PL194037B1 - Pochodne 2-aryloetylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminy, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 2-aryloetylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminy - Google Patents

Pochodne 2-aryloetylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminy, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 2-aryloetylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminy

Info

Publication number
PL194037B1
PL194037B1 PL99342692A PL34269299A PL194037B1 PL 194037 B1 PL194037 B1 PL 194037B1 PL 99342692 A PL99342692 A PL 99342692A PL 34269299 A PL34269299 A PL 34269299A PL 194037 B1 PL194037 B1 PL 194037B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
ylmethyl
methylethyl
amine
piperidin
Prior art date
Application number
PL99342692A
Other languages
English (en)
Other versions
PL342692A1 (en
Inventor
Joan Marie Caroon
Robin Douglas Clark
Michael Patrick Dillon
Ralph New Harris Iii
Sharathchandra Surendra Hegde
Clara Jeou Jen Lin
Hans Maag
David Bruce Repke
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL342692A1 publication Critical patent/PL342692A1/xx
Publication of PL194037B1 publication Critical patent/PL194037B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/08—Mydriatics or cycloplegics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1. Pochodne 2-aryloetylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminy o ogólnym wzorze (I) w którym R 1 niezale znie oznacza atom wodoru, C 1 -C 12 -alkiloksyl lub atom chlorowca; R 2 niezale znie oznacza: (1) C 1 -C 12 -alkil, (2) atom chlorowca, (3) -CF 3 , (4) grup e nitrow a, (5) grup e -O(CH 2 ) p X, w której p oznacza 0-6, a X jest niezale znie wybrany spo sród -CF 3 i arylu, (6) -NR 7 R 8 , (7) -NR 6 COR 9 , (8) -NR 6 CONR 7 R 8 , (9) -NR 6 SO 2 R 9 , (10) -NR 6 SO 2 NR 7 R 8 lub (11) -SO 2 R 9 ; R 1 i R 2 wraz z pier scieniem, do którego s a przy laczone, tworz a 5- lub 6-cz lonowy, monocykliczny nasycony lub niena- sycony pier scie n ewentualnie zawieraj acy 1 lub 2 heteroatomy niezale znie ....... PL PL PL PL

Description

(21) Numer zgłoszenia: 342692
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 19.02.1999 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
19.02.1999, PCT/EP99/01102 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
02.09.1999, WO99/43657 PCT Gazette nr 35/99 (51) Int.Cl.
C07D 211/26 (2006.01) C07D 405/12 (2006.01) C07D 401/06 (2006.01) C07D 413/06 (2006.01) A61K 31/445 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważ one błędy
Pochodne 2-aryloetylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminy, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 2-aryloetylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminy (30) Pierwszeństwo:
27.02.1998,US,60/076,113
19.11.1998,US,60/109,097 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
02.07.2001 BUP 14/01 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.04.2007 WUP 04/07 (73) Uprawniony z patentu:
F. HOFFMANN-LA ROCHE AG,Bazylea,CH (72) Twórca(y) wynalazku:
Joan Marie Caroon,Mountain View,US Robin Douglas Clark,Palo Alto,US Michael Patrick Dillon,Mountain View,US Ralph New III Harris,Redwood City,US Sharathchandra Surendra Hegde,Sunnyvale,US Clara Jeou Jen Lin,Palo Alto,US Hans Maag,Menlo Park,US David Bruce Repke,Milpitas,US (74) Pełnomocnik:
Zofia Sulima, Sulima Grabowska Sierzputowska, Biuro Patentów i Znaków Towarowych S.C.
(57) 1. Pochodne 2-aryloetylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminy o ogólnym wzorze (I)
w którym
R1 niezależnie oznacza atom wodoru, C1-C12-alkiloksyl lub atom chlorowca;
R2 niezależnie oznacza:
(1) C1-C12-alkil, (2) atom chlorowca, (3) -CF3, (4) grupę nitrową, (5) grupę -O(CH2)pX, w której p oznacza 0-6, a X jest niezależnie wybrany spośród -CF3 i arylu, (6) -NR7R8, (7) -NR6COR9, (8) -NR6CONR7R8, (9) -NR6SO2R9, (10) -NR6SO2NR7R8 lub (11) -SO2R9;
R1 i R2 wraz z pierścieniem, do którego są przyłączone, tworzą 5- lub 6-członowy, monocykliczny nasycony lub nienasycony pierścień ewentualnie zawierający 1 lub 2 heteroatomy niezależnie.......
PL 194 037 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne 2-aryloetylo(piperydyn-4-ylometylo)-aminy, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 2-aryloetylo(piperydyn-4-ylometylo)-aminy. Związki według wynalazku są antagonistami receptora muskarynowego.
Antagoniści receptora muskarynowego zapobiegają działaniom acetylocholiny przez blokowanie jej wiązania z cholinoceptorami muskarynowymi w miejscach neuroreceptorowych na mięśniu gładkim, na mięśniu sercowym i na komórkach gruczołów, w zwojach obwodowych oraz w ośrodkowym układzie nerwowym, a są one stosowane przede wszystkim do hamowania skutków aktywności przywspółczulnego układu nerwowego. Tak więc antagoniści receptora muskarynowego wykazują dalekosiężne działanie fizjologiczne i leki selektywnie oddziaływujące z receptorami, muskarynowymi znajdują szereg zastosowań terapeutycznych. Przykładowo antagonistów receptora muskarynowego stosuje się w leczeniu różnych zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego, układu moczowo-płciowego, układu oddechowego, układu sercowo-naczyniowego i ośrodkowego układu nerwowego, a ponadto stwierdzono, że są one przydatne w anestezjologii i okulistyce.
Wykazano, że antagoniści receptora muskarynowego są przydatni w leczeniu różnych zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego, obejmujących wiele różnych stanów, które obejmują zwiększoną spastyczność lub ruchliwość układu żołądkowo-jelitowego, np. biegunkę. Środki takie mogą zmniejszać napięcie i ruchliwość w stanach spowodowanych nadmiernymi skurczami mięśni gładkich.
Wykazano, że antagoniści receptora muskarynowego są przydatni w leczeniu różnych zaburzeń przewodu moczowo-płciowego. Wykazano, że środki takie obniżają ciśnienie węwnątrzpęcherzykowe, zwiększają pojemność pęcherza oraz zmniejszają częstość skurczów pęcherza moczowego na skutek antagonizowania przywspółczulnej kontroli tego narządu.
Wykazano, że antagoniści receptora muskarynowego są przydatni w leczeniu różnych zaburzeń przewodu oddechowego, w szczególności obejmujących te stany, które zmniejszają wydzielanie w górnych i dolnych drogach oddechowych oraz wywołują rozszerzenie oskrzeli. Środki takie mogą wywierać korzystne działanie, gdy zaczopowanie dróg oddechowych jest związane np. z przewlekłym zapaleniem oskrzeli, przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, astmą oskrzelową lub rozedmą płuc.
Wykazano, że antagoniści receptora muskarynowego są przydatni w leczeniu różnych zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, obejmujących np. te stany, w których nadmierny skurcz nerwu błędnego powoduje bradykardię zatokową lub węzłową.
Wykazano, że antagoniści receptora muskarynowego są przydatni w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego. Wykazano, że środki te są skuteczne w zapobieganiu dystonii lub objawom parkinsonizmu i są wysoce skuteczne w zapobieganiu chorobie lokomocyjnej.
Wykazano, że antagoniści receptora muskarynowego są przydatni w anestezjologii, zwłaszcza przez hamowanie nadmiernego ślinienia się lub wydzielania w przewodzie oddechowym, wywoływanego przez podawanie ogólnie działających środków znieczulających, i i ch równoczesne działanie powodujące rozszerzanie oskrzeli. Ponadto wykazano, że antagoniści receptora muskarynowego są przydatni w okulistyce, gdyż wywołują rozszerzanie źrenic i porażanie akomodacji po podaniu miejscowym do oka.
Te i inne zastosowania terapeutyczne opisano w publikacji Goodman & Gillman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, wydanie 9, McGraw-Hill, New York, 1996; rozdział 7, str. 148-160.
Przykłady pewnych związków piperydynoaminowych podano w patentowej literaturze chemicznej. Przykładowo w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5310743, 5541195 i 5646144 (Schilling i inni) ujawniono pochodne 1-acylo-N-(2-chlorofenylo)etylo-4-piperydynoaminy o właściwościach antagonizowania substancji P. Inne pochodne piperydyny, opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5286735 (Bonnaud i Bigg), są przydatne jako ligandy receptora serotoninergicznego oraz w leczeniu lęku i depresji; te opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5089507 (Vecchietti i inni) są przydatne do leczenia bólu i stanów chorobowych związanych z niedoborem sodu we krwi; te opisane w opublikowanym zgłoszeniu europejskim nr EP 532398 (dla Synthelabo) są przydatne w leczeniu psychoz, niepokoju, nadciśnienia i migreny; a te opisane w opublikowanym zgłoszeniu PCT nr WO 97/10212 (dla Neurosearch A/S) są przydatne do leczenia udaru, niedotlenienia tkanek, niedokrwienia, migreny, psychozy, epilepsji lub innych zaburzeń z drgawkami.
Zatem wynalazek dotyczy nowych pochodnych 2-aryloetylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminy o ogólnym wzorze (I)
PL 194 037 B1
w którym 1
R oznacza niezależnie atom wodoru, C1-C12-alkil, C1-C12-alkiloksyl lub atom chlorowca;
2
R oznacza niezależnie:
(1) C1-C12-alkil, (2) C1-C12-alkiloksyl, (3) atom chlorowca, (4) C1-C12-chlorowcoalkil, (5) grupę nitrową, (6) grupę -O(CH2)pX, w której p oznacza 0-6, a X jest niezależnie wybrany spośród C1-C12-chlorowcoalkilu i arylu, (7) -NR7R8, (8) -NR6COR9, (9) -NR6CONR7R8, (10) -NR6SO2R9, (11) -NR6SO2NR7R8 lub (12) -SO2R9;
R i R wraz z pierścieniem, do którego są przyłączone, tworzą 5- lub 6-członowy, monocykliczny nasycony lub nienasycony pierścień ewentualnie zawierający 1 lub 2 heteroatomy niezależnie wybrane spośród atomów azotu, tlenu i siarki, ewentualnie mono- lub di-podstawiony C1-C6-alkilem lub grupą okso;
R3 i R4 niezależnie oznaczają C1-C6-alkil lub C3-C14-cykloalkil;
5
R oznacza niezależnie:
(1) atom wodoru, (2) -COR9, (3) -COOR7, (4) -CONR7R8, (5) -CO(CH2)nNR6SO2R9, (6) -CO(CH2)nNR6SO2NR7R8, (7) -SO2R9 (8) -SO2NR7R8, (9) -SO2(CH2)nNR6SO2R9 lub (10) -SO2NR6(CH2)nCOOR7; gdzie n oznacza 1-6;
R6 i R7 oznaczają niezależnie atom wodoru lub C1-C6-alkil;
R8 oznacza niezależnie atom wodoru, C1-C6-alkil, C3-C14-cykloalkil, aryl lub heteroaryl;
R9 oznacza niezależnie:
(1) C1-C12-alkil, (2) C3-C14-cykloalkil, (3) arylo-C1-C12-alkil, (4) aryl ewentualnie podstawiony C1-C6-alkilem, (5) heterocyklil ewentualnie podstawiony hydroksylem, C1-C12-hydroksyalkilem, -COR7 lub -COOR7 albo (6) heteroaryl; przy czym „aryl oznacza fenyl, naftyl, bifenyl, difenylometyl, 9H-fluorenyl lub indanyl;
PL 194 037 B1 „heterocyklil oznacza tetrahydrofuranyl, tetrahydropiranyl, piperydynyl, piperazynyl, grupę morfolinową, grupę tiomorfolinową, grupę 1,1-diokso-tiomorfolinową, imidazolidynyl, pirolidynyl, ugrupowanie pirolidyn-2-onu lub ugrupowanie pirolidyn-2,3-dionu, oraz „heteroaryl oznacza furyl, 3,3-dimetylo-2,3-dihydrobenzofuryl, benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, piranyl, benzo[1,3]dioksolil, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksynyl, indolil, 2,3-dihydroindolil, pirydyl, pirazolil, pirazynyl, chinolil, 1,2,3,4,-tetrahydrochinolil, izochinolil, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolil, pirolil, imidazolil, 1,2,3,4-tetrahydro-[1,5]naftyrydynyl, ugrupowanie 2H-3,4-dihydrobenzo[1,4]oksazyny, tienyl lub benzo[b]tienyl, oraz ich poszczególnych izomerów albo racemicznych lub nieracemicznych mieszanin izomerów, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
W grupie związków według wynalazku pewne związki o ogólnym wzorze I są korzystne.
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze I, w którym R1 i R2 wraz z pierścieniem, do którego są przyłączone, tworzą niepodstawiony 5- lub 6-członowy, monocykliczny nasycony lub nienasycony pierścień ewentualnie zawierający 1 lub 2 heteroatomy niezależnie wybrane spośród atomów azotu i tlenu.
Innymi korzystnymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze I, w którym R3 i R4 niezależnie oznaczają metyl, etyl, propyl, izopropyl lub cyklopropylometyl; a korzystniej R3 oznacza metyl i R4 oznacza niezależnie etyl, propyl, izopropyl lub cyklopropylometyl.
W tej kategorii jedną korzystną grupę stanowią związki o ogólnym wzorze I, w którym R5 oznacza grupę -SO2R9, w której R9 oznacza C1-C12-alkil, korzystniej metyl, etyl lub propyl, a najkorzystniej metyl; związki o ogólnym wzorze (I), w którym R5 oznacza grupę -COR9, w której R9 oznacza heterocyklil lub heteroaryl, korzystniej grupę morfolinową, piperydynyl lub 1,2,3,4-tetrahydro[1,5]naftyrydynyl; związki o ogólnym wzorze (I), w którym R5 oznacza grupę -CONR7R8, w której R7 i R8 niezależnie oznaczają C1-C6-alkil, korzystniej metyl, etyl lub propyl; albo związki o ogólnym wzorze (I), w którym R5 oznacza grupę -CO(CH2)nNR6-SO2R9, w której n oznacza 1-4, R6 oznacza atom wodoru i R9 oznacza C1-C12-alkil, a korzystniej R9 oznacza metyl, etyl lub propyl.
Innymi korzystnymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze I, w którym R1 i R2 wraz z pierścieniem, do którego są przyłączone, tworzą 5- lub 6-członowy monocykliczny, nasycony lub nienasycony pierścień ewentualnie zawierający 1 lub 2 heteroatomy niezależnie wybrane spośród atomów azotu, tlenu i siarki, ewentualnie mono- lub di-podstawiony C1-C6-alkilem lub grupą okso; korzystniej R1 i R2 wraz z pierścieniem, do którego są przyłączone tworzą 5-lub 6-członowy monocykliczny, nasycony pierścień, ewentualnie zawierający 1 lub 2 atomy tlenu jako heteroatomy, ewentualnie mono- lub di-podstawiony C1-C6-alkilem lub grupą okso; jeszcze korzystniej R1 i R2 wraz z pierścieniem, do którego są przyłączone tworzą indanyl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-6-yl, 3,3-dimetylo-2,3-dihydrofuran-5-yl, 3,3-dimetylo-2,3-dihydrofuran-6-yl lub 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl; zaś najkorzystniej R1 i R2 wraz z pierścieniem, do którego są przyłączone tworzą 2,3-dihydrobenzofuranyl, R3 oznacza metyl, R4 oznacza etyl, a R9 oznacza metyl.
Innymi korzystnymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze I, w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza C1-C12-alkiloksyl, atom chlorowca lub C1-C12-chlorowcoalkil; korzystniej R2 oznacza metoksyl, etoksyl, propoksyl, atom chloru, atom bromu lub trifluorometyl; albo związki o ogólnym wzorze I, w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę -NR6COR9, w której R6 oznacza atom wodoru, a R9 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony C1-C6-alkilem, korzystnie R9 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony metylem lub etylem.
Do szczególnie korzystnych związków według wynalazku należą następujące związki
N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-amina;
N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-amina;
N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-6-ylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina;
N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina;
N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina;
N-[2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina;
PL 194 037 B1 (S)-N-{3-[4-({[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]etyloamino}metylo)piperydyn-1-ylo]-3-oksopropylo}metanosulfonoamid;
N-[2-(indan-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-amina;
N-[2-(indan-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-amina;
N-[2-(3,3-dimetylo-2,3-dihydrobenzofuran-6-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina;
N-[2-(3,3-dimetylo-2,3,-dihydrobenzofuran-6-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-amina;
N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(dimetyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina;
N-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(dimetyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina;
N-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(piperydyno-1-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina;
N-[2-(4-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(piperydyno-1-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina;
N-[2-(4-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(dimetyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina;
N-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina;
N-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(1,2,3,4-tetrahydro[1,5]naftyrydyno-1-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina;
N-[2-(3-chlorofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(piperydyno-1-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]amina;
N-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina;
N-{2-[3-(4-metoksyfenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina i
N-{2-[3-(4-metylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina.
Inną korzystną grupę stanowią farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o ogólnym wzorze I według wynalazku, które to farmaceutycznie dopuszczalne sole utworzone są z kwasem chlorowodorowym, kwasem fosforowym, kwasem trifluoro-octowym lub kwasem dibenzoilo-L-winowym, korzystniej sole utworzone są z kwasem chlorowodorowym lub kwasem fosforowym.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania określonej powyżej pochodnej 2-aryloetylo(piperydyn-4-ylometylo)-aminy o ogólnym wzorze (I), który charakteryzuje się tym, że
a) redukuje się związek o wzorze 19
środkiem redukującym z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze Ia
PL 194 037 B1
przy czym we wzorach 19 i la podstawniki R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, albo b) odbezpiecza się związek o wzorze 20
z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze Ia
oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, albo c) związek o wzorze 4
poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 23
PL 194 037 B1
z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze Ib
przy czym we wzorach 4, 23 i Ib podstawniki R1, R2, R3, R4 i R9 mają wyżej podane znaczenie, albo d) związek o ogólnym wzorze Ia
poddaje się reakcji ze związkiem o poniższym wzorze
O
z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze Ib
PL 194 037 B1 przy czym w powyższych wzorach podstawniki R1, R2, R3, R4 i R9 mają wyżej podane znaczenie, a L oznacza grupę odszczepiającą się, albo
e) podstawia się atom wodoru w pozycji 1 pierścienia piperydyny w związku o ogólnym wzorze Ia
w którym podstawniki R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, grupami określonymi jako R5, albo
f) modyfikuje się jeden lub większą liczbę podstawników R1-R5 o podanych powyżej definicjach, i w razie potrzeby przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określoną powyżej pochodną 2-aryloetylo(piperydyn-4-ylometylo)-aminy o ogólnym wzorze (I).
Korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku przeznaczony jest do leczenia chorób związanych z receptorem muskarynowym.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonej powyżej pochodnej 2-aryloetylo(piperydyn-4-ylometylo)-aminy do wytwarzania leku użytecznego w leczeniu chorób związanych z receptorem muskarynowym.
O ile nie zaznaczono inaczej, następujące określenia użyte w opisie i w zastrzeżeniach mają podane niżej znaczenie:
„C1-C12-Alkil oznacza jednowartościową, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną nasyconą grupę węglowodorową zawierającą 1-12 atomów węgla włącznie, taką jak metyl, etyl, propyl, 1-etylopropyl,
2- propyl, butyl, tert-butyl, n-oktyl, n-nonyl itp. Alkil swoim znaczeniem obejmuje „niższy alkil, który oznacza alkil zawierający 1-6 atomów węgla włącznie.
„C1-C12-Alkiloksyl oznacza grupę -O-R, w której R oznacza C1-C12-alkil określony powyżej.
„C3-C14-Cykloalkil oznacza jednowartościową, nasyconą grupę karbocykliczną zawierającą
3- 14 atomów węgla włącznie, np. cyklopropylometyl, cyklopropyloetyl, cyklobutyl, 3-etylocyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl itp.
„C2-C6-Alkenyl oznacza liniową, jednowartościową grupę węglowodorową zawierającą 2-6 atomów węgla włącznie lub rozgałęzioną, jednowartościową grupę węglowodorową zawierającą 3-6 atomów węgla włącznie, i wiązanie podwójne, taką jak etenyl, allil, 1-propenyl, 2-butenyl, itp.
„Atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
„C1-C12-Chlorowcoalkil oznacza C1-C12-alkil określony powyżej, podstawiony jednym, dwoma lub trzema atomami chlorowca, określonymi powyżej, w dowolnej pozycji, taki jak 1,2-difluoropropyl, 1,2-dichloropropyl, trifluorometyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 2,2,2-trichlorometyl, itp.
„C1-C12-Hydroksyalkil oznacza C1-C12-alkil podstawiony 1,2 lub 3 grupami hydroksylowymi, taki jak hydroksymetyl, 1-hydroksyetyl, 2-hydroksyetyl, 1,3-dihydroksybutyl, itp.
„Aryl oznacza monocykliczny pierścień aromatyczny lub 9-14 członowy bicykliczny lub tricykliczny układ pierścieniowy, w którym co najmniej jeden pierścień ma charakter aromatyczny. Do przykładowych grup arylowych należą, ale nie wyłącznie, fenyl, naftyl, bifenyl, difenylometyl, 9H-fluorenyl, indanyl, itp.
„Arylo-C1-C12-alkil oznacza grupę RaRb, w której Ra oznacza aryl określony powyżej, a Rb oznacza C1-C12-alkil określony powyżej, np. benzyl, fenyloetyl, 3-fenylopropyl itp.
„Heteroaryl oznacza monocykliczny pierścień aromatyczny lub 9-14 członowy bicykliczny układ pierścieniowy, w którym co najmniej jeden pierścień ma charakter aromatyczny, i obejmuje heterocykle zawierające w pierścieniu 1, 2 lub 3 heteroatomy, wybrane spośród atomów azotu, tlenu i siarki. Do przykładowych grup heteroarylowych należą, ale nie wyłącznie, furyl, 3,3-dimetylo-2,3-dihydrobenzofuryl, benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, piranyl, benzo[1,3]dioksolil, 2,3-dihydrobenzo[1,4]-diPL 194 037 B1 oksynyl, indolil, 2,3-dihydroindolil, pirydyl, pirazolil, pirazynyl, chinolil, 1,2,3,4-tetrahydrochinolil, izochinolil, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolil, pirolil, imidazolil, 1,2,3,4-tetrahydro[1,5]naftyrydynyl, 2H-3,4-dihydrobenzo[1,4]oksazyna, tienyl, benzo[b]thienyl, itp.
„Heterocyklil oznacza jednowartościową, nasyconą grupę karbocykliczną zawierającą 5, 6 lub 7 atomów, spośród których jeden lub dwa atomy są wybrane spośród atomów azotu, tlenu i siarki. Do przykładowych grup heterocyklilowych należą, ale nie wyłącznie, tetrahydrofuranyl, tetrahydropiranyl, piperadynyl, piperazynyl, grupa morfolinowa, grupa tiomorfolinowa, grupa 1,1-dioksotiomorfolinowa, imidazolidynyl, pirolidynyl, pirolidyn-2-on, ugrupowanie pirolidyno-2,3-dionu, itp.
Określenie „grupa zabezpieczająca grupę aminową lub „grupa zabezpieczająca N oznacza grupę zabezpieczającą i dotyczy grup organicznych przeznaczonych do zabezpieczania atomu azotu przed niepożądanymi reakcjami podczas syntezy i obejmuje, lecz nie wyłącznie, benzyl, benzyloksykarbonyl (karbobenzyloksyl, CBZ), p-metoksybenzyloksykarbonyl, p-ni-trobenzyloksykarbonyl, tertbutoksykarbonyl (BOC), trifluoroacetyl itp. Jako grupy zabezpieczające grupę aminową korzystnie stosuje się BOC lub CBZ, z uwagi na względną łatwość usuwania, np. łagodnymi kwasami w przypadku BOC, np. kwasem trifluorooctowym lub kwasem chlorowodorowym w octanie etylu; lub przez katalityczne uwodornienie w przypadku CBZ.
„Ewentualny lub „ewentualnie oznacza, że opisane następnie zjawisko lub okoliczność może, ale nie musi wystąpić, oraz że opis obejmuje przypadki, w których zjawisko lub okoliczność występuje, oraz takie, w których nie występuje. Przykładowo określenie „ewentualnie podstawiony aryl oznacza, że grupa arylowa może, ale nie musi być podstawiona, oraz że opis dotyczy zarówno podstawionego, jak i niepodstawionego arylu.
