JPH11140057A - ２−（アリルフェニル）アミノ−イミダゾリン誘導体 - Google Patents

２−（アリルフェニル）アミノ−イミダゾリン誘導体

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JPH11140057A
JPH11140057A JP10248047A JP24804798A JPH11140057A JP H11140057 A JPH11140057 A JP H11140057A JP 10248047 A JP10248047 A JP 10248047A JP 24804798 A JP24804798 A JP 24804798A JP H11140057 A JPH11140057 A JP H11140057A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規な、プロスタノイドＩＰレセプター拮抗
薬を提供すること。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： 【化２５】 （式中、Ｒ1は、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）（ここ
で、Ｘは、Ｓ、Ｏ又はＮ）であり、Ｒ2及びＲ4は、水
素、アルコキシ又はハロゲン；Ｒ3は、アルキル、シク
ロアルキル、ハロゲンなど；Ｒ5は、−（ＣＨ2)mＯＹ
（ｍは、０〜３の整数、Ｙは、水素、アルキルなど）な
ど；Ｒ6は、−ＣＯＲ9（アルキルなど）など）で示され
る化合物、典型的には、２−〔４−（４−イソプロポキ
シベンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン、又は製
薬学的に許容し得るその塩若しくはその結晶形態。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化５】
【０００３】（式中、Ｒ1は、式（Ａ）、（Ｂ）又は
（Ｃ）：
【０００４】
【化６】
【０００５】（式中、Ｘは、それぞれの場合に独立し
て、Ｓ、Ｏ又はＮであり；Ｒ2及びＲ4は、それぞれの場
合にそれぞれ独立して、（１）水素、（２）アルキルオ
キシ、又は（３）ハロゲンであり；
【０００６】Ｒ3は、それぞれの場合に独立して、
（１）アルキル、（２）シクロアルキル、（３）ハロゲ
ン、（４）ヘテロシクリル（５）−ＮＲ8Ｒ9、（６）−
（ＣＨ2)mＣＯＮＲ8Ｒ9（ここで、ｍは、０〜３の整数
である）、（７）−（ＣＨ2)mＳＯ2ＮＲ8Ｒ9（ここで、
ｍは、０〜３の整数である）、（８）−（ＣＨ2)mＮＲ7
ＣＯＲ9（ここで、ｍは、０〜３の整数である）、
（９）−（ＣＨ2)mＮＲ7ＳＯ2Ｒ9（ここで、ｍは、０〜
３の整数である）、（１０）−（ＣＨ2)mＮＲ7Ｃ（Ｖ）
ＮＲ8Ｒ9（ここで、Ｖは、Ｓ又はＯであり、そしてｍ
は、０〜３の整数である）、（１１）−（ＣＨ2)mＯＹ
（ここで、ｍは、０〜３の整数であり、そしてＹは、水
素、アルキル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキ
ル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリ
ル、又はカルボキシアルキルである）、又は（１２）−
Ｏ（ＣＨ2)nＺ（ここで、ｎは、１〜４の整数であり、
そしてＺは、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シ
クロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリールオキ
シ、ヘテロアリール、−ＣＯＲ9、−ＣＯＮＲ8Ｒ9、−
ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、若しくは−ＮＲ7ＳＯ
2Ｒ9、又は非置換アリール若しくはモノ−、ジ−、若し
くはトリ−置換アリール（ここで、置換基類は、独立し
て、アルキル、ハロゲン、又はアルキルオキシから選択
される）である）であり；
【０００７】Ｒ5は、それぞれの場合に独立して、
（１）−（ＣＨ2)mＯＹ（ここで、ｍは、０〜３の整数
であり、そしてＹは：水素、アルキル、アルキルオキシ
アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ
アルキル、ヘテロシクリル、又はカルボキシアルキルで
ある）又は（２）−Ｏ（ＣＨ2)nＺ（ここで、ｎは、１
〜４の整数であり、そしてＺは、シクロアルキル、ヒド
ロキシアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリ
ル、アリールオキシ、ヘテロアリール、−ＣＯＲ9、−
ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、若しくは−
ＮＲ7ＳＯ2Ｒ9、又は非置換アリール若しくはモノ−、
ジ−、若しくはトリ−置換アリール（ここで、置換基類
は、独立して、アルキル、ハロゲン、又はアルキルオキ
シから選択される）である）であり；
【０００８】Ｒ6は、それぞれの場合に独立して、
（１）水素、（２）−ＣＯＲ9、（３）−ＣＯＮＲ
8Ｒ9、（４）−Ｃ（Ｖ）ＮＲ8Ｒ9（ここで、Ｖは、Ｏ又
はＳである）、（５）−ＳＯ2Ｒ9、又は（６）−ＳＯ2
ＮＲ8Ｒ9であり；
【０００９】Ｒ7及びＲ8は、それぞれの場合に独立し
て、（１）水素、（２）アルキル、又は（３）ヒドロキ
シアルキルであり；Ｒ9は、それぞれの場合に独立し
て、（１）アルキル、（２）シクロアルキル、（３）ア
リールアルキル、（４）ヒドロキシアルキル、（５）ハ
ロアルキル、（６）ヘテロシクリル、（７）非置換アリ
ール又はモノ−、ジ−、若しくはトリ−置換アリール
（ここで、置換基類は、独立して、アルキル、ハロゲ
ン、又はアルキルオキシから選択される）又は（８）ヘ
テロアリールであるか；あるいは
【００１０】Ｒ8とＲ9は、それらが結合している窒素と
一緒になって、飽和若しくは不飽和の５−若しくは６−
員単環（この環は、場合によりオキソで置換されている
か若しくは非置換である）を形成するか、又はＲ7とＲ9
は、それらが結合している窒素と一緒になって、飽和若
しくは不飽和の、５−若しくは６−員単環（この環は、
場合によりオキソで置換されているか若しくは非置換で
ある）を形成する）で示される基である）で示される化
合物、又は製薬学的に許容し得るその塩、若しくはその
結晶形態を提供する。
【００１１】本発明は、更に、活性成分として式（Ｉ）
の化合物、又は製薬学的に許容し得るその塩若しくはそ
の結晶形態の有効量を、製薬学的に許容し得る非−毒性
担体の少なくとも１種と混合して含む製薬学的組成物を
提供する。
【００１２】本発明は、哺乳動物での、限定するもので
はないが、炎症の痛み、手術の痛み、内臓の痛み、歯の
痛み、月経前の痛み、脊椎の痛み、やけどの痛み、偏頭
痛若しくは持続性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、
毒、虚血の痛み、間質性膀胱炎、癌の痛み、ウイルス、
寄生虫又は若しくは微生物感染、及び外傷後の痛み（骨
折及びスポーツの傷を含む）；限定するものではないが
微生物、真菌類又はウイルス感染、リウマチ様関節炎、
変形性関節炎、外科手術、膀胱感染若しくは特発性の膀
胱炎、使用過多、老化、栄養欠乏、前立腺炎、結膜炎、
刺激反応性の腸症候群のような機能性腸障害に関連する
痛みを含む種々の原因からの痛みの状態を治療するため
の方法；更に、膀胱出口閉塞症に関連する疾患、及び尿
失禁（切迫失禁、緊張失禁及び膀胱過剰反応を含む）；
ぜんそく；及び敗血症を治療するための方法を提供し、
哺乳動物に式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容し得る
その塩若しくはそれらの結晶形態で治療的有効量を投与
することを含むことを特徴とする方法を提供する。
【００１３】プロスタグランジン類又はプロスタノイド
類（ＰＧ）は、膜リン脂質から誘導される生物学的に活
性な化合物であり、特定の多不飽和脂肪酸から形成され
ている。それらは、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ及びＩを含む文
字で示される数種の主要なクラスに分類されている（プ
ロスタサイクリン）。主要なクラスは、添え字１、２又
は３で示されるようにさらに分けられ、脂肪酸前駆体、
例えばＰＧＥ1又はＰＧＥ2を反映している。プロスタノ
イド類は、いたるところで産生され、それらの産生の速
度は、種々の刺激に反応して増大する。それらは、それ
により種々の製薬学的特性を示す。
【００１４】プロスタノイド類の種々の効果は、それら
の作用を仲介する明確なレセプター類の存在により説明
することができる。レセプター類は、それらが最大の親
和性を有する天然のプロスタグランジンに対して名付け
られ、ＤＰ（ＰＧＤ2）、ＥＰ（ＰＧ2 α）、ＩＰ（ＰＧ
Ｉ2）、ＴＰ（ＴＸＡ2）及びＥＰ（ＰＧＥ2）として示
される５組の主要なタイプに分類されている。プロスタ
グランジンとそれらのレセプターに関連した更なる情報
は、Goodman & Gillman's, The Pharmacological Basis
of Therapeutics ninth edition, MaGraw-Hill, New Y
ork, 1996, Chapter 26, pp.601-616に記載されてい
る。
【００１５】プロスタノイド類は、機械的、熱的又は化
学的な傷及び炎症的障害に応答してほとんどの細胞で産
生され、知覚神経末端近辺の感受性又は直接の活性化の
原因である。数種のプロスタグランジンのこの痛覚過敏
の効果（正常には痛みである刺激に対する増大した応答
性）は、侵害レセプターの数種の炎症モデルで報告され
ている。ＰＥＧ2は、痛覚過敏の第一の仲介物として広
く認識されているとしても、ＰＧＩ2を含む他のプロス
タノイド類は、傷又は炎症により放出される。実際、知
覚神経でのＰＧＥ2及びＰＧＩ2の効果が、直接に比較さ
れるとき、ＰＧＩ2は、痛覚過敏又は感受剤として生体
内及び生体外の両方で、同等かより効果的である。しか
しながら、今日、ＰＧＥ2又はＰＧＩ2の感受性効果を仲
介するプロスタノイドレセプターの下位タイプと明白に
特徴づけることができる選択的レセプター拮抗剤は存在
していない。
【００１６】ＰＧＩ2の本来の不安定性及び薬動力学を
考慮するとき、ゲッ歯類での生体内研究の多いことは、
ＰＧＩ2が痛覚過敏の誘導で主要な役割をしていること
示唆している。同様に、生体外での研究は、ＩＰレセプ
ター類が知覚神経機能の重要な仲介者として働くことを
示唆する実質的な証拠を提供している。知覚神経でのア
デニリルシクラーゼ及びホスホリパーゼＣ並びにそれゆ
えｃＡＭＰ−依存タンパクキナーゼ及びタンパクキナー
ゼＣの両方の活性化に結びついているので、それらのレ
セプター類は、イオンチャネル活性に強力な効果を発揮
することができ、そのために神経伝達物質を放出する。
【００１７】炎症の痛みでのＩＰ（ＰＧＩ2−優勢）レ
セプターのための顕著な役割の最近の強力な証拠は、Ｉ
Ｐレセプターを欠くトランスジェニックマウスでの研究
により得られている（T. Murata et al., Nature 1997,
388, 678-682）。それらの動物において、酢酸−誘導
の苦悶応答又はカラギーナン−誘導の浮腫が、野生型の
マウスでのインドメタシン投与で見られるそれらと同様
のレベルに減少した。これに対して、シッポ振り及び熱
プレート試験により測定された脊髄反射は、正常であっ
た。ＰＧＥ2により誘導された穏やかな苦悶応答はトラ
ンスジェニック動物で変化しなかった。
【００１８】これらの観察に基づいて、本発明の化合物
類は抗侵害受容薬として有効と期待される。
【００１９】痛覚過敏の仲介者であることに加えて、プ
ロスタノイド類は、排尿筋の平滑筋の伸び、膀胱粘膜の
損傷及び神経刺激のような生理学的刺激に応答して膀胱
中に局所的に産生されることが知られている（K. Ander
son, Pharmacological Reviews 1993, 45(3), 253-30
8）。ＰＧＩ2は、ヒト膀胱から放出される主要プロスタ
ノイドである。数種の証拠は、プロスタノイド類が、膀
胱の充満によりもたらされる排尿筋の伸びと膀胱拡張に
よるＣ−腺維の中心の活性化の間の連結物であるかも知
れないことを示唆している。プロスタノイド類は、膀胱
疾患、例えば膀胱出口閉塞症、及び切迫失禁、緊張失
禁、及び膀胱過敏のような尿失禁に関連している状態の
病態生理学に含まれるかもしれないことが提案されてい
る。したがって、プロスタノイドＩＰレセプター拮抗薬
は、そのような状態の治療に有効であると期待される。
【００２０】一定の２−（置換−フェニル）アミノ−イ
ミダゾリン化合物類は、特許明細書に例示されている。
例えば、ヨーロッパ特許No.００１７４８４Ｂ１（藤沢
製薬）は、高血圧、炎症及び胃腸疾患の治療及び種々の
痛みからの回復に有用な化合物類を開示している；米国
特許No.４，２８７，２０１（Olson et al）は、若いめ
んどりの産卵の遅延、成熟した雌鶏の産卵の阻害及び人
工脱毛に有用な化合物類を開示している；米国特許No.
４，３９６，６１７（Dolman and Kuipers）は、豆のさ
び病、小麦の茶さび病及び穀物のべと病に有用な化合物
類を開示している；米国特許No.４，８８９，８６８（H
uang）は、炎症又はアレルギー状態及び心筋梗塞形成の
治療に有用な、リポキシゲナーゼ及びホスホリパーゼＣ
阻害剤及び血小板活性化要因レセプター拮抗薬類を開示
している；米国特許No.５，３２６，７７６（Winn et a
l）は、アンジオテンシンIIレセプター拮抗薬を開示し
ている；英国特許出願No.２０３８３０５（Duphar Inte
rnational Reseach）は、タバコ又はトマト植物の側芽
目成長を阻害、又は芝生成長阻害又は矮化装飾植物に用
いることができる化合物類を開示している；そしてＰＣ
Ｔ公開出願ＷＯ９６／３０３５０（藤沢製薬）は、一酸
化窒素シンターゼ−仲介疾患の予防と治療に有用な化合
物を開示している。
【００２１】図１は、２−〔４−（４−イソプロポキシ
ベンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン硫酸塩の結
晶形態ＩのＸ−線回折パターンを示している。
【００２２】図２は、２−〔４−（４−イソプロポキシ
ベンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン硫酸塩の結
晶形態IIのＸ−線回折パターンを示している。
【００２３】特に断らない限り、明細書及び請求項で用
いられている以下の用語は、以下に述べる意味を有す
る。
【００２４】「アルキル」は、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシルなどのような、１〜８
個の炭素原子を有する、分岐又は直鎖の飽和１価炭化水
素基を意味する。
【００２５】「シクロアルキル」は、シクロプロピルメ
チル、シクロプロピルエチル、シクロプロピル、シクロ
ブチル、３−エチルシクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチルなどのような、３〜１４
個の炭素原子を有する、分岐又は直鎖の飽和１価炭化水
素基を意味する。
【００２６】「アルキルオキシ」は、基：−ＯＲ（ここ
で、Ｒは、場合により、アルキルオキシ基の１個又はそ
れ以上で置換されている、上記のアルキル基である）を
意味する。例は、限定するものではないが、メトキシ、
エトキシ、イロプロポキシ、sec−ブトキシ、イソブト
キシ、２−エトキシ−１−（エトキシメチル）エトキシ
などである。
【００２７】「シクロアルキルオキシ」は、、基：−Ｏ
Ｒ（ここで、Ｒは、上記のシクロアルキルである）を意
味し、例えばシクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオ
キシなどである。
【００２８】「ヒドロキシアルキル」は、１個又は２個
のヒドロキシ基を有し、１〜４個の炭素原子を有する直
鎖の１価炭化水素基、又は３〜４個の炭素原子を有する
分岐の１価炭化水素基を意味するが、２個のヒドロキシ
基を有する場合には、それらは同じ炭素原子上にはな
い。ヒドロキシアルキルの例は、限定するわけではない
が、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシメチル−エチ
ル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピ
ル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、３
−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、
１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、
２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブ
チル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプ
ロピルなどであり、好適には２−ヒドロキシエチル及び
１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルであ
る。
【００２９】「アルキルオキシアルキル」は、１個の水
素原子（類）又は１個若しくは両方のヒドロキシ基がＣ
1 - 4アルキルで置き換えられているヒドロキシアルキル
を意味し、例えば２−メトキシエチル、３−メトキシブ
チル、２−メトキシメチル、２−イソプロポキシ−エチ
ル又は２−エトキシ−１−（エトキシメチル）エチルな
どである。
【００３０】「カルボキシアルキル」は、Ｒが上記のア
ルキルである基：−ＲＯＯＨを意味し、例えば２−プロ
ピオン酸、３−ブタン酸などである。
【００３１】「アリール」は、５又は６個の環員原子の
単環の芳香族炭化水素基を意味するか、又は９〜１４個
の環員原子の少なくとも１個の環は性質として芳香族で
ある、二環若しくは三環系である。アリール基の例は、
限定するものではないが、ベンジル、フェニル、ナフチ
ルなどである。
【００３２】「アリールオキシ」は、基：−ＯＲ（ここ
で、Ｒは、上記のアリールである）を意味し、例えばフ
ェノキシなどである。
【００３３】「アリールアルキル」は、基：ＲaＲb−
（ここで、Ｒaは、上記のアリールであり、Ｒbは、上記
のアルキルである）であり、例えばベンジル、フェネチ
ル、３−フェニルプロピルなどである。
【００３４】「ヘテロアリール」は、単環のアリール環
又は少なくとも１個の環は芳香族である９〜１４個の環
員の二環系を意味し、環中に窒素、酸素及び硫黄から選
択される１個、２個又は３個の複素原子を含む複素環を
含む。ヘテロアリール基の例は、限定するわけではない
が、チエニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル
などである。
【００３５】「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素及び硫
黄から選択される１個又は２個の複素原子を含む、５、
６又は７個の環員原子を有する１価飽和炭素環基を意味
する。ヘテロシクリルの例は、限定するわけではない
が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、
〔１，３〕ジオキサン−５−イル、５−メチル−〔１，
３〕ジオキサン−５−イル、モルホリノ、イミダゾリニ
ル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オ
ン、ピロリジン−２，３−ジオンなどであり；最も好適
にはテトラヒドロピラニルである。
【００３６】「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロ
モ又はヨードを意味し、好適にはフルオロ及びクロロで
ある。
【００３７】「ハロアルキル」は、１〜３個のフロオロ
又はクロロで置換されたアルキルを意味し、例えばクロ
ロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフル
オロエチル、２，２，２−トリクロロエチルなどであ
る。
【００３８】「アミノ保護基」は、一方において、一定
の化学反応により修飾される反応性アミノ基を保護する
保護基を意味する。通常用いられるアミノ保護基は、当
分野で公知であるものを含み、例えばベンシルオキシカ
ルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボキシ、トリアルキルシリルカ
ルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、Ｎ−tert−ブトキシカルボ
ニル（ＢＯＣ）などである。一定のアミノ−保護基は、
脱離の容易さのために他のものより好適である。
【００３９】「場合による」又は「場合により」は、引
き続き記載の出来事又は環境が起こることができるが、
起こる必要がないこと、及び記載が出来事又は環境が起
こる例及び起こらない例を含むことを意味する。例え
ば、「場合による結合」は、結合が、存在することがで
きるか、又は存在しなくてもよいこと及びその記載が単
結合及び二重結合の両方を含むことを意味する。
【００４０】「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」
は、ここで関連して記載されている反応の条件下で不活
性な溶媒を意味し、例えばベンゼン、トルエン、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）、クロロホルム（ＣＨＣ
ｌ3）、メチレンクロリド又はジクロロメタン（ＣＨ2Ｃ
ｌ2）、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチ
ル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタ
ノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む。特に断らな
い限り、本発明の反応で用いられる溶媒は、不活性溶媒
である。
【００４１】「製薬学的に許容し得る担体」は、一般的
に、配合物の他の活性成分と適合し得て、受容者に悪影
響を持たず、生物学的にも他の意味にも望ましくないも
のではない製薬学的配合物を製造するのに有用であり、
獣医学的及びヒトの製薬学的使用に許容し得るものを含
む。明細書中及び請求項で用いられている「製薬学的に
許容し得る担体」は、そのような担体の１種以上を含
む。
【００４２】化合物の「製薬学的に許容しうる塩」は、
製薬学的に許容し得るその塩及び親化合物の所望の製薬
学的活性を有する塩を意味する。そのような塩は以下の
塩：
【００４３】（１）塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無
機酸、及び酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペ
ンタンプロパン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ
酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、酒
石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベン
ゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン
酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ
〔２．２．２〕オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グ
ルコヘプトン酸、４，４′−メチレンビス−（３−ヒド
ロキシ−２−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオ
ン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫
酸、グルコン酸、グルタミン酸サルチル酸、ステアリン
酸、ムコン酸などのような有機酸とで形成される酸付加
塩類；又は
【００４４】（２）本発明の化合物に存在する酸性プロ
トンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アル
カリ土類金属イオン若しくはアルミニウムイオンで置き
換えられるか、又はエタノールアミン、ジエタノールア
ミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチ
ルグルカミンなどのような有機塩基に配位するときに形
成される塩類を含む。
【００４５】「結晶形態」は、同じ化合物の種々の結晶
形態、例えば多形、溶媒和、及び無定形形態である。
【００４６】（ａ）多形は、化合物が異なる結晶の充填
配列で結晶することができる化合物の結晶構造であり、
そのすべては、同じ元素組成を持っている。異なる多形
は、通常、異なる、Ｘ−線回折パターン、赤外スペクト
ル、融点、密度、硬度、結晶形、光学及び電気特性、安
定性及び溶解性を持っている。再結晶溶媒、結晶の速
度、貯蔵温度及び多の要因も一つの結晶形態を優勢にす
ることができる。
【００４７】（ｂ）溶媒和物は、一般に化学量論的又は
非−化学量論的量の溶媒を含む結晶形態である。しばし
ば、結晶化の間に、いくつかの化合物は、結晶固体状態
中で溶媒分子の固定されたモル当量比を取り込む傾向を
有し、それにより溶媒和物を形成する。溶媒が水のと
き、水和物が形成される。
【００４８】（ｃ）無定形物は、大きな範囲で非結晶性
の物質であり、一般に明確なＸ−線回折パターンを与え
ない。
【００４９】本発明の結晶形態類は、２−〔４−（４−
イソプロポキシベンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾ
リン硫酸塩で得られ、結晶形態Ｉ及びIIとした。結晶形
態Ｉ及びIIは、実施例１及び２２にそれぞれ記載され、
実施例２１〜２３に更に詳細に記載されている方法を用
いて得ることができた。結晶形態類は、Byrn et al.,Ph
armaceutical Research, 1995, vol 12(7), 945-954及
びRemington: The Science and Practice of Pharmacy
1995, edited by E.W.Martin, Mack PublishingCompan
y, 19t h edition, Easton, Pennsylvania, Vol.2, Chap
ter 83, 1447-1462に更に記載されている。
【００５０】病気を「治療する」又は病気の「治療」
は： （１）病気を予防すること、例えば、病気にさらされる
か又は病気の素因を与えられかもしれないが、まだ病気
の症候を経験していないか又は示していない哺乳動物
で、病気の診断的症候が現れないようにすること、
（２）病気を阻止すること、例えば病気又はその診断的
症候の進行を阻害すること、又は（３）病気を軽くする
こと、例えば病気又はその診断的症候を後退させること
を含む。
【００５１】「治療的に有効量」は、病気の治療のため
に哺乳動物に投与されたとき、病気のそのような治療を
有効にするに十分な化合物の量を意味する。「治療的に
有効量」は、化合物、治療されるべき病気の状態、治療
される病気の重篤度、年齢及び患者の相対的健康、投与
の経路と形態、医師の判断及び他の要因類に依存して変
えられるであろう。
【００５２】この分野でよく知られているように、式
（Ｉ）の化合物類のような化合物類のイミダゾリン−２
−イルアミノ基は、イミダゾリン−２−イリデンアミノ
基と互変異性平衡にある。
【００５３】
【化７】
【００５４】便宜のために、式（Ｉ）のすべての化合物
は、イミダゾリン−２−イルアミノ構造を有するとして
示されるが、両方の互変異性形態の化合物は、本発明の
範囲であると意図されていることが理解されるべきであ
る。
【００５５】本発明の化合物の名前付け及び番号付け
は、以下に示されている。
【００５６】
【化８】
【００５７】Ｒ1置換基の側鎖は、以下のように番号付
けされている。
【００５８】
【化９】
【００５９】本発明の化合物は、イミダゾリン誘導体と
して命名されており、本明細書で用いた命名法は、一般
にＩＵＰＡＣの推奨に基づいている。しかしながら、そ
れらの推奨への厳密な固守は、単に１個の置換基が変え
られたときにも、化合物の名前を実質的に変えることに
なるので、化合物は、分子の基本構造の命名法の一貫性
を維持する形で命名されている。
【００６０】例えば、Ｒ1が、式（Ａ）で表され、Ｒ2及
びＲ4が水素であり、そしてＲ3が、sec−ブトキシであ
る式（Ｉ）の化合物は、２−〔４−（sec−ブトキシベ
ンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリンと命名されて
いる。
【００６１】例えば、Ｒ1が、式（Ｂ）（ここで、Ｘ
は、Ｓである）で表され、Ｒ2が水素であり、そしてＲ5
が、メトキシである式（Ｉ）の化合物は、２−〔４−
（５−メトキシチエニル−２−イルメチル）フェニル〕
