ES2244243T3 - Deerivados de quinazolinona. - Google Patents
Deerivados de quinazolinona.Info
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Abstract
Utilización de un compuesto representado por la fórmula general (1): [en la que T representa oxígeno o azufre; Y representa fenilo o fenilo sustituido; el anillo W representa benceno; R1 y R2 representan, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, amino, amino sustituido, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior o alquilsulfonilo inferior; R3 representa hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, aralquilo o aralquilo sustituido; Z representa un grupo representado por la fórmula: (CH2)n EN-A3 [en la que n representa 0, 1 ó 2, el anillo E representa un anillo heterocíclico de 4 a 8 elementos saturados que contiene uno o más átomos de nitrógeno, y A3 representa hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, heterociclilo saturado, cicloalquilalquilo, cicloalquenilaquilo, aralquilo, aralquilosustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido o -CH2R4 (en el que R4 representa alquenilo o alquinilo) o forma un anillo biciclo conjuntamente con el anillo E}].
Description
Derivados de quinazolinona.
La presente invención se refiere a compuestos que
presentan un efecto antagonista sobre los receptores muscarínicos y
que pueden resultar útiles como medicamentos anticolinérgicos, a las
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y a su
utilización. Por ejemplo, los antagonistas de los receptores
muscarínicos pueden utilizarse como medicamento midriático,
anticonvulsivo, remedio para la enfermedad de Parkinson,
antiasmático, remedio de la úlcera péptica, secretagogo y
gastrocinético para la úlcera gástrica y duodenal, remedio para la
hipersensibilidad instestinal, remedio para la polaquiuria, remedio
para la incontinencia urinaria, medicamento antiarrítmico, remedio
para la acalasia esofágica, remedio para la enfermedad traqueal
obstructiva crónica y otros.
Los derivados de quinazolinona con acción
subneural, antiinflamatoria y analgésica están descritos en la
publicación de patente japonesa no examinada nº
sho47-14183, los derivados de quinazolinona que
presentan un efecto de inhibición del sistema nervioso central
están descritos en la patente francesa nº 2.027.023 y los derivados
de quinazolinona que presentan un efecto de prevención de la
sobrecarga de iones calcio están descritos en la publicación de
patente japonesa no examinada nº hei7-41465
(correspondiente al documento nº
EP-A-0626373), respectivamente. Sin
embargo, no se refieren a la utilización como medicamento
anticolinérgico, especialmente como remedio para la incontinencia
urinaria y la polaquiuria.
Los documentos GB nº A-1344658 y
DE-A-1932396 describen
procedimientos para la preparación de determinados derivados de
quinazolinona.
El documento
JP-57-95966 describe derivados de
quinazolinona que presentan una acción antilipémica, acción
vasodilatadora, acción inhibitoria sobre la agregación de las
plaquetas sanguíneas, acción antialérgica, etc.
El documento
JP-A-56-113769
describe derivados de quinazolinona que presentan una acción
antiinflamatoria, acción analgésica y acción inhibitoria de la
aglutinación de las plaquetas sanguíneas.
Se describe la síntesis de determinados derivados
de quinazolinona potencialmente anticonvulsivos en Journal of
Heterocyclic Chemistry, vol. nº 21, páginas
1709-1711, 1984.
También se describen determinados derivados de
quinazolinona en Chem. Pharm. Bull.
29(8):2135-2156, 1981.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar antagonistas de los receptores muscarínicos que
resultan útiles como medicamentos anticolinérgicos.
Los presentes inventores han investigado
intensamente con el fin de resolver el problema anteriormente
indicado y han descubierto que los compuestos representados por la
fórmula general (1) a continuación y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos presentan un efecto antagonista sobre los
receptores muscarínicos y ahora han completado la presente
invención. De acuerdo con ello la presente invención da a
conocer:
[1] la utilización de un compuesto representado
por la fórmula general (1):
[en la que T representa oxígeno o
azufre; Y representa fenilo o fenilo sustituido; el anillo W
representa benceno; R^{1} y R^{2} representan, de manera
independiente, hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, ciano,
trifluorometilo, nitro, amino, amino sustituido, hidroxi, alcoxi
inferior, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior o
alquilsulfonilo inferior; R^{3} representa hidrógeno, alquilo,
alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo,
alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquilalquilo, aralquilo o aralquilo
sustituido;
Z es un grupo representado por la fórmula:
{en la que n representa 0, 1 ó 2,
el anillo E representa un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8
elementos que contiene uno o más átomos de nitrógeno, y A^{3}
representa hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo,
heterociclilo saturado, cicloalquilalquilo, cicloalquenilaquilo,
aralquilo, aralquilo sustituido, heteroarilalquilo,
heteroarilalquilo sustituido o -CH_{2}R^{4} (en el que R^{4}
representa alquenilo o alquinilo) o forma un anillo biciclo junto
con el anillo
E}],
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo,
en la preparación de un medicamento destinado a
la prevención o tratamiento de la hipersensibilidad intestinal, la
incontinencia urinaria, la polaquiuria, la acalasia esofágica o la
enfermedad traqueal obstructiva crónica,
en la que el grupo cicloalquilo es un
cicloalquilo que comprende un número de carbonos comprendido entre
3 y 8,
el grupo cicloalquilalquilo es un
cicloalquilalquilo que comprende un número de carbonos de 10 o
menos,
el grupo cicloalquenilaquilo es un
cicloalquenilalquilo que comprende un número de carbonos de 10 o
menos,
el grupo alquenilo es un alquenilo que comprende
un número de carbonos comprendido entre 2 y 6,
el grupo alquinilo es un alquinilo que comprende
un número de carbonos comprendido entre 2 y 6,
el grupo aralquilo es un aralquilo que comprende
un número de carbonos de 12 o menos,
el grupo heteroarilo es un anillo de 5 a 6
elementos que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, un anillo de 5 a
6 elementos que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y un átomo de
oxígeno o de azufre o un anillo de 5 a 6 elementos que contiene un
átomo de oxígeno o de azufre,
el grupo heteroarilo para el heteroarilalquilo es
un anillo de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 átomos de
nitrógeno, o un anillo de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 2 átomos
de nitrógeno y un átomo de oxígeno o de azufre,
el heterociclilo saturado es un heterociclilo
saturado que consiste en un átomo de oxígeno o de azufre y 3 a 5
átomos de carbono,
el anillo heterocíclico saturado de 4 a 8
elementos que contiene un átomo de nitrógeno en el anillo E es un
anillo que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y 0 ó 1 átomos de
oxígeno,
el alquilo inferior es un alquilo de cadena
lineal o ramificada que comprende un número de carbonos de 4 o
menos,
el grupo alcoxi inferior es un alcoxi de cadena
lineal o ramificada que comprende un número de carbonos de 4 o
menos,
el grupo alquiltio inferior es un grupo alquiltio
de cadena lineal o ramificada que comprende un número de carbonos
de 4 o menos,
el grupo alquilsulfinilo inferior es un
alquilsulfinilo de cadena lineal o ramificada que comprende un
número de carbonos de 4 o menos, y
el grupo alquilsulfonilo inferior es un grupo
alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada que comprende un
número de carbonos de 4 o menos.
[2] la utilización tal como se ha descrito en
[1], en la que Z es un grupo representado por la fórmula:
(en la que A^{4} representa
fenilo, fenilo sustituido, cicloalquilo o
cicloalquenilo).
[3] la utilización tal como se ha descrito en
[2], en la que A^{4} representa cicloalquilo o
cicloalquenilo.
[4] la utilización tal como se ha descrito en
[2], en la que A^{4} representa fenilo o fenilo sustituido.
[5] la utilización tal como se ha descrito en
[4], en la que A^{4} representa fenilo sustituido y dicho
sustituyente es ciano, alcoxialquilo, alcanoilamino,
aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo.
[6] la utilización tal como se ha descrito en
cualquiera de entre [1] a [5], en la que el medicamento está
destinado a la prevención o tratamiento de la incontinencia
urinaria o de la polaquiuria.
