ES2230310T3 - 1-aminoalquil-lactamas sustituidas y su empleo como antagonista de receptor muscarinico. - Google Patents

1-aminoalquil-lactamas sustituidas y su empleo como antagonista de receptor muscarinico.

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ES2230310T3
ES2230310T3 ES01933980T ES01933980T ES2230310T3 ES 2230310 T3 ES2230310 T3 ES 2230310T3 ES 01933980 T ES01933980 T ES 01933980T ES 01933980 T ES01933980 T ES 01933980T ES 2230310 T3 ES2230310 T3 ES 2230310T3
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butyl
diazepan
alkyl
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Ann Marie Madera
Russell Stephen Stabler
Robert James Weikert
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Un compuesto que tiene la **fórmula** en la que R1 y R2 con independencia de su aparición son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, -OR¿, -SR¿, -NR¿R¿, -SOR¿, -SO2R¿, - COOR¿, -OCOR¿, -OCONR¿R¿, -OSO2R¿, -OSO2NR¿R¿, -NR¿SO2R¿, - NR¿COR¿, -SO2NR¿R¿, -SO2(CH2)1-3CONR¿R¿, -CONR¿R¿, ciano, halogenoalquilo o nitro, o bien R¿ y R¿ con independencia de su aparición son hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, heterociclico, heteroarilo, aril- (alquilo C1-3), heteroaril-(alquilo C1-3), heterociclil- (alquilo C1-3), cicloalquil-alquilo, cicloalquilo o bien R¿ y R¿ junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de 5 a 7 eslabones, incorporando opcionalmente al anillo un heteroátomo adicional elegido entre N, O o S(O)0-2.

Description

1-aminoalquil-lactamas sustituidas y su empleo como antagonistas de receptor muscarínico.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I
1
en la que
R^{1} y R^{2} con independencia de su aparición son hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, -OR', -SR', -NR'R'',-SOR',
-SO_{2}R', -COOR', -OCOR', -OCONR'R'', -OSO_{2}R', -OSO_{2}NR'R'', -NR'SO_{2}R'', -NR'COR'', -SO_{2}NR'R'', -SO_{2}
(CH_{2})_{1-3}CONR'R'', -CONR'R'', ciano, halogenoalquilo o nitro, o bien
R' y R'' con independencia de su aparición son hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, heterociclico, heteroarilo, aril-(alquilo C_{1-3}), heteroaril-(alquilo C_{1-3}), heterociclil-(alquilo C_{1-3}), cicloalquil-alquilo, cicloalquilo o bien R' y R'' junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de 5 a 7 eslabones, incorporando opcionalmente al anillo un heteroátomo adicional elegido entre N, O o S(O)_{0-2};
R^{3} es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, alquinilo C_{1-6} o cicloalquilo; o bien
uno de X, Y o Z es con independencia -S-, -O- o >N-R^{4} y los demás son -CH_{2}-;
R^{4} es hidrógeno,
p es un número entero de 1 a 3, ambos inclusive;
m es un número entero de 0 a 3, ambos inclusive;
n es un número entero de 1 a 6, ambos inclusive;
en donde la fracción de alquilo está no sustituida o sustituida por uno a tres sustituyentes elegidos entre hidroxilo, alcoxilo, amino, amido, carboxilo, acilo, halógeno, ciano, nitro y tiol; la fracción de arilo está no sustituida o sustituida por uno o mas sustituyentes elegidos entre hidroxilo, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halogenalcoxilo inferior, alquiltio, halógeno, halogenalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, aril-sulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonil-amino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, aril-aminocarbonilo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino, o dos átomos adyacentes del anillo de arilo pueden estar sustituidos por un grupo etilendioxilo; heterociclilo está no sustituido o sustituido por uno o mas sustituyentes elegidos entre hidroxilo, oxo, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halogenalcoxilo inferior, alquiltio, halógeno, halogen-alquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquil-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino; la fracción heteroarilo está no sustituida o sustituida por uno o mas sustituyentes elegidos entre hidroxilo, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halogenalcoxilo inferior, alquiltio, halógeno, halogenalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonil-amino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, aril-aminocarbonilo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino; la fracción cicloalquilo está no sustituida o sustituida por uno o mas sustituyentes elegidos entre hidroxilo, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halogenalcoxilo inferior, alquiltio, halógeno, halogenalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcar-bonilamino y arilcarbonilamino;
o isómeros individuales, mezclas de isómeros racémicas o no racémicas o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o sus solvatos.
Ahora se ha encontrado de forma sorprendente que los compuestos de la fórmula I son antagonistas selectivos de receptores muscarínicos M2/M3.
La acetilcolina (Ach) es el principal transmisor del sistema nervioso parasimpático. Las acciones fisiológicas de la Ach se ponen en marcha por activación de los receptores ya sea nicotínico, ya sea muscarínico. Ambas clases de receptores son heterogéneas, es decir, el grupo de receptores muscarínicos comprende cinco subtipos (M_{1}, M_{2}, M_{3}, M_{4} y M_{5}), cada uno de ellos está codificado por genes distintos, aunque poseen una farmacología y distribución idénticas.
En casi todos los tejidos de músculos lisos se expresan tanto los receptores muscarínicos M2 como los M3, ambos tienen un papel funcional. Los M2 están presentes en un número superior a los receptores M3, siendo la proporción entre ambos de aproximadamente 4 a 1. Por lo general, los receptores M3 intervienen en los efectos contráctiles directos de la acetilcolina en la gran mayoría de tejidos musculares lisos. Por otro lado, los receptores M2 provocan la contracción del músculo liso de modo indirecto, inhibiendo la relajación debida al sistema simpático (\beta-adrenorreceptor).
Los compuestos que actúan como antagonistas de los receptores muscarínicos se han utilizado para tratar diversos estados patológicos asociados con un trastorno del funcionamiento del músculo liso. Hasta fechas recientes, la mayoría de estos compuestos han sido no selectivos con respecto a varios subtipos de receptores muscarínicos, conduciendo a efectos secundarios anticolinérgicos molestos, por ejemplo sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa y taquicardia. De estos efectos secundarios, el más frecuente es la sequedad de boca como consecuencia del bloqueo del receptor muscarínico de la glándula salival. Se ha puesto de manifiesto que los antagonistas específicos de M2 o M3 desarrollados recientemente reducen estos efectos secundarios. Los indicios sugieren que el bloqueo simultáneo de los receptores M2 y M3 podrían ser terapéuticamente efectivos para el tratamiento de estados patológicos asociados con trastornos del músculo liso.
Se han desarrollado pocos antagonistas selectivos de M2/M3. La presente invención viene a llenar esta laguna proporcionando estos tipos de antagonistas que son útiles para el tratamiento de estados patológicos asociados con el funcionamiento incorrecto del músculo liso.
Más información sobre subtipos de receptores muscarínicos y sus antagonistas se puede encontrar en la bibliografía técnica siguiente. Ciertos subtipos de receptores muscarínicos del músculo liso se describen en Ehlert y col., Life Sciences 1997, 61, 1729-1740. Hedge y col., Life Sciences 1999, 64, 419-428, describe subtipos de receptores muscarínicos que modulan la contractibilidad del músculo liso de la vejiga urinaria. Eglen y col., Trends. Pharmacol. Sci. 1994, 15, 114-119 y Eglen y col., Pharmacol. Rev. 1996, 48, 531-565, describen ciertos subtipos de receptores muscarínicos y el funcionamiento del músculo liso. Nilvebrant y col. describen estudios clínicos de antagonistas muscarínicos selectivos en Life Sciences 1997, 60, 1129-1136; Alabaster en Life Sciences 1997, 60, 1053-1060; Osayu y col. en Drug Res. 1994, 44, 1242-1249 y Homma y col. en Neurourology and Urodynamics 1997, 345-346. Eglen y Hedge describen la modulación selectiva de los subtipos de receptores muscarínicos en Emerging Drugs 1998, 3, 67-79. Eglen y col., Curr. Opin. Chem. Biol. 1999, 3, 426-432, describen ligandos de receptores muscarínicos y su potencial terapéutico. Caulfield y col. describen una cierta clasificación de receptores de acetilcolina muscarínicos en Pharmacological Reviews 1998, 50(2), 279-290.
En la bibliografía técnica siguiente se describen los compuestos relacionados con los compuestos de la fórmula general I. Las patentes US-5.382.595, US-5.177.089, US-5.047.417 y US-5.607.953, solicitadas por Eisai Co., Ltd., se refieren a ciertos derivados de los ácidos butenoico y propenoico. La patente US-4.748.182, solicitada por Merrel Dow Pharm. Inc., se refiere a ciertos derivados aromáticos del 1,1-dióxido de 2-aminoalquil-1,2-benzoisotiazol-3(2H)-ona y su utilización como agentes antihipertensores y ansiolíticos. Las patentes US-4.880.802 y US-5.298.513, solicitadas por Bayer, describen ciertos derivados de aminotetralina que son útiles para el tratamiento del sistema nervioso central, el sistema cardiovascular o el sistema intestinal. La patente US-4.584.293, solicitada por Dr. Karl Thomae GmbH, se refiere a ciertas aminotetralinas y su utilización para disminuir el ritmo cardíaco. Ciertos derivados de aminotetralina que despliegan actividad de receptor D-2 de dopamina se describen en la patente US-5.118.704, solicitada por Whitby Research Inc. La patente US-5.545.755, solicitada por Upjohn Co., se refiere a ciertos derivados de aminotetralina que son útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. La patente WO 99/43657, solicitada por F. Hoffmann-La Roche AG, se refiere a ciertos derivados de 2-ariletil-(piperidin-4-ilmetil)amina como antagonistas de receptores muscarínicos. Homan y col. describen ciertas 2-aminotetralina-benzamidas capaces de fijarse sobre receptores de dopamina D2, D3 y serotonina 5HT-1A en Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(6), 1111-1121. Glennon y col., J. Med. Chem. 1989, 32, 1921-1926, describen derivados de N-ftalimidoalquilo como agentes serotonérgicos.
Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas en la presente, tanto anterior como posteriormente, se incorporan a la presente como referencia en su totalidad.
Son objeto de la invención los derivados benzocicloalquilenilamina de la fórmula I, los isómeros individuales, las mezclas racémicas y no racémicas de isómeros y las sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula I, o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, mezclados con por lo menos un excipiente idóneo. En una forma más preferida de ejecución, las composiciones farmacéuticas son idóneas para la administración a un paciente que se sufra un trastorno que pueda aliviarse por el tratamiento con un antagonista de receptor muscarínico M2/M3.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso de estos compuestos para el tratamiento de un paciente que sufra un trastorno que pueda aliviarse mediante el tratamiento con un antagonista de receptor muscarínico M2/M3. En una forma de ejecución preferida, el paciente sufre una enfermedad que consiste en un trastorno del músculo liso; con preferencia trastornos del tracto genitourinario, trastornos del tracto respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal; con mayor preferencia trastornos del tracto genitourinario tales como una vejiga hiperactiva o una hiperactividad del músculo detrusor de la vejiga o sus síntomas, por ejemplo las alternaciones manifiestas por la urgencia, frecuencia, capacidad reducida de la vejiga, episodios de incontinencia, etcétera; los cambios de tipo urodinámicos manifiestos por las alteraciones en la capacidad de la vejiga, umbral de micción, contracciones de vejiga inestable, espasmos del esfínter, etcétera; y los síntomas manifiestos por lo general en la hiperreflexia del detrusor (vejiga neurogénica), en condiciones tales como la obstrucción de la salida, insuficiencia en la cantidad evacuada, hipersensibilidad pélvica, o en condiciones idiopáticas tales como la inestabilidad del detrusor, etcétera. En otra forma preferida de ejecución, la enfermedad comprende los trastornos del tracto respiratorio, tales como alergias y asma. En otra forma de ejecución preferida, el estado patológico comprende los trastornos gastrointestinales.
En otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento de obtención de un compuesto de la fórmula I que consiste en la reacción de un compuesto de la fórmula general II
2
con un compuesto de la fórmula general III
3
para obtener un compuesto de la fórmula I
4
en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, p, m, n, X, Y y Z tienen los significados definidos anteriormente.
Salvo cuando se indique lo contrario, los términos siguientes utilizados en esta solicitud, incluyendo la especificación y las reivindicaciones, tienen los significados que se explican a continuación. Hay que tener en cuenta que, tal como se utilizan en la especificación y en las reivindicaciones siguientes, las formas singulares "un", "uno" y "el" incluyen también a los referentes plurales, a menos que el contexto exija claramente lo contrario.
"Alquilo de bajo peso molecular" significa un resto hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que tiene de uno a seis átomos de carbono, ambos inclusive, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de restos alquilo de bajo peso molecular incluyen sin limitarse a ellos el metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-etilpropilo, sec-butilo, tert-butilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etcétera.
"Alquilo de bajo peso molecular sustituido" significa un resto alquilo de bajo peso molecular ya definido, que lleva de uno a tres sustituyentes, con preferencia un sustituyente, por ejemplo hidroxilo, alcoxi, amino, amido, carboxilo, acilo, halógeno, ciano, nitro, tiol. Estos grupos pueden estar unidos a cualquier átomo de carbono del resto alquilo de bajo peso molecular. Los ejemplos de restos alquilo de bajo peso molecular sustituidos incluyen, pero sin limitarse a ellos, el 2-metoxietilo, 2-hidroxietilo, dimetilaminocarbonilmetilo, 4-hidroxi-2,2-dimetilbutilo, trifluormetilo, trifluorbutilo etcétera.
"Alquileno" significa el resto hidrocarburo saturado divalente, lineal o ramificado, que tiene de uno a seis átomos de carbono, ambos inclusive, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de restos alquileno incluyen, pero sin limitarse a ellos, el metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, 2-etilbutileno, etcétera.
"Alquenilo" significa un resto hidrocarburo insaturado monovalente, lineal o ramificado, que contiene un doble enlace y presente de dos a seis átomos de carbono, ambos inclusive, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de restos alquenilo incluyen, pero sin limitarse a ellos, el etenilo, alilo, 1-propenilo, 2-butenilo, etcétera.
"Alquinilo" significa un resto hidrocarburo insaturado monovalente, lineal o ramificado, que tiene un triple enlace y posee de dos a seis átomos de carbono, ambos inclusive, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de restos alquinilo incluyen, pero no se limitan a ellos, el etinilo, 1-propinilo, 2-butinilo, propargilo, etcétera.
"Alcoxi" significa el resto -O-R, en el que R es un resto alquilo de bajo peso molecular, tal como se ha definido antes. Los ejemplos de restos alcoxi comprenden, pero sin limitarse a ellos, el metoxi, etoxi, isopropoxi, etcétera.
"Arilo" significa un resto carboxílico aromático monovalente que consta de un anillo individual, o de uno o varios anillos fusionados en los que por lo menos un anillo es de tipo aromático, que puede estar eventualmente sustituido por uno o varios, con preferencia por uno o dos sustituyentes elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular, halogenoalcoxi de bajo peso molecular, alquiltio, halógeno, halogenoalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, a menos que se indique lo contrario. Como alternativa, dos átomos adyacentes del anillo arilo pueden estar sustituidos por un grupo metilendioxi o etilendioxi. Los ejemplos de arilo incluyen, pero no se limitan a ello, el fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo, antraquinolilo, tert-butil-fenilo, 1,3-benzodioxolilo, etcétera.
