SK284731B6 - Indazolamidová zlúčenina, spôsob jej prípravy, medziprodukt na jej prípravu a farmaceutický prostriedok s jej obsahom - Google Patents

Indazolamidová zlúčenina, spôsob jej prípravy, medziprodukt na jej prípravu a farmaceutický prostriedok s jej obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK284731B6
SK284731B6 SK1423-99A SK142399A SK284731B6 SK 284731 B6 SK284731 B6 SK 284731B6 SK 142399 A SK142399 A SK 142399A SK 284731 B6 SK284731 B6 SK 284731B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutically acceptable
indazolamide
group
Prior art date
Application number
SK1423-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK142399A3 (en
Inventor
Alessandra Alisi
Mario Brufani
Nicola Cazzolla
Marilena Giannangeli
Mario Pinza
Original Assignee
Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. filed Critical Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A.
Publication of SK142399A3 publication Critical patent/SK142399A3/sk
Publication of SK284731B6 publication Critical patent/SK284731B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

Indazolamidová zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R6 je vybraný zo skupiny obsahujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, heterocyklický kruh majúci 5 alebo 6 členov, v ktorom 1 až 4 členy sú heteroatómy, rovnaké alebo rozdielne, vybrané zo súboru zahrnujúceho dusík, kyslík a síru, dimetylaminoalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, metoxyalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-fenylamidovú skupinu, aminosulfonylmetylovú skupinu, dihydroxyalkylovú skupinu s 2 alebo 3 atómami uhlíka alebo fenylovú, naftylovú alebo bifenylovú skupinu, ktoré sú substituované hydroxyskupinou, jej adičné soli s farmaceuticky prijateľnými organickými a anorganickými kyselinami a jej farmaceuticky prijateľné kvartérne soli. Je tiež opísaný niekoľkokrokový spôsob prípravy tejto zlúčeniny, ako i medziprodukt pritom používaný a farmaceutický prostriedok s obsahom imidazolamidovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka indazolamidových zlúčenín, ktoré majú serotonínergné pôsobenie, spôsobu ich prípravy a farmaceutických prostriedkov s ich obsahom. Vynález sa tiež týka medziproduktov, ktoré sa používajú pri príprave predmetných indazolamidových zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Dokumenty WO 96/38420 a WO 93/03725 opisujú niektoré indazolové deriváty, ktoré by mohli byť pokladané za podobné zlúčeninám patriacim do rozsahu tohto patentu. Tieto zlúčeniny sa však odlišujú od zlúčenín chránených týmto patentom v definícií substituentov R6 a P.
Ďalšie zlúčeniny podobné zlúčeninám patriacim do rozsahu tohto patentu sú opísané v EP-A-0 732 333 a EP-A-0 501 322. Zlúčeniny patriace do rozsahu tohto patentu sa líšia od zlúčenín z EP-A-0 732 333 tým, že v EP-A-0 732 333 na karbonylamínovú časť nemôže byť viazaná CH2piperidylová skupina. Zlúčeniny známe z EP-A-0 501 322 sa odlišujú od zlúčenín patriacich do rozsahu tohto patentu tým, že sú estery namiesto amidov.
Medzi radom známych tried serotoninových receptorov boli až v poslednom čase v močovom mechúre, hladkom a srdcovom svale a určitých oblastiach centrálnej nervovej sústavy identifikované receptory 5HT4. Zlúčeniny majúce agonistické, čiastočne agonistické a antagonistické pôsobenie na takéto receptory sú možným záujmom pri farmakologickej liečbe porúch gastrointestinálnej pohyblivosti, porúch centrálnej nervovej sústavy, neschopnosti udržať moč a srdcovej arytmie. Pôsobenie takýchto zlúčenín v skutočnosti prebieha napodobňovaním alebo antagonizovaním schopnosti serotonínu stimulovať intestinálnu pohyblivosť aktivovaním enterických neurónov, modulovaním dôležitých mozgových procesov, ako sú výcvik, pamäť a strach, vyvolaním relaxácie močového mechúra a zvýšením početnosti sieňových kontrakcii.
Uvedené, známe zlúčeniny majú antagonistický účinok, ktorý by bolo žiaduce ďalej vylepšiť.
V súčasnosti sa našla trieda indazolamidových zlúčenín vykazujúcich afinitu k receptorom 5HT4 a ktoré pôsobia ako čiastočné agonisty alebo antagonisty serotonínu.
Podstata vynálezu
Prvým predmetom tohto vynálezu je preto poskytnutie indazolamidovej zlúčeniny všeobecného vzorca (1)
(I), v ktorom
R6 je vybraný zo skupiny obsahujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, heterocyklický kruh majúci 5 alebo 6 členov, v ktorom 1 až 4 členy sú heteroatómy, rovnaké alebo rozdielne, vybrané zo súboru zahrnujúceho dusík, kyslík a síru, dimetylaminoalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, metoxyalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-fenylamidovú skupinu, aminosulfonylmetylovú skupinu, dihydroxyalkylovú skupinu s 2 alebo 3 atómami uhlíka alebo fenylovú, naftylovú alebo bifenylovú skupinu, ktoré sú substituované hydroxyskupinou, ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými organickými a anorganickými kyselinami a jej farmaceutický prijateľné kvarteme soli.
Výhodnými príkladmi heterocyklických kruhov sú tienyl, furanyl, pyranyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl, furazanyl, pyrolinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, triazinyl, tiazolyl, tctrazolyl a tiadiazolyl. Typickými príkladmi substituentu R, sú cyklopropyl, cyklohexyl, pyridyl, tetrazolyl, morfolinyl, metoxymetyl, metoxypropyl, hydroxyfenyl, dimetylaminometyl a aminosulfonylmetyl.
