JP2003534331A - 置換１−アミノアルキルラクタム及びムスカリンレセプターアンタゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents

置換１−アミノアルキルラクタム及びムスカリンレセプターアンタゴニストとしてのそれらの使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般的にムスカリン性Ｍ２／Ｍ３レセプターアンタゴニストであり、式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１個は、独立して−Ｓ−、−Ｏ−、又は＞Ｎ−Ｒ4であり、その他は−ＣＨ2−であり；（ｐ）は、０〜３までの整数であり；ｍは、０〜３までの整数であり；ｎは、１〜６までの整数であり；Ｒ3は（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルケニル、（Ｃ1-6）アルキニル又はシクロアルキルであり；そしてＲ1、Ｒ2及びＲ3は、水素又は特定の置換基である）で表される化合物に関する。これらの化合物は、平滑筋障害に関連する疾患の処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化５】
【０００３】 〔式中、 Ｒ1及びＲ2は、それぞれの場合に独立して水素、ハロゲン、（Ｃ1-6）アルキ
ル、−ＯＲ′、−ＳＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＳＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−ＣＯＯ
Ｒ′、−ＯＣＯＲ′、−ＯＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＯＳＯ2Ｒ′、−ＯＳＯ2ＮＲ′Ｒ
″；−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＮＲ′ＣＯＲ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＳＯ2（Ｃ
Ｈ2）1-3ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、シアノ、ハロゲンアルキル又はニ
トロであり； Ｒ′及びＲ″は、それぞれの場合に独立して水素、（Ｃ1-6）アルキル、置換
（Ｃ1-6）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール（
Ｃ1-3）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1-3
）アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルであるか、又はＲ′及び
Ｒ″は、それらが結合している窒素と一緒になって５員〜７員環（場合により、
Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）0-2から選択される追加の環ヘテロ原子１個を含む）を形成
してもよく； Ｒ3は、それぞれの場合に独立して（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルケニル
、（Ｃ1-6）アルキニル又はシクロアルキルであり； Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１個は、独立して−Ｓ−、−Ｏ−又は＞Ｎ−Ｒ4であり
、その他は−ＣＨ2−であり； Ｒ4は、水素、（Ｃ1-6）アルキル、ハロゲンアルキル、アリール（Ｃ1-6）ア
ルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキル、−（Ｃ1-6）−ＣＲ′Ｒ′Ｒ′、−
ＣＯＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＳＯ2−（ＣＨ2）0-3ＮＲ′Ｒ″
、−ＣＯＮＲ′Ｒ″又は−ＰＯ（ＯＲ′）2（ここで、Ｒ′及びＲ″は上記と同
義である）であり； ｐは１〜３までの整数であり； ｍは、０〜３までの整数であり； ｎは１〜６までの整数である〕を有する化合物、或いはプロドラッグ、個別の
異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容されうるその
塩若しくは溶媒和物に関する。
【０００４】 驚くべきことに、式Ｉの化合物は、Ｍ２／Ｍ３選択的ムスカリンレセプターア
ンタゴニストであることが見出されている。
【０００５】 アセチルコリン（Ach）は、副交感神経系の主要なトランスミッターである。A
chの生理作用は、ニコチン性又はムスカリンレセプターのいずれかの活性化によ
り仲介される。これら両方の種類のレセプターは異質であり、例えば、ムスカリ
ンレセプターファミリーは５個のサブタイプ（Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4及びＭ5）を
含み、それぞれ特定の遺伝子によりコードされ、独自の薬理学及び分布を有する
。
【０００６】 ほとんど全ての平滑筋組織が、ムスカリンＭ２及びＭ３レセプターの両方を発
現し、その両方とも機能的な役割を持つ。Ｍ２レセプターは、約４対１の比率で
Ｍ３レセプターの数を上回る。一般的にＭ３レセプターは、大多数の平滑筋組織
においてアセチルコリンの直接の収縮作用を仲介する。一方、Ｍ２レセプターは
、（βアドレノレセプター）仲介弛緩を交感的に阻害することにより、平滑筋を
間接的に収縮させる。
【０００７】 ムスカリンレセプターのアンタゴニストとして作用する化合物は、平滑筋の機
能の異常に関連する幾つかの疾患状態を処置するために使用されてきた。最近ま
で、この化合物の大多数は種々のムスカリンレセプターサブタイプに対して非選
択的であり、口内乾燥、便秘、かすみ目又は頻拍のような不快な抗コリン作用性
副作用を引き起こしてきた。これらの副作用のうち最も一般的なものは、唾液腺
におけるムスカリンレセプターブロックの結果起こる口内乾燥である。最近開発
されたＭ２又はＭ３特異的アンタゴニストでは、副作用を軽減させることが示さ
れている。Ｍ２及びＭ３レセプターの同時ブロックが、平滑筋障害に関連する疾
患状態の処置に治療上有効でありうることが証拠から示唆されている。
【０００８】 Ｍ２／Ｍ３選択的アンタゴニストはほとんど開発されていなかった。本発明は
、平滑筋機能異常に関連する疾患状態の処置に有用なこの種のアンタゴニストを
提供することにより、この必要性を満たす。
【０００９】 ムスカリンレセプターサブタイプ及びそのアンタゴニストに関する更なる情報
は、下記の文献から入手可能である。平滑筋におけるムスカリンレセプターの特
定のサブタイプが、Ehlertら、Life Sciences 1997, 61, 1729-1740に記載され
ている。Hedgeら、Life Sciences 1999, 64, 419-428は、膀胱における平滑筋の
収縮性を調節するムスカリンレセプターサブタイプに言及している。Eglenら、T
rends. Pharmacol. Sci, 1994., 15, 114-119及びEglenら、Pharmacol. Rev. 19
96, 48, 531-565は、特定のムスカリンレセプターサブタイプ及び平滑筋機能に
言及している。選択的ムスカリン性アンタゴニストの臨床試験が、Nilvebrantら
、Life Sciences 1997, 60, 1129-1136; Alabaster, Life Sciences 1997, 60,
1053-1060; Osayuら、Drug Res. 1994, 44, 1242-1249及びHommaら、Neurourolo
gy and Urodynamics 1997, 345-346に記載されている。ムスカリンレセプターサ
ブタイプの選択的調節が、Eglen及びHegde, Emerging Drugs 1998, 3, 67-79で
報告されている。Eglenら、Curr. Opin. Chem. Biol. 1999, 3, 426-432は、ム
スカリンレセプターリガンド及びその治療上の潜在能力に言及している。ムスカ
リン性アセチルコリンレセプターの特定の分類が、Caulfieldら、Pharmacologic
al Reviews 1998, 50(2), 279-290に記載されている。
【００１０】 下記の文献では、一般式Ｉの化合物に関連する化合物が記載されている。エー
ザイ株式会社に譲渡されたUS 5,382,595、US 5,177,089、US 5,047,417及びUS 5
,607,953 は、特定のブテン及びプロペン酸誘導体に言及している。Merrell Dow
Pharm. Incに譲渡されたUS 4,748,182は、特定の芳香族２−アミノアルキル−
１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド誘導体及
びその抗高血圧剤及び抗不安剤としてのそれらの使用に言及している。Bayer AG
に譲渡されたUS 4,880,802及びUS 5,298,513は、中枢神経系、心臓血管系又は腸
管系の処置に有用な特定のアミノテトラリン誘導体を開示している。Dr. Karl T
homae GmbHに譲渡されたUS 4,584,293 は、特定のアミノテトラリン及び心拍数
を下げるためのそれらの使用に言及している。ドーパミンＤ−２レセプター活性
を示す特定のアミノテトラリン誘導体が、Whitby Research Inc.に譲渡されたUS
5,118,704に記載されている。Upjohn Co.に譲渡されたUS 5,545,755は、中枢神
経障害を処置するために有用な特定のアミノテトラリン誘導体に言及している。
F. Hoffmann-La Roche AGに譲渡されたWO 99/43657は、ムスカリンレセプターア
ンタゴニストとしての特定の２−アリールエチル（ピペリジン−４−イルメチル
）アミン誘導体に言及している。ドーパミンＤ２、Ｄ３及びセロトニン５ＨＴ−
１Ａレセプターに結合しうる特定の２−アミノテトラリンベンズアミドが、Homa
nら、Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(6), 1111-1121に開示されている。Glennonら
、J. Med: Chem. 1989, 32, 1921-1926は、Ｎ−フタルイミドアルキル誘導体で
あるセロトニン作用剤に言及している。
【００１１】 上記であろうと下記であろうと本明細書において引用した全ての出版物、特許
、特許出願書は、それぞれその全体を参考文献として本明細書中に組み込まれる
。
【００１２】 本発明の目的は、式Ｉのベンゾシクロアルキレニルアミン誘導体、プロドラッ
グ、個別の異性体、異性体のラセミ又は非ラセミ混合物及び薬学的に許容されう
るその塩又は水和物である。本発明は、更に、治療上有効な量の少なくとも１種
の式Ｉの化合物、又はプロドラッグ、個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非
ラセミ混合物又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物を、適切な担体
の少なくとも１種と混合して含む医薬組成物に関する。更に好ましい実施態様で
は、医薬組成物は、ムスカリン性Ｍ２／Ｍ３レセプターアンタゴニストによる処
置で緩和される疾患状態を有する患者への投与に適している。
【００１３】 他の側面では、本発明は、ムスカリン性Ｍ２／Ｍ３レセプターアンタゴニスト
による処置で緩和される疾患状態を有する患者の処置におけるそれらの化合物の
使用に関する。好ましい実施態様では、患者は、平滑筋障害、好ましくは尿生殖
路障害、気道障害、胃腸管障害、より好ましくは過活動膀胱又は排尿筋機能高進
のような尿生殖路障害及び尿意ひっ迫、頻数、膀胱容量の減少、失禁の症状等と
して発症する症候性変化；膀胱容量の変化、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約
筋痙縮等として発症する尿力学的変化のようなその症状及び排尿筋反射異常高進
（神経性膀胱）として、出口閉鎖症、出口不完全症、骨盤過敏症のような状態と
して、又は排尿筋不安定症等のような突発性の状態として通常発症する症状を含
む疾患状態を有する。他の好ましい実施態様では、疾患は、アレルギー及び喘息
のような気道障害を含む。他の好ましい実施態様では、疾患状態は、胃腸障害を
含む。
【００１４】 他の側面では、本発明は、式Ｉの化合物の調製方法であって、一般式II：
【００１５】
【化６】
【００１６】 を有する化合物を、一般式III：
【００１７】
【化７】
【００１８】 の化合物と反応させて、式Ｉ：
【００１９】
【化８】
【００２０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｐ、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ及びＺは、本明細書で定義された
ものと同義である）の化合物を得ることを含む方法に関する。
【００２１】 特記のない限り、明細書及び請求の範囲を含むこの出願に使用される下記の用
語は、下記に示す定義を有する。明細書及び添付の請求の範囲で使用されるよう
に、単数形"a"、"an"及び"the"は、文脈から明白に示される場合を除いて、複数
対象を含むことに注意しなければならない。
【００２２】 「低級アルキル」は、特記のない限り、炭素原子１〜６個までを有する一価直
鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素基を意味する。低級アルキル基の例としては、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−エチルプロピル、sec−ブチル、t
ert−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が含まれるが、これ
らに限定されない。
【００２３】 「置換低級アルキル」は、置換基１〜３個、好ましくは１個を含む本明細書で
定義された低級アルキルを意味し、置換基は、例えば、ヒドロキシル、アルコキ
シ、アミノ、アミド、カルボキシル、アシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、チオ
ールである。これらの基は低級アルキル部分の任意の炭素原子に結合してよい。
置換低級アルキル基の例としては、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル
、ジメチルアミノカルボニルメチル、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブチル
、トリフルオロメチル、トリフルオロブチル等が含まれるが、これらに限定され
ない。
【００２４】 「アルキレン」は、特記のない限り、炭素原子１〜６個までを有する二価直鎖
状又は分岐鎖状飽和炭化水素基を意味する。アルキレン基の例としては、メチレ
ン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、２−エチルブチ
レン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２５】 「アルケニル」は、特記のない限り、二重結合を含み、炭素原子２〜６個まで
を有する一価直鎖状又は分岐鎖状不飽和炭化水素基を意味する。アルケニル基の
例としては、エテニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル等が含まれるが
、これらに限定されない。
【００２６】 「アルキニル」は、特記のない限り、三重結合を含み、炭素原子２〜６個まで
を有する一価直鎖状又は分岐鎖状不飽和炭化水素基を意味する。アルキニル基の
例としては、エチニル、１−プロピニル、２−ブチニル、プロパルギル等が含ま
れるが、これらに限定されない。
【００２７】 「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒを意味し、ここでＲは本明細書で定義された低
級アルキル基である。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプ
ロポキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】 「アリール」は、特記のない限り、場合によりヒドロキシ、シアノ、低級アル
キル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハ
ロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ
、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノ
スルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリール
スルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ア
ルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される置換基の１
個以上、好ましくは１又は２個で置換されうる、個別の環１個又は少なくとも１
個の環が芳香族の性質を持つ縮合環１個以上よりなる一価芳香族炭素環式基を意
味する。あるいはまた、アリール環の隣接する原子２個が、メチレンジオキシ又
はエチレンジオキシ基で置換されてもよい。アリール基の例としては、フェニル
、ナフチル、ビフェニル、インダニル、アントラキノリル、tert−ブチルフェニ
ル、１，３−ベンゾジオキソリル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】 「アリールアルキル」は、基Ｒ′Ｒ″−を意味し、ここでＲ′は、本明細書で
定義されたアリール基であり、Ｒ″は本明細書で定義されたアルキル基である。
アリールアルキル基の例としては、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプ
ロピル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】 「シクロアルキル」は、特記のない限り、場合によりヒドロキシ、シアノ、低
級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲ
ン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、
アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル
アミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ア
リールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニ
ル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される置換
基１個以上、好ましくは１又は２個で置換されうる、環１個当たり炭素３〜８個
の環１個以上、好ましくは１又は２個よりなる一価飽和炭素環式基を意味する。
シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、３−エチルシ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル等が含まれるが、これらに限定さ
れない。
【００３１】 「シクロアルキルアルキル」は、基Ｒ′Ｒ″−を意味し、ここでＲ′は本明細
書で定義されたシクロアルキル基であり、Ｒ″は本明細書で定義されたアルキル
基である。シクロアルキルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル、シ
クロヘキシルメチル、シクロペンチルエチル等が含まれるが、これらに限定され
ない。
【００３２】 「ヘテロアリール」は、特記のない限り、場合によりヒドロキシ、シアノ、低
級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲ
ン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、
アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル
アミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ア
リールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニ
ル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される置換
基１個以上、好ましくは１又は２個で置換されうる、環１個当たり原子４〜８個
を有し、（窒素、酸素又は硫黄から選択される）ヘテロ原子１個以上、好ましく
は１又は２個を環内に含む環１個以上、好ましくは１〜３個を有する一価芳香族
環式基を意味する。ヘテロアリール基の例としては、イミダゾリル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピリジニル、キノリニル、
イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベ
ンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、
インダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ナ
フチリジニル、ベンゼンスルホニルチオフェニル等が含まれるが、これらに限定
されない。
【００３３】 「ヘテロアリールアルキル」（又は「ヘテロアラルキル」）は、式：Ｒ′Ｒ″
の基を意味し、ここで、Ｒ′は本明細書で定義されたヘテロアリール基であり、
Ｒ″は本明細書で定義されたアルキレン基である。ヘテロアリールアルキル基の
例としては、２−イミダゾリルメチル、３−ピロリルエチル等が含まれるが、こ
れらに限定されない。
【００３４】 「ヘテロシクリル」は、特記のない限り、場合によりヒドロキシ、オキソ、シ
アノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、アルキルチオ
、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカル
ボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、
アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルア
ミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノ
カルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択さ
れる置換基１個以上、好ましくは１又は２個で置換されうる、環１個当たり原子
