NO328526B1 - Karboksylsyrederivater som IP-antagonister - Google Patents

Karboksylsyrederivater som IP-antagonister Download PDF

Info

Publication number
NO328526B1
NO328526B1 NO20024387A NO20024387A NO328526B1 NO 328526 B1 NO328526 B1 NO 328526B1 NO 20024387 A NO20024387 A NO 20024387A NO 20024387 A NO20024387 A NO 20024387A NO 328526 B1 NO328526 B1 NO 328526B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
propionic acid
benzofuran
ylmethoxycarbonylamino
fluoro
Prior art date
Application number
NO20024387A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20024387D0 (no
NO20024387L (no
Inventor
Richard Leo Cournoyer
Paul Francis Keitz
Dennis Mitsugu Yasuda
Alexander Victor Muehldorf
Jr Lee Edwin Lowrie
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO20024387D0 publication Critical patent/NO20024387D0/no
Publication of NO20024387L publication Critical patent/NO20024387L/no
Publication of NO328526B1 publication Critical patent/NO328526B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med den generelle formel
hvor
hvor
R 1 og R 3 er usubstituert fenyl eller fenyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-C6-alkyl, halogen, hydroksyl, Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkylen-dioksy som danner en ring med 2 nabostående karbonatomer i fenylringen, aryl-sulfonylamino eller cyano;
R er usubstituert eller substituert benzofuranyl;
R4 er -COOH;
A er en enkeltbinding eller -(CH2)P-;
m er 1;
p er 1,2 eller 3;
n og r er 0; og
B er-(CH2)-;
eller en individuell isomer, en racemisk eller ikke-racemisk blanding av isomerer eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Det har overraskende blitt funnet at forbindelsene med formel I er spesielt anvendelige som prostaglandin IP (I2 eller PGI2) antagonister. Prostaglandiner eller prostanoider (PC er) er en gruppe bioaktive forbindelser avledet fra membranfosfolipider og blir dannet fra 20-karboners essensielle fettsyrer inneholdende tre, fire eller fem dobbeltbindinger og en cyklopentanring. De faller i mange hovedklasser betegnet med bokstavene D, E, F, G, H eller I og de er skiller seg ut ved substituenter på cyklopentan-ringen. Hovedklassene er videre underdelt med indekser 1,2 eller 3, som svarer til deres fettsyreforløpere. Således har PGI2 en dobbelt ringstruktur og indeksen 2 indikerer at den er beslektet med arakidonsyre.
PGI2 (også kjent som prostacyclin) virker på blodplater og blodkar ved å hemme aggregering og å forårsake vasodilatasjon og er antatt å være viktig for vaskulær homeostase. Det har vært foreslått at PGI2 kan bidra til de antitrombogene egenskaper hos den intakte vaskulære vegg. PGI2 er også tenkt å være en fysiologisk modulator for vaskulære tonus som motvirker virkningene til vasokonstriktorer. Betydningen av disse vaskulære virkninger blir fremhevet ved deltagelsen av PGI2 i hypotensjon forbundet med septisk sjokk. Selv om prostaglandiner ikke synes å ha direkte effekter på vaskulær permeabilitet, øker PGI2 markert ødemdannelse og leukocyttinfiltrering ved å fremme blodstrømmen i den betente region. Derfor kan IP-reseptorantagonister forhindre tilstander forbundet med for sterk blødning så som, men ikke begrenset til, hemophili og blodstyrtning, og kan lindre hypotensjon i forbindelse med septisk sjokk og kan redusere ødemdannelse.
Mange in vivo analgesi-undersøkelser på gnagere tyder på at PGI2 spiller en vesentlig rolle i induksjon av hyperalgesi. Likeledes gir in vitro undersøkelser vesentlige tegn som tyder på at "PGI2-preferring" (IP) reseptorer virker som viktige modulatorer for sensorisk neuronfunksjon (K. Bley et al, Trends in Pharmacological Sciences 1998, 19(4), 141-147.). Siden IP-reseptorer i sensoriske neuroner blir koblet til aktivering av både adenylyl-cyclase og fosfolipase C og således cAMP-avhengig proteinkinase og proteinkinase C, kan disse reseptorer utøve kraftige virkninger på ionekanalaktivitet og således neurotrans-mitterfrigjøring. Bevis for en prominent rolle for IP-reseptorer ved inflammatorisk smerte er funnet ved nyere undersøkelser i transgene mus som mangler IP-reseptoren (T. Murata et al, Nature 1997, 388, 678-682).
I tillegg til å være mediatorer for hyperalgesi er prostaglandiner kjent for å dannes lokalt i blæren som respons på physiologiske stimuli så som strekk av detrusor-glattmuskel, skader på vesikkelslimhinne og nervestimulering (K. Anderson, Pharmacological Reviews 1993,45(3), 253-308). PGI2 er det viktigste prostaglandin frigjort fra menneskers blærer. Det er noe som tyder på at prostaglandiner kan være bindeleddet mellom detrusormuskelstrekk fremkalt av blærefylling, og aktivering av C-fiber-afferenter ved blæreoppsvulming. Det har blitt foreslått at prostaglandiner kan medvirke i patofysiologien til blærelidelser. Derfor blir antagonister av prostaglandin IP-reseptorer forventet å være anvendelige ved behandling av slike tilstander.
Antagonister av IP-reseptorer er også forventet å finne anvendelse ved respiratoriske allergier hvor PGI2 produksjon er til stede som respons på et allergen eller i respiratoriske tilstander så som astma.
Ytterligere informasjon vedrørende til prostaglandiner og deres reseptorer er beskrevet i Goodman & Gillman' s, The Pharmacological Basis of Therapeutic Agents, niende utgave, McGraw-Hill, New York, 1996, Kapitel 26, sidene 601-616.
Således er antagonister som selektivt kan behandle ovennevnte tilstander ved å virke på IP-reseptoren ønskelig.
I den følgende patentlitteratur er forbindelser beslektet med forbindelser med den generelle formel I eksemplifisert. US 5,250,517 tilhørende F. Hoffmann-La Roche AG beskriver visse N-hydroksyalkylaminosyreamid-derivater som inhibitorer av renin for behandling av hypertensjon. US 5,610,176 og US 5,981,755 tilhørende Warner-Lambert refererer til visse indolderivater anvendelige som tachykinin-reseptorantagonister. Visse 2-(arylfenyl)amino-imidazolinderivater er beskrevet som IP-antagonister i EP publisert søknad EP 902018 tilhørende F. Hoffmann-La Roche AG. PCT publisert søknad WO 97/19911 tilhørende Thomae beskriver visse aminosyrederivater som neuro-peptid Y-antagonister. Japanske patentsøknader JP 06184086 og JP 06072985 beskriver visse tetrazolylbifenylmetylureaderivater som angiotensin II-antagonister. Tysk patentsøknad DE 1934783 tilhørende Farbenfabrik Bayer AG og Fransk patentsøknad FR 1554051 tilhørende Ciba Ltd refererer til anvendelse av bifenylisopropoksykarbonyl-derivater som aminobeskyttelsesreagenser i syntesen av peptider.
Rollen til IP-prostanoidreseptorer ved inflammatorisk smerte er beskrevet i Bley et al. , Trends in Pharmacological Sciences 1998, 19 (4), 141-147. Smith et al, British Journal of Pharmacology 1998, 124(3), 513-523 refererer til karakterisering av prostanoid reseptor-frembrakte responser i rotters sensoriske neuroner. Endret smertefølelse og inflammatorisk respons hos mus som mangler prostacyclin-reseptorer er beskrevet i Murata. et al, Nature 1997, 388 (6643), 678-682. Farmakologien til nedre urinveis-glattmuskler og erektilt penisvev er behandlet i Anderson et al, Pharmacological Reviews 1993, 45(3), 253-308. Coleman et al, Pharmacological Reviews 1994, 46(2), 205-229 refererer til egenskaper, fordeling og struktur av prostanoidreseptorer og deres undertyper.
Gjenstander for foreliggende oppfinnelse er forbindelser omfattende den generelle formel
hvor
R<1> og R<3> er usubstituert fenyl eller fenyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-C6-alkyl, halogen, hydroksyl, Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkylen-dioksy som danner en ring med 2 nabostående karbonatomer i fenylringen, aryl-sulfonylamino eller cyano;
R2 er usubstituert eller substituert benzofuranyl;
R4 er -COOH;
A er en enkeltbinding eller -(CH2)P-;
m er 1;
p er 1, 2 eller 3;
n og r er 0; og
B er-(CH2)-;
eller en individuell isomer, en racemisk eller ikke-racemisk blanding av isomerer eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
De følgende er eksempler på slike forbindelser: (R)-2-(5-fenyl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-3-fenyl-propionsyre (R)-3-(4-fluor-fenyl)-2-[5-(4-fluorfenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-propionsyre
(R)-3-(4-fluor-fenyl)-2-(5-fenylbenzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-propionsyre (R)-2-[5-(4-metoksy-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre (R)-2-[5-(4-fluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre (R)-3-fenyl-2-(2-fenyl-benzofuran-5-ylmetoksykarbonylamino)-propionsyre 2-(5-fenyl-benzofuran-3-ylmetoksykarbonylamino)-3-fenyl-propionsyre
3-(3-benzensulfonylamino-fenyl)-2-(5-fenyl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-propionsyre
(R)-2-[5-(4-klor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre (R)-2-[5-(3-fluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre (R)-2-[5-(3-cyano-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre (R)-2-[5-(4-metyl-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre (R)-2-(2-benzyl-benzofuran-5-ylmetoksykarbonylamino)-3-fenyl-propionsyre (R)-3-fenyl-2-(5-fenyl-2,3-dmydro-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-propionsyre (R)-2-[5-(3-cyano-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-(4-fluor-fenyl)-propionsyre
(R)-2-(5-benzyl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-3-fenyl-propionsyre,
(R)-2-[5-(3,5-difluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre (R)-2-[5-(2-fluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre (S)-3-(4-lfuor-fenyl)-2-[5-(4-lfuor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-propionsyre
(R)-2-(5-benzyl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-3-(4-fluor-fenyl)-propionsyre (R)-2-[5-(2,3-difluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre (R)-3-(4-fluor-fenyl)-2-[5-(2-fluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-propionsyre
(R)-2-[5-(2-klor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-(4-fluor-fenyl)-propionsyre
(R)-2-[5-(4-re^butyl-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-(4-fluor-fenyl)-propionsyre
(R)-3-(4-klor-fenyl)-2-[5-(4-lfuor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-propionsyre
(R)-3-(4-brom-fenyl)-2-[5-(4-fluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-propionsyre
(R)-3-(4-fluor-fenyl)-2-[2-(4-lfuor-fenyl)-benzofuran-5-ylmetoksykarbonylamino]-propionsyre
(R)-3-(4-klor-fenyl)-2-(5-fenyl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-propionsyre,
(R)-3-(4-brom-fenyl)-2-(5-fenyl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-propionsyre,
(R)-3-(3-fluor-fenyl)-2-[5-(4-lfuor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-propionsyre
(R)-3-(3-lfuor-fenyl)-2-(5-fenyl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-propionsyre (R)-2-[5-(2)5-difluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre (R)-2-[5-(3,4-difluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre (R)-2-[5-(2,5-difluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-(4-fluor-fenyl)-propionsyre
(R)-2-[5-(3,4-difluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-(4-fluor-fenyl)-propionsyre
(R)-2-[5-(3,5-difluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-(4-fluor-fenyl)-propionsyre eller
2-[5-(3,5-diklor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-(4-fluor-fenyl)-propionsyre.
Et annet aspekt ved oppfinnelsen angår farmasøytiske preparater egnet for administrering til et individ omfattende som en bestanddel en terapeutisk effektiv mengde av minst én forbindelse med formel I eller individuelle isomerer, racemiske eller ikke-racemiske blandinger av isomerer eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav, i blanding med minst én farmasøytisk akseptabel bærer; mer foretrukket er den minst éne forbindelse egnet for administrering til et individ med en sykdomstilstand som blir hjulpet ved behandling med en IP-reseptormodulator, og enda mer foretrukket er den minst éne forbindelse egnet for administrering til et individ som har en sykdomstilstand som blir hjulpet ved behandling med en IP-reseptorantagonist.
Et ytterligere aspekt angår anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én forbindelse med den generelle formel I eller individuelle isomerer, racemiske eller ikke-racemiske blandinger av isomerer eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav for behandling eller forebygging av en sykdomstilstand.
Oppfinnelsen angår videre anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av minst én forbindelse med den generelle formel I eller individuelle isomerer, racemiske eller ikke-racemiske blandinger av isomerer eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav til fremstilling av medikamenter for behandling eller forebygging av en sykdomstilstand som blir hjulpet ved behandling med en EP-reseptorantagonist.
I en foretrukket utførelsesform har denne sykdomstilstand tilknytning til urinrøret, respiratoriske tilstander, ødemdannelse eller hypotensive vaskulære sykdommer som kan hjelpes ved behandling med en IP-reseptorantagonist.
I en foretrukket utførelsesform er sykdomstilstanden forbundet med det nedre urinrør; mer foretrukket omfatter sykdomstilstanden blærelidelser forbundet med blære-utløpsobstruksjon og urininkontinenstilstander så som blæreutløpsobstruksjon, urininkontinens, redusert blærekapasitet, frekvens av sykelig trang til vannlating, hastverksinkontinens, stressinkontinens, blærehyperreaktivitet, godartet prostatisk hypertrofi (BPH), prostatitis, detrusor hyperreflexia, urineringsfrekvens, nokturia, urineringshastverk, overaktiv blære, pelvisk hypersensitivitet, urethrit, pelvisk smertesyndrom, prostatodynia, cystit eller idiophatisk blærehypersensitivitet.
I en annen foretrukket utførelsesform er sykdomstilstanden smerte, mer foretrukket omfatter sykdomstilstanden inflammatorisk smerte, nevropatisk smerte, kreftsmerte, akutt smerte, kronisk smerte, kirurgisk smerte, dental smerte, premenstruell smerte, vedvarende smerte, smerte på grunn av brannsår, migrene eller clusterhodepiner, nevralgier, posttraumatiske skader, smerte forbundet med funksjonelle tarmlidelser så som irritert-tarmsyndrom, hyperalgesi eller komplekse regionale syndromer.
I en annen foretrukket utførelsesform er sykdomstilstanden inflammasjon; mer foretrukket omfatter sykdomstilstanden inflammasjon fra bakterielle, sopp- eller virale infeksjoner, revmatoid artritt, osteoartritt, kirurgi, blæreinfeksjon eller idiopatisk blæreinflammasjon, pelvisk hypersensitivitet, urethritt, prostatitt, prostatodynia eller konjunktivitt.
Ved en annen utførelsesform omfatter sykdomstilstanden respiratoriske tilstander fra allergier eller astma.
Ved en annen utførelsesform omfatter sykdomstilstanden ødemdannelse.
Ved en annen utførelsesform omfatter sykdomstilstanden tilstander forbundet med hypotensive vaskulære sykdommer, fortrinnsvis omfatter sykdomstilstanden tilbakegang av hypotensjon forbundet med septisk sjokk.
Et annet aspekt ved oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I eller individuelle isomerer, racemiske eller ikke-racemiske blandinger av isomerer eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav som omfatter
a) omsetning av en forbindelse som har en generelle formel
med en forbindelse med den generelle formel hvilket gir en forbindelse med den generelle formel
hvor R<5> er C|.4-alkyl og R<1>, R2, R<3>, R<4>, A, B, m, n og r er som definert her; eller
b) omsetning av en forbindelse som har en generelle formel
med en forbindelse med den generelle formel hvilket gir en forbindelse med den generelle formel
hvor R<5> er C1.4 alkyl og R<1>, R2, R<3>, R<4>, A, B, m, n og r er som definert her; eller
c) omsetning av en forbindelse som har en generelle formel
med en forbindelse med den generelle formel hvilket gir en forbindelse med den generelle formel
hvor R<5> er C1.4 alkyl og R1, R<2>, R3, R<4>, A, B, m, n og r er som definert her.
Hvis ikke annet er angitt i kravene har de følgende betegnelser anvendt 1 beskrivelsen definisjonene gitt nedenfor. Det må påpekes at som anvendt i beskrivelsen og de medfølgende krav omfatter entallsformene "et" "en" og "-en" eller "-et" flere henvisninger hvis ikke sammenhengen klart tilsier noe annet.
"Alkyl" betyr den monovalente lineære eller forgrenete mettete hydrokarbonrest bestående utelukkende av karbon- og hydrogenatomer, som har fra ett til og med tolv karbonatomer hvis ikke annet er angitt. Eksempler på alkylrester omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, isobutyl, sek- buty\, tert- buty\, pentyl, n-heksyl, oktyl, dodecyl og lignende.
"Lavere-alkyl" betyr den monovalente lineære eller forgrenete mettete hydrokarbonrest bestående utelukkende av karbon- og hydrogenatomer som har fra ett til og med seks karbonatomer hvis ikke annet er angitt. Eksempler på lavere-alkylrester omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, sek- butyl, terf-butyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl og lignende.
"Alkylen" betyr den divalente lineære eller forgrenete mettete hydrokarbonrest bestående utelukkende av karbon- og hydrogenatomer som har fra ett til og med seks karbonatomer hvis ikke annet er angitt. Eksempler på alkylenrester omfatter metylen, etylen, propylen, 2-metyl-propylen, butylen, 2-etylbutylen og lignende.
"Alkoksy" betyr resten -O-R, hvor R er en lavere-alkylrest som definert her. Eksempler på alkoksyrester omfatter metoksy, etoksy, isopropoksy og lignende.
"Alkoksykarbonyl" betyr resten R-O-C(O)-, hvor R er en lavere-alkylrest som definert her. Eksempler på alkoksykarbonylrester omfatter metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, sefc-butoksykarbonyl og lignende.
"Aryl" betyr den monovalente eller divalente aromatiske hydrokarbonrest bestående av én individuell ring eller én eller flere kondenserte ringer hvor minst én ring er aromatisk av natur, som eventuelt kan være substituert med én eller flere, fortrinnsvis én eller to substituenter uavhengig valgt fra lavere-alkyl, halogen, halogenalkyl, trifluormetyl, hydroksyl, hydroksyalkyl, lavere-alkoksy, lavere-alkoksykarbonyl, cyano, nitro, amino, mono- eller di-(lavere-alkyl)amino, lavere-alkyl-aminokarbonyl, aryl-aminokarbonyl, lavere-alkyl-karbonyl amino, aryl-karbonylamino, lavere-alkyl-sulfonylamino, aryl-sulfonylamino, lavere-alkyl-tio, lavere-alkyl-sulfonyl, aryl-sulfonyl, lavere-alkyl-aminosulfonyl og/eller aryl-amino-sulfonyl hvis ikke annet er angitt. Alternativt kan to atomer i nabostilling i arylringen være substituert med en alkylendioksygruppe som en metylendioksy eller etylendioksygruppe. Eksempler på monovalente arylrester omfatter
fenyl, naftyl, bifenyl, 1,3,-benzodioksolyl, 3-benzensulfonylamino- fenyl,1-fenyl-metanoyl-amino-fenyl; acetylaminofenyl, 3-nitrofenyl, tert- butyl fenyl, indanyl, 4-fluor-fenyl, antrakinolyl og lignende. Eksempler på bivalente arylrester omfatter fenylen, naftylen og lignende.
