JP2003527368A - Ipアンタゴニストとしてのカルボン酸誘導体 - Google Patents
Ipアンタゴニストとしてのカルボン酸誘導体Info
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Abstract
Description
ルもしくは非置換ヘテロアリールであるか、又は低級アルキル、ハロ、ハロアル
キル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、低級アルコキ
シ、低級アルコキシカルボニル、アリール環の2個の隣接する炭素原子とともに
環を形成する低級アルキレン−ジオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もし
くはジ−(低級アルキル)アミノ、低級アルキル−アミノカルボニル、アリール
−アミノカルボニル、低級アルキル−カルボニルアミノ、アリール−カルボニル
アミノ、低級アルキル−スルホニルアミノ、アリール−スルホニルアミノ、低級
アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、アリール−スルホニル、低級アル
キル−アミノスルホニルもしくはアリール−アミノスルホニルからなる群より選
択される、一つ又はそれ以上の置換基で置換されたアリールもしくはヘテロアリ
ールであり;
)p−、−NR′(CH2)p−、−(CH2)pO−、−O(CH2)pO−、−(
CH2)pO(CH2)p−、−(CH2)nCO(CH2)n−、−CON−、−(C
H2)p−、−HC=CH−又は−C≡C−であり;
CH2−又は−CH2N−であり;
で示される化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物
、あるいは製薬上許容され得るその塩もしくは溶媒和物に関する。
又はプロスタノイド(PG)は、膜リン脂質に由来する一群の生物活性化合物で
あり、3、4又は5個の二重結合、及び一つのシクロペンタン環を有するC20必
須脂肪酸から形成される。それらは、文字D、E、F、G、H又はIで示される
いくつかの主クラスに属し、シクロペンタン環に対する置換によって識別される
。主クラスは、脂肪酸前駆体を反映する下付き文字1、2又は3によってさらに
区分される。したがって、PGI2は、二重の環構造を有し、下付き文字2は、
それがアラキドン酸に関連することを示している。
して、凝集を阻害し、血管拡張を惹起するため、血管のホメオスタシスに重要で
あると考えられる。PGI2は、無傷な血管壁の抗凝塊形成特性に寄与し得るこ
とが示唆されている。PGI2は、血管収縮物質の作用に拮抗するよう機能する
、血管緊張の生理学的もしくはモジュレーターであるとも考えられている。これ
らの血管作用の重要性は、敗血症性ショックに付随する低血圧へのPGI2の関
与によって強調される。プロスタグランジンは、血管の透過性には直接的効果が
ないと思われるが、PGI2は、炎症領域での血流を促進することによって、浮
腫形成及び白血球浸潤を顕著に増進する。そのため、IP受容体アンタゴニスト
は、血友病及び出血のような、しかしそれらに限らず、過剰な出血に付随する状
態を防止し、敗血症性ショックに関連する低血圧を救済し、浮腫形成を軽減する
可能性がある。
に大きな役割を果たすことを示唆する。同様に、in vitro研究は、「PGI2優
先性」(IP)受容体が、感覚ニューロンの機能の重要なモジュレーターとして
作用することを示唆する実質的な証拠を提供する〔K. Bley et al., Trends in
Pharmacological Sciences 1998, 19(4), 141-147〕。感覚ニューロンにおける
IP受容体は、アデニリルシクラーゼとホスホリパーゼCとの双方の、したがっ
てまたcAMP依存性タンパク質キナーゼ及びタンパク質キナーゼCの活性化に
結び付いていることから、これらの受容体は、イオンチャンネル活性に、したが
ってまた神経伝達物質の放出に強力な効果を及ぼすことができる。炎症疼痛にお
けるIP受容体に関する傑出した役割の証拠は、IP受容体を欠くトランスジェ
ニックマウスでの最近の研究から得られている〔T. Murata et al., Nature 199
7, 388, 678-682〕。
筋の伸張、膀胱粘膜の損傷、及び神経刺激のような生理学的刺激に応答して、膀
胱で局所的に生成されることが知られている〔K. Anderson, Pharmacological R
eviews 1993, 45(3), 253-308〕。PGI2は、ヒトの膀胱から放出される主要な
プロスタグランジンである。プロスタグランジンは、膀胱の充満によって生じる
排尿筋伸張と、膀胱の膨張によるC線維導入管(afferents)の活性化との間の
結合子であり得るとのいくつかの示唆がある。プロスタグランジンは、膀胱疾患
の病態生理学に関与している可能性があることが提唱されている。したがって、
プロスタグランジンIP受容体のアンタゴニストは、そのような状態の処置に有
用であると期待される。
する、呼吸器系アレルギーにか、又は喘息のような呼吸状態に有用性があること
も期待される。
llman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第9版,McGraw-Hill,
New York, 1996、第26章601〜616ページに記載されている。
することができるアンタゴニストが望ましい。
offmann-La Roche AGに譲渡されたUS 5,250,517は、高血圧を治療するためのレ
ニンの阻害剤としての、ある種のN−ヒドロキシアルキルアミノ酸アミド誘導体
に言及している。Warner-Lambertに譲渡されたUS 5,610,176及びUS 5,981,755は
、タキキニン受容体アンタゴニストとして役立つ、ある種のインドール誘導体に
言及している。ある種の2−(アリールフェニル)アミノイミダゾリン誘導体は
、IP受容体アンタゴニストとして、F. Hoffmann-La Roche AGに譲渡されたE
P公開出願のEP 902018に記載されている。Thomaeに譲渡されたPCT公開出願
のWO 97/19911は、神経ペプチドYのアンタゴニストとしての、ある種のアミノ
酸誘導体に言及している。特開平6-184086及び特開平6-072985は、アンギオテン
シンIIアンタゴニストとしての、ある種のテトラゾリルビフェニルメチル尿素誘
導体を開示している。Farbenfabrik Bayer AGに譲渡されたドイツ国特許出願のD
E 1934783、及びCiba Ltd.に譲渡されたフランス国特許出願のFR 1554051は、ペ
プチドの合成の際のアミノ保護試薬としての、ビフェニルイソプロポキシカルボ
ニル誘導体の使用に言及している。
in Pharmacological Sciences 1998, 19(4), 141-147に記載されている。Smith
et al., British Journal of Pharmacology 1998, 124(3), 513-523は、ラット
の感覚ニューロンにおける、プロスタノイド受容体に喚起された応答の特性記述
に言及している。プロスタサイクリン受容体を欠くマウスにおける変化した疼痛
認知及び炎症性応答は、Murata et al., Nature 1997, 388(6643), 678-682に記
載されている。下部尿路平滑筋及び陰茎勃起組織の薬理学は、Anderson et al.,
Pharmacological Reviews 1993, 45(3), 253-308に概説されている。Colemen e
t al., Pharmacological Review 1994, 46(2), 205-229は、プロスタノイド受容
体、及びそのサブタイプの特性、分布及び構造に言及している。
特許出願は、それぞれ、ここに参照によって、その全体が組み込まれる。
ルもしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは低級アルキル、ハロ、ハロ
アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、低級アル
コキシ、低級アルコキシカルボニル、アリール環の2個の隣接する炭素原子とと
もに環を形成する低級アルキレン−ジオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−
もしくはジ−(低級アルキル)アミノ、低級アルキル−アミノカルボニル、アリ
ール−アミノカルボニル、低級アルキル−カルボニルアミノ、アリール−カルボ
ニルアミノ、低級アルキル−スルホニルアミノ、アリール−スルホニルアミノ、
低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、アリール−スルホニル、低級
アルキル−アミノスルホニルもしくはアリール−アミノスルホニルからなる群よ
り選択される、一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたアリール又はヘテロ
アリールであり;
)p−、−NR′(CH2)p−、−(CH2)pO−、−O(CH2)pO−、−(
CH2)pO(CH2)p−、−(CH2)nCO(CH2)n−、−CON−、−(C
H2)p−、−HC=CH−又は−C≡C−であり;
CH2−又は−CH2N−であり;
の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、あるい
は製薬上許容され得るその塩もしくは溶媒和物である。
換アリールであり;より好ましくは、R4は−COOHであり、R1は、非置換フ
ェニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノか
らなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルで
あり、R2は、非置換フェニレン、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、ア
ルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換
基で置換されたフェニレンであり;はるかに好ましくは、R4は−COOHであ
り、R1は、非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコ
キシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で
置換されたフェニルであり、R2は、非置換フェニレン、又は低級アルキル、ハ
ロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つも
しくはそれ以上の置換基で置換されたフェニレンであり、Aは、単結合又は−(
CH2)p−である。
ルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸;2−(ビフェニル−4−イル
メトキシカルボニルアミノ)−3−(3−インドリル)−プロピオン酸;又は3
−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル)−2−(ビフェニル−4−イル
メトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸。
ニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノから
なる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであ
り、R2は、非置換フェニレン、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アル
コキシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基
で置換されたフェニレンであり、R3は、非置換フェニル、又は低級アルキル、
ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つ
もしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、Aは、単結合であり、
mは1であり、n及びrは、0であり、Bは、−CH2−である。
ェニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノか
らなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルで
あり、R2は、非置換フェニレン、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、ア
ルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換
基で置換されたフェニレンであり、Aは、−(CH2)pO−、−O(CH2)p−
又は−(CH2)pO(CH2)p−であり;より好ましい実施態様では、R4は−
COOHであり、R1及びR3は、非置換フェニルであるか、又は低級アルキル、
ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール−スルホニルアミノもしくはシアノ
からなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニル
であり、R2は、非置換フェニレンであるか、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ
ル、アルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上
の置換基で置換されたフェニレンであり、Aは、−(CH2)pO−、−O(CH 2 )p−又は−(CH2)pO(CH2)p−であり、mは1であり、n及びrは、0
であり、Bは、−CH2−である。
−フェニル−プロピオン酸; (R)−2−(4−フェネチルオキシ−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3
−フェニル−プロピオン酸; 2−〔4−(2−フルオロ−フェノキシメチル)−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; 2−(3−フルオロ−4−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ
)−3−フェニル−プロピオン酸; 2−〔4−(3−フルオロ−フェノキシメチル)−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; 3−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル)−2−(4−フェノキシメチ
ル−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸;又は 2−(4−ベンジルオキシベンジルカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピ
オン酸。
置換ヘテロアリールであり、R2は、非置換又は置換アリールであり;より好ま
しくは、R4は−COOHであり、R1は、非置換又は置換ヘテロアリールであり
、R2は、非置換フェニレン、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコ
キシもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換された
フェニレンであり;はるかに好ましくは、R4は−COOHであり、R1は、非置
換又は置換ヘテロアリールであり、R2は、非置換フェニレン、又は低級アルキ
ル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノから選択される一つもしく
はそれ以上の置換基で置換されたフェニレンであり、Aは、単結合又は−(CH 2 )p−である。(R)−2−(4−インドール−1−イルメチル−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸が、そのような化合物の例で
ある。
置換ヘテロアリールであり、R2は、非置換フェニレン、又は低級アルキル、ハ
ロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ
以上の置換基で置換されたフェニレンであり、Aは、−(CH2)pO−又は−O
(CH2)p−であり;より好ましくは、R4は−COOHであり、R1は、非置換
又は置換インドリルであり、R2は、非置換フェニレン、又は低級アルキル、ハ
ロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ
以上の置換基で置換されたフェニレンであり、Aは、−(CH2)pO−又は−O
(CH2)p−であり、mは1であり、n及びrは0であり、Bは−CH2−であ
る。
ボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; 2−〔4−(1H−インドール−4−イルメトキシ)−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; 2−〔4−(1H−インドール−5−イルメトキシ)−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;又は 2−〔4−(1H−インドール−4−イルオキシメチル)−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸。
置換又は置換ヘテロアリールであり;より好ましくは、R4は−COOHであり
、R1は、非置換又は置換ヘテロアリールであり、R2は、存在するごとに、独立
して、いずれも非置換であるか、又は置換されている、インドリル、インダゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダ
ゾリル、イソキノリニルもしくはキノリニルであり;はるかに好ましくは、R4
は−COOHであり、R1は、非置換又は置換ヘテロアリールであり、R2は、存
在するごとに、独立して、いずれも非置換であるか、又は置換されている、イン
ドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェ
ニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニルもしくはキノリニルであり、Aは、
単結合である。
ル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロ
ピオン酸; (R)−2−〔5−(1H−インドール−4−イル)−ベンゾフラン−2−イル
メトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−(5−ピリジン−3−イル−ベ
ンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸; (R)−2−〔5−(1H−インドール−5−イル)−ベンゾフラン−2−イル
メトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;又は (R)−2−〔2−(1H−インドール−4−イル)−ベンゾオキサゾール−5
−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸。
置換ヘテロアリールであり、R2は、存在するごとに、独立して、いずれも非置
換であるか、又は置換されている、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾ
リル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリ
ニルもしくはキノリニルであり、Aは、−(CH2)pO−又は−O(CH2)p−
である。
置換アリールであり、R2は、非置換又は置換ヘテロアリールであり;より好ま
しくは、R4は−COOHであり、R1は、非置換フェニル、又は低級アルキル、
ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール環の2個の隣接する炭素原子ととも
に環を形成する低級アルキレン−ジオキシ、アリールスルホニルアミノもしくは
シアノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであ
り、R2は、存在するごとに、独立して、いずれも非置換であるか、又は置換さ
れている、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、
ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニルもしくはキノリニル
であり;より好ましくは、R4は−COOHであり、R1は、非置換フェニル、又
は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール環の2個の隣接す
る炭素原子とともに環を形成する低級アルキレン−ジオキシ、アリールスルホニ
ルアミノもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換さ
れたフェニルであり、R2は、存在するごとに、独立して、いずれも非置換であ
るか、又は置換されている、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、
ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニルも
しくはキノリニルであり、Aは、単結合又は−(CH2)p−である。
キシカルボニルアミノ)−プロピオン酸; (R)−3−フェニル−2−(5−フェニル−ベンゾオキサゾール−2−イルメ
トキシカルボニルアミノ)プロピオン酸; (R)−3−フェニル−2−(2−フェニル−ベンゾオキサゾール−5−イルメ
トキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸; (R)−3−フェニル−2−(5−フェニル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン
−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸; (R)−2−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−5−イ
ルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−2−〔2−(3−シアノ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−5−イル
メトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸
; (R)−3−フェニル−2−(2−フェニル−キノリン−6−イルメトキシカル
ボニルアミノ)−プロピオン酸;又は (R)−2−〔2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−
5−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸。
ニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール環の2個
の隣接する炭素原子とともに環を形成する低級アルキレン−ジオキシ、アリール
スルホニルアミノもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基
で置換されたフェニルであり、R2は、非置換又は置換ベンゾフラニルであり、
Aは、単結合又は−(CH2)p−である。
ノ)−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−2−(2−フェニル−ベンゾフラン−5−イルメトキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン−3−イルメトキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−2−〔5−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメト
キシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; 3−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル)−2−(5−フェニル−ベン
ゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸; (R)−2−〔5−(4−クロロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキ
シカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−2−〔5−(3−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメト
キシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−2−〔5−(4−メトキシ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメト
キシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−〔5−(4−フルオロ−フェニ
ル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸; (R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン
−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸; (R)−2−〔5−(4−メチル−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキ
シカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−2−(2−ベンジル−ベンゾフラン−5−イルメトキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−2−(5−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル−ベンゾフラン−
2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−2−〔5−(3−シアノ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキ
シカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−2−〔5−(3−シアノ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキ
シカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸; (R)−2−〔5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イ
ルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−2−〔5−(2−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメト
キシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−2−〔5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イ
ルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−〔5−(2−フルオロ−フェニ
ル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸; (R)−2−〔5−(2−クロロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキ
シカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸; (R)−2−(5−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル−ベンゾフラン−
2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロ
ピオン酸; (R)−3−(4−クロロ−フェニル)−2−〔5−(4−フルオロ−フェニル
)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸; (R)−2−(5−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−4−イル−ベンゾフラン−
2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−2−〔5−(4−フルオロ−フェニル
)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸; (R)−3−(4−クロロ−フェニル)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン−
2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸; (R)−3−(3−フルオロ−フェニル)−2−〔5−(4−フルオロ−フェニ
ル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸; (R)−3−(3−フルオロ−フェニル)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン
−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸; (R)−2−〔5−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イ
ルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−2−〔5−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イ
ルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−2−〔5−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イ
ルメトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン
酸; (R)−2−〔5−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イ
ルメトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン
酸; (R)−2−〔5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イ
ルメトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン
酸; 2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3
−ピリジン−4−イル−プロピオン酸;又は 2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3
−ピリジン−3−イル−プロピオン酸。
置換フェニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール
環の2個の隣接する炭素原子とともに環を形成する低級アルキレン−ジオキシ、
アリールスルホニルアミノもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ以上
の置換基で置換されたフェニルであり、R2は、非置換又は置換ベンゾフラニル
であり、Aは、単結合又は−(CH2)p−であり、mは1であり、n及びrは0
であり、Bは−CH2−である。
ニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール環の2個
の隣接する炭素原子とともに環を形成する低級アルキレン−ジオキシ、アリール
スルホニルアミノもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基
で置換されたフェニルであり、R2は、非置換又は置換ベンゾオキサゾリルであ
り、Aは、単結合又は−(CH2)p−であり、より好ましくは、R4は、−CO
OHであり、R1及びR3は、非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロ
キシル、アルコキシ、アリール環の2個の隣接する炭素原子とともに環を形成す
る低級アルキレン−ジオキシ、アリールスルホニルアミノもしくはシアノから選
択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、R2は、
非置換又は置換ベンゾオキサゾリルであり、Aは、単結合であり、mは1であり
、n及びrは0であり、Bは−CH2−である。
ニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール環の2個
の隣接する炭素原子とともに環を形成する低級アルキレン−ジオキシ、アリール
スルホニルアミノもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基
で置換されたフェニルであり、R2は、存在するごとに、独立して、いずれも非
置換であるか、又は置換されている、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサ
ゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノ
リニルもしくはキノリニルであり、Aは、−(CH2)pO−又は−O(CH2)p −である。
物、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、あるいは製薬
上許容され得るその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、製薬上許容され得る少
なくとも1種類の担体と混合して含む、対象への投与に適した医薬組成物に関し
;より好ましくは、少なくとも1種類の化合物は、IP受容体モジュレーターに
よる処置によって改善される疾患状態を有する対象への投与に適し、はるかに好
ましくは、少なくとも1種類の化合物は、IP受容体のアンタゴニストによる処
置によって改善される疾患状態を有する対象への投与に適している。
々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、あるいは製薬上許容され
得るその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、疾患状態の治療又は予防に用いる
使用に関する。
、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、あるいは製薬上許容され得るその塩
もしくは溶媒和物の治療有効量を、IP受容体アンタゴニストによる処置によっ
て改善される疾患状態の治療又は予防のための医薬の製造に用いる使用にも関す
る。
によって改善することができる、尿路、呼吸状態、浮腫形成、又は低血圧性血管
疾患と関連する。
疾患状態は、膀胱出口閉塞、尿失禁、膀胱容量減少、排尿頻度、切迫失禁、スト
レス失禁、膀胱活動亢進、良性前立腺肥大(BPH)、前立腺炎、排尿反射亢進
、頻尿、夜尿症、尿切迫、過活動性膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、
前立腺痛、膀胱炎又は特発性膀胱過敏症のような、膀胱出口閉塞及び尿失禁状態
に関連する膀胱疾患を含む。
疾患状態は、炎症痛、神経障害性疼痛、癌疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、外科手術
痛、歯科痛、月経前痛、内臓痛、火傷、偏頭痛もしくは群発頭痛による疼痛、神
経痛、外傷後疼痛、過敏性腸管症候群、痛覚過敏もしくは複合性局所症候群のよ
うな機能性腸疾患と関連する疼痛を含む。
疾患状態は、細菌、真菌又はウイルス感染による炎症、慢性関節リウマチ、骨関
節症、外科手術、膀胱感染もしくは特発性膀胱炎症、骨盤過敏症、尿道炎、前立
腺炎、前立腺痛、又は結膜炎を含む。
態を含む。
み;好ましくは、疾患状態は、敗血症性ショックと関連する低血圧の軽減を含む
。
ラセミもしくは非ラセミ混合物、あるいは製薬上許容され得るその塩もしくは溶
媒和物を製造する方法であって、
n及びrは、本明細書に定義されたとおりである〕 で示される化合物を得るか、又は
n及びrは、本明細書に定義されたとおりである〕 で示される化合物を得るか、又は
n及びrは、本明細書に定義されたとおりである〕 で示される化合物を得る方法に関する。
記に示される定義を有する。本明細書、及び付記されたクレームに用いられる単
数形の冠詞は、文脈が別途明瞭に示さない限り、複数形のものを包含することに
留意しなければならない。
2個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖状の飽和された1価の炭化水素基を意
味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、n−ヘキシル、オクチル、ドデ
シルなどを包含するが、これらに限定されない。
〜6個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖状の飽和された1価の炭化水素基を
意味する。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
sec−ブチル、tert−ブチル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどを
包含するが、これらに限定されない。
6個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖状の飽和された2価の炭化水素基を意
味する。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、2−メチルプ
ロピレン、ブチレン、2−エチルブチレンなどを包含するが、これらに限定され
ない。
ル基である〕を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロ
ポキシなどを包含するが、これらに限定されない。
たとおりの低級アルキル基である〕を意味する。アルコキシカルボニル基の例は
、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニルなどを
包含するが、これらに限定されない。
ある、一つもしくはそれ以上の縮合環よりなり、別途示されない限り、独立して
、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒ
ドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、ニト
ロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(低級アルキル)アミノ、低級アルキル−アミ
ノカルボニル、アリール−アミノカルボニル、低級アルキル−カルボニルアミノ
、アリール−カルボニルアミノ、低級アルキル−スルホニルアミノ、アリール−
スルホニルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキル−スルホニル、アリール−
スルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル及び/又はアリールアミノ−スル
ホニルより選択される、1個又はそれ以上の、好ましくは1もしくは2個の置換
基で場合により置換されていることができる、1もしくは2価の芳香族炭化水素
基を意味する。これに代えて、アリール環の隣接する二つの原子が、メチレンジ
オキシ又はエチレンジオキシ基のようなアルキレンジオキシ基で置換されていて
もよい。1価アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、1,3−ベ
ンゾジオキソリル、3−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル、1−フェニルメ
タノイルアミノ−フェニル;アセチルアミノフェニル、3−ニトロフェニル、te
rt−ブチルフェニル、インダニル、4−フルオロフェニル、アントラキノリルな
どを包含するが、これらに限定されない。2価アリール基の例は、フェニレン、
ナフチレンなどを包含するが、これらに限定されない。
硫黄より選択される)を組み込んだ一つもしくはそれ以上の環を有する、別途示
されない限り、独立して、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカ
ルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(低級アルキル)アミ
ノ、低級アルキル−アミノカルボニル、アリール−アミノカルボニル、低級アル
キル−カルボニルアミノ、アリール−カルボニルアミノ、低級アルキル−スルホ
ニルアミノ、アリール−スルホニルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキル−
スルホニル、アリール−スルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル又はアリ
ールアミノ−スルホニルより選択される、1個又はそれ以上の、好ましくは1も
しくは2個の置換基で場合により置換されていることができる、1もしくは2価
の芳香族炭素環基を意味する。ヘテロアリール基の例は、イミダゾリル、オキサ
ゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリジザニル、チオフェニル、フラニル、ピ
リミジニル、ピリジニル、キノリン−2,6−ジイル、キノリニル、イソキノリ
ニル、1,3−ベンゾジオキソール、ベンゾフラニル、ベンゾフラン−2,5−
ジイル、ベンゾフラン−3,5−ジイル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−2,
5−ジイル、ベンゾチオフェン−2,5−ジイル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ
イミダゾール−2,5−ジイル、ベンゾオキサゾリル−2,5−ジイル、ベンゾ
チアゾリル、ベンゾピラニル、インダゾリル、インドール−5−イル、インドー
ル−4−イル、インドール−1−イル、インドール−2,5−ジイル、N−アル
キルインドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニ
ル、ならびにそれらの2価基などを包含するが、これらに限定されない。
水素又は低級アルキル基である〕を意味する。アミノ基の例は、−NH2、メチ
ルアミノ、ジエチルアミノなどを包含するが、これらに限定されない。
りの低級アルキル基である〕を意味する。アルキルスルホニル基の例は、メチル
スルホニル、エチルスルホニルなどを包含するが、これらに限定されない。
アリール基である〕を意味する。アリールスルホニル基の例は、フェニルスルホ
ニル、ナフチルスルホニルなどを包含するが、これらに限定されない。
されたとおりの低級アルキル基である〕を意味する。アルキルアミノスルホニル
基の例は、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニルなどを包含するが
、これらに限定されない。
たとおりのアリール基である〕を意味する。アリールアミノスルホニル基の例は
、フェニルアミノスルホニル、ナフチルアミノスルホニルなどを包含するが、こ
れらに限定されない。
義されたとおりの低級アルキル基である〕を意味する。アルキルスルホニルアミ
ノ基の例は、メチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノなどを包含す
るが、これらに限定されない。
たとおりのアリール基である〕を意味する。アリールスルホニルアミノ基の例は
、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノなどを包含するが、こ
れらに限定されない。
じ得るが、必ずではないこと、及びこの記載が、該事象又は状況が生じる場合と
、生じない場合とを包含することを意味する。たとえば、「場合による結合」は
、結合が、存在し得るか、又は必ずしも存在しないこと、及びこの記載が、単結
合、二重又は三重結合を包含することを意味する。
わち、アルキル化の条件下で除去できる原子又は基を意味する。離脱基の例は、
ハロ、アルカン−もしくはアリーレン−スルホニルオキシ、たとえばメタンスル
ホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキ
シ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合によ
り置換されたベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを包含す
るが、これらに限定されない。
、多官能性化合物中の一つの反応部位を選択的に遮断する結果、もう一つの非保
護反応部位で化学反応を選択的に実施することができる、基を意味する。本発明
の一定の工程は、反応物中に存在する反応性酸素原子を遮断するための保護基に
依存する。逐次的かつ選択的に除去されてよい、アルコール性又はフェノール性
ヒドロキシル基に許容され得る保護基は、アセタート、ハロアルキルカルボナー
ト、ベンジルエーテル、アルキルシリルエーテル、ヘテロシクリルエーテル、及
びメチル又はアルキルエーテルとして保護される基などを包含する。カルボキシ
ル基のための保護又は遮断基は、ヒドロキシル基について述べたものに類似し、
好ましくはtert−ブチル、ベンジル又はメチルエステルである。
条件下で不活性である溶媒を意味し、たとえば、ベンゼン、トルエン、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、
塩化メチレンもしくはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢
酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを包含
する。その逆に指定されない限り、本発明の反応に用いられる溶媒は、不活性溶
媒である。
列、又は空間内でのそれらの原子の配置が異なる、化合物を意味する。空間内で
のそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡
像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせられな
い鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」、又はときに光学異性体と呼ばれる
。同一ではない4個の置換基と結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる
。
反対のキラリティーを有する二つの鏡像異性形態を有し、個々の鏡像異性体、又
は鏡像異性体の混合物のいずれとして存在してもよい。相反するキラリティーを
有する個々の鏡像異性体の等量を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
一つより多くのキラル中心を有する化合物は、2n-1個の鏡像異性体対〔nはキ
ラル中心の数である〕を有する。一つより多くのキラル中心を有する化合物は、
個々のジアステレオマー、又は「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステ
レオマーの混合物のいずれとして存在してもよい。一つのキラル中心が存在する
ときは、立体異性体は、このキラル中心の絶対的立体配置(R又はS)によって
特徴付け得る。絶対的立体配置は、キラル中心に結合した置換基の空間内での配
置を意味する。考慮下にあるキラル中心に結合した置換基は、Cahn、Ingold及び
PrelogのSequence Rule〔Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit., 1966, 5,
385; errata 511;Cahn et al., Angew. Chem., 1966, 78, 413;Cahn & Ingold
, J. Chem. Soc. (London) 1951, 612;Cahn et al., Experientia 1956, 12, 8
1;Cahn, J. Chem. Educ., 1964, 41, 116〕に従って順位付けられる。
、ジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、接頭辞cis及びtrans、又
はその基が、Cahn-Ingold-Prelog則に従って、分子内において、二重結合の同じ
側か、もしくは反対側にあることを示す、Z及びEによってその名称が識別され
る。
縛によって生じた、制限された回転に起因する、異性体を意味する。
ル%、より好ましくは少なくとも約95モル%、最も好ましくは少なくとも約9
8モル%が、存在し得るその他の立体配置に比して、存在することを意味する。
にも望ましくないことのない、医薬組成物を製造するのに有用であるものを意味
し、ヒトにおける医薬の使用はもとより、獣医学にも許容され得るものを包含す
る。
されることができ、親化合物の望みの薬理学的活性を保有する塩を意味する。そ
のような塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形
成されるか;又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、(4−ヒドロキシベン
ゾイル)安息香酸、ショウノウスルホン酸、p−クロロベンゼンスルホン酸、ケ
イ皮酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、エタンスルホン酸、1,2−
エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸
、グリコール酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ヒドロキシナフトエ酸、2−ヒドロ
キシエタンスルホン酸、乳酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸
、マンデル酸、メタンスルホン酸、4−メチルビシクロ〔2.2.2〕オクタ−
2−エン−1−カルボン酸、4,4′−メチレンビス(3−ヒドロキシ−2−エ
ン−1−カルボン酸)、ムコン酸、2−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、3−
フェニルプロピオン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸
、コハク酸、酒石酸、tert−ブチル酢酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル
酢酸などのような有機酸と形成される酸付加塩;あるいは親化合物中に存在する
酸性プロトンが、金属イオン、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属
イオンもしくはアルミニウムイオンで置き換えられたときに形成される塩;又は
有機もしくは無機塩基との配位物を包含する。許容され得る有機塩基は、ジエタ
ノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカ
ミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、tert−ブチルアミンなどを包含す
る。許容され得る無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを包含する。
チルアミン又はジシクロヘキシルアミンから形成される塩である。
た限りでの、溶媒付加形態(溶媒和物)又は結晶形態(多形相)を包含すること
を理解しなければならない。
る、異なる結晶充填配置(crystal packing arrangements)で晶出できる、結晶
構造を意味する。異なる結晶形態は、通常、異なるX線回折像、赤外線スペクト
ル、融点、密度硬さ、結晶形、光学及び電気的特性、安定度及び溶解度を有する
。再結晶溶媒、晶出速度、貯蔵温度その他の因子は、一つの結晶形態を支配的に
させることがある。
態を意味する。いくつかの化合物は、結晶質の固体状態で、固定したモル比の溶
媒分子を捕捉し、こうして溶媒和物を形成するする傾向を有する。溶媒が水なら
ば、形成される溶媒和物は、水和物であり、溶媒がアルコールであるときは、形
成される溶媒和物は、アルコラートである。水和物は、一つ又はそれ以上の水分
子と、物質の一つとの結合によって形成され(ここでは、水は、H2Oとしての
その分子状態を保持している)、そのような結合は、1種類又はそれ以上の水和
物を形成することができる。
学的効果を生じるためには、投与後の対象によって、in vivoで、たとえば生物
の体液又は酵素によって、薬理学的活性形態へと代謝されなければならない。プ
ロドラッグは、吸収の前、間、後でか、又は特定の部位で代謝されることができ
る。代謝は、多くの化合物については、専ら肝臓で起きるが、他のほとんどすべ
ての組織及び器官、特に肺は、様々な程度の代謝を行うことができる。化合物の
プロドラッグ形態は、たとえば、バイオアゲイラビリティーを改善し、苦味、又
は胃腸刺激性のような不快な特性を遮蔽もしくは軽減することによるなどして、
対象の受容性を向上させ、静脈内使用などのために溶解度を変化させ、長期化又
は持続的放出もしくは送達をもたらし、配合の容易さを向上させるか、あるいは
化合物の部位特異的送達をもたらすために利用してよい。本明細書における化合
物への言及は、化合物のプロドラッグ形態を包含する。
ンジーその他の無尾猿又は有尾猿の種のような非ヒト霊長類;ウシ、ウマ、ヒツ
ジ、ヤギ及びブタのような飼育動物;ウサギ、イヌ及びネコのような家畜;齧歯
類、たとえばラット、マウス及びモルモットを包含する実験動物;等々を包含す
るが、これらに限定されない、哺乳綱のいかなるメンバーも意味する。非哺乳動
物の例は、鳥類などを包含するが、これらに限定されない。用語「対象」は、特
定の年齢又は性別を意味しない。
態に対するそのような処置を実施するのに充分である、化合物の量を意味する。
「治療有効量」は、化合物、及び処置しようとする疾患状態、処置される疾患の
重篤度、対象の年齢及び相対的健康度、投与の経路及び形態、担当の医師又は獣
医の判断、その他の因子に応じて変化することになる。本明細書に用いられる限
りでの「薬理学的効果」は、対象に生じる、意図された治療目的を達成する効果
を包含する。薬理学的効果は、対象の処置しようとする適応症が、予防、改善又
は軽快されることを意味する。
しやすい可能性があるが、疾患状態をまだ経験し、もしくは症状を示していない
対象に、疾患状態の臨床的症状が発症しないようにすること、 (2)疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態、又はその臨床的症状の発
症を抑止すること、あるいは (3)疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態、又はその臨床的症状の一
時的もしくは恒久的後退を生じさせること を包含する。
この相互作用は、ここに定義された限りでのアゴニスト、アンタゴニストなどを
包含するが、これらに限定されない。
防止する、化合物、薬物、酵素阻害剤もしくはホルモンのような分子を意味する
。
性の疼痛、炎症痛及び神経障害性疼痛をもたらす。
とも局所的な感覚を意味する。疼痛には、電撃痛、幻覚痛、電撃痛、急性痛、炎