３〜８個を有し、（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）0-2から選択される）環ヘテロ原子１個
以上を組み込む環１個以上、好ましくは１又は２個よりなる一価飽和環式基を意
味する。複素環式基の例としては、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル
、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル等
が含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】 「ヘテロシクロアルキル」（又は「ヘテロシクリルアルキル」）は、式：Ｒ′
Ｒ″の基を意味し、ここでＲ′は本明細書で定義された複素環式基であり、Ｒ″
は本明細書で定義されたアルキレン基である。ヘテロシクロアルキル基の例とし
ては、１−ピペラジニルメチル、２−モルホリノメチル等が含まれるが、これら
に限定されない。
【００３６】 「ハロゲン」は、基フルオロ、ブロモ、クロロ及び／又はヨードを意味する。
【００３７】 「ハロゲンアルキル」は、本明細書で定義されたハロゲン原子１個以上により
任意の位置で置換されている、本明細書で定義された低級アルキル基を意味する
。ハロゲンアルキル基の例としては、１，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジ
クロロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，
２，２−トリクロロエチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】 「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基１個以上で置換されている、本明細
書で定義された低級アルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例としては
、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒ
ドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロ
キシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−
ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル
及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル等が含まれるが、これ
らに限定されない。
【００３９】 「アシルオキシ」は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒを意味し、ここでＲは本明細書で
定義された低級アルキル基である。アシルオキシ基の例としては、アセトキシ、
プロピオニルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】 「アルコキシカルボニル」又は「アルキルエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
Ｒを意味し、ここで、Ｒは本明細書で定義された低級アルキル基である。アルコ
キシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、se
c−ブトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル等が含まれるが、これ
らに限定されない。
【００４１】 「アリールオキシカルボニル」又は「アリールエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）−
Ｏ−Ｒを意味し、ここでＲは本明細書で定義されたアリール基である。アリール
オキシカルボニル基の例としては、フェニルエステル、ナフチルエステル等が含
まれるが、これらに限定されない。
【００４２】 「アリールアルコキシカルボニル」又は「アリールアルキルエステル」は、基
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＲＲ′を意味し、ここでＲは本明細書で定義された低級アルキ
ル基であり、Ｒ′は本明細書で定義されたアリール基である。アリールオキシカ
ルボニル基の例としては、ベンジルエステル、フェニルエチルエステル等が含ま
れるが、これらに限定されない。
【００４３】 「アルキルカルボニル」（又は「アシル」）は、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、
ここでＲは本明細書で定義された低級アルキル基である。アルキルカルボニル基
の例としては、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、sec−ブチリル、ｔ−
ブチリル、イソプロピオニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】 「アリールカルボニル」は、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここでＲは本明細書
で定義されたアリール基である。アリールカルボニル基の例としては、ベンゾイ
ル、ナフトイル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】 「アリールアルキルカルボニル」（又は「アラルキルカルボニル」）は、基Ｒ
−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここでＲは本明細書で定義されたアリールアルキル基で
ある。アリールアルキルカルボニル基の例としては、フェニルアセチル等が含ま
れるが、これらに限定されない。
【００４６】 「ヘテロアリールカルボニル」は、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここでＲは本
明細書で定義されたヘテロアリール基である。ヘテロアリールカルボニル基の例
としては、ピリジノイル、３−メチルイソオキサゾロイル、イソオキサゾロイル
、チエノイル、フロイル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】 「ヘテロシクリルカルボニル」（又は「ヘテロシクロカルボニル」）は、基Ｒ
−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここでＲは本明細書で定義されたヘテロシクリル基であ
る。ヘテロシクリルカルボニル基の例としては、ピペラジノイル、モルホリノイ
ル、ピロリンジノイル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】 「シクロアルキルカルボニル」は、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここでＲは本
明細書で定義されたシクロアルキル基である。シクロアルキルカルボニル基の例
としては、シクロブタノイル、シクロペンタノイル、シクロヘキサノイル等が含
まれるが、これらに限定されない。
【００４９】 「アルキルアミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここで
Ｒ′は本明細書で定義された低級アルキルであり、Ｒ″は水素又は本明細書で定
義された低級アルキルである。アルキルアミノカルボニルの例としては、メチル
アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ｔ−ブチルアミノカルボニル、
ｎ−ブチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル等が含まれるが、
これらに限定されない。
【００５０】 「アリールアミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここで
Ｒ′は本明細書で定義されたアリールであり、Ｒ″は水素又は本明細書で定義さ
れたアリールである。アリールアミノカルボニルの例としては、フェニルアミノ
カルボニル、メトキシフェニルアミノカルボニル、ジフェニルアミノカルボニル
、ジメトキシフェニルアミノカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない
。
【００５１】 「ヘテロアリールアミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″を意味し
、ここでＲ′は本明細書で定義されたヘテロアリールであり、Ｒ″は水素又は本
明細書で定義されたヘテロアリールである。ヘテロアリールアミノカルボニルの
例としては、ピリジニルアミノカルボニル、チエニルアミノカルボニル、フラニ
ルアミノカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】 「アルキルカルボニルアミノ」は、基−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ′を意味し、ここで
Ｒ′は本明細書で定義された低級アルキルである。アルキルカルボニルアミノの
例としては、メチルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔ−ブ
チルカルボニルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】 「アリールカルボニルアミノ」は、基−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ′を意味し、ここで
Ｒ′は本明細書で定義されたアリールである。アリールカルボニルアミノの例と
しては、フェニルカルボニルアミノ、トシルカルボニルアミノ等が含まれるが、
これらに限定されない。
【００５４】 「アルキルカルバモイル」は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここ
でＲ′は本明細書で定義された低級アルキルであり、Ｒ″は水素又は本明細書で
定義された低級アルキルである。アルキルカルバモイルの例としては、メチルカ
ルバモイル、エチルカルバモイル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】 「アリールカルバモイル」は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここ
でＲ′は本明細書で定義された低級アリールであり、Ｒ″は水素又は本明細書で
定義されたアリールである。アリールカルバモイルの例としては、フェニルカル
バモイル、ナフチルカルバモイル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５６】 「アリールアルキルカルバモイル」は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ′Ｒ″を意
味し、ここでＲ′は本明細書で定義された低級アルキルであり、Ｒ″は本明細書
で定義されたアリールである。アリールアルキルカルバモイルの例としては、ベ
ンジルカルバモイル、フェニルエチルカルバモイル等が含まれるが、これらに限
定されない。
【００５７】 「アルキルアミノスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ′Ｒ″を意味し、こ
こでＲ′は本明細書で定義された低級アルキルであり、Ｒ″は水素又は本明細書
で定義された低級アルキルである。アルキルアミノスルホニルの例としては、メ
チルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル等が含まれるが、これらに限
定されない。
【００５８】 「アリールアミノスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ′Ｒ″を意味し、こ
こでＲ′は本明細書で定義されたアリールであり、Ｒ″は水素又は本明細書で定
義されたアリールである。アリールアミノスルホニルの例としては、フェニルア
ミノスルホニル、メトキシフェニルアミノスルホニル等が含まれるが、これらに
限定されない。
【００５９】 「ヘテロアリールアミノスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ′Ｒ″を意味
し、ここでＲ′は本明細書で定義されたヘテロアリールであり、Ｒ″は水素又は
本明細書で定義されたヘテロアリールである。ヘテロアリールアミノスルホニル
の例としては、チエニルアミノスルホニル、ピペリジニルアミノスルホニル、フ
ラニルアミノスルホニル、イミダゾリルアミノスルホニル等が含まれるが、これ
らに限定されない。
【００６０】 「アルキルスルホニルアミノ」は、基−Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ′を意味し、ここ
でＲ′は本明細書で定義された低級アルキルである。アルキルスルホニルアミノ
の例としては、メチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ等が含まれ
るが、これらに限定されない。
【００６１】 「アリールスルホニルアミノ」は、基−Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ′を意味し、ここ
でＲ′は本明細書で定義されたアリールである。アリールスルホニルアミノの例
としては、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ等が含まれる
が、これらに限定されない。
【００６２】 「アルキルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2−Ｒを意味し、ここでＲは本明細
書で定義された低級アルキル又は置換低級アルキルである。アルキルスルホニル
の例としては、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、プロピルス
ルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】 「アリールスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2−Ｒを意味し、ここでＲは本明細
書で定義されたアリールである。アリールスルホニルの例としては、フェニルス
ルホニル、ニトロフェニルスルホニル、メトキシフェニルスルホニル、３，４，
５−トリメトキシフェニルスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６４】 「ヘテロアリールスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2−Ｒを意味し、ここでＲは
本明細書で定義されたヘテロアリールである。ヘテロアリールスルホニルの例と
しては、チエニルスルホニル、フラニルスルホニル、イミダゾリルスルホニル、
Ｎ−メチルイミダゾリルスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】 「ヘテロシクリルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2−Ｒを意味し、ここでＲは
本明細書で定義されたヘテロシクリルである。ヘテロシクリルスルホニルの例と
しては、ピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル等が含まれるが、こ
れらに限定されない。
【００６６】 「アルキルスルホニルオキシ」は、基−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−Ｒを意味し、ここで
Ｒは本明細書で定義された低級アルキル又は置換低級アルキルである。アルキル
スルホニルオキシの例としては、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチル
スルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ等が含まれるが、これらに限定さ
れない。
【００６７】 「アリールスルホニルオキシ」は、基−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−Ｒを意味し、ここで
Ｒは本明細書で定義されたアリールである。アリールスルホニルオキシの例とし
ては、ベンゼンスルホニルオキシ、４−クロロベンゼンスルホニルオキシ等が含
まれるが、これらに限定されない。
【００６８】 「ヘテロアリールスルホニルオキシ」は、基−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−Ｒを意味し、
ここでＲは本明細書で定義されたヘテロアリールである。ヘテロアリールスルホ
ニルオキシの例としては、チエニルスルホニルオキシ等が含まれるが、これらに
限定されない。
【００６９】 「ヘテロシクリルスルホニルオキシ」は、基−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−Ｒを意味し、
ここでＲは本明細書で定義されたヘテロシクリルである。ヘテロシクリルスルホ
ニルオキシの例としては、３，５−ジメチルイソオキサゾールスルホニルオキシ
、ピロリジニルスルホニルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】 「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起こらなくてもよいか又は
起こる必要がなく、記載が、事象又は状況が起こる場合及び起こらない場合を含
むことを意味する。例えば、「場合により結合」は、結合が存在するか又はしな
くてもよく、記載は単一、二重又は三重結合を含む。
【００７１】 「離脱基」は、合成有機化学において慣習的に関連する意味を有する基、すな
わちアルキル化条件下で置換されうる原子又は基を意味する。離脱基の例として
は、ハロゲン、アルカン−又はアリールスルホニルオキシ、例えばメタンスルホ
ニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ
、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロゲンホスフィノイルオキシ、場合に
より置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等が含
まれるが、これらに限定されない。
【００７２】 「保護基」は、多官能化合物において１個の反応部位を、合成化学でそれと慣
習的に関連する意味において、化学反応が他の非保護反応部位で選択的に実施さ
れうるように選択的にブロックする基を意味する。本発明の特定の方法は、反応
体に存在する反応性酸素原子をブロックする保護基に依存する。連続的及び選択
的に除去されてよい、アルコール又はフェノールヒドロキシル基に許容されうる
保護基には、アセタート、ハロゲンアルキルカルボナート、ベンジルエーテル、
アルキルシリルエーテル、ヘテロシクリルエーテル及びメチル又はアルキルエー
テル等として保護される基が含まれる。カルボキシル基の保護基は、ヒドロキシ
基について記載されたものと同様であり、好ましくはtert−ブチル、ベンジル又
はメチルエステルである。保護基の例は、T.W. Greeneら、Protective Groups i
n Organic Chemistry, (J. Wiley、第２版1991) 及びHarrisonら、Compendium o
f Synthetic Organic Methods, １〜８巻（J. Wiley and Sons 1971-1996）で見
出すことができる。
【００７３】 「アミノ保護基」は、合成処理中の望ましくない反応に対して、窒素原子を保
護することを意図する有機基を言及する保護基を意味し、ベンジル、ベンジルオ
キシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニ
ル（ＢＯＣ）、トリフルオロアセチル等が含まれるが、これらに限定されない。
ＢＯＣ又はＣＢＺのいずれかをアミノ保護基として使用することが好ましく、そ
の理由としては、例えば、ＢＯＣの場合は弱酸、例としては酢酸エチル中のトリ
フルオロ酢酸若しくは塩酸により又はＣＢＺの場合は接触水素添加により除去す
ることが相対的に容易であるからである。
【００７４】 「脱保護」は、選択的反応が完了した後、保護基を除去する方法を意味する。
特定の保護基が、その利便性又は除去の容易さのため他のものより好ましい。保
護ヒドロキシル又はカルボキシル基のための脱保護試薬には、炭酸カリウム若し
くはナトリウム、アルコール溶液中の水酸化リチウム、メタノール中の亜鉛、酢
酸、トリフルオロ酢酸、パラジウム触媒又は三臭化ホウ素等が含まれる。
【００７５】 「異性」は、同一の分子式を有するが、性質若しくは原子の結合序列又は空間
における原子の配置が異なる化合物を意味する。空間において原子の配置が異な
る異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は、「
ジアステレオ異性体」と称され、重ね合わすことのできない鏡像の立体異性体は
、「鏡像異性体」と称されるか又は時には光学異性体とも称される。４個の同一
でない置換基に結合している炭素原子は「キラル中心」と称される。
【００７６】 「キラル異性体」はキラル中心１個を有する化合物を意味する。それは対向す
るキラリティーの鏡像異性体２個の形態を有し、個別の鏡像異性体としてか、又
は鏡像異性体の混合物としてのいずれかで存在してよい。対向するキラリティー
の個別の鏡像異性形態の等量を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と称される
。２個以上のキラル中心を有する化合物は、２n-1個（ここで、ｎはキラル中心
の数である）の鏡像異性体対を有する。キラル中心２個以上を持つ化合物は、個
別のジアステレオマーとして、又は「ジアステレオマー混合物」と称されるジア
ステレオマーの混合物としてのいずれかで存在してよい。キラル中心１個が存在
する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）により特徴づ
けられてよい。絶対配置は、キラル中心に結合している置換基の空間における配
置を意味する。考慮されるキラル中心に結合している置換基は、Sequence Rule
of Cahn, Ingold and Prelog (Cahnら、Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 3
85; errata 511; Cahnら、Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn及びIngold, J. C
hem. Soc. 1951 (London), 612; Cahnら、Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J.
