JP3938689B2 - Ipアンタゴニストとしてのカルボン酸誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、一般式I:
【0002】
【化11】
【0003】
〔式中、R1、R2及びR3は、存在するごとに、互いに独立して、非置換アリールもしくは非置換ヘテロアリールであるか、又は(C1〜C6)アルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、アリール環の2個の隣接する炭素原子とともに環を形成する(C1〜C6)アルキレン−ジオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−{(C1〜C6)アルキル}アミノ、(C1〜C6)アルキル−アミノカルボニル、アリール−アミノカルボニル、(C1〜C6)アルキル−カルボニルアミノ、アリール−カルボニルアミノ、(C1〜C6)アルキル−スルホニルアミノ、アリール−スルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキル−チオ、(C1〜C6)アルキル−スルホニル、アリール−スルホニル、(C1〜C6)アルキル−アミノスルホニルもしくはアリール−アミノスルホニルからなる群より選択される、一つ又はそれ以上の置換基で置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり;
【0004】
R4は、−COOH又はテトラゾリルであり;
【0005】
Aは、存在するごとに、独立して、単結合、−O(CH2)p−、−S(CH2)p−、−NR′(CH2)p−、−(CH2)pO−、−O(CH2)pO−、−(CH2)pO(CH2)p−、−(CH2)nCO(CH2)n−、−CONH−、−(CH2)p−、−HC=CH−又は−C≡C−であり;
【0006】
R′は、水素又は(C1〜C6)アルキルであり;
【0007】
Bは、存在するごとに、独立して、−(CH2)q−、−CH2O−、−CH2OCH2−又は−CH2NH−であり;
【0008】
m、p及びqは、存在するごとに、それぞれ独立して、1、2又は3であり;
【0009】
n及びrは、存在するごとに、それぞれ独立して、0、1、2又は3である〕で示される化合物(ただし、3−ベンジルオキシ−2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸は除く)、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、あるいは製薬上許容され得るその塩もしくは溶媒和物に関する。
【0010】
驚くべきことに、式Iの化合物が、プロスタグランジンIP(I2又はPGI2)アンタゴニストとして特に有用であることが見出された。プロスタグランジン又はプロスタノイド(PG)は、膜リン脂質に由来する一群の生物活性化合物であり、3、4又は5個の二重結合、及び一つのシクロペンタン環を有するC20必須脂肪酸から形成される。それらは、文字D、E、F、G、H又はIで示されるいくつかの主クラスに属し、シクロペンタン環に対する置換によって識別される。主クラスは、脂肪酸前駆体を反映する下付き文字1、2又は3によってさらに区分される。したがって、PGI2は、二重の環構造を有し、下付き文字2は、それがアラキドン酸に関連することを示している。
【0011】
PGI2(プロスタサイクリンとしても知られる)は、血小板及び血管に作用して、凝集を阻害し、血管拡張を惹起するため、血管のホメオスタシスに重要であると考えられる。PGI2は、無傷な血管壁の抗凝塊形成特性に寄与し得ることが示唆されている。PGI2は、血管収縮物質の作用に拮抗するよう機能する、血管緊張の生理学的もしくはモジュレーターであるとも考えられている。これらの血管作用の重要性は、敗血症性ショックに付随する低血圧へのPGI2の関与によって強調される。プロスタグランジンは、血管の透過性には直接的効果がないと思われるが、PGI2は、炎症領域での血流を促進することによって、浮腫形成及び白血球浸潤を顕著に増進する。そのため、IP受容体アンタゴニストは、血友病及び出血のような、しかしそれらに限らず、過剰な出血に付随する状態を防止し、敗血症性ショックに関連する低血圧を救済し、浮腫形成を軽減する可能性がある。
【0012】
齧歯類におけるin vivo鎮痛のいくつかの研究は、PGI2が、痛覚過敏の誘導に大きな役割を果たすことを示唆する。同様に、in vitro研究は、「PGI2優先性」(IP)受容体が、感覚ニューロンの機能の重要なモジュレーターとして作用することを示唆する実質的な証拠を提供する〔K. Bley et al., Trends in Pharmacological Sciences 1998, 19(4), 141-147〕。感覚ニューロンにおけるIP受容体は、アデニリルシクラーゼとホスホリパーゼCとの双方の、したがってまたcAMP依存性タンパク質キナーゼ及びタンパク質キナーゼCの活性化に結び付いていることから、これらの受容体は、イオンチャンネル活性に、したがってまた神経伝達物質の放出に強力な効果を及ぼすことができる。炎症疼痛におけるIP受容体に関する傑出した役割の証拠は、IP受容体を欠くトランスジェニックマウスでの最近の研究から得られている〔T. Murata et al., Nature 1997, 388, 678-682〕。
【0013】
痛覚過敏のメジエーターであることに加え、プロスタグランジンは、排尿平滑筋の伸張、膀胱粘膜の損傷、及び神経刺激のような生理学的刺激に応答して、膀胱で局所的に生成されることが知られている〔K. Anderson, Pharmacological Reviews 1993, 45(3), 253-308〕。PGI2は、ヒトの膀胱から放出される主要なプロスタグランジンである。プロスタグランジンは、膀胱の充満によって生じる排尿筋伸張と、膀胱の膨張によるC線維導入管(afferents)の活性化との間の結合子であり得るとのいくつかの示唆がある。プロスタグランジンは、膀胱疾患の病態生理学に関与している可能性があることが提唱されている。したがって、プロスタグランジンIP受容体のアンタゴニストは、そのような状態の処置に有用であると期待される。
【0014】
IP受容体のアンタゴニストは、アレルゲンに応答してのPGI2産生が存在する、呼吸器系アレルギーにか、又は喘息のような呼吸状態に有用性があることも期待される。
【0015】
プロスタグランジン、及びその受容体に関連する追加的情報は、Goodman & Gillman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第9版,McGraw-Hill, New York, 1996、第26章601〜616ページに記載されている。
【0016】
したがって、IP受容体に作用することによって、上記の状態を選択的に処置することができるアンタゴニストが望ましい。
【0017】
以下の特許文献では、一般式Iの化合物に関連する化合物が例示される。F. Hoffmann-La Roche AGに譲渡されたUS 5,250,517は、高血圧を治療するためのレニンの阻害剤としての、ある種のN−ヒドロキシアルキルアミノ酸アミド誘導体に言及している。Warner-Lambertに譲渡されたUS 5,610,176及びUS 5,981,755は、タキキニン受容体アンタゴニストとして役立つ、ある種のインドール誘導体に言及している。ある種の2−(アリールフェニル)アミノイミダゾリン誘導体は、IP受容体アンタゴニストとして、F. Hoffmann-La Roche AGに譲渡されたEP公開出願のEP 902018に記載されている。Thomaeに譲渡されたPCT公開出願のWO 97/19911は、神経ペプチドYのアンタゴニストとしての、ある種のアミノ酸誘導体に言及している。特開平6-184086及び特開平6-072985は、アンギオテンシンIIアンタゴニストとしての、ある種のテトラゾリルビフェニルメチル尿素誘導体を開示している。Farbenfabrik Bayer AGに譲渡されたドイツ国特許出願のDE 1934783、及びCiba Ltd.に譲渡されたフランス国特許出願のFR 1554051は、ペプチドの合成の際のアミノ保護試薬としての、ビフェニルイソプロポキシカルボニル誘導体の使用に言及している。
【0018】
炎症疼痛におけるIPプロスタノイド受容体の役割は、Bley et al., Trends in Pharmacological Sciences 1998, 19(4), 141-147に記載されている。Smith et al., British Journal of Pharmacology 1998, 124(3), 513-523は、ラットの感覚ニューロンにおける、プロスタノイド受容体に喚起された応答の特性記述に言及している。プロスタサイクリン受容体を欠くマウスにおける変化した疼痛認知及び炎症性応答は、Murata et al., Nature 1997, 388(6643), 678-682に記載されている。下部尿路平滑筋及び陰茎勃起組織の薬理学は、Anderson et al., Pharmacological Reviews 1993, 45(3), 253-308に概説されている。Colemen et al., Pharmacological Review 1994, 46(2), 205-229は、プロスタノイド受容体、及びそのサブタイプの特性、分布及び構造に言及している。
【0019】
上記又は下記にかかわらず、本明細書に引用されたすべての刊行物、特許及び特許出願は、それぞれ、ここに参照によって、その全体が組み込まれる。
【0020】
本発明の目的は、一般式I:
【0021】
【化12】
【0022】
〔式中、R1、R2及びR3は、存在するごとに、互いに独立して、非置換アリールもしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アリール環の2個の隣接する炭素原子とともに環を形成する低級アルキレン−ジオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(低級アルキル)アミノ、低級アルキル−アミノカルボニル、アリール−アミノカルボニル、低級アルキル−カルボニルアミノ、アリール−カルボニルアミノ、低級アルキル−スルホニルアミノ、アリール−スルホニルアミノ、低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、アリール−スルホニル、低級アルキル−アミノスルホニルもしくはアリール−アミノスルホニルからなる群より選択される、一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールであり;
【0023】
R4は、−COOH又はテトラゾリルであり;
【0024】
Aは、存在するごとに、独立して、単結合、−O(CH2)p−、−S(CH2)p−、−NR′(CH2)p−、−(CH2)pO−、−O(CH2)pO−、−(CH2)pO(CH2)p−、−(CH2)nCO(CH2)n−、−CONH−、−(CH2)p−、−HC=CH−又は−C≡C−であり;
【0025】
R′は、水素又は低級アルキルであり;
【0026】
Bは、存在するごとに、独立して、−(CH2)q−、−CH2O−、−CH2OCH2−又は−CH2NH−であり;
【0027】
m、p及びqは、存在するごとに、それぞれ独立して、1、2又は3であり;
【0028】
n及びrは、存在するごとに、それぞれ独立して、0、1、2又は3である〕の化合物(ただし、N−(p−フェニルベンジルオキシカルボニル)−O−ベンジル−D−セリンは除く)、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、あるいは製薬上許容され得るその塩もしくは溶媒和物である。
【0029】
好ましいのは、R4が−COOHである、式Iの化合物である。
【0030】
好適な実施態様では、R4は−COOHであり、R1及びR2は、非置換又は置換アリールであり;より好ましくは、R4は−COOHであり、R1は、非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、R2は、非置換フェニレン、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニレンであり;はるかに好ましくは、R4は−COOHであり、R1は、非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、R2は、非置換フェニレン、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニレンであり、Aは、単結合又は−(CH2)p−である。
【0031】
下記はそのような化合物の例である:2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸;2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−(3−インドリル)−プロピオン酸;又は3−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル)−2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸。
【0032】
もう一つの好適な実施態様では、R4は−COOHであり、R1は、非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、R2は、非置換フェニレン、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニレンであり、R3は、非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、Aは、単結合であり、mは1であり、n及びrは、0であり、Bは、−CH2−である。
【0033】
もう一つの好適な実施態様では、R4は、−COOHであり、R1は、非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、R2は、非置換フェニレン、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニレンであり、Aは、−(CH2)pO−、−O(CH2)p−又は−(CH2)pO(CH2)p−であり;より好ましい実施態様では、R4は−COOHであり、R1及びR3は、非置換フェニルであるか、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール−スルホニルアミノもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、R2は、非置換フェニレンであるか、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニレンであり、Aは、−(CH2)pO−、−O(CH2)p−又は−(CH2)pO(CH2)p−であり、mは1であり、n及びrは、0であり、Bは、−CH2−である。
【0034】
下記はそのような化合物の例である:
(R)−2−(4−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−(4−フェネチルオキシ−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸;
2−〔4−(2−フルオロ−フェノキシメチル)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
2−(3−フルオロ−4−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸;
2−〔4−(3−フルオロ−フェノキシメチル)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
3−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル)−2−(4−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸;又は
2−(4−ベンジルオキシベンジルカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸。
【0035】
もう一つの好適な実施態様では、R4は−COOHであり、R1は、非置換又は置換ヘテロアリールであり、R2は、非置換又は置換アリールであり;より好ましくは、R4は−COOHであり、R1は、非置換又は置換ヘテロアリールであり、R2は、非置換フェニレン、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニレンであり;はるかに好ましくは、R4は−COOHであり、R1は、非置換又は置換ヘテロアリールであり、R2は、非置換フェニレン、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニレンであり、Aは、単結合又は−(CH2)p−である。(R)−2−(4−インドール−1−イルメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸が、そのような化合物の例である。
【0036】
もう一つの好適な実施態様では、R4は−COOHであり、R1は、非置換又は置換ヘテロアリールであり、R2は、非置換フェニレン、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニレンであり、Aは、−(CH2)pO−又は−O(CH2)p−であり;より好ましくは、R4は−COOHであり、R1は、非置換又は置換インドリルであり、R2は、非置換フェニレン、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニレンであり、Aは、−(CH2)pO−又は−O(CH2)p−であり、mは1であり、n及びrは0であり、Bは−CH2−である。
【0037】
下記はそのような化合物の例である:
2−〔4−(1H−インドール−4−イルオキシメチル)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
2−〔4−(1H−インドール−4−イルメトキシ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
2−〔4−(1H−インドール−5−イルメトキシ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;又は
2−〔4−(1H−インドール−4−イルオキシメチル)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸。
【0038】
もう一つの好適な実施態様では、R4は−COOHであり、R1及びR2は、非置換又は置換ヘテロアリールであり;より好ましくは、R4は−COOHであり、R1は、非置換又は置換ヘテロアリールであり、R2は、存在するごとに、独立して、いずれも非置換であるか、又は置換されている、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニルもしくはキノリニルであり;はるかに好ましくは、R4は−COOHであり、R1は、非置換又は置換ヘテロアリールであり、R2は、存在するごとに、独立して、いずれも非置換であるか、又は置換されている、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニルもしくはキノリニルであり、Aは、単結合である。
【0039】
下記はそのような化合物の例である:(R)−2−(5−チオフェン−3−イル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(1H−インドール−4−イル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−(5−ピリジン−3−イル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(1H−インドール−5−イル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;又は
(R)−2−〔2−(1H−インドール−4−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸。
【0040】
もう一つの好適な実施態様では、R4は−COOHであり、R1は、非置換又は置換ヘテロアリールであり、R2は、存在するごとに、独立して、いずれも非置換であるか、又は置換されている、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニルもしくはキノリニルであり、Aは、−(CH2)pO−又は−O(CH2)p−である。
【0041】
もう一つの好適な実施態様では、R4は−COOHであり、R1は、非置換又は置換アリールであり、R2は、非置換又は置換ヘテロアリールであり;より好ましくは、R4は−COOHであり、R1は、非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール環の2個の隣接する炭素原子とともに環を形成する低級アルキレン−ジオキシ、アリールスルホニルアミノもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、R2は、存在するごとに、独立して、いずれも非置換であるか、又は置換されている、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニルもしくはキノリニルであり;より好ましくは、R4は−COOHであり、R1は、非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール環の2個の隣接する炭素原子とともに環を形成する低級アルキレン−ジオキシ、アリールスルホニルアミノもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、R2は、存在するごとに、独立して、いずれも非置換であるか、又は置換されている、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニルもしくはキノリニルであり、Aは、単結合又は−(CH2)p−である。
【0042】
下記はそのような化合物の例である:
(S)−3−フェニル−2−(5−フェニル−1H−インドール−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸;
(R)−3−フェニル−2−(5−フェニル−ベンゾオキサゾール−2−イルメトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸;
(R)−3−フェニル−2−(2−フェニル−ベンゾオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸;
(R)−3−フェニル−2−(5−フェニル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸;
(R)−2−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−〔2−(3−シアノ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸;
(R)−3−フェニル−2−(2−フェニル−キノリン−6−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸;又は
(R)−2−〔2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸。
【0043】
もう一つの好適な実施態様では、R4は−COOHであり、R1は、非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール環の2個の隣接する炭素原子とともに環を形成する低級アルキレン−ジオキシ、アリールスルホニルアミノもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、R2は、非置換又は置換ベンゾフラニルであり、Aは、単結合又は−(CH2)p−である。
【0044】
下記はそのような化合物の例である:
(R)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−(2−フェニル−ベンゾフラン−5−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン−3−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
3−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(4−クロロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(3−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(4−メトキシ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−〔5−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸;
(R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(4−メチル−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−(2−ベンジル−ベンゾフラン−5−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−(5−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(3−シアノ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(3−シアノ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(2−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−〔5−(2−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(2−クロロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸;
(R)−2−(5−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸;
(R)−3−(4−クロロ−フェニル)−2−〔5−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸;
(R)−2−(5−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−4−イル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−2−〔5−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸;
(R)−3−(4−クロロ−フェニル)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸;
(R)−3−(3−フルオロ−フェニル)−2−〔5−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸;
(R)−3−(3−フルオロ−フェニル)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸;
2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−ピリジン−4−イル−プロピオン酸;又は
