PL207869B1 - Pochodne kwasu karboksylowego, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania pochodnych kwasu karboksylowego - Google Patents

Pochodne kwasu karboksylowego, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania pochodnych kwasu karboksylowego

Info

Publication number
PL207869B1
PL207869B1 PL358216A PL35821601A PL207869B1 PL 207869 B1 PL207869 B1 PL 207869B1 PL 358216 A PL358216 A PL 358216A PL 35821601 A PL35821601 A PL 35821601A PL 207869 B1 PL207869 B1 PL 207869B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ylmethoxycarbonylamino
benzofuran
acid
fluorophenyl
propionic acid
Prior art date
Application number
PL358216A
Other languages
English (en)
Other versions
PL358216A1 (pl
Inventor
Richard Leo Cournoyer
Francis Keitz
Lee Edwin Lowrie Jr.
Alexander Victor Muehldorf
Counde O'yang
Dennis Mitsugu Yasuda
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL358216A1 publication Critical patent/PL358216A1/pl
Publication of PL207869B1 publication Critical patent/PL207869B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne kwasu karboksylowego, środek farmaceutyczny zawierający te pochodne i sposób wytwarzania pochodnych kwasu karboksylowego. Nowe pochodne kwasu karboksylowego są szczególnie użyteczne jako antagoniści prostaglandyny IP (I2 lub PGI2).
Prostaglandyny oraz prostanoidy (PG) stanowią grupę czynnych biologicznie związków pochodzących z fosfolipidów błony i składają się z 20-węglowych podstawowych kwasów tłuszczowych zawierających 3, 4 lub 5 wiązań podwójnych i pierścienia cyklopentanu. Związki te należą do kilku głównych klas określanych literami D, E, F, G, H oraz I, a rozróżnia się je dzięki podstawnikom pierścienia cyklopentanu. Główne klasy dalej dzielą się na podklasy 1, 2 oraz 3, według ich prekursorowych kwasów tłuszczowych. Zatem PGI2 ma strukturę pierścienia z podwójnym wiązaniem, zaś indeks 2 wskazuje, że pochodzi od kwasu arachidonowego.
PGI2 (znana również jako prostacyklina) działa na płytki i naczynia krwionośne hamując agregację oraz powodując rozszerzenie naczyń, przy czym sądzi się, iż odgrywa istotną rolę w homeostazie naczyń. Sugeruje się, iż PGI2 może przyczyniać się do właściwości antytrombogenicznych nietkniętej ściany naczyń. Sądzi się także, iż PGI2 stanowi modulator fizjologiczny napięcia naczyń, przeciwdziałający środkom zwężającym naczynia. Znaczenie tych oddziaływań naczyniowych przejawia się udziałem PGI2 w obniżeniu ciśnienia związanym ze wstrząsem septycznym. Jakkolwiek nie wydaje się, by prostaglandyny mogły bezpośrednio oddziaływać na przepuszczalność naczyń, PGI2 widocznie sprzyja tworzeniu się obrzęków i nacieczeniu leukocytami, wzmagając przepływ krwi w obszar obję ty stanem zapalnym. Zatem antagoniści receptora IP mogą zapobiegać stanom związanym z nadmiernym krwawieniem, takim jak, lecz nie wyłącznie, hemofilia i krwotok, mogą łagodzić obniżone ciśnienie związane ze wstrząsem septycznym, oraz mogą zmniejszać tworzenie obrzęku.
W kilku badaniach in vivo nad analgezją u gryzoni zasugerowano, iż PGI2 odgrywa główną rolę w wywoływaniu hiperalgezji. Podobnie badania in vitro dostarczyły niezbitych dowodów potwierdzających sugestię, iż te receptory „preferujące PGI2 (IP) działają jako ważne modulatory czynności neuronu czuciowego (K. Bley i inni, Trends in Pharmacological Sciences 1998, 19(4), 141-147). Biorąc pod uwagę, iż receptory IP w neuronach czuciowych są związane z aktywacją zarówno cyklazy adenylilowej, jak i fosfolipazy C, a zatem i zależnej od cAMP kinazy biał kowej i kinazy biał kowej C, te receptory mogą wywierać silne działania na czynność kanału jonowego, a zatem uwalnianie neurotransmitera. Tę istotną rolę receptorów IP w bólu związanym z zapaleniem wykazano ostatnio w badaniach prowadzonych z użyciem transgenicznych myszy bez receptora IP (T. Murata i inni. Natura 1997, 388, 678-682).
Oprócz roli mediatorów w przeczulicy bólowej prostaglandyny są znane z tego, że powstają miejscowo w pęcherzu w odpowiedzi na bodźce fizjologiczne, takie jak rozciągnięcie mięśnia gładkiego wypieracza, uszkodzenia błony śluzowej pęcherza oraz stymulacja nerwu (K. Anderson, Pharmacological Reviews 1993, 45(3), 253-308). PGI2 stanowi główną prostaglandynę uwalnianą z ludzkiego pęcherza. Istnieją pewne sugestie, ż e prostaglandyny mogą stanowić pomost pomiędzy napięciem mięśnia wypieracza wywołanym przez napełnienie pęcherza oraz aktywacją aferentów włókna C w wyniku rozszerzenia pęcherza. Zaproponowano, że prostaglandyny mogą uczestniczyć w patofizjologii zaburzeń pęcherza. Zatem oczekuje się, iż antagoniści receptorów prostaglandyny IP będą użyteczni w leczeniu takich stanów.
Spodziewane jest także, iż antagoniści receptorów IP będą użyteczni w leczeniu alergii układu oddechowego, w których dochodzi do powstawania PGI2 w odpowiedzi na alergen, albo w leczeniu stanów układu oddechowego, takich jak astma.
Dalsze informacje związane z prostaglandynami oraz ich receptorami podali Goodman i Gillman w The Pharmacological Basis of Therapeutics, wydanie 9, McGraw-Hill, New York, 1996, rozdział 26, str. 601-616.
Zatem pożądani są antagoniści, którzy mogą selektywnie leczyć wyżej wymienione stany, działając na receptor IP.
W niż ej podanej literaturze patentowej zilustrowano zwią zki zbliż one do zwią zków o ogólnym wzorze I. W patencie US 5250517 scedowanym na firmę F. Hoffmann-La Roche AG opisano pewne pochodne amidów N-hydroksyalkilowych aminokwasów jako inhibitory reniny do leczenia nadciśnienia. W opisach patentowych US 5610176 i US 5981755 scedowanych na firmę Warner-Lambert opisano pewne pochodne indolowe użyteczne jako antagoniści receptora tachykininy. W publikacji zgłoszenia EP 902018 scedowanego na firmę F. Hoffmann-La Roche AG opisano pewne pochodne 2-(arylofenylo)aminoimidazoliny jako antagonistów IP. W publikacji zgłoszenia międzynarodowego
PL 207 869 B1
PCT WO 97/19911 scedowanego na firmę Thomae opisano pewne pochodne aminokwasów jako antagonistów neuropeptydu Y. W japońskich zgłoszeniach patentowych JP 06184086 i JP 06072985 ujawniono pewne pochodne tetrazolilobifenylometylomocznika jako antagonistów angiotensyny II. W niemieckim zgł oszeniu patentowym DE 1934783 scedowanym na firmę Farbenfabrik Bayer AG i we francuskim zgłoszeniu patentowym FR 1554051 scedowanym na firmę Ciba Ltd. opisano zastosowanie pochodnych bifenyloizopropoksykarbonylowych jako związków zabezpieczających grupę aminową w syntezie peptydów.
Rolę receptorów prostanoidu IP w bólu związanym z zapaleniem opisali Bley i inni w Trends in Pharmacological Sciences 1998, 19 (4), 141-147. Smith i inni w British Journal of Pharmacology 1998, 124(3), 513-523 podali charakterystykę odpowiedzi wywołanych receptorem prostanoidu w neuronach czuciowych szczura. W Nature 1997, 388 (6643), 678-682 Murata i inni opisali zmianę percepcji na ból i odpowiedzi zapalnej u myszy bez receptorów prostacykliny. Farmakologię mięśni gładkich dolnego odcinka dróg moczowych i tkanek prądowych zdolnych do erekcji opisali Anderson i inni w Pharmacological Reviews 1993, 45(3), 253-308. Coleman i inni w Pharmacological Review 1994, 46(2), 205-229 opisali właściwości, dystrybucję i budowę receptorów prostanoidu oraz ich podtypów.
Wynalazek dotyczy pochodnych kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze I
w którym 13
R1 i R3 oznaczają niepodstawiony fenyl lub fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C6-alkil, atom fluorowca, hydroksyl, C1-C6-alkoksyl, C1-C6-alkilenodioksyl tworzący pierścień z 2 sąsiednimi atomami węgla pierścienia arylowego, grupę arylosulfonyloaminową lub grupę cyjanową;
R2 oznacza niepodstawiony benzofuranyl,
R4 oznacza -COOH,
A oznacza wiązanie pojedyncze lub -(CH2)p-, m oznacza 1, p w każ dym przypadku niezależ nie oznacza 1, 2 lub 3, n i r oznaczają 0, a B oznacza -CH2-, lub ich poszczególne izomery, racemiczne lub nieracemiczne mieszaniny izomerów oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystną pochodną kwasu karboksylowego stanowi związek wybrany z grupy obejmującej kwas (R)-2-(5-fenylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy, kwas (R)-3-(4-fluorofenylo)-2-[5-(4-fluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]propionowy, kwas (R)-3-(4-fluorofenylo)-2-(5-fenylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)propionowy, kwas (R)-2-[5-(4-metoksyfenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, kwas (R)-2-[5-(4-fluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, kwas (R)-3-fenylo-2-(2-fenylobenzofuran-5-ylometoksykarbonyloamino)propionowy, kwas 2-(5-fenylobenzofuran-3-ylometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy, kwas 3-(3-benzenosulfonyloaminofenylo)-2-(5-fenylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)propionowy, kwas (R)-2-[5-(4-chlorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, kwas (R)-2-[5-(3-fluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, kwas (R)-2-[5-(3-cyjanofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, kwas (R)-2-[5-(4-metylofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, kwas (R)-2-(2-benzylobenzofuran-5-ylometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy, kwas (R)-3-fenylo-2-(5-fenylo-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)propionowy, kwas (R)-2-[5-(3-cyjanofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-(4-fluorofenylo)propionowy,
PL 207 869 B1 kwas (R)-2-(5-benzylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy, kwas (R)-2-[5-(3,5-difluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, kwas (R)-2-[5-(2-fluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, kwas (S)-3-(4-fluorofenylo)-2-[5-(4-fluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]propionowy, kwas (R)-2-(5-benzylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)-3-(4-fluorofenylo)propionowy, kwas (R)-2-[5-(2,3-difluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, kwas (R)-3-(4-fluorofenylo)-2-[5-(2-fluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]propionowy, kwas (R)-2-[5-(2-chlorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-(4-fluorofenylo)propionowy, kwas (R)-2-[5-(4-tert-butylofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-(4-fluorofenylo)propionowy, kwas (R)-3-(4-chlorofenylo)-2-[5-(4-fluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]propionowy, kwas (R)-3-(4-bromofenylo)-2-[5-(4-fluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]propionowy, kwas (R)-3-(4-fuorofenylo)-2-[2-(4-fluorofenylo)benzofuran-5-ylometoksykarbonyloamino]propionowy, kwas (R)-3-(4-chlorofenylo)-2-(5-fenylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)propionowy, kwas (R)-3-(4-bromofenylo)-2-(5-fenylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)propionowy, kwas (R)-3-(3-fluorofenylo)-2-[5-(4-fluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]propionowy, kwas (R)-3-(3-fluorofenylo)-2-(5-fenylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)propionowy, kwas (R)-2-[5-(2,5-difluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, kwas (R)-2-[5-(3,4-difluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, kwas (R)-2-[5-(2,5-difluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-(4-fluorofenylo)propionowy, kwas (R)-2-[5-(3,4-difluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-(4-fluorofenylo)propionowy, kwas (R)-2-[5-(3,5-difluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-(4-fluorofenylo)propionowy, i kwas 2-[5-(3,5-dichlorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-(4-fluorofenylo)propionowy.
W szczególnoś ci korzystny jest kwas (R)-3-fenylo-2-(2-fenylobenzofuran-5-ylometoksykarbonyloamino)propionowy.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną w mieszaninie z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, charakteryzującego się tym, że jako substancję czynną zawiera w terapeutycznie skutecznej ilości jeden lub większą liczbę związków zdefiniowanych powyżej.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania pochodnych kwasu karboksylowego zdefiniowanych powyżej, charakteryzującego się tym, że
a) związek o ogólnym wzorze II
poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze III
PL 207 869 B1 z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze I
przy czym R5 oznacza C1-C4-alkil, a R1, R2, R3, R4, A, B, m, n i r mają znaczenie podane powyżej; albo
b) związek o ogólnym wzorze IV
poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze V
z wytworzeniem zwią zku o ogólnym wzorze
przy czym R5 oznacza C1-C4-alkil, a R1, R2, R3, R4, A, B, m, n i r mają znaczenie podane powyżej;
albo
c) związek o ogólnym wzorze VI
poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze
z wytworzeniem zwią zku o ogólnym wzorze
przy czym R5 oznacza C1-C4-alkil, a R1, R2, R3, R4, A, B, m, n, i r mają znaczenie podane powyżej.
PL 207 869 B1
O ile nie podano inaczej, uż ywane w opisie i zastrzeż eniach poniż sze zwroty są definiowane w sposób podany poniżej. Należy zauważyć, że w opisie i zastrzeżeniach końcówki wskazujące na liczbę pojedynczą odnoszą się również do liczy mnogiej, o ile z kontekstu wyraźnie nie wynika inaczej.
Określenie „niższy alkil stanowi „C1-C6-alkil i oznacza jednowartościowy liniowy lub rozgałęziony nasycony rodnik węglowodorowy, zawierający wyłącznie atomy węgla i wodoru, mający od 1 do 6 atomów wę gla, o ile nie wskazano inaczej. Do takich przykładowych rodników należą, lecz nie wyłącznie, metyl, etyl, propyl, izopropyl, sec-butyl, tert-butyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, itp.
Określenie „alkilen oznacza dwuwartościowy liniowy lub rozgałęziony nasycony rodnik węglowodorowy zawierający wyłącznie atomy węgla i wodoru, mający od 1 do 6 atomów węgla, o ile nie wskazano inaczej. Do przykładowych rodników alkilenowych należą, lecz nie wyłącznie, metylen, etylen, propylen, 2-metylopropylen, butylen, 2-etylobutylen, itp.
Określenie „alkoksyl oznacza rodnik -O-R, w którym R oznacza niższy alkil o znaczeniu podanym w opisie. Do przykładowych rodników alkoksylowych należą, lecz nie wyłącznie, metoksyl, etoksyl, izopropoksyl, itp.
Określenie „aryl oznacza jednowartościowy lub dwuwartościowy aromatyczny rodnik węglowodorowy zawierający jeden indywidualny pierścień, albo składający się z jednego lub większej liczby skondensowanych pierścieni, w którym co najmniej jeden pierścień ma charakter aromatyczny, który ewentualnie może być podstawiony jednym lub większą liczbą, korzystnie 1 lub 2 podstawnikami, niezależnie wybranymi z grupy obejmującej niższy alkil, atom chlorowca, chlorowcoalkil, trifluorometyl, hydroksyl, hydroksyalkil, niższy alkoksyl, niższy alkoksykarbonyl, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę aminową, grupę mono- lub di-(niższy alkil)aminową, niższy alkiloaminokarbonyl, arylo-aminokarbonyl, grupę niższy alkil-karbonyloaminową, grupę arylo-karbonyloaminową, grupę niższy alkil-sulfonyloaminową, grupę arylosulfonyloaminową, grupę niższy alkil-tio, niższy alkilo-sulfonyl, arylo-sulfonyl, niższy alkilo-aminosulfonyl i/lub arylo-aminosulfonyl, o ile nie wskazano inaczej. Alternatywnie dwa sąsiednie atomy pierścienia arylu mogą być podstawione taką grupą alkilenodioksylową jak metylenodioksyl lub etylenodioksyl. Do przykładowych jednowartościowych rodników arylowych należą, lecz nie wyłącznie, fenyl, naftyl, bifenyl, 1,3-benzodioksolil, 3-benzenosulfonyloaminofenyl, 1-fenylometanoiloaminofenyl; acetyloaminofenyl, 3-nitrofenyl, tert-butylofenyl, indanyl, 4-fluorofenyl, antrachinolil, itp. Do przykładowych dwuwartościowych rodników arylowych należą, lecz nie wyłącznie, fenylen, naftylen, itp.
Określenie „atom fluorowca oznacza atom fluoru, bromu, chloru, i/lub jodu.
Określenie „grupa aminowa oznacza rodnik -NR'R, w którym R' i R oznaczają atom wodoru lub niższy alkil o znaczeniu podanym w opisie. Do przykładowych grup aminowych należą, lecz nie wyłącznie -NH2, grupa metyloaminowa, grupa dietyloaminowa itp.
Określenie „grupa arylosulfonyloaminowa oznacza rodnik -NHSO2R, w którym R oznacza rodnik arylowy o znaczeniu podanym w opisie. Do przykładowych rodników arylosulfonyloaminowych należą, lecz nie wyłącznie, grupa fenylosulfonyloaminowa, grupa naftylosulfonyloaminowa, itp.
Określenie „grupa zabezpieczająca lub „grupa ochronna ma znaczenie zwyczajowo przypisywane tym terminom w chemii organicznej, tj. oznaczają one grupę, która selektywnie blokuje jedno reaktywne miejsce w związku wielofunkcyjnym, tak, że można selektywnie przeprowadzić reakcję chemiczną w innym niezabezpieczonym miejscu reaktywnym. Pewne sposoby związane z niniejszym wynalazkiem polegają na zablokowaniu reaktywnych atomów tlenu, obecnych w reagentach, za pomocą grup zabezpieczających. Akceptowalne grupy zabezpieczające dla alkoholowych lub fenolowych grup hydroksylowych, które następnie mogą być usunięte w sposób selektywny, obejmują grupy zabezpieczane typu octanu, węglanów chlorowcoalkilowych, eterów benzylowych, eterów alkilosililowych, eterów heterocyklilowych oraz eterów metylowych lub inne alkilowe, itp. Grupy zabezpieczające lub blokujące dla grup karboksylowych są podobne do opisanych dla grup hydroksylowych, korzystnie grupy estrów t-butylowych, benzylowych lub metylowych.
Określenie „obojętny rozpuszczalnik organiczny lub „obojętny rozpuszczalnik oznacza rozpuszczalnik obojętny w warunkach prowadzenia reakcji, np. taki jak benzen, toluen, acetonitryl, tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid, chloroform, chlorek metylenu lub dichlorometan, dichloroetan, eter dietylowy, octan etylu, aceton, keton metylowo-etylowy, metanol, etanol, propanol, izopropanol, tert-butanol, dioksan, pirydyna itp. O ile inaczej nie wskazano rozpuszczalniki stosowane w reakcjach prowadzonych zgodnie z wynalazkiem są obojętnymi rozpuszczalnikami.
PL 207 869 B1
Określenie „izomer oznacza różne związki, mające ten sam wzór cząsteczkowy, lecz różniące się właściwościami lub układem wiązań swych atomów lub rozmieszczeniem tych atomów w przestrzeni. Izomery, różniące się rozmieszczeniem swych atomów w przestrzeni określane są jako „stereoizomery. Stereoizomery, nie będące odbiciami lustrzanymi względem siebie, są określane jako „diastereoizomery, zaś stereoizomery będące odbiciami lustrzanymi względem siebie określane są jako „enancjomery, albo czasami izomerami optycznymi. Atom węgla związany z czterema różnymi podstawnikami określany jest jako „centrum chiralne.
