KR20010080159A - 퀴나졸리논 유도체 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염은 항콜린 작용약으로서 사용할 수 있는 무스카린양 수용체 길항 물질이며, 예를 들면 요실금 또는 빈뇨 치료약로서 유용하다.
<화학식 1>
식 중, T는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, Y는 알킬기, 시클로알킬기 등을, 환 W는 벤젠환 등을, R1및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬기 등을, R3은 수소 원자, 알킬기 등을 나타내고, Z는 화학식
{식 중, A1및 A2는 서로 독립적으로 수소 원자, 알킬기 등을, G은 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄상의 알킬렌 등을 나타냄} 또는 화학식
{식 중, n은 0, 1 또는 2를 나타내고, 환 E는 질소 원자를 포함하는 4 내지 8원환의 포화 헤테로환을 나타내며, A3은 수소 원자, 알킬기 등을 나타냄}로 표시되는 기를 나타낸다.
Description
중추 신경 작용, 항염증 작용, 진통 작용을 갖는 퀴나졸리논 유도체가 공개 특허 공보 소화47년 제14183호에, 중추 신경계 억제 작용을 갖는 퀴나졸리논 유도체가 프랑스 특허 제2027023호에, 칼슘 이온 과잉 축적 저해 작용을 갖는 퀴나졸리논 유도체가 공개 특허 공보 평성7년 제41465호에 기재되어 있는데, 항콜린 작용약, 특히 요실금 치료약, 빈뇨 치료약으로서의 용도는 기재되어 있지 않다.
<발명의 개시>
본 발명의 과제는 항콜린 작용약으로서 사용할 수 있는 무스카린양 수용체 길항 물질을 제공하는 것이다.
이번에 본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토를 거듭하여 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 무스카린양 수용체 길항 작용을 갖는다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 본 발명은 다음 [1] 내지 [15]에 관한 것이다.
[1] 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 항콜린 작용약.
식 중, T는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, Y는 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 페닐기, 치환 페닐기, 아랄킬기, 치환 아랄킬기, 헤테로아릴기 또는 치환 헤테로아릴기를 나타내며, 환 W는 벤젠환, 5 내지 6원환의 헤테로 방향환, 또는 5 내지 10원환의 시클로알켄환 또는 시클로알칸환을 나타내며, R1및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 아미노기, 치환 아미노기, 수산기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기 또는 저급 알킬술포닐기를 나타내며, R3은 수소 원자, 알킬기, 치환 알킬기, 알케닐기, 치환 알케닐기, 알키닐기, 치환 알키닐기, 시클로알킬기, 치환 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 아랄킬기 또는 치환 아랄킬기를 나타내며,
Z는 화학식
{식 중, A1및 A2는 서로 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 치환 알킬기, 시클로알킬기, 포화 헤테로환기, 시클로알킬알킬기, 시클로알케닐알킬기, 아랄킬기, 치환 아랄킬기, 헤테로아릴알킬기, 치환 헤테로아릴알킬기 또는 기 -CH2R4(식 중, R4는 알케닐기 또는 알키닐기를 나타냄)를 나타내거나, 또는 A1와 A2는 서로 결합하여 헤테로환을 형성하여도 좋으며, G는 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄상 알킬렌 또는 탄소 원자수 1 내지 8의 분지된 알킬렌을 나타내거나, 또는 기
(식 중, p 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내며, D는 시클로알칸환을 나타냄)를 나타냄} 또는 화학식
{식 중, n은 0, 1 또는 2를 나타내며, 환 E는 질소 원자를 포함하는 4 내지 8원환의 포화 헤테로환을 나타내며, A3은 수소 원자, 알킬기, 치환 알킬기, 시클로알킬기, 포화 헤테로환기, 시클로알킬알킬기, 시클로알케닐알킬기, 아랄킬기, 치환 아랄킬기, 헤테로아릴알킬기, 치환 헤테로아릴알킬기 또는 기 -CH2R4(식 중, R4는 알케닐기 또는 알키닐기를 나타냄)를 나타내거나, 또는 환 E와 함께 비시클로환을 형성함}로 표시되는 기를 나타낸다.
[2] 환 W가 5 내지 6원환의 헤테로 방향환, 또는 5 내지 10원환의 시클로알켄환 또는 시클로알칸환인 [1]에 기재한 항콜린 작용약.
[3] 환 W가 벤젠환이고, Z가 화학식
으로 표시되는 [1]에 기재한 항콜린 작용약.
[4] Z가 화학식
으로 표시되는 [1]에 기재한 항콜린 작용약.
[5] 환 W가 벤젠환 또는 피리딘환인 [4]에 기재한 항콜린 작용약.
[6] 환 W가 벤젠환인 [5]에 기재한 항콜린 작용약.
[7] Y가 페닐기 또는 치환 페닐기인 [6]에 기재한 항콜린 작용약.
[8] 환 W가 벤젠환 또는 피리딘환이고, Z가 화학식
(식 중, A4는 페닐기, 치환 페닐기, 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기를 나타냄)로 표시되는 기인 [4]에 기재한 항콜린 작용약.
[9] A4가 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기인 [8]에 기재한 항콜린 작용약.
[10] A4가 페닐기 또는 치환 페닐기인 [8]에 기재한 항콜린 작용약.
[11] A4가 치환 페닐기이고, 상기 치환기가 시아노기, 알콕시알킬기, 알카노일아미노기, 아미노카르보닐기, 알킬아미노카르보닐기 또는 디알킬아미노카르보닐기인 [8]에 기재한 항콜린 작용약.
[12] 요실금 또는 빈뇨 치료약인 [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 기재한 항콜린 작용약.
[13] 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
<화학식 1>
식 중, T는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, Y는 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 페닐기, 치환 페닐기, 아랄킬기, 치환 아랄킬기, 헤테로아릴기 또는 치환 헤테로아릴기를 나타내며, 환 W는 벤젠환 또는 피리딘환을 나타내며, R1및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자, 시아노기 트리플루오로메틸기, 니트로기, 아미노기, 치환 아미노기, 수산기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기 또는 저급 알킬술포닐기를 나타내며, R3은 수소 원자, 알킬기, 치환 알킬기, 알케닐기, 치환 알케닐기, 알키닐기, 치환 알키닐기, 시클로알킬기, 치환 시클로알킬기, 아랄킬기 또는 치환 아랄킬기를 나타내며, Z는 화학식
(식 중, A4는 알콕시알킬기로 치환된 페닐기를 나타냄)로 표시되는 기를 나타낸다.
[14] 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물 또는 그 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
<화학식 1a>
식 중, T는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, Y는 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 페닐기, 치환 페닐기, 아랄킬기, 치환 아랄킬기, 헤테로아릴기 또는 치환 헤테로아릴기를 나타내며, 환 W는 벤젠환, 5 내지 6원환의 헤테로 방향환, 또는 5 내지 10원환의 시클로알켄환 또는 시클로알칸환을 나타내며, R1및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 아미노기, 치환 아미노기, 수산기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기 또는 저급 알킬술포닐기를 나타내며, R31은 알킬기, 치환 알킬기, 알케닐기, 치환 알케닐기, 알키닐기, 치환 알키닐기, 시클로알킬기, 치환 시클로알킬기, 아랄킬기 또는 치환 아랄킬기를 나타내며, Z는 화학식
{식 중, A1및 A2는 서로 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 치환 알킬기, 시클로알킬기, 포화 헤테로환기, 시클로알킬알킬기, 시클로알케닐알킬기, 아랄킬기, 치환 아랄킬기, 헤테로아릴알킬기, 치환 헤테로아릴알킬기 또는 기 -CH2R4(식 중, R4는 알케닐기 또는 알키닐기를 나타냄)를 나타내거나, 또는 A1와 A2는 서로 결합하여 헤테로환을 형성하여도 좋으며, G는 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄상의 알킬렌 또는 탄소 원자수 1 내지 8의 분지된 알킬렌을 나타내거나, 또는 기
(식 중, p 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내며, D는 시클로알칸환을 나타냄)를 나타냄} 또는 화학식
{식 중 n은 0, 1 또는 2를 나타내고, 환 E는 질소 원자를 포함하는 4 내지 8원환의 포화 헤테로환을 나타내고, A3은 수소 원자, 알킬기, 치환 알킬기, 시클로알킬기, 포화 헤테로환기, 시클로알킬알킬기, 시클로알케닐알킬기, 아랄킬기, 치환 아랄킬기, 헤테로아릴알킬기, 치환 헤테로아릴알킬기 또는 기 -CH2R4(식 중, R4는 알케닐기 또는 알키닐기를 나타냄)를 나타내거나 또는 환 E와 함께 비시클로환을 형성함}로 표시되는 기를 나타낸다.