Chem. Educ. 1964, 41, 116) に従って順位付けされる。
【００７７】 「幾何異性体」は、その存在を二重結合の周囲の束縛回転に依存するジアステ
レオマーを意味する。これらの配置は、接頭語シス及びトランス、又はＺ及びＥ
により名称が異なり、それは、Cahn-Ingold-Prelog規則に従って、基が分子中の
二重結合の同一側又は反対側にあるかを示す。
【００７８】 「アトロプ異性体」は、その存在を、中心結合の周囲の大形の基の回転を束縛
することにより引き起こされる束縛回転に依存する異性体を意味する。
【００７９】 「実質的に純粋」は、目的の鏡像異性体又は立体異性体が、少なくとも約８０
モル％、より好ましくは少なくとも約９０モル％、最も好ましくは少なくとも約
９５モル％で存在することを意味する。
【００８０】 「薬学的に許容されうる」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的に、
それ以外にも望ましくないものでない医薬組成物の調製に有用であることを意味
し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学用に許容されうることを含む。
【００８１】 化合物の「薬学的に許容されうる塩」は、本明細書で定義されたように薬学的
に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような
塩は下記を含む： （１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸により形成され
る酸付加塩、又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸
、クエン酸、エタンスルホン酸，フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グ
ルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン
酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベン
ゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリ
フルオロ酢酸等のような有機酸により形成される酸付加塩；或いは （２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属
イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンで置換されているか、
又は有機若しくは無機塩基と配位するかのいずれかの場合に形成される塩。許容
されうる有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグ
ルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が含まれる。許容されうる無
機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム及び水酸化ナトリウムが含まれる。
【００８２】 好ましい薬学的に許容されうる塩は、塩酸、トリフルオロ酢酸、ジベンゾイル
−Ｌ−酒石酸及びリン酸から形成される塩である。
【００８３】 薬学的に許容されうる塩に参照される全てのものには、同じ酸付加塩の本明細
書で定義される溶剤付加形態（溶媒和物）又は結晶形（多形相）が含まれること
を理解するべきである。
【００８４】 「結晶形」（又は多形相）は、化合物が異なる結晶充填配置において結晶化さ
れ得、その全てが同一の元素組成を有する結晶構造を意味する。異なる結晶形は
、通常、異なるＸ線回析パターン、赤外線スペクトル、融点、密集硬度、結晶形
状、光学及び電気的特性、安定性並びに溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速
度、保存温度及び他の要素により１種類の結晶形で占められる。
【００８５】 「溶媒和物」は、溶媒の理論量又は非理論量のいずれかを含有する溶媒付加形
態を意味する。幾つかの化合物は、溶媒分子を一定のモル比で結晶質固態に捕捉
する傾向があり、従って溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒
和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラ
ートである。水和物は、水の分子１個以上と、水がその分子状態をＨ2Ｏに維持
する物質１個との組み合わせにより形成され、そのような組み合わせにより水和
物１個以上が形成できる。
【００８６】 「プロドラッグ」は、目的の薬理学的効果を生み出すため、投与した後、被検
者によりインビボで、例えば生物学的流体又は酵素により、薬理学的に活性の形
態の化合物に代謝されなければならない、薬理学的に不活性な形態の化合物を意
味する。プロドラッグは、吸収される前、吸収の間、吸収の後、又は特定の部位
で代謝されうる。多くの化合物にとって代謝は主に肝臓で起きるが、他のほぼ全
ての組織及び器官、特に肺が種々の程度の代謝を行うことができる。化合物のプ
ロドラッグ形態を、例えば、生物学的利用能を向上させ、苦味又は胃腸刺激性の
ような不快な特徴を覆い隠すか、減少させることにより被検者の受容性を改善し
、例えば静脈内使用のために溶解度を変化させ、持続性又は徐放性放出若しくは
送達を提供し、配合の容易性を向上させ、又は部位特異的送達を提供するために
使用してよい。プロドラッグは、The Organic Chemistry of Drug Design and D
rug Action, Richard B. Silverman著、Academic Press, San Diego, 1992. 第
８章: "Prodrugs and Drug delivery Systems" 352頁-401頁; Design of Prodru
gs, H. Bundgaard編、Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biophar
maceutical Properties through Prodrugs and Analogs. E. B. Roche編、Ameri
can Pharmaceutical Association, Washington, 1977及びDrug Delivery System
s, R.L. Juliano編、Oxford Univ. Press, Oxford, 1980に記載されている。
【００８７】 「患者」又は「被検者」は哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、
ヒト、チンパンジーと他の類人猿及びサル類のような人類以外の霊長類；ウシ、
ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタのような家畜；ウサギ、イヌ及びネコのような愛玩
動物；ラット、マウス及びモルモットのような齧歯類を含む実験動物を含む哺乳
類のあらゆる構成員を意味するが、これらに限定されない。非哺乳動物の例とし
ては、トリ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００８８】 「治療上有効な量」は、化合物の量が、疾患状態を処置するために被検者に投
与する場合、疾患状態にそのような処置を行うために十分な量であることを意味
する。「治療上有効な量」は、化合物、処置されている疾患状態、処置される疾
患の重篤度、被検者の年齢及び相対的な健康状態、投与経路及び形態、診察して
いる医師又は獣医の判断並びに他の要因に応じて変化する。
【００８９】 本明細書で使用される「薬理学的効果」は、意図される治療目的を達成する被
検者に生ずる効果を包含する。１つの好ましい実施態様において、薬理学的効果
は、処置されている被検者の一次適応症が予防され、緩和され又は軽減されるこ
とを意味する。例えば、薬理学的効果は、処置される被検者における一次適応症
の予防、緩和又は軽減を結果的にもたらすものであるかもしれない。他の好まし
い実施態様において、薬理学的効果は、処置されている被検者の一次適応症の障
害又は症状が予防され、緩和され又は軽減されることを意味する。例えば、薬理
学的効果は、処置されている被検者における一次適応症の予防又は軽減を結果的
にもたらすものであるかもしれない。
【００９０】 「疾患状態」は、あらゆる疾患、状態、症状又は適応症を意味する。
【００９１】 疾患状態を「処置する」又は疾患状態の「処置」は下記を含む： （１）疾患状態の予防、すなわち疾患状態に暴露される又は罹患しやすくなって
いるが、まだ疾患状態の症状を経験又は表していない被検者において、疾患状態
の臨床症状を進展させないこと、 （２）疾患状態の抑制、すなわち疾患状態又はその臨床症状の進展を制止するこ
と、或いは （３）疾患状態の緩和、すなわち疾患状態又はその臨床症状を一時的又は永久的
に退行させること。
【００９２】 「アンタゴニスト」は、他の分子又はレセプター部位の作用を減退させるか若
しくは防止する化合物、薬剤、酵素抑制剤又はホルモンのような分子を意味する
。
【００９３】 「尿路の症状」と互換的に使用されている「尿路の障害」又は「尿路病」は、
尿路の病理的変化を意味する。尿路の症状には、過活動膀胱（排尿筋機能高進と
しても知られている）、出口閉鎖症、出口不完全症及び骨盤過敏症が含まれる。
【００９４】 「過活動膀胱」又は「排尿筋機能高進」には、尿意ひっ迫、頻数、膀胱容量の
減少、失禁の症状等として発症する症候性変化；膀胱容量の変化、排尿閾値、不
安定な膀胱収縮、括約筋痙縮等として発症する尿力学的変化及び排尿筋反射異常
高進（神経性膀胱）として、出口閉鎖症、出口不完全症、骨盤過敏症のような状
態として、又は排尿筋不安定症等のような突発性の状態として通常発症する症状
が含まれるが、これらに限定されない。
【００９５】 「出口閉鎖症」には、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、尿道狭窄症、腫瘍等が含
まれるが、これらに限定されない。通常、閉塞性（低流量、排尿開始が困難等）
又は刺激性（尿意ひっ迫、恥骨上部疼痛等）として症候的に発症する。
【００９６】 「出口不完全症」には、尿道運動機能高進、固有括約筋欠損又は混合型失禁が
含まれるが、これらに限定されない。通常、腹圧性尿失禁として症候的に発症す
る。
【００９７】 「骨盤過敏症」には、骨盤疼痛、間質（細胞）膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、
外陰痛、尿道炎、睾丸痛等が含まれるが、これらに限定されない。骨盤部の疼痛
、炎症又は不快感として症候的に発症し、通常、過活動膀胱の症状が含まれる。
【００９８】 命名法：本発明の化合物の命名及び番号付けを下記に説明する。
【００９９】
【化９】
【０１００】 一般的に、本出願書に使用される命名法は、IUPAC系統的命名法を生み出すBei
lstein InstituteコンピュータシステムであるAUTONOM（登録商標）に基づく。
例えば、Ｒ1及びＲ2がメトキシであり、Ｒ3がプロピルであり、ｐが２であり、
ｎが３であり、ｍが２であり、Ｘ及びＹが−ＣＨ2−であり、そしてＺが＞ＮＨ
である式Ｉの化合物は、４−｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジ
アゼパン−５−オンと命名される。
【０１０１】 発明の概要に記載された本発明の化合物のうち、式Ｉの特定の化合物、或いは
プロドラッグ、個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬
学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物が好ましい。
【０１０２】 Ｒ1及びＲ2は、それぞれの場合に独立して、好ましくは水素、ハロゲン、（Ｃ1-6 ）アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル又はアルキルスルホニルオキ
シであり、より好ましくは水素、メトキシ、メチルスルホニル又はメチルスルホ
ニルオキシである。
【０１０３】 Ｒ3は、それぞれの場合に独立して、好ましくは低級アルキル、低級アルケニ
ル又は低級アルキニルであり、より好ましくはエチル、プロピル、イソプロピル
、アリル又はプロパルギルであり、更により好ましくはエチル又はプロピルであ
る。
【０１０４】 Ｒ4は、好ましくは水素である。
【０１０５】 ｐは、好ましくは１〜３、より好ましくは１又は２、更により好ましくは２で
ある。
【０１０６】 ｍは、好ましくは０〜３、より好ましくは１又は２、更により好ましくは２で
ある。
【０１０７】 ｎは、好ましくは１〜６、より好ましくは１〜３、更により好ましくは３であ
る。
【０１０８】 Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１個は、それぞれの場合に独立して、好ましくは−Ｓ−
、−Ｏ−又は＞Ｎ−Ｒ4であり、最も好ましくは＞Ｎ−Ｒ4であり、更により好ま
しくは＞ＮＨである。
【０１０９】 特に好ましいものは、ｐが２である一般式Ｉの化合物である。
【０１１０】 他の好ましい実施態様において、ｐは２であり、そしてＸ、Ｙ又はＺのうちの
１個は＞Ｎ−Ｒ4であり、その他は−ＣＨ2−であり、他の好ましい実施態様では
、ｐは２であり、Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１個は＞Ｎ−Ｒ4であり、その他は−Ｃ
Ｈ2−であり、そしてＲ4は水素である。
【０１１１】 他の好ましい実施態様において、ｐは２であり、そしてｍは１であり、他の好
ましい実施態様において、ｐは２であり、ｍは１であり、そしてＹは＞Ｎ−Ｒ4
であり、その他は−ＣＨ2−であり、他の好ましい実施態様では、ｐは２であり
、ｍは１であり、そしてＹは＞ＮＨであり、その他は−ＣＨ2−である。更に好
ましい実施態様において、ｐは２であり、ｍは１であり、そしてＺは＞Ｎ−Ｒ4
であり、その他は−ＣＨ2−であり、他の好ましい実施態様では、ｐは２であり
、ｍは１であり、そしてＺは＞ＮＨであり、その他は−ＣＨ2−である。そのよ
うな化合物の例は、４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−
５−オンである。
【０１１２】 他の好ましい実施態様において、ｐは２であり、そしてｍは２であり、他の好
ましい実施態様において、ｐは２であり、ｍは２であり、そしてＸ、Ｙ又はＺの
うちの１個は＞Ｎ−Ｒ4であり、その他は−ＣＨ2−であり、他の好ましい実施態
様では、ｐは２であり、ｍは２であり、そしてＸ、Ｙ又はＺのうちの１個は＞Ｎ
Ｈであり、その他は−ＣＨ2−である。更に好ましい実施態様では、ｐは２であ
り、ｍは２であり、そしてＸは＞Ｎ−Ｒ4であり、その他は−ＣＨ2−である。
【０１１３】 他の好ましい実施態様において、ｐは２であり、ｍは２であり、そしてＹは＞
Ｎ−Ｒ4であり、その他は−ＣＨ2−である。以下は、そのような化合物の例であ
る： １−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２
−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン； ４−（２−ジメチルアミノエタンスルホニル）−１−｛４−〔（７−メトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチ
ル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン；又は １−｛４−〔（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−
イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン。
【０１１４】 更に好ましい実施態様において、ｐは２であり、ｍは２であり、そしてＺは＞
Ｎ−Ｒ4であり、その他は−ＣＨ2−であり、以下は、そのような化合物の例であ
る： ３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホン酸７−｛〔４−（７−オキ
ソ〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）ブチル〕プロピルアミノ｝−５，６，７，
８−テトラヒドロナフタレン−２−イルエステル；又は ４−｛５−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２
−イル）プロピルアミノ〕ペンチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン。
【０１１５】 他の好ましい実施態様において、ｎは３であり、他の好ましい実施態様では、
ｎは３であり、そしてＸ、Ｙ又はＺのうちの１個は＞Ｎ−Ｒ4であり、その他は
−ＣＨ2−である。
【０１１６】 他の実施態様では、ｎは３であり、そしてｐは２であり、他の好ましい実施態
様では、ｎは３であり、ｐは２であり、そしてＸ、Ｙ又はＺのうちの１個は＞Ｎ
−Ｒ4であり、その他は−ＣＨ2−であり、他の好ましい実施態様では、ｎは３で
あり、ｐは２であり、そしてＸ、Ｙ又はＺのうちの１個は＞ＮＨであり、その他
は−ＣＨ2−である。他の好ましい実施態様では、ｎは３であり、ｐは２であり
、ｍは２であり、そしてＸ，Ｙ又はＺのうちの１個は＞Ｎ−Ｒ4であり、その他
は−ＣＨ2−であり、他の好ましい実施態様では、ｎは３であり、ｐは２であり
、ｍは２であり、Ｘは＞ＮＨであり、そしてＹ及びＺは−ＣＨ2−である。他の
好ましい実施態様では、ｎは３であり、ｐは２であり、ｍは２であり、Ｙは＞Ｎ
Ｈであり、そしてＸ及びＺは−ＣＨ2−である。他の好ましい実施態様では、ｎ
は３であり、ｐは２であり、ｍは２であり、Ｚは＞ＮＨであり、そしてＸ及びＹ
は−ＣＨ2−である。
【０１１７】 他の好ましい実施態様において、ｐは２であり、ｍは２であり、ｎは３であり
、そしてＸ、Ｙ又はＺのうちの１個は−Ｏ−であり、その他は−ＣＨ2−である
。以下は、そのような化合物の例である： ３−｛４−〔（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−
イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，３〕オキサアゼパン−２−オン；又は ３−｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，３〕オキサアゼパン−２−オ
ン。
【０１１８】 本発明の他の好ましい化合物には、本発明の化合物の薬学的に許容されうる塩
が含まれ、薬学的に許容されうる塩は、塩酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸、
ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ナトリウム又はリン酸から形成され、より好ましく
は、塩は、塩酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸から形成される。
【０１１９】 本発明の化合物を、下記に示し記載した例示の合成反応スキームに記述されて
いる方法によって調製してよい。
【０１２０】 これらの化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、一般的に、Aldrich
Chemical Co.のような商業供給者から入手可能であるか、又はFieser and Fiese
r, Reagents for Organic Synthesis: Wiley & Sons: New York 1991,第１〜１
５巻; Rodd, Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers 1
989、第１〜５巻及び付録、並びにOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York
1991、第１〜４０巻のような参考文献に記載の手順に従って当業者に既知の方
法により調製される。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成される
幾つかの方法を例示しているに過ぎず、これらの反応スキームに対して種々の変
更を行ってよく、本出願に含まれる開示内容に参考として当業者に示唆されるこ
とになる。
【０１２１】 合成反応スキームの出発物質及び中間体を、所望であれば、濾過、蒸留、結晶
化、クロマトグラフィー等を含むが、それらには限定されない従来の技術を使用
して、単離及び精製してよい。そのような物質を、物理定数やスペクトルデータ
を含む従来の手段を使用して特徴付けしてよい。
【０１２２】 特記のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは大気圧で約−７８
℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の温度範囲、最も好ましく
、かつ好都合には約室温（周囲温度）、例えば約２０℃で実施される。
【０１２３】 一般的に式Ｉの化合物は、下記の反応スキームに記載の方法により調製できる
。
【０１２４】 スキームＡ スキームＡは、一般的に、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｐ、ｍ及びｎが本明
細書で上記に記載された式Ｉの化合物の調製方法を記載している。
【０１２５】
【化１０】
【０１２６】 式Ｉの化合物は、一般的に、カルボキシアルデヒド１を、還元アミノ化条件下
、ベンゾシクリルアミン２とカップリングして調製できる。適切な還元条件には
、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、チ
タンイソプロポキシド及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素及び金属触媒、
並びにシクロヘキセン、ギ酸及びその塩、亜鉛及び塩酸、ギ酸又はボランジメチ
ルスルフィドのような水素移動剤、続いてギ酸による処理が含まれる。反応に適
切な不活性有機溶媒には、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒ
ドロフラン、アルコール類又は酢酸エチル等が含まれる。好ましくは、反応は、
１，２−ジクロロエタン中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて塩
基条件下で実施される。
【０１２７】 還元アミノ化の手順は、化学文献に記載されている。例えば、J. Org: Chem.
