ES2310032T3 - Derivados de 2-ariletil-(piperidin-4-ilmetil)amina como antagonistas de receptores muscarinicos. - Google Patents

Derivados de 2-ariletil-(piperidin-4-ilmetil)amina como antagonistas de receptores muscarinicos. Download PDF

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Robin Douglas Clark
Michael Patrick Dillon
Ralph New Harris, Iii
Sharathchandra Surendra Hegde
Clara Jeou Jen Lin
Hans Maag
David Bruce Repke
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Abstract

Un compuesto de fórmula I (Ver fórmula) en donde R 1 es cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquiloxilo, halógeno, haloalquilo, o amino; R 2 es cada uno, independientemente: (1) alquilo C1-C12, (2) alquiloxilo C1-C12, (3) halógeno, (4) haloalquilo C1-C12, (5) nitro, (6) heterociclilo, opcionalmente substituido con oxo, (7) -O(CH2)pX, en donde p es 0-6 y X se selecciona, independientemente, entre haloalquilo C1-C12 o arilo, (8) -NR 7 R 8 , (9) -NR 6 COR 9 , (10) -NR 6 CONR 7 R 8 , (11) -NR 6 CSR 9 , (12) -NR 6 CSNR 7 R 8 , (13) -NR 6 SO2R 9 , (14) -NR 6 SO2NR 7 R 8 , (15) -SR 9 , (16) -SOR 9 , (17) -SO2R 9 , (18) -SO2NR 7 R 8 ; ó R 1 y R 2 tomados juntamente con el anillo al cual están unidos para formar un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente conteniendo 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, entre nitrógeno, oxígeno o azufre. R 3 y R 4 son...

Description

Derivados de 2-ariletil-(piperidin-4-ilmetil)amina como antagonistas de receptores muscarínicos.
La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula
1
en donde
R^{1} es cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquiloxilo, halógeno, haloalquilo, o amino;
R^{2} es cada uno, independientemente:
(1)
alquilo,
(2)
alquiloxilo,
(3)
halógeno,
(4)
haloalquilo,
(5)
nitro,
(6)
heterociclilo, opcionalmente substituido con oxo,
(7)
-O(CH_{2})_{p}X, en donde p es 0-6 y X se selecciona, independientemente, entre haloalquilo o arilo,
(8)
-NR^{7}R^{8},
(9)
-NR^{6}COR^{9},
(10)
-NR^{6}CONR^{7}R^{8},
(11)
-NR^{6}CSR^{9},
(12)
-NR^{6}CSNR^{7}R^{8},
(13)
-NR^{6}SO_{2}R^{9},
(14)
-NR^{6}SO_{2}NR^{7}R^{8},
(15)
-SR^{9},
(16)
-SOR^{9},
(17)
-SO_{2}R^{9},
(18)
-SO_{2}NR^{7}R^{8}; ó
R^{1} y R^{2} tomados juntamente con el anillo al cual están unidos para formar un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente conteniendo 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
R^{3} y R^{4} son cada uno, independientemente entre sí, alquilo inferior, alquenilo o cicloalquilo;
R^{5} es cada uno, independientemente:
(1)
hidrógeno,
(2)
-COR^{9},
(3)
-COOR^{7},
(4)
-CONR^{7}R^{8},
(5)
-CO(CH_{2})_{n}COR^{9},
(6)
-CO(CH_{2})_{n}SO_{2}R^{9},
(7)
-CO(CH_{2})_{n}CONR^{7}R^{8},
(8)
-CO(CH_{2})_{n}SO_{2}NR^{7}R^{8},
(9)
-CO(CH_{2})_{n}NR^{6}COR^{9},
(10)
-CO(CH_{2})_{n}NR^{6}SO_{2}R^{9},
(11)
-CO(CH_{2})_{n}NR^{6}CONR^{7}R^{8},
(12)
-CO(CH_{2})_{n}NR^{6}SO_{2}NR^{7}R^{8},
(13)
-CSR^{9},
(14)
-CSNR^{7}R^{8},
(15)
-SO_{2}R^{9},
(16)
-SO_{2}NR^{7}R^{8},
(17)
-SO_{2}(CH_{2})_{n}NR^{6}SO_{2}R^{9}, ó
(18)
-SO_{2}NR^{6}(CH_{2})_{n}COOR^{7};
en donde
n es 1-6;
R^{6} y R^{7} son cada uno, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior;
R^{8} es cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo o heteroarilo;
R^{9} es cada uno, independientemente:
(1)
alquilo
(2)
cicloalquilo,
(3)
arilalquilo,
(4)
arilo, sin substituir o arilo mono-, di- o trisubstituído, siendo los substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo inferior, alquiloxilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -CONR^{7}R^{8}, -COR^{7}, -COOR^{7}, -NR^{7}R^{8}, -NCOR^{9}, -SO_{2}R^{9}, -SO_{2}NR^{7}R^{8} ó -O(CH_{2})_{p}X, en donde p es 0-6 y X es haloalquilo o arilo,
(5)
heterociclilo, opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes, seleccionados entre alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo, oxo, -COR^{7}, ó -COOR^{7}, ó
(6)
heteroarilo, opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes, seleccionados entre alquilo inferior, alquiloxilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -CONR^{7}R^{8}, -COR^{7}, -COOR^{7}, -NR^{7}R^{8}, -NCOR^{9}, -SO_{2}R^{9}, -SO_{2}NR^{7}R^{8} ó -O(CH_{2})_{p}X, en donde p es 0-6 y X es haloalquilo o arilo;
y a un isómero individual o a una mezcla racémica o no racémica de isómeros, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor muscarínico.
Los antagonistas del receptor muscarínico previenen los efectos de la acetilcolina mediante el bloqueo de su unión a colinoreceptores muscarínicos en sitios neuroefectores sobre el músculo de fibra lisa, músculo cardíaco, y células glandulares; en ganglios periféricos; y en el sistema nervioso central, y predominantemente han sido empleados para inhibir los efectos de la actividad del sistema nervioso parasimpático. De esta forma, los antagonistas del receptor muscarínico alcanzan efectos fisiológicos de gran alcance, y los fármacos que interaccionan selectivamente con los receptores muscarínicos tienen un amplio abanico de aplicaciones terapéuticas. Por ejemplo, los antagonistas del receptor muscarínico han sido empleados en el tratamiento de varios trastornos en el tracto gastrointestinal, tracto genitourinario, tracto respiratorio, sistema cardiovascular, sistema nervioso central, y han demostrado ser de utilidad en anestesiología y oftalmología.
Los antagonistas del receptor muscarínico han demostrado ser de utilidad en el tratamiento de varios trastornos gastrointestinales, incluyendo una amplia variedad de condiciones que implican una espasticidad o motilidad aumentada del tracto gastrointestinal, por ejemplo la diarrea. Estos agentes pueden reducir el tono y la motilidad si las condiciones se deben a excesivas contracciones del músculo de fibra lisa.
Los antagonistas del receptor muscarínico han demostrado ser de utilidad en el tratamiento de trastornos del tracto genitourinario. Estos agentes han demostrado ser de una baja presión intravesical, aumentan la capacidad de la vejiga, y reducen la frecuencia de las contracciones de la vejiga urinaria, mediante la antagonización del control para-simpático de este órgano.
Los antagonistas del receptor muscarínico han demostrado ser de utilidad en el tratamiento de varios trastornos del tracto respiratorio, particularmente incluyendo aquellas condiciones que reducen la secreción tanto en el tracto respiratorio superior como en el inferior, e induce la dilatación bronquial. Estos agentes pueden tener efectos beneficiosos cuando la obstrucción del paso del aire va asociada, por ejemplo, con bronquitis crónica, enfermedad de obstrucción pulmonar crónica, asma bronquial o enfisema.
Los antagonistas del receptor muscarínico han demostrado ser de utilidad en el tratamiento de varios trastornos cardiovasculares, por ejemplo, incluyendo aquellas condiciones en donde un tono vagal excesivo causa una bradicardia sinusal o nodal.
Los antagonistas del receptor muscarínico han demostrado ser de utilidad en el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central. Estos agentes han demostrado ser eficaces en distonías previas o síntomas parkinsonianos y han sido altamente efectivos en prevenir la enfermedad por movimiento (cinetosis).
Los antagonistas del receptor muscarínico han demostrado ser de utilidad en anestesiología, particularmente en la inhibición de una salivación excesiva y secreciones del tracto respiratorio inducidas por la administración de agentes anestésicos generales, y su concomitante acción broncodilatadora. Han demostrado ser también de utilidad en oftalmologías para producir midriasis y cicloplejia cuando se aplican localmente al ojo.
Estos y otros empleos terapéuticos están descritos en The Pharmacological Basis of Therapeutics ("Las bases farmacológicas de la terapéutica") de Goodman & Gillman, novena edición, McGraw-Hill, Nueva York, 1996; capítulo 7, páginas 148-160.
Ciertos compuestos piperidinamínicos han sido puestos como ejemplo en la literatura de patentes químicas. Por ejemplo, las patentes USA n^{os} 5.310.743; 5.541.195; y 5.646.144 (Schilling y col.) describen derivados de la 1-acil-N-(2-clorofenil)etil-4-piperidinamina que tienen propiedades antagonistas de la substancia P. Otros derivados de la piperidina están descritos en la patente USA nº 5.286.735 (Bonnaud y Bigg) como de utilidad como ligandos del receptor serotoninérgico y para el tratamiento de la ansiedad o depresión; la patente USA nº 5.089.507 (Vechietti y col.) para el tratamiento de estados de sufrimiento o enfermedad hiponatrémica; solicitud publicada de patente europea n1 EP 532 398 (asignada a Synthelabo) para el tratamiento de psicosis, ansiedad, hipertensión y migraña; y la solicitud publicada de PCT nº WO 97/10212 (concedida a Neurosearch A/S) para el tratamiento de la apoplejía, anoxia, isquemia, migraña, psicosis, epilepsia u otros trastornos convulsivos.
Son objeto de la presente invención los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, mezclas racémicas y sus correspondientes enantiómeros, la preparación de los compuestos mencionados más arriba, los medicamentos que los contienen y su elaboración, así como el empleo de estos compuestos mencionados más arriba, en el control o prevención de enfermedades, especialmente enfermedades y trastornos del tipo descrito más arriba, o en la elaboración de los correspondientes medicamentos.
A no ser que se indique otra cosa, los siguientes términos empleados en la especificación y reivindicaciones tienen los significados que figuran a continuación:
"Alquilo" significa un radical monovalente de hidrocarburo saturado ramificado o sin ramificar, de uno a doce átomos de carbono inclusive, como p. ej. metilo, etilo, propilo, 1-etilpropilo, 2-propilo, butilo, terc-butilo, n-octilo, n-nonilo, y similares.
"Alquilo inferior" significa un radical alquilo de uno a seis átomos de carbono inclusive.
"Alquiloxilo" significa el grupo -O-R en el que R es alquilo como se ha definido anteriormente.
"Cicloalquilo" significa un radical carbocíclico saturado monovalente que tiene de tres a catorce átomos de carbono inclusive, p. ej. ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilo, 3-etilciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares.
"Alquenilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono inclusive, o un radical de hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono inclusive, que contiene un doble enlace, tal como el etenilo, alilo, 1-propenilo, 2-butenilo, y similares.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
"Haloalquilo" significa alquilo como se ha definido más arriba, substituido con uno, dos o tres átomos de halógeno como se ha definido más arriba en cualquier posición, como p. ej. 1,2-difluoropropilo, 1,2-dicloropropilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-triclorometilo, y similares.
"Hidroxialquilo" significa alquilo substituido con 1,2 ó 3 grupos hidroxilo, como p. ej. hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1,3-dihidroxibutilo, y similares.
"Arilo" significa un anillo aromático monocíclico o un sistema anular bicíclico o tricíclico de 9 a 14 miembros, en el cual por lo menos un anillo es de naturaleza aromática. Ejemplos de radicales arilo incluyen pero no están limitados por, fenilo, naftilo, bifenilo, difenilmetilo, 9H-fluorenilo, indanilo, y similares.
"Arilalquilo" significa el radical R^{a}R^{b}- en el cual R^{a} es arilo como se ha definido más arriba, y R^{b} es alquilo como se ha definido más arriba, por ejemplo, bencilo, feniletilo, 3-fenilpropilo, y similares.
"Heteroarilo" significa un anillo aromático monocíclico de un sistema anular bicíclico de 9 a 14 miembros, en el cual por lo menos un anillo es de naturaleza aromática e incluye heterociclos que tienen uno, dos o tres heteroátomos dentro del anillo, escogidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de radicales heteroarilos incluyen pero no están limitados por, furilo, 3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofurilo, benzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, piranilo, benzo [1,3]dioxilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, piridilo, pirazolilo, pirazinilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, pirrolilo, imidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidro[1,5]naftiridinilo, 2H-3,4-dihidrobenzo[1,4]oxazina, tienilo, benzo[b]tienilo, y similares.
"Heterociclilo" significa un radical carbocíclico saturado monovalente que tiene cinco, seis o siete átomos en el anillo, de los cuales uno o dos están seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Ejemplos de radicales heterociclilo incluyen, pero no están limitados por, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, imidazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolidin-2-ona, pirrolidin-2,3-diona, y similares.
"Grupo protector de amino" ó "grupo N-protector" significa un grupo de protección que se refiere a aquellos grupos orgánicos destinados a proteger el átomo de nitrógeno contra reacciones no deseadas durante los diferentes procesos de la síntesis, e incluye el bencilo, benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ), p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (BOC), trifluoroacetilo y similares, aunque no está limitado a los mismos. Se prefiere emplear el BOC o bien el CBZ como grupo amino-protector a causa de su relativa fácil eliminación, por ejemplo, mediante ácidos suaves en el caso del BOC p. ej. ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en acetato de etilo; o mediante hidrogenación catalítica en el caso del CBZ.
"Opcional" u "opcionalmente", significa que el suceso o circunstancia descritos a continuación pueden tener lugar aunque no necesariamente, y que la descripción incluye ejemplos en los que el suceso o circunstancia tiene lugar y ejemplos en los que no tiene lugar. Por ejemplo "arilo opcionalmente substituido" significa que la porción arilo, puede estar o puede no estar, substituida, y que la descripción incluye tanto el arilo substituido como el arilo sin substituir.
"Disolvente orgánico inerte" ó "disolvente inerte" significa un disolvente inerte bajo las condiciones de reacción descritas juntamente con el mismo, e incluyen, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, cloroformo (CHCl_{3}), cloruro de metileno o diclorometano (CH_{2}Cl_{2}), éter dietílico, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina y similares. A no ser que se especifique lo contrario, los disolvente empleados en las reacciones de la presente invención son disolventes inertes.
Los compuestos de esta invención pueden presentar uno o varios centros asimétricos; estos compuestos pueden por lo tanto obtenerse como mezclas de estereoisómeros o como estereoisómeros individuales aislados o purificados (R)- ó (S)-. Los enantiómeros individuales pueden obtenerse separando una mezcla racémica o no racémica de un producto intermedio en algún estadio apropiado de la síntesis, y a continuación prosiguiendo la síntesis de manera que queda preservada la quiralidad, o por separación del compuesto de fórmula I por medios convencionales. Los enantiómeros individuales así como las mezclas racémicas o no racémicas de los mismos están comprendidos en el ámbito de la presente invención, y se pretende que todos ellos estén representados por las estructuras de esta especificación a no ser que se indique específicamente otra cosa. El empleo del símbolo "(R)" ó "(S)" precediendo un substituyente señala una estereoquímica absoluta de este substituyente de acuerdo con las reglas de Cahn-Ingold-Prelog (Cahn y col. Angew. Chem. Inter. Edit 1966, 5, 385; errata 511; Cahn y col., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn e Ingold J. Chem. Soc. (Londres) 1951, 612; Cahn y col., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
Un "soporte farmacéuticamente aceptable" significa un soporte que es de utilidad para preparar una composición farmacéutica, y es generalmente compatible con los demás ingredientes de la composición, no es perjudicial para el recipiente, no es indeseable ni biologicamente ni por ninguna otra causa, e incluye un soporte que es aceptable para ser usado en veterinaria así como para su empleo farmacéutico en humanos. Un "soporte farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la especificación y reivindicaciones, incluye tanto uno como varios de este tipo de soportes.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que tiene la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Estas sales incluyen:
(1) Sales de adición ácida, formadas con ácidos inorgánicos como p. ej. el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos como p. ej. el ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1,2-etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-en-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenbis-(3-hidroxi-2-en-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terc-butil-acético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; ó
(2) sales que se forman cuando un protón ácido presente en el compuesto original, o bien es reemplazado por un ión metálico p. ej. un ión de metal alcalino, un ión de metal alcalino térreo, o un ión de aluminio; o bien se coordina con una base orgánica como p. ej. la etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales formadas a partir de ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido trifluoroacético, y ácido dibenzoil-L-tartárico.
"Mamífero" incluye los humanos y todos los animales domésticos y salvajes, incluyendo sin limitación, vacas, caballos, tocinos, ovejas, cabras, perros, gatos y similares.
El "tratamiento" de una enfermedad comprende:
(1) La prevención de la enfermedad, es decir, que la causa de los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrolle en un mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad, pero que todavía no ha experimentado ni ha presentado síntomas de la enfermedad,
(2) La inhibición de la enfermedad, es decir, la interrupción del desarrollo de la enfermedad o de sus síntomas clínicos, o
(3) El alivio de la enfermedad, es decir, ocasionando una regresión de la enfermedad o de sus síntomas clínicos.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente para efectuar este tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará en función del compuesto y del estadio de la enfermedad que va a tratarse, la severidad de la enfermedad tratada, la edad y salud relativa del sujeto, la ruta y forma de administración, el criterio del médico que lo atiende, y otros factores.
La denominación y numeración de los compuestos de esta invención se indica a continuación:
2
En general, la nomenclatura empleada en la presente solicitud, se basa en el método AutoNom, un sistema computerizado del Instituto Beilstein para la generación de la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Sin embargo, como consecuencia de una estricta observancia de estas reglas, se obtendría como resultado un cambio substancial de los nombres al cambiar solamente un simple substituyente, por lo cual los compuestos han sido nombrados de forma que se mantiene la consistencia de la nomenclatura para la estructura básica de la molécula.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula I en donde R^{1} es hidrógeno, R^{2} es trifluorometilo, R^{3} es metilo, R^{4} es ciclopropilmetilo, y R^{5} es metansulfonilo, recibe el nombre de N-[2-(4-trifluorofenilo)-1-metiletil]-N-ciclopropilmetil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula I en donde R^{1} y R^{2} tomados conjuntamente con el anillo al cual están unidos, forman el 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, R^{3} es metilo, R^{4} es etilo, y R^{5} es dimetilaminocarbonilo, recibe el nombre de N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-[1-(dimetilaminocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]amina.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula I en donde R^{1} es hidrógeno, R^{2} es 4-metoxifenilcarbonilamino, R^{3} es metilo, R^{4} es propilo, y R^{5} es morfolin-4-carbonilo, recibe el nombre de N-{2-[3-(4-metoxifenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil]-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina.
Entre la familia de compuestos de la presente invención, se prefieren ciertos compuestos de fórmula I. Por ejemplo, los compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que R^{3} y R^{4} son cada uno, independientemente entre sí, alquilo inferior ó cicloalquilo; con mayor preferencia R^{3} y R^{4} son cada uno, independientemente entre sí, metilo, etilo, propilo, isopropilo o ciclopropilmetilo; y todavía con más preferencia R^{3} es metilo y R^{4} es etilo, propilo, isopropilo o ciclopropilmetilo.
