KR19990029550A - 2-(아릴페닐)아미노-이미다졸린 유도체 - Google Patents

2-(아릴페닐)아미노-이미다졸린 유도체 Download PDF

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프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 결정 형태로 이루어진 군으로부터 선택된 IP 수용체 길항제, 및 이들을 함유한 약학 조성물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 하기 화학식 (2), 화학식 (3) 또는 화학식 (4)의 그룹이고, 기타 치환체들은 하기에 정의된 바와 같다:

Description

2-(아릴페닐)아미노-이미다졸린 유도체
본 발명은 하기 화학식 (1)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 결정 형태를 제공한다:
화학식 1
상기 식에서,
R1은 하기 화학식 (2), 화학식 (3) 또는 화학식 (4)의 그룹이고:
화학식 2
화학식 3
화학식 4
X는 서로 독립적으로 S, O 또는 N이고,
R2및 R4는 각 경우 서로 독립적으로 수소, 알킬옥시 또는 할로겐이고,
R3는 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 할로겐, 헤테로시클릴, -NR8R9, -(CH2)mCONR8R9(여기서, m은 0 내지 3의 정수이다), -(CH2)mSO2NR8R9(여기서, m은 0 내지 3의 정수이다), -(CH2)mNR7COR9(여기서, m은 0 내지 3의 정수이다), -(CH2)mNR7SO2R9(여기서, m은 0 내지 3의 정수이다), -(CH2)mNR7C(V)NR8R9(여기서, V는 S 또는 O이고, m은 0 내지 3의 정수이다), -(CH2)mOY(여기서, m은 0 내지 3의 정수이고, Y는 수소, 알킬, 알킬옥시알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 헤테로시클릴 또는 카복시알킬이다), 또는 -O(CH2)nZ[여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, Z는 시클로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, -COR9, -CONR8R9, -SO2R9, -SO2NR8R9, -NR7SO2R9, 또는 비치환된 아릴 또는 일치환, 이치환 또는 삼치환된 아릴(여기서, 치환체는 알킬, 할로겐 또는 알킬옥시로부터 독립적으로 선택된다)이다]이고,
R5는 각 경우 독립적으로 -(CH2)mOY(여기서, m은 0 내지 3의 정수이고, Y는 수소, 알킬, 알킬옥시알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 헤테로시클릴, 또는 카복시알킬이다), 또는 -O(CH2)nZ[여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, Z는 시클로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, -COR9, -CONR8R9, -SO2R9, -SO2NR8R9, -NR7SO2R9, 또는 비치환된 아릴 또는 일치환, 이치환 또는 삼치환된 아릴(여기서, 치환체는 알킬, 할로겐 또는 알킬옥시로부터 독립적으로 선택된다)이다]이고,
R6은 각 경우 독립적으로 수소, -COR9, -CONR8R9, -C(V)NR8R9(여기서, V는 O 또는 S이다), -SO2R9또는 -SO2NR8R9이고,
R7및 R8은 각 경우 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 히드록시알킬이고,
R9은 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 비치환된 아릴 또는 일치환, 이치환 또는 삼치환된 아릴(여기서, 치환체는 알킬, 할로겐 또는 알킬옥시로부터 독립적으로 선택된다), 또는 헤테로아릴이거나; 또는
R8및 R9은 이들이 부착된 질소와 함께 5- 또는 6-원 단환식 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 선택적으로 옥소로 치환 또는 비치환되거나; 또는
R7및 R9은 이들이 부착된 질소와 함께 5- 또는 6-원 단환식 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 선택적으로 옥소로 치환 또는 비치환된다.
본 발명은 하나의 성분으로서 화학식 (1)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 결정 형태의 치료 효과량을 하나 이상의 적합한 담체와 함께 함유하는 약학 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 염증성 통증, 수술 통증, 내장통, 치통, 월경전의 통증, 중추통(中樞痛), 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 빈혈 손상, 간질성 방광염, 암 통증, 바이러스 감염, 기생충 감염 또는 박테리아 감염, 및 외상후 손상(찰과상 및 운동에 의한 손상을 포함)을 비롯한(이들로 한정되지는 않음) 다양한 원인에 의한 통증; 박테리아 감염, 진균류 감염 또는 바이러스 감염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 수술후 감염, 방광 감염 또는 특발성 방광 염증, 과용, 노화, 영양 실조, 전립선염, 결막염, 과민성 장 증후군과 같은 기능성 장 질환과 관련된 통증을 비롯한(이들로 한정되지는 않음) 다양한 원인에 의한 염증; 및 방광 배뇨 폐색증과 관련된 방광 질환 및 요실금(절박 실금, 긴장성 실금 및 방광 반응항진을 포함); 천식; 및 패혈증 쇼크를 치료할 필요가 있는 포유 동물에게 치료 효과량의 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약학적 허용가능한 염 또는 이의 결정 형태를 투여함을 포함하는, 포유 동물에서 상기 질환을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
프로스타글란딘 또는 프로스타노이드(PG)는 막인지질로부터 유도된 생물학적 활성 화합물중의 한 부류이고, 특정 다중불포화 지방산으로부터 형성된다. 이들은 D, E, F, G, H 및 I(프로스타시클린)를 포함하는 문자로 표시하는 몇몇 주요 군들내에 속한다. 주요 군들은 아랫 첨자 1, 2 또는 3으로 표시됨으로서 추가로 분류되는데, 이 첨자는 PGE1또는 PGE2와 같은 지방산 전구체를 나타낸다. 프로스타노이드는 편재적으로 생산되고, 이들의 생산율은 통상적으로 다양한 자극에 의해 증가한다. 이로 인해 이들은 매우 다양한 약리학적 성질을 나타낸다.
프로스타노이드의 효과의 다양성은 이들의 작용을 중재하는 다수의 별개의 수용체들의 존재로 인해 설명될 수 있다. 수용체들은 가장 높은 친화성을 갖는 천연 프로스타글란딘을 따라 명명되었고, DP(PGD2), FP(PG2α), IP(PGI2), TP(TXA2) 및 EP(PGE2)로서 표시되는 5개의 주요 유형으로 구분되었다. 프로스타글란딘 및 이들의 수용체와 관련된 추가적인 정보는 굿만(Goodman) 및 길만(Gillman)의 문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics, ninth edition, McGraw-Hill, New York, 1996, Chapter 26, pages 601-616]에 기술되어 있다.
프로스타노이드는 기계적 손상, 열적 손상, 화학적 손상 및 염증성 발작에 반응하여 대부분의 세포에 의해 발생되고, 근처에 있는 감각 신경 말단의 감작 또는 직접적인 활성화를 담당한다. 몇몇 프로스타노이드의 통각과민 효과(통상적으로 통증을 주는 자극에 대한 증진된 반응도)는 외상수용의 몇몇 염증 모델에 기록되어 왔다. PGE2가 통각과민 효과의 주요한 매개체로서 광범위하게 간주되어 왔다고 할지라도, PGI2를 포함한 다른 프로스타노이드의 상당량은 손상 또는 염증에 의해 방출된다. 사실상, 감각 뉴론에 대한 PGE2및 PGI2의 효과를 직접 비교하는 경우, PGI2는 생체내 및 생체외 검정 모두에서 통각과민 또는 감작제로서 동일하거나 보다 나은 효과를 나타낸다. 그러나, 이제까지 PGE2또는 PGI2의 감작 효과를 중재하는 프로스타노이드 수용체 아형(들)을 분명히 그 특징으로 하는 선택적인 수용체 길항제는 없었다.
PGI2의 고유의 불안정성 및 약동학적 성질을 고려할 경우, 설치류에서 생체내 진통제로서 우세하다는 결과를 얻은 연구로부터 PGI2가 통각 과민의 유도에 주요한 역할을 담당한다고 제안된다. 이와 유사하게, 생체외 연구는 IP 수용체들이 감각 뉴론 기능의 중요한 매개체로서 작용한다는 실질적인 증거를 제공한다. 감각 뉴론내의 IP 수용체가 아데닐릴 시클라아제 및 포스포리파아제 C, 이에 따라 cAMP-의존적 단백질 키나아제 및 단백질 키나아제 C의 활성화와 결부되므로, 이들 수용체는 이온 채널 활성에 강력한 효과를 나타내고, 이로 인한 신경전달물질의 방출에 크게 영향을 줄 수 있다.
염증성 통증에서 IP(PGI2-우세한) 수용체가 주요 역할을 한다는 최근에 계속적으로 부각되는 증거는, IP 수용체가 없는 돌연변이 마우스에서의 최근 연구[무라타(T. Murata) 등의 문헌 Nature 1997, 388, 678-682]들로부터 얻어졌다. 이들 동물에서, 아세트산-유도된 몸부림(writhing) 반응 또는 카라기난-유도된 발 부종은 야생형 마우스에서 인도메타신의 투여시 나타나는 것과 유사한 수준으로 감소되었다. 이와 대조적으로, 테일-플릭(tail-flick) 및 열판 시험에 의해 측정된 척수 외상수용적 반사는 정상이었다. PGE2에 의해 유도된 가장 온화한 몸부림 반사는 돌연변이 동물에서 변화하지 않았다.
이들 관찰을 기초로 하면, 본 발명의 화합물은 효과적인 항-외상수용제로 기대된다.
프로스타노이드는 통각과민의 매개체일 뿐만 아니라, 방광내에서 배뇨 평활근의 스트레치, 방광 점액질의 손상 및 신경 자극과 같은 생리적 자극에 의해 국지적으로 발생되는 것으로 알려진다[엔더슨(K. Anderson)의 문헌 Pharmacological Reviews 1993, 45(3), 253-308]. PGI2는 인간 방광으로부터 방출되는 주요한 프로스타노이드이다. 프로스타노이드가 방광의 충진에 의해 생성되는 배뇨근 스트레치와 방광의 확장에 의한 구심성 C-섬유의 활성 사이를 연결할 수 있음을 제안하는 몇몇 증거가 있다. 프로스타노이드가 방광 질환, 예컨대 방광 배뇨 폐색증, 및 절박 실금, 긴장성 실금 및 방광 반응항진과 같은 요실금과 관련된 증상의 병리학에 연루될 수 있다고 제안되어 왔다. 따라서, 프로스타노이드 IP 수용체의 길항제는 이러한 상태를 치료하는데 유용하다고 기대된다.
특정 2-(치환된-페닐)아미노-이미다졸린 화합물은 특허 문헌에 예시되어 왔다. 예를 들면, 유럽 특허 제 0 017 484 B1 호[후지사와 파마슈티칼(Fujisawa Pharmaceutical)]는 고혈압, 염증 및 위장관 질환을 치료하고 다양한 원인을 갖는 통증으로부터 구제하는데 유용한 화합물을 개시하고; 미국 특허 제 4,287,201 호[올손(Olson) 등]는 어린 햇암탉에서의 달걀 생산의 개시를 지연시키고, 성숙한 암탉에서의 달걀 생산을 방해하고, 인공 털갈이를 하는데 유용한 화합물을 개시하고; 미국 특허 제 4,396,617 호[돌만(Dolman) 및 쿠이퍼스(Kuipers)]는 콩의 녹병, 밀의 갈색 녹병 및 곡물상의 녹균병에 대해 활성적인 살진균제를 개시하고; 미국 특허 제 4,889,868 호[휴앙(Huang)]는 염증 또는 알러지 증상 및 심근 경색을 치료하는데 유용한 리폭시게나아제 및 포스포리파아제 C 억제제 및 혈소판-활성화 인자 수용체 길항제를 개시하고; 미국 특허 제 5,326,776 호[윈(Winn) 등]는 엔지오텐신 II 수용체 길항제인 화합물을 개시하고; 영국 특허원 GB 2 038 305 호[두파 인터네셔널 리서치(Duphar International Research)]는 담배 또는 토마토 식물의 측부 발아의 생장을 억제하거나, 잔디 또는 소형 관상 식물의 성장을 억제하는데 사용될 수 있는 화합물을 개시하고; PCT 공개 출원 제 WO 96/30350 호(후지사와 파마슈티칼)는 산화질소 신타아제(syntase)-중재된 질환의 예방 및 치료 약제로서 유용한 화합물을 개시한다.
본 발명은 IP 수용체 길항제로서 통증, 염증, 요실금, 천식 및 패혈증 쇼크를 치료하는데 효과적이고, 투여에 적합한 신규한 화합물, 이를 함유한 조성물을 제공하고자 한다.
도 1은 2-[4-(4-이소프록시벤질)페닐]아미노-이미다졸린 설페이트의 결정 형태 I의 X-선 회절 패턴을 제시한다.
도 2는 2-[4-(4-이소프록시벤질)페닐]아미노-이미다졸린 설페이트의 결정 형태 II의 X-선 회절 패턴을 제시한다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서 및 특허청구범위에 사용된 하기 용어는 하기 주어진 의미를 갖는다.
알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형의 일가 포화 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸 및 n-헥실 등을 포함한다.
시클로알킬은 3 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 일가 포화 카보시클릭 라디칼을 의미하고, 예컨대 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 3-에틸시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헵틸 등을 포함한다.
알킬옥시는 R이 상기 정의된 바와 같은 알킬이고 선택적으로 하나 이상의 알킬옥시기로 치환된 라디칼 -OR을 의미한다. 이의 예는 한정적이지 않지만 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 2급-부톡시, 이소부톡시, 2-에톡시-1-(에톡시메틸)에톡시 등을 포함한다.
시클로알킬옥시는 R이 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬인 라디칼 -OR이고, 이의 예는 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시 등이 있다.
히드록시알킬은 1 내지 4개의 탄소로 이루어진 선형 일가 탄화수소, 또는 1 또는 2개의 히드록시기로 치환되고 3 또는 4개의 탄소 원자로 이루어진 분지된 일가 탄화수소 라디칼을 의미하나, 단 두개의 히드록시기가 존재하는 경우, 이들은 동일한 탄소 원자상에 둘이 함께 존재하지 않는다. 히드록시알킬 라디칼의 예는 한정적이지 않지만 히드록시메틸, 1-히드록시메틸-에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 2,3-디히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시부틸, 3,4-디히드록시부틸 및 2-(히드록시메틸)-3-히드록시프로필 등을 포함하고, 바람직하게는 2-히드록시에틸 및 1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸이다.
알킬옥시알킬은 수소 원자(들) 또는 하나 또는 두개 모두의 히드록시기가 C1-4-알킬에 의해 대체되는 히드록시알킬을 의미하고, 이의 예는 2-메톡시에틸, 3-메톡시부틸, 2-메톡시메틸, 2-이소프로폭시-에틸 또는 2-에톡시-1-(에톡시메틸)에틸 등이 있다.
카복시알킬은 R이 상기 정의된 바와 같은 알킬인 라디칼 -RCOOH을 의미하고, 이의 예는 2-프로피온산 및 3-부타노산 등이 있다.
아릴은 5 또는 6개의 고리 원자들로 이루어진 일환식 방향족 탄화수소 라디칼, 또는 하나 이상의 고리가 본래 방향족인 9 내지 14-원의 이환식 또는 삼환식 고리 시스템을 의미한다. 아릴 라디칼의 예는 한정적이지 않지만 벤질, 페닐 및 나프틸 등을 포함한다.
아릴옥시는 R이 상기 정의된 바와 같은 아릴인 라디칼 -OR을 의미하고, 이의 예는 페녹시 등이 있다.
아릴알킬은 Ra가 상기 정의된 바와 같은 아릴이고, Rb가 상기 정의된 바와 같은 알킬인 라디칼 RaRb를 의미하고, 이의 예는 벤질, 페네틸, 3-페닐프로필 등이 있다.
헤테로아릴은 일환식 방향족 고리, 또는 하나 이상의 고리가 본래 방향족인 9 내지 14-원의 이환식 고리 시스템을 의미하고, 이는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 고리내에 갖는 헤테로환을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼의 예는 한정적이지 않지만 티에닐, 이미다졸릴, 피리디닐 및 피라지닐 등을 포함한다.
헤테로시클릴은 5, 6 또는 7개의 고리 원자(이들 중 하나 또는 두개는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된다)를 갖는 일가 포화 카보시클릭 라디칼을 의미한다. 헤테로시클릴의 예는 한정적이지 않지만 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, [1,3]디옥산-5-일, 5-메틸-[1,3]디옥산-5-일, 모폴리노, 이미다졸리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-온, 피롤리딘-2,3-디온 등을 포함하고, 가장 바람직하게는 테트라히드로피라닐이다.
할로겐은 플루오로, 브로모, 클로로 및 요오도, 바람직하게는 플루오로 및 클로로를 의미한다.
할로알킬은 1 내지 3개의 불소 또는 염소 원자로 치환된 알킬을 의미하고, 이의 예는 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 2,2,2-트리클로로에틸 등이 있다.
아미노-보호기는 반응성 아미노기를 보호하지만, 달리는 특정 화학 반응에 의해 변형되는 보호기를 의미한다. 통상적으로 사용되는 아미노-보호기는 당해 분야에 잘 공지되어 있는 것을 포함하고, 이의 예는 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, 트리알킬실릴카복실, 트리플루오로메틸카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐 및 N-3급-부톡시카보닐(BOC) 등이 있다. 특정 아미노-보호기는 비교적 제거하기 쉽기 때문에 다른 것에 비해 보다 바람직하다.
선택적 또는 선택적으로는 연속적으로 기술된 사건 또는 환경이 필수적으로는 발생되는 것은 아니고, 이런 설명은 사건 또는 환경이 발생되거나 발생되지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들면, 선택적 결합은 결합할 수 있거나 결합할 수 없고, 이런 설명은 단일 및 이중 결합 모두를 포함하는 것을 의미한다.
불활성 유기 용매 또는 불활성 용매는 반응 조건하에서 반응과 관련하여 기술되는 불활성 용매를 의미하고, 이의 예는 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름(CHCl3), 염화메틸렌 또는 디클로로메탄(CH2Cl2), 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 3급-부탄올, 디옥산, 피리딘 등이 있다. 이와 반대로 규정되지 않는다면, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 불활성 용매이다.
약학적으로 허용가능한 담체는 조성물의 다른 성분과 통상 혼화성인 약학 조성물을 제조하는데 유용하고, 수용자에게 해롭지 않으며, 생물학적으로나 다른 방식으로 부적합하지 않은 담체를 의미하고, 수의학적 및 인간 약학적 사용에 허용가능한 담체를 포함한다. 본 명세서 및 특허청구범위에 사용된 바와 같은 약학적으로 허용가능한 담체는 이러한 하나 및 하나 이상의 담체 둘다를 포함한다.
화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능하고, 모화합물의 요구되는 약리학적 활성을 갖는다. 이러한 염은
(1) 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 설퍼산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 무콘산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가염; 또는
(2) 모화합물에 존재하는 산성 양자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나, 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 N-메틸글루카민 등과 배위하는 경우 형성되는 염을 포함한다.
결정 형태는 동일한 화합물의 다양한 고체 형태를 지칭하고, 이의 예는 하기에 기술된 바와 같은 동질다형체(polymorph), 용매 화합물 및 무정형 형태가 있다:
(a) 동질다형체는 화합물이 상이한 결정 팩킹 정렬로 결정화할 수 있는 결정 구조체들로, 이들 모두는 동일한 원소 조성을 갖는다. 상이한 동질다형체는 통상적으로 상이한 X-선 회절 패턴, 적외 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 모양, 광학적 및 전기적 성질, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정 용매, 결정화 속도, 저장 온도 및 다른 요소들은 하나의 결정 형태만을 조성하게 할 수 있다.
(b) 용매 화합물은 일반적으로 용매의 화학량론적 또는 비화학량론적 양 둘다를 함유하는 결정 형태이다. 종종, 결정화하는 동안, 몇몇 화합물은 결정질의 고체 상태에서 용매 분자들의 고정된 몰비를 유지하려는 경향이 있으므로, 용매 화합물을 형성하게 된다. 용매가 물인 경우, 수화물이 형성될 수 있다.
(c) 무정형 형태는 무질서한 비결정질 물질이고, 일반적으로 분명한 분말 X-선 회절 패턴을 제공하지 않는다.
본 발명의 결정 형태는 2-[4-(4-이소프록시벤질)페닐]아미노-이미다졸린 설페이트에 대해 수득되었고, 결정 형태 I 및 II로서 명칭된다. 각각의 결정 형태 I 및 II는 각각 실시예 1 및 22에 기술된 방법을 이용함으로써 수득되었고, 실시예 21 내지 23에 보다 자세히 기술된다. 일반적으로 결정 형태는 비른(Byrn) 등의 문헌[Pharmaceutical Research,1995, vol 12(7), 945-954], 및 펜실베니아주 이스톤 소재의 맥 퍼블리슁 캄파니(Mack Publishing Company)의 마틴(E. W. Martin)에 의해 19번째 출판된 레밍톤(Remington)의 문헌[The Science and Practice of Pharmacy1995, Vol. 2, Chapter 83, 1447-1462]에 추가로 기술된다.
질병을 치료하는 또는 질병의 치료는 하기 사항을 포함한다:
(1) 질병의 예방, 즉 질병에 노출되거나 이에 걸리기 쉬운 포유류내에서 이 질병의 임상적 증후가 전개되지 않도록 할뿐만 아니라 질병의 증후를 경험하거나 나타내지 않도록하거나,
(2) 질병을 억제, 즉 질병의 전개 또는 이의 임상적 증후를 저지시키거나,
(3) 질병을 구제, 즉 질병 또는 이의 임상적 증후를 완화시킨다.
치료 효과량은 질병을 치료하기 위해 포유류에 투여하는 경우, 이러한 질병을 치료하는데에 충분하게 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료 효과량은 화합물, 치료할 질병 상태, 치료되는 질병의 위중성, 대상의 연령 및 상대적 건강 정도, 투여의 경로 및 형태, 담당 진료 의사의 판단 및 다른 요소들에 따라 달라질 것이다.
당해 분야에 공지된 바와 같이, 화학식 (1)의 화합물과 같은 화합물내의 이미다졸린-2-일아미노기는 하기와 같이 이미다졸린-2-일리덴아미노기와 호변이 평형(tautomeric equilibrium)을 이룬다:
편리하게, 화학식 (1)의 모든 화합물은 이미다졸린-2-일-아미노 구조를 갖는 것으로 제시되지만, 호변이 형태의 화합물 둘다를 본 발명의 범주내에 포함하려는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 화합물의 명명 및 번호 매김은 하기에 예시된다:
R1치환체의 측쇄는 하기에 제시된 바와 같이 번호를 매긴다:
본 발명의 화합물은 이미다졸린 유도체로서 명명되고, 본원에 사용된 명명법은 일반적으로 IUPAC 추천을 기초로 한다. 그러나, 이들 추천에 대한 강한 집착이 단지 단일 치환체가 변하는 경우 명칭이 실질적으로 변하게 되기 때문에, 화합물은 분자의 기본 구조를 위한 명명법의 일관성을 유지하는 형태로 명명되어 왔다.
예를 들면, R1이 화학식 (2)의 그룹이고, R2및 R4가 수소이고, R3가 2급-부톡시인 화학식 (1)의 화합물은 2-[4-(4-2급-부톡시벤질)페닐]아미노-이미다졸린으로 명명된다.
예를 들면, R1이 X가 S인 화학식 (3)의 그룹이고, R2가 수소이고, R5가 메톡시인 화학식 (1)의 화합물은 2-[4-(5-메톡시티에닐-2-일메틸)페닐]아미노-이미다졸린으로 명명된다.
예를 들면, R1이 X가 N인 화학식 (4)의 그룹이고, R2및 R4가 수소이고, R6가 에틸아미노카보닐인 화학식 (1)의 화합물은 2-[4-(1-에틸아미노카보닐-피페리딘-4-일메틸)페닐]아미노-이미다졸린으로 명명된다.
발명의 요약내에 개시된 본 발명의 화합물의 군중에서, 바람직한 범주는 R2및 R4가 각 경우 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 수소, 플루오로 또는 클로로인 화학식 (1)의 화합물을 포함한다.
이 범주내에서, 하나의 바람직한 아군은 R1이 하기 설명과 같은 화학식 (2)의 그룹인 화학식 (1)의 화합물을 포함한다:
(1) R3가, m이 0 내지 3의 정수이고, Y가 바람직하게는 (a) 알킬, 바람직하게는 메틸, 이소프로필, 2급-부틸, 이소부틸 또는 3급-부틸, (b) 알킬옥시알킬, 바람직하게는 2-에톡시-1-(에톡시메틸)에틸, (c) 시클로알킬, 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 또는 (d) 헤테로시클릴, 바람직하게는 테트라히드로피란-2-일 또는 테트라히드로피란-4-일인 -(CH2)mOY이거나;
(2) R3가, n이 1 내지 4의 정수이고, Z가 바람직하게는 (a) 시클로알킬, 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실, (b) 헤테로시클릴, 바람직하게는 테트라히드로피란-2-일 또는 테트라히드로피란-4-일, 또는 (c) 히드록시알킬, 바람직하게는 1-히드록시메틸인 -O(CH2)nZ이거나;
(3) R3가, m이 0 내지 3의 정수이고, (a) R8이 수소 또는 알킬, 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고, (b) R9이 (i) 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2급-부틸, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸, 또는 (ii) 아릴알킬, 바람직하게는 벤질인 -(CH2)mSO2NR8R9또는 -(CH2)mCONR8R9이거나;
(4) R3가, m이 0 내지 3의 정수이고, (a) R7이 수소 또는 알킬, 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고, (b) R9이 (i) 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필, (ii) 아릴, 바람직하게는 페닐, 또는 (iii) 아릴알킬, 바람직하게는 벤질인 -(CH2)mNR7SO2R9또는 -(CH2)mNR7COR9이다.