症痛、神経障害性疼痛、複合的局所痛、神経痛、神経障害などを包含するが、こ
れらに限定されない、多くの種類がある〔Dorland's Illustrated Medical Dict
ionary, 28th Edition, W.B. Saunders Company, Philadelphia, Pa〕。疼痛の
処置の目標は、処置対象が認知する疼痛の重篤度を低下させることである。
化はもとより、非炎症性病変の結果として生じる痛みを意味する。神経障害性疼
痛の例は、熱又は機械的痛覚過敏、熱又は機械的異疼痛、糖尿痛、捕捉痛などを
包含するが、これらに限定されない。
る。
異疼痛の例は、寒冷異疼痛、触覚異疼痛などを包含するが、これらに限定されな
い。
経によって維持される疼痛などを包含するが、これらに限定されない、疼痛を意
味する。
trophic skin change)を伴う灼熱痛を意味する。
意味する。侵害受容は、物理的刺激、たとえば、機械的、電気的、熱的又は化学
的刺激の結果であり得る。ほとんどの侵害受容器は、皮膚又は内臓壁のいずれか
にある。
意識の喪失なしに、疼痛を軽減するのに有用な薬剤又は薬物である。
路の病理学的変化を意味する。尿路障害の例は、膀胱出口閉塞、尿失禁、膀胱容
量減少、排尿頻度、切迫失禁、ストレス失禁、膀胱活動亢進、良性前立腺肥大(
BPH)、前立腺炎、排尿反射亢進、頻尿、夜尿症、尿切迫、過活動性膀胱、骨
盤過敏症、切迫失禁、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎及び特発性膀胱
過敏症などを包含するが、これらに限定されない。
エピソードなどとして症状に現れる変化;膀胱容量、排尿閾値、不安定な膀胱収
縮、括約筋痙直などの変化として尿流体力学的に現れる変化;及び出口閉塞、出
口不全、骨盤過敏症のような条件下、又は排尿不安定のような特発性の条件下で
、排尿反射亢進(神経原性膀胱)に通常現れる症状などを包含するが、これらに
限定されない。
るが、これらに限定されない。それは、通常は、閉塞性(低流速、排尿開始の困
難など)及び刺激性(切迫、骨盤上痛など)として症状に現れる。
するが、これらに限定されない。それは、通常は、ストレス失禁として症状に現
れる。
陰痛、尿道炎、睾丸痛などを包含するが、これらに限定されない。それは、骨盤
領域に関連する疼痛、炎症及び不快として症状に現れ、通常、過活動性膀胱の症
状を包含する。
Beilstein Instituteコンピュータ化システムであるAUTONOM(登録商標
)、バージョン4.0に基づく。
−OCH2−であり、Bが−CH2−であり、m及びnが1であり、rが0である
、式Iの化合物は、2−(4−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ)−3−フェニルプロピオン酸と名付けられる。
に示される方法によって製造してよい。
業的供給者、たとえばAldrich Chemical Co.から入手可能であるか、又はFieser
and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons; New York, 19
91, Vols. 1-15;Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science P
ublishers, 1989, Vols. 1-5 and Supplementals;及びOrganic Reactions, Wil
ey & Sons; New York, 1991, Vols. 1-40のような参考文献中に説明された手順
に従って製造されるかのいずれかである。下記の合成反応スキームは、本発明の
化合物が合成され得るいくつかの方法を単に例示するにすぎず、これらの合成反
応スキームに対する様々な変更がなされてよく、本願に含まれる開示を参照して
、当業者に示唆されると思われる。
晶出、クロマトグラフィーなどを包含するが、これらに限定されない、慣用の手
法を用いて単離かつ精製してよい。そのような材料は、物理定数及びスペクトル
データを包含する、慣用の手段を用いて特性記述してよい。
圧で、約−78〜約150℃、より好ましくは約0〜約125℃の温度範囲にわ
たって実施される。
製造することができる。
あり、Bが−CH2−であり、かつR1、R2及びR3が、それぞれ、アリール、好
ましくはフェニル又はフェニレンであり、Xがハロであり、Alkがアルキルであ
り、Rが、前記に定義されたとおりのアリール環置換基である、式Iの化合物を
製造する方法を記載する。
あり、Bが−CH2−であり、R1、R2及びR3が、それぞれ、アリール、好まし
くはフェニル又はフェニレンであり、Alkがアルキルであり、Rが、前記に定義
されたとおりのアリール環置換基である、式Iの化合物を製造する方法を記載す
る。
−CH2−であり、R1及びR3が、アリール、好ましくはフェニルであり、R2が
ヘテロアリールであり、Alkがアルキルであり、Rが、前記に定義されたとおり
のアリール環置換基である、式Iの化合物を製造する方法を記載する。
ることができる:
−CH2−であり、R1及びR2がヘテロアリールであり、R3がアリール、好まし
くはフェニルであり、Alkがアルキルであり、Rが、発明の要約に定義されたと
おりのアリール環置換基である、式Iの化合物を製造する方法を記載する。
7及び22のアルコールは、塩基、たとえばトリエチルアミン又は4−ジメチル
アミノピリジン(DMAP)の存在下で、2−イソシアナト−3−フェニルプロ
ピオナート5(Nowick et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 3929が記載した方法
に従って製造)と反応させて、式6、12、18及び23のエステルを得ること
ができ、これを、低級アルカノール溶液中のナトリウム、リチウム又はカリウム
のようなアルカリ水酸化物で加水分解して、それぞれ、式7、13、19及び2
4の酸を製造することができる。
ルスルホキシド(DMSO)中、過剰量の適切な塩基、たとえば水酸化カリウム
、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、好ましくは水酸化カリウムの存在下での、ハ
ロアルキル安息香酸、好ましくはクロロアルキル安息香酸又はブロモアルキル安
息香酸による、式2及び9のフェノールのアルキル化、その後の、テトラヒドロ
フラン(THF)、ジエチルエーテル又はジメトキシエタンのような、適切な不
活性エーテル溶媒中での、たとえば水素化又はホウ水素化アルミニウムリチウム
による還元によって製造することができる。
−トリフェニルホスフィン−パラジウム、及び炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム
のような塩基の存在下で、それぞれ、ベンゼンボロン酸及びチオフェンボロン酸
を用いて、ハロベンゾフランカルボキシラート、好ましくはブロモベンゾフラン
カルボキシラート15から、その後、THF、ジエチルエーテル又は1,2−ジ
メトキシエタンのような適切な溶媒中での、たとえば水素化又はホウ水素化アル
ミニウムリチウムによる酸の還元によって製造することができる。ボロン酸との
ハロゲン化アリールのカップリングは、化学文献、たとえばSynth. Commun., 19
81, 11, 513及びChem. Rev., 1995, 95, 257に記載されている。
em., 1990, 55, 5287に記載された手順に従っての、3−ヨード置換基へのヨー
ド化、次いで、Tetrahedron Letters, 1997, 38, 2311中の手順に従っての、D
MFのような適切な溶媒中、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)
=クロリド、ヨウ化銅、及びテトラメチルグアニジンのような塩基の存在下での
、プロパ−2−イン−1−オール又はブタ−3−イン−1−オールのようなアセ
チレン性アルコールの末端アセチレンとの縮合によって製造することができる。
に示す。化合物17の代替的製造は、例3に見出すことができる。
rが0であり、Bが−CH2−であり、R1及びR3がアリール、好ましくはフェ
ニルであり、R2が、ヘテロアリール、たとえばベンゾフラニルであり、Alkがア
ルキルであり、Rが、前記に定義されたとおりのアリール環置換基である、式I
の化合物を製造する方法を記載する。
ロキシベンゾアートは、C.W. Holzapfel et al., Tetrahedron 1995, 51, 8555
に記載された手順に従って製造することができる。式27のエステルは、D. Fra
ncelli et al., Tetrahedron Letters, 1997, 38, 237の手順に従って、適切な
溶媒中、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)=クロリドの存在下
で、フェニルアセチレン又はフェニルアルキルアセチレンとの式26のヨードヒ
ドロベンゾアートの縮合によって製造することができる。式29のプロピオン酸
は、水素化又はホウ水素化アルミニウムリチウムによる式7のメチルエステルの
還元の後、前記のスキーム中の手順による、2−イソシアナト−3−フェニルプ
ロピオナート5によるアシル化、及び加水分解によって製造することができる。 スキーム5の例示的な製造を、例5に示す。
Bが−CH2−であり、R1、R2及びR3がアリール、好ましくはフェニルであり
、Alkがアルキルであり、Rが、前記に定義されたとおりのアリール環置換基で
ある、式Iの化合物を製造する方法を記載する。
ル=クロロホルマートは、ビフェニルメタノール30を、クロロホルム又は塩化
メチレンのような不活性塩素化溶媒中で、ホスゲンで処理すると製造することが
できる。クロロホルマートのアシル化は、適切な溶媒、たとえば塩化メチレン中
、重炭酸ナトリウム又はカリウムのような塩基の存在下で、フェニルアラニンエ
ステルを用いて実施し、次いで加水分解して、式33の酸を製造することができ
る。加水分解は、上記の手順に従って実施することができる。 スキーム6の例示的な製造を、例6に示す。
−CH2−であり、R1及びR2がアリールであり、R′が水素又はアルキルであ
り、R3がヘテロアリールであり、Alkがアルキルであり、Rが、前記に定義され
たとおりのアリール環置換基である、式Iの化合物を製造する方法を記載する。
を、フェニルアラニンエステル塩酸塩を、塩化メチレンのような適切な溶媒中で
、場合により置換されたトリプトファンエステル塩酸塩で置き換えて実施される
。 スキーム7の例示的製造を、例6に示す。
あり、Bが−CH2−であり、R1がアリール又はヘテロアリールであり、R2及
びR3がフェニルであり、Alkがアルキルであり、Rが、前記に定義されたとおり
のアリール環置換基である、式Iの化合物を製造する代替的な方法を記載する。
キームの手順に従って、式36のクロロメチルベンジルアルコールと式5のイソ
シアナートとの反応によって製造することができる。式38(R1=フェニル)
及び39(R1=インドリル)のエステルは、DMSO又は塩化メチレンのよう
な適切な溶媒中、炭酸ナトリウム、カリウム又はセシウムのような塩基、好まし
くは炭酸セシウムの存在下での、それぞれ、p−フルオロフェノール又はインド
ロールによるアルキル化によって製造することができる。先の手順に従っての加
水分解は、式40(R1=フェニル)及び41(R1=インドリル)のそれぞれの
酸の製造において行うことができる。 スキーム8の例示的な製造は、例7に示されている。
−CH2−であり、R1及びR3がアリール、好ましくはフェニルであり、R2が、
インドリルのようなヘテロアリールであり、Alkがアルキルであり、Rが、前記
に定義されたとおりのアリール環置換基である、式Iの化合物を製造する方法を
記載する。
ル42は、Y. Yang et al., Heterocycles, 1992, 34, 1169が記載した手順に従
って、ジオキサンのような適切な溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン
)パラジウムのような触媒、及び炭酸ナトリウム又はカリウムのような塩基の存
在下で、インドールボロン酸から製造することができる。フェニルインドールカ
ルボン酸エステル44は、本明細書に記載されたとおりの適切な保護基、好まし
くはtert−ブトキシカルボニルによるアミノ基の保護、tert−ブチルリチウムの
ような強塩基による脱プロトン化、カルボキシル化、及び窒素保護基の除去の後
に製造することができる。窒素保護基の除去は、本明細書に記載されたとおりの
手段によって実施することができる。保護基、及びその除去に適用できる手法の
詳しい説明は、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley
& Sons, New York, 1991に見出すことができる。たとえば、保護基がN−tert
−ブトキシカルボニルであるときの脱プロトン化の方法は、適切な溶媒、又は適
切な不活性有機溶媒の混合物中で、トリフルオロ酢酸又は塩酸を用いて実施する
ことができる。2−(5−フェニルインドール−2−イルメトキシカルボニルア
ミノ)−3−フェニルプロピオン酸47は、先行スキームの手順に従って、式4
4の化合物の還元、アシル化及び加水分解の後に製造することができる。 スキーム9の例示的な製造は、例8に示される。
が−CH2−であり、R1及びR3がアリール、好ましくはフェニルであり、R2が
、前記に定義されたとおり、ヘテロアリール、たとえばベンゾオキサゾール−2
−イルである、式Iの化合物を製造する方法を記載する。
ンゾオキサゾール48は、四塩化炭素のような適切な溶媒中、たとえばアゾジイ
ソブチロニトリル(AIBN)又は過酸化ベンゾイル、好ましくはAIBN、及
びN−ブロモスクシンイミドの存在下で、ラジカル臭素化を受けて、式49の対
応するブロモメチル誘導体を生じることができる。酢酸塩による臭化物の置き換
えは、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、酢酸セシウムのような酢酸
塩を用いて実施することができる。式50の化合物中のアセタートの除去は、メ
タノールのような適切な溶媒中、炭酸ナトリウム又はカリウムのような塩基、好
ましくは炭酸カリウムを用いて実施して、式51のアルコールを得ることができ
る。式52のアリルエステルは、塩化メチレンのような適切な溶媒中でのカルボ
ニルジイミダゾールとの反応、さらに塩化メチレンのような適切な溶媒中、トリ
エチルアミンのような塩基の存在下での、フェニルアラニンアリルエステルのト
ス塩(Waldman & Kunz, Liebigs Ann. Chem., 1983,1712の手順に従って製造)
の付加によって製造することができる。式53の酸は、エタノール中、トリス(
トリフェニルホスフィン)ロジウム=クロリドのような適切な触媒の存在下での
、約80℃での脱保護によって製造することができる。 スキーム10の例示的製造は、例9に示される。
が−CH2−であり、R1及びR3がアリール、好ましくはフェニルであり、R2が
ヘテロアリール、たとえばベンゾオキサゾール−5−イルであり、Alkがアルキ
ルであり、Rが、前記に定義されたとおりのアリール環置換基である、式Iの化
合物を製造する方法を記載する。
−メチルフェノール54は、A.W. Baker, J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 1524
が記載した手順に従って、メタノールのような適切な溶媒中で、2−アミノ−p
−クレゾール及びベンズアルデヒドから製造することができる。5−メチル−2
−フェニルベンゾオキサゾール55は、R. Varma et al., J. Heterocyclic Che
m., 1998, 35, 1539が記載した手順に従って、ベンゼン又はトルエンのような適
切な不活性溶媒、好ましくはトルエン中での、酢酸マンガン(III)二水和物に
よる2−ベンジリデンアミノ−4−メチルフェノール54の環化によって製造す
ることができる。メチル基のラジカル臭素化は、スキーム10に記載された手段
を用いて、四塩化炭素のような適切な溶媒中、アゾジイソブチロニトリル(AI
BN)又は過酸化ベンゾイル、好ましくはAIBN、及びN−ブロモスクシンイ
ミドの存在下で実施して、5−ブロモメチル−2−フェニルベンゾオキサゾール
56を得ることができる。式56の臭化物誘導体の置き換えは、ジメチルホルム
アミドのような不活性溶媒中、酢酸カリウム又はセシウムのような酢酸塩、好ま
しくは酢酸セシウムを用いて実施し、次いで加水分解して、式58のアルコール
を得ることができる。一般式58のアルコールの2−イソシアナト−3−フェニ
ルプロピオナート5によるアシル化、次いで、前記スキーム中の手順による加水
分解により、(R)−2−(2−フェニルベンゾオキサゾール−5−イルメトキ
シカルボニルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸60を得ることができる。 スキーム11の例示的製造は、例10に示す。
が−CH2−であり、R1及びR3がピリジルであり、R2が、前記に定義されたと
おりの(2−ヒドロキシメチル)ベンゾフラン−5−イルである、式Iの化合物
を製造する方法を記載する。
フラン−2−イル)メタノール61は、化合物17についてのスキーム3の手順
に従うが、ベンゼンボロン酸をジエチル3−ピリジルボランに置き換えて、製造
することができる。ジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒中でのクロロギ酸4
−ニトロフェニルによるアシル化により、5−ピリジン−3−イルベンゾフラン
−2−イルメチル=p−ニトロフェニルカルボナート62を得ることができ、こ
れを、DMFのような適切な不活性溶媒中で、2−アミノ−3−ピリジン−4−
イルプロピオン酸メチルエステル(合成の方法は、化学文献、たとえばJ. Org.
Chem., 1958, 23, 575に記載)及びDMAPで処理した後、加水分解すると、3
−ピリジン−4−イル−2−(5−ピリジン−3−イルベンゾフラン−2−イル
メトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸63を得ることができる。 スキーム12の例示的製造は、例11に示される。
が−CH2−であり、R1及びR3がアリール、好ましくはフェニルであり、Alkが
アルキルであり、R2が、前記に定義されたとおりの2,3−ジヒドロベンゾフ
ラノール−5−イルである、式Iの化合物を製造する方法を記載する。
フェノール64と反応させて、アリルエーテル65を得て、これが、塩基性条件
下でクライゼン転位を受けて、アリルアルコール66を製造することができる。
過酢酸による処理は、2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イルアルコール67
への環化を実施することができる。スキーム1〜5の手順に従って、2−イソシ
アナト−3−フェニルプロピオナート5による処理、及び加水分解により、式6
8の酸を得ることができる。 スキーム13の例示的製造は、例12に示される。
であり、Bが−CH2−であり、R1、R2及びR3が、それぞれ、アリール、好ま
しくはフェニル又はフェニレンであり、Alkが、前記に定義されたとおりのアル
キルである、式Iの化合物を製造する方法を記載する。
igs Ann. Chem., 1988, 559-563中の手順に従い、メタノール中で塩化チオニル
でエステル化することができる。安息香酸ビニル70は、9−BBN又はBH3
、好ましくは9−BBNでヒドロホウ素化した後、不活性溶媒、好ましくはテト
ラヒドロフラン中でのアルカリ過酸化物による酸化によって、式71のアルコー
ルを生じる。フェニルエーテル72への変換は、Synthesis, 1981, 1、又は J.
Chem. Soc. Perkin Trans., 1981, 1, 2328中の手順に従っての、テトラヒドロ
フランのような不活性溶媒中、アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホス
フィンの存在下での、フェノールの付加によって実施することができる。式72
の安息香酸エステルの還元、式5のイソシアナートとの縮合、及び前記のスキー
ムにおけるとおりの加水分解により、式73の化合物を得ることができる。
であり、Bが−CH2−であり、R1、R3が、アリール、好ましくはフェニルで
あり、R2が、前記に定義されたとおりのアリール又はヘテロアリールであり、
Rが、前記に定義されたとおりのアリール環置換基であり、R4がテトラゾリル
である、式Iの化合物を製造する方法を記載する。
リエチルアミンのような塩基の存在下で、2−アミノ−3−フェニルプロピオニ
トリル〔K. Moli et al., Tet. Letters, 1984, 25, 4583〕で処理することによ
り、一般式201の化合物を得ることができ、次いで、これを、O. W. Wottersd
orf, J. Med. Chem., 1984, 27, 840の手順に従って、DMFのような溶媒中、
塩化アンモニウムの存在下で、アジ化ナトリウムによってテトラゾリル化合物2
02へと変換することができる。
、in vivoでの抗炎症及び/又は鎮痛特性を保有する。従って、本発明に記載さ
れたとおりの式Iの化合物は、哺乳動物、特にヒトにおいて、抗炎症及び/又は
鎮痛剤として有用である。それらは、炎症痛、外科手術痛、内臓痛、歯科痛、月
経前痛、中枢痛、火傷による疼痛、偏頭痛もしくは群発頭痛、神経損傷、神経炎
、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌疼痛、ウイルス、寄生生物又は
細菌感染、外傷による損傷(骨折及びスポーツ損傷を包含する)後、ならびに過
敏性腸管症候群のような機能性腸管疾患に関連する疼痛を包含するが、これらに
限定されない、非常に様々な原因からの疼痛状態に効用がある。
関節症、外科手術、膀胱感染もしくは特発性膀胱炎症、過使用、高齢、又は栄養
欠乏、前立腺炎及び結膜炎を包含するが、これらに限定されない、様々な原因に
よる炎症性状態にも効用がある。
禁、ストレス失禁、膀胱活動亢進、良性前立腺肥大(BPH)、前立腺炎、排尿
反射亢進、頻尿、夜尿症、尿切迫、過活動性膀胱、骨盤過敏症、切迫失禁、尿道
炎、前立腺炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎及び特発性膀胱過敏症のような
、膀胱出口閉塞及び尿失禁状態に関連する膀胱障害にも有用である。
疾患の処置にも有用である。
にも有用である。
he Pharmacological Basisi of Therapeutics, 9版,McGraw-Hill, New York,
1996、第26章601〜616ページ;及び Coleman, R. A., Pharmacological
Reviews, 1994, 46, 205-229に記載されている。
り、in vitroヒト血小板IP受容体結合アッセーで測定した。好適な化合物は、
このアッセーでは、6.0〜8.7の範囲のpKiを有する。
合データの例を示す:
述されるとおり、ラットカラゲナン足裏アッセー、ラット完全フロイントアジュ
バント誘導アッセー及びカルバプロスタサイクリン誘導苦悶(writhing)試験に
よって検定した。本発明の膀胱収縮の阻害は、それぞれ例26及び27に詳述し
たように、「ラットにおける定容膀胱拡張によって誘導される膀胱収縮の阻害」
、及び「ラットにおける容積誘導性収縮の阻害」のようなin vivoアッセーによ
って検定し得る。敗血症性ショックの阻害における活性は、例28に詳述される
とおり、「ラットにおける内毒素誘導性低血圧の逆転アッセー」のようなin viv
oアッセーによって検定し得る。
ラセミもしくは非ラセミ混合物、あるいは製薬上許容され得るその塩もしくは溶
媒和物を、製薬上許容され得る少なくとも1種類の担体、及び場合によりその他
の治療及び/又は予防成分とともに含む、医薬組成物を包含する。
投与形態のいずれかによって、治療有効量で投与される。適切な投与量範囲は、
処置しようとする疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的健康度、用いる化合物の
力価、投与経路及び形態、投与の適応症、ならびに担当する医師の選択及び経験
のような数多くの要因に応じて、代表的には1日1〜500mg、好ましくは1日
1〜100mg、最も好ましくは1日1〜30mgにわたる。そのような疾患を処置
する当業者ならば、不当に実験を重ねることなく、個人の知識、及び本願の開示
を頼りに、与えられた疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確認すること
ができよう。一般的には、本発明の化合物は、経口(口腔及び舌下を包含する)
、経直腸、経鼻、局所、経肺、経膣又は非経口(筋内、動脈内、鞘内、皮下及び
静脈内を包含する)投与に適したもの、又は吸入もしくは吹入による投与に適し
た形態を包含する、医薬配合物として投与されることになる。好適な投与方式は
、一般的には、苦痛の程度に従って調整することができる、好都合な日次投与量
方式(daily dosage regimen)を用いた、経口投与である。
もに、医薬組成物及び単位投与量の形態にすることができる。医薬組成物及び単
位投与量形態は、追加の活性化合物もしくは要素を伴ってか、又は伴わずに、慣
用の比率での慣用の成分で構成されてよく、単位投与剤型は、適切な有効量の活
性成分等価体を含有してもよく、意図された1日当たりの投与量範囲を用いるこ
とができる。医薬組成物は、固体、たとえば錠剤もしくは充填カプセル剤、半固
形物、粉剤、徐放性配合物としてか、又は液体、たとえば液剤、懸濁剤、乳剤、
エリキシル剤、もしくは経口的使用のための充填カプセル剤としてか;あるいは
経直腸もしくは経膣投与のための坐剤の形態でか、又は非経口的使用のための無
菌注射用液剤の形態で用いてよい。したがって、1錠あたり約1mg、又はより幅
広くは約0.01〜約100mgの活性成分を含有する配合物が、適切な代表的単
位投与剤型である。
組成物及び投与剤型は、本発明の化合物、又は製薬上許容され得るその塩を活性
成分として含んでよい。製薬上許容され得る担体は、固体又は液体のいずれでも
よい。固体形態の製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び
分散性顆粒剤を包含する。固体の担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、
懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又は封入材料として作用してもよい、1
種類又はそれ以上の物質であってよい。粉剤では、担体は、一般的には、微細に
分割された活性成分との混合物である、微細に分割された固体である。錠剤では
、活性成分は、一般的には、必要な結合能を有する担体と、適切な比率で混合さ
れ、望みの形状及び大きさに圧縮される。粉剤及び錠剤は、好ましくは、約1〜
約70%の活性化合物を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラ
チン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、低融点の蝋、カカオバターなどを包含するが、これらに限定されない。用語
「製剤」は、活性化合物と、担体としての封入材料との配合物を包含するものと
し、該材料は、活性成分が、担体を伴ってか、又は伴わずに、それと結び付いた
担体によって包囲される、カプセルを与える。同様に、カシェ剤及びトローチ剤
が包含される。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経
口投与に適した固体形態であることができる。
剤、水性懸濁剤を包含する液体形態の製剤、又は使用の直前に液体形態の製剤に
転換することが意図される固体形態の製剤を包含する。乳剤は、液剤として、た
とえばプロピレングリコール水溶液として調製するか、又はたとえばレシチン、
ソルビタン=モノオレアートもしくはアラビアゴムのような乳化剤を含有しても
よい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、香味剤、安定剤及び
増粘剤を加えることによって調製することができる。水性懸濁剤は、微細に分割
