CN1418187A - 用作ip拮抗剂的羧酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通常作为IP受体拮抗剂且如式(I)所示的化合物，其中R1、R2和R3在每次出现时彼此独立地是芳基或杂芳基，R4是－COOH或四唑基，A、B、m、n和r如说明书中所定义；或其单个的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物。本发明还涉及含有该类化合物的药物组合物、其制备方法及其作为治疗剂的用途。

Description

用作IP拮抗剂的羧酸衍生物
本发明涉及如下通式的化合物其中R1、R2和R3在每次出现时彼此独立地选自未取代的芳基或未取代的杂芳基或被一个或多个选自下列的取代基取代的芳基或杂芳基：低级烷基、卤素、卤代烷基、三氟甲基、羟基、羟基烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、与芳基环的两个相邻碳原子形成环的低级亚烷基二氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-(低级烷基)氨基、低级烷基-氨基羰基、芳基-氨基羰基、低级烷基-羰基氨基、芳基-羰基氨基、低级烷基-磺酰基氨基、芳基-磺酰基氨基、低级烷硫基、低级烷基-磺酰基、芳基-磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基或芳基-氨基磺酰基；R4是-COOH或四唑基；A在每次出现时彼此独立地是单键、-O(CH2)p-、-S(CH2)p-、-NR′(CH2)p-、-(CH2)pO-、-O(CH2)pO-、-(CH2)pO(CH2)p-、-(CH2)nCO(CH2)n-、-CON-、-(CH2)p-、-HC＝CH-或-C≡C-；R′是氢或低级烷基；B在每次出现时彼此独立地是-(CH2)q-、-CH2O-、-CH2OCH2-或-CH2N-；m、p和q在每次出现时彼此独立地是1、2或3；n和r在每次出现时彼此独立地是0、1、2或3；或其单个的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或可药用盐或溶剂化物。
现已惊奇地发现，式I化合物特别适于用作前列腺素IP(I2或PGI2)拮抗剂。前列腺素或前列腺素类(PG)是一组由膜磷脂得到的生物活性化合物，其由含有3、4或5个双键的20个碳的必需脂肪酸和一个环戊烷环组成。它们分为用字母D、E、F、G、H或I表示的几大类，它们的区别在于环戊烷环上的取代情况。这些大类又通过下标1、2或3进一步细分，以表示它们的脂肪酸前体。因此，PGI2具有双环结构，下标2表示它与花生四烯酸有关。
PGI2(也称为前列环素)可作用于血小板和血管以抑制聚集并引起血管扩张，据信这对于血管内环境稳定是非常重要的。曾有人提出PGI2可能与完整血管壁的抗血栓形成特性有关。PGI2还被认为是血管紧张的生理调节剂，其作用是对抗血管收缩剂的作用。由于PGI2在与脓毒性休克有关的低血压中起作用，使得这些血管作用的重要性受到了重视。尽管前列腺素似乎不会直接影响血管的通透性，但PGI2可以通过促进炎症部位的血流而显著增加水肿的形成和白细胞浸润。因此，IP受体拮抗剂可以预防与过度出血有关的病症，例如但不限于血友病和出血，可以减轻与脓毒性休克有关的低血压，并且可减轻水肿的形成。
对啮齿动物的许多体内痛觉缺失研究表明，PGI2在诱导痛觉过敏中起重要作用。同样，体外研究提供了实质性的证据，表明“PGI2-优先”(IP)受体是感觉神经元功能的重要调节剂(K.Bley等，《药理科学趋势》(Trendsin Pharmacological Sciences)1998，19(4)，141-147)。由于感觉神经元中的IP受体与腺苷酸环化酶和磷脂酶C的激活有关，并因此与cAMP-依赖性蛋白激酶和蛋白激酶C的激活有关，这些受体可以对离子通道活性和神经递质的释放产生很强的影响。已从最近对缺乏IP受体的转基因小鼠的研究中得到了IP受体在炎性疼痛中起显著作用的证据(T.Murata等，《自然》(Nature)1997，388，678-682)。
除了是痛觉过敏的介质外，已知前列腺素可由于生理刺激(例如逼尿平滑肌舒张、膀胱粘膜损伤和神经刺激)而在膀胱局部产生(K.Anderson，《药理综述》(Pharmacological Reviews)1993，45(3)，253-308)。PGI2是由人类膀胱所释放的主要的前列腺素。有些人认为，前列腺素可能是由膀胱充满所产生的逼尿肌舒张和通过膀胱膨胀所造成的C传入纤维的激活之间的联系物。有人提出，前列腺素可能与膀胱疾病的病理生理学有关。因此，预期前列腺素IP受体的拮抗剂可用于治疗这些病症。
预期IP受体拮抗剂还可用于存在由于对过敏原的应答而产生PGI2的呼吸过敏或呼吸病症例如哮喘。
关于前列腺素及其受体的其它资料记载于Goodman & Gillman′s，《治疗剂的药理基础》(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第9版，McGraw-Hill，纽约，1996，第26章，601-616页。
因此需要可以通过作用于IP受体而选择性地治疗上述病症的拮抗剂。
在以下专利文献中，列举了与通式I的化合物相关的化合物。US5,250,517(F.Hoffmann-La Roche AG)提到了某些作为肾素抑制剂用于治疗高血压的N-羟基烷基氨基酸酰胺衍生物。US 5,610,176和US 5,981,755(Warner-Lambert)提到了某些用作速激肽受体拮抗剂的吲哚衍生物。在EP公开的申请EP 902018(F.Hoffmann-La Roche AG)中记载了某些用作IP拮抗剂的2-(芳基苯基)氨基咪唑啉衍生物。PCT公开的申请WO97/19911(Thomae)提到了某些用作神经肽Y拮抗剂的氨基酸衍生物。日本专利申请JP 06184086和JP 06072985公开了某些用作血管紧张素II拮抗剂的四唑基联苯甲基脲衍生物。德国专利申请DE 1934783(FarbenfabrikBayer AG)和法国专利申请FR 1554051(Ciba Ltd)提到了联苯异丙氧基羰基衍生物在肽的合成中作为氨基保护试剂的用途。
IP前列腺素类受体在炎性疼痛中的作用记载于Bley等，Trends inPharmacological Sciences 1998，19(4)，141-147中。Smith等，《英国药理学杂志》(British Journal of Pharmacology)1998，124(3)，513-523中提到了在大鼠感觉神经元中由前列腺素类受体引起的反应的特征。在Murata等，Nature 1997，388(6643)，678-682中描述了在缺乏前列环素受体的小鼠中疼痛感受和炎症反应的改变。在Anderson等，PharmacologicalReviews 1993，45(3)，253-308中综述了下尿道平滑肌和阴茎勃起组织的药理学。Coleman等，Pharmacological Review 1994，46(2)，205-229提到了前列腺素类受体及其亚型的特性、分布和结构。
本文中所引用的所有出版物、专利和专利申请，无论是上文中所提到的，还是将要在下文中提到的，均全文引入本文作为参考。
本发明的目的是具有如下通式的化合物
Figure A0180663200121
其中R1、R2和R3在每次出现时彼此独立地选自未取代的芳基或未取代的杂芳基或被一个或多个选自下列的取代基取代的芳基或杂芳基：低级烷基、卤素、卤代烷基、三氟甲基、羟基、羟基烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、与芳基环的两个相邻碳原子形成环的低级亚烷基二氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-(低级烷基)氨基、低级烷基-氨基羰基、芳基-氨基羰基、低级烷基-羰基氨基、芳基-羰基氨基、低级烷基-磺酰基氨基、芳基-磺酰基氨基、低级烷硫基、低级烷基-磺酰基、芳基-磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基或芳基-氨基磺酰基；R4是-COOH或四唑基；A在每次出现时彼此独立地是单键、-O(CH2)p-、-S(CH2)p-、-NR′(CH2)p-、-(CH2)pO-、-O(CH2)pO-、-(CH2)pO(CH2)p-、-(CH2)nCO(CH2)n-、-CON-、-(CH2)p-、-HC＝CH-或-C≡C-；R′是氢或低级烷基；B在每次出现时彼此独立地是-(CH2)q-、-CH2O-、-CH2OCH2-或-CH2N-；m、p和q在每次出现时彼此独立地是1、2或3；n和r在每次出现时彼此独立地是0、1、2或3；或其单个的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或可药用盐或溶剂化物。
优选其中R4是-COOH的式I化合物。
在一个优选的实施方案中，R4是-COOH，R1和R2是未取代的或取代的芳基；更优选R4是-COOH，R1是未取代的苯基或被一个或多个选自低级烷基、卤素、羟基、烷氧基或氰基的取代基取代的苯基，R2是未取代的亚苯基或被一个或多个选自低级烷基、卤素、羟基、烷氧基或氰基的取代基取代的亚苯基；甚至更优选R4是-COOH，R1是未取代的苯基或被一个或多个选自低级烷基、卤素、羟基、烷氧基或氰基的取代基取代的苯基，R2是未取代的亚苯基或被一个或多个选自低级烷基、卤素、羟基、烷氧基或氰基的取代基取代的亚苯基，A是单键或-(CH2)p-。
以下是该类化合物的例子：2-(联苯-4-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；2-(联苯-4-基甲氧基羰基氨基)-3-(3-吲哚基)-丙酸；或3-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-(联苯-4-基甲氧基羰基氨基)-丙酸。
在另一个优选的实施方案中，R4是-COOH，R1是未取代的苯基或被一个或多个选自低级烷基、卤素、羟基、烷氧基或氰基的取代基取代的苯基，R2是未取代的亚苯基或被一个或多个选自低级烷基、卤素、羟基、烷氧基或氰基的取代基取代的亚苯基，R3是未取代的苯基或被一个或多个选自低级烷基、卤素、羟基、烷氧基或氰基的取代基取代的苯基，A是单键，m是1，n和r是0，B是-CH2-。
在另一个优选的实施方案中，R4是-COOH，R1是未取代的苯基或被一个或多个选自低级烷基、卤素、羟基、烷氧基或氰基的取代基取代的苯基，R2是未取代的亚苯基或被一个或多个选自低级烷基、卤素、羟基、烷氧基或氰基的取代基取代的亚苯基，A是-(CH2)pO-、-O(CH2)p-或-(CH2)pO(CH2)p-；在更优选的实施方案中，R4是-COOH，R1和R3是未取代的苯基或被一个或多个选自低级烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳基-磺酰基氨基或氰基的取代基取代的苯基，R2是未取代的亚苯基或被一个或多个选自低级烷基、卤素、羟基、烷氧基或氰基的取代基取代的亚苯基，A是-(CH2)pO-、-O(CH2)p-或-(CH2)pO(CH2)p-，m是1，n和r是0，B是-CH2-。
以下是该类化合物的例子：(R)-2-(4-苯氧基甲基-苄氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；(R)-2-(4-苯乙氧基-苄氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；2-[4-(2-氟-苯氧基甲基)-苄氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；2-(3-氟-4-苯氧基甲基-苄氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；2-[4-(3-氟-苯氧基甲基)-苄氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；3-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-(4-苯氧基甲基-苄氧基羰基氨基)丙酸；或2-(4-苄氧基苄基羰基氨基)-3-苯基-丙酸。
在另一个优选的实施方案中，R4是-COOH，R1是未取代的或取代的杂芳基，R2是未取代的或取代的芳基；更优选R4是-COOH，R1是未取代的或取代的杂芳基，R2是未取代的亚苯基或被一个或多个选自低级烷基、卤素、羟基、烷氧基或氰基的取代基取代的亚苯基；甚至更优选R4是-COOH，R1是未取代的或取代的杂芳基，R2是未取代的亚苯基或被一个或多个选自低级烷基、卤素、羟基、烷氧基或氰基的取代基取代的亚苯基，A是单键或-(CH2)p-。(R)-2-(4-吲哚-1-基甲基-苄氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸是该化合物的一个例子。
在另一个优选的实施方案中，R4是-COOH，R1是未取代的或取代的杂芳基，R2是未取代的亚苯基或被一个或多个选自低级烷基、卤素、羟基、烷氧基或氰基的取代基取代的亚苯基，A是-(CH2)pO-或-O(CH2)p-；更优选R4是-COOH，R1是未取代的或取代的吲哚基，R2是未取代的亚苯基或被一个或多个选自低级烷基、卤素、羟基、烷氧基或氰基的取代基取代的亚苯基，A是-(CH2)pO-或-O(CH2)p-，m是1，n和r是0，B是-CH2-。
以下是该类化合物的例子：2-[4-(1H-吲哚-4-基氧基甲基)-苄氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；2-[4-(1H-吲哚-4-基甲氧基)-苄氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；2-[4-(1H-吲哚-5-基甲氧基)-苄氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；或2-[4-(1H-吲哚-4-基氧基甲基)-苄氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸。
在另一个优选的实施方案中，R4是-COOH，R1和R2是未取代的或取代的杂芳基；更优选R4是-COOH，R1是未取代的或取代的杂芳基，R2在每次出现时彼此独立地是吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、异喹啉基或喹啉基，所有这些基团均是未取代的或取代的；甚至更优选R4是-COOH，R1是未取代的或取代的杂芳基，R2在每次出现时彼此独立地是吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、异喹啉基或喹啉基，所有这些基团均是未取代的或取代的，并且A是单键。
以下是该类化合物的例子：(R)-2-(5-噻吩-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(1H-吲哚-4-基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-3-(4-氟-苯基)-2-(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸；(R)-2-[5-(1H-吲哚-5-基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；或(R)-2-[2-(1H-吲哚-4-基)-苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸。
在另一个优选的实施方案中，R4是-COOH，R1是未取代的或取代的杂芳基，R2在每次出现时彼此独立地是吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、异喹啉基或喹啉基、所有这些基团均是未取代的或取代的，并且A是-(CH2)pO-或-O(CH2)p-。
在另一个优选的实施方案中，R4是-COOH，R1是未取代的或取代的芳基，R2是未取代的或取代的杂芳基；更优选R4是-COOH，R1是未取代的苯基或被一个或多个选自低级烷基、卤素、羟基、烷氧基、与芳基环的两个相邻碳原子形成环的低级亚烷基二氧基、芳基-磺酰基氨基或氰基的取代基取代的苯基，R2在每次出现时彼此独立地是吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、异喹啉基或喹啉基，所有这些基团均是未取代的或取代的；更优选R4是-COOH，R1是未取代的苯基或被一个或多个选自低级烷基、卤素、羟基、烷氧基、与芳基环的两个相邻碳原子形成环的低级亚烷基二氧基、芳基-磺酰基氨基或氰基的取代基取代的苯基，R2在每次出现时彼此独立地是吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、异喹啉基或喹啉基，所有这些基团均是未取代的或取代的，并且A是单键或-(CH2)p-。
以下是该类化合物的例子：(S)-2-苯基-2-(5-苯基-1H-吲哚-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸；(R)-3-苯基-2-(5-苯基-苯并噁唑-2-基甲氧基羰基氨基)丙酸；(R)-3-苯基-2-(2-苯基-苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)-丙酸；(R)-3-苯基-2-(5-苯基-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)丙酸；(R)-2-[2-(4-氟-苯基)-苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[2-(3-氰基-苯基)-苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟-苯基)丙酸；(R)-3-苯基-2-(2-苯基-喹啉-6-基甲氧基羰基氨基)-丙酸；或(R)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸。
在另一个优选的实施方案中，R4是-COOH，R1是未取代的苯基或被一个或多个选自低级烷基、卤素、羟基、烷氧基、与芳基环的两个相邻碳原子形成环的低级亚烷基二氧基、芳基-磺酰基氨基或氰基的取代基取代的苯基，R2是未取代的或取代的苯并呋喃基，A是单键或-(CH2)p-。
以下是该类化合物的例子：(R)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；(R)-2-(2-苯基-苯并呋喃-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；(R)-2-(5-苯基-苯并呋喃-3-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；3-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基-氨基)-丙酸；(R)-2-[5-(4-氯-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(3-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-3-(4-氟-苯基)-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基-氨基]-丙酸；(R)-3-(4-氟-苯基)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸；(R)-2-[5-(4-甲基-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-(2-苄基-苯并呋喃-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；(R)-2-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸；(R)-2-[5-(3-氰基-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(3-氰基-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟-苯基)-丙酸；(R)-2-[5-(3，5-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(2-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(2，3-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-3-(4-氟-苯基)-2-[5-(2-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-丙酸；(R)-2-[5-(2-氯-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟苯基)-丙酸；(R)-2-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-(4-氟-苯基)-丙酸；(R)-3-(4-氯-苯基)-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-丙酸；(R)-2-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；(R)-3-(4-溴-苯基)-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-丙酸；(R)-3-(4-氯-苯基)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸；(R)-3-(3-氟-苯基)-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-丙酸；(R)-3-(3-氟-苯基)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸；(R)-2-[5-(2，5-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(3，4-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基丙酸；(R)-2-[5-(2，5-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟苯基)-丙酸；(R)-2-[5-(3，4-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟-苯基)-丙酸；(R)-2-[5-(3，5-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟-苯基)-丙酸；2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-吡啶-4-基-丙酸；或2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-吡啶-3-基-丙酸。
