JP2005520171A - ドラッグディスカバリーに関する、プローブ、システム、および方法 - Google Patents

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ロバート アンドリューズ、
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ウィリアム バナー、
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Abstract

本発明の態様は、プローブ、方法、および独立して使用され、またはドラッグディスカバリーシステムまたは方法の特徴を含みうる、システムを含む。本発明はまた、薬理学的組成物を含む。
さらに詳細には、本発明は、分子プローブおよび分子プローブを産出するための方法を提供する。本発明はまた、新規ドラッグディスカバリーのためのシステムおよび方法を提供する。本発明の実施形態は、本発明のプローブの組および従来使用されてきたコンビナトリアル化学との比較に焦点をあて、ドラッグディスカバリー方法におけるコンピュータ科学に対する新規アプローチを用いる。本発明はまた、ドラッグディスカバリーシステムで有用である、コンピュータソフトウェアおよびハードウェアも提供する。本発明のドラッグディスカバリー方法の実施形態において、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏおよびｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏスクリーニング方法両方を、成功を達成するために、必要なウェットラボラトリー段階の時間および回数を最小化し、成功への確率を最大化するために使用する。

Description

（関連明細書）
本発明は、本明細書に参考文献として含まれる開示物である、２００１年４月１０日に申請された、米国特許仮出願番号第６０／２８２，７５９号、題名「ドラッグディスカバリーのための方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）」の優先権を、３５ＵＳＣ１１９下で主張している。
本発明の態様には、独立した実用性を持ち、ドラッグディスカバリーシステムまたは方法の特徴を含みうる、プローブ、方法およびシステムが含まれる。本発明はまた、薬理学的組成物を含む。
さらに詳細には、本発明は、分子プローブおよび分子プローブを産出するための方法を提供する。本発明はまた、新規ドラッグディスカバリーのためのシステムおよび方法を提供する。本発明の実施形態は、本発明のプローブの組および従来使用されてきたコンビナトリアル化学との比較に焦点をあて、ドラッグディスカバリー方法におけるコンピュータ化学に対する新規アプローチを用いる。本発明はまた、ドラッグディスカバリーシステムで有用である、コンピュータソフトウェアおよびハードウェアも提供する。本発明のドラッグディスカバリー方法の実施形態において、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏおよびｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏスクリーニング方法両方を、成功を達成するために、必要なウェットラボラトリー段階の時間および回数を最小化し、成功への確率を最大化するために使用する。
薬物として有用である化学構成要素の発見は、一般的には、通常既知の組織（会社または大学）の化学コレクションから、入手可能な化学構成要素のランダムスクリーニングによって開始される。データ解析のような考えられる努力の後、そのような実行により、結結果として、「ヒット（ｈｉｔｓ）」と呼ばれる、小数の活性物質の発見に至る。そのようなヒットの活性の計画的な改善は、そのようなヒットが異なる構造フィンガープリントを持ち、それによって構造とその生物学的活性に関して、そのような分子の間で直感的に誘導された関係を構築するのは難しいので、従来の方法ではしばしば難しい。
工業および学術的世界の化学使用可能性が大きくなることによって、不規則な方法で、化学多様性の連続した拡張がなされる。さらに、そのようなハイスループット化学の連続した実施により、結果としてしばしば、最適化に関する開始点として、有用性を制限する分子がより大きくなり、さらに、コンビナトリアル的に誘導された分子は、（直感で、またはコンピュータを用いて誘導された分子記述子を介して）他と簡単に関連することが難しくなりうる。
したがって、ドラッグディスカバリーに対する、新規アプローチに対して必要性が存在する。
（発明の要約）
本発明は、独立した有用性を持ち、またドラッグディスカバリーに関するシステムの部分を含みうる、異なる態様を含む。
１つの態様において、本発明は、分子プローブを提供する。前記プローブは、ドラッグディスカバリーに関する方法にて有用である。前記プローブはまた、治療標的の結合部位との結合に基づく薬理学的組成物中で有用であり得る。
他の態様において、本発明は、プローブを産出するための、化学合成方法を提供する。本方法は、生物学的スクリーニングに対するプローブを調製するために使用しうる。
さらなる態様において、本発明は、プローブの組を提供する。前記プローブの組は、構造的にネスト化したプローブを含む。前記プローブの組は、ドラッグディスカバリーに関するシステムおよび方法で有用であり、コンピュータ表現および／または実際のプローブを含みうる。
さらなる態様において、本発明は、プローブの組を産出するための方法を提供する。本方法は、本発明の化学合成方法を含みうる。本方法はあるいは、またはさらに、プローブのコンピュータ表現を産出するための、ソフトウェアおよび／またはハードウェア方法を含みうる。
本発明はまた、ドラッグディスカバリーに関するシステムも提供する。本発明のシステムは、本発明のプローブ、および／またはプローブの組を有利に使用してよく、および／または存在する分子で実施してよい。
本発明はさらに、ドラッグディスカバリーに関する方法を提供する。前記ドラッグディスカバリー法は、本発明のプローブ、および／またはプローブの組を有利に使用してよい。
本発明のドラッグディスカバリーシステムおよび方法の実施形態は、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏまたはｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏ、またはその両方で実施してよい。本発明のシステムおよび方法の特定の実施形態の特徴は、本方法が、プローブを産出すること、評価すること、同定することおよび／または選別することに関する反復ステップを含むことである。
またさらなる態様において、本発明は、薬理学的組成物を提供する。前記薬理学的組成物は、本発明のドラッグディスカバリーシステムまたは方法を通して同定されてよい。
本発明の特徴は、薬理学的に有用な化学物質または薬剤を探し、同定することに関して記述されている一方で、本発明の特徴および態様は、所望の物理的な特徴を持つ、化学物質の同定を探す試みに適用可能である。
本発明の利点は、本発明のプローブの実施形態が、標的の結合部位の特性を探索するために使用されうることである。本発明のプローブの実施形態は、他の組成物で可能であるものよりも、より小さな物理的サイズの結合部位の探索を許容するために、十分小さな分子量、たとえば１０００ＭＷまたはそれ以下を持つ。
本発明の他の利点は、本発明のプローブの実施形態が、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏおよび／またはｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏで構築されうることである。
本発明のさらなる利点は、本発明のシステムおよび方法が、より高い成功可能性を持つ特定の結合部位との結合に対して潜在力のあるプローブのより迅速なプローブスクリーニングを許容する集中的なアプローチを提供することである。
本発明の態様のさらなる詳細および利点は、以下の項目および付随する図面で列記している。
（発明の詳細な記述）
以上で示したように、本発明は、プローブ、方法およびシステムを提供し、また薬理学的組成物を提供する。
プローブには、フレームワークおよびインプット断片が含まれ、ここで、プローブは認識要素を含む。本発明の実施形態で、プローブは、多数のインプット断片を含む。
プローブはまた、多数の認識要素を含む。認識要素は、インプット断片上またはフレームワーク上で位置しうる。ドラッグディスカバリー法にてとりわけ有用でありうる、本発明のプローブの実施形態には、少なくとも３つのインプット断片および少なくとも３つの認識要素が含まれる。
本発明のプローブは、フレームワークおよびインプット断片の選別によって決定された任意の構造および／またはサイズのものであり得る。ドラッグディスカバリー法での使用に関して、１０００ＭＷ以下の分子量を持つ本発明のプローブを使用することが都合がよい可能性がある。たとえば７００ＭＷ以下、または５００ＭＷ以下の分子量を持つ、より小さなプローブが、さらに都合がよい可能性がある。
本発明はまた、プローブを産出するための方法を提供する。本方法は、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏまたはｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃで実施してよい。
化学構造を含む本発明のプローブ、フレームワーク、インプット断片および認識要素に関するさらなる詳細は後述する。
本発明はまた、薬理学的組成物を提供する。
薬理学的組成物には、本発明のプローブが含まれる。薬理学的組成物にはさらに、薬理学的に許容可能な担体および／またはさらなる薬理学的に活性な成分が含まれる。
本発明の薬理学的組成物に関するさらなる詳細は後述する。
本発明は、さらにドラッグディスカバリーに関するシステムを提供している。
ドラッグディスカバリーに関するシステムは、
それぞれのプローブが、フレームワーク、インプット断片を含み、認識要素を含む、プローブの組；
治療標的上の結合部位と前記プローブの組からのプローブとの結合を試みる手段、
プローブおよび結合部位間の結合を評価する手段；および
結合部位への望む結合によってプローブを選別する手段；
が含まれる。
さらに、ドラッグディスカバリーのためのシステムは、選別したプローブから薬理学的組成物を作成するための方法を含みうる。また、ドラッグディスカバリーのためのシステムは、プローブの組を作成する方法をも含みうる。本発明のドラッグディスカバリーシステムで使用するのに好適であるプローブの組の実施形態は、限定されないが、本発明のプローブを含むプローブの組が含まれる。プローブの組を作成するための方法は、限定されないが、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏおよびｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏ方法を含む本発明のプローブを産出するための方法が含まれる。
本発明のドラッグディスカバリーに関するシステムの実施形態において、結合部位とプローブの結合を試みる方法は、その方法がコンピュータソフトウェアを含むような、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏで実施しうる。同様に、プローブと結合部位間の結合を評価するための方法は、その方法がコンピュータソフトウェアを含むような、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏで実施しうる。さらに、結合部位への望む結合によってプローブを選別するための方法は、その方法がコンピュータソフトウェアを含むような、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏで実施しうる。本発明のシステムの実施形態において、１つまたはすべてのこれらの方法が、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏで実施されてよく、もしあるならば、残りの方法は、ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏで実施される。
本発明はさらに、
治療標的上の結合部位とプローブの組からのプローブとの結合を試みること、
前記プローブと前記結合部位間の結合を評価すること、
結合部位への望む結合によってプローブを選別すること、
を含む、プローブの組を使用するドラッグディスカバリーの方法を提供する。
ドラッグディスカバリーのための方法はさらに、選別したプローブより、薬理学的組成物を作成することが含まれうる。ドラッグディルカバリーのための方法にはまたさらに、プローブの組を作成するための方法が含まれうる。本発明のドラッグディルカバリー法での使用に好適である、プローブの組の実施形態には、限定はしないが、本発明からのプローブを含むプローブの組が含まれる。プローブの組を作成するための方法には、限定はしないが、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏおよびｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏ法を含む、本発明のプローブを産出するための方法が含まれる。
本発明の方法の実施形態において、プローブを、結合部位と結合させる試みのステップが、コンピュータソフトウェアを含むような、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏにて実施されうる。同様に、プローブと結合部位間の結合を評価するステップが、コンピュータソフトウェアを含むような、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏにて実施されうる。さらに、結合部位への望む結合によってプローブを選別するステップは、コンピュータソフトウェアを含むような、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏにて実施されうる。本発明のシステムの実施例において、１つまたはすべてのこれらの方法が、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏで実施されてよく、もしあるならば、残りの方法は、ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏで実施される。
以上は、本発明の態様の一般概略を提供している。各態様におけるさらなる詳細は、以下の項で列記する。
本発明は、インプット断片で改変した場合に、生物学的標的に対するスクリーニングに関して有用な分子であるプローブを構成する、フレームワークを指向している。プローブ分子はついで、生物学的標的との潜在的な相互作用に関して試験される。
本発明はまた、プローブの組、その合成のための方法、およびコンピュータ使用および生物学的両方でのスクリーニングのための、これらのプローブのサブセットの選別のための方法、および、第二スクリーニングのためのさらなるプローブのサブセットの反復選別に関する方法をも指向している。
本発明のプローブは、ａ）固相または液相有機化学技術を用いて合成され、ついで本技術分野で公知の生化学的技術を用いて、生物学的標的に対してスクリーニングされ、ｂ）コンピュータを用いて列挙され、ついで分子記述子の定義されている組を用いて、コンピュータを用いて特性化され、ｃ）コンピュータを用いて列挙され、各プローブの三次元構造および構造群が誘導されうる。各プローブは、１つまたはそれ以上の潜在的な結合部位における、タンパク質への結合に関するその潜在力に対して、コンピュータで試験され、各プローブは、標的タンパク質とのその「適合（ｆｉｔ）」に関して、計算スコアを与えられうる。ステップａ）、ｂ）およびｃ）は、同時に、独立して実施してよく、またはヒット分子の選別に続いて、反復して使用してよい。
治療薬剤は、ファーマコホリック特性として一般に知られている、副構造モチーフからなる化学物である。治療的分子内のこれらの特徴の型、および幾何学的性質は、特定の薬理学的標的に対するその結合親和性を決定する。
医薬品化学者は、一般に、疎水性物質（Ｈ）、水素結合アクセプター（Ａ）、水素結合ドナー（Ｄ）、陰電荷基（Ｎ）、および陽電荷基（Ｐ）の５つのファーマコホリック特性を認識する。各特徴は、１つ以上の化学モチーフによって表すことができる。たとえば、疎水性特徴は、アルキル基、置換または非置換フェニルまたはチオフェン環などと関連可能である。陰電荷特徴は、カルボン酸、スルホン酸、または他の酸官能基性、ならびにテトラゾール環などに関連可能である。特徴組（Ｆｅａｔｕｒｅ Ｓｅｔ）には、５つのファーマコホリック特徴｛Ｈ、Ａ、Ｄ、Ｎ、Ｐ｝が含まれる。多くの治療薬剤は、この組より選択された２から５つの特徴を含む。
治療的薬剤に存在するファーマコホリック特徴の型および幾何学的性質における治療効果の依存は、通常、Ｓｕｐｅｒｓｅｔのコンセプトにつながり、空きファーマコホア空間を意図する。Ｓｕｐｅｒｓｅｔは、ファーマコホリック特徴のすべての可能性のある組み合わせを表すプローブの組として定義され、その中で、すべての組み合わせが、ファーマコホリック特徴の組み合わせに関する、すべての可能性のある適切な幾何学に及ぶ、分子の集合によって表される。ファーマコホリック特徴の適切な幾何学は、薬理学的標的の公知の三次元構造より推察されうる。ファーマコホリック特徴を、種々のフレームワークに乗せることで、ファーマコホリック特徴が、種々の幾何学に適合可能になり、ファーマコホリック特徴間の三次元関連が、すべての適切な幾何学に及びうる。
先の段落で記述したように、幾何学的スパニング構造を構築することに加えて、Ｓｕｐｅｒｓｅｔ内でのプローブの配座自由度が、熱的に可能な幾何学の追加集合を表していることに注意すべきである。
Ｓｕｐｅｒｓｅｔは、非常に多様な薬理学的および治療的標的に結合可能である化合物を含むと予想される。さらに、各ファーマコホリック特徴の化学的縮退により、Ｓｕｐｅｒｓｅｔの多数の例が構築可能である。各事例は、ファーマコホリック特徴組み合わせおよび幾何学の選択された組の、完全な表現を持つ。Ｓｕｐｅｒｓｅｔの異なる事例は、個々のファーマコホリック特徴を表している、特定の化学構造構成要素において異なる。
Ｓｕｐｅｒｓｅｔの構築は、Ｆｅａｔｕｒｅ Ｓｅｔから選択されたファーマコホリック特徴のすべての可能性のある組み合わせをリストすることで開始する。Ｓｕｐｅｒｓｅｔの事例を、化学構造モチーフを選別することによって構築し、選択された各Ｆｅａｔｕｒｅ Ｓｅｔのメンバーを表す。この後、集合における特徴幾何学の分散が、適切な範囲内で均一に分散するように、特徴の各組み合わせに関する分子の集合を構築する。この工程は以下に例示している。
表１は、２から５つの特徴を含むプローブに関して、Ｆｅａｔｕｒｅ Ｓｅｔより選択した特徴の、可能性のある組み合わせの数の総数を示している。
表２、３、４および５は、Ｆｅａｒｔｕｒｅ Ｓｅｔから選択した、それぞれ２、３、４および５つの特徴のすべての組み合わせを列挙している。
Ｓｕｐｅｒｓｅｔの事例には、Ｆｅａｔｕｒｅ Ｓｅｔから選択された、２つのＡ特徴、および各Ｈ、Ｐ、ＤおよびＮ特徴のうちの１つが含まれうる。Ｓｕｐｅｒｓｅｔのこの例における、各これらのファーマコホリック特徴を表している化学構造は、以下である。
Figure 2005520171
これらの６つのファーマコホリック特徴を表すための、化学構造モチーフの他の選択により、他のＳｕｐｅｒｓｅｔの事例が導かれる。したがって、Ｈを表すためにフェニル環を用い、第一、第二または両方のＡを表すために、オキサゾール窒素または酸素を使用することによって、他のＳｕｐｅｒｓｅｔ例が導かれる。
完全なＳｕｐｅｒｓｅｔを構築することは、これらの６つのファーマコホリック特徴の好ましいサブセットを、表２から５で列挙されている、ファーマコホリック特徴のすべての組み合わせを表している分子内に組み込むことを必要とする。以下の議論は、これらの６つのファーマコホリック特徴の内５つ（Ｈ、Ｐ、Ａ、Ａ、Ｄ）の特定の組み合わせの、１つのそのような分子への組み込みを例示している（構造−Ｉ）。
Figure 2005520171
以下の議論は、「構造−Ｉ（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｉ）」型分子の集合の構築を記述している。セットＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ内の構造は、特定のフレームワーク上での、Ｈ、Ｐ、Ａ、Ａ、Ｄのすべての適切な幾何学の集合のサブセットである。これらの構造は、構造−Ｉのような、特定の分子が、どのくらい、適切な幾何学の手段内に合成可能であるかを例示している。セットＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ（図３１、３２、３３および３４でそれぞれ示されている）が、Ｓｕｐｅｒｓｅｔの本事例におけるファーマコホリック特徴のこの特定の選択に関する、すべての適切な幾何学の集団のサブセットを構成する。
セットＩにおいて、（Ｐ、Ａ、Ａ、Ｄ）間の距離（幾何学）は、互いに関連して固定され、一方でＨと（Ｐ、Ａ、Ａ、Ｄ）ファーマコホリック特徴間の距離は、適切な幾何学に広がる。
セットＩＩにおいて、（Ｐ、Ａ、Ａ、Ｄ）間の距離（幾何学）はまた、互いに関連して固定され、一方でＨと（Ｐ、Ａ、Ａ、Ｄ）ファーマコホリック特徴間の距離は、適切な範囲で広がる。セットＩＩは、Ｐと他の４つのファーマホリック特徴間の距離が、セットＩでのその相当する値とは異なることが、セットＩと違う。
セットＩＩＩおよびＩＶは、（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ）で表される（Ａ、Ｄ）特徴が、Ａ、ＰおよびＨからさらに伸びていることをのぞいて、セットＩおよびＩＩと同一である。
Figure 2005520171
Figure 2005520171
Figure 2005520171
Figure 2005520171
Figure 2005520171
Figure 2005520171
Figure 2005520171
Figure 2005520171
Figure 2005520171
Figure 2005520171
Figure 2005520171
本明細書で使用するところの語句「プローブ（ｐｒｏｂｅ）」は、限定はしないが、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ペプチドおよびタンパク質のような、巨大分子生物学的標的との相互作用に好適な、結合要素を含む分子フレームワークを指し、前記タンパク質は、限定はしないが、酵素およびレセプターのようなものである。
本明細書で使用するところの、語句「フレームワーク（ｆｒａｍｅｗｏｒｋ）」は、１つまたはそれ以上の適切な結合要素が、その上に配置され、提示されうるように、化学的および物理的特性が与えられた固有の化学構造を指す。
本明細書で使用するところの、語句「インプット断片（ｉｎｐｕｔ ｆｒａｇｍｅｎｔ）」は、広範囲の関連化学薬剤で簡単に達成されるフレームワーク上のジェネリック分子置換を指す。本置換は、フレームワーク上の１つまたはそれ以上の活性水素部位で、都合よく実施される。
本明細書で使用するところの、語句「結合要素（ｂｉｎｄｉｎｇ ｅｌｅｍｅｎｔ）」または「結合要素（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、２つの分子種間の結合の特定の点を指す。そのような結合点は、限定はしないが、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、ファンデルワールス相互作用−促進基、ｐｉ−スタッキング−促進基、陽電荷基、または陰電荷基のようなものである。
本明細書で使用するところの、語句「結合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）」は、非共有または可逆性共有様式いずれかでの、１つの分子の他への結合を意味する。「結合」の例には、有機分子とペプチド、有機分子とタンパク質、またはＲＮＡオリゴマーまたはＤＮＡオリゴマーのようなポリヌクレオチド種と有機分子の結合が含まれうる。
第一の態様において、本発明は、生物学的標的に対するスクリーニングに有用なプローブを含む、Ｐｒｏｂｅ Ｓｅｔを提供し、前記プローブは、１つまたはそれ以上のフレームワークの自由な選別からなり、ここで前記フレームワークは、１つまたはそれ以上のインプット断片によって改変される。本発明のプローブは、少なくとも３つのファーマコホリック特徴を含みうる。本発明のプローブは、また、少なくとも３つの認識要素を含みうる。本発明のＰｒｏｂｅ Ｓｅｔの１つまたはそれ以上のプローブは、結合または巨大分子生物学的標的への「結合（ｂｉｎｄｉｎｇ）」を達成させ、それによって、１つまたはそれ以上の薬理学的結果を誘導することに有用である。フレームワークの上記自由な選別において、前記フレームワークの選別は、完全に無作為であるか、または該生物学的標的に関して望ましいフレームワークに関して、すでに存在する知識の比率を含みうる。
本発明は、チャート１で表示した以下の分子式の１つを含むプローブを提供する。
Figure 2005520171
Figure 2005520171
（式中、
Ａｒ１は、アリール、ヘテロアリール、融合シクロアルキルアリール、融合シクロアルキルへテロアリール、融合ヘテロシクリルアリール、または融合ヘテロシクリルへテロアリールを含み、
Ｌ１はアルキレンを含み、
Ｌ２およびＬ３は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたは直接結合を含み、
Ｒ１およびＲ２は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または水素を含み、
Ｒ１およびＲ２はひとまとめで、オキソ基を構成してよく、
Ｒ３およびＲ４は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、水素、−Ｏ−Ｇ３、−Ｏ−Ｇ４、−Ｇ３、−Ｇ４、−Ｎ（Ｇ６）Ｇ３、または−Ｎ（Ｇ６）Ｇ４を含み、
Ｒ３およびＲ４はひとまとめで、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を構成してよく、またはＬ４が直接結合の場合、Ｒ３およびＲ４は、ひとまとめで、融合アリールまたはヘテロアリール環を構成してよく、
Ｒ５はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンを含み、
Ｒ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたは水素を含み、
Ａｒ２は、アリーレン、ヘテロアリーレン、融合アリーレン、または融合ヘテロアリーレンを含み、
Ａｒ３は、アリーレン、ヘテロアリーレン、融合アリーレン、または融合ヘテロアリーレンを含み、
Ｔはアルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたは直接結合を含み、
ＥおよびＫは独立して、ＮまたはＣＨを含み、
Ｌ４は、アルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または直接単結合または二重結合を含み、
Ｌ５およびＬ６は、両方とも直接結合ではない条件で、独立して、アルキレンまたは直接結合であり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアリール、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、または水素を含み、
Ｒ７およびＲ８はさらに、ひとまとめで、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を構成し、
Ｒ９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルへテロアリール、または水素を含み、
Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルへテロアリール、または、任意の官能基が保護されている可能性のある、天然または合成アルファ−アミノ酸の側鎖を含み、
Ｇ１、Ｇ３、Ｇ４およびＧ１４は独立して、以下の式
Figure 2005520171
 を含み、
（式中
Ｌ７、Ｌ８、Ｌ９、Ｌ１０、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１３およびＬ１４は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、融合シクロアルキルアリーレン、融合シクロアルキルへテロアリーレン、融合ヘテロシクリルアリーレン、融合ヘテロシクリルへテロアリーレン、または直接結合を含み、そして
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、融合シクロアルキルアリール、融合シクロアルキルへテロアリール、融合ヘテロシクリルアリール、融合ヘテロシクリルへテロアリール、ＮＲ１８Ｒ１９、ＯＲ１８、ＳＲ１８、または水素を含み、式中Ｒ１８およびＲ１９は以下に定義したようであり、
Ｒ２８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルケニレン−アリール、または−アルケニレン−ヘテロアリールを含み、
Ｒ２９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−アルキレン−アリール、またはアルキレン−ヘテロアリールを含み、
Ｒ３０は、ＯまたはＨ／ＯＨを含み、
Ｒ３１は、Ｈ、アルキルまたはアリールを含む。）
Ｇ２は、以下の
Figure 2005520171
 を含み、
（式中
Ｌ１５、Ｌ１６およびＬ１７は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、融合シクロアルキルアリーレン、融合シクロアルキルへテロアリーレン、融合ヘテロシクリルアリーレン、融合ヘテロシクリルへテロアリーレン、または直接結合を含み、
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、融合シクロアルキルアリール、融合シクロアルキルへテロアリール、融合ヘテロシクリルアリール、融合ヘテロシクリルへテロアリール、ＮＲ２３Ｒ２４、ＯＲ２３、ＳＲ２３、または水素を含み、式中Ｒ２３およびＲ２４は以下に定義したようである。）
Ｇ５、Ｇ６およびＧ１３は独立して、
Figure 2005520171
 を含み、
（式中、
Ｌ１８は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、融合シクロアルキルアリーレン、融合シクロアルキルへテロアリーレン、融合ヘテロシクリルアリーレン、融合ヘテロシクリルへテロアリーレン、−アルキレン−（アリール）２、または直接結合を含み、
Ｒ２５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、融合シクロアルキルアリール、融合シクロアルキルへテロアリール、融合ヘテロシクリルアリール、融合ヘテロシクリルへテロアリール、ＮＲ２６Ｒ２７、ＯＲ２６、ＳＲ２６または水素を含み、式中Ｒ２６およびＲ２７は、以下に定義したようである。）
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６およびＲ２７は独立して、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールを含み、
任意にＧ１およびＧ５は、組み合わせてひとまとめで、ヘテロ環状またはヘテロアリール環を構成し、そこで前記ヘテロ環状またはヘテロアリール環は、任意に
Figure 2005520171
 基によって置換されてよく、
任意にＧ２、およびＧ１またはＧ５のひとつは、組み合わせてひとまとめで、ヘテロ環状環を構成してよく、
任意に１つのプローブのＧ２、および他のプローブのＧ１、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５またはＧ６の１つは、組み合わせてひとまとめで、直接結合を構成してよく、
任意に、第一プローブのＧ２、および第二プローブのＧ１は、組み合わせてひとまとめで直接結合を構成してよく、ここでまた前記第二プローブのＧ２は、前記第一プローブのＧ１と組み合わせてひとまとめで、直接結合を構成してよく、
任意に、１つのプローブのＧ１、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５またはＧ６の１つ、および他のプローブのＧ１、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５またはＧ６の１つは、組み合わせてひとまとめで、
Figure 2005520171
 を含む基を構成してよい。）
本発明は、また、チャート１に表記した式の少なくとも１つのプローブを含むＰｒｏｂｅ Ｓｅｔを提供する。Ｐｒｏｂｅ Ｓｅｔは一般的に、多数のプローブを含み、個々のプローブはチャート１で表記した式によって記述される分子構造を含む。
本発明はまた、１つまたはそれ以上の、チャート２で表記した以下の分子式を持つプローブも提供する。
Figure 2005520171
Figure 2005520171
Figure 2005520171
Figure 2005520171
Figure 2005520171
Figure 2005520171
（式中、
Ｇ７、Ｇ９およびＧ１０は、独立して、
Figure 2005520171
 を含み、
Ｇ８は、
Figure 2005520171
 を含み、
Ｇ１１およびＧ１２は独立して水素または−ＣＨ３を含む。）
任意に、１つのプローブのＧ８と、他のプローブのＧ７、Ｇ９またはＧ１０の一つは、組み合わせてひとまとめで、直接結合を構成してよい。
本発明はまた、チャートＩＩで表記した式の少なくとも１つのプローブを含むＰｒｏｂｅ Ｓｅｔも提供する。Ｐｒｏｂｅ Ｓｅｔは一般的に、多数のプローブを含み、個々のプローブはチャートＩＩにて表記した式によって記述される分子構造を含む。
上述したプローブの組（ｐｒｏｂｅ ｓｅｔ）のプローブにおいて、示された種々の官能基は、ハイフンを持つ官能基のところで、連結点を持つと理解されるべきである。言い換えれば、−Ｃ１−６アルキルアリールの場合、アルキル基が連結点であると理解されるべきであり、例としては、ベンジルである。−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルアリールのような基の場合、カルボニル炭素が連結点である。
以上で記述したプローブの個々のエナンチオマー、ならびにその完全な、または部分的なラセミ混合物もまた、本発明の意図の範囲内に含まれる。本発明はまた、１つまたはそれ以上の立体中心が反転しているそのジアステレオアイソマーとの混合物として上述したプローブの個々のエナンチオマーも含んでいる。
本明細書で使用するところの、語句「低級」は、１から６個の炭素を有する基を意味する。
本明細書で使用するところの、語句「アルキル（ａｌｋｙｌ）」は、１から１０の炭素原子を持つ、直鎖または分岐鎖炭化水素を指し、任意に、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキル、カルボキシで置換されたアミノ、任意にアルキルで置換されたカルバモイル、任意にアルキルで置換されたアミノスルホニル、任意にアルコキシ、アルキル、またはアリールで置換されたシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキル、またはアリール、ニトロ、シアノ、ハロゲンで置換されたシリル、または低級パーフルオロアルキルからなる群より選択された置換基によって置換され、多重度の置換が可能である。そのような「アルキル」基は、１つまたはそれ以上の、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２原子を含みうる。本明細書で使用するところの、「アルキル」の例には、限定はしないが、メチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチルおよびイソプロピルなどが含まれる。
本明細書で使用するところの、語句「アルキレン（ａｌｋｙｌｅｎｅ）」は、１から１０の炭素原子を持つ、直鎖または分岐鎖二価炭化水素ラジカルを指し、任意に、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキル、カルボキシで置換されたアミノ、任意にアルキルで置換されたカルバモイル、任意にアルキルで置換されたアミノスルホニル、任意にアルコキシ、アルキル、またはアリールで置換されたシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキル、またはアリール、ニトロ、シアノ、ハロゲンで置換されたシリル、または低級パーフルオロアルキルからなる群より選択された置換基によって置換され、多重度の置換が可能である。そのような「アルキレン」基は、１つまたはそれ以上の、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２原子を含みうる。本明細書で使用するところの、「アルキレン」の例には、限定はしないが、メチレン、エチレンなどが含まれる。
本明細書で使用するところの、語句「アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）」は、２から１０の炭素および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を持つ、炭化水素ラジカルを指し、任意に、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキル、カルボキシで置換されたアミノ、任意にアルキルで置換されたカルバモイル、任意にアルキルで置換されたアミノスルホニル、任意にアルコキシ、アルキル、またはアリールで置換されたシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキル、またはアリール、ニトロ、シアノ、ハロゲンで置換されたシリル、または低級パーフルオロアルキルからなる群より選択された置換基によって置換され、多重度の置換が可能である。そのような「アルケニル」基は、１つまたはそれ以上の、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２原子を含みうる。
本明細書で使用するところの、語句「アルケニレン（ａｌｋｅｎｙｌｅｎｅ）」は、２から１０の炭素および少なくとも１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を持つ、直鎖または分岐鎖二価炭化水素ラジカルを指し、任意に、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキル、カルボキシで置換されたアミノ、任意にアルキルで置換されたカルバモイル、任意にアルキルで置換されたアミノスルホニル、任意にアルコキシ、アルキル、またはアリールで置換されたシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキル、またはアリール、ニトロ、シアノ、ハロゲンで置換されたシリル、または低級パーフルオロアルキルからなる群より選択された置換基によって置換され、多重度の置換が可能である。そのような「アルケニレン」基は、１つまたはそれ以上の、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２原子を含みうる。本明細書で使用するところの、「アルケニレン」の例には、限定はしないが、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイルなどが含まれる。
本明細書で使用するところの、語句「アルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）」は、２から１０の炭素および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を持つ、炭化水素ラジカルを指し、任意に、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキル、カルボキシで置換されたアミノ、任意にアルキルで置換されたカルバモイル、任意にアルキルで置換されたアミノスルホニル、任意にアルコキシ、アルキル、またはアリールで置換されたシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキル、またはアリール、ニトロ、シアノ、ハロゲンで置換されたシリル、または低級パーフルオロアルキルからなる群より選択された置換基によって置換され、多重度の置換が可能である。そのような「アルキニル」基は、１つまたはそれ以上の、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２原子を含みうる。
本明細書で使用するところの、語句「アルキニレン（ａｌｋｙｎｙｌｅｎｅ）」は、２から１０の炭素原子および少なくとも１つまたはそれ以上のの炭素−炭素三重結合を持つ、直鎖または分岐鎖二価炭化水素ラジカルを指し、任意に、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキル、カルボキシで置換されたアミノ、任意にアルキルで置換されたカルバモイル、任意にアルキルで置換されたアミノスルホニル、任意にアルコキシ、アルキル、またはアリールで置換されたシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキル、またはアリール、ニトロ、シアノ、ハロゲンで置換されたシリル、または低級パーフルオロアルキルからなる群より選択される置換基によって置換され、多重度の置換が可能である。そのような「アルケニレン」基は、１つまたはそれ以上の、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２原子を含みうる。本明細書で使用するところの、「アルキニレン」の例には、限定はしないが、エチン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイルなどが含まれる。
本明細書で使用するところの、語句「シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」は、３から１２の炭素原子を持つ、１またはそれ以上の不飽和度を持つ、脂環式炭化水素基を意味し、任意に、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキル、カルボキシで置換されたアミノ、任意にアルキルで置換されたカルバモイル、任意にアルキル、ニトロ、シアル、ハロゲンで置換されたアミノスルホニル、または低級パーフルオロアルキルからなる群より選択される置換基によって置換され、多重度の置換が可能である。そのような「シクロアルキル」は、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、またはシクロオクチルなどを含む。
本明細書で使用するところの、語句「シクロアルキレン（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｅｎｅ）」は、３から１２の炭素原子を持ち、任意に１またはそれ以上の不飽和度を持つ、非芳香族脂環式二価炭化水素ラジカルを意味し、任意に、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキル、カルボキシで置換されたアミノ、任意にアルキルで置換されたカルバモイル、任意にアルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲンで置換されたアミノスルホニル、または低級パーフルオロアルキルからなる群より選択される置換基によって置換され、多重度の置換が可能である。本明細書で使用するところの「シクロアルキレン」の例には、限定はしないが、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，２−ジイル、シクロペンチル−１，３−ジイル、シクロヘキシル−１，４−ジイル、シクロヘプチル−１，４−ジイル、またはシクロオクチル−１，５−ジイルなどが含まれる。
本明細書で使用するところの、語句「ヘテロ環状（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」または語句「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯまたはＮから選択された１またはそれ以上のヘテロ原子置換基を含む１またはそれ以上の不飽和度を持つ、３から１２員ヘテロ環状環を意味し、任意に、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキル、カルボキシで置換されたアミノ、任意にアルキルで置換されたカルバモイル、任意にアルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲンで置換されたアミノスルホニル、または低級パーフルオロアルキルからなる群より選択された置換基によって置換され、多重度の置換が可能である。そのような環は、１つまたはそれ以上のほかの「ヘテロ環状」環またはシクロアルキル環と任意に融合してよい。「ヘテロ環状」の例には、限定はしないが、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジンなどが含まれる。
本明細書で使用するところの、語句「ヘテロシクリレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｅｎｅ）」は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯまたはＮから選択された１またはそれ以上のヘテロ原子置換基を含む１またはそれ以上の不飽和度を任意に持つ、３から１２員ヘテロ環状環ジラジカルを意味し、任意に、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキル、カルボキシで置換されたアミノ、任意にアルキルで置換されたカルバモイル、任意にアルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲンで置換されたアミノスルホニル、または低級パーフルオロアルキルからなる群より選択される置換基によって置換され、多重度の置換が可能である。そのような環は、１つまたはそれ以上のほかの「ヘテロ環状」環、またはシクロアルキル環に任意に融合してよい。「ヘテロ環状」の例には、限定はしないが、テトラヒドロフラン−２，５−ジイル、モルホリン−２，３−ジイル、ピラン−２，４−ジイル、１，４−ジオキサン−２，３−ジイル、１，３−ジオキサン−２，４−ジイル、ピペリジン−２，４−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、モルホリン−２，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイルなどが含まれる。
本明細書で使用するところの、語句「アリール（ａｒｙｌ）」は、ベンゼン、または１つまたはそれ以上の任意に置換されたベンゼン環に融合した、任意に置換されたベンゼン環を意味し、任意に、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキル、カルボキシ、テトラゾイルで置換されたアミノ、任意にアルキルで置換されたカルバモイル、任意にアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニルで置換されたアミノスルホニル、任意にアルコキシ、アルキル、またはアリールで置換されたシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキル、またはアリール、ニトロ、シアノ、ハロゲンで置換されたシリル、または低級パーフルオロアルキルからなる群より選択される置換基によって置換され、多重度の置換が可能である。アリールの例には、限定はしないが、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、１−アントラセニルなどが含まれる。
本明細書で使用するところの、語句「アリーレン（ａｒｙｌｅｎｅ）」は、ベンゼンジラジカル、または１つまたはそれ以上の任意に置換されたベンゼン環に融合した、任意に置換されたベンゼン環ジラジカルを意味し、任意に、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキル、カルボキシ、テトラゾイルで置換されたアミノ、任意にアルキルで置換されたカルバモイル、任意にアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニルで置換されたアミノスルホニル、任意にアルコキシ、アルキル、またはアリールで置換されたシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキル、またはアリール、ニトロ、シアノ、ハロゲンで置換されたシリル、または低級パーフルオロアルキルからなる群より選択される置換基によって置換され、多重度の置換が可能である。「アリーレン」の例には、限定はしないが、ベンゼン−１，４−ジイル、ナフタレン−１，８−ジイルなどが含まれる。
本明細書で使用するところの、語句「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」は、５から７員芳香環、または１つまたはそれ以上の窒素、酸素または硫黄ヘテロ原子を含む、ポリ環状ヘテロ環状芳香環を意味し、Ｎ−オキシドおよび硫黄一酸化物、および硫黄二酸化物が許容可能ヘテロ芳香族置換基であり、任意に、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキル、カルボキシ、テトラゾイルで置換されたアミノ、任意にアルキルで置換されたカルバモイル、任意にアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニルで置換されたアミノスルホニル、任意にアルコキシ、アルキル、またはアリールで置換されたシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキル、またはアリール、ニトロ、シアノ、ハロゲンで置換されたシリル、または低級パーフルオロアルキルからなる群より選択される置換基によって置換され、多重度の置換が可能である。ポリ環状芳香環に関して、１つまたはそれ以上の環には、１つまたはそれ以上のヘテロ原子が含まれうる。本明細書で使用するところの「ヘテロアリール」の例には、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドールおよびインダゾールなどである。
本明細書で使用するところの、語句「ヘテロアリーレン（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｅｎｅ）」は、５から７員芳香環ジラジカル、または１つまたはそれ以上の窒素、酸素または硫黄ヘテロ原子を含む、ポリ環状ヘテロ環状芳香環ジラジカルを意味し、Ｎ−オキシドおよび硫黄一酸化物、および硫黄二酸化物が許容可能ヘテロ芳香族置換基であり、任意に、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキル、カルボキシ、テトラゾイルで置換されたアミノ、任意にアルキルで置換されたカルバモイル、任意にアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニルで置換されたアミノスルホニル、任意にアルコキシ、アルキル、またはアリールで置換されたシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキル、またはアリール、ニトロ、シアノ、ハロゲンで置換されたシリル、または低級パーフルオロアルキルからなる群より選択される置換基によって置換され、多重度の置換が可能である。ポリ環状芳香環ジラジカルに関して、１つまたはそれ以上の環には、１つまたはそれ以上のヘテロ原子が含まれうる。本明細書で使用するところの「ヘテロアリーレン」の例には、フラン−２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル、１，３−チアゾール−２，４−ジイル、１，３−チアゾール−２，５−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、キノリン−２，３−ジイルなどである。
本明細書で使用するところの、語句「融合シクロアルキルアリール（ｆｕｓｅｄ ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌａｒｙｌ）」は、アリール基に融合したシクロアルキル基を意味し、２つは、２つの原子を共有する。本明細書で使用するところの「融合シクロアルキルアリール」の例には、１−インダニル、２−インダニル、１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）などが含まれる。
本明細書で使用するところの、語句「融合シクロアルキルヘテロアリール（ｆｕｓｅｄ ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」は、ヘテロアリール基に融合したシクロアルキル基を意味し、２つは、２つの原子を共有する。本明細書で使用するところの「融合シクロアルキルヘテロアリール」の例には、５−アザ−１−インダニルなどが含まれる。
本明細書で使用するところの、語句「融合ヘテロシクリルアリール（ｆｕｓｅｄ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌａｒｙｌ）」は、アリール基に融合したヘテロシクリル基を意味し、２つは、２つの原子を共有する。本明細書で使用するところの「融合ヘテロシクリルアリール」の例には、２，３−ベンゾジオキシンなどが含まれる。
本明細書で使用するところの、語句「融合ヘテロシクリルヘテロアリール（ｆｕｓｅｄ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌａｒｙｌ）」は、ヘテロアリール基に融合したヘテロシクリル基を意味し、２つは、２つの原子を共有する。本明細書で使用するところの「融合ヘテロシクリルヘテロアリール」の例には、３，４−メチレンジオキシピリジンなどが含まれる。
本明細書で使用するところの、語句「天然または合成アルファ−アミノ酸の側鎖（ｓｉｄｅ ｃｈａｉｎ ｏｆ ａ ｎａｔｕｒａｌ ｏｒ ｎｏｎ−ｎａｔｕｒａｌ ａｌｐｈａ−ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）」は、式Ｈ２Ｎ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ２Ｈの、天然または合成アルファ−アミノ酸内のＲを意味する。そのような側鎖の例には、限定はしないが、アラニン、アルギニン、アスパラギン、システイン、シスチン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ｔｅｒｔ−ロイシン、ヒスチジン、５−ヒドロキシリシン、４−ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、アルファ−アミノアジピン酸、アルファ−アミノブチル酸、ホモセリン、アルファ−メチルセリン、チロキシン、ピペコリン酸、オルニチンおよび３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンの側鎖のようなものである。天然または合成アルファ−アミノ酸の側鎖中の官能基は保護されてよい。カルボキシル基は、限定はしないが、アルキルエステルのようにエステル化されてよく、または、カルボキシル保護基によって置換されてよい。アミノ基は、アシル基、アロイル基、ヘテロアロイル基、アルコキシカルボニル基、またはアミノ−保護基によって置換されてよい。ヒドロキシル基は、エステルまたはエーテルに変換されてよく、またはアルコール保護基によって置換されてよい。チオール基は、チオエーテルに変換されてよい。
本明細書で使用するところの、構造可変記述の一部である、語句「直接結合（ｄｉｒｅｃｔ ｂｏｎｄ）」は、「直接結合」として考えられる変化に隣接する（前に存在する、または後ろに存在する）置換基の直接の結合を意味する。
本明細書で使用するところの、語句「アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）」は、ＲａＯ−基を意味し、式中Ｒａはアルキルである。
本明細書で使用するところの、語句「アルケニルオキシ（ａｌｋｅｎｙｌｏｘｙ）」は、ＲａＯ−基を意味し、式中Ｒａはアルケニルである。
本明細書で使用するところの、語句「アルキニルオキシ（ａｌｋｙｎｙｌｏｘｙ）」は、ＲａＯ−基を意味し、式中Ｒａはアルキニルである。
本明細書で使用するところの、語句「アルキルスルファニル（ａｌｋｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ）」は、ＲａＳ−基を意味し、式中Ｒａはアルキルである。
本明細書で使用するところの、語句「アルケニルスルファニル（ａｌｋｅｎｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ）」は、ＲａＳ−基を意味し、式中Ｒａはアルケニルである。
本明細書で使用するところの、語句「アルキニルスルファニル（ａｌｋｙｎｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ）」は、ＲａＳ−基を意味し、式中Ｒａはアルキニルである。
本明細書で使用するところの、語句「アルキルスルフェニル（ａｌｋｙｌｓｕｌｆｅｎｙｌ）」は、ＲａＳ（Ｏ）−基を意味し、式中Ｒａはアルキルである。
本明細書で使用するところの、語句「アルケニルスルフェニル（ａｌｋｅｎｙｌｓｕｌｆｅｎｙｌ）」は、ＲａＳ（Ｏ）−基を意味し、式中Ｒａはアルケニルである。
本明細書で使用するところの、語句「アルキニルスルフェニル（ａｌｋｙｎｙｌｓｕｌｆｅｎｙｌ）」は、ＲａＳ（Ｏ）−基を意味し、式中Ｒａはアルキニルである。
本明細書で使用するところの、語句「アルキルスルホニル（ａｌｋｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）」は、ＲａＳＯ２−基を意味し、式中Ｒａはアルキルである。
本明細書で使用するところの、語句「アルケニルスルホニル（ａｌｋｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）」は、ＲａＳＯ２−基を意味し、式中Ｒａはアルケニルである。
本明細書で使用するところの、語句「アルキニルスルホニル（ａｌｋｙｎｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）」は、ＲａＳＯ２−基を意味し、式中Ｒａはアルキニルである。
本明細書で使用するところの、語句「アシル（ａｃｙｌ）」は、ＲａＣ（Ｏ）−基を意味し、式中Ｒａはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルである。
本明細書で使用するところの、語句「アロイル（ａｒｏｙｌ）」は、ＲａＣ（Ｏ）−基を意味し、式中Ｒａはアリールである。
本明細書で使用するところの、語句「ヘテロアロイル（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｙｌ）」は、ＲａＣ（Ｏ）−基を意味し、式中Ｒａはヘテロアリールである。
本明細書で使用するところの、語句「アルコキシカルボニル（ａｌｋｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）」は、ＲａＯＣ（Ｏ）−基を意味し、式中Ｒａはアルキルである。
本明細書で使用するところの、語句「アシルオキシ（ａｃｙｌｏｘｙ）」は、ＲａＣ（Ｏ）Ｏ−基を意味し、式中Ｒａはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルである。
本明細書で使用するところの、語句「アロイルオキシ（ａｒｏｙｌｏｘｙ）」は、ＲａＣ（Ｏ）Ｏ−基を意味し、式中Ｒａはアリールである。
本明細書で使用するところの、語句「ヘテロアロイルオキシ（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｙｌｏｘｙ）」は、ＲａＣ（Ｏ）Ｏ−基を意味し、式中Ｒａはヘテロアリールである。
本明細書で使用するところの、語句「任意に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、それ以降記述された事象（類）が起こってよいか、または起こらなくてよく、起こる事象（類）および起こらない事象類両方を含む。
本明細書で使用するところの、語句「置換される（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、列挙置換基または置換基群での置換を意味し、他に言及しない限り、多重度置換が許容される。
本明細書で使用するところの、語句「含む（ｃｏｎｔａｉｎ）」または「含んでいる（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、たとえば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３などの、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮまたはＮ−アルキルの任意の１つまたはそれ以上で、上記で定義されたアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル置換基にそって、任意の位置で一列に並んだ置換基を意味する。
語句「アルキル（ａｌｋｙｌ）」または「アリール（ａｒｙｌ）」、またはこれらの接頭語源のいずれかが、置換基の名前に現れるとき（たとえばアリールアルコキシアリールオキシ）はいつでも、これらは、「アルキル」および「アリール」に関して以上で与えられた制限を含むと解釈されるものとする。アルキルまたはシクロアルキル置換基は、１つまたはそれ以上の程度の不飽和度を持っているものと、機能的に等しいと認識されるものとする。炭素原子の指定された数（たとえばＣ１−１０）は、独立して、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、または環状アルキル部分、または語句「アルキル」がその接頭語源として現れる大きな置換基のアルキル部分中の炭素原子の数を指す。