1996, 61, 3849及びTetrahedron Letters 1996, 37, 3977は、トリアセトキシ水
素化ホウ素ナトリウムを試薬として使用して、アルデヒドを多種多様のアミン類
で還元アミノ化する方法を記載している。例えば、J. Am. Chem. Soc. 1971, 93
, 2897及びOrg. Synth. Coll, 1988, 6, 499は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム
を試薬として使用して、カルボニル化合物を還元アミノ化する方法を記載してい
る。
【０１２８】 スキームＡの従来の出発物質は、市販されているか若しくは既知であるか、又
は当業者により容易に合成できる。例えば、出発カルボキシアルデヒド１は、下
記の反応スキーム（１）、（２）及び（３）に示されるように容易に合成できる
。
【０１２９】
【化１１】
【０１３０】 Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎが本明細書で定義されたカルボキシアルデヒド１は、化
合物ａのアミド基を、塩基条件下、式：Ｌ（ＣＨ2）ｎＣＨ＝ＣＨ2（式中、Ｌは
ハロゲン又はメタンスルホニルオキシ、好ましくはクロロのような離脱基である
）のアルキル化剤と反応させて、化合物ｂを得ることにより調製できる。アルキ
ル化反応に続いて、化合物ｂの末端アルケン基のアルデヒド基への酸化／開裂に
より、カルボキシアルデヒド１を得る。アルケンのアルデヒドへの酸化／開裂に
使用される種々の酸化剤が、化学文献に記載されている。例えば、J. Org. Chem
. 1956, 21, 478は、四酸化オスミウム及びメタ過ヨウ素酸ナトリウムを使用し
た方法を記載し、Syn. Comm. 1982, 12, 1063は、過マンガン酸カリウム及びメ
タ過ヨウ素酸ナトリウムを使用した方法を記載し、J. Org; Chem. 1987, 52, 36
98は、過マンガン酸カリウム及びシリカゲルを使用した方法を記載し、 Chem. R
ev. 1958, 58, 925は、オゾンを使用した方法を記載し、J. Org. Chem. 1986, 5
1, 3213は、過マンガン酸カリウムのみを使用した方法を記載し、J. Org. Chem.
1987, 52, 2875は、メタ過ヨウ素酸ナトリウム及び触媒ルテニウムを使用した
方法を記載している。好ましくは、反応は、四酸化オスミウム及びメタ過ヨウ素
酸ナトリウム又はオゾンを用いて実施される。
【０１３１】
【化１２】
【０１３２】 あるいはまた、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎが本明細書で上記に記載されたカルボキ
シアルデヒド１は、化合物ａの遊離アミン基を、式：Ｌ（ＣＨ2）nＣ（ＯＲ）2
（式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｌはハロゲン、好ましくはブロモのような離
脱基である）のアルキル化剤と反応させて、化合物ｃを得ることにより調製でき
る。アルキル化反応に続いて、化合物ｃのアセタール基を酸性条件下で加水分解
して、カルボキシアルデヒド１を得る。
【０１３３】
【化１３】
【０１３４】 あるいはまた、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎが本明細書で上記に記載されたカルボキ
シアルデヒド１は、アミノアセタールｄ（ここで、Ｒは低級アルキルである）を
、適切なアシル化剤、例えば、式：Ｌ（ＣＨ2）nＣＯＬ′又はＬ（ＣＨ2）nＯＣ
ＯＬ′又はＬ（ＣＨ2）nＮ＝Ｃ＝Ｏ（式中、それぞれの場合、Ｌ′はハロゲン、
好ましくはクロロのような離脱基である）のアシル化剤で処理して、化合物ｅを
得ることにより調製できる。アシル化反応に続いて、化合物ｅの内部Ｎ−アルキ
ル化を行い、その後、化合物ｆのアセタール基を加水分解して、カルボキシアル
デヒド１を得る。
【０１３５】 例えば、出発ベンゾシクリルアミン２は、下記の反応スキーム（４）に示され
るように合成できる。
【０１３６】
【化１４】
【０１３７】 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が本明細書で上記に記載されたベンゾシクリルアミン２は、
ベンゾシクリロンｇを、還元アミノ化条件下、式：Ｒ3ＮＨ2の第一級アミンで処
理して調製してよい。ベンゾシクリルアミン２の種々の合成方法が化学文献、例
えばJ. Med. Chem. 1980, 23, 745-749; J. Med. Chem. 1981, 24, 429-434; J.
Med. Chem. 1989, 32, 2128-2134, J. Org. chem. 1996, 61, 3849-3862及びBi
oorg. Med Chem. Lett. 1997, 15, 1995-1998に記載されている。
【０１３８】 スキームＢ スキームＢは、特に、Ｘが＞Ｎ−Ｒ4、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｙ及びＺが
それぞれ−ＣＨ2−であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｐ、ｍ及びｎが本明細書で上
記に記載された式Ｉの化合物の調製方法を記載している。
【０１３９】
【化１５】
【０１４０】 式IBの化合物は、スキームＡに記載の手順により調製できる。好ましくは、式
IBの化合物は、カルボキシアルデヒド1bを、スキームＢに記載の還元アミノ化条
件下、ベンゾシクリルアミン２と反応させて調製できる。
【０１４１】 式IBの化合物の例示的な調製は、実施例１に示されている。
【０１４２】 スキームＣ スキームＣは、特に、Ｘ及びＺがそれぞれ−ＣＨ2−であり、Ｙが＞Ｎ−Ｒ4、
−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｐ、ｍ及びｎが本明細書で上記
に記載された式Ｉの化合物の調製方法を記載している。
【０１４３】
【化１６】
【０１４４】 式ICa、ICｂ又はICｃの化合物は、スキームＣに記載の手順により調製できる
。
【０１４５】 好ましくは、式Ｉ（式中、Ｙは−Ｏ−又は−Ｓ−である）の化合物は、カルボ
キシアルデヒド1cを、スキームＣに記載の還元アミノ化条件下、ベンゾシクリル
アミン２と反応させて調製できる。
【０１４６】 あるいはまた、式Ｉ（式中、Ｙは＞Ｎ−Ｒ4である）の化合物も、窒素保護カ
ルボキシアルデヒド1d（ここで、Ｐは適切な窒素保護基である）を、上記に記載
の条件下、ベンゾシクリルアミン２とカップリングして調製できる。この反応に
続いて、酸性条件下、化合物３の窒素保護基を除去して、式ICa（式中、Ｙは＞
ＮＨである）の化合物を得る。次に式Ｉ（式中、Ｙは＞ＮＨである）の化合物を
、適切なアルキル化剤、アシル化剤又はスルホニル化剤と当業者に既知の手順で
更に反応させて、式ICb（式中、Ｙは＞Ｎ−Ｒ4（ここで、Ｒ4はＨ以外である）
である）の化合物を得る。
【０１４７】 式ICa、ICｂ又はICcの化合物の例示的な調製が実施例２，３及４に示されてい
る。
【０１４８】 スキームＤ スキームＤは、特に、Ｘ及びＹがそれぞれ−ＣＨ2−であり、Ｚが＞Ｎ−Ｒ4、
−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｐ、ｍ及びｎが本明細書で上記
に記載された式Ｉの化合物の調製方法を記載している。
【０１４９】
【化１７】
【０１５０】 式IDa、IDｂ又はIDｃの化合物は、スキームＤに記載の手順により調製できる
。
【０１５１】 好ましくは、式IDc（式中、Ｚは−Ｏ−又は−Ｓ−である）の化合物は、カル
ボキシアルデヒド1eを、スキームＤに記載の条件下、ベンゾシクリルアミン２と
反応させて調製できる。
【０１５２】 あるいはまた、式Ｉ（式中、Ｚは＞Ｎ−Ｒ4である）の化合物は、アミノ保護
カルボキシアルデヒド1f（ここで、Ｐは適切な窒素保護基である）を、上記のよ
うにベンゾシクリルアミン２とカップリングして調製できる。この反応に続いて
、酸性条件下、化合物４の窒素保護基を除去して、式IDa（式中、Ｚは＞ＨＮで
ある）の化合物を得る。場合により、次に式IDaの化合物を、適切なアルキル化
剤、アシル化剤又はスルホニル化剤と当業者に既知の手順で更に反応させて、式
IDb（式中、Ｚは＞ＮＲ4（ここで、Ｒ4はＨ以外である）である）の化合物を得
る。
【０１５３】 式IDa、IDb又はIDcの化合物の例示的な調製が実施例５、６及７に示されてい
る。
【０１５４】 本発明の化合物は、ムスカリンレセプターアンタゴニストである。ムスカリン
レセプターのアンタゴニストとして作用する化合物は、平滑筋の機能の異常に関
連する幾つかの疾患状態を処置するために使用されてきた。最近まで、この化合
物の大多数は種々のムスカリンレセプターサブタイプに対して非選択的であり、
口内乾燥、便秘、かすみ目又は頻拍のような不快な抗コリン作用性副作用を引き
起こし、これらの副作用のうち最も一般的なものは、唾液腺におけるムスカリン
レセプターブロックの結果起こる口内乾燥である。最近開発されたＭ２又はＭ３
特異的アンタゴニストでは、副作用を軽減させることが示されている。Ｍ２及び
Ｍ３レセプターの機械学的な同時ブロックが、尿生殖路障害、気道障害、胃腸管
障害及び平滑筋障害のような平滑筋障害に関連する疾患状態の処置に、Ｍ５レセ
プターより治療上有効でありうることが証拠から示唆されている。
【０１５５】 本発明の化合物で処置しうる尿生殖路障害には、特に、過活動膀胱又は排尿筋
機能高進及びその症状、例えば、尿意ひっ迫、頻数、膀胱容量の減少、失禁の症
状等として発症する症候性変化；膀胱容量の変化、排尿閾値、不安定な膀胱収縮
、括約筋痙縮等として発症する尿力学的変化及び排尿筋反射異常高進（神経性膀
胱）として、出口閉鎖症、出口不完全症、骨盤過敏症のような状態として、又は
排尿筋不安定症等のような突発性の状態として通常発症する症状が含まれる。
【０１５６】 本発明の化合物で処置しうる胃腸管障害には、特に、過敏性腸管症候群、憩室
疾患、痙攣、胃腸機能高進障害及び下痢が含まれる。本発明の化合物で処置しう
る気道障害には、特に、慢性閉塞性肺疾患、喘息及び肺線維症が含まれる。
【０１５７】 これら及び他の治療上の使用は、例えば、Goodman & Gilman, The Pharmacolo
gical Basis of Therapeutics, 第９版、McGraw-Hill, New York 1996, 第２６
章、601-616及びColeman, R.A., Pharmacological Reviews 1994, 46, 205-229
に記載されている。
【０１５８】 試験化合物のムスカリンレセプター親和性は、組換え型ヒトムスカリンレセプ
ター（Ｍ1〜Ｍ5）を発現するチャイニーズハムスターの卵巣細胞から調製した細
胞膜を使用するインビトロレセプター結合アッセイにより測定でき、それは実施
例１５においてより詳細に記載されている。
【０１５９】 試験化合物のムスカリン性アンタゴニスト特性は、麻酔をかけたラットにおけ
るムスカリンレセプター仲介唾液分泌に対する阻害活性を測定する、インビボア
ッセイにより同定でき、それは、実施例１６の麻酔をかけたラットにおけるオキ
ソトレモリン／ピロカルピン誘発唾液分泌（OIS/PIS）モデルでより詳細に記載
されている。
【０１６０】 試験化合物のムスカリン性アンタゴニスト特性は、麻酔をかけたラットにおけ
るムスカリンレセプター仲介膀胱収縮に対する阻害活性を測定する、インビボア
ッセイにより同定でき、それは、実施例１７の容量誘発収縮阻害アッセイにおい
てより詳細に記載されている。
【０１６１】 試験化合物のムスカリン性アンタゴニスト特性は、麻酔をかけたイヌにおける
ムスカリンレセプター仲介膀胱収縮及び唾液分泌に対する阻害活性を測定する、
インビボアッセイにより同定でき、それは、実施例１８においてより詳細に記載
されている。
【０１６２】 本発明は、本発明の化合物の少なくとも１種又はプロドラッグ、個別の異性体
、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容されうるその塩若し
くは溶媒和物を、薬学的に許容されうる担体の少なくとも１種、場合により他の
治療及び／又は予防成分と一緒に含む医薬組成物を含む。
【０１６３】 一般的に、本発明の化合物は、同様の効用をもつ薬剤の許容されているあらゆ
る投与方法によって、治療上有効な量を投与される。適切な用量範囲は、典型的
には、処置される疾患の重篤度、被検者の年齢及び相対的な健康状態、使用する
化合物の効力、投与経路及び形態、投与が目的とする適応症並びに係る医師の選
択及び判断のような数多くの要因に応じて、１日当たり１〜５００mg、好ましく
は１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは１日当たり１〜３０mgである。その
ような疾患を処置する当該技術に通常の技術のうちの１つにより、必要以上に試
験を行うことなく、かつ個人的な知識及び本出願の開示に依存することなしに、
ある特定の疾患に対する本発明の化合物の治療上有効な量を確認することが可能
となる。一般的に、本発明の化合物は、経口（頬側及び舌下を含む）、直腸、鼻
腔、局所、肺、膣若しくは非経口（筋肉内、動脈内、鞘内、皮下及び静脈内を含
む）投与に適切なもの又は吸入若しくは通気による投与に適切な形態のものを含
む医薬製剤として投与される。好ましい投与方法は、一般的に、苦痛の程度に従
って調整できる都合のよい１日用量レジメンを使用する経口である。
【０１６４】 本発明の化合物の１種又は複数を、従来の佐薬、担体又は希釈剤の１種以上と
一緒に医薬組成物及び単位用量の形態にしてよい。医薬組成物及び単位用量形態
は、従来の成分を従来の割合で、追加の活性化合物若しくは有効成分と共に又は
なしで含んでよく、単位用量形態は、使用される１日用量の意図される範囲と釣
り合う有効成分のあらゆる適切な有効量を含んでよい。医薬組成物は、錠剤若し
くは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続放出製剤のような固体又は溶剤、
懸濁剤、乳剤、エリキシル剤のような液体として、又は経口用の充填カプセル剤
として、又は直腸若しくは膣投与用の座剤の形態、又は非経口使用の注射用滅菌
溶剤の形態で使用してよい。したがって、１錠当たり活性成分約１mg、より広義
には約０．０１〜約１００mg含有する製剤が、適切な代表的単位用量形態である
。
【０１６５】 本発明の化合物を、多種多様の経口投与量形態で配合してよい。医薬組成物及
び用量形態は、本発明の混合物の１種若しくは複数又は薬学的に許容されうるそ
の塩を活性成分として含んでよい。薬学的に許容されうる担体は、固体又は液体
のいずれかであってよい。固体形態の調製物には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセ
ル剤、カシェ剤、座剤及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味
剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材
料としても作用する物質の１種以上であってよい。粉末剤では、一般的に、担体
は微細活性成分と混合している微細固体である。錠剤では、一般的に、活性成分
は適切な割合で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状及び大きさ
に詰められる。粉末剤及び錠剤は、好ましくは活性化合物を約１〜約７０％含有
する。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク
、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メ
チルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点蝋、ココアバ
ター等が含まれるが、これらに限定されない。用語「調製物」は、担体を有する
又は有しない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル
剤を提供する、担体としてカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含むこと
を意図している。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、
カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロゼンジ剤は、経口投与に適切な固体形態であ
ってよい。
【０１６６】 経口投与に適切な他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性溶剤
、水性懸濁剤のような液体形態調製物、又は使用の直前に液体形態調製物に変換
されることが意図されている固体形態の調製物が含まれる。乳剤は、溶液、例え
ば、プロピレングリコール水溶液で調製されてよいか、又は例えばレシチン、ソ
ルビタンモノオレアート若しくはアカシアのような乳化剤を含有してよい。水性
溶剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加
えて調製できる。水性懸濁剤は、微細活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メ
チルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び他の周知の懸濁剤
のような粘性材料と共に水に分散して調製できる。固体形態の調製物には、溶剤
、懸濁剤及び乳剤が含まれ、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝
剤、人口及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してよい。
【０１６７】 本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注射（bo
lus injection）又は持続注入による）のために配合されてよく、アンプル剤、
予備充填注射器（pre-filled syringes）、防腐剤を添加した小型注入容器又は
多用量容器に単位用量形態で存在してよい。組成物は、油性又は水性ビヒクル中
の懸濁剤、溶剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液における溶剤の
ような形態であってよい。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例
としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、
オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、エチルオレアート）が含まれ
、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、安定剤及び／又は分散助剤のような配合剤
を含有してよい。あるいはまた、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又
は適切なビヒクル、例えば滅菌であり発熱物質を含まない水を用いて、使用前の
構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。
【０１６８】 本発明の化合物を、軟膏、クリーム剤若しくはローション剤として又は経皮パ
ッチ剤として表皮に局所投与するために配合してよい。例えば、軟膏及びクリー
ム剤を、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて、水性又は油性基剤を用いて
配合してよい。ローション剤を、水性又は油性基剤を用いて配合してよく、一般
的に、乳化剤、安定剤、分散助剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤の１種以上もまた
含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤には、風味付けした基剤、通常、スク
ロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ剤；ゼラチン及
びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含
む香剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０１６９】 本発明の化合物は座剤として投与するために配合してよい。脂肪酸グリセリド
又はココアバターの混合物のような低融点蝋を、最初に溶融して、活性成分を例
えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの金
型に注ぎ、冷却させ、凝固させる。
【０１７０】 本発明の化合物は鼻腔投与するために配合してよい。溶剤又は懸濁剤を、従来
の方法、例えば、ドロッパー、ピペット又はスプレーを用いて鼻腔に直接適用す
る。製剤は単回投与又は多回投与形態で提供される。後者のドロッパー又はピペ
ットの場合、これは、溶剤又は懸濁剤の適切な所定の容量を患者に投与すること
で達成される。スプレーの場合、これは、例えば計量噴霧スプレーポンプを用い
て達成される。
【０１７１】 本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む、気道へのエアゾール投与のために
配合してよい。化合物は、一般的に、例えば５μ以下のオーダーの小さい粒径を
有する。そのような粒径は、当該技術に既知の方法、例えば超微粉砕により得ら
れる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）のような適切な噴射剤、
例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロ
ロテトラフルオロエタン又は二酸化炭素或いは他の適切なガスを用いた加圧パッ
クで提供される。エアゾールは、また、レシチンのような界面活性剤を都合よく
含んでよい。薬剤の用量は、計量弁により制御される。あるいはまた、活性成分
は、乾燥粉末の形態、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロ
キシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適
切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供される。粉末担体は、鼻腔内にゲル
を形成する。粉末組成物は、吸入器により粉末剤が投与される、例えばゼラチン
又はブリスターパックのカプセル又はカートリッジのような単位用量形態で存在
してよい。
【０１７２】 本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達器具に配合できる。これらの送達シ
ステムは、化合物の持続放出が必要であり、患者の処置レジメンに対するコンプ
ライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達システムにおける化合物は
、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物は、また、
浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組
み合わせることができる。持続放出送達システムは、手術又は注射により皮下層
に皮下挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーンゴム又
は生物分解性ポリマー、例えばポリ酢酸で化合物を包み込む。
【０１７３】 医薬調製物は、好ましくは単位用量形態である。そのような形態では、調製物
は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に再分割されている。単位用量形態
は、パッケージ調製物であることができ、パッケージは、パケット錠剤、カプセ
ル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような調製物の分離量を含有する。
また、単位用量形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はロゼンジ剤で
あることができるか、又はこれらのうちのいずれかの適切な数のパッケージ形態
であることができる。
【０１７４】 他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington, The Science and Practice
of Pharmacy, 1995, E. W. Martin編, Mack Publishing Company,第１９版, Eas
ton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬
製剤は、実施例９〜１５に記載されている。
【０１７５】
【実施例】
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できる
ために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきでは
なく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
【０１７６】 調製例１（式１の化合物の調製） ４−（５−オキソ〔１，４〕オキサアゼパン−４−イル）ブチルアルデヒド ジメチルホルムアミド（５０mL）中の水素化ナトリウム（０．９ｇ、３７．５
mmol）の撹拌した懸濁液に、１，４−オキサアゼパン−２−オン（３０mmol）を
加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次に５−ブロモ−１−ペンテン（５．
０３ｇ、３３．７mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３０分間、次
に８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水を残渣に加えた。混合
物をジエチルエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシ
ウム）、濃縮して、１−ペント−４−エニルオキサアゼパン−２−オン（５．５
ｇ）を油状物として得た。
【０１７７】 四酸化オスミウム（１７mg、０．０７mmol）を、テトラヒドロフラン（１００
mL）と水（５０mL）の混合物中の１−ペント−４−エニルオキサアゼパン−２−
オン（５．５ｇ、２８．３mmol）に周囲を水浴冷却しながら加えた。混合物を５
分間撹拌し、固体過ヨウ素酸ナトリウム（１５．１１ｇ、７０．６５mmol）を１
５分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を３時間撹拌し、濾過した。濾液を濃
縮し、固体塩化ナトリウムで飽和し、塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥さ
せ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。クロロホルムで溶離するシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製して、４−（２−オキソ−オキサアゼパン−１−イル）
ブチルアルデヒド（４．６ｇ）を得た。
【０１７８】 同様に、場合により１，４−オキサアゼパン−２−オンを式ａの他の適切な化
合物と代え、場合により５−ブロモ−１−ペンテンを式：Ｌ（ＣＨ2）nＣＨ＝Ｃ
Ｈ2（式中、Ｌはハロゲンのような離脱基である）の他の適切なアルキル化剤と
代え、そして当業者に既知の変更を加える以外は上記の手順に従って、式Ｉの追
加の化合物、例えば５−オキソー４−（４−オキソブチル）−〔１，４〕ジアゼ
パン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを調製した。
【０１７９】 調製例２（式１の化合物の代替的調製） ５−オキソ−４−（４−オキソブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン
酸tert−ブチルエステル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６mL）中の鉱油（０．２ｇ、５mmol）中６０
％水素化ナトリウムの懸濁液に、５−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボ
ン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ、４．６７mmol）を加えた。反応混合物を