在另一个优选的实施方案中，R4是-COOH，R1和R3是未取代的苯基或被一个或多个选自低级烷基、卤素、羟基、烷氧基、与芳基环的两个相邻碳原子形成环的低级亚烷基二氧基、芳基-磺酰基氨基或氰基的取代基取代的苯基，R2是未取代的或取代的苯并呋喃基，A是单键或-(CH2)p-，M是1，n和r是0，B是-CH-。
在另一个优选的实施方案中，R4是-COOH，R1是未取代的苯基或被一个或多个选自低级烷基、卤素、羟基、烷氧基、与芳基环的两个相邻碳原子形成环的低级亚烷基二氧基、芳基-磺酰基氨基或氰基的取代基取代的苯基，R2是未取代的或取代的苯并噁唑基，A是单键或-(CH2)p-；更优选R4是-COOH，R1和R3是未取代的苯基或被一个或多个选自低级烷基、卤素、羟基、烷氧基、与芳基环的两个相邻碳原子形成环的低级亚烷基二氧基、芳基-磺酰基氨基或氰基的取代基取代的苯基，R2是未取代的或取代的苯并噁唑基，A是单键，m是1，n和r是0，B是-CH2-。
在另一个优选的实施方案中，R4是-COOH，R1是未取代的苯基或被一个或多个选自低级烷基、卤素、羟基、烷氧基、与芳基环的两个相邻碳原子形成环的低级亚烷基二氧基、芳基-磺酰基氨基或氰基的取代基取代的苯基，R2在每次出现时彼此独立地是吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、异喹啉基或喹啉基，所有这些基团均是未取代的或取代的，A是-(CH2)pO-或-O(CH2)p-。
本发明的另一方面涉及适于向个体给药的药物组合物，其含有治疗有效量的至少一种式I化合物或其单个的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物作为活性成分并且含有至少一种可药用载体；更优选所述的至少一种化合物适于向患有可以通过用IP受体调节剂治疗而减轻的疾病状态的个体给药，甚至更优选所述的至少一种化合物适于向患有可以通过用IP受体拮抗剂治疗而减轻的疾病状态的个体给药。
本发明的另一方面涉及治疗有效量的至少一种通式I的化合物或其单个的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物用于治疗或预防疾病状态的用途。
本发明还涉及治疗有效量的至少一种通式I的化合物或其单个的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物在生产用于治疗或预防可以通过用IP受体拮抗剂治疗而减轻的疾病状态的药物中的用途。
在一个优选的实施方案中，该疾病状态与泌尿道、呼吸状态、水肿形成或可以通过用IP受体拮抗剂治疗而减轻的低血压血管疾病有关。
在一个优选的实施方案中，该疾病状态与下泌尿道有关；更优选该疾病状态包括与膀胱出口阻塞有关的膀胱疾病和尿失禁，例如膀胱出口阻塞、尿失禁、膀胱容量减小、小便频繁、紧迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱反应过度、良性前列腺增生(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、膀胱活性过度、骨盆过敏、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱过敏。
在另一个优选的实施方案中，疾病状态是疼痛，更优选所述的疾病状态包括炎性疼痛、神经病性疼痛、癌症疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、手术疼痛、牙痛、经前期疼痛、内脏疼痛、烧伤引起的疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经痛、创伤后的损伤、与功能性肠疾病例如肠易激惹综合症有关的疼痛、痛觉过敏或复合的局部综合征(complex regional syndromes)。
在另一个优选的实施方案中，疾病状态是炎症；更优选该疾病状态包括由于细菌、真菌或病毒感染所引起的炎症、类风湿性关节炎、骨关节炎、手术、膀胱感染或特发性膀胱炎、骨盆过敏、尿道炎、前列腺炎、前列腺痛或结膜炎。
在另一个实施方案中，疾病状态包括过敏或哮喘的呼吸状态。
在另一个实施方案中，疾病状态包括水肿形成。
在另一个实施方案中，疾病状态包括与低血压性血管病有关的状态，优选的疾病状态包括减轻与脓毒性休克有关的低血压。
本发明的另一方面涉及生产通式I的化合物或其单个的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物的方法，该方法包括a)将通式II的化合物
Figure A0180663200191
与通式III的化合物反应得到通式I的化合物
Figure A0180663200193
其中R5是C1-4-烷基，R1、R2、R3、R4、A、B、m、n和r如本文所定义；或b)将通式IV的化合物
Figure A0180663200201
与通式V的化合物反应
Figure A0180663200202
得到通式I的化合物
Figure A0180663200203
其中R5是C1-4-烷基，R1、R2、R3、R4、A、B、m、n和r如本文所定义；或c)将通式VI的化合物
Figure A0180663200204
与通式V的化合物反应得到通式I的化合物
Figure A0180663200211
其中R5是C1-4-烷基，R1、R2、R3、R4、A、B、m、n和r如本文所定义。
若无另外说明，在说明书和权利要求书中使用的如下术语具有以下给出的定义。必需注意，若在上下文中没有明确的相反指示，单数的形式也包括复数的指示物。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的一价直链或支链的饱和烃基，其含有1至12个碳原子(包括端值)，除非另有说明。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“低级烷基”是指仅由碳和氢原子组成的一价直链或支链的饱和烃基，其含有1至6个碳原子(包括端值)，除非另有说明。低级烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、正戊基、正己基等。
“亚烷基”是指仅由碳和氢原子组成的二价直链或支链的饱和烃基，其含有1至6个碳原子(包括端值)，除非另有说明。亚烷基的例子包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、亚丁基、2-乙基亚丁基等。
“烷氧基”是指基团-O-R，其中R是本文所定义的低级烷基。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基羰基”是指基团R-O-C(O)-，其中R是本文所定义的低级烷基。烷氧基羰基的例子包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、仲丁氧基羰基等。
“芳基”是指由一个单独的环、或其中至少有一个环是芳香性的一个或多个稠合的环组成的一价或二价的芳香族烃基，其可以任选地被一个或多个、优选一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：低级烷基、卤素、卤代烷基、三氟甲基、羟基、羟基烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、单或二-(低级烷基)氨基、低级烷基-氨基羰基、芳基-氨基羰基、低级烷基羰基氨基、芳基-羰基氨基、低级烷基-磺酰基氨基、芳基-磺酰基氨基、低级烷硫基、低级烷基-磺酰基、芳基-磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基和/或芳基氨基-磺酰基，除非另有说明。或者，芳基环上的两个相邻的原子可以被亚烷基二氧基例如亚甲二氧基或亚乙二氧基取代。一价芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、联苯、1，3，-苯并间二氧杂环戊烯基、3-苯磺酰基氨基-苯基、1-苯基-甲酰氧基(methanoyl)-氨基-苯基；乙酰基氨基苯基、3-硝基苯基、叔丁基苯基、二氢化茚基、4-氟-苯基、蒽醌基等，二价芳基的例子包括但不限于亚苯基、亚萘基等。
“杂芳基”是指有一个或多个环在环中掺有一个、两个或三个杂原子(选自氮、氧或硫)的一价或二价芳香族碳环基团，其可以任选地被一个或多个、优选一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：低级烷基、卤素、卤代烷基、三氟甲基、羟基、羟基烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、单-或二-(低级烷基)氨基、低级烷基氨基羰基、芳基-氨基羰基、低级烷基-羰基氨基、芳基-羰基氨基、低级烷基-磺酰基氨基、芳基-磺酰基氨基、低级烷硫基，低级烷基-磺酰基、芳基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基或芳基-氨基磺酰基，除非另有说明。杂芳基的例子包括但不限于咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、吡啶基、喹啉-2，6-二基、喹啉基、异喹啉基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并呋喃基、苯并呋喃-2，5-二基、苯并呋喃-3，5-二基、2，3-二氢苯并呋喃-2，5-二基、苯并噻吩-2，5-二基、苯并噻喃基、苯并咪唑-2，5-二基、苯并噁唑基-2，5-二基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、吲唑基、吲哚-5-基、吲哚-4-基、吲哚-1-基、吲哚-2，5-二基、N-烷基-吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、1，5-二氮杂萘基及其二价的基团等。
“卤素”是指基团氟、溴、氯和/或碘。
“氨基”是指基团-NR′R″，其中R′和R″是氢或本文所定义的低级烷基。氨基的例子包括但不限于-NH2、甲基氨基、二乙基氨基等。
“低级烷基磺酰基”是指基团-SO2R，其中R是本文所定义的低级烷基。烷基磺酰基的例子包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基等。
“芳基磺酰基”是指基团-SO2R，其中R是本文所定义的芳基。芳基磺酰基的例子包括但不限于苯基磺酰基、萘基磺酰基等。
“低级烷基氨基磺酰基”是指基团-SO2NHR，其中R是本文所定义的低级烷基。烷基氨基磺酰基的例子包括但不限于甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基等。
“芳基氨基磺酰基”是指基团-SO2NHR，其中R是本文所定义的芳基。芳基氨基磺酰基的例子包括但不限于苯基氨基磺酰基、萘基氨基磺酰基等。
“低级烷基-磺酰基氨基”是指基团-NHSO2R，其中R是本文所定义的低级烷基。烷基磺酰基氨基的例子包括但不限于甲基磺酰基氨基、丙基磺酰基氨基等。
“芳基磺酰基氨基”是指基团-NHSO2R，其中R是文中所定义的芳基。芳基磺酰基氨基的例子包括但不限于苯基磺酰基氨基、萘基磺酰基氨基等。
“任选的”或“任选地”是指随后所描述的事件或情况是可能、但不一定必需发生的，该描述包括其中的事件或情况发生时的情况及其不发生时的情况。例如、“任选的键”是指该键可能存在也可能不存在，因此该描述包括了单键、双键或叁键。
“离去基”是指具有合成有机化学中的常用含义的基团，即，可以在烷基化条件下被置换的原子或基团。离去基的例子包括但不限于卤素、烷基-或亚芳基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩基氧基、二卤代膦酰(phosphinoyl)氧基、任选地取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“保护基”是指可以选择性地阻断多官能化合物中的一个反应性位点从而使化学反应可以选择性地在其它未保护的位点上进行的具有合成化学中的常用含义的基团。本发明的某些方法需要用保护基来阻断反应物中存在的反应性氧原子。可以在随后选择性地除去的醇或酚羟基的可用保护基包括以乙酸酯、卤代烷基碳酸酯、苄醚、烷基甲硅烷基醚、杂环基醚和甲基或烷基醚等形式保护的基团。羧基的保护或阻断基团与对羟基所描述的那些基团类似，优选叔丁基、苄基或甲基酯。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在所描述的反应条件下是惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二氧六环、吡啶等。若无相反指示，本发明的反应中所用的溶剂均是惰性溶剂。
“异构现象”是指具有相同的分子式但性质或其原子的连接顺序或其原子的空间排列不同的化合物。其原子的空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不互为镜像的立体异构体称为“非对映体”，是不可重叠的镜像的立体异构体称为“对映体”，或有时称为光学异构体。与四个不同的取代基结合的碳原子称为“手性中心”。
“手性异构体”是指有一个手性中心的化合物。它有两个具有相反手性的对映体形式，并且可以以单个对映体或对映体混合物的形式存在。含有等量具有相反手性的单个对映体形式的混合物称为“外消旋混合物”。含有一个以上手性中心的化合物具有2n-1个对映体对，其中n是手性中心数。含有一个以上手性中心的化合物可以以单个的非对映体或非对映体混合物的形式存在，称为“非对映体混合物”。当存在一个手性中心时，可将立体异构体用该手性中心的绝对构型(R或S)来表征。绝对构型是指与手性中心相连的取代基的空间排列。与所述手性中心相连的取代基按照Sequence Rule of Cahn，Ingold和Prelog.(Cahn等，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；勘误表511；Cahn等，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold，J.Chem.Soc.(London)1951，612；Cahn等，Experientia1956，12，81；Cahn，J.Chem.Educ.1964，41，116)排序。
“几何异构体”是指由于围绕着双键的旋转受阻而存在的非对映体。这些构型通过前缀顺和反或Z和E在其名称上区分，按照Cahn-Ingold-Prelog规则，其表明这些基团是在分子中双键的同侧或对侧。
“阻转(Atropic)异构体”是指由于大基团围绕中心键的旋转受阻引起的受限制的旋转而存在的异构体。
“基本上纯的”是指相对于其它可能的构型，至少存在约90mol％、更优选至少约95mol％、最优选至少约98mol％所需的对映体或立体异构体。
“可药用的”是指可用于制备药物组合物的，该组合物通常是安全、无毒、在生物学或其它方面均没有不利影响且包括对于兽药以及人类药用可以接受的组合物。
化合物的“可药用盐”是指以上所定义的可药用的盐，其具有母体化合物的所需药理学活性。所述的盐包括：与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的盐；或与有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑磺酸、对氯苯磺酸、肉桂酸、柠檬酸、环戊烷丙酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、己酸、庚酸、羟基萘酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、十二烷基硫酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、4，4′-亚甲基二(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、粘康酸、2-萘磺酸、草酸、3-苯基-丙酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的盐；或当母体化合物中所存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子代替时所形成的盐；或与有机或无机碱的络合物。可接受的有机碱包括二乙醇胺、二环己基胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇、叔丁基胺等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用盐是由钠、钾、锂、叔丁基胺或二环己基胺形成的盐。
应当理解，所有关于可药用盐的描述均包括本文所定义的同一酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶型)。
“结晶形式”(或多晶型)是指化合物可以以不同的晶体堆积排列形式结晶的晶体结构，所有这些结构均具有相同的元素组成。不同的晶体形式通常具有不同的X射线衍射图型、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶形、光学和电学特性、稳定性和溶解度。重结晶的溶剂、结晶速率、存放温度以及其它因素均可以使一种晶型占据优势。
“溶剂化物”是指含有化学计算量或非化学计算量的溶剂的溶剂加成形式。某些化合物具有在结晶固体状态捕获固定摩尔比的溶剂分子的倾向，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物通过一个或多个水分子与一个物质分子结合而形成，其中的水保持其H2O的分子状态，这种组合可以形成一种或多种水合物。
“前药”是指化合物的药理学上无活性的形式，其在给药后必需由个体在体内代谢、例如通过生物学液体或酶代谢成化合物的药理学活性形式，以产生所需的药理学作用。前药可以在吸收前、吸收过程中、吸收后或在特定的位点代谢。虽然许多化合物的代谢主要是在肝脏中进行，但几乎所有的其它组织和器官、特别是肺，均可以进行不同程度的代谢。化合物的前药形式可用于例如改善生物利用度、改善个体的可接受性(例如，通过掩盖或降低令人不愉快的特性例如苦味或胃肠刺激性)、改变溶解度(例如用于静脉内应用)、提供延时或持续的释放或传送、使配制更为容易或用于位点特异性地传送化合物。本文中关于化合物的描述包括化合物的前药形式。
“个体”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳类中的任何一员，包括但不限于人类、非人的灵长类例如黑猩猩和其它猿和猴类；牲畜，例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物例如兔子、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的例子包括但不限于鸟等。术语“个体”不表示具体的年龄或性别。
“治疗有效量”是指当向个体给药以治疗疾病状态时，足以完成所述对疾病状态的治疗的化合物的量。“治疗有效量”会随着化合物、所治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康情况、给药途径和给药形式、主治医生或兽医的判断以及其它因素而改变。本文中所用的“药理学作用”包括在个体中产生的达到预定治疗目的的作用。药理学作用是指所治疗个体的指征得到预防、减轻或复原。
“疾病状态”是指任何疾病、病症、症状或指征。
疾病状态的“治疗”包括：
(1)预防疾病状态，即，使可能患病或易患疾病状态但还未经历或显示出疾病症状的个体不出现疾病状态的临床症状。
(2)抑制疾病状态，即阻止疾病状态或其临床症状的发展，或
(3)缓解疾病状态，即引起疾病状态或其临床症状的暂时性或永久性的消退。
“调节剂”是指可与靶点相互作用的分子，例如化合物。相互作用包括但不限于本文中所定义的激动剂、拮抗剂等。
“拮抗剂”是指可以减弱或阻止另一种分子或受体位点的作用的分子，例如化合物、药物、酶抑制剂或激素。
“创伤”是指任何创伤或损伤。创伤可以产生例如急性疼痛和/或慢性疼痛、炎性疼痛和神经病性疼痛。
“疼痛”是指或多或少地局部化的不适、痛苦或剧痛的感觉，是由于刺激特定的神经末梢引起的。可以有许多种类型的疼痛，包括但不限于闪痛、幻肢痛(phantompain)、闪电样痛、急性疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛、复合的局部疼痛、神经痛、神经病等(Dorland′s Illustrated MedicalDictiontary，第28版，W.B.Saunders Company，Philadelphia，Pa.)。治疗疼痛的目标是减轻治疗对象所感受到的疼痛的严重程度。
“神经病性疼痛”是指由于外周神经系统的功能紊乱和/或病理学改变以及非炎性损伤所引起的疼痛。神经病性疼痛的例子包括但不限于热或机械痛觉过敏、热或机械异常性疼痛、糖尿病性疼痛、压迫性疼痛等。
“痛觉过敏”是指由于过度敏感所引起的疼痛。
“异常性疼痛”是指由于对皮肤的无害刺激所引起的疼痛。异常性疼痛的例子包括但不限于冷异常性疼痛、触觉异常性疼痛等。
“复合的局部疼痛综合征”是指如下疼痛，包括但不限于反射交感性营养不良、灼痛、交感持续疼痛等。