[7] un compuesto representado por la fórmula
general (1a):
[en la que T representa oxígeno o
azufre; Y representa fenilo o fenilo sustituido; el anillo W
representa benceno; R^{1} y R^{2} representan, de manera
independiente, hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, ciano,
trifluorometilo, nitro, amino, amino sustituido, hidroxi, alcoxi
inferior, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior o
alquilsulfonilo inferior; R^{31} representa alquilo, alquilo
sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo
sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, aralquilo o
aralquilo
sustituido;
Z es un grupo representado por la fórmula:
{en la que n representa 0, 1 ó 2,
el anillo E representa un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8
elementos que contiene uno o más átomos de nitrógeno y A^{3}
representa hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo,
heterociclilo saturado, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo,
aralquilo, aralquilo sustituido, heteroarilalquilo,
heteroarilalquilo sustituido o -CH_{2}R^{4} (en el que R^{4}
representa alquenilo o alquinilo) o forma un anillo biciclo junto
con el anillo
E}],
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo,
en el que el grupo cicloalquilo es un
cicloalquilo que comprende un número de carbonos comprendido entre
3 y 8,
el grupo cicloalquilalquilo es un
cicloalquilalquilo que comprende un número de carbonos de 10 o
menos,
el grupo cicloalquenilalquilo es un
cicloalquenilalquilo que comprende un número de carbonos de 10 o
menos,
el grupo alquenilo es un alquenilo que comprende
un número de carbonos comprendido entre 2 y 6,
el grupo alquinilo es un alquinilo que comprende
un número de carbonos comprendido entre 2 y 6,
el grupo aralquilo es un aralquilo que comprende
un número de carbonos de 12 o menos,
el grupo heteroarilo es un anillo de 5 a 6
elementos que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, un anillo de 5 a
6 elementos que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y un átomo de
oxígeno o de azufre, o un anillo de 5 a 6 elementos que contiene un
átomo de oxígeno o de azufre,
el grupo heteroarilo del heteroarilalquilo un
anillo de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, o
un anillo de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno
y un átomo de oxígeno o de azufre,
el heterociclilo saturado es un heterociclilo
saturado que consiste en un átomo de oxígeno o de azufre y 3 a 5
átomos de carbono,
el anillo heterocíclico saturado de 4 a 8
elementos que contiene un átomo de nitrógeno en el anillo E es un
anillo que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y 0 ó 1 átomos de
oxígeno,
el alquilo inferior es un alquilo de cadena
lineal o ramificada que comprende un número de carbonos de 4 o
menos,
el grupo alcoxi inferior es un alcoxi de cadena
lineal o ramificada que comprende un número de carbonos de 4 o
menos,
el grupo alquiltio inferior es un alquiltio de
cadena lineal o ramificada que comprende un número de carbonos de 4
o menos,
el grupo alquilsulfinilo inferior es un
alquilsulfinilo de cadena lineal o ramificada que comprende un
número de carbonos de 4 o menos,
el grupo alquilsulfonilo inferior es un grupo
alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada que comprende un
número de carbonos de 4 o menos.
[8] una composición farmacéutica que comprende un
compuesto o sal tal como se ha descrito en [7] junto con un portador
o diluyente farmacéuticamente aceptable.
[9] un compuesto o sal tal como se ha descrito en
[7] o una composición tal como se ha descrito en [8], para la
utilización en un procedimiento de tratamiento terapéutico del
cuerpo humano o animal.
Debido a que los compuestos representados por la
fórmula general (1a) son una parte de los compuestos representados
por la fórmula general (1), la explicación de los compuestos
representados por la fórmula general (1) debe interpretarse como la
explicación de los compuestos representados por la fórmula general
(1a).
Además, en la presente descripción puede hacerse
referencia a los compuestos representados por la fórmula general
(1) o a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como
"el presente compuesto".
Los diversos grupos en la presente invención se
explican en detalle posteriormente. La explicación para cada grupo
también se aplica a las partes de los otros sustituyentes a menos
que se indique específicamente.
Entre los ejemplos de grupo alquilo se incluyen
el grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que comprende un
número de carbonos comprendido entre 1 y 8, típicamente metilo,
etilo, propilo, 2-propilo, butilo,
2-butilo, 2-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo, 3-pentilo,
3-hexilo, 4-heptilo y
4-octilo.
El grupo cicloalquilo es un cicloalquilo que
comprende un número de carbonos comprendido entre 3 y 8,
típicamente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo y ciclooctilo.
El grupo cicloalquilalquilo es un
cicloalquilalquilo que comprende un número de carbonos de 10 o
menos, típicamente ciclopropilmetilo,
2-ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo,
3-ciclohexilpropilo y
4-ciclohexilbutilo.
El grupo cicloalquenilaquilo es un
cicloalquenilaquilo que comprende un número de carbonos de 10 o
menos, típicamente 4-ciclohexenilmetilo,
4-ciclopentenilmetilo y
4-(4-ciclohexienil)butilo.
El grupo alquenilo es un alquenilo que comprende
un número de carbonos comprendido entre 2 y 6, típicamente vinilo,
alilo, 1-propenilo, 1-butenilo,
2-pentenilo y 5-hexienilo,
preferentemente alilo, 1-propenilo y
1-butenilo.
El grupo alquinilo es un alquinilo que comprende
un número de carbonos comprendido entre 2 y 6, típicamente etinilo,
propargilo, 2-butinilo y
3-pentinilo, preferentemente etinilo y
propargilo.
El grupo aralquilo es un aralquilo que comprende
un número de carbonos de 12 o menos, típicamente bencilo,
1-feniletilo, 2-feniletilo y
2-naftilmetilo. El grupo preferente para A^{3} es
el grupo bencilo.
El grupo heteroarilo es un anillo de 5 a 6
elementos que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, un anillo de 5 a
6 elementos que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y un átomo de
oxígeno o de azufre o un anillo de 5 a 6 elementos que contiene un
átomo de oxígeno o de azufre, típicamente
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 2-tienilo,
3-oxadiazolilo, 2-imidazolilo,
2-tiazolilo, 3-isotiazolilo,
2-oxazolilo, 3-isoxazolilo,
2-furilo y 3-pirrolilo.
El grupo heteroarilo del heteroarilalquilo es un
anillo de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno o
un anillo de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno
y un átomo de oxígeno o de azufre. El grupo heteroarilalquilo
típico está ejemplificado por 2-piridilmetilo,
3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo,
1-(2-piridil)etilo,
2-(2-piridil)etilo,
2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo,
3-oxadiazolilmetilo,
2-imidazolilmetilo,
2-tiazolilmetilo,
3-isotiazolilmetilo,
2-oxazolilmetilo,
3-isoxazolilmetilo, 2-furilmetilo,
3-furilmetilo y
2-pirrolilmetilo.
El heterociclilo saturado es el heterociclilo
saturado que consiste en un átomo de oxígeno o de azufre y en 3 a 5
átomos de carbono, típicamente
tetrahidropirano-4-ilo,
tetrahidrofurano-3-ilo y
tetrahidrotiofén-3-ilo.
El anillo heterocíclico saturado de 4 a 8
elementos que contiene un átomo de nitrógeno en el anillo E es un
anillo que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y 0 ó 1 átomos de
oxígeno, típicamente
pirrolidín-2-ilo,
pirrolidín-3-ilo,
piperidín-2-ilo,
piperidín-3-ilo,
piperidín-4-ilo,
homopiperidín-2-ilo,
homopiperidín-3-ilo,
homopiperidín-4-ilo y
morfolín-2-ilo. Cuando n es 0, es
preferente piperidín-4-ilo.
Entre los ejemplos del anillo biciclo formados
por el anillo E y A^{3} se incluyen
quinuclidín-3-ilo y
quinuclidín-4-ilo.
El grupo alquilo inferior es un alquilo de cadena
lineal o ramificada que comprende un número de carbonos de 4 o
menos, típicamente metilo, etilo, propilo, 2- propilo, butilo,
2-butilo, 2-metilpropilo y
1,1-dimetiletilo.
Entre los ejemplos del átomo de halógeno se
incluyen el átomo de flúor, de cloro, de bromo y de yodo.
El grupo alcoxi inferior es un alcoxi de cadena
lineal o ramificada que comprende un número de carbonos de 4 o
menos, típicamente metoxi, etoxi, propoxi,
2-propoxi, butoxi y
1,1-dimetiletoxi.
El grupo alquiltio inferior es un grupo alquiltio
de cadena lineal o ramificada que comprende un número de carbonos
de 4 o menos, típicamente metiltio, etiltio,
2-propiltio y butiltio.
El grupo alquilsulfinilo es un alquilsulfinilo de
cadena lineal o ramificada que comprende un número de carbonos de 4
o menos, típicamente metilsulfinilo, etilsulfinilo,
propilsulfinilo, 2-propilsulfinilo y
butilsulfinilo.
El grupo alquilsulfonilo es un grupo
alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada que comprende un
número de carbonos de 4 o menos, típicamente metilsulfonilo,
etilsulfonilo, propilsulfonilo, 2-propilsulfonilo y
butilsulfonilo.
Entre los ejemplos del sustituyente para el grupo
de amino sustituido se incluyen alquilo o el grupo
-CH_{2}R^{4}- (en el que R^{4} representa un grupo alquenilo
o alquinilo) y el sustituyente puede ser uno o dos grupos iguales o
diferentes entre sí. Los grupos de amino sustituido preferentes
están ejemplificados por metilamino, etilamino, alilamino,
propargilamino, propilamino, 2-propilamino,
butilamino, N,N-dimetilamino,
N,N-dietilamino, N,N-dipropilamino y
N,N-dialilamino.