[15] Z가 화학식
로 표시되는 기인 [14]에 기재한 화합물 또는 그 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
또한, 상기 화학식 1a로 표시되는 화합물은, 화학식 1로 표시되는 화합물 중의 일부의 화합물이므로, 이하 화학식 1로 표시되는 화합물의 설명은 화학식 1a로 표시되는 화합물의 설명이기도 하다고 이해해야 할 것이다.
또한, 본 명세서에서는, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 본 발명 화합물이라 약칭하는 경우가 있다.
본 발명에서 사용할 수 있는 화합물 중 환 W가 벤젠환이고, Z가 화학식
(식 중, G, A1및 A2는 상기와 동일한 의미를 나타냄)
로 표시되는 기인 일부의 화합물은 중추 신경 작용, 항염증 작용, 진통 작용을 갖는 화합물로서 공개 특허 공보 소화47년 제14183호에, 중추 신경계 억제 작용을 갖는 화합물로서 프랑스 특허 제2027023호에 의해 공지되어 있다. 또한, R3이 수소 원자인 화합물은 칼슘 이온 과잉 축적 저해제로서 공개 특허 공보 평성7년 41465호에 의해 공지되어 있다. 그러나, 이러한 공보류에는 항콜린 작용약, 특히 요실금치료약, 빈뇨 치료약으로서의 용도는 기재되어 있지 않다.
본 발명에서의 각종 기를 상세히 설명하면 다음과 같다. 또한, 특별히 지시가 없는 한, 각각의 기의 설명은 다른 치환기의 일부인 경우에도 적용된다.
환 W에서의 5 내지 6원환의 헤테로 방향환으로서 구체적으로는, 질소 원자를 0, 1 또는 2개, 황 원자를 0 또는 1개, 및 산소 원자를 0 또는 1개 함유하는 헤테로 방향족환을 들 수 있으며, 더욱 구체적으로는 이하의 기를 들 수 있다.
바람직하게는 이하의 기를 들 수 있다.
환 W에서의 5 내지 10원환의 시클로알켄환 또는 시클로알칸환으로서는 구체적으로는 이하의 기를 들 수 있다.
(식 중, u 및 v는 서로 독립적으로 0 또는 1 내지 5의 정수를 나타내며, u+v는 1 내지 6의 정수를 나타내며, 또한, 식 중 굵은 실선과 점선은 인접하는 교두 위치의 탄소 원자에서의 상대적인 입체 배치를 나타내는 것으로서, 특정한 광학 이성체만을 의미하는 것은 아니며, 이후의 구조식도 동일함)
바람직하게는, 이하의 기를 들 수 있다.
G에서의 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄상의 알킬렌으로 구체적으로는 메틸렌, 디메틸렌, 트리메틸렌 및 테트라메틸렌을 들 수 있으며, 탄소 원자수 1 내지 8의 분지된 알킬렌으로서는 구체적으로는 예를 들면 이하의 기를 들 수 있다.
D에서의 시클로알칸환으로서는, 탄소 원자수 3 내지 8개의 시클로알칸환을들 수 있으며, 구체적으로는, 예를 들면 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄을 들 수 있다.
G에서의 바람직한 기로서는, 예를 들면 디메틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌및 이하의 기를 들 수 있다.
알킬기로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지된 탄소 원자수 1 내지 8개의 알킬기를 들 수 있으며, 구체적으로는 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸, 2-부틸, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 3-펜틸, 3-헥실, 4-헵틸, 4-옥틸 등을 들 수 있다. 바람직한 기로서는, Y에서는 2-프로필, 부틸, 2-부틸, 2-메틸프로필, 3-펜틸, 3-헥실을 들 수 있으며, A1및 A2에서는 메틸, 에틸, 프로필 또는 2-프로필 등의 직쇄 또는 분지된 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬기를 들 수 있다.
아실기로서는, 알카노일기 또는 알로일기를 들 수 있다.
알카노일기로서는, 카르보닐기의 한쪽 결합수가 알킬기와 결합하고 있는 것을 들 수 있다.
알로일기로서는, 카르보닐기의 한쪽 결합수가 아릴기와 결합하고 있는 것을들 수 있다.
시클로알킬기로서는, 예를 들면 탄소 원자수 3 내지 8개의 시클로알킬기를 들 수 있으며, 구체적으로는 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
시클로알킬알킬기로서는, 예를 들면 탄소 원자수 10개 이하의 시클로알킬알킬기를 들 수 있으며, 구체적으로는 예를 들면 시클로프로필메틸, 2-시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸, 3-시클로헥실프로필, 4-시클로헥실부틸 등을 들 수 있다.
시클로알케닐알킬기로서는, 예를 들면 탄소 원자수 10개 이하의 시클로알케닐알킬기를 들 수 있으며, 구체적으로는 예를 들면 4-시클로헥세닐메틸, 4-시클로펜테닐메틸, 4-(4-시클로헥세닐)부틸 등을 들 수 있다.
알케닐기로서는, 예를 들면 탄소 원자수 2 내지 6개의 알케닐기를 들 수 있으며, 구체적으로는 예를 들면 비닐, 알릴 1-프로페닐, 1-부테닐, 2-펜테닐, 5-헥세닐 등을 들 수 있다. 바람직한 기로서는 알릴 및 1-프로페닐, 1-부테닐을 들 수 있다.
알키닐기로서는, 예를 들면 탄소 원자수 2 내지 6개의 알키닐기를 들 수 있으며, 구체적으로는 예를 들면 에티닐, 프로파르길, 2-부티닐, 3-펜티닐 등을 들 수 있다. 바람직한 기로서는 에티닐, 프로파르길을 들 수 있다.
아랄킬기로서는, 예를 들면 탄소 원자수 12개 이하의 기를 들 수 있으며, 구체적으로는 예를 들면 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 2-나프틸메틸 등을 들 수 있다. 바람직한 기로서는, A3에서는 벤질기를 들 수 있다.
헤테로아릴기로서는, 예를 들면 질소 원자를 1 내지 2개 포함하는 5 내지 6원환의 기, 질소 원자 1 내지 2개와 산소 원자 1개 또는 황 원자 1개를 포함하는 5 내지 6원환의 기, 산소 원자 1개 또는 황 원자 1개를 포함하는 5 내지 6원환의 기 등을 들 수 있으며, 구체적으로는, 예를 들면 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티에닐, 3-옥사디아졸릴, 2-이미다졸릴, 2-티아졸릴, 3-이소티아졸릴, 2-옥사졸릴, 3-이소옥사조릴, 2-푸릴, 3-피롤릴 등을 들 수 있다.
헤테로아릴알킬기에서의 헤테로아릴기로서는, 예를 들면 질소 원자를 1 내지 4개 포함하는 5 내지 6원환의 기, 질소 원자 1 내지 2개와 산소 원자 1개 또는 황 원자 1개를 포함하는 5 내지 6원환의 기 등을 들 수 있으며, 구체적인 헤테로아릴알킬기로서는 예를 들면 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 1-(2-피리딜)에틸, 2-(2-피리딜)에틸, 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 3-옥사디아졸릴메틸, 2-이미다졸릴메틸, 2-티아졸릴메틸, 3-이소티아졸릴메틸, 2-옥사졸릴메틸, 3-이소옥사졸릴메틸, 2-푸릴메틸, 3-푸릴메틸, 2-피롤릴메틸 등을 들 수 있다.
포화 헤테로환기로서는, 예를 들면 산소 원자, 황 원자 등의 헤테로 원자 1개와 탄소 원자 3 내지 5개로 이루어지는 포화 헤테로환기를 들 수 있으며, 구체적으로는 예를 들면 테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로피란-3-일, 테트라히드로티오펜-3-일 등을 들 수 있다.
A1과 A2가 서로 결합하여 형성하는 헤테로환으로서는, 예를 들면 질소 원자를1 내지 2개 포함하는 5 내지 7원환 또는 질소 원자 1개 및 산소 원자 1개를 포함하는 포화 또는 불포화의 5 내지 7원환을 들 수 있으며, 구체적으로는 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, 모르폴린, 이미다졸, 피라졸 등을 들 수 있다.
환 E에서의 질소 원자를 포함하는 4 내지 8원환의 포화 헤테로환으로서는, 예를 들면 질소 원자를 1 또는 2개, 및 산소 원자를 0 또는 1개 포함하는 환을 들 수 있으며, 구체적으로는 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-2-일, 호모피페리딘-3-일, 호모피페리딘-4-일, 모르폴린-2-일 등을 들 수 있다. 바람직한 기로서는 n이 0일 때는 피페리딘-4-일을 들 수 있다.
환 E와 A3이 형성하는 비시클로환으로서는, 예를 들면 퀴누클리딘-3-일, 퀴누클리딘-4-일을 들 수 있다.
저급 알킬기로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지된 탄소 원자수 4개 이하의 알킬기를 들 수 있으며, 구체적으로는 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸, 2-부틸, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸 등을 들 수 있다.