“灼痛”是指由于外周神经损伤所引起的灼烧样疼痛，通常伴有营养性皮肤改变。
“伤害感觉”是指疼痛的感觉。“伤害感受器”是指可以介导伤害感觉的结构。伤害感觉可以是物理刺激，例如机械的、电、热或化学刺激的结果。大部分伤害感受器是在皮肤或内脏壁内。
“镇痛”是指缓解疼痛而不失去知觉。“镇痛剂”是指用于缓解疼痛但同样不会失去知觉的试剂或药物。
“泌尿道疾病”或“尿路病”可与“泌尿道的症状”互换使用，它是指尿道的病理学改变。泌尿道疾病的例子包括但不限于膀胱出口阻塞、尿失禁、膀胱容量减小、小便频繁、紧迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱反应过度、良性前列腺增生(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、膀胱活性过度、骨盆过敏、尿道炎、前列腺炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱过敏等。
“膀胱反应过度”或“逼尿肌机能亢进”包括但不限于表现为尿急、尿频、膀胱容量减小、失禁等的症状学改变；表现为膀胱容量、排尿阈值的改变、不稳定的膀胱收缩、括约肌强直等的尿流动力学改变；以及通常在例如出口阻塞、出口机能不全、骨盆过敏或在特发性情况例如逼尿肌不稳定的情况下表现为逼尿肌反射亢进(神经原性膀胱)的症状等。
“出口阻塞”包括但不限于良性前列腺增生(BPH)、尿道狭窄疾病、肿瘤等。其通常在症状上表现为阻塞性(低流速、在开始排尿时困难等)和刺激性的(尿急、耻骨上疼痛等)。
“出口机能不全”包括但不限于尿道高运动性、内源性括约肌功能不全或混合型失禁。其通常在症状上表现为压力性尿失禁。
“骨盆过敏”包括但不限于骨盆疼痛、间质性(细胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外阴痛、尿道炎、睾丸痛等。其在症状上表现为涉及骨盆区域的疼痛、炎症或不适，通常包括膀胱活性过度的症状。
在整个说明书中，使用如下缩写，其具有如下含义：
AcOH                              乙酸
AIBN                              偶氮二异丁腈
Alk                               烷基
9-BBN                             9-硼杂二环[3.3.1]壬烷
DMAP                              4-二甲基氨基吡啶
DMF                               N，N-二甲基甲酰胺
DMSO                              二甲亚砜
EtOAc                             乙酸乙酯
Hal                               卤素
MeOH                              甲醇
NBS                               N-溴代琥珀酰亚胺
TBS                               叔丁基二甲基甲硅烷基
TFA                               三氟乙酸
THF                               四氢呋喃
总的来说，本申请中所用的命名法是基于AUTONOMTM v.4.0，一种用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。
例如，其中R1、R2和R3是苯基，R4是-COOH，A是-OCH2-，B是-CH2-，m和n是1，r是0的式I化合物的名称为2-(4-苯氧基甲基-苄氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸。
本发明的化合物可以通过以下所示和描述的示例性合成反应方案中所描述的方法来制备。
在制备这些化合物中所用的原料和试剂通常可以从商业途径例如Aldrich Chemical Co.获得，或者可以按照参考文献例如Fieser and Fieser′sReagents for Organic Synthesis；Wiley&Sons：纽约，1991，第1-15卷；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，第1-5卷和增刊以及Orgnnic Reactions，Wiley&Sons：纽约，1991，第1-40卷中所描述的方法制得。以下合成反应方案仅仅是对可以合成本发明化合物的某些方法的举例说明，参照本申请所公开的内容，本领域技术人员可以对这些合成反应方案进行各种改变或提出改变方案。
如需要，合成反应方案的原料和中间体可以用常规的技术进行分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。这些物质可以用常规的方法进行鉴定，包括物理常数和光谱数据。
若无相反指示，本文中所描述的反应优选在常压下、在约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃的温度范围内进行。
通常，式I化合物可以通过如下反应方案中所描述的方法制备。
                       反应方案1
反应方案1描述了制备其中A是-O(CH2)-，m是1，n和r是0，B是-CH2-，R1、R2和R3是芳基、优选苯基或亚苯基，X是卤素，Alk是烷基，R是如上所定义的芳基环取代基的式I化合物的方法。
                         反应方案2
反应方案2描述了制备其中A是-(CH2)pO-，m是1，n和r是0，B是-CH2-，R1、R2和R3是芳基、优选苯基或亚苯基，Alk是烷基，R是如上所定义的芳基环取代基的式I化合物的方法。
Figure A0180663200302
                         反应方案3
Figure A0180663200303
反应方案3描述了制备其中A是单键，m是1，n和r是0，B是-CH2-，R1和R3是芳基、优选苯基，R2是杂芳基，Alk是烷基并且R是如上所定义的芳基环取代基的式I化合物的方法。
或者，化合物 17可以按照如下反应方案3a所示进行合成：
                      反应方案3a
                      反应方案4
反应方案4描述了制备其中A是单键，m是1，n和r是0，B是-CH2-，R1和R2杂芳基，R3是芳基、优选苯基，Alk是烷基并且R是发明概述中所定义的芳基环取代基的式I化合物的方法。
如反应方案1、2、3和4所示，通常可将式 4、 11、 17和 22的醇与2-异氰酸基-3-苯基-丙酸酯 5(按照Nowick等，J.Org.Chem.1996，61，3929描述的方法制备)在碱例如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下反应得到式 6、 12、 18和 23的酯，可将其用碱金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾在低级链烷醇溶液中水解，分别得到式 7、 13、 19和 24的酸。
反应方案1和2中式 4和 11的化合物可以通过将式 2和 9的苯酚用卤代烷基苯甲酸、优选氯代烷基苯甲酸或溴代烷基苯甲酸在过量的适宜碱如氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、优选氢氧化钾的存在下，在适宜的溶剂、优选二甲亚砜(DMSO)中烷基化，然后用例如氢化铝锂或硼氢化锂在适宜的惰性醚溶剂例如四氢呋喃(THF)、乙醚或二甲氧基乙烷中还原来制备。
反应方案3和4中的式 17和 22的化合物可以通过将卤代苯并呋喃甲酸酯、优选溴代苯并呋喃甲酸酯 15分别与苯硼酸和噻吩硼酸在催化剂、优选四-三苯基膦-钯和碱例如碳酸钠或碳酸钾的存在下反应，然后进一步将酸用例如氢化铝锂或硼氢化锂在适宜的溶剂例如THF、乙醚或1，2-甲氧基乙烷中还原来制备。芳基卤化物与硼酸的偶联记载于化学文献例如Synth.Common.，1981，11，513和Chem.Rev.，1995，95，257中。
或者，化合物 17可以从某些4-联苯酚(biphenol)制备，将其按照J.Org.Chem.，1990，55，5287中描述的方法碘化成3-碘取代基，然后按照Tetrahedron Letters，1997，38，2311中描述的方法与炔醇例如丙-2-炔-1-醇或丁-3-炔-1-醇的末端乙炔在二(三苯基膦)氯化钯(II)、碘化铜和碱例如四甲基胍的存在下、在适宜的溶剂例如DMF中缩合。
在实施例1、2、3和4中分别给出了反应方案1、2、3和4的制备方法的例子。在实施例3中描述了制备化合物 17的另一种方法。
                             反应方案5
反应方案5描述了制备其中A是单键或-(CH2)p-，m是1，n和r是0，B是-CH2-，R1和R3是芳基、优选苯基，R2是杂芳基、例如苯并呋喃基，Alk是烷基，R是如上所定义的芳基环取代基的式I化合物的方法。
如反应方案5所示，式 26的3-碘-4-羟基苯甲酸酯可以按照C.W.Holzapfel等，Tetrahedron 1995，51，8555中描述的方法制备。式 27的酯可以按照D.Francelli等，Tetrahedron Letters，1997，38，237中描述的方法，通过将式 26的碘代羟基苯甲酸酯与苯基乙炔或苯基烷基乙炔在二-(三苯基膦)-氯化钯(II)的存在下、在适宜的溶剂中缩合进行制备。式 29的丙酸可以通过按照上述反应方案中描述的方法将式 7的甲酯用氢化铝锂或硼氢化锂还原，然后用2-异氰酸基-3-苯基丙酸酯 5酰化并水解进行制备。
在实施例5中给出了反应方案5的制备方法的例子。
                           反应方案6
反应方案6描述了制备其中A是单键，m是1-3，n和r是0，B是-CH2-，R1、R2和R3是芳基、优选苯基，Alk是烷基，R是如上所定义的芳基环取代基的式I化合物的方法。
Figure A0180663200341
如反应方案6所示，式 31的氯甲酸联苯-4-甲基酯通常可以通过将联苯甲醇 30用光气在惰性氯化溶剂例如氯仿或二氯甲烷中处理来制备。氯甲酸酯的酰化可以用苯丙氨酸酯在碱例如碳酸氢钠或碳酸氢钾的存在下、在适宜的溶剂例如二氯甲烷中进行，然后水解制得式 33的酸。水解可以按照上述方法进行。
在实施例6中给出了反应方案6的制备方法的例子。
                           反应方案7
反应方案7描述了制备其中A是单键，m是1，n和r是0，B是-CH2-，R1和R2是芳基，R′是氢或烷基，R3是杂芳基，Alk是烷基，R是如上所定义的芳基环取代基的式I化合物的方法。
反应方案7的反应通常按照与反应方案6所述相同的方法进行，但用任选取代的色氨酸酯盐酸盐代替苯丙氨酸酯盐酸盐在适宜的溶剂例如二氯甲烷中进行酰化。
在实施例6中给出了反应方案7的制备方法的例子。
                           反应方案8
        38(R1＝苯基)              40(R1＝苯基)
        39(R1＝吲哚基)            41(R1＝吲哚基)
反应方案8描述了制备其中A是-O(CH2)-，m是1，n和r是0，B是-CH2-，R1是芳基或杂芳基，R2和R3是苯基，Alk是烷基，R是如上所定义的芳基环取代基的式I化合物的另一种方法。
如反应方案8所示，式 37的甲酯通常可以通过将式 36的氯甲基苄基醇与式 5的异氰酸酯按照前述反应方案中描述的方法反应来制备。式 38(R1＝苯基)和 39(R1＝吲哚基)的酯可以分别通过用对-氟苯酚或吲哚酚在碱例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、优选碳酸铯的存在下、在适宜的溶剂例如DMSO或二氯甲烷中烷基化制得。可以按照前述方法进行水解分别制得式40(R1＝苯基)和 41(R1＝吲哚基)的酸。
在实施例7中给出了反应方案8的制备方法的例子。
                       反应方案9
反应方案9描述了制备其中A是单键，m是1，n和r是0，B是-CH2-，R1和R3是芳基、优选苯基，R2是杂芳基例如吲哚基，Alk是烷基，R是如上所定义的芳基环取代基的式I化合物的方法。
Figure A0180663200362
Figure A0180663200371
如反应方案9所示，5-苯基-1H-吲哚 42通常可以按照Y.Yang等，Heterocycles，1992，34，1169中描述的方法，从吲哚硼酸在催化剂例如四-(三苯基膦)-钯和碱例如碳酸钠或碳酸钾的存在下、在适宜的溶剂例如二氧六环中制得。苯基吲哚甲酸酯 44可以在将氨基用本文中所描述的适宜保护基、优选叔丁氧基羰基保护后，用强碱例如叔丁基锂去质子、羧化然后除去氮保护基制得。氮保护基的除去可以按照本文中所描述的方法进行。关于保护基及其脱除方法的详细描述可以参见T.W.Greene，Protective Groups inOrganic Synthesis，Wiley&Sons，New York，1991。例如，当保护基是N-叔丁氧基羰基时，可以用三氟乙酸或盐酸在适宜的溶剂或适宜的惰性有机溶剂的混合物中进行脱保护。在按照前述反应方案中描述的方法将式 44的化合物还原、酰化和水解后，可以制得2-(5-苯基-吲哚-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸 47。
在实施例8中给出了反应方案9的制备方法的例子。
                       反应方案10
反应方案10描述了制备其中A是单键，m是1，n和r是0，B是-CH2-，R1和R3是芳基、优选苯基，R2是杂芳基、例如苯并噁唑-2-基的式I化合物的方法。
如反应方案10所示，通常可将2-甲基-5-苯基苯并噁唑 48在例如偶氮二异丁腈(AIBN)或过氧化苯甲酰、优选AIBN和N-溴代琥珀酰亚胺的存在下、在适宜的溶剂例如四氯化碳中进行游离基溴化反应得到相应的式 49的溴甲基衍生物。将溴化物用乙酸酯置换可以用乙酸盐例如乙酸铯在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中进行。除去式 50化合物中的乙酸酯可以用碱例如碳酸钠或碳酸钾、优选碳酸钾在适宜的溶剂例如甲醇中进行，得到式 51的醇。式 52的烯丙基酯可以通过与羰基二咪唑在适宜的溶剂例如二氯甲烷中反应，然后进一步在碱例如三乙胺的存在下、在适宜的溶剂例如二氯甲烷中与苯丙氨酸烯丙酯的对甲苯磺酸盐(按照Waldman和Kunz，LiebigsAnn.Chem.，1983，1712中描述的方法制备)加成制得。式 53的酸可以通过在乙醇中、在适宜的催化剂例如三(三苯基膦)-氯化铑的存在下、在大约80℃下脱保护制得。
在实施例9中给出了反应方案10的制备方法的例子。
                      反应方案11
反应方案11描述了制备其中A是单键，m是1，n和r是0，B是-CH2-，R1和R3是芳基、优选苯基，R2是杂芳基、例如苯并噁唑-5-基，Alk是烷基，R是如上所定义的芳基环取代基的式I化合物的方法。
如反应方案11所示，2-亚苄基氨基-4-甲基苯酚 54通常可以按照A.W.Baker，J.Am.Chem.Soc.，1959，81，1524中描述的方法，从2-氨基-对-甲酚和苯甲醛在适宜的溶剂例如甲醇中制备。5-甲基-2-苯基苯并噁唑 55可以按照R.Varma等，J.Heterocyclic Chem.，1998，35，1539中描述的方法，通过将2-亚苄基氨基-4-甲基苯酚 54用二水合乙酸锰(III)在适宜的惰性溶剂例如苯或甲苯、优选甲苯中环化进行制备。甲基的游离基溴化反应可以按照反应方案10中描述的方法，在偶氮二异丁腈(AIBN)或过氧化苯甲酰基、优选AIBN和N-溴代琥珀酰亚胺的存在下、在适宜的溶剂例如四氯化碳进行，得到5-溴甲基-2-苯基苯并噁唑 56。式 56的溴化物衍生物的置换反应可以用乙酸盐例如乙酸钾或乙酸铯、优选乙酸铯在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中进行，然后水解得到式 58的醇。将通式 58的醇按照前述反应方案中描述的方法用2-异氰酸基-3-苯基-丙酸酯5酰化，然后水解得到(R)-2-(2-苯基苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸 60。
在实施例10中给出了反应方案11的制备方法的例子。
                       反应方案12
反应方案12描述了制备其中A是单键，m是1，n和r是0，B是-CH2-，R1和R3是吡啶基，R2是(2-羟基甲基)苯并呋喃-5-基的式I化合物的方法。
Figure A0180663200401
如反应方案12所示，(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基)-甲醇 61通常可以按照反应方案3中制备化合物17所述的方法，将苯硼酸用二乙基3-吡啶基硼烷代替来制备。用氯甲酸4-硝基苯基酯在卤代溶剂例如二氯甲烷中酰化可以得到碳酸5-吡啶-3-基苯并呋喃-2-基甲基对-硝基苯基酯 62，然后将其用2-氨基-3吡啶-4-基-丙酸甲酯(其合成方法记载于化学文献例如J.Org.Chem.，1958，23，575中)和DMAP在适宜的惰性溶剂例如DMF中处理，然后水解得到3-吡啶-4-基-2-(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸 63。
在实施例11中给出了反应方案12的制备方法的例子。
                        反应方案13
反应方案13描述了制备其中A是单键，m是1，n和r是0，B是-CH2-，R1和R3是芳基、优选苯基，Alk是烷基，R2是2，3-二氢-苯并呋喃-5-基的式I化合物的方法。
Figure A0180663200402
如反应方案13所示，通常可将烯丙基溴与4-苯基苯酚 64反应得到烯丙基醚 65，该醚可在碱性条件下发生Claisen重排生成烯丙基醇 66。用过乙酸处理可以环化形成2，3-二氢-苯并呋喃-2-基醇 67。按照反应方案1至5中描述的方法，用2-异氰酸基-3-苯基-丙酸酯 5处理，然后水解得到式 68的酸。
在实施例12中给出了反应方案13的制备方法的例子。
                       反应方案14
反应方案14描述了制备其中A是-O(CH2)2-，m是1，n和r是0，B是-CH2-，R1、R2和R3是芳基、优选苯基或亚苯基，Alk是如上所定义的烷基的式I化合物的方法。
如反应方案14所示，通常可将4-乙烯基苯甲酸 69按照Liebigs Ann.Chem.，1988，559-563中描述的方法用亚硫酰氯在甲醇中酯化。可将苯甲酸乙烯基酯 70用9-BBN或BH3、优选9-BBN硼氢化，然后用碱性过氧化物在惰性溶剂、优选四氢呋喃中氧化得到式 71的醇。转化成苯基醚 72可以按照Synthesis，1981，1或J.Chem.Soc.Perkin Trans.1981，1，2328中描述的方法，通过在偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦的存在下、在惰性溶剂例如四氢呋喃中加入苯酚来完成。按照前述反应方案中的方法将式 72的苯甲酸酯还原、与式 5的异氰酸酯缩合然后水解得到式 73的化合物。
                       反应方案15
反应方案15描述了制备其中A是单键，m是1、2或3，n和r是0，B是-CH2-，R1、R3是芳基、优选苯基，R2是如上所定义的芳基或杂芳基，R是如上所定义的芳基环取代基并且R4是四唑基的式I化合物的方法。
可将通式 200的氯甲酸酯用2-氨基3-苯基丙腈(K.Moli等，Tet.Letters，1984，25，4583)在适宜的溶剂例如THF中、在碱例如三乙胺的存在下处理得到通式 201的化合物，然后可以按照O.W.Wottersdorf，J.Med.Chem，1984，27，840的方法，用叠氮化钠在氯化铵的存在下、在溶剂例如DMF中将其转化成四唑基化合物 202。
IP受体拮抗剂，例如本发明所描述的那些，优选在体内具有抗炎和/或镇痛特性。因此，本发明所描述的式I化合物可在哺乳动物、特别是人中用作抗炎剂和/或镇痛剂。它们可用于由各种原因引起的疼痛，包括但不限于炎性疼痛、手术疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢疼痛、烧伤引起的疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、局部缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌症疼痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)以及与功能性肠疾病例如肠易激惹综合症有关的疼痛。
本发明的化合物还可用于各种原因引起的炎症，包括但不限于细菌、真菌或病毒感染、类风湿性关节炎、骨关节炎、手术、膀胱感染或特发性膀胱炎、过度使用(over-use)、老年或营养缺乏、前列腺炎和结膜炎。
本发明的化合物还可用于与膀胱出口阻塞有关的膀胱疾病和尿失禁，例如膀胱出口阻塞、尿失禁、膀胱容量减小、小便频繁、紧迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱反应过度、良性前列腺增生(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、膀胱活性过度、骨盆过敏、尿道炎、前列腺炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱过敏。
本发明的化合物还可用于治疗低血压性血管疾病，例如与脓毒性休克有关的低血压。
此外，本发明的化合物还可用于治疗呼吸疾病，例如过敏和哮喘。
这些以及其它的治疗用途记载于例如Goodman&Gilman′s，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill，纽约，1996，第26章：601-616；和Coleman，R.A.，Pharmacological Reviews，1994，46，205-229。