Entre los ejemplos del sustituyente para el arilo
sustituid, fenilo sustituido, aralquilo sustituido, bencilo
sustituido, heteroarilo sustituido y heteroarilalquilo sustituido,
se incluyen los grupos alquilo inferior, alcoxi inferior,
metilenodioxi, átomo de halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro,
hidroxi, grupos alcanoiloxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, alquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonamido, el grupo de
fórmula -NR^{6}R^{7} (en el que R^{6} y R^{7} representan de
manera independiente un átomo de hidrógeno, alquilo,
-CH_{2}R^{4} (en el que R^{4} representa el significado
indicado anteriormente), grupo alquilo sustituido con
di-alquilamino inferior, alquilo sustituido con
alcoxi, cicloalquilo, alcoxicarbonilo, heteroarilmetilo o
aralquilo, o R^{6} y R^{7} se combinan entre sí para formar un
grupo amino cíclico saturado con 4 a 8 carbonos que constituye el
anillo y además opcionalmente un -NR^{8}- (R^{8} representa un
átomo de hidrógeno, alquilo inferior, fenilo o grupo
alcoxicarbonilo inferior o bencilo) o un átomo de oxígeno, con el
átomo de nitrógeno, al que están unidos R^{6} y R^{7}),
-C(=O)NR^{6}R^{7} (R^{6} y R^{7} representan los
mismos significados que los indicados anteriormente),
-NR^{5}C(=O)Q^{1} (R^{5} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo de alquilo inferior y Q^{1} representa un
grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilo
sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroarilo,
heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo
sustituido, o
E^{1}-M^{1}-E^{2}-Q^{2}
{E^{1} representa un enlace o un grupo hidrocarbilo divalente que
comprende un número de carbonos comprendido entre 1 y 4, M^{1}
representa un enlace, un átomo de oxígeno o de azufre, o -NR^{5}-
(R^{5} representa el mismo significado que el indicado
anteriormente). E^{2} representa un grupo hidrocarbilo divalente
que puede contener un enlace insaturado, con un número de carbonos
comprendido entre 1 y 6, con la condición de que E^{1} y M^{1}
se combinen para formar un enlace cuando tanto E^{1} como M^{1}
representen un enlace. Q^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi,
benciloxicarbonilo, átomo de halógeno, grupo ciano, benciloxi,
alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
bencenosulfoniloxi alquil-sustituido o no
sustituido (por ejemplo p-toluenosulfoniloxi),
alcoxicarbonilamino, alquilsulfonamido, ftalimido, cicloalquilo,
arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, un
grupo de fórmula -NR^{6}R^{7} (R^{6} y R^{7} representan los
mismos significados que los indicados anteriormente),
-C(=O)NR^{6}R^{7} (R^{6} y R^{7} representan los
mismos significados que los indicados anteriormente),
-NR^{5}C(=O)Q^{1} (R^{5} y Q^{1} representan los
mismo significados que los indicados anteriormente). Entre los
ejemplos del sustituyente para los grupos arilo sustituido,
aralquilo sustituido, heteroarilo sustituido y heteroarilalquilo
sustituido de Q^{1} y Q^{2} se incluyen un alquilo inferior,
átomo de halógeno, grupo trifluorometilo y ciano y los
sustituyentes pueden ser una pluralidad de sustituyentes y pueden
ser iguales o diferentes entre sí. Además, "inferior" significa
que la parte alquilo de dicho grupo es alquilo inferior y entre los
ejemplos de alquilo inferior se incluyen alquilo con un número de
carbonos comprendido entre 1 y 4, tal como metilo, etilo, propilo,
2-propilo y
butilo.
butilo.
Los grupos de amino cíclico saturados
constituidos por 4 a 8 carbonos y además opcionalmente un
-NR^{8}- (R^{8} representa el mismo significado que el indicado
anteriormente) o un átomo de oxígeno, en el que R^{6} y R^{7}
están combinados entre sí para formar con el átomo de nitrógeno, al
que están unidos R^{6} y R^{7}, están ejemplificados
típicamente por 1-pirrolidinilo, piperidino,
1-homopiperidinilo, morfolino y
4-metilpiperacín-1-ilo.
Los grupos de hidrocarbilo divalente con un
número de carbonos comprendido entre 1 y 4 representados por E^{1}
están ejemplificados típicamente por los grupos: alquileno de
cadena lineal o ramificada, más típicamente metileno, etileno,
propileno, trimetileno, tetrametileno y
1-etiletileno.
Entre los ejemplos del grupo hidrocarbilo
divalente, que pueden contener un enlace insaturado, en el que
E^{2} presenta un número de carbonos comprendido entre 1 y 6,
incluyen un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada, tal como
metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno y
1-etiletileno; un grupo alquileno de cadena lineal
o ramificada, tal como vinileno, 1-propenileno,
2-butenileno y
4-metil-2-pentenileno;
los grupos alquinileno de cadena lineal o ramificada, tal como
etinileno, 2-propinileno,
2-butinileno y
4-metil-2-pentinileno;
y los grupos o-fenileno, m-fenileno
y p-fenileno.
Entre los ejemplos del sustituyente para alquilo
sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido y
cicloalquilo sustituido se incluyen los grupos hidroxi, amino,
alquilamino inferior, di-alquilamino inferior,
carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, benciloxicarbonilo, átomo de
halógeno, los grupos ciano, benciloxi, alcoxi, alcanoiloxi
inferior, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior,
alquilsulfonilo inferior, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino
inferior y alquilsulfonamido inferior, en la presente memoria
"inferior" se refiere a que la parte alquilo de dicho grupo es
alquilo inferior. Dicho alquilo inferior está ejemplificado por un
grupo alquilo con un número de carbonos comprendido entre 1 y 4,
tal como metilo, etilo, propilo, 2-propilo y
butilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
ejemplificarse mediante las sales de adición de ácido y las sales
de amonio cuaternario.
Entre los ejemplos del ácido para las sales de
adición de ácido se incluyen los ácidos inorgánicos, tales como el
ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido hidroyódico y ácido
sulfúrico y los ácidos orgánicos, tales como el ácido acético,
ácido oxálico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido
fumárico, ácido maleico y ácido metanosulfónico.
Entre los ejemplos de las sales de amonio
cuaternario se incluyen las sales de amonio cuaternario preparadas
mediante la reacción con un agente alquilante de fórmula:
R^{9} -
G^{1}
(en la que R^{9} representa un
grupo alquilo inferior y G^{1} representa un grupo
saliente),
y opcionalmente sustituyendo un anión por otro
anión fisiológicamente aceptable. Los grupos de alquilo inferior
preferentes están ejemplificados por los grupos metilo y etilo.
Entre los ejemplos del anión fisiológicamente aceptable se incluyen
ión halógeno, sulfato, fosfato, nitrato, acetato, citrato,
fumarato, succinato y similares. Los grupos salientes preferentes
están ejemplificados por los átomos de cloro, bromo y yodo.
Los presentes compuestos presentan uno o más
átomos de carbono asimétrico y existen esteroisómeros. Los presentes
compuestos contienen una mezcla de cada isómero y de cada isómero
aislado.
Los presentes compuestos pueden ser sus
anhídridos o solvatos, tales como los hidratos.
Los presentes compuestos, especialmente los
compuestos de entre ellos en los que Z representa la fórmula:
son selectivos en la parte
muscarínica del músculo liso y no en la parte muscarínica del
corazón. Por lo tanto, resultan útiles para curar una enfermedad
relacionada con la alteración y/o tensión del ejercicio del músculo
liso observada en el intestino, tráquea y vejiga en particular.
Entre estas enfermedades se incluyen la hipersensibilidad
intestinal, incontinencia urinaria, polaquiuria, acalasia esofágica
y enfermedad traqueal obstructiva crónica. Además, entre los
compuestos anteriormente indicados, los compuestos en los que
A^{3} representa un grupo cicloalquilmetilo, cicloalquenilmetilo,
bencilo o bencilo sustituido resultan especialmente útiles como
remedio para la polaquiuria y/o incontinencia
urinaria.
Cuando se utilizan los compuestos anteriormente
indicados representados por la fórmula (1), sus sales de adición de
ácido o las sales de amonio cuaternario, como medicamento
anticolinérgico, pueden administrarse parenteral u oralmente. Es
decir, las formulaciones líquidas, tales como la solución, emulsión
y suspensión, pueden aplicarse como inyección, a la que
opcionalmente puede añadirse tampón, asistente de disolución,
agente isotónico y otros. También pueden administrarse vía rectal
como supositorio. Estas formulaciones se preparan mezclando un
portador, excipiente, ligante, estabilizador, etc. habituales con el
ingrediente activo de acuerdo con los procedimientos generales.