Dentro de esta categoría, un grupo preferido comprende los compuestos en los que R^{5} es -SO_{2}R^{9}, en donde R^{9} es alquilo, con mayor preferencia metilo, etilo o propilo, y todavía con más preferencia, metilo; en los que R^{5} es -COR^{9}, en donde R^{9} es heterociclilo o heteroalilo, con mayor preferencia morfolino, piperidinilo ó 1,2,3,4-tetrahidro[1,5]naftiridinilo; en los que R^{5} es -CONR^{7}R^{8}, en donde R^{7} y R^{8} son cada uno, independientemente entre sí, alquilo inferior, con mayor preferencia metilo, etilo o propilo; en los que R^{5} es -CO(CH_{2})_{n}NR^{6}SO_{2}R^{6}, en donde n es 1-6, R^{6} es hidrógeno y R^{9} es alquilo inferior, R^{9} es con mayor preferencia metilo, etilo, o propilo.
Otro grupo preferido incluye los compuestos en donde R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente con el anillo al cual están unidos para formar un anillo monocíclico saturado o sin saturar de 5 ó 6 miembros, conteniendo opcionalmente 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y en los cuales el anillo está sin substituir u opcionalmente mono o disubstituido con alquilo inferior u oxo; con más preferencia R^{1} y R^{2} tomados conjuntamente con el anillo al cual están unidos para formar un anillo monocíclico saturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente conteniendo 0, 1 ó 2 heteroátomos de oxígeno; con la mayor preferencia R^{1} y R^{2} tomados conjuntamente con el anillo al cual están unidos para formar indanilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-6-ilo, 3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-ilo, ó 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo.
Otro grupo preferido incluye los compuestos en donde R^{1} es hidrógeno y R^{2} es alquiloxilo, haloalquilo o halógeno; con más preferencia R^{2} es metoxilo, etoxilo, trifluorometilo, cloro o flúor; ó donde R^{2} es -NR^{6}COR^{9} en donde R^{6} es hidrógeno y R^{9} es arilo, sin substituir o mono, di o trisubstituido con alquilo inferior, alquiloxilo, halógeno o haloalquilo; con más preferencia R^{7} es hidrógeno y R^{9} es fenilo, sin substituir o mono, di o trisubstituido con metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, cloro o trifluorometilo.
Otro grupo preferido incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención en donde las sales farmacéuticamente aceptables están formadas a partir de ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido dibenzoil-L-tartárico; con mayor preferencia las sales están formadas a partir de ácido clorhídrico o ácido fosfórico.
Ejemplos de compuestos particularmente preferidos son:
N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina;
N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-propil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina;
N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-1-metiletil]-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]amina;
N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-1-metiletil]-N-ciclopropilmetil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil)
amina;
N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-[1-(morfolin-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]amina;
N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina;
N-[2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1-metiletil]-N-etil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina;
\newpage
(S)-N-{3-[4-({[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-etil-amino}metil)-piperidin-1-il]-3-oxopropil)metan-
sulfonamida;
N-[2-(indan-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)-amina;
N-[2-(indan-5-il)-1-metiletil]-N-propil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)-amina;
N-[2-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-1-metiletil]-N-etil-[1-(morfolin-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]
amina;
N-[2-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina;
N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(dimetilaminocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]amina;
N-[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(dimetilaminocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]amina;
N-[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(piperidin-1-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]amina;
N-[2-(4-trifluorometilfenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(piperidin-1-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]amina;
N-[2-(4-trifluorometilfenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(dimetil-amino-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]amina;
N-[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(morfolin-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]amina;
N-[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(1,2,3,4-tetrahidro[1,5]naftiridin-1-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina;
N-[2-(3-clorofenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(piperidin-1-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]amina;
N-[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metiletil]-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]amina;
N-{2-[3-(4-metoxifenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]
amina; y
N-{2-[3-(4-metilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]
amina.
Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse por métodos ya conocidos en la especialidad, por ejemplo, mediante el proceso que se describe a continuación, el cual comprende:
a) reducción de un compuesto de fórmula 19
3
con un agente reductor para obtener un compuesto de fórmula:
4
ó
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b) desprotección de un compuesto de fórmula 20
5
para dar un compuesto de fórmula Ia
6
ó
c) reacción de un compuesto de fórmula 4
7
con un compuesto de fórmula 23
8
para obtener un compuesto de fórmula Ib
9
ó
d) reacción de un compuesto de fórmula Ia
10
con un compuesto de fórmula
11
en donde L es un grupo partiente, particularmente cloro,
para obtener un compuesto de fórmula Ib
12
ó
e) substitución del átomo H en la posición 1 del anillo de piperidina de fórmula Ia
13
con los grupos descritos para R^{5}
ó
f) modificación de uno o más substituyentes R^{1}-R^{5} dentro de las definiciones dadas más arriba, y
si se desea, conversión del compuesto obtenido, en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
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Los materiales de partida y reactivos empleados en la preparación de estos compuestos pueden, bien adquirirse en proveedores comerciales como Aldrich Chemical Co., o bien prepararse por métodos ya conocidos por los expertos en la especialidad, siguiendo los procedimientos descritos en referencias como p. ej. Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis ("Reactivos para síntesis orgánica, de Fieser y Fieser"); Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volúmenes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds ("Química de los compuestos del carbono", de Rodd), Elsevier Science Publishers, 1989, volúmenes 1-5 y suplementos; y Organic Reactions ("Reacciones Orgánicas"), Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volúmenes 1-40. Estos esquemas son meramente ilustrativos de algunos métodos mediante los cuales pueden sintetizarse los compuestos de esta invención, y pueden hacerse varias modificaciones a estos esquemas, que serán sugeridas por un experto en la especialidad con referencia a esta descripción.
Los materiales de partida y los productos intermedios de la reacción pueden aislarse y purificarse si se desea, empleando técnicas convencionales que comprenden, pero sin limitarlas a las mismas, la filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Dichos materiales pueden caracterizarse empleando medios convencionales incluyendo las constantes físicas y los datos espectrales.
A no ser que se especifique lo contrario, las reacciones descritas aquí, tienen lugar a la presión atmosférica y en un margen de temperaturas de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 150ºC, con mayor preferencia desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 1251, y todavía con más preferencia aproximadamente a la temperatura ambiente, p. ej. aproximadamente 20ºC.
En general, los compuestos de fórmula I se preparan por reacción de un aldehído (piperidin-4-carboxaldehido) con una amina substituida en R^{4}, en condiciones normales de aminación reductora, para formar las correspondientes etil-piperidin-4-ilmetil aminas, o por acilación de una amina substituida en R^{4} en condiciones normales de acilación, seguida de una reducción. Los esquemas A y B describen métodos para generar las aminas substituidas en R^{4} y piperidin-4-carboxaldehidos, respectivamente. Los esquemas C a K describen métodos para generar los compuestos de fórmula I con distintas variantes de R^{5}. Los esquemas L a P describen métodos para generar los compuestos de fórmula I con distintas variantes de R^{2}.
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Esquema A
El esquema A describe los métodos para la preparación de un compuesto de fórmula I a partir de la correspondiente amina substituida en R^{4} de fórmula 4, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se ha definido en el resumen de la invención.
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14 
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En la ruta (a), una amina 4 substituida en R^{4} puede prepararse a partir del correspondiente aldehído 1 mediante métodos conocidos por un experto en la especialidad. El aldehído 1 puede adquirirse comercialmente o puede sintetizarse por un experto en la especialidad.
Un nitroestireno 2 puede prepararse por reacción del correspondiente aldehído 1 con un nitroalcano en las condiciones de la reacción de Knoevenagel o de Henry, por ejemplo, como se describe por Hass y Riley en Chem. Reviews 1943, 22,406. Una amina primaria 3 puede prepararse por reducción del nitroestireno 2 para obtener una amina saturada. Las condiciones de reducción adecuadas incluyen el hidruro de aluminio y litio en éter dietílico o tetrahidrofurano o borano/borohidruro de sodio en tetrahidrofurano.
Una amina 4 substituida en R^{4} puede prepararse por reacción del compuesto 3 con un aldehído R^{4}CHO en condiciones de aminación reductora; o con un agente de acilación R^{4}C(O)L en donde L es un grupo partiente, tal como cloro, seguida por una reducción; o con un agente alquilante R^{4}L, en donde L es un grupo partiente tal como el cloro, en condiciones de alquilación.
En la ruta (aa), puede prepararse una cetona 7, por ejemplo, a partir de un compuesto de bromo 5. Un compuesto de bromo 5 se convierte en un reactivo organometálico, por ejemplo un reactivo de Grignard, por métodos ya conocidos en la especialidad. La reacción tiene lugar en presencia de un metal como el magnesio, zinc o aluminio, de preferencia magnesio, y un agente de activación tal como el 1,2-dibromoetano. Disolventes inertes orgánicos adecuados para la reacción incluyen el tetrahidrofurano, benceno, tolueno y similares, de preferencia el tetrahidrofurano. Se prepara un compuesto alqueno 6 por copulación de un compuesto órgano-metálico con un haluro de alquenilo, por ejemplo 3-bromo-2-metilpropeno. La cetona 7 se forma por oxidación del compuesto alqueno 6, por ejemplo, por ozonolisis, seguido por un tratamiento con un agente reductor tal como la tiourea, sulfuro de dimetilo, fosfito de trimetilo, de preferencia la tiourea. La reacción tiene lugar en una mezcla de disolventes orgánicos adecuados tales como el diclorometano y el metanol. Alternativamente, puede adquirirse comercialmente una cetona 7, o puede sintetizarse por un experto en la especialidad, por ejemplo, como describen Stoemer y Stroh en Chemischer Berichte 1935, 68,
2112.
Alternativamente, en la ruta (b), puede prepararse una amina 4 substituida en R^{4} o sus isómeros enantioméricamente puros, a partir de la correspondiente cetona 7 por métodos descritos en la literatura química, por ejemplo, por Nichols y col., en J. Med. Chem. 1973, 16, 480-483; J. Med. Chem. 1986, 29, 2009-2015; y J. Med. Chem. 1991, 34, 1662-1668.
Un compuesto 8 en donde W es un grupo auxiliar quiral eliminable, se forma por reacción de una correspondiente cetona 7 con un auxiliar quiral tal como la 1-feniletilamina ó la 1-(2-naftalenil)etilamina en condiciones reductoras. Las condiciones reductoras adecuadas incluyen, por ejemplo, el hidrógeno y un catalizador de hidrogenación tal como el níquel Raney, catalizadores de platino o paladio (p. ej. PtO_{2} ó Pd/C); u otros agentes reductores tales como el cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, y similares. Disolventes adecuados para el cianoborohidruro de sodio incluyen los disolventes alcohólicos tales como el metanol o etanol, de preferencia el etanol. Disolventes adecuados para el triacetoxiborohidruro de sodio incluyen disolventes orgánicos apróticos tales como el tetrahidrofurano, acetonitrilo o dicloroetano.
Un compuesto 9 substituido en R^{4}, se prepara tratando un compuesto amina 8 con un aldehído en condiciones de aminación reductoras, un agente de acilación seguido por una reducción, o un agente de alquilación.
Una amina 4 substituida en R^{4} se prepara por eliminación del grupo W auxiliar quiral, del compuesto 9 mediante una hidrogenolisis catalítica. Las condiciones de hidrogenolisis catalítica adecuadas incluyen un catalizador de platino o paladio, en presencia de donadores de hidrógeno, por ejemplo el formiato de amonio. Disolventes adecuados para la reacción incluyen los disolventes alcohólicos tales como el metanol o etanol.
Alternativamente, en la ruta (c), una amina 4 substituida en R^{4} puede prepararse a partir de la correspondiente cetona 7 mediante métodos generalmente ya conocidos en la literatura química. La cetona 7, se hace reaccionar con una amina primaria R^{4}NH_{2}, tal como la etilamina en condiciones de una reacción de aminación reductor. Los procedimientos de aminación reductora están descritos en la literatura química. Por ejemplo, Magid, A. y col., en J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-386 describe un método que utiliza el triacetoxiborohidruro de sodio como agente reductor; y Borch, R. y col., en J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2897-2904 describe un método que utiliza el cianoborohidruro de sodio como agente reductor.
Ejemplos de preparaciones de un compuesto de fórmula 7 que utilizan las condiciones de reacción descritas en el esquema A, ruta (aa), vienen dados en la "Preparación 1"; un compuesto de fórmula 4 descrito en las rutas (b) y (c) viene dado en las "Preparaciones 2 y 3", respectivamente.
\newpage
Esquema B
El esquema B describe un método de preparación de un compuesto de fórmula I a partir de los correspondientes piperidin-4-carboxaldehidos de fórmula 13 ó 17 en donde P es un grupo amino-protector
15
16
El ácido piperidincarboxílico 10, el derivado activado 12 protegido en N, y el éster del ácido piperidincarboxílico 14, pueden adquirirse comercialmente o bien pueden sintetizarse por un experto en la especialidad.
En la ruta (a), un ácido piperidin-4-carboxílico protegido en N, 11, en el cual P es un grupo amino-protector, se prepara uniendo un grupo amino-protector adecuado tal como el bencilo, terc-butoxicarbonilo (BOC) ó carbobenciloxi (CBZ) al ácido 4-piperidincarboxílico 10 mediante métodos ya conocidos por los expertos en la especialidad. Disolventes adecuados para la reacción incluyen el diclorometano, dicloroetano, xilenos y similares.
Un derivado activado N-protegido 12, en donde L es un grupo partiente tal como el N-metoxi-N-metilamino, se prepara por tratamiento del compuesto 11 con el hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina mediante métodos ya conocidos por un experto en la especialidad.
Un piperidin-4-carboxaldehido 13 N-protegido, se prepara por tratamiento del compuesto 12 con un agente reductor tal como el hidruro de aluminio y litio, hidruro de aluminio y sodio o hidruro de diisobutilaluminio. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen los disolventes orgánicos apróticos tales como el éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, y similares.
Alternativamente, en la ruta (b), se prepara un éster del ácido 4-piperidincarboxílico N-substituido, 15, por tratamiento del compuesto 14 con un agente de sulfonilación R^{5}SO_{2}L o un agente de acilación R^{5}COL en donde L es un grupo partiente tal como un halógeno, de preferencia el cloro. La reacción se efectúa en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina en un disolvente orgánico inerte adecuado tal como el diclorometano, dicloroetano, disulfuro de carbono, y similares, de preferencia el diclorometano.
Una 4-hidroximetilpiperidina substituida en N, 16, se prepara por tratamiento del compuesto 15 con un agente reductor tal como el hidruro de aluminio y litio, hidruro de diisobutilaluminio, triborohidruro de litio, de preferencia el hidruro de aluminio y litio. Los disolventes orgánicos inertes adecuados para la reacción incluyen disolventes orgánicos apróticos tales como el éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, y similares.
Un piperidin-4-carboxaldehido substituido en N, 17, se prepara por tratamiento de la 4-hidroximetilpiperidina 16 con un agente oxidante tal como el sulfóxido de dimetilo en presencia de cloruro de oxalilo. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen los disolventes orgánicos inertes tales como los hidrocarburos halogenados, por ejemplo el diclorometano o dicloroetano.
Ejemplos de preparaciones de compuestos de fórmula 13 y 17 que utilizan las condiciones de reacción descritas en el esquema B figuran en "Preparaciones 4 y 5", respectivamente.
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Esquema C
El esquema C, en general, describe los métodos para la preparación de un compuesto de fórmula I en donde R^{5} es hidrógeno. Este compuesto está designado como un compuesto de fórmula Ia.
17
En la ruta (a), una piperidin-4-carboxamida N-protegida 18, en donde P es un grupo amino-protector, de preferencia el CBZ, se prepara por reacción de una amina 4 substituida en R^{4}, con un derivado activado 12 en condiciones de acilación, en donde L es cloro. La reacción tiene lugar en presencia de una base tal como el carbonato acuoso de potasio o carbonato acuoso de sodio. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen los disolventes orgánicos inertes tales como el diclorometano, dicloroetano, tolueno o acetato de etilo, de preferencia el tolueno.
Se prepara una piperidin-4-carboxamida 19 por eliminación del grupo N-protector a partir del compuesto 18. Cuando el grupo N-protector es el CBZ, el compuesto 19 se prepara en condiciones de hidrogenación como p. ej. el níquel Raney o un catalizador de platino o paladio en disolventes alcohólicos tales como el metanol o etanol. Cuando el grupo N-protector es el BOC, el compuesto 19 se prepara por tratamiento con un ácido orgánico fuerte tal como el ácido trifluoracético en un disolvente orgánico inerte tal como los hidrocarburos halogenados, por ejemplo el diclorometano o dicloroetano, de preferencia el diclorometano.
Un compuesto de fórmula Ia, se prepara por tratamiento del compuesto 19, con un agente reductor tal como el hidruro de aluminio y litio, diborano, y similar, de preferencia el hidruro de aluminio y litio. La reacción tiene lugar a temperatura de reflujo en un disolvente orgánico inerte tal como el éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano y similares, de preferencia, el tetrahidrofurano.
Alternativamente, en la ruta (b) se prepara una piperidin-4-ilmetil amina 20 protegida en N, en la cual P es de preferencia BOC, por reacción de una amina 4 substituida en R^{4}, con un piperidin-4-carboxaldehido 13, en condiciones de reacción de una aminación reductora. La reacción tiene lugar en presencia de un agente reductor tal como el triacetoxiborohidruro. Los disolventes adecuados para la reacción son disolventes orgánicos inertes tales como los hidrocarburos halogenados, por ejemplo, el diclorometano o dicloroetano, de preferencia el dicloroetano.
Un compuesto de fórmula Ia se prepara por desprotección del compuesto 20 en presencia de un ácido orgánico fuerte tal como el ácido trifluoracético. La reacción tiene lugar a temperatura ambiente. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen los hidrocarburos halogenados tales como el diclorometano, dicloroetano y similares, de preferencia el diclorometano.
Ejemplos de preparaciones de un compuesto de fórmula Ia que utilizan las condiciones de reacción descritas en el esquema C, figuran en el ejemplo 1.
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Esquema D
El esquema D describe un método alternativo de preparación de un compuesto de fórmula I en donde R^{5} es hidrógeno. Este compuesto está designado como un compuesto de fórmula Ia.
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18 
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La cetona 7 puede prepararse como se ha descrito anteriormente en el esquema A, ruta (aa).
Una 4-aminometilpiperidina 21 protegida en N, en la que P es un grupo amino-protector, particularmente BOC, se prepara mediante el método descrito por Prugh, J.D. en Synth. Commun. 1922, 22, 2357-2360.
Una amina 22, protegida en N, se prepara por acoplamiento de la cetona 7 con el compuesto 21 en condiciones de aminación reductora. La reacción tiene lugar en presencia de un agente reductor tal como el cianoborohidruro de sodio. Los disolventes adecuados para la reacción son disolventes alcohólicos tales como el metanol o etanol.
Una amina 20 substituida en R^{4} se prepara por reacción del compuesto 22 con un aldehído R^{4}CHO en condiciones de aminación reductoras en presencia de un agente reductor tal como el triacetoxiborohidruro de sodio. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen los disolventes orgánicos inertes tales como el diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano o acetonitrilo.