アミノ−イミダゾリンと命名されている。
【００６２】例えば、Ｒ1が、式（Ｃ）（ここで、Ｘ
は、Ｎである）で表され、Ｒ2及びＲ4が水素であり、そ
してＲ6が、エチルアミノカルボニルである式（Ｉ）の
化合物は、２−〔４−（１−エチルアミノカルボニル−
ピペリジン−４−イルメチル）フェニル〕アミノ−イミ
ダゾリンと命名されている。
【００６３】本発明の要約に述べられている本発明の化
合物類のファミリーの中で、好適な部類は、Ｒ2及びＲ4
が、それぞれ独立してそれぞれの場合に、水素又はハロ
ゲン；好適には水素、フルオロ又はクロロである式
（Ｉ）の化合物を含む。
【００６４】この範疇のなかで、一つの好適な下位グル
ープは、Ｒ1が、式（Ａ）：ここで、 （１）Ｒ3が、−（ＣＨ2)mＯＹ（ここで、ｍは、０〜３
の整数であり、そしてＹは、好適には： （ａ）アルキル、好適にはメチル、イソプロピル、sec
−ブチル、イソブチル、若しくはtert−ブチル； （ｂ)アルキルオキシアルキル、好適には２−エトキシ
−１−（エトキシメチル）エチル； （ｃ）シクロアルキル、好適にはシクロペンチル若しく
はシクロヘキシル；又は （ｄ）ヘテロシクリル、好適にはテトラヒドロピラン−
２−イル若しくはテトラヒドロピラン−４−イルであ
る）であるか；又は （２）Ｒ3が、−（ＣＨ2)nＺ（ここで、ｎは、１〜４の
整数であり、そしてＺは、好適には； （ａ）シクロアルキル、好適にはシクロペンチル若しく
はシクロヘキシル； （ｂ）ヘテロシクリル、好適にはテトラヒドロピラン−
２−イル若しくはテトラヒドロピラン−４−イル；又は （ｃ）ヒドロキシアルキル、好適には１−ヒドロキシメ
チルである）であるか；又は （３）Ｒ3が、−（ＣＨ2)mＳＯ2ＮＲ8Ｒ9又は−（Ｃ
Ｈ2)mＣＯＮＲ8Ｒ9（ここで、ｍは、０〜３の整数であ
り、そして （ａ）Ｒ8は、水素又はアルキル、好適には水素、メチ
ル、エチル、若しくはイソプロピル； （ｂ）Ｒ9は、 （ｉ）アルキル、好適にはメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、sec−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、若しくはtert−ブチル；又は （ii）アリールアルキル、好適にはベンジルである）で
あるか；又は （４）Ｒ3が、−（ＣＨ2)mＮＲ7ＳＯ2Ｒ9又は−（Ｃ
Ｈ2)mＮＲ7ＣＯＲ9（ここで、ｍは、０〜３の整数であ
り、そして （ａ）Ｒ7は、水素又はアルキル、好適には水素、メチ
ル、エチル、若しくはプロピル； （ｂ）Ｒ9は、 （ｉ）アルキル、好適にはメチル、エチル、プロピル、
若しくはイソプロピル； （ii）アリール、好適にはフェニル；又は （iii）アリールアルキル、好適にはベンジルである）
で表される式（Ｉ）の化合物を含む。
【００６５】この範疇のなかで、別の好適な下位グルー
プは、Ｒ1が、式（Ｂ）（ここで、Ｘは、Ｓである）： （１）Ｒ5が、−（ＣＨ2)mＯＹ（ここで、ｍは、０又は
１の整数であり、そしてＹが： （ａ）アルキル、好適にはメチル、イソプロピル、イソ
ブチル、sec−ブチル、若しくはtert−ブチル； （ｂ)アルキルオキシアルキル、好適には２−エトキシ
−１−（エトキシメチル）エチル； （ｃ）シクロアルキル、好適にはシクロペンチル若しく
はシクロヘキシル；又は （ｄ）ヘテロシクリル、好適にはテトラヒドロピラン−
２−イル若しくはテトラヒドロピラン−４−イルであ
る）であるか；又は （２）Ｒ5が、−（ＣＨ2)nＺ（ここで、ｎは、１〜４の
整数であり、そしてＺは、上記と同義である）である式
（Ｉ）の化合物を含む。
【００６６】この範疇のなかで、別の好適な下位グルー
プは、Ｒ1が、式（Ｃ）（ここで、Ｘは、Ｎである）で
示される式（Ｉ）の化合物を含む。
【００６７】特に好適な化合物は：２−〔４−（４−イ
ソプロポキシベンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリ
ン、２−｛４−〔４−（sec−ブトキシ）ベンジル〕フ
ェニル｝アミノ−イミダゾリン、２−｛４−〔４−（シ
クロペンチルオキシ）ベンジル〕フェニル｝アミノ−イ
ミダゾリン、２−｛４−〔４−（テトラヒドロピラン−
４−イルオキシ）ベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダ
ゾリン、２−｛４−〔４−（テトラヒドロピラン−４−
イルメトキシ）ベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾ
リン、２−｛４−〔４−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルメトキシ）ベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリ
ン、２−｛４−〔２−フルオロ−４−（テトラヒドロピ
ラン−４−イルメトキシ）ベンジル〕フェニル｝アミノ
−イミダゾリン、２−｛４−〔４−（２−エトキシ−１
−（エトキシメチル）エトキシ）ベンジル〕フェニル｝
アミノ−イミダゾリン、２−〔４−（４−シクロペンチ
ルオキシチエニル−２−イルメチル）フェニル〕アミノ
−イミダゾリン、２−｛４−〔４−（４−メトキシフェ
ニル）スルホニルメチルアミノ−エトキシベンジル〕フ
ェニル｝アミノ−イミダゾリン、２−｛４−〔４−（１
−ヒドロキシメチル−エトキシ）ベンジル〕フェニル｝
アミノ−イミダゾリン、２−〔４−（５−メトキシチエ
ニル−２−イルメチル）フェニル〕アミノ−イミダゾリ
ン、２−〔４−（４−ブチルアミノスルホニルベンジ
ル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン、２−〔４−（４
−イソプロポキシメチルベンジル）フェニル〕アミノ−
イミダゾリン、２−〔４−（４−sec−ブトキシメチル
ベンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン、２−｛４
−〔４−（イソブチルアミノスルホニル）ベンジル〕フ
ェニル｝アミノ−イミダゾリン、２−〔４−（４−ベン
ジルアミノカルボニルベンジル）フェニル〕アミノ−イ
ミダゾリン、２−〔４−（４−イソプロピルアミノスル
ホニルベンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン、２
−〔４−（４−イソブチルアミノカルボニルベンジル）
フェニル〕アミノ−イミダゾリン、及び２−〔４−（４
−tert−ブチルアミノスルホニルベンジル）フェニル〕
アミノ−イミダゾリンを含む。
【００６８】本発明の化合物類は、下記に示される反応
スキームに図示された方法により製造することができ
る。
【００６９】これらの化合物類を製造するために用いら
れた、出発物質類及び試薬類は、Aldrich Chemical C
o.,のような商業的供給業者から入手し得るか、又は当
業者に知られた方法により、Fieser and Fieser's Reag
ents for Organic Synthesis,Wiley & Sons: New York,
1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Co
mpounds, Elsevier Science Pubulishers, 1989, Volum
es 1-5 and Supplementals; 及び Organic Reactions,
Wiley & sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような
参照文献に述べられて以下の方法により製造される。こ
れらのスキーム類は、本発明の化合物がこれにより合成
することができるいくつかの方法の単なる説明であり、
これらのスキームに対する種々の改良を行うことがで
き、この開示を参照することを当業者に示唆している。
【００７０】出発材料類及び反応中間体類は、所望なら
ば、通常の方法、限定するわけではないが、濾過、蒸
留、結晶化、クロマトグラフィなどを含む方法により、
単離及び精製をすることができる。そのような材料類
は、物理定数及びスペクトルデータを含む通常の手段に
より特性化することができる。
【００７１】特定されないかぎり、ここで記載した反応
は、雰囲気圧、約−７８℃〜約１５０℃の範囲、更に好
適には約０℃〜１２５℃、最も好適には室温（又は周囲
温度）、例えば約２０℃で起こる。
【００７２】 一 般 に 、 式 （ Ｉ ） の 化 合 物 類 は 、 Ｉ ａ 〜 Ｉ
ｌ の 中 間 体 フ ェ ニ ル ア ミ ン 化 合 物 を 、 酸 付 加 塩 又 は 遊 離
の 塩 基 し て の イ ミ ダ ゾ リ ン 化 合 物 ４ ０ と 反 応 さ せ て 製 造
さ れ る 。スキームＡ〜Ｇは、Ｒ1が、式（Ａ）で表され
る中間体フェニルアミン化合物類の製造を記載し、スキ
ームＨ〜Iは、Ｒ1が、式（Ｂ）で表される中間体フェニ
ルアミン化合物類の製造を記載し、スキームＪ〜Ｌは、
式（Ｃ）で表される中間体フェニルアミン化合物類の製
造を記載している。スキームＭは、式（Ｉ）の化合物類
を製造する方法を記載している。
【００７３】スキームＡ スキームＡは、式Ｉａの相当する中間体化合物から、式
（Ｉ）（Ｒ1は、式（Ａ）で表される基であり、そして
Ｒ3は、−Ｏ（ＣＨ2)mＺ又は−Ｏ（ＣＨ2)nＯＹであ
る）化合物を製造する方法を記載している。
【００７４】
【化１０】
【００７５】
【化１１】
【００７６】一般に、式（１ａ）、（１ｂ）、（１
ｃ）、（２ａ）、（２ｃ）及び（３ａ）の出発化合物
は、例えばAldrich Chemical Companyから商業的に入手
し得るか、又は知られているか、若しくは当業者により
容易に製造されることができる。例えば、メトキシベン
ゾイル−ニトロベンゼン３ａは、Shani, Jashovam et a
l.,J. Med. Chem., 1985, 28, 1504に記載されている方
法により製造することができる。
【００７７】ルート（ａ）は、式（Ｉａ）（Ｒ3は、上
記と同義であり、特にｍが、整数０である）の化合物の
製造を記載している。
【００７８】工程１において、メトキシベンゾイル−ニ
トロベンゼン３ａは、メトキシベンゼンをアシル化剤２
ａ（Ｌは、クロロのような脱離基である）と、フリーデ
ルクラフトのアシル化条件下でアシル化することにより
製造される。この反応は、アルミニウムクロリド又はボ
ロントリフルオリドのようなルイス酸の存在下に不活性
雰囲気下で行われる。この反応のための適切な不活性有
機溶媒類は、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、二硫化炭素などを含み、好適には
二硫化炭素である。
【００７９】工程２において、ヒドロキシベンゾイル−
ニトロベンゼン４ａは、化合物３ａを酢酸中で臭化水素
酸のような強酸と処理することにより製造される。ジメ
チル化反応は、高温又は還流温度で加熱することにより
進行する。
【００８０】工程３において、化合物５ａは、アルキル
ハライドのようなアルキル化剤、又はハロカルボン酸エ
ステルのようなアシル化剤での、化合物４ａの直接アル
キル化により製造される。この反応は、ナトリウム又は
カリウムヨージドのようなヨージド触媒、及び炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムのような塩基の
存在下に、不活性雰囲気下で進行する。反応のための適
切な触媒は、非プロトン性有機溶媒類、例えばアセト
ン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テト
ラヒドロフランなどを含み、好適にはテトラヒドロフラ
ンである。
【００８１】別の方法として、化合物５ａは、Mitsunob
u反応条件下で、ジエチルアゾジカルボキシラートのよ
うなジアルキルアゾジカルボキシラトと組み合わせてト
リフェニルホスフィンのような有機ホスフィンと、化合
物５ａの反応により製造される。反応のための適切な触
媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロ
リドン、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどを含み、
好適にはテトラヒドロフランである。
【００８２】工程４において、式（Ｉａ）のフェニルア
ミン化合物は、化合物５ａのケト基とニトロ基を還元す
ることにより製造される。適切なケト基とニトロ基の還
元条件は、酸性メタノール中でのホウ化ニッケル、又は
酸性メタノール若しくは酸性エタノール、好適には酸性
エタノールのようなプロトン性有機溶媒中で、白金又は
パラジウム触媒（例えば、ＰｔＯ2又はＰｄ／Ｃ、好適
には１０％Ｐｄ／Ｃ）を用いての接触水素化を含む。
【００８３】ルート（ｂ）は、式（Ｉａ）（Ｒ3は、前
記と同義であり、特にｍが整数０である）の化合物の別
の製造方法を記載している。
【００８４】工程１において、置換ブロモベンゼン２ｂ
は、ブロモフェノール１ｂをアルキルハライドのような
アルキル化試剤と処理することにより製造される。この
反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウ
ムのような塩基及びナトリウムヨージドのような触媒の
存在下に進行する。反応のための適切な溶媒は、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリルなどのような非プロ
トン性溶媒類を含む。
【００８５】工程２において、有機金属化合物３ｂ（Ｍ
+Ｂｒ-は、有機金属試薬である）は、当分野の技術、例
えば化合物２ｂをグリニヤ反応条件下に適切な金属と処
理することにより容易に製造することができる。この反
応は、テトラヒドロフランのような非プロトン性有機溶
媒中、不活性雰囲気下に進行する。
【００８６】工程３において、ベンゾイル−ニトロベン
ゼン５ｂは、化合物３ｂをアシルハライド（Ｌは、クロ
ロのような脱離基である）のようなアシル化試薬とテト
ラキス（トリメチルホスフィン）パラジウムのような触
媒の存在下に反応させることにより製造される。この反
応は、テトラヒドロフランのような非プロトン性有機溶
媒中、不活性雰囲気下に進行する。
【００８７】式（Ｉａ）のフェニルアミン化合物は、引
き続きスキームＡ、ルート（ａ）、工程４で上記したよ
うに製造される。
【００８８】ルート（ｃ）は、式（Ｉａ）（Ｒ3は、前
記と同義であり、特にｍが整数０である）の化合物の別
の製造法を記載している。
【００８９】ベンジルブロミド１ｄは、ベンジルブロミ
ドを水酸化ナトリウムのような強塩基の存在下に所望の
アルコールと反応させることにより製造される。この反
応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、アセトニルリルなどのような非プロトン有機溶媒
中、不活性雰囲気下に進行する。
【００９０】アミノ−保護されたクロロ−ベンジル−フ
ェニルアミン２ｄ（ここで、Ｐは、アミノ−保護であ
る）は、クロロベンジルイソシアナート２ｃと、トリア
ルキルシリルエチルアルコールのようなアミノ−保護化
試剤と反応させることにより製造される。この反応は、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
アセトニルリルなどのような非プロトン有機溶媒中、不
活性雰囲気下に進行する。
【００９１】工程１において、アミノ−保護されたベン
ジルフェニルは、化合物１ｄと２ｄをStill反応条件下
にカップルさせることにより製造される。例えば、この
反応は、tert−ブチルリチウムのようなリチウム化化合
物；トリブチルスズハライドのようなスズ化合物及びテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのよう
な触媒の存在下に進行する。この反応は、ヘキサメチル
ホスホルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキ
シドなどのような非プロトン溶媒中、不活性雰囲気下に
進行する。
【００９２】工程２において、式（Ｉａ）のフェニルア
ミン化合物は、特定の脱離試剤、例えばテトら−ｎ−ブ
チルアンモニウムフルオリドで処理することにより化合
物３ｄからアミノ−保護基を除去することにより製造さ
れる。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホ
キシドなどのような非プロトン溶媒中、不活性雰囲気下
に進行する。
【００９３】式（Ｉａ）の相当する化合物からこの方法
による式（Ｉ）の化合物の合成例は、実施例１〜４に詳
細に記載されている。式（１ｄ）及び（２ｄ）の化合物
の合成例は、調製例１及び２にそれぞれ詳細に記載され
ている。
【００９４】スキームＢ スキームＢは、式（Ｉｂ）の相当する中間体化合物か
ら、式（Ｉ）（Ｒ1は、式（Ａ）により表され、そして
Ｒ3は、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヘテロシク
リル、又は−ＮＲ8Ｒ9である）の化合物の製造を記載し
ている。
【００９５】
【化１２】
【００９６】一般に、化合物１ｅ、２ｅ、１ｆ及び２ｆ
の出発化合物は、例えばAldrich Chemical Companyから
商業的に入手し得るか、又は知られているか、若しくは
当業者により容易に製造することができる。
【００９７】ルート（ａ）は、フルオロベンゼン１ｅか
ら出発して、式（Ｉｂ）（Ｒ3は、上記と同義である）
の化合物の製造を記載している。
【００９８】工程１において、フルオロベンゾイル−ニ
トロベンゼン３ｅは、フルオロベンゼン１ｅをアシル化
剤２ｅ（Ｌは、クロロのような脱離基である）でのアシ
ル化により製造される。この反応のための適切な有機溶
媒類は、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、二硫化炭素などを含み、好適には
二硫化炭素である。
【００９９】工程２において、Ｒ3−置換−ベンゾイル
−ベンゼン６は、化合物３ｅのフルオロ基を、ジメチル
アミン、モルホリンなどの第一又は第二級アミンによる
置き換えにより製造される。この反応は、テトラヒドロ
フラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドなどのような非プロトン性有機溶媒、好適には
ジメチルスルホキシド中、塩基、例えば炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどの存在下に行われ
る。
【０１００】工程３において、式（Ｉｂ）のフェニルア
ミン化合物は、式（６）の化合物のケト基及びニトロ基
の、スキームＡ、ルート（ａ）、工程４に記載された反
応条件を用いた還元により製造される。
【０１０１】ルート（ｂ）は、式（Ｉｂ）（特に、Ｒ3
は、アルキル又はシクロアルキルである）の化合物の別
の製造方法を記載している。
【０１０２】工程１において、アルキルベンゾイル−ニ
トロベンゼン６は、アルキルベンゼン１ｆのアシル化剤
（Ｌは、クロロのような脱離基である）との、フリーデ
ルクラフトアシル化条件での反応により製造される。こ
の反応は、アルミニウムクロリド又はボロントリフルオ
リドのようなルイス酸の存在下に行われる。この反応の
適切な溶媒類は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、二
硫化炭素、好適には二硫化炭素のようなハロゲン化炭化
水素を含む。
【０１０３】工程２において、式（Ｉｂ）のフェニルア
ミン化合物は、式（６）の化合物のケト基及びニトロ基
の、スキームＡ、ルート（ａ）、工程４に記載された反
応条件を用いた還元により製造される。
【０１０４】式（Ｉｂ）の相当する化合物から、この方
法による式（Ｉ）の化合物の製造例は、実施例５に詳細
に記載されている。
【０１０５】スキームＣ スキームＣは、式（Ｉｃ）の相当する中間体化合物か
ら、式（Ｉ）（Ｒ1は、式（Ａ）で示され、そしてＲ
3は、−（ＣＨ2)mＮＲ7ＳＯ2Ｒ9である）の化合物を製
造する別の方法を記載している。
【０１０６】
【化１３】
【０１０７】
【化１４】
【０１０８】ルート（ａ）は、式（Ｉｃ）（Ｒ3は、ス
ルホンアミド基であり、特に、ｍは、整数１である）の
化合物の製造を記載している。
【０１０９】工程１において、メチルベンゾイル−ニト
ロベンゼン３ｇは、メチルベンゼン１ｇをアシル化剤２
ｇ（ここで、Ｌは、クロロのような脱離基である）との
フリーデル−クラフトアシル化条件下でのアシル化によ
り製造される。反応は、アルミニウムクロリド又はボロ
ントリフルオリドなどルイス酸の存在下に不活性雰囲気
下に行われる。この反応のための適切な不活性有機溶媒
類は、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、
ジクロロエタン、二硫化炭素などを含み、好適には二硫
化炭素である。
【０１１０】工程２において、ブロモベンゾイル−ニト
ロベンゼン７は、化合物３ｇの化合物の、Ｎ−ブロモス
クシンイミドのような適切なブロモ化剤でのベンジルブ
ロモ化により製造される。ブロモ化反応は、ベンゾイル
ペルオキシドのような遊離基開始剤の存在下に不活性雰
囲気下（例えば、アルゴン又は窒素、好適にはアルゴ
ン）での加熱により進行する。この反応のための適切な
非極性溶媒類は、四塩化炭素又はベンゼンのような塩素
化又は芳香族炭化水素である。
【０１１１】工程３において、ブロモベンジル−ニトロ
ベンゼン８は、ケト基のための選択的還元剤で処理する
ことによる、式（７）の化合物のケト基の還元により製
造される。この反応は、トリフルオロメタンスルホン酸
のような強酸の存在下、不活性雰囲気下に進行する。こ
の反応のための適切な溶媒類は、ジクロロメタン又はジ
クロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類である。
【０１１２】工程４において、アジドベンジル−ニトロ
ベンゼン９は、化合物８のベンジルブロマイドの求核性
アジドアニオンでの置き換えにより製造される。この反
応のための適切な溶媒類は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフランなど
のような非プロトン性有機溶媒である。
【０１１３】工程５において、アミノベンジル−ニトロ
ベンゼン１０は、トリフェニルホスフィンと水のような
適切なアジド還元剤と化合物９の反応による、アジドの
アミンへの還元により製造される。この反応のための適
切な溶媒類は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサ
ン、テトラヒドロフランなどのような有機溶媒であり、
好適にはテトラヒドロフランである。
【０１１４】工程６において、スルホニルアミノベンジ
ル−ニトロベンゼン１１は、塩基、例えばトリエチルア
ミンの存在下に、スルホン化剤Ｒ9ＳＯ2Ｌ（Ｌは、脱離
基であり、特にクロロである）と化合物１０の反応によ
り製造される。スルホニルハライドは、商業的に入手し
得るか、又は（１）Langer, R.F., Can. J. Chem., 198
3, 61, 1583-1592; Aveta, R. et al., Gazetta Chimic
a Italiana, 1986, 116, 649-652; King, J.F. and Hil
lhouse, J.H., Can. J. Chem., 1976, 54, 498に記載さ
れているそれらのような方法で製造することができる。
反応の適切な溶媒は、ジクロロメタンのようなハロゲン
化炭化水素類、又は水と酢酸エチルを用いる２相システ
ム（例えば、Schotten-Baumann反応方法）である。
【０１１５】工程７において、式（Ｉｃ）のフェニルア
ミン化合物は、化合物１１のニトロ基のアミノ基への還
元により製造される。適切なニトロ還元剤は、酸性メタ
ノール中のホウ素化ニッケル、又はエタノール若しくは
酢酸エチルのような有機溶媒中の白金若しくはパラジウ
ム触媒（例えば、ＰｔＯ2又はｐｄ／Ｃ）を用いる接触
水素化を含む。
【０１１６】別の方法として、ルート（ｂ）は、式（Ｉ
ｃ）（Ｒ3は、スルホンアミド基であり、特にｍは、整
数０である）の化合物の製造を記載している。
【０１１７】式（Ｉｃ′）の化合物は、４，４′−メチ
レンジアニリン１２とスルホニルハライドのようなスル
ホニル化剤との反応、上記工程６に記載した反応条件を
用い、次いで水酸化物及び鉱酸での酸−塩基抽出を行い
製造される。
【０１１８】場合により、式（Ｉｃ）の化合物は、カリ
ウムtert−ブトキシドのような強塩基の存在下に、適切
なアルキル化剤での式（Ｉｃ′）の化合物の更なるアル
キル化により製造することができる。適切な溶媒類は、
アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドのような非プロトン性有機溶媒を含
み、好適にはジメチルスルホキシドである。
【０１１９】相当する式（Ｉｃ′）及び（Ｉｃ）からの
この方法による式（Ｉ）の化合物の製造例は、実施例６
〜９に詳細に記載されている。
【０１２０】スキームＤ スキームＤは、式（Ｉｄ）の相当する中間体から式
（Ｉ）（Ｒ1は、式（Ａ）で表され、そしてＲ3は、−
（ＣＨ2)mＮＲ7ＣＯＲ9である）を製造する別の方法を
記載している。
【０１２１】
【化１５】
【０１２２】ルート（ａ）は、式（Ｉｄ）（Ｒ3は、カ
ルボキシアミド、特にｍは、整数１である）の化合物の
製造を記載している。
【０１２３】一般に、式（Ｉｄ）の化合物は、前述のス
キームＣ、ルート（ａ）の反応条件を用いたが、工程６
において、アミノベンジル−ニトロベンゼン１０は、ア
セチル化剤Ｒ9ＣＯＬ（Ｌは、クロロのような脱離基で
ある）と反応させてカルボキシド１３を得る。式（Ｉ
ｄ）のフェニルアミン化合物は、次いで工程７のように
相当するように進行させて製造した。
【０１２４】別の方法として、ルート（ｂ）は、式（Ｉ
ｄ）（Ｒ3は、スルホンアミド基であり、特にｍは、整
数０である）の化合物の製造を記載している。
【０１２５】一般に、式（Ｉｄ′）の化合物は、前述の
スキームＣ、ルート（ｂ）の反応条件を用いたが、４，
４′−メチレンジアニリン１２は、アシルハライドのよ
うなアシル化剤と反応させ、式（Ｉｄ′）の化合物を得
る。次いで、場合により、式（Ｉｄ）の化合物は、カリ
ウムtert−ブトキシドのような強塩基の存在下に、適切
なアルキル化剤での式（Ｉｄ′）の化合物の更なるアル
キル化により製造することができる。適切な溶媒類は、
テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドのような非プロトン性有機溶媒を
含み、好適にはジメチルスルホキシドである。
【０１２６】相当する式（Ｉｄ）からのこの方法による
式（Ｉ）の化合物の製造例は、実施例７に詳細に記載さ
れている。
【０１２７】スキームＥ スキームＥは、式（Ｉｅ）の相当する中間体から式
（Ｉ）（Ｒ1は、式（Ａ）で表され、そしてＲ3は、−
（ＣＨ2)mＮＲ7Ｃ（Ｖ）ＮＲ8Ｒ9（Ｖは、Ｓ又はＯであ
る）を製造する別の方法を記載している。
【０１２８】
【化１６】
【０１２９】ルート（ａ）は、式（Ｉｅ）（Ｒ3は、ウ
レア／チオウレア基であり、特にｍは、整数１である）
の化合物の製造を記載している。
【０１３０】一般に、式（Ｉｅ）の化合物は、前述のス
キームＣ、ルート（ａ）の反応条件を用いたが、工程６
において、アミノベンジル−ニトロベンゼン１０は、非
プロトン性有機溶媒中、イソシアナート／イソチオシア
ナートと反応させて、ウレア／チオウレア化合物１４を
得る。式（Ｉｅ）のフェニルアミン化合物は、次いで工
程７に相当するように進行させて製造した。
【０１３１】別の方法として、ルート（ｂ）は、式（Ｉ
ｅ）（Ｒ3は、ウレア／チオウレア基であり、特にｍ
は、整数０である）の化合物の製造を記載している。
【０１３２】一般に、式（Ｉｅ′）の化合物は、前述の
スキームＣ、ルート（ｂ）の反応条件を用いたが、４，
４′−メチレンジアニリン１２を、ジクロロメタン、テ
トラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど
のような非プロトン性有機溶媒中でウレア／チオウレア
と反応させる。次いで、場合により、式（Ｉｅ）の化合
物は、カリウムtert−ブトキシドのような強塩基の存在
下に、適切なアルキル化剤での式（Ｉｄ′）の化合物の
更なるアルキル化により製造することができる。適切な
溶媒類は、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのような非プロ
トン性有機溶媒を含み、好適にはジメチルスルホキシド
である。
【０１３３】別の方法として、ルート（ｃ）は、式（Ｉ
ｅ）（Ｒ3は、ウレア／チオウレア基であり、特にｍ
は、整数０である）の化合物の製造を記載している。
【０１３４】工程１において、化合物１５（Ｐは、アミ
ノ−保護基である）は、ベンジル、tert−ブトキシカル
ボニル（ＢＯＣ）又はカルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）
のような適切なアミノ−保護基を、当業者に知られた方
法により、例えばSchotten-Baumann条件で化合物１２へ
付加することにより製造される。
【０１３５】工程２において、ウレア／チオウレア化合
