NO312294B1 - 2-(arylfenyl)amino-imidazolinderivater, fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse derav, og farmasöytisk preparatinneholdende disse - Google Patents

2-(arylfenyl)amino-imidazolinderivater, fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse derav, og farmasöytisk preparatinneholdende disse Download PDF

Info

Publication number
NO312294B1
NO312294B1 NO19984044A NO984044A NO312294B1 NO 312294 B1 NO312294 B1 NO 312294B1 NO 19984044 A NO19984044 A NO 19984044A NO 984044 A NO984044 A NO 984044A NO 312294 B1 NO312294 B1 NO 312294B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
aminoimidazoline
formula
compound
benzyl
Prior art date
Application number
NO19984044A
Other languages
English (en)
Other versions
NO984044L (no
NO984044D0 (no
Inventor
Keith Roger Bley
Robin Douglas Clark
Alam Jahangir
Bruce Andrew Kowalczyk
Francisco Javier Lopez-Tapia
Alexander Victor Muehldorf
Counde O'yang
Thomas Weitao Sun
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO984044D0 publication Critical patent/NO984044D0/no
Publication of NO984044L publication Critical patent/NO984044L/no
Publication of NO312294B1 publication Critical patent/NO312294B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører 2-(arylfenyl)amino-imidazolinderivater, fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse derav, og farmasøytisk preparat inneholdende disse.
Denne oppfinnelse tilveiebringer forbindelser representert ved formel I
hvor R<1> er en gruppe representert ved formel (A), ( B) eller (C);
hvor
X ved hver forekomst, uavhengig er S, O eller N;
R2 og R<4> er ved hver forekomst, uavhengig:
(1) hydrogen eller
(2) halogen,
R3 er ved hver forekomst, uavhengig:
(1) d-Ce-alkyl,
(2) C3-C7-cykloalkyl,
(3) halogen,
(4) morfolinyl, dioksoisotiazolildinyl,
(5) -NR<8>R<9>,
(6) -(CH2)mCONR8R<9>, hvor m er et heltall fra 0 til 3, (7) -(CH2)mS02NR<8>R9, hvor m er et heltall fra 0 til 3, (8) -(CH2)mNR<7>COR<9>, hvor m er et heltall fra 0 til 3, (9) -(CH2)mNR<7>S02R<9>, hvor m er et heltall fra 0 til 3, (10) -(CH2)mNR<7>C(V)NR<8>R<9>, hvor V er S eller O, og m er et heltall fra 0 til 3, (11) -(CH2)mOY, hvor m er et heltall fra 0 til 3, og Y er: hydrogen, Ci-C6-alkyl, CrCe-alkyloksyd-Ce-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, halogen-Ci-C6-alkyl,
hydroksy-Ci-C6alkyl, tetrahydropyranyl eller tetrahydrofuranyl, eller
(12) -0(CH2)nZ, hvor n er et heltall fra 1 til 4, og Z er:
cykloalkyl, hydroksyalkyl, cykloalkyloksy, heterocyklyl,
valgt fra pyrrolidinhyl, oxoimidazolinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, dioksanyl eller tienyl, fenyloksy, -COR<9>,
-CONR<8>R<9>, -S02R<9>, -S02NR<8>R<9>, eller usubstituert fenyl eller mono-, di- eller tri-substituert fenyl, hvor substituentene uavhengig er
valgt fra Ci-C6-alkyl, halogen eller Ci-C6-alkyloksy;
R5 er ved hver forekomst, uavhengig:
(1) -(CH2)mOY, hvor m er et heltall fra 0 til 3, og Y er:
Ci-C6-alkyl eller C3-C7-cykloalkyl;
R6 er ved hver forekomst, uavhengig:
(1) -COR<9>,
(2) -CONR<8>R<9>,
(3) -S02R<9>,
R7 og R<8> er ved hver forekomst, uavhengig:
(1) hydrogen,
(2) d-Ce-alkyl, eller
(3) hydroksy-Ci-C6- alkyl;
R<9> er ved hver forekomst, uavhengig:
(1) d-Ce-alkyl,
(2) C3-C7-cykloalkyl,
(3) fenyl-Ci-C6-alkyl,
(4) hydroksy-d-C6- alkyl,
(5) halogen-d-C6-alkyl,
(6) piperidinyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl,
(7) usubstituert fenyl eller mono-, di- eller tri-substituert fenyl,
hvor substituentene uavhengig er valgt fra d-C6-alkyl, halogen, eller d-C6-alkyloksy; eller
(8) tienyl; eller
R8 og R<9> sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet, danner en pyrrolidinring, eller
et farmasøytisk akseptabelt salt eller en krystallform derav.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre farmasøytiske blandinger hvilke, som virkestoff, inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller dens farmasøytisk akseptable salt eller en krystallform derav, i blanding med én eller flere egnede bærere.
Forbindelsene kan anvendes for behandling av smertetilstander fra et bredt utvalg av årsaker, inklusivt, men ikke begrenset til, inflammatorisk smerte, kirurgisk smerte, viscerale smerter, tannpine, premenstruell smerte, «central pain», smerte som følge av forbrenninger, migrene eller cluster-hodepine, nerveskade, nevritt, neuralgier, forgiftning, ischemisk skade, interstitiell cystitt, cancer, viral, parasittær eller bakteriell infeksjon, samt post-traumatiske skader (inklusivt brudd og idrettsskader); inflammasjon av en rekke årsaker, inklusivt, men ikke begrenset til, bakterie-, sopp- eller virusinfeksjoner, reumatoid artritt, osteoartritt, kirurgi, blæreinfeksjon eller idiopatisk blæreinflammasjon, overforbruk, høy alder, ernæringssykdommer, prostatitt, konjunktivitt, smerte i forbindelse med funksjonelle tarmforstyrrelser, så som irritabel tarm; og dessuten til behandling av blærelidelser i forbindelse med obstruksjon av blæreutløpet, samt urininkontinens (inklusivt urgeinkontinens, stressinkontinens og blære-hyper-reaktivitet); astma; og septiske sjokk i pattedyr, som består i å administrere et behandlingstrengende pattedyr en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller dens farmasøytisk akseptable salt eller en krystallform derav.
Prostaglandiner eller prostanoider (PG) er en gruppe biologisk aktive forbindelser som skriver seg fra membran-fosfolipider og dannes av enkelte poly-umettede fettsyrer. De faller inn under flere hovedklasser betegnet med bokstavene D, E, F, G, H og I (prostacyklin). Hovedklassene inndeles ytterligere som angitt med tegnene 1, 2 eller 3 under linjen, som reflekterer fettsyreforløperen, for eksempel PGEi eller PGE2. Prostanoider produseres ubikvitært og deres produksjonshastighet øker i alminnelighet som respons på diverse stimuli. De oppviser derved en lang rekke farmakologiske egenskaper.
Diversiteten av prostanoidenes effekt kan forklares gjennom eksistensen av en rekke distinkte reseptorer som medierer deres virkning. Reseptorene har fått navn etter det naturlige prostaglandin som de har høyest affinitet for, og er blitt inndelt i fem hovedtyper betegnet DP (PGD2), FP (PG2c(), IP (PGI2), TP (TXA2), og EP (PGE2). Ytterligere informasjon angående prostaglandiner og deres reseptorer finnes i Goodman & Gillman' s, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. Utg., McGraw-Hill, New York, 1996, Kapittel 26, s. 601-616.
Prostanoider utvikles av de fleste celler som respons på mekanisk, termisk, eller kjemisk skade og inflammasjon, og er ansvarlige for sensibiliseringen eller den direkte aktivering av nærliggende sensoriske nerveender. De hyperalgetiske virkningene (en øket, vanligvis smertefull, reaksjonsevne overfor en stimulus) av flere prostanoider, har vært rapportert i flere inflammatoriske smerte-modeller. Selv om PGE2 etterhvert er blitt oppfattet som den primære mediator av hyperalgesi, frigjøres betydelige mengder av andre prostanoider, inklusivt PGI2, ved skade eller inflammasjon. Når virkningene av PGE2 og PGI2 på sensoriske nevroner sammen-lignes direkte, er PGI2 faktisk like effektiv eller mer effektiv, som hyperalgetisk eller sensibiliserende middel, både i in vivo og i in vitro tester. Hittil har det imidlertid ikke vært noen selektiv reseptorantagonist som utvetydig kunne karakterisere de prostanoidreseptor-subtyper som medierer de sensibiliserende virkningene av PGE2 eller PGI2.
Når det tas hensyn til den naturgitte ustabilitet og de farmakokinetiske egenskaper av PGI2, tyder en overveiende andel av analgetiske in vivo undersøkelser i gnagere, på at PGI2 spiller en vesentlig rolle ved induksjonen av hyperalgesi. Studier foretatt in vitro gir likeledes vesentlige indikasjoner på at IP-reseptorer virker som viktige modulatorer av sensorisk neuronfunksjon. Siden IP-reseptorer i sensoriske neuroner er koblet til aktiveringen av både adenylylcyklase og fosfolipase C og dermed av cAMP-avhengig proteinkinase og proteinkinase C, kan disse reseptorene oppvise sterke virkninger på ionekanalaktivitet og således på neurotransmitter-frigjøring.
Nyere overbevisende indikasjoner på at IP-reseptorer (PGI2-foretrekkende) spiller en fremtredende rolle ved inflammatorisk smerte, er oppnådd gjennom nylige studier av transgene mus som mangler IP-reseptoren (T. Murata et al., Nature, 1997, 388, 678-682). I disse dyrene ble den eddiksyre-induserte smertevridnings-respons eller det karrageenan-induserte fotødem redusert til lignende nivåer som de som sees ved administrering av indometacin i mus av villtype. Derimot var de nociseptive spinalrefleksene, målt ved «tail-flick»- og «varme-plate»-testen normale. Den moderate smertevridnings-responsen som induseres med PGE2, var uendret i de transgene dyrene.
Ut fra disse observasjonene, kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse forventes å være virksomme anti-nociseptive midler.
I tillegg til å være mediatorer av hyperalgesi, er det kjent at prostanoider utvikles lokalt i blæren som respons på fysiologiske stimuli, så som strekning av detrusor-glattmuskulaturen, skader av vesikkelmukosa, samt nervestimulering (K. Anderson, Pharmacological Reviews, 1993, 45(3), 253-308). PGI2 er det hovedprostanoid som frigjøres fra menneskets urinblære. Flere ting tyder på at prostanoider kan utgjøre forbindelsen mellom detrusor-muskelstrekning forårsaket av blærefylling og aktivering av C-fiber afferente nerver ved blæreutvidelse. Det har vært antydet at prostanoider kan være involvert i blæreforstyrrelsers patofysiologi, f.eks. obstruksjon av blæreutløpet, og tilstander assosiert med urininkontinens, så som urgeinkontinens, stressinkontinens og blære-hyperreaktivitet. Det forventes derfor at antagonister av prostanoide IP-reseptorer vil være egnet ved behandlingen av slike tilstander.
Det forekommer eksempler på enkelte 2-(substituert-fenyl)-amino-imidazolin-forbindelser i patentlitteraturen. For eksempel omtaler europeisk patent nr. 0 017 484 Bl (Fujisawa Pharmaceutical) forbindelser som egner seg for behandling av hypertensive, inflammatoriske og gastrointestinale forstyrrelser og lindring av smerte av forskjellig opprinnelse. US-patent 4.287.208 (Olson et al.) omtaler forbindelser som egner seg til å forsinke begynnende eggproduksjon i unghøner, avbryte eggproduksjon i voksne høns og til kunstig å frembringe fjærfelling. US-patent 4.396.617 (Dolman & Kuipers) omtaler fungicider som er virksomme mot bønnerust, brunrust på hvete og meldugg på cerealier. US-patent 4.889.868 (Huang) omtaler lipoksygenase- og fosfolipase-C-inhibitorer og reseptor-antagonister av blodplateaktiverende faktor egnet til behandling av inflammatoriske eller allergiske tilstander og myokardielle infarktasjoner. US-patent 5.326.776 (Winn et al.) omtaler forbindelser som er angiotensin ll-reseptorantagonister. Britisk patentsøknad nr.
GB 2 038 305 (Duphar International Research) omtaler forbindelser som kan benyttes til å inhibere vekst av sideskudd i tobakk- eller tomatplanter eller inhibere plenvekst eller nedsette veksten av prydplanter, og publisert PCT-søknad WO 96/30350 (Fujisawa Pharmaceutical) omtaler forbindelser som egner seg som medikament for profylaktisk og terapeutisk behandling av nitrogenoksyd-syntase-medierte sykdommer. Figur 1 viser røntgen-diffraksjonsmønsteret av krystallform I av 2-[4-(4-isopropoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin-sulfat. Figur 2 viser røntgen-diffraksjonsmønsteret av krystallform II av 2-[4-(4-isopropoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin-sulfat.
Om intet annet er angitt, har de følgende betegnelser benyttet i beskrivelsen og i kravene, de nedenfor angitte betydninger: Ci-C6-alkyl kan være forgrenet eller rettkjedet, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, n-heksyl og lignende.
C3-C7-alkyl kan være cyklopropylmetyl, cyklopropyletyl, cyklopropyl, cyklobutyl, 3-etylcyklobutyl, cyklopentyl, cykloheptyl, og lignende.
CrC6-alkyloksy betyr en rest -OR, hvor R er CrC6-alkyl som definert ovenfor, eventuelt substituert med én eller flere alkyloksygrupper. Eksempler innbefatter, men er ikke begrenset til, metoksy, etoksy, isopropoksy, sek-butoksy, isobutoksy, 2-etoksy-1-(etoksymetyl)etoksy og lignende.
«Cykloalkyloksy» betyr et radikal -OR, hvor R er C3-C7-cykloalkyl som definert ovenfor, for eksempel cyklopentyloksy, cykloheksyloksy og lignende.
«Hydroksyalkyl» betyr et lineært monovalent hydrokarbonradikal med fra 1 til 4 karbonatomer eller et forgrenet monovalent hydrokarbonradikal med 3 eller 4 karbonatomer, substituert med én eller to hydroksygrupper, forutsatt at dersom to hydroksygrupper forekommer, er de ikke på det samme karbonatom. Eksempler på hydroksyalkylradikaler innbefatter, men er ikke begrenset til, hydroksymetyl, 1-hydroksymetyletyl, 2-hydrokspropyl, 3-hydroksypropyl, 2-hydroksybutyl, 3-hydroksybutyl, 4-hydroksybutyl, 2,3-dihydroksypropyl, 1-(hydroksymetyl)-2-hydroksyetyl, 2,3-d i hyd roksy b uty I, 3,4-dihydroksybutyl og 2-(hydroksymetyl)-3-hydroksypropyl og lignende, fortrinnsvis 2-hydroksyetyl og 1-(hydroksymetyl)-2- - hydroksyetyl. d-Ce-alkoksy-CrCe-alkyl kan for eksempel være 2-metoksyetyl, 3-metoksybutyl, 2-metoksymetyl, 2-isopropoksyetyl eller 2-etoksy-1-(etoksymetyl)etyl og lignende.
«Halogen» betyr fluor, brom, klor og jod, fortrinnsvis fluor og klor.
«Halogenalkyl» betyr alkyl substituert med én til tre fluor- eller kloratomer, for eksempel klormetyl, trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl, 2,2,2-trikloretyl og lignende.
«Amino-beskyttende gruppe» betyr en beskyttende gruppe som beskytter en reaktiv aminogruppe som ellers ville bli modifisert av enkelte kjemiske reaksjoner. Amino-beskyttende grupper som vanligvis benyttes innbefatter slike som er velkjent på området, for eksempel benzyloksykarbonyl, (karbobenzyloksy, CBZ), p-metoksybenzyloksykarbonyl, trialkylsilylkarboksyl, triflormetylkarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, N-tert-butoksykarbonyl (BOC) og lignende. Enkelte amino-
beskyttende grupper er mer foretrukket enn andre på grunn av deres relativt enkle fjerning.
«Eventuell» eller «eventuelt» betyr at den deretter beskrevne begivenhet eller omstendighet kan, men ikke behøver, å inntre, og at beskrivelsen innbefatter tilfeller hvor begivenheten eller omstendigheten inntrer og tilfeller hvor den ikke gjør det. For eksempel betyr «eventuell binding» at bindingen ikke forekommer eller forekommer og at beskrivelsen innbefatter både enkelt- og dobbeltbindinger.
«Inert organisk løsningsmiddel» eller «inert løsningsmiddel» betyr et løsningsmiddel som er inert under de reaksjonsbetingelser som er beskrevet sammen med dette, og som for eksempel innbefatter benzen, toluen, acetonitril, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, kloroform (CHCI3), metylenklorid eller diklormetan (CH2CI2), dikloretan, dietyleter, etylacetat, aceton, metyletylketon, metanol, etanol, propanol, isopropanol, tert-butanol, dioksan, pyridin og lignende. Om intet annet er angitt, er løsningsmidlene som benyttes i reaksjonene ifølge foreliggende.oppfinnelse, inerte løsningsmidler.
En «farmasøytisk akseptabel bærer» betyr en bærer som egner seg for fremstilling av en farmasøytisk blanding som i alminnelighet erforlikelig med andre av blandingens bestanddeler, ikke skadelig for mottageren og ikke uønsket biologisk eller på annen måte, og innbefatter en bærer som er akseptabel for veterinær så vel som for human farmasøytisk anvendelse. «En farmasøytisk akseptabel bærer» innbefatter i denne sammenheng én eller flere enn én slik bærer.
Et «farmasøytisk akseptabelt salt» av en forbindelse betyr et salt som er farmasøytisk akseptabelt og som har utgangsforbindelsens ønskede farmakologiske virkning. Slike salter innbefatter: (1) syreaddisjonssalter dannet med uorganiske syrer som saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller dannet med organiske syrer som eddiksyre, propionsyre, heksansyre, cyklopentan-propionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, melkesyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzoesyre, 3-(4-hydroksybenzoyl)-benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, 1,2-etandisulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre, 4-metylbicyklo[2.2.2]okt-2-en-1-karboksylsyre, glukoheponsyre, 4,4'-metylenbis-(3-hydroksy-2-en-1-karboksylsyre), 3-fenylpropionsyre, trimetyleddiksyre, tertiær butyleddiksyre, laurylsvovelsyre, glukonsyre, glutaminsyre, hydroksynaftoesyre, salicylsyre, stearinsyre, slimsyre, og lignende; eller (2) salter dannet når et surt proton som forekommer i utgangsforbindelsen enten erstattes av et metallion, f.eks. et alkalimetallion, et jordalkalimetallion eller et aluminiumion; eller koordineres med en organisk base så som etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metylglukamin og lignende. «Krystallform» refererer seg til forskjellige faste former av samme forbindelse, for eksempel polymorfer, solvater og amorfe former. (a) Polymorfer er krystallstrukturer hvor en forbindelse kan krystallisere i forskjellige krystallpaknings-arrangementer som alle har den samme element-sammensetning. Ulike polymorfer har vanligvis forskjellige røntgen-diffraksjonsmønstere, infrarødt spektra, smeltepunkter, tetthet, hårdhet, krystallform, optiske og elektriske egenskaper, stabilitet og løselighet. Omkrystallisasjonsmiddel, krystallisasjonshastighet, lagringstemperatur og andre faktorer, kan bevirke at én krystallform dominerer. (b) Solvater er i alminnelighet en krystallform som inneholder enten støkiometriske eller ikke-støkiometriske mengder av et løsningsmiddel. Under krystallisasjonsprosessen har enkelte forbindelser ofte en tendens til å inneslutte et fast molforhold av løsningsmiddelmolekyler i den krystallinske faste tilstand slik at det dannes et solvat. Når løsningsmidlet er vann, kan det dannes hydrater. (c) Amorfe former er ikke-krystallinske materialer uten noen utstrakt orden og gir i alminnelighet ikke noe distinkt røntgen-pulverdiffraksjonsmønster.
Det er oppnådd krystallformer ifølge foreliggende oppfinnelse av 2-[4-(4- - isopropoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin-sulfat, som er betegnet Krystallform I og II. Krystallform I og II ble oppnådd ved å benytte de metoder som er beskrevet henholdsvis i Eksempel 1 og 22 og som er mer detaljert beskrevet i Eksempel 21-23. Krystallformer i sin alminnelighet er ytterligere beskrevet i Byrn et al., Pharmaceutical Research, 1995, Bd. 12(7), 945-954, og i Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, red. E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19. Utg. Easton, Pennsylvania, Bd. 2, Kapittel 83, 1447-1462.
«Behandling» av en sykdom innbefatter:
(1) forhindring av sykdommen, dvs. bevirke at de kliniske sykdoms-symptomene ikke utvikles i et pattedyr som kan være eksponert for eller predisponert for sykdommen, men som ikke enda merker eller oppviser sykdoms-symptomene, (2) inhibering av sykdommen, dvs. stansing av utviklingen av sykdommen eller dens kliniske symptomer, eller (3) lindring av sykdommen, dvs. forårsake regresjon av sykdommen eller dens kliniske symptomer.
En «terapeutisk effektiv mengde» menes den mengde av en forbindelse som når den administreres til et pattedyr for behandling av en sykdom, er tilstrekkelig til å bevirke slik sykdomsbehandling. Den «terapeutisk effektive mengde» vil variere med forbindelsen, den sykdomstilstand som skal behandles, sykdommens alvor, pasientens alder og relative helsetilstand, administrasjonsmåte, behandlende leges vurdering og andre faktorer.
Som vel kjent på området er imidazolin-2-yl-amino-gruppen i forbindelser som f.eks. forbindelsene med formel I, i tautomer likevekt med imidazolin-2-yliden-amino-
gruppen:
For lettvinthets skyld er alle forbindelser med formel I vist i imidazolin-2-yl-aminostrukturen, men det er underforstått at forbindelser av begge tautomere former er ment å falle inn under oppfinnelsen.
Betegnelsen og nummereringen av forbindelser ifølge oppfinnelsen er illustrert nedenfor:
Sidekjeder i R<1->substituenten er nummerert som vist nedenfor:
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er betegnet imidazolinderivater, og den nomenklatur som benyttes i denne søknad er i alminnelighet basert på IUPAC-rekommandasjonene. Siden en strikt overholdelse av disse rekommandasjoner i alminnelighet ville resultere i at navnene ble vesentlig endret selv om bare en enkelt substituent endres, er forbindelsene gitt betegnelser i en form som opprettholder konsekvent nomenklatur for molekylets grunnleggende struktur.
For eksempel er en forbindelse med formel I, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel (A), hvor R2 og R4 er hydrogen og R3 er sek-butoksy, betegnet 2-[4-(4-sek-butoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin.
For eksempel er en forbindelse med formel I, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel (B), hvor X er S, R2 og R<4> er hydrogen og R<5> er metoksy, betegnet 2-[4-(5-metoksytienyl-2-ylmetyl)fenyl]amino-imidazolin.
For eksempel er en forbindelse med formel I, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel (C), hvor X er N, R2 og R4 er hydrogen og R<6> er etylaminokarbonyl, betegnet 2-[4-(1-etylaminokarbonyl-piperidin-4-ylmetyl)-fenyl]amino-imidazolin.
Foretrukne grupper av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er definert i kravene 2-18.
Eksempler på særlig foretrukne forbindelser er: 2-[4-(4-isopropoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin;
2-{4-[4-(sek-butoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin;
2-{4-[4-(cyklopentyloksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin;
2-{4-[4-(tetrahydropyran-4-yloksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin;
2-{4-[4-(tetrahydropyran-4-ylmetoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin;
2-{4-[4-(tetrahydropyran-2-ylmetoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin;
2-{4-[2-fluor-4-(tetrahydropyran-4-ylmetoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin;
2-{4-[4-(2-etoksy-1-(etoksymetyl)etoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin;
2-[4-(4-cyklopentyloksytienyl-2-ylmetyl)fenyl]amino-imidazolin;
2-{4-[4-(4-metoksyfenyl)sulfonylmetylamino-etoksybenzyl]fenyl}amino-imidazolin;
2-{4-[4-(1-hydroksymetyl-etoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin;
2-[4-(5-metoksytienyl-2-ylmetyl)fenyl]amino-imidazolin;
2-[4-(4-butylaminosulfonylbenzyl)fenyl]amino-imidazolin;
2-[4-(4-isopropoksymetylbenzyl)fenyl]amino-imidazolin;
2-[4-(4-sek-butoksymetylbenzyl)fenyl]amino-imidazolin;
2-{4-[4-(isobutylaminosulfonyl)benzyl]fenyl}amino-imidazolin;
2-[4-(4-benzylaminokarbonylbenzyl)fenyl]amino-imidazolin;
2-[4-(4-isopropylaminosulfonylbenzyl)fenyl]amino-imidazolin;
2-[4-(4-isobutylaminokarbonylbenzyl)fenyl]amino-imidazolin; og 2-[4-(4-tert-butylaminosulfonylbenzyl)fenyl]amino-imidazolin.
Gjenstand for oppfinnelsen er også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, ved omsetning av en forbindelse med formel: med en forbindelse med formel:
eller et syreaddisjonssalt derav, hvor L er en utgående gruppe og R<1> og R2 har de i krav 1 angitte betydninger.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til de metoder som er gjengitt i de nedenfor viste reaksjonsskjemaer.
Utgangsmaterialer og reagenser benyttet ved fremstilling av disse forbindelsene er enten tilgjengelige fra kommersielle leverandører, som f.eks. Aldrich Chemical Co., eller fremstilles etter velkjente metoder ved å følge fremgangsmåter angitt i oppslagsverk som Fieserand Fiesefs Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons: New York, 1991, Bd. 1-15; Rodd' s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Bd. 1-5 and Supplementals; og Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Bd. 1-40. Reaksjonsskjemaene er kun illustrerende for enkelte metoder som forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan syntetiseres etter, og en rekke modifikasjoner av skjemaene vil kunne utarbeides av fagmannen på bakgrunn av foreliggende beskrivelse.