"Heteroaryl" betyr den mono- eller bivalente aromatiske karbocykliske rest som har én eller flere ringer som omfatter ett, to eller tre heteroatomer i ringen (valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel) som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra fortrinnsvis én eller to substituenter uavhengig valgt fra lavere-alkyl, halogen, halogenalkyl, trifluormetyl, hydroksyl, hydroksyalkyl, lavere-alkoksy, lavere-alkoksykarbonyl, cyano, nitro, amino, mono- eller di-(lavere-alkyl)amino, lavere-alkyl-aminokarbonyl, aryl-aminokarbonyl, lavere-alkyl-karbonylamino, aryl-karbonylamino, lavere-alkyl-sulfonylamino, aryl-sulfonylamino, lavere-alkyl-tio, lavere-alkyl-sulfonyl, aryl-sulfonyl, lavere-alkyl-aminosulfonyl eller aryl-aminosulfonyl hvis ikke annet er angitt. Eksempler på heteroarylrester omfatter imidazolyl, oksazolyl, tiazolyl, pyrazinyl, pyndizanyl, tiofenyl, furanyl, pyrimidinyl, pyridinyl, kinolin-2,6-diyl, kinolinyl, isokinolinyl, 1,3-benzodioksol, benzofuranyl, benzofuran-2,5-diyl, benzofuran-3,5-diyl, 2,3-dihydrobenzofuran-2,5-diyl, benzotiofen-2,5-diyl, benzotiopyranyl, benzimidazol-2,5-diyl, benzoksazolyl-2,5-diyl, benzotiazolyl, benzopyranyl, indazolyl, indol-5-yl, indol-4-yl, indol-l-yl, indol-2,5-diyl, N-alkyl-indolyl, isoindolyl, kinolinyl, isokinolinyl, naftyridinyl, så vel som bivalente rester derav og lignende.
"Halogen" betyr resten fluor, brom, klor og/eller jod.
"Amino" betyr resten -NR'R", hvor R' og R" er hydrogen eller en lavere-alkylrest som definert her. Eksempler på aminorester omfatter -NH2, metylamino, dietylamino og lignende.
"Lavere-alkylsulfonyl" betyr resten -SO2R, hvor R er en lavere-alkylrest som definert her. Eksempler på alkylsulfonylrester omfatter metylsulfonyl, etylsulfonyl og lignende.
"Arylsulfonyl" betyr resten -SO2R, hvor R er en arylrest som definert her. Eksempler på arylsulfonylrester omfatter fenylsulfonyl, naftylsulfonyl og lignende.
"Lavere-alkylaminosulfonyl" betyr resten -SO2NHR, hvor R er en lavere-alkylrest som definert her. Eksempler på alkylaminosulfonylrester omfatter metylaminosulfonyl, etylaminosulfonyl og lignende.
"Arylaminosulfonyl" betyr resten -SO2NHR, hvor R er en arylrest som definert her. Eksempler på arylaminosulfonylrester omfatter fenylaminosulfonyl, naftylaminosulfonyl og lignende.
"Lavere-alkyl-sulfonylamino" betyr resten -NHS02R, hvor R er en lavere-alkylrest som definert her. Eksempler på alkylsulfonylaminorester omfatter metylsulfonylamino, propylsulfonylamino og lignende.
"Arylsulfonylamino" betyr resten -NHSO2R, hvor R er en arylrest som definert her. Eksempler på arylsulfonylaminorester omfatter fenylsulfonylamino, naftylsulfonylamino og lignende.
"Mulig" eller "eventuelt" betyr ar den deretter beskrevne hendelse eller omstendighet kan, men behøver ikke å forekomme og at beskrivelsen omfatter tilfeller hvor hendelsen eller omstendigheten forekommer og tilfeller hvor den ikke gjør det. For eksempel betyr "eventuell binding" at bindingen kan eller ikke kan være til stede og at beskrivelsen omfatter enkelt-, dobbelt- eller trippelbindinger.
"Utgående gruppe" betyr gruppen med betydningen som konvensjonelt blir forbundet med den i syntetisk organisk kjemi, dvs. et atom eller en gruppe som kan utskiftes under alkyleringsbetingelser. Eksempler på utgående grupper omfatter halogen, alkan- eller arylenesulfonyloksy, så som metansulfonyloksy, etansulfonyloksy, tiometyl, benzensulfonyloksy, tosyloksy og tienyloksy, dihalogenfosfinoyloksy, eventuelt substituert benzyloksy, isopropyloksy, acyloksy og lignende.
"Beskyttende gruppe" eller "beskyttelsesgruppe" betyr den gruppen som selektivt blokkerer et reaktivt sete i en multifunksjonell forbindelse slik at en kjemisk reaksjon kan utføres selektivt på et annet ubeskyttet reaktivt sete i betydningen som konvensjonelt forbindes med den i syntetisk kjemi. Visse prosesser ifølge foreliggende oppfinnelse avhenger av de beskyttende gruppene for å blokkere reaktive oksygenatomer til stede i reaktantene. Akseptable beskyttende grupper for alkoholiske eller fenoliske hydroksylgrupper som kan fjernes suksessivt og selektivt omfatter grupper beskyttet som acetater, halogenalkylkarbonater, benzyletere, alkylsilyletere, heterocyklyletere og metyl-eller alkyletere og lignende. Beskyttende eller blokkerende grupper for karboksylgrupper er lignende de som er beskrevet for hydroksylgrupper, fortrinnsvis tert-butyl-, benzyl- eller metylestere.
"Inert organisk løsningsmiddel" eller "inert løsningsmiddel" betyr løsningsmidler som er inerte under reaksjonsbetingelsene som er beskrevet i forbindelse dermed, omfattende for eksempel benzen, toluen, acetonitril, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, kloroform, metylenklorid eller diklormetan, dikloretan, dietyleter, etylacetat, aceton, metyletylketon, metanol, etanol, propanol, isopropanol, ferf-butanol, dioksan, pyridin og lignende. Hvis ikke det motsatte er spesifisert, er løsningsmidlene som blir anvendt i reaksjonene ifølge foreliggende oppfinnelse inerte løsningsmidler.
"Isomeri" betyr forbindelser som har identiske molekylærformler, men som avviker i naturen eller sekvensen av binding av deres atomer eller i anordningen av deres atomer i rommet. Isomere som avviker i anordningen av deres atomer i rommet blir betegnet som "stereoisomere". Stereoisomerer som ikke er speilbilder av hverandre blir betegnet "diastereoisomere" og stereoisomere som er ikke-overleggbare speilbilder blir betegnet "enantiomere" eller noen ganger optiske isomere. Et karbonatom bundet til fire ikke-identiske substituenter blir betegnet er "chiralt senter".
"Chiral isomer" betyr en forbindelse med et chiralt senter. Den har to enantiomere former med motsatt chiralitet og kan foreligge enten som en individuell enantiomer eller som en blanding av enantiomere. En blanding inneholdende like mengder av individuelle enantiomere former med motsatt chiralitet blir betegnet som en "racemisk blanding". En forbindelse som har mer enn ett chiralt senter, har 2""<1> enantiomere par hvor n er antallet chirale sentere. Forbindelser med mer enn ett chiralt senter kan foreligge som enten en individuell diastereomer eller som en blanding av diastereomerene, betegnet som en "diastereomer blanding". Når ett chiralt senter er til stede, kan en stereoisomer
karakteriseres ved den absolutte konfigurasjon (R eller S) for dette chirale senter. Absolutt konfigurasjon angir anordningen i rommet for substituentene som er bundet til det chirale senter. Substituentene bundet til det chirale center under betraktning rangeres i henhold til Sekvensregelen til Cahn, Ingold og Prelog. (Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966,_5, 385; errata 511; Cahn et al. Angew. Chem. 1966, 78,413; Cahn og Ingold J. Chem. Soc.
(London) 1951,612; Cahn et al. Experientia 1956,12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964,41, 116).
"Geometriske isomere" betyr diastereomerene som på grunn av sin eksistens hindrer rotasjon rundt dobbeltbindinger. Disse konfigurasjoner blir differensiert i sine navn ved forstavelsene cis og trans eller Z og E, som indikerer at gruppene er på samme eller motsatt side av dobbeltbindingen i molekylet i henhold til Cahn-Ingold-Prelog reglene.
"Atrope isomerer" betyr isomere som foreligger på grunn av begrenset rotasjon forårsaket ved hindring av rotasjon av store grupper rundt en sentral binding.
"Hovedsakelig ren" betyr at minst ca. 90 molprosent, mer foretrukket minst ca. 95 molprosent og mest foretrukket minst ca. 98 molprosent av den ønskede enantiomer eller stereoisomer foreligger sammenlignet med andre mulige konfigurasjoner.
"Farmasøytisk akseptable" betyr de som er anvendelige ved fremstilling av et farmasøytisk preparat som generelt er sikkert, ikke-toksisk og hverken biologisk eller på annen måte uønsket og omfatter det som er akseptabelt for veterinær- så vel som human-farmasøytisk anvendelse.
"Farmasøytisk akseptable salter" av en forbindelse betyr salter som er farmasøytisk akseptable, som definert her og som har den ønskede farmakologiske aktiviteten til stamforbindelsen. Slike salter omfatter: syreaddisjonssalter dannet med uorganiske syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller dannet med organiske syrer så som eddiksyre, benzensulfonsyre, benzosyre, (4-hydroksybenzoyl)benzosyre, kamfersulfonsyre, p-klorbenzensulfonsyre, kanelsyre, sitronsyre, cylcopentanepropionsyre, etansulfonsyre, 1,2-etandisulfonsyre, fumarsyre, glucoheptonsyre, glukonsyre, glutaminsyre, glykolsyre, heksansyre, heptansyre, hydroksynatosyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, melkesyre, laurylsvovelsyre, maleinsyre, eplesyre, malonsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, 4-metylbicyklo[2.2.2]okt-2-en-l-karboksylsyre, 4,4'-metylenbis(3-hydroksy-2-en-l-karboksylsyre), muconsyre, 2-naftalensulfonsyre, oksalsyre, 3-fenyl-propionsyre, propionsyre, pyrodruesyre, salicylsyre, stearinsyre, ravsyre, vinsyre, tertiær-butyleddiksyre, p-toluensulfonsyre, trimetyleddiksyre og lignende; eller salter dannet når et surt proton som er til stede i stamforbindelsen enten er erstattet med et metallion, f.eks. et alkalimetallion, et jordalkali-ion eller en aluminium-ion; eller coordinerer med en organisk eller uorganisk base. Akseptable organiske baser omfatter dietanolamin, dicykloheksylamin, etanolamin, N-metylglucamin, trietanolamin, tromethamin, t-butylamin og lignende. Akseptable uorganiske baser omfatter aluminiumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumkarbonat og natriumhydroksyd.
De foretrukne farmasøytisk akseptable salter er saltene dannet med natrium, kalium, litium, f-butylamin eller dicykloheksylamin.
Det skal forstås at alle referanser til farmasøytisk akseptable salter omfatter løsningsmiddeladdisjonsformer (solvater) eller krystallformer (polymorfe) som definert her av samme syreaddisjonssalt.
"Krystallformer" (eller polymorfer) betyr krystall strukturer hvor en forbindelse kan krystallisere i forskjellige krystallpakningsanordninger, som alle har samme element-sammensetning. Forskjellige krystallformer har vanligvis forskjellige røntgendiffraksjons-mønstre, infrarøde spektra, smeltepunkter, densitet, hardhet, krystallform, optiske og elektriske egenskaper, stabilitet og oppløselighet. Omkrystalliseringsløsningsmiddel, krystalliseringshastighet, lagringstemperatur og andre faktorer kan forårsake at én krystallform dominerer.
"Solvater" betyr løsningsmiddeladdisjonsformer som inneholder enten støkiometriske eller ikke-støkiometriske mengder av løsningsmiddel. Noen forbindelser har en tendens til å fastholde et fastlagt molart forhold av løsningsmiddelmolekyler i den krystallinske faste tilstand og danner således et solvat. Hvis løsningsmidlet er vann, er solvatet som dannes et hydrat, når løsningsmidlet er en alkohol, er solvatet som dannes et alkoholat. Hydrater blir dannet ved kombinasjonen av ett eller flere molekyler vann med én av substansene hvor vannet beholder sin molekylære tilstand som H2O, idet en slik kombinasjon kan danne ett eller flere hydrater.
"Prodrug" betyr en farmakologisk inaktiv form av en forbindelse som må metaboliseres in vivo, f.eks. med biologiske fluider eller enzymer av et individ etter administrering til en farmakologisk aktiv form av forbindelsen for å gi den ønskede farmakologiske effekt. Prodrugen kan metaboliseres før absorpsjon, i løpet av absorpsjon, etter absorpsjon eller på et spesifikt sete. Selv om metabolisme forekommer for mange forbindelser primært i leveren, kan nesten alle andre vev og organer, spesielt lungene, utføre varierende grader av metabolisme. Prodrug-former av forbindelser kan anvendes for eksempel for å forbedre biotilgjengehghet, forbedre individets mottakelighet, så som ved maskering eller reduksjon av ubehagelige karakteristika så som bitter smak eller gastrointestinal irritabilitet, endre løseligheten så som for intravenøs anvendelse, gi forlenget eller forsinket frigjøring eller levering, forbedre lett formulering eller gi setespesifikk levering av forbindelsen. Referanse til en forbindelse her omfatter prodrug-former av en forbindelse.
"Individ" betyr pattedyr og ikke-pattedyr. Pattedyr betyr hvilket som helst medlem av pattedyrklassen omfattende, men ikke begrenset til mennesker, ikke-humane primater
så som chimpanser og andre aper og halvaper; gårdsdyr så som kveg, hester, sauer, geiter og svin; husdyr så som kaniner, hunder og katter; laboratoriedyr omfattende gnagere, så som rotter, mus og marsvin; og lignende. Eksempler på ikke-pattedyr omfatter, men er ikke begrenset til, fugler og lignende. Betegnelsen "individ" betyr ikke en spesiell alder eller kjønn.
"Terapeutisk effektiv mengde" betyr en mengde av en forbindelse som, når den blir administrert til et individ for behandling av en sykdomstilstand, er tilstrekkelig til å bevirke slik behandling av sykdomstilstanden. Den "terapeutisk effektive mengde" vil variere avhengig av forbindelsen og sykdomstilstanden som behandles, alvorlighetsgraden av sykdommen som behandles, alderen og den relative helsen til individet, veien og administreringsformen, vurderingen til den behandlende lege eller veterinær og andre faktorer. "Farmakologisk effekt" som anvendes her omfatter effekter frembrakt i individet som git den tilsiktete virkning av en terapi. En farmakologisk effekt betyr at indikasjonene til individet som behandles forhindres, lindres eller reduseres.
"Sykdomstilstand" betyr hvilken som helst sykdom, tilstand, symptom eller indikasjon.
"Behandling av" eller "behandling" av en sykdomstilstand omfatter:
(1) forhindring av sykdomstilstanden, dvs. som forårsaker at de kliniske symptomer på sykdomstilstanden ikke utvikles i et individ som kan utsettes for eller disponeres for sykdomstilstanden, men ennå ikke har opplevd eller viser symptomer på sykdomstilstanden. (2) hemning av sykdomstilstanden, dvs. stopper utviklingen av sykdomstilstanden eller dens kliniske symptomer, eller (3) lindring av sykdomstilstanden , dvs. som forårsaker temporær eller permanent regresjon av sykdomstilstanden eller dens kliniske symptomer.
"Modulator" betyr et molekyl, så som en forbindelse, som reagerer med et mål. Interaksjoner omfatter, men er ikke begrenset til, agonist, antagonist og lignende, som definert her.
"Antagonist" betyr et molekyl så som en forbindelse, et medikament, et enzyminhibitor eller et hormon, som reduserer eller forhindrer virkningen av et annet molekyl eller reseptorsete.
"Traume" betyr hvilket som helst sår eller skade. Traume kan gi for eksempel akutt og/eller kronisk smerte, inflammatorisk smerte og nevropatisk smerte.
"Smerte" betyr den mer eller mindre lokaliserte følelse av ubehag, lidelse eller pine som er et resultat av stimuleringen av spesialiserte nerve-ender. Det er mange typer av smerte, omfattende, men ikke begrenset til, lynsmerter, fantomsmerter, smertesting, akutt smerte, inflammatorisk smerte, nevropatisk smerte, kompleks regional smerte, nevralgi, nevropati og lignende ( Dorland' s Illustrated Medical Dictionary, 28<nde> utgave, W. B. Saunders Company, Philadelphia, Pa.). Målet for behandling av smerte er å redusere graden av smerte som et behandlet individ opplever.
"Nevropatisk smerte" betyr smerten som er et resultat av funksjonelle forstyrrelser og /eller patologiske endringer så vel som ikke-inflammatoriske lesjoner i det perifere nervesystem. Eksempler på nevropatisk smerte omfatter termisk eller mekanisk hyperalgesi, termisk eller mekanisk allodyni, diabetisk smerte, innekapslet smerte og lignende.
"Hyperalgesi" betyr smerten som er et resultat av en for høy følsomhet eller omfiendlighet.
"Allodyni" betyr smerten som er et resultat av en ikke-skadelig stimulus på huden. Eksempler på allodyni omfatter kald allodyni, tactil allodyni og lignende.
"Komplekse regionale smertesyndromer" betyr smerten som omfatter sympatisk refleksdystrofi, kausalgi, sympatetisk vedvarende smerte og lignende.
"Kausalgi" betyr den brennende smerte, ofte ledsaget av trofiske hudendringer, på grunn av skade i en perifer nerve.
"Nocicepsjon" betyr smerten sense. "Nociceptor" betyr at strukturen medierer nocicepsjon. Nocicepsjon kan være resultatet av en fysisk stimulus, så som, mekanisk, elektrisk, termisk eller en kjemisk stimulus. De fleste nociceptorer er enten i huden eller innvollsveggene.
"Analgesi" betyr lindring av smerte uten tap av bevisthet. Et "analgeticum" er et middel eller medikament anvendelig for lindring av smerte, igjen uten tap av bevisthet.
"Lidelser i urinrøret" eller "uropati" anvendt om hverandre med "symptomer i urinrøret" betyr de patologiske endringer i urinrøret. Eksempler på urinrørsforstyrrelser omfatter blæreutløpstilstopping, urininkontinens, redusert blære-kapasitet, frekvens av
sykelig vannlating, vannlatingshastverk, stressinkontinens, blærehyperreaktivitet, godartet prostatisk hypertrofi (BPH), prostatita, detrusor hyperreflexia, urinhyppighet, nokturia, vannlatingstrang, overaktiv blære, pelvisk hypersensitivitet, inkontinenstvang, urethrit, prostatita, pelvisk smertesyndrom, prostatodyni, cystit og idiofaatisk blærehypersensitivitet og lignende.
"Overaktiv blære" eller "Detrusorhyperaktivitet" omfatter endringene symptomatisk manifestert som trang, hyppighet, redusert blærekapasitet, inkontinensepisoder og lignende; endringene som urodynamisk manifesteres som endringer i blærekapasitet, sykelig trang til vannlatingsterskel, ustabile blæresammentrekninger, sphincterisk spastisitet og lignende; og symptomene som vanligvis manifesteres i detrusor hyperreflexia (neurogen blære), ved tilstander så som utløp- obstruksjon, utløpsmangel, pelvisk hypersensitivitet eller i idiopatiske tilstander så som detrusorustabilitet og lignende.
"Utløpsobstruksjon" omfatter godartet prostatisk hypertrofi (BPH), "urethral stricture" sykdom, tumorer og lignende. Det blir vanligvis symptomatisk manifestert som obstruktiv (lave strømningshastigheter, vanskelighet med begynnelse av urinering og lignende) og irritative (hastverk, suprapub smerte og lignende).
"Utløpssvikt" omfatter urethral hypermobilitet, iboende sphincterisk mangel eller blandet inkontinens. Det er vanligvis symptomatisk manifestert som stressinkontinens.