物１６は、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はテトラ
ヒドロフランを含む有機溶媒中でウレア／チオウレアと
化合物１５を反応させることにより製造される。
【０１３６】工程３において、式（Ｉｅ）の化合物は、
パラジウム又は白金触媒のような触媒を用いる水素化条
件で化合物１６からアミノ−保護基を除去することによ
り製造される。この反応の適切な溶媒は、メタノール、
エタノール、酢酸エチルなどのようなプロトン性又は非
プロトン性有機溶媒を含む。
【０１３７】相当する式（Ｉｅ）からのこの方法による
式（Ｉ）の化合物の製造例は、実施例１０に詳細に記載
されている。
【０１３８】スキームＦ スキームＦは、式（Ｉｆ）の相当する中間体から式
（Ｉ）（Ｒ1は、式（Ａ）で表され、Ｒ3は、−（ＣＨ2)
mＳＯ2ＮＲ8Ｒ9である）を製造する別の方法を記載して
いる。
【０１３９】
【化１７】
【０１４０】ルート（ａ）は、式（Ｉｆ）（Ｒ3は、ス
ルホンアミド基であり、特にｍは、整数０である）の化
合物の製造を記載している。
【０１４１】工程１において、クロロスルホニルベンジ
ル−ニトロベンゼン１８は、ベンジル−ニトロベンゼン
１７をクロロスルホン酸のようなクロロスルホン化剤と
反応して製造される。反応は、ジクロロメタン又はジク
ロロエタンのような不活性有機溶媒中、約−５０℃〜１
０℃の温度で進行する。
【０１４２】工程２において、アミノスルホニルベンジ
ル−ニトロベンゼン２０は、化合物１８の第一級又は第
二級アミンとの反応により製造される。反応のための適
切な溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はテト
ラヒドロフランのような不活性有機溶媒を含む。
【０１４３】工程３において、フェニルアミン化合物Ｉ
ｆは、化合物２０のニトロ基をアミノ基へ還元すること
により製造される。適切なニトロ基還元条件は、メタノ
ール、エタノール、又は酢酸エチルのようなプロトン性
有機溶媒中で白金又はパラジウム触媒を用いる触媒的水
素化を含む。
【０１４４】ルート（ｂ）は、式（Ｉｆ）（Ｒ3は、ス
ルホンアミド基であり、特にｍは、整数１である）の化
合物の製造を記載している。
【０１４５】ブロモベンジル−ニトロベンゼン７は、前
述のスキームＣのように製造される。
【０１４６】別の工程１ａにおいて、化合物１９は、化
合物７と、水性亜硫酸ナトリウム又はてゃ亜硫酸カリウ
ムのような亜硫酸との反応により製造される。この反応
は、水又はアセトニトリル−水混合物中で還流温度で進
行する。
【０１４７】別の工程１ｂにおいて、化合物１８は、次
いで化合物１９の５塩化リンのようなクロル化剤との反
応により製造される。反応は、無溶媒又はオキシ塩化リ
ンの存在下に行われる。
【０１４８】式（Ｉｆ）のフェニルアミン化合物は、ス
キームＦ、ルート（ａ）、工程２及び３に相当するよう
に進行して製造される。
【０１４９】相当する式（Ｉｆ）からのこの方法による
式（Ｉ）の化合物の製造例は、実施例１１〜１２に詳細
に記載されている。
【０１５０】スキームＧ スキームＧは、式（Ｉｇ）の相当する中間体から式
（Ｉ）（Ｒ1は、式（Ａ）で表され、そしてＲ3は、−
（ＣＨ2)mＣＯＮＲ8Ｒ9である）を製造する別の方法を
記載している。
【０１５１】
【化１８】
【０１５２】工程１において、ベンジル−安息香酸２２
は、ベンゾイル−安息香酸２１のケト基をパラジウム又
は白金触媒を用いる水素化条件のような選択的還元剤で
の還元により製造される。反応は、過塩素酸のような強
酸の存在下に周囲温度で進行する。反応のための適切な
溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エチルなどのよ
うなプロトン性又は非プロトン性溶媒である。
【０１５３】工程２において、ニトロベンジル−安息香
酸２３は、化学文献、例えばCoon et al., J. Org. Che
m. 1973, 38, 4243に記載されている方法に従い製造さ
れる。簡潔には、化合物２２は、トリフルオロメタンス
ルホン酸と硝酸での反応のようなニトロニウム塩の形成
によりニトロ化される。反応のための適切な溶媒は、ハ
ロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン又はジクロロ
エタンのような不活性有機溶媒を含む。
【０１５４】工程３において、ニトロベンジル−ベンゾ
イルクロリド２４は、化合物２３をホスゲン又はホスゲ
ン等価物、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在でのオ
キシ塩化リン若しくはオギザリルクロリド（Vilsmeier
反応条件）のようなクロル化剤との反応により製造され
る。反応の適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、例えば
ジクロロメタン又はジクロロエタンのような不活性有機
溶媒を含む。
【０１５５】工程４において、アミノカルボニルベンジ
ル−ニトロベンゼン２５は、化合物２４と第一級又は第
二級アミンとの反応により製造される。反応は、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン又はテトラヒドロフランのよ
うな不活性有機溶媒中、ピリジンのような塩基の存在で
進行する。
【０１５６】工程５において、式（Ｉｇ）のフェニルア
ミン化合物は、化合物２５のニトロ基のアミノ基への還
元により製造される。適切なニトロ基還元条件は、メタ
ノール又はエタノールのようなアルコール性溶媒中白金
又はパラジウム触媒での水素化を含む。
【０１５７】相当する式（Ｉｇ）からのこの方法による
式（Ｉ）の化合物の製造例は、実施例１３に詳細に記載
されている。
【０１５８】スキームＨ スキームＨは、式（Ｉｈ）の相当する中間体から式
（Ｉ）（Ｒ1は、式（Ｂ）（Ｘは、Ｓである）で表さ
れ、そしてＲ5は、−Ｏ（ＣＨ2)nＺ又は−（ＣＨ2)nＯ
Ｙであり、特にｍは整数０である）を製造する別の方法
を記載している。
【０１５９】
【化１９】
【０１６０】工程１において、チエニル化合物２７ａ
は、ブロモチエニル２６ａを、沃化銅のような銅化合物
の存在下にアルコキシドイオン、例えばナトリウムメト
キシドと処理することにより製造される。反応は、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テ
トラヒドロフランなどの適切な非プロトン有機溶媒中、
不活性雰囲気下に進行する。
【０１６１】工程２において、オルト−クロル化チエニ
ル化合物２８は、化学文献、例えばStanetty et al., M
onatshefte Chemie 1989, 120, 65に記載されている方
法に従い製造される。簡潔には、化合物２７ａは、不活
性雰囲気下でスルフリルクロリドのようなハロゲン化剤
で処理される。反応のための適切な溶媒は、ヘキサン、
ジクロロメタン又はジクロロエタンを含む。
【０１６２】工程３において、チエニルヒドロキシメチ
ル−ニトロベンゼン２９は、化合物２８をn−ブチルリ
チウムのような強塩基で処理し、引き続きベンズアルデ
ヒドで処理することにより製造される。反応は、不活性
雰囲気下に、冷却により進行する。反応の適切な溶媒
は、テトラヒドロフラン、又はジエチルエーテルなどの
ような非プロトン性溶媒を含むみ、好適にはテトラヒド
ロフランである。
【０１６３】工程４において、チエニルメチル−ニトロ
ベンゼン化合物３０は、化合物２９のヒドロキシル基
を、ハライド塩、例えば沃化ナトリウムの存在下に、ト
リメチルシリルクロリドのようなアルキル化ハロシラン
で還元することにより製造される。反応のための適切な
溶媒は、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを含む。
【０１６４】工程５において、式（Ｉｈ）のフェニルア
ミン化合物は、化合物３０のニトロ基のアミノ基への還
元により製造される。適切なニトロ基還元条件は、酸性
メタノール中のホウ化ニッケル、エタノール中の塩化ス
ズ（II）水和物、又はエタノール、イソプロパノール若
しくは酢酸エチルのような有機溶媒中白金若しくははパ
ラジウム触媒（例えば、ＰｔＯ2又はＰｄ／Ｃ）を用い
る触媒的水素化を含む。
【０１６５】相当する式（Ｉｈ）からのこの方法による
式（Ｉ）の化合物の製造例は、実施例１４に詳細に記載
されている。
【０１６６】スキームＩ スキームＩは、式（Ｉｈ）の相当する中間体から式
（Ｉ）（Ｒ1は、式（Ｂ）（Ｘは、Ｓである）で表さ
れ、そしてＲ5は、−Ｏ（ＣＨ2)nＺ又は−（ＣＨ2)mＯ
Ｙであり、特にｍは整数０である）を製造する別の方法
を記載している。
【０１６７】
【化２０】
【０１６８】工程１において、チエニル化合物２７ｂ
は、、化学文献、例えばM.A. Keeystra et al., Tetrah
edron, 1992, 48, 3683に記載されている方法に従い製
造される。簡潔には、ブロモチエニル化合物２６ｂは、
水酸化ナトリウムのような強塩基の存在下、アルコキシ
ドイオン、例えばメトキシド、シクロペントキシドで処
理される。反応は、不活性雰囲気下で加熱し、引き続き
臭化銅又は沃化銅のような銅塩の添加により進行する。
反応のための適切な溶媒は、メタノール、エタノール、
ジオキサン又はテトラヒドロフランのような不活性有機
溶媒を含む。
【０１６９】工程２において、アルキルスタナン３１
は、式（２７ｂ）の化合物のリチウム化剤、例えばｎ−
ブチルリチウムの存在下に、（トリ−ｎ−ブチル）スズ
クロリドのようなハロアルキルスズ化合物で処理するこ
とにより製造される。反応は、不活性雰囲気下、テトラ
ヒドロフラン、又はジエチルエーテルを含む非プロトン
性有機溶媒中で進行する。
【０１７０】工程３において、Ｐ−保護化合物３２（Ｐ
は、アミノ−保護基である）は、化合物３１を、アミノ
−保護されたベンジルクロリド試剤、特にリメチルシリ
ルアルキルカルボニル基と処理することにより製造され
る。反応は、ヘキサメチルホスホルアミドのような共−
溶媒中、白金又はパラジウム触媒、例えばテトラキス
（トリフェニルホスフィン）−パラジウムを含む適切な
触媒の存在で進行する。
【０１７１】工程４において、式（Ｉｉ）のフェニルア
ミン化合物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジ
エチルエーテルなどのような不活性有機溶媒中で、フル
オリドイオン源、例えば（tetra−ｎ−ブチル）アンモ
ニウムフルオリドのような求核試薬で処理することによ
り、化合物３２からアミノ−保護基を除去することによ
り製造される。
【０１７２】別の方法として、式（Ｉｉ）のフェニルア
ミン化合物は、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸の存
在下に、式（Ｉｉ）（Ｙ又はＺは、アルキル又はシクロ
アルキルである）の−Ｏ（ＣＨ2)nＺ又は−（ＣＨ2)nＯ
Ｙを、他のアルキル基と交換して製造することができ
る。反応は、不活性雰囲気下、還流温度で進行する。反
応のための適切な溶媒は、メタノール、エタノール又は
イソプロパノールのようなアルコール性溶媒を含む。
【０１７３】相当する式（Ｉｉ）からのこの方法による
式（Ｉ）の化合物の製造例は、実施例１５〜１７に詳細
に記載されている。
【０１７４】スキームＪ スキームＪは、式（Ｉｊ）の相当する中間体から式
（Ｉ）（Ｒ1は、式（Ｃ）（Ｘは、Ｎである）で表さ
れ、そしてＲ6は、−Ｃ（Ｖ）ＮＲ8Ｒ9（Ｖは、Ｏ又は
Ｓである）を製造する別の方法を記載している。
【０１７５】
【化２１】
【０１７６】工程１において、ヘテロシクリルメチル−
フェニルアミン３４は、ヘテロアリールメチル−ニトロ
ベンゼン３３の芳香部及びニトロ基を触媒的水素化条
件、例えば酸性メタノール又は酸性エタノール、好適に
は酸性エタノール中、白金又はパラジウム触媒（例え
ば、ＰｔＯ2又はＰｄ／Ｃ、好適には１０％Ｐｄ／Ｃ）
で還元することで製造される。反応は、約２０〜１００
psi圧で、約２０〜１００℃の温度で進行する。
【０１７７】工程２において、式（Ｉｊ）のフェニルア
ミン化合物は、ジクロロメタン、ジエチルアミン又はテ
トラヒドロフランのような不活性有機溶媒中で、イソシ
アナート／チオイソシアナートと化合物３４を反応させ
ることにより製造される。反応は、不活性雰囲気下、約
−１０〜３０℃の温度で進行する。
【０１７８】相当する式（Ｉｊ）からのこの方法による
式（Ｉ）の化合物の製造例は、実施例１８に詳細に記載
されている。
【０１７９】スキームＫ スキームＫは、式（Ｉｋ）の相当する中間体から式
（Ｉ）（Ｒ1は、式（Ｃ）（Ｘは、Ｎである）で表さ
れ、そしてＲ6は、−ＣＯＲ9又は−ＳＯ2Ｒ9である）を
製造する別の方法を記載している。
【０１８０】
【化２２】
【０１８１】ヘテロシクリルメチル−フェニルアミン化
合物３４は、前述のスキームＪのように製造される。
【０１８２】工程１において、Ｐ1−保護化合物３５
（Ｐ1は、アミノ−保護基である）は、当業者により知
られた方法で、トリフルオロアセチル、ベンジル、tert
−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）又はカルボベンジルオ
キシ（ＣＢＺ）、好適には（ＢＯＣ）のような化合物３
４への適切なアミノ−保護基の付加により製造される。
簡潔には、化合物３４は、テトラヒドロフランのような
非プロトン性有機溶媒中、ジ−tert−ブチル−ジカーボ
ナートで処理される。
【０１８３】工程２において、Ｐ1−及びＰ2−保護化合
物３６（Ｐ2は、またアミノ−保護基である）は、当業
者により知られた方法で、トリフルオロアセチル、ベン
ジル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）又はカルボ
ベンジルオキシ（ＣＢＺ）、好適にはトリフルオロアセ
チルのようなフェニルアミノ基への適切なアミノ−保護
基の付加により製造される。簡潔には、化合物３５は、
トリエチルアミンのような塩基の存在下にトリフルオロ
酢酸無水物で処理される。反応は、不活性雰囲気下、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン又はテトラヒドロフラン
などのような不活性有機溶媒中で進行する。
【０１８４】工程３において、Ｐ2−保護化合物３７
は、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン又はジ
クロロエタンのような不活性有機溶媒中、トリフルオロ
酢酸のような有機強酸で処理することにより化合物３６
からＰ1−アミノ−保護基を除去して製造される。
【０１８５】工程４において、化合物３８は、化合物３
７とスルホニルハライドのようなスルホニル化剤又はア
シルハライドのようなアシル化剤とを反応させることに
より製造される。この反応は、不活性雰囲気下、ジクロ
ロメタン又はジクロロエタンのような不活性有機溶媒
中、トリエチルアミンのような塩基の存在下に進行す
る。
【０１８６】工程５において、式（Ｉｋ）のフェニルア
ミン化合物は、水酸化リチウムのような塩基で処理する
ことにより化合物３８からＰ2−アミノ−保護基を除去
することにより製造される。反応のための適切な溶媒
は、アルコール、又はメタノール、エタノール若しくは
水のようなプロトン性溶媒を含む。
【０１８７】相当する式（Ｉｋ）からのこの方法による
式（Ｉ）の化合物の製造例は、実施例１９に詳細に記載
されている。
【０１８８】スキームＬ スキームＬは、式（Ｉｌ）の相当する中間体から式
（Ｉ）（Ｒ1は、式（Ｃ）（Ｘは、Ｎである）で表さ
れ、そしてＲ6は、−ＣＯＮＲ8Ｒ9又は−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9
である）を製造する別の方法を記載している。
【０１８９】
【化２３】
【０１９０】Ｐ2−保護化合物３７は、前述のスキーム
Ｋのように製造される。
【０１９１】化合物３９は、化合物３７とカルボニルハ
ライド又はスルホニルハライドとの反応により製造され
る。この反応は、不活性雰囲気下、ジクロロメタン又は
ジクロロエタンのような不活性有機溶媒中、トリエチル
アミンのような塩基の存在下に進行する。
【０１９２】引き続く工程において、式（Ｉｌ）のフェ
ニルアミン化合物は、水酸化リチウムのような塩基で処
理することにより化合物３９からＰ2−アミノ−保護基
を除去することにより製造される。反応のための適切な
溶媒は、メタノール、エタノール若しくは水のような、
アルコール性、又はプロトン性溶媒を含む。
【０１９３】相当する式（Ｉｌ）からのこの方法による
式（Ｉ）の化合物の製造例は、実施例２０に詳細に記載
されている。
【０１９４】スキームＭ スキームＭは、式（Ｉａ）〜（Ｉｌ）の相当する中間体
から式（Ｉ）（Ｒ1及びＲ2は、上記と同義である）を製
造する方法を、一般的に記載している。
【０１９５】
【化２４】
【０１９６】式(４０)の２−イミダゾリン化合物は、当
業者により容易に製造することができる。例えば、式
（４０）（Ｌは、クロロである）は、A. Trani and E.
Bellasio, J. Het. Chem., 1974, 11, 257に記載されて
いる。
【０１９７】一般的に、式（Ｉ）のイミダゾリン化合物
は、式（Ｉａ）〜（Ｉｌ）の相当する中間体を、酸付加
塩又は遊離の塩基としての２−イミダゾリン化合物４０
と反応させて製造することができる。反応は、典型的に
は不活性雰囲気下で還流下の加熱で進行する。反応のた
めの適切な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフランなどを含む不活性有機溶媒である。溶媒の選
択は、その酸付加塩又は遊離の塩基の利用状況によるで
あろう。
【０１９８】一般的有用性 本発明に記載されるようなＩＰレセプター拮抗薬は、イ
ンビボの抗炎症性及び鎮痛性の両方を有する。したがっ
て、これらの化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける抗
炎症薬及び鎮痛薬として有用である。これらは、炎症の
痛み、手術の痛み、内臓の痛み、歯の痛み、月経前の痛
み、脊椎の痛み、火傷の痛み、偏頭痛若しくは持続性頭
痛、神経損傷、神経炎、神経痛、毒、虚血の痛み、間質
性膀胱炎、癌の痛み、ウイルス、寄生虫若しくは微生物
感染及び外傷後の痛み（骨折及びスポーツの傷を含
む）、並びに過敏性大腸症候群のような機能性大腸障害
に伴う痛みを含むが、これらに限定されない、広範な原
因からの疼痛症状（状態）に有用である。
【０１９９】本化合物は、また、微生物、真菌又はウイ
ルス感染、リウマチ様関節炎、変形性関節症、外科手
術、膀胱感染又は特発性膀胱炎、使用過多、老化、又は
栄養不足、前立腺炎、結膜炎を含むが、これらに限定さ
れない、種々の原因からの炎症性症状に有用である。
【０２００】本化合物は、また、膀胱排出口閉塞に伴う
膀胱障害及び尿失禁症状（切迫失禁、緊張性失禁、及び
膀胱過剰反応性などを含む）に有用である。
【０２０１】本化合物は、また、肺のＣ線維が多くの環
境刺激（冷気、塵埃、花粉及び他の抗原を含む）に過剰
応答している、喘息のような呼吸症状に有用である。こ
れらのＣ線維はＩＰプロスタノイドレセプターを発現す
るため、ＰＧＩ2によるこれらの受容体の活性化、及び
これに続くニューロキニンの放出は、肺平滑筋組織の萎
縮、浮腫、及び粘液分泌の一因となり得る。即ち、全身
的に、又はエーロゾル適用により与えられる本発明の化
合物は、喘息の有効な治療を構成し得る。
【０２０２】更に、本化合物は、また敗血症ショックの
治療にも有用である。
【０２０３】試験 本発明の化合物の抗炎症活性／鎮痛活性は、それぞれ、
実施例３０及び３１に更に詳述されるように、ラットカ
ラゲニン誘導性機械的痛覚過敏足蹠評価法（Rat Carrag
eenan-Induced Mechanical Hyperalgesia Paw Assay）
及びラット完全フロイントアジュバント誘導性機械的痛
覚過敏評価法（Rat Complete Freund'sAdjuvant-Induce
d Mechanical Hyperalgesia Assay）のようなインビボ
評価法により評価することができる。収縮の阻害におけ
る活性は、実施例３２及び３３に更に詳述されるよう
に、等容量膀胱膨張により誘導された膀胱収縮の阻害評
価法（Inhibition of Bladder Contractions Induced b
y Isovolumetric Bladder Distension Assay）のような
インビトロ評価法により評価することができる。敗血症
ショックの阻害における活性は、実施例３４に更に詳述
されるように、ラットのエンドトキシン誘導性低血圧の
逆転評価法（Rat Reversal of Endotoxin-Induced Hypo
tension Assay）のようなインビボ評価法により評価す
ることができる。
【０２０４】投与及び製薬学的組成物 本発明は、１つ以上の薬剤学的に許容し得る担体、及び
場合により他の治療薬及び／又は予防薬成分と共に、本
発明の化合物又はその薬剤学的に許容し得る塩若しくは
結晶形を含むことを特徴とする製薬学的組成物を含む。
【０２０５】一般に、本発明の化合物は、治療的に有効
量で、同様の有用性を有する薬剤の任意の許容される投
与様式により投与される。適切な用量範囲は、治療すべ
き疾病の重篤度、患者の年齢及び相対健康状態、使用さ
れる化合物の有効性、投与の経路及び剤型、投与が指示
される適応症、並びに担当する医師の判断及び経験のよ
うな、多くの因子に応じて、１日に１〜５００mg、好ま
しくは１日に１〜１００mg、そして最も好ましくは１日
に１〜３０mgである。このような疾病を治療する当業者
であれば、不適当な実験を行うことなく、かつ個人の知
識及び本出願の開示を頼りに、所定の疾病のための本発
明の化合物の治療的に有効量を突きとめることができ
る。
【０２０６】一般に、本発明の化合物は、経口（バッカ
ル及び舌下を含む）、直腸内、鼻内、局所、肺内、膣内
若しくは非経口（筋肉内、動脈内、クモ膜下腔内、皮下
及び静脈内を含む）投与に適した形態を含む製剤とし
て、又は吸入若しくは吸入通気による投与に適した形態
で投与される。投与の好適な方法は、症状により調整す
ることができる好都合な１日用量の投薬法を使用する経
口投与である。
【０２０７】本発明の化合物は、従来の補助剤、担体、
又は希釈剤と一緒にして、製薬学的組成物及び単位用量
の形態にすることができる。製薬学的組成物及び単位用
量の形態は、追加の活性化合物又は成分を含むか、又は
含まない、通常の割合の通常の成分からなっていてよ
く、そしてこの単位用量形態は、使用すべき意図した１
日用量範囲に比例した任意の適切な有効量の活性成分を
含有してよい。本製薬学的組成物は、錠剤若しくは充填
カプセル剤のような固体、半固体、粉剤、徐放製剤、又
は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤のような液体とし
て、又は経口使用のための充填カプセル剤として；ある
いは直腸内若しくは膣内投与のための坐剤の形態で；又
は非経口用途のための無菌注射液剤の形態で使用するこ
とができる。したがって１錠当たり、活性成分１ミリグ
ラム、又は更に広く０．０１〜１００ミリグラムを含有
する処方が、適切な代表的な単位用量形態である。
【０２０８】本発明の化合物は、広く多様な経口投与形
態に処方することができる。本製薬学的組成物及び形態
は、活性成分として、本発明の化合物又はその製薬学的
に許容し得る塩若しくはその結晶形を含むことを特徴と
する。製薬学的に許容し得る担体は、固体か液体のいず
れかであってよい。固体の調剤は、粉剤、錠剤、丸剤、
カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散可能な顆粒剤を
含む。固体担体は、希釈剤、香味料、可溶化剤、滑沢
剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又はカプ
セル化材料としても作用することができる１つ以上の物
質であってよい。粉剤において、担体は、微粉化活性成
分との混合物である微粉化固体である。錠剤において、
活性成分は、適切な割合で必要な結合能力を有する担体
と混合して、目的の形状とサイズに圧縮する。粉剤及び
錠剤は、好ましくは１〜約７０％の活性化合物を含有す
る。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキスト
リン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
低融点ロウ、ココアバターなどである。「調剤」という
用語は、カプセル（ここで、担体を伴うか又は伴わない
活性成分は、活性成分と共同する担体に取り巻かれてい
る）を与える担体としてのカプセル化材料を伴う活性化
合物の処方を含むものとする。同様に、カシェ剤及びト
ローチ剤も含まれる。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、
カシェ剤、及びトローチ剤は、固体剤型として経口投与
に適している。
【０２０９】経口投与に適切な他の形態は、乳剤、シロ
ップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液
体調剤、又は使用の直前に液体調剤に変換することが意
図される固体調剤を含む。乳剤は、水性プロピレングリ
コール溶液中で溶解状態で調製するか、又はレシチン、
モノオレイン酸ソルビタン、又はアラビアゴムのような
乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に
溶解し、適切な着色料、香味料、安定化剤及び増粘剤を
加えることにより調製することができる。水性懸濁剤
は、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウムのような粘稠材料、
及び他のよく知られている懸濁化剤により、微粉化活性
成分を水に分散して調製することができる。固体調剤
は、液剤、懸濁剤、及び乳剤を含み、そして活性成分に
加えて、着色料、香味料、安定化剤、緩衝化剤、人工及
び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し
てもよい。
【０２１０】本発明の化合物は、非経口投与（例えば、
注射による（例えば、ボーラス注射又は連続注入））の
ために処方することができ、そしてアンプル、前充填シ
リンジ、少量注入の単位用量形態で、又は保存料を加え
た多回用量容器に入れて提供することができる。この組
成物は、懸濁剤、液剤、又は油性若しくは水性賦形剤中
の乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液
のような形態をとることができる。油性又は非水性担
体、希釈剤、溶媒又は賦形剤の例としては、プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例え
ば、オリーブ油）、及び注射用の有機エステル（例え
ば、オレイン酸エチル）を含み、そして保存料、湿潤
剤、乳化剤又は懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤の
ような調剤用物質を含有してもよい。あるいは、活性成
分は、滅菌固体の無菌的単離又は溶液からの凍結乾燥に
より得られる、適切な賦形剤（例えば、滅菌した発熱物
質不含水）で使用前に構成するための粉剤の形態であっ
てもよい。
【０２１１】本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤又
はローション剤として、又は経皮用パッチとして、表皮
への局所投与用に処方することができる。例えば、軟膏
剤及びクリーム剤は、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤
を添加して、水性又は油性基剤と共に処方することがで
きる。ローション剤は、水性又は油性基剤と共に処方す
ることができ、そして一般には、１つ以上の乳化剤、安
定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色料も含有
する。口内の局所投与に適した製剤は、香味付けした基
剤、通常ショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントゴム
中に活性物質を含むことを特徴とするトローチ剤；ゼラ
チン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのよう
な不活性基剤中に活性成分を含むことを特徴とする錠剤
（pastilles）；及び適切な液体担体中に活性成分を含
むことを特徴とする洗口剤を含む。
【０２１２】本発明の化合物は、坐剤として投与するた
めに処方することができる。脂肪酸グリセリドの混合物
又はココアバターのような低融点ロウを、初めに融解
し、そして活性成分を均質に分散させる（例えば、撹拌
により）。融解した均質混合物は、次いで便利な大きさ
の鋳型に注ぎ入れ、放置して、冷却、凝固させる。
【０２１３】本発明の化合物は、膣内投与のために処方
することができる。活性成分に加えて当該分野で知られ
ているような担体を含有するペッサリー、タンポン、ク
リーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレ
ー剤が適している。