Utgangsmaterialene og reaksjonsmellomproduktene kan isoleres og om det er ønskelig, renses ved å benytte konvensjonelle teknikker, inklusivt, men ikke begrenset til, filtrering, destillasjon, krystallisasjon, kromatografi og lignende. Slike materialer kan karakteriseres ved å benytte konvensjonelle hjelpemidler, inklusivt fysikalske konstanter og spektraldata.
Om intet annet er angitt, foregår de her beskrevne reaksjoner ved atmosfæretrykk i temperaturområdet fra ca. -78°C til ca. 150°C, mer foretrukket fra ca. 0°C til ca. 125°C og mest foretrukket ved rom- (eller omgivelsenes) temperatur, f.eks. ca. 20°C.
Generelt fremstilles forbindelsene med formel I som et syreaddisjonssalt eller en fri base, ved å omsette fenylamin-mellomforbindelser av Ja til N med en imidazolin-forbindelse 40. Reaksjonsskjema A til G beskriver fremgangsmåter for å fremstille fenylamin-mellomforbindelser, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel (A); Reaksjonsskjema H til I beskriver fremgangsmåter for å fremstille fenylamin-mellomforbindelser, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel (B); og Reaksjonsskjema J til L beskriver fremgangsmåter for å fremstille fenylamin-mellomforbindelser, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel (C). Reaksjonsskjema M beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I.
Reaksjonsskjema A
Reaksjonsskjema A beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel (A) og R3 er
-0(CH2)nZ eller -(CH2)mOY, fra de tilsvarende mellomforbindelser med formel la.
I alminnelighet er utgangsforbindelsene med formel la, lb, 1c, 2a, 2c og 3a kommersielt tilgjengelige, for eksempel fra Aldrich Chemical Company, eller de er kjent eller kan lett syntetiseres av fagmannen. For eksempel kan et metoksybenzoyl-nitrobenzen 3a, fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i Shani, Jashovam et al., J. Med. Chem., 1985, 28, 1504.
Syntesevei (a) beskriver en fremstilling av en forbindelse med formel ja, hvor R3 er definert som ovenfor, særlig hvor m er heltallet 0.
I trinn 1 fremstilles et metoksybenzoyl-nitrobenzen 3a, ved acylering av et metoksybenzen la med et acyleringsmiddel 2a, hvor L er en utgående gruppe, f.eks. klor, under Friedel-Crafts acyleringsbetingelser. Reaksjonen utføres under inert atmosfære i nærvær av en Lewis-syre, som f.eks. aluminiumklorid eller bortrifluorid og lignende. Egnede inerte organiske løsningsmidler for reaksjonen innbefatter halogenerte hydrokarboner, som f.eks. diklormetan, dikloretan, karbondisulfid og lignende, fortrinnsvis karbondisulfid.
I trinn 2 fremstilles et hydroksybenzoyl-nitrobenzen 4a, ved å behandle forbindelse 3a med en sterk syre, som f.eks. en blanding av hydrogenbromidsyre i iseddik. Demetyleringsreaksjonen foregår under oppvarming til høy temperatur eller ved tilbakeløpstemperatur.
I trinn 3 fremstilles en forbindelse 5a, ved direkte alkylering av forbindelse 4a med et alkyleringsmiddel, så som et alkylhalogenid, eller med et acyleringsmiddel som f.eks. en halogenkarboksylsyreester. Reaksjonen foregår under inert atmosfære i nærvær av en jodidkatalysator, som f.eks. natrium- eller kaliumjodid, og en base så som kaliumkarbonat, natriumkarbonat eller cesiumkarbonat. Egnede løsningsmidler for reaksjonen innbefatter aprotiske organiske løsningsmidler, for eksempel aceton, acetonitril, N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, tetrahydrofuran og lignende, fortrinnsvis tetrahydrofuran.
Alternativt fremstilles forbindelse 5a ved å omsette forbindelse 4a med et organisk fosfin, som f.eks. trifenylfosfin, i kombinasjon med et dialkylazo-dikarboksylat, så som dietylazodikarboksylat, under Mitsunobu reaksjonsbetingelser. Egnede løsningsmidler for reaksjonen innbefatter inerte organiske løsningsmidler, for eksempel N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, etylacetat, tetrahydrofuran og-lignende, fortrinnsvis tetrahydrofuran.
I trinn 4 fremstilles en fenylaminforbindelse med formel la, ved å redusere ketogruppen og nitrogruppen i forbindelse 5a. Egnede keto- og nitrogruppe-reduserende betingelser innbefatter nikkelborid i sur metanol eller katalytisk hydrogenering ved å benytte en platina- eller palladiumkatalysator (f.eks. Pt02 eller Pd/C, fortrinnsvis 10% Pd/C) i et protisk organisk løsningsmiddel, som f.eks. sur metanol eller sur etanol, fortrinnsvis sur etanol.
Syntesevei (b) beskriver en alternativ fremstilling av en forbindelse med formel la, hvor R3 er som ovenfor definert, spesielt hvor m er heltallet 0.
I trinn 1 fremstilles et substituert-brombenzen 2b, ved behandling av en bromfenol lb med et alkyleringsmiddel, så som et alkylhalogenid. Reaksjonen foregår i nærvær av en base, som f.eks. kaliumkarbonat, natriumkarbonat eller cesiumkarbonat, og en katalysator som natriumjodid. Egnede løsningsmidler for reaksjonen innbefatter aprotiske løsningsmidler så som N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, acetonitril og lignende.
I trinn 2 kan en metallorganisk forbindelse 3b, hvor M<+>Br" er et metallorganisk reagens, lett syntetiseres av fagmannen, for eksempel ved å behandle forbindelse 2b med et passende metall under Grignard-reaksjonsbetingelser. Reaksjonen foregår under inert atmosfære i et aprotisk organisk løsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran.
I trinn 3 fremstilles et benzoyl-nitrobenzen 5b, ved å omsette forbindelse 3b med et acyleringsmiddel, så som et acylhalogenid, hvor L er en utgående gruppe, som f.eks. klor, i nærvær av en katalysator, så som tetrakis(trifenylfosfin)palladium. Reaksjonen foregår under inert atmosfære i et aprotisk organisk løsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran.
En fenylaminforbindelse med formel ja fremstilles deretter ved å gjøre bruk av de fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor i Reaksjonsskjema A syntesevei (a), trinn 4.
Syntesevei (c) beskriver en alternativ fremstilling av en forbindelse med formel ]a, hvor R<3> er som ovenfor definert, spesielt hvor m er heltallet 1.
Et benzylbromid Id fremstilles ved å omsette et brombenzylbromid 1c med en ønsket alkohol i nærvær av en sterk base, som f.eks. natriumhydrid. Reaksjonen foregår under inert atmosfære i et aprotisk løsningsmiddel, som f.eks. N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, acetonitril og lignende.
Et amino-beskyttet klorbenzylfenylamin 2d, hvor P er en amino-beskyttende gruppe, fremstilles ved å omsette klorbenzyl-isocyanat 2c med et amino-beskyttende reagens, som f.eks. trialkylsilyl-etylalkohol. Reaksjonen foregår under inert atmosfære i et aprotisk løsningsmiddel, som f.eks. N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, acetonitril og lignende.
I trinn 1 fremstilles et amino-beskyttet benzylfenyl 3d ved å koble forbindelse Id og forbindelse 2d under Stille-betingelser. For eksempel foregår reaksjonen i nærvær av litierte forbindelser, som f.eks. tert-butyllitium; tinnforbindelser så som tributyltinnhalogenid; og en katalysator så som tetrakis(trifenylfosfin)palladium. Reaksjonen foregår under inert atmosfære i et aprotisk løsningsmiddel, så som heksametylfosforamid, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, acetonitril, dimetylsulfoksyd og lignende.
I trinn 2 fremstilles en fenylaminforbindelse med formel la, ved å fjerne den amino-beskyttende gruppe fra forbindelse 3d, gjennom behandling med et spesifikt avspaltende reagens, som for eksempel tetra-n-butylammoniumfluorid. Reaksjonen foregår under inert atmosfære i et aprotisk løsningsmiddel som f.eks. N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, acetonitril, dimetylsulfoksyd og lignende.
Eksempler på fremstillinger av forbindelser med formel I etter denne fremgangsmåte fra tilsvarende forbindelser med formel ja, er beskrevet i detalj i Eksempel 1-4. Eksempler på fremstillinger av forbindelser med formel Id og 2d er beskrevet i detalj under henholdsvis Mellomprodukt 1 og 2.
Reaksjonsskjema B
Reaksjonsskjema B beskriver en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel (A) og R3 er alkyl, cykloalkyl, halogen, heterocyklyl eller -NR<8>R<9>, fra den tilsvarende mellomforbindelse med formel Ib
I alminnelighet er utgangsforbindelsene le, 2e, 1f og 2f kommersielt tilgjengelige, for eksempel fra Aldrich Chemical Company, eller de er kjent eller kan lett syntetiseres av fagmannen.
Syntesevei (a) beskriver en fremstilling av en forbindelse med formel ]b, hvor R3 er som definert ovenfor, ved å gå ut fra et fluorbenzen le.
I trinn 1 fremstilles et fluorbenzoyl-nitrobenzen 3e, ved acylering av et fluorbenzen le, med et acyleringsmiddel 2e, hvor L er en utgående gruppe, som f.eks. klor. Egnede løsningsmidler for reaksjonen innbefatter halogenerte hydrokarboner så som diklormetan, dikloretan, karbondisulfid og lignende, fortrinnsvis karbondisulfid.
I trinn 2 fremstilles et R<3->substituert benzoyl-nitrobenzen 6, ved fortrengning av fluorgruppen i forbindelsen med formel 3e, med et primært eller sekundært amin, så som dimetylamin, morfolin og lignende. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, f.eks. kaliumkarbonat, natriumkarbonat, cesiumkarbonat og lignende, i et aprotisk-organisk løsningsmiddel, som tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og lignende, fortrinnsvis dimetylsulfoksyd.
I trinn 3 fremstilles en fenylaminforbindelse med formel ]b, ved reduksjon av ketogruppen og nitrogruppen i forbindelsen med formel 6, ved å benytte reaksjonsbetingelsene beskrevet i Reaksjonsskjema A, syntesevei (a), trinn 4.
Syntesevei (b) beskriver en alternativ fremstilling av en forbindelse med formel Ib, spesielt hvor R3 er alkyl eller cykloalkyl.
I trinn 1 fremstilles et alkylbenzoyl-nitrobenzen 6, ved å omsette alkylbenzen 1f, med et acyleringsmiddel 2f, hvor L er en utgående gruppe, som f.eks. klor, under Friedel-Crafts acyleringsbetingelser. Reaksjonen utføres i nærvær av en Lewis-syre som f.eks. aluminiumklorid eller bortrifluorid og lignende. Egnede løsningsmidler for reaksjonen innbefatter halogenerte hydrokarboner, som f.eks. diklormetan, dikloretan, karbondisulfid og lignende, fortrinnsvis karbondisulfid.
I trinn 2 fremstilles en fenylaminforbindelse med formel ]b, ved reduksjon av ketogruppen og nitrogruppen av forbindelsen med formel 6, ved å benytte reaksjonsbetingelsene beskrevet i Reaksjonsskjema A, syntesevei (a), trinn 4.
Et eksempel på fremstilling av en forbindelse med formel I etter denne metode fra den tilsvarende forbindelse med formel jb, er beskrevet i detalj i Eksempel 5.
Reaksjonsskjema C
Reaksjonsskjema C beskriver en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel (A) og R3 er
-(CH2)mNR<7>S02R<9>, fra den tilsvarende mellomforbindelse med formel jc.
Syntesevei (a) beskriver fremstillingen av en forbindelse med formel le, hvor R3 er en sulfonamidgruppe, spesielt hvor m er heltallet 1: I trinn 1 fremstilles et metylbenzoyl-hitrobenzen 3g, ved acylering av et metylbenzen lg, med et acyleringsmiddel 2g, hvor L er en utgående gruppe, så som klor, under Friedel-Crafts acyleringsbetingelser. Reaksjonen utføres under inert - atmosfære i nærvær av en Lewis-syre som f.eks. aluminiumklorid eller bortriflubrid og lignende. Egnede inerte organiske løsningsmidler for reaksjonen innbefatter halogenerte hydrokarboner, som f.eks. diklormetan, dikloretan, karbondisulfid og lignende, fortrinnsvis karbondisulfid.
I trinn 2 fremstilles et brombenzoyl-nitrobenzen 7, ved benzylisk bromering av en forbindelse med formel 3g, med et passende bromeringsmiddel, så som N-bromsuccinimid. Bromeringen foregår under oppvarming i nærvær av en fri radikal-initiator, så som benzoyl-peroksyd, under inert atmosfære (f.eks. argon eller nitrogen, fortrinnsvis argon). Egnede upolare løsningsmidler for reaksjonen er klorerte eller aromatiske hydrokarboner, som f.eks. karbontetraklorid eller benzen.
I trinn 3 fremstilles et brombenzyl-nitrobenzen 8, ved reduksjon av ketogruppen i forbindelsen med formel 7, ved behandling med et reduksjonsmiddel som er selektivt for ketogruppen, så som trietylsilan. Reaksjonen foregår under inert atmosfære i nærvær av en sterk syre, som f.eks. trifluormetansulfonsyre. Egnede løsningsmidler for reaksjonen innbefatter halogenerte hydrokarboner som diklormetan eller dikloretan.
I trinn 4 fremstilles et azidobenzyl-nitrobenzen 9, ved fortrengning av det benzyliske bromid i forbindelse 8, med et nukleofilt azid-anion. Egnede løsningsmidler for reaksjonen er aprotiske organiske løsningsmidler som N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, tetrahydrofuran og lignende.
I trinn 5 fremstilles et aminobenzyl-nitrobenzen 10, ved reduksjon av azidet til det primære amin, ved å omsette forbindelse 9 med et passende azid-reduksjonsmiddel, så som trifenylfosfin, og vann. Egnede løsningsmidler for reaksjonen er organiske løsningsmidler som dietyleter, 1,4-dioksan, tetrahydrofuran og lignende, fortrinnsvis tetrahydrofuran.
I trinn 6 fremstilles et sulfonylaminobenzyl-nitrobenzen H, ved å omsette forbindelse 10, med et sulfonyleringsmiddel R<9>S02L, hvor L er en utgående gruppe, særlig klor, i nærvær av en base, f.eks. trietylamin. Sulfonylhalogenider er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles etter metoder så som de beskrevet i (1) Langer, R.F., Can. J. Chem. 1983, 61, 1583-1592; Aveta, R. et al., Gazetta Chimica Italiana, 1986, 116, 649-652; eller King, J.F. & Hillhouse, J.H., Can. J. Chem., 1976, 54, 498. Egnede løsningsmidler for reaksjonen er halogenerte hydrokarboner som diklormetan, eller et tofase-system hvor det gjøres bruk av vann og etylacetat (f.eks. Schotten-Baumann-reaksjon).
I trinn 7 fremstilles en fenylaminforbindelse med formel \ c, ved å redusere - nitrogruppen i forbindelse H, til en aminogruppe. Egnede nitro-reduserende midle"r er bl.a. nikkelborid i sur metanol eller katalytisk hydrogenering ved bruk av en platina-eller palladiumkatalysator (f.eks. Pt02 eller Pd/C) i et organisk løsnings-middel som etanol eller etylacetat.
Alternativt beskriver syntesevei (b) fremstillingen av en forbindelse med formel le, hvor R3 er en sulfonamidgruppe, spesielt hvor m er heltallet 0.
En forbindelse med formel fremstilles ved å omsette et 4,4'-metylendianilin 12, med et sulfonyleringsmiddel, som f.eks. sulfonylhalogenid og benytte de reaksjonsbetingelser som er beskrevet ovenfor i trinn 6, og foreta en syre/base-ekstraksjon med et hydroksyd og en mineralsyre.
Eventuelt kan en forbindelse med formel le, fremstilles ved videre alkylering av forbindelsen med formel ]£, med et passende alkyleringsmiddel i nærvær av en sterk base, som f.eks. kalium-tert-butoksyd. Egnede løsningsmidler innbefatter aprotiske organiske løsningsmidler som acetonitril, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og lignende, fortrinnsvis dimetylsulfoksyd.
Eksempler på fremstillinger etter denne metode av forbindelser med formel I fra de tilsvarende forbindelser med formel lc| og le, er beskrevet i detalj i Eksempel 6-9.
Reaksjonsskjema D
Reaksjonsskjema D beskriver en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel (A) og R3 er
-(CH2)mNR<7>COR<9>, fra de tilsvarende mellomforbindelser med formel Id.
Syntesevei (a) beskriver fremstillingen av en forbindelse med formel Id, hvor R3 er en karboksamidgruppe, spesielt hvor m er heltallet 1.
I alminnelighet kan en forbindelse med formel ]d fremstilles ved å benytte reaksjonsbetingelsene tidligere beskrevet under Reaksjonsskjema C, syntesevei (a), men hvor aminobenzyl-nitrobenzen 1_0 i trinn 6, omsettes med et acyleringsmiddel, R<9>COL, hvor L er en utgående gruppe, så som klor, for å gi et karboksamid 13. En fenylaminforbindelse med formel ]d fremstilles deretter ved å gå frem som i trinn 7.
Alternativt beskriver syntesevei (b) fremstillingen av en forbindelse med formel ]d, hvor R3 er en sulfonamidgruppe, spesielt hvor m er heltallet 0.
I alminnelighet fremstilles en forbindelse med formel Icf, ved å benytte de reaksjonsbetingelsene som tidligere er beskrevet under Reaksjonsskjema C, syntesevei (b), men hvor 4,4'-metylendianilin 12, omsettes med et acyleringsmiddel, så som et acylhalogenid, for å gi en forbindelse med formel ld\ Deretter kan en forbindelse med formel ]d, eventuelt fremstilles ved videre alkylering av forbindelsen med formel kf, med et passende alkyleringsmiddel i nærvær av en sterk base, så som kalium-tert-butoksyd. Egnede løsningsmidler er bl.a. aprotiske organiske løsningsmidler som tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og lignende, fortrinnsvis dimetylsulfoksyd.
Et eksempel på fremstilling av en forbindelse med formel I etter denne metode fra den tilsvarende forbindelse med formel jd, er beskrevet i Eksempel 7.
Reaksjonsskjema E
Reaksjonsskjema E beskriver en alternativ metode for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel (A) og R3 er
-(CH2)mNR<7>C(V)NR<8>R<9>, hvor V er S eller O, fra de tilsvarende mellomforbindelser med formel ]e.
Syntesevei (a) beskriver fremstillingen av en forbindelse med formel ]e, hvor R<3> er en urea/tioureagruppe, spesielt hvor m er heltallet 1.
I alminnelighet fremstilles en forbindelse med formel je ved å benytte de reaksjonsbetingelsene som tidligere er beskrevet under Reaksjonsskjema C, syntesevei (a), men i trinn 6 omsettes aminobenzyl-nitrobenzenet 10, med et isocyanat/isotiocyanat i et aprotisk organisk løsningsmiddel, for å gi en urea/tiourea-forbindelse 14. En fenylaminforbindelse med formel le, fremstilles deretter ved å gå frem som beskrevet i trinn 7.
Alternativt beskriver syntesevei (b) fremstillingen av en forbindelse med formel je, hvor R3 er en urea/tioureagruppe, spesielt hvor m er heltallet 0.
I alminnelighet fremstilles en forbindelse med formel je^, ved å benytte de reaksjonsbetingelsene som tidligere er beskrevet under Reaksjonsskjema C, syntesevei (b), men ved å omsette et 4,4'-metylendianilin 12 med et isocyanat/tioisocyanat i et aprotisk organisk løsningsmiddel, som f.eks. diklormetan, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid og lignende. Deretter kan en forbindelse med formel le eventuelt fremstilles ved videre alkylering av forbindelsen med formel Iel, med et egnet alkyleringsmiddel i nærvær av en sterk base, som f.eks. kalium-tert-butoksyd. Egnede løsningsmidler innbefatter aprotiske organiske løsningsmidler, som tetrahydrofuran, dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid og lignende, fortrinnsvis dimetylsulfoksyd.
Alternativt beskriver syntesevei (c) fremstillingen av en forbindelse med formel I, hvor R3 er en urea/tioureagruppe, spesielt hvor m er heltallet 0.
I trinn 1 fremstilles en forbindelse 15, hvor P er en amino-beskyttende gruppe, ved å koble en egnet amino-beskyttende gruppe, så som benzyl, tert-butoksykarbonyl (BOC) eller karbobenzyloksy (CBZ) til forbindelse 12, etter fremgangsmåter kjent for fagmannen, for eksempel under Schotten-Baumann-betingelser.
I trinn 2 fremstilles en urea/tioureaforbindelse 16,. ved å omsette en forbindelse 15, med et isocyanat/isotiourea i et organisk løsningsmiddel som innbefatter diklormetan, dikloretan eller tetrahydrofuran.
I trinn 3 fremstilles en forbindelse med formel je, ved å fjerne den amino-beskyttende gruppe fra forbindelse 16, under hydrogeneringsbetingelser, ved å benytte en katalysator, så som palladium- eller platina-katalysatorer. Egnede løsningsmidler for reaksjonen er bl.a. protiske eller aprotiske organiske løsningsmidler, så som metanol, etanol, etylacetat og lignende.
Et eksempel på en fremstilling etter denne metode av en forbindelse med formel I fra den tilsvarende forbindelse med formel je, er beskrevet i detalj i Eksempel 10.
Reaksjonsskjema F
Reaksjonsskjema F beskriver en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel (A) og R3 er
-(CH2)mS02NR<8>R<9>, fra de tilsvarende mellomforbindelser med formel lf.
Syntesevei (a) beskriver fremstillingen av en forbindelse med formel jf, hvor R3 er en sulfonamidgruppe, spesielt hvor m er heltallet 0.
I trinn 1 fremstilles et klorsulfonylbenzyl-nitrobenzen 18, ved å omsette et benzyl-nitrobenzen 17, med et klorsulfoneringsmiddel, så som klorsulfonsyre. Reaksjonen foregår ved en temperatur på ca. -50 til 10°C i et inert organisk løsningsmiddel, så som diklormetan eller dikloretan.
I trinn 2 fremstilles et aminosulfonylbenzyl-nitrobenzen 20, ved å omsette forbindelse 18, med et primært eller sekundært amin. Egnede løsningsmidler for reaksjonen er bl.a. inerte organiske løsningsmidler, så som diklormetan, dikloretan eller tetrahydrofuran.
I trinn 3 fremstilles en fenylaminforbindelse med formel Jt, ved å redusere
nitrogruppen i forbindelse 37, til en aminogruppe. Egnede nitrogruppe-reduserende betingelser er bl.a. katalytisk hydrogenering ved bruk av en platina- eller palladium-katalysator i et protisk organisk løsningsmiddel som metanol, etanol eller etylacetat.
Syntesevei (b) beskriver en alternativ fremstilling av en forbindelse med formel ]£. hvor R3 er en sulfonamidgruppe, spesielt hvor m er heltallet 1.
Brombenzyl-nitrobenzenet 7, fremstilles som tidligere beskrevet under Reaksjonsskjema C.
I det alternative trinn 1a, fremstilles en forbindelse 19, ved å omsette forbindelse 7, med et salt av svovelsyrling, så som vandig natriumsulfitt eller kaliumsulfitt. Reaksjonen foregår ved tilbakeløpstemperatur i vann eller i en acetonitril/vann-blanding.
I det alternative trinn 1b, fremstilles forbindelsen 18, ved å behandle forbindelse 19, med et kloreringsmiddel, så som fosforpentaklorid. Reaksjonen kan foretas ufortynnet eller i nærvær av fosforoksyklorid.
Fenylaminforbindelsen med formel Jf, fremstilles deretter ved å gå frem som beskrevet under Reaksjonsskjema F, syntesevei (a), trinn 2 og 3.
Et eksempel på fremstilling ifølge denne metode av forbindelser med formel I fra de tilsvarende forbindelser med formel jf, er beskrevet i detalj i Eksempel 11-12.
Reaksjonsskjema G
Reaksjonsskjema G beskriver en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel (A) og R<3> er
-(CH2)mCONR<8>R<9>, fra de tilsvarende mellomforbindelser med formel kj.
I trinn 1 fremstilles en benzylbenzoesyre 22, ved å redusere ketongruppen i benzoyl-benzoesyre 21, med et reduksjonsmiddel som er selektivt for ketongrppen, så som hydrogeneringsbetingelser under bruk av en palladium- eller platina-katalysator. Reaksjonen foregår ved romtemperatur i nærvær av en sterk syre som perklorsyre. Egnede løsningsmidler for reaksjonen er protiske eller aprotiske løsningsmidler, som f.eks. metanol, etanol, etylacetat og lignende.
I trinn 2 fremstilles en nitrobenzyl-benzoesyre 23, ved å følge fremgangsmåten beskrevet i den kjemiske litteratur, foreksempel Coon et al., J. Org. Chem., 1973, 38, 4243. I korthet nitreres forbindelse 22, ved dannelse av nitroniumsalter, f.eks. ved omsetning med trifluormetansulfonsyre og salpetersyre. Egnede løsningsmidler for reaksjonen er bl.a. inerte organiske løsningsmidler, som f.eks. halogenerte hydrokarboner, for eksempel diklormetan eller dikloretan.
I trinn 3 fremstilles nitrobenzyl-benzoylklorid 24, ved å behandle forbindelse 23, med et kloreringsmiddel, så som fosgen eller fosgen-ekvivalentene fosforoksyklorid eller oksalylklorid, i nærvær av N,N-dimetylformamid (Vilsmeier-reaksjonsbetingelser). Egnede løsningsmidler for reaksjonen er bl.a. inerte organiske løsningsmidler, som f.eks. halogenerte hydrokarboner, for eksempel diklormetan eller dikloretan.