할로겐 원자로서는 예를 들면 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 들 수 있다.
저급 알콕시기로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지된 탄소 원자수 4개 이하의 알콕시기를 들 수 있으며, 구체적으로는 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, 1,1-디메틸에톡시 등을 들 수 있다.
저급 알킬티오기로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지된 탄소 원자수 4개 이하의 알킬티오기를 들 수 있으며, 구체적으로는 예를 들면 메틸티오, 에틸티오, 2-프로필티오, 부틸티오 등을 들 수 있다.
아릴기로서는, 예를 들면 탄소 원자수 10개 이하의 기를 들 수 있으며, 구체적으로는 예를 들면 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등을 들 수 있다.
저급 알킬술피닐기로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지된 탄소 원자수 4개 이하의 알킬술피닐기를 들 수 있으며, 구체적으로는, 예를 들면 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 2-프로필술피닐, 부틸술피닐 등을 들 수 있다.
저급 알킬술포닐기로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지된 탄소 원자수 4개 이하의 알킬술포닐기를 들 수 있으며, 구체적으로는 예를 들면 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 2-프로필술포닐, 부틸술포닐 등을 들 수 있다.
치환 아미노기의 치환기로서는, 알킬기 또는 기 -CH2R4(식 중, R4는 알케닐기 또는 알키닐기를 나타냄)를 들 수 있고, 치환기는 한 개이거나, 또는 동일 또는 상이한 2개의 치환기가 있어도 좋다. 바람직한 치환 아미노기로서는 예를 들면 메틸아미노, 에틸아미노, 알릴아미노, 프로파르길아미노, 프로필아미노 2-프로필아미노, 부틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-디프로필아미노, N,N-디알릴아미노 등을 들 수 있다.
치환 아릴기, 치환 페닐기, 치환 아랄킬기, 치환 벤질기, 치환 헤테로아릴기 및 치환 헤테로아릴알킬기의 치환기로서는, 예를 들면 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 메틸렌시옥시기, 할로겐 원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 수산기, 알카노일옥시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 알킬술폰아미드기, 화학식 -NR6R7(R6및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 기 -CH2R4(식 중, R4는 상기한 의미를 나타냄), 디 저급 알킬아미노치환 알킬기, 알콕시기 치환 알킬기, 시클로알킬기, 알콕시카르보닐기, 헤테로아릴메틸기, 또는 아랄킬기를 나타내거나, 또는 R6및 R7이 서로 결합하여 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 환 중에 다시 -NR8-(R8은 수소 원자, 저급 알킬기, 페닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 또는 벤질기를 나타냄)를 1개, 또는 산소 원자 1개를 포함하여도 좋으며, 환을 구성하는 탄소 원자수가 4 내지 8의 포화 환상 아미노기를 나타냄), 화학식 -C(=O)NR6R7(R6, R7은 상기한 의미를 나타냄), 화학식 -NR5C(=O)Q1(R5는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, Q1은 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기, 치환 아릴기, 아랄킬기, 치환 아랄킬기, 헤테로아릴기, 치환 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기, 또는 치환 헤테로아릴알킬기를 나타냄) 또는 화학식 E1-M1-E2-Q2{E1은 결합수 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 2가의 탄화 수소기를 나타내며, m1은 결합수, 산소 원자, 황 원자 또는 화학식 -NR5-(R5는 상기한 의미를 나타냄)를 나타내며, E2는 불포화 결합을 포함하여도 좋은 탄소 원자수 1 내지 6의 2가의 탄화 수소기를 나타내며, 단, E1, M1모두가 결합수일 때는 함께 1개의 결합수를 나타내는 것으로 하며, Q2는 수소 원자, 수산기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알카노일옥시기, 벤질옥시카르보닐기, 할로겐 원자, 시아노기, 벤질옥시기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 알킬 치환 또는 비치환된 벤젠술포닐옥시기(예를 들면 p-톨루엔술포닐옥시기), 알콕시카르보닐아미노기, 알킬술폰아미드기, 프탈이미드기, 시클로알킬기, 아릴기, 치환 아릴기, 헤테로아릴기, 치환 헤테로아릴기, 화학식 -NR6R7(R6및 R7은 상기한 의미를 나타냄), 화학식 -C(=O)NR6R7(R6,R7은 상기한 의미를 나타냄), 또는 화학식 -NR5C(=O)Q1(R5, Q1은 상기한 의미를 나타냄)}로 표시되는 기를 들 수 있다. Q1, Q2에서의 치환 아릴기, 치환 아랄킬기, 치환 헤테로아릴기, 치환 헤테로아릴알킬기의 치환기로서는 저급 알킬기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 시아노기 등을 들 수 있고, 치환기는 동일 또는 상이한 것으로 복수개 있어도 좋다. 또한, 여기에서 말하는 저급이란 해당 기의 알킬 부분이 저급 알킬이라는 것을 의미하며, 그와 같은 저급 알킬로서는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸 등의 탄소 원자수가 1 내지 4개의 알킬을 들 수가 있다.
R6및 R7이 서로 결합하여, 이들이 결합하는 질소 원자와 동시에 형성하는 환중에 다시 -NR8-(R8은 상기와 동일한 의미를 나타냄)를 l개, 또는 산소 원자 1개를포함하여도 좋으며, 환을 구성하는 탄소 원자수가 4 내지 8의 포화 환상 아미노기로서 구체적으로는 1-피롤리디닐, 피페리디노, 1-호모피페리디닐, 모르폴리노, 4-메틸피페라진-1-일 등을 들 수 있다.
E1에서의 탄소 원자수 1 내지 4의 2가의 탄화 수소기로서 구체적으로는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 들 수 있으며, 보다 구체적으로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 1-에틸에틸렌 등을 들 수 있다.
E2에서의 불포화 결합을 포함하여도 좋은 탄소 원자수 1 내지 6의 2가의 탄화 수소기로서는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 1-에틸에틸렌 등의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기, 비닐렌, 1-프로페닐렌, 2-부테닐렌, 4-메틸-2-펜테닐렌 등의 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐렌기, 에티닐렌, 2-프로피닐렌, 2-부티닐렌, 4-메틸-2-펜티닐렌 등의 직쇄 또는 분지쇄의 알키닐렌기, 및 o-, m- 또는 p-페닐렌기를 들 수 있다.
치환 알킬기, 치환 알케닐기, 치환 알키닐기, 치환 시클로알킬기의 치환기로서는 수산기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 디 저급 알킬아미노기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 할로겐 원자, 시아노기, 벤질옥시기, 알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 알카노일아미노기, 저급 알콕시카르보닐아미노기, 저급 알킬술폰아미드기 등을 들 수 있다. 여기에서 말하는 저급이란 해당 기의 알킬 부분이 저급 알킬인 것을 의미하며, 그와 같은 저급 알킬로서는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸 등의 탄소 원자수가 1 내지 4개의 알킬을 들 수 있다.
프로드럭으로서는, 생체내에서 용이하게 가수 분해되어 화학식 1 또는 화학식 1a의 화합물을 재생하는 것을 들 수 있으며, 예를 들면 카르복실기를 갖는 화합물이면 그 카르복실기가 알콕시카르보닐기가 된 화합물, 알킬티오카르보닐기가 된 화합물, 또는 알킬아미노카르보닐기가 된 화합물을 들 수 있다. 또한, 예를 들면 아미노기를 갖는 화합물이면, 그 아미노기가 알카노일기로 치환되어 알카노일아미노기가 된 화합물, 알콕시카르보닐기에 의해 치환되어 알콕시카르보닐아미노기가 된 화합물, 아실옥시메틸아미노기가 된 화합물, 또는 히드록실아민이 된 화합물을 들 수 있다. 또한 예를 들면 수산기를 갖는 화합물이면, 그 수산기가 아실기에 의해 치환되어 아실옥시기가 된 화합물, 인산에스테르가 된 화합물, 또는 아실옥시메틸옥시기가 된 화합물을 들 수 있다. 이러한 프로드럭화에 이용하는 기의 알킬 부분으로서는 상기 알킬기를 들 수 있으며, 그 알킬기는 치환(예를 들면 탄소 원자수 1 내지 6의 알콕시기 등에 의해)되어 있어도 좋다. 바람직한 예로서는 예를 들면 카르복실기가 알콕시카르보닐기가 된 화합물을 예로 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등의 저급(예를 들면 탄소수 1 내지 6) 알콕시카르보닐, 메톡시메톡시카르보닐, 에톡시메톡시카르보닐, 2-메톡시에톡시카르보닐, 2-메톡시에톡시메톡시카르보닐 또는 피바로일옥시메톡시카르보닐 등의 알콕시기에 의해 치환된 저급(예를 들면 탄소수 1 내지 6) 알콕시카르보닐을 들 수 있다.