【０２１４】本発明の化合物は、鼻内投与のために処方
することができる。液剤又は懸濁剤が、例えば、スポイ
ト、ピペット又はスプレーで、従来法により鼻腔に直接
適用される。本製剤は、単回用量又は多回用量形態で提
供することができる。スポイト又はピペットの後者の場
合には、これは、適切な所定の容量の液剤又は懸濁剤を
患者が投与することにより達成することができる。スプ
レーの場合には、これは、例えば、計量噴霧化スプレー
ポンプにより達成することができる。
【０２１５】本発明の化合物は、特に気道への、及び鼻
内投与を含む、エーロゾル投与のために処方することが
できる。本化合物は、一般に、例えば５ミクロン以下程
度の小粒径を有する。このような粒径は、当該分野で既
知の方法、例えば、微粉化により得ることができる。活
性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例え
ば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメ
タン、又はジクロロテトラフルオロエタン）、二酸化炭
素又は他の適切な気体のような適切な噴射剤と共に加圧
包装で提供される。エーロゾルは、便利にはレシチンの
ような界面活性剤も含有してよい。薬剤の用量は、計量
バルブにより制御することができる。あるいは、活性成
分は、乾燥粉末（例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体及び
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基
剤中の本化合物の粉末混合物）の形態で提供することが
できる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組
成物は、例えば、カプセル剤若しくはカートリッジ（例
えばゼラチンの）、又は吸入器により粉末を投与するこ
とができるブリスターパック中の、単位用量形態で提供
することができる。
【０２１６】必要であれば、活性成分の徐放投与又は放
出制御型投与に適合させた腸溶性コーティングを伴う製
剤を調製することができる。
【０２１７】本製薬学的組成物は、好ましくは単位用量
形態になっている。このような形態では、本調剤は、適
切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単
位用量形態は、包装された調剤（この包装は、小さく包
装された錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル
中の粉剤のような、ある量ずつ別個になった調剤を含有
する）であってよい。また、本単位用量形態は、そのま
まカプセル、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤であって
も、又は包装された形態の適切な数のこれらの任意のも
のであってもよい。
【０２１８】他の適切な薬剤担体及びその処方は、レミ
ントン：調剤の科学と実際１９９５年（Remington: The
Science and Practice of Pharmacy 1995）、E.W. Mar
tin編、Mack Publishing Company、第１９版、イースト
ン、ペンシルバニア州に記載されている。本発明の化合
物を含有する代表的製剤は、実施例２４〜２９に記載さ
れている。
【０２１９】実施例 以下の調製及び実施例は、当業者が、本発明を更に明瞭
に理解し、実施することができるように与えられる。こ
れらは、単に本発明を例示しこれを代表するものであ
り、本発明の範囲を限定するものと考えてはならない。
【０２２０】調製１ １−ブロモ−４−イソプロポキシメチルベンゼン 鉱物油中の６０％水素化ナトリウム（０．９６ｇ、２４
mmol）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０m
l）中のイソプロパノール（７．５９ml、３６mmol）の
溶液に０°〜５℃でアルゴン雰囲気下で加えた。混合物
を約２５分間撹拌後、臭化４−ブロモ−ベンジルを加え
て、混合物を２０℃で更に１時間撹拌した。溶液を飽和
塩化アンモニウム（５０ml）とジエチルエーテル（５０
ml）に分配した。水相をジエチルエーテル（３×２０m
l）で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎ
ａ2ＳＯ4）し、真空下で溶媒を留去した。粗生成物をシ
リカゲルで濾過して、純粋な１−ブロモ−４−イソプロ
ポキシメチルベンゼン（２．３３ｇ、８５％）を透明な
油状物として得た。
【０２２１】調製２ ４−クロロメチルフェニルカルバミン酸２−トリメチル
シラニルエチルエステル テトラヒドロフラン（２２ml）中のイソシアン酸４−ク
ロロメチルフェニル（１．０７ｇ、６．４mM）の混合物
に２−トリメチルシリルエタノール（０．９１ml、６．
４mmol）を２０〜２５℃でアルゴン下で加えた。混合物
を２０〜２５℃で４時間撹拌した。溶媒を真空下で留去
した。飽和重炭酸ナトリウムを加えて、生成物を酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水、食塩水で洗浄し、乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）して、乾固するまで濃縮した。シリカの
フラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エ
チルで溶出して精製し、結晶性４−クロロメチル−フェ
ニルカルバミン酸２−トリメチルシラニルエチルエステ
ル（１．２４ｇ、収率６８％）を白色の固体として得
た；
【０２２２】
【表１】
【０２２３】実施例１ ２−〔４−（４−イソプロポキシベンジル）フェニル〕
−アミノ−イミダゾリン 下記は、対応する式（Ｉａ）〔式中、Ｒ1は、式（Ａ）
により表される基であり、Ｒ2及びＲ4は、水素であり、
Ｙは、イソプロピルであり、そしてｍは、整数０であ
る〕の化合物からの式（Ｉ）の化合物の製造法である。
【０２２４】工程１ 式（３ａ）の化合物は、Shani, J.ら, J. Med. Chem.,
1985, 28, 1504の方法により製造した。即ち、二硫化炭
素（４５０ml）中の塩化４−ニトロベンゾイル（９０
ｇ、０．４８mol）とアニソール（５７．２４ｇ、０．
５３mol）の混合物を、氷浴中で冷却した、窒素引き入
れ口、冷却器及びメカニカルスターラーを取り付けた３
つ口丸底フラスコ中で撹拌した。塩化アルミニウム（８
４．０ｇ、０．６３mol）を少量ずつ加えて、氷浴温度
で３０分間撹拌を続け、次に室温で更に１時間続けた。
反応混合物を冷却し、濃塩酸（１５０ml）で処理し、冷
水（２５０ml）で希釈した。生成物を回収し、濾過し、
洗浄し、乾燥し、そして酢酸エチルから結晶化して、４
−（４−メトキシベンゾイル）−ニトロベンゼンをオフ
ホワイトの固体として得た。
【０２２５】
【表２】
【０２２６】工程２ ４−（４−メトキシベンゾイル）−ニトロベンゼン（１
５０ｇ、０．５８mol）、氷酢酸（５００ml）、及び臭
化水素酸（４８％w/w水性溶液、４００ml）の溶液を１
６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却して、砕
氷上に注いだ。粗生成物を濾過し、水で数回洗浄して、
約５０℃で高真空下で乾燥した。酢酸エチル／ヘキサン
から結晶化して、４−（４−ヒドロキシベンゾイル）−
ニトロベンゼン（１１４ｇ、８１％）を得た。
【０２２７】
【表３】
【０２２８】工程３ ４−（４−ヒドロキシベンゾイル）−ニトロベンゼン
（４８．６３ｇ、０．２mol）、２−ブロモプロパン
（９８．４ｇ、０．８mol）、ヨウ化ナトリウム（１．
５ｇ）及び無水炭酸カリウム（２７．６ｇ、０．２mo
l）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ml）中に
含有する反応混合物を、約６０〜７０℃で窒素下で１８
時間加熱した。反応混合物を濃縮して、残渣を水と共に
撹拌して濾過した。粗生成物を水で数回洗浄して乾燥
し、クリーム色の生成物（５４．８ｇ、９６％）を得
て、次にこれを酢酸エチルから結晶化して、４−（４−
イソプロポキシベンゾイル）−ニトロベンゼンを得た。
【０２２９】
【表４】
【０２３０】工程４ エタノール（２５０ml）と濃塩酸（３０ml）の溶液中の
４−（４−イソプロポキシベンゾイル）−ニトロベンゼ
ン（１４．０ｇ、４９．０９mmol）及び１０％パラジウ
ム担持炭素（２．０ｇ）の混合物を、パールの装置で１
６時間、５０psiで水素化した。セライトパッドによる
濾過により触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮した。残
渣を氷冷水で希釈し、濃水酸化アンモニウム溶液で塩基
性にして、酢酸エチル中に抽出した。有機抽出液を水及
び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を留
去して、粘性油状物を得て、酢酸エチル／ヘキサンから
の結晶化により、４−（４−イソプロポキシベンジル）
−フェニルアミン（１０．４ｇ、８７％）を白色の固体
として得た。
【０２３１】
【表５】
【０２３２】最終工程 硫酸２−クロロ−２−イミダゾリンをA. TraniとE. Bel
lasio., J. Het. Chem., 1974, 11, 257に記載される方
法により製造した。
【０２３３】イソプロパノール（３００ml）中の硫酸２
−クロロ−２−イミダゾリン（２４．３６ｇ、１２０mm
ol）及び４−（４−イソプロポキシベンジル）−フェニ
ルアミン（２４．１ｇ、１００mmol）の混合物を不活性
雰囲気下で１〜２時間加熱還流した。反応混合物を真空
下で濃縮し、残渣を氷冷水で希釈した。混合物を１０％
水酸化ナトリウムで塩基性にして、ジクロロメタンで完
全に抽出した。合わせた有機抽出液を冷水及び食塩水で
洗浄し、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）して、濃縮した。ジエチルエ
ーテル／ヘキサンから結晶化して、２−〔４−（４−イ
ソプロポキシベンジル）フェニル〕−アミノ−イミダゾ
リン（９．９４ｇ、９６％）をオフホワイトの固体とし
て得た。
【０２３４】
【表６】
【０２３５】アセトン（１ml）中の硫酸（０．０８ｇ）
の溶液を、アセトン（１４ml）中の２−〔４−（４−イ
ソプロポキシベンジル）フェニル〕−アミノ−イミダゾ
リン（０．５ｇ）の混合物に加えた。混合物を加温し、
１５分間撹拌し、濾過して、硫酸２−〔４−（４−イソ
プロポキシベンジル）−フェニル〕−アミノ−イミダゾ
リン（０．５６ｇ）を白色の固体として得た。
【０２３６】
【表７】
【０２３７】実施例１、工程１同様に進行させ、そして
まさに実施例１、工程４及び最終工程を進行させて、２
−〔４−（４−メトキシベンジル）フェニル〕アミノ−
イミダゾリン（m.p. 114-116℃）を得た。
【０２３８】塩化４−ニトロベンゾイルを塩化３−メト
キシ−４−ニトロベンゾイルで置換する他は実施例１、
工程１同様に進行させ、そしてまさに実施例１、工程４
及び最終工程を進行させて、２−〔４−（４−メトキシ
ベンジル）−３−メトキシフェニル〕アミノ−イミダゾ
リン（m.p. 127-128℃）を得た。
【０２３９】２−ブロモプロパンを２−ブロモプロピオ
ン酸エチルで置換する他は実施例１、工程３と同様に進
行させ、次に実施例１のこれに続く工程と同様に対応さ
せて、２−｛４−〔４−（４，５−ジヒドロ−Ｈ−イミ
ダゾール−２−イルアミノ）ベンジル〕フェノキシ｝−
プロピオン酸を得た。
【０２４０】
【表８】
【０２４１】実施例１の工程３で、２−ブロモプロパン
を他のアルキルハライドに代えて行い、次いで以後の工
程を実施例１に相当するように行い、式（Ｉ）の以下の
化合物を製造した。２−〔４−（４−エトキシベンジ
ル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン、m.p.152-153
℃；２−｛４−〔４−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）ベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリン塩酸
塩、m.p. 75-78℃；２−〔４−（４−プロポキシベンジ
ル）フェニル〕アミノ−イミダゾリンオギザラート、m.
p. 146-147℃；２−〔４−（４−ブトキシベンジル）フ
ェニル〕アミノ−イミダゾリン塩酸塩、m.p. 97-100
℃；２−〔４−（４−ブトキシベンジル）フェニル〕ア
ミノ−イミダゾリンオギザラート、m.p. 172-174℃；２
−〔４−（４−イソブトキシベンジル）フェニル〕アミ
ノ−イミダゾリン塩酸塩、m.p. 127-129℃；２−〔４−
（４−ペンチルオキシベンジル）フェニル〕アミノ−イ
ミダゾリンオギザラート、m.p. 163-166℃；２−｛４−
〔４−（１−メチルブトキシ）ベンジル〕フェニル｝ア
ミノ−イミダゾリン、m.p. 99-112℃；２−｛４−〔４
−（２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジル〕フェニル｝
アミノ−イミダゾリン塩酸塩、m.p. 129-133℃；２−
｛４−〔４−（３−ヒドロキシ２−ヒドロキシメチルプ
ロポキシ）ベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリン
マレエート、m.p. 70-75℃；２−〔４−（４−ベンジル
オキシベンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン塩酸
塩、
【０２４２】
【表９】
【０２４３】２−〔４−（４−シクロペンチルオキシベ
ンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン塩酸塩、m.p.
116-119℃；２−〔４−（４−シクロヘキオキシベンジ
ル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン塩酸塩、m.p. 108
-110℃；２−〔４−（４−シクロヘキシルメトキシベン
ジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン塩酸塩、m.p. 9
5-100℃；２−〔４−（４−テトラヒドロピラン−２−
イルオキシベンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン
オギザラート、m.p. 168-170℃；２−｛４−〔２−（４
−メトキシフェニル）エトキシベンジル〕フェニル｝ア
ミノ−イミダゾリン、m.p. 122-124℃；２−〔４−（４
−ベンゾイルメトキシベンジル）フェニル〕アミノ−イ
ミダゾリン塩酸塩、
【０２４４】
【表１０】
【０２４５】２−｛４−〔４−（シクロペンチルアミノ
カルボニル）メトキシベンジル〕フェニル｝アミノ−イ
ミダゾリン塩酸塩、m.p. 78-81℃；２−｛４−〔４−
（１−ピペリジンカルボニル）メトキシベンジル〕フェ
ニル｝アミノ−イミダゾリン塩酸塩、m.p. 65-67℃；２
−｛４−〔４−（フェニルアミノカルボニル）メトキシ
ベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリン塩酸塩、m.
p. 186-187℃；２−｛４−〔４−（ジイソプロピルアミ
ノカルボニル）メトキシベンジル〕フェニル｝アミノ−
イミダゾリン塩酸塩、m.p. 62-65℃；２−｛４−〔４−
（ジエチルアミノカルボニル）メトキシベンジル〕フェ
ニル｝アミノ−イミダゾリン塩酸塩、
【０２４６】
【表１１】
【０２４７】２−｛４−〔４−（イソプロピルアミノカ
ルボニル）メトキシベンジル〕フェニル｝アミノ−イミ
ダゾリン塩酸塩、m.p. 66-78℃；２−｛４−〔４−（Ｎ
−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）メトキ
シベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリン塩酸塩、
m.p. 77-81℃；２−｛４−〔４−（４−メトキシフェニ
ル）アミノカルボニルメトキシベンジル〕フェニル｝ア
ミノ−イミダゾリン塩酸塩、
【０２４８】
【表１２】
【０２４９】２−〔４−（２−フルオロ−４−プロポキ
シベンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリンオギザラ
ート、m.p. 130-133℃；２−〔４−（３−フルオロ−４
−プロポキシベンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリ
ンオギザラート、m.p. 120-121℃；２−〔４−（２−フ
ルオロ４−テトラヒドロピラン−２−イルメトキシベン
ジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリンマレアート、m.
p. 138-141℃；２−〔４−（３−クロロ−４−イソプロ
ポキシベンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン塩酸
塩、m.p. 118-120℃；２−〔４−（２−フルオロ−４−
メトキシベンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン塩
酸塩、m.p. 126-129℃；２−〔４−（３−フルオロ−４
−メトキシベンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン
塩酸塩、m.p. 138-140℃；２−〔４−（４−フルオロ−
２−メトキシベンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリ
ン塩酸塩、m.p. 230-233℃；２−〔４−（２，４−ジメ
トキシベンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン塩酸
塩、m.p. 137-143℃；２−〔４−（３，４−ジメトキシ
ベンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン塩酸塩、m.
p. 127-128℃；及び２−〔４−（３−クロロ−４−メト
キシベンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン塩酸
塩、m.p. 169-172℃
【０２５０】実施例２ ２−〔４−（４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ
ベンジル）フェニル〕−アミノ−イミダゾリン 下記は、対応する式（Ｉａ）〔式中、Ｒ1は、式（Ａ）
により表される基であり、Ｒ2及びＲ4は、水素であり、
Ｚは、４−テトラヒドロピラン−４−イルであり、そし
てｎは、整数０である〕の化合物からの式（Ｉ）の化合
物の別の製造法である。
【０２５１】２−〔４−（４−テトラヒドロピラン−４
−イルオキシベンジル）フェニル〕−アミノ−イミダゾ
リンは、実施例１、工程１及び２同様に、そして次に別
の工程３を進行させて製造した：
【０２５２】アゾジカルボン酸ジエチル（１．４７ｇ、
８．４mmol）を、無水テトラヒドロフラン（２０ml）中
の４−（４−ヒドロキシベンゾイル）−ニトロベンゼン
（１．７ｇ、７mmol）（実施例１の工程に記載されたよ
うに調製）、４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（０．
７８ｇ、７．７mmol）及びトリフェニルホスフィン
（２．２ｇ、８．４mmol）の溶液に、室温で不活性雰囲
気下で撹拌しながら滴下によりゆっくり加えた。反応混
合物を更に１時間撹拌し、次に水（１ml）でクエンチし
て真空下で濃縮した。残渣を水で希釈して酢酸エチルで
抽出した。合わせた有機抽出液を水及び食塩水で洗浄
し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、真空下で濃縮した。粗生
成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２５％酢酸エ
チル／ヘキサン）に付し、ヘキサンから結晶化して、４
−（４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベンゾイ
ル）−ニトロベンゼン（１．４ｇ、６１％）を白色の固
体として得た。
【０２５３】
【表１３】
【０２５４】４−（４−イソプロポキシベンゾイル）−
ニトロベンゼンを４−（４−テトラヒドロピラン−４−
イルオキシベンゾイル）−ニトロベンゼンで置換する他
は実施例１、工程４及び最終工程同様に進行させて、２
−〔４−（４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシベ
ンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン（m.p. 169-1
70℃）を得た。
【０２５５】４−ヒドロキシテトラヒドロピランを他の
ヒドロキシ化合物で置換する他は実施例２同様に進行さ
せて、式（Ｉ）の下記化合物を製造した：２−｛４−
〔４−（１−エチルプロポキシ）ベンジル〕フェニル｝
アミノ−イミダゾリン、
【０２５６】
【表１４】
【０２５７】２−｛４−〔４−（sec−ブトキシ）ベン
ジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリン塩酸塩、m.p. 1
18-119℃；（Ｒ）−２−｛４−〔４−（sec−ブトキ
シ）ベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリンマレア
ート、m.p. 163-164℃；（Ｓ）−２−｛４−〔４−（se
c−ブトキシ）ベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾ
リンマレアート、m.p. 163℃；（Ｓ）−２−｛４−〔４
−（２−メチルブトキシ）ベンジル〕フェニル｝アミノ
−イミダゾリン塩酸塩、m.p. 119-122℃；２−〔４−
（４−ヘキシルオキシベンジル）フェニル〕アミノ−イ
ミダゾリンオギザラート、m.p. 150-161℃；２−｛４−
〔４−（２−メトキシエトキシ）ベンジル〕フェニル｝
アミノ−イミダゾリン、m.p. 110-112℃；２−〔４−
（４−ヒドロキシベンジル）フェニル〕アミノ−イミダ
ゾリン、m.p. 170-177℃；２−｛４−〔４−（２−ヒド
ロキシエトキシ）ベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダ
ゾリン、m.p. 164-165℃；２−｛４−〔４−（３−エト
キシプロポキシ）ベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダ
ゾリン塩酸塩、m.p. 91-92℃；２−〔４−（４−クロロ
ブトキシ）ベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリ
ン、
【０２５８】
【表１５】
【０２５９】２−｛４−〔４−（２−メトキシ−１−メ
チルエトキシ）ベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾ
リン塩酸塩、m.p. 71-74℃；２−｛４−〔４−（３−メ
トキシブトキシ）ベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダ
ゾリン塩酸塩、m.p. 71-76℃；２−｛４−〔４−（１−
ヒドロキシメチルエトキシ）ベンジル〕フェニル｝アミ
ノ−イミダゾリン塩酸塩、m/s 326(M+1)；２−｛４−
〔４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエトキ
シ）ベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリン塩酸
塩、m.p. 50-55℃；２−｛４−〔２−エトキシ−１−エ
トキシメチル）エトキシベンジル〕フェニル｝アミノ−
イミダゾリン塩酸塩、m.p. ゴム状；２｛４−〔４−
（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジル〕フェニ
ル｝アミノ−イミダゾリン塩酸塩、m.p. 55-60℃；２−
｛４−〔４−（２−フェニルエトキシ）ベンジル〕フェ
ニル｝アミノ−イミダゾリン塩酸塩、
【０２６０】
【表１６】
【０２６１】２−｛４−〔４−（２−フェノキシエトキ
シ）ベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリン塩酸
塩、m.p. 140-141℃；２−｛４−〔４−（３−フェニル
プロポキシ）ベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリ
ン塩酸塩、m.p. 101-104℃；２−〔４−（４−シクロプ
ロピルメトキシベンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾ
リン塩酸塩、m.p. 121-122℃；２−〔４−（４−シクロ
ブチルメトキシベンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾ
リン、
【０２６２】
【表１７】
【０２６３】２−｛４−〔４−（２−シクロペンチルエ
トキシ）ベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリンオ
ギザラート、m.p. 152-153℃；２−｛４−〔４−（２−
シクロヘキシルエトキシ）ベンジル〕フェニル｝アミノ
−イミダゾリンマレエート、m.p. 144-147℃；２−｛４
−〔４−（２−シクロヘキシルオキシエトキシ）ベンジ
ル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリンオギザラート、m.
p. 120-127℃；２−｛４−〔４−（２−イソプロポキシ
エトキシ）ベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリン
塩酸塩、m.p. 76-80℃；２−｛４−〔４−（２−オキソ
−ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル〕フェニ
ル｝アミノ−イミダゾリン塩酸塩、m.p. 143-145℃；２
−｛４−〔４−（２−（２−オキソ−イミダゾリン−１
−イル）エトキシ）ベンジル〕フェニル｝アミノ−イミ
ダゾリン塩酸塩、m.p. 85-88℃；２−〔４−（４−テト
ラヒドロピラン−４−イルメトキシベンジル）フェニ
ル〕アミノ−イミダゾリン、m.p. 159-160℃；２−〔４
−（４−テトラヒドロフラン−３−イルメトキシベンジ
ル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン、m.p. 147-149
℃；２−〔４−（４−テトラヒドロフラン−３−イルオ
キシベンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン、m.p.
149-150℃；２−｛４−〔４−（４−メチルシクロヘキ
シルオキシ）ベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリ
ン、m.p. 80-85℃；２−｛４−〔４−（５−メチル−
〔１，３〕ジオキサン−５−イルメトキシ）ベンジル〕
フェニル｝アミノ−イミダゾリン塩酸塩、m.p. 85-90
℃；２−｛４−〔４−（３−クロロ−２−ヒドロキシメ
チル−２−メチルプロポキシ）ベンジル〕フェニル｝ア
ミノ−イミダゾリン塩酸塩、m.p. 65-70℃；２−｛４−
〔４−（２−チエン−２−イルエトキシ）ベンジル〕フ
ェニル｝アミノ−イミダゾリン塩酸塩、
【０２６４】
【表１８】
【０２６５】２−｛４−〔４−（２−チエン−３−イル
エトキシ）ベンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン
塩酸塩、
【０２６６】
【表１９】
【０２６７】２−｛４−〔４−（２−メタンスルホニル
エトキシ）ベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリン
塩酸塩、m.p. 172-175℃；２−｛４−〔４−（４−メト
キシフェニル）スルホニルアミノエトキシベンジル〕フ
ェニル｝アミノ−イミダゾリン塩酸塩、
【０２６８】
【表２０】
【０２６９】２−〔４−（３−フルオロ−４−イソブト
キシベンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリンオギザ
ラート、m.p. 134-135℃；２−〔４−（２−フルオロ−
４−イソブトキシベンジル）フェニル〕アミノ−イミダ
ゾリン塩酸塩、m.p. 134-135℃；２−｛４−〔３−フル
オロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベ
ンジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリン塩酸塩、m.p.