I trinn.4 fremstilles et aminokarbonylbenzyl-nitrobenzen 25, ved å omsette forbindelse 24, med et primært eller sekundært amin. Reaksjonen foregår i nærvær av en base, så som pyridin, i et inert organisk løsningsmiddel, som f.eks. diklormetan, dikloretan eller tetrahydrofuran.
I trinn 5 fremstilles en fenylaminforbindelse med formel kj, ved å redusere nitrogruppen i forbindelse 25, til en aminogruppe. Egnede nitrogruppe-reduserende betingelser er bl.a. hydrogenering med en platina- eller palladiumkatalysator i en - alkohol, som f.eks. metanol eller etanol.
Et eksempel på en fremstilling etter denne metode av en forbindelse med formel I, fra den tilsvarende forbindelse med formel jg., er beskrevet i detalj i Eksempel 13.
Reaksjonsskjema H
Reaksjonsskjema H beskriver en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel (B), hvor X er S; og R5 er -0(CH2)nZ eller -(CH2)mOY, spesielt hvor m er heltallet 0, fra de tilsvarende mellomforbindelser med formel |h_.
I trinn 1 fremstilles en tienylforbindelse 27b, ved å behandle bromtienyl 26a, med et alkoksyd-anion, for eksempel natriummetoksyd, i nærvær av kobbersalter, så som kobber(l)jodid. Reaksjonen foregår under inert atmosfære i et egnet aprotisk organisk løsningsmiddel, som f.eks. N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidin, tetrahydrofuran og lignende.
I trinn 2 kan en orto-klorert tienylforbindelse 28, fremstilles etter litteratur-metoder, foreksempel Stanetty et al., Monatshefte Chemie, 1989, 120, 65. I korthet behandles forbindelse 27b, med et halogeneringsmiddel, så som sulfurylklorid, under inert atmosfære. Egnede løsningsmidler for reaksjonen er bl.a. heksan, diklormetan eller dikloretan.
I trinn 3 fremstilles et tienylhydroksymetyl-nitrobenzen 29, ved å behandle forbindelse 28, med en sterk base, som f.eks. n-butyllitium, og deretter med et benzaldehyd. Reaksjonen foregår under avkjøling og i en inert atmosfære. Egnede løsningsmidler for reaksjonen er aprotiske organiske løsningsmidler, som f.eks. tetrahydrofuran eller dietyleter og lignende, fortrinnsvis tetrahydrofuran.
I trinn 4 fremstilles en tienylmetyl-nitrobenzenforbindelse 30, ved å redusere hydroksymetylgruppen i forbindelsen 29, med et alkylert halogensilan, så som trimetylsilylklorid, i nærvær av et halogenidsalt, f.eks. natriumjodid. Egnede løsningsmidler for reaksjonen er aprotiske løsningsmidler, som for eksempel acetonitril, N,N-dimetylformamid og lignende.
I trinn 5 fremstilles en fenylaminforbindelse med formel ih, ved å redusere nitrogruppen i forbindelse 30, til en aminogruppe. Egnede nitrogruppe-reduserende betingelser innbefatter nikkelborid i sur metanol, tinn(ll)klorid-hydrat i etanol eller katalytisk hydrogenering under bruk av en platina- eller palladium-katalysator (f.eks. PtC>2 eller Pd/C) i et organisk løsningsmiddel som etanol, isopropanol eller etylacetat.
Et eksempel på fremstilling ifølge denne metode av en forbindelse med formel I fra den tilsvarende forbindelse med formel ] h, er beskrevet i detalj i Eksempel 14.
Reaksjonsskjema I
Reaksjonsskjema I beskriver en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel (B), hvor X er S, og R5 er -0(CH2)nZ eller -(CH2)mOY, spesielt hvor m er heltallet 0, fra den tilsvarende mellomforbindelse med formel M.
I trinn 1 kan en tienylforbindelse 27b, fremstilles etter en fremgangsmåte beskrevet i den kjemiske litteratur, for eksempel M.A. Keeystra et al., Tetrahedron, 1992, 48, 3633. I korthet behandles bromtienylforbindelsen 26b, med et alkoksyd-anion, f.eks. metoksyd eller cyklopentoksyd, i nærvær av en sterk base, så som natriumhydrid. Reaksjonen foregår ved oppvarming under inert atmosfære og etterfølges av tilsetning av kobbersalter, som f.eks. kobber(l)bromid eller kobber(l)jodid. Egnede løsningsmidler for reaksjonen er bl.a. inerte organiske løsningsmidler som metanol, etanol, dioksan eller tetrahydrofuran.
I trinn 2 fremstilles et alkylstannan 3J_, ved stannylering av forbindelsen med formel 27b, gjennom behandling med et halogen-alkylstannan, så som (tri-n-butyl)-tinnklorid, i nærvær av et litiumreagens, f.eks. n-butyllitium. Reaksjonen foregår under en inert atmosfære i et aprotisk organisk løsningsmiddel som inkluderer tetrahydrofuran eller dietyleter.
I trinn 3 fremstilles en P-beskyttet forbindelse 32, hvor P er en amino-beskyttende gruppe, ved å omsette forbindelse 3_1, med et amino-beskyttet benzylkloridreagens, spesielt en trimetylsilylalkylkarbonylgruppe. Reaksjonen foregår i nærvær av en egnet katalysator, som innbefatter platina- eller palladium-katalysatorer, f.eks. tetrakis(trifenylfosfin)-palladium i et med-løsningsmiddel så som heksametylfosforamid.
I trinn 4 fremstilles en fenylaminforbindelse med formel ]], ved å fjerne den amino-beskyttende gruppe fra forbindelse 32, ved behandling med en nukleofil, så som en fluorid-kilde (f.eks. tetra-n-butyl)ammoniumfluorid, i et inert organisk løsningsmiddel som innbefatter dioksan, tetrahydrofuran eller dietyleter og lignende.
Som et alternativ kan andre fenylaminforbindelser med formel N, fremstilles ved å skifte ut -0(CH2)nZ eller -0(CH2)mOY i formel h, hvor Y eller Z er alkyl eller cykloalkyl, med andre alkylgrupper, i nærvær av en syre, som f.eks. p-toluen-sulfonsyre. Reaksjonen foregår under inert atmosfære ved tilbakeløpstemperatur. Egnede løsningsmidler for reaksjonen inkluderer alkoholer som metanol, etanol eller isopropanol.
Eksempler på fremstillinger av forbindelser med formel I etter denne metode fra tilsvarende forbindelser med formel li, er beskrevet i detalj i Eksempel 15-17.
Reaksjonsskjema J
Reaksjonsskjema J beskriver en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel (C), hvor X er N og R<6> er -C(V)NR<8>R<9>, hvor V er O eller S, fra den tilsvarende mellomforbindelse med formel Jj.
I trinn 1 fremstilles et heterocyklylmetyl-fenylamin 34, ved å redusere den aromatiske gruppe og nitrogrupper i et hetroarylmetyl-nitrobenzen 33, under katalytiske hydrogeneringsbetingelser, for eksempel med en platina- eller palladiumkatalysator (f.eks. Pt02 eller Pd/C, fortrinnsvis 10% Pd/C) i et protisk organisk løsningsmiddel, så som sur metanol eller sur etanol, fortrinnsvis sur etanol.
Reaksjonen foregår ved en temperatur på ca. 20-100°C under et trykk på ca. 1,4-
7 kg/cm<2>.
I trinn 2 fremstilles en fenylaminforbindelse med formel Jj, ved å omsette forbindelse 34, med et isocyanat/tioisocyanat i et inert organisk løsningsmiddel, som f.eks. diklormetan, dietylamin eller tetrahydrofuran. Reaksjonen foregår under inert atmosfære ved ca. -10°C til 30°C.
Et eksempel på fremstilling av en forbindelse med formel I etter denne metode fra den tilsvarende forbindelse med formel Jj, er beskrevet i detalj i Eksempel 18.
Reaksjonsskjema K
Reaksjonsskjema K beskriver en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel (C), hvor X er N, og R<6> er -COR<9> eller -S02R<9>, fra den tilsvarende mellomforbindelse med formel lk.
Heterocyklylmetyl-fenylamin 34, fremstilles som tidligere beskrevet under Reaksjonsskjema J.
I trinn 1 fremstilles en P1-beskyttet forbindelse 35, hvor P<1> er en amino-beskyttende gruppe, ved å koble en egnet amino-beskyttende gruppe til forbindelse 34, som f.eks. trifluoracetyl, benzyl, tert-butoksykabonyl (BOC) eller karbobenzyloksy (CBZ), fortrinnsvis (BOC), etter kjente fremgangsmåter. I korthet behandles forbindelse 34, med di-tert-butyl-dikarbonat i et aprotisk organisk løsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran.
I trinn 2 fremstilles en P<1-> og P<2->beskyttet forbindelse 36, hvor P<2> også er en amino-beskyttende gruppe, ved å koble en egnet amino-beskyttende gruppe til fenylaminogruppen, som f.eks. trifluoracetyl, benzyl, tert-butoksykabonyl (BOC) eller karbobenzyloksy (CBZ), fortrinnsvis trifluoracetyl, til forbindelse 35, etter kjente fremgangsmåter. I korthet behandles forbindelse 35, med trifluoreddiksyre-anhydrid i nærvær av en base, som f.eks. trietylamin. Reaksjonen foregår under inert atmosfære i et inert organisk løsningsmiddel, som f.eks. diklormetan, dikloretan eller tetrahydrofuran og lignende.
I trinn 3 fremstilles en P<2->beskyttet forbindelse 37, ved å fjerne P<1->amino-beskyttelsesgruppen fra forbindelse 36, gjennom behandling med en sterk organisk syre, som f.eks. trifluoreddiksyre, i et inert organisk løsningsmiddel så som halogenerte hydrokarboner, for eksempel diklormetan eller dikloretan.
I trinn 4 fremstilles en forbindelse 38, ved å omsette forbindelse 37, med et" sulfonyleringsmiddel, som f.eks. et sulfonylhalogenid eller et acyleringsmiddel så som et acylhalogenid. Reaksjonen foregår under inert atmosfære i nærvær av en base som trietylamin, i et halogenert organisk løsningsmiddel som diklormetan eller dikloretan.
I trinn 5 fremstilles en fenylaminforbindelse med formel jk, ved å fjerne den P<2->aminobeskyttende gruppe fra forbindelse 38, gjennom behandling med en base, som f.eks. litiumhydroksyd. Egnede løsningsmidler for reaksjonen innbefatter alkoholiske eller protiske løsningsmidler som metanol, etanol eller vann.
Et eksempel på fremstilling av en forbindelse med formel I etter denne metode fra den tilsvarende forbindelse med formel ]k, er beskrevet i detalj i Eksempel 19.
Reaksjonsskjema L
Reaksjonsskjema L beskriver en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel (C), hvor X er N, og R6 er -CONR<8>R<9> eller -S02NR8R<9>, fra den tilsvarende mellomforbindelse med formel II.
Den P<2->beskyttede forbindelse 37, fremstilles som tidligere beskrevet under Reaksjonsskjema K.
En forbindelse 39, fremstilles ved å omsette forbindelse 37, med et karbamoylhalogenid eller sulfamoylhalogenid. Reaksjonen foregår under inert atmosfære i nærvær av en base, så som trietylamin, i et halogenert organisk løsningsmiddel, som f.eks. diklormetan eller dikloretan.
I det påfølgende trinn fremstilles en fenylaminforbindelse med formel jj, ved å fjerne den P<2->beskyttende gruppe fra forbindelse 39, gjennom behandling med en base, som f.eks. litiumhydroksyd. Egnede løsningsmidler for reaksjonen er bl.a. alkoholiske eller protiske løsningsmidler, som f.eks. metanol, etanol eller vann.
Et eksempel på fremstilling av en forbindelse med formel I etter denne metode fra den tilsvarende forbindelse med formel jj, er beskrevet i detalj i Eksempel 20.
Reaksjonsskjema M
Reaksjonsskjema M beskriver generelt fremstillingen av forbindelser med formel I, hvor R<1> og R2 er som definert under Sammenfatning av oppfinnelsen, fra den tilsvarende mellomforbindelse med formel ja-n.
2-imidazolinforbindelsen med formel 40 er kjent eller kan lett syntetiseres av fagmannen. For eksempel er syntesen av sulfatsaltet av forbindelsen med formel 40, hvor L er klor, beskrevet av A. Trani & E. Bellasio, J. Het. Chem., 1974, 11, 257.
I alminnelighet kan imidazolinforbindelsene med formel I fremstilles ved å omsette de tilsvarende mellomforbindelser med formel ja-jj, med en 2-imidazolinforbindelse 40, som et syreaddisjonssalt eller fri base. Reaksjonen foregår ved oppvarming under tilbakeløpsbetingelser og i alminnelighet under inert atmosfære. Egnede løsningsmidler for reaksjonen er inerte organiske løsnings-midler, inklusivt metanol, etanol, isopropanol, diklormetan, acetonitril, tetrahydrofuran, dioksan og lignende. Valget av løsningsmiddel vil avhenge av hvilket syreaddisjonssalt eller hvilken fri base som benyttes.
Generell anvendelighet
Slike IP-reseptorantagonister som de som beskrives i foreliggende oppfinnelse har både antiinflammatoriske og analgetiske egenskaper in vivo. Disse forbindelsene er derfor egnet som antiinflammatoriske og analgetiske midler i pattedyr, spesielt mennesket. De kan finne anvendelse ved smertetilstander av et bredt utvalg av årsaker, inklusivt, men ikke begrenset til, inflammatorisk smerte, kirurgisk smerte, viscerale smerter, tannpine, premenstruell smerte, «central pain», smerte som følge av forbrenninger, migrene eller cluster-hodepine, nerveskade, nevritt, neuralgier, forgiftning, ischemisk skade, interstitiell cystitt, cancer, viral, parasittær eller bakteriell infeksjon, samt post-traumatiske skader (inklusivt brudd og idrettsskader), og smerter assosiert med funksjonelle tarmforstyrrelser så som irritabel tarm.
Forbindelsene finner også anvendelse ved inflammatoriske tilstander av en rekke årsaker, inklusivt, men ikke begrenset til, bakterie-, sopp- eller virusinfeksjoner, reumatoid artritt, osteoartritt, kirurgi, blæreinfeksjon eller idiopatisk blæreinflammasjon, overforbruk, høy alder eller ernæringssykdommer, prostatitt, konjunktivitt.
Forbindelsene finner også anvendelse ved blærelidelser assosiert med obstruksjon av blæreutløpet, samt urininkontinens-tilstander som f.eks. urgeinkontinens, stressinkontinens og blære-hyperreaktivitet.
Forbindelsene finner også anvendelse ved tilstander i respirasjonssystemet, som f.eks. astma, hvor C-fibrene i lungene er hyper-responsive overfor en rekke miljømessige stimuli, inklusivt kald luft, støv, pollen og andre antigener. Siden disse C-fibrene uttrykker IP-prostanoidreseptorer, kan aktivering av disse reseptorene med PGI2 og en senere frigjøring av neurokininer, bidra til kontraksjonen av glattmuskelvev i lungene, ødem, og slimutsondring. Forbindelser ifølge denne oppfinnelse, gitt enten systemisk eller tilført som aerosol, kan derfor være en effektiv astmabehandling.
I tillegg finner forbindelsene også anvendelse ved behandlingen av septisk sjokk.
Testing
Den antiinflammatoriske/analgetiske aktivitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bestemmes ved in vivo tester, så som karrageenan-indusert mekanisk hyperalgesi-testen på rottelabb og komplett Freunds adjuvans-indusert mekanisk hyperalgesi-testen på rotte, som beskrevet mer detaljert i henholdsvis - Eksempel 30 og 31. Aktiviteten av kontraksjonsinhiberingen kan bestemmes ved in vitro tester så som testen inhibering av blærekontraksjoner indusert gjennom isovolumetrisk blæreutvidelse, mer detaljert beskrevet i Eksempel 32 og 33. Aktiviteten av inhiberingen av septisk sjokk kan bestemmes ved in vivo tester, så som reversering av endotoksin-indusert hypotensjonstesten på rotte, mer detaljert beskrevet i Eksempel 34.
Administrering og farmasøytiske blandinger
Oppfinnelsen innbefatter en farmasøytisk blanding som omfatter en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en krystallform derav, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere og eventuelt andre terapeutiske og/eller profylaktiske ingredienser.
I alminnelighet vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen bli administrert i en terapeutisk effektiv mengde etter en av de aksepterte administrasjonsmåter for midler som har lignende anvendelser. Egnede doseringsområder er 1-500 mg per dag, fortrinnsvis 1-100 mg per dag, mest foretrukket 1-30 mg per dag, avhengig av en rekke faktorer, så som sykdommens alvor, pasientens alder og relative helsetilstand, styrken av den anvendte forbindelse, administrasjonsmåte, indikasjonen som administreringen er rettet mot og av behandlende leges preferanser og erfaring. Fagmannen når det gjelder behandling av slike sykdommer, vil uten unødig eksperimentering og på grunnlag av personlig kunnskap og ut fra det som er beskrevet i denne søknad, kunne finne frem til en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for en gitt sykdom.
I alminnelighet vil forbindelser ifølge oppfinnelsen bli administrert som farmasøytiske formuleringer, herunder slike som egner seg for peroral (inklusivt buccal og sublingval), rektal, nasal, topisk, pulmonal, vaginal eller parenteral
(inklusivt intramuskulær, intraarteriell, intratekal, subkutan og intravenøs)
administrering, eller i en form egnet for administrering ved inhalasjon eller innblåsning. Den foretrukne administrasjonsmåte er den perorale under bruk av ef hensiktsmessig daglig doseringsregime som kan justeres i henhold til lidelsens grad.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan, sammen med et hensiktsmessig adjuvans, en bærer eller fortynner, formes til farmasøytiske blandinger og enhetsdoser. De farmasøytiske blandingene og enhetsdoseformene kan omfatte konvensjonelle ingredienser i konvensjonelle forhold, med eller uten ytterligere virkestoffer, og enhetsdoseformene kan inneholde en hvilken som helst egnet effektiv mengde av virkestoffet i samsvar med det døgndoseområdet som er tenkt benyttet. Den farmasøytiske blandingen kan benyttes som faststoff, som f.eks. tabletter eller fylte kapsler, halvfaste blandinger, pulvere, formuleringer med forlenget frigjøring, eller væsker, så som løsninger, suspensjoner, emulsjoner, miksturer eller fylte kapsler for peroral bruk; eller i form av suppositorier for rektal eller vaginal administrering; eller i form av sterile injiserbare løsninger for parenteral bruk. Formuleringer som inneholder 1 milligram virkestoff eller uttrykt i et videre område, 0,01 til 100 milligram per tablett, er således passende representative enhetsdoseformer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres i en lang rekke orale administrasjonsformer. De farmasøytiske blandingene og doseringsformene kan omfatte forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller deres farmasøytisk akseptable salter eller en krystallform derav, som virkestoff. De farmasøytisk akseptable bærerne kan være faste eller flytende. Preparater i fast form innbefatter pulvere, tabletter, piller, kapsler, pulverkapsler, suppositorier og dispergerbare granuler. En fast bærer kan være én eller flere substanser som også kan virke som fortynningsmidler, smaksforbedrende midler, solubiliseringsmidler, smøremidler, suspenderingsmidler, bindemidler, konserveringsmidler, tablett-sprengningsmidler eller et innkapslingsmateriale. I pulvere er bæreren et findelt faststoff som utgjør en blanding med det findelte virkestoff. I tabletter er virkestoffet blandet i passende forhold med bæreren som har den nødvendige bindingskapasitet, og komprimert til den ønskede form og størrelse. Pulverne og tablettene inneholder fortrinnsvis fra 1 til ca. 70% virkestoff. Egnede bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talk, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Betegnelsen «preparat» er ment å inkludere formuleringen av virkestoffet med innkapslingsmaterialet som bærer, hvilket gir en kapsel hvori virkestoffet, med eller uten bærer, er omgitt av en bærer, som den er forbundet med. Likeledes er pulverkapsler og pastiller inkludert. Tabletter, pulvere, kapsler, piller, pulverkapsler og pastiller, kan være faste former egnet for peroral administrering.
Andre egnede former for peroral administrering innbefatter preparater i væskeform, inklusivt emulsjoner, siruper, miksturer, vandige løsninger, vandige suspensjoner eller preparater i fast form som er ment å omdannes til preparater i flytende form umiddelbart før bruk. Emulsjoner kan fremstilles som løsninger i vandig propylenglykol eller inneholde emulgeringsmidler som lecitin, sorbitan-monooleat eller akasie. Vandige løsninger kan fremstilles ved å løse virkestoffet i vann og tilsette passende farvestoffer, smaksforbedrende midler, stabiliserings- og fortykningsmidler. Vandige suspensjoner kan fremstilles ved å dispergere det findelte virkestoff i vann med viskøst materiale, så som naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og andre velkjente suspenderingsmidler. Preparater i fast form innbefatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner og kan i tillegg til virkestoffet, inneholde farvestoffer, smaksforbedrende midler, stabilisatorer, buffere, kunstige og naturlige søtningsmidler, dispergeringsmidler, fortykningsmidler, solubiliseringsmidler og lignende.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for parenteral administrering (f.eks. ved injeksjon, for eksempel bolusinjeksjon eller kontinuerlig infusjon) og kan forelegges i enhetsdoseform som ampuller, fylte sprøyter, små infusjonsvolumer eller flerdosebeholdere med tilsatt konserveringsmiddel. Blandingene kan ha form av suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljebaserte eller vandige bærere, som for eksempel løsninger i vandig polyetylenglykol. Eksempler på oljebaserte eller ikke-vandige bærere, fortynningsmidler, løsningsmidler eller bærere, er bl.a. propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer (f.eks. olivenolje) og injiserbare organiske estere (f.eks. etyloleat) og kan inneholde formuleringsmidler som konserverings-, fukte-, emulgerings- eller suspenderings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan virkestoffet være i pulverform, oppnådd ved aseptisk isolering av sterile faststoff eller ved lyofilisering fra løsning for tilberedelse med en egnet bærer, f.eks. sterilt, pyrogenfritt vann, før bruk.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for topisk administrering til epidermis som salver, kremer eller lotions eller som et transdermalt plaster. Salver og kremer kan for eksempel formuleres med et vann- eller olje-grunnlag tilsatt egnede fortyknings- og/eller gel-dannende midler. Lotions kan formuleres med et vann- eller olje-grunnlag og vil i alminnelighet også inneholde ett eller flere emulgeringsmidler, stabiliseringsmidler, dispergeringsmidler, suspenderingsmidler, fortykningsmidler eller farvestoffer. Formuleringer egnet for topisk administrering i munnen, innbefatter pastiller som omfatter virkestoffene i et grunnlag tilsatt ønsket smak, vanligvis sukrose og akasie eller tragant; pastiller som omfatter virkestoffet i et inert grunnlag, som f.eks. gelatin og glycerol eller sukrose og akasie, og munnvask som omfatter virkestoffet i en egnet flytende bærer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for administrering som suppositorier. En lavtsmeltende voks, så som en blanding av fettsyreglycerider eller kakaosmør, smeltes først, hvopå virkestoffet dispergeres homogent, for eksempel ved omrøring. Den smeltede homogene blanding helles deretter over i former av hensiktsmessig størrelse og gis anledning til å avkjøles og størkne.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for vaginal administrering. Pessarer, tamponger, kremer, gel, pastaer, skum eller spray som i tillegg til virkestoffet inneholder bærere som på området er kjent å være egnet.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for nasal administrering. Løsningene eller suspensjonene påføres direkte i nesehulen på konvensjonell måte, for eksempel med dråpeteller, pipette eller som spray. Formuleringene kan tilberedes i enkelt eller flerdose-form. I sistnevnte tilfelle med en dråpeteller eller pipette, kan dette oppnås ved at pasienten administrerer seg et passende, forutbestemt volum, av løsningen eller suspensjonen. Når det gjelder spray, kan dette oppnås for eksempel ved hjelp av en regulerbar forstøvningspumpe.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for administrering som aerosol, særlig til respirasjonstrakten, inklusivt intranasal administrering. Forbindelsene vil i alminnelighet bestå av små partikler, for eksempel av størrelsesorden 5 mikron eller mindre. En slik partikkelstørrelse kan oppnås på kjent måte, for eksempel ved mikronisering. Virkestoffet avgis fra en pakning som står under trykk av et egnet trykkmiddel, så som klorfluorkarbon (CFC) for eksempel diklorfluormetan, triklorfluormetan eller diklortetrafluoretan, karbondioksyd eller en annen egnet gass. Aerosolen kan hensiktsmessig også inneholde et overflateaktivt middel, som f.eks. lecitin. Medikamentdosen kan kontrolleres ved hjelp av en doseringsventil. Alternativt kan virkestoffet ha form av et tørt pulver, for eksempel en pulverblanding av forbindelsene i et egnet pulver-grunnlag, som f.eks. laktose, stivelse, stivelsesderivater, som f.eks. hydroksypropylmetylcellulose og polyvinylpyrrolidin (PVP). Pulverbæreren vil danne en gel i nesens hulrom. Pulverblandingen kan også forelegges i enhetsdoseform, for eksempel i kapsler eller patroner, av f.eks. gelatin, eller foliepakninger, hvorfra pulveret kan administreres ved hjelp av en inhalator.
Om ønskes kan formuleringene fremstilles med enteriske overtrekk beregnet på forlenget eller kontrollert frigjøring av virkestoffet.
