JP4578581B2 - セロトニン様作用薬としてのインダゾールアミド化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、セロトニン様作用を有するインダゾールアミド化合物、その製造方法および同化合物を含有する医薬組成物に関する。
多くの既知のセロトニン受容体族の中で、５ＨＴ4受容体だけが、最近になって、膀胱、平滑筋、心筋および中枢神経系の特定領域において見出された。上記の受容体に対して作動作用、部分的作動作用および拮抗作用を有する化合物は、胃腸運動能力障害、中枢神経系障害、尿失禁、不整脈等に対する薬物治療において大きい興味をひいている。このような化合物は、現に、腸運動を刺激するセロトニンの作用に類似あるいは拮抗した作用により、腸神経細胞を活性化して腸運動を刺激したり、訓練、記憶、不安をつかさどる重要な脳の働きを調整したり、膀胱の弛緩を誘発したり、心房収縮の回数を増加したりする効果を示している。
インダゾールアミド化合物族が、５ＨＴ4と親和性を有する受容体であること、およびセロトニンの拮抗薬として作用することを、本発明でもって発見した。
したがって、本発明の第一の目的は次の一般式で表わされるインダゾールアミド化合物の提供である：
式中、
Ｒ6は下記の基から選択される。Ｃ3-7シクロアルキル、５〜６員を有する複素環（そのうちの１〜４員は、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選ばれる相互に同じあるいは相異したヘテロ原子である）、ジメチルアミノＣ1-3アルキル、メトキシＣ1-3アルキル、Ｎ−フェニルアミド、アミノスルホニルメチル、ジヒドロキシＣ2-3アルキル、ヒドロキシによって置換されたアリール；
を有する化合物、その薬学的に許容される有機酸や無機酸との酸付加塩、およびその薬学的に許容される第四級塩。
アリールの好ましい例は、フェニル、ナフチル、ビフェニルである。
複素環の好ましい例は、チエニル、フラニル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラザニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアジニル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリルである。Ｒ6の典型的な例は、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピリジニル、テトラゾリル、モルホリニル、メトキシメチル、メトキシプロピル、ヒドロキシフェニル、フェネチル、ジメチルアミノメチル、アミノスルホニルメチルである。
本発明の第二の目的は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される有機酸や無機酸との酸付加塩、およびその薬学的に許容される第四級塩の製造方法の提供であり、その製法は次の工程を含む：
ａ）式（II）
式中、
Ｐは適当な保護基である；
の４−アミノメチルピペリジンを、
式（III）
式中、
Ｘはハロゲンである；
の１−アルキル−インダゾール−３−カルボン酸ハライドによってアシル化して、
式（IV）
の化合物を得る、
ｂ）式（IV）の化合物を脱保護して、
式（Ｖ）
の化合物を得る、
ｃ）次の反応式にしたがい、式（Ｖ）の化合物を式（VI）の化合物でアルキル化して、式（Ｉ）の化合物を得る、
式中、Ｒ6は前記の意味を有し、
Ｙはハロゲンである；
ｄ）場合によっては、式（Ｉ）のインダゾールアミド化合物の薬学的に許容される有機酸や無機酸との酸付加塩、または式（Ｉ）のインダゾールアミド化合物の薬学的に許容されるの第四級塩を形成する。
保護基（Ｐ）の典型的な例は、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、テルブトキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシカルボニルである。
工程（ａ）の好ましい実施は、式（II）の化合物を式（III）（式中、Ｘは塩素）の化合物と、適当な希釈剤の存在下に０℃〜１４０℃の温度で０.５時間〜２０時間、反応せしめることである。
希釈剤は、非プロトン性で、極性または無極性であることが好ましい。非プロトン性無極性であることが更に好ましい。適当な非プロトン性無極性希釈剤の例は、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素である。適当な非プロトン性極性希釈剤の例は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドである。
反応は温度１５℃〜４０℃で１時間〜１４時間行うのが更に好ましい。
引き続いて、工程（ｂ）が保護基に詳しい専門家に知られている技法で実行される（Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts,“Protective groups in organic synthesis”,pp.309-406,John Wiley & Sons,Inc.,N.Y.,1991）。ベンジルおよびベンジルオキシカルボニルの場合、保護基の脱離は触媒水素化によって行われるのが好ましい。適当な触媒の例は、活性炭素上のパラジウムである。
脱保護は適当な希釈剤の存在下に水素化で行われるのが好ましい。希釈剤は、例えば低脂肪族アルコール、低脂肪酸およびその混合物である。好ましい希釈剤の例は、エチルアルコール／酢酸混合物である。
工程（ｃ）は、式（VI）（式中、Ｙが塩素または臭素）の化合物を、例えばアルカリ炭酸塩、重炭酸塩、低トリアルキルアミンのような適当な酸受容体と、例えば芳香族炭化水素、ジメチルホルムアミド、低脂肪族アルコールのような適当な希釈剤の存在下で、使用して行うのが好ましい。
本発明の付加塩形成（工程ｄ）のために、好ましい有機酸および無機酸の典型的な例は、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、臭化水素、塩化水素である。
メチルアイオダイドは、本発明の薬学的に許容される第四級塩の形成に好ましい化合物の典型的な例である。
上記の塩の製造は、薬学上許容される有機酸や無機酸またはメチルアイオダイドを工程（ｃ）において得た式（Ｉ）のインダゾールアミド化合物に加えること（工程ｄ）を含む。
式（IV）および（Ｖ）の中間体は、新規に発見されたものであり、本発明の第三の目的である。
別法として、式（Ｉ）のインダゾールアミド化合物は、適当な４−アミノメチルピペリジンを式（III）の化合物でアシル化して製造できる。
本発明の医薬組成物による処置で効果をあげられる病理的症状の典型的な例は、５−ＨＴ4受容体の拮抗薬による処置で応答するすべての病変であって、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）のような過敏腸運動に関連した胃腸障害、尿失禁、心房細動のような不整脈などである。
本発明の医薬組成物は、適当な剤形に調製される。この剤形には、有効用量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される酸付加塩またはその第四級塩の少なくとも１種、および薬学的に許容される不活性成分の少なくとも１種を含む。
適切な剤形の例は、経口投与として錠剤、カプセル剤、被覆錠剤、顆粒剤、液剤、シロップなど；局所投与としてクリーム、軟膏、薬用テープなど；直腸投与として座薬；注射用、エアゾール用、眼科用の投与として滅菌液剤などである。
また剤形には他に、安定剤、防腐剤、表面活性剤、緩衡剤、浸透圧調整剤、乳化剤、中和剤、着色剤、香味剤のような通常の材料も含まれる。
特別な治療が必要な場合には、本発明の医薬組成物は、付随的に投与して治療に効果のある他の薬理学的活性部分を含み得る。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、よく知られている要因に依存して大きく変化する。例えば、処置する病気のタイプ、患者の体重、剤形、選択投与経路、一日に投与する用量、式（Ｉ）の選択化合物の効力などの要因である。しかし、最適量は専門家なら通常の手順で容易に決定できる。
典型的には、本発明の医薬組成物における式（Ｉ）の化合物または塩の量は、一日に０.００１〜５０ｍｇ／ｋｇの投与量のレベルを確保した量である。
本発明の医薬組成物の剤形は、薬学の専門家に知られている方法によって製造でき、混合、造粒、圧縮、溶解、滅菌のような作業を含む。
次に述べる実施例は、本発明の説明を目的とするものであって、なんら制限を意味するものではない。
実施例１
１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボニルクロライドの製造
（III：Ｘ＝Ｃｌ）
ａ）２−メチルプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボキシレート
２−メチルプロピル−１Ｈ−３インダゾールカルボキシレート５０ｇ（０.２４モル）の１，２−ジメトキシ−エタン３００ｍｌ溶液に、イソプロピルブロマイド２７.５ｍｌ（０.２９モル）の１，２−ジメトキシ−エタン１００ｍｌおよびＫＯＨ １３.５ｇ（０.２４モル）の溶液を加えて、その混合物を８時間加熱還流した。溶媒を除去した後に残留物をトルエン３００ｍｌに溶解し、得た溶液をＩＮ ＮａＯＨ １００ｍｌ，Ｈ2Ｏ ２Ｘ１００ｍｌ混合液で洗い、次にそれを真空乾燥して残留物を２−メチルプロピル−２−イソプロピル−２Ｈ−３−インダゾールカルボキシレート異性体からフラッシュクロマトグラフィー（溶出液はヘキサン：エチルアセテート＝９５：５）で精製して標題の化合物２３ｇを油状物として得た。
1HNMR（CDCl3,δ）:1.07（d,J=7Hz,6H）;1.66（d,J=7Hz,6H）;1.95-2.48（m,1H）;4.26（d,J=7Hz,2H）;4.96（hept.J=7Hz,1H）;7.15-7.70（m,3H）;8.03-8.33（m,1H）.
b）１−イソプロピル−１H−３−インダゾールカルボン酸
実施例１ａ）の化合物１０ｇ（０.０４モル）の０.７５Ｎ ＮａＯＨ １００ｍｌ懸濁液を１２時間加熱還流した。その溶液を冷やし、６Ｎ ＨＣｌ ４０ｍｌで酸性化し、固形沈殿物を濾過して、ヘキサン／エチルアセテート１：１の溶出液から再結晶して標題の化合物５.５ｇ（融点１６２〜３℃）を得た。
（Harada H.et al.,“Chem.Pham.Bull.”43（11）,1912−1930,1995）.
1H NMR（DMSO,δ）;1.54（d,J＝7Hz,6H）;5.13（hept,J＝7Hz,1H）;7.20-7.65（m,2H）;7.85（d,J＝8Hz,1H）;8.14（d,J＝7Hz,1H）;13.08（s broad,1H）.
ｃ）１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボニルクロライド
チオニルクロライド４ｍｌ（０.０５４モル）を実施例１ｂ）の化合物の溶液に攪拌しながら加え、この混合溶液を２時間還流攪拌した。溶媒を真空下で除去した後に、残留物をヘキサン溶出から再結晶して標題の化合物３.５ｇを得た。
融点６３〜４℃。
C11H11ClN2Oの元素分析
1H NMR（CDCl3,δ）;1.69（d,J=7Hz,6H）;5.00（hept.,J=7Hz,1H）;7.20-7.70（m,3H）;8.03-8.33（m,1H）.
実施例２
Ｎ３−｛［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］メチル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボキサミド塩酸塩（ＡＦＲ３０６）の製造
（Ｉ：Ｒ6＝Ｃ6Ｈ5）
ＥＰ−Ａ−０ ３４３ ３０７記述の方法で製造した［１−（２−フェニルエチル）−１−ピペリジニル］メチルアミン３ｇ（０.０１４モル）のトルエン３０ｍｌ溶液を実施例１ｃ）３ｇ（０.０１４モル）のトルエン３０ｍｌ溶液に滴下した。室温で３時間の後に、固形物を濾過して水溶液とし、６Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性として、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２００ｍｌ）で抽出した。溶媒を留去して、残留物をシリカゲルカラムに付して（溶出液はＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９５：５）精製し、対応する塩酸塩に変換した。得た生成物（２ｇ）は２１１〜２１２℃で溶融した。
C25H33CIN4Oの元素分析
1H NMR（DMSO,δ）;1.56（d,J＝7Hz,6H）;1.50−2.30（m,5H）;2.70−3.90（m,10H）;5.10（hept,J＝7Hz,1H）;7.05−7.63（m,7H）;7.81（d,J＝8Hz,1H）;8.21（d,J=8Hz,1H）;8.47（t,J=6Hz,1H）;11.05（s broad,1H）
IR（KBr）:VCO1652cm-1.
実施例３
Ｎ３−｛［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボキサミドの製造
（IV：Ｐ＝−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）
１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボニルクロライド５２ｇ（０.２３４モル）のトルエン３００ｍｌ攪拌溶液に、ＷＯ９４/１０１７４記述の方法で製造した［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチルアミン４７.７ｇ（０.２３４モル）のトルエン２００ｍｌ溶液を滴下して加えた。５時間後に溶媒を減圧下で蒸発留去した。その反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨで処理して、ジクロロメタンで抽出し、真空下で濃縮した。固形残留物９５ｇを溶出液ヘキサン／エチルアセテート７：３から再結晶して、標題の化合物４５ｇを白色の固体物として得た。融点は７２〜７４℃。
C24H30N4Oの元素分析
1H NMR（CDCl3,δ）;1.59（d,J7＝Hz,6H）;1.10−2.25（m,7H）;2.80-3.15（m,2H）;3.27-3.60（m,4H）;4.86（hept,J=7Hz,1H）;7.00-7.60（m,9H）;8.27-8.52（m,1H）.
IR（KBr）:VCO1641cm-1.
実施例４
Ｎ３−（４−ピペリジニルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボキサミド塩酸塩
（Ｖ）
実施例３の生成物２８ｇ（０.０７６モル）のエチルアルコール１５００ｍｌおよび氷酢酸６６ｍｌの懸濁液を１０％Ｐｄ−Ｃ（１３.４ｇ）で３５ｐｓｉ、２４時間水素添加した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を水に溶解し、５Ｎ ＮａＯＨで処理して室温で２時間攪拌した。得た固体１６.６ｇを濾取し、対応する塩酸塩９.５ｇに変換した。融点は２１１〜２１４℃（分解）。
C17H25CIN4O.1/2 H2Oの元素分析
1H NMR（DMSO,δ）;1.55（d,J=7Hz,6H）;1.31-2.18（m,5H）;2.58-3.64（m,7H）;5.09（hept,J=7H,1H）;7.12-7.60（m,2H）;7.80（d,J=8Hz,1H）;
IR（KBr）:Vco1658cm-1.
実施例５
Ｎ３−｛［１−（４−フェニルブチル）−４−ピペリジニル］メチル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボキサミド オキサレート（ＡＦＲ６０３）の製造
（Ｉ：Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）
実施例４の生成物の遊離塩基５.２７ｇ（１５.６ｍモル）のエチルアルコール攪拌懸濁液２０ｍｌに、Ｋ2ＣＯ3６.５ｇ（５０ｍモル）および４−フェニルブロモブタン（“Ｂｒａｕｎ”，Ｂ−４４，２８７２，１９１１）３.６ｇ（１７.１ｍモル）を加えた。反応混合物を１０時間還流攪拌した。溶媒を除去した後、残留物をエチルアセテートと１Ｎ ＨＣｌに分離した。水相を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、エチルアセテートで抽出し、真空下で濃縮した。固体物を対応するオキサレート２ｇに変換した。融点は１５４〜１５５℃。
C29H38N4O5.1/2H2Oの元素分析
1H NMR（DMSO,δ）;1.55（d,J=7Hz,6H）;1.31-2.18（m,5H）;2.30-3.64（m,14H）;5.08（hept,J=7Hz,1H）;7.12-7.60（m,7H）;7.80（d,J=8Hz,1H）;8.19（d,J=8Hz,1H）;8.41（t,J=6Hz,1H）.
実施例６
Ｎ３−｛［１−（２−シクロヘキシルエチル）−４−ピペリジニル］メチル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボキサミド塩酸塩（ＡＦＲ６０４）の製造
（Ｉ：Ｒ6＝Ｃ6Ｈ11）
実施例５の手順にしたがって、Ｎ３−（４−ピペリジニルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボキサミド４.４２ｇおよび（２−ブロモエチル）−シクロヘキサン（“J.A.C.S”,48,1089-1093,1926）４.６３ｇから標題の化合物２.５ｇを得た。融点は２４４〜２４６℃（分解）。
C25H39N4O.1/2H2Oの元素分析
1H NMR（DMSO,δ）;1.55（d,J=7Hz,6H）;0.68-2.18（m,17H）;2.63-3.70（m,10H）;5.09（hept,J=7Hz,1H）;7.12-7.60（m.2H）;7.80（d,J=8Hz,1H）;8.20（d,J=8Hz,1H）;8.41（t,J=6Hz,1H）;10.70（s broad 1H）.
IR（KBr）:Vco1656cm-1.
実施例７
Ｎ３−（｛１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−４−ピペリジニル｝メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボキサミド ジマレエート（ＡＦＲ６０６）の製造
（Ｉ：Ｒ6＝−ＣＨ2ＮＣ2Ｈ6）
実施例５の手順に従って、Ｎ３−（４−ピペリジニルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボキサミド３ｇおよびＮ−（３−クロロプロピル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩５８０ｍｇから標題の化合物９５０ｍｇを得た。融点は１５５〜１５６℃。
C30H43N5O9.1/2H2Oの元素分析
1H NMR（DMSO,δ）;1.55（d,7Hz,6H）;1.68-2.28（m,7H）;2.81（s,6H）;2.75-3.75（m,11H）;5.09（hept,J=7Hz 1H）;6.09（s,4H）;7.12-7.60（m,2H）;7.81（d,J=8Hz,1H）;8.20（d,J=8Hz,1H）;8.45（t,J=6Hz,1H）.
実施例８
Ｎ３−（｛１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボキサミド二塩酸塩（ＡＦＲ６０７）の製造
（Ｉ：Ｒ6＝Ｃ4Ｈ4ＮＯ）
実施例５の手順にしたがって、Ｎ３−（４−ピペリジニルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボキサミド３ｇおよび４−（２−クロロエチル）−モルホリン３.４２ｇから標題の化合物３.２ｇを得た。融点は２６６〜２６７℃（分解）。
C23H37Cl2N5O2.1/2H2Oの元素分析
1H NMR（DMSO,δ）;1.55（d,J=7Hz,6H）;1.30-2.25（m.5H）;2.75-4.30（m,19H）;5.09（hept,J=7Hz,1H）;7.12-7.60（m.2H）;7.81（d,J=8Hz,1H）;8.20（d,J=8Hz,1H）;8.45（t,J=6Hz,1H）;10.80（s broad,1H）;10.60（s broad,1H）.
IR（KBr）:Vco1652cm-1.
実施例９
Ｎ３−［（１−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝４−ピペリジニル）メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボキサミド塩酸塩（ＡＦＲ７０３）の製造
（Ｉ：Ｒ6＝ＣＨ3ＳＯ2ＮＨ−）
実施例５の手順にしたがって、Ｎ３−（４−ピペリジニルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボキサミド５ｇおよびＮ−（２−ブロモエチル）−メタンスルホンアミド（ＷＯ９３／１８０３６）３ｇから標題の化合物１.５ｇを得た。融点は１８６〜１８７℃。
C20H32ClN5O3Sの元素分析
1H NMR（DMSO,δ）;1.55（d,J=7Hz,6H）;1.40-2.30（m,5H）;3.00（s,3H）;2.75-3.80（m.10H）;5.09（hept,J=7Hz,1H）;7.12-7.70（m,3H）;7.80（d,J=8Hz,1H）;8.20（d,J=8Hz,1H）;8.45（t,J=6Hz,1H）;10.73（s broad,1H）.
IR（KBr）:CO165/cm-1.
実施例１０
Ｎ３−（｛１−［２−（２−ピリジニル）エチル］４−ピペリジニル｝メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボキサミド塩酸塩（ＡＦＲ６０５）の製造
（Ｉ：Ｒ6=Ｃ5Ｈ4Ｎ）
実施例４の生成物の遊離塩基１０ｇ（３３.３ｍモル）の攪拌懸濁液に、２−ビニルピリジン３.６ｇ（３４ｍモル）、氷酢酸２ｍｌおよび水２.５ｍｌを加えた。９５℃で１６時間後に反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、エチルアセテートで抽出して、真空下で濃縮した。残留物をＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９７：３で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると固体物が得られ、塩酸塩に変換した（５ｇ）。融点は１２２〜１２３℃（ｄｅｃ．）。
C24H32ClN5O.H2Oの元素分析
1H NMR（DMSO,δ）;1.55（d,J=7Hz,6H）;1.68-2.30（m,5H）;2.80-3.78（m,12H）;5.10（hept,J=7Hz,1H）;7.12-7.60（m,4H）;7.68-8.00（m,2H）;8.21（d,J=7Hz,1H）;8.33-8.70（m,2H）;11.0.5（s broad,1H）.
IR（KBr）:Vco1644cm-1.
試験１
５−ＨＴ 4 受容体に対する拮抗作用
式（Ｉ）の化合物の拮抗作用を評価するために、J.D.Gale他が“British Journal of Pharmacology”,111,332〜338（1994）で述べている方法にしたがって、あらかじめカルバコールで収縮したラット食道膜のセロトニン誘導弛緩に対する化合物の効果を調べた。
試験した本発明の化合物すべてがｐＡ2＞８を示した。ＡＦＲ６０３、ＡＦＲ６０４、ＡＦＲ３０６の特性値を下記の表１に示す。
多くの既知のセロトニン受容体族の中で、５ＨＴ4受容体だけが、最近になって、膀胱、平滑筋、心筋および中枢神経系の特定領域において見出された。上記の受容体に対して作動作用、部分的作動作用および拮抗作用を有する化合物は、胃腸運動能力障害、中枢神経系障害、尿失禁、不整脈等に対する薬物治療において大きい興味をひいている。このような化合物は、現に、腸運動を刺激するセロトニンの作用に類似あるいは拮抗した作用により、腸神経細胞を活性化して腸運動を刺激したり、訓練、記憶、不安をつかさどる重要な脳の働きを調整したり、膀胱の弛緩を誘発したり、心房収縮の回数を増加したりする効果を示している。
インダゾールアミド化合物族が、５ＨＴ4と親和性を有する受容体であること、およびセロトニンの拮抗薬として作用することを、本発明でもって発見した。
したがって、本発明の第一の目的は次の一般式で表わされるインダゾールアミド化合物の提供である：
Ｒ6は下記の基から選択される。Ｃ3-7シクロアルキル、５〜６員を有する複素環（そのうちの１〜４員は、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選ばれる相互に同じあるいは相異したヘテロ原子である）、ジメチルアミノＣ1-3アルキル、メトキシＣ1-3アルキル、Ｎ−フェニルアミド、アミノスルホニルメチル、ジヒドロキシＣ2-3アルキル、ヒドロキシによって置換されたアリール；
を有する化合物、その薬学的に許容される有機酸や無機酸との酸付加塩、およびその薬学的に許容される第四級塩。
アリールの好ましい例は、フェニル、ナフチル、ビフェニルである。
複素環の好ましい例は、チエニル、フラニル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラザニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアジニル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリルである。Ｒ6の典型的な例は、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピリジニル、テトラゾリル、モルホリニル、メトキシメチル、メトキシプロピル、ヒドロキシフェニル、フェネチル、ジメチルアミノメチル、アミノスルホニルメチルである。
本発明の第二の目的は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される有機酸や無機酸との酸付加塩、およびその薬学的に許容される第四級塩の製造方法の提供であり、その製法は次の工程を含む：
ａ）式（II）
Ｐは適当な保護基である；
の４−アミノメチルピペリジンを、
式（III）
Ｘはハロゲンである；
の１−アルキル−インダゾール−３−カルボン酸ハライドによってアシル化して、
式（IV）
ｂ）式（IV）の化合物を脱保護して、
式（Ｖ）
ｃ）次の反応式にしたがい、式（Ｖ）の化合物を式（VI）の化合物でアルキル化して、式（Ｉ）の化合物を得る、
Ｙはハロゲンである；
ｄ）場合によっては、式（Ｉ）のインダゾールアミド化合物の薬学的に許容される有機酸や無機酸との酸付加塩、または式（Ｉ）のインダゾールアミド化合物の薬学的に許容されるの第四級塩を形成する。
保護基（Ｐ）の典型的な例は、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、テルブトキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシカルボニルである。
工程（ａ）の好ましい実施は、式（II）の化合物を式（III）（式中、Ｘは塩素）の化合物と、適当な希釈剤の存在下に０℃〜１４０℃の温度で０.５時間〜２０時間、反応せしめることである。
希釈剤は、非プロトン性で、極性または無極性であることが好ましい。非プロトン性無極性であることが更に好ましい。適当な非プロトン性無極性希釈剤の例は、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素である。適当な非プロトン性極性希釈剤の例は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドである。
反応は温度１５℃〜４０℃で１時間〜１４時間行うのが更に好ましい。
引き続いて、工程（ｂ）が保護基に詳しい専門家に知られている技法で実行される（Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts,“Protective groups in organic synthesis”,pp.309-406,John Wiley & Sons,Inc.,N.Y.,1991）。ベンジルおよびベンジルオキシカルボニルの場合、保護基の脱離は触媒水素化によって行われるのが好ましい。適当な触媒の例は、活性炭素上のパラジウムである。
脱保護は適当な希釈剤の存在下に水素化で行われるのが好ましい。希釈剤は、例えば低脂肪族アルコール、低脂肪酸およびその混合物である。好ましい希釈剤の例は、エチルアルコール／酢酸混合物である。
工程（ｃ）は、式（VI）（式中、Ｙが塩素または臭素）の化合物を、例えばアルカリ炭酸塩、重炭酸塩、低トリアルキルアミンのような適当な酸受容体と、例えば芳香族炭化水素、ジメチルホルムアミド、低脂肪族アルコールのような適当な希釈剤の存在下で、使用して行うのが好ましい。
本発明の付加塩形成（工程ｄ）のために、好ましい有機酸および無機酸の典型的な例は、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、臭化水素、塩化水素である。
メチルアイオダイドは、本発明の薬学的に許容される第四級塩の形成に好ましい化合物の典型的な例である。
上記の塩の製造は、薬学上許容される有機酸や無機酸またはメチルアイオダイドを工程（ｃ）において得た式（Ｉ）のインダゾールアミド化合物に加えること（工程ｄ）を含む。
式（IV）および（Ｖ）の中間体は、新規に発見されたものであり、本発明の第三の目的である。
別法として、式（Ｉ）のインダゾールアミド化合物は、適当な４−アミノメチルピペリジンを式（III）の化合物でアシル化して製造できる。
本発明の医薬組成物による処置で効果をあげられる病理的症状の典型的な例は、５−ＨＴ4受容体の拮抗薬による処置で応答するすべての病変であって、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）のような過敏腸運動に関連した胃腸障害、尿失禁、心房細動のような不整脈などである。
本発明の医薬組成物は、適当な剤形に調製される。この剤形には、有効用量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される酸付加塩またはその第四級塩の少なくとも１種、および薬学的に許容される不活性成分の少なくとも１種を含む。
適切な剤形の例は、経口投与として錠剤、カプセル剤、被覆錠剤、顆粒剤、液剤、シロップなど；局所投与としてクリーム、軟膏、薬用テープなど；直腸投与として座薬；注射用、エアゾール用、眼科用の投与として滅菌液剤などである。
また剤形には他に、安定剤、防腐剤、表面活性剤、緩衡剤、浸透圧調整剤、乳化剤、中和剤、着色剤、香味剤のような通常の材料も含まれる。
特別な治療が必要な場合には、本発明の医薬組成物は、付随的に投与して治療に効果のある他の薬理学的活性部分を含み得る。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、よく知られている要因に依存して大きく変化する。例えば、処置する病気のタイプ、患者の体重、剤形、選択投与経路、一日に投与する用量、式（Ｉ）の選択化合物の効力などの要因である。しかし、最適量は専門家なら通常の手順で容易に決定できる。
典型的には、本発明の医薬組成物における式（Ｉ）の化合物または塩の量は、一日に０.００１〜５０ｍｇ／ｋｇの投与量のレベルを確保した量である。
本発明の医薬組成物の剤形は、薬学の専門家に知られている方法によって製造でき、混合、造粒、圧縮、溶解、滅菌のような作業を含む。
次に述べる実施例は、本発明の説明を目的とするものであって、なんら制限を意味するものではない。
実施例１
１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボニルクロライドの製造
（III：Ｘ＝Ｃｌ）
ａ）２−メチルプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボキシレート
２−メチルプロピル−１Ｈ−３インダゾールカルボキシレート５０ｇ（０.２４モル）の１，２−ジメトキシ−エタン３００ｍｌ溶液に、イソプロピルブロマイド２７.５ｍｌ（０.２９モル）の１，２−ジメトキシ−エタン１００ｍｌおよびＫＯＨ １３.５ｇ（０.２４モル）の溶液を加えて、その混合物を８時間加熱還流した。溶媒を除去した後に残留物をトルエン３００ｍｌに溶解し、得た溶液をＩＮ ＮａＯＨ １００ｍｌ，Ｈ2Ｏ ２Ｘ１００ｍｌ混合液で洗い、次にそれを真空乾燥して残留物を２−メチルプロピル−２−イソプロピル−２Ｈ−３−インダゾールカルボキシレート異性体からフラッシュクロマトグラフィー（溶出液はヘキサン：エチルアセテート＝９５：５）で精製して標題の化合物２３ｇを油状物として得た。
1HNMR（CDCl3,δ）:1.07（d,J=7Hz,6H）;1.66（d,J=7Hz,6H）;1.95-2.48（m,1H）;4.26（d,J=7Hz,2H）;4.96（hept.J=7Hz,1H）;7.15-7.70（m,3H）;8.03-8.33（m,1H）.
b）１−イソプロピル−１H−３−インダゾールカルボン酸
実施例１ａ）の化合物１０ｇ（０.０４モル）の０.７５Ｎ ＮａＯＨ １００ｍｌ懸濁液を１２時間加熱還流した。その溶液を冷やし、６Ｎ ＨＣｌ ４０ｍｌで酸性化し、固形沈殿物を濾過して、ヘキサン／エチルアセテート１：１の溶出液から再結晶して標題の化合物５.５ｇ（融点１６２〜３℃）を得た。
（Harada H.et al.,“Chem.Pham.Bull.”43（11）,1912−1930,1995）.
1H NMR（DMSO,δ）;1.54（d,J＝7Hz,6H）;5.13（hept,J＝7Hz,1H）;7.20-7.65（m,2H）;7.85（d,J＝8Hz,1H）;8.14（d,J＝7Hz,1H）;13.08（s broad,1H）.
ｃ）１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボニルクロライド
チオニルクロライド４ｍｌ（０.０５４モル）を実施例１ｂ）の化合物の溶液に攪拌しながら加え、この混合溶液を２時間還流攪拌した。溶媒を真空下で除去した後に、残留物をヘキサン溶出から再結晶して標題の化合物３.５ｇを得た。
融点６３〜４℃。
C11H11ClN2Oの元素分析
実施例２
Ｎ３−｛［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］メチル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボキサミド塩酸塩（ＡＦＲ３０６）の製造
（Ｉ：Ｒ6＝Ｃ6Ｈ5）
ＥＰ−Ａ−０ ３４３ ３０７記述の方法で製造した［１−（２−フェニルエチル）−１−ピペリジニル］メチルアミン３ｇ（０.０１４モル）のトルエン３０ｍｌ溶液を実施例１ｃ）３ｇ（０.０１４モル）のトルエン３０ｍｌ溶液に滴下した。室温で３時間の後に、固形物を濾過して水溶液とし、６Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性として、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２００ｍｌ）で抽出した。溶媒を留去して、残留物をシリカゲルカラムに付して（溶出液はＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９５：５）精製し、対応する塩酸塩に変換した。得た生成物（２ｇ）は２１１〜２１２℃で溶融した。
C25H33CIN4Oの元素分析
IR（KBr）:VCO1652cm-1.
実施例３
Ｎ３−｛［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボキサミドの製造
（IV：Ｐ＝−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）
１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボニルクロライド５２ｇ（０.２３４モル）のトルエン３００ｍｌ攪拌溶液に、ＷＯ９４/１０１７４記述の方法で製造した［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチルアミン４７.７ｇ（０.２３４モル）のトルエン２００ｍｌ溶液を滴下して加えた。５時間後に溶媒を減圧下で蒸発留去した。その反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨで処理して、ジクロロメタンで抽出し、真空下で濃縮した。固形残留物９５ｇを溶出液ヘキサン／エチルアセテート７：３から再結晶して、標題の化合物４５ｇを白色の固体物として得た。融点は７２〜７４℃。
C24H30N4Oの元素分析
IR（KBr）:VCO1641cm-1.
実施例４
Ｎ３−（４−ピペリジニルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボキサミド塩酸塩
（Ｖ）
実施例３の生成物２８ｇ（０.０７６モル）のエチルアルコール１５００ｍｌおよび氷酢酸６６ｍｌの懸濁液を１０％Ｐｄ−Ｃ（１３.４ｇ）で３５ｐｓｉ、２４時間水素添加した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を水に溶解し、５Ｎ ＮａＯＨで処理して室温で２時間攪拌した。得た固体１６.６ｇを濾取し、対応する塩酸塩９.５ｇに変換した。融点は２１１〜２１４℃（分解）。
C17H25CIN4O.1/2 H2Oの元素分析
IR（KBr）:Vco1658cm-1.
実施例５
Ｎ３−｛［１−（４−フェニルブチル）−４−ピペリジニル］メチル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボキサミド オキサレート（ＡＦＲ６０３）の製造
（Ｉ：Ｒ6＝−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）
実施例４の生成物の遊離塩基５.２７ｇ（１５.６ｍモル）のエチルアルコール攪拌懸濁液２０ｍｌに、Ｋ2ＣＯ3６.５ｇ（５０ｍモル）および４−フェニルブロモブタン（“Ｂｒａｕｎ”，Ｂ−４４，２８７２，１９１１）３.６ｇ（１７.１ｍモル）を加えた。反応混合物を１０時間還流攪拌した。溶媒を除去した後、残留物をエチルアセテートと１Ｎ ＨＣｌに分離した。水相を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、エチルアセテートで抽出し、真空下で濃縮した。固体物を対応するオキサレート２ｇに変換した。融点は１５４〜１５５℃。
C29H38N4O5.1/2H2Oの元素分析
実施例６
Ｎ３−｛［１−（２−シクロヘキシルエチル）−４−ピペリジニル］メチル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボキサミド塩酸塩（ＡＦＲ６０４）の製造
（Ｉ：Ｒ6＝Ｃ6Ｈ11）
実施例５の手順にしたがって、Ｎ３−（４−ピペリジニルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボキサミド４.４２ｇおよび（２−ブロモエチル）−シクロヘキサン（“J.A.C.S”,48,1089-1093,1926）４.６３ｇから標題の化合物２.５ｇを得た。融点は２４４〜２４６℃（分解）。
C25H39N4O.1/2H2Oの元素分析
IR（KBr）:Vco1656cm-1.
実施例７
Ｎ３−（｛１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−４−ピペリジニル｝メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボキサミド ジマレエート（ＡＦＲ６０６）の製造
（Ｉ：Ｒ6＝−ＣＨ2ＮＣ2Ｈ6）
実施例５の手順に従って、Ｎ３−（４−ピペリジニルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボキサミド３ｇおよびＮ−（３−クロロプロピル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩５８０ｍｇから標題の化合物９５０ｍｇを得た。融点は１５５〜１５６℃。
C30H43N5O9.1/2H2Oの元素分析
実施例８
Ｎ３−（｛１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボキサミド二塩酸塩（ＡＦＲ６０７）の製造
（Ｉ：Ｒ6＝Ｃ4Ｈ4ＮＯ）
実施例５の手順にしたがって、Ｎ３−（４−ピペリジニルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボキサミド３ｇおよび４−（２−クロロエチル）−モルホリン３.４２ｇから標題の化合物３.２ｇを得た。融点は２６６〜２６７℃（分解）。
C23H37Cl2N5O2.1/2H2Oの元素分析
IR（KBr）:Vco1652cm-1.
実施例９
Ｎ３−［（１−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝４−ピペリジニル）メチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボキサミド塩酸塩（ＡＦＲ７０３）の製造
（Ｉ：Ｒ6＝ＣＨ3ＳＯ2ＮＨ−）
実施例５の手順にしたがって、Ｎ３−（４−ピペリジニルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボキサミド５ｇおよびＮ−（２−ブロモエチル）−メタンスルホンアミド（ＷＯ９３／１８０３６）３ｇから標題の化合物１.５ｇを得た。融点は１８６〜１８７℃。
C20H32ClN5O3Sの元素分析
IR（KBr）:CO165/cm-1.
実施例１０
Ｎ３−（｛１−［２−（２−ピリジニル）エチル］４−ピペリジニル｝メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−３−インダゾールカルボキサミド塩酸塩（ＡＦＲ６０５）の製造
（Ｉ：Ｒ6=Ｃ5Ｈ4Ｎ）
実施例４の生成物の遊離塩基１０ｇ（３３.３ｍモル）の攪拌懸濁液に、２−ビニルピリジン３.６ｇ（３４ｍモル）、氷酢酸２ｍｌおよび水２.５ｍｌを加えた。９５℃で１６時間後に反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、エチルアセテートで抽出して、真空下で濃縮した。残留物をＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９７：３で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると固体物が得られ、塩酸塩に変換した（５ｇ）。融点は１２２〜１２３℃（ｄｅｃ．）。
C24H32ClN5O.H2Oの元素分析
IR（KBr）:Vco1644cm-1.
試験１
５−ＨＴ 4 受容体に対する拮抗作用
式（Ｉ）の化合物の拮抗作用を評価するために、J.D.Gale他が“British Journal of Pharmacology”,111,332〜338（1994）で述べている方法にしたがって、あらかじめカルバコールで収縮したラット食道膜のセロトニン誘導弛緩に対する化合物の効果を調べた。
試験した本発明の化合物すべてがｐＡ2＞８を示した。ＡＦＲ６０３、ＡＦＲ６０４、ＡＦＲ３０６の特性値を下記の表１に示す。
Claims (16)
- 一般式
式中、
Ｒ6は下記の基から選択：Ｃ3-7シクロアルキル、５〜６員を有する複素環（そのうちの１〜４員は、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選ばれる相互に同じあるいは相異したヘテロ原子である）、ジメチルアミノＣ1-3アルキル、メトキシＣ1-3アルキル、Ｎ−フェニルアミド、アミノスルホニルメチル、ジヒドロキシＣ2-3アルキル、アリール、ヒドロキシによって置換されたアリール、およびフェニルエチル；
を有する化合物、その薬学的に許容される有機酸や無機酸との酸付加塩、およびその薬学的に許容される第四級塩。 - 複素環が、チエニル、フラニル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラザニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアジニル、チアゾリル、テトラゾリルおよびチアジアゾリルよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１の化合物。
- Ｒ6が、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピリジニル、テトラゾリル、モルホリニル、メトキシメチル、メトキシプロピル、ヒドロキシフェニル、ジメチルアミノメチルおよびアミノスルホニルメチルよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１の化合物。
- Ｒ6がシクロヘキシルであることを特徴とする、請求項１の化合物。
- Ｒ6がピリジニルであることを特徴とする、請求項１の化合物。
- Ｒ6がジメチルアミノエチルであることを特徴とする、請求項１の化合物。
- Ｒ6がモルホリニルであることを特徴とする、請求項１の化合物。
- Ｒ6がアミノスルホニルメチルであることを特徴とする、請求項１の化合物。
- 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される有機酸や無機酸との酸付加塩、およびその薬学的に許容される第四級塩の製造方法であり、次の工程：
ａ）式（II）
式中、
Ｐは適当な保護基である；
の４−アミノメチルピペリジンを、
式（III）
式中、
Ｘはハロゲンである；
の１−アルキル−インダゾール−３−カルボン酸ハライドによってアシル化して、
式（IV）
の化合物を得る、
ｂ）式（IV）の化合物を脱保護して、
式（Ｖ）
の化合物を得る、
ｃ）次の反応式にしたがい、式（Ｖ）の化合物を式（VI）の化合物でアルキル化して、式（Ｉ）の化合物を得る、
式中、
Ｒ6は前記の意味を有し、
Ｙはハロゲンである；
ｄ）場合によっては、式（Ｉ）のインダゾールアミド化合物の薬学的に許容される有機酸や無機酸との酸付加塩、または式（Ｉ）のインダゾールアミド化合物の薬学的に許容される第四級塩を形成する、
を含む方法。 - Ｐが、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、テルブトキシカルボニルおよびトリメチルシリルエトキシカルボニルよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項９の方法。
- 工程（ａ）の実施が、式（II）の化合物を式（III）（式中、Ｘは塩素）の化合物と、適当な希釈剤の存在下に０℃〜１４０℃の温度で０.５時間〜２０時間、反応せしめることを特徴とする請求項９または１０の方法。
- Ｐがベンジルまたはベンジルオキシカルボニルの場合、工程（ｂ）が触媒水素化によって行われることを特徴とする、請求項１０の方法。
- 式（IV）の化合物においてＹが塩素または臭素である場合、工程（ｃ）が酸受容体の存在および希釈剤の存在の下に実施されることを特徴とする、請求項９から１１のいずれかの方法。
- メチルアイオダイドが、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される第四級塩を形成する工程（ｄ）を特徴とする、請求項９の方法。
- 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される有機酸や無機酸との酸付加塩、およびその薬学的に許容される第四級塩の製造方法であり、次の工程：
ａ）式（IV）
式中、
Ｐはベンジルオキシカルボニル、テルブトキシカルボニルおよびトリメチルシリルエトキシカルボニルよりなる群から選ばれる；
の化合物を脱保護して、
式（Ｖ）
の化合物を得る、
ｂ）次の反応式にしたがい、式（Ｖ）の化合物を式（VI）の化合物でアルキル化して、式（Ｉ）の化合物を得る、
式中、
Ｒ6は前記の意味を有し、
Ｙはハロゲンである；
ｃ）場合によっては、式（Ｉ）のインダゾールアミド化合物の薬学的に許容される有機酸や無機酸との酸付加塩、または式（Ｉ）のインダゾールアミド化合物の薬学的に許容される第四級塩を形成する、
を含む方法。 - 医薬組成物であって、一般式、
式中、
Ｒ6は下記の基から選択：Ｃ3-7シクロアルキル、５〜６員を有する複素環（そのうちの１〜４員は、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選ばれる相互に同じあるいは相異したヘテロ原子である）、ジメチルアミノＣ1-3アルキル、メトキシＣ1-3アルキル、Ｎ−フェニルアミド、アミノスルホニルメチル、ジヒドロキシＣ2-3アルキル、アリール、ヒドロキシによって置換されたアリール、およびフェニルエチル；
を有する化合物、その薬学的に許容される有機酸や無機酸との酸付加塩、およびその薬学的に許容される第四級塩の少なくとも１種の有効量を含むことを特徴とする組成物。
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