149-151℃；２−｛４−〔２−フルオロ−４−（テトラ
ヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンジル〕フェニル｝
アミノ−イミダゾリン、m.p. 169-170℃；２−｛４−
〔４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）ベン
ジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリン、m.p. 124-127
℃；２−｛４−〔３−フルオロ−４−（テトラヒドロピ
ラン−４−イルメトキシ）ベンジル〕フェニル｝アミノ
−イミダゾリン、m.p. 154-155℃；２−｛４−〔２−フ
ルオロ−（４−テトラヒドロピラン−４−イルメトキ
シ）ベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリンマレエ
ート、m.p. 134-135℃；２−｛４−〔２−フルオロ−４
−ペンチルオキシベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダ
ゾリン塩酸塩、m.p. 72℃で収縮；２−｛４−〔２−イ
ソプロポキシエトキシ）ベンジル〕フェニル｝アミノ−
イミダゾリンオギザラート、m.p. 134-137℃；２−〔４
−（３−クロロ−４−イソブトキシベンジル）フェニ
ル〕アミノ−イミダゾリン、m.p. 126-128℃；及び２−
｛４−〔３−クロロ−４−（テトラヒドロピラン−４−
イルオキシ）ベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリ
ン塩酸塩、m.p. 128-130℃
【０２７０】実施例３ ２−〔４−（４−イソプロポキシベンジル）フェニル〕
−アミノ−イミダゾリン 下記は、対応する式（Ｉａ）〔式中、Ｒ1は、式（Ａ）
により表される基であり、Ｒ2及びＲ4は、水素であり、
Ｙは、イソプロポキシであり、そしてｍは、整数０であ
る〕の化合物からの式（Ｉ）の化合物の別の製造法であ
る。
【０２７１】工程１ ４−ブロモフェノール（３０．０ｇ、１７３mmol）、炭
酸カリウム（２６．３ｇ、１９０mol）、ヨウ化ナトリ
ウム（０．６０ｇ、４mmol）、２−ブロモプロパン（８
５．１ｇ、０．６９２mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（１７３ml）の混合物を６０℃で１７時間加
温した。溶液を室温に冷却して、水（３００ml）を加え
た。溶液をジエチルエーテルで抽出した。抽出液は水酸
化ナトリウム水溶液、水、及び塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過して濃縮した。生
成物を真空蒸留により精製して、４−ブロモ−イソプロ
ポキシベンゼン（２５．３ｇ、１１８mmol）を無色の液
体として得た。
【０２７２】工程２ マグネシウム（０．５３４ｇ、２２．０mmol）とテトラ
ヒドロフラン（２０ml）の混合物を窒素下で還流させ
た。この溶液に、４−ブロモ−イソプロポキシベンゼン
（３．１０ｇ、１４．４mmol）、及び反応の開始を確保
するため１，２−ジブロモエタン（０．７４ｇ、３．９
３mmol）をゆっくり加えた。グリニャール反応の終了
後、溶液を室温に冷却して、テトラヒドロフラン中の
０．５M塩化亜鉛（１４．５ml、７．３mmol）を加え
た。溶液を３０分まで加温して還流し、次に室温に冷却
した。
【０２７３】工程３ 塩化４−ニトロベンゾイル（１．４７ｇ、７．９２mmo
l）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０．４６ｇ、０．４０mmol）、及びテトラヒドロフ
ラン（１０ml）の混合物を窒素下で氷水浴中で冷却し
た。この溶液に少量のジアリール亜鉛溶液（３．５mmo
l）を加えた。溶液を氷水浴中で１時間、次いで室温で
一晩撹拌した。溶液を水（１５ml）で希釈して濃縮し
た。この濃縮物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を
乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して濃縮した。残渣を、シ
リカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、４−イ
ソプロポキシベンゾイル−４−ニトロベンゼン（１．０
ｇ、３．５mmol）（m.p. 135.6-136.9℃）を得た。
【０２７４】最終工程 実施例１、最終工程に記載されるように進行させて、２
−〔４−（４−イソプロポキシベンジル）−フェニル〕
アミノ−イミダゾリンを、実施例１で得られた生成物と
同一生成物として得た。
【０２７５】実施例４ ２−〔４−（４−イソプロポキシメチルベンジル）フェ
ニル〕−アミノ−イミダゾリン 下記は、対応する式（Ｉａ）〔式中、Ｒ1は、式（Ａ）
により表される基であり、Ｒ2及びＲ4は、水素であり、
Ｙは、イソプロピルであり、そしてｍは、整数１であ
る〕の化合物からの式（Ｉ）の化合物の別の製造法であ
る。
【０２７６】工程１ 無水テトラヒドロフラン（１．４ml）中の１−ブロモ−
４−イソプロポキシメチル−ベンゼン（３００mg、１
３．１mmol）（調製１に記載されたように調製）の撹拌
溶液に、−７８℃でアルゴン雰囲気下で、ペンタン中の
１．７M tert−ブチルリチウム（１．６２ml、２．７５
mmol）を滴下により加えた。混合物を約２０分間撹拌
後、塩化トリ−ｎ−ブチルスズ（０．３５ml、１．３１
mmol）を加えた。混合物を０°〜５℃にして、約１時間
撹拌した。（４−クロロメチルフェニル）カルバミン酸
２−トリメチルシラニル−エチルエステル（３７４mg、
１３．１mmol）（調製２に記載されたように調製）、ヘ
キサメチルホスホルアミド（４．４ml）、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９．
３mg、０．０２５mmol）の混合物を０°〜５℃で加え
て、次に約６５℃に２０時間加熱した。溶液を水（１５
ml）とジエチルエーテル（１５ml）に分配した。水相を
ジエチルエーテルで抽出して、合わせた有機相を水及び
食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して真空下で溶媒
を留去した。残渣をアセトニトリルに溶解し、ヘキサン
（２×２０ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空
下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精
製して、純粋な４−（４−イソプロポキシメチルベンジ
ル）フェニルカルバミン酸２−トリメチルシラニル−エ
チルエステル（２０４mg、２６％）を透明な油状物とし
て得た。
【０２７７】工程２ 無水ジメチルスルホキシド中の４−（４−イソプロポキ
シメチルベンジル）フェニルカルバミン酸２−トリメチ
ルシラニル−エチルエステル（７３４mg、１．８４mmo
l）の溶液に２０℃でアルゴン雰囲気下で、テトラヒド
ロフラン中のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
（５．５２ml、５．５２mmol）を加えた。混合物を１時
間撹拌後、溶液を水（５０ml）とジエチルエーテル（５
０ml）に分配した。水相をジエチルエーテル（２×２０
ml）で抽出して、合わせた有機相を水及び食塩水で洗浄
し、乾燥（Ｍｇ2ＳＯ4）して真空下で溶媒を留去した。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
て、純粋な４−（４−イソプロポキシメチル−ベンジ
ル）フェニルアミン（４０５mg、８６％）を透明な油状
物として得た。
【０２７８】最終工程 イソプロパノール（４．８ml）中の４−（４−イソプロ
ポキシメチルベンジル）−フェニルアミン（４００mg、
１．５７mmol）の溶液に２０℃でアルゴン雰囲気下で、
硫酸２−クロロ−２−イミダゾリン（３８２mg、１．８
８mmol）を加えた。混合物を８０℃に加熱して３時間撹
拌した。真空下で溶媒を留去し、水及び１０％水酸化ナ
トリウムを加えてpH１１〜１２にした。塩基性水相をジ
クロロメタン（３×２０ml）で抽出し、合わせた有機相
を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、真空下で溶媒
を留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
により精製し、０．０７M炭酸カリウムで洗浄して、濃
縮し、純粋な２−〔４−（４−イソプロポキシメチル−
ベンジル）−フェニル〕−イミダゾリン（４６３mg、９
１％）を透明な油状物として得た。
【０２７９】シュウ酸（１２９mg、１．４３mmol）を２
−〔４−（４−イソプロポキシメチル−ベンジル）−フ
ェニル〕−イミダゾリンに加えてアセトンから再結晶し
て、シュウ酸２−〔４−（４−イソプロポキシメチル−
ベンジル）−フェニル〕−イミダゾリン（５０７mg）を
白色の結晶性固体として得た。
【０２８０】
【表２１】
【０２８１】１−ブロモ−４−イソプロポキシメチル−
ベンゼンを１−ブロモ−４−sec−ブトキシメチル−ベ
ンゼンで置換する他は実施例４、工程１に記載されたよ
うに進行させ、次いでこれに続く工程と同様に対応させ
て、２−〔４−（４−sec−ブトキシメチルベンジル）
−フェニル〕−イミダゾリンオギザラートを得た。
【０２８２】
【表２２】
【０２８３】実施例５ ２−〔４−（４−モルホリノベンジル）フェニル〕アミ
ノ−イミダゾリン 下記は、対応する式（Ｉｂ）〔式中、Ｒ1は、式（Ａ）
により表される基であり、Ｒ2及びＲ4は、水素であり、
そしてＲ3は、モルホリノである〕の化合物からの式
（Ｉ）の化合物の別の製造法である。
【０２８４】工程１ 塩化アルミニウム（２６．０ｇ、１９５mmol）を、二硫
化炭素（１００ml）中の塩化４−ニトロベンゾイル（２
７．８ｇ、１５０ml）及び４−フルオロベンゼン（１
５．８ｇ、１６５mmol）の溶液に少量ずつ加えた。１時
間後、生じた黄色の混合物を濃塩酸（６０ml）で慎重に
処理して、３０分間撹拌した。次に混合物を水で希釈し
て酢酸エチルで抽出した。有機相を希水酸化ナトリウム
溶液、水及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し
て、溶媒を真空下で除去した。エチルエーテル／ヘキサ
ンから結晶化して、４−（４−フルオロベンゾイル）−
ニトロベンゼン（１０．６ｇ、８２％）を白色の固体と
して得た。
【０２８５】
【表２３】
【０２８６】工程２ ジメチルスルホキシド（１５ml）中に４−（４−フルオ
ロベンゾイル）−ニトロベンゼン（１．９６ｇ、８mmo
l）、モルホリン（０．８４ｇ、９．６mmol）、及び炭
酸カリウム（１．３３ｇ、９．６mmol）を含有する混合
物を１００〜１１０℃に１２時間加熱した。反応混合物
を室温に冷却して、冷水で希釈し、濾過した。粗生成物
を水で数回洗浄して、乾燥し、４−（４−モルホリノベ
ンゾイル）−ニトロベンゼン（２．２８ｇ、９１％）
（m.p. 173-175℃）を得て、更に精製することなくこれ
を次の工程に使用した。
【０２８７】工程３ ４−（４−モルホリノベンゾイル）−ニトロベンゼン
（１．０ｇ）を、実施例１、工程５に前述したように、
エタノール中の１０％パラジウム担持炭素及び鉱酸を使
用して５０psiで水素化した。こうして得られた生成物
の４−（４−モルホリノベンジル）−フェニルアミン
（０．６６ｇ、７７％）を、更に精製することなく次の
工程に使用した。
【０２８８】最終工程 ４−（４−イソプロポキシベンジル）−フェニルアミン
を４−（４−モルホリノベンジル）−フェニルアミン
（０．６３ｇ）で置換する他は実施例１、最終工程に記
載されたように進行させて、２−〔４−（４−モルホリ
ノベンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン（０．５
１ｇ、６３％）を得た。
【０２８９】
【表２４】
【０２９０】実施例５、工程１と同様に進行させ、次に
実施例５、工程３及び最終工程と同様に対応させて、２
−〔４−（４−フルオロベンジル）フェニル〕アミノ−
イミダゾリン（m.p. 110-112℃）を得た。
【０２９１】モルホリンをＮ，Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）アミンで置換する他は実施例５、工程２と同様に
進行させ、次に実施例５のこれに続く工程と同様に対応
させて、２−｛４−〔４−（Ｎ，Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）アミノ）−ベンジル〕フェニル｝アミノ−イミ
ダゾリン（m.p. 150-152℃）を得た。
【０２９２】４−フルオロベンゼンを２，４−ジフルオ
ロベンゼンで置換する他は実施例５、工程１と同様に進
行させ、次に実施例５、工程３及び最終工程と同様に対
応させて、２−〔４−（２，４−ジフルオロベンジル）
フェニル〕アミノ−イミダゾリン塩酸塩（m.p. 150-152
℃）を得た。
【０２９３】４−フルオロベンゼンをアルキル化ベンゼ
ンで置換する他は実施例５、工程１と同様に進行させ、
次に実施例５のこれに続く工程と同様に対応させて、式
（Ｉ）の下記化合物を製造した：２−〔４−（４−エチ
ルベンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン塩酸塩、
m.p. 72-74℃；２−〔４−（４−イソプロピルベンジ
ル）フェニル〕アミノ−イミダゾリンフマラート、
【０２９４】
【表２５】
【０２９５】２−〔４−（４−イソブチルベンジル）フ
ェニル〕アミノ−イミダゾリンフマラート、m.p. 182-1
84℃；２−｛４−〔４−（３−メチルブチル）ベンジ
ル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリン塩酸塩、
【０２９６】
【表２６】
【０２９７】２−〔４−（４−プロピルベンジル）フェ
ニル〕アミノ−イミダゾリン塩酸塩、
【０２９８】
【表２７】
【０２９９】２−〔４−（４−シクロペンチルベンジ
ル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリンフマラート、
【０３００】
【表２８】
【０３０１】及び２−〔４−（４−シクロヘキシルベン
ジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリンフマラート、
【０３０２】
【表２９】
【０３０３】実施例６ ２−｛４−〔４−（４−メトキシフェニル）スルホニル
アミノメチルベンジル〕−フェニル｝アミノ−イミダゾ
リン 下記は、対応する式（Ｉｃ）〔式中、Ｒ1は、式（Ａ）
により表される基であり、Ｒ2、Ｒ4及びＲ7は、水素で
あり、Ｒ9は、４−メトキシフェニルであり、そしてｍ
は、整数１である〕の化合物からの式（Ｉ）の化合物の
別の製造法である。
【０３０４】工程１ 塩化アルミニウム（９．３ｇ）を、二硫化炭素（３５m
l）に溶解した塩化４−ニトロベンゾイル（１０ｇ）及
びトルエン（６．３ml）の混合物に一度に加えた。混合
物を室温から還流温度まで加温して３時間加熱した。濃
塩酸（１９ml）をゆっくり加え、混合物を更に３０分間
撹拌し、水中に注ぎ入れて、ジクロロメタンで抽出（３
×）した。抽出液を希水酸化アンモニウム及び水で洗浄
し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、溶媒を留去した。酢酸エ
チルから再結晶して、４−（４−メチルベンゾイル）−
ニトロベンゼン（１０．６ｇ、８２％）を淡黄色の固体
（m.p. 122.4-123.1℃）として得た。
【０３０５】工程２ 過酸化ベンゾイル（０．０１２ｇ）を、四塩化炭素（６
３ml）に懸濁した４−（４−メチルベンゾイル）−ニト
ロベンゼン（１．２０ｇ）及びＮ−ブロモスクシンイミ
ド（０．８９ｇ）の混合物に加えた。反応混合物を、白
熱灯で照射しながらアルゴン下で４時間還流した。混合
物を濾過し、粗生成物を含有する黄色の溶液から溶媒を
留去し、シリカゲルのクロマトグラフィーによりヘキサ
ン／酢酸エチルで溶出し、４−（４−ブロモメチルベン
ゾイル）−ニトロベンゼン（１．７９ｇ、８１％）を白
色の固体（m.p. 112.7-113.1℃）として得た。
【０３０６】工程３ ４−（４−ブロモメチルベンゾイル）−ニトロベンゼン
（５００mg）をジクロロメタン（５ml）に溶解してアル
ゴン下で撹拌した。ジクロロメタン（２ml）中のトリフ
ルオロメタンスルホン酸（０．２７ml）の溶液を滴下に
より加え、続いてジクロロメタン（２ml）中のトリエチ
ルシラン（０．３７ml）の溶液を加えた。５分後、２回
目のトリフルオロメタンスルホン酸及びトリエチルシラ
ン（同じ割合）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹
拌し、過剰の重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、ジ
クロロメタンで抽出（３×）した。粗生成物を含有する
溶液から溶媒を留去し、シリカゲルのクロマトグラフィ
ーによりヘキサン／酢酸エチルで生成物を溶出し、蒸発
乾固して、４−（４−ブロモメチルベンジル）−ニトロ
ベンゼン（２７０mg、５６％）を得た。
【０３０７】工程４ アジ化ナトリウム（２１０mg、１．１５当量）を、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）中の４−（４−ブ
ロモメチルベンジル）−ニトロベンゼン（９０１mg）の
溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水中
に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出（３×）した。有
機相を水で洗浄（３×）し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、
蒸発乾固した。シリカゲルのクロマトグラフィーにより
ヘキサン／酢酸エチルで溶出して、４−（４−アジドメ
チルベンジル）−ニトロベンゼン（４９２mg、６２％）
を黄色の油状物として得た。
【０３０８】工程５ テトラヒドロフラン（１７５ml）中の４−（４−アジド
メチルベンジル）−ニトロベンゼン（５．８３５ｇ）の
溶液を水（０．４３ml）及びトリフェニルホスフィン
（６．４５ｇ、１．１当量）で処理した。混合物を室温
で１８時間撹拌し、溶媒を留去した。残渣を水に懸濁
し、塩酸の滴下により懸濁液を約pH１まで酸性にし、次
にジエチルエーテルで抽出（３×）した。水相を、５０
％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、ジクロロ
メタンで抽出（３×）して、粗生成物の褐色油状物
（５．６６ｇ）を得た。シリカゲルのクロマトグラフィ
ーによりジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニ
ウムで溶出して、４−（４−アミノメチルベンジル）−
ニトロベンゼン（３．９１ｇ、７９％）を黄色の固体と
して得た。
【０３０９】工程６ ４−（４−アミノメチルベンジル）−ニトロベンゼン
（５００mg）をジクロロメタン（７ml）に溶解して、４
−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（４２６mg）及
びトリエチルアミン（０．３ml）と共に加熱した。混合
物を室温で１５時間撹拌し、希塩酸中に注ぎ入れ、ジク
ロロメタンで抽出（３×）した。溶媒を留去して、４−
〔４−（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノメチ
ルベンジル〕−ニトロベンゼンを黄色の固体（８５１m
g、〜１００％）として得て、更に精製することなくこ
れを次の工程に使用した。
【０３１０】工程７ ４−〔４−（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ
メチルベンジル〕−ニトロベンゼン（７９１mg）を酢酸
エチル（１５ml）に溶解して、室温で５％パラジウム担
持炭素上で水素化した。反応を６時間続け、濾過して蒸
発乾固した。こうして得られた粗生成物を短いシリカカ
ラムのクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル
（１：１）で溶出して、４−〔４−（４−メトキシフェ
ニル）スルホニルアミノメチルベンジル〕−フェニルア
ミン（６４５mg、８７％）を黄色の固体として得た。
【０３１１】最終工程 ４−（４−イソプロポキシベンジル）−フェニルアミン
を４−〔４−（４−メトキシフェニル）−スルホニルア
ミノメチルベンジル〕−フェニルアミン（６４５mg）で
置換する他は実施例１、最終工程に記載されるように進
行させ、溶媒を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィ
ーによりジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニ
ウム（６０：１０：１）で溶出し、シュウ酸（１３４m
g、１当量）を含むアセトンから再結晶して、２−｛４
−〔４−（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノメ
チルベンジル〕−フェニル｝アミノ−イミダゾリンオギ
ザラート（６８５mg、７５％）を白色の固体として得
た。
【０３１２】
【表３０】
【０３１３】４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
を他のスルホニルクロリドで置換する他は実施例６、工
程６と同様に進行させ、次に実施例６のこれに続く工程
と対応させて、式（Ｉ）の下記化合物を製造した：２−
〔４−（４−ベンゼンスルホニルアミノメチルベンジ
ル）−フェニル〕アミノ−イミダゾリン塩酸塩、m.p. 2
28.2-229.2℃；２−｛４−〔４−（４−フルオロフェニ
ル）スルホニルアミノメチルベンジル〕−フェニル｝ア
ミノ−イミダゾリンオギザラート、m.p. 170.0-171.2
℃；２−｛４−〔４−（２−フルオロフェニル）スルホ
ニルアミノメチルベンジル〕−フェニル｝アミノ−イミ
ダゾリンオギザラート、m.p. 94.4-95.6℃；２−〔４−
（４−イソプロピルスルホニルアミノメチルベンジル）
フェニル〕アミノ−イミダゾリンオギザラート、m.p. 1
28.5-129.5℃；及び２−〔４−（４−プロピルスルホニ
ルアミノメチルベンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾ
リンオギザラート、m.p. 122.8-123.5℃
【０３１４】実施例７ ２−〔４−（４−エタンスルホニルアミノベンジル）フ
ェニル〕アミノ−イミダゾリン 下記は、対応する式（Ｉｃ′）〔式中、Ｒ1は、式
（Ａ）により表される基であり、Ｒ2及びＲ4は、水素で
あり、Ｒ9は、エチルであり、そしてｍは、整数０であ
る〕の化合物からの式（Ｉ）の化合物の別の製造法であ
る。
【０３１５】工程１ エタンスルホニルクロリド（１．１ml、１０mmol）を、
ジクロロメタン（２５ml）中の４，４′−メチレンジア
ニリン（１．９８ｇ、１０mmol）の溶液に一度に加え
た。反応混合物を１時間撹拌し、溶媒を留去して固体を
得て、これをジクロロメタン（５０ml）に溶解し、ジエ
チルエーテル／２％炭酸カリウム水溶液（１：１）中に
注ぎ入れた。抽出後、水相を取り出して廃棄した。
【０３１６】有機相を１％水酸化カリウム水溶液（２×
１００ml）で抽出し、水相は過剰な二酸化炭素で処理し
てジクロロメタン（３×２５ml）で抽出した。ジクロロ
メタン相をジエチルエーテル（１２５ml）で希釈して、
１％塩酸水溶液（２×１００ml）で抽出した。再度相分
離して、水相をジエチルエーテル（５０ml）で抽出し、
有機相を廃棄した。生成物を含有する水相を固体炭酸カ
リウムで中和し、ジクロロメタン（４×２０ml）で抽出
して、蒸発乾固した。アセトン／ヘキサンから再結晶し
て、４−〔４−（エタンスルホニル）アミノベンジル〕
−フェニルアミン（９４０mg、３２％）を白色の針状物
（m.p. 108-109℃）として得た。
【０３１７】最終工程 ４−（４−イソプロポキシベンジル）−フェニルアミン
を４−〔４−（エタンスルホニル）−アミノベンジル〕
−フェニルアミン（２９０mg、１mmol）で置換する他は
実施例１、最終工程に記載されたように進行させて、２
−〔４−（４−エタンスルホニルアミノベンジル）−フ
ェニル〕アミノ−イミダゾリン（３１９mg、８９％）を
得た。
【０３１８】塩酸塩は、遊離塩基をメタノール（１０m
l）に懸濁して、酸性になるまで塩酸エタノール溶液を
加えることにより得た。溶媒を除去して、生成物を酢酸
エチル（５ml）中で撹拌しながら還流した。生成物の２
−〔４−（４−エタンスルホニルアミノ−ベンジル）−
フェニル〕アミノ−イミダゾリン塩酸塩を濾過して乾燥
した。
【０３１９】
【表３１】
【０３２０】実施例７の工程１で、エタンスルホニルク
ロリドを他のスルホニルクロリドに代えて行い、次いで
以後の工程を実施例７に相当するように行い、式（Ｉ）
の以下の化合物を製造した。２−〔４−（４−ベンゼン
スルホニルアミノベンジル）フェニル〕アミノ−イミダ
ゾリン塩酸塩、
【０３２１】
【表３２】
【０３２２】２−｛４−〔４−（４−メチルフェニル）
スルホニルアミノベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダ
ゾリン塩酸塩、
【０３２３】
【表３３】
【０３２４】２−〔４−（４−イソプロピルスルホニル
アミノベンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン塩酸
塩、m.p. 206.6-207℃；２−〔４−（４−メタンスルホ
ニルアミノベンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン
ヘミオギザラート、m.p. 254.2-254.5℃；２−〔４−
（４−ベンジルスルホニルアミノベンジル）フェニル〕
アミノ−イミダゾリン塩酸塩、
【０３２５】
【表３４】
【０３２６】２−｛４−〔４−（２，２，２−トリフル
オロエチル）スルホニルアミノベンジル〕フェニル｝ア
ミノ−イミダゾリン塩酸塩、
【０３２７】
【表３５】
【０３２８】２−〔４−（４−プロピルスルホニルアミ
ノベンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン塩酸塩、
【０３２９】
【表３６】
【０３３０】２−〔４−（４−ブチルスルホニルアミノ
ベンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン塩酸塩、m.
p. 157-160℃；２−｛４−〔４−（４−メトキシフェニ
ル）スルホニルアミノベンジル〕フェニル｝アミノ−イ
ミダゾリン塩酸塩、
【０３３１】
【表３７】
【０３３２】２−｛４−〔４−（チエン−２−イルスル
ホニル）アミノベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾ
リン塩酸塩、m.p. 109.5-110℃；及び２−〔４−（４−
ジメチルアミノスルホニルアミノベンジル）フェニル〕
アミノ−イミダゾリン塩酸塩、m.p. 198.5-201℃ 実施例７の工程１で、エタンスルホニルクロリドをカル
ボニルクロリドに代えて行い、次いで以後の工程を実施
例７に相当するように行い、式（Ｉｄ）の相当する化合
物から、式（Ｉ）の以下の化合物を製造した。２−｛４
−〔４−（テトラヒドロピラン−４−イルカルボニル）
アミノベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリン、m.