De farmasøytiske preparatene har fortrinnsvis enhetsdoseform. I denne form er preparatet delt i enhetsdoser som inneholder passende mengder virkestoff. Enhetsdoseformen kan være et pakket preparat, hvor pakken inneholder diskrete preparatmengder, som f.eks. pakkede tabletter, kapsler og pulvere i glass eller ampuller. Enhetsdoseformen kan også være selve kapselen, tabletten, pulver-kapselen eller pastillen, eller den kan være et riktig antall av en av disse i en pakket form.
Andre egnede farmasøytiske bærere og deres formuleringer er beskrevet i Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, red. E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19. utg. Easton, Pennsylvania. Representative farmasøytiske formuleringer som inneholder en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, er beskrevet i Eksempel 24 til 29.
EKSEMPLER
De etterfølgende mellomprodukterr og eksempler er angitt for å gi fagmannen en mer klar forståelse av oppfinnelsen og utførelsen av denne. De er ikke å anse som begrensende for oppfinnelsen, men bare ment å være illustrerende og representative for denne.
MELLOMPRODUKT 1
1 -brom-4-isopropoksymetylbenzen
60% natriumhydrid i mineralolje (0,96 g, 24 mmol) ble ved 0°C til 5°C tilsatt til en løsning av isopropanol (7,59 ml, 36 mmol) i tørr N,N-dimetylformamid (30 ml) under argonatmosfære. Etter omrøring av blandingen i ca. 25 minutter, ble 4-brombenzylbromid tilsatt og blandingen omrørt ved 20°C i ytterligere 1 time. Løsningen ble fordelt mellom mettet ammoniumklorid (50 ml) og dietyleter (50 ml). Den vandige fase ble ekstrahert med dietyleter (3 x 20 ml), og de kombinerte organiske lagene ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Råproduktet ble filtrert over silikagel for å gi ren1 1-brom-4-isopropoksymetylbenzen (2,33 g, 85%) som en klar olje.
MELLOMPRODUKT 2
4-klormetylfenylkarbaminsyre-2-trimetylsilanyletylester
Til en blanding av 4-klormetylfenyl-isocyanat (1,07 g, 6,4 mM) i tetrahydrofuran (22 ml) ble det ved 20-25°C under argon tilsatt 2-trimetylsilyletanol (0,91 ml,
6,4 mmol). Blandingen ble omrørt i 4 timer ved 20-25°C. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Mettet natriumbikarbonat ble tilsatt og produktet ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert til tørrhet. Rensing ved hurtigkromatografi på silika under eluering med heksan/etylacetat, ga krystallinsk 4-klormetyl-fenylkarbaminsyre-2-trimetyl-silanyletylester (1,24 g, 68% utbytte) som et hvitt faststoff; smp. 55-56°C;
<1>H NMR 7,38 (d, J=8,6, 2H), 7,32 (d, J=8,6, 2H), 6,60 (bs, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,26 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), 0,06 (s, 9H).
EKSEMPEL 1
2-[4-(4-isopropoksybenzyl)fenyl]-amino-imidazolin
Det følgende er en fremstilling av en forbindelse med formel I fra den tilsvarende forbindelse med formel ja, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel (A), R2 og R<4> er hydrogen, Y er isopropyl og m er heltallet 0.
Trinn 1
Forbindelsen med formel 3a ble fremstillet ifølge fremgangsmåten til Shani, J. et al., J. Med. Chem., 1985, 28, 1504. En blanding av 4-nitrobenzoylklorid (90 g, 0,48 mol) og anisol (57,24 g, 0,53 mol) i karbondisulfid (450 ml) ble omrørt i en trehalset rundkolbe forsynt med nitrogeninnløp, kjøler og mekanisk rører, som var avkjølt i et isbad. Aluminiumklorid (84,0 g, 0,63 mol) ble porsjonsvis tilsatt og omrøring fortsatt ved isbadtemperatur i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, behandlet med konsentrert saltsyre (150 ml) og fortynnet med kaldt vann (250 ml). Produktet ble oppsamlet, filtrert, vasket, tørket og krystallisert fra etylacetat for å gi 4-(4-metoksybenzoyl)-nitrobenzen som et hvitaktig faststoff, smp. 120-122°C;
Analyse av C14HnN04:
Beregnet: C, 65,3; H, 4,31; N, 5,44; Funnet: C, 65,22; H, 4,16; N, 5,69
Trinn 2
En løsning av 4-(4-metoksybenzoyl)-nitrobenzen (150 g, 0,58 mol), iseddik (500 ml) og hydrogenbromidsyre (48vekt% vandig løsning, 400 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og helt over på knust is. Råproduktet ble filtrert, vasket flere ganger med vann og tørket ved ca. 50°C under høyvakuum. Krystallisasjon fra etylacetat/heksaner ga 4-(4-hydroksybenzoyl)-nitrobenzen (114 g, 81%), smp. 190-193°C;
Analyse av Ci3HgN04:
Beregnet: C, 64,20; H, 3,73; N, 5,76;
Funnet: C, 63,95; H, 3,65; N, 5,85; MS m/e (%): 243 (M+; 45).
Trinn 3
En reaksjonsblandingen inneholdende 4-(4-hydroksybenzoyl)-nitrobenzen (48,63 g, 0,2 mol), 2-brompropan (98,4 g, 0,8 mol), natriumjodid (1,5 g) og vannfritt kaliumkarbonat (27,6 g, 0,2 mol) i N,N-dimetylformamid (200 ml) ble oppvarmet til ca. 60-70°C under nitrogen i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet omrørt med vann og filtrert. Råproduktet ble vasket flere ganger med vann og tørket for å gi et kremgult produkt (54,8 g, 96%), som deretter ble krystallisert fra etylacetat for å gi 4-(4-isopropoksybenzoyl)-nitrobenzen, smp. 138°C;
Analyse av Ci6H15N04:
Beregnet: C, 67,36; H, 5,30; N, 4,91;
Funnet: C, 67,39; H, 5,28; N, 5,07.
Trinn 4
En blanding av 4-(4-isopropoksybenzoyl)-nitrobenzen (14,0 g, 49,09 mmol) og 10% palladium på karbon (2,0 g) i en løsning av etanol (250 ml) og konsentrert saltsyre (30 ml) ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm<2> i et Parr-apparat i 16 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom et lag Celite og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble fortynnet med iskaldt vann, gjort basisk med konsentrert ammonium-hydroksydløsning og ekstrahert over i etylacetat. De organiske ekstraktene ble vasket med vann og saltvann og tørket (MgS04). Fjerning av løsningsmidlet ga en tykk olje som etter krystallisasjon fra etylacetat/heksaner ga 4-(4-isopropoksy-benzyl)-fenylamin (10,4 g, 87%) som et hvitt faststoff, smp. 92-93°C; Analyse av C16Hi9NO: Beregnet: C, 79,63; H, 7,94; N, 5,80;
Funnet: C, 79,51; H, 7,92; N, 5,96. MS m/e (%): 241 (M+, 83).
Siste trinn
2-klor-2-imidazolin-sulfat ble fremstillet ifølge fremgangsmåten beskrevet i A. Trani & E. Bellasio, J. Het. Chem., 1974, 11, 257.
En blanding av 2-klor-2-imidazolin-sulfat (24,36 g, 120 mmol) og 4-(4-isopropoksybenzyl)-fenylamin (24,1 g, 100 mmol) i isopropanol (300 ml) ble kokt under tilbakeløpskjølking i 1-2 timer under inert atmosfære. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet fortynnet med iskaldt vann. Blandingen ble gjort basisk med 10% natriumhydroksyd og grundig ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med kaldt vann og saltvann, tørket (K2C03) og konsentrert. Krystallisasjon fra dietyleter/heksaner ga 2-[4-(4-isopropoksybenzyl)-fenyl]-amino-imidazolin (9,94 g, 96%) som et hvitaktig faststoff, smp. 103-104°C;
Analyse av C19H22N3O:
Beregnet: C, 73,76; H, 7,49; N, 13,58;
Funnet: C, 73,51; H, 7,42; N, 13,57; MS m/e (%): 309 (M+; 100).
En løsning av svovelsyre (0,08 g) i aceton (1 ml) ble tilsatt til en blanding av 2-[4-(4-isopropoksybenzyl)fenyl]-amino-imidazolin (0,5 g) i aceton (14 ml). Blandingen ble oppvarmet, omrørt i 15 minutter og filtrert for å gi 2-[4-(4-isopropoksybenzyl)-fenyl]-amino-imidazolin-sulfat (0,56 g) som et hvitt faststoff, smp. 215-216°C; Analyse av CasFUaNeOeS: Beregnet: C, 63,66; H, 6,75; N, 11,72;
Funnet: C, 63,50; H, 6,64; N, 11,72.
Ved å gå frem som i Eksempel 1, Trinn 1 og direkte til Eksempel 1, Trinn 4 og siste trinn, ble det oppnådd 2-[4-(4-metoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin,
smp. 114-11.6°C.
Ved å gå frem som i Eksempel 1, Trinn 1, men erstatte 4-nitrobenzylklorid med 3-metoksy-4-nitrobenzoylklorid og gå direkte til Eksempel 1, Trinn 4 og siste trinn, ble det oppnådd 2-[4-(4-metoksybenzyl)-3-metoksyfenyl]-amino-imidazolin, smp. 127-128°C.
Ved å gå frem som i Eksempel 1, Trinn 3, men erstatte 2-brompropan med etyl-2-brompropionat, og deretter tilsvarende som i Eksempel 1, etterfølgende trinn, ble det oppnådd 2-{4-[4-(4,5-dihydro-H-imidazol-2-ylamino)benzyl]fenoksy}-propionsyre, smp. >300°C;
Analyse av C19H21N3O3:
Beregnet: C, 67,24; H, 6,24; N, 12,38;
Funnet: C, 66,90; H, 6,23; N, 12,31.
Ved å gå frem som i Eksempel 1, Trinn 3, men erstatte 2-brompropan med andre alkylhalogenider, og deretter tilsvarende som i Eksempel 1, etterfølgende trinn, ble de følgende forbindelser med formel I fremstillet: 2-[4-(4-etoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin, smp. 152-153°C;
2-{4-[4-(2,2,2-trifluoretoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 75-78°C;
2-[4-(4-propoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin-oksalat, smp. 146-147°C;
2-[4-(4-butoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 97-100°C;
2-[4-(4-butoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin-oksalat, smp. 172-174°C;
2-[4-(4-isobutoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 127-129°C;
2-[4-(4-pentyloksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin-oksalat, smp. 163-166°C;
2-{4-[4-(1-metylbutoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin, smp. 99-112°C;
2-{4-[4-(2-hydroksypropoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 129-133°C;
2-{4-[4-(3-hydroksy-2-hydroksymetylpropoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-maleat, smp. 70-75°C;
2-[4-(4-benzyloksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid,
Analyse av C23H24N3OCI:
Beregnet: C, 70,13; H.6,14; N, 10,67;
Funnet: C, 69,79; H, 6,10; N, 10,74;
2-[4-(4-cyklopentyloksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 116-119°C;
2-[4-(4-cykloheksoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid,
smp. 108-110°C;
2-[4-(4-cykloheksylmetoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 95-100°C;
2-[4-(4-tetrahydropyran-2-yloksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin-oksalat, smp. 168-170°C;
2-{4-[2-(4-metoksyfenyl)etoksybenzyl]fenyl}amino-imidazolin, smp. 122-124°C;
2-[4-(4-benzoylmetoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid, analyse av C24H24N302CI:
Beregnet: C, 67,28; H, 5,86; N, 9,81; Funnet: C, 67,27; H, 5,76; N, 9,62; 2-{4-[4-(cyklopentylaminokarbonyl)metoksybenzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 78-81 °C; 2-{4-[4-(1-piperidinkarbonyl)metoksybenzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 65-67°C; 2-{4-[4-(fenylaminokarbonyl)metoksybenzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 186-187°C; 2-{4-[4-(diisopropylaminokarbonyl)metoksybenzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 62-65°C; 2-{4-[4-(dietylaminokarbonyl)metoksybenzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, analyse avC^H^ISUC^CI: Beregnet: C, 60,75; H, 7,18; N, 12,88; Funnet: C, 60,91; H, 7,04; N, 12,95; 2-{4-[4-(isopropylaminokarbonyl)metoksybenzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 66-78°C; 2-{4-[4-(N-isopropyl-N-metylaminokarbonyl)metoksybenzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 77-81 °C; 2-{4-[4-(4-metoksyfenyl)aminokarbonylmetoksybenzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, analyse av C25H27N4O3CI: Beregnet: C, 63,33; H, 5,91; N, 11,82;
Funnet: C, 63,34; H, 5,78; N, 11,67;
2-[4-(2-fluor-4-propoksylbenzyl)fenyl]amino-imidazolin-oksalat, smp. 130-133°C;
2-[4-(3-fluor-4-isopropoksylbenzyl)fenyl]amino-imidazolin-oksalat, smp. 120-121°C;
2-[4-(2-fluor-4-tetrahydropyran-2-ylmetoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin-maleat, smp. 138-141 °C;
2-[4-(3-klor-4-isopropoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 118-120°C;
2-[4-(2-fluor-4-metoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 126-129°C;
2-[4-(3-fluor-4-metoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 138-140°C;
2-[4-(4-fluor-2-metoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 230-233°C;
2-[4-(2,4-dimetoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 137-143°C;
2-[4-(3,4-dimetoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid,
smp. 127-128°C; og
2-[4-(3-klor-4-metoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 169-172°C.
EKSEMPEL 2
2-[4-(4-tetrahydropyran-4-yloksybenzyl)fenyl]-amino-imidazolin
Det følgende er en alternativ fremstilling av en forbindelse med formel I fra den tilsvarende forbindelse med formel ja, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel (A), R2 og R<4> er hydrogen, Z er 4-tetrahydropyran-4-yl, og n er heltallet 0.
2-[4-(4-tetrahydropyran-4-yloksybenzyl)fenyl]-amino-imidazolin ble fremstillet ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 1, trinnene 1 og 2, og deretter Alternativt trinn 3: Dietylazodikarboksylat (1,47 g, 8,4 mmol) ble langsomt dråpevis tilsatt til en løsning av 4-(4-hydroksybenzoyl)-nitrobenzen (1,7 g, 7 mmol) (fremstillet som beskrevet i trinnene i Eksempel 1), 4-hydroksytetrahydropyran (0,78 g, 7,7 mmol) og trifenylfosfin (2,2 g, 8,4 mmol) i tørr tetrahydrofuran (20 ml) under omrøring ved romtemperatur under inert atmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med vann (1 ml) og blandingen konsentrert i vakuum. Residuet ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann og saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble kromatografert på silikagel (25% etylacetat/heksaner) og krystallisert fra heksanerfor å gi 4-(4-tetrahydropyran-4-yloksybenzoyl)-nitrobenzen (1,4 g, 61%) som et hvitt faststoff, smp. 105-106°C; analyse av C18H17NO5: Beregnet: C, 66,05; H, 5,23; N, 4,28;
Funnet: C, 65,95; H, 5,14; N, 4,39; MS m/e (%): 283 (M+; 100).
Ved å gå frem som i Eksempel 1, trinn 4 og siste trinn, men erstatte 4-(4-isopropoksybenzoyl)-nitrobenzen med 4-(4-tetrahydropyran-4-yloksybenzoyl)-nitrobenzen, ble det oppnådd 2-[4-(4-tetrahydropyran-4-yloksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin, smp. 169-170°C;
Ved å gå frem som i Eksempel 2, men erstatte 4-hydroksytetrahydropyran med andre hydroksyforbindelser, ble følgende forbindelser med formel I fremstillet: 2-{4-[4-(1-etylpropoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin,
analyse av C21H27N3O:
Beregnet: C, 74,74; H, 8,06; N, 12,45;
Funnet: C, 74,62; H, 7,90; N, 12,33;
2-{4-[4-(sec-butoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid,
smp. 118-119°C;
(R)-2-{4-[4-(sec-butoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-maleat,
smp. 163-164°C;
(S)-2-{4-[4-(sec-butoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-maleat, smp. 163°C;
(S)-2-{4-[4-(2-metylbutoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 119-122°C;
2-[4-(4-heksyloksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin-oksalat, smp. 150-161 °C;
2-{4-[4-(2-metoksyetoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin, smp. 110-112°C;
2-[4-(4-hydroksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin, smp. 170-177°C;
2-{4-[4-(2-hydroksyetoksy)-benzyl]fenyl}amino-imidazolin, smp. 164-165°C;
2-{4-[4-(3-etoksypropoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 91-92°C;
2-[4-(4-klorbutoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin,
analyse av C20H24N30OCI:
Beregnet: C, 67,12; H, 6,76; N, 11,74;
Funnet: C, 66,84; H, 6,79; N, 11,80;
2-{4-[4-(2-metoksy-1-metyletoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 71-74°C;
2-{4-[4-(3-metoksybutoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 71 - 76°C;
2-{4-[4-(1-hydroksymetyletoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, m/s 326 (M+1);
2-{4-[4-(2-hydroksy-1-hydroksymetyletoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 50-55°C;
2-{4-[4-(2-etoksy-1-etoksymetyl)etoksybenzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, gummi;
2-{4-[4-(2,3-dihydroksypropoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 55-60°C;
2-{4-[4-(2-fenyletoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid,
analyse av C24H26N3OCI:
Beregnet: C, 70,66; H, 6,42; N, 10,30;
Funnet: C, 70,42; H, 6,37; N, 10,42;
2-{4-[4-(2-fenoksyetoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 140-141°C;
2-{4-[4-(3-fenylpropoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazo smp. 101-104°C;
2-[4-(4-cyklopropylmetoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 121-122°C;
2-[4-(4-cyklobutylmetoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin,
analyse av C21H25N3O:
Beregnet: C, 75,19; H.7,51; N, 12,53;
Funnet: C, 74,69; H, 7,32; N, 11,96;
2-{4-[4-(2-cyklopentyletoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-oksalat, smp. 152-153°C;
2-{4-[4-(2-cykloheksyletoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-maleat, smp. 144-147°C;
2-{4-[4-(2-cykloheksyloksyetoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-oksalat, smp. 120-127°C;
2-{4-[4-(2-isopropoksyetoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 76-80°C;
2-{4-[4-(2-(2-okso-pyrrolidin-1-yl)etoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 143-145°C;
2-{4-[4-(2-(2-okso-imidazolin-1-yl)etoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 85-88°C;
2-[4-(4-tetrahydropyran-4-ylmetoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin, smp. 159-160°C;
2-[4-(4-tetrahydrofuran-3-ylmetoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin, smp. 147-149°C;
2-[4-(4-tetrahydrofuran-3-yloksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin,
smp. 149-150°C;
2-{4-[4-(4-metylcykloheksyloksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin, smp. 80-85°C;
2-{4-[4-(5-metyl-[1,3]dioksan-5-ylmetoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 85-90°C;
2-{4-[4-(3-klor-2-hydroksymetyl-2-metylpropoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 65-70°C;
2-{4-[4-(2-tien-2-yletoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, analyse av C22H24N3OCIS: Beregnet: C, 63,83; H, 5,84; N, 10,15;
Funnet: C, 63,85; H, 5,80; N, 10,14: 2-{4-[4-(2-tien-3-yletoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, analyse av C22H24N3OCIS: Beregnet: C, 63,14; H, 5,90; N, 10,04;
Funnet: C, 63,30; H, 5,81; N, 10,11;
2-{4-[4-(2-metansulfonyletoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 172-175°C;
2-{4-[4-(4-metoksyfenyl)sulfonylaminoetoksybenzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid,
analyse av C26H31N4O6CIS:
Beregnet: C, 58,08; H, 5,95; N, 10,41;
Funnet: C, 57,97; H, 5,94; N, 10,58;
2-[4-(3-fluor-4-isobutoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin-oksalat, smp. 134-135°C;
2-[4-(2-fluor-4-isobutoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 134-135°C;
2-{4-[3-fluor-4-(tetrahydropyran-4-yloksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 149-151 °C;
2-{4-[2-fluor-4-(tetrahydropyran-4-yloksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin, smp. 169-170°C;
2-{4-[4-(tetrahydropyran-4-ylmetoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin, smp. 124-127°C;
2-{4-[3-fluor-4-(tetrahydropyran-4-ylmetoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin, smp. 154-155°C;
2-{4-[2-fluor-(4-tetrahydropyran-4-ylmetoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-maleat, smp. 134-135°C;
2-{4-[2-fluor-4-pentyloksybenzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, smp. krymper sammen ved 72°C;
2-{4-[4-(2-isopropoksyetoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-oksalat, smp. 134-137°C;
2-[4-(3-klor-4-isobutoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin, smp. 126-128°C; og
2-{4-[3-klor-4-(tetrahydropyran-4-yloksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 128-130°C.
EKSEMPEL 3
2-[4-(4-isopropoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin
Det følgende er en alternativ fremstilling av en forbindelse med formel I fra en tilsvarende forbindelse med formel la, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel
(A), R2 og R<4> er hydrogen, Y er isopropoksy, og m er heltallet 0.
Trinn 1
En blanding av 4-bromfenol (30,0 g, 173 mmol), kaliumkarbonat (26,3 g,
190 mol), natriumjodid (0,60 g, 4 mmol), 2-brompropan (85,1 g, 0,692 mol) og N,N-dimetylformamid (173 ml) ble oppvarmet til 60°C i 17 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og tilsatt vann (300 ml). Løsningen ble ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble vasket med vandig natriumhydroksyd, vann og vandig natriumklorid, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert. Produktet ble renset ved vakuumdestillasjon for å gi 4-brom-isopropoksybenzen (25,3 g, 118 mmol) som en farveløs væske.
Trinn 2
En blanding av magnesium (0,534 g, 22,0 mmol) og tetrahydrofuran (20 ml) ble bragt til koking under nitrogen. Løsningen ble langsomt tilsatt 4-brom-isopropoksybenzen (3,10 g, 14,4 mmol) og for å sikre initiering av reaksjonen, 1,2-dibrometan (0,74 g, 3,93 mmol). Etter fullføring av Grignard-reaksjonen, ble løsningen avkjølt til romtemperatur og tilsatt 0,5M sinkklorid i tetrahydrofuran (14,5 ml, 7,3 mmol). Løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter og deretter avkjølt til romtemperatur.
Trinn 3
En blanding av 4-nitrobenzoylklorid (1,47 g, 7,92 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,46 g, 0,40 mmol) og tetrahydrofuran (10 ml) ble under nitrogen avkjølt i et is/vann-bad. Løsningen ble tilsatt en del av diarylsink-løsningen (3,5 mmol). Løsningen ble omrørt i 1 time i is/vann-badet og deretter over natten ved romtemperatur. Løsningen ble fortynnet med vann (15 ml) og konsentrert. Konsentratet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved bruk av silikagel-kromatografi for å gi 4-isopropoksybenzoyl-4-nitrobenzen (1,0 g, 3,5 mmol), smp. 135,6-136,9°C.
Siste trinn
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 1, siste trinn, ble det oppnådd 2-[4-(4-isopropoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin, som et produktet identisk med det oppnådd i Eksempel 1.
EKSEMPEL 4
2-[4-(4-isopropoksymetylbenzyl)fenyl]amino-imidazolin
Det følgende er en alternativ fremstilling av en forbindelse med formel I fra en tilsvarende forbindelse med formel ja, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel
(A), R2 og R<4> er hydrogen, Y er isopropyl, og m er heltallet 1.
Trinn 1
Til en omrørt løsning av 1-brom-4-isopropoksymetyl-benzen (300 mg,
13,1 mmol) (fremstillet som beskrevet under Mellomprodukt 1) i tørr tetrahydrofuran (1,4 ml) ble det ved -78°C under argonatmosfære dråpevis tilsatt 1,7M tert-butyllitium i pentan (1,62 ml, 2,75 mmol). Etter omrøring av blandingen i ca. 20 minutter, ble tri-n-butyltinnklorid (0,35 ml, 1,31 mmol) tilsatt. Blandingen fikk anta 0°C til 5°C og ble omrørt i ca.1 time. En blanding av (4-klormetylfenyl)karbaminsyre-2-trimetylsilanyl-etylester (374 mg, 13,1 mmol) (fremstillet som beskrevet under Fremstilling 2), heksametylfosforamid (4,4 ml), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (29,3 mg,
0,025 mmol>ble tilsatt ved 0-5°C, hvorpå blandingen ble oppvarmet til ca. 65°C i 20 timer. Løsningen ble fordelt mellom vann (15 ml) og dietyleter (15 ml). Den vandige fase ble ekstrahert med dietyleter og de kombinerte organiske lagene vasket med vann og saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble løst i acetonitril, vasket med heksan (2 x 20 ml), tørket (Na2S04), konsentrert i vakuum og renset ved hurtigkromatografi for å gi ren 4-(4-isopropoksy-metylbenzyl)fenyl-karbaminsyre-2-trimetylsilanyl-etylester (204 mg, 26%) som en klar olje.
Trinn 2
Til en løsning av 4-(4-isopropoksymetylbenzyl)fenyl-karbaminsyre-2-trimetylsilanyl-etylester (734 mg, 1,84 mmol) i tørr dimetylsulfoksyd ble det ved 20°C under argonatmosfære tilsatt tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (5,52 ml, 5,52 mmol). Etter omrøring av blandingen i 1 time, ble løsningen fordelt mellom vann (50 ml) og dietyleter (50 ml). Den vandige fase ble ekstrahert med dietyleter (2 x 20 ml), og de kombinerte organiske lagene ble vasket med vann og saltvann, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved hurtigkromatografi for å gi rent 4-(4-isopropoksymetylbenzyl)-fenylamin (405 mg, 86%) som en klar olje.