された活性成分を、粘稠な材料、たとえば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムその他の周知の懸濁化剤ととも
に、水中に分散させることによって調製することができる。固体形態の製剤は、
液剤、懸濁剤及び乳剤を包含し、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、
緩衝液、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを包含する。
連続注入による)向けに配合してもよく、アンプル、充填済み注射器、小容量輸
液としてか、又は防腐剤を加えた多回投与容器として供してもよい。該組成物は
、懸濁剤、液剤、油性もしくは水性賦形剤中の乳剤、たとえば水性ポリエチレン
グリコール中の液剤のような形態をなしてもよい。油性又は非水性の担体、希釈
剤、溶剤もしくは賦形剤の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、植物油(たとえばオリーブ油)、及び注射用有機エステル(たとえばオレイ
ン酸エチル)を包含し、保存剤、湿潤剤、乳化もしくは懸濁化剤、安定剤及び/
又は分散剤のような配合用薬剤を含有してよい。これに代えて、活性成分は、適
切な賦形剤、たとえば無菌の、発熱性物質を含まない水とともに使用の前に構成
するために、無菌固体の無菌単離か、又は溶液からの凍結乾燥によって得られる
、粉剤形態をなしてもよい。
ーション剤としてか、又は経皮パッチとして配合してもよい。軟膏剤及びクリー
ム剤は、たとえば、水又は油性基剤とともに、適切な増粘剤及び/又はゲル化剤
を加えて、配合してよい。ローション剤は、水又は油性基剤とともに配合してよ
く、一般的には、1種類又はそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増
粘剤もしくは着色剤も含有すると思われる。口内の局所投与に適した配合物は、
香味付けした基剤、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガカント中に活性成
分を含む、トローチ剤;ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムの
ような不活性基剤中に活性成分を含む、トローチ剤;ならびに適切な液体担体中
に活性成分を含む、口内洗剤を包含する。
とえば脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物を、初めに融解させ、たとえ
ば攪拌によって、活性成分を均一に分散させる。次いで、融解した均一な混合物
を、好都合な大きさの型に注入し、冷却させて固化させる。
であることが当技術に公知であるような担体を含有する、ペッサリー、タンポン
、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、泡沫剤又は噴霧剤がある。
の手段、たとえば、滴下装置、ピペット又はスプレーによって、鼻腔に直接適用
する。この配合物は、単回又は多回投与形態で供してよい。滴下装置又はピペッ
トの後者の場合、これは、適切な、所定量の溶液又は懸濁液を投与する患者によ
って達成されてよい。スプレーの場合は、これは、たとえば、計量噴霧式スプレ
ーポンプを用いて達成してよい。
けに配合してもよい。本化合物は、一般的には、たとえば5ミクロン又はそれ以
下のオーダーの、小さい粒径を有すると思われる。そのような粒径は、当技術に
公知の手段によって、たとえば微粒子化によって達成してよい。活性成分は、ク
ロロフルオロカーボン(CFC)、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリク
ロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素そ
の他の適切な気体のような、適切な噴射剤を用いた、加圧パックとして供される
。エアゾルは、好都合には、レシチンのような界面活性剤も含有する。薬物の用
量は、計量弁によって制御してよい。これに代えて、活性成分を、乾燥粉末、た
とえば乳糖、澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような澱粉誘導体、
及びポリビニルピロリジン(PVP)のような、適切な粉末基剤中の該化合物の
粉末混合物の形態で供してもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成することに
なる。この粉剤組成物は、たとえば、たとえばゼラチンのカプセルもしくはカー
トリッジ、又はブリスターパック内の単位投与剤型で供してよく、散剤は、吸入
器を用いて、ここから投与することができる。
らの送達系は、化合物の徐放が必要なとき、及び治療法と患者のコンプライアン
スが決定的なときに好都合である。経皮送達系内の化合物は、しばしば、皮膚−
接着性固体支持体に付着する。問題の化合物は、浸透促進剤、たとえばアゾン(
1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン)と組み合わせることもできる。徐
放送達系は、外科手術又は注入によって、皮下層に皮下挿入する。皮下インプラ
ントは、該化合物を脂溶性の膜、たとえばシリコーンゴム、又は生物分解性重合
体、たとえばポリアクチック酸(polyactic acid)内に封入する。
剤を、適量の活性成分を含有する単位投与量に細分する。単位投与剤型は、包装
済み製剤であることもできて、パッケージは、不連続量の製剤、たとえばパケッ
ト化錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル内の散剤を含有する。また、単
位投与剤型は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくはトローチ剤それ自体である
ことができるか、又は適切な数の、包装された形態でのこれらのいずれかである
ことができる。
ractice of Pharmacy 1995, ed.: E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19
版,Easton, Pennsylvania に記載されている。本発明の化合物を含有する代表
的な医薬配合物は、例8〜15に記載される。
にするために示される。それらは、本発明の対象範囲を限定すると見なしてはな
らず、それを例示かつ代表するにすぎないと見なさなければならない。
努力がなされているが、いくつかの実験的な誤差及び偏差は、当然、たとえば較
正、端数処理などのような差について、かつそのために許容されなければならな
い。
−フェニル−プロピオン酸7
ェニルであり、Aは−OCH2−であり、Bは−CH2−であり、mは1であり、
n及びrは0である)の化合物の調製である。
10mmol)をジメチルスルホキシド(DMSO)(250ml)中で化合させた。
4−クロロメチル安息香酸1(8.530g、50mmol)を加えた。混合物を室
温で一晩攪拌した。次に混合物をH2O中に注ぎ、濃HClで酸性化した。次に
溶液を抽出し、濃縮して固体を得た。固体を重炭酸ナトリウム水溶液中に溶解さ
せ、次いで酢酸エチルで洗浄した。次に水性混合物を希HClで酸性化し、生じ
た沈殿物を濾過及び乾燥させて、約3.7gの4−フェノキシメチル安息香酸3 を得た。
ドロフラン(THF)(50ml)に溶解させ、0℃まで冷却した。THF(33
ml、33.0mmol)中のボランの溶液を0℃で滴下して加えた。次に溶液を室温
まで加温して、一晩攪拌した。次に混合物を水でクエンチし、NaOH水溶液を
加え、30分間攪拌した。次に溶液を希HClで酸性化し、抽出した。抽出物を
乾燥、濃縮し、クロマトグラフィーで精製して、約2.9gの結晶性4−フェノ
キシメチルフェニルメタノール4を得た。
−フェニル−プロピオン酸メチルエステル6 (R)−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩(6.5g、30mmol)を塩
化メチレンに溶解させ、0℃まで冷却した。ホスゲン(2Mトルエン溶液、21
.0ml、42.0mmol)を加え、次にピリジン(9.0ml、111mmol)を加え
た。混合物を室温まで加温して、3時間攪拌した。次に混合物を希HCl中に注
いだ。層を分離した。有機抽出物を洗浄、乾燥及び濃縮して、約5.8gの透明
油として(R)−2−イソシアナト−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステ
ル5を得た。4−フェノキシメチルフェニルメタノール4(0.857g、4.
0mmol)、(R)−2−イソシアナト−3−フェニル−プロピオン酸メチルエス
テル5(1.026g、5.0mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(DMA
P)(10mg)を合わせて、溶融するまで加熱し、20分間攪拌した。冷却した
直後に、残渣をクロマトグラフィーで精製して、約1.6gの(R)−2−(4
−フェノキシメチルベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピ
オン酸メチルエステル6を得た。
−フェニル−プロピオン酸7 (R)−2−(4−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−
3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル6(1.605g、3.83mmol)
を室温でメタノール(40ml)に溶解させた。次に15mlのH2O中のLiOH
の溶液(177mg、4.21mmol)を加え、混合物を一晩攪拌した。混合物をH 2 O(50ml)によって希釈した。メタノールを次に真空中で除去した。水性残
渣を4.5N HClによって酸性化すると沈殿が生じ、これを濾過及び乾燥し
た。再結晶により、約1.2gの(R)−2−(4−フェノキシメチル−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸7(融点115.9
〜116.7℃)を得た。
物を得た。 2−〔4−(2−メトキシ−フェノキシメチル)−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、74、融点92.6〜93.5℃; 2−〔4−(2−フルオロ−フェノキシメチル)−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、75、融点114.0〜117.0℃; 2−〔4−(3−フルオロ−フェノキシメチル)−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、76、融点107.9〜110.0℃; (R)−2−〔4−(3−メタンスルホニルアミノ−フェノキシメチル)−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、77、融点16
1.9〜164.9℃; (R)−2−〔4−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−フェノキシメチル)−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、78、融点9
6.6〜98.6℃; (R)−2−〔4−(3−アセチルアミノ−フェノキシメチル)−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、79、融点190.3〜
193.5℃; (R)−2−〔4−(3−ニトロ−フェノキシメチル)−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、80、融点160.8〜161.
7℃;及び (R)−3−フェニル−2−(4−{3−〔(1−フェニル−メタノイル)−ア
ミノ〕−フェノキシメチル}−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−プロピオン
酸、81、融点161.9〜163.7℃。
−(4−フェニルスルファニルメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−プ
ロピオン酸、82a(融点113.3〜114.1℃)を得た。
チル安息香酸(J. Med. Chem., 1992, 35, 877〜885の手順で述べられているよ
うに、四塩化炭素中でAIBN及びN−ブロモスクシンイミドを用いた臭素化に
よって、3−フルオロ−4−メチル安息香酸より調製)に代えて、2−(3−フ
ルオロ−4−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェ
ニル−プロピオン酸、82b(融点104.2〜104.7℃)を得た。
チルエステル5を適切なイソシアナトプロピオン酸誘導体に代えて、以下の化合
物が調製できる。 (R)−2−イソシアナト−3−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル
)−プロピオン酸メチルエステルにより3−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−
フェニル)−2−(4−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ)
−プロピオン酸83(融点129.7〜130.3℃)を得た;及び (R)−2−イソシアナト−3−(1−メチル−1H−インドール−3−イル
)−プロピオン酸メチルエステルにより(R)−3−(1−メチル−1H−イン
ドール−3−イル)−2−(4−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニル
アミノ)−プロピオン酸170(融点79.9〜82.6℃)を得た。
−フェニル−プロピオン酸13
ェニルであり、Aは−(CH2)2O−であり、Bは−CH2−であり、mは1で
あり、n及びrは0である)の化合物の調製である。
に冷却したTHFに加え、次に4−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル9(15
.215g、100.0mmol)を加えた。H2の生成が停止した後、ジメチルホ
ルムアミド(DMF)(20ml)を加えて、濁った溶液が透明になったら、続い
て臭化フェネチル8(16.39ml、120.0mmol)を加え、混合物を80℃
で24時間攪拌した。冷却した直後に、混合物をH2Oに注いで抽出した。有機
抽出物を合わせ、洗浄、乾燥及び蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製
して、約7.6gの4−フェネチルオキシ安息香酸メチルエステル10を得た。
mmol)をジエチルエーテルに溶解させ、0℃まで冷却した。LiAlH4をゆっ
くりと加え、0℃で3時間攪拌した。混合物をH2Oでクエンチした。3N N
aOHを加えた後、混合物を30分間攪拌した。次に混合物を4.5N HCl
で酸性化し、抽出、乾燥し、真空中で濃縮して、約6.7gの結晶性(4−フェ
ネチルオキシフェニル)メタノール11を得た。
フェニル−プロピオン酸メチルエステル12 (4−フェネチルオキシフェニル)メタノール11(1.141g、5.0mm
ol)、(R)−2−イソシアナト−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル 5 (1.036g、5.0mmol)及びDMAP(10mg)を合わせて、溶融する
まで加熱し、20分間攪拌した。冷却した直後に、残渣をクロマトグラフィーで
精製して、約2.1gの(R)−2−(4−フェネチルオキシベンジルオキシカ
ルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル12を得た。
フェニル−プロピオン酸13 (R)−2−(4−フェネチルオキシベンジルオキシカルボニルアミノ)−3
−フェニル−プロピオン酸メチルエステル12(2.106g、4.85mmol)
を室温でメタノール(75ml)に溶解させた。次に20mlのH2O中のLiOH
(244mg、5.83mmol)の溶液を加え、混合物を一晩攪拌した。混合物をH 2 O(100ml)によって希釈した。次にメタノールを真空中で除去した。水性
残渣をジエチルエーテルで洗浄し、4.5N HClによって酸性化した。次に
水性混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を熱ジ
エチルエーテルに溶解させた。やや過剰のt−ブチルアミンを加えた。混合物を
沸騰するまで再度加熱し、次に結晶が生成するまで放置した。冷却した直後に結
晶を濾過し、乾燥させて、約1.9gの(R)−2−(4−フェネチルオキシベ
ンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸13のt−ブチ
ルアミン塩(融点155.6〜157.0℃)を得た。
物を得た。 2−(4−ベンジルオキシベンジルカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピ
オン酸、84、融点118.3〜119.9℃; 2−〔4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、85、融点134.0−138.0℃; 2−(4−フェネチルオキシ−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニ
ル−プロピオン酸86、融点96.9〜97.4℃;及び (R)−3−フェニル−2−〔4−(3−フェニル−プロポキシ)−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸 87、融点105.6〜106.5℃
。
得た。 6−ブロモメチル−1H−インドールにより2−{2−ヒドロキシ−2−〔4
−(1H−インドール−4−イルメトキシ)−フェニル〕−エタノイルアミノ}
−3−フェニル−プロピオン酸88(融点178〜181℃)を得た; (2−ブロモエトキシ)−ベンゼンにより(R)−2−〔4−(2−フェノキ
シ−エトキシ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオ
ン酸89(融点130.0〜131.3℃)を得た。
ロキシ安息香酸メチルエステル9を4−ヒドロキシメチル安息香酸メチルエステ
ルに代えて、2−(4−ベンジルオキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニル−プロピオン酸90(融点78.3〜79.9℃)を得た。
ルをピリジン中の4−アミノベンジルアルコールに加え、室温で4時間攪拌して
調製)に代えて、2−(4−ベンゾイルアミノ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニル−プロピオン酸181(融点196.9〜198.1℃)を
得た。
ノ)−3−フェニル−プロピオン酸19
ンゾフラニルであり、R3はフェニルであり、Aは単結合であり、Bは−CH2−
であり、mは1であり、n及びrは0である)の化合物の調製である。
ロナート(13.1g、55mol)、炭酸カリウム(6.9g、50mmol)及び
2−ブタノン(80ml)の混合物を90℃で16時間攪拌した。溶媒を減圧下、
45℃で除去し、残渣を1M HClによって酸性化し、抽出、洗浄、乾燥及び
蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製して、約3.6gの5−ブロモ−
ベンゾフラン−2−カルボン酸エチル15(融点59〜60℃)を得た。
.5g、9.3mmol)、ベンゼンボロン酸(1.25g、10.2mmol)、テト
ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(118mg)、炭酸ナトリ
ウム(3.25g、30.6mmol)及びジオキサン(25ml)の混合物をアルゴ
ン雰囲気下で攪拌して、100℃まで16時間攪拌した。白色の均質な塊を1M
HClによって酸性化し、抽出、洗浄、乾燥及び蒸発させ、約2.2gの5−
フェニル−ベンゾフラン−2−カルボン酸16(融点218〜220℃)を得た
。
をTHF(50ml)に溶解させた溶液を氷浴中で5℃まで冷却し、LiAlH4
(0.67g、17.6mmol)を数回に分けて加え、室温で1.5時間攪拌した
。1M HClを加えて過剰な試薬を分解し、酸性化した混合物を酢酸エチルに
よって抽出し、洗浄、乾燥及び蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって
精製し、約1.22gの2−ヒドロキシメチル−5−フェニル−ベンゾフラン1 7 (融点134〜135℃)を得た。
ノ)−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル18 2−ヒドロキシメチル−5−フェニル−ベンゾフラン17(1.20g、5.
85mmol)、(R)−2−イソシアナト−3−フェニル−プロピオン酸メチルエ
ステル5(1.2g、5.9mmol)、トリエチルアミン(1.7ml)及びTHF
(30ml)の混合物を窒素雰囲気下で50℃まで6時間加熱した。溶媒を減圧下
で除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製し、約1.6gの(R)−2−(フ
ェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−
プロピオン酸メチルエステル18(融点85〜86℃)を得た。
ノ)−3−フェニル−プロピオン酸19 メタノール(30ml)中の(R)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−
イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル 18 (1.39g、3.24mmol)の溶液を、水(2ml)中の水酸化リチウム一
水和物(149mg、3.56mmol)の溶液によって処理し、50℃まで3時間加
熱した。次に室温まで冷却し、1M HClによって酸性化し、酢酸エチルによ
って抽出し、分離、洗浄、乾燥及び蒸発させた。残渣を結晶化して、1.13g
の(R)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルア
ミノ)−3−フェニル−プロピオン酸19(融点154〜156℃)を得た。
以下の化合物を得た。 (R)−2−〔5−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメト
キシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、91、融点(0.5
H2Oについて)129.5〜131.5℃;(R)−2−〔5−(4−メトキ
シ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フ
ェニル−プロピオン酸、92、融点(1 H2Oについて)132〜156.1℃
;(R)−2−〔5−(3−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメ
トキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、93、融点(0.5
H2Oについて)110.4〜119℃; (R)−2−〔5−(4−クロロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキ
シカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、94、融点(0.2 H2 Oについて)129.5〜144℃; (R)−2−〔5−(4−メチル−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキ
シカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、95、融点(0.2 H2 Oについて)151〜154℃; (R)−2−〔5−(3−シアノ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキ
シカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、96、融点(0.2 H2 Oについて)64〜68.5℃; (R)−2−(5−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル−ベンゾフラン−
2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸、97、融
点(0.66 H2Oについて)125〜131℃; (R)−2−〔5−(2−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメト
キシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、98、融点(0.5
H2O)97.1〜100.8℃; (R)−2−〔5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イ
ルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、99、融点16
3〜167℃; (R)−2−〔5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イ
ルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、100、融点1
59〜160℃; (R)−2−(5−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−4−イル−ベンゾフラン−
2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸、102、
融点191〜192℃; (R)−2−〔5−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イ
ルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、103、融点8
9.4〜92.6℃;及び (R)−2−〔5−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イ
ルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、104、融点9
8.9〜101.7℃。
ルエステルを適切なイソシアナト誘導体に代えて以下の化合物を得た。 (R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−(5−フェニルベンゾフラン−
2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸、105、融点(0.3
H2Oについて)131.5〜135℃; (R)−3−(4−クロロ−フェニル)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン−
2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸、106、融点151〜1
57℃; (R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン−
2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸、107、融点136〜1
40℃; 3−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル)−2−(5−フェニル−ベン
ゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸、171、融点
105〜108℃; (R)−3−(3−フルオロ−フェニル)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン
−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸、108、融点141.