p. 225-227℃；及び２−｛４−〔４−（イソプロピルカ
ルボニル）アミノベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダ
ゾリン塩酸塩、m.p. ゴム状。
【０３３３】実施例８ ２−｛４−〔４−（エタンスルホニル）メチルアミノベ
ンジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリン 下記は、対応する式（Ｉｃ）〔式中、Ｒ1は、式（Ａ）
により表される基であり、Ｒ2及びＲ4は、水素であり、
Ｒ7は、メチルであり、Ｒ9は、エチルであり、そしてｍ
は、整数０である〕の化合物からの式（Ｉ）の化合物の
別の製造法である。
【０３３４】固体カリウムtert−ブトキシド（１１３m
g、１mmol）を、ジメチルスルホキシド（２ml）中の４
−（４−エタンスルホニルアミノベンジル）−フェニル
アミン（２９０mg）（実施例７に記載されたように調
製）の溶液に加えた。混合物を撹拌してヨウ化メチル
（０．１ml、１．５mmol）を加えた。１時間後、反応混
合物を水中に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出（２
×）した。有機相を炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を留去
してシリカゲルのクロマトグラフィーによりジクロロメ
タン／アセトンで溶出して、４−〔４−（エタンスルホ
ニル）メチルアミノベンジル〕−フェニルアミン（２０
０mg、６６％）を黄色の固体として得た。
【０３３５】４−（４−イソプロポキシベンジル）−フ
ェニルアミンを４−〔４−（エタンスルホニル）メチル
アミノベンジル〕−フェニルアミン（３００mg、０．９
９mmol）で置換する他は実施例１、最終工程に記載され
たように進行させて、反応混合物をイソプロパノール中
で１６時間還流し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し
て、２−｛４−〔４−（エタンスルホニル）メチルアミ
ノベンジル〕−フェニル｝アミノ−イミダゾリン（３１
８mg、８９％）を得た。次に遊離アミンを塩酸塩に変換
した。
【０３３６】
【表３８】
【０３３７】実施例８で、メチルヨージドを他のアルキ
ルヨージドに代えて行い、次いで実施例８に相当するよ
うに行い、式（Ｉ）の以下の化合物を製造した。２−
｛４−〔４−（メタンスルホニル）ベンジルアミノベン
ジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリン塩酸塩、
【０３３８】
【表３９】
【０３３９】２−｛４−〔４−（イソプロピルスルホニ
ル）メチルアミノベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダ
ゾリン塩酸塩、
【０３４０】
【表４０】
【０３４１】２−｛４−〔４−（プロピルスルホニル）
メチルアミノベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリ
ン塩酸塩、
【０３４２】
【表４１】
【０３４３】２−｛４−〔４−（エタンスルホニル）エ
チルアミノベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリン
塩酸塩、
【０３４４】
【表４２】
【０３４５】及び２−｛４−〔４−（エタンスルホニ
ル）プロピルアミノベンジル〕フェニル｝アミノ−イミ
ダゾリン塩酸塩、
【０３４６】
【表４３】
【０３４７】実施例９ ２−｛４−〔４−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジ
ン−１−イル）ベンジル〕−フェニル｝アミノ−イミダ
ゾリン 下記は、対応する式（Ｉｃ）〔式中、Ｒ1は、式（Ａ）
により表される基であり、Ｒ2及びＲ4は、水素であり、
Ｒ3は、１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−１−イ
ルである〕の化合物からの式（Ｉ）の化合物の別の製造
法である。
【０３４８】４−〔４−（３−クロロプロピル）スルホ
ニルアミノベンジル〕−フェニルアミン（１．４０ｇ、
３．９mmol）（実施例７に記載されたように調製）を６
０％水素化ナトリウム（１８０mg、４．５mmol）を含有
するテトラヒドロフラン（２５ml）の溶液中で撹拌し
た。混合物を１６時間還流し、水中に注ぎ入れ、ジクロ
ロメタンで抽出（３×）した。溶媒の留去及び再結晶に
より、純粋な４−〔４−（１，１−ジオキソ−イソチア
ゾリジン）−ベンジル〕−フェニルアミン（１．０９
ｇ、８６％）をオフホワイトの固体（m.p. 134.5-135.5
℃）として得た。
【０３４９】４−（４−イソプロポキシベンジル）−フ
ェニルアミンを４−〔４−（１，１−ジオキソ−イソチ
アゾリジン−１−イル）ベンジル〕−フェニルアミンで
置換する他は実施例１、最終工程に記載されたように進
行させて、２−｛４−〔４−（１，１−ジオキソ−イソ
チアゾリジン−１−イル）ベンジル〕−フェニル｝アミ
ノ−イミダゾリンを得た；
【０３５０】
【表４４】
【０３５１】実施例１０ ２−｛４−〔４−（３−フェニルウレイド）ベンジル〕
フェニル｝アミノ−イミダゾリン 下記は、対応する式（Ｉｅ）〔式中、Ｒ1は、式（Ａ）
により表される基であり、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ7及びＲ8は、水
素であり、Ｒ9は、フェニルであり、Ｖは、Ｏであり、
そしてｍは、整数０である〕の化合物からの式（Ｉ）の
化合物の別の調製法である。
【０３５２】工程１ ４，４′−メチレンジアニリン（１９．８ｇ）、酢酸エ
チル（３００ml）中の炭酸カリウム（２０ｇ）及び水
（２００ml）の混合物を氷浴中で撹拌した。クロロギ酸
ベンジル（１５ml）をこの混合物にゆっくり加えた。生
じた混合物を１時間撹拌し、次に有機相を分離し、水相
を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を
水及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を
真空下で除去した。粗混合物は、シリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーにより３０％酢酸エチル／ヘキサンで
溶出して単離し、４−（４−アミノベンジル）フェニル
−カルバミン酸ベンジルエステルを固体として得た。
【０３５３】工程２ ４−（４−アミノベンジル）フェニル−カルバミン酸ベ
ンジルエステル（０．９９７、３mmol）を、ジクロロメ
タン（２０ml）中のイソシアン酸フェニル（０．３９３
ｇ、３．３mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で
窒素下で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし
て真空下で濃縮した。残渣を水に懸濁し、濾過し、水で
洗浄して、乾燥し、｛４−〔４−（３−フェニルウレイ
ド）ベンジル〕フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエス
テル（１．３８ｇ）を白色の固体として得た。
【０３５４】工程３ エタノール（１５０ml）中の４−〔４−（３−フェニル
ウレイド）ベンジル〕フェニル−カルバミン酸ベンジル
エステル（１．３ｇ）及び１０％パラジウム担持炭素
（０．３５ｇ）の混合物をパール装置中で５０psiで１
２時間水素化した。反応混合物をセライトパッドで濾過
して触媒を除去した。濾液の濃縮により、４−〔４−
（３−フェニルウレイド）ベンジル〕−フェニルアミン
（０．７６ｇ）を白色の固体として得た。
【０３５５】最終工程 ２−プロパノール（２０ml）中の４−〔４−（３−フェ
ニルウレイド）ベンジル〕−フェニルアミン（０．７
ｇ、２．２１mmol）及び硫酸２−クロロ−２−イミダゾ
リン（０．６７３ｇ、３．３２mmol）の混合物を１時間
加熱還流した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで
希釈して、１０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし
た。有機相を分離し、水相を追加のジクロロメタンで抽
出した。合わせた有機抽出液を水及び食塩水で洗浄し、
乾燥（Ｋ2ＣＯ3）して、真空下で溶媒を除去した。残渣
を酸化アルミニウム（中性、活性Ｉ、１５％メタノール
／ジクロロメタン）のクロマトグラフィーに付して、２
−｛４−〔４−（３−フェニルウレイド）ベンジル〕フ
ェニル｝アミノ−イミダゾリンを白色の固体として得
た。
【０３５６】
【表４５】
【０３５７】４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
をイソシアン酸フェニルで置換する他は実施例６、工程
６に記載されたように進行させ、次に実施例６と同様に
対応させて、２−｛４−〔４−（３−フェニルウレイ
ド）メチルベンジル〕フェニル｝−アミノ−イミダゾリ
ンフマラート（m.p. 207-208.5℃）を得た。
【０３５８】実施例１１ ２−〔４−（４−ジメチルアミノスルホニルベンジル）
−フェニル〕アミノ−イミダゾリン 下記は、対応する式（Ｉｆ）〔式中、Ｒ1は、式（Ａ）
により表される基であり、Ｒ2及びＲ4、Ｒ8及びＲ9は、
それぞれメチルであり、そしてｍは、整数０である〕の
化合物からの式（Ｉ）の化合物の別の製造法である。
【０３５９】工程１ ジクロロメタン（２５ml）に溶解した４−ベンジル−ニ
トロベンゼン（４．２６ｇ、７０mmol）の溶液を、ジク
ロロメタン（２５ml）中のクロロスルホン酸（６ml）の
溶液に−３０℃で滴下により加えた。混合物を０℃で１
０分間撹拌し、次に氷に注いで振盪した。有機相を分離
して、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン／ヘキサ
ンから再結晶して、４−（４−クロロスルホニルベンジ
ル）−ニトロベンゼン（５．５２ｇ、７８％）をジクロ
ロメタン半溶媒和物結晶として得た。
【０３６０】工程２ テトラヒドロフラン中のジメチルアミンの溶液（２M、
過剰）を、テトラヒドロフラン（５ml）に溶解した４−
（４−クロロスルホニルベンジル）−ニトロベンゼンジ
クロロメタン半溶媒和物（３５４mg、１mmol）に加え
た。混合物を１時間撹拌して、ジエチルエーテル及び希
炭酸カリウムの溶液で抽出した。有機相を分離して溶媒
を留去した。残渣をアセトン／ヘキサンから再結晶し
て、４−（４−ジメチルアミノスルホニルベンジル）−
ニトロベンゼン（３１１mg、９８％）を得た。
【０３６１】工程３ ４−（４−ジメチルアミノスルホニルベンジル）−ニト
ロベンゼン（３１１mg）を酢酸エチルに溶解して、１０
％パラジウム担持炭素触媒を使用して２時間４０psiで
水素化した。混合物を濾過し、溶媒を留去して、４−
（４−ジメチルアミノスルホニルベンジル）−フェニル
アミンを白色の固体（２８８mg、９９％）として得た。
【０３６２】最終工程 ２−プロパノール中の４−（４−ジメチルアミノスルホ
ニルベンジル）−フェニルアミン（２８８mg）及び硫酸
２−クロロ−イミダゾリン（１１０mg）の混合物を１６
時間加熱還流した。炭酸カリウムの希薄溶液を混合物に
注ぎ入れ、ジクロロメタン（４×１５ml）で抽出した。
溶媒を留去して、２−〔４−（４−ジメチルアミノスル
ホニルベンジル）−フェニル〕アミノ−イミダゾリンを
固体（３２０mg）として得た。
【０３６３】生成物を酢酸エチルに溶解して、過剰の塩
化水素メタノール溶液で処理して、粗生成物を得た。溶
媒を留去して、残渣を２−プロパノール／酢酸エチルか
ら再結晶して、２−〔４−（４−ジメチルアミノスルホ
ニルベンジル）−フェニル〕アミノ−イミダゾリン塩酸
塩を白色の固体（２９２mg、７６％）として得た。
【０３６４】
【表４６】
【０３６５】実施例１１の工程２で、ジメチルアミンを
他のアミンに代えて行い、次いで実施例１１に相当する
ように行い、式（Ｉ）の以下の化合物を製造した。２−
〔４−（４−ベンジルアミノスルホニルベンジル）−フ
ェニル〕アミノ−イミダゾリン塩酸塩、
【０３６６】
【表４７】
【０３６７】２−〔４−（４−イソブチルアミノスルホ
ニルベンジル）−フェニル〕アミノ−イミダゾリン塩酸
塩、
【０３６８】
【表４８】
【０３６９】２−〔４−（４−ピロロリジン−１−イル
スルホニルベンジル）−フェニル〕アミノ−イミダゾリ
ン塩酸塩、
【０３７０】
【表４９】
【０３７１】２−〔４−（４−イソプロピルアミノスル
ホニルベンジル）−フェニル〕アミノ−イミダゾリンオ
ギザラート、
【０３７２】
【表５０】
【０３７３】２−〔４−（４−ジイソプロピルアミノス
ルホニルベンジル）−フェニル〕アミノ−イミダゾリン
塩酸塩、
【０３７４】
【表５１】
【０３７５】２−〔４−（４−ｔ−ブチルアミノスルホ
ニルベンジル）−フェニル〕アミノ−イミダゾリンオギ
ザラート、
【０３７６】
【表５２】
【０３７７】及び２−〔４−（４−ブチルアミノスルホ
ニルベンジル）−フェニル〕アミノ−イミダゾリンオギ
ザラート、
【０３７８】
【表５３】
【０３７９】実施例１２ ２−〔４−（４−ベンジルアミノスルホニルベンジル）
−フェニル〕アミノ−イミダゾリン 下記は、対応する式（Ｉｆ）〔式中、Ｒ1は、式（Ａ）
により表される基であり、Ｒ2、Ｒ4及びＲ8は、水素で
あり、Ｒ9は、ベンジルであり、そしてｍは、整数１で
ある〕の化合物からの式（Ｉ）の化合物の別の製造法で
ある。
【０３８０】別の工程１ａ 水（１０ml）に溶解した亜硫酸ナトリウム（０．７３
ｇ、７mmol）の溶液を、アセトニトリル（１０ml）中の
４−（４−ブロモメチルベンジル）−ニトロベンゼン
（１．４１ｇ、５．６mmol）の溶液に加えた。混合物を
撹拌して２時間加熱還流した。溶媒を留去し、乾燥し
て、４−（４−ニトロベンジル）−フェニルメタンスル
ホン酸ナトリウム塩を白色の粉末（２．２９ｇ）として
得た。
【０３８１】別の工程１ｂ ４−（４−ニトロベンジル）−フェニルメタンスルホン
酸ナトリウム塩（２．２９ｇ）を五塩化リン（１．４５
ｇ）と合わせた。混合物を９０℃に５分間加熱し、水中
に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×２０ml）で抽出し
た。溶媒を留去して、４−（４−クロロスルホニルメチ
ルベンジル）−ニトロベンゼンを不純物を含む黄色の固
体（０．６３ｇ）として得た。この生成物を次の工程に
直接使用した。
【０３８２】工程２ ベンジルアミン（０．３ml）を、テトラヒドロフラン
（４ml）中の４−（４−クロロスルホニルメチルベンジ
ル）−ニトロベンゼン（１００mg）の溶液に加えた。混
合物を２時間撹拌し、希炭酸カリウム水溶液中に注ぎ入
れ、ジクロロメタン（３×１５ml）で抽出した。溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより
ジクロロメタン中の２％アセトンで溶出して、４−（４
−ベンジルアミノスルホニルメチルベンジル）−ニトロ
ベンゼン（４４mg）を固体として得た。
【０３８３】工程３ ４−（４−ベンジルアミノスルホニルメチルベンジル）
−ニトロベンゼン（４４mg）の溶液を酢酸エチルに溶解
して、１０％パラジウム担持炭素触媒で２時間４０psi
で水素化した。混合物を濾過し、溶媒を留去して、４−
（４−ベンジルアミノスルホニルメチルベンジル）−フ
ェニルアミン（３９mg）をオフホワイトの固体として得
た。
【０３８４】最終工程 ２−プロパノール中の４−（４−ベンジルアミノスルホ
ニルメチルベンジル）−フェニルアミン（３９mg）及び
２−クロロ−イミダゾリン塩基（１当量）の混合物を１
６時間加熱還流した。炭酸カリウムの希薄溶液を混合物
中に注ぎ入れ、ジクロロメタン（４×１５ml）で抽出し
た。溶媒を留去して、２−〔４−（４−ベンジルアミノ
スルホニルメチルベンジル）−フェニル〕アミノ−イミ
ダゾリンを固体（４１．７mg）として得た。
【０３８５】
【表５４】
【０３８６】ベンジルアミンを他のアミンで置換する他
は実施例１２、工程２に記載されたように進行させ、次
に実施例１２のこれに続く工程と同様に対応させて、式
（Ｉ）の他の化合物を製造した：２−〔４−（４−イソ
ブチルアミノスルホニルメチルベンジル）−フェニル〕
アミノ−イミダゾリン塩酸塩固形物（５１．５mg）、
【０３８７】
【表５５】
【０３８８】２−〔４−（４−ジメチルアミノスルホニ
ルメチルベンジル）−フェニル〕アミノ−イミダゾリン
オギザラート（７３mg、５８％）、
【０３８９】
【表５６】
【０３９０】及び２−〔４−（４−ピロリジン−１−イ
ルスルホニルメチルベンジル）−フェニル〕アミノ−イ
ミダゾリンオギザラート（１０５mg、６３％）、
【０３９１】
【表５７】
【０３９２】実施例１３ ２−〔４−（４−ピロリジン−１−イルアミノカルボニ
ルベンジル）−フェニル〕アミノ−イミダゾリン下記
は、対応する式（Ｉｇ）〔式中、Ｒ1は、式（Ａ）によ
り表される基であり、Ｒ2及びＲ4は、水素であり、Ｒ8
及びＲ9は、これらが結合している窒素と一緒にピロリ
ジンを形成し、そしてｍは、整数０である〕の化合物か
らの式（Ｉ）の化合物の別の製造法である。
【０３９３】工程１ １０％パラジウム担持炭素（０．５ｇ）を、エタノール
（２５０ml）及び７０％過塩素酸（１０ml）中の４−ベ
ンゾイル−安息香酸（１１．３１ｇ、５０mmol）の溶液
に加えた。懸濁液を室温で８時間４０psiで水素化し
た。触媒を濾過により除去して、濾液を重炭酸ナトリウ
ム水溶液で中和した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル
と希水酸化カリウム水溶液に分配した。水相を塩酸で酸
性にした。沈殿した酸を濾過し、洗浄し、乾燥して、４
−ベンジル−安息香酸（１０．７４ｇ、〜１００％）を
得た。
【０３９４】工程２ ４−（４−ニトロベンジル）−安息香酸は、Coonら, J.
Org. Chem. 1973, 38, 4243に記載される方法を利用し
て製造した。
【０３９５】７０％硝酸（３．１６ml）を、ジクロロメ
タン（２５０ml）中のトリフルオロメタンスルホン酸
（９．３４ml、１０５．６mmol）の懸濁液に滴下により
加えた。懸濁液をドライアイス−アセトン浴で冷却し、
ジクロロメタン（５０ml）中の４−ベンジル−安息香酸
（１０．１９ｇ、４８mmol）の溶液を滴下により加え
た。混合物を−７８℃で約２時間、及び室温で更に２時
間撹拌した。反応混合物を砕氷に注ぎ入れた。分離した
有機相をジクロロメタンで洗浄（２×）し、合わせた有
機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、溶媒を留去した。メタ
ノール／酢酸エチルから粗生成物を再結晶して、４−
（４−ニトロベンジル）−安息香酸（９．２７ｇ、５８
％）を黄色の固体として得た。
【０３９６】工程３ ４−（４−ニトロベンジル）−安息香酸（１．０３ｇ、
４mmol）をジクロロメタン（４０ml）に溶解した。塩化
オキサリル（０．４２ml、１．２当量）を混合物に加
え、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加えた。
混合物を室温で１時間撹拌して、溶媒を留去し、４−
（４−クロロカルボニルベンジル）−ニトロベンゼン
（１．１０ｇ）を淡黄色の固体として得た。
【０３９７】工程４ ４−（４−クロロカルボニルベンジル）−ニトロベンゼ
ンをジクロロメタン（４０ml）に溶解して、ピリジン
（０．２ml）中のピロリジン（６４mg、１当量）の溶液
を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、希水酸化カリ
ウムで洗浄して、溶媒を留去して、黄色の油状物を得
た。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによりジク
ロロメタン／メタノールで溶出して、４−（４−ピロリ
ジン−１−イルカルボニルベンジル）−ニトロベンゼン
（２９９mg、９９％）を得た。
【０３９８】工程５ ４−（４−ピロリジン−１−イルカルボニルベンジル）
−ニトロベンゼン（２０２mg、０．６５mmol）、１０％
パラジウム担持炭素（１１０mg）、及びエタノール（２
０ml）の混合物を１６時間４０psiで水素化した。混合
物をセライトパッドで濾過し、溶媒を留去して、４−
〔４−（１−ピロリジンカルボニル）ベンジル〕−フェ
ニルアミンを白色の固体（１８７mg、９９％）として得
た。
【０３９９】最終工程 ２−プロパノール（３０ml）中の４−〔４−（１−ピロ
リジンカルボニル）ベンジル〕−フェニルアミン（１８
２mg、０．６４mmol）及び２−クロロ−２−イミダゾリ
ン硫酸水素塩（１３１mg、１当量）の混合物を６０℃で
６０時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を希水酸化カリ
ウムに懸濁した。懸濁液をジクロロメタンで抽出して、
シリカゲルのクロマトグラフィーによりメタノール／水
酸化アンモニウムで溶出して、白色の固体（２０５mg）
を得た。白色の固体を酢酸エチルで抽出し、希水酸化カ
リウムで洗浄し、ジエチルエーテル中の過剰の塩酸で処
理して、２−｛４−〔４−（１−ピロリジンカルボニ
ル）ベンジル〕−フェニル｝アミノ−イミダゾリン塩酸
塩（１９３mg、７７％）を得た。
【０４００】
【表５８】
【０４０１】実施例１３の工程４で、ピロリドンを他の
アミンに代えて行い、次いで実施例１３に相当するよう
に行い、式（Ｉ）の以下の化合物を製造した。２−〔４
−（４−イソブチルアミノカルボニルベンジル）−フェ
ニル〕アミノ−イミダゾリンオギザラート、
【０４０２】
【表５９】
【０４０３】及び２−〔４−（４−ベンジルアミノカル
ボニルベンジル）−フェニル〕アミノ−イミダゾリンオ
ギザラート、
【０４０４】
【表６０】
【０４０５】実施例１４ ２−〔４−（４−シクロペンチルオキシチエン−２−イ
ルメチル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン 下記は、対応する式（Ｉｈ）〔式中、Ｒ1は、式（Ｂ）
（ここで、Ｘは、Ｓである）により表される基であり、
Ｒ2は、水素であり、Ｙは、シクロペンチルであり、そ
してｍは、整数０である〕の化合物からの式（Ｉ）の化
合物の製造法である。
【０４０６】工程１ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ml）中のシクロ
ペンタノール（８．７５ml、９５．８mmol）の溶液に、
水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、３．８４
ｇ、９５．８mmol）を０〜５℃で窒素下で加えた。１０
分後、混合物が室温になるのを待ち、４０分間撹拌し
た。３−ブロモチオフェン（３．５９ml、３８．３mmo
l）、続いてヨウ化第一銅（１４．６３ｇ、７６．８mmo
l）を加えた。混合物を１２０℃で２２時間加熱した。
約１０℃に冷却後、水（２００ml）中のシアン化ナトリ
ウム（１２．１ｇ、０．２５mol）の溶液を激しく撹拌
しながら加えた。混合物を更に１０分間撹拌して、次に
濾過した。濾液をヘキサンで抽出した。抽出液を水で洗
浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、乾固するまで濃縮し
た。蒸留（１００℃、８mmHg）により、３−シクロペン
チルオキシチオフェン（４．５２ｇ、７０％）を僅かに
淡黄色の油状物として得た；
【０４０７】
【表６１】
【０４０８】工程２ ２−クロロ−３−シクロペンチルオキシチオフェンは、
P. StanettyとE. Puschautz, Monatshefte Chemie, 198
9, 120, 65に記載される方法により製造した。即ち、ジ
クロロメタン（３５ml）中の３−シクロペンチルオキシ
チオフェン（３．９８ｇ、２３．７mmol）の溶液に、塩
化スルフリル（２ml、２４．９mmol）を１５℃でアルゴ
ン下で加えた。混合物を１時間撹拌し、次に乾固するま
で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、
１００％ヘキサン）により精製して、２−クロロ−３−
シクロペンチルオキシチオフェン（２．７５ｇ、５９
％）を淡黄色の油状物として得た；
【０４０９】
【表６２】
【０４１０】工程３ エーテル（２７ml）中の２−クロロ−３−シクロペンチ
ルオキシチオフェン（２．１５ｇ、１０．６mmol）の溶
液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５N、４．
４ml、１１mmol）を−７８℃でアルゴン下で滴下により
加えた。混合物が２０〜２５℃に達するのを待って４時
間撹拌した。冷却して−７８℃に戻して、テトラヒドロ
フラン（２７ml）中のｐ−ニトロベンズアルデヒド
（１．５６ｇ、１０．３mmol）の溶液を滴下により加え
た。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。飽和塩化アン
モニウムを−７８℃で加えて、混合物が約１０℃になる
のを待った。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、水、食塩
水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、乾固するまで濃
縮し、４−（５−クロロ−４−シクロペンチルオキシチ
エン−２−イル）−（４−ニトロフェニル）メタノール
（３．６ｇ）を得て、これを直接次の工程に使用した。
【０４１１】工程４ ４−（４−シクロペンチルオキシチエン−２−イルメチ
ル）−ニトロベンゼンは、E.J. Stonerら, Tetrahedro
n, 1995, 51, 11043に記載される方法により調製するこ
とができる。即ち、アセトニトリル（１０ml）中のヨウ
化ナトリウム（６．６４ｇ、４４．３mmol）の懸濁液
に、塩化トリメチルシリル（５．６ml、４４．３mmol）
を２０〜２５℃でアルゴン下で加えた。１５分間２０〜
２５℃で撹拌後、混合物を０〜５℃に冷却して、アセト
ニトリル（１０ml）中の粗４−（５−クロロ−４−シク
ロペンチルオキシチエン−２−イル）−（４−ニトロフ
ェニル）メタノール（３．６ｇ）の溶液をゆっくり加え
た。水酸化ナトリウム水溶液（１０％、１１．５ml）、
及び続いて過剰の水を加えた。生成物を酢酸エチルで抽
出し、水（１０ml）中のチオ硫酸ナトリウム（４．８３
ｇ）の溶液、水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）
し、乾固するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカ、９８．５：１．５、ヘキサン／酢酸エチ
ル）により精製して、４−（４−シクロペンチルオキシ
−チエン−２−イルメチル）−ニトロベンゼン（１．２
５ｇ、４０％）を淡黄色の油状物として得た；
【０４１２】
【表６３】
【０４１３】工程５ 無水エタノール（３４ml）中の４−（４−シクロペンチ
ルオキシチエン−２−イルメチル）−ニトロベンゼン
（１．２８ｇ、４．２mmol）の溶液に、二塩化スズ水和
物（４．７６ｇ、２１．２mmol）を２０〜２５℃で窒素
下で加えた。混合物を７５℃に２．５時間加熱して、０
〜５℃に冷却した。飽和重炭酸ナトリウムをpH８になる
まで加えた。酢酸エチルを加えて、混合物を濾過した。
相分離し、水相を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせ
た有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、乾
固するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、４
−（４−シクロペンチルオキシチエン−２−イルメチ
ル）−フェニルアミン（０．４７ｇ、４１％）を淡黄色
の油状物として得た；
【０４１４】
【表６４】
【０４１５】最終工程 イソプロピルアルコール（７ml）中の４−（４−シクロ
ペンチルオキシチエン−２−イルメチル）−フェニルア
ミン（４６３mg、１．６９mmol）の溶液に、イソプロピ
ルアルコール（７ml）中の２−クロロ−２−イミダゾリ
ン（２９３mg、２．８mmol）の溶液を加えた。混合物を