Siste trinn
Til en løsning av 4-(4-isopropoksymetylbenzyl)-fenylamin (400 mg, 1,57 mmol) i isopropanol (4,8 ml) ble det ved 20°C under argonatmosfære tilsatt 2-klor-2-imidazolin-sulfat (382 mg, 1,88 mmol): Blandingen ble oppvarmet til 80°C og omrørt i 3 timer. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og vann og 10% natriumhydroksyd tilsatt til pH 11-12. Den basiske vandige fase ble ekstrahert med diklormetan (3 x 20 ml), og de kombinerte organiske lagene ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved hurtig-kromatografi, vasket med 0.07M kaliumkarbonat og konsentrert for å gi rent 2-[4-(4-isopropoksymetylbenzyl)fenyl]-imidazolin (463 mg, 91%) som en klar olje.
Oksalsyre (129 mg, 1,43 mmol) ble tilsatt til 2-[4-(4-isopropoksy-metylbenzyl)fenyl]-imidazolin og omkrystallisert fra aceton for å gi 2-[4-(4-isopropoksymetylbenzyl)fenyl]-imidazolin-oksalat (507 mg) som et hvitt krystallinsk faststoff, smp. 156,3-156,7°C;
analyse av C20H25N3O C2H2O4:
Beregnet: C, 63,91; H, 6,58; N, 10,16;
Funnet: C, 63,98; H, 6,53; N, 10,24.
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 4, trinn 1, men erstatte 1-brom-4-isopropoksymetylbenzen med 1-brom-4-sec-butoksymetylbenzen, og deretter som i de tilsvarende etterfølgende trinn, ble det oppnådd 2-[4-(4-sec-butoksymetylbenzyl)-fenylj-imidazolin-oksalat, smp. 145,0-145,3°C;
analyse av C21H27N3O C2H2O4:
Beregnet: C, 64,62; H, 6,84; N, 9,83;
Funnet: C, 64,81; H, 6,82; N, 9,98.
EKSEMPEL 5
2-[4-(4-morfolinobenzyl)fenyl]amino-imidazolin
Det følgende er en alternativ fremstilling av en forbindelse med formel I fra en tilsvarende forbindelse med formel Ib, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel
(A), R2 og R4 er hydrogen og R<3> er morfolino.
Trinn 1
Aluminiumklorid (26,0 g, 195 mmol) ble porsjonsvis tilsatt til en løsning av 4-nitrobenzoylklorid (27,8 g, 150 ml) og 4-fluorbenzen (15,8 g, 165 mmol) i karbondisulfid (100 ml). Etter 1 time ble den resulterende gule blandingen forsiktig behandlet med konsentrert saltsyre (60 ml) og omrørt i 30 minutter. Blandingen ble deretter fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med fortynnet natriumhydroksydløsning, vann og saltvann, tørket (MgS04) og løsningsmidlet fjernet i vakuum. Krystallisasjon fra etyleter/heksaner ga 4-(4-fluorbenzoyl)nitrobenzen (10,6 g, 82%) som et hvitt faststoff, smp. 87-88°C;
analyse av C13H8NO3F:
Beregnet: C, 63,69; H, 3,26; N, 5,71;
Funnet: C, 63,89; H, 3,28; N, 5,78;
Trinn 2
En blanding inneholdende 4-(4-fluorbenzoyl)nitrobenzen (1,96 g, 8 mmol), morfolin (0,84 g, 9,6 mmol) og kaliumkarbonat (1,33 g, 9,6 mmol) i dimetylsulfoksyd (15 ml) ble oppvarmet til 100-110°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med kaldt vann og filtrert. Råproduktet ble vasket flere ganger med vann og tørket for å gi 4-(4-morfolinobenzoyl)-nitrobenzen (2,28 g, 91%), smp. 173-175°C, og ble benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 3
4-(4-morfolinobenzoyl)-nitrobenzen (1,0 g) ble hydrogenert ved 53,5 kg/cm<2 >ved bruk av 10% palladium på karbon i etanol og mineralsyre som beskrevet tidligere i Eksempel 1, Trinn 5. Det således oppnådde produkt, 4-(4-morfolinobenzyl)-fenylamin (0,66 g, 77%) ble benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Siste trinn
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 1, siste trinn, men erstatte 4-(4-isopropoksybenzyl)-fenylamin med 4-(4-morfolinobenzyl)-fenylamin (0,63 g), ble det oppnådd 2-[4-(4-morfolinobenzyl)fenyl]amino-imidazolin (0,51 g, 63%), smp. 177-179°C;
analyse av C20H24N4O:
Beregnet: C, 71,44; H, 7,14; N, 16,66;
Funnet: C, 71,62; H, 7,24; N, 16,41.
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 5, trinn 1, og deretter tilsvarende Eksempel 5, trinn 3 og siste trinn, ble det oppnådd 2-[4-(4-fluorbenzyl)fenyl]amino-imidazolin, smp. 110-112°C.
Ved å gå frem som i Eksempel 5, trinn 2, men erstatte morfolin med N,N-(2-hydroksyetyl)amin, og deretter tilsvarende som i Eksempel 5, påfølgende trinn, ble det oppnådd 2-{4-[4-(N,N-(2-hydroksyetyl)amino)-benzyl]fenyl}-amino-imidazolin, smp. 150-152°C.
Ved å gå frem som i Eksempel 5, trinn 1, men erstatte 4-fluorbenzen med 2,4-difluorbenzen, og deretter tilsvarende som i Eksempel 5, trinn 3 og siste trinn, ble det oppnådd 2-[4-(2,4-difluorbenzyl)fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 150-152°C.
Ved å gå frem som i Eksempel 5, trinn 1, men erstatte 4-fluorbenzen med alkylerte benzener, og deretter tilsvarende som i Eksempel 5, påfølgende trinn, ble følgende forbindelser med formel I fremstillet: 2-[4-(4-etylbenzyl)fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 72-74°C;
2-[4-(4-isopropylbenzyl)fenyl]amino-imidazolin-fumarat,
analyse av C19H23N3 • 0,75C4H4O2:
Beregnet: C, 62,60; H, 6,28; N, 9,78;
Funnet: C, 62,61; H, 6,44; N, 10,00;
2-[4-(4-isobutylbenzyl)fenyl]amino-imidazolin-fumarat, smp. 182-184°C;
2-{4-[4-(3-metylbutyl)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid,
analyse av C21H28N3CI:
Beregnet: C, 69,94; H, 7,91; N, 7,76;
Funnet: C, 69,84; H, 11,65; N, 11,75;
2-[4-(4-propylbenzyl)fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid,
analyse av Gi9H24N30:
Beregnet: C, 68,07; H, 7,39; N, 12,53;
Funnet: C, 68,05; H, 7,21; N, 12,70;
2-[4-(4-cyklopentyl)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-fumarat,
analyse av C25H29N3CM:
Beregnet: C, 62,20; H, 6,19; N, 8,43;
Funnet: C, 62,42; H, 6,23; N, 8,63; og
2-[4-(4-cykloheksyl)benzyl)fenyl]amino-imidazolin-fumarat,
analyse av C22H28N3CI:
Beregnet: C, 68,43; H, 7,78; N, 10,88;
Funnet: C, 68,36; H, 7,45; N, 11,23.
EKSEMPEL 6
2-{4-[4-(4-metoksyfenyl)sulfonylaminometylbenzyl]-fenyl}-amino-imidazolin Det følgende er en alternativ fremstilling av en forbindelse med formel I fra en tilsvarende forbindelse med formel jc, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel
(A), R2, R4 og R7 er hydrogen, R<9> er 4-metoksyfenyl, og m er heltallet 1.
Trinn 1
Aluminiumklorid (9,3 g) ble tilsatt i én porsjon til en blanding av 4-nitrobenzoylklorid (10 g) og toluen (6,3 ml) løst i karbondisulfid (35 ml). Blandingen ble oppvarmet fra romtemperatur til kokepunktet og kokt i 3 timer. Konsentrert saltsyre (19 ml) ble langsomt tilsatt og blandingen omrørt i ytterligere 30 minutter, helt over i vann og ekstrahert med diklormetan (3X). Ekstraktet ble vasket med fortynnet ammoniumhydroksyd og vann, tørket (Na2S04) og inndampet. Omkrystallisasjon fra etylacetat ga 4-(4-metylbenzoyl)-nitrobenzen (10,6 g, 82%) som et gult faststoff, smp. 122,4-123,1°C.
Trinn 2
Benzoylperoksyd (0,012 g) ble tilsatt til en blanding av 4-(4-metylbenzoyl)nitrobenzen (1,20 g) og N-bromsuccinimid (0,89 g) suspendert i karbontetraklorid (63 ml). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet under argon i 4 timer under belysning med en glødelampe. Blandingen ble filtrert og den gule løsning, som inneholdt råproduktet, ble inndampet og kromatografert på silikagel under eluering med heksan/etylacetat for å gi 4-(4-brommetylbenzoyl)-nitrobenzen (1,79 g, 81%) som et hvitt faststoff, smp. 112,7-113,1 °C.
Trinn 3
4-(4-brommetylbenzoyl)-nitrobenzen (500 mg) ble løst i diklormetan (5 ml) og omrørt under argon. En løsning av trifluormetansulfonsyre (0,27 ml) i diklormetan (2 ml) ble dråpevis tilsatt etterfulgt av en løsning av trietylsilan (0,37 ml) i diklormetan (2 ml). Etter 5 minutter ble en andre porsjon trifluormetansulfonsyre og trietylsilan (samme forhold) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, helt over i et overskudd av vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med diklormetan (3X). Løsningen som inneholdt råproduktet, ble inndampet, kromatografert på silikagel under eluering av produktet med heksan/etylacetat og inndampet til tørrhet for å gi 4-(4-brommetylbenzyl)-nitrobenzen (270 mg, 56%).
Trinn 4
Natriumazid (210 mg, 1,15 ekv.) ble tilsatt til en løsning av 4-(4-brommetylbenzyl)-nitrobenzen (901 mg) i N,N-dimetylformamid (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, helt over i vann og ekstrahert med dietyleter (3X). Den organiske fase ble vasket med vann (3X), tørket (MgS04) og inndampet til tørrhet. Kromatografi på silikagel under eluering med heksan/etylacetat, ga 4-(4-azidometylbenzyl)-nitrobenzen (492 mg, 62%) som en gul olje.
Trinn 5
En løsning av 4-(4-azidometylbenzyl)-nitrobenzen (5,835 g) i tetrahydrofuran (175 ml) ble behandlet med vann (0,43 ml) og trifenylfosfin (6,45 g, 1,1 ekv.). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, hvorpå løsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble suspendert i vann, og suspensjonen gjort sur ved dråpevis tilsetning av saltsyre til ca. pH 1, hvorpå blandingen ble ekstrahert med dietyleter (3X). Den vandige fase ble gjort alkalisk med 50% vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med diklormetan (3X) for å gi en brun olje (5,66 g). Kromatografi på silikagel under eluering med diklormetan/metanol/ammoniumhydroksyd ga 4-(4-aminometylbenzyl)-nitrobenzen (3,91 g, 79%) som et gult faststoff.
Trinn 6
4-(4-aminometylbenzyl)-nitrobenzen (500 mg) ble løst i diklormetan (7 ml) og oppvarmet med 4-metoksybenzensulfonylklorid (426 mg) og trietylamin (0,3 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer, helt over i fortynnet vandig saltsyre og ekstrahert med diklormetan (3X). Løsningsmidlet ble fordampet for å gi 4-[4-(4-metoksyfenyl)sulfonylaminometylbenzyl]-nitrobenzen som et gult faststoff (851 mg, -100%), og som ble benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 7
4-[4-(4-metoksyfenyl)sulfonylaminometylbenzyl]-nitrobenzen (791 mg) ble løst i etylacetat (15 ml) og hydrogenert over 5% palladium på karbon ved romtemperatur. Reaksjonen fikk fortsette i 6 timer, hvorpå blandingen ble filtrert og inndampet til tørrhet. Det således oppnådde råprodukt ble kromatografert på en kort silikakolonne under eluering med heksan/etylacetat (1:1), for å gi 4-[4-(4-metoksyfenyl)-sulfonylaminometylbenzylj-fenylamin (645 mg, 87%) som et gult faststoff.
Siste trinn
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 1, siste trinn, men erstatte 4-(4-isopropoksybenzyl)-fenylamin med 4-[4-(4-metoksyfenyl)-sulfonylaminometylbenzyl]-fenylamin (645 mg), konsentrering av løsningsmidlene og kromatografi på silikagel under eluering med diklormetan/metanol/ammoniumhydroksyd (60:10:1) og omkrystallisering fra aceton med oksalsyre (134 mg, 1 ekv.), ble det oppnådd 2-{4-[4-(4-metoksyfenyl)sulfonylaminometylbenzyl]fenyl}amino-imidazolin-oksalat (685 mg, 75%) som et hvitt faststoff, smp. 167,0-167,5°C;
analyse av C26H28N4O7S:
Beregnet: C, 57,89; H, 5,11; N, 10,47;
Funnet: C, 57,77; H, 5,22; N, 10,36.
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 6, trinn 6, men erstatte 4-metoksybenzensulfonylklorid med andre sulfonylklorider, og deretter tilsvarende Eksempel 6, påfølgende trinn, ble følgende forbindelser med formel I fremstillet: 2-[4-(4-benzensulfonylaminom smp. 228,2-229,2°C;
2-{4-[4-(4-fluorfenyl)sulfonylaminometylbenzyl]-fenyl}amino-imidazolin-oksalat, smp. 170,0-171,2°C;
2-{4-[4-(2-fluorfenyl)sulfonylaminometylbenzyl]-fenyl}amino-imidazolin-oksalat, smp. 94,4-95,6°C;
2-[4-(4-isopropylsulfonylaminometylbenzyl)fenyl]amino-imidazolin-oksalat, smp. 128,5-129,5°C; og
2-[4-(4-propylsulfonylaminometylbenzyl)fenyl]amino-imidazolin-oksalat,
smp. 122,8-123,5°C.
EKSEMPEL 7
2-[4-(4-etansulfonylaminobenzyl)fenyl]amino-imidazolin
Det følgende er en alternativ fremstilling av en forbindelse med formel I fra den tilsvarende forbindelse med formel jV, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel
(A), R2 og R4 er hydrogen, R<9> er etyl, og m er heltallet 0.
Trinn 1
Etansulfonylklorid (1,1 ml, 10 mmol) ble i én porsjon tilsatt til en løsning av 4,4'-metylendianilin (1,98 g, 10 mmol) i diklormetan (25 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og inndampet for å gi et faststoff som ble løst i diklormetan (50 ml) og helt over i dietyleter/2% vandig kaliumkarbonat (1:1). Etter ekstraksjon ble det vandige lag tappet av og kassert.
Det organiske lag ble ekstrahert med 1% vandig kaliumhydroksyd (2 x 100 ml) og det vandige lag behandlet med overskudd av karbondioksyd og ekstrahert med diklormetan (3 x 25 ml). Diklormetanlaget ble fortynnet med dietyleter (125 ml) og ekstrahert med 1% vandig saltsyre (2 x 100 ml). Lagene ble på nytt separert og den vandige fase ekstrahert med dietyleter (50 ml) og den organiske fase kassert. Den vandige fase som inneholdt produktet, ble nøytralisert med fast kaliumkarbonat, ekstrahert med diklormetan (4 x 20 ml) og inndampet til tørrhet. Omkrystallisasjon fra aceton/heksaner ga 4-[4-(etansulfonyl)amino-benzyl]fenylamin (940 mg, 32%) som hvite nåler, smp. 108-109°C.
Siste trinn
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 1, siste trinn, men erstatte 4-(4-isopropoksybenzyl)-fenylamin med 4-[4-(etansulfonyl)-aminobenzyl]-fenylamin
(290 mg, 1 mmol) og krystallisasjon fra etylacetat, ble det oppnådd 2-[4-(4-etansulfonylaminobenzyl)-fenyl]amino-imidazolin (319 mg, 89%).
Hydrokloridsaltet ble oppnådd ved å suspendere den frie base i metanol
(10 ml) og tilsette etanolisk saltsyre til sur reaksjon. Løsningsmidlene ble fordampet og produktet tilbakeløpsbehandlet under omrøring i etylacetat (5 ml). Produktet, 2-[4-(4-etansulfonylaminobenzyl)-fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid, ble frafiltrert og tørket, smp. 178-178,5°C;
analyse av C18H23CIN4O2S:
Beregnet: C, 54,74; H, 5,87; N, 14,19;
Funnet: C, 54,65; H, 5,79; N, 14,21.
Ved å gå frem som i Eksempel 7, trinn 1, men erstatte etansulfonylklorid med andre sulfonylklorider, og deretter tilsvarende som i Eksempel 7, etterfølgende trinn, ble følgende forbindelser med formel I fremstillet: 2-{4-[4-benzensulfonylaminobenzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, analyse av C22H23CIN4O2S: Beregnet: C, 57,89; H, 5,41; N, 12,27; Funnet: C, 57,66; H, 5,17; N, 11,95; 2-{4-[4-(4-metylfenyl)sulfonylaminobenzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, analyse av C23H25CIN4O2S: Beregnet: C, 59,40; H, 5,61; N, 12,07;
Funnet: C, 59,59; H, 5,64; N, 11,66;
2-[4-(4-isopropylsulfonylaminobenzyl)fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 206,6-207°C;
2-[4-(4-metansulfonylaminobenzyl)fenyl]amino-imidazolin-hemioksalat,
smp. 254,2-254,5°C;
2-[4-(4-benzylsulfonylaminobenzyl)fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid, analyse av C23H25CIN4O2S: Beregnet: C, 60,45; H, 5,51; N, 12,26;
Funnet: C, 60,33; H, 5,67; N, 12,39;
2-{4-[4-(2,2,2-trifluoretyl)sulfonylaminobenzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid,
analyse av C18H20CIF3N4O2S:
Beregnet: C, 48,16; H, 4,49; N, 12,48;
Funnet: C, 47,89; H, 4,47; N, 12,33;
2-[4-(4-propylsulfonylaminobenzyl)fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid,
analyse av C19H25CIN402S:
Beregnet: C, 55,56; H, 6,18; N, 13,64;
Funnet: C, 55,34; H, 6,17; N, 13,44;
2-[4-(4-butylsulfonylaminobenzyl)fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 157-160°C;
2-{4-[4-(4-metoksyfenyl)sulfonylaminobenzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid,
analyse av C23H25CIN4O3S:
Beregnet: C, 57,96; H, 5,35; N, 11,76;
Funnet: C, 57,81; H, 5,35; N, 11,58;
2-{4-[4-(tien-2-ylsulfonyl)aminobenzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 109,5-110°C; og
2-[4-(4-dimetylaminosulfonylaminobenzyl)fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 198,5-201°C.
Ved ågå frem som i Eksempel 7, trinn 1, men erstatte etansulfonylklorid med karbonylklorider, og deretter som i Eksempel 7, påfølgende trinn, ble de følgende forbindelser med formel I fremstillet fra den tilsvarende forbindelse med formel ]d: 2-{4-[4-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)aminobenzyl]fenyl}amino-imidazolin, smp. 225-227°C; og
2-{4-[4-(isopropylkarbonyl)aminobenzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, smp. gummi.
EKSEMPEL 8
2-{4-[4-(etansulfonyl)metylaminobenzyl]fenyl}amino-imidazolin
Det følgende er en alternativ fremstilling av en forbindelse med formel I fra den tilsvarende forbindelse med formel ]c, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel
(A), R2 og R<4> er hydrogen, R<7> er metyl, R<9> er etyl, og m er heltallet 0.
Fast kalium-tert-butoksyd (113 mg, 1 mmol) ble tilsatt til en løsning av 4-(4-etansulfonylaminobenzyO-fenylamin (290 mg) (fremstillet som beskrevet i Eksempel 7) i dimetylsulfoksyd (2 ml). Blandingen ble omørt og tilsatt metyljodid (0,1 ml,
1,5 mmol). Etter 1 time ble reaksjonsblandingen helt over i vann og ekstrahert med dietyleter (2X). Den organiske fase ble tørket på kaliumkarbonat, inndampet og kromatografert på silikagel under eluering med diklormetan/aceton, for å gi 4-[4-(etansulfonyl)metylaminobenzyl]-fenylamin (200 mg, 66%) som et gult faststoff.
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 1, siste trinn, men erstatte 4-(4-isopropoksybenzyl)-fenylamin med 4-[4-(etansulfonyl)metylaminobenzyl]-fenylamin (300 mg, 0,99 mmol), tilbakeløpsbehandling av reaksjonsblandingen i isopropanol i 16 timer og krystallisasjon fra etylacetat/heksaner, ble det oppnådd 2-{4-[4-(etansulfonyl)metylaminobenzyl]fenyl}amino-imidazolin (318 mg, 89%). Det frie amin ble deretter omdannet til hydrokloridsaltet. Smp. 178-178,5°C;
analyse av C19H23CIN4O2S:
Beregnet: C, 53,68; H, 6,35; N, 13,18;
Funnet: C, 53,72; H, 6,01; N, 13,09.
Ved å gå frem som i Eksempel 8, men erstatte metyljodid med andre alkyljodider og deretter som i Eksempel 8, ble følgende forbindelser med formel J fremstillet: 2-{4-[4-(metansulfonyl)benzylaminobenzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, analyse av C24H27CIN4O2S: Beregnet: . C, 58,08; H, 5,95; N, 10,41;
Funnet: C, 57,97; H, 5,94; N, 10,58;
2-{4-[4-(isopropylsulfonyl)metylaminobenzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid,
analyse av C20H27CIN4O2S:
Beregnet: C, 55,15; H, 6,57; N, 12,86; Funnet: C, 55,11; H, 6,39; N, 12,76; 2-{4-[4-(propylsulfonyl)metylaminobenzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, analyse av C20H27CIN4O2S: Beregnet: C, 56,31; H, 6,47; N, 13,13; Funnet: C, 56,10; H, 6,34; N, 13,04; 2-{4-[4-(etansulfonyl)etylaminobenzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, analyse av C21H29CIN4O2S: Beregnet: C, 56,55; H, 6,78; N, 12,56; Funnet: C, 56,51; H, 6,61; N, 12,51; og 2-{4-[4-(etansulfonyl)propylaminobenzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, analyse av C22H31CIN402S: Beregnet: C, 54,47; H, 6,62; N, 12,70;
Funnet: C, 54,40; H, 6,44; N, 12,59.
EKSEMPEL 9
2-{4-[4-(1,1-diokso-isotiazolidin-1-yl)benzyl]-fenyl}amino-imidazolin
Det følgende er en alternativ fremstilling av en forbindelse med formel I fra den tilsvarende forbindelse med formel le, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel (A), R<2> og R<4> er hydrogen, R<3> er 1,1-diokso-isotiazolidin-1-yl.
4-[4-(3-klorpropyl)sulfonylaminobenzyl]-fenylamin (1,40 g, 3,9 mmol)
(fremstillet som beskrevet i Eksempel 7) ble omrørt i en løsning av tetrahydrofuran (25 ml) inneholdende 60% natriumhydrid (180 mg, 4,5 mmol). Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 16 timer, helt over i vann og ekstrahert med diklormetan (3X). Inndampning og omkrystallisasjon ga rent 4-[4-(1,1-diokso-isotiazolidin)-benzyl]-fenylamin (1,09 g, 86%) som et hvitaktig faststoff, smp. 134,5-135,5°C.
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 1, siste trinn, men erstatte 4-(4-isopropoksybenzyl)fenylamin med 4-[4-(1,1-diokso-isotiazolidin-1-yl)-benzyl]-fenylamin, ble det oppnådd 2-{4-[4-(1,1-diokso-isotiazolidin-1-yl)benzyl]-fenyl}amino-imidazolin; smp. 197,2-198,5°C;
analyse av C21H24N4O6S:
Beregnet: C, 54,74; H, 5,25; N, 12,17;
Funnet: C, 54,63; H, 5,28; N, 12,11.
EKSEMPEL 10
2-{4-[4-(3-fenylureido)benzyl]fenyl}amino-imidazolin
Det følgende er en alternativ fremstilling av en forbindelse med formel I fra den tilsvarende forbindelse med formel le, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel
(A), R<2>, R4, R7 og R<8> er hydrogen, R<9> er fenyl, V er O, og m er heltallet 0.
Trinn 1
En blanding av 4,4'-metylendianilin (19,8 g), kaliumkarbonat (20 g) i etylacetat (300 ml) og vann (200 ml) ble omrørt i et isbad. Benzylklorformiat (15 ml) ble langsomt tilsatt til blandingen. Den resulterende blanding ble omrørt i 1 time, hvorpå det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med mer etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann og saltvann, tørket (Na2S04) og løsningsmidlet fjernet i vakuum. Den rå blandingen ble isolert ved kolonne-kromatografi på silikagel under eluering med 30% etylacetat/heksaner, for å gi 4-(4-aminobenzyl)fenyl-karbaminsyre-benzylester som et faststoff.
Trinn 2
4-(4-aminobenzyl)fenyl-karbaminsyre-benzylester (0,997 g, 3 mmol) ble tilsatt til en løsning av fenylisocyanat (0,393 g, 3,3 mmol) i diklormetan (20 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble avbrutt med vann og blandingen konsentrert i vakuum. Residuet ble suspendert i vann, filtrert, vasket med vann og tørket for å gi {4-[4-(3-fenylureido)benzyl]fenyl}-karbaminsyrebenzylester (1,38 g) som et hvitt faststoff.
Trinn 3
En blanding av 4-[4-(3-fenylureido)benzyl]fenyl}-karbaminsyre-benzylester (1,3 g) og 10% palladium på karbon (0,35 g) i etanol (150 ml) ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm<2> i et Parr-apparat i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et lag Celite for å fjerne katalysatoren. Filtratet ga etter konsentrering, 4-[4-(3-fenylureido)benzyl]fenylamin (0,76 g) som et hvitt faststoff.