2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−ピリジン−3−イル−プロピオン酸。
【0045】
もう一つの好適な実施態様では、R4は−COOHであり、R1及びR3は、非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール環の2個の隣接する炭素原子とともに環を形成する低級アルキレン−ジオキシ、アリールスルホニルアミノもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、R2は、非置換又は置換ベンゾフラニルであり、Aは、単結合又は−(CH2)p−であり、mは1であり、n及びrは0であり、Bは−CH2−である。
【0046】
もう一つの好適な実施態様では、R4は−COOHであり、R1は、非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール環の2個の隣接する炭素原子とともに環を形成する低級アルキレン−ジオキシ、アリールスルホニルアミノもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、R2は、非置換又は置換ベンゾオキサゾリルであり、Aは、単結合又は−(CH2)p−であり、より好ましくは、R4は、−COOHであり、R1及びR3は、非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール環の2個の隣接する炭素原子とともに環を形成する低級アルキレン−ジオキシ、アリールスルホニルアミノもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、R2は、非置換又は置換ベンゾオキサゾリルであり、Aは、単結合であり、mは1であり、n及びrは0であり、Bは−CH2−である。
【0047】
もう一つの好適な実施態様では、R4は−COOHであり、R1は、非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール環の2個の隣接する炭素原子とともに環を形成する低級アルキレン−ジオキシ、アリールスルホニルアミノもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、R2は、存在するごとに、独立して、いずれも非置換であるか、又は置換されている、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニルもしくはキノリニルであり、Aは、−(CH2)pO−又は−O(CH2)p−である。
【0048】
本発明のもう一つの態様は、活性成分として、式Iの少なくとも1種類の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、あるいは製薬上許容され得るその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、製薬上許容され得る少なくとも1種類の担体と混合して含む、対象への投与に適した医薬組成物に関し;より好ましくは、少なくとも1種類の化合物は、IP受容体モジュレーターによる処置によって改善される疾患状態を有する対象への投与に適し、はるかに好ましくは、少なくとも1種類の化合物は、IP受容体のアンタゴニストによる処置によって改善される疾患状態を有する対象への投与に適している。
【0049】
本発明のさらに一つの態様は、一般式Iの少なくとも1種類の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、あるいは製薬上許容され得るその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、疾患状態の治療又は予防に用いる使用に関する。
【0050】
本発明は、さらに、一般式Iの少なくとも1種類の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、あるいは製薬上許容され得るその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、IP受容体アンタゴニストによる処置によって改善される疾患状態の治療又は予防のための医薬の製造に用いる使用にも関する。
【0051】
好適な実施態様では、この疾患状態は、IP受容体アンタゴニストによる処置によって改善することができる、尿路、呼吸状態、浮腫形成、又は低血圧性血管疾患と関連する。
【0052】
好適な実施態様では、該疾患状態は、下部尿路と関連し;より好ましくは、該疾患状態は、膀胱出口閉塞、尿失禁、膀胱容量減少、排尿頻度、切迫失禁、ストレス失禁、膀胱活動亢進、良性前立腺肥大(BPH)、前立腺炎、排尿反射亢進、頻尿、夜尿症、尿切迫、過活動性膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎又は特発性膀胱過敏症のような、膀胱出口閉塞及び尿失禁状態に関連する膀胱疾患を含む。
【0053】
もう一つの好適な実施態様では、疾患状態は、疼痛であり;より好ましくは、疾患状態は、炎症痛、神経障害性疼痛、癌疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、外科手術痛、歯科痛、月経前痛、内臓痛、火傷、偏頭痛もしくは群発頭痛による疼痛、神経痛、外傷後疼痛、過敏性腸管症候群、痛覚過敏もしくは複合性局所症候群のような機能性腸疾患と関連する疼痛を含む。
【0054】
もう一つの好適な実施態様では、疾患状態は、炎症であり;より好ましくは、疾患状態は、細菌、真菌又はウイルス感染による炎症、慢性関節リウマチ、骨関節症、外科手術、膀胱感染もしくは特発性膀胱炎症、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺炎、前立腺痛、又は結膜炎を含む。
【0055】
もう一つの実施態様では、疾患状態は、アレルギー又は喘息に由来する呼吸状態を含む。
【0056】
もう一つの実施態様では、疾患状態は、浮腫形成を含む。
【0057】
もう一つの実施態様では、疾患状態は、低血圧性血管疾患と関連する状態を含み;好ましくは、疾患状態は、敗血症性ショックと関連する低血圧の軽減を含む。
【0058】
本発明のもう一つの態様は、一般式Iの化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、あるいは製薬上許容され得るその塩もしくは溶媒和物を製造する方法であって、
【0059】
a)一般式II:
【0060】
【化13】
【0061】
を有する化合物と、一般式III:
【0062】
【化14】
【0063】
で示される化合物とを反応させて、一般式I:
【0064】
【化15】
【0065】
〔式中、R5は、C1〜C4アルキルであり、R1、R2、R3、R4、A、B、m、n及びrは、本明細書に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るか、又は
【0066】
b)一般式IV:
【0067】
【化16】
【0068】
を有する化合物と、一般式V:
【0069】
【化17】
【0070】
の化合物とを反応させて、一般式I:
【0071】
【化18】
【0072】
〔式中、R5は、C1〜C4アルキルであり、R1、R2、R3、R4、A、B、m、n及びrは、本明細書に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るか、又は
【0073】
c)一般式VI:
【0074】
【化19】
【0075】
を有する化合物と、一般式V:
【0076】
【化20】
【0077】
の化合物とを反応させて、一般式I:
【0078】
【化21】
【0079】
〔式中、R5は、C1〜C4アルキルであり、R1、R2、R3、R4、A、B、m、n及びrは、本明細書に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得る方法に関する。
【0080】
別途記述されない限り、本明細書及びクレームに用いられる以下の用語は、下記に示される定義を有する。本明細書、及び付記されたクレームに用いられる単数形の冠詞は、文脈が別途明瞭に示さない限り、複数形のものを包含することに留意しなければならない。
【0081】
「アルキル」は、炭素及び水素原子のみよりなり、別途示されない限り1〜12個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖状の飽和された1価の炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、n−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどを包含するが、これらに限定されない。
【0082】
「低級アルキル」は、炭素及び水素原子のみよりなり、別途示されない限り1〜6個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖状の飽和された1価の炭化水素基を意味する。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどを包含するが、これらに限定されない。
【0083】
「アルキレン」は、炭素及び水素原子のみよりなり、別途示されない限り1〜6個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖状の飽和された2価の炭化水素基を意味する。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、2−メチルプロピレン、ブチレン、2−エチルブチレンなどを包含するが、これらに限定されない。
【0084】
「アルコキシ」は、基−O−R〔Rは、ここに定義されたとおりの低級アルキル基である〕を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを包含するが、これらに限定されない。
【0085】
「アルコキシカルボニル」は、基R−O−C(O)−〔Rは、ここに定義されたとおりの低級アルキル基である〕を意味する。アルコキシカルボニル基の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニルなどを包含するが、これらに限定されない。
【0086】
「アリール」は、一つの単独の環、又は少なくとも一つの環が性質上芳香族である、一つもしくはそれ以上の縮合環よりなり、別途示されない限り、独立して、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(低級アルキル)アミノ、低級アルキル−アミノカルボニル、アリール−アミノカルボニル、低級アルキル−カルボニルアミノ、アリール−カルボニルアミノ、低級アルキル−スルホニルアミノ、アリール−スルホニルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキル−スルホニル、アリール−スルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル及び/又はアリールアミノ−スルホニルより選択される、1個又はそれ以上の、好ましくは1もしくは2個の置換基で場合により置換されていることができる、1もしくは2価の芳香族炭化水素基を意味する。これに代えて、アリール環の隣接する二つの原子が、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基のようなアルキレンジオキシ基で置換されていてもよい。1価アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、1,3−ベンゾジオキソリル、3−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル、1−フェニルメタノイルアミノ−フェニル;アセチルアミノフェニル、3−ニトロフェニル、tert−ブチルフェニル、インダニル、4−フルオロフェニル、アントラキノリルなどを包含するが、これらに限定されない。2価アリール基の例は、フェニレン、ナフチレンなどを包含するが、これらに限定されない。
【0087】
「ヘテロアリール」は、環内に1、2又は3個のヘテロ原子(窒素、酸素又は硫黄より選択される)を組み込んだ一つもしくはそれ以上の環を有する、別途示されない限り、独立して、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(低級アルキル)アミノ、低級アルキル−アミノカルボニル、アリール−アミノカルボニル、低級アルキル−カルボニルアミノ、アリール−カルボニルアミノ、低級アルキル−スルホニルアミノ、アリール−スルホニルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキル−スルホニル、アリール−スルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル又はアリールアミノ−スルホニルより選択される、1個又はそれ以上の、好ましくは1もしくは2個の置換基で場合により置換されていることができる、1もしくは2価の芳香族炭素環基を意味する。ヘテロアリール基の例は、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリジザニル、チオフェニル、フラニル、ピリミジニル、ピリジニル、キノリン−2,6−ジイル、キノリニル、イソキノリニル、1,3−ベンゾジオキソール、ベンゾフラニル、ベンゾフラン−2,5−ジイル、ベンゾフラン−3,5−ジイル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−2,5−ジイル、ベンゾチオフェン−2,5−ジイル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾール−2,5−ジイル、ベンゾオキサゾリル−2,5−ジイル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、インダゾリル、インドール−5−イル、インドール−4−イル、インドール−1−イル、インドール−2,5−ジイル、N−アルキルインドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ならびにそれらの2価基などを包含するが、これらに限定されない。
【0088】
「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロ及び/又はヨード基を意味する。
【0089】
「アミノ」は、基−NR′R″〔R′及びR″は、ここに定義されたとおりの水素又は低級アルキル基である〕を意味する。アミノ基の例は、−NH2、メチルアミノ、ジエチルアミノなどを包含するが、これらに限定されない。
【0090】
「低級アルキルスルホニル」は、基−SO2R〔Rは、ここに定義されたとおりの低級アルキル基である〕を意味する。アルキルスルホニル基の例は、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどを包含するが、これらに限定されない。
【0091】
「アリールスルホニル」は、基−SO2R〔Rは、ここに定義されたとおりのアリール基である〕を意味する。アリールスルホニル基の例は、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルなどを包含するが、これらに限定されない。
【0092】
「低級アルキルアミノスルホニル」は、基−SO2NHR〔Rは、ここに定義されたとおりの低級アルキル基である〕を意味する。アルキルアミノスルホニル基の例は、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニルなどを包含するが、これらに限定されない。
【0093】
「アリールアミノスルホニル」は、基−SO2NHR〔Rは、ここに定義されたとおりのアリール基である〕を意味する。アリールアミノスルホニル基の例は、フェニルアミノスルホニル、ナフチルアミノスルホニルなどを包含するが、これらに限定されない。
【0094】
「低級アルキル−スルホニルアミノ」は、基−NHSO2R〔Rは、ここに定義されたとおりの低級アルキル基である〕を意味する。アルキルスルホニルアミノ基の例は、メチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノなどを包含するが、これらに限定されない。
【0095】
「アリールスルホニルアミノ」は、基−NHSO2R〔Rは、ここに定義されたとおりのアリール基である〕を意味する。アリールスルホニルアミノ基の例は、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノなどを包含するが、これらに限定されない。
【0096】
「場合による」又は「場合により」は、以下に記載された事象又は状況が、生じ得るが、必ずではないこと、及びこの記載が、該事象又は状況が生じる場合と、生じない場合とを包含することを意味する。たとえば、「場合による結合」は、結合が、存在し得るか、又は必ずしも存在しないこと、及びこの記載が、単結合、二重又は三重結合を包含することを意味する。
【0097】
「離脱基」は、合成有機化学でそれと慣用的に関連する意味を有する基、すなわち、アルキル化の条件下で除去できる原子又は基を意味する。離脱基の例は、ハロ、アルカン−もしくはアリーレン−スルホニルオキシ、たとえばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されたベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを包含するが、これらに限定されない。
【0098】
「保護基」又は「保護する基」は、合成化学でそれと慣用的に関連する意味で、多官能性化合物中の一つの反応部位を選択的に遮断する結果、もう一つの非保護反応部位で化学反応を選択的に実施することができる、基を意味する。本発明の一定の工程は、反応物中に存在する反応性酸素原子を遮断するための保護基に依存する。逐次的かつ選択的に除去されてよい、アルコール性又はフェノール性ヒドロキシル基に許容され得る保護基は、アセタート、ハロアルキルカルボナート、ベンジルエーテル、アルキルシリルエーテル、ヘテロシクリルエーテル、及びメチル又はアルキルエーテルとして保護される基などを包含する。カルボキシル基のための保護又は遮断基は、ヒドロキシル基について述べたものに類似し、好ましくはtert−ブチル、ベンジル又はメチルエステルである。
【0099】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、それと関連して述べられる反応の条件下で不活性である溶媒を意味し、たとえば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンもしくはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを包含する。その逆に指定されない限り、本発明の反応に用いられる溶媒は、不活性溶媒である。
【0100】
「異性」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列、又は空間内でのそれらの原子の配置が異なる、化合物を意味する。空間内でのそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせられない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」、又はときに光学異性体と呼ばれる。同一ではない4個の置換基と結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【0101】
「キラル異性体」は、一つのキラル中心を有する化合物を意味する。それは、反対のキラリティーを有する二つの鏡像異性形態を有し、個々の鏡像異性体、又は鏡像異性体の混合物のいずれとして存在してもよい。相反するキラリティーを有する個々の鏡像異性体の等量を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。一つより多くのキラル中心を有する化合物は、2n-1個の鏡像異性体対〔nはキラル中心の数である〕を有する。一つより多くのキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマー、又は「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物のいずれとして存在してもよい。一つのキラル中心が存在するときは、立体異性体は、このキラル中心の絶対的立体配置(R又はS)によって特徴付け得る。絶対的立体配置は、キラル中心に結合した置換基の空間内での配置を意味する。考慮下にあるキラル中心に結合した置換基は、Cahn、Ingold及びPrelogのSequence Rule〔Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit., 1966, 5, 385; errata 511;Cahn et al., Angew. Chem., 1966, 78, 413;Cahn & Ingold, J. Chem. Soc. (London) 1951, 612;Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81;Cahn, J. Chem. Educ., 1964, 41, 116〕に従って順位付けられる。
【0102】
「幾何異性体」は、その存在が、二重結合の周囲の束縛された回転に起因する、ジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、接頭辞cis及びtrans、又はその基が、Cahn-Ingold-Prelog則に従って、分子内において、二重結合の同じ側か、もしくは反対側にあることを示す、Z及びEによってその名称が識別される。
【0103】
「アトロプ異性体」は、その存在が、中心の結合の周囲の大きい基の回転の束縛によって生じた、制限された回転に起因する、異性体を意味する。
【0104】
「実質的に純粋」は、望みの鏡像異性体又は立体異性体の少なくとも約90モル%、より好ましくは少なくとも約95モル%、最も好ましくは少なくとも約98モル%が、存在し得るその他の立体配置に比して、存在することを意味する。
【0105】
「製薬上許容され得る」は、概して安全、無害であり、生物学的にもそれ以外にも望ましくないことのない、医薬組成物を製造するのに有用であるものを意味し、ヒトにおける医薬の使用はもとより、獣医学にも許容され得るものを包含する。
【0106】
化合物の「製薬上許容され得る塩」は、ここに定義されたとおりに製薬上許容されることができ、親化合物の望みの薬理学的活性を保有する塩を意味する。そのような塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形成されるか;又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ショウノウスルホン酸、p−クロロベンゼンスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ヒドロキシナフトエ酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、4−メチルビシクロ〔2.2.2〕オクタ−2−エン−1−カルボン酸、4,4′−メチレンビス(3−ヒドロキシ−2−エン−1−カルボン酸)、ムコン酸、2−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、3−フェニルプロピオン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、tert−ブチル酢酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などのような有機酸と形成される酸付加塩;あるいは親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンで置き換えられたときに形成される塩;又は有機もしくは無機塩基との配位物を包含する。許容され得る有機塩基は、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、tert−ブチルアミンなどを包含する。許容され得る無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを包含する。
【0107】
製薬上許容され得る好適な塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、tert−ブチルアミン又はジシクロヘキシルアミンから形成される塩である。
【0108】
製薬上許容され得る塩への言及は、すべて、同じ酸付加塩の、ここに定義された限りでの、溶媒付加形態(溶媒和物)又は結晶形態(多形相)を包含することを理解しなければならない。
【0109】
「結晶形態」(又は多形相)は、化合物が、そのすべてが同じ元素組成を有する、異なる結晶充填配置(crystal packing arrangements)で晶出できる、結晶構造を意味する。異なる結晶形態は、通常、異なるX線回折像、赤外線スペクトル、融点、密度硬さ、結晶形、光学及び電気的特性、安定度及び溶解度を有する。再結晶溶媒、晶出速度、貯蔵温度その他の因子は、一つの結晶形態を支配的にさせることがある。
【0110】
「溶媒和物」は、溶媒の化学量論量又は非化学量論量を含有する、溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶質の固体状態で、固定したモル比の溶媒分子を捕捉し、こうして溶媒和物を形成するする傾向を有する。溶媒が水ならば、形成される溶媒和物は、水和物であり、溶媒がアルコールであるときは、形成される溶媒和物は、アルコラートである。水和物は、一つ又はそれ以上の水分子と、物質の一つとの結合によって形成され(ここでは、水は、H2Oとしてのその分子状態を保持している)、そのような結合は、1種類又はそれ以上の水和物を形成することができる。
【0111】
「プロドラッグ」は、薬理学的に不活性な形態の化合物であって、望みの薬理学的効果を生じるためには、投与後の対象によって、in vivoで、たとえば生物の体液又は酵素によって、薬理学的活性形態へと代謝されなければならない。プロドラッグは、吸収の前、間、後でか、又は特定の部位で代謝されることができる。代謝は、多くの化合物については、専ら肝臓で起きるが、他のほとんどすべての組織及び器官、特に肺は、様々な程度の代謝を行うことができる。化合物のプロドラッグ形態は、たとえば、バイオアゲイラビリティーを改善し、苦味、又は胃腸刺激性のような不快な特性を遮蔽もしくは軽減することによるなどして、対象の受容性を向上させ、静脈内使用などのために溶解度を変化させ、長期化又は持続的放出もしくは送達をもたらし、配合の容易さを向上させるか、あるいは化合物の部位特異的送達をもたらすために利用してよい。本明細書における化合物への言及は、化合物のプロドラッグ形態を包含する。
【0112】
「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト、チンパンジーその他の無尾猿又は有尾猿の種のような非ヒト霊長類;ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタのような飼育動物;ウサギ、イヌ及びネコのような家畜;齧歯類、たとえばラット、マウス及びモルモットを包含する実験動物;等々を包含するが、これらに限定されない、哺乳綱のいかなるメンバーも意味する。非哺乳動物の例は、鳥類などを包含するが、これらに限定されない。用語「対象」は、特定の年齢又は性別を意味しない。