Określenie „izomer chiralny oznacza związek z jednym centrum chiralnym. Ma on dwie formy enancjomeryczne o przeciwnej chiralności i może występować albo jako pojedynczy enancjomer lub jako mieszanina enancjomerów. Mieszanina, zawierająca równe ilości indywidualnych form enancjomerycznych o przeciwnej chiralności określana jest jako „mieszanina racemiczna. Związek mający więcej niż jedno centrum chiralności ma 2n-1 par enancjomerów, gdzie n oznacza liczbę centrów chiralności. Związki o więcej niż jednym centrum chiralnym mogą występować albo jako pojedynczy diastereoizomer lub jako mieszanina diastereoizomerów, określana jako „mieszanina diastereoizomeryczna. Gdy występuje jedno centrum chiralne, to stereoizomer może być charakteryzowany przez konfigurację absolutną (R lub S) tego centrum chiralnego. Konfiguracja absolutna dotyczy przestrzennego rozmieszczenia podstawników, przyłączonych do tego centrum chiralnego. Owe podstawniki, przyłączone do centrum chiralnego są uszeregowane zgodnie z Regułą kolejności Cahna, Ingolda i Preloga (Cahn i inni, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn i inni, Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn i Ingold, J. Chem. Soc. (London) 1951, 612; Cahn i inni, Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 964, 41, 116).
Określenie „izomery geometryczne oznacza diastereoizomery, które swe istnienie zawdzięczają zahamowanej rotacji wokół podwójnego wiązania. Nazwy tych konfiguracji różnicuje się za pomocą przedrostków cis- i trans- lub Z i E, które wskazują, że grupy te są po tej samej lub po przeciwnych stronach wiązania podwójnego w cząsteczce, zgodnie z regułami Cahna-Ingolda-Preloga.
Określenie „izomery atropowe oznacza izomery, zawdzięczające swe istnienie ograniczeniu rotacji, powodowanemu przez zahamowanie rotacji dużych grup wokół centralnego wiązania.
Określenie „zasadniczo czysty oznacza obecność żądanego enancjomeru lub stereoizomeru w porównaniu z innymi moż liwymi konfiguracjami na poziomie co najmniej oko ło 90% mol., korzystniej co najmniej około 95% mol., zaś najkorzystniej co najmniej około 98% mol.
Określenie „dopuszczalny farmaceutycznie oznacza użyteczny do wytwarzania środka farmaceutycznego, zasadniczo bezpieczny, nietoksyczny oraz nie będący niepożądany ani pod względem biologicznym ani innym, w tym również dopuszczalny do zastosowań farmaceutycznych w weterynarii, jak i w leczeniu ludzi.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole związku oznacza sole, które są farmaceutycznie dopuszczalne i które cechują się pożądaną czynnością farmakologiczną związku macierzystego. Sole takie obejmują, np. sole addycyjne z kwasami utworzone z nieorganicznych kwasów, takich jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, itp; lub utworzone z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, kwas benzenosulfonowy, kwas benzoesowy, kwas (4-hydroksybenzoilo)benzoesowy, kwas kamforosulfenowy, kwas p-chlorobenzenosulfonowy, kwas cynamonowy, kwas cytrynowy, kwas cyklopentanopropionowy, kwas etanosulfonowy, kwas 1,2-etanodisulfonowy, kwas fumarowy, kwas glukoheptonowy, kwas glukonowy, kwas glutaminowy, kwas glikolowy, kwas heksanowy, kwas heptanowy, kwas hydroksynaftoesowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy, kwas mlekowy, kwas laurylosiarkowy, kwas maleinowy, kwas jabłkowy, kwas malonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas 4-metylobicyklo[2,2,2]okt-2-eno-1-karboksylowy, kwas 4,4'-metylenobis(3-hydroksy-2-eno-1-karboksylowy), kwas śluzowy, kwas 2-naftalenosulfonowy, kwas szczawiowy, kwas 3-fenylopropionowy, kwas propionowy, kwas pirogronowy, kwas salicylowy, kwas stearynowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas tert-butylooctowy, kwas p-tolueno-sulfonowy, kwas trimetylooctowy itp.; oraz sole utworzone przez zastąpienie kwasowego protonu, obecnego w związku macierzystym, jonem metalu, np. jonem metalu alkalicznego, jonem metalu ziem alkalicznych lub jonem glinu; lub przez jego koordynację przez zasadę organiczną lub nieorganiczną. Do akceptowalnych zasad organicznych należą dietanoloamina, dicykloheksyloamina, etanolamina, N-metyloglukamina, trietanoloamina, trometamina, t-butyloamina itp. Do akceptowalnych zasad nieorganicznych należą wodorotlenek glinu, wodorotlenek wapnia i wodorotlenek potasu, węglan sodu i wodorotlenek sodu.
PL 207 869 B1
Korzystnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami są sole utworzone z sodem, potasem, litem, t-butyloaminą lub dicykloheksyloaminą.
Należy rozumieć, że odniesienie do farmaceutycznie dopuszczalnych soli obejmuje jej zdefiniowane tu postacie solwatowane (solwaty) oraz postacie krystaliczne (polimorfy)) tej samej soli addycyjnej.
Określenie „postacie krystaliczne (lub polimorfy) oznacza struktury krystaliczne obejmujące różne układy upakowania kryształów o tym samym składzie pierwiastkowym. Zazwyczaj postacie krystaliczne odznaczają się różnymi widmami dyfrakcji rentgenowskiej, widmami w podczerwieni, temperaturami topnienia, gęstością, twardością, postacią krystaliczną, właściwościami optycznymi i elektrycznymi, trwałością i rozpuszczalnością. O dominacji jednej formy krystalicznej mogą decydować różne czynniki, takie jak rozpuszczalnik, użyty do krystalizacji, szybkość krystalizacji i temperatura przechowywania.
Określenie „osobnik dotyczy ssaków lub nie-ssaków. Przykłady ssaków obejmują, lecz nie wyłącznie, ludzi, gatunek naczelnych, innych niż ludzie, tak jak szympansy i inne gatunki małp krótkoi długoogoniastych; zwierzęta domowe, takie jak bydło, konie, owce, kozy oraz świnie; zwierzęta domowe, takie jak króliki, psy i koty; zwierzęta laboratoryjne, łącznie z gryzoniami, takimi jak szczury, myszy i świnki morskie, itp. Przykłady nie-ssaków obejmują, lecz nie wyłącznie, ptaki, itp. Określenie to nie wskazuje określonego wieku ani płci.
Określenie „terapeutycznie skuteczna ilość oznacza ilość związku, która podana osobnikowi w celu leczenia stanu chorobowego, jest wystarczająca do spowodowania leczenia tego stanu chorobowego. „Terapeutycznie skuteczna ilość waha się, zależnie od związku, leczonego stanu chorobowego, ciężkości leczonej choroby, wieku i względnego stanu zdrowia osobnika, drogi i postaci podawani, oceny zajmującego się tym przypadkiem lekarza i innych czynników. Stosowane w opisie określenie „działanie farmakologiczne obejmuje skutki wywoływane w osobniku, który osiąga zamierzony cel terapii. Działanie farmakologiczne oznacza działanie, które spowodowałoby zapobieżeniu, złagodzeniu lub redukcji stanu chorobowego u leczonego osobnika.
„Stan chorobowy oznacza każdą chorobę, stan, objaw lub wskazanie.
„Leczenie stanu chorobowego obejmuje:
(1) zapobieganie stanowi chorobowemu, tj. powodowanie, że objawy kliniczne stanu chorobowego nie rozwijają się w osobniku, który mógł być wystawiony na działanie czynników chorobotwórczych lub predysponowany do stanu chorobowego, lecz jeszcze nie doświadcza bądź nie wykazuje objawów stanu chorobowego, (2) powstrzymywanie stanu chorobowego, tj. zatrzymywanie rozwoju stanu chorobowego lub jego objawów klinicznych, lub (3) łagodzenie stanu chorobowego, tj. powodowanie tymczasowego lub trwałego cofnięcia się stanu chorobowego lub jego objawów klinicznych.
„Modulator oznacza cząsteczkę, taką jak związek chemiczny, który oddziałuje z celem. Oddziaływania te obejmują, lecz nie wyłącznie, agonistów, antagonistów, itp. jak zdefiniowano w opisie.
„Antagonista oznacza cząsteczkę, taką jak związek chemiczny, lek, inhibitor enzymu lub hormon, który zmniejsza lub zapobiega działaniu innej cząsteczki lub miejsca receptorowego.
Określenie „uraz oznacza jakiekolwiek ranę lub uszkodzenie. Uraz może przyczynić się do, np. ostrego i/lub chronicznego bólu, bólu związanego z zapaleniem i bólu neuropatycznego.
Określenie „ból oznacza mniej więcej zlokalizowane odczucie dyskomfortu, wyczerpania czy agonii, będące wynikiem danych stymulacji zakończeń nerwowych. Istnieje wiele rodzajów bólu, w tym, lecz nie wyłącznie, bóle piorunują ce, bóle fantomowe, bóle strzelaj ą ce, ból ostry, ból zwią zany z zapaleniem, ból neuropatyczny, zespół złożonego bólu miejscowego, nerwoból, neuropatia, itp. (Dorland's Illustrated Medical Dictionary, wydanie 28, W. B. Saunders Company, Philadelphia, Pa.). Celem leczenia bólu jest zmniejszenie stopnia nasilenia bólu, który jest odczuwalny przez leczonego pacjenta.
Określenie „ból neuropatyczny oznacza ból wynikający z zaburzeń czynnościowych i/lub zmian patologicznych, jak również ze zmian chorobowych nie związanych z zapaleniem w obwodowym układzie nerwowym. Do przykładowych bóli neuropatycznych należą, lecz nie wyłącznie, termiczna lub mechaniczna przeczulica bólowa, termiczna lub mechaniczna alodynia, ból związany z cukrzycą, ból uciskowy, itp.
PL 207 869 B1
Określenie „przeczulica bólowa oznacza ból powstały w wyniku nadmiernej wrażliwości.
Określenie „alodynia oznacza ból powstały w wyniku nie szkodliwych oddziaływań na skórę. Do przykładowych alodynii należą, lecz nie wyłącznie, alodynia na zimno, alodynia dotykowa, itp.
Określenie „zespół złożonego bólu miejscowego oznacza ból, który obejmuje, lecz nie wyłącznie, dystrofię odruchową, kauzalgię, ból utrzymywany przez układ nerwowy współczulny, itp.
Określenie „kauzalgia oznacza ból piekący, często towarzyszący troficznym zmianom skóry, na skutek uszkodzenia nerwu obwodowego.
Określenie „nocycepcja oznacza odczucie bólu. „Nocyceptor oznacza strukturę, która mediuje odbieranie bodźców szkodliwych. Odbieranie bodźców szkodliwych może być wynikiem bodźców fizycznych, takich jak bodźców mechanicznych, elektrycznych, temperaturowych lub chemicznych. Większość receptorów bodźców urazowych znajduje się na skórze albo na ścianach wnętrzności.
Określenie „analgezja oznacza zniesienie czucia bólu bez utraty przytomności. „Znoszący czucie bólu jest środek lub lek użyteczny do łagodzenia, bez utraty przytomności.
Określenia „zaburzenia dróg moczowych lub „uropatia używane wymiennie z „objawami dróg moczowych oznacza zmiany patologiczne w drogach moczowych. Do przykładowych zaburzeń dróg moczowych należą, lecz nie wyłącznie, niedrożność wylotu pęcherza, nietrzymanie moczu, zmniejszona pojemność pęcherza, częste oddawanie moczu, nietrzymanie moczu po nagłym parciu, nietrzymanie moczu pod wpływem stresu, hiperaktywność pęcherza, łagodny przerost gruczołu krokowego (BPH), zapalenie gruczołu krokowego, hiperrefleksja wypieracza, częste oddawanie moczu, oddawanie moczu w porze nocnej, nagłe parcie na mocz, nadaktywny pęcherz, nadwrażliwość miednicy, nietrzymanie moczu przy nagłym parciu, zapalenie cewki moczowej, zapalenie gruczołu krokowego, zespół bólu miednicy, ból gruczołu krokowego, zapalenie pęcherza lub samoistna nadwrażliwość pęcherza, itp.
Określenie „nadaktywny pęcherz lub „nadaktywność wypieracza obejmuje, lecz nie wyłącznie, zmiany z manifestacją objawów, takich jak nagła, często, zmniejszona pojemność pęcherza, epizody nietrzymania moczu itp.; zmiany z manifestacją objawów hydrodynamiki moczu jak zmiany w pojemności pęcherza, progu oddawania moczu, niestałe skurcze pęcherza, spastyczności zwieracza, itp.; oraz z objawami zwykle manifestowanymi w hiperrefleksji wypieracza (pęcherz neurogeniczny), w stanach, takich jak niedroż ność wylotu, niewydolność wylotu, nadwraż liwość miednicy, oraz w stanach samoistnych, takich jak brak stabilizacji wypieracza, itp.
Określenie „niedrożność wylotu obejmuje, lecz nie wyłącznie, łagodny przerost gruczołu krokowego (BPH), chorobę zwężenia cewki moczowej, nowotwory, itp. Niedrożność zwykle objawia się jako niedrożność (niskie szybkości przepływu, trudności w rozpoczęciu oddawania moczu, itp.), oraz podrażnienie (nagłe parcie na mocz, ból nadłonowy, itp.).
Określenie „niewydolność wylotu obejmuje, lecz nie wyłącznie, nadruchliwość cewki moczowej, wewnętrzny niedobór zwieracza lub mieszane stany nietrzymania. Zwykle objawia się jako nietrzymanie moczu na skutek stresu.
Określenie „nadwrażliwość miednicy obejmuje, lecz nie wyłącznie, ból miednicy, śródmiąższowe zapalenie pęcherza (komórek), ból gruczołu krokowego, zapalenie gruczołu krokowego, ból sromu (wulwadynia), zapalenie cewki moczowej, ból jądra, itp. Objawia się jako ból, zapalenie lub przykre doznanie somatyczne związane z obszarem miednicy, i zwykle obejmuje objawy nadaktywnego pęcherza.
Stosowane w opisie skróty mają następujące znaczenia:
AcOH kwas octowy
AIBN azodiizobutyronitryl
Alk alkil
9-BBN 9-borabicyklo[3,3,1]nonan
DMAP 4-dimetyloaminopirydyna
DMF N,N-dimetyloformamid
DMSO dimetylosulfotlenek
EtOAc octan etylu
Hal atom fluorowca
MeOH metanol
PL 207 869 B1
NBS N-bromosukcynimid
TBS tert-butylodimetylosilil
TFA kwas trifluorooctowy
THF tetrahydrofuran
Stosowana w zgłoszeniu nomenklatura w większości oparta jest na AUTONOM™ v.4,0, komputerowym systemie Beilstein Institute generowania nomenklatury systematycznej lUPAC.
Związki według wynalazku można wytwarzać zgodnie ze sposobami wskazanymi na niżej przedstawionych i opisanych schematach ilustrujących reakcje chemiczne.
Związki wyjściowe oraz odczynniki stosowane w wytwarzaniu tych związków zwykle są dostępne na rynku i pochodzą z firm, takich jak Aldrich Chemical Co., albo można je wytworzyć zgodnie z następującymi procedurami opisanymi w Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, tomy 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, tomy 1-5 and Supplemental*; oraz w Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, tomy 1-40. Poniżej podane schematy prowadzenia syntez chemicznych ilustrują przede wszystkim niektóre sposoby, zgodnie z którymi można wytworzyć związki według wynalazku, ponadto w świetle niniejszego ujawnienia fachowiec może dokonać, albo może zasugerować się tym ujawnieniem i dokonać różnych modyfikacji tych reakcji syntezy ilustrowanych na schematach.
Związki wyjściowe oraz związki pośrednie stosowane w schematach syntez chemicznych można wyodrębnić i oczyszczać w razie potrzeby stosując typowe techniki, takie jak, lecz nie wyłącznie, filtrację, destylację, krystalizację, chromatografię itp. Takie materiały można zidentyfikować poprzez pomiar typowych parametrów, takich jak stałe fizyczne i dane spektralne.
O ile inaczej nie stwierdzono opisane tu reakcje korzystnie prowadzi się pod ciś nieniem atmosferycznym w temperaturze od około -78°C do około 150°C, korzystniej od około 0°C do około 125°C.
Ogólnie związki o wzorze I można wytworzyć zgodnie ze sposobami opisanymi na poniżej podanych schematach reakcji.
PL 207 869 B1
Na schemacie 1 przedstawiono sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym A oznacza -O(CH2)-, m oznacza 1, n i r oznaczają 0, B oznacza -CH2-, zaś R1, R2, i R3 oznaczają aryl, korzystnie odpowiednio fenyl lub fenylen, X oznacza atom chlorowca, Alk oznacza alkil, a R oznacza zdefiniowany powyżej pierścień arylowy.
Schemat 2
Na schemacie 2 przedstawiono sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym A oznacza -(CH2)pO-, m oznacza 1, n i r oznaczają 0, B oznacza -CH2-, R1, R2 i R3 oznaczają aryl, korzystnie odpowiednio fenyl lub fenylen, Alk oznacza alkil, a R oznacza zdefiniowany powyżej pierścień arylowy.
PL 207 869 B1
Schemat 3
Na schemacie 3 przedstawiono sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym A oznacza 13 wiązanie pojedyncze, m oznacza 1, n i r oznaczają 0, B oznacza -CH2-, R1 i R3 oznaczają aryl, korzystnie fenyl, R2 oznacza heteroaryl, Alk oznacza alkil, a R oznacza zdefiniowany powyżej pierścień arylowy.
Alternatywnie związek 17 można zsyntetyzować zgodnie ze sposobem podanym na poniższym schemacie 3a:
Schemat 3a
PL 207 869 B1
Schemat 4
Na schemacie 4 przedstawiono sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym A oznacza wiązanie pojedyncze, m oznacza 1, n i r oznaczają 0, B oznacza -CH2-, R1 i R2 oznaczają heteroaryl, R3 oznacza aryl, korzystnie fenyl, Alk oznacza alkil, a R oznacza pierścień arylowy zdefiniowany w streszczeniu wynalazku.
poddać reakcji z 2-izocyjaniano-3-fenylopropionianem 5 (wytworzonym zgodnie ze sposobem opisanym przez Nowicka i innych w J. Org. Chem. 1996, 61, 3929) w obecności zasady, np. trietyloaminy lub 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP), z wytworzeniem estrów o wzorach 6, 12, 18 oraz 23, które można poddać hydrolizie z użyciem wodorotlenku metalu alkalicznego, takiego jak sodu litu czy potasu, w roztworze niższego alkanolu, z wytworzeniem kwasów o wzorach odpowiednio 7, 13, 19 i 24.
Związki o wzorach 4 i 11 ze schematów 1 i 2 można wytworzyć drogą alkilowania fenoli o wzorach 2 i 9 kwasem chlorowcoalkilobenzoesowym, korzystnie kwasem chloroalkilobenzoesowym albo bromoalkilobenzoesowym, w obecności nadmiarowej ilości odpowiedniej zasady, np. wodorotlenku potasu, węglanu potasu, węglanu sodu, korzystnie wodorotlenku potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie dimetylosulfotlenku (DMSO), oraz dalszej redukcji, np. działając wodorkiem litowo-glinowym lub borowodorkiem, w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku eterowym, takim jak tetrahydrofuran (THF), eter dietylowy lub dimetoksyetan.
Związki o wzorach 17 i 22 ze schematu 3 i 4 można wytworzyć drogą reakcji chlorowcobenzofuranokarboksylanu, korzystnie bromobenzofuranokarboksylanu 15, odpowiednio z kwasem benzenoboronowym i kwasem tiofenoboronowym, w obecności katalizatora, korzystnie tetrakistrifenylofosfinapalladu oraz zasady, takiej jak węglan sodu lub węglan potasu, po czym drogą redukcji kwasów np. działając wodorkiem litowo-glinowym albo borowodorkiem, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak THF, eter dietylowy lub 1,2-dimetoksyetan. Sprzęganie halogenków arylowych z kwasami boronowymi opisano w literaturze chemicznej, np. w Synth. Commun., 1981, 11, 513 oraz w Chem. Rev., 1995, 95, 257.