Además, pueden administrarse oralmente las preparaciones habituales,
tales como las tabletas, cápsulas, jarabes, suspensiones y otros.
La dosis y frecuencia varían dependiendo de los síntomas, edad,
peso corporal, tipo de formulación, etc. En el caso de la
administración por inyección, puede aplicarse en general en una
cantidad comprendida entre 0,1 y 100 mg en una vez o en varias veces
en el adulto. También pueden administrarse mediante goteo
intravenoso. En el caso de la administración oral, puede aplicarse
una cantidad comprendida entre 0,1 y 1.000 mg, preferentemente
entre 1 y 400 mg, en una vez o en varias veces, por ejemplo 2 a 4
veces al día.
En los compuestos representados por la fórmula
general (1), el compuesto en el que R^{3} representa un átomo de
hidrógeno, puede prepararse mediante los procedimientos descritos en
la publicación de patente japonesa no examinada nº
hei7-41465 o en sus variantes. Además, el compuesto,
excepto los compuestos en los que R^{3} representa un átomo de
hidrógeno, pueden prepararse mediante el procedimiento
siguiente:
en el que el anillo W, Y, Z, T,
R^{1} y R^{2} representan los significados indicados
anteriormente. R^{31} representa lo mismo que R^{3} excepto por
un átomo de hidrógeno. Y^{1}, Z^{1}, R^{11}, R^{21} y
R^{32} representan los mismos grupos que Y, Z, R^{1}, R^{2} y
R^{31}, respectivamente, con la condición de que el amino,
alquilamino, hidroxi, carboxilo y los otros grupos reactivos estén
protegidos en caso de existir. G^{2} representa un grupo
saliente.
El compuesto representado por la fórmula general
(4) puede prepararse mediante la reacción del compuesto
representado por la fórmula general (2) con un agente alquilante
representado por la fórmula general (3) en un disolvente y
opcionalmente mediante desprotección. La reacción puede llevarse a
cabo habitualmente en un disolvente a una temperatura comprendida
entre 0ºC y 100ºC, preferentemente a una temperatura entre la
temperatura ambiente y 70ºC, en presencia de una base. Entre los
ejemplos del disolvente se incluyen éteres tales como
tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como
benceno y tolueno; cetonas, tales como acetona y
2-butanona; y dimetilformamida. Entre los ejemplos
de la base se incluyen hidruro sódico, carbonato potásico,
carbonato sódico y trietilamina. En el caso de utilizar carbonato
potásico o carbonato sódico, la adición de yoduro sódico o yoduro
potásico puede incrementar el rendimiento. El grupo saliente
representado por G^{2} habitualmente es un átomo de halógeno, tal
como cloro, bromo y yodo y un grupo aromático sulfoniloxi, tal como
el grupo p-toluenosulfoniloxi. Entre los ejemplos
del grupo protector para el amino, alquilamino, hidroxi, carboxilo
y otros se incluyen los grupos protectores habituales (por ejemplo
los grupos bencilo y acetilo para proteger el grupo hidroxi, el
grupo bencilo para proteger el grupo amino, etc.) utilizados en el
campo de la síntesis orgánica en general. Estos grupos pueden
derivarse y eliminarse mediante los procedimientos habituales (ver
Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley &
Sons, Inc., New York).
A continuación se explica la presente invención
en detalle mediante ejemplos de preparación y ejemplos de ensayo,
los cuales no son limitativos de la presente invención.
Ejemplo de preparación
1
Se añadieron 270 mg (1,95 mmoles) de carbonato
potásico y seguidamente 176 mg (1,30 mmoles) de
bromometilciclopropano a temperatura ambiente a una solución de 200
mg (0,65 mmoles) de
3-(piperidín-4-il)-4-fenil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
en 5 ml de N,N-dimetiformamida (DMF) y la mezcla se
agitó a aproximadamente 50ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción
se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con
agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. El disolvente se evaporó, proporcionando un residuo que se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo - metanol al 10%/cloroformo), proporcionando 231 mg
(0,64 mmoles) del compuesto del título en forma de aceite
incoloro.
Se añadió 1,0 ml de ácido hidroclórico 1 M/éter a
la solución del producto aceitoso anterior en 15 ml de metanol y la
mezcla se concentró bajo presión reducida. Se añadieron 30 ml de
éter al residuo obtenido y se agitó a temperatura ambiente durante
una hora y bajo enfriamiento con hielo durante una hora. Se
recogieron los cristales precipitados y se recristalizaron a partir
de isopropanol, proporcionando 133 mg del compuesto hidrocloruro
del título en forma de cristales incoloros. p.f.:
276-281ºC
Ejemplo de preparación
2
De manera similar al Ejemplo de preparación 1, el
compuesto hidrocloruro del título se preparó a partir de
3-(piperidín-4-il)-4-fenil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
y
1-bromo-2-metilpropano.
p.f.: 215-225ºC
Ejemplo de preparación
3
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 22 mg (0,55 mmoles) de hidruro
sódico (al 60%) a temperatura ambiente a una solución de 100 mg
(0,25 mmoles) de
3-[1-(ciclohexilmetil)piperidín-4-il]-4-fenil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
en 2 ml de DMF, y la mezcla se agitó a aproximadamente 60ºC durante
una hora. Tras dejar enfriar la mezcla de reacción, se añadió a la
misma una solución de 69 mg (0,38 mmoles) de
1-yodobutano en 1 ml de DM a temperatura ambiente y
se agitó a aproximadamente 60ºC durante 2 horas. La mezcla de
reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó
con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. Tras evaporar el disolvente bajo presión
reducida, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (cloroformo - metanol al 10%/cloroformo),
proporcionando 88 mg (0,19 mmoles) del compuesto del título en
forma de aceite incoloro.
Se añadieron 0,23 ml de ácido hidroclórico 1
M/éter a la solución del producto aceitoso anterior en 3 ml de éter
y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió éter
isopropílico a la solución, seguido de agitación a temperatura
ambiente durante una hora y bajo enfriamiento con hielo durante una
hora. Los cristales precipitados se recogieron, proporcionando 78 mg
del compuesto hidrocloruro del título en forma de cristales
incoloros.
p.f.: 115-117ºC
Los compuestos de los Ejemplos de preparación 4 a
10 se prepararon de manera similar al Ejemplo de prepa-
ración 3.
ración 3.
\newpage
Ejemplo de preparación
4
p.f.: 135-137ºC
Ejemplo de preparación
5
p.f.: 137-138ºC
Ejemplo de preparación
6
p.f.: 140-142ºC
Ejemplo de preparación
7
p.f.: 60-62ºC
Ejemplo de preparación
8
p.f.: 223-225ºC
Ejemplo de preparación
9
p.f.: 246-248ºC
Ejemplo de preparación
10
p.f.: 104-106ºC
Ejemplo de preparación
11
Se añadieron sucesivamente bajo enfriamiento con
hielo 0,08 ml (0,32 mmoles) de ácido hidroclórico 4 N/dioxano, 170
mg (1,3 mmoles) de 4-cianobenzaldehído y 82 mg (1,3
mmoles) de cianoborohidruro sódico a una solución de 100 mg (0,32
mmoles) de
3-(piperidín-4-il)-4-fenil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
en 3 ml de metanol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 10 horas. Se añadió a la mezcla de reacción una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico, seguido de la extracción con
acetato de etilo, el lavado con agua y con solución salina saturada
y el secado sobre sulfato sódico anhidro. Tras evaporar el
disolvente bajo presión reducida, el residuo obtenido se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo -
metanol al 2%/cloroformo), proporcionando el compuesto del título
en forma de aceite incoloro.
Se añadieron 0,6 ml de ácido hidroclórico 1
M/éter y 1 ml de etanol a una solución del producto aceitoso
anterior en 2 ml de cloruro de metileno y se agitó. Bajo una
atmósfera de nitrógeno, se evaporaron gradualmente el éter y el
cloruro de metileno. Se recogieron los cristales precipitados,
proporcionando 118 mg del compuesto hidrocloruro del título en
forma de cristales incoloros.
p.f.: 189-192ºC
Ejemplo de preparación
12
De manera similar al Ejemplo de preparación 1, se
preparó el compuesto hidrocloruro del título a partir de
3-(piperidin-4-il)-4-fenil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
y
\alpha-bromo-2-tolunitrilo.
p.f.: 220ºC (descomposición)
Ejemplo de preparación
13
Se añadieron bajo enfriamiento con hielo, 11,2 mg
(0,28 mmoles) de hidruro sódico (al 60%) a una solución de 100 mg
(0,234 mmoles) de
3-[1-(3-hidroximetilbencil)piperidín-4-il]-4-fenil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
en 2 ml de DMF y se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos y
a temperatura ambiente durante 5 minutos. Tras enfriar con hielo
nuevamente, se añadieron 0,032 ml (0,35 mmoles) de
1-bromopropano a la mezcla y se agitó bajo
enfriamiento con hielo durante 3 horas y a temperatura ambiente
durante 6 horas. Se añadieron 2 mg de yoduro de tetrabutilamonio a
la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente a temperatura
ambiente durante 5 horas. Se vertió en agua, se extrajo con acetato
de etilo, se lavó con agua, con solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico y con solución salina saturada y se secó sobre
sulfato sódico anhidro. Tras evaporar el disolvente bajo presión
reducida, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (cloroformo-metanol al
2%/cloroformo), proporcionando 47 mg (0,10 mmoles) del compuesto
del título en forma de aceite incoloro.