一晩加熱還流し、イソプロピルアルコールを真空下で除
去した。１０％水酸化ナトリウムを加えて、生成物をジ
クロロメタンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）し、乾固するまで濃縮して、粗生成物を
得た。
【０４１６】粗生成物（５７８mg）をトルエン（２０m
l）に溶解し、次にシクロペンタノール（４ml）及びｐ
−トルエンスルホン酸水和物（６７４mg）を加えた。混
合物を１００〜１１０℃で２時間加熱して、室温に冷却
した。１０％水酸化ナトリウムを加えた。最終生成物
は、ジクロロメタンで抽出（３×）し、水で洗浄し、乾
燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、乾固するまで濃縮した。分取ＴＬ
Ｃにより酢酸エチル／メチルアルコール／イソプロピル
アミンで溶出して精製し、２−〔４−（４−シクロペン
チルオキシチエン−２−イルメチル）フェニル〕アミノ
−イミダゾリン（２９０mg、５０％）を淡黄色の油状物
として得た；
【０４１７】
【表６５】
【０４１８】２−〔４−（４−シクロペンチルオキシチ
エン−２−イルメチル）フェニル〕アミノ−イミダゾリ
ンオギザラート、m.p. 142.4-143.3℃。 実施例１４の工程１で、シクロペンタノールを他のイソ
プロパノールに代えて行い、次いで実施例１４に相当す
るように行い、２−〔４−（４−イソプロポキシチエン
−２−イルメチル）フェニル〕アミノ−イミダゾリンオ
ギザラート、m.p. 151.3-151.8℃。
【０４１９】実施例１５ ２−〔４−（５−メトキシチエン−２−イルメチル）フ
ェニル〕アミノ−イミダゾリン 下記は、対応する式（Ｉｉ）〔式中、Ｒ1は、式（Ｂ）
（ここで、Ｘは、Ｓである）により表される基であり、
Ｒ2は、水素であり、Ｙは、メチルであり、そしてｍ
は、整数０である〕の化合物からの式（Ｉ）の化合物の
別の製造法である。
【０４２０】工程１ ２−メトキシチオフェンは、H.A. Keeystraら, Tetrahe
dron, 1992, 48, 3633に記載される方法により製造し
た。即ち、メタノール（１４ml）にナトリウム（２．１
２ｇ、９２．２mmol）を加えることにより、メタノール
中のナトリウムメトキシドの溶液を製造した。還流を維
持しながら２−ブロモチオフェン（１０ｇ、６１．３mm
ol）を加えた。臭化第一銅（０．８８ｇ、６．１mmol）
を加えて、混合物は５．５時間還流を維持した。水（３
０ml）中のシアン化ナトリウム（３ｇ、６１．３mmol）
の溶液を激しく撹拌しながら２０〜２５℃で加えた。す
べての固体が溶解するまで混合物を撹拌し、ヘキサンで
抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、乾固するまで濃縮し
た。蒸留（９０℃、８０mmHg）により２−メトキシチオ
フェン（５．３５ｇ、７６％）を無色の油状物として得
た。
【０４２１】工程２ テトラヒドロフラン（４．３ml）中の２−メトキシチオ
フェン（８６０mg、７．５４mmol）の溶液に−７８℃で
アルゴン下でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．９８
M、３．８１ml、７．５４mmol）を加えることにより、
５−メトキシチエン−２−イル−（トリ−ｎ−ブチル）
スタンナンを製造した。混合物が０〜５℃になるのを待
って２時間撹拌し、−７８℃に再冷却して、塩化トリブ
チルスズ（２．０５ml、７．５４mmol）を加えた。混合
物が０〜５℃になるのを待って１時間撹拌した。この生
成物、５−メトキシチエン−２−イル−（トリ−ｎ−ブ
チル）スタンナンは直接次の工程に使用した。
【０４２２】工程３ ５−メトキシチエン−２−イル−（トリ−ｎ−ブチル）
スタンナンを４−クロロメチルフェニル−カルバミン酸
２−トリメチルシラニルエチルエステル（２．１５ｇ、
７．５４mmol）（調製２に記載）に２０〜２５℃で加
え、続いてヘキサメチルホスホルアミド（１１ml）及び
テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム
（１７４．２mg、０．１４６mmol）を加えた。混合物を
６５℃で４．５時間加熱した。水を加え、生成物をエー
テルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）し、乾固するまで濃縮した。残渣をアセトニトリ
ルに溶解してヘキサンで２回洗浄した。アセトニトリル
相を乾固するまで濃縮し、シリカのフラッシュクロマト
グラフィーによりヘキサン／酢酸エチルで溶出して精製
し、〔４−（５−メトキシチエン−２−イルメチル）フ
ェニル〕−カルバミン酸２−トリメチルシラニルエチル
エステル（６９０mg、２５％）を黄色の液体として得
た；
【０４２３】
【表６６】
【０４２４】工程４ ジメチルスルホキシド（２４ml）中の〔４−（５−メト
キシチエン−２−イルメチル）フェニル〕−カルバミン
酸２−トリメチルシラニルエチルエステル（６８４mg、
１．８８mmol）の溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム（テトラヒドロフラン中１M、５．６ml）を
２０〜２５℃でアルゴン下で加えた。混合物を１時間撹
拌した。エーテルを加えて、溶液を水、食塩水で洗浄
し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、乾固するまで濃縮した。
シリカのフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン
／酢酸エチルで溶出して精製し、４−（５−メトキシチ
エン−２−イルメチル）−フェニルアミン（３７２mg、
９０％）を粘性の黄色の油状物として得た；
【０４２５】
【表６７】
【０４２６】最終工程 アセトニトリル（１０ml）中の４−（５−メトキシチエ
ン−２−イルメチル）−フェニルアミン（１４５mg、
０．６６mmol）の溶液に、硫酸２−クロロ−２−イミダ
ゾリン（１５５mg、０．７６mmol）を２０〜２５℃で窒
素下で加えた。生じた懸濁液を８０℃で１．５時間加熱
した。混合物をジクロロメタンで希釈して、１０％水酸
化ナトリウム、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、
乾固するまで濃縮した。分取ＴＬＣにより酢酸エチル／
メチルアルコール／イソプロピルアミンで溶出して精製
し、２−〔４−（５−メトキシチエン−２−イルメチ
ル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン（１３２mg、７０
％）を黄色の油状物として得た；
【０４２７】
【表６８】
【０４２８】２−〔４−（５−メトキシチエン−２−イ
ルメチル）フェニル〕アミノ−イミダゾリンオギザラー
ト、m.p. 121.8-122.8℃。
【０４２９】実施例１６ ２−〔４−（５−シクロペンチルオキシチエン−２−イ
ルメチル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン 下記は、対応する式（Ｉｉ）〔式中、Ｒ1は、式（Ｂ）
（ここで、Ｘは、Ｓである）により表される基であり、
Ｒ2は、水素であり、Ｙは、シクロペンチルであり、そ
してｍは、整数０である〕の化合物からの式（Ｉ）の化
合物の別の製造法である。
【０４３０】シクロペンタノール（５１．１ml、０．５
６mol）とジオキサン（５０ml）の混合物に、水素化ナ
トリウム（鉱物油中６０％、４．９１ｇ、０．１２mo
l）を０〜５℃でアルゴン下で加えた。均質な溶液が観
察されるまで混合物を８０℃で加熱した。２−ブロモチ
オフェン（１０ｇ、５．９ml、０．０６１mol）を８０
℃で加え、次にヨウ化第一銅（１１．７ｇ、０．０６１
mol）を加えた。混合物を１２０℃で６時間加熱した。
２０〜２５℃に冷却後、水（２００ml）中のシアン化ナ
トリウム（３０ｇ、０．６１mol）を加えた。混合物を
２０分間激しく撹拌し、濾過してヘキサンで抽出した。
ヘキサン抽出液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し
て、乾固するまで濃縮した。カラム（シリカ、１００％
ヘキサン）で濾過して、２−シクロペンチルオキシチオ
フェン（２．６ｇ、２５．２％）を無色の油状物として
得た；
【０４３１】
【表６９】
【０４３２】２−メトキシチオフェンを２−シクロペン
チルオキシチオフェンで置換する他は実施例１５、工程
２に記載されるように進行させ、次に実施例１５のこれ
に続く工程と同様に対応させて、２−〔４−（５−シク
ロペンチルオキシチエン−２−イルメチル）フェニル〕
アミノ−イミダゾリンオギザラート（m.p. 71.2-75.5
℃）を得た。
【０４３３】実施例１７ ２−〔４−（５−イソプロポキシチエン−２−イルメチ
ル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン 下記は、対応する式（Ｉｉ）〔式中、Ｒ1は、式（Ｂ）
（ここで、Ｘは、Ｓである）により表される基であり、
Ｒ2は、水素であり、Ｙは、イソプロピルであり、そし
てｍは、整数０である〕の化合物からの式（Ｉ）の化合
物の別の製造法である。
【０４３４】イソプロピルアルコール（２０ml）中の４
−（５−メトキシチエン−２−イルメチル）−フェニル
アミン（２１０mg、０．９６mmol）の溶液に、ｐ−トル
エンスルホン酸水和物（４６０mg、２．４mmol）を窒素
下で加えた。混合物を２４時間加熱還流して、２０〜２
５℃に冷却した。５％水酸化ナトリウムを加え、生成物
をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）し、乾固するまで濃縮した。分取ＴＬＣによりヘ
キサン／酢酸エチルで溶出して精製し、４−（５−イソ
プロポキシチエン−２−イルメチル）−フェニルアミン
（１３５mg、５７％）を淡黄色の油状物として得た；
【０４３５】
【表７０】
【０４３６】最終工程 アセトニトリル（８ml）中の４−（５−イソプロポキシ
チエン−２−イルメチル）−フェニルアミン（１３１m
g、０．５３mmol）の溶液に、硫酸２−クロロ−２−イ
ミダゾリン（１２１mg、０．５９mmol）を２０〜２５℃
でアルゴン下で加えた。混合物を８０℃で１．５時間加
熱した。混合物をジクロロメタンで希釈して、水酸化ナ
トリウム、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して乾固す
るまで濃縮した。分取ＴＬＣにより酢酸エチル／メチル
アルコール／イソプロピルアミンで溶出して精製し、２
−〔４−（５−イソプロポキシチエン−２−イルメチ
ル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン（１５０mg、９０
％）を粘性の黄色の油状物として得た；
【０４３７】
【表７１】
【０４３８】２−〔４−（５−イソプロポキシチエン−
２−イルメチル）フェニル〕アミノ−イミダゾリンオギ
ザラート、m.p. 134.4-135℃。
【０４３９】実施例１８ ２−〔４−（１−イソプロピルアミノカルボニルピペリ
ジン−４−イルメチル）−フェニル〕アミノ−イミダゾ
リン 下記は、対応する式（Ｉｊ）〔式中、Ｒ1は、式（Ｃ）
（ここで、Ｘは、Ｎである）により表される基であり、
Ｒ2、Ｒ4及びＲ8は、水素であり、Ｒ9は、イソプロピル
であり、Ｖは、Ｏであり、そしてｍは、整数０である〕
の化合物からの式（Ｉ）の化合物の製造法である。
【０４４０】工程１ エタノール（２００ml）中の４−（４−ニトロベンジ
ル）ピリジン（１２．８５ｇ、６０mmol）、酸化白金
（IV）（１．０ｇ）、１２N塩酸（５ml、６０mmol）、
水（５ml）の混合物をパール装置中で４０psiで１２時
間水素化した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を冷
水で希釈して、１０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性に
した。生じた混合物を酢酸エチル中に抽出した。合わせ
た有機抽出液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキ
サンから結晶化して、４−（ピペリジン−４−イルメチ
ル）−フェニルアミン（９．８５ｇ、８６％）を白色の
結晶性固体（m.p. 110-113℃）として得た。
【０４４１】工程２ ジクロロメタン（２０ml）中の４−（ピペリジン−４−
イルメチル）−フェニルアミン（０．５７ｇ、３mmol）
の溶液を氷浴中で窒素雰囲気下で冷却した。イソシアン
酸イソプロピル（０．２８ｇ、３．３mmol）を滴下によ
り溶液に加えて、氷浴温度で３０分間撹拌した。反応混
合物を水でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。
合わせた有機抽出液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し
て、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をシリカゲルの
クロマトグラフィーにより、０．０１％水酸化アンモニ
ウムを含有する２％メタノール／ジクロロメタンで溶出
して、４−（１−イソプロピルアミノカルボニルピペリ
ジン−４−イルメチル）−フェニルアミン（０．６６
ｇ、８０％）をゴム状物として得た。
【０４４２】最終工程 ２−プロパノール（２０ml）中の４−（１−イソプロピ
ルアミノカルボニルピペリジン−４−イルメチル）−フ
ェニルアミン（０．６４ｇ、２．３１mmol）と硫酸２−
クロロ−２−イミダゾリン（０．７０ｇ、３．４７mmo
l）の混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物を真
空下で濃縮した。残渣を水で希釈し、１０％水酸化ナト
リウム溶液で塩基性にしてジクロロメタン中に抽出し
た。有機相を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）して真空下で濃縮した。粗生成物を中性酸化アル
ミニウムのクロマトグラフィーにより５％メタノール／
ジクロロメタンで溶出して、少量のエタノールを含有す
る酢酸エチルから結晶化して、２−〔４−（１−イソプ
ロピルアミノカルボニルピペリジン−４−イルメチル）
−フェニル〕アミノ−イミダゾリン（０．４７ｇ、５９
％）を白色の固体（m.p. 191-192℃）として得た。
【０４４３】実施例１８、工程１に記載されるように進
行させ、そして直接最終工程まで進行させて、２−〔４
−（ピペリジン−４−イルメチル）フェニル〕アミノ−
イミダゾリン塩酸塩を泡状物として得た。
【０４４４】イソシアン酸イソプロピルを他のイソシア
ン酸エステルで置換する他は実施例１８、工程２に記載
されるように進行させ、次に実施例１５、最終工程と同
様に対応させて、式（Ｉ）の他の化合物を製造した：２
−〔４−（１−フェニルアミノカルボニルピペリジン−
４−イルメチル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン塩酸
塩、m.p. 99℃で収縮（非常に吸湿性）、Ｃ2 2Ｈ2 8Ｎ5Ｏ
Ｃｌ；及び２−〔４−（１−エチルアミノカルボニルピ
ペリジン−４−イルメチル）フェニル〕アミノ−イミダ
ゾリン塩酸塩、m.p. 97℃で収縮（非常に吸湿性）、Ｃ1
8Ｈ2 8Ｎ5ＯＣｌ。
【０４４５】実施例１９ ２−〔４−（１−ベンゼンスルホニルピペリジン−４−
イルメチル）−フェニル〕アミノ−イミダゾリン 下記は、対応する式（Ｉｋ）〔式中、Ｒ1は、式（Ｃ）
（ここで、Ｘは、Ｎである）により表される基であり、
Ｒ2及びＲ4は、水素であり、そしてＲ9は、ベンゼンで
ある〕の化合物からの式（Ｉ）の化合物の別の製造法で
ある。
【０４４６】工程１ 無水テトラヒドロフラン（２００ml）中の４−（ピペリ
ジン−４−イルメチル）−フェニルアミン（７．５ｇ、
３９．４４mmol）の溶液を氷浴中で窒素雰囲気下で冷却
した。二炭酸ジ−tert−ブチル（９．７６ｇ）を溶液に
少量ずつ加えて３０分間撹拌した。生じた混合物を水で
クエンチし、真空下で濃縮して、酢酸エチルで抽出し
た。有機相を水及び食塩水で洗浄し、乾燥して、溶媒を
真空下で除去した。粗生成物を短いシリカゲルカラムの
クロマトグラフィーにより３０％酢酸エチル／ヘキサン
で溶出して、４−〔１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニ
ル）ピペリジン−４−イルメチル〕−フェニルアミン
（９．２５ｇ、８１％）を油状物として得て、これを凝
固させた（m.p. 91-92℃）。
【０４４７】工程２ ジクロロメタン（７０ml）中の４−〔１−（Ｎ−tert−
ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕−
フェニルアミン（３．５５ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）及
びトリエチルアミン（１０．２ｍｌ、７３．４mmol）の
溶液を氷浴中で窒素雰囲気下で冷却した。トリフルオロ
酢酸無水物（５．２ml、３６．７mmol）を溶液に滴下に
より加えた。生じた混合物を３０分間撹拌し、pH７．０
リン酸緩衝液（１００ml）及びメタノール（１５０ml）
でクエンチして、室温で１５分間撹拌した。反応混合物
を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に抽出した。有
機相を冷水及び食塩水で洗浄し、乾燥して、溶媒を真空
下で除去した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにより３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛４−〔１−（Ｎ−te
rt−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルメチ
ル〕−フェニル｝アセトアミド（４．４３ｇ、９４％）
を固体として得た。
【０４４８】
【表７２】
【０４４９】工程３ ジクロロメタン（３０ml）中の２，２，２−トリフルオ
ロ−Ｎ−｛４−〔１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニ
ル）ピペリジン−４−イルメチル〕−フェニル｝アセト
アミド（３．３ｇ）及びトリフルオロ酢酸（５ml）の混
合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメ
タン及び冷水で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で中和し
た。有機相を分離し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し
て、溶媒を真空下で除去し、２，２，２−トリフルオロ
−Ｎ−〔４−（ピペリジン−４−イルメチル）−フェニ
ル〕アセトアミド（１．５ｇ）を泡状物として得た。
【０４５０】工程４ ジクロロメタン（１０ml）中の２，２，２−トリフルオ
ロ−Ｎ−〔４−（ピペリジン−４−イルメチル）−フェ
ニル〕アセトアミド（０．５ｇ、１．７５mmol）及びト
リエチルアミン（０．２３ｇ、２．１mmol）の混合物を
氷浴中で窒素雰囲気下で冷却した。ジクロロメタン（１
ml）中のベンゼンスルホニルクロリド（０．３７ｇ、
２．１mmol）の溶液を撹拌しながら混合物に加えた。２
時間後、反応混合物を水でクエンチした。分離した有機
相を冷水及び食塩水で洗浄し、乾燥して、溶媒を真空下
で除去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し
て、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−〔４−（１−ベン
ゼンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−フェ
ニル〕アセトアミド（０．４３ｇ、５７％）を得た。
【０４５１】
【表７３】
【０４５２】工程５ メタノール（１０ml）及び水（１ml）中の２，２，２−
トリフルオロ−Ｎ−〔４−（１−ベンゼンスルホニルピ
ペリジン−４−イルメチル）−フェニル〕アセトアミド
（０．４５ｇ）及び水酸化リチウム（０．２３ｇ）の混
合物を約４８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮
し、冷水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機
相を冷水及び食塩水で洗浄し、乾燥して、溶媒を真空下
で除去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し
て、４−（１−ベンゼンスルホニルピペリジン−４−イ
ルメチル）−フェニルアミン（０．２９ｇ、８３％）を
得た。
【０４５３】
【表７４】
【０４５４】最終工程 ２−プロパノール（２０ml）中の４−（１−ベンゼンス
ルホニルピペリジン−４−イルメチル）−フェニルアミ
ン（０．２８ｇ、０．８３mmol）及び２−クロロ−２−
イミダゾリンスルファート（０．２５ｇ、１．２５mmo
l）の混合物を、窒素雰囲気下に３０分加熱還流した。
反応混合物を真空で濃縮した。残渣を１０％水酸化ナト
リウム溶液で塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。
有機相を冷水とブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を真空
で除去した。残渣を中性酸化アルミニウム上、１％メタ
ノール／水で溶離して、４−（１−ベンゼンスルホニル
ピペリジン−４−イルメチル）−フェニルアミノ−２−
イミダゾリン（０．２９ｇ、８９％）を泡状物として得
た。
【０４５５】
【表７５】
【０４５６】実施例１９の工程４で、ベンゼンスルホニ
ルクロリドを他のスルホニルクロリド又はカルボニルク
ロリドに代えて行い、次いで実施例１９に相当するよう
に行い、式（Ｉ）の他の化合物を製造した。２−〔４−
（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルメチル）
フェニル〕アミノ−イミダゾリン塩酸塩、
【０４５７】
【表７６】
【０４５８】２−〔４−（１−イソプロピルスルホニル
ピペリジン−４−イルメチル）フェニル〕アミノ−イミ
ダゾリン、
【０４５９】
【表７７】
【０４６０】２−〔４−（１−イソプロピルカルボニル
ピペリジン−４−イルメチル）フェニル〕アミノ−イミ
ダゾリン、
【０４６１】
【表７８】
【０４６２】２−〔４−（１−イソブチルカルボニルピ
ペリジン−４−イルメチル）フェニル〕アミノ−イミダ
ゾリン、
【０４６３】
【表７９】
【０４６４】及び２−｛４−〔１−（３−メチルブチル
カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル〕フェニル｝
アミノ−イミダゾリン塩酸塩、
【０４６５】
【表８０】
【０４６６】実施例２０ ２−｛４−〔１−（１−ピペリジンスルホニル）ピペリ
ジン−４−イルメチル〕−フェニル｝アミノ−イミダゾ
リン 下記は、対応する式（Ｉｌ）〔式中、Ｒ1は、式（Ｃ）
（ここで、Ｘは、Ｎである）により表される基であり、
Ｒ2及びＲ4は、水素であり、そしてＲ8及びＲ9は、これ
らが結合している窒素と一緒にピペリジンを形成する〕
の化合物からの式（Ｉ）の化合物の別の製造法である。
【０４６７】工程４ ジクロロメタン（１０ml）中の２，２，２−トリフルオ
ロ−Ｎ−〔４−（ピペリジン−４−イルメチル）−フェ
ニル〕アセトアミド（０．５ｇ、１．７５mmol）（実施
例１９、工程１〜３に前述されたように調製）及びトリ
エチルアミンの溶液を氷浴中で窒素雰囲気下で冷却し
た。次に混合物を、ジクロロメタン（１ml）中の１−ピ
ペリジンスルホニルクロリド（０．３９ｇ、２．０９mm
ol）の溶液で処理した。反応混合物を０〜５℃で１．５
時間撹拌して、水でクエンチした。有機相を分離し、水
相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を
水及び食塩水で洗浄し、乾燥して、溶媒を真空下で除去
した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより３
０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、２，２，２−ト
リフルオロ−Ｎ−〔４−（１−ピペリジンスルホニルピ
ペリジン−４−イルメチル）−フェニル〕アセトアミド
（０．４８ｇ）を白色の固体として得た。
【０４６８】
【表８１】
【０４６９】工程５ メタノール（１０ml）及び水（１ml）中の２，２，２−
トリフルオロ−Ｎ−〔４−（１−ピペリジンスルホニル
ピペリジン−４−イルメチル）−フェニル〕アセトアミ
ド（０．４８ｇ、１．１１mmol）及び水酸化リチウム
（０．２３ｇ、５．５４mmol）の混合物を６０℃で約２
時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、水で希釈
して、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を水及び
食塩水で洗浄して、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。残渣を酢
酸エチル／ヘキサンから結晶化して、４−（１−ピペリ
ジンスルホニルピペリジン−４−イルメチル）−フェニ
ルアミン（０．３０ｇ）を白色の固体として得た。
【０４７０】
【表８２】
【０４７１】最終工程 前述の実施例１９の最終工程のように行い、２−〔４−
（１−ピペリジンスルホニルピペリジン−４−イルメチ
ル）−フェニル〕アミノ−イミダゾリン（０．２９ｇ、
８９％）を泡状物として得た。
【０４７２】
【表８３】
【０４７３】実施例２０の工程４で、１−ピペリジンス
ルホニルクロリドを、１−ピロリジンスルホニルクロリ
ドに代えて行い、次いで以後の工程を実施例２０に相当
するように行い、２−〔４−（１−ピロリジンスルホニ
ルピペリジン−４−イルメチル）−フェニル〕アミノ−
イミダゾリンを泡状物として得た。
【０４７４】
【表８４】
【０４７５】実施例２１ 結晶形ＩのＸ−線回折パターン ２−〔４−（４−イソプロポキシベンジル）フェニル〕
−アミノ−イミダゾリン硫酸塩の結晶形Ｉは、実施例１
に前述された方法により製造した。図１に示されるＸ−
線回折パターンは、銅Ｋα１放射線源を装備したシンタ
グ（Scintag）Ｘ１粉末Ｘ−線回折計を使用して得た。
図１に示される数字は、上と下の横座標は、それぞれ、
「ｄ」間隔及び２θを示し；そして右と左の縦座標は、
それぞれ、相対強度（％）及び計数毎秒（ＣＰＳ）を示
す。
【０４７６】以下に与えられるＸ−線粉末回折パターン
は、「ｄ」間隔と３％を超える相対強度（ＲＩ）で表
す。計算のために使用したＸ−線波長の加重平均値は、
１．５４０６×１０- 1 0cmであった。
【０４７７】
【表８５】
【０４７８】実施例２２ 結晶形IIの調製 ２−〔４−（４−イソプロポキシベンジル）フェニル〕
アミノ−イミダゾリン硫酸塩（１９４mg）を水（１ml）
に６０℃で溶解し、透明な上清をクレイグ（Craig）管
に移して氷水浴中で冷却した。結晶を遠心分離により回
収して、真空下で周囲温度で乾燥して、硫酸２−〔４−
（４−イソプロポキシベンジル）フェニル〕−アミノ−
イミダゾリンの結晶形II（１３８mg）（m.p. 217-218
℃）を得た。
【０４７９】別の方法として、２−〔４−（４−イソプ
ロポキシベンジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン硫
酸塩（３８ｇ）は水（５００ml）に８０℃で溶解した。
熱濾過後、溶液を周囲温度に冷却して、４℃で５時間保
存した。濾過により結晶を回収して、周囲温度で乾燥し
て、硫酸２−〔４−（４−イソプロポキシベンジル）フ
ェニル〕−アミノ−イミダゾリンの結晶形II（３３．６
ｇ）（m.p. 216-217℃）を得た。
【０４８０】実施例２３ 結晶形IIのＸ−線回折パターン 図２に示される結晶形IIのＸ−線回折パターンは、銅Ｋ
α１放射線源を装備したシンタグ（Scintag）Ｘ１粉末
Ｘ−線回折計を使用して得た。図１に示される数字は、