PL 207 869 B1
Alternatywnie związek 17 można wytworzyć z pewnego 4-bifenolu, który przeprowadza się w 3-jodo podstawioną pochodn ą zgodnie z procedurą opisaną w J. Org. Chem., 1990, 55, 5287, po czym pochodną tę kondensuje się z alkoholem acetylenowym z końcową grupą acetylenową, takim jak prop-2-yn-1-ol lub but-3-yn-1-ol w obecności chlorku bis-(trifenylofosfina)palladu(II), jodku miedzi i zasady, takiej jak tetrametyloguanidyna, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak DMF zgodnie z procedurą opisaną w Tetrahedron Letters, 1997, 38, 2311.
W przykł adach 1, 2, 3 oraz 4 zastosowano sposoby wytwarzania podane na schematach odpowiednio 1, 2, 3 oraz 4. Alternatywne sposoby syntezy związku 17 można znaleźć w przykładzie 3.
Schemat 5
Na schemacie 5 przedstawiono sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym A oznacza wiązanie pojedyncze lub -(CH2)p-, m oznacza 1, n i r oznaczają 0, B oznacza -CH2-, R1 i R3 oznaczają aryl, korzystnie fenyl, R2 oznacza heteroaryl, taki jak benzofuranyl, Alk oznacza alkil, a R oznacza wyżej zdefiniowany pierścień arylowy.
Ogólnie, zgodnie ze schematem reakcji 5 3-jodo-4-hydrobenzoesan o wzorze 26 można wytworzyć zgodnie z procedurą opisaną przez C. W. Holzapfela i innych w Tetrahedron 1995, 51, 8555. Ester o wzorze 27 można wytworzyć zgodnie z procedurą opisaną przez D. Francelli'ego i innych w Tetrahedron Letters, 1997, 38, 237, drogą kondensacji jodohydrobenzoesanu o wzorze 26 z fenyloacetylenem lub fenyloalkiloacetylenem w obecności chlorku bis-(trifenylofosfina)palladu(II) w odpowiednim rozpuszczalniku. Kwas propionowy o wzorze 29 można wytworzyć drogą redukcji estru metylowego o wzorze 7 poprzez podziałanie wodorkiem litowo-glinowym lub borowodorkiem, a następnie drogą acylowania 2-izocyjaniano-3-fenylopropionianem 5, oraz hydrolizy prowadzonej zgodnie z procedurami opisanymi powyżej dla poszczególnych schematów.
Przykłady wytwarzania według schematu 5 podano w przykładzie 5.
PL 207 869 B1
Schemat 6
Schemat 6 ilustruje sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym A oznacza wiązanie pojedyncze, m oznacza 1, n i r oznaczają 0, B oznacza -CH2-, R1 i R3 oznaczają aryl, korzystnie fenyl, R2 oznacza heteroaryl, taki jak indolil. Alk oznacza alkil, a R oznacza wyżej zdefiniowany pierścień arylowy.
Ogólnie zgodnie ze schematem 6 5-fenylo-1H-indol 42 można wytworzyć zgodnie z procedurą opisaną przez Y. Yanga i innych w Heterocycles, 1992, 34, 1169, z kwasu indoloboronowego w obecnoś ci katalizatora, takiego jak tetrakis-(trifenylofosfina)pallad i zasady, takiej jak w ę glan sodu lub potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dioksan. Ester kwasu fenyloindolokarboksylowego 44 można wytworzyć po zabezpieczeniu grupy aminowej odpowiednią grupą zabezpieczającą, opisaną tutaj, korzystnie t-buto-ksykarbonylem, odbezpieczeniu silną zasadą, taką jak t-butylolit, karboksylacji i usunięciu grupy zabezpieczającej atom azotu. Grupę zabezpieczającą atom azotu można usunąć stosując opisane tu środki. Szczegółowy opis technik, które można stosować względem grup zabezpieczających oraz ich usuwania można znaleźć w T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, New York, 1991. Przykładowo sposób odbezpieczania w przypadku grupy zabezpieczającej, N-t-butoksykarbonylu, można prowadzić z użyciem kwasu trifluorooctowego lub kwasu chlorowodorowego w odpowiednim rozpuszczalniku lub mieszaninie odpowiednich obojętnych rozpuszczalników organicznych. Kwas 2-(5-fenyloindol-2-ilometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy 47 można wytworzyć po redukcji, acylowaniu i hydrolizie związku o wzorze 44 prowadząc procedury przedstawione na niniejszych schematach.
Przykłady wytwarzania według schematu 6 podano w przykładzie 6.
PL 207 869 B1
Schemat 7
Schemat 7 ilustruje sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym A oznacza wiązanie pojedyncze, m oznacza 1, n i r oznaczają 0, B oznacza -CH2-, R1 i R3 oznaczają aryl, korzystnie fenyl, a R2 oznacza heteroaryl, taki jak benzoksazol-2-il, o wyżej podanym znaczeniu.
Ogólnie zgodnie ze schematem 7 2-metylo-5-fenylobenzoksazol 48 można poddać bromowaniu rodnikowemu w obecności, np. azodiizobutyronitrylu (AIBN) lub nadtlenku benzoilu, korzystnie AIBN, i N-bromosukcynimidu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrachlorek węgla, z wytworzeniem odpowiedniej pochodnej bromometylowej o wzorze 49. Zastąpienie atomu bromu grupą octanową można prowadzić z użyciem octanu, takiego jak octan cezu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid. Grupę octanową w związku o wzorze 50 można usunąć działając zasadą, taką jak węglan sodu lub potasu, korzystnie węglan potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol, z wytworzeniem alkoholu o wzorze 51. Ester allilowy o wzorze 52 można wytworzyć drogą reakcji z karbonylodiimidazolem w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, a następnie dodania soli kwasu toluenosulfonowego z estrem allilowym fenyloalaniny (wytworzonej zgodnie z procedurą opisaną przez Waldmana i Kunza w Liebigs Ann. Chem., 1983, 1712) w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu. Kwas o wzorze 53 można wytworzyć drogą odbezpieczania w etanolu w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak chlorek tris(trifenylofosfina)rodu, w około 80°C.
Przykłady wytwarzania według schematu 7 podano w przykładzie 7.
PL 207 869 B1
Schemat 8
Schemat 8 ilustruje sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym A oznacza wiązanie pojedyncze, m oznacza 1, n i r oznaczają 0, B oznacza -CH2-, R2 i R3 oznaczają aryl, korzystnie fenyl, R2 oznacza heteroaryl, taki jak benzoksazol-5-il, Alk oznacza alkil, a R oznacza wyżej zdefiniowany pierścień arylowy.
Ogólnie zgodnie ze schematem 8 2-benzylidenoamino-4-metylofenol 54 można wytworzyć postępując zgodnie z procedurą opisaną przez A. W. Bakera w J. Am. Chem. Soc, 1959, 81, 1524, z 2-amino-p-krezolu i benzaldehydu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol. 5-Metylo-2-fenylobenzoksazol 55 można wytworzyć postępując zgodnie z procedurą opisaną przez R. Varma i innych w J. Heterocyclic Chem., 1998, 35, 1539 drogą cyklizacji 2-benzylidenoamino-4-metylofenolu 54 z dihydratem octanu manganu(III) w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, takim jak benzen lub toluen, korzystnie toluen. Bromowanie rodnikowe grupy metylowej można prowadzić sposobami opisanymi na schemacie 7 w obecności azodiizobutyronitrylu (AIBN) lub nadtlenku benzoilu, korzystnie AIBN, i N-bromosukcynimidu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrachlorek węgla, z wytworzeniem 5-bromometylo-2-fenylobenzoksazolu 56. Zastąpienie atomu bromu w pochodnej o wzorze 56 można prowadzić działając octanem, takim jak octan potasu lub cezu, korzystnie octan cezu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, a następnie prowadząc hydrolizę, z wytworzeniem alkoholu o wzorze 58. W wyniku acylowania alkoholu o ogólnym wzorze 58 2-izocyjaniano-3-fenylopropionianem 5, a następnie hydrolizy prowadzonej zgodnie z procedurami opisanymi na
PL 207 869 B1 wcześniej wymienionych schematach, można otrzymać kwas (R)-2-(2-fenylobenzoksazol-5-ilometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy 60.
Przykłady wytwarzania według schematu 8 podano w przykładzie 8.
Schemat 9
Schemat 9 ilustruje sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym A oznacza wiązanie pojedyncze, m oznacza 1, n i r oznaczają 0, B oznacza -CH2-, R1 i R3 oznaczają aryl, korzystnie fenyl. Alk oznacza alkil, a R2 oznacza 2,3-dihydrobenzofuranol-5-il, o wyżej podanym znaczeniu.
Ogólnie zgodnie ze schematem 9 bromek allilu można poddać reakcji z 4-fenylofenolem 64, z wytworzeniem estru allilowego 65, który w warunkach zasadowych moż na poddać przegrupowaniu Claisena, z wytworzeniem alkoholu allilowego 66. Alkohol ten w wyniku podziałania kwasem nadoctowym można poddać cyklizacji do alkoholu 2,3-dihydrobenzofuran-2-ylowego 67. Zgodnie z procedurą ze schematów 1 - 5 w wyniku podziałania 2-izocyjaniano-3-fenylopropionianem 5 i hydrolizy można otrzymać kwas o wzorze 68.
Przykłady wytwarzania według schematu 9 podano w przykładzie 9.
Antagoniści receptora IP, tacy jak tu opisani, posiadają korzystnie właściwości przeciwzapalne i/lub przeciwbólowe in vivo. Zatem opisane tu związki o wzorze I są użyteczne jako środki przeciwzapalne i/lub przeciwbólowe u ssaków, zwłaszcza u ludzi. Znajdują one zastosowanie w stanach bólowych na skutek różnych przyczyn, w tym, lecz nie wyłącznie, ból związany z zapaleniem, ból związany z zabiegiem chirurgicznym, ból trzewny, ból zęba związany z zabiegiem dentystycznym, ból przedmiesiączkowy, ból centralny, ból po oparzeniach, migrenowe oraz gromadne bóle głowy, uszkodzenie nerwu, zapalenie nerwu, nerwobóle, zatrucia, niedokrwienne uszkodzenie, śródmiąższowe zapalenie pęcherza, ból związany z rakiem, infekcja wywołana przez wirusy, pasożyty lub bakterie, uszkodzenia pourazowe (w tym złamania i urazy sportowe), oraz ból związany z zaburzeniami czynościowymi jelit, takimi jak zespół nadwrażliwości jelita grubego.
Związki według wynalazku mają również zastosowanie w leczeniu stanów zapalnych wywołanych różnymi przyczynami, w tym, lecz nie wyłącznie, infekcje wywołane bakteriami, grzybami lub wirusami, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, infekcja pęcherza, oraz samoPL 207 869 B1 istne zapalenie pęcherza, niedobory związane z nadmiernym stosowaniem, z wiekiem czy z odżywianiem się, zapalenie gruczołu krokowego i zapalenie spojówek.
Związki według wynalazku mają również zastosowanie w leczeniu zaburzeń pęcherza związanych z niedrożnością wylotu pęcherza oraz ze stanami nietrzymania moczu, takimi jak niedrożność wylotu pęcherza, nietrzymanie moczu, zmniejszona pojemność pęcherza, częste oddawanie moczu, nietrzymanie moczu po nagłym parciu, nietrzymanie moczu pod wpływem stresu, hiperaktywność pęcherza, łagodny przerost gruczołu krokowego (BPH), zapalenie gruczołu krokowego, hiperrefleksja wypieracza, częste oddawanie moczu, oddawanie moczu w porze nocnej, nagłe parcie na mocz, nadaktywny pęcherz, nadwrażliwość miednicy, nietrzymanie moczu przy nagłym parciu, zapalenie cewki moczowej, zapalenie gruczołu krokowego, zespół bólu miednicy, ból gruczołu krokowego, zapalenie pęcherza lub samoistna nadwrażliwość pęcherza.
Związki według wynalazku mają również zastosowanie w leczeniu nadciśnieniowych chorób naczyniowych, takich jak nadciśnienie związane ze wstrząsem septycznym.
Ponadto związki według wynalazku mają również zastosowanie w leczeniu chorób układu oddechowego, takich jak alergie i astma.
Te i inne wskazania terapeutyczne opisali, np. Goodman & Gilman's, w The Pharmacological Basis of Therapeutics, wydanie 9, McGraw-Hill, New York, 1996, rozdział 26:601-616; i Coleman, R.A., Pharmacological Reviews, 1994, 46, 205-229.
Powinowactwo wiązania tych związków do zamierzonego celu zmierzono w próbie in vitro wiązania ludzkiego receptora płytek IP jak opisano bardziej szczegółowo w przykładzie 17. Korzystne związki mają pK w zakresie 6,0 - 8,7 w tej próbie.
W poniżej podanej tabeli podano przykłady danych uzyskanych w próbie in vitro wiązania ludzkiego receptora płytek IP dla pewnych konkretnych związków według wynalazku:
Związek Powinowactwo względem ludzkiego receptora płytek IP (pKi)
91 7,4
113 6,72
116 7,9
Przeciwzapalne/przeciwbólowe działanie związków według wynalazku określono w próbach in vivo, takich jak próba przeczulicy bólowej wywołanej w łapie szczura przez karageninę, próba przeczulicy bólowej szczura wywołanej pełnym adiuwantem Freunda oraz próba wicia wywołanego karbaprostacykliną, opisanych szczegółowo w przykładach odpowiednio 18, 19 i 23. Hamowanie skurczy pęcherza zgodnie z wynalazkiem można badać w próbach in vivo, takich jak hamowanie skurczy pęcherza wywołanych izowolumetrycznym rozstrzeniem pęcherza u szczurów oraz hamowanie wywołanych objętością skurczy u szczurów opisanych szczegółowo w przykładach odpowiednio 20 i 21. Działanie hamowania wstrząsu septycznego można zbadać w próbach in vivo, takich jak próba odwrócenia podciśnienia wywołanego endotoksyną u szczura, opisana szczegółowo w przykładzie 22.
Wynalazek swoim zakresem obejmuje środki farmaceutyczne, zawierające co najmniej jeden związek według niniejszego wynalazku, lub izomer, racemiczną lub nieracemiczną mieszaninę izomerów lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat, wraz z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i ewentualnie innymi substancjami leczniczymi i/lub profilaktycznymi.
Na ogół związki według niniejszego wynalazku podaje się w ilości terapeutycznie skutecznej w jakikolwiek sposób podawania środków, służących zbliżonym zastosowaniom. Dogodne zakresy dawkowania wynoszą 1 - 500 mg dziennie, korzystniej 1 - 100 mg dziennie, zaś najkorzystniej 1 - 30 mg dziennie, zależnie od licznych czynników, takich jak ciężkość stanu chorobowego, który miałby być leczony, wiek i względny stan zdrowia osobnika, moc używanego związku, droga i sposób podawania, wskazanie medyczne oraz preferencje i doświadczenie zajmującego się tym przypadkiem lekarza. Fachowiec, biegły w sztuce leczenia takich chorób będzie w stanie, bez niepotrzebnego eksperymentowania i w oparciu o wiedzę własną i ujawnienie niniejszego wynalazku, określić terapeutycznie skuteczną ilość związków według niniejszego wynalazku w przypadku określonej choroby. Na ogół związ20
PL 207 869 B1 ki według niniejszego wynalazku będą podawane w postaci środków farmaceutycznych, w tym postaci dogodnych do podawania doustnego (łącznie z policzkowym i podjęzykowym), doodbytniczego, donosowego, miejscowego, dopłucnego, dopochwowego lub pozajelitowego (łącznie z podawaniem domięśniowym, dotętniczym, dooponowym, podskórnym i dożylnym) bądź w postaci dogodnej do podawania drogą inhalacji lub wdmuchiwania. Korzystny sposób podawania stanowi podawanie doustne, przy zastosowaniu dogodnego sposobu dawkowania, który można dostosowywać odpowiednio do przypadku.
Związek lub związki według wynalazku, wraz z jedną lub większą liczbą znanych substancji pomocniczych, nośników lub rozcieńczalników mogą być dodawane do postaci środków farmaceutycznych i jednostkowych postaci dawkowanych. Te środki i jednostkowe postaci dawkowane mogą zawierać znane składniki w znanych proporcjach ewentualnie z dodatkowymi substancjami czynnymi i składnikami podstawowymi, zaś jednostkowe postaci dawkowane mogą zawierać dowolną, dogodną, skuteczną ilość składnika czynnego, proporcjonalną do przewidzianej do zastosowania dawki dziennej. Środek farmaceutyczny można stosować w postaci stałej, tak jak tabletki lub napełniane kapsułki, w postaci półstałej, proszki, postacie o przedłuż onym uwalnianiu, lub w postaci cieczy, tak jak roztwór, zawiesina, emulsja, eliksir lub napełniane kapsułki do podawania doustnego; bądź w postaci czopków do podawania doodbytniczego lub dopochwowego; bądź w postaci sterylnych roztworów do iniekcji do zastosowań pozajelitowych. Stosownie do tego postacie zawierające około jeden miligram składnika czynnego lub, szerzej, od około 0,01 do około 100 miligramów, w tabletce są dogodnymi przykładowymi jednostkowymi postaciami dawkowanymi.
Związki według niniejszego wynalazku można formułować w szeroki wachlarz postaci dawkowanych do podawania doustnego. Te środki farmaceutyczne i postaci dawkowane mogą zawierać związki według wynalazku lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole lub ich postać krystaliczną jako składnik czynny. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki mogą być zarówno ciałami stałymi, jak i ciekłymi. Postacie stałe środków obejmują proszki, tabletki, pigułki, kapsułki, opłatki, czopki i zdyspergowane granulki. Stałym nośnikiem może być jedna lub większa liczba substancji, które mogą również działać jako rozcieńczalniki, środki smakowo-zapachowe, środki zwiększające rozpuszczalność, środki poślizgowe, stabilizatory zawiesiny, środki wiążące, środki konserwujące, środki ułatwiające rozpad tabletek lub materiał otaczający. W przypadku proszków, nośnik jest rozdrobnionym ciałem stałym, który stanowi mieszaninę z rozdrobnionym składnikiem czynnym. W przypadku tabletek składnik czynny miesza się w odpowiedniej proporcji z nośnikiem, cechującym się niezbędną zdolnością wiązania i prasuje do żądanego kształtu i wielkości. Proszki i tabletki korzystnie zawierają od 1 do około 70% związku czynnego. Dogodnymi nośnikami są, lecz nie wyłącznie, węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoza, pektyna, dekstryna, skrobia, żelatyna, guma tragakantowa, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, wosk o niskiej temperaturze topnienia, masło kakaowe, itp. Określenie „wytwarzanie obejmuje formułowanie składnika czynnego z materiałem otaczającym jako nośnikiem, dając kapsułkę, która otacza składnik czynny, ewentualnie z nośnikiem, który wiąże się z nim. Tabletki, proszki, kapsułki, pigułki, opłatki i pastylki mogą być formami stałymi, dogodnymi do podawania doustnego.
Inne formy dogodne do podawania doustnego obejmują środki w postaci ciekłej, łącznie z emulsjami, syropami, eliksirami, roztworami wodnymi, zawiesinami wodnymi, lub ś rodki w postaci stałej, które na krótko przed użyciem mają być przeprowadzone w środki w postaci ciekłej. Emulsje mogą być wytwarzane w roztworach wodnych glikolu propylenowego lub mogą zawierać emulgatory, takie jak lecytynę, monooleinian sorbitanu lub guma arabska. Roztwory wodne otrzymuje się przez rozpuszczenie składnika czynnego w wodzie i dodanie odpowiedniego barwnika, dodatków smakowych, środków stabilizujących i zagęszczających. Zawiesiny wodne otrzymuje się przez zawieszenie rozdrobnionego składnika czynnego w wodzie, z dodatkiem lepkiego materiału, takiego jak żywice naturalne i syntetyczne, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy i inne, dobrze znane środki suependujące. Środki w postaci stałej obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje i oprócz skł adnika czynnego zawierać mogą barwniki, dodatki smakowo-zapachowe, stabilizatory, bufory, sztuczne i naturalne środki słodzące, dyspergatory, środki zagęszczające, środki poprawiające rozpuszczalność itp.