Se añadieron 0,2 ml de ácido hidroclórico 1
M/éter a la solución del producto aceitoso anterior en 1 ml de
etanol, y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Se añadió 1
ml de alcohol isopropílico al residuo obtenido y se agitó a
temperatura ambiente durante una hora y bajo enfriamiento con hielo
durante una hora. Se recogieron los cristales precipitados,
proporcionando 13 mg del compuesto hidrocloruro del título en forma
de cristales incoloros.
p.f.: 108-112ºC.
\newpage
Ejemplo de preparación
14
Se añadieron 22 mg (0,55 mmoles) de hidruro
sódico (al 60%) bajo enfriamiento con hielo a una solución de 200
mg (0,468 mmoles) de
3-[1-(3-hidroximetilbencil)piperidín-4-il]-4-fenil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
en 3 ml de DMF y se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos y
a temperatura ambiente durante 10 minutos. Tras enfriar con hielo
nuevamente, se añadieron a la mezcla 224 mg (0,55 mmoles) de
bromuro de
2-tert-butildimetilsililoxietilo y 2
mg de yoduro de tetrabutilamonio y se agitó bajo enfriamiento con
hielo durante 4 horas. Se vertió en una solución acuosa de
bicarbonato sódico, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con
agua, con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y con
solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro.
Tras evaporar el disolvente bajo presión reducida, el residuo
obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (cloroformo - metanol al 3%/cloroformo), proporcionando 92 mg
(0,16 mmoles) del compuesto del título en forma de aceite
incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta 0,04 (6H, s),
0,86 (9H, s), 3,34 (2H, s), 4,39 (1H, m), 4,66 (2H, s), 5,48 (1H,
s), 6,92 (1H, dt, J=1Hz, 7,4 Hz), 7,06-7,31 (13H,
m)
Se añadieron 0,31 ml de fluoruro de
tetrabutilamonio 1 N/solución de THF a una solución del aceite
obtenido mediante (a) en 2 ml de tetrahidrofurano (THF) y se agitó
durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla
solución salina saturada y la mezcla de reacción se extrajo con
acetato de etilo y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Tras
evaporar el disolvente bajo presión reducida, el residuo obtenido
se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo - metanol al 5%/cloroformo), proporcionando 63 mg (0,13
mmoles) del compuesto del título en forma de aceite incoloro.
Se añadieron 12,2 mg (0,13 mmoles) de ácido
oxálico a la solución del producto aceitoso anterior en 1 ml de
alcohol isopropílico, se disolvió mediante calentamiento y se agitó
a temperatura ambiente. Se recogieron los cristales precipitados,
proporcionando 50 mg del compuesto oxalato del título en forma de
cristales incoloros.
p.f.: 185-187ºC
Ejemplo de preparación
15
De manera similar al Ejemplo de preparación 11,
se preparó el compuesto hidrocloruro del título a partir de
3-(piperidín-4-il)-4-fenil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
y 3-metoximetilbenzaldehído.
p.f.: 152-157ºC
De manera similar al Ejemplo de preparación 3, se
prepararon los compuestos siguientes.
\newpage
Ejemplo de preparación
16
p.f.: 136-140ºC
Ejemplo de preparación
17
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta 2,92 (1H, d,
J=11,0 Hz), 3,35 (3H, s), 3,44 (2H, s), 3,65 (2H, t, J=6,5 Hz),
4,00 (1H, dt, J=6,6 Hz, 14,5 Hz), 4,29 (1H, dt, J=6,6 Hz, 14,5 Hz),
4,42 (1H, m), 5,49 (1H, s), 6,96 (2H, t, J=7,7 Hz)
Ejemplo de preparación
18
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta 2,79 (1H, d,
J=10,8 Hz), 2,83 (1H, m), 3,44 (2H, s), 3,67 (3H, s), 4,22 (2H, m),
4,41 (1H, m), 5,50 (1H, s), 6,87 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,96 (1H, t,
J=7,0 Hz)
Ejemplo de preparación
19
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta 2,78 (1H, d,
J=11,7 Hz), 2,94 (1H, d, J=11,4 Hz), 3,76 (3H, s), 4,40 (1H, m),
5,55 (1H, s), 6,63 (1H, d, J=8,1 Hz)
Ejemplo de preparación
20
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta 2,82 (1H, d,
J=11,6 Hz), 2,92 (1H, d, J=10,8 Hz), 3,45 (2H, s), 3,93 (1H, m),
4,14 (1H, m), 4,41 (1H, m), 5,52 (1H, s), 6,85 (1H, t, J=8,2
Hz)
Ejemplo de preparación
21
De manera similar al Ejemplo de preparación 3, se
preparó
1-[2-(tetrahidropirán-2-il)oxietil]-3-(1-bencilpiperidín-4-il)-4-fenil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
a partir de 99,4 mg (0,25 mmoles) de
3-(1-bencilpiperidín-4-il)-4-fenil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
y 157 mg (0,75 mmoles) de bromuro de
2-(tetrahidropirán-2-il)oxietilo
en forma de aceite incoloro. Se añadieron 57 mg (0,30 mmoles) de
ácido p-toluenosulfónico monohidrato a una solución
del aceite obtenido en 4 ml de metanol y se agitó a temperatura
ambiente durante una hora. El líquido de reacción se vertió en
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con
acetato de etilo. Se lavó con solución salina saturada y se secó
sobre sulfato sódico anhidro. Tras evaporar el disolvente bajo
presión reducida, el residuo obtenido se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo,
1/1 a 1/4), proporcionando 100 mg (0,23 mmoles) del compuesto del
título en forma de sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta 2,74 (1H, d,
J=11,0 Hz), 3,41 (2H, s), 3,95 (3H, s), 6,11 (1H, s), 6,64 (1H, d,
J=7,9 Hz), 7,37 (2H, dt, J=1,5 Hz, 7,9 Hz)
Ejemplo de preparación
22
De manera similar al Ejemplo de preparación 21,
se preparó el compuesto del título a partir de
3-(1-bencilpiperidín-4-il)-4-fenil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
y bromuro de
3-(tetrahidropirán-2-il)oxipropilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta 2,78 (1H, d,
J=11,2 Hz), 2,93 (1H, d, J=7,7 Hz), 3,45 (1H, s), 3,92 (1H, m),
5,53 (1H, s)
Ejemplo de preparación
23
De manera similar al Ejemplo de preparación 3, se
preparó
1-(3-ftalimidopropil)-3-(1-bencilpiperidín-4-il)-4-fenil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
a partir de
3-(1-bencilpiperidín-4-il)-4-fenil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
y
3-bromo-1-ftalimidopropano
en forma de sólido amorfo de color amarillo pálido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta 2,77 (1H, d,
J=11,9 Hz), 2,92 (1H, m), 3,43 (2H, s), 3,80 (2H,t, J=7,0 Hz), 3,93
(1H, m), 4,04 (1H, m), 4,38 (1H, m), 5,49 (1H, s), 6,80 (1H, d,
J=7,9 Hz), 7,13-7,27 (12H, m)
Se añadieron 3,0 ml de metilamina al 30%/etanol a
una solución de 96 mg (0,164 mmoles) del producto aceitoso
anterior en 2 ml de etanol y se agitó bajo calentamiento por
reflujo durante una hora. Tras evaporar el disolvente bajo presión
reducida, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (metanol al 10%/cloroformo - metanol al
20%/cloroformo), proporcionando 55 mg (0,12 mmoles) del compuesto
del título en forma de sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta 2,92 (1H, d,
J=11,0 Hz), 3,45 (2H, s), 3,95 (1H, m), 4,09 (1H,m), 4,39 (1H, m),
5,51 (1H, s), 6,88 (1H, d, J=8,1 Hz)
Ejemplo de preparación
24
Se añadieron 0,5 ml de solución acuosa de
hidróxido sódico 1 N a una solución de 78 mg (0,16 mmoles) de
1-(2-metoxicarboniletil)-3-(1-bencilpiperidín-4-il)-4-fenil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
en 1 ml de metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5
horas. Tras neutralizar con ácido hidroclórico 1 N, la mezcla de
reacción se concentró bajo presión reducida, se extrajo con acetato
de etilo y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se
evaporó bajo presión reducida. Se añadió éter al residuo y se
recogieron los cristales precipitados, proporcionando el compuesto
del título en forma de polvos incoloros.