이 범주내에서, 다른 바람직한 아군은 R1이 X가 S이고, 하기 설명과 같은 화학식 (3)의 그룹인 화학식 (1)의 화합물을 포함한다:
(1) R5가, 바람직하게는 m이 0 또는 1의 정수이고, Y가 (a) 알킬, 바람직하게는 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸, (b) 알킬옥시알킬, 바람직하게는 2-에톡시-1-(에톡시메틸)에틸, (c) 시클로알킬, 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 또는 (d) 헤테로시클릴, 바람직하게는 테트라히드로피란-2-일 또는 테트라히드로피란-4-일인 -(CH2)mOY이거나;
(2) R3가, n이 1 내지 4의 정수이고, Z가 상기 주어진 의미를 갖는 -O(CH2)nZ이다.
이 범주내에서, 다른 바람직한 아군은 R1이 X가 N인 화학식 (4)의 그룹인 화학식 (1)의 화합물을 포함한다. 이의 특히 바람직한 화합물의 예는 하기와 같다:
2-[4-(4-이소프록시벤질)페닐]아미노-이미다졸린,
2-{4-[4-(2급-부톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린,
2-{4-[4-(시클로펜틸옥시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린,
2-{4-[4-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린,
2-{4-[4-(테트라히드로피란-4-일메톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린,
2-{4-[4-(테트라히드로피란-2-일메톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린,
2-{4-[2-플루오로-4-(테트라히드로피란-4-일메톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린,
2-{4-[4-(2-에톡시-1-(에톡시메틸)에톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린,
2-[4-(4-시클로펜틸옥시티에닐-2-일메틸)페닐]아미노-이미다졸린,
2-{4-[4-(4-메톡시페닐)설포닐메틸아미노-에톡시벤질]페닐}아미노-이미다졸린,
2-{4-[4-(1-히드록시메틸-에톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린,
2-[4-(5-메톡시티에닐-2-일메틸)페닐]아미노-이미다졸린,
2-[4-(4-부틸아미노설포닐벤질)페닐]아미노-이미다졸린,
2-[4-(4-이소프록시메틸벤질)페닐]아미노-이미다졸린,
2-[4-(4-2급-부톡시메틸벤질)페닐]아미노-이미다졸린,
2-{4-[4-(이소부틸아미노설포닐)벤질]페닐}아미노-이미다졸린,
2-[4-(4-벤질아미노카보닐벤질)페닐]아미노-이미다졸린,
2-[4-(4-이소프로필아미노설포닐벤질)페닐]아미노-이미다졸린,
2-[4-(4-이소부틸아미노카보닐벤질)페닐]아미노-이미다졸린, 및
2-[4-(4-3급-부틸아미노설포닐벤질)페닐]아미노-이미다졸린.
본 발명의 화합물은 하기 제시된 반응식들에 묘사된 방법에 의해 제조될 수 있다.
이들 화합물을 제조하는데 사용된 출발물질 및 시약은 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)와 같은 상업적 공급업체로부터 구입가능하거나, 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley Sons: New York,1991, Volumes 1-15], 문헌[Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers,1989, Volumes 1-5 and Supplementals], 및 문헌[Organic Reactions, Wiley Sons: New York,1991, Volumes 1-40]과 같은 참고 문헌에 개시된 절차에 따라 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 이들 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 단지 몇몇 방법들을 예시하는 것으로, 이들 반응식은 다양하게 변형될 수 있고, 이러한 변형은 본원을 참고한 당해 분야의 숙련자에게 제안될 것이다.
반응의 출발물질 및 중간체는, 필요하다면, 한정적이지 않지만 여과, 증류, 결정화 및 크로마토그래피 등을 포함하는 통상적인 기술을 사용하여 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 통상적인 수단을 사용하여 특징화될 수 있다.
특별히 다른 지시가 없다면, 본원에 기술된 반응은 약 -78℃ 내지 약 150℃, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 및 가장 바람직하게는 약 실온(또는 주위 온도), 예컨대 약 20℃에서 대기압하에 수행한다.
일반적으로, 화학식 (1)의 화합물은 (1a) 내지 (1l)의 중간체 페닐아민 화합물들을 산 부가염 또는 유리 염기와 같은 이미다졸린 화합물 (63)과 반응시킴으로써 제조된다. 반응식 (1) 내지 반응식 (7)은 R1이 화학식 (2)의 그룹인 중간체 페닐아민 화합물을 제조하는 방법을 기술하고; 반응식 (8) 내지 반응식 (9)은 R1이 화학식 (3)의 그룹인 중간체 페닐아민 화합물을 제조하는 방법을 기술하고; 반응식 (10) 내지 반응식 (12)은 R1이 화학식 (4)의 그룹인 중간체 페닐아민 화합물을 제조하는 방법을 기술한다. 반응식 (13)은 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법을 기술한다.
반응식 1
반응식 (1)은 R1이 화학식 (2)의 그룹이고, R3가 -O(CH2)nZ 또는 -(CH2)mOY인 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (1a)의 상응하는 중간체 화합물로부터 제조하는 방법을 기술한다.
일반적으로, 화학식 (5), 화학식 (10), 화학식 (14), 화학식 (6), 화학식 (15) 및 화학식 (7)의 화합물의 출발물질은 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니로부터 시판중이거나, 공지되거나 당해 분야의 일반적인 숙련자에 의해 쉽게 합성될 수 있다. 예를 들면, 메톡시벤조일-니트로벤젠 (7)은 샤니 자쇼밤(Shani, Jashovam) 등의 문헌[J. Med. Chem., 1985, 28, 1504]에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 (1a)은 R3가 상기와 같이 정의되고, 특히 m이 정수 0인 화학식 (1a)의 화합물의 제조법을 기술한다.
단계 1에서, 메톡시벤조일-니트로벤젠 (7)은 프리델-크랩츠(Friedel-Crafts) 알킬화 조건하에서 L이 클로로와 같은 이탈기인 경우 메톡시벤젠 (5)과 알킬화제 (6)를 알킬화시킴으로써 제조된다. 반응은 염화알루미늄 또는 보론 트리플루오라이드 등과 같은 루이스산의 존재하에 불활성 분위기하에서 수행된다. 반응에 적합한 불활성 유기 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 이황화탄소 등, 바람직하게는 이황화탄소와 같은 할로겐화된 탄화수소를 포함한다.
단계 2에서, 히드록시벤조일-니트로벤젠 (8)은 빙초산내의 붕수소산의 혼합물과 같은 강산으로 화합물 (7)을 처리함으로써 제조된다. 탈메틸화 반응은 고온 또는 환류 온도에서 가열하면서 진행시킨다.
단계 3에서, 화합물 (9)은 화합물 (8)을 알킬 할라이드와 같은 알킬화제 또는 할로카복실산 에스테르와 같은 알킬화제로 직접 알킬화시킴으로써 제조된다. 반응은 요오드화 나트륨 또는 요오드화 칼륨과 같은 요오다이드 촉매, 및 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에 불활성 분위기하에서 진행시킨다. 반응에 적합한 용매는 비양자성 유기 용매, 예컨대 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸 피롤리돈 및 테트라히드로푸란 등, 바람직하게는 테트라히드로푸란을 포함한다.
다르게는, 화합물 (9)은 미츠노부(Mitsunobu) 반응 조건하에 화합물 (8)을, 디에틸 아조디카복실레이트와 같은 디알킬 아조디카복실레이트와 함께 트리페틸포스핀과 같은 유기 포스핀과 반응시킴으로써 제조된다. 반응에 적합한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸 피롤리돈, 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란 등, 바람직하게는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 유기 용매를 포함한다.
단계 4에서, 화학식 (1a)의 페닐아민 화합물은 화합물 (9)의 케토기 및 니트로기를 환원시킴으로써 제조된다. 케토기 및 니트로기의 적합한 환원 조건은 산성 메탄올내의 니켈 보라이드, 또는 산성 메탄올 또는 산성 에탄올, 바람직하게는 산성 에탄올과 같은 양자성 유기 용매내에 백금 또는 팔라듐 촉매(예: PtO2또는 Pd/C, 바람직하게는 10%의 Pd/C)를 사용하는 촉매적 수소화 반응을 포함한다.
반응식 (1b)은 R3가 상기 정의된 바와 같고, 특히 m이 정수 0인 화학식 (1a)의 화합물의 다른 제조법을 기술한다.
단계 1에서, 치환된-브로모벤젠 (11)은 브로모페닐 (10)을 알킬 할라이드와 같은 알킬화제로 처리함으로써 제조된다. 반응은 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산세슘과 같은 염기, 및 요오드화 나트륨과 같은 촉매의 존재하에 진행시킨다. 반응에 적합한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 및 아세토니트릴 등과 같은 비양자성 용매를 포함한다.
단계 2에서, 유기 금속 화합물 (12)은 M+Br-이 유기 금속 시약인 경우 그리나드 시약 조건하에 당해 분야의 일반적인 숙력자에 의해, 예컨대 화합물 (11)을 적합한 금속으로 처리함으로써 쉽게 합성될 수 있다. 반응은 테트라히드로푸란과 같은 비양자성 유기 용매내에서 불활성 분위기하에 진행시킨다.
단계 3에서, 벤조일-니트로벤젠 (13)은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서 L이 클로로와 같은 이탈기인 경우 화합물 (12)을 아실 할라이드와 같은 아실화제와 반응시킴으로써 제조된다. 반응은 테트라히드로푸란과 같은 비양자성 유기 용매내에서 불활성 분위기하에 진행시킨다.
화학식 (1a)의 페닐아민 화합물은 상기 반응식 (1a), 단계 4에서 기술된 방법을 이용함으로써 후속적으로 제조된다.
반응식 (1c)은 R3가 상기 정의된 바와 같고, 특히 m이 1의 정수인 화학식 (1a)의 화합물의 다른 제조법을 기술한다.
벤질 브로마이드 (16)는 수소화나트륨과 같은 강산의 존재하에서 브로모벤질 브로마이드 (14)와 요구되는 알콜을 반응시킴으로써 제조된다. 반응은 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 및 아세토니트릴 등과 같은 비양자성 용매내에서 불활성 분위기하에 진행시킨다.
P가 아미노-보호기인 아미노-보호된 클로로벤질-페닐아민 (17)은 클로로벤질 이소시아네이트 (15)와 트리알킬실릴에틸 알콜과 같은 아미노-보호 시약을 반응시킴으로써 제조된다. 반응은 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 및 아세토니트릴 등과 같은 비양자성 용매내에서 불활성 분위기하에 진행시킨다.
단계 1에서, 아미노-보호된 벤질페닐 (18)은 스틸레(Stille) 반응 조건하에 화합물 (16)과 화합물 (17)을 커플링함으로써 제조된다. 예를 들면, 반응은 3급-부틸리튬과 같은 리튬화된 화합물, 트리부틸틴 할라이드와 같은 주석 화합물 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 진행시킨다. 반응은 헥사메틸포스포아미드, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 및 디메틸 설폭사이드 등과 같은 비양자성 용매내에서 불활성 분위기하에 진행시킨다.
단계 2에서, 화학식 (1a)의 페닐아민 화합물은 특정 분할 시약, 예컨대 3급-n-부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 화합물 (18)로부터 아미노-보호기를 제거함으로써 제조된다. 반응은 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 및 디메틸 설폭사이드 등과 같은 비양자성 용매내에서 불활성 분위기하에 진행시킨다.
상기 방법에 의해 화학식 (1a)의 상응하는 화합물로부터 수득되는 화학식 (1)의 화합물의 제조예는 실시예 1 내지 실시예 4에 자세히 기술된다. 화학식 (16) 및 화학식 (17)의 화합물의 제조예는 각각 제조예 1 및 제조예 2에 자세히 기술된다.
반응식 2
반응식 (2)은 R1이 화학식 (2)의 그룹이고, R3가 알킬, 시클로알킬, 할로, 헤테로시클릴 또는 -NR8R9인 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (1b)의 상응하는 중간체 화합물로부터 제조하는 방법을 기술한다.
일반적으로, 출발 화합물 (19), 출발 화합물 (20), 출발 화합물 (23) 및 출발 화합물 (24)은 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니로부터 시판중이거나 당해 분야의 통상적인 숙련자에 의해 쉽게 합성될 수 있다.
반응식 (2a)은 상기 플루오로벤젠 (19)으로부터 개시되는, R3가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (1b)의 화합물의 제조법을 기술한다.
단계 1에서, 플루오로벤조일-니트로벤젠 (21)은 L이 클로로와 같은 이탈기인 경우 플루오로벤젠 (19)을 아실화제 (20)로 아실화시킴으로써 제조된다. 반응에 적합한 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 이황화탄소 등, 바람직하게는 이황화탄소와 같은 할로겐화된 탄화수소를 포함한다.
단계 2에서, R3-치환된-벤조일-니트로벤젠 (22)은 화학식 (21)의 화합물의 플루오로기를 디메틸아민 및 모폴린 등과 같은 1급 또는 2급 아민으로 대체함으로써 제조된다. 반응은 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드 등, 바람직하게는 디메틸 설폭사이드와 같은 비양자성 유기 용매내에서, 염기, 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산세슘 등의 존재하에 수행된다.
단계 3에서, 화학식 (1b)의 페닐아민 화합물은 반응식 (1a)의 단계 4에 기술된 반응 조건을 이용하여 화학식 (22)의 화합물의 케토기와 니트로기를 환원시킴으로써 제조된다.
반응식 (2b)은 특히 R3가 알킬 또는 시클로알킬인 화학식 (1b)의 화합물의 다른 제조법을 기술한다.
단계 1에서, 알킬벤조일-니트로벤젠 (22)은 프리델-크랩츠 아실화 조건하에서 L이 클로로와 같은 이탈기인 경우 알킬벤젠 (23)과 아실화제 (24)를 반응시킴으로써 제조된다. 반응은 염화알루미늄 또는 보론 트리플루오라이드 등과 같은 루이스산의 존재하에 수행된다. 반응에 적합한 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 이황화탄소 등, 바람직하게는 이황화탄소와 같은 할로겐화된 탄화수소를 포함한다.
단계 2에서, 화학식 (1b)의 페닐아민 화합물은 반응식 (1a)의 단계 4에 기술된 반응 조건을 이용하여 화학식 (22)의 화합물의 케토기 및 니트로기를 환원시킴으로써 제조된다.
상기 방법에 의해 화학식 (1b)의 상응하는 화합물로부터 수득되는 화학식 (1)의 화합물의 제조예는 실시예 5에 자세히 기술된다.
반응식 3
반응식 (3)은 R1이 화학식 (2)의 그룹이고, R3가 -(CH2)mNR7SO2R9인 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (1c)의 상응하는 중간체 화합물로부터 제조하는 다른 방법을 기술한다.
반응식 (3a)은 R3가 설폰아미드기이고, 특히 m이 1의 정수인 화학식 (1c)의 화합물의 제조법을 기술한다.
단계 1에서, 메틸벤조일-니트로벤젠 (27)은 프리델-크랩츠 아실화 조건하에서 L이 클로로와 같은 이탈기인 경우 메톡시벤젠 (25)을 아실화제 (26)로 아실화시킴으로써 제조된다. 반응은 염화알루미늄 또는 보론 트리플루오라이드 등과 같은 루이스산의 존재하에 불활성 분위기하에서 수행된다. 반응에 적합한 불활성 유기 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 이황화탄소 등, 바람직하게는 이황화탄소와 같은 할로겐화된 탄화수소를 포함한다.
단계 2에서, 브로모벤조일-니트로벤젠 (28)은 화학식 (27)의 화합물을 N-브로모숙신아미드와 같은 적합한 브롬화제로 벤질성 브롬화시킴으로써 제조된다. 브롬화 반응은 불활성 분위기(예: 아르곤 또는 질소, 바람직하게는 아르곤)하에 벤조일 퍼록사이드와 같은 자유 라디칼 개시제의 존재하에 가열하면서 진행시킨다. 반응에 적합한 비극성 용매는 사염화탄소 또는 벤젠과 같은 염소화된 또는 방향족 탄화수소이다.
단계 3에서, 브로모벤질-니트로벤젠 (29)은 화학식 (28)의 화합물내의 케토기를 트리에틸실란과 같은 케토기에 선택적인 환원제로 처리하여 환원시킴으로써 제조된다. 반응은 트리플루오로메탄설폰산과 같은 강산의 존재하에 불활성 분위기하에 진행시킨다. 반응에 적합한 용매는 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 할로겐화된 탄화수소를 포함한다.
단계 4에서, 아지도벤질-니트로벤젠 (30)은 화합물 (29)의 벤질성 브로마이드를 핵친화성 아자이드 음이온으로 대체함으로써 제조된다. 반응에 적합한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 및 테트라히드로푸란 등과 같은 불활성 유기 용매이다.
단계 5에서, 아미노벤질-니트로벤젠 (31)은 화학식 (30)의 화합물과 트리페닐포스핀 및 물과 같은 적합한 아자이드 환원제를 반응시켜 아자이드를 1급 아민으로 환원시킴으로써 제조된다. 반응에 적합한 용매는 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 및 테트라히드로푸란 등, 바람직하게는 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매이다.
단계 6에서, 설포닐아미노벤질-니트로벤젠 (32)은 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 화합물 (31)을 L이 이탈기, 특히 클로로인 설포닐화제 R9SO2L을 반응시킴으로써 제조된다. 설포닐 할라이드는 시판중이거나 (1)에 기술된 바와 같은 방법[랑거(Langer, R.F.)의 문헌 Can. J. Chem., 1983, 61, 1583-1592, 아베타(Aveta, R.) 등의 문헌 Gazetta Chimica Italiana, 1986, 116, 649-652, 또는 킹(King, J.F.) 및 힐하우스(Hillhouse, J.H.)의 문헌 Can J. Chem., 1976, 54, 498]에 의해 제조될 수 있다. 반응에 적합한 용매는 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소이거나, 물 및 에틸 아세테이트를 이용하는 2상 시스템(예: 스코튼-바우만(Schotten-Baumann) 반응 공정)이다.
단계 7에서, 화학식 (1c)의 페닐아민 화합물은 화합물 (32)의 니트로기를 아미노기로 환원시킴으로써 제조된다. 적합한 니트로 환원제는 산성 메탄올내의 니켈 보라이드이고, 또는 에탄올 또는 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매내에 백금 또는 팔라듐 촉매(예: PtO2또는 Pd/C)를 사용하는 촉매적 수소화를 포함한다.
다르게는, 반응식 (3b)은 R3가 설폰아미드기이고, 특히 m이 정수 0인 화학식 (1c)의 화합물의 제조 방법을 기술한다.
화학식 (1m)의 화합물은 4,4'-메틸렌디아닐린 (33)을 설포닐 할라이드와 같은 설포닐화제와 반응시키고, 상기 단계 6에 기술된 반응 조건을 이용하고, 수산화물 및 무기산으로 산-염기 추출을 수행함으로써 제조된다.
선택적으로, 화학식 (1c)의 화합물은 포타슘 3급-부톡사이드와 같은 강염기의 존재하에 화학식 (1m)의 화합물을 적합한 알킬화제로 추가로 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 용매는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸 설폭사이드 등, 바람직하게는 디메틸 설폭사이드와 같은 비양자성 유기 용매를 포함한다.
상기 방법에 의해 화학식 (1m) 및 화학식 (1c)의 상응하는 화합물로부터 수득되는 화학식 (1)의 화합물의 제조예는 실시예 6 내지 실시예 9에 자세히 기술된다.
반응식 4
반응식 (4)은 R1이 화학식 (2)의 그룹이고, R3가 -(CH2)mNR7COR9인 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (1d)의 상응하는 중간체 화합물로부터 제조하는 다른 방법을 기술한다.
반응식 (4a)은 R3가 카복스아미드기이고, 특히 m이 1의 정수인 화학식 (1d)의 화합물의 제조법을 기술한다.
일반적으로, 화학식 (1d)의 화합물은 반응식 (3a)에 이미 기술된 반응 조건을 이용함으로써 제조되지만, 단계 6에서, 아미노벤질-니트로벤젠 (31)은 L이 클로로와 같은 이탈기인 아실화제 R9COL과 반응시켜 카복사마이드 (34)를 수득한다. 이후에 화학식 (1d)의 페닐아민 화합물은 단계 7에서와 같이 상응하게 진행시킴으로써 제조된다.
다르게는, 반응식 (4b)은 R3가 설폰아미드기이고, 특히 m이 정수 0인 화학식 (1d)의 화합물의 제조법을 기술한다.
일반적으로, 화학식 (1n)의 화합물은 반응식 (3b)에 이미 기술된 반응 조건을 이용함으로써 제조되지만, 4,4'-메틸렌디아닐린 (33)은 아실 할라이드와 같은 아실화제와 반응시켜 화학식 (1n)의 화합물을 수득한다. 이후에 선택적으로, 화학식 (1d)의 화합물은 포타슘 3급-부톡사이드와 같은 강염기의 존재하에 화학식 (1n)의 화합물을 적합한 알킬화제로 추가로 알킬화시킴으로써 제조된다. 적합한 용매는 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸 설폭사이드 등, 바람직하게는 디메틸 설폭사이드와 같은 비양자성 유기 용매를 포함한다.
상기 방법에 의해 화학식 (1d)의 상응하는 화합물로부터 수득되는 화학식 (1)의 화합물의 제조예는 실시예 7에 기술된다.
반응식 5
반응식 (5)은 R1이 화학식 (2)의 그룹이고, R3가 V가 S 또는 O인 -(CH2)mNR7C(V)NR8R9인 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (1e)의 상응하는 중간체 화합물로부터 제조하는 다른 방법이다.
반응식 (5a)은 R3가 우레아/티오우레아기이고, 특히 m이 1의 정수인 화학식 (1e)의 화합물의 제조법을 기술한다.
일반적으로, 화학식 (1e)의 화합물은 반응식 (3a)에 이미 기술된 반응 조건을 이용함으로써 제조되지만, 단계 6에서, 비양자성 유기 용매내에서 아미노벤질-니트로벤젠 (31)과 이소시아네이트/이소티오시아네이트를 반응시켜 우레아/티오우레아 화합물 (35)을 수득한다. 이후에 화학식 (1e)의 페닐아민 화합물은 단계 7에서와 같이 상응하게 진행시킴으로써 제조된다.
다르게는, 반응식 (5b)은 R3가 우레아/티오우레아기이고, 특히 m이 정수 0인 화학식 (1e)의 화합물의 제조법을 기술한다.
일반적으로, 화학식 (1o)의 화합물은 반응식 (3b)에 이미 기술된 반응 조건을 이용하지만, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 및 N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 비양자성 유기 용매내에서 4,4'-메틸렌디아닐린 (33)과 이소시아네이트/티오이소시아네이트를 반응시킴으로써 제조된다. 이후에 선택적으로, 화학식 (1e)의 화합물은 포타슘 3급-부톡사이드와 같은 강염기의 존재하에 화학식 (1o)의 화합물을 적합한 알킬화제로 추가로 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 용매는 테트라히드로푸란, 디메틸 설폭사이드 및 N,N-디메틸포름아미드 등, 바람직하게는 디메틸 설폭사이드와 같은 비양자성 유기 용매를 포함한다.
다르게는, 반응식 (5c)은 R3가 우레아/티오우레아기이고, 특히 m이 정수 0인 화학식 (1)의 화합물의 제조법을 기술한다.
단계 1에서, 예컨대 스코튼-바우만 조건하에 당해 분야의 통상적인 숙련자에게 공지된 방법에 의해, P가 아미노-보호기인 화합물 (36)은 벤질, 3급-부톡시카보닐(BOC) 또는 카보벤질옥시(CBZ)와 같은 적합한 아미노-보호기를 화합물 (33)에 부착시킴으로써 제조된다.
단계 2에서, 우레아/티오우레아 화합물 (37)은 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 테트라히드로푸란을 포함하는 유기 용매내에 화합물 (36)과 이소시아네이트/이소티오우레아를 반응시킴으로써 제조된다.
단계 3에서, 화학식 (1e)의 화합물은 팔라듐 또는 백금 촉매와 같은 촉매를 사용하는 수소화 조건하에 화합물 (37)로부터 아미노-보호기를 제거시킴으로써 제조된다. 반응에 적합한 용매는 메탄올, 에탄올 및 에틸 아세테이트 등과 같은 양자성 또는 비양자성 유기 용매를 포함한다.
상기 방법에 의해 화학식 (1e)의 상응하는 화합물로부터 수득되는 화학식 (1)의 화합물의 제조예는 실시예 10에 자세히 기술된다.