Związki według niniejszego wynalazku mogą być formułowane do podawania pozajelitowego (np. przez iniekcje, np. szybko wykonywane iniekcje dużych ilości leku lub ciągłe wlewy) i mogą być przedstawiane w jednostkowej postaci dawkowanej w ampułkach, uprzednio napełnionych strzykawkach, wlewach o małej objętości lub w wielodawkowych pojemnikach z dodatkiem środka konserwująPL 207 869 B1 cego. Kompozycje te mogą mieć postać zawiesin, roztworów lub emulsji w nośnikach olejowych lub wodnych, np. roztworów w mieszaninie wody i glikolu polietylenowego. Przykłady olejowych lub niewodnych nośników, rozcieńczalników, rozpuszczalników lub nośników obejmują glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roślinne (np. oliwa z oliwek) i nadające się do stosowania w iniekcjach estry organiczne (np. oleinian etylu) i mogą zawierać środki pomocnicze, takie jak środki konserwujące, zwilżające, emulgujące lub zawieszające, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, składnik czynny może mieć postać proszku, otrzymanego przez wyodrębnienie sterylnej substancji stałej w warunkach aseptycznych lub przez liofilizację z roztworu z dogodnym noś nikiem do zmieszania przed użyciem, np. ze sterylną wodą, nie zawierającą czynników gorączkotwórczych.
Związki według niniejszego wynalazku można formułować do zastosowania miejscowego na naskórek, jak maści, kremy lub płyny do przemywania lub jako plaster transdermalny. Maści i kremy można formułować, np. na bazie wody lub oleju, z dodatkiem dogodnych środków zagęszczających i/lub żelujących. Płyny do przemywania można formułować na bazie wody lub oleju i zawierają one, na ogół, jeden lub większą liczbę środków emulgujących, stabilizujących, dyspergatorów, środków zawieszających, zagęszczających lub barwników. Środki dogodne do miejscowego stosowania w jamie ustnej obejmują pastylki, zawierające substancje czynne w podłożu, zawierającym dodatki smakowe, zazwyczaj w sacharozie i gumie arabskiej lub tragakantowej; pastylki, zawierające składnik czynny w podłożu obojętnym, takim jak żelatyna i gliceryna bądź sacharoza lub guma arabska; i płyny do higieny jamy ustnej, zawierające składnik czynny w odpowiednim nośniku ciekłym.
Związki według niniejszego wynalazku mogą być formułowane do stosowania jako czopki. Wosk o niskiej temperaturze topnienia, taki jak mieszanina glicerydów kwasów tłuszczowych lub masło kakaowe, najpierw roztapia się, po czym rozprowadza się w nim równomiernie składnik czynny, np. przez mieszanie. Następnie, stopioną, jednorodną mieszaninę wlewa się do odpowiednio ukształtowanych form, odczekuje do ostygnięcia i zestalenia.
Związki według niniejszego wynalazku mogą być formułowane do podawania dopochwowego. Stosuje się globulki, tampony, kremy, żele, pasty, pianki lub spreje, zawierające, oprócz składnika czynnego, takie nośniki, jakie są uważane za dogodne przez fachowców.
Związki według niniejszego wynalazku mogą być formułowane do podawania donosowego. Roztwory lub zawiesiny podaje się bezpośrednio do jamy nosowej w znany sposób, np. za pomocą wkraplacza, pipety lub rozpylacza aerozolowego. Środki te mogą być dostarczane w pojedynczej lub wielokrotnej postaci dawkowanej. W tym drugim przypadku zastosowania wkraplacza lub pipety można to osiągnąć poprzez podawanie pacjentowi odpowiedniej, wcześniej ustalonej objętości roztworu lub zawiesiny. W przypadku rozpylania aerozolowego można to osiągnąć za pomocą pompy dozującej aerozol.
Związki według niniejszego wynalazku można również formułować do podawania w postaci aerozolu, w szczególności do układu oddechowego, włącznie z podawaniem wewnątrznosowym. Na ogół, związek składa się z małych cząstek, o wielkości np. rzędu 5 mikronów lub mniejszych. Takie wymiary cząstek można osiągnąć w znany sposób, np. przez mikronizację. Składnik czynny jest dostarczany w ciśnieniowym opakowaniu z dogodnym środkiem rozpylającym, takim jak chlorowane i fluorowane związki węgla (CFC), np. dichlorodifluorometan, trichlorofluorometan lub dichlorotetrafluoroetan, ditlenek węgla, bądź inny dogodny gaz. Dogodnie aerozol może zawierać również środek powierzchniowo czynny, taki jak lecytynę. Dawka leku może być regulowana za pomocą zaworu dozującego. Alternatywnie składniki czynne można dostarczyć w postaci suchego proszku, np. sproszkowanej mieszaniny tych związków w dogodnym sproszkowanym podłożu, takim jak laktoza, skrobia, pochodne skrobi, takie jak hydroksypropylometyloceluloza oraz poliwinylo-pirolidyna (PWP). W jamie nosowej sproszkowany nośnik będzie tworzył żel. Ta kompozycja proszku może być przedstawiana w jednostkowej postaci dawkowanej np. w kapsułkach lub we wkładkach, np. z żelatyną lub opakowaniach listkowych, z których proszek ten może być podawany za pomocą inhalatora.
Związki według niniejszego wynalazku można formułować do podawania leku z zastosowaniem transdermalnych lub podskórnych systemów. Takie systemy transdermalne są korzystne gdy konieczne jest przedłużone uwalnianie związku, oraz gdy decydujące jest stosowanie się pacjenta do reżimu podawania. Związki w transdermalnych systemach podawania często są związane ze stałym podłożem klejącym się do skóry. Związek taki można również połączyć ze związkiem polepszającym penetrację, np. azonem (1-dodecyloazacykloheptan-2-on). Systemy dostarczania o przedłużonym uwalnianiu substancji są umieszczane podskórnie w warstwie podskórnej na drodze operacji lub iniekcji. Im22
PL 207 869 B1 planty podskórne zawierają związek w błonie rozpuszczalnej w lipidach, np. z żywicy silikonowej, lub biodegradowalnym polimerze, np. poli(kwas octowy).
Te preparaty farmaceutyczne korzystnie występują w jednostkowych postaciach dawkowanych. W takiej postaci preparat jest podzielony na jednostki dawkowane, zawierające odpowiednie ilości substancji czynnej. Jednostkową postacią dawkowaną może być opakowany preparat, przy czym opakowanie zawierałoby podzielone ilości preparatu, takie jak pakiety tabletek, kapsułek oraz proszki w fiolkach lub ampułkach. Podobnie jednostkową postacią dawkowaną może być sama kapsułka, tabletka, opłatek lub pastylka, bądź też odpowiednia liczba którejkolwiek z tych form w opakowaniu.
Inne, dogodne nośniki farmaceutyczne i ich środki opisano w Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, wydane przez E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19 wydanie, Easton, Pennsylvania. Przykładowe środki farmaceutyczne zawierające związek według niniejszego wynalazku opisano w przykładach 6-9.
P r z y k ł a d y
Poniższe przepisy i przykłady podano w celu umożliwienia fachowcom lepszego zrozumienia i sprawdzenia niniejszego wynalazku. Nie należ y ich uważać za ograniczające zakres tego wynalazku, lecz jedynie za będące jego ilustracją i reprezentatywnym przedstawieniem.
Starano się zapewnić dokładność odnośnie użytych liczb (np. ilości, temperatur, itp.), lecz dopuszczalne są pewne błędy i odchylenia doświadczalne, jak również różnice wynikające, np. z kalibracji, zaokrąglania liczb, itp.
P r z y k ł a d 1
Kwas (R)-2-(4-fenoksymetylobenzyloksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy 7
2 3
Zgodnie z ogólnym schematem 1, wytworzono związek o wzorze I, w którym R1, R2 i R3 oznaczają fenyl, A oznacza -OCH2-, B oznacza -CH2-, m oznacza 1, a n i r oznaczają 0.
Etap 1:
Kwas 4-fenoksymetylobenzoesowy 3
Fenol 2 (4,706 g, 50,0 mmoli) i KOH (6,172 g, 110 mmoli) połączono w dimetylosulfotlenku (DMSO) (250 ml). Dodano kwasu 4-chlorometylobenzoesowego 1 (8,530 g, 50,0 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę następnie wlano do H2O i zakwaszono z użyciem stężonego HCl. Roztwór następnie wyekstrahowano i zatężono, w wyniku czego otrzymano substancję stałą. Substancję tę rozpuszczono w wodnym roztworze wodorowęglanu sodu, po czym przemyto octanem etylu. Wodną mieszaninę następnie zakwaszono z użyciem rozcieńczonego HCl, z wytrąceniem osadu, który odsą czono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano okoł o 3,7 g kwasu 4-fenoksymetylobenzoesowego 3.
Etap 2:
4-Fenoksymetylofenylometanol 4
Kwas 4-fenoksymetylobenzoesowy 3 (3,424 g, 15,0 mmoli) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (THF) (50 ml) i ochłodzono do 0°C. W temperaturze 0°C wkroplono roztwór boranu w THF (33 ml, 33,0 mmole). Roztwór ten pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano go przez noc. Reakcję następnie przerwano poprzez dodanie wody, dodano wodnego roztworu NaOH i całość mieszano przez 30 minut. Roztwór ten następnie zakwaszono z użyciem rozcieńczonego HCl i wyekstrahowano. Ekstrakty wysuszono, zatężono i oczyszczono drogą chromatografii, w wyniku czego otrzymano około 2,9 g krystalicznego 4-fenoksymetylofenylometanolu 4.
PL 207 869 B1
Etap 3:
Ester metylowy kwasu (R)-2-(4-fenoksymetylobenzyloksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowego 6
Chlorowodorek estru metylowego (R)-fenyloalaniny (6,5 g, 30 mmoli) rozpuszczono w chlorku metylenu i ochłodzono do 0°C. Dodano fosgenu (2M roztwór w toluenie, 21,0 ml, 42,0 mmole), po czym pirydyny (9,0 ml, 111 mmoli). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 3 godziny. Mieszaninę następnie wlano do rozcień czonego kwasu HCl. Warstwy rozdzielono. Ekstrakty organiczne przemyto, wysuszono i zatężono, w wyniku czego otrzymano około 5,8 g estru metylowego kwasu (R)-2-izocyjaniano-3-fenylopropionowego 5 w postaci klarownego oleju.
4-Fenoksymetylofenylometanol 4 (0,857 g, 4,0 mmole), ester metylowy kwasu (R)-2-izocyjaniano-3-fenylopropionowego 5 (1,026 g, 5,0 mmoli) i 4-dimetyloaminopirydynę (DMAP) (10 mg) połączono, ogrzewano, aż do stopnienia i mieszano przez 20 minut. Po ochłodzeniu pozostałość oczyszczono metodą chromatografii i otrzymano około 1,6 g estru metylowego kwasu (R)-2-(4-fenoksymetylobenzyloksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowego 6.
Etap 4:
Kwas (R)-2-(4-fenoksymetylobenzyloksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy 7
Ester metylowy kwasu (R)-2-(4-fenoksymetylobenzyloksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowego 6 (1,605 g, 3,83 mmola) rozpuszczono w metanolu (40 ml) w temperaturze pokojowej. Dodano następnie roztworu LiOH (177 mg, 4,21 mmola) w 15 ml H2O i mieszaninę mieszano przez noc. Mieszaninę tę rozcieńczono H2O (50 ml). Metanol następnie usunięto pod próżnią. Wodną pozostałość zakwaszono z użyciem 4,5 N roztworu HCl, z wytrąceniem osadu, który odsączono i wysuszono. Po rekrystalizacji otrzymano około 1,2 g kwasu (R)-2-(4-fenoksymetylobenzyloksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowego 7, t.t.: 115,9-116,7°C.
Zastosowawszy podobny sposób, lecz zastępując fenol 2 odpowiednimi podstawionymi fenolami w etapie 1 otrzymano następujące związki:
kwas 2-[4-(2-metoksyfenoksymetylo)benzyloksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, 74, t.t.:
92,6-93,5°C;
kwas 2-[4-(2-fluorofenoksymetylo)benzyloksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, 75, t.t.: 114,0-117,0°C;
kwas 2-[4-(3-fluorofenoksymetylo)benzyloksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, 76, t.t.: 107,9-110,0°C;
kwas (R)-2-[4-(3-metanosulfonyloaminofenoksymetylo)benzyloksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, 77, t.t.: 161,9-164,9°C;
kwas (R)-2-[4-(3-benzenosulfonyloaminofenoksymetylo)benzyloksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, 78, t.t.: 96,6-98,6°C;
kwas (R)-2-[4-(3-acetyloaminofenoksymetylo)benzyloksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, 79, t.t.: 190,3-193,5°C;
kwas (R)-2-[4-(3-nitrofenoksymetylo)benzyloksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, 80, t.t.: 160,8-161,7°C; oraz kwas (R)-3-fenylo-2-(4-{3-[(1-fenylometanoilo)amino]fenoksymetylo}benzyloksykarbonyloamino)propionowy, 81, t.t. 161,9-163,7°C.
Zastosowawszy podobny sposób, lecz zastępując fenol 2 etapie 1 tiofenolem otrzymano kwas 3-fenylo-2-(4-fenylosulfanylometylobenzyloksykarbonyloamino)propionowy, 82a. t.t.: 113,3-114,1°C.
Zastosowawszy podobny sposób, lecz zastępując kwas 4-chlorometylobenzoesowy w etapie 1 kwasem 3-fluoro-4-bromometylobenzoesowym (otrzymanym z kwasu 3-fluoro-4-metylobenzoesowego drogą bromowania z użyciem AIBN i N-bromosukcynimidu w tetrachlorku węgla, zgodnie z procedurą opisaną w J. Med. Chem., 1992, 35, 877-885) otrzymano kwas 2-(3-fluoro-4-fenoksymetylobenzyloksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy, 82b, t.t.: 104,2-104,7°C.
Zastosowawszy podobny sposób, lecz zastępując ester metylowy kwasu (R)-2-izocyjaniano-3-fenylopropionowy 5 w etapie 3 odpowiednimi pochodnymi kwasu izocyjaniano-propionowego można wytworzyć następujące związki:
z estru metylowego kwasu (R)-2-izocyjaniano-3-(3-benzenosulfonyloaminofenylo)propionowego otrzymano kwas 3-(3-benzenosulfonyloaminofenylo)-2-(4-fenoksymetylobenzyloksykarbonyloamino)propionowy, 83, t.t.: 129,7-130,3°C; oraz
PL 207 869 B1 z estru metylowego kwasu (R)-2-izocyjaniano-3-(1-metylo-1H-indol-3-ilo)propionowego otrzymano kwas (R)-3-(1-metylo-1H-indol-3-ilo)-2-(4-fenoksymetylobenzyloksykarbonyloamino)propionowy, 170, t.t.: 79,9-82,6°C.
P r z y k ł a d 2
Kwas (R)-2-(4-fenetyloksybenzyloksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy 13
2 3
Zgodnie z ogólnym schematem 2, wytworzono związek o wzorze I, w którym R1, R2 i R3 oznaczają fenyl, A oznacza -(CH2)2O, B oznacza -CH2-, m oznacza 1, a n i r oznaczają 0.
Etap 1:
Ester metylowy kwasu 4-fenetyloksybenzoesowego 10
Do świeżo przedestylowanego THF ochłodzonego do 0°C dodano NaH (60%) (4,400 g, 120,0 mmoli), po czym estru metylowego kwasu 4-hydroksybenzoesowego 9 (15,215 g, 100,0 mmoli). Po wydzieleniu się H2 dodano dimetyloformamidu (DMF) (20 ml) klarując mętny roztwór, po czym dodano bromku fenetylu 8 (16,39 ml, 120,0 mmoli) i mieszaninę mieszano w 80°C przez 24 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę wlano do H2O i wyekstrahowano. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto, wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii i otrzymano około
7,6 g estru metylowego kwasu 4-fenetyloksybenzoesowego 10.
Etap 2:
(4-Fenetyloksyfenylo)metanol 11
Ester metylowy kwasu 4-fenetyloksybenzoesowego 10 (7,66 g, 29,89 mmola) rozpuszczono w eterze dietylowym i ochłodzono do 0°C. Powoli dodano LiAlH4 i całość mieszano w temperaturze 0°C przez 3 godziny. Reakcję przerwano poprzez dodanie H2O. Po dodaniu 3N roztworu NaOH mieszaninę mieszano przez 30 minut. Mieszaninę następnie zakwaszono z użyciem 4,5N roztworu HCl, wyekstrahowano, wysuszono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano około 6,7 g krystalicznego (4-fenetyloksyfenylo)metanolu 11.
Etap 3:
Ester metylowy kwasu (R)-2-(4-fenetyloksybenzyloksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowego 12 (4-Fenetyloksyfenylo)metanol 11 (1,141 g, 5,0 mmoli), ester metylowy kwasu (R)-2-izocyjaniano-3-fenylopropionowego 5 (1,036 g, 5,0 mmoli) i DMAP (10 mg) połączono i ogrzewano, aż do stopienia, po czym całość mieszano przez 20 minut. Po ochłodzeniu pozostałość oczyszczono drogą chromatografii i otrzymano 2,1 g estru metylowego kwasu (R)-2-(4-fenetyloksybenzyloksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowego 12.
Etap 4:
Kwas (R)-2-(4-fenetyloksybenzyloksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy 13
Ester metylowy kwasu (R)-2-(4-fenetyloksybenzyloksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowego 12 (2,106 g, 4,85 mmola) rozpuszczono w metanolu (75 ml) w temperaturze pokojowej. Dodano następnie roztworu LiOH (244 mg, 5,83 mmola) w 20 ml H2O i mieszaninę mieszano przez noc. Mieszaninę rozcieńczono H2O (100 ml). Metanol następnie usunięto pod próżnią. Wodną pozostałość przemyto eterem dietylowym i zakwaszono z użyciem 4,5N roztworu HCl. Wodną mieszaninę następnie wyekstrahowano dichlorometanem, wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w gorącym eterze dietylowym. Dodano niewielkiego nadmiaru t-butyloaminy. Mieszaninę ponownie ogrzano do wrzenia, po czym odstawiono do wykrystalizowania. Po ochłodzeniu kryształy odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano oko ł o 1,9 g soli t-butyloaminy z kwasem (R)-2-(4-fenetyloksybenzyloksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowym 13, t.t.: 155,6-157,0°C.
Zastosowawszy etapy 3 i 4, lecz zastępując (4-fenetyloksyfenylo)metanol 11 innym odpowiednim aryloalkoksyfenylometanolem otrzymano następujące związki:
kwas 2-(4-benzyloksybenzylokarbonyloamino)-3-fenylopropionowy, 84, t.t.: 118,3-119,9°C;
kwas 2-[4-(4-fluorobenzyloksy)benzyloksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, 85, t.t.:
134,0-138,0°C;
PL 207 869 B1 kwas 2-(4-fenetyloksybenzyloksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy 86, t.t.: 96,9-97,4°C; oraz kwas (R)-3-fenylo-2-[4-(3-fenylopropoksy)benzyloksykarbonyloamino]propionowy, 87, t.t.:
105,6-106,5°C.
Zastosowawszy podobny sposób, lecz zastępując bromek fenetylu 8 w etapie 1 odpowiednimi bromkami otrzymano następujące związki:
z 6-bromometylo-1H-indolu otrzymano kwas 2-{2-hydroksy-2-[4-(1H-indol-4-ilometoksy)fenylo]etanoiloamino}-3-fenylopropionowy, 88, t.t.: 178-181°C;
z (2-bromoetoksy)benzenu otrzymano kwas (R)-2-[4-(2-fenoksyetoksy)benzyloksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, 89, t.t.: 130,0-131,3°C.
