin-2-ylová, adamantylová a podobné skupiny.

„Heterocykloalkylová skupina“ je zde míněna tak, že znamená nearomatickou, jednovaznou, monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu, která je nasycena nebo nenasycena, se 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 nebo 18 atomy v kruhu, která obsahuje 1, 2, 3, 4 nebo 5 heteroatomů vybraných z atomu dusíku, kyslíku a síry, přičemž tato skupina je nesubstituována neboje substituována jedním nebo více vhodnými níže uvedenými substituenty, a na kterou může být napojena jedna nebo více cykloalkylových skupin, arylových skupin nebo heteroarylových skupin, které samy mohou být nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více vhodnými substituenty. Mezi ilustrativní příklady heterocykloalkylových skupin patří, ale bez omezení na ně, azetidinylová, pyrrolidylová, piperidylová, piperazinylová, morfolinylová, tetrahydro-2H-l,4—thiazinylová, tetrahydrofurylová, dihydrofurylová, tetrahydropyranylová, dihydropyranylová, 1,3-dioxolanylová, 1,3-dioxanylová, 1,4-dioxanylová, 1,3-oxathiolanylová, 1,3-oxathianylová, 1,3-dithianylová, azabicyklo[3.2.1]oktylová, azabicyklo[3.3.1]nonylová, azabicyklo[4.3.0]nonylová, oxabicyklo[2.2.1]heptylová, 1,5,9-triazacyklododecylová a podobné skupiny.

„Arylová skupina“ je zde míněna tak, že znamená aromatickou, jednovaznou, monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu se 6, 10, 14 nebo 18 atomy uhlíku v kruhu, která může být nesubstituována nebo substituována jedním nebo více vhodnými níže uvedenými substituenty, a na kterou může být napojena jedna nebo více cykloalkylových skupin, heterocykloalkylových skupin nebo heteroarylových skupin, které samy o sobě mohou být nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více vhodnými substituenty. Mezi ilustrativní příklady arylových skupin patří, ale bez omezení na ně, fenylová, naftylová, fluoren-2-ylová, indan-5-ylová a podobné skupiny.

„Heteroarylová skupina“ je zde míněna tak, že znamená aromatickou, jednovaznou, monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu s 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 nebo 18 atomy v kruhu, která obsahuje 1, 2, 3, 4 nebo 5 heteroatomů vybraných z atomu dusíku,

-8CZ 292942 B6 kyslíku a síry, přičemž tato skupina může být nesubstituována nebo substituována jedním nebo více vhodnými níže uvedenými substituenty, a na kterou může být napojena jedna nebo více cykloalkylových skupin, heterocykloalkylových skupin nebo arylových skupin, které samy o sobě mohou být nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více vhodnými substituenty. Mezi ilustrativní příklady heteroarylových skupin patří, ale bez omezení na ně, pyrrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, furylová, thienylová, thiazolylová, oxazolylová, izoxazolylová, izothiazolylová, oxadiazolylová, triazolylová, tetrazolylová, pyrazinylová, pyridylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, indolylová, izoindolylová, benzimidazolylová, benzofurylová, izobenzofurylová, benzothienylová, chinolylová, izochinonylová, fitalazinylová, karbazolylová, purinylová, pteridinylová, akridinylová, fenanthrolinylová, fenoxazinylová, fenothiazinylová a podobné skupiny.

„Acylová skupina“ je zde míněna tak, že znamená skupinu obecného vzorce -C(O)-R-, v němž R znamená jakýkoliv vhodný níže uvedený substituent.

„Sulfonylová skupina“ je zde míněna tak, že znamená skupinu obecného vzorce -S(O)(O)-R-, v němž R znamená jakýkoliv vhodný níže uvedený substituent.

Pojem „vhodný substituent“ je zde míněn tak, že znamená jakékoliv substituenty známé zručným odborníkům z oblasti techniky jako substituenty, které neovlivňují nepříznivě inhibiční aktivitu sloučenin podle vynálezu. Mezi ilustrativní příklady vhodných substituentů patří, ale bez omezení na ně, oxoskupiny, alkylové skupiny, hydroxylové skupiny, halogenové skupiny, kyanové skupiny, nitroskupiny, cykloalkylové skupiny, heterocykloalkylové skupiny, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, trialkylsilylové skupiny, skupiny obecného vzorce A (A), v němž R_a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, skupiny obecného vzorce B

(B), v němž R_a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, skupiny obecného vzorce C

(C),

-9CZ 292942 B6 v němž Rb a znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, skupiny obecného vzorce D

(D), v němž R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu nebo acylaminovou skupinu a Re znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu nebo dialkylaminovou skupinu, skupiny obecného vzorce E

O

II —s—R,

II o (E), v němž R_f znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, skupiny obecného vzorce F

O ¹¹

--S—N ⁹ o X (H, v němž R_g a Rh znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, skupiny obecného vzorce G (G) , v němž znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce A, B, C, H nebo K, skupiny obecného vzorce H

R. (H),

-10CZ 292942 B6 v němž Rj znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, aminovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce A, B, C nebo D a R_k znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce A, B, C, D, E nebo F, skupiny obecného vzorce J (J), v němž R| znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce C, a skupiny obecného vzorce K

O II

v němž R_m a R_n znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu nebo dialkylaminovou skupinu.

Pojem „vhodná organická skupina“ je zde míněn tak, že znamená jakoukoliv organickou skupinu známou odborníkovi z oblasti techniky jako skupina, které neovlivňuje nepříznivě inhibiční aktivitu sloučenin podle vynálezu. Mezi ilustrativní příklady vhodných organických skupin patří, ale bez omezení na ně, oxoskupiny, alkylové skupiny, hydroxylové skupiny, halogenové skupiny, kyanové skupiny, nitroskupiny, cykloalkylové skupiny, heterocykloalkylové skupiny, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, trialkylsilylové skupiny a skupiny shora uvedených obecných vzorců A, B, C, D, E, F, G, H, J a K.

„Hydroxylová skupina“ je zde míněna tak, že znamená skupinu -OH.

„Oxo-skupina“ je zde míněna tak, že znamená dvojvaznou skupinu =0.

„Halogenová skupina“ je zde míněna tak, že znamená jakoukoliv skupinu ze skupin -F, -Cl, -Br nebo -I.

„Kyanová skupina“ je zde míněna tak, že znamená skupinu -C=N.

„Nitroskupina“ je zde míněna tak, že znamená skupinu -NO₂.

„Trialkylsilylová skupina“ je zde míněna tak, že znamená skupinu -SiR_pRqR_s, kde R_p, Rq a IL znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu.

„Karboxyskupina“ je zde míněna tak, že znamená skupinu obecného vzorce B, v němž Rt znamená atom vodíku.

„Alkoxykarbonylová skupina“ je zde míněna tak, že znamená skupinu obecného vzorce B, v němž R_t znamená shora uvedenou alkylovou skupinu.

-11 CZ 292942 B6 „Karbamoylová skupina“ je zde míněna tak, že znamená skupinu obecného vzorce C, v němž R, i Rt znamená atom vodíku.

,Aminová skupina“ je zde míněna tak, že znamená skupinu -NH₂.

„Alkylaminová skupina“ je zde míněna tak, že znamená skupinu -NHRu, kde R_u znamená shora uvedenou alkylovou skupinu.

„Dialkylaminová skupina“ je zde míněna tak, že znamená skupinu -NRuR_v, kde Ru a R_v, které jsou stejné nebo různé, znamenají každá shora uvedenou alkylovou skupinu.

„Farmaceuticky přijatelné proléčivo“ je zde míněno tak, že znamená sloučeninu, která se převádí za fyziologických podmínek nebo solvolýzou na sloučeninu obecného vzorce I nebo la.

„Farmaceuticky přijatelný solvát“ je zde míněn tak, že znamená solvát, který si zachovává biologickou účinnost a vlastnosti biologicky účinných složek sloučenin obecného vzorce I nebo la.

Mezi příklady farmaceuticky přijatelných solvátů patří, ale bez omezení na ně, sloučeniny obecného vzorce I nebo la v kombinaci s vodou, izopropanolem, ethanolem, methanolem, DMSO, ethylacetátem, kyselinou octovou nebo ethanolaminem.

V případě pevných prostředků je tomu třeba rozumět tak, že sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v různých formách, jako jsou stabilní a metastabilní krystalické formy a izotropní a amorfní formy, které jsou všechny považovány za zahrnuty v rozsahu předloženého vynálezu.

„Farmaceuticky přijatelná sůl“ je zde míněna tak, že znamená takové soli, které si zachovávají biologickou účinnost a vlastnosti volných kyselin a bází a které nejsou biologicky nebo jinak nežádoucí.

Mezi příklady farmaceuticky přijatelných solí patří, ale bez omezení na ně, sírany, disírany, hydrogensírany, siřičitany, hydrogensiřičitany, fosforečnany, monohydrogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany, metafosforečnany, difosforečnany, chloridy, bromidy, jodidy, acetáty, propionáty, dekanoáty, kapiyláty, akryláty, mravenčany, izobutyráty, kaproáty, heptanoáty, propioláty, šťavelany, malonáty, jantaráty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleináty, butin-1,4dioáty, hexin-l,6-dioáty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, methoxybenzoáty, ftaláty, sulfonáty, xylensulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citráty, mléčnany, gama-hydroxybutyráty, glykoláty, vínany, methansulfonáty, propansulfonáty, naftalen-l-sulfonáty, naftalen-2-sulfonáty a 2-hydroxy-2-fenylethanoáty.

Jestliže sloučeninou podle vynálezu je báze, žádaná sůl se může vyrobit jakýmkoliv vhodným způsobem známým z oblasti techniky, který zahrnuje reakci volné báze s anorganickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné, nebo s organickou kyselinou, jako je kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina 2-hydroxy-2-fenylethanová, kyselina fumarová, kyselina malonová, kyselina 2-oxopropanová, kyselina šťavelová, kyselina glykolová, kyselina salicylová, pyranosidylové kyseliny, jako je kyselina glukuronová a galakturonová, α-hydroxykyseliny, jako je kyselina citrónová a vinná, aminokyseliny, jako je kyselina aspartová a kyselina glutamová, aromatické kyseliny, jako je kyselina benzoová a 2-hydroxy-2-propenová kyselina, kyseliny sulfonové, jako je 4-toluensulfonová kyselina nebo ethansulfonová kyselina, nebo podobné.

Jestliže je sloučeninou podle vynálezu kyselina, žádaná sůl se může připravit jakýmkoliv vhodným způsobem známým v oblasti techniky, včetně reakce volné kyseliny s anorganickou

-12CZ 292942 B6 nebo organickou bází, jako je amin (primární, sekundární nebo terciární), hydroxid alkalického kovu nebo alkalické zeminy nebo podobné. Mezi ilustrativní příklady vhodných solí patří organické soli odvozené od aminokyselin, jako je glycin a arginin, amoniak, primární, sekundární a terciární aminy, a cyklické aminy, jako je piperidin, morfolin a piperazin, a anorganické soli odvozené od sodíku, vápníku, draslíku, hořčíku, manganu, železa, mědi, zinku, hliníku a lithia.

Výhodnou sloučeninou je také sloučenina obecného vzorce If

(If), v němž V znamená jak shora uvedeno a Ar znamená monocyklickou arylovou skupinu nebo monocyklickou heteroarylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelné proléčivo nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. Výhodnější je sloučenina obecného vzorce Ig

(lg)r v němž W a X jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny CH₂, C=O, atomu síry, skupiny S=O, atomu kyslíku, skupiny N-R₃ a skupiny N⁺(O)-R4, kde R₃ znamená atom vodíku nebo vhodný substituent a R» znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž alkylová skupina znamená jednovaznou skupinu atomů uhlíku a vodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která nemá žádnou nenasycenost a která je popřípadě substituována jedním nebo více vhodnými substituenty s tím, že jestliže W znamená skupinu CH₂ nebo C=O, X neznamená skupinu CH₂ nebo C=O, a R] a R₂ jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, skupiny -C(O)ORn, skupiny -C(O)NRi7Rig, přičemž Rp a R^ jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku a alkylové skupiny, kde alkylová skupina znamená jednovaznou skupinu atomů uhlíku a vodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která nemá žádnou nenasycenost a která je popřípadě substituována jedním nebo více vhodnými substituenty, nebo Ri společně sR₂ tvoří monocyklickou cykloalkylovou skupinu nebo monocyklickou heterocykloalkylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelné proléčivo nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.

S výhodou ve shora uvedených obecných vzorcích I, Ia, If a Ig Ar znamená monocyklickou arylovou skupinu nebo monocyklickou heteroarylovou skupinu. Jestliže Ar znamená monocyklickou arylovou skupinu, tato skupina s výhodou není substituována nebo je substituována v meta poloze a/nebo para poloze vhodným substituentem. Tímto substituentem je s výhodou atom halogenu, arylová nebo heteroarylová skupina, alkoxyskupina nebo alkylová skupina, přičemž alkylová skupina znamená jednovaznou skupinu atomů uhlíku a vodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která nemá žádnou nenasycenost a která je popřípadě substituována jedním nebo více vhodnými substituenty. Ještě výhodněji Ar znamená arylovou skupinu, která je substituována v para poloze atomem halogenu, alkoxyskupinou nebo monocyklickou heteroarylovou skupinou. Mezi zvláště výhodná provedení podle předloženého vynálezu patří ta

-13CZ 292942 B6 provedení, v nichž Ar znamená 4-fluorfenylovou, 4-chlorfenylovou, 4-methoxyfenylovou,

4-(imidazol-l-yl)fenylovou nebo 4-(imidazol-2-yl)fenylovou skupinu. Jestliže Ar znamená monocyklickou heteroarylovou skupinu, s výhodou znamená pyrid-4-ylovou skupinu.

V obecném vzorci la s výhodou Y znamená skupinu CR]R₂, v níž Ri a R₂ jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku a jakékoliv vhodné organické skupiny. S výhodou jsou Ri a R₂ nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny, heterocykloalkylové skupiny, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, skupiny OR₅, SR_s, NR₅R₆ a skupiny C(O)R7, kde

R₅ znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu C(O)NRi₃R_I4, kde Rn a Rj₄ jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny, heterocykloalkylové skupiny, arylové skupiny a heteroarylové skupiny nebo R₁₃ a R_[4 spolu s atomem dusíku, na který jsou napojeny, tvoří heterocykloalkylovou skupinu,

Ré znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu C(Ó)O-Ris, C(O)S-R]₅ nebo SCh—Rn, přičemž Ris znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu,

R₇ znamená hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, O-alkylovou skupinu, skupinu NRi₃R₁₄ nebo O-R15, přičemž R₁₃, R₁₄ a R]₅ znamenají nezávisle na sobě jak shora uvedeno, nebo Ri a R₂ spolu tvoří cykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu. Výhodněji Ri i R₂ znamená methylovou skupinu.

R₃ v obecných vzorcích la a lg s výhodou znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu C(O)-NRi3Ri₄, C(O)-ORi5, C(O)-SRi5, SO₂-Ri5 nebo skupinu C(O)-Ri3, kde Rj3 a Rj₄ jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny, heterocykloalkylové skupiny, arylové skupiny a heteroarylové skupiny nebo R₁₃ a Rj₄ společně s atomem dusíku, na který jsou napojeny, tvoří heterocykloalkylovou skupinu a

Ru znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu.

Jestliže W znamená skupinu CH₂ nebo skupinu N-R₃, X s výhodou znamená atom síry, skupinu S=O, atom kyslíku, skupinu N-R₃, N^OJ-Řt nebo skupinu C=O. Výhodněji, jestliže W znamená skupinu CH₂, X znamená atom kyslíku, skupinu S=O nebo skupinu N-R₃ a R3 znamená vhodný substituent, s výhodou atom vodíku, alkylovou skupinu, přičemž alkylová skupina znamená jednovaznou skupinu atomů uhlíku a atomů vodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který neobsahuje žádnou nenasycenost a který je popřípadě substituován jedním nebo více vhodnými substituenty, skupinu C(O)-Ri₇, skupinu C(O)O-Ri₇, skupinu C(O)NH-R₎₇, skupinu C(O)NR₁₇R_]g, skupinu SO₂-R₁₉, přičemž R₎₇ i Ru každý nezávisle znamená alkylovou skupinu, kde uvedená alkylová skupina znamená jednovaznou skupinu atomů uhlíku a atomů vodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který neobsahuje žádnou nenasycenost a který je popřípadě substituován jedním nebo více vhodnými substituenty, R₁₉ znamená monocyklickou arylovou skupinu nebo alkylovou skupinu, jak shora uvedeno. Výhodněji R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu SO₂-R|₉, přičemž R]₉ znamená

-14CZ 292942 B6 alkylovou skupinu. Nejvýhodněji - jestliže W znamená skupinu CH₂, X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu S=O, skupinu N-H, skupinu N-(SO₂CH₃) nebo N-(alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku).

Nebo jestliže W znamená skupinu N-R₃, X s výhodou znamená C=O a R₃ s výhodou znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, výhodněji atom vodíku.

Mezi zvláště výhodná provedení předloženého vynálezu patří ty sloučeniny obecného vzorce Ia a Ig, v nichž X znamená atom síry, skupinu S=O, atom kyslíku, skupinu N-R nebo skupinu N⁺(O)-R4 a W znamená skupinu CH₂ nebo jestliže X znamená atom síry, atom kyslíku nebo skupinu N-R₃ a W znamená skupinu C=O nebo X znamená skupinu C=O a W znamená skupinu N-R₃ nebo X znamená skupinu CH₂ a W znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu N-R₃, přičemž R₃ znamená skupinu C(O)-Ri7, kde R_n znamená jak shora uvedeno. Podle těchto výhodných provedení podle předloženého vynálezu Ri a R₂ s výhodou nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu a Ar s výhodou znamená arylovou skupinu, která není substituována neboje substituována v para poloze vhodným substituentem, s výhodou atomem halogenu, alkoxyskupinou nebo heteroarylovou skupinou. Výhodněji R] a R₂ mají stejný význam a Ar znamená arylovou skupinu substituovanou v para poloze atomem fluoru, atomem chloru, methoxyskupinou nebo imidazolylovou skupinou.

Mezi ilustrativní příklady sloučenin podle těchto výhodných provedení podle předloženého vynálezu patří, ale bez omezení na ně, 3(S)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(4-(4-(imidazol-2yl)fenoxy)benzensulfonyl)tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid a 3(S)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-tetrahydro-2H-l,4—thiazin-3-karboxamid.

Mezi další výhodná provedení podle předloženého vynálezu patří ty sloučeniny, v nichž Y znamená skupinu N-R₃, kde R₃ znamená skupinu C(O)-Ri7, skupinu C(O)O-Ri7, skupinu C(O)NH-Ri7, skupinu C(O)NRi₇R]_g nebo skupinu SO₂-Ri₉, přičemž R_I7 i R_lg každý nezávisle znamená alkylovou skupinu, kde alkylová skupina znamená jednovaznou skupinu atomů uhlíku a atomů vodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který neobsahuje žádnou nenasycenost a který je popřípadě substituován jedním nebo více vhodnými substituenty, a Ri₉ znamená shora uvedenou monocyklickou arylovou skupinu nebo arylovou skupinu.

Podle výhodných provedení podle předloženého vynálezu jestliže X znamená skupinu N-R₃, R₃ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu, výhodněji atom vodíku, methylovou skupinu nebo methansulfonylovou skupinu. Mezi ilustrativní příklady sloučenin podle těchto výhodných provedení podle předloženého vynálezu patří, ale bez omezení na ně, (R)-N-hydroxy-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-(methansulfonyl)-piperazin-2karboxamid, (R)-N-hydroxy-l-(4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl)-4-(methansulfonyl)-piperazin-2-karboxamid, (R)-N-hydroxy-l-(4-(4-methoxyfenoxy)benzensulfonyl)-4-(methansulfonyl)-piperazin-2-karboxamid, (R)-N-hydroxy-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl}-4methylpiperazin-2-karboxamid, (R)-N-hydroxy-l-(4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl)-4methylpiperazin-2-karboxamid, (R)-N-hydroxy-l-(4-(4-chlorfenoxy)benZensulfonyl}piperazin-2-karboxamid, (R)-N-hydroxy-l-(4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl)-piperazin-2karboxamid, 3(S)-N-hydroxy-4-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro2H-thiazin-3-karboxamid, 2(R)-3,3-dimethyl-N-hydroxy-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamid, 2(R)-3,3-dimethyl-N-hydroxy-l-(4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamid, 2(R)-3,3-dimethyl-N-hydroxy-l-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamid, 2(R)-l-(4-(4-chlorfenoxybenzensulfonyl)N-hydroxy-3,3,4-trimethylpiperazin-2-karboxamid, 2(R)-l-(4-(4-fluorfenoxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-3,3,4-trimethylpiperazin-2-karboxamid, 3(S)-N-hydroxy-4-(4-(4-chlorfenylsulfanyl)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-thiazin-3-karboxamid, 3(S)-Nhydroxy-4-(4-(4-fluorfenylsulfanyl)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-thiazin-3karboxamid, 2(R)-3,3-dimethyl-N-hydroxy-l-(4-(4-fluorfenylsulfanyl)benzensulfonyl)piperazin-2-karboxamid, 2(R)-3,3-dimethyl-N-hydroxy-l-(4-(4-chlorfenylsulfanyl)

-15CZ 292942 B6 benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamid, 2(R)-l-(4-(4-fluorfenylsulfanyl)benzensulfonyl)-Nhydroxy-3,3,4-trimethylpiperazin-2-karboxamid, 2(R)-l-(4-(4-chlorfenylsulfanyl)benzensulfonyl)-N-hydroxy-3,3,4-trimethylpiperazin-2-karboxamid, 2(R),3(S)~N-hydroxyl-4-(4(pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2-methyl-tetrahydro-2H-thiazin-3-karboxamid, 2(R),3(S)Ň-hydroxyl-4-(4-(pyrid-4-yl)sulfanyl)benzensulfonyl)-2-methyl-tetrahydro-2H-thiazin-3karboxamid a sloučenina obecného vzorce

Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat jako jednotlivé stereoizomery, racemáty a/nebo směsi enantiomerů a/nebo diastereoizomerů. Všechny tyto jednotlivé stereoizomery, racemáty a jejich směsi jsou považovány za zahrnuté v rozsahu předloženého vynálezu.

Atom uhlíku nesoucí hydroxamátovou skupinu, tj. atom uhlíku označený v obecných vzorcích Ia a Ig, je s výhodou v „R“ konfiguraci, jestliže X znamená skupinu CH₂, C=O, atom kyslíku, skupinu N-R₃ nebo skupinu N⁺(O)-R4, a v „S“ konfiguraci, jestliže X znamená atom síry nebo skupinu S=O. Odborníky z oblasti techniky je tomu rozuměno tak, že tento rozdíl v označení konfigurace je důsledkem pravidel Cahn-Ingold-Prelogova systému. Jestliže X znamená skupinu S=O, atom síry je také s výhodou v konfiguraci „R“ vzhledem k výhodné „S“ konfiguraci na atomu uhlíku nesoucím hydroxamátovou skupinu. Výhodná sloučenina tedy znamená sloučeninu obecného vzorce

v němž X, W, Y, Z a Ar znamenají jak shora uvedeno pro obecný vzorec Ia. Jak je obvykle chápáno odborníky z oblasti techniky, opticky čistá sloučenina s jedním chirálním centrem (tj. jedním asymetrickým atomem uhlíku) je taková sloučenina, která obsahuje v podstatě jeden ze dvou možných enantiomerů (tj. je enantiomemě čistá) a optická čistá sloučenina s více než jedním chirálním centrem je taková sloučenina, která je jak diastereoizomemě tak enantiomemě čistá. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se s výhodou používají v takové formě, která je alespoň z 90 % opticky čistá, to znamená, že obsahuje alespoň 90 % jediného izomeru (80% enantiomemí nadbytek („e.e“) nebo diastereomemí nadbytek („d.e.“)), výhodněji alespoň 95 % (90% e.e. nebo d.e.), ještě výhodněji alespoň 97,5 % (95 % e.e. nebo d.e.)) a nejvýhodněji 99 % (98% e.e. nebo d.e.).

Ve shora popsaných způsobech a meziproduktech u konverzí 1, 2 a 8 až 12 a u sloučenin obecného vzorce III, IV, VIII, IX a X skupina D s výhodou znamená atom dusíku. U konverzí 2, 8 a 10 a u sloučeniny obecného vzorce IV J s výhodou znamená atom chloru. Zvláště výhodnými meziprodukty obecného vzorce IV užitečnými při konverzích 2, 8 a 10 jsou soli vzorců IVa a TVb

-16CZ 292942 B6

Cl' (IVa)

(IVb)

U konverzí 5,6 a 8 až 13 a u sloučenin obecného vzorce VII, VIII a IX, jestliže Q znamená skupinu obecného vzorce _zRe ArRs

Rw a A znamená atom uhlíku, Rg s výhodou znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, O-alkylovou skupinu, S-alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu C=N nebo skupinu C(O)Rn, kde Rn znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu, a R₉ a Rio jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny a arylové skupiny. U stejných konverzí a sloučenin, jestliže A znamená atom křemíku, Rg, R₉ a Rio jsou s výhodou nezávisle vybrány z alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny a arylové skupiny. Výhodněji u těchto konverzí a sloučenin Q znamená skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, C(CH₃)₃, CH₂-CH=CH₂, CH₂C=N nebo skupinu obecného vzorce

nebo

kde R]₂ znamená skupinu CH nebo CH(CH₃)₂.

U konverze 4 a u sloučeniny VI výhodná provedení způsobů podle vynálezu a sloučenin podle vynálezu jsou ty, v nichž Q znamená skupinu A(Rg)(R₉)(Rio), jak je shora uvedeno, a A znamená C, Rg s výhodou znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, O-alkylovou skupinu, S-alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu CsN nebo skupinu C(O)Rn, kde Rn znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu a R₉ a Ri₀ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny a arylové skupiny. Jestliže u stejné konverze a sloučeniny A znamená atom křemíku, Rg, R₉ a Rio jsou s výhodou nezávisle vybrány z alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny a arylové skupiny. Výhodněji utéto konverze a této sloučeniny Q znamená skupinu CH₃, CH₂CH₃, skupinu CH(CH₃)₂, C(CH₃)₃, CH₂-CH=CH₂, CH₂CsN nebo skupinu obecného vzorce

kde R_]2 znamená skupinu CH₃ nebo CH(CH₃)₂.

U konverzí 3 až 13 a u meziproduktů 6, 7, 8 a 9 s výhodou R] i R₂ znamená methylovou skupinu.

Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce VIII, užitečnými při konverzích VIII a IX, jsou ty sloučeniny obecného vzorce Vlila, v nichž D znamená atom dusíku, Rj i R₂ znamená

-17CZ 292942 B6 methylovou skupinu a Z znamená atom kyslíku, a ty sloučeniny obecného vzorce VlIIb, v nichž

D znamená atom dusíku, Ri i R₂ znamená methylovou skupinu a Z znamená atom síry.