„Obojętny rozpuszczalnik organiczny lub „obojętny rozpuszczalnik oznacza rozpuszczalnik obojętny w warunkach opisywanej w związku z nim reakcji, obejmujący np. benzen, toluen, acetonitryl, tetrahydrofuran, chloroform (CHCl3), chlorek metylenu lub dichlorometan (CH2Cl2), eter dietylowy, octan etylu, aceton, metyloetyloketon, metanol, etanol, propanol, izopropanol, tert-butanol, dioksan, pirydyna, itp. O ile nie zaznaczono tego inaczej, rozpuszczalnikami stosowanymi w reakcjach według wynalazku są rozpuszczalniki obojętne.
Związki według wynalazku mogą zawierać jedno lub większą liczbę centrów asymetrii; takie związki można w związku z tym wytwarzać jako mieszaniny stereoizomerów lub jako poszczególne wydzielone lub oczyszczone (R)- lub (S)-stereoizomery. Poszczególne enancjomery można otrzymać przez rozdzielanie racemicznej lub nieracemicznej mieszaniny związku pośredniego na pewnym odpowiednim etapie syntezy, a następnie dokończenie syntezy w sposób zachowujący chiralność, albo przez rozdzielenie związku o wzorze I w zwykły sposób. Poszczególne enancjomery oraz ich racemiczne i nieracemiczne mieszaniny objęte są zakresem wynalazku, przy czym wszystkie są przedstawione strukturami w opisie, o ile nie zaznaczono tego inaczej. Zastosowanie symbolu „(R) lub „(S) poprzedzającego podstawnik określa absolutną stereochemię tego podstawnika, zgodnie z regułami Cahna-Ingolda-Preloga (Cahn i inni, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn i inni, Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn i Ingold, J. Chem. Soc. (Londyn) 1951, 612;, Cahn i inni, Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
„Farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oznacza nośnik stosowany do wytwarzania środka farmaceutycznego, który jest zazwyczaj zgodny z innymi składnikami środka, nie jest szkodliwy dla przyjmującego go pacjenta i nie jest niepożądany biologicznie lub z innych względów, i obejmuje nośnik odpowiedni do stosowania w weterynarii oraz w lekach dla ludzi. Określenie „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik użyte w opisie i w zastrzeżeniach obejmuje zarówno jeden, jak i więcej niż jeden taki nośnik.
„Farmaceutycznie dopuszczalna sól związku oznacza sól, która jest farmaceutycznie dopuszczalna i która wykazuje żądaną aktywność farmakologiczną związku macierzystego. Sole takie obejmują:
(1) sole addycyjne z kwasami, utworzone z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy itp.; lub utworzone z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas heksanowy, kwas cyklopentanopropionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, kwas mlekowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas jabłkowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas 3-(4-hydroksybenzoilo)benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas 1,2-etanodisulfonowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 2-naftalenosulfonowy, kwas 4-metylobicyklo[2.2.2]okt-2-eno-1-karbo10
PL 194 037 B1 ksylowy, kwas glukoheptonowy, kwas 4,4'-metylenobis-(3-hydroksy-2-eno-1-karboksylowy), kwas 3-fenylopropionowy, kwas trimetylooctowy, kwas tert-butylooctowy, kwas laurylosiarkowy, kwas glukonowy, kwas glutaminowy, kwas hydroksynaftoesowy, kwas salicylowy, kwas stearynowy, kwas śluzowy itp.; albo (2) sole utworzone poprzez zastąpienie kwasowego protonu obecnego w związku macierzystym zostaje metalu, np. jonem metalu alkalicznego, jonem metalu ziem alkalicznych lub jonem glinowym; lub drogą wytworzenia wiązania koordynacyjnego z zasadą organiczną, taką jak etanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina, trometamina, N-metyloglukamina itp. Korzystnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami są sole utworzone z kwasu chlorowodorowego, kwasu fosforowego, kwasu trifluorooctowego i kwasu dibenzoilo-L-winowego.
„Ssak obejmuje ludzi oraz wszystkie zwierzęta domowe i dzikie, w tym, lecz nie wyłącznie, bydło, konie, świnie, owce, kozy, psy, koty itp.
„Leczenie lub „terapia choroby obejmuje:
(1) zapobieganie chorobie, np. spowodowanie, że kliniczne objawy choroby nie rozwiną się u narażonego na chorobę lub podatnego na chorobę ssaka, który nie doświadczył jej jeszcze lub u którego nie uwidoczniły się jej objawy, (2) hamowanie choroby, czyli zatrzymanie rozwoju choroby lub jej objawów klinicznych, albo (3) ulżenie chorobie, czyli spowodowanie cofania się choroby lub jej objawów klinicznych.
Związki według wynalazku stosuje się w terapeutycznie skutecznej ilości. Terapeutycznie skuteczna ilość oznacza taką ilość związku, która, po podaniu ssakowi w celu leczenia choroby, jest wystarczająca do spowodowania takiego leczenia choroby. Terapeutycznie skuteczna ilość będzie zmieniać się w zależności od związku, leczonego stanu chorobowego, ostrości leczonej choroby, wieku i względnego stanu zdrowia pacjenta, drogi podawania i postaci, osądu prowadzącego lekarza i innych czynników.
Nazewnictwo i numerację w związkach według wynalazku zilustrowano poniżej
Ogólnie użyta nomenklatura oparta jest na AutoNomie, skomputeryzowanym systemie Beilstein do tworzenia systematycznej nomenklatury IUPAC. Jednakże z uwagi na to, że ścisłe stosowanie się do tych zaleceń mogłoby spowodować zasadniczą zmianę nazwy, gdy zmieni się tylko jeden podstawnik, związki określa się nazwami w postaci utrzymującej zgodność z nomenklaturą dla podstawowej struktury cząsteczki.
Przykładowo związek o wzorze I, w którym R oznacza atom wodoru, R oznacza trifluorometyl, 3 4 5
R oznacza metyl, R oznacza cyklopropylometyl i R oznacza metanosulfonyl, nazwany jest N-[2-(4-trifluorofenylo)-1-metyloetylo]-N-cyklopropylometylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminą.
Przykładowo związek o wzorze I, w którym R1 i R2 wraz z pierścieniem, do którego są przyłą345 czone, tworzą 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, R oznacza metyl, R oznacza etyl, a R oznacza dimetyloaminokarbonyl, jest nazwany N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(dimetyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminą.
Przykładowo związek o wzorze I, w którym R oznacza atom wodoru, R oznacza grupę
4-metoksyfenylokarbonyloaminową, R3 oznacza metyl, R4 oznacza propyl i R5 oznacza morfolino-4-karbonyl, jest nazwany N-{2-[3-(4-metoksyfenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1 -(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminą.
Materiały wyjściowe i reagenty stosowane do wytwarzania takich związków są dostępne od handlowych dostawców, takich jak Aldrich Chemical Co., lub wytwarza się je sposobami znanymi fachowcom, zgodnie z następującymi procedurami podanymi w takich źródłach jak Fieser and FieserS
PL 194 037 B1
Reagents for Organie Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, tomy 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, tomy 1- i uzupełnienia; oraz Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, tomy 1-40. Poniższe schematy jedynie ilustrują pewne sposoby, którymi można syntetyzować związki według wynalazku, toteż dokonać można różnych modyfikacji w tych schematach, narzucających się fachowcom po zapoznaniu się z niniejszym ujawnieniem.
Materiały wyjściowe i związki pośrednie otrzymywane w reakcji można wydzielać i oczyszczać z użyciem zwykłych technik obejmujących, ale nie wyłącznie, filtrację, destylację, krystalizację, chromatografię itp. Takie materiały można charakteryzować w zwykły sposób, w tym przez podanie ich stałych fizycznych i danych widmowych.
Związki według wynalazku o ogólnym wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytwarzać znanymi sposobami, np. sposobami opisanymi poniżej.
O ile nie zaznaczono inaczej, opisane reakcje zachodzą pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze w zakresie od około -78°C do około 150°C, korzystniej od około 0°C do około 125°C, a najkorzystniej w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej (lub otoczenia), np. w około 20°C.
Zazwyczaj związki o ogólnym wzorze I wytwarza się w reakcji aldehydu (piperydyno-4-karboksyaldehydu) z R4-podstawioną aminą w warunkach redukcyjnego aminowania, z wytworzeniem odpowiednich etylopiperydyn-4-ylometyloamin, względnie przez acylowanie R4-podstawionej aminy w warunkach acylowania, a następnie redukcję. Na schematach A i B przedstawiono odpowiednio wytwarzanie R4-podstawionych amin i piperydyno-4-karboksyaldehydów. Schematy C - K przedstawiają sposoby wytwarzania związków o ogólnym wzorze I z różnymi grupami R5. Schematy L - P przedstawiają sposoby wytwarzania związków o ogólnym wzorze I z różnymi grupami R2.
PL 194 037 B1
Schemat A
Schemat A przedstawia sposoby wytwarzania związku o wzorze I z odpowiedniej ^-podstawionej aminy o wzorze 4, w którym R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie.
W sposobie (a), R4-podstawioną aminę 4 można wytworzyć z odpowiedniego aldehydu 1 sposobami znanymi fachowcom. Aldehyd 1 jest dostępny w handlu lub może być zsyntetyzowany przez fachowca.
Nitrostyren 2 można wytworzyć w reakcji odpowiedniego aldehydu 1 z nitroalkanem w warunkach reakcji Knoevenagela lub Henry'ego, np. w sposób, który podali Hass i Riley, Chem. Reviews 1943, 22, 406. Pierwszorzędową aminę 3 można wytworzyć przez redukcję nitrostyrenu 2 do nasyconej aminy. Odpowiednie warunki redukcji obejmują stosowanie wodorku litowo-g li nowego w eterze dietylowym lub tetrahydrofuranie, albo borowodoru/borowodorku sodu w tetrahydrofuranie.
R4-Podstawioną aminę 4 można wytworzyć w reakcji związku 3 z aldehydem R4CHO w warunkach redukcyjnego aminowania, względnie w reakcji ze środkiem acylującym R4C(O)L, w którym L oznacza grupę odszczepiająca się, taką jak atom chloru, a następnie drogą redukcji; albo ze środkiem alkilującym R4L, w którym L oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chloru, w warunkach alkilowania.
W sposobie (aa) keton 7 można wytworzyć np. z bromozwiązku 5. Bromozwiązek 5 przeprowadza się w odczynnik metaloorganiczny, np. w odczynnik Grignarda, znanymi sposobami. Reakcja przebiega w obecności metalu, takiego jak magnez, cynk lub glin, korzystnie magnez, i środka aktywującego, takiego jak 1,2-dibromoetan. Do obojętnych rozpuszczalników organicznych odpowiednich
PL 194 037 B1 w tej reakcji należą tetrahydrofuran, benzen, toluen itp., a korzystnie tetrahydrofuran. Związek alkenowy 6 wytwarza się przez sprzęganie związku metaloorganicznego z halogenkiem alkenylu, np. 3-bromo-2-metylopropenem. Keton 7 powstaje w wyniku utleniania związku alkenowego 6, np. przez ozonolizę, a następnie podziałanie środkiem redukującym, takim jak tiomocznik, siarczek dimetylu lub fosforyn trimetylu, a korzystnie tiomocznik. Reakcję prowadzi się w mieszaninie odpowiednich rozpuszczalników organicznych, takich jak dichlorometan i metanol. Alternatywnie keton 7 jest dostępny w handlu lub może zostać zsyntetyzowany przez fachowca, np. sposobem, który opisali Stoemer i Stroh, Chemische Berichte 1935, 68, 2112.
Alternatywnie w sposobie (b), R4-podstawioną aminę 4 lub jej enancjomerycznie czyste izomery można wytworzyć z odpowiedniego ketonu 7 sposobami opisanymi w literaturze chemicznej, np. w Nichols i inni J. Med. Chem. 1973, 16, 480-483; J. Med. Chem. 1986, 29, 2009-2015; i J. Med. Chem. 1991,34, 1662-1668.
Związek 8, w którym W oznacza usuwalną pomocniczą grupę chiralną, wytwarza się w reakcji odpowiedniego ketonu 7 z chiralnym środkiem pomocniczym, takim jak 1-fenyloetyloamina lub 1-(2-naftalenylo)etyloamina, w warunkach redukujących. Odpowiednie warunki redukujące obejmują np. stosowanie wodoru i katalizatora uwodornienia, takiego jak nikiel Raney'a, katalizatory platynowe lub palladowe (np. PtO2 lub Pd/C); lub inne środki redukujące, takie jak cyjanoborowodorek sodu, triacetoksyborowodorek sodu, borowodorek sodu, itp. Do odpowiednich rozpuszczalników w przypadku cyjanoborowodorku sodu należą rozpuszczalniki alkoholowe, takie jak metanol lub etanol, korzystnie etanol. Do odpowiednich rozpuszczalników w przypadku triacetoksyborowodorku sodu należą nieprotonowe rozpuszczalniki organiczne, takie jak tetrahydrofuran, acetonitryl lub dichloroetan.
R4-Podstawiony związek 9 wytwarza się przez podziałanie na związek aminowy 8 aldehydem w warunkach redukcyjnego aminowania, podziałanie środkiem acylującym, a następnie redukcję, lub podziałanie środkiem alkilującym.
R4-Podstawioną aminę 4 wytwarza się przez usunięcie pomocniczej grupy chiralnej W ze związku 9 na drodze katalitycznej hydrogenolizy. Odpowiednie warunki katalitycznej hydrogenolizy obejmują użycie katalizatora platynowego lub palladowego, w obecności donorów wodoru, np. mrówczanu amonu. Do rozpuszczalników odpowiednich w tej reakcji należą rozpuszczalniki alkoholowe, takie jak metanol lub etanol.
Alternatywnie w sposobie (c) R4-podstawioną aminę 4 można wytworzyć z odpowiedniego ketonu 7 sposobami ogólnie znanymi z literatury chemicznej. Keton 7 poddaje się reakcji z pierwszorzędową aminą R4NH2, taką jak etyloamina, w warunkach reakcji redukcyjnego aminowania. Odpowiednie procedury redukcyjnego aminowania są opisane w literaturze chemicznej. Przykładowo Magid, A. i inni, J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-386 opisali sposób z użyciem triacetoksyborowodorku sodu jako środka redukującego; a Borch R. i inni, J. Am. Chem. Soc. 1971,93, 2897-2904 opisali sposób z użyciem cyjanoborowodorku sodu jako środka redukującego.
Przykładowe syntezy związku o wzorze 7 w warunkach reakcji przedstawionych na schemacie A, sposób (aa), podano w przepisie 1; związek o wzorze 4 opisany w sposobach (b) i (c) otrzymano odpowiednio w przepisach 2 i 3.
PL 194 037 B1
Schemat B
Schemat B przedstawia sposób wytwarzania związku o wzorze I z odpowiednich piperydyno-4-karboksyaldehydów o wzorze 13 lub 17, przy czym P oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową.
Kwas piperydynokarboksylowy 10, N-zabezpieczona zaktywowana pochodna 12 i ester kwasu piperydynokarboksylowego 14 są dostępne w handlu lub mogą zostać zsyntetyzowane przez fachowca.
W sposobie (a) N-zabezpieczony kwas piperydyno-4-karboksylowy 11, w którym P oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, wytwarza się przez przyłączenie odpowiedniej grupy zabezpieczającej grupę aminową, takiej jak benzyl, tert-butoksykarbonyl (BOC) lub karbobenzyloksyl (CBZ) do kwasu 4-piperydynokarboksylowego 10 sposobami znanymi fachowcom. Do rozpuszczalników odpowiednich w tej reakcji należy dichlorometan, dichloroetan, ksyleny itp.
N-Zabezpieczoną zaktywowaną pochodną 12, w której L oznacza grupę odszczepiająca się, taką jak grupa N-metoksy-N'-metyloaminowa, wytwarza się przez podziałanie na związek 11 chlorowodorkiem N,O-dimetylohydroksyloaminy, sposobami znanymi fachowcom.
N-Zabezpieczony piperydyno-4-karboksyaldehyd 13 wytwarza się przez podziałanie na związek 12 środkiem redukującym, takim jak wodorek litowo-glinowy, wodorek sodowo-glinowy lub wodorek diizobutyloglinu. Do rozpuszczalników odpowiednich w tej reakcji należą nieprotonowe rozpuszczalniki organiczne, takie jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran itp.
PL 194 037 B1
Alternatywnie w sposobie (b) N-podstawiony ester kwasu 4-piperydynokarboksylowego 15 wytwarza się przez podziałanie na związek 14 środkiem sulfonylującym R5SO2L lub środkiem acylującym R5COL, gdzie L oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca, korzystnie atom chloru. Reakcję prowadzi się w obecności zasady, np. 15 trietyloaminy, w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan, dichloroetan, disiarczek węgla itp., korzystnie w dichlorometanie.
N-Podstawioną 4-hydroksymetylopiperydynę 16 wytwarza się przez podziałanie na związek 15 środkiem redukującym, takim jak wodorek litowo-glinowy, wodorek diizobutyloglinu, triborowodorek litu, a korzystnie wodorkiem litowo-glinowym. Do odpowiednich obojętnych rozpuszczalników organicznych w reakcji należą nieprotonowe rozpuszczalniki organiczne, takie jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran itp.
N-Podstawiony piperydyno-4-karboksyaldehyd 17 wytwarza się przez podziałanie na 4-hydroksymetylopiperydynę 16 środkiem utleniającym, takim jak dimetylosulfotlenek w obecności chlorku oksalilu. Do rozpuszczalników odpowiednich w tej reakcji należą obojętne rozpuszczalniki organiczne, takie jak chlorowcowane węglowodory, np. dichlorometan lub dichloroetan.
Przykładowe syntezy związków o wzorze 13 i 17 w warunkach reakcji opisanych w odniesieniu do schematu B, podano odpowiednio w przepisach 4 i 5.
Schemat C
Schemat C ogólnie przedstawia sposoby wytwarzania związku o wzorze I, w którym R5 oznacza atom wodoru. Związek ten oznaczono jako związek o wzorze la.
W sposobie (a) N-zabezpieczony piperydyno-4-karboksyamid 18, w którym P oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, korzystnie CBZ, wytwarza się w reakcji R4-podstawionej aminy 4 ze zaktywowaną pochodną 12 w warunkach acylujących, gdy L oznacza atom chloru. Reakcja przebiega w obecności zasady, takiej jak wodny roztwór węglanu potasu lub wodny roztwór węglanu sodu. Do rozpuszczalników odpowiednich w tej reakcji należą obojętne rozpuszczalniki organiczne, takie jak dichlorometan, dichloroetan, toluen lub octan etylu, korzystnie toluen.
PL 194 037 B1
Piperydyno-4-karboksyamid 19 wytwarza się przez usunięcie grupy zabezpieczającej N ze związku 18. Gdy grupę zabezpieczającą N stanowi CBZ, związek 19 wytwarza się w warunkach uwodornienia, takich jak użycie niklu Raney'a lub katalizatora platynowego albo palladowego w alkoholowych rozpuszczalnikach, takich jak metanol lub etanol. Gdy grupę zabezpieczającą N stanowi BOC, związek 19 wytwarza się przez podziałanie mocnym kwasem organicznym, takim jak kwas trifluorooctowy, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorowcowane węglowodory, np. dichlorometan lub dichloroetan, korzystnie dichlorometan.
Związek o wzorze Ia wytwarza się przez podziałanie na związek 19 środkiem redukującym, takim jak wodorek litowo-glinowy, diborowodór itp., korzystnie wodorkiem litowo-glinowym. Reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran itp., korzystnie w tetrahydrofuranie.
Alternatywnie w sposobie (b) N-zabezpieczoną piperydyn-4-ylometyloaminę o wzorze 20, w którym P oznacza korzystnie BOC, wytwarza się w reakcji R4-podstawionej aminy 4 z piperydyno-4-karboksyaldehydem 13 w warunkach reakcji redukcyjnego aminowania. Reakcja przebiega w obecności środka redukującego, takiego jak triacetoksyborowodorek sodu. Do rozpuszczalników odpowiednich w tej reakcji należą obojętne rozpuszczalniki organiczne, takie jak chlorowcowane węglowodory, np. dichlorometan lub dichloroetan, korzystnie dichloroetan.
Związek o wzorze Ia wytwarza się przez odbezpieczanie związku 20 w obecności mocnego kwasu organicznego, takiego jak kwas trifluorooctowy. Reakcja przebiega w temperaturze otoczenia. Do rozpuszczalników odpowiednich w tej reakcji należą chlorowcowane węglowodory, takie jak dichlorometan, dichloroetan itp., korzystnie dichlorometan.
Przykładowe syntezy związku o wzorze Ia w warunkach reakcji przedstawionych na schemacie C podano w przykładzie 1.
Schemat D
Schemat D przedstawia alternatywny sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym R5 oznacza atom wodoru. Związek ten oznaczono jako związek o wzorze Ia.
Keton 7 można wytworzyć w sposób przedstawiony uprzednio na schemacie A, sposób (aa).
N-Zabezpieczoną 4-aminometylopiperydynę o wzorze 21, w którym P oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, zwłaszcza BOC, wytwarza się sposobem, który opisał Prugh, J.D. Synth. Commun. 1992, 22, 2357-2360.
N-Zabezpieczoną aminę 22 wytwarza się przez sprzęganie ketonu 7 ze związkiem 21 w warunkach redukcyjnego aminowania. Reakcja przebiega w obecności środka redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu. Do rozpuszczalników odpowiednich w tej reakcji należą rozpuszczalniki alkoholowe, takie jak metanol lub etanol.
R4-Podstawioną aminę 20 wytwarza się w reakcji związku 22 z aldehydem R4CHO w warunkach redukcyjnego aminowania, w obecności środka redukującego, takiego jak triacetoksyboroPL 194 037 B1 wodorek sodu. Do rozpuszczalników odpowiednich w tej reakcji należą obojętne rozpuszczalniki organiczne, takie jak dichlorometan, dichloroetan, tetrahydrofuran lub acetonitryl.
Związek o wzorze Ia wytwarza się przez usunięcie grupy zabezpieczającej N ze związku 20. Gdy grupę zabezpieczającą N stanowi CBZ, związek 20 wytwarza się w warunkach uwodornienia, takich jak stosowanie niklu Raney'a lub katalizatora platynowego lub palladowego w alkoholowych rozpuszczalnikach, takich jak metanol lub etanol. Gdy grupę zabezpieczającą N stanowi BOC, związek 20 wytwarza się przez podziałanie mocnym kwasem organicznym, takim jak kwas trifluorooctowy, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan lub dichloroetan, korzystnie dichlorometan. Reakcja przebiega w temperaturze otoczenia.
Przykładowe syntezy związku o wzorze Ia w warunkach reakcji opisanych na schemacie D podano w przykładzie 2.
Schemat E 5
Schemat E przedstawia alternatywny sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym R oznacza grupę -COR9. Związek ten oznaczono jako związek o wzorze Ib.
W sposobie (a), związek o wzorze Ib wytwarza się w reakcji R4-podstawionej aminy 4 z piperydyno-4-karboksyaldehydem 23 w warunkach redukcyjnego aminowania opisanych na schemacie C.
Alternatywnie w sposobie (b), związek o wzorze Ib wytwarza się w reakcji związku o wzorze Ia z reagentem acylującym R9C(O)L, gdzie L oznacza grupę odszczepiającą się, zwłaszcza atom chloru. Reakcję prowadzi się w obecności zasady, takiej jak wodny roztwór węglanu sodu lub wodny roztwór węglanu potasu, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak aromatyczne węglowodory, np. toluen, benzen itp.
Przykładowe syntezy związku o wzorze Ib w warunkach reakcji opisanych na schemacie E podano w przykładzie 3.
PL 194 037 B1
Schemat F 5
Schemat F przedstawia alternatywny sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym R oznacza grupę -CONR7R8. Związek ten oznaczono jako związek o wzorze Ic.
W sposobie (a) związek o wzorze Ic wytwarza się w reakcji związku o wzorze Ia z fosgenem lub związkiem będącym równoważnikiem fosgenu, takim jak trifosgen, a następnie podziałanie pierwszolub drugorzędową aminą. Reakcja przebiega w temperaturze otoczenia. Do odpowiednich rozpuszczalników należą nieprotonowe rozpuszczalniki organiczne, takie jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran itp.