这些化合物对预定靶点的结合亲和性用实施例23中详细描述的体外人血小板IP受体结合试验来测定。优选的化合物在该试验中具有6.0-8.7的pKi值。
下表中给出了某些具体的本发明化合物的体外人血小板IP受体结合数据：
    化合物     对人血小板IP受体的亲和性(pKi)
    7     7.78
    24     7.46
    33     7.23
    41     8.7
    53     7.9
    73     6.6
    75     7.5
    85     7.45
    91     7.4
    113     6.72
    116     7.9
    137     7.4
    144     6.47
    150     6.07
    156     8.1
本发明化合物的抗炎/镇痛活性通过体内试验，例如实施例24、25和29中所详细描述的大鼠角叉菜胶爪试验、大鼠完全弗氏佐剂诱导的试验和碳酰前列环素(Carbaprostacyclin)诱导的扭动试验来测定。本发明化合物对膀胱收缩的抑制作用可以通过体内试验例如实施例26和27中所详细描述的对通过等容膀胱膨胀诱导的大鼠膀胱收缩的抑制作用和对体积诱导的(volume-induced)大鼠收缩的抑制作用来测定。抑制脓毒性休克的活性可以通过体内试验例如实施例28中所详细描述的在大鼠中逆转由内毒素引起的低血压试验来测定。
本发明包括含有至少一种本发明的化合物或其单个的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物以及至少一种可药用载体的药物组合物，其中可还任选地含有其它治疗和/或预防成分。
总的来说，本发明的化合物可以通过用于具有类似用途之药物的任何可接受的给药方式以治疗有效量给药。适宜的剂量范围通常为每天1-500mg，优选每天1-100mg，最优选每天1-30mg，这取决于多种因素，例如所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康情况、所用化合物的效力，给药途径和形式、给药所针对的适应症、参与治疗的医生的偏好和经验。治疗所述疾病的普通技术人员不用过多的实验就可以根据其本人的知识和本申请所公开的内容确定出本发明化合物对于给定疾病的治疗有效量。通常，本发明的化合物以药物制剂的形式给药，包括适于口服(包括颊部和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或胃肠外(包括肌肉内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的形式，或是适于通过吸入或吹入给药的形式。优选的给药方式通常是采用常规每日剂量方案的口服给药，可以根据疾病的程度对该每日剂量方案进行调整。
本发明的化合物，与一种或多种常规的辅剂、载体或稀释剂一起，可以制成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂量形式可以含有常规比例的常规成分，可以含或不含另外的活性化合物或活性成分，并且单位剂量形式可以含有与所要采用的预定的每日剂量范围相称的任何适宜有效量的活性成分。药物组合物可以是固体，例如片剂或填充的胶囊、半固体、粉剂、缓释制剂或液体，例如溶液剂、悬浮剂、乳剂、酏剂或用于口服的填充胶囊；或是用于直肠或阴道给药的栓剂形式；或是用于胃肠外应用的无菌可注射溶液。每片含有约一(1)毫克活性成分，或更宽地，约0.01-约一百(100)毫克活性成分的制剂是适宜的代表性单位剂量形式。
本发明的化合物可以配制成各种口服给药剂量形式。药物组合物和剂量形式可以含有本发明的化合物或其可药用盐作为活性成分。可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还起稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料作用的物质。在粉剂中，载体通常是细分散的固体，它是与细分散的活性成分的混合物。在片剂中，通常将活性成分与适当比例的具有所需粘合能力的载体混合然后压制成所需的形状和大小。粉剂和片剂优选含有约百分之一(1)至约七十(70)的活性化合物。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点的蜡、可可脂等。术语“制剂”还包括活性化合物与用包封材料作为载体的制剂，从而提供活性成分(含或不含载体)被载体包围的胶囊。同样，还包括扁囊剂、锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适于口服给药的固体形式。
其它适于口服给药的形式包括液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆、酏剂、含水溶液、含水悬浮液或是用于在临用之前转化成液体形式制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液中制备，例如在丙二醇的水溶液中制备，或者可以含有乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或金合欢胶。含水溶液可以通过将活性成分溶于水并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。含水悬浮液可以通过将细分散的活性成分分散在含有粘性材料例如天然或和合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的悬浮剂的水中来制备。固体形式的制剂包括溶液剂、悬浮液和乳剂，除活性成分外，其中还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、抗菌剂和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的化合物可以配制成用于胃肠外给药(例如，通过注射，例如通过快速浓注或连续输注)的形式并以单位剂量的形式存在于安瓿、预填充的注射器、小容积的输注容器或含有防腐剂的多剂量容器中。组合物可以是在油或含水溶媒例如聚乙二醇水溶液中的悬浮剂、溶液剂或乳剂的形式。油或非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的例子包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并可含有药物辅剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是用于在临用前用适宜的溶媒如无菌、无热源的水构建的粉末形式，该形式通过无菌分离无菌固体或通过冻干溶液得到。
可将本发明的化合物配制成软膏、霜剂或洗剂或透皮贴剂的形式用于向表皮局部给药。软膏和霜剂可以用例如水或油基配制并加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水和油基配制并通常含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适于在口腔内局部给药的组合物包括在矫味基质(通常是蔗糖和金合欢胶或黄蓍胶)中含有活性成分的锭剂；在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和金合欢胶中含有活性成分的香锭；在适宜的液体载体中含有活性成分的漱口水。
还可将本发明的化合物配制成用于以栓剂给药的形式。首先将低熔点的蜡、例如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔融，然后通过例如搅拌将活性成分均匀地分散。然后将熔融的均匀混合物倒入适宜大小的模具中，使其冷却固化。
还可将本发明的化合物配制成用于阴道给药的形式。适宜的形式包括含有活性成分和本领域已知的载体的阴道栓、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。
本发明的化合物还可配制成用于鼻给药的形式。将溶液或混悬液通过常规方法例如滴管、吸管或喷雾器直接施用到鼻腔内。该制剂可以是单剂量或多剂量的形式。在后一种的滴管或吸管的情况下，可以通过患者自己施用适宜的、预定体积的溶液或混悬液来完成。在喷雾剂的情况下，可以通过例如计量雾化喷雾泵来实现。
本发明的化合物还可以配制成用于气雾剂给药的形式，特别是向呼吸道、包括鼻内给药。化合物通常应具有较小的粒度，例如五(5)微米或更小。这样的粒度可以通过本领域已知的方法来达到，例如通过微粉化。将活性化合物置于含有适宜的抛射剂例如氯氟化碳(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其它适宜气体的预先加压的包装内。气雾剂还可以含有表面活性剂例如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量筏来控制。或者，可将活性成分以干粉、例如化合物在适宜的粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物例如羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)中的混合物的形式来提供。粉末载体可以在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式例如明胶胶囊或药筒或凸泡包装的形式提供，可以借助吸入器通过这些形式施用粉末。
本发明的化合物可以配制成经皮或皮下给药装置。当需要将化合物缓释以及当患者对治疗方案的依从性非常重要时，这种给药系统非常有利。经皮给药系统中的化合物通常附加在皮肤粘性的固体载体上。还可将所用化合物与透皮促进剂例如氮酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)合用。可以通过手术或注射将缓释给药系统皮下插入到皮下层。皮下植入物将化合物包在脂溶性的膜例如硅橡胶或生物可降解的聚合物例如聚乳酸中。
药物制剂优选单位剂量形式。在这些形式中，制剂被细分成含有适宜量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制剂、含有不连续量的制剂的包装，例如小袋装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿内的粉末。此外，单位剂量形式还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适宜数量的任何这些包装形式。
其它适宜的药物载体及其制剂记载于Remington：The Science andPractice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania。在实施例8-15中描述了含有本发明化合物的代表性药物制剂。
                           实施例
给出以下制备例和实施例是为了使本领域技术人员能够更清楚地理解和实践本发明。不应将其看作是对本发明范围的限定，它们仅仅是对本发明的举例说明和本发明的代表性例子。
尽管努力确保所用数值(例如量、温度等)的准确性，但是，某些实验误差和偏差以及由于例如校正、数字的舍入等的差异应当是允许的。
                           实施例1
   (R)-2-(4-苯氧基甲基-苄氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸7
根据通用的反应方案1，以下是式I化合物的制备，其中R1、R2和R3均是苯基，A是-OCH2-，B是-CH2-，m是1，n和r是0。步骤1： 4-苯氧基甲基苯甲酸3
将苯酚 2(4.706g，50.0mmol)和KOH(6.172g，110mmol)在二甲亚砜(DMSO)(250ml)中混合。加入4-氯甲基苯甲酸 1(8.530g，50.0mmol)。将混合物室温搅拌过夜。然后将混合物倒入水中并用浓盐酸进行酸化。然后将溶液萃取并浓缩得到固体。将该固体溶于碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯洗涤。然后将含水混合物用稀盐酸酸化形成沉淀，将该沉淀过滤然后干燥得到约3.7g 4-苯氧基甲基苯甲酸 3。步骤2： 4-苯氧基甲基苯基甲醇4
将4-苯氧基甲基苯甲酸 3(3.424g，15.0mmol)溶于四氢呋喃(THF)(50ml)然后冷却至0℃。于0℃下滴加硼烷的THF溶液(33ml，33.0mmol)。然后将溶液升温至室温并搅拌过夜。然后将混合物用水处理，加入NaOH水溶液然后搅拌30分钟。然后将溶液用稀盐酸酸化并萃取。将萃取液干燥，浓缩然后通过色谱纯化得到约2.9g结晶状的4-苯氧基甲基苯基甲醇 4。步骤3： (R)-2-(4-苯氧基甲基-苄氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯6
将(R)-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(6.5g，30mmol)溶于二氯甲烷然后冷却至0℃。加入光气(2M的甲苯溶液，21.0ml，42.0mmol)，然后加入吡啶(9.0ml，111mmol)。将混合物升温至室温然后搅拌3小时。然后将混合物倒入稀盐酸中。分层。将有机萃取液洗涤，干燥然后浓缩得到约5.8g透明油状的(R)-2-异氰酸基-3-苯基-丙酸甲酯 5。
将4-苯氧基甲基苯基甲醇 4(0.857g，4.0mmol)、(R)-2-异氰酸基-3-苯基丙酸甲酯 5(1.026g，5.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(10mg)混合，加热至熔融然后搅拌20分钟。冷却后，将残余物通过色谱纯化得到约1.6g(R)-2-(4-苯氧基甲基-苄氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯 6。步骤4： (R)-2-(4-苯氧基甲基-苄氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸7
将(R)-2-(4-苯氧基甲基-苄氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯 6(1.605g，3.83mmol)在室温下溶于甲醇(40ml)。然后加入LiOH(177mg，4.21mmol)的15ml水溶液并将混合物搅拌过夜。将混合物用H2O(50ml)稀释。然后真空蒸除甲醇。将含水残余物用4.5N HCl酸化形成沉淀，将其过滤然后干燥。重结晶得到约1.2g(R)-2-(4-苯氧基甲基-苄氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸7，mp.115.9-116.7℃
类似地，在步骤1中将苯酚2用适当取代的苯酚代替得到如下化合物：2-[4-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-苄氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸， 74，mp.92.6-93.5℃；2-[4-(2-氧-苯氧基甲基)-苄氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸， 75，mp.114.0-117.0℃；2-[4-(3-氟-苯氧基甲基)-苄氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸， 76，mp.107.9-110.0℃；(R)-2-[4-(3-甲磺酰基氨基-苯氧基甲基)-苄氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸， 77，mp.161.9-164.9℃；(R)-2-[4-(3-苯磺酰基氨基-苯氧基甲基)-苄氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸， 78，mp.96.6-98.6℃；(R)-2-[4-(3-乙酰基氨基-苯氧基甲基)-苄氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸， 79，mp.190.3-193.5℃；(R)-2-[4-(3-硝基-苯氧基甲基)-苄氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸， 80，mp.160.8-161.7℃；和(R)-3-苯基-2-(4-{3-[(1-苯基-甲酰氧基)-氨基]-苯氧基甲基}-苄氧基羰基氨基)-丙酸， 81，mp.161.9-163.7℃
类似地，在步骤1中将苯酚 2用苯硫酚代替得到3-苯基-2-(4-苯硫基甲基-苄氧基羰基氨基)-丙酸， 82a，mp.113.3-114.1℃
类似地，在步骤1中将4-氯甲基苯甲酸 1用3-氟-4-溴甲基苯甲酸(通过将3-氟-4-甲基-苯甲酸用AIBN和N-溴代琥珀酰亚胺在四氯化碳中按照J.Med.Chem.，1992，35，877-885中描述的方法溴化制得)代替得到2-(3-氟-4-苯氧基甲基苄氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸， 82b，mp.104.2-104.7℃
类似地，在步骤3中将(R)-2-异氰酸基-3-苯基-丙酸甲酯 5用适宜的异氰酸基丙酸衍生物代替可以制得如下化合物：
用(R)-2-异氰酸基-3-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-丙酸甲酯代替得到3-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-(4-苯氧基甲基-苄氧基羰基氨基)-丙酸， 83，mp.129.7-130.3℃；和
用(R)-2-异氰酸基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯代替得到(R)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-苯氧基甲基-苄氧基羰基氨基)-丙酸， 170，mp.79.9-82.6℃
                          实施例2
    (R)-2-(4-苯乙氧基苄氧基-羰基氨基)-3-苯基-丙酸13 根据通用的反应方案2，以下是式I化合物的制备，其中R1、R2和R3均是苯基，A是-(CH2)2O-，B是-CH2-，m是1，n和r是0。步骤1： 4-苯乙氧基苯甲酸甲酯10
将NaH(60％)(4.400g，120.0mmol)加入到新蒸的THF中并冷却至0℃，然后加入4-羟基苯甲酸甲酯 9(15.215g，100.0mmol)。当H2的放出停止后，加入二甲基甲酰胺(DMF)(20ml)使该浑浊的溶液澄清，然后加入苯乙基溴 8(16.39ml，120.0mmol)，将混合物于80℃搅拌24小时。冷却后，将混合物倒入H2O中并萃取。将有机萃取液合并、洗涤、干燥然后蒸发。将残余物通过色谱纯化得到约7.6g 4-苯乙氧基苯甲酸甲酯 10。步骤2： (4-苯乙氧基苯基)甲醇11。
将4-苯乙氧基苯甲酸甲酯 10(7.66g，29.89mmol)溶于乙醚然后冷却至0℃。缓慢加入LiAlH4然后于0℃搅拌3小时。将混合物用水处理。加入3N NaOH然后将混合物搅拌30分钟。然后将混合物用4.5N HCl进行酸化、萃取、干燥，然后真空浓缩得到约6.7g结晶状的(4-苯乙氧基苯基)-甲醇 11。步骤3： (R)-2-(4-苯乙氧基苄氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯12
将(4-苯乙氧基苯基)甲醇 11(1.141g，5.0mmol)、(R)-2-异氰酸基-3-苯基丙酸甲酯 5(1.036g，5.0mmol)和DMAP(10mg)混合并加热至熔化，然后搅拌20分钟。冷却后，将残余物通过色谱纯化得到约2.1g(R)-2-(4-苯乙氧基苄氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯 12。步骤4： (R)-2-(4-苯乙氧基苄氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸13
将(R)-2-(4-苯乙氧基苄氧基-羰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯 12(2.106g，4.85mmol)在室温下溶于甲醇(75ml)。然后加入LiOH(244mg，5.83mmol)的20ml水溶液并将混合物搅拌过夜。将混合物用H2O(100ml)稀释。然后真空蒸除甲醇。将含水残余物用乙醚洗涤并用4.5N HCl进行酸化。然后将含水混合物用二氯甲烷萃取，干燥并真空浓缩。将残余物溶于热乙醚。加入稍微过量的叔丁基胺。将混合物再次加热至沸腾，然后形成结晶。冷却后，将该结晶过滤然后干燥得到约1.9g(R)-2-(4-苯乙氧基苄氧基-羰基氨基)-3-苯基-丙酸 13的叔丁基胺盐，mp.155.6-157.0℃。
类似地，在下面的步骤3和4中将(4-苯乙氧基苯基)甲醇 11用其它适当的芳基烷氧基苯基甲醇代替得到如下化合物：2-(4-苄氧基苄基羰基氨基)-3-苯基-丙酸， 84，mp.118.3-119.9℃；2-[4-(4-氟-苄氧基)-苄氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸， 85，mp.134.0-138.0℃；2-(4-苯乙氧基-苄氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸， 86，mp.96.9-97.4℃；和(R)-3-苯基-2-[4-(3-苯基-丙氧基)-苄氧基羰基氨基]-丙酸， 87，mp.105.6-106.5℃。
类似地，在步骤1中将苯乙基溴 8用适当的溴化物代替得到如下化合物：用6-溴甲基-1H-吲哚代替得到2-{2-羟基-2-[4-(1H-吲哚-4-基甲氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-3-苯基-丙酸， 88，mp.178-181℃；用(2-溴乙氧基)-苯代替得到(R)-2-[4-(2-苯氧基-乙氧基)-苄氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸， 89，mp.130.0-131.3℃。
类似地，在步骤1中将苯乙基溴 8用苄基溴代替，在步骤1中将4-羟基苯甲酸甲酯 9用4-羟基甲基苯甲酸甲酯代替可以得到2-(4-苄氧基甲基-苄氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸， 90，mp.78.3-79.9℃。
类似地，在下面的步骤3和4中将(4-苯乙氧基苯基)甲醇 11用N-(4-羟基甲基-苯基)-苯甲酰胺(通过将苯甲酰氯加入到4-氨基苄基醇的吡啶中并于室温搅拌4小时制得)代替得到2-(4-苯甲酰基氨基-苄氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸， 181，mp 196.9-198.1℃。
                       实施例3
(R)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸19
根据通用的反应方案3，以下是式I化合物的制备，其中R1是苯基，R2是苯并呋喃基，R3是苯基，A是单键，B是-CH2-，m是1，n和r是0。步骤1： 5-溴-苯并呋喃-2-甲酸乙酯15
将5-溴水杨醛 14(10g，50mmol)、溴代丙二酸二乙酯(13.1g，55mmol)、碳酸钾(6.9g，50mmol)和2-丁酮(80ml)的混合物于90℃搅拌16小时。于45℃减压除去溶剂，然后将残余物用1M HCl进行酸化，萃取、洗涤、干燥然后蒸发。将残余物通过色谱纯化得到约3.6g 5-溴-苯并呋喃-2-甲酸乙酯15，mp.59-60℃。步骤2： 5-苯基-苯并呋喃-2-甲酸16
将5-溴-苯并呋喃-2-甲酸乙酯 15(2.5g，9.3mmol)、苯硼酸(1.25g，10.2mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(118mg)、碳酸钠(3.25g，30.6mmol)在水(25ml)和二氧六环(25ml)中的混合物在氩气氛中进行搅拌，然后加热至100℃并加热16小时。将白色的多相物质用1M HCl酸化，萃取、洗涤、干燥然后蒸发，得到约2.2g 5-苯基-苯并呋喃-2-甲酸 16，mp.218-220℃。步骤3. 2-羟基甲基-5-苯基-苯并呋喃17
将溶于THF(50ml)的5-苯基-苯并呋喃-2-甲酸 16(2.1g，8.8mmol)的溶液在冰浴中冷却至5℃，然后滴加LiAlH4(0.67g，17.6mmol)并于室温搅拌1.5小时。加入1M HCl分解过量的试剂，将酸化的混合物用乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥然后蒸发。将残余物通过色谱纯化得到约1.22g 2-羟基甲基-5-苯基-苯并呋喃 17，mp.134-135℃。步骤4： (R)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羧基氨基)-3-苯基丙酸甲酯18
将2-羟基甲基-5-苯基-苯并呋喃 17(1.20g，5.85mmol)、(R)-2-异氰酸基-3-苯基-丙酸甲酯5(1.2g，5.9mmol)、三乙胺(1.7ml)和THF(30ml)的混合物于氮气氛下加热至50℃并加热6小时。减压除去溶剂，然后将残余物通过色谱纯化得到约1.6g(R)-2-(苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基-氨基)-3-苯基-丙酸甲酯， 18，mp.85-86℃。步骤5： (R)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸19
将(R)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯 18(1.39g，3.24mmol)的甲醇(30ml)溶液用氢氧化锂一水合物(149mg，3.56mmol)的水(2ml)溶液进行处理，然后于50℃加热3小时。然后将其冷却至室温，用1M HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，分层，洗涤，干燥然后蒸发。将残余物重结晶得到约1.13g(R)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基-氨基)-3-苯基-丙酸， 19，mp.154-156℃。
类似地，在步骤2中将苯硼酸用适当取代的苯硼酸代替得到如下化合物：(R)-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸， 91，mp.(0.5H2O)129.5-131.5℃；(R)-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸， 92，mp.(1H2O)132-156.1℃；(R)-2-[5-(3-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸， 93，mp.(0.5H2O)110.4-119℃；(R)-2-[5-(4-氯-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸， 94，mp.(0.2H2O)129.5-144℃；(R)-2-[5-(4-甲基-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸， 95，mp.(0.2H2O)151-154℃；(R)-2-[5-(3-氰基-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸， 96，mp.(0.2H2O)64-68.5℃；(R)-2-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸， 97，mp.(0.66H2O)125-131℃；(R)-2-[5-(2-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸， 98，mp.(0.5H2O)97.1-100.8℃；(R)-2-[5-(3，5-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基丙酸， 99，mp.163-167℃；(R)-2-[5-(2，3-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸，100，mp.159-160℃；(R)-2-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸， 102，mp.191-192℃；(R)-2-[5-(2，5-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸，103，mp.89.4-92.6℃；和(R)-2-[5-(3，4-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸，104，mp.98.9-101.7℃。
类似地，在步骤4中将(R)-2-异氰酸基-3-苯基-丙酸甲酯 5用适当的异氰酸基衍生物代替得到如下化合物：(R)-3-(4-氟-苯基)-2-(5-苯基苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸， 105，mp.(0.3H2O)131.5-135℃；(R)-3-(4-氯-苯基)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸， 106，mp.151-157℃；(R)-3-(4-溴-苯基)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸， 107，mp.136-140℃；3-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基-氨基)-丙酸，171，mp.105-108℃；(R)-3-(3-氟-苯基)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸， 108，mp.141.4-142.3℃；和4-苯基-3-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丁酸， 110，mp.168.0-169.8℃。(在该制备中所用的异氰酸基衍生物可从3-酮-4-苯基丁酸苄酯开始由按照J.Med.Chem.1994，37(20)，3247中描述的方法合成的氨基酯制得)。
类似地，在步骤2中将苯硼酸用其它取代的苯硼酸代替，在步骤4中将(R)-2-异氰酸基-3-苯基-丙酸甲酯 5用适当的异氰酸基衍生物代替可以得到如下化合物：(R)-3-(4-氟-苯基)-2-[5-(4-氟苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]丙酸，111，mp.(1H2O)158-162℃；(R)-2-[5-(3-氰基-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟-苯基)丙酸，112，mp.(0.2H2O)84-87.5℃；(S)-3-(4-氟-苯基)-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-丙酸，113，mp.148.3-157.0℃；(R)-3-(4-氟-苯基)-2-[5-(2-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-丙酸，114，mp.105.2-110.2℃；(R)-2-[5-(2-氯-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟-苯基)-丙酸，115，mp.86.7-100.1℃；(R)-2-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-(4-氟苯基)-丙酸， 116，mp.132-134.5℃；(R)-2-[5-(4-叔丁基-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟苯基)-丙酸， 117，mp.114.3-124.6℃；(R)-3-(4-氯-苯基)-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-丙酸，118，mp.130-154.5℃；(R)-3-(4-溴-苯基)-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-丙酸，119，mp.150.6-160℃；(R)-3-(3-氟-苯基)-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-丙酸，120，mp.81.7-82.9℃；(R)-2-[5-(2，5-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟-苯基)-丙酸， 121，mp.98-101℃；(R)-2-[5-(3，4-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟苯基)-丙酸， 122，mp.97-99.1℃；2-[5-(3，5-二氯-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟苯基)-丙酸，177，mp.101.1-103.2℃；和(R)-2-[5-(3，5-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟苯基)-丙酸， 123，mp.174-175℃。
类似地，在步骤4中将2-羟基甲基-5-苯基-苯并呋喃 17用适当的甲醇代替得到如下化合物：用[5-(4-甲氧基-苯基)-呋喃-3-基]-甲醇代替得到2-[5-(4-甲氧基-苯基)-呋喃-3-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸， 126，C22H21NO6的计算值：C66.83；H5.35；N3.54。实测值：C66.69；H5.33；N3.73；用(5-对甲苯基-呋喃-3-基)-甲醇代替得到3-苯基-2-(5-对甲苯基-呋喃-3-基甲氧基羰基-氨基)-丙酸， 127，mp.67.7-68.2℃；用2-羟基乙基-5-苯基-苯并呋喃(按照下述的方式制备)代替得到(S)-3-苯基-2-[2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基)-乙氧基羰基氨基]-丙酸， 128，mp.170.9-171.9℃；用2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基甲醇(按照EP 260744中描述的方法制备)代替得到(R)-3-苯基-2-(2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基羰基氨基)-丙酸， 129，mp.165-215℃；用1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基-甲醇(通过将相应的酸按照DE 2641060中描述的方法还原制得)代替得到(R)-2-(1-甲基-2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸， 130，mp.176-177℃；用(2-苯基-喹啉-7-基)-甲醇(由Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，1243中描述的溴化物开始，用乙酸铯转化成乙酸酯然后用氢氧化钠进行水解制得)代替得到(R)-3-苯基-2-(2-苯基-喹啉-6-基甲氧基羰基氨基)-丙酸， 131，mp.190-191℃；用(2-苯基-3H-吲哚-6-基)-甲醇(通过将酸按照Tetrahedron Letters，1997，38，2707中描述的方法还原制得)代替得到(R)-3-苯基-2-(2-苯基-1H-吲哚-5-基甲氧基-羰基氨基)-丙酸， 132，mp.176-177℃；用[4-((E)-苯乙烯基)-苯基]-甲醇代替得到3-苯基-2-[4-((E)-苯乙烯基)-苄氧基羰基-氨基]-丙酸， 133，mp.165.0-168.5℃；用5-苄基-2-羟基甲基苯并呋喃代替得到(R)-2-(5-苄基-苯并呋喃-2-基甲氧基-羰基氨基)-3-苯基-丙酸， 134，mp.159.4-160.1℃；和(R)-2-(5-苄基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-(4-氟-苯基)-丙酸， 135，mp.177.3-133.9℃；用3-羟基甲基-6-苯基-苯并呋喃(按照下述的方法制备)代替得到2-(5-苯基-苯并呋喃-3-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸， 172，mp.177.6-178.6℃；和用5-苯甲酰基-2-羟基甲基苯并呋喃代替得到(R)-3-苯基-2-[5-(1-苯基-甲酰氧基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-丙酸， 136，mp.136.3-138.6℃。式17的化合物的其它合成法2-羟基乙基-5-苯基-苯并呋喃的制备
将2.00g(6.75mmol)4-羟基-3-碘联苯、2.36g(33.7mmol)3-丁炔-1-醇、64mg(0.34mmol)、237mg(0.34mmol)二-(三苯基膦)二氯化钯(II)和7.78g(67.5mmol)四甲基胍在40ml DMF中的混合物在氮气氛中室温搅拌18小时。将反应混合物于高真空下蒸发除去DMF。将残余物进行硅胶色谱并用4％EtOAc的己烷溶液洗脱。得到1.15g 2-羟基乙基-5-苯基-苯并呋喃。
类似地，用3-碘-4-羟基-二苯基甲烷(按照J.Org.Chem.1981， 46(22)，4535中描述的方法从4-苄基-苯酚制得)和炔丙基醇制得5-苄基-2-羟基甲基苯并呋喃，用4-羟基-3-碘二苯酮(按照J.Org.Chem.1999，64(20)，7312中描述的方法从4-羟基-二苯酮制得)和炔丙基醇制得5-苯甲酰基-2-羟基甲基苯并呋喃。3-羟基甲基-6-苯基-苯并呋喃的制备
将3-苯基苯酚(5.0g，29.4mmol)、碘化钠(4.40g，29.4mmol)和氢氧化钠(1.17g，29.4mmol)的溶液在氮气氛中冷却至0-5℃。在11/4小时内滴加次氯酸钠(42g 5.25％的溶液，约29.4mmol)。然后将混合物冷却并继续搅拌1小时。加入32ml 10％Na2S2O3溶液终止反应，然后用2N HCl溶液进行酸化。
将分离出的油状物加入二氯甲烷(约50ml)中，用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸除溶剂得到7.98g粗品原料，将其进行硅胶色谱并用CH2Cl2∶己烷(1∶2)洗脱。得到1.91g(22％)白色固体状的3-羟基-4-碘联苯。
将3-羟基-4-碘联苯(1.91g，6.45mmol)、3-O-二(TBS)炔丙醇(2.20g，7.75mmol)、LiCl(273mg，6.45mmol)、碳酸钠(3.41g，32.25mmol)和Pd(OAc)2(73mg，0.32mmol)的20ml DMF溶液排除空气然后通入氩气3次，然后在油浴中于100℃加热51/2小时。
将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(50ml)和己烷(50ml)中。将混合物滤除不溶物。将己烷层分离，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，将残余物进行硅胶色谱并用10％CH2Cl2的己烷溶液洗脱。得到1.39g(47％)淡黄色油状的2-TBS-3-(TBS氧基甲基)-6-苯基苯并呋喃。
将上述二保护的苯并呋喃(1.38g，3.0mmol)、氟化钾二水合物(602mg，6.4mmol)和苄基三甲基氯化铵(764mg，3.3mmol)在乙腈(25ml)中混合，然后在氮气氛中回流加热4小时。将反应混合物蒸发，将残余物进行硅胶色谱并用EtOAc∶己烷(1∶2)洗脱。得到402mg(58％)白色固体状的3-羟基甲基-6-苯基苯并呋喃。
                            实施例4
(R)-2-(5-噻吩-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸24
根据通用的反应方案4，以下是式I化合物的制备，其中R1是噻吩基，R2是苯并呋喃基，R3是苯基，A是单键，B是-CH2-，m是1，n和r是0。步骤1： 5-噻吩-3-基-苯并呋喃-2-甲酸21
将5-溴苯并呋喃-2-甲酸乙酯 15(1.0g，3.7mmol)、3-噻吩硼酸(0.52g，4.1mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(47mg)、碳酸钠(1.30g，12.3mmol)在水(10ml)和二氧六环(10ml)中的混合物在氩气氛中搅拌，然后加热至100℃并加热24小时。将混合物冷却，用1M HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥然后蒸发，得到约0.88g 5-噻吩-3-基-苯并呋喃-2-甲酸 21，mp.215-220℃。步骤2： 2-羟基甲基-5-噻吩-3-基-苯并呋喃22
将溶于THF(30ml)的5-噻吩-3-基-苯并呋喃-2-甲酸 21(0.84g，3.4mmol)的溶液冷却至5℃，然后滴加LiAlH4(0.26g，6.9mmol)。然后将该溶液室温搅拌2小时。加入1M HCl后，将混合物萃取、洗涤、干燥然后蒸发，将残余物通过色谱纯化得到约0.368g 2-羟基甲基-5-噻吩-3-基苯并呋喃 22，mp.122-124℃。步骤3. (R)-2-(5-噻吩-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸甲 酯23
将2-羟基甲基-5-噻吩-3-基-苯并呋喃 22(0.31g，1.35mmol)、(R)-2-异氰酸基-3-苯基-丙酸甲酯 5(0.33g，1.6mmol)、三乙胺(0.43ml)和THF(25ml)的混合物在氮气氛下加热至50℃并加热14小时。减压蒸除溶剂，将残余物通过色谱纯化得到约0.28g(R)-2-(5-噻吩-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸甲酯 23，mp.105-106℃。步骤4： (R)-2-(5-噻吩-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸24
将(R)-2-(5-噻吩-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯 23(0.23g，0.54mmol)的甲醇(10ml)溶液用氢氧化锂一水合物(25mg，0.59mmol)的水(1ml)溶液进行处理，然后加热至50℃并加热4小时，冷却，用1M HCl酸化并蒸发，然后在乙酸乙酯和1M HCl之间进行分配，分层，洗涤，干燥然后蒸发。将残余物重结晶得到约0.15g(R)-2-(5-噻吩-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基-羰基氨基)-3-苯基丙酸 24，mp.169-170℃。
类似地，在步骤1中将噻吩硼酸用适当的杂芳基硼酸代替可以制得如下化合物：用吲哚-4-硼酸代替得到(R)-2-[5-(1H-吲哚-4-基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基-氨基]-3-苯基-丙酸， 137，mp.(二环己基胺盐)100-106℃；用吲哚-5-硼酸代替得到(R)-2-[5-(1H-吲哚-5-基)-苯并呋喃-2-基甲氧基-羰基氨基]-3-苯基-丙酸， 138，mp.90-95℃；用吡啶-4-硼酸代替得到3-苯基-2-(5-吡啶-4-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸， 174，mp.119-121℃；用嘧啶-5-硼酸(按照Chem.Scripia，1986，26，305中描述的方法制得)代替得到3-苯基-2-(5-嘧啶-5-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸， 175，mp.192-192.5℃；
类似地，在步骤1中将噻吩硼酸用二乙基3-吡啶基硼烷代替得到如下化合物：(R)-3-苯基-2-(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸， 124，mp.143-145.7℃；和(R)-3-(4-氟-苯基)-2-(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸，125，mp.(0.6H2O)176.9-178.4℃。
                               实施例5 (R)-3-苯基-2-(2-苯基-苯并呋喃-5-基甲氧基羰基氨基)-丙酸29
根据通用的反应方案5，以下是式I化合物的制备，其中R1和R3均是苯基，R2是苯并呋喃基，A是单键或-(CH2)p-，B是-CH2-，m是1，n和r是0。步骤1： 2-苯基-苯并呋喃-5-甲酸甲酯27
将3-碘-4-羟基苯甲酸甲酯 26(1g，3.6mmol)、苯乙炔(2ml，18mmol)、四甲基胍(4.5ml，36mmol)、碘化铜(I)(34mg，1.8mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(130mg，1.8mmol)和DMF(20ml)的混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，萃取，洗涤并干燥。蒸除溶剂后，将残余物通过色谱纯化得到约0.9g 2-苯基-苯并呋喃-5-甲酸甲酯 27。步骤2： (R)-3-苯基-2-(2-苯基-苯并呋喃-5-基甲氧基羰基氨基)-丙酸甲酯28
向2-苯基-苯并呋喃-5-甲酸甲酯 27(0.7g，2.8mmol)的THF(15ml)溶液中于0℃下滴加氢化铝锂溶液(1M的THF溶液)(3.6ml，3.6mmol)。加完后，将反应混合物升温至室温并搅拌2小时。将混合物冷却至0℃，用乙醚稀释，然后加入十水合硫酸钠。过滤后将固体用乙醚洗涤，将有机层洗涤并干燥。蒸除溶剂然后通过色谱纯化得到(2-苯基-苯并呋喃-5-基)-甲醇(0.55g)。将(2-苯基-苯并呋喃-5-基)-甲醇(0.5g，2.23mmol)、(R)-2-异氰酸基-3-苯基-丙酸甲酯 5(0.55g，2.68mmol)、三乙胺(0.74ml，5.35mmol)和THF(15ml)的混合物于50℃加热6小时。补加(R)-2-异氰酸基-3-苯基-丙酸甲酯5(0.15g)，将混合物于50℃搅拌过夜。蒸除溶剂然后将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。萃取并蒸除溶剂后，将残余物通过色谱纯化得到约0.76g(R)-3-苯基-2-(2-苯基-苯并呋喃-5-基甲氧基羰基氨基)-丙酸甲酯 28。步骤3： (R)-3-苯基-2-(2-苯基-苯并呋喃-5-基甲氧基羰基氨基)-丙酸29
向(R)-3-苯基-2-(2-苯基-苯并呋喃-5-基甲氧基-羰基氨基)-丙酸甲酯 28(0.7g，1.63mmol)的THF(15ml)和甲醇(15ml)溶液中加入氢氧化锂(1N)的水(2ml，2mmol)溶液。将反应混合物于50℃加热6小时，然后于室温下放置过夜。蒸除溶剂然后加入水(20ml)。将混合物用1N HCl酸化然后加入乙酸乙酯。将析出沉淀并蒸除溶剂后得到的固体通过重结晶纯化得到约0.35g(R)-3-苯基-2-(2-苯基-苯并呋喃-5-基甲氧基羰基氨基)-丙酸 29，mp.172.8-173.5℃。
类似地，在步骤1中将苯乙炔用3-苯基-1-丙炔代替并按照步骤1、2和3的方法可以制得如下化合物：(R)-2-(2-苄基-苯并呋喃-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸， 139，mp.108.8-110.5℃；和(R)-3-(4-氟-苯基)-2-[2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-5-基甲氧基羰基氨基]-丙酸，140，mp.201.0-204.0℃。
                               实施例6 2-(联苯-4-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸33
Figure A0180663200621
根据通用的反应方案6，以下是式I化合物的制备，其中R1、R2和R3均是苯基，A是单键，B是-CH2-，m是1，n和r是0。步骤1： 氯甲酸联苯-4-甲基酯31。
将联苯-4-甲醇 30(1.82g，10mmol)溶于25ml CH2Cl2，于室温加入光气(20％的甲苯溶液，8ml)。将该溶液在室温下放置96小时，蒸除挥发性物质。将粗产物通过色谱纯化得到约1.51g氯甲酸联苯-4-甲基酯 31。步骤2： 2-(联苯-4-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯32
将苯丙氨酸甲酯盐酸盐(880mg，4.2mmol)在20ml CH2Cl2中形成悬浮液。然后加入2g K2CO3的20ml水溶液。加入氯甲酸酯 31(1.0g，4mmol)并将该两相混合物室温搅拌30分钟。然后将其倒入乙醚中，将有机层蒸发并进行色谱分离。将产物重结晶得到约1.3g 2-(联苯-4-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯 32。步骤3： 2-(联苯-4-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸33
将酯 32(1.30g，3.4mmol)溶于25ml甲醇，然后用200mg LiOH的5ml水溶液处理。于50℃处理30分钟后，将混合物倒入过量的水中，用稀HCl将其酸化然后进行萃取。重结晶得到约1.12g 2-(联苯-4-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸， 33，mp.141.7-142.2℃。
类似地，在步骤1中将联苯-4-甲醇用适当取代的联苯-4-醇代替和/或在步骤2中将苯丙氨酸酯盐酸盐用取代的苯丙氨酸酯盐酸盐代替可以制得如下化合物：3-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-(联苯-4-基甲氧基羰基氨基)-丙酸， 141，m/e529，345(100％)；3-(4-氟-苯基)-2-(4′-羟基-联苯-4-基甲氧基羰基氨基)-丙酸， 142，mp.65-74℃；和2-(3-联苯-4-基-丙氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸， 143，mp.139.1-139.9℃。
类似地，在步骤1中将联苯-4-甲醇用(4-苯基乙炔基-苯基)-甲醇代替可以制得3-苯基-2-(4-苯基乙炔基-苄氧基羰基-氨基)-丙酸， 182，mp.172.1-173.4℃。
类似地，在步骤2中将苯丙氨酸甲酯盐酸盐用色氨酸甲酯盐酸盐代替可以制得如下的式I化合物，其中R1和R2均是苯基，R3是3-吲哚基；A是单键；B是CH2；m和n是1；r是0。2-(联苯-4-基甲氧基羰基氨基)-3-(3-吲哚基)-丙酸， 144，mp.180.1-180.6℃；(R)-2-(联苯-4-基甲氧基羰基氨基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酸， 145，mp.156.7-157.2℃；2-(联苯-4-基甲氧基羰基氨基)-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-丙酸， 146，mp.136-138.3℃；2-(联苯-4-基甲氧基羰基氨基)-3-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-丙酸， 147，mp.136.8-138.5℃；和2-(联苯-4-基甲氧基羰基氨基)-3-(1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-丙酸， 148，mp.143.1-144.8℃。
类似地，在步骤2中将苯丙氨酸甲酯盐酸盐用适当的2-氨基-3-杂芳基丙酸酯盐酸盐代替得到如下化合物：用2-氨基-(2-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-基)-丙酸酯代替得到(R)-2-(联苯-4-基甲氧基羰基氨基)-3-(2-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-基)-丙酸，149，mp.215-217℃；和用2-氨基-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙酸酯代替得到(R)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(联苯-4-基甲氧基羰基氨基)-丙酸， 150，mp.243-245℃。用O-苄基-(D)-丝氨酸代替得到3-苄氧基-2-(联苯-4-基甲氧基羰基氨基)-丙酸， 178，mp.85.2-95.3℃。用(R)-2-氨基-3-苯基氨基-丙酸甲酯代替得到2-(联苯-4-基-甲氧基羰基氨基)-3-苯基氨基-丙酸， 179，mp.143-146℃。用(R)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基氨基-丙酸甲酯代替得到2-(联苯-4-基-甲氧基羰基氨基)-3-(4-甲氧基-苯基氨基)-丙酸， 180，mp 152.6-154.8℃。
                            实施例7
     2-[4-(4-氟-苯氧基甲基)苄氧基羰基]氨基-3-苯基-丙酸40
Figure A0180663200641
根据通用的反应方案8，以下是式I化合物的制备，其中R1是苯基或3-吲哚基，R2和R3是苯基，A是单键；B是-CH2-；m是1；n和r是0。步骤1： 4-氯甲基苄基醇36
将4-氯甲基苯甲酸(20mmol)溶于20ml THF，然后加入30ml硼烷/THF。将混合物室温搅拌16小时，然后用过量的甲醇终止反应。蒸发得到约2.5g 4-氯甲基苄基醇 36。步骤2： 2-(4-氯甲基苄氧基羰基)氨基-3-苯基丙酸甲酯37
将4-氯甲基苄基醇 36(790mg，5mmol)和苯丙氨酸甲酯异氰酸酯 5(1.13g，5.5mmol)与2mg 4-二甲基氨基吡啶进行混合。将混合物熔融并于110℃保持2分钟。经色谱分离得到约1.165g 2-(4-氯甲基-苄氧基-羰基)氨基-3-苯基-丙酸甲酯 37。步骤3： 2-(4-(4-氟苯氧基)甲基苄氧基羰基)氨基-3-苯基-丙酸甲酯38
将对氟苯酚(75mg，0.7mmol)与181mg(0.5mmol)2-(4-氯甲基苄氧基羰基)氨基-3-苯基-丙酸甲酯 37一起溶于DMSO中。加入碳酸铯(300mg)，然后将该悬浮液室温搅拌2小时。将反应混合物在乙醚和稀HCl溶液之间进行分配。将有机相干燥然后蒸发，然后经色谱分离得到约121mg 2-[4-(4-氟苯氧基甲基)苄氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸甲酯 38。步骤4： 2-[4-(4-氟-苯氧基甲基)苄氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸40
将2-[4-(4-氟-苯氧基甲基)苄氧基羰基]氨基-3-苯基-丙酸甲酯 38(115mg)溶于10ml甲醇，然后用1.1当量预先溶于水的LiOH进行处理。于60℃下2小时后，将混合物倒入水中，用HCl酸化然后萃取。将有机相干燥，蒸发然后重结晶得到约74mg 2-[4-(4-氟-苯氧基甲基)苄氧基羰基]氨基-3-苯基丙酸， 40，mp.111.8-113.4℃。
类似地，将对氟苯酚用其它取代的酚或吲哚酚代替并按照步骤2-5的方法可以制得如下化合物：2-[4-(1H-吲哚-4-基氧基甲基)-苄氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸， 41，mp.105.9-108.5℃；2-[4-(1H-吲哚-5-基甲氧基)-苄氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸， 151，EIMS m/e467，236；(R)-3-苯基-2-[4-(喹啉-5-基氧基甲基)-苄氧基羰基氨基]-丙酸， 152，mp.189.4-189.8℃；(R)-2-(4-吲哚-1-基甲基-苄氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸， 153，mp.122-125℃；2-[4-(3-甲氧基-苯氧基甲基)-苄氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸， 154，mp.(0.55H2O)62.5-64.8℃；2-[4-(4-氯-苯氧基甲基)-苄氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸， 155，mp.122.0-123.1℃；和2-[4-(1H-吲哚-4-基氧基甲基)-苄氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸， 156，mp.106.8-108.2℃
                              实施例8
(R)-2-(5-苯基-吲哚-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸47：
Figure A0180663200651
根据通用的反应方案9，以下是式I化合物的制备，其中R1和R3均是苯基，R2是吲哚基，A是单键，B是-CH2-，m是1，n和r是0。步骤1： 5-苯基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯42
将吲哚-5-硼酸(2.0g，12.4mmol)、碘苯(2.48g，12.2mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(288mg，0.25mmol)、碳酸钠(4.34g，40.9mmol)在水(20ml)和二氧六环(20ml)中的混合物在氩气氛下搅拌并加热至100℃5小时，冷却至室温，用1M盐酸酸化，萃取，洗涤，干燥然后蒸发。将残余物通过色谱纯化得到约1.6g 5-苯基-1H-吲哚，mp.72-74℃。
将5-苯基-1H-吲哚(1.56g，8.1mmol)、二碳酸二叔丁酯(2.12g，9.73mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.10g，0.81mmol)在乙腈(15ml)中的混合物在氮气氛下室温搅拌2小时。将溶液倒入乙酸乙酯中，洗涤，干燥然后蒸发。将残余物通过色谱纯化得到约1.8g 5-苯基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯， 42，mp.105-106℃。步骤2： 5-苯基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸乙酯43
将5-苯基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.56g，5.32mmol)的干燥THF(18ml)溶液置于氮气氛下并冷却至-78℃，滴加1.6M叔丁基锂的戊烷溶液(4.0ml，6.38mmol)然后搅拌2.5小时。加入氯甲酸乙酯(0.69g，6.38mmol)然后搅拌40分钟。然后将反应混合物转移到冰浴中并继续搅拌45分钟，然后用饱和NH4Cl溶液终止反应。将溶液用乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥然后蒸发。将残余物通过色谱纯化得到约1.04g 5-苯基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸乙酯 43。步骤3： 5-苯基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯44
将5-苯基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸乙酯 43(1.0g，2.74mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟乙酸(10ml)处理，然后室温搅拌1小时。蒸除溶剂得到约0.72g 5-苯基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 44，mp.173-174℃步骤4： (5-苯基-吲哚-2-基)-甲醇45
将1M氢化铝锂的THF溶液加入到冷却的5-苯基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 44(0.375g，1.41mmol)的干燥THF(5ml)溶液中。室温下2小时后，用水分解过量的反应物，用1M盐酸酸化，萃取，洗涤，干燥然后蒸发得到约0.285g(5-苯基吲哚-2-基)-甲醇 45，mp.115-116℃。步骤5： (R)-2-(5-苯基-吲哚-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯46
将(5-苯基-吲哚-2-基)-甲醇 45(0.259g，1.16mmol)、(R)-2-异氰酸基-3-苯基-丙酸甲酯 5(0.286g，1.39mmol)在三乙胺(0.37ml)和THF(10ml)中的混合物在氮气氛下于50℃加热22小时。蒸除溶剂并将残余物通过色谱纯化得到约0.220g(R)-2-(5-苯基-吲哚-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯， 46，mp.142-143℃。步骤6： (R)-2-(5-苯基-吲哚-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸47
将(R)-2-(5-苯基-吲哚-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯 46(0.195g，0.455mmol)的甲醇(20ml)溶液用一水合氢氧化锂(23mg，0.55mmol)的水(1ml)溶液处理然后于加热50℃加热7小时，冷却至室温，酸化，蒸发，用乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥然后蒸发。将残余物通过色谱纯化得到约46mg(R)-2-(5-苯基-吲哚-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸 47，mp.168-174℃。
                           实施例9
(R)-3-苯基-2-(5-苯基-苯并噁唑-2-基甲氧基羰基氨基)丙酸53
根据通用的反应方案10，以下是式I化合物的制备，其中R1和R3均是苯基，R2是苯并噁唑基；A是单键；B是-CH2-；m是1，n和r是0。步骤1： 2-溴甲基-5-苯基-苯并噁唑49
将2-甲基-5-苯基-苯并噁唑 48(1.05g，5.0mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(89mg，5.0mmol)和偶氮二异丁腈(AIBN)(41mg，0.25mmol)的10ml CCl4溶液加热至回流。5小时后，补加50mg AIBN并将混合物回流过夜。将混合物稀释，用水洗涤，干燥然后浓缩。将粗产物进行色谱分离得到约465mg2-溴甲基-5-苯基-苯并噁唑 49。步骤2： 乙酸5-苯基-苯并噁唑-2-基甲酯50
将2-溴甲基-5-苯基-苯并噁唑 49(440mg，1.53mmol)和乙酸铯(585mg，3.06mmol)在5ml DMF中的混合物室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥，过滤然后浓缩得到乙酸5-苯基-苯并噁唑-2-基甲酯 50。步骤3： (5-苯基-苯并噁唑-2-基)甲醇51
将乙酸(5-苯基-苯并噁唑-2-基)甲酯 50(409mg，1.53mmol)溶于10ml甲醇。加入研细的K2CO3(53mg，0.38mmol)。3小时后，将混合物浓缩然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤，干燥，过滤然后浓缩得到约251mg(5-苯基-苯并噁唑-2-基)甲醇 51。步骤4： (R)-3-苯基-2-(5-苯基-苯并噁唑-2-基甲氧基羰基氨基)丙酸烯丙酯 52
将(5-苯基-苯并噁唑-2-基)甲醇 51(437mg，1.94mmol)和羰基二咪唑(393mg，2.43mmol)的7ml干燥CH2Cl2溶液室温搅拌3小时。加入(R)-苯丙氨酸烯丙酯的甲苯磺酸盐(767mg，1.94mmol)，然后加入0.42ml三乙胺(301mg，2.98mmol)。将混合物搅拌过夜。将混合物稀释，依次用1M HCl溶液和盐水洗涤。干燥后，将有机相过滤然后浓缩。将粗产物进行色谱分离得到约711mg(R)-3-苯基-2-(5-苯基-苯并噁唑-2-基甲氧基羰基氨基)丙酸烯丙酯 52。步骤5： (R)-3-苯基-2-(5-苯基-苯并噁唑-2-基甲氧基羰基氨基)丙酸53
将(R)-3-苯基-2-(5-苯基-苯并噁唑-2-基甲氧基羰基氨基)丙酸烯丙酯 52和(Ph3P)3RhCl在10ml 9∶1乙醇/水中的溶液于80℃加热3小时。将混合物冷却然后过滤。将滤液浓缩，用乙酸乙酯稀释，洗涤，干燥，过滤然后浓缩。将粗产物进行色谱分离得到365mg仍然不纯的产物，将其再次进行色谱分离得到241mg产物。将其溶于2ml叔丁基甲基醚，向其中加入1ml二环己基胺。将形成的盐用乙酸乙酯重结晶得到约208mg二环己基铵盐形式的(R)-3-苯基-2-(5-苯基-苯并噁唑-2-基甲氧基羰基氨基)丙酸 53，mp.150.9-152.7℃。
                           实施例10
   (R)-2-(2-苯基苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸60 步骤1： 2-亚苄基氨基-4-甲基苯酚54将2-氨基-对-甲酚(1.23g，10mmol)和苯甲醛(1.06g，10mmol)的甲醇(10ml)溶液加热回流2小时然后在冰浴中冷却。滤出产物，用少量冷的甲醇洗涤然后干燥得到1.35g 2-亚苄基氨基-4-甲基苯酚 54。步骤2： 5-甲基-2-苯基苯并噁唑55
将2-亚苄基氨基-4-甲基苯酚 54(1.34g，6.3mmol)和二水合乙酸锰(III)(3.4g，12.7mmol)在甲苯(65ml)中的混合物在氮气氛下加热回流1小时然后冷却至室温。将混合物过滤除去不溶的锰盐。将滤液减压蒸发。将残余物加入二氯甲烷中然后通过过滤进行纯化得到1.23g 5-甲基-2-苯基苯并噁唑55。步骤3： 5-溴甲基-2-苯基苯并噁唑56
将5-甲基-2-苯基苯并噁唑 55(1.23g，5.8mmol)和NBS(1.17g，6.5mmol)溶于四氯化碳(20ml)。将混合物排除空气然后通入氩气。加入AIBN(约5mg)然后将混合物加热回流并用日光灯照射3小时。减压蒸除溶剂并将残余物通过色谱纯化得到1.18g 5-溴甲基-2-苯基苯并噁唑 56。步骤4： 乙酸2-苯基苯并噁唑-5-基甲酯57
将5-溴甲基-2-苯基苯并噁唑 56(1.0g，3.4mmol)和乙酸铯(1.33g，6.94mmol)一起在DMF(25ml)中于氮气氛下搅拌过夜。高真空下蒸除DMF并将残余物在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间进行分配。分出乙酸乙酯层然后洗涤并干燥。蒸除溶剂得到920mg乙酸2-苯基苯并噁唑-5-基甲酯 57。步骤5： 2-(苯基苯并噁唑-5-基)甲醇58
将乙酸2-苯基苯并噁唑-5-基甲酯 57(920mg，3.4mmol)和碳酸钾(100mg)在氮气氛下在甲醇(50ml)和水(5ml)中搅拌3小时。减压蒸除溶剂得到残余物，将其重结晶得到619mg 2-(苯基苯并噁唑-5-基)甲醇 58。步骤6： (R)-2-(2-苯基苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸甲酯59
将2-(苯基苯并噁唑-5-基)甲醇 58(215mg，0.95mmol)、(R)-2-异氰酸基-3-苯基丙酸甲酯 5(196mg，0.95mmol)、DMAP(12mg，0.095mmol)和甲苯(12ml)的混合物在氮气氛下加热回流3小时。减压蒸除溶剂并将残余物通过色谱纯化得到381mg(R)-2-(2-苯基苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸甲酯 59。步骤7： (R)-2-(2-苯基苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸60
将(R)-2-(2-苯基苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸甲酯 59(374mg，0.8mmol)的二氧六环(8ml)溶液用水合氢氧化锂(55mg，1.3mmol)的水(4ml)溶液在氮气氛下处理然后室温搅拌3小时。将混合物用1N HCl酸化，然后用乙酸乙酯(25ml)萃取。将乙酸乙酯萃取液洗涤然后干燥。蒸除溶剂得到产物，将其重结晶得到220mg(60％)(R)-2-(2-苯基苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸 60，mp.220.0-221.4℃
类似地，可以制备如下式I化合物，其中R2是苯并噁唑-5-基：(R)-3-(4-氟-苯基)-2-[2-(4-氟-苯基)-苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]-丙酸，157，mp.197.1-198.7℃；(R)-2-[2-(4-氟-苯基)-苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸， 158，mp.208.2-208.5℃；(R)-2-[2-(3-氰基-苯基)-苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟-苯基)丙酸，159，mp.208.5-209.2℃；(R)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟-苯基)-丙酸， 160，mp.196.2-197.7℃；(R)-2-[2-(1H-吲哚-4-基)-苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸， 161，mp.187.0-189.0℃；和(R)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸， 162，mp.193.8-195.0℃。
                               实施例11
3-吡啶-4-基-2-(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸63 步骤1： (5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基)-甲醇61
将5-溴-苯并呋喃-2-甲酸乙酯 15(6g，22.3mmol)、二乙基-3-吡啶基硼烷(3.66g，25mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(270mg)和磷酸钾(11.4g，53.7mmol)在DMF(60ml)中的混合物在氩气氛下搅拌并于100℃加热16小时。将混合物冷却至室温，倒入乙酸乙酯中然后用10％盐酸洗涤。将有机层用盐水洗涤，干燥然后蒸发得到10.4g 5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-甲酸甲酯。
然后将534mg甲酸酯溶于11ml叔丁醇然后在氮气氛下搅拌。依次加入198mg NaBH4和1.75ml甲醇后，将反应液于55℃下搅拌过夜。冷却后，将反应液倒入盐水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥然后蒸发。将残余物通过色谱纯化得到330mg(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基)-甲醇 61。步骤2： 碳酸5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基甲基-对-硝基苯酯62
将330mg(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基)-甲醇 61的5ml CH2Cl2悬浮液于氮气氛下在冰浴中搅拌。加入256mg氯甲酸4-硝基苯酯的5ml CH2Cl2溶液后，使混合物恢复至室温并搅拌2小时。补加75mg氯甲酸4-硝基苯酯的2ml CH2Cl2溶液并将混合物搅拌过夜。蒸除挥发性物质后，将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，蒸发然后通过色谱纯化得到368mg碳酸5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基甲基-对-硝基苯酯 62。步骤3： 3-吡啶-4-基-2-(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸 63
将300mg(0.77mmol)碳酸5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基甲基-对-硝基苯酯 62、195mg(0.77mmol)2-氨基-3-吡啶-4-基-丙酸甲酯和290mg DMAP(2.4mmol)在2ml DMF中的混合物在氮气氛下室温搅拌过夜。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，然后用水和盐水洗涤，干燥然后通过色谱纯化得到241mg 3-吡啶-4-基-2-(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基-羰基-氨基)-丙酸 63，mp.256.6-257.3℃
类似地，在步骤1中将(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基)-甲醇用2-羟基甲基-5-苯基-苯并呋喃 17代替得到2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-吡啶-4-基-丙酸， 163，mp.219-220℃；用2-羟基甲基-5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃代替得到2-[5-(4-氟-苯基)苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-吡啶-4-基-丙酸， 176，mp.255.2-255.7℃。
类似地，在步骤1中将(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基)-甲醇用2-羟基甲基-5-苯基-苯并呋喃 17代替，并在步骤3中将3-氨基-3-吡啶-4-基-丙酸甲酯用2-氨基-3-吡啶-3-基-丙酸甲酯代替得到2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-吡啶-3-基-丙酸， 164，mp.164-169℃。
类似地，在步骤3中将2-氨基-3-吡啶-4-基-丙酸甲酯用适宜的丙酸酯代替可以制得如下化合物：用2-(吡嗪-2-基)甘氨酸乙酯代替得到2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基-氨基)-3-吡嗪-2-基-丙酸， 165，mp.144.9-146.0℃；用2-(嘧啶-5-基)甘氨酸乙酯代替得到2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-嘧啶-5-基-丙酸， 173，mp.181.4-184.5℃；用2-(嘧啶-4-基)甘氨酸乙酯代替得到2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-嘧啶-4-基-丙酸， 166，mp.182.9-183.2℃；以及用2-(哒嗪-3-基)甘氨酸乙酯代替得到2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-哒嗪-3-基-丙酸， 167，mp.174.7-175.0℃2-(吡嗪-2-基)甘氨酸乙酯的制备
Figure A0180663200721
将2-(甲磺酰氧基甲基)吡嗪(5mmol)(通过将2′-(吡嗪-2-基)苯乙烯按照EP 02 257中的方法反应，然后用甲磺酰氯按照Can.J.Chem.1999，77(4)463中的方法处理制得)的20ml THF溶液滴加到在冰浴中冷却的N-(二苯基亚甲基)-甘氨酸乙酯钠盐(5mmol)的20ml DMF溶液中。将混合物在4小时内升温至室温。将反应混合物在乙醚和水之间进行分配。分出水层并再次用乙醚(75ml)萃取。将合并的乙醚萃取液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂得到残余物，将其进行硅胶色谱并用丙酮∶己烷(1∶3)洗脱得到1.27g(78％)2-(吡嗪-2-基)-N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯。
将2-(吡嗪-2-基)-N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯(1.64g，4.56mmol)在30ml(1∶1∶1)(HOAc∶H2O∶THF)的混合物中室温搅拌2小时。蒸除溶剂，将残余物进行硅胶色谱并用7.5％MeOH(含2％NH4OH)的二氯甲烷溶液洗脱。由此得到682mg(77％)2-(吡嗪-2-基)甘氨酸乙酯。
类似地，可以按照该方法制得2-(嘧啶-5-基)甘氨酸乙酯、2-(嘧啶-4-基)甘氨酸乙酯和2-(哒嗪-3-基)甘氨酸乙酯。
                           实施例12 (R)-3-苯基-2-(5-苯基-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸68
Figure A0180663200731
步骤1： 4-烯丙氧基-联苯65
将4-苯基苯酚 64(25.5g，0.15mol)、烯丙基溴(20.0g，0.165mol)和K2CO3(41.5g，0.15mol)的75ml干燥DMF溶液室温搅拌过夜。将反应混合物用500ml乙醚稀释然后用水洗涤。将乙醚层用盐水洗涤，干燥然后浓缩得到浅棕色固体，将其用己烷重结晶得到24.9g 4-烯丙氧基-联苯 65。步骤2： 3-烯丙基-联苯-4-酚66
将4-烯丙氧基-联苯 65(5.03g，23.9mmol)的20ml二甲基苯胺溶液于170℃加热5小时。将混合物用250ml乙醚稀释并用1M HCl溶液洗涤。将乙醚相用盐水洗涤，干燥然后浓缩得到棕色固体。将粗产物用环己烷重结晶得到2.69g 3-烯丙基-联苯-4-酚 66。将母液浓缩然后色谱分离(7％乙酸乙酯/己烷)得到另外2.13g 2-烯丙基-4-苯基-苯酚 66。步骤3： (5-苯基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基)-甲醇67
将2-烯丙基-4-苯基-苯酚 66(1.05g，5.0mmol)的10ml CH2Cl2溶液用过乙酸溶液(32％的乙酸溶液，2.10ml)处理。将反应液室温搅拌过夜。将混合物用乙醚稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水相用乙醚萃取并将合并的乙醚萃取液用盐水洗涤，干燥然后浓缩得到0.78g乳白色固体状的(5-苯基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基)-甲醇 67。步骤4： (R)-3-苯基-2-(5-苯基-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙 酸68
将LiOH溶液(1M，0.85ml)加入到(5-苯基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基)-甲醇 67(183mg，0424mmol)的2ml THF溶液中。3小时后，将混合物在冰浴中冷却并用1M HCl酸化。将产物萃取到乙醚中。将萃取液用盐水洗涤，干燥然后浓缩得到(R)-3-苯基-2-(5-苯基-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲氧基-羰基氨基)-丙酸。将粗产物溶于1ml乙酸乙酯并用0.15ml二环己基胺处理。通过加入己烷使产物析出沉淀。用吸管除去溶剂，将结晶用冷的乙醚洗涤然后在真空烘箱中于60℃干燥过夜得到211mg(R)-3-苯基-2-(5-苯基-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸 68的二环己基胺盐，mp.176.3-182℃。
                             实施例13
       3-苯基-2-[4-(3-苯基-丙基)-苄氧基羰基氨基]-丙酸168
Figure A0180663200741
3-苯基-2-[4-(3-苯基-丙基)-苄氧基羰基氨基]-丙酸 168，mp.134.8-135.2℃，通过将4-(3-苯基-丙基)-苯甲酸(可从Aldrich购买到)按照实施例1中的描述还原成[4-(3-苯基-丙基)-苯基]-甲醇、与式5的(R)-2-异氰酸基-3-苯基-丙酸酯缩合然后水解制得。
                             实施例14
    2-{4-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-苄氧基羰基氨基}-3-苯基-丙酸169
按照J.Org.Chem.1996，61(11)，3849-3862中的方法，将4-甲酰基苯甲酸甲酯(0.821g，5.00mmol)在室温下溶于1，2-二氯乙烷(75ml)。加入N-甲基苯胺(0.542ml，5.00mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.484g，7.00mmol)。将混合物室温搅拌过夜。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液处理然后用乙醚萃取。将有机萃取液用无水硫酸钠干燥然后真空浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱纯化，用4∶1己烷/丙酮洗脱得到1.097g(85.9％)浅黄色油状的4-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯。按照实施例1中步骤2-4的描述将其还原成{4-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-苯基}-甲醇、与式5的(R)-2-异氰酸基-3-苯基-丙酸酯缩合然后水解得到约1.5g 2-{4-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-苄氧基羰基氨基}-3-苯基-丙酸 169，mp.69.6-70.1℃。
                         实施例15
       2-[4-(2-苯氧基-乙基)-苄氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸73 步骤1： 4-乙烯基苯甲酸甲酯70
将4-乙烯基苯甲酸 69(2.222g，15.00mmol)于室温下溶于5ml甲醇。滴加亚硫酰氯(1.094ml，15.00mmol)然后搅拌2小时。然后将混合物加热回流20分钟。冷却后，将混合物用二氯甲烷稀释。在氮气流下蒸除溶剂。将残余物通过快速硅胶色谱纯化，用95∶5二氯甲烷/甲醇洗脱得到2.370g(97.4％)黄色油状的4-乙烯基苯甲酸甲酯 70。步骤2： 4-(2-羟基乙基)苯甲酸甲酯71
将4-乙烯基苯甲酸甲酯 70(2.270g，14.00mmol)溶于50ml四氢呋喃然后冷却至0℃。加入9-BBN(0.5M的THF溶液)(28.00ml，14.00mmol)然后将混合物搅拌2小时。将溶液升温至室温并继续搅拌2小时。将反应液冷却至0℃然后用碱性过氧化氢终止反应。将混合物用乙醚萃取，将萃取液用无水硫酸钠干燥然后真空浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱纯化，用4∶1己烷/丙酮洗脱得到1.632g(64.7％)透明油状的4-(2-羟基乙基)苯甲酸甲酯 71。步骤3： 4-(2-苯氧基-乙基)-苯甲酸甲酯72
将4-(2-羟基乙基)苯甲酸甲酯 71(1.622g，9.00mmol)、三苯基膦(3.541g，13.50mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(2.13ml，13.50mmol)在室温下溶于50ml四氢呋喃然后搅拌30分钟。加入苯酚(0.847g，9.00mmol)并将混合物搅拌过夜。将混合物用水稀释并用乙醚萃取。将萃取液用无水硫酸钠干燥然后真空浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱纯化，用99∶1己烷/丙酮洗脱得到387mg(16.8％)透明油状的4-(2-苯氧基-乙基)-苯甲酸甲酯 72。步骤4： 2-[4-(2-苯氧基-乙基)-苄氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸73
按照例如实施例1中步骤2-4的描述，将4-(2-苯氧基-乙基)-苯甲酸(387mg)进一步用LiAlH4还原、与式5的(R)-2-异氰酸基-3-苯基-丙酸酯缩合然后水解得到约550mg 2-[4-(2-苯氧基-乙基)苄氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸 73，mp.150.2-152.4℃。
        实施例16
   用于口服的组合物
成分 ％wt./wt.
活性成分 20.0％
乳糖 79.5％
硬脂酸镁 0.5％
将各成分混合然后分装到胶囊中，每粒胶囊含有约100mg；一粒胶囊接近一个总的日剂量。
                  实施例17
            用于口服的组合物
成分 ％wt./wt.
活性成分 20.0％
硬脂酸镁 0.5％
交联羧甲基纤维素钠 2.0％
乳糖 76.5％
PVP(聚乙烯吡咯烷) 1.0％
将各成分混合然后用溶剂例如甲醇制粒。然后将配料干燥并用适宜的压片机制成片剂(含有约20mg活性化合物)。
         实施例18
     用于口服的组合物
成分 量
活性化合物 1.0g
富马酸 0.5g
氯化钠 2.0g
对羟基苯甲酸甲酯 0.15g
对羟基苯甲酸丙酯 0.05g
颗粒状的糖 25.5g
山梨醇(70％溶液) 12.85g
 Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g
矫味剂 0.035ml
着色剂 0.5mg
蒸馏水 适量至100ml
将各成分混合形成用于口服的悬浮液。
         实施例19
     胃肠外制剂(IV)
成分 ％wt./wt.
活性成分 0.25g
氯化钠 适量调至等渗
注射用水至 100ml
将活性成分溶于一部分注射用水。然后在搅拌下加入足够量的氯化钠将溶液调至等渗。用剩余的注射用水使溶液达到重量，用0.2微米的膜滤器过滤，然后在无菌条件下包装。
           实施例20
          栓剂制剂
成分 ％wt./wt.
活性成分  1.0％
聚乙二醇1000  74.5％
聚乙二醇4000  24.5％
将各成分在蒸汽浴上熔融并混合在一起，然后倒入容量为2.5g总重量的模具中。
       实施例21
      局部制剂
成分 克
活性化合物 0.2-2
司盘60  2
吐温60  2
矿物油 5
矿脂 10
对羟基苯甲酸甲酯 0.15
对羟基苯甲酸丙酯 0.05
 BHA(丁基化羟基茴香醚) 0.01
水 适量至100
将除水之外的所有成分混合并在搅拌下加热至约60℃。然后在剧烈搅拌下加入足够量的约60℃的水使各成分乳化，然后加入适量的水至约100g。
                         实施例22
                       鼻喷雾制剂
制备多种含有约0.025-0.5％活性化合物的含水悬浮液作为鼻喷雾制剂。这些制剂任选地含有非活性成分，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可以加入盐酸来调节pH值。可将鼻喷雾制剂通过每次操作时通常可以传送约50-100微升制剂的鼻喷雾计量泵来给药。一般的给药方案是每4-12小时喷雾2-4次。
                         实施例23
              体外人血小板IP受体放射性配体结合试验
体外人血小板IP受体结合试验用于测定潜在的药物对其预定靶点的结合亲和性的强度。
对于测试的每一药物，用迭代曲线拟合方法测定对结合产生50％抑制的浓度(IC50)和Hill斜率。如果放射性配体的Kd是已知的，则按照Cheng&Prusoff(1973)的方法测定各药物的抑制解离常数(Ki)。对于该受体，使用前述实验条件时的典型Kd为1E-8M。通常给出Ki的负对数(pKi)。实验设计
用可以获得的最纯水制备如下缓冲液。
溶解缓冲液：10mM Tris-HCl，1.0mM EDTA(二钠) pH7.5，4℃
试验缓冲液：20mM Tris-HCl，5.0mM MgCl2    pH7.4，25℃
洗涤缓冲液：20mM Tris-HCl，5.0mM MgCl2    pH7.4，4℃1. 膜制备
将250ml血小板富集的血浆转移到250ml离心管中，然后在20℃下以6000g旋转10分钟。然后将血小板重新悬浮在IP溶解缓冲液中并用polytron匀化(设置7，1×20秒，暴发式的)，使最终体积达到180ml，然后于4℃下以40000g离心15分钟。然后将血小板重新悬浮在IP试验缓冲液中，通过BCA法(Pierce)测定蛋白质密度，然后在2.0ml的小瓶中于-80℃下保存以用于随后的试验。
为了获得至少80％的特异性结合，在竞争性实验中使用50μg蛋白/试验试管。最终的放射性配体浓度为1-3E-8M。2. 竞争试验
将膜于室温下融化，然后在试验缓冲液中稀释至适宜的浓度。向试验试管中首先加入缓冲液、药物、放射性配体，最后加入膜。将试验试管于25℃保温60分钟。将试验试管用Packard Top Count 96孔细胞收集器过滤到用0.3％PEI预处理的玻璃纤维滤垫(GF/B)上。将试管用冰冷的20mMTris-HCl，5mM MgCl2，pH＝7.4冲洗3次(3×0.5ml/样品)。通过液体闪烁计数测定结合的放射性。
根据该方法对式I化合物进行测试，发现该化合物是IP受体拮抗剂。
                          实施例24
              角叉菜胶诱导的机械痛觉过敏试验
通过角叉菜胶诱导的机械痛觉过敏试验，通过测定对角叉菜胶诱导的大鼠爪痛觉过敏的抑制作用，使用L.O.Randall和J.J.Selitto，Archives ofInternntionnl Pharmacodynamics，1957，11，409-419和Vinegar等，Journalof Pharmacology and Experimental Therapeutics，1969，166，96-103所描述的方法的改良形式来测定本发明化合物的抗炎/镇痛活性。
将雄性Sprague-Dawley大鼠(130-150g)称重然后随机分到治疗组(n＝10)中。为了诱导机械痛觉过敏，将大鼠用氟烷轻度麻醉然后在左后爪的趾面上施用1％角叉菜胶或载体1(100μl)。在试验前1小时对大鼠施用载体(10ml/kg，口服或1ml/kg，静脉内)或本发明的化合物(1、3、10、30和100mg/kg，口服)或(0.3、1.0、3.0和10mg/kg，静脉内)。用Analgesy计(UGO BASILE，Biological Research Apparatus，Comerio，意大利)测定机械痛觉过敏。将用载体或角叉菜胶处理过的后爪置于仪器的圆顶上，趾面朝下。然后向爪的背侧面施加不断增加的力。将大鼠撤回爪子、挣扎或发出叫声时的力看作是终点。
用单向方差分析对爪撤回力(RESP)在各治疗组之间进行比较。用Fisher′s LSD策略和Dunn′s法进行药物治疗组与载体组的成对比较。计算各动物的机械痛觉过敏的抑制百分比，用如下S型模型评估平均ID50值：
％抑制＝100/(1+exp((ID50-剂量)/N))
其中ID50是抑制最大响应(即，该模型中的100％)的一半所需要的化合物的剂量，N是曲率参数。
本发明的化合物在该试验中具有活性。
                            实施例25
             完全弗氏佐剂诱导的机械痛觉过敏试验
还可以用佐剂诱导的大鼠关节炎疼痛模型来测定本发明化合物的抗炎/镇痛活性，其中用J.Hylden等，Pain 1989，37，229-243所描述的方法的改良形式，通过动物对于对发炎爪子的挤压的反应对疼痛进行评估。所述的改变包括评估的是痛觉过敏而不是脊髓神经元活性的改变。
简单地讲，将大鼠称重然后随机分到治疗组中。为了诱导机械痛觉过敏，将大鼠用氟烷轻度麻醉然后在左后爪的趾面内施用100μl完全弗氏佐剂或盐水。24小时后，向大鼠口服给药水(载体)或本发明的化合物，1小时后进行试验。用Analgesy计(UGO BASILE，Biological ResearchApparatus，Comerio，意大利)测定机械痛觉过敏。将用盐水或角叉菜胶处理过的后爪置于仪器的圆顶上，趾面朝下。然后向爪的背侧面施加不断增加的力。将大鼠撤回爪子、挣扎或发出叫声时的力看作是终点。用单向方差分析对爪撤回力在各治疗组之间进行比较。用如下公式对各动物计算抑制百分比：
               100×((c/d-c/v)÷(s/v-c/v))其中c/d是在施用药物的动物中用角叉菜胶处理的爪子的爪撤回力；c/v是在施用载体的动物中用角叉菜胶处理的爪子的爪撤回力；s/v是在施用载体的动物中用盐水处理的爪子的爪撤回力。用斯氏t检验测定显著性。本发明的化合物在该试验中具有活性。
                          实施例26
       对通过等容膀胱膨胀诱导的大鼠膀胱收缩的抑制作用
采用C.A.Maggi等，J.Pharm and Exper.Therapeutics，1984，230，500-513所描述的方法的改良形式来测定对膀胱收缩的抑制作用。
简单地讲，将雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250g)称重然后随机分到治疗组中。通过尿道向膀胱内插入导管以诱导膀胱收缩，然后输入温热的盐水(5ml)。在约30％的动物中产生了有节奏的收缩。将本发明的化合物(0.1、0.3或1mg/kg)在开始规律性节奏收缩时通过静脉内给药。然后测定对节奏性收缩的影响。
本发明的化合物在该试验中具有活性。
                        实施例27
             对体积诱导的大鼠收缩的抑制作用
采用S.S.Hegde等，Proceedings of the 26th Annual Meeting of theInternationnl Continence Society(8月27-30日)1996，摘要126所描述的方法的改良形式来测定对膀胱收缩的抑制作用。
将雌性Sprague-Dawley大鼠用尿烷麻醉然后装配用于静脉内给药以及在某些情况下用于测定动脉压、心率和膀胱内压力的仪器。在另一组动物中测定试验化合物对体积诱导的膀胱收缩的影响。通过将膀胱内充满盐水来诱导体积诱导的反射性膀胱收缩。将试验化合物以累积的方式以10分钟为间隔进行静脉内给药。在研究结束时给药阿托品(0.3mg/kg，静脉内)作为阳性对照。
本发明的化合物在该试验中具有活性。
                            实施例28
              在大鼠中逆转由内毒素引起的低血压
脓毒性休克，有时称为内毒素性休克，是由于在血流中存在感染性物质、特别是细菌性内毒素所引起的，其特征是低血压和器官功能障碍。许多脓毒性休克的症状、特别是低血压，可以通过施用细菌性内毒素在大鼠中引发。因此，化合物抑制由内毒素引起的低血压的能力可以预示该化合物在治疗脓毒性或内毒素性休克中的用途。
本发明化合物在治疗脓毒性或内毒素性休克中的活性通过用M.Giral等，British Journal of Pharmacology，1969，118，1223-1231所描述的方法的改良形式测定在大鼠中逆转由内毒素引起的低血压来确定。
简单地讲，将成年大鼠(＞200g)用吸入麻醉剂麻醉然后对股动脉和股静脉进行插管，分别用于插入血压传感器和给药管。在仍处于麻醉剂的影响下时，将其置于Mayo限制器内。在从麻醉中恢复过来并且在心率和血压稳定后(通常需要约30分钟)，静脉内给药内毒素(50mg/kg大肠杆菌(E.Coli)和25mg/kg沙门氏菌(Salmonella))。监测血压和心率的变化。1小时后，静脉内给药本发明的化合物或载体，然后对心血管参数继续监测3小时。将反应用恢复到起始舒张血压的百分比表示。用斯氏t检验测定显著性。
本发明的化合物在该试验中具有活性。
                         实施例29
    碳酰前列环素(Carbaprostacyclin)诱导的扭动试验
用碳酰前列环素诱导的扭动试验来研究这些化合物的镇痛特性。将大鼠(100-130g)称重然后随机分成治疗组(n＝8)中。以研究主管确定的剂量和给药体积向各动物给药载体、参考物质或试验物质。在给药后的适宜时间(试验化合物作用的峰值时间)，给药碳酰前列环素(30μg/kg，2ml/kg，腹膜内)。在给药碳酰前列环素后，将大鼠置于单个的有机玻璃笼子内。从给药碳酰前列环素5分钟后开始，对扭动计数15分钟的时间。扭动包括背侧屈或同时伴有伸展的腹部肌肉系统的强烈收缩。
组比较：用单向方差分析对治疗组和阴性对照(载体+诱导剂)进行比较。用Fisher′s LSD试验进行阴性对照和各治疗组之间的成对比较，如果总的差异没有显著性，进行Bonferroni′s调整。在分析中采用分等级的数据。将阳性对照组与阴性对照组用Wilcoxon秩和检验进行比较以分析验证。
ID50的估算：以公式100*(1-(扭动的次数/赋形剂组的平均扭动))来计算各动物的％抑制。用如下S型模型来估算ID50：％抑制＝100/(1+(ID50/剂量)N)，其中ID50是在剂量响应曲线中达到最大响应的一半(50％)时化合物的剂量，N是曲率参数。在该模型中，将最大响应假定为100％。
虽然参照具体的实施方案对本发明进行了描述，但本领域技术人员应当理解，可以进行各种改变和等同物的替换而不超出本发明的实质和范围。此外，可以进行多种改变以使特定的情况、材料、组合物、方法、工艺步骤与本发明的实质和范围相适应。所有这些改变均包括在所附权利要求所定义的范围内。

Claims (32)

1.具有如下通式的化合物其中R1、R2和R3在每次出现时彼此独立地选自未取代的芳基或未取代的杂芳基或被一个或多个选自下列的取代基取代的芳基或杂芳基：低级烷基、卤素、卤代烷基、三氟甲基、羟基、羟基烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、与芳基环的两个相邻碳原子形成环的低级亚烷基二氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-(低级烷基)氨基、低级烷基-氨基羰基、芳基-氨基羰基、低级烷基-羰基氨基、芳基-羰基氨基、低级烷基-磺酰基氨基、芳基-磺酰基氨基、低级烷硫基、低级烷基-磺酰基、芳基-磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基或芳基-氨基磺酰基；R4是-COOH或四唑基；A在每次出现时彼此独立地是单键、-O(CH2)p-、-S(CH2)p-、-NR′(CH2)p-、-(CH2)pO-、-O(CH2)pO-、-(CH2)pO(CH2)p-、-(CH2)nCO(CH2)n-、-CON-、-(CH2)p-、-HC＝CH-或-C≡C-；R′是氢或低级烷基；B在每次出现时彼此独立地是-(CH2)q-、-CH2O-、-CH2OCH2-或-CH2N-；m、p和q在每次出现时彼此独立地是1、2或3；n和r在每次出现时彼此独立地是0、1、2或3；或其单个的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或可药用盐或溶剂化物。
2.权利要求1所述的化合物，其中R4是-COOH。
3.权利要求2所述的化合物，其中R1和R2是未取代的或取代的芳基。
4.权利要求的3所述的化合物，其中R1是未取代的苯基或被一个或多个选自低级烷基、卤素、羟基、烷氧基或氰基的取代基取代的苯基，R2是未取代的亚苯基或被一个或多个选自低级烷基、卤素、羟基、烷氧基或氰基的取代基取代的亚苯基。
5.权利要求4所述的化合物，其中A是单键或-(CH2)p-。
6.权利要求5所述的化合物，其中化合物选自2-(联苯-4-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；2-(联苯-4-基甲氧基羰基氨基)-3-(3-吲哚基)-丙酸；或3-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-(联苯-4-基甲氧基羰基氨基)-丙酸。
7.权利要求4所述的化合物，其中A是-(CH2)pO-、-O(CH2)p-或-(CH2)pO(CH2)p-。
8.权利要求7所述的化合物，其中化合物选自(R)-2-(4-苯氧基甲基-苄氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；(R)-2-(4-苯乙氧基-苄氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；2-[4-(2-氟-苯氧基甲基)-苄氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；2-(3-氟-4-苯氧基甲基-苄氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；2-[4-(3-氟-苯氧基甲基)-苄氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；3-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-(4-苯氧基甲基-苄氧基羰基氨基)丙酸；或2-(4-苄氧基苄基羰基氨基)-3-苯基-丙酸。
9.权利要求2所述的化合物，其中R1是未取代的或取代的杂芳基，R2是未取代的或取代的芳基。
10.权利要求9所述的化合物，其中R2是未取代的亚苯基或被一个或多个选自低级烷基、卤素、羟基、烷氧基或氰基的取代基取代的亚苯基。
11.权利要求10所述的化合物，其中A是单键或-(CH2)p-。
12.权利要求11所述的化合物，该化合物是(R)-2-(4-吲哚-1-基甲基-苄氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸。
13.权利要求10所述的化合物，其中A是-(CH2)pO-或-O(CH2)p-。
14.权利要求13所述的化合物，其中化合物选自2-[4-(1H-吲哚-4-基氧基甲基)-苄氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；2-[4-(1H-吲哚-4-基甲氧基)-苄氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；2-[4-(1H-吲哚-5-基甲氧基)-苄氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；或2-[4-(1H-吲哚-4-基氧基甲基)-苄氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸。
15.权利要求2所述的化合物，其中R1和R2是未取代的或取代的杂芳基。
16.权利要求15所述的化合物，其中R2在每次出现时彼此独立地选自吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、异喹啉基或喹啉基，这些基团均是未取代的或取代的。
17.权利要求16所述的化合物，其中A是单键。
18.权利要求17所述的化合物，其中的化合物选自(R)-2-(5-噻吩-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(1H-吲哚-4-基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-3-(4-氟-苯基)-2-(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸；(R)-2-[5-(1H-吲哚-5-基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；或(R)-2-[2-(1H-吲哚-4-基)-苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸。
19.权利要求2所述的化合物，其中R1是未取代的或取代的芳基，R2是未取代的或取代的杂芳基。
20.权利要求19所述的化合物，其中R1是未取代的苯基或被一个或多个选自低级烷基、卤素、羟基、烷氧基或氰基的取代基取代的苯基，R2在每次出现时彼此独立地选自吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、异喹啉基或喹啉基，这些基团均是未取代的或取代的。
21.权利要求20所述的化合物，其中A是单键或-(CH2)p-。
22.权利要求21所述的化合物，其中化合物选自(S)-2-苯基-2-(5-苯基-1H-吲哚-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸；(R)-3-苯基-2-(5-苯基-苯并噁唑-2-基甲氧基羰基氨基)丙酸；(R)-3-苯基-2-(2-苯基-苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)-丙酸；(R)-3-苯基-2-(5-苯基-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸；(R)-2-[2-(4-氟-苯基)-苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[2-(3-氰基-苯基)-苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟-苯基)丙酸；(R)-3-苯基-2-(2-苯基-喹啉-6-基甲氧基羰基氨基)-丙酸；或(R)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸。
23.权利要求21所述的化合物，其中R2是苯并呋喃基。
24.权利要求23所述的化合物，其中化合物选自(R)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；(R)-2-(2-苯基-苯并呋喃-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸；(R)-2-(5-苯基-苯并呋喃-3-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；3-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基-氨基)-丙酸；(R)-2-[5-(4-氯-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(3-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-3-(4-氟-苯基)-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基-氨基]-丙酸；(R)-3-(4-氟-苯基)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸；(R)-2-[5-(4-甲基-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-(2-苄基-苯并呋喃-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；(R)-2-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(3-氰基-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(3-氰基-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟-苯基)丙酸；(R)-2-[5-(3，5-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(2-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(2，3-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-3-(4-氟-苯基)-2-[5-(2-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-丙酸；(R)-2-[5-(2-氯-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟苯基)-丙酸；(R)-2-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-(4-氟苯基)-丙酸；(R)-3-(4-氯-苯基)-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基-氨基]-丙酸；(R)-2-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；(R)-3-(4-溴-苯基)-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-丙酸；(R)-3-(4-氯-苯基)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸；(R)-3-(3-氟-苯基)-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-丙酸；(R)-3-(3-氟-苯基)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸；(R)-2-[5-(2，5-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(3，4-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(2，5-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟苯基)-丙酸；(R)-2-[5-(3，4-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟苯基)-丙酸；(R)-2-[5-(3，5-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟苯基)-丙酸；2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-吡啶-4-基-丙酸；或2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-吡啶-3-基-丙酸。
25.含有治疗有效量的一种或多种权利要求1-24中任意一项所述的化合物和一种或多种可药用载体的药物组合物。
26.权利要求25所述的药物组合物，其中化合物适于向患有可以通过用IP受体调节剂治疗而减轻的疾病状态的个体给药。
27.权利要求25所述的药物组合物，其中化合物适于向患有可以通过用IP受体拮抗剂治疗而减轻的疾病状态的个体给药。
28.一种制备权利要求1所述的化合物的方法，该方法包括a)将通式II的化合物
Figure A0180663200061
与通式III的化合物反应得到通式I的化合物
Figure A0180663200063
其中R5是C1-4-烷基，R1、R2、R3、R4、A、B、m、n和r如权利要求1中所定义；或b)将通式IV的化合物
Figure A0180663200071
与通式V的化合物反应
Figure A0180663200072
得到通式I的化合物其中R5是C1-4-烷基，R1、R2、R3、R4、A、B、m、n和r如权利要求1中所定义；或c)将通式VI的化合物与通式V的化合物反应得到通式I的化合物其中R5是C1-4-烷基，R1、R2、R3、R4、A、B、m、n和r如权利要求1中所定义。
29.通过权利要求28所述的方法或等同方法制备的权利要求1-24中任意一项所述的化合物。
30.权利要求1-24中任意一项所述的一种或多种化合物用于治疗或预防疾病状态的用途。
31.权利要求1-24中任意一项所述的一种或多种化合物在生产用于治疗或预防可以通过用IP受体拮抗剂治疗而减轻的疾病状态的药物中的用途。
32.以上所述的本发明。
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