ES2260425T3

ES2260425T3 - Derivados de acido alcoxicarbonilamino-heteroaril-carboxilico como antagonistas ip.

Info

Publication number: ES2260425T3
Application number: ES02722126T
Authority: ES
Inventors: Francisco Javier Lopez-Tapia; Dov Nitzan; Counde O'yang
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2001-03-02
Filing date: 2002-02-25
Publication date: 2006-11-01
Anticipated expiration: 2022-02-25
Also published as: DE60210058D1; WO2002070514A1; ATE321041T1; EP1368345A1; JP2004526721A; KR100589990B1; EP1368345B1; CA2438813A1; CA2438813C; ZA200306283B; DE60210058T2; CN1280289C; MXPA03007864A; US6569860B2; KR20030078962A; AR033429A1; US20020169171A1; CN1494544A; BR0207730A

Abstract

Un compuesto que comprende la fórmula general: en donde G1 es seleccionado entre los grupos a y b: A es seleccionado entre el grupo fenilo, piridinilo, pirimidinilo y tienilo, todos opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C6, halógeno, halógenoalquilo, alcoxi, ciano, nitro, -SO2R¿, -NSO2R¿, -SO2NR¿R¿, -NR¿R¿ o ¿COR¿; R¿ y R¿ son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C6; G2 es seleccionado entre el grupo representado por las fórmulas c, d, e, f, g, h, i y j: R1 y R2 son seleccionado, independientemente en cada caso, entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1- C6, halógeno, halogenoalquilo, nitro, -NR¿R¿, -OR¿, -SO2R¿, -NSO2R¿, -COR¿, ciano, nitro, fenilo opcional- mente sustituido con halógeno, alquilo, ciano o alcoxi; o heteroarilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, ciano, o alcoxi; o R1 y R2 si son adyacentes, tomados junto con los carbonos a los cuales están unidos, también pueden formar un anillo aromático, opcionalmente sustituido con uno odos sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, halógeno, ciano, o alcoxi inferior, o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, profármacos o solvatos o sales farmacéutica- mente aceptables de los mismos.

Description

Derivados de ácido alcoxicarbonilamino-heteroaril-carboxílico como antagonistas IP.

Esta invención se refiere a derivados del ácido alcoxicarbonilamino-heteroaril carboxílico que comprende la fórmula general:

1

en donde:

G^{1}: es seleccionado entre los grupos a y b

2

A: es seleccionado entre el grupo fenilo, piridinilo, pirimidinilo y tienilo, todos opcionalmente sustituidos con alquilo inferior, halógeno, halógenoalquilo, alcoxi, ciano, nitro, -SO_{2}R', -NSO_{2}R', -SO_{2}NR'R'', -NR'R'' o -COR';

R' y R'' son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo inferior;

G^{2}: es seleccionado entre el grupo representado por las fórmulas c, d, e, f, g, h, i y j:

3

4

R^{1} y R^{2} son seleccionado, independientemente en cada caso, entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, halogenoalquilo, nitro, -NR'R'', -OR', -SO_{2}R', -NSO_{2}R', -COR', ciano, nitro, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, ciano o alcoxi; o heteroarilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, ciano, o alcoxi; o

R^{1} y R^{2} si son adyacentes, tomados junto con los carbonos a los cuales están unidos, también pueden formar un anillo aromático, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, o alcoxi C_{1}-C_{6},

o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Se ha hallado sorprendentemente que los compuestos de fórmula I son antagonistas de los receptores de la prostaglandina IP ("que prefieren la PGI_{2}").

Las prostaglandinas o prostanoides (PGs) son un grupo de compuestos bioactivos derivados de fosfolípidos de la membrana y se forman a partir de ácidos grasos esenciales de 20 carbonos que contienen tres, cuatro o cinco enlaces dobles y un anillo ciclopentano. Caen dentro de varias clases principales designadas con las letras D, E, F, G, H o I, y se distinguen por sustituciones en el anillo ciclopentano. Las principales clases se subdividen adicionalmente por subíndices 1, 2 ó 3, que reflejan sus precursores de ácidos grasos. Así, la PGI_{2} tiene una estructura de anillo doble y el subíndice 2 indica que está relacionada con el ácido araquidónico.

Se conoce que las prostaglandinas son generadas localmente en la vejiga en respuesta a estímulos fisiológicos tales como el estiramiento del músculo liso detrusor, lesiones de la mucosa vesical y estimulación de los nervios (K. Anderson, Pharmacological Reviews, 1993, 45/3), 253-308). La PGI_{2} (también conocida como prostaciclina) es la principal prostaglandina liberada por la vejiga humana. Existen varias sugerencias en cuanto a que las prostaglandinas pueden ser el eslabón entre el estiramiento del músculo detrusor producido por el llenado de la vejiga y la activación de las fibras C aferentes por la distensión de la vejiga. Se ha propuesto que las prostaglandinas pueden estar involucradas en la patofisiología de los trastornos de la vejiga. Por lo tanto, se espera que los antagonistas de los receptores de la prostaglandina IP sean útiles en el tratamiento de los trastornos de la vejiga tales como obstrucción a la salida de la vejiga, incontinencia urinaria, capacidad reducida de la vejiga, frecuencia de micción, incontinencia de urgencia, incontinencia por estrés, hiperreactividad de la vejiga, hipertrofia prostática benigna (BPH), prostatitis, hiperreflexia del detrusor, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, uretritis, síndrome del dolor pélvico, prostatodinia, cistitis, hipersensibilidad idiopática de la vejiga, y similares.

La PGI_{2} también actúa sobre las plaquetas y los vasos sanguíneos para inhibir la agregación y para causar vasodilatación y se cree que es importante para la homeostasis vascular. Se ha sugerido que la PGI_{2} puede contribuir a las propiedades antitrombogénicas de la pared vascular intacta. Se cree también que la PGI_{2} es un modulador fisiológico del tono vascular que funciona oponiéndose a las acciones de los vasoconstrictores, enfatizado por la participación de la PGI_{2} en la hipotensión asociada con el choque séptico. Aunque las prostaglandinas no parecen tener efectos directos sobre la permeabilidad vascular, la PGI_{2} aumenta marcadamente la formación de edema y la infiltración de leucocitos promoviendo la circulación sanguínea en la región inflamada. Por lo tanto los antagonistas de los receptores de IP pueden prevenir las condiciones asociadas con sangrado excesivo tales como, pero no limitadas a, hemofilia y hemorragias, pueden aliviar la hipotensión relacionada con el choque séptico y pueden reducir la formación de edema.

Varios estudios de analgesia in vivo en roedores sugieren que la PGI_{2} juega un papel principal en la inducción de la hiperalgesia. Del mismo modo, los estudios in vitro proveen evidencia sustancial que sugiere que los receptores que "prefieren la PGI_{2}" (IP) actúan como importantes moduladores de la función de las neuronas sensoriales (K. Bley y col., "Trends in Pharmacological Sciences" 1998, 19(4): 141-147). Como los receptores de IP en las neuronas sensoriales están acoplados a la activación de ambas, la adenilil ciclasa y la fosfolipasa C, y por lo tanto, de la proteína quinasa C y la proteína quinasa dependiente de cAMP, estos receptores pueden ejercer poderosos efectos sobre la actividad del canal iónico y por lo tanto de la liberación de los neurotransmisores. Se ha obtenido evidencia de un papel importante de los receptores de IP en el dolor inflamatorio de estudios recientes en ratones transgénicos que no tienen el receptor de IP (T. Murata y col., Nature 1997, 388, 678-682).

Se espera también que los antagonistas de los receptores de IP sean útiles en las alergias respiratorias en donde se encuentra presente la producción de PGI_{2} en respuesta a un alérgeno, o en condiciones respiratorias tales como asma.

Información adicional con respecto a las prostaglandinas y sus receptores se describe en "Goodman & Gillman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics", novena edición, McGraw-Hill, Nueva York, 1996, Capítulo 26, páginas 601-616.

Por lo tanto son deseables antagonistas que puedan tratar selectivamente las condiciones arriba mencionadas actuando sobre el receptor de IP.

En la literatura siguiente se describen compuestos relacionados con los compuestos de fórmula I de la presente invención. La solicitud de patente internacional WO 01/68591 cedida a F. Hoffmann-La Roche AG se refiere a ciertos derivados del ácido carboxílico como antagonistas de IP. La patente estadounidense 6.184.242 cedida a Syntex LLC se refiere a ciertos derivados de imidazolina como antagonistas de IP. Ciertos compuestos de acilamino-piridina sustituidos, útiles como inhibidores del óxido nítrico sintasa, se revelan en la patente estadounidense 5.908.842 cedida a Merck & Co.

El papel de los receptores prostanoides de IP en el dolor inflamatorio es comentado por Bley y col., en "Trends in Pharmacological Sciences" 1998, 19(4), 141-147 Smith y col., British Journal of Pharmacology 1998, 124(3), 513-523 se refiere a la caracterización de las respuestas inducidas por receptores prostanoides en neuronas sensoriales de la rata. Murata y col., Nature 1997, 388 (6643), 678-682 se refiere a la percepción alterada del dolor y a la respuesta inflamatoria en ratones que no tienen receptores de prostaciclina. La farmacología de los músculos lisos del tracto urinario inferior y de los tejidos eréctiles del pene es descrita por Anderson y col. En Pharmacological Reviews 1993, 45(3), 253-308. Coleman y col., Pharmacological Reviews 1994, 46(2), 205-229, se refieren a propiedades, distribución y estructura de los receptores prostanoides y a sus subtipos.

La WO 01/12189 describe derivados de 3-amino-pirazol sustituidos que son útiles para el tratamiento de arterosclerosis.

Esta invención se refiere a derivados del ácido alcoxicarbonilamino-heteroaril carboxílico de fórmula I, o a isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención se refiere a demás a composiciones farmacéuticas asociadas, comprendiendo tales composiciones farmacéuticas una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I mezclado con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, y a su uso como antagonistas de la prostaglandina IP (I_{2} o PGI_{2}) y métodos de preparación de las mismas.

En otro aspecto, la invención se refiere al uso de compuestos de fórmula I en el tratamiento de un sujeto que tiene un estado de enfermedad que es aliviado por el tratamiento con un antagonista del receptor de IP, que comprende administrar a tal sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I. En una modalidad preferida, el sujeto tiene un estado de enfermedad que está asociado con el tracto urinario, dolor, inflamación, estados respiratorios, formación de edema, o enfermedades vasculares hipotensoras.

En otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento que comprende la acilación de los ésteres de la fórmula general 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9.

5

6

en donde R es un alquilo inferior o un grupo trimetilsililetilo y R^{1} y R^{2} son como se definieron en la presente, con fosgeno,

seguido por reacción con un compuesto de la fórmula general 1:

7

en donde G^{1} es como aquí se define;

e hidrólisis;

para proveer un compuesto de la fórmula general:

8

en donde G^{1} y G^{2} son como aquí se define.

\newpage

A menos que se indique de otra manera, los siguientes términos usados en esta solicitud de patente, incluyendo la descripción y las reivindicaciones, tienen las definiciones dadas a continuación. Debe señalarse que, como se usan en la descripción y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un/una" y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto lo indique claramente de otra manera.

"Alquilo inferior" significa el radical hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, monovalente, que tiene uno a seis átomos de carbono inclusive, a menos que se indique de otra manera. Ejemplos de radicales alquilo C_{1}-C_{6} incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-etilpropilo, sec-butilo, tert-butilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares.

"Alcoxi" significa el radical -O-R, en donde R es un radical alquilo C_{1}-C_{6} como se define en la presente. Ejemplos de radicales alcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, isopropoxi, y similares.

"Arilo" significa el radical carbocílico monovalente que consiste en un anillo individual o uno o más anillos condensados en donde por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, que puede ser sustituido opcionalmente con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes. Ejemplos de radicales arilo incluyen, pero no están limitados a fenilo, naftilo, 4-fluoro-fenilo y similares.

"Halógeno", "halo" o "haluro" significa el radical fluoro, bromo, cloro y/o yodo.

"Halogenoalquilo" significa el radical alquilo C_{1}-C_{6} como se define en la presente sustituido en cualquier posición con uno o más átomos de halógeno como se definió en la presente. Ejemplos de radicales haloalquilo incluyen, pero no están limitados a, 1,2-difluoropropilo, 1,2-dicloro-propilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-triclorocetilo y similares.

"Heteroarilo" significa el radical cíclico aromático monovalente que tiene uno o más anillos, preferentemente uno a tres anillos, de cuatro a ocho átomos por anillo, incorporando uno o más heteroátomos, preferentemente uno o dos, dentro del anillo (elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre), que puede ser sustituido opcionalmente con uno o más, preferentemente uno o dos sustituyentes. Ejemplos de radicales heteroarilo incluyen, pero no están limitados a, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazinilo, tienilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinalinilo, naftiridinilo y similares.

"Opcionalmente sustituido" u "opcionalmente sustituido" significa que un grupo puede o no ser sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo especificado. Por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, alcoxi, halo o ciano, significa que el grupo fenilo puede o no ser sustituido en cualquier posición con uno o más preferentemente uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo de alquilo inferior, alcoxi, halo o ciano.

"Grupo saliente" significa el grupo con el significado asociado convencionalmente con el mismo en química orgánica de síntesis, es decir, un átomo o grupo desplazables por un nucleófilo. Ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no están limitados a, halógeno, alquil- o arilsulfoniloxi, tal como metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, tiometilo, bencenosulfoniloxi, tosiloxi, y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi, opcionalmente sustituido, isopropiloxi, aciloxi y similares.

"Isomerismo" significa compuestos que tienen idénticas fórmulas moleculares pero que difieren en la naturaleza o la secuencia de unión de sus átomos o en la configuración de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la configuración de sus átomos en el espacio son denominados "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares uno de otro son denominados "diastereoisómeros" y estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles son denominados "enantiómeros" o a veces isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no iguales es denominado "centro quiral".

"Compuesto quiral" significa un compuesto con un centro quiral. Tiene dos formas enantioméricas de quiralidad opuesta y puede existir o bien como un enantiómero individual o como una mezcla de enantiómeros. Una mezcla que contiene cantidades iguales de formas enantioméricas individuales de quiralidad opuesta se denomina una "mezcla racémica". Un compuesto que tiene más de un centro quiral 2^{n-1} pares enantioméricos, en donde n es el número de centros quirales. Compuestos con más de un centro quiral pueden existir ya sea como un diastereómero individual o como una mezcla de diastereómeros, denominada una "mezcla diastereomérica". Cuando se encuentran presentes centros quirales, los estereoisómeros pueden ser caracterizados por la configuración absoluta (R o S) de los centros quirales. La configuración absoluta se refiere a la ordenación en el espacio de los sustituyentes unidos a un centro quiral. Los sustituyentes unidos a un centro quiral, bajo consideración, son clasificados de acuerdo con la "Sequence Rule" de Cahn, Ingold y Prelog (Cahn y col., Angew. Chem., 1966, 78, 413; Cahn e Ingold, J. Chem. Soc. (Londres), 1951, 612; Cahn y col., Experientia, 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ., 1964, 41, 116).

"Sustancialmente puro" significa que por lo menos aproximadamente 80 moles %, más preferentemente por lo menos aproximadamente 90 moles %, y más preferentemente por lo menos aproximadamente 95 moles % del enantiómero o estereoisómero deseado se encuentra presente.

"Farmacéuticamente aceptable" significa aquello que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica, y ni biológica ni de otra manera indeseable e incluye aquello que es aceptable para uso farmacéutico en seres humanos y en veterinaria.

"Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significa sales que son farmacéuticamente aceptables, como se definió en la presente, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto principal. Tales sales incluyen:

(1): sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canfosulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietano-sulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido dibenzoil-L-tartárico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético, ácido 2,2,2-trifluoroacético, y similares; o

(2): sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto principal es reemplazado o bien por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion de aluminio; o coordina con una base orgánica o inorgánica. Bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanol-amina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, y similares. Bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio.

Debería entenderse que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de adición de solventes (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) como se definen en la presente, de la misma sal de adición de ácidos.

"Solvatos" significa formas de adición de solventes que contienen o bien cantidades estequiométricas o cantidades no estequiométricas de solvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una relación molar fija de moléculas de solvente en el estado sólido cristalino, formando así un solvato. Si el solvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el solvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato.

"Profármaco" significa una forma farmacológicamente inactiva de un compuesto que es metabolizado in vivo, por ejemplo, por fluidos biológicos o enzimas, por un sujeto después de la administración en una forma farmacológicamente activa del compuesto para producir el efecto farmacológico deseado. La prodroga puede ser metabolizada antes de la absorción, durante la absorción, después de la absorción, o en un sitio específico. Aunque el metabolismo se realiza para muchos compuestos principalmente en el hígado, casi todos los otros tejidos y órganos, especialmente el pulmón, son capaces de llevar a cabo diversos grados de metabolismo. Las formas de profármacos de los compuestos pueden ser utilizadas, por ejemplo, para mejorar la biodisponibilidad, mejorar la aceptabilidad por el sujeto tal como por enmascaramiento o reduciendo las características desagradables como gusto amargo o irritabilidad gastrointestinal, alterar la solubilidad tal como para uso endovenoso, proveer una liberación o suministro prolongado o sostenido, mejorar la facilidad de la formulación o proveer un suministro del compuesto específico para un sitio. La referencia a un compuesto en la presente incluye las formas de profármacos de un compuesto. Los profármacos se describen en "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", de Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992. Capítulo 8: "Prodrugs and Drug delivery systems", págs. 352-401; "Design of Prodrugs", editado por H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs" Ed. por E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; y "Drug Delivery Systems", ed. por R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980.

"Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Mamíferos significa cualquier miembro de la clase de los mamíferos incluyendo, pero no limitado a, seres humanos, primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de antropoides y monos; animales de granja tales como vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones y cobayos; y similares. Ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no están limitados a, pájaros, reptiles y similares.

"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto que, cuando es administrado a un sujeto para tratar un estado de enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para el estado de enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto y el estado de enfermedad que está siendo tratado, la gravedad de la enfermedad tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la vía y forma de administración, la evaluación del médico o del veterinario que realiza el tratamiento, y de otros factores.

"Efecto farmacológico" como se usa en la presente, comprende efectos producidos en el sujeto que logran el propósito previsto de un tratamiento. En una modalidad preferida, un efecto farmacológico significa que las indicaciones primarias del sujeto que está siendo tratado son prevenidas, aliviadas o reducidas. Por ejemplo, un efecto farmacológico sería uno que da por resultado la prevención, alivio o reducción de indicaciones primarias en un sujeto tratado. En otra modalidad, un efecto farmacológico significa que los trastornos o síntomas de las indicaciones primarias del sujeto que está siendo tratado son prevenidas, aliviadas o reducidas. Por ejemplo, un efecto farmacológico sería uno que da por resultado la prevención o la reducción de las indicaciones primarias en un sujeto tratado.

"Estado de enfermedad" significa cualquier enfermedad, condición, síntoma o indicación.

"Tratar" o "Tratamiento" de un estado de enfermedad incluye:

(1): prevenir el estado de enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos del estado de enfermedad no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto, o predispuesto, al estado de enfermedad, pero que no experimenta o desarrolla aún síntomas del estado de enfermedad,

(2): inhibir el estado de enfermedad, es decir, detener el desarrollo del estado de enfermedad o sus síntomas clínicos, o

(3): aliviar el estado de enfermedad, es decir, provocar la regresión temporal o permanente del estado de enfermedad o de sus síntomas clínicos.

"Antagonista" significa una molécula tal como un compuesto, un fármaco, un inhibidor enzimático, o una hormona, que disminuye o previene la acción de otra molécula o sitio receptor.

"Trastornos de la vejiga" incluyen, pero no están limitados a, obstrucción a la salida de la vejiga, incontinencia urinaria, capacidad reducida de la vejiga, frecuencia de micción, incontinencia de urgencia, incontinencia por estrés, hiperreactividad de la vejiga, hipertrofia prostática benigna (BPH), prostatitis, hiperreflexia del detrusor, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperreactiva, uretritis por hipersensibilidad pélvica, síndrome del dolor pélvico, prostatodinia, cistitis o hipersensibilidad idiopática de la vejiga.

"Obstrucción a la salida de la vejiga" incluye, pero no está limitada a, hipertrofia prostática benigna (BPH), enfermedad de estrechamiento uretral, tumores y similares. Generalmente se manifiesta sintomáticamente como obstructiva (bajos niveles de flujo, dificultad para iniciar la micción, y similares) o imitativa (urgencia, dolor suprapúblico, y similares).

"Insuficiencia de la salida" incluye, pero no está limitado a, hipermobilidad uretral, deficiencia esfinteriana intrínseca, o incontinencia mixta. Generalmente se manifiesta sintomáticamente como incontinencia por estrés.