本明細書で使用するところの、語句「オキソ（ｏｘｏ）」は、置換基＝Ｏを指すものとする。
本明細書で使用するところの、語句「ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）」または「ハロ（ｈａｌｏ）」は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含むものとする。
本明細書で使用するところの、語句「メルカプト（ｍｅｒｃａｐｔｏ）」は、置換基−ＳＨを指すものとする。
本明細書で使用するところの、語句「カルボキシ（ｃａｒｂｏｘｙ）」は、置換基−ＣＯＯＨを指すものとする。
本明細書で使用するところの、語句「シアノ（ｃｙａｎｏ）」は、置換基−ＣＮを指すものとする。
本明細書で使用するところの、語句「アミノスルホニル（ａｍｉｎｏｓｕｌｆｏｎｙｌ）」は、置換基−ＳＯ２ＮＨ２を指すものとする。
本明細書で使用するところの、語句「カルバモイル（ｃａｒｂａｍｏｙｌ）」は、置換基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を指すものとする。
本明細書で使用するところの、語句「スルファニル（ｓｕｌｆａｎｙｌ）」は、置換基−Ｓ−を指すものとする。
本明細書で使用するところの、語句「スルフェニル（ｓｕｌｆｅｎｙｌ）」は、置換基−Ｓ（Ｏ）−を指すものとする。
本明細書で使用するところの、語句「スルフォニル（ｓｕｌｆｏｎｙｌ）」は、置換基−Ｓ（Ｏ）２−を指すものとする。
化合物は、簡単に入手可能である開始物質、試薬および従来の合成手順を用いて、以下の反応スキーム（変更は、以前に定義された通りであるか、定義されている）にしたがって、簡単に調製可能である。これらの反応において、当業者にとってそれ自身公知の変形を行うことも可能であるが、詳細には言及していない。
本明細書で使用する樹脂試薬に関する一般的な名前および定義は、以下のものが含まれる。
Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ ｐ−ヒドロキシメチルポリスチレン
Ｗａｎｇ （４−ヒドロキシメチル）フェノキシメチルポリスチレン
Ｗａｎｇカルボネート ４−（ｐ−ニトロフェニルカルボネート）フェノキシメチルポリスチレン
Ｒｉｎｋ Ｒｅｓｉｎ ４−（２’，４’−ジメトキシフェニル−Ｆｍｃｏ−アミノメチル）−フェノキシポリスチレン樹脂
Ｗａｎｇ Ｂｒｏｍｏ Ｒｅｓｉｎ アルファ−ブロモ−アルファ−メチルフェナシル ポリスチレン樹脂
ＴＨＰ Ｒｅｓｉｎ ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシメチルポリスチレン
アルデヒド樹脂は、以下を指しうる。
ホルミルポリスチレン、
４−ベンジルオキシベンズアルデヒドポリスチレン、
３−ベンジルオキシベンズアルデヒドポリスチレン、
４−（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）ブチリル−アミノメチルポリスチレン、
２−（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）エチルポリスチレン、
２−（３，５−ジメトキシ−４−ホルミルフェノキシ）エトキシ−メチルポリスチレン、
２−（３，５−ジメトキシ−４−ホルミルフェノキシ）エトキシポリスチレン、
（３−ホルミルインドリル）アセタミドメチルポリスチレン
（４−ホルミルー３−メトキシフェノキシ）グラフト（ポリエチレングリコール）−ポリスチレン、または
４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）メチルポリスチレン
本明細書で使用するところの略語は以下のようなものである。
ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ＝（１−ベンゾトリアゾリルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸
ＢｕＯＨ＝ブチルアルコール
ｄ＝日
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＢ＝１，２−ジクロロベンゼン
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ＝１，２ ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピル アゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＣＤＩ＝１，３−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ＝ジメチルスルフィド
ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチルプロピレン尿素
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド ハイドロクロライド
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン テトラ酢酸
ＥＬＩＳＡ＝酵素免疫測定
Ｅｑ．またはｅｑｕｉｖ．＝当量
ＥＳＩ＝電子噴霧イオン化
エーテル＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エチルアルコール
ＦＢＳ＝胎児ウシ血清
Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラアメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホリン トリアミド
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨｏＡｃ＝氷酢酸
Ｈｚ＝ヘルツ
ｉ．ｖ．＝静脈内
ｋＤ＝キロダルトン
Ｌ＝リットル
ＬＡＨ＝リチウムアルミニウムヒドリド
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬＰＳ＝リポポリサッカライド
Ｍ＝モーラー
ｍ／ｚ＝重量対電荷比
ｍｂａｒ＝ミリバー
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍＭ＝ミリモーラー
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｏｌ＝モル
ｍｐ＝融解温度
ＭＳ＝重量分析
Ｎ＝正常
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン、４−メチルモルホリン
ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分析
ｐ．ｏ．＝経口
ＰＢＳ＝リン酸緩衝食塩水
ＰＭＡ＝ホルボールミリステートアセテート
ＰＰｈ３＝トリフェニルリン酸
ＰＳ＝ポリスチレン
ｐｐｍ＝百万分の一
ｐｓｉ＝ポンド／平方インチ
Ｒｆ＝相対ＴＬＣ移動度
ｒｔ＝室温
ｓ．ｃ．＝皮下
ＳＰＡ＝シンチレーション近接アッセイ
ＴＢｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＥＳ＝トリエチルシラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ＝テトラヒドロピラニル
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
Ｔｏｌ＝トルエン
Ｔｒｉｔｙｌ（Ｔｒｔ）＝トリフェニルメチル
Ｔｒ＝保持時間
以下の反応スキームは、プローブの合成の方法を記述している。反応スキーム１は、プローブの合成の方法を記述しており、ＸはＮＨ、Ｏ、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｏ−、または−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−ＮＨ−であり、ＭはＷ、Ｑ、ＸおよびＹモチーフを表すための適切な価数を持つフレームワークであり、ＷはＮであり、ＱはＯ、Ｎまたは直接結合であり、ＹはＮＨ、Ｏ、または直接結合であり、ＰＧ１、ＰＧ２、ＰＧ３およびＰＧ４は、好ましいように、アミノ保護基、アルコール保護基またはカルボニル保護基、またはＨであり、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５およびＧ６は、前述した通りの意味を持つ。Ｗ、ＱおよびＹは、独立して、ａ）Ｍ部分の置換基であるか、またはｂ）Ｍ部分によって、全体または部分的に具現化された任意の環状構造内に含まれると定義しうる。Ｍは、−ＮＨ２および−ＣＯ２Ｈ断片をのぞく、任意のアルファ−アミノ酸断片を意味しうる。言い換えれば、Ｍは、アルファ−炭素およびエラボレイトアルファ−アミノ酸のその置換基を表しうる。「プライム（ｐｒｉｍｅ）」記号（’）は、変数を指定するために使用し、そのような変数は、一般的に以上で定義されているが、しかし、ＰＧ１、ＰＧ２、ＰＧ３、ＰＧ４、ＰＧ１’、ＰＧ２’、ＰＧ３’、またはＰＧ４’の１つまたはたった一つが、ポリスチレンのような重合化基質、またはプローブより選択的に開裂されうるプローブへの共有結合に好適なリンカーで修飾された好適に改変されたポリスチレンであってよいという条件で、その「プライムなし（ｕｎｐｒｉｍｅ）」対応物と比較して同一であるか、異なってよい。
Figure 2005520171
Figure 2005520171
中間体（１）を、適切な試薬にてW、Q、YおよびＸで保護してよい。また、所望の生成物（２）は市販されているものを購入してよい。Ｇ５がアルキルまたは置換アルキルである場合、Ｇ５を、この段階で、Ｒ２８がＨである場合に、たとえばホルムアルデヒドにて（２）を処理し、ついでアダクトを単離し、ＮａＢＨ３ＣＮにて処理することで導入しうる。（３）を、ＰＧ４’がＨであり、Ｘ’が−Ｃ（Ｏ）−である場合に、ＤＭＦ中のＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂、および炭酸セシウムで処理するか、または（３）を、ＰＧ４’がＨであり、Ｘ’が−Ｃ（Ｏ）−である場合に、ＤＭＡＰおよび／またはＨＯＢｔの存在下または存在しないところで、ＤＭＦ中Ｗａｎｇ樹脂およびたとえばＤＩＰＣＤＩで処理することで、（３）をポリマー内に組み込んでよい。（３）を、Ｋ’にて脱保護し、酸（２）と反応させる（Ｘが−Ｃ（Ｏ）−で、ＰＧ４がＨの場合、たとえばＤＭＡＰおよび／またはＨＯＢｔの存在下、または存在しない時に、ＤＭＦ中のＤＩＣを用いて（５）を形成する）。さらに反応スキーム１にて記述したように、連続したアミンおよびアルコール保護基を除去し、インプットを導入してよい。たとえば、ＰＧ３がＦＭＯＣ基である場合に、（４）をＤＣＭ中のピペリジンで処理し、ついで無水酢酸およびピリジンのような試薬を導入して、Ｂが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である（６）を得た。アルコール、カルボニル、およびアミン保護基の脱保護は、Ｊ．Ｗ．Ｂａｒｔｏｎ，「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８１、またはＭ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ，「ペプチド合成の原理（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｌｄｅｌｂｅｒｇ，１９９３などの確立した技術にしたがって実施可能である。
Figure 2005520171
反応スキーム２は、式（１）６のプローブの合成を記述しており、単一「Ｍ」フレームワークをプローブ（１６）の合成に使用している。上記と同一の意味を持つＸを、同一の方法で固体支持体に接着させてよい。インプットＡは、Ｗａｎｇ、ｐ−ニトロフェノキシカルボニル−Ｗａｎｇ、２−テトラヒドロピラニル−５−メトキシーＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、またはＲｉｎｋ樹脂のような、ポリスチレン固体支持体へのリンカーであってよく、そこでＸは、ＮＨ、Ｏ、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｏ−、または−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−ＮＨ−である。反応スキーム２でさらに記述しているように、連続するアミノおよびアルコール保護基を、除去し、インプットを導入してよい。
Ｇ１、Ｇ３およびＧ４インプットの導入は、
ａ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３の場合、ピリジンまたはＴＥＡ／ＤＭＡＰ中の無水酢酸、
ｂ）−ＳＯ２ＣＨ３の場合、ＴＥＡ／ＤＭＡＰを含むＤＣＭ中の塩化メタンスルホニル、
ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２の場合、ピリジンの存在下もしくは不存在下におけるメチルイソシアネート、エチルイソシアネートまたはイソプロピルイソシアネート、
ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２の場合、ＴＥＡ／ＤＭＡＰを含むＤＣＭ中の塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミル、
ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３の場合、ＴＥＡ／ＤＭＡＰを含むＤＣＭ中のメチルクロロホルメート、
ｆ）−ＳＯ２−ＮＨＣＨ３の場合、ＴＥＡ／ＤＭＡＰ中のＣＨ３ＮＨＳＯ２ＣｌまたはＣＨ３Ｎ（ＰＧ５）ＳＯ２Ｃｌ、続いて、たとえばＤＭＦ中のピペリジンにて、ＰＧ５の除去、ここでＰＧ５はＦＭＯＣ、
ｇ）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２の場合、ＴＥＡ／ＤＭＡＰ中の（ＣＨ３）２ＮＳＯ２Ｃｌ、
の使用によって実施してよい。
Ｇ２インプットの導入は、
ａ）酢酸エチル中のジアゾメタン、またはＤＩＥＡの存在下で、ＤＭＦ中のヨウ化メチル、ここでカルボン酸が改変される、
ｂ）−ＮＨＣＨ３のために、ＨＯＢＴの存在下または存在しない場合に、ＤＭＦ中のメチルアミンまたはメチルアミンハイドロクロライドとＤＩＣ、ここでカルボン酸が改変される、
ｃ）−ＮＨＣＨ３のために、ジオキサンまたはイソプロパノールのような溶媒中のメチルアミン、ここでエステルが改変される、
ｄ）−Ｎ（ＣＨ３）２のために、ＨＯＢｔの存在下または存在しない場合に、ＤＭＦ中のジメチルアミンまたはジメチルアミンハイドロクロライドとＤＩＣ、ここでカルボン酸が改変される、
ｅ）−Ｎ（ＣＨ３）２のために、ジオキサンまたはイソプロパノールのような溶媒中のジメチルアミン、ここでエステルが改変される、
ｆ）−ＯＣＨ３のために、メタノール中のナトリウムメトキシド、またはＴＨＦ中のメタノールとジイソプロピルエチルアミン、ここでエステルが改変される、
ｇ）−ＯＨのために、ＴＨＦ中の水とジイソプロピルエチルアミン、ＴＨＦ−メタノール−水またはメタノール−水、またはＴＨＦ−水中の、水酸化アルカリ金属、
の使用によって実施してよい。
（１０）の（１１）への、そして（１５）の（１６）への変換は、ポリマー支持体からの（１０）および（１５）の開裂を含みうる。ＰＧ４およびＰＧ４’がＷａｎｇ樹脂結合である、（１１）および（１４）の場合、（１１）または（１４）の、ＤＣＭ中のＴＦＡでの処理、続いて濾過および濃縮により、カルボン酸が得られる。ＰＧ４およびＰＧ４’がＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂結合である、（１１）および（１４）の場合、（１１）または（１４）の、水性水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの処理、続いて濾過およびプロトン形態イオン交換樹脂での中和、続く濃縮によってカルボン酸が得られる。カルボン酸は、上記のように、エステルまたはアミドへと処理してよい。あるいは、ＰＧ４およびＰＧ４’がＷａｎｇ樹脂結合、またはＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂結合である、（１１）および（１４）の場合、（１１）または（１４）の、ＤＭＦ、イソプロパノール、ジオキサンのような極性溶媒中のメチルアミンまたはジメチルアミンでの処理、続いて濾過および濃縮によって、メチルアミドまたはジメチルアミドが得られる。ＰＧ４およびＰＧ４’がＲｉｎｋ樹脂結合である、（１１）および（１４）の場合、（１１）または（１４）の、ＤＣＭ中のＴＦＡでの処理、続いて濾過および濃縮によってカルボキシアミドが得られる。ＰＧ４およびＰＧ４’がカルバメートまたはカルボナート結合である、（１１）および（１４）の場合、（１１）または（１４）の、ＤＣＭ中のＴＦＡでの処理、続く濾過と濃縮によって、アルコールまたはアミンが得られる。
反応スキーム３は、式（２５）および（２６）のプローブの合成を提供している。保護アミノ酸（１７）を、カルボキシレート酸素で脱保護し、Ａで保護して（１８）を得る。Ａは、アルキルインプット、またはポリマー支持体へのリンカーであり得る。本スキームおよび次スキームにおいて、Ｍは、限定はしないが、１，１−シクロアルキル、またはアミノ−保護４，４−ピペリジニルのような、可変性質のプローブフレームワークを表している。Ｌ１９は、アルキレンまたは直接結合をあらわす。（１８）のアミノ保護基を脱保護し、遊離アミンを、たとえばＴＨＦのような溶媒中の還元剤として、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いて、（１９）で還元アミン化して、（２０）を得る。Ｒ５３およびＲ５４は、限定はしないが、独立して、アルキルまたはアルキレン−アリールのような基であり得る。（２０）中のアミンをブロモ酢酸のようなブロモアルキレンカルボキシレートでアルキル化して、（２２）を得る。（２２）を、アミン（２３）と反応させて、（２４）を得る。（２４）を、先に記述したように、Ｇ２インプットで改変して、（２５）を得る。あるいは、（２４）を、Ｒ５６がＨである場合に、トルエンのような溶媒中で、４０℃から１００℃の温度にて熱することで環化して、（２６）を得る。
Figure 2005520171
反応スキーム４は、式（３３）および（３５）のプローブの合成を記述している。限定はしないが、４−ベンジルオキシベンズアルデヒドポリスチレン（２７）のような、アルデヒド樹脂を、アミン（２８）にて還元アミン化して、（２９）を得る。この例では、Ｒ５７は、限定はしないが、ヘテロアリールまたは−アルキレン−アリールのような基である。樹脂（２９）を、ＤＩＰＣＤＩおよびＨＯＢｔ／ＤＭＡＰのような試薬を用いて（３０）に結合させて、（３１）を得る。アミノ保護基ＰＧ１を除去し、アミノ基を、カルボニル化合物（１９，）にて還元アミン化する。ここでＲ５３およびＲ５４は、すでに列記された意味を持つ。アミン（３２）を、ＤＣＭ中のＴＦＡのような試薬で処理し、アミド（３．）を得る。酸（３４）、遊離アミノ置換基を、樹脂（２９）への結合および開裂の一連の上記選択反応に適用して、（３５）を得る。
Figure 2005520171
反応スキーム５は、式（４０）のプローブの合成を記述している。ＡがＷａｎｇ樹脂のような固体支持体であり得る場合、保護または固体−支持エステル（１８）を脱保護し、遊離アミンを、ＤＩＰＣＤＩまたはＥＤＣのようなカップリング試薬の存在下、ＨＯＢｔの存在下で、臭酸（３６）と反応させて、（３７）を得る。Ｌ２０は、限定はしないが、アルキレンまたはアルキレン−アリーレンのような基であり得る。ブロミド（３７）を、チオール試薬（３８）と反応させて、（３９）を得る。この例では、Ｒ５８は、限定はしないが、アリール、ヘテロアリールまたはアルキルのような基でありうる。チオエーテル（３９）を、前述のＧ２インプットの導入にかけ、（４０）を得る。
Figure 2005520171
反応スキーム６は、式（４４）および（４６）のプローブの合成を記述している。Ｒ６０が−ＯＨである、中間体（４１）を、ＤＣＭまたはＴＨＦのような溶媒中のＴＥＡのような塩基の存在下で、Ｗａｎｇ樹脂をホスゲン、ジホスゲン、またはトリホスゲンで処理することによって形成されたＷａｎｇカルボネートまたはクロロカルボネート樹脂のような樹脂に結合させて、（４２）を得る。また、Ｒ６０は、−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｒであり、式中Ｒは、限定はしないが、アルキルまたはシクロアルキルのような基である。アミノ保護基ＰＧ１を除去し、アミンを前述のカルボニル化合物（１９）と還元的に結合させる。生成物（４３）を、先にＧ１、Ｇ３、Ｇ４インプットに関して記述した様式で、置換基Ｒ４０にて改変して、（４５）を得る。あるいは、（４３）を、たとえばＤＣＭ中のＴＦＡで、樹脂より開裂し、（４４）を得る。（４５）を、同様の様式で、樹脂より開裂して、（４６）を得る。
Figure 2005520171
反応スキーム７は、式（５２）および（５３）のプローブの調製を記述している。先に記述したブロモアミド（３７）を、ＤＭＦまたはＴＨＦのような溶媒中のヒドラジンで処理して、（４７）を得る。ヒドラジンアダクトを、（４９）のような１，３−ジケトンで処理し、ピラゾール（５１）を得る。Ｒ６３、Ｒ６４およびＲ６５は、限定はしないが、アルキル、アルケニル、−アルキレン−アリール、または水素のような基であり得る。中間体（５１）を脱保護または固体支持体より開裂し、Ｇ２インプットを導入して、（５３）を得る。ヒドラジン（４７）を、２５℃から１００℃の温度にて、ジクロロエタンまたはＴＨＦのような溶媒中のケト酸（４８）で処理して、アダクト（５０）を得る。Ｌ２１は、好ましくは、任意にアルキル、アルケニル、アリール、アルキレン−ヘテロアリールなどのような官能基で置換された、メチレンまたはエチレンである。Ｒ６２は、アリール、アルキル−アリールなどのような基である。先に記述したようなＧ２インプットの導入を実施して、プローブ（５２）を得る。
Figure 2005520171
反応スキーム８は、式（６１）のプローブの合成を記述している。以前に定義したようなアルデヒド樹脂を、ＴＨＦのような溶媒中の、ナトリウムシアノボロヒドリドのような試薬を用いて、アミン（５４）で還元アミン化して、（５５）を得る。Ｒ６７およびＲ６６は、独立して、限定はしないが、アルキル、水素のような基であるか、またはひとまとめで、ヘテロシクリル環またはシクロアルキル環を形成する。（５５）の窒素を、Ｆｍｏｃのようなアミノ保護基で保護してよい。ついで、一級アルコールを、ピリジン−硫黄三酸素複合体およびＤＭＳＯのような薬剤を用いて、アルデヒドに酸化し、続いてＴＥＡ処理をして、（５６）を得る。（５６）をついで、２５℃から１００℃の温度にて、メタノール−ＴＨＦのメタノール中の、イソシアニド（５７）およびアントラニル酸（５８）で処理し、アダクト（５９）を得る。Ｒ６８は、限定はしないが、アルキルまたはアリールから選択された基であり得る。保護基ＰＧ１を、本技術分野で公知の方法を用いて除去する。生成物を、５０℃から１５０℃の温度にて、触媒量のテルビウム（ＩＩＩ）トリフラートのようなランタノイドトリフラートを用いて、クロロベンゼンのような溶媒中で処理して、環状生成物（６０）を得る。重合化支持体からの開裂を、ＤＣＭ中のＴＦＡ、ＤＣＭ−ジメチルスルフィド、または水−ジメチルスルフィドで（６０）を処理することで実施し、（６１）を得る。この実施例にて、Ａｒ１は、任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール環システムを表している。
Figure 2005520171
反応スキーム９は、式（６８）のプローブの合成を記述している。保護カルボン酸（６２）を脱保護し、ＤＣＭ中のＤＩＰＣＤＩおよびＨＯＢｔ／ＤＭＡＰを用いて、Ｗａｎｇ樹脂のようなポリマー支持体と反応させて、（６３）を得る。アミノ保護基ＰＧ１を除去して（６４）を得、得られたアミンを、２５℃から８０℃にて、トルエンまたはＴＨＦのような溶媒下で、ボロン酸（６５）およびケト化合物（６６）と反応させて、アダクト（６７）を得る。Ｒ６９は、好ましくは、限定はしないが、水素、アルキル、またはアルキレン−アリールから選択される。Ｒ７０は、アルケニル、アリール、または限定はしないが、シクロアルキル、アリールまたはアルキルのような基によって置換されたアルケニルである。Ｒ７２は、限定はしないが、アルキルまたは水素のような基である。Ｒ７１は、限定はしないが、アルキル、アリールまたは水素のような基である。Ｒ７３は、ＯまたはＨ／ＯＨであり得る。ついで生成物（６７）を、Ｇ２インプットの導入をともなって、樹脂より開裂し、（６８）を得る。たとえば、Ｇ２がＯＨの場合、ＰＯＬがＷａｎｇ樹脂の（６７）を、２５℃から５０℃の温度にて、ＤＣＭ中のＴＦＡにて処理して、（６８）を得る。
Figure 2005520171
反応スキーム１０は、式（７０）のプローブの合成を提供している。保護カルボン酸（６２）を脱保護し、前述のように、限定はしないがＷａｎｇ樹脂のようなポリマー支持体と反応させる。Ｒ６９は好ましくは、限定はしないが、Ｈ、アルキル、またはアルキレン−アリールとして選択される。アミノ保護基を除去して（６４）を得、遊離アミンを、イソシアネートＲ７０−ＮＣＯと反応させて、（６９）を得る。Ｒ７０は、限定はしないが、アルキル、アルキレン−アリールまたはアルキレン−シクロアルキルのような基である。化合物（６９）を、ＴＨＦまたはトルエンのような溶媒下、ＴＥＡの存在下、またはない状態で、４０℃から１２０℃の温度にて熱し、（７０）を得る。この実施例において、Ｌ１９は好ましくは、直接結合または置換メチレンまたはエチレン基であり、ここで置換基は、限定はしないが、アルキル、アルキレン−アリールなどのようなものである。
Figure 2005520171
反応スキーム１１は、式（７６）のプローブの合成を記述している。保護アミノ酸（７１）を、カルボキシル基の部分で脱保護し、カルボキシル基の部分でＷａｎｇ樹脂のような重合化試薬と反応させて、（７２）を得る。アミノ保護基を除去して（７３）を得、遊離アミンを、０℃から５０℃の温度にて、ＤＣＭのような溶媒中で、イソシアネートＲ７０−ＮＣＯと反応させて、（７４）を得る。Ｒ７０は、限定はしないが、アルキル、アルキレン−アリール、またはアルキレン−シクロアルキルのような基である。（７４）を、ＴＨＦ、ＤＣＭまたはＤＭＦのような溶媒中で、２５℃から１００℃の温度にて、ジケテン（Ｒ７１はメチル）のようなケテン試薬と反応させて、（７５）を得る。Ｇ２インプットを、以前に詳述したように導入して、プローブ（７６）を得る。
Figure 2005520171
反応スキーム１２は、式（８２）のプローブの合成を提供している。本スキームでは、Ｌ１９は好ましくは直接結合である。ポリマー支持体上のアミノ酸（７３）を、２５℃から８０℃の温度にて、ＴＮＦまたはＤＣＭにような溶媒中のイソシアニド（７７）、アルデヒド（７８）、およびＮ−保護アンタニル酸（７９）で処理して、アダクト８０を得る。Ａｒ２は、任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール環システムを表している。保護基ＰＧ１を除去する。ＰＧ１は、Ｆｍｏｃのような置換基であり、これを、２５℃から５０℃の温度にて、ＤＭＦのような溶媒中のピペリジンで処理することによって除去してよい。５０℃から１１０℃の温度にて、トルエンのような溶媒中で、（８１）を熱して、プローブ（８２）を得、固体支持体から開裂させる。
Figure 2005520171
反応スキーム１３は、式（８７）および（８８）のプローブの合成を記述している。保護アミノ酸（７１）を、カルボキシル基の部分で脱保護し、制限はしないが、Ｗａｎｇ樹脂のようなポリマー支持体と反応させて、（７２）を得る。アミノ保護基ＰＧ１を除去して、（７３）を得る。ＰＧ１がＦｍｏｃの場合、除去は、（７２）の、２５℃から５０℃の温度にて、ＤＭＦのような溶媒中のピペリジンで処理によって影響を受けうる。アミンを、２５℃から１２０℃の温度にて、ＤＭＦまたはクロロベンゼンのような溶媒中で、置換ヘテロアリール基（８３）にて処理して、（８５）を得る。ＬＧ２は、フルオロまたはクロロのような脱離基であり、この脱離基ＬＧ２は、好ましくは、ヘテロアリール環基ｈＡｒ中のヘテロ原子の隣に存在する。アミン（７３）を、アリール環システム（８４）で処理して、（８６）を得る。（８４）において、ＬＧ２は、（８５）に関するものと同一の意味を持ち、好ましくは、限定はしないが、−ＮＯ２または−ＣＮのような電子離脱置換基と近接するか、または反対に位置する。置換生成物（８５）および（８６）を、先に記述したように、Ｇ２インプットの導入によって、生成物（８７）および（８８）へ変換しうる。
Figure 2005520171
反応スキーム１４は、式（９１）のプローブの合成を記述している。保護アミノ酸を脱保護し、以前に記述したように、Ｗａｎｇ樹脂のような重合化支持体と反応させた。２５℃から５０℃の温度にて、ＤＭＦのような溶媒中のピペリジンで処理することで、アミノ保護基ＰＧ１を除去し、（７３）を得る。ここでＰＧ１はＦｍｏｃである。（７３）の、２５℃から８０℃の温度での、ＴＨＦまたはＤＣＭのような溶媒中での、試薬（７７）、（７８）および（８９）での処理によって、生成物（９０）を得る。（７７）および（７８）中の可変部Ｒ７２およびＲ７３は、先に記述した意味を持つ。Ｒ７４は、制限はしないが、シクロアルキル、アリール、またはアルキルのような基であり得る。Ｇ２インプットを、先に記述したような樹脂からの開裂で、本化合物内に導入して、（９１）を得る。
Figure 2005520171
上記スキームにて、「ＰＧ１」、「ＰＧ２」、「ＰＧ３」および「ＰＧ４」は、アミノ保護基を表しうる。本明細書で使用するところの、語句「アミノ保護基（ａｍｉｎｏ ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」は、化合物上の他の官能基を反応する一方で、アミノ官能性を阻害するまたは防止するために一般的に使用される、アミノ基置換物を意味している。そのようなアミノ保護基には、ホルミル基、トリチル基、フタルイミド基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル、ブロモアセチルおよびヨードアセチル基、ベンジルオキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシ−カルボニル、２−（４−キセニル）イソ−プロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエチ−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロプ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロプ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロプ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロへキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロへキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロへキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ｔ−ブトキシカルボニル（「ＢＯＣ」）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリロキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニルなどのようなウレタン型阻害基、ベンゾイルメチルスルホニル基、２−（ニトロ）フェニルスルフェニル基、ジフェニルホスフィンオキシド基および類似のアミノ保護基が含まれる。使用したアミノ保護基の種は、派生したアミノ基が、式（Ｉ）の化合物の他の部分で、続く反応（群）の条件に対して安定であり、分子の残りの部分を邪魔することなく、望む点で除去可能である限り、重要ではない。好ましいアミノ保護基は、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルおよびトリチル基である。セファロスプリン、ペニシリンおよびペプチド技術分野で使用される、同様のアミノ保護基がもまた、上記語句に含まれる。上記語句によって参照されるさらなる官能基の例は、Ｊ．Ｗ．Ｂａｒｔｏｎ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９７３およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８１によって記述されている。関連する語句「保護アミノ（ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ａｍｉｎｏ）」は、以上で議論されたアミノ保護基によって置換されたアミノ基を定義している。
以上のスキームにおいて、「ＰＧ１」、「ＰＧ２」、「ＰＧ３」および「ＰＧ４」は、ヒドロキシル保護基を意味しうる。本明細書で使用するところの、語句「ヒドロキシル保護基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」は、化合物上の他の官能基を反応する一方で、アルコール官能性を阻害するまたは防止するために一般的に使用される、アルコール基の置換基を意味する。そのようなアルコール保護基には、２−テトラヒドロピラニル基、２−エトキシエチル基、トリチル基、トリクロロアセチル基、ベンジルオキシカルボニルのようなウレタン型阻害基、およびトリアルキルシリル基が含まれ、そのようなものの例は、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルおよびチエキシルジメチルシリルである。使用するアルコール保護基の選択は、前記式の化合物の他の部分において、続く反応（群）の条件に対して安定であり、分子の残りの部分を邪魔することなく、望む点で除去可能である限り、重要ではない。上記語句によって参照されるさらなる官能基の例は、Ｊ．Ｗ．Ｂａｒｔｏｎ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９７３およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８１によって記述されている。関連語句「保護ヒドロキシル（ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙｌ）」または「保護アルコール（ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ａｋｃｏｈｏｌ）」は、以上で議論したような、ヒドロキシル保護基によって置換されたヒドロキシル基を定義している。
以上のスキームにおいて、「ＰＧ１」、「ＰＧ２」、「ＰＧ３」および「ＰＧ４」は、カルボキシル保護基を意味しうる。本明細書で使用するところの、語句「カルボキシル保護基（ｃａｒｂｏｘｙｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」は、化合物上の他の官能基を反応する一方で、−ＯＨ官能性を阻害するまたは防止するために一般的に使用される、カルボキシル基の置換基を意味する。そのようなアルコール保護基には、２−テトラヒドロピラニル基、２−エトキシエチル基、トリチル基、アリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ベンジル基、およびトリアルキルシリル基が含まれ、そのようなものの例は、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルおよびテキシルジメチルシリルである。使用するカルボキシル保護基の選択は、前記式の化合物の他の部分において、続く反応（群）の条件に対して安定であり、分子の残りの部分を邪魔することなく、望む点で除去可能である限り、重要ではない。上記語句によって参照されるさらなる官能基の例は、Ｊ．Ｗ．Ｂａｒｔｏｎ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９７３およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８１によって記述されている。関連語句「保護カルボキシル（ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｃａｒｂｏｘｙｌ）」は、以上で議論したような、カルボキシル保護基によって置換されたカルボキシル基を定義している。
一般手順
１．樹脂への添加
１Ａ．ヒドロキシメチルポリスチレン
１．Ａ．１ ＤＩＰＣＤＩ／ＤＭＡＰ
ヒドロキシメチルポリスチレン（０．１ｍｍｏｌ）を、好適に保護されたアミノ酸またはカルボン酸（０．４ｍｍｏｌ、４当量）、ＤＩＰＣＤＩ（０．４ｍｍｏｌ、４当量）、およびＤＭＡＰ（０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）の１Ｍ溶液（ＤＭＦ）で処理した。スラリーを室温にて１６時間振り、濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
１．Ａ．２ ＨＢＴＵ／ＤＩＥＡ
ヒドロキシメチルポリスチレン（０．１ｍｍｏｌ）を、好適に保護されたアミノ酸またはカルボン酸（０．４ｍｍｏｌ、４当量）、ＨＢＴＵ（０．４ｍｍｏｌ、４当量）、およびＤＩＥＡ（０．８ｍｍｏｌ、８当量）の１Ｍ溶液（ＤＭＦ）で処理した。スラリーを室温にて１６時間振り、濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
１Ｂ． Ｗａｎｇ樹脂
１．Ｂ．１ ＤＩＰＣＤＩ／ＤＭＡＰ
Ｗａｎｇ樹脂（０．１ｍｍｏｌ）を、好適に保護されたアミノ酸またはカルボン酸（０．４ｍｍｏｌ、４当量）、ＤＩＰＣＤＩ（０．４ｍｍｏｌ、４当量）、およびＤＭＡＰ（０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）の１Ｍ溶液（ＤＭＦ）で処理した。スラリーを室温にて１６時間振り、濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
１．Ｂ．２ ＨＢＴＵ／ＤＩＥＡ
Ｗａｎｇ樹脂（０．１ｍｍｏｌ）を、好適に保護されたアミノ酸またはカルボン酸（０．４ｍｍｏｌ、４当量）、ＨＢＴＵ（０．４ｍｍｏｌ、４当量）、およびＤＩＥＡ（０．８ｍｍｏｌ、８当量）の１Ｍ溶液（ＤＭＦ）で処理した。スラリーを室温にて１６時間振り、濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
１Ｃ． Ｒｉｎｋ樹脂
１．Ｃ．１ ＤＩＰＣＤＩ／ＨＯＢｔ
Ｒｉｎｋ樹脂（０．１ｍｍｏｌ）を、一般手順２．Ａ．にしたがってピペリジンで処理した。得られた樹脂を、好適に保護されたアミノ酸またはカルボン酸（０．４ｍｍｏｌ、４当量）、ＤＩＰＣＤＩ（０．４ｍｍｏｌ、４当量）、およびＨＯＢｔ（０．４ｍｍｏｌ、０．４当量）の１Ｍ溶液（ＤＭＦ）で処理した。スラリーを室温にて１６時間振り、濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
１．Ｃ．２ ＨＢＴＵ／ＤＩＥＡ
Ｒｉｎｋ樹脂（０．１ｍｍｏｌ）を、一般手順２．Ａ．にしたがってピペリジンで処理した。得られた樹脂を、好適に保護されたアミノ酸またはカルボン酸（０．４ｍｍｏｌ、４当量）、ＨＢＴＵ（０．４ｍｍｏｌ、４当量）、およびＤＩＥＡ（０．８ｍｍｏｌ、８当量）の１Ｍ溶液（ＤＭＦ）で処理した。スラリーを室温にて１６時間振り、濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
１Ｄ． アルデヒド樹脂
１．Ｄ．１ ＤＩＰＣＤＩ／ＨＯＢｔ
アルデヒド樹脂（０．１ｍｍｏｌ）を、一般手順５．Ｂ．にしたがって一級アミンで還元アミン化した。得られた樹脂を、好適に保護されたアミノ酸またはカルボン酸（０．４ｍｍｏｌ、４当量）、ＤＩＰＣＤＩ（０．４ｍｍｏｌ、４当量）、およびＨＯＢｔ（０．４ｍｍｏｌ、０．４当量）の１Ｍ溶液（ＤＭＦ）で処理した。スラリーを室温にて１６時間振り、濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
１．Ｄ．２ ＨＢＴＵ／ＤＩＥＡ
アルデヒド樹脂（０．１ｍｍｏｌ）を、一般手順５．Ｂ．にしたがって一級アミンで還元アミン化した。得られた樹脂を、好適に保護されたアミノ酸またはカルボン酸（０．４ｍｍｏｌ、４当量）、ＨＢＴＵ（０．４ｍｍｏｌ、４当量）、およびＤＩＥＡ（０．８ｍｍｏｌ、８当量）の１Ｍ溶液（ＤＭＦ）で処理した。スラリーを室温にて１６時間振り、濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
１．Ｄ．３ Ｕｇｉ
アルデヒド樹脂（０．１ｍｍｏｌ）を、好適に保護されたアミノ酸またはカルボン酸（１Ｍ、ＭｅＯＨまたはＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）（０．３ｍｍｏｌ、３当量）、アミン（１Ｍ、ＣＨＣｌ３）（０．３ｍｍｏｌ、３当量）、およびイソシアニド（１Ｍ、ＭｅＯＨ）（０．３ｍｍｏｌ、３当量）の溶液で処理した。スラリーを６０℃で１６時間加熱し、濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
１．Ｄ．４ ＤＩＰＣＤＩ／ＨＯＢｔ、三重カップリング
アルデヒド樹脂（０．１ｍｍｏｌ）を、一般手順５．Ｂ．にしたがって一級アミンで還元アミン化した。得られた樹脂を、５当量のカルボン酸（ＤＭＦ中１Ｍ）、５当量ＤＩＰＣＤＩ（ＤＭＦ中１Ｍ）、および５当量のＨＯＢｔ（ＤＭＦ中１Ｍ）で処理した。この反応液を２４時間、撹拌した。ついで樹脂を、３×ＤＭＦおよび３×ＤＣＭで洗浄した。ついでアシル化−洗浄手順をさらに２回繰り返した。
１．Ｄ．５ 還元アミノ化のみ
アルデヒド樹脂（０．１ｍｍｏｌ）を、一般手順５．Ｂ．にしたがって一級アミンで還元アミン化した。
１．Ｄ．６ ＤＩＰＣＤＩ／ＨＯＢｔ（１時間）
アルデヒド樹脂（０．１ｍｍｏｌ）を、一般手順５．Ｂ．にしたがって一級アミンで還元アミン化した。得られた樹脂を、好適に保護されたアミノ酸またはカルボン酸（０．５ｍｍｏｌ、５当量）、ＤＩＰＣＤＩ（０．５ｍｍｏｌ、５当量）、およびＨＯＢｔ（０．５ｍｍｏｌ、０．５当量）の１Ｍ溶液（ＤＭＦ）で処理した。スラリーを室温にて１時間振り、濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
１Ｅ． Ｗａｎｇカルボネート樹脂
１．Ｅ．１ 方法１
Ｗａｎｇカルボネート樹脂（０．１ｍｍｏｌ）を、アミン（０．５ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＩＥＡ（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）の１Ｍ溶液（ＤＣＭ）で処理した。スラリーを室温にて１６時間振り、濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
１．Ｅ．２ 方法２
Ｗａｎｇカルボネート樹脂（０．１ｍｍｏｌ）を、アミン（０．４ｍｍｏｌ、４当量）およびＤＩＥＡ（８．０ｍｍｏｌ、８当量）の１Ｍ溶液（ＤＣＭまたはＤＭＦ）で処理した。スラリーを室温にて１６時間振り、濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
１Ｆ． Ｗａｎｇブロモ樹脂
Ｗａｎｇブロモ樹脂を、アミン（４．０ｍｍｏｌ、４０当量）およびＤＩＥＡ（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）の１Ｍ溶液（ＤＭＦ）で処理した。得られた混合液を、５０℃にて１６時間熱し、濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
１Ｇ． ＴＨＰ樹脂
ＴＨＰ樹脂を、アルコール（０．３ｍｍｏｌ、３当量）およびｐ−トルエンスルホナート（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）の１Ｍ溶液（１，２−ジクロロエタン）で処理した。得られた混合液を、８０℃にて１６時間加熱し、過剰のピリジンでクエンチし、濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
２．脱保護
２．Ａ．Ｆｍｏｃ保護基の除去
Ｆｍｏｃ基を、ＤＭＦ中の２０％ピペリジン、２ｍｌで、２０から６０分間処理して除去した。ついで樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭを用いて洗浄した。
２．Ｂ． Ｂｏｃ／ｔ−ｂｕを基本とする保護基の除去
Ｂｏｃまたはｔ−ブチルを基本とする保護基を、２ｍｌの、ＤＣＭ中２０％ＴＦＡで、２０から６０分間処理して除去した。ついで樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭ中１０％ＴＥＡ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭを用いて洗浄した。
２．Ｃ． Ｏ−トリチル保護基の除去
トリチル基を、２ｍｌのＤＣＭ−ＴＦＡ−トリエチルシラン（９４：１：５）で、１分間処理して除去した。樹脂を乾燥させ、処理を４回繰り返した。ついで樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭを用いて洗浄した。
３．アシル化
３．Ａ． ＤＩＰＣＤＩ／ＨＯＢｔ
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合アミンまたは樹脂結合アリールヒドラジンを、４当量のカルボン酸（ＤＭＦ中１Ｍ）、４当量のＤＩＰＣＤＩ（ＤＭＦ中１Ｍ）、および４当量のＨＯＢｔ（ＤＭＦ中１Ｍ）で処理した。この反応液を２４時間撹拌した。ついで樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭを用いて洗浄した。
３．Ｂ ＨＢＴＵ／ＤＩＥＡ
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合アミンを、４当量のカルボン酸（ＤＭＦ中１Ｍ）、４当量のＨＢＴＵ（ＤＭＦ中１Ｍ）、および８当量のＤＩＥＡ（そのものまたはＤＭＦ中１Ｍ）で処理した。この反応液を２４時間撹拌した。ついで樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭを用いて洗浄した。
３．Ｃ． アンヒドリド
３．Ｃ．１． 市販品
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合アミンを、８当量のアンヒドリド（ＤＣＭ中１Ｍ）、および２当量のＴＥＡ（ＤＣＭ中の１Ｍ）で処理した。この反応液を８時間撹拌した。ついで樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭを用いて洗浄した。
３．Ｃ．２． 非市販品
市販されていないアンヒドリドに関して、８当量のカルボン酸（ＤＣＭ中１Ｍ）を、４当量のＤＩＰＣＤＩ（そのまま）で、５分間処理し、続いて、樹脂結合アミンを加えた。この反応液を８時間撹拌した。ついで樹脂を、３×ＤＭＦおよび３×ＤＣＭを用いて洗浄した。
３．Ｄ． ＤＩＰＣＤＩ／ＨＯＢＴ／ＴＥＡ
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合アミンを、５当量のカルボン酸（ＤＭＦ中１Ｍ）、５当量のＤＩＰＣＤＩ（ＤＭＦ中１Ｍ）、および１０当量のＴＥＡ（ＤＭＦ中１Ｍ）および５当量ＨＯＢｔ（ＤＭＦ中１Ｍ）で処理した。この反応液を２４時間撹拌した。ついで樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭを用いて洗浄した。
３．Ｅ． 酸塩化物
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合アミンを、５当量の酸塩化物（ＤＭＦ中１Ｍ）および１０当量のＴＥＡ（ＤＭＦ中１Ｍ）で処理した。この反応液を２４時間撹拌した。ついで樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭを用いて洗浄した。
３．Ｆ． 方法６
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合カルボン酸を、５当量のアミン（ＤＭＦ中１Ｍ）および５当量のＤＩＰＣＤＩ（ＤＭＦ中１Ｍ）および５当量のＨＯＢｔ（ＤＭＦ中１Ｍ）で処理した。この反応液を１６時間撹拌した。ついで樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭを用いて洗浄した。
３．Ｇ． 方法７
０．４ｍｌのＤＭＦ中の０．１ｍｍｏｌの樹脂結合カルボン酸を、２当量のアミン同等物（たとえば塩化アンモニウム）、１．５当量のＨＢＴＵ、１．５当量のＨＯＢｔおよび４当量のＤＩＥＡで処理した。この反応液を１６時間撹拌した。ついで樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭを用いて洗浄して、未置換一級アミドを得る。
３．Ｈ． ＤＩＰＣＤＩ／ＨＯＢｔ
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合アミンまたは樹脂結合アリールヒドラジンを、４当量のカルボン酸（ＤＭＦ中１Ｍ）、４当量のＤＩＰＣＤＩ（ＤＭＦ中１Ｍ）および４当量のＨＯＢｔ（ＤＭＦ中１Ｍ）で処理した。この反応液を２４時間撹拌した。ついで樹脂を、３×ＤＭＦ、および３×ＤＣＭを用いて洗浄した。ついで全手順をさらに２回繰り返した。
４．スルホンアミド形成およびスルホニルウレア形成
４．Ａ． 方法１ スルホンアミド形成
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合アミンを、７当量の塩化スルホニル（ＤＣＭ中１Ｍ）および２当量のＴＥＡ（ＤＣＭ中１Ｍ）で処理した。この反応液を１６時間撹拌した。ついで樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭを用いて洗浄した。
４．Ｂ． スルホニルウレア形成
４．Ｂ．１． 方法１
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合アミンを、５当量の塩化スルファモイル（ＤＣＭ中１Ｍ）および１０当量のＴＥＡ（ＤＣＭ中１Ｍ）で処理した。この反応液を１６時間、５０℃にて熱した。ついで樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭを用いて洗浄した。
４．Ｂ．２ 方法２
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合アミンを、３当量の１，１’−スルホニルジイミダゾール（ＤＣＭ／ＤＭＦ、５０：５０中０．５Ｍ）および６当量のＤＩＥＡ（ＤＣＭ／ＤＭＦ、５０：５０中０．５Ｍ）で処理した。この混合液を４時間撹拌した。ついで樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭを用いて洗浄した。樹脂結合スルホニルイミダゾールを、３．５当量のアミン（ＤＭＦ中１Ｍ）および１０当量のＤＩＥＡ（ＤＭＦ中１Ｍ）で処理した。この混合液を１６時間撹拌し、その後５０℃にて４時間熱した。ついで樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭを用いて洗浄した。
５．還元アミン化
５．Ａ． 樹脂結合アミン
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合アミンを、４当量のアルデヒドまたはケトン（ＤＣＥ中１Ｍ）および２当量のＨＯＡｃ（ＤＣＥ中１Ｍ）および７当量のＮａＣＮＢＨ３（ＴＨＦ中１Ｍ）で処理した。この反応液を、１６時間撹拌した。ついで樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭ中１０％ＴＥＡ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭを用いて洗浄した。
５．Ｂ． 求核アミンで処理した樹脂結合カルボニル（アルデヒドまたはケトン）
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合アミンを、５当量のアミン（ＤＣＥ中１Ｍ）および２当量のＨＯＡｃ（ＤＣＥ中１Ｍ）および７当量のＮａＣＮＢＨ３（ＴＨＦ中１Ｍ）で処理した。この反応液を、１６時間撹拌した。ついで樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭ中１０％ＴＥＡ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭを用いて洗浄した。
５．Ｃ． 非求核アミンで処理した樹脂結合カルボニル（アルデヒドまたはケトン）
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合アミンを、２０当量のアミン（ＤＣＥ中１Ｍ）および２当量のＨＯＡｃ（ＤＣＥ中１Ｍ）および７当量のＮａＣＮＢＨ３（ＴＨＦ中１Ｍ）で処理した。この反応液を、１６時間撹拌した。ついで樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭ中１０％ＴＥＡ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭを用いて洗浄した。
６．ウレア形成
６Ａ．イソシアネート
樹脂結合アミン（０．１ｍｍｏｌ）を、イソシアネート（０．７ｍｍｏｌ、７当量）の１Ｍ溶液（ＤＣＭ）で処理した。スラリーを、室温にて１６時間振り、濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
６Ｂ．トリホスゲン／アミン
樹脂結合アミン（０．１ｍｍｏｌ）を、トリホジーン（０．３ｍｍｏｌ、３当量）およびＤＩＥＡ（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）の１Ｍ溶液（ＤＣＭ）で処理した。スラリーを室温にて３時間振り、濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。得られた樹脂を、アミン（０．５ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＩＥＡ（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）の１Ｍ溶液（ＤＭＦ）で処理した。スラリーを室温にて１６時間振り、濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
６C. 塩化カルバモイル
樹脂結合アミン（０．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−二置換塩化カルバモイル（０．５ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＩＥＡ（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）の１Ｍ溶液（ＤＣＭ）で処理した。スラリーを室温にて１６時間振り、濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
７．カルバメート形成
７Ａ．クロロホルメート
７．Ａ．１ 方法１
樹脂結合アミン（０．１ｍｍｏｌ）を、クロロホルメート（０．５ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＩＥＡ（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）の１Ｍ溶液（ＤＣＭ）で処理した。スラリーを室温にて１６時間振り、濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
７．Ａ．２ 方法２
樹脂結合アミン（０．１ｍｍｏｌ）を、クロロホルメート（１Ｍ、ＮＭＰ）（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（１Ｍ、ＮＭＰ）（０．２ｍｍｏｌ、２当量）の溶液で処理した。スラリーを室温にて１８時間振り、濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
７Ｂ． トリホスゲン／アルコール
樹脂結合アミン（０．１ｍｍｏｌ）を、トリホジーン（０．３ｍｍｏｌ、３当量）およびＤＩＥＡ（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）の１Ｍ溶液（ＤＣＭ）で処理した。スラリーを室温にて３時間振り、濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。得られた樹脂を、アルコール（１．０ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＩＥＡ（０．１０ｍｍｏｌ、１当量）の１Ｍ溶液（ＤＣＭ）で処理した。スラリーを室温にて１６時間振り、濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
８． アルファ−ハロカルボニル置換
８．Ａ． アミン置換
８．Ａ．１ 方法１
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合アルファ−ハロカルボニルに、５当量のアミン（ＤＭＦ中１Ｍ）および１０当量ＤＩＥＡ（ＤＭＦ中１Ｍ）を加えた。この反応液を１６時間撹拌した。樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭを用いて洗浄した。
８．Ａ．２ 方法２
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合アルファ−ハロカルボニルに、５当量のアミン（ＤＭＦ中１Ｍ）および１０当量ＤＩＥＡ（ＤＭＦ中１Ｍ）を加えた。この反応液を６０℃にて１６時間熱した。樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭを用いて洗浄した。
８．Ｂ． チオール置換
８．Ｂ．１ 方法１
８．Ｂ．１ 方法１
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合アルファ−ハロカルボニルに、５当量のチオール（ＤＭＦ中１Ｍ）および１０当量ＤＩＥＡ（ＤＭＦ中１Ｍ）を加えた。この反応液を１６時間撹拌した。樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭを用いて洗浄した。
８．Ｂ．２ 方法２
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合アルファ−ハロカルボニルに、５当量のチオール（ＤＭＦ中１Ｍ）および１０当量ＤＩＥＡ（ＤＭＦ中１Ｍ）を加えた。この反応液を６０℃まで１６時間熱した。樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭを用いて洗浄した。
８．Ｃ． ヒドラジン置換
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合アルファ−ハロカルボニルに、５当量のヒドラジンヒドレート（ジオキサン中１５％、Ｖ／Ｖ）を加えた。この反応液を１６時間撹拌した。樹脂を、３×ＤＭＦ、および３×ＤＣＭを用いて洗浄した。
８．Ｄ． チオセミカルバジド添加
８．Ｄ．１． 方法１ チオセミカルバジド添加
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合アルファ−ハロカルボニルに、１０当量のチオセミカルバジド（ＤＭＦ中１Ｍ）を加えた。この反応液を１６時間撹拌した。樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭを用いて洗浄した。
８．Ｄ．２． 方法２ 置換チオセミカルバジド添加
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合アルファ−ハロカルボニルに、１０当量の置換チオセミカルバジド（ＤＭＦ中１Ｍ）を加えた。この反応液を１６時間撹拌した。樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭを用いて洗浄した。
８．Ｅ． チオウレア添加
８．Ｅ．１． 方法１ チオウレア添加
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合アルファ−ハロカルボニルに、１０当量のチオウレア（ＤＭＦ中１Ｍ）を加えた。この反応液を１６時間撹拌した。樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭを用いて洗浄した。
８．Ｅ．２． 方法２ 置換チオウレア添加
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合アルファ−ハロカルボニルに、１０当量の置換チオウレア（ＤＭＦ中１Ｍ）を加えた。この反応液を１６時間撹拌した。樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭを用いて洗浄した。
９．Ｕｇｉ反応
９Ａ． 方法１
樹脂結合アミン（０．１ｍｍｏｌ）を、アルデヒドまたはケトン（１Ｍ、ＴＨＦまたはＭｅＯＨ）（０．５ｍｍｏｌ、５当量）、カルボン酸（０．５Ｍ、ＴＨＦ）（０．５ｍｍｏｌ、５当量）およびイソシアニド（１Ｍ、ＭｅＯＨ）（０．５ｍｍｏｌ、５当量）の溶液で処理した。スラリーを室温にて１６時間振り、濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
９Ｂ． 方法２
樹脂結合アミン（０．１ｍｍｏｌ）を、アルデヒドまたはケトン（１Ｍ、ＴＨＦまたはＭｅＯＨ）（０．５ｍｍｏｌ、５当量）、カルボン酸（０．５Ｍ、ＴＨＦ）（０．５ｍｍｏｌ、５当量）、イソシアニド（１Ｍ、ＭｅＯＨ）（０．５ｍｍｏｌ、５当量）、および塩化亜鉛（０．５Ｍ、ＴＨＦ）（０．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液で処理した。スラリーを室温にて１６時間振り、濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