약학적으로 허용되는 염으로서는 산부가염 또는 4급 암모늄염을 들 수 있다.
산부가염을 형성하는 산으로서는, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 등의 무기산, 또는 예를 들면 아세트산, 옥살산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 푸말산, 말레인산, 메탄술폰산 등의 유기산을 들 수 있다.
4급 암모늄염으로서는, 화학식 R9-G1(식 중 R9는 저급 알킬기를 나타내며, G1은 탈리기를 나타냄)로 표시되는 알킬화제와 반응시키고, 필요에 따라 음이온을 생리학적으로 허용 가능한 다른 음이온으로 교환함으로써 생성할 수 있는 4급 암모늄염을 들 수 있다. 바람직한 저급 알킬기로서는 메틸기 및 에틸기를 들 수 있다. 생리학적으로 허용 가능한 음이온으로서는 할로겐 이온, 술페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 아세테이트, 사이트레이트, 푸말레이이트, 숙시네이트 등을 들 수 있다. 바람직한 탈리기로서는 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 들 수 있다.
본 발명 화합물은 1개 또는 여러개의 비대칭 탄소 원자를 포함하고 있으며, 입체 이성체가 존재한다. 본 발명 화합물에는 각 이성체의 혼합물이나 단리된 이성체를 포함한다.
본 발명 화합물은 이들의 무수물 또는 수화물 등의 용매화물이어도 좋다.
본 발명 화합물 중, 특히 환 W가 벤젠환 또는 피리딘환인 화합물, 그 중에서도 특히 Z가 화학식
으로 표시되는 화합물은, 심장의 무스카린양 부위보다도 평활근의 무스카린양 부위에 대하여 선택적이다. 따라서, 특히 장, 기관 및 방광에서 나타나는 평활근의 자동 운동의 변조 및(또는) 긴장과 관련하는 병의 치료에 유용하다. 이러한 병에는 과민성 장증후군, 요실금, 빈뇨, 식도 이완 불능증 및 만성 폐색성 기도병 등이 포함된다. 또한, 상기 화합물 중, A가 시클로알킬메틸기, 시클로알케닐메틸기, 벤질기 또는 치환 벤질기인 화합물은 빈뇨 및(또는) 요실금 치료약으로서 특히 유용하다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그 산부가염 또는 4급 암모늄염은 이것을 항콜린 작용약으로서 사용함에 있어서, 비경구적 또는 경구적으로 투여할 수가 있다. 즉 용액, 유제, 현탁액 등의 액제의 형태로 된 것을 주사제로서 투여할 수가 있으며, 필요에 따라 완충제, 용해 보조제, 등장제 등을 첨가할 수도 있다. 좌제의 형태로 직장 투여할 수도 있다. 이러한 투여제형은 통상의 담체, 부형제, 결합제, 안정제 등과 유효 성분을 배합함으로써, 일반적 방법에 따라 제조할 수가 있다. 또한 통상 이용되는 투여 형태, 예를 들면 정제, 캡슐제, 시럽제, 현탁액 등의 형태로 경구적으로 투여할 수가 있다. 투여량, 투여 횟수는 증상, 연령, 체중, 투여 형태 등에 의해서 다른데, 주사제로서 투여하는 경우에는, 통상은 성인에 대하여 0.1 내지 100 ㎎를 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있으며 경우에 따라서는 점적 정맥 주사할 수도 있다. 경구 투여하는 경우는, 1일 0.1 내지 1000 ㎎(바람직하게는 1 내지 400 ㎎)을 1일 1회 또는 수회(예를 들면 2 내지 4회)로 나누어 투여할 수가 있다.
화학식 1로 표시되는 화합물 중, R3이 수소 원자인 화합물은 공개 특허 공보평성 7년 제41465호에 기재되어 있는 방법 및 그것에 준한 방법으로 합성할 수가 있다. 또한, R3이 수소 원자 이외인 경우는 이하의 방법으로 합성할 수가 있다.
(식 중, 환 W, Y, Z, T, R1및 R2는 상기한 의미를 나타내며, R31은 R3의 정의 중 수소 원자 이외의 기를 나타내며, Y1, Z1, R11, R21, R32는 각각 Y, Z, R1, R2, R31과 동일한 기를 나타내는데, 그 치환기로서 아미노기, 알킬아미노기, 수산기, 카르복실기 등의 반응성기를 갖는 경우는 이들은 보호되어 있는 것으로 하며, G2는 탈리기를 나타냄)
화학식 2로 표시되는 화합물을 용매 중에서 화학식 3으로 표시되는 알킬화 시제와 반응시키고, 필요에 따라 탈보호를 행함으로써 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다. 반응은 통상 용매 중 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 실온 내지 70 ℃에서 염기 존재하에 행할 수 있다. 용매로서는 테트라히드로피란, 디옥산 등의 에테르 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화 수소 용매, 아세톤, 2-부타논 등의 케톤 용매, 디메틸포름아미드 등을 이용할 수 있으며, 염기로서는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민 등을 이용할 수가 있다. 탄산칼륨, 탄산나트륨을 이용하는 경우 요오드화나트륨, 요오드화칼륨을 첨가함으로써 수율이향상되는 것이 있다. G2로 표시되는 탈리기로서는 통상 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자 또는 p-톨루엔술포닐옥시기 등의 방향족 술포닐옥시기가 이용된다. 아미노기, 알킬아미노기, 수산기, 카르복실기 등의 보호기로서는, 유기 합성 화학의 분야에서 사용되는 통상의 일반적 보호기(예를 들면 수산기의 보호기로서는 벤질기, 아세틸기 등, 아미노기의 보호기로서는 벤질기 등)을 들 수 있으며, 이들은 통상의 방법에 따라서 도입, 제거할 수가 있다(예를 들면 PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 2nd ed.,JOHN WILEY & SONS, INC, New York에 기재).
본 발명은 무스카린양 수용체 길항 작용을 가지며 항콜린 작용약으로서 사용할 수 있는 화합물 또는 그 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 및 이들의 용도에 관한 것이다. 무스카린양 수용체 길항 물질은 예를 들면 산동약, 경련 진정약, 파킨슨씨병 치료약, 항천식약, 소화성 궤양 치료약, 십이지장 궤양 에서의 분비 및 운동 원진약, 과민성장 증후군 치료약, 빈뇨 치료약, 요실금 치료약, 항부정맥약, 식도 이완 불능증 치료약 및 만성 폐색성 기도병 치료약 등으로서 사용할 수 있다.
이하에 제조예, 시험예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명하는데, 본 발명을 전혀 한정하는 것이 아니다.
<제조예 1>
3-[1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일]-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
3-(피페리딘-4-일)-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논 200 ㎎(0.65 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 5 ㎖ 용액에 실온에서 탄산칼륨 270 ㎎(1.95mmol), 브로모메틸시클로프로판 176 ㎎(1.30 mmol)을 순차 첨가하여 약 50 ℃에서 5 시간 교반하였다. 물에 옮겨 아세트산에틸로 추출하고, 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시킨 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름-10 % 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물 231 ㎎(0.64 mmol)을 무색 유상물로서 얻었다.
상기 유상물의 메탄올 15 ㎖ 용액에 1 M 염산/에테르 1.0 ㎖를 첨가하여 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사에 에테르 30 ㎖를 첨가하여 실온에서 1 시간, 빙냉하 1 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여취하고, 이어서 이소프로판올로 재결정하여 표제 화합물의 염산염을 무색결정으로서 1.33 ㎎ 얻었다.
mp 276-281 ℃
<제조예 2>
3-[1-(2-메틸프로필)피페리딘-4-일]-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
제조예 1과 동일하게 하여 3-(피페리딘-4-일)-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논과 1-브로모-2-메틸프로판으로부터 표제 화합물의 염산염을 합성하였다.
mp 215-225 ℃
<제조예 3>
1-부틸-3-[1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일]-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
3-[1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일]-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논 100 ㎎(0.25 mmol)의 DMF 2 ㎖ 용액에 실온에서 수소화나트륨(60 %) 22 ㎎(0.55 mmol)을 첨가하고 약 60 ℃에서 1 시간 교반하였다. 방냉 후 실온에서 1-요오드부탄 69 ㎎(0.38 mmol)의 DMF 1 ㎖ 용액을 첨가하고 약 60 ℃에서 2 시간 교반하였다. 물에 옮겨 아세트산에틸로 추출하고, 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시킨 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름-1 % 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물 88 ㎎(0.19 mmol)을 무색 유상물로서 얻었다.
상기 유상물의 에테르 3 ㎖ 용액에 1 M 염산/에테르 0.23 ㎖을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 이소프로필에테르를 첨가하여 실온에서 1 시간, 빙냉하에 1 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여취하여 표제 화합물의 염산염을 무색결정으로서 78 ㎎ 얻었다.
mp 115-l17 ℃
제조예 3과 동일하게 하여 제조예 4 내지 10의 화합물을 합성하였다.