U sloučenin obecného vzorce IX a X D s výhodou znamená atom dusíku a Rj i R₂ znamená methylovou skupinu.

Předložený vynález se dále týká způsobů inhibování metaloproteinázové aktivity, například v savčí tkáni, podáváním sloučeniny obecného vzorce I, Ia, If nebo Ig nebo jejího farmaceuticky přijatelného proléčiva, soli nebo solvátů. Aktivita sloučenin podle vynálezu jako inhibitorů metaloproteinázové aktivity, jako je aktivita MMP (včetně stromelysinů, kolagenáz, želatináz a/nebo matrilysinu) a/nebo TNF-α konvertázy, může být měřena jakýmkoliv způsobem dostupným zručnému odborníkovi z oblasti techniky, včetně in vivo a/nebo in vitro analýz. Mezi příklady vhodných analýz pro měření aktivity patří ty způsoby, které jsou popsány v Anal. Biochem. 147, 437 (1985), Anal. Biochem. 180, 110 (1989), FEBS 96. 263 (1992) a v evropské patentové přihlášce 0 606 046.

Podávání sloučenin obecného vzorce I, Ia, If nebo Ig nebo jejich farmaceuticky přijatelných proléčiv, solí nebo solvátů se může provádět podle jakéhokoliv z přijatelných způsobů podávání dostupných zručným odborníkům z oblasti techniky. Mezi ilustrativní příklady vhodných způsobů podávání patří orální, nazální, parenterální, místní, transdermální a rektální podávání. Výhodným způsobem podávání je orální podávání.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, Ia, If nebo Ig nebo jejich farmaceuticky přijatelná proléčiva, soli nebo solváty se mohou podávat jako farmaceutický prostředek v jakékoliv vhodné farmaceutické formě známé zručnému odborníkovi z oblasti techniky. Mezi vhodné farmaceutické formy patří, ale bez omezení na ně, pevné, polopevné, kapalné nebo lyofilizované přípravky, jako jsou tablety, prášky, tobolky, čípky, suspenze a aerosoly. Farmaceutickou formou je s výhodou tableta nebo tobolka pro orální podávání. Farmaceutický prostředek může obsahovat také vhodné masťové základy, ředidla, vehikula a nosiče stejně jako další farmaceuticky aktivní činidla, podle zamýšleného použití.

Přijatelné způsoby přípravy vhodných farmaceutických forem farmaceutických prostředků jsou známy odborníkům z oblasti techniky. Například se farmaceutické přípravy mohou připravovat následujícími konvenčními technikami farmaceutickým chemikem, které zahrnují stupně jako je míchán, granulace a lisování, jestliže je nutné pro vznik tablety, nebo míchání, plnění a rozpouštění složek podle potřeby, takže se získají žádané produkty pro orální, parenterální, místní, intravaginální, intranazální, intrabronchiální, intraoční, intraaurové a/nebo rektální podávání. Mezi ilustrativní příklady těchto způsobů patří ty způsoby, které jsou popsány v Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18. vydání (1990).

Ve farmaceutických přípravcích se mohou používat pevné nebo kapalné farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla, vehikula nebo masťové základy. Mezi ilustrativní pevné nosiče patří škrob, laktóza, dihydrát síranu vápenatého, bílá hlinka, sacharóza, talek, želatina, agar, pektin, arabská guma, stearát hořečnatý a kyselina stearová. Mezi ilustrativní kapalné nosiče patří sirup, arašídový olej, olivový olej, solný roztok a voda. Mezi nosiče nebo ředidla patří vhodný materiál pro prodloužené uvolňování, jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, samotné nebo s voskem. Jestliže se používá kapalný nosič, přípravek může existovat ve formě sirupu, elixíru, emulze, tobolky z měkké želatiny, sterilní injektovatelné kapaliny (např. roztok) nebo nevodné nebo vodné kapalné suspenze.

Dávka farmaceutického prostředku obsahuje alespoň terapeuticky účinné množství účinné sloučeniny (tj. sloučeniny obecného vzorce I, Ia, If nebo Ig nebo jejich farmaceuticky přijatelných proléčiv, solí nebo solvátů). S výhodou se vyrábí z jedné nebo více farmaceutických dávkových jednotek. Příkladná dávková jednotka pro savčího hostitele obsahuje množství od 0,1 miligramu do 500 miligramů účinné sloučeniny na kilogram tělesné hmotnosti hostitele, s výhodou 0,1 až 200 miligramů, výhodněji 50 nebo méně miligramů a ještě výhodněji kolem

-18CZ 292942 B6 nebo méně miligramů na kilogram hmotnosti hostitele. Vybraná dávka se může podávat savci, například lidskému pacientovi, který potřebuje léčení vyvolávající inhibování metaloproteinázové aktivity, jakýmkoliv známým způsobem podávání dávky, mezi něž patří: místní, například jako mast nebo krém, orální, rektální, například jako čípek, parenterální injekcí nebo kontinuální intravaginální, intranazální, intrabronchiální, intraaurovou nebo intraoční infuzí.

Množství sloučeniny, solí, solvátů a/nebo proléčiv podle vynálezu, které se má podávat, bude záviset na četných faktorech, mezi něž patří specifická metaloproteináza, která se má inhibovat, žádaný stupeň inhibice, vlastnosti savčí tkáně, v níž je inhibice žádoucí, metabolická stabilita io a aktivita příslušné používané sloučeniny podle vynálezu a způsob podávání. Zručný odborník z oblasti techniky může snadno stanovit vhodné dávkování podle způsobů známých z oblasti techniky. Množství podávané sloučeniny obecného vzorce I, Ia, If nebo Ig nebo jejich farmaceuticky přijatelných proléčiv, solí nebo solvátů podle vynálezu je svýhodou mezi 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti a 100 mg/kg tělesné hmotnosti za den.

Sloučeniny podle vynálezu a jejich soli, solváty a proléčiva se mohou vyrábět způsoby dostupnými v oblasti techniky použitím výchozích materiálů, které jsou snadno dostupné. Příklady způsobů výroby sloučenin podle vynálezu jsou popsány níže. V následujících schématech, pokud není jinak uvedeno, W, X, Y, Z, Ar, Ri a R₂ znamenají jak zde shora uvedeno.

Sloučeniny obecného vzorce Ia podle vynálezu se mohou svýhodou vyrábět zreagováním sloučeniny obecného vzorce Xlla (v němž M znamená hydroxylovou skupinu) shydroxylaminem v přítomnosti vhodného peptidového kondenzačního činidla. Mezi ilustrativní příklady vhodných kondenzačních činidel patří Ι,Γ-karbonyldiimidazol, N-(dimethylaminopropyl)-N'25 ethyl-karbodiimid („EDC“), benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfát nebo anhydrid propanfosfonové kyseliny v inertním polárním rozpouštědle, jako je dimethylformamid („DMF“).

halogenu)

HO-NH2

(XIII)

Sloučenina obecného vzorce Xllb (v němž M znamená atom halogenu, jako je atom chloru) se 30 může nechat reagovat s hydroxylaminem ve vhodné směsi rozpouštědel, jako je /erc-butanoltetrahydrofuran („THF“)Ýlichlormethan, svýhodou při 0 °C až 25 °C. Získají se hydroxamáty obecného vzorce Ia.

Sloučeniny obecného vzorce Xllb se s výhodou vyrábějí v takové formě, která je přímo užitečná 35 pro další reakci bez izolace. Například se takové sloučeniny mohou vyrábět tak, že se sloučeniny obecného vzorce Xlla nechají zreagovat s vhodným halogenačním činidlem, jako je thionyl

-19CZ 292942 B6 chlorid nebo oxalylchlorid, s výhodou v přítomnosti katalytického množství dimethylformamidu a s výhodou ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, za teploty od 0 °C do teploty místnosti.

Shora popsané kondenzační reakce se mohou provádět také se sloučeninami obecného vzorceXlla nebo Xllb a se sloučeninami hydroxylaminu schráněným atomem kyslíku (tj.v nichž Pg znamená vhodnou chránící skupinu známou odborníkům z oblasti techniky, jako je benzylová, /erc-butylová, terc-butyldimethylsilylová nebo terc-butyldifenylsilylová skupina, a/nebo popsanou T. W. Greenem a P. G. M. Wutsem: Protective Groups in Organic Synthesis (1991), jejíž popis je zde zahrnut jako odkaz). Získají se tak sloučeniny obecného vzorce XIII. Odstraněním chránící skupiny ze sloučenin obecného vzorce XIII se získají sloučeniny obecného vzorce la. Vhodné způsoby odstraňování chránících skupin ze sloučeniny obecného vzorce XIII jsou známy v oblasti techniky, například jak popisují T. W. Greene a P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis (1991).

Sloučeniny obecného vzorce Xlla se mohou připravovat alkalickou hydrolýzou odpovídajícího esteru obecného vzorce XIIc (v němž M znamená skupinu OQ a Q znamená vhodnou chránící skupinu, jako je methylová, ethylová, allylová, benzylová nebo terc-butylová) použitím vhodné vodné báze, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, s výhodou v homogenní směsi voda-organické rozpouštědlo za teploty od 0 °C do 25 °C. Tyto sloučeniny se mohou připravovat také kyselou hydrolýzou odpovídajícího esteru použitím vhodné vodné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková ve vodném dioxanu, za vhodné teploty, s výhodou od 50 °C do 100 °C. Jako způsoby vhodné pro převádění esterů na kyseliny se mohou používat také jiné způsoby známé odborníkům z oblasti techniky, jako je hydrogenolýza benzylesterů použitím vodíku a palladia na uhlí, kysele podporovaným štěpením terc-butylesterů za bezvodých podmínek a palladiem katalyzovaným štěpením allylesterů.

Sloučeniny obecného vzorce Ic (tj. sloučeniny obecného vzorce la, v němž W znamená skupinu CH₂, Y znamená skupinu CRiR₂ a X znamená skupinu N-R₃), kde R₃ znamená alkylovou skupinu, se mohou připravovat přímo ze sloučenin obecného vzorce Ib, například reakcí s vhodným alkylačním činidlem, jako je alkylhalogenid nebo alkylsulfonátová ester, ve vhodném rozpouštědle za příslušné teploty, jako je THF a teplota od 0 °C do 50 °C

Sloučeniny obecného vzorce Ic, v němž R₃ znamenají alkylsulfonylovou skupinu nebo aiylsulfonylovou skupinu, se mohou vyrábět také přímo ze sloučenin obecného vzorce Ib. Například reakce sloučenin obecného vzorce Ib se 2 ekvivalenty trimethylchlorsilanu v přítomnosti nadbytku terciární báze, jako je 4-methylmorfolin, v aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, při 25 °C a následující reakce s alkylsulfonylchloridem nebo arylsulfonylchloridem za teploty od 0 °C do 25 °C vede, po konvenčním vodném zpracování, ke sloučeninám obecného vzorce Ic, v němž R₃ znamená alkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinu. Podobným způsobem se sloučeniny obecného vzorce Ib mohou nechat zreagovat s příslušnými elektrofilními karbonylovými reakčními činidly za vzniku sloučenin obecného vzorce Ic, ve kterém R₃ znamená skupinu CO-R₃', kde R₃· znamená jakoukoliv vhodnou organickou skupinu.

-20CZ 292942 B6

Sloučeniny obecného vzorce XVI (tj. sloučeniny obecného vzorce Xlla, v nichž W a Y znamenají skupinu CH₂ a X znamená skupinu N-R₃) se mohou připravovat podle následujícího schématu:

Z-A(Xiv) (XVI)

S výhodou se komerčně dostupná racemická piperazin-2-karboxylová kyselina nechá zreagovat s vhodným elektrofilním reakčním činidlem R₃-Lg, kde Lg znamená jakoukoliv vhodnou odcházející skupinu za takových podmínek, že k reakci dochází převážně v poloze N-4 za vzniku sloučenin obecného vzorce XIV. Výhodněji k reakci dochází v prostředí vodného organického rozpouštědla, jako je acetonitril-voda, za teploty od -20 °C do 25 °C a v přítomnosti nadbytku báze, jako je triethylamin.

Při přípravě enantiomemě čistých sloučenin obecného vzorce XVI se nejdříve racemická piperazin-2-karboxyIová kyselina rozštěpí známými způsoby, jako jsou ty, které jsou popsány v Helv. Chim. Acta 43, 888 (1960) a Helv. Chim. Acta 72, 1043 (1989), jejichž popisy jsou zde zahrnuty jako odkaz.

Mezi příklady vhodných elektrofilních reakčních činidel R₃-Lg s vhodnou regioselektivitou patří BOC-ON, di-terc-butylkarbonát, N-(benzyloxykarboxy)sukcinimid a anhydrid kyseliny octové. Meziprodukt obecného vzorce XIV se pak s výhodou nechá dále reagovat, bez izolace, za stejných podmínek se sulfonylchloridem obecného vzorce XV za vzniku sloučenin obecného vzorce XVI.

Meziprodukt obecného vzorce XIV se může také izolovat a potom se nechá zreagovat s trimethylsilylchloridem a vhodnou terciární aminovou bází, jako je triethylamin nebo 4-methylmorfolin. Bez izolace se pak výsledný materiál nechá zreagovat se sulfonylchloridem obecného vzorce XV ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, při 25 °C. Po konvenčním kyselém zpracování se získá sloučenina obecného vzorce XVI.

Meziprodukt obecného vzorce XIV se může připravit také zreagováním měďnatého komplexu piperazin-2-karboxylátu, připraveného podle způsobu popsaného v patentu US 4 032 639, jehož popis je zde zahrnut jako odkaz, s R₃-Lg, následuje dekomplexace okyselením a chromatografii na ionexové pryskyřici Dowex 50. Při tomto způsobu se mohou používat rozmanitá elektrofilní reakční činidla obecného vzorce R₃-Lg.

Sloučeniny obecného vzorce XV se mohou výhodně připravovat zreagováním odpovídajícího aryl/heteroaryl-fenyl-etheru nebo aryl/heteroaryl-fenyl-thioetheru, které jsou komerčně dostupné nebo které se mohou vyrobit způsoby známými odborníkům z oblasti techniky, s nadbytkem chlorsulfonové kyseliny v dichlormethanovém roztoku za teploty od 0 °C do 25 °C.

Aryl-fenyl-ether se může nechat zreagovat také s 0,9 až 1,2 molámími ekvivalenty chlorsulfonové kyseliny při -20 °C až 25 °C. Výsledná sulfonová kyselina, s izolací nebo bez izolace, se pak může převést na sulfonylchlorid obecného vzorce XV nadbytkem chloračního činidla,

-21 CZ 292942 B6 jako je oxalylchlorid nebo thionylchlorid, v přítomnosti katalytického množství dimethylformamidu („DMF“) ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo acetonitril, při 25 °C až 80 °C.

Sloučeniny obecného vzorce XVIa, v němž Pg znamená vhodnou chránící skupinu jak shora uvedeno, se mohou také nejdříve konvenčními způsoby převést na odpovídající methylestery obecného vzorce XVII, jak je reakce s trimethylsilyldiazomethanem ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol-dichlormethan, za teploty místnosti, jak je uvedeno v následujícím schématu:

(XVIa) (XVII) (XVIIIa, R =R =R -H)

X 2 3 * (XVIIIb, R₁=R₃=H, R₃=fH)

Vhodné chránící skupiny Pg pro tento typ reakce jsou známy odborníkům z oblasti techniky. Patří mezi ně, ale bez omezení na ně, terc-butylové skupiny a benzylové skupiny. Odstranění chránících skupin známými způsoby poskytuje sloučeniny obecného vzorce XVIIIa, v němž R₃ znamená atom vodíku, které mohou být dále zreagovány s reakčními činidly obecného vzorce R₃-Lg, v němž Lg znamená jakoukoliv vhodnou odcházející skupinu, za vzniku sloučenin obecného vzorce XVIIIb, v němž R₃ neznamená atom vodíku. Mezi ilustrativní příklady vhodných reakčních činidel R₃-Lg patří methansulfonylchlorid, methyljodid, methylizokyanát, ethylbromacetát, dimethylkarbamoylchlorid a anhydrid kyseliny methoxyoctové.

Sloučeniny obecného vzorce XVIII (tj. sloučeniny obecného vzorce XIIc, v němž W znamená skupinu CH₂, Y znamená skupinu CR]R₂ a X znamená skupinu NR₃) se mohou vyrábět tak, jak je uvedeno na následujícím schématu:

(XIX) (XX) (XXI)

(XXII)

-22CZ 292942 B6 β-Amino-a-hydroxy-estery obecného vzorce XIX a aziridiny obecného vzorce XX se nechají reagovat v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo s výhodou dioxan, za zvýšené teploty 60 až 100 °C. Získají se tak adukty obecného vzorce XXI. Derivatizace aminové funkce sloučenin obecného vzorce XXI za vzniku sloučenin obecného vzorce XXII se může provést konvenčními způsoby známými odborníkům z oblasti techniky. Cyklizací sloučenin obecného vzorce XXII za podmínek typu Mitsunobeho reakce (viz J. Org. Chem. 56, 3900 až 3905 (1991), jejíž popis je zde zahrnut jako odkaz) se získají piperaziny obecného vzorce XVIII.

Sloučeniny obecného vzorce XIX, v němž R] znamená atom vodíku a R₂ znamená alkylovou skupinu, se mohou vyrábět podle způsobů z literatury známých odborníkům z oblasti techniky. Jestliže Ri i R₂ znamenají methylovou skupinu, aminoalkoholy obecného vzorce XIX jsou dostupné nitronační reakcí, jak je popsáno v Bull. Chem. Soc. Japan 49, 3181 až 2184 (1976), jejíž popis je zde zahrnut jako odkaz.

Aziridiny obecného vzorce XX se mohou připravovat reakcí sulfonylchloridů obecného vzorce XV s nadbytkem ethanolaminu vTHF při -20 °C až 25 °C a následující cyklizací výsledných β-hydroxyethyl-sulfonamidů s DEAD a trifenylfosfinem v THF.

Sloučeniny obecného vzorce XV se mohou vyrábět jak shora uvedeno.

Sloučeniny obecného vzorce XXVIII (tj. sloučeniny obecného vzorce XIIc, v němž X znamená skupinu NH, W znamená skupinu C=O a Y znamená skupinu CR_tR₂) se mohou vyrábět podle následujícího schématu:

(XXIII) (XXIV) |(XXV)

(XXVIII) (XXVII) (XXVI)

Reakce sloučenin obecného vzorce XXIII (připravených podle Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33, 998 až 999 (1994), jejíž popis je zde zahrnut jako odkaz) se sulfonylchloridy obecného vzorce XV, jak shora popsáno, poskytuje sloučeniny obecného vzorce XXIV. Alkylace sloučenin obecného vzorce XXIV ethylesterem kyseliny bromoctové probíhá v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan draselný, ve vhodném rozpouštědle, jako je DMF, při 25 °C až 80 °C po dobu 1 až 48 hodin. Získají se tak sloučeniny obecného vzorce XXV. Oxidace alkenů obecného vzorce XXV na sloučeniny obecného vzorce XXVI probíhá za vhodných oxidačních podmínek, jako je nadbytek jodistanu sodného, v přítomnosti katalytického chloridu ruthenitého ve směsi rozpouštědel acetonitril/tetrachlormethan/voda (2:2:3) 1 až 18 hodin při 25 °C. Reakce sloučenin obecného vzorce XXVI s difenylfosforylazidem („DPPA“) v přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je benzen, při 70 až 100 °C po dobu 1 až 12 hodin poskytne izokyanátový meziprodukt, který přidáním vhodného alkoholu, jako je benzylalkohol,

-23CZ 292942 B6 poskytuje sloučeniny obecného vzorce XXVII, ve kterém Pg znamená odpovídající chránící skupinu, jako benzoyloxykarbonylová chránící skupina. Odstranění této chránící skupiny ze sloučenin obecného vzorce XXVII za konvenčních podmínek vede ke spontánní laktamizaci za vzniku sloučenin obecného vzorce XXVIII.

Jiná řada, která používá meziprodukty obecného vzorce XXIV, je uvedena níže.

(XVIIIc)

1¾ H (XXX)

Oxidace sloučenin obecného vzorce XXIV za podmínek popsaných v předcházejícím odstavci pro oxidaci sloučenin obecného vzorce XXV poskytuje sloučeniny obecného vzorce XXIX. Curtisův přesmyk kyselin obecného vzorce XXIX, jak shora popsáno pro konverzi sloučeniny obecného vzorce XXVI ne XXVH, s výjimkou nepřítomnosti přidaného alkoholu, vede ke vzniku sloučenin obecného vzorce XXX. Mírná bazická hydrolýza sloučenin obecného vzorce XXX například jedním molámím ekvivalentem hydroxidu lithného ve směsi THF-voda při 0 °C po dobu 0,5 až 18 hodin vede ke sloučeninám obecného vzorce XXXI. Reakce aminů obecného vzorce XXXI s nadbytkem ethylenoxidu v alkoholovém rozpouštědle při 25 °C až 75 °C po dobu 1 až 18 hodin poskytuje sloučeniny obecného vzorce XXXII, které reakcí sDEAD a trifenylfosfinem v THF při 25 °C poskytují sloučeniny obecného vzorce XVIIIc. Odborníci z oblasti techniky předpokládají, že použití enantiomemě obohacených sloučenin obecného vzorce XXIV, které jsou dostupné použitím způsobů popsaných v odborné literatuře a známých odborníkům z oblasti techniky, poskytnou enantiomemě obohacené sloučeniny obecného vzorce XXVIII a XVIIIc.

Meziprodukty typu sloučenin obecného vzorce XXXIX se mohou vyrábět v enantiomemě obohacené formě také podle následujícího schématu:

(XXIII) (XXXIV) (XXXV)

Reakce sloučenin obecného vzorce XXXIII, které jsou snadno dostupné od D-aspartové kyseliny způsoby známými odborníkům z oblasti techniky, s trimethylsilylchloridem a triethylaminem v dichlormethanu při 25 °C po dobu přibližně 1 hodiny poskytuje trimethylsilylestery, které se bez další izolace nechají zreagovat s arylsulfonylchloridy obecného vzorce XV v přítomnosti

-24CZ 292942 B6 další báze. Po konvenčním zpracování se získají odpovídající sulfonamidy obecného vzorce XXXIV. Reakce sulfonamidu obecného vzorce XXXIV s přibližně 3 molámími ekvivalenty silné báze, jako je diizopropylamid lithný („LDA“), za teploty mezi -78 °C a 0 °C v inertním rozpouštědle, jako je THF, a následujícím působením 1 ekvivalentu příslušného nižšího alkylhalogenidu obecného vzorce RjX, s výhodou za teploty mezi 0 °C a -78 °C, poskytne monoalkylovaný produkt obecného vzorce XXXV, ve kterém R₂ znamená atom vodíku. Bez izolace se reakční směs nechá zreagovat s dalším ekvivalentem báze a pak se nechá zreagovat se sekundárním alkylhalogenidem obecného vzorce R₂X, kde Rj a R₂ s výhodou mají stejný význam, ale mohou být rozdílné. Po kyselém zpracování se získá sulfonamid obecného vzorce XXXV. Po následující esterifikaci karboxylové funkce sulfonamidu obecného vzorce XXXV a odstranění chránící skupiny Pg se získá kyselina obecného vzorce XXIX.

Sloučeniny obecného vzorce XVIIIc se mohu vyrábět také podle následujícího schématu:

(XVIIIc) (XXXVIII) .

Arylsulfonylchloridy obecného vzorce XV se mohou převádět na sulfonamidy obecného vzorce XXXVI reakcí s jednou chráněnými deriváty ethylendiaminu. Kondenzace sulfonamidu obecného vzorce XXXVI s α-ketoesterem obecného vzorce XXXVII v přítomnosti kyselinového katalyzátoru, jako je 4-toluensulfonová kyselina, poskytuje sloučeninu obecného vzorce XXXVIII. Konverze sloučeniny obecného vzorce XXXVIII na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVIIIc se uskutečňuje cyklizací v přítomnosti katalytické báze, jako je uhličitan draselný, ve vhodném rozpouštědle, jako je DMF, a následujícím odstraněním chránící skupiny Pg.

Sloučeniny obecného vzorce XLII (tj. sloučeniny obecného vzorce Xlla, ve kterém X znamená skupinu N-R₃, W znamená skupinu CH₂ a Y znamená skupinu CR|R₂) se mohu vyrábět podle následujícího schématu:

-25CZ 292942 B6

(XLI)

(XL) .

Reakce diethylesteru kyseliny aminomalonové, který je komerčně dostupný, s chloracetonitrilem nebo bromacetonitrilem v přítomnosti diizopropylethylaminu v ethylalkoholu poskytuje diethyl-(kyanmethyl)aminomalonát, který dále reaguje s arylsulfonylchloridem obecného vzorce XV za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXXIX. Nitrily obecného vzorce XXXIX se zredukují na odpovídající aminové soli obecného vzorce XL hydrogenaci na vhodném kovovém katalyzátoru, jako je palladium nebo platina, v přítomnosti kyseliny v alkoholovém roztoku. Reakce aminové soli obecného vzorce XL s nadbytkem ketonu obecného vzorce R]-CO-R₂ poskytuje piperazinový derivát obecného vzorce XLI. Po chránění aminové funkce konvenčními způsoby známými zručným odborníkům, bazická hydrolýza ethylesterů a následující dekarboxylace za kyselých podmínek poskytuje sloučeninu obecného vzorce XLII.

Sloučeniny obecného vzorce XLIV (tj. sloučeniny obecného vzorce Xlla, ve kterém W znamená skupinu NH, X znamená skupinu C=O a Y znamená skupinu CH), se mohu vyrábět podle následujícího schématu:

D-Asn

S výhodou se teplý vodný roztok D-asparaginu, který je komerčně dostupný, nechá zreagovat s formalinem. Po ochlazení na 0 °C se získá 6(R)-karboxy-tetrahydropyrimidin-4-on (sloučenina vzorce XLIII). Reakce 6(R)-karboxy-tetrahydropyrimidin-4—onu s trimethylsilylchloridem ve vhodné bázi, jako je N-methylmorfolin nebo diizopropylethylamin, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je DMF, poskytuje odpovídající trimethylsilylester. Tento ester se pak nechá reagovat, bez izolace, se sulfonylchloridem obecného vzorce XV v přítomnosti další báze po dobu několika hodin při 25 °C. Po vodném zpracování se získá sloučenina obecného vzorce XLIV. Sloučenina obecného vzorce XLIV se může vyrábět také přímo reakcí roztoku 6(R)karboxytetrahydropyrimidin-4-onu a báze, jako je N-methyl-morfolin, ve vhodném vodně

-26CZ 292942 B6 organickém směsném rozpouštědle, jako je voda:dioxan, se sulfonylchloridem obecného vzorce

XV při 25 °C po dobu několika hodin a následujícím vodným kyselým zpracováním.