4〜142.3℃;及び 4−フェニル−3−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニ
ルアミノ)−酪酸、110、融点168.0〜169.8℃。(本調製で用いた
イソシアナト誘導体は、J. Med. Chem., 1994, 37 (20), 3247の手順に従い、ベ
ンジル3−ケト−4−フェニルブチラートから開始して合成されたアミノエステ
ルから調製できる)。
4の(R)−2−イソシアナト−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル5 を適切なイソシアナト誘導体に代えて、以下の化合物を得た。 (R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−〔5−(4−フルオロ−フェニ
ル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸、1 11 、融点(1 H2Oについて)158〜162℃; (R)−2−〔5−(3−シアノ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキ
シカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、11 2 、融点(0.2 H2O)84〜87.5℃; (S)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−〔5−(4−フルオロ−フェニ
ル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸、1 13 、融点148.3〜157.0℃; (R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−〔5−(2−フルオロ−フェニ
ル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸、1 14 、融点105.2〜110.2℃; (R)−2−〔5−(2−クロロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキ
シカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、11 5 、融点86.7〜100.1℃; (R)−2−(5−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル−ベンゾフラン−
2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロ
ピオン酸、116、融点132〜134.5℃; (R)−2−〔5−(4−tert−ブチル−フェニル)−ベンゾフラン−2−イル
メトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸 117 、融点114.3〜124.6℃; (R)−3−(4−クロロ−フェニル)−2−〔5−(4−フルオロ−フェニル
)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸、11 8 、融点130〜154.5℃; (R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−2−〔5−(4−フルオロ−フェニル
)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸、11 9 、融点150.6〜160℃; (R)−3−(3−フルオロ−フェニル)−2−〔5−(4−フルオロ−フェニ
ル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸、1 20 、融点81.7〜82.9℃; (R)−2−〔5−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イ
ルメトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン
酸、121、融点98〜101℃; (R)−2−〔5−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イ
ルメトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン
酸、122、融点97〜99.1℃; 2−〔5−(3,5−ジクロロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシ
カルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、177 、融点101.1〜103.2℃;及び (R)−2−〔5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イ
ルメトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン
酸、123、融点174〜175℃。
適切なメタノールに代えて、以下の化合物を得た。 〔5−(4−メトキシ−フェニル)−フラン−3−イル〕−メタノールにより
2−〔5−(4−メトキシ−フェニル)−フラン−3−イルメトキシカルボニル
アミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸126を得た。C22H21NO6の計算値
:C 66.83; H 5.35; N 3.54。実測値:C 66.69
; H 5.33; N 3.73; (5−p−トリル−フラン−3−イル)−メタノールにより3−フェニル−2−
(5−p−トリル−フラン−3−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン
酸127(融点67.7〜68.2℃)を得た; 2−ヒドロキシエチル−5−フェニル−ベンゾフラン(下記のように調製され
た)により(S)−3−フェニル−2−〔2−(5−フェニル−ベンゾフラン−
2−イル)−エトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸128(融点170.
9〜171.9℃)を得た; 2−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルメタノール、(EP 26074
4に記載されているように)により(R)−3−フェニル−2−(2−フェニル
−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオ
ン酸129(融点165〜215℃)を得た; 1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルメタノール(DE 26
41 060に記載されているように対応する酸の還元によって調製された)に
より(R)−2−(1−メチル−2−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−5
−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸130(融点
176〜177℃)を得た; (2−フェニル−キノリン−7−イル)−メタノール(酢酸セシウムを用いた
酢酸塩への変換に続いて、水酸化ナトリウムを用いて加水分解した後に、Bioorg
. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 1243に記載されているように、臭化物から調製
)により(R)−3−フェニル−2−(2−フェニル−キノリン−6−イルメト
キシカルボニルアミノ)−プロピオン酸131(融点190〜191℃)を得た
。 Tetrahedron Letters, 1997, 38, 2707に記載されているように酸を還元して
調製した(2−フェニル−3H−インドール−6−イル)−メタノールにより(
R)−3−フェニル−2−(2−フェニル−1H−インドール−5−イルメトキ
シカルボニルアミノ)−プロピオン酸132(融点176〜177℃)を得た。 〔4−((E)−スチリル)−フェニル〕−メタノールにより3−フェニル−
2−〔4−((E)−スチリル)−ベンジルオキシカルボニル−アミノ〕−プロ
ピオン酸133(融点165.0〜168.5℃)を得た; 5−ベンジル−2−ヒドロキシメチルベンゾフランにより(R)−2−(5−
ベンジル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル
−プロピオン酸134(融点159.4〜160.1℃)、及び(R)−2−(
5−ベンジル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−(4
−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸135(融点177.3〜133.9℃
)を得た; 3−ヒドロキシメチル−6−フェニル−ベンゾフラン(下記のように調製され
た)により2−(5−フェニル−ベンゾフラン−3−イルメトキシカルボニルア
ミノ)−3−フェニル−プロピオン酸172(融点177.6〜178.6℃)
を得た;及び 5−ベンゾイル−2−ヒドロキシメチルベンゾフランにより(R)−3−フェ
ニル−2−〔5−(1−フェニル−メタノイル)−ベンゾフラン−2−イルメト
キシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸136(融点136.3〜138.6℃
)を得た。
ドビフェニル、2.36g(33.7mmol)の3−ブチン−1−オール、64mg
(0.34mmol)、237mg(0.34mmol)のジクロロビス−(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(II)及び7.78g(67.5mmol)のテトラメチ
ルグアニジンの混合物を、周囲温度で窒素雰囲気下で18時間攪拌した。反応混
合物を高真空下で蒸発させてDMFを除去した。4%EtOAcヘキサン溶液を
溶出液として用いて、残渣をシリカによるクロマトグラフィーにかけた。これに
よって、1.15gの2−ヒドロキシエチル−5−フェニル−ベンゾフランを得
た。
フェノールより調製した3−ヨード−4−ヒドロキシ−ジフェニルメタン及びプ
ロパルギルアルコールにより、5−ベンジル−2−ヒドロキシメチルベンゾフラ
ンを得て、J. Org. Chem. 1999, 64 (20), 7312の手順に従って4−ヒドロキシ
−ベンゾフェノンより調製した4−ヒドロキシ−3−ヨードベンゾフェノン及び
プロパルギルアルコールにより、5−ベンゾイル−2−ヒドロキシメチルベンゾ
フランを得た。
.40g、29.4mmol)及び水酸化ナトリウム(1.17g、29.4mmol)
の溶液を窒素雰囲気下で0〜5℃まで冷却した。次亜塩素酸ナトリウムの溶液(
42gの5.25%溶液、〜29.4mmol)を1.25時間滴下した。加えた後
、混合物を冷所でさらに1時間攪拌した。32mlの10%Na2S2O3溶液を加
えて反応をクエンチし、次いで2N HCl溶液で酸性化した。
O4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて7.98gの粗物質を得て、これをシリ
カによるクロマトグラフィーにかけて、CH2Cl2:ヘキサン(1:2)で溶出
させた。これによって、1.91g(22%)の3−ヒドロキシ−4−ヨードビ
フェニルを白色固体として得た。
45mmol)、3−O−ビス(TBS)プロピノール(2.20g、7.75mmol
)、LiCl(273mg、6.45mmol)、炭酸ナトリウム(3.41g、32
.25mmol)及びPd(OAc)2(73mg、0.32mmol)の溶液を真空にし
て、アルゴンで3回洗浄し、次に油浴で100℃で5時間半加熱した。
混合物を濾過して、不溶物を除去した。ヘキサン層を分離し、ブラインで洗浄し
、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカによるクロマトグ
ラフィーにかけて、ヘキサン中10%CH2Cl2で溶出させた。これによって、
1.39g(47%)の2−TBS−3−(TBSオキシメチル)−6−フェニ
ルベンゾフランを淡黄色油として得た。
二水和物(602mg、6.4mmol)及び塩化ベンジルトリメチルアンモニウム(
764mg、3.3mmol)をアセトニトリル(25ml)中で合わせ、窒素雰囲気下
、還流下で4時間加熱した。反応混合物を蒸発させて、残渣をシリカによるクロ
マトグラフィーにかけて、EtOAc:ヘキサン(1:2)で溶出させた。これ
により、402mg(58%)の3−ヒドロキシメチル−6−フェニルベンゾフラ
ンを白色固体として得た。
ルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸24
H2−であり、mは1であり、n及びrは0である)の化合物の調製である。
0g、3mmol)、3−チオフェンボロン酸(0.52g、4.1mol)、テトラ
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(47mg)、炭酸ナトリウム
(1.30g、12.3mmol)及びジオキサン(10ml)の混合物をアルゴン雰
囲気下で攪拌し、100℃まで24時間攪拌した。混合物を冷却し、1M HC
lによって酸性化し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥及び蒸発させて、
約0.88gの5−チオフェン−3−イル−ベンゾフラン−2−カルボン酸21 (融点215〜220℃)を得た。
−カルボン酸21(0.84g、3.4mmol)の溶液を5℃まで冷却し、LiA
lH4(0.26g、6.9mmol)を数回に分けて加えた。次に溶液を周囲温度
で2時間攪拌した。1M HClを加えた後、混合物を抽出し、洗浄、乾燥、蒸
発させて、残渣をクロマトグラフィーで精製して、約0.368gの2−ヒドロ
キシメチル−5−チオフェン−3−イル−ベンゾフラン22(融点122〜12
4℃)を得た。
ルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル23 2−ヒドロキシメチル−5−チオフェン−3−イル−ベンゾフラン22(0.
31g、1.35mmol)、(R)−2−イソシアナト−3−フェニル−プロピオ
ン酸メチルエステル5(0.33g、1.6mmol)、トリエチルアミン(0.4
3ml)及びTHF(25ml)の混合物を、窒素雰囲気下で50℃まで14時間加
熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製して、約0.
28gの(R)−2−(5−チオフェン−3−イル−ベンゾフラン−2−イルメ
トキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル23(
融点105〜106℃)を得た。
ルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸24 メタノール(10ml)中の(R)−2(5−チオフェン−3−イル−ベンゾフ
ラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸メチ
ルエステル23(0.23g、0.54mmol)の溶液を、水(1ml)中の水酸化
リチウム一水和物(25mg、0.59mmol)の溶液によって処理し、50℃まで
4時間加熱し、冷却して、1M HClによって酸性化し、蒸発させて、酢酸エ
チルと1M HClで分配し、分離し、洗浄、乾燥及び蒸発させた。残渣を結晶
化させて、約0.15gの(R)−2−(5−チオフェン−3−イル−ベンゾフ
ラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸24 (融点169〜170℃)を得た。
て、以下の化合物を調製した。 インドール−4−ボロン酸により(R)−2−〔5−(1H−インドール−4
−イル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル
−プロピオン酸137(融点(ジシクロヘキシルアミン塩として)100〜10
6℃)を得た; インドール−5−ボロン酸により(R)−2−〔5−(1H−インドール−5
−イル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル
−プロピオン酸138(融点90〜95℃)を得た; ピリジン−4−ボロン酸により3−フェニル−2−(5−ピリジン−4−イル
−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸174(
融点119〜121℃)を得た; ピリミジン−5−ボロン酸(Chem. Scripia, 1986, 26, 305の手順に従って調
製)により3−フェニル−2−(5−ピリミジン−5−イル−ベンゾフラン−2
−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸175(融点192〜192
.5℃)を得た。
て、以下の化合物を調製した。 (R)−3−フェニル−2−(5−ピリジン−3−イル−ベンゾフラン−2−イ
ルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸、124、融点143〜145.
7℃;及び (R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−(5−ピリジン−3−イル−ベ
ンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸、125、融
点(0.6 H2O)176.9〜178.4℃。
カルボニルアミノ)−プロピオン酸29
であり、R2はベンゾフラニルであり、Aは単結合又は−(CH2)p−であり、
Bは−CH2−であり、mは1であり、n及びrは0である)の化合物の調製で
ある。
ニルアセチレン(2ml、18mmol)、テトラメチルグアニジン(4.5ml、36
mmol)、ヨウ化銅(I)(34mg、18mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(II)(130mg、1.8mmol)及びDMF(20ml)の混合
物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、抽出、洗浄及び乾燥した。溶
媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、約0.9gの2−フェニル
−ベンゾフラン−5−カルボン酸メチルエステル27を得た。
カルボニルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル28 THF(15ml)中の2−フェニル−ベンゾフラン−5−カルボン酸メチルエ
ステル27(0.7g、2.8mmol)の溶液に、水素化リチウムアルミニウム(
THF中、1M)の溶液(3.6ml、3.6mmol)を0℃で滴下して加えた。加
えた後、反応混合物を室温まで加温し、2時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し
、エーテルで希釈して、硫酸ナトリウム十水和物を加えた。濾過した後、固体を
エーテルで洗浄し、有機層を洗浄及び乾燥した。溶媒を蒸発させ、クロマトグラ
フィーで精製して、(2−フェニル−ベンゾフラン−5−イル)−メタノール(
0.55g)を得た。(2−フェニル−ベンゾフラン−5−イル)−メタノール
(0.5g、2.23mmol)、(R)−2−イソシアナト−3−フェニル−プロ
ピオン酸メチルエステル5(0.55g、2.68mmol)、トリエチルアミン(
0.74ml、5.35mmol)及びTHF(15ml)の混合物を50℃で6時間加
熱した。さらに(R)−2−イソシアナト−3−フェニル−プロピオン酸メチル
エステル5(0.15g)を加え、混合物を50℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発
させ、残渣を酢酸エチルと水で分配した。溶媒の抽出と蒸発後、残渣をクロマト
グラフィーで精製して、約0.76gの(R)−3−フェニル−2−(2−フェ
ニル−ベンゾフラン−5−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸メチ
ルエステル28を得た。
カルボニルアミノ)−プロピオン酸29 THF(15ml)及びメタノール(15ml)中の(R)−3−フェニル−2−
(2−フェニル−ベンゾフラン−5−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピ
オン酸メチルエステル28(0.7g、1.63mmol)の溶液に、水酸化リチウ
ム(1N)水溶液(2ml、2mmol)を加えた。反応混合物を50℃で6時間加熱
した後、室温で一晩放置した。溶媒を蒸発させて、水(20ml)を加えた。混合
物を1N HClによって酸性化し、酢酸エチルを加えた。沈殿と溶媒の蒸発後
に得られた固体を再結晶によって精製して、約0.35gの(R)−3−フェニ
ル−2−(2−フェニル−ベンゾフラン−5−イルメトキシカルボニルアミノ)
−プロピオン酸29(融点172.8〜173.5℃)を得た。
工程1、2及び3に従って、以下の化合物を調製した: (R)−2−(2−ベンジル−ベンゾフラン−5−イルメトキシカルボニルア
ミノ)−3−フェニル−プロピオン酸、139、融点108.8〜110.5℃
; (R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−〔2−(4−フルオロ−フェニ
ル)−ベンゾフラン−5−イルメトキシカルボニル−アミノ〕−プロピオン酸、 140 、融点201.0〜204.0℃。
ピオン酸33
ェニルであり、Aは単結合であり、Bは−CH2−であり、mは1であり、n及
びrは0である)の化合物の調製である。
Cl2に溶解させ、ホスゲン(20%トルエン溶液、8ml)を室温で加えた。溶
液を室温で96時間放置し、揮発物を蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィ
ーで精製し、約1.51gのビフェニル−4−メチルクロロホルマート31を得
た。
ピオン酸メチルエステル32 フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩(880mg、4.2mmol)を20mlの
CH2Cl2中で懸濁させた。2gのK2CO3を20mlのH2Oに溶解させた溶液
を加えた。クロロホルマート31(1.0g、4mmol)を加え、二相混合物を室
温で30分間攪拌した。次にエーテル中に注ぎ、有機層を蒸発させて、クロマト
グラフィーにかけた。生成物を再結晶させて、約1.3gの2−(ビフェニル−
4−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸メチルエス
テル32を得た。
ピオン酸33 エステル32(1.30g、3.4mmol)を25mlのメタノールに溶解させ、
次に5ml水中の200mgのLiOHによって処理した。50℃で30分後、混合
物を過剰の水に注いで、希HClによって酸性化し、抽出した。結晶化によって
約1.12gの2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−
フェニル−プロピオン酸33(融点141.7〜142.2℃)を得た。
アルコールに代え、及び/又は工程2のフェニルアラニンエステル塩酸塩を置換
フェニルアラニンエステル塩酸塩に代えて、以下の化合物を調製できる。 3−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル)−2−(ビフェニル−4−イ
ルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸、141、m/e 529,34
5(100%); 3−(4−フルオロ−フェニル)−2−(4′−ヒドロキシ−ビフェニル−4−
イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸、142、融点65〜74℃;
及び 2−(3−ビフェニル−4−イル−プロポキシカルボニルアミノ)−3−フェニ
ル−プロピオン酸、143、融点139.1〜139.9℃。
ェニル)−メタノールに代えて、3−フェニル−2−(4−フェニルエチニル−
ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−プロピオン酸182(融点172.1〜
173.4℃)を調製できる。
チルエステル塩酸塩に代えて、以下の式I(式中、R1よびR2はそれぞれフェニ
ルであり、R3は3−インドリルであり、Aは単結合であり、Bは−CH2−であ
り、m及びnは1であり、rは0である)の化合物を調製した。 2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−(3−インドリ
ル)プロピオン酸、144、融点180.1〜180.6℃; (R)−2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−(1−
メチル−1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸、145、融点156.