"Pelvisk hypersensitivitet" omfatter pelvisk smerte, interstitiell (celle) cystitis, prostadynia, prostata, vulvadyni, urethrit, orchidalgi og lignende. Det blir symptomatisk manifestert som smerte, inflammasjon eller ubehag referert til pelvisk region og omfatter vanligvis symptomer på overaktiv blære.
Gjennom hele søknaden blir de følgende forkortelser anvendt med de følgende betydninger:
Generelt er nomenklaturen anvendt i denne søknad basert på AUTONOM™ v,4,0, et Beilstein Institute computerisert system for dannelsen av IUPAC systematisk nomenklatur.
For eksempel blir en forbindelse med formel I hvor R<1>, R2 og R3 er fenyl, R4 er -COOH, A er -OCH2-, B er -CH2-, m og n er 1 og r er 0 betegnet 2-(4-fenoksymetyl-benzyloksykarbonylamino)-3-fenyl-propionsyre.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved metodene vist i de illustrative syntesereaksjonsskjemaer vist og beskrevet nedenfor.
Utgangsmaterialene og reagensene som blir anvendt for fremstilling av disse forbindelser er generelt enten tilgjengelige fra kommersielle leverandører, så som Aldrich Chemical Co. eller blir fremstilt etter prosedyrer angitt i referanser så som Fieser and Fieser' s Reagentsfor Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, bind 1-15; Rodd' s Chemistry ofCarbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, bind 1-5 og Supplementals; og Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, bind 1-40. De følgende syntesereaksjonsskjemaer er illustrerende for noen metoder hvorved forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres.
Utgangsmaterialene og mellomproduktene i syntesereaksjonsskjemaene kan isoleres og renses om ønsket ved anvendelse av konvensjonelle teknikker, omfattende filtrering, destillering, krystallisering, kromatografi og lignende. Slike materialer kan karakteriseres ved anvendelse av konvensjonelle metoder, omfattende fysikalske konstanter og spektraldata.
Hvis ikke det motsatte er angitt, finner reaksjonene beskrevet her fortrinnsvis sted ved atmosfærisk trykk over et temperaturområde fra ca. -78° C til ca. 150° C, mer foretrukket fra ca. 0°C til ca. 125° C.
Generelt kan forbindelsene med formel I fremstilles ved prosesser beskrevet i de følgende Reaksjonsskjemaer.
Skjema 1 beskriver en metode for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor A er -0(CH2)-, m er 1, n og r er 0, B er -CH2- og R , R ,og R er aryl, fortrinnsvis henholdsvis fenyl eller fenylen, X er halogen, Alk er alkyl og R er en arylringsubstituent som definert før.
Skjema 2 beskriver en metode for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor A er -(CH2)pO-, m er 1, n og r er 0, B er -CH2-, R<1>, R<2>and R<3> er aryl, fortrinnsvis henholdsvis fenyl eller fenylen, Alk er alkyl og R er en arylringsubstituent som definert før.
Skjema 3 beskriver en metode for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor A er en enkeltbinding, m er 1, n og r er 0, B er -CH2-, R<1> og R<3> er aryl, fortrinnsvis fenyl, R2 er heteroaryl, Alk er alkyl, og R er en arylringsubstituent som definert før.
Alternativt kan forbindelse 17 syntetiseres som vist i det følgende skjema 3a:
Skjema 4
Skjema 4 beskriver en metode for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor A er en enkeltbinding, m er 1, n og r er 0, B er -CH2-, R og R er heteroaryl, R er aryl, fortrinnsvis fenyl, Alk er alkyl og R er en arylringsubstituent som definert i Sammenfatningen av oppfinnelsen.
Generelt kan som angitt i reaksjonsskjemaene 1, 2, 3 og 4, alkoholene med formlene 4,11,17 og 22 omsettes med 2-isocyanato-3-fenyl-propionat 5 (fremstilt i henhold til metoden beskrevet av Nowick et al, J. Org. Chem. 1996, 61, 3929) i nærvær av en base, for eksempel trietylamin eller 4-dimetylaminopyridin (DMAP), hvilket gir estere med formlene 6,12,18 og 23 som kan hydrolyseres med et alkalihydroksyd så som av natrium, litium eller kalium i en lavere-alkanolløsning for å fremstille syrer med formlene henholdsvis _7,13,19 og 24.
Forbindelser med formlene 4 og 11 i skjemaer 1 og 2 kan fremstilles ved alkylering av fenoler med formlene 2 og 9 med halogenalkylbenzosyre, fortrinnsvis kloralkylbenzosyre eller bromalkylbenzosyre, i nærvær av en overskuddsmengde av en egnet base, for eksempel kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, fortrinnsvis kaliumhydroksyd i et egnet løsningsmiddel, fortrinnsvis dimetylsulfoksyd (DMSO) og videre reduksjon med for eksempel litiumaluminiumhydrid eller borhydrid i et egnet inert eterløsningsmiddel så som tetrahydrofuran (THF), dietyleter eller dimetoksyetan.
Forbindelser med formlene 17 og 22 i skjemaer 3 og 4 kan fremstilles fra et halogenbenzofurankarboksylat, fortrinnsvis brombenzofurankarboksylat 15 med
henholdsvis benzenboronsyre og tiofenboronsyre i nærvær av en katalysator, fortrinnsvis tetrakis-trifenylfosfin-palladium og en base så som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat og videre reduksjon av syrene med for eksempel litiumaluminiumhydrid eller borhydrid i et egnet løsningsmiddel så som THF, dietyleter eller 1,2-dimetoksyetan. Arylhalogenider som kobler til boronsyrer er beskrevet i den kjemiske litteratur, for eksempel Synth. Commun., 1981, U, 513 og Chem. Rev., 1995, 95, 257.
Alternativt kan forbindelsen 17 fremstilles fra en bestemt 4-bifenol, som etter jodering til 3-jodsubstituenten ved å følge metoden beskrevet i J. Org. Chem.,1990, 55, 5287 og fulgt av en kondensering med det terminale acetylen i en acetylenalkohol så som prop-2-yn-l-ol eller but-3-yn-l-ol i nærvær av bis-(trifenylfosfin)palladium (Il)klorid, kobberjodid og en base så som tetrametylguanidin i et egnet løsningsmiddel så som DMF ved å følge metoden i Tetrahedron Letters, 1997, 38, 2311.
Eksempler på fremstillinger i skjemaer 1, 2, 3 og 4 er gitt i henholdsvis Eksempler 1, 2, 3 og 4. Alternative fremstillinger av forbindelsen 17 kan finnes i Eksempel 3.
Skjema 5
Skjema 5 beskriver en metode for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor A er en enkeltbinding eller -(CH2)P-, m er 1, n og r er 0, B er -CH2-, R<1> og R3 er aryl, fortrinnsvis fenyl, R ryer en heteroaryl, så som benzofuranyl, Alk er alkyl og R er en arylringsubstituent som definert forut.
Generelt kan som angitt i reaksjonsskjema 5, 3-jod-4-hydrobenzoat med formel 26 fremstilles i henhold til metoden beskrevet i C.W.Holzapfel et al. Tetrahedron 1995, 51,, 8555. En ester med formel 27 kan fremstilles i henhold til metoden til D. Francelli et al, Tetrahedron Letters, 1997, 38,237 ved kondensering av jodhydrobenzoatet med formel 26 med fenylacetylen eller fenylalkylacetylen i nærvær av bis-(trifenylfosfin)-palladium(II)klorid i et egnet løsningsmiddel. En propionsyre med formel 29 kan fremstilles ved reduksjon av en metylester med formel 27 med litiumaluminiumhydrid eller borhydrid, fulgt av acylering med 2-isocyanato-3-fenyl-propionat 5 og hydrolyse i henhold til metodene i ovennevnte skjemaer.
Eksempler på fremstillinger i skjema 5 er gitt i Eksempel 5.
Skjema 9
Skjema 9 beskriver en metode for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor A er en enkeltbinding, m er 1, n og r er 0, B er -CH2-, R 1 og R Ter aryl, fortrinnsvis fenyl, R<2> er en heteroaryl så som indolyl, Alk er alkyl og R er en arylringsubstituent som definert før.
Generelt kan som angitt i skjema 9, 5-fenyl-l/f-indol 42 fremstilles ved å følge metoden beskrevet av Y. Yang et al, Heterocyklic Groups, 1992, 34,1169, fra indolboronsyre i nærvær av en katalysator så som tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium og en base så som natrium- eller kaliumkarbonat i et egnet løsningsmiddel så som dioksan. Fenylindolkarboksylsyreesteren 44 kan fremstilles etter beskyttelse av aminogruppen med en egnet beskyttelsesgruppe som beskrevet her, fortrinnsvis f-butoksykarbonyl, deprotonering med en sterk base så som f-butyllitium, karboksylering og fjerning av den nitrogenbeskyttende gruppe. Fjerning av den nitrogenbeskyttende gruppe kan utføres med midler som beskrevet her. En detaljert beskrivelse av teknikkene som kan anvendes for beskyttende grupper og deres fjerning kan finnes i T.W.Green, Protective groups in organic synthesis, Wiley and Sons, New York, 1991. For eksempel kan en metode for avbeskyttelse når den beskyttende gruppen er N-f-butoksykarbonyl utføres med trifluoreddiksyre eller saltsyre i et egnet løsningsmiddel eller en blanding av egnete inerte organiske løsningsmidler. 2-(5-fenyl-indol-2-ylmetoksykarbonylamino)-3-fenyl-propionsyre 47 kan fremstilles etter reduksjon, acylering og hydrolyse av forbindelsen med formel 44 ved å følge metodene i de forutgående skjemaer.
Eksempler på fremstillinger i skjema 9 er gitt i Eksempel 8.
Skjema 10
Skjema 10 beskriver en metode for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor A er en enkeltbinding, m er 1, n og r er 0, B er -CH2-, R<1> og R3 er aryl, fortrinnsvis fenyl og R2 er en heteroaryl, så som benzoksazol-2-yl, som definert forut.
Generelt kan som angitt i skjema 10 2-metyl-5-fenylbenzoksazol 48 gjennomgå en radikalbromering i nærvær av for eksempel azodiisobutyronitril (AIBN) eller benzoylperoksyd, fortrinnsvis AIBN og N-bromsuccinimid i et egnet løsningsmiddel så som karbontetraklorid, hvilket gir et tilsvarende brommetyl-denvat med formel 49. Erstatning av bromidet med et acetat kan utføres med et acetat så som cesiumacetat i et inert løsningsmiddel så som dimetylformamid. Fjerning av acetatet i en forbindelse med formelen 50 kan utføres med en base så som natrium- eller kaliumkarbonat, fortrinnsvis kaliumkarbonat i et egnet løsningsmiddel så som metanol, hvilket gir en alkohol med formel 51. En allylester med formel 52 kan fremstilles ved omsetning med karbonyldiimidazol i et egnet løsningsmiddel så som metylenklorid og ytterligere tilsetning av tosinsaltet av fenylalaninallylester (fremstilt i henhold til metoden til Waldman og Kunz, Liebigs Ann. Chem., 1983, 1712) i nærvær av en base så som trietylamin i et egnet løsningsmiddel så som metylenklorid. En syre med formel 53 kan fremstilles ved avbeskyttelse i etanol i nærvær av en egnet katalysator så som tris(trifenylfosfin)-rhodiumklorid ved omtrent 80 °C .
Eksempler på fremstillinger i skjema 10 er gitt i Eksempel 9.
Skjema 11
Skjema 11 beskriver en metode for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor A er en enkeltbinding, m er 1, n og r er 0, B er -CH2-, R<1> og R3 er aryl, fortrinnsvis fenyl, R<2> er en heteroaryl, så som benzoksazol-5-yl, Alk er alkyl og R er en arylringsubstituent som definert forut.
Generelt kan som angitt i skjema 11 2-benzylidenamino-4-metylfenol 54 fremstilles ved å følge metoden beskrevet av A. W. Baker, JAm. Chem. Soc, 1959, 81,1524, fra 2-amino-p-cresol og et benzaldehyd i et egnet løsningsmiddel så som metanol. 5-metyl-2-fenylbenzoksazol 55 kan fremstilles ved å følge metoden beskrevet av R. Varma et al., J. Heterocyclic Chem., 1998, 35,1539 ved cyklisering av 2-benzylidenamino-4-metylfenol 54 med mangan(III)acetat-dihydrat i et egnet inert løsningsmiddel så som benzen eller toluen, fortrinnsvis toluen. Radikalbromering av metylgruppen kan utføres med midler beskrevet i skjema 10 i nærvær av azodiisobutyronitril (AIBN) eller benzoylperoksyd, fortrinnsvis AIBN og N-bromsuccinimid i et egnet løsningsmiddel så som karbontetraklorid, hvilket gir 5-brommetyl-2-fenylbenzoksazol 56. Erstatning av bromid-derivatet med formel 56 kan utføres med et acetat så som kalium- eller cesiumacetat, fortrinnsvis cesiumacetat i et inert løsningsmiddel så som dimetylformamid, fulgt av hydrolyse, hvilket gir alkoholen med formel 58. Acylering av alkoholen med den generelle formel 58 med 2-isocyanato-3-fenyl-propionat 5, fulgt av hydrolyse i henhold til metodene i ovennevnte skjemaer kan gi (R)- 2-(2-fenylbenzoksazol-5-ylmetoksykarbonylamino)-3-fenylpropionsyre 60.
Eksempler på fremstillinger i skjema 11 er gitt i Eksempel 10.
Skjema 13
Skjema 13 beskriver en metode for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor A er en enkeltbinding, m er 1, n og r er 0, B er -CH2-, R1 og R3 er aryl, fortrinnsvis fenyl, Alk er alkyl og R er 2,3-dihydro-benzofuranol-5-yl som definert forut.
Generelt kan som angitt i skjema 13 allylbromid reagere med 4-fenylfenol 64,
hvilket gir allyleteren 65 som under basiske betingelser kan gjennomgå Claisen-omleiring for å fremstille en allylalkohol 66. Behandling med pereddiksyre kan bevirke cyklisering til 2,3-dihydro-benzofuran-2-ylalkoholen 62. Ved å følge metoden ifølge skjemaer 1 til 5 kan behandling med 2-isocyanato-3-fenyl-propionat 5 og hydrolyse gi syren med formel 68.
Eksempler på fremstillinger i skjema 13 er gitt i Eksempel 12.
IP-reseptorantagonistene, så som de beskrevet her, har fortrinnsvis anti-inflammatoriske og/eller analgetiske egenskaper in vivo. Følgelig er forbindelsene med formel I som beskrevet her anvendelige som anti-inflammatoriske og/eller analgetiske midler på pattedyr, spesielt mennesker. De finner anvendelse ved smertetilstander med en rekke forårsaker, omfattende inflammatorisk smerte, kirurgisk smerte, visceral smerte, dental smerte, premenstruell smerte, sentral smerte, smerte på grunn av brannsår, migrene eller cluster-hodepiner, nerveskade, neurit, nevralgi, forgiftning, ischemisk skade, interstitiell cystitis, kreftsmerte, viral, parasitt- eller bakterieinfeksjon, post-traumatiske skader (omfattende brudd og sportsskader) og smerte forbundet med funksjonelle tarmlidelser så som irritert tarm- syndrom.
Forbindelsene finner også anvendelse ved inflammatoriske tilstander med en rekke forårsaker, omfattende bakterielle, sopp- eller virale infeksjoner, revmatoid artritt, osteoartritt, kirurgi, blæreinfeksjon eller idiopatisk blæreinflammasjon, overdreven anvendelse, høy alder eller næringsmangler, prostata og konjunktivitt.
Forbindelsene finner også anvendelse ved blære- forstyrrelser forbundet med blæreutløpstilstopping og urininkontinenstilstander så som blæreutløpstilstopping, urininkontinens, redusert blærekapasitet, frekvens med sykelig trang til vannlating, hastverksinkontinens, stressinkontinens, blærehyperreaktivitet, godartet prostatisk hypertrofi (BPH), prostata, detrusorhyperreflexia, urineringsfrekvens, nokturi, vannlatingshastverk, overaktiv blære, pelvisk hypersensitivitet, hastverksinkontinens, urethrit, prostata, pelvisk smertesyndrom, prostatodyni, cystit og idiophatisk blærehypersensitivitet.
Forbindelser finner også anvendelse ved behandling av hypotensive vaskulære sykdommer så som hypotensjon forbundet med septisk sjokk.
I tillegg finner forbindelsene også anvendelse ved behandling av respiratoriske sykdommer så som allergier og astma.
Disse og andre terapeutiske anvendelser er beskrevet, for eksempel i Goodman & Gilman' s, The Pharmacologcal Basis of Therapeutic Agents, niende utgave, McGraw-Hill, New York, 1996, Chapter 26:601-616; og Coleman, R.A., Pharmacological Reviews, 1994,46,205-229.
Bindingsaffiniteten av disse forbindelser til det tilsiktede mål ble målt med in vitro Human Blodplate IP-reseptorbindingsmålingen som er beskrevet mer detaljert i Eksempel 23. Foretrukne forbindelser har en pK, i området 6,0 til 8,7 i denne målingen.
I følgende tabell er gitt eksempler på in vitro Human Blodplate JP Reseptor-bindingsdata for noen spesifikke forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse:
Den anti-inflammatoriske/analgetiske aktivitet av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble målt ved in vivo måling så som rotte-carrageenan potemåling, fullstendig Freund's additiv-fremkalt måling og karbaprostacyclin-fremkalt vridningstest som beskrevet mer detaljert i Eksempler 24,25 og 29 henholdsvis på rotter. Hemning av blærekontraksjoner i foreliggende oppfinnelse kan måles ved in vivo målinger så som hemning av blærekontraksjoner fremkalt av isovolumtriske blæreutvidelse hos rotter og hemning av volum-fremkalte kontraksjoner hos rotter, som beskrevet mer detaljert i Eksempler 26 og 27 henholdsvis. Aktivitet ved hemning av septisk sjokk kan måles ved in vivo måling så som reversering av endotoksin-fremkalt hypotensjonsmåling med rotter som beskrevet mer detaljert i Eksempel 28.
Foreliggende oppfinnelse omfatter farmasøytiske preparater omfattende minst én forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller en enkelt isomer, racemisk eller ikke-racemisk blanding av isomerer eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav sammen med minst én farmasøytisk akseptabel bærer og eventuelt andre terapeutiske og/eller profylaktiske bestanddeler.
Generelt vil forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres i en terapeutisk effektiv mengde ved hvilken som helst av de aksepterte administreringsmetoder for midler som tjener til lignende bruk. Egnete doseområder er typisk 1-500 mg daglig, fortrinnsvis 1-100 mg daglig og mest foretrukket 1-30 mg daglig, avhengig av en rekke faktorer så som alvorlighetsgraden av sykdommen som skal behandles, alderen og den relative helsen til individet, styrken av forbindelsen som anvendes, veien og administreringsformen, indikasjonen som administreringen er rettet mot og preferansene og erfaringen til den behandlende lege. En fagmann på området behandling av slike sykdommer vil være i stand til uten unødvendig eksperimentering og avhengig av personlig kunnskap og beskrivelsen i denne søknaden å bestemme en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for en aktuell sykdom. Generelt vil forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse administreres som farmasøytiske preparater omfattende de som er egnet for oral (omfattende munnhule og sub-lingual), rektal, nasal, topisk, pulmonal, vaginal eller parenteral (omfattende intramuskulær, intraarteriell, intratekal, subkutan og intravenøs) administrering eller i en form egnet for administrering ved inhalering eller insufflasjon. Den foretrukne administreringsmetode er generelt oral ved anvendelse av et hensiktsmessig daglig doseskjema som kan reguleres i henhold til graden av plagen.