<제조예 4>
1-프로필-3-[1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일]-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논 염산염
mp 135-137 ℃
<제조예 5>
1-에틸-3-[1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일]-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논 염산염
mp 137-138 ℃
<제조예 6>
1-메틸-3-[1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일]-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논 염산염
mp 140-l42 ℃
<제조예 7>
1-헥실-3-[1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일]-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논 염산염
mp 60-62 ℃
<제조예 8>
1-(2-메톡시에틸)-3-[1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일]-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논 염산염
mp 223-225 ℃
<제조예 9>
1-벤질-3-[1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일]-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논 염산염
mp 246-248 ℃
<제조예 10>
1-시클로헥실메틸-3-[1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일]-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논 염산염
mp 104-106 ℃
<제조예 11>
3-[1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일]-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
3-(피페리딘-4-일)-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논 100 ㎎(0.32 mmol)의 메탄올 3 ㎖ 용액에 수냉하에 4N 염산/디옥산 용액 0.08 ㎖(0.32 mmol), 4-시아노벤즈알데히드 170 ㎎(1.3 mol), 시아노수소화붕소나트륨 82 ㎎(1.3 mmol)을 순차 첨가하여 실온에서 10 시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증발시킨 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름-2 % 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물의 무색 유상물을 얻었다.
상기 유상물의 염화메틸렌 2 ㎖ 용액에 1 M 염산/에테르 0.6 ㎖ 및 에탄올 1 ㎖을 첨가하여 교반하였다. 질소 분위기하에 교반하면서 에테르 및 염화 메틸렌을 서서히 증발시켰다. 석출된 결정을 여취하여 표제 화합물의 염산염을 무색 결정으로서 118 ㎎ 얻었다.
mp 189-192 ℃
<제조예 12>
3-[1-(2-시아노벤질)피페리딘-4-일]-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
제조예 1과 동일하게 하여 3-(피페리딘-4-일)-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논과 α-브로모-2-톨루니트릴로부터 표제 화합물의 염산염을 합성하였다.
mp 220 ℃(분해)
<제조예 13>
1-프로필-3-[1-(3-히드록시메틸벤질)피페리딘-4-일]-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
3-[1-(3-히드록시메틸벤질)피페리딘-4-일]-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논 100 ㎎(0.234 mmol)의 DMF 2 ㎖ 용액에 수냉하 수소화나트륨(60 %) 11.2 ㎎(0.28 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 5 분 간, 실온에서 5 분 간 교반하였다. 다시 빙냉하고 1-브로모프로판 0.032 ㎖(0.35 mmol)을 첨가하여 빙냉하 3 시간, 실온에서 6 시간 교반하였다. 테트라부틸암모늄요오다이드 2 ㎎를 첨가하고, 다시 실온에서 5 시간 교반하였다. 물에 옮겨 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증발시킨 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름-2 % 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물 47 ㎎(0.10 mmol)을 무색 유상물로서 얻었다.
상기 유상물의 에탄올 1 ㎖ 용액에 1 M 염산/에테르 0.2 ㎖을 첨가하여 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사에 이소프로필알코올 1 ㎖을 첨가하여 실온에서 1 시간, 빙냉하 1 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여취하여 표제 화합물의 염산염을 무색 결정으로서 13 ㎎ 얻었다.
mp 108-112 ℃
<제조예 14>
1-(2-히드록시에틸)-3-[1-(3-히드록시메틸벤질)피페리딘-4-일]-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
(a) 1-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸)-3-[1-(3-히드록시메틸벤질)피페리딘 -4-일]-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
3-[1-(3-히드록시메틸벤질)피페리딘-4-일]-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논 200 ㎎(0.468 mmol)의 DMF 3 ㎖ 용액에 빙냉하에 수소화나트륨(60 %) 22 ㎎(0.55 mmol)을 첨가하고, 같은 온도에서 5 분 간, 실온에서 10 분 간 교반하였다. 다시 빙냉하여 2-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸브로마이드 224 ㎎(0.55 mmol), 테트라부틸암모늄요오다이드 2 ㎎를 첨가하여 빙냉하에 4 시간 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액으로 옮겨, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압증발시킨 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름-3 % 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물 92 ㎎(0.16 mmol)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3); δ 0.04(6H,s), 0.86(9H,s), 3.34(2H,s), 4.39(1H,m), 4.66(2H,s), 5.48(1H,s), 6.92(1H,dt,J=1Hz,7.4Hz), 7.06-7.31(13H,m).
(b) 1-(2-히드록시에틸)-3-[1-(3-히드록시메틸벤질)피페리딘-4-일]-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
(a)에서 얻어진 유상물의 테트라히드로피란(THF) 2 ㎖ 용액에 1 N 테트라부틸암모늄플루오라이드/THF 용액 0.31 ㎖을 첨가하여 실온에서 30 분 간 교반하였다. 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증발시킨 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름-5 % 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물 63 ㎎(0.13 mmol)을 무색 유상물로서 얻었다.
상기 유상물의 이소프로필알코올 1 ㎖ 용액에 옥살산 12.2 ㎎(0.13 mmol)를 첨가하여 가열 용해한 후, 실온에서 교반하였다. 석출된 결정을 여취하여 표제 화합물의 옥살산염을 무색 결정으로서 50 ㎎ 얻었다.
mp 185-187 ℃
<제조예 15>
3-[1-(3-메톡시메틸벤질)피페리딘-4-일]-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
제조예 11과 동일하게 하여 3-(피페리딘-4-일)-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논과 3-메톡시메틸벤즈알데히드로부터 표제 화합물의 염산염을 합성하였다.
mp 152-157 ℃
제조예 3과 동일하게 하여 이하의 화합물을 합성하였다.
<제조예 16>
1-(3-시아노프로필)-3-[1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일]-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논 염산염
mp 136-140 ℃
<제조예 17>
1-(2-메톡시에틸)-3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논
1H NMR(CDCl3); δ 2.92(1H,d,J=11.0Hz), 3.35(3H,s), 3.44(2H,s), 3.65(2H,t,J=6.5Hz), 4.00(1H,dt,J=6.6Hz,14.5Hz), 4.29(1H,dt,J=6.6Hz, 14.5Hz), 4.42(1H,m), 5.49(1H,s), 6.96(2H,t,J=7.7Hz).
<제조예 18>
1-(2-메톡시카르보닐에틸)-3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논
1H NMR(CDCl3); δ 2.79(1H,d,J=10.8Hz), 2.83(1H,m), 3.44(2H,s), 3.67(3H,s), 4.22(2H,m), 4.41(1H,m), 5.50(1H,s), 6.87(1H,d,J=8.1Hz),6.96(1H,t,J=7.0Hz).
<제조예 19>
1-메톡시카르보닐메틸-3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논
1H NMR(CDCl3); δ 2.78(1H,d,J=11.7Hz), 2.94(1H,d,J=11.4Hz), 3.76(3H,s), 4 40(1H,m), 5.55(1H,s), 6.63(1H,d,J=8 Hz).
<제조예 20>
1-(3-시아노프로필)-3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논
1H NMR(CDCl3); δ 2.82(1Ht,d,J=11.6Hz), 2.92(1H,d,J=10.8Hz), 3.45(2H,s), 3,93(1H,m), 4.14(1H,m), 4.41(1H,m), 5.52(1H,s), 6.85(1H,t,J=8.2Hz).
<제조예 21>
1-(2-히드록시에틸)-3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
제조예 3과 동일하게 하여 3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논 99.4 ㎎(0.25 mmol)와 2-(테트라히드로피란-2-일)옥시에틸브로마이드 157 ㎎(0.75 mmol)로부터 1-[2-(테트라히드로피란-2-일)옥시에틸]-3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논을 무색 유상물로서 얻었다. 얻어진 유상물의 메탄올 4 ㎖ 용액에 p-톨루엔술폰산 1 수화물 57 ㎎(0.30 mmol)을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 옮기고, 아세트산에틸로 추출하였다. 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증발시킨 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸 1/1 내지 1/4)로 정제하여 표제 화합물 100 ㎎(0.23 mmol)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3); δ 2.74(1H,d,J=11.OHz), 3.41(2H,s), 3.95(3H,s), 6.11(1H,s), 6.64(1H,d,J=7.9Hz), 7.37(2H,dt,J=1.5Hz,7.9Hz).
<제조예 22>
1-(3-히드록시프로필)-3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
제조예 21과 동일하게 하여 3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논과 3-(테트라히드로피란-2-일)옥시프로필브로마이드로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3); δ 2.78(1H,d,J=11.2Hz), 2.93(1H,d,J=7.7Hz), 3.45(1H,s), 392(1H,m), 5.53(1Ht,s).