7〜157.2℃; 2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−(1−プロピル
−1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸、146、融点136〜138
.3℃; 2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−(1−エチル−
1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸、147、融点136.8〜13
8.5℃;及び 2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−(1−イソプロ
ピル−1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸、148、融点143.1
〜144.8℃。
−3−ヘテロアリールプロピオン酸エステル塩酸塩に代えて、以下の化合物を得
た。 2−アミノ−(2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−
4−イル)−プロピオン酸エステルにより(R)−2−(ビフェニル−4−イル
メトキシカルボニルアミノ)−3−(2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒド
ロ−イソキノリン−4−イル)−プロピオン酸149(融点215〜217℃)
を得た;及び 2−アミノ−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピオン酸エステ
ルにより(R)−3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−(ビフェ
ニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸150(融点243
〜245℃)を得た。 O−ベンジル−(D)−セリンにより3−ベンジルオキシ−2−(ビフェニル
−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸178(融点85.2〜
95.3℃)を得た。 (R)−2−アミノ−3−フェニルアミノ−プロピオン酸メチルエステルによ
り2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルアミ
ノ−プロピオン酸179(融点143〜146℃)を得た。 (R)−2−アミノ−3−(4−メトキシフェニルアミノ−プロピオン酸メチ
ルエステルにより2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−3
−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−プロピオン酸180(融点152.6〜
154.8℃)を得た。
ミノ−3−フェニル−プロピオン酸40
リルであり、R2及びR3はフェニルであり、Aは単結合であり、Bは−CH2−
であり、mは1であり、n及びrは0である)の化合物の調製である。
0mlのボラン/THFを加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、次に過剰のメ
タノールでクエンチした。蒸発させて、約2.5gの4−クロロメチルベンジル
アルコール36を得た。
ロピオン酸メチルエステル37 4−クロロメチルベンジルアルコール36(790mg、5mmol)及びフェニル
アラニンメチルエステルイソシアナート5(1.13g、5.5mmol)を、2mg
の4−ジメチルアミノピリジンと合わせた。混合物を溶融し、110℃で2分間
維持した。クロマトグラフィーによって、約1.165gの2−(4−クロロメ
チルベンジルオキシカルボニル)アミノ−3−フェニル−プロピオン酸メチルエ
ステル37を得た。
ノ−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル38 p−フルオロフェノール(75mg、0.7mmol)を、181mg(0.5mmol)
の2−(4−クロロメチルベンジルオキシカルボニル)アミノ−3−フェニル−
プロピオン酸メチルエステル37とともに、DMSOに溶解させた。炭酸セシウ
ム(300mg)を加え、懸濁液を室温で2時間攪拌した。反応混合物をエーテル
と希HCl水溶液で分配した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィ
ーにかけて、約121mgの2−〔4−(4−フルオロフェノキシ)メチルベンジ
ルオキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル38 を得た。
ノ〕−3−フェニル−プロピオン酸40 2−〔4−(4−フルオロフェノキシメチル)ベンジルオキシカルボニル〕ア
ミノ−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル38(115mg)を10mlの
メタノールに溶解させ、次にあらかじめ水に溶解させた1.1当量のLiOHに
よって処理した。60℃で2時間後、混合物を水に注ぎ、HClによって酸性化
し、抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、再結晶させて約74mgの2−〔4
−(4−フルオロ−フェノキシメチル)ベンジルオキシカルボニル〕アミノ−3
−フェニル−プロピオン酸40(融点111.8〜113.4℃)を得た。
、工程2〜5の手順に従って、以下の化合物を調製した。 2−〔4−(1H−インドール−4−イルオキシメチル)−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、41、融点105.9〜108
.5℃; 2−〔4−(1H−インドール−5−イルメトキシ)−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、151、EIMS m/e 467,
236; (R)−3−フェニル−2−〔4−(キノリン−5−イルオキシメチル)−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸、152、融点189.4〜18
9.8℃; (R)−2−(4−インドール−1−イルメチル−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ)−3−フェニル−プロピオン酸、153、融点122〜125℃; 2−〔4−(3−メトキシ−フェノキシメチル)−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、154、融点(0.55 H2O)62
.5−64.8℃; 2−〔4−(4−クロロ−フェノキシメチル)−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、155、融点122.0〜123.1℃;
及び 2−〔4−(1H−インドール−4−イルオキシメチル)−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、156、融点106.8〜10
8.2℃。
)−3−フェニル−プロピオン酸47
であり、R2はインドリルであり、Aは単結合であり、Bは−CH2−であり、m
は1であり、n及びrは0である)の化合物の調製である。
ードベンゼン(2.48g、12.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(0)(288mg、0.25mmol)、炭酸ナトリウム(4.3
4g、40.9mmol)及びジオキサン(20ml)の混合物をアルゴン雰囲気下で
攪拌し、100℃まで5時間加熱し、室温まで冷却し、1M HClによって酸
性化し、抽出、洗浄、乾燥及び蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し
、約1.6gの5−フェニル−1H−インドールを得た、融点72〜74℃。
、8.1mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボナート(2.12g、9.73mmol
)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.10g、0.81mmol)の混合物を、
窒素雰囲気下で、室温で2時間攪拌した。溶液を酢酸エチルに注ぎ、洗浄、乾燥
及び蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、約1.8gの5−フェニ
ル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル42(融点105
〜106℃)を得た。
カルボン酸エチルエステル43 無水THF(18ml)中の5−フェニル−1H−インドール−1−カルボン酸
tert−ブチルエステル(1.56g、5.32mmol)の溶液を窒素雰囲気下に置
いて、−78℃まで冷却し、ペンタン(4.0ml、6.38mmol)中の1.6M
tert−ブチルリチウムを滴下して処理し、2.5時間攪拌した。エチルクロロ
ホルマート(0.69g、6.38mmol)を加え、40分間攪拌した。反応混合
物を次に氷浴に移動し、さらに45分間攪拌し、飽和NH4Cl溶液によってク
エンチした。次に溶液を酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥及び蒸発させた。残渣
をクロマトグラフィーで精製して、約1.04gの5−フェニル−1H−インド
ール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル−2−カルボン酸エチルエステル4 3 を得た。
ン酸tert−ブチルエステル−2−カルボン酸エチルエステル43(1.0g、2
.74mmol)の溶液をトリフルオロ酢酸(10ml)によって処理し、室温で1時
間攪拌した。溶媒を蒸発させて、約0.72gの5−フェニル−1H−インドー
ル−2−カルボン酸エチルエステル44(融点173〜174℃)を得た。
フェニル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル44(0.375
g、1.41mmol)の冷溶液中に加えた。室温で2時間後、過剰の試薬を水で分
解し、1M HClによって酸性化し、抽出、洗浄、乾燥及び蒸発させて、約0
.285gの(5−フェニル−インドール−2−イル)−メタノール45(融点
115〜116℃)を得た。
)−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル46 トリエチルアミン(0.37ml)及びTHF(10ml)中の(5−フェニル−
インドール−2−イル)−メタノール45(0.259g、1.16mmol)、(
R)−2−イソシアナト−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル5(0.
286g、1.39mmol)の混合物を窒素雰囲気下で50℃まで、22時間加熱
した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、約0.2
20gの(R)−2−(5−フェニル−インドール−2−イルメトキシカルボニ
ルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル46(融点142〜1
43℃)を得た。
)−3−フェニル−プロピオン酸47 (R)−2−(5−フェニル−インドール−2−イルメトキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル46(0.195g、0.4
55mmol)のメタノール(20ml)溶液を、水(1ml)中の水酸化リチウム一水
和物(23mg、0.55mmol)の溶液によって処理し、50℃まで7時間加熱し
、室温まで冷却し、酸性化して、蒸発させ、EtOAcによって抽出し、洗浄、
乾燥及び蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製して、約46mgの(R)
−2−(5−フェニル−インドール−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3
−フェニル−プロピオン酸47(融点168〜174℃)を得た。
トキシカルボニルアミノ)プロピオン酸53
ルであり、R2はベンゾオキサゾリルであり、Aは単結合であり、Bは−CH2−
であり、mは1であり、n及びrは0である)の化合物の調製である。
1.05g、5.0mmol)、N−ブロモスクシンイミド(89mg、5.0mmol)
及びアゾジイソブチロニトリル(AIBN)(41mg、0.25mmol)を加熱し
て還流させた。5時間後、さらに50mgのAIBNを加え、混合物を一晩還流さ
せた。混合物を希釈し、水で洗浄し、乾燥及び濃縮した。粗生成物をクロマトグ
ラフィーにかけて、約465mgの2−ブロモメチル−5−フェニル−ベンゾオキ
サゾール49を得た。
53mmol)及び酢酸セシウム(585mg、3.06mmol)の、5mlのDMF中の
混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗
浄し、乾燥、濾過及び濃縮して、酢酸5−フェニル−ベンゾオキサゾール−2−
イルメチルエステル50を得た。
409mg、1.53mmol)を10mlのメタノールに溶解させた。細かく砕いたK 2 CO3(53mg、0.38mmol)を加えた。3時間後、混合物を濃縮し、水で希
釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥、濾過及び濃縮
して、約251mgの(5−フェニル−ベンゾオキサゾール−2−イル)メタノー
ル51を得た。
トキシカルボニルアミノ)プロピオン酸アリルエステル52 7mlの無水CH2Cl2中の(5−フェニル−ベンゾオキサゾール−2−イル)
メタノール51(437mg、1.94mmol)及びカルボニルジイミダゾール(3
93mg、2.43mmol)を室温で3時間攪拌した。(R)−フェニルアラニンア
リルエステル(767mg、1.94mmol)のトス酸塩を加え、次いで0.42ml
のトリエチルアミン(301mg、2.98mmol)を加えた。混合物を一晩攪拌し
た。混合物を希釈し、1M HCl溶液、次いでブラインで洗浄した。乾燥後、
有機相を濾過及び濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけて、約711
mgの(R)−3−フェニル−2−(5−フェニル−ベンゾオキサゾール−2−イ
ルメトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸アリルエステル52を得た。
トキシカルボニルアミノ)プロピオン酸53 10mlの9:1エタノール/水中の(R)−3−フェニル−2−(5−フェニ
ル−ベンゾオキサゾール−2−イルメトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸ア
リルエステル52及び(Ph3P)3RhClを80℃まで3時間加熱した。混合
物を冷却及び濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、洗浄、乾燥、濾過
及び濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけて、365mgのまだ不純な
生成物を得て、これを再度クロマトグラフィーにかけて、241mgの生成物を得
た。これを、1mlのジクロロヘキシルアミンを加えた2mlのtert−ブチルメチル
エーテルに溶解した。生成した塩を酢酸エチルから再結晶して、約208mgの(
R)−3−フェニル−2−(5−フェニル−ベンゾオキサゾール−2−イルメト
キシカルボニルアミノ)プロピオン酸53(融点150.9〜152.7℃)を
、ジクロロヘキシルアンモニウム塩として得た。
アミノ)−3−フェニル−プロピオン酸60
(1.06g、10mmol)のメタノール(10ml)溶液を還流下で2時間加熱し
、次に氷浴で冷却した。生成物を濾過し、少量の冷メタノールで洗浄し、乾燥さ
せて、1.35gの2−ベンジリデンアミノ−4−メチルフェノール54を得た
。
12.7mmol)の混合物をN2雰囲気下で、還流下で1時間加熱し、室温まで冷
却した。混合物を濾過して、不溶性マンガン塩を除去した。濾液を減圧下で蒸発
させた。残渣を塩化メチレン中に取り、濾過によって精製し、1.23gの5−
メチル−2−フェニルベンゾオキサゾール55を得た。
)及びNBS(1.17g、6.5mmol)を四塩化炭素(20ml)中に溶解させ
た。混合物を真空下において、アルゴンで洗浄した。AIBN(約5mg)を加え
、混合物を還流下で加熱し、太陽灯で3時間照射した。溶媒を減圧下で蒸発させ
、残渣をクロマトグラフィーで精製して、1.18gの5−ブロモメチル−2−
フェニルベンゾオキサゾール56を得た。
mmol)及び酢酸セシウム(1.33g、6.94mmol)をともにDMF(25ml
)中で、N2雰囲気下で一晩攪拌した。DMFを高真空下で蒸発させて、残渣を
酢酸エチル(100ml)と水(100ml)で分配した。酢酸エチル層を分離し、
次に洗浄及び乾燥した。溶媒を蒸発させて、920mgの酢酸2−フェニルベンゾ
オキサゾール−5−イルメチルエステル57を得た。
mg、3.4mmol)及び炭酸カリウム(100mg)をメタノール(50ml)と水(
5ml)の中で、N2雰囲気下で3時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて得た
残渣を再結晶させて、619mgの2−(フェニルベンゾオキサゾール−5−イル
)メタノール58を得た。
アミノ)−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル59 2−(フェニルベンゾオキサゾール−5−イル)メタノール58(215mg、
0.95mmol)、(R)−2−イソシアナト−3−フェニルプロパン酸メチルエ
ステル5(196mg、0.95mmol)、DMAP(12mg、0.095mmol)及
びトルエン(12ml)の混合物をN2雰囲気下、還流下で3時間加熱した。溶媒
を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製して、381mgの(R)−
2−(2−フェニルベンゾオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ)
−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル59を得た。
アミノ)−3−フェニルプロピオン酸60 ジオキサン(8ml)中の(R)−2−(2−フェニルベンゾオキサゾール−5
−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル 59 (374mg、0.8mmol)の溶液を、N2雰囲気下で水(4ml)中の水酸化
リチウム水和物(55mg、1.3mmol)の溶液によって処理し、室温で3時間攪
拌した。混合物を1N HClによって酸性化し、次に酢酸エチル(25ml)に
よって抽出した。酢酸エチル抽出物を洗浄して、乾燥した。溶媒を蒸発させて得
られた生成物を再結晶して、220mg(60%)の(R)−2−(2−フェニル
ベンゾオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロ
ピオン酸60(融点220.0〜221.4℃)を得た。
化合物を調製した。 (R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−〔2−(4−フルオロ−フェニ
ル)−ベンゾオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン
酸、157、融点197.1〜198.7℃; (R)−2−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−5−イ
ルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、158、融点2
08.2〜208.5℃; (R)−2−〔2−(3−シアノ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−5−イル
メトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸
、159、融点208.5〜209.2℃; (R)−2−〔2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−
5−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロ
ピオン酸、160、融点196.2〜197.7℃; (R)−2−〔2−(1H−インドール−4−イル)−ベンゾオキサゾール−5
−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、161、融
点187.0〜189.0℃;及び (R)−2−〔2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−
5−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸、162、
融点193.8〜195.0℃。
イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸63
ol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(270mg)及
びリン酸カリウム(11.4g、53.7mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下で
攪拌し、100℃まで16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル
中に注ぎ、10%HClで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥及び蒸発
させて、10.4gの5−ピリジン−3−イル−ベンゾフラン−2−カルボン酸
メチルエステルを得た。
雰囲気下で攪拌した。198mgのNaBH4を加えた後、1.75mlのメタノー
ルを加え、反応物を55℃で一晩攪拌した。冷却後、反応物をブラインに注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥及び蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ
ーで精製し、330mgの(5−ピリジン−3−イル−ベンゾフラン−2−イル)
−メタノール61を得た。
カルボナート62 330mgの(5−ピリジン−3−イル−ベンゾフラン−2−イル)−メタノー
ル61の、5mlのCH2Cl2中の懸濁液を窒素雰囲気下の氷浴中で攪拌した。2
56mgの4−ニトロフェニルクロロホルマートの5mlのCH2Cl2中の溶液を加
えた後、混合物を室温にさせ、2時間攪拌した。2mlのCH2Cl2中の75mgの
4−ニトロフェニルクロロホルマートをさらに加え、混合物を一晩攪拌した。揮
発物を蒸発させた後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥
、蒸発し、クロマトグラフィーによって精製して、368mgの5−ピリジン−3
−イル−ベンゾフラン−2−イルメチル−p−ニトロフェニルカルボナート62 を得た。
イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸63 2mlのDMF中の300mg(0.77mmol)の5−ピリジン−3−イル−ベン
ゾフラン−2−イルメチル−p−ニトロフェニルカルボナート62、195mg(
0.77mmol)の2−アミノ−3−ピリジン−4−イル−プロピオン酸メチルエ
ステル及び290mgのDMAP(2.4mmol)の混合物を窒素中で室温で一晩攪
拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3
、次いで水及びブラインで洗浄し、乾燥し、クロマトグラフィーで精製して、2
41mgの3−ピリジン−4−イル−2−(5−ピリジン−3−イル−ベンゾフラ
ン−2−イルメトキシカルボニル−アミノ)−プロピオン酸63(融点256.
6〜257.3℃)を得た。
タノールを2−ヒドロキシメチル−5−フェニル−ベンゾフラン17に代えて、
2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3
−ピリジン−4−イル−プロピオン酸163(融点219〜220℃)を得て、
2−ヒドロキシメチル−5−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフランに代え
て、2−〔5−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシ
カルボニルアミノ〕−3−ピリジン−4−イル−プロピオン酸176(融点25
5.2〜255.7℃)を得た。
タノールを2−ヒドロキシメチル−5−フェニル−ベンゾフラン17に代え、工
程3の3−アミノ−3−ピリジン−4−イル−プロピオン酸メチルエステルを2
−アミノ−3−ピリジン−3−イル−プロピオン酸メチルエステルに代えて、2
−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−
ピリジン−3−イル−プロピオン酸164(融点164〜169℃)を得た。
ステルを適切なプロピオナートに代えて、以下の化合物を調製した。 2−(ピラジン−2−イル)グリシン酸エチルにより2−(5−フェニル−ベ
ンゾフラン−2−イルメトキシカルボニル−アミノ)−3−ピラジン−2−イル
−プロピオン酸165(融点144.9〜146.0℃)を得た; 2−(ピリミジン−5−イル)グリシン酸エチルにより2−(5−フェニル−
ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−ピリミジン−5−イ
ル−プロピオン酸173(融点181.4〜184.5℃)を得た; 2−(ピリミジン−4−イル)グリシン酸エチルにより2−(5−フェニル−
ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−ピリミジン−4−イ
ル−プロピオン酸166(融点182.9〜183.2℃)を得た;及び 2−(ピリダジン−3−イル)グリシン酸エチルにより2−(5−フェニル−
ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−ピリダジン−3−イ
ル−プロピオン酸167(融点174.7〜175.0℃)を得た。
ol)(EP02 257に従って2′−(ピラジン−2−イル)スチレンより調製し、次
いでCan. J. Chem. 1999, 77 (4) 463の手順に従って、塩化メタンスルホニルに
よって処理)の溶液を、氷浴で冷却した20mlのDMF中のN−(ジフェニルメ
チレン)−グリシン酸エチルのナトリウム塩(5mmol)に滴下して加えた。混合
物を4時間室温で加温した。反応混合物をエーテルと水で分配した。水層を分離
して、エーテル(75ml)によって再抽出した。合わせたエーテル抽出物をブラ
インで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて得た残渣を、シリカ
を用いてクロマトグラフィーにかけ、アセトン:ヘキサン(1:3)によって溶
出させて、1.27g(78%)の2−(ピラジン−2−イル)−N−(ジフェ
ニル−メチレン)グリシン酸エチルを得た。
(1.64g、4.56mmol)を30mlの(HOAc:H2O:THF)の(1
:1:1)の混合物中で、室温で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリ
カを用いてクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン中7.5%MeOH(2%
NH4OHを含む)で溶出させた。これにより、682mg(77%)の2−(ピ
ラジン−2−イル)グリシン酸エチルを得た。
2−(ピリミジン−4−イル)グリシン酸エチル及び2−(ピリダジン−3−イ
ル)グリシン酸エチルを調製した。
−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸68
mol)、臭化アリル(20.0g、0.165mol)及びK2CO3(41.5g、
0.15mol)を室温で一晩攪拌した。反応混合物を500mlのジエチルエーテ
ルで希釈して、水で洗浄した。エーテル層をブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮し
て、淡褐色固体を得て、これをヘキサンで再結晶して、24.9gの4−アリル
オキシ−ビフェニル65を得た。
g、23.9mmol)の溶液を170℃で5時間加熱した。混合物を250mlのジ
エチルエーテルによって希釈し、1M HCl溶液で洗浄した。エーテル相をブ
ラインで洗浄し、乾燥及び濃縮して、褐色固体を得た。粗生成物をシクロヘキサ
ンで再結晶し、2.69gの3−アリル−ビフェニル−4−オール66を得た。
母液を濃縮して、クロマトグラフィーにかけて(7%酢酸エチル/ヘキサン)、
さらに2.13gの2−アリル−4−フェニル−フェノール66を得た。
H2Cl2(10ml)溶液を過酢酸溶液(酢酸中32%、2.10ml)によって処
理した。反応物を室温で一晩攪拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、N
aHCO3の飽和溶液で洗浄した。水相をエーテルで抽出し、合わせたエーテル
抽出物をブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮して、0.78gの乳白色固体の(5
−フェニル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)−メタノール67を得
た。
−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸68 LiOH溶液(1M、0.85ml)を、THF(2ml)中の(5−フェニル−
2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)−メタノール67(183mg、0.