Zastosowawszy podobny sposób, lecz zastępując bromek fenetylu 8 w etapie 1 bromkiem benzylu, oraz zastępując ester metylowy kwasu 4-hydroksybenzoesowego 9 w etapie 1 estrem metylowym kwasu 4-hydroksymetylobenzoesowego otrzymano kwas 2-(4-benzyloksymetylobenzyloksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy, 90, t.t.: 78,3-79,9°C.
Zastosowawszy etapy 3 i 4, lecz zastępując (4-fenetyloksyfenylo)metanol 11 N-(4-hydroksymetylofenylo)benzamidem (wytworzonym poprzez dodanie chlorku benzoilu do alkoholu 4-aminobenzylowego w pirydynie i mieszanie przez 4 godziny w temperaturze pokojowej), otrzymano kwas 2-(4-benzoiloaminobenzyloksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy, 181, t.t.: 196,9-198,1°C.
P r z y k ł a d 3
Kwas (R)-2-(5-fenylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy 19
Zgodnie z ogólnym schematem 3, wytworzono związek o wzorze I, w którym R1 oznacza fenyl, 23
R2 oznacza benzofuranyl, a R3 oznacza fenyl, A oznacza wiązanie pojedyncze, B oznacza -CH2-, m oznacza 1, a n i r oznaczają 0.
Etap 1:
5-Bromobenzofurano-2-karboksylan etylu 15
Mieszaninę aldehydu 5-bromosalicylowego 14 (10 g, 50 mmoli), bromomalonianu dietylu (13,1 g, 55 mmoli), węglanu potasu (6,9 g, 50 mmoli) i 2-butanonu (80 ml) mieszano w temperaturze 90°C przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C i pozostał o ść zakwaszono z uż yciem 1M roztworu HCl, wyekstrahowano, przemyto, wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii i otrzymano około 3,6 g 5-bromobenzofurano-2-karboksylanu etylu 15, t.t.: 59-60°C.
Etap 2:
Kwas 5-fenylobenzofurano-2-karboksylowy 16
Mieszaninę 5-bromobenzofurano-2-karboksylanu etylu 15 (2,5 g, 9,3 mmola), kwasu benzenoboronowego (1,25 g, 10,2 mmola), tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (118 mg), węglanu sodu (3,25 g, 30,6 mmola) w wodzie (25 ml) i dioksanie (25 ml) mieszano w atmosferze argonu i ogrzewano do 100°C przez 16 godzin. Białą heterogeniczną masę zakwaszono z użyciem 1M roztworu HCl, wyekstrahowano, przemyto, wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano około 2,2 g kwasu 5-fenylobenzofurano- 2-karboksylowego 16, t.t.: 218-220°C.
Etap 3:
2-Hydroksymetylo-5-fenylobenzofuran 17
Roztwór kwasu 5-fenylobenzofurano-2-karboksylowego 16 (2,1 g, 8,8 mmola) rozpuszczonego w THF (50 ml) ochł odzono do 5°C na ł a ź ni z lodem i w porcjach dodano LiAlH4 (0,67 g, 17,6 mmola), po czym całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Nadmiar reagenta rozłożono poprzez dodanie 1M roztworu HCl, i zakwaszoną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu, przemyto, wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii i otrzymano około 1,22 g 2-hydroksymetylo-5-fenylobenzofuranu 17, t.t.: 134-135°C.
PL 207 869 B1
Etap 4:
Ester metylowy kwasu (R)-2-(5-fenylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowego 18
Mieszaninę 2-hydroksymetylo-5-fenylobenzofuranu 17 (1,20 g, 5,85 mmola), estru metylowego kwasu (R)-2-izocyjaninano-3-fenylopropionowego 5 (1,2 g, 5,9 mmola), trietyloaminy (1,7 ml) i THF (30 ml) ogrzewano do 50°C w atmosferze azotu przez 6 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii, w wyniku czego otrzymano około 1,6 g estru metylowego kwasu (R)-2-(5-fenylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowego, 18, t.t.: 85-86°C.
Etap 5:
Kwas (R)-2-(5-fenylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy 19.
Na roztwór estru metylowego kwasu (R)-2-(5-fenylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowego 18 (1,39 g, 3,24 mmola) w metanolu (30 ml) podziałano roztworem monohydratu wodorotlenku litu (149 mg, 3,56 mmola) w wodzie (2 ml) i całość ogrzewano do 50°C przez 3 godziny. Następnie roztwór ten ochłodzono do temperatury pokojowej, zakwaszono z użyciem 1M roztworu HCl, wyekstrahowano octanem etylu, oddzielono, przemyto, wysuszono i odparowano. Pozostałość wykrystalizowała i otrzymano około 1,13 g kwasu (R)-2-(5-fenylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowego, 19, t.t.: 154-156°C.
Zastosowawszy podobny sposób, lecz zastępując kwas benzenoboronowy w etapie 2 odpowiednimi podstawionymi kwasami benzenoboronowymi otrzymano następujące związki:
kwas (R)-2-[5-(4-fluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy,
91, t.t.: (dla 0,5 H2O) 129,5-131,5°C;
kwas (R)-2-[5-(4-metoksyfenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy,
92, t.t.: (dla 1 H2O) 132-156,1°C;
kwas (R)-2-[5-(3-fluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy,
93, t.t.: (dla 0,5 H2O) 110,4-119°C;
kwas (R)-2-[5-(4-chlorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy,
94, t.t.: (dla 0,2 H2O) 129,5-144°C;
kwas (R)-2-[5-(4-metylofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy,
95, t.t.: (dla 0,2 H2O) 151-154°C;
kwas (R)-2-[5-(3-cyjanofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy,
96, t.t.: (dla 0,2 H2O) 64-68,5°C;
kwas (R)-2-(5-benzo[1,3]dioksol-5-ilobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy, 97, t.t.: (dla 0,66 H2O) 125-131°C;
kwas (R)-2-[5-(2-fluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy,
98, t.t.: (dla 0,5 H2O) 97,1-100,8°C;
kwas (R)-2-[5-(3,5-difluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy,
99, t.t.: 163-167°C;
kwas (R)-2-[5-(2,3-difluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy,
100, t.t.: 159-160°C;
kwas (R)-2-(5-benzo[1,3]dioksol-4-ilobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy, 102, t.t.: 191-192°C;
kwas (R)-2-[5-(2,5-difluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy,
103, t.t.: 89,4-92,6°C; oraz kwas (R)-2-[5-(3,4-difluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy,
104, t.t.: 98,9-101,7°C.
Zastosowawszy podobny sposób, lecz zastępując ester metylowy kwasu (R)-2-izocyjaniano-3-fenylopropionowego 5 etapie 4 odpowiednimi izocyjanianowymi pochodnymi otrzymano następujące związki:
kwas (R)-3-(4-fluorofenylo)-2-(5-fenylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)propionowy,
105, t.t.: (dla 0,3 H2O) 131,5-135°C;
kwas (R)-3-(4-chlorofenylo)-2-(5-fenylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)propionowy,
106, t.t.: 151-157°C;
kwas (R)-3-(4-bromofenylo)-2-(5-fenylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)propionowy,
107, t.t.: 136-140°C;
PL 207 869 B1 kwas 3-(3-benzenosulfonyloaminofenylo)-2-(5-fenylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)propionowy, 171, t.t.: 105-108°C; oraz kwas (R)-3-(3-fluorofenylo)-2-(5-fenylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)propionowy, 108, t.t.: 141,4-142,3°C (Izocyjanianowe pochodne stosowane do wytwarzania można wytworzyć z aminoestru zsyntetyzowanego zgodnie z procedurą opisaną w J. Med. Chem. 1994, 37 (20), 3247 z uż yciem jako związku wyjś ciowego 3-keto-4-fenylomaślanu benzylu).
Zastosowawszy podobny sposób, lecz zastępując kwas benzenoboronowy w etapie 2 innymi podstawionymi kwasami benzenoboronowymi, oraz zastępując ester metylowy kwasu (R)-2-izocyjaniano-3-fenylopropionowego 5 w etapie 4 odpowiednimi izocyjaniano-pochodnymi otrzymano następujące związki:
kwas (R)-3-(4-fluorofenylo)-2-[5-(4-fluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]propionowy, 111, t.t.: (dla 1 H2O) 158-162°C;
kwas (R)-2-[5-(3-cyjanofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-(4-fluorofenylo)propionowy, 112, t.t.: (0,2 H2O) 84-87,5°C;
kwas (S)-3-(4-fluorofenylo)-2-[5-(4-fluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]propionowy, 113, t.t.: 148,3-157,0°C;
kwas (R)-3-(4-fluorofenylo)-2-[5-(2-fluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]propionowy, 114. t.t.: 105,2-110,2°C;
kwas (R)-2-[5-(2-chlorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-(4-fluorofenylo)propionowy, 115, t.t.: 86,7-100,1°C, kwas (R)-2-(5-benzo[1,3]dioksol-5-ilobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)-3-(4-fluorofenylo)propionowy, 116, t.t.: 132-134,5°C;
kwas (R)-2-[5-(4-tert-butylofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-(4-fluorofenylo)propionowy, 117, t.t.: 114,3-124,6°C;
kwas (R)-3-(4-chlorofenylo)-2-[5-(4-fluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]propionowy, 118, t.t.: 130-154,50°C;
kwas (R)-3-(4-bromofenylo)-2-[5-(4-fluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]propionowy, 119, t.t.: 150,6-160°C;
kwas (R)-3-(3-fluorofenylo)-2-[5-(4-fluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]propionowy, 120, t.t.: 81,7-82,9°C;
kwas (R)-2-[5-(2,5-difluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-(4-fluorofenylo)propionowy, 121, t.t.: 98-101°C;
kwas (R)-2-[5-(3,4-difluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-(4-fluorofenylo)propionowy, 122, t.t.: 97-99,1°C;
kwas 2-[5-(3,5-dichlorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-(4-fluorofenylo)propionowy, 177, t.t.: 101,1-103,2°C; oraz kwas (R)-2-[5-(3,5-difluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-(4-fluorofenylo)propionowy, 123, t.t.: 174-175°C.
Zastosowawszy podobny sposób, lecz zastępując 2-hydroksymetylo-5-fenylobenzofuran 17 w etapie 4 odpowiednimi metanolami otrzymano nastę pują ce zwią zki:
z [5-(4-metoksyfenylo)furan-3-ylo]metanolu otrzymano kwas 2-[5-(4-metoksyfenylo)furan-3-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, 126, dla C22H21NO6 obliczono: C 66,83; H 5,35; N 3,54;
Stwierdzono: C 66,69; H 5,33; N 3,73;
z (5-p-tolilofuran-3-ylo)metanolu otrzymano kwas 3-fenylo-2-(5-p-tolilofuran-3-ylometoksykarbonyloamino)propionowy, 127, t.t.: 67,7-68,2°C;
z 2-hydroksyetylo-5-fenylobenzofuranu (otrzymanego powyż ej opisanym sposobem) otrzymano kwas (S)-3-fenylo-2-[2-(5-fenylobenzofuran-2-ylo)etoksykarbonyloamino]propionowy, 128, t.t.: 170,9-171,9°C;
z 2-fenylo-1H-benzoimidazol-5-ilometanolu, (opisanego w EP 260744) otrzymano kwas (R)-3-fenylo-2-(2-fenylo-1H-benzoimidazol-5-ilometoksykarbonyloamino)propionowy, 129, t.t.: 165-215°C;
z 1-metylo-1H-benzoimidazol-5-ilometanolu (otrzymanego poprzez redukcję odpowiedniego kwasu jak opisano w DE 2641060) otrzymano kwas (R)-2-(1-metylo-2-fenylo-1H-benzoimidazol-5-ilometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy, 130, t.t.: 176-177°C;
PL 207 869 B1 z (2-fenylochinolin-7-ylo)metanolu (otrzymanego z bromku jak opisano w Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 1243, po konwersji w octan z użyciem octanu cezu, a następnie po hydrolizie z użyciem wodorotlenku sodu), otrzymano kwas (R)-3-fenylo-2-(2-fenylochinolin-6-ylometoksykarbonyloamino)propionowy, 131, t.t.: 190-191°C;
z (2-fenylo-3H-indol-6-ilo)metanolu otrzymanego poprzez redukcję kwasu, jak opisano w Tetrahedron Letters, 1997, 38, 2707, otrzymano kwas (R)-3-fenylo-2-(2-fenylo-1H-indol-5-ilo-metoksykarbonyloamino)propionowy, 132, t.t.: 176-177°C;
z [4-((E)-styrylo)fenylo]metanolu otrzymano kwas 3-fenylo-2-[4-((E)-styrylo)benzyloksykarbonyloamino]propionowy, 133, t.t.: 165,0-168,5°C;
z 5-benzylo-2-hydroksymetylobenzofuranu otrzymano kwas (R)-2-(5-benzylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy, 134, t.t.: 159,4-160,1°C; oraz kwas (R)-2-(5-benzylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)-3-(4-fluorofenylo)propionowy, 135, t.t.: 177,3-133,9°C;
z 3-hydroksymetylo-6-fenylobenzofuranu (otrzymanego poniż ej opisanym sposobem) otrzymano kwas 2-(5-fenylobenzofuran-3-ylometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy, 172, t.t.:
177,6-178,6°C; oraz z 5-benzoilo-2-hydroksymetylobenzofuranu otrzymano kwas (R)-3-fenylo-2-[5-(1-fenylometanoilo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]propionowy, 136, t.t.: 136,3-138,6°C.
Alternatywna synteza związków o wzorze 17
Wytwarzanie 2-hydroksyetylo-5-fenylobenzofuranu
Mieszaninę 2,00 g (6,75 mmola) 4-hydroksy-3-jodobifenylu, 2,36 g (33,7 mmola) 3-butyn-1-olu, 64 mg (0,34 mmola), 237 mg (0,34 mmola) dichlorobis-(trifenylofosfina)palladu(II) i 7,78 g (67,5 mmola) tetrametyloguanidyny w 40 ml DMF mieszano w atmosferze azotu w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod próżnią usuwając DMF. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 4% EtOAc w heksanie jako eluenta i otrzymano 1,15 g 2-hydroksyetylo-5-fenylobenzofuranu.
Podobnie z 3-jodo-4-hydroksydifenylometanu, wytworzonego z 4-benzylofenolu zgodnie z procedurą opisaną w J. Org. Chem. 1981, 46 (22), 4535, i alkoholu propargilowego otrzymano 5-benzylo-2-hydroksymetylobenzofuran, oraz z 4-hydroksy-3-jodobenzofenonu, wytworzonego z 4-hydroksybenzofenonu zgodnie z procedurą opisaną w J. Org. Chem. 1999, 64 (20), 7312, i alkoholu propargilowego otrzymano 5-benzoilo-2-hydroksymetylobenzofuran.
Wytwarzanie 3-hydroksymetylo-6-fenylobenzofuranu
Roztwór 3-fenylofenolu (5,0 g, 29,4 mmola), jodku sodu (4,40 g, 29,4 mmola) i wodorotlenku sodu (1,17 g, 29,4 mmola) w atmosferze azotu ochłodzono do temperatury 0-5°C. W ciągu godziny i 15 minut wkroplono roztwór podchlorynu sodu (42 g, 5,25% roztworu, ~29,4 mmola). Po dodaniu mieszaninę mieszano na łaźni z lodem przez dalszą godzinę. Reakcję przerwano poprzez dodanie 32 ml 10% roztworu Na2S2O3, po czym zakwaszono z użyciem 2N roztworu HCl.
Oddzielony olej roztworzono w chlorku metylenu (~50 ml), przemyto solanką i wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 7,98 g surowego materiału, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym i wymyto mieszaniną CH2CI2:heksan (1:2), w wyniku czego otrzymano 1,91 g (22%) 3-hydroksy-4-jodobifenylu w postaci białej substancji stałej.
Roztwór 3-hydroksy-4-jodobifenylu (1,91 g, 6,45 mmola), 3-O-bis(TBS)propynolu (2,20 g, 7,75 mmola), LiCl (273 mg, 6,45 mmola), węglanu sodu (3,41 g, 32,25 mmola) i Pd(OAc)2 (73 mg, 0,32 mmola) w 20 ml DMF odgazowano i przepuszczono argon 3-krotnie, po czym ogrzewano w ł a ź ni olejowej w temperaturze 100°C przez 5 i pół godziny.
Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, wlano do wody (50 ml) i heksanów (50 ml). Mieszaninę przesączono i usunięto nierozpuszczone związki. Warstwę w heksanie oddzielono, przemyto solanką i wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym i wymyto 10% CH2CI2 w heksanie, w wyniku czego otrzymano 1,39 g (47%) 2-TBS-3-(TBSoksymetylo)-6-fenylobenzofuran w postaci blado żółtego oleju.
Powyższy bis-zabezpieczony benzofuran (1,38 g, 3,0 mmole), dihydrat fluorku potasu (602 mg,
6,4 mmola) i chlorek benzylotrimetyloamoniowy (764 mg, 3,3 mmola) połączono w acetonitrylu (25 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w atmosferze azotu przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym i wymyto z użyciem mieszaniny EtOA:heksan (1:2), w wyniku czego otrzymano 402 mg (58%) 3-hydroksymetylo-6-fenylobenzofuranu w postaci białej substancji stałej.
PL 207 869 B1
P r z y k ł a d 4
Kwas (R)-2-(5-tiofen-3-ylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy 24
Zgodnie z ogólnym schematem 4, wytworzono związek o wzorze I, w którym R1 oznacza tiofenyl, R2 oznacza benzofuranyl, a R3 oznacza fenyl, A oznacza wiązanie pojedyncze, B oznacza -CH2-, m oznacza 1, zaś n i r oznaczają 0.
Etap 1:
Kwas 5-tiofen-3-ylobenzofurano-2-karboksylowy 21
Mieszaninę 5-bromobenzofurano-2-karboksylanu etylu 15 (1,0 g, 3,7 mmol), kwasu 3-tiofenoboronowego (0,52 g, 4,1 mmola), tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (47 mg), węglanu sodu (1,30 g, 12,3 mmola) w wodzie (10 ml) i dioksanie (10 ml) mieszano w atmosferze argonu i ogrzewano do 100°C przez 24 godziny. Mieszaninę ochłodzono, zakwaszono z użyciem 1M roztworu HCl, wyekstrahowano octanem etylu, przemyto wodą, wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano około 0,88 g kwasu 5-tiofen-3-ylobenzofurano-2-karboksylowego 21, t.t.: 215-220°C.
Etap 2:
2-Hydroksymetylo-5-tiofen-3-ylobenzofuran 22
Roztwór kwasu 5-tiofen-3-ylobenzofurano-2-karboksylowego 21 (0,84 g, 3,4 mmola) rozpuszczonego w THF (30 ml) ochłodzono do temperatury 5°C, dodano w porcjach LiAlH4 (0,26 g, 6,9 mmole). Roztwór następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Po dodaniu 1M roztworu HCl mieszaninę wyekstrahowano, przemyto, wysuszono, odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii, w wyniku czego otrzymano około 0,368 g 2-hydroksymetylo-5-tiofen-3-ylobenzofuranu 22, t.t.: 122-124°C.
Etap 3:
Ester metylowy kwasu (R)-2-(5-tiofen-3-ylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowego 23
Mieszaninę 2-hydroksymetylo-5-tiofen-3-ylobenzofuranu 22 (0,31 g, 1,35 mmola), estru metylowego kwasu (R)-2-izocyjaniano-3-fenylopropionowego 5 (0,33 g, 1,6 mmola), trietyloaminy (0,43 ml) i THF (25 ml) ogrzewano do temperatury 50°C w atmosferze azotu przez 14 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii, w wyniku czego otrzymano około 0,28 g estru metylowego kwasu (R)-2-(5-tiofen-3-ylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowego 23, t.t.: 105-106°C.