<제조예 23>
1-(3-아미노프로필)-3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
제조예 3과 동일하게 하여 3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논과 3-브로모-1-프탈이미도프로판으로부터 1-(3-프탈이미도프로필)-3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논를 담황색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3); δ 2.77(1H,d,J=11.9 Hz), 2.92(1H,m), 3.43(2H,s), 3.80(2H,t,J=7.0Hz), 3.93(1H,m), 4.04(1H,m), 4.38(1H,m), 5.49(1H,s), 6.80(1H,d,J=7.9Hz), 7.13-7.27(12H,m).
상기 유상물 9.6 ㎎(0.164 mmol)의 에탄올 2 ㎖ 용액에 30 % 메틸아민/에탄올 용액 3.0 ㎖을 첨가하여 가열 환류하에 1 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증발시킨 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(10 % 메탄올/클로로포름-20 % 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물 55 ㎎(0.12 mmol)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3); δ 2.92(1H,d,J=11.OHz), 3.45(2H,s), 3.95(1H,m), 4.09(1H,m), 4.39(1H,m), 5.51(1H,s), 6.88(1H,d,J=8.1Hz).
<제조예 24>
1-(2-카르복시에틸)-3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
1-(2-메톡시카르보닐에틸)-3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논 78 ㎎(0.16 mmol)의 메탄올 1 ㎖ 용액에 1 N 수산화 나트륨 수용액 0.5 ㎖을 첨가하여 실온에서 2.5 시간 교반였다. 1 N 염산으로 중화한 후, 감압하에 농축하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조 후 감압하에 농축하였다. 잔사에 에테르를 첨가하고 석출된 결정을 여취하여 표제 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3); δ 2.60-3.10(4H,m), 3.40(2H,s), 4.10-4.30(3H,m), 5.43(1H,s), 6.79-6.88(2H,m), 7.00-7.27(12H,m).
<제조예 25>
1-카르복시메틸-3-(1-벤질피페리진-4-일)-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
제조예 24와 동일하게 하여 1-메톡시카르보닐메틸-3-(1-벤질피페리진-4-일)-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3); δ 1.45-1.60(2H,m), 2.10-2.35(3H,m), 4.20-4.45(2H,m), 5.60(1H,s), 6.79-6.89(2H,m).
<제조예 26>
3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-(3-메톡시페닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
(a) 2-트리클로로아세틸아미노-3'-메톡시벤조페논의 합성
2-아미노-3'-메톡시벤조페논 2.89 g(12.7 mmol) 및 트리에틸아민 2.13 ㎖(15. 2 mmol)의 테트라히드로피란(THF) 16 ㎖ 용액에 빙냉하, 트리클로로아세틸클로라이드 1.56 ㎖(14 mmol)을 적하하여 2 시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=15/1)로 정제하여 표제 화합물 4.51 g (12.1 mmol)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3); δ 3.87(3H,s), 7.14-7.28(4H,m), 8.63(1H,d,J=8.3Hz)
(b) N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-트리클로로아세틸아미노-3'-메톡시벤조페논이민의 합성
2-트리클로로아세틸아미노-3'-메톡시벤조페논 4.51 g(12.1 mmol)의 디메틸술폭시드(DMSO) 22 ㎖ 용액에 실온에서 4-아미노-1-벤질피페리딘 3.70 ㎖(18.1 mmol)를 첨가하여 약 50 ℃에서 5 시간 교반하였다. 방냉 후, 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=7/1 내지 5/1)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 비정질로서 4.51 g(7.1 mmol) 얻었다.
1H NMR(CDCl3); δ 1.52-1.59(2H,m), 1.81(2H,m), 2.03(2H,m), 2.84(2H,m), 3.45(2H,s), 3.83(3H,s), 6.72(1H,d,J=7.5Hz).
(c) α-(2-아미노페닐)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-메톡시벤질아민의 합성
N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-트리클로로아세틸아미노-3'-메톡시벤조페논이민 3.92 g(7.19 mmol)의 메탄올 200 ㎖ 현탁액에 수소화붕소나트륨을 소량씩 첨가하여 교반하였다. 상기 원료 화합물의 소실을 확인한 후, 실온에서 물을 적하하여 교반하였다. 감압하에 농축후, 아세트산에틸로 희석하고 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1 내지 아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 2.65 g(6.6 mmol) 얻었다.
1H NMR(CDCl3); δ 3.46(2H,s), 3.78(3H,s), 4.73(1H, brs), 5.05(1H,s), 6.59-6.65(2H,m).
(d) 3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-(3-메톡시페닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
α-(2-아미노페닐)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-메톡시벤질아민 2.65 g(6.60 mmol)의 THF 53 ㎖ 용액에 카르보닐디아미다졸 1.50 g(9.24 mmol)를 첨가하여 가열환류하에 3 시간 교반하였다. 방냉 후 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(1 % 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 무색 비정질로서 2.8 g(6.5 mmol) 얻었다.
1H NMR(CDCl3); δ 2.79(1H,d,J=9.3Hz), 2.93(1H,d,J=10.1Hz), 3.45(2H,s), 3.75(3H,s), 4.38(1H,m), 5.52(1H,s), 6.66(1H,d,J=7.7 Hz).
제조예 26과 동일하게 하여 제조예 27 내지 36의 화합물을 합성하였다.
<제조예 27>
3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논
1H NMR(CDCl3); δ 1.44-1.62(3H,m), 1.93-2.12(3H,m), 2.80(2H,d,J=10.6Hz), 2.93(1H,d,J=8.3Hz), 3.46(1H,s), 3.74(3H,s), 4.35(1H,m), 5.52(1H,s), 6.66(1H,d,J=7.9Hz), 6.78(2H,d,J=8.8Hz).
<제조예 28>
3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논
1H NMR(CDCl3); δ 1.94-2.14(3H,m), 3.46(2H,s), 4.39(1H,m), 5.54(1H,s), 7.05(1H,s).
<제조예 29>
3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-(3-클로로페닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논
1H NMR(CDCl3); δ 2.93(1H,d,J=11.1Hz), 3.46(2H,s), 4.42(1H,m), 5.54(1H,m), 6.69(1H,d,J=7.7Hz).
<제조예 30>
3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-페닐-6-메톡시-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논
1H NMR(CDCl3); δ 1.40-1.65(3H,m), 1.90-2.20(3H,m), 2.75-2.95(2H,m), 3.44(2H,s), 3.72(3H,s), 5.50(1H,s), 6.59(1H,d,J=8.6Hz).
<제조예 31>
3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-(2-메톡시페닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논
1H NMR(CDCl3); δ 1.92-2.13(3H,m), 2.76(1H,d,J=11.2Hz), 2.93(1H,d,J=10.3Hz), 3.45(2H,s), 3.95(3H,s), 4.35(1H,m), 6.11(1H,s), 6.64(1H,d,J=7.7Hz).
<제조예 32>
3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논
1H NMR(CDCl3); δ 1.38-1.72(3H,m), 1.80-2.15(3H,m), 2.77-3.00(2H,m), 3.46(2H,s), 4.38(1H,m), 5.55(1H,s), 6.70(1H,d,J=8.4Hz), 6.88-6.97(3H,m), 7.15(2H,m), 7.21-7.37(8H,m)
<제조예 33>
3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논
1H NMR(CDCl3); δ 1.40-1.76(3H,m), 3.46(2H,s), 4.42(1H,m), 5.55(1H,s), 6.73(1H,d,J=8.0 Hz), 6.85-6.99(2H,m), 7.60(1H,s).
<제조예 34>
3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-(2-플루오로페닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논
1H NMR(CDCl3); δ 1.40-1.76(3H,m), 3.46(2H,s), 4.38(1H,m), 6.00(1H,s), 6.69(1H,d,J=7.0 Hz), 6.88-7.32(12H,m).
<제조예 35>
3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-페닐-7-클로로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논
1H NMR(CDCl3); δ 2.76-2.94(2H,m), 3.44(2H,s), 4.30-4.42(1H,m), 5.52(1H,s), 6.68(1H,d,J=2.0Hz), 6.86(1H,dd,J=2.0Hz,8.1Hz), 7.05-7.08(2H,m).
<제조예 36>
3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-페닐-6-플루오로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논
1H NMR(CDCl3); δ 2.76-2.94(2H,m), 3.45(2H,s), 4.30-4.44(1H,m), 5.50(1H,s), 6.62(1H,dd,J=4.6Hz,8.6Hz), 7.04(1H,br).
<제조예 37>
3-[1-(3-메톡시메틸벤질)피페리딘-4-일]-4-(3-메톡시)페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
(a) 3-(피페리딘-4-일)-4-(3-메톡시)페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-(3-메톡시)페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논 2.48 g(5.81 mmol)의 메탄올 50 ㎖ 용액에 포름산 암모늄 1.46 g(23.2 mmol) 및 10 % 파라듐/탄소 125 ㎎를 첨가하여 가열 환류하에 1 시간 동안 교반하였다. 포름산 암모늄 1.46 g(23.2 mmol) 및 10 % 파라듐/탄소 125 ㎎를 추가하고, 다시 1 시간 가열 환류하에 교반하였다. 방냉 후, 셀라이트 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 클로로포름에 용해하고, 희암모니아수, 포화 식염수로 순차 세정하여 무수 황산나트륨상에서 건조 후 감압하 농축하였다. 이소프로판올로 결정화하고, 석출된 결정을 여취하여 표제 화합물 1.69 g(5.01 mmol)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3); δ 1.55-1.67(3H,m), 2.54-2.74(2H,m), 2.98(1H,dd,J=1.8Hz, 10.4Hz), 3.12(1H,dd,J=1.5Hz, 13.8Hz), 3.76(3H,s), 4.40(1H,m), 5.52(1H,s), 6.68(1H,d,J=7.9Hz).
(b) 3-[1-(3-메톡시메틸벤질)피페리딘-4-일]-4-(3-메톡시)페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
제조예 11과 동일하게 하여 3-(피페리딘-4-일)-4-(3-메톡시)페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논과 3-메톡시메틸벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3); δ 2.79(1H,d,J=11.7Hz), 2.93(1H,d,J=8.4Hz), 3.39(3H,s), 3.45(2H,s), 3.75(3H,s), 4.37(1H,m), 4.44(2H,s), 5.52(1H,s), 6.66(1H,d,J=7.9Hz), 6.71(1H,dd,J=1.6Hz,8.2Hz).
제조예 37과 동일하게 하여 제조예 38 내지 41의 화합물을 합성하였다.
<제조예 38>
3-[1-(3-메톡시메틸벤질)피페리딘-4-일]-4-(4-메톡시)페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논
1H NMR(CDCl3); δ 1.97-2.12(3H,m), 3.45(2H,s), 3.74(3H,s), 4.34(1H,m), 4.44(2H,s), 5.51(1H,s), 6.65(1H,d,J=7.7Hz), 6.76-6.80(3H,m).
<제조예 39>
3-[1-(3-메톡시메틸벤질)피페리딘-4-일]-4-(4-플루오로)페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논
1H NMR(CDCl3); δ 1.90-2.13(3H,m), 2.76-2.99(2H,m), 3.39(3H,s), 3.46(2H,s), 4.37(1H,m), 4.44(2H,s), 5.55(1H,s), 6.70(1H,d,J=7.2Hz), 7.46(1H,s).
<제조예 40>
3-[1-(3-메톡시메틸벤질)피페리딘-4-일]-4-(3-플루오로)페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논
1H NMR(CDCl3); δ 2.75-2.99(2H,m), 3.38(3H,s), 3.46(2H,s), 4.43(1H,m), 4.44(2H,s), 5.55(1H,s), 6.75(1H,d,J=7.9Hz), 8.02(1H,s).
<제조예 41>
3-[1-(3-메톡시메틸벤질)피페리딘-4-일]-4-(2-플루오로)페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논
1H NMR(CDCl3); δ 2.77-2.96(2H,m), 3.39(3H,s), 3.47(2H,s), 4.40(1H,m), 4.44(2H,s), 6.00(1H,s), 6.71(1H,d,J=7.7Hz), 6.98-7.05(2H,m), 7.44-7.51(2H,m).
<제조예 42>
3-[1-(3-메톡시메틸벤질)피페리딘-4-일]-4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
(a) 3-(피페리딘-4-일)-4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논 1.40 g(3.25 mmol)의 염화메틸렌 용액에 빙냉하 α-클로로에틸클로로포르메이트를 적하하여 1 시간 교반하였다. 감압하 농축하고, 잔사를 메탄올 28 ㎖에 용해하여 실온에서 2 시간, 빙냉하에 1 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여취하여 표제 화합물 1.08 g(3.16 mmol)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3); δ 3.16-3.38(2H,m), 4.19(1H,m), 5.68(1H,s), 6.80-6.88(2H,m), 7.24(1H,d,J=7.3Hz).
(b) 3-[1-(3-메톡시메틸벤질)피페리딘-4-일]-4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
제조예 11과 동일하게 하여 3-(피페리딘-4-일)-4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논과 3-메톡시메틸벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3); δ 2.80(1H,d,J=13.2Hz), 2.93(1H,d,J=10.1Hz), 3.39(3H,s), 3.46(2H,s), 4.38(1H,m), 4.44(2H,s), 5.54(1H,s), 6.68(1H,d,J=7 9 Hz), 7.01-7.16(3H,m).
제조예 42와 동일하게 하여 제조예 43의 화합물을 합성하였다.
<제조예 43>
3-[1-(3-메톡시메틸벤질)피페리딘-4-일]-4-(3-클로로페닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논
1H NMR(CDCl3); δ 1.95-2.18(3H,m), 2.93(1H,d,J=10.6Hz), 3.39(3H,s), 3.46(2H,s), 4.40(1H,m), 5.54(1H,s), 6.68(1H,d,J=7.9Hz), 6.96(1H,s), 7.11-7.36(10H,m).
제조예 42(a) 및 제조예 1과 동일하게 하여 제조예 44 및 45의 화합물을 합성하였다.
<제조예 44>
3-[1-(3-메톡시메틸벤질)피페리딘-4-일]-4-페닐-6-클로로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논
1H NMR(CDCl3); δ 2.75-2.94(2H,m), 3.38(3H,s), 3.45(2H,s), 4.28-4.41(1H,m), 4.43(2H,s), 5.50(1H,s), 6.63(1H,d,J=8.3Hz),7.07(1H,dd,J=2.2Hz,8.4Hz), 7.13(1H,d,J=2.2Hz).
<제조예 45>
3-[1-(3-메톡시메틸벤질)피페리딘-4-일]-4-페닐-7-클로로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논
1H NMR(CDCl3); δ 2.76-2.94(2H,m), 3.38(3H,s), 3.45(2H,s), 4.37-4.46(3H,m), 5.52(1H,s), 6.75(1H,d,J=1.8Hz), 6.85(1H,dd,J=1.8Hz,8.3Hz), 7.06(1H,d,J=8.3Hz).
<시험예>
본 명세서 기재 화합물의 무스카린양 수용체 길항 작용을 측정하였다.
본 시험은 Yamamoto,t.외 (Drug Development Research,34,9-18,1995), Noron ha-Blob,L.외 (J. Pharmacol. Exp. Ther.,256, 562-567, 1991) 및 Eltze,M.외 (Eur. J. Pharmacol.,151, 205-221, 1988)의 방법에 거의 준하여 행하였다. 즉, 하트레이계 웅성 몰모트(310 내지 750 g)로부터 방광 및 심방을, 뉴질랜드백색종 웅성 토끼(2.2 내지 2.6 ㎏)로부터 수정관을 적출하였다. 방광, 우측 심방 및 수정관을 크레브스-헨셀레트(Krebs-Henseleit)용액으로 채워진 오건 배스(organ bath)속 (31 ℃(방광의 경우는 37 ℃))에 현탁시키고, 혼합 가스(95 % O2및 5 % CO2)을 통기하였다. 지지 장치에 한쪽을 고정하고, 다른쪽을 등척성 트랜스듀서에 접속하였다. 표본에 미리 정지 장력 0.5 내지 1.0 g(방광의 경우는 1.0 g, 수정관의 경우는 0.75 g)을 부하하여 안정화시켰다. 방광, 우심방 및 수정관의 장력 변화를 레코더상에 기록하였다. 수정관의 경우는 요힘빈 염산염(yohimbine hydrocloride) 1 μM을 포함하는 크레브스-헨셀레트 용액을 이용하여 전기 자극(조건: 0.05 Hz, 20 V, O.5 ms)에 의한 트위치(twitch) 수축을 야기하였다.
아세틸콜린(방광), 카르바콜(심방) 또는 McN-A343(수정관)의 콜린 작동약의 최대 반응이 얻어질 때까지 저농도부터 누적해서 오건 배스에 적용하였다. 오건 배스 속의 크레브스-헨셀레트 용액을 버린 후, 저농도의 시험 화합물을 포함하는 크레브스-헨셀레트 용액을 다시 채워 30 분 간 처치한 후, 콜린 작동약을 누적해서 오건 배스 중에 적용하였다. 다시 고농도의 시험 화합물을 마찬가지로 처치하여 상기 순서를 반복하였다. 2 내지 3가지 농도의 시험 화합물을 각각의 조직에 대하여 평가하였다.
시험 화합물 부재하에서의 콜린 작동약의 최대 반응을 100 %로 하였을 때 시험 화합물 존재하에서의 반응을 반응율로서 산출하여 농도 반응 곡선을 작성한 후, 콜린 작동약의 농도 반응 곡선을 2 배 만큼 고농도측으로 평행 이동시키는 데 필요한 시험 화합물 농도의 네가티브 로가리즘 (pA2)를 산출하였다(모리모또 시로, 약리학 실습서, 히로까와 서점).