９Ｃ． 方法３
樹脂結合アミン（０．１ｍｍｏｌ）を、アルデヒドもしくはケトンもしくはヘミアセタール（１Ｍ、ＣＨＣｌ３）（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）、カルボン酸（１Ｍ、 ＭｅＯＨまたはＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）およびイソシアニド（１Ｍ、ＭｅＯＨ）（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液で処理した。スラリーを１６時間、６０℃で熱し、濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
９Ｄ． 方法４
樹脂結合アルデヒドまたはケトン（０．１ｍｍｏｌ）を、アントラニル酸（１Ｍ、ＭｅＯＨ）（０．５ｍｍｏｌ、５当量）、チタニウムイソプロポキシド（１Ｍ、ＭｅＯＨ）（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液で処理した。スラリーを室温にて７２時間振り、濾過し、樹脂をＤＣＭ（２×）で洗浄した。得られた樹脂をイソシアニド（１Ｍ、ＭｅＯＨ）（０．５ｍｍｏｌ、５当量）で処理し、室温で１８時間振り、濾過し、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
９．Ｅ． 方法５
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合イソシアニドを、１０当量のアミン（ＭｅＯＨ中１Ｍ）、１０当量のカルボン酸（ＭｅＯＨ中１Ｍ）および１０当量のアルデヒド（ＣＨＣｌ３中１Ｍ）で処理した。この樹脂を１６時間撹拌した。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭで洗浄した。
９．Ｆ． 方法６
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合アルデヒドを、１０当量のアミン（ＭｅＯＨ中１Ｍ）、１０当量のカルボン酸（ＣＨＣｌ３中１Ｍ）および１０当量のイソシアニド（ＭｅＯＨ中１Ｍ）で処理した。この樹脂を１６時間撹拌した。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭで洗浄した。
９．Ｇ． 方法７
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合カルボン酸を、１０当量のアルデヒド、ケトンまたはヘミアセタール（ＣＨＣｌ３中１Ｍ）、１０当量のアミン（ＭｅＯＨ中１Ｍ）および１０当量のイソシアニド（ＭｅＯＨ中１Ｍ）で処理した。この樹脂を１６時間撹拌した。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭで洗浄した。
９．Ｈ． 方法８
樹脂結合二級アミン（０．１ｍｍｏｌ）を、アルデヒドまたはケトン（ＣＨＣｌ３中１Ｍ）（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）、イソシアニド（１Ｍ、ＭｅＯＨ）（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）および触媒量の酢酸の溶液で処理した。スラリーを１６時間、６０℃で熱し、濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
１０．ミツノブ反応
１０．Ａ． 樹脂結合フェノール
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合フェノールに、１０当量のアルコール（ＴＨＦ中１Ｍ）および１０当量のトリフェニルホスフィン（ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、続いて３０分間この混合液を撹拌した。この混合液に、１０当量のＤＩＡＤ（ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。反応液を１６時間撹拌した。樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭで洗浄した。
１０．Ｂ． 樹脂結合アルコール
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合フェノールに、１０当量のフェノールまたはチオフェノール（ＴＨＦ中１Ｍ）および１０当量のトリフェニルホスフィン（ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、続いて３０分間この混合液を撹拌した。この混合液に、１０当量のＤＩＡＤ（ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。反応液を１６時間撹拌した。樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭで洗浄した。
１１．開裂
１１．Ａ． Ｗａｎｇ／Ｒｉｎｋアシドリシス
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合生成物に、２ｍｌのＤＣＭ中２０％ＴＦＡを加えた。この反応液を３０から１２０分間撹拌した。開裂生成物を回収し、溶媒を除去した。
１１．Ｂ． アルキルアミン開裂
ＷａｎｇまたはＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂上の０．１ｍｍｏｌ樹脂結合生成物に、２ｍｌの、ＴＨＦ中１Ｍメチルアミンを加えた。この反応液を１６時間撹拌した。開裂生成物を回収し、溶媒を除去した。
１１．Ｃ． 熱でのアルキルアミン開裂
ＷａｎｇまたはＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂上の０．１ｍｍｏｌ樹脂結合生成物に、２ｍｌの、ＴＨＦ中１Ｍアルキルアミンを加えた。この反応液を１６時間、６０℃にて熱した。開裂生成物を回収し、溶媒を除去した。
１１．Ｄ． ヒダントインおよび７員環に関する塩基性環状開裂
ＷａｎｇまたはＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂上の０．１ｍｍｏｌ樹脂結合生成物に、２ｍｌの、ＴＨＦ中１Ｍ ＴＥＡを加えた。この反応液を１６時間、６０℃にて熱した。開裂生成物を回収し、溶媒を除去した。
１１．Ｅ． ７員環に関する酸性環状開裂
ＷａｎｇまたはＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂上の０．１ｍｍｏｌ樹脂結合生成物に、２ｍｌの、ＤＣＥ中１０％ＨＯＡｃを加えた。この反応液を２４時間、６０℃にて熱した。開裂生成物を回収し、溶媒を除去した。
１１．Ｆ． ＴＨＰ樹脂からのアルコールの開裂
ＴＨＰ樹脂上の０．１ｍｍｏｌ樹脂結合生成物に、２ｍｌの、酢酸／ＴＨＦ／水（５／３／１．５、ｖ／ｖ）の溶液を加えた。この反応液を１６時間、８０℃にて熱した。開裂生成物を回収し、溶媒を除去した。
１１．Ｇ． ベンゾジアザピンの環状開裂
１１．Ｇ．１ 方法１
ＷａｎｇまたはＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂上の０．１ｍｍｏｌ樹脂結合生成物に、２ｍｌの、ＤＣＥ中２％酢酸を加えた。この反応液を１００℃にて１６時間熱した。開裂生成物を回収し、溶媒を除去した。
１１．Ｇ．２ 方法２
ＷａｎｇまたはＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂上の０．１ｍｍｏｌ樹脂結合生成物に、２ｍｌの、イソブタノール中２０％酢酸を加えた。この反応液を１００℃にて１６時間熱した。開裂生成物を回収し、溶媒を除去した。
１１．Ｈ． ヒドロキシド開裂
ＷａｎｇまたはＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂上の０．１ｍｍｏｌ樹脂結合生成物に、２ｍｌの、１．０Ｍ ＮａＯＨ／ＴＨＦまたは１．０Ｍ ＮａＯＨ／ジオキサンの５０：５０溶液を加えた。この反応液を１６時間撹拌した。開裂生成物を回収し、中和し、溶媒を除去した。
１１．Ｉ． Ｗａｎｇカルボネート開裂
１１．Ｉ．１ 方法１
０．１ｍｍｏｌ樹脂結合生成物に、２ｍｌの、ＤＣＭ中２０％ＴＦＡの溶液を加えた。この反応液を３０から１２０分間攪拌した。開裂生成物を回収し、溶媒を除去した。
１１．Ｉ．２ 方法２
０．１ｍｍｏｌ樹脂結合生成物に、２ｍｌの、トルエン中２％ＴＦＡの溶液を加えた。この反応液を６０℃にて１６時間熱した。開裂生成物を回収し、溶媒を除去した。
１１．Ｊ． 熱でのアルコール開裂
ＷａｎｇまたはＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂上の０．１ｍｍｏｌ樹脂結合生成物に、１ｍｌの、ＴＨＦ中１Ｍ 脂肪族アルコールおよび１ｍｌのＴＨＦ中１Ｍ ＴＥＡを加えた。この反応液を５０℃にて１６時間熱した。開裂生成物を回収し、溶媒を除去した。
１１．Ｋ． 環状開裂による、２−アミノイミダゾロン類の形成
０．１ｍｍｏｌの、樹脂結合Ｎ，Ｎ，Ｓ−三置換チオウレアを、８０℃にて１６時間、１ｍｌのＤＭＳＯで処理した。開裂生成物を回収し、溶媒を除去した。
１１．Ｌ． アルデヒド樹脂からの開裂
１１．Ｌ．１ 方法１
０．１ｍｍｏｌの、アルデヒド樹脂上の樹脂結合生成物に、２ｍｌの、ＴＦＡ／ＤＭＳ／Ｈ２Ｏ（９０：５：５）の溶液を加えた。この反応液を２４時間撹拌した。開裂生成物を回収し、溶媒を除去した。
１１．Ｌ．２ 方法２
０．１ｍｍｏｌの、アルデヒド樹脂上の樹脂結合生成物に、２ｍｌの、ＤＣＭ中５％ＴＦＡの溶液を加えた。この反応液を３０から１２０分間撹拌した。開裂生成物を回収し、溶媒を除去した。
１１．Ｌ．３ 方法３
０．１ｍｍｏｌの、アルデヒド樹脂上の樹脂結合生成物に、２ｍｌの、ＤＣＭ中２０％ＴＦＡの溶液を加えた。この反応液を３０から１２０分間撹拌した。開裂生成物を回収し、溶媒を除去した。
１１．Ｍ． トリチル樹脂からの開裂
０．１ｍｍｏｌの、アルデヒド樹脂上の樹脂結合生成物に、２ｍｌのＴＦＡ／ＴＥＳ／ＤＣＭ（５：１：９４）の溶液を加えた。この反応液を３０から１２０分間撹拌した。開裂生成物を回収し、溶媒を除去した。
１２．フタラジン／ピリダジノン
１２．Ａ． 方法１
樹脂結合ヒドラジン（０．１ｍｍｏｌ）を、ガンマ−ケト酸（０．５Ｍ、ＴＨＦ−ＥｔＯＨ）（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液で処理した。スラリーを、１６時間６０℃で熱し、濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、およびＤＣＭ（３×）で洗浄した。
１３． ピラゾール
１３Ａ． 方法１
樹脂結合ヒドラジン（０．１ｍｍｏｌ）を、１，３−ジケトン（１Ｍ、ＤＭＦ）（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）およびＤＩＥＡ（１Ｍ、ＤＭＦ）（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液で処理した。スラリーを、１６時間１００℃で熱し、濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、およびＤＣＭ（３×）で洗浄した。
１３Ｂ． 方法２
樹脂結合ヒドラジン（０．１ｍｍｏｌ）を、１，３−ジケトン（１Ｍ、１，２−ジクロロエタン）（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）およびＤＩＥＡ（１Ｍ、１，２−ジクロロエタン）（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液で処理した。スラリーを、１６時間８０℃で熱し、濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、およびＤＣＭ（３×）で洗浄した。
１３．Ｃ． 方法３
０．１ｍｍｏｌの、樹脂結合ヒドラジンを、１０当量の１，３−ジケトン（ＤＣＥ中１Ｍ）および１０当量のＴＥＡ（ＤＣＥ中１Ｍ）で処理した。この混合液を１６時間、８０℃にて熱した。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭで洗浄した。
１４． ピラゾリノン
１４．Ａ． 方法１
樹脂結合ヒドラジン（０．１ｍｍｏｌ）を、ベータ−ケトエステル（１Ｍ、ＤＭＦ）（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）およびＤＩＥＡ（１Ｍ、ＤＭＦ）（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液で処理した。スラリーを、１６時間１００℃で熱し、濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
１５．ウラシル
１５Ａ． 方法１ １，３−二置換ウラシル
樹脂結合ウレア（０．１ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｃ（２ｍＬ）、ＴＥＡ（６０μＬ）およびジケテン（１００μＬ）で処理した。スラリーを、３時間１００℃で熱し、濾過し、樹脂をＨＯＡｃ（３×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
１５Ｂ． 方法２ ６−アミノウラシル
樹脂結合ウレア（０．１ｍｍｏｌ）を、シアノ酢酸（０．５Ｍ、無水酢酸）（０．５ｍｍｏｌ、５当量）の溶液で処理した。スラリーを、４時間、７０℃で熱し、濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
１６． 種々の環化
１６．Ａ． ベンゾジアゼピン
１６．Ａ．１． 方法１ ベンゾジアゼピンへの環化
０．１ｍｍｏｌの、樹脂結合非環状Ｕｇｉメチルエステル生成物を、２ｍｌの、１，２−ジクロロベンゼン中の０．００２Ｍ テルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネートで処理した。この混合液を１２０℃にて１８時間熱した。樹脂を、３×ＤＣＢ、３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭで洗浄した。
１６．Ａ．２． 方法２ ベンゾジアゼピン形成
ＴＨＰ樹脂上の０．１ｍｍｏｌの樹脂結合生成物に、２ｍｌの酢酸／ＴＨＦ／水（５／３／１．５、ｖ／ｖ）の溶液を加えた。この反応混合液を８０℃にて１６時間熱した。
１６．Ｂ． 方法２ ジケトピペラジン形成
１６．Ｂ．２． 方法１
ＴＨＰ樹脂上の０．１ｍｍｏｌの樹脂結合生成物に、２ｍｌの酢酸／ＴＨＦ／水（５／３／１．５、ｖ／ｖ）の溶液を加えた。この反応混合液を８０℃にて１６時間熱した。
１６．Ｂ．２． 方法２
ＷａｎｇまたはＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂上の０．１ｍｍｏｌの樹脂結合生成物に、２ｍｌの、トルエン中２％ＴＦＡの溶液を加えた。この反応混合液を６０℃にて１６時間熱した。
１６．Ｃ．４ １，３，４−チアジアゾールの形成
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合１−カルボニル−チオセミカルバジドを１０当量ＨＯＡｃ（トルエン中１Ｍ）で処理した。この混合液を１６時間撹拌した。樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭで洗浄した。
１６．Ｄ． １，３，４−オキサゾールの形成
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合１−カルボニル−セミカルバジドを１ｍｌのジオキサンで処理した。この混合液を１６時間、８０℃で熱した。樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭで洗浄した。
１６．Ｅ． ［１，３］チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］トリアゾールの形成
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合置換Ｎ’−１，３−チアゾール−２−イルヒドラジンを１０当量のＨＯＡｃ（１，２−ジクロロエタン中１Ｍ）で処理した。この混合液を１６時間、５０℃で熱した。樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭで洗浄した。
１６．Ｆ． ヒダントイン
０．１ｍｍｏｌのジペプチドアミドを、１．５当量のホスゲン（トルエン中２０％溶液）、トリエチルアミン（ＤＣＭ中１Ｍ）、および１ｍＬのＤＣＭで処理した。この混合液を１６時間撹拌し、蒸発させた。
１６．Ｇ． ヨウ化メチルスルホニウムの分子内環状化
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合ヨウ化メチルスルホニウムジペプチドを、ＤＭＦ／ＤＣＭ １：１中の１Ｍ ＤＢＵ（１０ｍｍｏｌ、１０当量）１ｍＬ中に懸濁させ、一晩撹拌した。樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＤＣＭ（３×）およびＭｅＯＨ（３×）で洗浄する。全手順を繰り返し、第二環化した。
１７． アミンへの９−フルオレニルメチル添加
樹脂結合アミン（０．１ｍｍｏｌ）を、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル−３−ニトロベンゼンスルホネート（１Ｍ、ＤＭＦ）（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）およびＤＩＥＡ（１Ｍ、ＤＭＦ）（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液で処理した。スラリーを、室温にて１６時間振り、濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
１８． チオウレア形成
樹脂結合アミン（０．１ｍｍｏｌ）を、Ｆｍｏｃ−イソチオシアネート（０．５Ｍ、ＤＣＭ）（０．５ｍｍｏｌ、５当量）の溶液で処理した。スラリーを、室温にて１６時間振り、濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
１９． アミン類、フェノール類またはチオール類のアルキル化またはアリール化
１９Ａ． フェノール類のアルキル化
樹脂結合フェノール（０．１ｍｍｏｌ）を、アルキルハライド（１Ｍ、ＤＭＦ）（０．５ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＢＵ（１Ｍ、ＤＭＦ）（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液で処理した。スラリーを、１６時間、５０℃まで熱し、濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
１９Ｂ． アミン類のアルキル化またはアリール化
１９．Ｂ．１． アルキルハライド
樹脂結合アミン（０．１ｍｍｏｌ）を、アルキルハライド（１Ｍ、ＤＭＦ）（０．５ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＢＵ（１Ｍ、ＤＭＦ）（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液で処理した。スラリーを、１６時間、５０℃で熱し、濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
１９．Ｂ．２ 置換エチレンオキシド
樹脂結合アミン（０．１ｍｍｏｌ）を、置換エチレンオキシド（１Ｍ、イソプロパノール）（０．５ｍｍｏｌ、５当量）の溶液で処理した。スラリーを、４８時間、５０℃で熱し、濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
１９．Ｂ．３ アリールハライド
樹脂結合アミン（０．１ｍｍｏｌ）を、４−クロロクイナゾリン、１−クロロフタラジン、または５−ブロモ−１−アリール−１Ｈ−テトラゾール（０．５Ｍ、ＤＭＦ−ＴＨＦ）（０．５ｍｍｏｌ、５当量）およびＴＥＡ（１Ｍ、ＤＭＦ）（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液で処理した。スラリーを、１６時間、５５℃で熱し、濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
１９．Ｂ．４ ジクロロヘテロサイクルでのアミンのアルキル化
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合アミンを、ジクロロヘテロサイクル（０．２ｍｍｏｌ、２当量）およびｎ−ＢｕＯＨ２ｍＬ中の、３当量のＤＩＥＡとともに、２４時間、８０℃にて熱した。ついで、樹脂をＤＭＦ（３×）、ＤＣＭ（３×）およびＭｅＯＨ（３×）で連続して洗浄した。
１９．Ｂ．５ クロロヘテロサイクル上のアミン置換
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合クロロヘテロサイクルを、ｎ−ＢｕＯＨ２ｍＬ中のアミン（０．５ｍｍｏｌ、５当量）とともに、１２時間、９０℃にて熱した。ついで、樹脂をＤＭＦ（３×）、ＤＣＭ（３×）およびＭｅＯＨ（３×）で連続して洗浄した。
１９．Ｂ．６ ３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
樹脂結合アミン（０．１ｍｍｏｌ）を、３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．５Ｍ、ＤＭＦ−ＴＨＦ）（０．５ｍｍｏｌ、５当量）で処理した。スラリーを１６時間、５５℃で熱し、濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
１９．Ｂ．７ トラジン
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合アミンを、３当量の２−置換−４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（ＤＣＭ／ＤＭＦ、５０：５０中０．５Ｍ）および６当量のＤＩＥＡ（ＤＣＭ／ＤＭＦ、５０：５０中０．５Ｍ）で処理した。混合液を４時間撹拌した。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭで洗浄した。樹脂結合２−置換−４−クロロ−１，３，５−トリアジンを、３．５当量のアミン（ＤＭＦ中１Ｍ）および１０当量のＤＩＥＡ（ＤＭＦ中１Ｍ）で処理した。この混合液を１６時間撹拌し、続いて４時間５０℃にて熱した。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭで洗浄した。
１９．Ｂ．８ アルキルトリフレート
樹脂結合アミン（０．１ｍｍｏｌ）を、アルキルトリフレート（１．０Ｍ、ＤＣＭ）（０．１ｍｍｏｌ、１当量）、ピリジン（１．０Ｍ、ＤＣＭ）（０．１ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（１．０Ｍ、ＤＣＭ）（０．５ｍｍｏｌ、５当量）の溶液で処理した。スラリーを１６時間振り、濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
１９．Ｂ．９ ヨウ化メチルスルホニウムの形成
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合チオエーテルを、２ｍＬのヨウ化メチル中に溶解し、一晩振った。ついで樹脂をＤＭＦ（３×）およびＤＣＭ（３×）で洗浄した。
１９．Ｂ．１０ 求核芳香族置換物
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合フルオロ−ニトロ安息香酸を、室温にて一晩、ＤＭＦ２ｍＬ中の４当量のアミンおよび８当量のＤＩＥＡで処理した。ついで樹脂をＤＭＦ（３×）、ＤＣＭ（３×）およびＭｅＯＨ（３×）で洗浄した。
２０． オルガノボロン誘導体での、アミンおよびアミノ酸の調製
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合アミンを、１０当量のカルボニル成分（たとえばエチルグリオキシレート、ピルビン酸、サリスアルデヒド、メチルピルベート、グリセルアルデヒド、グリオキシル酸、ＤＣＭ中１Ｍ）および１０当量のボロン酸（ＤＣＭ／Ｔｏｌ．５０：５０中１Ｍ）で処理した。この反応液を、１６時間撹拌した。樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＭｅＯＨ、および３×ＤＣＭで洗浄した。
２１． 樹脂結合アルコールの酸化
０．１ｍｍｏｌの樹脂結合アルコールを、１時間窒素で清浄し、無水ＤＭＳＯ（Ｐｙｒ−ＳＯ３に関して使用した２×容量のＤＭＳＯ）と混合した。８．６当量のＰｙｒ−ＳＯ３を、３０分間窒素で清浄し、無水ＤＭＳＯ（１．０ｇのＰｙｒ−ＳＯ３に関して１０ｍｌのＤＭＳＯ）およびトリエチルアミン（ＤＭＳＯと１：１混合液）を加えた。その後、この混合液を１５分撹拌し、樹脂−ＤＭＳＯ混合液に加えた。この混合液を４時間振り、その後樹脂を３×ＤＭＳＯおよび６×ＴＨＦで洗浄し、ｉｎ ｖａｃｕｏにて乾燥させた。
２２． 樹脂結合チオウロニウム塩の調製
０．１ｍｍｏｌのクロロメチル化ポリスチレンを、５当量の置換チオウレア（ジオキサン／ＥｔＯＨ、４：１中２Ｍ）で処理した。この混合液を、１６時間、９０℃にて熱した。樹脂を、３×ＥｔＯＨ（７０℃にて）、３×ジオキサンおよび３×ペンタンで洗浄し、ｉｎ ｖａｃｕｏにて乾燥させた。
２３．ホルミル化
樹脂結合アミン（０．１ｍｍｏｌ）を、無水ホルミル酢酸（１Ｍ、ＤＣＭ）（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液で処理した。スラリーを１６時間振り、濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
２４． イソシアニド形成
樹脂結合ホルムアミド（０．１ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（１Ｍ、ＤＣＭ）（０．５ｍｍｏｌ、５当量）およびＰＯＣｌ３（１Ｍ、ＤＣＭ）（０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液で処理した。スラリーを１６時間振り、濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
２５． ヒドラジド形成
樹脂結合エステル（０．１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中ヒドラジンヒドレート１５％溶液２ｍＬで処理した。スラリーを１６時間振り、濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
２６． インダゾール形成
樹脂結合ヒドラジン（０．１ｍｍｏｌ）を、置換２−フルオロベンズアルデヒドまたは２−フルオロ−アリールケトン（１Ｍ、ＤＭＦ）（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液で処理した。スラリーを１６時間、１００℃で熱し、濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
２７． ベータ−ケトアミド形成
樹脂結合アミン（０．１ｍｍｏｌ）を、ジケトン（１Ｍ、ＤＣＭ）（０．５ｍｍｏｌ、５当量）および２ｍＬのＤＣＭの溶液で処理した。スラリーを４時間振り、濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
２８． ベータ−ケトエステル形成
樹脂結合アルコール（０．１ｍｍｏｌ）を、ジケトン（１Ｍ、ＤＣＭ）（０．３ｍｍｏｌ、３当量）、ＤＭＡＰ（１Ｍ、ＤＣＭ）（０．０１ｍｍｏｌ、１当量）および２ｍＬのＤＣＭの溶液で処理した。スラリーを４時間振り、濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
２９． １−カルボニル−セミカルバジド
樹脂結合ヒドラジド（０．１ｍｍｏｌ）を、イソシアニド（１Ｍ、ＤＣＭ）（０．２ｍｍｏｌ、２当量）および２ｍＬのＤＣＭの溶液で処理した。スラリーを１６時間振り、濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
３０． １−カルボニル−チオセミカルバジド
樹脂結合ヒドラジド（０．１ｍｍｏｌ）を、イソチオシアネート（１Ｍ、ＤＣＭ）（０．２ｍｍｏｌ、２当量）および２ｍＬのＤＣＭの溶液で処理した。スラリーを１６時間振り、濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
３１． １，３−チアゾリジン−４−オン
樹脂結合ヒドラジド（０．１ｍｍｏｌ）を、アルデヒド（１Ｍ、試薬アルコール）（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液で処理した。スラリーを、１６時間、５５℃で熱し、濾過した。得られた樹脂を、メルカプト酢酸（１Ｍ、ジオキサン）（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）およびＴＥＡ（１Ｍ、ジオキサン）（１．０ｍｍｏl、１０当量）の溶液で処理した。このスラリーを、１６時間にて５５℃で熱し、濾過し、樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（３×）で連続して洗浄した。
３２． 芳香族窒素の還元
０．１ｍｍｏｌの、窒素芳香族を含む樹脂を、２ｍｌのＤＭＦ中の１０当量ＳｎＣｌ２で、一晩処理した。ついで樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＤＣＭ（３×）およびＭｅＯＨ（３×）で洗浄した。
３３． 樹脂結合ボロヒドリド樹脂でのエステルの還元
０．１ｍｍｏｌのエステルを、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１Ｍ、５０：５０）中に溶解し、５当量の（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムボロヒドリドで、室温にて１６時間処理した。樹脂を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、一級アルコールを得た。
例示プローブライブラリー
プローブライブラリー１
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｃ．２にしたがって、Ｒｉｎｋ樹脂に結合させ、アミノ基を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護した。アミンを、臭化酢酸または２−置換２−臭化酢酸にて、一般手順３．Ｃ．２にしたがってアシル化した。樹脂を、一般手順８．Ｃにしたがって、ヒドラジンヒドレートによって処理し、続いて、一般手順１２．Ａにしたがって、ガンマ−ケト酸と反応させた。一般手順１１．Ａにしたがって、樹脂からの開裂を実施した。
プローブライブラリー２
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｄ．２にしたがって、還元アミン化アルデヒド樹脂に結合させ、アミノ基を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護した。アミンを、臭化酢酸または２−置換２−臭化酢酸にて、一般手順３．Ｃ．２にしたがってアシル化した。樹脂を、一般手順８．Ｃにしたがって、ヒドラジンヒドレートによって処理し、続いて、一般手順１２．Ａ．にしたがって、ガンマ−ケト酸と反応させた。一般手順１１．Ｌ．２にしたがって、樹脂からの開裂を実施した。
プローブライブラリー３
Ｒｉｎｋ樹脂を、２．Ａ．で脱保護し、一般手順９．Ｃにしたがって、アルデヒドまたはケトン、カルボン酸およびイソシアニドで処理した。一般手順１１．Ａにしたがって、樹脂からの開裂を実施した。
プローブライブラリー４
ＢｏｃまたはＦｍｏｃ保護アルファ−アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、ヒドロキシメチルＰＳに結合させ、アミノ基を、Ｆｍｏｃに関しては一般手順２．Ａ、Ｂｏｃに関しては、一般手順２．Ｂにしたがって、脱保護した。アミンを、一般手順６．Ｂにしたがって、トリホスゲン、続いてアミンと反応させた。樹脂からの環化／開裂を、一般手順１１．Ｄにしたがって実施した。
プローブライブラリー５
ＢｏｃまたはＦｍｏｃ保護アルファ−アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、ヒドロキシメチルＰＳに結合させ、アミノ基を、Ｆｍｏｃに関しては一般手順２．Ａ、Ｂｏｃに関しては、一般手順２．Ｂにしたがって、脱保護した。アミンを、一般手順５．Ａにしたがって、アルデヒドまたはケトンで還元アミン化した。このアミンを、一般手順６．Ｂにしたがって、トリホスゲン、続いてアミンと反応させた。樹脂からの環化／開裂を、一般手順１１．Ｄにしたがって実施した。
プローブライブラリー６
Ｆｍｏｃ保護アルファ−アミノ酸を、一般手順１．Ｂ．１にしたがって、Ｗａｎｇ樹脂に結合させ、アミノ基を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護した。アミンを、一般手順６．Ｂにしたがって、トリホスゲン、続いてアミンと反応させた。樹脂からの環化／開裂を、一般手順１１．Ｄにしたがって実施した。
プローブライブラリー７
ＢｏｃまたはＦｍｏｃ保護ベータ−アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、ヒドロキシメチルＰＳに結合させ、アミノ基を、Ｆｍｏｃに関しては一般手順２．Ａ、Ｂｏｃに関しては、一般手順２．Ｂにしたがって、脱保護した。アミンを、一般手順５．Ａにしたがって、アルデヒドまたはケトンで還元アミン化した。得られたアミンを、一般手順３．Ｃ．２にしたがって、臭化酢酸または２−置換２−臭化酢酸でアシル化した。樹脂を、一般手順８．Ａ．１にしたがって第一級アミンと反応させた。樹脂からの環化／開裂を、一般手順１１．Ｄまたは１１．Ｅにしたがって実施した。
プローブライブラリー８
ブロモ−ピルビン酸を、一般手順１．Ｄ．４にしたがって、還元アミン化アルデヒド樹脂に結合させた。得られた樹脂を、一般手順８．Ｄ．１にしたがってチオセミカルバジドで処理し、続いて、一般手順１３．Ｂにしたがって、１，３−ジケトンと反応させた。最終生成物を、一般手順１１．Ｌ．２にしたがって、樹脂より開裂した。
プローブライブラリー９
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｃ．２にしたがって、Ｒｉｎｋ樹脂に結合させ、アミノ基を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護した。アミンを、一般手順３．Ｃ．２にしたがって、臭化酢酸または２−置換２−臭化酢酸でアシル化した。樹脂を、一般手順８．Ｃにしたがってヒドラジンハイドレートで処理し、続いて、一般手順１３．Ａにしたがって、１，３−ジケトンと反応させた。樹脂からの開裂を、一般手順１１．Ａにしたがって実施した。
プローブライブラリー１０
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｄ．２にしたがって、還元アミン化アルデヒド樹脂に結合させ、アミノ基を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護した。アミンを、一般手順３．Ｃ．２にしたがって、臭化酢酸または２−置換２−臭化酢酸でアシル化した。樹脂を、一般手順８．Ｃにしたがってヒドラジンハイドレートて処理し、続いて、一般手順１３．Ａにしたがって、１，３−ジケトンと反応させた。樹脂からの開裂を、一般手順１１．Ｌ．２にしたがって実施した。
プローブライブラリー１１
２−アミノアルコールを、一般手順１．Ｄ．５にしたがって、アルデヒド樹脂上に還元アミン化した。二級アミンを、一般手順７．Ａ．２にしたがって、Ｆｍｏｃクロロホルメートを用いてＦｍｏｃにて保護した。アルコールを、一般手順２１にしたがって酸化し、得られた樹脂を、一般手順９．Ｄにしたがって、Ｕｇｉ反応で使用した。Ｆｍｏｃ基を、一般手順２．Ａにしたがって除去し、得られた樹脂結合分子を、一般手順１６．Ａ．１にしたがってベンゾジアゼピンに環化させた。最終ベンゾジアゼピンを、一般手順１１．Ｌ．１にしたがって、樹脂より遊離させた。
プローブライブラリー１２
カルボキシ−フェノールを、一般手順１．Ｄ．６にしたがって、還元アミン化アルデヒド樹脂に結合させた。ついで、得られた樹脂結合フェノールを、一般手順１０．Ａにしたがって、ミツノブ反応にかけた。樹脂からの開裂を、一般手順１１．Ｌ．２にしたがって実施した。
プローブライブラリー１３
Ｆｍｏｃ／Ｂｏｃ保護アルファ−アミノ酸（アルファ−アミン上のＦｍｏｃおよび側鎖アミン上のＢｏｃ）を、一般手順１．Ａ．１を用いて、ヒドロキシメチルポリスチレン樹脂上に結合させた。側鎖アミンを、一般手順２．Ｂを用いて脱保護した。ついで側鎖アミンを、一般手順３．Ｃ．１、４．Ａ、６．Ｃ、６．Ａを用いて、それぞれアンヒドリド、塩化スルホニル、塩化カルバモイル、またはイソシアネートと反応させるか、反応させずに残した。アルファ−アミンを一般手順２．Ａを用いて脱保護した。ついでアルファ−アミンを一般手順３．Ｃ．１、４．Ａ、６．Ｃ、６．Ａを用いて、それぞれアンヒドリド、塩化スルホニル、塩化カルバモイル、またはイソシアネートと反応させるか、反応させずに残した。生成物を、一般手順１１．Ｂまたは１１．Ｈを用いて、樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー１４
Ｆｍｏｃ／Ｂｏｃ保護アルファ−アミノ酸（アルファ−アミン上のＦｍｏｃおよび側鎖アミン上のＢｏｃ）を、一般手順１．Ａ．１を用いて、ヒドロキシメチルポリスチレン樹脂上に結合させた。アルファ−アミンを、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。ついでアルファ−アミンを、一般手順３．Ｃ．１、４．Ａ、６．Ｃ、６．Ａを用いて、それぞれアンヒドリド、塩化スルホニル、塩化カルバモイル、またはイソシアネートと反応させるか、反応させずに残した。側鎖アミンを、一般手順２．Ｂを用いて脱保護した。ついで側鎖アミンを、一般手順３．Ｃ．１、４．Ａ、６．Ｃ、６．Ａを用いて、それぞれアンヒドリド、塩化スルホニル、塩化カルバモイル、またはイソシアネートと反応させるか、反応させずに残した。生成物を、一般手順１１．Ｂまたは１１．Ｈを用いて、樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー１５
ＢｏｃまたはＦｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１を用いて、ヒドロキシメチルポリスチレン樹脂上に結合させた。ついで樹脂結合保護アミノ酸を、Ｆｍｏｃに関しては、一般手順２．Ａを、Ｂｏｃ保護基に関しては２．Ｂを用いて脱保護した。ついで、樹脂結合アミンを、カルボン酸成分として、置換または非置換Ｆｍｏｃ−保護２−アミノ安息香酸を用いて、一般手順９．Ａを用いて反応させた。樹脂結合Ｕｇｉ生成物を、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。ついで、樹脂結合アミンを、一般手順１１．Ｇ．１を用いて環化し、開裂した。
プローブライブラリー１６
ＢｏｃまたはＦｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１を用いて、ヒドロキシメチルポリスチレン樹脂上に結合させた。ついで樹脂結合保護アミノ酸を、Ｆｍｏｃに関しては、一般手順２．Ａを、Ｂｏｃ保護基に関しては２．Ｂを用いて脱保護した。ついで、樹脂結合アミンを、カルボン酸成分として、置換または非置換Ｆｍｏｃ−保護２−アミノ安息香酸を用いて、一般手順９．Ａを用いて反応させた。樹脂結合Ｕｇｉ生成物を、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。ついで、樹脂結合アミンを、一般手順１１．Ｇ．２を用いて環化し、開裂した。
プローブライブラリー１７
Ｆｍｏｃ保護アミノエステルアルコールを、一般手順１．Ｇを用いて、ＴＨＰ樹脂上に結合させた。ついで樹脂結合保護アミノエステルを、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。ついで樹脂結合アミンを、カルボン酸成分として、置換、または非置換Ｆｍｏｃ−保護２−アミノ安息香酸を用いて、一般手順９．Ａ方法１を用いて反応させた。樹脂結合Ｕｇｉ生成物を、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。ついで樹脂結合アミノを、一般手順１１．Ｆおよび１６．Ａ．２を用いて環化および開裂させた。
プローブライブラリー１８
モノＦｍｏｃ保護ジアミノエステルを、一般手順１．Ｅ．２を用いて、Ｗａｎｇカルボネート上に結合させた。ついで樹脂結合保護アミノ酸を、一般手順２Ａを用いて脱保護した。ついで樹脂結合アミンを、カルボン酸成分として、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を用いて、一般手順９．Ｂを用いて反応させた。樹脂結合Ｕｇｉ生成物を、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。ついで樹脂結合アミノを、一般手順１１．ｌ．２および１６．Ｂ．１を用いて環化および開裂させた。
プローブライブラリー１９
Ｆｍｏｃ保護アミノエステルアルコールを、一般手順１．Ｇを用いて、ＴＨＰ樹脂上に結合させた。ついで樹脂結合保護アミノエステルを、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。ついで樹脂結合アミンを、カルボン酸成分として、Ｆｍｏｃ−保護２−アミノ酸を用いて、一般手順９．Ｂを用いて反応させた。樹脂結合Ｕｇｉ生成物を、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。ついで樹脂結合アミノを、一般手順１１．Ｆおよび１６．Ａ．２を用いて環化および開裂させた。
プローブライブラリー２０
ヒドロキシメチルポリスチレン樹脂上のＢｏｃ保護アミノ酸を、一般手順２．Ｂを用いて脱保護した。Ｆｍｏｃ／Ｂｏｃ保護アルファ−アミノ酸（アルファ−アミン上のＦｍｏｃおよび側鎖アミン上のＢｏｃ）を、一般手順３．Ａを用いて、樹脂結合アミンと結合させた。側鎖アミンを、一般手順２．Ｂを用いて脱保護した。ついで側鎖アミンを、一般手順３．Ａを用いてアシル化した。アルファ−アミンを、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。アルファ−アミンを、一般手順３．Ａを用いてアシル化した。生成物を、一般手順１１．Ｂを用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー２１
ヒドロキシメチルポリスチレン樹脂上のＢｏｃ保護アミノ酸を、一般手順２．Ｂを用いて脱保護した。Ｆｍｏｃ／Ｂｏｃ保護アルファ−アミノ酸（アルファ−アミン上のＦｍｏｃおよび側鎖アミン上のＢｏｃ）を、一般手順３．Ａを用いて、樹脂結合アミンと結合させた。側鎖アミンを、一般手順２．Ｂを用いて脱保護した。ついで側鎖アミンを、一般手順３．Ａを用いてアシル化した。アルファ−アミンを、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。アルファ−アミンを、一般手順３．Ａを用いてアシル化した。生成物を、一般手順１１．Ｂを用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー２２
一級アミンを、一般手順１．Ｄ．５を用いてアルデヒド樹脂上にのせた。ついでアミンを、一般手順３．Ｃ．２を用いてアシル化した。ついで樹脂結合アルファ−ブロモアミドを、一般手順８．Ａ．１を用いてアミンと反応させた。ついで生成物を、一般手順１１．Ｌ．２を用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー２３
一級アミンを、一般手順１．Ｄ．５を用いてアルデヒド樹脂上にのせた。ついでアミンを、一般手順３．Ｃ．２を用いてアシル化した。ついで樹脂結合置換アルファ−ブロモアミドを、一般手順８．Ａ．２を用いてアミンと反応させた。ついで生成物を、一般手順１１．Ｌ．２を用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー２４
一級アミンを、一般手順１．Ｄ．５を用いてアルデヒド樹脂上にのせた。ついでアミンを、一般手順３．Ｃ．２を用いてアシル化した。ついで樹脂結合アルファ−ブロモアミドを、一般手順８．Ｂ．１を用いてチオールと反応させた。ついで生成物を、一般手順１１．Ｌ．２を用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー２５
一級アミンを、一般手順１．Ｄ．５を用いてアルデヒド樹脂上にのせた。ついでアミンを、一般手順３．Ｃ．２を用いてアシル化した。ついで樹脂結合置換アルファ−ブロモアミドを、一般手順８．Ｂ．２を用いてチオールと反応させた。ついで生成物を、一般手順１１．Ｌ．２を用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー２６
ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１または１．Ａ．２のいずれかを用いて、ヒドロキシメチルポリスチレン樹脂上に結合させた。アミンを、Ｆｍｏｃ除去に関しては、一般手順２．Ａ、またはＢｏｃ除去に関しては、２．Ｂを用いて脱保護した。ついで樹脂結合アミンを、一般手順３．Ｃ．２を用いてアシル化した。ついで樹脂結合アルファ−ブロモアミドを、一般手順８．Ａ．１を用いてアミンと反応させた。ついで生成物を、一般手順１１．Ｂ、１１．Ｈまたは１１．Ｊを用いて、樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー２７
ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１または１．Ａ．２のいずれかを用いて、ヒドロキシメチルポリスチレン樹脂上に結合させた。アミンを、Ｆｍｏｃ除去に関しては、一般手順２．Ａ、またはＢｏｃ除去に関しては、２．Ｂを用いて脱保護した。ついで樹脂結合アミンを、一般手順３．Ｃ．２を用いてアシル化した。ついで樹脂結合置換アルファ−ブロモアミドを、一般手順８．Ａ．２を用いてアミンと反応させた。ついで生成物を、一般手順１１．Ｂ、１１．Ｈまたは１１．Ｊを用いて、樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー２８
ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１または１．Ａ．２のいずれかを用いて、ヒドロキシメチルポリスチレン樹脂上に結合させた。アミンを、Ｆｍｏｃ除去に関しては、一般手順２．Ａ、またはＢｏｃ除去に関しては、２．Ｂを用いて脱保護した。ついで樹脂結合アミンを、一般手順３．Ｃ．２を用いてアシル化した。ついで樹脂結合アルファ−ブロモアミドを、一般手順８．Ｂ．１を用いてチオールと反応させた。ついで生成物を、一般手順１１．Ｂ、１１．Ｈまたは１１．Ｊを用いて、樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー２９
ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１または１．Ａ．２のいずれかを用いて、ヒドロキシメチルポリスチレン樹脂上に結合させた。アミンを、Ｆｍｏｃ除去に関しては、一般手順２．Ａ、またはＢｏｃ除去に関しては、２．Ｂを用いて脱保護した。ついで樹脂結合アミンを、一般手順３．Ｃ．２を用いてアシル化した。ついで樹脂結合置換アルファ−ブロモアミドを、一般手順８．Ｂ．２を用いてチオールと反応させた。ついで生成物を、一般手順１１．Ｂ、１１．Ｈまたは１１．Ｊを用いて、樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー３０
Ｆｍｏｃアルファ−アミノ酸を、一般手順１．Ｃ．１または１．Ｃ．２のいずれかを用いて、Ｒｉｎｋ樹脂上に結合させた。アミンを、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。ついで樹脂結合アミンを、一般手順３．Ｃ．２を用いてアシル化した。ついで樹脂結合アルファ−ブロモアミドを、一般手順８．Ａ．１を用いてアミンと反応させた。ついで生成物を、一般手順１１．Ａを用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー３１
Ｆｍｏｃアルファ−アミノ酸を、一般手順１．Ｃ．１または１．Ｃ．２のいずれかを用いて、Ｒｉｎｋ樹脂上に結合させた。アミンを、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。ついで樹脂結合アミンを、一般手順３．Ｃ．２を用いてアシル化した。ついで樹脂結合置換アルファ−ブロモアミドを、一般手順８．Ａ．２を用いてアミンと反応させた。ついで生成物を、一般手順１１．Ａを用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー３２
Ｆｍｏｃアルファ−アミノ酸を、一般手順１．Ｃ．１または１．Ｃ．２のいずれかを用いて、Ｒｉｎｋ樹脂上に結合させた。アミンを、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。ついで樹脂結合アミンを一般手順３．Ｃ．２を用いてアシル化した。ついで樹脂結合アルファ−ブロモアミドを、一般手順８．Ｂ．１を用いてチオールと反応させた。ついで生成物を、一般手順１１．Ａを用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー３３
Ｆｍｏｃアルファ−アミノ酸を、一般手順１．Ｃ．１または１．Ｃ．２のいずれかを用いて、Ｒｉｎｋ樹脂上に結合させた。アミンを、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。ついで樹脂結合アミンを一般手順３．Ｃ．２を用いてアシル化した。ついで樹脂結合置換アルファ−ブロモアミドを、一般手順８．Ｂ．２を用いてチオールと反応させた。ついで生成物を、一般手順１１．Ａを用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー３４
Ｆｍｏｃアルファ−アミノ酸を、一般手順１．Ｂ．１または１．Ｂ．２のいずれかを用いて、Ｗａｎｇ樹脂上に結合させた。アミンを、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。ついで樹脂結合アミンを、一般手順３．Ｃ．２を用いてアシル化した。ついで樹脂結合アルファ−ブロモアミドを、一般手順８．Ａ．１を用いてアミンと反応させた。ついで生成物を、一般手順１１．Ａを用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー３５
Ｆｍｏｃアルファ−アミノ酸を、一般手順１．Ｂ．１または１．Ｂ．２のいずれかを用いて、Ｗａｎｇ樹脂上に結合させた。アミンを、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。ついで樹脂結合アミンを、一般手順３．Ｃ．２を用いてアシル化した。ついで樹脂結合置換アルファ−ブロモアミドを、一般手順８．Ａ．２を用いてアミンと反応させた。ついで生成物を、一般手順１１．Ａを用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー３６
Ｆｍｏｃアルファ−アミノ酸を、一般手順１．Ｂ．１または１．Ｂ．２のいずれかを用いて、Ｗａｎｇ樹脂上に結合させた。アミンを、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。ついで樹脂結合アミンを、一般手順３．Ｃ．２を用いてアシル化した。ついで樹脂結合アルファ−ブロモアミドを、一般手順８．Ｂ．１を用いてチオールと反応させた。ついで生成物を、一般手順１１．Ａを用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー３７
Ｆｍｏｃアルファ−アミノ酸を、一般手順１．Ｂ．１または１．Ｂ．２のいずれかを用いて、Ｗａｎｇ樹脂上に結合させた。アミンを、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。ついで樹脂結合アミンを、一般手順３．Ｃ．２を用いてアシル化した。ついで樹脂結合置換アルファ−ブロモアミドを、一般手順８．Ｂ．２を用いてチオールと反応させた。ついで生成物を、一般手順１１．Ａを用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー３８
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｄ．１を用いて、アルデヒド樹脂上のアミンに結合させた。樹脂結合アミノ酸を、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。ついで樹脂結合アミンを、一般手順３．Ｃ．２を用いてアシル化した。ついで樹脂結合アルファ−ブロモアミドを、一般手順８．Ａ．１を用いてアミンと反応させた。ついで生成物を、一般手順１１．Ｌ．２を用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー３９
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｄ．１を用いて、アルデヒド樹脂上のアミンに結合させた。樹脂結合アミノ酸を、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。ついで樹脂結合アミンを、一般手順３．Ｃ．２を用いてアシル化した。ついで樹脂結合置換アルファ−ブロモアミドを、一般手順８．Ａ．２を用いてアミンと反応させた。ついで生成物を、一般手順１１．Ｌ．２を用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー４０
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｄ．１を用いて、アルデヒド樹脂上のアミンに結合させた。樹脂結合アミノ酸を、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。ついで樹脂結合アミンを、一般手順３．Ｃ．２を用いてアシル化した。ついで樹脂結合アルファ−ブロモアミドを、一般手順８．Ｂ．１を用いてチオールと反応させた。ついで生成物を、一般手順１１．Ｌ．２を用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー４１
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｄ．１を用いて、アルデヒド樹脂上のアミンに結合させた。樹脂結合アミノ酸を、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。ついで樹脂結合アミンを、一般手順３．Ｃ．２を用いてアシル化した。ついで樹脂結合置換アルファ−ブロモアミドを、一般手順８．Ｂ．２を用いてチオールと反応させた。ついで生成物を、一般手順１１．Ｌ．２を用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー４２
Ｆｍｏｃアルファ−アミノ酸を、一般手順１．Ｄ．２を用いて、アルデヒド樹脂上のアミンに結合させた。樹脂結合アミノ酸を、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。ついで樹脂結合アミンを、一般手順３．Ｃ．２を用いてアシル化した。ついで樹脂結合アルファ−ブロモアミドを、一般手順８．Ａ．１を用いてアミンと反応させた。ついで生成物を、一般手順１１．Ｌ．２を用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー４３
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｄ．２を用いて、アルデヒド樹脂上のアミンに結合させた。樹脂結合アミノ酸を、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。ついで樹脂結合アミンを、一般手順３．Ｃ．２を用いてアシル化した。ついで樹脂結合置換アルファ−ブロモアミドを、一般手順８．Ａ．２を用いてアミンと反応させた。ついで生成物を、一般手順１１．Ｌ．２を用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー４４
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｄ．２を用いて、アルデヒド樹脂上のアミンに結合させた。樹脂結合アミノ酸を、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。ついで樹脂結合アミンを、一般手順３．Ｃ．２を用いてアシル化した。ついで樹脂結合アルファ−ブロモアミドを、一般手順８．Ｂ．１を用いてチオールと反応させた。ついで生成物を、一般手順１１．Ｌ．２を用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー４５
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｄ．２を用いて、アルデヒド樹脂上のアミンに結合させた。樹脂結合アミノ酸を、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。ついで樹脂結合アミンを、一般手順３．Ｃ．２を用いてアシル化した。ついで樹脂結合置換アルファ−ブロモアミドを、一般手順８．Ｂ．２を用いてチオールと反応させた。ついで生成物を、一般手順１１．Ｌ．２を用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー４６
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｄ．２を用いて、アルデヒド樹脂上のアミンに結合させた。樹脂結合アミノ酸を、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。ついで樹脂結合アミンを、一般手順２０を用いて、カルボニル成分、およびビニルまたはアリールいずれかの臭酸と反応させた。遊離酸を、一般手順３．Ｆを用いてアシル化するか、未反応のままにする。ついで生成物を、一般手順１１．Ｌ．２を用いて開裂させ、回収した。
プローブライブラリー４７
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｂ．１または１．Ｂ．２を用いて、Ｗａｎｇ樹脂に結合させた。樹脂結合アミノ酸を、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。ついで樹脂結合アミンを、一般手順２０を用いて、カルボニル成分、およびビニルまたはアリールいずれかの臭酸と反応させた。遊離酸を、一般手順３．Ｆを用いてアシル化するか、未反応のままにする。ついで生成物を、一般手順１１．Ａを用いて開裂させ、回収した。
プローブライブラリー４８
ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１または１．Ａ．２を用いて、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護結合アミノ酸を、一般手順２．Ａまたは２．Ｂいずれかを用いて脱保護した。ついで樹脂結合アミンを、一般手順２０を用いて、カルボニル成分、およびビニルまたはアリールいずれかの臭酸と反応させた。遊離酸を、一般手順３．Ｆを用いてアシル化するか、未反応のままにする。ついで生成物を、一般手順１１．Ｂを用いて、開裂および回収した。
プローブライブラリー４９
Ｆｍｏｃ／Ｂｏｃ保護アルファ−アミノ酸（アルファ−アミン上のＦｍｏｃおよび側鎖アミン上のＢｏｃ）を、一般手順１．Ａ．１を用いて、ヒドロキシメチルポリスチレン樹脂上に結合させた。側鎖Ｂｏｃ保護アミンを、一般手順２．Ｂを用いて脱保護した。樹脂結合側鎖アミンを、一般手順３．Ｃ．１、４．Ａ、６．Ｃ、または６．Ａを用いて、それぞれアンヒドリド、塩化スルホニル、塩化カルバモイルまたはイソシアネートと反応させた。Ｆｍｏｃ保護樹脂結合アルファ−アミンを、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。Ｆｍｏｃ／Ｂｏｃ保護アルファ−アミノ酸（アルファ−アミン上のＦｍｏｃおよび側鎖アミン上のＢｏｃ）を、一般手順３．Ａを用いて、樹脂結合アルファ−アミン上に結合させた。側鎖Ｂｏｃ保護アミンを、一般手順２．Ｂを用いて脱保護した。樹脂結合側鎖アミンを、一般手順３．Ｃ．１、４．Ａ、６．Ｃ、または６．Ａを用いて、それぞれアンヒドリド、塩化スルホニル、塩化カルバモイルまたはイソシアネートと反応させるか、未反応のまま残した。Ｆｍｏｃ保護樹脂結合アルファ−アミンを、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。樹脂結合アルファ−アミンを、一般手順３．Ｃ．１、４．Ａ、６．Ｃ、または６．Ａを用いて、それぞれアンヒドリド、塩化スルホニル、塩化カルバモイルまたはイソシアネートと反応させせるか、未反応のままのこした。生成物を、一般手順１１．Ｂ、１１．Ｃ、１１．Ｈ、または１１．Ｊを用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー５０
Ｆｍｏｃ／Ｂｏｃ保護アルファ−アミノ酸（アルファ−アミン上のＦｍｏｃおよび側鎖アミン上のＢｏｃ）を、一般手順１．Ａ．１を用いて、ヒドロキシメチルポリスチレン樹脂上に結合させた。側鎖Ｂｏｃ保護アミンを、一般手順２．Ｂを用いて脱保護した。樹脂結合側鎖アミンを、一般手順３．Ｃ．１、４．Ａ、６．Ｃ、または６．Ａを用いて、それぞれアンヒドリド、塩化スルホニル、塩化カルバモイルまたはイソシアネートと反応させた。Ｆｍｏｃ保護樹脂結合アルファ−アミンを、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。Ｆｍｏｃ／Ｂｏｃ保護アルファ−アミノ酸（アルファ−アミン上のＦｍｏｃおよび側鎖アミン上のＢｏｃ）を、一般手順３．Ａを用いて、樹脂結合アルファ−アミン上に結合させた。側鎖Ｂｏｃ保護アミンを、一般手順２．Ｂを用いて脱保護した。樹脂結合側鎖アミンを、一般手順３．Ｃ．１、４．Ａ、６．Ｃ、または６．Ａを用いて、それぞれアンヒドリド、塩化スルホニル、塩化カルバモイルまたはイソシアネートと反応させるか、未反応のまま残した。Ｆｍｏｃ保護樹脂結合アルファ−アミンを、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。生成物を、一般手順１１．Ｂ、１１．Ｃ、１１．Ｈ、または１１．Ｊを用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー５１
Ｆｍｏｃ／Ｂｏｃ保護アルファ−アミノ酸（アルファ−アミン上のＦｍｏｃおよび側鎖アミン上のＢｏｃ）を、一般手順１．Ａ．１を用いて、ヒドロキシメチルポリスチレン樹脂上に結合させた。側鎖Ｂｏｃ保護アミンを、一般手順２．Ｂを用いて脱保護した。樹脂結合側鎖アミンを、一般手順３．Ｃ．１、４．Ａ、６．Ｃ、または６．Ａを用いて、それぞれアンヒドリド、塩化スルホニル、塩化カルバモイルまたはイソシアネートと反応させた。Ｆｍｏｃ保護樹脂結合アルファ−アミンを、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。Ｆｍｏｃ／Ｂｏｃ保護アルファ−アミノ酸（アルファ−アミン上のＦｍｏｃおよび側鎖アミン上のＢｏｃ）を、一般手順３．Ａを用いて、樹脂結合アルファ−アミン上に結合させた。Ｆｍｏｃ保護樹脂結合アルファ−アミンを、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。樹脂結合アルファ−アミンを、一般手順３．Ｃ．１、４．Ａ、６．Ｃ、または６．Ａを用いて、それぞれアンヒドリド、塩化スルホニル、塩化カルバモイルまたはイソシアネートと反応させせるか、未反応のままのこした。側鎖Ｂｏｃ保護アミンを、一般手順２．Ｂを用いて脱保護した。生成物を、一般手順１１．Ｂ、または１１．Ｈを用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー５２
ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アルファ−アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１を用いて、ヒドロキシメチルポリスチレン樹脂上に結合させた。樹脂結合保護アルファ−アミンを、一般手順２．Ａまたは２．Ｂを用いて脱保護した。Ｆｍｏｃ／Ｂｏｃ保護アルファ−アミノ酸（アルファ−アミン上のＦｍｏｃおよび側鎖アミン上のＢｏｃ）を、一般手順３．Ａを用いて、樹脂結合アルファ−アミン上に結合させた。Ｆｍｏｃ保護樹脂結合アルファ−アミンを、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。樹脂結合アルファ−アミンを、一般手順３．Ａ、５．Ａ、３．Ｃ．１、４．Ａ、４．Ｂ．１、６．Ｃ、または６．Ａを用いて、それぞれカルボン酸、アルデヒドまたはケトン、アンヒドリド、塩化スルホニル、塩化スルファモイル、塩化カルバモイルまたはイソシアネートと反応させるか、未反応のまま残した。側鎖Ｂｏｃ保護アミンを、一般手順２．Ｂを用いて脱保護した。樹脂結合側鎖アミンを、一般手順３．Ａ、５．Ａ、３．Ｃ．１、４．Ａ、４．Ｂ．１、６．Ｃ、または６．Ａを用いて、それぞれカルボン酸、アルデヒドまたはケトン、アンヒドリド、塩化スルホニル、塩化スルファモイル、塩化カルバモイルまたはイソシアネートと反応させるか、未反応のまま残した。生成物を、一般手順１１．Ｂ、１１．Ｃ、１１．Ｈ、または１１．Ｊを用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー５３
ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アルファ−アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１を用いて、ヒドロキシメチルポリスチレン樹脂上に結合させた。樹脂結合保護アルファ−アミンを、一般手順２．Ａまたは２．Ｂを用いて脱保護した。Ｆｍｏｃ／Ｂｏｃ保護アルファ−アミノ酸（アルファ−アミン上のＦｍｏｃおよび側鎖アミン上のＢｏｃ）を、一般手順３．Ａを用いて、樹脂結合アルファ−アミン上に結合させた。側鎖Ｂｏｃ保護アミンを、一般手順２．Ｂを用いて脱保護した。樹脂結合側鎖アミンを、一般手順３．Ａ、５．Ａ、３．Ｃ．１、４．Ａ、４．Ｂ．１、６．Ｃ、または６．Ａを用いて、それぞれカルボン酸、アルデヒドまたはケトン、アンヒドリド、塩化スルホニル、塩化スルファモイル、塩化カルバモイルまたはイソシアネートと反応させるか、未反応のまま残した。Ｆｍｏｃ保護樹脂結合アルファ−アミンを、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。樹脂結合アルファ−アミンを、一般手順３．Ａ、５．Ａ、３．Ｃ．１、４．Ａ、４．Ｂ．１、６．Ｃ、または６．Ａを用いて、それぞれカルボン酸、アルデヒドまたはケトン、アンヒドリド、塩化スルホニル、塩化スルファモイル、塩化カルバモイルまたはイソシアネートと反応させた。生成物を、一般手順１１．Ｂ、１１．Ｃ、１１．Ｈ、または１１．Ｊを用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー５４
Ｆｍｏｃ／Ｂｏｃ保護アルファ−アミノ酸（アルファ−アミン上のＦｍｏｃおよび側鎖アミン上のＢｏｃ）を、一般手順１．Ａ．１を用いて、ヒドロキシメチルポリスチレン樹脂上に結合させた。側鎖Ｂｏｃ保護アミンを、一般手順２．Ｂを用いて脱保護した。樹脂結合側鎖アミンを、一般手順３．Ａ、５．Ａ、３．Ｃ．１、４．Ａ、４．Ｂ．１、６．Ｃ、または６．Ａを用いて、それぞれカルボン酸、アルデヒドまたはケトン、アンヒドリド、塩化スルホニル、塩化スルファモイル、塩化カルバモイルまたはイソシアネートと反応させた。樹脂結合保護アルファ−アミンを、一般手順２．Ａを用いて、脱保護した。Ｆｍｏｃ保護樹脂結合アルファ−アミンを、一般手順３．Ａを用いて、樹脂結合アルファ−アミン上に結合させた。Ｆｍｏｃ保護樹脂結合アルファ−アミンを、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。樹脂結合アルファ−アミンを、一般手順３．Ａ、５．Ａ、３．Ｃ．１、４．Ａ、４．Ｂ．１、６．Ｃ、または６．Ａを用いて、それぞれカルボン酸、アルデヒドまたはケトン、アンヒドリド、塩化スルホニル、塩化スルファモイル、塩化カルバモイルまたはイソシアネートと反応さるか、または未反応のまま残した。生成物を、一般手順１１．Ｂ、１１．Ｃ、１１．Ｈ、または１１．Ｊを用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー５５
Ｆｍｏｃ／Ｂｏｃ保護アルファ−アミノ酸（アルファ−アミン上のＦｍｏｃおよび側鎖アミン上のＢｏｃ）を、一般手順１．Ａ．１を用いて、ヒドロキシメチルポリスチレン樹脂上に結合させた。樹脂結合保護アルファ−アミンを、一般手順２．Ａを用いて、脱保護した。Ｆｍｏｃ保護樹脂結合アルファ−アミンを、一般手順３．Ａを用いて、樹脂結合アルファ−アミン上に結合させた。Ｆｍｏｃ保護樹脂結合アルファ−アミンを、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。樹脂結合アルファ−アミンを、一般手順３．Ａ、５．Ａ、３．Ｃ．１、４．Ａ、４．Ｂ．１、６．Ｃ、または６．Ａを用いて、それぞれカルボン酸、アルデヒドまたはケトン、アンヒドリド、塩化スルホニル、塩化スルファモイル、塩化カルバモイルまたはイソシアネートと反応させるか、または未反応のまま残した。側鎖Ｂｏｃ保護アミンを、一般手順２．Ｂを用いて脱保護した。生成物を、一般手順１１．Ｂ、１１．Ｃ、１１．Ｈ、または１１．Ｊを用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー５６
Ｆｍｏｃ／Ｂｏｃ保護アルファ−アミノ酸（アルファ−アミン上のＦｍｏｃおよび側鎖アミン上のＢｏｃ）を、一般手順１．Ａ．１を用いて、ヒドロキシメチルポリスチレン樹脂上に結合させた。側鎖Ｂｏｃ保護アミンを、一般手順２．Ｂを用いて脱保護した。樹脂結合側鎖アミンを、一般手順３．Ａ、５．Ａ、３．Ｃ．１、４．Ａ、４．Ｂ．１、６．Ｃ、または６．Ａを用いて、それぞれカルボン酸、アルデヒドまたはケトン、アンヒドリド、塩化スルホニル、塩化スルファモイル、塩化カルバモイルまたはイソシアネートと反応させた。樹脂結合保護アルファ−アミンを、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。Ｂｏｃ保護アルファ−アミンを、一般手順３．Ａを用いて、樹脂結合アルファ−アミン上に結合させた。Ｂｏｃ保護樹脂結合アミンを一般手順２．Ｂを用いて脱保護した。樹脂結合アミンを、一般手順３．Ａ、５．Ａ、３．Ｃ．１、４．Ａ、４．Ｂ．１、６．Ｃ、または６．Ａを用いて、それぞれカルボン酸、アルデヒドまたはケトン、アンヒドリド、塩化スルホニル、塩化スルファモイル、塩化カルバモイルまたはイソシアネートと反応させるか、未反応のまま残した。生成物を、一般手順１１．Ｂ、１１．Ｃ、１１．Ｈ、または１１．Ｊを用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー５７
Ｆｍｏｃ／Ｂｏｃ保護アルファ−アミノ酸（アルファ−アミン上のＦｍｏｃおよび側鎖アミン上のＢｏｃ）を、一般手順１．Ａ．１を用いて、ヒドロキシメチルポリスチレン樹脂上に結合させた。樹脂結合保護アルファ−アミンを、一般手順２．Ａを用いて脱保護した。Ｂｏｃ保護アルファ−アミンを、一般手順３．Ａを用いて、樹脂結合アルファ−アミン上に結合させた。Ｂｏｃ保護基を、一般手順２．Ｂを用いて除去した。生成物を、一般手順１１．Ｂ、１１．Ｃ、１１．Ｈ、または１１．Ｊを用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー５８
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、生成物を、一般手順１１．Ｃにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー５９
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、生成物を、一般手順１１．Ｂにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー６０
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、生成物を、一般手順１１．Ｊにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー６１
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、生成物を、一般手順１１．Ｈにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー６２
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、カルバメートを、一般手順、７．Ｂにしたがって形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｂにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー６３
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、カルバメートを、一般手順７．Ｂにしたがって形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｊにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー６４
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、カルバメートを、一般手順７．Ｂにしたがって形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｈにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー６５
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、カルバメートを、一般手順７．Ｂにしたがって形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｃにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー６６
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、カルバメートを、一般手順７．Ａ．１にしたがって形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｂにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー６７
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、カルバメートを、一般手順７．Ａ．１にしたがって形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｃにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー６８
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、カルバメートを、一般手順７．Ａ．１にしたがって形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｈにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー６９
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、カルバメートを、一般手順７．Ａ．１にしたがって形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｊにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー７０
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、一般手順５．Ａにしたがって、還元アミン化した。生成物を、一般手順１１．Ｂにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー７１
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、一般手順５．Ａにしたがって、還元アミン化した。生成物を、一般手順１１．Ｈにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー７２
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、一般手順５．Ａにしたがって、還元アミン化した。生成物を、一般手順１１．Ｊにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー７３
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、一般手順５．Ａにしたがって、還元アミン化した。生成物を、一般手順１１．Ｃにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー７４
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、スルホンアミドを、一般手順４．Ａにしたがって形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｊにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー７５
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、スルホンアミドを、一般手順４．Ａにしたがって形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｂにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー７６
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、スルホンアミドを、一般手順４．Ａにしたがって形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｈにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー７７
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、スルホンアミドを、一般手順４．Ａにしたがって形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｃにしたがって、ジメチルアミンを用いて樹脂より除去した。
プローブライブラリー７８
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、スルホニルウレアを、一般手順４．Ｂ．１にしたがって形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｂにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー７９
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、スルホニルウレアを、一般手順４．Ｂ．１にしたがって形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｃにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー８０
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、スルホニルウレアを、一般手順４．Ｂ．１にしたがって形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｈにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー８１
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、スルホニルウレアを、一般手順４．Ｂ．１にしたがって形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｊにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー８２
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、ウレアを、一般手順６．Ｂにしたがって形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｂにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー８３
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、ウレアを、一般手順６．Ｂにしたがって形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｃにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー８４
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、ウレアを、一般手順６．Ｂにしたがって形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｈにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー８５
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、ウレアを、一般手順６．Ｂにしたがって形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｊにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー８６
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、ウレアを、一般手順６．Ａにしたがって形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｂにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー８７
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、ウレアを、一般手順６．Ａにしたがって形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｃにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー８８
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、ウレアを、一般手順６．Ａにしたがって形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｈにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー８９
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、ウレアを、一般手順６．Ａにしたがって形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｊにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー９０
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、ウレアを、一般手順６．Ｃにしたがって形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｂにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー９１
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、ウレアを、一般手順６．Ｃにしたがって形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｃにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー９２
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、ウレアを、一般手順６．Ｃにしたがって形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｈにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー９３
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、ウレアを、一般手順６．Ｃにしたがって形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｊにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー９４
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、ついで一般手順３．Ａにしたがってアシル化した。生成物を、一般手順１１．Ｂにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー９５
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、ついで一般手順３．Ａにしたがってアシル化した。生成物を、一般手順１１．Ｊにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー９６
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、ついで一般手順３．Ａにしたがってアシル化した。生成物を、一般手順１１．Ｈにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー９７
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、ついで一般手順３．Ａにしたがってアシル化した。生成物を、一般手順１１．Ｃにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー９８
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、一般手順３．Ａにしたがってアシル化した。生成物を、一般手順１１．Ｂにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー９９
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、一般手順３．Ａにしたがってアシル化した。生成物を、一般手順１１．Ｊにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１００
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、一般手順３．Ａにしたがってアシル化した。生成物を、一般手順１１．Ｈにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１０１
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護し、一般手順３．Ａにしたがってアシル化した。生成物を、一般手順１１．Ｃにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１０２
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｃ．１にしたがって、Ｒｉｎｋ樹脂に結合させた。アミノ酸を、一般手順２．Ｂにしたがって脱保護した。ついで遊離アミンを、一般手順３．Ａにしたがってアシル化した。生成物を、一般手順１１．Ａにしたがって、樹脂より除去した。
プローブライブラリー１０３
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｃ．１にしたがって、Ｒｉｎｋ樹脂に結合させた。アミノ酸を、一般手順２．Ｂにしたがって脱保護した。ついで遊離アミンを、一般手順５．Ａにしたがって還元アミン化した。生成物を、一般手順１１．Ａにしたがって、樹脂より除去した。
プローブライブラリー１０４
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｃ．１にしたがって、Ｒｉｎｋ樹脂に結合させた。アミノ酸を、一般手順２．Ｂ．にしたがって脱保護した。ついで一般手順４．Ａにしたがって、スルホンアミドを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ａにしたがって、樹脂より除去した。
プローブライブラリー１０５
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｂ．１にしたがって、Ｗａｎｇ樹脂に結合させた。アミノ酸を、一般手順２．Ａ．にしたがって脱保護した。ついで遊離アミンを、一般手順３．Ａにしたがってアシル化した。生成物を、一般手順１１．Ａにしたがって、樹脂より放出した。
プローブライブラリー１０６
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｂ．１にしたがって、Ｗａｎｇ樹脂に結合させた。ついで遊離アミンを、一般手順５．Ａにしたがって還元アミン化した。生成物を、一般手順１１．Ａにしたがって、樹脂より除去した。
プローブライブラリー１０７
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｂ．１にしたがって、Ｗａｎｇ樹脂に結合させた。ついで一般手順４．Ａにしたがって、スルホンアミドを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ａにしたがって、樹脂より除去した。
プローブライブラリー１０８
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｂ．１にしたがって、Ｗａｎｇ樹脂に結合させた。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護し、一般手順３．Ｃ．１にしたがってアシル化した。生成物を、一般手順１１．Ａにしたがって、樹脂より除去した。
プローブライブラリー１０９
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｂ．１にしたがって、Ｗａｎｇ樹脂に結合させた。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護し、一般手順６．Ｃにしたがってウレアを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ａにしたがって、樹脂より除去した。
プローブライブラリー１１０
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｂ．１にしたがって、Ｗａｎｇ樹脂に結合させた。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護し、一般手順６．Ａにしたがってウレアを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ａにしたがって、樹脂より除去した。
プローブライブラリー１１１
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｂ．１にしたがって、Ｗａｎｇ樹脂に結合させた。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護し、一般手順６．Ｂにしたがってウレアを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ａにしたがって、樹脂より除去した。
プローブライブラリー１１２
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｂ．１にしたがって、Ｗａｎｇ樹脂に結合させた。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護し、一般手順４．Ｂ．１にしたがってスルホニルウレアを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ａにしたがって、樹脂より除去した。
プローブライブラリー１１３
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｂ．１にしたがって、Ｗａｎｇ樹脂に結合させた。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護し、一般手順７．Ａ．１にしたがってカルバメートを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ａにしたがって、樹脂より除去した。
プローブライブラリー１１４
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｂ．１にしたがって、Ｗａｎｇ樹脂に結合させた。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護し、一般手順７．Ｂにしたがってウレアを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ａにしたがって、樹脂より除去した。
プローブライブラリー１１５
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．１にしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸にて、還元アミン化およびアシル化をした。生成物を一般手順１１．Ｌ．２にしたがって樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー１１６
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．１にしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸にて、還元アミン化およびアシル化をした。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護し、生成物を一般手順１１．Ｌ．２にしたがって樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー１１７
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．１にしたがって、Ｂｏｃアミノ酸にて、還元アミン化およびアシル化をした。生成物を一般手順１１．Ｌ．２にしたがって樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー１１８
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．５にしたがって、還元アミン化した。ついでアミンを一般手順３．Ａにしたがってアシル化した。生成物を一般手順１１．Ｌ．２にしたがって樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー１１９
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．５にしたがって、調製した。ついで、スルホンアミドを、一般手順４．Ａにしたがって形成させた。生成物を一般手順１１．Ｌ．２にしたがって樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー１２０
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．１にしたがって、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸にて、還元アミン化およびアシル化をした。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護した。ついで遊離アミンを、一般手順５．Ａにしたがって還元アミン化した。生成物を一般手順１１．Ｌ．２にしたがって樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー１２１
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．１にしたがって、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸にて、還元アミン化およびアシル化をした。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護し、一般手順６．Ａにしたがってウレアを形成させた。生成物を一般手順１１．Ｌ．２にしたがって樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー１２２
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．１にしたがって、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸にて、還元アミン化およびアシル化をした。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護し、続いて手順３．Ａにしたがって遊離アミンをアシル化した。生成物を一般手順１１．Ｌ．２にしたがって樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー１２３
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．１にしたがって、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸にて、還元アミン化およびアシル化をした。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護し、続いて手順３．Ｃ．１にしたがって遊離アミンをアシル化した。生成物を一般手順１１．Ｌ．２にしたがって樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー１２４
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．１にしたがって、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸にて、還元アミン化およびアシル化をした。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護し、続いて手順４．Ｂ．１にしたがってスルホニルウレアを形成させた。生成物を一般手順１１．Ｌ．２にしたがって樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー１２５
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．１にしたがって、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸にて、還元アミン化およびアシル化をした。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護し、続いて手順６．Ｃにしたがってウレアを形成させた。生成物を一般手順１１．Ｌ．２にしたがって樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー１２６
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．１にしたがって、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸にて、還元アミン化およびアシル化をした。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護し、続いて手順４．Ａにしたがってスルホンアミドを形成させた。生成物を一般手順１１．Ｌ．２にしたがって樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー１２７
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．１にしたがって、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸にて、還元アミン化およびアシル化をした。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護し、続いて手順７．Ｂにしたがってカルバメートを形成させた。生成物を一般手順１１．Ｌ．２にしたがって樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー１２８
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．１にしたがって、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸にて、還元アミン化およびアシル化をした。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護し、続いて手順６．Ｂにしたがってウレアを形成させた。生成物を一般手順１１．Ｌ．２にしたがって樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー１２９
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．１にしたがって、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸にて、還元アミン化およびアシル化をした。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護し、続いて手順７．Ａ．１にしたがってカルバメートを形成させた。生成物を一般手順１１．Ｌ．２にしたがって樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー１３０
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．５にしたがって調製した。ついでアミンを、一般手順５．Ａにしたがって還元アミン化した。生成物を一般手順１１．Ｌ．２にしたがって樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー１３１
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．５にしたがって調製した。ついで一般手順６．Ａにしたがってウレアを形成させた。生成物を一般手順１１．Ｌ．２にしたがって樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー１３２
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．５にしたがって調製した。ついで一般手順６．Ｂにしたがってウレアを形成させた。生成物を一般手順１１．Ｌ．２にしたがって樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー１３３
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．５にしたがって調製した。ついで一般手順６．Ｃにしたがってウレアを形成させた。生成物を一般手順１１．Ｌ．２にしたがって樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー１３４
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．５にしたがって調製した。ついで一般手順４．Ｂ．１にしたがってスルホニルウレアを形成させた。生成物を一般手順１１．Ｌ．２にしたがって樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー１３５
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．５にしたがって調製した。ついで一般手順７．Ａ．１にしたがってカルバメートを形成させた。生成物を一般手順１１．Ｌ．２にしたがって樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー１３６
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．５にしたがって調製した。ついで一般手順７．Ｂにしたがってカルバメートを形成させた。生成物を一般手順１１．Ｌ．２にしたがって樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー１３７
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。アミンを、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去し、生成物を、一般手順１１．Ｃにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１３８
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。アミンを、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去し、生成物を、一般手順１１．Ｂにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１３９
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。アミンを、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去し、生成物を、一般手順１１．Ｊにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１４０
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。アミンを、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去し、生成物を、一般手順１１．Ｈにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１４１
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去した。ついで一般手順７．Ｂにしたがってカルバメートを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｂにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１４２
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって除去した。ついで一般手順７．Ｂにしたがってカルバメートを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｃにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１４３
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去した。ついで一般手順７．Ｂにしたがってカルバメートを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｈにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１４４
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去した。ついで一般手順７．Ｂにしたがってカルバメートを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｊにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１４５
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去した。ついで一般手順７．Ａ．１にしたがってカルバメートを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｂにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１４６
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去した。ついで一般手順７．Ａ．１にしたがってカルバメートを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｃにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１４７
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去した。ついで一般手順７．Ａ．１にしたがってカルバメートを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｈにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１４８
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去した。ついで一般手順７．Ａ．１にしたがってカルバメートを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｊにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１４９
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去した。ついで遊離アミンを、一般手順５．Ａにしたがって還元アミン化した。生成物を、一般手順１１．Ｂにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１５０
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去した。ついで遊離アミンを、一般手順５．Ａにしたがって還元アミン化した。生成物を、一般手順１１．Ｃにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１５１
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去した。ついで遊離アミンを、一般手順５．Ａにしたがって還元アミン化した。生成物を、一般手順１１．Ｈにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１５２
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去した。ついで遊離アミンを、一般手順５．Ａにしたがって還元アミン化した。生成物を、一般手順１１．Ｊにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１５３
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去した。ついで一般手順４．Ａにしたがってスルホンアミドを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｂにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１５４
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去した。ついで一般手順４．Ａにしたがってスルホンアミドを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｃにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１５５
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去した。ついで一般手順４．Ａにしたがってスルホンアミドを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｈにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１５６
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去した。ついで一般手順４．Ａにしたがってスルホンアミドを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｊにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１５７
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去した。ついで一般手順４．Ｂ．１にしたがってスルホニルウレアを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｂにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１５８
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去した。ついで一般手順４．Ｂ．１にしたがってスルホニルウレアを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｃにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１５９
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去した。ついで一般手順４．Ｂ．１にしたがってスルホニルウレアを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｈにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１６０
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去した。ついで一般手順４．Ｂ．１にしたがってスルホニルウレアを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｈにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１６１
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去した。ついで一般手順６．Ｂにしたがってウレアを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｂにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１６２
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去した。ついで一般手順６．Ｂにしたがってウレアを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｃにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１６３
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去した。ついで一般手順６．Ｂにしたがってウレアを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｈにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１６４
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去した。ついで一般手順６．Ｂにしたがってウレアを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｊにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１６５
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去した。ついで一般手順６．Ａにしたがってウレアを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｂにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１６６
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去した。ついで一般手順６．Ａにしたがってウレアを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｃにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１６７
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去した。ついで一般手順６．Ａにしたがってウレアを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｈにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１６８
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去した。ついで一般手順６．Ａにしたがってウレアを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｊにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１６９
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去した。ついで一般手順６．Ｃにしたがってウレアを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｂにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１７０
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去した。ついで一般手順６．Ｃにしたがってウレアを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｃにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１７１
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去した。ついで一般手順６．Ｃにしたがってウレアを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｈにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１７２
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去した。ついで一般手順６．Ｃにしたがってウレアを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｊにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１７３
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去し、ついで一般手順３．Ａにしたがってアシル化させた。生成物を、一般手順１１．Ｂにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１７４
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去し、ついで一般手順３．Ａにしたがってアシル化させた。生成物を、一般手順１１．Ｃにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１７５
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去し、ついで一般手順３．Ａにしたがってアシル化させた。生成物を、一般手順１１．Ｈにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１７６
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去し、ついで一般手順３．Ａにしたがってアシル化させた。生成物を、一般手順１１．Ｊにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１７７
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去し、ついで一般手順３．Ｃ．１にしたがってアシル化させた。生成物を、一般手順１１．Ｂにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１７８
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去し、ついで一般手順３．Ｃ．１にしたがってアシル化させた。生成物を、一般手順１１．Ｃにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１７９
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去し、ついで一般手順３．Ｃ．１にしたがってアシル化させた。生成物を、一般手順１１．Ｈにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１８０
ＢｏｃまたはＦｍｏｃいずれかの保護アミノ酸を、一般手順１．Ａ．１にしたがって、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合させた。アミノ酸を、Ｆｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、脱保護した。ついで樹脂を、手順３．Ａにしたがって、第二ＦｍｏｃまたはＢｏｃ保護アミノ酸でアシル化し、保護基をＦｍｏｃアミノ酸に関しては一般手順２．Ｂに、Ｂｏｃアミノ酸に対しては２．Ａにしたがって、除去し、ついで一般手順３．Ｃ．１にしたがってアシル化させた。生成物を、一般手順１１．Ｊにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１８１
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｂ．１にしたがって、Ｗａｎｇ樹脂に結合させた。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護した。遊離アミンを、一般手順３．Ａにしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸でアシル化し、Ｆｍｏｃ基を、一般手順２．Ａにしたがって除去した。生成物を、一般手順１１．Ａにしたがって樹脂より放出させた。
プローブライブラリー１８２
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｂ．１にしたがって、Ｗａｎｇ樹脂に結合させた。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護した。遊離アミンを、一般手順３．Ａにしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸でアシル化し、Ｆｍｏｃ基を、一般手順２．Ａにしたがって除去した。ついで遊離アミンを、一般手順３．Ａにしたがってアシル化し、生成物を、一般手順１１．Ａにしたがって樹脂より放出させた。
プローブライブラリー１８３
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｂ．１にしたがって、Ｗａｎｇ樹脂に結合させた。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護した。遊離アミンを、一般手順３．Ａにしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸でアシル化し、Ｆｍｏｃ基を、一般手順２．Ａにしたがって除去した。ついで遊離アミンを、一般手順５．Ａにしたがって還元アミン化した。生成物を、一般手順１１．Ａにしたがって樹脂より放出させた。
プローブライブラリー１８４
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｂ．１にしたがって、Ｗａｎｇ樹脂に結合させた。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護した。遊離アミンを、一般手順３．Ａにしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸でアシル化し、Ｆｍｏｃ基を、一般手順２．Ａにしたがって除去した。ついで一般手順４．Ａにしたがってスルホンアミドを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ａにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１８５
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｂ．１にしたがって、Ｗａｎｇ樹脂に結合させた。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護した。遊離アミンを、一般手順３．Ａにしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸でアシル化し、Ｆｍｏｃ基を、一般手順２．Ａにしたがって除去した。ついで遊離アミンを、一般手順３．Ｃ．１にしたがってアシル化した。生成物を、一般手順１１．Ａにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１８６
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｂ．１にしたがって、Ｗａｎｇ樹脂に結合させた。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護した。遊離アミンを、一般手順３．Ａにしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸でアシル化し、Ｆｍｏｃ基を、一般手順２．Ａにしたがって除去した。ついで一般手順６．Ｃにしたがってウレアを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ａにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１８７
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｂ．１にしたがって、Ｗａｎｇ樹脂に結合させた。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護した。遊離アミンを、一般手順３．Ａにしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸でアシル化し、Ｆｍｏｃ基を、一般手順２．Ａにしたがって除去した。ついで一般手順６．Ａにしたがってウレアを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ａにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１８８
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｂ．１にしたがって、Ｗａｎｇ樹脂に結合させた。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護した。遊離アミンを、一般手順３．Ａにしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸でアシル化し、Ｆｍｏｃ基を、一般手順２．Ａにしたがって除去した。ついで一般手順６．Ｂにしたがってウレアを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ａにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１８９
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｂ．１にしたがって、Ｗａｎｇ樹脂に結合させた。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護した。遊離アミンを、一般手順３．Ａにしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸でアシル化し、Ｆｍｏｃ基を、一般手順２．Ａにしたがって除去した。ついで一般手順４．Ｂ．１にしたがってスルホニルウレアを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ａにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１９０
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｂ．１にしたがって、Ｗａｎｇ樹脂に結合させた。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護した。遊離アミンを、一般手順３．Ａにしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸でアシル化し、Ｆｍｏｃ基を、一般手順２．Ａにしたがって除去した。ついで一般手順７．Ａ．１にしたがってカルバメートを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ａにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１９１
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、一般手順１．Ｂ．１にしたがって、Ｗａｎｇ樹脂に結合させた。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護した。遊離アミンを、一般手順３．Ａにしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸でアシル化し、Ｆｍｏｃ基を、一般手順２．Ａにしたがって除去した。ついで一般手順７．Ｂにしたがってウレアを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ａにしたがって樹脂より除去した。
プローブライブラリー１９２
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．１にしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸で、還元アミン化およびアシル化した。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護した。ついで遊離アミンを、一般手順３．Ａにしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸でアシル化し、Ｆｍｏｃ基を、一般手順２．Ａにしたがって除去した。アミノ酸を一般手順２．Ａにしたがって脱保護し、生成物を、一般手順１１．Ｌ．２を用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー１９３
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．１にしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸で、還元アミン化およびアシル化した。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護した。ついで遊離アミンを、一般手順３．Ａにしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸でアシル化し、Ｆｍｏｃ基を、一般手順２．Ａにしたがって除去した。ついで遊離アミンを、一般手順５．Ａにしたがって、還元アミン化した。生成物を、一般手順１１．Ｌ．２を用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー１９４
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．１にしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸で、還元アミン化およびアシル化した。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護した。ついで遊離アミンを、一般手順３．Ａにしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸でアシル化し、Ｆｍｏｃ基を、一般手順２．Ａにしたがって除去した。ついで一般手順６．Ａにしたがって、ウレアを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｌ．２を用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー１９５
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．１にしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸で、還元アミン化およびアシル化した。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護した。ついで遊離アミンを、一般手順３．Ａにしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸でアシル化し、Ｆｍｏｃ基を、一般手順２．Ａにしたがって除去した。ついで遊離アミンを、一般手順３．Ａにしたがって、アシル化した。生成物を、一般手順１１．Ｌ．２を用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー１９６
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．１にしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸で、還元アミン化およびアシル化した。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護した。ついで遊離アミンを、一般手順３．Ａにしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸でアシル化し、Ｆｍｏｃ基を、一般手順２．Ａにしたがって除去し、続いて、手順３．Ｃ．１にしたがって、遊離アミンをアシル化した。生成物を、一般手順１１．Ｌ．２を用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー１９７
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．１にしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸で、還元アミン化およびアシル化した。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護した。ついで遊離アミンを、一般手順３．Ａにしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸でアシル化し、Ｆｍｏｃ基を、一般手順２．Ａにしたがって除去し、続いて、手順４．Ｂ．１にしたがって、スルホニルウレアを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｌ．２を用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー１９８
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．１にしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸で、還元アミン化およびアシル化した。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護した。ついで遊離アミンを、一般手順３．Ａにしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸でアシル化し、Ｆｍｏｃ基を、一般手順２．Ａにしたがって除去し、続いて、手順６．Ｃにしたがって、ウレアを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｌ．２を用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー１９９
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．１にしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸で、還元アミン化およびアシル化した。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護した。ついで遊離アミンを、一般手順３．Ａにしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸でアシル化し、Ｆｍｏｃ基を、一般手順２．Ａにしたがって除去し、続いて、手順４．Ａにしたがって、スルホンアミドを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｌ．２を用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー２００
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．１にしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸で、還元アミン化およびアシル化した。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護した。ついで遊離アミンを、一般手順３．Ａにしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸でアシル化し、Ｆｍｏｃ基を、一般手順２．Ａにしたがって除去し、続いて、手順７．Ｂにしたがって、カルバメートを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｌ．２を用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー２０１
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．１にしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸で、還元アミン化およびアシル化した。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護した。ついで遊離アミンを、一般手順３．Ａにしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸でアシル化し、Ｆｍｏｃ基を、一般手順２．Ａにしたがって除去し、続いて、手順６．Ｂにしたがって、ウレアを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｌ．２を用いて樹脂より開裂させた。
プローブライブラリー２０２
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．１にしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸で、還元アミン化およびアシル化した。アミノ酸を、一般手順２．Ａにしたがって脱保護した。ついで遊離アミンを、一般手順３．Ａにしたがって、Ｆｍｏｃアミノ酸でアシル化し、Ｆｍｏｃ基を、一般手順２．Ａにしたがって除去し、続いて、手順７．Ａ．１にしたがって、カルバメートを形成させた。生成物を、一般手順１１．Ｌ．２を用いて樹脂より開裂させた。
本明細書で議論した、本発明に関するコンセプト的なフレームワークを、図３５から４２に図示している。図３５は、認識要素、タンパク質結合要素、およびフレームワークを図示している。本図示は、特定の化学構造を参照することを意図するものではない。
図３６は、標的タンパク質（３６２００）上の活性部位上に表示された、タンパク質結合要素を示している。
図３６はまた、フレームワークおよび認識要素を含む、３６１００、３６３００、３６４００、３６５００を図示している。
図３７は、タンパク質結合要素に結合しているプローブ３６３００を図示している。
図３８は、タンパク質結合要素に結合しているプローブを図示している。
図３９は、タンパク質結合要素に結合しているプローブを図示している。
図４０は、タンパク質結合要素に結合しているプローブを図示している。
図３７から４０は、タンパク質標的との、プローブの組の計画された結合を図示している。
図４１は、ヒットプローブ、追加的フレームワーク、および認識要素を含む、第二世代プローブまたは薬物候補の産出を図示している。
図４２は、タンパク質結合標的との、前記第二世代プローブまたは薬物候補の結合を図示している。
本発明は、本発明のプローブセット（Ｐｒｏｂｅ Ｓｅｔ）を用いる、ドラッグディスカバリー法を提供する。本発明のドラッグディスカバリー法は、薬物開発候補を同定するために別々に、並行して、または組み合わせて、プローブのｉｎ ｓｉｌｉｃｏおよびｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏスクリーニングで使用可能である。図２６で示したように、本発明のプローブセット（２６１００）は、生物学的標的（群）の、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ（２６２００）およびｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏ（２６３００）スクリーニングで使用してよい。
プローブセット（２６１０００）を得るために、候補プローブセット（Ｃａｎｄｉｄａｔｅ Ｐｒｏｂｅ Ｓｅｔ）（３０２０００）に対して、またはその好適なサブセットに対して、適切なインプット断片およびフレームワークを定義する。インプット断片およびフレームワークと接続するための、適切な試薬を、コンピュータを用いて割り当てる。図３０は、ドラッグディスカバリー法で使用するための、プローブセットを作成することにつながる、段階のブロック線図を含んでいる。候補プローブセットを、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ（３０５１０）で列挙する。本明細書で使用するところの、「列挙する（ｅｎｕｍｅｒａｔｉｏｎ）」は、インプット断片によるフレームワークの組の改変によって形成されるプローブの組の個々のメンバーを、コンピュータを用いて表記し、一覧にすることと定義される。限定はしないが、Ｃｅｒｉｕｓ２（登録商標）（Ａｃｃｅｌｒｙｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、カリフォルニア州サンディエゴ）、Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｌｉｂｒａｒｙ（ＭＤＬ Ｉｎｆｒｏｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カリフォルニア州サンリアンドロ）、またはＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｇ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ（ＭＯＥ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ、モントリオール、カナダ）、ＣｏｍｂｉＬｉｂＭａｋｅｒ（Ｔｒｉｐｏｓ、ミズーリ州セントルイス）を含む、いくつかのコンピュータプログラムを、プローブセットのコンピュータ列挙のために使用可能である。
ついで物理化学記述子が、プローブまたは好適なサブセットに関して計算される（３０５１５）。プローブの記述のために使用可能である記述子の非包括的リストが、表６で示されている。計算された記述子の値は、候補プローブセット、またはその好適なサブセットのプローブの、多次元空間での「位置（ｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）」を定義し、その空間のことを、本明細書では、「化学空間（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｐａｃｅ）」と呼ぶ（３０５２０）。物理世界が三次元である一方で、以上で定義した「化学空間」の次元は、ドラッグディスカバリー方法の要求にもっとも適すように選択され、一般には、三以上の次元を持つ。そうであっても、１、２または３次元の定義された「化学空間」を持つことが可能である。
主要成分解析（Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ Ａｎａｌｙｓｉｓ；ＰＣＡ）は、効率的なデータ削減技術である。ＰＣＡには、（潜在的に）関連記述子の数を、主要成分と呼ばれる関連しない記述子の（より少ない）数に変換する、数学的手順が含まれる。第一主要成分は、（もし可能であれば）データ内のほとんどの変動性を説明し、それぞれの続く成分は、残っている変動性を説明する。
「削減された（ｒｅｄｕｃｅｄ）」次元性により、「化学空間」の視覚化が可能になる。「化学空間」中に位置する化合物の、「多様性（ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ）」または「類似性（ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ）」は、語句的に、その空間で測定した、化合物間距離に関連する。「化学空間」において、軸は、クロリン置換基の存在もしくは不在、または芳香環、原子電荷もしくは極性の存在もしくは不在のような、構造に関連した特性に一致する。主要成分解析（ＰＣＡ）より計算された主要成分は、「化学空間」の軸として、本解析の間除去される等価（直角）記述子間の相関関係として使用可能である。限定はしないが、Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．（カリフォルニア州サンディエゴ）からの「Ｃ２．Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ」またはＭＯＥ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｃ．，モントリオール、カナダ）からの「Ｄｉｖｅｒｓｅ Ｓｕｂｓｅｔ」、または「ＤｉｖｅｒｓｅＳｏｌｕｔｉｏｎｓ」または「Ｓｅｌｅｃｔｏｒ」（Ｔｒｉｐｏｓ、Ｉｎｃ．，ミズーリ州セントルイス）のような、自己で開発したもの、または市販のものいずれかのコンピュータプログラムが、「化学空間」内でのその化合物間距離を計算することによって、多様であるか、または類似であるプローブを同定することができる。
本実施形態において、ＰＣＡは、「化学空間」中の候補プローブセットを位置づけ、「化学空間」の図面的表現と互いのプローブの多様性または類似性の視覚的解析を可能にする記述子空間の次元を減少させるために、表６で列記した記述子のサブセット上で実施される。
データ解析およびデータ削減の他の統計的方法を、ＰＣＡの代わりに使用してよい。これらの他の方法は、Ｃｈｉ２統計、部分最小二乗法（ＰＬＳ）、ニューラルネットワークなどのように、当業者に公知である。
ついで候補プローブセットまたはサブセットは、以上で記述し、スキーム１から９にて図示された方法にしたがって、合成されうる（３０５２５）。各合成されたプローブは、登録ＩＤを割り当てられる。ついで合成されたプローブは、プレートまたは他の好適な容器内に保存し、バーコード付加または他の方法を用いて標識化し、プレートまたは他の容器にＩＤを割り当てる。プレートまたは他の容器内のプローブの位置を記録する。プローブ構造、組成物、限定はしないが、分光学的データ、化学解析データ、純度情報および濃度を含む品質保証データ、登録ＩＤ、プレート上でのプローブの位置（たとえば行／列情報）、プレートの物理的な位置および他の関連化合物、プレート、および関連目録特質を、データベースにて記録し（３０５３５）、当業者に公知の方法を用いてプローブ登録ＩＤと関連づけることが可能である。限定はしないが、記述子、ＡＤＭＥデータ、薬物様特性（Ｌｉｐｉｎｓｋｉら，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．，２３，３−２５，１９９７年）のような、各プローブに対してｉｎ ｓｉｌｉｃｏで決定されたデータ、および他の計算されたデータもまた、データベース中に記録し、同時にプローブ登録ＩＤと関連づけることが可能である。以上で記述した手順により、保存されているプレートまたは他の容器を含む合成された任意のプローブを局在化させることが可能である。
候補プローブセットまたはその好適なサブセットの、各プローブの任意の合成に続いて、プローブセットを定義し（２６１０００）、特定の治療薬剤に対して、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏまたはｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏいずれかでスクリーニングすることが可能である。さらに、プローブセットの、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏまたはｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏスクリーンからのデータを、さらなるｉｎ ｓｉｌｉｃｏまたはｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏスクリーンを改変、または削減するために使用可能である。
図２８は、ブロック２６３００として、図２６に参照されているｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏスクリーニング方法の、より詳細なブロック線図である。図２８において、図３０で合成されたプローブセット（２６１０００）、またはプローブセットの好適なサブセット（２８３１０）を、１つまたはそれ以上の生物学的標的に対してスクリーニングした（２８３３０）。結合定数（ｂｉｎｄｉｎｇ ｃｏｎｃｔａｎｔｓ）、結合定数（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｃｏｎｓｔａｔａｎｔｓ）、ＩＣ５０値、または生物学的活性の他の適切な測定値を、入手し、データベース中に記録し、そこで、データは、プローブ登録ＩＤと関連づけられる。閾値以上で特定の生物学的活性を持つと定義される、ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏプローブヒットを選別し（２８３４０）、開発候補として先に進む（２６５０００）。さらに、ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏプローブヒットリストを、図２９および３０中にブロック線図で記述された、方法のいずれかまたは両方にしたがってさらに処理しうる。
図３０において、もっとも活性な化合物（群）を、ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏでスクリーンされてはいない「化学空間」中の隣接物との「近さ（ｃｌｏｓｅｎｅｓｓ）」に関して試験する。ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏプローブヒットを「化学空間」に局在させ（３０５６５）、ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏプローブと最も近いものを同定する（３０５７０）。ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏプローブヒットに対して、「化学空間」（または他の特性空間）において「近い（ｃｌｏｓｅ）」プローブを、続く試験で選別する（２８３１０）。「化学空間」中の化合物の位置が、その類似性を定義し、ヒットに対して「化学空間」中で近い化合物は類似であり、したがって、「化学空間」中に遠く離れて局在している化合物よりも、生物活性を示しやすい。「近接物（ｎｅｉｇｈｂｏｒ）」プローブが合成されない事象において、プローブを合成し、登録してよい（３０５８０）。
２つのプローブ間の多様性（したがって類似性）の程度を記述するための他のアプローチは、プローブの「フィンガープリント（ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔｓ）」間の二つ一組のタニモト係数を計算することである。フィンガープリントは、プローブの分子構造内での種々の構造特性の存在または不在を表している、ビット−ストリングス（１および０の配列）である。各ビットは、三次元化学空間中の軸を表す。フィンガープリントは典型的に、数百または数千のビットからなる。したがって、１０００ビットフィンガープリントは、１０００次元化学空間中の一点を表す。類似の化合物は、この空間中互いに近くに局在することが予想され、似ていないかまたは「逆（ｄｉｖｅｒｓｅ）」の化合物は、互いにさらに離れていることが予想される。
プローブのフィンガープリントは、限定はしないが、ＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ（カリフォルニア州サンリアンドロ）、（ＩＳＩＳフィンガープリント）、またはＤａｙｌｉｇｈｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｎｃ．（カリフォルニア州ミッションヴィエーホ）（Ｄａｙｌｉｇｈｔフィンガープリント）のようなベンダーから入手可能なコンピュータプログラムを用いて計算可能である。他のフィンガープリント定義もまた、文献にて記述されてきており、同様の様式で使用してよい。
２つのフィンガープリント間のタニモト係数は、Ｔｃ＝［Ｎａｂ］／［Ｎａ＋Ｎｂ−Ｎａｂ］として計算され、式中Ｎａは、分子ａ中の「オン（ｏｎ）」のビット組の数であり、Ｎｂは分子ｂ中の「オン」のビット組の数であり、Ｎａｂは、両方の分子に共通して「オン」のビット組の数である。２つの完全に同一な分子は、Ｔｃが１となる。２つの化合物は、タニモト係数が、カットオフ値よりも大きい場合に、類似であると記述される。この値は、使用するフィンガープリントに依存するが、しかし通常０．８またはそれ以上である。本明細書で記述された、開発されたコンピュータプログラムにより、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ（２７２４０）またはｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏ（２８３４０）スクリーニングヒットに関して、ユーザが定義したカットオフよりも大きなＴｃを持つ、プローブの組（２６１０００または３０２０００）内でのプローブの選別が可能になる。
ｉｎ ｓｉｌｉｃｏまたはｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏで入手したヒットの隣接するものを同定するための代わりの方法には、化学空間中で、「ヒット」の近くにプローブを局在化するために、タニモト係数（Ｔｃ）を使用することが含まれる。このことによって、化学空間中のプローブヒットからの、ユーザが選択したカットオフ距離内で、プローブを選別することが可能となる。
Figure 2005520171
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再び図２６に関して、第二態様の実施形態により、ドラッグディスカバリーにおける１つまたはそれ以上の治療標的に対して、開発候補（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ）（２６５０００）の発見において、プローブセット（２６１０００）を使用するために、コンピュータに基づく（ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ）スクリーニング法（２６２００）が提供される。ｉｎ ｓｉｌｉｃｏスクリーニング法は、図２７において、ブロック線図にて詳述されている。このｉｎ ｓｉｌｉｃｏスクリーニング法のさらに詳細な態様を、以下に詳述する。
分子標的がタンパク質の場合、標的の配列（２７２７０）を、公知の三次元構造のタンパク質の配列と比較する。多重配列アライメント（２７２５０）を、配列スレッディングアルゴリズム、本技術分野に公知の他の方法およびアルゴリズムを使用するか、または以下に記述したような方法を用いて実施可能である。配列アライメントは、構造および／または機能の類似性の領域が同定され、強調されるように、いくつかのタンパク質配列を並べることを試みる。限定はしないが、自由に入手可能なエンジン、ＣｌｕｓｔａｌＷ（Ｊｅａｎｍｏｕｇｉｎ，Ｆ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ｄ．，Ｇｏｕｙ，Ｍ．，Ｈｉｇｇｉｎｓ，Ｄ．Ｇ．およびＧｉｂｓｏｎ，Ｔ．Ｊ．（１９９８年） Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｃｉ，２３，４０３−５）またはＭａｔｃｈＢｏｘ（Ｄｅｐｉｅｒｅｕｘ，Ｅ．，Ｂａｕｄｏｕｘ，Ｇ．，Ｂｒｉｆｆｅｕｉｌ，Ｐ．，Ｒｅｇｉｎｓｔｅｒ，Ｉ．，Ｄｅ Ｂｏｌｌｅ，Ｘ．，Ｖｉｎａｌｓ，Ｃ．，Ｆｅｙｔｍａｎｓ，Ｅ．（１９９７年）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３（３） ２４９−２５６）のような、異なるマトリックスを使用して、そのようなアライメントを実施する。限定はしないが、自由に入手可能である、インターネットに基づくプログラムＦＡＳＴＡまたはＢＬＡＳＴのような、タンパク質配列のデータベースを、未知の構造のタンパク質標的とのある程度（ユーザが定義する）の類似性を持つタンパク質を同定するために使用可能である。限定はしないが、ＭＯＥ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｃ，モントリオール、カナダ）、またはＭｏｄｅｌｅｒ（ｃ）（Ａｎｄｒｅｊ Ｓａｌｉ，ロックフェラー大学、ニューヨーク州ニューヨーク、ｈｔｔｐ：／／ｇｕｉｔａｒ．ｒｏｃｋｅｆｅｌｌｅｒ．ｅｄｕ／ｍｏｄｅｌｌｅｒ／ｍｏｄｅｌｌｅｒ．ｈｔｍｌのような市販のコンピュータプログラムにより、統合された手順として、データベース検索および配列アライメントを実施することが可能である。標的タンパク質の構造だけでなく、可能性のある機能を予測するために、注目を、特定の生物学的機能に関連すると公知の配列間での類似性を発見することにおくことができる。
いったん公知の三次元構造のタンパク質（テンプレート）が、標的タンパク質配列と相同であると同定されたならば、標的タンパク質の１つまたはそれ以上の標的タンパク質の構造を、当業者に公知である相同性モデリング技術を用いて、テンプレートの三次元構造を元に、組み立てることが可能である（２７２５５）。
相同性モデリングにおいて、相同タンパク質から未知のタンパク質のモデルを開発することが試みられる。これらのタンパク質は、ある程度の量の配列類似性および相同物間の折りたたみ保存を持つ可能性がある。タンパク質の組に関して相同であると仮定される場合、その三次元構造は、その配列よりもより大きな程度まで保存されている。この所見が、非常に低い配列類似性を持つ、相同物からタンパク質のモデルを産出するために使用されてきた。
相同モデルを産出するための段階は、以下のように要約できる。
ａ．相同タンパク質を同定し、互いに、および未知のものと、その配列の類似の程度を決定すること、
ｂ．配列を並べること、
ｃ．構造的に保存される領域および構造的に可変な領域を同定すること、
ｄ．公知の構造（類）から、未知の構造のコア（構造的に保存された）残基に関する調和を作り出すすること、
ｅ．未知の構造内のループ（構造的に可変である）に関する立体配座を産出すること、
ｆ．側鎖立体配座を構築すること、
ｇ．未知の構造を絞りこみ、評価すること。
ＭＯＥ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｃ，モントリオール、カナダ）、Ｉｎｓｉｇｈｔ−ＩＩ（登録商標）（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．，カリフォルニア州サンディエゴ）、Ｈｏｍｏｌｏｇｙ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，カリフォルニア州サンディエゴ）およびＣｏｍｐｏｓｅｒ（商標）（Ｔｒｉｐｏｓ，Ｉｎｃ．，ミズーリ州セントルイス）のようないくつかの市販されたコンピュータプログラムを使用して、相同モデリングを実施可能である。スレッディングアルゴリズムは、Ｇｏｄｚｉｋ Ａ，Ｓｋｏｌｎｉｃｋ Ｊ，Ｋｏｌｉｎｓｋｉ Ａ．１９９２，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２２７：２２７−２３８および他の文献で記述されている。市販されているスレッディングソフトウェアには、ＭａｔｃｈＭａｋｅｒＴＭ（Ｔｒｉｐｏｓ，Ｉｎｃ．，ミズーリ州セントルイス）が含まれる。
いくつかのテンプレートを、同定し、標的タンパク質に関して、１つまたはそれ以上の三次元構造を誘導するために使用可能である。標的タンパク質に関するこれらの異なる三次元構造は、以下で記述したｉｎ ｓｉｌｉｃｏスクリーニング工程（２７２２０）において、並行様式で使用してよい。いったん標的タンパク質（類）の三次元構造（類）が得られたならば（２７２５５）、コンピュータプログラムを、これらの三次元構造における可能な薬物結合部位（２７２６０）を予測するために使用する。
限定はしないが、「Ｃｅｒｉｕｓ２（登録商標） ＬｉｇａｎｄＦｉｔ」（Ａｃｃｅｌｒｙｓ Ｉｎｃ，カリフォルニア州サンディエゴ）からの形状に基づくアプローチ、または「ＭＯＥ Ｓｉｔｅ Ｆｉｎｄｅｒ］（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｃ．，モントリオール、カナダ）からの混合サイズ／特性アプローチのような、いくつかのコンピュータプログラムを、可能性ある結合部位（群）（２７２６０）を同定するために使用可能である。
形状に基づく方法において、部位は、標的のタンパク質の形状に基づいて定義される。標的タンパク質の容量の中で、フラッド−フィリングアルゴリズムを使用して、空洞（部位）を形成する、占有されていない、連結グリッド点を検索する。検出されたすべての部位を、その大きさにしたがって閲覧することが可能であり、ユーザが決定したサイズカットオフにより、特定の大きさより小さな部位が削除される。混合形状／性質部位は、標的タンパク質の主に親水性領域と接触する、親水性および疎水性形態の関係として定義される。部位をレセプターと形成される疎水性接触の数にしたがってランク付けされるがゆえに、その幾何学に加えて、レセプターの化学性質に関する情報を含む、
いったん１つまたはそれ以上の上述した方法を用いて同定したならば、可能性のある結合部位を、プローブ（２６１０００）または好適なサブセットのｉｎ ｓｉｌｉｃｏスクリーニング（２７２２０）を実施するために使用する。スクリーニングは、２つの部分、プローブの（ｉ）ドッキング、またはスコアリング／ランキング（２７２３０）に分離されうる。両工程は、並行に実施可能である。
プローブセット（２６１０００）を、連続して処理し、並行して処理可能である。各プローブに関して、ユーザが定義した数の三次元配座異性体（２７２１０）が、プローブの結合を回転させることによって産出される。一般的に、１０００の配座異性体が、Ｍｏｎｔｅ−Ｃａｒｌｏ手順を通して、各プローブに関して産出される。限定はしないが、刺激アニーリング、知識を元にした検索、システム統的立体配座検索、および当業者が公知の他のもののような、他の立体配座検索手順を使用してよい。
これらの配座異性体のそれぞれを、限定はしないが、以下で記述したようなコンピュータを用いた方法を用いて、結合部位（２７２２０）でドッキングする。１つのそのような方法は、プローブの慣性非重量三次元主要モーメントの、結合部位のそれとのアライメントを使用する。配座異性体は、結合部位中のそのもっともよいアライメント方向に移動し、ドッキングを改善する。プローブと結合部位との慣性非重量三次元主要モーメントを最適化する配座異性体の方向が、ディスクに保存され、ドッキングスコアが、その配座異性体に関して以下で記述するように計算され（２７２３０）、同一のプローブの新規配座異性体で、ドッキング工程が繰り返される。限定はしないが、Ａｃｃｅｌｒｙｓ Ｉｎｃ．（カリフォルニア州サンディエゴ）からの「Ｃｅｒｉｕｓ２（登録商標）ＬｉｇａｎｄＦｉｔ」、ＤＯＣＫ（カリフォルニア大学サンフランシスコ校、ＵＣＳＦ）、Ｆ．Ｒ．Ｅ．Ｄ．（ＯｐｅｎＥｙｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，ニューメキシコ州サンタフェ）および他のもののようなコンピュータプログラムを、ドッキング手順に関して使用可能である。
以上で記述したような配座異性体のドッキングの後、スコアを、結合部位内でのプローブの各配座異性体に関して計算する（２７２３０）。いくつかのスコアリング式を、この目的のために使用可能である。１つのそのようなスコアリング式を以下に記述している。
このアプローチにおいて、△Ｅ、プローブと標的タンパク質間の非結合相互作用は、経験上位置エネルギーのクーロン力およびファンデルワールス力より計算される。△Ｅは、理論上、△Ｅ＝Ｅ（複合体）−［Ｅ（プローブ）＋Ｅ（タンパク質）］として定義され、式中Ｅ（複合体）は、（タンパク質＋ドッキングされたプローブ）複合体の位置エネルギーであり、Ｅ（プローブ）は、タンパク質のみ、すなわちプローブがドッキングされていない、位置エネルギーである。タンパク質は、ドッキング手順の間固定し続け、したがってＥ（タンパク質）は、ただ一回だけ見積もる必要がある。Ｅ（複合体）は、タンパク質のすべての原子の明確な記述から、または結合部位のグリッド表現からのいずれかより計算可能であり、後者の方が、多数の化合物をスクリーニングしなければならない場合に、より迅速である。アプローチには、経験的に、Ｌｅｎｎａｒｄ−Ｊｏｎｅｓ式を用いた、原子間のファンデルワールス相互作用の計算が含まれる。このスコアリング式は、小さく（ファンデルワールス衝突を最小化する）、プローブおよびレセプター間で、大きな電荷−電荷相互作用を持つ（静電気相互作用を最大化する）プローブを好む。スコアリング式はまた、プローブとレセプター間の大きなファンデルワールス衝突を示す、プローブおよび／または配座異性体を好まない。
他のスコアリング式を使用してよい。これらには、限定はしないが、ＬＵＤＩ（Ｂｏｈｍ、Ｈ．Ｊ．Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ａｉｄｅｄ Ｍｏｌｅｃ．Ｄｅｓｉｇｎ，８，２４３−２５６（１９９４年）、ＰＬＰ（区分的直線位置（ｐｉｅｃｅｗｉｓｅ ｌｉｎｅａｒ ｐｏｔｅｎｔｕａｌ）、Ｇｅｈｌｈａａｒら，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏ．，２，３１７−３２４（１９９５年））、ＤＯＣＫ（Ｍｅｎｇ，Ｅ．Ｃ．、Ｓｈｏｉｃｈｅｔ，Ｂ．Ｋ．，ａｎｄ Ｋｕｎｔｚ，Ｉ．Ｄ． Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．１９９２年 １３：５０５−５２４）およびＰｏｉｓｓｏｎ−Ｂｏｌｔｚｍａｎ（Ｈｏｎｉｇ，Ｂ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６８、１１４４−９（１９９５年）が含まれる。
以上のスコアリング式のいくつかは、限定はしないが、Ａｃｃｅｌｒｙｓ Ｉｎｃ．（カリフォルニア州サンディエゴ）からのＣｅｒｉｕｓ２（登録商標）」およびＭＯＥ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｃ．，モントリオール、カナダ）のような、いくつかの市販されているソフトウェアにて実行される。
このドッキング（２７２２０）／スコアリング（２７２３０）工程は、各プローブに対して独立して実施される。１つのプローブの配座異性体に関して計算されたスコアは、他のプローブまたは配座異性体に対する計算に依存しない。したがって、この工程は、非常に拡張可能であり、要求されたプログラムを持つ任意の数のコンピュータ間で分配されうる。たとえば２つのコンピュータに関して、プローブを、並行にドッキングし、スコア化する、２つの群に分けることができる。最終的に、各プローブは、いつのプロセッサー上で個々に、ドッキングされ、スコア化されうる。ついで大量な並行コンピュータアーチテクチャを用いて、本工程の効率を直線的に改善することが可能である。以上で記述したドッキング（２７２２０）／スコアリング（２７２３０）アプローチを、化合物の多量ハイスループットｉｎ ｓｉｌｉｃｏスクリーニング（２７２２０）を実施するために使用してよい。
タンパク質構造およびプローブ配座異性体の各組み合わせを、上記したように計算したスコアに基づいてランクオーダーしてよい。本実施形態において、（そのスコアに基づいた）２つの最も高くランク付けされたタンパク質構造−プローブ配座異性体複合体を、各プローブに関して保存する。任意に、（上記したような）いくつかのスコアリング式はまた、スコアの組より決定され、最終ランキングのために使用される、各タンパク質構造−プローブ配座異性体複合体の組に関するスコアの組、およびコンセンサススコアおよびランクオーダーを産出するために使用してよい。当業者に公知である、ランクオーダー付けに関する他の方法もまた使用してよい。
上記ランクオーダー付けされたプローブのリストを、ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏスクリーニングに関して考慮されるべき、全プローブ組より、プローブのサブセットを選択するために使用する。このサブセットは、１つまたはそれ以上の以下のプロトコールまたは当業者に公知の他のプロトコールを使用して決定してよい。
ａ．ランクオーダー付けされたプローブリストのユーザが特定した割合
ｂ．ランクオーダープローブリストの最初の「Ｎ」メンバー、ここで「Ｎ」は、ユーザによって要求されたプローブの数である、
ｃ．プロトコールａまたはｂいずれかで選別されたプローブを含む試料プレート、
ｄ．プロトコールａまたはｂいずれかで選別されたプローブを含む、最初の「Ｍ」試料プレート、ここで「Ｍ」は、ユーザ特異的である、
ｅ．任意に、プロトコールａまたはｂいずれかで選別されたプローブの最も近い隣接物、ここで隣接物選別基準は、ユーザ特異的である。（プローブのもっとも近い隣接物は、プローブそれ自身である）。
ｆ．プロトコールｅにて選別されたプローブを含む試料プレート、
ｇ．プロトコールｆで選別されるプローブを含む、最初の「Ｍ」試料プレート、ここで「Ｍ」はユーザ特異的である、
ｈ．高いランキングプローブの種々のサブセット。
プロトコールｈからのプローブサブセットを含む、相当する試料プレート。
上記プロトコールにおいて、ユーザが特定した割合は、典型的には、１０から６０パーセントの範囲であり得る。より好ましくは、１０から５０パーセントである。「Ｎ」または「Ｍ」として設定された試料またはプレートの数は、特定のｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏアッセイに依存するが、一般的には、それぞれ１，０００から１００，０００化合物または１０から１，０００プレートの範囲である。
以上で記述したように入手した、ランクオーダープローブリスト（２７２４０または２８３１０）を、標的（群）に対して、ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏスクリーニング（２８３３０）にかける。任意に、全プローブ組（２６１０００）、または全プローブ組の（当業者に公知の方法を用いて選別された）多様なサブセット、またはカスタムサブセットの（当業者に公知の）他の選別方法を、標的（群）に対する、ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏスクリーニング（２８３３０）にかけてよい。（上述した）このスクリーニングで測定された生物学的活性を、ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏスクリーニングにおいて測定された生物学的活性のユーザ選択レベルに基づいたプローブのサブセットの選別において、使用する。プローブのこのサブセットは、ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏヒットのリスト（２８３４０）として定義される。
任意に、以上で選択したｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏヒットのもっとも近い隣接物は、以上で記述したような、隣接物リスト選別のための方法を用いて決定し（３０５７０）、さらにｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏスクリーニング（２８３３０）にかけてよい。１つまたはそれ以上の隣接物プローブ（類）が合成されなかった場合、これらを合成してよい（３０５８０）。
図２９に図示したように、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏおよびｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏヒットのリストを、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏのみでみられたヒット（２９４２０）、ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏのみでみられたヒット（２９４３０）、およびｉｎ ｓｉｌｉｃｏおよびｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏ両方でみられたヒット（２９４４０）の３つのカテゴリーに分ける（２９４１０）。カテゴリー２９４２０のメンバーは、ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏでヒットとしては定義されない、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏヒットである。逆に、カテゴリー２９４３０のメンバーは、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏヒットとしては同定されない、ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏヒットである。カテゴリー２９４４０のメンバーは、ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏヒットとしても同定される、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏヒットである。カテゴリー２９４４０の集団は、全工程、とりわけｉｎ ｓｉｌｉｃｏプロトコールを評価するために役に立つ。実際には、１０パーセントまたはそれ以上の選別ｉｎ ｓｉｌｉｃｏヒット（２７２４０）の集団が、強く妥当であると考えられる。
ヒット集団カテゴリー２９４４０および２９４３０は、開発候補（２６５０００）と考えられ、任意に、より複雑なプローブの産出で使用し、候補プローブセット（３０２０００）に含めることができる。
任意に、カテゴリー２９４２０、２９４３０および２９４４０の相対集団を、図２７に記述した、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏプロトコールを同定する（４６０）ことが必要であるかどうかを決定するために再検討してよい。実際に、カテゴリー２９４２０が、５０または６０パーセント以上のｉｎ ｓｉｌｉｃｏヒット（２７２４０）（閾値レベル、２９４７０）を含む場合、微調整が推奨される。同様に、カテゴリー２９４３０が多くを示す場合（閾値レベル、２９４７０）、また微調整が推奨される。
ｉｎ ｓｉｌｉｃｏヒットの隣接物および／またはｉｎ ｓｉｌｉｃｏヒットを含むプレートを、ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏにかける場合、可能性があがるが、そこで、いくつかのｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏヒット（２８３４０）は、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏスクリーニング（２７２４０）で選択され得ない。この場合、カテゴリー２９４３０は多数を占める可能性がある。
予測法の記述
以上で列記したように、本発明の方法は、１つまたはそれ以上のｉｎ ｓｉｌｉｃｏの段階において実施するために、コンピュータソフトウェアを使用してよい。本発明での使用に好適なコンピュータシステムおよびソフトウェアの実施形態の詳細な記述は、２００２年４月１０日に申請された、米国仮特許出願番号 、代理人整理番号４１３０５．２７２６２４（ＴＴＰ２００２−０３）で列記されており、そのすべては、本明細書で参考文献として開示されている。ソフトウェアの実施形態に関連する詳細はまた、以下に列記されている。
本システムの実施形態は、統合コンピュータを使用した分子発見のためのシステムおよび方法を提供する。本システムの実施形態において、ユーザに、様々な商業的およびカスタムアプリケーションより、計算エンジンのような広いコンポーネンツのアレイの可能性をもって、統合ユーザインターフェイスが提供される。計算は、モデルに依存しない。したがって、新規計算方法の組み込みは、非常に単純である。本システムの実施形態は、ＵＮＩＸおよびＬＩＮＵＸを含む、多くの異なるコンピュータプラットホームを使用可能であり、異種のクラスタに対してロードの平衡をとることが可能である。
システムが、他種類のアプリケーションおよびコンポーネントを使用することができるので、本システムは、非常に柔軟性に富む。ユーザおよび／またはシステムアドミニストレーターが、コンポーネントを選択し、各タスクまたはサブタスクを実施するために使用する。
また、本システムの実施形態は、拡張性に関して、多くの利点を提供する。本システムのそれぞれの工程は、ネットワークされたコンピュータの異質のクラスタを用いる、並行様式で実行されうる。これらのコンピュータは、互いに、ハードウェアおよびオペレーティングシステム両方に関して、異なっていてよい。本システムは、どのクラスタのノードが入手可能で、十分に利用されないノードに対して任意の段階に関する処理の部分を取り払われるのかを決定する。
本システムの実施形態の柔軟性により、コンピュータの助けを借りる分子発見市場の多くの異なるメンバーに対して利点が提供される。たとえば、実験室または他の組織は、その科学者の効率を増加させ、そのコンピュータリソースの十分に利用されていない状態を減少させ、発見を実施するために必要な多種のアプリケーションを簡単に統合することができる。また、本システムの実施形態を使用することによって、ソフトウェア開発者は、非常に一般的な商業的アプリケーションと簡単に統合可能な、カスタムまたはさらなる商業的コンポーネントを作成することができる。本システムの実施形態はまた、ソフトウェア販売員に対して大きな柔軟性を提供する。販売員は、単一のイージー・トゥ・ユーズインターフェース下で統合可能である、多重商業的アプリケーションの利点を宣伝することができる。システムインテグレーターはまた、本システムの実施形態を使用することにより利点を得る。統合の工程は、インテグレーターが、分子発見研究室が使用している種々の各コンポーネントを統合するために、種々の別々のアプリケーションを記述することに力を注がないので、非常に単純になる。
本システムのさらなる詳細および利点を、以下に列記している。
本システムの実施形態により、統合ユーザインターフェース内で、コンピュータを利用した分子発見を実施するためのシステムおよび方法が提供される。１つの実施形態により、構造アライメントのような、分子発見工程における段階を実施するために、種々のアプリケーションコンポーネントを使用する、水平統合が提供される。他の実施形態は、可能性のある結合部位の組を検出すること、ついで前記組より、明らかに誤った部位を削除することの段階のような、分子発見工程における多重段階を実施するために、種々のアプリケーションコンポーネントを使用する。また他の実施形態は、水平および垂直統合両方を組み込む。本システムの実施形態は、ハードウェア／オペレーティングシステムプラットフォーム上で実行されるアプリケーションコンポーネントを使用し、並行様式でコンポーネントを実施するための能力を提供しうる。さらに、本システムの実施形態は、結果を強調し、および／またはユーザに対して、処理を簡素化することを試みるために、反復様式で、発見工程の任意の部分を実施しうる。
図１は、水平および垂直統合両方、ならびに並行実施を使用する、本システムの実施形態に関する例示的環境を図示している。示された実施形態において、ユーザワークステーションは、ユーザインターフェイスを表示する。ワークステーションは、コマンドラインインターフェース、グラフィックユーザインターフェイス、またはユーザが更新しうる他の任意のインターフェイスを提供しうる。Ｓｉｌｉｃｏｎ Ｇｒａｐｈｉｃｓ（ＳＧＩ）ワークステーション１０２、ＵｎｉｘおよびＬｉｒｕｘ（＊ＮＩＸ）ワークステーション１０４、およびＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｗｉｎｄｏｗｓの多くの種類の１つをサポート可能なワークステーション１０６を含む種々のハードウェアおよびオペレイティングシステムの組み合わせが、前記インターフェイスをサポートする。
示された実施形態において、ユーザワークステーション１０２から１０６は、ウェブサーバー１０８にアクセスする。ウェブサーバーは、たとえば、ユーザインターフェースを産出し、前記ユーザインターフェースからのパラメータを受け取り、それらのパラメータをデータベースに挿入し、詳細が以下で議論されているように、アプリケーションにおけるプログラムフローを開始する。ユーザインターフェースを表示し、種々の他の特徴を提供するために、ウェブサーバー１０８は、制御または管理データベースのような、リモートデータベース１１０およびローカルデータベース１１２を含む種々のデータベースにアクセスする。これらのデータベースには、企業または商業的データベースが含まれうる。これらのデータベースは、データベース１０２および１０４によって例示されたもののような、単一のデータベースサーバー上のスタンドアローンデータベースであり得、またはこれらのデータベースには、クラスタ化されたデータベース１１４が含まれうる。
本システムの１つの実施形態において、ウェブサーバー１０８は、ユーザインターフェイスを提供し、ユーザの要求を処理するために、ＣＧＩ（Ｃｏｍｍｏｎ Ｇａｔｅｗａｙ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）、ＸＭＬ、および標準のデータアクセスモジュールを使用する。ジョブを開始するために、ウェブサーバー１０８はまた、サーバーまたは異種クラスタ１１６の他のメンバーのような、アプリケーションコンポーネントを実施するコンピュータにアクセスする。
アプリケーションコンポーネントは、ユーザインターフェイスによっていくつかの様式で実施されうる、プログラムまたはプログラムの部分である。コンポーネントは、全商業的アプリケーション、商業的アプリケーションからの単一モジュール、カスタムコンポーネント、またはいくつかの他の実施可能コードであり得る。
計算を実施するために、種々のアプリケーションコンポーネントを使用することによって、本システムの実施形態は、独立して、任意の１つの商業的アプリケーションの制限より動作する。さらに、新規の計算方法を組み込むことは、比較的簡単である。さらに、本システムの実施形態は、ハードウェアおよびソフトウェアプラットフォーム上での動作に限定はされない。コンポーネントは、＊ＮＩＸ、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｗｉｎｄｏｗｓおよび他のプラットフォームを含む、機能するように設計されている任意のプラットフォームより実行されうる。このプラットフォームの非依存性が、本システムにしたがったシステムの柔軟性を増加させるだけでなく、拡張性も増加させる。本システムの実施形態は、異質クラスタ１１６のような、異質クラスタにわたる計算を実施するために、処理ロードのバランスをとることが可能である。
いくつかの商業的アプリケーションは、限定された数の異なるハードウェアおよびオペレーティングシステム環境上で走らせることのみが可能であることに注意することが大切である。本システムの実施形態は、作動させることを設計していない、ハードウェアおよびオペレーティングシステム上で作動させるための、本アプリケーションに対する方法を提供することを追求しているわけではなく、むしろユーザが、統合ユーザインターフェイスからの商業的なアプリケーションコンポーネントまたはコンポーネント（類）の実施を制御することが可能であることを追求している。
図１で示した実施形態において、単一のサーバーにアクセスするのではなく、ウェブサーバー１０８は、ウェブサーバー１０８によって特定されるアプリケーションコンポーネントを実施する、コンピュータの異質クラスタ１１６にアクセスする。異質クラスタには、任意の型および数のコンピュータ、ワークステーションおよびサーバー両方が含まれうる。示された実施形態において、異質クラスタには、またユーザインターフェイスを表示可能であるラックサーバー１１８、ＳＧＩ １０２および＊ＮＩＸ １０４ワークステーション、およびサーバークラスタ１２０が含まれる。ウェブサーバー１０８が異質クラスタ１１６を使用する様式の例を、以下に詳細に示している。
最大の柔軟性および拡張性を提供するために、本システムの１つの実施形態は、ユーザインターフェイスからの要求を処理するために、図２で図示された多重層アプリケーションフレームワークを使用する。図２はここで、図１で示した例示的環境に関連して記述される。しかしながら、図１に示した環境は、ただ単に例であり、図２で示したアプリケーションフレームワークは、図１で示した環境内での操作に限定はされない。
図２で示したアプリケーションフレームワークには、ＳＧＩワークステーション１０２のような、ユーザワークステーション上で実施されるユーザインターフェース２０２が含まれる。ユーザインターフェースには、モジュール２０４ａ−ｄが含まれる。モジュール２０４ａ−ｄは、モジュール−１ ２０４ａおよびモジュール２ ２０４ｂでのような、ユーザインターフェイス２０２にて個々に提示されえ、または組み合わせで２０４ｃ、ｄのように提示されうる。ユーザが、ユーザインターフェイス中で、要求を特定した場合に、図２で示した実施形態は、「Ａｄｄ ｊｏｂ」工程２０６を実行する。「Ａｄｄ ｊｏｂ」工程２０６は、ローカルデータベース１１０のような、データベース中の表中にデータベース記録を作成する。各モジュール２０４ａ−ｄに関して、多重の「Ａｄｄ ｊｏｂ」工程２０６が実施され、多重のジョブ２０８が産出される。さらに、多数のユーザ環境において、各ユーザインターフェイスは、独立したジョブ２０８を発生させる。ジョブ２０８が産出された場合、「Ｓｔａｔｕｓ」工程２０９が、ユーザワークステイション１０２を介して、または特定のジョブ１０８の状態の変化が起こる場合に、他の方法を介して、ユーザに警告を出す。
図２で示した実施形態において、ジョブ２０８がデータベース１１０内で作られる場合に、バックグラウンド工程またはデーモン２１０が作動する。デーモン２１０は、ジョブ２０８に相当する異質ネットワーク１１６内で、工程を産出するために必要なコードを実行する。デーモン２１０は、＊ｎｉｘまたは他の環境におけるバックグラウンド工程であり得、またはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｗｉｎｄｏｗｓ環境中でスクリーンサーバーとして存在しうる。
仮定検索によって、図２で示した工程がどのように働くかの例が提供される。ユーザは、タンパク質または核酸構造に関して検索を望み、したがって、ユーザは、ユーザインターフェイス２０２中のモジュール２０４に検索基準を入れる。検索要求が、「Ａｄｄ ｊｏｂ」工程２０６となり、ジョブ２０８を、データベース１１０に加える。ジョブ２０８には、たとえば配列、ユーザ名、使用する検索エンジンなどを含む、種々のパラメータが含まれる。デーモン２１０は、これらのパラメータを評価し、処理のために、ジョブ２０８を、１つまたはそれ以上のアプリケーションコンポーネント図２中の検索２１２に提示する。検索コンポーネント２１２は、必要な処理を実施し、ついでさらなるジョブが、実施されるべきかどうかを決定する２１８。もしそうであれば、「Ａｄｄ ｊｏｂ」工程２０６が再び実施される。そうでなければ、「通知」工程２２０が、処理が完了したこと１０２を、ユーザに報告する。この例では、報告は、ユーザワークステーション１０２を介して行われる。しかしながら、報告は、ファックス、即時メッセージ、自動化電話メッセージ、またはユーザへの報告を提供可能な他の方法を含む、種々の方法を用いて実施されうる。図２に示されたように、本システムの実施形態は、モデリング２１４およびドッキング２１６成分を含む、種々のアプリケーションコンポーネントを使用しうる。
図３は、相互関連モジュールの３レベル構造として、本システムの実施形態を図示している。示された実施形態は、種々のアプリケーションコンポーネントの水平および垂直統合両方を使用し、ならびに、並行様式で、種々のコンポーネントを実施する可能性を使用する。示された実施形態は、包括的ユーザインターフェイスの制御下で、視覚化、シミュレーション、およびアプリケーション開発を統合する。ユーザインターフェイス２０２は、コマンド−ラインインターフェイス、ブラウザを基本とするインターフェイスまたは他のＧＵＩであり得る。示された実施形態の科学的な態様には、４つの広範な高レベルモジュール３０２から３０８が含まれ、これには、１２の低レベルモジュール３１２から３３４が含まれる。さらに、示した実施形態はまた、アプリケーションフレームワークモジュール３１０も含まれ、これには、３つの低レベルモジュール３３６から３４０が含まれる。本システムの実施形態は、図３で示したモジュールすべてを含む必要がないことに注意することが重要である。示された構造は、ただ単に本システムの１つの実施形態の例示である。
本システムの実施形態は、ハイスループットスクリーニングにコンピュータ化学を連結することによってハイスループットコンピュータを利用した分子発見を提供する。カスタム方法論モジュールを、ソフトウェア産業で現在入手可能なツールを使用することによって開発可能であり、データ解析、発掘および視覚化のために独立して作成可能である。本システムは、コマンド、マクロおよびスクリプトを使用してよく、これによって、アプリケーションを、構成の至る所でエンドユーザがカスタムすることが可能となる。
たとえば、本システムの１つの実施形態は、そのモジュールのいくつかにおいて、計算エンジンとして、以下の市販のソフトウェアパッケージ、Ｃｅｒｉｕｓ２（Ｃ２）（Ａｃｃｅｌｒｙｓ Ｉｎｃ，カリフォルニア州サンディエゴ）およびＭＯＥ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｃ．，モントリオール、カナダ）を使用する。しかしながら、本システムの実施形態は、これらの、または他の市販されているアプリケーションに限定はされない。実施形態のモジュラー構造により、他の計算エンジンの組み込みが可能となる。
５つの第一レベルモジュールには、（１）効率的な様式で、タンパク質配列の三次元構造への変換を自動化する、タンパク質配列翻訳モジュール３０２（タンパク質は、本明細書における実施例としてのみ使用される。任意の標的が、本システムの実施形態において、配列決定され、ランク付けされうる。）、（２）望む結合部位の検出を自動化し、その物理化学特性を計算し、元となる正確でない部位を削除するような、ユーザによって特定された他の機能を実施可能である、同定結合部位モジュール３０４、（３）タンパク質構造およびタンパク質部位に基づいた異なるプロセッサー間で、工程を分割するために、並行アプローチを用いて、効率のよい様式で、多数の化合物のドッキングを自動化する、およびスコアリング式を用いてそれらをランクづける、ドック化合物（Ｄｏｃｋ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ）モジュール３０６、（４）高いランキングプローブまたは化合物を選別し（プローブおよび化合物は、例として、本明細書を通して交換可能に使用されている）、存在するプレートを同定し、解析し、同等、類似性およびクラスタリングチェックを実施するために、オラクルおよび法人データベースにクエリを提示し、プレート数、場所を含む構造および部位特異的レポート、およびすべてのそれらの構成物の化学構造を産出することによって、ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏスクリーニングに対してそれをランク付けする、選別および解析モジュール３０８、および（５）図３で示した実施形態における、ユーザインターフェイス、ジョブコントロール、および並行履行管理を提供する、アプリケーションフレームワークモジュール３１０、が含まれる。
図４は、図２の高レベルモジュールに関連した、本システムの１つの実施形態によって使用される一般工程を図示している。また図４では、その工程における各段階に適用可能である、例示的な計算エンジンが図示されている。タンパク質配列翻訳モジュール３０２が、まず、提示された配列が、既存の結晶構造、または他の実験的に決定された三次元構造４０２に一致するかどうかを決定する。もし一致しなければ、三次元構造が、配列４０４より決定される。実験的構造（類）を、タンパク質データバンク（ｗｗｗ．ｒｃｓｂ．ｏｒｇ）より検索するか、限定はしないが、ＭＯＥまたはＩｎｓｉｇｈｔ ＩＩのような、市販の製品を用いて決定してよい。いったん三次元構造が決定されたならば、もしくは、結晶構造がすでに存在するならば、工程は次の段階、同定結合部位モジュール３０４によって実施される、結合部位仮定に進む。ＭＯＥ、ＤｏｃｋまたはＣｅｒｉｕｓ２のような、市販のアプリケーションが、結合部位仮定段階を実施しうる。
一般手順における次の段階は、スクリーニング４０８であり、ドック化合物モジュール３０６によって実施される段階である。本工程のこの段階のために使用してよい、市販の製品には、限定はしないが、ＭＯＥ、Ｃ２およびＳｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒが含まれる。本工程のこの段階はまた、ローカルデータベース１１０のような、データベースからデータを検索する。ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ工程での最終段階は、プレート選別４１０であり、これは、選別および解析モジュール３０８によって実施される。本システムの１つの実施形態において、プレート選別は、カスタムコードを介して実施される。いったんｉｎ ｓｉｌｉｃｏ工程段階が完了したならば、化合物（群）は、ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏスクリーニング４１２に進む。
本システムの実施形態の各モジュールを、図３に関連して、ここで詳細に記述する。第一の高レベルモジュールは、タンパク質配列翻訳モジュール３０２である。本モジュール３０２の目的は、タンパク質配列からの、三次元タンパク質の作成を自動化することである。いくつかのデータベースを、商業的、公的および特許データベースを含むｉｎ ｓｉｌｉｃｏスクリーニングのために使用してよい最終三次元モデルの構造多様性および関連性を最適化するために提携した形態で使用してよい。本工程は、科学者の代わりをすることが目的ではなく、ユーザの干渉を必要としない方法で、迅速で自動化されたタスクを実施することを目的とする。本システムの１つの実施形態において、モジュール３０２は、連続したログファイルを産出する。科学者は、品質コントロールチェックを実施するために、可能性のある事象を同定するために、および望む場合には、改変をして特定のジョブまたはジョブ（類）を再び稼動するために、このログファイルを調査する能力を有する。
図３で図示している実施形態は、単に例である。本システムの他の実施形態には、示したモジュールのサブセットまたはさらなるコンポーネントが含まれる。たとえば、本システムの１つの実施形態によって、統合データ解析ソリューションが提供される。そのような実施形態において、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏおよびｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏスクリーニングからの情報は、統合ユーザインターフェイスと混合される。そのような実施形態は、ともに申請され、参考文献として本明細書に組み込まれている、代理人整理番号第４１３０５−２７２６２３号にて記述されている。
図５は、タンパク質配列翻訳モジュール３０２によって実施される工程を図示している。モジュール３０２は、まずインプット５０２として配列を受け取る。モジュール３０２は、類似配列に関して、商業的および／または特許データベースを検索し、多重配列アライメント５０４を実施する。
配列アライメントにより、構造的および／または機能的類似性の領域を同定し、強調するように、種々のタンパク質配列を並べることが試みられる。限定はしないが、自由に入手可能なエンジン、ＣｌｕｓｔａＩＷ（Ｊｅａｎｍｏｕｇｉｎ，Ｆ．， Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ｄ．，Ｇｏｕｙ，Ｍ．， Ｈｉｇｇｉｎｓ，Ｄ．Ｇ．ａｎｄ Ｇｉｂｓｏｎ，Ｔ．Ｊ．， Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｃｉ，２３，４０３−５（１９９８年））またはＭａｔｃｈＢｏｘ（Ｄｅｐｉｅｒｅｕｘ、Ｅ．，Ｂａｕｄｏｕｘ，Ｇ．，Ｂｒｉｆｆｅｕｉｌ，Ｐ．，Ｒｅｇｉｎｓｔｅｒ，Ｉ．，Ｄｅ Ｂｏｌｌｅ，Ｘ．，Ｖｉｎａｌｓ，Ｃ．，Ｆｅｙｔｍａｎｓ，Ｅ．、Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３（３）２４９−２５６（１９９７年））のような、異なるマトリックスを用いて、そのようなアライメントを実施する。タンパク質配列のデータベースを、限定はしないが、自由に入手可能なインターネットに基づくプログラム、ＦＡＳＴＡ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／ｆａｓｔａ３／）またはＢＬＡＳＴ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ＢＬＡＳＴ／）のような、未知の構造のタンパク質標的と、ある（ユーザが定義した）程度の類似性を持つタンパク質配列を同定するために使用することができる。
また、限定はしないが、ＭＯＥ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｃ，モントリオール、カナダ）、Ｈｏｍｏｌｏｇｙ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ Ｉｎｃ．，カリフォルニア州サンディエゴ）、およびＣｏｍｐｏｓｅｒＴＭ（Ｔｒｉｐｏｓ，Ｉｎｃ．， ミズーリ州セントルイス）のような、市販のコンピュータプログラムにより、統合工程として、本明細書特許データベースおよび配列アライメントのデータベース検索を実施可能である。標的タンパク質の構造だけでなく、可能性のある機能を予測するために、特定の生物学的機能に関連することが公知である配列間での、類似性を見つけることに力点を置くことが可能である。
次にモジュール３０２は、公知の三次元構造を有する非常に相同的な配列５０６を選択し、三次元モデル５０８（相同性モデル）を構築する。いったん三次元モデルの構造が完了したならば、工程は、図６に記述された結合部位仮定工程へと進む。
図６で図示した工程は、配列からの構造決定工程４０４による、三次元構造出力によって始まる。これらの三次元構造は、結合（ｂｉｎｄｉｎｇ）および／または結合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）部位（群）検出６０２（本明細書では「結合（ｂｉｎｄｉｎｇ）部位」と呼ばれる）のために使用される。いったん結合部位検出が完了したならば、結合部位が、物理的に特性化される６０４。ついで結合部位がランク付けされ６０６、ユーザが特定した部位数が、続くｉｎ ｓｉｌｉｃｏスクリーニングのために使用される。ついで工程は、スクリーニング４０８へと進む。
再び図３に関連して、タンパク質配列翻訳モジュール３０２には、３つの低レベルモジュール、タンパク質配列／構造検索（Ｒｅｔｒｉｅｖｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ／Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ）３１２、配列アライメント実施（Ｐｅｒｆｏｒｍ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ）３１４、および３Ｄ構造産出（Ｐｒｏｄｕｃｅ ３Ｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）３１６が含まれる。タンパク質配列／構造検索３１２において、本システムの実施形態は、標的配列から開始され、標的配列と構造的／生物学的類似性を持つタンパク質構造を検出する。本モジュールは、類似の配列（群）を持つタンパク質（群）に関して検索するために、ＢＬＡＳＴまたはＮＣＢＩのような検索エンジンを介して、標的配列を処理する。本モジュール３１２は、公的な配列および三次元構造データベースを使用しうる。１つの実施形態において、モジュール３１２は、タンパク質データバンク（ＰＤＢ）のようなデータベースでの検索を実施する。本システムの他の実施形態において、ユーザは、キーワード検索を実施しうる。キーワードは、タンパク質の生物学的特性を記述している。たとえばキナーゼ、ＧＰＣＲは、ユーザが特定化しうるキーワードである。他のモジュールが、処理の間、検索された三次元構造を使用する。たとえば、示した実施形態において、これらの三次元構造タンパク質構造は、標的に対する相同モデルを構築するために使用される。
限定はしないが、ＭＯＥ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｃ， モントリオール、カナダ）、Ｉｎｓｉｇｈｔ−ＩＩ（登録商標）（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．，カリフォルニア州サンディエゴ）、Ｍｏｄｅｌｅｒ（ｃ）（Ａｎｄｒｅｊ Ｓａｌｉ，ロックフェラー大学、ニューヨーク州ニューヨーク、ｈｔｔｐ：／／ｇｕｉｔａｒ．ｒｏｃｋｅｆｅｌｌｅｒ．ｅｄｕ／ｍｏｄｅｌｌｅｒ／ｍｏｄｅｌｌｅｒ．ｈｔｍｌ）にような、いくつかの市販のコンピュータプログラムを、相同モデリングを実施するために使用することができる。スレッディングアルゴリズムは、Ｇｏｄｚｉｋ Ａ，Ｓｋｏｌｎｉｃｋ Ｊ，Ｋｏｌｉｎｓｋｉ Ａ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７，２２７−２３８（１９９２年）および他の文献に記述されている。市販されているスレッディングソフトウェアには、ＭａｔｃｈＭａｋｅｒ（商標）（Ｔｒｉｐｏｓ，Ｉｎｃ．，ミズーリ州セントルイス）が含まれる。
図３で示した実施形態中の次のモジュールは、配列アライメント実施モジュール３１４である。本モジュールは、ＦＡＳＴＡフォーマットのような標準のフォーマットで配列を受け取り、商業的および会社のデータベース（たとえばＭＯＥ）中で、類似の配列のタンパク質に関して検索する。本モジュールは、これらの三次元タンパク質構造ならびに先のモジュール３１２からの三次元タンパク質構造を検索し、そのすべてにおいて、配列アライメントを実施する。アライメントスコアを含む、並べられた鎖は、次のモジュールに渡される。
３Ｄ構造産出モジュール３１６が、最も高いアライメントスコアを持つ鎖に関して、相同モデルエンジンを走らせ、ＰＤＢフォーマットで、標的配列に関する三次元モデルを産出する。ユーザは、ユーザインターフェイス２０２を介して、相同モデリング工程の初期値を改変しうる。ユーザはまた、精度コントロールチェックおよび他の工程を実施しうる。
図４で示した実施形態において、３Ｄ構造産出モジュール３１６は、タンパク質配列翻訳モジュール３０２の最終の低レベルモジュールである。次の高レベルモジュールは、結合部位同定モジュール３０４である。
結合部位同定モジュール３０４には、１つの低レベルモジュール、結合部位同定およびランク付け（Ｉｄｅｎｔｉｆｙ ａｎｄ Ｒａｎｋ Ｂｉｎｄｉｎｇ）モジュール３１８が含まれる。このモジュール３１８は、標的タンパク質に対する三次元モデルを受け取り、それを、たとえばＣ２のような、１つのカスタムまたは商業的計算エンジンを介して、処理する。モジュール３１８は、タンパク質に関して可能性のある結合部位を同定し、大きさによって結合部位をランク付けするために計算エンジンを使用し、第一ｎ結合部位を保存する（ｎはユーザによって特定される）。ついでこれらの部位を、タンパク質情報と共に、指定の計算エンジンまたはエンジン群へと渡す。モジュール３１８は、可能性のある部位を同定することを目的とする追加的な、または他のアルゴリズムも使用可能である。
形状に基づく方法の場合、部位は、標的のタンパク質の形状に基づいて同定される。標的タンパク質の容量内で、フロッド−フィリングアルゴリズムを用いて、空洞（部位）を形成する、占有されていない、関連グリッド点を検索する。検出されたすべての部位を、その大きさにしたがってブラウズし、ユーザが定義したサイズカットオフにより、特定の大きさより小さな部位を削除する。混合形状／特性部位は、標的タンパク質の補助的相互作用領域と接触して、疎水的および親水的形状の関連として定義される。部位を、レセプターによって形成される疎水性接触の数にしたがってランク付けし、それによって、その幾何学に加えて、タンパク質の化学に関する情報が含まれる。
いったん標的タンパク質（群）の三次元構造（群）が得られたならば、コンピュータプログラムを、これらの三次元構造における可能性のある薬物結合部位を予測するために使用する。これらの結果を、続くｉｎ ｓｉｌｉｃｏスクリーニング工程で使用する。ドック化合物モジュール３０６は、この機能を実施し、図４で図示された次の高レベルモジュールである。示された実施形態において、本モジュール３０６は、化合物のライブラリーまたはプローブ組などを、タンパク質とより大きな結合親和性を持つ化合物を予測するために、タンパク質モデルに対してスクリーンするために、並行様式で、ドッキングエンジンを用いる。ついで、種々のスコア化およびスコア化機能の組み合わせを、ドッキングされたタンパク質．．．化合物複合体をスコア化するためのユーザ参照に基づいて使用してよい。
図７は、ドッキングまたはスクリーニング工程を図示している。本工程は、結合部位仮定工程４０６からの出力によって開始される。並行オプティマイザーは、ローカルデータベース１１０のような、データベースからの化合物またはプローブの三次元構造を抽出し、並行処理７０２に対してデータを調製する。示された実施形態において、データは、両方の化合物構造７０４に関して並行して処理され、結合部位７０６が同定される。次に、自動化ドッキングが実施される７０８。いったんドッキングが完了したならば、化合物を、スコア化式値７１０にしたがってランク付けする。ついでドッキングおよびランキング情報は、プレート選別工程４１０に出力される。
本明細書で使用するところの、語句「プローブ（ｐｒｏｂｅ）」は、限定はしないが、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ペプチドおよびタンパク質のような、巨大分子生物学的標的との相互作用に好適な、結合要素を含む分子フレームワークを意味し、前記タンパク質は、限定はしないが、酵素およびレセプターのようなものである。
図７に示した工程の例として、１つの実施形態において、プローブ組を、連続して処理し、ドッキングは並行して実施可能である。それぞれのプローブに関して、ユーザが定義した数の配座異性体を、プローブの結合を回転することによって産出する。典型的には、１０００の配座異性体が、Ｍｏｎｔｅ−Ｃａｒｌｏ手順を介して各プローブに関して産出される。限定はしないが、刺激アニーリング、知識に基づく検索、システム統的立体配座検索、および当業者に公知の他のもののような、他の立体配座検出手順を使用してよい。
これらの各配座異性体は、限定はしないが以下で記述したもののような、コンピュータを用いる方法を用いて結合部位内でロックされる。１つのそのような方法は、プローブの慣性非重量三次元主要モーメントの、結合部位のものとのアライメントを利用する。配座異性体を、ドッキングを改善するために、結合部位における、もっともよいアライメント方向にシフトさせる。プローブと結合部位の慣性主要モーメント間での一致を最適化する配座異性体の方向を、ディスクに保存し、ドッキングスコアを、その配座異性体に関して以下で記述したように計算し、ドッキング工程を、同一のプローブの新規の配座異性体で繰り返す。限定はしないが、「Ｃｅｒｉｕｓ２（登録商標）ＬｉｇａｎｄＦｉｔ」（Ａｃｃｅｌｒｙｓ Ｉｎｃ．，サンディエゴ）、ＤＯＣＫ（カリフォルニア大学サンフランシスコ校）、Ｆ．Ｒ．Ｅ．Ｄ．（ＯｐｅｎＥｙｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，ニューメキシコ州サンタフェ）などのようなコンピュータプログラムを、ドッキング手順のために使用してよい。
配座異性体のドッキングの後、スコアを、結合部位にて、プローブの各配座異性体に関して計算する。いくつかのスコアリング式を、この目的のために使用可能である。１つのそのようなスコアリング式を以下に記述する。
非結合静電相互作用および容量除外計算を実施可能である。本アプローチにおいて、プローブと標的タンパク質間の非結合相互作用、△Ｅを、経験的位置エネルギー式のクーロン部分およびファンデルワールス部分より計算する。△Ｅは、理論的には、△Ｅ＝Ｅ（複合体）−［Ｅ（プローブ）＋Ｅ（タンパク質）］として定義され、式中Ｅ（複合体）は、（タンパク質＋ドッキングされたプローブ）複合体の位置エネルギー、Ｅ（プローブ）はそのドッキングされた配座の、プローブの内部位置エネルギー、およびＥ（タンパク質）は、タンパク質のみ、すなわちプローブがドッキングしていない場合の、位置エネルギーである。タンパク質は、ドッキング手順の間固定されたままであり、したがって、Ｅ（タンパク質）は、一回のみ見積もられる。Ｅ（複合体）は、タンパク質のすべての原子の明確な記述、または結合部位のグリッド表現いずれかから計算可能であり、後者が、多数の化合物がスクリーニングされるべき場合により迅速である。このアプローチには、Ｌｅｎｎａｒｄ−Ｊｏｎｅｓ式を用いた、明確な、原子間のファンデルワールス相互作用の計算が含まれる。このスコアリング式は、小さく（ファンデルワールス衝突を最小限にする）、プローブとタンパク質間の大きな電荷−電荷相互作用を持つ（静電相互作用を最大化する）プローブを好む。スコアリング式はまた、プローブとタンパク質間の大きなファンデルワールス衝突を示す、プローブおよび／または配座異性体を好まない。
他のスコアリング式を使用してよい。これらには、限定はしないが、ＬＵＤＩ（Ｂｏｈｍ，Ｈ．Ｊ．Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ａｉｄｅｄ Ｍｏｌｅｃ．Ｄｅｓｉｇｎ，８，２４３−２５６（１９９４年））、ＰＬＰ（区分的直線電位、Ｇｅｈｌｈａａｒら，Ｃｈｅｍ Ｂｉｏ．，２，３１７−３２４（１９９５年））、ＤＯＣＫ（Ｍｅｎｇ，Ｅ．Ｃ．，Ｓｈｏｉｃｈｅｔ，Ｂ．Ｋ．，ａｎｄ Ｋｕｎｔｚ，Ｉ．Ｄ．，Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．１３：５０５−５２４（１９９２年））およびＰｏｉｓｓｏｎ−Ｂｏｌｔｚｍａｎ（Ｈｏｎｉｇ，Ｂ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６８，１１４４−９１（１９９５年））が含まれる。
以上のスコアリング式のいくつかは、限定はしないが、Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．（カリフォルニア州サンディエゴ）からのＣｅｒｉｕｓ２（登録商標）およびＭＯＥ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｃ．，モントリオール、カナダ）のような、市販されているソフトウェアパッケージにて実行される。
本ドッキング／スコアリング工程は、各プローブに関して独立して実施される。１つのプローブの配座異性体に関して計算されたスコアは、他のプローブに対する計算に依存しない。したがって、本工程は、非常に拡張可能であり、必要とされるプログラムを持つ、任意の数のコンピュータにて、分配可能である。たとえば２つのコンピュータに対して、プローブを、並行にドッキングし、スコア化する２つの群に分けることができる。最終的に、並行コンピュータアーチテクチャを、本工程の効果を直線的に改善するために使用可能である。以上で記述したようなドッキング／スコアリングアプローチを、化合物のｉｎ ｓｉｌｉｃｏスクリーニングにおける多量のハイスループットを実施するために使用することができる。
再び図３に関して、ドック化合物モジュール３０６には、種々の低レベルまたは副モジュールが含まれる。第一の低レベルモジュールは、ノードロード計算（Ｃａｌｃｕｌａｔｅ Ｎｏｄｅ Ｌｏａｄ）モジュール３２０である。本モジュール３２０は、該異質クラスタにおいて、各ノードに対するロードを計算する。ついでデータ分割（Ｄｉｖｉｄｅ Ｄａｔａ）モジュール３２２が、データを並行様式で、各ノードに依存せずに処理されるべきいくつかの部分に分割する。たとえば、化学構造の大きな構造データベース（ＳＤ）ファイルの場合、データは、異質クラスタ１１６の１つのメンバーが、全データ組の一部分のみを処理するように、分割される。これらのモジュール３２０および３２２両方は、処理前モジュールであり、これらは、ドッキングに関してデータを調製するために必要なタスクを開始し、着手する。
スクリプト作成およびデータ複製（Ｃｒｅａｔｅ Ｓｃｒｉｐｔｓ ａｎｄ Ｃｏｐｙ Ｄａｔａ）モジュール３２４もまた処理前モジュールである。本モジュール３２４は、（１）データ管理を確実にし、ノードごと適切な割り当てを確かにする、データノードごとドッキングおよびノードごとシェルスクリプトを作成するためにプログラムを実行する、および（２）個々のノードに対してデータを複製する。たとえば、モジュール３２４は、処理モジュールで分割されたようなＳＤファイルの各部分を処理するために、後のモジュールによって使用されるスクリプトを作成する。いったんファイルが、より小さなファイルに分割されたならば、各より小さなファイルは、異質クラスタ１１６中のノードに対してＦＴＰ（Ｆｉｌｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ）によってのように、複製されうる。
いったん前処理が完了したならば、並行ドッキング実行（Ｅｘｅｃｕｔｅ Ｄｏｃｉｎｇ ｉｎ Ｐａｒａｌｌｅｌ）モジュール３２６を実行する。本モジュール３２６は、異質クラスタ１１６の異なるメンバーにおいて、並行して、すなわち、同時にドッキングプログラムを実行する。モジュール３２６は、クラスタ１１６の任意のメンバー、たとえば主要ノードにおいて作動させうる。とりわけ、モジュール３２６は、すべてが首尾よく完了するまで、モジュール３２２から３２４を処理することによって産出されるすべての工程を実施し、その実施を管理する。
図３にて示している実施形態において、いったん前処理およびドッキングが完了したならば３２０から３２４、処理後実施（Ｐｅｒｆｏｒｍ Ｐｏｓｔ−Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）モジュール３２８を実施する。本モジュール３２８は、（１）スクリーニングスコアの計算後の個々のＳＤファイルを、１つの大きな最終ＳＤファイルと連結する、（２）使用しないファイルを除去して、個々のノード上のデータを処分する、および（３）この時点で必要であり得るさらなるノードごと計算を実施するプログラムを含む、処理後のためのプログラムを実施する。これらのモジュール３２２から３２４は、種々のフォーマットで使用してよい。たとえば、モジュール３２２から３２４で使用されるネットワークトラフィックの量を最小化するために、ファイルを、ｇｚｉｐのような、圧縮フォーマットに変換し、処理しうる。
示した実施形態における、次の高レベルモジュールは、選別および解析（Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ）モジュール３０８である。本モジュールには、低レベルモジュール、最適化合物（群）の選択（Ｓｅｌｅｃｔ Ｂｅｓｔ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（ｓ））モジュール３３０、局在情報検索（Ｒｅｔｒｉｅｖｅ Ｌｏｃａｔｉｏｎ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）モジュール３３２、および類似性解析実施（Ｐｅｒｆｏｒｍ Ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ）モジュール３３４が含まれる。
図８は、選別および解析モジュール３０８によって実施される工程を図示している。図８に示した工程は、スクリーニング工程４０８からの出力を受け取る。ランキング工程に基づいて、もっともよいｎ化合物が選択される（ここで、ｎはユーザまたは他によって特定される）８０２。化合物またはＩＤ番号のような同定情報を使用して、プレート情報を、データベース（１１０）より抽出する８０４。プレートを解析する８０６。たとえば、１つの実施形態において、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏランキング処理において選別されない各プレートからのさらなるウェルを解析して、スクリーニング工程において同定された、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏランク付けされ、選別された化合物に、類似性が存在するかどうかを決定する。これらの化合物は、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏランク付け化合物とのその類似性および近似性に基づいて考慮される。本工程は、各部位８０８に関して繰り返す。
得られたすべてのｉｎ ｓｉｌｉｃｏプローブヒット上でｉｎ ｂｉｏｌｉｇｉｃｏスクリーニングを実施するかわりに、続くスクリーニング行動に関して、高ランキングプローブのみを使用する。これらのプレートでの、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏプローブヒットとして同定されるこれらのプローブのみをスクリーンすることに、より関連する可能性があるが、タニモト係数（Ｔａｎｉｍｏｔｏ Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ：Ｔｃ）のような種々の類似の測定により、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏプローブヒットを含む各プレート中の他のプローブが近似物であることを明らかにしうる。したがって、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏヒットを含むすべてのプレートに含まれるすべてのプローブは、ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏスクリーニングに適用しうる。いったんプレート選別工程が完了したならば、結果を、同定され、選別された化合物４１２の、ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏスクリーニングのために使用する。
選別および解析モジュール３０８は、化学足場（ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｓｃａｆｆｏｌｄｓ）の自動化選別を提供する。モジュール３０８はまた、さらに追跡すべき提案された化学物質を選別するために、商業的、公的および特許データベースに対して、自動化クエリを提供する。さらに、モジュール３０８は、プレート解析およびクラスタリングを提供し、足場の部位特異性および同定の信頼性の指数を提供する。モジュール３０８はまた、最終レポートの自動産出を提供する。
最良化合物（群）選別モジュール３３０は、各選別された化合物に関するもっとも高くランクされた立体構造を選別する。モジュール３３０は次に、もっともよいｎ化合物、またはそのもっともよい立体構造である、すべての化合物のもっともよいｍ％を選別する。ｎおよびｍの値は、システムアドミニストレーターによって特定されるか、ユーザによって特定される。モジュール３３０は、プレートＩＤ番号、ウェルＩＤ番号、および構造のような関連情報が、各化合物に関して検索されるように、化合物ＩＤ番号のような、種々の化合物識別子を出力する。
局在情報検索モジュール３３２は、プレートの局在を、プレートＩＤ番号によって同定するように、情報に関してさらなるデータベース表を検索するために、関連情報を使用する。いったんプレートが同定されたならば、情報は次のモジュール、類似性解析実施（Ｐｅｒｆｏｒｍ Ｓｉｌｉｍａｒｉｔｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ）モジュール３３４へと渡される。このモジュール３３４は、１つまたはそれより多くのプレートに関する情報を検索しうる。
類似性解析実施モジュール３３４は、本質的に重複するリストを同定するために、プレートの提示されたリスト間の類似性解析を実施し、ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏスクリーニングに関するリスト提出の優先順位を決めることを補助をするための情報のような、さらなる情報を提供する。モジュール３３４はまた、任意のプレートまたは化合物をリストより除去するために、リストのフィルタリングを可能にする。この特徴により、ユーザは、たとえば他のプロジェクトにおける化合物の性質または存在を含む、任意の数の理由に関して、スクリーニングリストより化合物を除去可能である。種々の他の解析機能もまた、本モジュールの部分として実施されうる。
図３で例示された本システムの実施形態において、以上で記述したモジュール３０２から３０８および副モジュール３１２から３３４は、図２に関連して記述したアプリケーションフレームワーク内で履行される。アプリケーションフレームワークは、アプリケーションフレームワーク（Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｆｒａｍｅｗｏｒｋ）モジュール３１０として図３に例示している。
アプリケーションフレームワークモジュールには、３つの低レベルモジュール、ジョブスケジューリング（Ｊｏｂ Ｓｃｈｅｄｕｌｉｎｇ）モジュール３３６、ユーザインターフェイス（Ｕｓｅｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）モジュール３３８、および開発キット（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｋｉｔ）モジュール３４０が含まれる。
ジョブスケジューリングモジュール３３６は、ＭｙＳＱＬまたはＯｒａｃｌｅのようなデータベースを、図３で示した実施形態の任意およびすべてのモジュールについて、ジョブ待ち合わせシステムとして使用することを可能にする。モジュール３３６は、図２で示したＡｄｄ Ｊｏｂ２０６およびデーモン２１０を含み、必要であれば各モジュールのラッパーを含んでもよい。
ユーザインターフェイスモジュール３３８は、ユーザインターフェイス２０２を提供する。１つの実施形態において、モジュール３３８は、ジョブ寄託、ジョブ管理、およびジョブ結果の表示のための、ウェブインターフェイスを提供する。モジュール３３８により、ジョブ情報に対する、プラットフォーム間非依存性、遠隔アクセス、および他の有用な機能が可能となりうる。
開発キットモジュール３４０は、図３に図示した実施形態に、カスタムモジュールを加える機能を提供する。これらのモジュールは、図２で図示したようなアプリケーションフレームワーク下で実施される。これらはたとえばＰｅｒｌおよびＣ＋＋を含む、いくつかの言語で書かれている。
図９は、ユーザインターフェイスの表示および更新、および本システムの実施形態におけるジョブのスケジュール決定および実施の一般工程を図示している。示した実施形態において、インターフェイス、Ｕｌ．ｈｔｍｌ９０２と名付けられたｈｔｍｌページである。Ｕｌ．ｈｔｍｌには、ダイナミックフラッシュコンポーネントを含むトップ．ｈｔｍｌ９０４、フラッシュムービーまたは他のユーザインターフェイスコンポーネントによってスクリプトに渡された値に基づいて、ウェブページコンテンツを産出する、コンテントクリエーター９０６が含まれる。このスクリプトは、すべて、ユーザが情報を入力し、多数のファイルをアプリケーション内にアップロードすることを可能にする、フォーム要素を産出する。ユーザにステータスを表示する、ステータス．ｈｔｍｌ９０８は、Ａｄｄ２Ｑｕｅｕｅコンポーネント９１０によってアップロードされる。
コンテントクリエーター９０６は、Ａｄｄ２Ｑｕｅコンポーネント９１０にアクセスし、ジョブを作成する。Ａｄｄ２Ｑｕｅコンポーネント９１０は、たとえばＦＡＳＴＡや他のフォーマットされたファイル９１２からの、配列に関する情報を読み、エラーをチェックし、コンテントクリエーター９０６から提供されたユーザパラメータと共にデータを使用して、ｑＡｄｄＪｏｂクエリ９１４を実施する。ｑＡｄｄＪｏｂクエリ９１４は、記録をローカルデータベースｑＤＢ１１０に挿入する。
示した実施例におけるｑＤＢ１１０は、要求されたジョブ計算における情報、どのタイプの計算型がユーザのサイトで可能か、各計算型をどのように取り扱うか、および、デフォルトパラメータを含む、特定のコンピュータに対するｑデーモン９１６パラメータを保存する一連のデータベース表である。ｑＤＢ１１０は、計算を要求しているコンピュータまたはユーザ、および計算を取り扱うコンピュータに依存しない。実施される１つの機能ｑＤＢ１１０は、計算リクエスト、計算パラメータ、入力および出力データ、計算状態および要求された計算に関連する他の情報を保存することである。要求された計算に関連する他の情報のいくつかの例には、限定はしないが、計算を要求した人、計算が要求された時、計算の優先レベル、および要求された計算に関連する検索可能ユーザにより供給されたコメントが含まれる。ｑＤＢ１１０はまた、各計算型に関して、ファイルの名前パターンのような入力および出力データファイル情報を保存しうる。
ｑデーモン９１６は、ｑＤＢ１１０内に挿入されるべきジョブを待つバックグラウンド工程において実施されているクエリを示している。新規ジョブが見つかった場合、ｑデーモン９１６が、ジョブ９２０を開始する。データベース１１０中のジョブ表に対する変化は、ｑステータス９２２およびｑＩＤステータス９２４クエリを介して、ＵＩ．ｈｔｍｌ９０２に反映される。
ｑデーモン９１６は、デーモンが開始されたコンピュータ上で作動している計算を管理する、プレコンパイル済み実行可能デーモンである。ｑデーモン９１６は、限定はしないが、日時および現在のＣＰＵ使用量を含む、多くの変数に基づいて、計算をいつ始めるかを決定する。ｑデーモン９１６は、デーモンが作動する可能性のある次の計算ジョブに関して、ｑＤＢ１１０からの情報を要求し、ついでｑＤＢ１１０は、ｑデーモン９１６の場合に与えられる有効な計算型のリスト、現在待機しているリクエストおよび優先アルゴリズムに基づいて、次に入手可能な有効な必要とする計算に関して情報を返す。計算型が、ｑＤＢ１１０からの入力データファイルを要求する場合、ｑデーモン９１６は、作動寸前の計算にまた関連している作業ディレクトリー中で、ｑＤＢ１１０中に保存された任意の入力データファイルを作成する。ついでｑデーモン９１６が、要求された計算パラメータにて、計算型に基づいて、計算特異的ラッパースクリプトをコールする。計算型が、アップロードされるべきデータファイルを要求する場合、ｑデーモン９１６が、ｑＤＢ１１０に、出力データファイルをアップロードし、ログファイルおよびエラーログファイルが、出力データファイルとして処理されうる。
ｑデーモン９１６の特定の例によって実施可能である有効な計算型は、コマンドラインパラメータを介して、デーモンの初期スタートアップにて決定される。多くのｑデーモン９１６の場合、単一のコンピュータ上で許容され、このことによって、マルチプロセッサコンピュータで、多数の非並行計算を同時に起動することが可能になる。
図１０は、本システムの実施形態における検索工程を図示している。ユーザは、リモートまたはローカルデータベースの、ＢＬＡＳＴ検索のような、検索を開始することによって示された工程を開始する（Ｉｎｉｔ Ｓｅａｒｃｈ）。初期検索は、ＢＬＡＳＴ検索、ｐｄｂファイル検索、または他の検索プログラムを開始する。このコンポーネントは、リモートおよびローカル検索両方に関して実行する。検索がローカルである場合、ローカル検索（Ｌｏｃａｌ Ｓｅａｒｃｈ）が実行される。あるいは、ミラー検索（Ｍｉｒｒｏｒ Ｓｅａｒｃｈ）が実行される。
ユーザがリモートデータベース１００２の検索を開始する場合、ユーザは、第三者検索ユーティリティ１００４にアクセスする。ミラー検索は、リモート公的データベースクエリに対してコールされる。本コンポーネントは、検索１００６に関して、ローカルサーバーに対して、結果ファイルを正確に映し出す。一方、ユーザがローカル検索１００８を開始する場合、ローカル検索（Ｌｏｃａｌ Ｓｅａｒｃｈ）コンポーネントは、検索１０１０のためにローカルファイルを分析する。
リモートまたはローカル検索いずれかで、ユーザは、何が検索されるべきかを特定化可能である。示した実施形態において、ユーザは、「全検索（Sｅａｒｃｈ Ａｌｌ）」を特定する。全検索コンポーネント１０１２に相当する実行を始動させる。Ｐｄｂ検索は、関連するｐｄｂファイルに関して、キーワードおよびクエリリモート公的ドメインデータベースを受け入れる。ついで局所で結果を正確に映し出し、結果ファイル（類）を解析し、結果として、ｐｄｂファイル名のリスト１０１４となる。ついでダウンロードｐｄｂがコールされる１０１６。
ダウンロードｐｄｂは、ｐｄｂファイル名を受け入れ、クエリＰＤＢコンポーネント１０１８を使用して、ｐｄｂファイルが局在しているかどうか、を見るために、ローカルｐｄｂを問い合わせる。ファイルが局在する場合、スクリプトは、ログファイルおよび末端１０２０に対する結果を報告する。ファイルが局在しない場合、ダウンロードｐｄｂは、ファイルをダウンロード１０２２するために必要な要求を作りだし、ついでアップデートＤＢ１０２４をコールする。アップデートＤＢ１０２４は、ダウンロードしたファイルの名前および局在を含む内部データベースをアップデートする。
図１１は、本システムの実施形態におけるジョブを作成し、実施する一般工程を図示している。開始後の本工程の第一段階は、ｑＡｄｄＪｏｂ工程１１０２である。本工程１１０２は、ユーザからのコマンド、自動化システム事象、または結果としてジョブの作成および実行となる任意の他の工程または事象の結果として、実行しうる。ｑＡｄｄＪｏｂ工程１１０２は、ｑＤＢデータベース１１０に、単に記録を加える。ｑデーモン９１６は、データベース１１０に加えられるべきジョブを待つ、バックグラウンド工程である。ジョブがデータベース１１０に加えられるとき、ｑデーモン工程９１６は、記録を評価し、相当する工程を開始する。
図１１で示した実施形態において、本工程は、ｑ検索１１０８、ｑモデル１１１０、ｑサイト１１１２、ｑドック１１１４、またはｑ選択１１１５のうちの１つであり得る。本工程が示した５つのジョブに限定はされないことに注意することが重要である。他１１１６のような任意の他の工程は、統合ユーザインターフェイスに対してほとんど、または全く変化のない本様式で実施可能である。したがって、本システムの実施形態は、コンピュータを利用した分子探索システムの実行およびカスタマイズにおいて、大きな柔軟性を提供する。
図１２は、本システムの実施形態におけるテンプレートおよびカスタマイズしたジョブの使用を図示している。示した実施形態において、開始１２０１の後の第一工程は、ｑＡｄｄＪｏｂ１２１０工程であり１２１０、ジョブ記録を、データベースｑＤＢ１１０に加える。ｑデーモン９１６は再び、データベース１１０に加えるべきジョブを待つ。ジョブを加えるときに、アプリケーションテンプレート、ｑテンプレート１２０２が実行され、これは順に、カスタマイズされた計算１２０４を実行する。さらなるジョブが、計算１２０６より発生する場合、他のジョブは、ｑＡｄｄＪｏｂ１２１０によって、データベースｑＤＢ１１０に単純に加えられる。そうでなければ、インスタントメッセージ、電子メールのような、方法によって、または他の方法１２０８によって、通知が送られる。
図１３から１７は、本システムの実施形態におけるジョブの完了の、電子メールまたは他の方法によって、通知が提供される工程を図示している。本システムの他の態様においてのように、ｑデーモン工程９１６は、データベースｑＤＢ１１０に加えられるべきジョブを待つ。ジョブが加えられたならば、ｑデーモン９１６が適切なジョブを開始する。示した実施形態において、ジョブは、ｑ検索１１０８、ｑモデル１１１０、ｑサイト１１１２、ｑドック１１１４、ｑ選択１１１５または他のコンポーネント工程１１１６の１つである。これらのジョブのそれぞれが、図において、それぞれダウンロードＰＤＢ１３０２、モデルｓｅｑ１４０２、サイト１５０１およびドック／ドック繰り返し１５０４を通して検索開始として示したような、相当する工程または連続する工程を実行する。いったん工程が完了したならば、通知コンポーネント１３０４が、電子メール、ファックス、インスタントメッセージ、または他の好適な伝達方法などによって、ユーザに通知を提供する。
図１５ａは、本システムの実施形態における商業的アプリケーションコンポーネントに関する、カスタムスクリプトの作成および実施を図示している。示した実施形態において、サイト工程は、以上で記述したようなジョブデータベースにジョブを加えることによって、開始される‘５０２。サイト工程の実施は、結果として、スクリプトの作成となり、これは、第三者商業的、公的またはカスタムアプリケーションの実施を制御する。図１７において、本段階は、サイトスクリプトメーカー段階１５０４によって図示される。ついで本スクリプトが、サイトｅｘｅ１５０６にて実施され、これは、サイト工程に関して計算を実施するために必要な、計算エンジン１５０６を実施する。
本システムの実施形態は、従来のコンピュータを利用した分子発見システムおよび工程に対して、多くの利点を提供する。１つの利点は、異質クラスタ間で工程を並列処理する能力である。図１８は、本システムの実施形態における、並行処理前工程を図示している。ドッキング工程を、例示の目的のために、図１８にて示している。しかしながら、本システムの任意の工程を、同一の様式で並列処理してよい。示した実施形態において、ドッキング工程が開始される１８０２。工程の開始によって、並行工程１８０４が誘発される。並行して情報を処理するために、実施形態に示したＳＤファイルであるデータファイルが、多数のより小さなファイル１８０６に分割される。分割の工程は、働きバチ（ＷｏｒｋｅｒＢｅｅ）１８０８によって実施され、これは、以下に詳細に記述する。働きバチ１８０８は次に、異質クラスタ１８１０における適切なノードに対して、より小さなデータファイルを複製する。ついで次の工程を開始し１８１２、これは図１９に図示している。
図１９は、本システムの１つの実施形態における、工程の並行処理を図示している。工程の効果的な並行処理は、並行実施に必要であるタスクを前処理および後処理する働きバチ（ＷＢｓ）と呼ばれる工程の組み合わせを介して実施される。広範囲の工程、女王バチ（ＱｕｅｅｎＢｅｅ（ＱＢ））は、いくつかのノード上のドッキングエンジンの実行を制御する。本工程の安全性は、適切なファイアウォール実行によって保証されている。
ＷＢは、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏスクリーニング工程に関与するすべてのタスクの並行処理を制御する動的工程である。通常、密着した様式で、種々のコンピュータステージの前処理および後処理を取り扱う、いくつかのＷＢが存在する。例として、１つのＷＢは、ドッキングエンジンに関して、入力ファイルを作成可能であり、他のＷＢが、すべてのノード上のすべての化学構造の分散を制御し、他のＷＢが、データの収集を後処理可能である。
その機能を実施するために、ＷＢは、コンピュータクラスタ（入力：ｃｌｕｓｔｅｒ．ｃｏｎｆファイル）の構造に関して知る必要がある。このファイルには、サーバー名、特定の機械に対する共通ディレクトリ、異質クラスタロードバランスのために使用するキャリブレーションデータに関する情報が含まれる。
並行処理工程は、ＳＧＩ機械、または異なるＣＰＵ混合のＳＵＮまたはＩＢＭまたはＬｉｎｕｘボックスを含む異質Ｕｎｉｘ／Ｌｉｎｕｘクラスタ上で使用することができる。
ＱＢは、どのプログラムが並行して実行され、すべてが同時に実行されるかを記述するファイルにて考慮される。ＱＢは、任意のクラスタのメンバー上、しかし好ましくは、クラスタの主要ノード上に局在可能である。前処理ＷＢが、それぞれのノード上で実行されるべきプログラムを作成し、分配する。実行されると、ＱＢが作動し、すべてが首尾よく完了するまで、これらのすべての工程の実施を制御する。完了後、後処理ＷＢが、データを後処理する。
図９で図示したドッキング工程は、本システムの実施形態において、働きバチおよび女王バチの図示例を提供している。図１９で示した工程は、図１８の工程が終了したところで始まる。データ、この場合はスクリーニングされるべき化学構造の大きなＳＤファイルは、並行様式で各ノードに依存せずに処理されるべき、いくつかの部分に分割される。前処理ＷＢ１８０８ａ，ｂが、タスクを開始し、データを調製する。
１つのＷＢ１８０８ａが、ノードごとにドッキングエンジンスクリプト１９０６を作成する。他のＷＢ（示していない）が、データ制御および適切なデータ局在化を保証するノードごとのシェルスクリプトを作成する。１つのＷＢ１８０８ｂが、個々のノード１９０８に対するデータ、この場合、元々の大きなＳＤファイルの部分を複製する。ＷＢ１８０８ｂはまた、ＱＢ１９１０によって使用されうるファイルを作成する。ついでＱｕｅｅｎ−Ｂｅｅ１９１０が作動する。完了後、後処理ＷＢ１８０８ｃが作動する。後処理ＷＢ１８０８ｃが、データを結合し、データ結果１９１６を複製する。
ＷＢ１８０８ｃは実際、多重ＷＢであり得る。たとえば、１つの実施形態において、１つのＷＢが、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏスクリーニングスコアの計算の後、個々のＳＤファイルを、１つの大きな最終ＳＤファイルに結合する。１つのＷＢが、個々のノード上のデータを削除し、使用しないファイルを除去する。１つのＷＢが、この時点で必要であり得る、さらなるノードごとの計算を実施する。
本システムの実施形態は、種々のコンポーネントを統合するために、種々のソフトウェア言語を使用する。たとえば、本システムの１つの実施形態において、Ｐｅｒｌを、ユーザインターフェイス内での統合を実施するために使用し、ＳＶＬを、タンパク質モデリングのために使用し、Ｃ２および他の特許および公的スクリプトを、商業的なソフトウェアパッケージ内で手順を実施するために使用する。また、シェルスクリプトも、たとえば並列処理工程に必要な場合に実施される。ＨＴＭＬ、ＸＭＬ、ＪａｖａおよびＪａｖａＳｃｒｉｐｔは、ユーザインターフェイスでの表示のために必要な機能を提供する。
本システムの実施形態は、以上で記述した工程を超えた、分子発見に関連する種々の機能をサポートしうる。たとえば、実施形態は、（１）大規模（百万）数のライブラリー化合物、（２）並行立体配座生成、（３）大規模、物理化学的記述子および分子フィンガープリント計算、（４）同一リガンド組、可変タンパク質モデル解析、（５）公差部位同一タンパク質／可変リガンド組解析、および（５）化合物のｉｎ ｓｉｌｉｃｏハイスループットスクリーニングをサポート可能である。
以上で詳細に記述した機能に加えて、本システムの実施形態には、多数の他の機能および工程が含まれうる。たとえば、実施形態には、管理機能が含まれうる。管理者、上級ユーザおよび臨時または初心ユーザなどの種々のユーザ型が定義され、本システムのインターフェイスおよび機能は、ユーザ型に基づいて様々である。
本システムの実施形態を使用している組織が、本システムによって生成され、消費されたデータが、組織外に公知になることがないことを保証するために、安全性確保の方策がとられることを必要とすることは、非常に考えられる。本システムの１つの実施形態は、ファイアウォール内でのみ操作され、安全性を提供するために、安全確保ソケット層を使用する。
本システムの実施形態は、単一のクライアントの場所にて、または多数のクライアントの場所にわたって、ＴＣＰ／ＩＰのような標準のプロトコールを用いて実施してよい。したがって、種々の支払いおよびライセンシング戦略を使用しうる。たとえば、組織は、無制限ライセンスを購入してよいし、または１またはそれ以上のユーザライセンスを単に購入してもよい。さらに、本システムの実施形態は、組織が申し込むアプリケーションまたはウェブサービスとしても実施してよい。
（スクリーニング方法の記述）
本システムの実施形態は、データ検索、動的スクリプト記述および実施、検索、保存および視覚化を含む、データ解析のためのシステムおよび方法を提供する。本システムの１つの実施形態により、迅速で効果的に、多数のデータを管理するための統合ソフトウェアソリューションが提供される。他の実施形態は、完全で、柔軟性のあるソリューションデータ獲得、管理および操作を提供する。
本システムにしたがったシステムが管理可能であるデータの型には、限定はしないが、一次および二次ｉｎ ｖｉｖｏおよびｖｉｔｒｏスクリーニングが含まれる。本システムの実施形態は、生物学的および化学的データのような、多数のデータを、データベース中の保存し、統合する。システムは、データ解析、プログラミング、検索、保存およびデータの視覚化のために、オブジェクト指向のアプローチを用いる。
本システムの実施形態は、従来のデータ解析ツールに対して多数の利点を提供する。本システムにしたがったシステムは、データを概略し、改変する統合ユーザインターフェイスを提供する。表またはグラフデータいずれかに対して、変更が加えられたならば、ユーザインターフェイスは、他のビュー（Ｖｉｅｗ）にて、相当するデータを自動的に変更する。データの自動変更によって、ユーザは、従来のシステムで一般的である、ビューを切り替える問題を避けることができる。
本システムの実施形態により、ユーザはまた、たとえば、多数のＩＣ５０決定およびプロファイリングを介したハイスループットスクリーニングプログラムより産出された多量のデータから複合実験的プロトコールおよび速度論研究までの範囲である、分子ディスカバリーに関する情報を含む、多様な型の情報を管理可能である。
本システムの実施形態はまた、非常に柔軟性のあるユーザインターフェイスを提供する。ユーザインターフェイスは、レイアウト特徴を提供する。システムのレイアウト特徴は、生物学者に対して、実験パラメータをインタラクティブに変更することを可能にする。たとえば、この特徴を使用することで、調査員は、簡単に、単一のプレート上で用量反応を作ることなく、何枚かのアッセイプレートにわたって、用量反応滴定を実施することができる。
本システムの実施形態におけるユーザインターフェイスは、統計学的解析のための強力なグラフおよびチャートツール、構造−活性相関レポートを作成するための強力なクエリおよび報告ツール、試料リストおよびプロファイルと組み合わせた、インタラクティブ曲線フィッティング機能を提供する。より豊富で、より直感的なインターフェイスを提供するために、各セッションの情報が保存され、「ＤＢ検索」オプションを通して簡単に検索される。これらは両方とも迅速であり、効果的である。
本システムの実施形態によって、ユーザはまた、化合物スクリーニングまたは他の型の解析に関する、カスタマイズされたテンプレートを作成可能である。管理、化合物および濃度は、すべて、最適な位置に関して可能であるように、プレートにわたって変化させることができる。この柔軟性のために、本システムの実施形態によって、ユーザは、本領域のユーザの専門知識に基づいて変更することが可能である。
本システムの実施形態は、生データの完全性を維持する。アプリケーションは、元のデータを維持している間、高速であり、動的である。システムは、単一または多重プレート解析を処理可能である。いったん情報がアップデートされたならば、中央データベースに保存される。任意の組み合わせのテンプレートが定義可能であり、制御の再規定ならびに必要なデータ位置の再規定が可能である。すべてのさらなるリファレンスに対して、セッションを保存し、簡単に利用可能である。閾値をキーストロークで定義可能であり、各実験に関して調節可能である。
本システムの実施形態は、データ検索、動的スクリプト作成および実施、検索、保存および視覚化を含む、データ解析のためのシステムおよび方法を提供する。本システムの１つの実施形態は、多量のデータを、迅速かつ効果的に管理するための統合ソフトウェアソリューションを提供する。他の実施形態は、完全で、柔軟性のあるデータ獲得、管理および操作を提供する。本システムにしたがったシステムが、管理可能であるデータの型には、限定はしないが、第一および第二ｉｎ ｖｉｖｏおよびｖｉｔｒｏスクリーニングが含まれる。本システムの実施形態は、生物学的および化学的データのような数値データを、データベースに、保存し、統合する。本システムは、データ解析、プログラミング、検索、保存およびデータの視覚化のための、オブジェクト指向アプローチを使用する。
図２０は、本システムの典型的な実施形態を図示している。ユーザは、ユーザインターフェイスを介してシステムにアクセスする。示した実施形態において、ユーザインターフェイスは、ウェブ−ブラウザに基づくインターフェイスであり、これは、Ｓｉｌｉｃｏｎ Ｇｒａｐｈｉｃｓ（ＳＧＩ）２００２、ＵｎｉｘおよびＬＩＮＵＸ（＊ＮＩＸ）２００４およびＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｗｉｎｄｏｗｓ２００６を含む、多数のプラットホームにて実行可能である。ウェブサーバー２００８が、ユーザインターフェイスを作成する。ウェブサーバー２００８はまた、ユーザインターフェイスから、パラメータと要求を受け取る。ユーザインターフェイスを作成し、ユーザの要求に応えるために、ウェブサーバー２００８は、ＭｙＳＱＬ、Ｏｒａｃｌｅ、ＩＳＩＳなどのような、データベース（ＤＢ）２０１０にアクセスする。ウェブに基づくアプローチを用いて、図２１で示した実施形態は、サーバーおよびワークステーション両方に関して、プラットフォーム非依存的であり、Ｃ、Ｃ＋＋、クッキー、ＤＨＴＭＬ、Ｊａｖａ、ＪａｖａＳｃｒｉｐｔｓ，ＰＥＲＬ、サーブレットなどのような、プログラミング言語および特徴をサポート可能な、任意のウェブプラットフォームが、本システムをサポート可能である。
本システムの実施形態は、広く多様な情報を管理する。たとえば、１つの実施形態において、本システムは、たとえば、多数のＩＣ５０決定、およびプロファイリングを介した、ハイスループットスクリーニングプログラムより産出された多量のデータから、複合実験的プロトコールおよび速度論研究までの範囲である、分子ディスカバリーに関する情報をを管理する。
本システムの実施形態は、非常に柔軟性のあるユーザインターフェイスを提供する。ユーザインターフェイスは、レイアウト特徴を提供する。システムのレイアウト特徴は、生物学者に対して、実験パラメータをインタラクティブに変更することを可能にする。たとえば、この特徴を使用することで、調査員は、簡単に、単一のプレート上で用量反応を作ることなく、何枚かのアッセイプレートにわたって、用量反応滴定を実施することができる。
本システムの実施形態は、機密事項データが危うくならないことを確かにする、セキュリティー層を提供する。ウェブに基づく実施形態は、簡単に、多数のセッションをネットワーク内のどこからでも同時に実行することを可能にするが、アプリケーションを実行するために、ブラウザが、すべてのクライアントに必要である。
本システムの実施形態におけるユーザインターフェイスは、統計学的解析のための強力なグラフおよびチャートツール、構造−活性相関レポートを作成するための強力なクエリおよび報告ツール、資料リストおよびプロファイルと組み合わせた、インタラクティブ曲線フィッティング機能を提供する。より豊富で、より直感的なインターフェイスを提供するために、各セッションの情報が保存され、「ＤＢ検索」オプションを通して簡単に検索される。これらは両方とも迅速であり、効果的である。
本システムの実施形態は、生データの完全性を維持する。アプリケーションは、元のデータを維持している間、高速であり、動的である。システムは、単一または多重プレート解析を処理可能である。いったん情報がアップデートされたならば、中央データベースに保存される。任意の組み合わせのテンプレートが定義可能であり、制御の再規定ならびにデータ位置の再規定が可能である。すべてのさらなるリファレンスに対して、セッションを保存し、簡単に利用可能である。閾値をキーストロークで定義可能であり、各実験に関して調節可能である。
本システムの１つの実施形態において、ユーザインターフェイスは、各ＩＣ５０解析に関して、非常にカスタマイズ可能であるグラフィックｊａｖａを基本とするアプリケーションである。ＧＵＩおよびキーボードルーティンを用いることで、インターフェイスのグラフィカルな部分、ＩＣプロッターが、各ユーザに関して素早く適する。ＩＣプロッターは、そのプロットする情報に関して、直接データベースにアクセスし、各解析の後に、改変したデータをアップロードする。ＩＣプロッターは、その特徴および柔軟性のために、実施形態の非常に強力なコンポーネントである。
本システムは、動的で、素早く、効果的であり、任意のプラットホーム上で使用可能な、解析アプリケーションを使いやすい。これには、カスタムテンプレート、直接データアクセス、中央集中データベース、柔軟性のあるプロジェクト作成および多重プレートプロジェクトを含む、ユーザフレンドリーな特徴が含まれる。多数のユーザが、同時に新規のプロジェクトを開始でき、前もって完了したプロジェクトに戻れること、およびさらなる実験型および方法に関して簡単に拡張可能であることが非常に利点である。レポートは、ボタンのクリックで、システム内に動的に作成される。各ウェルの迅速なシェーディングにより、ユーザは、結果をよく解釈可能であり、カラープリントおよび白黒プリント両方に対して多目的に使用できる。ウェブ−レポートは、とりわけ、標準のページレイアウトに対してフォーマットされる。
図２１ａは、科学的データ解析アプリケーションとして、本システムの実施形態の種々の態様の概略を図示している。最初に、ユーザは２１０２でログする。図２１ｂは、本システムの１つの実施形態での、ログインスクリーンのスクリーンショットである。システムは、ユーザインターフェイス２１０４をユーザに提供する。示した実施形態において、ユーザインターフェイスには、ＩＣ５０ ２１０６、活性化２１０８および検索２１１０を含む、種々のセクションが含まれる。ユーザインターフェイスには柔軟性があるので、多くの他の可能性のあるセクションをインターフェイスに含めることが可能である。
示した実施形態において、ユーザは、テンプレート構造２１１２を、見る（検索）のか、作成する（ＩＣ５０、Ａｃｔｉｖａｔｅ）するのかいずれかを選択する。テンプレート構造２１１２は、プレートの表示を意味し、これは、アッセイを実施するのに使用する。図２１ｃは、本システムの１つの実施形態におけるそのような表示を図示している。テンプレート構造２１１２には、相当するユーザインターフェイス特性とともに、化合物レイアウト２１１４および化合物濃度２１１６が含まれる。ユーザは、これらのビューを、プレート上のどこに化合物が配置されるべきか、および、それぞれのプレートウェルの濃度がどうなのかを特定し、見るために使用する。
ユーザが、テンプレート構造に関して検索する場合、図２１ｄで示したスクリーンショットのような形態を使用し、本システムの実施形態は、データベース（ＤＢ）２０１０にアクセスするために、クエリコンポーネントを使用する。ついで、データベースからの結果を、フォーマットコンポーネント２１２０によって書式設定し、ユーザインターフェイス２１０４、テンプレート構造２１１２、または解析コンポーネントのいくつかの部分に対して提供する。
ユーザがテンプレート構造２１１２を完了した時点で、示した実施形態は、解析インターフェイス２１２２を提供する。解析インターフェイスは、計算ビュー２１２４および視覚化ビュー２１２６を含む、データの種々のビューを提供する。また、１つのビューにおけるデータの変化は、自動的に、そしてすぐに、他の相当するビューにて変更される。いくつかのアプリケーションにて、生データの完全性が維持されることが重要であり、本システムの１つの実施形態は、生データのコピーを作成し、データに対するすべての変化は、データのコピーにて発生し、生データは、その本来の状態にしておき、変更または削除はしない。
示した実施形態において、アッセイデータは、計算またはアッセイ解析ビュー２１２４中に表示され、データの相当するプロットは、視覚化またはＩＣプロッタービュー２１２６にて表示される。本システムの１つの実施形態は、図２１ｅで示したアッセイ解析２１２４、および図２１ｆで示したＩＣプロッタービュー２１２６を使用する。
本システムの実施形態においては、アッセイ解析ビュー２１２４を、ｊａｖａまたは他のモジュラーコンポーネント（本明細書では以下、テクレット（ｔｅｃｈｌｅｔ）と表記する）として実行しうる。アッセイ解析テクレット２１２４は、先の２つのビューから集めた情報と、上半分で生データを取り入れ、分析し、下半分で値を計算しうるファイルからの情報を連結する。実施形態は、テクレットの利便性を高めるために、カラーコードを使用してよい。たとえば、見ているデータの組を素早く同定するために、ユーザに対して、現在選択している化合物を青色にする。ユーザは、ユーザインターフェイス中の数字ボタンをクリックすることによって、選別したい化合物を変更することができる。
さらなる特徴を、同様に、テクレックの柔軟性を増加させるために実行しうる。たとえば、アッセイ解析ビュー２１２４から、ユーザは、任意のウェルにわたり、クリックおよび／またはドラッグすることによって好ましい閾値以上である、データ点を強調しうる。強調したウェルは、暗緑色で陰をつけ、通常のウェルは明緑色で陰をつける。ユーザはまた、同一のデータ組で、他と比較したときに、非常に極端であるデータ点を無効にしうる。無効にしたデータは、ウェルにわたり、赤Ｘで表示される。生データの完全性が必要なアプリケーションに関しては、ユーザインターフェイスにおけるデータの無効化は、生データに影響を与えず、無効化は、データのコピーのみに影響を与える。
ユーザが解析、操作およびデータの視覚化を完了した時点で、ユーザは、ＩＣプロッタービューまたはテクレット２１２６にアクセスし、データと視覚的にインタラクトするために、「Ｐｌｏｔ」と表示されるコマンドボタンのような、コントロールを選択する。実施形態には、同時にさらなる特徴が含まれうる。たとえば、アッセイ解析ビュー２１２４内で無効化したウェルは、カーブフィットの前に無効化され、プロットがＩＣプロッター２１２６において計算される。また、プロットコンフィギュレーションの間に無効化されたプロットはまた、アッセイ解析ビュー２１２４上で無効化される。
以上で示したように、本システムの実施形態において、ＩＣプロッター２１２６は、アッセイ解析２１２４よりデータを受け取り、プレート上の各化合物１つに関して、プロットまたは多数のプロット類を作成し、主要ウインドウ上にまず表示する。選択し、表示するために、化合物間を変更するために、ユーザは、任意の埋め込まれたｊａｖａボタン上でクリックし、選択を変更するか、最初の１０化合物に関して〈１〉から〈０〉、１１から２０に対して、｛ｓｈｉｆｔ｝＋［〈１〉から〈０〉］、残りの２１から２５に対して、〈Ｃｔｒｌ〉＋｛ｓｈｉｆｔ｝＋［〈１〉から〈５〉］を押してよい。コンピュータディスプレイのサイズが制限されているので、一度に表示される化合物の最大数は、制限される必要がありうる。たとえば、１つの実施形態において、ＩＣプロッター２１２６に関して一度に表示されうる、最大化合物数は、２５化合物である。ユーザが２５以上の化合物を解析している場合、本システムにしたがったユーザインターフェイスは、１ページあたりには、２５またはそれ以下の化合物を維持しながら、ユーザインターフェイス内のさらなる「ページ」にて、追加化合物が存在しうる。
実施形態において、ＩＣプロッター２１２６には２つのビュー、単一プロットと多重プロットビューが含まれる。単一プロットは、単一化合物の拡大された、より詳細なビューを得ることができる。ユーザが、〈Ｃｔｒｌ〉＋［〈２〉から〈５〉］または〈Ｍ〉を押すと、そこでＩＣプロッター２１２６は多重プロットモードにかわり、２×２から５×５グリッドが現れ、グリッド上の割り当てられた空間に対してできるだけ多くの化合物が表示される。任意の他のグリッドサイズが、デフォルトにて５×５の最大グリッドサイズを表示する前に、〈Ｍ〉を押し、すべての〈Ｍ〉が、最後に使用したグリッドサイズおよび単一プロット間で切り替わる。〈Ｃｔｒｌ〉＋〈１〉または〈Ｍ〉を押すことによって、現在選択している化合物の拡大された、詳細なビューへと表示が戻る。
ユーザは、ＨＴＭＬ上で制限を入力するか、または必要なほど、プロットの倍率をあわせ、移動させるために矢印キーを使用すること、いずれかで、そのデータをもっともよく表示するために、ＸおよびＹ軸の最大および最小範囲を設定してよい。軸の値にチェックマークをつけ、ラベルを、動的に再計算して、それぞれの変化において、再チェックする。〈Ｓｈｉｆｔ〉を使用して、軸のスケール決定および移動を迅速化し、一方で、〈Ｃｔｒｌ〉で、スケール決定と移動を切り替えるために押したままにするか、はなす。デフォルトはスケール決定である。名付けられたラベル。
現在選択されている化合物において、ユーザは、その上でクリックおよびドラッグすることで、任意の数のデータ点を無効にしてよい。ユーザが、マウスのボタンを放すと、曲線フィットが再計算され、曲線のデータに対するフィットが成功すると、プロットされる。曲線がデータ点にヒットしない場合、ただデータ点のみが表示され、曲線は描かれない。曲線へのフィットが行われたが、しかしユーザに受け入れられなかった場合、ユーザは、表中またはプロット領域中いずれかで、化合物上で〈Ｃｔｒｌ〉＋〈Ｓｈｉｆｔ〉＋「クリック」をする。化合物がプロットされない場合、表は、化合物のすべてのセル要素値を、ダッシュに変更し、値が受け入れられないことを示唆する。
ＩＣプロッター２１２６の下部部分には、それぞれのセルがそれぞれの化合物を含む表が含まれる。各セルの要素は、プロット上に表示された情報を意味する。単一プロットビュー上で、ユーザが任意のセルをクリックすると、プロットはここで、主要ウインドに表示され、セルは、クイックリファレンスのために強調される。多重プロットビュー上で、新規に選択された化合物が表示されていない場合、現在表示されている化合物が、選択された化合物が表示されるまで、入れ替わり、表セルが選択された化合物に関して強調される。新規に選択された化合物がすでに表示されている場合、表セルのみが強調され、主ウインドには何も起こらない。
ユーザが、データ点から作成されたプロットの解析を完了したならば、ユーザは、現在表示されているプロット（群）を印刷し、アッセイ解析２１２６に戻るために、「Ｄｏｎｅ」をクリックし、その変更されたデータはここで、プレートレイアウト上に表示される。
本システムの実施形態には、ユーザインターフェイス内で、グラフィカルおよび非グラフィカル両方で、アッセイ解析２１２４およびＩＣプロッター２１２６ビュー内で機能を実施するための、種々のキーボードコントロールを含みうる。以下のコマンドリストが、１つの実施形態で使用される。
Figure 2005520171
さらなるビューもまた、本システムの実施形態で提供されうる。たとえば図２１ａで示した実施形態には、レポートビュー２１２８が含まれる。レポートビューから、ユーザは、ユーザがさらなるビューを見たい特定の化合物を特定する。ついでシステムは、構造および化合物データビュー２１３０をユーザに提供し、これは、対象の化合物に関する詳細を提供する。
図２１ａで示した実施形態において、いったんユーザが、ユーザが操作し、見たデータのコピーへの変化に満足したならば、その変更をＤＢ１１０に保存する。ユーザは、現在表示されているプロジェクト２１３２を閉じるかどうかを聞かれ、ユーザが賛同して応答した場合、ユーザがログアウトする２１３４。
図２２は、ユーザインターフェイスを表し、ユーザの要求に応える、本システムの実施形態によって使用される工程を図示している。示した実施形態において、ユーザがシステムにアクセスする場合、ユーザはログイン２２０２しなければならない。システムは、ユーザ名およびパスワードを受け取り、解析または検索オプションの選択を許可する。解析には、単一またはバッチ解析が含まれる。ウェブブラウザに基づくアプリケーションとして１つの実施形態において、ページ上の提示ボタンをクリックし、クッキーが、ユーザ名およびパスワードにて設定される。アプリケーションは、解析型または検索オプション選択に基づいて表示するため、次のページを決定する。
バッチ解析が選択された場合、リストＤｉｒ３０４に向かう。ユーザが単一解析を選択した場合、バイオ選択（ＢｉｏＳｅｌｅｃｔ）２２１０に向かう。「検索」が選択された場合、ユーザは、検索２２１４に向かう。１つの実施形態において、次のスクリプトが、ユーザが、「ログイン」と表示されたコマンドボタンをクリックすると実行される。ユーザインターフェースを作成し、ユーザ入力の応答し、プログラムコントロールを実施するために使用されるモジュールは、限定はしないが、Ｐｅｒｌ、Ｃ、Ｃ＋＋、ＪａｖａＳｃｒｉｐｔおよびＨＴＭＬを含む、任意のプログラム言語の１つまたは組み合わせでありうる。
リストＤｉｒ２２０４
本システムの１つの実施形態において、リストＤｉｒコンポーネント２２０４は、ファイルアップデートのためのデフォルトネットワークディレクトリを使用する。多重プレート解析のために、本解析で使用すべきファイルを、デフォルトネットワークディレクトリ内の新規フォルダ内に配置する。リストＤｉｒ２２０４は、トップデフォルトディレクトリの内容物を読み、これらを、各リストの隣にチェックボックスを持つページ内にリストする。
「全選択」コマンドボタンにより、選択すべきユーザインターフェースページ上のボックスすべてがチェックされる。「全非選択」により、すべてのチェックボックスが除外される。「選択反転」はチェックボックス選択が逆転する。「従う（Ｓｕｂｍｉｔ）」と表記されたコマンドボタンをクリックすることで、プログラムが、バイオ選択ＢＤＩモジュール２２０６をコールする。
バイオ選択ＢＤＩ２２０６
本システムの実施形態において、バイオ選択ＢＤＩコンポーネント２２０６は、ユーザに、ユーザインターフェイス内にすでにアップロードされた多重ファイルに対する標的および実験型によって、解析セッションを定義する能力を提供する。選択は、異なる計算型および、ユーザの選択にしたがった、入力パラメータ変化の間で行うことができる。ウェブに基づくユーザインターフェイスとして実行される実施形態において、ＨＴＭＬフォーム要素が、ページを伴うユーザインタラクトとして動的に設定される。
１つの実施形態において、ハイパーリンクを、ユーザが、検索モードに、プロジェクトの出力先を変えることを可能にする、ページのトップに配置する。ハイパーリンクは、スクリプト検索をコールする。
「Ｓｕｂｍｉｔ」と表記されるコマンドボタンにより、クッキーが設定され、これには選択が含まれる。以上で記述したように、フォーム要素は、ユーザ選択に基づいて設定され、アッセイフィルターＢＤＩ要素２２０８が実行される。
アッセイフィルターＢＤＩ２２０８
本システムの、ある実施形態においては、アッセイフィルターＢＤＩ２２０８コンポーネントによりあらかじめリストＤｉｒ２２０２に選択したファイルをアップロードし、ファイルを解析し、データベースにデータを書き込む。ユーザは付加的な選択ができてよい。ユーザまたは、バイオ選択ＢＤＩコンポーネントにあらかじめ定義した論理的フローによる選択に基づいて表示コンポーネントを実行する。アッセイフィルターＢＤＩ２２０８はまた、本計画に関するプレート設計も定義する。
持ち運び可能な計算型を表示するために、ＡＰＴＩＣコンポーネント（詳細は下記）を実行する。計算様式が持ち運び可能でない場合には、次にａｐｐビーＢＤＩコンポーネント（詳細は下記）を実行する。
以前の提示から情報が得られない場合は、クッキーを読み出す。それでも必要な情報が得られない場合には、本システムでは、ユーザはバイオ選択２２１０か、またはバイオ選択ＢＤＩ２２０６を利用して、動的に提示表示を生じさせ、欠けている情報を補充することができる。
いったんアッセイフィルターＢＤＩコンポーネント２２０８が完了すると、本システムの実施形態により、限定はしないが、ＩＣ５０ ２２２６、ＰＩＨ ２２２８、活性化２２３０、およびその他の２２３２出力のような出力を行なうことができる。出力は上記のアッセイデータ２１２４およびＩＣプロッター２１２６中に表示してよい。
バイオ選択２２１０
本システムの実施形態において、バイオ選択コンポーネント２２１０を用いることにより、ユーザは標的および実験様式による分析セッションを規定することができる。ユーザは実験データファイルをユーザインターフェイスにアップロードする。異なる計算様式とユーザの選択にしたがった入力パラメータ変更間で選択が可能である。フォーム要素は、ユーザがそのページとインタラクトするように動的に決められる。
ユーザインターフェイスは、検索を行なうことができるようなページ上のハイパーリンクを含んでよい。ハイパーリンクは検索コンポーネント２２１４をコールする。
１つの実施形態においては、ユーザが「従う（Ｓｕｂｍｉｔ）」というコマンドボタンをクリックすると、選択を保存するためにクッキーが設定され、ユーザの選択に基づいてフォーム要素が設定され、フォーム要素はアッセイフィルター２２１２に従う。
アッセイフィルター２２１２
アッセイフィルター２２１２は、バイオ選択２２１０コンポーネントであらかじめ選択されたファイルを、アーカイブディレクトリにアップロードし、データファイルを分析し、データベースにデータを挿入することができる。バイオ選択コンポーネント２２１０の制御下で行なったユーザインターフェイスの選択に基づいて、次のコンポーネントが実行される。アッセイフィルターコンポーネント２２１２はまた、本計画に関するプレートレイアウトも定義する。
１つの実施形態においては、アッセイフィルターＢＤＩコンポーネント２２０８を用いたときと同様に、アッセイフィルターコンポーネント２２１２はＡＰＴＩＣコンポーネント（詳細は下記）を実行してプロット可能な計算様式を表示する。計算様式がプロット可能でない場合は、アッセイフィルターコンポーネントはｄｂパラメーター２３０４コンポーネント（詳細は図２３に関して以下で述べる）を実行する。
前の提示から情報が得られない場合は、クッキーを読み出す。それでも必要な情報が得られない場合は本システムでは、ユーザはバイオ選択２２１０かまたはバイオ選択ＢＤＩ２２０６を利用して、動的に提示表示を生じさせ、欠けている情報を補充することができる。
いったんアッセイフィルターＢＤＩコンポーネント２２０８が完了すると、本システムの実施形態により、限定はしないが、ＩＣ５０ ２２２６、ＰＩＨ ２２２８、活性化２２３０、およびその他の２２３２出力のような出力を行なうことができる。
検索２２１４
本システムの実施形態において、検索を実行するために、検索コンポーネント２２１４は始めにクッキーからユーザのユーザネームおよびパスワードを読み込む。本アプリケーションは次に、ユーザに対して検索指標の一覧を提示し、その中から選択させる。検索パラメータとしては、限定はしないが、化合物ＩＤ番号、プレート番号、またはＢＤＩ番号が含まれる。ユーザは検索のために適切な情報を入力し、検索する項目それぞれに用いるべき計算様式を選択する。計算は、ＩＣ５０、活性化または阻害のようなあらかじめ定義した計算、またはユーザの準備したカスタム計算であってよい。ユーザが「検索（Ｓｅａｒｃｈ）」をクリックすると、入力の有効性が確認され、クッキーが更新されてフォーム要素がフォーマット検索コンポーネント２２１６に従う。
フォーマット検索２２１６
フォーマット検索コンポーネント２２１６により、ユーザが入力した検索様式に基づいた検索基準が形式化される。例えば、１つの実施形態では、ユーザがＩＣ５０または活性化を選択した場合、フォーマット検索コンポーネント２２１６はアップデートＤＢＩＣ５０コンポーネント２３１０（詳細は下記）をコールし、さもなければフォーマット検索コンポーネントはａｐｐビューＢＤＩ２コンポーネント２４１２（詳細は下記）をコールする。データベース内の情報の間で比較し、ユーザが選択する。エラーが起こった場合、または不適切な選択がされた場合には、コンポーネント２２１６がエラーを検出し、検索のためのユーザインターフェイスを与える。任意の情報が欠けている場合、欠けている値についてクッキーが確認される。情報が適切な場合は、次のスクリプトへページが進む。
本システムの実施形態により、限定はしないが、ＩＣ５０ ２２１８、ＰＩＨ ２２２０、活性化２２２２、およびその他の２２２４検索を含む、様々な様式の検索を実行することができる。
図２３は、本システムの実施形態におけるＩＣ５０データを解析し、操作するための工程を図示している。ＩＣ５０解析、データ操作、および検索を実行する実施形態において利用するコンポーネントの多くは、他の様式の検索にも利用される。そのような場合には、コンポーネントは図２３から２５に示すように番号付けされる。
Ｄｂパラメーター２３０４
本システムの実施形態において、ｄｂパラメーターコンポーネント２３０４は、ウェブページのような動的なユーザインターフェイスであり、提示されたプレートを識別するのに有効な付加的情報を提供するために用いられる。ある実施形態では、インターフェイスにはプレートを識別する番号をユーザが入力するような制御が含まれる。これらの番号は、これらのプレートに関する情報に対する法人、特許、またはその他のデータベース機構を参照するために用いられる。
ある例において、プレートのレイアウトは、データベース機構の中であらかじめ提示された情報から導かれる。そのような状況では、ｄｂパラメーターコンポーネント２３０４は、少なくとも一部のユーザインターフェイスの要素を満たすために、この保存された情報を利用し、それによってユーザの要求を制限している。
１つの実施形態において、プレートレイアウト情報が入手可能な場合には、本プロジェクトの範囲内で、プレートを表しているテンプレートをその情報から動的に作り、ユーザインターフェイスに表示する。改変を行なうためにユーザインターフェイススクリーン間を移動する必要性が緩和されており、ユーザは、ユーザインターフェイスの分析部分内でテンプレートを改変してよい。
ＩＣ５０分析、処理、および／または視覚化を実行する実施形態において、ｄｂパラメーターコンポーネント２３０４は、ユーザによって供給された、またはデータベース由来のパラメータを通過して、テンプレート選択ＢＤＩコンポーネント２３０６をコールする。他の実施形態、たとえば活性化およびＰＩＨの分析では、アップデートＢＤＩ＿Ｉｎｆｏコンポーネント２４０６がコールされる。
テンプレート選択ＢＤＩ２３０６
本システムの実施形態においては、テンプレート選択ＢＤＩコンポーネント２３０６は、ウェブページのようなユーザインターフェイスであり、それによりユーザは解析に利用するテンプレートを規定することができる。多重プレート解析においては、本テンプレートはプレートのバッチとしても用いられる。このような動的なインターフェイスでは、基本的なテンプレートを動的に規定するために、ｄｂパラメータコンポーネント２３０４、ユーザかまたはデータベース由来の情報、およびデータベース由来の付加情報を利用する。
１つの実施形態においては、図２３ａのスクリーンショットに図示したように、特定の化合物を含まないプレートウェルに黒く色をつける。Ｃ＋およびＣ−コントロールウェルをそれぞれライトグレーおよびダークグレーで色をつける。化合物のウェルは白色のままにしておく。
ユーザインターフェイスにより、テンプレートを変化させる手段が得られる。例えば、図２３ａに示した実施形態においては、コマンドボタンがインターフェイスの中にあり、それによりユーザはコンポーネントまたはテクレット（ｔｅｃｈｌｅｔ）とのマウスの対話を規定することができる。ユーザが「Ｃ＋」をクリックした場合、テクレット上をマウスでドラッグするとＣ＋コントロールウェルが規定される。同様に、ユーザが「Ｃ−」をクリックした場合には、テクレット上をマウスでドラッグするとＣ−コントロールウェルが規定される。ユーザが「無効（Ｉｎｖａｌｉｄ）」をクリックした場合には、マウスは空のウェルを規定し、ユーザが「データ（Ｄａｔａ）」をクリックした場合にはマウスはデータウェルを規定する。
示した実施形態において、「リセット（Ｒｅｓｅｔ）」をクリックすると、テクレットをリセットして計算されたテンプレートをデフォルトにし「従う（Ｓｕｂｍｉｔ）」をクリックすることで、クッキーおよびページ要素を設定し、ページ要素がアップデートＤＢ選択コンポーネント２３１０に提出される。
アップデートＤＢ選択２３１０
示した実施形態において、アップデートＤＢ選択コンポーネント２３１０はテンプレート選択ＢＤＩコンポーネントからデータ要素を受け取り、図２３ａで示したようなユーザインターフェイスのテンプレートを介して作成した新しい値でデータベースを更新する。ついで、コンポーネント２３１０は、データベースから値を検索し、アップデータＤＢＩＣ５０ ２３１０またはａｐｐビューＢＤＩ２３１４コンポーネントをコールする。
アップデータＤＢＩＣ５０ ２３１０
１つの実施形態においては、図２３に示すように、アップデータＤＢＩＣ５０コンポーネント２３１０はデータベースへの接続を起こし、ＡＰＴＣＯコンポーネント（詳細は下記）に対して必要なデータを検索する。アップデータＤＢＩＣ５０コンポーネント２３１０はまた、解析セッションからの計算値でデータベースを更新し、そのセッション内で何度か実行してよい。機能を実行するためにその他の様々なコンポーネントを利用してよい。例えば、１つの実施形態においては、ｕｐｄａｔａＤＢＩＣ５０コンポーネントは、計算値および解析、または化合物に関連して起こる任意の変化でデータベースを更新するようなアップデータＤＢＩＣフラッグをコールする。さらなる実施形態において、コンポーネント２３１０はＡＰＴＣＯコンポーネント（詳細は下記）をコールする。
ａｐｐビューＢＤＩ２３１４
本システムのある実施形態において、ａｐｐビューＢＤＩコンポーネント２３１４は、ｈｔｍｌドキュメントを生成するｐｅｒｌスクリプトのような、ユーザインターフェイス生成スクリプトである。ユーザインターフェイスには、上記の図２１に関連して記載したアッセイ解析ビューコンポーネント２１２４が含まれる。
ユーザインターフェイスにより、ユーザは、スクリーニング閾値を明記するために、テキストボックスのような制御を得ることができる。値に対する変更は、自動的に、またはコマンドボタンをクリックするなどのユーザの行動への応答として、ビュー２１２４において、反映される。
１つの実施形態においては、ユーザインターフェイスのコンポーネントが動的に生成される。例えば、１つの実施形態では、それぞれのコマンドに対してボタンが動的に生成される。それぞれのボタンが選択されると、関連するコマンドがテクレット２１２４内で強調される。「継続（Ｃｏｎｔｉｎｕｅ）」をクリックするとクッキーが更新され、フォーム要素が設定されてｂｋバイオリポート２３１４および更新ＤＢｃａｌｃ２４１６の両方をコールし、データベースが更新されてｂｋバイオリポートスクリプトを通して印刷可能なレポートが生成される。「ヘルプ（Ｈｅｌｐ）」ボタンにより、ヘルプが表示される。
多重プレートが現在のセッションに対して提出された場合には、ボタンはテクレット２１２４の基部に出現し、それによりプレートのアレイを通して別のページに移動することができる。ボタンには矢印で用法が示されている。まず始めのボタンでユーザは始めのプレートへ行くことができる。次のボタンで以前のプレート表示へ移動することができる。三番目のボタンで次のページへ移動でき、最後のボタンでプレートアレイの最後のプレートへ移動することができる。
アップデータＢＤＩ ｉｎｆｏ ２４０６
アップデータＢＤＩ＿ｉｎｆｏコンポーネント２４０６は、データベースの更新に用いるバックグラウンドコンポーネントである。このコンポーネントによりｄｂパラメーターコンポーネント２３０４により集められた情報を受容し、データベースを更新する。１つの実施形態においては、ｄｂパラメーター２３０４からの情報が欠けている場合、アップデータＢＤＩ＿ｉｎｆｏコンポーネントはｄｂパラメーターユーザインターフェイスを呼び戻す。情報が上手く得られた場合にはテンプレート選択ＢＤＩコンポーネント２３０６をコールする。
アップデータＤＢｃａｌｃ ２４１６
図２４および２５に示した本システムの実施形態において、アップデータＤＢｃａｌｃコンポーネント２４１６はａｐｐビューＢＤＩ ２３１４からのフォーム要素による更新を受容し、データベースを更新する。本コンポーネント２４１６に続くコンポーネントはユーザの入力に基づく。ユーザが「継続（Ｃｏｎｔｉｎｕｅ）」を選択した場合に、コンポーネント２４１６はｂｋＢｉｏＲｅｐｏｒｔコンポーネント２３１６をコールする。ユーザが多重プレートを解析していて、「次（Ｎｅｘｔ）」、「前（Ｐｒｅｖｉｏｕｓ）」、「最初（Ｆｉｒｓｔ）」、「最後（Ｌａｓｔ）」を選択した場合には、ａｐｐビューＢＤＩコンポーネント２３１４が実行され、適切な指標を経てユーザの要求が達成される。
ＡＰＴＩＣ
ＡＰＴＩＣコンポーネント（図示しない）はテクレットを有するＨＴＭＬページのようなユーザのインターフェイスを作成するコンポーネントである。ユーザインターフェイスにより、ユーザはプレートレイアウトにおいて化合物の局在を画定することができる。ＡＰＴＩＣはＡＰＴＩＣ２コンポーネント（詳細は下記）をコールする。
ＡＰＴＩＣ２
ＡＰＴＩＣコンポーネント（図示しない）はテクレットを有するＨＴＭＬページのようなユーザインターフェイスを創作するコンポーネントである。ユーザインターフェイスにより、ユーザはプレートレイアウト内で、濃度の局在を画定することができる。ＡＰＴＩＣはＡＰＴＣＯコンポーネント（詳細は下記）をコールする。
ＡＰＴＣＯ
ＡＰＴＣＯコンポーネントは、前述の二つのコンポーネント（ＡＰＴＩＣおよびＡＰＴＩＣ２）で規定した化合物と濃度の規定間の関係を表示するユーザインターフェイスを創作する。テクレットは計算様式およびデータファイルから得た、未処理データに動的に基づいて計算値を公式で表わす。ｕｐｄａｔａＤＢＩ５０ ２３１０により実行されたデータベースクエリーから任意の要素が得られない場合は、クッキーから検索する。
上記のようにユーザインターフェイスは画面表示範囲の制御を含有する。
ボタンのような付加的なユーザによる制御は、それぞれの化合物に対し動的に作られている。それぞれのボタンを選択すると、関連した化合物がテクレット中で強調される。「プロット（Ｐｌｏｔ）」ボタンをクリックすると化合物をグラフ表示することができる。これはｕｐｄａｔａＢＤＩ５０ ２３１０をコールする。「無効（Ｉｎｖａｌｉｄａｔｅ）」をクリックすると、プレート設計において、ウェルを計算から除くことができる。「継続（Ｃｏｎｔｉｎｕｅ）」をクリックすることでクッキーが更新され、フォーム要素を指定しｂｋバイオリポート（詳細は上記）およびアップデータＤＢＩＣｆｌａｇ（詳細はアップデータＤＢＩＣ５０ コンポーネント２３１０に関連して上記）の両方をコールし、データベースを更新して、ｂｋバイオリポート２を通して印刷可能なレポートを作成する。
ＩＣプロッター
ＩＣプロットＢＤＩ（図示しない）はＡＰＴＣＯにより実行される。１つの実施形態においては、このコンポーネントはテクレットを有するＨＴＭＬドキュメントを作成するｐｅｒｌスクリプトである。このテクレットは化合物を動的にグラフ表示する。テクレットはまた、グラフ表示アプリケーションの変更側面の相互作用で、キーボードおよびマウスを組み込む。
なおボタンはテクレットとの相互作用で、ページ上に配置される。適切なテキストボックス中に値を入力して、「Ｙ軸設定（Ｓｅｔ Ｙ Ａｘｉｓ）」または「Ｘ軸設定（Ｓｅｔ Ｘ Ａｘｉｓ）」をクリックすると、テクレット中の軸値が変更される。「グリッド（Ｇｒｉｄ）」をクリックすると、テクレット画面中の目に見えるグリッドが切り替わる。「偏差（Ｄｅｖｉａｔｅ）」をクリックすることにより、偏差計算表示が画面に示される。例えば、個々のデータポイントの代わりに、同濃度における、データポイントの平均および標準偏差をグラフ表示してよい、すなわち、ユーザがすべてのデータポイントを表示できる、またはそれらのポイントの平均および標準偏差を出せるように実験を多様な時間で行なってよい。
ある実施形態において、「リプロット（Ｒｅｐｌｏｔ）」ボタンをクリックすることにより、グラフ表示の手動再計算が起こる。「オートプロット（ＡｕｔｏＰｌｏｔ）」をクリックすると、テクレットのグラフ表示状態が切り替わる。「オン（ｏｎ）」状態においては、テクレットにより、任意の変更が検出された後に自動的に再グラフ表示されるが、「オフ（ｏｆｆ）」状態においては変更後にテクレットによる自動再表示が起こらず、「リプロット（Ｒｅｐｌｏｔ）」ボタンを用いて手動で再グラフ表示しなければならない。「印刷（Ｐｒｉｎｔ）」をクリックするとテクレットが印刷される。「構造を得る（Ｇｅｔ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）」は、ＱｕｅｒｙＣｈｅｍと呼ばれるスクリプトをコールする時にクリックするまた別のボタンである。
１つの実施形態において、「継続（Ｃｏｎｔｉｎｕｅ）」をクリックすると、ｕｐｄａｔａＤＢＩ５０およびｕｐｄａｔａＤＢＩＣｆｌａｇがコールされる。これら二つのスクリプトはテクレット中で起こった変化からデータベースを更新し、グラフ表示中に起こった変化に関連してＡＰＴＣＯがリフレッシュされる。
ユーザが「閉じる（Ｃｌｏｓｅ）」をクリックすると、プロッターが閉じ、変更は保存されない。
ＱｕｅｒｙＣｈｅｍ
本システムにおいて、実施形態では、ＱｕｅｒｙＣｈｅｍ（図示しない）は、分かれたサーバー上のインフォサーチ．ｈｔｍｌに自身を自動的に従わせるようなＨＴＭＬ形式を生成するスクリプトのようなコンポーネントである。
ｂｋバイオリポート２
本システムにおいて、１つの実施形態では、ｂｋバイオリポート２コンポーネント（図示しない）は三つの表から印刷可能なレポートを生成する動的なｐｅｒｌスクリプトである。第一の表は関連するプレート書式中に未処理データを表示する表である。第二は、関連するプレート書式中に、計算した抑制値をパーセント表示する表である。第三の表は、化合物ごとの、それぞれの濃度の平均および標準偏差を含む、化合物ＩＤおよび濃度により分類した抑制値をパーセント表示する。
これらの表はＡＰＴＣＯおよびＩＣ ＰＬＯＴＴＥＲにおいて定義した値に基づいてカラーコードされる。緑色によりユーザが定義した限界値に基づいた抑制を示す化合物を表わす。赤色により計算に用いない無効ポイントを表わす。ライトグレーによりＣ＋、およびダークグレーでＣ−値を表わす。
ページの下に、カラーコードおよび三つのボタンの説明を記載する。第一のボタンは「印刷（Ｐｒｉｎｔ）」で、レポートを印刷する。第二のボタンにより「更新に戻る（Ｒｅｔｕｒｎ ｔｏ Ｕｐｌｏａｄ）」が実行される。「更新に戻る（Ｒｅｔｕｒｎ ｔｏ Ｕｐｌｏａｄ）」をクリックすると、現行のプロジェクトが閉じてバイオ選択に戻る。第三のボタンにより「コメントの編集（Ｅｄｉｔ Ｃｏｍｍｅｎｔｓ）」が実行される。
「コメントの編集（Ｅｄｉｔ Ｃｏｍｍｅｎｔｓ）」をクリックすると、エディットコメント（ｅｄｉｔＣｏｍｍｅｎｔｓ）と呼ばれるスクリプトが実行され、ユーザは解析セッションに関連したデータベースに保存されているコメントを編集することができる。
ｂｋＢｉｏＲｅｐｏｒｔ２３１６
本システムにおいて、ある実施形態では、ｂｋバイオリポートコンポーネント２３１６によりデータ表を含む、印刷可能なレポートが生成される。例えば、ある実施形態においては、コンポーネント２３１６は三つの表を生成する。第一は関連したプレート書式中に未処理データを表示する表である。第二は、関連したプレート書式中に計算した抑制値をパーセント表示する表である。第三の表は抑制値により分類した、リスト書式中の、ユーザが定義した限界に基づいた抑制を示す化合物を表示する。リストにより、ウェルの配置と同様ＩＤから化合物が識別される。化合物ＩＤは、クリックすると特定のＩＤ番号により識別される化合物に関する共通データベースから得られる情報を表示するＱｕｅｒｙＣｈｅｍをコールする、ハイパーリンクである。
表はＡＰＴＣＯおよびＩＣ ＰＬＯＴＴＥＲにおいて定義した値に基づいてカラーコードされる。緑色によりユーザが定義した限界値に基づいた抑制を示す化合物を表わす。赤色により計算に用いない無効ポイントを表わす。ライトグレーによりＣ＋、およびダークグレーでＣ−値を表わす。
ページの下に、カラーコードおよび三つのボタンの説明を記載する。第一のボタンは「印刷（Ｐｒｉｎｔ）」で、レポートを印刷する。第二のボタンにより‘「更新に戻る（Ｒｅｔｕｒｎ ｔｏ Ｕｐｌｏａｄ）」が実行される。「更新に戻る（Ｒｅｔｕｒｎ ｔｏ Ｕｐｌｏａｄ）」をクリックすると、現行のプロジェクトが閉じてＢｉｏＳｅｌｅｃｔに戻る。第三のボタンにより「コメントの編集（Ｅｄｉｔ Ｃｏｍｍｅｎｔｓ）」が実行される。
「コメントの編集（Ｅｄｉｔ Ｃｏｍｍｅｎｔｓ）」をクリックすると、エディットコメントと呼ばれるスクリプトが実行され、ユーザは解析セッションに関連したデータベースに保存されているコメントを編集することができる。
コメントの編集（ｅｄｉｔＣｏｍｍｅｎｔｓ）２３１０
コメントの編集コンポーネント２３１０は、ｂｋバイオリポート２３１６およびｂｋバイオリポート２（詳細は上記）の両方にコールされるスクリプトである。コンポーネント２３１０はバイオ選択２２１０またはバイオ選択ＢＤＩ ２２０６において定義したデータベースからコメントを検索し、そのコメントを編集のためにテキスト領域に表示する。
ユーザがこのウインドで「リセット（Ｒｅｓｅｔ）」をクリックすると、コメントはデータベースからリフレッシュされる。ユーザが「更新（Ｕｐｄａｔａ）」をクリックすると、テキストのコンテンツは更新コメント（ｕｐｄａｔａＣｏｍｍｅｎｔｓ）２３１８に従う。
アップデータコメント（ｕｐｄａｔａＣｏｍｍｅｎｔｓ）２３１８
本システムの、ある実施形態では、アップデータコメントコンポーネントは編集コメント２３２０の画面で行なわれたコメントおよび任意の変更を受け取り、これらの変化をデータベースに更新し、前述のレポートページ（ｂｋバイオリポート２３１６またはｂｋバイオリポート２（図示しない））がリフレッシュされる。また、更新し、自動的に閉じるときに「成功（ｓｕｃｃｅｓｓ）」メッセージを表示してもよい。
化合物選別テンプレート（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ Ｔｅｍｐｌａｔｅ）
化合物選別テンプレート（図示しない）により、ユーザは個々の化合物に関連してよいプレートの領域を選択することができる。ユーザは第一に関連付けたいラベルを選択し、次にプレート上の任意の数および組み合わせのウェルをクリックおよびドラッグする。これらのウェルは現用のラベルにおいてダークブルーで強調する。プレート上に化合物が一つ以上ある場合には、ユーザが次の化合物ラベルを選択し、他のラベルの選択領域をライトブルーで色付けしてすでに使用したことを明示する。
いったん全ての化合物がプレート上に明示されれば、ユーザはアッセイの「制御（ｃｏｎｔｒｏｌｓ）」に関して使用しうるウェルを選択する。ライトグレーはコントロールプラス、通常最大点を明示し、ダークグレーはコントロールマイナス、通常バックグラウンドを明示する。いったんコントロールが定義されれば、ユーザは残りの領域を、もしあれば無効のように定義してよい。無効領域は黒色に色付けすることで、使われない領域が容易に見えるようにする。
全ての領域を明示したら、ユーザは「次（Ｎｅｘｔ）」を選択して、濃度選別テンプレート（Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ Ｔｅｍｐｌａｔｅ）を続ける。
濃度選別テンプレート
本システムの、ある実施形態において、濃度選別テンプレートコンポーネントは、またはテクレットと同様であるが、前述のテクレットによる無効領域およびコントロールポイント領域の設定を維持しており、使用していない領域を白色または無色に残している。ユーザは再び、関連付けたい濃度を選択し、次にプレート上の任意の数、および組み合わせのウェルをクリックおよびドラッグする。それらは現用の濃度ではダークブルーで強調される。プレート上に濃度が一つ以上ある場合には、ユーザが次の濃度を選択し、他の濃度の選択領域をライトブルーで色付けすることにより、使われたことを明示する。
全ての白色領域が明示されたら、ユーザは「次（Ｎｅｘｔ）」を選択して、アッセイ解析へ続く。
本システムの実施形態は、様々な状況での数値解析の実行に用いてよい。例えば、本システムの実施形態は分子発見、製薬学的データ解析、薬物効果の結果研究、統計的分析、およびその他の科学的および数学的目的の実行に用いてよい。
当業者に公知のように、本システムの実施形態は管理上のコンポーネントおよびデータ体系を含有する。本システムに従ったユーザインターフェイスにおいて解析されたデータは、内密および／または専有とみなされてよいため、本システムの実施形態もまた様々な防護特徴を含有する。また、本システムの実施形態が、様々な様式のデータの解析、操作、および視覚化に用いられるために、ソフトウェアの提示および事前許可は多くの形式を取ってよい。例えば、本システムに従ったソフトウェアの開発者は、事前許可の目的で、様々なコンポーネントをそれぞれ独立型の製品として作ってよい。他の開発者は、上記のコンポーネントの全てを含有した、一つの統合アプリケーションを作ってよい。
実施例プローブ
質量スペクトルを、ＣＴＣ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ ＰＡＬオートサンプラーおよびＷａｔｅｒｓ ６００ポンプを備えた、ＥＳＩ連続フロープローブを伴う、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ４０００上で得た。試料をメタノール／テトラヒドロフラン中に、１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、９６ウェルプレートに移し、データを３０秒間にわたって収集した。
実施例プローブ１
Figure 2005520171
上記化合物を、アミノ酸として３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸、還元アミン化のためのベンズアルデヒド、ブロモ酢酸、およびフルフリルアミンを用いて、ライブラリー７に対するプロトコールで調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ） ４６３．９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例プローブ２
Figure 2005520171
上記化合物を、樹脂の還元アミン化で使用したｎ−ブチルアミン、Ｆｍｏｃアミノ酸として４−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−４−カルボキシル−テトラヒドロチオピラン、およびアルデヒドとしてベンズアルデヒドにて、ライブラリー１２０に対するプロトコールで調製した。ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ３０７．８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例プローブ３
Figure 2005520171
上記化合物を、樹脂の還元アミン化で使用したｎ−ブチルアミン、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−安息香酸、およびテトラヒドロフラン−３−オールにて、ライブラリー１２に対するプロトコールで調製した。ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ２９４．８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例プローブ４
Figure 2005520171
上記化合物を、アミノ酸として３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピオン酸、開裂のためのベンジルアルコールおよびメタノールを用いて、ライブラリー６３に対するプロトコールで調製した。ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ３４８．７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例プローブ５
Figure 2005520171
上記化合物を、Ｆｍｏｃアミノ酸として４−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−４−カルボキシル−テトラヒドロピラン、および４−フルオロ安息香酸を用いて、ライブラリー１０２に対するプロトコールで調製した。ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ２６８．７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例プローブ６
Figure 2005520171
上記化合物を、アミノ酸としてＮ−Ｆｍｏｃ−アミノ−４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル）酢酸、開裂のための（エチルチオ）酢酸およびメタノールを用いて、ライブラリー９５に対するプロトコールで調製した。ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ３２４．８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例プローブ７
Figure 2005520171
上記化合物を、樹脂上への還元アミン化のためのｎ−ブチルアミン、および塩化３，５−ジクロロベンゼンスルホニルを用いて、ライブラリー１１９に対するプロトコールで調製した。ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ２８４．７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例プローブ８
Figure 2005520171
上記化合物を、アミノ酸としてＮ−Ｆｍｏｃ−アミノ−４−（エチレンケタール）シクロヘキサンカルボン酸、および２−エトキシベンズアルデヒドを用いて、ライブラリー１０３に対するプロトコールで調製した。ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ３３５．９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例プローブ９
Figure 2005520171
上記化合物を、Ｆｍｏｃアミノ酸として４−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−ビフェニル酢酸、および４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸を用いて、ライブラリー１０５に対するプロトコールで調製した。ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ３７８．８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例プローブ１０
Figure 2005520171
上記化合物を、樹脂上への還元アミン化のためのｎ−ブチルアミン、および２−ピペリジン−１−イルエタノールを用いて、ライブラリー１３６に対するプロトコールで調製した。ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ２２９．７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例プローブ１１
Figure 2005520171
上記化合物を、樹脂上への還元アミン化のためのフルフリルアミン、およびフェノキシ酢酸を用いて、ライブラリー１１８に対するプロトコールで調製した。ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ２３２．７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例プローブ１２
Figure 2005520171
上記化合物を、樹脂上への還元アミン化のためのフルフリルアミン、□−ブロモフェニル酢酸およびチオフェノールを用いて、ライブラリー２４に対するプロトコールで調製した。ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ３２４．８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例プローブ１３
Figure 2005520171
上記化合物を、アミノ酸としてＮ−Ｆｍｏｃ−アミノ−４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル）酢酸、開裂のための塩化３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルおよびメタノールを使用して、ライブラリー７４に対するプロトコールで調製した。ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ４２２．８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例プローブ１４
Figure 2005520171
上記化合物を、アミノ酸として３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸、開裂のための２−ヒドロキシベンズアルデヒドおよびイソブチルアミンを使用して、ライブラリー７３に対するプロトコールで調製した。ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ３４５．９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例プローブ１５
Figure 2005520171
上記化合物を、樹脂上への還元アミン化のための３，４−ジメトキシベンジルアミン、アミノ酸としてＦｍｏｃ−２−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、および塩化２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルを用いて、ライブラリー１２６に対するプロトコールで調製した。ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ５３８．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例プローブ１６
Figure 2005520171
上記化合物を、Ｆｍｏｃアミノ酸としてＦｍｏｃ−アミノ−（３−チエニル）酢酸、ブロモ酢酸、および３−（４−クロロベンゾイル）プロピオン酸を用いて、ライブラリー１に対するプロトコールで調製した。ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ４０５．７１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例プローブ１７
Figure 2005520171
上記化合物を、樹脂上への還元アミン化のための１−アミノ−ピペリジン、アミノ酸としてＦｍｏｃ−２−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、および１−ナフチルイソシアネートを用いて、ライブラリー１２１に対するプロトコールで調製した。ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ３９７．８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例プローブ１８
Figure 2005520171
上記化合物を、樹脂上への還元アミン化のためのｎ−ブチルアミン、アミノ酸として２−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−３−（２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−ピロリジニル）プロピオン酸、および３−シアノ安息香酸を用いて、ライブラリー１２２に対するプロトコールで調製した。ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ３４３．９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例プローブ１９
Figure 2005520171
上記化合物を、アミノ酸としてＮ−Ｆｍｏｃ−アミノ−（４−テトラヒドロピラニル）酢酸、ブロモ酢酸および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールを用いて、ライブラリー３２に対するプロトコールで調製した。ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ３００．７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例プローブ２０
Figure 2005520171
上記化合物を、アミノ酸としてＮ−Ｆｍｏｃ−３−アミノ−２−ナフトイン酸、２−ブロモヘキサノイン酸、および４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールを用いて、ライブラリー３３に対するプロトコールで調製した。ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ３９８．８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例プローブ２１
Figure 2005520171
上記化合物を、樹脂上への還元アミン化のためのテトラヒドロフルフリルアミン、アミノ酸として４−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−４−カルボキシル−テトラヒドロチオピラン、および無水酢酸を用いて、ライブラリー１２３に対するプロトコールで調製した。ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ２８７．７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例プローブ２２
Figure 2005520171
上記化合物を、樹脂上への還元アミン化のためのｎ−ブチルアミン、アミノ酸として４−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−（４−ｔ−ブトキシシクロヘキシル）カルボン酸、および４−アミノベンゾニトリルを用いて、ライブラリー１２８に対するプロトコールで調製した。ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ４１５．９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例プローブ２３
Figure 2005520171
上記化合物を、樹脂上への還元アミン化のためのｎ−ブチルアミン、アミノ酸としてＮ−Ｆｍｏｃ−アミノ−（４−テトラヒドロチオピラニル）酢酸を用いて、ライブラリー１１５に対するプロトコールで調製した。ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ４５３．９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例プローブ２４
Figure 2005520171
上記化合物を、樹脂上への還元アミン化のためのテトラヒドロフルフリルアミン、アミノ酸として４−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−４−カルボキシル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン、ブロモ酢酸およびグリセリンメチルエステルを用いて、ライブラリー３８に対するプロトコールで調製した。ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ４０６．８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例プローブ２５
Figure 2005520171
上記化合物を、樹脂上への還元アミン化のためのｎ−ブチルアミン、アミノ酸としてＮ−Ｆｍｏｃ−アミノ−４（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル）酢酸、□−ブロモフェニル酢酸およびピペリジンを用いて、ライブラリー４２に対するプロトコールで調製した。ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ４６４．９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例プローブ２６
Figure 2005520171
上記化合物を、樹脂上への還元アミン化のためのテトラヒドロフルフリルアミン、アミノ酸として４−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−４−カルボキシル−テトラヒドロピランを用いて、ライブラリー１１６に対するプロトコールで調製した。ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ２２８．７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例プローブ２７
Figure 2005520171
上記化合物を、樹脂上への還元アミン化のためのグリセリンメチルエステル、アミノ酸としてＮ−Ｂｏｃ−アミノ−シクロペンテ−３−エン−カルボン酸を用いて、ライブラリー１１７に対するプロトコールで調製した。ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ２００．６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例プローブ２８
Figure 2005520171
上記化合物を、第一アミノ酸としてＮ−Ｆｍｏｃ−アミノ−（４−テトラヒドロピラニル）酢酸、第二アミノ酸として３−ピリジル−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ酢酸、開裂のための無水酢酸およびイソブチルアミンを用いて、ライブラリー１７８に対するプロトコールで調製した。ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ３９１．９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例プローブ２９
Figure 2005520171
上記化合物を、第一アミノ酸としてＮ−Ｆｍｏｃ−アミノ−ビフェニル酢酸、第二アミノ酸として３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸、開裂のための無水酢酸およびメタノールを用いて、ライブラリー１８０に対するプロトコールで調製した。ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ４４９．９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例プローブ３０
Figure 2005520171
上記化合物を、Ｆｍｏｃアミノ酸としてＦｍｏｃ−フェニルアラニン、□−ブロモフェニル酢酸、および３−メチル−２，４−ペンタンジオンを用いて、ライブラリー９に対するプロトコールで調製した。ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ３９２．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例プローブ３１
Figure 2005520171
上記化合物を、樹脂の還元アミン化で使用したベンジルアミン、１，３−ジケトンとして２，４−ペンタンジオンを用いて、ライブラリー８に対するプロトコールで調製した。ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ３１４．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例プローブ３２
Figure 2005520171
上記化合物を、樹脂の還元アミン化で使用したエタノールアミン、Ｆｍｏｃ−アントラニル酸、およびＵｇｉ反応で使用したシクロヘキシルイソシアニドを用いて、ライブラリー１１に対するプロトコールで調製した。ＭＳ（Ｍ／Ｚ） ３８９．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例プローブ３３
Figure 2005520171
上記化合物を、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピオン酸および開裂のためのメタノールを使用して、ライブラリー１３９に対するプロトコールで調製した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ３９７．８（Ｍ＋２Ｈ）＋。
実施例プローブ３４
Figure 2005520171
上記化合物を、Ｆｍｏｃ−２−アミノインダン−２−カルボン酸、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピオン酸および無水酢酸ならびに開裂のためにメタノールを使用して、ライブラリー１７６に対するプロトコールで調製した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ３９９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ３５
Figure 2005520171
上記化合物を、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸、Ｎ−Ｆｍｏｃ アミノ−４−（エチレンケタール）シクロヘキシルカルボン酸、塩化ジメチルカルバモイルおよびメチルアミンを使用して、ライブラリー１６９に対するプロトコールで調製した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ４５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ３６
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、Ｆｍｏｃ−２−アミノ安息香酸、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルクロロホルメートおよびメタノールを使用して、ライブラリー１４８のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ３８７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ３７
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、４−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−４−カルボキシルテトラヒドロチオピラン、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸、メチルクロロホルメートおよびジメチルアミンを使用して、ライブラリー１４６のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ４５０．０（Ｍ＋２Ｈ）＋。
実施例プローブ３８
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−４−（１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル）酢酸、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−（４−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル）カルボン酸、メチルクロロホルメート、無水酢酸、およびメタノールを使用して、ライブラリー５０のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ４５０．８（Ｍ＋２Ｈ）＋。
実施例プローブ３９
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−（４−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル）カルボン酸、エチルイソシアネート、３−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−２−ナフトイン酸、無水酢酸およびジメチルアミンを使用して、ライブラリー５４のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ４５４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ４０
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−フェニルプロピオン酸、塩化ジメチルカルバモイルおよびジメチルアミンを使用して、ライブラリー１７０のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ４４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ４１
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸、メチルクロロホルメートおよび水酸化ナトリウムを使用して、ライブラリー１４７のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ４１９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ４２
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピオン酸、（４−フルオロフェノキシ）酢酸およびメチルアミンを使用して、ライブラリー９４のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ３６５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ４３
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピオン酸、塩化ベンゼンスルホニルおよびメチルアミンを使用して、ライブラリー７５のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ３５３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ４４
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、２−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−３−ビフェニルプロピオン酸、２−メトキシナフタルデヒドおよびメチルアミンを使用して、ライブラリー７０のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ４２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ４５
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−フェニルプロピオン酸、２−クロロベンズアルデヒドおよびメタノールを使用して、ライブラリー７２のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ３０４．７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ４６
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、４−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−４−カルボキシ−１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン、Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−シクロペンタ−３−エン−カルボン酸、塩化ジメチルスルファモイルおよび水酸化ナトリウムを使用して、ライブラリー１６０のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ４１０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ４７
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、Ｎ−Ｆｍｏｃ−ロイシン、グリオキシル酸、および４−フェノキシフェニルボロン酸を使用して、ライブラリー４７のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ３５８．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ４８
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、ブチルアミン、□−フェニルブロモ酢酸、および２−メトキシエチルアミンを使用して、ライブラリー２２のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ２６５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ４９
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、Ｎ−□−Ｆｍｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸−□−ｔ−ブチルエステル、グリオキシル酸、および３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸を使用して、ライブラリー４６のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ３９５．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ５０
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、３−Ｎ−Ｂｏｃ−３−（３−クロロフェニル）プロピオン酸、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノシクロヘキシルカルボン酸および塩化ジメチルスルファモイルを使用して、ライブラリー１５９のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ４３１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ５１
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、４−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−４−カルボキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン、および３−Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−ナフトイン酸を使用して、ライブラリー１８１のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ３６３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ５２
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、２−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−３−［２−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジニル］プロピオン酸、およびＮ−Ｆｍｏｃ−アミノ−（４−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル）酢酸、塩化メタンスルホニル、およびメチルアミンを使用して、ライブラリー４９のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ５６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ５３
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、３−Ｎ−Ｂｏｃ−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸、および４−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−４−カルボキシ−テトラチオピランおよび無水酢酸を使用して、ライブラリー１７９のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ３８１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ５４
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−４（１，１−ジオキソテトラチオピラニル）酢酸、および４−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−４−カルボキシ−１，１−ジオキシ−テトラチオピラン、塩化メタンスルホニルおよびメチルアミンを使用して、ライブラリー１５３のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ４７４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ５５
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸、およびＮ−Ｆｍｏｃ−アミノ−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸を使用して、ライブラリー１４０のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ４０３．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ５６
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−４−（１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル）酢酸、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸、および無水酢酸を使用して、ライブラリー１８５のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ４５３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ５７
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、３−Ｎ−Ｂｏｃ−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸、およびメチルアミンを使用して、ライブラリー１３８のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ４１１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ５８
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、２−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ安息香酸、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸、エチルイソシアネートおよびメタノールを使用して、ライブラリー１６８のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ３８８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ５９
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノシクロヘキシルカルボン酸およびメチルクロロホルメートを使用して、ライブラリー１４７のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ４０５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ６０
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、２−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ安息香酸、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸、エチルイソシアネートおよびメチルアミンを使用して、ライブラリー１６５のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ４２５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ６１
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−４−（エチレンケタール）シクロヘキシルカルボン酸、４−Ｎ−Ｆｍｏｃ−４−カルボキシルテトラヒドロチオピラン、ホルムアルデヒドおよびメチルアミンを使用して、ライブラリー１４９のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ３７１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ６２
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノシクロヘキシルカルボン酸、メチルクロロホルメートおよびメタノールを使用して、ライブラリー１４８のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ３９４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ６３
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−（３−チエニル）酢酸、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸、塩化ジメチルカルバモイルおよび水酸化ナトリウムを使用して、ライブラリー１７１のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ４０６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ６４
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−（２−ナフチル）酢酸、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸、塩化メタンスルファニルおよびプロピルアミンを使用して、ライブラリー１５４のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ４９８．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ６５
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−ビフェニル酢酸、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノシクロヘキシルカルボン酸、塩化ジメチルカルバモイルおよびプロピルアミンを使用して、ライブラリー１７０のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ４６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ６６
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸、およびＮ−Ｆｍｏｃ−アミノ−４−（１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル）酢酸、メチルクロロホルメートおよびメチルアミンを使用して、ライブラリー１４５のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ４５６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ６７
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−ビフェニル酢酸、３−ピリジル−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ酢酸、およびプロピルアミンを使用して、ライブラリー１３７のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ４０３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ６８
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）−プロピオン酸、４−ブトキシベンジルアミンおよびメチルアミンを使用して、ライブラリー２６のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ４２８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ６９
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−ビフェニル酢酸、３−ピリジル−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ酢酸、メチルクロロホルメートおよびプロピルアミンを使用して、ライブラリー１４６のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ４６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ７０
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル）酢酸および２−メチルペンタナールを使用して、ライブラリー１０６のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ２９２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ７１
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、２−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−３−［４（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル）］プロピオン酸およびベンズアルデヒドおよびヒドロキシドを使用して、ライブラリー７１のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ３１２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ７２
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、２−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−３−（２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−ピロリジニル）プロピオン酸およびイソバレルアルデヒドを使用して、ライブラリー３４のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ２８６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ７３
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−シクロペンタ−３−エン−カルボン酸、塩化４−エチルベンゼンスルホニルおよびヒドロキシドを使用して、ライブラリー７６のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ２９６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ７４
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−ビフェニル酢酸、ブロモ酢酸、および２−メトキシ−エチルアミンを使用して、ライブラリー３０のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ３４２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ７５
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸、３−メチルメルカプトプロピオン酸、およびイソブチルアミンを使用して、ライブラリー９７のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ３５７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ７６
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸、４−フルオロアニリンおよびメチルアミンを使用して、ライブラリー８２のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ３５０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ７７
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、２−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−３−（２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−ピロリジニル）プロピオン酸および４−フルオロアニリンを使用して、ライブラリー６のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ２７８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ７８
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸、クロフィブリック酸およびヒドロキシドを使用して、ライブラリー１００のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ４２０．７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例プローブ７９
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、Ｎ−ブチルアミンおよび３，４−ジメトキシベンジルアミンを使用して、ライブラリー１３２のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ２６７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ８０
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、４−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−４−カルボキシテトラヒドロチオピラン、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−（３−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル）カルボン酸、無水酢酸およびメチルアミンを使用して、ライブラリー５３のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ３８５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ８１
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジノンおよびイソブチルアミンを使用して、ライブラリー６５のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ４１０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ８２
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、Ｆｍｏｃ−２−アミノインダン−２−カルボン酸、および塩化４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルを使用して、ライブラリー１０７のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ３９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ８３
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、２−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−テトラヒドロ−２−ナフトイン酸、４−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−４−カルボキシ−１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン、塩化ジメチルスルファモイルおよびプロピルアミンを使用して、ライブラリー１５８のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ５１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ８４
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−４−（エチレンケタール）シクロヘキシルカルボン酸、４−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−カルボキシテトラヒドロピラン、および塩化メタンスルホニルを使用して、ライブラリー１８４のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ４０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ８５
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、２−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ安息香酸、４−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−カルボキシテトラヒドロピラン、およびエチルイソシアネートを使用して、ライブラリー１８７のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ４０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ８６
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−フェニルプロピオン酸、２−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−ビフェニル酢酸、塩化メタンスルホニルおよびメタノールを使用して、ライブラリー１５６のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ４６７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ８７
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、イソアミルアミン、２−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−２−テトラヒドロチオピラン酢酸、２−クロロフェニルイソシアネートを使用して、ライブラリー１２１のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ３９８．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ８８
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸、アルファ−フェニルブロモ酢酸、シクロペニルメルカプタン、およびメチルアミンを使用して、ライブラリー２６のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ４１５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例プローブ８９
Figure 2005520171
上記化合物の合成を、４−シアノ安息香酸、２−フルアルデヒド、およびｎ−ブチルイソシアニドを使用して、ライブラリー３のプロトコールを用いて実施した。ＭＳ：Ｍ／Ｚ ３２６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
トロンビンは、本方法を用いたドラッグディスカバリーの好適な標的である。トロンビンは、凝固の最終共通経路にあり、フィブリノーゲンをフィブリンに開裂し、これによって、哺乳動物の血液凝固の部分を構成する生物学的ポリマーを産出する。したがって、トロンビンの阻害は、抗血栓効果が発揮されることが予想される。
本実施形態において、ヒトトロンビン（ＰＤＢコード：１ＥＢ１）のＸ線構造を、相同性モデルの代わりに標的構造として使用したタンパク質データバンク（２７２８０）より検索した。ｉｎ ｓｉｌｉｃｏスクリーニング、阻害剤および溶媒の調製において、分子が、標的構造の元となる。並行して、標的構造の未充足価数が、水素原子によって占有され、標的構造に対してＧａｓｔｅｉｇｅｒ原子電荷が割り当てられた。結合部位は、「Ｃｅｒｉｕｓ２（登録商標）ＬｉｇａｎｄＦｉｔ」（Ａｃｃｅｌｒｙｓ Ｉｎｃ，カリフォルニア州サンディエゴ）を使用し、標的に結合した阻害剤三次元構造を用いることで特性化した（２６０）。本実施例の目的の１つが、トロンビンの阻害プローブを発見することであるので、ドラッグディスカバリー工程に関与する方法の図解として、標的に対して同定された他の結合部位は追跡しなかった。
並行工程にて、候補プローブ組（３０２０００）のサブセットを示し、スキーム１から１４、ライブラリー１から２０２、および実施例１から８９で図示したフレームワーク構造のサブセットを含む、およそ５５，０００のプローブ組（２６１０００）化合物をデータベースより検索した。データベースに保存されたプローブの二次元構造を、まず（存在するならば）塩を除去してきれいにし、プローブの三次元配座を産出するために、エネルギー最小化にかけた。
次の段階で、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏスクリーニングを、標的結合部位（２７２６０）に対する、プローブ組（２６１０００）を用いて実施した。各プローブに関して、最大１０００の三次元配座を、「Ｃｅｒｉｕｓ２（登録商標）」（Ａｃｃｅｌｒｙｓ Ｉｎｃ，カリフォルニア州サンディエゴ）中で実行されるＭｏｎｔｅｒ Ｃａｒｌｏ手順を用いて、「オンザフライ（ｏｎ ｔｈｅ ｆｌｙ）で合成した。これらのプローブ配座のそれぞれを、標的結合部位中で、並べ／ドッキングした（２７２２０）。スコア値を、各標的／プローブ配座異性体複合体に対して、ＬｉｇＳｃｏｒｅ＿Ｄｒｅｉｄｉｎｇスコアリング式（２７２３０）を用いて割り当てた。しかしながら、各プローブに対して、上位２つにランクされた標的／プローブ配座異性体を保存した。続いて、４つのさらなるスコアリング式（ＰＬＰ１、ＰＬＰ２、ＰＭＦおよびＤＯＣＫ）を使用して、各プローブに対して、２つの保存した標的／プローブ配座異性体複合体をスコア化した。５つのスコアリング式に関して得られた相関関係マトリックスにより、ＰＬＰ１およびＰＬＰ２間で８０％以上の相関が示された。したがって、ＰＬＰ２の結果はこれ以上使用しないか、考慮しなかった。
ついで、５つのスコアリング式値を持つ、およそ１１０，０００標的／プローブ複合体を、そのスコア値にしたがって、プローブ組のランクオーダーのために（２６１０００）、ＭＯＥ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ，モントリオール、カナダ）中のデータベースビューワーにインポートした。４つの式の各スコアリングに対して、２０００のトップランクされた固有のプローブを同定し、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏプローブヒットとして標識し（２７２４０）、別々に保存した。したがって、８，０００のｉｎ ｓｉｌｉｃｏプローブヒットが産出された。続いて、これらの各プレート中のｉｎ ｓｉｌｉｃｏプローブヒットの数とともに、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏプローブヒットを含むプレート同定数を入手した。
各４スコアリング式を用いて、トップの２０００ランクされた固有のプローブをフィルタにかけることで得た、８，０００のｉｎ ｓｉｌｉｃｏプローブ上で、ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏスクリーニングを実施する代わりに、８，０００のｉｎ ｓｉｌｉｃｏプローブヒットのサブセットを、続くスクリーニング活動のために入手した。８，０００のｉｎ ｓｉｌｉｃｏプローブヒットのサブセットを、各スコアリング式に関して、最大数のｉｎ ｓｉｌｉｃｏプローブヒットを含むトップ５にランクされたプレートを選択することで得、結果として、２０枚のプレートを、トロンビンに対するｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏスクリーニングへと使用した。これらのプレート中のｉｎ ｓｉｌｉｃｏプローブヒットとして同定されたこれらのプローブのみをスクリーニングすることが、より関連性があるけれども、コンピュータ計算Ｔｃは、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏプローブヒットを含む各プレート中の他のプローブが、隣接物であることを明らかにした（３０５７０）。したがって、２０枚のプレートすべてに含まれる、すべてのプローブを、トロンビンに対する、ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏスクリーニングにかけた。
ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏスクリーニングしたプローブの用量依存特性に基づいて、任意の概標的に対するプローブの発見におけるｉｎ ｓｉｌｉｃｏプロトコールの成功は、ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏヒットとしても同定されるｉｎ ｓｉｌｉｃｏプローブヒットの１つを用いて実証される（２９４４０）。
トロンビンの多重Ｘ線結晶構造（２７２８０）は、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ（ＰＤＢ）を介して自由に使用可能であり、このことは、本開示物にしたがった、トロンビン−結合プローブ分子のｉｎ ｓｉｌｉｃｏ選別を可能にする。
トロンビン阻害活性に対する生物学的アッセイ（２８３２０）を以下に詳述した。Ｎｕｎｃ９６ウェル暗色蛍光プレートウェルに、７０μＬのアッセイ緩衝液、続いて１０μＬの１ｍＭ基質溶液を加えた。ついで、試験プローブ（３０％ＤＭＳＯ中１０μＬ）を、アッセイに対する望む濃度にしたがって、ウェルに加えた。この混合液を、３７℃にて５分間インキュベートし、続いて１０μＬのトロンビン（アッセイ緩衝液１００μｇ／ｍＬ）を加え、１００μＬの最終アッセイ容量を作成した。プレートを、ゆっくりと混合し、１５分間、３７℃にてインキュベートした。停止緩衝液（１００μＬ）を加え、プレートを、４６０ｎＭにて放射を検出することで読んだ。試験化合物のパーセント阻害を、コントロールウェルと比較して計算した。「アッセイ緩衝液（ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ）」には、１００ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１００ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ ＢＲＩＪ−３５、および１ｍＭ ジチオスレイトール（アッセイの日に新鮮なものを加えた）を含む。「停止緩衝液（ｓｔｏｐ ｂｕｆｆｅｒ）」は、氷酢酸でｐＨ２．５とした、１００ｍＭ ＮａＯ（Ｏ）ＣＣＨ２Ｃｌおよび３０ｍＭ酢酸ナトリウムを含む。トロンビンは、シグマ（Ｓｉｇｍａ）（カタログ番号Ｔ−３３９９）より購入した。トロンビン基質ＩＩＩ蛍光物質は、ＩＣＮ（カタログ番号１９５９１５）より購入した。酢酸ナトリウム、ジチオスレイトール、およびＢｒｉｊ−３５はシグマより購入した。モノクロロ酢酸ナトリウムは、ランカスター（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）２３３−４９８−３より購入した。氷酢酸は、アルファエイサー（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）（カタログ番号３３２５２）より購入した。トロンビンは、−２０℃にて保存した。トロンビン基質蛍光物質は、−２０℃にて保存した（ＤＭＳＯ中５ｍＭ）。
結果を、以下の表にて、試験プローブ濃度でのパーセント阻害として表している。
Figure 2005520171
トロンビン阻害ライブラリーの合成
（一般手順）
アルデヒド樹脂を、一般手順１．Ｄ．５にて記述されたように、アミン挿入により還元アミン化した。これを、一般手順１．Ｄ．１にて記述したように、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−（４−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル）酢酸（Ｂ−ＡＡ１）または２−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−５−クロロ安息香酸（Ｂ−ＡＡ２）のいずれかと結合させた。Ｆｍｏｃ基を、一般手順２．Ａに記述したように、ＤＭＦ中２０％ピペリジンで除去した。得られた遊離アミンを、一般手順３．Ａに記述したように、カルボン酸挿入で、アシル化した。得られたジアミンを、一般手順１１．Ｌ．２に記述したように、樹脂より除去し、Ｂｏｃ基を除去し、以下に示したように、ＩまたはＩＩいずれかを得た。
Figure 2005520171
Figure 2005520171
Figure 2005520171
Figure 2005520171
Figure 2005520171
Figure 2005520171
本発明の実施形態に関する、例示的環境を図示している。 本発明の実施形態における多重層アプリケーションフレームワークを図示している。 相互に関係するモジュールの３レベル構造として、本発明の実施形態を図示している。 図３の高レベルモジュールに関連した、本発明の１つの実施形態の一般工程を図示している。 本発明の実施形態における、タンパク質配列翻訳モジュールによって実施される工程を図示している。 本発明の実施形態における結合部位仮定工程を図示している。 本発明の実施形態における、ドッキングおよびスクリーニング工程を図示している。 本発明の実施形態における、選別および解析（Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ）モジュールによって実施される工程を図示している。 本発明の実施形態において、ユーザインターフェイスを表示し、アップデイトする、およびジョブのスケジュール管理し、実施する、一般工程を図示している。 本発明の実施形態における検索工程を図示している。 本発明の実施形態における、ジョブを作成し、実施する一般工程を図示している。 本発明の実施形態における、テンプレートおよびカスタマイズしたジョブを使用することを図示している。 本発明の実施形態における、検索結果の電子メール通知を提供することを図示している。 本発明の実施形態における、電子メールを介して、モデリング結果を提供することを図示している。 本発明の実施形態における、 電子メールを介して、結合部位結果を提供することを図示している。 本発明の実施形態における、 電子メールを介して、自動化ドッキング結果を提供することを図示している。 本発明の実施形態における、商業的アプリケーションコンポーネントに関する、カスタムスクリプトの作成および実施を図示している。 本発明の実施形態における、前並行化工程を図示している。 本発明の１つの実施形態における、工程の並行化を図示している。 本発明の実施形態に関する、例示的環境を図示している。 本発明の実施形態における工程を図示している。 本発明の実施形態におけるログインスクリーンのスクリーンショットである。 本発明の実施形態における検索スクリーンのスクリーンショットである。 本発明の実施形態におけるテンプレート作成および改変スクリーンのスクリーンショットである。 本発明の実施形態におけるアッセイデータビューのスクリーンショットである。 本発明の実施形態におけるプロッタービューのスクリーンショットである。 本発明の種々の実施形態の工程モデルである。 本発明の種々の実施形態の工程モデルである。 本発明の実施形態におけるテンプレートビューのスクリーンショットである。 本発明の種々の実施形態の工程モデルである。 本発明の種々の実施形態の工程モデルである。 本発明のドラッグディスカバリーの方法の、ブロック線図である。 ｉｎ ｓｉｌｉｃｏアッセイ法の操作を描写しているフロー線図である。 ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏアッセイ法の操作を描写しているフロー線図である。 ｉｎ ｓｉｌｉｃｏアッセイ法およびｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏアッセイ法からの、プローブヒットのリストの処理を描写しているフロー線図である。 Ｐｒｏｂｅ Ｓｅｔの作成、およびｉｎ ｓｉｌｉｃｏアッセイ法およびｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｏアッセイ法からの、プローブヒットのリストの局在を描写している、ブロックフロー線図である。 特定のファーマコホリック特徴間の距離の変動をともなう、特定のファーマコホリック特徴を表示している、プローブの組（Ｓｅｔ Ｉ）を描写している。 特定のファーマコホリック特徴間の距離の変動をともなう、特定のファーマコホリック特徴を表示している、プローブの組（Ｓｅｔ ＩＩ）を描写している。 特定のファーマコホリック特徴間の距離の変動をともなう、特定のファーマコホリック特徴を表示している、プローブの組（Ｓｅｔ ＩＩＩ）を描写している。 特定のファーマコホリック特徴間の距離の変動をともなう、特定のファーマコホリック特徴を表示している、プローブの組（Ｓｅｔ ＩＶ）を描写している。 認識要素、結合部位およびフレームワークの組の、図的描写である。 標的タンパク質の種々の認識要素および仮定結合部位を表示している、プローブの組の図的描写である。 標的タンパク質の結合部位と、プローブの仮定結合の図的描写である。 標的タンパク質の結合部位と、プローブの仮定結合の図的描写である。 標的タンパク質の結合部位と、プローブの仮定結合の図的描写である。 標的タンパク質の結合部位と、プローブの仮定結合の図的描写である。 第二作成プローブを産出するための、選択認識要素とフレームワークの組み合わせの、図的描写である。 第二作成プローブの標的分子との仮定結合の図的描写である。

Claims (25)

  1. フレームワークおよびインプット断片を含むプローブであって、認識要素を含むプローブ。
  2. 前記フレームワーク、インプット断片および認識要素が、以下の式、
    Figure 2005520171
    Figure 2005520171
    の１つを集団的に含む、請求項１に記載のプローブ。
    （式中、
    Ａｒ１は、アリール、ヘテロアリール、融合シクロアルキルアリール、融合シクロアルキルへテロアリール、融合ヘテロシクリルアリール、または融合ヘテロシクリルへテロアリールを含み、
    Ｌ１はアルキレンを含み、
    Ｌ２およびＬ３は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたは直接結合を含み、
    Ｒ１およびＲ２は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または水素を含み、
    Ｒ１およびＲ２はひとまとめでオキソ基を構成してよく、
    Ｒ３およびＲ４は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、水素、−Ｏ−Ｇ３、−Ｏ−Ｇ４、−Ｇ３、−Ｇ４、−Ｎ（Ｇ６）Ｇ３、または−Ｎ（Ｇ６）Ｇ４を含み、
    Ｒ３およびＲ４はひとまとめで、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を構成してよく、またはＬ４が直接結合の場合、Ｒ３およびＲ４はひとまとめで、融合アリールまたはヘテロアリール環を構成してよく、
    Ｒ５はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンを含み、
    Ｒ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたは水素を含み、
    Ａｒ２は、アリーレン、ヘテロアリーレン、融合アリーレン、または融合ヘテロアリーレンを含み、
    Ａｒ３は、アリーレン、ヘテロアリーレン、融合アリーレン、または融合ヘテロアリーレンを含み、
    Ｔはアルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたは直接結合を含み、
    ＥおよびＫは独立して、ＮまたはＣＨを含み、
    Ｌ４は、アルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または直接単結合または二重結合を含み、
    Ｌ５およびＬ６両方が、両方とも直接結合ではない条件で、Ｌ５およびＬ６は、独立して、アルキレンまたは直接結合であり、
    Ｒ７およびＲ８は独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアリール、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、または水素を含み、
    さらに、Ｒ７およびＲ８は共に、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を構成し、
    Ｒ９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルへテロアリール、または水素を含み、
    Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルへテロアリール、または、任意の官能基が保護されている可能性のある、天然または合成アルファ−アミノ酸の側鎖を含み、
    Ｇ１、Ｇ３、Ｇ４およびＧ１４は独立して、以下の式
    Figure 2005520171
     を含み、
    （式中
    Ｌ７、Ｌ８、Ｌ９、Ｌ１０、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１３およびＬ１４は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、融合シクロアルキルアリーレン、融合シクロアルキルへテロアリーレン、融合ヘテロシクリルアリーレン、融合ヘテロシクリルへテロアリーレン、または直接結合を含み、そして
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、融合シクロアルキルアリール、融合シクロアルキルへテロアリール、融合ヘテロシクリルアリール、融合ヘテロシクリルへテロアリール、ＮＲ１８Ｒ１９、ＯＲ１８、ＳＲ１８、または水素を含み、式中Ｒ１８およびＲ１９は以下に定義したようであり、
    Ｒ２８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルケニレン−アリール、または−アルケニレン−ヘテロアリールを含み、
    Ｒ２９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−アルキレン−アリール、またはアルキレン−ヘテロアリールを含み、
    Ｒ３０は、ＯまたはＨ／ＯＨを含み、
    Ｒ３１は、Ｈ、アルキルまたはアリールを含む。）
    Ｇ２は、以下の
    Figure 2005520171
     を含み、
    （式中、
    Ｌ１５、Ｌ１６およびＬ１７は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、融合シクロアルキルアリーレン、融合シクロアルキルへテロアリーレン、融合ヘテロシクリルアリーレン、融合ヘテロシクリルへテロアリーレン、または直接結合を含み、
    Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、融合シクロアルキルアリール、融合シクロアルキルへテロアリール、融合ヘテロシクリルアリール、融合ヘテロシクリルへテロアリール、ＮＲ２３Ｒ２４、ＯＲ２３、ＳＲ２３、または水素を含み、式中Ｒ２３およびＲ２４は以下に定義したようである。）
    Ｇ５、Ｇ６およびＧ１３は独立して、
    Figure 2005520171
     を含み、
    （式中、
    Ｌ１８は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、融合シクロアルキルアリーレン、融合シクロアルキルへテロアリーレン、融合ヘテロシクリルアリーレン、融合ヘテロシクリルへテロアリーレン、−アルキレン−（アリール）２、または直接結合を含み、
    Ｒ２５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、融合シクロアルキルアリール、融合シクロアルキルへテロアリール、融合ヘテロシクリルアリール、融合ヘテロシクリルへテロアリール、ＮＲ２６Ｒ２７、ＯＲ２６、ＳＲ２６または水素を含み、式中Ｒ２６およびＲ２７は、以下に定義したようである。）
    Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６およびＲ２７は独立して、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールを含み、
    任意にＧ１およびＧ５を組み合わせてひとまとめでヘテロ環状またはヘテロアリール環を構成してもよく、そこで前記ヘテロ環状またはヘテロアリール環は、任意に
    Figure 2005520171
     基によって置換されてよく、
    任意にＧ２、およびＧ１もしくはＧ５のひとつを、組み合わせてひとまとめでヘテロ環状環を構成してよく、
    任意に１つのプローブのＧ２、および他のプローブのＧ１、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５もしくはＧ６の１つを、組み合わせてひとまとめで、直接結合を構成してよく、
    任意に、第一プローブのＧ２、および第二プローブのＧ１を、組み合わせてひとまとめで直接結合を構成してよく、ここでまた前記第二プローブのＧ２を、前記第一プローブのＧ１と組み合わせて、直接結合を構成してよく、
    任意に、１つのプローブのＧ１、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５またはＧ６の１つ、および他のプローブのＧ１、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５またはＧ６の１つを、組み合わせてひとまとめで、
    Figure 2005520171
     を含む基を構成してよい。）
  3. 前記プローブが、１０００ＭＷよりも小さな分子量を含む、請求項２に記載のプローブ。
  4. 前記プローブが、以下の分子式の１つを含む、請求項２に記載のプローブ。
    Figure 2005520171
    Figure 2005520171
    Figure 2005520171
    Figure 2005520171
    Figure 2005520171
    Figure 2005520171
    （式中、
    Ｇ７、Ｇ９およびＧ１０は独立して、
    Figure 2005520171
     を含み、
    Ｇ８は、
    Figure 2005520171
     を含み、
    Ｇ１１およびＧ１２は独立して、水素または−ＣＨ３を含み、
    任意に、１つのプローブのＧ８および他のプローブのＧ７、Ｇ９またはＧ１０の１つは、共に直接結合を構成して組み合わせてもよい。）
  5. プローブの組であって、各プローブが請求項２に記載のプローブを独立して含む、プローブの組。
  6. プローブの組であって、各プローブが請求項３に記載のプローブを独立して含む、プローブの組。
  7. 前記プローブが、
    Figure 2005520171
     を含む、請求項３に記載のプローブ。
  8. 前記プローブが、
    Figure 2005520171
     を含む、請求項３に記載のプローブ。
  9. 前記プローブが、
    Figure 2005520171
     を含む、請求項３に記載のプローブ。
  10. 請求項２に記載のプローブを含む薬理学的組成物。
  11. 請求項６に記載のプローブを含む薬理学的組成物。
  12. 請求項７に記載のプローブを含む薬理学的組成物。
  13. 請求項８に記載のプローブを含む薬理学的組成物。
  14. ドラッグディスカバリーのためにシステムであって、
    各プローブがフレームワーク、インプット断片を含み、プローブは認識要素を含む、プローブの組と、
    前記プローブの組からのプローブを治療標的上の結合部位と結合させるための手段と、
    前記プローブと前記結合部位間の結合を評価するための手段、および
    前記結合部位への望む結合によって、プローブを選択するための手段と
    を含むシステム。
  15. さらにプローブの組を作成するための手段を含む、請求項１３に記載のシステム。
  16. 各プローブが、請求項２に記載のプローブを含む、請求項１３に記載のシステム。
  17. 前記プローブを結合させるための手段、前記結合を評価するための手段、および／または前記プローブを選択するための手段の少なくとも１つが、コンピュータソフトウェアを含む、請求項１５に記載のシステム。
  18. 前記プローブの組を作成するための手段、前記プローブを結合させるための手段、前記結合を評価するための手段、および／または前記プローブを選択するための手段の少なくとも１つが、コンピュータソフトウェアを含む、請求項１４に記載のシステム。
  19. 前記手段が、反復して互いに影響しあう、請求項１７に記載の方法。
  20. ドラッグディスカバリーの方法であって、
    プローブの組からのプローブを、治療標的上の結合部位に結合させること
    前記プローブと前記結合部位間の結合を評価すること、および
    前記結合部位への望む結合にて、プローブを選別すること、
    を含む、方法。
  21. さらにプローブの組を作成することを含む、請求項１９に記載の方法。
  22. 各プローブが、請求項２に記載のプローブを含む、請求項２０に記載の方法。
  23. 前記プローブを結合させること、前記結合を評価すること、および／または前記プローブを選択することの段階の、少なくとも１つが、コンピュータソフトウェアを用いて実施される、請求項１９に記載の方法。
  24. 前記プローブの組を作成すること、前記プローブを結合させること、前記結合を評価すること、および／または前記プローブを選択することの段階の、少なくとも１つが、コンピュータソフトウェアを用いて実施される、請求項２１に記載の方法。
  25. 前記コンピュータソフトウェアが、方法段階間で、反復して互いに影響しあう、請求項２３に記載の方法。
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