Un compuesto de fórmula Ia se prepara por eliminación del grupo N-protector, a partir del compuesto 20. Cuando el grupo N-protector es el CBZ, el compuesto 20 se prepara en condiciones de hidrogenación tales como el níquel Raney o un catalizador de platino u paladio, en disolventes alcoholes como el metanol o etanol. Cuando el grupo N-protector es el BOC, el compuesto 20 se prepara por tratamiento con un ácido orgánico fuerte tal como el ácido trifluoracético en un disolvente orgánico inerte tal como el diclorometano o di-cloroetano, de preferencia el diclorometano. La reacción tiene lugar a temperatura ambiente.
Ejemplos de preparaciones de un compuesto de fórmula Ia, que utilizan las condiciones de reacción descritas en el esquema D, figuran en el ejemplo 2.
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Esquema E
El esquema E describe un método alternativo de preparación de un compuesto de fórmula I en donde R^{5} es -COR^{9} ó -CSR^{9}. Este compuesto se designa como un compuesto de fórmula Ib.
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19 
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En la ruta (a), se prepara un compuesto de fórmula Ib por reacción de una amina 4 substituida en R^{4}, con un piperidin-4-carboxaldehido 23 en las condiciones de aminación reductoras, descritas en el ejemplo C.
Alternativamente, en la ruta (b), se prepara un compuesto de fórmula Ib por reacción de un compuesto de fórmula Ia con un reactivo de acilación R^{9}C(O)L/R^{9}C(S)L, en donde L es un grupo partiente, en particular, cloro. La reacción se efectúa en presencia de una base tal como el carbonato acuoso de sodio o carbonato acuoso de potasio, en un disolvente orgánico inerte tal como los hidrocarburos aromáticos, por ejemplo el tolueno, benceno y similares.
Ejemplos de preparaciones de un compuesto de fórmula Ib que utilizan las condiciones de reacción descritas en el esquema E, figuran en el ejemplo 3.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema F
El esquema F describe un método alternativo para la preparación de un compuesto de fórmula I, en donde R^{5} es -CONR^{7}R^{8} ó -CSNR^{7}R^{8}. Este compuesto se designa como un compuesto de fórmula Ic.
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20 
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En la ruta (a), se prepara un compuesto de fórmula Ic por reacción de un compuesto de fórmula Ia con fosgeno o un compuesto equivalente al fosgeno tal como el trifosgeno, seguido por un tratamiento con una amina primaria o secundaria. La reacción tiene lugar a temperatura ambiente. Los disolventes adecuados incluyen los disolventes orgánicos apróticos tales como el éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, y similares.
Alternativamente, en la ruta (b), se prepara un compuesto de fórmula Ic por reacción de un compuesto de fórmula Ia con un haluro de carbamilo/tiocarbamilo. La reacción tiene lugar en presencia de una base, tal como la trietilamina, a temperatura ambiente. Los disolventes adecuados incluyen los hidrocarburos halogenados tales como el dicloroetano o el diclorometano.
Alternativamente, en la ruta (c) se prepara un compuesto de fórmula Ic, por reacción de un compuesto de fórmula Ia con un isocianato/isotiocianato en un disolvente orgánico aprótico tal como el éter dietílico, tetrahidrofurano, tolueno y similares.
Alternativamente, en la ruta (d), se prepara un compuesto de fórmula Ic por reacción de un compuesto de fórmula Ia con una solución acuosa de una sal cianato/tiocianato tal como el cianato/tiocianato de potasio o cianato/tiocianato de sodio en las condiciones de una reacción Wohler. La reacción tiene lugar a temperatura de reflujo.
Ejemplos de preparaciones de un compuesto de fórmula Ic que utilizan las condiciones de reacción descritas en el esquema F, figuran en el ejemplo 4.
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Esquema G
El esquema G describe un método alternativo de preparación de un compuesto de fórmula I en donde R^{5} es -COOR^{7}. Este compuesto se designa como un compuesto de fórmula Id.
21
Un compuesto de fórmula Id, puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula Ia con un agente de acilación R^{7}OC(O)Cl. La reacción tiene lugar en presencia de una base tal como la trietilamina a temperatura ambiente. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen los hidrocarburos halogenados tales como el dicloroetano, diclorometano y similares.
Un ejemplo de preparación de un compuesto de fórmula Id que utiliza las condiciones de reacción descritas en el esquema G, figura en el ejemplo 5.
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Esquema H
El esquema H describe un método alternativo para la preparación de un compuesto de fórmula I, en donde R^{5} es -CO(CH_{2})_{n}NR^{6}SO_{2}R^{9} ó -CO(CH_{2})_{n}NR^{6}COR^{9}, en donde R^{6} es hidrógeno. Este compuesto se designa como un compuesto de fórmula Ie.
22
Un compuesto N-protegido, de fórmula 24 se prepara por reacción de un compuesto de fórmula Ia con un aminoácido N-protegido en presencia de un reactivo de copulación de péptidos tal como el carbonildiimidazol. La reacción tiene lugar a temperatura ambiente. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen los hidrocarburos halogenados tales como el diclorometano o dicloroetano.
Un compuesto desprotegido de fórmula 25 se prepara bien por tratamiento del compuesto 24 con un ácido orgánico fuerte tal como el ácido trifluoracético a temperatura ambiente cuando el grupo amino-protector es el BOC; o bien empleando las condiciones de hidrogenación cuando el grupo amino-protector es CBZ.
Un compuesto de fórmula Ie se prepara por reacción de un compuesto 25 con un haluro de sulfonilo o haluro de acilo en presencia de una base, tal como la diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen los disolventes orgánicos halogenados tales como el diclorometano, dicloroetano y similares.
Un ejemplo de preparación de un compuesto de fórmula Ia que utiliza las condiciones de reacción descritas en el esquema H, figura en el ejemplo 6.
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Esquema I
El esquema I describe un método alternativo para la preparación de un compuesto de fórmula I en donde R^{5} es -SO_{2}R^{9}. Este compuesto se designa como un compuesto de fórmula If.
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23 
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En la ruta (a), se prepara un compuesto de fórmula If por reacción de una amina 4 substituida en R^{4} con un piperidin-4-carboxaldehido 26, y utilizando las condiciones de aminación reductora descritas en el esquema C.
Alternativamente, en la ruta (b) se prepara una carboxamida 28 por reacción de una amina 4 substituida en R^{4} con un derivado activado 27 en donde L es un grupo partiente, particularmente cloro, en presencia de una base tal como la trietilamina. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen el diclorometano, el dicloroetano o la piridina.
Un compuesto de fórmula If se prepara tratando el compuesto 28 con un agente reductor tal como el hidruro de aluminio y litio o el diborano. La reacción tiene lugar a una temperatura alrededor de 0ºC en una atmósfera inerte. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen los disolventes orgánicos apróticos tales como el éter dietílico, dioxano o tetrahidrofurano.
Alternativamente, en la ruta (c), se prepara un compuesto de fórmula If, por reacción de un compuesto de fórmula Ia con un haluro de sulfonilo R^{9}SO_{2}L en donde L es un grupo partiente, particularmente cloro. Los haluros de sulfonilo pueden adquirirse comercialmente o bien pueden prepararse por métodos como los descritos por Langer, R.F. en Can. J. Chem. 1983, 61, 1583-1592; Aveta, R. y col., en Gazetta Chimica Italiana ("Revista Química Italiana") 1986, 116, 649-652; King, J.F. y Hillhouse, J.H. en Can. J. Chem. 1976, 498; y Szymonifka, M.J. y Heck. J.V. en Tetrahedron Lett. 1989, 2860-2872. La reacción tiene lugar en presencia de una base tal como la trietilamina en un disolvente adecuado tal como el diclorometano, dicloroetano y similares.
Un ejemplo de preparación de un compuesto de fórmula If que utiliza las condiciones de la reacción descrita en el esquema I, figura en el ejemplo 7.
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Esquema J
El esquema J describe un método alternativo para la preparación de un compuesto de fórmula I, en donde R^{5} es -SO_{2}NR^{7}R^{8} ó -SO_{2}NR^{6}(CH_{2})_{n}COOR^{7}. Estos compuestos se designan como un compuesto de fórmula Ig y fórmula Ig' respectivamente.
24
Un compuesto sulfonilado 29 se prepara por reacción de un compuesto de fórmula Ia con ácido clorosulfónico seguido de pentacloruro de fósforo. La reacción tiene lugar en presencia de una base tal como la trietilamina. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen los hidrocarburos halogenados tales como el diclorometano, dicloroetano y similares.
Un compuesto de fórmula Ig se prepara por reacción del compuesto 29 con una amina primaria o secundaria. La reacción tiene lugar en presencia de una base tal como la diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen los disolventes apróticos tales como el tetrahidrofurano, cloruro de metileno y similares.
Opcionalmente, un compuesto de fórmula Ig' puede prepararse por reacción de un compuesto 29 con un aminoácido. La reacción tiene lugar a temperatura de reflujo en presencia de cianuro de alquilsililo. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen los disolvente apróticos polares tales como el acetonitrilo, tetrahidrofurano y similares.
Ejemplos de preparaciones de un compuesto de fórmula Ig ó fórmula Ig' que utilizan las condiciones de la reacción descrita en el esquema J, figuran en el ejemplo 8.
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Esquema K
El esquema K describe un método alternativo para la preparación de un compuesto de fórmula I en el cual R^{5} es-SO_{2}(CH_{2})_{2}NR^{6}SO_{2}R^{9}, en donde R^{6} es hidrógeno. Este compuesto se designa como un compuesto de fórmula Ih.
25
Un compuesto de vinil sulfonamida 30 se prepara por reacción de un compuesto de fórmula Ia con un agente de sulfonilación tal como el cloruro de 2-cloroetilsulfonilo en un disolvente adecuado tal como el diclorometano o dicloroetano.
Un compuesto de fórmula Ih se prepara por reacción del compuesto 30 con una sulfonamida H_{2}NSO_{2}R^{9} e presencia de una base fuerte tal como el hidruro de sodio. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen los disolventes apróticos polares tal como el tetrahidrofurano o la dimetilformamida.
Ejemplos de preparaciones de un compuesto de fórmula Ih, que utilizan las condiciones de la reacción descrita en el esquema K, figuran en el ejemplo 9.
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Esquema L
El esquema L describe un método alternativo para la preparación de un compuesto de fórmula I en donde R^{2} es -NR^{6}COR^{9} en donde R^{6} es hidrógeno. Este compuesto se designa como un compuesto de fórmula Ij.
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26 
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En general, los compuestos de anilina de fórmula Ii ó fórmula 9' pueden prepararse por reducción del grupo nitro a un grupo amino empleando las condiciones de la reacción descrita en el esquema A.
En la ruta (a), un compuesto de fórmula Ij puede prepararse por reacción de la anilina de fórmula Ii con un reactivo de acilación R^{9}C(O)L, en donde L es un grupo partiente, en particular cloro, y utilizando las condiciones de la reacción descrita en el esquema E.
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Alternativamente, en la ruta (b), un compuesto de fórmula Ij puede prepararse por copulación de un compuesto de fórmula Ii con un derivado de ácido carboxílico R^{9}COOH en presencia de un reactivo de copulación tal como el N,N'-carbonildiimidazol (CDI), la diciclohexilcarbodiimida (DCC) ó el hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI). La reacción tiene lugar conjuntamente con un aditivo tal como el 1-hidroxibenzotriazol hidrato. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen los disolventes orgánicos apróticos tales como el tetrahidrofurano, la N,N-dimetilformamida, y similares.
Alternativamente, en la ruta (c), un compuesto de fórmula 4' se prepara por eliminación del grupo quiral auxiliar W del compuesto 9'' empleando las condiciones de la reacción descrita en el esquema A, ruta (b). El compuesto de fórmula Ij se prepara a continuación por reacción de la amina 4' con un piperidin-4-carboxaldehido 17, y empleando las condiciones de aminación reductora descritas en el esquema C, ruta (b).
Ejemplos de preparaciones de compuestos de fórmula Ij, empleando las condiciones de reacción descritas en el esquema L, figuran en el ejemplo 10.
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Esquema M
El esquema M describe los métodos para la preparación de un compuesto de fórmula I, en donde R^{2} es -NR^{6}CONR^{7}
R^{8} ó -NR^{6}CSNR^{7}R^{8}, en donde R^{6} es hidrógeno. Este compuesto se designa como un compuesto de Fórmula Ik.
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27 
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En la ruta (a), un compuesto de fórmula Ik se prepara por reacción de un compuesto de anilina de fórmula Ii con un haluro de carbamil/tiocarbamil, y empleando las condiciones de reacción descritas en el esquema F, ruta (b).
Alternativamente, en la ruta (b), un compuesto de fórmula Ik se prepara por reacción de un compuesto de anilina de fórmula Ii con un isocianato/isotiocianato, y empleando las condiciones de reacción descritas en el esquema F, ruta (c).
Alternativamente, en la ruta (c), un compuesto de fórmula Ik se prepara por reacción de un compuesto de anilina de fórmula Ii con una solución acuosa de una sal de cianato/tiocianato, como el cianato/tiocianato de potasio, y empleando las condiciones de reacción descritas en el esquema F, ruta (d).
Ejemplos de preparaciones de compuestos de fórmula Ik empleando las condiciones de reacción descritas en el esquema M, figuran en el ejemplo 11.
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Esquema N
El esquema N describe un método para la preparación de un compuesto de fórmula I, en donde R^{2} es -NR^{6}SO_{2}R^{9}, en donde R^{6} es hidrógeno. Este compuesto se designa como un compuesto de fórmula Il.
28
Un compuesto de fórmula Il, puede prepararse por reacción de un compuesto de anilina de fórmula Ii con un agente de sulfonilación R^{9}SO_{2}L, en donde L es un grupo partiente, en particular cloro, y empleando las condiciones de reacción descritas en el esquema I, ruta (c).
Ejemplos de preparaciones de compuestos de fórmula Il empleando las condiciones de reacción descritas en el esquema N figuran en el ejemplo 12.
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Esquema O
El esquema O describe un método para la preparación de un compuesto de fórmula I, en donde R^{2} es -NR^{6}SO_{2}NR^{7}
R^{8}, en donde R^{6} es hidrógeno. Este compuesto se designa como un compuesto de fórmula Im.
29
Un compuesto de fórmula Im puede prepararse por reacción de un compuesto de anilina de fórmula Ii con un agente de sulfonilación R^{8}R^{7}NSO_{2}L, en donde L es un grupo partiente, en particular, cloro, y empleando las condiciones de reacción descritas en el esquema J.
Ejemplos de preparaciones de compuestos de fórmula Im, empleando las condiciones de reacción descritas en el esquema O, figuran en el ejemplo 13.
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Esquema P
El esquema P describe un método para la preparación de un compuesto de fórmula I, en donde R^{2} es -NR^{7}R^{8}, en donde R^{7} y R^{8} son cada uno, metilo. Este compuesto se designa como un compuesto de fórmula In.
30
Un compuesto de fórmula In puede prepararse por reacción de un compuesto de anilina de fórmula Ii con ácido fórmico y formaldehido en condiciones de metilación reductoras, por ejemplo en condiciones Eschweiler-Clarke. La reacción tiene lugar a una temperatura alrededor de 50-120ºC.
Ejemplos de preparaciones de compuestos de fórmula In, empleando las condiciones de reacción descritas en el esquema P, figuran en el ejemplo 14.
Utilidad general
Los receptores muscarínicos estimulan las acciones celulares de la acetilcolina en el sistema nervioso central y en tejidos periféricos enervados por el sistema nervioso parasimpático (Caufield, M.P. Pharmacol. Ther. 1993, 58, 319-379). Los receptores muscarínicos juegan un papel clave en la función reguladora del músculo de fibra lisa en el tracto urogenital inferior, gastrointestinal y respiratorio (Eglen, R.M. y col., Pharmacol. Rev. 1996, 48, 531-565). En consecuencia, los antagonistas de los receptores muscarínicos, tales como los descritos en la invención, son de utilidad para el tratamiento de condiciones que pueden mejorarse mediante el bloqueo de los receptores muscarínicos. Tales condiciones incluyen enfermedades y trastornos asociados con alteración de la motilidad y/o el tono del músculo de fibra lisa del tracto gastrointestinal, tracto genitourinario y tracto respiratorio.
Los trastornos del tracto gastrointestinal tratables con los compuestos de esta invención incluyen específicamente el síndrome del intestino irritable, enfermedad diverticular, acalasia, trastornos de la hipermotilidad gastrointestinal, y diarrea; trastornos del tracto genitourinario tratables con compuestos de esta invención incluyen específicamente la vejiga superactiva (y sus síntomas tales como urgencia, frecuencia e incontinencia instintiva) e incontinencia por stress; trastornos del tracto respiratorio tratables con los compuestos de esta invención incluyen específicamente la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el asma y la fibrosis pulmonar.
Adicionalmente, como los receptores muscarínicos en el corazón, juegan un papel clave en la regulación del ritmo del seno, debería esperarse que los compuestos de la presente invención fueran de utilidad en el tratamiento de varias formas de bradiarritmias incluyendo la bradicardia del seno. Como los receptores muscarínicos juegan un importante papel en la estimulación de la transmisión sináptica en el sistema nervioso central, cabría esperar que los presentes compuestos fueran de utilidad en el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso incluyendo la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, y la enfermedad del movimiento. Finalmente los compuestos de la presente invención serían también de utilidad en la anestesia, por ejemplo como medicación preanestésica, y en oftalmología para producir midriasis y cicloplejia.
Ensayos
Los compuestos de esta invención son antagonistas del receptor muscarínico. La afinidad al receptor muscarínico de los compuestos del ensayo puede ser determinada mediante un ensayo de unión al receptor in vitro, el cual utiliza una preparación de membrana celular a partir de las células de ovario del hamster chino que expresan los receptores muscarínicos humanos recombinantes (m_{1}-m_{5}), y se describe con más detalle en el ejemplo 16.
Las propiedades del antagonista muscarínico de los compuestos del ensayo, pueden identificarse mediante un ensayo in vivo mediante la determinación de la actividad inhibitoria contra la contracción de la vejiga estimulada por el receptor muscarínico, y la secreción de saliva en ratas anestesiadas, y se describe con más detalle en el ejemplo 17.
Las propiedades del antagonista muscarínico de los compuestos de ensayo puede identificarse mediante un ensayo in vivo mediante la determinación de la actividad inhibitoria contra la contracción de la vejiga estimulada por el receptor muscarínico, y la secreción de saliva en perros anestesiados, y se describe con mayor detalle en el ejemplo 18.
Administración y composición farmacéutica
La invención incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado del mismo juntamente con uno o más soportes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
En general, los compuestos de esta invención serán administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva por cualquiera de las modalidades de administración para agentes que tienen similares características. Los márgenes de dosificación adecuados son de 1 a 500 mg diariamente, de preferencia de 1 a 100 mg diariamente, y con mayor preferencia de 1 a 30 mg diariamente, en función de numerosos factores como p. ej. la gravedad de la enfermedad que va a tratarse, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la ruta y forma de administración, la indicación hacia la cual la administración va dirigida, y las preferencias y la experiencia del médico implicado. Un experto en la técnica del tratamiento de estas enfermedades será capaz sin una excesiva experimentación y en dependencia del personal conocimiento y la descripción de esta solicitud, el averiguar la cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de esta invención para una determinada enfermedad. En general, los compuestos de esta invención se administrarán como formulaciones farmacéuticas que incluyen aquellos que sean adecuados para la administración oral (incluyendo la bucal y sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o parenteral (incluyendo la intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutánea e intravenosa), o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. La manera preferida de administración es la oral empleando un régimen conveniente de dosificación diaria, que puede ajustarse de acuerdo con la gravedad de la dolencia.
Los compuestos de la invención, juntamente con un co-adyuvante, soporte o diluyente convencional, puede colocarse en la forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificaciones unitarias pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y la forma de dosificación unitaria puede contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo proporcionado con el margen de dosificación diaria pretendida, que va a emplearse. La composición farmacéutica puede utilizarse en forma sólida, como comprimidos o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación prolongada, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas rellenas para uso oral; o en forma de supositorios para administración rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Las formulaciones conteniendo un (1) milígramo de ingrediente activo o más generalmente, 0,01 a cien (100) milígramos, por comprimido, son según convenga, formas de dosificación unitaria adecuadamente representativas.
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en un amplia diversidad de formas de dosificación para administración oral. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación pueden comprender los compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables como el componente activo. Los soportes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, píldoras, cápsulas, obleas, supositorios y granulados dispersables. Un soporte sólido puede ser una o más substancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes para suspensiones, aglutinantes, conservantes, agentes para la disgregación de comprimidos, o un material encapsulante. En los polvos, el soporte es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el soporte que tiene la necesaria capacidad de aglutinamiento en proporciones adecuadas y se comprime en la forma y el tamaño deseado. Los polvos y comprimidos contienen de preferencia de uno a aproximadamente setenta por ciento de componente activo. Los soportes adecuados son el carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulos sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" se pretende que incluya la formulación del compuesto activo con un material encapsulante como soporte proporcionando una cápsula en la cual el componente activo, con o sin soportes, queda rodeado por un soporte el cual es asociado con él. De forma similar, se incluyen las obleas y pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, obleas y pastillas pueden ser también, formas sólidas adecuadas para la administración oral.
Otras formas adecuadas para la administración oral incluyen preparaciones en forma líquida, incluyendo emulsiones, jarabes, soluciones acuosas, suspensiones acuosas, o preparaciones en forma sólida para convertir poco tiempo antes de ser usadas, en preparaciones en forma líquida. Las emulsiones pueden prepararse en forma de solución, con soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener en su composición, agentes emulsionantes como la lecitina, mono-oleato de sorbitano, o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes adecuados, saborizantes, conservantes y agentes espesantes. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes para suspensiones bien conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen las soluciones, suspensiones y emulsiones, y pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para la administración parenteral (p. ej. por inyección, por ejemplo bolus de inyección o infusión contínua), y pueden presentarse en forma de dosificación unitaria en ampollas, jeringuillas precargadas, infusión de pequeño volumen o en envases de múltiples dosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, por ejemplo, soluciones en polietilenglicol acuoso. Ejemplos de soportes, diluyentes, disolventes o vehículos, oleosos o no acuosos, incluyen el propilenglicol, poli-etilenglicol, aceites vegetales (p. ej. aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables (p. ej. oleato de etilo) y pueden contener agentes de formulación tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes , para suspensiones, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de una solución para ser reconstituída antes de su utilización con un vehículo adecuado, p. ej. agua estéril, exenta de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para la administración tópica a la epidermis, en forma de ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Los ungüentos y cremas, pueden por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa, con adición de un espesante adecuado y/o agentes gelificantes. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y contienen en general también uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes para suspensiones, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen las grageas que contienen agentes activos en una base aromática, habitualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte tal como la gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y elixires bucales que contienen el ingrediente activo en un soporte líquido adecuado.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración como supositorios. Una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, se funde en primer lugar y el componente activo se dispersa homogéneamente, por ejemplo, agitando. La mezcla fundida homogéneamente, se vierte a continuación en moldes de tamaño conveniente, y se deja enfriar y solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración vaginal. Pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o sprays, conteniendo además del ingrediente activo, los soportes apropiados que se usan en la especialidad.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un goteador, pipeta o pulverizador. Las formulaciones pueden estar elaboradas en forma unitaria o como multidosis. En el caso de un goteador o una pipeta, esto puede lograrse por el paciente administrando un volumen apropiado, predeterminado, de solución o suspensión. En el caso de un pulverizador esto puede lograrse por ejemplo mediante una bomba medidora del spray atomizado.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración en aerosol, particularmente para el tracto respiratorio e incluyendo la administración intranasal. El compuesto tendrá generalmente un pequeño tamaño de partícula, por ejemplo del orden de 5 micras ó menos. Dicho tamaño de partícula puede obtenerse por medios ya conocidos en la especialidad, por ejemplo, por micronización. El ingrediente activo se suministra en un envase presurizado con un propelente adecuado tal como el clorofluorocarbono (CFC) por ejemplo el diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol puede contener también convenientemente un surfactante tal como la lecitina. La dosis de fármaco puede ser controlada mediante una válvula graduada. Alternativamente, los ingredientes activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, por ejemplo como un polvo mixto del compuesto en un polvo base adecuado, tal como la lactosa, almidón, derivados del almidón tal como la hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidina (PVP). El soporte del polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición del polvo puede presentarse en forma de una dosis unitaria por ejemplo en cápsulas o cartuchos de p. ej. gelatina o blisters a partir de los cuales el polvo puede administrarse por medio de un
inhalador.
Si se desea, las formulaciones pueden prepararse con recubrimientos entéricos adaptados para la administración del ingrediente activo en liberación prolongada o controlada.
Las preparaciones farmacéuticas son preferentemente formas de dosificación unitaria. En esta forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. Igualmente la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, oblea o gragea en sí misma, o bien puede ser el número apropiado de cualquiera de estas en una forma envasada.
Otros soportes farmacéuticos adecuados y sus formulaciones están descritos en Remington: The Science and Practice of Pharmacy ("Ciencia y práctica de la Farmacia") 1995, editada por E.W. Martin, Mack Publishing Company, 190 edición, Easton, Pennsylvania. Formulaciones farmacéuticas representativas conteniendo un compuesto de la presente invención están descritas en el ejemplo 15.
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Ejemplos
Las siguientes preparaciones y ejemplos se describen para permitir a los expertos en la especialidad una comprensión y una práctica más claras de la presente invención. No deben considerarse como limitativos del ámbito de la invención, sino simplemente como ilustrativos y representativos de los mismos.
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Preparación 1 Preparación de un compuesto de fórmula 7 como se ha descrito en el esquema A A. 5-(2-metilalil)-2,3-dihidrobenzofurano
Una solución de 5-bromo-2,3-dihidrobenzofurano (50 gramos, 0,251 moles) y 1,2-dibromoetano (2,2 ml) en tetrahidrofurano (250 ml) se añadió gota a gota a una suspensión agitada de virutas de magnesio (7,5 gramos, 0,31 átomo-gramos) en tetrahidrofurano (50 ml) durante un período de 45 minutos. Durante la adición la temperatura de reacción se mantuvo a 30ºC. La solución se enfrió en un baño de hielo-agua y se añadió 3-bromo-2-metilpropeno todo de una vez. Después de agitar durante la noche, se interrumpió la reacción con ácido clorhídrico al 2% y la mezcla se extrajo con éter. La evaporación del disolvente dio el 5-(2-metilalil)-2,3-dihidrobenzofurano en forma de un aceite (43,4 gramos, 99%). M^{+} 174.
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B. 1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)propan-2-ona
Una solución de 5-(2-metilalil)-2,3-dihidrobenzofurano (58 gramos, 0,333 moles) y piridina (27 ml) en cloruro de metileno (450 ml) y metanol (159 ml) se enfrió en un baño de hielo seco/acetona y una corriente de ozono pasado a su través durante 1,0 horas. Se añadió (18 gramos, 0,24 moles) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtró y el líquido madre se evaporó para dar un aceite el cual se destiló a presión reducida para dar la 1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)propan-2-ona (32 gramos, 54%), p.e. 110ºC 120 mT.
Preparación 2 Preparación de un compuesto de fórmula 4 como se describe en el esquema A
El compuesto de fórmula 4 se prepara utilizando los procedimientos descritos por Nichols y col. en J. Med. Chem. 1973, 16, 480-483; J. Med. Chem. 1986, 29, 2009-2015; y J. Med. Chem. 1991, 34, 1662-1668.
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A. Hidrocloruro de (S,S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-1-feniletilamina
Se añadió (S)-(-)-1-feniletilamina (17,5 ml, 0,136 moles) a una solución en agitación de 1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-propan-2-ona (32 gramos, 0,18 moles) en benceno (300 ml) y se calentó a reflujo durante 4 horas con separación de agua, La solución se evaporó obteniéndose un aceite, y la imina resultante se disolvió en etanol (300 ml). Se añadió níquel Raney activado como catalizador (6 gramos), y la mezcla se hidrogenó a 50 psi durante 24 horas. Se eliminó el catalizador por filtración y la solución se acidificó con cloruro de hidrógeno 1,0 M en éter. La sal se filtró y se secó obteniéndose el hidrocloruro de (S,S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-1-feniletilamina (26 gramos), p.f. 151ºC.
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B. (S,S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-feniletil)amina
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (26 gramos, 0,123 moles) a una suspensión de hidrocloruro de (S,S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-1-feniletilamina (26 gramos, 0,08 moles) en dicloroetano (300 ml) y trietilamina (11,5 ml). Después de agitar durante 5 minutos se añadió acetaldehido (4,8 ml, 0,086 moles) y la mezcla se agitó durante 2 horas más. Se añadió carbonato de sodio 5% (400 ml) y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La evaporación del disolvente dió la (S,S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-feniletil)amina en forma de un aceite (23 gramos, 91%), M^{+} 309.
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C. (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metil-etil]etilamina
Una mezcla de (S,S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-feniletil)amina (23 gramos, 0,074 moles) y formiato de amonio (30 gramos, 0,48 moles) y paladio 10% sobre carbón (3,7 gramos) en etanol (300 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó obteniéndose un resíduo que se repartió entre hidróxido de sodio al 5% y éter. La evaporación de la fase orgánica dió el (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]etilamina en forma de un aceite (14 gramos, 92%), M^{+} 205.
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Preparación 3 Una preparación alternativa de un compuesto de fórmula 4, como se describe en el esquema A 
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A. Hidrocloruro de [2-(1-metil-2-(3-nitrofenil)etil]etilamina
Se combinan en diclorometano (50 ml) la 1-(3-nitro-fenil)propan-2-ona (1,44 gramos, 8 mmoles), hidrocloruro de etilamina (0,42 gramos, 8 mmoles), y trietilamina (1,1 ml, 11 mmoles). La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación se añadió de una sola vez, triacetoxiborohidruro de sodio (2,5 gramos, 11,7 mmoles). La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Se añadió una cantidad adicional de hidrocloruro de etilamina (0,4 gramos). Después de otras 18 horas, la mezcla se diluyó con éter etílico, se lavó con solución al 10% de hidróxido de sodio (50 ml), se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó al vacío obteniéndose un aceite. El aceite se disolvió en metanol, se acidificó con ácido clorhídrico 1M en éter y la sal se precipitó mediante una adición posterior de éter. El sólido resultante se filtró y se secó al aire obteniéndose el hidrocloruro de [2-(1-metil-2-(3-nitrofenil)etil]etilamina (1,4 gramos, 85%), p.f. 173-175ºC, M^{+} H 208.
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B. Hidrocloruro de [2-(4-bromofenil)-1-metiletil]etil-amina
Una mezcla de 1-(4-bromofenil)propan-2-ona (5 gramos, 23,5 mmoles), hidrocloruro de etilamina (19 gramos, 0,23 moles) y cianoborohidruro de sodio (2,22 gramos, 0,035 moles) en metanol (100 ml), se agitó a 22ºC durante 16 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el resíduo se repartió entre hidróxido de sodio 1,0 N (25 ml) y éter etílico (60 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio anhidro) y se concentró a presión reducida. La base aceitosa se convirtió en la sal hidrocloruro y se recristalizó con etanol/éter etílico obteniéndose el hidrocloruro de [2-(4-bromofenil)-1-metiletil]etilamina (3,8 gramos, 58%), p.f. 175-176ºC.
C. De forma similar, substituyendo la 1-(4-bromofenil)propan-2-ona ó la 1-(3-nitrofenil)propan-2-ona, con otras cetonas y opcionalmente reemplazando la etilamina con otras aminas, y siguiendo los procedimientos descritos más arriba en la preparación 3B, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula 4:
Hidrocloruro de [2-(2-fluorofenil)-1-metiletil]etil-amina, p.f. 146ºC;
Hidrocloruro de (S) [2-(4-clorofenil)-1-metiletil]propilamina, p.f. 184-185ºC;
Hidrocloruro de (R) [2-(3-trifluorometilfenil)-1-metil-etil]propilamina, p.f. 180-181ºC;
Hidrocloruro de [2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1-metiletil]propilamina, p.f. 151-152ºC.
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Preparación 4 Preparación de un compuesto de fórmula 13 como se ha descrito en el esquema B A. Ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico
A una solución de ácido piperidin-4-carboxílico (10 gramos, 0,08 moles) en hidróxido de sodio 3N (52 ml), agua (48 ml), y dioxano (100 ml), se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (18,6 gramos, 0,085 moles) y óxido de magnesio (3,4 gramos, 0,084 moles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se acidificó con bisulfato de sodio y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida obteniéndose el ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico en forma de un sólido de color blanco (17,7 g, 99%).
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B. 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-(N-metoxi-N-metil)-carboxamida
A una solución de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico (17,7 gramos, 0,08 moles) en diclorometano (200 ml) se añadió hidrocloruro de N,O-dimetil-hidroxilamina (9,2 gramos, 0,094 moles), diisopropiletil-amina (12,17 gramos, 0,094 moles), diciclohexilcarbodiimida (16,2 gramos, 0,079 moles) y dimetilaminopiridina (4,8 gramos, 0,048 moles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El sólido insoluble se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida obteniéndose un resíduo que se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexano obteniéndose la 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-(N-metoxi-N-metil)-carboxamida en forma de un aceite (17,51 gramos, 82%), M^{+} H 273.
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C. 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxaldehido
A una solución fría de 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-(N-metoxi-N-metil)-carboxamida (7,0 gramos, 0,026 moles) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) se añadió hidruro de aluminio y litio (2,5 gramos, 0,066 moles) en porciones, a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y a continuación se añadió éter etílico (100 ml), seguido de ácido cítrico 20% (100 ml). La agitación se continuó durante 30 minutos más. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter etílico. El extracto orgánico reunido, se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio, agua, ácido cítrico 10%, y agua; se secó con sulfato de sodio y se concentró a presión reducida, obteniéndose el 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxaldehido, en forma de un aceite (5,02 gramos, 92%), M^{+} H = 213.
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Preparación 5 Preparación de un compuesto de fórmula 17 como se ha descrito en el esquema B A. Ester etílico del ácido 1-metansulfonilpiperidin-4-carboxílico
Una solución de cloruro de metansulfonilo (28 ml, 0,36 moles) en diclorometano (50 ml) se añadió gota a gota a una solución del éster etílico del ácido piperidin-4-carboxílico (50 gramos, 0,32 moles) y trietilamina (53 ml, 0,38 moles) en diclorometano (350 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0-5ºC durante 3 horas. La solución se lavó con 2 x 100 ml de agua, se secó (sulfato de magnesio anhidro) y se concentró a presión reducida. El resíduo sólido se trituró con 100 ml de éter etílico, se recogió por filtración y se secó obteniéndose el éster etílico del ácido 1-metansulfonil-piperidin-4-carboxílico (68 gramos, 90%), p.f. 91-92ºC.
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B. 1-metansulfonilpiperidin-4-metanol
Una solución de hidruro de aluminio y litio 1,0 M (200 ml, 0,2 moles) en tetrahidrofurano se añadió gota a gota a una solución del éster etílico del ácido 1-metansulfonil-piperidin-4-carboxílico (68 gramos, 0,29 moles) en tetrahidrofurano (500 ml) a aproximadamente +5ºC. La mezcla de reacción se agitó a 5-10ºC durante 15 minutos. Se añadió agua (10 ml) gota a gota y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y se trituró con éter etílico 50%-hexano (100 ml). El sólido blanco resultante se recogió obteniéndose el 1-metansulfonilpiperidin-4-metanol p.f. 96-97ºC.
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C. 1-metansulfonilpiperidin-4-carboxaldehido
Una solución de sulfóxido de dimetilo (39 ml, 0,55 moles) en diclorometano (300 ml) se añadió lentamente a una solución de cloruro de oxalilo (22,7 ml, 0,264 moles) en diclorometano (700 ml) a -60ºC. Después de 10 minutos se añadió lentamente una solución de 1-metansulfonilpiperidin-4-metanol (46 gramos, 0,238 moles) en diclorometano (500 ml). Después de 30 minutos a -60ºC, se añadió trietilamina (167 ml). La mezcla se concentró a presión reducida y el resíduo se repartió entre acetato de etilo (1,2 litros) y agua (200 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio anhidro) y se concentró a presión reducida. El resíduo se recristalizó con acetato de etilo/hexano obteniéndose el 1-metansulfonilpiperidin-4-carboxaldehido (34 gramos), p.f. 97ºC.
D. De forma similar, substituyendo el cloruro de metansulfonilo con otros cloruros, y siguiendo los procedimientos descritos más arriba en la preparación 5A, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula 17:
1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-carboxaldehido, p. f. 78-79ºC, y
1-(ciclohexancarbonil)piperidin-4-carboxaldehido. M^{+} 223.
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Ejemplo 1 Preparación de compuestos de fórmula Ia como se ha descrito en el esquema C
Ruta (a)
1A. Dihidrocloruro de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-(piperidin-4-ilmetil)amina, hemihidrato
A una mezcla de hidrocloruro de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]etilamina (2,0 gramos, 8,71 moles) y carbonato de sodio (3,2 gramos, 30 moles) en tolueno (75 ml) y agua (50 ml), se añadió gota a gota a una solución de cloruro de 1-benciloxicarbonilpiperidin-4-carbonilo (2,67 gramos, 9,5 mmoles) en tolueno (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a 22ºC durante 16 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml), la fase orgánica se secó (sulfato de magnesio anhidro) y se concentró a presión reducida. El resíduo se sometió a una cromatografía flash de columna sobre silicagel eluyendo con acetato de etilo 30% en hexano. Se obtuvo la N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(benciloxicarbonil)piperidin-4-ilcarbonil]amina, en forma de un aceite, (3,5 gramos, 95%); M^{+} H 439.
Una mezcla de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(benciloxicarbonil)piperidin-4-ilcarbonil]amina (3,5
gramos, 8,3 mmoles) y paladio 10% sobre carbón (0,7 gramos) en etanol (40 ml) se hidrogenó a 22ºC y 50 p.s.i. durante 2,5 horas. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida obteniéndose el N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-(piperidin-4-ilcarbonil)amina en forma de un jarabe (2,11 gramos, 84%), M^{+} 305.
Una solución de hidruro de aluminio y litio (30 mmoles) en tetrahidrofurano (120 ml) se calentó a reflujo. Se añadió gota a gota una solución de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-(piperidin-4-ilcarbonil)amina (7,8 gramos, 25,6 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml). Después de 30 minutos, se añadió un exceso de agua a 22ºC. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida obteniéndose la N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-(piperidin-4-ilmetil)amina, la cual se aisló como la sal hidrocloruro a partir de acetonitrilo (7,0 gramos, 75%), p.f. 144-146ºC, M^{+} H 405.
1B. De forma similar, substituyendo el hidrocloruro de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]etil-amina por el hidrocloruro de (S)-N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]etilamina, y siguiendo el procedimiento descrito más arriba en el ejemplo 1A, se preparó la (S)-N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-(piperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 291.
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Ruta (b)
ºC. (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(piperidin-4-ilmetil)-amina
A una solución de (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-etilamina (2,38 gramos, 11,6 mmoles) y 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxaldehido (2,47 gramos, 11,6 mmoles) en dicloroetano (20 ml), se añadió triacetoxiboro-hidruro de sodio (3,67 gramos, 17,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida y el resíduo se repartió entre diclorometano y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con carbonato de potasio y se concentró a presión reducida obteniéndose un resíduo que se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel empleando acetato de etilo 30% en hexano. Las fracciones apropiadas se reunieron y se concentraron obteniéndose la (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metil-etil]-N-etil-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina en forma de un aceite (3,78 g, 82%), M^{+} H 403.
A la (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina
(3,78 gramos, 9,4 mmoles), se añadió ácido trifluoracético 20% (50 ml) en diclorometano. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se concentró a presión reducida y el resíduo se repartió entre diclorometano e hidróxido de sodio 1N. La capa orgánica se lavó con agua, se seco con carbonato de potasio y se concentró obteniéndose la (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(piperidin-4-ilmetil)amina, en forma de un aceite (2,42 gramos, 85%), M^{+} H 303.
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Ejemplo 2 Una preparación alternativa del compuesto de fórmula Ia como se ha descrito en el esquema D 2A. N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-propil-[1-(terc-butoxicarbonil)-piperidin-4-ilmetil]amina
Una solución de cianoborohidruro de sodio (1,07 gramos, 17 mmoles), 4-aminometil-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina (3,0 gramos, 14,3 moles) y 1-(4-metoxifenil)propan-2-ona (2,35 gramos, 14,31 mmoles) en metanol (50 ml) se agitó a 22ºC durante 17 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el resíduo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica seca (sulfato de magnesio anhidro) se concentró a presión reducida obteniéndose la N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, en forma de un aceite (4,28 gramos, 82%); hidrocloruro, p.f. 198-199ºC (metanol/acetato de etilo), M^{+} H 391.
Una mezcla de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina (0,87 gramos, 2,4 mmoles), aldehído propiónico (0,2 ml, 2,5 mmoles) y tri-acetoxiborohidruro de sodio (0,763 gramos, 3,6 mmoles) en 1,2-dicloroetano (25 ml) se agitó a 22ºC durante 16 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el resíduo se repartió entre 100 ml de éter etílico y 25 ml de carbonato de sodio acuoso al 10%. La fase orgánica seca (sulfato de magnesio anhidro) y concentrada, se sometió a una cromatografía flash sobre silicagel de 230-400 mallas, eluyendo con acetato de etilo 10%/hexano. Las fracciones del producto se concentraron a presión reducida obteniéndose la N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-propil-[1-(terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetil)amina, en forma de un jarabe (0,93 gramos, 95%), M^{+} H 405.
De forma similar, substituyendo el aldehído propiónico por el acetaldehido y siguiendo el procedimiento descrito más arriba en el ejemplo 2A, se preparó la N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetil]-amina.
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Ejemplo 3 Preparación de compuestos de fórmula Ib como se ha descrito en el esquema E
Ruta (a)
3A. Dibenzoil-L-tartrato hemihidrato de N-[2-(4-fluorofenil)-1-metil-etil]-N-etil-[1-(ciclohexancarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina
Una mezcla de N-[2-(4-fluorofenil)-1-metiletil]-etilamina (0,5 gramos, 2,76 mmoles), 1-(ciclohexancarbonil)piperidin-4-carboxaldehido (0,616 gramos, 2,76 mmoles), y triacetoxiborohidruro de sodio (0,88 gramos, 4,15 mmoles) en 1,2-dicloroetano (20 ml) se agitó durante 16 horas. La solución se concentró a presión reducida y el resíduo se repartió entre hidróxido de sodio 1,0N (20 ml) y acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio anhidro) y se concentró a presión reducida. El producto se obtuvo como sal de dibenzoil-L-tartrato con éter etílico, obteniéndose el dibenzoil-L-tartrato hemihidrato, de N-[2-(4-fluorofenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(ciclohexancarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, (1,9 gramos, 92%), p.f. 121-123ºC.
3B. De forma similar, substituyendo la N-[2-(4-fluorofenil)-1-metiletil]-etilamina por otros compuestos de fórmula 4, opcionalmente substituyendo el 1-(ciclohexancarbonil)piperidin-4-carboxaldehido con otros compuestos de fórmula 23, y siguiendo los procedimientos descritos más arriba en el ejemplo 3A, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula Ib:
Hidrocloruro de N-[2-(3-fenoxifenil-1-metiletil]-N-etil-[1-ciclohexancarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H
463;
Hidrocloruro de N-[2-(4-metoxifenil-1-metiletil]-N-butil-[1-ciclohexancarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 429;
Dibenzoil-L-tartrato hemihidrato de N-[2-(3,4-diclorofenil-1-metiletil]-N-etil-[1-ciclohexancarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 439;
Dibenzoil-L-tartrato hemihidrato de N-[2-(3-clorofenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-ciclohexancarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 405;
\newpage
Dibenzoil-L-tartrato hemihidrato de N-[2-(4-trifluorometilfenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-ciclohexancarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina M^{+} H 439;
Hidrocloruro de N-[2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1-metiletil]-N-etil-[1-ciclohexancarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 429;
Dibenzoil-L-tartrato hemihidrato, de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 404;
Dibenzoil-L-tartrato hemihidrato, de N-{2-[4-(2,2,2-tri-fluoroetoxi)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-ciclohexancarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 483;
Dibenzoil-L-tartrato hemihidrato, de N-{2-[4-(2,2,2-tri-fluoroetoxi)fenil]-1-metiletil}-N-etil-[1-ciclohexancarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 483;
Dibenzoil-L-tartrato hemihidrato, de N-[2-(4-fenoxifenil]-1-metiletil]-N-etil-[1-ciclohexancarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 463;
Hidrocloruro de N-[2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1-metiletil]-N-etil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 432;
Hidrocloruro de N-[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metil-etil]-N-etil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 442;
Hidrocloruro de N-[2-(3-clorofenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 408;
Hidrocloruro de N-[2-(3-clorofenil)-1-metiletil]-N-ciclopropilmetil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]
amina, M^{+} H 434;
Hidrocloruro de N-[2-(3-nitrofenil)-1-metiletil]-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 419;
Dihidrocloruro de N-[2-(3-aminofenil)-1-metiletil]-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina,
M^{+} H 403;
Hidrocloruro de N-[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metil-etil]-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]
amina, M^{+} H 456;
Hidrocloruro de N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-1-metiletil]-N-etil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 416;
Hidrocloruro de N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-1-metiletil]-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 430;
Hidrocloruro de N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 416;
Hidrocloruro de (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, [\alpha]_{D}^{25} +151 (c 1,0 CHCl_{3}), M^{+} H 416;
Hidrocloruro de N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 429;
Hidrocloruro de N-[2-(3-oxo-4H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-1-metiletil]-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 459;
N-[2-(4-nitrofenil)-1-metiletil]-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 433 y
(S)-N-[2-(3-nitrofenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 419.
\newpage
Ruta (b)
3C. Di-p-toluil-L-tartrato hidrato de N-[2-(4-metoxi-fenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(ciclohexancarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina
Una solución de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina (0,28 gramos, 0,72 mmoles) en ácido trifluoracético (5 ml) se concentró a presión reducida. El resíduo se mezcló con carbonato de sodio acuoso 10% (15 ml), tolueno (10 ml) y cloruro de ciclohexan-carbonilo (0,134 ml, 1,0 mmoles). La mezcla se hizo reaccionar a 22ºC durante 15 horas y se extrajo con acetato de etilo (25 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio anhidro) y se concentró a presión reducida. El producto se aisló como la sal de di-p-toluil-L-tartrato obteniéndose el di-p-toluil-L-tartrato hidrato de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(ciclohexancarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, (0,29 gramos, 51%), p.f. 119-120ºC, M^{+} H 401.
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3D. Hidrocloruro de (S)-N-[2-(4-metoxifenil)-1-metil-etil]-N-etil-[1-(ciclohexancarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina
A una mezcla de (S)-N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-(piperidin-4-ilmetil)amina (1,54 gramos, 5,3 mmoles) y carbonato de sodio (1,6 gramos, 15 mmoles) en tolueno (50 ml) y agua (30 ml), se añadió cloruro de ciclohexancarbonilo (0,74 ml, 5,5 mmoles). Después de 16 horas, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (100 ml), la fase orgánica se secó (sulfato de magnesio anhidro) y se concentró a presión reducida. El producto se aisló como la sal de hidrocloruro con acetato de etilo/éter etílico obteniéndose el hidrocloruro de (S)-N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(ciclo-hexancarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina (1,25 gramos, 54%), p.f. 159-160ºC.
3E. De forma similar, substituyendo la (S)-N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-(piperidin-4-ilmetil)amina, con otros compuestos de fórmula Ia, opcionalmente substituyendo el cloruro de ciclohexancarbonilo con otros cloruros de carbonilo, y siguiendo los procedimientos descritos más arriba en el ejemplo 3D, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula Ib:
Dibenzoil-L-tartrato hemihidrato, de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(tetrahidropiran-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina p.f. 116-118ºC (éter etílico);
Dibenzoil-L-tartrato hemihidrato, de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-(1-acetilpiperidin-4-ilmetil)amina
p.f. 114-115ºC (éter etílico);
Dibenzoil-L-tartrato hidrato de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(difenilmetilcarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 485;
Dibenzoil-L-tartrato hidrato de N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(ciclohexancarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 439;
Hidrocloruro de N-[2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1-metiletil]-N-etil-[1-(tetrahidropiran-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 431;
Dibenzoil-L-tartrato hidrato de N-[2-(2,3-dihidrobenzo [1,4]dioxin-6-il)-1-metiletil]-N-etil-[1-(tetrahidropiran-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 431;
Hidrocloruro de N-[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metil-etil]-N-etil-[1-(tetrahidropiran-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 441;
Hidrocloruro de N-[2-(3-clorofenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(tetrahidropiran-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina,
M^{+} H 407;
Hidrocloruro de N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-1-metiletil]-N-ciclopropilmetil-[1-(tetrahidropiran-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 442;
Hidrocloruro de N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-ciclopropilmetil-[1-(tetrahidropiran-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 442;
Hidrocloruro de N-[2-(4-nitrofenil)-1-metiletil]-N-propil-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 420;
Dihidrocloruro de N-[2-(4-nitrofenil)-1-metiletil]-N-propil-[1-(piperidin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 431;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(4-metansulfonilfenil-carbonil)piperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 632;
Trifluoroacetato de N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(furan-2-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 544;
Trifluoroacetato de N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(piridin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 555;
Trifluoroacetato de N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(terc-butilcarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 534;
Trifluoroacetato de N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(ciclohexilcarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 560;
Trifluoroacetato de N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(piridin-3-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 555;
Trifluoroacetato de N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-acetilpiperidin-4-ilmetil]-amina, M^{+} H 492;
Trifluoroacetato de N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(etilcarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 506;
Trifluoroacetato de N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(2-metilfenilcarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 568;
Trifluoroacetato de N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(ciclobutilcarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 532;
Trifluoroacetato de N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(4-cianofenilcarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 579;
Trifluoroacetato de N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(isobutilcarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 534; y
Trifluoroacetato de N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(isoxazol-5-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 545.
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Ejemplo 4 Preparación de compuestos de fórmula Ic como se ha descrito en la
Ruta (a)
4A. Dibenzoil-L-tartrato hidrato de N-[2-(4-metoxifenil-1-metiletil]-N-etil-[1-(pirrolidin-1-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina
A una solución de fosgeno 2 M/tolueno (2,0 ml, 4 mmoles) en éter etílico (20 ml) se añadió una solución de N-[2-(4-metoxifenil-1-metiletil]-N-etil-(piperidin-4-ilmetil)amina (0,23 gramos, 0,79 mmoles) en éter etílico (30 ml). Después de 30 minutos se recogió el precipitado por filtración y se secó al vacío obteniéndose el hidrocloruro de N-[2-(4-metoxifenil-1-metiletil]-N-etil-(1-clorocarbonilpiperidin-4-ilmetil)amina (0,238 gramos, 77%), p.f. 144-145ºC.
A una suspensión de hidrocloruro de N-[2-(4-metoxifenil-1-metiletil]-N-etil-(1-clorocarbonil-piperidin-4-ilmetil)amina (0,1 gramos, 0,257 mmoles) en éter etílico (10 ml), se añadió pirrolidina (0,1 ml, 1,2 mmoles). La mezcla se agitó a 22ºC durante 15 horas. La mezcla se agitó con carbonato de sodio acuoso al 10% (10 ml), la fase orgánica se secó (sulfato de magnesio anhidro) y se concentró a presión reducida. El resíduo se sometió a una cromatografía flash de columna sobre silicagel eluyendo con acetato de etilo. El producto se aisló como dibenzoil-L-tartrato con éter etílico obteniéndose el dibenzoil-L-tartrato hidrato de N-[2-(4-metoxifenil-1-metiletil]-N-etil-[1-(pirrolidin-1-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, (0,087 gramos, 45%), p.d. 110-112ºC.
4B. De forma similar, substituyendo la N-[2-(4-metoxi-fenil-1-metiletil]-N-etil-(piperidin-4-ilmetil)amina por
otros compuestos de fórmula Ia, substituyendo opcionalmente la pirrolidina por otras aminas, y siguiendo los procedimientos descritos más arriba en el ejemplo 4A, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula Ic:
Dibenzoil-L-tartrato hidrato de (S)-N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(3-hidroxi-pirrolidin-1-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, p.f. 101-102ºC;
Dibenzoil-L-tartrato hidrato de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, p.f. 108-109ºC, M^{+} H 503;
Hidrocloruro de N-[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metil-etil]-N-etil-[1-(2-hidroximetilpiperidin-1-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 470; y
Hidrocloruro de (S)-N-[2-(3-clorofenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(pirrolidin-1-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 392.
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Ruta (b)
4C. Dibenzoil-L-tartrato, hemihidrato, de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(diisopropilaminocarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina
Una solución de hidrocloruro de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-(piperidin-4-ilmetil]amina (0,205 gramos, 0,564 mmoles), trietilamina (0,5 ml, 3,6 mmoles) y cloruro de diisopropilcarbamilo (0,115 gramos, 0,7 mmoles) en diclorometano (25 ml) se agitó a 22ºC durante 15 horas. El resíduo obtenido después de concentrar a presión reducida se repartió entre carbonato de sodio acuoso al 5% y éter etílico. La base libre obtenida a partir de la fase orgánica seca (sulfato de magnesio anhidro) y concentrada, se convirtió en la sal de dibenzoil-L-tartrato obteniéndose el dibenzoil-L-tartrato hemihidrato, de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(diisopropilaminocarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, (0,3 gramos, 69%), p.f. 105-106ºC.
4D. De forma similar, substituyendo la N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-(piperidin-4-ilmetil]amina por otros compuestos de fórmula Ia, opcionalmente substituyendo el cloruro de diisopropilcarbamilo por otros cloruros de carbamilo, y siguiendo los procedimientos descritos más arriba en el ejemplo 4C, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula Ic:
Hidrocloruro de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(dimetilaminocarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 362.
Dibenzoil-L-tartrato hemihidrato de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(dimetilaminocarbonil)piperidin-4-ilmetil]-amina, M^{+} H 362.
Dibenzoil-L-tartrato de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metil-etil]-N-etil-(1-propanoilpiperidin-4-ilmetil)amina, p.f. 106-107ºC, M^{+} H 347;
N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(isopropilaminocarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, p.f. 123-12ºC C;
Dibenzoil-L-tartrato de N-[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(dimetilaminocarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 400;
Hidrocloruro de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(dietilaminocarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, p.f.
68-70ºC;
Hidrocloruro de N-[2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1-metiletil]-N-etil-[1-(dietilaminocarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 418 ;
Hidrocloruro de N-[2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1-metiletil]-N-etil-[1-(dimetilaminocarbonil)piperidin-4-ilmetil]-amina, M^{+} H 390;
Dibenzoil-L-tartrato de N-{2-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(dimetilaminocarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 444;
Dibenzoil-L-tartrato de N-{2-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1-metiletil}-N-etil-[1-(dimetilaminocarbonil)piperi-
din-4-ilmetil]amina, M^{+} H 430;
Dibenzoil-L-tartrato de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metil-etil]-N-propil-[1-(dimetilaminocarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, m.p. 109-110ºC;
Hidrocloruro de N-[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metil-etil]-N-etil-[1-(piperidin-1-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 440;
Dibenzoil-L-tartrato de N-[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(piperidin-1-carbonil)piperidin-4-ilmetil]-amina, M^{+} H 440;
Dibenzoil-L-tartrato de N-[2-(3-clorometilfenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(dimetilaminocarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 366;
Dibenzoil-L-tartrato de N-[2-(4-trifluorometilfenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(piperidin-1-carbonil)piperidin-4-ilmetil]-amina, M^{+} H 440;
Dibenzoil-L-tartrato de N-[2-(4-trifluorometilfenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(dimetilaminocarbonil)piperidin-4-ilmetil]-amina, M^{+} H 400;
N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(terc-butil-aminocarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, m.p. 96-97ºC;
Dihidrocloruro de N-[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metil-etil]-N-etil-[1-(piridin-3-metilaminocarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 463;
Dihidrocloruro de N-[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metil-etil]-N-etil-[1-(1,2,3,4-tetrahidro[1,5]naftiridin-1-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 486;
Hidrocloruro de N-[2-(3-clorofenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(piperidin-1-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 406;
Hidrocloruro de N-[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metil-etil]-N-etil-[1-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 488;
Hidrocloruro de N-[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metil-etil]-N-etil-[1-(3,4-dihidroquinolin-2H-benzo[1,4]oxazin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 490; y
Hidrocloruro de N-[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metil-etil]-N-etil-[1-(2-metilcarboxilpiperidin-1-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 498;
Dihidrocloruro de N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]amina, p.f. 182-183ºC, M^{+} H 576;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-tiomorfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, p.f. 137-138ºC, M^{+} H 579;
Trifluoracetato de N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(dietilaminocarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 549;
Trifluoracetato de N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(dimetilaminocarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 521;
Trifluoracetato de N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(diisopropilaminocar-
bonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 577; y
Trifluoracetato de N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(fenilamino-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 569.
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Ruta (c)
4E. N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(metilaminocarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina
A una solución de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-(piperidin-4-ilmetil)amina (0,23 gramos, 0,79 mmoles) en éter etílico (10 ml) se añadió isocianato de metilo (0,2 ml, 3,4 mmoles). Después de 1,0 horas a 22ºC, la solución se concentró a presión reducida y el resíduo se recristalizó con éter etílico/hexano obteniéndose la N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(metilaminocarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina (0,249 gramos, 91%), p.f. 97-98ºC.
4F. De manera similar, substituyendo la N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-(piperidin-4-ilmetil)amina, por otros compuestos de fórmula Ia, opcionalmente substituyendo el isocianato de metilo por otros isocianatos, y siguiendo los procedimientos descritos más arriba en el ejemplo 4E, se pre-pararon los siguientes compuestos de fórmula Ic:
Dibenzoil-L-tartrato de N-[2-(3-clorofenil)-1-metil-etil]-N-etil-[1-(isopropilaminocarbonil)piperidin-4-ilmetil]
amina, M^{+} H 380;
Dibenzoil-L-tartrato de N-[2-(3-clorofenil)-1-metil-etil]-N-etil-[1-(ciclohexilaminocarbonil)piperidin-4-ilmetil]
amina, M^{+} H 420;
Dibenzoil-L-tartrato de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metil-etil]-N-etil-[1-(metilaminotiocarbonil)piperidin-4-ilmetil]
amina, M^{+} H 364;
N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(terc-butilaminocarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, p.f. 155-160ºC M^{+} H 549;
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Trifluoracetato de N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(terc-butilaminocarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 549;
Trifluoracetato de N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(isopropilaminocarbo-
nil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 535; y
Trifluoracetato de N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(metilaminocarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 507;
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Ruta (d)
4G. N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-(1-amino-carbonil-piperidin-4-ilmetil)amina
Una mezcla de hidrocloruro de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-(piperidin-4-ilmetil)amina, (0,42 gramos, 1,16 mmoles) y cianato de potasio (1,5 gramos, 18,5 mmoles) en agua (5 ml) se calentó a reflujo durante aproximadamente 20 minutos. El sólido blanco que se formó después de enfriar se recogió y se recristalizó con cloroformo/hexano obteniéndose la N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-(1-aminocarbonil-piperidin-4-ilmetil)amina (0,3 gramos, 77%), p.f. 104-105ºC.
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4H. Dibenzoil-L-tartrato hidrato de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(4-acetilpiperazin-1-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina
Una solución de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-ilcarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina (0,325 gramos, 0,65 mmoles) en ácido trifluoro-acético (2,0 ml) se mantuvo a 22ºC durante 45 minutos. La solución se concentró a presión reducida, el resíduo se repartió entre hidróxido de sodio 1N y éter etílico. La fase orgánica seca (sulfato de magnesio anhidro) se concentró a presión reducida. El resíduo se disolvió en una mezcla de piridina (5 ml) y anhídrido acético (1,0 ml) y la solución se mantuvo a 22ºC durante 15 horas. La solución se concentró a presión reducida y el resíduo se repartió entre hidróxido de sodio 0,5 N y éter etílico. La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio anhidro) y se concentró. El producto se aisló como una sal de dibenzoil-L-tartrato con éter etílico obteniéndose el dibenzoil-L-tartrato hidrato de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(4-acetilpiperazin-1-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, (0,13 gramos, 26%), p.f. 117-119ºC, M^{+} H 445.
4I. De forma similar, substituyendo el hidrocloruro de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-(piperidin-4-ilmetil]amina, con otros compuestos de fórmula Ia, y siguiendo los procedimientos descritos más arriba en el ejemplo 4H, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula Ic:
N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-(1-carbamoilpiperidin-4-ilmetil)amina, p.f.
182-183ºC, M^{+} H 493; y
Hidrocloruro de N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-([1-(1,1-dioxotiomorfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 611.
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Ejemplo 5 Preparación de compuestos de fórmula Id como se ha descrito en el esquema G 5A. Dibenzoil-L-tartrato de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(isopropiloxicarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina
A una mezcla de hidrocloruro de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-(piperidin-4-ilmetil]amina, (0,2 gramos, 0,55 mmoles) y trietilamina (0,4 ml, 2,9 mmoles) en diclorometano (10 ml), se añadió cloroformiato de isopropilo 1,0 M (0,83 ml, 0,83 mmoles) en tolueno. La mezcla de reacción se agitó a 22ºC durante 16 horas, y a continuación se concentró a presión reducida. El resíduo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y bicarbonato de sodio acuoso al 5% (20 ml). La fase orgánica seca (sulfato de magnesio anhidro) se concentró a presión reducida y el resíduo se sometió a una cromatografía flash de columna sobre silicagel eluyendo con metanol al 1% en cloroformo conteniendo 0,5% de hidróxido de amonio. El producto se aisló como una sal de dibenzoil-L-tartrato (éter etílico) obteniéndose el dibenzoil-L-tartrato de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(isopropiloxicarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina (0,345 gramos, 85%), p.f. 96-98ºC, M^{+} H 377.
5B. De manera similar, substituyendo el hidrocloruro de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-(piperidin-4-ilmetil]amina, por otros compuestos de fórmula Ia y el cloroformiato de isopropilo por otros cloroformiatos, y siguiendo los procedimientos descritos más arriba en el ejemplo 5A, se prepararon los compuestos siguientes de fórmula Id:
Trifluoroacetato de N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(etoxicarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 522.
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Ejemplo 6 Preparación de un compuesto de fórmula Ie como se ha descrito en el esquema H 6A. (S)-N-{3-[4-({[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-etilamino}metil)-piperidin-1-il]-3-oxopropil}met-nsulfonamida
A una solución de N-terc-butoxicarbonil-\alpha-alanina (0,31 gramos, 1,65 mmoles) en diclorometano (5 ml) se añadió N,N'-carbonildiimidazol (0,3 gramos, 1,85 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución de (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(piperidin-4-ilmetil)amina (0,5 gramos, 1,65 mmoles) en diclorometano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. El disolvente se evaporó y el resíduo se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel eluyendo con metanol 2% en diclorometano conteniendo 0,1% de hidróxido de amonio. Las fracciones apropiadas se reunieron y se concentraron obteniéndose el (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-1-[4-({[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-etilamino}metil)-piperidin-1-il]propan-1-ona, en forma de un sólido (0,76 gramos, 97%).
A la (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-1-[4-({[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]etilamino}metil)-piperi-
din-1-il]propan-1-ona (0,76 gramos, 1,60 mmoles) se añadió ácido trifluoracético al 20% (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el resíduo se repartió entre diclorometano e hidróxido de sodio 1 N. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con carbonato de potasio y se concentró obteniéndose la (S)-3-amino-1-[4-({[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]etil-amino}metil)-piperidin-1-il]propan-1-ona, en forma de un aceite (0,59 gramos, 99%), M^{+}H 373.
A la (S)-3-amino-1-[4-({[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]etilamino}metil)piperidin-1-il]propan-1-ona, (0,4 gramos, 1,07 mmoles) y diisopropiletilamina (0,21 gramos, 1,62 mmoles) en diclorometano (10 ml) a 0ºC se añadió cloruro de metansulfonilo (0,16 gramos, 1,39 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se lavó con agua, se secó con carbonato de potasio y se concentró obteniéndose un resíduo que se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel empleando metanol al 3% en diclorometano conteniendo 0,1% de hidróxido de amonio. Las fracciones apropiadas se reunieron y se evaporaron obteniéndose la (S)-N-{3-[4-({[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-etilamino}metil)-piperidin-1-il]-3-oxopropil}metansulfonamida, en forma de un aceite (0,32 gramos, 66%), M^{+} H 452. Análisis en % de la sal de hidrocloruro: encontrado: C, 51,83; H, 7,38; N, 7,87; teórico: C, 51,82; H, 7,56; N, 7,88.
6B. De forma similar, substituyendo la (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(piperidin-4-ilmetil)amina con otros compuestos de fórmula Ia, opcionalmente substituyendo el cloruro de metansulfonilo por otros cloruros, y siguiendo los procedimientos descritos más arriba en el ejemplo 6A, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula Ie:
Hidrocloruro de N-{1-[4-({[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metiletil]etilamino}metil)piperidin-1-il]-3-oxo-propil}me-
tansulfonamida, M^{+} H 478;
Hidrocloruro de N-{1-[4-({[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metiletil]etilamino}metil)piperidin-1-il]-3-oxo-propil}-N-metil-metansulfonamida, M^{+} H 492;
Hidrocloruro de N-{1-[4-({[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metiletil]etilamino}metil)piperidin-1-il]-3-oxo-propil}-N,
N-dimetil-metansulfonamida, M^{+} H 507;
Hidrocloruro de (S)-N-{1-[4-({[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metiletil]etilamino}metil)piperidin-1-il]-3-oxo-propil}-4-metilfenilsulfonamida, M^{+} H 554;
Hidrocloruro de N-{1-[4-({[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metiletil]etilamino}metil)piperidin-1-carbonil]-2-metan-
sulfonil-etil}-metansulfonamida, M^{+} H 571;
Hidrocloruro de (S)-N-{1-[4-({[2-(3-clorofenil)-1-metil-etil]etilamino}metil)piperidin-1-carbonil]-3-metansulfonil-propil}-metansulfonamida, M^{+} H 536;
Hidrocloruro de (S)-N-{1-[4-({[2-(3-clorofenil)-1-metil-etil]etilamino}metil)piperidin-1-carbonil]-3-metansulfinil-propil}-metansulfonamida, M^{+} H 520;
Hidrocloruro de (S)-N-{1-[4-({[2-(3-clorofenil)-1-metil-etil]etilamino}metil)piperidin-1-carbonil]-3-metansulfonil-propil}-metansulfonamida, M^{+} H 536; y
Hidrocloruro de (S)-N-{2-[4-({[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]etilamino}metil)piperidin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxo-etil}-metansulfonamida, M^{+} H 466.
Ejemplo 7 Preparación de compuestos de fórmula If como se ha descrito en el esquema I
Ruta (a)
7A. (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina
Se disolvió la (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]etilamina (24 gramos, 0,117 moles) en dicloroetano (300 ml), y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (37,2 gramos, 0,176 moles). Después de agitar durante 5 minutos se añadió N-metansulfonil-piperidin-4-carboxaldehido (22,4 gramos, 0,117 moles), y la mezcla se agitó durante 2 horas más. Se añadió carbonato de sodio 5% (600 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano. La evaporación del disolvente proporcionó un aceite el cual se recristalizó con éter obteniéndose la (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina (28 gramos, 63%), p.f. 99-101ºC .
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7B. Hidrocloruro de (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina
Se disolvió la (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina (0,913 gramos, 2,4 mmoles) en metanol caliente (20 ml). A esta solución se añadió cloruro de hidrógeno 1,0 M en éter etílico (2,5 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida. El resíduo se disolvió en 2-butanona caliente (3,0 ml). Después de 15 horas a 22ºC, se recogieron los cristales y se secaron al vacío obteniéndose el hidrocloruro de (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina (0,99 gramos, 99%), p.f. 112-114ºC, M^{+} H 381.
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7C. Fosfato de (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina
Se disolvió la (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina (0,4 gramos, 1,05 mmoles) en etanol acuoso 10% caliente (10 ml). A esta solución se añadió ácido fosfórico 85% (0,122 gramos, 1,06 mmoles). La solución se mantuvo a 22ºC durante 16 horas. Los cristales depositados se recogieron y se secaron al vacío a 70ºC obteniéndose el fosfato de (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina (0,454 gramos, 97%), p.f. 209-210ºC.
7D. De manera similar, substituyendo la (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(piperidin-4-ilmetil)amina por otros compuestos de fórmula 4, opcionalmente substituyendo el cloruro de metansulfonilo con otros cloruros, y siguiendo los procedimientos descritos más arriba en los ejemplos 7A, 7B ó 7C, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula If:
Dibenzoil-L-tartrato hidrato de N-{2-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1-metiletil}-N-propil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 451;
Hidrocloruro de N-[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 407;
Hidrocloruro de (S)-N-[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metil-etil]-N-etil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina,
[\alpha]_{D}^{25} + 10,21 (c 1,0 CH_{3}OH); M^{+} H 407;
Hidrocloruro de (R)-N-[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metil-etil]-N-etil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina,
[\alpha]_{D}^{25}-8,861 (c 1,0 CH_{3}OH); M^{+} H 407;
Dibenzoil-L-tartrato hidrato de N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 407;
Hidrocloruro de N-[2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 397;
Hidrocloruro de (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, [\alpha]_{D}^{25} + 11,21 (c 1,0 CH_{3}OH); M^{+} H 397;
Dibenzoil-L-tartrato hidrato de N-[2-(2,3-dihidrobenzo [1,4]dioxin-6-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 397;
Dibenzoil-L-tartrato hidrato de N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 407;
Hidrocloruro de N-[2-(3-clorofenil)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 373;
Hidrocloruro de (S)-N-[2-(3-clorofenil)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, [\alpha]_{D}^{25}
+ 11,21 (c 1,36 CH_{3}OH), M^{+} H 373;
Hidrocloruro de (R)-N-[2-(3-clorofenil)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, [\alpha]_{D}^{25}
- 9,41 (c 0,42 CH_{3}OH), M^{+} H 373;
Hidrocloruro de N-[2-(3-aminosulfonil-4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-propil-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetil]-amina, M^{+} H 484;
Hidrocloruro de N-[2-(3-nitrofenil)-1-metiletil]-N-propil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 384;
Hidrocloruro de N-[2-(3-aminosulfonil-4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-propil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 462;
(R)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina (28 gramos, 63%), [\alpha]_{D}^{25}-91 (c 1,0 CH_{3}OH); M^{+} H 381;
Hidrocloruro de N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-ciclopropilmetil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 407;
Hidrocloruro de N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-propil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 395;
Hidrocloruro de (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-propil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 395;
Hidrocloruro de N-[2-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-1-metil-etil]-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 383;
Hidrocloruro de N-[2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1-metiletil]-N-isopropil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 411;
Hidrocloruro de N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-1-metiletil]-N-propil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 395;
Hidrocloruro de N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 381;
Hidrocloruro de N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-1-metiletil]-N-ciclopropilmetil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 407;
Hidrocloruro de N-[2-(3-oxo-4H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)
amina, M^{+} H 424,1;
Hidrocloruro de N-[2-(4-metiltiofenil)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, p.f. 71-72ºC;
Hidrocloruro de N-[2-(indan-5-il)-1-metiletil]-N-ciclo-propilmetil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 405;
Hidrocloruro de N-[2-(indan-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 379;
Hidrocloruro de N-[2-(indan-5-il)-1-metiletil]-N-propil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 393;
Hidrocloruro de (S)-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-1-metil-etil]-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 399;
Hidrocloruro de N-[2-(4-nitrofenil)-1-metiletil]-N-propil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 398;
Hidrocloruro de N-[2-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, p.f. 67-69ºC;
N-[2-(3-nitrofenil)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 384;
Hidrocloruro de N-[2-(benzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 379;
\newpage
Hidrocloruro de N-[2-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 393;
Hidrocloruro de N-[2-(naftalen-2-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 389; y
Hidrocloruro de N-[2-(croman-6-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 395.
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Ruta (b)
7E. Preparación alternativa del hidrocloruro de (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina
Una solución de cloruro de 1-metansulfonilpiperidina-4-carbonilo, en diclorometano (10 ml) se añadió a una suspensión de hidrocloruro de (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-etilamina (1,21 gramos, 5 mmoles) en diclorometano (10 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC, y se añadió trietilamina gota a gota (1,7 ml, 12,2 mmoles). Cuando la adición se acabó, se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 1 hora. Se añadió cloruro de amonio saturado (20 ml) y la capa orgánica separada se extrajo una vez con diclorometano (20 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con ácido clorhídrico 1N (25 ml), bicarbonato de sodio saturado (25 ml), se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron obteniéndose la (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilcarbonil)amina, en forma de una espuma blanquecina (2,21 g).
Una solución de (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilcarbonil)amina (2,21 g, 5 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml), se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0,38 g, 10 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0ºC, en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (380 ml) gota a gota a la mezcla, seguido de hidróxido de sodio 15% (380 ml) y agua adicional (1550 \mul). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos y se filtró. El filtrado se lavó y se enjuagó con diclorometano. La evaporación del disolvente proporcionó un aceite incoloro que solidificó por reposo. La recristalización con acetato de etilo/hexanos (1:1) dió la (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina en forma de cristales incoloros (1,02 g).
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Ruta (c)
7F. Dibenzoil-L-tartrato de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-(1-isopropilsulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina
A una mezcla de hidrocloruro de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-(piperidin-4-ilmetil)amina (0,2 gramos, 0,55 mmoles) en diclorometano (10 ml), se añadió trietilamina (0,4 ml, 3 mmoles) y cloruro de isopropilsulfonilo (0,1 ml, 0,89 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 22ºC durante 16 horas. El resíduo se concentró a presión reducida y se repartió entre acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio al 5%. La fase orgánica seca (sulfato de magnesio anhidro) se concentró a presión reducida. El resíduo se sometió a una cromatografía de columna sobre silicagel eluyendo con acetato de etilo 50%/hexano conteniendo 0,5% de hidróxido de amonio. El producto se obtuvo como una sal de dibenzoil-L-tartrato obteniéndose el dibenzoil-L-tartrato de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-(1-isopropilsulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina (0,211 gramos, 51%), M^{+} H 397 (base libre).
7G. De manera similar, substituyendo la N-[2-(4-metoxi-fenil)-1-metiletil]-N-etil-(piperidin-4-ilmetil)amina por otros compuestos de fórmula Ia, opcionalmente substituyendo el cloruro de isopropil sulfonilo con otros cloruros de sulfonilo y siguiendo los procedimientos descritos más arriba en el ejemplo 7F, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula If:
Hidrocloruro de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, p.f. 85-86ºC;
Hidrocloruro de (S)-N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, [\alpha]_{D}^{25}
+ 11,81 (c 1,0 CH_{3}OH);
Hidrocloruro de (R)-N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, [\alpha]_{D}^{25}
- 12,01 (c 1,0 CH_{3}OH);
Dibenzoil-L-tartrato de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metil-etil]-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, p.f. 119-120ºC;
Dibenzoil-L-tartrato de N-[2-(4-metoxifenil)-1-metil-etil]-N-etil-(1-trifluorometilsulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 423;
Dibenzoil-L-tartrato de N-[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metiletil]-N-etil-(1-isopropilsulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 435;
Dibenzoil-L-tartrato de N-[2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-isopropilsulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 425;
Trifluoroacetato de N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(4-metilfenilsulfonil)piperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 604;
Trifluoroacetato de N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(isopropilsulfonil)pi-
peridin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 556; y
Trifluoroacetato de N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(metansulfonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 528.
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7H. Hidrocloruro de N-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina
Una solución de hidrocloruro de N-[2-(4-metiltiofenil)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina (0,25 gramos, 0,6 mmoles) en metanol acuoso 30% (7 ml) se añadió a una solución de Oxona7 (0,73 gramos, 1,2 mmoles) en agua (10 ml) a 0ºC. Después de 2 horas a 0ºC se redujo el volumen a 10 ml y la solución se hizo fuertemente básica con hidróxido de sodio 3 N. La mezcla se extrajo con éter etílico (50 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio anhidro) y se concentró a presión reducida. El producto se aisló como sal de hidrocloruro con éter etílico obteniéndose el hidrocloruro de N-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina (0,25 gramos, 92%), p.f. 92-93ºC.
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Ejemplo 8 Preparación de un compuesto de fórmula Ig como se ha descrito en el esquema J 8A. (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-[1-(morfolin-4-sulfonil)piperidin-4-ilmetil]amina
A una solución de (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(piperidin-4-ilmetil)amina (0,2 gramos, 0,66 mmoles) y trietilamina (0,15 gramos, 1,48 mmoles) en diclorometano (4 ml) a 0ºC, se añadió gota a gota una solución de ácido clorosulfónico (0,08 gramos, 0,66 mmoles) en diclorometano (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y el disolvente se eliminó a presión reducida. Al resíduo se añadió benceno (4 ml) y pentacloruro de fósforo (0,14 gramos, 0,67 mmoles). La mezcla se calentó a re-flujo durante 2 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el resíduo se repartió entre acetato de etilo e hidróxido de sodio 1N. La capa orgánica se lavó con sal muera, se secó con sulfato de sodio y se concentró obteniéndose la (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-clorosulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, en forma de un aceite viscoso (0,18 gramos, 70%), M^{+} H 401.
Una mezcla de (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-clorosulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina (0,18 gramos, 0,45 mmoles), morfolina (0,04 gramos, 0,45 mmoles), y diisopropiletilamina (0,12 gramos, 0,93 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el resíduo se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se secó con carbonato de potasio y se evaporó obteniéndose un resíduo que se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel eluyendo con acetato de etilo 40% en hexano. Las fracciones apropiadas se reunieron y se evaporaron obteniéndose la (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metil-etil]-N-etil-[1-(morfolin-4-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]amina, en forma de un aceite, (0,17 g, 85%), M^{+} H 452. Análisis en % de la sal de hidrocloruro: encontrado: C, 54,06; H, 7,62; N, 8,24. Teórico: C, 54,01; H, 8,00; N, 8,22.
8B. De forma similar, substituyendo la (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(piperidin-4-ilmetil)-amina por otros compuestos de fórmula Ia, opcionalmente substituyendo la morfolina por otras aminas, y siguiendo los procedimientos descritos más arriba en el ejemplo 8A, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula Ig:
Dibenzoil-L-tartrato de N-[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(dimetilaminosulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-amina, M^{+} H 436;
Dibenzoil-L-tartrato de N-[2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1-metiletil]-N-etil-[1-(dimetilaminosulfonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 426;
Dibenzoil-L-tartrato de N-[2-(4-trifluorometilfenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(dimetilaminosulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-amina, M^{+} H 436;
Hidrocloruro de (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-[1-(pirrolidin-1-sulfonil)piperidin-4-ilmetil]-amina. Análisis en %: encontrado: C, 57,01; H, 7,93; N, 8,53. Teórico: C, 56,99; H, 8,19; N, 8,67; M^{+} H 436;
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Hidrocloruro de (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-[1-(1,1-dioxotiomorfolin-4-sulfonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 500;
Hidrocloruro de (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-[1-(tiomorfolin-4-sulfonil)piperidin-4-ilmetil]-amina. Análisis en %: encontrado: C, 53,47; H, 7,56; N, 8,08. Teórico: C, 53,46; H, 7,69; N, 8,13; M^{+} H 468; y
Trifluoroacetato de N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(dimetilamino-sulfo-
nil)piperidin-4-ilmetil]amina; M^{+} H 557.
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8C. Ácido 3-[4-({[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]etilamino}metil)piperidin-1-sulfonilamino]propiónico
Una mezcla de \beta-alanina (0,05 gramos, 0,56 mmoles) y tri-metilsililcianuro (0,11 gramos, 1,15 mmoles) en acetonitrilo, se calentó a reflujo durante una hora. Se añadió una solución de (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-clorosulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina (0,2 gramos, 0,50 mmoles) en acetonitrilo, y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas más. La mezcla de reacción se interrumpió con metanol y se evaporó hasta dejar un resíduo que se purificó mediante RP HPLC, con una columna Vydac C4 empleando un gradiente de 5-65% de agua/acetonitrilo conteniendo 0,1% de ácido trifluoracético. Se reunieron las fracciones apropiadas y se evaporaron obteniéndose el ácido (S)-3-[4-({[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-etilamino}metil)piperidin-1-sulfonilamino]-propiónico en forma de sal del ácido trifluoroacético (0,14 gramos, 51%), M^{+} H 454. Análisis en %: encontrado: C, 48,22; H, 5,88; N, 7,00. Teórico: C, 48,08; H, 5,89; N, 6,73.
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Ejemplo 9 Preparación de un compuesto de fórmula Ih como se ha descrito en el esquema K 9A. (S)-N-{2-[4-({[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]etilamino}metil)-piperidin-1-sulfonil]-etil}metan-sulfonamida
A una solución fría de cloruro de 2-cloroetilsulfonilo (0,32 gramos, 1,99 mmoles) en diclorometano (5 ml), se añadió gota a gota una solución de (S)-N-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(piperidin-4-ilmetil)amina, (0,60 gramos, 1,99 mmoles) en diclorometano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se lavó con agua, se secó con carbonato de potasio y el disolvente se evaporó hasta dejar un resíduo. El resíduo se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel eluyendo con un gradiente de 25-50% de hexano en acetato de etilo. Se reunieron las fracciones apropiadas y se evaporaron obteniéndose la (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-etensulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, en forma de un aceite (0,36 gramos, 46%).
A una solución de metansulfonamida (0,18 gramos, 1,84 mmoles) en dimetilformamida (2 ml) se añadió hidruro de sodio 60% (0,048 gramos, 1,2 mmoles) en aceite mineral. La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 30 minutos, y se enfrió a 100ºC. Se añadió una solución de (S)-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-etensulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina (0,36 gramos, 0,92 mmoles) en dimetilformamida, de una sola vez. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 40 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida y el resíduo se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se secó con carbonato de potasio y se evaporó hasta dejar un resíduo que se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con acetato de etilo. Se reunieron las fracciones apropiadas y se evaporaron obteniéndose la (S)-N-{2-[4-({[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]etil-amino}metil)piperidin-1-sulfonil]-etil}-metansulfonamida, en forma de un aceite (0,32 gramos, 71%). M^{+} H 488. Análisis en % de la sal de hidrocloruro: encontrado: C, 48,26; H, 7,09; N, 8,10. Teórico: C, 48,59; H, 7,42; N, 7,73.
9B. De manera similar, substituyendo el cloruro de 2-cloroetilosulfonilo por el cloruro de 3-cloropropilsulfonilo, y siguiendo los procedimientos descritos más arriba en el ejemplo 9A, se preparó la (S)-N-{2-[4-({[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]etilamino}metil)piperidin-1-sulfonil]propil}-metansulfonamida, M^{+} H 502.
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Ejemplo 10 Preparación de un compuesto de fórmula Ij como se describe en el esquema L
Ruta (a)
10A. N-{2-[3-(furan-2-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina
Se mezclaron la N-[2-(3-nitrofenil)-1-metiletil)-N-propil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina (500 mg) y paladio 10% sobre carbón (59 mg), con etanol (25 ml), y se hidrogenaron a 40 p.s.i. durante 18 horas. La solución resultante se filtró y el disolvente se eliminó al vacío. El resíduo se disolvió en acetato de etilo (10 ml) y se añadió una solución de carbonato de potasio (500 mg) en agua (5 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió cloruro de 2-furoilo (0,07 ml) y se agitó toda la mezcla durante 3 horas. Se separaron las capas y la capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se eliminó el disolvente. El aceite resultante se disolvió en isopropanol y se añadió ácido clorhídrico 1M (1,5 ml) en éter. La sal resultante se filtró y se secó en un desecador obteniéndose el hidrocloruro de N-{2-[3-(furan-2-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 462.
10B. De manera similar, substituyendo la N-[2-(3-nitrofenil)-1-metiletil)-N-propil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina por otras aminas, y opcionalmente substituyendo el cloruro de 2-furoilo con otros cloruros de carbonilo, y siguiendo los procedimientos descritos más arriba en el ejemplo 10A, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula Ij:
Hidrocloruro de N-{2-[3-(ciclohexancarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperi-
din-4-ilmetil]amina, M^{+} H 513;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(2,5-dioxopirrolidin-1-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 485;
Hidrocloruro de N-{2-[4-(ciclohexancarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperi-
din-4-ilmetil]-amina, M^{+} H 513;
Hidrocloruro de N-{2-[4-(etilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]-amina, M^{+} H 459;
Hidrocloruro de N-{2-[4-(morfolin-4-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]-amina, M^{+} H 516;
N-{2-[3-(3-metoxifenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]
amina, M^{+} H 537;
N-{2-[3-(4-metoxifenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]
amina, M^{+} H 537;
N-{2-[3-(2-metoxifenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]
amina, M^{+} H 537;
N-{2-[3-(furan-2-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina,
M^{+} H 497;
N-{2-[3-(naftalen-2-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]ami-
na, M^{+} H 557;
N-{2-[3-(tiofen-2-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina,
M^{+} H 513;
N-{2-[3-(naftalen-1-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]ami-
na, M^{+} H 557;
Trifluoroacetato de N-{2-[3-(4-nitrofenilcarbonilamino) fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 551;
Trifluoroacetato de N-{2-[3-(fenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]-amina, M^{+} H 507;
N-{2-[3-(4-clorofenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]ami-
na, M^{+} H 541;
N-{2-[3-(4-bromofenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]
amina, M^{+} H 585;
N-{2-[3-(4-metilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]ami-
na, M^{+} H 521;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(isopropilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 438;
N-{2-[3-(feniletilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H
500;
N-{2-[3-(butilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 452;
N-{2-[3-(furan-2-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H
462;
N-{2-[3-(4-fluorofenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, M^{+}
H 490;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(nonilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)
amina, M^{+} H 522;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(ciclohexancarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 464;
N-{2-[4-(ciclohexancarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 478;
Hidrocloruro de N-{2-[4-(furan-2-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 462; y
Hidrocloruro de N-{2-[3-(furan-2-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)
amina, M^{+} H 448.
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Ruta (b)
10C. N-{2-[3-(4-sulfamoilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina
Se disolvió la N-[2-(3-aminofenil)-1-metiletil]-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, (78
mg) en N,N-dimetilformamida (2,5 ml) y se añadió ácido 4-sulfamidobenzoico (40 mg). A esta solución se añadió en el siguiente orden 4-metilmorfolina (0,03 ml), 1-hidroxibenzotriazol (27 mg), e hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (40 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas, y a continuación se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de sodio. El di-solvente se evaporó y el resíduo se cromatografió sobre silicagel eluyendo con metanol 5% en diclorometano, obteniéndose N-{2-[3-(4-sulfamoilfenil-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil)amina (70 mg), M+H 586.
10D. De forma similar, substituyendo la N-[2-(3-amino-fenil)-1-metiletil]-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, por otras aminas de fórmula Ii, y substituyendo el ácido 4-sulfamidobenzoico por otros derivados del ácido benzoico y siguiendo los procedimientos descritos más arriba en el ejemplo 10C, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula Ij:
Hidrocloruro de N-{2-[3-(4-sulfamoilfenilcarbonilamino) fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 586;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-
carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 541;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(1H-pirazol-4-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 497;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(1-oxido-piridin-4-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 524;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 565;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(1H-1,2,4-triazol-3-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 498;
Hidrocloruro de (R)-N-{2-[3-(4-sulfamoilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(isopropilaminocar-
bonil)-piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 558; y
Hidrocloruro de (R)-N-{2-[3-(imidazol-4-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(isopropilaminocarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 469.
\newpage
Ruta (c)
10E. (R)-N-{2-[3-(4-metoxifenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina
Se disolvió el hidrocloruro de (R,R)-N-[2-(4-nitrofenil]-1-metiletil]-N-propil-(1-(feniletil)amina, en etanol (100 ml) y agua (16 ml). A esta solución se añadió polvo de hierro (2,44 g) y formiato de amonio (2,25 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un filtro de fibra de vidrio. El filtrado se evaporó al vacío, y el resíduo se repartió entre acetato de etilo y solución diluída de hidróxido de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se eliminó al vacío obteniéndose la (R,R)-N-[2-(4-aminofenil)-1-metiletil]-N-propil-(1-feniletil)amina, en forma de un jarabe de color amarillo (2,9 g).
La (R,R)-N-[2-(4-aminofenil)-1-metiletil]-N-propil-(1-feniletil)amina (0,95 g) se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y solución saturada de carbonato de potasio (50 ml). Esta mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió cloruro de 4-metoxibenzoilo (0,55 g). La mezcla se agitó durante 18 horas y las capas se separaron. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se eliminó al vacío. El resíduo se disolvió en isopropanol y se añadió ácido clorhídrico 1M (1 equiv.). La lenta adición de éter indujo la cristalización. Los cristales se filtraron y se secaron en un desecador durante 18 horas, obteniéndose el hidrocloruro de (R,R)-N-{2-[3-(4-metoxifenil-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-(1-feniletil)amina (0,98 g), M^{+} H 431.
La (R,R)-N-{2-[3-(4-metoxifenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-(1-feniletil)amina (0,98 g) se disolvió en etanol (100 ml) y se añadió a paladio 10% sobre carbón (0,1 g). A esta mezcla se añadió formiato de amonio (1,2 g), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se evaporó al vacío, y el resíduo se repartió entre acetato de etilo e hidróxido de sodio diluído. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se eliminó al vacío obteniéndose la (R)-N-{2-[3-(4-metoxifenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}propilamina.
(R)-N-{2-[3-(4-metoxifenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}propilamina (0,32 g), dicloroetano (20 ml) y 1-(mor-
folin-4-carbonil)piperidin-4-carboxaldehido (0,32 g), se agitaron en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,5 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 72 horas. La mezcla se diluyó con éter etílico (50 ml) y solución 10% de hidróxido de sodio (20 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El resíduo se cromatografió, eluyendo con metanol/diclorometano obteniéndose la (R)-N-{2-[3-(4-metoxifenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, (0,42 g), [\alpha]_{D}^{25}-421 (c 1,0 CH_{3}OH); M^{+} H 537.
10F. De forma similar, substituyendo la (R)-N-{2-[3-(4-metoxifenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}propilamina por otros compuestos de fórmula 4' y opcionalmente substituyendo el 1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-carboxaldehido, por otros compuestos de fórmula 17, y siguiendo los procedimientos descritos más arriba en el ejemplo 10E, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula Ij:
Hidrocloruro de (S)-N-{2-[3-(ciclohexancarbonilamino) fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, [\alpha]_{D}^{25} + 16,21 (c 1,0 CHCl_{3}), M^{+} H 513;
Hidrocloruro de (R)-N-{2-[3-(ciclohexancarbonilamino) fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, [\alpha]_{D}^{25}-301 (c 1,0 CHCl_{3}), M^{+} H 513;
Hidrocloruro de (S)-N-{2-[3-(furan-2-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 462;
(S)-N-{2-[3-(4-fluorofenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina,
M^{+} H 490;
Hidrocloruro de (S)-N-{2-[3-(tetrahidrofuran-2-carbonil-amino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 466;
Hidrocloruro de (S)-N-{2-[3-(tetrahidrofuran-2-carbonil-amino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 501;
(S)-N-{2-[3-(4-fluorofenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 525;
Hidrocloruro de (S)-N-{2-[3-(ciclohexancarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)-amina, M^{+} H 478;
Hidrocloruro de (S)-N-{2-[3-(4-fluorofenilcarbonilamino)-4-metoxifenil]-1-metiletil}-N-propil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 502;
\newpage
Hidrocloruro de (S)-N-{2-[3-fluorofenilcarbonilamino)-4-metoxifenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 537;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(morfolin-4-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]-amina, M^{+} H 516;
N-{2-[3-(3,4,5-trimetoxifenilcarbonilamino)fenil]-1-metil-etil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-il-
metil]amina, M^{+} H 597;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(3,5-diclorofenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 575;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 551;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(4-trifluorometilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 575;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 563;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(4-metansulfonilfenilcarbonilbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-
carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 585;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(ciclohexancarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-etil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]-amina, M^{+} H 499;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(4-metilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-etil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]-amina, M^{+} H 507;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(4-metoxifenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-etil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperi-
din-4-ilmetil]-amina, M^{+} H 523;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(furan-2-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-etil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]-amina, M^{+} H 483;
Hidrocloruro de (R)-N-{2-[3-(4-metansulfonilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 550;
Dicloruro de N-{2-[3-(piridin-3-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]-amina, M^{+} H 508;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(4-etilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]-amina, M^{+} H 535;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(bifenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]-amina, M^{+} H 583;
Hidrocloruro de (R)-N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 528;
Hidrocloruro de (R)-N-{2-[3-(4-trifluorometilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 540;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(4-cianofenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]-amina, M^{+} H 532;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(4-propilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 549;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(4-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperi-
din-4-ilmetil]-amina, M^{+} H 563;
Hidrocloruro de (R)-N-{2-[3-(4-cianofenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)-amina, M^{+} H 497;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(4-terc-butilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-butil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 577;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(4-metoxifenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-butil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 551;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(ciclohexancarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-butil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]-amina, M^{+} H 527;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(furan-2-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-butil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]-amina, M^{+} H 511;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-butil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 565;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(4-metoxifenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-pentil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]-amina, M^{+} H 565;
Dicloruro de N-{2-[3-(piridin-4-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]-amina, M^{+} H 508;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-alil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 549;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(4-trifluorometilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(isopropilaminocar-
bonil)-piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 547;
N-{2-[3-(4-metoxicarbonilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metil-etil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 537;
N-{2-[3-(4-hidroxicarbonilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metil-etil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-
ilmetil]amina, M^{+} H 565;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(2,3-benzo[1,3]dioxol-5-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-(etilpropil)-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 579;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(di-
etilaminocarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 513;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(4-fluorofenilcarbonilamino)-4-metoxifenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, p.f. 96-102ºC, M^{+} H 555;
Hidrocloruro de (R)-N-{2-[3-(4-fluorofenilcarbonilamino)-4-metoxifenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-
carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, p.f. 86-92ºC, M^{+} H 555;
Hidrocloruro de N-{2-[3-(4-metansulfonilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metilfenil}-N-isopropil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 585;
Isopropionato de N-{2-[3-(2,3-benzo[1,3]dioxol-5-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-(2,2,2-trifluoroetil)-[1-
(dimetilaminocarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 535; y
Hidrocloruro de N-{2-[3-(2,3-benzo[1,3]dioxol-5-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(metil-aminocarbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 495.
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Ejemplo 11 Preparación de compuestos de fórmula Ik como se ha descrito en el esquema M
Ruta (a)
11A. N-{2-[4-(morfolin-4-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina
Se disolvió N-[2-(4-aminofenil)-1-metiletil]-N-propil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina (60 mg) en acetato de etilo (1 ml) y carbonato de potasio saturado (1 ml). La muestra se enfrió en un baño de hielo a 0ºC y se añadió cloruro de morfolin-4-carbonilo (0,03 ml). Después de agitar durante 30 minutos, se separaron las capas. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y el disolvente se eliminó obteniéndose la N-{2-[4-(morfolin-4-carbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina (90 mg) en forma de una espuma, M^{+} H 481.
\newpage
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Ruta (b)
11B. Hidrocloruro de N-[2-(3-isopropilureidofenil)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina
A una solución de N-[2-(3-aminofenil)-1-metiletil]-N-etil-(piperidin-4-ilmetil)amina (0,2 g, 0,567 mmoles) en diclorometano (12 ml), se añadió isocianato de isopropilo (0,765 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 22ºC durante 15 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se aisló como la sal de hidrocloruro con éter etílico obteniéndose el hidrocloruro de N-[2-(3-isopropilureidofenil)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina (0,205 g, 76%), M^{+} H 439.