결과를 표 1에 기재한다.
시험 화합물 1: 3-[1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일]-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논 염산염
시험 화합물 2: 3-[1-(3-카르바모일벤질)피페리딘-4-일]-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논 염산염
시험 화합물 3: 3-[1-(3-메톡시메틸벤질)피페리딘-4-일]-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논 염산염
시험 화합물 4: 3-[1-[(3-시클로헥센-1-일)메틸]피페리딘-4-일]-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논 염산염
시험 화합물 5: 3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-(2-플루오로페닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논 염산염
시험 화합물 6: 3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-(3-메톡시페닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논 염산염
시험 화합물 7: 3-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-페닐-7-클로로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논 염산염
| 시험 화합물 | M1 (수정관) | M2 (심방) | M3 (방광) |
| 1 | <6 | <6 | 7.90 |
| 2 | 7.37 | 6.71 | 8.58 |
| 3 | 7.13 | 6.85 | 8.44 |
| 4 | 7.39 | 6.43 | 7.93 |
| 5 | 7.1 | 6.4 | 8.5 |
| 6 | 7.2 | 6.5 | 8.4 |
| 7 | 6.5 | 6.1 | 7.9 |
본 발명 화합물은 무스카린양 수용체 길항 작용을 가지며, 항콜린 작용약으로서 사용할 수 있다. 따라서 예를 들면 산동약, 경련 진정약, 파킨슨씨병 치료약, 항천식약, 소화성 궤양 치료약, 십이지장 궤양에서의 분비 및 운동 항진약, 과민성장 증후군 치료약, 빈뇨 치료약, 요실금 치료약, 항부정맥약, 식도 이완 불능증 치료약 및 만성 폐색성 기도병 치료약 등으로서 사용할 수 있다.
Claims (15)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 항콜린 작용약.<화학식 1>식 중, T는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, Y는 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 페닐기, 치환 페닐기, 아랄킬기, 치환 아랄킬기, 헤테로아릴기 또는 치환 헤테로아릴기를 나타내며, 환 W는 벤젠환, 5 내지 6원환의 헤테로 방향환, 또는 5 내지 10원환의 시클로알켄환 또는 시클로알칸환을 나타내며, R1및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 아미노기, 치환 아미노기, 수산기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기 또는 저급 알킬술포닐기를 나타내며, R3은 수소 원자, 알킬기, 치환 알킬기, 알케닐기, 치환 알케닐기, 알키닐기, 치환 알키닐기, 시클로알킬기, 치환 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 아랄킬기 또는 치환 아랄킬기를 나타내며,Z는 화학식{식 중, A1및 A2는 서로 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 치환 알킬기, 시클로알킬기, 포화 헤테로환기, 시클로알킬알킬기, 시클로알케닐알킬기, 아랄킬기, 치환 아랄킬기, 헤테로아릴알킬기, 치환 헤테로아릴알킬기 또는 기 -CH2R4(식 중, R4는 알케닐기 또는 알키닐기를 나타냄)를 나타내거나, 또는 A1와 A2는 서로 결합하여 헤테로환을 형성하더라도 좋으며, G는 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄상의 알킬렌 또는 탄소 원자수 1 내지 8의 분지된 알킬렌을 나타내거나, 또는 기(식 중, p 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고, D는 시클로알칸환을 나타냄)를 나타냄} 또는 화학식{식 중, n은 0, 1 또는 2를 나타내고, 환 E는 질소 원자를 포함하는 4 내지 8원환의 포화 헤테로환을 나타내며, A3은 수소 원자, 알킬기, 치환 알킬기, 시클로알킬기, 포화 헤테로환기, 시클로알킬알킬기, 시클로알케닐알킬기, 아랄킬기, 치환아랄킬기, 헤테로아릴알킬기, 치환 헤테로아릴알킬기 또는 기 -CH2R4(식 중, R4는 알케닐기 또는 알키닐기를 나타냄)를 나타내거나, 또는 환 E와 함께 비시클로환을 형성함}로 표시되는 기를 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 환 W가 5 내지 6원환의 헤테로 방향환, 또는 5 내지 10원환의 시클로알켄환 또는 시클로알칸환인 항콜린 작용약.
- 제1항에 있어서, 환 W가 벤젠환이고, Z가 화학식로 표시되는 기인 항콜린 작용약.
- 제1항에 있어서, Z가 화학식로 표시되는 기인 항콜린 작용약.
- 제4항에 있어서, 환 W가 벤젠환 또는 피리딘환인 항콜린 작용약.
- 제5항에 있어서, 환 W가 벤젠환인 항콜린 작용약.
- 제6항에 있어서, Y가 페닐기 또는 치환 페닐기인 항콜린 작용약.
- 제4항에 있어서, 환 W가 벤젠환 또는 피리딘환이고, Z가 화학식(식 중, A4는 페닐기, 치환 페닐기, 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기를 나타냄)로 표시되는 기인 항콜린 작용약.
- 제8항에 있어서, A4가 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기인 항콜린 작용약.
- 제8항에 있어서, A4가 페닐기 또는 치환 페닐기인 항콜린 작용약.
- 제8항에 있어서, A4가 치환 페닐기이고, 상기 치환기가 시아노기, 알콕시알킬기, 알카노일아미노기, 아미노카르보닐기, 알킬아미노카르보닐기 또는 디알킬아미노카르보닐기인 항콜린 작용약.
- 제1 내지 11항 중 어느 한 항에 있어서, 요실금 또는 빈뇨 치료약인 항콜린 작용약.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.<화학식 1>식 중, T는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, Y는 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 페닐기, 치환 페닐기, 아랄킬기, 치환 아랄킬기, 헤테로아릴기 또는 치환 헤테로아릴기를 나타내며, 환 W는 벤젠환 또는 피리딘환을 나타내며, R1및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 아미노기, 치환 아미노기, 수산기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기 또는 저급 알킬술포닐기를 나타내며, R3은 수소 원자, 알킬기, 치환 알킬기, 알케닐기, 치환 알케닐기, 알키닐기, 치환 알키닐기, 시클로알킬기, 치환 시클로알킬기, 아랄킬기 또는 치환 아랄킬기를 나타내며, Z는 화학식(식 중, A4는 알콕시알킬기로 치환된 페닐기를 나타냄)로 표시되는 기를 나타낸다.
- 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물 또는 그 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.<화학식 1a>식 중, T는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, Y는 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 페닐기, 치환 페닐기, 아랄킬기, 치환 아랄킬기, 헤테로아릴기 또는 치환 헤테로아릴기를 나타내며, 환 W는 벤젠환, 5 내지 6원환의 헤테로 방향환, 또는 5 내지 10원환의 시클로알켄환 또는 시클로알칸환을 나타내며, R1및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 아미노기, 치환 아미노기, 수산기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기 또는 저급 알킬술포닐기를 나타내며, R31은 알킬기, 치환 알킬기, 알케닐기, 치환 알케닐기, 알키닐기, 치환 알키닐기, 시클로알킬기, 치환 시클로알킬기, 아랄킬기 또는 치환 아랄킬기를 나타내며, Z는 화학식{식 중, A1및 A2는 서로 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 치환 알킬기, 시클로알킬기, 포화 헤테로환기, 시클로알킬알킬기, 시클로알케닐알킬기, 아랄킬기, 치환 아랄킬기, 헤테로아릴알킬기, 치환 헤테로아릴알킬기 또는 기 -CH2R4(식중, R4는 알케닐기 또는 알키닐기를 나타냄)를 나타내거나, 또는 A1와 A2는 서로 결합하여 헤테로환을 형성하여도 좋으며, G는 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄상의 알킬렌 또는 탄소 원자수 1 내지 8의 분지된 알킬렌을 나타내거나, 또는 기(식 중, p 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고, D는 시클로알칸환을 나타냄)를 나타냄} 또는 화학식{식 중, n은 0, 1 또는 2를 나타내고, 환 E는 질소 원자를 포함하는 4 내지8원환의 포화 헤테로환을 나타내며, A3은 수소 원자, 알킬기, 치환 알킬기, 시클로알킬기, 포화 헤테로환기, 시클로알킬알킬기, 시클로알케닐알킬기, 아랄킬기, 치환 아랄킬기, 헤테로아릴알킬기, 치환 헤테로아릴알킬기 또는 기 -CH2R4(식 중, R4는 알케닐기 또는 알키닐기를 나타냄)를 나타내거나, 또는 환 E와 함께 비시클로환을 형성함}로 표시되는 기를 나타낸다.
- 제14항에 있어서, Z가 화학식로 표시되는 기인 화합물 또는 그 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
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