【0113】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与されたとき、疾患状態に対するそのような処置を実施するのに充分である、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、及び処置しようとする疾患状態、処置される疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的健康度、投与の経路及び形態、担当の医師又は獣医の判断、その他の因子に応じて変化することになる。本明細書に用いられる限りでの「薬理学的効果」は、対象に生じる、意図された治療目的を達成する効果を包含する。薬理学的効果は、対象の処置しようとする適応症が、予防、改善又は軽快されることを意味する。
【0114】
「疾患状態」は、いかなる疾患、状態、症状又は適応症も意味する。
【0115】
疾患状態の「処置すること」又は「処置」は、
(1)疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態にさらされるか、又は罹患しやすい可能性があるが、疾患状態をまだ経験し、もしくは症状を示していない対象に、疾患状態の臨床的症状が発症しないようにすること、
(2)疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態、又はその臨床的症状の発症を抑止すること、あるいは
(3)疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態、又はその臨床的症状の一時的もしくは恒久的後退を生じさせること
を包含する。
【0116】
「モジュレーター」は、標的と作用し合う分子、たとえば化合物を意味する。この相互作用は、ここに定義された限りでのアゴニスト、アンタゴニストなどを包含するが、これらに限定されない。
【0117】
「アンタゴニスト」は、別の分子又は受容体部位の作用を減退させるか、又は防止する、化合物、薬物、酵素阻害剤もしくはホルモンのような分子を意味する。
【0118】
「外傷」は、創傷又は損傷を意味する。外傷は、たとえば、急性及び/又は慢性の疼痛、炎症痛及び神経障害性疼痛をもたらす。
【0119】
「疼痛」は、特化した神経末端の刺激から生じる、不快、苦痛又は苦悶の多少とも局所的な感覚を意味する。疼痛には、電撃痛、幻覚痛、電撃痛、急性痛、炎症痛、神経障害性疼痛、複合的局所痛、神経痛、神経障害などを包含するが、これらに限定されない、多くの種類がある〔Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28th Edition, W.B. Saunders Company, Philadelphia, Pa〕。疼痛の処置の目標は、処置対象が認知する疼痛の重篤度を低下させることである。
【0120】
「神経障害性疼痛」は、末梢神経系における、機能障害及び/又は病理学的変化はもとより、非炎症性病変の結果として生じる痛みを意味する。神経障害性疼痛の例は、熱又は機械的痛覚過敏、熱又は機械的異疼痛、糖尿痛、捕捉痛などを包含するが、これらに限定されない。
【0121】
「痛覚過敏」は、過剰な敏感さ、又は感受性の結果として生じる痛みを意味する。
【0122】
「異疼痛」は、皮膚に対する無害な刺激の結果として生じる痛みを意味する。異疼痛の例は、寒冷異疼痛、触覚異疼痛などを包含するが、これらに限定されない。
【0123】
「複合的局所痛症候群」は、反射交感神経性異栄養症、カウザルギー、交感神経によって維持される疼痛などを包含するが、これらに限定されない、疼痛を意味する。
【0124】
「カウザルギー」は、末梢神経の損傷に起因する、しばしば栄養性皮膚変性(trophic skin change)を伴う灼熱痛を意味する。
【0125】
「侵害受容」は、痛覚を意味する。「侵害受容器」は、痛覚を媒介する構造を意味する。侵害受容は、物理的刺激、たとえば、機械的、電気的、熱的又は化学的刺激の結果であり得る。ほとんどの侵害受容器は、皮膚又は内臓壁のいずれかにある。
【0126】
「鎮痛」は、意識の喪失なしの疼痛の軽減を意味する。「鎮痛剤」は、やはり意識の喪失なしに、疼痛を軽減するのに有用な薬剤又は薬物である。
【0127】
「尿路の症状」と可換的に用いられる「尿路の疾患」又は「尿路疾患」は、尿路の病理学的変化を意味する。尿路障害の例は、膀胱出口閉塞、尿失禁、膀胱容量減少、排尿頻度、切迫失禁、ストレス失禁、膀胱活動亢進、良性前立腺肥大(BPH)、前立腺炎、排尿反射亢進、頻尿、夜尿症、尿切迫、過活動性膀胱、骨盤過敏症、切迫失禁、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎及び特発性膀胱過敏症などを包含するが、これらに限定されない。
【0128】
「過活動性膀胱」又は「排尿反射亢進」は、切迫、頻度、膀胱容量減少、失禁エピソードなどとして症状に現れる変化;膀胱容量、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙直などの変化として尿流体力学的に現れる変化;及び出口閉塞、出口不全、骨盤過敏症のような条件下、又は排尿不安定のような特発性の条件下で、排尿反射亢進(神経原性膀胱)に通常現れる症状などを包含するが、これらに限定されない。
【0129】
「出口閉塞」は、良性前立腺肥大(BPH)、尿道狭窄病、腫瘍などを包含するが、これらに限定されない。それは、通常は、閉塞性(低流速、排尿開始の困難など)及び刺激性(切迫、骨盤上痛など)として症状に現れる。
【0130】
「出口不全」は、尿道運動性亢進、内因性括約筋不全、又は混合性失禁を包含するが、これらに限定されない。それは、通常は、ストレス失禁として症状に現れる。
【0131】
「骨盤過敏症」は、骨盤痛、間質(細胞)性膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰痛、尿道炎、睾丸痛などを包含するが、これらに限定されない。それは、骨盤領域に関連する疼痛、炎症及び不快として症状に現れ、通常、過活動性膀胱の症状を包含する。
【0132】
本願の全体を通じて、下記の略号を下記の意味で用いる:
AcOH 酢酸
AIBN アゾジイソブチロニトリル
Alk アルキル
9−BBN 9−ボラビシクロ〔3.3.1〕ノナン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
Hal ハロ
MeOH メタノール
NBS N−ブロモスクシンイミド
TBS tert−ブチルジメチルシリル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
【0133】
一般に、本願に用いられる命名法は、IUPAC系統的命名法の生成のためのBeilstein Instituteコンピュータ化システムであるAUTONOM(登録商標)、バージョン4.0に基づく。
【0134】
たとえば、R1、R2及びR3がフェニルであり、R4が−COOHであり、Aが−OCH2−であり、Bが−CH2−であり、m及びnが1であり、rが0である、式Iの化合物は、2−(4−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸と名付けられる。
【0135】
本発明の化合物は、下記に示され、かつ説明される例示的な合成反応スキームに示される方法によって製造してよい。
【0136】
これらの化合物を製造するのに用いられる、出発材料及び試薬は、一般に、商業的供給者、たとえばAldrich Chemical Co.から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons; New York, 1991, Vols. 1-15;Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Vols. 1-5 and Supplementals;及びOrganic Reactions, Wiley & Sons; New York, 1991, Vols. 1-40のような参考文献中に説明された手順に従って製造されるかのいずれかである。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法を単に例示するにすぎず、これらの合成反応スキームに対する様々な変更がなされてよく、本願に含まれる開示を参照して、当業者に示唆されると思われる。
【0137】
この合成反応スキームの出発材料及び中間体は、望みであれば、濾過、蒸留、晶出、クロマトグラフィーなどを包含するが、これらに限定されない、慣用の手法を用いて単離かつ精製してよい。そのような材料は、物理定数及びスペクトルデータを包含する、慣用の手段を用いて特性記述してよい。
【0138】
その逆に指定されない限り、本明細書に記載された反応は、好ましくは、大気圧で、約−78〜約150℃、より好ましくは約0〜約125℃の温度範囲にわたって実施される。
【0139】
一般的には、式Iの化合物は、下記の反応スキームに記載された方法によって製造することができる。
【0140】
【化22】
【0141】
スキーム1は、Aが−O(CH2)−であり、mが1であり、n及びrが0であり、Bが−CH2−であり、かつR1、R2及びR3が、それぞれ、アリール、好ましくはフェニル又はフェニレンであり、Xがハロであり、Alkがアルキルであり、Rが、前記に定義されたとおりのアリール環置換基である、式Iの化合物を製造する方法を記載する。
【0142】
スキーム2
スキーム2は、Aが−(CH2)pO−であり、mが1であり、n及びrが0であり、Bが−CH2−であり、R1、R2及びR3が、それぞれ、アリール、好ましくはフェニル又はフェニレンであり、Alkがアルキルであり、Rが、前記に定義されたとおりのアリール環置換基である、式Iの化合物を製造する方法を記載する。
【0143】
【化23】
【0144】
【化24】
【0145】
スキーム3は、Aが単結合であり、mが1であり、n及びrが0であり、Bが−CH2−であり、R1及びR3が、アリール、好ましくはフェニルであり、R2がヘテロアリールであり、Alkがアルキルであり、Rが、前記に定義されたとおりのアリール環置換基である、式Iの化合物を製造する方法を記載する。
【0146】
これに代えて、化合物17は、下記のスキーム3aに示されたとおりに合成することができる:
【0147】
【化25】
【0148】
スキーム4
スキーム4は、Aが単結合であり、mが1であり、n及びrが0であり、Bが−CH2−であり、R1及びR2がヘテロアリールであり、R3がアリール、好ましくはフェニルであり、Alkがアルキルであり、Rが、発明の要約に定義されたとおりのアリール環置換基である、式Iの化合物を製造する方法を記載する。
【0149】
【化26】
【0150】
一般的には反応スキーム1、2、3及び4に示されたとおり、式4、11、17及び22のアルコールは、塩基、たとえばトリエチルアミン又は4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下で、2−イソシアナト−3−フェニルプロピオナート5(Nowick et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 3929が記載した方法に従って製造)と反応させて、式6、12、18及び23のエステルを得ることができ、これを、低級アルカノール溶液中のナトリウム、リチウム又はカリウムのようなアルカリ水酸化物で加水分解して、それぞれ、式7、13、19及び24の酸を製造することができる。
【0151】
スキーム1及び2の式4及び11の化合物は、適切な溶媒、好ましくはジメチルスルホキシド(DMSO)中、過剰量の適切な塩基、たとえば水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、好ましくは水酸化カリウムの存在下での、ハロアルキル安息香酸、好ましくはクロロアルキル安息香酸又はブロモアルキル安息香酸による、式2及び9のフェノールのアルキル化、その後の、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル又はジメトキシエタンのような、適切な不活性エーテル溶媒中での、たとえば水素化又はホウ水素化アルミニウムリチウムによる還元によって製造することができる。
【0152】
スキーム3及び4の式17及び22の化合物は、触媒、好ましくはテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム、及び炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのような塩基の存在下で、それぞれ、ベンゼンボロン酸及びチオフェンボロン酸を用いて、ハロベンゾフランカルボキシラート、好ましくはブロモベンゾフランカルボキシラート15から、その後、THF、ジエチルエーテル又は1,2−ジメトキシエタンのような適切な溶媒中での、たとえば水素化又はホウ水素化アルミニウムリチウムによる酸の還元によって製造することができる。ボロン酸とのハロゲン化アリールのカップリングは、化学文献、たとえばSynth. Commun., 1981, 11, 513及びChem. Rev., 1995, 95, 257に記載されている。
【0153】
これに代えて、化合物17は、ある種の4−ビスフェノールから、J. Org. Chem., 1990, 55, 5287に記載された手順に従っての、3−ヨード置換基へのヨード化、次いで、Tetrahedron Letters, 1997, 38, 2311中の手順に従っての、DMFのような適切な溶媒中、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)=クロリド、ヨウ化銅、及びテトラメチルグアニジンのような塩基の存在下での、プロパ−2−イン−1−オール又はブタ−3−イン−1−オールのようなアセチレン性アルコールの末端アセチレンとの縮合によって製造することができる。
【0154】
スキーム1、2、3及び4の例示的な製造を、それぞれ、例1、2、3及び4に示す。化合物17の代替的製造は、例3に見出すことができる。
【0155】
スキーム5
スキーム5は、Aが単結合又は−(CH2)p−であり、mが1であり、n及びrが0であり、Bが−CH2−であり、R1及びR3がアリール、好ましくはフェニルであり、R2が、ヘテロアリール、たとえばベンゾフラニルであり、Alkがアルキルであり、Rが、前記に定義されたとおりのアリール環置換基である、式Iの化合物を製造する方法を記載する。
【0156】
【化27】
【0157】
一般的には反応スキーム5に示されたとおり、式26の3−ヨード−4−ヒドロキシベンゾアートは、C.W. Holzapfel et al., Tetrahedron 1995, 51, 8555に記載された手順に従って製造することができる。式27のエステルは、D. Francelli et al., Tetrahedron Letters, 1997, 38, 237の手順に従って、適切な溶媒中、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)=クロリドの存在下で、フェニルアセチレン又はフェニルアルキルアセチレンとの式26のヨードヒドロベンゾアートの縮合によって製造することができる。式29のプロピオン酸は、水素化又はホウ水素化アルミニウムリチウムによる式7のメチルエステルの還元の後、前記のスキーム中の手順による、2−イソシアナト−3−フェニルプロピオナート5によるアシル化、及び加水分解によって製造することができる。
スキーム5の例示的な製造を、例5に示す。
【0158】
スキーム6
スキーム6は、Aが単結合であり、mが1〜3であり、n及びrが0であり、Bが−CH2−であり、R1、R2及びR3がアリール、好ましくはフェニルであり、Alkがアルキルであり、Rが、前記に定義されたとおりのアリール環置換基である、式Iの化合物を製造する方法を記載する。
【0159】
【化28】
【0160】
一般的には反応スキーム6に示されたとおり、式31のビフェニル−4−メチル=クロロホルマートは、ビフェニルメタノール30を、クロロホルム又は塩化メチレンのような不活性塩素化溶媒中で、ホスゲンで処理すると製造することができる。クロロホルマートのアシル化は、適切な溶媒、たとえば塩化メチレン中、重炭酸ナトリウム又はカリウムのような塩基の存在下で、フェニルアラニンエステルを用いて実施し、次いで加水分解して、式33の酸を製造することができる。加水分解は、上記の手順に従って実施することができる。
スキーム6の例示的な製造を、例6に示す。
【0161】
スキーム7
スキーム7は、Aが単結合であり、mが1であり、n及びrが0であり、Bが−CH2−であり、R1及びR2がアリールであり、R′が水素又はアルキルであり、R3がヘテロアリールであり、Alkがアルキルであり、Rが、前記に定義されたとおりのアリール環置換基である、式Iの化合物を製造する方法を記載する。
【0162】
【化29】
【0163】
一般的には、スキーム7の反応は、スキーム6と同じ手順を追うが、アシル化を、フェニルアラニンエステル塩酸塩を、塩化メチレンのような適切な溶媒中で、場合により置換されたトリプトファンエステル塩酸塩で置き換えて実施される。
スキーム7の例示的製造を、例6に示す。
【0164】
【化30】
【0165】
スキーム8は、Aが−O(CH2)−であり、mが1であり、n及びrが0であり、Bが−CH2−であり、R1がアリール又はヘテロアリールであり、R2及びR3がフェニルであり、Alkがアルキルであり、Rが、前記に定義されたとおりのアリール環置換基である、式Iの化合物を製造する代替的な方法を記載する。
【0166】
一般的にはスキーム8に示されたとおり、式37のメチルエステルは、先行スキームの手順に従って、式36のクロロメチルベンジルアルコールと式5のイソシアナートとの反応によって製造することができる。式38(R1=フェニル)及び39(R1=インドリル)のエステルは、DMSO又は塩化メチレンのような適切な溶媒中、炭酸ナトリウム、カリウム又はセシウムのような塩基、好ましくは炭酸セシウムの存在下での、それぞれ、p−フルオロフェノール又はインドロールによるアルキル化によって製造することができる。先の手順に従っての加水分解は、式40(R1=フェニル)及び41(R1=インドリル)のそれぞれの酸の製造において行うことができる。
スキーム8の例示的な製造は、例7に示されている。
【0167】
スキーム9
スキーム9は、Aが単結合であり、mが1であり、n及びrが0であり、Bが−CH2−であり、R1及びR3がアリール、好ましくはフェニルであり、R2が、インドリルのようなヘテロアリールであり、Alkがアルキルであり、Rが、前記に定義されたとおりのアリール環置換基である、式Iの化合物を製造する方法を記載する。
【0168】
【化31】
【0169】
一般的には反応スキーム9に示されたとおり、5−フェニル−1H−インドール42は、Y. Yang et al., Heterocycles, 1992, 34, 1169が記載した手順に従って、ジオキサンのような適切な溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムのような触媒、及び炭酸ナトリウム又はカリウムのような塩基の存在下で、インドールボロン酸から製造することができる。フェニルインドールカルボン酸エステル44は、本明細書に記載されたとおりの適切な保護基、好ましくはtert−ブトキシカルボニルによるアミノ基の保護、tert−ブチルリチウムのような強塩基による脱プロトン化、カルボキシル化、及び窒素保護基の除去の後に製造することができる。窒素保護基の除去は、本明細書に記載されたとおりの手段によって実施することができる。保護基、及びその除去に適用できる手法の詳しい説明は、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley & Sons, New York, 1991に見出すことができる。たとえば、保護基がN−tert−ブトキシカルボニルであるときの脱プロトン化の方法は、適切な溶媒、又は適切な不活性有機溶媒の混合物中で、トリフルオロ酢酸又は塩酸を用いて実施することができる。2−(5−フェニルインドール−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸47は、先行スキームの手順に従って、式44の化合物の還元、アシル化及び加水分解の後に製造することができる。
スキーム9の例示的な製造は、例8に示される。
【0170】
スキーム10
スキーム10は、Aが単結合であり、mが1であり、n及びrが0であり、Bが−CH2−であり、R1及びR3がアリール、好ましくはフェニルであり、R2が、前記に定義されたとおり、ヘテロアリール、たとえばベンゾオキサゾール−2−イルである、式Iの化合物を製造する方法を記載する。
【0171】
【化32】
【0172】
一般的には反応スキーム10に示されたとおり、2−メチル−5−フェニルベンゾオキサゾール48は、四塩化炭素のような適切な溶媒中、たとえばアゾジイソブチロニトリル(AIBN)又は過酸化ベンゾイル、好ましくはAIBN、及びN−ブロモスクシンイミドの存在下で、ラジカル臭素化を受けて、式49の対応するブロモメチル誘導体を生じることができる。酢酸塩による臭化物の置き換えは、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、酢酸セシウムのような酢酸塩を用いて実施することができる。式50の化合物中のアセタートの除去は、メタノールのような適切な溶媒中、炭酸ナトリウム又はカリウムのような塩基、好ましくは炭酸カリウムを用いて実施して、式51のアルコールを得ることができる。式52のアリルエステルは、塩化メチレンのような適切な溶媒中でのカルボニルジイミダゾールとの反応、さらに塩化メチレンのような適切な溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下での、フェニルアラニンアリルエステルのトス塩(Waldman & Kunz, Liebigs Ann. Chem., 1983,1712の手順に従って製造)の付加によって製造することができる。式53の酸は、エタノール中、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム=クロリドのような適切な触媒の存在下での、約80℃での脱保護によって製造することができる。
スキーム10の例示的製造は、例9に示される。
【0173】
スキーム11
スキーム11は、Aが単結合であり、mが1であり、n及びrが0であり、Bが−CH2−であり、R1及びR3がアリール、好ましくはフェニルであり、R2がヘテロアリール、たとえばベンゾオキサゾール−5−イルであり、Alkがアルキルであり、Rが、前記に定義されたとおりのアリール環置換基である、式Iの化合物を製造する方法を記載する。
【0174】
【化33】
【0175】
一般的には反応スキーム11に示されたとおり、2−ベンジリデンアミノ−4−メチルフェノール54は、A.W. Baker, J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 1524が記載した手順に従って、メタノールのような適切な溶媒中で、2−アミノ−p−クレゾール及びベンズアルデヒドから製造することができる。5−メチル−2−フェニルベンゾオキサゾール55は、R. Varma et al., J. Heterocyclic Chem., 1998, 35, 1539が記載した手順に従って、ベンゼン又はトルエンのような適切な不活性溶媒、好ましくはトルエン中での、酢酸マンガン(III)二水和物による2−ベンジリデンアミノ−4−メチルフェノール54の環化によって製造することができる。メチル基のラジカル臭素化は、スキーム10に記載された手段を用いて、四塩化炭素のような適切な溶媒中、アゾジイソブチロニトリル(AIBN)又は過酸化ベンゾイル、好ましくはAIBN、及びN−ブロモスクシンイミドの存在下で実施して、5−ブロモメチル−2−フェニルベンゾオキサゾール56を得ることができる。式56の臭化物誘導体の置き換えは、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、酢酸カリウム又はセシウムのような酢酸塩、好ましくは酢酸セシウムを用いて実施し、次いで加水分解して、式58のアルコールを得ることができる。一般式58のアルコールの2−イソシアナト−3−フェニルプロピオナート5によるアシル化、次いで、前記スキーム中の手順による加水分解により、(R)−2−(2−フェニルベンゾオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸60を得ることができる。
スキーム11の例示的製造は、例10に示す。
【0176】
スキーム12
スキーム12は、Aが単結合であり、mが1であり、n及びrが0であり、Bが−CH2−であり、R1及びR3がピリジルであり、R2が、前記に定義されたとおりの(2−ヒドロキシメチル)ベンゾフラン−5−イルである、式Iの化合物を製造する方法を記載する。
【0177】
【化34】
【0178】
一般的にはスキーム12に示されたとおり、(5−ピリジン−3−イルベンゾフラン−2−イル)メタノール61は、化合物17についてのスキーム3の手順に従うが、ベンゼンボロン酸をジエチル3−ピリジルボランに置き換えて、製造することができる。ジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒中でのクロロギ酸4−ニトロフェニルによるアシル化により、5−ピリジン−3−イルベンゾフラン−2−イルメチル=p−ニトロフェニルカルボナート62を得ることができ、これを、DMFのような適切な不活性溶媒中で、2−アミノ−3−ピリジン−4−イルプロピオン酸メチルエステル(合成の方法は、化学文献、たとえばJ. Org. Chem., 1958, 23, 575に記載)及びDMAPで処理した後、加水分解すると、3−ピリジン−4−イル−2−(5−ピリジン−3−イルベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸63を得ることができる。
スキーム12の例示的製造は、例11に示される。
【0179】
スキーム13
スキーム13は、Aが単結合であり、mが1であり、n及びrが0であり、Bが−CH2−であり、R1及びR3がアリール、好ましくはフェニルであり、Alkがアルキルであり、R2が、前記に定義されたとおりの2,3−ジヒドロベンゾフラノール−5−イルである、式Iの化合物を製造する方法を記載する。
【0180】
【化35】
【0181】
一般的には反応スキーム13に示されたとおり、臭化アリルを、4−フェニルフェノール64と反応させて、アリルエーテル65を得て、これが、塩基性条件下でクライゼン転位を受けて、アリルアルコール66を製造することができる。過酢酸による処理は、2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イルアルコール67への環化を実施することができる。スキーム1〜5の手順に従って、2−イソシアナト−3−フェニルプロピオナート5による処理、及び加水分解により、式68の酸を得ることができる。
スキーム13の例示的製造は、例12に示される。
【0182】
スキーム14
スキーム14は、Aが−O(CH2)2−であり、mが1であり、n及びrが0であり、Bが−CH2−であり、R1、R2及びR3が、それぞれ、アリール、好ましくはフェニル又はフェニレンであり、Alkが、前記に定義されたとおりのアルキルである、式Iの化合物を製造する方法を記載する。
【0183】
【化36】
【0184】
一般的にはスキーム14に示されたとおり、4−ビニル安息香酸69は、Liebigs Ann. Chem., 1988, 559-563中の手順に従い、メタノール中で塩化チオニルでエステル化することができる。安息香酸ビニル70は、9−BBN又はBH3、好ましくは9−BBNでヒドロホウ素化した後、不活性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中でのアルカリ過酸化物による酸化によって、式71のアルコールを生じる。フェニルエーテル72への変換は、Synthesis, 1981, 1、又は J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1981, 1, 2328中の手順に従っての、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンの存在下での、フェノールの付加によって実施することができる。式72の安息香酸エステルの還元、式5のイソシアナートとの縮合、及び前記のスキームにおけるとおりの加水分解により、式73の化合物を得ることができる。