Etap 4:
Kwas (R)-2-(5-tiofen-3-ylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy 24
Na roztwór estru metylowego kwasu (R)-2-(5-tiofen-3-ylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowego 23 (0,23 g, 0,54 mmola) w metanolu (10 ml) podziałano roztworem monohydratu wodorotlenku litu (25 mg, 0,59 mmola) w wodzie (1 ml) i całość ogrzewano do temperatury 50°C przez 4 godziny, ochłodzono, zakwaszono z użyciem 1M roztworu HCl, odparowano, rozdzielono pomiędzy octan etylu i 1M roztwór HCl, oddzielono, przemyto, wysuszono i odparowano. Po wykrystalizowaniu pozostałości otrzymano 0,15 g kwasu (R)-2-(5-tiofen-3-ylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowego 24, t.t.: 169-170°C.
Zastosowawszy podobny sposób, lecz zastępując kwas tiofenoboronowy w etapie 1 odpowiednimi kwasami heteroaryloboronowymi otrzymano następujące związki:
z kwasu indolo-4-boronowego otrzymano kwas (R)-2-[5-(1H-indol-4-ilo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, 137, t.t.: 100-106°C (w postaci soli z dicykloheksyloaminą);
z kwasu indolo-5-boronowego otrzymano kwas (R)-2-[5-(1H-indol-5-ilo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, 138, t.t.: 90-95°C;
PL 207 869 B1 z kwasu pirydyno-4-boronowego otrzymano kwas 3-fenylo-2-(5-pirydyn-4-ylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)propionowy, 174, t.t.: 119-121°C;
z kwasu pirymidyno-5-boronowego (wytworzonego zgodnie z procedurą opisaną w Chem. Scripia, 1986, 26, 305) otrzymano kwas 3-fenylo-2-(5-pirymidyn-5-ylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)propionowy, 175, t.t.: 192-192,5°C;
Zastosowawszy podobny sposób, lecz zastępując kwas tiofenoboronowy w etapie 1 3-pirydynyloboranem dietylu otrzymano następujące związki:
kwas (R)-3-fenylo-2-(5-pirydyn-3-ylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)propionowy, 124, t.t.: 143-145,7°C; oraz kwas (R)-3-(4-fluorofenylo)-2-(5-pirydyn-3-ylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)propionowy, 125, t.t.: (0,6 H2O) 176,9-178,4°C.
P r z y k ł a d 5
Kwas (R)-3-fenylo-2-(2-fenylobenzofuran-5-ylometoksykarbonyloamino)propionowy 29
Zgodnie z ogólnym schematem 5, wytworzono związek o wzorze I, w którym R1 i R3 oznaczają fenyl, R2 oznacza benzofuranyl, A oznacza wiązanie pojedyncze lub -(CH2)p-, B oznacza -CH2-, m oznacza 1, a n i r oznaczają 0.
Etap 1:
Ester metylowy kwasu 2-fenylobenzofurano-5-karboksylowego 27
Mieszaninę 3-jodo-4-hydroksybenzoesanu metylu 26 (1 g, 3,6 mmola), fenyloacetylenu (2 ml, 18 mmoli), tetrametyloguanidyny (4,5 ml, 36 mmoli), jodku miedzi(I) (34 mg, 1,8 mmola), chlorku bis(trifenylofosfina)palladu(II) (130 mg, 1,8 mmola) i DMF (20 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody, wyekstrahowano, przemyto i wysuszono. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono metodą chromatografii i otrzymano około 0,9 g estru metylowego kwasu 2-fenylobenzofurano-5-karboksylowego 27.
Etap 2:
Ester metylowy kwasu (R)-3-fenylo-2-(2-fenylobenzofuran-5-ylometoksykarbonyloamino)propionowego 28
Do roztworu estru metylowego kwasu 2-fenylobenzofurano-5-karboksylowego 27 (0,7 g, 2,8 mmola) w THF (15 ml) wkroplono roztwór wodorku litowo-glinowego (1M roztwór w THF) (3,6 ml,
3,6 mmola) w temperaturze 0°C. Po dodaniu mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C, rozcieńczono eterem i dodano dekahydratu siarczanu sodu. Po odsączeniu substancje stałe przemyto eterem i warstwę organiczną przemyto i wysuszono. W wyniku odparowania rozpuszczalnika i oczyszczenia metodą chromatografii otrzymano (2-fenylobenzofuran-5-ylo)metanol (0,55 g). Mieszaninę (2-fenylobenzofuran-5-ylo)metanolu (0,5 g, 2,23 mmola), estru metylowego kwasu (R)-2-izocyjaniano-3-fenylopropionowego 5 (0,55 g, 2,68 mmola), trietyloaminy (0,74 ml, 5,35 mmola) i THF (15 ml) ogrzewano w temperaturze 50 przez 6 godziny. Dodano dodatkową ilość estru metylowego kwasu (R) 2-izocyjaniano-3-fenylopropionowego 5 (0,15 g) i mieszaninę mieszano w 50°C przez noc. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Po wyekstrahowaniu i odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono metodą chromatografii, w wyniku czego otrzymano około 0,76 g estru metylowego kwasu (R)-3-fenylo-2-(2-fenylobenzofuran-5-ylometoksykarbonyloamino)propionowego 28.
PL 207 869 B1
Etap 3:
Kwas (R)-3-fenylo-2-(2-fenylobenzofuran-5-ylometoksykarbonyloamino)propionowy 29 Do roztworu estru metylowego kwasu (R)-3-fenylo-2-(2-fenylobenzofuran-5-ylometoksykarbonyloamino)propionowego 28 (0,7 g, 1,63 mmola) w THF (15 ml) i metanolu (15 ml) dodano roztworu wodorotlenku litu (1N) w wodzie (2 ml, 2 mmole). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 50°C przez 6 godzin, po czym pozostawiono w temperaturze pokojowej na noc. Rozpuszczalnik odparowano i dodano wody (20 ml). Mieszaninę zakwaszono z użyciem 1N roztworu HCl i dodano octanu etylu. Otrzymaną po wytrąceniu i odparowaniu rozpuszczalnika substancję stałą oczyszczono drogą krystalizacji i otrzymano około 0,35 g kwasu (R)-3-fenylo-2-(2-fenylobenzofuran-5-ylometoksykarbonyloamino)propionowego 29, t.t.: 172,8-173,5°C.
Zastosowawszy podobny sposób, lecz zastępując fenyloacetylen w etapie 1 3-fenylo-1-propynem oraz prowadząc reakcję zgodnie z procedurą z etapów 1, 2 i 3, otrzymano następujące związki:
kwas (R)-2-(2-benzylobenzofuran-5-ylometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy, 139, t.t.: 108,8-110,5°C; oraz kwas (R)-3-(4-fuorofenylo)-2-[2-(4-fluorofenylo)benzofuran-5-ylometoksykarbonyloamino]propionowy, 140, t.t.: 201,0-204,0°C.
P r z y k ł a d 6
Kwas (R)-2-(5-fenyloindol-2-ilometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy 47
Zgodnie z ogólnym schematem 6, wytworzono związek o wzorze I, w którym R1 i R3 oznaczają fenyl, R2 oznacza indolil, A oznacza wiązanie pojedyncze, B oznacza -CH2-, m oznacza 1, a n i r oznaczają 0.
Etap 1:
Ester tert-butylowy kwasu 5-fenylo-1H-indolo-1-karboksylowego 42
Mieszaninę kwasu indolo-5-boronowego (2,0 g, 12,4 mmola); jodobenzenu (2,48 g, 12,2 mmola), tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (288 mg, 0,25 mmola), węglanu sodu (4,34 g, 40,9 mmola) w wodzie (20 ml) i dioksanu (20 ml) mieszano w atmosferze argonu i ogrzewano do 100°C przez 5 godzin, ochł odzono do temperatury pokojowej, zakwaszono z uż yciem 1M HCl, wyekstrahowano, przemyto, wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii, w wyniku czego otrzymano około 1,6 g 5-fenylo-1H-indolu, t.t.: 72-74°C.
W temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu mieszaninę 5-fenylo-1H-indolu (1,56 g, 8,1 mmola), diwęglanu di-tert-butylu (2,12 g, 9,73 mmola) i 4-dimetyloaminopirydyny (0,10 g, 0,81 mmola) w acetonitrylu (15 ml) mieszano przez 2 godziny. Roztwór wlano do octanu etylu, przemyto, wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii i otrzymano około 1,8 g estru tert-butylowego kwasu 5-fenylo-1H-indolo-1-karboksylowego, 42, t.t.: 105-106°C.
Etap 2:
Ester 1-tert-butylowo-2-etylowy kwasu 5-fenylo-1H-indolo-1,2-dikarboksylowego 43
Roztwór estru tert-butylowego kwasu 5-fenylo-1H-indolo-1-karboksylowego (1,56 g, 5,32 mmola) w suchym THF (18 ml) umieszczono w atmosferze azotu i ochłodzono do -78°C, wkroplono 1,6 M roztwór tert-butylolitu w pentanie (4,0 ml, 6,38 mmola) i całość mieszano przez 2,5 godziny. Dodano chloro-mrówczanu etylu (0,69 g, 6,38 mmola) i całość mieszano przez 40 minut. Mieszaninę reakcyjną następnie umieszczono w łaźni z lodem, mieszano przez dalsze 45 minut i przerwano poprzez dodanie nasyconego roztworu NH4CI. Roztwór następnie wyekstrahowano octanem etylu, przemyto, wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii, w wyniku czego otrzymano około 1,04 g estru 1-tert-butylowo-2-etylowy kwasu 5-fenylo-1H-indolo-1,2-dikarboksylowego 43.
PL 207 869 B1
Etap 3:
Ester etylowy kwasu 5-fenylo-1H-indolo-2-karboksylowego 44
Roztwór estru 1-tert-butylowo-2-etylowy kwasu 5-fenylo-1H-indolo-1,2-dikarboksylowego 43 (1,0 g, 2,74 mmole) w dichlorometanie (10 ml) poddano działaniu kwasu trifluorooctowego (10 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę . W wyniku odparowania rozpuszczalnika otrzymano około 0,72 g estru etylowego kwasu 5-fenylo-1H-indolo-2-karboksylowego 44, t.t.: 173-174°C.
Etap 4:
(5-Fenyloindol-2-ilo)metanol 45
Do zimnego roztworu estru etylowego kwasu 5-fenylo-1H-indolo-2-karboksylowego 44 (0,375 g, 1,41 mmola) w suchym THF (5 ml) dodano 1M roztworu wodorku litowo-glinowego w THF. Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej nadmiar reagenta rozłożono poprzez dodanie wody, zakwaszono z użyciem 1M roztworu HCl, wyekstrahowano, przemyto, wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano około 0,285 g (5-fenyloindol-2-ilo)-metanolu 45, t.t.: 115-116°C.
Etap 5:
Ester metylowy kwasu (R)-2-(5-fenyloindol-2-ilometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowego 46
Mieszaninę (5-fenyloindol-2-ilo)metanolu 45 (0,259 g, 1,16 mmola), estru metylowego kwasu (R)-2-izocyjaniano-3-fenylopropionowego 5 (0,286 g, 1,39 mmola) w trietyloaminie (0,37 ml) i THF (10 ml) ogrzewano do temperatury 50°C w atmosferze azotu przez 22 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii, w wyniku czego otrzymano około 0,220 g estru metylowego kwasu (R)-2-(5-fenyloindol-2-ilometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowego, 46, t.t.: 142-143°C.
Etap 6:
Kwas (R)-2-(5-fenyloindol-2-ilometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy 47
Na roztwór estru metylowego kwasu (R)-2-(5-fenyloindol-2-ilometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowego 46 (0,195 g, 0,455 mmola) w metanolu (20 ml) podziałano roztworem monohydratu wodorotlenku litu (23 mg, 0,55 mmola) w wodzie (1 ml) i całość ogrzewano do 50°C przez 7 godzin, całość ochłodzono do temperatury pokojowej, zakwaszono, odparowano, wyekstrahowano EtOAc, przemyto, wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii i otrzymano około 46 mg kwasu (R)-2-(5-fenyloindol-2-ilometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowego 47, t.t.: 168-174°C.
P r z y k ł a d 7
Kwas (R)-3-fenylo-2-(5-fenylobenzoksazol-2-ilometoksykarbonyloamino)propionowy 53
Zgodnie z ogólnym schematem 7 wytworzono związek o wzorze I, w którym R1 i R3 oznaczają fenyl, R2 oznacza benzoksazolil; A oznacza wiązanie pojedyncze; B oznacza -CH2-; m oznacza 1, a n i r oznaczają 0.
Etap 1:
2-Bromometylo-5-fenylobenzoksazol 49
2-Metylo-5-fenylobenzoksazol 48 (1,05 g, 5,0 mmoli), N-bromosukcynimid (89 mg, 5,0 mmoli) i azodiizobutyronitryl (AIBN) (41 mg, 0,25 mmola) w 10 ml CCI4 ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 5 godzinach dodano dodatkową ilość 50 mg AIBN i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Mieszaninę rozcieńczono, przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Surowy produkt poddano chromatografii i otrzymano około 465 mg 2-bromometylo-5-fenylobenzoksazolu 49.
Etap 2:
Ester 5-fenylobenzoksazol-2-ilometylowy kwasu octowego 50
Mieszaninę 2-bromometylo-5-fenylobenzoksazolu 49 (440 mg, 1,53 mmola) i octanu cezu (585 mg, 3,06 mmola) w 5 ml DMF mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakPL 207 869 B1 cyjną rozcieńczono octanem etylu, przemyto solanką, wysuszono, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano ester 5-fenylobenzoksazol-2-ilometylowy kwasu octowego 50.
Etap 3:
(5-Fenylobenzoksazol-2-ilo)metanol 51
Ester (5-fenylobenzoksazol-2-ilo)metylowy kwasu octowego 50 (409 mg, 1,53 mmola) rozpuszczono w 10 ml metanolu. Dodano drobno zmielonego K2CO3 (53 mg, 0,38 mmola). Po 3 godzinach mieszaninę zatężono, po czym rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty przemyto solanką, wysuszono, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano około 251 mg (5-fenylobenzoksazol-2-ilo)metanolu 51.
Etap 4:
Ester allilowy kwasu (R)-3-fenylo-2-(5-fenylobenzoksazol-2-ilometoksykarbonyloamino)propionowego 52 (5-Fenylobenzoksazol-2-ilo)metanol 51 (437 mg, 1,94 mmola) i karbonylodiimidazol (393 mg, 2,43 mmola) w 7 ml suchego CH2Cl2 mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano soli kwasu toluenosulfonowego estru allilowego (R)-fenyloalaniny (767 mg, 1,94 mmola), a następnie 0,42 ml trietyloaminy (301 mg, 2,98 mmola). Mieszaninę mieszano przez noc. Mieszaninę rozcieńczono i przemyto 1M roztworem HCl, a następnie solanką. Po wysuszeniu fazę organiczną przesączono i zatężono. Surowy produkt poddano chromatografii i otrzymano okoł o 711 mg estru allilowego kwasu (R)-3-fenylo-2-(5-fenylobenzoksazol-2-ilometoksykarbonyloamino)propionowego 52.
Etap 5:
(R)-3-Fenylo-2-(5-fenylobenzoksazol-2-ilometoksykarbonyloamino)propionian 53
Ester allilowy kwasu (R)-3-fenylo-2-(5-fenylobenzoksazol-2-ilometoksykarbonyloamino)propionowego 52 i (Ph3P)3RhCl w 10 ml mieszaniny 9:1 etanol/woda ogrzewano do 80°C przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono i przesączono. Przesącz zatężono, rozcieńczono octanem etylu, przemyto, wysuszono, przesączono i zatężono. Surowy produkt poddano chromatografii i otrzymano 365 mg wciąż zanieczyszczonego produktu, który ponownie poddano chromatografii i otrzymano 241 mg produktu. Produkt ten rozpuszczono w 2 ml eteru tert-butylowo-metylowego, do którego dodano 1 ml dicykloheksyloaminy. Otrzymaną sól rekrystalizowano z octanu etylu i otrzymano około 208 mg kwasu (R)-3-fenylo-2-(5-fenylobenzoksazol-2-ilometoksykarbonyloamino)propionowego 53, t.t.: 150,9-152,7°C, w postaci soli dicykloheksyloamoniowej.
P r z y k ł a d 8
Kwas (R)-2-(2-fenylobenzoksazol-5-ilometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy 60
Etap 1:
2-Benzylidenoamino-4-metylofenol 54
Roztwór 2-amino-p-krezolu (1,23 g, 10 mmoli) i benzaldehydu (1,06 g, 10 mmoli) w metanolu (10 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, po czym ochłodzono na łaźni z lodem. Produkt odsączono, przemyto niewielką ilością zimnego metanolu i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 1,35 g 2-benzylidenoamino-4-metylofenolu 54.
Etap 2:
5-Metylo-2-fenylobenzoksazol 55
Mieszaninę 2-benzylidenoamino-4-metylofenolu 54 (1,34 g, 6,3 mmola) i dihydratu octanu manganu(III) (3,4 g, 12,7 mmola) w toluenie (65 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w atmosferze N2 przez 1 godzinę i całość ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę przesączono i usunięto nierozpuszczone sole manganu. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w chlorku metylenu i oczyszczono poprzez przesączenie, w wyniku czego otrzymano 1,23 g 5-metylo-2-fenylobenzoksazolu 55.
PL 207 869 B1
Etap 3:
5-Bromometylo-2-fenylobenzoksazol 56
5-Metylo-2-fenylobenzoksazol 55 (1,23, g, 5,8 mmola) i NBS (1,17 g, 6,5 mmola) rozpuszczono w tetrachlorku wę gla (20 ml). Mieszaninę odgazowano i przepł ukano argonem. Dodano AIBN (okoł o 5 mg) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, po czym podziałano promieniowaniem lampy słonecznej przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii, w wyniku czego otrzymano 1,18 g 5-bromometylo-2-fenylobenzoksazolu 56.
Etap 4:
Ester 2-fenylobenzoksazol-5-ilometylowy kwasu octowego 57
5-Bromometylo-2-fenylobenzoksazol 56 (1,0 g, 3,4 mmola) i octan cezu (1,33 g, 6,94 mmola) mieszano razem w DMF (25 ml) w atmosferze N2 przez noc. DMF odparowano w wysokiej próżni i pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu (100 ml) i wodę (100 ml). Warstwę w octanie etylu oddzielono, po czym przemyto i wysuszono. W wyniku odparowania rozpuszczalnika otrzymano 920 mg estru 2-fenylobenzoksazol-5-ilometylowego kwasu octowego 57.
Etap 5:
2-(Fenylobenzoksazol-5-ilo)metanol 58
Ester 2-fenylobenzoksazol-5-ilometylowy kwasu octowego 57 (920 mg, 3,4 mmola) i węglan potasu (100 mg) mieszano w metanolu (50 ml) i w wodzie (5 ml) w atmosferze N2 przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano pozostałość, którą rekrystalizowano i otrzymano 619 mg 2-(fenylobenzoksazol-5-ilo)metanolu 58.
Etap 6:
Ester metylowy kwasu (R)-2-(2-fenylobenzoksazol-5-ilometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowego 59
Mieszaninę 2-(fenylobenzoksazol-5-ilo)metanolu 58 (215 mg, 0,95 mmola), estru metylowego kwasu (R)-2-izocyjaniano-3-fenylopropionowego 5 (196 mg, 0,95 mmola), DMAP (12 mg, 0,095 mmola) i toluenu (12 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w atmosferze N2 przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii, w wyniku czego otrzymano 381 mg estru metylowego kwasu (R)-2-(2-fenylobenzoksazol-5-ilometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowego 59.