Alternatywnie w sposobie (b) związek o wzorze Ic wytwarza się w reakcji związku o wzorze Ia z halogenkiem karbamylu. Reakcja zachodzi w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, w temperaturze otoczenia. Do odpowiednich rozpuszczalników należą chlorowcowane węglowodory, takie jak dichloroetan lub dichlorometan.
PL 194 037 B1
Alternatywnie w sposobie (c) związek o wzorze Ic wytwarza się w reakcji związku o wzorze Ia z izocyjanianem w nieprotonowym rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, toluen itp.
Alternatywnie w sposobie (d), związek o wzorze Ic wytwarza się w reakcji związku o wzorze Ia z wodnym roztworem soli, cyjanianu, np. cyjanianu potasu lub cyjanianu sodu w warunkach reakcji Wohlera. Reakcja zachodzi w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Przykładowe syntezy związku o wzorze Ic w warunkach reakcji opisanych na schemacie F podano w przykładzie 4.
Schemat G
Schemat G przedstawia alternatywny sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym R5 oznacza grupę -COOR7. Związek ten oznaczono jako związek o wzorze Id.
Związek o wzorze Id można wytworzyć w reakcji związku o wzorze la ze środkiem acylującym R7OC(O)Cl. Reakcja zachodzi w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, w temperaturze otoczenia. Do rozpuszczalników odpowiednich w tej reakcji należą chlorowcowane węglowodory, takie jak dichloroetan, dichlorometan itp.
Przykład syntezy związku o wzorze Id w warunkach reakcji opisanych na schemacie G podano w przykładzie 5.
PL 194 037 B1
Schemat H
Schemat H przedstawia alternatywny sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym R5 oznacza grupę -CO(CH2)nNR6SO2R9, w której R6 oznacza atom wodoru. Związek ten oznaczono jako
N-Zabezpieczony związek o wzorze 24 wytwarza się w reakcji związku o wzorze la z N-zabezpieczonym aminokwasem w obecności reagenta do sprzęgania peptydów, takiego jak karbonylodiimidazol. Reakcja zachodzi w temperaturze otoczenia. Do rozpuszczalników odpowiednich w tej reakcji należą chlorowcowane węglowodory, takie jak dichlorometan lub dichloroetan.
Odbezpieczony związek o wzorze 25 wytwarza się przez podziałanie na związek 24 mocnym kwasem organicznym, takim jak kwas trifluorooctowy, w temperaturze otoczenia, gdy grupę zabezpieczającą grupę aminową stanowi BOC; lub w warunkach uwodornienia, gdy grupę zabezpieczającą grupę aminową stanowi CBZ.
Związek o wzorze le wytwarza się w reakcji związku 25 z halogenkiem sulfonylu w obecności zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina. Do rozpuszczalników odpowiednich w tej reakcji należą chlorowcowane rozpuszczalniki organiczne, takie jak dichlorometan, dichloroetan, itp.
Przykład syntezy związku o wzorze le w warunkach reakcji opisanych na schemacie H podano w przykładzie 6.
PL 194 037 B1
Schemat I
Schemat I przedstawia alternatywny sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym R5 oznacza grupę -SO2R9. Związek ten oznaczono jako związek o wzorze lf.
W sposobie (a) związek o wzorze If wytwarza się w reakcji R4-podstawionej aminy 4 z piperydyno-4-karboksyaldehydem 26, w warunkach redukcyjnego aminowania, opisanych na schemacie C.
Alternatywnie w sposobie (b), a karboksyamid 28 wytwarza się w reakcji R4-podstawionej aminy 4 z zaktywowaną pochodną o wzorze 27, w którym L oznacza grupę odszczepiającą się, zwłaszcza atom chloru, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina. Do rozpuszczalników odpowiednich w tej reakcji należy dichlorometan, dichloroetan lub pirydyna.
Związek o wzorze If wytwarza się przez podziałanie na związek 28 środkiem redukującym, takim jak wodorek litowo-glinowy lub diborowodór. Reakcja przebiega w temperaturze około 0°C w atmosferze obojętnej. Do rozpuszczalników odpowiednich w tej reakcji należą nieprotonowe rozpuszczalniki organiczne, takie jak eter dietylowy, dioksan lub tetrahydrofuran.
Alternatywnie w sposobie (c), związek o wzorze If wytwarzą się w reakcji związku o wzorze Ia z halogenkiem sulfonylu o wzorze R9SO2L, w którym L oznacza grupę odszczepiającą się, zwłaszcza atom chloru. Halogenki sulfonylu są dostępne w handlu lub można je wytworzyć sposobami, takimi jak te, które opisali Langer, R.F., Can. J. Chem. 1983, 61, 1583-1592; Aveta, R. i inni, Gazetta Chimica Italiana 1986, 116, 649-652; King, J.F. i Hillhouse, J.H., Can. J. Chem. 1976, 498; oraz Szymonifka, M. J. i Heck, J.V., Tetrahedron Lett. 1989, 2860-2872. Reakcję prowadzi się w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, dichloroetan itp.
Przykład syntezy związku o wzorze If w warunkach reakcji opisanych na schemacie I podano w przykładzie 7.
PL 194 037 B1
Schemat J
Schemat J przedstawia alternatywny sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym R5 oznacza grupy -SO2NR7R8 lub -SO2NR6(CH2)nCOOR7. Związki te oznaczono jako związki odpowiednio o wzorze Ig i o wzorze Ig'.
Sulfonylowany związek 29 wytwarza się w reakcji związku o wzorze Ia z kwasem chlorosulfonowym, a następnie z pentachlorkiem fosforu. Reakcja przebiega w obecności zasady, takiej jak trietyloamina. Do rozpuszczalników odpowiednich w tej reakcji należą chlorowcowane węglowodory, takie jak dichlorometan, dichloroetan itp.
Związek o wzorze Ig wytwarza się w reakcji związku 29 z aminą pierwszo- lub drugorzędową. Reakcja zachodzi w obecności zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina. Do rozpuszczalników odpowiednich w tej reakcji należą nieprotonowe rozpuszczalniki, takie jak tetrahydrofuran, chlorek metylenu itp.
Ewentualnie związek o wzorze Ig' można wytworzyć w reakcji związku 29 z aminokwasem. Reakcja przebiega w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, w obecności cyjanku alkilosililu. Do rozpuszczalników odpowiednich w tej reakcji należą nieprotonowe polarne rozpuszczalniki, takie jak acetonitryl, tetrahydrofuran itp.
Przykładowe syntezy związku o wzorze Ig lub Ig' w warunkach reakcji ze schematu J podano w przykładzie 8.
PL 194 037 B1
Schemat K
Schemat K przedstawia alternatywny sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym R5 oznacza grupę -SO2(CH2)2NR6SO2R9, w której R6 oznacza atom wodoru. Związek ten oznaczono jako związek o wzorze Ih.
Związek winylosulfonoamidowy 30 wytwarza się w reakcji związku o wzorze Ia ze środkiem sulfonylującym, takim jak chlorek 2-chloroetylosulfonylu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub dichloroetan.
Związek o wzorze Ih wytwarza się w reakcji związku 30 z sulfonoamidem H2NSO2R9 w obecności mocnej zasady, takiej jak wodorek sodu. Do rozpuszczalników odpowiednich w tej reakcji należą nieprotonowe polarne rozpuszczalniki, takie jak tetrahydrofuran lub dimetyloformamid.
Przykładowe syntezy związku o wzorze Ih w warunkach reakcji opisanych na schemacie K podano w przykładzie 9.
Schemat L
Schemat L przedstawia alternatywny sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę -NR6COR9, w której R6 oznacza atom wodoru. Związek ten oznaczono jako związek o wzorze Ij.
PL 194 037 B1
Ogólnie związki anilinowe o wzorze Ii lub o wzorze 9' można wytworzyć przez redukcję grupy nitrowej do grupy aminowej w warunkach reakcji opisanych na schemacie A.
W sposobie (a), związek o wzorze Ij można wytworzyć w reakcji aniliny o wzorze Ii z reagentem acylującym R9C(O)L, w którym L oznacza grupę odszczepiającą się, zwłaszcza atom chloru, w warunkach reakcji opisanych na schemacie E.
Alternatywnie w sposobie (b), związek o wzorze Ij można wytworzyć przez sprzęganie związku o wzorze Ii z pochodną kwasu karboksylowego R9COOH w obecności odczynnika sprzęgającego, takiego jak N,N'-karbonylodiimidazol (CDI), dicykloheksylokarbodiimid (DCC) lub chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDCI). Reakcja przebiega w połączeniu z dodatkiem, takim jak hydrat 1-hydroksybenzotriazolu. Do rozpuszczalników odpowiednich w tej reakcji należą nieprotonowe rozpuszczalniki organiczne, takie jak tetrahydrofuran, N,N-dimetyloforamid itp.
Alternatywnie w sposobie (c), związek o wzorze 4' wytwarza się przez usunięcie pomocniczej grupy chiralnej W ze związku 9 w warunkach reakcji opisanych na schemacie A, sposób (b). Związek o wzorze Ij wytwarza się następnie w reakcji aminy 4' z piperydyno-4-karboksyaldehydem 17, w warunkach redukcyjnego aminowania, opisanych na schemacie C, sposób (b).
Przykładowe syntezy związków o wzorze Ij w warunkach reakcji opisanych na schemacie L podano w przykładzie 10.
PL 194 037 B1
Schemat M
Schemat M przedstawia sposoby wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę -NR6CONR7R8, w której R6 oznacza atom wodoru. Związek ten oznaczono jako związek o wzorze Ik.
W sposobie (a), związek o wzorze Ik wytwarza się w reakcji związku anilinowego o wzorze li z halogenkiem karbamylu, w warunkach reakcji opisanych na schemacie F, sposób (b).
Alternatywnie w sposobie (b), związek o wzorze Ik wytwarza się w reakcji związku anilinowego o wzorze Ii z izocyjanianem, w warunkach reakcji opisanych na schemacie F, sposób (c).
Alternatywnie w sposobie (c), związek o wzorze Ik wytwarza się w reakcji związku anilinowego o wzorze Ii z wodnym roztworem soli, cyjanianu, takiej jak cyjanian potasu, w warunkach reakcji opisanych na schemacie F, sposób (d).
Przykładowe syntezy związków o wzorze Ik w warunkach reakcji opisanych na schemacie M podano w przykładzie 11.
Schemat N
Schemat N opisuje sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza -NR6SO2R9, gdzie R6 oznacza atom wodoru. Związek ten oznaczono jako związek o wzorze II.
PL 194 037 B1
Związek o wzorze II można wytworzyć w reakcji związku anilinowego o wzorze li ze środkiem sulfonylującym o wzorze R9SO2L, w którym L oznacza grupę odszczepiającą się, zwłaszcza atom chloru, w warunkach reakcji opisanych na schemacie I, sposób (c).
Przykładowe syntezy związków o wzorze II w warunkach reakcji opisanych na schemacie N podano w przykładzie 12.
Schemat O
Schemat O opisuje sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza -NR6SO2NR7R8, gdzie R6 oznacza atom wodoru. Związek ten oznaczono jako związek o wzorze Im.
Związek o wzorze Im można wytworzyć w reakcji związku anilinowego o wzorze Ii ze środkiem sulfonylującym o wzorze R8R7NSO2L, w którym oznacza grupę odszczepiająca się, zwłaszcza atom chloru, w warunkach reakcji opisanych na schemacie J.
Przykładowe syntezy związków o wzorze Im w warunkach reakcji opisanych na schemacie O podano w przykładzie 13.
Schemat P
Schemat P przedstawia sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza -NR7R8, gdzie R7 i R8 oznacza metyl. Związek ten oznaczono jako związek o wzorze In.
Związek o wzorze In można wytworzyć w reakcji związku anilinowego o wzorze li z kwasem mrówkowym i formaldehydem, w warunkach redukcyjnego metylowania, np. w warunkach reakcji Eschweilera-Clarke'a. Reakcja przebiega w temperaturze około 50-120°C.
Przykładowe syntezy związków o wzorze Im w warunkach reakcji opisanych na schemacie P podano w przykładzie 14.
Receptory muskarynowe pośredniczą w komórkowych działaniach acetylocholiny w ośrodkowym układzie nerwowym i w tkankach obwodowych unerwionych przywspółczulnym układem nerwowym (M. P. Caufield, Pharmacol. Ther. 1993, 58, 319-379). Receptory muskarynowe odgrywają kluczową rolę w regulacji działania mięśni gładkich w dolnym układzie moczowo-płciowym, w układzie żołądkowo-jelitowym i układzie oddechowym (R. M. Eglen, i inni, Pharmacol. Rev. 1996, 48, 531-565). W związku z tym antagoniści receptora muskarynowego, tacy jak związki według wynalazku, są przydatni w l eczeniu stanów, które można łagodzić przez blokowanie receptorów muskarynowych. Do takich stanów należą choroby i zaburzenia związane ze zmienioną ruchliwością i/lub napięciem mięśni gładkich układu żołądkowo-jelitowego, układu moczowo-płciowego i układu oddechowego.
Do zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego leczonych związkami według wynalazku należy zespół nadwrażliwości jelita grubego, choroba uchyłkowa, achalazja, zaburzenia związane z nadmierną ruchliwością układu żołądkowo-jelitowego oraz biegunka; do zaburzeń układu moczowo-płciowego leczonych związkami według wynalazku należy w szczególności nadczynność pęcherza (oraz objawy takie, jak nagłe parcie na mocz, częste oddawanie moczu i nietrzymanie moczu) oraz nietrzymanie
PL 194 037 B1 moczu związane ze stresem; do zaburzeń układu oddechowego leczonych związkami według wynalazku należy w szczególności przewlekła obturacyjna choroba płuc, astma i zwłóknienie płuc.
Dodatkowo, z uwagi na to, że receptory muskarynowe w sercu odgrywają kluczową rolę w regulacji rytmu zatokowego, można oczekiwać, że związki według wynalazku będą przydatne w leczeniu różnych postaci bradykardii, obejmujących bradykardię zatokową. Z uwagi na to, że receptory muskarynowe odgrywają ważną rolę w pośredniczeniu przekazu synaptycznego w ośrodkowym układzie nerwowym, można również oczekiwać, że związki według wynalazku będą przydatne w leczeniu zaburzeń układu nerwowego, takich jak choroba Parkinsona, choroba Alzheimera i choroba lokomocyjna. Na koniec związki według wynalazku mogłyby być również przydatne w znieczulaniu, np. jako leki podawane przed znieczuleniem, oraz w okulistyce do wywoływania rozszerzania źrenic i porażenia akomodacji.
Związki według wynalazku są antagonistami receptora muskarynowego. Powinowactwo badanych związków do receptora muskarynowego można zbadać w teście wiązania receptora in vitro, w którym stosuje się preparat błon komórkowych z komórek jajników chomika chińskiego, eksprymujących zrekombinowane ludzkie receptory muskarynowe (m1-m5), opisanym dokładniej w przykładzie 16.
Właściwości badanych związków jako antagonistów muskarynowych można zidentyfikować w teście in vivo przez ustalenie aktywności inhibitorowej względem receptorów muskarynowych pośredniczących w skurczu pęcherza i wydzielaniu śliny u znieczulonych szczurów, opisanym dokładniej w przykładzie 17.
Właściwości badanych związków jako antagonistów muskarynowych można zidentyfikować w teście in vivo przez ustalenie aktywności inhibitorowej względem receptorów muskarynowych pośredniczących w skurczu pęcherza i wydzielaniu śliny u znieczulonych psów, opisanym dokładniej w przykładzie 18.
Zakres wynalazku obejmuje środek farmaceutyczny zawierający związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól albo pochodną, wraz z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, oraz ewentualnie innych składników o działaniu terapeutycznym i/lub profilaktycznym.
Z reguły związki według wynalazku będzie się podawać w terapeutycznie skutecznej ilości, dowolnym z zaakceptowanych sposobów podawania środków o podobnej przydatności. Odpowiednie zakresy dawek wynoszą 1-500 mg dziennie, korzystnie 1-100 mg dziennie, a najkorzystniej 1-30 mg dziennie, w zależności od licznych czynników, takich jak ostrość leczonej choroby, wiek i względny stan zdrowia pacjenta, skuteczność stosowanego związku, droga podawania i postać, wskazanie, którego podawanie dotyczy, oraz priorytety i doświadczenie lekarza. Fachowiec w dziedzinie takich chorób będzie mógł, bez zbędnego eksperymentowania i w oparciu o swą wiedzę oraz ujawnienie zgłoszenia, ustalić terapeutycznie skuteczną ilość związków według wynalazku dla danej choroby.
Z reguły związki według wynalazku będzie się podawać jako środki farmaceutyczne, obejmujące środki przydatne do podawania doustnie (w tym podpoliczkowo i podjęzykowo), doodbytniczo, donosowo, miejscowo, do płuc, dopochwowo lub pozajelitowo (w tym domięśniowo, dostawowo, dooponowo, podskórnie i dożylnie) lub w postaci odpowiedniej do podawania przez wdychanie lub wdmuchiwanie. Korzystnym sposobem podawania jest podawanie doustne z wykorzystaniem dogodnego dziennego trybu dawkowania, który można regulować w zależności od stopnia nasilenia choroby.
Związki według wynalazku, wraz ze zwykłym środkiem pomocniczym, nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, można umieszczać w środkach farmaceutycznych i jednostkach dawkowanych. Środki farmaceutyczne i postaci jednostek dawkowanych mogą zawierać zwykłe składniki w zwykłych proporcjach, z udziałem lub bez dodatkowych substancji czynnych lub podstawowych, a postaci jednostek dawkowanych mogą zawierać dowolną, odpowiednią, skuteczną ilość substancji czynnej, odpowiadającą przewidzianemu do stosowania dziennemu zakresowi dawki. Środek farmaceutyczny można stosować w postaci stałej, takiej jak tabletki lub napełnione kapsułki, środki półstałe, proszki, preparaty o przedłużonym uwalnianiu, albo w postaci ciekłej, jako roztwory, zawiesiny, emulsje, eliksiry i napełnione tabletki do stosowania doustnie; lub w postaci czopków do podawania doodbytniczo lub dopochwowo; albo w postaci sterylnych roztworów do iniekcji, do podawania pozajelitowo. Odpowiednie reprezentatywne postaci jednostek dawkowanych stanowią preparaty zawierające 1 mg substancji czynnej lub, szerzej, 0,01 - 100 mg substancji czynnej/tabletkę.
Związki według wynalazku można formułować jako różnorodne postaci dawkowane do podawania doustnie. Środki farmaceutyczne i postaci dawkowane mogą zawierać związki według wynalaz28
PL 194 037 B1 ku lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole jako substancję czynną. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki mogą być stałe lub ciekłe. Do stałych postaci środków należą proszki, tabletki, pigułki, kapsułki, saszetki, czopki i granulat do dyspergowania. Stały nośnik może stanowić jedna lub większa liczba substancji, które mogą działać jako rozcieńczalniki, środki smakowo-zapachowe, solubilizatory, środki poślizgowe, środki dyspergujące, środki wiążące, środki konserwujące, środki rozsadzające tabletki lub materiał kapsułkujący. W proszkach nośnikiem jest silnie rozdrobniona substancja stała, w postaci mieszaniny z silnie rozdrobnioną substancją czynną. W tabletkach substancja czynna miesza się z nośnikiem wykazującym niezbędną zdolność wiązania w odpowiednich proporcjach, po czym zagęszcza się w tabletkę o żądanym kształcie i wielkości. Proszki i tabletki zawierają korzystnie od 1 do około 70% substancji czynnej. Do odpowiednich nośników należy węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoza, pektyna, dekstryna, skrobia, żelatyna, tragakant, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, wosk o niskiej temperaturze topnienia, masło kakaowe itp. Określenie „preparat obejmuje kompozycję substancji czynnej z materiałem kapsułkującym jako nośnikiem, z wytworzeniem kapsułki, w której substancja czynna, z nośnikami lub bez nich, jest otoczona nośnikiem, który jest z nią połączony. Określenie to obejmuje także saszetki i pastylki do ssania. Tabletki, proszki, kapsułki, pigułki, saszetki i pastylki do ssania mogą być jako postaci stałe przydatne do podawania doustnie.
Inne postaci przydatne do podawania doustnie obejmują środki w postaci ciekłej, takie jak emulsje, syropy, eliksiry, roztwory wodne, zawiesiny w wodzie lub preparaty w postaci stałej, przeznaczone do przeprowadzania bezpośrednio przed użyciem w preparaty w postaci ciekłej. Emulsje można wytwarzać w roztworach w postaci wodnych roztworów glikolu propylenowego, albo mogą one zawierać środki emulgujące, takie jak lecytyna, monooleinian sorbitanu lub guma arabska. Roztwory wodne można otrzymać przez rozpuszczenie substancji czynnej w wodzie i dodanie odpowiednich środków barwiących, środków smakowo-zapachowych, stabilizatorów i środków zagęszczających. Wodne zawiesiny można wytwarzać przez dyspergowanie silnie rozdrobnionej substancji czynnej w wodzie z lepkim materiałem, takim jak naturalne lub syntetyczne gumy, żywice, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy i inne dobrze znane środki dyspergujące. Stałe postaci środków obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje, które mogą zawierać oprócz substancji czynnej, środki barwiące, środki smakowo zapachowe, stabilizatory, bufory, sztuczne i naturalne środki słodzące, dyspergatory, środki zagęszczające, środki solubilizujące itp.
Związki według wynalazku można formułować w postaci odpowiedniej do podawania pozajelitowo (np. drogą iniekcji, np. iniekcji dawki uderzeniowej lub ciągłej infuzji), przy czym mogą one występować w postaci dawek jednostkowych w ampułkach, wstępnie napełnionych strzykawkach, pojemnikach o małej objętości do infuzji lub w pojemnikach wielodawkowych, z dodatkiem środka konserwującego. Środki mogą mieć takie postaci, jak zawiesiny, roztwory lub emulsje w nośnikach olejowych lub wodnych, np. roztwory w wodnym roztworze glikolu polietylenowego. Do przykładowych olejowych lub niewodnych nośników, rozcieńczalników, rozpuszczalników lub zaróbek należy glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roślinne (np. oliwa) i estry organiczne stosowane w iniekcji (np. oleinian etylu), a ponadto stosować można środki pomocnicze, takie jak środki konserwujące, zwilżające, emulgujące lub ułatwiające tworzenie zawiesin, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie substancja czynna może być w postaci proszku, otrzymanego przez aseptyczne wydzielanie jałowej substancji stałej lub przez liofilizację z roztworu, do odtwarzania przed użyciem w odpowiednim nośniku, np. w sterylnej wodzie, wolnej od pirogenów.
Związki według wynalazku można preparować do stosowania miejscowo na naskórek, jako maści, kremy lub płyny, albo jako plastry transdermalne. Maści i kremy można np. preparować z wodnym lub olejowym podłożem, z dodatkiem odpowiednich środków zagęszczających i/lub żelujących. Płyny można przyrządząc z podłożem wodnym lub olejowym, przy czym zazwyczaj zawierają one również jeden lub większą liczbę środków emulgujących, środków stabilizujących, środków dyspergujących, środków ułatwiających tworzenie zawiesiny, środków zagęszczających lub środków barwiących. Preparaty przydatne do stosowania miejscowego w jamie ustnej stanowią pastylki do ssania zawierające substancję czynną w aromatyzowanym podłożu, zazwyczaj w postaci sacharozy lub gumy arabskiej albo tragakantu; pastylki zawierające substancję czynną w obojętnym podłożu, takim jak żelatyna i gliceryna lub sacharoza i guma arabska; oraz płukanki do ust zawierające substancję czynną w odpowiednim ciekłym nośniku.
Związki według wynalazku można formułować w postaci odpowiedniej do podawania jako czopki. Wosk o niskiej temperaturze topnienia, taki jak mieszanina glicerydów kwasów tłuszczowych lub
PL 194 037 B1 masło kakaowe, najpierw topi się i substancję czynną równomiernie rozprowadza się, np. przez mieszanie. Stopioną jednorodną mieszaninę wylewa się następnie do form o odpowiedniej wielkości, pozostawia do ostygnięcia i do zestalenia.
Związki według wynalazku można także formułować w postaci odpowiedniej do podawania dopochwowego. Pesaria, tampony, kremy, żele, pasty, pianki i spreje zawierające oprócz substancji czynnej nośniki znane z przydatności do odpowiednich zastosowań.
Związki według wynalazku można formułować w postaci odpowiędniej do podawania do nosa. Roztwory lub zawiesiny wprowadza się bezpośrednio do jamy nosowej zwykłymi sposobami, np. za pomocą zakraplacza, pipety lub spreju. Preparaty można wytwarzać w postaci jedno lub wielodawkowej. W tym ostatnim rozwiązaniu zakraplacza lub pipety pacjent może to osiągnąć przez zastosowanie odpowiedniej, wstępnie ustalonej objętości roztworu lub zawiesiny. W przypadku spreju można to osiągnąć np. przez użycie dozującej pompy rozpylającej mgłę.
Związki według wynalazku można formułować w postaci odpowiedniej do podawania jako aerozol, zwłaszcza do przewodu oddechowego, w tym również do podawania do nosa. Związek jest w postaci cząstek o małej wielkości, np. rzędu 5 μ lub poniżej. Cząstki o takiej wielkości można otrzymać znanymi sposobami, np. przez mikronizację. Substancję czynną umieszcza się w ciśnieniowym opakowaniu wraz z odpowiednim propelentem, takim jak związek chlorofluorowęglowy (CFC), np. dichlorodifluorometan, trichlorofluorometan lub dichlorotetrafluoroetan, ditlenek węgla lub inny odpowiedni gaz. Aerozol dogodnie może również zawierać środek powierzchniowo czynny, taki jak lecytyna. Dawka leku może być regulowana zaworem dozującym. Alternatywnie substancje czynne można dostarczać w postaci suchego proszku, np. mieszanki proszkowej związku w odpowiednim proszkowym podłożu, takim jak laktoza, pochodne skrobi, takie jak hydroksypropylometyloceluloza, oraz poliwinylopirolidon (PVP). Nośnik proszkowy będzie tworzyć żel w jamie nosowej. Kompozycja proszkowa może być w postaci dawki jednostkowej, np. w kapsułkach lub nabojach, np. z żelatyny, albo w opakowaniach listkowych, z których proszek może być podawany za pomocą inhalatora.
W razie potrzeby można wytwarzać preparaty z powłokami jelitowymi, przeznaczonymi do podawania substancji czynnej o przedłużonym lub regulowanym uwalnianiu.
Preparaty farmaceutyczne są korzystnie w postaci dawek jednostkowych. W takich postaciach preparat dzieli się na dawki jednostkowe zawierające odpowiednie ilości substancji czynnej. Postać dawki jednostkowej może stanowić preparat opakowany, przy czym opakowanie zawiera odrębne ilości preparatu, takie jak opakowane tabletki, kapsułki oraz proszki we fiolkach lub ampułkach. Postać dawki jednostkowej może również stanowić kapsułka, tabletka, opłatek lub pastylka do ssania, albo też opakowana postać może zawierać szereg dowolnych z tych jednostek.
Inne odpowiednie nośniki farmaceutyczne i ich preparaty opisano w Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, redakcja E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19 wydanie, Easton, Pennsylvania. Reprezentatywne środki farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku opisano w przykładzie 15.
P r z y k ł a d y
Związki, sposoby ich wytwarzania oraz środki farmaceutyczne zilustrowano następującymi przykładami.
Przepis l
Wytwarzanie związku o wzorze 7, przedstawione na schemacie A
A. 5-(2-Metyloallilo)-2,3-dihydrobenzofuran
Roztwór 5-bromo-2,3-dihydrobenzofuranu (50 g, 0,251 mola) i 1,2-dibromoetanu (2,2 ml) w tetrahydrofuranie (250 ml) wkroplono do mieszanej zawiesiny wiórków magnezu (7,5 g, 0,31 gramoatomów) w tetrahydrofuranie (50 ml) w ciągu 45 minut. Podczas wkraplania utrzymywano temperaturę reakcji 30°C. Roztwór ochłodzono w łaźni z lodem i w jednej porcji dodano 3-bromo-2-metylopropen. Po mieszaniu przez noc reakcję przerwano zimnym 2% kwasem solnym i mieszaninę wyekstrahowano eterem. W wyniku odparowania rozpuszczalnika otrzymano 5-(2-metyloallilo)-2,3-dihydrobenzofuran w postaci oleju (43,4 g, 99%). M+ 174.
B. 1-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylo)propan-2-on.
Roztwór 5-(2-metyloallilo)-2,3-dihydrobenzofuranu (58 g, 0,333 mola) i pirydyny (27 ml) w chlorku metylenu (450 ml) i metanolu (150 ml) ochłodzono w łaźni z suchym lodem/acetonem i strumień ozonu przepuszczano przez 1,0 godzinę. Tiomocznik (18 g, 0,24 mola) dodano i mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Wytrącony osad odsączono i ług macierzysty odparowano i otrzymano olej,
PL 194 037 B1 który przedestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)propan-2-on (32 g, 54%), temperatura wrzenia 110°C 120 mT.
Przepis 2
Wytwarzanie związku o wzorze 4, przedstawione na schemacie A
Związek o wzorze 4 wytwarza się sposobem, który opisali Nichols i inni, J. Med. Chem. 1973, 16, 480-483; J. Med. Chem. 1986, 29, 2009-2015; i J. Med. Chem. 1991,34, 1662-1668.
A. Chlorowodorek (S,S)-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-1-fenyloetyloaminy (S)-(-)-1-Fenyloetyloaminę (17,5 ml, 0,136 mola) dodano do mieszanego roztworu 1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)propan-2-onu (32 g, 0,18 mola) w benzenie (300 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godzin z oddzielaniem wody. Roztwór odparowano i otrzymano olej (iminę), którą rozpuszczono w etanolu (300 ml). Dodano katalizator, uaktywniony nikiel Raney'a (6 g) dodano i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 0,34 MPa przez 24 godziny. Katalizator odsączono i roztwór zakwaszono 1,0M chlorowodorem w eterze. Sól odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano chlorowodorek (S,S)-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-1-fenyloetyloaminy (26 g), temperatura topnienia 151°C.
B. (S,S)-N-[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-fenyloetylo)-amina
Triacetoksyborowodorek sodu (26 g, 0,123 mola) dodano do zawiesiny chlorowodorku (S,S)-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-1-fenyloetyloaminy (26 g, 0,08 mola) w dichloroetanie (300 ml) i trietyloaminie (11,5 ml). Po mieszaniu przez 5 minut, dodano aldehydu octowego (4,8 ml, 0,086 mola) i mieszaninę mieszano przez kolejne 2 godziny. Dodano 5% wodnego roztworu węglanu sodu (400 ml) i mieszaninę wyekstrahowano chlorkiem metylenu. W wyniku odparowania rozpuszczalnika otrzymano (S,S)-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1 -metyloetylo]-N-etylo-(1 -fenyloetylo)aminę w postaci oleju (23 g, 91%), M+ 309.
C. (S)-N-[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-etyloamina
Mieszaninę (S,S)-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-fenyloetylo) aminy (23 g, 0,074 mola), mrówczanu amonu (30 g, 0,48 mola) i 10% palladu na węglu (3,7 g) w etanolu (300 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 21 godzin. Mieszaninę przesączono, rozpuszczalnik odparowano i otrzymano pozostałość, którą rozdzielono pomiędzy 5% wodorotlenek sodu i eter. W wyniku odparowania fazy organicznej otrzymano (S)-N-[2-(2,3dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]etyloaminę w postaci oleju (14 g, 92%), M+ 205.
Przepis 3
Alternatywny sposób wytwarzania związku o wzorze 4, przedstawionego na schemacie A
A. Chlorowodorek [2-(1-metylo-2-(3-nitrofenylo)etylo]-etyloaminy
W dichlorometanie (50 ml) połączono 1-(3-nitrofenylo)-propan-2-on (1,44 g, 8 mmoli), chlorowodorek etyloaminy (0,42 g, 8 mmoli) i trietyloaminę (1,1 ml, 11 mmoli). Mieszaninę mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano triacetoksyborowodorku sodu (2,5 g, 11,7 mmola) w jednej porcji. Mieszaninę mieszano w atmosferze azotu przez 18 godzin. Dodano więcej chlorowodorku etyloaminy (0,4 g). Po kolejnych 18 godzinach mieszaninę rozcieńczono eterem etylowym, przemyto 10% roztworem wodorotlenku sodu (50 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano olej. Olej ten roztworzono w metanolu, zakwaszono 1M kwasem chlorowodorowym w eterze i sól wytracono przez dodanie większej ilości eteru. Otrzymaną substancję stałą odsączono, wysuszono na powietrzu i otrzymano chlorowodorek [2-(1-metylo-2-(3-nitrofenylo)etylo]etyloaminy (1,4 g, 85%), temperatura topnienia 173-175°C, M+H 208.
B. Chlorowodorek [2-(4-bromofenylo)-1-metyloetylo]-etyloaminy
Mieszaninę 1-(4-bromofenylo)propan-2-onu (5 g, 23,5 mmola), chlorowodorku etyloaminy (19 g, 0,23 mola) i cyjanoborowodorku sodu (2,22 g, 0,035 mola) w metanolu (100 ml) mieszano w 22°C przez 16 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy 1,0 N wodorotlenek sodu (25 ml) i eter etylowy (60 ml). Fazę organiczną wysuszono (bezwodnym siarczanem magnezu) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą zasadę przeprowadzono w chlorowodorek, poddano rekrystalizacji z etanolu/eteru etylowego i otrzymano chlorowodorek [2-(4-bromofenylo)-1-metyloetylo]etyloaminy (3,8 g, 58%), temperatura topnienia 175-176°C.
C. Podobnie, zastępując 1-(4-bromofenylo)propan-2-on lub 1-(3-nitrofenylo)propan-2-on innymi ketonami i ewentualnie zastępując etyloaminę innymi aminami oraz postępując zgodnie z procedurami opisanymi powyżej w przepisie 3B, otrzymano następujące związki o wzorze 4:
chlorowodorek [2-(2-fluorofenylo)-1-metyloetylo]etyloaminy, temperatura topnienia 146°C;
PL 194 037 B1 chlorowodorek (S)-[2-(4-chlorofenylo)-1-metyloetylo]propyloaminy, temperatura topnienia 184-185°C;
chlorowodorek (R)-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]propyloaminy, temperatura topnienia 180-181°C;
chlorowodorek [2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-1-metyloetylo]propyloaminy, temperatura topnienia 151-152°C.
Przepis 4
Wytwarzanie związku o wzorze 13, przedstawione na schemacie B
A. Kwas 1-(t-butoksykarbonylo)piperydyno-4-karboksylowy
Do roztworu kwasu piperydyno-4-karboksylowego (10 g, 0,08 mola) w 3N wodorotlenku sodu (52 ml), wodzie (48 ml) i dioksanie (100 ml) dodano diwęglanu di-t-butylu (18,6 g, 0,085 mola) i tlenku magnezu (3,4 g, 0,084 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę przesączono i przesącz zakwaszono wodorosiarczanem sodu i wyekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano kwas 1-(t-butoksykarbonylo)piperydyno-4-karboksyIowy w postaci białej substancji stałej (17,7 g, 99%).
B. 1-(t-Butoksykarbonylo)piperydyno-4-(N-metoksy-N-metylo)karboksyamid
Do roztworu kwasu 1-(t-butoksykarbonylo)piperydyno-4-karboksylowego (17,7 g, 0,08 mola) w dichlorometanie (200 ml) dodano chlorowodorku N,O-dimetylohydroksyloaminy (9,2 g, 0,094 mola), diizopropyloetyloaminy (12,17 g, 0,094 mola), dicykloheksylokarbodiimidu (16,2 g, 0,079 mola) i dimetyloaminopirydyny (4,8 g, 0,048 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Nierozpuszczalną substancję stałą odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano pozostałość, którą poddano oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem 40% octanem etylu w heksanie i otrzymano 1-(t-butoksykarbonylo)piperydyno-4-(N-metoksy-N-metylo)karboksyamid w postaci oleju (17,51 g, 82%), M+H 273.
C. 1-(t-Butoksykarbonylo)piperydyno-4-karboksyaldehyd
Do zimnego roztworu 1-(t-butoksykarbonylo)piperydyno-4-(N-metoksy-N-metylo)karboksyamidu (7,0 g, 0,026 mola) w suchym tetrahydrofuranie (50 ml) dodano wodorku litowo-giinowego (2,5 g, 0,066 mola) porcjami w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut, po czym dodano eteru etylowego (100 ml), a następnie 20% kwasu cytrynowego (100 ml). Mieszanie kontynuowano przez kolejne 30 minut. Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną wyekstrahowano eterem etylowym. Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą, 10% kwasem cytrynowym i wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 1-(t-butoksykarbonylo)piperydyno-4-karboksyaldehyd w postaci oleju (5,02 g, 92%), M+H = 213.
Przepis 5
Wytwarzanie związku o wzorze 17, przedstawione na schemacie B
A. Ester etylowy kwasu 1-metanosulfonylopiperydyno-4-karboksylowego
Roztwór chlorku metanosulfonylu (28 ml, 0,36 mola) w dichlorometanie (50 ml) wkroplono do roztworu estru etylowego kwasu piperydyno-4-karboksylowego (50 g, 0,32 mola) i trietyloaminy (53 ml, 0,38 mola) w dichlorometanie (350 ml) w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0-5°C przez 3 godziny. Roztwór przemyto 2 x 100 ml wody, wysuszono (bezwodnym siarczanem magnezu) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość roztarto ze 100 ml eteru etylowego, odsączono, wysuszono i otrzymano ester etylowy kwasu 1-metanosulfonylopiperydyno-4-karboksylowego (68 g, 90%), temperatura topnienia 91-92°C.
B. 1-Metanosulfonylopiperydyno-4-metanol
Roztwór 1,0M wodorku litowo-glinowego (200 ml, 0,2 mola) w tetrahydrofuranie wkroplono do roztworu estru etylowego kwasu 1-metanosulfonylopiperydyno-4-karboksylowego (68 g, 0,29 mola) w tetrahydrofuranie (500 ml) w około +5°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 5-10°C przez 15 minut. Wkroplono wodę (10 ml) i mieszaninę przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i roztarto z 50% eterem etylowym-heksanem (100 ml). Otrzymaną białą substancję stała wysuszono i otrzymano 1-metanosulfonylopiperydyno-4-metanol (46 g, 82%), temperatura topnienia 96-97°C.
C. 1-Metanosulfonylopiperydyno-4-karboksyaldehyd
Roztwór dimetylosulfotlenku (39 ml, 0,55 mola) w dichlorometanie (300 ml) dodano powoli do roztworu chlorku oksalilu (22,7 ml, 0,264 mola) w dichlorometanie (700 ml) w -60°C. Po 10 minutach powoli dodano roztwór 1-metanosulfonylopiperydyno-4-metanolu (46 g, 0,238 mola) w dichloro32
PL 194 037 B1 metanie (500 ml). Po 30 minutach w -60°C dodano trietyloaminy (167 ml). Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu (1,2 litra) i wodę (200 ml). Fazę organiczną wysuszono (bezwodnym siarczanem magnezu) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu i otrzymano 1-metano-sulfonylopiperydyno-4-karboksyaldehyd (34 g), temperatura topnienia 97°C.
D. Podobnie, zastępując chlorek metanosulfonylu innymi chlorkami i postępując zgodnie z procedurami opisanymi powyżej w przepisie 5A, otrzymano następujące związki o wzorze 17:
1-(Morfolino-4-karbonylo)piperydyno-4-karboksyaldehyd, temperatura topnienia 78-79°C; oraz
1-(Cykloheksanokarbonylo)piperydyno-4-karboksyaldehyd, M+ 223.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie związków o wzorze Ia, przedstawione na schemacie C
Sposób (a)
IA. Hemihydrat dichlorowodorku N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminy
Do mieszaniny chlorowodorku N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]etyloaminy (2,0 g, 8,71 mola) i węglanu sodu (3,2 g, 30 moli) w toluenie (75 ml) i wodzie (50 ml) wkroplono roztwór chlorku 1-benzyloksykarbonylopiperydyno-4-karbonylu (2,67 g, 9,5 mmola) w toluenie (25 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 22°C przez 16 godzin. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (100 ml), fazę organiczną wysuszono (bezwodnym siarczanem magnezu) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano rzutowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem 30% octanem etylu w heksanie. N-[2-(4-Metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(benzyloksykarbonylo)piperydyn-4-ylokarbonylo]-aminę otrzymano w postaci oleju, (3,5 g, 95%); M+H 439.
Mieszaninę N-[2-(4-metoksyfenylo)-1 -metyloetylo]-N-etylo[1 -(benzyloksykarbonylo)piperydyn-4-ylokarbonylo]-aminy (3,5 g, 8,3 mmola) i 10% palladu na węglu (0,7 g) w etanolu (40 ml) uwodorniano w 22°C pod ciśnieniem 0,34 MPa przez 2,5 godziny. Katalizator usunięto przez przesączenie, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-Netylo(piperydyn-4-ylokarbonylo)-aminę w postaci syropu (2,11 g, 84%), M+H 305.
Roztwór wodorku litowo-glinowego (30 mmoli) w tetrahydrofuranie (120 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Wkroplono roztwór N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo(piperydyn-4-ylokarbonylo)-aminy (7,8 g, 25,6 mmola) w tetrahydrofuranie (40 ml). Po 30 minutach dodano nadmiar wody w 22°C. Mieszaninę przesączono, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminę, którą wydzielono w postaci chlorowodorku z acetonitrylu (7,0 g, 75%), temperatura topnienia 144-146°C, M+H 405.
IB. Podobnie, zastępując chlorowodorek N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]etyloaminy chlorowodorkiem (S)-N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]etyloaminy i postępując zgodnie z procedurą opisaną powyżej w przykładzie 1A, otrzymano (S)-N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo(piperydyn-4-ylometylo)-aminę, M+H 291.
Sposób (b)
IC. (S)-N-[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(piperydyn-4-ylometylo)-amina
Do roztworu (S)-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]etyloaminy (2,38 g, 11,6 mmola) i 1-(t-butoksykarbonylo)piperydyno-4-karboksyaldehydu (2,47 g, 11,6 mmola) w dichloroetanie (20 ml) dodano triacetoksyborowodorku sodu (3,67 g, 17,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy dichlorometan i nasycony roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad węglanem potasu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano pozostałość, którą poddano oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem 30% octan etylu w heksanie. Odpowiednie frakcje połączono, zatężono i otrzymano (S)-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(t-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminę w postaci oleju (3,78 g, 82%), M+H 403.
Do (S)-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(t-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy (3,78 g, 9,4 mmol) dodano 20% kwasu trifluorooctowego (50 ml) w dichlorometanie. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy dichlorometan i 1N wodorotlenek sodu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad węglanem potasu, zatężono i otrzymano
PL 194 037 B1 (S)-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminę w postaci oleju (2,42 g, 85%), M+H 303.
P r z y k ł a d 2
Alternatywne wytwarzanie związku o wzorze la przedstawione na schemacie D
2A. N-[2-(4-Metoksyfenylo)-1 -metyloetylo]-N-propylo-[1-(t-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina
Roztwór cyjanoborowodorku sodu (1,07 g, 17 mmoli), 4-aminometylo-1-(t-butoksykarbonylo)piperydyny (3,0 g, 14,3 mola) i 1-(4-metoksyfenylo)propan-2-onu (2,35 g, 14,31 mmola) w metanolu (50 ml) mieszano w 22°C przez 17 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Wysuszoną (bezwodnym siarczanem magnezu) fazę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-[1-(t-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminę w postaci oleju (4,28 g, 82%); chlorowodorek, temperatura topnienia 198-199°C (metanol/eter etylowy), M+H 391.
Mieszaninę N-[2-(4-metoksyfenylo)-1 -metyloetylo]-[1-(t-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy (0,87 g, 2,4 mmola), aldehydu propionowego (0,2 ml, 2,5 mmola) i triace-toksyborowodorku sodu (0,763 g, 3,6 mmola) w 1,2-dichloroetanie (25 ml) mieszano w 22°C przez 16 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy 100 ml eteru etylowego i 25 ml 10% wodnego roztworu węglanu sodu. Wysuszoną (bezwodnym siarczanem magnezu) i zatężoną fazę organiczną poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym 230-400 mesh, z eluowaniem 10% octanem etylu w heksanie. Frakcje produktu zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano N-[2-(4-metoksyfenylo)-1 -metyloetylo]-N-propylo-(1 -t-butoksykarbonylopiperydyn-4ylometylo)-aminę w postaci syropu (0,93 g, 95%), M+H 405.
2B. Podobnie, zastępując aldehyd propionowy aldehydem octowym i postępując zgodnie z procedurą opisaną powyżej w przykładzie 2A, otrzymano N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-Netylo-[1-(t-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminę.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie związków o wzorze Ib, przedstawione na schemacie E
Sposób (a)
3A. Hemihydrat dibenzoilo-L-winianu N-[2-(4-fluorofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(cykloheksanokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy
Mieszaninę N-[2-(4-fluorofenylo)-1-metyloetylo]etylaminy (0,5 g, 2,76 mmola), 1-(cykloheksanokarbonylo)piperydyno-4-karboksyaldehydu (0,616 g, 2,76 mmola) i triacetoksyborowodorku sodu (0,88 g, 4,15 mmola) w 1,2-dichloroetanie (20 ml) mieszano przez 16 godzin. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy 1,0N wodorotlenek sodu (20 ml) i octan etylu (50 ml). Fazę organiczną wysuszono (bezwodnym siarczanem magnezu) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wydzielono w postaci dibenzoilo-L-winianu z eteru etylowego i otrzymano hemihydrat dibenzoilo-L-winianu N-[2-(4-fluorofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(cykloheksanokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy (1,9 g, 92%), temperatura topnienia 121-123°C.
3B. Podobnie, zastępując N-[2-(4-fluorofenylo)-1-metyloetylo)etyloaminę innymi związkami o wzorze 4 i ewentualnie zastępując 1-(cykloheksanokarbonylo)piperydyno-4-karboksyaldehyd innymi związkami o wzorze 23 i postępując zgodnie z procedurami opisanymi powyżej w przykładzie 3A, otrzymano następujące związki o wzorze Ib:
chlorowodorek N-[2-(3-fenoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(cykloheksanokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 463;
chlorowodorek N-[2-(4-metoksyfenylo)-1 -metyloetylo]-N-butylo-[1-(cykloheksanokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 429;
hemihydrat dibenzoilo-L-winianu N-[2-(3,4-dichlorofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(cykloheksanokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 439;
hemihydrat dibenzoilo-L-winianu N-[2-(3-chlorofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(cykloheksanokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 405;
hemihydrat dibenzoilo-L-winianu N-[2-(4-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(cykloheksanokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 439;
chlorowodorek N-[2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(cykloheksanokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 429;
hemihydrat dibenzoilo-L-winianu N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 404;
PL 194 037 B1 hemihydrat dibenzoilo-L-winianu N-{2-[4-(2,2,2-trifluoroetoksy)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(cykloheksanokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 483;
hemihydrat dibenzoilo-L-winianu N-{2-[4-(2,2,2-trifluoroetoksy)fenylo]-1-metyloetylo}-N-etylo-[1 -(cykloheksanokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 483;
hemihydrat dibenzoilo-L-winianu N-[2-(4-fenoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(cykloheksanokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 463;
chlorowodorek N-[2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 432;
chlorowodorek N-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1 -metyloetylo]-N-etylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 442;
chlorowodorek N-[2-(3-chlorofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 408;
chlorowodorek N-[2-(3-chlorofenylo)-1-metyloetylo]-N-cyklopropylometylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 434;
chlorowodorek N-[2-(3-nitrofenylo)-1 -metyloetylo]-N-propylo-[1 -(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 419;
dichlorowodorek N-[2-(3-aminofenylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 403;
chlorowodorek N-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1 -metyloetylo]-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 456;
chlorowodorek N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-6-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 416;
chlorowodorek N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-6-ylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 430;
chlorowodorek N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 416;
chlorowodorek (S)-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, [a]D25 +15° (c 1,0 CHCl3), M+H 416;
chlorowodorek N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 429;
chlorowodorek N-[2-(3-okso-4H-benzo[1,4]oksazyn-6-ylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 459;
N-[2-(4-nitrofenylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina, M+H 433;
chlorowodorek (S)-N-[2-(3-nitrofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 419;
chlorowodorek N-[2-(3,3-dimetylo-2,3-dihydrobenzofuran-6-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, temperatura topnienia 203-204°C; oraz chlorowodorek (S)-N-[2-(2,2-dimetylo-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 444.
Sposób (b)
3C. Hydrat di-p-toluilo-L-winianu N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(cykloheksanokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy
Roztwór N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(t-butyloksykarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy (0,28 g, 0,72 mmola) w kwasie trifluorooctowym (5 ml) zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zmieszano z 10% wodnym roztworem węglanu sodu (15 ml), toluenem (10 ml) i chlorkiem cykloheksanokarbonylu (0,134 ml, 1,0 mmola). Mieszaninę poddawano reakcji w 22°C przez 15 godzin i wyekstrahowano octanem etylu (25 ml). Fazę organiczną wysuszono (bezwodnym siarczanem magnezu) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wydzielono w postaci di p-toluilo-L-winianu i otrzymano hydrat di-p-toluilo-L-winianu N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(cykloheksanokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy (0,29 g, 51%), temperatura topnienia 119-120°C, M+H 401.
3D. Chlorowodorek (S)-N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(cykloheksanokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy
Do mieszaniny (S)-N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminy (1,54 g, 5,3 mmola) i węglanu sodu (1,6 g, 15 mmoli) w toluenie (50 ml) i wodzie (30 ml) dodano
PL 194 037 B1 chlorku cykloheksanokarbonylu (0,74 ml, 5,5 mmola). Po 16 godzinach mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu (100 ml), fazę organiczną wysuszono (bezwodnym siarczanem magnezu) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wydzielono w postaci chlorowodorku z octanu etylu/eteru etylowego i otrzymano chlorowodorek (S)-N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(cykloheksanokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy (1,25 g, 54%), temperatura topnienia 159-160°C.
3E. Podobnie, po zastąpieniu (S)-N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminy innymi związkami o wzorze Ia, oraz ewentualnie zastępując chlorek cykloheksanokarbonylu innymi karbonylochlorkami i postępując zgodnie z procedurami opisanymi powyżej w przykładzie 3D, otrzymano następujące związki o wzorze Ib:
hydrat dibenzoilo-L-winianu N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-izobutyrylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, temperatura topnienia 119-120°C (eter etylowy);
hemihydrat dibenzoilo-L-winianu N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-(cyklopentanokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, temperatura topnienia 121-123°C (eter etylowy);
hemihydrat dibenzoilo-L-winianu N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(tetrahydropirano-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, temperatura topnienia 116-118°C (eter etylowy); hemihydrat dibenzoilo-L-winianu N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-acetylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, temperatura topnienia 114-115°C (eter etylowy);
hydrat dibenzoilo-L-winianu N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(difenylometylokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 485;
hydrat dibenzoilo-L-winianu N-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(cykloheksanokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 439;
chlorowodorek N-[2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(tetrahydropirano-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 431;
hydrat dibenzoilo-L-winianu N-[2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(tetrahydropirano-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 431;
chlorowodorek N-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(tetrahydropirano-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 441;
chlorowodorek N-[2-(3-chlorofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(tetrahydropirano-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 407;
chlorowodorek N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-6-ylo)-1-metyloetylo]-N-cyklopropylometylo-[1-(tetrahydropirano-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 442;
chlorowodorek N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-cyklopropylometylo-[1-(tetrahydropirano-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 442;
chlorowodorek N-[2-(4-nitrofenylo)-1-metyloetylo]-N-propylo[1-(t-butoksykarbonylo)piperydyn-4ylometylo]-aminy, M+H 420;
dichlorowodorek N-[2-(4-nitrofenylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-[1-(piperydyno-4-karbonylo)-piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 431;
dichlorowodorek N-[2-(4-nitrofenylo)-1-metyloetylo]-N-propylo[1-(1-trifluoroacetylopirydyny-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 527;
trifluorooctan N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(2-hydroksy-1-fenylokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 451;
chlorowodorek N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(4-metanosulfonylofenylokarbonylo)piperydyn-4-ylmetylo]-aminy, M+H 632;
trifluorooctan N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(furano-2-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 544;
trifluorooctan N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(etoksydikarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 550;
trifluorooctan N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(pirydyno-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 555;
trifluorooctan N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(t-butylokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 534;
trifluorooctan N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(cykloheksylokarbonylo)-piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 560;
trifluorooctan N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(pirydyno-3-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 555;
PL 194 037 B1 trifluorooctan N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-acetylopiperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 492;
trifluorooctan N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(etylokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 506;
trifluorooctan N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(2-metylofenylokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 568;
trifluorooctan N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(cyklobutylokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 532;
trifluorooctan N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(4-cyjanofenylokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 579;
trifluorooctan N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(izobutylokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 534; i trifluorooctan N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(izoksazolo-5-karbonylo)-piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 545.
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie związków o wzorze Ic w przedstawiony sposób
Sposób (a)
4A. Hydrat dibenzoilo-L-winianu N-[2-(4-metoksyfenylo-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(pirolidyno-1-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy
Do roztworu 2M fosgenu w toluenie (2,0 ml, 4 mmole) w eterze etylowym (20 ml) dodano roztworu N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminy (0,23 g, 0,79 mmola) w eterze etylowym (30 ml). Po 30 minutach wytracony osad odsączono, wysuszono pod próżnią i otrzymano chlorowodorek N-[2-(4-metoksyfenylo-1 -metyloetylo]-N-etylo-(1-chlorokarbonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy (0,238 30 g, 77%), temperatura topnienia 144-145°C.
Do zawiesiny chlorowodorku N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-chlorokarbonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy (0,1 g, 0,257 mmola) w eterze etylowym (10 ml) dodano pirolidyny (0,1 ml, 1,2 mmola). Mieszaninę mieszano w 22°C przez 15 godzin. Mieszaninę wytrząsano z 10% wodnym roztworem węglanu sodu (10 ml), fazę organiczną wysuszono (bezwodnym siarczanem magnezu) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano rzutowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem octanem etylu. Produkt wydzielono jako dibenzoiloL-winian z eteru etylowego i otrzymano hydrat dibenzoilo-L-winianu N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(pirolidyno-1-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy (0,087 g, 45%), temperatura topnienia 110-112°C.
4B. Podobnie, zastępując N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminę innymi związkami o wzorze Ia i ewentualnie zastępując pirolidynę innymi aminami i postępując zgodnie z procedurami opisanymi powyżej w przykładzie 4A, otrzymano następujące związki o wzorze Ic:
hydrat dibenzoilo-L-winianu (S)-N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(3-hydroksypirolidyno-1-karbonylo)-piperydyn-4-ylometylo]-aminy, temperatura topnienia 101-102°C;
hydrat dibenzoilo-L-winianu N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(4-t-butoksykarbonylopiperazyno-1-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, temperatura topnienia 108-109°C, M+H 503;
chlorowodorek N-[2-(3-trifluorometylofenylo]-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(2-hydroksymetylopiperydyno-1-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 470; oraz chlorowodorek (S)-N-[2-(3-chlorofenylo)-1 -metyloetylo]-N-etylo-[1-(pirolidyno-1-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 392.
Sposób (b)
4C. Hemihydrat dibenzoilo-L-winianu N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(diizopropyloaminokarbonylo)-piperydyn-4-ylometylo]-aminy
Roztwór chlorowodorku N-[2-(4-metoksyfenylo)-1 -metyloetylo]-N-etylo-(piperydyn-4-ylometylo)aminy (0,205 g, 0,564 mmola), trietyloaminy (0,5 ml, 3,6 mmola) i chlorku diizopropylokarbamylu (0,115 g, 0,7 mmola) w dichlorometanie (25 ml) mieszano w 22°C przez 15 godzin. Pozostałość otrzymaną po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem rozdzielono pomiędzy 5% wodny roztwór węglanu sodu i eter etylowy. Wolną zasadę otrzymaną z wysuszonej (bezwodnym siarczanem magnezu) i zatężonej fazy organicznej przeprowadzono w dibenzoilo-L-winian i otrzymano hemihydrat dibenzoPL 194 037 B1 ilo-L-winianu N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo}-N-etylo-[1-(diizopropyloaminokarbonylo)-piperydyn-4-ylometylo]-aminy (0,3 g, 69%), temperatura topnienia 105-106°C.
4D. Podobnie, zastępując N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminę innymi związkami o wzorze Ia i ewentualnie zastępując chlorek diizopropylokarbamylu innymi chlorkami karbamylu i postępując zgodnie z procedurami opisanymi powyżej w przykładzie 4C, otrzymano następujące związki o wzorze Ic:
chlorowodorek N-[2-(4-metoksyfenylo)-1 -metyloetylo]-N-etylo-[1-(dimetyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 362;
hemihydrat dibenzoilo-L-winianu N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(dimetyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 362;
dibenzoilo-L-winian N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-propanoilopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, temperatura topnienia 106-107°C, M+H 347;
N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(izo-propyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylo-metylo)-amina, temperatura topnienia 123-124°C;
dibenzoilo-L-winian N-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(dimetyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 400;
chlorowodorek N-[2-(4-metoksyfenylo)-1 -metyloetylo]-N-etylo-[1-(dimetyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, temperatura topnienia 68-70°C;
chlorowodorek N-[2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-1 -metyloetylo]-N-etylo-[1 -(dietyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 418;
chlorowodorek N-[2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(dimetyloaminokarbonylo}piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 390;
dibenzoilo-L-winian N-{2-[4-(2,2,2-trifluoroetoksy)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(dimetyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylominy, M+H 444;
dibenzoilo-L-winian N-{2-[4-(2,2,2-trifluoroetoksy)fenylo]-1-metyloetylo}-N-etylo-[1-(dimetyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 430;
dibenzoilo-L-winian N-[2-(4-metoksyfenylo)-1 -metyloetylo]-N-propylo-[1-(dimetyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, temperatura topnienia 109-110°C;
chlorowodorek N-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(piperydyno-1-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 440;
dibenzoilo-L-winian N-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(piperydyno-1-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 440;
dibenzoilo-L-winian N-[2-(3-chlorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(dimetyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 366;
dibenzoilo-L-winian N-[2-(4-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1 -(piperydyno-1-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 440;
dibenzoilo-L-winian N-[2-(4-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(dimetyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 400;
N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(t-butyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina, temperatura topnienia 96-97°C;
dichlorowodorek N-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(pirydyno-3-metyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 463;
dichlorowodorek N-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(1,2,3,4-tetrahydro[1,5]naftyrydyno-1-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 486;
chlorowodorek N-[2-(3-chlorofenylo)-1 -metyloetylo)-N-etylo-[1-(piperydyno-1-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 406;
chlorowodorek N-[2-(3-trifluorometylofenylo}-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(1,2,3,4-tetrahydrochinolino-1-karbonylo)-piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 488;
chlorowodorek N-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(3,4-dihydrochinolino-2H-benzo[1,4]-oksazyno-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 490;
chlorowodorek N-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(2-metylokarboksylopiperydyno-1-karbonylo)-piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 498;
dichlorowodorek N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(4-metylopiperazyno-1-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, temperatura topnienia 182-183°C, M+H 576;
PL 194 037 B1 chlorowodorek N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-tiomorfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, temperatura topnienia 137-138°C. M+H 579;
trifluorooctan N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(dietyloaminokarbonylo)-piperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 549;
trifluorooctan N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(dimetyloaminokarbonylo)-piperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 521;
trifluorooctan N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(diizopropyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 577; i trifluorooctan N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(fenyloaminokarbonylo)-piperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 569.
Sposób C
4E. N-[2-(4-Metoksyfenylo)-1 -metyloetylo]-N-etylo-[1-metyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina
Do roztworu N-[2-(4-metoksyfenylo)-1 -metyloetylo]-N-etylo(piperydyn-4-ylometylo)-aminy (0,23 g, 0,79 mmola) w eterze etylowym (10 ml) dodano izocyjanianu metylu (0,2 ml, 3,4 mmola). Po 1,0 godzinie w 22°C roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość poddano rekrystalizacji z eteru etylowego/heksanu i otrzymano N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(metyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminę (0,249 g, 91%) temperatura topnienia 97-98°C.
4F. Podobnie, zastępując N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminę innymi związkami o wzorze Ia i ewentualnie zastępując izocyjanian metylu innymi izocyjanianami, oraz postępując zgodnie z procedurami opisanymi powyżej w przykładzie 4E, otrzymano następujące związki o wzorze Ic:
dibenzoilo-L-winian N-[2-(3-chlorofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(izopropyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 380;
dibenzoilo-L-winian N-[2-(3-chlorofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(cykloheksyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 420;
dibenzoilo-L-winian N-[2-(4-metoksyfenylo)-1 -metyloetylo]-N-etylo-[1-(metyloaminotiokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 364;
N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(t-butyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina, temperatura topnienia 155-160°C, M+H 549;
trifluorooctan N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(t-butyloaminokarbonylo)-piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 549;
trifluorooctan N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(izopropyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 535; i trifluorooctan N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(metyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 507.
Sposób (d)
4G. N-[2-(4-Metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-aminokarbonylopiperydyn-4-ylometylo)-amina
Mieszaninę chlorowodorku N-[2-(4-metoksyfenylo)-1 -metyloetylo]-N-etylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminy (0,42 g, 1,16 mmola) i cyjanianu potasu (1,5 g, 18,5 mmola) w wodzie (5 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 20 minut. Białą substancję stałą, wytrąconą podczas ochładzania, zebrano i poddano rekrystalizacji z chloroformu/heksanu, w wyniku czego otrzymano N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1 -aminokarbonylopiperydyn4-ylometylo)-aminę (0,3 g, 77%), temperatura topnienia 104-105°C.
4H. Hydrat dibenzoilo-L-winianu N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(4-acetylopiperazyno-1-karbonylo)-piperydyn-4-ylometylo]-aminy
Roztwór N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(4-t-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy (0,325 g, 0,65 mmola) w kwasie trifluorooctowym (2,0 ml) utrzymywano w 22°C przez 45 minut. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozdzielono pomiędzy 1N wodorotlenek sodu i eter etylowy. Wysuszoną (bezwodnym siarczanem magnezu) fazę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie pirydyny (5 ml) i bezwodnika octowego (1,0 ml), po czym roztwór utrzymywano w 22°C przez 15 godzin. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy 0,5N wodorotlenek sodu i eter etylowy. Fazę organiczną wysuszono (bezwodnym siarczanem magnezu) i zatężono. Produkt wydzielono jako dibenzoilo-L-winian z eteru etylowego i otrzymano hydrat
PL 194 037 B1 dibenzoilo-L-winianu N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(4-acetylopiperazyno-1-karbonylo)-piperydyn-4-ylometylo]-aminy (0,13 g, 26%), temperatura topnienia 117-119°C, M+H 445.
4I. Podobnie, zastępując chlorowodorek N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo(piperydyn-4-ylometylo)-aminy innymi związkami o wzorze Ia i postępując zgodnie z procedurami opisanymi powyżej w przykładzie 4H otrzymano następujące związki o wzorze Ic:
N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-(1-karbamoilopiperydyn-4-ylometylo)-aminę, temperatura topnienia 182-183°C, M+H 493 i chlorowodorek N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(1,1-dioksotiomorfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 611.
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie związków o wzorze Id, przedstawione na schemacie G
5A. Dibenzoilo-L-winian N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(izopropyloksykarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy
Do mieszaniny chlorowodorku N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(piperydyn-4-ylometylo]-aminy (0,2 g, 0,55 mmola) i trietyloaminy (0,4 ml, 2,9 mmola) w dichlorometanie (10 ml) dodano 1,0M chloromrówczanu izopropylu (0,83 mg, 0,83 mmola) w toluenie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 22°C przez 16 godzin, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu (20 ml) i 5% wodny roztwór wodorowęglanu sodu (20 ml). Wysuszoną (bezwodnym siarczanem magnezu) fazę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano rzutowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem 1% metanolem w chloroformie zawierającym 0,5% wodorotlenku amonu. Produkt wydzielono jako dibenzoilo-L-winian (z eteru etylowego) i otrzymano dibenzoilo-L-winian N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(izopropyloksykarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy (0,345 g, 85%), temperatura topnienia 96-98°C, M+H 377.
5B. Podobnie, zastępując chlorowodorek N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminy innymi związkami o wzorze Ia i chloromrówczan izopropyl innymi chloromrówczanami, oraz postępując zgodnie z procedurami opisanymi powyżej w przykładzie 5A, otrzymano następujące związki o wzorze Id:
trifluorooctan N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(etoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 522.
P r z y k ł a d 6
Wytwarzanie związku o wzorze Ie, przedstawione na schemacie H
6A. (S)-N-{3-[4-({[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]etyloamino}metylo)piperydyn-1-ylo]-3-oksopropylo}-metanosulfonoamid
Do roztworu N-t-butoksykarbonylo-e-alaniny (0,31 g, 1,65 mmola) w dichlorometanie (5 ml) dodano N,N'-karbonylodiimidazolu (0,3 g, 1,85 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztworu (S)-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(piperydyno-4-ylometylo)-aminy (0,5 g, 1,65 mmola) w dichlorometanie (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem 2% metanolu w dichlorometanie zawierającym 0,1% wodorotlenku amonu. Odpowiednie frakcje połączono i ząteżono, w wyniku czego otrzymano (S)-3-t-butoksykarbonyloamino-1-[4-({[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]etyloamino}metylo)piperydyn-1 -ylo]propan-1 -on w postaci substancji stałej (0,76 g, 97%).
Do (S)-3-t-butoksykarbonyloamino-1-[4-({[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-etyloamino}metylo)piperydyn-1-ylo]propan-1-onu (0,76 g, 1,60 mmola) dodano 20% kwasu triflurooctowego (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy dichlorometan i 1N wodorotlenek sodu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad węglanem potasu i zatężono, w wyniku czego otrzymano (S)-3-amino-1-[4-({[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]etyloamino}metylo)piperydyn-1-ylo]-propan-1-on w postaci oleju (0,59 g, 99%), M+H 373.
Do (S)-3-amino-1-[4-({[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]etyloamino}metylo)piperydyn-1-ylo]propan-1-onu (0,4 g, 1,07 mmol) i diizopropyloetyloaminy (0,21 g, 1,62 mmola) w dichlorometanie (10 ml) w 0°C dodano chlorku metanosulfonylu (0,16 g, 1,39 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę przemyto wodą, wysuszono nad węglanem potasu i zatężono, w wyniku czego otrzymano pozostałość, którą poddano oczyszczaniu
PL 194 037 B1 metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem 3% metanolu w dichlorometanie zawierającym 0,1% wodorotlenku amonu. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano (S)-N-{3-[4-({[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metylotylo]etyloamino}metylo)piperydyn-1-ylo]-3-oksopropylo}metanosulfonoamid w postaci oleju (0,32 g, 66%), M+H 452.
Analiza;% chlorowodorku: Stwierdzono: C, 51,83; H, 7,38; N, 7,87.
Obliczono: C, 51,82; H, 7,56; N, 7,88.
6B. Podobnie, zastępując (S)-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(piperydyno-4-ylometylo)-aminę innymi związkami o wzorze la i ewentualnie zastępując chlorek metanosulfonylu innymi chlorkami, oraz postępując zgodnie z procedurami opisanymi powyżej w przykładzie 6A, otrzymano następujące związki o wzorze le:
chlorowodorek N-{1-[4-({[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]etyloamino}metylo)piperydyn-1-ylo]-3-oksopropylo}metanosulfonoamidu, M+H 478;
chlorowodorek N-{1-[4-({[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]etyloamino}metylo)piperydyn-1-ylo]-3-oksopropylo}-N-metylometanosulfonoamidu, M+H 492;
chlorowodorek N-{1-[4-({[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]etyloamino}metylo)piperydyn-1-ylo]-3-oksopropylo}-N,N-dimetylometanosulfonamidu, M+H 507;
chlorowodorek (S)-N-{1-[4-({[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]etyloamino}metylo)piperydyn-1-ylo]-3-oksopropylo}-4-metylofenylosulfonoamidu, M+H 554;
chlorowodorek N-{1 -[4-({[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]etyloamino}metylo)piperydyno-1-karbonylo]-2-metanosulfonyloetylo}metanosulfonoamidu, M+H 571;
chlorowodorek (S)-N-{ 1 -[4-({[2-(3-chlorofenylo)-1-metyloetylo]etyloamino]metylo)piperydyno-1-karbonylo]-3-metanosuIfonylopropylo}metanosulfonoamidu, M+H 536;
chlorowodorek (S)-N-{1-[4-({[2-(3-chlorofenylo)-1-metyloetylo]etyloamino}metylo)piperydyno-1-karbonylo]-3-metanosuIfinylopropylo}metanosulfonoamidu, M+H 520;
chlorowodorek (S)-N-{1-[4-({[2-(3-chlorofenylo)-1-metyloetylo]etyloamino}metylo)piperydyno-1-karbonylo]-3-metanosulfonylopropylo}metanosulfonoamidu, M+H 536; i chlorowodorek (S)-N-{2-[4-({[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]etyloamino}metylo)piperydyno-1-ylo]-1,1-dimetylo-2-oksoetylo}metanosulfonoamidu, M+H 466.
P r z y k ł a d 7
Wytwarzanie związków o wzorze If, przedstawione na schemacie I
Sposób (a)
7A. (S)-N-[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-amina (S)-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-etyloaminę (24 g, 0,117 mola) rozpuszczono w dichloroetanie (300 ml) i dodano triacetoksyborowodorku (37,2 g, 0,176 mola). Po mieszaniu przez 5 minut dodano N-metanosulfonylopiperydyno-4-karboksyaldehydu (22,4 g, 0,117 mola) i mieszaninę mieszano przez kolejne 2 godziny. Dodano 5% roztworu węglanu sodu (600 ml) i mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem. W wyniku odparowania rozpuszczalnika otrzymano olej, który poddano rekrystalizacji z eteru i otrzymano (S)-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminę (28 g, 63%), temperatura topnienia 99-101°C.
7B. Chlorowodorek (S)-N-[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy (S)-N-[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminę (0,913 g, 2,4 mmola) rozpuszczono w ciepłym metanolu (20 ml). Do roztworu tego dodano 1,0M chlorowodoru (2,5 ml) w eterze etylowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w ciepłym 2-butanonie (3,0 ml). Po 15 godzinach w 22°C, kryształy zebrano i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano chlorowodorek (S)-N-[2-(2,3,-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy (0,99 g, 99%), temperatura topnienia 112-114°C, M+H 381.
7C. Fosforan (S)-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1 -metyloetylo]-N-etylo-(1 -metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy (S)-N-[2-(2,3,-Dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminę (0,4 g, 1,05 mmola) rozpuszczono w (10 ml) gorącym 10% roztworze etanolu w wodzie. Do roztworu tego dodano 85% kwasu fosforowego (0,122 g, 1,06 mmola). Roztwór przechowywano w 22°C przez 16 godzin. Wytrącone kryształy oddzielono i wysuszono pod próżnią
PL 194 037 B1 w 70°C, w wyniku czego otrzymano fosforan (S)-N-[2-(2,3,-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy (0,454 g, 97%), temperatura topnienia 209-210°C.
7D. Podobnie, zastępując (S)-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(piperydyno-4-ylometylo)-aminę innymi związkami o wzorze 4 i ewentualnie zastępując chlorek metanosulfonylu innymi chlorkami i postępując zgodnie z procedurami opisanymi powyżej w przykładach 7A, 7B lub 7C, otrzymano następujące związki o wzorze If:
hydrat dibenzoilo-L-winianu N-{2-[4-(2,2,2-trifluoroetoksy)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-(1 -metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 451;
chlorowodorek N-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1 -metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 407;
chlorowodorek (S)-N-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1 -metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, [a]D 25 +10,2° (c 1,0 CH3OH); M+H 407;
chlorowodorek (R)-N-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, [a]D 25 -8,86° (c 1,0 CH3OH); M+H 407;
hydrat dibenzoilo-L-winianu N-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 407;
chlorowodorek N-[2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 397;
chlorowodorek (S)-N-[2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, [a]D 25 +11,2° (c 1,0 CH3OH); M+H 397;
hydrat dibenzoilo-L-winianu N-[2-(2,3-dihydrobenzo-[1,4]dioksyn-6-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 397;
hydrat dibenzoilo-L-winianu N-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 407;
chlorowodorek N-[2-(3-chlorofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 373;
chlorowodorek (S)-N-[2-(3-chlorofenylo)-1 -metyloetylo]-N-etylo(1 -metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, [a]D 25 +11,2° (c 1,36 CH3OH), M+H 373;
chlorowodorek (R)-N-[2-(3-chlorofenylo)-1 -metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, [a]D 25 -9,4° (c 0,42 CH3OH), M+H 373;
chlorowodorek N-[2-(3-aminosulfonylo-4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-[1-(t-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 484;
chlorowodorek N-[2-(3-nitrofenylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 384;
chlorowodorek N-[2-(3-aminosulfonylo-4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo}-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 462;
(R)-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-amina (28 g, 63%), [a]D 25 -9° (c 1,0 CH3OH); M+H 381;
chlorowodorek N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-cyklopropylometylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 407;
chlorowodorek N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 395;
chlorowodorek (S)-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 395;
chlorowodorek N-[2-(benzo[1, 3]d i o kso l-5-i lo)-1 -metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 383;
chlorowodorek N-[2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-1-metyloetylo]-N-izopropylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 411;
chlorowodorek N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-6-ylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 395;
chlorowodorek N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-6-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 381;
chlorowodorek N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-6-ylo)-1-metyloetylo]-N-cyklopropylometylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 407;
PL 194 037 B1 chlorowodorek N-[2-(3-okso-4H-benzo[1,4]oksazyn-6-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 424,1;
chlorowodorek N-[2-(4-metylotiofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, temperatura topnienia 71-72°C;
chlorowodorek N-[2-(indan-5-ylo)-1 -metyloetylo]-N-cyklopropylometylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 405;
chlorowodorek N-[2-(indan-5-ylo)-1 -metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 379;
chlorowodorek N-[2-(indan-5-ylo)-1 -metyloetylo]-N-propylo-(1 -metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 393;
chlorowodorek (S)-N-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)-1 -metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 399;
chlorowodorek N-[2-(4-nitrofenylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 398;
chlorowodorek N-[2-(3,3-dimetylo-2,3,-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, temperatura topnienia 67-69°C;
N-[2-(3-nitrofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-amina, M+H 384;
chlorowodorek (S)-N-[2-(2,2-dimetylo-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 409;
chlorowodorek N-[2-(benzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 379;
chlorowodorek N-[2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1 -metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 393;
chlorowodorek N-[2-(naftalen-2-ylo)-1 -metyloetylo]-N-etylo-(1 -metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 389; i chlorowodorek N-[2-(chroman-6-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 395.
Sposób (b)
7E. Alternatywny sposób wytwarzania (S)-N-[2-(2,3,-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy
Roztwór chlorku 1-metanosulfonylopiperydyno-4-karbonylu w dichlorometanie (10 ml) dodano do zawiesiny chlorowodorku (S)-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]etyloaminy (1,21 g, 5 mmoli) w dichlorometanie (10 ml). Mieszaninę ochłodzono do 0°C i wkroplono trietyloaminę (1,7 ml, 12,2 mmola). Po zakończeniu wkraplania mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez około 1 godzinę. Dodano nasyconego roztworu chlorku amonu (20 ml), a oddzieloną warstwę organiczną wyekstrahowano raz dichlorometanem (20 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto 1N kwasem solnym (25 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (25 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano (S)-N-[2-(2,3,-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylokarbonylo)-aminę w postaci białawej piany (2,21 g).
Roztwór (S)-N-[2-(2,3,-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylokarbonylo)-aminy (2,21 g, 5 mmoli) w tetrahydrofuranie (5 ml) wkroplono do zawiesiny wodorku litowo-glinowego (0,38 g, 10 mmoli) w tetrahydrofuranie (10 ml) w 0°C, w atmosferze azotu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny i ochłodzono do temperatury pokojowej. Do mieszaniny wkroplono wodę (380 ml), a następnie 15% roztwór wodorotlenku sodu (380 ml) i dodatkową ilość wody (1550 μθ. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez około 15 minut i przesączono. Przesącz przemyto i przepłukano dichlorometanem. W wyniku odparowania rozpuszczalnika otrzymano bezbarwny olej, który po odstawieniu zestalił się. W wyniku rekrystalizacji z octanu etylu/heksanów (1:1) otrzymano (S)-N-[2-(2,3,-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminę w postaci bezbarwnych kryształów (1,02 g).
Sposób (c)
7F. Dibenzoilo-L-winian N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-izopropylosulfonylo-piperydyn-4-ylometylo)-aminy
PL 194 037 B1
Do mieszaniny chlorowodorku N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminy (0,2 g, 0,55 mmola) w dichlorometanie (10 ml) dodano trietyloaminy (0,4 ml, 3 mmole) i chlorku izopropylosulfonylu (0,1 ml, 0,89 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 22°C przez 16 godzin. Pozostałość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i rozdzielono pomiędzy octan etylu i 5% roztwór wodorowęglanu sodu. Wysuszoną (bezwodnym siarczanem magnezu) fazę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem 50% octanem etylu w heksanie zawierającym 0,5% wodorotlenku amonu. Produkt wydzielono jako dibenzoilo-L-winian i otrzymano dibenzoilo-L-winian N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-izopropylosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy (0,211 g, 51%), M+H 397 (wolna zasada).
7G. Podobnie, zastępując N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminę innymi związkami o wzorze Ia i ewentualnie zastępując chlorek izopropylosulfonylu innymi sulfonylochlorkami, oraz postępując zgodnie z procedurami opisanymi powyżej w przykładzie 7F, otrzymano następujące związki o wzorze If:
chlorowodorek N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, temperatura topnienia 85-86°C;
chlorowodorek (S)-N-[2-(4-metoksyfenylo)-1 -metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, [a]D 25 +11,8° (C 1,0 CH3OH);
chlorowodorek (R)-N-[2-(4-metoksyfenylo)-1 -metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, [a]D 25 -12,0° (c 1,0 CH3OH);
dibenzoilo-L-winian N-[2-(4-metoksyfenylo)-1 -metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, temperatura topnienia 119-120°C;
dibenzoilo-L-winian N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-trifluorometylosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 423;
dibenzoilo-L-winian N-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-izopropylosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 435;
dibenzoilo-L-winian N-[2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-izopropylosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 425;
trifluorooctan N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(4-metylofenylosulfonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 604;
trifluorooctan N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(izopropylosulfonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 556; i trifluorooctan N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(metanosulfonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 528.
7H. Chlorowodorek N-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy
Roztwór chlorowodorku N-[2-(4-metylotiofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy (0,25 g, 0,6 mmola) w 30% metanolu w wodzie (7 ml) dodano do roztworu Oksone® (0,73 g, 1,2 mmola) w wodzie (10 ml) w 0°C. Po 2 godzinach w 0°C objętość zmniejszono do 10 ml i roztwór silnie zalkalizowano 3N wodorotlenkiem sodu. Mieszaninę wyekstrahowano eterem etylowym (50 ml). Fazę organiczną wysuszono (bezwodnym siarczanem magnezu) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wydzielono w postaci chlorowodorku z eteru etylowego i otrzymano chlorowodorek N-[2-(4-metanosulfonylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy (0,25 g, 92%), temperatura topnienia 92-93°C.
P r z y k ł a d 8
Wytwarzanie związku o wzorze Ig, przedstawione na schemacie J
8A. (S)-N-[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(morfolino-4-sulfonylo)-piperydyn-4-ylometylo]-amina
Do roztworu (S)-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminy (0,2 g, 0,66 mmola) i trietyloaminy (0,15 g, 1,48 mmola) w dichlorometanie (4 ml) w 0°C wkroplono roztwór kwasu chlorosulfonowego (0,08 g, 0,66 mmola) w dichlorometanie (0,5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano benzenu (4 ml) i pentachlorku fosforu (0,14 g, 0,67 mmola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i 1N wodorotlenek sodu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem
PL 194 037 B1 sodu i zatężono, w wyniku czego otrzymano (S)-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-chlorosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminę w postaci lepkiego oleju (0,18 g, 70%), M+H 401.
Mieszaninę (S)-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-chlorosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy (0,18 g, 0,45 mmola), morfoliny (0,04 g, 0,45 mmola) i diizopropyloetyloaminy (0,12 g, 0,93 mmola) w tetrahydrofuranie (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy dichlorometan i wodę. Warstwę organiczną wysuszono nad węglanem potasu i odparowano, w wyniku czego otrzymano pozostałość, którą poddano oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem 40% octanu etylu w heksanie. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano (S)-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1metyloetylo]-N-etylo-[1-(morfolino-4-sulfonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminę w postaci oleju, (0,17 g, 85%), M+H 452.
Analiza % chlorowodorku: Stwierdzono: C, 54,06; H, 7,62; N, 8,24.
Obliczono: C, 54,01; H, 8,00; N, 8,22.
8B. Podobnie, zastępując (S)-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminę innymi związkami o wzorze Ia i ewentualnie zastępując morfolinę innymi aminami, oraz postępując zgodnie z procedurami opisanymi powyżej w przykładzie 8A, otrzymano następujące związki o wzorze Ig:
dibenzoilo-L-winian N-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(dimetyloaminosulfonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 436;
dibenzoilo-L-winian N-[2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(dimetyloaminosulfonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 426;
dibenzoilo-L-winian N-[2-(4-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(dimetyloaminosulfonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 436;
chlorowodorek (S)-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(pirolidyno-1-sulfonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy.
Analiza %: Stwierdzono: C, 57,01; H, 7,93; N, 8,53.
Obliczono: C, 56,99; H, 8,19; N, 8,67, M+H 436;
chlorowodorek (S)-N-[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(1,1-dioksotiomorfolino-4-sulfonylo)-piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 500;
chlorowodorek (S)-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(tiomorfolino-4-sulfonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy.
Analiza %: Stwierdzono: C, 53,47; H, 7,56; N, 8,08;
Obliczono: C, 53,46; H, 7,69; N, 8,13; M+H 468; i trifluorooctan N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(dimetyloaminosulfonylo)-piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 557.
8C. Kwas 3-[4-({[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]etyloamino}metylo)piperydyno-1-sulfonyloamino]propionowy
Mieszaninę β-alaniny (0,05 g, 0,56 mmola) i cyjanku trimetylosililu (0,11 g, 1,15 mmola) w acetonitrylu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Dodano roztworu (S)-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-chlorosulfonylopiperydyno-4-ylometylo)-aminy (0,2 g, 0,50 mmola) w acetonitrylu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez kolejne 5 godzin. Reakcję przerwano metanolem i mieszaninę odparowano, w wyniku czego otrzymano pozostałość, którą poddano oczyszczaniu metodą HPLC z odwróceniem faz, kolumna Vydac C4, z gradientem 5-65% wody/acetonitryl zawierający 0,1% kwasu trifluorooctowego. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano kwas (S)-3-[4-({[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]etyloamino}metylo)-piperydyno-1-sulfonyloamino]propionowy w postaci soli z kwasem triflurooctowym (0,14 g, 51%), M+H 454.
Analiza %: Stwierdzono C, 48,22; H 5,88; N, 7,00.
Obliczono: C, 48,08; H 5,89; N, 6,73.
P r z y k ł a d 9
Wytwarzanie związku o wzorze Ih, przedstawione na schemacie K
9A. (S)-N-{2-[4-({[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]etyloamino}metylo)piperydyno-1-sulfonylo]etylo}metanosulfonoamid
Do zimnego roztworu chlorku 2-chloroetylosulfonylu (0,32 g, 1,99 mmola) w dichlorometanie (5 ml) wkroplono roztwór (S)-N-[1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(piperydyn-4PL 194 037 B1
-ylometylo)-aminy (0,60 g, 1,99 mmola) w dichlorometanie (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, przemyto wodą, wysuszono nad węglanem potasu i rozpuszczalnik odparowano, w wyniku czego otrzymano pozostałość. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem z gradientem 25-50% heksanu w octanie etylu. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano (S)-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-etenosulfonylopiperydyn-4-ylomety-lo)-aminę w postaci oleju (0,36 g, 46%).
Do roztworu metanosulfonoamidu (0,18 g, 1,84 mmola) w dimetyloformamidzie (2 ml) dodano 60% wodorku sodu (0,048 g, 1,2 mmola) w oleju mineralnym. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 120°C przez 30 minut i ochłodzono do 100°C. Roztwór (S)-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-etenosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy (0,36 g, 0,92 mmol) w dimetyloformamidzie dodano w jednej porcji. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 100°C przez 40 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy dichlorometan i wodę. Warstwę organiczną wysuszono nad węglanem potasu i odparowano, w wyniku czego otrzymano pozostałość, którą poddano oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej z użyciem octanu etylu. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano (S)-N-{2-[4-({[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]etyloamino}metylo)piperydyno-1-sulfonylo]etylo}metanosulfonoamid w postaci oleju (0,32 g, 71%). M+H 488.
Analiza % chlorowodorku: Stwierdzono: C, 48,26; H, 7,09; N, 8,10.
Obliczono: C, 48,59; H, 7,42; N, 7,73.
9B. Podobnie, zastępując chlorek 2-chloroetylosulfonylu chlorkiem 3-chloropropylosulfonylu i postępując zgodnie z procedurami opisanymi powyżej w przykładzie 9A, otrzymano (S)-N-{2-[4-({[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]etyloamino}metylo)piperydyno-1-sulfonylo]propylo}metanosulfonoamid, M+H 502.
P r z y k ł a d 10
Wytwarzanie związków o wzorze Ij, przedstawione na schemacie L
Sposób (a)
IOA. N-{2-[3-(Furano-2-karbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-amina
N-[2-(3-Nitrofenylo)-1-metyloetylo)-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminę (500 mg) i 10% pallad na węglu (50 mg) połączono z etanolem (25 ml) i uwodorniano pod ciśnieniem 0,28 MPa przez 18 godzin. Otrzymany roztwór przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (10 ml) i dodano roztworu węglanu potasu (500 mg) w wodzie (5 ml). Mieszaninę ochłodzono w łaźni z lodem. Dodano chlorku 2-furoilu (0,07 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik usunięto. Otrzymany olej roztworzono w i zopropanolu i dodano 1M kwasu chlorowodorowego (1,5 ml) w eterze. Powstałą sól odsączono i wysuszono w eksykatorze, w wyniku czego otrzymano chlorowodorek N-{2-[3-(furano-2-karbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 462.
IOB. Podobnie, zastępując N-[2-(3-nitrofenylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminę innymi aminami i ewentualnie zastępując chlorek 2-furoilu innymi karbonylochlorkami, oraz postępując zgodnie z procedurami opisanymi powyżej w przykładzie 10A, otrzymano następujące związki o wzorze Ii:
chlorowodorek N-{2-[3-(cykloheksanokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 513;
chlorowodorek N-{2-[3-(2,5-dioksopirolidyno-1 -karbonyloamino)fenylo]-1 -metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 485;
chlorowodorek N-{2-[4-(cykloheksanokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 513;
chlorowodorek N-{2-[4-(etylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 459;
chlorowodorek N-{2-[4-(morfolino-4-karbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1 -(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 516;
N-{2-[3-(3-metoksyfenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-(1-(morfolino-4-kar-bonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina, M+H 537;
PL 194 037 B1
N-{2-[3-(4-metoksyfenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina, M+H 537;
N-{2-[3-(2-metoksyfenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina, M+H 537;
N-{2-[3-(furano-2-karbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina, M+H 497;
N-{2-[3-(naftaleno-2-karbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina, M+H 557;
N-{2-[3-(tiofeno-2-karbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina, M+H 513;
N-{2-[3-(naftaleno-1-karbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina, M+H 557;
trifluorooctan N-{2-[3-(4-nitrofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 551;
trifluorooctan N-{2-[3-(fenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 507;
N-{2-[3-(4-chlorofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina, M+H 541;
N-{2-[3-(4-bromofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina, M+H 585;
N-{2-[3-(4-metylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina, M+H 521;
chlorowodorek N-{2-[3-(izopropylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 438;
N-{2-[3-(fenyloetylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-amina, M+H 500;
N-{2-[3-(butylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-amina, M+H 452;
N-{2-[3-(furano-2-karbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-amina, M+H 462;
N-{2-[3-(4-fluorofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-amina, M+H 490;
chlorowodorek N-{2-[3-(nonylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 522;
chlorowodorek N-{2-[3-(cykloheksanokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 464;
N-{2-[4-(cykloheksanokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-amina, M+H 478;
chlorowodorek N-{2-[4-(furano-2-karbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 462; i chlorowodorek N-{2-[3-(furano-2-karbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 448.
Sposób (b)
10C. N-{2-[3-(4-sulfamoilofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina
N-[2-(3-Aminofenylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyno-4-ylometylo]-aminę (78 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (2,5 ml) i dodano kwasu 4-sulfamidobenzoesowego (40 mg). Do roztworu tego dodano kolejno 4-metylomorfoliny (0,03 ml), 1-hydroksybenzo-triazolu (27 mg) i chlorowodorku 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu (40 mg). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 18 godzin, po czym rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę organiczną, oddzielono i wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z eluowaniem 5% metanolem w dichlorometanie i otrzymano N-{2-[3(4-sulfamoilofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyno-4-ylometylo]-aminę (70 mg), M+H 586.
PL 194 037 B1
IOD. Podobnie, zastępując N-[2-(3-aminofenylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyno-4-ylometylo]-aminę innymi aminami o wzorze Ii i zastępując kwas 4-sulfamidobenzoesowy innymi pochodnymi kwasu benzoesowego, oraz postępując zgodnie z procedurami opisanymi powyżej w przykładzie 10C, otrzymano następujące związki o wzorze Ij:
chlorowodorek N-{2-[3-(4-sulfamoilofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1 -(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 586;
chlorowodorek N-{2-[3-(2,3-dihydrobenzofurano-5-karbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 541;
chlorowodorek N-{2-[3-(1H-pirazolo-4-karbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]aminy, M+H 497;
chlorowodorek N-{2-[3-(1 -oksydopirydyno-4-karbonyloamino)fenylo]-1 -metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 524;
chlorowodorek N-{2-[3-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyno-6-karbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 565;
chlorowodorek N-{2-[3-(1H-1,2,4-triazolo-3-karbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 498;
chlorowodorek (R)-N-{2-[3-(4-sulfamoilofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(izopropyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy; M+H 558; i chlorowodorek (R)-N-{2-[3-(imidazolo-4-karbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1(izopropyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 469.
Sposób (c)
IOE. (R)-N-{2-[3-(4-Metoksyfenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1 -(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina
Chlorowodorek (R,R)-N-[2-(4-nitrofenylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-(1-fenyloetylo)-aminy rozpuszczono w etanolu (100 ml) i wodzie (16 ml). Do tego roztworu dodano proszku żelaza (2,44 g) i mrówczanu amonu (2,25 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono przez filtr z włókna szklanego. Przesącz odparowano pod próżnią, a pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i rozcieńczony wodorotlenek sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano (R,R)-N-[2-(4-aminofenylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-(1-fenyloetylo)-aminę w postaci żółtego syropu (2,9 g).
(R,R)-N-[2-(4-Aminofenylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-(1-fenyloetylo)-aminę (0,95 g) rozpuszczono w octanie etylu (50 ml) i nasyconym roztworze węglanu potasu (50 ml). Mieszaninę ochłodzono w łaźni z lodem i dodano chlorku 4-metoksybenzoilu (0,55 g). Mieszaninę mieszano przez 18 godzin, po czym warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w izopropanolu i dodano 1M kwasu chlorowodorowego (1 równoważnik). W wyniku powolnego dodawanią eteru zainicjowano krystalizację. Kryształy odsączono i wysuszono w eksykatorze przez 18 godzin, w wyniku czego otrzymano chlorowodorek (R,R)-N-{2-[3-(4-metoksyfenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-(1-fenyloetylo)-aminy (0, 98 g), M+H 431.
(R,R)-N-{2-[3-(4-metoksyfenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-(1-fenyloetylo)aminę (0,98 g) rozpuszczono w etanolu (100 ml) i dodano do 10% palladu na węglu (0,1 g). Do mieszaniny tej dodano mrówczanu amonu (1,2 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Przesącz odparowano pod próżnią, a pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i rozcieńczony wodorotlenek sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano [(R)-N-{2-[3-(4-metoksyfenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}propyloaminę.
(R)-N-{2-[3-(4-Metoksyfenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}propyloaminę (0,32 g), dichloroetan (20 ml) i 1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyno-4-karboksyaldehyd (0,32 g) mieszano w atmosferze azotu przez 30 minut. Dodano triacetoksyborowodorku sodu (0,5 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez około 72 godziny. Mieszaninę rozcieńczono eterem dietylowym (50 ml) i 10% roztworem wodorotlenku sodu (20 ml). Warstwę organiczną wysuszono siarczanem sodu, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii z eluowaniem metanolem/dichlorometanem i otrzymano (R)-N-{2-[3-(4-metoksy48
PL 194 037 B1 fenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminę, (0,42 g), [a]D 25 -42° (c 1,0 CH3OH); M+H 537;
10F. Podobnie, po zastąpieniu (R)-N-{2-13-(4-metoksyfenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}propyloaminy innymi związkami o wzorze 4' i ewentualnie zastępując 1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyno-4-karboksyaldehyd innymi związkami o wzorze 17, oraz postępując zgodnie z procedurami opisanymi powyżej w przykładzie 10E, otrzymano następujące związki o wzorze Ij:
chlorowodorek (S)-N-{2-[3-(cykloheksanokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)-piperydyn-4-ylometylo]-aminy, [a]D 25 +16,2° (c 1,0 CHCl3), M+H 513;
chlorowodorek (R)-N-{2-[3-(cykloheksanokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)-piperydyn-4-ylometylo]-aminy, [a]D 25 -30° (c 1,0 CHCl3), M+H 513;
chlorowodorek (S)-N-{2-[3-(furano-2-karbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 462;
(S)-N-{2-[3-(4-fluorofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-amina, M+H 490;
chlorowodorek (S)-N-{2-[3-(tetrahydrofurano-2-karbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 466;
chlorowodorek (S)-N-{2-[3-(tetrahydrofurano-2-karbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 501;
(S)-N-{2-[3-(4-fluorofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amin, M+H 525;
chlorowodorek (S)-N-{2-[3-(cykloheksanokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-(1 -metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 478;
chlorowodorek (S)-N-{2-[3-(4-fluorofenylokarbonyloamino)-4-metoksyfenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-(1 -metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 502;
chlorowodorek (S)-N-{2-[3-fluorofenylokarbonyloamino)-4-metoksyfenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 537;
chlorowodorek N-{2-[3-(morfolino-4-karbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 516;
N-{2-[3-(3,4,5-trimetoksyfenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina, M+H 597;
chlorowodorek N-{2-[3-(3,5-dichlorofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-(1 -(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 575;
chlorowodorek N-{2-[3-(benzo[1,3]dioksolo-5-karbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 551;
chlorowodorek N-{2-[3-(4-trifluorometylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 575;
chlorowodorek N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 563;
chlorowodorek N-{2-[3-(4-metanosulfonylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 585;
chlorowodorek N-{2-[3-(cykloheksanokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-etylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 499;
chlorowodorek N-{2-[3-(4-metylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-etylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 507;
chlorowodorek N-{2-[3-(4-metoksyfenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-etylo-[1 -(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 523;
chlorowodorek N-{2-[3-(furano-2-karbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-etylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 483;
chlorowodorek (R)-N-{2-[3-(4-metanosulfonylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-(1 -metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 550;
dichlorek N-{2-[3-(pirydyno-3-karbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 508;
chlorowodorek N-{2-[3-(4-trifluorometoksyfenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 591;
chlorowodorek N-{2-[3-(4-etylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 535;
PL 194 037 B1 chlorowodorek N-{2-[3-(bifenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 583;
chlorowodorek (R)-N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 528;
chlorowodorek (R)-N-{2-[3-(4-trifluorometylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 540;
chlorowodorek N-{2-[3-(4-cyjanofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 532;
chlorowodorek N-{2-[3-(4-propylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 549;
chlorowodorek N-{2-[3-(4-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 563;
chlorowodorek (R)-N-{2-[3-(4-cyjanofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-(1 -metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 497;
chlorowodorek N-{2-[3-(4-t-butylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-butylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 577;
chlorowodorek N-{2-[3-(4-metoksyfenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-butylo-[1 -(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 551;
chlorowodorek N-{2-[3-(cykloheksanokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-butylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 527;
chlorowodorek N-{2-[3-(furano-2-karbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-butylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 511;
chlorowodorek N-(2-[3-(benzo[1,3]dioksolo-5-karbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-butylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 565;
chlorowodorek N-{2-[3-(4-metoksyfenylokarbonyloamino)fenylo]-1 -metyloetylo}-N-pentylo-[1 -(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 565;
dichlorek N-{2-[3-(pirydyno-4-karbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 508;
chlorowodorek N-{2-[3-(benzo[1,3]dioksolo-5-karbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-allilo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 549;
chlorowodorek N-{2-[3-(4-trifluorometylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(izopropyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 547;
N-{2-[3-(4-metoksykarbonylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amin, M+H 537;
N-{2-[3-(4-hydroksykarbonylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina, M+H 565;
chlorowodorek N-{2-[3-(2,3-benzo[1,3]dioksolo-5-karbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-(1 -etylopropylo)-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 579;
chlorowodorek N-{2-[3-(6-okso-1,4,5,6-tetrahydropirydazyno-3-karbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(dietyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 513;
chlorowodorek N-{2-[3-(4-fluorofenylokarbonyloamino)-4-metoksyfenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, temperatura topnienia 96-102°C, M+H 555;
chlorowodorek (R)-N-{2-[3-(4-fluorofenylokarbonyloamino)-4-metoksyfenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, temperatura topnienia 86-92°C, M+H 555;
chlorowodorek N-{2-[3-(4-metanosulfonylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-izopropylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 585;
izopropionian N-{2-[3-(2,3-benzo[1,3]dioksolo-5-karbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-(2,2,2-trifluoroetylo)-[1-(dimetyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 535 i chlorowodorek N-{2-[3-(2,3-benzo[1,3]dioksolo-5-karbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(metyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 495.
P r z y k ł a d 11
Wytwarzanie związków o wzorze Ik, przedstawione na schemacie M
Sposób (a)
11A. N-{2-[4-(Morfolino-4-karbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-amina
PL 194 037 B1
N-[2-(4-aminofenylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminę (60 mg) rozpuszczono w octanie etylu (1 ml) i nasyconym roztworze węglanu potasu (1 ml). Mieszaninę ochłodzono w łaźni z lodem do 0°C i dodano chlorku morfolino-4-karbonylu (0,03 ml). Po mieszaniu przez 30 minut warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik usunięto, w wyniku czego otrzymano N-{2-[4-(morfolino-4-karbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo]-N-propylo-(1-metanosufonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminę (90 mg) w postaci piany, M+H 481.
Sposób (b)
IIB. Chlorowodorek N-[2-(3-izopropyloureidofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy
Do roztworu N-[2-(3-aminofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(piperydyno-4-ylometylo)-aminy (0,2 g, 0,567 mmol) w dichlorometanie (12 ml) dodano izocyjanianu izopropylu (0,765 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 22°C przez 15 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wydzielono w postaci chlorowodorku z eteru etylowego i otrzymano chlorowodorek N-[2-(3-izopropyloureidofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylo-piperydyn-4-ylometylo)-aminy (0,205 g, 76%), M+H 439.
Sposób (c)
IIC. N-[2-(3-karbamoiloaminofenylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-amina
Roztwór cyjanianu potasu (9 mg) w wodzie (0,5 ml) dodano do roztworu N-[2-(3-aminofenylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy (40 mg) w wodzie (2 ml) i kwasie octowym (1 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez około 72 godziny, po czym zalkalizowano do pH 9 10% wodorotlenkiem sodu. Roztwór wyekstrahowano dichlorometanem i fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono, odparowano pod próżnią i otrzymano N-[2-(3-karbamoiloaminofenylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminę (35 mg), M+H 411,2.
D. Podobnie, zastępując N-[2-(3-aminofenylo)-1-metyloetylo)-N-etylo-(piperydyn-4-ylo-metylo)aminę innymi aminami i zastępując izocyjanian izopropylu innymi izocyjanianami, oraz postępując zgodnie z procedurami opisanymi powyżej w przykładzie 11 B, otrzymano następujące związki o wzorze Ik:
chlorowodorek N-{2-[3-(3-fenyloureido)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 559; i chlorowodorek N-{2-[3-(3-fenyloureido)fenylo]-1 -metyloetylo]-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 487.
P r z y k ł a d 12
Wytwarzanie związków o wzorze Il, przedstawione na schemacie N
Następujące związki o wzorze Il otrzymano w taki sam sposób, jak związki o wzorze Ij, ale zastępując chlorek 2-furoilu chlorkiem sulfonylu i postępując zgodnie z procedurami opisanymi powyżej w przykładzie 10A:
chlorowodorek N-[2-(3-metanosulfonyloaminofenylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 481;
chlorowodorek N-[2-(3-metanosulfonyloaminofenylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 445;
N-{2-[3-(4-metylofenylosulfonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-amina, M+H 522;
chlorowodorek N-[2-(4-metanosulfonyloaminofenylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy, M+H 481;
chlorowodorek N-{2-[4-(metanosulfonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 446; i chlorowodorek N-{2-[3-(benzenosulfonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo)-aminy, M+H 543.
P r z y k ł a d 13
Wytwarzanie związków o wzorze Im, przedstawione na schemacie O
N-{2-[3-(4-Dimetyloaminosulfonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-amina
N-[2-(4-Aminofenylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminą (50 mg) rozpuszczono w dichlorometanie (2 ml) i pirydynie (0,01 ml). Mieszaninę ochłodzono na lodzie
PL 194 037 B1 i dodano chlorku dimetylosulfamoilu (0,015 ml). Mieszaninę utrzymywano w 5°C przez około 72 godziny, po czym przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano N-(2-(3-(4-dimetyloaminosulfonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminę w postaci oleju (19 mg), M+H 475.
P r z y k ł a d 14
Wytwarzanie związków o wzorze In, przedstawione na schemacie P
Dichlorowodorek N-[2-(4-dimetyloaminofenylo)-1 -metyloetylo]-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)-piperydyn-4-ylometylo]-aminy
Roztwór N-[2-(4-aminofenylo)-1 -metyloetylo]-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminy (0,256 mmola) w kwasie mrówkowym (1,0 ml) i 37% roztworze formaldehydu (1,0 ml) ogrzewano w 100°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do pH 3N roztworem wodorotlenku sodu i wyekstrahowano octanem etylu (25 ml). Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zateżono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wydzielono w postaci chlorowodorku z eteru etylowego i otrzymano dichlorowodorek N-[2-(4-dimetyloaminofenylo)-1-metyloetylo)-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]aminy (0,09 g, 77%), M+H 431.
P r z y k ł a d 15
Poniżej podano reprezentatywne przykłady środków farmaceutycznych zawierającym związek o wzorze I.
Tabletka
Następujące składniki zmieszano dokładnie i sprasowano w tabletki z pojedynczym rowkiem.
Składnik Ilość/tabletkę, mg
związek według wynalazku 400
skrobia kukurydziana 50
sól sodowa kroskarmelozy 25
laktoza 120
stearynian magnezu 5
Kapsułki
Następujące składniki dokładnie wymieszano i wprowadzono do kapsułki żelatynowej z twardą otoczką:
Składnik Ilość /kapsułkę, mg
związek według wynalazku 200
laktoza, suszona rozpryskowo 148
stearynian magnezu 2
Preparat zawiesinowy
Następujące składniki zmieszano i otrzymano zawiesinę do podawania doustnie
PL 194 037 B1
Składnik Ilość
związek według wynalazku 1,000 g
kwas fumarowy 0,500 g
chlorek sodu 2,000 g
metyloparaben 0,150 g
propyloparaben 0,050 g
granulowany cukier 25,500 g
sorbitol (70% roztwór) 12,850 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,000 g
środki smakowo-zapachowe 0,035 ml
środki barwiące 0,500 mg
woda destylowana ile potrzeba do 100 ml
Środek do iniekcji
Następujące składniki zmieszano i otrzymano środek do iniekcji.
Składnik Ilość
związek według wynalazku 0,2 g
roztwór buforowy, 0,4M octan sodu 2,0 ml
HCl (1N) lub NaOH (1N) ile potrzeba do odpowiedniego pH
woda (destylowana, sterylna) ile potrzeba do 20 ml
Środek do stosowania miejscowo
Środek do stosowania miejscowo wytwarza się z następujących składników:
Składnik Ilość, g
1 2
związek według wynalazku 10,00
Span 60 2,00
TWEEN®60 2,00
olej mineralny 5,00
wazelina 10,00
metyloparaben 0,15
PL 194 037 B1
c.d. tabeli
1 2
propyloparaben 0,05
BHA (butylowany hydroksyanizol) 0,01
woda ile potrzeba do 100
Wszystkie powyższe składniki, z wyjątkiem wody, połączono i ogrzano do 60-70°C, w trakcie mieszania. Następnie dodano wystarczającą ilość wody o temperaturze 60°C, w trakcie intensywnego mieszania, w celu zemulgowania składników, po czym uzupełniono wodą do 100 g.
Czopki
Czopek o całkowitej masie 2,5 g wytwarza się przez zmieszanie związku według wynalazku ze środkiem Witepsol® H-15 (triglycerydy nasyconych roślinnych kwasów tłuszczowych; Riches-Nelson, Inc., New York), a jego skład jest następujący:
związek według wynalazku 500 mg
Witepsol® H-15 reszta
Środek do rozpylania do nosa
Szereg zawiesin wodnych zawierających 0,025-0,5% substancji czynnej wytwarza się jako środki do rozpylania do nosa. Preparaty zawierają ewentualnie składniki nie będące substancjami czynnymi, takie jak celulozę mikrokrystaliczną, sól sodową karboksymetylocelulozy, dekstrozę itp. Dodawać można kwasu solnego w celu nastawienia pH. Preparaty do rozpylania do nosa można stosować z użyciem spreju do nosa z pompką dozującą, zazwyczaj podającą 50-100 μl preparatu przy każdym naciśnięciu. Typowy tryb podawania obejmuje 2-4 porcje co 4-12 godzin.
P r z y k ł a d 16
Badanie wiązania radioligandu
Działanie hamujące związków według wynalazku in vitro zbadano zmodyfikowaną metodą, którą opisali Hegde S.S. i inni, Br. J. Pharmacol., 1997, 120, 1409-1418.
Zastosowano błony komórkowe z komórek jajnika chomika chińskiego, eksprymujące zrekom3 binowane ludzkie receptory muskarynowe (m1 - m5). Testy prowadzono z radioligandem [ H]N-metyloskopolaminą (0,4 nM, aktywność właściwa 84 Ci^mmol-1) w końcowej objętości 0,25 ml w buforze Tris-Krebsa. Niespecyficzne wiązanie oznaczano z 1 μM atropiną. Testy wykonywano zbliżeniową techniką scyntylacyjną. Krzywe konkurencyjności-podstawienia generowano na podstawie pomiarów dla 10 stężeń badanych związków i analizowano je metodą iteracyjnego dopasowywania krzywych do czteroparametrowego równania logistycznego. Wartości pI50 (-log IC50) przeliczano na wartości pKi z użyciem równania Chenga-Prusoffa.
Związki według wynalazku wykazywały aktywność w tym teście.
P r z y k ł a d 17
Działanie przeciwmuskarynowe u znieczulonych szczurów
Działanie hamujące związków według wynalazku na receptor muskarynowy in vivo zbadano na szczurach zmodyfikowaną metodą, którą opisali Hegde S.S. i inni, Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society (27-30 sierpnia) 1996, Abstract 126.
Samice szczurów Sprague-Dawley znieczulono uretanem i przygotowano do dożylnego podawania leków oraz, w pewnych przypadkach, do pomiaru ciśnienia tętniczego, bicia serca i ciśnienia wewnątrz pęcherza. Działanie badanych związków na wywołane przez zwiększenie objętości skurcze pęcherza i oraz wywołane przez oksotremorynę wydzielanie śliny, określano dla odrębnych grup zwierząt. Wywołane przez zwiększenie objętości skurcze pęcherza wywoływano przez napełnianie pęcherza roztworem soli. Badane związki podawano dożylnie w sposób kumulacyjny, w odstępach 10 minutowych. Pod koniec badania podawano atropinę (0,3 mg/kg, dożylnie), jako dodatni środek kontrolny. W odrębnej grupie zwierząt wydzielania śliny w odpowiedzi na oksotremorynę (0,1 mg/kg, dożylnie) w ciągu 10 minut określano po podaniu dożylnie zwierzętom pojedynczej dawki badanych związków.
PL 194 037 B1
Wydzielanie śliny określano przez umieszczenie zważonych tamponów bawełnianych w jamie ustnej zwierzęcia i ponowne zważenie tamponów po upływie 10 minut od podania oksotremoryny.
Związki według wynalazku wykazywały aktywność w tym teście.
P r z y k ł a d 18
Działanie przeciwmuskarynowe u znieczulonych psów
Działanie hamujące związków według wynalazku na receptor muskarynowy in vivo zbadano na psach zmodyfikowaną metodą, którą opisali Newgreen, D.T. i inni, J. Urol., 1996, 155 (suplement 5), 1156.
Suki znieczulono pentobarbitalem i przygotowano do pomiaru ciśnienia tętniczego, bicia serca, skurczów pęcherza pośredniczonych przez nerw miednicowy, oraz wydzielania śliny pośredniczonego przez nerw strunowo-językowy. Nerwy, miednicowy i strunowo-językowy, pobudzano odpowiednio przez 20 s i 2 minuty, z minimalną przerwa 10 minut pomiędzy każdym zestawem pobudzania. Po otrzymaniu dwóch zgodnych odpowiedzi kontrolnych badane związki podawano w sposób kumulacyjny, 3 minuty przed każdym pobudzeniem nerwu miednicowego i strunowo-językowego. Pod koniec badania podawano atropinę (1,0 mg/kg, dożylnie), jako dodatni środek kontrolny.
Związki według wynalazku wykazywały aktywność w tym teście.
Związek pKi Przykład 16 pKi Przykład 17 pKi Przykład 18
1 2 3 4
N-Etylo-N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-[1-(dimetyloamino- karbonyło)piperydyn-4-ylometylo]-amina 8,69 8,29 6,39
N-Etylo-N-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetyo]-[1-(dimetyloami- nokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina 8,94 8,61 7,19
N-Etylo-N-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-(1 -piperydyno-1 -karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina 9,31 9,13 7,46
N-[2-(2,3-Dihydrobenzo[1,4)dioksyn-6-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1 -(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina 8,78 8,64 6,57
N-[2-(3-Chlorofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-piperydyno-1-karbo- nylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina 9,09 8,73 7,08
N-n-Propylo-N-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-[1-(morfoli- no-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina 8,91 8.77 6,80
N-(2-(2,3-Dihydrobenzofuran-6-ylo)-1-metyloetylo]-N-n-propylo-1- -(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo)-amina 8,92 8,75 6,60
N-[Cyklopropylometylo-N-(2,3-dihydrobenzofuran-6-ylo)-1-metyloety- lo)-[1-(tetrahydropirano-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo)-amina 8,89 8,83 6,87
N-[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metano- sulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-amina 8,52 8,23 6,65
N-[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-n-Propylo-(1-meta- nosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-amina 8,74 8,44 6,69
N-Etylo-N-[2-(indan-5-ylo)-1-metyloetylo]-(1-metanosulfonylopiperydyn- -4-ylometylo)-amina 8,94 8,62 7,13
(S)-N-{3-[4-(2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo)-etyloamino]- -metylopiperydyn-1-ylo]-3-oksopropylo}metanosulfonoamid 8,51 8,13 6,50
PL 194 037 B1
c.d. tabeli
1 2 3 4
N-[2-(3,3-Dimetylo-2-3 -dihydrobenzofuran-6-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina 9,02 9,08 7,13
N-{2-[3,-(4-Metoksyfenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo]-N-n- -propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina 9,69 7,22 6,46
N-{2-[3-(4-Metylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-n-pro- pylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-amina 9,14 6,84 6,42
Jakkolwiek wynalazek został opisany w odniesieniu do konkretnych postaci, dla fachowców powinno być zrozumiałe, że dokonać można różnych zmian oraz wprowadzić można równoważne zamienniki, bez wychodzenia poza rzeczywistą istotę i zakres wynalazku. Na dodatek można dokonać wielu modyfikacji w celu dopasowania konkretnej sytuacji, materiału, kompozycji, sposobu, etapu lub przedmiotów, do celów, istoty i zakresu wynalazku. Wszystkie takie modyfikacje uważa się za objęte zakresem załączonych zastrzeżeń.

Claims (64)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne 2-aryloetylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminy o ogólnym wzorze (I) w którym 1
    R niezależnie oznacza atom wodoru, C1-C12-alkiloksyl lub atom chlorowca;
    2
    R niezależnie oznacza:
    (1) C1-C12-alkil, (2) atom chlorowca, (3) -CF3, (4) grupę nitrową, (5) grupę -O(CH2)pX, w której p oznacza 0-6, a X jest niezależnie wybrany spośród -CF3 i arylu, (6) -NR7R8, (7) -NR6COR9, (8) -NR6CONR7R8, (9) -NR6SO2R9, (10) -NR6SO2NR7R8 lub (11) -SO2R9;
    R1 i R2 wraz z pierścieniem, do którego są przyłączone, tworzą 5- lub 6-członowy, monocykliczny nasycony lub nienasycony pierścień ewentualnie zawierający 1 lub 2 heteroatomy niezależnie wybrane spośród atomów azotu, tlenu i siarki, ewentualnie mono- lub di-podstawiony C1-C6-alkilem lub grupą okso;
    R3 i R4 niezależnie oznaczają C1-C6-alkil lub Cs-C^-cykloalkil;
    R5 niezależnie oznacza:
    PL 194 037 B1 (1) -COR9, (2) -COOR7, (3) -CONR7R8, (4) -CO(CH2)nNR6SO2R9, (5) -CO(CH2)nNR6SO2NR7R8, (6) -SO2R9, (7) -SO2NR7R8, (8) -SO2(CH2)nNR6SO2R9 lub (9) -SO2NR6(CH2)nCOOR7; gdzie n oznacza 1-6;
    R6 i R7 oznaczają niezależnie atom wodoru lub C1-C6-alkil;
    R8 niezależnie oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil, C3-C14-cykloalkil, aryl lub heteroaryl;
    R9 niezależnie oznacza:
    (1) C1-C6-alkil, (2) C3-C14-cykloalkil, (3) fenylo-C1-C6-alkil, (4) aryl ewentualnie podstawiony C1-C6-alkilem, (5) heterocyklil ewentualnie podstawiony hydroksylem, -COR7 lub -COOR7 albo (6) heteroaryl; przy czym „aryl oznacza fenyl, naftyl, bifenyl, difenylometyl, 9H-fluorenyl lub indanyl;
    „heterocyklil oznacza tetrahydrofuranyl, tetrahydropiranyl, piperydynyl, piperazynyl, grupę morfolinową, grupę tiomorfolinową, grupę 1,1-diokso-tiomorfolinową, imidazolidynyl, pirolidynyl, ugrupowanie pirolidyn-2-onu lub ugrupowanie pirolidyn-2,3-dionu, oraz „heteroaryl oznacza furyl, 3,3-dimetylo-2,3-dihydrobenzofuryl, benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, piranyl, benzo[1,3]dioksolil, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksynyl, indolil, 2,3-dihydroindolil, pirydyl, pirazynyl, chinolil, 1,2,3,4-tetrahydrochinolil, izochinolil, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolil, pirolil, imidazolil,
    1.2.3.4- tetrahydro[1,5]naftyrydynyl, ugrupowanie 2H-3,4-dihydro-benzo[1,4]oksazyny, tienyl lub benzo[b]tienyl, oraz ich poszczególne izomery albo racemiczne lub nieracemiczne mieszaniny izomerów, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 i R2 wraz z pierścieniem, do którego są przyłączone, tworzą niepodstawiony 5- lub 6-członowy, monocykliczny nasycony lub nienasycony pierścień ewentualnie zawierający 1 lub 2 heteroatomy niezależnie wybrane spośród atomów azotu i tlenu.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R3 i R4 niezależnie oznaczają metyl, etyl, propyl, izopropyl lub cyklopropylometyl.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, w którym R3 oznacza metyl, a R4 niezależnie oznacza etyl, propyl, izopropyl lub cyklo-propylometyl.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, w którym R5 oznacza grupy -SO2R9, -COR9, -CONR7R8 lub -CO(CH2)nNR6SO2R9.
  6. 6. Związek według zastrz. 5, w którym R5 oznacza grupę -SO2R9.
  7. 7. Związek według zastrz. 6, w którym R9 oznacza C1-C6-alkil.
  8. 8. Związek według zastrz. 7, w którym R9 oznacza metyl, etyl lub propyl.
  9. 9. Związek według zastrz. 5, w którym R5 oznacza grupę -COR9.
  10. 10. Związek według zastrz. 9, w którym R9 oznacza heterocyklil lub heteroaryl.
  11. 11. Związek według zastrz. 10, w którym R9 oznacza grupę morfolinową, piperydynyl lub
    1.2.3.4- tetrahydro[1,5]naftyrydynyl.
  12. 12. Związek według zastrz. 5, w którym R5 oznacza grupę -CONR7R8.
  13. 13. Związek według zastrz. 12, w którym R7 i R8 niezależnie oznaczają C1-C6-alkil.
  14. 14. Związek według zastrz. 13, w którym R7 i R8 niezależnie oznaczają metyl, etyl lub propyl.
  15. 15. Związek według zastrz. 5, w którym R5 oznacza grupę -CO(CH2)nNR6SO2R9.
  16. 16. Związek według zastrz. 15, w którym n oznacza 1-4, R6 oznacza atom wodoru, a R9 oznacza C1-C6-alkil.
    PL 194 037 B1
  17. 17. Związek według zastrz. 16, w którym R9 oznacza metyl, etyl lub propyl.
  18. 18. Związek według zastrz. 8, w którym R1 i R2 wraz z pierścieniem, do którego są przyłączone, tworzą 5- lub 6-członowy monocykliczny, nasycony lub nienasycony pierścień ewentualnie zawierający 1 lub 2 heteroatomy niezależnie wybrane spośród atomów azotu, tlenu i siarki, ewentualnie monolub di-podstawiony C1-C6-alkilem lub grupą okso.
  19. 19. Związek według zastrz. 18, w którym R1 i R2 wraz z pierścieniem, do którego są przyłączone tworzą 5- lub 6-członowy monocykliczny, nasycony pierścień, ewentualnie zawierający 1 lub 2 atomy tlenu jako heteroatomy, ewentualnie mono- lub di-podstawiony C1-C6-alkilem lub grupą okso.
  20. 20. Związek według zastrz. 19, w którym R1 i R2 wraz z pierścieniem, do którego są przyłączone tworzą indanyl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-6-yl, 3,3-dimetylo-2,3-dihydrofuran-5-yl, 3,3-dimetylo-2,3-dihydrofuran-6-yl lub 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl.
  21. 21. Związek według zastrz. 20, w którym R1 i R2 wraz z pierścieniem, do którego są przyłączone tworzą 2,3-dihydrobenzofuranyl, R3 oznacza metyl, R4 oznacza etyl, a R9 oznacza metyl.
  22. 22. Związek według zastrz. 5, w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza atom chlorowca lub -CF3.
  23. 23. Związek według zastrz. 22, w którym R2 oznacza atom chloru, atom bromu lub trifluorometyl.
  24. 24. Związek według zastrz. 5, w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę -NR6COR9.
  25. 25. Związek według zastrz. 24, w którym R6 oznacza atom wodoru, a R6 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony C1-C6-alkilem.
  26. 26. Związek według zastrz. 25, w którym R9 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony metylem lub etylem.
  27. 27. Związek o ogólnym wzorze I wybrany z grupy obejmującej
    N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminę;
    N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminę;
    N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-6-ylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminę;
    N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn4-ylometylo]-aminę;
    N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminę;
    N-[2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminę;
    (S)-N-{3-[4-({[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-1-metyloetylo]etyloamino}metylo)piperydyn-1-ylo]-3-oksopropylo}metanosulfonoamid;
    N-[2-(indan-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminę;
    N-[2-(indan-5-ylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-aminę;
    N-[2-(3,3-dimetylo-2,3-dihydrobenzofuran-6-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminę;
    N-[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(dimetyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminę;
    N-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(dimetyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminę;
    N-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(piperydyno-1-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminę;
    N-[2-(4-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(piperydyno-1-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminę;
    N-[2-(4-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(dimetyloaminokarbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminę;
    N-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminę;
    N-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(1,2,3,4-tetrahydro[1,5]naftyrydyno-1-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminę;
    PL 194 037 B1
    N-[2-(3-chlorofenylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-[1-(piperydyno-1-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminę;
    N-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminę;
    N-{2-[3-(4-metoksyfenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminę i
    N-{2-[3-(4-metylofenylokarbonyloamino)fenylo]-1-metyloetylo}-N-propylo-[1-(morfolino-4-karbonylo)piperydyn-4-ylometylo]-aminę.
  28. 28. Związek według zastrz. 1 albo 27, którego farmaceutycznie dopuszczalną sól stanowi sól utworzona z kwasem chlorowodorowym, kwasem fosforowym, kwasem trifluorooctowym lub kwasem dibenzoilo-L-winowym.
  29. 29. Sposób wytwarzania pochodnej 2-aryloetylo(piperydyn-4-ylometylo)-aminy o ogólnym wzorze (I), określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że
    a) redukuje się związek o wzorze 19 środkiem redukującym z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze Ia przy czym we wzorach 19 i Ia podstawniki R1, R2, R3 i R4 mają znaczenie podane w zastrz. 1, albo
    b) odbezpiecza się związek o wzorze 20 z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze Ia
    PL 194 037 B1 przy czym we wzorach 20 i Ia podstawniki R1, R2, R3 i R4 mają znaczenie podane w zastrz. 1, a P oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, albo
    c) związek o wzorze 4 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 23 z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze Ib przy czym we wzorach 4, 23 i Ib podstawniki R1, R2, R3, R4 i R9 mają znaczenie podane w zastrz. 1, albo
    d) związek o ogólnym wzorze Ia
    PL 194 037 B1 poddaje się reakcji ze związkiem o poniższym wzorze z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze Ib strz. 1, a L oznacza grupę odszczepiającą się, albo
    e) podstawia się atom wodoru w pozycji 1 pierścienia piperydyny w związku o ogólnym wzorze la w którym podstawniki R1, R2, R3 i R4 mają znaczenie podane w zastrz. 1, grupami określonymi jako R5, albo
    f) modyfikuje się jeden lub większą liczbę podstawników R -R o podanych powyżej definicjach, i w razie potrzeby przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
  30. 30. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną 2-aryloetylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminy o ogólnym wzorze (I) określoną w zastrz. 1-28.
  31. 31. Środek farmaceutyczny według zastrz. 30, znamienny tym, że jest przeznaczony do leczenia chorób związanych z receptorem muskarynowym.
  32. 32. Zastosowanie pochodnej 2-aryloetylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminy określonej w zastrz. 1-28 do wytwarzania leku użytecznego w leczeniu chorób związanych z receptorem muskarynowym.
    PL 194 037 B1
  33. 33. Pochodne 2-aryloetylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminy o ogólnym wzorze (I) w którym 1
    R niezależnie oznacza atom wodoru, C1-C12-alkil, C1-C12-alkiloksyl lub atom chlorowca;
    2
    R niezależnie oznacza:
    (1) C1-C12-alkil, (2) C1-C12-alkiloksyl, (3) atom chlorowca, (4) C1-C12-chlorowcoalkil, (5) grupę nitrową, (6) grupę -O(CH2)pX, w której p oznacza 0-6, a X jest niezależnie wybrany spośród C1-C12-chlorowcoalkilu i arylu, (7) -NR7R8, (8) -NR6COR9, (9) -NR6CONR7R8, (10) -NR6SO2R9, (11) -NR6SO2NR7R8 lub (12) -SO2R9;
    R i R wraz z pierścieniem, do którego są przyłączone, tworzą 5- lub 6-członowy, monocykliczny nasycony lub nienasycony pierścień ewentualnie zawierający 1 lub 2 heteroatomy niezależnie wybrane spośród atomów azotu, tlenu i siarki, ewentualnie mono- lub di-podstawiony C1-C6-alkilem lub grupą okso;
    R3 i R4 niezależnie oznaczają C1-C6-alkil lub C3-C14- cykloalkil;
    5
    R niezależnie oznacza:
    (1) atom wodoru, (2) -COR9, (3) -COOR7, (4) -CONR7R8, (5) -CO(CH2)nNR6SO2R9, (6) -CO(CH2)nNR6SO2NR7R8, (7) -SO2R9, (8) -SO2NR7R8, (9) -SO2(CH2)nNR6SO2R9 lub (10) -SO2NR6(CH2)nCOOR7; gdzie n oznacza 1-6;
    R6 i R7 oznaczają niezależnie atom wodoru lub C1-C6-alkil;
    R8 niezależnie oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil, C3-C14-cykloalkil, aryl lub heteroaryl;
    R9 niezależnie oznacza:
    (1) C1-C12-alkil, (2) C3-C14-cykloalkil, (3) arylo-C1-C12-alkil, (4) aryl ewentualnie podstawiony C1-C6-alkilem, (5) heterocyklil ewentualnie podstawiony hydroksylem, C1-C12-hydroksyalkilem, -COR7 lub -COOR7 albo (6) heteroaryl; przy czym
    PL 194 037 B1 „aryl oznacza fenyl, naftyl, bifenyl, difenylometyl, 9H-fluorenyl lub indanyl;
    „heterocyklil oznacza tetrahydrofuranyl, tetrahydropiranyl, piperydynyl, piperazynyl, grupę morfolinową, grupę tiomorfolinową, grupę 1,1-diokso-tiomorfolinową, imidazolidynyl, pirolidynyl, ugrupowanie pirolidyn-2-onu lub ugrupowanie pirolidyn-2,3-dionu, oraz „heteroaryl oznacza furyl, 3,3-dimetylo-2,3-dihydrobenzofuryl, benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, piranyl, benzo[1,3]dioksolil, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksynyl, indolil, 2,3-dihydroindolil, pirydyl, pirazolil, pirazynyl, chinolil, 1,2,3,4-tetrahydrochinolil, izochinolil, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolil, pirolil, imidazolil, 1,2,3,4-tetrahydro-[1,5]naftyrydynyl, ugrupowanie 2H-3,4-dihydrobenzo[1,4]-oksazyny, tienyl lub benzo[b]tienyl, z wykluczeniem związków o ogólnym wzorze (I), w którym
    R1 niezależnie oznacza atom wodoru, C1-C12-alkiloksyl lub atom chlorowca;
    R2 niezależnie oznacza:
    (1) C1-C12-alkil, (2) atom chlorowca, (3) -CF3, (4) grupę nitrową, (5) grupę -O(CH2)pX, w której p oznacza 0-6, a X jest niezależnie wybrany spośród -CF3 i arylu, (6) -NR7R8, (7) -NR6COR9, (8) -NR6CONR7R8, (9) -NR6SO2R9, (10) -NR6SO2NR7R8 lub (11) -SO2R9;
    R1 i R2 wraz z pierścieniem, do którego są przyłączone, tworzą 5- lub 6-członowy, monocykliczny nasycony lub nienasycony pierścień ewentualnie zawierający 1 lub 2 heteroatomy niezależnie wybrane spośród atomów azotu, tlenu i siarki, ewentualnie mono- lub di-podstawiony C1-C6 -alkilem lub grupą okso;
    R3 i R4 niezależnie oznaczają C1-C6-alkil lub C3-C14-cykloalkil;
    R5 niezależnie oznacza:
    (1) -COR9, (2) -COOR7, (3) -CONR7R8, (4) -CO(CH2)nNR6SO2R9, (5) -CO(CH2)nNR6SO2NR7R8, (6) -SO2R9, (7) -SO2NR7R8, (8) -SO2(CH2)nNR6SO2R9 lub (9) -SO2NR6(CH2)nCOOR7; gdzie n oznacza 1-6;
    R6 i R7 oznaczają niezależnie atom wodoru lub C1-C6-alkil;
    R8 niezależnie oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil, C3-C14-cykloalkil, aryl lub heteroaryl;
    R9 niezależnie oznacza:
    (1) C1-C6-alkil, (2) C3-C14-cykloalkil, (3) fenylo-C1-C6-alkil, (4) aryl ewentualnie podstawiony C1-C6-alkilem, (5) heterocyklil ewentualnie podstawiony hydroksylem, -COR7 lub -COOR7 albo (6) heteroaryl; przy czym „aryl oznacza fenyl, naftyl, bifenyl, difenylometyl, 9H-fluorenyl lub indanyl;
    „heterocyklil oznacza tetrahydrofuranyl, tetrahydropiranyl, piperydynyl, piperazynyl, grupę morfolinową, grupę tiomorfolinową, grupę 1,1-dioksotiomorfolinową, imidazolidynyl, pirolidynyl, ugrupowanie pirolidyn-2-onu lub ugrupowanie pirolidyn-2,3-dionu, oraz
    PL 194 037 B1 „heteroaryl oznacza furyl, 3,3-dimetylo-2,3-dihydrobenzofuryl, benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, piranyl, benzo[1,3]dioksolil, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksynyl, indolil, 2,3-dihydroindolil, pirydyl, pirazynyl, chinolil, 1,2,3,4,-tetrahydrochinolil, izochinolil, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolil, pirolil, imidazolil,
    1.2.3.4- tetrahydro[1,5]naftyrydynyl, ugrupowanie 2H-3,4-dihydrobenzo[1,4]oksazyny, tienyl lub benzo[b]tienyl, oraz ich poszczególne izomery albo racemiczne lub nieracemiczne mieszaniny izomerów, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  34. 34. Związek według zastrz. 33, w którym R1 i R2 wraz z pierścieniem, do którego są przyłączone, tworzą niepodstawiony 5- lub 6-członowy, monocykliczny nasycony lub nienasycony pierścień ewentualnie zawierający 1 lub 2 heteroatomy niezależnie wybrane spośród atomów azotu i tlenu.
  35. 35. Związek według zastrz. 33 albo 34, w którym R3 i R4 niezależnie oznaczają metyl, etyl, propyl, izopropyl lub cyklopropylometyl.
  36. 36. Związek według zastrz. 35, w którym R3 oznacza metyl, a R4 niezależnie oznacza etyl, propyl, izopropyl lub cyklopropylometyl.
  37. 37. Związek według zastrz. 36, w którym R5 oznacza grupy -SO2R9, -COR9, -CONR7R8 lub -CO(CH2)nNR6SO2R9.
  38. 38. Związek według zastrz. 37, w którym R5 oznacza grupę -SO2R9.
  39. 39. Związek według zastrz. 38, w którym R9 oznacza C1-C12-alkil.
  40. 40. Związek według zastrz. 39, w którym R9 oznacza metyl, etyl lub propyl.
  41. 41. Związek według zastrz. 37, w którym R5 oznacza gru pę -COR9.
  42. 42. Związek według zastrz. 41, w którym R9 oznacza heterocyklil lub heteroaryl.
  43. 43. Związek według zastrz. 42, w którym R9 oznacza grupę morfolinową, piperydynyl lub
    1.2.3.4- tetrahydro[1,5]naftyrydynyl.
  44. 44. Związek według zastrz. 37, w którym R5 oznacza grupę -CONR7R8.
  45. 45. Związek według zastrz. 44, w którym R7 i R8 niezależnie oznaczają C1-C6-alkil.
  46. 46. Związek według zastrz. 45, w którym R7 i R8 niezależnie oznaczają metyl, etyl lub propyl.
  47. 47. Związek według zastrz. 37, w którym R5 oznacza grupę -CO(CH2)nNR6SO2R9.
  48. 48. Związek według zastrz. 47, w którym n oznacza 1-4, R6 oznacza atom wodoru, a R9 oznacza C1-C12-alkil.
  49. 49. Związek według zastrz. 48, w którym R9 oznacza metyl, etyl lub propyl.
  50. 50. Związek według zastrz. 40, w którym R1 i R2 wraz z pierścieniem, do którego są przyłączone, tworzą 5- lub 6-członowy monocykliczny, nasycony lub nienasycony pierścień ewentualnie zawierający 1 lub 2 heteroatomy niezależnie wybrane spośród atomów azotu, tlenu i siarki, ewentualnie mono- lub di-podstawiony C1-C6-alkilem lub grupą okso.
  51. 51. Związek według zastrz. 50, w którym R1 i R2 wraz z pierścieniem, do którego są przyłączone tworzą 5- lub 6- członowy monocykliczny, nasycony pierścień, ewentualnie zawierający 1 lub 2 atomy tlenu jako heteroatomy, ewentualnie mono- lub di-podstawiony C1-C6-alkilem lub grupą okso.
  52. 52. Związek według zastrz. 51, w którym R1 i R2 wraz z pierścieniem, do którego są przyłączone tworzą indanyl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-6-yl, 3,3-dimetylo-2,3-dihydrofuran-5-yl, 3,3-dimetylo-2,3-dihydrofuran-6-yl lub 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl.
  53. 53. Związek według zastrz. 52, w którym R1 i R2 wraz z pierścieniem, do którego są przyłączone tworzą 2,3-dihydrobenzofuranyl, R3 oznacza metyl, R4 oznacza etyl, a R1 oznacza metyl.
  54. 54. Związek według zastrz. 37, w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza C1-C12-alkiloksyl, atom chlorowca lub C1-C12-chlorowcoalkil.
  55. 55. Związek według zastrz. 54, w którym R2 oznacza metoksyl, etoksyl, propoksyl, atom chloru, atom bromu lub trifluorometyl.
  56. 56. Związek według zastrz. 37, w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę -NR6COR9.
  57. 57. Związek według zastrz. 56, w którym R6 oznacza atom wodoru, a R9 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony C1-C6-alkilem.
  58. 58. Związek według zastrz. 57, w którym R9 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony metylem lub etylem.
  59. 59. Związek o ogólnym wzorze I, który stanowi N-[2-(3,3-dimetylo-2,3,-dihydrobenzofuran-6-ylo)-1-metyloetylo]-N-etylo-(1-metanosulfonylopiperydyn-4-ylometylo)-amina.
    PL 194 037 B1
  60. 60. Związek według zastrz. 33 albo 59, którego farmaceutycznie dopuszczalną sól stanowi sól utworzona z kwasem chlorowodorowym, kwasem fosforowym, kwasem trifluorooctowym lub kwasem dibenzoilo-L-winowym.
  61. 61. Sposób wytwarzania pochodnej 2-aryloetylo(piperydyn-4-ylometylo)-aminy o ogólnym wzorze (I), określonej w zastrz. 33, znamienny tym, że
    a) redukuje się związek o wzorze 19 środkiem redukującym z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze Ia przy czym we wzorach 19 i Ia podstawniki R1, R2, R3 i R4 mają znaczenie podane w zastrz. 33, albo b) odbezpiecza się związek o wzorze 20 z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze Ia a P oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, albo c) związek o wzorze 4
    PL 194 037 B1 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 23 z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze Ib przy czym we wzorach 4, 23 i Ib podstawniki R1, R2, R3, R4 i R9 mają znaczenie podane w zastrz. 33, albo
    d) związek o wzorze Ia poddaje się reakcji ze związkiem o poniższym wzorze
    O z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze Ib
    PL 194 037 B1 strz. 33, a L oznacza grupę odszczepiającą się, albo
    e) podstawia się atom wodoru w pozycji 1 pierścienia piperydyny w związku o ogólnym wzorze la w którym podstawniki R1, R2, R3 i R4 mają znaczenie podane w zastrz. 33, grupami określonymi jako R5, albo
    f) modyfikuje się jeden lub większą liczbę podstawników R -R o podanych powyżej definicjach, i w razie potrzeby przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
  62. 62. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną 2-aryloetylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminy o ogólnym wzorze (I) określoną w zastrz. 33-60.
  63. 63. Środek farmaceutyczny według zastrz. 62, znamienny tym, że jest przeznaczony do leczenia chorób związanych z receptorem muskarynowym.
  64. 64. Zastosowanie pochodnej 2-aryloetylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminy określonej w zastrz. 33-60 do wytwarzania leku użytecznego w leczeniu chorób związanych z receptorem muskarynowym.
    Departament Wydawnictw UP RP
PL99342692A 1998-02-27 1999-02-19 Pochodne 2-aryloetylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminy, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 2-aryloetylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminy PL194037B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7611398P 1998-02-27 1998-02-27
US10909798P 1998-11-19 1998-11-19
PCT/EP1999/001102 WO1999043657A1 (en) 1998-02-27 1999-02-19 2-arylethyl-(piperidin-4-ylmethyl)amine derivatives as muscarinic receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL342692A1 PL342692A1 (en) 2001-07-02
PL194037B1 true PL194037B1 (pl) 2007-04-30

Family

ID=26757679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99342692A PL194037B1 (pl) 1998-02-27 1999-02-19 Pochodne 2-aryloetylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminy, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 2-aryloetylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminy

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6319920B1 (pl)
EP (1) EP1058680B1 (pl)
JP (1) JP3523198B2 (pl)
KR (1) KR100384906B1 (pl)
CN (1) CN1143848C (pl)
AR (1) AR015523A1 (pl)
AT (1) ATE400554T1 (pl)
AU (1) AU753255B2 (pl)
BR (1) BR9909253A (pl)
CA (1) CA2321198C (pl)
CO (1) CO4990939A1 (pl)
DE (1) DE69939053D1 (pl)
ES (1) ES2310032T3 (pl)
HK (1) HK1036623A1 (pl)
HR (1) HRP20000544A2 (pl)
HU (1) HUP0100760A3 (pl)
IL (1) IL137936A0 (pl)
MA (1) MA26610A1 (pl)
MY (1) MY133445A (pl)
NO (1) NO317106B1 (pl)
NZ (1) NZ506317A (pl)
PE (1) PE20000325A1 (pl)
PL (1) PL194037B1 (pl)
RU (1) RU2220138C2 (pl)
TR (1) TR200002481T2 (pl)
WO (1) WO1999043657A1 (pl)
YU (1) YU53100A (pl)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7687998A (en) * 1997-05-19 1998-12-11 Sugen, Inc. Heteroarylcarboxamide compounds active against protein tyrosine kinase related disorders
YU89002A (sh) 2000-05-25 2006-01-16 F. Hoffmann-La Roche Ag. Supstituisani 1-aminoalkil-laktami i njihova primena kao antagonista za muskarinske receptore
DE60114413T2 (de) * 2000-05-25 2006-07-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituierte 1-aminoalkyl-lactame und deren verwendung als muscarinrezeptor-antagonisten
JP4322675B2 (ja) 2001-12-03 2009-09-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ムスカリン受容体アンタゴニストとしてのアミノテトラリン誘導体
KR100687992B1 (ko) * 2001-12-03 2007-02-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 무스카린 수용체 길항제로서 4-피페리딘일 알킬아민 유도체
IL165370A0 (en) * 2002-06-07 2006-01-15 Astellas Pharma Inc Therapeutic agent for overactive bladder
EP1546099B1 (en) 2002-07-08 2008-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo 3.1.0 hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
CN100364990C (zh) * 2002-10-30 2008-01-30 施万制药 取代的4-氨基-1-(吡啶甲基)哌啶和相关化合物
TWI295669B (en) * 2002-10-30 2008-04-11 Theravance Inc Substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine and related compounds
EP1424079A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
EP1480631B1 (en) * 2002-12-20 2007-08-01 Dynogen Pharmaceuticals Inc. Methods of treating non-painful bladder disorders using alpha2-delta- subunit calcium channel modulators
ATE345120T1 (de) * 2003-03-21 2006-12-15 Dynogen Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung von erkrankungen der unteren harnwege mit antimuskarinika und mit modulatoren der alpha-2-delta untereinheit des kalziumkanals
EP1618091A1 (en) 2003-04-09 2006-01-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
NZ542952A (en) 2003-04-11 2008-11-28 Ranbaxy Lab Ltd Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
EP1644356A1 (en) * 2003-07-11 2006-04-12 Theravance, Inc. Substituted 4-amino-1-benzylpiperidine compounds
US7214439B2 (en) * 2003-12-19 2007-05-08 Millennium Cell, Inc. Triborohydride salts as hydrogen storage materials and preparation thereof
JP2010525058A (ja) * 2007-04-24 2010-07-22 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用な第４級アンモニウム化合物
DE102007020492A1 (de) * 2007-04-30 2008-11-06 Grünenthal GmbH Substituierte Sulfonamid-Derivate
EP3170807B1 (en) * 2015-11-23 2019-12-11 Frau Pharma S.r.l. New method for synthesis of fenfluramine
SI25272A (sl) 2016-09-23 2018-03-30 Univerza V Ljubljani Disubstituirani azetidini, pirolidini, piperidini in azepani kot zaviralci monoamin oksidaze B za zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni
CN112824378A (zh) * 2019-11-20 2021-05-21 珠海润都制药股份有限公司 一种盐酸坦索罗辛的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0361791B1 (en) 1988-09-26 1995-11-08 Smithkline Beecham Farmaceutici S.p.A. Azacyclic derivatives useful as medicaments
MY110227A (en) 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
FR2681320B1 (fr) 1991-09-12 1994-01-14 Synthelabo Derives de n-(4,7dimethoxyindan-2-yl)-1-(phenylcarbonyl)-n-propyl-piperidine-4-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2681325B1 (fr) 1991-09-16 1993-12-17 Fabre Medicament Pierre Derives de l'aminomethyl-4 piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
ATE256110T1 (de) 1995-09-15 2003-12-15 Neurosearch As Piperindinverbindungen als calcium-kanal-blocker
US6130232A (en) * 1995-10-13 2000-10-10 Banyu Pharmaceutical Coaltd Substituted piperidine derivatives as muscarinic M3 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
HK1036623A1 (en) 2002-01-11
CN1143848C (zh) 2004-03-31
NZ506317A (en) 2003-08-29
DE69939053D1 (de) 2008-08-21
NO20004261D0 (no) 2000-08-25
TR200002481T2 (tr) 2000-11-21
YU53100A (sh) 2003-04-30
JP2002504543A (ja) 2002-02-12
HRP20000544A2 (en) 2001-02-28
AU753255B2 (en) 2002-10-10
WO1999043657A1 (en) 1999-09-02
IL137936A0 (en) 2001-10-31
HUP0100760A3 (en) 2002-12-28
CO4990939A1 (es) 2000-12-26
NO20004261L (no) 2000-08-25
PE20000325A1 (es) 2000-05-08
CN1295563A (zh) 2001-05-16
HUP0100760A2 (hu) 2001-08-28
EP1058680A1 (en) 2000-12-13
CA2321198C (en) 2009-11-17
JP3523198B2 (ja) 2004-04-26
PL342692A1 (en) 2001-07-02
AU2835399A (en) 1999-09-15
RU2220138C2 (ru) 2003-12-27
CA2321198A1 (en) 1999-09-02
NO317106B1 (no) 2004-08-09
KR20010041321A (ko) 2001-05-15
US6319920B1 (en) 2001-11-20
ATE400554T1 (de) 2008-07-15
AR015523A1 (es) 2001-05-02
KR100384906B1 (ko) 2003-05-23
EP1058680B1 (en) 2008-07-09
BR9909253A (pt) 2000-11-28
ES2310032T3 (es) 2008-12-16
MA26610A1 (fr) 2004-12-20
MY133445A (en) 2007-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL194037B1 (pl) Pochodne 2-aryloetylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminy, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 2-aryloetylo-(piperydyn-4-ylometylo)-aminy
JP3475177B2 (ja) ４−アロイルピペリジンｃｃｒ−３受容体拮抗剤ｉｉｉ
EP1339694B1 (en) Substituted 2-phenylaminoimidazoline phenyl ketone derivatives as ip antagonists
KR100544000B1 (ko) 치환된 1-아미노알킬-락탐 및 무스카린성 수용체길항제로서의 용도
EP1315714B1 (en) Quinazoline derivatives as alpha-1 adrenergic antagonists
AU2001293788A1 (en) Quinazoline derivatives as alpha-1 adrenergic antagonists
JP4353803B2 (ja) ムスカリン受容体アンタゴニストとしての４−ピペリジニルアルキルアミン誘導体
RU2211834C2 (ru) 2-(арилфенил)аминоимидазолиновые производные и фармацевтическая композиция на их основе
WO2000055143A1 (en) Oxazolone derivatives and their use as alpha-1 adrenoreceptor modulators
US6184242B1 (en) 2-(substituted-phenyl)amino-imidazoline derivatives
US6417186B1 (en) Substituted-phenyl ketone derivatives as IP antagonists
KR20060008951A (ko) Ｉｐ 길항제로서 이미다졸린-2-일아미노페닐 아마이드
CZ20003121A3 (cs) 2-Arylethyl-(piperidin-4-ylmethyl)aminové deriváty jako antagonisty muskarinového receptoru
MXPA00008362A (en) 2-arylethyl-(piperidin-4-ylmethyl)amine derivatives as muscarinic receptor antagonists
AU2002221808B2 (en) Substituted 2-phenylaminoimidazoline Phenyl Ketone Derivatives as IP Antagonists
AU2002221808A1 (en) Substituted 2-phenylaminoimidazoline Phenyl Ketone Derivatives as IP Antagonists