Siste trinn
En blanding av 4-[4-(3-fenylureido)benzyl]-fenylamin (0,7 g, 2,21 mmol) og 2-klor-2-imidazolin-sulfat (0,673 g, 3,32 mmol) i 2-propanol (20 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med diklormetan og gjort basisk med en 10% natriumhydroksyd-løsning. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med mer diklormetan. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann og saltvann, tørket (K2CO3), hvorpå løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble kromatografert på aluminiumoksyd (nøytral, aktivitet I, 15% metanol/diklormetan) for å gi 2-{4-[4-(3-fenylureido)-benzyl]fenyl}amino-imidazolin som et hvitt faststoff, smp. 167-170°C;
analyse av C23H23N5O:
Beregnet: C, 71,70; H, 5,97; N, 18,18;
Funnet: C, 71,34; H, 5,98; N, 17,91.
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 6, trinn 6, men erstatte 4-metoksybenzen-sulfonylklorid med fenylisocyanat, og deretter tilsvarende som i Eksempel 6, ble det oppnådd 2-{4-[4-(3-fenylureido)metylbenzyl]fenyl}amino-imidazolin-fumarat, smp. 207-208,5°C.
EKSEMPEL 11
2-[4-(4-dimetylaminosulfonylbenzyl)-fenyl]amino-imidazolin
Det følgende er en alternativ fremstilling av en forbindelse med formel I fra den tilsvarende forbindelse med formel jf, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel
(A), R2 og R<4>, R8 og R<9> er hver metyl, og m er heltallet 0.
Trinn 1
En løsning av 4-benzyl-nitrobenzen (4,26 g, 70 mmol) løst i diklormetan
(25 ml) ble dråpevis tilsatt til en løsning av klorsulfonsyre (6 ml) i diklormetan (25 ml) ved -30°C. Blandingen ble omrørt i 10 minutter ved 0°C og deretter helt over på is og ristet. Den organiske fase ble fraskilt og løsningsmidlene inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra diklormetan/heksanerfor å gi 4-(4-klorsulfonyl-benzyl)-nitrobenzen (5,52 g, 78%) som diklormetan-hemisolvat-krystaller.
Trinn 2
En løsning av dimetylamin i tetrahydrofuran (2M, overskudd) ble tilsatt 4-(4-klorsulfonylbenzyl)nitrobenzen-diklormetan-hemisolvat (354 mg, 1 mmol) løst i tetrahydrofuran (5 ml). Blandingen ble omrørt i 1 time og ekstrahert med en løsning av dietyleter og fortynnet kaliumkarbonat. Det organiske lag ble fraskilt og løsningsmidlene inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra aceton/heksaner for å gi 4-(4-dimetylaminosulfonylbenzyl)-nitrobenzen (311 mg, 98%).
Trinn 3
4-(4-dimetylaminosulfonylbenzyl)-nitrobenzen (311 mg) ble løst i etylacetat og hydrogenert ved 2,8 kg/cm<2> under bruk av 10% palladium på karbon-katalysator i 2 timer. Blandingen ble filtrert og løsningsmidlene inndampet for å gi 4-(4-dimetylaminosulfonylbenzyl)-fenylamin som et hvitt faststoff (288 mg, 99%).
Siste trinn
En blanding av 4-(4-dimetylaminosulfonylbenzyl)-fenylamin (288 mg) og 2--klor-imidazolin-sulfat (110 mg) i 2-propanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer. En fortynnet løsning av kaliumkarbonat ble helt over i blandingen og ekstrahert med diklormetan (4x15 ml). Løsningsmidlene ble fordampet for å gi 2-[4-(4-dimetylaminosulfonylbenzyl)-fenyl]amino-imidazolin som et faststoff (320 mg).
Produktet ble løst i etylacetat og behandlet med overskudd av metanolisk hydrogenklorid for å gi et råprodukt. Løsningsmidlene ble fordampet og residuet omkrystallisert fra 2-propanol/etylacetat for å gi 2-[4-(4-dimetylaminosulfonylbenzyl)-fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid som et hvitt faststoff (292 mg, 76%), smp. 194,1-195,3°C:
analyse av C18H23CIN4O2S:
Beregnet: C, 54,99; H, 5,87; N, 14,19;
Funnet: C, 54,74; H, 5,87; N, 13,96.
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 11, trinn 2, men erstatte dimetylamin med andre aminer, og deretter tilsvarende som i Eksempel 11, etterfølgende trinn, ble andre forbindelser med formel I fremstillet.
2-[4-(4-benzylaminosulfonylbenzyl)-fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid, smp. glass;
analyse av C23H23CIN4O2S 0,7H2O:
Beregnet: C, 59,04; H, 5,45; N, 11,97;
Funnet: C, 59,05; H, 5,42; N, 11,90;
2-[4-(4-isobutylaminosulfonylbenzyl)-fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid, smp. glass;
analyse av C2oH27CIN402SO,7H20:
Beregnet: C, 55,36; H, 6,34; N, 12,91;
Funnet: C, 55,38; H, 6,21; N, 12,66;
2-[4-(4-pyrrolidin-1-ylsulfonylbenzyl)-fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 190,0-191,2°C;
analyse av C2oH25CIN402S:
Beregnet: C, 57,06; H, 5,99; N, 13,31;
Funnet: C, 56,97; H, 5,93; N, 13,15;
2-[4-(4-isopropylaminosulfonylbenzyl)-fenyl]amino-imidazolin-oksalat, smp. 138,0-140,5°C;
analyse av C2iH26N4C>6S:
Beregnet: C, 54,53; H, 5,67; N, 12,11;
Funnet: C, 54,39; H, 5,58; N, 12,02;
2-[4-(4-diisopropylaminosulfonylbenzyl)-fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid, smp. glass;
analyse av C22H3iCIN4O2S 0,5H2O:
Beregnet: C, 57,57; H, 6,81; N, 12,20; Funnet: C, 57,67; H, 6,85; N, 11,81; 2-[4-(4-t-butylaminosulfonylbenzyl)-fenyl]amino-imidazolin-oksalat, smp. glass, analyse av C22H28N406S H20: Beregnet: C, 53,43; H, 6,11; N, 11,33;
Funnet: C, 53,67; H, 6,30; N, 11,03; og
2-[4-(4-butylaminosulfonylbenzyl)-fenyl]amino-imidazolin-oksalat,
smp. 153,6-154,4°C,
analyse av C22H28N4O6S:
Beregnet: C, 55,45; H, 5,92; N, 11,76;
Funnet: C, 55,23; H, 5,80; N, 11,67.
EKSEMPEL 12
2-[4-(4-benzylaminosulfonylmetylbenzyl)-fenyl]amino-imidazolin
Det følgende er en alternativ fremstilling av en forbindelse med formel I fra den tilsvarende forbindelse med formel jf, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel
(A), R<2>, R4 og R8 er hydrogen, R<9> er benzyl, og m er heltallet 1.
Alternativt trinn 1a
En løsning av natriumsulfitt (0,73 g, 7 mmol) løst i vann (10 ml), ble tilsatt til en løsning av 4-(4-brommetylbenzyl)-nitrobenzen (1,41 g, 5,6 mmol) i acetonitril (10 ml). Blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Løsningsmidlene ble inndampet og tørket for å gi 4-(4-nitrobenzyl)fenyl-metansulfonsyre-natriumsalt som
et hvitt pulver (2,29 g).
Alternativt trinn 1b
4-(4-nitrobenzyl)-fenylmetansulfonsyre-natriumsalt (2,29 g) ble kombinert med fosforpentaklorid (1,45 g). Blandingen ble oppvarmet til 90°C i 5 minutter, helt over i vann og ekstrahert med diklormetan (3 x 20 ml). Løsningsmidlene ble inndampet for å gi 4-(4-klorsulfonylmetylbenzyl)-nitrobenzen som et urent gult faststoff (0,63 g). Dette produktet ble benyttet direkte i det neste trinn.
Trinn 2
Benzylamin (0,3 ml) ble tilsatt til en løsning av 4-(4-klorsulfonylmetylbenzyl)-nitrobenzen (100 mg) i tetrahydrofuran (4 ml). Blandingen ble omrørt i 2 timer, helt over i fortynnet vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med diklormetan (3x15 ml). Løsningsmidlene ble fordampet og residuet kromatografert på silikagel under eluering med 2% aceton i diklormetan, for å gi 4-(4-benzylaminosulfonylmetyl-benzyl)-nitrobenzen (44 mg) som et faststoff.
Trinn 3
En løsning av 4-(4-benzylaminosulfonylmetylbenzyl)-nitrobenzen (44 mg) ble løst i etylacetat og hydrogenert ved 2,8 kg/cm<2> med 10% palladium på karbon-katalysator i 2 timer. Blandingen ble filtrert og løsningsmidlet fordampet for å gi 4-(4-benzylaminosulfonylmetylbenzyl)-fenylamin (39 mg) som et hvitaktig faststoff.
Siste trinn
En blanding av 4-(4-benzylaminosulfonylmetylbenzyl)-fenylamin (39 mg) og 2-klor-imidazolin-base (1 ekv.) i 2-propanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer. En fortynnet løsning av kaliumkarbonat ble helt over i blandingen og ekstrahert med diklormetan (4x15 ml). Løsningsmidlene ble fordampet for å gi 2-[4-(4-benzylaminosulfonylmetylbenzyl)-fenyl]amino-imidazolin som et faststoff (41,7 mg), smp. 115-118°C;
analyse av C24H25CIN4O2S H2O:
Beregnet: C, 58,94; H, 5,98; N, 11,46;
Funnet C, 59,01; H, 5,91; N, 11,30.
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 12, trinn 2, men erstatte benzylamin med andre aminer, og deretter tilsvarende som i Eksempel 12, påfølgende trinn, ble andre forbindelser med formel I fremstillet: 2-[4-(4-isobutylaminosulfonylmetylbenzyl)-fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid som et faststoff (51,5 mg), smp. 113,2-114,6°C;
analyse av C2iH29CIN4O2S0,5H2O:
Beregnet: C, 56,55; H, 6,78; N, 12,56;
Funnet: C, 56,68; H, 6,67; N, 12,40;
2-[4-(4-dimetylaminosulfonylmetylbenzyl)-fenyl]amino-imidazolin-oksalat (73 mg, 58%), smp. 154,4-154,8°C;
analyse av C23H28N4O6S:
Beregnet: C, 56,54; H, 5,78; N, 11,42;
Funnet: C, 56,56; H, 5,67; N, 11,46; og
2-[4-(4-pyrrolidin-1-ylsulfonylmetylbenzyl)-fenyl]amino-imidazolin-oksalat (105 mg, 63%), smp. 160-161°C;
analyse av C2iH26N406S:
Beregnet: C, 54,53; H, 5,67; N, 12,11;
Funnet: C, 54,48; H, 5,58; N, 12,13.
EKSEMPEL 13
2-[4-(4-pyrrolidin-1-ylaminokarbonylbenzyl)-fenyl]amino-imidazolin
Det følgende er en alternativ fremstilling av en forbindelse med formel I fra den tilsvarende forbindelse med formel ]g, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel (A), R2 og R4 er hydrogen, R<8> og R<9> sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet, danner pyrrolidin, og m er heltallet 0.
Trinn 1
10% palladium på karbon (0,5 g) ble tilsatt til en løsning av 4-benzyl-benzoesyre (11,31 g, 50 mmol) i etanol (250 ml) og 70% perklorsyre (10 ml). Suspensjonen ble hydrogenert under 2,8 kg/cm<2> ved romtemperatur i 8 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet gjort nøytralt med vandig natriumbikarbonat. Løsnings-midlene ble fordampet, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og fortynnet vandig kaliumhydroksyd. Den vandige fase ble surgjort med saltsyre. Den utfelte syre ble frafiltrert, vasket og tørket for å gi 4-benzyl-benzoesyre (10,74 g,-100%).
Trinn 2
4-(4-nitrobenzyl)-benzoesyre ble fremstillet ved å benytte fremgangsmåten beskrevet i Coon et al., J. Org. Chem, 1973, 38, 4243.
70% salpetersyre (3,16 ml) ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av trifluormetansulfonsyre (9,34 ml, 105,6 mmol) i diklormetan (250 ml). Suspensjonen ble avkjølt i et tørris/aceton-bad og dråpevis tilsatt en løsning av 4-benzyl-benzoesyre (10,19 g, 48 mmol) i diklormetan (50 ml). Blandingen ble omrørt i ca. 2 timer ved -78°C og i ytterligere 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over på knust is. Det fraskilte organiske lag ble vasket med diklormetan (2X) og de kombinerte organiske lagene tørket (Na2S04), hvorpå løsningsmidlene ble fordampet. Omkrystallisasjon av råproduktet fra metanol/etylacetat ga 4-(4-nitrobenzyl)-benzoesyre (9,27 g, 58%) som et gult faststoff.
Trinn 3
4-(4-nitrobenzyl)-benzoesyre (1,03 g, 4 mmol) ble løst i diklormetan (40 ml). Oksalylklorid (0,42 ml, 1,2 ekv.) ble tilsatt til blandingen etterfulgt av 1 dråpe N,N-dimetylformamid. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og løsningsmidlene fordampet for å gi 4-(4-klorkarbonylbenzyl)-nitrobenzen (1,10 g) som et blekgult faststoff.
Trinn 4
4-(4-klorkarbonylbenzyl)-nitrobenzen ble løst i diklormetan (40 ml) og tilsatt en løsning av pyrrolidin (64 mg, 1 ekv.) i pyridin (0,2 ml). Blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, vasket med fortynnet kaliumhydroksyd og løsningsmidlene fordampet for å gi en gul olje. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med diklormetan/metanol, for å gi 4-(4-pyrrolidin-1-ylkarbonylbenzyl)-nitrobenzen (299 mg, 99%).
Trinn 5
En blanding av 4-(4-pyrrolidin-1-ylkarbonylbenzyl)-nitrobenzen (202 mg,
0,65 mmol), 10% palladium på karbon (110 mg) og etanol (20 ml) ble hydrogenert ved 2,8 kg/cm<2> i 16 timer. Blandingen ble filtrert gjennom et Celite-lag og løsnings-midlene fordampet for å gi 4-[4-(1-pyrrolidinkarbonyl)benzyl]-fenylamin som et hvitt faststoff (187 mg, 99%).
Siste trinn
En blanding av 4-[4-(1-pyrrolidinkarbonyl)benzyl]-fenylamin (182 mg,
0,64 mmol) og 2-klor-2-imidazolin-bisulfat (131 mg, 1 ekv.) i 2-propanol (30 ml), ble omrørt ved 60°C i 60 timer. Løsningsmidlene ble fordampet og residuet suspendert i fortynnet kaliumhydroksyd. Suspensjonen ble ekstrahert med diklormetan og kromatografert på silikagel under eluering med metanol/ammoniumhydroksyd, for å gi et hvitt faststoff (205 mg). Det hvite faststoffet ble ekstrahert med etylacetat, vasket med fortynnet kaliumhydroksyd og behandlet med et overskudd saltsyre i dietyleter for å gi 2-{4-[4-(1-pyrrolidinkarbonyl)benzyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid (193 mg, 77%), smp. krymper sammen ved 46°C;
analyse av C2iH25CIN4O 0,7H2O:
Beregnet: C, 63,71; H, 6,69; N, 14,09;
Funnet: C, 63,44; H, 6,38; N, 13,81.
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 13, trinn 4, men erstatte pyrrolidin med andre aminer, og deretter tilsvarende som i Eksempel 13, påfølgende trinn, ble andre forbindelser med formel I fremstillet.
2-[4-(4-isobutylaminokarbonylbenzyl)-fenyl]amino-imidazolin-oksalat,
smp. 100-144°C;
analyse av C23H28N4O5:
Beregnet: C, 62,71; H.6,41; N, 12,72;
Funnet: C, 62,44; H, 6,36; N, 12,72; og
2-[4-(4-benzylaminokarbonylbenzyl)-fenyl]amino-imidazolin-oksalat, smp. 188,5-195,0°C;
analyse av C24H24N4O 0,85C2H2O4:
Beregnet: C, 66,95; H, 5,62; N, 12,15;
Funnet: C, 67,05; H, 5,55; N, 12,26.
EKSEMPEL 14
2-[4-(4-cyklopentyloksytien-2-ylmetyl)fenyl]amino-imidazolin
Det følgende er en fremstilling av en forbindelse med formel I fra den tilsvarende forbindelse med formel ]h, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel
(B), hvor X er S, R2 er hydrogen, Y er cyklopentyl, og m er heltallet 0.
Trinn 1
Til en løsning av cyklopentanol (8,75 ml, 95,8 mmol) i N,N-dimetylformamid (250 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 3,84 g,
95,8 mmol) ved 0-5°C under nitrogen. Etter 10 minutter fikk blandingen anta romtemperatur og ble omrørt i 40 minutter. 3-bromtiofen (3,59 ml, 38,3 mmol) ble tilsatt etterfulgt av kobber(l)jodid (14,63 g, 76,8 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 120°C i 22 timer. Etter avkjøling til ca. 10°C, ble en løsning av natriumcyanid (12,1 g, 0,25 mol) i vann (200 ml) tilsatt under kraftig omrøring. Blandingen ble omrørt i ytterligere 10 minutter og deretter filtrert. Filtratet ble ekstrahert med heksan. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og konsentrert til tørrhet. Destillasjon (100°C, 8 mmHg) ga 3-cyklopentyloksytiofen (4,52 g, 70%) som en svakt blekgul olje;
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,15 (dd, J=5,2, 3,1Hz, 1H)), 6,72 (dd, J=5,2, 15Hz, 1H), 6,19 (dd, J=3,1, 1,5Hz, 1H), 4,65 (kvintett, J=4,2Hz, 1H), 1,55-1,95 (m, 8H). MS m/e (%): 168 (M+; 17).
Trinn 2
2-klor-3-cyklopentyloksytiofen ble fremstillet ifølge fremgangsmåtene beskrevet i P. Stanetty & E. Puschautz, Monatshefte Chemie, 1989, 120, 65. En løsning av 3-cyklopentyloksytiofen (3,98 g, 23,7 mmol) i diklormetan (35 ml) ble således tilsatt sulfurylklorid (2 ml, 2,49 mmol) ved 15°C under argon. Blandingen ble omrørt i 1 time og deretter konsentrert til tørrhet. Rensing ved hurtigkromatografi (silika, 100% heksan) ga 2-klor-3-cyklopentyloksytiofen (2,75 g, 59%) som en blekgul olje;
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 6,99 (d, J=6,0Hz, 1H), 6,75 (d, J=6,0Hz, 1H), 4,69-4,74 (m, 1H), 1,7-1,93 (m, 6H), 1,5-1,7 (m, 2H). MS m/e (%): 202 (M+; 6).
Trinn 3
Til en løsning av 2-klor-3-cyklopentyloksytiofen (2,15 g, 10,6 mmol) i eter
(27 ml) ble det dråpevis ved -78°C under argon, tilsatt n-butyllitium (2,5N i heksaner, 4,4 ml, 11 mmol). Blandingen fikk anta 20-25°C og ble omrørt i 4 timer. Etter avkjøling tilbake til -78°C, ble en løsning av p-nitrobenzaldehyd (1,56 g, 10,3 mmol) i tetrahydrofuran (27 ml) dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time. Mettet ammoniumklorid ble tilsatt ved -78°C og blandingen fikk anta ca. 10°C. Råproduktet ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og saltvann og tørket (Na2S04) og konsentrert til tørrhet for å gi 4-(5-klor-4-cyklopentyloksytien-2-yl)-(4-nitrofenyl)metanol (3,6 g), som ble benyttet direkte i det neste trinn.
Trinn 4
4-(4-cyklopentyloksytien-2-ylmetyl)-nitrobenzen kan fremstilles ifølge metodene beskrevet i E.J. Stoner et al., Tetrahedron, 1995, 51, 11043. En suspensjon av natriumjodid (6,64 g, 44,3 mmol) i acetonitril (10 ml) ble tilsatt trimetylsilylklorid (5,6 ml, 44,3 mmol) ved 20-25°C under argon. Etter omrøring i 15 minutter ved 20-25°C, ble blandingen avkjølt til 0-5°C og en løsning av rå 4-(5-klor-4-cyklopentyloksytien-2-yl)-(4-nitrofenyl)metanol (3,6 g) i acetonitril (10 ml) langsomt tilsatt. Vandig natriumhydroksyd (10%, 11,5 ml) ble tilsatt etterfulgt av et overskudd av vann. Produktet ble ekstrahert med etylacetat, vasket med en løsning av natriumtiosulfat (4,83 g) i vann (10 ml), vann og saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert til tørrhet. Rensing ved hurtigkromatografi (silika, 98,5:1,5 heksan/etylacetat) ga 4-(4-cyklopentyloksy-tien-2-ylmetyl)-nitrobenzen (1,25 g, 40%) som en blekgul olje;
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 11,97 (d, J=8,8, 2H), 7,40 (d, J=8,8Hz, 2H), 6,45 (m, 1H), 6,03 (d, J=1,7, 1H), 4,60 (kvintett, J=4,3Hz, 1H), 4,13 (5, 2H), 1,5-1,89 (m, 8H). MS m/e(%): 303 (M<+>; 15).
Trinn 5
Til en løsning av 4-(4-cyklopentyloksytien-2-ylmetyl)-nitrobenzen (1,28 g,
4,2 mmol) i absolutt etanol (34 ml) ble det tilsatt tinndiklorid-hydrat (4,76 g,
21,2 mmol) ved 20-25°C under nitrogen. Blandingen ble oppvarmet til 75°C i 2,5 timer og avkjølt til 0-5°C. Mettet natriumbikarbonat ble tilsatt til pH 8. Etylacetat ble tilsatt og blandingen filtrert. Lagene ble separert og den vandige fase ekstrahert med mer etylacetat. De kombinerte organiske fasene ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert til tørrhet. Rensing ved hurtigkromatografi (sNika,
heksan/etylacetat) ga 4-(4-cyklopentyloksytien-2-ylmetyl)-fenylamin (0,47 g, 41%) som en blekgul olje;
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7,03 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,63 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,41 (m, 1H), 5,96 (d, J=1,7Hz, 1H), 4,58 (kvintett, J=4,3Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,59 (bs, 2H), 1,67-1,88 (m, 6H), 1,46-1,67 (m, 2N).
Siste trinn
Til en løsning av 4-(4-cyklopentyloksytien-2-ylmetyl)-fenylamin (463 mg,
1,69 mmol) i isopropylalkohol (7 ml) ble det tilsatt en løsning av 2-klor-2-imidazolin (293 mg, 2,8 mmol) i isopropylalkohol (7 ml). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten, hvorpå isopropylalkoholen ble fjernet i vakuum. 10% natriumhydroksyd ble tilsatt og produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og konsentrert til tørrhet for å gi et råprodukt.
Råproduktet (578 mg) ble løst i toluen (20 ml) etterfulgt av tilsetning av cyklopentanol (4 ml) og p-toluensulfonsyrehydrat (674 mg). Blandingen ble oppvarmet til 100-110°C i 2 timer og avkjølt til romtemperatur. 10% natriumhydroksyd ble tilsatt. Sluttproduktet ble ekstrahert med diklormetan (3X), vasket med vann, tørket (Na2S04) og konsentrert til tørrhet. Rensing ved preparativ TLC under eluering med etylacetat/metylalkohol/isopropylamin, ga 2-[4-(4-cyklopentyloksytien-2-ylmetyl)fenyl]amino-imidazolin (290 mg, 50%) som en blekgul olje;
<1>H NMR 5 300 MHz, CDCI3) 5 7,13 (d, J=8,2Hz, 2H), 6,93 (d, J=8,2Hz, 2H), 6,42 (m, 1H), 5,97 (d, J=1,7Hz, 1H), 4,59 (kvintett, J=4,3Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,8-4,1 (bred, 2H), 3,52 (s, 4H), 1,67-1,89 (m, 6H), 1,51-1,66 (m, 2H).
2-[4-(4-cyklopentyloksytien-2-ylmetyl)fenyl]amino-imidazolin-oksalat,
smp. 142,4-143,3°C.
Ved å gå frem som i Eksempel 14, Trinn 1, men erstatte cyklopentanol med isopropanol, og deretter tilsvarende som i Eksempel 14, påfølgende trinn, ble det oppnådd 2-[4-(4-isopropoksytien-2-ylmetyl)fenyl]amino-imidazolin-oksalat, smp. 151,3-151,8°C.
EKSEMPEL 15
2-[4-(5-metoksytien-2-ylmetyl)fenyl]amino-imidazolin
Det følgende er en alternativ fremstilling av en forbindelse med formel I fra den tilsvarende forbindelse med formel ]|, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel
(B), hvor X er S, R<2> er hydrogen, Y er metyl, og m er heltallet 0.
Trinn 1
2-metoksytiofen ble fremstillet ifølge fremgangsmåtene beskrevet i H.A. Keeystra et al., Tetrahedron, 1992, 48, 3633. En løsning av natriummetoksyd i metanol ble fremstillet ved tilsetning av natrium (2,12 g, 92,2 mmol) til metanol (14 ml). 2-bromtiofen (10 g, 61,3 mmol) ble tilsatt mens tilbakeløpsbetingelsene ble opprettholdt. Kobber(l)bromid (0,88 g, 6,1 mmol) ble tilsatt og blandingen holdt under tilbakeløpsbetingelser i 5,5 timer. En løsning av natriumcyanid (3 g, 61,3 mmol) i vann (30 ml) ble tilsatt ved 20-25°C under kraftig omrøring. Blandingen ble omrørt inntil alt faststoff var oppløst, ekstrahert med heksan, tørket (Na2S04) og konsentrert til tørrhet. Destillasjon (90°C, 80 mmHg) ga 2-metoksytiofen (5,35 g, 76%) som en farveløs olje.