반응식 6
반응식 (6)은 화학식 (1f)의 상응하는 중간체 화합물로부터, R1이 화학식 (2)의 그룹이고, R3가 -(CH2)mSO2NR8R9인 화학식 (1)의 화합물의 다른 제조법이다.
반응식 (6a)은 R3가 설폰아미드기이고, 특히 m이 정수 0인 화학식 (1f)의 화합물의 제조법을 기술한다.
단계 1에서, 클로로설포닐벤질-니트로벤젠 (39)은 벤질니트로벤젠 (38)을 클로로설폰산과 같은 클로로설폰화제를 반응시킴으로써 제조된다. 반응은 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 불활성 유기 용매내에 약 -50℃ 내지 10℃에서 진행시킨다.
단계 2에서, 아미노설포닐벤질-니트로벤젠 (40)은 화합물 (39)와 1급 또는 2급 아민을 반응시킴으로써 제조된다. 반응에 적합한 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 유기 용매를 포함한다.
단계 3에서, 화학식 (1f)의 페닐아민 화합물은 화합물 (40)의 니트로기를 아미노기로 환원시킴으로써 제조된다. 적합한 니트로기 환원 조건은 메탄올, 에탄올 또는 에틸 아세테이트와 같은 양자성 유기 용매내에 백금 또는 팔라듐 촉매를 사용하는 촉매적 수소화를 포함한다.
반응식 (6b)은 R3가 설폰아미드기이고, 특히 m이 1의 정수인 화학식 (1f)의 화합물의 다른 제조법을 기술한다.
브로모벤질-니트로벤젠 (28)은 반응식 (3)에 이미 기술된 바와 같이 제조된다.
선택 단계 1a에서, 화합물 (41)은 화합물 (28)과 수성 소듐 설파이트 또는 포타슘 설파이트와 같은 아황산 염을 반응시킴으로써 제조된다. 반응은 물 또는 아세토니트릴-물 혼합물내에 환류 온도에서 진행시킨다.
이후에 선택 단계 1b에서, 화합물 (39)은 화합물 (41)을 오염화인과 같은 염소화제로 처리함으로써 제조된다. 반응은 간단하게 수행되거나 옥시염화인의 존재하에서 수행될 수 있다.
이후에 화학식 (1f)의 페닐아민 화합물은 반응식 (6a)의 단계 2 및 3에 상응하게 진행시킴으로써 제조된다.
상기 방법에 의해 화학식 (1f)의 상응하는 화합물로부터 수득되는 화학식 (1)의 화합물의 제조예는 실시예 11 또는 실시예 12에 자세히 기술된다.
반응식 7
반응식 (7)은 화학식 (1g)의 상응하는 중간체 화합물로부터, R1이 화학식 (2)의 그룹이고, R3가 -(CH2)mCONR8R9인 화학식 (1)의 화합물의 다른 제조법이다.
단계 1에서, 벤질-벤조산 (43)은 팔라듐 또는 백금 촉매를 사용하는 수소화 조건과 같이 벤질-벤조산 (42)의 케톤기를 케톤기에 선택적인 환원제로 환원시킴으로써 제조된다. 반응은 과염산과 같은 강산의 존재하에 주위 온도에서 진행시킨다. 반응에 적합한 용매는 메탄올, 에탄올 및 에틸 아세테이트 등과 같은 양자성 또는 비양자성 용매이다.
단계 2에서, 니트로벤질-벤조산 (44)은 화학 문헌, 예컨대 쿤(Coon) 등의 문헌[J. Org. Chem. 1973, 38, 4243]에서 기술된 방법에 따라 제조된다. 요약하면, 화합물 (43)은 트리플루오로메탄설폰산 및 질산과 반응시킴과 같이 니트로늄염을 형성시킴으로써 질소화한다. 반응에 적합한 용매는 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 불활성 유기 용매를 포함한다.
단계 3에서, 니트로벤질-벤조일 클로라이드 (45)는 N,N-디메틸포름아미드의 존재[빌스메이어(Vilsmeier) 반응 조건]하에 화합물 (44)을 포스포겐 또는 포스포겐 동종체, 옥시염화인 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 염소화제로 처리함으로써 제조된다. 반응에 적합한 용매는 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 불활성 유기 용매를 포함한다.
단계 4에서, 아미노카보닐벤질-니트로벤젠 (46)은 화합물 (45)과 1급 또는 2급 아민을 반응시킴으로써 제조된다. 반응은 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 유기 용매내에 피리딘과 같은 염기의 존재하에 진행시킨다.
단계 5에서, 화학식 (1g)의 페닐아민 화합물은 화합물 (46)의 니트로기를 아미노기로 환원시킴으로써 제조된다. 적합한 니트로기 환원 조건은 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜성 용매내에 백금 또는 팔라듐 촉매와의 수소화를 포함한다.
상기 방법에 의해 화학식 (1g)의 상응하는 화합물로부터 수득되는 화학식 (1)의 화합물의 제조예는 실시예 13에 자세히 기술된다.
반응식 8
반응식 (8)은 R1이 X가 S인 화학식 (3)의 그룹이고, R5가 -O(CH2)nZ 또는 -(CH2)mOY인 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (1h)의 상응하는 중간체 화합물로부터 제조하는 다른 방법이다.
단계 1에서, 티에닐 화합물 (48)은 쿠프러스 요오다이드와 같은 구리염의 존재하에 브로모티에닐 (47)을 알콕사이드 음이온, 예컨대 소듐 메톡사이드로 처리함으로써 제조된다. 반응은 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘 및 테트라히드로푸란 등과 같은 적합한 비양자성 유기 용매내에 불활성 분위기하에 진행시킨다.
단계 2에서, 오르토-염소화된 티에닐 화합물 (49)은 화학 문헌, 예컨대 스타네티(Stanetty) 등의 문헌[Monatshefte Chemie. 1989, 120, 65]에서 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 요약하면, 화합물 (48)은 불활성 분위기하에 설푸릴 클로라이드와 같은 할로겐화제로 처리된다. 반응에 적합한 용매는 헥산, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄을 포함한다.
단계 3에서, 티에닐히드록시메틸-니트로벤젠 (50)은 화합물 (49)을 n-부틸리튬과 같은 강염기로 처리한 후 벤즈알데히드로 처리함으로써 제조된다. 반응은 불활성 분위기하에 냉각시키면서 진행시킨다. 반응에 적합한 용매는 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 등, 바람직하게는 테트라히드로푸란과 같은 비양자성 유기 용매를 포함한다.
단계 4에서, 티에닐메틸-니트로벤젠 화합물 (51)은 할로겐염, 예컨대 요오드화 나트륨의 존재하에 화합물 (50)의 히드록시메틸기를 트리메틸실릴 클로라이드와 같은 알킬화된 할로실란으로 환원시킴으로써 제조된다. 반응에 적합한 용매는 비양자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 및 N,N-디메틸포름아미드 등을 포함한다.
단계 5에서, 화학식 (1h)의 페닐아민 화합물은 화합물 (51)의 니트로기를 아미노기로 환원시킴으로써 제조된다. 적합한 니트로기 환원 조건은 산성 메탄올내의 니켈 보라이드, 에탄올내의 주석(II) 클로라이드 하이드레이트, 또는 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매내에 백금 또는 팔라듐 촉매(예: PtO2또는 Pd/C)를 사용하는 촉매적 수소화를 포함한다.
상기 방법에 의해 화학식 (1h)의 상응하는 화합물로부터 수득되는 화학식 (1)의 화합물의 제조예는 실시예 14에 자세히 기술된다.
반응식 9
반응식 (9)은 R1이 X가 S인 화학식 (3)의 그룹이고, R5가 -O(CH2)nZ 또는 -(CH2)mOY이고, 특히 m이 정수 0인 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (1i)의 상응하는 중간체 화합물로부터 제조하는 다른 방법이다.
단계 1에서, 티에닐 화합물 (53)은 화학 문헌, 예컨대 키스트라(M.A. Keeystra) 등의 문헌[Tetrahedron, 1992, 48, 3633]에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 요약하면, 브로모티에닐 화합물 (52)은 수소화나트륨과 같은 강염기의 존재하에 알콕사이드 음이온, 예컨대 메톡사이드 또는 시클로펜톡사이드로 처리된다. 반응은 불활성 분위기하에 가열한 후, 쿠프러스 브로마이드 또는 쿠프러스 요오다이드와 같은 구리염을 첨가하면서 진행시킨다. 반응에 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 유기 용매를 포함한다.
단계 2에서, 알킬스탄난 (54)은 리튬 시약, 예컨대 n-부틸리튬의 존재하에 (트리-n-부틸)틴 클로라이드와 같은 할로알킬스탄난으로 처리하여 화학식 (53)의 화합물을 스탄닐화시킴으로써 제조된다. 반응은 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르를 포함하는 비양자성 유기 용매내에 불활성 분위기하에 진행시킨다.
단계 3에서, P가 아미노-보호기인 P-보호된 화합물 (55)은 화합물 (54)을 아미노-보호된 벤질 클로라이드 시약, 특히 트리메틸실릴알킬 카보닐기와 반응시킴으로써 제조된다. 반응은 헥사메틸포스포아미드와 같은 보조용매내에 백금 또는 팔라듐 촉매를 포함하는 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐의 존재하에 진행시킨다.
단계 4에서, 화학식 (1i)의 페닐아민 화합물은 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 등을 포함하는 불활성 유기 용매내에 플루오라이드 이온 원료, 예컨대 (테트라-n-부틸)암모늄 플루오라이드와 같은 친핵제로 처리하여 화합물 (55)로부터 아미노-보호기를 제거함으로써 제조된다.
다르게는, 화학식 (1i)의 다른 페닐아민 화합물은 p-톨루엔설폰산과 같은 산의 존재하에 Y 또는 Z가 알킬 또는 시클로알킬인 화학식 (1i)의 -O(CH2)nZ 또는 -(CH2)mOY와 다른 알킬기를 교환시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 환류 온도에서 불활성 분위기하에 진행시킨다. 반응에 적합한 용매는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜성 용매를 포함한다.
상기 방법에 의해 화학식 (1i)의 상응하는 화합물로부터 수득되는 화학식 (1)의 화합물의 제조예는 실시예 15 내지 실시예 17에 자세히 기술된다.
반응식 10
반응식 (10)은 화학식 (1j)의 상응하는 중간체 화합물로부터, R1이 X가 N인 화학식 (4)의 그룹이고, R6가 V가 O 또는 S인 -C(V)NR8R9인 화학식 (1)의 화합물의 다른 제조법이다.
단계 1에서, 헤테로시클릴메틸-페닐아민 (57)은 산성 메탄올 또는 산성 에탄올, 바람직하게는 산성 에탄올과 같은 양자성 유기 용매내에 촉매적 수소화 조건, 예컨대 백금 또는 팔라듐 촉매(예: PtO2또는 Pd/C, 바람직하게는 10%의 Pd/C)에 의해 헤테로아릴메틸-니트로벤젠 (56)의 방향족 및 니트로기를 환원시킴으로써 제조된다. 반응은 약 20 내지 100psi의 압력에 약 20℃ 내지 100℃에서 진행시킨다.
단계 2에서, 화학식 (1j)의 페닐아민 화합물은 디클로로메탄, 디에틸아민 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 유기 용매내에 화합물 (57)을 이소시아네이트/티오이소시아네이트와 반응시킴으로써 제조된다. 반응은 약 -10℃ 내지 30℃에서 불활성 분위기하에 진행시킨다.
상기 방법에 의해 화학식 (1j)의 상응하는 화합물로부터 수득되는 화학식 (1)의 화합물의 제조예는 실시예 18에 자세히 기술된다.
반응식 11
반응식 (11)은 R1이 X가 N인 화학식 (4)의 그룹이고, R6가 -COR9또는 -SO2R9인 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (1k)의 상응하는 중간체 화합물로부터 제조하는 다른 방법이다.
헤테로시클릴메틸-페닐아민 (57)은 반응식 (10)에 이미 기술된 바와 같이 제조된다.
단계 1에서, P1가 아미노-보호기인 P1-보호된 화합물 (58)은 당해 분야의 통상적인 숙련자에게 공지된 방법에 의해 적합한 아미노-보호기를 트리플루오로아세틸, 벤질, 3급-부톡시카보닐(BOC) 또는 카보벤질옥시(CBZ), 바람직하게는 (BOC)와 같은 화합물 (57)에 부착시킴으로써 제조된다. 요약하면, 화합물 (57)은 테트라히드로푸란과 같은 비양자성 유기 용매내에 디-3급-부틸-디카보네이트로 처리된다.
단계 2에서, P2가 또한 아미노-보호기인 P1- 및 P2-보호된 화합물 (59)은 당해 분야의 통상적인 숙련자에게 공지된 방법에 의해 적합한 아미노-보호기를 트리플루오로아세틸, 벤질, 3급-부톡시카보닐(BOC) 또는 카보벤질옥시(CBZ), 바람직하게는 트리플루오로아세틸과 같은 화합물 (58)의 페닐아미노기에 부착시킴으로써 제조된다. 요약하면, 화합물 (58)은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 무수 트리플루오로아세트산으로 처리된다. 반응은 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 테트라히드로푸란 등과 같은 불활성 유기 용매내에 불활성 분위기하에 진행시킨다.
단계 3에서, P2-보호된 화합물 (60)은 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 불활성 유기 용매내에 트리플루오로아세트산과 같은 유기 강산으로 처리하여 화합물 (59)로부터 P1아미노-보호기를 제거시킴으로써 제조된다.
단계 4에서, 화합물 (61)은 화합물 (60)을 설포닐 할라이드와 같은 설포닐화제 또는 아실 할라이드와 같은 아실화제와 반응시킴으로써 제조된다. 반응은 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 할로겐화된 유기 용매내에 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 불활성 분위기하에 진행시킨다.
단계 5에서, 화학식 (1k)의 페닐아민 화합물은 수산화리튬과 같은 염기로 처리하여 화합물 (61)로부터 P2아미노-보호기를 제거시킴으로써 제조된다. 반응에 적합한 용매는 메탄올, 에탄올 또는 물과 같은 알콜성 또는 양자성 용매를 포함한다.
상기 방법에 의해 화학식 (1k)의 상응하는 화합물로부터 수득되는 화학식 (1)의 화합물의 제조예는 실시예 19에 자세히 기술된다.
반응식 12
반응식 (12)은 R1이 X가 N인 화학식 (4)의 그룹이고, R6가 -CONR8R9또는 -SO2NR8R9인 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (1l)의 상응하는 중간체 화합물로부터 제조하는 다른 방법이다.
P2-보호된 화합물 (60)은 반응식 (11)에 이미 기술된 바와 같이 제조된다.
화합물 (62)은 화합물 (60)을 카바모일 할라이드 또는 설파모일 할라이드와 반응시킴으로써 제조된다. 반응은 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 할로겐화된 유기 용매내에 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 불활성 분위기하에 진행시킨다.
다음 단계에서, 화학식 (1l)의 페닐아민 화합물은 수산화리튬과 같은 염기로 처리하여 화합물 (62)로부터 P2-보호기를 제거시킴으로써 제조된다. 반응에 적합한 용매는 메탄올, 에탄올 또는 물과 같은 알콜성 또는 양자성 용매를 포함한다.
상기 방법에 의해 화학식 (1l)의 상응하는 화합물로부터 수득되는 화학식 (1)의 화합물의 제조예는 실시예 20에 자세히 기술된다.
반응식 13
반응식 (13)은 일반적으로 R1및 R2가 발명의 상세한 설명에 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (1a) 내지 화학식 (1l)의 상응하는 중간체 화합물로부터 제조하는 방법을 기술한다.
화학식 (63)의 2-이미다졸린 화합물은 공지되거나, 당해 분야의 통상적인 숙련자에 의해 쉽게 합성될 수 있다. 예를 들면, 화학식 (60)의 설페이트염의 합성은 트라니(Trani) 및 벨라시오(E. Bellasio)의 문헌[J. Het. Chem., 1974, 11, 257]에 의해 기술된다.
일반적으로, 화학식 (1)의 이미다졸린 화합물은 화학식 (1a) 내지 화학식 (1l)의 상응하는 중간체 화합물을 산 부가염 또는 유리 염기로서 2-이미다졸린 화합물 (60)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 환류하에 가열하고, 전형적으로 불활성 분위기하에 진행시킨다. 반응에 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 및 디옥산 등을 포함하는 불활성 유기 용매이다. 용매의 선택은 산 부가염 또는 유리 염기의 이용에 따라 달라질 것이다.
일반적 유용성
본 발명에 기술한 바와 같은 IP 수용체 길항제는 생체내 소염 특성 및 진통 특성 둘다를 갖는다. 따라서, 이들 화합물은 포유류, 특히 인간에서 소염제 및 진통제로서 유용하다. 한정적이지 않지만 염증성 통증, 수술 통증, 내장통, 치통, 월경전의 통증, 중추통, 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 빈혈 손상, 간질성 방광염, 암 통증, 바이러스 감염, 기생충 감염 또는 박테리아 감염, 외상후 손상(찰과상 및 운동에 의한 손상을 포함) 및 과민성 장 증후군과 같은 기능성 장 질환과 관련된 통증을 포함하는 매우 다양한 원인으로부터 통증 질환(증상)에 유용하다는 것이 이들에게서 발견된다.
화합물은 또한 한정적이지 않지만 박테리아 감염, 진균류 감염 또는 바이러스 감염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 수술후 감염, 방광 감염 또는 특발성 방광 염증, 과용, 노화, 또는 영양 실조, 전립선염, 결막염을 포함하는 매우 다양한 윈인들로부터의 염증 질환에 유용하다는 것이 발견된다.
화합물은 또한 절박 실금, 긴장성 실금 및 방광 반응항진과 같은 방광 배뇨 폐색증 및 요실금과 관련된 방광 질환에 유용하다는 것이 발견된다.
화합물은 또한 천식과 같은 호흡계 질환에 유용하다는 것이 발견되고, 폐내의 C-섬유는 차가운 공기, 먼지, 꽃가루 및 다른 항원들을 포함하는 다수의 환경적 자극에 대해 과민 반응을 한다. 이들 C-섬유가 IP 프로스타노이드 수용체를 발현시키기 때문에, PGI2에 의한 이들 수용체의 활성 및 뉴로키닌의 후속적인 방출은 폐 평활근 조직의 수축, 부종 및 점액 분비에 기여할 수 있다. 따라서, 전신적으로 또는 에어로졸 적용으로 제공된 본 발명의 화합물은 천식을 효과적으로 치료할 수 있다.
추가로, 화합물은 또한 패혈증 쇼크의 치료에 유용하다는 것이 발견된다.
시험
본 발명의 화합물의 소염/진통 활성은 각각 실시예 30 및 실시예 31에 보다 자세히 기술된 바와 같은 래트에서의 카라기난-유도된 기계적 통각과민 포우 검정(the Rat Carrageenan-Induced Mechanical Hyperalgesia Paw Assay) 및 래트에서의 완전 프런드 보조제-유도된 기계적 통각과민 검정(the Rat Complete Freund's Adjuvant-Induced Mechanical Hyperalgesia Assay)과 같은 생체내 검정에 의해 검사될 수 있다. 수축의 억제에 대한 활성은 실시예 32 내지 실시예 33에 보다 자세히 기술된 바와 같은 등부피성 방광 확장에 의해 유도된 방광 수축의 억제 검정(the Inhibition of Bladder Contractions Induced by Isovolumeric Bladder Distension Assay)과 같은 생체외 검정에 의해 검사될 수 있다. 패혈증 쇼크의 억제에 대한 활성은 실시예 34에 보다 자세히 기술된 바와 같은, 래트의 내독소-유도된 저혈압 반전 검정(Rat Reversal of Endotoxin-Induced Hypotension Assay) 등의 생체내 검정에 의해 검사될 수 있다.
투여 및 약학 조성물
본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 결정 형태, 및 선택적으로 다른 치료 및/또는 예방 성분을 함유하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 효용을 제공하는 허용되는 약제 투여 방식에 의해 치료 효과량으로 투여될 것이다. 치료되는 질병의 위중성, 대상의 연령 및 상대적 건강 상태, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여 처방, 및 담당 의사의 선호도 및 경험과 같은 다수의 요소에 따라, 적합한 투여량은 1 내지 500mg/일, 바람직하게는 1 내지 100mg/일, 가장 바람직하게는 1 내지 30mg/일이다. 부적절한 실험을 하지 않고 개인적 지식 및 본 발명의 설명을 바탕으로 이러한 질병을 치료하는 당해 분야의 통상적인 숙련자는, 주어진 질병에 적합하게 본 발명의 치료 효과량을 정할 수 있을 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구(구강 및 설하내를 포함), 직장내, 비강내, 국소, 폐내, 질내 또는 비경구(근육내, 동맥내, 초내, 피하 및 정맥내를 포함) 투여에 적합한 형태, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태를 포함하는 약학 제형으로서 투여될 것이다. 투여의 바람직한 방식은 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투여법을 사용하는 경구 투여이다.
통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물은 약학 조성물 및 단위 투여의 형태를 가질 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여 형태는 추가적인 활성 화합물 또는 성분의 존재 또는 부재하에 통상적인 비율의 통상적인 성분으로 구성될 수 있고, 단위 투여 형태는 사용되는 의도된 일일 투여량 범위에 상응하는 활성 성분의 임의의 적합한 효과량을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구 사용을 위한 정제 또는 충진된 캡슐, 반고형제, 분말, 서방제와 같은 고체로서, 또는 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르제, 또는 충진된 캡슐과 같은 액체로서; 또는 직장 또는 질내 투여를 위한 좌제의 형태; 또는 비경구 사용을 위한 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 이의 적합한 대표적 단위 투여 형태는 1개의 정제당 활성 성분 1mg, 보다 광범위하게는 0.01 내지 100mg을 함유하는 제형이다.
본 발명의 화합물은 매우 다양한 경구 투여 형태로 조제될 수 있다. 약학 조성물 및 투여 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 결정 형태를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카세제(cachet), 좌제 및 분산성 그래뉼(granule)을 포함한다. 고형 담체는 희석액, 풍미제, 용해제, 윤활제, 현탁액, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 미세하게 분할된 활성 성분을 갖는 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 적합한 비율로 필수적인 결합력을 갖는 담체와 혼합되고, 요구되는 형태 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 1 내지 약 7%의 활성 화합물을 함유하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 설탕, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸쓰, 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스 및 코코아 버터 등이다. 제제라는 용어는, 담체 제공 캡슐로서의 캡슐화 물질과 화합된 활성 화합물의 제형을 포함하는 것으로 의도되고, 이때 담체와 함께 또는 담체없이, 활성 성분이 이와 관련된 담체에 의해 둘러싸인다. 유사하게, 카세제 및 로젠지도 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카세제 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 유화액, 시럽, 엘릭시르제, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체 형태 제제, 또는 액체 형태 제제로 사용하기 전에 단시간내에 전환되도록 의도된 고체 형태 제제를 포함한다. 유화액은 프로필렌 글리콜 수용액중의 용액으로 제조될 수 있거나, 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트 또는 아카시아와 같은 유화제를 함유할 수 있다. 수용액은 수중에 활성 성분을 용해시키고, 적합한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 농조화제를 첨가시킴으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은, 천연 검 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈 및 다른 공지된 현탁제와 같은 점성 물질을 사용하여 수중에 미분된 활성 성분을 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함하고, 추가로 활성 성분, 착색제, 풍미제, 안정화제, 완충액, 인조 및 천연 감미제, 분산제, 농조화제 및 용해제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예: 주사, 예컨대 식괴 주사 또는 연속 주입)를 위해 제형화될 수 있고, 앰플, 예비-충진된 주사기, 소량의 주입물의 단위 투여 형태 또는 첨가된 보존제를 갖는 다중-투여 콘테이너로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클내의 현탁액, 용액 또는 유화액, 예컨대 수성 폴리에틸렌 글리콜내의 용액과 같은 형태로 제공될 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석액, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물유(예: 올리브유) 및 주사용 유기 에스테르(예: 에틸 올레에이트)를 포함하고, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화 제제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체를 무균 단리시키거나, 적합한 비히클, 예컨대 멸균된, 피로겐이 없는 물을 사용하기 전에 용액으로부터 동결건조시킴으로써 수득되는 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서 또는 경피용 패치(patch)로서 표피에 국소적으로 투여하기 위해 조제될 수 있다. 연고 및 크림은 예컨대 수성 또는 유성, 염기 및 적합한 농조화제 및/또는 겔화제에 의해 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 염기로 제형화될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 농조화제 또는 착색제를 또한 함유할 것이다. 구강내의 국소적인 투여에 적합한 제형은 통상적으로 수크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸쓰 등의 풍미된 염기내에 활성화제를 함유하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로즈 및 아카시아와 같은 불활성 염기내에 활성 성분을 함유하는 훈증제(pastille); 및 적합한 액체 담체내에 활성 성분을 함유하는 함수제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제로서 투여하기 적합하게 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 우선 녹이고, 활성 성분을 예컨대 교반함으로써 균질하게 분산시킨다. 이후에 녹인 균질한 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각시키고 고형화시킨다.