En forbindelse eller forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, sammen med ett eller flere konvensjonelle tilsetningsmidler, bærere eller fortynningsmidler, kan foreligge i form av farmasøytiske preparater og enhetsdoser. De farmasøytiske preparater og enhetsdoseformer kan omfatte konvensjonelle bestanddeler i konvensjonelle andeler med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper, og enhetsdoseformene kan inneholde hvilken som helst egnet effektiv mengde av den aktive bestanddel som er i samsvar med det tilsiktede daglige doseområde som kan anvendes. De farmasøytiske preparater kan anvendes som faste stoffer, så som tabletter eller fylte kapsler, halvt faste stoffer, pulvere, forsinket-frigjøringspreparater eller væsker så som løsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer eller fylte kapsler for oral anvendelse; eller i form av suppositorier for rektal eller vaginal administrering; eller i form av sterile injiserbare løsninger for parenteral anvendelse. Preparater inneholdende ca. ett (1) milligram aktiv bestanddel eller, bredere, ca. 0,01 til ca. ett hundre (100) milligram, pr. tablett, er følgelig egnete representative enhetsdoseformer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres i en rekke orale administreringsdoseformer. De farmasøytiske preparater og doseformer kan omfatte en forbindelse eller forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse eller farmasøytisk akseptable salter derav som den aktive komponent. De farmasøytisk akseptable bærere kan være enten faste eller flytende. Preparater i fast stoff form omfatter pulvere, tabletter, piller, kapsler, pulverkapsler, suppositorier og dispergerbare granuler. En fast bærer kan være én eller flere substanser som også kan virke som fortynningsmidler, smaksgivende midler, solubiliseringsmidler, smøremidler, suspenderingsmidler, bindemidler, konserveringsmidler, tablett-sprengningsmidler eller et innkapslende materiale. I pulvere er bæreren generelt et findelt fast stoff som er en blanding med den findelte, aktive komponent. I tabletter blir den aktive komponent generelt blandet med bæreren som har den nødvendige bindingskapasitet i egnete forhold og sammenpresset til den ønskede form og størrelse. Pulvere og tabletter inneholder fortrinnsvis fra ca. én (1) til ca. sytti (70) prosent av den aktive forbindelse. Egnede bærere omfatter, men er ikke begrenset til magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Betegnelsen "preparat" skal omfatte preparatet av den aktive forbindelse med innkapslende materiale som bærer, som gir en kapsel hvor den aktive komponent, med eller uten bærere, er omgitt av en bærer, som er sammen med den. Tilsvarende er pulverkapsler og pastiller omfattet. Tabletter, pulvere, kapsler, piller, pulverkapsler og pastiller kan foreligge som faste former egnet for oral administrering.
Andre former egnet for oral administrering omfatter preparater i væskeform omfattende emulsjoner, siruper, eliksirer, vandige løsninger, vandige suspensjoner eller preparater i fast stoff form som skal omdannes kort før anvendelse til preparater i væskeform. Emulsjoner kan fremstilles i løsninger, for eksempel i vandige propylenglykolløsninger eller kan inneholde emulgeringsmidler, for eksempel så som lecitin, sorbitan-monooleat eller akasie. Vandige løsninger kan fremstilles ved oppløsning av den aktive komponent i vann og tilsetning av egnete fargemidler, smaksmidler, stabiliserings- og fortykningsmidler. Vandige suspensjoner kan fremstilles ved dispergering av den findelte, aktive komponent i vann med viskøst materiale, så som naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og andre velkjente suspenderingsmidler. Preparater i fast form omfatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner og kan inneholde, i tillegg til den aktive komponent, fargemidler, smaksmidler, stabiliseringsmidler, buffere, kunstige og naturlige søtningsmidler, dispergeringsmidler, fortykningsmidler, solubiliseringsmidler og lignende.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for parenteral administrering ( f. eks. ved injeksjon, for eksempel bolusinjeksjon eller kontinuerlig infusjon) og kan presenteres i enhetsdoseform i ampuller, forut fylte sprøyter, småvolum-infusjon- eller i multidosebeholdere med et tilsatt konserveringsmiddel. Preparatene kan foreligge i form av suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige konstituenter, for eksempel løsninger i vandig polyetylenglykol. Eksempler på oljeaktige eller ikke-vandige bærere, fortynningsmidler, løsningsmidler eller konstituenter omfatter propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer ( f. eks. olivenolje) og injiserbare organiske estere ( f. eks. etyloleat) og kan inneholde formuleringsmidler så som konserverings-, fukte-, emulgerings- eller suspenderings-, stabiliserende og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel foreligge i pulverform, oppnådd ved aseptisk isolering av sterilt fast stoff eller ved frysetørking fra løsning for konstitusjon før anvendelse med en egnet konstituent,/efo. sterilt, pyrogenfritt vann.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for topisk administrering til epidermis som salver, kremer eller losjoner eller som et transdermalt plaster. Salver og kremer kan for eksempel formuleres med en vandig eller oljeaktig base med tilsetning av egnete fortyknings- og/eller gelingsmidler. Losjoner kan formuleres med en vandig eller oljeaktig base og vil generelt også inneholde ett eller flere emulgeringsmidler, stabiliserende midler, dispergeringsmidler, suspenderingsmidler, fortykningsmidler eller fargemidler. Preparater egnet for topisk administrering i munnen omfatter pastiller omfattende aktive midler i en smakstilsatt base, vanligvis sukrose og akasie eller tragant; pastiller som omfatter den aktive bestanddel i en inert base så som gelatin og glyserol eller sukrose og akasie; og munnvann omfattende den aktive bestanddel i en egnet flytende bærer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for administrering som suppositorier. En lavtsmeltende voks så som en blanding av fettsyreglycerider eller kakaosmør blir først smeltet, og den aktive komponent dispergeres homogent, for eksempel under røring. Den smeltede homogene blanding blir deretter hellet i hensiktsmessig store former, får avkjøles og stivne.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for vaginal administrering. Pessarier, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller spray-preparater inneholder i tillegg til den aktive bestanddel slike bærere som er kjent på området for å være egnet.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for nasal administrering. Løsningene eller suspensjonene appliseres direkte til neserommet ved konvensjonelle metoder, for eksempel med en drypper, pipette eller spray. Preparatene kan gis i en enkel eller multidoseform. I det sistnevnte tilfelle med en drypper eller pipette kan dette oppnås ved at pasienten får et passende, forutbestemt volum av løsningen eller suspensjonen. I tilfellet av en spray kan dette oppnås for eksempel ved hjelp av en utmålende forstøvende spraypumpe.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for aerosol-administrenng, spesielt til luftveiene og omfattende intranasal administrering. Forbindelsen vil generelt ha en liten partikkelstørrelse, for eksempel av størrelsesorden fem (5) mikron eller mindre. En slik partikkelstørrelse kan oppnås med midler som er kjent på området, for eksempel ved mikronisering. Den aktive bestanddel blir gitt i en trykksatt forpakning med et egnet drivmiddel så som en klorfluorkarbon (CFC), for eksempel diklordifluormetan, triklorfluormetan eller diklortetrafluoretan eller karbondioksyd eller annen egnet gass. Aerosolen kan hensiktsmessig også inneholde et overflateaktivt middel så som lecitin. Dosen av medikament kan kontrolleres med en måleventil. Alternativt kan de aktive bestanddelene gis i en form av et tørt pulver, for eksempel en pulverblanding av forbindelsen i en egnet pulverbase så som laktose, stivelse, stivelsederivater så som hydroksypropylmetylcellulose og polyvinylpyrrolidin (PVP). Pulverbæreren vil danne en gel i neserommet. Pulverpreparatet kan presenteres i enhetsdoseform, for eksempel i kapsler eller patroner av f. eks. gelatin eller blærepakninger hvorfra pulveret kan administreres ved hjelp av en inhalator.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres i transdermale eller subkutane medikamentavgivelsesanordninger. Disse avgivelsesssystemer er fordelaktige når forsinket frigjøring av forbindelsen er nødvendig og når pasientens overholdelse av et behandlingsopplegg er viktig. Forbindelser i transdermale avgivelsessystemer er ofte bundet til en hudklebende fast bærer. Forbindelsen som er av interesse kan også kombineres med en penetreringsforsterker, f.eks. Azon (l-dodecylazacykloheptan-2-on). Forsinket-frigjøringsavgivelsessystemer blir innsatt subkutant i det subdermale sjikt med kirurgi eller injeksjon. De subdermale implantater innkapsler forbindelsen i en lipid-løselig membran, f.eks. silikongummi eller en bionedbrytbar polymer, f.eks. polyactin-syre.
De farmasøytiske preparater foreligger fortrinnsvis i enhetsdoseformer. I en slik form er preparatet underoppdelt i enhetsdoser inneholdende passende mengder av den aktive komponent. Enhetsdoseformen kan være et pakket preparat, idet pakningen inneholder adskilte mengder av preparat, så som pakkede tabletter, kapsler og pulvere i medisinglass eller ampuller. Enhetsdoseformen kan også være en kapsel, tablett, pulverkapsel eller pastill selv, eller den kan være det passende antall av hvilken som helst av disse i pakket form.
Andre egnete farmasøytiske bærere og deres fremstilling er beskrevet i Remington: The Science and Practice ofPharmacy 1995, utgitt av E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania. Representative farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet i Eksempler 8-15.
EKSEMPLER
De følgende preparater og eksempler er gitt for å sette fagfolk på området i stand til klarere å forstå og utøve foreliggende oppfinnelse. Anstrengelser er gjort for å sikre nøyaktighet med hensyn til tall som er brukt (f.eks. mengder, temperaturer, etc), men en eksperimentel feil og avvik bør selvfølgelig være tillatt for så vel som på grunn av forskjeller så som for eksempel i kalibrering, avrunding av tall og lignende.
EKSEMPEL 1
( R)- 2-( 4- fenoksvmetvl- benzvloksvkarbonvlamino)- 3- fenvl- propionsyre 7.
I henhold til det generelle skjema 1 er den følgende fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor hver av R<1>, R2 og R<3> er fenyl, A er -OCH2-, B er -CH2-, m er 1 og n og r er 0.
Trinn 1:
4- fenoksvmetylbenzosvre 3
Fenol 2 (4,706 g, 50,0 mmol) og KOH (6,172 g, 110 mmol) ble samlet i dimetylsulfoksyd (DMSO) (250 ml). 4-klormetylbenzosyre 1 (8,530 g, 50,0 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble deretter hellet i H20 og surgjort med konsentrert HC1. Løsningen ble så ekstrahert og inndampet, hvilket ga et fast stoff. Det faste stoffet ble oppløst i en vandig natriumbikarbonatløsning og deretter vasket med etylacetat. Den vandige blanding ble deretter surgjort med fortynnet HC1, hvilket ga et presipitat som ble filtrert og tørket, hvilket ga ca. 3,7 g 4-fenoksymetylbenzosyre 3.
Trinn 2:
4- fenoksymetylfenylmetanol 4
4-fenoksymetylbenzosyre 3 (3,424 g, 15,0 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (THF) (50 ml) og avkjølt til 0 °C. En løsning av boran i THF (33 ml, 33,0 mmol) ble tilsatt dråpevis ved 0 °C. Løsningen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur og røres natten over. Blandingen ble deretter behandlet med vann, vandig NaOH ble tilsatt og rørt i 30 min. Løsningen ble deretter surgjort med fortynnet HC1 og ekstrahert. Ekstraktene ble tørket, inndampet og renset ved kromatografi, hvilket ga ca. 2,9 g krystallinsk 4-fenoksymetylfenylmetanol 4.
Trinn 3: ( R)- 2-( 4- fenoksvmetvl- benzvloksvkarbonvlamino)- 3- fenvl- propionsvre- metvlester 6
(R)-fenylalanin-metylester-hydroklorid (6,5 g, 30 mmol) ble oppløst i metylenklorid og avkjølt til 0 °C. Fosgen (2M i toluen, 21,0 ml, 42,0 mmol) ble tilsatt fulgt av pyridin (9,0 ml, 111 mmol). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i tre timer. Blandingen ble deretter hellet i fortynnet HC1. Sjiktene ble separert. De organiske ekstrakter ble vasket, tørket og inndampet, hvilket ga ca. 5,8 g av en klar olje av (R)-2-isocyanato-3-fenyl-propionsyre-metylester 5.
4-fenoksymetylfenylmetanol 4 (0,857 g, 4,0 mmol), (R)-2-isocyanato-3-fenyl-propionsyre-metylester 5 (1,026 g, 5,0 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (DMAP) (10 mg) ble samlet, oppvarmet inntil de var smeltet og rørt i 20 min. Etter avkjøling ble residuet renset ved kromatografi, hvilket ga ca. 1,6 g (R)-2-(4-fenoksymetyl-benzyloksykarbonylamino)-3-fenyl-propionsyre-metylester 6.
Trinn 4:
( R)- 2-( 4- fenoksvmetvl- benzvloksvkarbonvlamino)- 3- fenvl- propionsyre 7
(R)-2-(4-fenoksymetyl-benzyloksykarbonylamino)-3-fenyl-propionsyre-metylester 6 (1,605 g, 3,83 mmol) ble oppløst i metanol (40 ml) ved romtemperatur. En løsning av LiOH (177 mg, 4,21 mmol) i 15 ml H2O ble deretter tilsatt, og blandingen ble rørt natten over. Blandingen ble fortynnet med H2O (50 ml). Metanolen ble deretter fjernet i vakuum.
Det vandige residuet ble surgjort med 4,5 N HC1, hvilket ga et presipitat som ble filtrert og tørket. Omkrystallisering ga ca. 1,2 g (R)-2-(4-fenoksymetyl-benzyloksykarbonylamino)-3-fenyl-propionsyre 7, sm.p. 115,9-116,7 °C.
Tilsvarende erstatning av fenol 2 med de tilsvarende substituerte fenoler i Trinn 1 ga de følgende forbindelser: 2-[4-(2-metoksy-fenoksymetyl)-benzyloksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre, 74, sm.p. 92,6-93,5 °C;
2-[4-(2-fluor-fenoksymetyl)-benzyloksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre, 75, sm.p. 114,0-117,0 °C;
2-[4-(3-fluor-fenoksymetyl)-benzyloksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre, 76, sm.p. 107,9-110,0 °C;
(R)-2-l4-(3-metansulfonylamino-fenoksymetyl)-benzyloksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre, 72, sm.p. 161,9-164,9 °C;
(R)-2-[4-(3-benzensulfonylamino-fenoksymetyl)-benzyloksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre, 78, sm.p. 96,6-98,6 °C;
(R)-2-[4-(3-acetylamino-fenoksymetyl)-benzyloksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre, 79, sm.p. 190,3-193,5 °C;
(R)-2-[4-(3-nitro-fenoksymetyl)-benzyloksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre, 80, sm.p. 160,8-161,7 °C; og
(R)-3 -fenyl-2-(4- {3 - [(1 -fenyl-metanoyl)-amino] -fenoksymetyl} -
benzyloksykarbonylamino)-propionsyre, 81, sm.p. 161,9-163,7 °C.
Tilsvarende erstatning av fenol 2 i Trinn 1 med tiofenol ga 3-fenyl-2-(4-fenylsulfanylmetyl-benzyloksykarbonylamino)-propionsyre, 82a, sm.p. 113,3-114,1 °C.
Tilsvarende erstatning av 4-klormetylbenzosyre 1 i Trinn 1 med 3-fluor-4-brommetylbenzosyre (fremstilt fra 3-fluor-4-metyl-benzosyre ved bromering med AIBN og N-bromsuccinimid i karbontetraklorid som beskrevet i metoden i J. Med. Chem., 1992, 35, 877-885, ga 2-(3-fluor-4-fenoksymetyl-benzyloksykarbonylamino)-3-fenyl-propionsyre, 82b, sm.p. 104,2-104,7 °C.
Ved tilsvarende erstatning av (R)-2-isocyanato-3-fenyl-propionsyre-metylester 5 i Trinn 3 med tilsvarende isocyanatopropionsyrederivater kan de følgende forbindelser fremstilles: (R)-2-isocyanato-3-(3-benzensulfonylamino-fenyl)-propionsyre-metylester ga 3-(3-benzensulfonylamino-fenyl)-2-(4-fenoksymetyl-benzyloksykarbonylamino)-propionsyre, 83. sm. p. 129,7-130,3 °C; og
(R)-2-isocyanato-3-(l-metyl-l//-indo/-3-yl)-propionsyre-metylester ga (R)-3-(l-metyl-l//- indol-3-yl)-2-(4-fenoksymetyl-benzyloksykarbonylamino)-propionsyre, 170. sm.p. 79,9-82,6 °C.
EKSEMPEL 2
( R)- 2-( 4- fenetvloksybenzyloksv- karbonylamino)- 3- fenvl- propionsyre 13.
I henhold til det generelle skjema 2 er den følgende fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor hver av R<1>, R2 og R3 er fenyl, A er -(CH2)20-, B er -CH2-, m er 1 og n og r erO.
Trinn 1:
4- fenetyloksvbenzosvre- metvlester 10.
NaH (60%) (4,400 g, 120,0 mmol) ble satt til nydestillert THF avkjølt til 0 °C , fulgt av 4-hydroksybenzosyre-metylester 9 (15,215 g, 100,0 mmol). Etter at H2-utvikling opphørte, ble dimetylformamid (DMF) (20 ml) tilsatt, hvilket gjorde den uklare løsningen klar, fulgt av fenetylbromid 8 (16,39 ml, 120,0 mmol), og blandingen ble rørt ved 80 °C i 24 timer. Etter avkjøling ble blandingen hellet i H2O og ekstrahert. De organiske ekstrakter ble samlet, vasket, tørket og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi, hvilket ga ca. 7,6 g 4-fenetyloksybenzosyre-metylester 10.
Trinn 2:
( 4- fenetvloksvfenyl) metanol 11.
4-fenetyloksybenzosyre-metylester 10 (7,66 g, 29,89 mmol) ble oppløst i dietyleter og avkjølt til 0°C. LiAlH4 ble langsomt tilsatt, og det ble rørt ved 0 C i 3 timer. Blandingen ble behandlet med H2O. Etter tilsetning av 3 N NaOH ble blandingen rørt i 30 min. Blandingen ble deretter surgjort med 4,5 N HC1, ekstrahert, tørket og inndampet i vakuum, hvilket ga ca. 6,7 g krystallinsk (4-fenetyloksyfenyl)metanol 11.
Trinn 3:
( R)- 2-( 4- fenetvloksvbenzvloksvkarbonvlamino)- 3- fenvl- propionsvre- metvlester 12.
(4-fenetyloksyfenyl)metanol 11 (1,141 g, 5,0 mmol), (R)-2-isocyanato-3-fenyl-propionsyre-metylester 5 (1,036 g, 5,0 mmol) og DMAP (10 mg) ble samlet og oppvarmet inntil de var smeltet og rørt i 20 mm. Etter avkjøling residuet ble renset ved kromatografi, hvilket og ga ca. 2,1 g (R)-2-(4-fenetyloksybenzyloksykarbonylamino)-3-fenyl-propionsyre-metylester 12.
Trinn 4:
( R)- 2-( 4- fenetvloksvbenzvloksvkarbonylamino)- 3- fenyl- propionsyre 13.