【0185】
スキーム15
スキーム15は、Aが単結合であり、mが1、2又は3であり、n及びrが0であり、Bが−CH2−であり、R1、R3が、アリール、好ましくはフェニルであり、R2が、前記に定義されたとおりのアリール又はヘテロアリールであり、Rが、前記に定義されたとおりのアリール環置換基であり、R4がテトラゾリルである、式Iの化合物を製造する方法を記載する。
【0186】
【化37】
【0187】
一般式200のクロロギ酸エステルは、THFのような適切な溶媒中、かつトリエチルアミンのような塩基の存在下で、2−アミノ−3−フェニルプロピオニトリル〔K. Moli et al., Tet. Letters, 1984, 25, 4583〕で処理することにより、一般式201の化合物を得ることができ、次いで、これを、O. W. Wottersdorf, J. Med. Chem., 1984, 27, 840の手順に従って、DMFのような溶媒中、塩化アンモニウムの存在下で、アジ化ナトリウムによってテトラゾリル化合物202へと変換することができる。
【0188】
本発明に記載されたもののような、IP受容体アンタゴニストは、好ましくは、in vivoでの抗炎症及び/又は鎮痛特性を保有する。従って、本発明に記載されたとおりの式Iの化合物は、哺乳動物、特にヒトにおいて、抗炎症及び/又は鎮痛剤として有用である。それらは、炎症痛、外科手術痛、内臓痛、歯科痛、月経前痛、中枢痛、火傷による疼痛、偏頭痛もしくは群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌疼痛、ウイルス、寄生生物又は細菌感染、外傷による損傷(骨折及びスポーツ損傷を包含する)後、ならびに過敏性腸管症候群のような機能性腸管疾患に関連する疼痛を包含するが、これらに限定されない、非常に様々な原因からの疼痛状態に効用がある。
【0189】
本発明の化合物は、細菌、真菌もしくはウイルス感染、慢性関節リウマチ、骨関節症、外科手術、膀胱感染もしくは特発性膀胱炎症、過使用、高齢、又は栄養欠乏、前立腺炎及び結膜炎を包含するが、これらに限定されない、様々な原因による炎症性状態にも効用がある。
【0190】
本発明の化合物は、膀胱出口閉塞、尿失禁、膀胱容量減少、排尿頻度、切迫失禁、ストレス失禁、膀胱活動亢進、良性前立腺肥大(BPH)、前立腺炎、排尿反射亢進、頻尿、夜尿症、尿切迫、過活動性膀胱、骨盤過敏症、切迫失禁、尿道炎、前立腺炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎及び特発性膀胱過敏症のような、膀胱出口閉塞及び尿失禁状態に関連する膀胱障害にも有用である。
【0191】
本発明の化合物は、敗血症性ショックに関連する低血圧のような低血圧性血管疾患の処置にも有用である。
【0192】
加えて、本発明の化合物は、アレルギー及び喘息のような呼吸器系疾患の処置にも有用である。
【0193】
これら及びその他の処置のための使用は、たとえば、Goodman & Gillman's, The Pharmacological Basisi of Therapeutics, 9版,McGraw-Hill, New York, 1996、第26章601〜616ページ;及び Coleman, R. A., Pharmacological Reviews, 1994, 46, 205-229に記載されている。
【0194】
意図される標的とのこれらの化合物の結合親和性を、例23に詳述されるとおり、in vitroヒト血小板IP受容体結合アッセーで測定した。好適な化合物は、このアッセーでは、6.0〜8.7の範囲のpKiを有する。
【0195】
下表に、本発明の特定のいくつかの化合物のin vitroヒト血小板IP受容体結合データの例を示す:
【0196】
【表1】
【0197】
本発明の化合物の抗炎症/鎮痛活性を、それぞれ、例24、25及び29に詳述されるとおり、ラットカラゲナン足裏アッセー、ラット完全フロイントアジュバント誘導アッセー及びカルバプロスタサイクリン誘導苦悶(writhing)試験によって検定した。本発明の膀胱収縮の阻害は、それぞれ例26及び27に詳述したように、「ラットにおける定容膀胱拡張によって誘導される膀胱収縮の阻害」、及び「ラットにおける容積誘導性収縮の阻害」のようなin vivoアッセーによって検定し得る。敗血症性ショックの阻害における活性は、例28に詳述されるとおり、「ラットにおける内毒素誘導性低血圧の逆転アッセー」のようなin vivoアッセーによって検定し得る。
【0198】
本発明は、本発明の少なくとも1種類の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、あるいは製薬上許容され得るその塩もしくは溶媒和物を、製薬上許容され得る少なくとも1種類の担体、及び場合によりその他の治療及び/又は予防成分とともに含む、医薬組成物を包含する。
【0199】
一般的には、本発明の化合物は、類似の効用に役立つ薬剤に対して許容された投与形態のいずれかによって、治療有効量で投与される。適切な投与量範囲は、処置しようとする疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的健康度、用いる化合物の力価、投与経路及び形態、投与の適応症、ならびに担当する医師の選択及び経験のような数多くの要因に応じて、代表的には1日1〜500mg、好ましくは1日1〜100mg、最も好ましくは1日1〜30mgにわたる。そのような疾患を処置する当業者ならば、不当に実験を重ねることなく、個人の知識、及び本願の開示を頼りに、与えられた疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確認することができよう。一般的には、本発明の化合物は、経口(口腔及び舌下を包含する)、経直腸、経鼻、局所、経肺、経膣又は非経口(筋内、動脈内、鞘内、皮下及び静脈内を包含する)投与に適したもの、又は吸入もしくは吹入による投与に適した形態を包含する、医薬配合物として投与されることになる。好適な投与方式は、一般的には、苦痛の程度に従って調整することができる、好都合な日次投与量方式(daily dosage regimen)を用いた、経口投与である。
【0200】
本発明の化合物は、慣用の1種類又はそれ以上の添加剤、担体又は希釈剤とともに、医薬組成物及び単位投与量の形態にすることができる。医薬組成物及び単位投与量形態は、追加の活性化合物もしくは要素を伴ってか、又は伴わずに、慣用の比率での慣用の成分で構成されてよく、単位投与剤型は、適切な有効量の活性成分等価体を含有してもよく、意図された1日当たりの投与量範囲を用いることができる。医薬組成物は、固体、たとえば錠剤もしくは充填カプセル剤、半固形物、粉剤、徐放性配合物としてか、又は液体、たとえば液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、もしくは経口的使用のための充填カプセル剤としてか;あるいは経直腸もしくは経膣投与のための坐剤の形態でか、又は非経口的使用のための無菌注射用液剤の形態で用いてよい。したがって、1錠あたり約1mg、又はより幅広くは約0.01〜約100mgの活性成分を含有する配合物が、適切な代表的単位投与剤型である。
【0201】
本発明の化合物は、非常に様々な経口投与剤型に処方することができる。医薬組成物及び投与剤型は、本発明の化合物、又は製薬上許容され得るその塩を活性成分として含んでよい。製薬上許容され得る担体は、固体又は液体のいずれでもよい。固体形態の製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を包含する。固体の担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又は封入材料として作用してもよい、1種類又はそれ以上の物質であってよい。粉剤では、担体は、一般的には、微細に分割された活性成分との混合物である、微細に分割された固体である。錠剤では、活性成分は、一般的には、必要な結合能を有する担体と、適切な比率で混合され、望みの形状及び大きさに圧縮される。粉剤及び錠剤は、好ましくは、約1〜約70%の活性化合物を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点の蝋、カカオバターなどを包含するが、これらに限定されない。用語「製剤」は、活性化合物と、担体としての封入材料との配合物を包含するものとし、該材料は、活性成分が、担体を伴ってか、又は伴わずに、それと結び付いた担体によって包囲される、カプセルを与える。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が包含される。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適した固体形態であることができる。
【0202】
経口投与に適したその他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を包含する液体形態の製剤、又は使用の直前に液体形態の製剤に転換することが意図される固体形態の製剤を包含する。乳剤は、液剤として、たとえばプロピレングリコール水溶液として調製するか、又はたとえばレシチン、ソルビタン=モノオレアートもしくはアラビアゴムのような乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、香味剤、安定剤及び増粘剤を加えることによって調製することができる。水性懸濁剤は、微細に分割された活性成分を、粘稠な材料、たとえば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムその他の周知の懸濁化剤とともに、水中に分散させることによって調製することができる。固体形態の製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を包含し、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝液、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを包含する。
【0203】
本発明の化合物は、非経口投与(たとえば、注射、たとえばボラス注射、又は連続注入による)向けに配合してもよく、アンプル、充填済み注射器、小容量輸液としてか、又は防腐剤を加えた多回投与容器として供してもよい。該組成物は、懸濁剤、液剤、油性もしくは水性賦形剤中の乳剤、たとえば水性ポリエチレングリコール中の液剤のような形態をなしてもよい。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶剤もしくは賦形剤の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油(たとえばオリーブ油)、及び注射用有機エステル(たとえばオレイン酸エチル)を包含し、保存剤、湿潤剤、乳化もしくは懸濁化剤、安定剤及び/又は分散剤のような配合用薬剤を含有してよい。これに代えて、活性成分は、適切な賦形剤、たとえば無菌の、発熱性物質を含まない水とともに使用の前に構成するために、無菌固体の無菌単離か、又は溶液からの凍結乾燥によって得られる、粉剤形態をなしてもよい。
【0204】
本発明の化合物は、表皮への局所投与向けに、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤としてか、又は経皮パッチとして配合してもよい。軟膏剤及びクリーム剤は、たとえば、水又は油性基剤とともに、適切な増粘剤及び/又はゲル化剤を加えて、配合してよい。ローション剤は、水又は油性基剤とともに配合してよく、一般的には、1種類又はそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤もしくは着色剤も含有すると思われる。口内の局所投与に適した配合物は、香味付けした基剤、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガカント中に活性成分を含む、トローチ剤;ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含む、トローチ剤;ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む、口内洗剤を包含する。
【0205】
本発明の化合物は、坐剤としての投与向けに配合してもよい。低融点の蝋、たとえば脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物を、初めに融解させ、たとえば攪拌によって、活性成分を均一に分散させる。次いで、融解した均一な混合物を、好都合な大きさの型に注入し、冷却させて固化させる。
【0206】
本発明の化合物は、経膣投与向けに配合してもよい。活性成分に加えて、適切であることが当技術に公知であるような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、泡沫剤又は噴霧剤がある。
【0207】
本発明の化合物は、経鼻投与向けに配合してもよい。液剤又は懸濁液を、慣用の手段、たとえば、滴下装置、ピペット又はスプレーによって、鼻腔に直接適用する。この配合物は、単回又は多回投与形態で供してよい。滴下装置又はピペットの後者の場合、これは、適切な、所定量の溶液又は懸濁液を投与する患者によって達成されてよい。スプレーの場合は、これは、たとえば、計量噴霧式スプレーポンプを用いて達成してよい。
【0208】
本発明の化合物は、特に気道への、また鼻内投与を包含する、エアゾル投与向けに配合してもよい。本化合物は、一般的には、たとえば5ミクロン又はそれ以下のオーダーの、小さい粒径を有すると思われる。そのような粒径は、当技術に公知の手段によって、たとえば微粒子化によって達成してよい。活性成分は、クロロフルオロカーボン(CFC)、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素その他の適切な気体のような、適切な噴射剤を用いた、加圧パックとして供される。エアゾルは、好都合には、レシチンのような界面活性剤も含有する。薬物の用量は、計量弁によって制御してよい。これに代えて、活性成分を、乾燥粉末、たとえば乳糖、澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような澱粉誘導体、及びポリビニルピロリジン(PVP)のような、適切な粉末基剤中の該化合物の粉末混合物の形態で供してもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成することになる。この粉剤組成物は、たとえば、たとえばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、又はブリスターパック内の単位投与剤型で供してよく、散剤は、吸入器を用いて、ここから投与することができる。
【0209】
本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置に配合することもできる。これらの送達系は、化合物の徐放が必要なとき、及び治療法と患者のコンプライアンスが決定的なときに好都合である。経皮送達系内の化合物は、しばしば、皮膚−接着性固体支持体に付着する。問題の化合物は、浸透促進剤、たとえばアゾン(1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン)と組み合わせることもできる。徐放送達系は、外科手術又は注入によって、皮下層に皮下挿入する。皮下インプラントは、該化合物を脂溶性の膜、たとえばシリコーンゴム、又は生物分解性重合体、たとえばポリアクチック酸(polyactic acid)内に封入する。
【0210】
医薬製剤は、好ましくは、単位投与剤型で存在する。そのような剤型では、製剤を、適量の活性成分を含有する単位投与量に細分する。単位投与剤型は、包装済み製剤であることもできて、パッケージは、不連続量の製剤、たとえばパケット化錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル内の散剤を含有する。また、単位投与剤型は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくはトローチ剤それ自体であることができるか、又は適切な数の、包装された形態でのこれらのいずれかであることができる。
【0211】
その他の適切な製剤担体、及びその配合物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, ed.: E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19版,Easton, Pennsylvania に記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬配合物は、例8〜15に記載される。
【0212】
実施例
下記の製剤及び例は、当業者が本発明をより明瞭に理解し、実施するのを可能にするために示される。それらは、本発明の対象範囲を限定すると見なしてはならず、それを例示かつ代表するにすぎないと見なさなければならない。
【0213】
用いられる数字(たとえば量、温度等々)に関しては、精度を確保するための努力がなされているが、いくつかの実験的な誤差及び偏差は、当然、たとえば較正、端数処理などのような差について、かつそのために許容されなければならない。
【0214】
実施例1
(R)−2−(4−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸7
【0215】
【化38】
【0216】
一般スキーム1に従って、以下は式I(式中、R1、R2及びR3はそれぞれフェニルであり、Aは−OCH2−であり、Bは−CH2−であり、mは1であり、n及びrは0である)の化合物の調製である。
【0217】
工程1:
4−フェノキシメチル安息香酸3
フェノール2(4.706g、50.0mmol)及びKOH(6.172g、110mmol)をジメチルスルホキシド(DMSO)(250ml)中で化合させた。4−クロロメチル安息香酸1(8.530g、50mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。次に混合物をH2O中に注ぎ、濃HClで酸性化した。次に溶液を抽出し、濃縮して固体を得た。固体を重炭酸ナトリウム水溶液中に溶解させ、次いで酢酸エチルで洗浄した。次に水性混合物を希HClで酸性化し、生じた沈殿物を濾過及び乾燥させて、約3.7gの4−フェノキシメチル安息香酸3を得た。
【0218】
工程2:
4−フェノキシメチルフェニルメタノール4
4−フェノキシメチル安息香酸3(3.424g、15.0mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(50ml)に溶解させ、0℃まで冷却した。THF(33ml、33.0mmol)中のボランの溶液を0℃で滴下して加えた。次に溶液を室温まで加温して、一晩攪拌した。次に混合物を水でクエンチし、NaOH水溶液を加え、30分間攪拌した。次に溶液を希HClで酸性化し、抽出した。抽出物を乾燥、濃縮し、クロマトグラフィーで精製して、約2.9gの結晶性4−フェノキシメチルフェニルメタノール4を得た。
【0219】
工程3:
(R)−2−(4−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル6
(R)−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩(6.5g、30mmol)を塩化メチレンに溶解させ、0℃まで冷却した。ホスゲン(2Mトルエン溶液、21.0ml、42.0mmol)を加え、次にピリジン(9.0ml、111mmol)を加えた。混合物を室温まで加温して、3時間攪拌した。次に混合物を希HCl中に注いだ。層を分離した。有機抽出物を洗浄、乾燥及び濃縮して、約5.8gの透明油として(R)−2−イソシアナト−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル5を得た。4−フェノキシメチルフェニルメタノール4(0.857g、4.0mmol)、(R)−2−イソシアナト−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル5(1.026g、5.0mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(10mg)を合わせて、溶融するまで加熱し、20分間攪拌した。冷却した直後に、残渣をクロマトグラフィーで精製して、約1.6gの(R)−2−(4−フェノキシメチルベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル6を得た。
【0220】
工程4:
(R)−2−(4−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸7
(R)−2−(4−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル6(1.605g、3.83mmol)を室温でメタノール(40ml)に溶解させた。次に15mlのH2O中のLiOHの溶液(177mg、4.21mmol)を加え、混合物を一晩攪拌した。混合物をH2O(50ml)によって希釈した。メタノールを次に真空中で除去した。水性残渣を4.5N HClによって酸性化すると沈殿が生じ、これを濾過及び乾燥した。再結晶により、約1.2gの(R)−2−(4−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸7(融点115.9〜116.7℃)を得た。
【0221】
同様に、工程1でフェノール2を適切な置換フェノールに代えて、以下の化合物を得た。
2−〔4−(2−メトキシ−フェノキシメチル)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、74、融点92.6〜93.5℃;
2−〔4−(2−フルオロ−フェノキシメチル)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、75、融点114.0〜117.0℃;
2−〔4−(3−フルオロ−フェノキシメチル)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、76、融点107.9〜110.0℃;
(R)−2−〔4−(3−メタンスルホニルアミノ−フェノキシメチル)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、77、融点161.9〜164.9℃;
(R)−2−〔4−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−フェノキシメチル)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、78、融点96.6〜98.6℃;
(R)−2−〔4−(3−アセチルアミノ−フェノキシメチル)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、79、融点190.3〜193.5℃;
(R)−2−〔4−(3−ニトロ−フェノキシメチル)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、80、融点160.8〜161.7℃;及び
(R)−3−フェニル−2−(4−{3−〔(1−フェニル−メタノイル)−アミノ〕−フェノキシメチル}−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸、81、融点161.9〜163.7℃。
【0222】
同様に、工程1のフェノール2をチオフェノールに代えて、3−フェニル−2−(4−フェニルスルファニルメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸、82a(融点113.3〜114.1℃)を得た。
【0223】
同様に、工程1の4−クロロメチル安息香酸1を3−フルオロ−4−ブロモメチル安息香酸(J. Med. Chem., 1992, 35, 877〜885の手順で述べられているように、四塩化炭素中でAIBN及びN−ブロモスクシンイミドを用いた臭素化によって、3−フルオロ−4−メチル安息香酸より調製)に代えて、2−(3−フルオロ−4−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸、82b(融点104.2〜104.7℃)を得た。
【0224】
同様に、工程3の(R)−2−イソシアナト−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル5を適切なイソシアナトプロピオン酸誘導体に代えて、以下の化合物が調製できる。
(R)−2−イソシアナト−3−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルにより3−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル)−2−(4−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸83(融点129.7〜130.3℃)を得た;及び
(R)−2−イソシアナト−3−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸メチルエステルにより(R)−3−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−(4−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸170(融点79.9〜82.6℃)を得た。
【0225】
実施例2
(R)−2−(4−フェネチルオキシベンジルオキシ−カルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸13
【0226】
【化39】
【0227】
一般スキーム2に従って、以下は式I(式中、R1、R2及びR3はそれぞれフェニルであり、Aは−(CH2)2O−であり、Bは−CH2−であり、mは1であり、n及びrは0である)の化合物の調製である。
【0228】
工程1:
4−フェネチルオキシ安息香酸メチルエステル10
NaH(60%)(4.400g、120.0mmol)を、新たに蒸留して0℃に冷却したTHFに加え、次に4−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル9(15.215g、100.0mmol)を加えた。H2の生成が停止した後、ジメチルホルムアミド(DMF)(20ml)を加えて、濁った溶液が透明になったら、続いて臭化フェネチル8(16.39ml、120.0mmol)を加え、混合物を80℃で24時間攪拌した。冷却した直後に、混合物をH2Oに注いで抽出した。有機抽出物を合わせ、洗浄、乾燥及び蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製して、約7.6gの4−フェネチルオキシ安息香酸メチルエステル10を得た。
【0229】
工程2:
(4−フェネチルオキシフェニル)メタノール11