Sloučeniny obecného vzorce XLVIII (tj. sloučeniny obecného vzorce XIIc, v němž W a X znamenají skupinu CH₂ a Y znamená skupinu Y-R₃), se mohu vyrábět také podle následujícího schématu:

XV

(XLVIII) (XLVII)

Pomalé přidávání sloučenin obecného vzorce XV, jako roztok v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, ke čtyřem molámím ekvivalentům 1,3-diaminopropanu ve stejném rozpouštědle při -20 °C až 0 °C poskytuje sloučeniny obecného vzorce XLV, která je snadno izolovatelná řadou kyselé-bazické extrakce, aby se odstranila malá množství bis-sulfonamidového vedlejšího produktu. Reakce aminů obecného vzorce XLV s glyoxalátovými estery obecného vzorce XLVI, které jsou komerčně dostupné nebo které jsou dobře známy z odborné literatury, poskytuje meziprodukty obecného vzorce XLVII, které mohou existovat z části nebo v podstatě jako odpovídající iminové tautomery v otevřené formě. Reakce sloučenin obecného vzorce XLVII s příslušným elektrofilním reakčním činidlem R₃-Lg potom poskytuje sloučeniny obecného vzorce XLVIII.

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce LIV, kde X znamená atom kyslíku nebo atom síry, je uveden na následujícím schématu:

-27CZ 292942 B6

(LU)

(LIVb, X=S)

Výchozí β-hydroxy-a-aminoestery obecného vzorce IL jsou buď komerčně dostupné, například serinové, threoninové a allothreoninové estery, nebo se mohou vyrábět způsoby známými z literatury (viz například J. Org. Chem. 61, 2582 až 2583 (1996); tato práce je zde zahrnuta 5 jako odkaz). Sloučeniny obecného vzorce IL se nechají zreagovat se sulfonylchloridem obecného vzorce XV v přítomnosti vhodné terciární aminové báze, jako je N-methylmorfolin, v aprotickém rozpouštědle, jako je směs DMF-dichlormethan, při 0 až 25 °C. Získají se tak β-hydroxy-a-sulfonylaminoestery obecného vzorce L.

ίο Reakce sloučenin obecného vzorce L s vhodnými dehydratačními činidly, například trifenylfosfinem a DEAD, v THF roztoku při 25 °C poskytuje sulfonylaziridiny obecného vzorce LI. Reakce aziridinů obecného vzorce LI sthiolem (X znamená atom síry) nebo alkoholem (X znamená atom kyslíku) obecného vzorce Lil, v němž Lg znamená jakoukoliv vhodnou odcházející skupinu (nebo prekurzor, jako je hydroxylová skupina, této odcházející skupiny) 15 v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je etherát fluoridu boritého, při 0 °C až 25 °C, buď bez přidání dalšího rozpouštědla, nebo ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, poskytuje sloučeniny obecného vzorce Lili. Následující reakce sloučenin obecného vzorce Lili s bází, jako je uhličitan draselný, v aprotickém rozpouštědle, jako je DMF, pak poskytuje sloučeniny obecného vzorce LIV. V případě, že Lg znamená hydroxylovou skupinu, cyklizace 20 sloučeniny obecného vzorce Lili na sloučeninu obecného vzorce LLV se provádí působením trifenylfosfinu a DEAD v THF roztoku při 25 °C.

-28CZ 292942 B6

Sloučeniny obecného vzorce LlVa se mohou také vyrábět zaminoesterů obecného vzorce IL následující řadou reakcí:

Hydroxylace aminoesterů obecného vzorce IL se může provádět ethylenoxidem v alkoholovém 5 rozpouštědle při 25 °C až 70 °C. Získají se tak sloučeniny obecného vzorce LV, které se mohou převádět na sloučeniny obecného vzorce LVI reakcí se sulfonylchloridy obecného vzorce XV. Diol obecného vzorce LVI se může cyklizovat postupem podle Mitsunobeho (viz Holladay M. W., Nadzan A. M.: J. Org. Chem. 56, 3900 až 3905 (1991).) nebo tradičním způsobem podle Williamsona přes tosylát obecného vzorce LVU a bázi, podle kterého se získá sloučenina ío obecného vzorce LlVa.

Sloučeniny obecného vzorce LIVc (tj. sloučeniny obecného vzorce LIVb, v němž Q znamená tórc-butylovou skupinu, X znamená atom síry a Ri i R₂ znamená atom vodíku) se mohou vyrábět podle následujícího schématu:

S výhodou se terc-butyl-2,3-dibrompropionát (připravený podle způsobu popsaného v J. Perkin Trans I, 1321 (1973), jehož popis je zde zahrnut jako odkaz) nechá zreagovat s 2-merkaptoethylaminem a triethylaminem ve vhodném rozpouštědle, jako je směs chloroformu a benzenu. Získá se terc-butyl-tetrahydro-l,4-thiazin-3-karboxy!át, který reakcí se sloučeninou obecného

-29CZ 292942 B6 vzorce XV za vhodných podmínek, jako je přítomnost triethylaminu v dichlormethanovém roztoku při 25 °C, poskytuje sloučeniny obecného vzorce LIVc.

Jak je uvedeno ve schématu níže, oxidace tetrahydrothiazinů obecného vzorce LIVb na odpovídající sulfoxidy obecného vzorce LIVd se může provádět za vhodných oxidačních podmínek, jako je 3-chlorperbenzoová kyselina v dichlormethanu při -78 °C až 0 °C nebo perboritan sodný v kyselině octové při 25 °C až 50 °C. Tomu je třeba rozumět tak, že takové oxidace se mohou provádět v jiných stupních meziproduktů syntézy sloučenin obecného vzorce la, v němž X znamená skupinu S=O, a také lze přímo převádět sloučeniny obecného vzorce la, v němž X znamená atom síry, na sloučeniny obecného vzorce la, v němž X znamená skupinu S=O:

Sloučeniny obecného vzorce LIVb se mohou vyrábět podle následujícího schématu:

0	0
	A*4	uA'
A	Rfýxg^OH Rž
(LVIII)	(LIX)	(LX)

(LIVb)

Nejdříve se β-merkapto-a-aminokyseliny obecného vzorce LVIII, jako je D-penicilamin nebo D-cystein, které jsou obě komerčně dostupné, nechají zreagovat s 2-bromethanolem v přítomnosti báze, jako je hydroxid sodný. Získají se 2-hydroxyethylsulfídy obecného vzorce LIX. Meziprodukty obecného vzorce LIX se pak nechají reagovat přímo se sloučeninami obecného vzorce XV v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan sodný, v příslušném rozpouštědlovém systému, jako je DMF/voda. Získají se tak N-sulfonyl-deriváty obecného vzorce LX. Kyselinová funkce sloučenin obecného vzorce LX se pak chrání jako vhodná esterová skupina Q, například jako tórc-butylester, který se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce LX s terc-butylbromidem v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan draselný, a vhodného katalyzátoru, jako je benzyltriethylamoniumchlorid („BTEAC“) v dimethylacet-30CZ 292942 B6 amidu při teplotě mezi 50 °C a 60 °C. Cyklizace sloučeniny obecného vzorce LXI se pak může provést trifenylfosfinem a DEAD ve vhodném rozpouštědle, jako je THF. Získá se tak sloučenina obecného vzorce LIVb.

Výhodněji se sloučeniny obecného vzorce Id (např. obecného vzorce la, v němž W znamená skupinu CH₂, X znamená atom síry a Y znamená skupinu CR]R₂) mohou vyrábět podle následujícího schématu:

^R^SH (LVIII)

(LXII)

(Id)

O FMX v

(LXIII) .

Reakce sloučenin obecného vzorce LVIII s trialkylsilylchloridem, jako je trimethylsilylchlorid, v přítomnosti terciární aminové báze, jako je diizopropylethylamin, v aprotickém rozpouštědle, jako je DMF, poskytuje odpovídající trialkylsilylester, který reakcí s 1,2-dichlorethanem nebo 1,2-dibromethanem v přítomnosti DBU při 25 °C poskytuje meziprodukt - tetrahydrothiazin obecného vzorce Vllb. Bez izolace se tento meziprodukt nechá dále zreagovat s 9-fluorenylmethyl-chlormravenčanem („FMOC-C1“) v přítomnosti další báze, jako je N-methyl-morfolin. Po vodném kyselém zpracování se tak získá volná karboxylová kyselina obecného vzorce LXII. Tato kyselina se pak může kondenzovat na O-chráněný hydroxylamin, například jestliže Pg znamená terc-butyldifenylsilylovou skupinu, konvenčními peptidovými kondenzačními činidly, jako je EDC. Získá se tak chráněný hydroxamát obecného vzorce LXIII. Odstranění FMOC chránící skupiny konvenčními způsoby, jako je piperidin v DMF, následované reakcí se sulfonylchloridem obecného vzorce XV v přítomnosti báze, jako je N-methyl-morfolin, ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, poskytuje sloučeniny obecného vzorce XHIb. Odstranění chránící skupiny Pg poskytuje sloučeniny obecného vzorce Id.

Zvláště výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce X. Shora popsaná příprava sloučenin obecného vzorce LXIVb se může použít při syntéze sloučenin obecného vzorce X. Výhodněji se však sloučeniny obecného vzorce X vyrábějí podle níže popsaného způsobu.

-31 CZ 292942 B6

Souhrn postupu

Jedním aspektem předloženého vynálezu je způsob syntézy některých inhibitorů matrix metaloproteináz představovaných obecným vzorcem X.

Reakční schéma lze shrnout jako schéma obsahující následující stupně:

Stupeň 1

Stupeň 2 so₃h (II) (III)

-32CZ 292942 B6

-33 CZ 292942 B6

Stupeň 6

(VIII)

Stupeň 7

(VIII)

Stupeň 8

(ix)

Tento postup zahrnuje kombinování vhodně aktivované dvouuhlíkové části s aminokyselinou obecného vzorce V za vzniku tetrahydro-2H-l,4-thiazinového derivátu obecného vzorce XI nebo s vhodně substituovaným esterem obecného vzorce VI za vzniku tetrahydro-2H-l,4thiazinového derivátu obecného vzorce VII. Sloučenina obecného vzorce VII se nechá zreagovat s aktivovaným derivátem sulfonové kyseliny obecného vzorce IV za vzniku odpovídajícího sulfonamidu obecného vzorce VIII. Chrániči esterová funkce Q ve sloučenině obecného vzorce VIII se odstraní za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX, která se pak aktivuje vytvořením chloridu kyseliny nebo jinou vhodnou aktivující skupinou. Aktivující skupina se nahradí hydroxylaminem nebo vhodnou solí nebo derivátem hydroxylaminu. Získá se hydroxamová kyselina obecného vzorce X. Aktivovaný derivát diarylethersulfonové kyseliny obecného vzorce IV se může vyrobit z diaryletheru obecného vzorce II chlorsulfonací přímo na sulfonylchlorid nebo postupně sulfonací na sulfonovou kyselinu obecného vzorce III s následující konverzí na sulfonylchlorid nebo jiný vhodný aktivovaný derivát sulfonové kyseliny.

Podrobný popis postupu

Četné diarylethery obecného vzorce II jsou komerčně dostupné. V případech, kdy diaiylether není komerčně dostupný, první stupeň postupu zahrnuje přípravu diaryletheru obecného vzorce II. V případě, kdy D znamená atom dusíku, se sloučeniny obecného vzorce Π mohou vyrábět kombinováním buď hydrochloridu 4-chlorpyridinu, nebo hydrochloridu 1—(4—pyridyl)pyridiniumchloridu s fenolem nebo thiofenolem při teplotě 100 nebo více °C buď čistým nebo ve vodě, toluenu, xylenech, nebo jiném vhodném rozpouštědle.

-34CZ 292942 B6

Ve stupni 2 tohoto postupu se diarylether nechá zreagovat s chlorsulfonovou skupinou, kyselinou sírovou, oxidem sírovým nebo jiným vhodným sulfonačním činidlem za vzniku sulfonové kyseliny obecného vzorce III, která se použije přímo nebo se izoluje po ukončení reakce vodou odstraněním rozpouštědla nebo extrakcí do vhodného organického rozpouštědla nemisitelného s vodou. V některých případech se může použít kvartémí amoniová sůl, jako je tetrabutylamoniumbromid, aby se zvýšila rozpustnost kyseliny sulfonové obecného vzorce ΠΙ v organických rozpouštědlech.

Stupeň 3 tohoto postupu zahrnuje přidání thionylchloridu, oxalylchloridu, chlorsulfonové kyseliny, chloridu fosforečného nebo jiného vhodného chloračního činidla k sulfonové kyselině obecného vzorce III v acetonitrilu, dichlormethanu, 1,2-dichlorethanu nebo jiném vhodném organickém rozpouštědle. Výsledný sulfonylchlorid obecného vzorce IV se může izolovat odstraněním rozpouštědla nebo rozložením vodou s následující filtrací nebo extrakcí. Sulfonová kyselina obecného vzorce III se také může převést na sulfonylchlorid fluorsulfonovou kyselinou nebo sulfonylbromidem s thionylbromidem. Jestliže je to žádoucí, sulfonylchloridové, sulfonylfluoridové a sulfonylbromidové sloučeniny se mohou převést na stabilnější triazolidové nebo benzótrazolidové deriváty reakcí s 1,2,4-triazolem nebo benzotriazolem.

Ve stupni 4 se sloučenina obecného vzorce V převádí na vhodný silylový nebo uhlíkový ester.

V těch případech, kdy se používá silylester, se trimethylsilylchlorid, terc-butyldimethylsilylchlorid, dimethylhexylsilylchlorid, triizopropylsilylchlorid nebo jiné vhodné silylační činidlo přidává ke směsi sloučeniny obecného vzorce V a l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu, triethylaminu, diizopropylethylaminu, 4-methylmorfolinu, pyridinu nebo jiné vhodné terciární aminové báze vΝ,Ν-dimethylformamidu, acetonitrilu, dichlorethanu nebo jiném vhodném aprotickém rozpouštědle. Výsledná směs silylesteru obecného vzorce VI se pak může použít přímo ve stupni 5 nebo se silylester může izolovat vodným zpracováním, extrakcí a odstraněním rozpouštědla.

V těch případech, kde se používá uhlíkový ester, se směs sloučeniny obecného vzorce V a kyseliny sírové, chlorovodíku, 4-toluensulfonové kyseliny nebo jiné vhodné organické nebo minerální kyseliny v methanolu, ethanolu, izopropanolu, 1-butanolu, íerc-butanolu, allylalkoholu nebo jiném vhodném alkoholovém rozpouštědle zahřívá 4 až 60 hodin kvaru pod zpětným chladičem. Výsledný ester se izoluje buď jako volná báze, nebo jako aminová sůl odstraněním rozpouštědla a/nebo vodným zpracováním následovaným extrakcí příslušným rozpouštědlem a nakonec odstraněním rozpouštědla nebo vytvořením soli přidáním příslušné kyseliny. 7erc-butylester se může vyrábět také udržováním směsi sloučeniny obecného vzorce

V v kapalném izobutylenu, vhodném organickém rozpouštědle, jako je 1,4-dioxan, a vhodné minerální kyselině nebo organické kyselině, jako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková nebo 4-toluensulfonová kyselina, varem pod zpětným chladičem po dobu 4 až 60 hodin.

Ve stupni 4A se sloučenina obecného vzorce V smíchá s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem, hydroxidem sodným, hydroxidem draselným nebo jinou vhodnou organickou nebo anorganickou bází a 1,2-dichlorethanem, 1,2-dibromethanem nebo jinou vhodnou aktivovanou dvouuhlíkovou částí v 1,2-dichlorethanu, Ν,Ν-dimethylformamidu, methanolu, ethylacetátu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu, vodě nebo jiném příslušném rozpouštědle. Výsledný tetrahydro-2H-l,4-thiazinový derivát obecného vzorce XI se izoluje vysrážením a následující filtrací nebo odstraněním rozpouštědla. Funkce karboxylové kyseliny sloučeniny obecného vzorce V může být také in šitu chráněna přidáním trimethylsilylchloridu a l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu. Výsledný silylester se nechá zreagovat s 1,2-dichlorethanem, 1,2-dibromethanem nebo jinou vhodnou dvouuhlíkatou částí a l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem nebo jinou vhodnou terciární aminovou bází v 1,2-dichlorethanu, Ν,Ν-dimethylformamidu nebo jiném vhodném aprotickém rozpouštědle. Chránění silylesteru se odstraní přidáním methanolu, 2-propanolu nebo jiného alkoholického rozpouštědla a výsledný tetrahydro-2H-l,4-thiazinový derivát obecného vzorce XI se izoluje vysrážením a filtrací.

-35CZ 292942 B6

Ve stupni 5 se ester obecného vzorce VI nechá zreagovat s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7enem, hydroxidem sodným, hydroxidem draselným nebo jinou vhodnou organickou nebo anorganickou bází a 1,2-dichlorethanem, 1,2-dibromethanem nebo jinou vhodnou aktivovanou dvouuhlíkatou částí v 1,2-dichlorethanu, Ν,Ν-dimethyiformamidu, methanolu, ethylacetátu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu nebo jiném příslušném rozpouštědle. Výsledný tetrahydro-2H-l,4thiazinový derivát obecného vzorce VII se izoluje vysrážením nebo vodným zpracováním, následující extrakcí organickým rozpouštědlem a odstraněním rozpouštědla.

Ve stupni 5A se sloučenina obecného vzorce XI převede na vhodný silylester nebo uhlíkatý ester.

V případě, kdy se používá silylester, se trimethylsilylchlorid, terc-butyldimethylsilylchlorid, dimethylhexylsilylchlorid, triizopropylsilylchlorid nebo jiné vhodné silylační činidlo přidá ke směsi sloučeniny obecného vzorce XI a l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu, triethylaminu, diizopropylethylaminu, 4-methylmorfolinu, pyridinu nebo jiné vhodné terciární aminové báze v Ν,Ν-dimethylformamidu, acetonitrilu, dichlorethanu nebo jiném vhodném aprotickém rozpouštědle. Výsledná směs silylesteru obecného vzorce VII se může použít přímo ve stupni 6 nebo se silylester může izolovat vodným zpracováním, extrakcí a odstraněním rozpouštědla.

V případech, kdy se používá uhlíkový ester, se směs sloučeniny obecného vzorce XI a kyseliny sírové, chlorovodíku, 4-toluensulfonové kyseliny nebo jiné vhodné organické nebo minerální kyseliny v methanolu, ethanolu, izopropanolu, 1-butanolu, Zerc-butanolu, allylalkoholu nebo jiném vhodném alkoholovém rozpouštědle zahřívá pod zpětným chladičem. Výsledný ester se izoluje buď jako volná báze, nebo aminová sůl odstraněním rozpouštědla a/nebo vodným zpracováním následovaným extrakcí příslušným rozpouštědlem a nakonec odstraněním rozpouštědla nebo vytvořením soli přidáním příslušném kyseliny. Ferc-butylester se může připravovat také tak, že se směs sloučeniny obecného vzorce XI v 1,4-dioxanu nebo v jiném vhodném rozpouštědle, kapalném izobutylenu a kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina 4— toluensulfonová nebo jiná vhodná minerální nebo organická kyselina udržuje na varu pod zpětným chladičem.

Tetrahydro-2H-l,4-thiazinový derivát obecného vzorce XI se může také nechat nechráněn a použít se přímo ve stupni 6. V tomto případě se stupeň 5A jednoduše vynechá.

Ve stupni 6 se tetrahydro-2H-l,4-thiazinový derivát obecného vzorce VII nebo XI a aktivovaný derivát diarylethersulfonové kyseliny obecného vzorce IV spojí v dichlormethanu, 1,2-dichlorethanu, acetonitrilu, Ν,Ν-dimethylformamidu, ethylacetátu, toluenu, terc-butylmethyletheru nebo jiném vhodném rozpouštědle v přítomnosti 4-methylmorfolinu, pyridinu, triethylaminu, diizopropylethylaminu, uhličitanu draselného nebo jiné vhodné organické terciární aminové báze nebo anorganické báze. Výsledný sulfonamidový derivát obecného vzorce VIII se izoluje vodným zpracováním, extrakcí do příslušného organického rozpouštědla a odstraněním rozpouštědla.

Stupeň 7 zahrnuje odstranění esterové chránící skupiny sloučeniny obecného vzorce VHI a vzniku karboxylové kyseliny obecného vzorce IX. V případech, kdy se používá silylester, se odstranění chránící skupiny provádí tak, že se směs esteru a methanolu, ethanolu, izopropanolu nebo jiného alkoholového rozpouštědla udržuje na 20 °C až varu pod zpětným chladičem a produkt se izoluje filtrací nebo odstraněním rozpouštědla. Chránění silylesterů se může odstranit také reakcí s minerální kyselinou nebo kyselinou octovou buď v organickém, nebo vodném roztoku nebo reakcí s fluoridovým iontem v organickém roztoku.

V případech, kdy se používá uhlíkatý ester, se tento ester může odstranit zahříváním směsi sloučeniny obecného vzorce VIII a kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové nebo jiné minerální kyseliny ve vodě, dioxanu nebo jiném vhodném organickém rozpouštědle varem pod zpětným chladičem. Ester se může odstranit také reakcí s hydroxidem sodným, hydroxidem lithným, hydroxidem draselným nebo jinou vhodnou anorganickou bází ve vodě nebo kombinaci vody a methanolu, tetrahydrofuranu nebo jiného vhodného organického rozpouštědla. V případě, kdy Q znamená allylovou skupinu, se ester může odstranit reakcí s N-methylanilinem, morfolinem

-36CZ 292942 B6 nebo jiným vhodným sekundárním aminem a tetrakis(trifenylfosfin)palladiem nebo jiným vhodným palladiovým katalyzátorem v ethylacetátu, acetonitrilu nebo jiném vhodném organickém rozpouštědle. V případě, kdy Q znamená bynzylovou skupinu, se ester může odstranit katalytickou hydrogenací.

Konečný stupeň tohoto postupuje dvoustupňový postup zahrnující in šitu aktivaci karboxylové funkce sloučeniny obecného vzorce IX a následující substituci hydroxylaminem nebo vhodnou solí nebo derivátem hydroxylaminu. Aktivace se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce IX s oxalylchloridem nebo thionylchloridem s nebo bez Ν,Ν-dimethylformamidu, přítomného jako katalyzátor, v dichlormethanu, acetonitrilu nebo jiném vhodném rozpouštědle. Získá se odpovídající chlorid kyseliny. Karboxylová skupina se může aktivovat také přidáním methansulfonylchloridu, izobutylchlormravenčanu nebo různých jiných chlormravenčanových reakčních činidel a 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu nebo jiných karbodiimidových reakčních činidel. Tato aktivovaná sloučenina se přidá k hydroxylaminu nebo ke vhodné soli nebo derivátu hydroxylaminu a příslušné organické nebo anorganické bázi, jestliže je to nutné, ve vodě, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethoxyethanu, /erc-butylalkoholu, dichlormethanu nebo jiném vhodném rozpouštědle nebo kombinaci rozpouštědel. Výsledná hydroxamová kyselina obecného vzorce X se může izolovat odstraněním rozpouštědla nebo rozpuštěním ve vodném hydroxidu, úpravou pH na hodnotu v rozmezí od 5 do 10 a izolováním sraženiny filtrací.

Výhodnou sloučeninou je 3(S)-N-hydroxy-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid obecného strukturního vzorce Xa

NHOH (Xa)

Výhodná chránící skupina karboxylové skupiny, Q, znamená dimethylhexylsilylovou skupinu, kde A znamená atom křemíku, Rg a i Rg znamená skupinu CH₃ a R₁₀ znamená skupinu (CH₃)₂CHC(CH₃)₂, je ilustrována následujícím obecným vzorcem

Jiné sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrábět způsoby známými zručným odborníkům z oblasti techniky způsobem analogickým ke shora popsaným obecným postupům. Specifické příklady těchto způsobů použitých k výrobě sloučenin podle vynálezu jsou popsány níže společně s ilustrativními výhodnými provedeními sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, Ia, If nebo Ig nebo jejich farmaceuticky přijatelných proléčiv, solí nebo solvátů.

Následující specifické příklady jsou zamýšleny jako ilustrace vynálezu a neměly být zkonstruovány jako omezení rozsahu vynálezu, jak je definován připojenými nároky. Tyto příklady zahrnují výhodná provedení sloučenin podle vynálezu.

-37CZ 292942 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Způsob výroby 3(S)-N-hydroxy—4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l ,4-thiazin-3-karboxamidu

a) Přes meziprodukt 3(S)-dÍmethylhexylsilyl-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l ,4-thiazin-3karboxylát

Stupeň 1: Příprava 4-fenoxypyridinu

Fenol (2,82 kg, 30,0 mol) se zahřeje na 50 °C. Přidá se hydrochlorid 4—chlorpyridinu (1,5 kg, 10,0 mol). Výsledný roztok se zahřívá 15 hodin na 150 °C. Tmavý jantarový roztok se ochladí na 25 °C. Potom se vlije do 3M vodného hydroxidu sodného (16 1). Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (3x4 1). Spojené organické podíly se promyjí 1M hydroxidem sodným (2x41), vodou (4 1) a solným roztokem (4 1). Potom se vysuší nad síranem sodným a zfiltrují. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbylý olej se rozpustí v hexanech (6 1). Směs se za míchání ochladí na -60 °C. Výsledná pevná látka se odfiltruje a vysuší. Získá se tak 1,1 kg 4-fenoxypyridinu (výtěžek 64 %), t.t. 46 až 49 °C. *H NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ): 8,45 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 12, 12 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 12 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 12 Hz, 2H), 6,84 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 2H).

Stupeň 2: Příprava 4-[(pyrid-4-yl)oxy]benzensulfonové kyseliny vzorce lila

K intenzivně míchanému roztoku 4-fenoxypyridinu (1 kg) v suchém 1,2-dichlorethanu (3 1) při -20 °C pod proudem argonu se pomalu přidává chlorsulfonová kyselina (974 ml). Rychlost přidávání chlorsulfonové kyseliny se upraví tak, aby se teplota reakce udržovala pod 0 °C. Pod přidání poloviny chlorsulfonové kyseliny se exotermní průběh zastaví. Chladicí lázeň se odstraní a v přidávání chlorosulfonové kyseliny se pokračuje 3 hodiny, přičemž se reakční roztok ohřál na teplotu místnosti. Za neustálého promývání inertním plynem se intenzivně míchaná reakční směs zahřívá na 45 °C. Po 20 hodinách nezůstal podle analýzy chromatografií na tenké vrstvě žádný výchozí materiál.

Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a pomalu se za míchání vlije do ledově studené vody (5 1). Ke směsi se jako pevná látka přidá fosforečnan draselný (212 g) a směs se míchá 10 minut. Následuje přidání hydroxidu sodného (2M) do pH 2. Po 1 hodině míchání se pH přidáním hydroxidu sodného (2M) změní na 7. V míchání se pokračuje 5 minut. Organická vrstva se pak oddělí od vody a vyhodí. Směs se extrahuje dichlormethanem po druhé (2 1), směs se třepe 5 minut, organická vrstva se oddělí a vyhodí. Zbývající vodná směs se extrahuje přidáním dichlormethanu (6 1), tetrabutylamoniumbromidu (940 g) a hydroxidu sodného (2M) na pH 7. Směs se třepe 5 minut a organická vrstva (dolní) se oddělí do baňky. Extrakce se dvakrát zopakuje. Spojená organická část se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a roztok se ve vakuu zahustí na olej. Zbývající olej se zředí 20% ethanolem v ethylacetátu (8 1, suchý) a přidá se plynný chlorovodík do pH 1. Pevná látka se odfiltruje a filtrační koláč se promyje 20% ethanolem v ethylacetátu (2 1). Pevná látka se suší 15 hodin ve vakuu při 45 °C. Získá se tak 4-[(pyrid-4-yl)oxy]benzensulfonová kyselina vzorce lila (1,3 kg) jako bílá práškovaná pevná látka, t.t. vyšší než 275 °C (rozkl.). Pro C11H9NO4S vypočteno: 52,58 % C, 3,61 % H, 5,57 % N, 12,76% S, nalezeno: 52,50 % C, 3,69 % H, 5,51 % N, 12,67 % S. *H NMR spektrum (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 8,86 (dd, J = 1,5, 7,4 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 1,5, 7 Hz, 2H), 7,54 (dd, J = 1,5, 7,4 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 1,5, 7 Hz, 2H).

-38CZ 292942 B6

Stupeň 3: Příprava hydrochloridu 4-[(pyrid-4-yl)oxy]benzensulfonylchloridu

K suspenzi 4-[(pyrid-4—yl)oxy]benzensulfonové kyseliny vzorce lila (1,3 kg) v acetonitrilu (8 1) se přidá N,N-dimethylformamid (12,35 ml). Viskózní reakční směs se zahřeje na 75 °C. K reakční směsi se během 30 minut přidá thionylchlorid (756 ml). Reakční směs se pomalu stává méně viskózní a po 45 minutách se zhomogenizuje, což znamená, že reakce je úplná. Část rozpouštědla (4 1) se odpaří ve vakuu. Přidá se terc-butylmethylether (4 1). Výsledná suspenze se zfiltruje v inertní atmosféře. Filtrační koláč se promyje /erc-butylmethyletherem (2 1) a pevná látka se vysuší ve vakuu. Získá se tak hydrochlorid 4-[(pyrid-4-yI)oxy]benzensulfonylchloridu vzorce IVa (1,35 kg) jako chmýřovité téměř bílé pevné perleťové vločky, t.t. 182 °C, 'H NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ): 8,87 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,5, 2H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7 Hz, 2H).

Stupně 4 a 5: Příprava 3(S)-dimethylhexylsilyl-2,2-dimethyltetrahydro-2H-l,4-thiazin-3karboxylátu

V atmosféře argonu se D-penicilamin (375 g, 2,51 mol) suspenduje v suchém N,N-dimethylformamidu (3,8 1). Přidá se l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (413 ml, 2,76 mol). Vznikne tak čirý roztok. Za udržování teploty mezi 20 a 30 °C se přikape dimethylhexylsilylchlorid (543 ml, 2,76 mol). Po 1,5 hodiny míchání se najednou přidá 1,2-dichlorethan (593 ml, 7,53 mol). Během jedné hodiny se přidá l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (788 ml, 5,2ý mol), přičemž se teplota udržuje mezi 25 a 30 °C. Výsledná směs se míchá 3 hodiny při 20 °C, potom se reakce zastaví vlitím do směsi vody (8 1), terc-butylmethyletheru (2 1) a hexanů (2 1) o teplotě 0 °C. Po 5 minutách míchání se fáze oddělí a vodný podíl se extrahuje další směsí /erc-butylmethyletheru (2 1) a hexanů (2 1). Spojené organické vrstvy se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získá se tak 878 g (výtěžek 110 %) surového 3(S)-dimethylhexylsilyl-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylátu jako hustý, žlutý olej. *H NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ): 3,65 (s, 1H), 3,42 až 3,37 (m, 1H), 2,98 až 2,83 (m, 2H), 2,30 až 2,22 (m, 1H), 1,69 až 1,58 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 0,92 až 0,86 (m, 12H), 0,34 (s, 3H), 0,30 (s, 3H).

Stupně 6 a 7: Příprava 3(S)-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro2H-1,4-thiazin-3-karboxylové kyseliny

Surový 3(S)-dimethylhexylsilyl-2,2-dimethyltetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylát (878 g, 2,51 mol) a 4-methylmorfolin (547 ml, 4,98 mol) se rozpustí v suchém dichlormethanu (14 1) a roztok se ochladí na -20 °C. Přidá se hydrochlorid 4—[(pyrid-4-yl)oxy]benzensulfonylchloridu vzorce 4a (690 g, 2,26 mol). Směs se pomalu ohřívá na 20 °C a udržuje se na této teplotě hodin. Výsledná červená suspenze se vlije do vody (8 1). Fáze se oddělí a organická vrstva se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získá se 1,4 g (výtěžek 117 %) 3(S)-dimethylhexylsilyl-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylát jako červený olej, který byl použit bez čištění nebo charakterizace.

Zbylý červený olej se rozpustí v methanolu (14 1) a roztok se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem. Vytvoří se sraženina. Směs se ochladí na 4 °C. Sraženina se odfiltruje, promyje methanolem a vysuší. Získá se tak 575 g (výtěžek 62 %) 3(S)-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylové kyseliny jako světle růžová pevná látka, t.t. vyšší než 235 °C (rozkl.). ’H NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ): 8,60 (dd, J = 1,5, 5 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,5, 2H), 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 1,5, 5 Hz, 2H), 4,3 (s, 1H), 4,03 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,75 (ddd, J = 2,2, 13, 13 Hz, 1H), 3,02 (ddd, J = 3, 12,5,

Hz, 1H), 2,62 (d, J = 14 Hz, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,35 (s, 3H).

-39CZ 292942 B6

Stupeň 8: Příprava 3(S)-N-hydroxy-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensuIfonyl)-2,2-dimethyltetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamidu

Suspenze 3(S)-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l ,4thiazin-3-karboxylové kyseliny (700 g, 1,71 mol) v dichlormethanu (7 1) se ochladí na -65 °C. Rychle se přidá oxalylchlorid (179 ml, 2,05 mol). Chladicí lázeň se odstraní a směs se míchá 15 hodin při 20 °C. Výsledný roztok se během 1,25 hodiny přidá k roztoku hydroxylaminu (1,05 1 50% vodného roztoku, 17,15 mol) v tetrahydrofuranu (3,5 1) a fórc-butylalkoholu (1,8 1), přičemž se teplota udržuje mezi 5 a 20 °C. Výsledná směs se míchá 15 hodin při 20 °C, potom se vlije do 1M vodného hydroxidu sodného (10 1) při 5 °C. Fáze se oddělí a vodný podíl se extrahuje tórc-butylmethyletherem (4 1). Vodná fáze se zfiltruje Celitem a pH se přidáním nasyceného vodného chloridu amonného a koncentrované kyseliny chlorovodíkové upraví na hodnotu 8,5. Výsledná suspenze se míchá 3 hodiny. Pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší. Získá se tak 665 g (výtěžek 92 %) surového produktu. Surový materiál se překrystaluje ze směsi ethanolu, vody a dichlormethanu. Získá se 466 g (výtěžek 70 %) 3(S)-N-hydroxy-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4thiazin-3-karboxamidu jako bílá pevná krystalická látka, t.t. 184 až 186 °C s uvolňováním plynu. ’H NMR spektrum (300 MHz, CDClj, 5): 10,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 1,5, 4,5 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 2, 7 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 2, 7 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 1,5, 4,5 Hz, 2H), 4,06 (s, 1H), 4,07 (ddd, J = 2,5, 12,5, 12,5 Hz, 1H), 3,91 (ddd, J = 3, 2,2, 12 Hz, 1H), 2,98 (ddd, J = 3,7,13,13,5 Hz, 1H), 2,7 až 2,55 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).

Příklad lb) Přes /erc-butyl-3(S)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylát

Stupeň 4A: 3(S)-2,2-Dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylová kyselina vzorce XI K míchané suspenzi D-penicilaminu (14,92 g) v 1,2-dichlorethanu (300 ml) a N,N-dimethylformamidu (2 ml) se při 0 °C přidá l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (22,4 ml), načež se přidá trimethylsilylchlorid (19,0 ml). Reakční směs se míchá 3 hodiny a pomalu se ohřeje na teplotu místnosti. K homogennímu roztoku se během 10 minut přidá l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (29,9 ml) a reakce se ohřeje na 47 °C. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se dalších 17,5 hodiny. K reakční směsi se přidá methanol (10 ml) a po 10 minutách míchání se vytvoří sraženina. Reakční směs se zfiltruje a vysrážený materiál se promyje minimálním množstvím methanolu. Pevná látka se suší ve vakuu 6 hodin při 50 °C. Získá se tak 3(S)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylová kyselina (16,18 g) jako bílý pevný prášek, t.t. vyšší než 212 °C (rozkl.). ’H NMR spektrum (300 MHz, CDClj, δ): 3,71 (s, 1H), 3,68 až 3,60 (m, 1H), 3,27 až 3,01 (m, 2H), 2,78 až 2,64 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,42 (s, 3H).

Stupeň 4a byl prováděn také následujícím způsobem: K míchané suspenzi D-penicilaminu (14,92 g) v 1,2-dichlorethanu (150 ml) a N,N-dimethylformamidu (15 ml) za teploty místnosti se během 30 minut přidá trimethylsilylchlorid (19,0 ml) a reakce se ohřeje na 43 °C. K výsledné viskózní suspenzi se konstantní rychlostí po dobu 4 hodin přidává l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec7-en (22,4 ml). Během přidávání se reakce zahřeje na 48 °C. Reakční směs se pomalu ochladí na teplotu místnosti a míchá se další dvě hodiny. K reakční směsi se přidá izopropanol (75 ml) a tato směs se míchá 3 hodiny, přičemž vzniká sraženina. Reakční směs se zfiltruje a vysrážený materiál se promyje izopropanolem (100 ml). Pevná látka se suší ve vakuu 6 hodin při 50 °C. Získá se tak 3(S)-2,2-dimethyl-thiomorfolin-3-karboxylová kyselina (15,47 g) jako bílý pevný prášek.

Stupeň 5 A: Příprava /erc-butyl-3(S)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l ,4-thiazin-3-karboxylátu Jednohrdlá 2,01 baňka se naplní dioxanem (320 ml) a 3(S)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4thiazin-3-karboxylovou kyselinou (28,0 g, 0,16 mol). Suspenze se ochladí na 0 °C před tím, než se přidává koncentrovaná kyselina sírová (32 ml, 0,6 mol) dělicí nálevkou po dobu 10 minut.

-40CZ 292942 B6

Chlazení se odstraní a k suspenzi se přidá kapalný izobutylen (200 ml, 2,2 mol) (Izobutylen byl kondenzován v odděleném značeném kalibrovaném válci při -20 °C ze 400 g zásobní lahve.). Plyn byl vařen pod zpětným chladičem s dvojitým pláštěm s použitím ethanolu ochlazeného na -50 °C z recirkulující chladicí lázně. V míchání bylo pokračováno 19 hodin před tím, než byla reakční směs zpracována. Reakční směs byla vlita do studené dvoufázové směsi obsahující ethylacetát (400 ml) a 2M roztok hydrogenuhličitanu sodného (1 1). Organické podíly byly izolovány a vodný podíl byl opět extrahován ethylacetátem (200 ml). Spojené organické podíly byly promyty solným roztokem a vysušeny nad síranem sodným. Po zfiltrování byl roztok zahuštěn ve vakuu. Získá se tak terc-butyl-3(S)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3karboxylát jako olej, který stáním ztuhl (výtěžek 32,7 g, 89 %), *H NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ): 3,42 (s, IH), 3,2 až 3,35 (m, IH), 2,7 až 2,85 (m, 2H), 2,05 až 2,2 (m, IH), 1,37 (s, 6H), 1,3 (s,3H),l,2(s, 3H).

Stupeň 6: 7erc-butyl-3(S)-4~(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l ,4—thiazin-3-karboxylát

3(S)-7erc-butyl-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylát (2,31 g, 0,01 mol) se spojí s methylenchloridem (25 ml) a 4-methylmorfolinem (2,42 ml, 0,022 mol). Získá se roztok. K tomuto roztoku se přidá hydrochlorid 4-[(pyrid-4-yl)oxy]benzensulfonylchloridu (3,22 g, 0,0105 mol). Reakční směsí byla oranžová suspenze, která je mírně exotermní. Po 4 hodinách míchání za teploty místnosti se reakční směs vlije do ethylacetátu (300 ml). Organické podíly se promyjí 2N hydroxidem sodným (50 ml) a solným roztokem, potom se vysuší síranem sodným. Roztok se zfiltruje a ve vakuu se zahustí. Získá se tak terc-butyl-3(S)-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4—thiazin-3-karboxylát jako žlutá pevná látka (4,4 g, výtěžek 94 %). *H NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ): 8,55 (d, 2H), 7,80 (dd, 2H), 7,17 (dd, 2H), 6,92 (dd, 2H), 4,37 (s, IH), 4,07 (s, IH), 3,89 (dt, IH), 3,15 (dt, IH), 2,45 (d, IH), 1,63 (s, 3H),l,36(s, 3H), 1,33 (s, 9H).

Stupeň 7: Příprava hydrochloridu 3(S)-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l ,4-thiazin-3-karboxylové kyseliny lOOml baňka se naplní dioxanem (20 ml) a 3(S)-terc-butyl-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylátem (4,37 g, 0,0094 mol). K této směsi se přidá 4M chlorovodík vdioxanu (20 ml, 0,08 mol) a směs se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem. Po 4 h varu pod zpětným chladičem se reakční směs ochladí a zfiltruje. Získá se tak hydrochlorid 3(S)-4-(4-((pyrid—4—yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylové kyseliny (3,6 g, 81 %) jako bílá pevná látka, *H NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ): 8,82 (d, 2H), 8,15 (d, 2H), 7,5 až 7,6 (m, 4H), 4,4 (s, IH), 4,15 (dd, IH), 3,85 (dt, IH), 3,16 (dt, IH), 2,55 (d, IH), 1,64 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).

Příklad lc) Přes methyl-3(S)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylát

Stupeň 5: Příprava methyl-3(S)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylátu

K míchanému roztoku 1,2-dibromethanu (1,03 ml) v 10 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu se při 25 °C kanylou během jedné hodiny přidá roztok hydrochloridu methylesteru D-penicilaminu (2,0 g) a l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (4,5 ml) ve 20 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 2 hodiny, potom se vlije do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (třikrát 100 ml). Organické frakce se spojí, vysuší nad síranem sodným a zfiltrují, přidá se izooktan a rozpouštědlo se odstraní. Odparek se umístí na 24 hodin do vakua. Získá se tak methyl-3(S)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylát (1,41 g) jako světle žlutý olej. ’H NMR spektrum (300 MHz, CDCI₃, δ): 3,68 (s, IH), 3,67 (s, IH), 3,39 až 3,30 (m, IH), 2,95 až 2,80 (m, 2H), 2,31 až 2,18 (m, IH), 1,38 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).

-41 CZ 292942 B6

Stupeň 6: Příprava methyl-3(S)-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyltetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylátu

K roztoku methyl-3(S)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylátu (0,756 g) vdichlormethanu (20 ml) se za teploty místnosti přidá 4-methylmorfolin (0,44 ml). Získá se roztok. K tomuto roztoku se přidá hydrochlorid 4-[(pyrid-4~yl)oxy]benzensulfonylchloridu vzorce IVa (1,28 g). Reakční směs se míchá 24 hodin, potom se vlije do pufru o pH 7 (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Odparek se chromatografuje na silikagelu, eluce směsí 40 % ethylacetátu v dichlormethanu. Frakce, které obsahují produkt, se spojí a rozpouštědlo se odstraní. Přidá se minimum dichlormethanu a pak se přidají hexany. Rozpouštědlo se pomalu odstraňuje, což způsobí krystalizaci methyl-3(S)-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2dimethyltetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylátu (1,06 g) jako bílé pevné látky, t.t. 151 °C. ^JH NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, 5): 8,55 (dd, J = 1,5, 5 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 2, 6,5 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 2, 6,5 Hz, 2H), 6,89 (dd, J = 1,5, 5 Hz, 2H), 4,47 (s, IH), 4,10 (ddd, J = 1,5, 1,7, 12,5 Hz, IH), 3,79 (ddd, J = 3, 12,5, 12,5 Hz, IH), 3,46 (s, 3H), 3,18 (ddd, J = 4, 13, 13,5 Hz, IH), 2,48 (ddd, J = 2,5,3,14 Hz, IH), 1,65 (s, 3H), 1,29 (s, 3H).

Stupeň 7: Příprava 3(S)-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzylensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l ,4-thiazin-3-karboxylové kyseliny

Roztok methyl-3(S)-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4thiazin-3-karboxylátu (15 g, 35,5 mmol) v 6M vodné kyselině chlorovodíkové (74 ml) se zahřívá 15 hodin pod zpětným chladičem. Směs se nepatrně ochladí a pH se upraví přidáním 3M vodného hydroxidu sodného a 50% vodného hydroxidu sodného na hodnotu 6. Výsledná suspenze se ochladí na 20 °C, sraženina se odfiltruje, promyje se vodou (200 ml) a vysuší. Získá se tak 3(S)~4-(4-((pyrid-^4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin3-karboxylová kyselina (IX) jako bílá pevná látka (13,3 g, 92 %).

Příklad ld) Přes allyl-3(S)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylát

Stupeň 5: Příprava allyl-3(S)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylátu vzorce VII

50ml baňka se zahřívacím pláštěm, Dean-Starkovým odlučovačem a zpětným chladičem se naplní 2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin—3-karboxylovou kyselinou vzorce XI (0,87 g, 0,005 mol). Přidá se benzen (20 ml), monohydrát 4-toluensulfonové kyseliny (0,856 g, 0045 mol) a kyselina sírová (0,14 ml, 0,0025 mol). Reakční směs se vaří 16 hodin pod zpětným chladičem. Získá se jantarový roztok, přičemž se 0,2 ml vody azeotropicky oddestiluje. Zahřívání se odstraní a reakční směs se vlije do vody (25 ml). Vodná vrstva se oddělí a spojí se s methylenchloridem (25 ml). Roztokem (IN) hydroxidu sodného se pH upraví z 1 na 9. Organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získá se tak alIyl-3(S)-2,2-dimethyl-tetrahydro2H-l,4-thiazin-3-karboxylát (0,47 g, výtěžek 44 %) jako bezbarvý olej, ’HNMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ): 1,24 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,3 až 2,36 (d, IH), 2,8 až 2,9 (dt, IH), 2,92 až 3,1 (dt, IH), 3,3 až 3,4 (m, IH), 3,65 (s, IH), 4,7 (d, 2H), 5,3 až 5,5 (m, 2H), 5,8 až 6,1 (m, IH).

Stupeň 6: Příprava allyl-3(S)-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l ,4-thiazin-3-karboxylátu

Hydrochlorid 4-[(4-pyridyl)oxy]benzensulfonylchloridu vzorce IVa (610 mg, 2,0 mmol) se suspenduje v suchém acetonitrilu (10 ml). Přidá se uhličitan draselný (550 mg, 4,0 mmol). Po 30 minutách míchání se po kapkách během 15 minut přidá roztok allyl-3(S)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylátu (430 mg, 2,0 mmol) v acetonitrilu (5 ml). Směs se míchá 24 hodin při 20 °C. Reakce se zastaví vlitím do pufru o pH 7 a pH se 2M kyselinou chloro

-42CZ 292942 B6 vodíkovou upraví na 7. Směs se extrahuje methylenchloridem (2 x 25 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získá se tak allyl—3(S)—4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonylĚ-2,2-dimethyltetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylát (700 mg, výtěžek 78 %) jako světle žlutá pevná látka. ’H NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ): 8,53 (d, J = 5 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,84 až 5,71 (m, IH), 5,30 až 5,22 (m, 2H), 4,49 (s, IH), 4,35 (d, J = 5 Hz, 2H), 4,10 (ddd, J = 1,5, 1,5, 9 Hz, IH), 3,78 (ddd, J = 1,5, 12, 12 Hz, IH), 3,18 (ddd, J = 1,5,12, 12 Hz, IH), 2,43 (ddd, J = 1,5,1,5,12 Hz, IH), 1,65 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).

Stupeň 7: Příprava 3(S)-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro2H-1,4-thiazin-3-karboxylové kyseliny

K roztoku allyl-3(S)-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4thiazin-3-karboxylátu (150 mg) v ethylacetátu (3 ml) se při 0 °C přidá N-methylanilin (0,071 ml). Potom se přidá tetrakis(trifenylfosfm)palladium (0,0076 g). Reakční směs se míchá 2 hodiny při 0 °C, přidají se hexany (4 ml) a pevná látka se odfiltruje a vysuší ve vakuu. Získá se tak 3(S)-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3karboxylová kyselina (0,085 g) jako bílá pevná látka.

Příklad 2

Příprava meziproduktů obecného vzorce XV

a) 4-Fenoxybenzensulfonylchlorid

K míchanému roztoku 42,5 g (0,25 mol) fenyletheru ve 200 ml dichlormethanu se při -20 °C pod dusíkem pomalu přidá 23,3 g (0,20 mol) chlorsulfonové kyseliny. Po skončeném přidávání se reakce nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Po 16 hodinách se přidá 150 ml izooktanu a roztok se zahustí na olejový odparek. Opětovným rozpuštěním ve 200 ml směsi dichlormethanu s izooktanem (1:3) a opětovným zahuštěním za chlazení na asi 100 ml se získá pevná látka. Supematant se dekantuje a pevná látka se rozmíchá s dalším izooktanem. Potom se vysuší ve vakuu. Získá se tak 55,2 g surové 4-fenoxybenzensulfonové kyseliny. Surová kyselina se znovu rozpustí ve 200 ml dichlormethanu a přidá se 22 ml (32 g, 0,25 mol) oxalylchloridu. Potom se přidá 2,5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Po dvou dnech se reakční roztok vlije do 200 ml ledové vody a extrahuje se 400 ml hexanu. Organická vrstva se promyje 100 ml vody a 100 ml solného roztoku, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí. Rekrystalizací odparku ze směsi dichlormethan/izooktan se získá 38,5 g 4-fenoxybenzensulfonylchloridu jako bílá pevná látka, t.t. 41,5 °C. 'H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 7,10 (zřetelný triplet, J = 7 Hz, 4H), 7,28 (t, J = 7 Hz, IH), 7,46 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H).

b) 4-(4-Methylfenoxy)benzensulfonylchlorid

K roztoku 1,84 g (10,0 mmol) 4-methyldifenyletheru (viz J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 407 až 408 (1992)) ve 2 ml dichlormethanu v ledové lázni se po kapkách přidá roztok chlorsulfonové kyseliny (0,73 ml, 11,0 mmol) ve 2 ml dichlormethanu. Výsledná směs se míchá 2 hodiny při 0 °C až teplotě místnosti. Potom se přikape oxalylchlorid (11,14 ml, 13,0 mmol) následovaný 0,15 ml DMF. Výsledná směs se zahřívá 1 h na 40 °C. Potom se během dvou hodin nechá ochladit na teplotu místnosti. Reakční směs se vlije do ledového fosforečnanového pufru (pH 7, 50 ml) a extrahuje se směsí ethylacetátu s hexanem (4 : 3, 3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem (75 ml). Vodná vrstva se extrahuje směsí ethylacetátu s hexanem (4: 3, 150 ml). Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným, potom se odpaří ve vakuu a získá se tak surový produkt jako bílá pevná látka. Tato pevná látka se rozmíchá s hexanem a izoluje se odfiltrováním. Vysušením ve vysokém vakuu se získá 1,555 g (57 %) 4-(4-methylfenoxy)benzensulfonylchloridu jako bílá pevná látka, t.t. 295 až 300 °C. ’H NMR spektrum

-43CZ 292942 B6 (DMSO-de, δ): 2,34 (s, 3H), 6,91 až 6,99 (dd, J = 7,7, 8,4 Hz, 4H), 7,24 až 7,27 (d, J = 8, 4 Hz,

2H), 7,61 až 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H). Pro CbHhOjSCI vypočteno: 55,22 % C, 3,92 % Η, 11,34 % S, 12,71 % Cl, nalezeno: 55,06 % C, 3,95 % Η, 11,28 % S, 12,71 % Cl.

Podobným způsobem byly vyrobeny následující sloučeniny:

c) 4-(4-Bromfenoxy)benzensulfónylchlorid

Byl vyroben ze 4-bromdifenyletheru (Aldrich), t.t. 81 °C.

d) 4-(4-Chlorfenoxy)benzensulfonylchlorid

Byl vyroben ze 4-chlorfenyIetheru (Transworld), t.t. 61 °C.

e) (4-(4-Fluorfenoxy)benzensulfonylchlorid

Byl vyroben ze 4-fluordifenyletheru (Riedel-de Haen), t.t. 76 °C.

f) 4-(4-Kyanfenoxy)benzensulfonylchlorid

Byl vyroben ze 4-kyandifenyletheru (Transworld).

g) 4-(4—Methoxyfenoxy)benzensulfonylchlorid

Byl vyroben ze 4-methoxydifenyletheru (který byl vyroben ze 4-hydroxydifenyletheru methylací methyljodidem a uhličitanem draselným varem v acetonu pod zpětným chladičem).

h) 4-(Pyrid-2-yl)oxybenzensulfonylchlorid

Byl vyroben ze 2-fenoxypyridinu (ICN): ’H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 8,25 (m, 1H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,81 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 7 a 5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8 Hz, 1H).

Příklad 3

a) 3(S)-N-Hydroxy-4-(4-(4-imidazol-l-yl)fenoxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l ,4-thiazin-3-karboxamid

Tato sloučenina se vyrobí podobným způsobem jako v postupu popsaném v příkladu ld) až na to, že se místo 4-fenoxypyridinu použije 4-(imidazol-l-yl)difenylether (vyrobený podle postupu popsaného v patentu US 4 006 243, jehož popis je zde uveden jako odkaz), t.t. 148 až 150 °C.

b) 3(S)-N-Hydroxy-4-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4thiazin-3-karboxamid

Tato sloučenina se vyrobí podobným způsobem jako v postupu popsaném v příkladu ld) až na to, že se místo hydrochloridu 4-[(4-pyridyl)oxy]benzensulfonylchloridu ve stupni 6 použije 4-(4chlorfenoxy)benzensulfonylchlorid (příklad 2d)), t.t. 178 až 180 °C. Pro Ci9H₂iN₂O5S₂C1.0,3H₂O vypočteno: 49,94 % C, 4,63 % H, 6,13 % N, 14,03 % S. 7,76 % Cl, nalezeno: 48,34 % C, 4,77 % H, 6,96 % N, 13,35 % S, 7,46 % Cl.