(R)-2-(4-fenetyloksybenzyloksy-karbonylamino)-3-fenyl-propionsyre-metylester 12 (2,106 g, 4,85 mmol) ble oppløst i metanol (75 ml) ved romtemperatur. En løsning av LiOH (244 mg, 5,83 mmol) i 20 ml H2O ble deretter tilsatt, og blandingen ble rørt natten over. Blandingen ble fortynnet med H2O (100 ml). Metanolen ble deretter fjernet i vakuum. Det vandige residuet ble vasket med dietyleter og surgjort med 4,5 N HC1. Den vandige blanding ble deretter ekstrahert med diklormetan, tørket og inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i varm dietyleter. Et lite overskudd av f-butylamin ble tilsatt. Blandingen ble igjen oppvarmet til koking og fikk deretter stå under dannelse av krystaller. Etter avkjøling ble krystallene filtrert og tørket, hvilket ga ca. 1,9 g av f-butylaminsaltet av (R)-2-(4-fenetyloksybenzyloksy-karbonylamino)-3-fenyl-propionsyre 13, sm.p. 155,6-157,0°C.
Tilsvarende å følge Trinn 3 og 4 og erstatte (4-fenetyloksyfenyl)metanol 11 med en annen tilsvarende arylalkoksyfenylmetanol, ga de følgende forbindelser: 2-(4-benzyloksybenzylkarbonylamino)-3-fenyl-propionsyre, 84, sm.p. 118,3-119,9 °C;
2-[4-(4-fluor-benzyloksy)-benzyloksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre, 85, sm.p. 134,0-138,0 °C;
2-(4-fenetyloksy-benzyloksykarbonylamino)-3-fenyl-propionsyre 86, sm.p.
96,9-97,4 °C; og
(R)-3-fenyl-2-[4-(3-fenyl-propoksy)-benzyloksykarbonylamino]-propionsyre 87, sm.p. 105,6-106,5 °C.
Erstatning av fenetylbromid 8 i Trinn 1 med de tilsvarende bromider ga de følgende forbindelser: 6-brommetyl-lH-indol ga 2-{2-hydroksy-2-[4-(l//-indol-4-ylmetoksy)-fenyl]-etanoylamino}-3-fenyl-propionsyre 88. sm.p. 178-181 °C;
(2-brometoksy)-benzen ga (R)-2-[4-(2-fenoksy-etoksy)-benzyloksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre 89, sm.p. 130,0-131,3 °C.
Tilsvarende erstatning av fenetylbromid 8 i Trinn 1 med benzylbromid og erstatning av 4-hydroksybenzosyre-metylester 9 i Trinn 1 med 4-hydroksymetylbenzosyre-metylester ga 2-(4-benzyloksymetyl-benzyloksykarbonylamino)-3-fenyl-propionsyre 90, sm.p. 78,3-79,9 °C.
Tilsvarende å følge trinn 3 og 4 og erstatte (4-fenetyloksyfenyl)metanol 11 med N-(4-hydroksymetyl-fenyl)-benzamid (fremstilt ved tilsetning av benzoylklorid til 4-aminobenzylalkohol i pyridin og røring i 4 timer ved romtemperatur) ga 2-(4-benzoylamino-benzyloksykarbonylamino)-3-fenyl-propionsyre 181.
Sm.p. 196,9-198,1 °C.
EKSEMPEL 3
( R)- 2-( 5- fenvl- benzofuran- 2- vlrnetoksvkarbonylamino)- 3- fenyl- propionsvre 19
I henhold til det generelle skjema 3 er den følgende fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor hver av R<1> er fenyl, R2 er benzofuranyl og R3 er fenyl, A er en enkeltbinding, B er -CH2-, m er 1 og n og r er 0.
Trinn 1:
Etvl- 5- brom- benzofuran- 2- karboks vlat 15
En blanding av 5-bromsalicylaldehyd 14 (10 g, 50 mmol), dietylbrommalonat (13,1 g, 55 mmol), kaliumkarbonat (6,9 g, 50 mmol) og 2-butanon (80 ml) ble rørt ved 90°C i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk ved 45° C og residuet ble surgjort med IM HC1, ekstrahert, vasket, tørket og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi, hvilket ga ca. 3,6 g etyl-5-brom-benzofuran-2-karboksylat 15, sm.p. 59-60°C.
Trinn 2:
5- fenvl- benzofuran- 2- karboksylsyre 16
En blanding av etyl-5-brom-benzofuran-2-karboksylat 15 (2,5 g, 9,3 mmol), benzenboronsyre (1,25 g, 10,2 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (118 mg), natriumkarbonat (3,25 g, 30,6 mmol) i vann (25 ml) og dioksan (25 ml) ble rørt under en argonatmosfære og oppvarmet til 100 °C i 16 timer. Den hvite heterogene masse ble surgjort med 1 M HC1, ekstrahert, vasket, tørket og inndampet, hvilket ga ca. 2,2 g 5-fenyl-benzofuran-2-karboksylsyre 16, sm.p. 218-220 °C.
Trinn 3:
2- hvdroksvmetyl- 5- fenvl- benzofuran 17
En løsning av 5-fenyl-benzofuran-2-karboksylsyre 16 (2,1 g, 8,8 mmol) oppløst i THF (50 ml) ble avkjølt til 5 °C i et isbad og LiAIFL; (0,67 g, 17,6 mmol) ble tilsatt porsjonsvis og rørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Overskudd av reagens ble spaltet ved en tilsetning av 1 M HC1, og den surgjorte blanding ble ekstrahert med etylacetat, vasket, tørket og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi, hvilket ga ca. 1,22 g 2-hydroksymetyl-5-fenyl-benzofuran 17. sm.p. 134-135 °C.
Trinn 4: ( R)- 2-( 5- fenvl- benzofuran- 2- vlmetoksvkarbonylamino)- 3- fenvlpropionsvre- metvlester 18
En blanding av 2-hydroxmetyl-5-fenyl-benzofuran 17 (1,20 g, 5,85 mmol), (R)-2-isocyanato-3-fenyl-propionsyre-metylester 5 (1,2 g, 5,9 mmol), trietylamin (1,7 ml) og THF (30 ml) ble oppvarmet til 50°C under en nitrogen-atmosfære i 6 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble renset ved kromatografi, hvilket ga ca. 1,6 g (R)-2-(5-fenyl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-3-fenyl-propionsyre-metylester, 18, sm.p. 85-86°C.
Trinn 5:
( R)- 2-( 5- fenvl- benzofuran- 2- vlmetoksvkarbonvlamino)- 3- fenvl- propionsvre 19 .
En løsning av (R)-2-(5-fenyl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-3-fenyl-propionsyre-metylester 18 (1,39 g, 3,24 mmol) i metanol (30 ml) ble behandlet med en løsning av litiumhydroksyd-monohydrat (149 mg, 3,56 mmol) i vann (2 ml) og oppvarmet til 50 °C i 3 timer. Den ble deretter avkjølt til romtemperatur, surgjort med 1 M HC1, ekstrahert med etylacetat, separert, vasket, tørket og inndampet. Residuet ble krystallisert, hvilket ga ca. 1,13 g (R)-2-(5-fenyl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-3-fenyl-propionsyre, 19, sm.p. 154-156 °C.
Erstatning av benzenboronsyre i Trinn 2 med de tilsvarende substituerte benzenboronsyrer ga de følgende forbindelser: (R)-2-[5-(4-fluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre, 91, sm.p. (for 0,5 H20) 129,5-131,5 °C;
(R)-2-[5-(4-metoksy-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre,
92, sm.p. (for 1 H20) 132-156,1 °C;
(R)-2-[5-(3-fluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre, 93, sm.p. (for 0,5 H20) 110,4-119 °C;
(R)-2-[5-(4-klor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre, 94, sm.p. (for 0,2 H20) 129,5-144 °C;
(R)-2-[5-(4-metyl-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre, 95. sm.p. (for 0,2 H20) 151-154 °C;
(R)-2-[5-(3-cyano-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre, 96, sm.p. (for 0,2 H20) 64-68,5 °C;
(R)-2-(5-benzo[l,3]dioksol-5-yl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-3-fenyl-propionsyre, 97, sm.p. (for 0,66 H20) 125-131 °C;
(R)-2-[5-(2-fluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre, 98, sm.p. (0,5 H20) 97,1-100,8 °C;
(R)-2-[5-(3,5-difluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre, 99, sm.p. 163-167 °C;
(R)-2-[5-(2,3-difluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre, 100. sm.p. 159-160 °C;
(R)-2-(5-benzo[l,3]dioksol-4-yl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-3-fenyl-propionsyre, 102, sm.p. 191-192 °C;
(R)-2-[5-(2,5-difluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre, 103. sm.p. 89,4-92,6 °C; og
(R)-2-[5-(3,4-difluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre, 104. sm.p. 98,9-101,7 °C.
Erstatning av (R)-2-isocyanato-3-fenyl-propionsyre-metylester 5_i Trinn 4 med de tilsvarende isocyanatoderivater ga de følgende forbindelser: (R)-3-(4-fluor-fenyl)-2-(5-fenylbenzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-propionsyre, 105. sm.p. (for 0,3 H20) 131,5-135 °C;
(R)-3-(4-klor-fenyl)-2-(5-fenyl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-propionsyre, 106, sm.p. 151-157 °C;
(R)-3-(4-brom-fenyl)-2-(5-fenyl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-propionsyre, 107, sm.p. 136-140 °C;
3-(3-benzensulfonylamino-fenyl)-2-(5-fenyl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-propionsyre, 171, sm.p. 105-108° C; og
(R)-3-(3-lfuor-fenyl)-2-(5-fenyl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-propionsyre, 108, sm.p. 141,4-142,3° C.
(Isocyanatderivatet anvendt i denne fremstilling kan fremstilles fra aminoesteren syntetisert i henhold til metoden i J. Med. Chem. 1994, 37 (20), 3247 ved å starte fra benzyl-3 -keto-4-fenylbutyrat).
Tilsvarende ertatning av benzenboronsyre i Trinn 2 med andre substituerte benzenboronsyrer og erstatning av (R)-2-isocyanato-3-fenyl-propionsyre-metylester 5 i Trinn 4 med de tilsvarende isocyanatoderivater ga de følgende forbindelser: (R)-3-(4-fluor-fenyl)-2-[5-(4-fluorfenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-propionsyre, 111, sm.p. (for 1 H20) 158-162 °C;
(R)-2-[5-(3-cyano-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-(4-fluor-fenyl)-propionsyre, 112, sm.p. (0,2 H20) 84-87,5 °C;
(S)-3-(4-fluor-fenyl)-2-[5-(4-fluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-propionsyre, 113. sm.p. 148,3-157,0 °C;
(R)-3-(4-fluor-fenyl)-2-[5-(2-fluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-propionsyre, 114, sm.p. 105,2-110,2 °C;
(R)-2-[5-(2-klor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-(4-fluor-fenyl)-propionsyre, 115. sm.p. 86,7-100,1 °C;
(R)-2-(5-benzo[l,3]dioksol-5-yl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-3-(4-fluor-fenyl)-propionsyre, 116, sm.p. 132-134,5 °C;
(R)-2-[5-(4-tert-butyl-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-(4-fluor-fenyl)-propionsyre 117, sm.p. 114,3-124,6 °C;
(R)-3-(4-klor-fenyl)-2-[5-(4-fluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-propionsyre, 118, sm.p. 130-154,5 °C;
(R)-3-(4-brom-fenyl)-2-[5-(4-fluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-propionsyre, 119, sm.p. 150,6-160° C;
(R)-3-(3-fluor-fenyl)-2-[5-(4-fluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-propionsyre, 120, sm.p. 81,7-82,9 °C;
(R)-2-[5-(2,5-difluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-(4-fluor-fenyl)-propionsyre, 121, sm.p. 98-101 °C;
(R)-2-[5-(3,4-difluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-(4-fluor-fenyl)-propionsyre 122, sm.p. 97-99,1 °C;
2-[5-(3,5-diklor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-(4-fluor-fenyl)-propionsvre 177, sm.p. 101,1-103,2 °C; og
(R)-2-[5-(3,5-difluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-(4-fluor-fenyl)-propionsyre 123, sm.p. 174-175 °C.
Erstatning av 2-hydroxmetyl-5-fenyl-benzofuran 17 i Trinn 4 med de tilsvarende metanoler ga de følgende forbindelser: [5-(4-metoksy-fenyl)-furan-3-yl]-metanol ga 2-[5-(4-metoksy-fenyl)-furan-3-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre, 126, beregnet for C22H21NO6: C 66,83; H 5,35; N 3,54. Funnet: C 66,69; H 5,33; N 3,73;
(5-p-tolyl-furan-3-yl)-metanol ga 3-fenyl-2-(5-/?-tolyl-furan-3-ylmetoksykarbonylamino)-propionsyre, 127, sm.p. 67,7-68,2 °C;
2-hydroxetyl-5-fenyl-benzofuran (fremstilt som beskrevet nedenfor) ga (S)-3-fenyl-2-[2-(5-fenyl-benzofuran-2-yl)-etoksykarbonylamino]-propionsyre, 128. sm.p. 170,9-171,9 °C;
2-fenyl-l#-benzoimidazol-5-ylmetanol, (som beskrevet i EP 260744) ga (R)-3-fenyl-2-(2-fenyl-lW-benzoimidazol-5-ylmetoksykarbonylamino)-propionsyre, 129, sm.p. 165-215 °C;
1-metyl-lH-benzoimidazol-5-yl-metanol (fremstilt ved reduksjon av den tilsvarende syre som beskrevet i DE 26 41 060) ga (R)-2-(l-metyl-2-fenyl-l//-benzoimidazol-5-ylmetoksykarbonylamino)-3-fenyl-propionsyre, 130, sm.p. 176-177 °C;
(2-fenyl-kinolin-7-yl)-metanol (fremstilt fra bromidet som beskrevet i Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8,1243, etter omdannelse til acetatet med cesiumacetat fulgt av hydrolisering med natriumhydroksyd), ga (R)-3-fenyl-2-(2-fenyl-kinolin-6-ylmetoksykarbonylamino)-propionsyre, 131. sm.p. 190-191 °C;
(2-fenyl-3H-indol-6-yl)-metanol fremstilt ved reduksjon av syren som beskrevet i Tetrahedron Letters, 1997, 38, 2707 ga (R)-3-fenyl-2-(2-fenyl-lH-indol-5-ylmetoksykarbonylamino)-propionsyre, 132, sm.p. 176-177 °C;
[4-((E)-styryl)-fenyl]-metanol ga 3-fenyl-2-[4-((E)-styryl)-benzyloksykarbonylamino]-propionsyre, 133. sm.p. 165,0-168,5 °C;
5-benzyl-2-hydroksymetylbenzofuran ga (R)-2-(5-benzyl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-3-fenyl-propionsyre, 134. sm.p. 159,4-160,1 °C; og (R)-2-(5-benzyl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-3-(4-fluor-fenyl)-propionsyre, 135, sm.p. 177,3-133,9 °C;
3-hydroksymetyl-6-fenyl-benzofuran (fremstilt som beskrevet nedenfor) ga 2-(5-fenyl-benzofuran-3-ylmetoksykarbonylamino)-3-fenyl-propionsyre, 172.
Sm.p. 177,6-178,6 °C; og
5-benzoyl-2-hydroksymetylbenzofuran ga (R)-3 -fenyl-2-[5-( 1 -fenyl-metanoyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-propionsyre, 136. sm.p. 136,3-138,6 °C.
Alternativ syntese av forbindelser med formel 17
Fremstilling av 2- hvdroksvetyl- 5- fenvl- benzofuran
En blanding av 2,00 g (6,75 mmol) 4-hydroksy-3-jodbifenyl, 2,36 g (33,7 mmol) 3-butyn-l-ol, 64 mg (0,34 mmol), 237 mg (0,34 mmol) diklorbis-(trifenylphos phin) palladium(II) og 7,78 g (67,5 mmol) tetrametylguanidin i 40 ml DMF ble rørt under en atmosfære av nitrogen ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under høyvakuum for å fjerne DMF. Residuet ble kromatografert på silika ved anvendelse av 4% EtOAc i heksan som elueringsmiddel. Dette ga 1,15 g 2-hydroxetyl-5-fenyl-benzofuran.
Tilsvarende ga 3-jod-4-hydroksy-difenylmetan, fremstilt fra 4-benzyl-fenol i henhold til metoden i J.Org.Chem. 1981,46 (22), 4535 og propargylalkohol ga 5- benzyl-2-hydroksymetylbenzofuran og 4-hydroksy-3-jodbenzofenon, fremstilt fra 4-hydroksy-benzofenon i henhold til metoden i J. Org. Chem. 1999, 64 (20), 7312 og propargylalkohol 5-benzoyl-2-hydroksymetylbenzofuran.
Fremstilling av 3- hydroksvmetvl- 6- fenyl- benzofuran
En løsning av 3-fenylfenol (5,0 g, 29,4 mmol), natriumjodid (4,40 g, 29,4 mmol) og natriumhydroksyd (1,17 g, 29,4 mmol) under en atmosfære av nitrogen ble avkjølt til 0-5 °C. En løsning av natriumhypokloritt (42 g av en 5,25% løsning, -29,4 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av VA timer. Etter tilsetning ble blandingen rørt kaldt i ytterligere 1 time. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 32 ml 10% Na2S203-løsning og deretter surgjort med 2N HCl-løsning.
Oljen som skiltes ut, ble tatt opp i metylenklorid (-50 ml), vasket med saltvann og tørket over MgS04. Avdampning av løsningsmidlet ga 7,98 g rått materiale som ble kromatografert på silika og eluert med CFfeCtøheksan (1:2). Dette ga 1,91 g (22%) 3-hydroksy-4-jodbifenyl som et hvitt, fast stoff.
En løsning av 3-hydroksy-4-jodbifenyl (1,91 g, 6,45 mmol), 3-0-bis(TBS)propynol (2,20 g, 7,75 mmol), LiCl (273 mg, 6,45 mmol), natriumkarbonat (3,41 g,
32,25 mmol) og Pd(OAc)2 (73 mg, 0,32 mmol) i 20 ml DMF ble evakuert og spylt med argon 3 ganger og deretter oppvarmet i et oljebad ved 100 °C i 5Vi timer.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, hellet i vann (50 ml) og heksaner (50 ml). Blandingen ble filtrert for å fjerne de uoppløselige deler. Heksansjiktet ble skilt fra, vasket med saltvann og tørket over MgS04. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet kromatografert på silika og eluert med 10% CH2CI2 i heksan. Dette ga 1,39 g (47%) 2-TBS-3-(TBSoksymetyl)-6-fenylbenzofuran som en blekgul olje.
Det bis-beskyttete benzofuran ovenfor (1,38 g, 3,0 mmol), kaliumfluorid-dihydrat
(602 mg, 6,4 mmol) og benzyltrimetylammoniumklorid (764 mg, 3,3 mmol) ble samlet i acetonitril (25 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp under en atmosfære av nitrogen i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet kromatografert på silika og eluert med EtOAc:heksan (1:2). Dette ga 402 mg (58%) 3-hydroksymetyl-6-fenylbenzofuran som et hvitt, fast stoff.
EKSEMPEL 4
( R)- 2-( 5- tiofen- 3- vl- benzofuran- 2- ylmetoksvkarbonvlamino)- 3- fenyl- propionsvre 24.
I henhold til det generelle skjema 4 er den følgende fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor hver av R<1> er tiofenyl, R2 er benzofuranyl og R3 er fenyl, A er en enkeltbinding, B er -CH2-, m er 1 og n og r er 0.