본 발명의 화합물은 질내 투여에 적합하게 제형화될 수 있다. 당해 분야에 공지된 바와 같은 담체로서 활성 성분에 첨가된 페서리(pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이가 적합하다.
본 발명의 화합물은 비강 투여에 적합하게 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 예컨대 적하관, 피펫 또는 스프레이를 사용하는 통상적인 수단에 의해 비강에 직접 적용된다. 제형은 단일 투여 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 적하관 또는 피펫의 다중 투여의 경우에서, 이는 환자에게 용액 또는 현탁액의 적합하게 미리 결정된 양을 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우에서, 이는 예컨대 칭량 분무식 스프레이 펌프를 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비강내 투여를 비롯하여 특히 호흡계 기관으로 에어로졸 투여에 적합하게 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 예컨대 약 5μ 미만의 작은 입경을 가질 것이다. 이러한 입경은 당해 분야에 공지된 수단, 예컨대 마이크로나이제이션(micronization)에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스와 같은 적합한 추진제로 가압된 팩내에 제공된다. 에어로졸은 편리하게 레시틴과 같은 계면 활성제를 또한 함유할 수 있다. 약제의 투여량은 칭량된 값에 의해 조절될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 무수 분말, 예컨대 락토즈, 전분, 및 히드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은 전분 유도체 등의 적합한 분말 염기내의 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강내에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예컨대 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지의 형태로 제공될 수 있고, 이들로부터 분말을 흡입기에 의해 투여될 수 있다.
필요할 경우, 제형은 활성 성분의 방출이 지연되거나 조절된 투여를 위해 채택된 장용성 코팅제를 사용하여 제조될 수 있다.
약학 제제는 단위 투여 형태인 것이 바람직하다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적절한 양을 함유하는 단위 투여량으로 분리된다. 단위 투여 형태는 팩키지된 제제, 팩킷화된(packeted) 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플내의 분말과 같은 제제의 개별적 양을 함유하는 팩키지일 수 있다. 또한 단위 투여 형태는 자체적으로 캡슐, 정제, 카세제 또는 로젠지일 수 있거나, 또는 이는 팩키지된 형태의 적절한 수의 임의의 상기 형태일 수 있다.
다른 적합한 약학적 담체 및 이들의 제형은 펜실베니아주 이스톤 소재의 맥 퍼블리슁 캄파니(Mack Publishing Company)에 의해 출판되고 마틴(E. W. Martin)에 의해 편집된 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy1995, 제 19판]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 실시예 24 내지 실시예 29에 기술된다.
실시예
하기 제조예 및 실시예를 제공하여 당해 분야의 숙련자에게 본 발명을 보다 분명하게 이해시키고, 이를 수행할 수 있게 한다. 이들은 본 발명의 범주를 한정하지는 않고 단지 이를 예시하고 묘사하려 하는 것으로 간주되어야 한다.
제조예 1
1-브로모-4-이소프로폭시메틸벤젠
광유(0.96g, 24밀리몰)내의 60%의 수소화나트륨을 아르곤 분위기하에 0℃ 내지 5℃에서 무수 N,N-디메틸포름아미드(30mL)내의 이소프로판올(7.59mL, 36밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 약 25분 동안 교반한 후, 4-브로모벤질 브로마이드를 첨가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 용액을 포화 염화암모늄(50mL)과 디에틸 에테르(50mL) 사이에 분배하였다. 수성상을 디에틸 에테르(20mL)로 3회 추출하고, 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 조생성물을 실리카 겔상에서 여과시켜 투명한 오일로서 순수한 1-브로모-4-이소프로폭시메틸벤젠(2.33g, 85%)을 수득하였다.
제조예 2
4-클로로메틸페닐카밤산 2-트리메틸실란일 에틸 에스테르
테트라히드로푸란(22mL)내의 4-클로로메틸페닐 이소시아네이트(1.07g, 6.4mM)의 혼합물에 아르곤하에 20 내지 25℃에서 2-트리메틸실릴 에탄올(0.91mL, 6.4밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 포화 중탄산나트륨을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축 건조시켰다. 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고형물로서 결정질의 4-클로로메틸-페닐카밤산 2-트리메틸실란일 에틸 에스테르(1.24g, 68%의 수율)를 수득하였다. 융점 55 내지 56℃; H NMR 7.38(d, J = 8.6, 2H), 7.32(d, J = 8.6, 2H), 6.60(bs, 1H), 4.55(S, 2H), 4.26(m, 2H), 1.05(m, 2H), 0.06(s, 9H).
실시예 1
2-[4-(4-이소프로폭시벤질)페닐]-아미노-이미다졸린
하기 단계는 R1이 화학식 (2)의 그룹이고, R2및 R4가 수소이고, Y가 이소프로필이고, m이 정수 0인 화학식 (1)의 화합물을 상응하는 화학식 (1a)의 중간체 화합물로부터 제조하는 것이다.
단계 1
화학식 (7)의 화합물을 샤니(Shani, J.) 등의 문헌[J. Med. Chem, 1985, 28, 1504]의 절차에 따라 제조하였다. 따라서, 이황화탄소(450mL)내의 4-니트로벤조일 클로라이드(90g, 0.48몰)와 아니솔(57.24g, 0.53몰)의 혼합물을, 빙욕내에 냉각되고, 질소 유입구, 응축기 및 기계적 교반기가 구비된 3구 환저 플라스크내에서 교반하였다. 염화알루미늄(84.0g, 0.63몰)을 일부분씩 첨가하고, 30분 동안 빙욕 온도에서 교반을 지속한 후, 추가로 1시간 동안 실온에서 계속적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진한 염산(150mL)으로 처리하고, 냉수(250mL)로 희석하였다. 생성물을 수집하고, 여과시키고, 세척하고, 건조시키고, 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 융점이 120 내지 122℃인 회백색 고형물로서 4-(4-메톡시벤조일)-니트로벤젠을 수득하였다; C14H11NO4의 분석: 계산치: C, 65.3; H, 4.31; N, 5.44; 실측치: C, 65.22; H, 4.16; N, 5.69.
단계 2
4-(4-메톡시벤조일)-니트로벤젠(150g, 0.58몰), 빙초산(500mL) 및 브롬화 수소산(48중량%의 수용액, 400mL)의 용액을 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 으깨진 얼음상에 부었다. 조생성물을 여과시키고, 물로 수회 세척하고, 높은 진공하에 약 50℃에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 융점이 190 내지 193℃인 4-(4-히드록시벤조일)-니트로벤젠(114g, 81%)을 수득하였다; C13H9NO4의 분석: 계산치: C, 64.20; H, 3.73; N, 5.76; 실측치: C, 63.95; H, 3.65; N, 5.85; MS m/e(%): 243(M+; 45).
단계 3
N,N-디메틸포름아미드(200mL)내의 4-(4-히드록시벤조일)-니트로벤젠(48.63g, 0.2몰), 2-브로모프로판(98.4g, 0.8몰), 요오드화나트륨(1.5g) 및 무수 탄산칼륨(27.6g, 0.2몰)을 함유하는 반응 혼합물을 18시간 동안 질소하에 약 60 내지 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 물로 교반하고 여과시켰다. 조생성물을 물로 수회 세척하고, 건조시켜 크림색의 생성물(54.8g, 96%)을 수득한 후, 이를 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 융점이 138℃인 4-(4-이소프로폭시벤조일)-니트로벤젠을 수득하였다; C16H15NO4의 분석: C, 67.36; H, 5.30; N, 4.91; 실측치: C, 67.39; H, 5.28; N, 5.07.
단계 4
에탄올(250mL) 및 진한 염산(30mL)의 용액내의 4-(4-이소프로폭시벤조일)-니트로벤젠(14.0g, 49.09밀리몰)과 탄소상의 팔라듐(2.0g)의 혼합물을 16시간 동안 파르(Parr) 장치내에 50psi에서 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과시킴으로써 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 빙냉수로 희석시키고, 진한 수산화암모늄 용액으로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거하여 진한 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 융점이 92 내지 93℃인 백색 고형물로서 4-(4-이소프로폭시벤질)-페닐아민(10.4g, 87%)을 수득하였다; C16H19NO의 분석: 계산치: C, 79.63; H, 7.94; N, 5.80; 실측치: C, 79.51; H, 7.92; N, 5.96. MS m/e(%): 241(M+, 83).
최종 단계
2-클로로-2-이미다졸린 설페이트를 트라니(A. Trani) 및 벨라시오(E. Bellasio)의 문헌[J. Het. Chem., 1974, 11, 257]에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
이소프로판올(300mL)내의 2-클로로-2-이미다졸린 설페이트(24.36g, 120밀리몰)와 4-(4-이소프로폭시벤질)-페닐아민(24.1g, 100밀리몰)의 혼합물을 불활성 분위기하에 1 내지 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 빙냉수로 희석시켰다. 혼합물을 10%의 수산화나트륨으로 염기화시키고, 디클로로메탄으로 완전히 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 냉수 및 염수로 세척하고, 건조시키고(K2CO3), 농축시켰다. 디에틸에테르/헥산으로부터 결정화시켜 융점이 103 내지 104℃인 회백색 고형물로서 2-[4-(4-이소프로폭시벤질)페닐]-아미노-이미다졸린(9.94g, 96%)을 수득하였다; C19H22N3O의 분석: C, 73.76; H, 7.49; N, 13.58; 실측치: C, 73.51; H, 7.42; N, 13.57; MS m/e(%): 309(M+; 100).
아세톤(1mL)내의 황산(0.08g) 용액을 아세톤(14mL)내의 2-[4-(4-이소프로폭시벤질)페닐]-아미노-이미다졸린(0.5g)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 가온하고, 15분 동안 교반하고, 여과시켜 융점이 215 내지 216℃인 백색 고형물로서 2-[4-(4-이소프로폭시벤질)-페닐]아미노-이미다졸린 설페이트(0.56g)를 수득하였다; C38H48N6O6S의 분석: C, 63.66; H, 6.75; N, 11.72; 실측치: C, 63.50; H, 6.64; N, 11.72.
실시예 1의 단계 1에서와 같이 진행시키고 바로 실시예 1의 단계 4 및 최종 단계로 진행시켜 융점이 114 내지 116℃인 2-[4-(4-메톡시벤질)페닐]아미노-이미다졸린을 수득하였다.
4-니트로벤조일 클로라이드를 3-메톡시-4-니트로벤조일 클로라이드로 대체함을 제외하고 실시예 1의 단계 1에서와 같이 진행시키고, 바로 실시예 1의 단계 4 및 최종 단계로 진행시켜 융점이 127 내지 128℃인 2-[4-(4-메톡시벤질)-3-메톡시페닐]아미노-이미다졸린을 수득하였다.
2-브로모프로판을 에틸 2-브로모프로피오네이트로 대체함을 제외하고 실시예 1의 단계 3에서와 같이 진행시킨 후, 실시예 1의 후속 단계들에서와 같은 상응하는 절차에 따라 융점이 300℃를 넘는 2-{4-[4-(4,5-디히드로-H-이미다졸-2-일아미노)벤질]페녹시}-프로피온산을 수득하였다; C19H21N3O3의 분석: 계산치: C, 67.24; H, 6.24; N, 12.38; 실측치: C, 66.90; H, 6.23; N, 12.31.
2-브로모프로판을 다른 알킬 할라이드로 대체함을 제외하고 실시예 1의 단계 3에서와 같이 진행시킨 후, 실시예 1의 후속 단계들에서와 같이 상응하는 절차에 따라 하기와 같은 화학식 (1)의 화합물을 제조하였다:
2-[4-(4-에톡시벤질)페닐]아미노-이미다졸린, 융점 152 내지 153℃;
2-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 75 내지 78℃;
2-[4-(4-프로폭시벤질)페닐]아미노-이미다졸린 옥살레이트, 융점 146 내지 147℃;
2-[4-(4-부톡시벤질)페닐]아미노-이미다졸린 클로라이드, 융점 97 내지 100℃;
2-[4-(4-부톡시벤질)페닐]아미노-이미다졸린 옥살레이트, 융점 172 내지 174℃;
2-[4-(4-이소부톡시벤질)페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 127 내지 129℃;
2-[4-(4-펜틸옥시벤질)페닐]아미노-이미다졸린 옥살레이트, 융점 163 내지 166℃;
2-{4-[4-(1-메틸부톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린, 융점 99 내지 112℃;
2-{4-[4-(2-히드록시프로폭시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 129 내지 133℃;
2-{4-[4-(3-히드록시-2-히드록시메틸프로폭시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린 말레에이트, 융점 70 내지 75℃;
2-[4-(4-벤질옥시벤질)페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, C23H24N3OCl의 분석: 계산치: C, 70.13; H, 6.14; N, 10.67; 실측치: C, 69.79; H, 6.10; N, 10.74;
2-[4-(4-시클로펜틸옥시벤질)페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 116 내지 119℃;
2-[4-(4-시클로헥속시벤질)페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 108 내지 110℃;
2-[4-(4-시클로헥실메톡시벤질)페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 95 내지 100℃;
2-[4-(4-테트라히드로피란-2-일옥시벤질)페닐]아미노-이미다졸린 옥살레이트, 융점 168 내지 170℃;
2-{4-[2-(4-메톡시페닐)에톡시벤질]페닐}아미노-이미다졸린, 융점 122 내지 124℃;
2-[4-(4-벤조일메톡시벤질)페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, C24H24N3O2Cl의 분석: 계산치: C, 67.28; H, 5.86; N, 9.81; 실측치: C, 67.27; H, 5.76; N, 9.62;
2-{4-[4-(시클로펜틸아미노카보닐)메톡시벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 78 내지 81℃;
2-{4-[4-(1-피페리딘카보닐)메톡시벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 65 내지 67℃;
2-{4-[4-(페닐아미노카보닐)메톡시벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 186 내지 187℃;
2-{4-[4-(디이소프로필아미노카보닐)메톡시벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 62 내지 65℃;
2-{4-[4-(디에틸아미노카보닐)메톡시벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드; C22H29N4O2Cl의 분석: 계산치: C, 60.75; H, 7.18; N, 12.88; 실측치: C, 60.91; H, 7.04; N, 12.95;
2-{4-[4-(이소프로필아미노카보닐)메톡시벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 66 내지 78℃;
2-{4-[4-(N-이소프로필-N-메틸아미노카보닐)메톡시벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 77 내지 81℃;
2-{4-[4-(4-메톡시페닐)아미노카보닐메톡시벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, C25H27N4O3Cl의 분석: 계산치: C, 63.33; H, 5.91; N, 11.82; 실측치: C, 63.34; H, 5.78; N, 11.67;
2-[4-(2-플루오로-4-프로폭실벤질)페닐]아미노-이미다졸린 옥살레이트, 융점 130 내지 133℃;
2-[4-(3-플루오로-4-이소프로폭실벤질)페닐]아미노-이미다졸린 옥살레이트, 융점 120 내지 121℃;
2-[4-(2-플루오로-4-테트라히드로피란-2-일메톡시벤질)페닐]아미노-이미다졸린 말레에이트, 융점 138 내지 141℃;
2-[4-(3-클로로-4-이소프로폭시벤질)페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 118 내지 120℃;
2-[4-(2-플루오로-4-메톡시벤질)페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 126 내지 129℃;
2-[4-(3-플루오로-4-메톡시벤질)페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 138 내지 140℃;
2-[4-(4-플루오로-2-메톡시벤질)페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 230 내지 233℃;
2-[4-(2,4-디메톡시벤질)페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 137 내지 143℃;
2-[4-(3,4-디메톡시벤질)페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 127 내지 128℃; 및
2-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질)페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 169 내지 172℃.
실시예 2
2-[4-(4-테트라히드로피란-4-일옥시벤질)페닐]-아미노-이미다졸린
하기 단계는 R1이 화학식 (2)의 그룹이고, R2및 R4가 수소이고, Z가 4-테트라히드로피란-4-일이고, n이 정수 0인 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (1a)의 상응하는 중간체 화합물로부터 제조하는 다른 방법이다.
2-[4-(4-테트라히드로피란-4-일옥시벤질)페닐]-아미노-이미다졸린을 실시예 1의 단계 1 및 2에 따라 진행시킨 후, 선택 단계 3의 절차에 의해 제조하였다.
디에탈 아조디카복실레이트(1.47g, 8.4밀리몰)를 불활성 분위기하에 실온에서 교반하면서 무수 테트라히드로푸란(20mL)내의 4-(4-히드록시벤조일)-니트로벤젠(1.7g, 7밀리몰)(실시예 1의 단계들에 기술된 바와 같이 제조됨), 4-히드록시테트라히드로피란(0.78g, 7.7밀리몰) 및 트리페닐포스핀(2.2g, 8.4밀리몰)의 용액에 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반한 후, 물(1mL)로 급냉시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔(25%의 에틸 아세테이트/헥산)상에서 크로마토그래를 수행하고, 헥산으로부터 결정화시켜 융점이 105 내지 106℃인 백색 고형물로서 4-(4-테트라히드로피란-4-일옥시벤조일)-니트로벤젠(1.4g, 61%)을 수득하였다; C18H14NO5의 분석: 계산치: C, 66.05; H, 5.23; N, 4.28; 실측치: C, 65.95; H, 5.14; N, 4.38. MS m/e(%): 283(M+; 100).
4-(4-이소프로폭시벤조일)-니트로벤젠을 4-(4-테트라히드로피란-4-일옥시벤조일)-니트로벤젠으로 대체함을 제외하고 실시예 1의 단계 4 및 최종 단계에서와 같은 절차에 따라 융점이 169 내지 170℃인 2-[4-(4-테트라히드로피란-4-일옥시벤질)페닐]아미노-이미다졸린을 수득하였다.
4-히드록시테트라히드로피란을 다른 히드록시 화합물로 대체함을 제외하고 실시예 2에서와 같은 절차에 따라 하기와 같은 화학식 (1)의 화합물을 제조하였다:
2-{4-[4-(1-에틸프로폭시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린, C21H27N3O의 분석: 계산치: C, 74.74; H, 8.06; N, 12.45; 실측치: C, 74.62; H, 7.90; N, 12.33;
2-{4-[4-(2급-부톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 118 내지 119℃;
(R)-2-{4-[4-(2급-부톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린 말레에이트, 융점 163 내지 164℃;
(S)-2-{4-[4-(2급-부톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린 말레에이트, 융점 163℃;
(S)-2-{4-[4-(2-메틸부톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 119 내지 122℃;
2-[4-(4-헥실옥시벤질)페닐]아미노-이미다졸린 옥살레이트, 융점 150 내지 161℃;
2-{4-[4-(2-메톡에톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린, 융점 110 내지 112℃;
2-[4-(4-히드록시벤질)페닐]아미노-이미다졸린, 융점 170 내지 177℃;
2-{4-[4-(2-히드록시에톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린, 융점 164 내지 165℃;
2-{4-[4-(3-에톡시프로폭시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 91 내지 92℃;
2-[4-(4-클로로부톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린, C20H24N30OCl의 분석: 계산치: C, 67.12; H, 6.76; N, 11.74; 실측치: C, 66.84; H, 6.79; N, 11.80;
2-{4-[4-(2-메톡시-1-메틸에톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 71 내지 74℃;
2-{4-[4-(3-메톡시부톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 71 내지 76℃;
2-{4-[4-(1-히드록시메틸에톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, m/s 326(M+1);
2-{4-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸에톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 50 내지 55℃;
2-{4-[4-(2-에톡시-1-에톡시메틸)에톡시벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 검;
2-{4-[4-(2,3-디히드록시프로폭시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 55 내지 60℃;
2-{4-[4-(2-페닐에톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, C24H26N3OCl의 분석: 계산치: C, 70.66; H, 6.42; N, 10.30; 실측치: C, 70.42; H, 6.37; N, 10.42;
2-{4-[4-(2-페녹시에톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 140 내지 141℃;
2-{4-[4-(3-페닐프로폭시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 101 내지 104℃;
2-[4-(4-시클로프로필메톡시벤질)페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 121 내지 122℃;
2-[4-(4-시클로부틸메톡시벤질)페닐]아미노-이미다졸린, C21H25N3O의 분석: 계산치: C, 75.19; H, 7.51; N, 12.53; 실측치: C, 74.69; H, 7.32; N, 11.96;
2-{4-[4-(2-시클로펜틸에톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린 옥살레이트, 융점 152 내지 153℃;
2-{4-[4-(2-시클로헥실에톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린 말레에이트, 융점 144 내지 147℃;
2-{4-[4-(2-시클로헥실록시에톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린 옥살레이트, 융점 120 내지 127℃;
2-{4-[4-(2-이소프로폭시에톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 76 내지 80℃;
2-{4-[4-(2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)에톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 143 내지 145℃;
2-{4-[4-(2-(2-옥소-이미다졸린-1-일)에톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 85 내지 88℃;
2-[4-(4-테트라히드로피란-4-일메톡시벤질)페닐]아미노-이미다졸린, 융점 159 내지 160℃;
2-[4-(4-테트라히드로푸란-3-일메톡시벤질)페닐]아미노-이미다졸린, 융점 147 내지 149℃;
2-[4-(4-테트라히드로푸란-3-일옥시벤질)페닐]아미노-이미다졸린, 융점 149 내지 150℃;
2-{4-[4-(4-메틸시클로헥실옥시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린, 융점 80 내지 85℃;
2-{4-[4-(5-메틸-[1,3]디옥산-5-일메톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 85 내지 90℃;
2-{4-[4-(3-클로로-2-히드록시메틸-2-메틸프로폭시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 65 내지 70℃;
2-{4-[4-(2-티엔-2-일에톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, C22H24N3OClS의 분석: 계산치: C, 63.83; H, 5.84; N, 10.15; 실측치: C, 63.85; H, 5.80; N, 10.14;
2-{4-[4-(2-티엔-3-일에톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, C22H24N3OClS의 분석: 계산치: C, 63.14; H, 5.90; N, 10.04; 실측치: C, 63.30; H, 5.81; N, 10.11;
2-{4-[4-(2-메탄설포닐에톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 172 내지 175℃;
2-{4-[4-(4-메톡시페닐)설포닐아미노에톡시벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, C26H31N4O6ClS의 분석: 계산치: C, 58.08; H, 5.95; N, 10.41; 실측치: C, 57.97; H, 9.94; N, 10.58;
2-[4-(3-플루오로-4-이소부톡시벤질)페닐]아미노-이미다졸린 옥살레이트, 융점 134 내지 135℃;
2-[4-(2-플루오로-4-이소부톡시벤질)페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 134 내지 135℃;
2-{4-[3-플루오로-4-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 149 내지 151℃;
2-{4-[2-플루오로-4-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린, 융점 169 내지 170℃;
2-{4-[4-(테트라히드로피란-4-일메톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린, 융점 124 내지 127℃;
2-{4-[3-플루오로-4-(테트라히드로피란-4-일메톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린, 융점 154 내지 155℃;
2-{4-[2-플루오로-4-(테트라히드로피란-4-일메톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린 말레에이트, 융점 134 내지 135℃;
2-{4-[2-플루오로-4-펜틸옥시벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 72℃에서 줄어듬;
2-{4-[4-(2-이소프로폭시에톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린 옥살레이트, 융점 134 내지 137℃;
2-[4-(3-클로로-4-이소부톡시벤질)페닐]아미노-이미다졸린, 융점 126 내지 128℃; 및
2-{4-[3-클로로-4-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 128 내지 130℃.
실시예 3
2-[4-(4-이소프로폭시벤질)페닐]-아미노-이미다졸린
하기 단계는 R1이 화학식 (2)의 그룹이고, R2및 R4가 수소이고, Y가 이소프로폭시이고, m이 정수 0인 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (1a)의 상응하는 중간체 화합물로부터 제조하는 다른 방법이다.
단계 1
4-브로모페놀(30.0g, 173밀리몰), 탄산칼륨(26.3g, 190몰), 요오드화나트륨(0.60g, 4밀리몰), 2-브로모프로판(85.1g, 0.692밀리몰) 및 N,N-디메틸포름아미드(173mL)의 혼합물을 17시간 동안 60℃에서 가온하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(300mL)을 첨가하였다. 용액을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 수성 수산화나트륨, 물 및 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 생성물을 진공 증류시킴으로써 정제시켜 무색 액체로서 4-브로모-이소프로폭시벤젠(25.3g, 118밀리몰)을 수득하였다.
단계 2
질소하에 마그네슘(0.534g, 22.0밀리몰)과 테트라히드로푸란(20mL)의 혼합물을 환류시켰다. 용액에 4-브로모-이소프로폭시벤젠(3.10g, 14.4밀리몰)을 서서히 첨가하여 1,2-디브로모에탄(0.74g, 3.93밀리몰)과의 반응을 개시하였다. 그리나드 반응을 완료시킨 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 테트라히드로푸란내의 0.5M의 염화아연(14.5mL, 7.3밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 30분 동안 가온 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다.
단계 3
질소하에 4-니트로벤조일 클로라이드(1.47g, 7.92밀리몰), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.46g, 0.40밀리몰) 및 테트라히드로푸란(10mL)의 혼합물을 빙수욕내에서 냉각시켰다. 용액에 디아릴아연 용액(3.5밀리몰) 일부를 첨가하였다. 용액을 빙수욕내에 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용액을 물(15mL)로 희석시키고 농축시켰다. 농축물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 융점이 135.6 내지 136.9℃인 4-이소프로폭시벤조일-4-니트로벤젠(1.0g, 3.5밀리몰)을 수득하였다.
최종 단계
실시예 1의 최종 단계에 기술된 바와 같은 절차에 따라, 실시예 1에서 수득된 바와 동일한 생성물인 2-[4-(4-이소프로폭시벤질)-페닐]아미노-이미다졸린을 수득하였다.
실시예 4
2-[4-(4-이소프로폭시메틸벤질)페닐]-아미노-이미다졸린
하기 단계는 R1이 화학식 (2)의 그룹이고, R2및 R4가 수소이고, Y가 이소프로필이고, m이 1의 정수인 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (1a)의 상응하는 중간체 화합물로부터 제조하는 다른 방법이다.
단계 1
아르곤 분위기하에 -78℃에서 무수 테트라히드로푸란(1.4mL)내의 1-브로모-4-이소프로폭시메틸-벤젠(300mg, 13.1밀리몰)(제조예 1에 기술된 바와 같인 제조됨)의 교반중인 용액에 펜탄내의 1.7M의 3급-부틸리튬(1.62mL, 2.75밀리몰)을 적가하였다. 혼합물을 약 20분 동안 교반한 후, 트리-n-부틸틴 클로라이드(0.35mL 1.31밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 도달시키고, 약 1시간 동안 교반하였다. (4-클로로메틸페닐) 카밤산 2-트리메틸실란일-에틸 에스테르(374mg, 13.1밀리몰)(제조예 2에 기술된 바와 같은 제조됨), 헥사메틸포스포아미드(4.4mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(29.3mg, 0.025밀리몰)의 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 첨가한 후, 20시간 동안 약 65℃로 가열하였다. 용액을 물(15mL)과 디에틸 에테르(15mL) 사이에 분배시켰다. 수성상을 디에틸 에테르로 추출하고, 합쳐진 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 아세토니트릴에 용해시키고, 헥산(20mL)으로 2회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 투명한 오일로서 순수한 4-(4-이소프로폭시메틸벤질)페닐 카밤산 2-트리메틸실란일-에틸 에스테르(204mg, 26%)를 수득하였다.
단계 2
아르곤 분위기하에 20℃에서 무수 디메틸 설폭사이드내의 4-(4-이소프로폭시메틸벤질)페닐 카밤산 2-트리메틸실란일-에틸 에스테르(734mg, 1.84밀리몰)의 용액에 테트라히드로푸란내의 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(5.52mL, 5.52밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 용액을 물(50mL)과 디에틸 에테르(50mL) 사이에 분배시켰다. 수성상을 디에틸 에테르(20mL)로 2회 추출하고, 합쳐진 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Mg2SO4), 진공하에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 투명한 오일로서 순수한 4-(4-이소프로폭시메틸-벤질)-페닐아민(405mg, 86%)을 수득하였다.
최종 단계
아르곤 분위기하에 20℃에서 이소프로판올(4.8mL)내의 4-(4-이소프로폭시메틸벤질)-페닐아민(400mg, 1.57밀리몰)의 용액에 2-클로로-2-이미다졸린 설페이트(382mg, 1.88밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 물 및 10%의 수산화나트륨을 첨가하여 pH 11 내지 12로 조성하였다. 염기성 수성상을 디클로로메탄(20mL)으로 3회 추출하고, 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 0.07M의 탄산칼륨으로 세척하고, 농축시켜 투명한 오일로서 순수한 2-[4-(4-이소프로폭시메틸-벤질)-페닐]-이미다졸린(463mg, 91%)을 수득하였다.
옥살산(129mg, 1.43밀리몰)을 2-[4-(4-이소프로폭시메틸-벤질)-페닐]-이미다졸린에 첨가하고, 아세톤으로부터 재결정화시켜 융점이 156.3 내지 156.7℃인 백색 결정질의 고형물로서 2-[4-(4-이소프로폭시메틸-벤질)-페닐]-이미다졸린 옥살레이트(507mg)를 수득하였다; C20H25N3O·C2H2O4의 분석: 계산치: C, 63.91; H, 6.58; N, 10.16; 실측치: C, 63.98; H, 6.53; N, 10.24.
1-브로모-4-이소프로폭시메틸-벤젠을 1-브로모-4-2급-부톡시메틸-벤젠으로 대체함을 제외하고 실시예 4의 단계 1 에서 기술된 바와 같이 진행시킨 후, 후속 단계들에서와 같이 상응하게 진행시켜 융점이 145.0 내지 145.3℃인 2-[4-(4-2급-부톡시메틸벤질)-페닐]-이미다졸린 옥살레이트를 수득하였다; C21H27N3O·C2H2O4의 분석: 계산치: C, 64.62; H, 6.84; N, 9.83; 실측치: C, 64.81; H, 6.82; N, 9.98.
실시예 5
2-[4-(4-모폴리노벤질)페닐]아미노-이미다졸린
하기 단계는 R1이 화학식 (2)의 그룹이고, R2및 R4가 수소이고, R3가 모폴리노인 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (1b)의 상응하는 중간체 화합물로부터 제조하는 다른 방법이다.
단계 1
염화알루미늄(26.0g, 195밀리몰)을 이황화탄소(100mL)내의 4-니트로벤조일 클로라이드(27.8g, 150mL)와 4-플루오로벤젠(15.8g, 165밀리몰)의 용액에 적가하였다. 1시간 후, 생성된 황색 혼합물을 진한 염산(60mL)으로 조심스럽게 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 이후에 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 희석 수산화나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 진공하에 제거시켰다. 에틸 에테르/헥산으로부터 결정화시켜 융점이 87 내지 88℃인 백색 고형물로서 4-(4-플루오로벤조일)-니트로벤젠(10.6g, 82%)을 수득하였다; C13H8NO3F의 분석: 계산치: C, 63.69; H, 3.26; N, 5.71; 실측치: C, 63.89; H, 3.28; N, 5.78.
단계 2
디메틸 설폭사이드(15mL)내의 4-(4-플루오로벤조일)-니트로벤젠(1.96g, 8밀리몰), 모폴린(0.84g, 9.6밀리몰) 및 탄산칼륨(1.33g, 9.6밀리몰)을 함유하는 혼합물을 12시간 동안 100 내지 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉수로 희석시키고, 여과시켰다. 조생성물을 물로 수회 세척하고, 건조시켜 융점이 173 내지 175℃인 4-(4-모폴리노벤조일)-니트로벤젠(2.28g, 91%)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3
4-(4-모폴리노벤조일)-니트로벤젠(1.0g)을 실시예 1의 단계 5에 이미 기술된 바와 같이 에탄올 및 무기산내의 탄소상의 10%의 팔라듐을 사용하여 50psi에서 수소화시켰다. 따라서, 수득된 생성물인 4-(4-모폴리노벤질)-페닐아민(0.66g, 77%)을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
최종 단계
4-(4-이소프로폭시벤질)-페닐아민을 4-(4-모폴리노벤질)-페닐아민(0.63g)으로 대체함을 제외하고 실시예 1의 최종 단계에 기술된 바와 같은 절차에 따라 융점이 177 내지 179℃인 2-[4-(4-모폴리노벤질)페닐]아미노-이미다졸린(0.51g, 63%)을 수득하였다; C20H24N4O의 분석: 계산치: C, 71.44; H, 7.14; N, 16.66; 실측치: C, 71.62; H, 7.24; N, 16.41.
실시예 5의 단계 1에서와 같이 진행시킨 후, 실시예 5의 단계 3 및 최종 단계에서와 같이 상응하게 진행시켜 융점이 110 내지 112℃인 2-[4-(4-플루오로벤질)페닐]아미노-이미다졸린을 수득하였다.
모폴린을 N,N-(2-히드록시에틸)아민으로 대체함을 제외하고 실시예 5의 단계 2에서와 같이 진행시킨 후, 실시예 5의 후속 단계들에서와 같이 상응하게 진행시켜 융점이 150 내지 152℃인 2-{4-[4-(N,N-(2-히드록시에틸)아미노)-벤질]페닐}아미노-이미다졸린을 수득하였다.
4-플루오로벤젠을 2,4-디플루오로벤젠으로 대체함을 제외하고 실시예 5의 단계 1에서와 같이 진행시킨 후, 실시예 5의 단계 3 및 최종 단계에서와 같이 상응하게 진행시켜 융점이 150 내지 152℃인 2-[4-(2,4-디플루오로벤질)페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드를 수득하였다.
4-플루오로벤젠을 알킬화된 벤젠으로 대체함을 제외하고 실시예 5의 단계 1에서와 같이 진행시킨 후, 실시예 5의 후속 단계들에서와 같이 상응하게 진행시켜 하기와 같은 화학식 (1)의 화합물을 제조하였다:
2-[4-(4-에틸벤질)페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 72 내지 74℃;
2-[4-(4-이소프로필벤질)페닐]아미노-이미다졸린 푸마레이트, C19H23N30.75C4H4O2의 분석: 계산치: C, 62.60; H, 6.28; N, 9.78; 실측치: C, 62.61; H, 6.44; N, 10.00;
2-[4-(4-이소부틸벤질)페닐]아미노-이미다졸린 푸마레이트, 융점 182 내지 184℃;
2-{4-[4-(3-메틸부틸)벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, C21H28N3Cl의 분석: 계산치: C, 69.94; H, 7.91; N, 7.76; 실측치: C, 69.84; H, 11.65; N, 11.75;
2-[4-(4-프로필벤질)페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, C19H24N3O의 분석: 계산치: C, 68.07; H, 7.39; N, 12.53; 실측치: C, 68.05; H, 7.21; N, 12.70;
2-[4-(4-시클로펜틸벤질)페닐]아미노-이미다졸린 푸마레이트, C25H29N3O4의 분석: 계산치: C, 62.20; H, 6.19; N, 8.43; 실측치: C, 62.42; H, 6.23; N, 8.63; 및
2-[4-(4-시클로헥실벤질)페닐]아미노-이미다졸린 푸마레이트, C22H28N3Cl의 분석: 계산치: C, 68.43; H, 7.78; N, 10.88; 실측치: C, 68.36; H, 7.45; N, 11.23.
실시예 6
2-{4-[4-(4-메톡시페닐)설포닐아미노메틸벤질]-페닐}아미노-이미다졸린
하기 단계는 R1이 화학식 (2)의 그룹이고, R2, R4및 R7이 수소이고, R9이 4-메톡시페닐이고, m이 1의 정수인 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (1c)의 상응하는 중간체 화합물로부터 제조하는 다른 방법이다.
단계 1
염화알루미늄(9.3g)을 이황화탄소(35mL)에 용해된 4-니트로벤조일 클로라이드(10g)와 톨루엔(6.3mL)의 혼합물에 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로부터 가온하여 환류시키고, 3시간 동안 가열하였다. 진한 염산(19mL)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하고, 물에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 추출물을 희석 수산화암모늄 및 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 융점이 122.4 내지 123.1℃인 연황색 고형물로서 4-(4-메틸벤조일)-니트로벤젠(10.6g, 82%)을 수득하였다.
단계 2
벤조일 퍼록사이드(0.012g)를 사염화탄소(63mL)내에 현탁된 4-(4-메틸벤조일)-니트로벤젠(1.20g)과 N-브로모숙신이미드(0.89g)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 백열등으로 조사하면서 4시간 동안 아르곤하에 환류시켰다. 혼합물을 여과시키고, 조생성물을 함유하는 황색 용액을 증발시키고, 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피를 수행하여 융점이 112.7 내지 113.1℃인 백색 고형물로서 4-(4-브로모메틸벤조일)-니트로벤젠(1.79g, 81%)을 수득하였다.
단계 3
4-(4-브로모메틸벤조일)-니트로벤젠(500mg)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 아르곤하에 교반하였다. 디클로로메탄(2mL)내의 트리플루오로메탄설폰산 (0.27mL)의 용액을 적가한 후, 디클로로메탄(2mL)내의 트리에틸실란(0.37mL)의 용액을 적가하였다. 5분 후, 트리플루오로메탄설폰산 및 트리에틸실란(동일한 비율)을 다시 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 과량의 수성 중탄산나트륨으로 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조생성물을 함유하는 용액을 증발시키고, 헥산/에틸 아세테이트로 생성물을 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피를 수행하고, 증발 건조시켜 4-(4-브로모메틸벤질)-니트로벤젠(270mg, 56%)을 수득하였다.
단계 4
소듐 아자이드(210mg, 1.15당량)를 N,N-디메틸포름아미드(10mL)내의 4-(4-브로모메틸벤질)-니트로벤젠(901mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 물로 붓고, 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 유기상을 물로 3회 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발 건조시켰다. 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피를 수행하여 황색 오일로서 4-(4-아지도메틸벤질)-니트로벤젠(492mg, 62%)을 수득하였다.
단계 5
테트라히드로푸란(175mL)내의 4-(4-아지도메틸벤질)-니트로벤젠(5.835g)의 용액을 물(0.43mL) 및 트리페닐포스핀(6.45g, 1.1당량)으로 처리하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 물에 현탁시키고, 현탁액을 염산으로 적가하여 약 pH 1로 산성화시킨 후, 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 수성상을 50%의 수성 수산화나트륨으로 알칼리화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하여 조질의 갈색 오일(5.66g)을 수득하였다. 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피를 수행하여 황색 고형물로서 4-(4-아미노메틸벤질)-니트로벤젠(3.91g, 79%)을 수득하였다.
단계 6
4-(4-아미노메틸벤질)-니트로벤젠(500mg)을 디클로로메탄(7mL)내에 용해시키고, 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(426mg) 및 트리에틸아민(0.3mL)으로 가열하였다. 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하고, 묽은 수성 염산으로 붓고, 디클로메탄으로 3회 추출하였다. 용매를 증발시켜 황색 고형물로서 4-[4-(4-메톡시페닐)설포닐아미노메틸벤질]-니트로벤젠(851mg, 약 100%)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 7
4-[4-(4-메톡시페닐)설포닐아미노메틸벤질]-니트로벤젠(791mg)을 에틸 아세테이트(15mL)내에 용해시키고, 실온에서 탄소상의 5%의 팔라듐상에서 수소화시켰다. 반응을 6시간 동안 진행시키고, 여과시키고, 증발 건조시켯다. 따라서, 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용출시키면서 수득된 조생성물을 짧은 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피를 수행하여 황색 고형물로서 4-[4-(4-메톡시페닐)설포닐아미노메틸벤질]-페닐아민(645mg, 87%)을 수득하였다.
최종 단계
4-(4-이소프로폭시벤질)-페닐아민을 4-[4-(4-메톡시페닐)-설포닐아미노메틸벤질]-페닐아민(645mg)으로 대체하고, 용매를 농축시키고, 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄(60:10:1)으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피를 수행하고, 옥살산(134mg, 1당량)을 함유한 아세톤으로부터 재결정화시킴을 제외하고 실시예 1의 최종 단계에서와 같이 진행시켜 융점이 167.0 내지 167.5℃인 백색 고형물로서 2-{4-[4-(4-메톡시페닐)설포닐아미노메틸벤질]-페닐}아미노-이미다졸린 옥살레이트(685mg, 75%)를 수득하였다; C26H28N4O7S의 분석: 계산치: C, 57.89; H, 5.11; N, 10.47; 실측치: C, 57.77; H, 5.22; N, 10.36.
4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드를 다른 설포닐 클로라이드로 대체함을 제외하고 실시예 6의 단계 6에서와 같이 진행시킨 후, 실시예 6의 후속 단계들에서와 같이 상응하게 진행시켜 하기와 같은 화학식 (1)의 화합물을 제조하였다:
2-[4-(4-벤젠설포닐아미노메틸벤질)-페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 228.2 내지 229.2℃;
2-{4-[4-(4-플루오로페닐)설포닐아미노메틸벤질]-페닐}아미노-이미다졸린 옥살레이트, 융점 170.0 내지 171.2℃;
2-{4-[4-(2-플루오로페닐)설포닐아미노메틸벤질]-페닐}아미노-이미다졸린 옥살레이트, 융점 94.4 내지 95.6℃;
2-[4-(4-이소프로필설포닐아미노메틸벤질)페닐]아미노-이미다졸린 옥살레이트, 융점 128.5 내지 129.5℃; 및
2-[4-(4-프로필설포닐아미노메틸벤질)페닐]아미노-이미다졸린 옥살레이트, 융점 122.8 내지 123.5℃.
실시예 7
2-[4-(4-에탄설포닐아미노벤질)페닐]아미노-이미다졸린
하기 단계는 R1이 화학식 (2)의 그룹이고, R2및 R4가 수소이고, R9이 에틸이고, m이 정수 0인 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (1m)의 상응하는 중간체 화합물로부터 제조하는 다른 방법이다.
단계 1
에탄설포닐 클로라이드(1.1mL, 10밀리몰)를 디클로로메탄(25mL)내의 4,4'-메틸렌디아닐린(1.98g, 10밀리몰)의 용액에 하나의 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 증발시켜 고형물을 수득하고, 이를 디클로로메탄(50mL)내에 용해시키고, 디에틸 에테르/2%의 수성 탄산칼륨(1:1)내로 부었다. 추출한 후, 수성층을 빼내어 폐기시켰다.
유기층을 1%의 수성 수산화칼륨(100mL)으로 2회 추출하고, 수성층을 과량의 이산화탄소로 처리하고, 디클로로메탄(25mL)으로 3회 추출하였다. 디클로로메탄층을 디에틸 에테르(125mL)로 희석시키고, 1%의 수성 염산(100mL)으로 2회 추출하였다. 층을 다시 분리시키고, 수성층을 디에틸 에테르(50mL)로 추출하고, 유기상을 폐기시켰다. 생성물을 함유하는 수성상을 고형 탄산칼륨으로 중화시키고, 디클로로메탄(20mL)으로 4회 추출하고, 증발 건조시켰다. 아세톤/헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 108 내지 109℃인 백색 침상물로서 4-[4-(에탄설포닐)아미노벤질]-페닐아민(940mg, 32%)을 수득하였다.
최종 단계
4-(4-이소프로폭시벤질)-페닐아민을 4-[4-(에탄설포닐)-아미노벤질]-페닐아민(290mg, 1밀리몰)으로 대체하고, 에틸 아세테이트로부터 결정화함을 제외하고 실시예 1의 최종 단계에 기술된 바와 같은 절차에 따라 2-[4-(4-에탄설포닐아미노벤질)-페닐]아미노-이미다졸린(319mg, 89%)을 수득하였다.
메탄올(10mL)내에 유리 염기를 현탁시키고, 산성이 될때까지 에탄올성 염산을 첨가함으로써 히드로클로라이드염을 수득하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 에틸 아세테이트(5mL)내에서 교반하면서 환류시켰다. 융점이 178 내지 178.5℃인 생성물, 2-[4-(4-에탄설포닐아미노-벤질)-페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드를 여과시키고, 건조시켰다; C18H23ClN4O2S의 분석: 계산치: C, 54.74; H, 5.87; N, 14.19; 실측치: C, 54.65; H, 5.79; N, 14.21.
에탄설포닐 클로라이드를 다른 설포닐 클로라이드로 대체함을 제외하고 실시예 7의 단계 1에서와 같이 진행시킨 후, 실시예 7의 후속 단계들에서와 같이 상응하게 진행시켜 하기와 같은 화학식 (1)의 화합물을 제조하였다:
2-{4-[4-벤젠설포닐아미노벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, C22H23ClN4O2S의 분석: 계산치: C, 57.89; H, 5.41; N, 12.27; 실측치: C, 57.66; H, 5.17; N, 11.95;
2-{4-[4-(4-메틸페닐)설포닐아미노벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, C23H25ClN4O2S의 분석: 계산치: C, 59.40; H, 5.61; N, 12.07; 실측치: C, 59.59; H, 5.64; N, 11.66;
2-[4-(4-이소프로필설포닐아미노벤질)페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 206.6 내지 207℃;
2-[4-(4-메탄설포닐아미노벤질)페닐]아미노-이미다졸린 헤미옥살레이트, 융점 254.2 내지 254.5℃;
2-[4-(4-벤질설포닐아미노벤질)페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, C23H25ClN4O2S의 분석: 계산치: C, 60.45; H, 5.51; N, 12.26; 실측치: C, 60.33; H, 5.67; N, 12.39;
2-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)설포닐아미노벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, C18H20ClF3N4O2S의 분석: 계산치: C, 48.16; H, 4.49; N, 12.48; 실측치: C, 47.89; H, 4.47; N, 12.33;
2-[4-(4-프로필설포닐아미노벤질)페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, C19H25ClN4O2S의 분석: 계산치: C, 55.56; H, 6.18; N, 13.64; 실측치: C, 55.34; H, 6.17; N, 13.44;
2-[4-(4-부틸설포닐아미노벤질)페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 157 내지 160℃;
2-{4-[4-(4-메톡시페닐)설포닐아미노벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, C23H25ClN4O3S의 분석: 계산치: C, 57.96; H, 5.35; N, 11.76; 실측치: C, 57.81; H, 5.35; N, 11.58;
2-{4-[4-(티엔-2-일설포닐)아미노벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 109.5 내지 110℃; 및
2-[4-(4-디메틸아미노설포닐아미노벤질)페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 198.5 내지 201℃.
에탄설포닐 클로라이드를 카보닐 클로라이드로 대체함을 제외하고 실시예 7의 단계 1에서와 같이 진행시킨 후, 실시예 7의 후속 단계들에서와 같이 상응하게 진행시켜 하기와 같은 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (1d)의 상응하는 화합물로부터 제조하였다:
2-{4-[4-(테트라히드로피란-4-일카보닐)아미노벤질]페닐}아미노-이미다졸린, 융점 225 내지 227℃; 및
2-{4-[4-(이소프로필카보닐)아미노벤질]페닐}아미노-이미다졸린, 검과 같은 융점.
실시예 8
2-{4-[4-(에탄설포닐)메틸아미노벤질]페닐}아미노-이미다졸린
하기 단계는 R1이 화학식 (2)의 그룹이고, R2및 R4가 수소이고, R7이 메틸이고, R9이 에틸이고, m이 정수 0인 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (1c)의 상응하는 중간체 화합물로부터 제조하는 다른 방법이다.
고형 포타슘 3급-부톡사이드(113mL, 1밀리몰)를 디메틸 설폭사이드(2mL)내의 4-(4-에탄설포닐아미노벤질-페닐아민(290mg)(실시예 7에 기술된 바와 같이 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 메틸 요오다이드(0.1mL, 1.5밀리몰)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물내에 붓고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기상을 탄산칼륨상에 건조시키고, 증발시키고, 디클로로메탄/아세톤으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피를 수행하여 황색 고형물로서 4-[4-(에탄설포닐)메틸아미노벤질-페닐아민(200mg, 66%)을 수득하였다.
4-(4-이소프로폭시벤질)-페닐아민을 4-[4-(에탄설포닐)메틸아미노벤질]-페닐아민(300mg, 0.99밀리몰)으로 대체하고, 16시간 동안 이소프로판올내의 반응 혼합물을 환류시키고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시킴을 제외하고 실시예 1의 최종 단계의 절차에 따라 2-{4-[4-(에탄설포닐)메틸아미노벤질]-페닐}아미노-이미다졸린(318mg, 89%)을 수득하였다. 이후에 유리 아민을 히드로클로라이드염으로 전환시켰다. 융점 178 내지 178.5℃; C19H23ClN4O2S의 분석: 계산치: C, 53.68; H, 6.35; N, 13.18; 실측치: C, 53.72; H, 6.01; N, 13.09.
메틸 요오다이드를 다른 알킬 요오다이드로 대체함을 제외하고 실시예 8에서와 같이 진행시킨 후, 실시예 8에서와 같이 상응하게 진행시켜 하기와 같은 화학식 (1)의 화합물을 제조하였다:
2-{4-[4-(메탄설포닐)벤질아미노벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, C24H27ClN4O2S의 분석: 계산치: C, 58.08; H, 5.95; N, 10.41; 실측치: C, 57.97; H, 5.94; N, 10.58;
2-{4-[4-(이소프로필설포닐)메틸아미노벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, C20H27ClN4O2S의 분석: 계산치: C, 55.15; H, 6.57; N, 12.86; 실측치: C, 55.11; H, 6.39; N, 12.76;
2-{4-[4-(프로필설포닐)메틸아미노벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, C20H27ClN4O2S의 분석: 계산치: C, 56.31; H, 6.47; N, 13.13; 실측치: C, 56.10; H, 6.34; N, 13.04;
2-{4-[4-(에탄설포닐)에틸아미노벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, C21H29ClN4O2S의 분석: 계산치: C, 56.55; H, 6.78; N, 12.56; 실측치: C, 56.51; H, 6.61; N, 12.51; 및
2-{4-[4-(에탄설포닐)프로필아미노벤질]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, C22H31ClN4O2S의 분석: 계산치: C, 54.47; H, 6.62; N, 12.70; 실측치: C, 54.40; H, 6.44; N, 12.59.