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Ruta (c)
1ºC. N-[2-(3-carbamoilaminofenil)-1-metiletil]-N-propil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina
Una solución de cianato de potasio (9 mg) en agua (0,5 ml) se añadió a una solución de N-[2-(3-aminofenil)-1-metiletil]-N-propil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina (40 mg) en agua (2 ml) y ácido acético (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 72 horas y a continuación se alcalinizó a pH 9 con hidróxido de sodio al 10%. La solución se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró, se evaporó al vacío obteniéndose la N-[2-(3-carbamoilaminofenil)-1-metil-etil]-N-propil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina (35 mg), M^{+} H 411,2.
11D. De manera similar, substituyendo la N-[2-(3-aminofenil)-1-metiletil]-N-etil-(piperidin-4-ilmetil)amina por otras aminas, y substituyendo el isocianato de isopropilo con otros isocianatos y siguiendo los procedimientos descritos más arriba en el ejemplo 11B, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula Ik:
Hidrocloruro de N-{2-[3-(3-fenilureido)fenil]-1-metil-etil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina, M^{+} H 559; y
Hidrocloruro de N-{2-[3-(3-fenilureido)fenil]-1-metil-etil}-N-propil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina,
M^{+} H 487.
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Ejemplo 12 Preparación de compuestos de fórmula Il como se ha descrito en el esquema N
Los siguientes compuestos de fórmula Il se prepararon de la misma manera que los compuestos de fórmula Ij, pero substituyendo el cloruro de 2-furilo por un cloruro de sulfonilo, y siguiendo los procedimientos descritos más arriba en el ejemplo 10A:
Hidrocloruro de N-[2-(3-metansulfonilaminofenil)-1-metiletil]-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]-amina, M^{+} H 481;
Hidrocloruro de N-[2-(3-metansulfonilaminofenil)-1-metiletil]-N-propil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 445;
N-{2-[3-(4-metilfenilsulfonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, M^{+} H 522;
Hidrocloruro de N-[2-(4-metansulfonilaminofenil)-1-metiletil]-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]-amina, M^{+} H 481;
Hidrocloruro de N-{2-[4-(metansulfonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)
amina, M^{+} H 446; y
Hidrocloruro de N-{2-[3-(bencensulfonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]-amina, M^{+} H 543.
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Ejemplo 13 Preparación de compuestos de fórmula Im como se ha descrito en el esquema O N-{2-[3-(4-dimetilaminosulfonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-(1-(metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina
Se disolvió la N-[2-(4-aminofenil)-1-metiletil]-N-propil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina (50 mg) en diclorometano (2 ml) y piridina (0,01 ml). La mezcla se enfrió en hielo y se añadió cloruro de dimetilsulfamoilo (0,015 ml). La mezcla se mantuvo a 5ºC durante aproximadamente 72 horas, y se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó al vacío obteniéndose la N-{2-[3-(4-dimetilaminosulfonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)amina, en forma de un aceite (19 mg), M^{+} H 475.
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Ejemplo 14 Preparación de compuestos de fórmula In como se ha descrito en el esquema P Dihidrocloruro de N-[2-(4-dimetilaminoaminofenil)-1-metiletil]-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]amina
Una solución de N-[2-(4-aminofenil)-1-metiletil]-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina
(0,256 mmoles) en ácido fórmico (1,0 ml) y formaldehido 37% (1,0 ml), se calentó a 100ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se pasó a pH 10 con solución de hidróxido de sodio 3N y se extrajo con acetato de etilo (25 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El producto se aisló en forma de sal de hidrocloruro con éter etílico obteniéndose el dihidrocloruro de N-[2-(4-dimetil-aminoaminofenil)-1-metiletil]-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina (0,09 g, 77%), M^{+} H 431.
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Ejemplo 15
Las siguientes formulaciones son formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de fórmula I.
Formulación de comprimidos
Se mezclan íntimamente los siguientes ingredientes y se comprimen en comprimidos individuales con una muesca.
31
Formulación de cápsulas
Se mezclan íntimamente los siguientes ingredientes y se introduce la mezcla en una cápsula de gelatina dura.
32
Formulación de suspensiones
Se mezclan los siguientes ingredientes hasta formar una suspensión para la administración oral.
33 
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Formulación para inyectables
Se mezclaron los siguientes ingredientes para formar una formulación para inyectables.
34 
\newpage
Formulación tópica
Se prepara una formulación tópica con los siguientes ingredientes:
35 
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Todos los ingredientes anteriores a excepción del agua,se mezclan y calientan a 60-70ºC con agitación. A continuación se añade una cantidad suficiente de agua a 60ºC agitando con fuerza, para emulsionar los ingredientes, y a continuación se añade agua c.s. para 100 g.
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Formulación para supositorios
Se prepara un supositorio con un peso total de 2,5 g, mezclando el compuesto de la invención con Witepsol7 H-15 (triglicéridos de ácido graso saturado vegetal; Riches-Nelson, Inc., Nueva York) y tiene la siguiente composición:
36 
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Formulación para spray nasal
Se preparan varias suspensiones acuosas conteniendo de 0,025 a 0,5 por ciento de compuesto activo, como formulaciones para sprays nasales. Las formulaciones contienen opcionalmente ingredientes inactivos tales como celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, dextrosa, y similares. Puede añadirse ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones de sprays nasales pueden suministrarse mediante una bomba graduada para spray nasal que suministra normalmente 50-100 microlitros de formulación por cada accionamiento. Un programa de dosificación habitual es de 2 a 4 pulverizaciones cada 4-12 horas.
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Ejemplo 16 Estudios de unión a radioligandos
Se determinó la actividad inhibitoria de los compuestos de esta invención in vitro, empleando una modificación del método descrito en Hegde, S.S. y col., Br. J. Pharmacol., 1997, 120, 1409-1418.
Se emplearon membranas celulares de células de ovario de hamster chino que expresan los receptores muscarínicos humanos recombinantes (m_{1}-m_{5}). Los ensayos se efectuaron con el radio-ligando [^{3}H]N-metil escopolamina (0,4 nM, actividad específica 84 Ci-mmol^{-1}) en un volumen final de 0,25 ml de tampón Tris-Krebs. La unión no específica se definió con atropina 1\muM. Los ensayos se realizaron empleando la tecnología del ensayo por centelleo de proximidad. Las curvas de desplazamiento comparativo fueron generadas empleando 10 concentraciones de compuestos de ensayo y se analizaron mediante la curva iterativa que encaja con una ecuación logística de cuatro parámetros. Los valores de pIC_{50} (-log de IC_{50}) se convirtieron en valores de pKi empleando la ecuación de Cheng-Prusoff.
Los compuestos de esta invención demostraron tener actividad en este ensayo.
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Ejemplo 17 Actividad anti-muscarínica en ratas anestesiadas
La actividad inhibitoria del receptor muscarínico de los compuestos de esta invención in vivo determinada en ratas empleando una modificación del método descrito en Hegde, S.S. y col., Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society ("Actas de la Asamblea Anual de la Sociedad Internacional de la Continencia") (27 a 30 de Agosto) 1966, Resumen 126.
Ratas Sprague-Dawley hembras se anestesiaron con uretano y se instrumentaron para la administración intravenosa de fármacos y, en algunos casos, para la medición de la presión arterial, ritmo cardíaco y presión interna de la vejiga urinaria. El efecto de los compuestos de ensayo sobre las contracciones de la vejiga inducidas por el volumen y la secreción de saliva inducida por la oxotremorina, se determinó en grupos separados de animales. Las contracciones reflejas de la vejiga inducidas por el volumen, se indujeron llenando la vejiga con solución salina. Los compuestos de ensayo se administraron por vía intravenosa de forma acumulativa a intervalos de 10 minutos. Se administró atropina (0,3 mg/kg, iv) al final del estudio como control positivo. En un grupo separado de animales se determinó la respuesta de segregación de saliva a la oxotremorina (0,1 mg/kg, iv) durante un período de 10 minutos, después de que los animales fueran dosificados por vía intravenosa con una dosis única del compuesto de ensayo. La cantidad de saliva se determinó colocando unas almohadillas de algodón previamente pesadas, en la boca de los animales, y volviendo a pesar estas almohadillas a los 10 minutos después de la oxotremorina.
Los compuestos de esta invención demostraron ser activos en este ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 Actividad antimuscarínica en perros anestesiados
La actividad inhibitoria del receptor muscarínico de los compuestos de esta invención in vivo, se determinó en perros empleando una modificación del método descrito en Newgreen, D.T. y col., J. Urol., 1996, 155 (Suppl. 5), 1156.
Se anestesiaron perros hembra con pentobarbital y se instrumentaron para la medida de la presión arterial, ritmo cardíaco, contracciones de la vejiga urinaria inducidas por el nervio pélvico, y la secreción de saliva inducida por el nervio chorda lingual. Los nervios pélvico y chorda lingual fueron estimulados durante 20 segundos y 2 minutos, respectivamente, con un mínimo de 10 minutos de intervalo entre cada grupo de estímulos. Después de obtener dos respuestas consistentes de control, se dosificó el compuesto de forma acumulativa, 3 minutos antes de cada estimulación de los nervios pélvico y chorda lingual. Se dió atropina (1,0 mg/kg, iv) como control positivo al final del estudio.
Los compuestos de la presente invención fueron activos en este ensayo.
37
38
Aunque la presente invención ha sido descrita con referencia a las versiones específicas de la misma, debe entenderse por los expertos en la especialidad que pueden efectuarse varios cambios y pueden substituirse substancias equivalentes sin apartarse del verdadero espíritu y ámbito de la invención. Además, pueden hacerse muchas modificaciones para adaptar una situación particular, material, composición de una materia, procedimiento, paso o pasos de un procedimiento, al objetivo espíritu y ámbito de la presente invención. Todas estas modificaciones se pretende que estén incluidas dentro del ámbito de las reivindicaciones anexas.

Claims (28)

1. Un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R^{1} es cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquiloxilo, halógeno, haloalquilo, o amino;
R^{2} es cada uno, independientemente:
(1)
alquilo C_{1}-C_{12},
(2)
alquiloxilo C_{1}-C_{12},
(3)
halógeno,
(4)
haloalquilo C_{1}-C_{12},
(5)
nitro,
(6)
heterociclilo, opcionalmente substituido con oxo,
(7)
-O(CH_{2})_{p}X, en donde p es 0-6 y X se selecciona, independientemente, entre haloalquilo C_{1}-C_{12} o arilo,
(8)
-NR^{7}R^{8},
(9)
-NR^{6}COR^{9},
(10)
-NR^{6}CONR^{7}R^{8},
(11)
-NR^{6}CSR^{9},
(12)
-NR^{6}CSNR^{7}R^{8},
(13)
-NR^{6}SO_{2}R^{9},
(14)
-NR^{6}SO_{2}NR^{7}R^{8},
(15)
-SR^{9},
(16)
-SOR^{9},
(17)
-SO_{2}R^{9},
(18)
-SO_{2}NR^{7}R^{8}; ó
R^{1} y R^{2} tomados juntamente con el anillo al cual están unidos para formar un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente conteniendo 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
R^{3} y R^{4} son cada uno, independientemente entre sí, alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{14};
\newpage
\global\parskip0.990000\baselineskip
R^{5} es cada uno, independientemente:
(1)
hidrógeno,
(2)
-COR^{9},
(3)
-COOR^{7},
(4)
-CONR^{7}R^{8},
(5)
-CO(CH_{2})_{n}COR^{9},
(6)
-CO(CH_{2})_{n}SO_{2}R^{9},
(7)
-CO(CH_{2})_{n}CONR^{7}R^{8},
(8)
-CO(CH_{2})_{n}SO_{2}NR^{7}R^{8},
(9)
-CO(CH_{2})_{n}NR^{6}COR^{9},
(10)
-CO(CH_{2})_{n}NR^{6}SO_{2}R^{9},
(11)
-CO(CH_{2})_{n}NR^{6}CONR^{7}R^{8},
(12)
-CO(CH_{2})_{n}NR^{6}SO_{2}NR^{7}R^{8},
(13)
-CSR^{9},
(14)
-CSNR^{7}R^{8},
(15)
-SO_{2}R^{9},
(16)
-SO_{2}NR^{7}R^{8},
(17)
-SO_{2}(CH_{2})_{n}NR^{6}SO_{2}R^{9}, ó
(18)
-SO_{2}NR^{6}(CH_{2})_{n}COOR^{7};
en donde
n es 1-6;
R^{6} y R^{7} son cada uno, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{12};
R^{8} es cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{14}, arilo o heteroarilo;
R^{9} es cada uno, independientemente:
(1)
alquilo C_{1}-C_{12},
(2)
cicloalquilo C_{3}-C_{14},
(3)
arilalquilo C_{1}-C_{12},
(4)
arilo, sin substituir o arilo mono-, di- o trisubstituído, siendo los substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxilo C_{1}-C_{12}, halógeno, haloalquilo C_{1}-C_{12}, ciano, nitro, -CONR^{7}R^{8}, -COR^{7}, -COOR^{7}, -NR^{7}R^{8}, -NCOR^{9}, -SO_{2}R^{9}, -SO_{2}NR^{7}R^{8} ó -O(CH_{2})_{p}X, en donde p es 0-6 y X es haloalquilo o arilo,
(5)
heterociclilo, opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes, seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, hidroxialquilo C_{1}-C_{12}, oxo, -COR^{7}, ó -COOR^{7},
(6)
heteroarilo, opcionalmente substituido por uno o dos
(7)
substituyentes, seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxilo C_{1}-C_{12}, halógeno, haloalquilo C_{1}-C_{12}, ciano, nitro, -CONR^{7}R^{8}, -COR^{7}, -COOR^{7}, -NR^{7}R^{8}, -NCOR^{9}, -SO_{2}R^{9}, -SO_{2}NR^{7}R^{8} ó -O(CH_{2})_{p}X, en donde p es 0-6 y X es haloalquilo C_{1}-C_{12} o arilo;
\global\parskip1.000000\baselineskip
en donde arilo es un anillo aromático monocíclico o un sistema de anillo bicíclico o tricíclico de 9 a 14 miembros en donde por lo menos un anillo es de naturaleza aromática;
heteroarilo es un anillo aromático monocíclico o un sistema de anillo bicíclico de 9 a 14 miembros en donde por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, e incluye heterociclos que tienen uno, dos o tres heteroátomos dentro del anillo, elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y heterociclo es un radical carbocíclico saturado monovalente con cinco, seis o siete átomos de anillo, de los que uno o dos se eligen entre nitrógeno, oxígeno o azufre; y un isómero individual o a una mezcla racémica o no racémica de isómeros, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{1}-C_{14}.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo o ciclopropilmetilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R^{3} es metilo y R^{4} es cada uno independientemente etilo, propilo, isopropilo o ciclopropilmetilo.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde R^{5} es -SO_{2}R^{9}, COR^{9}, -CONR^{7}R^{8} o -CO(CH_{2})_{n}NR^{6}SO_{2}R^{9}.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R^{5} es -SO_{2}R^{9}.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde R^{9} es alquilo C_{1}-C_{12}.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde R^{9} es metilo, etilo o propilo.
9. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R^{5} es -COR^{9}.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en donde R^{5} es heterociclilo o heteroarilo.
11. El compuesto de la reivindicación 10, en donde R^{5} es morfolino, piperidinilo o 1,2,3,4-tetrahidro[1,5]naftiridinilo.
12. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R^{5} es -CONR^{7}R^{8}.
13. El compuesto de la reivindicación 12, en donde R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente alquilo C_{1}-C_{6}.
14. El compuesto de la reivindicación 13, en donde R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente metilo, etilo o propilo.
15. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R^{5} es -CO(CH_{2})_{n}NR^{6}SO_{2}R^{9}.
16. El compuesto de la reivindicación 15, en donde n es 1-4, R^{9} es alquilo C_{1}-C_{12}.
17. El compuesto de la reivindicación 16, en donde R^{9} es metilo, etilo o propilo.
18. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R^{1} es hidrógeno y R^{2} es alquiloxilo C_{1}-C_{12}, halógeno o haloalquilo C_{1}-C_{12}.
19. El compuesto de la reivindicación 18, en donde R^{2} es metoxi, etoxi, propoxi, cloro, bromo o trifluorometilo.
20. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R^{1} es hidrógeno y R^{2} -NR_{7}COR_{9}.
21. El compuesto de la reivindicación 20, en donde R^{7} es hidrógeno y R^{9} es arilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, elegidos entre alquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxilo C_{1}-C_{12}, halógeno o haloalquilo C_{1}-C_{12}.
22. El compuesto de la reivindicación 21, en donde R^{9} es fenilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos entre metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, cloro o trifluorometilo.
23. Un compuesto de fórmula, de conformidad con la reivindicación 1, elegido entre
N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina;
N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-propil-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil)amina;
N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-1-metiletil]-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]amina;
\newpage
N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-1-metiletil]-N-ciclopropilmetil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil)
amina;
N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-etil-[1-(morfolin-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]amina;
N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina;
N-[2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1-metiletil]-N-etil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina;
(S)-N-{3-[4-({[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]-etil-amino}metil)-piperidin-1-il]-3-oxopropil)metan-
sulfonamida;
N-[2-(indan-5-il)-1-metiletil]-N-etil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)-amina;
N-[2-(indan-5-il)-1-metiletil]-N-propil-(1-metansulfonilpiperidin-4-ilmetil)-amina;
N-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(dimetilaminocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]amina;
N-[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(dimetilaminocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]amina;
N-[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(piperidin-1-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]amina;
N-[2-(4-trifluorometilfenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(piperidin-1-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]amina;
N-[2-(4-trifluorometilfenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(dimetil-amino-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]amina;
N-[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(morfolin-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]amina;
N-[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(1,2,3,4-tetrahidro[1,5]naftiridin-1-carbonil)piperidin-4-ilmetil]amina;
N-[2-(3-clorofenil)-1-metiletil]-N-etil-[1-(piperidin-1-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]amina;
N-[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metiletil]-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]amina;
N-{2-[3-(4-metoxifenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]
amina; o
N-{2-[3-(4-metilfenilcarbonilamino)fenil]-1-metiletil}-N-propil-[1-(morfolin-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]
amina.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Un compuesto de la reivindicación 1 o 23 en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal formada a partir de ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido trifluoroacético o ácido dibenzoil-L-tartárico.
25. Un medicamento que contiene uno o mas compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-24 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
26. Un medicamento, de conformidad con la reivindicación 25, para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor muscarínico.
27. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende
a) reducir un compuesto de fórmula 19
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\newpage
con un agente reductor para obtener un compuesto de fórmula:
41
ó
\vskip1.000000\baselineskip
b) desproteger un compuesto de fórmula 20
42
para dar un compuesto de fórmula Ia
ó
\vskip1.000000\baselineskip
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 4
\vskip1.000000\baselineskip
43
con un compuesto de fórmula 23
\vskip1.000000\baselineskip
44
para obtener un compuesto de fórmula Ib
45
ó
\newpage
d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula Ia
con un compuesto de fórmula
46
en donde L es un grupo partiente, particularmente cloro,
para obtener un compuesto de fórmula Ib
47
ó
e) substituir el átomo H en la posición 1 del anillo de piperidina de fórmula Ia
con los grupos descritos para R^{5}
ó
f) modificar de uno o más substituyentes R^{1}-R^{5} dentro de las definiciones dadas más arriba, y
si se desea, convertir el compuesto obtenido, en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
28. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-23 para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor muscarínico o para la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de enfermedades.
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