-44CZ 292942 B6

c) 3(S)-N-Hydroxy-4-(4-((pyrid-4-yl)sulfanyl)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro2H-1,4~thiazin-3-karboxamid

Tato sloučenina se vyrobí podobným způsobem jako v postupu popsaném v příkladu ld) až na to, že se místo fenolu (v příkladu la), stupeň 1) použije thiofenol: t.t. 129 až 131 °C s vyvíjením plynu. ^lH NMR spektrum (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 10,70 (s, IH), 8,92 (s, IH), 8,48 (dd, J = 1,5, 6 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 1,5, 6 Hz, 2H), 4,15 až 4,00 (m, IH), 4,06 (s, IH), 3,97 až 3,85 (m, IH).

Příklad 4

2(R/S)-N-Hydroxy-l-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl-4-(terc-butoxykarbonyl)-piperazin2-karboxamid

Stupeň 1: Hodnota pH roztoku dihydrochloridu 2(R/S)-piperazin-2-karboxylové kyseliny (1,06 g, 5,23 mmol) v 8 ml směsi dioxanu s vodou (1:1) se 10% vodným hydroxidem sodným upraví na 11. Potom se roztok ochladí na 0 °C. K tomuto roztoku se přidá roztok di-terc-butyldiuhličitanu (1,37 g, 6,28 mmol) ve 3 ml dioxanu. Reakční směs se nechá přes noc pomalu ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se pak znovu ochladí na 0 °C. Přidá se triethylamin (4,0 ml) a 4-(4-bromfenoxy)benzensulfonylchlorid (2,00 g, 5,75 mmol, jako roztok ve 3 ml dioxanu). Reakční směs se 5 hodin míchá za teploty 0 °C až za teploty místnosti. Potom se 2N kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2,5. Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí IN vodným hydrogensíranem sodným a solným roztokem, vysuší se nad síranem sodným a zahustí. Odparek se vyčistí chromatografii na silikagelu (200 g), eluce směsí ethylacetátu s hexanem a kyselinou octovou v poměru 1:10:1. Získá se tak 1,07 g (38 %) 2(R/S)-l-(4-(4—bromfenoxy)benzensulfonyl)-4-(/erc-butoxykarbonyl)-piperazin-2karboxylové kyseliny, t.t. 112,8 °C.

Stupeň 2: K roztoku 2(R/S)-1-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-4-(terc-butoxykarbonyl)-piperazin-2-karboxylové kyseliny (2,42 g, 4,47 mmol) v 15 ml bezvodého dichlormethanu se při 0 °C přidá 0-(rerc-butyldimethylsilyl)hydroxylamin (998 mg, 6,71 mmol). Potom se přidá roztok EDC methjodidu (1,99 g, 6,71 mmol) ve 20 ml dichlormethanu. Výsledná směs se míchá 16 hodin při 0 °C až teplotě místnosti, potom se zahustí ve vakuu a odparek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solným roztokem. Po vysušení nad síranem sodným se organická vrstva zahustí a odparek se vyčistí rychlou filtrací přes vrstvičku silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s hexanem v poměru 1:1. Po zahuštění filtrátu se odparek rozmíchá s hexanem, zfiltruje a vysuší ve vakuu. Ve dvou podílech se tak získá 1,78 g (61 %) 2(R/S)-N-(tó7-c-butyldimethylsilyloxy)-l-(4-(4-bromfenoxy)benzen-sulfonyl)-4-(tórc-butoxykarbonyl)-piperazin2-karboxamidu jako bílá pevná látka, t.t. 163,6 °C.

Stupeň 3: K roztoku 2(R/S)-N-(rerc-butyl-dimethylsilyloxy)-l-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-4-(/erc-butoxykarbonyl)-piperazin-2-karboxamidu (1,599 g, 2,38 mmol) v 8 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 1M roztok tetrabutylamoniumfluoridu v THF (3,6 ml). Po 0,5 hodiny se reakční směs zahustí a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solným roztokem, vysuší se nad síranem sodným a zahustí. Rozmíchání zbytku s fórc-butyl-methyletherem a hexanem poskytlo sraženinu, která byla zfiltrována a vysušena ve vakuu. Získá se tak 1,320 g (99 %) 2(R/S)-N-hydroxy-l-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-4-(terc-butoxykarbonyl)-piperazin2-karboxamidu, t.t. 112,4 °C. Pro C_2ěH₂6BrN3O₇S vypočteno: 47,49 % C, 4,71 % H, 7,55 % N, nalezeno: 47,56 % C, 5,01 % H, 7,42 % N.

-45CZ 292942 B6

Příklad 5

a) Hydrochlorid 2(R/S)-N-hydroxy-l-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-4-(terc-butoxykarbonyl)-piperazin-2-karboxamidu

2(R/S)-N-Hydroxy-l-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-4-(terc-butoxykarbonyl)-piperazin2-karboxamid (999,1 mg, 1,80 mmol) se rozpustí ve 40 ml směsi ethylacetát/dichlormethan/methanol (4:3:1) za mírného zahřátí. Výsledný čirý roztok se nechá ochladit na teplotu místnosti. Přidá se 5 ml 4M chlorovodíku v dioxanu. Po 5 hodinách se reakce částečně zahustí za sníženého tlaku, načež se zředí směsí ethylacetátu s ethyletherem. Sraženina se odfiltruje, promyje ethylacetátem a ethyletherem a vysuší ve vakuu. Získá se tak 548,8 mg (62 %) hydrochloridu 2(R/S)-N-hydroxy-l-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamidu jako bílá pevná látka, t.t. 186,6 °C. Pro CnHigCIBrNjOsS vypočteno: 41,43 % C, 3,89% H, 8,53 % N, nalezeno: 41,47 % C, 3,96 % H, 8,38 % N.

Podobným způsobem byla vyrobena následující sloučenina:

b) 2(R/S)-N-Hydroxy-l-(4-fenoxybenzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamid, t.t. 160,4 °C. Pro CnHwNaOjS vypočteno: 54,10 % C, 5,07 % Η, 11,13 % N, 8,50 % S, nalezeno: 54,04 % C, 5,09 % Η, 11,06 % N, 8,44 % S.

Příklad 6

a) 2(R/S)-N-Hydroxy-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-(N-methylkarbamoyl)piperazin-2-karboxamid

Stupeň 1: K suspenzi 1,20 g2(R/S)-(benzyloxykarbonyl)-piperazin-2-karboxylové kyseliny (získané způsobem podle Μ. E. Freeda a J. R. Potoskiho: patent US 4 032 639 (1977), jehož popis je zde zahrnut jako odkaz) v dichlormethanu (2,5 ml) při 0 °C se přidá 0,63 ml trimethylsilylchloridu. Po 10 minutách se přidá triethylamin (1,55 ml). Potom se přidá 1,37 mg 4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylchloridu. Po 3 hodinách se směs roztřepe mezi dichlormethan acitrátový pufr o pH 4. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Odparek se vyčistí chromatografií, eluce 0,5% kyselinou octovou ve směsi dichlormethan/ethanol (95:5). Získá se tak 2,05 g (85 %) 2(R/S)-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)4-(benzyloxykarbonyl)-piperazin-2-karboxylové kyseliny, t.t. 104,2 °C. Pro C25H23CIN2O7S vypočteno: 56,55 % C, 4,37 % H, 5,28 % N, 6,04 % S, nalezeno: 56,65 % C, 4,41 % H, 5,22 %N, 6,10 %S.

Stupeň 2: Roztok 2(R/S)-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-(benzyloxykarbonyl)piperazin-2-karboxylové kyseliny (2,21 g) ve směsi ethanol/ethylacetát/voda (18:1:1) se hydrogenuje 1 den nad 10% palladiem na uhlí (0,22 g) při 0,1 MPa. Katalyzátor se odstraní odfiltrováním. Roztok se zahustí. Získá se tak 2(R/S)-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)piperazin-2-karboxylová kyselina o čistotě asi 95 %, která se použije bez dalšího čištění.

Stupeň 3: K roztoku 2(R/S)-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxylové kyseliny (0,987 g) a triethylaminu (0,41 ml) ve 20 ml bezvodého DMF se přidá methylizokyanát (0,16 ml). Po 16 hodinách se reakční směs roztřepe mezi dichlormethan a IN hydrogensíran sodný. Vodná vrstva se extrahuje ještě dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší (síran sodný) a zahustí. Odparek se vyčistí chromatografií, eluce směsí dichlormethanu s ethanolem v poměru 85:15, která obsahuje 0,5 % kyseliny octové. Získá se tak 0,918 g (81 %) 2(R/S)-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-(N-methylkarbamoyl)-piperazin-2karboxylové kyseliny, t.t. 212,7 °C. Pro C19H20CIN3O6S vypočteno: 50,27 % C, 4,44 %H, 9,26 % N, 7,06 % S, nalezeno: 50,56 % C, 4,40 % H, 9,38 % N, 6,93 % S.

-46CZ 292942 B6

Stupeň 4: K roztoku O-(terc-butyldimethylsilyl)hydroxylaminu (0,282 g) ve 12 ml směsi dichlormethanu s DMF (5:1) při 0 °C se přidá 0,580 g l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4(N-methylkarbamoyl)-2R/S-piperazinkarboxylové kyseliny. Potom se přidá hydrochlorid EDC (0,294 g) a reakční směs se míchá 15 minut při 0 °C. Potom se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 1,5 hodiny se reakční směs roztřepe mezi ethylacetát a vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se promyje vodou a solným roztokem, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Odparek se krystaluje pomalým odpařováním směsi dichlormethan/terc-butylmethylether/izooktan. Získá se tak 0,643 g (86%) 2(R/S)-N-(terc-butyldimethylsilyloxy)-l-(4-(Xchlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-(N-methylkarbamoyl)-piperazin-2-karboxamidu jako bílá pevná látka, t.t. 171,0 °C. Pro C₂₅H₃₅ClN₄O₆SSi vypočteno: 51,49 % C, 6,05 % H, 9,61 % N, 5,50 % S, nalezeno: 51,59 % C, 6,06 % H, 9,67 % N, 5,58 % S.

Stupeň 5: K. roztoku 2(R/S)-N-(íerc-butyldimethylsilyloxy)-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-(N-methylkarbamoyl)-piperazin-2-karboxamidu ve 20 ml methanolu se při 25 °C přidá 0,5 ml kyseliny trifluoroctové. Po 30 minutách se přidá 20 ml toluenu a roztok se zahustí. Zbytek se překrystaluje ze směsi dichlormethan/terc-butylmethylether/izooktan. Získá se tak 781 mg (99%) 2(R/S)-N-hydroxy-l-(4—(4-chlorfenoxy)-benzensulfonyl)-4-(N-methylkarbamoyl)-piperazin-2-karboxamidu jako bílá pevná látka, t.t. 133,2 °C. Pro Ci₉H₂iC1N₄O₆S vypočteno: 48,66 % C, 4,51 % Η, 11,95 % N, 6,84 % S, nalezeno: 48,74 % C, 4,53 % Η, 11,90 % N, 6,91 % S.

Podobným způsobem se mohou vyrobit následující sloučeniny:

b) 2(R)-N-hydroxy-l-(4-(4—fluorfenoxy)benzensulfonyl)-4-(N-methylkarbamoyl)piperazin-2-karboxamid,

c) 2(R)-N-hydroxy-l-(4-(4-methoxyfenoxy)benzensulfonyl)-4-(N-methylkarbamoyl)piperazin-2-karboxamid a

d) 2(R/S)-N-hydroxy-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-(N-izopropylkarbamoyl)piperazin-2-karboxamid.

Příklad 7

a) 2(R/S)-N-Hydroxy-l-(4-fenoxybenzensulfonyl)-4~acetyl-piperazin-2-karboxamid

Stupeň 1: K míchanému roztoku 42,5 g (0,25 mol) fenyletheru ve 200 ml dichlormethanu se při -20 °C pod argonem pomalu přidá 23,3 g (0,20 mol) chlorsulfonové kyseliny. Po skončeném přidávání se reakční směs nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Po 16 hodinách se přidá 150 ml izooktanu a roztok se zahustí na olejovitý zbytek. Opětovným rozpuštěním ve 200 ml směsi dichlormethan/izooktan (1:3) a opětovným zahuštěním za chlazení na asi 100 ml se získá pevná látka. Supematant se dekantuje a pevná látka se rozmíchá s dalším izooktanem. Potom se vysuší ve vakuu. Získá se tak 55,2 g surové 4-fenoxybenzensulfonové kyseliny. Tato surová kyselina se znovu rozpustí ve 200 ml dichlormethanu a přidá se 34 g (0,25 mol) oxalylchloridu. Potom se přidá 2,5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Po dvou dnech se reakční roztok vlije do 200 ml ledové vody a extrahuje se 400 ml hexanu. Organická vrstva se promyje 100 ml vody a 100 ml solného roztoku, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí. Rekrystalizací odparku ze směsi dichlormethan/izooktan se získá 38,5 g 4-fenoxybenzensulfonylchloridu jako bílá pevná látka, t.t. 41,5 °C.

Stupeň 2: K míchanému roztoku 2(R/S)-piperazin-2-karboxylové kyseliny (1,30 g, 10,0 mmol) a triethylaminu (3,6 ml) ve 25 ml směsi dioxan/voda/acetonitril (2:2:1) se při -20 °C přikape 1,13 ml (1,22 g, 12,0 mol) anhydridu kyseliny octové. Po 2 hodinách při -20 °C se přidá dalších 1,5 ml triethylaminu. Potom se přidá 2,69 g (10,0 mmol) 4-fenoxybenzensulfonyl

-47CZ 292942 B6 chloridu. Reakční směs se pomalu nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 18 hodinách se reakční směs roztřepe mezi 100 ml 0,5N dihydrogenfosforečnanu draselného a 100 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se okyselí 10 ml 2M kyseliny sírové a extrahuje se dalšími 100 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným a zahustí. Odparek se rozpustí ve 100 ml směsi toluenu s methanolem v poměru 1:1. Přikapává se trimethylsilyldiazomethan (2M roztok v hexanu), dokud nepřestane mizet žlutá barva (kolem 15 ml). Po přidání 2 kapek kyseliny octové, aby se spotřeboval nadbytek trimethylsilyldiazomethanu, se roztok zahustí a zbytek se vyčistí chromatografií na 150 g silikagel, eluce gradientem směsi 80 % ethylacetátu v hexanu až čistým ethylacetátem. Zahuštěním frakcí, které obsahují produkt, se získá olej, který rozetřením se směsí ferc-butylmethylether/hexan ztuhne. Získá se tak 1,86 g (44 %) methyl-2(R/S)-l-(4fenoxybenzensulfonyl)-4-acetyl-piperazin-2-karboxylátu, t.t. 118 °C. Pro C20H22N2O6S vypočteno: 57,41 % C, 5,30 % H, 6,69 % N, 7,66 % S, nalezeno: 57,38 % C, 5,29 % H, 6,75 %N, 7,72 % S.

Stupeň 3: K roztoku methyl-2(R/S)-l-(4-fenoxybenzensulfonyl)-4-acetyl-piperazin-2karboxylátu (1,672 g) ve 12 ml THF a 6 ml methanolu se přikapou 4 ml 2N vodného hydroxidu lithného. Po 1 hodině se reakční směs roztřepe mezi 100 ml ethylacetátu a 25 ml IN vodného hydrogensíranu sodného. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Odparek se rozetře s tórc-butylmethyletherem a zfiltruje. Získá se tak 1,544 g (96 %) 2(R/S)-l-(4-fenoxybenzensulfonyl)-4-acetyl-piperazin-2-karboxylové kyseliny jako bílá pevná látka, t.t. 213 °C. Pro C19H20N2O6S vypočteno: 56,43 % C, 4,98 % H, 6,93 % N, 7,93 % S, nalezeno: 56,50 % C, 4,96 % H, 6,90 % N, 8,01 % S.

Stupeň 4: K roztoku O-(terc-butyldimethylsilyl)hydroxylaminu (0,575 g) ve 13 ml dichlormethanu se při 0 °C přidá 1,210 g 2(R/S)-l-Á4-fenoxybenzensulfonyl)-4-acetyl-piperazin-2karboxylové kyseliny. K této směsi se přidá 2,0 ml DMF, takže se získá čirý roztok. Po asi třech minutách se najednou přidá hydrochlorid EDC (0,634 g) a reakční směs se míchá 15 minut při 0 °C, načež se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 2 hodinách se reakční směs roztřepe mezi 100 ml směsi ethylacetát/hexan (3:1) a 50 ml vody. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, IN vodným hydrogensíranem sodným a směsí fosforečnanový pufr o pH 7/solný roztok, vysuší a zahustí. Rozetřením zbytku se směsi íerc-butylmethylether/hexan a zfiltrováním se získá 1,351 g (84 %) 2(R/S)-N-(fórc-butyldimethylsilyloxy)-l-(4-fenoxy-benzensulfonyl)-4-acetyl-piperazin-2-karboxamidu jako bílá pevná látka, t.t. 146 °C. Pro C24H35N2O6SS1 vypočteno: 56,26 % C, 6,61 % H, 7,87 % N, 6,01 % S, nalezeno: 56,33 % C, 6,66 % H, 7,94 % N, 6,09 % S.

Stupeň 5: K roztoku 2(R/S)-N-(terc-butyldimethylsilyloxy)-l-(4-fenoxybenzensulfonyl)4-acetyl-piperazin-2-karboxamidu (1,200 g, 2,25 mmol) ve 20 ml methanolu se při 25 °C přidá 0,5 ml kyseliny trifluoroctové. Po 1 hodině se přidá 20 ml toluenu a roztok se zahustí. Odparek se překrystaluje ze směsi dichlormethan/terc-butylmethylether. Získá se tak 850 mg (84 %) 2(R/S)-N-hydroxy-l-(4-fenoxybenzensulfonyl)-4-acetyl-piperazin-2-karboxamidu jako bílá pevná látka, t.t. 171 °C (rozkl.). Pro CigH₂iN3O₆S.0,25 C5H12O (ferc-butylmethylether).0,25 H₂O vypočteno: 54,63 % C, 5,55 % H, 9,44 % N, 7,20 % S, nalezeno: 54,62 % C, 5,45 % H, 9,38 %N, 7,20 %S.

Podobným způsobem se mohou z enantiomemě čistého 2(R)-piperazin-2-karboxylátu vyrobit následující sloučeniny:

b) 2(R)-N-hydroxy-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-acetyl-piperazin-2-karboxamid,

c) 2(R)-N-hydroxy-l-(4-fenoxybenzensulfonyl)-4~(methoxyacetyl)-piperazin-2-karboxamid,

d) 2(R)-N-hydroxy-l-(4-benzensulfonyl)-4-(izobutyiyl)-piperazin-2-karboxamid,

-48CZ 292942 B6

e) 2(R)-N-hydroxy-l-(4-(pyrid-4-yl)oxybenzensulfonyl)-4-acetyl-piperazin-2-karboxamid,

f) 2(R)-N-hydroxy-l-(4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl)-4-acetyl-piperazin-2-karboxamid a

g) 2(R)-N-hydroxy-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-(dimethylaminoacetyl)piperazin-2-karboxamid.

Příklad 8

a) 2(R)-N-Hydroxy-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-morfolin-3-karboxamid

Stupeň 1: Ke směsi hydrochloridu methylesteru D-serinu (11,20 g) a N-methylmorfolinu (16,5 ml) ve 385 ml směsi dichlormethanu s DMF (10:1) se po částech během 2 hodin při -10 °C přidá 18,18 g 4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylchloridu. Tato směs se míchá dalších 2,5 hodiny při -10 °C. Potom se roztřepe mezi 1M vodný hydrogensíran sodný (200 ml) a směs ethylacetátu s hexanem (4:1,400 ml). Vodná vrstva se extrahuje další směsí ethylacetátu s hexanem (200 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, 1M vodným hydrogensíranem sodným, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solným roztokem. Po vysušení síranem sodným se roztok zahustí téměř dosucha. Zbytek se překrystaluje ze směsi terc-butylmethylether/dichlormethan/izooktan. Získají se tak dva podíly: 18,09 a 3,20 g. Celkový výtěžek methylesteru N-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-D-serinu byl 21,29 g, t.t. 103,9 °C.

Stupeň 2: K míchanému roztoku methylesteru N-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-Dserinu (8,3 g) a trifenylfosfinu (6,79 g) ve 150 ml THF se přidá diethyl-azodikarboxylát (4,07 ml) ve 2,5 m THF. Po 18 hodinách se reakce roztřepe mezi ethylacetát/hexan (1:1) a vodu. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Chromatografie zbytku (ethylacetát s hexanem v poměru 1:4) poskytla 7,05 g (89 %) methyl2(R)-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzen-sulfonyl)aziridin-2-karboxylátu jako hustý sirup.

Stupeň 3: K míchanému roztoku methyl-2(R)-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)aziridin-2-karboxylátu (6,81 g) ve 13 ml 2-bromethanolu se při 0 °C přikape 1,85 ml etherátu fluoridu boritého. Reakce se míchá 30 minut při 0 °C a 6 hodin za teploty místnosti. Potom se roztřepe mezi 200 ml 0,lN fosforečnanového pufru o pH 7 a 250 ml směsi ethylacetátu s hexanem (2:1). Organická vrstva se promyje vodou a solným roztokem, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se. Rekrystalizací zbytku z terc-butylmethyletheru s izooktanem se získá 3,69 g nepatrně nečisté pevné látky, která opětovnou krystalizací ze směsi íerc-butylmethylether s izooktanem poskytla 2,35 g jemných bílých jehliček. Spojené filtráty se zahustí a zbytek se chromatografuje na 150 g silikagelu 40 % až 50 % terc-butylmethyletheru v hexanu. Frakce, které obsahují produkt, se částečně zahustí přibližně na objem 50 ml. Krystalická pevná látka se izoluje filtrací. Získá se tak dalších 1,11 g produktu. Celkový výtěžek methylesteru N-(4-(4chlorfenoxy)benzensulfonyl)-O-(2-bromethyl)-D-serinu byl 4,36 g (51 %), t.t. 98 °C.

Stupeň 4: K roztoku methylesteru N-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-0-(2-bromethyl)D-serinu (3,49 g) ve 40 ml bezvodého DMF se při 0 °C přidá 4,0 g práškovaného uhličitanu draselného. Po přidání se ledová lázeň odstraní. Směs se intenzivně míchá, jak se reakce nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 1 hodině se směs roztřepe mezi 200 ml vody a 200 ml směsi ethylacetátu s hexanem (1:1). Organická vrstva se promyje 200 ml 0,lN fosforečnanového pufru (pH 7), 50 ml vody a 50 ml solného roztoku, vysuší se nad síranem sodným a zahustí. Výsledný hustý sirup (3,86 g) se rozpustí v 60 ml směsi dioxan/methanol/voda (4:1:1) při 0 °C a přidá se 10 ml 2N vodného hydroxidu lithného. Směs se pak míchá dalších 30 minut při 0 °C, načež se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po další hodině se reakční směs roztřepe mezi 250 ml směsi

-49CZ 292942 B6 ethylacetátu s hexanem (2:1) a 100 ml 0,5N vodného hydrogensíranu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dalšími 50 ml směsi ethylacetátu s hexanem. Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se nad síranem sodným a zahustí. Odparek se chromatografuje na 150 g silikagelu, eluce směsí 70 % ethylacetátu v hexanu, která obsahuje 0,5 % kyseliny octové. Frakce, které obsahují produkt, byly zahuštěny. Získá se tak 2,98 g (94 %) 3(R)-4-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-morfolin-3-karboxylové kyseliny jako sirup, kteiý stáním ztuhne, t.t. 161,8 °C.

Stupeň 5: K roztoku 3(R)-4-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-morfolin-3-karboxylové kyseliny (3,06 g) ve 35 ml směsi dichlormethan/DMF (6:1) se při 0 °C přidá O-(/erc~butyldimethylsilyl)hydroxylamin (1,47 g). Potom se přidá hydrochlorid EDC (1,77 g). Roztok se míchá 30 minut při 0 °C, načež se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 2 hodinách se reakční směs roztřepe mezi 150 ml směsi ethylacetát/hexan (1:1) a 100 ml vody. Organická vrstva se promyje studeným 0,lN hydrogensíranem sodným (25 ml), 0,lN vodným hydrogenuhličitanem sodným (25 ml) a solným roztokem, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se na olej, který stáním ztuhne. Rozetřením s hexanem a zfíltrováním se získá 3,46 g (85 %) 3(R)-N-(terc-butyldimethylsilyloxy)-4-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-morfolin-3-karboxamidu jako bílá pevná látka, t.t. 129,6 °C.

Stupeň 6: K roztoku 3(R)-N-(terc-butyldimethylsilyloxy)-4-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-morfolin-3-karboxamidu (3,35 g) ve 25 ml methanolu se při 25 °C přidají 0,3 ml kyseliny trifluoroctové. Po 1 hodině se přidá 20 ml toluenu a roztok se zahustí na objem asi 10 ml. Po přidání dalších 10 ml toluenu se vysráží pevná látka. Po několika minutách se přidá hexan a pevná látka se izoluje odfiltrováním a vysušením ve vakuu. Získá se tak 2,65 g (95 %) 3(R)-N-hydroxy-4-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-morfolin-3-karboxamidu jako bílá pevná látka, t.t. 104 °C. Pro Ci7H₁₇ClN2O₆S.0,33 C₇H₈ vypočteno: 52,32 % C, 4,47 % H, 6,32 % N, 8,00 % Cl, 7,23 % S, nalezeno: 52,31 % C, 4,47 % H, 6,26 % N, 7,97 % Cl, 7,38 % S.

Podobným způsobem se mohou vyrobit následující sloučeniny:

b) 3(R)-N-hydroxy-(4-(4-fenoxybenzensulfonyl)-morfolin-3-karboxamid,

c) 3(R)-N-hydroxy-(4-(4-(4-methoxyfenoxy)benzensulfonyl)-morfolin-3-karboxamid,

d) 3(R)-N-hydroxy-(4-(4-(pyrid-4-yl)oxybenzensulfonyl)-morfolin-3-karboxamid,

e) 3(R)-N-hydroxy-(4-(4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl)-morfolin-3-karboxamid a

f) 3(R)-N-hydroxy-(4-(4-(4-imidazol-2-yl)fenoxy)benzensulfonyl)-morfolin-3-karboxamid.