５０℃で５分間、次に室温で１５分間温めた。得られた溶液に、４−ブロモブチ
ルアルデヒドジメチルアセタール（０．９９ｇ、５mmol）を加えた。反応混合物
を室温で１６時間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣を水と酢酸エチルに分配した
。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をジエ
チルエーテルに溶解し、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。クロロホルム中の２
％メタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−（
４，４−ジメトキシブチル）−５−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン
酸tert−ブチルエステル（０．８ｇ）を濃厚なシロップとして得た。Nmr: (クロ
ロホルム-d) δ (ppm) 1.49, s, (9H); 2.64, m, 3H; 3.32, s (3H); 4.37, m,
(1H)
【０１８０】 水０．５mLを含有する氷酢酸中の４−（４，４−ジメトキシブチル）−５−オ
キソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３ｇ、９．
０８mmol）の溶液（１０mL）を、室温で２４時間撹拌した。溶液を減圧下、３５
℃で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジエチルエーテルに分配した
。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、残渣をジエチルエーテル／
ヘキサンから再結晶させて、５−オキソ−４−（４−オキソブチル）−〔１，４
〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．８５ｇ）、融点８６
〜８７℃を得た。
【０１８１】 調製例３（式１の化合物の代替的調製） ４−（２−オキソ〔１，３〕オキサアゾカン−３−イル）ブチルアルデヒド トルエン（３１mL、６０mmol）中の１．９３Mホスゲンの氷冷溶液に、トルエ
ン（４０mL）中の５−クロロ−１−ペンタノール（４．９ｇ、４０mmol）及びＮ
，Ｎ−ジエチルアニリン（５．９７ｇ、４０mmol）の溶液を滴加した。反応混合
物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸
エチルに取り、濾過し、溶液を酢酸エチル（６０mL）中の４−アミノブチルアル
デヒドジエチルアセタール（７．０９ｇ、４４mmol）及びトリエチルアミン（４
．４５ｇ、４４mmol）の氷冷溶液に滴加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌
し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製して、（４，４−ジエトキシブチル）カルバミン酸５
−クロロペンチルエステル（１１．４ｇ）を油状物として得た。
【０１８２】 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）に溶解した（４，４−ジエトキシ
ブチル）カルバミン酸５−クロロペンチルエステル（１１．４ｇ、４４mmol）の
溶液に、脱油水素化ナトリウム（１．０１ｇ、４２．３mmol）を加えた。反応混
合物を室温で１５時間、次に７０℃で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、飽
和塩化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水で洗
浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製して、３−（４，４−ジエトキシブチル）−〔１，３〕オキサアゾ
カン−２−オン（２．０３ｇ）を粘性の油状物として得た。
【０１８３】 ３％テトラヒドロフラン水溶液（３０mL）中の３−（４，４−ジエトキシブチ
ル）−〔１，３〕オキサアゾカン−２−オン（２ｇ、７．３mmol）及びDowex 50
W2-200イオン交換樹脂１．５ｇの混合物を還流下、２４時間加熱した。混合物を
濾過し、濾液を濃縮し、ジクロロメタンに溶解した。溶液を硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濃縮して、４−（２−オキソ〔１，３〕オキサアゾカン−３−イル）
ブチルアルデヒド（１．４５ｇ）を粘性の油状物として得て、それを凝固させた
。
【０１８４】 ３−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１−イル）プロピオンアルデヒド ジエチルエーテル（３５mL）中の３−アミノプロピオンアルデヒドジエチルア
セタール（５．８８ｇ、４０mmol）の撹拌した氷冷溶液に、３−クロロプロピル
イソシアナート（４．７８ｇ、４０mmol）を滴加した。反応混合物を室温で４時
間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０mL）に溶解
した。この溶液に、脱油水素化ナトリウム（０．９６ｇ、４０mmol）を加えた。
反応混合物を７０℃で１８時間撹拌し、濃縮し、ジエチルエーテル（４０mL）に
取り、濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン−酢酸エチル−メタノール（１０：９
．７：０．３）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−
（３，３−ジエトキシプロピル）テトラヒドロピリミジン−２−オン（９．０５
ｇ）を油状物として得た。
【０１８５】 ３％テトラヒドロフラン水溶液（３０mL）中の１−（３，３−ジエトキシプロ
ピル）テトラヒドロピリミジン−２−オン（１ｇ、４．３５mmol）及びDowex 50
W2-200イオン交換樹脂１．０ｇの混合物を還流下、２４時間加熱した。混合物を
濾過し、濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタン（３０mL）に溶解し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、濃縮して、３−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１−
イル）プロピオンアルデヒド（０．４６ｇ）を得た。
【０１８６】 調製例３（式２の化合物の調製） （Ｒ1、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝プロピル、ｐ＝２） プロピル−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミン １，２−ジクロロエタン（２５０mL）中の３，４−ジヒドロ−１−Ｈ−ナフタ
レン−２−オン（５ｇ、３４mmol）の溶液に、プロピルアミン（２．８mL、３４
mmol）を加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｇ、１０２
mmol）を加えた。反応を窒素下、周囲温度で２４時間撹拌し、その時点で、真空
下で濃縮した。残留した固体を１M水酸化ナトリウムと酢酸エチルに分配した。
酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾
液をエーテル中の１MＨＣｌで酸性化し、プロピル−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イル）アミン６．３ｇを、淡いピンク色の沈殿物として
収集した。
【０１８７】 実施例１ （スキームＢに記載した式IBの化合物の調製） ３−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−
イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，３〕オキサジナン−２−オン（１９）
【０１８８】
【化１８】
【０１８９】 １，２−ジクロロエタン（１５０mL）中の７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−
１−Ｈ−ナフタレン−２−オン（５．０ｇ、２８．４mmol）及びプロピルアミン
（２．８mL、３４mmol、１．２当量）の溶液に、不活性雰囲気下、トリアセトキ
シ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｇ、７１mmol、２．５当量）を一度に加えた。
反応を室温で２０時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を１０％ＫＯＨ水溶
液（１５０mL）と酢酸エチル（７５mL）に分配した。有機層をブラインで洗浄し
、乾燥させ、濃縮した。得られた物質をジエチルエーテル（１００mL）に溶解し
、エーテル（２８．４mL）中の１MＨＣｌで処理した。固体を収集し、真空下で
乾燥させて、（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−
イル）プロピルアミン６．２３ｇを塩酸塩として得た。
【０１９０】 （７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロ
ピルアミン（約１３mg、５０μmol）に、４−（２−オキソ〔１，３〕オキサジ
ナン−３−イル）ブチルアルデヒド（１，２−ジクロロエタン中０．１２５M）
の溶液４４０μL、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）３０μL及び１，２
−ジクロロエタン中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．２５Mスラリ
ー３００μLを加えた。反応を室温で４８時間振とうした。２％ＮａＯＨ ２mL
でクエンチした後、反応混合物を水０．５mL及び酢酸エチルと共に処理フラスコ
に移した。有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィーにより精
製して、３−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，３〕オキサジナン−２−オン
１９、ＭＳ：３７５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）を得た。
【０１９１】 同様に、場合により４−（２−オキソ〔１，３〕オキサジナン−３−イル）ブ
チルアルデヒドを式1bの他の適切な化合物に代え、場合により（７−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミンを式２の
他の適切な化合物に代え、そして当業者に既知の変更を加えることを除いて、上
記に記載の手順に従って、Ｘが−Ｏ−である下記の式Ｉの追加の化合物をトリフ
ルオロ酢酸塩として調製した： ３−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，３〕オキサゼパン−２−オン
２０，ＭＳ：３８９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ３−｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，３〕オキサゼパン−２
−オン ２８，ＭＳ：４１９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ３−｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，３〕オキサジナン−２
−オン ２９，ＭＳ：４０５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；３−｛４−〔（６，７−ジメト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−ア
ミノ〕−ブチル｝−〔１，３〕オキサゾカン−２−オン ３１，ＭＳ：４０３（
〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ３−｛４−〔（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，３〕オキサジナン−２
−オン ５７，ＭＳ：３８１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ３−｛４−〔（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，３〕オキサゼパン−２
−オン ５８，ＭＳ：３９５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ３−｛４−〔（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，３〕オキサゾカン−２
−オン ６０，ＭＳ：４０９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ３−｛４−〔（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−
イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，３〕オキサゼパン−２−オン
６９，ＭＳ：４０４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ３−｛４−〔（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−
イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，３〕オキサジナン−２−オン
７０，ＭＳ：３９０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ３−｛４−〔（７−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，３〕オキサジナン−２−オン
１１８，ＭＳ：３８９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ３−｛４−〔（６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，３〕オキサゼパン−２−オン
１４５，ＭＳ：４０３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ３−｛４−〔（６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，３〕オキサジナン−２−オン
１４７，ＭＳ：３８９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ３−｛４−〔（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−
イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，３〕オキサジナン−２−オン
１６１，ＭＳ：４２５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ３−｛４−〔（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−
イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，３〕オキサゼパン−２−オン
１６２，ＭＳ：４３９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；又は ３−｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，３〕オキサゼパン−２
−オン １７４，ＭＳ：４１９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１９２】 実施例２ （スキームＣに記載した式ICaの化合物の調製） １−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−
イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン（３）
【０１９３】
【化１９】
【０１９４】 １，２−ジクロロエタン（２０mL）中の実施例１の記載により調製された（７
−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルア
ミン塩酸塩（５００mg、２mmol、１当量）及びトリエチルアミン（０．３mL、２
．２mmol、１．１当量）の溶液に、不活性雰囲気下、３−オキソ−４−（４−オ
キソブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（
５５０mg、２mmol、１当量）を一度に加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素
ナトリウム（６５０mg、３mmol、１．５当量）を加えた。反応を室温で２０時間
撹拌し、真空下で濃縮し、次に１０％ＫＯＨ（４０mL）と酢酸エチル（７５mL）
に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。
クロマトグラフィーにより精製して、４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−３−オ
キソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル８５８mgを得
た。
【０１９５】 塩化メチレン（２５mL）中の４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−３−オキソ〔
１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８５８mg、１．６
４mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５mL）を一度に加え、反応を室温で３０
分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固し、水に溶解し、１５％ＫＯＨ水溶液
で処理した。溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、濃縮乾固した。遊離塩基（６８２mg、１．７mmol）をジエチルエーテル
（３０mL）に取り、１MＨＣｌ／エーテル（３．４mL）で処理した。固体を収集
し、真空下で乾燥させて、生成物３（７６７mg、収率９８％）、ＭＳ３７４（〔
Ｍ＋Ｈ〕+）を二塩酸塩として得た。
【０１９６】 同様に、場合により３−オキソ−４−（４−オキソブチル）−〔１，４〕ジア
ゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを式1dの他の適切な化合物に代え
、場合により（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−
イル）プロピルアミンを式２の他の適切な化合物に代え、そして当業者に既知の
変更を加える以外は、上記に記載の手順に従って、Ｙが＞ＮＨである下記の式Ｉ
の追加の化合物を調製した： １−｛４−〔（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン
１，ＭＳ：３８８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； １−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オン １２，ＭＳ
：３７４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； １−｛４−〔エチル−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタ
レン−２−イル）−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン １
５，ＭＳ：３７４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； １−｛３−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−プロピル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン
２３，ＭＳ：３７４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； １−｛４−〔（７−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタ
レン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２
−オン ２５，ＭＳ：４１８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； １−｛４−〔（７−イソプロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オン ３６
，ＭＳ：４０２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； １−｛４−〔（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オン ５４
， ＭＳ：４８０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； １−｛４−〔（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−
オン ６３，ＭＳ：３９４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； １−｛４−〔（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−
イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン ７
２，ＭＳ：４０３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； １−｛３−〔（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−
イル）−プロピル−アミノ〕−プロピル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン
７４，ＭＳ：３８９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； １−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オン ８９，ＭＳ
：３７４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； １−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オン ９１，ＭＳ
：３７４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； １−｛４−〔（Ｒ）−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタ
レン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２
−オン ９２，ＭＳ：３８８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； １−｛４−〔（Ｓ）−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタ
レン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２
−オン ９３，ＭＳ：３８８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； １−｛４−〔（７−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オン １１１，Ｍ
Ｓ：３８８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； １−｛４−〔（７−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン
１１２，ＭＳ：４０２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； １−｛４−〔（６−イソプロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オン １１
４，ＭＳ：４０２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； １−｛４−〔（６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オン １４８，Ｍ
Ｓ：３８８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； １−｛５−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ペンチル｝−ピペラジン−２−オン １
５４，ＭＳ：４１８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； １−｛５−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ペンチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２
−オン １５５，ＭＳ：４３２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； １−｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−
オン １５６，ＭＳ：４１８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； １−｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オン １６
６，ＭＳ：４０４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； １−｛４−〔（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−
イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン １
７１，ＭＳ：４３６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；又は １−｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−
オン １７３，ＭＳ：４１８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１９７】 実施例３ （スキームＣに記載した式ICbの化合物の代替調製） ４−（２−ジメチルアミノエタンスルホニル）−１−｛４−〔（７−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル
｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン（６４）
【０１９８】
【化２０】
【０１９９】 塩化メチレン（１０ml）中の（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン−２−イル）プロピルアミン塩酸塩（１５０mg、０．３mmol）とトリ
エチルアミン（０．２mL、１．３mmol）に、不活性雰囲気下、２−クロロエタン
スルホニルクロリド（０．０３mL、０．３mmol）を加えた。反応混合物を室温で
１時間撹拌し、２％炭酸ナトリウムでクエンチした。有機層を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過し、真空下で濃縮して、４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−３−オ
キソ〔１，４〕ジアゼパン−１−スルホニルクロリドを黄色の油状物として得た
。
【０２００】 塩化メチレン（１５ml）中の４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−３−オキソ〔
１，４〕ジアゼパン−１−スルホニルクロリド（０．３mmol）とトリエチルアミ
ン（０．１mL、０．６mmol）に、不活性雰囲気下、ＴＨＦ（０．１７mL、０．３
４mmol）中の２Mジエチルアミンを加えた。反応を室温で２０時間撹拌し、次に
真空下で濃縮した。残留した油状物をシリカゲル上で精製し、明澄な油状物を得
て、それをジエチルエーテル（１０mL）に取り、エーテル中の１MＨＣｌで処理
した。固体を収集し、真空下で乾燥させて、４−（２−ジメチルアミノエタンス
ルホニル）−１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オ
ン（８３mg）６４、ＭＳ：５２３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）を二塩酸塩として得た。
【０２０１】 同様に、場合により１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン
−２−オンを式ICaの他の遊離アミン化合物と代え、場合により２−クロロエタ
ンスルホニルクロリドを他の適切なアシル化、アルキル化又はスルホニル化剤と
代え、そして当業者に既知の変更を加える以外は、上記に記載の手順に従って、
Ｙが＞Ｎ−Ｒ4である下記の式ICbの追加の化合物を調製した： ４−（２−ジメチルアミノ−エタンスルホニル）−１−｛４−〔（６−メトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ
〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン ２，ＭＳ：５２３（〔Ｍ＋Ｈ
〕+）； ４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３
，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝
−ピペラジン−２−オン １２１，ＭＳ：４９６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−１−｛４−〔（７−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブ
チル｝−ピペラジン−２−オン １２２，ＭＳ：４５８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−イソブチリル−１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２
−オン １２３，ＭＳ：４４４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； １−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−４−（チオフェン−２−カルボニル
）−ピペラジン−２−オン １２４，ＭＳ：４８４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−３−オキソ−ピペラジン−１−カル
ボン酸ジエチルアミド １２５，ＭＳ：４７３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−３−オキソ−ピペラジン−１−カル
ボン酸ジメチルアミド １２６，ＭＳ：４４５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−アセチル−１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オ
ン １２７，ＭＳ：４１６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１−｛４−〔
（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プ
ロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オン １２８，ＭＳ：４９７（
〔Ｍ＋Ｈ〕+）； １−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−４−（チオフェン−２−スルホニル
）−ピペラジン−２−オン １２９，ＭＳ：５２０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； １−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−４−トリフルオロメタンスルホニル
−ピペラジン−２−オン １３０，ＭＳ：５０６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−ベンゼンスルホニル−１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジ
ン−２−オン １３１，ＭＳ：５１４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−３−オキソ−ピペラジン−１−スル
ホン酸ジメチルアミド １３２，ＭＳ：４８１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−３−オキソ−ピペラジン−１−カル
ボン酸フェニルアミド １３３，ＭＳ：４９３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−３−オキソ−ピペラジン−１−カル
ボン酸 tert−ブチルアミド １３４，ＭＳ：４７３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕ブチル｝−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボ
ン酸メチルアミド １３５，ＭＳ：４３１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； １−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−４−チオフェン−２−イルメチル−
ピペラジン−２−オン １３６，ＭＳ：４７０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−エチル−１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナ
フタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オン
１３７，ＭＳ：４７０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−１−｛４−〔（
７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロ
ピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オン １３８，ＭＳ：５４９（〔
Ｍ＋Ｈ〕+）；又は ４−メタンスルホニル−１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン
−２−オン １３９，ＭＳ：４５２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２０２】 実施例４ （スキームＣに記載した式ICcの化合物の調製） ４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−
イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕オキサゼパン−３−オン（１７）
【０２０３】
【化２１】
【０２０４】 実施例１に記載の（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−２−イル）プロピルアミン（約１３mg、５０μmol）に、４−（２−オキソ〔
１，４〕オキサゼパン−４−イル）ブチルアルデヒド（１，２−ジクロロエタン
中０．１２５M）の溶液４４０μL、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）３
０μL及び１，２−ジクロロエタン中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
０．２５Mスラリー３００μLを加えた。反応を室温で４８時間振とうした。２％
ＮａＯＨ ２mLでクエンチした後、反応混合物を水０．５mL及び酢酸エチルと共
に処理フラスコに移した。有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。クロマトグラ
フィーにより精製して、４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕オキサゼ
パン−３−オン１７、ＭＳ：３８９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）を得た。
【０２０５】 同様に、場合により４−（２−オキソ〔１，４〕オキサゼパン−４−イル）ブ
チルアルデヒドを式1cの他の適切な化合物に代え、場合により（７−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミンを式２の
他の適切な化合物に代え、そして当業者に既知の変更を加えることを除いて、上
記に記載の手順に従って、Ｙが−Ｏ−である下記の式ICcの追加の化合物を調製
した： ４−｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕オキサゼパン−５
−オン ２７，ＭＳ：４１９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−｛４−〔（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕オキサゼパン−３
−オン ５５，ＭＳ：３９５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； １−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−４−（モルホリン−４−カルボニル
）−ピペラジン−２−オン １２０，ＭＳ：４８７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；又は ４−｛４−〔（６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕オキサゼパン−３−オン
１４４，ＭＳ：４０３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２０６】 実施例５ （スキームＤに記載した式IDaの化合物の調製） ４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−
イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン（５）
【０２０７】
【化２２】
【０２０８】 １，２−ジクロロエタン（４０mL）中の、実施例１に記載のように調製された
（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピ
ルアミン（８００mg、３．３mmol、１当量）の溶液に、不活性雰囲気下、５−オ
キソ−４−（４−オキソブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert
−ブチルエステル（１．０ｇ、３．６mmol、１．１当量）を一度に加え、続いて
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７ｇ、８．２５mmol、２．５当量
）を加えた。反応を室温で２０時間撹拌し、真空下で濃縮し、次に１０％ＫＯＨ
（５０mL）と酢酸エチル（１００mL）に分配した。有機層をブラインで洗浄し、
乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製
して、４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−５−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１
−カルボン酸tert−ブチルエステル１．１ｇを得た。
【０２０９】 塩化メチレン（１５mL）中の、４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−５−オキソ
〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８００mg、１．
６４mmol）に、トリフルオロ酢酸（５mL）を一度に加え、反応を室温で３０分間
撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固し、水（４０mL）に溶解し、１５％ＫＯＨ
水溶液（２０mL）で処理した。溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、
乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮した。遊離塩基（６３６mg、１．６４mmo
l）をジエチルエーテル（３０mL）に取り、エーテル（３．３mL）中の１MＨＣｌ
で処理した。固体を収集し、真空下で乾燥させて、４−｛４−〔（７−メトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチ
ル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン５ ７３２mg、ＭＳ：３７４（〔Ｍ＋Ｈ
〕+）を二塩酸塩として得た。
【０２１０】 同様に、場合により５−オキソ−４−（４−オキソブチル）−〔１，４〕ジア
ゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを式1fの他の適切な化合物に代え
、場合により（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−
イル）プロピルアミンを式２の他の適切な化合物に代え、そして当業者に既知の
変更を加える以外は、上記に記載の手順に従って、Ｚが＞ＮＨである下記の式ID
aの追加の化合物を調製した： ４−｛４−〔（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン
４，ＭＳ：３８８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； Ｎ−（２−｛エチル−〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）
−ブチル〕−アミノ｝−インダン−５−イル）−４−メタンスルホニル−ベンズ
アミド ７，ＭＳ：３８８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−（４−｛プロピル−〔６−（チアゾール−２−スルホニル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−アミノ｝−ブチル）−〔１，４〕
ジアゼパン−５−オン ８，ＭＳ：５０５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−｛４−〔エチル−（５−メトキシ−インダン−２−イル）−アミノ〕−ブチ
ル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン ９，ＭＳ：３６０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−
オン １０，ＭＳ：４１８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−〔４−（エチル−インダン−２−イル−アミノ）−ブチル〕−〔１，４〕ジ
アゼパン−５−オン １１，ＭＳ：３３０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。 １−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オン １３，ＭＳ
：３７４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−｛４−〔エチル−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタ
レン−２−イル）−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン １
６，ＭＳ：３７４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−｛４−〔（７−イソプロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−
オン ２２，ＭＳ：４１６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； メタンスルホン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル
）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イルエステル ３８，ＭＳ：４５２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； エタンスルホン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル
）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イルエステル ３９，ＭＳ：４６６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； プロパン−１−スルホン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−
１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−
ナフタレン−２−イルエステル ４０，ＭＳ：４８０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； プロパン−２−スルホン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−
１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−
ナフタレン−２−イルエステル ４１，ＭＳ：４８０ （〔Ｍ＋Ｈ〕+）； トリフルオロ−メタンスルホン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼ
パン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン−２−イルエステル ４２，ＭＳ：５０６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
ベンゼンスルホン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イ
ル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタ
レン−２−イルエステル ４３，ＭＳ：５１４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； チオフェン−２−スルホン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン
−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−イルエステル ４４，ＭＳ：５２０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； フェニル−メタンスルホン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン
−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−イルエステル ４５，ＭＳ：５２８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸 ７−｛〔４−（７−オ
キソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５
，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル ４６，ＭＳ：５
３３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−メトキシ−ベンゼンスルホン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジア
ゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル ４７，ＭＳ：５４４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
； ４−クロロ−ベンゼンスルホン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼ
パン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン−２−イルエステル ４８，ＭＳ：５４８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−クロロ−ベンゼンスルホン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼ
パン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン−２−イルエステル ４９，ＭＳ：５４８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ３−クロロ−ベンゼンスルホン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼ
パン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン−２−イルエステル ５０，ＭＳ：５４８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ジメチル−スルファミン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−
１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−
ナフタレン−２−イルエステル ５１，ＭＳ：４８１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ピロリジン−１−スルホン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン
−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−イルエステル ５２，ＭＳ：５０７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−｛４−〔（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−
オン ６１，ＭＳ：４９４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−｛４−〔（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−
２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン
６５，ＭＳ：３７４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸７−｛〔４−（７−オキソ−
〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル ６６，ＭＳ：５１８（
〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−｛４−〔（７−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−
２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン
６７，ＭＳ：４５０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； トリフルオロ酢酸；４−｛４−〔（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼ
パン−５−オン ７１，ＭＳ：４０３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−｛５−〔（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−
イル）−プロピル−アミノ〕−ペンチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン
７３，ＭＳ：４１７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−｛４−〔（７−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン
７５，ＭＳ：４０２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； Ｎ−（７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル
〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イ
ル）−プロピオンアミド ７６，ＭＳ：４２９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； シクロプロパンカルボン酸（７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン
−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−イル）−アミド ７７，ＭＳ：４４１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； Ｎ−（７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル
〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イ
ル）−イソブチルアミド ７８，ＭＳ：４４３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ２，２−ジメチル−Ｎ−（７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−
１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−
ナフタレン−２−イル）−プロピオンアミド ７９，ＭＳ：４５７（〔Ｍ＋Ｈ〕+ ）； ３，３−ジメチル−Ｎ−（７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−
１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−
ナフタレン−２−イル）−ブチルアミド ８０，ＭＳ：４５７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
； ピロリジン−１−スルホン酸（７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパ
ン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−ナフタレン−２−イル）−アミド ８１，ＭＳ：５０６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−（４−｛〔７−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−プロピル−アミノ｝−ブチル）−〔１
，４〕ジアゼパン−５−オン ８２，ＭＳ：４４３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−｛４−〔（７−シクロヘキシルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナ
フタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン
−５−オン ８３，ＭＳ：４５５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； １−イソプロピル−３−（７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−
１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−
ナフタレン−２−イル）−尿素 ８４，ＭＳ：４５８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； １−tert−ブチル−３−（７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−
１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−
ナフタレン−２−イル）−尿素 ８５，ＭＳ：４７２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； １−ベンゾイル−３−（７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１
−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナ
フタレン−２−イル）−尿素 ８６，ＭＳ：５２０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−｛４−〔（Ｓ）−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタ
レン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５
−オン ８７，ＭＳ：３８８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−｛５−〔（Ｒ）−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタ
レン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ペンチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−
５−オン ８８，ＭＳ：４０２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン
９０，ＭＳ：３８８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； エタンスルホン酸６−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル
）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イルエステル ９４，ＭＳ：４６６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； プロパン−２−スルホン酸６−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−
１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−
ナフタレン−２−イルエステル ９５，ＭＳ：４６６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ベンゼンスルホン酸６−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イ
ル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタ
レン−２−イルエステル ９６，ＭＳ：５１４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； フェニル−メタンスルホン酸６−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン
−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−イルエステル ９７，ＭＳ：５２８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−メトキシ−ベンゼンスルホン酸 ６−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジ
アゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル ９８，ＭＳ：５４４（〔Ｍ＋Ｈ〕+
）； ２−クロロ−ベンゼンスルホン酸６−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼ
パン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン−２−イルエステル ９９，ＭＳ：５４８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ピロリジン−１−スルホン酸６−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン
−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−イルエステル １００，ＭＳ：５０７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； メタンスルホン酸６−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル
）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イルエステル １０１，ＭＳ：４５２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； プロパン−２−スルホン酸６−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−
１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−
ナフタレン−２−イルエステル １０２，ＭＳ：４８０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； トリフルオロ−メタンスルホン酸６−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼ
パン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン−２−イルエステル １０３，ＭＳ：５０６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
； １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸６−｛〔４−（７−オキソ−
〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル １０４，ＭＳ：５１８
（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； チオフェン−２−スルホン酸６−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン
−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−イルエステル １０５，ＭＳ：５２０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸６−｛〔４−（７−オキ
ソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，
６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル １０６，ＭＳ：５
３３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−クロロ−ベンゼンスルホン酸６−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼ
パン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン−２−イルエステル １０７，ＭＳ：５４８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
； ３−クロロ−ベンゼンスルホン酸６−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼ
パン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン−２−イルエステル １０８，ＭＳ：５４８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
； ジメチル−スルファミン酸６−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−
１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−
ナフタレン−２−イルエステル １０９，ＭＳ：５４８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−｛４−〔（７−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン
１１０，ＭＳ：４０２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−｛４−〔（６−イソプロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−
オン １１３，ＭＳ：４１６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；トリフルオロ−メタンスルホン
酸６−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−
プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエ
ステル １４０，ＭＳ：５０８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−｛４−〔（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−
イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン １
４１，ＭＳ：４３６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−｛５−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ペンチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン
１４２，ＭＳ：４０２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−｛４−〔（６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン
１５０，ＭＳ：４０２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−｛５−〔（６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ペンチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン
１５２，ＭＳ：４１６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−｛３−〔（６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−プロピル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン
１５３，ＭＳ：３８８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−｛５−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ペンチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン
１５７，ＭＳ：４３６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ジメチル−カルバミン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１
−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナ
フタレン−２−イルエステル １６７，ＭＳ：４４５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； モルホリン−４−カルボン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン
−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−イルエステル １６８，ＭＳ：４８７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； イソプロピル−カルバミン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン
−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−イルエステル １６９，ＭＳ：４５９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； プロピル−カルバミン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１
−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナ
フタレン−２−イル エステル １７０，ＭＳ：４５９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；又は
４−｛５−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ペンチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５
−オン １７２，ＭＳ：４３２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２１１】 実施例６ （スキームＤに記載した式IDbの化合物の調製） 1−（２−ジメチルアミノエタンスルホニル）−４−｛４−〔（７−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル
｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン（２４）
【０２１２】
【化２３】
【０２１３】 塩化メチレン（２０ml）中の、実施例１で調製された４−｛４−〔（７−メト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕
ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン二塩酸塩（７３２mg、１．６mmol）
及びトリエチルアミン（０．７８mL、５．６mmol）の溶液に、不活性雰囲気下、
２−クロロエタンスルホニルクロリド（０．１７mL、１．６mmol）を加えた。反
応混合物を室温で４時間撹拌し、２％炭酸ナトリウムでクエンチした。有機層を
乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して、クロロエチルスルホンア
ミドを黄色の油状物として得た。
【０２１４】 塩化メチレン（３０mL）中のクロロエチルスルホンアミド（１．６mmol）とト
リエチルアミン（０．５mL、３．６mmol）に、不活性雰囲気下、ジメチルアミン
塩酸塩（１４８mg、１．８mmol）を加えた。反応を室温で２０時間撹拌し、次に
真空下で濃縮した。残留した油状物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し
て、遊離塩基を明澄な油状物として得た。遊離塩基（２１５mg、０．４１mmol）
をジエチルエーテルに取り、エーテル（０．８２mL）中の１MＨＣｌで処理した
。固体を収集し、減圧下で乾燥させて、４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１
，４〕ジアゼパン−５−オン２４（２３８mg）、ＭＳ：５２３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
を二塩酸塩として得た。
【０２１５】 同様に、場合により４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン
−５−オンを式IDaの他の遊離アミンと代え、場合によりクロロエチルスルホン
アミドを他の適切なアシル化、アルキル化又はスルホニル化剤と代え、そして当
業者に既知の変更を加える以外は、上記に記載の手順に従って、Ｚが＞Ｎ−Ｒ4
である式IDbの追加の化合物、例えば１−（２−ジメチルアミノエタンスルホニ
ルメチル）−４−｛４−〔（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オ
ン６、ＭＳ：５２３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）を調製した。
【０２１６】 実施例７ （スキームＤに記載した式IDcの化合物の調製） ４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−
イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕オキサゼパン−５−オン（１８）
【０２１７】
【化２４】
【０２１８】 実施例１の記載により調製した（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−２−イル）プロピルアミン（約１３mg、５０μmol）に、４−（
６−オキソ〔１，４〕オキサゼパン−４−イル）ブチルアルデヒド（１，２−ジ
クロロエタン中０．１２５M）の溶液４４０μL、ジイソプロピルエチルアミン（
ＤＩＥＡ）３０μL及び１，２−ジクロロエタン中のトリアセトキシ水素化ホウ
素ナトリウム０．２５Mスラリー３００μLを加えた。反応を室温で４８時間振と
うした。２％ＮａＯＨ ２mLでクエンチした後、反応混合物を水０．５mL及び酢
酸エチルと共に処理フラスコに移した。有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。
クロマトグラフィーにより精製して、３−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，
３〕オキサジナン−２−オン１８、ＭＳ：３７５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）を得た。
【０２１９】 同様に、場合により４−（６−オキソ〔１，３〕オキサゼパン−４−イル）ブ
チルアルデヒドを式1eの他の適切な化合物に代え、場合により（７−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミンを式２の
他の適切な化合物に代え、そして当業者に既知の変更を加えることを除いて、上
記の実施例７に記載の手順に従って、Ｚが−Ｏ−である下記の式IDcの追加の化
合物を調製した： ４−｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕オキサゼパン−５
−オン ２６，ＭＳ：４１９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；４−｛４−〔（７−イソプロポ
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−ア
ミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕オキサゼパン−５−オン ３４，ＭＳ：４１７（
〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−｛４−〔（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕オキサゼパン−５
−オン ５６，ＭＳ：３９５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−｛４−〔（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−
イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕オキサゼパン−５−オン
６８，ＭＳ：４０４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−｛４−〔（７−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕オキサゼパン−５−オン
１１６，ＭＳ：４０３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）； ４−｛４−〔（６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕オキサゼパン−５−オン
１４３，ＭＳ：４０３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；又は４−｛４−〔（６−ブロモ−１
，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−
ブチル｝−〔１，４〕オキサゼパン−５−オン １６０，ＭＳ：４３９（〔Ｍ＋
Ｈ〕+）。
【０２２０】 実施例８ 経口投与組成物
【０２２１】
【表１】
【０２２２】 成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤した。１カプセ
ルが１日用量のほぼ全てとなる。
【０２２３】 実施例９ 経口投与組成物
【０２２４】
【表２】
【０２２５】 成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に配合物を
乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成す
る。
【０２２６】 実施例１０ 経口投与組成物
【０２２７】
【表３】
【０２２８】 成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０２２９】 実施例１１ 非経口配合物（IV)
【０２３０】
【表４】
【０２３１】 活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹
拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液の重量にして、
０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０２３２】 実施例１２ 座剤配合物
【０２３３】
【表５】
【０２３４】 成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する金型に注ぐ
。
【０２３５】 実施例１３ 局所用配合物
【０２３６】
【表６】
【０２３７】 水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分
な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、約１００
ｇにするのに十分な量の水を加える。
【０２３８】 実施例１４ 鼻腔スプレー配合物 活性化合物を約０．０２５〜０．５％含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔
スプレー配合物として調製する。配合物は、場合により例えば、微晶質セルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース等のような不活性
成分を含む。塩酸を加えてｐＨを調整してよい。鼻腔スプレー配合物は、鼻腔ス
プレー計量ポンプを介して、典型的には１回の作動で配合物を約５０〜１００μ
l送達する。典型的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレ
ーである。
【０２３９】 実施例１５ 放射性リガンド結合試験 本発明の化合物のインビトロでの阻害活性を、Hegde, S.S.ら, Br. J. Pharma
col, 1997, 120, 1409-1418に記載の方法の変更を使用して測定した。
【０２４０】 組換え型ヒトムスカリンレセプター（ｍ1〜ｍ5）を発現するチャイニーズハム
スター卵巣細胞の細胞膜を使用した。アッセイは、Tris-Krebs緩衝液の最終容量
０．２５mL中の放射能リガンド〔3Ｈ〕Ｎ−メチルスコポラミン（０．４nM、特
異的活性８４Ci・mmol-1）を用いて実施した。非特異的結合は１μMアトロピンに
より同定した。アッセイは、シンチレーション近接アッセイ技術を使用して実施
した。競争置換曲線を、試験化合物の濃縮物１０個を使用して作成し、ロジステ
ィック等式の４個のパラメータに適合する反復曲線により分析した。ｐＩＣ50値
（ＩＣ50の マイナス対数）を、Cheng-Prusoff等式を使用してｐＫｉ値に変換し
た。
【０２４１】 本発明の幾つかの例示的な化合物のムスカリン性阻害活性（ｐＫｉ値として表
す）は下記である：
【０２４２】
【表７】
【０２４３】 実施例１６ 麻酔をかけたラットにおけるオキソトレモリン／ピロカルピン誘発唾液分泌（Ｏ
ＩＳ／ＰＩＳ）モデル 雌Sprague-Dawleyラット（Charles-River、２００〜３００ｇ）にウレタン（
１．５ｇ/kg、皮下）により麻酔をかけ、気管を切開した。薬剤投与のために大
腿静脈１本にカニューレ挿入を行った。１時間の安定化期間の後、Ｍ2レセプタ
ー仲介徐脈を拮抗するメトクトラミン（ＯＩＳにのみ）でラットを前処理した。
それぞれの動物にビヒクル又は参照化合物の単回用量を静脈内投与した。１０分
後、予め計量したコットンパッドを動物の口腔内に置き、続いてビヒクル又はオ
キソトレモリン（０．１mg/kg、静脈内）／ピロカルピン（１mg/kg、静脈内）を
投与した。新たなコットンパッドをオキソトレモリン／ピロカルピン投与の５分
後に置き、更に５分間唾液を集収した。次にコットンパッド（５分間及び１０分
間）を再計量して、１０分間に分泌した唾液の量を測定した。
【０２４４】 全てのオキソトレモリン／ピロカルピン処置群を、一元配置分散分析法を使用
して比較した。Dunnett試験を使用して、一対比較を行った。順位付けしたデー
タ（非パラメータ技術）又は実際水準のデータ（パラメータ技術）を、分散の均
質度を試験するBartlett試験の結果に応じて適用する。ビヒクル／オキソトレモ
リン群及びビヒクル／ピロカルピンを、Wilcox順位和検定を使用してビヒクル／
ビヒクル群と比較した。それぞれの動物の１０分間の総分泌量に対する各化合物
のＩＤ50の推定値を得た。Ｓ字状モデルは、下記式： 応答＝min＋（max−min）/（１＋（用量/ＩＤ50）**Ｎ） の形態であり、ここで、ＩＤ50は最大応答の半分を達成する用量であり、Ｎは曲
率パラメータであり、そしてmaxは用量応答曲線の最大反応である。最小応答は
このモデルでは０に固定された。
【０２４５】 本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。
【０２４６】 実施例１７ ラットにおける容量誘発収縮の阻害 本発明の化合物のインビボでのムスカリンレセプター阻害活性を、Hegde, S.