4−フェネチルオキシ安息香酸メチルエステル10(7.66g、29.89mmol)をジエチルエーテルに溶解させ、0℃まで冷却した。LiAlH4をゆっくりと加え、0℃で3時間攪拌した。混合物をH2Oでクエンチした。3N NaOHを加えた後、混合物を30分間攪拌した。次に混合物を4.5N HClで酸性化し、抽出、乾燥し、真空中で濃縮して、約6.7gの結晶性(4−フェネチルオキシフェニル)メタノール11を得た。
【0230】
工程3:
(R)−2−(4−フェネチルオキシベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル12
(4−フェネチルオキシフェニル)メタノール11(1.141g、5.0mmol)、(R)−2−イソシアナト−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル5(1.036g、5.0mmol)及びDMAP(10mg)を合わせて、溶融するまで加熱し、20分間攪拌した。冷却した直後に、残渣をクロマトグラフィーで精製して、約2.1gの(R)−2−(4−フェネチルオキシベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル12を得た。
【0231】
工程4:
(R)−2−(4−フェネチルオキシベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸13
(R)−2−(4−フェネチルオキシベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル12(2.106g、4.85mmol)を室温でメタノール(75ml)に溶解させた。次に20mlのH2O中のLiOH(244mg、5.83mmol)の溶液を加え、混合物を一晩攪拌した。混合物をH2O(100ml)によって希釈した。次にメタノールを真空中で除去した。水性残渣をジエチルエーテルで洗浄し、4.5N HClによって酸性化した。次に水性混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を熱ジエチルエーテルに溶解させた。やや過剰のt−ブチルアミンを加えた。混合物を沸騰するまで再度加熱し、次に結晶が生成するまで放置した。冷却した直後に結晶を濾過し、乾燥させて、約1.9gの(R)−2−(4−フェネチルオキシベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸13のt−ブチルアミン塩(融点155.6〜157.0℃)を得た。
【0232】
同様に、工程3及び4に従い、(4−フェネチルオキシフェニル)メタノール11を他の適切なアリールアルコキシフェニルメタノールに代えて、以下の化合物を得た。
2−(4−ベンジルオキシベンジルカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸、84、融点118.3〜119.9℃;
2−〔4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、85、融点134.0−138.0℃;
2−(4−フェネチルオキシ−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸86、融点96.9〜97.4℃;及び
(R)−3−フェニル−2−〔4−(3−フェニル−プロポキシ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸 87、融点105.6〜106.5℃。
【0233】
同様に、工程1の臭化フェネチル8を適切な臭化物に代えて、以下の化合物を得た。
6−ブロモメチル−1H−インドールにより2−{2−ヒドロキシ−2−〔4−(1H−インドール−4−イルメトキシ)−フェニル〕−エタノイルアミノ}−3−フェニル−プロピオン酸88(融点178〜181℃)を得た;
(2−ブロモエトキシ)−ベンゼンにより(R)−2−〔4−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸89(融点130.0〜131.3℃)を得た。
【0234】
同様に、工程1の臭化フェネチル8を臭化ベンジルに代え、工程1の4−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル9を4−ヒドロキシメチル安息香酸メチルエステルに代えて、2−(4−ベンジルオキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸90(融点78.3〜79.9℃)を得た。
【0235】
同様に、工程3及び4に従い、(4−フェネチルオキシフェニル)メタノール11をN−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−ベンズアミド(塩化ベンゾイルをピリジン中の4−アミノベンジルアルコールに加え、室温で4時間攪拌して調製)に代えて、2−(4−ベンゾイルアミノ−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸181(融点196.9〜198.1℃)を得た。
【0236】
実施例3
(R)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸19
【0237】
【化40】
【0238】
一般スキーム3に従って、以下は式I(式中、R1はフェニルであり、R2はベンゾフラニルであり、R3はフェニルであり、Aは単結合であり、Bは−CH2−であり、mは1であり、n及びrは0である)の化合物の調製である。
【0239】
工程1:
5−ブロモ−ベンゾフラン−2−カルボン酸エチル15
5−ブロモサリチルアルデヒド14(10g、50mmol)、ジエチルブロモマロナート(13.1g、55mol)、炭酸カリウム(6.9g、50mmol)及び2−ブタノン(80ml)の混合物を90℃で16時間攪拌した。溶媒を減圧下、45℃で除去し、残渣を1M HClによって酸性化し、抽出、洗浄、乾燥及び蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製して、約3.6gの5−ブロモ−ベンゾフラン−2−カルボン酸エチル15(融点59〜60℃)を得た。
【0240】
工程2:
5−フェニル−ベンゾフラン−2−カルボン酸16
水(25ml)中の5−ブロモ−ベンゾフラン−2−カルボン酸エチル15(2.5g、9.3mmol)、ベンゼンボロン酸(1.25g、10.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(118mg)、炭酸ナトリウム(3.25g、30.6mmol)及びジオキサン(25ml)の混合物をアルゴン雰囲気下で攪拌して、100℃まで16時間攪拌した。白色の均質な塊を1M HClによって酸性化し、抽出、洗浄、乾燥及び蒸発させ、約2.2gの5−フェニル−ベンゾフラン−2−カルボン酸16(融点218〜220℃)を得た。
【0241】
工程3:
2−ヒドロキシメチル−5−フェニル−ベンゾフラン17
5−フェニル−ベンゾフラン−2−カルボン酸16(2.1g、8.8mmol)をTHF(50ml)に溶解させた溶液を氷浴中で5℃まで冷却し、LiAlH4(0.67g、17.6mmol)を数回に分けて加え、室温で1.5時間攪拌した。1M HClを加えて過剰な試薬を分解し、酸性化した混合物を酢酸エチルによって抽出し、洗浄、乾燥及び蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、約1.22gの2−ヒドロキシメチル−5−フェニル−ベンゾフラン17(融点134〜135℃)を得た。
【0242】
工程4:
(R)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル18
2−ヒドロキシメチル−5−フェニル−ベンゾフラン17(1.20g、5.85mmol)、(R)−2−イソシアナト−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル5(1.2g、5.9mmol)、トリエチルアミン(1.7ml)及びTHF(30ml)の混合物を窒素雰囲気下で50℃まで6時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製し、約1.6gの(R)−2−(フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル18(融点85〜86℃)を得た。
【0243】
工程5:
(R)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸19
メタノール(30ml)中の(R)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル18(1.39g、3.24mmol)の溶液を、水(2ml)中の水酸化リチウム一水和物(149mg、3.56mmol)の溶液によって処理し、50℃まで3時間加熱した。次に室温まで冷却し、1M HClによって酸性化し、酢酸エチルによって抽出し、分離、洗浄、乾燥及び蒸発させた。残渣を結晶化して、1.13gの(R)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸19(融点154〜156℃)を得た。
【0244】
同様に、工程2のベンゼンボロン酸を適切な置換ベンゼンボロン酸に代えて、以下の化合物を得た。
(R)−2−〔5−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、91、融点(0.5 H2Oについて)129.5〜131.5℃;(R)−2−〔5−(4−メトキシ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、92、融点(1 H2Oについて)132〜156.1℃;(R)−2−〔5−(3−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、93、融点(0.5 H2Oについて)110.4〜119℃;
(R)−2−〔5−(4−クロロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、94、融点(0.2 H2Oについて)129.5〜144℃;
(R)−2−〔5−(4−メチル−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、95、融点(0.2 H2Oについて)151〜154℃;
(R)−2−〔5−(3−シアノ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、96、融点(0.2 H2Oについて)64〜68.5℃;
(R)−2−(5−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸、97、融点(0.66 H2Oについて)125〜131℃;
(R)−2−〔5−(2−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、98、融点(0.5 H2O)97.1〜100.8℃;
(R)−2−〔5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、99、融点163〜167℃;
(R)−2−〔5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、100、融点159〜160℃;
(R)−2−(5−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−4−イル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸、102、融点191〜192℃;
(R)−2−〔5−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、103、融点89.4〜92.6℃;及び
(R)−2−〔5−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、104、融点98.9〜101.7℃。
【0245】
同様に工程4の(R)−2−イソシアナト−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステルを適切なイソシアナト誘導体に代えて以下の化合物を得た。
(R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−(5−フェニルベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸、105、融点(0.3 H2Oについて)131.5〜135℃;
(R)−3−(4−クロロ−フェニル)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸、106、融点151〜157℃;
(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸、107、融点136〜140℃;
3−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸、171、融点105〜108℃;
(R)−3−(3−フルオロ−フェニル)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸、108、融点141.4〜142.3℃;及び
4−フェニル−3−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−酪酸、110、融点168.0〜169.8℃。(本調製で用いたイソシアナト誘導体は、J. Med. Chem., 1994, 37 (20), 3247の手順に従い、ベンジル3−ケト−4−フェニルブチラートから開始して合成されたアミノエステルから調製できる)。
【0246】
同様に、工程2のベンゼンボロン酸を他の置換ベンゼンボロン酸に代え、工程4の(R)−2−イソシアナト−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル5を適切なイソシアナト誘導体に代えて、以下の化合物を得た。
(R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−〔5−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸、111、融点(1 H2Oについて)158〜162℃;
(R)−2−〔5−(3−シアノ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、112、融点(0.2 H2O)84〜87.5℃;
(S)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−〔5−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸、113、融点148.3〜157.0℃;
(R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−〔5−(2−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸、114、融点105.2〜110.2℃;
(R)−2−〔5−(2−クロロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、115、融点86.7〜100.1℃;
(R)−2−(5−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、116、融点132〜134.5℃;
(R)−2−〔5−(4−tert−ブチル−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸117、融点114.3〜124.6℃;
(R)−3−(4−クロロ−フェニル)−2−〔5−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸、118、融点130〜154.5℃;
(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−2−〔5−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸、119、融点150.6〜160℃;
(R)−3−(3−フルオロ−フェニル)−2−〔5−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸、120、融点81.7〜82.9℃;
(R)−2−〔5−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、121、融点98〜101℃;
(R)−2−〔5−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、122、融点97〜99.1℃;
2−〔5−(3,5−ジクロロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、177、融点101.1〜103.2℃;及び
(R)−2−〔5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、123、融点174〜175℃。
【0247】
同様に、工程4の2−ヒドロキシメチル−5−フェニル−ベンゾフラン17を適切なメタノールに代えて、以下の化合物を得た。
〔5−(4−メトキシ−フェニル)−フラン−3−イル〕−メタノールにより2−〔5−(4−メトキシ−フェニル)−フラン−3−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸126を得た。C22H21NO6の計算値:C 66.83; H 5.35; N 3.54。実測値:C 66.69; H 5.33; N 3.73;
(5−p−トリル−フラン−3−イル)−メタノールにより3−フェニル−2−(5−p−トリル−フラン−3−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸127(融点67.7〜68.2℃)を得た;
2−ヒドロキシエチル−5−フェニル−ベンゾフラン(下記のように調製された)により(S)−3−フェニル−2−〔2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イル)−エトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸128(融点170.9〜171.9℃)を得た;
2−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルメタノール、(EP 260744に記載されているように)により(R)−3−フェニル−2−(2−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸129(融点165〜215℃)を得た;
1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルメタノール(DE 26 41 060に記載されているように対応する酸の還元によって調製された)により(R)−2−(1−メチル−2−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸130(融点176〜177℃)を得た;
(2−フェニル−キノリン−7−イル)−メタノール(酢酸セシウムを用いた酢酸塩への変換に続いて、水酸化ナトリウムを用いて加水分解した後に、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 1243に記載されているように、臭化物から調製)により(R)−3−フェニル−2−(2−フェニル−キノリン−6−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸131(融点190〜191℃)を得た。
Tetrahedron Letters, 1997, 38, 2707に記載されているように酸を還元して調製した(2−フェニル−3H−インドール−6−イル)−メタノールにより(R)−3−フェニル−2−(2−フェニル−1H−インドール−5−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸132(融点176〜177℃)を得た。
〔4−((E)−スチリル)−フェニル〕−メタノールにより3−フェニル−2−〔4−((E)−スチリル)−ベンジルオキシカルボニル−アミノ〕−プロピオン酸133(融点165.0〜168.5℃)を得た;
5−ベンジル−2−ヒドロキシメチルベンゾフランにより(R)−2−(5−ベンジル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸134(融点159.4〜160.1℃)、及び(R)−2−(5−ベンジル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸135(融点177.3〜133.9℃)を得た;
3−ヒドロキシメチル−6−フェニル−ベンゾフラン(下記のように調製された)により2−(5−フェニル−ベンゾフラン−3−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸172(融点177.6〜178.6℃)を得た;及び
5−ベンゾイル−2−ヒドロキシメチルベンゾフランにより(R)−3−フェニル−2−〔5−(1−フェニル−メタノイル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸136(融点136.3〜138.6℃)を得た。
【0248】
式17の化合物の別の合成
2−ヒドロキシエチル−5−フェニル−ベンゾフランの調製
40mlのDMF中の2.00g(6.75mmol)の4−ヒドロキシ−3−ヨードビフェニル、2.36g(33.7mmol)の3−ブチン−1−オール、64mg(0.34mmol)、237mg(0.34mmol)のジクロロビス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)及び7.78g(67.5mmol)のテトラメチルグアニジンの混合物を、周囲温度で窒素雰囲気下で18時間攪拌した。反応混合物を高真空下で蒸発させてDMFを除去した。4%EtOAcヘキサン溶液を溶出液として用いて、残渣をシリカによるクロマトグラフィーにかけた。これによって、1.15gの2−ヒドロキシエチル−5−フェニル−ベンゾフランを得た。
【0249】
同様に、J. Org. Chem. 1981, 46 (22), 4535の手順に従って4−ベンジル−フェノールより調製した3−ヨード−4−ヒドロキシ−ジフェニルメタン及びプロパルギルアルコールにより、5−ベンジル−2−ヒドロキシメチルベンゾフランを得て、J. Org. Chem. 1999, 64 (20), 7312の手順に従って4−ヒドロキシ−ベンゾフェノンより調製した4−ヒドロキシ−3−ヨードベンゾフェノン及びプロパルギルアルコールにより、5−ベンゾイル−2−ヒドロキシメチルベンゾフランを得た。
【0250】
3−ヒドロキシメチル−6−フェニル−ベンゾフランの調製
3−フェニルフェノール(5.0g、29.4mmol)、ヨウ化ナトリウム(4.40g、29.4mmol)及び水酸化ナトリウム(1.17g、29.4mmol)の溶液を窒素雰囲気下で0〜5℃まで冷却した。次亜塩素酸ナトリウムの溶液(42gの5.25%溶液、〜29.4mmol)を1.25時間滴下した。加えた後、混合物を冷所でさらに1時間攪拌した。32mlの10%Na2S2O3溶液を加えて反応をクエンチし、次いで2N HCl溶液で酸性化した。
【0251】
分離した油を塩化メチレン(〜50ml)中に取り、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて7.98gの粗物質を得て、これをシリカによるクロマトグラフィーにかけて、CH2Cl2:ヘキサン(1:2)で溶出させた。これによって、1.91g(22%)の3−ヒドロキシ−4−ヨードビフェニルを白色固体として得た。
【0252】
20mlDMF中の3−ヒドロキシ−4−ヨードビフェニル(1.91g、6.45mmol)、3−O−ビス(TBS)プロピノール(2.20g、7.75mmol)、LiCl(273mg、6.45mmol)、炭酸ナトリウム(3.41g、32.25mmol)及びPd(OAc)2(73mg、0.32mmol)の溶液を真空にして、アルゴンで3回洗浄し、次に油浴で100℃で5時間半加熱した。
【0253】
反応混合物を室温まで冷却し、水(50mL)とヘキサン(50mL)に注いだ。混合物を濾過して、不溶物を除去した。ヘキサン層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカによるクロマトグラフィーにかけて、ヘキサン中10%CH2Cl2で溶出させた。これによって、1.39g(47%)の2−TBS−3−(TBSオキシメチル)−6−フェニルベンゾフランを淡黄色油として得た。
【0254】
上記のビス−保護ベンゾフラン(1.38g、3.0mmol)、フッ化カリウム二水和物(602mg、6.4mmol)及び塩化ベンジルトリメチルアンモニウム(764mg、3.3mmol)をアセトニトリル(25ml)中で合わせ、窒素雰囲気下、還流下で4時間加熱した。反応混合物を蒸発させて、残渣をシリカによるクロマトグラフィーにかけて、EtOAc:ヘキサン(1:2)で溶出させた。これにより、402mg(58%)の3−ヒドロキシメチル−6−フェニルベンゾフランを白色固体として得た。
【0255】
実施例4
(R)−2−(5−チオフェン−3−イル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸24
【0256】
【化41】
【0257】
一般スキーム4に従って、以下は式I(式中、R1はチオフェニルであり、R2はベンゾフラニルであり、R3はフェニルであり、Aは単結合であり、Bは−CH2−であり、mは1であり、n及びrは0である)の化合物の調製である。
【0258】
工程1:
5−チオフェン−3−イル−ベンゾフラン−2−カルボン酸21
水(10ml)中の5−ブロモベンゾフラン−2−カルボン酸エチル15(1.0g、3mmol)、3−チオフェンボロン酸(0.52g、4.1mol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(47mg)、炭酸ナトリウム(1.30g、12.3mmol)及びジオキサン(10ml)の混合物をアルゴン雰囲気下で攪拌し、100℃まで24時間攪拌した。混合物を冷却し、1M HClによって酸性化し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥及び蒸発させて、約0.88gの5−チオフェン−3−イル−ベンゾフラン−2−カルボン酸21(融点215〜220℃)を得た。
【0259】
工程2:
2−ヒドロキシメチル−5−チオフェン−3−イル−ベンゾフラン22
THF(30ml)に溶解させた5−チオフェン−3−イル−ベンゾフラン−2−カルボン酸21(0.84g、3.4mmol)の溶液を5℃まで冷却し、LiAlH4(0.26g、6.9mmol)を数回に分けて加えた。次に溶液を周囲温度で2時間攪拌した。1M HClを加えた後、混合物を抽出し、洗浄、乾燥、蒸発させて、残渣をクロマトグラフィーで精製して、約0.368gの2−ヒドロキシメチル−5−チオフェン−3−イル−ベンゾフラン22(融点122〜124℃)を得た。
【0260】
工程3:
(R)−2−(5−チオフェン−3−イル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル23
2−ヒドロキシメチル−5−チオフェン−3−イル−ベンゾフラン22(0.31g、1.35mmol)、(R)−2−イソシアナト−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル5(0.33g、1.6mmol)、トリエチルアミン(0.43ml)及びTHF(25ml)の混合物を、窒素雰囲気下で50℃まで14時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製して、約0.28gの(R)−2−(5−チオフェン−3−イル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル23(融点105〜106℃)を得た。
【0261】
工程4:
(R)−2−(5−チオフェン−3−イル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸24
メタノール(10ml)中の(R)−2(5−チオフェン−3−イル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル23(0.23g、0.54mmol)の溶液を、水(1ml)中の水酸化リチウム一水和物(25mg、0.59mmol)の溶液によって処理し、50℃まで4時間加熱し、冷却して、1M HClによって酸性化し、蒸発させて、酢酸エチルと1M HClで分配し、分離し、洗浄、乾燥及び蒸発させた。残渣を結晶化させて、約0.15gの(R)−2−(5−チオフェン−3−イル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸24(融点169〜170℃)を得た。
【0262】
同様に、工程1のチオフェンボロン酸を適切なヘテロアリールボロン酸に代えて、以下の化合物を調製した。
インドール−4−ボロン酸により(R)−2−〔5−(1H−インドール−4−イル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸137(融点(ジシクロヘキシルアミン塩として)100〜106℃)を得た;
インドール−5−ボロン酸により(R)−2−〔5−(1H−インドール−5−イル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸138(融点90〜95℃)を得た;
ピリジン−4−ボロン酸により3−フェニル−2−(5−ピリジン−4−イル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸174(融点119〜121℃)を得た;
ピリミジン−5−ボロン酸(Chem. Scripia, 1986, 26, 305の手順に従って調製)により3−フェニル−2−(5−ピリミジン−5−イル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸175(融点192〜192.5℃)を得た。
【0263】
同様に、工程1のチオフェンボロン酸をジエチル3−ピリジニルボランに代えて、以下の化合物を調製した。
(R)−3−フェニル−2−(5−ピリジン−3−イル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸、124、融点143〜145.7℃;及び
(R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−(5−ピリジン−3−イル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸、125、融点(0.6 H2O)176.9〜178.4℃。
【0264】
実施例5
(R)−3−フェニル−2−(2−フェニル−ベンゾフラン−5−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸29
【0265】
【化42】
【0266】
一般スキーム5に従って、以下は式I(式中、R1及びR3はそれぞれフェニルであり、R2はベンゾフラニルであり、Aは単結合又は−(CH2)p−であり、Bは−CH2−であり、mは1であり、n及びrは0である)の化合物の調製である。
【0267】
工程1:
2−フェニル−ベンゾフラン−5−カルボン酸メチルエステル27
3−ヨード−4−ヒドロキシ安息香酸メチル26(1g、3.6mmol)、フェニルアセチレン(2ml、18mmol)、テトラメチルグアニジン(4.5ml、36mmol)、ヨウ化銅(I)(34mg、18mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(130mg、1.8mmol)及びDMF(20ml)の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、抽出、洗浄及び乾燥した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、約0.9gの2−フェニル−ベンゾフラン−5−カルボン酸メチルエステル27を得た。
【0268】
工程2:
(R)−3−フェニル−2−(2−フェニル−ベンゾフラン−5−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル28
THF(15ml)中の2−フェニル−ベンゾフラン−5−カルボン酸メチルエステル27(0.7g、2.8mmol)の溶液に、水素化リチウムアルミニウム(THF中、1M)の溶液(3.6ml、3.6mmol)を0℃で滴下して加えた。加えた後、反応混合物を室温まで加温し、2時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、エーテルで希釈して、硫酸ナトリウム十水和物を加えた。濾過した後、固体をエーテルで洗浄し、有機層を洗浄及び乾燥した。溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィーで精製して、(2−フェニル−ベンゾフラン−5−イル)−メタノール(0.55g)を得た。(2−フェニル−ベンゾフラン−5−イル)−メタノール(0.5g、2.23mmol)、(R)−2−イソシアナト−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル5(0.55g、2.68mmol)、トリエチルアミン(0.74ml、5.35mmol)及びTHF(15ml)の混合物を50℃で6時間加熱した。さらに(R)−2−イソシアナト−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル5(0.15g)を加え、混合物を50℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水で分配した。溶媒の抽出と蒸発後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、約0.76gの(R)−3−フェニル−2−(2−フェニル−ベンゾフラン−5−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル28を得た。
【0269】
工程3:
(R)−3−フェニル−2−(2−フェニル−ベンゾフラン−5−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸29
THF(15ml)及びメタノール(15ml)中の(R)−3−フェニル−2−(2−フェニル−ベンゾフラン−5−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル28(0.7g、1.63mmol)の溶液に、水酸化リチウム(1N)水溶液(2ml、2mmol)を加えた。反応混合物を50℃で6時間加熱した後、室温で一晩放置した。溶媒を蒸発させて、水(20ml)を加えた。混合物を1N HClによって酸性化し、酢酸エチルを加えた。沈殿と溶媒の蒸発後に得られた固体を再結晶によって精製して、約0.35gの(R)−3−フェニル−2−(2−フェニル−ベンゾフラン−5−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸29(融点172.8〜173.5℃)を得た。
【0270】
同様に、工程1のフェニルアセチレンを3−フェニル−1−プロピンに代え、工程1、2及び3に従って、以下の化合物を調製した:
(R)−2−(2−ベンジル−ベンゾフラン−5−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸、139、融点108.8〜110.5℃;
(R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−5−イルメトキシカルボニル−アミノ〕−プロピオン酸、140、融点201.0〜204.0℃。
【0271】
実施例6
2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸33
【0272】
【化43】
【0273】
一般スキーム6に従って、以下は式I(式中、R1、R2及びR3はそれぞれフェニルであり、Aは単結合であり、Bは−CH2−であり、mは1であり、n及びrは0である)の化合物の調製である。
【0274】
工程1:
ビフェニル−4−メチルクロロホルマート31
ビフェニル−4−メタノール30(1.82g、10mmol)を25mlのCH2Cl2に溶解させ、ホスゲン(20%トルエン溶液、8ml)を室温で加えた。溶液を室温で96時間放置し、揮発物を蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーで精製し、約1.51gのビフェニル−4−メチルクロロホルマート31を得た。
【0275】
工程2:
2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル32
フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩(880mg、4.2mmol)を20mlのCH2Cl2中で懸濁させた。2gのK2CO3を20mlのH2Oに溶解させた溶液を加えた。クロロホルマート31(1.0g、4mmol)を加え、二相混合物を室温で30分間攪拌した。次にエーテル中に注ぎ、有機層を蒸発させて、クロマトグラフィーにかけた。生成物を再結晶させて、約1.3gの2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル32を得た。
【0276】
工程3:
2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸33
エステル32(1.30g、3.4mmol)を25mlのメタノールに溶解させ、次に5ml水中の200mgのLiOHによって処理した。50℃で30分後、混合物を過剰の水に注いで、希HClによって酸性化し、抽出した。結晶化によって約1.12gの2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸33(融点141.7〜142.2℃)を得た。
【0277】
同様に、工程1のビフェニル−4−メタノールを適切な置換ビフェニル−4−アルコールに代え、及び/又は工程2のフェニルアラニンエステル塩酸塩を置換フェニルアラニンエステル塩酸塩に代えて、以下の化合物を調製できる。
3−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル)−2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸、141、m/e 529,345(100%);
3−(4−フルオロ−フェニル)−2−(4′−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸、142、融点65〜74℃;
及び
2−(3−ビフェニル−4−イル−プロポキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸、143、融点139.1〜139.9℃。
【0278】
同様に、工程1のビフェニル−4−メタノールを(4−フェニルエチニル−フェニル)−メタノールに代えて、3−フェニル−2−(4−フェニルエチニル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−プロピオン酸182(融点172.1〜173.4℃)を調製できる。
【0279】
同様に、工程2のフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩をトリプトファンメチルエステル塩酸塩に代えて、以下の式I(式中、R1よびR2はそれぞれフェニルであり、R3は3−インドリルであり、Aは単結合であり、Bは−CH2−であり、m及びnは1であり、rは0である)の化合物を調製した。
2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−(3−インドリル)プロピオン酸、144、融点180.1〜180.6℃;
(R)−2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸、145、融点156.7〜157.2℃;
2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−(1−プロピル−1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸、146、融点136〜138.3℃;
2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−(1−エチル−1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸、147、融点136.8〜138.5℃;及び
2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−(1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸、148、融点143.1〜144.8℃。
【0280】
同様に、工程2のフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を適切な2−アミノ−3−ヘテロアリールプロピオン酸エステル塩酸塩に代えて、以下の化合物を得た。
2−アミノ−(2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−4−イル)−プロピオン酸エステルにより(R)−2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−(2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−4−イル)−プロピオン酸149(融点215〜217℃)を得た;及び
2−アミノ−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピオン酸エステルにより(R)−3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸150(融点243〜245℃)を得た。
(R)−2−アミノ−3−フェニルアミノ−プロピオン酸メチルエステルにより2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルアミノ−プロピオン酸179(融点143〜146℃)を得た。
(R)−2−アミノ−3−(4−メトキシフェニルアミノ−プロピオン酸メチルエステルにより2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−プロピオン酸180(融点152.6〜154.8℃)を得た。
【0281】
実施例7
2−〔4−(4−フルオロ−フェノキシメチル)ベンジルオキシカルボニル〕アミノ−3−フェニル−プロピオン酸40
【0282】
【化44】
【0283】
一般スキーム8に従って、以下は式I(式中、R1はフェニル又は3−インドリルであり、R2及びR3はフェニルであり、Aは単結合であり、Bは−CH2−であり、mは1であり、n及びrは0である)の化合物の調製である。
【0284】
工程1:
4−クロロメチルベンジルアルコール36
4−クロロメチル安息香酸(20mmol)を20mlのTHFに溶解させ、次に30mlのボラン/THFを加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、次に過剰のメタノールでクエンチした。蒸発させて、約2.5gの4−クロロメチルベンジルアルコール36を得た。
【0285】
工程2:
2−(4−クロロメチルベンジルオキシカルボニル)アミノ−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル37
4−クロロメチルベンジルアルコール36(790mg、5mmol)及びフェニルアラニンメチルエステルイソシアナート5(1.13g、5.5mmol)を、2mgの4−ジメチルアミノピリジンと合わせた。混合物を溶融し、110℃で2分間維持した。クロマトグラフィーによって、約1.165gの2−(4−クロロメチルベンジルオキシカルボニル)アミノ−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル37を得た。
【0286】
工程3:
2−(4−(4−フルオロフェノキシ)メチルベンジルオキシカルボニル)アミノ−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル38
p−フルオロフェノール(75mg、0.7mmol)を、181mg(0.5mmol)の2−(4−クロロメチルベンジルオキシカルボニル)アミノ−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル37とともに、DMSOに溶解させた。炭酸セシウム(300mg)を加え、懸濁液を室温で2時間攪拌した。反応混合物をエーテルと希HCl水溶液で分配した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィーにかけて、約121mgの2−〔4−(4−フルオロフェノキシ)メチルベンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル38を得た。
【0287】
工程4:
2−〔4−(4−フルオロ−フェノキシメチル)ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸40
2−〔4−(4−フルオロフェノキシメチル)ベンジルオキシカルボニル〕アミノ−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル38(115mg)を10mlのメタノールに溶解させ、次にあらかじめ水に溶解させた1.1当量のLiOHによって処理した。60℃で2時間後、混合物を水に注ぎ、HClによって酸性化し、抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、再結晶させて約74mgの2−〔4−(4−フルオロ−フェノキシメチル)ベンジルオキシカルボニル〕アミノ−3−フェニル−プロピオン酸40(融点111.8〜113.4℃)を得た。
【0288】
同様に、p−フルオロフェノールを他の置換フェノール又はインドールに代え、工程2〜5の手順に従って、以下の化合物を調製した。
2−〔4−(1H−インドール−4−イルオキシメチル)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、41、融点105.9〜108.5℃;
2−〔4−(1H−インドール−5−イルメトキシ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、151、EIMS m/e 467,236;
(R)−3−フェニル−2−〔4−(キノリン−5−イルオキシメチル)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸、152、融点189.4〜189.8℃;
(R)−2−(4−インドール−1−イルメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸、153、融点122〜125℃;
2−〔4−(3−メトキシ−フェノキシメチル)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、154、融点(0.55 H2O)62.5−64.8℃;
2−〔4−(4−クロロ−フェノキシメチル)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、155、融点122.0〜123.1℃;
及び
2−〔4−(1H−インドール−4−イルオキシメチル)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、156、融点106.8〜108.2℃。
【0289】
実施例8
(R)−2−(5−フェニル−インドール−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸47
【0290】
【化45】
【0291】
一般スキーム9に従って、以下は式I(式中、R1及びR3はそれぞれフェニルであり、R2はインドリルであり、Aは単結合であり、Bは−CH2−であり、mは1であり、n及びrは0である)の化合物の調製である。
【0292】
工程1:
5−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル42
水(20ml)中のインドール−5−ボロン酸(2.0g、12.4mmol)、ヨードベンゼン(2.48g、12.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(288mg、0.25mmol)、炭酸ナトリウム(4.34g、40.9mmol)及びジオキサン(20ml)の混合物をアルゴン雰囲気下で攪拌し、100℃まで5時間加熱し、室温まで冷却し、1M HClによって酸性化し、抽出、洗浄、乾燥及び蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、約1.6gの5−フェニル−1H−インドールを得た、融点72〜74℃。
【0293】
アセトニトリル(15ml)中の5−フェニル−1H−インドール(1.56g、8.1mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボナート(2.12g、9.73mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.10g、0.81mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で、室温で2時間攪拌した。溶液を酢酸エチルに注ぎ、洗浄、乾燥及び蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、約1.8gの5−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル42(融点105〜106℃)を得た。
【0294】
工程2:
5−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル−2−カルボン酸エチルエステル43
無水THF(18ml)中の5−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.56g、5.32mmol)の溶液を窒素雰囲気下に置いて、−78℃まで冷却し、ペンタン(4.0ml、6.38mmol)中の1.6M tert−ブチルリチウムを滴下して処理し、2.5時間攪拌した。エチルクロロホルマート(0.69g、6.38mmol)を加え、40分間攪拌した。反応混合物を次に氷浴に移動し、さらに45分間攪拌し、飽和NH4Cl溶液によってクエンチした。次に溶液を酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥及び蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製して、約1.04gの5−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル−2−カルボン酸エチルエステル43を得た。
【0295】
工程3:
5−フェニル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル44
ジクロロメタン(10ml)中の5−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル−2−カルボン酸エチルエステル43(1.0g、2.74mmol)の溶液をトリフルオロ酢酸(10ml)によって処理し、室温で1時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、約0.72gの5−フェニル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル44(融点173〜174℃)を得た。
【0296】
工程4:
(5−フェニル−インドール−2−イル)−メタノール45
THF中の1M水素化リチウムアルミニウムを、無水THF(5ml)中の5−フェニル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル44(0.375g、1.41mmol)の冷溶液中に加えた。室温で2時間後、過剰の試薬を水で分解し、1M HClによって酸性化し、抽出、洗浄、乾燥及び蒸発させて、約0.285gの(5−フェニル−インドール−2−イル)−メタノール45(融点115〜116℃)を得た。
【0297】
工程5:
(R)−2−(5−フェニル−インドール−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル46
トリエチルアミン(0.37ml)及びTHF(10ml)中の(5−フェニル−インドール−2−イル)−メタノール45(0.259g、1.16mmol)、(R)−2−イソシアナト−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル5(0.286g、1.39mmol)の混合物を窒素雰囲気下で50℃まで、22時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、約0.220gの(R)−2−(5−フェニル−インドール−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル46(融点142〜143℃)を得た。
【0298】
工程6:
(R)−2−(5−フェニル−インドール−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸47
(R)−2−(5−フェニル−インドール−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル46(0.195g、0.455mmol)のメタノール(20ml)溶液を、水(1ml)中の水酸化リチウム一水和物(23mg、0.55mmol)の溶液によって処理し、50℃まで7時間加熱し、室温まで冷却し、酸性化して、蒸発させ、EtOAcによって抽出し、洗浄、乾燥及び蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製して、約46mgの(R)−2−(5−フェニル−インドール−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸47(融点168〜174℃)を得た。
【0299】
実施例9
(R)−3−フェニル−2−(5−フェニル−ベンゾオキサゾール−2−イルメトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸53
【0300】
【化46】
【0301】
一般スキーム10に従って、以下は式I(式中、R1及びR3はそれぞれフェニルであり、R2はベンゾオキサゾリルであり、Aは単結合であり、Bは−CH2−であり、mは1であり、n及びrは0である)の化合物の調製である。
【0302】
工程1:
2−ブロモメチル−5−フェニル−ベンゾオキサゾール49
10mlのCCl4中の2−メチル−5−フェニル−ベンゾオキサゾール48(1.05g、5.0mmol)、N−ブロモスクシンイミド(89mg、5.0mmol)及びアゾジイソブチロニトリル(AIBN)(41mg、0.25mmol)を加熱して還流させた。5時間後、さらに50mgのAIBNを加え、混合物を一晩還流させた。混合物を希釈し、水で洗浄し、乾燥及び濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけて、約465mgの2−ブロモメチル−5−フェニル−ベンゾオキサゾール49を得た。
【0303】
工程2:
酢酸5−フェニル−ベンゾオキサゾール−2−イルメチルエステル50
2−ブロモメチル−5−フェニル−ベンゾオキサゾール49(440mg、1.53mmol)及び酢酸セシウム(585mg、3.06mmol)の、5mlのDMF中の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥、濾過及び濃縮して、酢酸5−フェニル−ベンゾオキサゾール−2−イルメチルエステル50を得た。
【0304】
工程3:
(5−フェニル−ベンゾオキサゾール−2−イル)メタノール51
酢酸(5−フェニル−ベンゾオキサゾール−2−イル)メチルエステル50(409mg、1.53mmol)を10mlのメタノールに溶解させた。細かく砕いたK2CO3(53mg、0.38mmol)を加えた。3時間後、混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥、濾過及び濃縮して、約251mgの(5−フェニル−ベンゾオキサゾール−2−イル)メタノール51を得た。
【0305】
工程4:
(R)−3−フェニル−2−(5−フェニル−ベンゾオキサゾール−2−イルメトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸アリルエステル52
7mlの無水CH2Cl2中の(5−フェニル−ベンゾオキサゾール−2−イル)メタノール51(437mg、1.94mmol)及びカルボニルジイミダゾール(393mg、2.43mmol)を室温で3時間攪拌した。(R)−フェニルアラニンアリルエステル(767mg、1.94mmol)のトス酸塩を加え、次いで0.42mlのトリエチルアミン(301mg、2.98mmol)を加えた。混合物を一晩攪拌した。混合物を希釈し、1M HCl溶液、次いでブラインで洗浄した。乾燥後、有機相を濾過及び濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけて、約711mgの(R)−3−フェニル−2−(5−フェニル−ベンゾオキサゾール−2−イルメトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸アリルエステル52を得た。
【0306】
工程5:
(R)−3−フェニル−2−(5−フェニル−ベンゾオキサゾール−2−イルメトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸53
10mlの9:1エタノール/水中の(R)−3−フェニル−2−(5−フェニル−ベンゾオキサゾール−2−イルメトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸アリルエステル52及び(Ph3P)3RhClを80℃まで3時間加熱した。混合物を冷却及び濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、洗浄、乾燥、濾過及び濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけて、365mgのまだ不純な生成物を得て、これを再度クロマトグラフィーにかけて、241mgの生成物を得た。これを、1mlのジクロロヘキシルアミンを加えた2mlのtert−ブチルメチルエーテルに溶解した。生成した塩を酢酸エチルから再結晶して、約208mgの(R)−3−フェニル−2−(5−フェニル−ベンゾオキサゾール−2−イルメトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸53(融点150.9〜152.7℃)を、ジクロロヘキシルアンモニウム塩として得た。
【0307】
実施例10
(R)−2−(2−フェニルベンゾオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸60
【0308】
【化47】
【0309】
工程1:
2−ベンジリデンアミノ−4−メチルフェノール54
2−アミノ−p−クレゾール(1.23g、10mmol)及びベンズアルデヒド(1.06g、10mmol)のメタノール(10ml)溶液を還流下で2時間加熱し、次に氷浴で冷却した。生成物を濾過し、少量の冷メタノールで洗浄し、乾燥させて、1.35gの2−ベンジリデンアミノ−4−メチルフェノール54を得た。
【0310】
工程2:
5−メチル−2−フェニルベンゾオキサゾール55
トルエン(65ml)中の2−ベンジリデンアミノ−4−メチルフェノール54(1.34g、6.3mmol)及び酢酸マンガン(III)二水和物(3.4g、12.7mmol)の混合物をN2雰囲気下で、還流下で1時間加熱し、室温まで冷却した。混合物を濾過して、不溶性マンガン塩を除去した。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン中に取り、濾過によって精製し、1.23gの5−メチル−2−フェニルベンゾオキサゾール55を得た。
【0311】
工程3:
5−ブロモメチル−2−フェニルベンゾオキサゾール56
5−メチル−2−フェニルベンゾオキサゾール55(1.23g、5.8mmol)及びNBS(1.17g、6.5mmol)を四塩化炭素(20ml)中に溶解させた。混合物を真空下において、アルゴンで洗浄した。AIBN(約5mg)を加え、混合物を還流下で加熱し、太陽灯で3時間照射した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製して、1.18gの5−ブロモメチル−2−フェニルベンゾオキサゾール56を得た。
【0312】
工程4:
酢酸2−フェニルベンゾオキサゾール−5−イルメチルエステル57
5−ブロモメチル−2−フェニルベンゾオキサゾール56(1.0g、3.4mmol)及び酢酸セシウム(1.33g、6.94mmol)をともにDMF(25ml)中で、N2雰囲気下で一晩攪拌した。DMFを高真空下で蒸発させて、残渣を酢酸エチル(100ml)と水(100ml)で分配した。酢酸エチル層を分離し、次に洗浄及び乾燥した。溶媒を蒸発させて、920mgの酢酸2−フェニルベンゾオキサゾール−5−イルメチルエステル57を得た。
【0313】
工程5:
2−(フェニルベンゾオキサゾール−5−イル)メタノール58
酢酸2−フェニルベンゾオキサゾール−5−イルメチルエステル57(920mg、3.4mmol)及び炭酸カリウム(100mg)をメタノール(50ml)と水(5ml)の中で、N2雰囲気下で3時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて得た残渣を再結晶させて、619mgの2−(フェニルベンゾオキサゾール−5−イル)メタノール58を得た。
【0314】
工程6:
(R)−2−(2−フェニルベンゾオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル59
2−(フェニルベンゾオキサゾール−5−イル)メタノール58(215mg、0.95mmol)、(R)−2−イソシアナト−3−フェニルプロパン酸メチルエステル5(196mg、0.95mmol)、DMAP(12mg、0.095mmol)及びトルエン(12ml)の混合物をN2雰囲気下、還流下で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製して、381mgの(R)−2−(2−フェニルベンゾオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル59を得た。
【0315】
工程7:
(R)−2−(2−フェニルベンゾオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸60
ジオキサン(8ml)中の(R)−2−(2−フェニルベンゾオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル59(374mg、0.8mmol)の溶液を、N2雰囲気下で水(4ml)中の水酸化リチウム水和物(55mg、1.3mmol)の溶液によって処理し、室温で3時間攪拌した。混合物を1N HClによって酸性化し、次に酢酸エチル(25ml)によって抽出した。酢酸エチル抽出物を洗浄して、乾燥した。溶媒を蒸発させて得られた生成物を再結晶して、220mg(60%)の(R)−2−(2−フェニルベンゾオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸60(融点220.0〜221.4℃)を得た。
【0316】
同様に、式I(式中、R2はベンゾオキサゾール−5−イルである)の以下の化合物を調製した。
(R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸、157、融点197.1〜198.7℃;
(R)−2−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、158、融点208.2〜208.5℃;
(R)−2−〔2−(3−シアノ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、159、融点208.5〜209.2℃;
(R)−2−〔2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、160、融点196.2〜197.7℃;
(R)−2−〔2−(1H−インドール−4−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、161、融点187.0〜189.0℃;及び
(R)−2−〔2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、162、融点193.8〜195.0℃。
【0317】
実施例11
3−ピリジン−4−イル−2−(5−ピリジン−3−イル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸63
【0318】
【化48】
【0319】
工程1:
(5−ピリジン−3−イル−ベンゾフラン−2−イル)−メタノール61
DMF(60ml)中の5−ブロモ−ベンゾフラン−2−カルボン酸エチル15(6g、22.3mmol)、ジエチル−3−ピリジルボラン(3.66g、25mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(270mg)及びリン酸カリウム(11.4g、53.7mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下で攪拌し、100℃まで16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル中に注ぎ、10%HClで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥及び蒸発させて、10.4gの5−ピリジン−3−イル−ベンゾフラン−2−カルボン酸メチルエステルを得た。
【0320】
次に534mgのカルボン酸エステルを11mlのt−ブタノールに溶解し、窒素雰囲気下で攪拌した。198mgのNaBH4を加えた後、1.75mlのメタノールを加え、反応物を55℃で一晩攪拌した。冷却後、反応物をブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥及び蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、330mgの(5−ピリジン−3−イル−ベンゾフラン−2−イル)−メタノール61を得た。
【0321】
工程2:
5−ピリジン−3−イル−ベンゾフラン−2−イルメチル−p−ニトロフェニルカルボナート62
330mgの(5−ピリジン−3−イル−ベンゾフラン−2−イル)−メタノール61の、5mlのCH2Cl2中の懸濁液を窒素雰囲気下の氷浴中で攪拌した。256mgの4−ニトロフェニルクロロホルマートの5mlのCH2Cl2中の溶液を加えた後、混合物を室温にさせ、2時間攪拌した。2mlのCH2Cl2中の75mgの4−ニトロフェニルクロロホルマートをさらに加え、混合物を一晩攪拌した。揮発物を蒸発させた後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、蒸発し、クロマトグラフィーによって精製して、368mgの5−ピリジン−3−イル−ベンゾフラン−2−イルメチル−p−ニトロフェニルカルボナート62を得た。
【0322】
工程3:
3−ピリジン−4−イル−2−(5−ピリジン−3−イル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸63
2mlのDMF中の300mg(0.77mmol)の5−ピリジン−3−イル−ベンゾフラン−2−イルメチル−p−ニトロフェニルカルボナート62、195mg(0.77mmol)の2−アミノ−3−ピリジン−4−イル−プロピオン酸メチルエステル及び290mgのDMAP(2.4mmol)の混合物を窒素中で室温で一晩攪拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3、次いで水及びブラインで洗浄し、乾燥し、クロマトグラフィーで精製して、241mgの3−ピリジン−4−イル−2−(5−ピリジン−3−イル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニル−アミノ)−プロピオン酸63(融点256.6〜257.3℃)を得た。
【0323】
同様に、工程1の(5−ピリジン−3−イル−ベンゾフラン−2−イル)−メタノールを2−ヒドロキシメチル−5−フェニル−ベンゾフラン17に代えて、2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−ピリジン−4−イル−プロピオン酸163(融点219〜220℃)を得て、2−ヒドロキシメチル−5−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフランに代えて、2−〔5−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−ピリジン−4−イル−プロピオン酸176(融点255.2〜255.7℃)を得た。
【0324】
同様に、工程1の(5−ピリジン−3−イル−ベンゾフラン−2−イル)−メタノールを2−ヒドロキシメチル−5−フェニル−ベンゾフラン17に代え、工程3の3−アミノ−3−ピリジン−4−イル−プロピオン酸メチルエステルを2−アミノ−3−ピリジン−3−イル−プロピオン酸メチルエステルに代えて、2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−ピリジン−3−イル−プロピオン酸164(融点164〜169℃)を得た。
【0325】
同様に、工程3の2−アミノ−3−ピリジン−4−イルプロピオン酸メチルエステルを適切なプロピオナートに代えて、以下の化合物を調製した。
2−(ピラジン−2−イル)グリシン酸エチルにより2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニル−アミノ)−3−ピラジン−2−イル−プロピオン酸165(融点144.9〜146.0℃)を得た;
2−(ピリミジン−5−イル)グリシン酸エチルにより2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−ピリミジン−5−イル−プロピオン酸173(融点181.4〜184.5℃)を得た;
2−(ピリミジン−4−イル)グリシン酸エチルにより2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−ピリミジン−4−イル−プロピオン酸166(融点182.9〜183.2℃)を得た;及び
2−(ピリダジン−3−イル)グリシン酸エチルにより2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−ピリダジン−3−イル−プロピオン酸167(融点174.7〜175.0℃)を得た。
【0326】
2−(ピラジン−2−イル)グリシン酸エチルの調製
【0327】
【化49】
【0328】
THF(20ml)中の2−(メタンスルホニルオキシメチル)ピラジン(5mmol)(EP02 257に従って2′−(ピラジン−2−イル)スチレンより調製し、次いでCan. J. Chem. 1999, 77 (4) 463の手順に従って、塩化メタンスルホニルによって処理)の溶液を、氷浴で冷却した20mlのDMF中のN−(ジフェニルメチレン)−グリシン酸エチルのナトリウム塩(5mmol)に滴下して加えた。混合物を4時間室温で加温した。反応混合物をエーテルと水で分配した。水層を分離して、エーテル(75ml)によって再抽出した。合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて得た残渣を、シリカを用いてクロマトグラフィーにかけ、アセトン:ヘキサン(1:3)によって溶出させて、1.27g(78%)の2−(ピラジン−2−イル)−N−(ジフェニル−メチレン)グリシン酸エチルを得た。
【0329】
2−(ピラジン−2−イル)−N−(ジフェニルメチレン)グリシン酸エチル(1.64g、4.56mmol)を30mlの(HOAc:H2O:THF)の(1:1:1)の混合物中で、室温で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカを用いてクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン中7.5%MeOH(2%NH4OHを含む)で溶出させた。これにより、682mg(77%)の2−(ピラジン−2−イル)グリシン酸エチルを得た。
【0330】
同様に、本手順に従って、2−(ピリミジン−5−イル)グリシン酸エチル、2−(ピリミジン−4−イル)グリシン酸エチル及び2−(ピリダジン−3−イル)グリシン酸エチルを調製した。
【0331】
実施例12
(R)−3−フェニル−2−(5−フェニル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸68
【0332】
【化50】
【0333】
工程1:
4−アリルオキシ−ビフェニル65
75mlの無水DMF中の4−フェニルフェノール64(25.5g、0.15mol)、臭化アリル(20.0g、0.165mol)及びK2CO3(41.5g、0.15mol)を室温で一晩攪拌した。反応混合物を500mlのジエチルエーテルで希釈して、水で洗浄した。エーテル層をブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮して、淡褐色固体を得て、これをヘキサンで再結晶して、24.9gの4−アリルオキシ−ビフェニル65を得た。
【0334】
工程2:
3−アリル−ビフェニル−4−オール66
20mlのジメチルアニリン中の4−アリルオキシ−ビフェニル65(5.03g、23.9mmol)の溶液を170℃で5時間加熱した。混合物を250mlのジエチルエーテルによって希釈し、1M HCl溶液で洗浄した。エーテル相をブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮して、褐色固体を得た。粗生成物をシクロヘキサンで再結晶し、2.69gの3−アリル−ビフェニル−4−オール66を得た。母液を濃縮して、クロマトグラフィーにかけて(7%酢酸エチル/ヘキサン)、さらに2.13gの2−アリル−4−フェニル−フェノール66を得た。
【0335】
工程3:
(5−フェニル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)−メタノール67 2−アリル−4−フェニル−フェノール66(1.05g、5.0mmol)のCH2Cl2(10ml)溶液を過酢酸溶液(酢酸中32%、2.10ml)によって処理した。反応物を室温で一晩攪拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、NaHCO3の飽和溶液で洗浄した。水相をエーテルで抽出し、合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮して、0.78gの乳白色固体の(5−フェニル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)−メタノール67を得た。
【0336】
工程4:
(R)−3−フェニル−2−(5−フェニル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸68
LiOH溶液(1M、0.85ml)を、THF(2ml)中の(5−フェニル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)−メタノール67(183mg、0.424mmol)の溶液に加えた。3時間後、混合物を氷浴で冷却し、1M HClで酸性化した。生成物をエーテル中に抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮して、(R)−3−フェニル−2−(5−フェニル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イルメトキシ−カルボニルアミノ)−プロピオン酸を得た。粗生成物を1mlの酢酸エチルに溶解して、0.15mlのジクロロヘキシルアミンで処理した。生成物はヘキサンを加えて沈殿させた。溶媒はピペットで除去し、結晶を冷エーテルで洗浄し、次に真空乾燥機中で60℃で一晩乾燥して、211mgの(R)−3−フェニル−2−(5−フェニル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸68のジクロロヘキシルアミン塩(融点176.3〜182℃)を得た。
【0337】
実施例13
3−フェニル−2−〔4−(3−フェニル−プロピル)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸168
【0338】
【化51】
【0339】
3−フェニル−2−〔4−(3−フェニル−プロピル)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸168(融点134.8〜135.2℃)を、4−(3−フェニル−プロピル)−安息香酸(Aldrichより市販)から調製し、次いで〔4−(3−フェニル−プロピル)−フェニル〕−メタノールに還元し、式5の(R)−2−イソシアナト−3−フェニル−プロピオン酸と縮合し、たとえば実施例1で述べるように加水分解した。
【0340】
実施例14
2−{4−〔(メチル−フェニル−アミノ)−メチル〕−ベンジルオキシカルボニルアミノ}−3−フェニル−プロピオン酸169
【0341】
【化52】
【0342】
J. Org. Chem. 1996, 61 (11), 3849〜3862の手順に従って、メチル−4−ホルミル−ベンゾアート(0.821g、5.00mmol)を1,2−ジクロロエタン(75ml)に室温で溶解させた。N−メチルアニリン(0.542ml、5.00mmol)を加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.484g、7.00mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、4:1ヘキサン/アセトンによって溶出させ、1.097g(85.9%)の薄黄色油状物の4−〔(メチル−フェニル−アミノ)−メチル〕−安息香酸メチルエステルを得た。{4−〔(メチル−フェニル−アミノ)−メチル〕−フェニル}−メタノールへの還元、式5の(R)−2−イソシアナト−3−フェニルプロピオナートとの縮合、たとえば実施例1の工程2〜4で述べた加水分解によって、約1.5gの2−{4−〔(メチル−フェニル−アミノ)−メチル〕−ベンジルオキシカルボニルアミノ}−3−フェニル−プロピオン酸169(融点69.6〜70.1℃)を得た。
【0343】
実施例15
2−〔4−(2−フェノキシ−エチル)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸73
【0344】
【化53】
【0345】
工程1:
4−ビニル安息香酸メチル70
4−ビニル安息香酸69(2.222g、15.00mmol)を室温で5mlのメタノールに溶解した。塩化チオニル(1.094ml、15.00mmol)を滴下して加え、2時間攪拌した。次に混合物を加熱して20分間還流させた。冷却した直後に混合物を塩化メチレンで希釈した。溶媒を窒素流下で除去した。残渣はシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、95:5塩化メチレン/メタノールで溶出させて、2.370g(97.4%)の4−ビニル安息香酸メチル70を黄色油状物として得た。
【0346】
工程2:
4−(2−ヒドロキシエチル)安息香酸メチルエステル71
4−ビニル安息香酸メチル70(2.270g、14.00mmol)を50mlのテトラヒドロフランに溶解し、0℃に冷却した。9−BBN(0.5M THF溶液)(28.00ml、14mmol)を加えて、混合物を2時間攪拌した。溶液を室温まで加温し、さらに2時間攪拌した。反応物を0℃まで冷却し、アルカリ過酸化水素によってクエンチした。次に混合物をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣はシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、4:1ヘキサン/アセトンで溶出させて、1.632g(64.7%)の4−(2−ヒドロキシエチル)安息香酸メチルエステル71を透明油状物として得た。
【0347】
工程3:
4−(2−フェノキシ−エチル)−安息香酸メチルエステル72
4−(2−ヒドロキシエチル)安息香酸メチルエステル71(1.622g、9.00mmol)、トリフェニルホスフィン(3.541g、13.50mmol)及びアゾジカルボン酸ジエチル(2.13ml、13.50mmol)を室温で50mlのテトラヒドロフランに溶解し、30分間攪拌した。フェノール(0.847g、9.00mmol)を加え、混合物を一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣はシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、99:1ヘキサン/アセトンによって溶出させて、387mg(16.8%)の4−(2−フェノキシ−エチル)−安息香酸メチルエステル72を透明油状物として得た。
【0348】
工程4:
2−〔4−(2−フェノキシ−エチル)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸73
4−(2−フェノキシ−エチル)−安息香酸(387mg)をLiAlH4によってさらに還元し、式5の(R)−2−イソシアナト−3−フェニル−プロピオナートと縮合し、たとえば実施例1、工程2〜4で述べたように加水分解し、約550mgの2−〔4−(2−フェノキシ−エチル)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸73(融点150.2〜152.4℃)を得た。
【0349】
実施例16
【0350】
【表2】
【0351】
成分を混合し、それぞれ約100mgを含むカプセルに分配する;各カプセルはほぼ、1日の総用量である。
【0352】
実施例17
【0353】
【表3】
【0354】
成分を合わせて、メタノールなどの溶媒を用いて造粒する。次に製剤を乾燥し、適切な打錠機を用いて錠剤(約20mgの活性化合物を含む)に成形する。
【0355】
実施例18
【0356】
【表4】
【0357】
成分を混合して、経口投与用懸濁液を作成する。
【0358】
実施例19
【0359】
【表5】
【0360】
活性成分を少量の注射用水に溶解する。次に十分量の塩化ナトリウムを加えて、攪拌して溶液を等張とする。溶液を残りの注射用水によって重量とし、0.2ミクロン膜フィルタによって濾過し、滅菌条件下で包装する。
【0361】
実施例20
【0362】
【表6】
【0363】
成分をともに溶解させ、蒸気浴上で混合し、総重量2.5gを含む型に注ぐ。
【0364】
実施例21
【0365】
【表7】
【0366】
水を除くすべての成分を合わせ、攪拌しながら約60℃に加熱する。次に約60℃の十分量の水を激しく攪拌しながら加えて、成分を乳化し、次に水を約100gになるまで適量加える。
【0367】
実施例22
鼻用スプレー製剤
約0.025〜0.5%の活性化合物を含む数種の水性懸濁液を、鼻用スプレー製剤として調製する。製剤は場合により、たとえば微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を含む。塩酸を加えてpHを調整する。鼻用スプレー製剤は、鼻用スプレーメータ付きポンプによって、局所的に送達され、1回の動作につき約50〜100マイクロリットルの製剤が送達される。局所投与計画は、4〜12時間ごとに2〜4スプレーである。
【0368】
実施例23
インビトロヒト血小板IP受容体放射性リガンド結合アッセイ
インビトロヒト血小板IP受容体放射性リガンド結合アッセイにより、可能性のある薬剤の、目的とする標的に結合する親和性の強度を測定した。
【0369】
試験した各薬剤について、50%結合阻害(IC50)及びヒルスロープを生じる濃度は、反復曲線フィッティング技術(iterative curve fitting technique)を用いて決定した。放射性リガンドKdが既知の場合、各薬剤の阻害解離定数(Ki)は、Cheng & Prusoff (1973) の方法に従って決定した。この受容体の場合、以前の実験条件を用いた代表的なKdは1E−8Mであった。通常、Kiの負対数(pKi)を示した。
【0370】
実験デザイン
以下の緩衝液は、入手できる最も純粋な水を用いて調製した。
融解緩衝液:10 mM Tris-HCl, 1.0 mM EDTA (di-Na) 4℃でpH 7.5
アッセイ緩衝液:20 mM Tris-HCl, 5.0 mM MgCl2 25℃でpH 7.4
洗浄緩衝液:20 mM Tris-HCl, 5.0 mM MgCl2 4℃でpH 7.4
【0371】
1.膜の調製
250mlの血小板が豊富な血漿を250mlの遠心管に写し、20℃で、6000gで10分間回転させた。次にペレットをIP融解緩衝液中で再懸濁し、ポリトロン(設定7、1×20秒バースト)を用いてホモジナイズし、最終体積を180mlとし、4℃で40000gで15分間遠心分離した。次にペレットをIPアッセイ緩衝液で再懸濁し、タンパク質密度をBCA法(Pierce)によって決定し、次のアッセイで使用するために−80℃において2.0mlのバイアルに保管した。
【0372】
少なくとも80%の特異的結合を得るために、競合実験で50μgのタンパク質/アッセイ管を用いた。最終放射性リガンドの濃度は1〜3E−8Mであった。
【0373】
2.競合アッセイ
膜を室温で解凍し、次にアッセイ緩衝液中で適切な濃度まで希釈した。アッセイ管には最初に緩衝液、薬剤、放射性リガンド、そして最後に膜を加えた。アッセイ管は25℃で60分間インキュベートした。アッセイ管は、Packard Top Count 96ウェルセルハーベスタを用いて、0.3%PEI前処理ガラス繊維フィルタマット(GF/B)上で濾過した。管は氷冷した20mM Tris−HCl、5mM MgCl2、pH=7.4で3回すすいだ(3×0.5ml/サンプル)。結合放射能は、液体シンチレーションカウンティングを用いて決定した。
【0374】
本手順に従って、式Iの化合物を試験し、IP受容体アンタゴニストであることがわかった。
【0375】
実施例24
カラゲナン誘発機械的痛覚過敏アッセイ
本発明の化合物の抗炎症/鎮痛作用は、カラゲナン誘発機械的痛覚過敏アッセイによって、L. O. Randall and J. J. Selitto, Archives of International Pharmacodynamics, 1957, 11, 409-419及び Vinegarら、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1969, 16 6, 96-103 に記載されている方法の変法を用いて、ラットのカラゲナン誘発足裏痛覚過敏の阻害を測定することによって決定した。
【0376】
オスのSprague-Dawleyラット(130〜150g)を秤量し、処置グループに無作為に割り当てた(n=10)。機械的痛覚過敏を誘発するために、ラットはハロタンによって軽く麻酔し、1%カラゲナン又はビヒクル1(100μl)を左後足の足底表面に投与した。ラットは試験の1時間前に、ビヒクル(10ml/kg、経口又は1ml/kg、静脈注射)又は本発明の化合物(1、3、10、30及び100mg/kg、経口)もしくは(0.3、1.0、3.0及び10mg/kg、静脈注射)を投与された。機械的痛覚過敏は、Analgesy-meter (UGO BASILE, Biological Research Apparatus, Comerio, Italy) を用いて測定した。ビヒクル又はカラゲナン処置後足は、足底表面を下に向けて装置のドームに置いた。次に足の背側表面に絶えず増加する力を加えた。ラットが足を引っ込めた、もがいた、又は声を出した時点の力を終点とみなした。
【0377】
足を引っ込めた時点の力(RESP)の一方向分散分析を用いて、処置グループを比較した。FisherのLSD戦略及びDunnの手順を用いて、薬剤処理グループをビヒクル処理グループと対にして比較した。機械的痛覚過敏の阻害パーセントは、各動物について計算し、平均ID50値は、以下のS字型モデルを用いて推定した。
%阻害=100/(1+exp((ID50−用量)/N)
式中、ID50は最大反応(すなわちこのモデルでは100%)の半分を阻害するのに必要な化合物の用量であり、Nは曲率パラメータである。
【0378】
本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。
【0379】
実施例25
フロインド完全アジュバント誘発機械的痛覚過敏アッセイ
本発明化合物の抗炎症/鎮痛作用は、ラットのアジュバント誘発関節炎疼痛モデルを用いて決定し、ここで疼痛は、J. Hyldenら、Pain, 1989, 37, 229-243に記載されている方法の変法を用いて、炎症を起こしている足の圧搾に対する動物の反応によって評価される。この変法には、脊髄ニューロン活性の変化の代わりに、痛覚過敏の評価が含まれる。
【0380】
簡単には、ラットを秤量し、処置グループに無作為に割り当てた。機械的痛覚過敏を誘発するために、ラットはハロタンによって軽く麻酔し、100μlのフロインド完全アジュバント又は生理的食塩水を左後足の足底表面に投与した。24時間後、試験の1時間前に、水(ビヒクル)又は本発明化合物をラットに経口投与した。機械的痛覚過敏は、Analgesy-meter (UGO BASILE, Biological Research Apparatus, Comerio, Italy) を用いて測定した。生理的食塩水又はカラゲナン処置後足は、足底表面を下に向けて装置のドームに置いた。次に足の背側表面に絶えず増加する力を加えた。ラットが足を引っ込めた、もがいた、又は声を出した時点の力を終点とみなした。足引っ込めた時点の力の一方向分散分析を用いて、処置グループを比較した。阻害パーセントは、各動物について次の式で計算した。
100×((c/d−c/v)÷(s/v−c/v)
式中、c/dは薬剤を投与した動物におけるカラゲナン処置足の足を引っ込めた時点の力であり、c/vはビヒクルを投与した動物におけるカラゲナン処置足の足を引っ込めた時点の力であり、s/vはビヒクルを投与した動物における生理的食塩水処置足の足を引っ込めた時点の力である。Studentのt−検定を用いて有意性を判定した。
【0381】
本発明の化合物は本アッセイで活性であった。
【0382】
実施例26
ラットにおける等積膀胱膨満によって誘発される膀胱収縮の阻害
膀胱収縮の阻害は、C. A. Maggiら、J. Pharm. and Exper. Therapeutics, 1984, 230, 500-513で述べられている方法の変法を用いたアッセイによって決定した。
【0383】
簡単には、オスSprague-Dawleyラット(200〜250g)を秤量し、処置グループに無作為に割り当てた。尿道を通じてカテーテルを膀胱まで挿入して、膀胱収縮を誘発し、温生理食塩水(5ml)を注入した。律動性収縮は、動物の約30%で発生した。本発明化合物(0.1、0.3もしくは1mg/kg)を定期的な律動性収縮の開始時に静脈内投与した。そこで律動性収縮に対する効果を測定した。
【0384】
本発明化合物は本アッセイで活性であった。
【0385】
実施例27
ラットにおける体積誘発収縮の阻害
膀胱収縮の阻害は、S.S.Hegdeら、Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society (August 27th〜30th) 1996, Abstract 126 に記載されている方法の変法を用いたアッセイにより決定した。
【0386】
メスSprague-Dawleyラットをウレタンで麻酔し、薬剤の静脈投与用機器と、場合によっては動脈圧、心拍数及び膀胱内圧を測定する機器を装備した。体積誘発膀胱収縮に対する試験化合物の効果は、別個の動物グループで決定した。体積誘発反射性膀胱収縮は、膀胱に生理食塩水を充満させることによって誘発させた。試験化合物は10分間隔で累加方式で静脈内投与した。アトロピン(0.3mg/kg、静脈内投与)は、正のコントロールとして研究の終わりに投与した。
【0387】
本発明化合物は本アッセイで活性であった。
【0388】
実施例28
ラットにおけるエンドトキシン誘発低血圧の逆転
場合によってはエンドトキシンショックと呼ばれる、敗血症性ショックは血流中の感染性物質、特に細菌性エンドトキシンの存在によって引き起こされ、低血圧及び器官不全を特徴とする。敗血症性ショックの多くの症状、特に低血圧は、細菌性エンドトキシンの投与によりラットで誘発される。したがって、化合物がエンドトキシン誘発低血圧を阻害する能力は、敗血症性又はエンドトキシンショックの処置における化合物の有用性を予測するものである。
【0389】
敗血症性又はエンドトキシンショックの処置における、本発明化合物の活性は、M. Giralら、British Journal of Pharmacology, 1969, 118, 1223-1231 に記載されている方法の変法を用いた、ラットにおけるエンドトキシン誘発低血圧の逆転を測定することによって決定された。
【0390】
簡単には、成熟ラット(>200g)を吸入麻酔薬によって麻酔し、大腿動脈及び静脈は血圧トランスデューサ挿入及び薬剤投与ライン用にそれぞれカニューレ処置した。それらはなお麻酔薬の影響下にある状態で、Mayoレストレイナー内に配置した。麻酔から回復し、心拍数及び血圧が安定した後(通常約30分要する)、エンドトキシン(50mg/kgのE.coli及び25mg/kgのSalmonella)を静脈内投与した。血圧及び心拍数の変化を監視した。1時間後、本発明化合物又はビヒクルも静脈内投与し、次の3時間の間、心血管パラメータを絶えず監視した。反応は、初期弛緩期血圧に対する回復パーセンテージとして表現する。有意性はStudentのt−検定を用いて決定した。
【0391】
本発明化合物は本アッセイで活性であった。
【0392】
実施例29
カルバプロスタサイクリン誘発苦悶試験(writhing test)
これらの化合物の鎮痛特性をカルバプロスタサイクリン誘発苦悶試験によって調査した。ラット(100〜130g)を秤量し、無作為に治療グループ(n=8)に割り当てた。各動物は、試験責任者が決定した投与量、投与容積でビヒクル、参照物質又は試験物質を投与された。薬剤投与後の適切な時間(試験化合物の作用のピーク時間)に、カルバプロスタサイクリン(30μg/kg、2ml/kg、腹腔内)を投与した。カルバプロスタサイクリン投与後、ラットはそれぞれのプレキシガラスケージに入れた。苦悶はカルバプロスタサイクリン投与5分後から開始して15分間カウントした。苦悶は、同時伸展を伴う背屈又は腹部筋系の強力な収縮よりなる。
【0393】
グループの比較:処置グループ及びネガティブ・コントロール(ビヒクル+誘発剤)を、一方向分散分析を用いて比較した。ネガティブ・コントロールと各処置グループとの対による比較は、全体の差が有意でない場合は、FisherのLSD試験を、Bonferroniの調整とともに用いておこなった。順位付けしたデータを分析に用いた。ポジティブ・コントロールグループは、アッセイを検証するためにWilcoxon順位和検定を用いてネガティブ・コントロールグループと比較した。
【0394】
ID50の評価:阻害%は各動物について、100*(1−(苦悶の数/ビヒクルグループの平均苦悶))の式で計算した。ID50は以下のS字型モデルを用いて概算した:阻害%=100/(1+(ID50/用量)N)(式中、ID50は用量反応曲線の最大反応の半分(50%)を達成する化合物の用量であり、Nは曲率パラメータである)。最大反応はモデルでは100%と推定された。
【0395】
本発明は、その具体的な実施態様を参照して記載したが、当業者は、本発明の真の精神及び範囲を逸脱することなく、各種の変更が行え、同等物に置き換えられることを理解する必要がある。加えて、特定の状況、材料、物質の組成、方法、方法の工程又は工程を本発明の客観的な精神及び範囲に適合させるために、多くの変更を行うことができる。そのような変更はすべて、本明細書に添付された請求項の範囲内であるものとする。
Claims (32)
- 一般式I:
R4は、−COOH又はテトラゾリルであり;
Aは、存在するごとに、独立して、単結合、−O(CH2)p−、−S(CH2)p−、−NR′(CH2)p−、−(CH2)pO−、−O(CH2)pO−、−(CH2)pO(CH2)p−、−(CH2)nCO(CH2)n−、−CONH−、−(CH2)p−、−HC=CH−又は−C≡C−であり;
R′は、水素又は(C1〜C6)アルキルであり;
Bは、存在するごとに、独立して、−CH 2 −又は−CH2NH−であり;
m及びpは、存在するごとに、それぞれ独立して、1、2又は3であり;
nは0であり;rは0又は1である〕
を有する化合物(ただし、3−ベンジルオキシ−2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸は除く)、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、あるいは製薬上許容され得るその塩もしくは溶媒和物。 - R4が−COOHである、請求項1記載の化合物。
- R1及びR2が、非置換又は置換アリールである、請求項2記載の化合物。
- R1が、非置換フェニル、又は(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、R2が、非置換フェニレン、又は(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニレンである、請求項3記載の化合物。
- Aが、単結合又は−(CH2)p−である、請求項4記載の化合物。
- 化合物が、
2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸;
2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−(3−インドリル)−プロピオン酸;又は
3−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル)−2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸
からなる群より選択される、請求項5記載の化合物。 - Aが、−(CH2)pO−、−O(CH2)p−又は−(CH2)pO(CH2)p−である、請求項4記載の化合物。
- 化合物が、
(R)−2−(4−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−(4−フェネチルオキシ−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸;
2−〔4−(2−フルオロ−フェノキシメチル)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
2−(3−フルオロ−4−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸;
2−〔4−(3−フルオロ−フェノキシメチル)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
3−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル)−2−(4−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸;又は
2−(4−ベンジルオキシベンジルカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸
からなる群より選択される、請求項7記載の化合物。 - R1が、非置換又は置換ヘテロアリールであり、R2が、非置換又は置換アリールである、請求項2記載の化合物。
- R2が、非置換フェニレン、又は(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニレンである、請求項9記載の化合物。
- Aが、単結合又は−(CH2)p−である、請求項10記載の化合物。
- 化合物が、(R)−2−(4−インドール−1−イルメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸である、請求項11記載の化合物。
- Aが、−(CH2)pO−又は−O(CH2)p−である、請求項10記載の化合物。
- 化合物が、
2−〔4−(1H−インドール−4−イルオキシメチル)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
2−〔4−(1H−インドール−4−イルメトキシ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
2−〔4−(1H−インドール−5−イルメトキシ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;又は
2−〔4−(1H−インドール−4−イルオキシメチル)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸
からなる群より選択される、請求項13記載の化合物。 - R1及びR2が、非置換又は置換ヘテロアリールである、請求項2記載の化合物。
- R2が、存在するごとに、独立して、いずれも非置換であるか、又は置換されている、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニルもしくはキノリニルからなる群より選択される、請求項15記載の化合物。
- Aが単結合である、請求項16記載の化合物。
- 化合物が、
(R)−2−(5−チオフェン−3−イル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(1H−インドール−4−イル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−(5−ピリジン−3−イル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(1H−インドール−5−イル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;又は
(R)−2−〔2−(1H−インドール−4−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸
からなる群より選択される、請求項17記載の化合物。 - R1が、非置換又は置換アリールであり、R2が、非置換又は置換ヘテロアリールである、請求項2記載の化合物。
- R1が、非置換フェニル、又は(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルコキシもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、R2が、存在するごとに、独立して、いずれも非置換であるか、又は置換されている、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニルもしくはキノリニルからなる群より選択される、請求項19記載の化合物。
- Aが単結合又は−(CH2)p−である、請求項20記載の化合物。
- 化合物が、
(S)−3−フェニル−2−(5−フェニル−1H−インドール−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸;
(R)−3−フェニル−2−(5−フェニル−ベンゾオキサゾール−2−イルメトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸;
(R)−3−フェニル−2−(2−フェニル−ベンゾオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸;
(R)−3−フェニル−2−(5−フェニル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸;
(R)−2−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−〔2−(3−シアノ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸;
(R)−3−フェニル−2−(2−フェニル−キノリン−6−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸;又は
(R)−2−〔2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸
からなる群より選択される、請求項21記載の化合物。 - R2がベンゾフラニルである、請求項21記載の化合物。
- 化合物が、
(R)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−(2−フェニル−ベンゾフラン−5−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン−3−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
3−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(4−クロロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(3−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(4−メトキシ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−〔5−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸;
(R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(4−メチル−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−(2−ベンジル−ベンゾフラン−5−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−(5−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(3−シアノ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(3−シアノ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(2−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−〔5−(2−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(2−クロロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸;
(R)−2−(5−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸;
(R)−3−(4−クロロ−フェニル)−2−〔5−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸;
(R)−2−(5−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−4−イル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−2−〔5−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸;
(R)−3−(4−クロロ−フェニル)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸;
(R)−3−(3−フルオロ−フェニル)−2−〔5−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸;
(R)−3−(3−フルオロ−フェニル)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸;
(R)−2−〔5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸;
2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−ピリジン−4−イル−プロピオン酸;又は
2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−ピリジン−3−イル−プロピオン酸
からなる群より選択される、請求項23記載の化合物。 - 請求項1〜24のいずれか1項記載の1種類又はそれ以上の化合物の治療有効量を、製薬上許容され得る1種類又はそれ以上の担体と混合して含む医薬組成物。
- 化合物が、IP受容体モジュレーターによる処置によって改善される疾患状態を有する対象への投与に適している、請求項25記載の医薬組成物。
- 化合物が、IP受容体アンタゴニストによる処置によって改善される疾患状態を有する対象への投与に適している、請求項25記載の医薬組成物。
- 請求項28〜30のいずれか1項記載の方法によって製造された、請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物。
- IP受容体アンタゴニストによる処置によって改善される疾患状態の治療又は予防のための医薬を製造するための、請求項1〜24のいずれか1項記載の1種類又はそれ以上の化合物の使用。
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