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta
2,60-3,10 (4H, m), 3,40 (2H, s),
4,10-4,30 (3H, m), 5,43 (1H, s),
6,79-6,88 (2H, m), 7,00-7,27 (12H,
m)
Ejemplo de preparación
25
De manera similar al Ejemplo de preparación 24,
se preparó el compuesto del título a partir de
1-metoxicarbonilmetil-3-(bencilpiperidín-4-il)-4-fenil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta
1,45-1,60 (2H, m), 2,10-2,35 (3H,
m), 4,20-4,45 (2H, m), 5,60 (1H, s),
6,79-6,89 (2H, m)
Ejemplo de preparación
26
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron gota a gota bajo enfriamiento con
hielo 1,56 ml (14 mmoles) de cloruro de tricloroacetilo a una
solución de 2,89 g (12,7 mmoles) de
2-amino-3'-metoxibenzofenona
y 2,13 ml (15,2 mmoles) de trietilamina en 16 ml de
tetrahidrofurano (THF) y se agitó durante 2 horas. Se añadió agua a
la mezcla de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo.
Se lavó la capa orgánica con solución salina saturada, se secó
sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida.
El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 15/1), proporcionando
4,51 g (12,1 mmoles) del compuesto del titulo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta 3,87 (3H, s),
7,14-7,28 (4H, m), 8,63 (1H, d, J=8,3 Hz)
Se añadieron a temperatura ambiente 3,70 ml (18,1
mmoles) de
4-amino-1-bencilpiperidina
a una solución de 4,51 g (12,1 mmoles) de
2-tricloroacetilamino-3'-metoxibenzofenona
en 22 ml de dimetil sulfóxido (DMSO) y se agitó a aproximadamente
50ºC durante 5 horas. Tras dejar enfriar, la mezcla de reacción se
extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y con solución
salina saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se
concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato
de etilo = 7/1 a 5/1), proporcionando 4,51 g (7,1 mmoles) del
compuesto del título en forma de sólido amorfo de color amarillo
pálido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta
1,52-1,59(2H, m), 1,81(2H, m),
2,03(2H, m), 2,84(2H, m), 3,45(2H, s),
3,83(3H, s), 6,72(1H, d, J=7,5 Hz)
Se añadió por partes borohidruro sódico a una
suspensión de 3,92 g (7,19 mmoles) de
N-(1-bencilpiperidín-4-il)-2-tricloroacetilamino-3'-metoxibenzofenoneimina
en 200 ml de metanol y se agitó. Tras confirmar que había
desaparecido la totalidad del compuesto de partida anteriormente
indicado, se añadió agua gota a gota a la mezcla de reacción a
temperatura ambiente y se agitó. Tras concentrar bajo presión
reducida, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se
lavó la capa orgánica con agua y solución salina saturada y se secó
sobre sulfato sódico anhidro. El líquido se concentró bajo presión
reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía
en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 a acetato
de etilo), proporcionando 2,65 (6,6 mmoles) del compuesto del
título en forma de aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta 3,46 (2H, s),
3,78 (3H, s), 4,73 (1H, brs), 5,05 (1H, s),
6,59-6,65 (2H, m)
Se añadieron 1,50 g (9,24 mmoles) de
carbonildiimidazol a una solución de 2,65 g (6,60 mmoles) de
\alpha-(2-aminofenil)-N-(bencilpiperidín-4-il)-3-metoxibencilamina
en 53 ml de THF, y se agitó bajo calentamiento por reflujo durante
3 horas. Tras dejar enfriar, la mezcla de reacción se concentró
bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (metanol al
1%/cloroformo), proporcionando 2,8 g (6,5 mmoles) del compuesto del
título en forma de sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta 2,79 (1H, d,
J=9,3 Hz), 2,93 (1H, d, J=10,1 Hz), 3,45 (2H, s), 3,75 (3H, s),
4,38 (1H, m), 5,52 (1H, s), 6,66 (1H, d, J=7,7 Hz)
Se prepararon los compuestos de los Ejemplos de
preparación 27 a 36 de una manera similar a en el Ejemplo de
preparación 26.
Ejemplo de preparación
27
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta
1,44-1,62 (3H, m), 1,93-2,12 (3H,
m), 2,80 (2H, d, J=10,6Hz), 2,93 (1H, d, J=8,3 Hz), 3,46 (1H, s),
3,74 (3H, s), 4,35 (1H, m), 5,52 (1H, s), 6,66 (1H, d, J=7,9 Hz),
6,78 (2H, d, J=8,8 Hz)
Ejemplo de preparación
28
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta
1,94-2,14(3H, m), 3,46(2H, s),
4,39(1H, m), 5,54(1H, s), 7,05(1H, s)
Ejemplo de preparación
29
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta 2,93 (1H, d,
J=11,1 Hz), 3,46 (2H, s), 4,42 (1H, m), 5,54 (1H,m), 6,69 (1H, d,
J=7,7 Hz)
Ejemplo de preparación
30
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta
1,40-1,65 (3H, m), 1,90-2,20 (3H,
m), 2,75-2,95 (2H, m), 3,44 (2H, s), 3,72 (3H, s),
5,50 (1H, s), 6,59 (1H, d, J=8,6 Hz)
\newpage
Ejemplo de preparación
31
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta
1,92-2,13 (3H, m), 2,76 (1H, d, J=11,2 Hz), 2,93
(1H, d, J=10,3 Hz), 3,45 (2H, s), 3,95 (3H, s), 4,35 (1H, m), 6,11
(1H, s), 6,64 (1H, d, J=7,7 Hz)
Ejemplo de preparación
32
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta
1,38-1,72 (3H, m), 1,80-2,15 (3H,
m), 2,77-3,00 (2H, m), 3,46 (2H, s), 4,38 (1H, m),
5,55 (1H, s), 6,70 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,88-6,97
(3H, m), 7,15 (2H, m), 7,21-7,37 (8H, m)
Ejemplo de preparación
33
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta
1,40-1,76(3H, m), 3,46 (2H, s), 4,42 (1H, m),
5,55 (1H, s), 6,73 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,85-6,99
(2H, m), 7,60 (1H, s)
Ejemplo de preparación
34
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta
1,40-1,76 (3H, m), 3,46 (2H, s), 4,38 (1H, m), 6,00
(1H, s), 6,69 (1H, d, J=7,0Hz), 6,88-7,32 (12H,
m)
Ejemplo de preparación
35
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta
2,76-2,94 (2H, m), 3,44 (2H, s),
4,30-4,42 (1H, m), 5,52 (1H, s), 6,68 (1H, d, J=2,0
Hz), 6,86 (1H, dd, J=2,0 Hz, 8,1 Hz), 7,05-7,08
(2H, m)
Ejemplo de preparación
36
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta
2,76-2,94(2H, m), 3,45(2H, s),
4,30-4,44(1H, m), 5,50(1H, s),
6,62(1H, dd, J=4,6 Hz, 8,6 Hz), 7,04(1H, br)
Ejemplo de preparación
37
Se añadieron 1,46 g (23,2 mmoles) de formato
amónico y 125 mg de paladio al 10%/carbono a una solución de 2,48 g
(5,81 mmoles) de
3-(1-bencilpiperidín-4-il)-4-(3-metoxi)fenil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
en 50 ml de metanol y la mezcla se agitó bajo calentamiento por
reflujo durante una hora. Además, se añadieron 1,46 g (23,2 mmoles)
de formato amónico y 125 mg de paladio al 10%/carbono y se
sometieron a agitación bajo calentamiento por reflujo durante una
hora adicional. Tras dejar enfriar, la mezcla de reacción se
sometió a filtración a través de Celite y el filtrado se concentró
bajo presión reducida. El residuo se disolvió con cloroformo, se
lavó con amonio acuoso diluido y con solución salina saturada,
seguidamente se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró
bajo presión reducida. Se recogieron los cristales precipitados a
partir del isopropanol, proporcionando 1,69 g (5,01 mmoles) del
compuesto del título en forma de cristal incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta 3,87 (3H, s),
7,14-7,28 (4H, m), 8,63 (1H, d, J=8,3 Hz)
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta
1,55-1,67 (3H, m), 2,54-2,74 (2H,
m), 2,98 (1H, dd, J=1,8 Hz, 10,4 Hz), 3,12 (1H, dd, J=1,5 Hz, 13,8
Hz), 3,76 (3H, s), 4,40 (1H, m), 5,52 (1H, s), 6,68 (1H, d, J=7,9
Hz)
De manera similar al Ejemplo de preparación 11,
se preparó el compuesto del título a partir de 3-(piperidín
-4-il)-4-(3-metoxi)fenil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolina
y 3-metoximetilbenzaldehído.