Trinn 2
5-metoksytien-2-yl-(tri-n-butyl)stannan ble fremstillet ved tilsetning av n-butyllitium (1.98M i heksaner, 3,81 ml, 7,54 mmol) til en løsning av 2-metoksytiofen (860 mg, 7,54 mmol) i tetrahydrofuran (4,3 ml) ved -78°C under argon. Blandingen fikk anta 0-5°C og ble omrørt i 2 timer, avkjølt på nytt til -78°C og tilsatt tributyltinnklorid (2,05 ml, 7,54 mmol). Blandingen fikk anta 0-5°C og ble omrørt i 1 time. Produktet, 5-metoksytien-2-yl-(tri-n-butyl)stannan, ble benyttet direkte i det neste trinn.
Trinn 3
5-metoksytien-2-yl-(tri-n-butyl)stannan ble tilsatt til 4-klormetylfenyl-karbaminsyre-2-trimetylsilanyletylester (2,15 g, 7,54 mmol) (beskrevet i Fremstilling 2) ved 20-25°C, etterfulgt av tilsetning av heksametylfosforamid (11 ml) og tetrakis(trifenylfosfin)-palladium (174,2 mg, 0,146 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 65°C i 4,5 timer. Vann ble tilsatt og produktet ekstrahert med eter. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og konsentrert til tørrhet. Residuet ble løst i acetonitril og vasket to ganger med heksan. Acetonitrilfasen ble konsentrert til tørrhet, hvorpå rensing ved hurtigkromatografi på silika under eluering med heksan/etylacetat, ga [4-(5-metoksytien-2-ylmetyl)fenyl]-karbaminsyre-2-trimetylsilanyl-etylester (690 mg, 25%) som en gul væske;
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7,25 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,16 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,49 (bs, 1H), 6,37 (dt, J=3,7, 1,0Hz, 1H), 5,98 (d, J=3,7, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,94 (bs, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,04 (m, 2H), 0,06 (s, 9H).
Trinn 4
Til en løsning av [4-(5-metoksytien-2-ylmetyl)fenyl]-karbaminsyre-2-trimetylsilanyl-etylester (684 mg, 1,88 mmol) i dimetylsulfoksyd (24 ml) ble det tilsatt tetra-n-butylammoniumfluorid (1M i tetrahydrofuran, 5,6 ml) ved 20-25°C under argon. Blandingen ble omrørt i 1 time. Eter ble tilsatt og løsningen vasket med vann og saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert til tørrhet. Rensing ved hurtig-kromatografi på silika under eluering med heksan/etylacetat, ga 4-(5-metoksytien-2-ylmetyl)fenylamin (372 mg, 90%) som en tykk gul olje;
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3)) 5 7,02 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,63 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,36 (dt, J=3,7, 1,1Hz, 1H), 5,97 (d, J=3,7Hz, 1H), 3,87 (bs, 2H), 3,81 (5, 3H), 3,4-3,7 (bred, 1H). MS m/e (%): 219 (M+, 100).
Siste trinn
Til en løsning av (4-(5-metoksytien-2-ylmetyl)-fenylamin (145 mg, 0,66 mmol) i acetonitril (10 ml) ble det tilsatt 2-klor-2-imidazolin-sulfat (155 mg, 0,76 mmol) ved 20-25°C under nitrogen. Den resulterende suspensjon ble oppvarmet til 80°C i 1,5 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan og vasket med 10% natriumhydroksyd og vann, tørket (Na2S04) og konsentrert til tørrhet. Rensing ved preparativ TLC under eluering med etylacetat/metylalkohol/isopropylamin, ga 2-[4-(5-metoksytien-2-ylmetyl)fenyl]amino-imidazolin (132 mg, 70%) som en gul olje;
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,12 (d, J=8,4Hz, 2H), 6,93 (d, J=8,4Hz, 2H), 6,39 (dt, J=3,7, 1,1Hz, 1H), 5,98 (d, J=3,7Hz, 1H), 3,92 (bs, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,52 (s, 4H), 3,15-3,35 (bred, 2H).
2-[4-(5-metoksytien-2-ylmetyl)fenyl]amino-imidazolin-oksalat,
smp. 121,8-122,8°C.
EKSEMPEL 16
2-[4-(5-cyklopentyloksytien-2-ylmetyl)fenyl]amino-imidazolin
Det følgende er en alternativ fremstilling av en forbindelse med formel I fra den tilsvarende forbindelse med formel li, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel (B), hvor X er S, R<2> er hydrogen, Y er cyklopentyl, og m er heltallet 0.
Til en blanding av cyklopentanol (51,1 ml, 0,56 mol) og dioksan (50 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (60% i mineralolje, 4,91 g, 0,12 mol) ved 0-5°C under argon. Blandingen ble oppvarmet til 80°C inntil det ble observert en homogen løsning. 2-bromtiofen (10 g, 5,9 ml, 0,061 mol) ble tilsatt ved 80°C etterfulgt av kobber(l)jodid (11,7 g, 0,061 mol). Blandingen ble oppvarmet til 120°C i 6 timer. Etter avkjøling til 20-25°C ble natriumcyanid (30 g, 0,61 mol) i vann (200 ml) tilsatt. Blandingen ble kraftig omrørt i 20 minutter, filtrert og ekstrahert med heksan. Heksanekstraktet ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og konsentrert til tørrhet. Filtrering gjennom en kolonne (silika, 100% heksan) ga 2-cyklopentyloksytiofen (2,6 g, 25,2%) som en farveløs olje;
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 6,7 (dd, J=5,7, 3,7Hz, 1H), 6,54 (dd, J=5,7, 1,5Hz, 1H), 56,18 (dd, J=3,7, 1,5Hz, 1H), 4,66 (sept., J=2,7Hz, 1H), 1,5-2,0 (m, 8H).
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 15, Trinn 2, men erstatte 2-metoksytiofen med 2-cyklopentyloksytiofen og deretter tilsvarende som i Eksempel 15, etterfølgende trinn, ble det oppnådd 2-[4-(5-cyklopentyloksytien-2-ylmetyl)fenyl]amino-imidazolin-oksalat, smp. 71,2-75,5°C.
EKSEMPEL 17
2-[4-(5-isopropoksytien-2-ylmetyl)fenyl]amino-imidazolin
Det følgende er en alternativ fremstilling av en forbindelse med formel I fra den tilsvarende forbindelse med formel ji, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel
(B), hvor X er S, R<2> er hydrogen, Y er isopropyl, og m er heltallet 0.
Til en løsning av 4-(5-metoksytien-2-ylmetyl)-fenylamin (210 mg, 0,96 mmol) i
isopropylalkohol (20 ml) ble det tilsatt p-toluensulfonsyrehydrat (460 mg, 2,4 mmol) under nitrogen. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer og avkjølt til 20-25°C. 5% natriumhydroksyd ble tilsatt og produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket (Na2S04) og konsentrert til tørrhet. Rensing ved preparativ TLC
'<i:
under eluering med heksan/etylacetat, ga 4-(5-isopropoksytien-2-ylmetyl)-fenylamin (135 mg, 57%) som en blekgul olje;
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,02 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,63 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,34 (dt, J=3,7, 1,1Hz, 1H), 6,01 (d, J=3,7, 1H), 4,26 (kvintett, J=6,1Hz, 1H), 3,88 (bs, 2H), 1,31 (d, J=6,1Hz, 6H), MS m/e (%): 247 (M<+>; 58).
Siste trinn
Til en løsning av 4-(5-isopropoksytien-2-ylmetyl)-fenylamin (131 mg,
0,53 mmol) i acetonitril (8 ml) ble det tilsatt 2-klor-2-imidazolinsulfat (121 mg,
0,59 mmol) ved 20-25°C under argon. Blandingen ble oppvarmet til 80°C i 1,5 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan og vasket med natriumhydroksyd og vann, tørket (Na2S04) og konsentrert til tørrhet. Rensing ved preparativ TLC under eluering med etylacetat/metylalkohol/isopropylamin, ga 2-[4-(5-isopropoksytien-2-ylmetyl)fenyl]amino-imidazolin (150 mg, 90%) som en tykk gul olje;
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7,13 (d, J=8,4Hz, 2H), 6,93 (d, J=8,4Hz, 2H), 6,37 (dt, J=3,7, 1,0Hz, 1H), 6,02 (d, J=3,7Hz,"1H), 4,28 (kvintett, J=6,2Hz, 1H), 3,93 (bs, 2H), 3,52 (5, 4H), 3,24-3,5 (bred, 2H), 1,32 (d, J=6,2Hz, 6H). MS m/e (%); 316 (M+1, 100%.).
2-[4-(5-isopropksytien-2-ylmetyl)fenyl]amino-imidazolin-oksalat, smp. 134,4-135°C.
EKSEMPEL 18
2-[4-(1-isopropylaminokarbonylpiperidin-4-ylmetyl)-fenyl]amino-imidazolin
Det følgende er en fremstilling av en forbindelse med formel I fra den tilsvarende forbindelse med formel J], hvor R<1> er en gruppe representert ved formel (C), hvor X er N, R2, R4 og R<8> er hydrogen,R<9> er isopropyl, V er O, og m er heltallet 0.
Trinn 1
En blanding av 4-(4-nitrobenzyl)pyridin (12,85 g, 60 mmol), platina(IV)oksyd (1,0 g), 12N saltsyre (5 ml, 60 mmol), vann (5 ml) i etanol (200 ml) ble hydrogenert ved 2,8 kg/cm<2> i et Parr-apparat i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet fortynnet med kaldt vann og gjort basisk med 10% natrium-hydroksydløsning. Den resulterende blanding ble ekstrahert over i etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann og saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Residuet ga etter krystallisering fra etylacetat/heksaner, 4-(piperidin-4-ylmetyl)-fenylamin (9,85 g, 86%) som et hvitt krystallinsk faststoff, smp. 110-113°C.
Trinn 2
En løsning av 4-(piperidin-4-ylmetyl)-fenylamin (0,57 g, 3 mmol) i diklormetan (20 ml) ble avkjølt i et isbad under nitrogenatmosfære. Isopropylisocyanat (0,28 g, 3,3 mmol) ble dråpevis tilsatt til løsningen som ble omrørt ved isbad-temperatur i 30 minutter. Reaksjonen ble avbrutt med vann og blandingen ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann og saltvann, tørket, hvorpå løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Råproduktet ble kromatografert på silikagel under eluering med 2% metanol/diklormetan som inneholdt 0,01% ammoniumhydroksyd, for å gi 4-(1-isopropylaminokarbonylpiperidin-4-ylmetyl)fenylamin (0,66 g, 80%) som en gummi.
Siste trinn
En blanding av 4-(1-isopropylaminokarbonylpiperidin-4-ylmetyl)-fenylamin (0,64 g, 2,31 mmol) og 2-klor-2-imidazolinsulfat (0,70 g, 3,47 mmol) i 2-propanol (20 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum. Residuet ble fortynnet med vann, gjort basisk med 10% natriumhydroksydløsning og ekstrahert over i diklormetan. Det organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble kromatografert på nøytral aluminiumoksyd under eluering med 5% metanol/diklormetan og krystallisert fra etylacetat inneholdende noe etanol, for å gi 2-[4-(1-isopropylaminokarbonylpiperidin-4-ylmetyl)fenyl]amino-imidazolin (0,47 g, 59%) som et hvitt faststoff, smp. 191-192°C.
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 18, Trinn 1 og deretter direkte til det siste trinn, ble det oppnådd 2-[4-(piperidin-4-ylmetyl)fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid som et skum.
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 18, Trinn 2, men erstatte isopropylisocyanat med andre isocyanater, og deretter tilsvarende som i Eksempel 15, siste trinn, ble andre forbindelser med formel I fremstillet: 2-[4-(1-fenylaminokarbonylpiperidin-4-ylmetyl)fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid, smp. krymper sammen ved 99°C (sterkt hygroskopisk), C22H28N5OCI; og
2-[4-(1-etylaminokarbonylpiperidin-4-ylmetyl)fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid, smp. krymper sammen ved 97°C (meget hygroskopisk), Ci8H28N5OCI.
EKSEMPEL 19
2-[4-(1-benzensulfonylpiperidin-4-ylmetyl)-fenyl]amino-imidazolin
Det følgende er en alternativ fremstilling av en forbindelse med formel I fra den tilsvarende forbindelse med formel Jk, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel
(C), hvor X er N, R2 og R<4> er hydrogen, og R<9> er benzen.
Trinn 1
En løsning av 4-(piperidin-4-ylmetyl)-fenylamin (7,5 g, 39,4 mmol) i tørr tetrahydrofuran (200 ml) ble avkjølt i et isbad under nitrogenatmosfære. Di-tert-butyldikarbonat (9,76 g) ble porsjonsvis tilsatt til løsningen som ble omrørt i 30 minutter. Den resulterende reaksjon ble avbrutt med vann, blandingen konsentrert i vakuum og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og saltvann og tørket, hvorpå løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Råproduktet ble kromatografert på en kort silikagelkolonne under eluering med 30% etylacetat/- heksaner, for å gi 4-[1-(N-tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetyl]-fenylamin (9,25 g, 81%) som en olje som størknet, smp. 91-92°C.
Trinn 2
En løsning av 4-[1-(N-tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetyl]fenylamin (3,55 g, 12,24 mmol) og trietylamin (10,2 ml, 73,4 mmol) i diklormetan (70 ml) ble avkjølt i et isbad under nitrogenatmosfære. Trifluoreddiksyre-anhydrid (5,2 ml,
36,7 mmol) ble dråpevis tilsatt til løsningen. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med pH 7,0 fosfatbuffer (100 ml) og metanol (150 ml), og blandingen omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet ekstrahert over i etylacetat. Det organiske lag ble vasket med kaldt vann og tørket og løsningsmidlet fjernet i vakuum. Råproduktet ble kromatografert på silikagel under eluering med 30% etylacetat/heksaner, for å gi 2,2,2-trifluor-N-{4-[1-(N-tert-butoksykarbonyl)-piperidin-4-ylmetyl]fenyl}acetamid (4,43 g, 94%) som et faststoff, smp. 145-146°C; analyse av C19H25N2O3F3: Beregnet: C, 59,06; H, 6,52; N, 7,25;
Funnet: C, 59,40; H, 6,54; N, 7,42.
Trinn 3
En blanding av 2,2,2-trifluor-N-{4-[1-(N-tetr-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetyl]-fenyl}acetamid (3,3 g) og trifluoreddiksyre (5 ml) i diklormetan (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan og kaldt vann og nøytralisert med natriumbikarbonatløsning. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og saltvann og tørket, hvorpå løsningsmidlene ble fjernet i vakuum for å gi 2,2,2-trilfuor-N-[4-(piperidin-4-ylmetyl)-fenyljacetamid (1,5 g) som et skum.
Trinn 4
En blanding av 2,2,2-trifluor-N-[4-(piperidin-4-ylmetyl)-fenyl]acetamid (0,5 g, 1,75 mmol) og trietylamin (0,23 g, 2,1 mmol) i diklormetan (10 ml) ble avkjølt i et isbad under nitrogenatmosfære. En løsning av benzensulfonylklorid (0,37 g,
2,1 mmol) i diklormetan (1 ml) ble tilsatt under omrøring. Etter 2 timer ble reaksjonen avbrutt med vann. De separerte organiske lagene ble vasket med kaldt vann og saltvann og tørket, hvorpå løsningsmidlene ble fjernet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra etylacetat/heksaner for å gi 2,2,2-trifluor-N-[4-(1-benzensulfonyl-piperidin-4-ylmetyl)-fenyl]-acetamid (0,43 g, 57%), smp. 194-195°C;
analyse av C20H21N2O3SF3:
Beregnet: C, 56,32; H, 4,96; N, 6,57;
Funnet: C, 56,54; H, 4,99; N, 6,68.
Trinn 5
En blanding av 2,2,2-trifluor-N-[4-(1-benzensulfonylpiperidin-4-ylmetyl)-fenyljacetamid (0,45 g) og litiumhydroksyd (0,23 g) i metanol (10 ml) og vann (i ml) ble omrørt i ca. 48 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, fortynnet med kaldt vann og ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble vasket med kaldt vann og saltvann, tørket og løsningsmidlene fjernet i vakuum. Residuet ble - krystallisert fra etylacetat/heksaner for å gi 4-(1-benzensulfonylpiperidin-4-ylmetyl)-fenylamin (0,29 g, 83%), smp. 158°C;
analyse av Ci8H22N202S:
Beregnet: C, 65,43; H, 6,71; N, 8,48;
Funnet: C, 65,59; H, 6,61; N, 8,66.
Siste trinn
En blanding av 4-(1-benzensulfonylpiperidin-4-ylmetyl)fenylamin (0,28 g, 0,83 mmol) og 2-klor-2-imidazolinsulfat (0,25 g, 1,25 mmol) i 2-propanol (20 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum. Residuet ble gjort basisk med 10% natrium-hydroksydløsning og ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble vasket med kaldt vann og saltvann og tørket, hvorpå løsningsmidlene ble fjernet i vakuum. Residuet ble kromatografert på nøytral aluminiumoksyd under eluering med 1% metanol/diklormetan, for å gi 2-[4-(1-benzensulfonylpiperidin-4-ylmetyl)-fenyl]amino-imidazolin (0,29 g, 89%) som et skum;
analyse av C21H26N4O2S 5H2O:
Beregnet: C, 61,89; H, 6,68; N, 13,75;
Funnet: C, 62,00; H, 6,52; N, 13,85.
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 19, Trinn 4, men erstatte benzensulfonylklorid med andre sulfonylklorider eller karbonylklorider og deretter tilsvarende som i Eksempel 19, påfølgende trinn, ble andre forbindelser med formel I fremstillet: 2-[4-(1-metansulfonylpiperidin-4-ylmetyl)-fenyl]amino-imidazolin-hydroklorid; analyse av C16H25N4O2CIS;
2-[4-(1-isopropylsulfonylpiperidin-4-ylmetyl)fenyl]amino-imidazolin;
analyse av C18H28N4O2S4H2O:
Beregnet: C, 58,16; H.7,81; N, 15,07;
Funnet: C, 58,26; H, 7,52; N, 14,96;
2-[4-(1-isopropylkarbonylpiperidin-4-ylmetyl)fenyl]amino-imidazolin, smp. 193-194°C;
analyse av C19H28N40:
Beregnet: C, 69,48; H, 8,59; N, 17,06;
Funnet: C, 69,41; H, 8,59; N, 16,95.
2-[4-(1-isobutylkarbonylpiperidin-4-ylmetyl)fenyl]amino-imidazolin,
smp. 122-125X; MS m/z, 343 (M+1); og
2-{4-[1-(3-metylbutylkarbonyl)piperidin-4-ylmetyl]fenyl}amino-imidazolin-hydroklorid, smp. 155-157°C;
analyse av C21H33N4OCI:
Beregnet: C, 64,19; H, 8,46; N, 14,26;
Funnet: C, 64,05; H, 8,39; N, 14,27.
EKSEMPEL 20
2-{4-[1-(1-piperidinsulfonyl)piperidin-4-ylmetyl]-fenyl}amino-imidazolin
Det følgende er en alternativ fremstilling av en forbindelse med formel I fra den tilsvarende forbindelse med formel H, hvor R<1> er en gruppe representert ved formel (C), hvor X er N, R2 og R4 er hydrogen, og R8 og R<9> sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet, danner piperidin.
Trinn 4
En løsning av 2,2,2-trifluor-N-[4-(piperidin-4-ylmetyl)-fenyl]acetamid (0,5 g, 1,75 mmol) (fremstillet som beskrevet i Eksempel 19,Ttrinn 1 til 3) og trietylamin i diklormetan (10 ml) ble avkjølt i et isbad under nitrogenatmosfære. Blandingen ble deretter behandlet med en løsning av 1-piperidinsulfonylklorid (0,39 g, 2,09 mmol) i diklormetan (1 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1,5 timer ved 0-5°C, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med vann. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann og saltvann og tørket, hvorpå løsningsmidlene ble fjernet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med 30% etylacetat/heksaner for å gi 2,2,2-trifluor-N-[4-(1-piperidinsulfonylpiperidin-4-ylmetyl)-fenyl]acetamid (0,48 g) som et hvitt faststoff, smp. 156-157°C;
analyse av C19H26N3O3SF3:
Beregnet: C, 52,64; H, 6,05; N, 9,69;
Funnet: C, 52,84; H, 6,00; N, 9,79.
Trinn 5
En blanding av 2,2,2-trifluor-N-[4-(1-piperidinsulfonylpiperidin-4-ylmetyl)-fenyljacetamid (0,48 g, 1,11 mmol) og litiumhydroksyd (0,23 g, 5,54 mmol) i metanol (10 ml) og vann (1 ml) ble oppvarmet til 60°C i ca. 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan. De organiske ekstraktene ble vasket med vann og saltvann og tørket (Na2S04). Residuet ble krystallisert fra etylacetat/heksaner for å gi 4-(1 -piperidinsulfonyl-piperidin-4-ylmetyl)-fenylamin (0,30 g) som et hvitt faststoff, smp. 144-145°C;
analyse av C^r^NsC^S:
Beregnet: C, 60,50; H, 8,06; N, 12,45;
Funnet: C, 60,76; H, 8,07; N, 12,56.
Siste trinn
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 19, siste trinn, ble det oppnådd 2-[4-(1-piperidinsulfonylpiperidin-4-ylmetyl)fenyl]amino-imidazolin (0,29 g, 89%) som et skum;
analyse av C20H31N5O2S:
Beregnet: C, 59,23; H; 7,70; N, 17,27;
Funnet: C, 59,13; H, 7,56; N, 17,13.
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 20, Trinn 4, men erstatte 1-piperidinsulfonylklorid med 1-pyrrolidinsulfonylklorid, og tilsvarende som i
Eksempel 20, påfølgende trinn, ble det oppnådd 2-[4-(1-pyrrolidinsulfonylpiperidin-4-ylmetyl)-fenyl]-amino-imidazolin som et skum;
analyse av C19H29N5O2S:
Beregnet: C, 57,23; H, 7,53; N, 17,56;
Funnet: C, 57,27; H, 7,24; N, 17,40.
EKSEMPEL 21
Røntgen-diffraksjonsmønstere av Krystallform I
Krystallform I av 2-[4-(4-isopropoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolinsulfat fremstilles etter fremgangsmåter tidligere beskrevet i Eksempel 1. Røntgen-diffraksjonsmønsteret vist i Figur 1, ble oppnådd under bruk av et Scintag X1 røntgen-pulverdiffraktometer forsynt med en Ka1-strålekilde av kobber. Tallene angitt i Figur 1 øvre og nedre abscisse, angir henholdsvis «d»-avstand og 20; og høyre og venstre ordinat angir henholdsvis relative intensiteter i % og tellinger per sekund (eps).
Det nedenfor angitte røntgen-pulverdiffraksjonsmønster er uttrykt i «d»-avstander og relative intensiteter (RI) over 3%. Den veide midlere verdi for røntgen-bølgelengden benyttet for beregningene, var 1,5406 • 10"10 cm.
EKSEMPEL 22
Fremstilling av Krystallform II
2-[4-(4-isopropoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolinsulfat (194 mg) ble løst i vann (1 ml) ved 60°C og den klare supernatant overført til et Craig-rør og avkjølt i et
is/vann-bad. Krystaller ble oppsamlet ved sentrifugering og tørket under vakuum ved romtemperatur for å gi Krystallform II av 2-[4-(4-isopropoksybenzyl)fenyl]-amino-imidazolinsulfat (138 mg), smp. 217-218°C.
Alternativt ble 2-[4-(4-isopropoksybenzyl)fenyl]-amino-imidazolinsulfat (38 g) løst i vann (500 ml) ved 80°C. Etter varmfiltrering ble løsningen avkjølt til romtemperatur og oppbevart ved 4°C i 5 timer. Krystaller ble oppsamlet ved filtrering og tørket ved romtemperatur for å gi Krystallform II av 2-[4-(4-isopropoksybenzyl)-fenyl]-amino-imidazolinsulfat (33,6 g), smp. 216-217°C.
EKSEMPEL 23
Røntgen-diffraksjonsmønsterne av Krystallform II Røntgen-diffraksjonsmønsteret av Krystallform II vist i Figur 2, ble oppnådd under bruk av et Scintag X1 røntgen-pulverdiffraktometer forsynt med en Ka1-strålekilde av kobber. Tallene indikert i Figur 1, øvre og nedre abscisse angir henholdsvis «d»-avstand og 26; og høyre og venstre ordinat angir henholdsvis relative intensiteter i % og tellinger per sekund (eps).
Det nedenfor angitte røntgen-pulverdiffraksjonsmønster er uttrykt i «d»-avstander og relative intensiteter (RI) over 3%. Den veide midlere verdi for røntgen-bølgelengden benyttet for beregningene, var 1,5406 • 10"10 cm.
EKSEMPEL 24
Blanding for oral administrering
De to ingrediensene blandes og fylles over på kapsler i 100 mg porsjoner, hvor hver kapsel utgjør ca. en døgndose.
EKSEMPEL 25
Blanding for oral administrering
Ingrediensene ovenfor blandes og granuleres under bruk av metanol som løsningsmiddel. Deretter tørkes og formes formuleringen til tabletter (inneholdende 20 mg virkestoff) med en passende tabletteringsmaskin.
EKSEMPEL 26
Parenteral formulering (i.v.)
Virkestoffet løses i en del av vannet for injeksjon. En tilstrekkelig mengde natriumklorid tilsettes deretter under omrøring for å gjøre løsningen isotonisk. Løsningen justeres til riktig vekt med det gjenværende vann for injeksjon, filtreres gjennom et 0,2 mikron membranfilter og pakkes under sterile betingelser.
EKSEMPEL 27
Suppositorieformulering
Ingrediensene smeltes sammen og blandes på et dampbad og helles i former til 2,5 g totalvekt.