424mmol)の溶液に加えた。3時間後、混合物を氷浴で冷却し、1M HCl
で酸性化した。生成物をエーテル中に抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾
燥及び濃縮して、(R)−3−フェニル−2−(5−フェニル−2,3−ジヒド
ロ−ベンゾフラン−2−イルメトキシ−カルボニルアミノ)−プロピオン酸を得
た。粗生成物を1mlの酢酸エチルに溶解して、0.15mlのジクロロヘキシルア
ミンで処理した。生成物はヘキサンを加えて沈殿させた。溶媒はピペットで除去
し、結晶を冷エーテルで洗浄し、次に真空乾燥機中で60℃で一晩乾燥して、2
11mgの(R)−3−フェニル−2−(5−フェニル−2,3−ジヒドロ−ベン
ゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸68のジクロロ
ヘキシルアミン塩(融点176.3〜182℃)を得た。
ニルアミノ〕−プロピオン酸168
ボニルアミノ〕−プロピオン酸168(融点134.8〜135.2℃)を、4
−(3−フェニル−プロピル)−安息香酸(Aldrichより市販)から調製し、次
いで〔4−(3−フェニル−プロピル)−フェニル〕−メタノールに還元し、式
5の(R)−2−イソシアナト−3−フェニル−プロピオン酸と縮合し、たとえ
ば実施例1で述べるように加水分解した。
ニルアミノ}−3−フェニル−プロピオン酸169
ルミル−ベンゾアート(0.821g、5.00mmol)を1,2−ジクロロエタ
ン(75ml)に室温で溶解させた。N−メチルアニリン(0.542ml、5.0
0mmol)を加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.484g
、7.00mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を飽和重炭酸
ナトリウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカを用いたフラッ
シュクロマトグラフィーで精製し、4:1ヘキサン/アセトンによって溶出させ
、1.097g(85.9%)の薄黄色油状物の4−〔(メチル−フェニル−ア
ミノ)−メチル〕−安息香酸メチルエステルを得た。{4−〔(メチル−フェニ
ル−アミノ)−メチル〕−フェニル}−メタノールへの還元、式5の(R)−2
−イソシアナト−3−フェニルプロピオナートとの縮合、たとえば実施例1の工
程2〜4で述べた加水分解によって、約1.5gの2−{4−〔(メチル−フェ
ニル−アミノ)−メチル〕−ベンジルオキシカルボニルアミノ}−3−フェニル
−プロピオン酸169(融点69.6〜70.1℃)を得た。
3−フェニル−プロピオン酸73
タノールに溶解した。塩化チオニル(1.094ml、15.00mmol)を滴下し
て加え、2時間攪拌した。次に混合物を加熱して20分間還流させた。冷却した
直後に混合物を塩化メチレンで希釈した。溶媒を窒素流下で除去した。残渣はシ
リカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、95:5塩化メチレン/
メタノールで溶出させて、2.370g(97.4%)の4−ビニル安息香酸メ
チル70を黄色油状物として得た。
テトラヒドロフランに溶解し、0℃に冷却した。9−BBN(0.5M THF
溶液)(28.00ml、14mmol)を加えて、混合物を2時間攪拌した。溶液を
室温まで加温し、さらに2時間攪拌した。反応物を0℃まで冷却し、アルカリ過
酸化水素によってクエンチした。次に混合物をジエチルエーテルで抽出した。抽
出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣はシリカを用
いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、4:1ヘキサン/アセトン
で溶出させて、1.632g(64.7%)の4−(2−ヒドロキシエチル)安
息香酸メチルエステル71を透明油状物として得た。
9.00mmol)、トリフェニルホスフィン(3.541g、13.50mmol)及
びアゾジカルボン酸ジエチル(2.13ml、13.50mmol)を室温で50mlの
テトラヒドロフランに溶解し、30分間攪拌した。フェノール(0.847g、
9.00mmol)を加え、混合物を一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、ジエチル
エーテルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮
した。残渣はシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、9
9:1ヘキサン/アセトンによって溶出させて、387mg(16.8%)の4−
(2−フェノキシ−エチル)−安息香酸メチルエステル72を透明油状物として
得た。
3−フェニル−プロピオン酸73 4−(2−フェノキシ−エチル)−安息香酸(387mg)をLiAlH4によ
ってさらに還元し、式5の(R)−2−イソシアナト−3−フェニル−プロピオ
ナートと縮合し、たとえば実施例1、工程2〜4で述べたように加水分解し、約
550mgの2−〔4−(2−フェノキシ−エチル)−ベンジルオキシカルボニル
アミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸73(融点150.2〜152.4℃)
を得た。
ほぼ、1日の総用量である。
、適切な打錠機を用いて錠剤(約20mgの活性化合物を含む)に成形する。
、攪拌して溶液を等張とする。溶液を残りの注射用水によって重量とし、0.2
ミクロン膜フィルタによって濾過し、滅菌条件下で包装する。
0℃の十分量の水を激しく攪拌しながら加えて、成分を乳化し、次に水を約10
0gになるまで適量加える。
ー製剤として調製する。製剤は場合により、たとえば微結晶性セルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を含む。
塩酸を加えてpHを調整する。鼻用スプレー製剤は、鼻用スプレーメータ付きポ
ンプによって、局所的に送達され、1回の動作につき約50〜100マイクロリ
ットルの製剤が送達される。局所投与計画は、4〜12時間ごとに2〜4スプレ
ーである。
のある薬剤の、目的とする標的に結合する親和性の強度を測定した。
る濃度は、反復曲線フィッティング技術(iterative curve fitting technique
)を用いて決定した。放射性リガンドKdが既知の場合、各薬剤の阻害解離定数
(Ki)は、Cheng & Prusoff (1973) の方法に従って決定した。この受容体の場
合、以前の実験条件を用いた代表的なKdは1E−8Mであった。通常、Kiの
負対数(pKi)を示した。
0gで10分間回転させた。次にペレットをIP融解緩衝液中で再懸濁し、ポリ
トロン(設定7、1×20秒バースト)を用いてホモジナイズし、最終体積を1
80mlとし、4℃で40000gで15分間遠心分離した。次にペレットをIP
アッセイ緩衝液で再懸濁し、タンパク質密度をBCA法(Pierce)によって決定
し、次のアッセイで使用するために−80℃において2.0mlのバイアルに保管
した。
質/アッセイ管を用いた。最終放射性リガンドの濃度は1〜3E−8Mであった
。
イ管には最初に緩衝液、薬剤、放射性リガンド、そして最後に膜を加えた。アッ
セイ管は25℃で60分間インキュベートした。アッセイ管は、Packard Top Co
unt 96ウェルセルハーベスタを用いて、0.3%PEI前処理ガラス繊維フィル
タマット(GF/B)上で濾過した。管は氷冷した20mM Tris−HCl、
5mM MgCl2、pH=7.4で3回すすいだ(3×0.5ml/サンプル)。
結合放射能は、液体シンチレーションカウンティングを用いて決定した。
とがわかった。
イによって、L. O. Randall and J. J. Selitto, Archives of International P
harmacodynamics, 1957, 11, 409-419及び Vinegarら、Journal of Pharmacolog
y and Experimental Therapeutics, 1969, 166, 96-103 に記載されている方法
の変法を用いて、ラットのカラゲナン誘発足裏痛覚過敏の阻害を測定することに
よって決定した。
無作為に割り当てた(n=10)。機械的痛覚過敏を誘発するために、ラットは
ハロタンによって軽く麻酔し、1%カラゲナン又はビヒクル1(100μl)を
左後足の足底表面に投与した。ラットは試験の1時間前に、ビヒクル(10ml/k
g、経口又は1ml/kg、静脈注射)又は本発明の化合物(1、3、10、30及び
100mg/kg、経口)もしくは(0.3、1.0、3.0及び10mg/kg、静脈注
射)を投与された。機械的痛覚過敏は、Analgesy-meter (UGO BASILE, Biologic
al Research Apparatus, Comerio, Italy) を用いて測定した。ビヒクル又はカ
ラゲナン処置後足は、足底表面を下に向けて装置のドームに置いた。次に足の背
側表面に絶えず増加する力を加えた。ラットが足を引っ込めた、もがいた、又は
声を出した時点の力を終点とみなした。
プを比較した。FisherのLSD戦略及びDunnの手順を用いて、薬剤処理グループ
をビヒクル処理グループと対にして比較した。機械的痛覚過敏の阻害パーセント
は、各動物について計算し、平均ID50値は、以下のS字型モデルを用いて推定
した。 %阻害=100/(1+exp((ID50−用量)/N) 式中、ID50は最大反応(すなわちこのモデルでは100%)の半分を阻害す
るのに必要な化合物の用量であり、Nは曲率パラメータである。
デルを用いて決定し、ここで疼痛は、J. Hyldenら、Pain, 1989, 37, 229-243に
記載されている方法の変法を用いて、炎症を起こしている足の圧搾に対する動物
の反応によって評価される。この変法には、脊髄ニューロン活性の変化の代わり
に、痛覚過敏の評価が含まれる。
過敏を誘発するために、ラットはハロタンによって軽く麻酔し、100μlのフ
ロインド完全アジュバント又は生理的食塩水を左後足の足底表面に投与した。2
4時間後、試験の1時間前に、水(ビヒクル)又は本発明化合物をラットに経口
投与した。機械的痛覚過敏は、Analgesy-meter (UGO BASILE, Biological Resea
rch Apparatus, Comerio, Italy) を用いて測定した。生理的食塩水又はカラゲ
ナン処置後足は、足底表面を下に向けて装置のドームに置いた。次に足の背側表
面に絶えず増加する力を加えた。ラットが足を引っ込めた、もがいた、又は声を
出した時点の力を終点とみなした。足引っ込めた時点の力の一方向分散分析を用
いて、処置グループを比較した。阻害パーセントは、各動物について次の式で計
算した。 100×((c/d−c/v)÷(s/v−c/v) 式中、c/dは薬剤を投与した動物におけるカラゲナン処置足の足を引っ込めた
時点の力であり、c/vはビヒクルを投与した動物におけるカラゲナン処置足の
足を引っ込めた時点の力であり、s/vはビヒクルを投与した動物における生理
的食塩水処置足の足を引っ込めた時点の力である。Studentのt−検定を用いて
有意性を判定した。
84, 230, 500-513で述べられている方法の変法を用いたアッセイによって決定し
た。
ループに無作為に割り当てた。尿道を通じてカテーテルを膀胱まで挿入して、膀
胱収縮を誘発し、温生理食塩水(5ml)を注入した。律動性収縮は、動物の約3
0%で発生した。本発明化合物(0.1、0.3もしくは1mg/kg)を定期的な
律動性収縮の開始時に静脈内投与した。そこで律動性収縮に対する効果を測定し
た。
of the International Continence Society (August 27th〜30th) 1996, Abstra
ct 126 に記載されている方法の変法を用いたアッセイにより決定した。
合によっては動脈圧、心拍数及び膀胱内圧を測定する機器を装備した。体積誘発
膀胱収縮に対する試験化合物の効果は、別個の動物グループで決定した。体積誘
発反射性膀胱収縮は、膀胱に生理食塩水を充満させることによって誘発させた。
試験化合物は10分間隔で累加方式で静脈内投与した。アトロピン(0.3mg/k
g、静脈内投与)は、正のコントロールとして研究の終わりに投与した。
中の感染性物質、特に細菌性エンドトキシンの存在によって引き起こされ、低血
圧及び器官不全を特徴とする。敗血症性ショックの多くの症状、特に低血圧は、
細菌性エンドトキシンの投与によりラットで誘発される。したがって、化合物が
エンドトキシン誘発低血圧を阻害する能力は、敗血症性又はエンドトキシンショ
ックの処置における化合物の有用性を予測するものである。
、M. Giralら、British Journal of Pharmacology, 1969, 118, 1223-1231 に記
載されている方法の変法を用いた、ラットにおけるエンドトキシン誘発低血圧の
逆転を測定することによって決定された。
及び静脈は血圧トランスデューサ挿入及び薬剤投与ライン用にそれぞれカニュー
レ処置した。それらはなお麻酔薬の影響下にある状態で、Mayoレストレイナ
ー内に配置した。麻酔から回復し、心拍数及び血圧が安定した後(通常約30分
要する)、エンドトキシン(50mg/kgのE.coli及び25mg/kgのSalmonella)を
静脈内投与した。血圧及び心拍数の変化を監視した。1時間後、本発明化合物又
はビヒクルも静脈内投与し、次の3時間の間、心血管パラメータを絶えず監視し
た。反応は、初期弛緩期血圧に対する回復パーセンテージとして表現する。有意
性はStudentのt−検定を用いて決定した。
調査した。ラット(100〜130g)を秤量し、無作為に治療グループ(n=
8)に割り当てた。各動物は、試験責任者が決定した投与量、投与容積でビヒク
ル、参照物質又は試験物質を投与された。薬剤投与後の適切な時間(試験化合物
の作用のピーク時間)に、カルバプロスタサイクリン(30μg/kg、2ml/kg、
腹腔内)を投与した。カルバプロスタサイクリン投与後、ラットはそれぞれのプ
レキシガラスケージに入れた。苦悶はカルバプロスタサイクリン投与5分後から
開始して15分間カウントした。苦悶は、同時伸展を伴う背屈又は腹部筋系の強
力な収縮よりなる。
発剤)を、一方向分散分析を用いて比較した。ネガティブ・コントロールと各処
置グループとの対による比較は、全体の差が有意でない場合は、FisherのLSD
試験を、Bonferroniの調整とともに用いておこなった。順位付けしたデータを分
析に用いた。ポジティブ・コントロールグループは、アッセイを検証するために
Wilcoxon順位和検定を用いてネガティブ・コントロールグループと比較した。
ルグループの平均苦悶))の式で計算した。ID50は以下のS字型モデルを用い
て概算した:阻害%=100/(1+(ID50/用量)N)(式中、ID50は用
量反応曲線の最大反応の半分(50%)を達成する化合物の用量であり、Nは曲
率パラメータである)。最大反応はモデルでは100%と推定された。
真の精神及び範囲を逸脱することなく、各種の変更が行え、同等物に置き換えら
れることを理解する必要がある。加えて、特定の状況、材料、物質の組成、方法
、方法の工程又は工程を本発明の客観的な精神及び範囲に適合させるために、多
くの変更を行うことができる。そのような変更はすべて、本明細書に添付された
請求項の範囲内であるものとする。
ルもしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは(C1〜C6)アルキル、ハ
ロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、
(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、アリール環の2
個の隣接する炭素原子とともに環を形成する(C1〜C6)アルキレン−ジオキシ
、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−{(C1〜C6)アルキル}アミ
ノ、(C1〜C6)アルキル−アミノカルボニル、アリール−アミノカルボニル、
(C1〜C6)アルキル−カルボニルアミノ、アリール−カルボニルアミノ、(C 1 〜C6)アルキル−スルホニルアミノ、アリール−スルホニルアミノ、(C1〜
C6)アルキル−チオ、(C1〜C6)アルキル−スルホニル、アリール−スルホ
ニル、(C1〜C6)アルキル−アミノスルホニルもしくはアリール−アミノスル
ホニルからなる群より選択される、一つもしくはそれ以上の置換基で置換された
アリール又はヘテロアリールであり; R4は、−COOH又はテトラゾリルであり; Aは、存在するごとに、独立して、単結合、−O(CH2)p−、−S(CH2
)p−、−NR′(CH2)p−、−(CH2)pO−、−O(CH2)pO−、−(
CH2)pO(CH2)p−、−(CH2)nCO(CH2)n−、−CONH−、−(
CH2)p−、−HC=CH−又は−C≡C−であり; R′は、水素又は(C1〜C6)アルキルであり; Bは、存在するごとに、独立して、−(CH2)q−、−CH2O−、−CH2O
CH2−又は−CH2NH−であり; m、p及びqは、存在するごとに、それぞれ独立して、1、2又は3であり; n及びrは、存在するごとに、それぞれ独立して、0、1、2又は3である〕
を有する化合物(ただし、3−ベンジルオキシ−2−(ビフェニル−4−イルメ
トキシカルボニルアミノ)プロピオン酸は除く)、又は個々の異性体、異性体の
ラセミもしくは非ラセミ混合物、あるいは製薬上許容され得るその塩もしくは溶
媒和物。
n及びrは、請求項1に定義されたとおりである〕 で示される化合物を得るか、又は b)一般式IV:
n及びrは、請求項1に定義されたとおりである〕 で示される化合物を得るか、又は c)一般式VI:
n及びrは、請求項1に定義されたとおりである〕 で示される化合物を得る方法。
ルもしくは非置換ヘテロアリールであるか、又は(C1〜C6)アルキル、ハロ、
ハロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、(C 1 〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、アリール環の2個の
隣接する炭素原子とともに環を形成する(C1〜C6)アルキレン−ジオキシ、シ
アノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−{(C1〜C6)アルキル}アミノ、
(C1〜C6)アルキル−アミノカルボニル、アリール−アミノカルボニル、(C 1 〜C6)アルキル−カルボニルアミノ、アリール−カルボニルアミノ、(C1〜
C6)アルキル−スルホニルアミノ、アリール−スルホニルアミノ、(C1〜C6
)アルキル−チオ、(C1〜C6)アルキル−スルホニル、アリール−スルホニル
、(C1〜C6)アルキル−アミノスルホニルもしくはアリール−アミノスルホニ
ルからなる群より選択される、一つ又はそれ以上の置換基で置換されたアリール
もしくはヘテロアリールであり;
)p−、−NR′(CH2)p−、−(CH2)pO−、−O(CH2)pO−、−(
CH2)pO(CH2)p−、−(CH2)nCO(CH2)n−、−CONH−、−(
CH2)p−、−HC=CH−又は−C≡C−であり;
CH2−又は−CH2NH−であり;
で示される化合物(ただし、3−ベンジルオキシ−2−(ビフェニル−4−イル
メトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸は除く)、又は個々の異性体、異性体
のラセミもしくは非ラセミ混合物、あるいは製薬上許容され得るその塩もしくは
溶媒和物に関する。
)p−、−NR′(CH2)p−、−(CH2)pO−、−O(CH2)pO−、−(
CH2)pO(CH2)p−、−(CH2)nCO(CH2)n−、−CONH−、−(
CH2)p−、−HC=CH−又は−C≡C−であり;
CH2−又は−CH2NH−であり;
の化合物(ただし、N−(p−フェニルベンジルオキシカルボニル)−O−ベン
ジル−D−セリンは除く)、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセ
ミ混合物、あるいは製薬上許容され得るその塩もしくは溶媒和物である。
−3−ヘテロアリールプロピオン酸エステル塩酸塩に代えて、以下の化合物を得
た。 2−アミノ−(2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−
4−イル)−プロピオン酸エステルにより(R)−2−(ビフェニル−4−イル
メトキシカルボニルアミノ)−3−(2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒド
ロ−イソキノリン−4−イル)−プロピオン酸149(融点215〜217℃)
を得た;及び 2−アミノ−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロピオン酸エステ
ルにより(R)−3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−(ビフェ
ニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸150(融点243
〜245℃)を得た。 (R)−2−アミノ−3−フェニルアミノ−プロピオン酸メチルエステルによ
り2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルアミ
ノ−プロピオン酸179(融点143〜146℃)を得た。 (R)−2−アミノ−3−(4−メトキシフェニルアミノ−プロピオン酸メチ
ルエステルにより2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−3
−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−プロピオン酸180(融点152.6〜
154.8℃)を得た。
Claims (32)
- 【請求項1】 一般式I: 【化1】 〔式中、R1、R2及びR3は、存在するごとに、互いに独立して、非置換アリー
ルもしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは低級アルキル、ハロ、ハロ
アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、低級アル
コキシ、低級アルコキシカルボニル、アリール環の2個の隣接する炭素原子とと
もに環を形成する低級アルキレン−ジオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−
もしくはジ−(低級アルキル)アミノ、低級アルキル−アミノカルボニル、アリ
ール−アミノカルボニル、低級アルキル−カルボニルアミノ、アリール−カルボ
ニルアミノ、低級アルキル−スルホニルアミノ、アリール−スルホニルアミノ、
低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、アリール−スルホニル、低級
アルキル−アミノスルホニルもしくはアリール−アミノスルホニルからなる群よ
り選択される、一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたアリール又はヘテロ
アリールであり; R4は、−COOH又はテトラゾリルであり; Aは、存在するごとに、独立して、単結合、−O(CH2)p−、−S(CH2
)p−、−NR′(CH2)p−、−(CH2)pO−、−O(CH2)pO−、−(
CH2)pO(CH2)p−、−(CH2)nCO(CH2)n−、−CON−、−(C
H2)p−、−HC=CH−又は−C≡C−であり; R′は、水素又は低級アルキルであり; Bは、存在するごとに、独立して、−(CH2)q−、−CH2O−、−CH2O
CH2−又は−CH2N−であり; m、p及びqは、存在するごとに、それぞれ独立して、1、2又は3であり; n及びrは、存在するごとに、それぞれ独立して、0、1、2又は3である〕 を有する化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、
あるいは製薬上許容され得るその塩もしくは溶媒和物。 - 【請求項2】 R4が−COOHである、請求項1記載の化合物。
- 【請求項3】 R1及びR2が、非置換又は置換アリールである、請求項2記
載の化合物。 - 【請求項4】 R1が、非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロ
キシル、アルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ
以上の置換基で置換されたフェニルであり、R2が、非置換フェニレン、又は低
級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノからなる群より選
択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニレンである、請求項
3記載の化合物。 - 【請求項5】 Aが、単結合又は−(CH2)p−である、請求項4記載の化
合物。 - 【請求項6】 化合物が、 2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロ
ピオン酸; 2−(ビフェニル−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−(3−インドリ
ル)−プロピオン酸;又は 3−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル)−2−(ビフェニル−4−イ
ルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸 からなる群より選択される、請求項5記載の化合物。 - 【請求項7】 Aが、−(CH2)pO−、−O(CH2)p−又は−(CH2
)pO(CH2)p−である、請求項4記載の化合物。 - 【請求項8】 化合物が、 (R)−2−(4−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3
−フェニル−プロピオン酸; (R)−2−(4−フェネチルオキシ−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3
−フェニル−プロピオン酸; 2−〔4−(2−フルオロ−フェノキシメチル)−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; 2−(3−フルオロ−4−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ
)−3−フェニル−プロピオン酸; 2−〔4−(3−フルオロ−フェノキシメチル)−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; 3−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル)−2−(4−フェノキシメチ
ル−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸;又は 2−(4−ベンジルオキシベンジルカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピ
オン酸 からなる群より選択される、請求項7記載の化合物。 - 【請求項9】 R1が、非置換又は置換ヘテロアリールであり、R2が、非置
換又は置換アリールである、請求項2記載の化合物。 - 【請求項10】 R2が、非置換フェニレン、又は低級アルキル、ハロ、ヒ
ドロキシル、アルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくは
それ以上の置換基で置換されたフェニレンである、請求項9記載の化合物。 - 【請求項11】 Aが、単結合又は−(CH2)p−である、請求項10記載
の化合物。 - 【請求項12】 化合物が、(R)−2−(4−インドール−1−イルメチ
ル−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸である、請
求項11記載の化合物。 - 【請求項13】 Aが、−(CH2)pO−又は−O(CH2)p−である、請
求項10記載の化合物。 - 【請求項14】 化合物が、 2−〔4−(1H−インドール−4−イルオキシメチル)−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; 2−〔4−(1H−インドール−4−イルメトキシ)−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; 2−〔4−(1H−インドール−5−イルメトキシ)−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;又は 2−〔4−(1H−インドール−4−イルオキシメチル)−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸 からなる群より選択される、請求項13記載の化合物。 - 【請求項15】 R1及びR2が、非置換又は置換ヘテロアリールである、請
求項2記載の化合物。 - 【請求項16】 R2が、存在するごとに、独立して、いずれも非置換であ
るか、又は置換されている、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、
ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニルも
しくはキノリニルからなる群より選択される、請求項15記載の化合物。 - 【請求項17】 Aが単結合である、請求項16記載の化合物。
- 【請求項18】 化合物が、 (R)−2−(5−チオフェン−3−イル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカ
ルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−2−〔5−(1H−インドール−4−イル)−ベンゾフラン−2−イル
メトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−(5−ピリジン−3−イル−ベ
ンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸; (R)−2−〔5−(1H−インドール−5−イル)−ベンゾフラン−2−イル
メトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸;又は (R)−2−〔2−(1H−インドール−4−イル)−ベンゾオキサゾール−5
−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸 からなる群より選択される、請求項17記載の化合物。 - 【請求項19】 R1が、非置換又は置換アリールであり、R2が、非置換又
は置換ヘテロアリールである、請求項2記載の化合物。 - 【請求項20】 R1が、非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒド
ロキシル、アルコキシもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ以上の置
換基で置換されたフェニルであり、R2が、存在するごとに、独立して、いずれ
も非置換であるか、又は置換されている、インドリル、インダゾリル、ベンゾオ
キサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イソ
キノリニルもしくはキノリニルからなる群より選択される、請求項19記載の化
合物。 - 【請求項21】 Aが単結合又は−(CH2)p−である、請求項20記載の
化合物。 - 【請求項22】 化合物が、 (S)−3−フェニル−2−(5−フェニル−1H−インドール−2−イルメト
キシカルボニルアミノ)−プロピオン酸; (R)−3−フェニル−2−(5−フェニル−ベンゾオキサゾール−2−イルメ
トキシカルボニルアミノ)プロピオン酸; (R)−3−フェニル−2−(2−フェニル−ベンゾオキサゾール−5−イルメ
トキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸; (R)−3−フェニル−2−(5−フェニル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン
−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸; (R)−2−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−5−イ
ルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−2−〔2−(3−シアノ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−5−イル
メトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸
; (R)−3−フェニル−2−(2−フェニル−キノリン−6−イルメトキシカル
ボニルアミノ)−プロピオン酸;又は (R)−2−〔2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−
5−イルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸 からなる群より選択される、請求項21記載の化合物。 - 【請求項23】 R2がベンゾフラニルである、請求項21記載の化合物。
- 【請求項24】 化合物が、 (R)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−2−(2−フェニル−ベンゾフラン−5−イルメトキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン−3−イルメトキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−2−〔5−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメト
キシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; 3−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル)−2−(5−フェニル−ベン
ゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸; (R)−2−〔5−(4−クロロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキ
シカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−2−〔5−(3−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメト
キシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−2−〔5−(4−メトキシ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメト
キシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−〔5−(4−フルオロ−フェニ
ル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸; (R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン
−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸; (R)−2−〔5−(4−メチル−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキ
シカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−2−(2−ベンジル−ベンゾフラン−5−イルメトキシカルボニルアミ
ノ)−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−2−(5−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル−ベンゾフラン−
2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−2−〔5−(3−シアノ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキ
シカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−2−〔5−(3−シアノ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキ
シカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸; (R)−2−〔5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イ
ルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−2−〔5−(2−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメト
キシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−2−〔5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イ
ルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−〔5−(2−フルオロ−フェニ
ル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸; (R)−2−〔5−(2−クロロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イルメトキ
シカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸; (R)−2−(5−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル−ベンゾフラン−
2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロ
ピオン酸; (R)−3−(4−クロロ−フェニル)−2−〔5−(4−フルオロ−フェニル
)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸; (R)−2−(5−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−4−イル−ベンゾフラン−
2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−2−〔5−(4−フルオロ−フェニル
)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸; (R)−3−(4−クロロ−フェニル)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン−
2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸; (R)−3−(3−フルオロ−フェニル)−2−〔5−(4−フルオロ−フェニ
ル)−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸; (R)−3−(3−フルオロ−フェニル)−2−(5−フェニル−ベンゾフラン
−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸; (R)−2−〔5−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イ
ルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−2−〔5−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イ
ルメトキシカルボニルアミノ〕−3−フェニル−プロピオン酸; (R)−2−〔5−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イ
ルメトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン
酸; (R)−2−〔5−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イ
ルメトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン
酸; (R)−2−〔5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−2−イ
ルメトキシカルボニルアミノ〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン
酸; 2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3
−ピリジン−4−イル−プロピオン酸;又は 2−(5−フェニル−ベンゾフラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−3
−ピリジン−3−イル−プロピオン酸 からなる群より選択される、請求項23記載の化合物。 - 【請求項25】 請求項1〜24のいずれか1項記載の1種類又はそれ以上
の化合物の治療有効量を、製薬上許容され得る1種類又はそれ以上の担体と混合
して含む医薬組成物。 - 【請求項26】 化合物が、IP受容体モジュレーターによる処置によって
改善される疾患状態を有する対象への投与に適している、請求項25記載の医薬
組成物。 - 【請求項27】 化合物が、IP受容体アンタゴニストによる処置によって
改善される疾患状態を有する対象への投与に適している、請求項25記載の医薬
組成物。 - 【請求項28】 請求項1記載の化合物を製造する方法であって、 a)一般式II: 【化2】 を有する化合物と、一般式III: 【化3】 で示される化合物とを反応させて、一般式I: 【化4】 〔式中、R5は、C1〜C4アルキルであり、R1、R2、R3、R4、A、B、m、
n及びrは、請求項1に定義されたとおりである〕 で示される化合物を得るか、又は b)一般式IV: 【化5】 を有する化合物と、一般式V: 【化6】 の化合物とを反応させて、一般式I: 【化7】 〔式中、R5は、C1〜C4アルキルであり、R1、R2、R3、R4、A、B、m、
n及びrは、請求項1に定義されたとおりである〕 で示される化合物を得るか、又は c)一般式VI: 【化8】 を有する化合物と、一般式V: 【化9】 の化合物とを反応させて、一般式I: 【化10】 〔式中、R5は、C1〜C4アルキルであり、R1、R2、R3、R4、A、B、m、
n及びrは、請求項1に定義されたとおりである〕 で示される化合物を得る方法。 - 【請求項29】 請求項28に記載の方法、又は同等の方法によって製造さ
れた、請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物。 - 【請求項30】 疾患状態の治療又は予防のための、請求項1〜24のいず
れか1項記載の1種類又はそれ以上の化合物の使用。 - 【請求項31】 IP受容体アンタゴニストによる処置によって改善される
疾患状態の治療又は予防のための医薬を製造するための、請求項1〜24のいず
れか1項記載の1種類又はそれ以上の化合物の使用。 - 【請求項32】 前記に記載された限りでの発明。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004526721A (ja) * | 2001-03-02 | 2004-09-02 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ipアンタゴニストとしてのアルコキシカルボニルアミノヘテロアリールカルボン酸誘導体 |
JP2015503609A (ja) * | 2012-01-13 | 2015-02-02 | ノバルティス アーゲー | 肺動脈高血圧症(pah)および関連障害の治療のためのip受容体アゴニストとしての縮合ピロール |
JP2015117248A (ja) * | 2009-05-01 | 2015-06-25 | ユニバーシティー コート オブ ジユニバーシティー オブ ダンディー | 増殖性状態の処置または予防 |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2401502C (en) * | 2000-03-16 | 2010-09-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Carboxylic acid derivatives as ip antagonists |
ATE309994T1 (de) * | 2001-03-02 | 2005-12-15 | Hoffmann La Roche | Alkoxycarbonylaminobenzoesäure- oder alkoxycarbonylaminotetrazolylphenylderivate als ip-antagonisten |
JP4705756B2 (ja) * | 2002-02-07 | 2011-06-22 | 仁 遠藤 | 芳香族アミノ酸誘導体及び医薬組成物 |
GB2389580A (en) * | 2002-06-12 | 2003-12-17 | Bayer Ag | 2-Naphthamide PGI2 antagonists |
GB2389582A (en) * | 2002-06-13 | 2003-12-17 | Bayer Ag | Pharmaceutically active carboxamides |
AU2003276201A1 (en) * | 2002-11-11 | 2004-06-03 | Bayer Healthcare Ag | Phenyl or heteroaryl amino alkane derivatives as ip receptor antagonist |
SI1587821T1 (sl) * | 2002-12-19 | 2009-02-28 | Scripps Research Inst | Sestavki in postopki za stabiliziranje transtiretina in zaviranje napaäśnega zvijanja transtiretina |
EP1594846A1 (en) * | 2003-02-10 | 2005-11-16 | Bayer HealthCare AG | Bis(hetero)aryl carboxamide derivatives for use as pgi2 antagonists |
US20060171945A1 (en) * | 2003-02-14 | 2006-08-03 | Critchley Hilary Octavia D | Ip receptor antagonists for the treatment of pathological uterine conditions |
DE10332560B4 (de) * | 2003-07-11 | 2010-07-08 | Chiracon Gmbh | Verfahren zur Herstellung von ß- Heteroaryl-2-alanin-Verbindungen über 2-Amino-2-(heteroarylmethyl)-carbonsäure-Verbindungen |
US7256207B2 (en) * | 2003-08-20 | 2007-08-14 | Irm Llc | Inhibitors of cathepsin S |
WO2005112913A1 (en) | 2004-05-20 | 2005-12-01 | The Scripps Research Institute | Transthyretin stabilization |
WO2006029735A1 (en) * | 2004-09-15 | 2006-03-23 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with prostaglandin 12 receptor (ptgir) |
BRPI0709164A2 (pt) * | 2006-03-24 | 2011-06-28 | Wyeth Corp | métodos para modulação da função da bexiga |
WO2008034016A2 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Foldrx Pharmaceuticals, Inc. | Assays for detecting native-state proteins and identifying compounds that modulate the stability of native-state proteins |
TWI449040B (zh) * | 2006-10-06 | 2014-08-11 | Crocus Technology Sa | 用於提供內容可定址的磁阻式隨機存取記憶體單元之系統及方法 |
KR20240024285A (ko) * | 2008-03-18 | 2024-02-23 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 프로스타시클린 (pgi2) 수용체와 관련된 장애의 치료에 유용한 상기 수용체의 조절제 |
EP2109111B1 (en) * | 2008-04-07 | 2011-12-21 | Crocus Technology S.A. | System and method for writing data to magnetoresistive random access memory cells |
EP2124228B1 (en) * | 2008-05-20 | 2014-03-05 | Crocus Technology | Magnetic random access memory with an elliptical junction |
US8031519B2 (en) * | 2008-06-18 | 2011-10-04 | Crocus Technology S.A. | Shared line magnetic random access memory cells |
CN103097385B (zh) * | 2010-07-14 | 2016-08-03 | 诺华股份有限公司 | Ip受体激动剂杂环化合物 |
JP5705984B2 (ja) * | 2010-08-23 | 2015-04-22 | ノバルティス アーゲー | Nep阻害剤を製造するための中間体の調製方法 |
CN103781770B (zh) | 2011-09-16 | 2016-04-13 | 辉瑞公司 | 转甲状腺素蛋白解离抑制剂的固体形式 |
WO2014143592A1 (en) | 2013-03-12 | 2014-09-18 | Allergan, Inc. | Inhibition of neovascularization by inhibition of prostanoid ip receptors |
WO2014143591A1 (en) | 2013-03-12 | 2014-09-18 | Allergan, Inc. | Inhibition of neovascularization by simultaneous inhibition of prostanoid ip and ep4 receptors |
NZ736978A (en) | 2015-07-24 | 2019-06-28 | Newlink Genetics Corp | Salts and prodrugs of 1-methyl-d-tryptophan |
ES2965069T3 (es) | 2017-03-01 | 2024-04-11 | Arena Pharm Inc | Composiciones que comprenden agonistas del receptor de PGI2 y procesos para la preparación de las mismas |
EP3746134A1 (en) | 2018-02-02 | 2020-12-09 | Maverix Oncology, Inc. | Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate |
CN111408314B (zh) * | 2020-04-17 | 2021-08-10 | 甘肃智仑新材料科技有限公司 | 一种含炔基阳离子表面活性剂及其制备方法 |
CA3212050A1 (en) * | 2021-03-18 | 2022-09-22 | Weizhen Wang | Methods and compositions for treating eye diseases |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB895344A (en) | 1957-08-30 | 1962-05-02 | Ciba Ltd | Method of temporary protection of hydroxy, mercapto and amino groups |
US3875207A (en) | 1967-01-25 | 1975-04-01 | Ciba Geigy Corp | Process for the temporary protection of amino groups in peptide syntheses |
FR1554051A (ja) | 1967-01-25 | 1969-01-17 | ||
DE1934783A1 (de) | 1969-07-09 | 1971-01-28 | Bayer Ag | Biphenylisopropyloxycarbonylfluorid und seine Verwendung zur Acylierung von Aminosaeuren |
DE2641060A1 (de) | 1976-09-11 | 1978-03-16 | Hoechst Ag | Beta-lactamverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
US4145337A (en) | 1977-10-11 | 1979-03-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Aminoethylglycine containing polypeptides |
JPH0672985B2 (ja) | 1986-05-29 | 1994-09-14 | 株式会社ハツコウ | メガネ枠フイツテイング調整システム |
NZ221729A (en) | 1986-09-15 | 1989-07-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazolyl methyl-substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions |
US5250517A (en) | 1987-10-06 | 1993-10-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Renin inhibiting compounds |
ES2153841T3 (es) | 1992-08-13 | 2001-03-16 | Warner Lambert Co | Antagonistas de la taciquinina. |
JPH0672985A (ja) | 1992-08-28 | 1994-03-15 | Ono Pharmaceut Co Ltd | (チオ)ウレア誘導体 |
JP3118738B2 (ja) | 1992-12-22 | 2000-12-18 | 小野薬品工業株式会社 | (チオ)ウレア誘導体 |
CA2187531A1 (en) | 1994-06-06 | 1995-12-14 | David Christopher Horwell | Tachykinin (nk1) receptor antagonists |
DE19544687A1 (de) | 1995-11-30 | 1997-06-05 | Thomae Gmbh Dr K | Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
ATE207889T1 (de) * | 1996-03-20 | 2001-11-15 | Aventis Pharma Sa | Trizyclische verbindungen mit wirkung auf integrine, besonders auf das alphavbeta3-integrin,verfahren zur ihrer herstellung und zwischenprodukte des verfahrens, ihre verwendung als arzneimittel und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
NZ331480A (en) * | 1997-09-04 | 2000-02-28 | F | 2-(Arylphenyl)amino-imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions |
CA2401502C (en) | 2000-03-16 | 2010-09-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Carboxylic acid derivatives as ip antagonists |
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2003
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2005
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004526721A (ja) * | 2001-03-02 | 2004-09-02 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ipアンタゴニストとしてのアルコキシカルボニルアミノヘテロアリールカルボン酸誘導体 |
JP2015117248A (ja) * | 2009-05-01 | 2015-06-25 | ユニバーシティー コート オブ ジユニバーシティー オブ ダンディー | 増殖性状態の処置または予防 |
JP2015503609A (ja) * | 2012-01-13 | 2015-02-02 | ノバルティス アーゲー | 肺動脈高血圧症(pah)および関連障害の治療のためのip受容体アゴニストとしての縮合ピロール |
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