Příklad 9

a) 2(R)-N-Hydroxy-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-2-karboxamid

Stupeň 1: K roztoku 2(R)-piperazin-2-karboxylové kyseliny (1,30 g) a triethylaminu (3,50 ml) ve 25 ml směsi acetonitril/voda (3:2) se při -15 °C přidá najednou BOC-ON (2,70 g). Směs se nechá přes noc pomalu ohřát na 25 °C. Potom se zahustí na objem přibližně 10 ml. Výsledná směs se roztřepe mezi 25 ml vody a 50 ml směsi ethylacetátu s hexanem v poměru 4:1. Vodná vrstva se dále promyje dichlormethanem (3 x 10 ml) a potom se zahustí. Polopevný zbytek se rozetře sethanolem a zfíltruje. Získá se tak 1,18 g 2(R)-4-(/erc-butoxykarbonyl)-piperazin-2karboxylátu. Zahuštěním filtrátu se získá druhý podíl 0,58 g; celkový výtěžek 2(R)-4-{tercbutoxykarbonyl)-piperazin-2-karboxylové kyseliny byl 1,76 g (76 %).

-50CZ 292942 B6

Stupeň 2: K. míchané suspenzi 2(R)-4-(tórc-butoxykarbonyl)-piperazin-2-karboxylové kyseliny (4,62 g) a N-methylmorfolinu (5,5 ml) v 90 ml směsi dichlormethanu s DMF (2:1) se přikape trimethylsilylchlorid (2,79 ml) za chlazení v 15 °C teplé vodní lázni. Po 1 hodině se přidá diizopropylethylamin (3,5 ml). Směs se míchá další hodinu. Po této době zůstane v reakční směsi málo pevné látky. Přidá se další trimethylsilylchlorid (0,20 ml). Po 30 minutách je reakce homogenní. Potom se najednou přidá 4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylchlorid (6,67 g). Reakční směs se míchá 2 hodiny. Potom se reakce zastaví asi 10 ml vody. Po 30 minutách se směs roztřepe mezi 300 ml směsi ethylacetátu s hexanem (2:1) a 100 ml 0,5N vodného hydrogensíranu sodného. Organická vrstva se promyje po 100 ml 0,2N a 0,05N hydrogensíranu sodného a 50 ml solného roztoku, vysuší (nad síranem sodným) a zahustí. Odparek se vyčistí chromatografií na 200 g silikagelu, eluce gradientem směsi 30 %, 40 % až 50 % ethylacetátu v hexanu, která obsahuje 0,5 % kyseliny octové. Získá se tak 9,93 g 2(R)-4-(terc-butoxykarbonyl)-l-(4-(4chlorfenoxy)-benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxylové kyseliny jako pevné pěny obsahující stopy rozpouštědla.

Stupeň 3: K roztoku 2(R)-(terc-butoxykarbonyl)-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)piperazin-2-karboxylové kyseliny (995 mg) ve 12 dichlormethanu se při 0 °C přidá O-(tórc-butyldimethylsilyl)hydroxylamin (430 mg). Potom se přidá hydrochlorid EDC (460 mg). Po 20 minutách se reakční směs nechá ohřát na 25 °C. Po 2 hodinách se reakční směs roztřepe mezi vodu a směs ethylacetátu s hexanem (1:1). Organická vrstva se promyje vodou, studeným 0,lN vodným hydrogensíranem sodným a nakonec směsí fosforečnanový pufr (pH 7)/solný roztok. Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným a zahustí se na pevnou látku. Rozpuštění v dichlormethanu, zředění izooktanem a částečné zahuštění poskytlo těžkou sraženinu, která po zfiltrování a vysušení poskytla 1,107 (88 %) 2(R)-N-(terc-butyldimethylsilyloxy)-4-(Zerc-butoxykarbonyl)-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamidu, t.t. 181,6 °C. Pro CjgHtoClF^SSi vypočteno: 53,70 % C, 6,44 % H, 6,71 % N, 5,12 % S, nalezeno: 53,79 % C, 6,46 % H, 6,72 % N, 5,19 % S.

Stupeň 4: K roztoku 2(R)-N-(íerc-butyldimethylsilyloxy)-4-(terc-butoxy-karbonyi)-l-(4chlorfenoxy)benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamidu (100 mg) v methanolu (4 ml) se přidá TFA (0,2 ml). Po 1 hodině se přidá toluen (20 ml) a roztok se zahustí na pevný zbytek, který se rekrystaluje z methanolu. Získá se tak 48 mg 2(R)-N-hydroxy-l-(4-(4-chlorfenoxy)-benzensulfonyl)-4-(terc-butoxykarbonyl)-piperazin-2-karboxamid jako jemné bílé jehličky, t.t. 94,6 °C.

Podobným způsobem byly vyrobeny následující sloučeniny:

b) 2(R)-N-hydroxy-l-(4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl-4-(/erc-butoxykarbonyl)piperazin-2-karboxamid, t.t. 151,2 °C,

c) 2(R/S)-N-hydroxy-l-(4~(4-kyanfenoxy)benzensulfonyl)-4-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-2-karboxamid, t.t. 131,3 °C a

d) 2(R/S)-N-hydroxy-l-(4-pyrid-2-yl)oxybenzensulfonyl)-4-(tórc-butoxykarbonyl)piperazin-2-karboxamid, t.t. 133,5 °C. Pro C21H26N4O7S vypočteno: 52,71 % C, 5,48 % H, 11,71 % N, 6,70 % S, nalezeno: 5,54 % C, 5,48 % Η, 11,61 % N, 6,75 % S.

-51 CZ 292942 B6

Příklad 10

a) Hydrochlorid 2(R)-N-hydroxy-l-(4-(4~chlorfenoxy)benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamidu

K roztoku 2(R)-N-(terc-butyldimethylsilyloxy)-4-(terc-butoxykarbonyl)-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamidu (313 mg) v 7 ml směsi dichlormethanu s methanolem (6:1) se přidá 2,0 ml 4M HCI v dioxanu. Po 1 hodině se roztok částečně zahustí na přibližně 2 ml, zředí se 5 ml ethylacetátu a zahustí se téměř dosucha. Zbytek se rozetře s ethylacetátem, zfiltruje se a vysuší se ve vakuu. Získá se tak 198 mg (88 %) hydrochloridu 2(R)-Nhydroxy-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamidu jako bílá pevná látka st.t. 169 °C. Pro C_I7Hi₉Cl₂N₃O₅S vypočteno: 45,54 % C, 4,27 % H, 9,37% N, 15,82% Cl, 7,15 % S, nalezeno: 45,59 % C, 4,25 % H, 9,20 % N, 15,66 % Cl, 7,02 % S.

Podobným způsobem byla vyrobena následující sloučenina:

b) hydrochlorid 2(R)-N-hydroxy-l-(4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamidu, t.t. 150,8 °C.

Podobným způsobem se mohou vyrobit následující sloučeniny:

c) hydrochlorid 2(R)-N-hydroxy-l-(4-(4-methoxyfenoxy)benzensulfonyl)-piperazin-2karboxamidu,

d) hydrochlorid 2(R)-N-hydroxy-l-(4-(4-methylfenoxy)benzensulfonyl)-piperazin-2karboxamidu a

e) hydrochlorid 2(R)-N-hydroxy-l-(4-(pyrazol-3-yl)benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamidu.

Příklad 11

a) Hydrochlorid 2(R)-N-hydroxy-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-methylpiperazin-2-karboxamidu

K roztoku 313 mg 2(R)-N-(/erc-butyldimethylsilyloxy)-4—(Zerc-butoxykarbonyl)-l-(4—(4chlorfenoxy)benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamidu ve 2 ml dichlormethanu se přidá 1 ml kyseliny trifluoroctové. Po 2 hodinách se přidají 2 ml methanolu a roztok se míchá 15 minut, načež se zředí 5 ml toluenu. Zahuštěním se získal olejovitý zbytek, který byl roztřepán mezi směs solný roztok/nasycený hydrogenuhličitan sodný a ethylacetát. Vodná vrstva byla extrahována dvěma dalšími podíly ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným a zahuštěny. Získá se tak 231 mg nepatrně nečistého 2(R)-N-hydroxy-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamidu. K roztoku 186 mg této pevné látky a diizopropylethylaminu (0,15 ml) ve 3,5 ml směsi acetonitril/DMF (6:1) se přidá jodmethan (0,031 ml). Po 1,5 hodiny při 25 °C se reakční směs zředí asi 0,5M vodný hydrogenuhličitan sodný a ethylacetát. Vodná fáze se extrahuje druhým podílem ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se chromatografuje na 10 g silikagelu, eluce gradientem 6 % až 8 % až 10 % methanolu v dichlormethanu. Frakce, které obsahují produkt, se zahustí. Zbytek se rozpustí v 5 ml směsi ethylacetátu s dichlormethanem (4:1). K tomuto roztoku se přidá 0,4 ml 1M HCI v ethanolu. Směs se zahustí na bílý zbytek, který se rozmíchá s ethylacetátem a zfiltruje. Získá se tak 115 mg hydrochloridu 2(R)-N-hydroxy-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-methyl-piperazin-2-karboxamidu jako bílá pevná látka, t.t. 152 °C (rozkl.). Pro Ci₈H₂iC1₂N₃O₅S vypočteno: 46,76 % C, 4,58 % H,

-52CZ 292942 B6

9,09 % N, 15,34 % Cl, 6,93 % S, nalezeno: 46,65 % C, 4,65 % H, 8,98 %N, 15,18 % Cl,

6,84 % S.

Podobným způsobem byly vyrobeny následující sloučeniny:

b) 2(R)-N-Hydroxy-l-(4-fenoxybenzensulfonyl)-4-methyl-piperazin-2-karboxamid,

t.t. 127,7 °C. Pro C]gH₂iN₃O5S.0,5 hexanu vypočteno: 56,71 % C, 5,98 % H, 10,18 % N, nalezeno: 56,70 % C, 5,99 % H, 10,05 % N.

c) 2(R)-N-Hydroxy-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-(ethoxykarbonylmethyl)piperazin-2-karboxamid, t.t. 163,7 °C. Pro C₂iH₂5C1₂N₃O₇S vypočteno: 47,20 % C, 4,72 % H, 7,86 % N, 6,00 % S, nalezeno: 47,09 % C, 4,77 % H, 7,93 % N, 5,90 % S.

d) 2(R}-N-Hydroxy-l-(4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl)-4-methylpiperazin-2-karboxamid. Pro CigH₂₀FN₃O₅S vypočteno: 52,80 % C, 4,92 % H, 10,26 %N, 7,83 % S, nalezeno: 52,66 % C, 4,95 % H, 10,01 % N, 7,56 % S.

Podobným způsobem se může vyrobit následující sloučenina:

e) Hydrochlorid 2(R)-N-hydroxy-l-(4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl)-4-(cyklopropylmethyl)-piperazin-2-karboxamidu.

Příklad 12

a) 2(R)-N-Hydroxy-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-(methansulfonyl)-piperazin-2karboxamid

Stupeň 1: K suspenzi 1,00 g 2(R)-N-(terc-butyldimethylsilyloxy)-4-(terc-butoxykarbonyl)-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamidu ve 4 ml dichlormethanu se přidají 3 ml kyseliny trifluoroctové. Vznikne čirý roztok. Po 2 hodinách při 25 °C se roztok zahustí téměř dosucha. Odparek se rozpustí v 10 ml methanolu. Po 10 minutách se roztok znovu zahustí, výsledný sirup se rozpustí v 50 ml methanolu a přidá se asi 15 ml slabě bazické pryskyřice IRA-68. Směs se mírně míchá 2 hodiny. Potom se piyskyřice odstraní odfiltrováním. Filtrát se zahustí na bílou pevnou látku, která se rozmíchá s horkým terc-butylmethyletherem. Po ochlazení na -20 °C a zfíltrování se získá 2(R)-N-hydroxy-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamid (0,552 g) jako bílá pevná látka, t.t. 147,0 °C.

Stupeň 2: K suspenzi 2(R)-N-hydroxy-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-piperazin-2karboxamidu (1,03 g) ve 20 ml dichlormethanu se přidá 0,70 ml triethylaminu, 0,41 ml N-methylmorfolinu a po kapkách 0,67 ml trimethylchlorsilanu. Po 1,5 hodiny se směs ochladí na 0 °C a přikape se methansulfonylchlorid (0,20 ml). Směs se míchá 30 minut za teploty 0 °C. Potom se ohřeje na 25 °C. Po dalších 45 minutách se směs roztřepe mezi 12,5 ml směsi ethylacetátu s hexanem (4:1) a 50 ml 0,2M vodného hydrogensíranu sodného. Organická vrstva se promyje dalšími 50 ml vodného hydrogensíranu sodného, potom 2,5 ml 1M fosforečnanového pufru (pH 7) a nakonec solným roztokem. Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným a zahustí se. Zbytek se vyčistí chromatografií (75 g silikagelu, eluce směsí 40 % až 50 % ethylacetátu v dichlormethanu, která obsahuje 1 % kyseliny octové). Nejdříve se eluuje několik směsných frakcí, potom následují frakce s čilým produktem, které se spojí a zahustí. Zbytek se znovu zahustí s toluenem (aby se odstranila zbývající kyselina octová). Ze směsi dichlormethan//erc-butylmethylether se získá bílá pevná látka. Rozmícháním se směsí terc-butylmethyletheru s hexanem (2:1, asi 15 ml) a zfiltrováním se získá 2(R)-N-hydroxy-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-(methansulfonyl)-piperazin-2-karboxamid (0,646 g) jako bílý prášek. Pro CigH₂oClN₃0₇S₂.0,35 hexanu vypočteno: 46,41 % C, 4,83 % H, 8,08 % N, 12,33 % S, nalezeno: 46,43 % C, 4,93 % H, 8,04 % N, 12,25 % S:

-53CZ 292942 B6

Podobným způsobem byly vyrobeny následující sloučeniny:

b) 2(R)-N-Hydroxy-l-(4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl)-4-methansulfonyl)-piperazin-2karboxamid, t.t. 102,5 °C.

c) 2(R/S)-N-Hydroxy-l-(4-(4-methoxyfenoxy)benzensulfonyl)-4-(methansulfonyl)piperazin-2-karboxamid. Pro C19H32N3O8S2 vypočteno: 47,00 % C, 4,78 % H, 8,65 % N, 13,21 % S, nalezeno: 47,09 % C, 4,81 % H, 8,57 % N, 13,11 % S.

d) 2(R)-N-Hydroxy-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-(l-methylimidazol—4sulfonyl}-piperazin-2-karboxamid, t.t. 186 °C (rozkl.). ’HNMR spektrum (DMSO-d₆, δ): 9,05 (široký s, 1H), 7,9 až 7,7 (m, 4H), 7,57 (dd, J= 2, 6,6, 2H), 7,24 (dd, J = 2, 6,6 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 6,6, 2H), 4,47 (s, 1H), 3,85 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,75 až 3,35 (m, 3H), 2,45 (dd, J = 4,4,12,5 Hz, 1H), 2,25 až 2,16 (m, 1H). Pro C₂₁H₂₂N₅O₇S₂C1.0,5 H₂O vypočteno: 44,64 % C, 4,10 % H, 12,40 % N, 11,35 % S, nalezeno: 44,57 % C, 4,08 % H, 12,39 % N, 11,37 % S.

Podobným způsobem se mohou vyrobit následující sloučeniny:

e) 2(R)-N-hydroxy-l-(4-(pyrid-4-yl)oxybenzensulfonyl)-4-(methansulfonyl)-piperazin-2karboxamid,

f) 2(R)-N-hydroxy-1-(4-(4-pyrazol-3-yl)fenoxy)benzensulfonyl)-4-(methansulfonyl)piperazin-2-karboxamid a

g) 2(R)-N-hydroxy-l-(4-(4-(imidazol-2-yl)fenoxy)benzensulfonyl)-4-(methansulfonyl)piperazin-2-karboxamid.

Příklad 13

a) 3(R/S)-N-Hydroxy-4-(4-bromfenoxybenzensulfonyl)-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3karboxamid

Stupeň 1: K roztoku terc-butyl-l,2-dibrompropionátu [J. Chem. Soc., Perkin 1,1321 (1973);

10,85 g, 37,7 mmol] v chloroformu (28 ml) a benzenu (20 ml) se přidá horký roztok 2-merkaptoethylaminu (2,9 g, 37,7 mmol) v chloroformu, benzenu a triethylaminu (11 ml, 79 mmol). Tato směs se míchá 3 dny, načež se promyje vodou a solným roztokem. Organická fáze se vysuší (síran sodný), odpaří a zbývající olej se chromatografuje na silikagelu (ethylacetátem s hexanem v poměru 1:1). Získá se tak terc-butyl-3(R/S)-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylát. Pro C₉H₁₇NO₂S₂ vypočteno: 53,17 % C, 8,43 % H, 6,89 % N, 15,77% S, nalezeno: 53,30 % C, 8,41 % H, 6,96 % N, 15,85 % S.

Stupeň 2: Roztok /erc-butyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylátu (1,02 g, 5 mmol),

4-(4-bromfenoxy)benzensulfonylchloridu (1,58 g, 5 mmol) a triethylaminu (0,84 ml, 6 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 20 hodin. Potom se zředí methylenchloridem a promyje se 3N HC1. Organická fáze se vysuší (síran sodný) a rozpouštědlo se odpaří. Zbylý oranžový zbytek se vyčistí chromatografíí na silikagelu (25 % ethylacetátu v hexanu). Získá se tak ferc-butyl-3(R/S)-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylát. Pro C₂]H₂4NO₅S₂Br vypočteno: 49,03 % C, 4,70 % H, 2,72 % N, 15,53 % Br, nalezeno: 48,94 % C, 4,67 % H, 2,76 % N, 15,62 % Br.

Stupeň 3: Roztok /erc-butyl-3(R/S)-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydro-2H- l,4-thiazin-3-karboxylátu (0,5 g, 0,97 mmol) a kyseliny trifluoroctové (0,5 ml) v methylenchloridu (11 ml) se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Potom se zahustí a získá se

-54CZ 292942 B6 tak 3(R/S)-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylová kyselina, která se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.

Stupeň 4: K roztoku 3(R/S)-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydro-2H-l ,4— thiazin-3-karboxylové kyseliny (0,62 g, 1,4 mmol) a O-íerc-butyldimethylsilyl-hydroxylaminu (0,27 g, 1,8 mmol) v 6 ml směsi dichlormethanu sDMF (5:1) při 0 °C se přidá EDC (0,52 g, 2,6 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při 0 °C a potom 22 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Odparek se vyčistí chromatografií. Získá se tak 3(R/S)-N-(terc-butyldimethylsilyl)oxy-4-(4-(4-bromfenoxy)-benzensulfonyl)-tetrahydro-2H-

1.4- thiazin-3-karboxamid.

Stupeň 5: Roztok 3(R/S)-N-(/erc-butyIdimethylsilyl)oxy-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamidu (0,3 g, 0,51 mmol), kyseliny trifluoroctové (2,5 ml) a methanolu (5,5 ml) v methylenchloridu (10 ml) se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Rozpouštědla se odpaří. Zůstane pevný zbytek, který se na filtračním papíru promyje etherem. Získá se tak 3(R/S)-N-hydroxy-4-(4-(4-bromfenoxy)-benzensulfonyl)-tetrahydro-2H-l,4thiazin-3-karboxamid. Pro Ci₇H₁₇N₂O₅Br vypočteno: 43,14 % C, 3,62 % H, 5,92 % N, 13,55 % S, nalezeno: 43,21 % C, 3,66 % H, 5,83 % N, 13,45 % S.

Podobným způsobem byly vyrobeny následující sloučeniny:

b) 3(R/S)-N-Hydroxy—4-(4-fenoxybenzensulfonyl)-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid. Pro Ci₇Hi₈N₂O₅S₂ vypočteno: 51,76 % C, 4,60 % H, 7,10 % N, 16,26 % S, nalezeno: 51,81 % C, 4,56 % H, 7,17 % N, 16,18 % S.

c) 3(R/S)-N-Hydroxy-4-(4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3karboxamid. Pro Ci₇Hi₇N₂0sS₂ vypočteno: 49,50% C, 4,15 % H, 6,79% N, 15,55% S, nalezeno: 49,40 % C, 4,12 % H, 6,72 % N, 15,48 % S.

Příklad 14

a) l(R/S),3(R/S)-N-Hydroxy-l-oxo-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyI)-tetrahydro-2H-

1.4- thiazin-3-karboxamid

Stupeň 1: Roztok terc-butyl-3(R/S)-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydro-2H-

1.4- thiazin-3-karboxylátu (0,3 g, 0,38 mmol) a perboritanu sodného (0,11 g, 0,73 mmol) v kyselině octové (3 ml) se míchá 5 hodin při 35 °C. Potom se reakce zastaví nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší (síranem sodným) a zahustí. Získá se pěna, která se vyčistí chromatografií na silikagelu (ethylacetát). Získá se tak terc-butyl-l(R/S),3(R/S)-4-(4—(4-bromfenoxy)-benzensulfonyl)-loxo-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylát. Hmotnostní spektrum (FAB): nalezeno 530 (M+H)⁺.

Stupeň 2: K roztoku tórc-butyl-l(R/S),3(R/S)-4-(4-(4-bromfenoxy)-benzensulfonyl)-loxo-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylátu (0,18 g, 0,34 mmol) v methylenchloridu (4 ml) se přidá 1,8 ml kyseliny trifluoroctové. Po 4 hodinách se roztok zahustí. Získá se tak l(R/S),3(R/S)-4-(4-(4-bromfenoxy)-benzensulfonyl)-l-oxo-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3karboxylová kyselina, která byla použita bez dalšího čištění.

Stupeň 3: K roztoku l(R/S),3(R/S)-4-(4-(4-bromfenoxy)-benzensulfonyl)-l-oxo-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylové kyseliny (0,08 g, 0,17 mmol) a O-(terc-butyldimethylsilyl)hydroxylaminu (0,037 g, 0,25 mmol) ve směsi dichlormethanu s DMF (6:1, 3,5 ml) při 0 °C se přidá EDC (0,06 g, 0,34 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při 0 °C a potom 3,5 hodiny

-55CZ 292942 B6 při teplotě místnosti. Pak se reakční směs roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje solným roztokem, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Odparek se vyčistí chromatografíí (ethylacetátem). Získá se tak l(R/S),3(R/S)-N-(terc-butyldimethylsilyl)-oxy-loxo-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid.

Stupeň 4: Roztok l(R/S),3(R/S)-N-(terc-butyldimethylsilyl)oxy-l-oxo-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamidu (0,069 g, 0,11 mmol) a kyseliny trifluoroctové (0,5 ml) ve 2 ml směsi methanolu s methylenchloridem (1:1) se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Rozpouštědla se odpaří. Zůstane pevný zbytek, který se na filtračním papíru promyje etherem a hexanem. Získá se tak l(R/S),3(R/S)-N-hydroxy-l-oxo-4-(4(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid. Pro C₁₇H₁₇N₂O₆S₂Br vypočteno: 41,72 % C, 3,50 % H, 5,72 % N, 13,10 % S, 16,33 % Br, nalezeno: 41,81 % C, 3,46 % H, 5,65 % N, 13,01 % S, 16,44 % Br.

Podobným způsobem byla vyrobena následující sloučenina:

b) l(R/S),3(R/S)-N-hydroxy-l-oxo-4-(4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydro-2H- l,4-thiazin-3-karboxamid. Analýza pro C₁₇H N₂O₆S₂F vypočteno: 47,66 % C, 4,00 % H, 6,54 % N, 14,97 % S, nalezeno: 47,70 % C, 4,09 % H, 6,45 % N, 14,86 % S.

Příklad 15

a) 6(R)-(N-Hydroxykarbamoyl)-l-(4-fenoxy)benzensulfonyl-tetrahydropyrimidin-4-on

Stupeň 1: K roztoku D-asparaginu (15,0 g) ve 400 ml vody se při 45 °C přidá 8,25 ml 37% formalinu. Po 1 hodině při 45 °C se roztok ochladí na -5 °C. Získá se tak suspenze. Tato suspenze se nechá ohřát na 0 °C a sraženina se odfiltruje. Získá se tak, po následujícím vysušení ve vakuu, 2,26 g 6(R)-karboxy-tetrahydropyrimidin-4-onu jako bílá krystalická pevná látka: 'H NMR spektrum (D₂O, 300 MHz, δ): 4,70 a 4,58 (AB kvartet, 2H, J = 11 Hz), 4,22 (dd, J = 6 a 9 Hz, IH), 3,04 (dd, J = 6 a 16 Hz, IH), 2,82 (dd, J = 9 a 16 Hz, IH).

Stupeň 2: K roztoku 6(R)-karboxy-tetrahydropyrimidin-4-onu v 8 ml vody a 4 ml dioxanu se přidá 1,5 ml N-methylmorfolinu. Potom se přidá roztok 4-fenoxybenzensulfonylchloridu (1,88 g) ve 4 ml dioxanu. Tato směs se míchá 6 hodin a potom se vlije do citrátového pufřu o pH 4,0. Produkt se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se chromatografuje, eluce směsí 15 % methanolu v dichlormethanu, která obsahuje 1 % kyseliny octové. Získá se tak R-karboxy-l-(4-fenoxy)benzensulfonyltetrahydropyrimidin-4-on jako bílá pevná látka. ’H NMR spektrum (D₂O, 300 MHz, δ): 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7 Hz, IH), 7,11 až 7,18 (m, 4H), 5,03 (d, J = 14 Hz, IH), 4,68 (d, J = 14 Hz, IH), 4,31 (t, J = 7 Hz, IH), 2,68 (dd, J = 7 a 17 Hz, IH), 2,47 (dd, J = 8 a 17 Hz, IH).

Stupeň 3: K roztoku 215 mg 6(R)-karboxy-l-(4-fenoxy)benzensulfonyl-tetrahydro-pyrimidin-4-onu v 5,5 ml směsi dichlormethanu sDMF (10:1) se přidá O-(terc-butyldimethylsilyl)hydroxylamin (126 mg). Potom se přidá hydrochlorid EDC (131 mg). Po 4 hodinách se reakční směs roztřepe mezi ethylacetát/hexan (1:1) a vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se rychle chromatografuje 20 % ethylacetátu v dichlormethanu. Získá se tak 6(R)-(N-(terc-butyldimethylsilyl)oxykarbamoyl)-l-(4-fenoxy)benzensulfonyl-tetrahydropyrimidin-4-on jako pevná látka, která se bez dalšího čištění rozpustí v 5 ml methanolu a 0,2 ml kyseliny trifluoroctové. Po 1 hodině se přidá 5 ml toluenu a roztok se zahustí. Zbytek se vyčistí rotační chromatografíí (eluce směsí dichlormethan/ethylacetát/ethanol v poměru 65:20:15, která obsahuje 0,5% kyseliny octové). Získá se tak 6(R)-(N-hydroxykarbamoyl)-l-(4-fenoxy)benzensulfonyl-tetrahydropyrimidin-4-on (31 mg) jako bílá pevná látka. *H NMR spektrum (methanol-d₄, 300 MHz, δ): 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 8,7 Hz,

-56CZ 292942 B6

2H), 7,27 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,09 až 7,16 (m, 4H), 5,02 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 14 Hz, 1H),

4,37 (t, J = 7 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 17 a 7 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 17 a 8 Hz, 1H).