실시예 9
2-{4-[4-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-1-일)벤질]페닐}아미노-이미다졸린
하기 단계는 R1이 화학식 (2)의 그룹이고, R2및 R4가 수소이고, R3가 1,1-디옥소-이소티아졸리딘-1-일인 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (1c)의 상응하는 중간체 화합물로부터 제조하는 다른 방법이다.
4-[4-(3-클로로프로필)설포닐아미노벤질]-페닐아민(1.40g, 3.9밀리몰)(실시예 7에 기술된 바와 같이 제조됨)을 60%의 수소화나트륨(180mg, 4.5밀리몰)을 함유하는 테트라히드로푸란(25mL)의 용액에 교반하였다. 혼합물을 16시간 동안 환류시키고, 물에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 증발시키고 재결정화시켜 융점이 134.5 내지 135.5℃인 회백색 고형물로서 4-[4-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘)벤질]-페닐아민(1.09g, 86%)을 수득하였다.
4-(4-이소프로폭시벤질)-페닐아민을 4-[4-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-1-일)-벤질]-페닐아민으로 대체함을 제외하고 실시예 1의 최종 단계에서와 같은 절차에 따라 융점이 197.2 내지 198.5℃인 2-{4-[4-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-1-일)벤질]-페닐}아미노-이미다졸린; C21H24N4O6S의 분석: 계산치: C, 54.74; H, 5.25; N, 12.17; 실측치: C, 54.63; H, 5.28; N, 12.11.
실시예 10
2-{4-[4-(3-페닐우레이도)벤질]페닐}아미노-이미다졸린
하기 단계는 R1이 화학식 (2)의 그룹이고, R2, R4, R7및 R8이 수소이고, R9이 페닐이고, V가 O이고, m이 정수 0인 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (1e)의 상응하는 중간체 화합물로부터 제조하는 다른 방법이다.
단계 1
4,4'-메틸렌디아닐린(19.8g), 에틸 아세테이트(300mL)내의 탄산칼륨(20g) 및 물(200mL)을 빙욕내에서 교반하였다. 벤질 클로로포르메이트(15mL)를 혼합물에 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하고, 수성층을 추가적인 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공하에 제거하였다. 조질의 혼합물을 30%의 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 단리시켜 고형물로서 4-(4-아미노벤질)페닐-카밤산 벤질 에스테르를 수득하였다.
단계 2
4-(4-아미노벤질)페닐-카밤산 벤질 에스테르(0.997g, 3밀리몰)를 디클로로메탄(20mL)내의 페닐이소시아네이트(0.393g, 3.3밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 수중에서 현탁시키고, 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 백색 고형물로서 {4-[4-(3-페닐우레이도)벤질]페닐}-카밤산 벤질 에스테르(1.38g)를 수득하였다.
단계 3
에탄올(150mL)내의 4-[4-(3-페닐우레이도)벤질]페닐-카밤산 벤질 에스테르(1.3g)와 10%의 탄소상의 팔라듐(0.35g)의 혼합물을 12시간 동안 파르 장치내에서 50psi하에 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켜 촉매를 제거시켰다. 여액을 농축시켜 백색 고형물로서 4-[4-(3-페닐우레이도)벤질]-페닐아민(0.76g)을 수득하였다.
최종 단계
2-프로판올(20mL)내의 4-[4-(3-페닐우레이도)벤질]-페닐아민(0.7g, 2.21밀리몰)과 2-클로로-2-이미다졸린 설페이트(0.673g, 3.32밀리몰)의 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 10%의 수산화나트륨 용액으로 염기화시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 추가적인 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(K2CO3), 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 산화알루미늄상에서 크로마토그래피(중성, 활성 I, 15%의 메탄올/디클로로메탄)를 수행하여 융점이 167 내지 170℃인 백색 고형물로서 2-{4-[4-(3-페닐우레이도)벤질]페닐}아미노-이미다졸린을 수득하였다; C23H23N5O의 분석: 계산치: C, 71.70; H, 5.97; N, 18.18; 실측치: C, 71.34; H, 5.98; N, 17.91.
4-메톡시벤젠-설포닐 클로라이드를 페닐이소시아네이트로 대체함을 제외하고 실시예 6의 단계 6에 기술된 바이 진행시킨 후, 실시예 6에서와 같이 상응하게 진행시켜 2-{4-[4-(3-페닐우레이도)메틸벤질]페닐}-아미노-이미다졸린 푸마레이트를 수득하였다. 융점 207 내지 208.5℃.
실시예 11
2-[4-(4-디메틸아미노설포닐벤질]-페닐]아미노-이미다졸린
하기 단계는 R1이 화학식 (2)의 그룹이고, R2및 R4, R8및 R9이 각각 메틸이고, m이 정수 0인 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (1f)의 상응하는 중간체 화합물로부터 제조하는 다른 방법이다.
단계 1
디클로로메탄(25mL)내에 용해된 4-벤질-니트로벤젠(4.26g, 70밀리몰)의 용액을 -30℃에서 디클로로메탄(25mL)내의 클로로설폰산(6mL)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 얼음에 붓고 흔들었다. 유기상을 분리시키고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 디클로로메탄/헥산으로부터 재결정화시켜 디클로로메탄 헤미솔베이트 결정으로서 4-(4-클로로설포닐벤질)-니트로벤젠(5.52g, 78%)을 수득하였다.
단계 2
테트라히드로푸란(2M, 과량)내의 디메틸아민의 용액을 테트라히드로푸란(5mL)내에 용해된 4-(4-클로로설포닐벤질)-니트로벤젠 디클로로메탄 헤미솔베이트(354mg, 1밀리몰)에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르와 묽은 탄산칼륨의 용액으로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 아세톤/헥산으로부터 재결정화시켜 4-(4-디메틸아미노설포닐벤질)-니트로벤젠(311mg, 98%)을 수득하였다.
단계 3
4-(4-디메틸아미노설포닐벤질)-니트로벤젠(311mg)을 에틸 아세테이트내에 용해시키고, 2시간 동안 40psi에서 10%의 탄소 촉매상의 팔라듐을 사용하여 수소화시켰다. 혼합물을 여과시키고, 용매를 증발시켜 백색 고형물로서 4-(4-디메틸아미노설포닐벤질)-페닐아민(288mg, 99%)을 수득하였다.
최종 단계
2-프로판올내의 4-(4-디메틸아미노설포닐벤질)-페닐아민(288mg)과 2-클로로-이미다졸린 설페이트(110mg)의 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 탄산칼륨의 희석 용액을 혼합물내에 붓고, 디클로로메탄(15mL)으로 4회 추출하였다. 용매를 증발시켜 고형물로서 2-[4-(4-디메틸아미노설포닐벤질)-페닐]아미노-이미다졸린(320mg)을 수득하였다.
생성물을 에틸 아세테이트내에 용해시키고, 과량의 메탄올성 염화수소로 처리하여 조생성물을 수득하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 2-프로판올/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 융점이 194.1 내지 195.3℃인 백색 고형물로서 2-[4-(4-디메틸아미노설포닐벤질)-페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드(292mg, 76%)를 수득하였다. C18H23ClN4O2S의 분석: 계산치: C, 54.99; H, 5.87; N, 14.19; 실측치: C, 54.74; H, 5.87; N, 13.96.
디메틸아민을 다른 아민으로 대체함을 제외하고 실시예 11의 단계 2에 기술된 바와 같이 진행시킨 후, 실시예 11의 후속 단계들에서와 같이 상응하게 진행시켜 하기와 같은 화학식 (1)의 다른 화합물을 제조하였다:
2-[4-(4-벤질아미노설포닐벤질)-페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 유리와 같은 융점; C23H23ClN4O2S·0.7H2O의 분석: 계산치: C, 59.04; H, 5.45; N, 11.97; 실측치: C, 59.05; H, 5.42; N, 11.90;
2-[4-(4-이소부틸아미노설포닐벤질)-페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 유리와 같은 융점; C20H27ClN4O2S·0.7H2O의 분석: 계산치: C, 55.36; H, 6.34; N, 12.91; 실측치: C, 55.38; H, 6.21; N, 12.66;
2-[4-(4-피롤리딘-1-일설포닐벤질)-페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 190 내지 191.2℃; C20H25ClN4O2S의 분석: 계산치: C, 57.06; H, 5.99; N, 13.31; 실측치: C, 56.97; H, 5.93; N, 13.15;
2-[4-(4-이소프로필아미노설포닐벤질)-페닐]아미노-이미다졸린 옥살레이트, 융점 138 내지 140.5℃; C21H26N4O6S의 분석: 계산치: C, 54.53; H, 5.67; N, 12.11; 실측치: C, 54.39; H, 5.58; N, 12.02;
2-[4-(4-디이소프로필아미노설포닐벤질)-페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 유리와 같은 융점; C22H31ClN4O2S·0.5H2O의 분석: 계산치: C, 57.57; H, 6.81; N, 12.20; 실측치: C, 57.67; H, 6.85; N, 11.81;
2-[4-(4-3급-부틸아미노설포닐벤질)-페닐]아미노-이미다졸린 옥살레이트, 유리와 같은 융점; C22H28N4O6S·H2O의 분석: 계산치: C, 53.43; H, 6.11; N, 11.33; 실측치: C, 53.67; H, 6.30; N, 11.03; 및
2-[4-(4-부틸아미노설포닐벤질)-페닐]아미노-이미다졸린 옥살레이트, 융점 153.6 내지 154.4℃; C22H28N4O6S의 분석: 계산치: C, 55.45; H, 5.92; N, 11.76; 실측치: C, 55.23; H, 5.80; N, 11.67.
실시예 12
2-[4-(4-벤질아미노설포닐메틸벤질)-페닐]아미노-이미다졸린
하기 단계는 R1이 화학식 (2)의 그룹이고, R2, R4및 R8이 수소이고, R9이 벤질이고, m이 1의 정수인 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (1f)의 상응하는 중간체 화합물로부터 제조하는 다른 방법이다.
선택 단계 1a
물(10mL)에 용해된 소듐 설파이트(0.73g, 7밀리몰)의 용액을 아세토니트릴(10mL)내의 4-(4-브로모메틸벤질)-니트로벤젠(1.41g, 5.6밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 증발시키고, 건조시켜 백색 분말로서 4-(4-니트로벤질)-페닐메탄설폰산 소듐염(2.29g)을 수득하였다.
선택 단계 1b
4-(4-니트로벤질)-페닐메탄설폰산 소듐염(2.29g)을 오염화인(1.45g)과 배합하였다. 혼합물을 5분 동안 90℃로 가열하고, 물에 붓고, 디클로로메탄(20mL)으로 3회 추출하였다. 용매를 증발시켜 불순한 황색 고형물로서 4-(4-클로로설포닐메틸벤질)-니트로벤젠(0.63g)을 수득하였다. 이 생성물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 2
벤질아민(0.3mL)을 테트라히드로푸란(4mL)내의 4-(4-클로로설포닐메틸벤질)-니트로벤젠(100mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 묽은 수성 탄산칼륨내에 붓고, 디클로로메탄(15mL)으로 3회 추출하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 디클로로메탄내의 2%의 아세톤으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피를 수행하여 고형물로서 4-(4-벤질아미노설포닐메틸벤질)-니트로벤젠(44mg)을 수득하였다.
단계 3
4-(4-벤질아미노설포닐메틸벤질)-니트로벤젠(44mg)의 용액을 에틸 아세테이트내에 용해시키고, 2시간 동안 10%의 탄소 촉매상의 팔라듐으로 40psi에 수소화시켰다. 혼합물을 여과시키고, 용매를 증발시켜 회백색 고형물로서 4-(4-벤질아미노설포닐메틸벤질)-페닐아민(39mg)을 수득하였다.
최종 단계
2-프로판올내의 4-(4-벤질아미노설포닐메틸벤질)-페닐아민(39mg)과 2-클로로-이미다졸린 염기(1당량)의 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 탄산칼륨의 희석 용액을 혼합물내에 붓고, 디클로로메탄(15mL)으로 4회 추출하였다. 용매를 증발시켜 융점이 115 내지 118℃인 고형물로서 2-[4-(4-벤질아미노설포닐메틸벤질)-페닐]아미노-이미다졸린(41.7mg)을 수득하였다; C24H25ClN4O2S·H2O의 분석: 계산치: C, 58.94; H, 5.98; N, 11.46; 실측치: C, 59.01; H, 5.91; N, 11.30.
벤질아민을 다른 아민으로 대체함을 제외하고 실시예 12의 단계 2에 기술된 바와 같이 진행시킨 후, 실시예 12의 후속 단계들에서와 같이 상응하게 진행시켜 하기와 같은 화학식 (1)의 다른 화합물을 제조하였다:
고형물로서 2-[4-(4-이소부틸아미노설포닐메틸벤질)-페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드(51.5mg), 융점 113.2 내지 114.6℃; C21H29ClN4O2S·0.5H2O의 분석: 계산치: C, 56.55; H, 6.78; N, 12.56; 실측치: C, 56.68; H, 6.67; N, 12.40;
2-[4-(4-디메틸아미노설포닐메틸벤질)-페닐]아미노-이미다졸린 옥살레이트(73mg, 58%), 융점 154.4 내지 154.8℃; C23H28N4O6S의 분석: 계산치: C, 56.54; H, 5.78; N, 11.42; 실측치: C, 56.56; H, 5.67; N, 11.46; 및
2-[4-(4-피롤리딘-1-일설포닐메틸벤질)-페닐]아미노-이미다졸린 옥살레이트(105mg, 63%), 융점 160 내지 161℃; C21H26N4O6S의 분석: 계산치: C, 54.53; H, 5.67; N, 12.11; 실측치: C, 54.48; H, 5.58; N, 12.13.
실시예 13
2-[4-(4-피롤리딘-1-일아미노카보닐벤질]-페닐]아미노-이미다졸린
하기 단계는 화학식 (1g)의 상응하는 중간체 화합물로부터, R1이 화학식 (2)의 그룹이고, R2및 R4가 수소이고, R8및 R9이 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘을 형성하고, m이 정수 0인 화학식 (1)의 화합물의 다른 제조법이다.
단계 1
10%의 탄소상의 팔라듐(0.5g)을 에탄올(250mL)내의 4-벤조일-벤조산(11.31g, 50밀리몰)과 70%의 과염소산(10mL)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 8시간 동안 실온에서 40psi하에 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 수성 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 에탈 아세테이트와 희석 수성 수산화칼륨 사이에 분배시켰다. 수성상을 염산으로 산성화시켰다. 침전된 산을 여과시키고, 세척하고, 건조시켜 4-벤질-벤조산(10.74g, 약 100%)을 수득하였다.
단계 2
4-(4-니트로벤질)-벤조산을 쿤 등의 문헌[J. Org. Chem. 1973, 38, 4243]에 기술된 절차를 이용하여 제조하였다.
70%의 질산(3.16mL)을 디클로로메탄(250mL)내의 트리플루오로메탄설폰산(9.34mL, 105.6밀리몰)의 현탁액에 적가하였다. 현탁액을 무수 얼음-아세톤 욕조내에 냉각시키고, 디클로로메탄(50mL)내의 4-벤질-벤조산(10.19g, 48밀리몰)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 약 2시간 및 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 으깨진 얼음에 부었다. 분리된 유기층을 디클로로메탄으로 2회 세척하고, 합쳐진 유기층을 (Na2SO4)상에 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 메탄올/에틸 아세테이트로부터 조생성물을 재결정화시켜 황색 고형물로서 4-(4-니트로벤질)-벤조산(9.27g, 58%)을 수득하였다.
단계 3
4-(4-니트로벤질)-벤조산(1.03g, 4밀리몰)을 디클로로메탄(40mL)내에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(0.42mL, 1.2당량)를 혼합물에 첨가한 후, N,N-디메틸포름아미드 한 방울을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켜 연황색 고형물로서 4-(4-클로로카보닐벤질)-니트로벤젠(1.10g)을 수득하였다.
단계 4
4-(4-클로로카보닐벤질)-니트로벤젠을 디클로로메탄(40mL)내에 용해시키고, 피리딘(0.2mL)내의 피롤리딘(64mg, 1당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 희석 수산화칼륨으로 세척하고, 용매를 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피를 수행하여 4-(4-피롤리딘-1-일카보닐벤질)-니트로벤젠(299mg, 99%)을 수득하였다.
단계 5
4-(4-피롤리딘-1-일카보닐벤질)-니트로벤젠(202mg, 0.65밀리몰), 10%의 탄소상의 팔라듐(110mg) 및 에탄올(20mL)의 혼합물을 16시간 동안 40psi에 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 용매를 증발시켜 백색 고형물로서 4-[4-(1-피롤리딘카보닐)벤질]-페닐아민(187mg, 99%)을 수득하였다.
최종 단계
2-프로판올(30mL)내의 4-[4-(1-피롤리딘카보닐)벤질]-페닐아민(182mg, 0.64밀리몰)과 2-클로로-2-이미다졸린 비설페이트(131mg, 1당량)의 혼합물을 60시간 동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 묽은 수산화 칼륨내에 현탁시켰다. 현탁액을 디클로로메탄으로 추출하고, 메탄올/수산화암모늄으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피를 수행하여 백색 고형물(205mg)을 수득하였다. 백색 고형물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 묽은 수산화칼륨으로 세척하고, 디에닐 에테르내의 과량의 염산으로 처리하여 융점이 46℃에서 줄어드는 2-{4-[4-(1-피롤리딘카보닐)벤질]-페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드(193mg, 77%)를 수득하였다; C21H25ClN4O·0.7H2O의 분석: 계산치: C, 63.71; H, 6.69; N, 14.09; 실측치: C, 63.44; H, 6.38; N, 13.81.
피롤리딘을 다른 아민으로 대체함을 제외하고 실시예 13의 단계 4에 기술된 바와 같이 진행시킨 후, 실시예 13의 후속 단계들에서와 같이 상응하게 진행시켜 하기와 같은 화학식 (1)의 다른 화합물을 제조하였다:
2-[4-(4-이소부틸아미노카보닐벤질)-페닐]아미노-이미다졸린 옥살레이트, 융점 100 내지 144℃; C23H28N4O5의 분석: 계산치: C, 62.71; H, 6.41; N, 12.72; 실측치: C, 62.44; H, 6.36; N, 12.72; 및
2-[4-(4-벤질아미노카보닐벤질)-페닐]아미노-이미다졸린 옥살레이트, 융점 188.5 내지 195.0℃; C24H24N4O·0.85C2H2O4의 분석: 계산치: C, 66.95; H, 5.62; N, 12.15; 실측치: C, 67.05; H, 5.55; N, 12.26.
실시예 14
2-[4-(4-시클로펜틸옥시티엔-2-일메틸)페닐]아미노-이미다졸린
하기 단계는 R1이 X가 S인 화학식 (3)의 그룹이고, R2가 수소이고, Y가 시클로펜틸이고, m이 정수 0인 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (1h)의 상응하는 중간체 화합물로부터 제조하는 방법이다.
단계 1
N,N-디메틸포름아미드(250mL)내의 시클로펜탄올(8.75mL, 95.8밀리몰)의 용액에 질소하에 0 내지 5℃에서 수소화나트륨(광유중에 60% 분산, 3.84g, 95.8밀리몰)을 첨가하였다. 10분 후, 혼합물을 실온에 도달시키고, 40분 동안 교반하였다. 3-브로모티오펜(3.59mL, 38.3밀리몰)을 첨가한 후, 쿠프러스 요오다이드(14.63g, 76.8밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 22시간 동안 120℃에서 가열하였다. 약 10℃로 냉각시킨 후, 물(200mL)내의 시안화나트륨(12.1g, 0.25몰)의 용액을 격렬한 교반하에 첨가하였다. 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한 후 여과시켰다. 여액을 헥산으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축 건조시켰다. 증류(100℃, 8mmHg)시켜 약간 연황색 오일로서 3-시클로펜틸옥시티오펜(4.52g, 70%)을 수득하였다;1H NMR(300Mz, CDCl3) δ 7.15(dd, J = 5.2, 3.1Hz, 1H), 6.72(dd, J = 5.2, 15Hz, 1H), 6.19(dd, J = 3.1, 1.5Hz, 1H), 4.65(5중선, J = 4.2Hz, 1H), 1.55 내지 1.95(m, 8H), M/S m/e(%): 168(M+; 17).
단계 2
2-클로로-3-시클로펜틸옥시티오펜을 스타네티(P. Stanetty) 및 푸셔츠(E. Puschautz)의 문헌[Monatshefte Chemie, 1989, 120, 65]에 기술된 절차에 따라 제조하였다. 이에 따라, 디클로로메탄(35mL)내의 3-시클로펜틸옥시티오펜(3.98g, 23.7밀리몰)의 용액에 아르곤하에 15℃에서 설푸릴 클로라이드(2mL, 24.9밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 농축 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 100%의 헥산)에 의해 정제시켜 연황색 오일로서 2-클로로-3-시클로펜틸옥시티오펜(2.75g, 59%)을 수득하였다;1H NMR(300Mz, CDCl3) δ 6.99(d, J = 6.0Hz, 1H), 6.75(d, J = 6.0Hz, 1H), 4.69 내지 4.74(m, 1H), 1.7 내지 1.93(m, 6H), 1.5 내지 1.7(m, 2H), M/S m/e(%): 202(M+; 6).
단계 3
에테르(27mL)내의 2-클로로-3-시클로펜틸옥시티오펜(2.15g, 10.6밀리몰)의 용액에 아르곤하에 -78℃에서 n-부틸리튬(헥산중 2.5N, 4.4mL, 11밀리몰)을 적가하였다. 혼합물을 20 내지 25℃에 도달시키고, 4시간 동안 교반하였다. -78℃로 다시 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란(27mL)내의 p-니트로벤즈알데히드(1.56g, 10.3밀리몰)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 포화 염화알루미늄을 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 약 10℃에 도달시켰다. 조생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축 건조시켜 4-(5-클로로-4-시클로펜틸옥시티엔-2-일)-(4-니트로페닐)메탄올(3.6g)을 수득하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 4
4-(4-시클로펜틸옥시티엔-2-일메틸)-니트로벤젠을 스토너(E. J Stoner) 등의 문헌[Tetrahedron, 1995, 51, 11043]에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다. 이에 따라, 아세토니트릴(10mL)내의 요오드화나트륨(6.64g, 44.3밀리몰)의 현탁액에 아르곤하에 20 내지 25℃에서 트리메틸실릴 클로라이드(5.6mL, 44.3밀리몰)를 첨가하였다. 20 내지 25℃에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 아세토니트릴(10mL)내의 조질의 4-(5-클로로-4-시클로펜틸옥시티엔-2-일)-(4-니트로페닐)메탄올(3.6g)의 용액을 서서히 첨가하였다. 수성 수산화나트륨(10%, 11.5mL)을 첨가한 후, 과량의 물을 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물(10mL)내의 소듐 티오설페이트(4.83g)의 용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 98.5:1.5 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 연황색 오일로서 4-(4-시클로펜틸옥시-티엔-2-일메틸)-니트로벤젠(1.25g, 40%)을 수득하였다;1H NMR(300Mz, CDCl3) δ 11.97(d, J = 8-8, 2H), 7.40(d, J = 8.8Hz, 2H), 6.45(m, 1H), 6.03(d, J = 1.7, 1H), 4.60(5중선, J = 4.3Hz, 1H), 4.13(5, 2H), 1.5 내지 1.89(m, 8H), MS m/e(%): 303(M+; 15).
단계 5
순수 에탄올(34mL)내의 4-(4-시클로펜틸옥시티엔-2-일메틸)-니트로벤젠(1.28g, 4.2밀리몰)의 용액에 질소하에 20 내지 25℃에서 틴 디클로라이드 히드레이트(4.76g, 21.2밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 75℃에서 가열하고, 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 pH 8로 조성하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 여과시켰다. 층을 분리시키고, 수성상을 추가적인 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 연황색 오일로서 4-(4-시클로펜틸옥시티엔-2-일메틸)-페닐아민(0.47g, 41%)을 수득하였다;1H NMR(300Mz, CDCl3) δ 7.03(d, J = 8.5Hz, 2H), 6.63(d, J = 8.5Hz, 2H), 6.41(m, 1H), 5.96(d, J = 1.7Hz, 1H), 4.58(5중선, J = 4.3Hz, 1H), 3.91(S, 2H), 3.59(bs, 2H), 1.67 내지 1.88(m, 6H), 1.46 내지 1.67(m, 2N).
최종 단계
이소프로필 알콜(7mL)내의 4-(4-시클로펜틸옥시티엔-2-일메틸)-페닐아민(463mg, 1.69밀리몰)의 용액에 이소프로필 알콜(7mL)내의 2-클로로-2-이미다졸린(293mg, 2.8밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새도록 환류하에 가열하고, 이소프로필 알콜을 진공하에 제거하였다. 10%의 수산화나트륨을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축 건조시켜 조생성물을 수득하였다.