Etap 7:
Kwas (R)-2-(2-fenylobenzoksazol-5-ilometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy 60
Na roztwór estru metylowego kwasu (R)-2-(2-fenylobenzoksazol-5-ilometoksykarbonyloamino)3-fenylopropionowego 59 (374 mg, 0,8 mmola) w dioksanie (8 ml) podziałano roztworem hydratu wodorotlenku litu (55 mg, 1,3 mmola) w wodzie (4 ml) w atmosferze N2 i całość mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zakwaszono z użyciem 1N roztworu HCl, po czym wyekstrahowano octanem etylu (25 ml). Ekstrakt w octanie etylu przemyto i wysuszono. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano produkt, który rekrystalizowano i otrzymano 220 mg (60%) kwasu (R)-2-(2-fenylobenzoksazol-5-ilometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowego 60, t.t.: 220,0-221,4°C.
Zastosowawszy podobny sposób otrzymano następujące związki o wzorze I, w którym R2 oznacza benzoksazol-5-il:
kwas (R)-3-(4-fluorofenylo)-2-[2-(4-fluorofenylo)benzoksazol-5-ilometoksykarbonyloamino]propionowy, 157, t.t.: 197,1-198,7°C;
kwas (R)-2-[2-(4-fluorofenylo)benzoksazol-5-ilometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, 158, t.t.: 208,2-208,5°C;
kwas (R)-2-[2-(3-cyjanofenylo)benzoksazol-5-ilometoksykarbonyloamino]-3-(4-fluorofenylo)propionowy, 159, t.t.: 208,5-209,2°C;
kwas (R)-2-(2-(3,5-difluorofenylo)benzoksazol-5-ilometoksykarbonyloamino]-3-(4-fluorofenylo)propionowy, 160, t.t.: 196,2-197,7°C;
kwas (R)-2-(2-(1H-indol-4-ilo)benzoksazol-5-ilometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, 161, t.t.: 187,0-189,0°C; oraz kwas (R)-2-[2-(3,5-difluorofenylo)benzoksazol-5-ilometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, 162, t.t.: 193,8-195,0°C.
PL 207 869 B1
P r z y k ł a d 9
Kwas (R)-3-fenylo-2-(5-fenylo-2,3-dihydrobenzofurano-2-ylometoksykarbonyloamino)propionowy 68
Etap 1:
4-Alliloksybifenyl 65
4-Fenylofenol 64 (25,5 g, 0,15 mola), bromek allilu (20,0 g, 0,165 mola) i K2CO3 (41,5 g, 0,15 mola) w 75 ml suchego DMF mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 500 ml eteru dietylowego i przemyto wodą. Warstwę eterową przemyto solanką, wysuszono i zatężono, w wyniku czego otrzymano jasno brązową substancję stałą, którą rekrystalizowano z heksanu i otrzymano 24,9 g 4-alliloksy-bifenylu 65.
Etap 2:
3-Allilobifenyl-4-ol 66
Roztwór 4-alliloksybifenylu 65 (5,03 g, 23,9 mmola) w 20 ml dimetyloaniliny ogrzewano w 170°C przez 5 godziny. Mieszaninę rozcieńczono 250 ml eteru dietylowego i przemyto 1M roztworem HCl. Fazę eterową przemyto solanką, wysuszono i zatężono, w wyniku czego otrzymano brązową substancję stałą. Surowy produkt rekrystalizowano z cykloheksanu i otrzymano 2,69 g 3-allilobifenyl-4-olu 66. Roztwór macierzysty zatężono i poddano chromatografii (7% octan etylu:heksan), w wyniku czego otrzymano dodatkową ilość 2,13 g 2-allilo-4-fenylofenolu 66.
Etap 3:
(5-Fenylo-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylo)metanol 67
Na roztwór 2-allilo-4-fenylofenolu 66 (1,05 g, 5,0 mmoli) w 10 ml CH2Cl2 podziałano roztworem kwasu nadoctowego (32% w kwasie octowym, 2,10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę rozcieńczono eterem dietylowym i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3. Fazę wodną wyekstrahowano eterem i połączone ekstrakty w eterze przemyto solanką, wysuszono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 0,78 g kremowego stałego (5-fenylo-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylo)metanolu 67.
Etap 4:
Kwas (R)-3-fenylo-2-(5-fenylo-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)propionowy 68
Roztwór LiOH (1M, 0,85 ml) dodano do roztworu (5-fenylo-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylo)metanolu 67 (183 mg, 0,424 mmola) w 2 ml THF. Po 3 godzinach mieszaninę ochłodzono na łaźni z lodem i zakwaszono z użyciem 1M roztworu HCl. Produkt wyekstrahowano do eteru. Ekstrakty przemyto solanką, wysuszono i zatężono, w wyniku czego otrzymano kwas (R)-3-fenylo-2-(5-fenylo-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)-propionowy. Surowy produkt rozpuszczono w 1 ml octanu etylu i podziałano 0,15 ml dicykloheksyloaminy. Produkt wytrącono poprzez dodanie heksanu. Rozpuszczalniki usunięto przez pipetę i kryształy przemyto zimnym eterem, po czym wysuszono w piecu próż niowym w temperaturze 60°C przez noc, w wyniku czego otrzymano 211 mg soli z dicykloheksyloaminą kwasu (R)-3-fenylo-2-(5-fenylo-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)propionowego 68, t.t.: 176,3-182°C.
P r z y k ł a d 10
Środek do podawania doustnego
Składnik % wag.
Substancja czynna 20,0%
Laktoza 79,5%
Stearynian magnezu 0,5%
PL 207 869 B1
Składniki te miesza się ze sobą i dozuje w kapsułki, zawierające 100 mg każda; jedna kapsułka zawiera w przybliżeniu łączną dawkę dzienną.
P r z y k ł a d 11
Środek do podawania doustnego
Składnik % wag.
Substancja czynna 20,0%
Stearynian magnezu 0,5%
Sól sodowa kroskarmelozy 2,0%
Laktoza 76,5%
PWP (poliwinylopirolidon) 1,0%
Składniki łączy się i granuluje przy użyciu rozpuszczalnika, takiego jak metanol. Ten preparat suszy się i formułuje w tabletki (zawierające około 20 mg substancji czynnej) w odpowiedniej tabletkarce.
P r z y k ł a d 12
Środek do podawania doustnego
Składnik Masa
Substancja czynna 1,0 g
Kwas fumarowy 0,5 g
Chlorek sodu 2,0 g
Metyloparaben 0,15 g
Propyloparaben 0,05 g
Cukier granulowany 25,5 g
Sorbitol (roztwór 70%) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
Dodatki smakowe 0,035 ml
Barwniki 0,5 mg
Woda destylowana do 100 ml
Składniki miesza się, tworząc zawiesinę do podawania doustnego. P r z y k ł a d 13
Środek do podawania pozajelitowego (iv)
Składnik % wag.
Składnik czynny 0,25 g
Chlorek sodowy dla uzyskania izotoniczności
Woda do iniekcji do 100 ml
Substancję czynną rozpuszcza się w części wody do iniekcji. Następnie w trakcie mieszania dodaje się chlorku sodu w ilości wystarczającej dla uzyskania izotoniczności roztworu. Masę roztworu uzupełnia się pozostałą częścią wody do iniekcji, filtruje przez filtr membranowy 0,2 mikrona i pakuje w warunkach sterylnych.
PL 207 869 B1
P r z y k ł a d 14
Środek w postaci czopka
Składnik % wag.
Składnik czynny 1,0%
Glikol polietylenowy 1000 74,5%
Glikol polietylenowy 4000 24,5%
Składniki stapia się ze sobą i miesza na łaźni parowej, a następnie wlewa do form, zawierających 2,5 g łącznej masy.
P r z y k ł a d 15
Środek do stosowania miejscowego
Składnik Masa (g)
Składnik czynny 0,2-2
Span 60 2
Tween 60 2
Olej mineralny 5
Wazelina 10
Metyloparaben 0,15
Propyloparaben 0,05
BHA (butylohydroksyanizol) 0,01
Woda do 100
Wszystkie powyższe składniki z wyjątkiem wody łączy się i ogrzewa do około 60°C w trakcie mieszania. Następnie w trakcie mieszania dodaje się wody o temperaturze około 60°C, w celu zemulgowania składników, a następnie dodaje się wodę do 100 g.
P r z y k ł a d 16
Środki do rozpylania wewnątrznosowego
Kilka zawiesin wodnych, zawierających od 0,025 - 0,5% związku czynnego sporządza się w postaci środków do rozpylania wewnątrznosowego. Środki te zawierają ewentualnie składniki obojętne, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, sól sodowa karboksymetylocelulozy, dekstroza itp. W celu regulacji pH można dodać kwasu solnego. Środki do rozpylania wewnątrznosowego mogą być podawane za pomocą pompki dozującej aerozol, zazwyczaj dostarczającej jednorazowo 50-100 mikrolitrów środka. Typowy plan dawkowania obejmuje 2-4 dawkowania co 4-12 godzin.
P r z y k ł a d 17
Próba in vitro wiązania radioligandu z ludzkim receptorem płytek IP
W próbie in vitro wią zania z ludzkim receptorem pł ytek IP zmierzono siłę powinowactwa wią zania potencjalnego leku do jego zamierzonego receptora.
Dla każdej badanej substancji lekowej określono stężenie przy którym dochodzi do 50% hamowania wiązania (IC50) i nachylenia z użyciem iteracyjnych technik dopasowania krzywej. Gdy radioligand Kd był znany stałą dysocjacji hamowania (Ki) każdej substancji lekowej określono z zastosowaniem metody Chenga & Prusoffa (1973). Dla tego receptora typowa Kd z zastosowaniem poprzedzających warunków doświadczeń wyniosła 1 E-8 M. Zwykle przedstawiono ujemny logarytm z wartości Ki (pKi).
PL 207 869 B1
Schemat doświadczalny
Poniższe bufory przygotowano z użyciem najczystszej dostępnej wody. Bufor lizujący:
10 mM Tris-HCl, Bufor testowy: 1,0 mM EDTA (di-Na) pH 7,5 w 4°C
20 mM Tris-HCl, Bufor do przemycia: 5,0 mM MgCl2 pH 7,4 w 25°C
20 mM Tris-HCl, 5,0 mM MgCl2 pH 7,4 w 4°C
1. Przygotowanie błon
250 ml osocza bogatego w płytki przeniesiono do 250 ml probówek do wirowania i odwirowano przy 6000 g przez 10 minut w temperaturze 20°C. Peletki następnie przeprowadzono w stan suspensji w buforze lizującym IP i homogenizowano z użyciem politronu (ustawionego na 7, 1 x 20 sec. rozbijanie), doprowadzono do objętości końcowej 180 ml i odwirowano przy 40000 g przez 15 minut w temperaturze 4°C. Peletki następnie przeprowadzono w stan suspensji w buforze testowym IP, określono gęstość białka za pomocą sposobu BCA (Pierce) i przechowywano w 2,0 ml fiolkach w temperaturze -80°C w celu dalszego badania.
W celu otrzymania co najmniej 80% specyficznego wią zania w doś wiadczeniu współ zawodniczącym użyto 50 μg białka/probówkę z badanym związkiem. Końcowe stężenie radioligandu wyniosło do 3E-8 M.
2. Próba współzawodnicząca
Błony odmrożono w temperaturze pokojowej, następnie rozcieńczono w buforze testowym do odpowiedniego stężenia. Do probówek testowych dodano pierwszy bufor, substancję lekową, radioligand i na końcu błony. Probówki testowe inkubowano w temperaturze 25°C przez 60 minut. Probówki testowe przesączono przez materiał filtracyjny potraktowany uprzednio 0,3% PEI (GF/B) z użyciem przyrządu do zbierania komórek z 96 studzienek Packard Top Count. Probówki przemyto trzy krotnie lodowatym 20 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2, pH = 7,4 (3 x 0,5 ml/próbkę). Wiązanie związku radioaktywnego określono z użyciem cieczowego licznika scyntylacyjnego.
Związki o wzorze I zostały przebadane zgodnie z tą procedurą i stwierdzono, że są antagonistami receptora IP.
P r z y k ł a d 18
Próba mechanicznej przeczulicy bólowej wywołanej karageniną
Przeciwzapalne/przeciwbólowe działanie związków według wynalazku określono w próbie mechanicznej przeczulicy wywołanej karageniną poprzez zmierzenie hamowania przeczulicy bólowej wywołanej karageniną łapy u szczura, z zastosowaniem zmodyfikowanego sposobu opisanego przez L. O. Randalla i J.J. Selitto w Archives of International Pharmacodynamics, 1957, 11, 409-419 oraz Vinegara i innych w Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1969, 166, 96-103.
Samce szczurów Sprague-Dawley (130-150 g) zważono i losowo podzielono na grupy doświadczalne (n = 10). W celu wywołania mechanicznej przeczulicy bólowej szczury lekko znieczulono z użyciem halotanu i podawano do podeszwowej powierzchni lewej tylniej łapy szczura 1% karageniny lub nośnika 1 (100 μ^. Szczurom podano nośnik (10 ml/kg, doustnie lub 1 ml/kg, dożylnie) oraz związki według wynalazku (1, 3, 10, 30 i 100 μg/kg, doustnie) lub (0,3, 1,0, 3,0 i 10 mg/kg, dożylnie) na godzinę przed badaniem. Mechaniczną przeczulicę bólową zmierzono z użyciem przyrządu Analgesymeter (UGO BASILE, Biological Research Apparatus, Comerio, Włochy). Tylną łapę, na którą podziałano nośnikiem oraz karageniną umieszczono w kopule urządzenia podeszwową powierzchnią do dołu. Zastosowano następnie stale rosnącą siłę do grzbietowej powierzchni łapy. Za punkt końcowy uważano siłę przy której szczur wycofał swoją łapę, szarpał się lub wydawał dźwięki.
Grupy doświadczalne porównano z zastosowaniem jednokierunkowej analizy wariancji odnośnie siły przy której doszło do wycofania łapy szczura (RESP). Grupy, którym podano substancję lekową porównano parami z grupami, którym podano nośnik z zastosowaniem metody Fishera LSD oraz zgodnie z procedurą Dunna. Dla każdego ze zwierząt obliczono procentowe hamowanie mechanicznej znieczulicy bólowej i określono średnie wartości ID50 z użyciem poniżej podanego modelu sigmoidalnego:
Hamowanie = 100 / (1 + exp((ID50 - dawka)/N)) gdzie ID50 stanowi dawkę związku wymaganą do hamowania połowy maksymalnej odpowiedzi (100% w tym modelu) a N oznacza parametr krzywej.
Związki według wynalazku były aktywne w tej próbie.
PL 207 869 B1
P r z y k ł a d 19
Próba mechanicznej przeczulicy bólowej wywołanej pełnym adiuwantem Freunda
Przeciwzapalne/przeciwbólowe działanie związków według wynalazku można określić z użyciem modelu bólu związanego z zapaleniem stawów wywołanego adiuwantem u szczura, określając ból poprzez reakcję zwierzęcia na ściskanie łapy objętej zapaleniem, z zastosowaniem zmodyfikowanego sposobu opisanego przez J. Hyldena i innych w Pain 1989, 37, 229-243. Modyfikacja ta obejmuje określenie przeczulicy bólowej zamiast zmian czynności neuronów rdzenia kręgowego.
W skrócie, szczury zważono i losowo podzielono na grupy doświadczalne. W celu wywołania mechanicznej przeczulicy bólowej szczury lekko znieczulono z użyciem halotanu i podano 100 μΐ pełnego adiuwanta Freunda oraz fizjologiczny roztwór soli do podeszwowej powierzchni lewej tylniej łapy. Po 24 godzinach wodę (nośnik) oraz związki według wynalazku podano doustnie szczurom na godzinę przed badaniem. Mechaniczną przeczulicę bólową zmierzono z użyciem Analgesymeter (UGO BASILE, Biological Research Apparatus, Comerio, Włochy). Tylną łapę na którą podziałano fizjologicznym roztworem soli oraz karageniną umieszczono na kopule przyrządu podeszwową powierzchnią do dołu. Przyłożono następnie do grzbietowej powierzchni łapy stale rosnącą siłę i przyjęto za punkt końcowy siłę przy której szczur wycofał łapę, szarpał się lub wydawał dźwięki. Grupy badane porównano z użyciem jednokierunkowej analizy wariancji odnośnie siły, przy której szczur wycofał łapę. Dla każdego ze zwierząt procentowe hamowanie obliczono jak poniżej:
100 x ((c/d - c/v) + (s/v - c/v)) gdzie c/d oznacza siłę przy której szczur wycofał łapę w przypadku podziałania karageniną na łapę zwierzęcia, któremu podano substancję lekową; c/v oznacza siłę przy której szczur wycofał łapę w przypadku podziałania na łapę zwierzęcia karageniną, któremu podano nośnik; zaś s/v oznacza siłę przy której szczur wycofał łapę w przypadku podziałania na łapę zwierzęcia fizjologicznym roztworem soli, któremu podano nośnik. Poziom istotności określono za pomocą testu t Studenta.
Związki według wynalazku były aktywne w tej próbie.
P r z y k ł a d 20
Hamowanie u szczurów skurczy pęcherza wywołanych izowolumetrycznym rozstrzeniem pęcherza
Hamowanie skurczy pęcherza określono w próbie z zastosowaniem zmodyfikowanego sposobu opisanego przez C. A. Maggi'a i innych w J. Pharm. and Exper. Therapeutics, 1984, 230, 500-513.
W skrócie samce szczurów Sprague-Dawley (200-250 g) zważono i losowo podzielono na grupy doświadczalne. Cewnik wprowadzono przez cewkę moczową do pęcherza w celu wywołania skurczy pęcherza i wprowadzono ciepły fizjologiczny roztwór (5 ml) drogą wlewu. U około 30% zwierząt pojawiły się rytmiczne skurcze. Związki według wynalazku (0,1, 0,3 oraz 1 mg/kg) podano dożylnie w momencie pojawienia się regularnych rytmicznych skurczy. Następnie dokonano pomiaru wpływu na rytmiczne skurcze.
Związki według wynalazku były aktywne w tej próbie.
P r z y k ł a d 21
Hamowanie u szczurów skurczy wywołanych objętością
Hamowanie skurczy pęcherza określono w próbie z zastosowaniem zmodyfikowanego sposobu opisanego przez S. S. Hegde'a i innych w Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society (27-30 sierpień) 1996, Abstract 126.
Samice szczurów Sprague-Dawley znieczulono z użyciem uretanu i podłączono do sprzętu do podawania dożylnego substancji lekowych, a w niektórych przypadkach, do mierzenia ciśnienia tętniczego, częstości akcji serca i ciśnienia wewnątrz pęcherza. Działanie badanych związków na skurcze pęcherza wywołanie objętością określono dla oddzielnych grup zwierząt. Odruchowe skurcze pęcherza wywołane objętością wzbudzono poprzez napełnianie pęcherza fizjologicznym roztworem soli. Badane związki podawano dożylnie w kumulacyjny sposób w 10-minutowych odstępach. Atropinę (0,3 mg/kg, dożylnie) podano pod koniec badań jako pozytywną próbę kontrolną.
Związki według wynalazku były aktywne w tej próbie.
P r z y k ł a d 22
Odwrócenie podciśnienia wywołanego endotoksyną u szczurów
Szok septyczny, czasami określany jako szok endotoksyczny, jest wywołany obecnością w strumieniu krwi środków zakaźnych, zwłaszcza endotoksyn bakteryjnych, charakteryzuje się podciśnieniem i dysfunkcją narządów. Wiele objawów szoku septycznego, a zwłaszcza podciśnienie, moż40
PL 207 869 B1 na wywołać u szczura podając endotoksyny bakteryjne. Zatem w oparciu o zdolność związku do hamowania podciśnienia wywołanego endotoksyną można przewidzieć jego zastosowanie w leczeniu szoku septycznego oraz endotoksycznego.
Czynność związków według wynalazku w leczeniu szoku oraz szoku endotoksycznego określono poprzez zmierzenie odwrócenia podciśnienia wywołanego endotoksyną u szczura, z zastosowaniem zmodyfikowanego sposobu opisanego przez M. Girala i innych w British Journal of Pharmacology, 1969, 118, 1223-1231.