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta 2,79 (1H, d,
J=11,7 Hz), 2,93 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,39 (3H, s), 3,45 (2H, s),
3,75 (3H, s), 4,37 (1H, m), 4,44 (2H, s), 5,52 (1H, s), 6,66 (1H,
d, J=7,9 Hz), 6,71 (1H, dd, J=1,6 Hz, 8,2 Hz)
Los compuestos de los Ejemplos de preparación 38
a 41 se prepararon de manera similar al Ejemplo de preparación
37.
Ejemplo de preparación
38
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta
1,97-2,12 (3H, m), 3,45 (2H, s), 3,74 (3H, s), 4,34
(1H, m), 4,44 (2H, s), 5,51 (1H, s), 6,65 (1H, d, J=7,7 Hz),
6,76-6,80 (3H, m)
Ejemplo de preparación
39
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta
1,90-2,13 (3H, m), 2,76-2,99 (2H,
m), 3,39 (3H, s), 3,46 (2H, s), 4,37 (1H, m), 4,44 (2H, s), 5,55
(1H, s), 6,70 (1H, d, J=7,2Hz), 7,46 (1H, s)
Ejemplo de preparación
40
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta
2,75-2,99 (2H, m); 3,38 (3H, s), 3,46 (2H, s), 4,43
(1H, m), 4,44 (2H, s), 5,55 (1H, s), 6,75 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,02
(1H, s)
Ejemplo de preparación
41
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta
2,77-2,96 (2H, m), 3,39 (3H, s), 3,47 (2H, s), 4,40
(1H, m), 4,44 (2H, s), 6,00 (1H, s), 6,71 (1H, d, J=7,7 Hz),
6,98-7,05 (2H, m), 7,44-7,51 (2H,
m)
Ejemplo de preparación
42
Se añadió gota a gota
\alpha-cloroetil cloroformato bajo enfriamiento
con hielo a una solución de 1,40 g (3,25 mmoles) de
3-(1-bencilpiperidin-4-il)-4-(4-clorofenil)-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
en cloruro de metileno y se agitó durante una hora. Tras
concentrar a presión reducida, el residuo se disolvió con 28 ml de
metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y bajo
enfriamiento con hielo durante una hora. Se recogieron los
cristales precipitados, proporcionando 1,08 g (3,16 mmoles) del
compuesto del título en forma de cristales incoloros.
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta
3,16-3,38 (2H, m), 4,19 (1H, m), 5,68 (1H, s),
6,80-6,88 (2H, m), 7,24 (1H, d, J=7,3 Hz)
De manera similar al Ejemplo de preparación 11,
se preparó el compuesto del título a partir de
3-(piperidín-4-il)-4-(4-clorofenil)-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
y 3-metoximetilbenzaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta 2,80 (1H, d,
J=13,2 Hz), 2,93 (1H, d, J=10,1 Hz), 3,39 (3H, s), 3,46 (2H, s),
4,38 (1H, m), 4,44 (2H, s), 5,54 (1H, s), 6,68 (1H, d, J=7,9 Hz),
7,01-7,16 (3H, m)
Se preparó el compuesto del Ejemplo de
preparación 43 de manera similar al Ejemplo de preparación 42.
Ejemplo de preparación
43
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta
1,95-2,18 (3H, m), 2,93 (1H, d, J=10,6 Hz), 3,39
(3H, s), 3,46 (2H, s), 4,40 (1H, m), 5,54 (1H, s), 6,68 (1H, d,
J=7,9 Hz), 6,96 (1H, s), 7,11-7,36 (10H, m)
Se prepararon los compuestos de los Ejemplos de
preparación 44 y 45 de manera similar al Ejemplo de preparación
42(a) y a en el Ejemplo de preparación 1.
Ejemplo de preparación
44
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta
2,75-2,94 (2H, m), 3,38 (3H, s), 3,45 (2H, s),
4,28-4,41 (1H, m), 4,43 (2H, s), 5,50 (1H, s), 6,63
(1H, d, J=8,3 Hz), 7,07 (1H, dd, J=2,2 Hz, 8,4 Hz), 7,13 (1H, d,
J=2,2 Hz)
Ejemplo de preparación
45
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta
2,76-2,94 (2H, m), 3,38 (3H, s), 3,45 (2H, s),
4,37-4,46 (3H, m), 5,52 (1H, s), 6,75 (1H, d,
J=1,8Hz), 6,85 (1H, dd, J=1,8 Hz, 8,3 Hz), 7,06 (1H, d, J=8,3
Hz)
Se midió el efecto de antagonismo sobre los
receptores muscarínicos de los compuestos descritos en la presente
invención.
Los ensayos se llevaron a cabo generalmente de
acuerdo con los procedimientos de T. Yamamoto et al. (Drug
Development Research 34:9-18, 1995), de L.
Noronha-Blob et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther.
256:562-567, 1991) y de M. Eltze et al.
(Eur. J. Pharmacol. 151:205-211, 1988). Es decir, se
aislaron vejigas urinarias y músculo cardíaco de cobayas macho de
cepa Hartley (310 a 750 g) y se aislaron vasos deferentes de
conejos blancos New Zealand (2,2 a 2,6 kg). Se suspendieron las
vejigas urinarias, corazones derechos y vasos deferentes en una
solución de Krebs-Henseleit en un baño de órganos a
31ºC (37ºC en el caso de la vejiga urinaria) y se insufló una
mezcla de gases (95% de O_{2} y 5% de CO_{2}). Un lado se fijó a
un dispositivo de soporte y el otro se conectó a un transductor
isométrico. Previamente se cargó una tensión de reposo comprendida
entre 0,5 y 1,0 g en los especímenes (1,0 g en el caso de la vejiga
urinaria y 0,75 g en el caso del vaso deferente) y se estabilizaron.
Un grabador proporcionaba el cambio de tensión producido en la
vejiga urinaria, corazón derecho y vaso deferente. En el caso del
vaso deferente, se registraron las contracciones espasmódicas
inducidas por la estimulación eléctrica (condición: 0,05 Hz, 20 V,
0,5 ms) en la solución de Krebs-Henseleit que
contenía hidrocloruro de yohimbina 1 \muM.
Se aplicó acetilcolina (vejiga urinaria),
carbacol (músculo cardíaco) y McN-A343 (vaso
deferente) en el baño de órganos hasta que se producía una reacción
máxima, de manera acumulativa. Tras descartar la solución de
Krebs-Henseleit en el baño de órganos, se llenó
nuevamente el baño con una solución de
Krebs-Henseleit que contenía un compuesto de ensayo
a baja concentración, los especímenes se sometieron al tratamiento
durante 30 minutos y después se introdujeron de manera acumulativa
los agentes colinérgicos en el baño de órganos. De manera similar,
se trataron los compuestos de ensayo a concentraciones más altas y
se repitieron los procedimientos anteriormente indicados. Se evaluó
cada uno de los órganos respectivamente a dos o tres
concentraciones de los compuestos de ensayo.
Se calculó la razón de reacción en presencia de
los compuestos de ensayo como porcentaje de la reacción máxima
inducida por los agentes colinérgicos sin los compuestos de ensayo.
Tras dibujar una curva de concentración-reacción, se
calculó pA_{2} (el logaritmo negativo de las concentraciones de
los compuestos de ensayo al desplazar en paralelo la curva de
concentración-reacción de los agentes colinérgicos
al doble de la concentración) (Shiro MORIMOTO,
Yakurigaku-Jisshusho publicado por
Hirokawa-Shoten).
En la Tabla 1 se muestran los resultados.