上と下の横座標は、それぞれ、「ｄ」間隔及び２θを示
し；そして右と左の縦座標は、それぞれ、相対強度
（％）及び計数毎秒（ＣＰＳ）を示す。
【０４８１】以下に与えられるＸ−線粉末回折パターン
は、「ｄ」間隔と３％を超える相対強度（ＲＩ）で表
す。計算のために使用したＸ−線波長の加重平均値は、
１．５４０６×１０- 1 0cmであった。
【０４８２】
【表８６】
【０４８３】実施例２４ 経口投与用組成物 本組成物は以下を含有する：（％ 重量／重量） 活性成分 ２０．０％ 乳糖 ７９．５％ ステアリン酸マグネシウム ０．５％ ２つの成分を混合して、各１００mgを含有するカプセル
剤に調剤した；１つのカプセルは、全１日用量に近い。
【０４８４】実施例２５ 経口投与用組成物 本組成物は以下を含有する： （％ 重量／重量） 活性成分 ２０．０％ ステアリン酸マグネシウム ０．５％ クロスカルメロースナトリウム ２．０％ 乳糖 ７６．５％ ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン） １．０％
【０４８５】上記成分を合わせて、メタノールを溶媒と
して使用して顆粒化した。次にこの製剤を乾燥して、適
切な打錠機で錠剤（活性化合物２０mgを含有する）にし
た。
【０４８６】 実施例２６ 非経口処方（IV） 本組成物は以下を含有する： （％ 重量／重量） 活性成分 ０．２５ｇ 塩化ナトリウム 等張性にするのに十分な量 注射用水 １００mlまで 活性成分を少量の注射用水に溶解した。次に十分な量の
塩化ナトリウムを撹拌しながら加えて、溶液を等張性に
した。残りの注射用水で溶液を分量にして、０．２ミク
ロン膜フィルターで濾過して無菌条件下で包装した。
【０４８７】 実施例２７ 坐剤処方 本組成物は以下を含有する： （％ 重量／重量） 活性成分 １．０％ ポリエチレングリコール１０００ ７４．５％ ポリエチレングリコール４０００ ２４．５％ 成分を一緒に融解して、蒸気浴上で混合し、全重量２．
５ｇが入る鋳型に注ぎ入れた。
【０４８８】 実施例２８ 局所用処方 成分 グラム 活性化合物 ０．２〜２ スパン６０ ２ トゥイーン６０ ２ 鉱物油 ５ ワセリン １０ メチルパラベン ０．１５ プロピルパラベン ０．０５ ＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール） ０．０１ 水 合計で１００まで 水以外の上記すべての成分を合わせて、撹拌しながら６
０℃に加熱した。次に激しく撹拌しながら６０℃で十分
な量の水を加えて、成分を乳化して、次いで１００ｇに
なるまで水を加えた。
【０４８９】実施例２９ 鼻用スプレー処方 鼻用スプレー処方として、活性化合物０．０２５〜０．
５パーセントを含有する数種の水性懸濁液を製造した。
本処方は、場合により微結晶セルロース、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、デキストロースなどのよう
な不活性成分を含有してもよい。pHを調整するために塩
酸を加えてもよい。鼻用スプレー処方は、典型的には１
回の作動で処方５０〜１００マイクロリットルを送達す
る鼻用スプレー計量ポンプにより送達することができ
る。典型的な投薬スケジュールは、４〜１２時間毎に２
〜４回のスプレーである。
【０４９０】実施例３０ カラゲニン誘導性機械的痛覚過敏評価 本発明の化合物の抗炎症活性／鎮痛活性は、L.O. Randa
llとJ.J. Selitto, Archives of International Pharma
codynamics, 1957, 11, 409-419、及びVinegarら, Jour
nal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,
1969, 166, 96-103に記載される方法の変法を用いて、
ラットにおけるカラゲニン誘導性足蹠痛覚過敏の阻害を
測定することにより、カラゲニン誘導性機械的痛覚過敏
評価法により求めた。
【０４９１】オスのスプレーグ−ドーリー（Sprague-Da
wley）ラット（１３０〜１５０ｇ）を秤量して、ランダ
ムに処理群（ｎ＝１０）に割り付けた。機械的痛覚過敏
を誘導するために、ラットにハロセインで軽く麻酔をか
けて、１％カラゲニン又は賦形剤１（１００μl）を左
後足蹠の足底表面に投与した。試験の１時間前に、ラッ
トに賦形剤（１０ml/kg、経口又は１ml/kg、静脈内）又
は本発明の化合物（１、３、１０、３０及び１００mg/k
g、経口）若しくは（０．３、１．０、３．０及び１０m
g/kg、静脈内）を投与した。機械的痛覚過敏は、鎮痛計
（Analgesy-meter）（ウゴ・バシレ（UGO BASILE）、生
物学的研究装置（Biological ResearchApparatus）、コ
メリオ（Comerio）、イタリア）を用いて測定した。賦
形剤−又はカラゲニン−処理した後足蹠を、足底を下に
向けて装置のドームに置いた。次に一定に増加する力を
足蹠の背面に適用した。もがいて、又は声を出してラッ
トが足蹠を引っ込めた力を終了点と考えた。
【０４９２】処理群は、足蹠を引っ込めた力に関する一
元配置分散分析を使用して比較した（ＲＥＳＰ）。賦形
剤群に対する薬剤処理群についての対応のある比較は、
フィッシャー（Fisher's）のＬＳＤ法及びダン（Dunn'
s）の方法を用いて行った。機械的痛覚過敏の阻害パー
セントは、各ラットについて計算し、平均ＩＤ5 0値は、
下記のＳ字状モデル： 阻害％ ＝ １００／（１＋ｅｘｐ（（ＩＤ5 0−用量）
／Ｎ）） 〔式中、ＩＤ5 0は、最大応答（即ち、このモデルでは１
００％）の半分を阻害するのに必要な化合物の用量であ
り、そしてＮは、曲率パラメーターである〕を使用して
概算した。
【０４９３】本発明の化合物は、本評価法において活性
であった。
【０４９４】実施例３１ 完全フロイントアジュバント誘導性機械的痛覚過敏評価 本発明の化合物の抗炎症活性／鎮痛活性はまた、J. Hyl
denら, Pain 1989, 37, 229-243に記載される方法の変
法を用いて、ラットにおけるアジュバント誘導性関節炎
痛モデル（ここで、疼痛は炎症を起こした足の圧迫に対
するラットの応答により評価する）を使用して求めるこ
とができる。この変法は、脊髄ニューロンの活動度の変
化の代わりに痛覚過敏の評価を含む。
【０４９５】簡単に述べると、ラットを秤量して、ラン
ダムに処理群に割り付けた。機械的痛覚過敏を誘導する
ために、ハロセインでラットに軽く麻酔をかけ、完全フ
ロイントアジュバント又は生理食塩水１００μlを左後
足蹠の足底表面に投与した。２４時間後、水（賦形剤）
又は本発明の化合物をラットに試験の１時間前に経口投
与した。機械的痛覚過敏は、鎮痛計（Analgesy-meter）
（ウゴ・バシレ（UGOBASILE）、生物学的研究装置（Bio
logical Research Apparatus）、コメリオ（Comeri
o）、イタリア）を用いて測定した。生理食塩水又はカ
ラゲニン−処理した後足蹠を、足底を下に向けて装置の
ドームに置いた。次に一定に増加する力を足蹠の背面に
適用して、ラットがもがいて、又は声を出して足蹠を引
っ込めた力を終了点と考えた。処理群は、足蹠の引っ込
め力に関する一元配置分散分析を用いて比較した。阻害
パーセントは、各ラットについて下記： １００×（（ｃ／ｄ−ｃ／ｖ）÷（ｓ／ｖ−ｃ／ｖ）） 〔式中、ｃ／ｄは、薬剤を投与したラットでのカラゲニ
ン処理足蹠の足蹠を引っ込めた力であり；ｃ／ｖは、賦
形剤を投与したラットでのカラゲニン処理足蹠の足蹠を
引っ込めた力であり；そしてｓ／ｖは、賦形剤を投与し
たラットでの生理食塩水処理足蹠の足蹠を引っ込めた力
である〕の形で計算した。有意性は、ステューデント
（Student's）ｔ検定を用いて求めた。
【０４９６】本発明の化合物は、本評価法において活性
であった。
【０４９７】実施例３２ ラットにおける等容量膀胱膨張により誘導された膀胱収
縮の阻害 膀胱収縮の阻害は、C.A. Maggiら, J. Pharm. and Expe
r. Therapeutics, 1984, 230, 500-513に記載される方
法の変法を用いる測定法により求めた。
【０４９８】簡単に述べると、オスのスプレーグ−ドー
リーラット（２００〜２５０ｇ）を秤量して、ランダム
に処理群に割り付けた。膀胱収縮を誘導するためにカテ
ーテルを尿道を通して膀胱に挿入し、温生理食塩水（５
ml）を注入した。律動性収縮がラットの約３０％で起こ
った。本発明の化合物（０．１、０．３又は１mg/kg）
を規則的律動性収縮の開始時に静脈内に投与した。次い
で律動性収縮に及ぼす作用を測定した。
【０４９９】本発明の化合物は、本評価法において活性
であった。
【０５００】実施例３３ ラットにおける容量誘導性収縮の阻害（Inhibition of
Volume-Induced Contractions in Rats） 膀胱収縮の阻害は、S.S. Hegdeら, Proceedings of the
26th Annual Meetingof the International Continenc
e Society (August 27th-30th) 1996, Abstract 126に
記載される方法の変法を用いる測定法により求めた。
【０５０１】メスのスプレーグ−ドーリーラットにウレ
タンで麻酔をかけ、薬剤の静脈内投与のため、及びある
場合には、動脈圧、心拍数及び膀胱内圧の測定のために
機器を備えた。容量誘導性膀胱収縮に及ぼす試験化合物
の作用は、別々の群のラットで求めた。容量誘導性反射
性膀胱収縮は、膀胱を生理食塩水で充填することにより
誘導した。試験化合物は、１０分間隔で累積的に静脈内
投与した。アトロピン（０．３mg/kg、静脈内）を陽性
対照として試験の最後に投与した。
【０５０２】本発明の化合物は、本評価法において活性
であった。
【０５０３】実施例３４ ラットにおけるエンドトキシン誘導性低血圧の逆転 時にエンドトキシンショックとも呼ばれる敗血症ショッ
クは、血流内の感染性物質、特に細菌のエンドトキシン
の存在により引き起こされ、低血圧と臓器機能不全を特
徴とする。敗血症ショックの多くの徴候、特に低血圧
は、細菌のエンドトキシンの投与によりラットで誘導さ
れる。したがってエンドトキシン誘導性低血圧を阻害す
る化合物の能力は、敗血症又はエンドトキシンショック
の治療における化合物の有用性を予測させる。
【０５０４】敗血症又はエンドトキシンショックの治療
における本発明の化合物の活性は、M. Giralら, Britis
h Journal of Pharmacology, 1969, 118, 1223-1231に
記載される方法の変法を用いて、ラットにおけるエンド
トキシン誘導性低血圧の逆転を測定することにより求め
た。
【０５０５】簡単に述べると、成熟ラット（＞２００
ｇ）に吸入麻酔薬で麻酔をかけ、大腿動脈及び静脈に、
それぞれ、血圧変換器及び薬剤投与ラインの挿入のため
カニューレを挿入した。麻酔の影響下にあるうちにラッ
トをメイヨ（Mayo）抑制器に入れた。麻酔状態からの回
復及び心拍数と血圧の安定化（典型的には約３０分を要
する）後、エンドトキシン（５０mg/kg大腸菌（E. col
i）及び２５mg/kgサルモネラ（Salmonella））を静脈内
投与した。血圧と心拍数の変化をモニターした。１時間
後、本発明の化合物又は賦形剤も静脈内投与して、それ
から３時間心臓血管系パラメーターを連続してモニター
した。応答は、初期拡張期圧に対する復帰百分率として
表される。有意性は、ステューデント（Student's）ｔ
検定を用いて求めた。
【０５０６】本発明の化合物は、本評価法において活性
であった。
【０５０７】本発明は、その具体的な実施態様を参照し
て記載したが、当業者であれば、本発明の精神と範囲か
ら逸脱することなく、種々の変更を行うことができ、か
つ同等物で置換することができることは理解すべきであ
る。加えて、特定の状況、材料、物質の構成、プロセ
ス、プロセス工程を、目的の本発明の精神と範囲に適合
させるために多くの修飾を行うことができる。このよう
なすべての修飾は、本明細書に添付した請求項の範囲に
含まれるものとする。
【図面の簡単な説明】
【図１】２−〔４−（４−イソプロポキシベンジル）フ
ェニル〕アミノ−イミダゾリン硫酸塩の結晶形態ＩのＸ
−線回折パターンである。
【図２】２−〔４−（４−イソプロポキシベンジル）フ
ェニル〕アミノ−イミダゾリン硫酸塩の結晶形態IIのＸ
−線回折パターンである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＨ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＨ 31/535 ＡＥＤ 31/535 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 233/70 Ｃ０７Ｄ 233/70 401/12 ２３３ 401/12 ２３３ 403/12 ２０７ 403/12 ２０７ 405/12 ２３３ 405/12 ２３３ 409/12 ２３３ 409/12 ２３３ 417/12 ２３３ 417/12 ２３３ (72)発明者 ロビン・ダグラス・クラーク アメリカ合衆国、カリフォルニア 94306、 パロ・アルト、コロンビア・ストリート 2025 (72)発明者 アラム・ジャハーンギール アメリカ合衆国、カリフォルニア 95131、 サン・ホセ、ブライアポイント・ドライブ 1622 (72)発明者 ブルース・アンドリュー・コーヴァルチッ ク アメリカ合衆国、カリフォルニア 94306、 パロ・アルト、アラストラデロ・ロード 565、アパートメント208 (72)発明者 フランシスコ・ハービア・ロペス−タピア アメリカ合衆国、カリフォルニア 94555、 フリーモント、シェルバート・テラス 4972 (72)発明者 アレクサンダー・ビクター・ミュールドル フ アメリカ合衆国、カリフォルニア 94087、 サニーベイル、ドナ・アベニュー 756 (72)発明者 カウンド・オヤング アメリカ合衆国、カリフォルニア 94087、 サニーベイル、ベリンガム・ウェイ 1420 (72)発明者 トーマス・ウェイタオ・サン アメリカ合衆国、カリフォルニア 94555、 フリーモント、オセロ・ドライブ 4378

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、 Ｒ1は、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）： 【化２】 （式中、 Ｘは、それぞれの場合に独立して、Ｓ、Ｏ又はＮであ
    り；Ｒ2及びＲ4は、それぞれの場合にそれぞれ独立し
    て、 （１）水素、 （２）アルキルオキシ、又は（３）ハロゲンであり；Ｒ
    3は、それぞれの場合に独立して、 （１）アルキル、 （２）シクロアルキル、 （３）ハロゲン、 （４）ヘテロシクリル （５）−ＮＲ8Ｒ9、 （６）−（ＣＨ2)mＣＯＮＲ8Ｒ9（ここで、ｍは、０〜
    ３の整数である）、 （７）−（ＣＨ2)mＳＯ2ＮＲ8Ｒ9（ここで、ｍは、０〜
    ３の整数である）、 （８）−（ＣＨ2)mＮＲ7ＣＯＲ9（ここで、ｍは、０〜
    ３の整数である）、 （９）−（ＣＨ2)mＮＲ7ＳＯ2Ｒ9（ここで、ｍは、０〜
    ３の整数である）、 （１０）−（ＣＨ2)mＮＲ7Ｃ（Ｖ）ＮＲ8Ｒ9（ここで、
    Ｖは、Ｓ又はＯであり、そしてｍは、０〜３の整数であ
    る）、 （１１）−（ＣＨ2)mＯＹ（ここで、ｍは、０〜３の整
    数であり、そしてＹは、水素、アルキル、アルキルオキ
    シアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキ
    シアルキル、ヘテロシクリル、又はカルボキシアルキル
    である）、又は （１２）−Ｏ（ＣＨ2)nＺ（ここで、ｎは、１〜４の整
    数であり、そしてＺは、シクロアルキル、ヒドロキシア
    ルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリ
    ールオキシ、ヘテロアリール、−ＣＯＲ9、−ＣＯＮＲ8
    Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、若しくは−ＮＲ7
    ＳＯ2Ｒ9、又は非置換アリール若しくはモノ−、ジ−、
    若しくはトリ−置換アリール（ここで、置換基類は、独
    立して、アルキル、ハロゲン、又はアルキルオキシから
    選択される）である）であり；Ｒ5は、それぞれの場合
    に独立して、 （１）−（ＣＨ2)mＯＹ（ここで、ｍは、０〜３の整数
    であり、そしてＹは、水素、アルキル、アルキルオキシ
    アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ
    アルキル、ヘテロシクリル、又はカルボキシアルキルで
    ある）又は（２）−Ｏ（ＣＨ2)nＺ（ここで、ｎは、１
    〜４の整数であり、そしてＺは、シクロアルキル、ヒド
    ロキシアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリ
    ル、アリールオキシ、ヘテロアリール、−ＣＯＲ9、−
    ＣＯＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、若しく
    は−ＮＲ7ＳＯ2Ｒ9、又は非置換アリール若しくはモノ
    −、ジ−、若しくはトリ−置換アリール（ここで、置換
    基類は、独立して、アルキル、ハロゲン、又はアルキル
    オキシから選択される）である）であり；Ｒ6は、それ
    ぞれの場合に独立して、 （１）水素、 （２）−ＣＯＲ9、 （３）−ＣＯＮＲ8Ｒ9、 （４）−Ｃ（Ｖ）ＮＲ8Ｒ9（ここで、Ｖは、Ｏ又はＳで
    ある）、 （５）−ＳＯ2Ｒ9、又は（６）−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9であ
    り；Ｒ7及びＲ8は、それぞれの場合に独立して、 （１）水素、 （２）アルキル、又は（３）ヒドロキシアルキルであ
    り；Ｒ9は、それぞれの場合に独立して、 （１）アルキル、 （２）シクロアルキル、 （３）アリールアルキル、 （４）ヒドロキシアルキル、 （５）ハロアルキル、 （６）ヘテロシクリル、 （７）非置換アリール又はモノ−、ジ−、若しくはトリ
    −置換アリール（ここで、置換基類は、独立して、アル
    キル、ハロゲン、又はアルキルオキシから選択される）
    又は（８）ヘテロアリールであるか；あるいはＲ8とＲ9
    は、それらが結合している窒素と一緒になって、飽和若
    しくは不飽和の５−若しくは６−員単環（この環は、場
    合によりオキソで置換されているか若しくは非置換であ
    る）を形成するか、又はＲ7とＲ9は、それらが結合して
    いる窒素と一緒になって、飽和若しくは不飽和の、５−
    若しくは６−員単環（この環は、場合によりオキソで置
    換されているか若しくは非置換である）を形成する）で
    示される基である）で示される化合物、又は製薬学的に
    許容し得るその塩若しくはその結晶形態。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、式（Ａ）により表される基であ
    る、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2及びＲ4が、それぞれ独立して、水
    素、フルオロ又はクロロである、請求項２記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3が、−（ＣＨ2)mＯＹ（ここで、ｍ
    は、０〜３の整数であり、そしてＹは、メチル、イソプ
    ロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、２
    −エトキシ−１−（エトキシメチル）エチル、シクロペ
    ンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン−４−イ
    ル、又はテトラヒドロピラン−２−イルである）であ
    る、請求項２記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2及びＲ4が、水素であり、Ｙが、イソ
    プロピルであり、そしてｍが、整数０である、請求項２
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ3が、−（ＣＨ2)nＺ（ここで、ｎは、
    １〜４の整数である）である、請求項２記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｚが、シクロペンチル、シクロヘキシ
    ル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラ
    ン−２−イル又は１−ヒドロキシメチルである、請求項
    ６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ3が、−（ＣＨ2)mＣＯＮＲ8Ｒ9又は−
    （ＣＨ2)mＳＯ2ＮＲ8Ｒ9（ここで、ｍは、０〜３の整数
    である）である、請求項２記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ8が、水素又はアルキルであり、そし
    てＲ9が、アルキル又はアリールアルキルである、請求
    項２記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ8が、水素、メチル、エチル又はプ
    ロピルであり、そしてＲ9が、メチル、エチル、プロピ
    ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブ
    チル、tert−ブチル又はベンジルである、請求項９記載
    の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ3が、−（ＣＨ2)mＮＲ7ＳＯ2Ｒ9又
    は−（ＣＨ2)mＮＲ7ＣＯＲ9（ここで、ｍは、０〜３の
    整数である）である、請求項２記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ7が、水素又はメチル、エチル又は
    プロピルであり、そしてＲ9が、メチル、エチル、プロ
    ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−
    ブチル、tert−ブチル、フェニル又はベンジルである、
    請求項１１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ1が、式（Ｂ）で示される基であ
    る、請求項１記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｘが、Ｓであり、そしてＲ5が、−
    （ＣＨ2)mＯＹ（ここで、ｍは、０〜３の整数である）
    である、請求項１３記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｙが、メチル、イソプロピル、イソブ
    チル、sec−ブチル、tert−ブチル、２−エトキシ−１
    −（エトキシメチル）エチル、シクロペンチル、シクロ
    ヘキシル、テトラヒドロピラン−４−イル又はテトラヒ
    ドロピラン−２−イルである、請求項１４記載の化合
    物。
  16. 【請求項１６】 Ｘが、Ｓであり、そしてＲ5が、−Ｏ
    （ＣＨ2)nＺ（ここで、ｎは、１〜４の整数である）で
    ある、請求項１３記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ1が、式（Ｃ）で示される、請求項
    １記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｘが、Ｎである、請求項１７記載の化
    合物。
  19. 【請求項１９】 ２−〔４−（４−イソプロポキシベン
    ジル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン、 ２−｛４−〔４−（sec−ブトキシ）ベンジル〕フェニ
    ル｝アミノ−イミダゾリン、 ２−｛４−〔４−（シクロペンチルオキシ）ベンジル〕
    フェニル｝アミノ−イミダゾリン、 ２−｛４−〔４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキ
    シ）ベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリン、 ２−｛４−〔４−（テトラヒドロピラン−４−イルメト
    キシ）ベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリン、 ２−｛４−〔４−（テトラヒドロピラン−２−イルメト
    キシ）ベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリン、 ２−｛４−〔２−フルオロ−４−（テトラヒドロピラン
    −４−イルメトキシ）ベンジル〕フェニル｝アミノ−イ
    ミダゾリン、 ２−｛４−〔４−（２−エトキシ−１−（エトキシメチ
    ル）エトキシ）ベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾ
    リン、 ２−〔４−（４−シクロペンチルオキシチエニル−２−
    イルメチル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン、 ２−｛４−〔４−（４−メトキシフェニル）スルホニル
    メチルアミノ−エトキシベンジル〕フェニル｝アミノ−
    イミダゾリン、 ２−｛４−〔４−（１−ヒドロキシメチル−エトキシ）
    ベンジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリン、 ２−〔４−（５−メトキシチエニル−２−イルメチル）
    フェニル〕アミノ−イミダゾリン、 ２−〔４−（４−ブチルアミノスルホニルベンジル）フ
    ェニル〕アミノ−イミダゾリン、 ２−〔４−（４−イソプロポキシメチルベンジル）フェ
    ニル〕アミノ−イミダゾリン、 ２−〔４−（４−sec−ブトキシメチルベンジル）フェ
    ニル〕アミノ−イミダゾリン、 ２−｛４−〔４−（イソブチルアミノスルホニル）ベン
    ジル〕フェニル｝アミノ−イミダゾリン、 ２−〔４−（４−ベンジルアミノカルボニルベンジル）
    フェニル〕アミノ−イミダゾリン、 ２−〔４−（４−イソプロピルアミノスルホニルベンジ
    ル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン、 ２−〔４−（４−イソブチルアミノカルボニルベンジ
    ル）フェニル〕アミノ−イミダゾリン、又は ２−〔４−（４−tert−ブチルアミノスルホニルベンジ
    ル）フェニル〕アミノ−イミダゾリンから選択される、
    請求項１記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 請求項１記載の化合物を製造するため
    の方法であって、 下記式： 【化３】 で示される化合物を、下記式： 【化４】 （上記式中、 Ｌは、脱離基であり、そしてＲ1及びＲ2は、請求項１と
    同義である）で示される化合物、又はその酸付加塩と反
    応させることを特徴とする方法。
  21. 【請求項２１】 ＩＰレセプター拮抗薬による治療によ
    り軽減される疾病状態を有する哺乳動物への投与に適切
    な製薬学的組成物であって、活性成分として請求項１〜
    １９の化合物、又は製薬学的に許容し得るその塩若しく
    はその結晶形態の有効量を、製薬学的に許容し得る非−
    毒性担体の少なくとも１種と混合して含む組成物。
  22. 【請求項２２】 ＩＰレセプター拮抗薬による治療によ
    り軽減される疾病状態が、痛み、炎症、尿失禁、ぜんそ
    く又は敗血症ショックである、請求項２１記載の組成
    物。
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