"Arilalquilo" significa el resto R'R''-, en el que R' es un resto arilo tal como se ha definido antes y R'' es un resto alquilo tal como se ha definido antes. Los ejemplos de restos arilalquilo incluyen, pero no se limitan a ellos, el bencilo, feniletilo, 3-fenilpropilo, etcétera.
"Cicloalquilo" significa un resto carbocíclico saturado monovalente que consta de uno o varios anillos, con preferencia uno o dos anillos, que tienen de tres a ocho átomos de carbono en cada anillo, que puede estar eventualmente sustituido por uno o varios, con preferencia uno o dos sustituyentes elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular, halogenoalcoxi de bajo peso molecular, alquiltio, halógeno, halogenoalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen, pero sin limitarse a ello, el ciclopropilo, ciclobutilo, 3-etilciclobutilo, ciclopentilo, cicloheptilo, etcétera.
"Cicloalquilalquilo" significa un resto R'R''-, en el que R' es un resto cicloalquilo tal como se ha definido antes y R'' es un resto alquilo tal como se ha definido antes. Los ejemplos de restos cicloalquilalquilo incluyen, aunque no se limitan a ellos, el ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiletilo, etcétera.
"Heteroarilo" significa un resto cíclico aromático monovalente que tiene uno o varios anillos, con preferencia de uno a tres anillos, de cuatro a ocho átomos de carbono por anillo, que incorpora a uno o varios heteroátomos, con preferencia uno o dos, dentro del anillo (elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre), que puede estar eventualmente sustituido por uno o varios, con preferencia uno o dos sustituyentes elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular, halogenoalcoxi de bajo peso molecular, alquiltio, halógeno, halogenoalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonil-amino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, aril-aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a ellos, al imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazinilo, tienilo, furanilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, bencimida-zolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzopiranilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquino-linilo, naftiridinilo, bencenosulfoniltiofenilo, etcétera.
"Heteroarilalquilo" (o "heteroaralquilo") significa el resto de la fórmula R'R'', en la que R' es un resto heteroarilo tal como se ha definido antes y R'' es un resto alquileno tal como se ha definido antes. Los ejemplos de restos heteroarilalquilo incluyen, pero no se limitan a ellos, al 2-imidazolilmetilo, 3-pirroliletilo, etcétera.
"Heterociclilo" significa un resto cíclico saturado monovalente, que consta de uno o varios anillos, con preferencia uno o dos anillos, y tiene de tres a ocho átomos por anillo, e incorpora uno o varios heteroátomos al anillo (elegidos entre N, O y S(O)_{0-2}) y que puede estar eventualmente sustituido por uno o varios, con preferencia uno o dos sustituyentes elegidos entre hidroxi, oxo, ciano, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular, halogenoalcoxi de bajo peso molecular, alquiltio, halógeno, halogenoalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocar-bonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de restos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a ellos, al morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, quinuclidinilo, etcétera.
"Heterocicloalquilo" (o "heterociclilalquilo") significa un resto de la fórmula R'R'', en la que R' es un resto heterocíclico tal como se ha definido antes y R'' es un resto alquileno tal como se ha definido antes. Los ejemplos de restos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a ellos, al 1-piperazinilmetilo, 2-morfolinometilo, etcétera.
"Halógeno" significa el resto flúor, bromo, cloro y/o yodo.
"Halogenoalquilo" significa un resto de bajo peso molecular tal como se ha definido antes, sustituido en cualquier posición por uno o varios átomos de halógeno, tal como se acaba de definir. Los ejemplos de restos halogenoalquilo incluyen, pero no se limitan a ellos, el 1,2-difluorpropilo, 1,2-dicloropropilo, trifluormetilo, 2,2,2-trifluoretilo, 2,2,2-tricloroetilo, etcétera.
"Hidroxialquilo" significa el resto alquilo de bajo peso molecular tal como se ha definido antes, sustituido por uno o varios grupos hidroxi. Los ejemplos de restos hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a ellos, al hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo, etcétera.
"Aciloxi" significa el resto -O-C(O)-R, en el que R es un resto alquilo de bajo peso molecular tal como se ha definido antes. Los ejemplos de restos aciloxi incluyen, pero no se limitan a ellos, al acetoxi, propioniloxi, etcétera.
"Alcoxicarbonilo" o "alquiléster" significa un resto -C(O)-O-R, en el que R es un resto alquilo de bajo peso molecular ya definido antes. Los ejemplos de restos alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a ellos, al metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etcétera.
"Ariloxicarbonilo" o "ariléster" significa el resto -C(O)-O-R, en el que R es un resto arilo ya definido antes. Los ejemplos de restos ariloxicarbonilo incluyen, pero no se limitan, al feniléster, naftiléster, etcétera.
"Arilalcoxicarbonilo" o "arilalquiléster" significa el resto -C(O)-O-RR', en el que R es un resto alquilo de bajo peso molecular y R' es un resto arilo ya definido antes. Los ejemplos de restos arilalcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan, al benciléster, feniletiléster, etcétera.
"Alquilcarbonilo" (o "acilo") significa el resto R-C(O)-, en el que R significa un resto alquilo de bajo peso molecular, ya definido antes. Los ejemplos de restos alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a ellos, al acetilo, propionilo, n-butirilo, sec-butirilo, t-butirilo, isopropionilo, etcétera.
"Arilcarbonilo" significa el resto R-C(O)-, en el que R es un resto arilo, ya definido antes. Los ejemplos de arilcarbonilo incluyen pero no se limitan a benzoílo, naftoílo, etcétera.
"Arilalquilcarbonilo" (o "aralquilcarbonilo") significa el resto R-C(O)-, en el que R es un resto arilarilo, ya definido antes. Los ejemplos de arilalquilcarbonilo incluyen pero no se limitan a fenilacetilo, etcétera.
"Heteroarilcarbonilo" significa el resto R-C(O)-, en el que R es un resto heteroarilo, ya definido antes. Los ejemplos de heteroarilcarbonilo incluyen pero no se limitan a piridinoílo, 3-metilisoxazoloílo, isoxazoloílo, tienoílo, furoílo, etcétera.
"Heterociclilcarbonilo" (o "heterociclocarbonilo") significa un resto R-C(O)-, en el que R es un resto heterociclilo, ya definido antes. Los ejemplos de heterociclilcarbonilo incluyen pero no se limitan a piperazinoílo, morfolinoílo, pirrolinodinoílo, etcétera.
"Cicloalquilcarbonilo" significa un resto R-C(O)-, en el que R es un resto cicloalquilo, ya definido antes. Los ejemplos de cicloalquilcarbonilo incluyen pero no se limitan a ciclobutanoílo, ciclopentanoílo, ciclohexanoílo, etcétera.
"Alquilaminocarbonilo" significa el resto -C(O)NR'R'', en el que R' es alquilo de bajo peso molecular ya definido antes y R'' es hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular, ya definido antes. Los ejemplos de alquilaminocarbonilo incluyen pero no se limitan a metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, t-butilaminocarbonilo, n-butilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, etcétera.
"Arilaminocarbonilo" significa el resto -C(O)-NR'R'', en el que R' es arilo, ya definido antes, y R'' es hidrógeno o arilo ya definido antes. Los ejemplos de arilaminocarbonilo incluyen pero no se limitan a fenilaminocarbonilo, metoxifenilaminocarbonilo, difenilaminocarbonilo, dimetoxifenilaminocarbonilo, etcétera.
"Heteroarilaminocarbonilo" significa el resto -C(O)-NR'R'', en el que R' es el resto heteroarilo ya definido antes y R'' es hidrógeno o heteroarilo ya definido antes. Los ejemplos de heteroarilaminocarbonilo incluyen pero no se limitan a piridinilaminocarbonilo, tienilaminocarbonilo, furanilaminocarbonilo, etcétera.
"Alquilcarbonilamino" significa el resto -N-C(O)-R' en el que R' es alquilo de bajo peso molecular ya definido antes. Los ejemplos de alquilcarbonilamino incluyen pero no se limitan a metilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, t-butilcarbonilamino, etcétera.
"Arilcarbonilamino" significa el resto -N-C(O)-R', en el que R' es arilo ya definido antes. Los ejemplos de arilcarbonilamino incluyen pero no se limitan a fenilcarbonilamino, tosilcarbonilamino, etcétera.
"Alquilcarbamoílo" significa el resto -O-C(O)-NR'R'' en el que R' es alquilo de bajo peso molecular, ya definido antes, y R'' es hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular, ya definido antes. Los ejemplos de alquilcarbamoílo incluyen pero no se limitan a metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, etcétera.
"Arilcarbamoílo" significa el resto -O-C(O)-NR'R'' en el que R' es arilo, ya definido antes, y R'' es hidrógeno o arilo, ya definido antes. Los ejemplos de arilcarbamoílo incluyen pero no se limitan a fenilcarbamoílo, naftilcarbamoílo, etcétera.
"Arilalquilcarbamoílo" significa el resto -O-C(O)-NHR'R'' en el que R' es alquilo de bajo peso molecular, ya definido antes, y R'' es arilo, ya definido antes. Los ejemplos de arilalquilcarbamoílo incluyen pero no se limitan a bencilcarbamoílo, feniletilcarbamoílo, etcétera.
"Alquilaminosulfonilo" significa el resto -S(O)_{2}-NR'R'', en el que R' es alquilo de bajo peso molecular, ya definido antes, y R'' es hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular, ya definido antes. Los ejemplos de alquilaminosulfonilo incluyen pero no se limitan a metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, etcétera.
"Arilaminosulfonilo" significa el resto -S(O)_{2}-NR'R'', en el que R' es arilo, ya definido antes, y R'' es hidrógeno o arilo, ya definido antes. Los ejemplos de arilaminosulfonilo incluyen pero no se limitan a fenilaminosulfonilo, metoxifenilaminosulfonilo, etcétera.
"Heteroarilaminosulfonilo" significa el resto -S(O)_{2}-NR'R'', en el que R' es heteroarilo, ya definido antes, y R'' es hidrógeno o heteroarilo, ya definido antes. Los ejemplos de heteroarilaminosulfonilo incluyen pero no se limitan a tienilaminosulfonilo, piperidinilaminosulfonilo, furanilaminosulfonilo, imidazolilaminosulfonilo, etcétera.
"Alquilsulfonilamino" significa el resto -S(O)_{2}-R', en el que R' es alquilo de bajo peso molecular, ya definido antes. Los ejemplos de alquilaminosulfonilo incluyen pero no se limitan a metilsulfonilamino, propilsulfonilamino, etcétera.
"Arilsulfonilamino" significa el resto -S(O)_{2}-R', en el que R' es arilo, ya definido antes. Los ejemplos de arilaminosulfonilo incluyen pero no se limitan a fenilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, etcétera.
"Alquilsulfonilo" significa el resto -S(O)_{2}-R, en el que R es alquilo de bajo peso molecular o alquilo de bajo peso molecular sustituido, ya definidos antes. Los ejemplos de alquilsulfonilo incluyen pero no se limitan a metilsulfonilo, trifluormetilsulfonilo, propilsulfonilo, etcétera.
"Arilsulfonilo" significa el resto -S(O)_{2}-R, en el que R es arilo, ya definido antes. Los ejemplos de arilsulfonilo incluyen pero no se limitan a fenilsulfonilo, nitrofenilsulfonilo, metoxifenilsulfonilo, 3,4,5-trimetoxifenilsulfonilo, etcétera.
"Heteroarilsulfonilo" significa el resto -S(O)_{2}-R, en el que R es heteroarilo, ya definido antes. Los ejemplos de heteroarilsulfonilo incluyen pero no se limitan a tienilsulfonilo, furanilsulfonilo, imidazolilsulfonilo, N-metilimidazolilsulfonilo, etcétera.
"Heterociclilsulfonilo" significa el resto -S(O)_{2}-R, en el que R es heterociclilo, ya definido antes. Los ejemplos de heterociclilsulfonilo incluyen pero no se limitan a piperidinilsulfonilo, piperazinilsulfonilo, etcétera.
"Alquilsulfoniloxi" significa el resto -S(O)_{2}-R, en el que R es alquilo de bajo peso molecular o alquilo de bajo peso molecular sustituido, ya definido antes. Los ejemplos de alquilsulfoniloxi incluyen pero no se limitan a metilsulfoniloxi, trifluormetilsulfoniloxi, propilsulfoniloxi, etcétera.
"Arilsulfoniloxi" significa el resto -S(O)_{2}-R, en el que R es arilo, ya definido antes. Los ejemplos de arilsulfoniloxi incluyen pero no se limitan a bencenosulfoniloxi, 4-cloro-bencenosulfoniloxi, etcétera.
"Heteroarilsulfoniloxi" significa el resto -S(O)_{2}-R, en el que R es heteroarilo, ya definido antes. Los ejemplos de heteroarilsulfoniloxi incluyen pero no se limitan a tienilsulfoniloxi, etcétera.
"Heterociclilsulfoniloxi" significa el resto -S(O)_{2}-R, en el que R es heterociclilo, ya definido antes. Los ejemplos de heterociclilsulfoniloxi incluyen pero no se limitan a 3,5-dimetil-isoxazolsulfoniloxi, pirrolidinilsulfoniloxi, etcétera.
"Eventual" o "eventualmente" significa que el suceso o circunstancia descritos pueden ocurrir o no y que la descripción incluye los supuestos en los que el suceso o circunstancia ocurre y los supuestos en los que el suceso o circunstancia no ocurre. Por ejemplo "enlace eventual" significa que el enlace puede estar presente o no y que la descripción incluye enlaces simples, dobles y triples.
"Grupo saliente" significa un grupo que según se entiende normalmente en química orgánica tiene un átomo o grupo desplazable en condiciones alquilantes. Los ejemplos de grupos salientes incluyen pero no se limitan a halógeno, alcano- o arilsulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, tiometilo, bencenosulfoniloxi, tosiloxi y tieniloxi, dihalogenofosfinoiloxi, benciloxi eventualmente sustituido, isopropiloxi, aciloxi, etcétera.
"Grupo protector" significa un grupo que bloquea selectivamente un grupo reactivo de un compuesto multifuncional, de tal modo que la reacción puede llevarse a cabo selectivamente en otro grupo reactivo no protegido, en el sentido dado normalmente a estos términos en química sintética. Ciertos procesos de esta invención se basan en que los grupos protectores bloquean los átomos de oxígeno reactivos que están presentes en los compuestos reactivos. Los grupos protectores idóneos para grupos hidroxilo alcohólicos o fenólicos, que pueden eliminarse de forma sucesiva y selectiva, son los grupos protegidos en forma de acetatos, carbonatos de halogenoalquilo, benciléteres, alquilsililéteres, heterocicliléteres y metil- o alquiléteres, etcétera. Los grupos protectores o bloqueantes de los grupos carboxilo son similares a los descritos para los grupos hidroxilo, con preferencia los ésteres tert-butilo, bencilo o metilo. Ejemplos de grupos protectores se encontrarán en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J. Wiley, 2ª edición 1991) y en Harrison y sol., Compendium of Synthetic Organic Methods, volúmenes 1-8 (J. Wiley and Sons 1971-1996).
"Grupos protectores de amino" significa un grupo protector que se aplica a los grupos orgánicos que pueden proteger al átomo de nitrógeno de reacciones indeseables durante los procedimientos de síntesis e incluyen pero no se limitan al bencilo, benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ), p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo (BOC), trifluoracetilo, etcétera. Es preferible utilizar el BOC o el CBZ como grupo protector de amino, ya que son relativamente fáciles de eliminar, por ejemplo con ácidos suaves en el caso del BOC, p.ej. ácido trifluoracético o ácido clorhídrico en acetato de etilo; o por hidrogenación catalítica en el caso del CBZ.
"Desprotección" o "desproteger" significa el proceso de eliminación del grupo protector una vez realizada la reacción selectiva. Ciertos grupos protectores pueden preferirse frente a otros, en base a su conveniencia o facilidad relativa de eliminación. Los reactivos desprotectores que eliminan a los grupos protectores del hidroxilo o del carbonilo incluyen los carbonatos sódico y potásico, el hidróxido de litio en solución alcohólica, el cinc en metanol, el ácido acético, el ácido trifluoracético, los catalizadores de paladio, el tribromuro de boro, etcétera.
"Isomería" significa compuestos que tienen fórmula molecular idéntica pero que son distintos en cuanto a su naturaleza o en la secuencia de enlaces de sus átomos o en el ordenamiento espacial de sus átomos. Los isómeros que difieren en el ordenamiento de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que son la imagen especular de otro se denomina "diastereoisómeros" y los estereoisómeros que no son imágenes especulares superponibles se denominan "enantiómeros" o algunas veces isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina "centro quiral".
"Isómero quiral" significa un compuesto que tiene un centro quiral. Tiene dos formas enantioméricas de quiralidad opuesta y puede existen en forma de enantiómero individual, o en forma de mezcla de enantiómeros. Una mezcla que contenga cantidades iguales de formas enantioméricas individuales de quiralidad opuesta se denomina "mezcla racémica". Un compuesto que tiene más de un centro quiral tiene 2^{n-1} pares enantioméricos, siendo n el número de centros quirales. Los compuestos con más de un centro quiral pueden existir en forma de diastereoisómeros individuales o en forma de mezcla de diastereoisómeros, denominada "mezcla de diastereoisómeros". Cuando está presente un centro quiral, un estereoisómero puede caracterizarse por la configuración absoluta (R o S) de este centro quiral. La configuración absoluta se refiere al ordenamiento espacial de los sustituyentes unidos al centro quiral. Los sustituyentes unidos al centro quiral en cuestión se clasifican con arreglo a la Sequence Rule de Cahn, Ingold y Prelog (Cahn y col., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn y col., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn e Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (Londres), 612; Cahn y col., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J., Chem. Educ. 1964, 41, 116).
"Isómeros geométricos" significa los diastereoisómeros cuya existencia se debe a la rotación impedida sobre los dobles enlaces. Estas configuraciones se diferencian en su nomenclatura por los prefijos cis y trans, o bien Z (zusammengesetzt = contiguos) y E (entgegengesetzt = opuestos), que indican que los grupos están en el mismo lado o bien en lados opuestos del doble enlace de la molécula según las reglas de Cahn-Ingold-Prelog.
"Isómeros atrópicos" significa los isómeros cuya existencia se debe a la rotación restringida por impedimento de la rotación de grupos grandes con respecto a un enlace central.
"Sustancialmente puros" significa que está presente por lo menos el 80 por ciento molar, con mayor preferencia por lo menos el 90 por ciento molar y con mayor preferencia todavía por lo menos el 95 por ciento molar del enantiómero o del estereoisómero.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil para preparar una composición farmacéutica que en general es segura, no tóxica, no tiene efectos negativos ni biológicos ni de otros tipos e incluye lo aceptable para el uso veterinario y para el uso farmacéutico humano.
"Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significa que son farmacéuticamente aceptables tal como se acaba de definir, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Estas sales comprenden:
(1) las sales de adición formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etcétera; o que se forman con ácidos orgánicos tales como el ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidronaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido dibenzoil-L-tartárico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético, ácido trifluoracético, etcétera; o bien
(2) las sales formadas cuando el protón ácido presente en el compuesto original se sustituye por un ión metálico, p.ej. un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo, o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables comprenden la dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, etcétera. Las bases inorgánicas aceptables incluyen el hidróxido de aluminio, hidróxido cálcico, hidróxido potásico, carbonato sódico e hidróxido sódico.
Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales formadas con el ácido clorhídrico, ácido trifluoracético, ácido dibenzoil-L-tartárico y ácido fosfórico.
Se da por supuesto que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de adición de solvente (solvatos) y las formas cristalinas (polimorfas) tal como se definen en este documento de la sal de adición del mismo ácido.
"Formas cristalinas" (o polimorfas) significa estructuras cristalinas en las que un compuesto puede cristalizar en diferentes ordenamientos de empaquetamiento cristalino, teniendo todos ellos la misma composición elemental. Las diferentes formas cristalinas tienen normalmente diferentes modelos de difracción de rayos X, espectros infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, forma cristalina, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. El disolvente empleado para la recristalización, la velocidad de cristalización, la temperatura de almacenaje y otros factores pueden hacer que predomine una forma cristalina.
"Solvatos" significa las formas de adición de solvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de solvente. Algunos compuestos tienen tendencia a retener una proporción molar fija de moléculas de solvente dentro de su estado sólido cristalino, formando un solvato. Si el solvente es agua, el solvato que se forma es un hidrato; si el solvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por combinación de una o varias moléculas de agua con una de las sustancias en las que el agua mantiene su estado molecular de H_{2}O, tal combinación es capaz de formar uno o varios hidratos.
"Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Mamíferos significa cualquier miembro del grupo de los mamíferos incluyendo pero sin limitarse a los humanos, primates no humanos, por ejemplo chimpancés y otros monos y simios; animales domésticos, por ejemplo ganado bovino, caballos, ganado ovino, cabras y cerdos; animales domésticos como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio, incluyendo a los roedores, por ejemplo ratas, ratones y cobayas; etcétera. Los ejemplos de no mamíferos incluyen pero no se limitan a las aves, etcétera.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado patológico, es suficiente para lograr que el tratamiento del estado patológico tenga éxito. La "cantidad terapéuticamente efectiva" dependerá de cada compuesto y del estado patológico a tratar, de la gravedad o de la enfermedad a tratar, de la edad y del estado de salud relativa del sujeto, de la vía y de la forma de administración, del criterio del personal médico o veterinario que atiende al paciente y de otros factores.
"Efecto farmacológico" tal como se utiliza en este escrito comprende los efectos producidos en el sujeto y que conducen al fin pretendido por la terapia. En una forma preferida de ejecución, un efecto farmacológico significa que se previenen, se alivian o se reducen las indicaciones primarias del sujeto a tratar. Por ejemplo, un efecto farmacológico sería tal que permitiera prevenir, aliviar o reducir las indicaciones primarias del sujeto a tratar. En otra forma de ejecución preferida, un efecto farmacológico significa que se previenen, se alivian o se reducen los trastornos o síntomas de las indicaciones primarias del sujeto a tratar. Por ejemplo, un efecto farmacológico sería el que permite prevenir o reducir las indicaciones primarias de un tratamiento de un paciente.
"Estado patológico" significa cualquier enfermedad, condición, síntoma o indicación.
"Tratamiento" o "tratar" un estado patológico comprende:
(1) prevenir el estado patológico, es decir, impedir que se desarrollen los síntomas clínicos de un estado patológico en un sujeto que está expuesto o predispuesto al estado patológico, pero que todavía no sufre o no manifiesta los síntomas del estado patológico;
(2) inhibir el estado patológico, es decir, reprimir el desarrollo del estado patológico o sus síntomas clínicos, o bien
(3) aliviar el estado patológico, es decir, producir la regresión temporal o permanente del estado patológico o de sus síntomas clínicos.
"Antagonista" significa una molécula, ya sea un compuesto, un fármaco, un inhibidor enzimático o una hormona, que disminuye o previene la acción de otra molécula o sitio receptor.
"Trastornos del tracto urinario" o "uropatía" usado indistintamente como "síntomas del tracto urinario" significa las alteraciones patológicas del tracto urinario. Los síntomas del tracto urinario incluyen la vejiga hiperactiva (también conocida como hiperactividad del detrusor), obstrucción de la salida, insuficiente de evacuación e hipersensibilidad pélvica.
"Vejiga hiperactiva" o "hiperactividad del detrusor" incluye pero no se limita a los cambios sintomáticos manifestados en la urgencia, frecuencia, reducción de la capacidad de la vejiga, episodios de incontinencia, etcétera; los cambios urodinámicos manifestados en la capacidad de la vejiga, umbral de micción, contracciones de vejiga inestable, espamos del esfínter, etcétera; y los síntomas manifestados normalmente en la hiperreflexia del detrusor (vejiga neurogénica), en condiciones tales como la obstrucción de la salida, la insuficiencia de evacuación, la hipersensibilidad pélvica o en condiciones idiopáticas tales como la inestabilidad del detrusor, etcétera.
"Obstrucción de salida" incluye pero no se limita a la hipertrofia prostática benigna (BPH), la enfermedad de estrictura (estrechez) uretral, tumores, etcétera. Los síntomas manifestados normalmente son de tipo obstructivo (caudal bajo, dificultad en inicial la micción, etcétera) o irritante (urgencia, dolor suprapúbico, etcétera).
"Insuficiencia de evacuación" incluye pero no se limita a hipermovilidad uretral, deficiencia intrínseca del esfínter o incontinencia mixta. Los síntomas manifestados normalmente son la incontinencia por estrés.
"Hipersensibilidad pelviana" incluye pero no se limita a dolores pelvianos, cistitis intersticial, prostadinia, vulvadinia, uretritis, orquidalgia, etcétera. Los síntomas se manifiestan en forma de dolor, inflamación o incomodidad afectan a la región pelviana y normalmente incluyen síntomas de vejiga hiperactiva.
Nomenclatura: el nombre y la numeración de compuestos de esta invención se ilustra seguidamente:
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En general, la nomenclatura utilizada en esta solicitud se basa en el AUTONOM™, un sistema computerizado del Instituto Beilstein para generar nomenclatura sistemática IUPAC. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula I en la que R^{1} y R^{2} son metoxi, R^{3} es propilo, p es 2, n es 3, m es 2, X e Y son -CH_{2}- y Z es >NH se llama: 4-{4-[(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propil-amino]-butil}-[1,4]diazepan-5-ona.
Entre los compuestos de la presente invención en el resumen de la invención son preferidos ciertos compuestos de la fórmula I o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Con independencia de su aparición, R^{1} y R^{2} son hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi, alquilsulfonilo o alquilsulfoniloxi y con mayor preferencia hidrógeno, metoxi, metilsulfonilo o metilsulfoniloxi.
R^{3} con independencia de su aparición es con preferencia alquilo de bajo peso molecular, alquenilo de bajo peso molecular o alquinilo de bajo peso molecular, con mayor preferencia etilo, propilo, isopropilo, alilo o propargilo, y con mayor preferencia todavía etilo o propilo.
R^{4} es con preferencia hidrógeno.
p es un número de 1 a 3, de preferencia de 1 a 2, mas preferentemente 2.
m es un número de 0 a 3, de preferencia de 1 a 2, y mas preferentemente 2.
n es un número de 1 a 6; de preferencia de 1 a 3; y mas preferentemente 3.
Con independencia de su aparición, uno de X, Y o Z es con preferencia -S-, -O- o >N-R^{4}, con mayor preferencia >N-R^{4}.
Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula general I, en la que p es 2.
En otra forma de ejecución preferida, p es 2 y uno de X, Y o Z es >N-R^{4} y los demás son -CH_{2}.
En otra forma preferida de ejecución, p es 2 y m es 1; en otra forma preferida de ejecución p es 2, m es 1 e Y es >N-R^{4} y los demás son -CH_{2}-. En otra forma preferida de ejecución p es 2, m es 1 y Z es >N-R^{4} y los demás son -CH_{2}-. Un ejemplo de tales compuestos es la 4-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propil-amino]-butil}-[1,4]diazepan-5-ona.
En otra forma preferida de ejecución, p es 2 y m es 2; en otra forma preferida de ejecución, p es 2, m es 2 y uno de X, Y o Z es >N-R^{4} y los demás son -CH_{2}-. En otra forma preferida de ejecución, p es 2, m es 2 y X es >N-R^{4} y los demás son -CH_{2}-.
En otra forma preferida de ejecución, p es 2, m es 2 e Y es >N-R^{4} y los demás son -CH_{2}-. Los siguientes son ejemplos de tales compuestos:
1-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propil-amino]-butil}-[1,4]diazepan-2-ona; o
1-{4-[(7-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propil-amino]-butil}-[1,4]diazepan-2-ona.
En otra forma de ejecución, p es 2, m es 2 y Z es >N-R^{4} y los demás son -CH_{2}-; los siguientes son ejemplos de tales compuestos:
3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonato de 7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propil-amino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo; o bien
4-{5-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propil-amino]-pentil}-[1,4]diazepan-5-ona.
En otra forma preferida de ejecución, n es 3; en otra forma de ejecución n es 3 y uno de X, Y y Z es >N-R^{4} y los demás son -CH_{2}-.
En otra forma de ejecución, n es 3 y p es 2; en otra forma de ejecución, n es 3, p es 2 y uno de X, Y y Z es >N-R^{4} y los demás son -CH_{2}-. En otra forma preferida de ejecución, n es 3, p es 2, m es 2 y uno de X, Y o Z es >N-R^{4} y los demás son -CH_{2}-; y en otra forma de ejecución, n es 3, p es 2, m es 2, X es >NH e Y y Z son -CH_{2}-. En otra forma de ejecución, n es 3, p es 2, m es 2, Y es >NH y X y Z son -CH_{2}-. En otra forma de ejecución, n es 3, p es 2, m es 2, Z es >NH y X e Y son -CH_{2}-.
En otra forma preferida de ejecución, p es 2, m es 2, n es 3, uno de Z, Y o Z es -O- y los demás son -CH_{2}-. Los siguientes son ejemplos de tales compuestos:
3-{4-[(6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propil-amino]-butil}-[1,3]diazepan-2-ona, o
3-{4-[(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propil-amino]-butil}-[1,3]diazepan-2-ona.
Otros compuestos preferidos de la presente invención comprenden las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención en la que las sales farmacéuticamente aceptables se forman a partir de ácido clorhídrico, ácido 2,2,2-trifluoracético, ácido dibenzoil-L-tartárico o ácido fosfórico, con mayor preferencia, las sales se forman a partir de ácido clorhídrico o de ácido 2,2,2-trifluoracético.
Los compuestos de la invención pueden obtenerse por métodos descritos en los esquemas de reacción ilustrativos de las síntesis que se presentan a continuación.
Los materiales de partida y reactivos utilizados en la obtención de estos compuestos por lo general son productos comericales, suministrados por ejemplo por Aldrich Chemical Co., o bien pueden obtenerse por métodos ya conocidos por los expertos en la materia, descritos en la bibliografía técnica, por ejemplo en Fieser y Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons, Nueva York 1991, volúmenes 1-15; Rodd, Chemistry of Carbon Compounds,
Elsevier Science Publishers 1989, volúmenes 1-5 y suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons, Nueva York 1991, volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción son puramente ilustrativos de algunos métodos que permiten sintetizar los compuestos de la presente invención y se pueden hacerse varias modificaciones de estos esquemas de reacciones de síntesis y pueden sugerirse al técnico en la materia que haya consultado las publicaciones mencionadas en esta solicitud de patente.
Los materiales de partida y los productos intermedios de los esquemas de reacción de síntesis pueden aislarse y purificarse si se desea mediante técnicas convencionales, incluyendo pero sin limitarse a la filtración, destilación, cristalización, cromatografía, etcétera. Tales materiales pueden caracterizarse empleando medios convencionales, incluyendo las constantes físicas y los espectros.
A menos que se indique lo contrario, las reacciones descritas en la presente solicitud se realizan con preferencia a presión atmosférica y en un intervalo de temperaturas comprendido entre -78 y 150ºC, con mayor preferencia entre 0 y 125ºC y con mayor preferencia todavía y de modo conveniente a temperatura ambiente, es decir, en torno a 20ºC.
En general, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por procesos descritos en los esquemas de reacción siguientes.
Esquema A
El esquema describe en general un método de obtención de un compuesto de fórmula I en la que X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, p, m y n tienen los significados ya definidos.
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Un compuesto de la fórmula I puede obtenerse en general por reacción de un carboxaldehído 1 con una benzociclilamina 2 en condiciones de aminación reductora. Las condiciones reductoras idóneas incluyen el triacetoxiborhidruro sódico, cianoborhidruro sódico, isopropóxido de titanio y cianoborhidruro sódico, hidrógeno y un catalizador metálico y agentes de transferencia de hidrógeno, por ejemplo el ciclohexeno, ácido fórmico y sus sales, cinc y ácido clorhídrico, ácido fórmico, o borano-sulfuro de dimetilo seguido por tratamiento con ácido fórmico. Los disolventes orgánicos inertes para esta reacción son el diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, alcoholes o acetato de etilo, etcétera. La reacción se lleva a cabo con preferencia en condiciones básicas con triacetoxiborhidruro sódico en 1,2-dicloroetano.
Los procedimientos de aminación reductora se describen en la bibliografía química. Por ejemplo en J. Org. Chem. 1996, 61, 3849 y Tetrahedron Letters 1996, 37, 3977, se describen métodos que recurren al triacetoxiborhidruro sódico como reactivo para la aminación reductora de aldehídos con una amplia variedad de aminas. Por ejemplo, J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2897 y Org. Synth. Coll. 1988, 6, 499, describe métodos que utilizan el cianoborhidruro sódico como reactivo para la aminación reductora de compuestos carbonilo.
Los materiales de partida convencionales del esquema A son productos comerciales o bien ya conocidos o que pueden sintetizarse fácilmente por el técnico en la materia. Por ejemplo, el carboxaldehído 1 de partida puede sintetizarse fácilmente tal como indican los siguientes esquemas de reacción (1), (2) y (3).
Esquema (1)
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Se puede obtener un carboxaldehído 1 en el que X, Y, Z, m y n tienen los significados definidos antes por reacción del grupo amido del compuesto a con un agente alquilante de la fórmula L(CH_{2})_{n}CH=CH_{2} en la que L es un grupo saliente, por ejemplo halógeno o metanosulfoniloxi, con preferencia cloro, en condiciones básicas, resultando el compuesto b. Después de la reacción de alquilación sigue una oxidación/rotura del grupo alqueno terminal del compuesto b, formándose un grupo aldehído y resultando el carboxaldehído 1. En la bibliografía química se describen varios agentes oxidantes que pueden utilizarse en la oxidación/rotura de alquenos para obtener aldehídos. Por ejemplo en J. Org. Chem. 1956, 21, 478, se describen métodos que utilizan el tetróxido de osmio y el (meta)peryodato sódico; Syn. Comm. 1982, 12, 1063 describe métodos que utilizan permanganato potásico y (meta)peryodato sódico; J. Org. Chem. 1987, 52, 3698, describe métodos que utilizan permanganato potásico y gel de sílice; Chem. Rev. 1958, 58, 925, describe métodos que utilizan ozono; J. Org. Chem. 1986, 51, 3213, describe métodos que utilizan permanganato potásico solo; J. Org. Chem. 1987, 52, 2875, describe métodos que utilizan (meta)peryodato sódico y catalizador de rutenio. La reacción se lleva a cabo con preferencia con tetróxido de osmio y (meta)peryodato sódico u ozono.
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Esquema (2)
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Como alternativa, se puede obtener un carboxaldehído 1, en el que X, Y, Z, m y n tienen los significados descritos antes, por reacción del grupo amina libre del compuesto a con un agente alquilante de la fórmula L(CH_{2})_{n}C(OR)_{2}, en la que R es alquilo de bajo peso molecular y L es un grupo saliente, por ejemplo halógeno, con preferencia bromo, resultando el compuesto c. Después de la reacción de alquilación sigue la hidrólisis del grupo acetal del compuesto c en condiciones ácidas, obteniéndose el carboxaldehído 1.
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Esquema (3)
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Como alternativa se obtiene un carboxaldehído 1, en el que X, Y, Z, m y n tienen los significados definidos antes, tratando un aminoacetal d, en el que R es alquilo de bajo peso molecular, con un agente acilante idóneo, por ejemplo los agentes acilantes de la fórmula L(CH_{2})_{n}COL' o L(CH_{2})_{n}OCOL' o L(CH_{2})_{n}N=C=O, en los que en cada caso L' es un grupo saliente, por ejemplo halógeno, con preferencia cloro, resultando el compuesto e. Después de la reacción de acilación sigue la alquilación interna de N del compuesto e y la posterior hidrólisis del grupo acetal del compuesto f, resultando el carboxaldehído 1.
Por ejemplo, la benzociclilamina 2 puede sintetizarse del modo indicado según el esquema de reacción siguiente (4).
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Esquema (4)
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Se obtiene la benzociclilamina 2, en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados definidos anteriormente, por tratamiento de una benzociclilona g con una amina primaria de la fórmula R^{3}NH_{2} en condiciones de aminación reductora. En la bibliografía química se describen diversos métodos de síntesis de la benzociclilamina 2, por ejemplo en J. Med. Chem. 1980, 23, 745-749; J. Med. Chem. 1981, 24, 429-434; J. Med. Chem. 1989, 32, 2128-2134; J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862 y Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 15, 1995-1998.
Esquema B
En concreto, el esquema B describe un método de obtención del compuesto de la fórmula I, en el que X es >N-R^{4}, -O- o -S-; Y y Z son en cada caso -CH_{2}-; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, p, m y n tienen los significados definidos antes.
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Se puede obtener un compuesto de la fórmula IB con arreglo al método descrito en el esquema A. Se obtiene con preferencia un compuesto de fórmula IB por reacción de un carboxaldehído 1b con una benzociclilamina 2 en condiciones de aminación reductora descritas en el esquema B.
En el ejemplo 1 se mencionan obtenciones ejemplares de un compuesto de la fórmula IB.
Esquema C
El esquema C en concreto describe un método de obtención de un compuesto de la fórmula I, en la que X y Z significan en cada caso -CH_{2}-, Y es >N-R^{4}, -O- o -S- y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, p, m y n tienen los significados definidos anteriormente.
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(Esquema pasa a página siguiente)
12
Los compuestos de las fórmulas ICa, ICb y ICc pueden obtenerse por los métodos descritos en el esquema C.
Un compuesto de la fórmula I, en la que Y es -O- o -S- puede obtenerse con preferencia por reacción de un carboxaldehído 1c con una benzociclilamina 2 en condiciones de aminación reductora, descritas en el esquema C.
Como alternativa se puede obtener un compuesto de la fórmula I, en la que Y es >N-R^{4}, por reacción de un carboxaldehído de nitrógeno protegido 1d, en el que P es un grupo protector idóneo del nitrógeno, con una benzociclilamina 2 en las condiciones descritas anteriormente. Después de esta reacción sigue la eliminación del grupo protector del nitrógeno del compuesto 3 en condiciones ácidas, resultando un compuesto de la fórmula ICa en el que Y es >NH.
En los ejemplos 2, 3 y 4 se indican preparaciones ejemplares de compuestos de las fórmulas ICa, ICb y ICc.
Esquema D
El esquema D, en concreto, describe un método de obtención de un compuesto de la fórmula I, en la que X e Y son en cada caso -CH_{2}- y Z es >N-R^{4}, -O- o -S- y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, p, m y n tienen los significados definidos anteriormente.
13
Los compuestos de las fórmulas IDa, IDb y IDc pueden obtenerse por los métodos descritos en el esquema D.
Un compuesto de la fórmula IDc, en el que Z es -O- o -S- puede obtenerse con preferencia por reacción de un carboxaldehído 1e con una benzociclilamina 2, en las condiciones descritas en el esquema D.
Como alternativa se puede obtener un compuesto de la fórmula I, en la que Z es >N-R^{4}, por reacción de un carboxaldehído de grupo amino protegido 1f, en el que P es un grupo protector idóneo del nitrógeno, con una benzociclilamina 2, ya mencionada antes. Después de esta reacción sigue la eliminación del grupo protector del nitrógeno del compuesto 4 en condiciones ácidas, resultando un compuesto de la fórmula IDa, en el que Z es >NH.
En los ejemplos 5, 6 y 7 se describen preparaciones ejemplares de compuestos de las fórmulas IDa, IDb y IDc.
Los compuestos de esta invención son antagonistas de receptores muscarínicos. Los compuestos que actúan como antagonistas de receptores muscarínicos se han utilizado para tratar diversos estados patológicos asociados con un mal funcionamiento del músculo liso. Hasta fechas recientes, la mayoría de estos compuestos han sido no selectivos para los diversos subtipos de receptores muscarínicos, conduciendo a efectos secundarios anticolinérgicos desagradables, por ejemplo sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa o taquicardia, la más frecuente es la sequedad de boca que resulta del bloqueo del receptor muscarínico en la glándula salival. Los antagonistas específicos de M2 y M3, desarrollados recientemente, reducen los efectos secundarios. Los indicios sugieren que, desde el punto de vista mecánico, el bloqueo simultáneo de receptores M2 y M3 a través del receptor M5 podría ser terapéuticamente eficaz para el tratamiento de estados patológicos asociados con trastornos del músculo liso, por ejemplo trastornos del tracto genitourinario, trastornos del tracto respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal y trastornos del músculo liso.
Los trastornos del tracto genitourinario que pueden tratarse con compuestos de esta invención comprenden específicamente la vejiga hiperactiva o la hiperactividad del músculo detrusor y sus síntomas, tales como los cambios de manifestación sintomática, por ejemplo en la urgencia, frecuencia, reducción de la capacidad de la vejiga, episodios de incontinencia, etcétera; los cambios urodinámicos manifiestados como cambios en la capacidad de la vejiga, umbral de micción, contracciones de vejiga inestable, espasmos del esfínter, etcétera; y los síntomas manifestados normalmente en la hiperreflexión del detrusor (vejiga neurogénica), en condiciones tales como la obstrucción de la salida, insuficiencia de evacuación, hipersensibilidad pelviana, o en condiciones idiopáticas, por ejemplo inestabilidad del detrusor, etcétera.
Los trastornos del tracto gastrointestinal que pueden tratarse con compuestos de la invención comprenden específicamente el síndrome del intestino irritable, el trastorno diverticular, la acalasia, los trastornos de hipermovilidad intestinal y la diarrea. Los trastornos del tracto respiratorio que pueden tratarse con los compuestos de esta invención comprenden específicamente el trastorno pulmonar obstructivo crónico, el asma y la fibrosis pulmonar.
Estos y otros usos terapéuticos se describen por ejemplo en Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, novena edición, McGraw-Hill, Nueva York 1996, capítulo 26, 601-616, y Coleman, R.A., Pharmacological Reviews 1994, 46, 205-229.
La afinidad de los compuestos de ensayo con el receptor muscarínico pueden determinarse con un ensayo de fijación del receptor "in vitro" utilizando una preparación de membrana celular hecha con células de ovario de hámster chino en las que se expresan los receptores muscarínicos recombinantes humanos (M_{1}-M_{5}) y se describen con mayor detalle en el ejemplo 15.
Las propiedades de antagonismo muscarínico de los compuestos de ensayo pueden comprobarse con un ensayo "in vivo" que determine la actividad inhibitoria contra la secreción salival provocada por el receptor muscarínico en ratas anestesiadas y que se describe con mayor detalle en el modelo de salivación inducida por oxotremorina/pilocarpina (OIS/PIS) en ratas anestesiadas, ver ejemplo 16.
Las propiedades de antagonismo muscarínico de los compuestos de ensayo pueden comprobarse mediante un ensayo "in vivo" que determina la actividad inhibitoria contra la contracción de la vejiga provocada por el receptor muscarínico en ratas anestesiadas y que se describe con mayor detalle en el ensayo de inhibición de contracciones inducidas por volumen, ejemplo 17.
Las propiedades de antagonismo muscarínico de los compuestos de ensayo pueden comprobarse mediante un ensayo "in vivo" que determina la actividad inhibitoria contra la contracción de la vejiga y la secreción de saliva provocadas por el receptor muscarínico en perros anestesiados y que se describe con mayor detalle en el ejemplo 18.
La presente invención comprende composiciones farmacéuticas que constan por lo menos de un compuesto de la presente invención o un isómero individual, una mezcla racémica o no racémica de isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos, junto con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
En general, los compuestos de la presente invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz por cualquier modo aceptado de administración de agentes destinados a fines similares. Los intervalos idóneos de dosificación se sitúan normalmente entre 1 y 500 mg diarios, con preferencia entre 1 y 100 mg diarios y con mayor preferencia todavía entre 1 y 30 mg diarios, en función de numerosos factores, por ejemplo la gravedad de la enfermedad que se pretende tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto empleado, la vía y forma de administración, la indicación hacia la que va dirigida la administración y las preferencias y experiencia del personal médico que se ocupa del paciente. Un experto en el tratamiento de tales enfermedades será capaz, sin necesidad de una experimentación excesiva y basándose en sus conocimientos personales y en la descripción de esta solicitud, de evaluar la cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de esta invención para un trastorno determinado. En general, los compuestos de la presente invención se administrarán en forma de formulaciones farmacéuticas, incluyendo las destinadas a uso oral (incluyendo bucal y sublingual), rectal, nasal, tópico, pulmonar, vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma idónea para la administración por inhalación o insuflación. La manera preferida de administración es normalmente la oral utilizando un régimen de dosificación diaria conveniente que podrá ajustar con arreglo a la gravedad de la dolencia.
Un compuesto o compuestos de la presente invención junto con uno o varios adyuvantes, excipientes o diluyentes convencionales puede introducirse en una forma de composición farmacéutica o dosis unitaria. Las composiciones farmacéuticas o dosis unitarias pueden contener ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales y las formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva idónea del ingrediente activo que corresponda a la dosis diaria pretendida en el intervalo a emplear. Las composiciones farmacéuticas pueden emplearse en forma de sólidos, por ejemplo tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación persistente, o líquidos, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para uso oral; o en forma de supositorios para administración rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables esterilizadas para el uso parenteral. Las formulaciones que contienen un (1) milígramo de ingrediente activo o, más en general, entre 0,01 y cien (100) miligramos por tableta son, por tanto, formas idóneas de dosificación unitaria representativa.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una amplio abanico de formas de dosificación para la administración oral. Como principio activo, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación pueden contener un compuesto o compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida comprenden los polvos, tabletas, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un excipiente sólido puede ser una o varias sustancias que actúan al mismo tiempo de diluyentes, aromas, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, ligantes (aglutinantes), conservantes, agentes desintegrantes de tabletas o material encapsulante. En los polvos, el excipiente es por lo general un sólido finamente dividido que forma una mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En las tabletas, el principio activo está por lo general mezclado con el excipiente que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones idóneas y se ha compactado en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas contienen con preferencia desde el uno (1) al setenta (70) por ciento de compuesto activo. Los excipientes activos incluyen pero no se limitan al carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de coco, etcétera. El término "preparación" incluye la formulación del compuesto activo y el material encapsulante en forma de excipiente, proporcionando una cápsula en la que el componente activo, con o sin excipientes, está rodeado por el excipiente, que está asociado con el anterior. De modo similar se incluyen los sellos y pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y pastillas pueden tener forma sólida idónea para la administración oral.
Otras formas idóneas para la administración oral son las preparaciones de forma líquida que comprenden las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas, o preparaciones de forma sólida que se destinan a convertirse en preparaciones de forma líquida poco antes del uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo en soluciones acuosas de propilenglicol, o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitano o goma arábiga. Las soluciones acuosas pueden obtenerse por disolución del componente activo en agua y adición de los colorantes, aromas, estabilizantes y espesantes idóneos. Las suspensiones acuosas pueden obtenerse por dispersión del principio activo finamente dividido en agua con material viscoso, por ejemplo gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión ya conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen las soluciones, suspensiones y emulsiones y pueden contener además del componente activo colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes, etcétera.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (p.ej. para la inyección, por ejemplo inyección de bolo o transfusión continua) y pueden presentarse en forma de dosificación unitaria en ampollas, jeringuillas rellenas, transfusión de pequeño volumen o contenedores multidosis con conservante añadido. Las composiciones pueden presentarse en forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de excipientes, diluyentes, disolventes o vehículos aceitosos y no acuosos incluyen al propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (p.ej. aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables (p.ej oleato de etilo) y pueden contener agentes de formulaciones, tales como conservantes, humectantes, emulsionantes o agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, los ingredientes activos pueden presentarse en forma de polvo, obtenido por el aislamiento aséptico del sólido estéril o por liofilización de una solución que se reconstituye antes del uso con un vehículo idóneo, p.ej. agua estéril libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración tópica sobre la epidermis en forma de ungüentos, cremas o lociones, o en forma de parches transdérmicos. Los ungüentos y cremas pueden formularse por ejemplo con una base acuosa o aceitosa a la que se añade el espesante y/o gelificante idóneo. Las lociones pueden formularse con una base acuosa o aceitosa y en general contendrán también uno o varios agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, espesantes o colorantes. Las formulaciones idóneas para la administración tópica en la boca incluyen las pastillas que contienen principios activos en una base aromatizada, normalmente sucrosa y goma arábiga o tragacanto; las pastillas contienen el ingrediente activo en una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y goma arábiga; y los enjuagues bucales contienen el ingrediente activo en un excipiente líquido idóneo.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración en forma de supositorios. Una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de coco, se funde en primer lugar y se dispersa en ella el ingrediente activo de modo homogéneo, por ejemplo por agitación. La mezcla fundida homogénea se vierte seguidamente en los moldes del tamaño oportuno, se deja enfriar y solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un cuentagotas, pipeta o pulverizador. Las soluciones pueden presentarse en una forma singular o multidosis. En el último caso de cuentagotas o pipeta, esto puede realizarse administrando al paciente un volumen apropiado, predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de un pulverizador, esto puede realizarse por ejemplo mediante una bomba pulverizadora atomizadora calibrada.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración de aerosol, en particular para el tracto respiratorio e incluyen la administración intranasal. El compuesto tendrá en general un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo del orden de cinco (5) micras o menos. Este tamaño de partícula puede obtenerse por medios técnicos ya conocidos, por ejemplo por micronizado. El ingrediente activo se suministra en un envase presurizado con un propelente idóneo, por ejemplo un hidrocarburo clorofluorado (CFC), por ejemplo el diclorodifluormetano, triclorofluormetano o diclorotetrafluoretano o dióxido de carbono o bien otro gas adecuado. El aerosol puede contener además de modo conveniente un tensioactivo, por ejemplo lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante una válvula calibrada. Como alternativa, los ingredientes activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto en una base pulverulenta idónea, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de almidón, por ejemplo la hidroxipropilmetilcelulosa y la polivinilpirrolidona (PVP). El excipiente pulverulento puede formar un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos de p.ej. gelatina o envases tipo "blíster", a partir de los cuales se administra el polvo mediante un inhalador.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de administración de fármacos de tipo transdérmico o subcutáneo. Estos sistemas de administración son ventajosos cuando se requiere la liberación continua del compuesto y cuando es vital que el paciente se someta a un régimen de tratamiento. Los compuestos de los sistemas de administración transdérmica se suelen presentar en una forma solidaria a un soporte sólido adhesivo sobre la piel. El compuesto de interés puede combinarse además con un potenciador de penetración, p.ej. azona (1-dodecilazacicloheptan-2-ona). Los sistemas de suministro con liberación continua se insertan de forma subcutánea a la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana lípida soluble, p.ej. caucho silicona, o en un polímero biodegradable, p.ej. ácido poliláctico.
Las preparaciones farmacéuticas son con preferencia formas de dosificación unitarias. En tal forma, la preparación se subdivida en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del principio activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de la preparación, por ejemplo tabletas envasadas, cápsulas y polvos en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, sello o pastilla propiamente dicha, o puede ser un número adecuado de una cualquiera de estas formas de envase.
Otros excipientes farmacéuticos idóneos y sus formulaciones se describen en Remington, The Science and Practice of Pharmacy 1995, coordinado por E.W. Martin, editorial Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pennsylvania, Estados Unidos. Las formulaciones farmacéuticas representativas contienen un compuesto de la presente invención, tal como se describe en los ejemplos de 9 a 15.
Ejemplos
Las preparaciones y ejemplos siguientes se facilitan para permitir a los expertos en la materia una mejor comprensión y práctica de la presente invención. No deben tomarse como limitaciones del alcance de la invención, sino como puramente ilustrativos y representativos de su contenido.
Obtención 1 (compuesto de la fórmula 1)
4-(5-oxo-[1,4]oxazepan-4-il)-butiraldehído
A una suspensión agitada de hidruro sódico (0,9 g, 37,5 mmoles) en dimetilformamida (50 ml) se le añade 1,4-oxazepan-2-ona (30 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se le añaden lentamente 5-bromo-1-penteno (5,03 g, 33,7 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 minutos y después a 80ºC durante 16 horas. Se elimina el disolvente a presión reducida y se añade agua al residuo. Se extrae la mezcla con éter de dietilo, se lava la fase orgánica con agua, se seca (sulfato magnésico) y se concentra, obteniéndose la 1-pent-4-enil-oxazepan-2-ona (5,5 g) en forma de aceite.
Se añade tetróxido de osmio (17 mg, 0,07 mmoles) a la 1-pent-4-enil-oxazepan-2-ona (5,5 g, 28,3 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano (100 ml) y agua (50 ml) enfriando con baño de agua a temperatura ambiente. Se agita la mezcla durante 5 minutos y se añade peryodato sódico sólido (15,11 g, 70,65 mmoles) en porciones, durante 15 minutos. Se agita la mezcla reaccionante durante 3 horas y se filtra. Se concentra el líquido filtrado, se satura con cloruro sódico sólido y se extrae con cloruro de metileno. Se seca la fase orgánica (sulfato magnésico) y se concentra. Se purifica por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo, así se obtiene el 4-(2-oxo-oxazepan-1-il)-butiraldehído (4,6 g).
De modo similar, siguiendo el procedimiento antes descrito pero sustituyendo eventualmente la 1,4-oxazepan-2-ona por otros compuestos adecuados de la fórmula a y eventualmente sustituyendo el 5-bromo-1-penteno por otros agentes alquilantes idóneos de la fórmula L(CH_{2})_{n}CH=CH_{2}, en la que L es un grupo saliente, por ejemplo halógeno, y utilizando modificaciones ya conocidas por el experto en la materia, se pueden obtener compuestos adicionales de la fórmula 1, p.ej. el 5-oxo-4-(4-oxobutil)-[1,4]diazepan-1-carboxilato de tert-butilo.
Obtención 2 (alternativa para obtener un compuesto de la fórmula 1)
5-oxo-4-(4-oxobutil)-[1,4]diazepan-1-carboxilato de tert-butilo
A una suspensión de hidruro sódico del 60% en aceite mineral (0,2 g, 5 mmoles) en N,N-dimetilformamida (6 ml) se le añade 5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxilato de tert-butilo (1,0 g, 4,67 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 50ºC durante 5 minutos y después a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añade a la solución resultante el dimetilacetal del 4-bromobutiraldehído (0,99 g, 5 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 horas y después se elimina el disolvente y se reparte el residuo entre agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca (sulfato magnésico) y se concentra. Se disuelve el residuo en éter de dietilo, se filtra la suspensión y se concentra el líquido filtrado. Se purifica por cromatografía a través de gel de sílice, eluyente con metanol al 2% en cloroformo, así se obtiene el 4-(4,4-dimetoxibutil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxilato de tert-butilo (0,8 g) en forma de jarabe denso. RMN (cloroformo-d) (\delta ppm): 1,49 s (9H); 2,64 m (3H); 3,32 s (3H); 4,37 m (1H).
Se agita a temperatura ambiente durante 24 horas una solución de 4-(4,4-dimetoxibutil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxilato de tert-butilo (3 g, 9,08 mmoles) en ácido acético glacial que contiene 0,5 ml de agua (10 ml). Se concentra la solución a 35ºC a presión reducida y se reparte el residuo entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y éter de dietilo. Se seca la fase orgánica (sulfato magnésico), se concentra y se recristaliza el residuo en éter de dietilo/hexano, obteniéndose el 5-oxo-4-(4-oxobutil)-[1,4]diazepan-1-carboxilato de tert-butilo (0,85 g), p.f. 86-87ºC.
Obtención 3 (alternativa del compuesto de fórmula 1)
4-(2-oxo-[1,3]oxazocan-3-il)-butiraldehído
A una solución enfriada con hielo de fosgeno 1,93 M en tolueno (31 ml, 60 mmoles) se le añade por goteo una solución de 5-cloro-1-pentanol (4,9 g, 40 mmoles) y N,N-dimetilanilina (5,97 g, 40 mmoles) en tolueno (40 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 horas. Se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado. Se recoge el residuo en acetato de etilo, se filtra, se añade la solución por goteo sobre una solución enfriada con hielo de detilacetal del 4-aminobutiraldehído (7,09 g, 44 mmoles) y trietilamina (4,45 g, 44 mmoles) en acetato de etilo (60 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 15 horas, se filtra y se concentra. Se purifica por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano, así se obtiene el (4,4-dietoxibutil)-carbamato de 5-cloro-pentilo (11,4 g), en forma de aceite.
A una solución de (4,4-dietoxibutil)-carbamato de 5-cloro-pentilo (11,4 g, 44 mmoles) disuelto en N,N-dimetilformamida (100 ml) se añade hidruro sódico exento de aceite (1,01 g, 42,3 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 15 horas a temperatura ambiente y después a 70ºC durante 3 horas. Se diluye la mezcla con agua, se añade una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se extrae con éter de dietilo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca (sulfato magnésico) y se concentra. Se purifica por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose la 3-(4,4-dietoxibutil)-[1,3]oxazocan-2-ona (2,03 g) en forma de aceite viscoso.
Se calienta a reflujo durante 24 horas una mezcla de 3-(4,4-dietoxibutil)-[1,3]oxazocan-2-ona (2 g, 7,3 mmoles) y 1,5 g de resina de intercambio iónico Dowex 50W2-200 en tetrahidrofurano al 3% en agua (30 ml). Se filtra la mezcla, se concentra el líquido filtrado y se disuelve en diclorometano. Se seca la solución con sulfato magnésico y se concentra, obteniéndose el 4-(2-oxo-[1,3]oxazocan-3-il)-butiraldehído (1,45 g) en forma de aceite viscoso que solidifica.
3-(2-oxo-tetrahidropirimidin-1-il)-propionaldehído
A una solución de diacetal de 3-aminopropionaldehído (5,88 g, 40 mmoles) en éter de dietilo (35 ml), agitada y enfriada con hielo, se le añade por goteo isocianato de 3-cloropropilo (4,78 g, 40 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentra la mezcla y de disuelve en N,N-dimetilformamida (40 ml). A esta solución se le añade hidruro sódico exento de aceite (0,96 g, 40 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 70ºC durante 18 horas, se concentra, se recoge en éter de dietilo (40 ml) y se filtra. Se concentra el líquido filtrado y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con hexano-acetato de etilo-metanol (10:9,7:0,3), así se obtiene la 1-(3,3-dietoxipropil)tetrahidropirimidin-2-ona (9,05 g) en forma de aceite.
Se calienta a reflujo durante 24 horas una mezcla de 1-(3,3-dietoxipropil)tetrahidropirimidin-2-ona (1 g, 4,35 mmoles) y 1,0 g de resina de intercambio iónico Dowes 50W2-200 en tetrahidrofurano al 3% en agua (30 ml). Se filtra la mezcla, se concentra el líquido filtrado y se disuelve el residuo en diclorometano (30 ml), se seca con sulfato magnésico y se concentra, obteniéndose 3-(2-oxo-tetrahidropirimidin-1-il)-propionaldehído (0,46 g).
Obtención 3 (compuesto de la fórmula 2)
(R^{1}, R^{2} = H; R^{3} = propilo, p = 2)
Propil-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-amina
A una solución de 3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona (5 g, 34 mmoles) en 1,2-dicloroetano (250 ml) se le añade propilamina (2,8 ml, 34 mmoles) y después se le añade triacetoxiborhidruro sódico (22 g, 102 mmoles). Se agita la reacción a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 24 horas, después se concentra con vacío. Se reparte el sólido residual entre hidróxido sódico 1M y acetato de etilo. Se lava el acetato de etilo con salmuera, se seca con sulfato magnésico y se filtra. Se acidifica el líquido filtrado con HCl 1M en éter y se recogen 6,3 g de propil-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-amina en forma de precipitado de color rosa pálido.
Ejemplo 1
(Obtención de un compuesto de la fórmula 1B, descrito en el esquema B)
3-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,3]oxazinan-2-ona (19)
14
A una solución de 7-metoxi-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona (5,0 g, 28,4 mmoles) y propilamina (2,8 ml, 34 mmoles, 1,2 eq.) en 1,2-dicloroetano (150 ml) se le añade en atmósfera inerte en una solución porción triacetoxiborhidruro sódico (15 g, 71 mmoles, 2,5 eq.). Se mantiene agitando la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 h y después se concentra en vacío. Se reparte el residuo entre KOH al 10% en agua (150 ml) y acetato de etilo (75 ml). Se lava la capa orgánica con salmuera, se seca y se concentra. Se disuelve el material resultante en éter de dietilo (100 ml) y se trata con HCl 1M en éter (28,4 ml). Se recoge el sólido y se seca con vacío, resultando 6,23 g de (7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamina en forma de sal clorhidrato.
A la (7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamina (aprox. 13 mg, 50 \mumoles) se le añaden 440 \mul de una solución de 4-(2-oxo-[1,3]-oxazinan-3-il)-butiraldehído (0,125 M en 1,2-dicloroetano), 30 \mul de diisopropiletilamina (DIEA) y 300 \mul de una lechada de triacetoxiborhidruro sódico 0,25 M en 1,2-dicloroetano. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 48 h. Se interrumpe la reacción con 2 ml de NaOH del 2% y se traslada la mezcla reaccionante junto con 0,5 ml de agua y acetato de etilo a matraces de purificación. Se lava la fase orgánica, se seca y se concentra. Se purifica por cromatografía, obteniéndose la 3-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,3]oxazinan-2-ona 19, EM: 375 ([M+H]^{+}).
De modo similar, siguiendo el procedimiento recién descrito pero sustituyendo opcionalmente el 4-(2-oxo-[1,3]oxazinan-3-il)-butiraldehído por otros compuestos adecuados de la fórmula 1b y sustituyendo opcionalmente la (7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamina por otros compuestos apropiados de la fórmula 2 y utilizando las modificaciones, que el experto en la materia ya conoce, se obtienen los compuestos adicionales de la fórmula I en la que X es -O-, en forma de sales del ácido trifluoracético:
3-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,3]oxazepan-2-ona 20, EM: 389 ([M+H]^{+});
3-{4-[(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,3]oxazepan-2-ona 28, EM: 419 ([M+
H]^{+});
3-{4-[(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,3]oxazinan-2-ona 29, EM: 405 ([M+
H]^{+});
3-{4-[(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,3]oxazocan-2-ona 31, EM: 403 ([M+
H]^{+});
3-{4-[(5,7-difluor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,3]oxazinan-2-ona 57, EM: 381 ([M+
H]^{+});
3-{4-[(5,7-difluor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,3]oxazepan-2-ona 58, EM: 395 ([M+
H]^{+});
3-{4-[(5,7-difluor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,3]oxazocan-2-ona 60, EM: 409 ([M+
H]^{+});
3-{4-[(7-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,3]oxazepan-2-ona 69, EM: 404 ([M+H]^{+});
3-{4-[(7-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,3]oxazinan-2-ona 70, EM: 390 ([M+H]^{+});
3-{4-[(6-etoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,3]oxazepan-2-ona 145, EM: 403 ([M+H]^{+});
3-{4-[(6-etoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,3]oxazinan-2-ona 147, EM: 389 ([M+H]^{+});
3-{4-[(6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,3]oxazinan-2-ona 161, EM: 425 ([M+H]^{+});
3-{4-[(6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,3]oxazepan-2-ona 162, EM: 439 ([M+
H]^{+}); o
3-{4-[(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,3]oxazepan-2-ona 174, EM: 419 ([M+
H]^{+}).
Ejemplo 2
(Obtención de un compuesto de la fórmula ICa tal como se describe en el esquema C)
1-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]diazepan-2-ona (3)
15
A una solución de clorhidrato de (7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamina, obtenido por el método descrito en el ejemplo 1 (500 mg, 2 mmoles, 1 eq) y trietilamina (0,3 ml, 2,2 mmoles, 1,1 eq) en 1,2-dicloroetano (20 ml) se le añade en atmósfera inerte en una sola porción 3-oxo-4-(4-oxobutil)-[1,4]diazepan-1-carboxilato de tert-butilo (550 mg, 2 mmoles, 1 eq) y después triacetoxiborhidruro sódico (650 mg, 3 mmoles, 1,5 eq). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 horas, se concentra en vacío y se reparte entre KOH del 10% (40 ml) y acetato de etilo (75 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra. Se purifica por cromatografía obteniéndose 858 mg de 4-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-3-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxilato de tert-butilo.
A una solución de 4-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-3-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxilato de tert-butilo (858 mg, 1,64 mmoles) en cloruro de metileno (25 ml) se le añade ácido trifluoracético (5 ml) en una sola porción y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 min. Se concentra la mezcla con vacío a sequedad, se disuelve en agua y se trata con KOH al 15% en agua. Se extrae la solución con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra a sequedad. Se recoge la base libre (682 mg, 1,7 mmoles) en éter de dietilo (30 ml) y se trata con HCl 1M en éter (3,4 ml). Se recoge el sólido y se seca con vacío, obteniéndose el producto 3 en forma de diclorhidrato (767 mg, rendimiento del 98%), EM 374 ([M+H]^{+}).
De modo similar, siguiendo los procedimientos descritos anteriormente pero sustituyendo eventualmente el 3-oxo-4-(4-oxobutil)-[1,4]diazepan-1-carboxilato de tert-butilo por otros compuestos adecuados de la fórmula 1d y sustituyendo eventualmente la (7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamina por otros compuestos apropiados de la fórmula 2 y utilizando las modificaciones, que el experto en la materia ya conoce, se obtienen los compuestos adicionales de la fórmula I, en la que Y es >NH:
1-{4-[(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]-diazepan-2-ona 1, EM: 388 ([M+H]^{+});
1-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-piperazin-2-ona 12, EM: 374 ([M+H]^{+});
1-{4-[etil-(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]-diazepan-2-ona 15, EM: 374 ([M+
H]^{+});
1-{3-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]-diazepan-2-ona 23, EM: 374 ([M+H]^{+});
1-{4-[(7-metanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]-diazepan-2-ona 25, EM: 418
([M+H]^{+});
1-{4-[(7-isopropoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-piperazin-2-ona 36, EM: 402 ([M+H]^{+});
1-{4-[(5,7-difluor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-piperazin-2-ona 54, EM: 480 ([M+H]^{+});
1-{4-[(5,7-difluor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]-diazepan-2-ona 63, EM: 394 ([M+
H]^{+});
1-{4-[(7-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]-diazepan-2-ona 72, EM: 403 ([M+
H]^{+});
1-{3-[(7-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]-diazepan-2-ona 74, EM: 389 ([M+H]^{+});
1-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-piperazin-2-ona 89, EM: 374 ([M+H]^{+});
1-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-piperazin-2-ona 91, EM: 374 ([M+H]^{+});
1-{4-[(R)-(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]-diazepan-2-ona 92, EM: 388 ([M+
H]^{+});
1-{4-[(S)-(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]-diazepan-2-ona 93, EM: 388 ([M+
H]^{+});
1-{4-[(7-etoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-piperazin-2-ona 111, EM: 388 ([M+H]^{+});
1-{4-[(7-etoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]-diazepan-2-ona 112, EM: 402 ([M+H]^{+});
1-{4-[(6-isopropoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-piperazin-2-ona 114, EM: 402 ([M+H]^{+});
1-{4-[(6-etoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-piperazin-2-ona 148, EM: 388 ([M+H]^{+});
1-{5-[(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-pentil}-piperazin-2-ona 154, EM: 418 ([M+
H]^{+});
1-{5-[(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-pentil}-[1,4]-diazepan-2-ona 155, EM: 432
([M+H]^{+});
1-{4-[(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]-diazepan-2-ona 156, EM: 418 ([M+
H]^{+});
1-{4-[(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-piperazin-2-ona 166, EM: 404 ([M+H]^{+});
1-{4-[(7-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]-diazepan-2-ona 171, EM: 436 ([M+
H]^{+});
1-{4-[(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]-diazepan-2-ona 173, EM: 418 ([M+
H]^{+}).
Ejemplo 3
(No forma parte del invento)
(Obtención alternativa de un compuesto de la fórmula ICb por el método descrito en el esquema C)
4-(2-dimetilamino-etanosulfonil)-1-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]diazepan-2-ona (64)
16
Al clorhidrato de (7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamina (150 mg, 0,3 mmoles) y trietilamina (0,2 ml, 1,3 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se añade en atmósfera inerte el cloruro de 2-cloroetanosulfonilo (0,03 ml, 0,3 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora y se interrumpe la reacción añadiendo carbonato sódico del 2%. Se seca la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtra y se concentra en vacío, obteniéndose el cloruro de 4-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-3-oxo-[1,4]diazepan-1-sulfonilo en forma de aceite amarillo.
Al cloruro de 4-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-3-oxo-[1,4]diazepan-1-sulfonilo (0,3 mmoles) y trietilamina (0,1 ml, 0,6 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml) se le añade en atmósfera inerte dimetilamina 2M en THF (0,17 ml, 0,34 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 h, después se concentra con vacío. Se purifica el aceite residual a través de gel de sílice, obteniéndose un aceite transparente que se recoge en éter de dietilo (10 ml) y se trata con HCl 1M en éter. Se recoge el sólido y se seca con vacío, obteniéndose la 4-(2-dimetilamino-etanosulfonil)-1-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]diazepan-2-ona en forma de clorhidrato (83 mg) 64, EM: 523 ([M+H]^{+}).
De modo similar, siguiendo los procedimientos descritos anteriormente pero sustituyendo eventualmente la 1-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]diazepan-2-ona por otros compuestos de amina libre de la fórmula ICa y sustituyendo eventualmente el cloruro de 2-cloroetanosulfonilo por otros agentes acilantes, alquilantes o sulfonilantes apropiados y utilizando las modificaciones, que el experto en la materia ya conoce, se pueden obtener los compuestos adicionales de la fórmula ICb, en la que Y es >N-R^{4}:
4-(2-dimetilamino-etanosulfonil)-1-{4-[(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4-diazepan-2-ona 2, EM: 523 ([M+H]^{+});
4-(4-fluorbenzoil)-1-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-piperazin-2-ona 121, EM: 496 ([M+H]^{+});
4-(2,2-dimetil-propionil)-1-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-piperazin-2-ona
122, EM: 458 ([M+H]^{+});
4-isobutiril-1-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-piperazin-2-ona 123, EM: 444
([M+H]^{+});
1-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-2-ona 124,
EM: 484 ([M+H]^{+});
dietilamida del ácido 4-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-3-oxo-piperazina-1-carboxílico 125, EM: 473 ([M+H]^{+});
dimetilamida del ácido 4-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-3-oxo-piperazina-1-carboxílico 126, EM: 445 ([M+H]^{+});
4-acetil-1-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-piperazin-2-ona 127, EM: 416 ([M+
H]^{+});
4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-carbonil)-1-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-pipera-
zin-2-ona 128, EM: 497 ([M+H]^{+});
1-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-4-(tiofeno-2-sulfonil)-piperazin-2-ona 129,
EM: 520 ([M+H]^{+});
1-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-4-trifluormetanosulfonil-piperazin-2-ona
130, EM: 506 ([M+H]^{+});
4-bencenosulfonil-1-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-piperazin-2-ona 131, EM: 514 ([M+H]^{+});
dimetilamida del ácido 4-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-3-oxo-piperazina-1-sulfónico 132, EM: 481 ([M+H]^{+});
fenilamida del ácido 4-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-3-oxo-piperazina-1-carboxílico 133, EM: 493 ([M+H]^{+});
tert-butilamida del ácido 4-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-3-oxo-piperazina-1-carboxílico 134, EM: 473 ([M+H]^{+});
metilamida del ácido 4-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-3-oxo-piperazina-1-carboxílico 135, EM: 431 ([M+H]^{+});
1-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-4-tiofen-2-ilmetil-piperazin-2-ona 136, EM: 470 ([M+H]^{+});
4-etil-1-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-piperazin-2-ona 137, EM: 470 ([M+
H]^{+});
4-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilmetil)-1-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-
piperazin-2-ona 138, EM: 549 ([M+H]^{+}); o
4-metanosulfonil-1-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-piperazin-2-ona 139, EM: 452 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 4
(Obtención de un compuesto de la fórmula ICc tal como se describe en el esquema C)
4-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]oxazepan-3-ona (17) 
\vskip1.000000\baselineskip
17
A la (7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamina (aprox. 13 mg, 50 \mumoles) descrita en el ejemplo 1 se le añaden 440 \mul de una solución de 4-(2-oxo-[1,4]oxazepan-4-il)-butiraldehído (0,125 M en 1,2-dicloroetano), 30 \mul de diisopropiletilamina (DIEA) y 300 \mul de una lecha de triacetoxiborhidruro sódico 0,25 M en 1,2-dicloroetano. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 48 h. Se interrumpe la reacción con 2 ml de NaOH del 2%, se traspasa la mezcla reaccionante junto con 0,5 ml de agua y acetato de etilo a matraces de purificación. Se lava la fase orgánica, se seca y se concentra. Se purifica por cromatografía, obteniéndose la 4-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]oxazepan-3-ona 17, EM: 389 ([M+H]^{+}).
De modo similar, siguiendo el procedimiento recién descrito, pero sustituyendo eventualmente el 4-(2-oxo-[1,4]oxazepan-4-il)-butiraldehído por otros compuestos idóneos de la fórmula 1c y sustituyendo eventualmente la (7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamina por otros compuestos apropiados de la fórmula 2 y utilizando las modificaciones, que el experto en la materia ya conoce, se obtienen compuestos adicionales de la fórmula ICc, en la que Y es -O-:
4-{4-[(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]oxazepan-5-ona 27, EM: 419 ([M+
H]^{+});
4-{4-[(5,7-difluor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]oxazepan-3-ona 55, EM: 395 ([M+
H]^{+});
1-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-4-(morfolino-4-carbonil)-piperazin-2-ona
120, EM: 487 ([M+H]^{+}); o
4-{4-[(6-etoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]oxazepan-3-ona 144, EM: 403 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 5
(Obtención de un compuesto de la fórmula IDa descrito en el esquema D)
4-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]diazepan-5-ona (5)
18
A una solución de (7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamina, obtenida con arreglo al ejemplo 1 (800 mg, 3,3 mmoles, 1 eq) en 1,2-dicloroetano (40 ml) se le añade en atmósfera inerte 5-oxo-4-(4-oxo-butil)-[1,4]diazepan-1-carboxilato de tert-butilo (1,0 g, 3,6 mmoles, 1,1 eq) en una sola porción, seguida por triacetoxiborhidruro sódico (1,7 g, 8,25 mmoles, 2,5 eq). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 h, se concentra en vacío y se reparte entre KOH del 10% (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). Se lava la capa orgánica con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra. Se purifica por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose 1,1 g de 4-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxilato de tert-butilo.
A 4-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxilato de tert-butilo (800 mg, 1,64 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml) se le añade ácido trifluoracético (5 ml) en una sola porción y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 min. Se concentra la mezcla con vacío a sequedad, se disuelve con agua (40 ml) y se trata con KOH al 15% en agua (20 ml). Se extrae la solución con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra con vacío. Se recoge la base libre (636 mg, 1,64 mmoles) en éter de dietilo (30 ml) y se trata con HCl 1M en éter (3,3 ml). Se recoge el sólido y se seca con vacío, obteniéndose 732 mg de la 4-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]diazepan-5-ona 5, en forma de sal diclorhidrato. EM: 374 ([M+H]^{+}).
De modo similar, siguiendo los procedimientos descritos anteriormente, pero sustituyendo eventualmente el 5-oxo-4-(4-oxobutil)-[1,4]diazepan-1-carboxilato de tert-butilo por otros compuestos idóneos de la fórmula 1f y sustituyendo eventualmente la (7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamina por otros compuestos apropiados de la fórmula 2 y utilizando las modificaciones, que el experto en la materia ya conoce, se obtienen compuestos adicionales de la fórmula IDa, en la que Z es >NH.
4-{4-[(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]diazepan-5-ona 4, EM: 388 ([M+H]^{+});
N-(2{etil-[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-amino}-indan-5-il)-4-metanosulfonilbenzamida 7, EM: 388 ([M+
H]^{+});
4-(4-{propil-[6-(tiazol-2-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]-amino}-butil)-[1,4]diazepan-5-ona 8, EM: 505 ([M+H]^{+});
4-{4-[etil-(5-metoxi-indan-2-il)-amino]-butil}-[1,4]diazepan-5-ona 9, EM: 360 ([M+H]^{+});
4-{4-[(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]diazepan-5-ona 10, EM: 418 ([M+
H]^{+});
4-[4-(etil-indan-2-il-amino)-butil]-[1,4]diazepan-5-ona 11, EM: 330 ([M+H]^{+});
1-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-piperazin-2-ona 13, EM: 374 ([M+H]^{+});
4-{4-[etil-(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]diazepan-5-ona 16, EM: 374 ([M+
H]^{+});
4-{4-[(7-isopropoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]diazepan-5-ona 22, EM: 416 ([M+
H]^{+});
metanosulfonato de 7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo 38, EM: 452 ([M+H]^{+});
etanosulfonato de 7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo 39, EM: 466 ([M+H]^{+});
propano-1-sulfonato de 7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo 40, EM: 480 ([M+H]^{+});
propano-2-sulfonato de 7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo 41, EM: 480 ([M+H]^{+});
trifluormetanosulfonato de 7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo
42, EM: 506 ([M+H]^{+});
bencenosulfonato de 7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo 43, EM: 514 ([M+H]^{+});
tiofeno-2-sulfonato de 7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo 44,
EM: 520 ([M+H]^{+});
fenilmetanosulfonato de 7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo 45, EM: 528 ([M+H]^{+});
3,5-dimetilisoxazol-4-sulfonato de 7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronafta-
len-2-ilo 46, EM: 533 ([M+H]^{+});
4-metoxibencenosulfonato de 7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo 47, EM: 544 ([M+H]^{+});
4-clorobencenosulfonato de 7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo 48, EM: 548 ([M+H]^{+});
4-clorobencenosulfonato de 7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo 49, EM: 548 ([M+H]^{+});
3-cloro-bencenosulfonato de 7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo 50, EM: 548 ([M+H]^{+});
dimetilsulfamato de 7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo 51, EM: 481 ([M+H]^{+});
pirrolidino-1-sulfonato de 7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo
52, EM: 507 ([M+H]^{+});
4-{4-[(5,7-difluor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]diazepan-5-ona 61, EM: 494 ([M+
H]^{+});
4-{4-[(7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]diazepan-5-ona 65, EM: 374 ([M+H]^{+});
1-metil-1H-imidazol-4-sulfonato de 7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo 66, EM: 518 ([M+H]^{+});
4-{4-[(7-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]diazepan-5-ona 67, EM: 450 ([M+H]^{+});
ácido trifluoracético; 4-{4-[(7-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]diazepan-5-ona
71, EM: 403 ([M+H]^{+});
4-{5-[(7-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-pentil}-[1,4]diazepan-5-ona 73, EM: 417 ([M+H]^{+});
4-{4-[(7-etoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]diazepan-5-ona 75, EM: 402 ([M+H]^{+});
N-7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propionamida 76, EM:
429 ([M+H]^{+});
(7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico 77, EM: 441 ([M+H]^{+});
N-(7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-isobutiramida 78, EM:
443 ([M+H]^{+});
2,2-dimetil-N-(7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propionami-
da 79, EM: 457 ([M+H]^{+});
3,3-dimetil-N-(7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-butirami-
da 80, EM: 457 ([M+H]^{+});
(7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-amida del ácido pirrolidino-1-sulfónico 81, EM: 506 ([M+H]^{+});
4-(4-{[7-(2,2-dimetilpropilamino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]diazepan-5-ona 82,
EM: 443 ([M+H]^{+});
4-{4-[(7-ciclohexilamino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]diazepan-5-ona 83, EM: 455
([M+H]^{+});
1-isopropil-3-(7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-urea 84, EM: 458 ([M+H]^{+});
1-tert-butil-3-(7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-urea 85, EM: 472 ([M+H]^{+});
1-benzoil-3-(7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-urea 86, EM:
520 ([M+H]^{+});
4-{4-[(S)-(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]diazepan-5-ona 87, EM: 388 ([M+
H]^{+});
4-{5-[(R)-(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-pentil}-[1,4]diazepan-5-ona 88, EM: 402 ([M+
H]^{+});
4-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]diazepan-5-ona 90, EM: 388 ([M+H]^{+});
etanosulfonato de 6-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo 94, EM: 466 ([M+H]^{+});
propano-2-sulfonato de 6-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo 95, EM: 466 ([M+H]^{+});
bencenosulfonato de 6-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo 96, EM: 514 ([M+H]^{+});
fenilmetanosulfonato de 6-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo 97, EM: 528 ([M+H]^{+});
4-metoxi-bencenosulfonato de 6-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo 98, EM: 544 ([M+H]^{+});
2-clorobencenosulfonato de 6-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo 99, EM: 548 ([M+H]^{+});
pirrolidino-1-sulfonato de 6-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo
100, EM: 507 ([M+H]^{+});
metanosulfonato de 6-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo 101,
EM: 452 ([M+H]^{+});
propano-1-sulfonato de 6-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo 102, EM: 480 ([M+H]^{+});
trifluormetanosulfonato de 6-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo
103, EM: 506 ([M+H]^{+});
1-metil-1H-imidazol-4-sulfonato de 6-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo 104, EM: 518 ([M+H]^{+});
tiofeno-2-sulfonato de 6-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo 105, EM: 520 ([M+H]^{+});
3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonato de 6-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo 106, EM: 533 ([M+H]^{+});
4-cloro-bencenosulfonato de 6-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo 107, EM: 548 ([M+H]^{+});
3-cloro-bencenosulfonato de 6-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo 108, EM: 548 ([M+H]^{+});
dimetilsulfamato de 6-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo 109,
EM: 548 ([M+H]^{+});
4-{4-[(7-etoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]diazepan-5-ona 110, EM: 402 ([M+H]^{+});
4-{4-[(6-isopropoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]diazepan-5-ona 113, EM: 416 ([M+
H]^{+});
trifluormetanosulfonato de 6-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo
140, EM: 508 ([M+H]^{+});
4-{4-[(6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]diazepan-5-ona 141, EM: 436 ([M+H]^{+});
4-{5-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-pentil}-[1,4]diazepan-5-ona 142, EM: 402 ([M+
H]^{+});
4-{4-[(6-etoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]diazepan-5-ona 150, EM: 402 ([M+H]^{+});
4-{5-[(6-etoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-pentil}-[1,4]diazepan-5-ona 152, EM: 416 ([M+H]^{+});
4-{3-[(6-etoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-propil}-[1,4]diazepan-5-ona 153, EM: 388 ([M+H]^{+});
4-{5-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-pentil}-[1,4]diazepan-5-ona 157, EM: 436 ([M+
H]^{+});
dimetilcarbamato de 7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo 167,
EM: 445 ([M+H]^{+});
morfolino-4-carboxilato de 7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo 168, EM: 487 ([M+H]^{+});
isopropilcarbamato de 7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo 169, EM: 459 ([M+H]^{+});
propilcarbamato de 7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo 170, EM: 459 ([M+H]^{+}); o
4-{5-[(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-pentil}-[1,4]diazepan-5-ona 172, EM: 432
([M+H]^{+}).
Ejemplo 6
(No forma parte del invento)
(Obtención del compuesto de la fórmula 1Db descrito en el esquema D)
1-(2-dimetilamino-etanosulfonil)-4-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]diazepan-5-ona (24)
19
A una solución de diclorhidrato de 4-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]diazepan-5-ona (732 mg, 1,6 mmoles), obtenido según el ejemplo 1, y trietilamina (0,78 ml, 5,6 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml) se le añade en atmósfera inerte cloruro de 2-cloroetanosulfonilo (0,17 ml, 1,6 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 horas y se interrumpe la reacción con carbonato sódico del 2%. Se seca la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtra y se concentra en vacío, obteniéndose la cloroetilsulfonamida en forma de aceite amarillo.
A la cloroetilsulfonamida (1,6 mmoles) y trietilamina (0,5 ml, 3,6 mmoles, 2,25 eq) en cloruro de metileno (30 ml) se le añade en atmósfera inerte clorhidrato de dimetilamina (148 mg, 1,8 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 horas, después se concentra en vacío. Se cromatografía el aceite residual a través de gel de sílice, obteniéndose la base libre en forma de aceite transparente. La base libre (215 mg, 0,41 mmoles) se recoge en éter de dietilo y se trata con HCl 1M en éter (0,82 ml). Se recoge el sólido y se seca con vacío, obteniéndose la 4-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]diazepan-5-ona 24 en forma de diclorhidrato (238 mg). (M+H)^{+} = 523.
De modo similar, siguiendo los procedimientos descritos antes pero sustituyendo eventualmente el diclorhidrato de 4-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]diazepan-5-ona por otros compuestos amina libre de la fórmula 1Da y sustituyendo eventualmente la cloroetilsulfonamida por otros agentes acilantes, alquilantes o sulfonilantes idóneos y utilizando las modificaciones, que el experto en la materia ya conoce, se obtienen compuestos adicionales de la fórmula Idb, en la que Z es >N-R^{4}, por ejemplo la 1-(2-dimetilamino-etanosulfonilmetil)-4-{4-[(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]diazepan-5-ona 6, EM: 523 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 7
(Obtención de un compuesto de la fórmula IDc tal como se describe en el esquema D)
4-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]oxazepan-5-ona (18)
20
A la (7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamina (aprox. 13 mg, 50 \mumoles) obtenida por el método descrito en el ejemplo 1, se le añaden 440 \mul de una solución de 4-(6-oxo-[1,4]oxazepan-4-il)-butiraldehído (0,125 M en 1,2-dicloroetano), 30 \mul de diisopropiletilamina (DIEA) y 300 \mul de una lechada de triacetoxiborhidruro sódico 0,25 M en 1,2-dicloroetano. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 48 h. Se interrumpe la reacción con 2 ml de NaOH del 2%, se traspasa la mezcla reaccionante junto con 0,5 ml de agua y acetato de etilo a los matraces de purificación. Se lava la fase orgánica, se seca y se concentra. Se purifica por cromatografía, obteniéndose la 3-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,3]oxazinan-2-ona 18, EM: 375 ([M+H]^{+}).
De modo similar, siguiendo el procedimiento recién descrito en el ejemplo 7, pero sustituyendo eventualmente el 4-(6-oxo-[1,4]oxazepan-4-il)-butiraldehído por otros compuestos adecuados de la fórmula 1e y sustituyendo eventualmente la (7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamina por otros compuestos apropiados de la fórmula 2 y utilizando modificaciones, que el experto en la materia ya conoce, se pueden obtener compuestos adicionales de la fórmula IDc, en la que Z es -O-.
4-{4-[(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]oxazepan-5-ona 26, EM: 419 ([M+
H]^{+});
4-{4-[(7-isopropoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]oxazepan-5-ona 34, EM: 417 ([M+
H]^{+});
4-{4-[(5,7-difluor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]oxazepan-5-ona 56, EM: 395 ([M+
H]^{+});
4-{4-[(7-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]oxazepan-5-ona 68, EM: 404 ([M+H]^{+});
4-{4-[(7-etoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]oxazepan-5-ona 116, EM: 403 ([M+H]^{+});
4-{4-[(6-etoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]oxazepan-5-ona 143, EM: 403 ([M+H]^{+}); o
4-{4-[(6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propilamino]-butil}-[1,4]oxazepan-5-ona 160, EM: 439 ([M+
H]^{+}).
Ejemplo 8 Composición para administración oral
Ingrediente % p/p
ingrediente activo 20,0%
lactosa 79,5%
estearato magnésico 0,5%
Se mezclan los ingredientes y se dispensan en cápsulas que contienen unos 100 mg cada una; una cápsula equivalen aproximadamente al total de la dosis diaria.
Ejemplo 9 Composición para administración oral
Ingrediente % p/p
ingrediente activo 20,0%
estearato magnésico 0,5%
croscarmelosa sódica 2,0%
lactosa 76,5%
polivinilpirrolidona 1,0%
Se combinan los ingredientes y se granulan utilizando un disolvente, por ejemplo el metanol. A continuación se seca la formulación y se moldea en tabletas (que contienen unos 20 mg de principio activo) con una máquina idónea de prensar tabletas.
Ejemplo 10 Composición para administración oral
Ingrediente Cantidad
principio activo 1,0 g
ácido fumárico 0,5 g
cloruro sódico 2,0 g
metilparaben 0,15 g
propilparaben 0,05 g
azúcar granulado 25,5 g
sorbita (solución al 70%) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
aroma 0,035 g
colorante 0,5 g
agua destilada para completar 100 ml
Se mezclan los ingredientes para formar una suspensión destinada a la administración oral.
Ejemplo 11 Formulación parenteral (IV)
Ingrediente % p/p
principio activo 0,25 g
cloruro sódico cant. suf. para ser isotónico
agua para inyección hasta 100 ml
El principio activo se disuelve en una porción de agua para inyección. Se añade seguidamente una cantidad suficiente de cloruro sódico con agitación para hacer que la solución sea isotónica. Se termina la solución con la cantidad restante de agua para inyección, se filtra a través de un filtro tipo membrana de 0,2 micras y se envasa en condiciones estériles.
Ejemplo 12 Formulación de supositorio
Ingrediente % p/p
principio activo 1,0%
polietilenglicol 1000 74,5%
polietilenglicol 4000 24,5%
Se funden los ingredientes a la vez, se mezclan sobre un baño de vapor y se vierte en moldes con una capacidad de 2,5 g de peso total.
Ejemplo 13 Formulación tópica
Ingrediente gramos
principio activo 0,2-2
Span 60 2
Tween 60 2
aceite mineral 5
vaselina 10
metilparaben 0,15
propilparaben 0,05
BHA (hidroxianisol butilado) 0,01
agua cant. suf. hasta 100
Se combinan todos los ingredientes, salvo el agua, y se calientan a 60ºC con agitación. Se añade una cantidad suficiente de agua a 60ºC con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes y entonces se añade agua, una cantidad suficiente para completar 100 g.
Ejemplo 14 Formulaciones de pulverizador (spray) nasal
Se preparan varias suspensiones que contienen del 0,025 al 0,5 por ciento de principio activo como formulaciones de pulverizador nasal. Las formulaciones contienen eventualmente ingredientes inactivos, por ejemplo celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, etc. Puede añadirse ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones de pulverizador nasal pueden aplicarse mediante una bomba calibrada de pulverización nasal, que entrega de 50 a 100 microlitos de formulación por actuación. Un esquema típico de dosificación consta de 2-4 pulverizaciones cada 4-12 horas.