Compuesto de ensayo 1: hidrocloruro de
3-[1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-il]-4-fenil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
Compuesto de ensayo 2: hidrocloruro de
3-[1-(3-carbamoilbencil)piperidin-4-il]-4-fenil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
Compuesto de ensayo 3: hidrocloruro de
3-[1-(3-metoximetilbencil)piperidin-4-il]-4-fenil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
Compuesto de ensayo 4: hidrocloruro de
3-[1-[(3-ciclohexén-1-il)metil]piperidin-4-il]-4-fenil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
Compuesto de ensayo 5: hidrocloruro de
3-(1-bencilpiperidin-4-il)-4-(2-fluorofenil)-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
Compuesto de ensayo 6: hidrocloruro de
3-(1-bencilpiperdin-4-il)-4-(3-metoxifenil)-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
Compuesto de ensayo 7: hidrocloruro de
3-(1-bencilpiperidin-4-il)-4-fenil-7-cloro-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona
| Compuestos de | M1 (conducto | M2 (músculo | M3 (vejiga urinaria) |
| ensayo | seminífero) | cardíaco) | |
| 1 | <6 | <6 | 7,90 |
| 2 | 7,37 | 6,71 | 8,58 |
| 3 | 7,13 | 6,85 | 8,44 |
| 4 | 7,39 | 6,43 | 7,93 |
| 5 | 7,1 | 6,4 | 8,5 |
| 6 | 7,2 | 6,5 | 8,4 |
| 7 | 6,5 | 6,1 | 7,9 |
Los presentes compuestos presentan un efecto de
antagonismo sobre los receptores muscarínicos y pueden utilizarse
para medicamentos anticolinérgicos. Por lo tanto, pueden
utilizarse, por ejemplo, como medicamento midriático,
anticonvulsivo, remedio para la enfermedad de Parkinson,
antiasmático, remedio para la úlcera péptica, secretagogo y
gastrocinético para la úlcera gástrica y duodenal, remedio para la
hipersensibilidad intestinal, remedio para la polaquiuria, remedio
para la incontinencia urinaria, medicamento antiarrítmico, remedio
para la acalasia esofágica, remedio para la enfermedad traqueal
obstructiva crónica, etc.
Claims (9)
1. Utilización de un compuesto representado por
la fórmula general (1):
[en la que T representa oxígeno o
azufre; Y representa fenilo o fenilo sustituido; el anillo W
representa benceno; R^{1} y R^{2} representan,
independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, ciano,
trifluorometilo, nitro, amino, amino sustituido, hidroxi, alcoxi
inferior, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior o
alquilsulfonilo inferior; R^{3} representa hidrógeno, alquilo,
alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo,
alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquilalquilo, aralquilo o aralquilo
sustituido;
Z representa un grupo representado por la
fórmula:
[en la que n representa 0, 1 ó 2,
el anillo E representa un anillo heterocíclico de 4 a 8 elementos
saturados que contiene uno o más átomos de nitrógeno, y A^{3}
representa hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo,
heterociclilo saturado, cicloalquilalquilo, cicloalquenilaquilo,
aralquilo, aralquilo sustituido, heteroarilalquilo,
heteroarilalquilo sustituido o -CH_{2}R^{4} (en el que R^{4}
representa alquenilo o alquinilo) o forma un anillo biciclo
conjuntamente con el anillo
E}],
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo,
en la preparación de un medicamento destinado a
la prevención o tratamiento de la hipersensibilidad intestinal,
incontinencia urinaria, polaquiuria, acalasia esofágica o
enfermedad traqueal obstructiva crónica,
en el que el grupo cicloalquilo es un
cicloalquilo que comprende un número de carbonos comprendido entre
3 y 8,
el grupo cicloalquilalquilo es un
cicloalquilaquilo que comprende un número de carbonos de 10 o
menos,
el grupo cicloalquenilalquilo es un
cicloalquenilaquilo que comprende un número de carbonos de 10 o
menos,
el grupo alquenilo es un alquenilo que comprende
un número de carbonos comprendido entre 2 y 6,
el grupo alquinilo es un alquinilo que comprende
un número de carbonos comprendido entre 2 y 6,
el grupo aralquilo es un aralquilo que comprende
un número de carbonos de 12 o menos,
el grupo heteroarilo es un anillo de 5 a 6
elementos que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, un anillo de 5 a
6 elementos que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y un átomo de
oxígeno o un átomo de azufre, o un anillo de 5 a 6 elementos que
contiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,
el grupo heteroarilo del heteroarilalquilo es un
anillo de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, o
un anillo de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno
y un átomo de oxígeno o de azufre,
el heterociclilo saturado es un heterociclilo
saturado consistente en un átomo de oxígeno o en un átomo de azufre
y 3 a 5 átomos de carbono,
el anillo heterocíclico saturado de 4 a 8
elementos que contiene un átomo de nitrógeno en el anillo E es un
anillo que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y 0 ó 1 átomos de
oxígeno,
el alquilo inferior es un alquilo de cadena
lineal o ramificada que comprende un número de carbonos de 4 o
menos,
el grupo alcoxi inferior es un alcoxi de cadena
lineal o ramificada que comprende un número de carbonos de 4 o
menos,
el grupo alquiltio inferior es un grupo alquiltio
de cadena lineal o ramificada que comprende un número de carbonos
de 4 o menos,
el grupo alquilsulfinilo interior es un
alquilsulfinilo de cadena lineal o ramificada que comprende un
número de carbonos de 4 o menos, y
el grupo alquilsulfonilo inferior es un grupo
alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada que comprende un
número de carbonos de 4 o menos.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que Z representa un grupo representado por la fórmula:
(en la que A^{4} representa
fenilo, fenilo sustituido, cicloalquilo o
cicloalquenilo)
3. Utilización según la reivindicación 2, en la
que A^{4} representa cicloalquilo o cicloalquenilo.
4. Utilización según la reivindicación 2, en la
que A^{4} representa fenilo o fenilo sustituido.
5. Utilización según la reivindicación 4, en la
que A^{4} representa fenilo sustituido y dicho sustituyente es
ciano, alcoxialquilo, alcanoilamino, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo.
6. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que el medicamento está destinado a
la prevención o tratamiento de la incontinencia urinaria o la
polaquiuria.
7. Compuesto representado por la fórmula general
(1a):
[en la que T representa oxígeno o
azufre; Y representa fenilo o fenilo sustituido; el anillo W
representa benceno; R^{1} y R^{2} representan,
independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, ciano,
trifluorometilo, nitro, amino, amino sustituido, hidroxi, alcoxi
inferior, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior o
alquilsulfonilo inferior; R^{31} representa alquilo, alquilo
sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo
sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, aralquilo o
aralquilo sustituido; Z representa un grupo representado por la
fórmula:
[en la que n representa 0, 1 ó 2,
el anillo E representa un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8
elementos que contiene uno o más átomos de nitrógeno, y A^{3}
representa hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo,
heterociclilo saturado, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo,
aralquilo, aralquilo sustituido, heteroarilalquilo,
heteroarilalquilo sustituido o -CH_{2}R^{4} (en el que R^{4}
representa alquenilo o alquinilo) o forma un anillo biciclo junto
con el anillo
E}],
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo,
en el que el grupo cicloalquilo es un
cicloalquilo que comprende un número de carbonos comprendido entre
3 y 8,
el grupo cicloalquilalquilo es un
cicloalquilalquilo que comprende un número de carbonos de 10 o
menos,
el grupo cicloalquenilaquilo es un
cicloalquenilaquilo que comprende un número de carbonos de 10 o
menos,
el grupo alquenilo es un alquenilo que comprende
un número de carbonos comprendido entre 2 y 6,
el grupo alquinilo es un alquinilo que comprende
un número de carbonos comprendido entre 2 y 6,
el grupo aralquilo es un aralquilo que comprende
un número de carbonos de 12 o menos,
el grupo heteroarilo es un anillo de 5 a 6
elementos que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, un anillo de 5 a
6 elementos que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y un átomo de
oxígeno o un átomo de azufre, o un anillo de 5 a 6 elementos que
contiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,
el grupo heteroarilo del heteroarilalquilo es un
anillo de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, o
un anillo de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno
y un átomo de oxígeno o de azufre,
el heterociclilo saturado es el heterociclilo
saturado consistente en un átomo de oxígeno o de azufre y 3 a 5
átomos de carbono,
el anillo heterocíclico saturado de 4 a 8
elementos que contiene un átomo de nitrógeno en el anillo E es un
anillo que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y 0 ó 1 átomos de
oxígeno,
el alquilo inferior es un alquilo de cadena
lineal o ramificada que comprende un número de carbonos de 4 o
menos,
el grupo alcoxi inferior es un alcoxi de cadena
lineal o ramificada que comprende un número de carbonos de 4 o
menos,
el grupo alquiltio inferior es un grupo alquiltio
de cadena lineal o ramificada que comprende un número de carbonos
de 4 o menos,
el grupo alquilsulfinilo es un grupo
alquilsulfinilo de cadena lineal o ramificada que comprende un
número de carbonos de 4 o menos, y
el grupo alquilsulfonilo es un grupo
alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada que comprende un
número de carbonos de 4 o menos.
8. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto o sal según la reivindicación 7, junto con un portador o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
9. Compuesto o sal según la reivindicación 7 o
una composición según la reivindicación 8, para su utilización en un
procedimiento de tratamiento terapéutico del cuerpo humano o del
cuerpo animal.
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