조생성물(578mg)을 톨루엔(20mL)내에 용해시킨 후, 시클로펜탄올(4mL) 및 p-톨루엔설폰산 히드레이트(674mg)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 100 내지 110℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 10%의 수산화나트륨을 첨가하였다. 최종 생성물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축 건조시켰다. 에틸 아세테이트/메틸 알콜/이소프로필 아민으로 용출시키면서 예비된 TLC에 의해 정제시켜 연황색 오일로서 2-[4-(4-시클로펜틸옥시티엔-2-일메틸)페닐]아민-이미다졸린(290mg, 50%)을 수득하였다;1H NMR(300Mz, CDCl3) δ 7.13(d, J = 8.2Hz, 2H), 6.93(d, J = 8.2Hz, 2H), 6.42(m, 1H), 5.97(d, J = 1.7, 1H), 4.59(5중선, J = 4.3Hz, 1H), 3.96(S, 2H), 3.8 내지 4.1(넓음, 2H), 3.52(S, 4H), 1.67 내지 1.89(m, 6H), 1.51 내지 1.66(m, 2H).
2-[4-(4-시클로펜틸옥시티엔-2-일메틸)페닐]아미노-이미다졸린 옥살레이트, 융점 142.4 내지 143.3℃.
시클로펜탄올을 이소프로판올로 대체함을 제외하고 실시예 14의 단계 1에서와 같이 진행시킨 후, 실시예 14의 후속 단계들에서와 같이 상응하게 진행시켜 융점이 151.3 내지 151.8℃인 2-[4-(4-이소프로폭시티엔-2-일메틸)페닐]아미노-이미다졸린 옥살레이트를 수득하였다.
실시예 15
2-[4-(5-메톡시티엔-2-일메틸)페닐]아미노-이미다졸린
하기 단계는 화학식 (1i)의 상응하는 중간체 화합물로부터, R1이 X가 S인 화학식 (3)의 그룹이고, R2가 수소이고, Y가 메틸이고, m이 정수 0인 화학식 (1)의 화합물을 제조한다.
단계 1
2-메톡시티오펜을 키스트라(H.A. Keeystra) 등의 문헌[Tetrahedron, 1992, 48, 3633]에 기술된 절차에 의해 제조하였다. 따라서, 나트륨(2.12g, 92.2밀리몰)을 메탄올(14mL)에 첨가함으로써 메탄올내의 소듐 메톡사이드의 용액을 제조하였다. 2-브로모티오펜(10g, 61.3밀리몰)을 환류시키면서 첨가하였다. 쿠프러스 브로마이드(0.88g, 6.1밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 5.5시간 동안 환류하에 유지하였다. 물(30mL)내의 시안화나트륨(3g, 61.3밀리몰)의 용액을 격렬한 교반하에 20 내지 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 모든 고형물이 용해될 때까지 교반하고, 헥산으로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축 건조시켰다. 증류(90℃, 80mmHg)시켜 무색 오일로서 2-메톡시티오펜(5.35g, 76%)을 수득하였다.
단계 2
아르곤하에 -78℃에서 n-부틸리튬(헥산중 1.98M, 3.81mL, 7.54밀리몰)을 테트라히드로푸란(4.3mL)내의 2-메톡시티오펜(860mg, 7.54밀리몰)의 용액에 첨가함으로써 5-메톡시티엔-2-일(트리-n-부틸)스탄난을 제조하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에 도달시키고, 2시간 동안 교반하고, 78℃로 재냉각시키고, 트리부틸틴 클로라이드(2.05mL, 7.54밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에 도달시키고, 1시간 동안 교반하였다. 생성물, 5-메톡시티엔-2-일(트리-n-부틸)스탄난을 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 3
5-메톡시티엔-2-일-(트리-n-부틸)스탄난을 20 내지 25℃에서 4-클로로메틸페닐카밤산 2-트리메틸실란일 에틸 에스테르(2.15g, 7.54밀리몰)(제조예 2에 기술됨)에 첨가한 후, 헥사메틸포스포아미드(11mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(174.2mg, 0.146밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 4.5시간 동안 65℃에서 가열하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축 건조시켰다. 잔여물을 아세토니트릴내에 용해시키고, 헥산으로 2회 세척하였다. 아세토니트릴상을 농축 건조시키고, 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 액체로서 [4-(5-메톡시티엔-2-일메틸)페닐]-카밤산 2-트리메틸실란일 에틸 에스테르(690mg, 25%)를 수득하였다.1H NMR(300Mz, CDCl3) δ 7.25(d, J = 8.5Hz, 2H), 7.16(d, J = 8.5Hz, 2H), 6.49(bs, 1H), 6.37(dt, J = 3.7, 1.0Hz, 1H), 5.98(d, J = 3.7, 1H), 4.25(m, 2H), 3.94(bs, 2H), 3.82(s, 3H), 1.04(m, 2H), 0.06(s, 9H).
단계 4
디메틸 설폭사이드(24mL)내의 [4-(5-메톡시티엔-2-일메틸)페닐]-카밤산 2-트리메틸실란일 에틸 에스테르(684mg, 1.88밀리몰)의 용액에 아르곤하에 20 내지 25℃에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(테트라히드로푸란중 1M, 5.6mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 에테르를 첨가하고, 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축 건조시켰다. 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 진한 황색 오일로서 4-(5-메톡시티엔-2-일메틸)페닐아민(372mg, 90%)을 수득하였다.1H NMR(300Mz, CDCl3) δ 7.02(d, J = 8.5Hz, 2H), 6.63(d, J = 8.5Hz, 2H), 6.36(dt, J = 3.7, 1.1Hz, 1H), 5.97(d, J = 3.7Hz, 1H), 3.87(bs, 2H), 3.81(5, 3H), 3.4 내지 3.7(넓음, 1H). MS m/e(%): 219(M+; 100).
최종 단계
아세토니트릴(10mL)내의 [4-(5-메톡시티엔-2-일메틸)페닐아민(145mg, 0.66밀리몰)의 용액에 질소하에 20 내지 25℃에서 2-클로로-2-이미다졸린 설페이트(155mg, 0.76밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 1.5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 10%의 수산화나트륨 및 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축 건조시켰다. 에틸 아세테이트/메틸 알콜/이소프로필아민으로 용출시키면서 예비된 TLC에 의해 정제시켜 황색 오일로서 2-[4-(5-메톡시티엔-2-일메틸)페닐]아미노-이미다졸린(132mg, 70%)을 수득하였다.1H NMR(300Mz, CDCl3) δ 7.12(d, J = 8.4Hz, 2H), 6.93(d, J = 8.4Hz, 2H), 6.39(dt, J = 3.7, 1.1Hz, 1H), 5.98(d, J = 3.7Hz, 1H), 3.92(bs, 2H), 3.82(S, 3H), 3.52(S, 4H), 3.15 내지 3.35(넓음, 2H).
2-[4-(5-메톡시티엔-2-일메틸)페닐]아미노-이미다졸린 옥살레이트, 융점 121.8 내지 122.8℃.
실시예 16
2-[4-(5-시클로펜틸옥시티엔-2-일메틸)페닐]아미노-이미다졸린
하기 단계는 R1이 X가 S인 화학식 (3)의 그룹이고, R2가 수소이고, Y가 시클로펜틸이고, m이 정수 0인 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (1i)의 상응하는 중간체 화합물로부터 제조하는 다른 방법이다.
시클로펜탄올(51.1mL, 0.56밀리몰)과 디옥산(50mL)의 혼합물에 아르곤하에 0 내지 5℃에서 수소화나트륨(광유중 60%, 4.91g, 0.12밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 균질한 용액이 관찰될 때까지 80℃에서 가열하였다. 2-브로모티오펜(10g, 5.9mL, 0.061몰)을 80℃에서 첨가한 후, 쿠프러스 요오다이드(11.7g, 0.061몰)를 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 120℃에서 가열하였다. 20 내지 25℃로 냉각시킨 후, 물(200mL)내의 시안화나트륨(30g, 0.61몰)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 격렬하게 교반하고, 여과시키고, 헥산으로 추출하였다. 헥산 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축 건조시켰다. 칼럼(실리카, 100%의 헥산)을 통해 여과시켜 무색 오일로서 2-시클로펜틸옥시티오펜(2.6g, 25.2%)을 수득하였다.1H NMR(300Mz, CDCl3) δ 6.7(dd, J = 5.7, 3.7Hz, 1H), 6.54(dd, J = 5.7, 1.5Hz, 1H), 6.18(dd, J = 3.7, 1.5Hz, 1H), 4.66(7중선, J = 2.7Hz, 1H), 1.5 내지 2.0(m, 8H).
2-메톡시티오펜을 2-시클로펜틸옥시티오펜으로 대체함을 제외하고 실시예 15의 단계 2에서와 같이 진행시킨 후, 실시예 15의 후속 단계들에서와 같이 상응하게 진행시켜 융점이 71.2 내지 75.5℃인 2-[4-(5-시클로펜틸옥시티엔-2-일메틸)페닐]아미노-이미다졸린 옥살레이트를 수득하였다.
실시예 17
2-[4-(5-이소프로폭시티엔-2-일메틸)페닐]아미노-이미다졸린
하기 단계는 R1이 X가 S인 화학식 (3)의 그룹이고, R2가 수소이고, Y가 이소프로필이고, m이 정수 0인 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (1i)의 상응하는 중간체 화합물로부터 제조하는 다른 방법이다.
이소프로필 알콜(20mL)내의 4-(5-메톡시티엔-2-일메틸)-페닐아민(210mg, 0.96밀리몰)의 용액에 질소하에 p-톨루엔설폰산 히드레이트(460mg, 2.4밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 환류하에 가열하고, 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 5%의 수산화나트륨을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축 건조시켰다. 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키면서 예비된 TLC에 의해 정제시켜 연황색 오일로서 4-(5-이소프로폭시티엔-2-일메틸)-페닐아민(135mg, 57%)을 수득하였다.1H NMR(300Mz, CDCl3) δ 7.02(d, J = 8.5Hz, 2H), 6.63(d, J = 8.5Hz, 2H), 6.34(dt, J = 3.7, 1.1Hz, 1H), 6.01(d, J = 3.7, 1H), 4.26(5중선, J = 6.1Hz, 1H), 3.88(bs, 2H), 1.31(d, J = 6.1Hz, 6H), MS m/e(%): 247(M+; 58).
최종 단계
아세토니트릴(8mL)내의 4-(5-이소프로폭시티엔-2-일메틸)-페닐아민(131mg, 0.53밀리몰)의 용액에 아르곤하에 20 내지 25℃에서 2-클로로-2-이미다졸린 설페이트(121mg, 0.59밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 수산화나트륨 및 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축 건조시켰다. 에틸 아세테이트/메틸 알콜/이소프로필아민으로 용출시키면서 예비된 TLC에 의해 정제시켜 진한 황색 오일로서 2-[4-(5-이소프로폭시티엔-2-일메틸)페닐]아미노-이미다졸린(150mg, 90%)을 수득하였다.1H NMR(300Mhz, CDCl3) δ 7.13(d, J = 8.4Hz, 2H), 6.93(d, J = 8.4Hz, 2H), 6.37(dt, J = 3.7, 1.0Hz, 1H), 6.02(d, J = 3.7Hz, 1H), 4.28(5중선, J = 6.2Hz, 1H), 3.93(bs, 2H), 3.52(5, 4H), 3.24 내지 3.5(넓음, 2H), 1.32(d, J = 6.2Hz, 6H). MS m/e(%): 316(M+1; 100%).
2-[4-(5-이소프로폭시티엔-2-일메틸)페닐]아미노-이미다졸린 옥살레이트, 융점 134.4 내지 135℃.
실시예 18
2-[4-(1-이소프로필아미노카보닐피페리딘-4-일메틸)페닐]아미노-이미다졸린
하기 단계는 R1이 X가 N인 화학식 (4)의 그룹이고, R2, R4및 R8이 수소이고, R9이 이소프로필이고, V가 O이고, m이 정수 0인 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (1j)의 상응하는 중간체 화합물로부터 제조한다.
단계 1
에탄올(200mL)내의 4-(4-니트로벤질)피리딘(12.85g, 60밀리몰), 산화팔라듐(IV)(1.0g), 12N의 염산(5mL, 60밀리몰) 및 물(5mL)의 혼합물을 12시간 동안 파르 장치내에서 40psi하에 수소화시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 냉수로 희석시키고, 10%의 수산화나트륨 용액으로 염기화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트내로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 융점이 110 내지 113℃인 백색 결정 고형물로서 4-(피페리딘-4-일메틸)페닐아민(9.85g, 86%)을 수득하였다.
단계 2
디클로로메탄(20mL)내의 4-(피페리딘-4-일메틸)페닐아민(0.57g, 3밀리몰)의 용액을 질소 분위기하에 빙욕내에서 냉각시켰다. 이소프로필 이소시아네이트(0.28g, 3.3밀리몰)를 용액에 적가하고, 30분 동안 빙욕 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 디클로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조생성물을 0.01%의 수산화암모늄을 함유하는 2%이 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피를 수행하여 검으로서 4-(1-이소프로필아미노카보닐피페리딘-4-일메틸)페닐아민(0.66g, 80%)을 수득하였다.
최종 단계
2-프로판올(20mL)내의 4-(1-이소프로필아미노카보닐피페리딘-4-일메틸)-페닐아민(0.64g, 2.31밀리몰) 및 2-클로로-2-이미다졸린 설페이트(0.70g, 3.47밀리몰)를 30분 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 물로 희석하고, 10%의 수산화나트륨 용액으로 염기화시키고, 디클로로메탄내로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 5%의 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키면서 중성의 산화알루미늄상에서 크로마토그래피를 수행하여 융점이 191 내지 192℃인 백색 고형물로서 2-[4-(1-이소프로필아미노카보닐피페리딘-4-일메틸)페닐]아미노-이미다졸린(0.47g, 59%)을 수득하였다.
실시예 18의 단계 1에 기술된 바와 같이 진행시키고, 직접 최종 단계로 진행시켜 포움으로서 2-[4-(피페리딘-4-일메틸)페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드를 수득하였다.
이소프로필 이소시아네이트를 다른 이소시아네이트로 대체함을 제외하고 실시예 18의 단계 2에 기술된 바와 같이 진행시킨 후, 실시예 15의 최종 단계에서와 같이 상응하게 진행시켜 하기와 같은 화학식 (1)의 다른 화합물을 제조하였다:
2-[4-(1-페닐아미노카보닐피페리딘-4-일메틸)페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 99℃에서 줄어듬(매우 흡습성임), C22H28N5OCl; 및
2-[4-(1-에틸아미노카보닐피페리딘-4-일메틸)페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 97℃에서 줄어듬(매우 흡습성임), C18H28N5OCl.
실시예 19
2-[4-(1-벤젠설포닐피페리딘-4-일메틸)페닐]아미노-이미다졸린
하기 단계는 화학식 (1)k의 상응하는 중간체 화합물로부터, R1이 X가 N인 화학식 (4)의 그룹이고, R2및 R4가 수소이고, R9이 벤젠인 화학식 (1)의 화합물을 다른 방법으로 제조한다.
단계 1
무수 테트라히드로푸란(200mL)내의 4-(피페리딘-4-일메틸)페닐아민(7.5g, 39.44밀리몰)의 용액을 질소 분위기하에 빙욕내에 냉각시켰다. 디-3급-부틸 디카보네이트(9.76g)를 용액에 일부분씩 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 급냉시키고, 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조생성물을 30%의 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 짧은 실리카 겔 칼럼상에서 크로마토그래피를 수행하여 융점이 91 내지 92℃인 고형화하는 오일로서 4-[1-(N-3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-일메틸]페닐아민(9.25g, 81%)을 수득하였다.
단계 2
디클로로메탄(70mL)내의 4-[1-(N-3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-일메틸]페닐아민(3.55g, 12.24밀리몰) 및 트리에틸아민(10.2mL, 73.4밀리몰)의 용액을 질소 분위기하에 빙욕내에 냉각시켰다. 무수 트리플루오로아세트산(5.2mL, 36.7밀리몰)을 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, pH 7.0 포스페이트 완충액(100mL) 및 메탄올(150mL)로 급냉시키고, 15분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트내로 추출하였다. 유기층을 냉수 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조생성물을 30%의 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피를 수행하여 융점이 145 내지 146℃인 고형물로서 2,2,2-트리플루오로-N-{4-[1-(N-3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-일메틸]페닐}아세트아미드(4.43g, 94%)를 수득하였다; C19H25N2O3F3의 분석: 계산치: C, 59.06; H, 6.52; N, 7.25; 실측치: C, 59.40; H, 6.54; N, 7.42.
단계 3
디클로로메탄(30mL)내의 2,2,2-트리플루오로-N-{4-[1-(N-3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-일메틸]페닐}아세트아미드(3.3g)와 트리플루오로아세트산(5mL)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 냉수로 희석시키고, 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 유기층을 분리시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 포움으로서 2,2,2-트리플루오로-N-[4-(피페리딘-4-일메틸)페닐]아세트아미드(1.5g)를 수득하였다.
단계 4
디클로로메탄(10mL)내의 2,2,2-트리플루오로-N-[4-(피페리딘-4-일메틸)페닐]아세트아미드(0.5g, 1.75밀리몰)와 트리에틸아민(0.23g, 2.1밀리몰)의 혼합물을 질소 분위기하에 빙욕내에 냉각시켰다. 디클로로메탄(1mL)내의 벤젠설포닐 클로라이드(0.37g, 2.1밀리몰)의 용액을 교반하면서 혼합물에 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물로 급냉시켰다. 분리된 유기층을 냉수 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 융점이 194 내지 195℃인 2,2,2-트리플루오로-N-[4-(1-벤젠설포닐-피페리딘-4-일메틸)페닐]아세트아미드(0.43g, 57%)를 수득하였다; C20H21N2O3SF3의 분석: 계산치: C, 56.32; H, 4.96; N, 6.57; 실측치: C, 56.54; H, 4.99; N, 6.68.
단계 5
메탄올(10mL)내의 2,2,2-트리플루오로-N-[4-(1-벤젠설포닐피페리딘-4-일메틸)페닐]아세트아미드(0.45g), 수산화리튬(0.23g) 및 물(1mL)의 혼합물을 약 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 냉수로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 냉수 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 융점이 158℃인 4-(1-벤젠설포닐피페리딘-4-일메틸)페닐아민(0.29g, 83%)을 수득하였다; C18H22N2O2S의 분석: 계산치: C, 65.43; H, 6.71; N, 8.48; 실측치: C, 65.59; H, 6.61; N, 8.66.
최종 단계
2-프로판올(20mL)내의 4-(1-벤젠설포닐피페리딘-4-일메틸)페닐아민(0.28g, 0.83밀리몰)과 2-클로로-2-이미다졸린 설페이트(0.25g, 1.25밀리몰)의 혼합물을 질소 분위기하에 30분 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 10%의 수산화나트륨 용액으로 염기화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 냉수 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 1%의 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키면서 중성 산화알루미늄상에서 크로마토그래피를 수행하여 포움으로서 2-[4-(1-벤젠설포닐피페리딘-4-일메틸)페닐]아미노-이미다졸린(0.29g, 89%)을 수득하였다; C21H26N4O2S·5H2O의 분석: 계산치: C, 61.89; H, 6.68; N, 13.75; 실측치: C, 62.00; H, 6.52; N, 13.85.
벤젠설포닐 클로라이드를 다른 설포닐 클로라이드 또는 카보닐 클로라이드로 대체함을 제외하고 실시예 19의 단계 4에 기술된 바와 같이 진행시킨 후, 실시예 19의 후속 단계들에서와 같이 상응하게 진행시켜 하기와 같은 화학식 (1)의 다른 화합물을 제조하였다:
2-[4-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)페닐]아미노-이미다졸린 히드로클로라이드; C16H25N4O2ClS의 분석;
2-[4-(1-이소프로필설포닐피페리딘-4-일메틸)페닐]아미노-이미다졸린; C18H28N4O2S·4H2O의 분석: 계산치: C, 58.16; H, 7.81; N, 15.07; 실측치: C, 58.26; H, 7.52; N, 14.96;
2-[4-(1-이소프로필카보닐피페리딘-4-일메틸)페닐]아미노-이미다졸린, 융점 193 내지 194℃; C19H28N4O의 분석: 계산치: C, 69.48; H, 8.59; N, 17.06; 실측치: C, 69.41; H, 8.59; N, 16.95;
2-[4-(1-이소부틸카보닐피페리딘-4-일메틸)페닐]아미노-이미다졸린, 122 내지 125℃; MS m/z, 343(M+1); 및
2-{4-[1-(3-메틸부틸카보닐)피페리딘-4-일메틸]페닐}아미노-이미다졸린 히드로클로라이드, 융점 155 내지 157℃; C21H33N4OCl의 분석: 계산치: C, 64.19; H, 8.46; N, 14.26; 실측치: C, 64.05; H, 8.39; N, 14.27.
실시예 20
2-{4-[1-(1-피페리딘설포닐)피페리딘-4-일메틸]페닐}아미노-이미다졸린
하기 단계는 R1이 X가 N인 화학식 (4)의 그룹이고, R2및 R4가 수소이고, R8및 R9이 이들이 부착된 질소와 함께 피페리딘을 형성하는 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (1l)의 상응하는 중간체 화합물로부터 다른 방법으로 제조한다.
단계 4
디클로로메탄(10mL)내의 2,2,2-트리플루오로-N-[4-(피페리딘-4-일메틸)페닐]아세트아미드(0.5g, 1.75밀리몰)(실시예 19의 단계 1 내지 3에 이미 기술된 바와 같이 제조됨) 및 트리에틸아민의 용액을 질소 분위기하에 빙욕내에서 냉각시켰다. 이후에 혼합물을 디클로로메탄(1mL)내의 1-피페리딘설포닐 클로라이드(0.39g, 2.09밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 물로 급냉시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 30%의 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피를 수행하여 융점이 156 내지 157℃인 백색 고형물로서 2,2,2-트리플루오로-N-[4-(1-피페리딘설포닐피페리딘-4-일메틸)페닐]아세트아미드(0.48g)를 수득하였다; C19H26N3O3SF3의 분석: 계산치: C, 52.64; H, 6.05; N, 9.69; 실측치: C, 52.84; H, 6.00; N, 9.79.
단계 5
메탄올(10mL) 및 물(1mL)내의 2,2,2-트리플루오로-N-[4-(1-피페리딘설포닐피페리딘-4-일메틸)페닐]아세트아미드(0.48g, 1.11밀리몰) 및 수산화리튬(0.23g, 5.54밀리몰)의 혼합물을 약 2시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 잔여물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 융점이 144 내지 145℃인 백색 고형물로서 4-(1-피페리딘설포닐피페리딘-4-일메틸)페닐아민(0.30g)을 수득하였다; ; C17H27N3O2S의 분석: 계산치: C, 60.50; H, 8.06; N, 12.45; 실측치: C, 60.76; H, 8.07; N, 12.56.
최종 단계
실시예 19의 최종 단계에 이미 기술된 바와 같은 절차에 따라 포움으로서 2-[4-(1-피페리딘설포닐피페리딘-4-일메틸)페닐]아미노-이미다졸린(0.29g, 89%)을 수득하였다; ; C20H31N5O2S의 분석: 계산치: C, 59.23; H, 7.70; N, 17.27; 실측치: C, 59.13; H, 7.56; N, 17.13.
1-피페리딘설포닐 클로라이드를 1-피롤리딘설포닐 클로라이드로 대체함을 제외하고 실시예 20의 단계 4에서와 같이 진행시킨 후, 실시예 20의 후속 단계들에서와 같이 상응하게 진행시켜 포움으로서 2-[4-(1-피롤리딘설포닐피페리딘-4-일메틸)페닐]아미노-이미다졸린을 수득하였다; C18H29N5O2S의 분석: 계산치: C, 57.23; H, 7.53; N, 17.56; 실측치: C, 57.27; H, 7.24; N, 17.40.
실시예 21
결정 형태 I의 X-선 회절 패턴
2-[4-(4-이소프로폭시벤질)페닐]-아미노-이미다졸린 설페이트의 결정 형태 I를 실시예 1에 이미 기술된 방법에 의해 제조하였다. 도 1에 제시된 X-선 회절 패턴을, 구리 Kα1 조사원이 구비된 신택(Scintag) X1 분말 X-선 회절계를 이용하여 수득하였다. 도 1에 표시된 수에서, 상하 가로좌표는 각각 d 공간 및 2θ을 나타내고; 좌우 세로좌표는 각각 상대 강도(%) 및 1초당 갯수(CPS)를 나타낸다.
하기 주어진 X-선 분말 회절 패턴은 'd' 공간 및 3% 이상의 상대 강도(RI)에 관한 것이다. 계산에 사용된 X-선 파장의 칭량된 평균값은 1.5406 × 10-10cm이다.
실시예 22
결정 형태 II의 제조
2-[4-(4-이소프로폭시벤질)페닐]-아미노-이미다졸린 설페이트(194mg)를 60℃에서 물(1mL)에 용해시키고, 투명한 상청액을 크라이그(Craig) 관내로 옮기고, 빙수 욕조내에 냉각시켰다. 결정을 원심분리에 의해 수집하고, 주위의 온도에서 진공하에 건조시켜 융점이 217 내지 218℃인 2-[4-(4-이소프로폭시벤질)페닐]-아미노-이미다졸린 설페이트의 결정 형태 II(138mg)를 수득하였다.