\newpage
Ejemplo 15 Estudios de fijación de radioligando
La actividad inhibitoria "in vitro" de los compuestos de esta invención se determina mediante una modificación del método descrito por Hedge, S.S., y col. en Br. J. Pharmacol. 1997, 120, 1409-1418.
Se emplean membranas de células de ovario de hámster chinos en las que se expresan receptores muscarínicos recombinantes humanos (m_{1}-m_{5}). Los ensayos se efectúan con el radioligando N-metil-escopolamina [H^{3}] (0,4 nM, actividad específica 84 Ci \cdot mmol^{-1}) en un volumen final de 0,25 ml de tampón Tris-Krebs. Los enlaces no específicos se definen con atropina 1 \muM. Los ensayos se realizan con la tecnología de proximidad de centelleno. Se generan curvas de competencia-desplazamiento utilizando 10 concentraciones de los compuestos de ensayo y analizando el encaje de la curva iterativa con cuatro parámetro de ecuación lógica. Los valores pIC_{50} (-log de IC_{50}) se convierten en valores pKi utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff.
Las actividades inhibitorias muscarínicas (expresadas como valores pKi) de algunos compuestos típicos de la presente invención son:
21
Ejemplo 16 Modelo de salivación inducida por oxotremorina/pilocarpina (OIS/PIS) en ratas anestesiadas
Se anestesian ratas Sprague-Dawley hembra (Charles-River, 200-300 g) con uretano (1,5 g/kg, sc) y se traqueotomizan. Se implanta una cánula en una vena femoral para la administración del fármaco. Después de un período de estabilización de una hora se tratan previamente las ratas con metoctramina (solo para la OIS) para antagonizar la bradicardia inducida por el receptor M_{2}. A cada animal se administra por vía intravenosa una dosis única del vehículo o del compuesto de referencia. Pasados diez minutos se colocan torundas de algodón pesadas previamente en la boca de los animales, a continuación se les administra una dosis del vehículo o de oxotremorina (0,1 mg/kg, iv)/pilocarpina (1 mg/kg, iv). Se colocan torundas de algodón nuevas pasados 5 minutos de la administración de oxotremorina/pilocarpina y se recoge la saliva durante 5 minutos más. Se vuelven a pesar las torundas de algodón (período de 5 y de 10 minutos) para determinar la cantidad de saliva segregada durante el período de 10
minutos.
Se comparan todos los grupos tratados con oxotremorina/pilocarpina utilizando análisis de varianza unidireccional. Las comparaciones de pares se realizan utilizando el ensayo de Bartlett. Se aplican a los análisis los valores clasificados (técnica no paramétrica) o los niveles actuales de datos (técnica paramétrica) en función de los resultados del ensayo de Bartlett, que comprueba la homogeneidad de las varianzas. Los grupos vehículo/oxotremorina y vehículo/pilocarpina se comparan con el grupo vehículo/vehículo utilizando el ensayo Wilcoxon de la suma de rangos (subíndices). Se obtiene una estimación de ID_{50} para cada compuesto con respecto al peso de la secreción global durante los 10 minutos. El modelo sigmoidal tiene la forma siguiente:
Resp = mín. (máx. - mín.)/(1 + (dosis/ID_{50})** N)
en la que ID_{50} es la dosis para lograr la mitad de la respuesta máxima, N es el parámetro de curvatura y máx. es la respuesta máxima para la curva de respuestas a la dosis. Para este modelo, la respuesta mínima se fija en 0.
Los compuestos de la invención son activos en este ensayo.
Ejemplo 17 Inhibición de contracciones inducidas por volumen en ratas
Se determina la actividad inhibitoria de los compuestos de la invención "in vivo" sobre receptores muscarínicos empleando el método descrito por Hedge, S.S., y col. en Proceedings of the 26^{th} Annual Meeting of the International Continence Society 1996 (= Actas del XXVI Congreso anual de la sociedad internacional de la Continencia, del 27 al 30 de agosto de 1996), resumen 126.
Se anestesian ratas Sprague-Dawley hembra con uretano, se instrumentan para la administración intravenosa de fármacos y, en algunos casos, para la medición de la presión arterial, pulsaciones cardíacas y presión intravesicular. Se determina el efecto de los compuestos a ensayar en las contracciones de vejiga inducidas por el volumen en grupos separados de animales. Las contracciones reflejas de la vejiga inducidas por el volumen se provocan rellenado la vejiga con una solución salina. Los compuestos a ensayar se administran por vía intravenosa de forma acumulada a intervalos de 10 minutos. Se administra atropina (0,3 mg/kg, iv) al término del estudio como control positivo.
Los compuestos de la invención son activos en este ensayo.
Ejemplo 18 Actividad antimuscarínica en perros anestesiados
Se determina la actividad inhibitoria "in vivo" de los compuestos de la invención sobre receptores muscarínicos en perros utilizando una modificación del método descrito por Newgreen, D.T., y col. en J. Urol. 1996, 155 (supl. 5), 1156.
Se mantienen en ayunas perras sabuesas (granjas Marshall, North Rose, Nueva York) durante 18 horas antes de iniciar el experimento; se tolera que beban agua a discreción. El día del experimento se anestesian los perros y se mantienen en este estado con pentobarbital (36 mg/kg, iv inicialmente, después 5-10 mg/kg, iv para mantener). Los líquidos se administran también a los perros por vía intravenosa en el resto del experimento. Se ventilan los perros artificialmente mediante una sonda endotraqueal unida a un respirador Harvard (modelo 613). Se introducen cánulas en ambas venas femorales y en una arteria femoral para la administración del fármaco y para medir la presión de la sangre, respectivamente. Se mide la presión sanguínea con un transductor Gould (modelo P23XL) y se traza la curva correspondiente en un registro gráfico Gould (modelo 3400). Se practica una incisión sublingual para dejar al descubierto el conducto mandibular izquierdo, en el que seguidamente se introduce una cánula para recoger la saliva dentro de viales pesados con anterioridad. La glándula salival izquierda se pone al descubierto mediante una incisión submandibular. Se aísla el nervio de la cuerda lingual y se conecta a un electrodo bipolar para su estimulación. Se obtienen respuestas a la estimulación del nervio de la cuerda lingual para confirmar la colocación correcta del electrodo.
Una vez terminada la cirugía se administra por transfusión fisostigmina (180 \mug/kg/h, iv) (un inhibidor de colinesterasa) durante el resto del experimento. Después de un período de estabilización de una hora, se realizan dos estimulaciones de control del nervio de la cuerda lingual a 12 Hz, 10 V, duración 0,5 ms (Grass S48). Se estimula el nervio de la cuerda lingual durante 20 segundos y 2 minutos, respectivamente, dejando un intervalo de por lo menos 10 minutos entre grupos de estimulaciones sucesivas. Una vez se han obtenido respuestas consistentes de control se administra el vehículo o el compuesto de referencia de modo acumulativo, 3 minutos antes de cada estimulación del nervio de la cuerda lingual. En el análisis no se incluyen aquellos experimentos en los que no se logró obtener respuestas consistentes de salivación. Al final de estudio se administra atropina (1,0 mg/kg, iv) como control positivo.
Se calcula la presión arterial media como presión arterial diastólica + (presión arterial sistólica - presión arterial diastólica)/3. Las pulsaciones cardíacas se derivan de las pulsaciones de presión. Se recoge la saliva en viales tarados previamente y se pesan después de cada recogida para determinar el volumen de la saliva segregada. La inhibición de las respuestas de la glángula salival se expresan en porcentaje del efecto de la atropina (1 mg/kg, iv).
Estimación ED_{50}
Para un % de inhibición máxima de salivación, se efectúa una estimación de parámetros utilizando un modelo mixto no lineal. Los métodos se llevan a cabo utilizando inicialmente el PROC NLIN y después iterativamente el PROC MIXED. Este procedimiento se basa en el siguiente modelo de respuesta sigmoidal a la dosis:
Respuesta = \text{Mín.} \ \frac{\text{Máx. - Mín.}}{1 + 10^{\tfrac{(x-\mu)}{\sigma}}}
en la que la respuesta = % de la inhibición máx. de la contracción de vejiga en el pico, x = log_{10} de la dosis del tratamiento y los 4 parámetros son: log_{10} ED_{50} (\mu), respuesta máxima y mínima (Máx. y Mín.) y curvatura (\sigma). El mínimo se supone igual al 0%. Este método se basa en la hipótesis de la simetría compuesta de la estructura de la covarianza. Es un procedimiento de encaje de curva iterativa que tiene en cuenta la dependencia entre las mediciones múltiples del mismo animal y estima los parámetros deseados y sus límites de confianza ajustando los cálculos de error que deben tenerse en cuenta dentro de la correlación del sujeto.
Comparaciones de línea base
Para comparar cada dosis con la línea base de control de cada variable se realiza un ANOVA bidireccional de los efectos principales del sujeto y tratamiento, después un ensayo t de pares para cada nivel de dosis. Si el efecto del tratamiento global no es significativo (valor p > 0,05) en el ANOVA, se realiza un ajuste Bonferroni para los valores p del ensayo t de pares de cada dosis.
Los compuestos de la invención son activos en este ensayo.

Claims (25)

1. Un compuesto que tiene la fórmula general I
22 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} y R^{2} con independencia de su aparición son hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, -OR', -SR', -NR'R'', -SOR', -SO_{2}R', -COOR', -OCOR', -OCONR'R'', -OSO_{2}R', -OSO_{2}NR'R'', -NR'SO_{2}R'', -NR'COR'', -SO_{2}NR'R'', -SO_{2}
(CH_{2})_{1-3}CONR'R'', -CONR'R'', ciano, halogenoalquilo o nitro, o bien
R' y R'' con independencia de su aparición son hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, heterociclico, heteroarilo, aril-(alquilo C_{1-3}), heteroaril-(alquilo C_{1-3}), heterociclil-(alquilo C_{1-3}), cicloalquil-alquilo, cicloalquilo o bien R' y R'' junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de 5 a 7 eslabones, incorporando opcionalmente al anillo un heteroátomo adicional elegido entre N, O o S(O)_{0-2};
R^{3} es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, alquinilo C_{1-6} o cicloalquilo; o bien
uno de X, Y o Z es con independencia -S-, -O- o >N-R^{4} y los demás son -CH_{2}-;
R^{4} es hidrógeno,
p es un número entero de 1 a 3, ambos inclusive;
m es un número entero de 0 a 3, ambos inclusive;
n es un número entero de 1 a 6, ambos inclusive;
en donde la fracción de alquilo está no sustituida o sustituida por uno a tres sustituyentes elegidos entre hidroxilo, alcoxilo, amino, amido, carboxilo, acilo, halógeno, ciano, nitro y tiol; la fracción de arilo está no sustituida o sustituida por uno o mas sustituyentes elegidos entre hidroxilo, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halogenalcoxilo inferior, alquiltio, halógeno, halogenalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, aril-sulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilmino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilami-ocarbonilo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino, o dos átomos adyacentes del anillo de arilo pueden estar sustituidos por un grupo etilendioxilo; heterociclilo está no sustituido o sustituido por uno o mas sustituyentes elegidos entre hidroxilo, oxo, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halogenalcoxilo inferior, alquiltio, halógeno, halogen-alquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquil-aminocaronilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcar-onilamino; la fracción heteroarilo está no sustituida o sustituida por uno o mas sustituyentes elegidos entre hidroxilo, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halogenalcoxilo inferior, alquiltio, halógeno, halogenalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilmino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilamino-arbonilo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino; la fracción cicloalquilo está no sustituida o sustituida por uno o mas sustituyentes elegidos entre hidroxilo, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halogenalcoxilo inferior, alquiltio, halógeno, halogenalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilmino y arilcarbonilamino; en donde inferior significa C_{1-6};
o isómeros individuales, mezclas de isómeros racémicas o no racémicas o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o sus solvatos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que p es 2.
3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que n es 3.
4. El compuesto de la reivindicación 2 ó 3, en el que uno de X, Y y Z es >N-R^{4} y los demás son -CH_{2}-.
5. El compuesto de la reivindicación 2, en el que uno de X, Y y Z es >N-R^{4} y los demás son -CH_{2}- y en el que R^{4} es hidrógeno.
6. El compuesto de la reivindicación 2, en el que uno de X, Y y Z es >N-R^{4} y los demás son -CH_{2}- y en el m es 1.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que Y es N-R^{4} y X y Z son -CH_{2}-.
8. El compuesto de la reivindicación 6, en el que Z es >N-R^{4} y X e Y son -CH_{2}-.
9. El compuesto de la reivindicación 8, siendo dicho compuesto la 4-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propil-amino]-butil}-[1,4]diazepan-5-ona.
10. El compuesto de la reivindicación 2, en el que m es 2.
11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que uno de X, Y y Z es >N-R^{4} y los demás son -CH_{2}-.
12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R^{4} es hidrógeno.
13. El compuesto de la reivindicación 10, en el que X es >N-R^{4} e Y y Z son -CH_{2}-.
14. El compuesto de la reivindicación 10, en el que Y es >N-R^{4} y X y Z son -CH_{2}-.
15. El compuesto de la reivindicación 14, eligiéndose dicho compuesto entre los siguientes:
1-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propil-amino]-butil}-[1,4]diazepan-2-ona;
4-(2-dimetilaminoetanosulfonil)-1-{4-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propil-amino]-butil}-[1,4]diazepan-2-ona, y
1-{4-[(7-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propil-amino]-butil}-[1,4]diazepan-2-ona.
16. El compuesto de la reivindicación 10, en el que Z es >N-R^{4} y X e Y son -CH_{2}-.
17. El compuesto de la reivindicación 16, eligiéndose dicho compuesto del grupo siguiente:
3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonato de 7-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]-propil-amino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo; y
4-{5-[(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propil-amino]-pentil}-[1,4]diazepan-5-ona.
18. El compuesto de la reivindicación 2, en el que m es 2, n es 3 y uno de X, y o Z es -O- y los demás son -CH_{2}-.
19. El compuesto de la reivindicación 18, eligiéndose dicho compuesto del grupo formado por
3-{4-[(6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propil-amino]-butil}-[1,3]diazepan-2-ona y
3-{4-[(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propil-amino]-butil}-[1,3]diazepan-2-ona.
20. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o varios compuestos de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 mezclado con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
21. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, en la que el compuesto es idóneo para la administración a un sujeto que se halle en un estado patológico que pueda aliviarse mediante el tratamiento con un antagonista de receptor muscarínico M2/M3.
22. Un procedimiento de obtención de un compuesto reivindicado en la reivindicación 1, dicho proceso consta de la reacción de un compuesto de la fórmula general II
23
con un compuesto de la fórmula general III
24
resultando un compuesto de la fórmula I
25
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, p, m, n, X, Y y Z tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
23. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19, que se prepara por un procedimiento según la reivindicación 22 ó por un método equivalente.
24. El uso de uno o varios compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 para la fabricación de medicamentos para el tratamiento o prevención de un estado patológico que se alivia con un antagonista muscarínico M2/M3.
25. El uso según la reivindicación 25, en el que el estado patológico está asociado con trastornos del músculo liso, incluyendo los trastornos del tracto genitourinario y el tracto gastrointestinal o trastornos del tracto respiratorio.
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