Druhým predmetom tohto vynálezu je spôsob prípravy indazolamidových zlúčenín všeobecného vzorca (I), ich adičných solí s farmaceutický prijateľnými organickými a anorganickými kyselinami a farmaceutický prijateľných kvartémych solí, ktorého podstata spočíva v tom, že sa
a) acyluje 4-aminometylpiperidín všeobecného vzorca (II)
v ktorom
P je vhodná chrániaca skupina, halogenidom kyseliny l-alkylindazol-3-karboxylovej všeobecného vzorca (III)
za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
(IV), v ktorom
P má uvedený význam,
b) odoberie chrániaca skupina zo zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) za získania zlúčeniny vzorca (V)
O
c) alkyluje zlúčenina vzorca (V) zlúčeninou všeobecného vzorca (VI)
v ktorom (VI),
R^má významy, ako sú uvedené a
Y je atóm halogénu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (I),
d) prípadne pripraví adičná soľ indazolamidovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s farmaceutický prijateľnou organickou alebo anorganickou kyselinou alebo farmaceutický prijateľná kvartéma soľ indazolamidovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Krok a) sa výhodne vykonáva reagovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), v ktorom X je chlór, za prítomnosti vhodného riedidla a pri teplote od 0 °C do 140 °C, počas od 0,5 do 20 hodín.
Výhodne je riedidlo aprotické, poláme alebo nepoláme. Výhodnejšie je riedidlo aprotické nepoláme. Príkladmi vhodných aprotických nepolámych riedidiel sú aromatické uhľovodíky, ako sú napríklad benzén, toluén a xylény. Príkladmi vhodných aprotických polárnych riedidiel sú dimetylformamid a dimetylsulfoxid.
Ešte výhodnejšie sa reakcia vykonáva pri teplote od 15 °C do 40 °C počas od 1 do 14 hodín.
Typickými príkladmi chrániacich skupín P sú skupina benzyloxykarbonylová, skupina benzylová, skupina terc-butoxykarbonylová a skupina trimetylsilylctoxykarbonylová.
Naopak, krok b) sa vykonáva v zhode s postupmi známymi odborníkovi v odbore chrániacich skupín (pozri Theodora W. Greene a Peter G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, str. 309 až 406, John Willey and Sons, Inc., (1991)). V prípade benzylu a benzyloxykarbonylu sa odobratie chrániacej skupiny výhodne vykonáva pomocou katalytickej hydrogenácie. Príkladom vhodného katalyzátora je paládium na aktívnom uhli.
Výhodne sa odobratie chrániacej skupiny vykonáva hydrogenáciou v prítomnosti vhodného riedidla, ako je napríklad alifatický alkohol s malým počtom uhlíkových atómov v reťazci, alifatická kyselina s malým počtom uhlíkových atómov v reťazci a ich zmesi. Príkladom výhodného riedidla je zmes etylalkoholu a kyseliny octovej.
Krok c) sa výhodne vykonáva so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI), v ktorom Yje chlór alebo bróm, za prítomnosti vhodného akceptora kyselín, ako sú napríklad alkalické uhličitany a hydrogenuhličitany, trialkylamíny s malým počtom uhlíkových atómov a vhodného riedidla, ako sú napríklad aromatické uhľovodíky, dimetylformamid a alifatické alkoholy s malým počtom uhlíkových atómov v reťazci.
Typickými príkladmi výhodných organických a anorganických kyselín na tvorbu adičných solí podľa tohto vynálezu (krok d) sú kyselina etándiová, kyselina maleínová, kyselina vínna, kyselina metánsulfónová, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina bromovodíková a kyselina chlorovodíková.
Metyljodid je typickým príkladom výhodnej zlúčeniny tvoriacej farmaceutický prijateľnú kvartému soľ podľa tohto vynálezu.
Príprava uvedených soli zahrnuje pridanie (krok d) farmaceutický prijateľnej organickej alebo anorganickej kyseliny alebo metyljodidu k indazolamidovej zlúčenine všeobecného vzorca (I) získanej v kroku c).
Alternatívne môže byť imidazolamidová zlúčenina všeobecného vzorca (I) pripravená acyláciou vhodného 4-aminometylpiperidínu zlúčeninou všeobecného vzorca (III).
Medziprodukty všeobecného vzorca (IV) sú nové zlúčeniny a sú ďalším predmetom tohto patentu.
Predmetom tohto patentu je konečne farmaceutický prostriedok, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje ú činnú dávku najmenej jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
(I), v ktorom
FG je vybraný zo skupiny obsahujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, heterocyklický kruh majúci 5 alebo 6 členov, v ktorom 1 až 3 členy sú heteroatómy, rovnaké alebo rozdielne, vybrané zo súboru zahrnujúceho dusík, kyslík a síru, dimetylaminoalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, metoxyalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-fenylamidovú skupinu, aminosulfonylmetylovú skupinu, dihydroxyaíkylovú skupinu s 2 alebo 3 atómami uhlíka alebo fenylovú, naftylovú alebo bifenylovú skupinu, ktoré sú substituované hydroxyskupinou, jej adičné soli s farmaceutický prijateľnými organickými a anorganickými kyselinami a jej farmaceutický prijateľné kvartéme soli.
Typickými príkladmi chorobných stavov, ktoré by mohli mať prospech z liečenia farmaceutickým prostriedkom, ktorý je predmetom tohto patentu, sú všetky chorobné stavy, ktoré reagujú na liečenie antagonistami 5-HT4 receptoru, ako sú napríklad poruchy tráviaceho traktu spojené s intestinálnou pohyblivosťou, ako je IBS (dráždivý črevný syndróm), neschopnosť udržať moč a srdcová arytmia ako je sieňová fibrilácia.
Výhodne sa farmaceutické prostriedky podľa uvedeného vynálezu pripravia vo vhodných dávkových formách tvorených účinnou dávkou najmenej jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli alebo jej kvartémej soli a najmenej jednou farmaceutický prijateľnou inertnou prísadou.
Príkladmi vhodných dávkových foriem sú tabletky, kapsuly, poťahované tabletky, granuly, roztoky a sirupy na orálne použitie, krémy, masti a lepivé prúžky s obsahom lieku na povrchové použitie, čapíky na rektálne podávanie a sterilné roztoky na injekčné, aerosólové alebo oftalmické podávanie.
Dávkové formy môžu tiež obsahovať iné bežné zložky, ako sú stabilizačné činidlá, konzervačné činidlá, povrchovo aktívne činidlá, pufre, soli na nastavenie osmotického tlaku, emulgátory, sladidlá, farbiace činidlá, ochucovadlá a podobne.
Farmaceutický prostriedok podľa tohto vynálezu môže, ak sa tak vyžaduje pre jednotlivé terapie, obsahovať iné farmakologicky aktívne zložky, ktorých sprievodné podávanie je terapeuticky vhodné.
Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli sa môže meniť v širokom rozsahu v závislosti od známych faktorov, ako sú napríklad typ liečenej choroby, vážnosť choroby, telesná hmotnosť pacienta, dávková forma, zvolená cesta podávania, počet dávkových foriem podávaných za deň a efektivita zvolenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Ale optimálne množstvo môže byť ľahko a bežne určené odborníkom v danom odbore.
Bežne bude množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej soli vo farmaceutickom prostriedku podľa tohto vynálezu také, aby sa zaistila úroveň podávaného dávkovania od 0,001 do 50 mg/kg za deň.
Dávkové formy farmaceutického prostriedku podľa
SK 284731 Β6 tohto vynálezu sa pripravia spôsobmi známymi farmaceutickým chemikom a zahrnujú miešanie, granuláciu, stlačenie, rozpúšťanie, sterilizáciu a podobne.
Nasledujúce príklady sa zamýšľajú ako ilustrácia uvedeného vynálezu bez jeho obmedzovania v akomkoľvek smere.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava 1 -izopropyl-1 H-3 -indazolkarbonylchloridu (III: X = Cl)
a) Metylpropyl-1 -izopropyl-1 Η-3-indazolkarboxylát
Do roztoku 2-metylpropyl-lH-3-indazolkarboxylátu (50 g, 0,24 mól) v 1,2-dimetoxy-etáne (300 ml) sa pridal roztok izopropylbromidu (27,5 ml, 0,29 mmól) v 1,2-dimetoxyetáne (100 ml) a hydroxid draselný (13,5 g, 0,24 mól) a zmes bola pod spätným chladičom zahrievaná počas 8 hodín. Po odparení rozpúšťadla bol odparok rozpustený v toluéne (300 ml), takto získaný roztok bol premytý IN roztokom hydroxidu sodného (100 ml), vodou (2 x 100 ml) a potom vysušený a odparený vo vákuu. Odparok bol očistený od izoméru 2-metylpropyl-2-izopropyl-2H-3-indazolkarboxylátu pomocou rýchlej chromatografíe (elucnt hexán : etylacetátu v pomere 95 : 5) za zisku zlúčeniny pomenovanej v nadpise (23 g) vo forme oleja.
'H NMR (CDClj, δ): 1,07 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,66 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,95 - 2,48 (m, IH), 4,26 (d, J = 7 Hz, IH), 4,96 (hept., J = 7 Hz, 1 H), 7,15 - 7,70 (m, 3H), 8,03 - 8,33 (m, IH).
b) Kyselina 1 -izopropyl-1 Η-3-indazolkarboxylová
Suspenzia zlúčeniny z príkladu la) (10 g, 0,04 mól) v 0,75N roztoku hydroxidu sodného (100 ml) bola zahrievaná pod spätným chladičom počas 12 hodín. Roztok bol potom ochladený, okyslený pomocou 6N kyseliny chlorovodíkovej (40 m), pevná zrazenina bola odfiltrovaná a rekryštalizovaná zo zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 1 za zisku zlúčeniny uvedenej v nadpise (5,5 g), teplota topenia 162 až 163 °C (Harada, H. a kol., Chem. Pharm. Bull., 43, 11, 1912- 1930(1995)).
’H NMR (DMSO, δ): 1,54 (d, J = 7 Hz, 6H), 5,13 (hept, J = = 7 Hz, IH), 7,20 - 7,65 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8 Hz, IH), 8,14 (d, J = 7 Hz, IH), 13,08 (široký s, IH).
c) 1 -Izopropyl-1 Η-3-indazolkarbonylchlorid
Do miešaného roztoku zlúčeniny príkladu lb) sa pridal tionylchlorid (4 ml, 0,054 mól) a zmes sa miešala pod spätným chladičom počas 2 hodín. Po odparení rozpúšťadla vo vákuu bol odparok rekryštalizovaný z hexánu za zisku 3,5 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, teplota topenia 63 až 64 °C.
Elementárna analýza pre CI1HIIC1N2O: % nájdené: C 59,29 H 5,20 N 12,76 % vypočítané: C 59,33 H 4,98 N 12,58 ’H NMR (CDClj, δ): 1,69 (d, J = 7 Hz, 6H), 5,00 (hept., J = 7 Hz, IH), 7,20 - 7,70 (m, 3H), 8,03 - 8,33 (m, IH).
Príklad 2
Príprava hydrochloridu N3-{[l-(2-fenyletyl)-4-piperidinyl]-metyl} -1 -izopropyl-1 Η-3-indazolkarboxamidu (AFR 306) (I:R6 = C6H5)
Roztok [l-(2-fenetyl)-l-piperidinyl]metylamínu (3 g, 0,014 mól), pripraveného podľa opisu vEP-A-0 343 307 v toluéne (30 ml) bol prikvapkaný do suspenzie zlúčeniny z príkladu lc) (3 g, 0,014 mól) v toluéne (30 ml). Po 3 hodinách pri teplote miestnosti bol pevný podiel odfiltrovaný, rozpustený vo vode, zalkalizovaný 6N roztokom hydroxidu sodného a extrahovaný dichlórmetánom (2 x 200 ml). Rozpúšťadlo bolo odparené, odparok bol čistený na stĺpci SiO2 (eluent zmes trichlórmetánu a metylalkoholu v pomere 95 : 5) a prevedený na príslušný hydrochlorid. Získaný produkt (2 g) mal teplotu topenia pri 211 až 212 °C.
Elementárna analýza pre C25H33CIN4O:
% nájdené: C 68,13 H 7,52 N 12,78 Cľ 8,03 % vypočítané: C 68,09 H 7,54 N 12,70 Cľ 8,04 'H NMR (DMSO, δ): 1,56 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,50 - 2,30 (m, 5H), 2,70 - 3,90 (m, 10H), 5,10 (hept., J = 7 Hz, IH), 7,05 - 7,63 (m, 7H), 7,81 (d, J = 8 Hz, IH), 8,21 (d, J = 8 Hz, IH), 8,47 (t, J = 6 Hz, 1 H), 11,05 (široký s, IH). IČ (KBr): Vco 1 652 cm’1.
Príklad 3
Príprava N3-{[l-(2-fenylmetyl)-4-piperidinyl]-metyl}-l-izopropyl-1 Η-3-indazolkarboxamidu (IV: P = -CH2C6H5)
Do miešaného roztoku chloridu 1-izopropyl-1H-3-indazolkarbonylu (52 g, 0,234 mól) v toluéne (300 ml) sa prikvapkal roztok [l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]metylamínu, pripravený podľa opisu vo WO 94/10 174 (47,7 g, 0,234 mól) v toluéne (200 ml). Po 5 hodinách sa rozpúšťadlo za zníženého tlaku odparilo. Reakčná zmes bola spracovaná s 2N roztokom hydroxidu sodného, extrahovaná dichlórmetánom a odparená vo vákuu. Pevný odparok (95
g) bol rekryštalizovaný zo zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 7 : 3 za zisku zlúčeniny pomenovanej v nadpise vo forme bielej pevnej látky (45 g), teplota topenia 72 až 74 °C.
Elementárna analýza pre C24H30ClN4O:
% nájdené: C 73,78 H 7,87 N 14,35 % vypočítané: C 73,81 H 7,74 N 14,35 'H NMR (CDClj, δ): 1,59 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,10 - 2,25 (m, 7H), 2,80 - 3,15 (m, 2H), 3,27 - 3,60 (m, 4H), 4,86 (hept., J =7 Hz, IH), 7,00 - 7,60 (m, 9H), 8,27 - 8,52 (m, IH). 1Č (KBr): Vco 1 641 cm'1.
Príklad 4
Príprava hydrochloridu N3-(4-piperidinylmetyl)-l-izopropyl- 1 Η-3-indazolkarboxamidu
Suspenzia produktu z príkladu 3 (28 g, 0,076 mól) v etylalkohole (1 500 ml) a ľadovej kyseline octovej (66 ml) bola hydrogenovaná na 10 % Pd-C (13,4 g) pri tlaku 241,32 kPa (35 psí) počas 24 hodín. Zmes bola filtrovaná a filtrát bol odparený vo vákuu. Odparok bol rozpustený vo vode, spracovaný s 5N roztokom hydroxidu sodného a 2 hodiny miešaný pri teplote miestnosti. Pevný podiel bol odfiltrovaný (16,6 g) a prevedený na príslušný hydrochlorid (9,5 g), teplota topenia 211 až 214 °C (rozklad). Elementárna analýza pre C17H25C1N4O . 1/2H2O: % nájdené: C 58,82 H 7,68 N 16,36 % vypočítané: C 59,03 H 7,58 N 16,20 ‘H NMR (DMSO, δ): 1,55 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,31-2,18 (m, 5H), 2,58 - 3,64 (m, 7H), 5,09 (hept., J = 7 Hz, IH),
7,12 - 7,60 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8 Hz, IH), 8,20 (d, J = 8 Hz, IH), 8,41 (t, J = 6 Hz, 1 H), 8,82 - 9,60 (m, 2H). IČ (KBr): Vco 1 658 cm'1
Príklad 5
Príprava oxalátu N3-{[l-(4-fenylbutyl)-4-piperidinyl]-mctyl} -1-izopropyl-ΙΗ-3-indazolkarboxamidu (AFR 603) (ER^-CHjCHAHj)
Do miešanej suspenzie produktu z príkladu 4 vo forme voľnej bázy (5,27 g, 15,6 mmól) v etylalkohole (20 ml) sa pridal uhličitan draselný (6,5 g, 50 mmól) a 4-fenylbrómbután (Braun, B-44, 2872 (1911)), (3,6 g, 17,1 mmól). Reakčná zmes bola pod spätným chladičom miešaná počas 10 hodín. Po odparení rozpúšťadla bol odparok rozdelený medzi etylacetát a IN kyselinu chlorovodíkovú. Vodná vrstva bola zalkalizovaná 2N roztokom hydroxidu sodného, extrahovaná etylacetátom a odparená vo vákuu. Pevný podiel bol prevedený na zodpovedajúcu soľ kyseliny oxalovej (2 g), teplota topenia 154 až 155 °C.
Elementárna analýza pre C29H38C1N4O3. 1/2H2O: % nájdené: C 65,87 H 7,47 N 10,62 % vypočítané: C 65,52 H 7,39 N 10,54 ’H NMR (DMSO, δ): 1,55 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,31-2,18 (m, 5H), 2,30 - 3,64 (m, 14H), 5,08 (hept, J = 7 Hz, IH),
7,12 - 7,60 (m, 7H), 7,80 (d, J = 8 Hz, IH), 8,20 (d, J = 8 Hz, IH), 8,41 (t, J = 6Hz, IH).
Príklad 6
Príprava hydrochloridu N3-{[l-(2-cyklohexyletyl)-4-piperidinyl]-metyl}-l-izopropyl-lH-3-indazolkarboxamidu (AFR 604) (E Re = QH] [)
Podľa postupu v príklade 5 poskytli N3-(4-piperidinylmetyl)-l-izopropyl-lH-3-indazol-karboxamid (4,42 g) a (2-brómetyl)cyklohexán (J. A. C. S., 48, 1089 - 1093 (1926)) zlúčeninu pomenovanú v nadpise tohto príkladu (2,5 g), teplota topenia 244 až 246 °C (rozklad). Elementárna analýza pre C23H39N4O . 1/2H2O: % nájdené: C 65,51 H 9,05 N 12,54 CI 7,89 % vypočítané: C 65,83 H 8,84 N 12,28 CI 7,77 ‘H NMR (DMSO, δ): 1,55 (d, J = 7 Hz, 6H), 0,68 - 2,18 (m, 17H), 2,63 - 3,70 (m, 10H), 5,09 (hept., J = 7 Hz, IH),
7,12 - 7,60 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8 Hz, IH), 8,20 (d, J = 8 Hz, IH), 8,41 (t, J = 6 Hz, IH), 10,70 (široký s, IH). 1Č (KBr): V^, 1 656 cm’’
Príklad 7
Príprava dimaleátu N3-{{l-[3-(dimetylamino)propyl]-4-piperidinyl} -metyl} -1 -izopropyl-1H-3 -indazolkarboxamidu (AFR 606) (I: Rs =-CH2NCjH6)
Podľa postupu v príklade 5 poskytli N3-(4-piperidinylmetyl)-l-izopropyl-ΙΗ-3-indazolkarboxamid (3 g) a hydrochlorid N-(3-chlórpropyl)-N,N-dimetylamínu (580 mg) zlúčeninu pomenovanú v nadpise tohto príkladu (950 mg), teplota topenia 155 až 156 °C.
Elementárna analýza pre C30H43N5O9. 1/2H2O: % nájdené: C 57,83 H 7,01 N 11,11 % vypočítané: C 57,50 H 7,08 N 11,18 ’H NMR (DMSO, δ): 1,55 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,68 - 2,28 (m, 7H), 2,81 (s, 6H), 2,75 - 3,75 (m, 1 IH), 5,09 (hept., J = 7 Hz, IH), 6,09 (s, 4H), 7,12 - 7,60 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8 Hz, IH), 8,20 (d, J = 8 Hz, IH), 8,45 (t, J = 6 Hz, IH).
Príklad 8
Príprava dihydrochloridu N3-{ {1 -[2-(4-morfolinyl)etyl]-4-piperidinyl} -metyl}-1 -izopropyl-1 Η-3-indazolkarboxamidu (AFR 607) (I: Rs = -C4H4NO)
Podľa postupu v príklade 5 poskytli N3-(4-piperidinylmetyl)-l-izopropyl-1 H-3-indazolkarboxamid (3 g) a 4-(2-chlóretyl)morfolín (3,42 g) zlúčeninu pomenovanú v nadpise tohto príkladu (3,2 g), teplota topenia 266 až 267 °C (rozklad).
Elementárna analýza pre C23H32C12N3O2.1/2H2O: % nájdené: C 55,74 H 7,61 N 13,96 CI 14,12 % vypočítané: C 55,75 H 7,73 N 14,13 CI 14,31 ’H NMR (DMSO, δ): 1,55 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,30 - 2,25 (m, 5H), 2,75 - 4,30 (m, 19H), 5,09 (hept., J = 7 Hz, IH),
7,12 - 7,60 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8 Hz, IH), 8,20 (d, J = 8 Hz, IH), 8,45 (t, J = 6 Hz, IH), 10,80 (široký s, IH), 10,60 (široký s, IH).
IČ (KBr): \fy 1 652 cm·1.
Príklad 9
Príprava hydrochloridu N3-{{l-[2-[(metylsulfonyl)-amino]-etyl]-4-piperidinyl}-metyl}-l-izopropyl-lH-3-indazolkarboxamidu (AFR 703) (I: R6 = CH3SO2NH-)
Podľa postupu v príklade 5 poskytli N3-(4-piperidinylmetyl)-l-izopropyl-ΙΗ-3-indazol-karboxamid (5 g) a sulfónamid N-(brómetyl)metánu (WO 93/18036) (3 g) zlúčeninu pomenovanú v nadpise tohto príkladu (1,5 g), teplota topenia 186 až 187 °C (rozklad).
Elementárna analýza pre C20H32ClN3O3S:
% nájdené: C 52,15 H 7,22 N 15,30 S 6,98
CI 7,77 % vypočítané: C 52,45 H 7,04 N 15,29 S 7,00
CI 7,74 ’H NMR (DMSO, δ): 1,55 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,40 - 2,30 (m, 5H), 3,00 (s, 3H), 2,75 - 3,80 (m, 10H), 5,09 (hept., J = 7 Hz, IH), 7,12 - 7,70 (m, 3H), 7,80 (d, J = 8 Hz, IH), 8,20 (d, J = 8 Hz, IH), 8,45 (t, J = 6 Hz, IH), 10,73 (široký s J H).
IČ (KBr): Vco 1 651 cm1
Príklad 10
Príprava hydrochloridu N3-[{l-[2-(2-pyridinyl)etyl]-4-piperidinyl} -metyl} -1 -izopropyl-1 H-3 -indazolkarboxamidu (AFR 605) (I: Rs = -C5H4N)
Do miešanej suspenzie produktu z príkladu 4 vo forme voľnej bázy (10 g, 33,3 mmól) sa pridal 2-vinylpyridin (3,6 g, 34 mmól), ľadová kyselina octová (2 ml) a voda (2,5 ml). Po 16 hodinách pri teplote 95 °C bola reakčná zmes zalkalizovaná pomocou 2N roztoku hydroxidu sodného, extrahovaná etylacetátom a odparená vo vákuu. Odparok bol čistený rýchlou chromatografiou na silikagéli pomocou zmesi trichlórmetánu a metanolu v pomere 97 : 3 ako eluentu, za zisku pevnej látky, ktorá bola prevedená na zodpovedajúci hydrochlorid (5 g) s teplotou topenia 122 až 123 °C (rozklad).
Elementárna analýza pre C24H32C1N5O3. H2O: % nájdené: C 62,80 H 7,42 N 15,18 CI 7,78 % vypočítané: C 62,66 H 7,45 N 15,22 0 7,71 ‘H NMR (DMSO, δ): 1,55 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,68 - 2,30 (m, 5H), 2,80 - 3,78 (m, 12H), 5,10 (hept., J = 7 Hz, IH),
7,12 - 7,60 (m, 4H), 7,68 - 8,00 (m, 2H), 8,21 (d, J = 7 Hz, IH), 8,33 - 8,70 (m, 2H), 11,05 (široký s, IH).
IČ (KBr): Vm 1 644 cm1
Test 1
Antagonistické pôsobenie na receptor 5-HT4
Antagonistické pôsobenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) bolo zhodnotené testovaním vplyvu zlúčeniny počas hodnotenia na serotonínom vyvolané uvoľnenie pažerákového obalu prekontrahovaného karbacholom podľa spôsobu, ktorý popísal J. D. Gale a kol., v Br. J. Pharmacol., 111, 332-338 (1994).
Všetky testované zlúčeniny podľa tohto vynálezu vykazovali pA2 > 8. Konkrétne hodnoty pre AFR 603, AFR 604, AFR 605 a AFR 306 sú ukázané v tabuľke 1 ďalej.
Tabuľka 1
Zlúčenina pA2 Smerodajná chyba
AFR 603 9,12 1,42
AFR 604 8,19 0,99
AFR 605 10,8 1,90
AFR 306 9,36 0,38
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (16)

1. Indazolamidová zlúčenina všeobecného vzorca (I) (II), v ktorom
P je vhodná chrániaca skupina, halogenidom kyseliny 1-alkylindazol-3-karboxylovej všeobecného vzorca (111)
O v ktorom X je atóm halogénu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) v ktorom
Rf, je vybraný zo skupiny obsahujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, heterocyklický kruh majúci 5 alebo 6 členov, v ktorom 1 až 4 členy sú heteroatómy, rovnaké alebo rozdielne, vybrané zo súboru zahrnujúceho dusík, kyslík a síru, dimetylaminoalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, metoxyalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-fenylamidovú skupinu, aminosulfonylmetylovú skupinu, dihydroxyalkylovú skupinu s 2 alebo 3 atómami uhlíka alebo fenylovú, naftylovú alebo bifenylovú skupinu substituované hydroxyskupinou, jej adičné soli s farmaceutický prijateľnými organickými a anorganickými kyselinami a jej farmaceutický prijateľné kvartéme soli.
2. Indazolamidová zlúčenina podľa nároku 1, kde heterocyklickými kruhmi sú tienyl, furyl, pyranyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, furazanyl, pyrolinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, triazinyl, tiazolyl, tetrazolyl a tiadiazolyl.
3. Indazolamidová zlúčenina podľa nároku 1, kde Rfl je vybraný zo skupiny zahrnujúcej cyklopropyl, cyklohexyl, pyridyl, tetrazolyl, morfolinyl, metoxymetyl, mctoxypropyl, hydroxyfenyl, dimetylaminometyl a aminosulfonylmetyl.
4. Indazolamidová zlúčenina podľa nároku 1, kde R^ je cyklohexyl.
5. Indazolamidová zlúčenina podľa nároku 1, kde R,; je pyridyl.
6. Indazolamidová zlúčenina podľa nároku 1, kde Rf, je dimetylaminometyl.
7. Indazolamidová zlúčenina podľa nároku 1, kde R^ je morfolinyl.
8. Indazolamidová zlúčenina podľa nároku 1, kde R>, je aminosulfonylmetyl.
9. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej adičných solí s farmaceutický prijateľnými organickými a anorganickými kyselinami a jej farmaceutický prijateľných kvartémych soli, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:
a) acyláciu 4-aminometylpiperidínu všeobecného vzorca (Π) (IV),
b) odobratie chrániacej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) za zisku zlúčeniny vzorca (V)
c) alkyláciu zlúčeniny vzorca (V) zlúčeninou všeobecného vzorca (VI) za zisku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
A.
(V) + Yv ktorom
R6 má významy, ako sú uvedené a
Y je atóm halogénu,
d) prípadne tvorbu adičnej soli indazolamidovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s farmaceutický prijateľnou organickou alebo anorganickou kyselinou alebo farmaceutický prijateľné kvartéme soli indazolamidovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m , že P je vybraný zo súboru zahrnujúceho skupinu benzyloxykarbonylovú, skupinu benzylovú, skupinu terc-butoxykarbonylovú a skupinu trimetylsilyletoxykarbonylovú.
11. Spôsob podľa nárokov 9 alebo 10, vyznačujúci sa tým, že krok a) sa výhodne vykonáva reagovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), v ktorom X je chlór, za prítomnosti vhodného riedidla a pri teplote od 0 °C do 140 °C, počas od 0,5 do 20 hodín.
12. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m , že keď P je skupina benzylová alebo skupina benzyloxykarbonylová, krok b) sa vykonáva katalytickou hydrogenáciou.
13. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 9 až 11, vyznačujúci sa tým, že pokiaľ v zlúčenine všeobecného vzorca (VI) je Y chlór alebo bróm, krok c) sa vykonáva za prítomnosti akceptora kyselín a za prítomnosti riedidla.
14. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m , že metyljodid tvorí farmaceutický prijateľnú kvartému soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I), krok d).
15. Medziprodukt všeobecného vzorca (IV) o
(IV), v ktorom
P je vybraný zo súboru zahrnujúceho skupinu benzyloxykarbonylovú, skupinu terc-butoxykarbonylovú a skupinu trimetylsilyletoxykarbonylovú.
16. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje účinnú dávku najmenej jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
O (I), v ktorom
Re je vybraný zo skupiny obsahujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, heterocyklický kruh majúci 5 alebo 6 členov, v ktorom 1 až 3 členy sú heteroatómy, rovnaké alebo rozdielne, vybrané zo súboru zahrnujúceho dusík, kyslík a síru, dimetylaminoalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, metoxyalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-fenylamidovú skupinu, aminosulfonylmetylovú skupinu, dihydroxyalkylovú skupinu s 2 alebo 3 atómami uhlíka alebo fenylovú, naftylovú alebo bifenylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované hydroxyskupinou, jej adičné soli s farmaceutický prijateľnými organickými a anorganickými kyselinami a jej farmaceutický prijateľné kvartéme soli.
SK1423-99A 1997-04-15 1998-04-02 Indazolamidová zlúčenina, spôsob jej prípravy, medziprodukt na jej prípravu a farmaceutický prostriedok s jej obsahom SK284731B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT97MI000867A IT1291569B1 (it) 1997-04-15 1997-04-15 Indazolammidi come agenti serotoninergici
PCT/EP1998/002129 WO1998046589A2 (en) 1997-04-15 1998-04-02 Indazole amide compounds as serotoninergic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK142399A3 SK142399A3 (en) 2000-08-14
SK284731B6 true SK284731B6 (sk) 2005-10-06

Family

ID=11376888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1423-99A SK284731B6 (sk) 1997-04-15 1998-04-02 Indazolamidová zlúčenina, spôsob jej prípravy, medziprodukt na jej prípravu a farmaceutický prostriedok s jej obsahom

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6197769B1 (sk)
EP (1) EP0975623B1 (sk)
JP (2) JP4578581B2 (sk)
KR (1) KR100563867B1 (sk)
CN (1) CN1318416C (sk)
AR (1) AR012426A1 (sk)
AT (1) ATE219490T1 (sk)
AU (1) AU740360B2 (sk)
BG (1) BG64006B1 (sk)
CA (1) CA2286870C (sk)
CZ (1) CZ295190B6 (sk)
DE (1) DE69806141T2 (sk)
DK (1) DK0975623T3 (sk)
EA (1) EA002352B1 (sk)
ES (1) ES2178205T3 (sk)
GE (1) GEP20022654B (sk)
HK (1) HK1027811A1 (sk)
HU (1) HU227973B1 (sk)
IL (1) IL132127A (sk)
IT (1) IT1291569B1 (sk)
PL (1) PL193308B1 (sk)
PT (1) PT975623E (sk)
SK (1) SK284731B6 (sk)
TR (1) TR199902546T2 (sk)
UA (1) UA58550C2 (sk)
WO (1) WO1998046589A2 (sk)
ZA (1) ZA982926B (sk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1291569B1 (it) * 1997-04-15 1999-01-11 Angelini Ricerche Spa Indazolammidi come agenti serotoninergici
CZ20032258A3 (cs) 2001-02-23 2004-01-14 Merck & Co., Inc. N-substituované nearylové heterocyklické sloučeniny
WO2002080928A1 (en) 2001-04-03 2002-10-17 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl nmda/nr2b antagonists
ITMI20030287A1 (it) 2003-02-18 2004-08-19 Acraf Indazolammidi dotate di attivita' analgesica metodo, per
ITMI20030972A1 (it) * 2003-05-15 2004-11-16 Acraf Indazolo dotato di attivita' analgesica, metodo per prepararlo e composizione farmaceutica che lo comprende.
ITMI20031468A1 (it) * 2003-07-18 2005-01-19 Acraf Farmaco ativo nel dolore neuropatico
TW200533348A (en) * 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
US7728006B2 (en) * 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
EP1807423B1 (en) * 2004-11-05 2009-05-20 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds
ES2332808T3 (es) * 2004-11-05 2010-02-12 Theravance, Inc. Compuestos agonistas del receptor 5-ht4.
RU2404179C2 (ru) * 2004-12-22 2010-11-20 Тереванс, Инк. Индазол-карбоксамидные соединения
EP1848716A1 (en) * 2005-02-17 2007-10-31 Theravance, Inc. Crystalline form of an indazole-carboxamide compound
WO2006094063A1 (en) * 2005-03-02 2006-09-08 Theravance, Inc. Quinolinone compounds as 5-ht4 receptor agonists
ITMI20062230A1 (it) * 2006-11-22 2008-05-23 Acraf Composto 2-alchil-indazolico procedimento per preparalo e composizione farmaceutica che lo comprende
UA99927C2 (uk) * 2007-11-12 2012-10-25 Ацьенде Кимике Риуните Анджелини Франческо А.Чи.Р.А.Ф. С.П.А. Медикамент, який є активним при невропатичному болі
US8377968B2 (en) 2008-06-02 2013-02-19 Zalicus Pharmaceuticals, Ltd. N-piperidinyl acetamide derivatives as calcium channel blockers
RU2013157374A (ru) * 2011-06-07 2015-07-20 Сумитомо Дайниппон Фарма Ко., Лтд. Производное индазола и пирролопиридина и его фармацевтическое применение
CN104093712B (zh) * 2012-02-21 2016-11-09 方济各安吉利克化学联合股份有限公司 作为糖原合酶激酶3β抑制剂的1H-吲唑-3-甲酰胺化合物
KR102101702B1 (ko) * 2012-02-21 2020-04-20 아지엔드 키미쉐 리유나이트 안젤리니 프란체스코 에이.씨.알.에이.에프. 에스.피.에이 글리코겐 합성효소 키나아제 3 베타 억제제로서 1h-인다졸-3-카복사미드 화합물의 용도
US10208023B2 (en) 2013-03-01 2019-02-19 Mark G. DeGiacomo Heterocyclic inhibitors of the sodium channel
WO2021007487A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 Praxis Precision Medicines, Inc. Formulations of t-type calcium channel modulators and methods of use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9103862D0 (en) * 1991-02-25 1991-04-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2116024A1 (en) * 1991-08-20 1993-03-04 Francis David King 5-ht4 receptor antagonists
IL117438A (en) * 1995-03-16 2001-12-23 Lilly Co Eli Indazolecarboxamides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2222532A1 (en) * 1995-05-31 1996-12-05 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Indazole derivatives having monocyclic amine
IT1291569B1 (it) * 1997-04-15 1999-01-11 Angelini Ricerche Spa Indazolammidi come agenti serotoninergici

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010006120A (ko) 2001-01-26
EP0975623B1 (en) 2002-06-19
HUP0002057A3 (en) 2002-01-28
HUP0002057A2 (hu) 2001-04-28
UA58550C2 (uk) 2003-08-15
CA2286870A1 (en) 1998-10-22
TR199902546T2 (xx) 2000-05-22
DK0975623T3 (da) 2002-10-14
BG64006B1 (bg) 2003-09-30
CN1252798A (zh) 2000-05-10
SK142399A3 (en) 2000-08-14
JP5237324B2 (ja) 2013-07-17
CN1318416C (zh) 2007-05-30
CA2286870C (en) 2007-05-22
ITMI970867A1 (it) 1998-10-15
KR100563867B1 (ko) 2006-03-24
JP2010195813A (ja) 2010-09-09
IL132127A (en) 2005-06-19
EP0975623A2 (en) 2000-02-02
ATE219490T1 (de) 2002-07-15
IL132127A0 (en) 2001-03-19
AR012426A1 (es) 2000-10-18
HK1027811A1 (en) 2001-01-23
PL336348A1 (en) 2000-06-19
WO1998046589A3 (en) 1999-01-28
AU740360B2 (en) 2001-11-01
CZ362599A3 (cs) 2000-04-12
ES2178205T3 (es) 2002-12-16
CZ295190B6 (cs) 2005-06-15
BG103863A (en) 2000-07-31
DE69806141T2 (de) 2003-01-30
HU227973B1 (hu) 2012-07-30
JP4578581B2 (ja) 2010-11-10
EA199900935A1 (ru) 2000-04-24
GEP20022654B (en) 2002-03-25
PT975623E (pt) 2002-10-31
ZA982926B (en) 1998-10-09
AU7215998A (en) 1998-11-11
EA002352B1 (ru) 2002-04-25
DE69806141D1 (de) 2002-07-25
PL193308B1 (pl) 2007-01-31
WO1998046589A2 (en) 1998-10-22
US6197769B1 (en) 2001-03-06
JP2001518906A (ja) 2001-10-16
IT1291569B1 (it) 1999-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284731B6 (sk) Indazolamidová zlúčenina, spôsob jej prípravy, medziprodukt na jej prípravu a farmaceutický prostriedok s jej obsahom
US6900327B2 (en) 4-phenylpiperidine compounds
US5670499A (en) Non-peptide tachykinin receptor antagonists
EP1076055B1 (en) 1- (1-substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
JP4732354B2 (ja) グリシン輸送阻害薬としての二環式［３．１．０］誘導体
MXPA04010326A (es) Derivados de n-[fenil(piperidin-2-il)metil]benzamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
CZ282919B6 (cs) Nové N-alkylenpiperidinové sloučeniny a jejich enantiomery, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
SK281418B6 (sk) Deriváty piperazínu, spôsob ich prípravy, medziprodukt na ich prípravu, ich použitie ako 5ht1a antagonistov a farmaceutický prípravok s ich obsahom
JP2005517723A (ja) 炎症性疾患の治療用ケモカイン受容体阻害剤としてのピペリジン−４−イル尿素誘導体及び関連化合物
JP2013534229A (ja) バニロイド受容体リガンドとしての置換された環状カルボキサミド誘導体および尿素誘導体
KR20010053254A (ko) 무스카린성 길항제
SK141998A3 (en) Piperidines and pyrrolidines
US5260318A (en) Phenylpiperidylamines and drugs containing them
KR100607634B1 (ko) 퀴나졸리논 유도체
FI64364B (fi) Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt aktiva n-fenyl-n-(4-piperidinyl)-amidderivat
EP1870396B1 (en) Benzyloxypropylamine derivative
JPWO2005030722A1 (ja) Ｎ−置換−ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体
MXPA99009422A (en) Indazole amide compounds as serotoninergic agents
SK283634B6 (sk) Butadiénový, aminobutadiénový a pyrolidínový derivát a spôsoby ich prípravy

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20150402