Podobným způsobem byla vyrobena následující sloučenina:

b) 6(R)-(N-hydroxykarbamoyl)-l-(4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydropyrimidin-

4-on. Pro Ci₇H₁₆FN₃O₆S vypočteno: 49,87 % C, 3,94 % H, 10,26 % N, 7,83 % S, nalezeno: 49,84 % C, 3,95 % H, 10,18 % N, 7,73 % S:

Podobným způsobem se mohou vyrábět následující sloučeniny:

c) 6(R)-(N-hydroxykarbamoyl)-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl}-tetrahydropyrimidin4—on,

d) 6(R)-(N-hydroxykarbamoyl)-l-(4-(4-methoxyfenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydropyrimidin-4-on a

e) 6(R)-(N-hydroxykarbamoyl)-l-(4-(4-(fur-2-yl)fenoxy)-benzensulfonyl)tetrahydropyrimidin-4-on.

Příklad 16

a) 3(S)-N-Hydroxy—4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4thiazin-3-karboxamid

Stupeň 1: Suspenze D-penicilaminu (0,5 g, 3,35 mmol) v methanolu se ochladí na 0 °C.

Najednou se přidá práškovaný hydroxid sodný (0,28 g, 7,04 mmol). Získá se bezbarvý roztok. Přidá se 2-bromethanol (0,24 ml, 3,35 mmol) a reakční směs se míchá 25 minut při 0 °C a dalších 80 minut za teploty místnosti. Rozpouštědlo se odpaří, pevný odparek se nechá zreagovat s vodou, pH se 6N HC1 upraví na hodnotu 3 a směs se zahustí. Výsledný olejovitý zbytek se rozpustí ve vodě (6 ml) a míchá se 17 hodin sDMF, uhličitanem sodným (1,17 g, 11,04 mmol) a 4-(4-bromfenoxy)benzensulfonylchloridem (1,28 g, 3,68 mmol). Tento roztok se zředí vodou a promyje se ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselí koncentrovanou HC1 na pH 1,5 a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí vodou a solným roztokem a vysuší se. Roztok se zflltruje, odpaří a azeotropicky se destiluje s benzenem. Získá se tak surová kyselina jako viskózní olej (0,807 g, výtěžek 48 %).

Stupeň 2: Část tohoto oleje se rozpustí v DMA (3 ml), nechá se zreagovat s uhličitanem draselným (2,4 g, 17,5 mmol), benzyltriethylamoniumchloridem (0,15 g, 0,67 mmol) a fórc-butylbromidem (3,7 ml, 32 mmol). Reakční směs se intenzivně míchá 18,5 hodiny při 55 °C, potom se zředí ethylacetátem, promyje se vodou, vysuší a odpaří. Získá se tak viskózní olej, který se vyčistí chromatografii na silikagelu (50% ethylacetát v hexanu). Získá se terc-butylester 2(S)-3-(2-hydroxyethylsulfanyl)-3-methyl-2-(4-(4-bromfenoxy)-benzensulfonylamino)-máselné kyseliny jako bezbarvé viskózní sklo. Pro C₂₃H3₀NO6S₂Br vypočteno: 49,28 % C, 5,39 % H, 2,50 % N, 11,44 % S, 14,25 % Br, nalezeno: 49,21 % C, 5,25 % H, 2,46 % N, 11,37 %S, 14,31 %Br.

Stupeň 3: K roztoku tórc-butylester 2(S)-3-(2-hydroxyethylsulfanyl)-3-methyl-2-(4-(4bromfenoxy)benzensulfonylamino)-máselné kyseliny (0,17 g, 0,30 mmol) v THF (5 ml) se přidá trifenylfosfin (0,102 g, 0,39 mol) a diethylazodikarboxylát (0,61 ml, 0,39 mmol). Po 20 minutách míchání za teploty místnosti se rozpouštědlo odpaří a produkt se vyčistí na silikagelu (40 % ethylacetátu v hexanu). Získá se tak /erc-butyl-3(S)-4-(4-(4-bromfenoxy)-benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylát jako světle žlutý olej. Pro

-57CZ 292942 B6

C₂₃H_2gNO₅S₂Br vypočteno: 50,92 % C, 5,20 % H, 2,50 % N, 11,82 % S, nalezeno: 51,03 % C,

5,18 % H, 2,95 % N, 11,33 % S.

Stupeň 4: Roztok terc-butyl-3(S)-4—(4-(4—bromfenoxy)-benzensulfonyl)-2,2-diniethyltetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylátu (0,12 g, 0,22 mmol) v dichlormethanu (2 ml) a TFA (1 ml) se míchá 50 minut za teploty místnosti. Potom se rozpouštědlo odpaří a zbytek se azeotropicky destiluje s benzenem. Získá se tak 3(S)-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-2,2dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylová kyselina jako bílá pevná látka, která se používá v příštím stupni bez dalšího čištění.

Stupeň 5: Roztok 3(S)-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H- l,4-thiazin-3-karboxylové kyseliny (0,11 g, 0,22 mol), O-tórc-butyldimethylsilyl-hydroxylaminu (0,049 g, 0,33 mol) a EDC (0,085 g, 0,44 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se míchá 30 minut za teploty místnosti. Potom se reakční směs zředí dichlormethanem (30 ml), promyje se 5% kyselinou citrónovou a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší a odpaří. Získá se surový 3(S)-N-(tórc-butyldimethylsilyl)oxy-4-(4-(4-bromfenoxy)-benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid, který se použije v příštím stupni bez dalšího čištění.

Stupeň 6: Roztok 3(S)-N-(terc-butyldimethylsilyl)oxy-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamidu (0,12 g, 0,19 mmol) a kyseliny trifluoroctové (2 ml) v dichlormethanu (2 ml) se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Potom se rozpouštědla odpaří a zbytek se azeotropicky destiluje s benzenem. Produkt se rozetře s diethyletherem, zfiltruje a promyje diethyletherem. Získá se tak 3(S)-N-hydroxy-4-(4-(4bromfenoxy)benzensulfonyl-2,2-dimethyltetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid. Pro C₁₉H₂iN₂O₅S₂Br vypočteno: 45,51 % C, 4,22 % H, 5,59 % N, 12,79 % S, 15,94 % Br, nalezeno: 45,31 % C, 4,17 % H, 5,50 % N, 12,69 % S, 16,09 % Br.

Podobným způsobem byla vyrobena následující sloučenina:

b) 3(S)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(4-(4-fluorfenoxy)-benzensulfonyl-tetrahydro-2H-l,4thiazin-3-karboxamid.

Příklad 17

a) 1 (R),3 (S)-N-Hydroxy-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfony l)-2,2-dimethyl-l -oxo-tetrahydro-2H-l ,4-thiazin-3-karboxamid

Stupeň 1: Roztok rerc-butyl-3(S)-4-(4-(4-bromfenoxy)benzen-sulfonyl)-2,2-dimethyltetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylátu (0,65 g, 1,2 mmol) v kyselině octové (2 ml) se nechá zreagovat sNaBO₃.4 H₂O (0,23 g, 1,5 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti, potom se zředí ethylacetátem, promyje vodou a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Pěnový odparek byl dvakrát chromatografován na silikagelu (20 % hexanu v ethylacetátu). Získá se tak terc-butyl-l(R),3(S)-4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-l-oxo-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylát jako bílá pěna. Pro C₂₃H₂₈NO₆S₂Br vypočteno: 49,46 % C, 5,05 % H, 2,51 % N, 11,48 % S, 14,31 % Br, nalezeno: 49,44 % C, 5,11 % H, 2,53 % N, 11,55 % S, 14,21 % Br.

Stupeň 2: Roztok fórc-butyl-l(R),3(S)-4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-loxo-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylátu (0,37 g, 0,66 mmol) v dichlormethanu (4 ml) a TFA (4 ml) se míchá 7 hodin za teploty místnosti. Potom se rozpouštědla odpaří a od odparku se azeotropicky oddestiluje benzen. Produkt se rozmíchá s teplým roztokem 50 % diethyletheru v hexanu a zfiltruje. Získá se tak l(R),3(S)~4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-l-oxo-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylová kyselina jako bílá pevná látka. Pro

-58CZ 292942 B6

C₁₉H₂₀NO₆S₂Br vypočteno: 45,42 % C, 4,01 % H, 2,79 % N, 12,76 % S, 15,90 % Br, nalezeno:

45,51 % C, 4,08 % H, 2,84 % N, 12,66 % S, 15,83 % Br.

Stupeň 3: Roztok l(R),3(S)-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-l-oxotetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylové kyseliny (0,32 g, 0,64 mmol) v dichlormethanu (3 ml) aDMF (1 ml) se ochladí na 0°C a nechá se reagovat s O-/erc-butyldimethylsilylhydroxylaminem (0,11 g, 0,76 mmol) s bezprostředním přidáním EDC (0,183 g, 0,96 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 80 minut při 0 °C, načež se přidá další O-tercbutyldimethylsilyl-hydroxylamin (0,094 g, 0,64 mmol) a EDC (0,15 g, 0,76 mmol). Směs se míchá při 0 °C další hodinu a 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se 5% kyselinou citrónovou, vodou a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Získá se tak 1 (R),3(S)-N-(terc-butyldimethylsilyl)oxy-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-2,2dimethyl-l-oxo-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid, který se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

Stupeň 4: Roztok O-terc-butyldimethylsilylhydroxamidu l(R),3(S)-N-(/erc-butyldimethylsilyl)oxy-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-l-oxo-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylové kyseliny (0,13 g, 0,21 mmol) v dichlormethanu (2 ml) a TFA (1 ml) se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Rozpouštědlo se pak odpaří a od odparku se azeotropicky oddestiluje benzen. Výsledná pevná látka se zfiltruje a promyje diethyletherem. Získá se tak l(R),3(S)-N-hydroxy-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-l-oxo-tetrahydro2H-l,4-thiazin-3-karboxamid. Pro Ci₉H₂iN₂O₆S₂Br vypočteno: 44,10 % C, 4,09 %H, 5,41 % N, 12,39 % S, nalezeno: 43,84 % C, 4,20 % H, 5,37 % N, 12,25 % S.

Podobným způsobem se může vyrobit následující sloučenina:

b) l(R),3(S)-N-hydroxy-l-oxo-2,2-dimethyl-4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydro2H-1,4-thiazin-3-karboxamid.

Příklad 18

a) 3(S)-N-Hydroxy-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-

1.4- thiazin-3-karboxamid

Stupeň 1: K míchanému roztoku D-penicilaminu ve 20 ml suchého DMF se přidá diizopropylethylamin (1,74 ml). Potom se přikape trimethylsilylchlorid (1,52 ml). Po 30 minutách se k čirému roztoku přidá diazabicyklo[4.2.0]undekan (4,48 ml). Výsledný roztok se pomalu přenese kanylou během 1 hodiny do roztoku 1,2-dibromethanu (0,95 ml) ve 20 ml suchého DMF při 50 °C. Po ukončeném přidávání se roztok zahřívá další 1 hodinu na 50 °C, načež se ochladí na 0 °C. K míchanému roztoku se přidá N-methylmorfolin (1,00 ml). Potom se přidá 9-fluorenylmethoxykarbonylchlorid (2,84 g) a roztok se udržuje 16 hodin na -20 °C. Přidá se dalších 0,50 g 9-fluorenylmethoxykarbonylchloridu a roztok se míchá další 1 hodinu při 0 °C. Reakce se pak zastaví přidáním 1 ml vody. Reakční směs se roztřepe mezi směs ethylacetátu s hexanem (3:1, 200 ml) a 0,2N vodný hydrogensíran sodný (200 ml). Organická vrstva se promyje dalším 0,2N vodným roztokem hydrogensíranu sodného (150 ml) a solným roztokem (50 ml), vysuší se nad síranem sodným a zahustí. Odparek se vyčistí chromatografii na 150 g silikagelu, eluce směsí 25 % až 35 % ethylacetátu v hexanu, která obsahuje 0,5 % kyseliny octové. Frakce, které obsahují produkt, se zahustí. Získá se sirup, který se dvakrát odpaří s toluenem a nakonec se směsí tórc-butylmethyletheru s izooktanem. Získá se tak 2,84 g 3(S)—4— (9-fluorenylmethoxy-karbonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylové kyseliny jako bílá pevná látka.

Stupeň 2: K roztoku 3(S)-4-(9-fluorenylmethoxykarbonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-

1.4- thiazin-3-karboxylové kyseliny (2,98 g) ve 20 ml dichlormethanu se při 0 °C přidá O-(terc

-59CZ 292942 B6 butyldifenylsilyl)hydroxylamin (2,71 g). Potom se přidá hydrochlorid EDC (1,58 g). Reakce se míchá 16 hodin při 0 °C až 25 °C. Potom se reakční směs roztřepe mezi směs ethylacetátu s hexanem (200 ml, 1:1) a 0,2N fosforečnanový pufr (pH 7, 100 ml). Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se vyčistí chromatografií na 150 g silikagelu, eluce směsí 20 % až 30 % ethylacetátu v hexanu. Po zahuštěné ze směsi dichlormethan/izooktan se získá 3(S)-N-(terc-butyldifenylsilyl)oxy-4-(9-fluorenylmethoxy-karbonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid (4,42 g) jako bílá pevná látka.

Stupeň 3: K roztoku 3(S)-N-(terc-butyldifenylsilyl)oxy-4-(9-fluorenylmethoxykarbonyl)-

2.2- dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamidu (4,33 g) v THF (10 ml) se přidá diethylamin (5 ml). Po 1 hodině se roztok zahustí a zbytek se chromatografuje na 75 g silikagelu, eluce ethylacetátem. Získá se tak 3(S)-N-(terc-butyldifenylsilyl)oxy-2,2-dimethyl-tetrahydro2H-l,4-thiazin-3-karboxamid (2,11 g) jako lepivá pevná pěna.

Stupeň 4: K roztoku 4-fenoxypyridinu (6,84 g) ve 20 ml 1,2-dichlorethanu se po kapkách při 0 °C přidá 8,0 ml kyseliny chlorsulfonové. Po 10 minutách se ledová lázeň odstraní a roztok se nechá ohřát na 25 °C. Po další 1 hodině se roztok zahřívá 3 hodiny na 40 °C, potom se ochladí na 25 °C a přidá se oxalylchlorid (4,4 ml). Tento roztok se zahřívá 16 hodin na 50 °C. Potom se přidají další 2,2 ml oxalylchloridu. Po dalších 5 hodinách při 5 °C se roztok ochladí na 25 °C a vlije se za rychlého míchání do 250 1 diethyletheru. Po 1 minutě se pevné látky nechaly usadit asupematant byl dekantován. Zbytek se suspenduje ve směsi toluenu s dichlormethanem (3:1, 250 ml) při asi 5 °C. Za míchání se přidá 50 ml 1,6M vodného fosforečnanu draselného. Po asi 30 vteřinách se směs přenese do děličky. Vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje 25 ml IN fosforečnanového pufru (pH 7) a 10 ml solného roztoku. Spojené vodné vrstvy se extrahují 50 ml toluenu. Spojené organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným a zfiltrují se filtrem ze skleněných vláken. K filtrátu se ihned přidá 11 ml 4M HC1 v dioxanu a roztok se zahustí. Částečné zahuštění ze směsi dichlormethan/Zerc-butylmethylether a filtrace poskytly 2,11 g hydrochloridu 4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl-chloridu.

Stupeň 5: K roztoku 3(S)-N-(terc-butyldifenylsilyl)oxy-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4thiazin-3-karboxamidu (2,11 g) v dichlormethanu (20 ml) se při 0 °C přidá N-methylmorfolin (1,35 ml). Potom se přidá hydrochlorid 4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl-chloridu (1,71 g). Roztok se míchá 3 hodiny při 0 °C a potom 4 hodiny při 25 °C. Reakční směs se roztřepe mezi směs ethylacetátu s hexanem (3:1, 150 ml) a 0,5N fosforečnanový pufr (pH 7, 50 ml). Organická vrstva se promyje dalším pufrem a solným roztokem, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se chromatografuje na 150 g silikagelu, eluce směsí 30% až 50% ethylacetátu v dichlormethanu. Po částečném zahuštění ze směsi dichlormethanu a izooktanem se získá 3(S)-N-(tórc-butyldifenylsilyl)oxy-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyltetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid (2,36 g) jako světle žlutá pevná látka.

Stupeň 6: K roztoku 3(S)-N-(terc-butyldifenylsilyl)oxy-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamidu (2,25 g) v methanolu (10 ml) se přidá 5 ml 10% roztoku koncentrované HC1 v methanolu. Po 1 hodině při 25 °C se roztok zředí methanolem (50 ml) a nechá se reagovat se slabě bazickou pryskyřicí Amberlite IRA-68 (asi 15 ml), dokud naměřené pH není 7,2. Pryskyřice se odstraní odfiltrováním, promyje se dobře methanolem a filtrát se pak zahustí na asi 10 ml. Přidání 20 ml terc-butylmethyletheru poskytne objemnou sraženinu, která se izoluje filtrací. Získá se tak 1,19 g téměř bílé pevné látky. Tato pevná látka se rozpustí v 50 ml 10% methanolu v ethylacetátu a roztok se zfiltruje 0,45pm injekčním filtrem, aby se odstranily stopové částice. Filtrát se částečně zahustí na asi 20 ml, zředí se dalším ethylacetátem a znovu se zahustí na asi 20 ml. Krystalická sraženina se izoluje filtrací a vysušením ve vakuu. Získá se tak 3(S)-N-hydroxy-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-

2.2- dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid (0,97 g) jako pevná bílá látka, t.t. 149,8 °C. Pro Ci₈H₂iN₃O₅S₂.0,5 H₂O vypočteno: 49,47 % C, 5,19 % H, 9,62 % N, 14,67 % S, nalezeno: 49,49 % C, 5,15 % H, 9,37 % N, 14,41 % S.

-60CZ 292942 B6

Podobným způsobem byla vyrobena následující sloučenina:

b) 3(S)-N-Hydroxy-4-(4-((pyrid-2-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H- l,4-thiazin-3-karboxamid. Hmotové spektrum (HR, FAB): pro (M+Cs)⁺ vypočteno: 556,9977, nalezeno: 556,9963. Pro C₁₈H_2]N₃O₅S₂.0,75 H₂O vypočteno: 49,47 % C, 5,19 % H, 9,62 % N, 14,67 % S, nalezeno: 49,22 % C, 4,81 % H, 9,57 % N, 14,69 % S.

Podobným způsobem se může vyrobit následující sloučenina:

c) 3(S)-N-Hydroxy—4-(4-(4-(imidazol-2-yl)fenoxy)benzensu!fbnyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l ,4-thiazin-3-karboxamid.

Příklad 19

a) l(S),3(S)-N-Hydroxy-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-l-oxotetrahydro-2H-l ,4-thiazin-3-karboxamid a 1 (R),3(S)-N-hydroxy-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-l-oxotetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid

K roztoku 3(S)-N-hydroxy-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro2H-l,4-thiazin-3-karboxamidu (0,423 g, 1,00 mmol) ve 30 ml směsi dichlormethanu s methanolem (5:1) se po částech během 2 hodin při -10 °C přidá 0,15 g (0,85 mmol) 3-chlorperbenzoové kyseliny. Roztok se zředí 60 ml methanolu a potom se nechá projít slabě bazickou pryskyřicí Amberlite IRA-68 (10 ml), aby se odstranil vedlejší produkt 3-chlorbenzoové kyseliny. Filtrát se zahustí a odparek se chromatografuje 6 % až 12 % methanolu v dichlormethanu. Nejdříve se eluoval l(S),3(S)-N-hydroxy-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-

2,2-dimethyl-l-oxotetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid (200 mg): ’H NMR spektrum (300 MHz, DMSO-dé, δ): 10,92 (s, IH), 9,04 (s, IH), 8,57 (m, 2H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,5, 2H), 7,12 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 4,39 (s, IH), 4,33 až 4,20 (m, IH), 3,94 až 3,86 (m, IH), 3,21 až 3,10 (m, IH), 3,02 (d, J = 15 Hz, IH), 1,42 (s, 3H), 1,25 (s, 3H). Pro Ci₈H₂iN₃O₆S₂.0,15 H₂O.0,l EtOAc vypočteno: 49,00 % C, 4,94 % H, 9,32 % N, 14,22 % S, nalezeno: 48,99 % C, 4,97 % H, 9,27 % N, 14,32 % S.

Pokračováním eluce se získal l(R),3(S)-N-hydroxy-4-(4~((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-

2,2-dimethyl-l-oxotetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid (50 mg): ’HNMR spektrum (300 MHz, DMSO-dé, δ): 10,98 (s, IH), 9,20 (s, IH), 8,58 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,40 (s, IH), 4,10 až 3,90 (m, 2H), 3,45 až 3,35 (m, IH), 2,70 až 2,50 (m, IH), 1,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H). Hmotnostní spektrum (LSI): m/e pro C]₈H₂iN₃O₆S₂+H⁺ vypočteno: 440, m/e nalezeno: 440. Pro Ci₈H₂iN₃O₆S₂.0,2 H₂O.0,3 EtOAc vypočteno: 49,11 % C, 5,11 % H, 8,95% N, 13,66 % S, nalezeno: 49,21 % C, 4,98 % H, 8,99 %N, 13,60 % S.

Podobným způsobem byla vyrobena následující sloučenina:

(b) l(R),3(S)-N-hydroxy-4-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-l-oxo-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid, t.t. 145 až 147 °C. Pro C]₉H₂]ClN₂O6S₂.0,8 H₂O vypočteno: 48,3 % C, 4,48 % H, 5,93 % N, 13,55 % S, 7,41 % Cl, nalezeno: 46,96 % C, 4,69 % H, 5,64 % N, 13,01 % S, 7,30 % Cl.

-61 CZ 292942 B6

Příklad 20

3(S)-N-hydroxy-4-(4-(4-Furan-3-yl)fenoxy)benzensulfonyl)-N-hydroxy-tetrahydro-2H-l,4thiazin-3-karboxamid

Stupeň 1: K suspenzi D-penicilaminu (0,75 g, 5 mmol) v 10 ml suchého DMF se přidá

0,75 ml (5 mmol) diizopropylethylaminu. Potom se přidá 0,75 ml (6 mmol) trimethylsilylchloridu. Po 20 minutách se k homogennímu roztoku přidá l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (2,24 ml, 15 mmol). Výsledný roztok se přenese do další dělicí nálevky a pak se během 1 hodiny přikape k míchanému roztoku 0,50 ml (5,8 mmol) 1,2-dibromethanu v 10 ml DMF při 50 °C. Po 30 minutách po ukončení přidávání se roztok ochladí na 0 °C a přidá se 0,55 ml (5 mmol) N-methylmorfolinu. Potom se během 15 minut přikape roztok 4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl-chloridu (1,94 g, 5,5 mmol) v 5 ml DMF. Reakce se míchá 2 hodiny při 0 °C a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po dalších 2 hodinách se přidají další 0,3 g 4-(4-bromfenoxy)benzensulfonylchloridu. Po dalších 15 minutách se reakční směs roztřepe mezi směs ethylacetátu s hexanem (1:1) a 0,2N vodný hydrogensíran sodný. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje směsí ethylacetátu s hexanem (1:1). Spojené organické vrstvy se promyjí 0,2N vodným roztokem hydrogensíranu sodného a solným roztokem, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu, eluce gradientem od dichlormethanu do 8% methanolu v dichlormethanu. Odpařením na rotačním odpařováku se tak ze směsi dichlormethan/tórc-butylmethylether získá 3(S)-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl-tetrahydro-2H-l ,4-thiazin-3karboxylová kyselina (0,84 g, 37 %) jako pevná pěna. *H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 7,70 (d, J = 9,19 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,83 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,82,2H), 4,50 (s, IH), 4,01 (d, J = 13,24 Hz, IH), 3,7 až 3,6 (m, IH), 3,2 až 3,1 (m, IH), 2,42 (d, J = 13,98 Hz, IH), 1,61 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).

Stupeň 2: Ze směsi 0,45 g (1,0 mmol) 3(S)-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyltetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylové kyseliny a 0,11 g (1,0 mmol) 3-furan-borité kyseliny [J. Org. Chem. 49. 5237 až 5243 (1984).] ve 2 ml benzenu, 2 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 1,5 ml ethanolu se proudem argonu po dobu 15 minut odstraňuje kyslík. Potom se přidá 115 mg (0,1 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia a směs se šest dnů zahřívá na 80 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs roztřepe mezi ethylacetát a citrátový pufr o pH 4. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu, eluce gradientem od dichlormethanu do 5 % methanolu v dichlormethanu. Získá se tak 3(S)-4-(4-(4(furan-3-yl)fenoxy)benzensulfonyl-tetrahydro-2H-l,4~thiazin-3-karboxylová kyselina (0,317 g, 67 %) jako lepivá pevná pěna. Hmotnostní spektrum (FAB): pro M+Cs⁺ vypočteno: 606,0021, nalezeno: 606,0036. 'H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 7,72 až 7,43 (m, 6H), 7,04 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 6,67 (s, IH), 4,51 (s, IH), 4,1 až 3,9 (široký m, IH), 3,7 až 3,6 (široký m, IH), 3,2 až 3,1 (široký m, IH), 2,42 (široký d, J = 12,87 Hz, IH), 1,61 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).

Stupeň 3: K roztoku 3 (S)-4-(4-(4-(fiiran-3-yl)fenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydro-2H-l ,4thiazin-3-karboxylové kyseliny (293 mg, 0,62 mmol) a O-(terc-butyldifenylsilyl)hydroxylaminu (0,22 g, 0,8 mmol) v 5 ml dichlormethanu se přidá EDC (132 mg, 0,69 mmol). Po 18 hodin při 25 °C se směs roztřepe mezi IN vodný hydrogensíran sodný a dichlormethan. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu, eluce gradientem od dichlormethanu do 5 % methanolu v dichlormethanu. Získá se tak 3(S)-N-(/erc-butyldifenylsilyl)oxy-4-(4-(4-(furan-3-yl)fenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydro2H-l,4-thiazin-3-karboxamid (40 mg, 8 %). Hmotnostní spektrum (FAB): pro M+Cs⁺ vypočteno: 859,1308, nalezeno: 859,1274. *HNMR spektrum (DMSO-d₆, δ): 10,81 (s, IH), 8,17 (s, IH), 7,74 (s, IH), 7,67 až 7,61 (m, 8H), 7,45 až 7,30 (m, 6H), 7,10 (d, J = 8,83 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 6,94 (s, IH), 4,06 (s, IH), 3,95 až 3,89 (široký m, IH), 3,77 až 3,73 (široký m, IH), 2,87 až2,78 (široký m, IH), 1,28 (s, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,61 (s, 3H).