W skrócie, dorosłe szczury (>200 g) znieczulono poprzez inhalację ś rodka znieczulającego i do udowych tętnic i żył wprowadzono kaniule w celu wprowadzenia odpowiednio przetworników ciśnienia krwi oraz przewodów dla podawania substancji lekowej. Szczury umieszczono w ogranicznikach Mayo wciąż pod wpływem środka znieczulającego. Po ustaniu działania środka znieczulającego oraz ustabilizowaniu częstości akcji serca i ciśnienia krwi (zwykle po około 30 minutach) podano dożylnie endotoksynę (50 mg/kg E. coli i 25 mg/kg Salmonella). Śledzono ciśnienie krwi i częstość bicia serca. Po godzinie podano dożylnie związki według wynalazku lub nośnik i przez 3 następne godziny śledzono nieprzerwanie parametry układu sercowo-naczyniowego. Reakcje przedstawiono jako procentowy powrót do początkowego rozkurczowego ciśnienia krwi. Poziom istotności określono za pomocą testu t Studenta.
Związki według wynalazku były aktywne w tej próbie.
P r z y k ł a d 23
Próba wicia wywołanego karbaprostacykliną
Działanie przeciwbólowe tych związków badano w próbie wicia wywołanego karbaprostacykliną. Szczury (100-130 g) zważono i losowo podzielono na grupy doświadczalne (n = 8). Każdemu ze zwierząt podano nośnik, związek wzorcowy i badany związek w ilości lub objętości określonej przez prowadzącego badanie. W odpowiednim czasie po podaniu dawki substancji lekowej (w szczytowym momencie działania badanego związku) podano karbaprostacyklinę (30 μο/kg, 2 ml/kg, dootrzewnowe). Po podaniu karbaprostacykliny szczury umieszczono w indywidualnych klatkach z pleksiglasu.
Ilość skręceń zliczano przez 15 minut rozpoczynając zliczanie po 5 minutach od podania karbaprostacykliny. Na wicie składały się skurcze zgięcia grzbietowego oraz silne zgięcia mięśni brzusznych z jednoczesnym rozciąganiem.
Grupy porównawcze: Grupy doświadczalne i negatywną kontrolę (nośnik + środek wzbudzający) porównano z użyciem jednokierunkowej analizy wariancji. Porównanie parami negatywnej kontroli i każdej grupy doświadczalnej dokonano z użyciem testu Fishera LSD z dopasowaniem Bonferroni'ego w przypadku mało znaczących ogólnych różnic. Analizie poddano uszeregowane dane. Grupę stanowiącą pozytywną kontrolę porównano z grupą stanowiącą negatywną kontrolę z użyciem testu sumy rang Wilcoxona w celu weryfikacji próby.
Określenie ID50: % Hamowania obliczono dla każdego zwierzęcia w postaci:
100 * (1 - (ilość skręceń/średnia z ilości skręceń dla grupy, której podano nośnik)).
Wartość ID50 określono z użyciem poniżej podanego modelu sigmoidalnego:
% Hamowania = 100/(1 + (ID50/dawka)N), gdzie ID50 oznacza dawkę związku niezbędną do osiągnięcia połowy maksymalnej odpowiedzi (50%) w krzywej odpowiedź-dawka, N oznacza parametr krzywej.
W modelu za maksymalną odpowiedź przyjęto 100%.

Claims (5)

1. Pochodne kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze I w którym
R1 i R3 oznaczają niepodstawiony fenyl lub fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C6-alkil, atom fluorowca, hydroksyl, C1-C6-alkoksyl,
PL 207 869 B1
C1-C6-alkilenodioksyl tworzący pierścień z 2 sąsiednimi atomami węgla pierścienia fenylowego, grupę arylosulfonyloaminową lub grupę cyjanową;
R2 oznacza niepodstawiony benzofuranyl,
R4 oznacza -COOH,
A oznacza wiązanie pojedyncze lub -(CH2)p-, m oznacza 1, p w każ dym przypadku niezależ nie oznacza 1, 2 lub 3, n i r oznaczają 0, a B oznacza -CH2-, lub ich poszczególne izomery, racemiczne lub nieracemiczne mieszaniny izomerów oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Pochodna według zastrz. 1, którą stanowi związek wybrany z grupy obejmującej kwas (R)-2-(5-fenylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy, kwas (R)-3-(4-fluorofenylo)-2-[5-(4-fluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]propionowy, kwas (R)-3-(4-fluorofenylo)-2-(5-fenylobenzofuran-2-ylo-metoksykarbonyloamino)propionowy, kwas (R)-2-[5-(4-metoksyfenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, kwas (R)-2-[5-(4-fluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, kwas 2-(5-fenylobenzofuran-3-ylometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy, kwas 3-(3-benzenosulfonyloaminofenylo)-2-(5-fenylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)propionowy, kwas (R)-2-[5-(4-chlorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, kwas (R)-2-[5-(3-fluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, kwas (R)-2-[5-(3-cyjanofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, kwas (R)-2-[5-(4-metylofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, kwas (R)-2-(2-benzylobenzofuran-5-ylometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy, kwas (R)-3-fenylo-2-(5-fenylo-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)propionowy, kwas (R)-2-[5-(3-cyjanofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-(4-fluorofenylo)propionowy, kwas (R)-2-(5-benzylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy, kwas (R)-2-[5-(3,5-difluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, kwas (R)-2-[5-(2-fluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, kwas (S)-3-(4-fluorofenylo)-2-[5-(4-fluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]propionowy, kwas (R)-2-(5-benzylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)-3-(4-fluorofenylo)propionowy, kwas (R)-2-[5-(2,3-difluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, kwas (R)-3-(4-fluorofenylo)-2-[5-(2-fluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]propionowy, kwas (R)-2-[5-(2-chlorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-(4-fluorofenylo)propionowy, kwas (R)-2-[5-(4-tert-butylofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-(4-fluorofenylo)propionowy, kwas (R)-3-(4-chlorofenylo)-2-[5-(4-fluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]propionowy, kwas (R)-3-(4-bromofenylo)-2-[5-(4-fluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]propionowy, kwas (R)-3-(4-fuorofenylo)-2-[2-(4-fluorofenylo)benzofuran-5-ylometoksykarbonyloamino]propionowy, kwas (R)-3-(4-chlorofenylo)-2-(5-fenylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)propionowy, kwas (R)-3-(4-bromofenylo)-2-(5-fenylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)propionowy, kwas (R)-3-(3-fluorofenylo)-2-[5-(4-fluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]propionowy, kwas (R)-3-(3-fluorofenylo)-2-(5-fenylobenzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino)propionowy, kwas (R)-2-[5-(2,5-difluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy, kwas (R)-2-[5-(3,4-difluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-fenylopropionowy,
PL 207 869 B1 kwas (R)-2-[5-(2,5-difluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-(4-fluorofenylo)propionowy, kwas (R)-2-[5-(3,4-difluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-(4-fluorofenylo)propionowy, kwas (R)-2-[5-(3,5-difluorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-(4-fluorofenylo)propionowy, i kwas 2-[5-(3,5-dichlorofenylo)benzofuran-2-ylometoksykarbonyloamino]-3-(4-fluorofenylo)propionowy,
3. Pochodna według zastrz. 1, którą jest kwas (R)-3-fenylo-2-(2-fenylobenzofuran-5-ylometoksykarbonyloamino)propionowy.
4. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną w mieszaninie z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera w terapeutycznie skutecznej ilości jeden lub większą liczbę związków zdefiniowanych w zastrz. 1, 2 albo 3.
5. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu karboksylowego zdefiniowanych w zastrz. 1, znamienny tym, że
a) związek o ogólnym wzorze II poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze III z wytworzeniem zwią zku o ogólnym wzorze I przy czym R5 oznacza C1-C4-alkil, a R1, R2, R3, R4, A, B, m, n i r mają znaczenie podane w zastrz. 1; albo
b) związek o ogólnym wzorze IV poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze V z wytworzeniem zwią zku o ogólnym wzorze I
PL 207 869 B1 przy czym R5 oznacza C1-C4-alkil, a R1, R2, R3, R4, A, B, m, n i r mają znaczenie podane w zastrz. 1; albo
c) związek o ogólnym wzorze VI poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze V
V z wytworzeniem zwią zku o ogólnym wzorze I przy czym R5 oznacza C1-C4-alkil, a R1, R2, R3, R4, A, B, m, n i r mają znaczenie podane w zastrz. 1.
PL358216A 2000-03-16 2001-03-08 Pochodne kwasu karboksylowego, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania pochodnych kwasu karboksylowego PL207869B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19012900P 2000-03-16 2000-03-16
US24712900P 2000-11-10 2000-11-10
PCT/EP2001/002597 WO2001068591A1 (en) 2000-03-16 2001-03-08 Carboxylic acid derivatives as ip antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL358216A1 PL358216A1 (pl) 2004-08-09
PL207869B1 true PL207869B1 (pl) 2011-02-28

Family

ID=26885804

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL358216A PL207869B1 (pl) 2000-03-16 2001-03-08 Pochodne kwasu karboksylowego, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania pochodnych kwasu karboksylowego

Country Status (22)

Country Link
US (3) US6693098B2 (pl)
EP (1) EP1265853A1 (pl)
JP (1) JP3938689B2 (pl)
KR (1) KR100523119B1 (pl)
CN (1) CN1241909C (pl)
AR (1) AR028252A1 (pl)
AU (2) AU5216801A (pl)
BR (1) BR0109235A (pl)
CA (1) CA2401502C (pl)
CZ (1) CZ20023422A3 (pl)
HK (1) HK1054924A1 (pl)
HR (1) HRP20020733A2 (pl)
HU (1) HUP0300188A3 (pl)
IL (1) IL151478A (pl)
MA (1) MA27679A1 (pl)
MX (1) MXPA02008931A (pl)
NO (1) NO328526B1 (pl)
NZ (1) NZ521028A (pl)
PL (1) PL207869B1 (pl)
RU (1) RU2268258C2 (pl)
WO (1) WO2001068591A1 (pl)
YU (1) YU68102A (pl)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5216801A (en) * 2000-03-16 2001-09-24 Hoffmann La Roche Carboxylic acid derivatives as ip antagonists
DE60210058T2 (de) * 2001-03-02 2006-11-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Alkoxycarbonylamino-heteroaryl-carbonsäurederivate als ip-antagonisten
ATE309994T1 (de) 2001-03-02 2005-12-15 Hoffmann La Roche Alkoxycarbonylaminobenzoesäure- oder alkoxycarbonylaminotetrazolylphenylderivate als ip-antagonisten
CA2475434C (en) * 2002-02-07 2011-04-05 Hitoshi Endou Aromatic amino acid derivatives and medicinal compositions
GB2389580A (en) * 2002-06-12 2003-12-17 Bayer Ag 2-Naphthamide PGI2 antagonists
GB2389582A (en) * 2002-06-13 2003-12-17 Bayer Ag Pharmaceutically active carboxamides
US20060089371A1 (en) * 2002-11-11 2006-04-27 Bayer Healthcare Ag Phenyl or heteroaryl amino alkane derivatives as ip receptor antagonist
CA2510455C (en) 2002-12-19 2013-03-12 The Scripps Research Institute Compositions and methods for stabilizing transthyretin and inhibiting transthyretin misfolding
EP1594846A1 (en) * 2003-02-10 2005-11-16 Bayer HealthCare AG Bis(hetero)aryl carboxamide derivatives for use as pgi2 antagonists
EP1596858A1 (en) * 2003-02-14 2005-11-23 Medical Research Council Ip receptor antagonists for the treatment of pathological uterine conditions
DE10332560B4 (de) * 2003-07-11 2010-07-08 Chiracon Gmbh Verfahren zur Herstellung von ß- Heteroaryl-2-alanin-Verbindungen über 2-Amino-2-(heteroarylmethyl)-carbonsäure-Verbindungen
US7256207B2 (en) * 2003-08-20 2007-08-14 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
EP2314584A1 (en) * 2004-05-20 2011-04-27 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. 2-(heteroaryl)-benzoxazole compounds and derivatives, compositions and methods for stabilizing transthyretin and inhibiting transthyretin misfolding
WO2006029735A1 (en) * 2004-09-15 2006-03-23 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with prostaglandin 12 receptor (ptgir)
WO2007112073A2 (en) * 2006-03-24 2007-10-04 Wyeth Methods for modulating bladder function
WO2008034016A2 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Assays for detecting native-state proteins and identifying compounds that modulate the stability of native-state proteins
TWI449040B (zh) * 2006-10-06 2014-08-11 Crocus Technology Sa 用於提供內容可定址的磁阻式隨機存取記憶體單元之系統及方法
AU2009226151B2 (en) * 2008-03-18 2013-10-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the prostacyclin (PGI2) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
EP2109111B1 (en) * 2008-04-07 2011-12-21 Crocus Technology S.A. System and method for writing data to magnetoresistive random access memory cells
EP2124228B1 (en) * 2008-05-20 2014-03-05 Crocus Technology Magnetic random access memory with an elliptical junction
US8031519B2 (en) * 2008-06-18 2011-10-04 Crocus Technology S.A. Shared line magnetic random access memory cells
GB0907551D0 (en) * 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
KR101491938B1 (ko) * 2010-07-14 2015-02-10 노파르티스 아게 Ｉｐ 수용체 효능제 헤테로시클릭 화합물
JP5705984B2 (ja) * 2010-08-23 2015-04-22 ノバルティス アーゲー Ｎｅｐ阻害剤を製造するための中間体の調製方法
WO2013038351A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Pfizer Inc. Solid forms of a transthyretin dissociation inhibitor
WO2013105057A1 (en) * 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused pyrroles as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2014143592A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Allergan, Inc. Inhibition of neovascularization by inhibition of prostanoid ip receptors
WO2014143591A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Allergan, Inc. Inhibition of neovascularization by simultaneous inhibition of prostanoid ip and ep4 receptors
CA2992016C (en) * 2015-07-24 2019-10-22 Newlink Genetics Corporation Salts and prodrugs of 1-methyl-d-tryptophan
IL268997B2 (en) 2017-03-01 2023-09-01 Arena Pharm Inc Preparations containing pgi2 receptor agonists and processes for their preparation
BR112020015745A2 (pt) 2018-02-02 2020-12-08 Maverix Oncology, Inc. Conjugados de fármacos de moléculas pequenas de monofosfato de gemcitabina
CN111408314B (zh) * 2020-04-17 2021-08-10 甘肃智仑新材料科技有限公司 一种含炔基阳离子表面活性剂及其制备方法
US20240041832A1 (en) * 2021-03-18 2024-02-08 Jenivision Inc. Methods and compositions for treating eye diseases
WO2023158634A1 (en) 2022-02-15 2023-08-24 United Therapeutics Corporation Crystalline prostacyclin (ip) receptor agonist and uses thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB895344A (en) 1957-08-30 1962-05-02 Ciba Ltd Method of temporary protection of hydroxy, mercapto and amino groups
US3875207A (en) 1967-01-25 1975-04-01 Ciba Geigy Corp Process for the temporary protection of amino groups in peptide syntheses
DE1668876B2 (de) 1967-01-25 1976-11-11 Ciba-Geigy Ag, Basel (Schweiz) N-acyl geschuetzte aminosaeuren und peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei peptidsynthesen
DE1934783A1 (de) 1969-07-09 1971-01-28 Bayer Ag Biphenylisopropyloxycarbonylfluorid und seine Verwendung zur Acylierung von Aminosaeuren
DE2641060A1 (de) 1976-09-11 1978-03-16 Hoechst Ag Beta-lactamverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4145337A (en) 1977-10-11 1979-03-20 Hoffmann-La Roche Inc. Aminoethylglycine containing polypeptides
JPH0672985B2 (ja) 1986-05-29 1994-09-14 株式会社ハツコウ メガネ枠フイツテイング調整システム
NZ221729A (en) 1986-09-15 1989-07-27 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolyl methyl-substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions
US5250517A (en) 1987-10-06 1993-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Renin inhibiting compounds
WO1994004494A1 (en) 1992-08-13 1994-03-03 Warner-Lambert Company Tachykinin antagonists
JPH0672985A (ja) 1992-08-28 1994-03-15 Ono Pharmaceut Co Ltd （チオ）ウレア誘導体
JP3118738B2 (ja) 1992-12-22 2000-12-18 小野薬品工業株式会社 （チオ）ウレア誘導体
CA2187531A1 (en) 1994-06-06 1995-12-14 David Christopher Horwell Tachykinin (nk1) receptor antagonists
DE19544687A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
ATE207889T1 (de) * 1996-03-20 2001-11-15 Aventis Pharma Sa Trizyclische verbindungen mit wirkung auf integrine, besonders auf das alphavbeta3-integrin,verfahren zur ihrer herstellung und zwischenprodukte des verfahrens, ihre verwendung als arzneimittel und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
NZ331480A (en) * 1997-09-04 2000-02-28 F 2-(Arylphenyl)amino-imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions
AU5216801A (en) 2000-03-16 2001-09-24 Hoffmann La Roche Carboxylic acid derivatives as ip antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN1418187A (zh) 2003-05-14
US6693098B2 (en) 2004-02-17
HK1054924A1 (en) 2003-12-19
US7312230B2 (en) 2007-12-25
JP2003527368A (ja) 2003-09-16
MA27679A1 (fr) 2006-01-02
BR0109235A (pt) 2002-12-17
AU5216801A (en) 2001-09-24
NO20024387D0 (no) 2002-09-13
WO2001068591A1 (en) 2001-09-20
KR100523119B1 (ko) 2005-10-20
US20060035870A1 (en) 2006-02-16
US20010056100A1 (en) 2001-12-27
EP1265853A1 (en) 2002-12-18
US20030220367A1 (en) 2003-11-27
PL358216A1 (pl) 2004-08-09
AU2001252168B2 (en) 2007-07-12
NZ521028A (en) 2004-07-30
RU2268258C2 (ru) 2006-01-20
HUP0300188A2 (hu) 2003-06-28
YU68102A (sh) 2006-01-16
IL151478A (en) 2009-07-20
CA2401502A1 (en) 2001-09-20
AR028252A1 (es) 2003-04-30
JP3938689B2 (ja) 2007-06-27
HRP20020733A2 (en) 2005-02-28
KR20020091135A (ko) 2002-12-05
RU2002127781A (ru) 2004-03-20
CA2401502C (en) 2010-09-21
CZ20023422A3 (cs) 2003-01-15
CN1241909C (zh) 2006-02-15
MXPA02008931A (es) 2003-02-10
HUP0300188A3 (en) 2004-07-28
US7056903B2 (en) 2006-06-06
NO20024387L (no) 2002-10-21
NO328526B1 (no) 2010-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL207869B1 (pl) Pochodne kwasu karboksylowego, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania pochodnych kwasu karboksylowego
AU2001252168A1 (en) Carboxylic acid derivatives as IP antagonists
JP4108474B2 (ja) Ｉｐアンタゴニストとしての置換２−フェニルアミノイミダゾリンフェニルケトン誘導体
US6417186B1 (en) Substituted-phenyl ketone derivatives as IP antagonists
EP1379516B1 (en) Alkoxycarbonylamino benzoic acid or alkoxycarbonylamino tetrazolyl phenyl derivatives as ip antagonists
JPH11140057A (ja) ２−（アリルフェニル）アミノ−イミダゾリン誘導体
AU2002253061A1 (en) Alkoxycarbonylamino benzoic acid or alkoxycarbonylamino tetrazolyl phenyl derivatives as IP antagonists
EP1368345B1 (en) Alkoxycarbonylamino heteroaryl carboxylic acid derivatives as ip antagonists
CA2655913A1 (en) Novel 6-5 system bicyclic heterocyclic derivative and its pharmaceutical utility
EP0282390A1 (fr) Nouveaux dérivés de l'acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acétique et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2002221808B2 (en) Substituted 2-phenylaminoimidazoline Phenyl Ketone Derivatives as IP Antagonists
ZA200206860B (en) Carboxylic acid derivatives as IP antagonists.
AU2002221808A1 (en) Substituted 2-phenylaminoimidazoline Phenyl Ketone Derivatives as IP Antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120308