"Hipersensibilidad pélvica" incluye pero no está limitado a, dolor pélvico, cistitis (celular) intersticial, prostatodinia, prostatitis, vulvadinia, uretritis, orquidalgia, y similares. Se manifiesta sintomáticamente como dolor, inflamación o molestia con respecto a la región pélvica e incluye generalmente síntomas de vejiga hiper-reactiva.

"Dolor" significa la sensación más o menos localizada de molestia, sufrimiento, o agonía, que resulta de la estimulación de terminaciones nerviosas especializadas. Existen varios tipos de dolor, incluyendo, pero no limitados a, dolores punzantes, dolores fantasma, dolores lacerantes, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor regional complejo, neuralgia, neuropatía y similares ("Dorland's Illustrated Medical Dictionary", 28º edición, W.B. Saunders Company, Philadelphia, Pa.). El objetivo del tratamiento del dolor es reducir el grado de severidad del dolor percibido por el sujeto en tratamiento.

En la solicitud de patente se usan las siguientes abreviaturas con el siguiente significado:

BINAP: 2,2'-bis(difenilfosfino)1,1'-binaftilo

DMAP: 4-dimetilaminopiridina

DMF: N,N-dimetilformamida

DMSO: Dimetilsulfóxido

EtOAc: Acetato de etilo

THF: Tetrahidrofurano

Nomenclatura: En general, la nomenclatura usada en esta solicitud de patente se basa en AUTONOM^{MR} v.4.0, un sistema computarizado del Instituto Beilstein para la generación de la nomenclatura sistemática del IUPAC. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I en donde G^{1} es un grupo de Fórmula a, A es fenilo, G^{2} es un grupo de Fórmula c, y R^{1}, es fenilo es denominado ácido 2-fenil-5-(5-fenil-benzofuran-2-ilmetoxi-carbonilamino)-pirimidina-4-carboxílico.

Entre los compuestos de la presente invención se prefieren algunos compuestos de la fórmula I, o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

Por ejemplo, compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en donde G^{1} es seleccionado entre el grupo a y b, más preferentemente entre el grupo a.

Otros compuestos preferidos de fórmula I también incluyen aquellos en donde A es seleccionado preferentemente entre el grupo fenilo, piridinilo, pirimidinilo, y tienilo, más preferentemente fenilo, piridinilo y tienilo, todos opcionalmente sustituidos como se definió en la presente. Se prefieren especialmente los compuestos de fórmula I en donde A es fenilo.

Compuestos preferidos de fórmula I también incluyen aquellos en donde G^{2} es seleccionado entre los grupos c, d, e, f, g, h, i y j, más preferentemente entre los grupos c, d y g.

Compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en donde R^{1} y R^{2} son preferentemente hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, NR'R'', -OR', -SO_{2}R', -COR', ciano, nitro, fenilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido y R^{1} y R^{2}, si son adyacentes, tomados junto con los carbonos a los cuales están unidos también pueden formar un anillo aromático, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, halógeno, ciano o alcoxi inferior; más preferentemente R^{1} es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, -OR', -SO_{2}R', -COR', nitro o ciano; aún más preferentemente R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido.

Compuestos, o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémidas de isómeros o solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, particularmente preferidos, ilustrativos, incluyen aquellos en donde A es fenilo opcionalmente sustituido.

Compuestos o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros o solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, particularmente preferidos, adicionales, incluyen aquellos en donde G^{1} es un grupo de fórmula a. Se prefieren especialmente los compuestos de fórmula I en donde G^{1} es un grupo de fórmula a y G^{2} es un grupo de fórmula c. Se prefieren especialmente los compuestos de fórmula I en donde G^{1} es un grupo de fórmula a, G^{2} es un grupo de fórmula c, y A es fenilo opcionalmente sustituido. Se prefiere un subgrupo de compuestos en donde G^{1} es un grupo de fórmula a, G^{2} es un grupo de fórmula c, A es fenilo opcionalmente sustituido, y R^{1} es fenilo. También se prefiere un subgrupo de compuestos en donde G^{1} es un grupo de fórmula a, G^{2} es un grupo de fórmula c, A es fenilo opcionalmente sustituido y R^{1} es seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, -OR', -SOR', -COR', nitro y ciano. Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde G^{1} es un grupo de fórmula a, es un grupo de fórmula c, y A es tienilo opcionalmente sustituido.

Compuestos preferidos ilustrativos de la fórmula I en donde G^{1} es un grupo de fórmula a y G^{2} es un grupo de fórmula c, y A es fenilo opcionalmente sustituido, incluyen:

ácido 2-fenil-5-(5-fenil-benzofuran-2-ilmetoxicarbonil-amino)-pirimidina-4-carboxílico, y

ácido 5-[5-(4-fluoro-fenil)-benzofuran-2-ilmetoxicarbonil-amino]-2-fenil-pirimidina-4-carboxílico.

Un ejemplo para un compuesto en donde G^{1} es un grupo de fórmula a y G^{2} es un grupo de fórmula c, y A es tienilo opcionalmente sustituido, es ácido 2-fenil-5-(5-tiofen-3-il-benzofuran-2-ilmetoxicarbonilamino)-piridina-4-carboxílico.

Se prefieren además compuestos de fórmula I en donde G^{1} es un grupo de fórmula a y G^{2} es un grupo de fórmula d. Se prefieren más los compuestos de fórmula I en donde G^{1} es un grupo de fórmula a, G^{2} es un grupo de fórmula d y R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido. Un ejemplo de un compuesto de este tipo es ácido 1-fenil-3-(5-fenil-benzofuran-2-ilmetoxi-carbonilamino)-1H-pirazol-4-carboxílico.

Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde G^{1} es un grupo de fórmula a y G^{2} es un grupo de fórmula g, h, i o j. Se prefieren más los compuestos de fórmula I en donde G^{1} es un grupo de fórmula a y G^{2} es un grupo de fórmula g. Se prefieren especialmente los compuestos de fórmula I en donde G^{1} es un grupo de fórmula a, G^{2} es un grupo de fórmula g y R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido. Un subgrupo preferido de compuestos en donde G^{1} es un grupo de fórmula a, G^{2} es un grupo de fórmula g, A es fenilo opcionalmente sustituido y R^{1} es fenilo.

También se prefiere un subgrupo de compuestos en donde G^{1} es un grupo de fórmula a, G^{2} es un grupo de fórmula g, A es fenilo opcionalmente sustituido y R^{1} es seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, -OR', -SO_{2}R', -COR', nitro y ciano. El ácido 3-(5-fenil-benzofuran-2-ilmetoxicarbonilamino)-isonicotínico es un ejemplo de un compuesto de este tipo.

Otro subgrupo preferido de compuestos en donde G^{1} es un grupo de fórmula a, G^{2} es un grupo de fórmula g, A es fenilo opcionalmente sustituido, son aquellos en donde R^{1} y R^{2}, si son adyacentes, tomados junto con los carbonos a los cuales están unidos también pueden formar un anillo aromático, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, halógeno, ciano, o alcoxi inferior.

Otros compuestos o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, particularmente preferidos, incluyen aquellos en donde G^{1} es un grupo de fórmula b. Se prefieren especialmente los compuestos de fórmula I en donde G^{1} es un grupo de fórmula b, G^{2} es un grupo de fórmula c y A es fenilo opcionalmente sustituido. Se prefieren aún más los compuestos de fórmula I en donde G^{1} es un grupo de fórmula b, G^{2} es un grupo de fórmula c, A es fenilo opcionalmente sustituido, y R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido. Un ejemplo de un compuesto como éste es el ácido 5-(bifenil-4-ilmetoxicarbonilamino)-2-fenil-pirimidina-4-carboxílico.

Los compuestos de fórmula I de la presente invención pueden ser preparados por los métodos ilustrados en los esquemas de reacción de síntesis ilustrativos mostrados y descritos posteriormente.

Los materiales de partida y reactivos usados para preparar estos compuestos generalmente o bien se pueden obtener de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co., o son preparados por métodos conocidos por los expertos en la técnica siguiendo procedimientos presentados en las preferencias tales como "Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis"; Wiley & Sons, Nueva York, 1991, Volúmenes 1-15; "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", Elsevier Science Publishers, 1989, Volúmenes 1-5 y Suplementos; y "Organic Reactions", Wiley & Sons, Nueva York, 1991, Volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción de síntesis son simplemente ilustrativos de algunos métodos mediante los cuales se pueden sintetizar los compuestos de la presente invención, y diversas modificaciones podrán ser realizadas a estos esquemas de reacción de síntesis y le serán sugeridas a un experto en la técnica haciendo referencia a la revelación contenida en esta solicitud de patente.

Los materiales de partida y los intermediarios de los esquemas de reacción de síntesis pueden ser aislados y purificados, si se desea, usando técnicas convencionales, incluyendo, pero no limitado a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Tales materiales pueden ser caracterizados usando medidas convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.

A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente se realizan preferentemente a presión atmosférica en un rango de temperatura entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente 150ºC, más preferentemente entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 125ºC, y más preferentemente y convenientemente a aproximadamente temperatura ambiente, por ejemplo, aproximadamente 20ºC.

Esquema de Reacción 1

Preparación de compuestos de fórmula I

El siguiente esquema describe un método para preparar un compuesto de fórmula I en donde G^{1} y G^{2} son como se definieron anteriormente en la presente.

9

Generalmente, un carboxilato de 2-aminaheteroarilo, en donde Het es un anillo heteroarilo como se definió anteriormente para el grupo G^{2} en la presente y R es un grupo protector tal como un alquilo inferior o un grupo trimetilsilil etilo, puede ser acilado con fosgeno en un solvente inerte dar el isocianato que puede reaccionar subsiguientemente con un derivado de 2-hidroximetilo de la fórmula general 1 para dar el derivado de carbamato-carboxil éster, el cual después de la hidrólisis del grupo carboxil éster puede dar un ácido benzoico de fórmula I. La acilación con fosgeno se describe bien en la técnica, por ejemplo en Ozaki, Chem. Rev. 1972, 72, 457-496. La condensación del isocianato con un derivado de 2-hidroximetilo de la fórmula general 1 puede ser efectuada en presencia de una base, por ejemplo, trietilamino o dimetilaminopiridina (DMAP). La hidrólisis del grupo éster puede ser efectuada usando métodos bien conocidos por el experto, por ejemplo, con un hidróxido alcalino tal como hidróxido de sodio, litio o potasio en una solución de alcanol inferior para preparar el ácido de fórmula Ia.

Esquema de Reacción 2

Preparación de compuestos de Fórmula I

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10

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Generalmente los compuestos de fórmula 1 en donde G^{1} es a pueden ser preparados a partir de 5-bromo-benzofuran-2-carboxilato con el ácido borónico apropiado en presencia de un catalizador, preferentemente tetrakis-trifenilfosfina-paladio y una base tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, o fosfato de potasio, seguido por reducción del ácido con, por ejemplo, borohidruro o hidruro de aluminio y litio, en un solvente adecuado tal como THF, éter dietílico o 1,2-dimetoxietano. La síntesis de 5-bromobenzoduran-2-carboxilato puede ser efectuada a partir de 5-bromo-salicilaldehido y dietilbromo-malonato en presencia de una base tal como carbonato de potasio.

Esquema de Reacción 2a

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11

Alternativamente, los compuestos de Fórmula 1 en donde es un grupo representado por la fórmula b se pueden obtener comercialmente o pueden ser preparados haciendo reaccionar 4-halobenzaldehído con el derivado de borano apropiado seguido por hidrogenación o reducción, con, por ejemplo, borohidruro de sodio, del grupo aldehído para dar el derivado de fenil metanol apropiado (Esquema de Reacción 2a). Tales procedimientos son bien descritos en la técnica, por ejemplo, en Zhang y col. (1999), Tetrahedron Lett., 40, 32, 5813-5816.

Esquema de Reacción 3

Preparación de aminas de las fórmulas generales 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 y 9

Algunas aminas de las fórmulas 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 y 9 en donde R^{1} y R^{2} son como se describieron en la presente más arriba, y R es un grupo protector, se pueden obtener comercialmente o pueden ser preparadas por métodos conocidos por los expertos en la técnica.

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12

Por ejemplo, aminas de la Fórmula general 2 en donde el grupo heteroarilo es un grupo pirimidinilo, y R^{1} y R^{2} son como se describieron en la invención, pueden ser preparadas a partir del ácido 5-halo-pirimidina carboxílico de Fórmula n en donde X es un halógeno. Por ejemplo, un material de partida apropiado puede ser el ácido 5-bromo-2-fenil pirimidina carboxílico que puede ser preparado como se describió en Kunekell y col., Chem. Ber. 1902, 35, 3164. La conversión del ácido haluro-carboxílico n al ácido amina-carboxílico o puede ser efectuada por métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, con amoniaco acuoso, como se describió, por ejemplo, en Grant y col, Can. J. Chem. 1956, 34, 1444. El ácido de la Fórmula general o puede ser sometido a esterificación para dar el 5-amino-2-fenilpirimidina carboxil éster de la Fórmula general 2, en donde R es un grupo protector tal como alquilo inferior o trimetilsilil etilo.

Esquema de Reacción 3a

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13

La preparación de compuestos de fórmula 3, en donde el grupo heteroarilo es un grupo pirazolilo, R^{1} es fenilo y R^{2} es hidrógeno puede ser efectuada a partir de cianoacetato de la Fórmula p, con benzaldehído fenilhidrazona g como se describe en Massa S. y col., J. Heterocycl. Chem. 1990, 27 (6), 1805-1809 (esquema de reacción 3a).

Los compuestos de fórmula 4, en donde el grupo heteroarilo es un grupo pirazinilo, y R^{1} y R^{2} son hidrógeno, pueden ser preparados por esterificación del derivado ácido que se puede obtener comercialmente como se describe en Ellingson y col., J. Am. Chem. Soc, 1945, 67, 1711. Los compuestos de fórmula 4 en donde R^{1} y R^{2} como se definieron en la presente, son bien descritos en la literatura.

Por ejemplo, Lang y col., Helv. Chim. Acta, 1986, 793-802, y Thompson y col., J. Org. Chem. 1988, 2052-2055, describen la preparación del metil éster del ácido 3-amino-6-fenil-pirazina-2-carboxílico. Adicionalmente Thompson describe, por ejemplo, la preparación del compuesto sustituido con furanilo o con metoxi-fenilo. En otro ejemplo, Ellingson y col., J. Am. Chem. Soc., 1949, 2798 y Russ y col., Arch. Pharm., 1992, 761-768, describen la preparación del metil éster del ácido 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carboxílico.

Algunos compuestos de las fórmulas 6, 7, 8 y 9, en donde el grupo heteroarilo es un grupo piridinilo, y R^{1} y R^{2} son como se definieron anteriormente en la presente, se pueden obtener comercialmente. Otros se han describo bien en la técnica. Por ejemplo, el etil éster del ácido 3-amino-piridina-2-carboxílico y el éster 5-amino-piridina-2-carboxílico se describen en Min, R.S. y col., Chem. Heterocycl. comp. 1998, 24(8), 885-886; el metil éster del ácido 4-amino-nicotínico se describe en Leroy, F. y col., Synth. Común. 1996, 26, 12, 2257-2272; el metil éster del ácido 2-amino-nicotínico se describe en Roller, Chem. Ber. 1927, 60, 408; y el metil éster del ácido amino-quinolina-3-carboxílico y el metil éster del ácido 3-amino-quinolina-4-carboxílico se describen en Godard, A. y sol., J. Heterocycl. Chem., 1980, 17, 465-473.

Los compuestos de fórmula I de la presente invención son antagonistas de los receptores de IP. Los antagonistas de los receptores de IP tales como aquellos descritos en esta invención son útiles preferentemente en los trastornos de la vejiga asociados con obstrucción de la salida de la vejiga y condiciones de incontinencia urinaria tales como obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia urinaria, capacidad reducida de la vejiga, frecuencia de micción, incontinencia de urgencia, incontinencia por estrés, hiperreactividad de la vejiga, hipertrofia prostática benigna (BPH), prostatitis, hiperreflexia del detrusor, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, uretritis, síndrome del dolor pélvico, prostatodinia, cistitis, e hipersensibilidad idiopática de la
vejiga.

Los compuestos preferidos también poseen propiedades antiinflamatorias y/o analgésicas in vivo. Por consiguiente, los compuestos preferidos son útiles como agentes antiinflamatorios y/o analgésicos en mamíferos, especialmente en seres humanos. Son útiles en condiciones de dolor provenientes de una amplia variedad de causas, incluyendo, pero no limitados a, dolor inflamatorio, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a quemaduras, migraña o dolor de cabeza acuminada, lesiones nerviosas, neuritis, neuralgias, intoxicaciones, lesión isquémica, cistitis intersticial, dolor por cáncer, infección viral, parasitaria o bacteriana, lesiones post-traumáticas (incluyendo fracturas y lesiones deportivas), y dolor asociado con trastornos funcionales del intestino tales como el síndrome del intestino irritable.

Los compuestos preferidos también son útiles en condiciones inflamatorias provenientes de una amplia variedad de causas, incluyendo, pero no limitado a, infecciones bacterianas, fúngicas o virales, artritis reumatoide, osteroartritis, cirugía, infección de la vejiga o inflamación idiopática de la vejiga, uso excesivo, edad avanzada, o deficiencias nutritivas, prostatitis y conjuntivitis.

Los compuestos preferidos también son útiles en el tratamiento de enfermedades vasculares hipotensoras tales como hipotensión asociada con choque séptico.

Además, los compuestos preferidos también son útiles en el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como alergias y asma.

Estos y otros usos terapéuticos se describen, por ejemplo, en "Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics", novena edición, McGraw-Hill, Nueva York, 1996, Capítulo 26, 601-616, y Coleman, R.A., Pharmacological Reviews, 1994, 46, 205-229.

La afinidad de ligadura de los compuestos de fórmula I de la presente invención con respecto al objetivo previsto se midió con el ensayo de ligadura al receptor de IP de las plaquetas humanas in vitro como se describe con mayores detalles en el Ejemplo 11. En la siguiente tabla se dan ejemplos de los datos de ligadura al receptor de IP de las plaquetas humanas in vitro de los compuestos específicos de esta invención:

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Compuesto	Afinidad con respecto al receptor de
	IP de las plaquetas humanas (pK_{i})
Ácido 3-(5-fenil-benzo-furan-2-ilmetoxicarbonil-amino)-isonicotínico	6,7
\begin{minipage}[t]{100mm} Ácido 1-fenil-3-(5-fenil-benzofuran-2-ilmetoxicarbonil-amino)-1H-pi- razol-4-carboxílico\end{minipage}	6,8
\begin{minipage}[t]{100mm} Ácido 2-fenil-5-(5-fenil-benzofuran-2-ilmetoxicarbonil-amino)-pirimi- dina-4-carboxílico\end{minipage}	7,3
\begin{minipage}[t]{100mm} Ácido 5-[5-(4-fluorofenil)-benzofuran-2-ilmetoxicarbonil-amino]-2-fe- nil-pirimidina-4-carboxílico\end{minipage}	7,5
\begin{minipage}[t]{100mm} Ácido 2-fenil-5-(5-tiofen-3-il-benzofuran-2-ilmetoxi-carbonilamino)-pirimidina-4-carboxílico\end{minipage}	7,3

La inhibición de las contracciones de la vejiga por los compuestos de esta invención puede ser ensayada por ensayos in vivo tales como inhibición de las contracciones de la vejiga inducidas por distensión isovolumétrica de la vejiga en ratas e inhibición de las contracciones inducidas por volumen en ratas, como se describe con mayores detalles en los Ejemplos 14 y 15 respectivamente. La actividad anti-inflamatoria/analgésica de los compuestos de esta invención puede ser ensayada por ensayos in vivo tales como el ensayo de la pata de la rata con carragenina, el ensayo inducida par adyuvante de Freund completo en la rata, y el ensayo del retorcimiento inducido por carbaprostaciclina como se describe con mayores detalles en los Ejemplos 12, 13 y 17 respectivamente. La actividad en la inhibición del choque séptico puede ser ensayada en ensayos in vivo tales como el ensayo de hipotensión inducida por endotoxina de inversión en la rata, como se describe con mayores detalles en el Ejemplo 16.

La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de fórmula I de la presente invención, o un isómero individual, una mezcla racémica o no racémica de isómeros o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.

En general, los compuestos de la presente invención serán administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva por cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que sirven para utilidades similares. Los rangos de dosis adecuados son típicamente de 1-500 mg por día, preferentemente 1-100 mg por día, y más preferentemente, 1-30 mg por día, dependiendo de numerosos factores tales como la severidad de la enfermedad a ser tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado, la vía y la forma de administración, la indicación a la cual va dirigida la administración y las preferencias y la experiencia del médico involucrado. Un experto en el arte de tratar tales enfermedades será capaz de evaluar, sin demasiada experimentación y basándose en el conocimiento personal y la revelación de esta solicitud, una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención para una enfermedad dada.

En general, los compuestos de la presente invención serán administrados como formulaciones farmacéuticas incluyendo aquellas adecuadas para la administración oral (incluyendo bucal y sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutánea y endovenosa) o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. La manera preferida de administración es generalmente oral usando un régimen de dosis diario conveniente, el cual puede ser ajustado de acuerdo con el grado de la afección.

Un compuesto o compuestos de la presente invención, junto con uno o más adyuvantes, vehículos o diluyentes convencionales, puede ser formulado en forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis unitarias pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de dosis unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo en proporción con el rango de dosis diaria que será empleado. Las composiciones farmacéuticas pueden ser empleadas como sólidos; tales como comprimidos o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación retardada, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas rellenas para uso oral; o en la forma de supositorios para la administración rectal o vaginal; o en la forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Las formulaciones que contienen aproximadamente (1) miligramo de ingrediente activo o, más ampliamente, aproximadamente 0,01 a aproximadamente cien (100) miligramos, por comprimido, son por consiguiente formas de dosis unitarias representativas adecuadas.

Los compuestos de la presente intención pueden ser formulados en una amplia variedad de formas de dosis de administración oral. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden comprender un compuesto o compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas como el componente activo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser o bien sólidos o líquidos. Los preparados en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, ligantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimidos o un material encapsulante. En polvos, el vehículo es generalmente un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En comprimidos, el componente activo generalmente se mezcla con el vehículo que tiene la necesaria capacidad ligante en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferentemente desde aproximadamente uno (1) a aproximadamente setenta (70) por ciento del compuesto activo. Los vehículos adecuados incluyen, pero no están limitados a, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como vehículo, proporcionando una cápsula en donde el componente activo, con o sin vehículos, es rodeado por un vehículo, que está asociado con el mismo. Similarmente se incluyen sellos y grageas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y grageas pueden ser adecuadas, como formas sólidas, para la administración oral.

Otras formas adecuadas para la administración oral incluyen preparados en forma líquida incluyendo emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas, o preparados en forma sólida que están previstos para ser convertidos poco antes de su uso en preparados de forma líquida. Las emulsiones pueden ser preparadas en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo, tales como lecitina, sorbitán monooletato, o acacia. Las soluciones acuosas pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y agregando colorantes adecuados, saborizantes, estabilizantes y agentes espesantes. Las suspensiones acuosas pueden ser preparadas dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien conocidos. Los preparados de forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, y pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.

Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo, inyección de bolo o infusión continua) y pueden ser presentados en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas pre-llenadas, infusión de volumen pequeño o en contenedores multi-dosis como un conservante agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, por ejemplo, soluciones en polietilenglicol acuoso. Ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos oleosos o no acuosos incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de tilo) y pueden contener agentes de formulación tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede encontrarse en forma de polvo, obtenida por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de una solución para la reconstitución antes del uso con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril, libre de pirógenos.

Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para la administración tópica a la epidermis como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Los ungüentos y cremas pueden ser formulados, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa u oleosa y contendrán en general también uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes a agentes colorantes. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden agentes activos en una base saborizante, generalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.

Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para su administración como supositorios. Una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos a manteca de cacao se funde primero y el componente activo es dispersada en forma homogénea, por ejemplo, por agitación. La mezcla homogénea fundida es vertida luego en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y solidificar.

Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para la administración vaginal. Pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles que contienen además del ingrediente activo tales vehículos son conocidos en el técnica como apropiados.

Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para su administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o aerosol. Las formulaciones pueden ser provistas en una forma individual o multidosis. En el último caso de un gotero o pipeta esto se puede lograr por parte del paciente al administrar un volumen predeterminado, apropiado, de la solución o suspensión. En el caso de un aerosol, esto puede lograrse por ejemplo, por medio de una bomba de aerosol atomizante dosificante.

Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para su administración en aerosol, particularmente al tracto respiratorio e incluyendo administración intranasal. El compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, del orden de cinco (5) micrones o menos. Un tamaño de partícula como éste puede ser obtenido por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, por micronización. El ingrediente activo es provisto en un envase presurizado con un propulsor adecuado tal como un clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano o dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol puede contener también convenientemente un tensioactivo tal como lecitina. La dosis de la droga puede ser controlada por medio de una válvula dosificadora. Alternativamente los ingredientes activos pueden ser provistos en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón, tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP). El vehículo del polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición del polvo puede ser presentada en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o envases blister de los cuales se puede administrar el polvo por medio de un inhalador.

Si se desea, las formulaciones pueden ser preparadas con recubrimientos entéricos adaptados para la administración sostenida o controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en dispositivos de liberación de droga transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de liberación son ventajosos cuando es necesaria la liberación sostenida del compuesto y cuando es crucial el cumplimiento del paciente con el régimen de tratamiento. Los compuestos en los sistemas de liberación transdérmicos están unidos frecuentemente a un soporte sólido que se adhiere a la piel. El compuesto de interés también puede ser combinado con un intensificador de penetración, por ejemplo, Azone (1-dodecilaza-cicloheptan-2-ona). Los sistemas de liberación sostenida son insertados subcutáneamente en la capa subdérmica por medio de cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble lipídica, por ejemplo, goma de silicona, o un polímero biodegradable, por ejemplo, ácido poliláctico.

Los preparados farmacéuticos se encuentran preferentemente en forma de dosis unitarias. En esa forma, el preparado es subdividido en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser un preparado envasado, conteniendo el envase cantidades discretas del preparado, tal como comprimidos envasados, cápsulas y polvos en frascos-ampolla o ampollas. Además, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sello, o gragea, o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas en forma envasada.

Otros vehículos farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 1995, editado por E. W. Martín, Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pennsylvania. Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la presente invención se describen en los Ejemplos 4-10.

Ejemplos

Las preparaciones y ejemplos siguientes se dan para que los expertos en la técnica comprendan más claramente y lleven a cabo la presente invención. No deberán considerarse limitativos del alcance de la invención, sino que son simplemente ilustrativos y representativos de la misma.

Preparación 1

5-fenil-benzofuran-2-il-metanol-1

14

Etapa 1

Etil 5-bromo-benzofuran-2-carboxilato

Se agitó a 90ºC durante 16 hrs una mezcla de 5-bromosalicilaldehído (10 g, 50 mmoles), dietil bromomalonato (13,1 g, 55 mmoles), carbonato de potasio (6,9 g, 50 mmoles) y 2-butanona (80 ml). Se eliminó el solvente bajo presión reducida a 45ºC y el residuo se acidificó con HCl 1 N, se extrajo, lavó, secó y evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía para dar aproximadamente 3,6 g de etil 5-bromo-benzofuran-2-carboxilato, p.f. 59-60ºC.

Etapa 2

Ácido 5-fenil-benzofuran-2-carboxílico

Se agitó bajo una atmósfera de argón y se calentó a 100ºC durante 16 hrs una mezcla de etil 5-bromo-benzofuran-2-carboxilato (2,5 g, 9,3 mmoles), ácido bencenoborónico (1,25 g, 10,2 mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (118 mg), carbonato de sodio (3,25 g, 30,6 mmoles) en agua (25 ml), y dioxano (25 ml). Se acidificó la masa heterogénea blanca con HCl 1 M, se extrajo, lavó, seco y evaporó para dar aproximadamente 2,2 g de ácido 5-fenil-benzofuran-2-carboxílico, p.f. 218-220ºC.

Etapa 3

5-fenil-benzofuran-2-il-metanol-1

Una solución de ácido 5-fenil-benzofuran-2-carboxílico (2,1 g, 8,8 mmoles) disuelta en THF (50 ml) se enfrió a 5ºC en un baño de hielo, y se agregó de a porciones LiAlH_{4} (0,67 g, 17,6 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 hrs. Se descompuso el exceso de reactivo con la adición de HCl 1 M, y se extrajo la mezcla acidificada con acetato de etilo, se lavó, secó y evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía para dar aproximadamente 1,22 g de (5-fenil-enzofuran-2-il)-metanol 1, p.f. 134-135ºC.

Siguiendo de manera similar este procedimiento, pero reemplazando el ácido bencenoborónico con derivados apropiadas de heteroarilborano, se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula general 1:

(5-piridinil-3-ilbenzofuran-2-il)metanol;

(5-tiofen-3-il-benzofuran-2-il)metanol; y

(5-pirimidinil-2-ilbenzofuran-2-il)metanol.

Ejemplo 1 Ácido 2-fenil-5-(5-fenil-benzofuran-2-ilmetoxicarbonilamino)-pirimidina-4-carboxílico

15

Etapa 1

Ácido 5-amino-2-fenil-pirimidina-4-carboxílico

A una suspensión de 8,75 g (0,0314 moles) de ácido 5-bromo-2-fenil-pirimidina-4-carboxílico en 69 ml de hidróxido de amonio concentrado se agregaron 0,39 g de sulfato de cobre (II) en 1,6 ml de agua. Se selló y calentó la mezcla a 80ºC durante 6 días. Después de enfriar a temperatura ambiente y filtrar se recogió el sólido en 100 ml de agua hirviendo, se filtró, se enfrió y se acidificó con ácido acético. El filtrado y secado dio 4,40 g de ácido 5-amino-2-fenil-pirimidina-4-carboxílico como un sólido marrón, p.f. 199-202ºC.

Etapa 2

Metil éster del ácido 5-amino-2-fenil-pirimidina-4-carboxílico

A 4,0 g (0,0186 moles) de ácido 5-amino-2-fenil-pirimidina-4-carboxílico en un baño de hielo se agregaron lentamente 48 ml de anhídrido trifluoroacético y se calentó la mezcla a 50ºC durante 5 hrs. Se filtró la mezcla de reacción, se lavó con un poco de anhídrido trifluoroacético y se secó. A una suspensión del producto resultante en 50 ml de metanol se agregó 0,1 ml de metóxido de sodio 0,5 M en metanol. La mezcla se sometió a reflujo durante 15 min, se enfrió a temperatura ambiente, y se hizo burbujear gas HCl durante 1 h. Después de enfriar y filtrar se trató el sólido con 200 ml de NaOH 1 N y 200 ml de éter. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró, se evaporó para dar 2,43 g de metil éster del ácido 5-amino-2-fenil-pirimidina-4-carboxílico como un sólido amarillo.

Etapa 3

Metil éster del ácido 2-fenil-5-(5-fenil-benzofuran-2-ilmetoxicarbonilamino)-pirimidina-4-carboxílico

A una solución de metil éster del ácido 5-amino-2-fenil-pirimidina-4-carboxílico (1,5 g, 6,54 mmoles) en tolueno (15 ml) y piridina (2,1 ml, 26,2 mmoles) se agregó 20% fosgeno en tolueno (5,9 ml, 11,1 mmoles) bajo nitrógeno. Se calentó la mezcla a 90ºC durante 1 h, se enfrió a 25ºC y se filtró. El filtrado se llevó a sequedad. Se agregaron THF (30 ml), (5-fenil-benzofuran-2-il)-metanol (0,55 g, 2,45 mmoles) y trietilamina (0,99 g, 9,8 mmoles) al residuo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción a 50ºC durante 10 hrs, luego se concentró hasta sequedad. La purificación por cromatografía seguida por cristalización dio 1,05 g de metil éster del ácido 2-fenil-5-(5-fenil-benzofuran-2-ilmetoxicarbonilamino)-pirimidina-4-carboxílico.

Etapa 4

Ácido 2-fenil-5-(5-fenil-benzofuran-2-ilmetoxicarbonilamino)-pirimidina-4-carboxílico

A una solución de metil éster del ácido 2-fenil-5-(5-fenil-benzofuran-2-ilmetoxicarbonilamino)-pirimidina-4-carboxílico (0,956 g, 1,99 mmoles) en THF (20 ml), se agregó hidróxido de litio monohidrato (0,167 g, 3,99 mmoles) en 4 ml de agua. Se agitó la mezcla a 5ºC durante 2 hrs, y se agregó HCl 1 N para ajustar el pH a 2. Se eliminaron los solventes al vacío y se filtró la suspensión resultante. La recristalización del sólido crudo blanco dio 0,82 g de ácido 2-fenil-5-(5-fenil-benzofuran-2-ilmetoxicarbonilamino)-pirimidina-4-carboxílico, p.f. 184-185ºC.

Siguiendo de manera similar el procedimiento del Ejemplo 1, pero reemplazando en la Etapa 4 (5-fenil-benzo-furan-2-il)-metanol con derivados apropiados de benzofuran-2-il-metanol, se prepararon los siguientes compuestos:

Ácido 5-[5-(4-fluoro-fenil)-benzofuran-2-ilmetoxi-carbonilamino]-2-fenil-pirimidina-4-carboxílico, p.f. 181,5-
181,8ºC; o

Ácido 2-fenil-5-[5-tiofen-3-il-benzofuran-2-ilmetoxi-carbonilamino]-pirimidina-4-carboxílico, p.f. 191,9-192,2ºC.

Siguiendo de manera similar el procedimiento del Ejemplo 1, y reemplazando en la Etapa 4 (5-fenil-benzofuran-2-il)-metanol con bifenil-4-metanol se obtuvo ácido 5-(bifenil-4-ilmetoxicarbonilamino)-2-fenil-pirimidina-4-carboxílico, p.f. 172,7-173,1ºC.

Ejemplo 2 Ácido 1-fenil-3-(5-fenil-benzofuran-2-ilmetoxicarbonilamino)-1H-pirazol-4-carboxílico

16

Etapa 1

2-(trimetilsilil)etil cianoacetato

A una mezcla de ácido cianoacético (17,0 g, 200 mmoles) 2-(trimetilsilil)etanol (26,0 g, 220 mmoles) y DMAP (2,44 g, 20 mmoles) se agregó cuidadosamente diciclohexilcarbodiimida (45,4 g, 220 mmoles). Inmediatamente se separó un precipitado blanco de N,N-diclorouretano y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente.

Se filtró la mezcla para eliminar el N,N-diclorouretano y se evaporó el filtrado hasta sequedad. Se recogió el residuo en éter, se lavó con agua, ácido acético acuoso al 5%, solución de NaHCO_{3} saturada, salmuera saturada y se secó sobre MgSO_{4}. La evaporación del éter dio el producto crudo que se fraccionó bajo alto vacío. Se recogió la fracción de ebullición a 102-104ºC para dar 30,41 g de 2-(trimetilsilil)etil cianoacetato como un líquido incoloro.

Etapa 2

2-(trimetilsilil)etil-3-amino-1-fenilpirazol-4-carboxilato

Se combinaron 2-(trimetilsilil)etil cianoacetato (30,0 g, 167 mmoles), ortoformato de trietilo (23,8 g, 160 mmoles) y 34,1 g (334 mmoles) de anhídrido acético bajo N_{2} y se calentaron a reflujo durante 24 hrs. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, luego se fraccionó bajo alto vacío. Se recogió la fracción de ebullición a aproximadamente 143ºC para dar 28,3 g (73%). La NMR mostró que este material tenía aproximadamente 70% de 2-(trimetilsilil)etil 2-etoximetileno-cianoacetato y aproximadamente 30% de 2-(trimetilsilil)etil cianoacetato (material de partida). No se realizó una purificación adicional.

Etapa 3

2-(trimetilsilil)etil 3-(N'-bencilideno-N-fenilhidrazino)-2-cianoacrilato

Se combinaron 2-(trimetilsilil)etil 2-etoximetileno-cianoacetato (10,0 g, 41,4 mmoles) y benzaldehído-fenil-hidrazona (8,13 g, 41,4 mmoles) en 50 ml de xilenos bajo N_{2} y se calentó a reflujo durante 5 hrs, se enfrió a temperatura ambiente, luego se trató con hexano (50 ml) y se agitó durante la noche. Se filtró el precipitado, se lavó con hexano y se secó para dar 5,46 g de producto crudo.

La purificación por cromatografía dio 2,69 g (16%) de 2-(trimetilsilil)etil 3-(N'-bencilideno-N-fenilhidrazino)-2-cianoacrilato, como un sólido blanco.

Etapa 4

2-(trimetilsilil)etil-3-amino-1-fenilpirazol-4-carboxilato

A una solución de 2-(trimetilsilil)etil 3-(N'-bencilideno-N-fenilhidrazino)-2-cianoacrilato (2,69 g, 6,87 mmoles) en 10 ml de etanol se agregaron 2,1 ml de solución de HCl conc. y la mezcla se calentó bajo nitrógeno a reflujo durante 2 hrs. El etanol se evaporó bajo presión reducida. El residuo se recogió en acetato de etilo y se trató lentamente con 30 ml de solución de NaOH 1N fría. La capa de acetato de etilo se separó, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre MgSO_{4}. La evaporación del solvente dio 1,68 g de material crudo, que fue purificado por cromatografía para dar 976 mg (47%) de 2-(trimetilsilil)etil 3-amino-1-fenilpirazol-4-carboxilato como un sólido amarillo pálido.

Etapa 5

Trimetilsililetil éster del ácido 1-fenil-3-(5-fenil-benzofuran-2-ilmetoxicarbonilamino)-1H-pirazol-4-carboxílico

A una solución de 2-(trimetilsilil)etil 3-(amino-1-fenilpirazol-4-carboxilato (967 mg, 3,1 mmoles) en 11 ml de tolueno seco y piridina (504 mg, 0,52 ml, 6,3 mmoles) se agregó una solución de fosgeno (2,4 ml de una solución de tolueno 1,93 M, 4,62 mmoles) bajo nitrógeno. Se formó inmediatamente un precipitado blanco y se calentó la mezcla a 90ºC durante 30 min. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado fue llevado a sequedad. Se agregaron al residuo bajo nitrógeno (5-fenil-benzofuran-2-il)-metanol 1 (556 mg, 2,48 mmoles) y DMAP (40 mg, 0,33 mmoles) en 15 ml de tolueno. Se calentó la mezcla de reacción a 75ºC durante 4 hrs, luego se concentró hasta sequedad. La purificación por cromatografía dio 1,28 g de trimetilsililetil éster del ácido 1-fenil-3-(5-fenil-benzofuran-2-ilmetoxicarbonilamino)-1H-pirazol-4-carboxílico como un sólido amarillo pálido.

Etapa 6

Ácido 1-fenil-3-(5-fenil-benzofuran-2-ilmetoxicarbonilamino)-1H-pirazol-4-carboxílico

A una solución de trimetilsililetil éster del ácido 1-fenil-3-(5-fenil-benzofuran-2-ilmetoxicarbonilamino)-1H-pirazol-4-carboxílico (1,27 g, 2,29 mmoles) en 10 ml de DMF bajo N_{2} se agregó fluoruro de tetra-n-butilamonio (2,75 ml de solución de THF 1 M, 2,75 mmoles). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 hrs. Se evaporó el solvente bajo alto vacío (máx. 60ºC). Se agregó agua y se extrajo la mezcla. Después de agregar 4 ml de HCl 1 N se separó un precipitado blanco que se filtró. Este material se trituró en 10 ml de EtOH en ebullición para dar 684 mg de ácido 1-fenil-3-(5-fenil-benzofuran-2-ilmetoxicarbonilamino)-1H-pirazol-4-carboxílico como un sólido blanco, p.f. 220,6-220,8ºC.

Ejemplo 3 Ácido 3-(5-fenil-benzofuran-2-ilmetoxicarbonilamino)-isonicotínico

17

Etapa 1

Etil éster del ácido 3-(5-fenil-benzofuran-2-ilmetoxi-carbonilamino)-isonicotínico

A una solución de etil-3-aminopiridina-4-carboxilato clorhidrato (1,0 g, 4,93 mmoles) y piridina (1,2 ml, 14,8 mmoles) en tolueno (10 ml) a temperatura ambiente bajo argón se agregó 20% fosgeno en tolueno (3,7 ml, 7,15 mmoles) y se calentó la mezcla a 90ºC durante 1 h. Se filtró la mezcla y el filtrado se concentró hasta sequedad. El material crudo se disolvió en tolueno (10 ml), se agregaron (5-fenil-benzofuran-2-il)-metanol (0,922 g, 4,11 mmoles) y DMAP (0,05 g, 0,411 mmoles) y se calentó la mezcla a 90ºC durante 18 hrs. El solvente se evaporó hasta sequedad. La purificación por cromatografía dio 0,538 g de etil éster del ácido 3-(5-fenil-benzofuran-2-ilmetoxicarbonilamino)-isonicotínico como un sólido blanco.

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Etapa 2

Ácido 3-(5-fenil-benzofuran-2-ilmetoxi-carbonilamino)-isonicotínico

A una solución de etil éster del ácido 3-(5-fenil-benzofuran-2-ilmetoxi-carbonilamino)-isonicotínico (0,150 g, 0,36 mmoles) en THF (3 ml) se agregó a temperatura ambiente LiOH 1 M (0,72 ml, 0,72 mmoles) y se agitó la mezcla durante 3 hrs. Se evaporó el solvente, se agregó agua, seguido por HCl 2 N para ajustar el pH a 1-2, y se extrajo el producto con EtOAc. Se lavó el extracto con agua, luego salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta sequedad. La purificación por cristalización dio 0,072 g de ácido 3-(5-fenil-benzofuran-2-ilmetoxicarbonilamino)-isonicotínico como un sólido blanco, p.f. 235,7-238,9ºC.

Ejemplo 4 Composición para administración oral

Ingrediente	% p/p
Ingrediente activo	20,0%
Lactosa	79,5%
Estearato de magnesio	0,5%

Se mezclan los ingredientes y se colocan en cápsulas que contienen aproximadamente 100 mg cada una; una cápsula corresponde aproximadamente a una dosis total diaria.

Ejemplo 5 Composición para administración oral

Ingrediente	% p/p
Ingrediente activo	20,0%
Estearato de magnesio	0,5%
Croscarmelosa sódica	2,0%
Lactosa	76,5%
PVP (polivinilpirrolidina)	1,0%

Se combinan los ingredientes y se granulan usando un solvente tal como metanol. La formulación se seca luego y se forman comprimidos (conteniendo aproximadamente 20 mg de compuesto activo) con una máquina para preparar comprimidos apropiada.

Ejemplo 6 Composición para administración oral

Ingrediente	% p/p
Compuesto activo	1,0 g
Ácido fumárico	0,5 g
Cloruro de sodio	2,0 g
Metilparabeno	0,15 g
Propilparabeno	0,05 g

(Continuación)

Ingrediente	% p/p
Azúcar granulado	25,50 g
Sorbitol (solución 70%)	12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.)	1,0 g
Saborizante	0,035 ml
Colorantes	0,5 mg
Agua destilada	c.s. hasta 100 ml

Los ingredientes se mezclan para formar una suspensión para administración oral.

Ejemplo 7 Formulación parenteral (IV)

Ingrediente	% p/p
Ingrediente activo	0,25 G
Cloruro de sodio	c.s. para hacerla isotónica
Agua para inyección hasta	100 ml

Se disuelve el ingrediente activo en una parte del agua para inyección. Se agrega luego una cantidad suficiente de cloruro de sodio con agitación para hacer la solución isotónica. El peso de la solución se completa con el resto del agua para inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0,2 micrones y se envasa bajo condiciones estériles.

Ejemplo 8 Formulación para supositorios

Ingrediente	% p/p
Ingrediente activo	1,0%
Polietilenglicol 1000	74,5%
Polietilenglicol 4000	24,5%

Los ingredientes se funden juntos y se mezclan en un baño de vapor y se vierten en moldes conteniendo 2,5 g de peso total.

Ejemplo 9 Formulación tópica

Ingrediente	Gramos
Compuesto activo	0,2-2
Span 60	2
Tween 60	2

(Continuación)

Ingrediente	Gramos
Aceite mineral	5
Compuesto activo	0,2-2
Vaselina	10
Metilparabeno	0,15
Propilparabeno	0,05
BHA (hidroxianisol butilado)	0,01
Agua	c.s. 100

\vskip1.000000\baselineskip

Todos los ingredientes, excepto agua, son combinados y calentados hasta aproximadamente 60ºC con agitación. Se agrega luego una cantidad suficiente de agua a aproximadamente 60ºC agitando fuertemente para emulsionar los ingredientes y luego se agrega agua, cantidad suficiente aproximadamente 100 g.

Ejemplo 10 Formulación para aerosol nasal

Varias suspensiones acuosas que contienen desde aproximadamente 0,025-0,5% de compuesto activo son preparadas como formulaciones para aerosol nasal. Las formulaciones contienen opcionalmente ingredientes activos tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, y similares. Se puede agregar ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones de aerosol nasal pueden ser suministradas a través de una bomba dosificada de aerosol nasal que libera típicamente aproximadamente 50-100 microlitros de formulación por accionamiento. Un esquema de dosificación típico es de 2-4 aerosoles cada 4-12 horas.

Ejemplo 11 Ensayo de ligadura de los radioligandos de los receptores de IP de plaquetas humanas in vitro

El ensayo de ligadura de los receptores de IP de plaquetas humanas in vitro midió la concentración de una afinidad de ligadura del fármaco potencial a su objetivo previsto.

Para cada fármaco ensayado, se determinó la concentración que produce el 50% de inhibición de la ligadura (CI_{50}) y la pendiente de Hill, usando técnicas de adaptación de curvas iterativas. En caso de conocerse un radioligando Kd, la constante de disociación de inhibición (Ki) de cada fármaco se determinó de acuerdo con el método de Cheng & Prusoff (1973). Para este receptor, un Kd típico usando las condiciones experimentales precedentes fue de 1 E-8M. Generalmente se presentó el logaritmo negativo del Ki (pK_{i}).

Diseño experimental

Se prepararon los siguientes tampones usando el agua más pura obtenible.

Tampón de lisis: 10 mM de Tris-HCl,
1,0 mM de EDTA (di-Na)	ph 7,5 a 4ºC
Tampón de ensayo: 20 mM de Tris-HCl,
5,0 mM de MgCl_{2}	ph 7,4 a 25ºC
Tampón de lavado: 20 mM de Tris-HCl,
5,0 mM de MgCl_{2}	ph 7,4 a 4ºC

1. Preparación de la membrana

Se transfirieron 250 ml de plasma rico en plaquetas a tubos de centrifugadora de 250 ml y se centrífugo a 6.000 g durante 10 min. a 20ºC. Las pellas fueron suspendidas nuevamente en tampón de lisis de IP y homogeneizadas usando un politrón (posición 7, 1x20 seg. impulsión), se llevó a un volumen final de 180 ml y se centrífugo a 40.000 g durante 15 min. a 4ºC. Las pellas fueron suspendidas nuevamente en tampón de ensayo de IP, la densidad de la proteína fue determinada por el método BCA (Pierce) y fueron almacenadas en viales de 2,0 ml a -80ºC para uso subsiguiente en ensayos.

Para obtener por lo menos 80% de ligadura específica, se usaron 50 \mug de proteína/tubo de ensayo en un experimento de competencia. La concentración final de radioligando fue de 1 a 3E-8 M.

2. Ensayo de competencia

Las membranas fueron descongeladas a temperatura ambiente y luego diluidas en tampón de ensayo a la concentración apropiada.

Primero se agregaron a los tubos de ensayo el tampón, el fármaco, el radioligando y finalmente las membranas.

Los tubos de ensayo fueron incubados a 25ºC durante 60 minutos.

Los tubos de ensayo fueron filtrados sobre almohadillas filtrantes (GF/B) de fibra de vidrio pre-tratadas con PEI al 0,3% usando un cosechador de células de 96 pocillos Packard Top Count. Los tubos fueron enjuagados tres veces con 20 mM de Tris-HCl enfriado por hielo, 5 mM de MgCl_{2}, pH = 7,4 (3 x 0,5 ml/muestra).

Se determinó la radioactividad ligada usando un contaje de escintilación líquida.

Ejemplo 12 Ensayo de hiperalgesia mecánica inducida por carragenina

La actividad antiinflamatoria/analgésica de los compuestos de esta invención fue determinada por el ensayo de hiperalgesia mecánica inducida por carragenina, midiendo la inhibición de la hiperalgesia en la pata de la rata inducida por carragenina, usando una modificación del método descrito en L.O. Randall y J.J. Celito, Archives of International Pharmadynamics, 1957, 11, 409-419, y Viniegra y col., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1969, 166, 96-103.

Ratas Sprague-Dawley machos (230-150 g) fueron pesadas y asignadas al azar a grupos de tratamiento (n = 10). Para inducir hiperalgesia mecánica, las ratas fueron anestesiadas levemente con halotano y se les administró 1% de carragenina o vehículo 1 (100 \mul) en la superficie plantar de la pata trasera izquierda. Se administró a las ratas vehículo (10 ml/kg, p.o. ó 1 ml/kg, i.v.) o compuestos de esta invención (a 1, 3, 10, 30 y 100 mg/kg, p.o.) o (0,3, 1,0, 3,0 y 10 mg/kg, i.v.) una hora antes de la prueba. Se midió la hiperalgesia mecánica usando un medidor de analgesia (UGO BASILE, Biological Research Apparatus, Comerio, Italia). La pata trasera tratada con vehículo o carragenina fue colocada en la parte superior del aparato, con la superficie plantar mirando hacia abajo. Se aplicó luego una fuerza que aumentaba constantemente a la superficie dorsal de la pata. La fuerza a la cual la rata retiró su pata, forcejeó, o vocalizó se consideró el punto final.

Los grupos de tratamiento fueron comparados usando un análisis unidireccional de variancia sobre la fuerza de retracción de la pata (RESP). Comparaciones a pares para los grupos tratados con fármaco frente al grupo que recibió el vehículo fueron realizadas usando la estrategia de LSD de Fischer y el procedimiento de Dunn. La inhibición por ciento de la hiperalgesia mecánica fue calculada para cada animal, y el valor DI_{50} promedio fue calculado usando el siguiente modelo sigmoidal:

% de inhibición = 100 (1 + exp (dosis DI_{50}/N)) en donde DI_{50} es la dosis del compuesto requerida para inhibir la mitad de la respuesta máxima (es decir, 100% en este modelo) y N es un parámetro de curvatura.

Los compuestos de esta invención resultaron activos en este ensayo.

Ejemplo 13 Ensayo de hiperalgesia mecánica inducida por adyuvante de Freund completo

La actividad antiinflamatoria/analgésica de los compuestos de esta invención también puede ser determinada usando un modelo de dolor artrítico inducido por adyuvante en la rata, en donde el dolor es evaluado por la respuesta del animal al apretar la pata inflamada, usando una modificación del método descrito en J. Hylden y col., Pain 1989, 37, 229-243. la modificación incluye la evaluación de la hiperalgesia en lugar de los cambios en la actividad de las neuronas de la médula espinal.

En resumen, las ratas fueron pesadas y asignadas al azar a grupos de tratamiento. Para inducir hiperalgesia mecánica, las ratas fueron anestesiadas levemente con haloetano y se les administró 100 \mul de adyuvante de Freund completo o solución salina en la superficie plantar de la pata trasera izquierda. Veinticuatro horas después, se administró oralmente agua (vehículo) o compuestos de esta invención a las ratas una hora antes del ensayo. La hiperalgesia mecánica fue medida usando un medidor de analgesia (UGO BASILE, Biological Research Apparatus, Comerio, Italia). La pata trasera tratada con solución salina o con carragenina fue colocada en la parte superior del aparato, con la superficie plantar mirando hacia abajo. Se aplicó entonces una fuerza creciente en forma constante a la superficie dorsal de la pata, y la fuerza a la cual la rata retiró su pata, forcejeó o vocalizó fue considerada el punto final. Los grupos de tratamiento fueron comparados usando un análisis unidireccional de variancia sobre la fuerza de retracción de la pata. Se calculó la inhibición por ciento para cada animal de la siguiente forma:

100 \ x \ ((c/d - c/v) \ \div \ (s/v - c/v)

en donde c/d es la fuerza de retracción de la pata para la pata tratada con carragenina en un animal al cual se administró el fármaco; c/v es la fuerza de retracción de la pata para la pata tratada con carragenina en un animal al cual se le administró vehículo; y s/v es la fuerza de retracción de la pata para la pata tratada con solución salina en un animal al cual se administró vehículo. La significancia fue determinada usando la prueba t de Student.

Los compuestos de la invención resultaron activos en este ensayo.

Ejemplo 14 Inhibición de las contracciones de la vejiga inducida por distensión isovolumétrica de la vejiga en ratas

La inhibición de las contracciones de la vejiga fue determinada mediante un ensayo usando una modificación del método descrito en C.A. Maggi y col., J. Pharm. And Exper. Therapeutics 1984, 230, 500-513.

En resumen, ratas Sprague-Dawley machos (200-250 g) fueron pesadas y asignadas al azar a grupos de tratamiento. Se insertó un carácter a través de la uretra en la vejiga para inducir contracciones de la vejiga y se infundió una solución salina tibia (5 ml). Se produjeron contracciones rítmicas en aproximadamente 30% de los animales. Los compuestos de la invención (0,1, 0,3 ó 1 mg/kg) fueron administrados en forma endovenosa al comienzo de las contracciones rítmicas regulares. Luego se midieron los efectos sobre las contracciones rítmicas.

Los compuestos de esta invención resultaron activos en este ensayo.

Ejemplo 15 Inhibición de las contracciones inducidas por volumen en ratas

La inhibición de las contracciones de la vejiga fue determinada mediante un ensayo usando una modificación del método descrito en S.S. Hegde y col., Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society (27 al 30 de agosto) 1996, Abstract 126.

Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley hembras con uretano y preparadas para administración endovenosa de fármacos y, en algunos casos, medición de la presión arterial, frecuencia cardiaca y presión intra-vejiga. El efecto de los compuestos de prueba sobre las contracciones de la vejiga inducidas por volumen fue determinado en grupos de animales separados. Las contracciones de la vejiga reflejas inducidas por volumen fueron inducidas llenando la vejiga con solución salina. Los compuestos de prueba fueron administrados endovenosamente de una manera acumulativa a intervalos de 10 minutos. Se les administró atropina (0,3 mg/kg, iv) al final del estudio como un control positivo.

Los compuestos de esta invención resultaron activos en este ensayo.

Ejemplo 16 Reversión de la hipotensión inducida por endotoxina en ratas

Se provocó choque séptico, denominado a veces choque endotóxico, por la presencia de agentes infecciosos, particularmente endotoxinas bacterianas, en la corriente sanguínea y caracterizado por hipotensión y disfunción orgánica. Muchos síntomas de choque séptico, en particular, hipotensión, son inducidos en la rata por la administración de endotoxinas bacterianas. La capacidad de un compuesto de inhibir la hipotensión inducida por endotoxina puede predecir por lo tanto la utilidad del compuesto en el tratamiento del choque séptico o endotóxico.

La actividad de los compuestos de la invención en el tratamiento del choque séptico o endotóxico fue determinada midiendo la reversión de la hipotensión inducida por endotoxina en la rata, usando una modificación del método descrito en M. Giral y col., British Journal of Pharmacology, 1969, 118, 1223-1231.

En resumen, ratas adultas (> 200 g) fueron anestesiadas con un anestésico de inhalación y se canalizaron arterias femorales y venas para la inserción de transductores de presión sanguínea y conductos de administración de fármaco, respectivamente. Fueron colocadas en jaulas Mayo mientras se encontraban aún bajo la influencia del anestésico. Después de recuperarse de la anestesia y estabilización de la frecuencia cardiaca y la presión sanguínea (que requirió típicamente aproximadamente 30 minutos) se les administró endotoxina (50 mg/kg de E. coli. Y 25 mg/kg de Salmonella) endovenosamente. Se monitorearon los cambios en la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca. Después de una hora, los compuestos de esta invención o vehículo también fueron administrados endovenosamente, y se monitorearán en forma continua los parámetros cardiovasculares durante las tres horas siguientes. Las respuestas se representan como retorno en porcentaje a la presión sanguínea diastólica inicial. La significancia se determinó usando la prueba t de Student.

Los compuestos de esta invención resultaron activos en este ensayo.

Ejemplo 17 Ensayo de retorcimiento inducido por carbaprostaciclina

Las propiedades analgésicas de estos compuestos fueron investigadas con el ensayo de retorcimiento inducido por carbaprostaciclina. Las ratas (100-130 g) fueron pesadas y asignadas al azar a grupos de tratamiento (n = 8). A cada animal se le administró vehículo, sustancia de referencia o sustancias de prueba a una dosis y volumen de dosis determinado por el director del estudio. En el momento apropiado después de la dosis del fármaco (tiempo de acción máximo para el compuesto de prueba) se administró carbaprostaciclina (30 \mug/kg, 2 ml/kg, i.p.). Después de la administración de carbaprostaciclina, las ratas fueron colocadas en jaulas de plexiglas individuales. Se contaron los retorcimientos durante 15 minutos comenzando 5 minutos después de la administración de carbaprostaciclina. Un retorcimiento consiste en una dorsiflexión o fuerte contracción de la musculatura abdominal son estiramiento simultáneo.

Comparaciones de los grupos: los grupos de tratamiento y el control negativo (vehículo + el agente inductor) son comparados usando un análisis unidireccional de variancia. Las comparaciones por pares entre el control negativo y cada grupo de tratamiento se realizaron usando la prueba de LSD de Fisher con ajuste de Bonferroni si la diferencia total no es significativa. Los datos ordenados son aplicados en el análisis. El grupo de control positivo es comparado con el grupo control negativo usando la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para la verificación del ensayo.

Cálculo de la DI_{50}

La inhibición % es calculada para cada animal en la forma de 100* (1 - (número de retorcimientos/retorcimientos promedio para el grupo vehículo)). La DI_{50} es calculada usando el siguiente modelo sigmoidal: % de inhibición = 100/(1 + (DI_{50}/dosis)^{N}), en donde la DI_{50} es la dosis para que el compuesto alcance la mitad de la respuesta máxima (50%) en la curva dosis-respuesta, N es el parámetro de curvatura. La respuesta máxima se asume como 100% en el modelo.

Claims

1. Un compuesto que comprende la fórmula general:

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en donde

G^{1}: es seleccionado entre los grupos a y b:

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A: es seleccionado entre el grupo fenilo, piridinilo, pirimidinilo y tienilo, todos opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, halógenoalquilo, alcoxi, ciano, nitro, -SO_{2}R', -NSO_{2}R', -SO_{2}NR'R'', -NR'R'' o -COR';

R' y R'' son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};

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R^{1} y R^{2} si son adyacentes, tomados junto con los carbonos a los cuales están unidos, también pueden formar un anillo aromático, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, halógeno, ciano, o alcoxi inferior, o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, profármacos o solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde A es fenilo opcionalmente sustituido.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde G^{1} es un grupo de la fórmula a.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en donde G^{2} es un grupo de la fórmula c.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, en donde A es fenilo opcionalmente sustituido.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, cuyo compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:

ácido 5-[5-(4-fluoro-fenil)-benzofuran-2-ilmetoxicarbo-nil-amino]-2-fenil-pirimidina-4-carboxílico.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, en donde A es tienilo opcionalmente sustituido.

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, cuyo compuesto es:

ácido 2-fenil-5-(5-tiofen-3-il-benzofuran-2-ilmetoxicarbonil-amino)-pirimidina-4-carboxílico.

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en donde G^{2} es un grupo de fórmula d.

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, cuyo compuesto es:

ácido 1-fenil-3-(5-fenil-benzofuran-2-ilmetoxicarbonil-amino)-1H-pirazol-4-carboxílico.

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en donde G^{2} es un grupo seleccionado entre g, h, i y j.

12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, cuyo compuesto es:

ácido 3-(5-fenil-benzofuran-2-ilmetoxicarbonilamino) isonicotínico.

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde G^{1} es un grupo b.

14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, en donde G^{2} es un grupo c.

15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, cuyo compuesto es:

ácido 5-(bifenil-4-ilmetoxicarbonilamino)-2-fenil-pirimidina-4-carboxílico.

16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 mezclada con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16 para la administración a un sujeto que tiene un estado de enfermedad que es aliviado por el tratamiento con un antagonista de IP.

18. El compuesto de fórmula I, de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para uso en el tratamiento y prevención de enfermedades.

19. El uso de un compuesto de fórmula I, de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la elaboración de medicamentos para tratar a un sujeto con un estado de enfermedad que es aliviado por el tratamiento con un antagonista de IP.

20. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el estado de enfermedad comprende trastornos del tracto urinario, dolor, inflamación, estados respiratorios tales como alergias y asma, formación de edema o enfermedades vasculares hipotensoras.

21. El procedimiento para preparar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a15, cuyo procedimiento comprende:

acilación de los ésteres de la fórmula general 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9,

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en donde R es un alquilo inferior o un grupo trimetilsililetilo y R^{1} y R^{2} son como se definen en la reivindicación 1, con fosfeno,

seguido por reacción con un compuesto de la fórmula general 1:

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en donde G^{1} es como se definió en la reivindicación 1;

e hidrólisis;

para proporcionar un compuesto de la fórmula general:

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en donde G^{1} y G^{2} son como se definieron en la reivindicación 1.