EKSEMPEL 28
Topisk formulering
Alle ingrediensene ovenfor, bortsett fra vann, kombineres og oppvarmes til 60°C under omrøring. En tilstrekkelig mengde vann på 60°C tilsettes deretter under kraftig omrøring for å emulgere ingrediensene, hvorpå vann tilsettes til 100 g.
EKSEMPEL 29
Nesespray-formuleringer
Flere vandige suspensjoner inneholdende fra 0,025-0,5% virkestoff fremstilles som nesespray-formuleringer. Formuleringene kan eventuelt inneholde inaktive ingredienser, så som mikrokrystallinsk cellulose, natriumkarboksymetylcellulose, dekstrose og lignende. Saltsyre kan tilsettes for å justere pH. Nesespray-formuleringene kan avgis ved hjelp av en gradert nesespraypumpe som typisk avgir 50-100 mikroliter av formuleringen per aktivering. En typisk doseringsplan er 2-4 spray hver 4-12. time.
EKSEMPEL 30
Karrageenan-indusert mekanisk hyperalgesi-test
Den antiinflammatorisk/analgetiske aktivitet av forbindelser ifølge oppfinnelsen ble bestemt ved hjelp av den karrageenan-induserte mekaniske hyperalgesi-test, ved å måle inhiberingen av karrageenan-indusert hyperalgesi i rottelabber ved å benytte en modifikasjon av metoden beskrevet i L.O. Randall & J.J. Selitto, Archives of International Pharmacodynamics, 1957, 11, 409-419, og Vinegar et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1969, 166, 96-103.
Sprague-Dawley hannrotter (130-150 g) ble veid og tilfeldig inndelt i behandlingsgrupper (n=10). For å indusere mekanisk hyperalgesi ble rottene lett anestetisert med halotan og administrert 1% karrageenan eller bærer 1 (100 (^L).i plantarsiden på den venstre baklabb. Rottene ble administrert bærer (10 ml/kg p.o. eller 1 ml/kg, i.v.) eller forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse (1, 3, 10, 30 og 100 mg/kg, p.o.) eller (0,3; 1,0; 3,0 og 10 mg/kg, i.v.) en time før testing. Mekanisk hyperalgesi ble målt ved å benytte et Analgesy-meter (UGO BASILE, Biological Research Apparatus, Comerio, Italia). Den bærer- eller karrageenan-behandlede baklabb ble anbragt på apparatets hvelving med plantarsiden vendt ned. En konstant tiltagende kraft ble deretter påført labbens dorsale overflate. Kraften på det tidspunkt hvor rotten trakk tilbake labben, kjempet eller utstøtte lyd, ble betraktet som sluttpunktet.
Behandlingsgruppene ble sammenlignet ved å benytte en enveis variansanalyse på kraften for tilbaketrekking av labben (RESP). Parvise sammenligninger mellom de medikamentbehandlede grupper og bærergruppen ble foretatt ved å benytte Fisher's LSD-strategi og Dunn's prosedyre. Prosent inhibering av mekanisk hyperalgesi ble beregnet for hvert dyr, og den gjennomsnittlige ID50-verdi ble anslått ved å benytte følgende sigmoide modell:
% inhibering = 100 / (1 + eksp ((ID50-dose) / N))
hvor ID50 er den dose av forbindelsen som fordres for å inhibere halvparten av maksimalresponsen (dvs. 100% i denne modell) og N er en kurveprofil-parameter Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviste aktivitet under denne test.
EKSEMPEL 31
Fullstendig Freunds adjuvans-indusert mekanisk hyperalgesi-test
Den antiinflammatoriske/analgetiske aktivitet av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også bestemmes ved å benytte en rottemodell for adjuvans-indusert artrittsmerte, hvor smerten fastslås gjennom dyrets respons på klemming av foten med inflammasjon, ved å benytte en modifkasjon av metoden beskrevet i J. Hylden et al., Pain, 1989, 37, 229-243. Modifikasjonen inkluderer bestemmelse av hyperalgesi i stedet for endringer av aktivitet av ryggmargsneuroner.
I korte trekk ble rottene veid og tilfeldig fordelt på behandlingsgrupper. For å indusere mekanisk hyperalgesi ble rottene lett anestetisert med halotan og administrert 100 jaL komplett Freunds adjuvans eller saltvann i plantarsiden av venstre baklabb. 24 timer senere ble rottene 1 time før testing, peroralt administrert vann (bærer) eller forbindelser ifølge oppfinnelsen. Mekanisk hyperalgesi ble målt ved å benytte et Analgesy-meter (UGO BASILE, Biological Research Apparatus, Comerio, Italia). Den saltvanns- eller karrageenan-behandlede baklabb ble anbragt på apparatets hvelving med plantarsiden vendt ned. En konstant tiltagende kraft ble deretter påført labbens dorsale overflate, og kraften på det tidspunkt hvor rotten trakk tilbake labben, kjempet eller utstøtte lyd, ble betraktet som sluttpunktet. Behandlingsgruppene ble sammenlignet ved å benytte en enveis variansanalyse på kraften for tilbaketrekking av labben. Prosent inhibering ble beregnet for hvert dyr etter formelen
100 x ((c/d-c/v)-r (s/v-c/v))
hvor c/d er kraften for tilbaketrekking av den karrageenan-behandlede labb i et dyr som var gitt medikament; c/v er kraften for tilbaketrekking av den karrageenan-behandlede labb i et dyr som var gitt bærer; og s/v er kraften for tilbaketrekking av den saltvanns-behandlede labb i et dyr som var gitt bærer. Signifikans ble bestemt ved å benytte Studenfs t-test.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviste aktivitet under denne test.
EKSEMPEL 32
Inhibering av blærekontraksjoner indusert av isovolumetrisk blæreutvidelse i rotter Inhiberingen av blærekontraksjoner ble bestemt ved hjelp av en test som gjorde bruk av en modifikasjon av metoden beskrevet i CA. Maggi et al., J. Pharm. andExper. Therapeutics, 1984, 230, 500-513.
I korthet ble Sprague-Dawley hannrotter (200-250 g) veid og tilfeldig fordelt i behandlingsgrupper. Et kateter ble ført inn i blæren gjennom urinrøret for å indusere blærekontraksjoner, og en varm saltløsning (5 ml) ble infusert. Rytmiske kontraksjoner ble produsert i ca. 30% av dyrene. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen (0,1; 0,3 eller 1 mg/kg) ble administrert intravenøst ved inntreden av regulære rytmiske kontraksjoner. Virkningene på rytmiske konstraksjoner ble deretter målt.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviste aktivitet under denne test.
EKSEMPEL 33
Inhibering av volum-induserte kontraksjoner i rotter
Inhiberingen av blærekontraksjoner ble bestemt ved hjelp av en test som gjorde bruk av en modifikasjon av metoden beskrevet i S.S. Hegde et al., Proceedings of the 2f?<h> Annua! Meeting of the International Continence Society (August 27th-30th), 1996, Abstract 126.
Sprague-Dawley hunnrotter ble anestetisert med uretan og nødvendige instrumenter anbragt for intravenøs administrering av medikamenter og i enkelte . tilfeller, måling av arterielt blodtrykk, puls og intra-blæretrykk. Virkningen av disse " testforbindelsene på volum-induserte blærekontraksjoner ble bestemt i separate dyregrupper. Volum-induserte blære-reflekskontraksjoner ble indusert ved å fylle blæren med saltvann. Testforbindelsene ble administrert intravenøst på kumulativ måte med 10 minutters intervaller. Atropin (0,3 mg/kg, i.v.) ble administrert som positiv kontroll ved avslutningen av undersøkelsen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviste aktivitet under denne test.
EKSEMPEL 34
Reversering av endotoksin-indusert hypotensjon i rotter
Septisk sjokk, iblant omtalt som endotoksisk sjokk, forårsakes av forekomsten av infeksiøse agens, spesielt bakterielle endotoksiner i blodomløpet og kjenne-tegnes ved hypotensjon og organ-dysfunksjon. Mange symptomer på septisk sjokk, særlig hypotensjon, induseres i rotter gjennom administrering av bakterielle endotoksiner. En forbindelses evne til å inhibere endotoksin-indusert hypotensjon er derfor en indikasjon på forbindelsenes egnethet til behandling av septisk eller endotoksisk sjokk.
Aktiviteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen til behandling av septisk eller endotoksisk sjokk, ble bestemt ved å måle reverseringen av endotoksin-indusert hypotensjon i rotter under bruk av en modifikasjon av metoden beskrevet i M. Giral et al., British Journal of Pharmacology, 1969, 118, 1223-1231.
I korthet ble voksne rotter (>200 g) anestetisert med et inhalasjons-anestetikum og femoralarterier og vener kanylertfor innføring av henholdsvis blodtrykks-transducere og medikament-administrasjonsslanger. De ble anbragt i Mayo-restrainers mens de fremdeles var påvirket av anestetikumet. Etter restituering fra anestesien og stabilisering av puls og blodtrykk (som typisk fordret ca. 30 minutter), ble endotoksin (50 mg/kg E. co//' og 25 mg/kg Salmonella) administrert intravenøst. Endringer i blodtrykk og puls ble overvåket. Etter 1 time ble forbindelser ifølge oppfinnelsen eller bærer også administrert intravenøst, og kardiovaskulære. parametere ble overvåket kontinuerlig i de neste 3 timene. Responser er angitt som prosentuell returnering til det initiale diastoliske blodtrykk. Signifikans ble bestemt ved å benytte Studenfs t-test.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviste aktivitet under test som følger.
Affiniteten til IP-reseptor er angitt som pKj som ligger i området 8,00 - 9,06 for forbindelsene i den foreliggende oppfinnelse.
pKi-verdien viser en testforbindelses affinitet til sin reseptor, pi-verdiene (pi = -logi0Ki) er blitt bestemt ved den følgende formel:
idet IC50 verdiene er slike konsentrasjoner av forsøksforbindelser i nM ved hvilke 50% av ligandene som er bundet til reseptoren blir fortrengt. [L] er konsentrasjonen av ligand og KD- verdien er dissosiasjonskonstanten for liganden.
I tillegg følger en liste over noen forbindelser som er spesifikt fremstilt, sammen med deres pKi data.
Mens foreliggende oppfinnelse er beskrevet under henvisning til bestemte utførelsesformer av denne, må det være klart at det kan foretas forskjellige endringer
og utskiftninger uten å gå ut over oppfinnelsens ramme. Dessuten kan det foretas 5 mange modifikasjoner for å tilpasse en bestemt situasjon, materiale, sammen-setning, prosess eller prosesstrinn. Alle slike modifikasjoner er ment å falle inn under rammen av de etterfølgende krav.

Claims (22)

1. Forbindelse, karakterisert ved den generelle formel
hvor R<1> er en gruppe representert ved formel (A), (B) eller (C): hvor X ved hver forekomst, uavhengig er S, O eller N; R2 og R<4> er ved hver forekomst, uavhengig: (1) hydrogen eller (2) halogen, R3 er ved hver forekomst, uavhengig: (1) d-Ce-alkyl, (2) C3-C7-cykloalkyl, (3) halogen, (4) - morfolinyl, dioksoisotiazolildinyl, (5) -NR<8>R<9>, (6) -(CH2)mCONR8R<9>, hvor m er et heltall fra 0 til 3, (7) -(CH2)mS02NR8R<9>, hvor m er et heltall fra 0 til 3, (8) -(CH2)mNR<7>COR<9>, hvor m er et heltall fra 0 til 3, (9) -(CH2)mNR<7>S02R<9>, hvor m er et heltall fra 0 til 3, (10) -(CH2)mNR<7>C(V)NR<8>R<9>, hvor V er S eller O, og m er et heltall fra 0 til 3, (11) -(CH2)mOY, hvor m er et heltall fra 0 til 3, og Y er: hydrogen, d-C6-alkyl, Ci-C6-alkyloksyd-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, halogen-Ci-C6-alkyl, hydroksy-Ci-C6alkyl, tetrahydropyranyl eller tetrahydrofuranyl, eller (12) -0(CH2)nZ, hvor n er et heltall fra 1 til 4, og Z er: cykloalkyl, hydroksyalkyl, cykloalkyloksy, heterocyklyl, valgt fra pyrrolidinhyl, oxoimidazolinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, dioksanyl eller tienyl, fenyloksy, -COR<9>, -CONR<8>R<9>, -S02R<9>, -S02NR<8>R<9>, eller usubstituert fenyl eller mono-, di- eller tri-substituert fenyl, hvor substituentene uavhengig er valgt fra Ci-Ce-alkyl, halogen eller d-C6-alkyloksy; R5 er ved hver forekomst, uavhengig: (1) -(CH2)mOY, hvor m er et heltall fra 0 til 3, og Y er: d-Ce-alkyl eller C3-C7-cykloalkyl; R6 er ved hver forekomst, uavhengig: (1) -COR<9>, (2) -CONR<8>R<9>, (3) -S02R<9>, R7 og R8 er ved hver forekomst, uavhengig: (1) hydrogen, (2) d-Ce-alkyl, eller (3) hydroksy-Ci-Ce- alkyl; R<9> er ved hver forekomst, uavhengig: (2) d-C6-alkyl, (2) C3-C7-cykloalkyl, (3) fenyl-d-Ce-alkyl, (4) hydroksy-d-Ce- alkyl, (5) halogen-CrC6-alkyl, (6) piperidinyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl, (7) usubstituert fenyl eller mono-, di- eller tri-substituert fenyl, hvor substituentene uavhengig er valgt fra Ci-Ce-alkyl, halogen, eller CrC6-alkyloksy; eller (8) tienyl; eller R<8> og R<9> sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet, danner en pyrrolidinring, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en krystallform derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er en gruppe -representert ved formel (A).
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R2 og R4 hver uavhengig er hydrogen, fluor eller klor.
4. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R3 er -(CH2)mOY, m er et heltall fra 0 til 3 og Y er metyl, isopropyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, 2-etoksy-1-(etoksymetyl)etyl, cyklopentyl, cykloheksyl, tetrahydropyran-4-yl eller tetra hyd ropy ra n-2-y I.
5. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved a t R2 og R4 er hydrogen, Y er isopropyl og m er heltallet 0.
6. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R3 er -0(CH2)nZ og n er et heltall fra 1 til 4.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at Zer cyklopentyl, cykloheksyl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydropyran-2-yl eller 1-hydroksymetyl.
8. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R3 er -(CH2)mCONR<8>R<9> eller -(CH2)mS02NR<8>R<9>, hvor m er et heltall fra 0 til 3.
9. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R<8> er hydrogen eller Ci-C6-alkyl, og R<9> er CrC6-alkyl eller fenyl-C1-C6-alkyl.
10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at R8 er hydrogen, metyl, etyl eller propyl, og R<9> er metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl eller benzyl.
11. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R<3> er -(CH2)mNR<7>S02R<9> eller -(CH2)mNR7COR<9> og m er et heltall fra 0 til 3.
12. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at R<7> er hydrogen eller metyl, etyl eller propyl, og R<9> er metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, fenyl eller benzyl.
13. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er en gruppe representert ved formel (B).
14. Forbindelse ifølge krav 13, karakterisert ved at X er S og R3 er -(CH2)mOY, og m er et heltall fra 0 til 3.
15. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved atYer metyl, isopropyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, 2-etoksy-1-(etoksymetyl)etyl, cyklopentyl, cykloheksyl, tetrahydropyran-4-yl eller tetrahydropyran-2-yl.
16. Forbindelse ifølge krav 13, karakterisert ved at X er S og R3 er -0(CH2)nZ, og n er et heltall fra 1 til 4.
17. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er en gruppe representert ved formel (C).
18. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at X er N.
19. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra: 2-[4-(4-isopropoksybenzyl)fenyl]amino-imidazolin; 2-{4-[4-(sek-butoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin; 2-{4-[4-(cyklopentyloksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin; 2-{4-[4-(tetrahydropyran-4-yloksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin; 2-{4-[4-(tetrahydropyran-4-ylmetoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin; 2-{4-[4-(tetrahydropyran-2-ylmetoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin; 2-{4-[2-fluor-4-(tetrahydropyran-4-ylmetoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin; 2-{4-[4-(2-etoksy-1-(etoksymetyl)etoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin; 2-[4-(4-cyklopentyloksytienyl-2-ylmetyl)fenyl]amino-imidazolin; 2-{4-[4-(4-metoksyfenyl)sulfonylmetylamino-etoksybenzyl]fenyl}amino-imidazolin; 2-{4-[4-(1-hydroksymetyl-etoksy)benzyl]fenyl}amino-imidazolin; 2-[4-(5-metoksytienyl-2-ylmetyl)fenyl]amino-imidazolin; 2-[4-(4-butylaminosulfonylbenzyl)fenyl]amino-imidazolin; 2-[4-(4-isopropoksymetylbenzyl)fenyl]amino-imidazolin; 2-[4-(4-sek-butoksymetylbenzyl)fenyl]amino-imidazolin; 2-{4-[4-(isobutylaminosulfonyl)benzyl]fenyl}amino-imidazolin; 2-[4-(4-benzylaminokarbonylbenzyl)fenyl]amino-imidazolin; 2-[4-(4-isopropylaminosulfonylbenzyl)fenyl]amino-imidazolin; 2-[4-(4-isobutylaminokarbonylbenzyl)fenyl]amino-imidazolin; eller 2-[4-(4-tert-butylaminosulfonylbenzyl)fenyl]amino-imidazolin.
20. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved omsetning av en forbindelse med formel: med en forbindelse med formel: eller et syreaddisjonssalt derav, hvor L er en utgående gruppe og R<1> og R2 har de i krav 1 angitte betydninger.
21. Farmasøytisk blanding egnet for administrering til et pattedyr som har en sykdomstilstand som lindres av behandling med en IP-reseptorantagonist, karakterisert ved at blandingen som en bestanddel omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1-19, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en krystallform derav, i blanding med minst én farmasøytisk akseptabel ugiftig bærer.
22. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-19, til fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer basert på terapeutiske indikasjoner for IP-reseptorantagonister, som inkluderer smerte, inflammasjon, urininkontinens, astma, septisk sjokk.
NO19984044A 1997-09-04 1998-09-03 2-(arylfenyl)amino-imidazolinderivater, fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse derav, og farmasöytisk preparatinneholdende disse NO312294B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5780897P 1997-09-04 1997-09-04
US8991698P 1998-06-19 1998-06-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO984044D0 NO984044D0 (no) 1998-09-03
NO984044L NO984044L (no) 1999-03-05
NO312294B1 true NO312294B1 (no) 2002-04-22

Family

ID=26736908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19984044A NO312294B1 (no) 1997-09-04 1998-09-03 2-(arylfenyl)amino-imidazolinderivater, fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse derav, og farmasöytisk preparatinneholdende disse

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0902018B1 (no)
JP (1) JP3040752B2 (no)
KR (1) KR100309191B1 (no)
CN (1) CN1110484C (no)
AT (1) ATE402151T1 (no)
AU (1) AU746480B2 (no)
CA (1) CA2245755A1 (no)
CZ (1) CZ278198A3 (no)
DE (1) DE69839753D1 (no)
DK (1) DK0902018T3 (no)
HK (1) HK1019334A1 (no)
HU (1) HUP9801950A3 (no)
IL (1) IL125982A (no)
MA (1) MA26541A1 (no)
NO (1) NO312294B1 (no)
NZ (1) NZ331480A (no)
PT (1) PT902018E (no)
RU (1) RU2211834C2 (no)
TW (1) TW432046B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2268258C2 (ru) * 2000-03-16 2006-01-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные карбоновых кислот в качестве антагонистов ip
ATE319696T1 (de) * 2000-08-08 2006-03-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Nicht-imidazol aryloxyalkylamine als h3 rezeptor liganden
WO2002018313A1 (fr) * 2000-08-30 2002-03-07 Kanagawa University Composes modifies a l'oxetane et composes de photopolymerisation issus de ces composes, leur methodes de preparation, et compositions de polymerisation contenant les composes de photopolymerisation
PL362549A1 (en) * 2000-11-14 2004-11-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Substituted 2-phenylaminoimidazoline phenyl ketone derivatives as ip antagonists
JP2006517576A (ja) * 2003-02-14 2006-07-27 メディカル リサーチ カウンシル 病理的子宮症状の治療のためのｉｐレセプターアンタゴニスト
MXPA05011476A (es) * 2003-05-01 2005-12-12 Hoffmann La Roche Imidazolin-2-il-aminofenil-amidas como antagonistas de prostaglandina i2.
MXPA06000269A (es) * 2003-07-09 2006-04-07 Hoffmann La Roche Tiofenilaminoimidazolinas.
WO2011080132A2 (en) 2009-12-17 2011-07-07 Katholieke Universiteit Leuven, K.U. Leuven R&D Compounds, compositions and methods for controlling biofilms
US9452980B2 (en) * 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
EP2600864B1 (en) * 2010-08-04 2019-01-09 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for treating inflammatory diseases
WO2014032755A2 (en) * 2012-08-29 2014-03-06 Merck Patent Gmbh Ddr2 inhibitors for the treatment of osteoarthritis
WO2014143591A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Allergan, Inc. Inhibition of neovascularization by simultaneous inhibition of prostanoid ip and ep4 receptors
WO2014143592A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Allergan, Inc. Inhibition of neovascularization by inhibition of prostanoid ip receptors
WO2016043260A1 (ja) * 2014-09-19 2016-03-24 塩野義製薬株式会社 環状グアニジンまたはアミジン化合物
US9827225B2 (en) * 2016-01-25 2017-11-28 Jenivision Inc. Use of prostacyclin antagonists for treating ocular surface nociception

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7711390A (nl) * 1977-10-18 1979-04-20 Philips Nv Nieuwe 2-arylimino-hexahydopyrimidinen en - imi- dazolidinen, zouten en complexen daarvan, werk- wijze ter bereiding van de nieuwe verbindingen, alsmede fungicide preparaten op basis van de nieuwe verbindingen.
NL7810350A (nl) * 1978-10-16 1980-04-18 Duphar Int Res Preparaat met groeiregulerende werking en gebruik van dit preparaat in land- en tuinbouw.
ZA801680B (en) * 1979-04-03 1981-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-imidazoline derivatives,process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
US4287201A (en) * 1980-03-03 1981-09-01 Merck & Co., Inc. Anovulatory method and chicken feed compositions
US4889868A (en) * 1984-12-20 1989-12-26 Rorer Pharmaceutical Corporation Bis-imidazolinoamino derivatives as antiallergy compounds
WO1993017681A1 (en) * 1992-03-02 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
GB9506188D0 (en) * 1995-03-27 1995-05-17 Fujisawa Pharmaceutical Co Amidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP3040752B2 (ja) 2000-05-15
NO984044L (no) 1999-03-05
CN1216762A (zh) 1999-05-19
IL125982A0 (en) 1999-04-11
KR100309191B1 (ko) 2001-12-12
EP0902018A2 (en) 1999-03-17
HUP9801950A2 (hu) 1999-03-29
PT902018E (pt) 2008-09-05
MA26541A1 (fr) 2004-12-20
CN1110484C (zh) 2003-06-04
RU2211834C2 (ru) 2003-09-10
ATE402151T1 (de) 2008-08-15
AU746480B2 (en) 2002-05-02
NZ331480A (en) 2000-02-28
DK0902018T3 (da) 2008-10-20
TW432046B (en) 2001-05-01
IL125982A (en) 2002-09-12
HK1019334A1 (en) 2000-02-03
HUP9801950A3 (en) 2001-12-28
EP0902018A3 (en) 2001-05-02
NO984044D0 (no) 1998-09-03
HU9801950D0 (en) 1998-10-28
JPH11140057A (ja) 1999-05-25
AU8309498A (en) 1999-03-18
CA2245755A1 (en) 1999-03-04
EP0902018B1 (en) 2008-07-23
CZ278198A3 (cs) 1999-04-14
KR19990029550A (ko) 1999-04-26
DE69839753D1 (de) 2008-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2408586C2 (ru) Конденсированные гетероциклические соединения
US7723321B2 (en) Chromane substituted benzimidazole derivatives
NO312294B1 (no) 2-(arylfenyl)amino-imidazolinderivater, fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse derav, og farmasöytisk preparatinneholdende disse
JP4108474B2 (ja) Ｉｐアンタゴニストとしての置換２−フェニルアミノイミダゾリンフェニルケトン誘導体
US6472536B1 (en) 2-(substituted-phenyl)amino-imidazoline derivatives
JP2007538045A (ja) Ｃｎｓ障害の治療のための５−ｈｔ６受容体アンタゴニストとしての３−アリールスルホニル−キノリン
KR100384906B1 (ko) 무스카린성 수용체 길항제로서의2-아릴에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민 유도체
KR20090079259A (ko) 5-ｈｔ6 억제제로서 아릴설폰일 피롤리딘
JP2006519798A (ja) ５ＨＴ２ｃ受容体に活性を有する化合物及びその使用
EP1379516B1 (en) Alkoxycarbonylamino benzoic acid or alkoxycarbonylamino tetrazolyl phenyl derivatives as ip antagonists
KR100768609B1 (ko) 티오페닐아미노이미다졸린
CA2438813C (en) Alkoxycarbonylamino heteroaryl carboxylic acid derivatives as ip antagonists
KR100777876B1 (ko) 프로스타글란딘 ｉ2(ｉｐ) 길항제로서 이미다졸린-2-일아미노페닐 아마이드
MXPA98007126A (en) 2-(arylphenyl)amino-imidazoline derivatives
HRP980487A2 (en) 2-(arylphenyl)amino-imidazoline derivatives
AU2002253060A1 (en) Alkoxycarbonylamino heteroaryl carboxylic acid derivatives as IP antagonists
CZ20003121A3 (cs) 2-Arylethyl-(piperidin-4-ylmethyl)aminové deriváty jako antagonisty muskarinového receptoru

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees