KR19990022096A - 모노시클릭 아미노기를 갖는 인다졸 유도체 - Google Patents

모노시클릭 아미노기를 갖는 인다졸 유도체

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KR19990022096A
KR19990022096A KR1019970708575A KR19970708575A KR19990022096A KR 19990022096 A KR19990022096 A KR 19990022096A KR 1019970708575 A KR1019970708575 A KR 1019970708575A KR 19970708575 A KR19970708575 A KR 19970708575A KR 19990022096 A KR19990022096 A KR 19990022096A
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ethyl
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마사시 스즈끼
마사히로 우에노
류우따 후꾸또미
히로아끼 사또
하루히꼬 기꾸찌
고이찌로 하기하라
다께오 아라이
수구레 다니구찌
세쓰꼬 미노
유미꼬 노구찌
Original Assignee
쇼다 오사무
닛신세이훈가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 Ⅰ 의 모노시클릭 아미노기를 갖는 인다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 Ⅰ]
{상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 C1-C6알킬기 또는 C3-C6알케닐기 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타내며; Q 는 카르보닐기, 티오카르보닐기 또는 메틸렌기를 나타내며; R2는 각각 하기 화학식 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 또는 Ⅴ 에 의해 나타내는 기이다
[화학식 Ⅱ]
[화학식 Ⅲ]
[화학식 Ⅳ]
[화학식 Ⅴ]
(상기 식에서, R3은 C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기, 또는 페닐 고리가 동일하거나 상이한 할로겐 원자 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 벤질기이며; m 은 0 내지 2 이고; n 은 2 또는 3 이며; o 는 1 또는 2 이며; p 는 2 내지 4 이다)}.
상기 화합물 그 자체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 5-HT4수용체 작동 활성을 가지며, 약으로서 유용하다.

Description

모노시클릭 아미노기를 갖는 인다졸 유도체
여러 가지 원인, 예를 들면, 만성 위염, 위절제, 소화성 궤양, 당뇨병, 또는 경피증 등에 의해, 소화관 운동 기능에 이상이 생기면, 위 내용물의 식도에의 역류, 위 배출의 지연, 소장 및 대장 기능의 저하가 일어난다.
그 결과, 오심, 구토, 가슴앓이, 식욕부진, 복부팽만, 상복부 불결감, 복통, 변비 등의 증상을 일으킬 수 있고, 또한 역류성 식도염을 일으키게 된다. 또한, 과민성 장 증후군이나 위성 장폐쇄증 등의 질환에 있어서도 소화관 운동의 저하가 그 원인의 하나로 생각되어진다.
이의 증상이나 병상을 치료하는 약제로서는 직접적 콜린 작용제 (예: 아클라토늄 나파디실레이트) 또는 도파민 길항제 (예: 돔페리돈) 등이 있다.
그러나, 상기 기지의 약제로는 치료상 충분한 효과가 수득되지 않고, 또한 부작용으로서, 설사 및 추체외로 증상 등의 문제가 있는 것이 공지되어 있다.
소화관의 운동은 교감신경계 및 부교감신경계에 의해 조절되어 있다. 그 중 부교감신경계에는 아세틸골린이 소화관 운동의 조절에 관여하는 가장 중요한 신경 전달 물질의 하나이다. 소화관의 신경총 내의 신경으로부터의 아세틸콜린의 유리는 소화관의 수축을 일으킨다. 따라서, 소화관 신경총으로부터 아세틸콜린의 유리를 촉진하는 것은 소화관 운동을 항진시키는 것이 된다.
최근, 소화관에 5-HT4수용체가 발견되고 있다. 이 5-HT4수용체는 소화관 신경에 있어서, 아세틸콜린의 유리를 조절하고 있다고 보고되고 있다 [Trends in Pharmacological Science, vol. 13, 141-145, 1992]. 따라서, 소화관의 5-HT4수용체에 작용하고, 아세틸콜린 유리를 촉진하는 화합물은 보다 적은 부작용으로, 보다 유효한 소화관 운동 촉진제를 수득할 수 있다.
한편, WO 9303725 에서는, (1-부틸-4-피페리딜)메틸-1-메틸인다졸-3-카르복실레이트 (실시예 10) 가 5-HT4수용체 길항작용을 갖고, 5-HT 유래 질환, 5-HT 의 장신경활성화에 의한 과민성 대장 증후군의 설사, 심장 혈관계 장해 및 CNS 장해의 치료에 유용함이 개시되어 있다. US 3145215 에서는 N-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]-1H-인다졸-3-카르복사미드가 혈압 강하 작용을 가짐을 개시되어 있다. 그러나, 상기 화합물이 5-HT4수용체 작동 작용 및 소화관 운동 항진 작용을 갖는지에 대해서는 보고되어 있지 않다.
과민성 대장 증후군에는 변비형과 설사형이 존재하고, 5-HT4수용체 작동제는 변비형의 치료에 유효하다는 것이 문헌 [Aliment. Pharmacol. Ther., vol. 6, 273 - 289, 1992] 에, 5-HT4수용체 길항제는 설사형의 치료에 유효하다는 것이 문헌 [Medicinal Research Reviews, vol. 13, 633 - 662, 1993] 에 나타나 있다.
WO 9312785 에서는, 5-HT4수용체 작용제 및 길항제가 방광과민증, 방광기능 저하 치료제로서 이용됨을 개시하고 있다.
5-HT 수용체 작동 활성을 갖는 신규 화합물을 해명함으로써, 소화관 신경에 있어서, 아세틸콜린의 유리를 조절하고 있는 5-HT4수용체에 작동하는 것에 의해 소화관 신경계에 존재하는 신경으로부터의 아세틸콜린의 유리를 촉진하여 소화관 운동을 항진시키는 작용 기작에 기초하여, 의약, 즉 5-HT4수용체 작용제의 개발이 이루어질 수 있다.
발명의 개시
상기 과제를 해명하기 위해, 예의 연구한 결과, 본 발명자들은 모노시클릭 아민인 4-피페리딜 유도체, 2-(4-피페리딜)에틸 유도체, 2-(1-피페라지닐)에틸 유도체, 2-(4-피페리딜리덴)에틸 유도체 및 5-옥타히드로아조시닐 유도체가 현저한 5-HT4수용체 작동 작용을 갖고, 위장 운동 항진 작용을 나타내며, 이는 만성 위염, 위절재 후 증후군, 소화성 궤양, 당뇨병, 경피증 등에 동반되는 소화기 증상, 역류성 식도염, 변비를 주로 하는 과민성장증후군, 및 위성 장폐쇄증을 갖는 소화기 질환의 치료에 유효하다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기의 화학식 Ⅰ 로 나타내는 모노시클릭 아민을 갖는 인다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
{상기 식에서, R1은 수소 원자, C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타내며, Q 는 카르보닐기, 티오카르보닐기 또는 메틸렌기를 나타내며, R2는 각각 하기 화학식 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 또는 Ⅴ 의 기를 나타낸다
(상기 식에서, R3은 C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기, 또는 페닐 고리가 동일하거나 상이한 할로겐 원자 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 벤질기이며, m 은 0 내지 2 이고, n 은 2 또는 3 이며, o 는 1 또는 2 이며, p 는 2 내지 4 이다)}.
본 발명의 모노시클릭 아민을 갖는 인다졸 유도체에 대한 화학식 Ⅰ 에서, R1에 의해 나타내는 C1-C6알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, (S)-s-부틸, (R)-s-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오-펜틸, t-펜틸, 헥실 등을 포함한다. C3-C6알케닐기의 예는 알일, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 3-메틸-2-부테닐 등을 포함한다. C3-C6시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다. R3에 의해 나타내는 C1-C6알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오-펜틸, t-펜틸, 헥실 등을 포함한다. C3-C6알케닐기의 예는 알일, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 3-메틸-2-부테닐 등을 포함한다. 벤질기 및 단일 또는 이치환된 벤질기의 예는 벤질, o-플루오로벤질, m-플루오로벤질, p-플루오로벤질, 2,3-디플루오로벤질, 2,4-디플루오로벤질, 2,5-디플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질, 3,5-디플루오로벤질, o-클로로벤질, m-클로로벤질, p-클로로벤질, 2,3-디클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 2,5-디클로로벤질, 2,6-디클로로벤질, 3,4-디클로로벤질, 3,5-디클로로벤질, o-브로모벤질, m-브로모벤질, p-브로모벤질, p-브로모벤질, 2,3-디브로모벤질, 2,4-디브로모벤질, 2,5-디브로모벤질, 2,6-디브로모벤질, 3,4-디브로모벤질, 3,5-디브로모벤질, o-요오도벤질, m-요오도벤질, p-요오도벤질, o-메톡시벤질, m-메톡시벤질, p-메톡시벤질, 2,3-디메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 2,5-디메톡시벤질, 2,6-디메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 3,5-디메톡시벤질 등을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 의 화합물은 하기 설명될 여러 가지 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 화학식 Ⅰ-Ⅰ 의 화합물은 카르보디이미드 유도체 또는 디알킬포스포로시아니데이트 유도체와 같은 축합제의 존재 하에, 하기 화학식 Ⅵ 의 인다졸-3-카르복실산 유도체와 각각 화학식 Ⅶ 내지 Ⅹ 을 갖는 아민 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
(Ⅰ-Ⅰ)
{상기 식에서, R1' 는 C1-C6알킬기 또는 C3-C6알케닐기이며, QⅠ은 카르보닐기이며, R2는 각각 하기 화학식 Ⅱ 내지 Ⅴ 을 갖는 기를 나타내며:
[화학식 Ⅱ]
[화학식 Ⅲ]
[화학식 Ⅳ]
[화학식 Ⅴ]
(상기 식에서, R3은 C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 페닐 고리가 동일하거나 상이한 할로겐 원자 또는 메톡시기로 단일 또는 이치환될 수 있는 벤질기이며, m 은 0 내지 2 이며, n 은 2 또는 3 이며, o 는 1 또는 2 이며, 그리고, p 는 2 내지 4 이다)}
(상기 식에서, R1' 은 C1-C6알킬기 또는 C3-C6알케닐기이며, X 는 OH 이고, R3, m, n, o, 및 p 는 상기 정의한 의미를 갖는다).
대안적으로, 화학식 Ⅰ-Ⅰ 의 화합물은 염기의 존재 하에, 화학식 Ⅵ 의 인다졸-3-카르복실산 유도체 또는 그의 반응성 유도체를 각각 하기 화학식 Ⅶ 내지 Ⅹ 을 갖는 아민 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 Ⅵ]
[화학식 Ⅶ]
[화학식 Ⅷ]
[화학식 Ⅸ]
[화학식 Ⅹ]
{상기 식에서, R1' 은 C1-C6알킬기 또는 C3-C6알케닐기이며, X 는 할로겐 원자 또는 R4COO (여기에서, R4는 메틸과 같은 알킬기, 또는 트리플루오로메틸과 같은 할로알킬기이다) 이며, R3, m, n, o, 및 p 는 상기 정의한 의미를 갖는다}.
화학식 Ⅰ-Ⅱ 의 화합물은 하기 화학식 Ⅵ-Ⅰ 의 인디졸-3-카르복실산 또는 그의 이량체, 즉 화학식 ⅩⅠ 의 디인다졸로[2,3-a][2',3'-d]피라진-7,14-디온을 각각 하기 화학식 Ⅶ 내지 Ⅹ 을 갖는 아민 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
(Ⅰ-Ⅱ)
{상기 식에서, QⅠ는 카르보닐기이며, R2는 하기 화학식 Ⅱ 내지 Ⅴ 의 기이다
[화학식 Ⅱ]
[화학식 Ⅲ]
[화학식 Ⅳ]
[화학식 Ⅴ]
(여기에서, R3, m, n, o 및 p 는 상기 정의한 의미를 갖는다)}
(Ⅵ-Ⅰ)
[화학식 Ⅶ]
[화학식 Ⅷ]
[화학식 Ⅸ]
[화학식 Ⅹ]
(여기에서, R3, m, n, o 및 p 는 상기 정의한 의미를 갖는다).
하기 화학식 Ⅰ-Ⅰ 의 화합물
[화학식 Ⅰ-Ⅰ]
(Ⅰ-Ⅰ)
(상기 식에서, R1' 은 C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 C3-C6시클로알킬기이며, QⅠ는 카르보닐기이며, 그리고, R2는 상기 정의한 의미를 갖는다) 은 상기 수득한 화학식 Ⅰ-Ⅱ 의 화합물과 하기 화학식 ⅩⅡ
R1'Y (ⅩⅡ)
(상기 식에서, R1' 은 C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 C3-C6시클로알킬기이며, 그리고 Y 는 할로겐 원자이다) 로 나타내는 알킬 할라이드 또는 알케닐 할라이드를 염기의 존재 하에 반응시키거나, 또는 삼치환된 포스핀의 존재 하에, 화학식 Ⅰ-Ⅱ 의 화합물과 하기 화학식 ⅩⅡ
[화학식 ⅩⅡ]
R1'Y (ⅩⅡ)
(상기 식에서, R1' 은 C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 C3-C6시클로알킬기이며, 그리고 Y 는 OH 이다) 의 알킬알코올, 알케닐알코올 또는 시클로알킬알코올 및 디(C1-C6)알킬아조디카르복실레이트를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
하기 화학식 Ⅰ-Ⅲ 의 화합물
(Ⅰ-Ⅲ)
{상기 식에서, R1은 수소 원자, C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 C3-C6시클로알킬기이며, QⅠ은 카르보닐기이며, 그리고 R2' 는 하기 화학식 Ⅱ-Ⅰ 내지 Ⅴ-Ⅰ 을 갖는 기를 나타낸다
(Ⅱ-Ⅰ)
(Ⅲ-Ⅰ)
(Ⅳ-Ⅰ)
(Ⅴ-Ⅰ)
(상기 식에서, m, n, o 및 p 는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 가지며, 그리고 R3' 은 페닐 고리가 치환될 수 있는 메틸기 또는 벤질기이다)} 은 탈메틸화 또는 탈벤질화하여, R3' 이 수소 원자인 화학식 Ⅰ-Ⅲ 의 화합물을 수득한 후, 하기 화학식 ⅩⅢ 의 화합물
R3Z (ⅩⅢ)
(상기 식에서, R3은 C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 페닐 고리가 동일 또는 상이한 할로겐 원자 또는 메톡시기로 단일 또는 이치환될 수 있는 벤질기이며, 그리고 Z 는 할로겐 원자이다) 과 반응하여, R3이 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는 화학식 Ⅰ-Ⅰ 의 화합물을 제조한다.
하기 화학식 Ⅰ-Ⅳ 의 화합물
(Ⅰ-Ⅳ)
{상기 식에서, R1' 은 C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 C3-C6시클로알킬이며, QⅡ는 티오카르보닐기이며, 그리고, R2는 하기 화학식 Ⅲ 의 기를 나타낸다
[화학식 Ⅲ]
(상기 식에서, R3은 C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 페닐고리가 동일 또는 상이한 할로겐 원자 또는 메톡시기에 의해 치환될 수 있는 벤질기이며, n 은 2 또는 3 이다)} 은 QⅠ이 카르보닐기이며, R1' 및 R2가 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는 화학식 ⅠⅠ의 화합물과 하기 화학식 ⅩⅣ 의 [2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드 (이하 "라웨슨 시약" 이라 함)
와 반응함으로써 제조될 수 있다.
화학식 Ⅰ-Ⅴ 의 화합물
(Ⅰ-Ⅴ)
{상기 식에서, R1' 은 C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 C3-C6시클로알킬기이며, QⅢ은 메틸렌기이며, 그리고 R2는 하기 화학식 Ⅲ 의 기를 나타낸다
[화학식 Ⅲ]
(여기에서, R3은 C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 페닐 고리가 동일 또는 상이한 할로겐 원자 또는 메톡시기에 의해 단일 또는 이치환될 수 있는 벤질기이며, n 은 2 또는 3 이다)} 은 QⅠ이 카르보닐기이며, R1' 및 R2가 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는 화학식 Ⅰ-Ⅰ 의 화합물을 리튬 알루미늄 히드리드와 같은 환원제와 함께 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응을 하기 반응식 1 에 나타낸다.
상기 식에서, -R2'-R3은 화학식 Ⅱ 내지 Ⅴ 에 의해 나타낼 수 있는 기를 의미한다.
본 발명의 화합물의 제조 방법을 보다 상세하게 부가 설명한다.
하기 화학식 Ⅵ 의 인다졸-3-카르복실산 또는 그의 유도체
[화학식 Ⅵ]
(상기 식에서 R1' 은 C1-C6알킬기 또는 C3-C6알케닐기이며, X 는 OH 이다) 와 각각 하기 화학식 Ⅶ 내지 Ⅹ 을 갖는 아민 유도체
[화학식 Ⅶ]
[화학식 Ⅷ]
[화학식 Ⅸ]
[화학식 Ⅹ]
(여기에서, R3, m, n, o 및 p 는 상기 정의한 의미를 갖는다) 을 갖는 아민 유도체와의 축합 반응은, 아민 유도체의 몰 당 0.1 내지 10 몰, 바람직하게는 0.5 몰 내지 2 몰의 인다졸-3-카르복실산 또는 그 유도체를 사용하여, 0.1 내지 10 몰, 바람직하게는 0.5 내지 2 몰의 디알킬 포스포로시아니데이트 또는 카르보디이미드 유도체와 같은 축합제의 존재 하에 반응을 수행한다. 상기 반응에서, 필요하다면, 0.5 내지 2 몰의 1-히드록시벤조트리아졸 (모노히드레이트) 또는 N-히드록시숙신이미드가 사용될 수 있다. 상기 반응은 용매의 빙점 내지 비등점 사이의 온도, 바람직하게는 0 내지 40 ℃ 에서 수행될 수 있다. 반응에 불활성이라면, 어느 용매라도 사용할 수 있으며, 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 석유 에테르, 벤젠 등과 같은 탄화수소; 사염화탄소, 클로로포름, 염화 메틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 에틸 에테르, THF, 디옥산 등과 같은 에테르; 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르; 아세톤; DMF; DMSO; 및 니트로메탄을 포함할 수 있으며, 염화 메틸렌 및 DMF 가 바람직하다.
인다졸-3-카르복실산 또는 그 유도체의 예는 인다졸-3-카르복실산, 1-메틸인다졸-3-카르복실산, 1-에틸인다졸-3-카르복실산, 1-프로필인다졸-3-카르복실산, 1-이소프로필인다졸-3-카르복실산, 1-부틸인다졸-3-카르복실산, 1-이소부틸인다졸-3-카르복실산, 1-(s-부틸)인다졸-3-카르복실산, (S)-1-(s-부틸)인다졸-3-카르복실산, (R)-1-(s-부틸)인다졸-3-카르복실산, 1-펜틸인다졸-3-카르복실산, 1-이소펜틸인다졸-3-카르복실산, 1-(2-펜틸)인다졸-3-카르복실산, 1-(3-펜틸)인다졸-3-카르복실산, 1-(네오-펜틸)인다졸-3-카르복실산, 1-알일인다졸-3-카르복실산, 1-(2-부테닐)인다졸-3-카르복실산, 1-(3-부테닐)인다졸-3-카르복실산, 1-(2-메틸-2-프로페닐)인다졸-3-카르복실산, 1-(1-메틸-2-프로페닐)인다졸-3-카르복실산, 1-(3-메틸-2-부테닐)인다졸-3-카르복실산, 1H-인다졸-3-카르복실산 등을 포함한다.
아민 유도체의 예는 4-피페리딜아민, 1-메틸-4-피페리딜아민, 1-부틸-4-피페리딜아민, 1-벤질-4-피페리딜아민, (4-피페리딜)메틸아민, (1-메틸-4-피페리딜)메틸아민, (1-부틸-4-피페리딜)메틸아민, 2-(1-메틸-4-피페리딜)에틸아민, 2-(1-부틸-4-피페리딜)에틸아민, 2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸아민, 2-(4-부틸-1-피페라지닐)에틸아민, 2-(4-p-플루오로벤질-1-피페라지닐)에틸아민, 3-(4-부틸-1-피페라지닐)프로필아민, 2-(1-메틸-4-피페리딜리덴)에틸아민, 2-(1-부틸-4-피페리딜리덴)에틸아민, 2-(1-p-플루오로벤질-4-피페리딜리덴)에틸아민, 1-부틸-4-헥사히드로아제피닐아민, 1-부틸-5-옥타히드로아조시닐아민, 1-부틸-5-옥타히드로아조니닐아민 등을 포함한다.
디알킬 포스포로시아니데이트 유도체의 예는 디에틸 포스포로시아니데이트 등을 포함한다.
카르보디이미드 유도체의 예는 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 등을 포함할 수 있다.
하기 화학식 Ⅵ 의 인다졸-3-카르복실산의 반응성 유도체
[화학식 Ⅵ]
{상기 식에서, R1' 은 C1-C6알킬기 또는 C3-C6알케닐기이며, X 는 할로겐 원자 또는 R4COO (여기에서, R4는 메틸기와 같은 알킬기 또는 트리플루오로메틸기와 같은 할로알킬기이다)} 또는 하기 화학식 ⅩⅠ 에 의해 나타내는 인다졸-3-카르복실산의 이량체
[화학식 ⅩⅠ]
와 각각 하기 화학식 Ⅶ 내지 Ⅹ 을 갖는 아민 유도체
[화학식 Ⅶ]
[화학식 Ⅷ]
[화학식 Ⅸ]
[화학식 Ⅹ]
(여기에서, R3, m, n, o 및 p 는 상기 정의한 의미를 갖는다) 와의 반응은, 아민 유도체 1 몰 당 0.1 내지 10 몰, 바람직하게는 0.25 내지 2 몰의 인다졸-3-카르복실산의 반응성 유도체 또는 인다졸-3-카르복실산의 이량체를 사용하여 수행할 수 있다. 반응은 용매의 빙점과 비등점 사이의 온도, 바람직하게는 0 내지 40 ℃ 에서 수행될 수 있다. 반응에 불활성이라면, 어느 용매나 사용될 수 있으며, 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 석유 에테르, 벤젠 등과 같은 탄화수소; 사염화탄소, 클로로포름, 염화 메틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, THF, 디옥산 등과 같은 에테르, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르; 아세톤; DMF, 니트로메탄; DMSO; HMPA; 피리딘 등을 포함할 수 있으며, 그러나, DMF 및 DMSO 가 바람직하다. 상기 반응에서, 필요하다면, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 피리딘, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 등이 사용될 수 있다.
인다졸-3-카르복실산의 반응성 유도체의 예는 1-메틸인다졸-3-카르보닐 클로라이드, 1-에틸인다졸-3-카르보닐 클로라이드, 1-프로필인다졸-3-카르보닐 클로라이드, 1-이소프로필인다졸-3-카르보닐 클로라이드, 1-부틸인다졸-3-카르보닐 클로라이드, 1-이소부틸인다졸-3-카르보닐 클로라이드, 1-(s-부틸)인다졸-3-카르보닐 클로라이드, (S)-1-(s-부틸)인다졸-3-카르보닐 클로라이드, (R)-1-(s-부틸)인다졸-3-카르보닐 클로라이드, 1-(n-펜틸)인다졸-3-카르보닐 클로라이드, 1-이소펜틸인다졸-3-카르보닐 클로라이드, 1-(2-펜틸)인다졸-3-카르보닐 클로라이드, 1-(3-펜틸)인다졸-3-카르보닐 클로라이드, 1-(네오-펜틸)인다졸-3-카르보닐 클로라이드, 1-알일인다졸-3-카르보닐 클로라이드, 1-(2-부테닐)인다졸-3-카르보닐 클로라이드, 1-(3-부테닐)인다졸-3-카르보닐 클로라이드, 1-(2-메틸-2-프로페닐)인다졸-3-카르보닐 클로라이드, 1-(1-메틸-2-프로페닐)인다졸-3-카르보닐 클로라이드, 1-(3-메틸-2-부테닐)인다졸-3-카르보닐 클로라이드, 디인다졸로[2,3-a][2',3'-d]피라진-7,14-디온 등을 포함한다.
하기 화학식 Ⅰ-Ⅱ 의 1H-인다졸-3-카르복사미드 유도체
[화학식 Ⅰ-Ⅱ]
(Ⅰ-Ⅱ)
(상기 식에서, QI는 카르보닐기이며, R2는 상기 정의한 의미를 갖는다) 와 하기 화학식 ⅩⅡ 의 할라이드
[화학식 ⅩⅡ]
R1'Y (ⅩⅡ)
(상기 식에서, R1' 은 C1-C6알킬기 또는 C3-C6알케닐기이며, Y 는 할로겐 원자이다) 와의 반응은 1H-인다졸-3-카르복사미드 유도체 1 몰 당 0.1 내지 10 몰, 바람직하게는 0.5 내지 3 몰의 할라이드를 사용하여, 0.1 내지 10 몰, 바람직하게는 0.8 내지 1.2 몰의 염기의 존재 하에 수행할 수 있다. 반응은 용매의 빙점 및 비등점 사이의 온도에서, 바람직하게는 0 내지 40 ℃ 에서 수행될 수 있다. 반응에 불활성이라면, 어느 용매나 사용될 수 있으나, 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 석유 에테르, 벤젠 등과 같은 탄화수소, 디에틸 에테르, THF, 디옥산 등과 같은 에테르; 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르; DMF; DMSO 등을 포함할 수 있으며, DMF 가 바람직하다.
1H-인다졸-3-카르복사미드 유도체의 예는 N-(4-피페리딜)-1H-인다졸-3-카르복사미드, N-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-인다졸-3-카르복사미드, N-(1-부틸-4-피페리딜)-1H-인다졸-3-카르복사미드, N-(1-벤질-4-피페리딜)-1H-인다졸-3-카르복사미드, N-(4-피페리딜)메틸-1H-인다졸-3-카르복사미드, N-(1-메틸-4-피페리딜)메틸-1H-인다졸-3-카르복사미드, N-(1-부틸-4-피페리딜)메틸-1H-인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(1-메틸-4-피페리딜)에틸]-1H-인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(1-부틸-4-피페리딜)에틸]-1H-인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]-1H-인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-부틸-1-피페라지닐)에틸]-1H-인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-p-플루오로벤질-1-피페라지닐)에틸]-1H-인다졸-3-카르복사미드, N-[3-(4-부틸-1-피페라지닐)프로필]-1H-인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(1-메틸-4-피페리딜리덴)에틸]-1H-인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(1-부틸-4-피페리딜리덴)에틸]-1H-인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(1-p-플루오로벤질-4-피페리딜리덴)에틸]-1H-인다졸-3-카르복사미드, N-(1-부틸-4-헥사히드로아제피닐)-1H-인다졸-3-카르복사미드, N-(1-부틸-5-옥타히드로아조시닐)-1H-인다졸-3-카르복사미드 등을 포함한다.
할라이드의 예는 요오드화 메틸, 브롬화 에틸, 요오드화 에틸, 브롬화 프로필, 염화 이소프로필, 브롬화 이소프로필, 요오드화 이소프로필, 브롬화 부틸, 염화 이소부틸, 브롬화 이소부틸, 요오드화 이소부틸, 염화 s-부틸, 브롬화 s-부틸, 요오드화 s-부틸, (S)-s-부틸 클로라이드, (S)-s-부틸 브로마이드, (S)-s-부틸 요오다이드, (R)-s-부틸 클로라이드, (R)-s-부틸 브로마이드, (R)-s-부틸 요오다이드, 펜틸 브로마이드, 이소펜틸 브로마이드, 2-펜틸 브로마이드, 3-펜틸 브로마이드, 네오-펜틸 브로마이드, 알일 브로마이드, 2-부테닐 브로마이드, 3-부테닐 브로마이드, 2-메틸-2-프로페닐 브로마이드, 1-메틸-2-프로페닐 브로마이드, 3-메틸-2-부테닐 브로마이드 등을 포함한다.
염기의 예는 나트륨 히드리드, 부틸 리튬 등을 포함한다.
하기 화학식 Ⅰ-Ⅱ 의 1H-인다졸-3-카르복사미드 유도체
[화학식 Ⅰ-Ⅱ]
(Ⅰ-Ⅱ)
(상기 식에서, QI는 카르보닐기이며, R2는 상기 정의한 의미를 갖는다) 와 하기 화학식 ⅩⅡ 의 알코올
[화학식 ⅩⅡ]
R1'Y (ⅩⅡ)
(상기 식에서, R1' 은 C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 C3-C6시클로알킬기이며, Y 는 OH 이다) 과의 반응은, 1H-인다졸-3-카르복사미드 유도체 몰 당 0.5 내지 2 몰, 바람직하게는 0.8 내지 1.2 몰의 디알킬아조디카르복실레이트, 0.5 내지 2 몰, 바람직하게는 0.8 내지 1.2 몰의 삼치환된 포스핀 및 0.5 내지 2 몰, 바람직하게는 0.8 내지 1.2 몰의 RX'를 사용하여 수행된다. 반응은 용매의 빙점 및 비등점 사이의 온도, 바람직하게는 0 내지 100 ℃ 에서 수행될 수 있다. 반응에 불활성이면 어느 용매라도 사용될 수 있으며, 디에틸 에테르, THF, 디옥산 등과 같은 에테르 및 DMF 가 바람직하게 사용된다.
알코올의 예는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알코올, 부탄올, 이소부틸 알코올, s-부틸 알코올, (S)-s-부틸 알코올, (R)-s-부틸 알코올, 펜틸 알코올, 이소펜틸 알코올, 2-펜틸 알코올, 3-펜틸 알코올, 네오-펜틸 알코올, 알일 알코올, 시클로부탄올, 시클로펜탄올, 시클로헥산올 등을 포함한다.
디알킬아조디카르복실레이트의 예는 디에틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트 등을 포함한다.
삼치환된 포스핀의 예는 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등을 포함한다.
화학식 Ⅰ-Ⅲ 의 벤질 유도체
[화학식 Ⅰ-Ⅲ]
(Ⅰ-Ⅲ)
{상기 식에서, R1은 수소 원자, C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 C3-C6시클로알킬기이며, QⅠ은 카르보닐기이며, 그리고 R2' 는 하기 화학식 Ⅱ-Ⅰ 내지 Ⅴ-Ⅰ 을 갖는 기를 나타낸다
[화학식 Ⅱ-Ⅰ]
(Ⅱ-Ⅰ)
[화학식 Ⅲ-Ⅰ]
(Ⅲ-Ⅰ)
[화학식 Ⅳ-Ⅰ]
(Ⅳ-Ⅰ)
[화학식 Ⅴ-Ⅰ]
(Ⅴ-Ⅰ)
(상기 식에서, m, n, o 및 p 는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 가지며, 그리고 R3' 은 페닐 고리가 치환될 수 있는 메틸기 또는 벤질기이다)} 의 탈벤질화는 수소 대기 하에서, 촉매의 존재 하에 수행된다. 반응은 상압 및 200 kg/cm2사이의 압력에서, 바람직하게는 상압 및 100 kg/cm2사이의 압력에서, 용매의 빙점 및 비등점 사이의 온도에서, 바람직하게는 0 내지 100℃ 에서 수행될 수 있다. 바람직하게 사용될 수 있는 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알코올 등과 같은 알코올; 물; 및 DMF 를 포함한다.
벤질 유도체의 예는 N-(1-벤질-4-피페리딜)-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-(1-벤질-4-피페리딜)메틸-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(1-벤질-4-피페리딜)에틸-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-벤질-1-피페라지닐)에틸]-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-벤질-1-피페라지닐)에틸]-1-s-부틸인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-벤질-1-피페라지닐)에틸]-1-(3-펜틸)인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-벤질-1-피페라지닐)에틸]-1H-인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-벤질-1-피페라지닐)에틸]-1-알일인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(1-벤질-4-피페리딜리덴)에틸]-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(1-벤질-4-피페리딜리덴)에틸]-1H-인다졸-3-카르복사미드, N-(1-벤질-4-헥사히드로아제피닐)-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-(1-벤질-5-옥타히드로아조시닐)-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-(1-벤질-5-옥타히드로아조니닐)-1-프로필인다졸-3-카르복사미드 등을 포함한다.
촉매의 예는 팔라듐-탄소, 수산화 팔라듐, 라네이 니켈 및 산화백금 (Ⅳ) 등을 포함한다.
하기 화학식 Ⅰ-Ⅲ 의 메틸 유도체
[화학식 Ⅰ-Ⅲ]
(Ⅰ-Ⅲ)
{상기 식에서, R1은 수소 원자, C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 C3-C6시클로알킬기이며, QⅠ은 카르보닐기이며, 그리고 R2' 는 하기 화학식 Ⅱ-Ⅰ 내지 Ⅴ-Ⅰ 을 갖는 기를 나타낸다
[화학식 Ⅱ-Ⅰ]
(Ⅱ-Ⅰ)
[화학식 Ⅲ-Ⅰ]
(Ⅲ-Ⅰ)
[화학식 Ⅳ-Ⅰ]
(Ⅳ-Ⅰ)
[화학식 Ⅴ-Ⅰ]
(Ⅴ-Ⅰ)
(상기 식에서, R3' 은 메틸기이며, m, n, o 및 p 는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다)} 의 탈메틸화는 0 내지 200 ℃ 에서, 바람직하게는 실온 및 120 ℃ 사이의 온도에서, α-클로로에틸 클로로포르메이트 내에서 수행된다.
메틸 유도체의 예는 N-(1-메틸-4-피페리딜)-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-(1-메틸-4-피페리딜)메틸-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(1-메틸-4-피페리딜)에틸]-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]-1-s-부틸인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]-1-(3-펜틸)인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]-1H-인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]-1-알일인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(1-메틸-4-피페리딜리덴)에틸]-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(1-메틸-4-피페리딜리덴)에틸]-1H-인다졸-3-카르복사미드, N-(1-메틸-4-헥사히드로아제피닐)-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-(1-메틸-5-옥타히드로아조시닐)-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-(1-메틸-5-옥타히드로아조니닐)-1-프로필인다졸-3-카르복사미드 등을 포함한다.
하기 화학식 Ⅰ-Ⅳ 의 화합물과 하기 화학식 ⅩⅢ 의 탈메틸화 또는 탈벤질화 유도체
[화학식 ⅩⅢ]
R3Z (ⅩⅢ)
(상기 식에서, R3은 C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 페닐 고리가 동일 또는 상이한 할로겐 원자 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 단일 또는 이치환될 수 있는 벤질기이며, Z 는 할로겐 원자이다) 의 할라이드의 반응은 상기 정의한 R3기를 화학식 Ⅰ-Ⅳ
[화학식 Ⅰ-Ⅳ]
(Ⅰ-Ⅳ)
{상기 식에서, R1은 수소 원자, C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 C3-C6시클로알킬기이며, QⅠ는 카르보닐기이며, R2는 각각 하기 화학식 Ⅱ-Ⅱ 내지 Ⅴ-Ⅱ 을 갖는 기를 나타낸다
(Ⅱ-Ⅱ)
(Ⅲ-Ⅱ)
(Ⅳ-Ⅱ)
(Ⅴ-Ⅱ)
(상기 식에서, R3' 은 수소 원자이며, m, n, o 및 p 는 상기 정의한 의미를 갖는다)} 로 도입할 수 있다. 반응은 0 내지 200 ℃ 의 온도, 바람직하게는 실온 내지 130 ℃ 사이의 온도에서 수행된다. 반응에 불활성이면 어느 용매라도 사용될 수 있으며, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알코올, 에틸렌 글리콜 등과 같은 알코올, 클로로포름, 염화 메틸렌, DMF, 아세토니트릴, 아세톤, DMSO, HMPA 및 DMI 를 포함한다. 반응은 또한 필요하다면, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 피리딘, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 등과 같은 염기 또는 칼륨 플루오리드-셀라이트, 리튬 플루오리드, 나트륨 플루오리드, 세슘 플루오리드, 루비듐 플루오리드 등의 플루오르 화합물의 존재 하에 수행될 수 있다. 또한, 플루오르 화합물을 사용하는 경우에, 18-크라운-6, 15-크라운-5 등과 같은 크라운 에테르가 사용될 수 있다.
대안적으로, 메틸기의 상기 언급한 탈벤질화 유도체로의 도입은 실온의 조건 하에, 포름산-포름알데히드 중에서, 실온 내지 환류 가열 사이의 조건에서 수행될 수 있다.
탈메틸화 또는 탈벤질화 유도체의 예는 N-(4-피페리딜)-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-(4-피페리딜)메틸-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-피페리딜)에틸]-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(1-피페라지닐)에틸]-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(1-피페라지닐)에틸]-1-s-부틸인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(1-피페라지닐)에틸]-1-(3-펜틸)인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(1-피페라지닐)에틸]-1H-인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(1-피페라지닐)에틸]-1-알일인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-피페리딜리덴)에틸]-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-피페리딜리덴)에틸-1H-인다졸-3-카르복사미드, N-(4-헥사히드로아제피닐)-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-(5-옥타히드로아조시닐)-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-(5-옥타히드로아조니닐)-1-프로필인다졸-3-카르복사미드 등을 포함한다.
할라이드의 예는 메틸 요오다이드, 에틸 브로마이드, 에틸 요오다이드, 프로필 브로마이드, 이소프로필 클로라이드, 이소프로필 브로마이드, 이소프로필 요오다이드, 부틸 브로마이드, 이소부틸 클로라이드, 이소부틸 브로마이드, 이소부틸 요오다이드, s-부틸 클로라이드, s-부틸 브로마이드, s-부틸 요오다이드, (S)-s-부틸 클로라이드, (S)-s-부틸 브로마이드, (S)-s-부틸 요오다이드, (R)-s-부틸 클로라이드, 펜틸 브로마이드, 이소펜틸 브로마이드, 2-펜틸 브로마이드, 3-펜틸 브로마이드, 네오-펜틸 브로마이드, 알일 브로마이드, 2-부테닐 브로마이드, 3-부테닐 브로마이드, 2-메틸-2-프로페닐 브로마이드, 1-메틸-2-프로페닐 브로마이드, 3-메틸-2-부테닐 브로마이드, p-플루오로벤질 클로라이드, p-클로로벤질 클로라이드, p-브로모벤질 브로마이드, o-요오도벤질 클로라이드, p-메톡시벤질 클로라이드 등을 포함한다.
하기 화학식 Ⅰ-Ⅰ 로 나타내는 인다졸-3-카르복사미드 유도체
[화학식 Ⅰ-Ⅰ]
(Ⅰ-Ⅰ)
{상기 식에서, R1' 은 알킬기, C3-C6알케닐기 또는 C3-C6시클로알킬기이며, QⅠ는 카르보닐기이며, R2는 각각 하기 화학식 Ⅱ 내지 Ⅴ 을 갖는 기이다
[화학식 Ⅱ]
[화학식 Ⅲ]
[화학식 Ⅳ]
[화학식 Ⅴ]
(여기에서, R3는 C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 페닐 고리가 동일 또는 상이한 할로겐 원자 또는 메톡시기로 단일 또는 이치환될 수 있는 벤질기이며, m, n, o 및 p 는 상기 정의한 의미를 갖는다)} 는 인다졸-3-카르복사미드 유도체 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰의 하기 화학식 ⅩⅣ 의 라웨슨 시약
[화학식 ⅩⅣ]
을 사용하여 티오아미드 유도체로 전환될 수 있다. 반응은 용매의 빙점 및 비등점 사이의 온도에서, 바람직하게는 실온 및 용매의 비등점 사이의 온도에서 수행될 수 있다. 반응에 불활성이라면, 어떠한 용매나 사용될 수 있으며, 클로로포름, 염화 메틸렌, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴 등을 포함한다.
하기 화학식 Ⅰ-Ⅰ 의 인다졸-3-카르복사미드 유도체
[화학식 Ⅰ-Ⅰ]
(Ⅰ-Ⅰ)
{상기 식에서, R1' 은 알킬기, C3-C6알케닐기 또는 C3-C6시클로알킬기이며, QⅠ는 카르보닐기이며, R2는 각각 하기 화학식 Ⅱ 내지 Ⅴ 을 갖는 기이다
[화학식 Ⅱ]
[화학식 Ⅲ]
[화학식 Ⅳ]
[화학식 Ⅴ]
(여기에서, R3는 C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 페닐 고리가 동일 또는 상이한 할로겐 원자 또는 메톡시기로 단일 또는 이치환될 수 있는 벤질기이며, m, n, o 및 p 는 상기 정의한 의미를 갖는다)} 의 카르보닐기는 인다졸-3-카르복사미드 유도체의 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰의 리튬 알루미늄 히드리드, 디보란 및 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드리드 등과 같은 환원제를 사용하여, 메틸렌기로 전환될 수 있다. 반응은 용매의 빙점 및 비등점 사이의 온도, 바람직하게는 실온 및 용매의 비등점 사이의 온도에서 사용될 수 있다. 반응에 불활성이라면 어느 용매나 사용될 수 있으며, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산 등과 같은 에테르; 클로로포름; 염화 메틸렌; 벤젠 및 톨루엔 등을 포함한다.
하기 화학식 Ⅶ 의 아민 유도체
[화학식 Ⅶ]
(상기 식에서, m 은 0 내지 2 이며, R3은 C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 페닐 고리가 동일하거나 상이한 할로겐 원자 또는 메톡시기에 의해 단일 또는 이치환될 수 있는 벤질기이다) 는 하기 반응식 2 에서 나타나는 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 식에서, R4는 알킬기, 아릴알킬기 및 아릴기이다.
하기 화학식 Ⅷ 의 아민 유도체
[화학식 Ⅷ]
(상기 식에서, n 은 2 또는 3 이며, R3은 C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 동일하거나 상이한 할로겐 원자 또는 메톡시기에 의해 모노 또는 이치환될 수 있는 벤질기이다) 는 하기 반응식 3 에 의해 나타나는 공정에 의해 제조될 수 있다.
하기 화학식 Ⅸ 의 아민 유도체
[화학식 Ⅸ]
(상기 식에서, o 는 1 또는 2 이며, R3은 C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 페닐 고리가 동일하거나 상이한 할로겐 원자 또는 메톡시기에 의해 단일 또는 이치환될 수 있는 벤질기이다) 는 하기 반응식 4 에 의해 나타난 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 화학식 Ⅹ 의 아민 유도체
[화학식 Ⅹ]
(상기 식에서, p 는 2 내지 4 이며, R3은 C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 페닐 고리가 동일하거나 상이한 할로겐 원자 또는 메톡시기에 의해 단일 또는 이치환될 수 있는 벤질기를 나타낸다) 의 아민 유도체는 하기 반응식 5 에 나타난 방법에 의해 제조될 수 있다.
이와 같이 제조된 본 발명의 화합물의 예는 N-(4-피페리딜)-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-(1-메틸-4-피페리딜)-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-(1-부틸-4-피페리딜)-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-(1-벤질-4-피페리딜)-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-(4-피페리딜)메틸-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-(1-메틸-4-피페리딜)메틸-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-(1-부틸-4-피페리딜)메틸-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(1-메틸-4-피페리딜)에틸]-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(1-부틸-4-피페리딜)에틸]-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-부틸-1-피페라지닐)에틸]-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-부틸-1-피페라지닐)에틸]-1-s-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-부틸-1-피페라지닐)에틸]-1-(3-펜틸)인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-p-플루오로벤질-1-피페라지닐)에틸]-1H-인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-p-플루오로벤질-1-피페라지닐)에틸]-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-p-플루오로벤질-1-피페라지닐)에틸]-1-알일인다졸-3-카르복사미드, N-[3-(4-부틸-1-피페라지닐)프로필]-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(1-메틸-4-피페리딜리덴)에틸]-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(1-부틸-4-피페리딜리덴)에틸]-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(1-p-플루오로벤질-4-피페리딜리덴)에틸]-1H-인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(1-p-플루오로벤질-4-피페리딜리덴)에틸]-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-(1-부틸-4-헥사히드로아제피닐)-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-(1-부틸-5-옥타히드로아조시닐)-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-(1-부틸-5-옥타히드로아조니닐)-1-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-알일-1-피페라지닐)에틸]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-n-프로필-1-피페라지닐)에틸]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-n-펜틸-1-피페라지닐)에틸]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-p-메톡시벤질-1-피페라지닐)에틸]-1H-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-n-부틸-1-피페라지닐)에틸]-1-에틸인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-n-부틸-1-피페라지닐)에틸]-1-이소프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-n-부틸-1-피페라지닐)에틸]-1-시클로펜틸인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-n-부틸-1-피페라지닐)에틸]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드, 3-{N-[2-(4-n-부틸-1-피페라지닐)에틸]아미노메틸}-1-n-프로필인다졸 등을 포함한다.
상기한 본 발명의 화합물은 하기 실시예에서 나타나는 바와 같이, 5-HT4수용체를 통하여 현저한 소화관운동 촉진 작용을 갖기 때문에, 소화기 질환의 치료약으로서 유용하다.
본 발명의 화학식 Ⅰ 에서 나타낸 화합물은 희망한다면, 약리학적으로 허용가능한 산과 상응하는 산 부가염으로 전환할 수 있으며, 이의 산 부가염도 본 발명의 범주에 포함된다. 산 부가염으로서는 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산과의 염, 또는 아세트산, 숙신산, 옥살산, 말산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 말론산, 락트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 만델산, 수베르산 등과 같은 유기산과의 염을 포함한다.
화학식 Ⅰ 의 화합물은 여러 가지 투여형태의 약학적 제제로 제형화될 수 있다. 상기 제제는 경구적으로 정제, 당의정, 경질 캡슐제, 연질 캡슐제, 및 용액, 에멀젼 또는 현탁액과 같은 액제의 형태로 투여될 수 있다. 또한 비경구 투여의 경우에는 주사의 형태로 투여된다.
상기 제제는 제제화를 위해 통상의 첨가제, 예를 들면, 부형제, 안정제, 방부제, 용해제, 습윤제, 유화제, 윤택제, 감미제, 착색제, 향미제, 장도조절제, 완충제, 산화 방지제 등을 사용한 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여 경로 및 투여량에는 특별히 제한은 없으나, 각종 제제형태, 환자의 성별, 질환의 정도에 의해 적당히 선택된다. 유효성분의 일당 투여량은 1 mg 내지 2000 mg 이다. 상기 투여 범위 내에서는 독성이 나타나지 않는다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 중간체의 제조에 관한 하기 제조예 및 본 발명의 화합물의 제조 및 그 약학적 효과에 관한 실시예, 및 본 발명의 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 약학적 제제에 관한 제제예에서 부가로 설명된다. 그러나, 본 발명의 하기 구현예에 한정되지는 않는다.
본 발명은 모노시클릭 아민을 갖는 신규 인다졸 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 인다졸 유도체 또는 그의 염을 함유하는 5-HT4수용체 작동제, 특히 소화기 질환 치료제에 관한 것이다.
본 발명은 더욱 또한 인다졸 유도체 또는 그의 염을 소화기 질환의 환자에게 투여하는 것을 포함하는 소화기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
제조예 1
1-n-부틸피페라진
무수 피페라진 (19.5 g) 을 에탄올 (100 ml) 에 용해시키고, 에탄올 (50 ml) 중의 1-브로모부탄 (24.8 g) 의 용액을 실온에서 20 분에 걸쳐 적가하였다. 하룻밤 동안 교반한 후, 반응액을 셀라이트로 여과 제거하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 수득된 잔류물에 40 % 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 에테르로 3 회 추출하였다. 에테르층을 무수 황산마그네슘 상에 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 90 : 10 : 0.5) 를 이용하여 정제함으로써, 황색 유상 물질로서 표제 화합물 (7.53 g) 을 수득하였다. 수율 = 29 %.
1H NMR(CDCl3) δ 0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.27 - 1.36(m, 2H), 1.43 - 1.51(m, 2H), 2.01(bs, 1H), 2.31(t, J=8Hz, 2H), 2.20 - 2.60(m, 4H), 2.90(t, J=5Hz, 4H)
제조예 2
N-[3-(4-n-부틸-1-피페라지닐)프로필]프탈이미드
N-(3-브로모프로필)프탈이미드 (15.1 g) 을 아세토니트릴 (100 ml) 에 용해시키고, 제조예 1 에서 수득된 1-n-부틸피페라진 (5.33 g) 및 50 % 불화칼륨-셀라이트 (21.8 g) 을 실온에서 첨가하였다. 하룻밤 동안 교반한 후, 반응액을 셀라이트로 여과 제거하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 : 메탄올 = 95 : 5) 를 이용하여 정제함으로써, 황색 유상 물질로서 표제 화합물 (9.83 g) 을 수득하였다. 수율 = 80 %.
1H NMR(CDCl3) δ 0.89(t, J=7Hz, 3H), 1.23 - 1.33(m, 2H), 1.38 - 1.46(m, 2H), 1.82 - 1.89(m, 2H), 2.00 - 2.70(m, 8H), 2.24(t, J=7Hz, 2H), 2.42(t, J=8Hz, 2H), 3.76(t, J=7Hz, 2H), 7.70 - 7.73(m, 2H), 7.82 - 7.85(m, 2H)
제조예 3
N-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]프탈이미드
제조예 2 와 동일한 방법에 따라 N-(2-브로모에틸)프탈이미드 및 1-메틸피페라진을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.26(s, 3H), 2.10 - 2.80(m, 8H), 2.64(t, J=7Hz, 2H), 3.81(t, J=7Hz, 2H), 7.70 - 7.73(m, 2H), 7.82 - 7.85(m, 2H)
제조예 4
2-(4-n-부틸-1-피페라지닐)에탄올
2-(1-피페라지닐)에탄올 (12.2 g) 을 클로로포름 (60 ml) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (13.0 ml) 및 1-브로모부탄 (14.1 g) 을 연속적으로 실온에서 첨가하고, 그 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응액을 수산화칼륨 10 M 수용액 (15 ml), 물 (50 m,l x 2), 포화 수성 염화나트륨 (50 ml) 으로 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에 건조시키며, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 90 : 10 : 0.5) 를 이용하여 정제함으로써, 담황색 유상 물질로서 표제 화합물 (10.8 g) 을 수득하였다. 수율 = 62 %.
1H NMR(CDCl3) δ 0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.27 - 1.36(m, 2H), 1.43 - 1.51(m, 2H), 2.31 - 2.34(m, 2H), 2.30 - 2.60(m, 8H), 2.54(t, J=5Hz, 2H), 3.60(t, J=5Hz, 2H)
제조예 5
2-(4-p-플루오로벤질-1-피페라지닐)에탄올
제조예 4 와 동일한 방법에 따라, 2-(1-피페라지닐)에탄올 및 p-플루오로벤질 클로라이드를 이용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.20 - 2.70(m, 8H), 2.54(t, J=5Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.60(t, J=5Hz, 2), 7.00(dd, J=8Hz, 9Hz, 2H), 7.28(dd, J=5Hz, 9Hz, 2H)
제조예 6
8-p-플루오로벤질-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (29.9 g) 을 클로로포름 (150 ml) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (32 ml) 및 p-플루오로벤질 클로라이드 (27.5 ml) 를 연속적으로 빙냉 하에 첨가하며, 그 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응액을 20 % 수산화나트륨 수용액 (150 ml x 2) 및 물로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에 건조시키며, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 를 이용하여 정제함으로써, 황색 유상 물질로서 표제 화합물 (49.4 g) 을 수득하였다. 수율 = 94 %.
1H NMR(CDCl3) δ 1.73(t, J=5Hz, 4H), 2.50(bt, J=5Hz, 4H), 3.48(s, 2H), 3.94(s, 4H), 6.96 - 7.01(m, 2H), 7.25 - 7.29(m, 2H)
제조예 7
1-p-플루오로벤질-4-피페리돈
제조예 6 에서 수득된 8-p-플루오로벤질-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (20.7 g) 을 5 N 염산 (200 ml) 에 용해시키고, 그 혼합물을 환류 하에 23 시간 동안 가열하였다. 반응액을 클로로포름 (100 ml x 3) 으로 세정하고, 탄산칼륨으로 염기성으로 만들며, 클로로포름 (100 ml x 2, 200 ml x 1) 로 추출하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘 상에 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하여, 유상 물질로서 조 표제 화합물 (14.6 g) 을 수득하였다. 수율 = 85 %. 이 화합물을 정제하지 않고 연속 반응에 사용하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.45(t, J=6Hz, 4H), 2.73(t, J=6Hz, 4H), 3.58(s, 2H), 6.98 - 7.05(m, 2H), 7.28 - 7.34(m, 2H)
제조예 8
1-n-부틸-4-피페리돈
염화메틸렌 (300 ml) 중의 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (20.6 g) 및 n-부틸아민 (25.0 g) 의 현탁액에 트리에틸아민 (63 ml) 을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 반응액에 부가 첨가하고, 용액을 균일화하였다. 용액에 물 (7 ml) 및 무수 탄산칼륨 (21.1 g) 을 첨가한 후, 그 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 물 (7 ㎖) 및 무수 탄산 칼륨 (21.1 g) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트로 여과 제거한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여, 황색 유상 물질로서 표제 화합물 (13.0 g) 을 수득하였다. 수율 = 62 %.
1H NMR(CDCl3) δ 0.94(t, J=7Hz, 3H), 1.36(sext, J=7Hz, 2H), 1.47 - 1.53(m, 2H), 2.45(t, J=7Hz, 2H), 2.46(t, J=6Hz, 4H), 2.74(t, J=6Hz, 4H)
제조예 9
에틸 1-p-플루오로벤질-4-피페리딜인덴아세테이트
60 % 나트륨 히드리드 (0.87 g) 을 THF (30 ml) 에 현탁하고, 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (5.5 ml) 를 빙냉 하에 적가하였다. 이어서 제조예 7 에서 수득된 1-p-플루오로벤질-4-피페리돈 (3.76 g) 을 빙냉 하에 첨가하고, 그 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 수성 염화나트륨 (50 ml) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (200 ml) 로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 무수 황산마그네슘 상에 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4 - 2 : 3) 를 이용하여 정제함으로써, 무색 유상 물질로서 표제 화합물 (4.57 g) 을 수득하였다. 수율 = 91 %.
1H NMR(CDCl3) δ 1.27(t, J=7Hz, 3H), 2.31(t, J=6Hz, 2H), 2.49(t, J=5Hz, 4H), 2.97(t, J=6Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 4.14(q, J=7Hz, 2H), 5.63(s, 1H), 6.98 - 7.02(m, 2H), 7.26 - 7.30(m, 2H)
제조예 10
에틸 1-메틸-4-피페리딜리덴아세테이트
제조예 9 와 동일한 방법에 따라 1-메틸-4-피페리돈을 사용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.27(t, J=7Hz, 3H), 2.29(s, 3H), 2.34(t, J=6Hz, 2H), 2.45 - 2.50(m, 4H), 3.00(t, J=5Hz, 2H), 4.14(q, J=7Hz, 2H), 5.65(s, 1H)
제조예 11
에틸 1-n-부틸-4-피페리딜리덴아세테이트
제조예 9 와 동일한 방법에 따라, 제조예 8 에서 수득된 1-n-부틸-4-피페리돈을 사용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 0.92(t, J=7Hz, 3H), 1.27(t, J=7Hz, 3H), 1.29 - 1.35(m, 2H), 1.48(sept, J=8Hz, 2H), 2.31 - 2.35(m, 4H), 2.50(td, J=6Hz, 9Hz, 4H), 2.99(t, J=6Hz, 2H), 4.14(q, J=7Hz, 2H), 5.63(s, 1H)
제조예 12
2-(1-p-플루오로벤질-4-피페리딜리덴)에탄올
제조예 9 에서 수득된 에틸 1-p-플루오로벤질-4-피페리딜리덴아세테이트 (2.97 g)을 THF (30 ml) 에 용해시키고, 거기에 알루미늄 디이소부틸 히드리드 (1.5 M 톨루엔 용액, 18 ml)를 빙냉 하에 적가하고, 그 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 수성 암모니아 (10 ml), 10 % 수산화나트륨 수용액 (20 ml) 및 셀라이트를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응액을 여과 제거하고, 클로로포름 (200 ml) 으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 수성 염화나트륨 (50 ml) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하여, 담황색 유상 물질로서 표제 화합물 (2.57 g) 을 수득하였다. 이 화합물을 정제하지 않고 연속 반응에 사용하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.23(t, J=5Hz, 2H), 2.30(t, J=6Hz, 2H), 2.40 - 2.45(m, 4H), 3.46(s, 2H), 4.13(d, J=7Hz, 2H), 5.41(t, J=7Hz, 1H), 6.97 - 7.01(m, 2H), 7.26 - 7.29(m, 2H)
제조예 13
2-(1-메틸-4-피페리딜리덴)에탄올
제조예 12 와 동일한 방법으로 제조예 10에서 수득된 에틸 1-메틸-4-피페리딜인덴아세테이트를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.26(t, J=6Hz, 2H), 2.33(t, J=6Hz, 2H), 2.38 - 2.43(m, 4H), 4.14(d, J=7Hz, 2H), 5.42(t, J=7Hz, 1H)
제조예 14
2-(1-메틸-4-피페리딜)에탄올
에탄올 (50 ㎖) 중의 제조예 13에서 수득된 2-(1-메틸-4-피페리딜인덴)-에탄올 (4.5 g) 용액에 산화백금 (IV) (0.10 g) 을 첨가하고, 그 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 2.1 kg/cm2로 5 시간 동안 흔든다. 반응액을 셀라이트로 여과 제거하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하여, 표제 화합물 (4.73 g) 을 수득하였다. 이 화합물을 정제하지 않고 연속 반응에 사용하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.23 - 1.33(m, 2H), 1.36 - 1.46(m, 1H), 1.52(q, J=7Hz, 2H), 1.69(d, J=13Hz, 2H), 1.91(dt, J=2Hz, 12Hz, 2H), 2.18(s, 1H), 2.25(s, 3H), 2.83(d, J=12Hz, 2H), 3.68(t, J=7Hz, 2H)
제조예 15
2-(1-n-부틸-4-피페리딜리덴)에탄올
제조예 12 에 따라 제조예 11에서 수득된 에틸 1-n-부틸-4-피페리딜리덴아세테이트를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.25 - 1.36(m, 2H), 1.44 - 1.52(m, 2H), 2.25(t, J=6Hz, 2H), 2.30 - 2.37(m, 4H), 2.42 - 2.47(m, 4H), 4.14(d, J=7Hz, 2H), 5.41(t, J=7Hz, 1H)
제조예 16
2-(1-n-부틸-4-피페리딜)에탄올
THF (90 ml) 중의 리튬 알루미늄 히드리드 (0.96 g) 의 현탁액을 빙냉하고, 거기에 THF (60 ml) 중의 제조예 11 에서 수득된 에틸 1-n-부틸-4-피페리딜리덴아세테이트 (3.40 g) 의 용액을 교반하면서 10 분 동안 적가하였다. 혼합물을 빙냉 하에 10 분 동안 교반한 후, 실온에서 2 시간 더 교반하였다. 반응액에 물 (4 ml), 15 % 수산화나트륨 수용액 (4 ml), 물 (12 ml) 및 무수 황산마그네슘을 연속적으로 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트로 여과 제거하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 에탄올 (150 ml) 중의 잔류물 용액에 산화백금 (IV) (0.50 g)을 첨가하고, 그 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 2 kg/cm2로 11 시간 동안 흔든다. 반응액을 셀라이트로 여과 제거하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하여, 황색 유상 물질로서 표제 화합물 (2.76 g) 을 수득하였다. 이 화합물을 정제하지 않고 연속 반응에 사용하였다.
제조예 17
(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로-4-피리딜)메탄올
4-피리딜메탄올 (25.0 g) 및 요오드화메틸 (16 ml)을 봉해진 튜브에서 3 시간 동안 120 ℃에서 반응시켰다. 수득된 4 차 암모늄 염을 10 % 수성 메탄올 (300 ml) 에 용해시키고, 용액을 -78 ℃ 로 냉각하였다. 나트륨 보로히드리드 (42.0 g)을 교반하면서 2 시간 동안 첨가하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물에 20 % 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 수성 염화나트륨으로 세정하고, 무수 탄산 칼륨 상에 건조시키며, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 90 : 10 : 1) 로써 정제하여, 황색 유상 물질로서 표제 화합물 (17.58 g) 을 수득하였다. 수율 = 60 %.
1H NMR(CDCl3) δ 2.14(s, 2H), 2.33(t, J=1Hz, 3H), 2.58(dt, J=1Hz, 6Hz, 2H), 2.92(s, 2H), 3.95(s, 2H), 4.49(bs, 1H), 5.58(t, J=2Hz, 1H)
제조예 18
(1-메틸-4-피페리딜)메탄올
에탄올 (200 ml) 중의 제조예 17 에서 수득된 (1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로-4-피리딜)메탄올 (17.6 g) 의 용액에 산화백금 (IV) (0.40 g) 을 첨가하고, 그 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 2 kg/cm2로 5 시간 동안 흔든다. 반응액을 셀라이트로 여과 제거하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 진공 증류하여 정제함으로써, 표제 화합물 (14.2 g) 을 수득하였다. 수율 = 80 %.
b.p. 82 - 86 ℃ (3 mmHg).
1H NMR(CDCl3) δ 1.22 - 1.38(m, 2H), 1.42 - 1.47(m, 1H), 1.75(bd, J=13Hz, 2H), 1.93(bt, J=11Hz, 2H), 2.26(s, 3H), 2.87(d, J=11Hz, 2H), 3.46(dd, J=6Hz, 11Hz, 2H)
제조예 19
에틸 1-n-부틸이소니페코테이트 및 1-n-부틸이소니페코트산
에틸 이소니페코테이트 (24.0 g) 을 에탄올 (200 ml) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (23 ml) 및 1-브로모부탄 (18 ml) 을 차례로 실온에서 첨가하고, 그 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 물 (10 ml) 및 무수 탄산 칼륨 (30 g) 을 부가 첨가하고, 그 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트로 여과 제거하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 염화나트륨으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘 상에 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 진공 증류로써 정제하여, 표제 화합물의 혼합물 (16.9 g)을 수득하였다. 수율 = 53 %.
b.p. 110 - 115 ℃ (9 mmHg)
제조예 20
(1-n-부틸-4-피페리딜)메탄올
THF (100 ml) 중의 리튬 알루미늄 히드리드 (1.39 g) 의 현탁액을 빙냉하고, 거기에 THF (100 ml) 중의 제조예 19 에서 수득된 에틸 1-n-부틸이소니페코테이트 및 1-n-부틸이소니페코트산의 혼합물 (4.15 g) 용액을 교반하면서 10 분 간 적가하였다. 혼합물을 빙냉 하에 10 분 동안 교반한 후, 실온에서 30 분 동안 더 교반하였다. 반응액에 물 (2 ml), 15 % 수산화나트륨 수용액 (2 ml), 물 (6 ml) 및 무수 황산마그네슘을 연속적으로 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트로 여과 제거하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하여, 표제 화합물 (3.84 g) 을 수득하였다. 이 혼합물을 정제하지 않고 연속 반응에 사용하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.30(sext, J=7Hz, 2H), 1.37 - 1.54(m, 5H), 1.87(dt, J=2Hz, 12Hz, 2H), 2.29(t, J=8Hz, 2H), 2.91(d, J=12Hz, 2H), 3.68(dt, J=2Hz, 6Hz, 2H)
제조예 21
N-[2-(4-n-부틸-1-피페라지닐)에틸]프탈이미드
제조예 4 에서 수득된 2-(4-n-부틸-1-피페라지닐)에탄올 (5.46 g), 트리페닐포스핀 (8.46 g) 및 프탈이미드 (4.74 g) 을 THF (50 ml) 중에 용해시키고, 디이소프로필아조디카르복실레이트 (6.52 g) 을 실온에서 적가하였다. 하룻밤 동안 교반한 후, 반응액을 감압 하에 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1) 로 정제하여, 표제 화합물 (6.64 g)을 수득하였다. 수율 = 72 %.
1H NMR(CDCl3) δ 0.88(t, J=7Hz, 3H), 1.25 - 1.31(m, 2H), 1.40 - 1.45(m, 2H), 2.20 - 2.80(m, 8H), 2.28(t, J=8Hz, 2H), 2.62(t, J=7Hz, 2H), 3.80(t, J=7Hz, 2H), 7.68 - 7.71(m, 2H), 7.80 - 7.84(m, 2H)
제조예 22
N-[2-(4-p-플루오로벤질-1-피페라지닐)에틸]프탈이미드
제조예 21 과 동일한 방법에 따라, 제조예 5 에서 수득된 2-(4-p-플루오로벤질-1-피페라지닐)에탄올을 사용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.30 - 2.70(m, 8H), 2.63(t, J=7Hz, 2H), 3.43(s, 2H), 3.81(t, J=7Hz, 2H), 7.00(dd, J=8Hz, 9Hz, 2H), 7.25(dd, J=5Hz, 9Hz, 2H), 7.71(dd, J=3Hz, 5Hz, 2H), 7.84(dd, J=3Hz, 9Hz, 2H)
제조예 23
N-[2-(1-메틸-4-피페리딜리덴)에틸]프탈이미드
제조예 21 과 동일한 방법에 따라, 제조예 13 에서 수득된 2-(1-메틸-4-피페리딜리덴)에탄올을 사용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.23(t, J=6Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 2.41(t, J=6Hz, 2H), 2.48(t, J=5Hz, 2H), 2.54(t, J=5Hz, 2H), 4.27(d, J=7Hz, 2H), 5.30(t, J=7Hz, 1H), 7.69 - 7.73(m, 2H), 7.82 - 7.85(m, 2H)
제조예 24
N-[2-(1-n-부틸-4-피페리딜리덴)에틸]프탈이미드
제조예 21 과 동일한 방법에 따라, 제조예 15 에서 수득된 2-(1-n-부틸-4-피페리딜리덴)에탄올을 사용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 0.91(t, J=8Hz, 3H), 1.25 - 1.36(m, 2H), 1.47 - 1.55(m, 2H), 2.18 - 2.30(m, 2H), 2.30 - 2.44(m, 2H), 2.44 - 2.45(m, 2H), 2.54 - 2.65(m, 2H), 4.27(d, J=7Hz, 2H), 5.29(t, J=7Hz, 1H), 7.69 - 7.72(m, 2H), 7.82 - 7.84(m, 2H)
제조예 25
N-[2-(1-p-플루오로벤질-4-피페리딜리덴)에틸]프탈이미드
제조예 21 과 동일한 방법에 따라, 제조예 12 에서 수득된 2-(1-p-플루오로벤질-4-피페리딜리덴)에탄올을 사용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.18(t, J=5Hz, 2H), 2.39(t, J=6Hz, 2H), 2.48(bs, 4H), 3.46(s, 2H), 4.26(d, J=7Hz, 2H), 5.28(t, J=7Hz, 1H), 6.99(t, J=8Hz, 2H), 7.27(dd, J=5Hz, 8Hz, 2H), 7.70(dd, J=3Hz, 5Hz, 2H), 7.80(dd, J=3Hz, 5Hz, 2H)
제조예 26
N-(1-메틸-4-피페리딜)메틸프탈이미드
제조예 18 에서 수득된 (1-메틸-4-피페리딜)메탄올 (4.00 g), 트리페닐포스핀 (9.00 g) 및 프탈이미드 (5.04 g) 을 THF (40 ml) 중에 현탁시키고, 디에틸 아조카르복실레이트 (6.7 ml) 를 실온에서 적가한 후, 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올 : 에틸 아세테이트 = 1 : 10 - 메탄올 : 클로로포름 = 1 : 5) 로 정제하여, 표제 화합물 (6.34 g)을 수득하였다. 수율 = 79 %.
1H NMR(CDCl3) δ 1.34 - 1.44(m, 2H), 1.67(d, J=13Hz, 2H), 1.68 - 1.84(m, 1H), 1.87(dt, J=1Hz, 12Hz, 2H), 2.24(s, 3H), 2.83(d, J=12Hz, 2H), 7.23 - 7.28(m, 2H), 7.83 - 7.85(m, 2H)
제조예 27
N-(1-n-부틸-4-피페리딜)메틸프탈이미드
제조예 26 과 동일한 방법에 따라, 제조예 20 에서 수득된 (1-n-부틸-4-피페리딜)메탄올을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 0.90(t, J=7Hz, 3H), 1.29(sept, J=7Hz, 2H), 1.35 - 1.44(m, 2H), 1.45(sept, J=8Hz, 2H), 1.66(d, J=13Hz, 2H), 1.74 - 1.82(m, 1H), 1.87(t, J=11Hz, 2H), 2.29(t, J=8Hz, 2H), 2.90(d, J=11Hz, 2H), 3.60(d, J=7Hz, 2H), 7.70 - 7.72(m, 2H), 7.83 - 7.85(m, 2H)
제조예 28
N-[2-(1-메틸-4-피페리딜)에틸]프탈이미드
제조예 26 과 동일한 방법에 따라, 제조예 14 에서 수득된 2-(1-메틸-4-피페리딜)에탄올을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.22 - 1.38(m, 3H), 1.62(q, J=7Hz, 2H), 1.79(d, J=11Hz, 2H), 1.91(dd, J=10Hz, 11Hz, 2H), 2.26(s, 3H), 2.87(d, J=11Hz, 2H), 3.72(t, J=7Hz, 2H), 7.71(d, J=5Hz, 2H), 7.84(d, J=5Hz, 2H)
제조예 29
N-[2-(1-n-부틸-4-피페리딜)에틸]프탈이미드
제조예 26 과 동일한 방법에 따라, 제조예 16 에서 수득된 2-(1-n-부틸-4-피페리딜)에탄올을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.25 - 1.35(m, 5H), 1.48(sept, J=7Hz, 2H), 1.62(q, J=6Hz, 2H), 1.78(d, J=10Hz, 2H), 1.89(t, J=10Hz, 2H), 2.30(t, J=8Hz, 2H), 2.93(d, J=11Hz, 2H), 3.72(t, J=7Hz, 2H), 7.70 - 7.72(m, 2H), 7.83 - 7.85(m, 2H)
제조예 30
3-(4-n-부틸-1-피페라지닐)프로필아민
제조예 2 에서 수득된 N-[3-(4-n-부틸-1-피페라지닐)프로필]프탈이미드 (8.18 g) 을 메탄올 (80 ml) 에 용해시키고, 히드라진 모노히드레이트 (1.86 g)를 실온에서 첨가하며, 그 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응액을 실온으로 냉각하고, 수성 암모니아 (40 ml) 를 첨가하였다. 15 분간 교반한 후, 반응액을 셀라이트로 여과 제거하고, 용매를 감압 하에 여과 제거하였다. 잔류물에 클로로포름 (100 ml) 및 무수 탄산 칼륨을 첨가하고, 용액을 40 ℃에서 15 분간 흔든다. 반응액을 셀라이트로 여과 제거하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 진공 증류로써 정제하여, 담황색 유상 물질로서 표제 화합물 (3.96 g)을 수득하였다. 수율 = 80 %.
b.p. 132 - 133 ℃ (7 mmHg).
1H NMR(CDCl3) δ 0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.26 - 1.36(m, 2H), 1.43 - 1.50(m, 2H), 1.60 - 1.67(m, 2H), 2.30 - 2.34(m, 2H), 2.40(t, J=8Hz, 2H), 2.30 - 2.70(m, 8H), 2.74(t, J=7Hz, 2H)
제조예 31
2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸아민
제조예 30 과 동일한 방법에 따라, 제조예 3 에서 수득된 N-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]프탈이미드를 사용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.28(s, 3H), 2.20 - 2.70(m, 8H), 2.42(t, J=6Hz, 2H), 2.78(t, J=6Hz, 2H)
제조예 32
2-(4-n-부틸-1-피페라지닐)에틸아민
제조예 30 과 동일한 방법에 따라, 제조예 21 에서 수득된 N-[2-(4-n-부틸-1-피페라지닐)에틸]프탈이미드를 사용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.29 - 1.34(m, 2H), 1.43 - 1.51(m, 2H), 2.32(t, J=4Hz, 2H), 2.30 - 2.60(m, 8H), 2.42(t, J=6Hz, 2H), 2.77(t, J=6Hz, 2H)
제조예 33
2-(4-p-플루오로벤질-1-피페라지닐)에틸아민
제조예 30 과 동일한 방법에 따라, 제조예 22 에서 수득된 N-[2-(4-p-플루오로벤질-1-피페라지닐)에틸]프탈이미드를 사용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.10 - 2.70(m, 8H), 2.42(t, J=6Hz, 2H), 2.78(t, J=6Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 6.99(t, J=9Hz, 2H), 7.27(dd, J=6Hz, 9Hz, 2H)
제조예 34
2-(1-메틸-4-피페리딜리덴)에틸아민
제조예 30 과 동일한 방법에 따라, 제조예 23 에서 수득된 N-[2-(1-메틸-4-피페리딜리덴)에틸]프탈이미드를 사용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.22(t, J=6Hz, 2H), 2.27(s, 3H), 2.29(t, J=6Hz, 2H), 2.36 - 2.41(m, 4H), 3.27(d, J=7Hz, 2H), 5.27(t, J=7Hz, 1H)
제조예 35
2-(1-n-부틸-4-피페리딜리덴)에틸아민
제조예 30 과 동일한 방법에 따라, 제조예 24 에서 수득된 N-[2-(1-n-부틸-4-피페리딜리덴)에틸]프탈이미드를 사용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.25 - 1.36(m, 2H), 1.44 - 1.52(m, 2H), 2.20 - 2.45(m, 10H), 3.27(d, J=7Hz, 2H), 5.25(t, J=7Hz, 1H)
제조예 36
2-(1-p-플루오로벤질-4-피페리딜리덴)에틸아민
제조예 30 과 동일한 방법에 따라, 제조예 25 에서 수득된 N-[2-(1-p-플루오로벤질-4-피페리딜리덴)에틸]프탈이미드를 사용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.25(bs, 2H), 2.19(t, J=6Hz, 2H), 2.26(t, J=5Hz, 2H), 2.38 - 2.43(m, 4H), 3.26(d, J=7Hz, 2H), 3.46(s, 2H), 5.25(t, J=7Hz, 1H), 6.97 - 7.01(m, 2H), 7.26 - 7.29(m, 2H)
제조예 37
(1-메틸-4-피페리딜)메틸아민
제조예 26 에서 수득된 N-(1-메틸-4-피페리딜)메틸프탈이미드 (5.10 g) 을 에탄올 (100 ml) 에 용해시키고, 히드라진 모노히드레이트 (1.29 g) 를 실온에서 첨가하며, 그 혼합물을 환류 하에 6 시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 20 % 수산화나트륨 수용액 (20 ml) 을 첨가하였다. 10 분간 교반한 후, 반응액을 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물에 클로로포름 (80 ml) 및 무수 탄산 칼륨 (30 g) 을 첨가하고, 그 혼합물을 50 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트로 여과 제거하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 진공 증류로써 정제하여, 표제 화합물 (1.56 g) 을 수득하였다. 수율 = 61 %.
b.p. 30 - 50 ℃ (4 mmHg).
1H NMR(CDCl3) δ 1.28 - 1.32(m, 2H), 1.42 - 1.56(m, 1H), 1.77(d, J=13Hz, 2H), 2.03(t, J=2Hz, 10Hz, 2H), 2.29(s, 3H), 2.68(d, J=7Hz, 2H), 2.91(d, J=12Hz, 2H)
제조예 38
(1-n-부틸-4-피페리딜)메틸아민
제조예 27 에서 수득된 N-(1-n-부틸-4-피페리딜)메틸프탈이미드 (3.62 g)을 메탄올 (100 ml) 에 용해시키고, 히드라진 모노히드레이트 (0.87 g) 을 실온에서 첨가하며, 그 혼합물을 48 시간 동안 가열하였다. 반응액을 셀라이트로 여과 제거하고, 수성 암모니아 (30 ml) 를 첨가하며, 그 혼합물을 10 분간 교반하였다. 이어서 휘발물을 증류 제거하였다. 잔류물에 클로로포름 및 무수 탄산 칼륨 (25 g) 을 첨가하고, 그 혼합물을 40 ℃ 에서 15 분간 흔든다. 반응액을 셀라이트로 여과 제거하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하여, 유상 물질로서 조 표제 화합물 (2.39 g) 을 수득하였다. 이 화합물을 정제하지 않고 연속 반응에 사용하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22 - 1.34(m, 5H), 1.48(sept, J=8Hz, 5H), 1.71(d, J=9Hz, 2H), 1.88(t, J=10Hz, 2H), 2.30(t, J=8Hz, 2H), 2.56(d, J=6Hz, 2H), 2.95(d, J=12Hz, 2H)
제조예 39
2-(1-메틸-4-피페리딜)에틸아민
제조예 38 과 동일한 방법에 따라, 제조예 28 에서 수득된 N-[2-(1-메틸-4-피페리딜)에틸]프탈이미드를 사용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.27 - 1.34(m, 2H), 1.42 - 1.49(m, 2H), 1.60 - 1.66(m, 1H), 1.72(t, J=13Hz, 2H), 1.97 - 2.05(m, 2H), 2.24(d, J=6Hz, 3H), 2.66(t, J=7Hz, 1H), 2.85(t, J=11Hz, 2H), 3.30 - 3.32(m, 1H)
제조예 40
2-(1-n-부틸-4-피페리딜)에틸아민
제조예 38 과 동일한 방법에 따라, 제조예 29 에서 수득된 N-[2-(1-n-부틸-4-피페리딜)에틸]프탈이미드를 사용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22 - 1.40(m, 5H), 1.40 - 1.45(m, 2H), 1.45 - 1.62(m, 2H), 1.66(t, J=12Hz, 2H), 1.87(t, J=11Hz, 2H), 2.28(t, J=8Hz, 2H), 2.72(t, J=7Hz, 1H), 2.91(d, J=12Hz, 2H), 3.43(t, J=7Hz, 1H)
제조예 41
디에틸 5-n-부틸-5-아자노난디오에이트
에틸 4-브로모부틸레이트 (25.7 g) 에 n-부틸아민 (5.77 g) 을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 교반하였다. 10 N 수산화나트륨 수용액 (30 ml) 을 적가하고, 그 혼합물을 30 분간 교반하였다. 이어서 암모늄 테트라부틸 수소황산염 (0.98 g) 을 첨가하고, 1 시간 동안 더 교반을 계속하였다. 반응액을 에테르 (200 ml) 로 추출하고, 물 (100 ml) 및 포화 수성 염화나트륨 (100 ml) 으로 계속해서 세정하며, 무수 황산마그네슘 상에 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 10 - 1 : 0 - 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 로써 정제하여, 무색 유상 물질로서 표제 화합물 (10.2 g) 을 수득하였다. 수율 : 51 %.
1H NMR(CDCl3) δ 0.89(t, J=7Hz, 3H), 1.25(t, J=7Hz, 6H), 1.23 - 1.39(m, 4H), 1.69 - 1.76(m, 4H), 2.29 - 2.42(m, 10H), 4.12(q, J=7Hz, 4H)
제조예 42
1-n-부틸-5-옥타히드로아조시논
톨루엔 (1000 ml) 중의 칼륨 t-부톡시드 (11.4 g) 의 현탁액을 환류 하에 90 분간 가열한 후, 톨루엔 (300 ml) 중의 제조예 41 에 수득된 디에틸 5-n-부틸-5-아자노난디오에이트 (10.2 g) 용액을 환류 하에 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 그 혼합물을 1 시간 동안 환류 하에 더 가열하였다. 용매를 보통 압력에서 증류 제거한 후, 잔류물에 물 (400 ml) 을 첨가하였다. 그 혼합물을 50 ℃에서 30 분간 흔들어, 균질화 용액을 수득한 후, 염산 (25 ml) 을 거기에 첨가하고, 그 혼합물을 환류 하에 1 시간 동안 가열하였다. 반응액을 빙냉한 후, 용액을 탄산 칼륨으로 염기화하고, 클로로포름으로 추출하였다 (500 ml x 3). 클로로포름층을 무수 황산마그네슘 상에 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 90 : 10 : 0.5) 로써 정제하여, 갈색 유상 물질로서 표제 화합물 (1.62 g) 을 수득하였다. 수율 : 26 %.
1H NMR(CDCl3) δ 0.88(t, J=7Hz, 3H), 1.17 - 1.26(m, 2H), 1.32 - 1.40(m, 2H), 1.87 - 1.93(m, 4H), 2.19(t, J=6Hz, 4H), 2.32(t, J=8Hz, 2H), 2.49(t, J=6Hz, 4H)
제조예 43
1-n-부틸-5-옥타히드로아조시논 옥심
메탄올 (20 ml) 중의 제조예 42 에서 수득된 1-n-부틸-5-옥타히드로아조시논 (1.62 g) 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (3.07 g) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데칸 (1.61 g) 을 실온에서 첨가하고, 그 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 증류 제거한 후, 잔류물을 물 (40 ml) 에 용해시키고, 용액을 탄산 칼륨으로 염기화하며, 클로로포름으로 추출하였다 (50 ml x 3). 클로로포름층을 무수 황산마그네슘 상에 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 90 : 10 : 0.5) 로써 정제하여, 담황색 유상 물질로서 표제 화합물 (1.60 g) 을 수득하였다. 수율 = 91 %.
1H NMR(CDCl3) δ 0.87(t, J=7Hz, 3H), 1.22 - 1.38(m, 4H), 1.71 - 1.77(m, 4H), 2.23 - 2.26(m, 2H), 2.36 - 2.51(m, 8H), 7.60 - 7.68(m, 1H)
제조예 44
1-n-부틸-5-옥타히드로아조시닐아민
n-펜틸 알콜 (100 ml) 중의 제조예 43 에서 수득된 1-n-부틸-5-옥타히드로아조시논 옥심 (1.60 g) 용액에 금속성 나트륨 (약 5 g) 을 환류 하에 첨가하고, 그 혼합물을 2 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 이어서 물 (150 ml) 및 염산을 첨가하고, 반응액을 산성화하며, 에틸 아세테이트로 세정하였다 (150 ml x 2). 수성층을 수산화나트륨으로 염기화하고, 클로로포름으로 추출하였다 (100 ml x 3). 클로로포름층을 무수 황산마그네슘 상에 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하여, 황색 유상 물질로서 표제 화합물 (1.34 g) 을 수득하였다. 이 화합물을 정제하지 않고 연속 반응에 사용하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 0.90(t, J=7Hz, 3H), 1.26 - 1.33(m, 2H), 1.35 - 1.44(m, 2H), 1.51 - 1.62(m, 4H), 1.63 - 1.74(m, 4H), 2.40(t, J=7Hz, 2H), 2.45(t, J=6Hz, 4H), 3.26 - 3.36(m, 1H)
제조예 45
1-n-프로필인다졸-3-카르복실산
DMF (40 ml) 중의 1H-인다졸-3-카르복실산 (5.00 g) 용액에 60 % 나트륨 히드리드 (1.55 g) 을 0 ℃에서 교반하면서, 조금씩 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-브로모프로판 (4.55 g) 을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응액을 증류 제거하고, 물에 용해시키며, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수성층을 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에 건조시켜, 활성탄으로 탈색시킨다. 용매를 증류 제거한 후, 에테르로부터 결정화하여, 결정으로서 표제 화합물 (4.24 g) 을 수득하였다. 수율 = 67 %.
1H NMR(CDCl3) δ 0.97(t, J=7Hz, 3H), 2.03(sext, J=7Hz, 2H), 4.47(t, J=7Hz, 2H), 7.34 - 7.53(m, 3H), 8.27(d, J=8Hz, 1H)
제조예 46
2-(4-벤질-1-피페라지닐)에탄올
제조예 4 와 동일한 방법에 따라, 2-(1-피페라지닐)에탄올 및 벤질 브로마이드를 사용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.81(bs, 1H), 2.50(bs, 8H), 2.54(t, J=5Hz, 2H), 3.51(s, 2H), 3.60(t, J=5Hz, 2H), 7.23 - 7.27(m, 1H), 7.28 - 7.34(m, 4H)
제조예 47
N-[2-(4-벤질-1-피페라지닐)에틸]프탈이미드
제조예 26 과 동일한 방법에 따라, 제조예 46 에서 수득된 2-(4-벤질-1-피페라지닐)에탄올을 사용하여, 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.42(bs, 4H), 2.55(bs, 4H), 2.63(t, J=7Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.81(t, J=7Hz, 2H), 7.21 - 7.30(m, 5H), 7.70 - 7.72(m, 2H), 7.83 - 7.85(m, 2H)
제조예 48
2-(4-벤질-1-피페라지닐)에틸아민
제조예 30 과 동일한 방법에 따라, 제조예 47 에서 수득된 N-[2-(4-벤질-1-피페라지닐)에틸]프탈이미드를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.51(bs, 2H), 2.39 - 2.43(m, 6H), 2.47(bs, 4H), 2.77(t, J=6Hz, 2H), 3.50(s, 2H), 7.22 - 7.27(m, 1H), 7.28 - 7.31(m, 4H)
실시예 1
N-[3-(4-n-부틸-1-피페라지닐)프로필]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드
제조예 30 에서 수득한 3-(4-n-부틸-1-피페라지닐)프로필아민 (0.90 g) 을 DMF (20 ml) 에 용해시키고, 제조예 45 에서 수득한 1-n-프로필인다졸-3-카르복실산 (0.92 g) 및 디에틸포스포로시아니데이트 (0.81 g) 을 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 염화 메틸렌 (200 ml) 으로 희석하고, 물 (60 ml × 3) 및 포화 수성 염화나트륨 (60 ml) 으로 차례로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 그리고 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌: 메탄올 = 90 : 10) 로 정제하여, 담황색 유상 물질로서 표제 화합물 (1.01 g) 을 수득하였다. 수율 = 58 %.
1H NMR (CDCl3) δ 0.92(t, J=7Hz, 3H), 0.94(t, J=7Hz, 3H), 1.30 - 1.38(m, 2H), 1.46 - 1.53(m, 2H), 1.79 - 1.85(m, 2H), 1.93 - 2.02(m, 2H), 2.37(t, J=8Hz, 2H), 2.30 - 2.80(m, 8H), 2.53(t, J=7Hz, 2H), 3.59(dt, J=5Hz, 6Hz, 2H), 7.23 - 7.27(m, 1H), 7.37 - 7.42(m, 1H), 7.97(bs, 1H), 8.39(d, J=8Hz, 1H)
그 다음에, 통상의 방법에 의해 표제 화합물을 상응하는 히드로클로라이드로 전환하였다.
m.p. 188 - 194 ℃
실시예 2
N-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드
제조예 31 에서 수득한 2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸아민 및 제조예 45 에서 수득한 1-n-프로필인다졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.95(t, J=8Hz, 3H), 1.96 - 2.01(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.30 - 2.70(m, 8H), 2.65(t, J=6Hz, 2H), 3.61(dt, J=5Hz, 6Hz, 2H), 4.35(t, J=7Hz, 2H), 7.24 - 7.28(m, 1H), 7.38 - 7.41(m, 3H), 8.37(d, J=8Hz, 1H)
그 다음에, 통상의 방법에 의해 표제 화합물을 상응하는 히드로클로라이드로 전환하였다.
m.p. 186 - 193 ℃.
실시예 3
N-[2-(4-n-부틸-1-피페라지닐)에틸]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드
제조예 32 에서 수득한 2-(4-n-부틸-1-피페라지닐)에틸아민 및 제조예 45 에서 수득한 1-n-프로필인다졸-3-카르복실산을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.91(t, J=7Hz, 3H), 0.94(t, J=7Hz, 3H), 1.28 - 1.34(m, 2H), 1.43 - 1.49(m, 2H), 1.79 - 2.03(m, 2H), 2.34(t, J=8Hz, 2H), 2.40 - 2.80(m, 8H), 2.86(t, J=6Hz, 2H), 4.44(t, J=7Hz, 2H), 4.57(t, J=6Hz, 2H), 7.29 - 7.33(m, 1H), 7.42 - 7.49(m, 2H), 8.24(d, J=8Hz, 1H)
그 다음에, 통상의 방법에 의해 상응하는 히드로클로라이드로 표제 화합물을 전환하였다.
m.p. 204 - 207 ℃.
실시예 4
N-[2-(1-메틸-4-피페리딜리덴)에틸]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드
제조예 34 에서 수득한 2-(1-메틸-4-피페리딜리덴)에틸아민 및 제조예 45 에서 수득한 1-n-프로필인다졸-3-카르복실산을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.94(t, J=7Hz, 3H), 1.94 - 2.02(m, 2H), 2.30(t, J=6Hz, 2H), 2.31(s, 3H), 2.43 - 2.48(m, 6H), 4.11(d, J=5Hz, 6Hz, 2H), 4.34(t, J=7Hz, 2H), 5.38(t, J=7Hz, 1H), 6.91 - 7.00(m, 1H), 7.24 - 7.28(m, 1H), 7.40 - 7.41(m, 2H), 8.38(d, J=8Hz, 1H)
그 다음에, 통상의 방법에 의해 상응하는 히드로클로라이드로 표제 화합물을 전환하였다.
IR(KBr) 3420, 2962, 2936, 1652, 1538, 1198, 754 cm-1
실시예 5
N-[2-(1-n-부틸-4-피페리딜리덴)에틸]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드
제조예 35 에서 수득한 2-(1-n-부틸-4-피페리딜리덴)에틸아민 및 제조예 45 에서 수득한 1-n-프로필인다졸-3-카르복실산을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.92(t, J=7Hz, 3H), 0.94(t, J=8Hz, 3H), 1.28 - 1.38(m, 2H), 1.51 - 1.59(m, 2H), 1.92 - 2.02(m, 2H), 2.25 - 2.39(m, 2H), 2.39 - 2.52(m, 4H), 2.52 - 2.70(m, 4H), 4.10(t, J=6Hz, 2H), 4.34(t, J=7Hz, 2H), 5.38(t, J=7Hz, 1H), 6.89 - 7.01(m, 1H), 7.24 - 7.28(m, 1H), 7.40 - 7.41(m, 2H), 8.38(d, J=8Hz, 1H)
그 다음에, 통상의 방법에 의해 상응하는 히드로클로라이드로 표제 화합물을 전환하였다.
m.p. 162 - 167 ℃.
실시예 6
N-(1-n-부틸-5-옥타히드로아조시닐)-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드
제조예 44 에서 수득한 1-n-부틸-5-옥타히드로아조시닐아민 및 제조예 45 에서 수득한 1-n-프로필인다졸-3-카르복실산을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.91 - 0.96(m, 6H), 1.28 - 1.40(m, 4H), 1.59 - 1.83(m, 8H), 1.91 - 2.00(m, 2H), 2.40 - 2.70(m, 4H), 4.22 - 4.29(m, 2H), 4.32(t, J=7Hz, 2H), 4.68 - 4.83(m, 1H), 7.22 - 7.26(m, 1H), 7.35 - 7.41(m, 2H), 8.41(d, J=8Hz, 1H), 8.52 - 8.66(m, 1H)
그 다음에, 통상의 방법에 의해 상응하는 히드로클로라이드로 표제 화합물을 전환하였다.
IR(KBr) 2938, 2876, 2822, 1652, 1533, 1492, 1196, 1035, 754 cm-1
실시예 7
N-(1-메틸-4-피페리딜)메틸-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드
제조예 37 에서 수득한 (1-메틸-1-피페리딜)메틸아민 및 제조예 45 에서 수득한 1-n-프로필인다졸-3-카르복실산을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.95(t, J=7Hz, 3H), 1.42 - 1.47(m, 2H), 1.62 - 1.75(m, 1H), 1.95 - 2.10(m, 4H), 1.97(sext, J=7Hz, 2H), 1.95 - 2.10(m, 3H), 2.30(s, 3H), 2.91(d, J=12Hz, 2H), 3.40(t, J=5Hz, 2H), 4.34(t, J=6Hz, 2H), 7.10 - 7.15(m, 1H), 7.24 - 7.28(m, 1H), 7.40 - 7.41(m, 2H), 8.38(d, J=8Hz, 1H)
그 다음에, 통상의 방법에 의해 상응하는 히드로클로라이드로 표제 화합물을 전환하였다.
m.p. 115 - 135 ℃.
실시예 8
N-[2-(1-메틸-4-피페리딜)에틸]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드
제조예 39 에서 수득한 2-(1-메틸-4-피페리딜)에틸아민 및 제조예 45 에서 수득한 1-n-프로필인다졸-3-카르복실산을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.94(t, J=7Hz, 3H), 1.25 - 1.37(m, 3H), 1.62(dd, J=6Hz, 15Hz, 2H), 1.77(dd, J=1Hz, 12Hz, 2H), 1.89 - 1.98(m, 4H), 2.26(s, 3H), 2.84(d, J=12Hz, 2H), 3.53(q, J=5Hz, 2H), 4.34(t, J=7Hz, 2H), 7.25(bs, 1H), 7.25 - 7.28(m, 1H), 7.40 - 7.41(m, 2H), 8.38(d, J=8Hz, 1H)
그 다음에, 통상의 방법에 의해 상응하는 히드로클로라이드로 표제 화합물을 전환하였다.
실시예 9
N-[2-(1-p-플루오로벤질-4-피페리딜리덴)에틸]-1H-인다졸-3-카르복사미드
제조예 36 에서 수득한 2-(1-p-플루오로벤질-4-피페리딜리덴)에틸아민 (0.60 g) 을 DMF (10 ml) 에 용해시키고, 디인다졸로[2,3-a][2',3'-d]피라진-7,14-디온 (0.44 g), N,N-디메틸아미노피리딘 (0.05 g) 및 무수 탄산 칼륨 (0.53 g) 을 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (150 ml) 로 희석하고, 물 (50 ml × 3) 로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 그리고 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌: 메탄올 = 90 : 10) 로 정제하여, 담황색 유상 물질로서 표제 화합물 (0.73 g) 을 수득하였다. 수율 = 75 %.
1H NMR (CDCl3) δ 2.24(t, J=5Hz, 2H), 2.37(t, J=5Hz, 2H), 2.44(t, J=5Hz, 4H), 3.48(s, 2H), 4.10(dd, J=5Hz, 6Hz, 2H), 5.33(t, J=7Hz, 1H), 6.96 - 7.02(m, 3H), 7.25 - 7.30(m, 3H), 7.41(dt, J=1Hz, 8Hz, 1H), 7.47(d, J=8Hz, 1H), 8.41(d, J=8Hz, 1H), 10.82(bs 1H)
그 다음에, 통상의 방법에 의해 상응하는 히드로클로라이드로 표제 화합물을 전환하였다.
m.p. 147 - 152 ℃
실시예 10
N-[2-(4-n-부틸-1-피페라지닐)에틸]-1H-인다졸-3-카르복사미드
제조예 32 에서 수득한 2-(4-n-부틸-1-피페라지닐)에틸아민 및 디인다졸로[2,3-a][2',3'-d]피라진-7,14-디온을 사용하여, 실시예 9 와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.25 - 1.36(m, 2H), 1.44 - 1.52(m, 2H), 2.35(t, J=8Hz, 2H), 2.30 - 2.80(m, 8H), 2.68(t, J=6Hz, 2H), 3.64(dt, J=5Hz, 6Hz, 2H), 7.26(t, J=8Hz, 1H), 7.41(t, J=8Hz, 1H), 7.49(t, J=8Hz, 1H), 7.63(bs, 1H), 8.36(d, J=8Hz, 1H), 10.95(bs, 1H)
실시예 11
N-[2-(4-p-플루오로벤질-1-피페라지닐)에틸]-1H-인다졸-3-카르복사미드
제조예 33 에서 수득한 2-(4-p-플루오로벤질-1-피페라지닐)에틸아민 및 디인다졸로[2,3-a][2',3'-d]피라진-7,14-디온을 사용하여 실시예 9 와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 2.51(bs, 4H), 2.63(bs, 4H), 2.71(t, J=6Hz, 2H), 3.46(s, 2H), 3.67(dt, J=5Hz, 6Hz, 2H), 6.98(t, J=8Hz, 2H), 7.00 - 7.26(m, 3H), 7.33 - 7.37(m, 1H), 7.42(d, J=9Hz, 1H), 7.81(t, J=5Hz, 1H), 8.29(d, J=8Hz, 1H), 11.88(bs, 1H)
그 다음에, 통상의 방법에 의해 상응하는 히드로클로라이드로 표제 화합물을 전환하였다.
m.p. 228 - 238 ℃ (분해).
실시예 12
N-[2-(1-p-플루오로벤질-4-피페리딜리덴)에틸]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드
실시예 9 에서 수득한 N-[2-(1-p-플루오로벤질-4-피페리딜리덴)에틸]-1H-인다졸-3-카르복사미드 (0.33 g) 를 DMF (5 ml) 에 용해시키고, 빙냉 하에, 60 % 수소화 나트륨 (0.05 g) 및 1-브로모프로판 (0.21 g) 을 연속적으로 첨가하고, 그리고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석하고, 물 (20 ml × 4) 로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 그리고 감압 하에 증류하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.15 g) 을 수득하였다. 수율 = 41 %.
1H NMR (CDCl3) δ 0.94(t, J=7Hz, 3H), 1.92 - 2.02(m, 2H), 2.24(t, J=5Hz, 2H), 2.38(t, J=5Hz, 2H), 2.44(bs, 4H), 3.47(s, 2H), 4.08 - 4.12(m, 2H), 4.33(dd, J=7Hz, 7Hz, 2H), 5.35(t, J=7Hz, 1H), 6.90(bs, 1H), 6.99(t, J=9Hz, 1H), 7.23 - 7.30(m, 3H), 7.39 - 7.40(m, 2H), 8.38(d, J=8Hz, 1H)
그 다음에, 통상의 방법에 의해 상응하는 히드로클로라이드로 표제 화합물을 전환하였다.
m.p. 192 - 201 ℃ (분해).
1H NMR (D2O) δ 0.84(t, J=8Hz, 3H), 1.89 - 1.96(m, 2H), 2.30 - 2.60(m, 1H), 2.54(bs, 2H), 2.80 - 3.20(m, 3H), 3.40 - 3.80(m, 2H), 4.09(bs, 2H), 4.33(s, 2H), 4.40(t, J=7Hz, 2H), 5.61(t, J=7Hz, 2H), 7.26(t, J=9Hz, 2H), 7.37(t, J=8Hz, 1H), 7.51 - 7.55(m, 3H), 7.65(d, J=8Hz, 1H), 8.09(d, J=8Hz, 1H)
실시예 13
N-[2-(4-n-부틸-1-피페라지닐)에틸]-1-s-부틸인다졸-3-카르복사미드
실시예 10 에서 수득한 N-[2-(4-n-부틸-1-피페라지닐)에틸]-1H-인다졸-3-카르복사미드 및 2-브로모부탄을 사용하여 실시예 12 와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.80(t, J=7Hz, 3H), 0.92(t, J=7Hz, 3H), 1.30 - 1.37(m, 2H), 1.45 - 1.53(m, 2H), 1.59(d, J=7Hz, 2H), 1.86 - 1.97(m, 1H), 2.05 - 2.17(m, 1H), 2.36 (t, J=8Hz, 2H), 2.30 - 2.80(m, 8H), 2.66(t, J=6Hz, 2H), 3.55 - 3.65(m, 2H), 4.57 - 4.62(m, 1H), 7.24 - 7.27(m, 1H), 7.36 - 7.47(m, 3H), 8.37(d, J=8Hz, 1H)
그 다음에, 통상의 방법에 의해 상응하는 히드로클로라이드로 표제 화합물을 전환하였다.
m.p. 168 - 172 ℃ (분해).
1H NMR (D2O) δ 0.75(t, J=7Hz, 3H), 0.99(t, J=7Hz, 3H), 1.41 - 1.50(m, 2H), 1.62(d, J=6Hz, 2H), 1.76 - 1.83(m, 2H), 1.96 - 2.12(m, 2H), 3.34(t, J=8Hz, 2H), 3.50 - 4.10(m, 8H), 3.61(t, J=6Hz, 2H), 3.96(t, J=6Hz, 2H), 4.83 - 4.87(m, 1H), 7.44(t, J=8H, 1H), 7.59(t, J=8Hz, 1H), 7.80(t, J=8Hz, 1H), 8.18(t, J=8Hz, 1H)
실시예 14
N-[2-(4-n-부틸-1-피페라지닐)에틸]-1-(3-펜틸)인다졸-3-카르복사미드
실시예 10 에서 수득한 N-[2-(4-n-부틸-1-피페라지닐)에틸]-1H-인다졸-3-카르복사미드 및 3-펜틸 브로마이드를 사용하여 실시예 12 와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.74(t, J=7Hz, 6H), 0.92(t, J=7Hz, 3H), 1.28 - 1.37(m, 2H), 1.45 - 1.53(m, 2H), 1.88 - 1.99(m, 2H), 2.04 - 2.16(m, 2H), 2.35(t, J=8Hz, 2H), 2.40 - 2.70(m, 8H), 2.66(t, J=7Hz, 2H), 3.55 - 3.65(m, 2H), 7.23 - 7.27(m, 1H), 7.36 - 7.47(m, 3H), 8.38(d, J=8Hz, 1H)
그 다음에, 통상의 방법에 의해 상응하는 히드로클로라이드로 표제 화합물을 전환하였다.
m.p. 146 - 149 ℃
1H NMR (D2O) δ 0.71(t, J=8Hz, 6H), 0.99(t, J=7Hz, 3H), 1.42 - 1.48(m, 2H), 1.75 - 1.81(m, 2H), 2.02 - 2.11(m, 4H), 3.34(t, J=8Hz, 2H), 3.50 - 4.00(m, 8H), 3.58(t, J=6Hz, 2H), 3.95(t, J=6Hz, 2H), 7.45(t, J=8Hz, 1H), 7.61(t, J=8Hz, 1H), 7.84(d, J=9Hz, 1H), 8.20(d, J=8Hz, 1H)
실시예 15
N-[2-(4-p-플루오로벤질-1-피페라지닐)에틸]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드
실시예 11 에서 수득한 N-[2-(4-p-플루오로벤질-1-피페라지닐)에틸]-1H-인다졸-3-카르복사미드 및 1-브로모펜탄을 사용하여 실시예 12 와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.95(t, J=7Hz, 3H), 1.94 - 2.03(m, 2H), 2.30 - 2.70(m, 8H), 2.64(t, J=6Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 3.53 - 3.66(m, 2H), 4.35(t, J=7Hz, 2H), 6.97 - 7.01(m, 2H), 7.24 - 7.30(m, 3H), 7.35 - 7.43(m, 3H), 8.37(d, J=8Hz, 1H)
그 다음에, 통상의 방법에 의해 상응하는 히드로클로라이드로 표제 화합물을 전환하였다.
m.p. 178 - 188 ℃.
1H NMR (D2O) δ 0.86(t, J=7Hz, 3H), 1.95 - 2.00(m, 2H), 3.56(t, J=6Hz, 2H), 3.60 - 3.80(bm, 8H), 3.92(t, J=6H, 2H), 4.48 - 4.51(m, 2H), 7.30(t, J=9Hz, 2H), 7.43(t, J=8Hz, 1H), 7.56 - 7.61(m, 3H), 7.75(d, J=9Hz, 1H), 8.15(d, J=8Hz, 1H)
실시예 16
N-[2-(4-p-플루오로벤질-1-피페라지닐)에틸]-1-알일인다졸-3-카르복사미드
실시예 11 에서 수득한 N-[2-(4-p-플루오로벤질-1-피페라지닐)에틸]-1H-인다졸-3-카르복사미드 및 알일브로마이드를 사용하여 실시예 12 와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 2.30 - 2.70(m, 4H), 2.63(t, J=7Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 3.52 - 3.65(m, 2H), 5.03(d, J=5Hz, 2H), 5.16(d, J=17Hz, 1H), 5.26(d, J=10Hz, 1H), 6.04(ddd, J=5Hz, 10Hz, 17Hz, 1H), 6.97 - 7.02(m, 2H), 7.24 - 7.30(m, 3H), 7.36(bt, J=5Hz, 1H), 7.40(d, J=4Hz, 1H), 8.38(d, J=8Hz, 1H)
그 다음에, 통상의 방법에 의해 상응하는 히드로클로라이드로 표제 화합물을 전환하였다.
m.p. 193 - 196 ℃.
1H NMR (D2O) δ 3.42(t, J=6Hz, 2H), 3.55(bs, 8H), 3.87(t, J=6Hz, 2H), 4.39(s, 2H), 5.06(d, J=18Hz, 1H), 5.15(d, J=5Hz, 2H), 5.29(d, J=10Hz, 1HH), 6.12(ddd, J=5Hz, 10Hz, 18Hz, 1H), 7.28(t, J=9Hz, 2H), 7.42(t, J=8Hz, 1H), 7.53 - 7.60(m, 3H), 7.69(d, J=9Hz), 8.14(d, J=8Hz, 1H)
실시예 17
N-(1-벤질-4-피페리딜)-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드
제조예 45 에서 수득한 1-n-프로필인다졸-3-카르복실산 (0.50 g) 및 1-벤질-4-피페리딜아민 (0.51 g) 의 DMF (20 ml) 내 용액에 빙냉 하에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.52 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트 (0.36 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에, 물과 에틸 아세테이트를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 탄산 칼륨 상에서 건조시키고, 그리고 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 4 : 1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.70 g) 을 황색 유상 물질로서 수득하였다. 수율 = 78 %.
1H NMR (CDCl3) δ 0.93(t, J=7Hz, 3H), 1.58 - 1.72(m, 2H), 1.96(sext, J=7Hz, 2H), 2.04(d, J=10Hz, 2H), 2.19(t, J=11Hz, 2H), 2.86 - 2.92(m, 2H), 3.52(s, 2H), 4.05 - 4.32(m, 1H), 4.33(t, J=7Hz, 2H), 6.93(d, J=8Hz, 1H), 7.22 - 7.41(m, 8H), 8.37(t, J=8Hz, 1H)
그 다음에, 통상의 방법에 의해 상응하는 히드로클로라이드로 표제 화합물을 전환하였다.
m.p 191 - 194 ℃.
실시예 18
N-(1-n-부틸-4-피페리딜)메틸]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드
제조예 38 에서 수득한 (1-n-부틸-4-피페리딜)메틸아민 및 제조예 45 에서 수득한 1-n-프로필인다졸-3-카르복실산을 사용하여 실시예 17 과 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.91(t, J=8Hz, 3H), 0.95(t, J=7Hz, 3H), 1.30(sext, J=7Hz, 2Hz), 1.43 - 1.46(m, 2H), 1.48(sept, J=7Hz, 2H), 1.62 - 1.76(m, 1H), 1.80(d, J=13Hz, 2H), 1.93(t, J=11Hz, 2H), 1.97(sext, J=7Hz, 2H), 2.32(t, J=8Hz, 2H), 2.97(d, J=11Hz, 2H), 3.40(t, J=6Hz, 2H), 4.34(t, J=7Hz, 2H), 7.10 - 7.13(m, 1H), 7.37 - 7.42(m, 2H), 8.38(d, J=8Hz, 1H)
그 다음에, 통상의 방법에 의해 상응하는 히드로클로라이드로 표제 화합물을 전환하였다.
m.p. 151 - 152 ℃.
실시예 19
N-[2-(1-n-부틸-4-피페리딜)에틸]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드
제조예 40 에서 수득한 2-(1-n-부틸-4-피페리딜)에틸아민 및 제조예 45 에서 수득한 1-n-프로필인다졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 17 과 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.93(t, J=7Hz, 3H), 0.95(t, J=7Hz, 3H), 1.34(sext, J=7Hz, 3Hz), 1.49 - 1.61(m, 1H), 1.63 - 1.80(m, 4H), 1.91(d, J=15Hz, 2H), 1.97(sext, J=7Hz, 2H), 2.25 - 2.40(m, 2H), 2.56 - 2.66(m, 2H), 3.18 - 3.29(m, 2H), 3.54(q, J=7Hz, 2H), 4.35(t, J=7Hz, 2H), 7.01(t, J=6Hz, 1H), 7.25 - 7.29(m, 1H), 7.39 - 7.42(m, 2H), 8.36(d, J=8Hz, 1H)
그 다음에, 통상의 방법에 의해 상응하는 히드로클로라이드로 표제 화합물을 전환하였다.
m.p. 150 - 151 ℃.
실시예 20
N-(4-피페리딜)-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드
실시예 17 에서 수득한 N-(1-벤질-4-피페리딜)-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (0.70 g) 의 메탄올 (40 ml) 내 용액에 메탄올 내의 10 % 팔라듐 탄소 (2.80 g) 를 첨가하고, 혼합물을 상압에서 수소 분위기 하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트로 여과 제거하고, 감압 하에 증류 제거하여, 표제 화합물의 히드로클로라이드 (0.50 g) 을 수득하였다. 수율 = 94 %.
1H NMR (CDCl3) δ 0.96(t, J=7Hz, 3H), 1.99(q, J=7Hz, 2H), 2.08 - 2.20(m, 2H), 2.20 - 2.36(m, 2H), 3.09(bs, 2H), 3.50 - 3.64(m, 2H), 4.20 - 4.37(m, 1H), 4.37(t, J=7Hz, 2H), 7.27 - 7.29(m, 1H), 7.40 - 7.46(m, 2H), 8.31(d, J=8Hz, 1H)
m.p. 188 - 210 ℃.
실시예 21
N-(4-피페리딜)메틸-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드
실시예 7 에서 수득한 N-(1-메틸-4-피페리딜)메틸-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드 (2.00 g) 의 α-클로로에틸 클로로포르메이트 (8 ml) 내 용액을 70 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하고난 다음, 메탄올 (20 ml) 을 적가하고, 그리고 혼합물을 2 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 용액을 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 90 : 10 : 1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.40 g) 을 황색 유상 물질로서 수득하였다. 수율 = 21 %.
1H NMR (CDCl3) δ 0.95(t, J=7Hz, 3H), 1.31 - 1.35(m, 2H), 1.84(d, J=12Hz, 2H), 1.98(sext, J=7Hz, 2H), 2.42(bs, 1H), 2.66(td, J=2Hz, 12Hz, 2H), 3.18(d, J=12Hz, 2H), 3.39(t, J=6Hz, 2H), 4.34(t, J=7Hz, 2H), 7.10 - 7.25(m, 1H), 7.25 - 7.29(m, 1H), 7.40 - 7.41(m, 2H), 8.37(dd, J=1Hz, 8Hz, 1H)
통상의 방법에 따라 상응하는 히드로클로라이드로 표제 화합물을 전환하였다.
실시예 22
N-(1-메틸-4-피페리딜)-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드
실시예 20 에서 수득한 N-(4-피페리딜)-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (0.32 g) 에 포름산 (0.7 ml) 및 포름알데히드 36 % 수용액 (0.3 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 포름산 (4 ml) 및 포름알데히드 36 % 수용액 (1.6 ml) 을 부가 첨가하고, 그리고 혼합물을 환류 하에 2.5 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물에 클로로포름 및 수성 암모니아를 첨가하였다. 클로로포름의 추출 후에, 클로로포름 층을 포화 수성 염화 나트륨으로 세척하고, 탄산 마그네슘 상에서 건조시키고, 그리고 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 90 : 10 : 2) 에 의해 정제하고, 표제 화합물 (0.06 g) 을 수득하였다. 수율 = 18 %.
1H NMR (CDCl3) δ 0.95(t, J=7Hz, 3H), 1.63 - 1.69(m, 2H), 1.98(sext, J=7Hz, 2H), 2.08(dd, J=2Hz, 10Hz, 2H), 2.20(t, J=11Hz, 2H), 2.33(s, 3H), 2.87(d, J=12Hz, 2H), 4.00 - 4.10(m, 1H), 4.35(t, J=7Hz, 2H), 6.88(d, J=8Hz, 1H), 7.24 - 7.28(m, 1H), 7.37 - 7.42(m, 2H), 8.37(d, J=8Hz, 1H)
그 다음에, 통상의 방법에 따라 상응하는 히드로클로라이드로 표제 화합물을 전환하였다.
실시예 23
N-(1-n-부틸-4-피페리딜)-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드
실시예 20 에서 수득한 N-(4-피페리딜)-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (0.52 g) 의 아세토 니트릴 내의 현탁액에 연속적으로 50 % 불화 칼륨 - 셀라이트 (1.10 g) 및 1-브로모부탄 (0.22 ml) 을 첨가하고, 그리고 혼합물을 환류 하에 11 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 여과 제거하고, 감압 하에 증류 제거하고, 그리고, 잔류물에 클로로포름 및 포화 수성 탄산수소 나트륨을 첨가하였다. 클로로포름으로 추출한 후에, 클로로포름층을 무수 탄산 칼륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1) 로 정제하여 표제 화합물 (0.42 g) 을 황색 유상 물질로 수득하였다. 수율 = 69 %.
1H NMR (CDCl3) δ 0.93(t, J=8Hz, 3H), 0.95(t, J=8Hz, 3H), 1.33(sext, J=8Hz, 2H), 1.46 - 1.54(m, 2H), 1.61 - 1.70(d, 2H), 1.98(sext, J=7Hz, 2H), 2.07(bd, J=12Hz, 2H), 2.16(bt, J=11Hz, 2H), 2.37(t, J=8Hz, 2H), 2.94(bd, J=12Hz, 2H), 4.04 - 4.07(m, 1H), 4.35(t, J=7Hz, 2H), 6.90(d, J=8Hz, 1H), 7.24 - 7.28(m, 1H), 7.37 - 7.43(m, 2H), 8.37(d, J=8Hz, 1H)
그 다음에, 통상의 방법에 의해 표제 화합물을 상응하는 히드로클로라이드로 전환하였다.
실시예 24
N-[2-(4-벤질-1-피페라지닐)에틸]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드
제조예 48 에서 수득한 2-(4-벤질-1-피페라지닐)에틸아민 (2.19 g) 의 DMF (150 ㎖) 내 용액에 실온에서 교반하면서, 연속적으로 1-n-프로필인다졸-3-카르복실산 (2.04 g), 트리에틸아민 (1.52 g) 및 디에틸 포스포로시아니데이트 (1.95 g) 을 첨가하고, 그리고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 증류 제거하고, 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 - 클로로포름 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 10 : 1 : 0.05) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (3.76 g) 을 갈색 유상 물질로서 수득하였다. 수율 = 90 %.
1H NMR (CDCl3) δ 0.96(t, J=7Hz, 3H), 1.94 - 2.02(m, 2H), 2.54(bs, 4H), 2.59(bs, 4H), 2.66(t, J=6Hz, 2H), 3.54(s, 2H), 3.59 - 3.64(m, 2H), 4.36(t, J=7Hz, 2H), 7.24 - 7.43(m, 9H), 8.37(d, J=8Hz, 1H)
실시예 25
N-[2-(4-알일-1-피페라지닐)에틸]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드
실시예 25 - 1
N-[2-(4H-1-피페라지닐)에틸]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드 디히드로클로라이드의 합성
촉매 환원을 위한 100 ㎖ 마르겐 형 장치 내에서 실시예 24 에서 수득한 N-[2-(4-벤질-1-피페라지닐)-1-에틸]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드 (0.96 g) 의 메탄올 (50 ㎖) 내 용액에 연속적으로 4N 염산 - 에틸 아세테이트 용액 (2 ㎖) 및 10 % 팔라듐 - 탄소 분말 (0.31 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 수소 분위기 하에서 흔들었다. 불용물을 셀라이트로 여과 제거하고, 그리고 여액을 감압 하에 농축하여, 표제 화합물 (1.10 g) 을 백색 무정형 물질로서 수득하였다. 상기 화합물을 정제 없이 다음 반응에 이용하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86(t, J=7Hz, 3H), 1.92 - 2.01(m, 2H), 3.67(t, J=6Hz, 2H), 3.73(bs, 4H), 3.86(bs, 4H), 3.94 - 4.01(m, 2H), 4.47(t, J=7Hz, 2H), 7.40(t, J=8Hz, 1H), 7.56 (t, J=8Hz, 1H), 7.71(d, J=9Hz, 1H), 8.11(d, J=8Hz, 1H)
실시예 25 - 2
N-[2-(4-알일-1-피페라지닐)에틸]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드
실시예 25 - 1 에서 수득된 N-[2-(4H-1-피페라지닐)에틸]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드 디히드로클로라이드 (0.39 g) 의 클로로포름 (5 ㎖) 내 용액을 실온에서 교반하면서, 트리에틸아민 (0.36 g) 및 알일 브로마이드 (0.14 g) 를 순차 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 클로로포름 (10 ㎖) 으로 희석하고, 그리고 유기층을 수성 수산화 나트륨 (3 ㎖) 으로 세척하였다. 수성층을 클로로포름 (10 ㎖ × 2) 으로 추출한 다음, 결합된 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물 (0.28 g) 을 실리카 겔 (클로로포름 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 10 : 1 : 0.1) 상에서 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.17 g) 을 무색 유상 물질로서 수득하였다. 수율 = 48 %.
1H NMR (CDCl3) δ 0.96(t, J=7Hz, 3H), 1.95 - 2.04(m, 2H), 2.52(bs, 4H), 2.59(bs, 4H), 2.65(t, J=6Hz, 2H), 3.02(d, J=6Hz, 2H), 3.59 - 3.64(m, 2H), 4.36(t, J=7Hz, 2H), 5.15 - 5.22(m, 2H), 5.83 - 5.93(m, 1H), 7.25 - 7.29(m, 1H), 7.38 - 7.43(m, 3H), 8.37(d, J=8Hz, 1H)
그 다음에 통상의 방법에 의해 표제 화합물을 상응하는 히드로클로라이드로 전환시켰다.
m.p. 190 - 200 ℃ (분해).
1H NMR (D2O) δ 0.88(t, J=8Hz, 3H), 1.94 - 2.03(m, 2H), 3.64(t, J=6Hz, 2H), 3.78(bs, 4H), 3.86(bs, 4H), 3.96 - 4.00(m, 2H), 4.48(t, J=7Hz, 2H), 4.88(d, J=3Hz, 2H), 5.72 - 5.76(m, 2H, 2H), 5.96 - 6.06(m, 1H, 2H), 7.42(t, J=7Hz, 1H), 7.58(t, J=7Hz, 1H), 7.72(d, J=9Hz, 1H), 8.12(t, J=8Hz, 1H)
실시예 26
N-[2-(4-n-프로필-1-피페라지닐)에틸]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드
실시예 25 - 1 에서 수득한 N-[2-(4H-1-n-피페라지닐)에틸]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드 디히드로클로라이드 및 1-브로모프로판을 사용하여 실시예 25 - 2 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 0.91(t, J=7Hz, 3H), 0.96(t, J=7Hz, 3H), 1.48 - 1.57(m, 2H), 1.94 - 2.03(m, 2H), 2.32(t, J=8Hz, 2H), 2.52(bs, 4H), 2.59(bs, 4H), 2.65(t, J=6Hz, 2H), 3.59 - 3.64(m, 2H), 4.36(t, J=7Hz, 2H), 7.25 - 7.29(m, 1H), 7.38 - 7.43(m, 3H), 8.37(d, J=8Hz, 1H)
그 다음에 , 통상의 방법에 의해 상응하는 히드로클로라이드로 표제 화합물을 전환시켰다.
m.p. 185 - 194 ℃ (분해).
1H NMR(D2O) δ 0.88(t, J=8Hz, 3H), 1.06(t, J=7Hz, 3H), 1.81 - 1.91(m, 2H), 1.94 - 2.03(m, 2H), 3.33(t, J=8Hz, 2H), 3.65(t, J=6Hz, 2H), 3.97(m, 2H), 3.60 - 4.10(br, 8H), 4.48(t, J=7Hz, 2H), 7.42(t, J=8Hz, 1H), 7.58(t, J=7Hz, 1H), 7.72(d, J=9Hz, 1H), 8.12(d, J=8Hz, 1H)
실시예 27
N-[2-(4-n-펜틸-1-피페라지닐)에틸]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드
실시예 25 - 1 에서 수득한 N-[2-(4H-1-피페라지닐)에틸]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드 디히드로클로라이드 및 n-펜틸 브로마이드를 사용하여 실시예 25 -2 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ0.90(t, J=7Hz, 3H), 0.95(t, J=7Hz, 3H), 1.26 - 1.36(m, 4H), 1.46 - 1.54(m, 2H), 1.95 - 2.01(m, 2H), 2.34(t, J=7Hz, 2H), 2.52(bs, 4H), 2.58(bs, 4H), 2.65(t, J=6Hz, 2H), 3.59 - 3.64(m, 2H), 4.35(t, J=7Hz, 2H), 7.24 - 7.29(m, 1H), 7.37 - 7.42(m, 3H), 8.37(d, J=8Hz, 1H)
그 다음에, 통상의 방법에 의해 표제 화합물을 상응하는 히드로클로라이드로 전환시켰다.
m.p. 175 - 183 ℃ (분해).
1H NMR(D2O) δ 0.87(t, J=7Hz, 3H), 0.93(t, J=7Hz, 3H), 1.40(bs, 4H), 1.81(bs, 2H), 1.93 - 2.02(m, 2H), 3.33(t, J=8Hz, 2H), 3.50 - 3.95(br, 8H), 3.61(t, J=6Hz, 2H), 3.95(t, J=6Hz, 2H), 4.49(t, J=7Hz, 2H), 7.42(t, J=7Hz, 1H), 7.58(t, J=7Hz, 1H), 7.74(d, J=9Hz, 1H), 8.13(d, J=8Hz, 1H)
실시예 28
N-[2-(4-p-메톡시벤질-1-피페라지닐)에틸]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드
실시예 25 -1 에서 수득한 N-[2-(4H-1-피페라지닐)에틸]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드 디히드로클로라이드 및 p-메톡시벤질 클로라이드를 사용하여 실시예 25 - 2 와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ0.96(t, J=7Hz, 3H), 1.94 - 2.03(m, 2H), 2.50(bs, 4H), 2.56(bs, 4H), 2.64(t, J=6Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.58 - 3.63(m, 2H), 3.80(s, 3H), 4.36(t, J=7Hz, 2H), 6.85(d, J=9Hz, 2H), 7.23(d, J=9Hz, 2H), 7.25 - 7.30(m, 1H), 7.38 - 7.43(m, 3H), 8.37(d, J=8Hz, 1H)
그 다음에 통상의 방법에 의해 표제 화합물을 상응하는 히드로클로라이드로 전환시켰다.
m.p. 177 - 190 ℃ (분해).
1H NMR(D2O) δ0.88(t, J=7Hz, 3H), 1.94 - 2.03(m, 2H), 3.60 - 3.90(br, 8H), 3.63(t, J=6Hz, 2H), 3.92(s, 3H), 3.96(t, J=6Hz, 2H), 4.46 - 4.50(m, 4H), 7.14(d, J=9Hz, 2H), 7.42(t, J=8Hz, 1H), 7.52(d, J=9Hz, 2H), 7.59(t, J=7Hz, 1H), 7.73(d, J=9Hz, 1H), 8.12(d, J=8Hz, 1H)
실시예 29
N-[2-(4-n-부틸-1-피페라지닐)에틸]-1-에틸인다졸-3-카르복사미드
실시예 10 에서 수득한 N-[2-(4-n-부틸-1-피페라지닐)에틸]-1H-인다졸-3-카르복사미드 및 에틸 브로마이드를 사용하여, 실시예 12 와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 0.92(t, J=7Hz, 3H), 1.28 - 1.37(m, 2H), 1.45 - 1.52(m, 2H), 1.56(t, J=7Hz, 3H), 2.34(t, J=8Hz, 2H), 2.53(bs, 4H), 2.58(bs, 4H), 2.65(t, J=6Hz, 2H), 3.59 - 3.64(m, 2H), 4.45(q, J=7Hz, 2H), 7.25 - 7.43(m, 4H), 8.38(d, J=8Hz, 1H)
그 다음에, 통상의 방법에 의해 표제 화합물을 상응하는 히드로클로라이드로 전환시켰다.
m.p. 197 - 206 ℃ (분해).
1H NMR(D2O) δ 0.99(t, J=8Hz, 3H), 1.40 - 1.50(m, 2H), 1.53(t, J=7Hz, 3H), 1.76 - 1.83(m, 2H), 3.35(t, J=8Hz, 2H), 3.62(t, J=6Hz, 2H), 3.96(t, J=6Hz, 2H), 3.60 - 4.00(br, 8H), 4.55(q, J=7Hz, 2H), 7.40 - 7.44(m, 1H), 7.58(t, J=8Hz, 1H), 7.73(d, J=8Hz, 1H), 8.12(d, J=8Hz, 1H)
실시예 30
N-[2-(4-n-부틸-1-피페라지닐)에틸]-1-이소프로필인다졸-3-카르복사미드
실시예 10 에서 수득한 N-[2-(4-n-부틸-1-피페라지닐)에틸]-1H-인다졸-3-카르복사미드 및 이소프로필 브로마이드를 사용하여, 실시예 12 와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
m.p. 82 - 84 ℃.
1H NMR(CDCl3) δ 0.92(t, J=7Hz, 3H), 1.28 - 1.38(m, 2H), 1.45 - 1..53(m, 2H), 1.62(d, J=7Hz, 6H), 2.35(t, J=8Hz, 2H), 2.52(bs, 4H), 2.60(bs, 4H), 2.66(t, J=6Hz, 2H), 3.59 - 3.64(m, 2H), 4.88(sept, J=7Hz, 1H), 7.25 - 7.49(m, 4H), 8.38(d, J=9Hz, 1H)
이어서, 통상의 방법에 의해 표제 화합물을 상응하는 히드로클로라이드로 전환하였다.
m.p. 182 - 194 ℃ (분해).
1H NMR(D2O) δ 1.00(t, J=7Hz, 3H), 1.42 - 1.51(m, 2H), 1.62(d, J=7Hz, 6H), 1.77 - 1.85(m, 2H), 3.36(t, J=8Hz, 2H), 3.60 - 4.00(br, 8H), 3.65(t, J=6Hz, 2H), 3.98(t, J=6Hz, 2H), 5.11(sept, J=7Hz, 1H), 7.42(t, J=8Hz, 1H), 7.56 - 7.60(m, 1H), 7.78(d, J=9Hz, 1H), 8.14(d, J=8Hz, 1H)
실시예 31
N-[2-(4-n-부틸-1-피페라지닐)에틸]-1-시클로펜틸인다졸-3-카르복사미드
실시예 10 에서 수득한 N-[2-(4-n-부틸-1-피페라지닐)에틸]-1-H-인다졸-3-카르복사미드 (0.42 g) 의 THF (10 ㎖) 내 용액에 빙냉 하에, 시클로펜탄올 (0.16 g), 트리페닐포스핀 (0.41 g) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.36 g) 을 순차 첨가하고난 다음, 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 용액의 농축에 의해 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1 - 클로로포름 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 10 : 1 : 0.5) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 함유하는 분획 (0.47 g) 을 수득하였다. 상기 분획은 실리카겔 칼럼 (클로로포름 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 10 : 1 : 0.1) 상에서 박층 크로마토그래피에 의해 분리되어 표제 화합물 (0.36 g) 을 담황색 유상 물질로서 수득하였다. 수율 : 71 %.
1H NMR(CDCl3) δ 0.93(t, J=7Hz, 3H), 1.29 - 1.38(m, 2H), 1.44 - 1.51(m, 2H), 1.53 - 2.26(m, 8H), 2.34(t, J=8Hz, 2H), 2.58(bs, 8H), 2.65(t, J=6Hz, 2H), 3.57 - 2.64(m, 2H), 5.00 - 5.07(m, 1H), 7.24 - 7.28(m, 1H), 7.37 - 7.48(m, 3H), 8.37(d, J=8Hz, 1H)
그 다음에, 통상의 방법에 의해 표제 화합물을 상응하는 히드로클로라이드로 전환시켰다.
m.p. 157 - 174 ℃ (분해).
1H NMR(D2O) δ 1.00(t, J=7Hz, 3H), 1.41 - 1.51(m, 2H), 1.53 - 2.29(m, 10H), 3.36(t, J=8Hz, 2H), 3.63(bs, 2H), 3.79(bs, 8H), 3.94 - 4.00(m, 2H), 5.16 - 5.21(m, 1H), 7.39(t, J=7Hz, 1H), 7.54(t, J=8Hz, 1H), 7.73(d, J=8Hz, 1H), 8.09(d, J=7Hz, 1H)
실시예 32
N-[2-(4-n-부틸-1-피페라지닐)에틸]-1-n-프로필인다졸-3-티오카르복사미드
실시예 3 에서 수득한 N-[2-(4-n-부틸-1-피페라지닐)에틸]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드 (0.39 g) 의 톨루엔 (10 ㎖) 내 용액에 실온에서 라웨슨 시약 (0.64 g) 을 첨가하고, 그리고 혼합물을 환류 하에 1 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 클로로포름 (50 ㎖) 으로 희석시키고, 그리고 포화 수성 탄산수소 나트륨 (50 ㎖) 으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (클로로포름 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 8 : 2 : 0.2) 상에서 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.36 g) 을 담황색 유상 물질로서 수득하였다. 수율 = 88 %.
1H NMR(CDCl3) δ 0.91(t, J=7Hz, 3H), 0.96(t, J=7Hz, 3H), 1.28 - 1.37(m, 2H), 1.63(bs, 2H), 1.95 - 2.04(m, 2H), 2.83(bs, 4H), 2.60 - 3.10(br, 8H; 피페라진 - H), 3.96(bs, 2H), 4.36(t, J=7Hz, 2H), 7.28 - 7.32(m, 1H), 7.41 - 7.42(m, 3H), 8.87(d, J=8Hz, 1H)
그 다음에 통상의 방법에 의해 표제 화합물을 상응하는 히드로클로라이드로 전환시켰다.
m.p. 178 - 186 ℃ (분해).
1H NMR(D2O) δ 0.88(t, J=7Hz, 3H), 1.00(t, J=7Hz, 3H), 1.45 - 1.47(m, 2H), 1.80(bs, 2H), 1.98 - 2.00(m, 2H), 3.35(bs, 2H), 3.77(bs, 2H), 3.45 - 4.10(br, 8H), 4.41(bs, 2H), 4.49(bs, 2H), 7.43(t, J=7Hz, 1H), 7.58(t, J=7Hz, 1H), 7.72(d, J=8Hz, 1H), 8.56(d, J=8Hz, 1H)
실시예 33
3-{N-[2-(4-n-부틸-1-피페라지닐)에틸]아미노메틸}-1-n-프로필인다졸
실시예 3 에서 수득한 N-[2-(4-n-부틸-1-피페라지닐)에틸]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드 (0.36 g) 의 THF (5 ㎖) 내 용액에 실온에서, 리튬 알루미늄 하이드리드 (0.11 g) 을 첨가하고, 그리고 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 빙냉하고, 물 (0.1 ㎖), 15 % 수성 수산화 나트륨 (0.1 ㎖), 물 (0.3 ㎖) 및 THF 를 순차 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후에, 불용물을 셀라이트로 여과 제거하였다. 여액을 감압 하에 증류 제거하고, 그리고 잔류물을 실리카 겔 (클로로포름 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 8 : 2 : 0.2) 상에서 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.14 g) 을 담황색 유상 물질로서 수득하였다. 수율 = 40 %.
1H NMR(CDCl3) δ 0.89 - 0.94(m, 6H), 1.24 - 1.35(m, 2H), 1.41 - 1.49(m, 2H), 1.81(bs, 1H), 1.87 - 1.98(m, 2H), 2.29(t, J=8Hz, 2H), 2.41(bs, 8H), 2.50(t, J=6Hz, 2H), 2.77(t, J=6Hz, 2H), 4.17(s, 2H), 4.30(t, J=7Hz, 2H), 7.10 - 7.14(m, 1H), 7.35 - 7.36(m, 2H), 7.78(d, J=8.3Hz, 1H)
그 다음에 통상의 방법에 의해 표제 화합물을 상응하는 히드로클로라이드로 전환시켰다.
m.p. 104 - 119 ℃ (분해).
1H NMR(D2O) δ 0.84(t, J=7Hz, 3H), 0.95(t, J=7Hz, 3H), 1.34 - 1.44(m, 2H), 1.63 - 1.71(m, 2H), 1.88 - 1.97(m, 2H), 2.60 - 3.60(br, 8H), 2.96(t, J=6Hz, 2H), 3.11(t, J=8Hz, 2H), 3.37(t, J=6Hz, 2H), 4.46(t, J=7Hz, 2H), 4.72(s, 2H), 7.38(t, J=8Hz, 1H), 7.60(t, J=8Hz, 1H), 7.73(d, J=9Hz, 1H), 7.93(d, J=8Hz, 1H)
실시예 34
본 발명의 인다졸 유도체와 모사프리드 (Mosapride) 의 작동 활성을 하기의 방법, 즉 랫트 식도 점막 근판을 사용하여 5-HT4작동 활성을 측정하는 방법 (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., Vol. 343, 439 - 446, 1991) 으로 측정하였다.
상기 문헌의 방법에 따라 렛트로부터 절제된 식도 점막 근판을 혼합 가스 (95 % O2, 5 % CO2) 가 주입된 Krebs-Henseleit 용액을 함유한 유기 중탕에 현탁시키고, 카르바콜 (1 × 10-6M) 에 의해 수축시켰다. 수축이 안정된 후, 화합물을 누적 투여하고, 카르바콜로 예비 수축된 랫트 식도의 이완 반응을 측정하였다. 카르보콜 유도 수축의 50 % 이완 농도 (ED50) 를 측정하였다. 결과는 - log ED50값으로서 나타내었고, 하기 표에서 수치가 큰 쪽이 높은 활성을 나타내는 것을 보여준다.
실시예 번호의 화합물 R1 Q R2 m, n, o R3 활성(-log ED50)
화합물 1 n-Pr C=O Ⅲ n : 3 n-Bu 4.98
화합물 2 n-Pr C=O Ⅲ n : 2 Me 4.69
화합물 3 n-Pr C=O Ⅲ n : 2 n-Bu 5.62
화합물 4 n-Pr C=O Ⅳ o : 1 Me 5.01
화합물 5 n-Pr C=O Ⅳ o : 1 n-Bu 6.36
화합물 6 n-Pr C=O Ⅴ m : 0 n-Bu 5.19
화합물 7 n-Pr C=O Ⅱ m : 1 Me 5.30
화합물 8 n-Pr C=O Ⅱ m : 2 Me 4.97
화합물 9 H C=O Ⅳ o : 1 p-FBn 5.13
화합물 11 H C=O Ⅲ n : 2 p-FBn 4.90
화합물 12 n-Pr C=O Ⅳ o : 1 p-FBn 5.47
화합물 13 s-Bu C=O Ⅲ n : 2 n-Bu 5.26
화합물 14 3-펜틸 C=O Ⅲ n : 2 n-Bu 5.22
화합물 15 n-Pr C=O Ⅲ n : 2 p-FBn 5.17
화합물 16 알일 C=O Ⅲ n : 2 p-FBn 5.13
화합물 17 n-Pr C=O Ⅱ m : 0 Bn 5.47
화합물 18 n-Pr C=O Ⅱ m : 1 n-Bu 5.10
화합물 19 n-Pr C=O Ⅱ m : 2 n-Bu 5.89
화합물 20 n-Pr C=O Ⅱ m : 0 H 3.95
화합물 21 n-Pr C=O Ⅱ m : 1 H 4.32
화합물 22 n-Pr C=O Ⅱ m : 0 Me 5.16
화합물 23 n-Pr C=O Ⅱ m : 0 n-Bu 5.55
화합물 25 n-Pr C=O Ⅲ n : 2 알일 5.22
화합물 26 n-Pr C=O Ⅲ n : 2 n-Pr 5.05
화합물 27 n-Pr C=O Ⅲ n : 2 n-펜틸 5.57
화합물 28 n-Pr C=O Ⅲ n : 2 p-MeOBn 5.80
화합물 29 Et C=O Ⅲ n : 2 n-Bu 4.99
화합물 30 i-Pr C=O Ⅲ n : 2 n-Bu 5.53
화합물 31 cyc-펜틸 C=O Ⅲ n : 2 n-Bu 5.30
화합물 32 n-Pr C=S Ⅲ n : 2 n-Bu 4.98
화합물 33 n-Pr CH2 Ⅲ n : 2 n-Bu 4.53
모사프리드 4.46
주) Bn : 벤질, p-FBn : p-플루오로벤질, p-MeOBn : p-메톡시벤질
최종적으로, 본 발명의 화합물 (염산 부가염 일체) 을 유효성분으로 하는 의약의 제제예를 나타낸다.
제제예 1
정제 (1 정)
실시예 3 의 화합물 10 mg
락토오스 64 mg
결정 셀룰로오스 15 mg
옥수수 전분 7 mg
히드록시크로필셀룰로오스 3 mg
마그네슘 스테아레이트 1 mg
각 성분을 균일하게 혼합하고, 직접 투여용 분말을 형성하였다. 이를 회전식 타정기 내에서 직경 6 mm, 중량 100 mg 의 정제로 성형하였다.
제제예 2
당의정 (1 정)
A : 실시예 3 의 화합물 10 mg
락토오스 64 mg
결정 셀룰로오스 15 mg
옥수수 전분 7 mg
히드록시프로필셀룰로오스 3 mg
마그네슘 스테아레이트 1 mg
B : 사카로오스 92 mg
아라비아 고무 3.2 mg
젤라틴 0.7 mg
탄산 칼슘 20 mg
A 의 모든 성분을 균일하게 혼합하여 직접 투여용 분말을 형성하였다. 이를 회전식 타정기 내에서 직경 6 mm, 중량 100 mg 의 정제로 성형하였다. 상기 정제에 B 의 성분을 당의정을 제조하는 통상의 방법에 따라 외피시킨다.
제제예 3
경질 캡슐 (1 캡슐 당)
실시예 3 의 화합물 10 mg
락토오스 64 mg
결정 셀룰로오스 15 mg
옥수수 전분 7 mg
히드록시프로필셀룰로오스 3 mg
마그네슘 스테아레이트 1 mg
각 성분을 균일하게 혼합하여, 압축한 후, 분쇄하고, 과립화하였다. 이를 캡슐에 충진하여, 경질 캡슐을 성형하였다.
제제예 4
과립 (1 포 당)
A : 실시예 3 의 화합물 10 mg
락토오스 90 mg
결정 셀룰로오스 50 mg
옥수수 전분 50 mg
B : 히드록시프로필셀룰로오스 10 mg
에탄올 9 mg
A 의 성분을 균일하게 혼합한 후, B 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 사출 과립 방법에 의해 반죽 및 과립화하였다. 그 다음에, 50 ℃ 건조기 내에서 과립을 건조시켰다. 건조된 과립은 과립 크기 297 ㎛ 내지 1460 ㎛ 으로 선별되어, 1 포 당 200 mg 을 함유하는 과립 제제를 수득하였다.
제제예 5
시럽
화학식 3 의 화합물 1.000 g
정제당 30.000 g
D-소르비톨, 70 w/v % 25.000 g
에틸 파라옥시벤조에이트 0.030 g
프로필 파라옥시벤조에이트 0.015 g
향 0.200 g
글리세린 0.150 g
96 % 에탄올 0.500 g
증류수 충분량 총 100 ㎖ 이 되도록 함
정제당, D-솔르비톨, 에틸 파라옥시벤조에이트 및 프로필 파라옥시벤조에이트 및 상기의 유효 성분을 온수 60 g 에 용해시켰다. 냉각 후에, 글리세롤 및 에탄올에 용해시킨 향 용액을 첨가하였다. 그 다음에, 증류수를 혼합물에 첨가하여 총 100 ㎖ 이 되게 하였다.
제제예 6
주사액
실시예 3 의 화합물 1 mg
염화 나트륨 10 mg
증류수 충분량 총 1.0 ㎖ 이 되도록 함.
활성 성분 및 염화 나트륨을 증류수에 용해시켜서, 총 1.0 ㎖ 이 되게 하였다.
제제예 7
좌약제 (1 개 당)
실시예 3 의 화합물 2 g
폴리에틸렌 글리콜 4000 20 g
글리세롤 78 g
유효성분을 글리세롤에 용해시켰다. 상기 용액에 폴리에틸렌 글리콜 4000 을 첨가하고, 혼합물을 승온시켜 용액으로 하였다. 상기 용액을 좌약 금형에 주입하고, 냉각함으로써 고형화하여 개 당 중량 1.5 g 의 좌약으로 하였다.
본 발명에 의해 제공된 모노시클릭 아민을 함유하는 인다졸 유도체 Ⅰ 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 5-HT4수용체 작동 활성을 갖고, 만성 위염, 당뇨병, 위절제후증후군, 소화성궤양, 강피증 등에 동반하는 소화기 증상, 역류성 식도염, 과민성장증후군, 위성 장폐쇄증을 포함하는 소화기 질환의 치료제로서 유용하다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 Ⅰ 의 모노시클릭 아민을 갖는 인다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ⅰ]
    {상기 식에서, R1은 수소 원자, C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타내며, Q 는 카르보닐기, 티오카르보닐기 또는 메틸렌기를 나타내며, 그리고 R2는 각각 하기 화학식 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 또는 Ⅴ 의 기를 나타낸다
    [화학식 Ⅱ]
    [화학식 Ⅲ]
    [화학식 Ⅳ]
    [화학식 Ⅴ]
    (상기 식에서, R3은 C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기, 또는 페닐 고리가 동일하거나 상이한 할로겐 원자 또는 메톡시기로 단일 또는 이치환될 수 있는 벤질기이며, m 은 0 내지 2 이고, n 은 2 또는 3 이며, o 는 1 또는 2 이며, p 는 2 내지 4 이다)}.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 C1-C6알킬기이며, Q 가 카르보닐기이며, 그리고 R2가 하기 화학식 Ⅱ 의 기를 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ⅱ]
    상기 식에서, R3은 C1-C6알킬기 또는 페닐 고리가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 단일 또는 이치환될 수 있는 벤질기이며, 그리고 m 은 0 내지 2 이다.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 C3-C6시클로알킬기이며, Q 는 카르보닐기, 티오카르보닐기 또는 메틸렌기이며, 그리고 R2는 하기 화학식 Ⅲ 의 기를 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ⅲ]
    상기 식에서, R3은 C3-C5알킬기, C3-C6알케닐기 또는 페닐 고리가 동일하거나 상이한 할로겐 원자 또는 메톡시기로 단일 또는 이치환될 수 있는 벤질기이며, 그리고 n 은 2 또는 3 이다.
  4. 제 3 항에 있어서, R1이 C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 C3-C6시클로알킬기이며, Q 는 카르보닐기이며, 그리고 R2는 하기 화학식 Ⅲ 의 기를 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ⅲ]
    상기 식에서, R3은 C3-C5알킬기, C3-C6알케닐기 또는 페닐 고리가 동일하거나 상이한 할로겐 원자 또는 메톡시기로 단일 또는 이치환될 수 있는 벤질기이며, 그리고 n 은 2 또는 3 이다.
  5. 제 3 항에 있어서, R1이 C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 C3-C6시클로알킬기이며, Q 는 티오카르보닐기이며, 그리고 R2는 하기 화학식 Ⅲ 의 기를 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ⅲ]
    상기 식에서, R3은 C3-C5알킬기, C3-C6알케닐기 또는 페닐 고리가 동일하거나 상이한 할로겐 원자 또는 메톡시기로 단일 또는 이치환될 수 있는 벤질기이며, 그리고 n 은 2 또는 3 이다.
  6. 제 3 항에 있어서, R1이 C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 C3-C6시클로알킬기이며, Q 는 메틸렌기이며, 그리고 R2는 하기 화학식 Ⅲ 의 기를 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ⅲ]
    상기 식에서, R3은 C3-C5알킬기, C3-C6알케닐기 또는 페닐 고리가 동일하거나 상이한 할로겐 원자 또는 메톡시기로 단일 또는 이치환될 수 있는 벤질기이며, 그리고 n 은 2 또는 3 이다.
  7. 제 1 항에 있어서, R1이 수소 원자, C1-C6알킬기 또는 C3-C6알케닐기이며, Q 는 카르보닐기이며, 그리고 R2는 하기 화학식 Ⅳ 의 기를 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ⅳ]
    상기 식에서, R3은 C1-C6알킬기 또는 페닐 고리가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 단일 또는 이치환될 수 있는 벤질기이며, 그리고 o 는 1 또는 2 이다.
  8. 제 1 항에 있어서, R1이 수소 원자, C1-C6알킬기 또는 C3-C6알케닐기이며, Q 는 카르보닐기이며, 그리고 R2는 하기 화학식 Ⅴ 의 기를 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ⅴ]
    상기 식에서, R3은 C1-C6알킬기 또는 페닐 고리가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 단일 또는 이치환될 수 있는 벤질기이며, 그리고 m 은 0 내지 2 이며, p 는 2 내지 4 이다.
  9. 제 1 항에 있어서, N-(1-n-부틸-4-피페리딜)-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(1-n-부틸-4-피페리딜)에틸]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-n-부틸-1-피페라지닐)에틸]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(1-n-부틸-4-피페리딜리덴)에틸]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-n-부틸-1-피페라지닐)에틸]-1-이소프로필인다졸-3-카르복사미드, N-[2-(4-p-메톡시벤질-1-피페라지닐)에틸]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드 또는 N-[2-(4-n-펜틸-1-피페라지닐)에틸]-1-n-프로필인다졸-3-카르복사미드인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 하기 화학식 Ⅵ 의 인다졸-3-카르복실산 유도체 또는 그의 반응성 유도체와 각각 하기 화학식 Ⅶ 내지 Ⅹ 을 갖는 아민 유도체를, X 가 OH 인 경우에는 축합제의 존재 하에, 또는 X 가 할로겐 원자 또는 R4COO 인 경우에는 염기의 존재하에 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 Ⅰ-Ⅰ 의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 Ⅵ]
    {상기 식에서, R1' 은 C1-C6알킬기 또는 C3-C6알케닐기이며, X 는 OH, 할로겐 원자 또는 R4COO (여기에서, R4는 알킬기 또는 할로알킬기이다) 를 나타낸다},
    [화학식 Ⅶ]
    [화학식 Ⅷ]
    [화학식 Ⅸ]
    [화학식 Ⅹ]
    (상기 식에서, R3은 C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 페닐 고리가 동일하거나 상이한 할로겐 원자 또는 메톡시기로 단일 또는 이치환될 수 있는 벤질기이며, m 은 0 내지 2 이며, n 은 2 또는 3 이며, o 는 1 또는 2 이며, 그리고 p 는 2 내지 4 이다),
    [화학식 Ⅰ-Ⅰ]
    (Ⅰ-Ⅰ)
    {상기 식에서, R1' 는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 가지며, QⅠ는 카르보닐기이며, R2는 각각 하기 화학식 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 또는 Ⅴ 의 기를 나타낸다:
    [화학식 Ⅱ]
    [화학식 Ⅲ]
    [화학식 Ⅳ]
    [화학식 Ⅴ]
    (상기 식에서, R3, m, n, o 및 p 는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다)}.
  11. 하기 화학식 Ⅵ-Ⅰ 의 인다졸-3-카르복실산 또는 그의 이량체인 하기 화학식 ⅩⅠ 의 디인다졸로[2,3-a][2',3'-d]피라진-7,14-디온을 각각 하기 화학식 Ⅶ 내지 Ⅹ 을 갖는 아민 유도체와 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 Ⅰ-Ⅱ 의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 Ⅵ-Ⅰ]
    (Ⅵ-Ⅰ)
    [화학식 ⅩⅠ]
    [화학식 Ⅶ]
    [화학식 Ⅷ]
    [화학식 Ⅸ]
    [화학식 Ⅹ]
    (상기 식에서, R3, m, n, o 및 p 는 제 10 항에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다),
    [화학식 Ⅰ-Ⅱ]
    (Ⅰ-Ⅱ)
    (상기 식에서, QⅠ는 카르보닐기이며, 그리고 R2는 제 10 항에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다).
  12. 하기 화학식 Ⅰ-Ⅱ 의 화합물과 하기 화학식 ⅩⅡ 의 화합물을, Y 가 할로겐 원자인 경우에는 염기의 존재 하에, 또는 Y 가 OH 인 경우에는 디(C1-C6)알킬 아조디카르복실레이트 및 삼치환된 포스핀의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 Ⅰ-Ⅰ 의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 Ⅰ-Ⅱ]
    (Ⅰ-Ⅱ)
    {상기 식에서, QⅠ는 카르보닐기이며, R2는 하기 화학식 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 또는 Ⅴ 의 기를 나타낸다:
    [화학식 Ⅱ]
    [화학식 Ⅲ]
    [화학식 Ⅳ]
    [화학식 Ⅴ]
    (상기 식에서, R3, m, n, o 및 p 는 제 10 항에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다)},
    [화학식 ⅩⅡ]
    R1'Y (ⅩⅡ)
    (상기 식에서, R1' 은 C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 C3-C6시클로알킬기이며, 그리고 Y 는 할로겐 원자 또는 OH 이다),
    [화학식 Ⅰ-Ⅰ]
    (Ⅰ-Ⅰ)
    (상기 식에서, R1', QⅠ및 R2는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다).
  13. a) 하기 화학식 Ⅰ-Ⅲ 의 화합물을 탈메틸화 또는 탈벤질화시키고,
    b) 이와 같이 탈메틸화 또는 탈벤질화된 화합물과 하기 화학식 ⅩⅢ 의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 Ⅰ-Ⅰ 의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 Ⅰ-Ⅲ]
    (Ⅰ-Ⅲ)
    {상기 식에서, R1은 수소 원자, C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 C3-C6시클로알킬기이며, QⅠ은 카르보닐기이며, 그리고 R2' 는 하기 화학식 Ⅱ-Ⅰ 내지 Ⅴ-Ⅰ 을 갖는 기를 나타낸다:
    [화학식 Ⅱ-Ⅰ]
    (Ⅱ-Ⅰ)
    [화학식 Ⅲ-Ⅰ]
    (Ⅲ-Ⅰ)
    [화학식 Ⅳ-Ⅰ]
    (Ⅳ-Ⅰ)
    [화학식 Ⅴ-Ⅰ]
    (Ⅴ-Ⅰ)
    (상기 식에서, R3' 은 메틸기 또는 벤질기이며, m 은 0 내지 2 이며, n 은 2 또는 3 이며, o 는 1 또는 2 이며, 그리고 p 는 2 내지 4 이다)},
    [화학식 ⅩⅢ]
    R3Z (ⅩⅢ)
    (상기 식에서, R3은 C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 페닐 고리가 동일하거나 상이한 할로겐 원자 또는 메톡시기로 단일 또는 이치환될 수 있는 벤질기이며, 그리고 Z 는 할로겐 원자이다),
    [화학식 Ⅰ-Ⅰ]
    (Ⅰ-Ⅰ)
    (상기 식에서 R1', QⅠ및 R2는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다).
  14. 하기 화학식 Ⅰ-Ⅰ 의 화합물과 하기 화학식 ⅩⅣ 의 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드를 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 Ⅰ-Ⅳ 의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 Ⅰ-Ⅰ]
    (Ⅰ-Ⅰ)
    {상기 식에서 R1' 은 C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 C3-C6시클로알킬기이며, QⅠ는 카르보닐기이며, 그리고 R2는 각각 하기 화학식 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 또는 Ⅴ 의 기를 나타낸다:
    [화학식 Ⅱ]
    [화학식 Ⅲ]
    [화학식 Ⅳ]
    [화학식 Ⅴ]
    (상기 식에서, R3은 C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 페닐 고리가 동일하거나 상이한 할로겐 원자 또는 메톡시기로 단일 또는 이치환될 수 있는 벤질기이며, m 은 0 내지 2 이며, n 은 2 또는 3 이며, o 는 1 또는 2 이며, 그리고 p 는 2 내지 4 이다)},
    [화학식 ⅩⅣ]
    [화학식 Ⅰ-Ⅳ]
    (Ⅰ-Ⅳ)
    (상기 식에서, QⅡ는 티오카르보닐기이며, R1' 및 R2는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다).
  15. 하기 화학식 Ⅰ-Ⅰ 의 화합물의 카르보닐기를 환원시키는 것을 포함하는 하기 화학식 Ⅰ-Ⅴ 의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 Ⅰ-Ⅰ]
    Ⅰ-Ⅰ
    {(상기 식에서 R1' 은 C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 C3-C6시클로알킬기이며, QⅠ는 카르보닐기이며, R2는 하기 화학식 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 또는 Ⅴ의 기를 나타낸다:
    [화학식 Ⅱ]
    [화학식 Ⅲ]
    [화학식 Ⅳ]
    [화학식 Ⅴ]
    (상기 식에서, R3은 C1-C6알킬기, C3-C6알케닐기 또는 페닐 고리가 동일하거나 상이한 할로겐 원자 또는 메톡시기로 단일 또는 이치환될 수 있는 벤질기이며, m 은 0 내지 2 이며, n 은 2 또는 3 이며, o 는 1 또는 2 이며, 그리고 p 는 2 내지 4 이다)},
    [화학식 Ⅰ-Ⅴ]
    (Ⅰ-Ⅴ)
    (상기 식에서, QⅢ은 메틸렌기이며, R1' 및 R2는 상기와 동일한 의미를 갖는다).
  16. 활성 성분으로서 제 1 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 필요하다면, 약학적으로 허용가능한 첨가제와의 혼합물로서 함유하는 약학적 조성물.
  17. 활성 성분으로서 제 1 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 필요하다면, 약학적으로 허용가능한 첨가제와의 혼합물로서 함유하는 5-HT4수용체 작동제.
  18. 제 17 항에 있어서, 소화기 질환의 치료제로 유용한 5-HT4수용체 작동제.
  19. 제 18 항에 있어서, 위장 운동 항진제인 5-HT4수용체 작동제.
  20. 제 1 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 소화기 질환의 환자에게 투여하는 것을 포함하는 소화기 질환의 치료 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 위장관 운동을 촉진시키는 것을 포함하는 방법.
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