S.ら、Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Contin
ence Society 1996, (August 27th - 30th), Abstract 126に記載の方法の変更
を使用してラットにおいて測定した。
【０２４７】 雌Sprague-Dawleyラットにウレタンにより麻酔をかけ、薬剤の静脈内投与、場
合によっては動脈圧、心拍数及び膀胱内圧を測定する機器を準備した。容量誘発
膀胱収縮に対する試験化合物の効果は、個別の動物群で測定した。容量誘発膀胱
反射収縮は、膀胱を食塩水で充填して誘発した。試験化合物を、１０分間隔で累
積的に静脈内投与した。アトロピン（０．３mg/kg、静脈内）を陽性対照として
試験の終了時に投与した。
【０２４８】 本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。
【０２４９】 実施例１８ 麻酔をかけたイヌにおける抗ムスカリン性活性 本発明の化合物のインビボでのムスカリンレセプター阻害活性を、Newgreen,
D. T.ら、J. Urol. 1996, 155 (Suppl. 5), 1156に記載の方法の変更を使用して
イヌにおいて測定した。
【０２５０】 雌ビーグル犬（Marshall Farms, North Rose, NY）を試験の１８時間前に絶食
させ、水は適宜に与えた。試験の当日、イヌに麻酔をかけ、ペントバルビタール
（最初に３６mg/kg、静脈内、次に維持するため５〜１０mg/kg、静脈内）で維持
した。試験の残りの間、静脈内輸液もイヌに投与した。イヌを、Harvard人工呼
吸機（Model 613）により気管内挿入管を介して人工的に換気した。数本の大腿
静脈と１本の大腿動脈の両方に薬剤投与のためにカニューレを挿入し、それぞれ
の血圧を測定した。血圧は、Gouldトランスデューサ（Model P23XL）で測定し、
Gouldレコーダ（Model 3400）に記録した。舌下切開により左下顎管を露出させ
、次にカニューレを挿入して、予め計量したバイアルに唾液を収集した。左唾液
腺を舌下切開により露出させた。舌索神経（chorda-lingual nerve）を単離し、
双極電極を刺激のためにその上に置いた。舌索神経の刺激に対する試験応答によ
り、電極の適切な設置が確認された。
【０２５１】 手術の完了後、フィソスチグミン（１８０μg/kg/hr、静脈内）（コリンエス
テラーゼ阻害剤）を、試験の残りの間に注入した。１時間の安定期間に続いて、
舌索神経の制御刺激を、１２Hz、１０V、０．５ミリ秒間（Grass S48）で２回実
施した。舌索神経を、各刺激の組の間に最低１０分間の間隔を置いて２０秒間及
び２分間それぞれ刺激した。２回の一致した制御応答が得られた後、ビヒクル又
は参照化合物を、舌索神経の刺激のそれぞれ３分前に累積的に投与した。一致し
た唾液分泌応答が得られなかった試験は、分析に含まなかった。アトロピン（１
．０mg/kg、静脈内）を陽性対照として試験の終了時に投与した。
【０２５２】 平均動脈血圧を、拡張期動脈圧＋（収縮期動脈圧−拡張期動脈圧）／３として
計算した。心拍数は脈圧から導き出した。唾液を予め計量したバイアルに収集し
、それぞれの収集後に計量して唾液分泌量を測定した。唾液腺反応の阻害は、ア
トロピン（１mg/kg、静脈内）の効能率として表した。
【０２５３】 ＥＤ50推定値 唾液分泌に対する最大阻害率のため、パラメータ推定を、非線形混合モデルを
使用して実施した。最初にPROC NLINを使用し、そしてPROC MIXEDを反復使用す
る方法を適用した。この手順は、下記式：
【０２５４】
【数１】
【０２５５】 （ここで、反応は膀胱のピーク時収縮に対する最大阻害率であり、ｘはlog10（
処置用量）であり、４個のパラメータは、log10ＥＤ50（μ）、最大及び最小応
答（Max及びMin)、及び曲率（σ）である）のＳ字状用量応答モデルと仮定した
。最小は０％と想定した。この方法は共分散構造に対称の化合物を想定した。こ
れは、同じ動物の多重測定間の依存を説明し、被検者の相関関係内で説明される
計算の誤差を調整して、所望のパラメータ及びその信頼限界を推定する反復曲線
適合手順であった。
【０２５６】 ベースライン比較 それぞれの用量を全ての変数によりベースライン対照と比較するため、被検者
及び処置に対する主要な効果による二方向ANOVAを実施し、続いてそれぞれの用
量水準において一対のｔ試験を実施した。ANOVAにおいて全体的な処置効果が有
意ではない場合（ｐ値＞０．０５）、ｐ値のBonferroni調整を、それぞれの用量
における一対ｔ試験のｐ値に使用した。
【０２５７】 本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。
【０２５８】 本発明を特定の実施態様を参照して記載してきたが、種々の変更を行ってよく
、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り同等物を置換してよいことが、当業
者により理解されるべきである。加えて、多くの変更を、特定の状況、材料、物
質の組成、方法、加工工程、本発明の目的、精神及び範囲に適合するように行っ
てよい。そのような変更の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲
内であることが意図される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 31/551 31/551 31/553 31/553 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 11/00 11/00 11/06 11/06 13/02 13/02 15/00 15/00 21/00 21/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 243/08 ５０６ Ｃ０７Ｄ 243/08 ５０６ ５０８ ５０８ 265/10 265/10 267/06 267/06 267/10 267/10 267/22 267/22 401/06 401/06 403/12 403/12 409/06 409/06 413/06 413/06 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＣ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ステイブラー，ラッセル・スティーブン アメリカ合衆国、カリフォルニア 94043、 マウンテン・ビュー、ノース・レングスト ーフ・アベニュー 346 (72)発明者 ウェイカート，ロバート・ジェームズ アメリカ合衆国、カリフォルニア 94062、 ウッドサイド、スカイライン・ブールバー ド 16200 Ｆターム(参考） 4C056 AA02 AA03 AB01 AC02 AC03 AD01 AE02 DA01 DB04 DC05 FA01 FB05 FC04 4C063 AA01 BB03 BB04 BB08 CC34 CC51 CC62 CC92 DD10 DD34 DD37 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC50 BC54 BC57 BC67 BC75 GA04 GA07 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA59 ZA66 ZA81 ZA94 ZC02

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 〔式中、 Ｒ1及びＲ2は、それぞれの場合に独立して水素、ハロゲン、（Ｃ1-6）アルキ
    ル、−ＯＲ′、−ＳＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＳＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−ＣＯＯ
    Ｒ′、−ＯＣＯＲ′、−ＯＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＯＳＯ2Ｒ′、−ＯＳＯ2ＮＲ′Ｒ
    ″；−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＮＲ′ＣＯＲ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＳＯ2（Ｃ
    Ｈ2）1-3ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、シアノ、ハロゲンアルキル又はニ
    トロであり； Ｒ′及びＲ″は、それぞれの場合に独立して水素、（Ｃ1-6）アルキル、置換
    （Ｃ1-6）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール（
    Ｃ1-3）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1-3
    ）アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルであるか、又はＲ′及び
    Ｒ″は、それらが結合している窒素と一緒になって５員〜７員環（これは、場合
    により、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）0-2から選択される追加の環ヘテロ原子１個を含む
    ）を形成してもよく； Ｒ3は、それぞれの場合に独立して（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルケニル
    、（Ｃ1-6）アルキニル又はシクロアルキルであり； Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１個は、独立して−Ｓ−、−Ｏ−又は＞Ｎ−Ｒ4であり
    、その他は−ＣＨ2−であり； Ｒ4は、水素、（Ｃ1-6）アルキル、ハロゲンアルキル、アリール（Ｃ1-6）ア
    ルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキル、−（Ｃ1-6）−ＣＲ′Ｒ′Ｒ′、−
    ＣＯＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＳＯ2−（ＣＨ2）0-3ＮＲ′Ｒ″
    、−ＣＯＮＲ′Ｒ″又は−ＰＯ（ＯＲ′）2（ここで、Ｒ′及びＲ″は上記と同
    義である）であり； ｐは１〜３までの整数であり； ｍは、０〜３までの整数であり； ｎは１〜６までの整数である〕を有する化合物、若しくはプロドラッグ、それ
    ぞれの異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容されう
    るその塩若しくは溶媒和物。
  2. 【請求項２】 ｐが２である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ｎが３である、請求項１又は２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１個が＞Ｎ−Ｒ4であり、その他が−
    ＣＨ2−である、請求項２又は３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１個が＞Ｎ−Ｒ4であり、その他が−
    ＣＨ2−であり、そしてＲ4が水素である、請求項２記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１個が＞Ｎ−Ｒ4であり、その他が−
    ＣＨ2−であり、そしてｍが１である、請求項２記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｙが＞Ｎ−Ｒ4であり、Ｘ及びＺが−ＣＨ2−である、請求項
    ６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｚが＞Ｎ−Ｒ4であり、Ｘ及びＹが−ＣＨ2−である、請求項
    ６記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
    ロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−
    ５−オンである、請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ｍが２である、請求項２記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１個が＞ＮＲ4であり、その他が−
    ＣＨ2−である、請求項１０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ4が水素である、請求項１１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｘが＞Ｎ−Ｒ4であり、Ｙ及びＺが−ＣＨ2−である、請求
    項１０記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｙが＞Ｎ−Ｒ4であり、Ｘ及びＺが−ＣＨ2−である、請求
    項１０記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 １−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
    ドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン
    −２−オン； ４−（２−ジメチルアミノエタンスルホニル）−１−｛４−〔（７−メトキシ
    −１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチ
    ル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン；及び １−｛４−〔（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−
    イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オンからなる群
    より選択される、請求項１４記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｚが＞Ｎ−Ｒ4であり、Ｘ及びＹが−ＣＨ2−である、請求
    項１０記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 ３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホン酸７−
    ｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）ブチル〕プロピルア
    ミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルエステル；及び ４−｛５−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２
    −イル）プロピルアミノ〕ペンチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オンからな
    る群より選択される、請求項１６記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 ｍが２であり、ｎが３であり、そしてＸ、Ｙ又はＺのうち
    の１個が−Ｏ−であり、その他が−ＣＨ2−である、請求項２記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 ３−｛４−〔（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒド
    ロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，３〕オキサアゼパ
    ン−２−オン；及び ３−｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
    ン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，３〕オキサアゼパン−２−オ
    ンからなる群より選択される、請求項１８記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 治療上有効な量の請求項１〜１９のいずれか１項記載の化
    合物１種以上を薬学的に許容されうる担体と混合して含む医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 化合物がＭ２／Ｍ３ムスカリンレセプターアンタゴニスト
    による処置で緩和される疾患状態を有する患者への投与に適している、請求項２
    ０記載の医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 請求項１記載の化合物の調製方法であって、一般式II： 【化２】 を有する化合物を、一般式III： 【化３】 の化合物と反応させて、式Ｉ： 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｐ、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項１に定義された
    ものと同義である）の化合物を得ることを含む方法。
  23. 【請求項２３】 請求項２２記載の方法又は同等な方法により調製される、
    請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 疾患状態の処置又は予防のための請求項１〜１９のいずれ
    か１項記載の化合物の１種以上の使用。
  25. 【請求項２５】Ｍ２／Ｍ３ムスカリン性アンタゴニストにより緩和される疾
    患状態を処置又は予防する薬剤を製造するための請求項１〜１９のいずれか１項
    記載の化合物の１種以上の使用。
  26. 【請求項２６】 疾患状態が、尿生殖路若しくは胃腸管又は呼吸状態の疾患
    を含む平滑筋障害と関連する、請求項２５記載の使用。
  27. 【請求項２７】 本明細書に記載の発明。
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