-62CZ 292942 B6

Stupeň 4: K roztoku 3(S)-N-(terc-butyldifenylsilyl)oxy-4-(4-(4-(fu^ran-3-yl)fenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamidu (35 mg) o teplotě 25 °C ve 2 ml THF se přidá 0,060 ml 2M tetrabutylamoniumfluoridu v THF. Po 30 minutách se roztok roztřepe mezi 1M fosforečnanový pufr o pH 7 a ethylacetát. Vodná vrstva se jednou extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se rozmíchá s hexanem. Výsledná pevná látka se odfiltruje. Získá se tak 3(S)-4-(4-(4-(furan“3-yl)fenoxy)benzensulfonyl-N-hydroxy-tetrahydro-2H-l,4-thiazin3-karboxamid (22 mg). *H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 9,69 (široký s, 1H), 7,24 (d, J = 8,82, 2H), 7,51 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 9,37 Hz, 4H), 6,69 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,02 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,28 až 3,12 (m, 2H), 2,50 (d, J = 12,87 Hz, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).

Příklad 21

Stupeň 1: K míchané směsi 2(R/S)-(/<?rc-butoxykarbonyl)amino-3,3-dimethyM-pentenové kyseliny (3,6 g, 15 mmol) a bezvodého hydrogenuhličitanu sodného (3,78 g, 45 mmol) ve 25 ml DMF se přikape methyljodid (1,03 ml, 17 mmol). Tato směs se míchá 27 hodin za teploty místnosti. Potom se vlije do vody (100 ml). Směs se extrahuje směsí ethylacetátu s hexanem (2.1, 3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 5% vodným roztokem thiosíranu sodného, vodou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a nakonec solným roztokem. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se tak methyl-2(R/S)(terc-butoxykarbonyl)amino-3,3-dimethyl-4-pentenoát (3,37 g, 87 %) jako sirup, který byl použit bez dalšího čištění.

Stupeň 2: K roztoku methyl-2(R/S)-(terc-butoxykarbonyl)amino-3,3-dimethyl-4pentenoátu (4,97 g, 19,3 mmol) v 50 ml dichlormethanu se při 0 °C přidá 16,5 ml kyseliny trifluorooctové. Po dvou hodinách se roztok zahustí. Zbytek se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu a promyje se nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml). Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným a zahustí se. Získá se tak methyl-2(R/S)-amino-3,3dimethyl-4-pentenoát (2,30 g), který se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a ochladí se na 0 °C. Nejdříve se přidá triethylamin (8,1 ml, 58 mmol), potom 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylchlorid (6,71 g, 21,3 mmol). Reakce se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 18 hodin. Potom se promyje 3N kyselinou chlorovodíkovou (125 ml), vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu, eluce směsí 20 % ethylacetátu v hexanu. Získá se tak 4,41 g (výtěžek 61 %) methyl-2(R/S)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino-

3,3-dimethyl-4-pentenoátu jako bílá pevná látka. Pro C20H22FNO5S vypočteno: 58,96 % C, 5,44 % H, 3,44 % N, 7,87 % S, nalezeno: 59,01 % C, 5,47 % H, 3,50 % N, 7,95 % S.

Stupeň 3: Směs methyl-2(R/S)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino-3,3-dimethyl-4pentenoátu (4,31 g, 10,6 mmol) a uhličitanu draselného (3,65 g, 26,4 mmol) se intenzivně míchá ve 25 ml DMF při 65 °C, přičemž se přikapává ethylester kyseliny bromoctové. Po 16 hodinách se přidá dalších 1,82 g uhličitanu draselného a 4,1 ml ethylesteru kyseliny bromoctové. Po dalších 3 hodinách při 65 °C se přidá 60 ml ethylesteru kyseliny bromoctové a v míchání se pokračuje další 4 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo ve vakuu odstraní (přibližně 133 Pa). Zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a solným roztokem, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém, eluce gradientem od 10 % do 20 % ethylacetátu v hexanu. Získá se tak 4,05 g (78 %) methyl-2(R/S)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl][(ethoxykarbonyl)methyl]amino-3,3dimethyl-4-pentenoátu. Pro C24H28FNO7S vypočteno: 58,42 % C, 5,72 % H, 2,84 %N, 6,50 % S, nalezeno: 58,34 % C, 5,75 % H, 2,90 % N, 6,40 % S.

Stupeň 4: Ke směsi methyl-2(R/S)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl][(ethoxykarbonyl)methyl]amino-3,3-dimethyl-4-pentenoátu (3,52 g, 7,13 mmol) ve 40 ml směsi tetrachlormethan/acetonitril/voda (2:2:3) se přidá 0,037 g (0,18 mol) monohydrátu chloridu ruthenitého

-63CZ 292942 B6 a 7,78 g (36,4 mmol) jodistanu sodného. Směs se intenzivně míchá 22 hodiny za teploty místnosti, potom se zředí 150 ml vody a extrahuje se dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se vyčistí chromatografii na silikagelu, eluce gradientem ethylacetátu s hexanem (od 1:1) až čistým ethylacetátem. Získá se tak 1 -methylester 2(R/S)-[4~(4-fluorfenoxy)benzensulfony 1] [(ethoxykarbony l)methyl]amino-

3,3-dimethyl-butandiové kyseliny (2,27 g, 62 %) jako téměř bílá pevná látka.

Stupeň 5: K roztoku methylesteru 2(R/S)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl][(ethoxykarbonyl)methyl]amino-3,3-dimethyl-butandiové kyseliny (2,00 g, 3,91 mmol) a triethylaminu (0,6 ml, 4,30 mmol) v 50 ml benzenu se při 80 °C přidá difenylfosforylazid (0,93 ml, 4,3 mmol). Po 4 hodinách se přidá benzylalkohol (1,62 ml, 15,6 mmol). Po dalších 20 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a roztřepe se mezi ethylacetát a 10% vodnou kyselinu citrónovou. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší se nad síranem sodným a zahustí. Nadbytek benzylalkoholu se odstraní destilací v destilačním přístroji Kugelrohr při 35 Pa a 70 °C. Zbytek se vyčistí chromatografii na oxidu křemičitém, eluce 30 % ethylacetátu v hexanu. Získá se tak methyl-2(R/S)-[4-(4fluorfenoxy)benzensulfonyl][(ethoxykarbonyl)methyl]amino-3-(benzyloxykarbonyl)amino-3methylbutanoát (1,81 g, 75 %) jako bezbarvý viskózní olej. Pro C29H33FN2O9S vypočteno: 58,34 % C, 5,55 % H, 4,54 % N, 5,19 % S, nalezeno: 58,50 % C, 5,43 % H, 4,60 % N, 5,16 % S.

Stupeň 7: Roztok methyl-2(R/S)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl] [(ethoxykarbony 1)methyl]amino-3-(benzyloxykarbonyl)amino-3-methylbutanoátu (l,8í g, 3,06 mmol) v 50 ml ethanolu se hydrogenuje 1 hodinu nad 0,19 g 10% palladia na uhlí pod 0,1 MPa vodíku za teploty místnosti. Katalyzátor se odstraní odfiltrováním a filtrát se zahustí. Zbytek se rozetře s 50 ml teplého diethyletheru a zfiltruje se. Získá se tak 1,07 g (80 %) methyl-2(R/S)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-3,3-dimethyl-5-oxo-piperazin-2-karboxylátu jako téměř bílá pevná látka. Pro C20H21FN2O6S vypočteno: 55,04 % C, 4,85 % H, 6,42 % N, 7,35 % S, nalezeno: 55,15 % C, 4,95 % H, 6,33 % N, 7,20 % S.

Stupeň 8: Roztok methyl-2(R/S)-l-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-3,3-dimethyl-5oxo-piperazin-2-karboxylátu (0,20 g, 0,46 mmol) a 0,123 g (0,92 mmol) jodidu lithného v 8,8 ml čerstvě předestilovaného 2,6-lutidinu se zahřeje na 120 °C. Po 1,25 hodiny se při 120 °C přidá dalších 0,123 g jodidu lithného. Po dalších třech hodinách se přidá další jodid lithný (0,123 g). Reakce se míchá další dvě hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs vlije do vody (75 ml) a extrahuje se třikrát 40 ml ethylacetátu (aby se odstranil 2,6-lutidin). Vodná vrstva se pak okyselí a extrahuje se ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným, nechají se zreagovat s aktivním uhlím, zfíltrují a zahustí. Olejovitý zbytek se rozetře s diethyletherem (5 ml) a hexanem (2 ml). Pevná látka se izoluje odfiltrováním apromytím diethyletherem. Získá se tak 121 mg (62 %) 2(R/S)-l-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-3,3-dimethyl-5-oxo-piperazin-2-karboxylové kyseliny jako béžová pevná látka. Pro Ci₉H₁₉FN2O₆S vypočteno: 54,02 % C, 4,53 % H, 6,63 % N, 7,59 % S, nalezeno: 54,13 % C, 4,59 % H, 6,54 % N, 7,47 % S:

Stupeň 9: K míchanému roztoku 02(R/S)-l-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-3,3dimethyl-5-oxo-piperazin-2-karboxylové kyseliny (50 mg, 0,12 mmol) a N-methyl-morfolinu (0,10 ml) v DMF (0,5 ml) se při 25 °C přidá 92 mg (0,18 g) PyBOP. Potom se přidá 33 mg (0,47 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu. Po 22,5 hodiny se reakční směs roztřepe mezi ethylacetát a 10% vodnou kyselinu citrónovou. Organická vrstva se promyje vodou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se znovu rozpustí ve 20 ml diethyletheru a částečně se zahustí. Získá se tak 0,23 g bílé pevné látky, která byla podle TLC analýzy poněkud nečistá. Vyčištěním chromatografii na silikagelu, eluce 0,5% kyselinou octovou v ethylacetátu, se získá 7,1 mg 2(R/S)-l-[4-(4~fluorfenoxy)benzensulfonyl]-3,3-dimethyl-N-hydroxy-5-oxo-piperazin-2karboxamidu. Hmotnostní spektrum (FAB, HR-MS) pro Ci9H2iFN₃O₆S (M+H)⁺ vypočteno:

-64CZ 292942 B6

438,1135, nalezeno: 438,1145. Pro Ci₉H₂₀Ň₃O₆SF.0,25 H₂O vypočteno: 51,63 % C, 4,68 % H,

9,51 % N, 7,26 % S, nalezeno: 51,58 % C, 4,70 % H, 9,42 % N, 7,17 % S:

Příklad 22

2(R/S)-3-Acetyl-l-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl-N-hydroxy-hexahydropyrimidin-2-karboxamid io Stupeň 1: K míchanému roztoku 1,3-diaminopropanu (6,7 ml) ve 100 ml dichlormethanu se během 2 hodin při -10 °C pomalu přidá roztok 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylchloridu (5,7 g, 20 mmol) v 50 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 15 minut po tom, co bylo přidávání ukončeno. Potom se reakční směs roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Výsledná emulze se vyčeří přidáním dichlormethanu a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dichlor15 methanem. Spojené organické vrstvy se extrahují 0,5N vodným hydrogensíranem sodným.

Hodnota pH vodné fáze se přidáním hydrogenuhličitanu sodného upraví na 8 a potom se extrahuje dichlormethanem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným a zahustí se na objem asi 50 ml. Přidáním hexanu se vytvoří sraženina, která se odfiltruje. Získá se tak N-(3-aminopropyl)-4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonamid (4,27 g) jako 20 bílá pevná látka, t.t. 184 °C (měkne), 237 °C (taje). ’H NMR spektrum (300 MHz, DMSO-d₆, δ):

7,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,38 až 7,21 (m, 4H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,6 až 3,2 (široký s, 3H), 2,80 (dd, J = 7, 7 Hz, 2H), 2,77 (dd, J = 7, 7 Hz, 2H), 1,72 až 1,60 (m, 2H).

Stupeň 2: K roztoku N-(3-aminopropyl)-4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonamidu (3,24 g,

10 mmol) ve 100 ml dichlormethanu se přidá 2,26 ml 50% roztoku ethylglyoxalátu v toluenu. Po hodinách se přidá 10 g molekulárního síta (0,3 nm). Po 18 hodinách se po částech přidá dalších 2,26 ml ethylglyoxalátu, přičemž se průběh reakce sleduje TLC. Po 4 hodinách se reakce zfiltruje Celitem 545 a filtrát se zahustí. Zbytek se vyčistí chromatografii na silikagelu, eluce nejdříve směsí hexan/dichlormethan/ethylacetát (2:2:1) a potom směsí ethylacetátu s dichlormethanem 30 (1:3). Získá se tak podle TLC analýzy 1,2 g směsi dvou sloučenin, která byla bez dalšího čištění použita v další reakci.

Stupeň 3: K roztoku produktu (1,1 g) z předchozího odstavce ve 25 ml dichlormethanu se přidá 0,67 ml 4M chlorovodíku v dioxanu. Po 1 hodině za teploty místnosti se roztok ochladí na 35 -20 °C, přidá se acetylchlorid (0,19 ml) a následuje přidání N-methylmorfolinu (0,89 ml). Po hodinách při -20 °C a 1,5 hodiny za teploty místnosti se reakční směs roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným, zahustí a zbytek se vyčistí chromatografii, eluce 40 % acetonu v hexanu. Získá se tak ethyl-2(R/S)-3-acetyl-l-4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl-hexahydropyrimidin-2-karboxylát (0,24 g) jako čirý sirup. Hmotnostní 40 spektrum (LSI, m/e): pro C₂iH₂₄FN₂O₆S (M+H)⁺ vypočteno: 451, nalezeno: 451.

Stupeň 4: Roztok ethyl-2(R/S)-3-acetyl-l-4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl-hexahydropyrimidin-2-karboxylátu (0,225 g) a hydroxylaminu (0,10 ml 50% vodného roztoku) v 5 ml ethanolu se míchá 18 hodin při 25 °C a potom ještě 24 hodin při 55 °C. Reakční roztok se zahustí 45 a chromatografuje, eluce nejdříve 40 % ethylacetátu v dichlormethanu a pak směsí dichlormethan/ethylacetát/methanol/kyselina octová (54:40:5:1). Získá se tak 37 mg (17 %) 2(R/S)-3acetyl-l-4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl-N-hydroxy-hexahydropyrimidin-2-karboxamidu jako bílá pěna po zahuštění z dichlormethanu s izooktanem, t.t. 79 °C. *H NMR spektrum (300 MHz, DMSO-dé, δ): 11,0 (široký s, IH), 9,05 (široký s, IH), 7,79 (d, J = 9, 2H), 7,39 až 50 7,30 (m, 2H), 7,28 až 7,21 (m, 2H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,77 (s, IH), 3,73 (d, J = 14,5 Hz,

IH), 3,58 (d, J = 13 Hz, IH), 3,33 až 3,13 (m, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,44 až 1,35 (m, IH), 1,17 až 1,07 (m, IH). Hmotnostní spektrum (FAB, HR) pro (+Cs)⁺ vypočteno: 570,0111, nalezeno: 570,0122. Pro Ci₉H₂oFN₃OíS.O,1 CH₂C1₂.O,25 izooktanu vypočteno: 52,05 %C, 4,97 % H, 9,06% N, 6,91 % S, nalezeno: 52,03 % C, 5,00 % H, 9,05% N, 6,85 % S. Pro

-65CZ 292942 B6

C₂₁H₂₃N₂O₆SF/*.0,4 H₂O.0,3 hexanu.0,1 toluenu vypočteno: 52,72 % C, 5,01 % H, 9,09 %N,

6,93 % S, nalezeno: 52,75 % C, 4,96 % H, 9,03 % N, 6,78 % S.

Výsledky, které byly získány během biologického testování některých výhodných provedení sloučenin podle vynálezu, jsou popsány níže.

Biologická data

Enzymové testy

Stromelysinová enzymová aktivita byla měřena použitím modifikované verze fluorogenního testu přenosu rezonanční energie, jak je popsána ve FEBS 296(3). 263 (1992); tento popis je zde zahrnut jako citace. Substrát MCA-peptid je uveden níže. Fluorescenční MCA skupina se zhasne přenosem rezonanční energie na 2,4-dinitrofenylovou skupinu. Matrix metaloproteináza štěpí tento substrát na vazbě Gly-Leu. Štěpení vede ke ztrátě přenosu energie a k velkému zvýšení fluorescence MCA skupiny.

7-methoxykumarin-4-yl-acetyl-pro-leu-gly-leu-3-(2,4-dinitrofenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-ala-arg-NH₂

MCA test byl prováděn při 37 °C v pufru, který obsahuje 50mM Tricin (pH 7,5), lOmM CaCl₂, 20mM NaCl a 1% DMSO s následujícími koncentracemi matrix metaloproteináz: l,4nM stromelysinu, 0,063nM matrilysinu a 0,030nM želatinázy A. Koncentrace MCA substrátu byla 10 nebo 20 μΜ v konečném objemu 1,6 ml. Fluorescenční data byla měřena na spektrofluorometrech Perkin-Elmer LS-5B a LS-5B s lambda^,,,., = 328 nm a lambda^.» = 393 nm. Spektrofluorometry byly spojeny s mikropočítačovými systémy slučitelnými s IBM.

Kompetitivní inhibiční analýzy

K_m pro substrát MCA peptidu s matrix metaloproteinázami je dost vysoká a přesahuje jeho rozpustnost za podmínek testu. Byla tedy stanovena zdánlivá K, (Ki,_app), aby se popsala síla inhibice. V tomto případě by však K_i>app byla v podstatě shodná s Ki, jelikož [S]«K_m. Pro stanovení K_ijapp byly koncentrace inhibitoru měněny při konstantní a nízké koncentraci substrátu a byly stanoveny míry fluorescenčních změn ve stacionárním stavu. Ve většině případů nebylo pozorováno absorpční zhášení díky přítomnosti ligandu. Pro pomalu se vázající inhibitory byl nástup inhibičních křivek měřen po dobu alespoň 45 minut tak, aby byla dosažena rovnováha. Míry změn fluorescence ve stacionárním stavu byly získány přizpůsobením křivky na rovnici pro jediný exponenciální pokles obsahující lineární fázi. Tyto proložené hodnoty lineární fáze byly vzaty jako míra stacionárního stavu. Míry stacionárního stavu byly přizpůsobeny Michaelisově rovnici popisující kompetitivní inhibici pro nelineární způsoby. Data pocházející z inhibice silné vazby byla analyzována. Hodnoty K_iapp byly stanoveny přizpůsobením dat rovnici pro silnou vazbu Morrison Seea [Biochem, Biophys. Acta 185,269 až 286 (1969.] nelineárními metodami.

-66CZ 292942 B6

Výsledky shora popsaných testů jsou uvedeny níže v tabulce 1.

Tabulka 1

Konstanty (KJ (nM) inhíbice enzymu

proiěnné enzyi

i	W	X	Y	z	Ar	HSLN	atr.	BFC	HG72kD	CO113
R/S	cb2	H-CO2C(GH3)j	ca2	0	4-bronfenyl	0,730	378,00	60,00	0,025	0,070
R/S	cb2	H-H (BC1 sůl)	ch2	0	4-bronfenyl	1,800	263,00	68,00	0,770	1,100
R/S	ch2	N-COCHj	ch2	0	fenyl	0,640	113,00	-	0,110	0,050
R/S	ch2	n-cb3	ch2	0	4-bronfenyl	1,400	1860,00	257,00	0,035	0,022
R/S	ch2	n-cohhch3	CHj	0	4-chlorfenyl	0,406	109,00	-	0,034	0,016
R/S	ch2	s	ca2	0	4-bronfenyl	0,333	169,00	-	0,040	-
R/S	cb2	N-B	ch2	0	fenyl	6,200	560,00	-	0,864	-
R/S	ch2	S	ch2	0	fenyl	0,647	201,00	-	0,025	0,029
R/S	ch2	m-so2ch3	ch2	0	4-chlorfenyl	0,150	44,00	5,50	0,022	0,015
R/S	ch2	H-CO2C(CH3)j	ch2	0	4-chlorfenyl	0,310	142,00	-	0,007	0,006

-67CZ 292942 B6

*	W	X	Ϊ	z	Ar	HSLN	aatr.	HFC	HG72kD Coll3
s	(¾	s	oie2	0	4-(furan-3-yl)fenyl	0,06	0,7	1,4	0,0017	0,002
s	CK2	s	Oie2	0	4-(isidaz-l-yl)fenyl	0,25	5	15	0,011	0,017
R	CH2 N-SO-(l-iethyl-
		-inidaz-l-yl)	ch2	0	4-chlorfenyl	0,09	40	7	0,004	0,006
S	ch2	*S=O(*R)	ch2	0	pyrid-4-yl	1,4		32	0,094	0,13
S	ch2	*S=O(*S)	CMe2	0	pyrid-4-yl	2,3		31	0,49	0,16
R/S C=0	NB	CHe2	0	4-fluorfenyl	0,84		5,9	0,066	0,068
R/S CH2	ch2 n-coch3	0	4-fluorfenyl	4,4			0,077	0,088
s	ch2	S	Ole2	0	4-chlorfenyl	0,059		1,3	0,017	0,001
s	®2	S=0	Ofe2	0	4-chlorfenyl	2,5			0,0018
s	ch2	S	Ote2	s	pyrid-4-yl
R/S CH2	H-CH3	ch2	0	fenyl	6,300	2177,00	-	0,101	0,158
R	cb2	0	cb2	0	4-chlorfenyl	0,093	77,00	8,90	0,031	0,021
R	ch2;	N-CH3 (HC1 sůl)	ch2	0	4-chlorfenyl	0,670	993,00	130,00	0,025	0,020
R	ch2	N-H (HC1 sůl)	ch2	0	4-chlorfenyl	1,000	171,00	34,00	0,413	0,363
R	cb2	m-so2cb3	ch2	0	4-chlorfenyl	0,043	28,00	2,50	0,003	0,002
R/S CE2	S=0	ch2	0	4-broifenyl	0,410	109,00	23,00	0,013	0,017
R/S CH2	M-CO2C(CHj)3	ch2	0	4-kyanofenyl	14,000	3570,00	580,00	0,696	1,97
R/S CH2	M-COjCÍCtyj	CHj	0	2-pyridyl	17,000	2850,00	550,00	0,716	1,640
r/sch2	S	C0j	0	4-fluorfenyl	0,530	313,00	40,00	0,028	0,035
r/sch2	S=O	cb2	0	4-fluorfenyl	0,790	306,00	28,00	0,034	0,016
R	ch2	N-CO2C(CHj)3	ch2	0	4-fluorfenyl	0,490	220,00	18,00	0,026	-
R		K-H (HC1 SŮ1)	Cfl2	0	4-fluorfenyl	0,980	365,00	44,00	0,232	0,257
R	CHj	N-SO2CH3	ch2	0	4-fluorfenyl	0,130	52,00	4,70	0,007	0,005
R	N-H	c=o	ch2	0	fenyl	4,600	1300,00	210,00	0,057	0,124
S	C82	s	Ofe2	0	4-hronfenyl	0,017	2,80	0,56	0,003	0,001
S	ch2	s=o	Ofej	0	4-hroifenyl	0,056	11,00	3,60	0,009	0,010
R	ch2	N-	ch2	0	4-chlorfenyl	0,250	240,00	48,00	-	-
		(HC1 sůl)
R	ch2	h-so2ch3	ch2	0	4-nethoxyfenyl	0,190	74,00	16,00	-	-
R	N-H	c=o	CHj	0	4-fluorfenyl	5,100	1840,00	187,00	0,152	-
S	ch2	s	Ote2	0	4-pyridyl	0,170	54,00	8,20	0,083	0,038
R	ch2	N-B	CH2	0	4-fluorfenyl	1,900	2060,00	176,00	0,410	0,013
S	ch2	S		0	2-pyridil	0,510	70,00	12,00	0,202	0,074

-68CZ 292942 B6

Nádorové modely

Primární subkutánní nádory byly u samiček myší BDFi vyvolány inokulací trokaru myší nádorovou linií Lewisova plicního karcinomu (NIH). Tato nádorová linie poskytuje spontánní plicní 5 metastáze, které vznikají z primárního nádoru. Růst primárního nádoru byl sledován měřením délky a šířky subkutánního nádoru použitím kaliperu; plicní metastáze byly spočítány na konci pokusu (22 dnů po implantaci nádoru) odstraněním plic a spočtením poranění pomocí pitevního mikroskopu. Testovaná sloučenina byla podávána denně, i.p., počínaje 24 hodinami po implantaci nádoru (den 1) s pokračováním až do dne 21. Objemy primárního nádoru a počet plicních io metastází byly srovnávány s kontrolními zvířaty použitím Anova a následujícím srovnáním F statistikou. Například sloučenina z příkladu 9a) v dávce 50 mg/kg vedla ke statisticky významnému (p<0,025) zpoždění růstu nádoru, počítanému jako zpoždění dosažení objemu nádoru 1000 mm³ mezi kontrolními a ošetřenými zvířaty a jako počet plicních metastáz (p<0,05) vzhledem ke kontrole. Všechna léčiva byla podávána i.p. denně v dávce 50 mg/kg v den 1 až den 15 21. Výsledky jsou uvedeny níže v tabulce 2.

Tabulka 2

příklad č.	zpoždění růstu nádoru	% inhibice plicních metastáz
5a)	2,0 dne	13,6%
8a)	-0,1 dne	7,5 %
7a)	0,0 dne	16,1 %
9a)	7,2 dne (p<0,025)	77,6 % (p<0,05)

Model artritidy

Předem zmrazené hovězí nosní chrupavkovité zátky o hmotnosti přibližně 20 mg se upevní do polyvinylových houbiček impregnovaných Mycobacterium tuberculosis a subkutánně se 25 implantují krysím samičkám Lewis. Dávkování začalo 9 dnů po implantaci. Zátky byly izolovány o jeden týden později, byly odváženy a potom byl hydrolyzovány. Byl změřen obsah hydroxyprolinu. Účinnost byla stanovena srovnáním skupiny ošetřené sloučeninou s kontrolní skupinou ošetřenou vehikulem. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3

příklad č.	dávka p.o. (mg/kg/den)	% inhibice ztráty hmotnosti	% ochrany hydroxyprolinu
3a)	25	97,5	n.s.
2b)	25	81,1	n.s.
5a)	10	59,6	72,5
7a)	10	77,4	86,7

p<0,01 pro všechny vstupy; n.s. znamená nestanoveno

Claims (2)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Derivát (N-hydroxykarbamoyl)-l-(4-fenoxy)benzensulfonylu obecného vzorce Ia kde Y je vybráno ze skupiny složené z CH₂, C(CH₃)₂ a N-COCH₃

   X je vybráno ze skupiny složené z N-CO₂C(CH₃)₃, N-H, N-COCH₃, N-CH₃, N-CONHCH₃, S, N-SO₂CH₃, N-SO-(l-methylimidaz-l-yl), SO, CH₂,0 a N-CH₂CO₂CH₂CH₃

   W je vybráno ze skupiny složené z CH₂, NH a CO

   Ar je vybráno ze skupiny složené z 4-bromfenyl, fenyl, 4-chlorfenyl, 4-(ftiran-3-yl)fenyl, 4-(imidazol-l-yl)fenyl, pyrid-4-yl, 4-fluorfenyl, 2-pyridyl, 4-kyanfenyl, 4-methoxyfenyl a 4-pyridyl, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1 vzorce nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.