다르게는, 2-[4-(4-이소프로폭시벤질)페닐]-아미노-이미다졸린 설페이트(38g)를 80℃에서 물(500mL)에 용해시켰다. 고온 여과시킨 후, 용액을 주위의 온도로 냉각시키고, 5시간 동안 4℃에서 저장하였다. 결정을 여과시킴으로써 수집하고, 주위의 온도에서 건조시켜 융점이 216 내지 217℃인 2-[4-(4-이소프로폭시벤질)페닐]-아미노-이미다졸린 설페이트의 결정 형태 II(33.6g)를 수득하였다.
실시예 23
결정 형태 II의 X-선 회절 패턴
도 2에 제시된 결정 형태 II의 X-선 회절 패턴을, 구리 Kα1 조사원이 구비된 신택 X1 분말 X-선 회절계를 이용하여 수득하였다. 도 1에 표시된 수에서, 상하 가로좌표는 각각 d 공간 및 2θ을 나타내고; 좌우 세로좌표는 각각 상대 강도(%) 및 1초당 갯수(CPS)를 나타낸다.
하기 주어진 X-선 분말 회절 패턴은 'd' 공간 및 3% 이상의 상대 강도(RI)에 관한 것이다. 계산에 사용된 X-선 파장의 칭량된 평균값은 1.5406 × 10-10cm이다.
실시예 24
경구 투여용 조성물
조성물은 20.0중량%의 활성 성분, 79.5중량%의 락토즈 및 0.5중량%의 마그네슘 스테아레이트를 함유한다. 두개의 성분을 혼합하고, 각각 100mg을 함유하는 캡슐로 조제하고, 하나의 캡슐은 총 일일 투여량과 거의 동일하다.
실시예 25
경구 투여용 조성물
조성물은 20.0중량%의 활성 성분, 0.5중량%의 마그네슘 스테아레이트, 2.0중량%의 크로스카멜로즈 소듐, 76.5중량%의 락토즈 및 1.0중량%의 PVP(폴리비닐피롤리딘)를 함유한다.
상기 성분을 합치고, 용매로서 메탄올을 사용하여 그래뉼화(granulate)하였다. 이후에 제형을 건조시키고, 적합한 정제화 기계를 사용하여 정제(활성 성분 20mg을 함유함)로 형성하였다.
실시예 26
비경구 제형(IV)
조성물은 활성 성분 0.25g, 등장성으로 조성하기에 적절한 양의 염화나트륨 및 주사용 물 100mL 이하를 함유한다. 활성 성분을 주사용 물 일부에 용해시켰다. 이후에 충분량의 염화나트륨을 교반하면서 첨가하여 등장성 용액을 조성하였다. 용액을 나머지 주사용 물로 무게를 보충하고, 0.2μ의 필터를 통해 여과시키고, 멸균 상태하에 팩키징하였다.
실시예 27
좌제 제형
조성물은 1.0중량%의 활성 성분, 74.5중량%의 폴리에틸렌 글리콜 1000 및 24.5중량%의 폴리에틸렌 글리콜 4000을 함유한다. 성분들을 함께 용융시키고, 증기욕에서 혼합하고, 총 중량 2.5g을 함유하는 주형내에 부었다.
실시예 28
국소용 제형
성분 g
활성 성분 0.2 내지 2
스판(Span) 60 2
트윈(Tween) 60 2
광유 5
석유 10
메틸 파라벤 0.15
프로필 파라벤 0.05
BHA(부틸화된 히드록시 아니솔) 0.01
물 100을 이루는 적정량
물을 제외한 상기 모든 성분을 합치고, 교반하면서 60℃로 가열하였다. 이후에 60℃에서 격렬하게 교반하면서 충분량의 물을 첨가하여 성분들을 유화시킨 후, 100g이 되도록 물을 적정량 첨가하였다.
실시예 29
비강 스프레이 제형
0.025 내지 0.5%의 활성 화합물을 함유하는 몇몇 수성 현탁액을 비강 스프레이 제형으로서 제조하였다. 제형은 미세 결정 셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈 및 덱스트로즈 등과 같은 불활성 성분을 선택적으로 함유한다. 염산을 첨가하여 pH를 조정할 수 있다. 비강 스프레이 제형을 전형적으로 1회 작동당 50 내지 100μL를 이동시키는 비강 스프레이 칭량된 펌프를 통해 이동시킬 수 있다. 전형적인 투여 계획은 매 4 내지 12시간 마다 2 내지 4회 스프레이를 수행하는 것이다.
실시예 30
카라기난-유도된 기계적 통각과민 검정
란달(L. O. Randall) 및 셀리토(J. J. Selitto)의 문헌[Archives of International Pharmacodynamics, 1957, 11, 409-419], 및 비네가(Vinegar) 등의 문헌[Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1969, 166, 96-103]에 기술된 방법을 변형시켜 사용하여 래트에서의 카라기난-유도된 발 통각과민의 억제를 측정함으로써, 본 발명의 소염성/진통적 활성을 카라기난-유도된 기계적 통각과민 검정에 의해 결정하였다.
수컷 스프라그-다울레이 래트(130 내지 150g)를 칭량하고, 치료군(n = 10)으로 무작위적으로 할당하였다. 기계적 통각과민을 유도하기 위해, 래트를 할로탄으로 약간 마취시키고, 왼쪽 뒷발의 편평한 표면에 1%의 카라기난 또는 비히클 1(100μL)을 투여하였다. 래트를 시험하기 1시간 전에 비히클(10mL/kg, 경구적으로, 또는 1mL/kg, 정맥내로) 또는 본 발명의 화합물(1, 3, 10, 30 및 100mg/kg, 경구적으로, 또는 0.3, 1.0, 3.0 및 10mg/kg, 정맥내로)을 투여하였다. 기계적 통각과민을 아날게시-미터(Analgesy-meter)[UGO BASILE; 이탈리아 코메리오 소재의 바이올로지칼 리서치 아파라투스(Biological Research Apparatus)]를 사용하여 측정하였다. 비히클- 또는 카라기난-처리된 뒷발을 편평한 표면이 아래로 대향하도록 장치의 돔위에 놓았다. 이후에 일정하게 증가하는 힘을 발등에 적용하였다. 래트가 발을 끌어당기거나, 발버둥치거나 소리를 낼때의 힘을 최종점으로 고려한다.
치료군은 발을 끌어당길 때의 힘(RESP)에 대한 편차의 1-방식 분석을 사용하여 비교되었다. 피셔(Fisher)의 LSD 전략 및 둔(Dunn)의 절차를 사용하여 약제-치료된 그룹과 비히클 그룹에 대해 페어와이즈(Pairwise) 비교를 수행하였다. 각각의 동물에 대해 기계적 통각과민의 억제율(%)을 계산하고, 평균 ID50값을 하기 수학식 1의 S자형 모델에 의해 추정하였다.
억제율(%) = 100/(1+exp((ID50-투여량)/N))
여기서, ID50는 최대 반응(즉, 이 모델에서의 100%)의 반을 억제하는데 필요한 화합물의 투여량이고, N은 곡률 변수이다.
본 발명의 화합물은 이 검정에서 활성적이었다.
실시예 31
완전 프런드 보조제-유도된 통각과민 검정
본 발명의 화합물의 소염/진통 활성을 래트에서 보조제-유도된 방광염 통증 모델을 사용하여 측정하고, 여기서 통증은 힐덴(Hylden) 등의 문헌[Pain 1989, 37, 229-243]에 기술된 방법을 변형시켜 사용하여 염증이 있는 발을 압착시킬 경우의 동물의 반응에 의해 평가하였다. 변형은 척수 코드 뉴론의 활성에서의 변화 대신에 통각과민의 평가를 포함한다.
요약하면, 래트를 칭량하고, 치료군으로 무작위적으로 할당하였다. 기계적 통각과민을 유도하기 위해, 래트를 할로탄으로 약간 마취시키고, 완전 프런드 보조제 또는 염수를 왼쪽 뒷발의 편평한 표면내에 투여하였다. 24시간 후, 물(비히클) 또는 본 발명의 화합물을 시험하기 1시간 전에 래트에 경구 투여하였다. 기계적 통각과민을 아날게시-미터(UGO BASILE; 이탈리아 코메리오 소재의 바이올로지칼 리서치 아파라투스)를 사용하여 측정하였다. 염수 또는 카라기난-처리된 뒷발을 편평한 표면이 아래로 대향하도록 장치의 돔위에 놓았다. 이후에 일정하게 증가하는 힘을 발등에 적용하고, 래트가 발을 끌어당기거나, 발버둥치거나 소리를 낼때의 힘을 최종점으로 고려한다. 치료군의 발을 끌어당길 때의 힘에 대한 편차의 1-방식 분석을 사용하여 비교되었다. 각각의 동물에 대해 억제율(%)을 하기 수학식 2에 따라 계산하였다.
억제율(%) = 100 × ((c/d - c/v) ÷ (s/v - c/v)
여기서, c/d는 약제가 투여되는 동물에서의 카라기난-처리된 발의, 발을 끌어당길 때의 힘이고,
c/v는 비히클이 투여되는 동물에서의 카라기난-처리된 발의, 발을 끌어당길 때의 힘이고,
s/v는 비히클이 투여되는 동물에서의 염수-처리된 발의, 발을 끌어당길 때의 힘이다.
스튜던츠 t-시험을 사용하여 유의성을 결정하였다.
본 발명의 화합물은 이 검정에서 활성적이었다.
실시예 32
래트에서 등부피성 방광 확장에 의해 유도된 방광 수축의 억제
마기(C. A. Maggi) 등의 문헌[J. Pharm. and Exper. Therapeutics, 1984, 230, 500-513]에 기술된 방법을 변형시켜 사용하는 검정에 의해 방광 수축의 억제를 결정하였다.
요약하면, 수컷 스프라그-다울레이 래트(200 내지 250g)를 칭량하고, 치료군에 무작위적으로 할당하였다. 카테터를 요도를 통해 방광으로 삽입하여 방광 수축을 유도하고, 따뜻한 염수 용액(5mL)을 주입하였다. 율동적 수축이 약 30%의 동물에게서 발생하였다. 본 발명의 화합물(0.1, 0.3 또는 1mg/kg)을 규칙적인 율동적 수축이 개시될 때 정맥내로 투여하였다. 이후에 율동적 수축에 대한 효과를 측정하였다.
본 발명의 화합물은 이 검정에서 활성적이었다.
실시예 33
래트내에 체적-유도된 수축의 억제
헤그데(S. S. Hegde) 등의 문헌[Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society(August 27th-30th) 1996, Abstract 126]에 기술된 방법을 변형시켜 사용하는 검정에 의해 방광 수축의 억제를 결정하였다.
암컷 스프라그-다울레이 래트를 우레탄으로 마취시키고, 약제의 정맥내 투여를 위한, 몇몇 경우 동맥압, 심장 박동율 및 방광내 압력의 측정를 위한 장치를 설치하였다. 체적-유도된 방광 수축에서 시험 화합물의 효과를 개별적인 동물군에서 결정하였다. 체적-유도된 반사 방광 수축을 방광에 염수를 채움으로써 유도하였다. 시험 화합물을 10분 간격으로 누적 방식으로 정맥내 투여하였다. 아트로핀(0.3mg/kg, 정맥내로)을 양성 대조군으로서 연구의 마지막에 투여하였다.
본 발명의 화합물은 이 검정에서 활성적이었다.
실시예 34
래트에서 내독소-유도된 저혈압의 반전
때때로 내독소 쇼크로 지칭되는 패혈증 쇼크는 혈류내에 감염제, 특히 박테리아 내독소의 존재에 의해 발생되고, 저혈압 및 기관 기능 장애를 특징으로 한다. 패혈증 쇼크의 많은 증후, 특히 저혈압을 래트에서 박테리아 내독소의 투여에 의해 유도한다. 따라서, 내독소-유도된 저혈압을 억제하는 화합물의 능력은, 화합물을 패혈증 또는 내독소 쇼크를 치료하는데 예방적으로 이용된다.
기랄(M. Giral) 등의 문헌[British Journal of Pharmacology, 1969, 118, 1223-1231]에 기술된 방법을 변형시켜 사용하는 래트에서의 내독소-유도된 저혈압의 반전을 측정함으로써, 패혈증 또는 내독소 쇼크의 치료에서 본 발명의 화합물의 활성을 결정하였다.
요약하면, 성숙한 래트(200g 이상)를 흡입 마취제로 마취시키고, 대퇴 동맥 및 대퇴 정맥을 각각의 혈압 변환기 및 약제 투여 라인을 삽입하기 위해 캐뉼라화하였다(cannulate). 이들을 여전히 남아있는 마취제의 영향하에 마요(Mayo) 구속기에 놓았다. 마취로부터 회복되고 심작 박동율 및 혈압이 안정화된 후(전형적으로 약 30분이 필요함), 내독소(50mg/kg E. coli 및 25mg/kg 살모넬라)를 정맥내로 투여하였다. 혈압 및 심작 박동율의 변화를 모니터링하였다. 1시간 후, 본 발명의 화합물 또는 비히클을 또한 정맥내로 투여하고, 심혈관 변수들을 이후 3시간 동안 연속적으로 모니터링하였다. 반응을 초기의 심이완기 혈압으로의 회복율(%)로서 나타내었다. 스튜던츠 t-시험을 사용하여 유의성을 결정하였다.
본 발명의 화합물은 이 검정에서 활성적이었다.
본 발명의 화합물의 활성을 하기 표 1에 제시한다.
실시예 R1 R2 R3 R4 pKi
1 (A) H 에톡시 H 8.41
1 (A) H 이소부톡시 H 8.20
1 (A) H 시클로헥실메톡시 H 8.05
1 (A) H 메톡시 2-F 8.23
1 (A) H 펜틸옥시 H 8.12
1 (A) H 프로폭시 H 8.54
2 (A) H 테트라히드로피란-4-일옥시 H 8.54
2 (A) H 헥실옥시 H 8.10
2 (A) H 3-클로로-2-히드록시메틸-2-메틸프로폭시 H 8.35
2 (A) H 테트라히드로피란-4-일메톡시 H 8.80
3 (A) H 이소프로폭시 H 8.61
2 (A) H 테트라히드로푸란-2-일메톡시 H 8.54
1 (A) H 테트라히드로피란-2-일메톡시 H 8.36
2 (A) H 시클로부틸메톡시 H 8.12
2 (A) H 시클로프로필메톡시 H 8.44
2 (A) H 2급-부톡시 H 8.70
2 (A) H 1-에틸프로폭시 H 8.04
2 (A) H 2-(5-메틸-[1,3]-디옥산-5-일)에톡시 H 8.29
2 (A) H 3-메톡시부톡시 H 8.51
2 (A) H 2-(시클로헥실옥시)에톡시 H 8.12
실시예 R1 R2 R3 R4 pKi
2 (A) H 2-(이소프로폭시)에톡시 H 8.31
2 (A) H 2-(이소프로폭시)에톡시 2-F 8.58
2 (A) H 3-에톡시프로폭시 H 8.19
1 (A) H 이소프로폭시 2-F 8.48
2 (A) H 2-메톡시-1-메틸에톡시 H 8.43
2 (A) H 2-(티엔-3-일)에톡시 H 8.10
1 (A) H 벤조일메톡시 H 8.09
2 (A) H 테트라히드로피란-4-일옥시 2-F 8.71
6 (A) H 벤젠설포닐아미노메틸 H 8.12
2 (A) H 이소부톡시 2-F 8.27
1 (A) H 테트라히드로피란-2-일메톡시 2-F 8.49
2 (A) H 2-메톡시에톡시 H 8.25
1 (A) H 시클로펜틸옥시 H 8.85
2 (A) H 테트라히드로피란-4-일메톡시 2-F 9.06
1 (A) H 이소프로폭시 3-Cl 8.27
2 (A) H 2-(4-메톡시페닐)설포닐-메틸아미노)에톡시 H 8.30
2 (A) H 2-에톡시-1-(에톡시메틸)에톡시 H 8.82
2 (A) H 테트라히드로피란-4-일옥시 3-Cl 8.41
2 (A) H 테트라히드로피란-4-일옥시 3-F 8.70
1 (A) H (4-메톡시페닐)아미노카보닐메톡시 H 8.27
2 (A) H 테트라히드로피란-4-일옥시 3-F 8.06
1 (A) H 이소프로폭시 3-F 8.23
3 (A) H 이소프로폭시 H 8.61
5 (A) H 모폴리노 H 8.38
1 (A) H 2,2,2-트리플루오로에톡시 H 8.52
1 (A) H 시클로헥실옥시 H 8.06
2 (A) H 테트라히드로푸란-3-일옥시 H 8.43
1 (A) H 페닐아미노카보닐에톡시 H 8.14
5 (A) H 에틸 H 8.16
4 (A) H 이소프로폭시메틸 H 8.53
11 (A) H 이소부틸아미노설포닐 H 8.07
13 (A) H 벤질아미노카보닐 H 8.11
4 (A) H 2급-부톡시메틸 H 8.40
2 (A) H 1-히드록시메틸-에톡시 H 8.61
11 (A) H 부틸아미노설포닐 H 8.44
11 (A) H 이소프로필아미노설포닐 H 8.10
실시예 R1 R2 R5 R4 pKi
14 (B) H 4-시클로펜톡시티엔-2-일 8.46
14 (B) H 4-이소프로폭시티엔-2-일 8.45
15 (B) H 5-메톡시티엔-2-일 8.57
본 발명을 이의 특정 태양에 대해 기술하였지만, 다양한 변화가 발생할 수 있고, 이의 대응부분이 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않고 대체될 수 있다는 것을 당해 분야의 숙련자는 이해해야 한다. 추가로, 특정 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 본 발명의 목적하는 취지 및 범주내로 채택하기 위해 많은 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형은 본원에 첨부된 청구항의 범주내에 속하도록 의도된다.
본 발명에 따라 통증, 염증, 요실금, 천식 및 패혈증 쇼크를 치료하는데 효과적이고, 투여에 적합한 제형으로 제조되는, 프로스타노이드 IP 수용체 길항제로서의 화합물, 및 이를 함유하는 조성물이 제공되었다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 결정 형태:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1은 하기 화학식 (2), 화학식 (3) 또는 화학식 (4)의 그룹이고:
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    X는 서로 독립적으로 S, O 또는 N이고,
    R2및 R4는 각 경우 서로 독립적으로 수소, 알킬옥시 또는 할로겐이고,
    R3는 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 할로겐, 헤테로시클릴, -NR8R9, -(CH2)mCONR8R9(여기서, m은 0 내지 3의 정수이다), -(CH2)mSO2NR8R9(여기서, m은 0 내지 3의 정수이다), -(CH2)mNR7COR9(여기서, m은 0 내지 3의 정수이다), -(CH2)mNR7SO2R9(여기서, m은 0 내지 3의 정수이다), -(CH2)mNR7C(V)NR8R9(여기서, V는 S 또는 O이고, m은 0 내지 3의 정수이다), -(CH2)mOY(여기서, m은 0 내지 3의 정수이고, Y는 수소, 알킬, 알킬옥시알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 헤테로시클릴 또는 카복시알킬이다), 또는 -O(CH2)nZ[여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, Z는 시클로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, -COR9, -CONR8R9, -SO2R9, -SO2NR8R9, -NR7SO2R9, 또는 비치환된 아릴 또는 일치환, 이치환 또는 삼치환된 아릴(여기서, 치환체는 알킬, 할로겐 또는 알킬옥시로부터 독립적으로 선택된다)이다]이고,
    R5는 각 경우 독립적으로 -(CH2)mOY(여기서, m은 0 내지 3의 정수이고, Y는 수소, 알킬, 알킬옥시알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 헤테로시클릴, 또는 카복시알킬이다), 또는 -O(CH2)nZ[여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, Z는 시클로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, -COR9, -CONR8R9, -SO2R9, -SO2NR8R9또는 -NR7SO2R9, 또는 비치환된 아릴 또는 일치환, 이치환 또는 삼치환된 아릴(여기서, 치환체는 알킬, 할로겐 또는 알킬옥시로부터 독립적으로 선택된다)이다]이고,
    R6은 각 경우 독립적으로 수소, -COR9, -CONR8R9, -C(V)NR8R9(여기서, V는 O 또는 S이다), -SO2R9또는 -SO2NR8R9이고,
    R7및 R8은 각 경우 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 히드록시알킬이고,
    R9은 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 비치환된 아릴 또는 일치환, 이치환 또는 삼치환된 아릴(여기서, 치환체는 알킬, 할로겐 또는 알킬옥시로부터 독립적으로 선택된다), 또는 헤테로아릴이거나; 또는
    R8및 R9은 이들이 부착된 질소와 함께 5- 또는 6-원 단환식 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 선택적으로 옥소로 치환 또는 비치환되거나; 또는
    R7및 R9은 이들이 부착된 질소와 함께 5- 또는 6-원 단환식 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 선택적으로 옥소로 치환 또는 비치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 화학식 (2)의 그룹인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R2및 R4가 각각 독립적으로 수소, 플루오로 또는 클로로인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    R3가 -(CH2)mOY이고, m이 0 내지 3의 정수이고, Y가 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 2-에톡시-1-(에톡시메틸)에틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로피란-4-일 또는 테트라히드로피란-2-일인 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    R2및 R4가 수소이고, Y가 이소프로필이고, m이 정수 0인 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서,
    R3가 -O(CH2)nZ이고, n이 1 내지 4의 정수인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    Z가 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로피란-2-일 또는 1-히드록시메틸인 화합물.
  8. 제 2 항에 있어서,
    R3가 -(CH2)mCONR8R9또는 -(CH2)mSO2NR8R9이고, m이 0 내지 3의 정수인 화합물.
  9. 제 2 항에 있어서,
    R8이 수소 또는 알킬이고, R9이 알킬 또는 아릴알킬인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R8이 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고, R9이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 또는 벤질인 화합물.
  11. 제 2 항에 있어서,
    R3가 -(CH2)mNR7SO2R9또는 -(CH2)mNR7COR9이고, m이 0 내지 3의 정수인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R7이 수소 또는 메틸, 에틸 또는 프로필이고, R9이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 페닐 또는 벤질인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R1이 화학식 (3)의 그룹인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    X가 S이고, R5가 -(CH2)mOY이고, m이 0 내지 3의 정수인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    Y가 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 2-에톡시-1-(에톡시메틸)에틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로피란-4-일 또는 테트라히드로피란-2-일인 화합물.
  16. 제 13 항에 있어서,
    X가 S이고, R5가 -O(CH2)nZ이고, n이 1 내지 4의 정수인 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    R1이 화학식 (4)의 그룹인 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    X가 N인 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    2-[4-(4-이소프록시벤질)페닐]아미노-이미다졸린,
    2-{4-[4-(2급-부톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린,
    2-{4-[4-(시클로펜틸옥시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린,
    2-{4-[4-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린,
    2-{4-[4-(테트라히드로피란-4-일메톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린,
    2-{4-[4-(테트라히드로피란-2-일메톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린,
    2-{4-[2-플루오로-4-(테트라히드로피란-4-일메톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린,
    2-{4-[4-(2-에톡시-1-(에톡시메틸)에톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린,
    2-[4-(4-시클로펜틸옥시티에닐-2-일메틸)페닐]아미노-이미다졸린,
    2-{4-[4-(4-메톡시페닐)설포닐메틸아미노-에톡시벤질]페닐}아미노-이미다졸린,
    2-{4-[4-(1-히드록시메틸-에톡시)벤질]페닐}아미노-이미다졸린,
    2-[4-(5-메톡시티에닐-2-일메틸)페닐]아미노-이미다졸린,
    2-[4-(4-부틸아미노설포닐벤질)페닐]아미노-이미다졸린,
    2-[4-(4-이소프록시메틸벤질)페닐]아미노-이미다졸린,
    2-[4-(4-2급-부톡시메틸벤질)페닐]아미노-이미다졸린,
    2-{4-[4-(이소부틸아미노설포닐)벤질]페닐}아미노-이미다졸린,
    2-[4-(4-벤질아미노카보닐벤질)페닐]아미노-이미다졸린,
    2-[4-(4-이소프로필아미노설포닐벤질)페닐]아미노-이미다졸린,
    2-[4-(4-이소부틸아미노카보닐벤질)페닐]아미노-이미다졸린, 또는
    2-[4-(4-3급-부틸아미노설포닐벤질)페닐]아미노-이미다졸린으로부터 선택되는 화합물.
  20. 하기 화학식 (64)의 화합물과 화학식 (65)의 화합물을 반응시킴을 포함하는, 제 1 항의 화합물 또는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
    상기 식에서,
    L은 이탈기이고,
    R1및 R2는 제 1 항에서 주어진 의미를 갖는다.
  21. 제 20 항에 청구된 바와 같은 방법 또는 이에 상당하는 방법에 의해 제조되는 화학식 (1)의 화합물.
  22. 하나의 성분으로서 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 결정 형태의 치료 효과량을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 무독성 담체와 함께 포함하는, IP 수용체 길항제로 처리함으로써 완화되는 질병을 갖는 포유류에 투여하는데 적합한 약학 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 질병이 통증, 염증, 요실금, 천식 및 패혈증 쇼크로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
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