Trinn 1:
5- tiofen- 3- vl- benzofuran- 2- karboksvlsvre 21
En blanding av etyl-5-brombenzofuran-2-karboksylat 15 (1,0 g, 3,7 mmol), 3-tiofenboronsyre (0,52 g, 4,1 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0)
(47 mg), natriumkarbonat (1,30 g, 12,3 mmol) i vann (10 ml) og dioksan (10 ml) ble rørt under en atmosfære av argon og oppvarmet til 100 °C i 24 timer. Blandingen ble avkjølt, surgjort med 1 M HC1, ekstrahert med etylacetat, vasket med vann, tørket og inndampet, hvilket ga ca. 0,88 g 5-tiofen-3-yl-benzofuran-2-karboksylsyre 21,
Sm.p.. 215-220 °C.
Trinn 2:
2- hvdroksvmetyl- 5- tiofen- 3- vl- benzofuran 22
En løsning av 5-tiofen-3-yl-benzofuran-2-karboksylsyre 21 (0,84 g, 3,4 mmol) oppløst i THF (30 ml) ble avkjølt til 5 °C, LiAlH4 (0,26 g, 6,9 mmol) ble tilsatt porsjonsvis. Løsningen ble deretter rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Etter tilsetning av 1 M HC1 ble blandingen ekstrahert, vasket, tørket, inndampet, og residuet ble renset ved kromatografi, hvilket ga ca. 0,368 g 2-hydroksymetyl-5-tiofen-3-yl-benzofuran 22, sm.p. 122-124 °C.
Trinn 3: ( R)- 2-( 5- tiofen- 3- vl- benzofuran- 2- vlmetoksykarbonvlamino')- 3- fenvl- propionsvre-metylester 23
En blanding av 2-hydroksymetyl-5-tiofen-3-yl-benzofuran 22 (0,31 g, 1,35 mmol), (R)-2-isocyanato-3-fenyl-propionsyre-metylester 5 (0,33 g, 1,6 mmol), trietylamin (0,43 ml) og THF (25 ml) ble oppvarmet til 50°C under en nitrogen-atmosfære i 14 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble renset ved kromatografi, hvilket ga ca. 0,28 g (R)-2-(5-tiofen-3-yl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-3-fenylpropionsyre-metylester 23, sm.p. 105-106 °C.
Trinn 4:
( R)- 2-( 5- tiofen- 3- vl- benzofuran- 2- vlmetoksvkarbonvlamino)- 3- fenvl- propionsvre 24
En løsning av (R)-2-(5-tiofen-3-yl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-3-fenyl-propionsyre-metylester 23 (0,23 g, 0,54 mmol) i metanol (10 ml) ble behandlet med en løsning av litiumhydroksyd-monohydrat (25 mg, 0,59 mmol) i vann (1 ml) og oppvarmet til 50 °C i 4 timer, avkjølt, surgjort med 1 M HC1, inndampet, fordelt mellom etylacetat og 1 M HC1, separert, vasket, tørket og inndampet. Residuet ble krystallisert, hvilket ga ca. 0,15 g (R)-2-(5-tiofen-3-yl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-3-fenylpropionsyre 24, sm.p. 169-170 °C.
Ved tilsvarende erstatning av tiofenboronsyre i Trinn 1 med tilsvarende heteroarylboronsyrer ble de følgende forbindelser fremstilt: Indol-4-boronsyre ga (R)-2-[5-(l^-indol-4-yl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre, 132, sm.p. (som dicykloheksylaminsalt) 100-106 °C; Indol-5-boronsyre ga (R)-2-[5-(l/f-indol-5-yl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre, 138. sm.p. 90-95 °C; Pyridin-4-boronsyre ga 3-fenyl-2-(5-pyridin-4-yl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-propionsyre, 174. sm.p. 119-121 °C;
Pyrimidin-5-boronsyre (fremstilt ved å følge metoden i Chem. Scripia, 1986, 26, 305) ga 3-fenyl-2-(5-pyrimidin-5-yl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-propionsyre, 175, sm.p. 192-192,5 °C;
Tilsvarende erstatning av tiofeneboronsyre i Trinn 1 med dietyl-3-pyridinylboran ga de følgende forbindelser: (R)-3-fenyl-2-(5-pyridin-3-yl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-propionsyre, 124, sm.p. 143-145,7 °C; og (R)-3-(4-fluor-fenyl)-2-(5-pyridin-3-yl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-propionsyre, 125, sm.p. (0,6 H20) 176,9-178,4 °C. EKSEMPEL 5 ( R)- 3- fenvl- 2-( 2- fenvl- benzofuran- 5- vlmetoksvkarbonylamino)- propionsvre 29
I henhold til det generelle skjema 5 er den følgende fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor hver av R<1> og R3 er fenyl, R2 er benzofuranyl, A er en enkeltbinding eller -(CH2)p-, B er -CH2-, m er 1 og n og r er 0.
Trinn 1:
2- fenvl- benzofuran- 5- karboksvlsvre- metylester 27
En blanding av metyl-3-jod-4-hydroksybenzoat 26 (1 g, 3,6 mmol), fenylacetylen (2 ml, 18 mmol), tetrametylguanidin (4,5 ml, 36 mmol), kobber(I)jodid (34 mg, 1,8 mmol), bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid (130 mg, 1,8 mmol) og DMF (20 ml) ble rørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann, ekstrahert, vasket og tørket. Etter avdampning av løsningsmidlet ble residuet renset ved kromatografi, hvilket ga ca. 0,9 g 2-fenyl-benzofuran-5-karboksylsyre-metylester 27.
Trinn 2: ( R)- 3- fenvl- 2-( 2- fenvl- benzofuran- 5- vlmetoksvkarbonvlamino)- propionsvre- metvlester 2JL
Til en løsning av 2-fenyl-benzofuran-5-karboksylsyre-metylester 27 (0,7 g, 2,8 mmol) i THF (15 ml) sattes dråpevis en løsning av litiumaluminiumhydrid (IM i THF) (3,6 ml, 3,6 mmol) ved 0 °C. Etter tilsetningen fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til 0 °C, fortynnet med eter, og natriumsulfat-dekahydrat ble tilsatt. Etter filtrering ble de faste stoffene vasket med eter, og det organiske sjiktet ble vasket og tørket. Avdampning av løsningsmidlet og rensning ved kromatografi ga (2-fenyl-benzofuran-5-yl)-metanol (0,55 g). En blanding av (2-fenyl-benzofuran-5-yl)-metanol (0,5 g, 2,23 mmol), (R)-2-isocyanato-3-fenyl-propionsyre-metylester 5 (0,55 g, 2,68 mmol), trietylamin (0,74 ml, 5,35 mmol) og THF (15 ml) ble oppvarmet ved 50 °C i 6 timer. Ytterligere (R) 2-isocyanato-3-fenyl-propionsyre-metylester 5 (0,15 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 50 °C natten over. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Etter ekstraksjon og avdampning av løsningsmidlet ble residuet renset ved kromatografi, hvilket ga ca. 0,76 g (R)-3-fenyl-2-(2-fenyl-benzofuran-5-ylmetoksykarbonylamino)-propionsyre-metylester 28.
Trinn 3:
( R ) 3- fenvl- 2-( 2- fenvl- benzofuran- 5- vlmetoksykarbonvlamino)- propionsvre 29
Til en løsning av (R)-3-fenyl-2-(2-fenyl-benzofuran-5-ylmetoksy-karbonylamino)-propionsyre-metylester 28 (0,7 g, 1,63 mmol) i THF (15 ml) og metanol (15 ml) sattes en løsning av litiumhydroksyd (1 N) i vann (2 ml, 2 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 50 °C i 6 timer og fikk deretter stå ved romtemperatur natten over. Løsningsmidlet ble avdampet og vann (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble surgjort med 1 N HC1 og etylacetat ble tilsatt. Det faste stoffet oppnådd etter utfelling og avdampning av løsningsmidlet ble renset ved omkrystallisering, hvilket ga ca. 0,35 g (R)-3-fenyl-2-(2-fenyl-benzofuran-5-ylmetoksykarbonylamino)-propionsyre29, sm.p. 172,8-173,5 °C.
Tilsvarende erstatning av fenylacetylen i Trinn 1 med 3-fenyl-l-propyn og ved å følge metoden ifølge Trinn 1, 2 og 3, ble de følgende forbindelser fremstilt: (R)-2-(2-benzyl-benzofuran-5-ylmetoksykarbonylamino)-3-fenyl-propionsyre, 139, sm. p. 108,8-110,5 °C; og
(R)-3-(4-fluor-fenyl)-2-[2-(4-fluor-fenyl)-benzofuran-5-ylmetoksykarbonylamino]-propionsyre, 140, sm.p. 201,0-204,0 °C.
EKSEMPEL 8
( RV2-( 5- fenvl- indol- 2- vlmetoksvkarbonvlamino)- 3- fenvl- propionsyre 47:
I henhold til det generelle skjema 9 er den følgende fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor hver av R<1> og R<3> er fenyl, R2 er indolyl, A er en enkeltbinding, B er
-CH2-, m er 1 og n og r er 0.
Trinn 1:
5- fenyl- l//- indol- 1 - karboks vlsyre- tert- butvlester 42
En blanding av indol-5-boronsyre (2,0 g, 12,4 mmol); jodbenzen (2,48 g, 12,2 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (288 mg, 0,25 mmol), natriumkarbonat (4,34 g, 40,9 mmol) i vann (20 ml) og dioksan (20 ml) ble rørt under en argonatmosfære og oppvarmet til 100 °C i 5 timer, avkjølt til romtemperatur, surgjort med 1 M HC1, ekstrahert, vasket, tørket og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi, hvilket ga ca. 1,6 g 5-fenyl-lH-indol, sm.p. 72-74 °C.
En blanding av 5-fenyl-l//-indol (1,56 g, 8,1 mmol), di-fert-butyl dikarbonat (2,12 g, 9,73 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (0,10 g, 0,81 mmol) i acetonitril (15 ml) ble rørt i 2 timer ved romtemperatur under en atmosfære av nitrogen. Løsningen ble hellet i etylacetat, vasket, tørket og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi, hvilket ga ca. 1,8 g 5-fenyl-lH-indol-l-karboksylsyre terf-butylester, 42, sm.p. 105-106 °C.
Trinn 2:
5- fenyl- l//- indol- l- karboksvlsvre tert- butvlester- 2- karboksylsyre- etylester 43.
En løsning av 5-fenyl-lH-indol-1 -karboksylsyre-tert-butylester (1,56 g, 5,32 mmol) i tørt THF (18 ml) ble plassert under en nitrogen-atmosfære og avkjølt til -78 °C, behandlet dråpevis med 1,6 M terf-butyllitium i pentan (4,0 ml, 6,38 mmol) og rørt i 2,5 timer. Etylklorformiat (0,69 g, 6,38 mmol) ble tilsatt og rørt i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter tømt i et isbad, rørt i ytterligere 45 minutter og behandlet med mettet NH4CI løsning. Løsningen ble så ekstrahert med etylacetat, vasket, tørket og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi, hvilket ga ca. 1,04 g 5-fenyl- l#-indol-l -karboksylsyre-tert-butylester-2-karboksylsyre-etylester 43.
Trinn 3:
5- fenyl- l//- indol- 2- karboks yls vre- etvlester 44
En løsning av 5-fenyl-lH-indol-l-karboksylsyre-tert-butylester-2-karboksylsyre-etylester 43 (1,0 g, 2,74 mmol) i diklormetan (10 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (10 ml) og rørt ved romtemperatur i 1 time. Avdampning av løsningsmidlet ga ca. 0,72 g 5-fenyl-l#-indol-2-karboksylsyre-etylester 44, sm.p. 173-174 °C.
Trinn 4:
( 5- fenyl- indol- 2- vl)- metanol 45.
1 M Litiumaluminiumhydrid i THF ble satt til en avkjølt løsning av 5-fenyl- IH-indol-2-karboksylsyre-etylester 44 (0,375 g, 1,41 mmol) i tørt THF (5 ml). Etter 2 timer ved romtemperatur ble overskudd av reagens spaltet med vann, surgjort med 1 M HC1, ekstrahert, vasket, tørket og inndampet, hvilket ga ca. 0,285 g (5-fenyl-indol-2-yl)-metanol 45, sm.p. 115-116 °C.
Trinn 5:
( R)- 2-( 5- fenvl- indol- 2- vlmetoksvkarbonvlamino)- 3- fenvl- propionsvre- metylester 46.
En blanding av (5-fenyl-indol-2-yl)-metanol 45 (0,259 g, 1,16 mmol), (R)-2-isocyanato-3-fenyl-propionsyre-metylester 5 (0,286 g, 1,39 mmol), i trietylamin (0,37 ml) og THF (10 ml) ble oppvarmet til 50 °C under en nitrogen-atmosfære i 22 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble renset ved kromatografi, hvilket ga ca. 0,220 g (R)-2-(5-fenyl-indol-2-ylmetoksykarbonylamino)-3-fenyl-propionsyre-metylester, 46, sm.p. 142-143 °C.
Trinn 6:
( R)- 2-( 5- fenyl- indol- 2- vlmetoksykarbonvlamino)- 3- fenyl- propionsvre 47
En løsning av (R)-2-(5-fenyl-indol-2-ylmetoksykarbonylamino)-3-fenyl-propionsyre-metylester 46 (0,195 g, 0,455 mmol) i metanol (20 ml) ble behandlet med en løsning av
litiumhydroksyd-monohydrat (23 mg, 0,55 mmol) i vann (1 ml) og oppvarmet til 50 °C i 7 timer, avkjølt til romtemperatur, surgjort, inndampet, ekstrahert med EtOAc, vasket, tørket og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi, hvilket ga ca. 46 mg (R)-2-( 5-fenyl-indol-2-ylmetoksykarbonylamino)-3-fenyl-propionsyre 47, sm.p. 168-174 °C.
EKSEMPEL 9
( R)- 3- fenvl- 2-( 5- fenvl- benzoksazol- 2- ylmetoksykarbonylamino) propionsvre 53
I henhold til det generelle skjema 10 er den følgende fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor hver av R 1 og R 1 er fenyl, R 9er benzoksazolyl; A er en enkeltbinding; B er -CH2-; m er 1 og n og r er 0.
Trinn 1:
2- brommetvl- 5- fenyl- benzoksazol 49
2-metyl-5-fenyl-benzoksazol 48 (1,05 g, 5,0 mmol), N-bromsuccinimid (89 mg,
5,0 mmol) og azodiisobutyronitril (AIBN) (41 mg, 0,25 mmol) i 10 ml CCU ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter 5 timer ble ytterligere 50 mg AIBN tilsatt og blandingen ble tilbakeløpskokt natten over. Blandingen ble fortynnet, vasket med vann, tørket og inndampet. Råproduktet ble kromatografert, hvilket ga ca. 465 mg 2-brommetyl-5-fenylbenzoksazol 49.
Trinn 2:
Eddiksyre 5- fenyl- benzoksazol- 2- vlmetylester 50
En blanding av 2-brommetyl-5-fenyl-benzoksazol 49 (440 mg, 1,53 mmol) og cesiumacetat (585 mg, 3,06 mmol) i 5 ml DMF ble rørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med saltvann, tørket, filtrert og inndampet, hvilket ga eddiksyre 5-fenyl-benzoksazol-2-ylmetylester 50.
Trinn 3:
( 5- fenvl- benzoksazol- 2- yl) metanol 51
Eddiksyre-(5-fenyl-benzoksazol-2-yl)metylester 50 (409 mg, 1,53 mmol) ble oppløst i 10 ml metanol. Finmalt K2CO3 (53 mg, 0,38 mmol) ble tilsatt. Etter 3 timer ble blandingen inndampet og deretter fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket, filtrert og inndampet, hvilket ga ca. 251 mg (5-fenyl - benzoksazol-2-yl)metanol 51.
Trinn 4: ( R)- 3- fenvl- 2-( 5- fenvl- benzoksazol- 2- ylmetoksykarbonvlamino") propionsvre- allvlester 52.
(5-fenyl-benzoksazol-2-yl)metanol 51 (437 mg, 1,94 mmol) og karbonyldiimidazol (393 mg, 2,43 mmol) i 7 ml tørt CH2CI2 ble rørt ved romtemperatur i 3 timer, p-Toluensulfonsyre-monohydrat-salt av (R)-fenylalanin-allylester(767 mg, 1,94 mmol) ble tilsatt fulgt av 0,42 ml trietylamin (301 mg, 2,98 mmol). Blandingen ble rørt natten over. Blandingen ble fortynnet og vasket med 1 M HC1 løsning og deretter med saltvann. Etter tørking ble den organiske fasen filtrert og inndampet. Råproduktet ble kromatografert, hvilket ga ca. 711 mg (R)-3-fenyl-2-(5-fenyl-benzoksazol-2-ylmetoksykarbonylamino)propionsyre-allylester 52.
Trinn 5:
( R)- 3- fenvl- 2-( 5- fenvl- benzoksazol- 2- vlmetoksvkarbonylamino)- propionat 53.
(R)-3-fenyl-2-(5-fenyl-benzoksazol-2-ylmetoksykarbonylamino)propionsyre-allylester 52 og (Ph3P)3RhCl i 10 ml 9:1 etanol/vann ble oppvarmet til 80 °C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt og filtrert. Filtratet ble inndampet, fortynnet med etylacetat, vasket, tørket, filtrert og inndampet. Råproduktet ble kromatografert, hvilket ga 365 mg fortsatt urent produkt som ble rekromatografert, hvilket ga 241 mg produkt. Dette ble oppløst i 2 ml terf-butyl-metyleter, hvortil 1 ml dicykloheksylamin ble tilsatt. Det resulterende salt ble omkrystallisert fra etylacetat, hvilket ga ca. 208 mg (R)-3-fenyl-2-(5-fenyl-benzoksazol-2-ylmetoksykarbonylamino)propionsyre53, sm.p.. 150,9-152,7 °C, som dicykloheksylammoniumsalt.
EKSEMPEL 10
( R)- 2-( 2- fenvlbenzoksazol- 5- vlmetoksvkarbonylamino)- 3- fenyl propionsvre 60
Trinn 1: 2- benzylidenamino- 4- metylfenol 54
En løsning av 2-amino-p-cresol (1,23 g, 10 mmol) og benzaldehyd (1,06 g, 10 mmol) i metanol (10 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer og deretter avkjølt i et isbad. Produktet ble filtrert fra, vasket med litt kald metanol og tørket, hvilket ga 1,35 g 2-benzylidenamino-4-metylfenol 54.
Trinn 2:
5- metyl- 2- fenylbenzoksazol 55
En blanding av 2-benzylidenamino-4-metylfenol 54 (1,34 g, 6,3 mmol) og mangan(IIi)-acetat-dihydrat (3,4 g, 12,7 mmol) i toluen (65 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp under en atmosfære av N2 i 1 time og avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble filtrert for å fjerne de uløselige mangansalter. Filtratet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i metylenklorid og renset ved filtrering, hvilket ga 1,23 g
5-metyl-2-fenylbenzoksazol 55.
Trinn 3:
5- brommetvl- 2- fenylbenzoksazol 56
5-metyl-2-fenylbenzoksazol 55 (1,23 g, 5,8 mmol) og NBS (1,17 g, 6,5 mmol) ble oppløst i karbontetraklorid (20 ml). Blandingen ble satt under vakuum og spylt med argon. AIBN (ca. 5 mg) ble tilsatt og blandingen oppvarmet ved tilbakeløp og bestrålet med en sol-lampe i 3 timer. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og residuet renset ved kromatografi, hvilket ga 1,18 g 5-brommetyl-2-fenylbenzoksazol 56.
Trinn 4:
Eddiksvre- 2- fenvlbenzoksazol- 5- vlmetylester 57
5-brommetyl-2-fenylbenzoksazol 56 (1,0 g, 3,4 mmol) og cesiumacetat (1,33 g,
6,94 mmol) ble rørt sammen i DMF (25 ml) under en atmosfære av N2 natten over. DMF ble inndampet under høyvakuum og residuet fordelt mellom etylacetat (100 ml) og vann (100 ml). Etylacetatsjiktet ble skilt fra og deretter vasket og tørket. Avdampning av løsningsmidlet ga 920 mg eddiksyre-2-fenylbenzoksazol-5-ylmetylester 57.
Trinn 5:
2-( fenvlbenzoksazol- 5- vl) metanol 58
Eddiksyre 2-fenylbenzoksazol-5-ylmetylester 52 (920 mg, 3,4 mmol) og kaliumkarbonat (100 mg) ble rørt i metanol (50 ml) og vann (5 ml) under en atmosfære av N2 i 3 timer. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, hvilket ga en rest som ble omkrystallisert, hvilket ga 619 mg 2-(fenylbenzoksazol-5-yl)metanol 58.
Trinn 6: ( R)- 2-( 2- fenvlbenzoksazol- 5- vlmetoksvkarbonvlamino)- 3- fenvlpropionsvre- metylester59
En blanding av 2-(fenylbenzoksazol-5-yl)metanol 58 (215 mg, 0,95 mmol), (R)-2-isocyanato-3-fenylpropionsyre-metylester 5 (196 mg, 0,95 mmol), DMAP (12 mg, 0,095 mmol) og toluen (12 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp under en atmosfære av N2 i 3 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset ved kromatografi, hvilket ga 381 mg (R)-2-(2-fenylbenzoksazol-5-ylmetoksykarbonylamino)-3-fenylpropionsyre-metylester 59.
Trinn 7:
( R)- 2-( 2- fenvlbenzoksazol- 5- vlmetoksvkarbonvlamino)- 3- fenylpropionsvre 60
En løsning av (R)-2-(2-fenylbenzoksazol-5-ylmetoksykarbonylamino)-3-fenylpropionsyre-metylester 59 (374 mg, 0,8 mmol) i dioksan (8 ml) ble behandlet med en løsning av litiumhydroksyd-hydrat (55 mg, 1,3 mmol) i vann (4 ml) under en atmosfære av N2 og rørt i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble surgjort med 1 N HC1 og deretter ekstrahert med etylacetat (25 ml). Etylacetat-ekstraktet ble vasket og tørket. Avdampning av løsningsmidlet ga produktet som ble omkrystallisert, hvilket ga 220 mg (60%) (R)-2-(2-fenylbenzoksazol-5-ylmetoksykarbonylamino)-3-fenylpropionsyre 60, sm.p. 220,0-221,4
Tilsvarende ble de følgende forbindelser med formel I, hvor R er benzoksazol-5-yl, fremstilt: (R)-3-(4-fluor-fenyl)-2-[2-(4-fluor-fenyl)-benzoksazol-5-ylmetoksykarbonylamino]-propionsyre, 157, sm.p. 197,1-198,7 °C; (R)-2-[2-(4-fluor-fenyl)-benzoksazol-5-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre, 158. sm.p. 208,2-208,5 °C; (R)-2-[2-(3-cyano-fenyl)-benzoksazol-5-ylmetoksykarbonylamino]-3-(4-fluor-fenyl)-propionsyre, 159, sm.p. 208,5-209,2 °C; (R)-2-[2-(3,5-difluor-fenyl)-benzoksazol-5-ylmetoksykarbonylamino]-3-(4-fluor-fenyl)-propionsyre, 160, sm.p. 196,2-197,7 °C; (R)-2-[2-(l^indol-4-yl)-benzoksazol-5-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre, 161, sm.p. 187,0-189,0 °C; og (R)-2-[2-(3,5-difluor-fenyl)-benzoksazol-5-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre, 162, sm.p. 193,8-195,0 °C. EKSEMPEL 12 ( R)- 3- fenvl- 2-( 5- fenvl- 2, 3- dihvdro- benzofuran- 2- ylmetoksvkarbonylamino)- propionsvre 68
Trinn 1:
4- allyloksv- bifenvl 65
4-fenylfenol 64 (25,5 g, 0,15 mol), allylbromid (20,0 g, 0,165 mol) og K2C03 (41,5 g, 0,15 mol) i 75 ml tørr DMF ble rørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 500 ml dietyleter og vasket med vann. Etersjiktet ble vasket med saltvann, tørket og inndampet, hvilket ga et svakt brunt fast stoff som ble omkrystallisert fra heksan, hvilket ga 24,9 g 4-allyloksy-bifenyl 65.
Trinn 2:
3- allvl- bifenvl- 4- ol 66
En løsning av 4-allyloksy-bifenyl 65 (5,03 g, 23,9 mmol) i 20 ml dimetylanilin ble oppvarmet ved 170 °C i 5 timer. Blandingen ble fortynnet med 250 ml dietyleter og vasket med 1 M HC1 løsning. Eterfasen ble vasket med saltvann, tørket og inndampet, hvilket ga et brunt, fast stoff. Råproduktet ble omkrystallisert fra cykloheksan, hvilket ga 2,69 g 3-allyl-bifenyl-4-ol 66. Moderluten ble inndampet og kromatografert (7% etylacetat/heksan), hvilket ga en ytterligere 2,13 g 2-allyl-4-fenyl-fenol 66.
Trinn 3:
( 5- fenvl- 2, 3 - dihydroobenzofuran- 2- vl)- metanol 67
En løsning av 2-allyl-4-fenyl-fenol 66 (1,05 g, 5,0 mmol) i 10 ml CH2C12 ble behandlet med en pereddiksyreløsning (32% i eddiksyre, 2,10 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble fortynnet med dietyleter og vasket med en mettet løsning av NaHCC<3. Den vandige fasen ble ekstrahert med eter, og de samlede eter-ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket og inndampet, hvilket ga 0,78 g av en krem-farget fast (5-fenyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)-metanol 67.
Trinn 4: ( R)- 3- fenvl- 2-( 5- fenvl- 2. 3- dihvdro- benzofuran- 2- vlmetoksvkarbonvlamino")- propionsvre 68
LiOH-løsning (1 M, 0,85 ml) ble satt til en løsning av (5-fenyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)-metanol 67 (183 mg, 0424 mmol) i 2 ml THF. Etter 3 timer ble blandingen ble avkjølt i et isbad og surgjort med 1 M HC1. Produktet ble ekstrahert over i eter. Ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket og inndampet, hvilket ga (R)-3-fenyl-2-(5-fenyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-ylmetoksy-karbonylamino)-propionsyre. Råproduktet ble oppløst i 1 ml etylacetat og behandlet med 0,15 ml dicykloheksylamin. Produktet ble utfelt ved tilsetning av heksan. Løsningsmidlene ble fjernet ved pipette og krystallene ble vasket med kald eter og deretter tørket i en vakuumovn ved 60 °C natten over, hvilket ga 211 mg av dicykloheksylaminsaltet av (R)-3-fenyl-2-(5-fenyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-propionsyre 68, sm.p. 176,3-182 °C.
EKSEMPEL 16
Preparat for oral administrering
Bestanddelene blir blandet og fylt i kapsler inneholdende ca. 100 mg hver; én kapsel ville tilsvare en total daglig dose.
EKSEMPEL 17
Preparat for oral administrering
Bestanddelene samles og granuleres ved anvendelse av et løsningsmiddel så som metanol. Preparatet blir deretter tørket og formet til tabletter (inneholdende ca. 20 mg aktiv forbindelse) med en passende tablettmaskin.
EKSEMPEL 18
Preparat for oral administrering
Bestanddelene blir blandet for å danne en suspensjon for oral administrering.
EKSEMPEL 19
Parenteralt preparat (IV)
Den aktive bestanddel blir oppløst i en porsjon av vannet for injeksjon. En tilstrekkelig mengde av natriumklorid blir deretter tilsatt under røring for å gjøre løsningen isotonisk. Løsningen fylles opp til riktig vekt med resten av vannet for injeksjon, filtreres gjennom et 0,2 mikron membranfilter og pakkes under sterile betingelser.
EKSEMPEL 20
Suppositoriumspreparat
Bestanddelene blir smeltet sammen og blandet på et dampbad og hellet i former inneholdende 2,5 g totalvekt.
EKSEMPEL 21
Topisk preparat
Alle bestanddelene, bortsett fra vann, samles og oppvarmes til ca. 60 °C under røring. En tilstrekkelig mengde av vann ved ca. 60 °C blir deretter tilsatt under kraftig røring for å emulgere bestanddelene, og vann blir deretter tilsatt q.s. ca. 100 g.
EKSEMPEL 22
Nesespraypreparater
Flere vandige suspensjoner inneholdende fra ca. 0,025 - 0,5 prosent aktiv forbindelse blir fremstilt som nesespraypreparater. Preparatene inneholder eventuelt inaktive bestanddeler så som for eksempel mikrokrystallinsk cellulose, natriumkarboksymetylcellulose, dekstrose og lignende. Saltsyre kan tilsettes for å regulere pH. Nesespraypreparater kan avgis gjennom en nesesprayutmålingspumpe som typisk avgir ca. 50-100 mikroliter preparat pr. aktivering. Et typisk doseringskjema er 2-4 spray-preparater hver 4-12 timer.
EKSEMPEL 23
In vitro human- blodplate- IP- reseptor- radioligandbindingsforsøk
In vitro human-blodplate-IP-reseptorbindingsforsøk måler styrken til et potensielt medikaments bindingsaffinitet til dets tilsiktete mål.
For hvert medikament som ble testet ble konsentrasjonen som ga 50% hemning av binding (IC50) og kurvehelning bestemt ved anvendelse av gjentagende kurvetilpasnings-teknikker. Hvis en radioligand Kd var kjent ble hemningsdissosiasjonskonstanten (Ki) for hvert medikament bestemt i henhold til metoden til Cheng & Prusoff (1973). For denne reseptor var en typisk Kd ved anvendelse av de foregående forsøksbetingelser 1 E-8 M. Vanligvis ble den negative logaritmen til Ki (pKO presentert.
EKSPERIMENTELL UTFORMING
De følgende buffere ble fremstilt ved anvendelse av det renest tilgjengelige vann.
Lysebuffer: lOmM Tris-HCl, 1,0 mM EDTA (di-Na) pH 7,5 ved 4 °C
Forsøksbuffer: 20mM Tris-HCl, 5,0 mM MgCl2 pH 7,4 ved 25 °C
Vaskebuffer: 20mM Tris-HCl, 5,0 mM MgCl2 pH 7,4 ved 4 °C
1. Membranpreparat
250 ml blodplaterikt plasma ble overført i 250 ml sentrifugerør og sentrifugert ved 6000 g i 10 min ved 20 °C. Pellets ble deretter gjenoppslemmet i IP lysebuffer og homogenisert ved anvendelse av en polytron(innstilling 7,1x20 sek. utbrudd), brakt til et sluttvolum på 180 ml og sentrifugert ved 40000 g i 15 min ved 4 °C. Pelletene ble deretter gjenoppslemmet i IP forsøksbuffer, proteindensitet bestemt ved BCA-metoden (Pierce) og lagret i 2,0 ml medisinglass ved -80 °C for påfølgende forsøksbruk.
For å oppnå minst 80 % spesifikk binding ble 50 |ig protein/forsøk rør anvendt i et konkurranseforsøk. Radioligandsluttkonsentrasjonen var 1 for 3E-8 M.
2. Konkurransemåling
Membranene ble tint ved romtemperatur og deretter fortynnet i forsøksbuffer til den riktige konsentrasjon. Først buffer, medikament, radioligand og til slutt membraner ble satt til målerøret. Målerøret ble inkubert ved 25 °C i 60 min. Målerøret ble filtrert på 0,3% PEI-forbehandlete glassfiberfiltermatter (GF/ B ) ved anvendelse av Packard Top Count 96 cellebrønnhøster. Rørene ble skyllet tre ganger med iskald 20mM Tris-HCl, 5mM MgCl2, pH=7,4 (3 x 0,5 ml/prøve). Bundet radioaktivitet ble bestemt ved anvendelse av væskescintillasjonstelling.
I henhold til denne prosedyren ble forbindelser med formel I testet og funnet å være IP-reseptorantagonister.
EKSEMPEL 24
Carrageenan-fremkalt mekanisk hyperalgesimåling
Den anti-inflammatoriske/analgetiske aktivitet av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble bestemt ved Carrageenan-fremkalt mekanisk hyperalgesimåling ved å måle hemning av carrageenan-fremkalt potehyperalgesi hos rotte ved anvendelse av en modifikasjon av metoden beskrevet i L.O. Randall og J.J. Selitto, Archives of International Pharmacodynamics, 1957, JU, 409-419 og Vinegar et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutic Agents, 1969, 166, 96-103.
Sprague-Dawley hannrotter (130-150 g) ble veiet og tilfeldig plassert i behandlingsgrupper (n=10). For å fremkalle mekanisk hyperalgesi ble rotter svakt bedøvet med halotan og gitt 1% carrageenan eller konstituent 1 (100 |il) i den plantare overflate av venstre bakpote. Rotter ble administrert konstituent (10 ml/kg, p.o.eller 1 ml/kg, i.v) eller forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse (at 1, 3, 10, 30 og 100 mg/kg, p.o.) eller (0,3, 1,0, 3,0 og 10 mg/kg, i.v.) én time før testing. Mekanisk hyperalgesi ble målt ved anvendelse av et Analgesy-meter (UGO BASILE, Biological Research Apparatus, Comerio, Italy). Den konstituent- eller carrageenan-behandlete bakpote ble plassert på kuppelen av apparatet med plantar overflate vendt nedover. En konstant økende kraft ble deretter lagt på den bakre overflate av poten. Kraften ved hvilken rotten dro sin pote tilbake, strevde eller skrek, ble betraktet som sluttpunktet.
Behandlingsgrupper ble sammenlignet ved anvendelse av en enveis variansanalyse på pote-tilbaketrekningskraften (RESP). Parvise sammenligninger for de medikament-behandlete grupper med konstituentgruppen ble utført ved anvendelse av Fisher's LSD strategi og Dunn's prosedyre. Prosent hemning av mekanisk hyperalgesi ble beregnet for hvert dyr og den gjennomsnittlige ID50 verdi ble beregnet ved anvendelse av den følgende sigmoidale modell:
% hemning = 100 / (1 + eksp ((ID50-dose) / N))
hvor ID50 er dosen av forbindelsen som er nødvendig for å å hemme halvparten av maksimal respons ( dvs. 100% i denne modellen) og N er en kurvaturparameter.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse var aktive i dette forsøket.
EKSEMPEL 25
Fullstendig Freund's Additiv-fremkalt mekanisk hyperalgesimåling
Den anti-inflammatoriske/analgetiske aktivitet av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan også bestemmes ved anvendelse av en additiv-fremkalt artrittsmerte-modell hos rotter, hvor smerten blir bedømt ved dyrets respons på klemming av den betente fot ved anvendelse av en modifikasjon av metoden beskrevet i J. Hylden et al, Pain 1989, 37, 229-243. Modifikasjonen omfatter bedømmelse av hyperalgesi istedenfor endringer i aktivitet på ryggmargsneuroner.
I korthet ble rotter veiet og tilfeldig plassert i behandlingsgrupper. For å fremkalle mekanisk hyperalgesi ble rotter svakt bedøvet med halotan, og 100 (il av Complete Freund's Adjuvans eller saltvann ble administrert på den plantare overflate av den venstre bakpote. 24 timer senere ble vann (konstituent) eller forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse oralt administrert til rottene 1 time før testing. Mekanisk hyperalgesi ble målt ved anvendelse av et Analgesy-meter (UGO BASILE, Biological Research Apparatus, Comerio, Italy). Den saltvanns- eller carrageenan-behandlete bakpote ble plassert på kuppelen av apparatet med plantar overflate vendt ned. En konstant økende kraft ble deretter påført den bakre overflate av poten, og kraften med hvilken rotten trakk poten sin tilbake, strevet eller skrek ble betraktet som sluttpunktet. Behandlingsgruppene ble sammenlignet ved anvendelse av en enveis variansanalyse av potetilbaketrekningskraften. Prosent hemning ble beregnet for hvert dyr i formelen:
100 x ((c/d - c/v) (s/v - c/v))
hvor c/d er potetilbaketrekningskraften for den carrageenan-behandlete pote hos et dyr som får medikament; c/v er potetilbaketrekningskraften for den carrageenan-behandlet pote hos et dyr som får konstituent; og s/v er potetilbaketrekningskraften for densaltvannsbehandlete pote hos et dyr som får konstituent. Signifikans ble bestemt ved anvendelse av Student's t-test.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse var aktive i denne målingen.
EKSEMPEL 26
Hemning av blærekontraksjoner fremkalt ved isovolumtrisk blæredistension hos rotter Hemning av blærekontraksjoner ble bestemt ved en måling ved anvendelse av en modifikasjon av metoden beskrevet i CA. Maggi et al, J. Pharm, og Exper. Therapeutic Agents, 1984, 230, 500-513.
I korthet ble Sprague-Dawley hannrotter (200-250 g) veiet og tilfeldig plassert i behandlingsgrupper. Et kateter ble innsatt gjennom urinrøret i blæren for å fremkalle blærekontraksjoner og en varm saltvannsløsning (5 ml) ble infusert. Rytmiske kontraksjoner ble fremkalt hos ca. 30% av dyrene. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse (0,1,0,3 eller 1 mg/kg) ble administrert intravenøst ved begynnelsen av regelmessige rytmiske kontraksjoner. Effektene på rytmiske kontraksjoner ble deretter målt.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse var aktive i dette forsøket.
EKSEMPEL 27
Hemning av volum-fremkalte kontraksjoner hos rotter
Hemning av blærekontraksjoner ble bestemt ved en måling ved anvendelse av en modifikasjon av metoden beskrevet i S.S. Hegde et al, Proceedings of the 26th Annua] Meeting of the International Continence Society (August 27th-30th) 1996, sammendrag 126.
Sprague-Dawley hunnrotter ble bedøvet med uretan og instrumentert for intravenøs administrering av medikamenter og i noen tilfeller måling av arterielt trykk, hjertetakt og innvendig blæretrykk. Effekten av testforbindelser på volum-fremkalte blærekontraksjoner ble bestemt i separate grupper av dyr. Volum-fremkalte refleksblære-kontraksjoner ble fremkalt ved fylling av blæren med saltvann. Testforbindelsene ble administrert intravenøst på en kumulativ måte ved 10-minutters intervaller. Atropin (0,3 mg/kg, iv) ble administrert ved slutten av undersøkelsen som en postiv kontroll.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse var aktive i denne målingen.
EKSEMPEL 28
Reversering av endotoksin-fremkalt hypotensjon hos rotter
Septisk sjokk, noen ganger referert til som endotoksisk sjokk, blir forårsaket av tilstedeværelsen av infeksiøse midler, spesielt bakterielle endotoksiner, i blodstrømmen og er karakterisert ved hypotensjon og organ-dysfunksjon. Mange symptomer på septisk sjokk, spesielt hypotensjon, blir fremkalt hos rotter ved administrering av bakterielle endotoksiner. Evnen av en forbindelse til å hemme endotoksin-fremkalt hypotensjon kan derfor fortusi nytten av forbindelsen ved behandling av septisk eller endotoksisk sjokk.
Aktiviteten til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ved behandling av septisk eller endotoksisk sjokk ble bestemt ved å måle reverseringen av endotoksin-fremkalt hypotensjon hos rotter ved anvendelse av en modifikasjon av metoden beskrevet i M. Giral et al, British Journal of Pharmacology, 1969, 118,1223-1231.
I korthet ble voksne rotter (>200 g) bedøvet med en anesthetisk inhalering og femorale arterier og vener ble kanylert for innsetting av henholdsvis blodtrykktransducere og medikament-administreringsrør. De ble plassert i Mayo restrainers mens de fortsatt var under påvirkning av anesthetikumet. Etter rehabiltering fra anestesi og stabilisering av hjertetakt og blodtrykk (typisk nødvendig ca. 30 minutter), ble endotoksin (50 mg/kg E. coli og 25 mg/kg Salmonella) administrert intravenøst. Endringer i blodtrykk og hjertetakt ble overvåket. Etter én time ble forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse eller konstituent også administrert intravenøst, og kardiovaskulære parametere ble kontinuerlig overvåket i de neste tre timer. Responser blir angitt som prosentdel tilbakevending til innledende diastolisk blodtrykk. Signifikans ble bestemt ved anvendelse av Student's t-test.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse var aktive i denne målingen.
EKSEMPEL 29
Karbaprostacyclin-fremkalt vridningstest
De analgetiske egenskapene til disse forbindelser ble undersøkt med karbaprostacyclin-fremkalt vridningstest. Rottene (100-130 g) blir veiet og tilfeldig plassert i behandlingsgrupper (n = 8). Hvert dyr blir administrert konstituent, referanse-substans eller testsubstans i en dose og dosevolum bestemt av undersøkelseslederen. På den tilsvarende tid etter medikamentdosering (topptid av virkning for testforbindelse), blir karbaprostacyclin (30 \ ig/ kg, 2 ml/kg, i.p.) administrert. Etter karbaprostacyclin-administrering blir rottene plassert i individuelle plexiglassbur. Vridninger telles i 15 minutter med begynnelse 5 minutter etter karbaprostacyclin-administrering. En vridning består av en ryggbøyning eller sterk kontraksjon av den abdominale muskulatur med samtidig strekning.
Gruppe-sammenligninger: Behandlingsgruppene og den negative kontrollen (konstituent + det fremkallende middel) blir sammenlignet ved anvendelse av en enveis-variansanalyse. Parvise sammenligninger mellom den negative kontrollen og hver behandlingsgruppe blir gjort ved anvendelse av Fisher's LSD test med Bonferroni's justering hvis den totale forskjell ikke er betydelig. De rangerte data anvendes i analysen. Den positive kontrollgruppen blir sammenlignet med den negative kontrollgruppen ved anvendelse av Wilcokson rank-sum test for forsøksverifisering.
Estimering av ID50: % hemning blir beregnet for hvert dyr i form av 100 <*> (1 -
(antall vridninger / middels vridninger for konstituentgruppen)). ID50 blir beregnet ved anvendelse av den følgende sigmoidale modell: % hemning = 100 / (1 + (ID5o/dose)<N>),hvor ID50 er dosen av forbindelsen for å oppnå halvparten av maksimal respons (50%) i doseresponskurven, N er kurvaturparameteren. Maksimum respons er antatt som 100% i modellen.

Claims (7)

1. Forbindelse med den generelle formel hvor R 1 og R 3 er usubstituert fenyl eller fenyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-C6-alkyl, halogen, hydroksyl, C|-C6-alkoksy, Ci-C6-alkylen-dioksy som danner en ring med 2 nabostående karbonatomer i fenylringen, aryl-sulfonylamino eller cyano; R er usubstituert eller substituert benzofuranyl; R<4> er -COOH; A er en enkeltbinding eller -(CH2)P-; m er 1; p er 1, 2 eller 3; n og r er 0; og B er-(CH2)-; eller en individuell isomer, en racemisk eller ikke-racemisk blanding av isomerer eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1 som er (R)-2-(5-fenyl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-3-fenyl-propionsyre (R)-3-(4-fluor-fenyl)-2-[5-(4-fluorfenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-propionsyre (R)-3-(4-fluor-fenyl)-2-(5-fenylbenzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-propionsyre (R)-2-[5-(4-metoksy-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre (R)-2-[5-(4-fluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre (R)-3-fenyl-2-(2-fenyl-benzofuran-5-ylmetoksykarbonylamino)-propionsyre 2- (5-fenyl-benzofuran-3-ylmetoksykarbonylamino)-3-fenyl-propionsyre 3- (3-benzensulfonylamino-fenyl)-2-(5-fenyl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-propionsyre (R)-2-[5-(4-klor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre (R)-2-[5-(3-fluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre (R)-2-[5-(3-cyano-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre (R)-2-[5-(4-metyl-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre (R)-2-(2-benzyl-benzofuran-5-ylmetoksykarbonylamino)-3-fenyl-propionsyre (R)-3-fenyl-2-(5-fenyl-2,3-dmydro-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-propionsyre (R)-2-[5-(3-cyano-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-(4-fluor-fenyl)-propionsyre (R)-2-(5-benzyl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-3-fenyl-propionsyre, (R)-2-[5-(3,5-difluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre (R)-2-[5-(2-fluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre (S)-3-(4-fluor-fenyl)-2-[5-(4-fluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-propionsyre (R)-2-(5-benzyl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-3-(4-fluor-fenyl)-propionsyre (R)-2-[5-(2,3-difluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylarnino]-3-fenyl-propionsyre (R)-3-(4-lfuor-fenyl)-2-[5-(2-fluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-propionsyre (R)-2-[5-(2-klor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-(4-fluor-fenyl)-propionsyre (R)-2-[5-(4-te^butyl-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-(4-fluor-fenyl)-propionsyre (R)-3 -(4-klor-fenyl)-2- [5 -(4-fluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonyl amino] - propionsyre (R)-3-(4-brom-fenyl)-2-[5-(4-fluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-propionsyre (R)-3-(4-fluor-fenyl)-2-[2-(4-fluor-fenyl)-benzofuran-5-ylmetoksykarbonylamino]-propionsyre (R)-3-(4-klor-fenyl)-2-(5-fenyl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-propionsyre, (R)-3-(4-brom-fenyl)-2-(5-fenyl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-propionsyre, (R)-3-(3-lfuor-fenyl)-2-[5-(4-fluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-propionsyre (R)-3-(3-fluor-fenyl)-2-(5-fenyl-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino)-propionsyre (R)-2-[5-(2,5-difluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre (R)-2-[5-(3,4-difluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-fenyl-propionsyre (R)-2-[5-(2,5-difluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-(4-fluor-fenyl)-propionsyre (R)-2-[5-(3,4-difluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-(4-fluor-feny])-propionsyre (R)-2-r5-(3,5-difluor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-(4-fluor-fenyl)-propionsyre eller 2-[5-(3,5-diklor-fenyl)-benzofuran-2-ylmetoksykarbonylamino]-3-(4-fluor-fenyl)-propionsyre.
3. Farmasøytisk preparat omfattende en terapeutisk effektiv mengde av én eller flere forbindelser ifølge krav 1 eller 2 i blanding med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere.
4. Farmasøytisk preparatet ifølge krav 3, hvor forbindelsen er egnet for administrering til et individ som har en sykdomstilstand som blir hjulpet ved behandling med en IP-reseptor-modulator.
5. Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, hvor forbindelsen er egnet for administrering til et individ som har en sykdomstilstand som blir hjulpet ved behandling med en JP-reseptorantagonist.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, hvilken fremgangsmåte omfatter a) omsetning av en forbindelse med en generell formel med en forbindelse med den generelle formel hvilket gir en forbindelse med den generelle formel hvor R<5> er Ci-4-alkyl og R<1>, R2, R<3>, R<4>, A, B, m, n og r er som definert i krav 1; eller b) omsetning av en forbindelse med en generell formel med en forbindelse med den generelle formel hvilket gir en forbindelse med den generelle formel hvor R5 er C1.4 alkyl og R<1>, R2, R<3>, R<4>, A, B, m, n og r er som definert i krav 1; eller c) omsetning av en forbindelse som har en generell formel med en forbindelse med den generelle formel hvilket gir en forbindelse med den generelle formel hvor R<5> er Cm alkyl og R<1>, R2, R<3>, R<4>, A, B, m, n og r er som definert i krav 1.
7. Anvendelse av én eller flere forbindelser ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av medikamenter for behandling eller forebygging av en sykdomstilstand som blir hjulpet ved behandling med en IP-reseptorantagonist.
NO20024387A 2000-03-16 2002-09-13 Karboksylsyrederivater som IP-antagonister NO328526B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19012900P 2000-03-16 2000-03-16
US24712900P 2000-11-10 2000-11-10
PCT/EP2001/002597 WO2001068591A1 (en) 2000-03-16 2001-03-08 Carboxylic acid derivatives as ip antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20024387D0 NO20024387D0 (no) 2002-09-13
NO20024387L NO20024387L (no) 2002-10-21
NO328526B1 true NO328526B1 (no) 2010-03-08

Family

ID=26885804

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20024387A NO328526B1 (no) 2000-03-16 2002-09-13 Karboksylsyrederivater som IP-antagonister

Country Status (22)

Country Link
US (3) US6693098B2 (no)
EP (1) EP1265853A1 (no)
JP (1) JP3938689B2 (no)
KR (1) KR100523119B1 (no)
CN (1) CN1241909C (no)
AR (1) AR028252A1 (no)
AU (2) AU5216801A (no)
BR (1) BR0109235A (no)
CA (1) CA2401502C (no)
CZ (1) CZ20023422A3 (no)
HK (1) HK1054924A1 (no)
HR (1) HRP20020733A2 (no)
HU (1) HUP0300188A3 (no)
IL (1) IL151478A (no)
MA (1) MA27679A1 (no)
MX (1) MXPA02008931A (no)
NO (1) NO328526B1 (no)
NZ (1) NZ521028A (no)
PL (1) PL207869B1 (no)
RU (1) RU2268258C2 (no)
WO (1) WO2001068591A1 (no)
YU (1) YU68102A (no)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5216801A (en) * 2000-03-16 2001-09-24 Hoffmann La Roche Carboxylic acid derivatives as ip antagonists
DE60210058T2 (de) * 2001-03-02 2006-11-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Alkoxycarbonylamino-heteroaryl-carbonsäurederivate als ip-antagonisten
ATE309994T1 (de) 2001-03-02 2005-12-15 Hoffmann La Roche Alkoxycarbonylaminobenzoesäure- oder alkoxycarbonylaminotetrazolylphenylderivate als ip-antagonisten
CA2475434C (en) * 2002-02-07 2011-04-05 Hitoshi Endou Aromatic amino acid derivatives and medicinal compositions
GB2389580A (en) * 2002-06-12 2003-12-17 Bayer Ag 2-Naphthamide PGI2 antagonists
GB2389582A (en) * 2002-06-13 2003-12-17 Bayer Ag Pharmaceutically active carboxamides
US20060089371A1 (en) * 2002-11-11 2006-04-27 Bayer Healthcare Ag Phenyl or heteroaryl amino alkane derivatives as ip receptor antagonist
CA2510455C (en) 2002-12-19 2013-03-12 The Scripps Research Institute Compositions and methods for stabilizing transthyretin and inhibiting transthyretin misfolding
EP1594846A1 (en) * 2003-02-10 2005-11-16 Bayer HealthCare AG Bis(hetero)aryl carboxamide derivatives for use as pgi2 antagonists
EP1596858A1 (en) * 2003-02-14 2005-11-23 Medical Research Council Ip receptor antagonists for the treatment of pathological uterine conditions
DE10332560B4 (de) * 2003-07-11 2010-07-08 Chiracon Gmbh Verfahren zur Herstellung von ß- Heteroaryl-2-alanin-Verbindungen über 2-Amino-2-(heteroarylmethyl)-carbonsäure-Verbindungen
US7256207B2 (en) * 2003-08-20 2007-08-14 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
EP2314584A1 (en) * 2004-05-20 2011-04-27 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. 2-(heteroaryl)-benzoxazole compounds and derivatives, compositions and methods for stabilizing transthyretin and inhibiting transthyretin misfolding
WO2006029735A1 (en) * 2004-09-15 2006-03-23 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with prostaglandin 12 receptor (ptgir)
WO2007112073A2 (en) * 2006-03-24 2007-10-04 Wyeth Methods for modulating bladder function
WO2008034016A2 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Assays for detecting native-state proteins and identifying compounds that modulate the stability of native-state proteins
TWI449040B (zh) * 2006-10-06 2014-08-11 Crocus Technology Sa 用於提供內容可定址的磁阻式隨機存取記憶體單元之系統及方法
AU2009226151B2 (en) * 2008-03-18 2013-10-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the prostacyclin (PGI2) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
EP2109111B1 (en) * 2008-04-07 2011-12-21 Crocus Technology S.A. System and method for writing data to magnetoresistive random access memory cells
EP2124228B1 (en) * 2008-05-20 2014-03-05 Crocus Technology Magnetic random access memory with an elliptical junction
US8031519B2 (en) * 2008-06-18 2011-10-04 Crocus Technology S.A. Shared line magnetic random access memory cells
GB0907551D0 (en) * 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
KR101491938B1 (ko) * 2010-07-14 2015-02-10 노파르티스 아게 Ｉｐ 수용체 효능제 헤테로시클릭 화합물
JP5705984B2 (ja) * 2010-08-23 2015-04-22 ノバルティス アーゲー Ｎｅｐ阻害剤を製造するための中間体の調製方法
WO2013038351A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Pfizer Inc. Solid forms of a transthyretin dissociation inhibitor
WO2013105057A1 (en) * 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused pyrroles as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2014143592A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Allergan, Inc. Inhibition of neovascularization by inhibition of prostanoid ip receptors
WO2014143591A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Allergan, Inc. Inhibition of neovascularization by simultaneous inhibition of prostanoid ip and ep4 receptors
CA2992016C (en) * 2015-07-24 2019-10-22 Newlink Genetics Corporation Salts and prodrugs of 1-methyl-d-tryptophan
IL268997B2 (en) 2017-03-01 2023-09-01 Arena Pharm Inc Preparations containing pgi2 receptor agonists and processes for their preparation
BR112020015745A2 (pt) 2018-02-02 2020-12-08 Maverix Oncology, Inc. Conjugados de fármacos de moléculas pequenas de monofosfato de gemcitabina
CN111408314B (zh) * 2020-04-17 2021-08-10 甘肃智仑新材料科技有限公司 一种含炔基阳离子表面活性剂及其制备方法
US20240041832A1 (en) * 2021-03-18 2024-02-08 Jenivision Inc. Methods and compositions for treating eye diseases
WO2023158634A1 (en) 2022-02-15 2023-08-24 United Therapeutics Corporation Crystalline prostacyclin (ip) receptor agonist and uses thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB895344A (en) 1957-08-30 1962-05-02 Ciba Ltd Method of temporary protection of hydroxy, mercapto and amino groups
US3875207A (en) 1967-01-25 1975-04-01 Ciba Geigy Corp Process for the temporary protection of amino groups in peptide syntheses
DE1668876B2 (de) 1967-01-25 1976-11-11 Ciba-Geigy Ag, Basel (Schweiz) N-acyl geschuetzte aminosaeuren und peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei peptidsynthesen
DE1934783A1 (de) 1969-07-09 1971-01-28 Bayer Ag Biphenylisopropyloxycarbonylfluorid und seine Verwendung zur Acylierung von Aminosaeuren
DE2641060A1 (de) 1976-09-11 1978-03-16 Hoechst Ag Beta-lactamverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4145337A (en) 1977-10-11 1979-03-20 Hoffmann-La Roche Inc. Aminoethylglycine containing polypeptides
JPH0672985B2 (ja) 1986-05-29 1994-09-14 株式会社ハツコウ メガネ枠フイツテイング調整システム
NZ221729A (en) 1986-09-15 1989-07-27 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolyl methyl-substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions
US5250517A (en) 1987-10-06 1993-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Renin inhibiting compounds
WO1994004494A1 (en) 1992-08-13 1994-03-03 Warner-Lambert Company Tachykinin antagonists
JPH0672985A (ja) 1992-08-28 1994-03-15 Ono Pharmaceut Co Ltd （チオ）ウレア誘導体
JP3118738B2 (ja) 1992-12-22 2000-12-18 小野薬品工業株式会社 （チオ）ウレア誘導体
CA2187531A1 (en) 1994-06-06 1995-12-14 David Christopher Horwell Tachykinin (nk1) receptor antagonists
DE19544687A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
ATE207889T1 (de) * 1996-03-20 2001-11-15 Aventis Pharma Sa Trizyclische verbindungen mit wirkung auf integrine, besonders auf das alphavbeta3-integrin,verfahren zur ihrer herstellung und zwischenprodukte des verfahrens, ihre verwendung als arzneimittel und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
NZ331480A (en) * 1997-09-04 2000-02-28 F 2-(Arylphenyl)amino-imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions
AU5216801A (en) 2000-03-16 2001-09-24 Hoffmann La Roche Carboxylic acid derivatives as ip antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN1418187A (zh) 2003-05-14
US6693098B2 (en) 2004-02-17
HK1054924A1 (en) 2003-12-19
US7312230B2 (en) 2007-12-25
JP2003527368A (ja) 2003-09-16
MA27679A1 (fr) 2006-01-02
BR0109235A (pt) 2002-12-17
AU5216801A (en) 2001-09-24
NO20024387D0 (no) 2002-09-13
WO2001068591A1 (en) 2001-09-20
KR100523119B1 (ko) 2005-10-20
US20060035870A1 (en) 2006-02-16
US20010056100A1 (en) 2001-12-27
EP1265853A1 (en) 2002-12-18
US20030220367A1 (en) 2003-11-27
PL358216A1 (en) 2004-08-09
PL207869B1 (pl) 2011-02-28
AU2001252168B2 (en) 2007-07-12
NZ521028A (en) 2004-07-30
RU2268258C2 (ru) 2006-01-20
HUP0300188A2 (hu) 2003-06-28
YU68102A (sh) 2006-01-16
IL151478A (en) 2009-07-20
CA2401502A1 (en) 2001-09-20
AR028252A1 (es) 2003-04-30
JP3938689B2 (ja) 2007-06-27
HRP20020733A2 (en) 2005-02-28
KR20020091135A (ko) 2002-12-05
RU2002127781A (ru) 2004-03-20
CA2401502C (en) 2010-09-21
CZ20023422A3 (cs) 2003-01-15
CN1241909C (zh) 2006-02-15
MXPA02008931A (es) 2003-02-10
HUP0300188A3 (en) 2004-07-28
US7056903B2 (en) 2006-06-06
NO20024387L (no) 2002-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6693098B2 (en) Carboxylic acid derivatives as IP antagonists
AU2001252168A1 (en) Carboxylic acid derivatives as IP antagonists
WO2002040453A1 (en) Substituted 2-phenylaminoimidazoline phenyl ketone derivatives as ip antagonists
AU2002253061B2 (en) Alkoxycarbonylamino benzoic acid or alkoxycarbonylamino tetrazolyl phenyl derivatives as IP antagonists
AU2002253061A1 (en) Alkoxycarbonylamino benzoic acid or alkoxycarbonylamino tetrazolyl phenyl derivatives as IP antagonists
US6417186B1 (en) Substituted-phenyl ketone derivatives as IP antagonists
EP1368345B1 (en) Alkoxycarbonylamino heteroaryl carboxylic acid derivatives as ip antagonists
US4931459A (en) Method for treating acute respirator distress syndrome
CA2655913A1 (en) Novel 6-5 system bicyclic heterocyclic derivative and its pharmaceutical utility
KR100313180B1 (ko) 5-아로일나프탈렌 유도체
ZA200206860B (en) Carboxylic acid derivatives as IP antagonists.
AU2002253060A1 (en) Alkoxycarbonylamino heteroaryl carboxylic acid derivatives as IP antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees