CN1533400A - 用于药物发现的探针、系统和方法 - Google Patents

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CN1533400A
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阿德南·M·M·米亚丽
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罗伯特·安德鲁
杰罗姆·博德里
Լ����ķ������
斯科特·约库姆
威廉·班纳
и
克里斯托弗·怀颂
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Abstract

本发明的方面包括独立使用的探针、方法和系统，并可以包含一种药物发现系统或方法的特点。本发明还包括了药物组合物。更详细地说，本发明包括提供了分子探针以及生产分子探针的方法。本发明还提供了用于新药物发现的系统和方法。本发明的一个实施方案在一个药物发现方法中使用了本发明的探针组和一种新的计算化学方法，该方法与目前所用的组合化学方法相比正获得越来越多的关注。本发明还提供了用于药物发现系统的计算机软件和硬件工具。在本发明的药物发现方法的一个实施方案中，计算机方法和生物筛选方法都被利用来最大化成功的可能性，同时最小化了为获得成功所必需的时间和令人讨厌的实验室步骤的数目。

Description

用于药物发现的探针、系统和方法
相关申请陈述
本申请要求美国临时申请序列号60/282,759的35 USC 119的优先权，该临时申请于2001年4月10日提交，标题为“药物发现的方法”，在此引作参考。
发明领域
本发明的方面包括既能够独立使用、又可以包含一种药物发现系统或方法的特点的探针、方法和系统。本发明还包括了药物组合物。
更详细地说，本发明提供了分子探针以及生产分子探针的方法。本发明还提供了用于新药物发现的系统和方法。本发明的一个实施方案在一个药物发现方法中使用了本发明的探针组和一种新的计算化学方法，该方法与目前所用的组合化学方法相比正获得越来越多的关注。本发明还提供了用于药物发现系统的计算机软件和硬件工具。在本发明的药物发现方法的一个实施方案中，计算机(in silico)方法和生物(in biologico)筛选方法均被利用来最大化成功的可能性，同时最小化了为获得成功所必需的时间和令人伤感的实验室步骤的数目。
发明背景
可用作药物的化学实体的发现一般是从对可获得的化学实体进行随机筛选开始的，这些化学实体通常来自于一个给定机构(公司或大学)的化学物质收藏中心。在经过数据分析等相当的努力之后，这样的工作可能会发现一些少量的活性分子，称为“命中物(hits)”。使用常规的方法系统性地提高这些命中物的活性通常来说是困难的，这是因为这些命中物具有不同的结构指纹，从而使根据结构及其生物学活性在这些分子间直观地建立衍生关系变得困难。
由于工业和学术对化学物质的启动能力越来越高，使得化学物质的多样性以一种无序的方式持续扩展。此外，这种连续的高通量化学实践经常产生越来越大的分子，它们作为起始点进行最适化的有用性受到限制，另外，一系列组合衍生的分子可能不容易在彼此间建立相关性(通过直觉或甚至计算机衍生的分子描述符)。
因此，需要一种新的药物发现方法。
发明概述
本发明包括不同的方面，既可以独立使用，也可以包含一个药物发现系统的部分。
一方面，本发明提供了分子探针。所述探针可用于药物发现方法中。该探针还可用于药物组合物，它是基于与治疗的靶的一个结合位点相关联。
另一方面，本发明提供了生产探针的化学合成方法。这些方法可用来制备探针进行生物学筛选。
另一方面，本发明提供了探针组。探针组可以包括结构嵌套的探针。探针组可用于药物发现的系统和方法中，可以包括计算机表示和/或物理探针。
另一方面，本发明提供了生产探针组的方法。这些方法可以包括本发明的化学合成方法。这些方法也可选择地或附加地包括计算机软件和/或硬件方法，以生产探针的计算机表示。
本发明还提供了药物发现的系统。本发明的系统可以有利地使用本发明的探针和/或探针组，和/或可以使用现有的分子。
本发明还提供了药物发现方法。所述药物发现方法可以有利地使用本发明的探针和/或探针组。
本发明的药物发现系统和方法的实施方案可在计算机或生物或在两者中同时使用。本发明的系统和方法的特定实施方案的一个特点是这些方法包括了产生、评估、鉴定和/或选择探针的重复的步骤。
另一方面，本发明提供了药物组合物。这些药物组合物可以通过本发明的药物发现系统或方法进行鉴定。
在参照对药用化学化合物或药物的搜索和鉴定描述了本发明的特点之后，本发明的特点和方面适用于任何尝试对具有所需生理特性的识别化学化合物进行搜索。
本发明的一个优点是本发明的探针的实施方案可用于研究一个靶的结合位点的特征。本发明的探针的实施方案具有足够低的分子量，例如分子量1000或以下，以便与其它可能的组合物相比允许研究较小物理尺寸的结合位点。
本发明的另一个优点是本发明的探针的实施方案可以构建在计算机或生物体内。
本发明的另一个优点是本发明的系统和方法的实施方案提供了一种令人关注的方法，使得以更高成功率、更快速地筛选与一个特定结合位点具有结合潜力的探针成为可能。
本发明的其它细节和优点将在下面的部分和附图中阐述。
附图简述
本发明将参考附图进行描述，其中
图1示出本发明的一个实施方案的示例性环境。
图2示出本发明的一个实施方案的多层应用框架。
图3将本发明的一个实施方案示出为相关模块的3级结构。
图4示出根据图3的高级模块，在本发明的一个实施方案中的通用步骤。
图5示出在本发明的一个实施方案中蛋白序列翻译模块所执行的步骤。
图6示出在本发明的一个实施方案中的结合位点假说步骤。
图7示出在本发明的一个实施方案中的对接或筛选步骤。
图8示出在本发明的一个实施方案中选择和分析模块所执行的步骤。
图9示出在本发明的一个实施方案中呈现和更新用户界面以及安排和执行任务的通用步骤。
图10示出在本发明的一个实施方案中的搜索步骤。
图11示出在本发明的一个实施方案中产生和执行任务的通用步骤。
图12示出在本发明的一个实施方案中正在使用的模板和定制的任务。
图13示出在本发明的一个实施方案中提供的搜索结果的电子邮件通告。
图14示出在本发明的一个实施方案中通过电子邮件提供的模型结果。
图15示出在本发明的一个实施方案中通过电子邮件提供结合位点结果。
图16示出在本发明的一个实施方案中通过电子邮件的自动对接结果。
图17示出在本发明的一个实施方案中对一个商业应用成分产生和执行用户脚本。
图18示出在本发明的一个实施方案中预并行化步骤。
图19示出在本发明的一个实施方案中一个步骤的并行化。
图20示出本发明的一个实施方案的示例性环境。
图21a示出在本发明的一个实施方案中的一个步骤。
图21b是在本发明的一个实施方案中登录屏的屏幕取景。
图21c是在本发明的一个实施方案中搜索屏的屏幕取景。
图21d是在本发明的一个实施方案中模板产生和修改屏的屏幕取景。
图21e是在本发明的一个实施方案中分析数据视图的屏幕取景。
图21f是在本发明的一个实施方案中作图器视图的屏幕取景。
图22到25(除了图23b之外)是本发明的不同实施方案的步骤模型。
图23b是在本发明的一个实施方案中模板视图的屏幕取景。
图26是本发明的药物发现方法的框图。
图27描述了计算机分析方法操作的流程图。
图28描述了生物分析方法操作的流程图。
图29是一个流程图，描述了计算机分析方法和生物分析方法的探针命中物的名单的加工。
图30是一个流程框图，描述了一个探针组的产生和计算机分析方法和生物分析方法的探针命中物的名单位置。
图31描述了一组探针(第一组)随着特定药效团特征之间距离的变化而表现出的特定药效团特征。
图32描述了一组探针(第二组)随着特定药效团特征之间距离的变化而表现出的特定药效团特征。
图33描述了一组探针(第三组)随着特定药效团特征之间距离的变化而表现出的特定药效团特征。
图34描述了一组探针(第四组)随着特定药效团特征之间距离的变化而表现出的特定药效团特征。
图35示出一组识别元件、结合位点和框架。
图36示出一组表现不同识别元件的探针和靶蛋白上的一个假设的结合位点。
图37示出一个探针和一个靶蛋白上的一个结合位点之间的一个假设的结合。
图38示出一个探针和一个靶蛋白上的一个结合位点之间的一个假设的结合。
图39示出一个探针和一个靶蛋白上的一个结合位点之间的一个假设的结合。
图40示出一个探针和一个靶蛋白上的一个结合位点之间的一个假设的结合。
图41示出将所选的识别元件和框架组合产生一个第二代探针。
图42示出一个第二代探针与一个靶分子之间的一个假设的结合。
发明详述
如前所述，本发明提供了探针、方法和系统，并且还提供了药物组合物。
一个探针包括：一个框架和一个输入片段，其中探针包含了一个识别元件。在本发明的实施方案中探针包括了多个输入片段。
探针也可以包含多个识别元件。识别元件可以位于输入片段上，也可以位于框架上。本发明的一个在药物发现方法中特别有用的探针的一个实施方案，含有至少3个输入片段和至少3个识别元件。
本发明的探针可以是任何结构和/或任何大小，由选择的框架和输入片段所支配。当用于药物发现方法时，使用本发明的分子量小于1000的探针可能有利。更小的探针，例如分子量小于700、或小于500的探针可能更为有利。
本发明还提供了一种生产探针的方法。该方法可以在计算机中或生物中使用。
其它与本发明的探针、框架、输入片段和识别元件相关的细节，包括化学结构，在下文中描述。
本发明还提供了药物组合物。
一种药物组合物包括了本发明的一个探针。这个药物组合物还可以包括一种药物上可接受的载体和/或附加的药物活性成份。
其它与本发明的药物组合物相关的细节将在下文中描述。
本发明还提供了用于药物发现的系统。
一个用于药物发现的系统包括：
一组探针，每一个探针包含一个框架，一个输入片段，其中探针包含了一个识别元件；
试图将探针组中的一个探针与治疗靶上的一个结合位点连接起来的方法；
评估探针和结合位点之间连接的方法；和
筛选与结合位点具有所需连接的探针的方法。
药物发现系统还可以包含从一个所选探针产生药物组合物的方法。药物发现系统还可以包含产生一组探针的方法。本发明中适合用于药物发现系统的探针组的实施方案包括含有本发明探针的探针组，但不仅限于此。产生一组探针的方法包括用于生产本发明探针的方法，包括计算机方法和生物方法，但不仅限于此。
在本发明的药物发现系统的一个实施方案中，试图将一个探针与一个结合位点连接起来的方法可以在计算机中进行，从而这样的方法包含了计算机软件。同样，评估探针和结合位点之间连接的方法也可以在计算机中进行，这样的方法包含了计算机软件。此外，筛选与结合位点具有所需连接的探针的方法也可以在计算机中进行，这样的方法包含了计算机软件。在本发明系统的实施方案中，这些方法中的一个或全部可以在计算机中进行，同时其它的方法，如果还有，可以在生物中进行。
本发明还提供了使用一组探针用于药物发现的方法，包括：
试图将探针组中的一个探针与治疗靶上的一个结合位点连接起来；
评估探针和结合位点之间的连接；和
筛选与结合位点具有所需连接的探针。
药物发现方法还可以包含从一个所选探针中产生药物组合物。药物发现方法还可以包含产生一组探针的方法。本发明中适合用于药物发现方法的探针组的实施方案包括含有本发明探针的探针组，但不仅限于此。产生一组探针的方法包括用于生产本发明探针的方法，包括计算机方法和生物方法，但不仅限于此。
在本发明的一种方法的一个实施方案中，试图将一个探针与一个结合位点连接起来的步骤可以在计算机中进行，这样的方法包含了计算机软件。同样，评估探针和结合位点之间连接的步骤也可以在计算机中进行，这样的方法包含了计算机软件。此外，筛选与结合位点具有所需连接的探针的步骤也可以在计算机中进行，这样的方法包含了计算机软件。在本发明系统的实施方案中，这些方法中的一个或全部可以在计算机中进行，同时其它的方法，如果还有，可以在生物中进行。
上文描述提供了本发明的各个方面的总体概要。每个方面的进一步细节将在下文中描述。
本发明涉及框架，这些框架当用输入片段修饰时，构成了探针，它们是用于筛选针对生物靶的有用分子。然后研究探针分子与生物靶的潜在的相互作用。
本发明也涉及一组探针、合成它们的方法、在这些探针中选择一个子集进行计算机和生物筛选的方法，以及重复地选择进一步的探针子集进行次级筛选的方法。
本发明的探针：a)可以使用固相或液相有机化学技术进行合成，然后使用本领域已知的生物化学技术针对生物靶进行筛选，b)可以用计算的方法列出，然后使用一组确定的分子描述符用计算的方法表征，c)可以用计算的方法列出，然后推演出每个探针的三维结构。可以通过计算的方法检查每个探针与一个蛋白在一个或多个潜在结合位点的结合潜力，可以给出每个探针与靶蛋白“适合”的计算分数。在选择一个命中物分子时步骤a)、b)和c)可以同时使用，也可以单独使用，还可以以任何顺序重复地使用。
治疗剂是含有通常称为药效团特征的亚结构基团的化学实体。一个药物分子中的这些药效团特征的类型和几何布置决定了它与特定药物靶的结合亲和性。
药物化学家通常识别5种药效团特征：疏水基团(H)、氢键受体(A)、氢键供体(D)、带负电基团(N)和带正电基团(P)。每一种基团可以被一种以上的化学基团所代表。例如一个疏水基团可以对应于一个烷基、取代或非取代的苯基或噻吩环等等。一个带负电基团可以对应于羧基、磺酸基或其它酸性官能团以及四唑环。一套药效基团含有5种药效基团{H、A、D、N、P}。许多治疗剂含有从这套基团中选出的2到5种药效团特征。
治疗剂的疗效对治疗剂中存在的药效团特征的类型和几何布置的依赖性，自然地导出了超集的概念，目的在于耗尽药效团空间。“超集”被定义为一组代表了所有可能的药效团特征组合方式的探针，并且其中每个组合由涵盖对于该种药效团特征组合来说所有可能的合理的几何结构的分子集合所代表。药效团特征的合理几何结构可以从已知的药物靶的三维结构推断出来。在不同的框架上装载药效团特征可以使药效团特征采取不同的几何结构，使药效团特征之间的三维关系涵盖所有合理的几何结构。
应该注意到，除了上一段描述的构建跨越的几何结构之外，在超集中一个探针的构象可变性代表了另外一个热学可达到的几何结构的集合。
预期超集包括了能够与具有广泛多样性的药物和治疗靶结合的化合物。此外，由于每种药效团特征的化学简并性，构建几个超集的范例是有可能的。每个范例完全代表了一套选定的药效团特征的组合和几何结构。超集的不同的范例区别在于代表单个药效团特征的特定的化学结构实体。
构建一个超集首先是列出从特征组中选出的药效团特征的所有可能的组合方式。通过选择代表每个所选的特征组成员的化学结构基团，构建了一个超集的范例。然后对于每个特征的组合构建一个分子集合，以便在这个集合中特征的几何结构均匀分布在合理的范围之内。这个过程图示如下。
表1显示了对于含有2到5种特征的探针从特征组中选出的特征的可能组合的计数。
表2、3、4和5分别列出了从特征组中选出2、3、4和5种特征的所有组合方式。
一个超集的例子中可以包含从特征组中选出的两个A特征和H、P、D、N特征各一个，在这个超集的例子中分别代表这些药效团特征的化学结构是
Figure A0280803700261
另外选择代表这6个药效团特征的化学结构基团可以产生其它超集的例子。因此，使用苯环代表H以及唑的氮或氧代表第一个、第二个或两个A将产生其它超集的例子。
构建一个完整的超集需要将这6种药效团特征的适当的子集整合到代表了表2到表5中所列的每种药效团特征组合的分子。下面的讨论图示了将这6种药效团特征中的5个(H、P、A、A、D)的一种特定组合整合到一个这样的分子中(结构1)。
          结构1
下面的讨论描述了构建一个结构1类型的分子集。在组I、II、III和IV中的结构是在一个特定的框架上H、P、A、A、D的所有合理的几何结构的集合的子集。这些结构图示了一个特定的分子，例如结构1，是如何能够被精心制作成一个合理的几何结构的集合的。在这个超集的例子中，组I、II、III和IV中的结构(分别显示在图31、32、33和34中)构成了这种特定选择药效团特征的所有合理的几何结构的集合的一个子集。
在组I中，(P、A、A、D)之间的距离(几何)彼此之间相对固定，而H与(P、A、A、D)药效团特征之间的距离跨越了合理的几何结构。
在组II中，(P、A、A、D)之间的距离(几何)彼此之间也是相对固定的，而H与(P、A、A、D)药效团特征之间的距离跨越了合理的范围。组II与组I的区别在于P和其它4个药效团特征之间的距离与组I中的相应值不同。
组III和组IV除了由(C(＝O)-NH)所代表的(A、D)特征进一步延伸远离A、P和H之外，与组I和组II相同。
                  表1从特征组中选择2到5个特征的组合的数目
    特征的数目     组合的数目
    2     15
    3     35
    4     80
    5     156
                 表2从特征组中选择两个特征的所有组合
  组合号#     特征1     特征2
  1     H     D
  2     H     A
  3     H     N
  4     H     P
  5     D     A
  6     D     N
  7     D     P
  8     A     N
  9     A     P
  10     N     P
  11     H     H
  12     D     D
  13     A     A
  14     N     N
  15     P     P
                 表3从特征组中选择三个特征的所有组合
 组合号#    特征1    特征2    特征3
 1    H    D    A
 2    H    D    N
 3    H    D    P
 4    H    A    N
 5    H    A    P
 6    H    N    P
 7    D    A    N
 8    D    A    P
    9     D     N     P
    10     A     N     P
    11     H     H     D
    12     H     H     A
    13     H     H     N
    14     H     H     P
    15     D     D     H
    16     D     D     A
    17     D     D     N
    18     D     D     P
    19     A     A     H
    20     A     A     D
    21     A     A     N
    22     A     A     P
    23     N     N     H
    24     N     N     D
    25     N     N     A
    26     N     N     P
    27     P     P     H
    28     P     P     A
    29     P     P     D
    30     P     P     N
    31     H     H     H
    32     D     D     D
    33     A     A     A
    34     N     N     N
    35     P     P     P
                       表4从特征组中选择4个特征的所有组合
  组合号#    特征1    特征2    特征3     特征4
1 H D A N
  2    H    D    A     P
  3    H    D    N     P
  4    H    A    N     P
  5    D    A    N     P
  6    H    H    D     A
  7    H    H    D     N
  8    H    H    D     P
  9    H    H    A     N
  10    H    H    A     P
  11    H    H    N     P
  12    D    D    H     A
  13    D    D    H     N
  14    D    D    H     P
  15    D    D    A     N
  16    D    D    A     P
  17    D    D    N     P
  18    A    A    H     D
  19    A    A    H     N
  20    A    A    H     P
  21    A    A    D     N
  22    A    A    D     P
  23    A    A    N     P
  24    N    N    D     H
  25    N    N    D     A
  26    N    N    D     P
  27    N    N    H     A
    28     N     N     H     P
    29     N     N     A     P
    30     P     P     H     D
    31     P     P     H     A
    32     P     P     H     N
    33     P     P     D     A
    34     P     P     D     N
    35     P     P     A     N
    36     H     H     D     D
    37     H     H     A     A
    38     H     H     N     N
    39     H     H     P     P
    40     D     D     H     H
    41     D     D     A     A
    42     D     D     N     N
    43     D     D     P     P
    44     A     A     H     H
    45     A     A     D     D
    46     A     A     N     N
    47     A     A     P     P
    48     N     N     D     D
    49     N     N     H     H
    50     N     N     A     A
    51     N     N     P     P
    52     P     P     H     H
    53     P     P     D     D
    54     P     P     A     A
    55     P     P     N     N
    56     H     H     H     D
    57     H     H     H     A
    58     H     H     H     N
    59     H     H     H     P
    60     D     D     D     H
    61     D     D     D     A
    62     D     D     D     N
    63     D     D     D     P
    64     A     A     A     H
    65     A     A     A     D
    66     A     A     A     N
    67     A     A     A     P
    68     N     N     N     D
    69     N     N     N     H
    70     N     N     N     A
    71     N     N     N     P
    72     P     P     P     H
    73     P     P     P     D
    74     P     P     P     A
    75     P     P     P     N
    76     H     H     H     H
    77     D     D     D     D
    78     A     A     A     A
    79     N     N     N     N
    80     P     P     P     P
                            表5从特征组中选择5个特征的所有组合
   组合号#    特征1    特征2    特征3    特征4    特征5
   1    H    D    A    N    P
   2    H    H    D    A    N
   3    H    H    D    A    P
    4     H     H     D     N     P
    5     H     H     A     N     P
    6     D     D     H     A     N
    7     D     D     H     A     P
    8     D     D     H     N     P
    9     D     D     A     N     P
    10     A     A     H     D     N
    11     A     A     H     D     P
    12     A     A     H     N     P
    13     A     A     D     N     P
    14     N     N     D     H     A
    15     N     N     D     H     P
    16     N     N     D     A     P
    17     N     N     H     A     P
    18     P     P     H     D     A
    19     P     P     H     D     N
    20     P     P     H     A     N
    21     P     P     D     A     N
    22     H     H     H     D     A
    23     H     H     H     D     N
    24     H     H     H     D     P
    25     H     H     H     A     N
    26     H     H     H     A     P
    27     H     H     H     N     P
    28     D     D     D     H     A
    29     D     D     D     H     N
    30     D     D     D     H     P
    31     D     D     D     A     N
    32     D     D     D     A     P
    33     D     D     D     N     P
    34     A     A     A     H     D
    35     A     A     A     H     N
    36     A     A     A     H     P
    37     A     A     A     D     N
    38     A     A     A     D     P
    39     A     A     A     N     P
    40     N     N     N     D     H
    41     N     N     N     D     A
    42     N     N     N     D     P
    43     N     N     N     H     A
    44     N     N     N     H     P
    45     N     N     N     A     P
    46     P     P     P     H     D
    47     P     P     P     H     A
    48     P     P     P     H     N
    49     P     P     P     D     A
    50     P     P     P     D     N
    51     P     P     P     A     N
    52     H     H     H     H     H
    53     D     D     D     D     D
    54     N     N     N     N     N
    55     A     A     A     A     A
    56     P     P     P     P     P
    57     H     H     D     D     A
    58     H     H     D     D     N
    59     H     H     D     D     P
    60     H     H     A     A     D
    61     H     H     A     A     N
    62     H     H     A     A     P
    63     H     H     N     N     D
    64     H     H     N     N     A
    65     H     H     N     N     P
    66     H     H     P     P     D
    67     H     H     P     P     A
    68     H     H     P     P     P
    69     D     D     H     H     A
    70     D     D     H     H     N
    71     D     D     H     H     P
    72     D     D     A     A     H
    73     D     D     A     A     N
    74     D     D     A     A     P
    75     D     D     N     N     H
    76     D     D     N     N     A
    77     D     D     N     N     P
    78     D     D     P     P     H
    79     D     D     P     P     A
    80     D     D     P     P     P
    81     A     A     H     H     D
    82     A     A     H     H     N
    83     A     A     H     H     P
    84     A     A     D     D     H
    85     A     A     D     D     N
    86     A     A     D     D     P
    87     A     A     N     N     H
    88     A     A     N     N     D
    89     A     A     N     N     P
    90     A     A     P     P     H
    91     A     A     P     P     D
    92     A     A     P     P     P
    93     N     N     D     D     H
    94     N     N     D     D     A
    95     N     N     D     D     P
    96     N     N     H     H     D
    97     N     N     H     H     A
    98     N     N     H     H     P
    99     N     N     A     A     D
    100     N     N     A     A     H
    101     N     N     A     A     P
    102     N     N     P     P     D
    103     N     N     P     P     H
    104     N     N     P     P     P
    105     P     P     H     H     D
    106     P     P     H     H     A
    107     P     P     H     H     N
    108     P     P     D     D     H
    109     P     P     D     D     A
    110     P     P     D     D     N
    111     P     P     A     A     H
    112     P     P     A     A     D
    113     P     P     A     A     N
    114     P     P     N     N     H
    115     P     P     N     N     D
    116     P     P     N     N     N
    117     H     H     D     D     D
    118     H     H     A     A     A
    119     H     H     N     N     N
    120     H     H     P     P     P
    121     D     D     H     H     H
    122     D     D     A     A     A
    123     D     D     N     N     N
    124     D     D     P     P     P
    125     A     A     H     H     H
    126     A     A     D     D     D
    127     A     A     N     N     N
    128     A     A     P     P     P
    129     N     N     D     D     D
    130     N     N     H     H     H
    131     N     N     A     A     A
    132     N     N     P     P     P
    133     P     P     H     H     H
    134     P     P     D     D     D
    135     P     P     A     A     A
    136     P     P     N     N     N
    137     H     H     H     H     D
    138     H     H     H     H     A
    139     H     H     H     H     N
    140     H     H     H     H     P
    141     D     D     D     D     H
    142     D     D     D     D     A
    143     D     D     D     D     N
    144     D     D     D     D     P
    145     A     A     A     A     H
    146     A     A     A     A     D
    147     A     A     A     A     N
    148     A     A     A     A     P
    149     N     N     N     N     D
    150     N     N     N     N     H
    151     N     N     N     N     A
    152     N     N     N     N     P
    153     P     P     P     P     H
    154     P     P     P     P     D
    155     P     P     P     P     A
    156     P     P     P     P     N
在此所用的术语“探针”是指一个含有连接元件的分子框架，适合于同大分子生物靶相互作用，这些大分子生物靶例如DNA、RNA、肽和蛋白，但不限于此，所述蛋白是酶和受体，但不限于此。
在此所用的术语“框架”是指一个独特的化学结构，它被赋予了化学和物理性质以致于一个或多个适当的连接元件可以在其上得到安排并展示。
在此所用的术语“输入片段”是指在框架上通过广泛的相关化学试剂轻易所完成的一类分子取代。取代优先在框架上的一个或多个活性氢位点上进行。
在此所用的术语“结合元件”或“连接元件”是指在两种分子之间特定的连接点。这样的连接点包括例如氢键供体、氢键受体、范德华氏相互作用促进基团、π堆积促进基团、带正电基团或带负电基团，但不限于此。
在此所用的术语“连接”是指一个分子与另一个分子以非共价或可逆的共价的方式相结合。“连接”的例子可以包括有机分子与肽的连接、有机分子与蛋白的连接、或有机分子与多核苷酸如RNA寡聚体或DNA寡聚体的连接。
第一方面，本发明提供了一个探针组，含有用于筛选针对生物靶的探针，该探针包括从多个框架中任意选择的一个框架，该框架由一个或多个输入片段修饰。本发明的探针可以包含至少三个药效团特征。本发明的探针也可以包含至少三个识别元件。本发明探针组的一个或多个探针用于产生与大分子生物靶的连接或“结合”，从而引起一个或多个药理学结果。在上述的框架的任意选择中，对该框架的选择既可以是完全随机的，也可以包括一定部分的对给定生物靶适当框架的现有知识。
本发明提供的探针含有下面图表1所示的分子式之一。
                      图表1
                     图表1
Figure A0280803700401
                    图表1
Figure A0280803700411
其中
Ar1包括芳基、杂芳基、稠合的环烷基芳基、稠合的环烷基杂芳基、稠合的杂环基芳基或稠合的杂环基杂芳基；
L1包括亚烷基；
L2和L3独立地包括亚烷基、亚烯基、亚炔基或一个直接的键；
R1和R2独立地包括烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或氢；
R1和R2可以一起构成一个氧代基团；
R3和R4独立地包括烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氢、-O-G3、-O-G4、-G3、-G4、-N(G6)G3或-N(G6)G4；
R3和R4可以一起构成一个环烷基或杂环基环，或者当L4是一个直接的键时，R3和R4可以一起构成一个稠合的芳基或杂芳基环；
R5包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基或亚杂芳基；
R6包括烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或氢；
Ar2包括亚芳基、亚杂芳基、稠合的亚芳基或稠合的亚杂芳基；
Ar3包括亚芳基、亚杂芳基、稠合的亚芳基或稠合的亚杂芳基；
T包括亚烷基、亚烯基、亚炔基或一个直接的键；
E和K独立地包括N或CH；
L4包括亚烷基、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或一个直接的单键或双键；
L5和L6独立地是亚烷基或一个直接的键，其前提是L5和L6不同时是直接的键；
R7和R8独立地包括烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷基芳基、亚烷基芳基、亚烷基杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基或氢；
R7和R8也可以一起构成一个环烷基或杂环基环；
R9包括烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基或氢；
R10包括烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基，或是一个天然或非天然的α-氨基酸的侧链，其中任何官能基团都可以被保护；
G1、G3、G4和G14独立地包括下列结构
Figure A0280803700431
Figure A0280803700432
或
其中
L7、L8、L9、L10、L11、L12、L13和L14独立地包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚环烯基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基、稠合的环烷基亚芳基、稠合的环烷基亚杂芳基、稠合的杂环基亚芳基、稠合的杂环基亚杂芳基或一个直接的键；以及
R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17独立地包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、芳基、稠合的环烷基芳基、稠合的环烷基杂芳基、稠合的杂环基芳基、稠合的杂环基杂芳基、NR18R19、OR18、SR18或氢，其中R18和R19在下面定义；
R28包括烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、亚烷基芳基或亚烷基杂芳基；
R29包括H、烷基、烯基、炔基、亚烷基芳基或亚烷基杂芳基；
R30包括O或H/OH；
R31包括H、烷基或芳基；
G2包括
-O-L15-R20或
其中
L15、L16和L17独立地包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚环烯基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基、稠合的环烷基亚芳基、稠合的环烷基亚杂芳基、稠合的杂环基亚芳基、稠合的杂环基亚杂芳基或一个直接的键；以及
R20、R21、R22独立地包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、芳基、稠合的环烷基芳基、稠合的环烷基杂芳基、稠合的杂环基芳基、稠合的杂环基杂芳基、NR23R24、OR23、SR23或氢，其中R23和R24在下面定义；
G5、G6和G13独立地包括
-L18-R25或
其中L18包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚环烯基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基、稠合的环烷基亚芳基、稠合的环烷基亚杂芳基、稠合的杂环基亚芳基、稠合的杂环基亚杂芳基、-亚烷基-(芳基)2-或一个直接的键；以及
R25包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、芳基、稠合的环烷基芳基、稠合的环烷基杂芳基、稠合的杂环基芳基、稠合的杂环基杂芳基、NR26R27、OR26、SR26或氢，其中R26和R27在下面定义；
R18、R19、R23、R24、R26和R27独立地包括氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基；
任选地，G1和G5可以结合在一起构成一个杂环或杂芳基环，其中该杂环或杂芳基环可以被一个基团
Figure A0280803700442
任选地取代；
任选地，G2和G1或G5之一可以结合在一起构成一个杂环；
任选地，一个探针的G2和另一个探针的G1、G3、G4、G5或G6之一可以结合在一起形成一个直接的键；
任选地，第一个探针的G2和第二个探针的G1可以结合在一起形成一个直接的键，第二个探针的G2也可以和第一个探针的G1结合在一起形成一个直接的键；
任选地，一个探针的G1、G3、G4、G5或G6之一和另一个探针的G1、G3、G4、G5或G6之一可以结合在一起形成一个基团，含有下列结构；
本发明还提供了一个探针组，含有至少一个图表1所示通式的探针。探针组一般包括多个探针，其中单个探针含有图表1所示通式所述的分子结构。
本发明还提供了探针，它们采用一种或多种下面图表2所示通式分子。
                             图表2
                             图表2
Figure A0280803700471
                             图表2
Figure A0280803700481
                             图表2
Figure A0280803700491
                             图表2
                             图表2
Figure A0280803700511
其中
G7、G9和G10独立地包括
G8包括
-OH，-OCH3，
Figure A0280803700513
或
G11和G12独立地包括氢或-CH3；
任选地，一个探针的G8和另一个探针的G7、G9或G10之一可以结合在一起形成一个直接的键。
本发明还提供了一个探针组，含有至少一个图表2所示通式的探针。探针组一般包括多个探针，其中每个单个的探针含有图表2所示通式所描述的分子结构。
在上述探针组的探针中，所代表的各种官能基团应该被理解为在官能基团划有连字符的地方有一个连接点。换句话说，在-C1-6烷基芳基的情况下，应该理解为连接点为烷基基团；一个例子是苯甲基。在一个基团如-C(O)-NH-C1-6烷基芳基的情况下，连接点是羰基碳。
在本发明的范围内还包括了上述探针的单一对映体以及它们的任何完全或部分的消旋混合物。本发明还包括了上述探针的单一对映体以及它们的非对映异构体混合物，其中一个或多个立构中心是相反的。
在此所用的术语“低级”是指一个基团具有1到6个碳。
在此所用的术语“烷基”是指一个具有1到10个碳原子的直链或支链烃，被选自下列基团的取代基任选取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚氧硫基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨基甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅氧基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基，多级的取代也允许。这种“烷基”可含有一种或多种O、S、S(O)或S(O)2原子。在此所用的“烷基”的例子包括甲基、正丁基、正戊基、异丁基和异丙基等，但不限于此。
在此所用的术语“亚烷基”是指一个具有1到10个碳原子的直链或支链二价烃，被选自下列基团的取代基任选取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚氧硫基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨基甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅氧基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基，多级的取代也允许。这样的一个“亚烷基”基团可以含有一个或多个O、S、S(O)或S(O)2原子。在此所用的“亚烷基”的例子包括亚甲基、亚乙基等，但不限于此。
在此所用的术语“烯基”是指一个具有2到10个碳原子并且至少具有一个碳-碳双键的烃，被选自下列基团的取代基任选取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚氧硫基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨基甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅氧基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基，多级的取代也允许。这样的一个“烯基”基团可以含有一个或多个O、S、S(O)或S(O)2原子。
在此所用的术语“亚烯基”是指一个具有2到10个碳原子并且具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链二价烃，被选自下列基团的取代基任选取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚氧硫基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨基甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅氧基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基，多级的取代也允许。这样的一个“亚烯基”基团可以含有一个或多个O、S、S(O)或S(O)2原子。在此所用的“亚烯基”的例子包括乙烯-1，2-二基、丙烯-1，3-二基、亚甲基-1，1-二基等，但不限于此。
在此所用的术语“炔基”是指一个具有2到10个碳原子并且至少具有一个碳-碳叁键的烃，被选自下列基团的取代基任选取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚氧硫基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨基甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅氧基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基，多级的取代也允许。这样的一个“炔基”基团可以含有一个或多个O、S、S(O)或S(O)2原子。
在此所用的术语“亚炔基”是指一个具有2到10个碳原子并且具有一个或多个碳-碳叁键的直链或支链二价烃，被选自下列基团的取代基任选取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚氧硫基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨基甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅氧基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基，多级的取代也允许。这样的一个“亚炔基”基团可以含有一个或多个O、S、S(O)或S(O)2原子。在此所用的“亚炔基”的例子包括乙炔-1，2-二基、丙炔-1，3-二基等，但不限于此。
在此所用的术语“环烷基”是指一个具有3到12个碳原子并且具有一级或多级不饱和性的脂环族烃基团，被选自下列基团的取代基任选取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚氧硫基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨基甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基，多级的取代也允许。“环烷基”的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基等。
在此所用的术语“亚环烷基”是指一个具有3到12个碳原子并且任选具有一级或多级不饱和性的非芳香脂环族二价烃，选自下列基团的取代基任选取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚氧硫基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨基甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基，多级的取代也允许。在此所用的“亚环烷基”的例子包括环丙基-1，1-二基、环丙基-1，2-二基、环丁基-1，2-二基、环戊基-1，3-二基、环己基-1，4-二基、环庚基-1，4-二基或环辛基-1，5-二基等，但不限于此。
在此所用的术语“杂环”或“杂环基”是指一个3到12员的杂环，具有一级或多级不饱和性，含有一个或多个选自S、SO、SO2、O或N的杂原子取代，它被选自下列基团的取代基任选取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚氧硫基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨基甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基，多级的取代也允许。这样的一个环可以任选与一个或多个其它的“杂环”或环烷基的环稠合。“杂环基”的例子包括四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、哌啶、吡咯烷、吗啉、哌嗪等，但不限于此。
在此所用的术语“亚杂环基”是指一个3到12员的杂环二价自由基，任选具有一级或多级不饱和性，含有一个或多个选自S、SO、SO2、O或N中的杂原子，它被选自下列基团的取代基任选取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚氧硫基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨基甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基，多级的取代也允许。这样的一个环可以任选与一个或多个苯环或一个或多个其它的“杂环”或环烷基的环稠合。“亚杂环基”的例子包括四氢呋喃-2，5-二基、吗啉-2，3-二基、吡喃-2，4-二基、1，4-二噁烷-2，3-二基、1，3-二噁烷-2，4-二基、哌啶-2，4-二基、哌啶-1，4-二基、吡咯烷-1，3-二基、吗啉-2，4-二基、哌嗪-1，4-二基等，但不限于此。
在此所用的术语“芳基”是指一个苯环或一个与一个或多个被任选取代的苯环稠合的任选取代的苯环系统，它被选自下列基团的取代基任选取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚氧硫基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、四唑基、被烷基任选取代的氨基甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧羰基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅氧基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基，多级的取代也允许。芳基的例子包括苯基、2-萘基、1-萘基、1-蒽基等，但不限于此。
在此所用的术语“亚芳基”是指一个苯环二价自由基或一个与一个或多个任选取代的苯环稠合的苯环系统二价自由基，它被选自下列基团的取代基任选取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚氧硫基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、四唑基、被烷基任选取代的氨基甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧羰基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅氧基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基，多级的取代也允许。亚芳基的例子包括苯-1，4-二基、萘-1，8-二基等，但不限于此。
在此所用的术语“杂芳基”是指一个5到7员的芳香环，或是一个多环杂环芳香环，含有一个或多个氮、氧或硫杂原子，其中N-氧化物和硫单氧化物或硫二氧化物允许被杂芳基取代，它被选自下列基团的取代基任选取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚氧硫基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、四唑基、被烷基任选取代的氨基甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧羰基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅氧基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基，多级的取代也允许。对于多环的芳香环系统而言，其中的一个或多个环可以含有一个或多个杂原子。在此所用的“杂芳基”的例子包括呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚和吲唑等。
在此所用的术语“亚杂芳基”是指一个5到7员的芳香环二价自由基，或是一个多环杂环芳香环二价自由基，含有一个或多个氮、氧或硫杂原子，其中N-氧化物和硫单氧化物或硫二氧化物允许被杂芳基取代，它被选自下列基团的取代基任选取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚氧硫基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、四唑基、被烷基任选取代的氨基甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧羰基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅氧基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基，多级的取代也允许。对于多环的芳香环系统而言，其中的一个或多个环可以含有一个或多个杂原子。在此所用的“亚杂芳基”的例子包括呋喃-2，5-二基、噻吩-2，4-二基、1，3，4-噁二唑-2，5-二基、1，3，4-噻二唑-2，5-二基、1，3-噻唑-2，4-二基、1，3-噻唑-2，5-二基、吡啶-2，4-二基、吡啶-2，3-二基、吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，4-二基、喹啉-2，3-二基等。
在此所用的术语“稠合的环烷芳基”是指一个与芳基稠合的环烷基团，二者共用两个原子。在此所用的“稠合的环烷芳基”的例子包括1-茚满基、2-茚满基、1-(1，2，3，4-四氢萘)基等。
在此所用的术语“稠合的环烷杂芳基”是指一个与杂芳基稠合的环烷基团，二者共用两个原子。在此所用的“稠合的环烷杂芳基”的例子包括5-氮杂-1-茚满基等。
在此所用的术语“稠合的杂环基芳基”是指一个与芳基稠合的杂环基团，二者共用两个原子。在此所用的“稠合的杂环基芳基”的例子包括2，3-苯并二氧芑等。
在此所用的术语“稠合的杂环基杂芳基”是指一个与杂芳基稠合的杂环基团，二者共用两个原子。在此所用的“稠合的杂环基杂芳基”的例子包括3，4-亚甲基二氧吡啶等。
在此所用的术语“一个天然或非天然的α-氨基酸的侧链”是指一个通式为H2N-CH(R)-CO2H的天然或非天然α-氨基酸内的R基团。这样的侧链的例子包括例如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、叔-亮氨酸、组氨酸、5-羟基赖氨酸、4-羟基脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、α-氨基己二酸、α-氨基丁酸、高丝氨酸、α-甲基丝氨酸、甲状腺素、哌啶酸、鸟氨酸和3，4-二羟基苯丙氨酸的侧链，但不限于此。一个天然或非天然的α-氨基酸的侧链上的官能基团可以被保护。羧基可以被酯化为例如一个烷基酯，但不限于此，或者也可以被一个羧基保护基团取代。氨基基团可以被一个酰基基团、芳酰基基团、杂芳酰基基团、烷氧羰基基团或氨基保护基团取代。羟基可以被转化为酯或醚或被醇保护基团所取代。巯基可以被转化为硫酯。
在此所用的术语“直接的键”，作为一个结构变量的说明部分，是指在这个变量两侧的(前面和后面的)取代基直接相连形成一个“直接的键”。
在此所用的术语“烷氧基”是指RaO-基团，其中Ra是烷基。
在此所用的术语“烯氧基”是指RaO-基团，其中Ra是烯基。
在此所用的术语“炔氧基”是指RaO-基团，其中Ra是炔基。
在此所用的术语“烷基硫烷基”是指RaS-基团，其中Ra是烷基。
在此所用的术语“烯基硫烷基”是指RaS-基团，其中Ra是烯基。
在此所用的术语“炔基硫烷基”是指RaS-基团，其中Ra是炔基。
在此所用的术语“烷基亚氧硫基”是指RaS(O)-基团，其中Ra是烷基。
在此所用的术语“烯基亚氧硫基”是指RaS(O)-基团，其中Ra是烯基。
在此所用的术语“炔基亚氧硫基”是指RaS(O)-基团，其中Ra是炔基。
在此所用的术语“烷基磺酰基”是指RaS(O)2-基团，其中Ra是烷基。
在此所用的术语“烯基磺酰基”是指RaS(O)2-基团，其中Ra是烯基。
在此所用的术语“炔基磺酰基”是指RaS(O)2-基团，其中Ra是炔基。
在此所用的术语“酰基”是指RaC(O)-基团，其中Ra是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或杂环基。
在此所用的术语“芳酰基”是指RaC(O)-基团，其中Ra是芳基。
在此所用的术语“杂芳酰基”是指RaC(O)-基团，其中Ra是杂芳基。
在此所用的术语“烷氧羰基”是指RaOC(O)-基团，其中Ra是烷基。
在此所用的术语“酰氧基”是指RaC(O)O-基团，其中Ra是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或杂环基。
在此所用的术语“芳酰氧基”是指RaC(O)O-基团，其中Ra是芳基。
在此所用的术语“杂芳酰氧基”是指RaC(O)O-基团，其中Ra是杂芳基。
在此所用的术语“任选地”是指其后描述的事件可以发生也可以不发生，既包括发生的事件也包括没发生的事件。
在此所用的术语“取代的”是指用列出名称的取代基进行取代，除非另外说明，多级的取代是被允许的。
在此所用的术语“包含”或“含有”可以指在任何位置用O、S、SO、SO2、N或N-烷基包括例如-CH2-O-CH2-、-CH2-SO2-CH2-、-CH2-NH-CH3等中任何一种或多种对上面定义的烷基、烯基、炔基或环烷基取代基进行在线取代。
无论术语“烷基”或“芳基”或任何一个作为前缀何时出现在一个取代基的名字中(例如芳基烷氧基芳氧基)，它们应该被解释为包括了上述给“烷基”和“芳基”所设定的那些限制。烷基和环烷基取代基应该被当作在功能上与具有一级或多级不饱和性的那些烷基和环烷基取代基等同。指定的碳原子的数目(例如C1-10)应该独立地指在一个烷基、烯基、炔基或环烷基基团中碳原子的数目，或是术语“烷基”以其前缀出现在较大的取代基的烷基部分的碳原子数目。
在此所用的术语“氧代”是指＝O取代基。
在此所用的术语“卤素”或“卤代”应包括碘、溴、氯和氟。
在此所用的术语“巯基”是指-SH取代基。
在此所用的术语“羧基”是指-COOH取代基。
在此所用的术语“氰基”是指-CN取代基。
在此所用的术语“氨基磺酰基”是指-SO2NH2取代基。
在此所用的术语“氨基甲酰基”是指-C(O)NH2取代基。
在此所用的术语“硫烷基”是指-S-取代基。
在此所用的术语“亚氧硫基”是指-S(O)-取代基。
在此所用的术语“磺酰基”是指-S(O)2-取代基。
按照下述的反应流程图(变量有的在前面已经定义，有的在其中定义)，使用容易获得的起始材料、试剂和常规的合成步骤，可以容易地制备化合物。在这些反应中，也可能利用那些对于本领域普通技术的人来说已经是众所周知，但未更详细提及的各种变量。
在此所用的树脂试剂的常用名和定义包括：
Merrifield                  对-羟甲基聚苯乙烯
Wang                        (4-羟甲基)苯氧甲基聚苯乙烯
Wang碳酸酯                 4-(对-硝基苯基碳酸酯)苯氧甲基聚苯乙烯
Rink树脂                   4-(2’，4’-二甲氧基苯基-Fmco-氨甲基)-苯氧基聚苯乙烯树脂
Wang溴代树脂               α-溴-α-甲基苯甲酰甲基聚苯乙烯树脂
THP树脂                    3，4-二氢-二氢吡喃-2-基甲氧甲基聚苯乙烯
醛类树脂是指下列树脂：
甲酰基聚苯乙烯，
4-苄氧基苯甲醛聚苯乙烯，
3-苄氧基苯甲醛聚苯乙烯，
4-(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基)丁酰基-氨甲基聚苯乙烯，
2-(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基)乙基聚苯乙烯，
2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰基苯氧基)乙氧基-甲基聚苯乙烯，
2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰基苯氧基)乙氧基聚苯乙烯，
(3-甲酰基吲哚基)乙酰氨甲基聚苯乙烯，
(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基)接枝(聚乙二醇)-聚苯乙烯；或
(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基)甲基聚苯乙烯。
在此所用的缩写如下：
APCI：大气压化学离子化
BOC：叔丁氧羰基
BOP：(1-苯并三唑氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸
BuOH：丁醇
d：天
DBU：1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DCB：1，2-二氯苯
DCC：二环己基碳二亚胺
DCE：1，2-二氯乙烷
DCM：1，2-二氯甲烷
DIAD：二异丙基偶氮二羧酸酯
DIEA：二异丙基乙胺
DIPCDI：1，3-二异丙基碳二亚胺
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DME：1，2-二甲氧基乙烷
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMS：甲硫醚
DMPU：1，3-二甲基丙烯脲
DMSO：二甲亚砜
EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺氢氯化物
EDTA：乙二胺四乙酸
ELISA：酶联免疫吸附分析
Eq.或equiv.：当量
ESI：电子喷溅离子化
ether：乙醚
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
FBS：胎牛血清
Fmoc：9-芴基甲氧基羰基
g：克
h：小时
HBTU：O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸
HMPA：六甲基磷酸三酰胺
HOBt：1-羟基苯并三唑
HOAc：冰乙酸
Hz：赫兹
i.v.：静脉内
kD：千道尔顿
L：升
LAH：氢化铝锂
LDA：二异丙酰胺锂
LPS：脂多糖
M：摩尔(浓度)
m/z：荷质比
mbar：毫巴
MeOH：甲醇
mg：毫克
min：分钟
mL：毫升
mM：毫摩尔(浓度)
mmol：毫摩尔
mol：摩尔
mp：熔点
MS：质谱
N：当量
NMM：N-甲基吗啉，4-甲基吗啉
NMP：1-甲基2-吡咯烷酮
NMR：核磁共振光谱
p.o.：口服
PBS：磷酸缓冲的盐溶液
PMA：佛波醇豆蔻酸乙酸酯
PPh3：三苯基膦
PS：聚苯乙烯
ppm：百万分之一
psi：磅每平方英寸
Rf：薄层层析相对迁移率
rt：室温
s.c.：皮下
SPA：闪烁亲近测定法
TBu：叔丁基
TEA：三乙胺
TES：三乙基硅烷
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
THP：四氢吡喃基
TLC：薄层层析
Tol：甲苯
Trityl(Trt)：三苯基甲基
Tr：保留时间
下面的反应流程图描述了合成探针的方法。反应流程图1描述了探针的合成方法，其中X是NH、O、-C(R1)(R2)-O-或-C(R1)(R2)-NH-。M是一个具有适当的化合价，能够展示W、Q、X和Y基元的框架；W是N；Q是O、N或者一个直接的键，Y是NH、O或者一个直接的键，PG1、PG2、PG3和PG4是适当的氨基保护基团、醇保护基团或羧基保护基团，或是氢；G1、G2、G3、G4、G5和G6的意义如前面所定义。W、Q和Y可以独立地作为a)M基团的取代基，或者b)可以包括在全部或部分被M基团所含有的一个环结构内。M可以代表α-氨基酸中除了-NH2和-CO2H之外的任何片段。换句话说，M可以代表一个精心准备的α-氨基酸的α-碳及其取代基。当变量上有“撇”号(’)标记时，这些变量一般也象上述的定义一样，但是相对于它们不带“撇”号的对应物来说可以是相同的，也可以是不同的，前提是在PG1、PG2、PG3、PG4、PG1’、PG2’、PG3’和PG4’中有一个，而且只有一个可以是一种聚合物，如聚苯乙烯或经过适当的修饰、带有与探针共价连接的适当的接头的聚苯乙烯，其可以选择性地从探针上切下。
                        反应流程图1
                     反应流程图1(续)
Figure A0280803700671
使用适当的试剂可以对中间体(1)在W、Q、Y和S位点进行保护。或者，目的产物(2)也可以商业购买。如果G5是烷基或取代烷基，可以在这个阶段引入G5，方法是在(2)中当R28是H时，用例如甲醛处理，然后分离加成物，再用NaBH3CN处理。在(3)中当PG4’是H、X’是-C(O)-时，用Merrifield树脂和碳酸铯的DMF处理，或者在(3)中当PG4’是H、X’是-C(O)-时，用Wang树脂和例如在含和不含DMAP和/或HOBt的情况下DIPCDI的DMF处理，都可以使(3)连接到一个聚合物上。(3)可以在K’位点去保护并与酸(2)反应(当X是-C(O)-、PG4是H时，可以使用例如在含和不含DMAP和/或HOBt的情况下DIC的DMF处理形成(5))。接下来胺和醇保护基团也可以被除去，然后引入输入片段，如反应流程图1所描述。例如，当PG3是一个FMOC基团时，用的哌啶的DCM处理(4)，然后引入一个试剂如乙酸酐和吡啶就可以得到(6)，其中B是-C(O)CH3-。醇、羧基和胺保护基团的去保护可以按照已建立的技术进行，例如J.W.Barton，“有机化学中的保护基团”J.G.W.McOmie编，Plenum出版社，纽约，1973年；T.W.Greene，“有机合成中的保护基团”John Wiley and Sons，纽约，1981年；或M.Bodansky，“肽合成原理”Springer-Verlag，Berlin Heidelburg，1993年。
                    反应流程图2
反应流程图2描述了一个通式为(16)的探针的合成，在合成探针(16)的过程中使用了一个单一的“M”框架。X，其意义同前述，可以以同样的方式连接到一个固相支持物上。输入A可以是一个接头，用于连接到一个聚苯乙烯固相支持物上，例如Wang、对-硝基苯基羰基Wang、2-四氢吡喃基-5-甲氧基Merrifield、Merrifield或Rink树脂，其中X是NH、O、-C(R1)(R2)-O-、或-C(R1)(R2)-NH-。接下来胺和醇保护基团也可以被除去，然后引入输入片段，如反应流程图2进一步所述。
通过使用下列方法可以引入G1、G3和G4输入：
a)在-C(O)CH3的情况下，使用乙酸酐的吡啶或TEA/DMAP；
b)在-SO2CH3的情况下，使用甲磺酰氯的DCM和TEA/DMAP；
c)在-C(O)N(H)CH3、-C(O)N(H)CH2CH3或-C(O)N(H)CH(CH3)2的情况下，在含或不含吡啶时使用异氰酸甲酯、异氰酸乙酯或异氰酸异丙酯；
d)在-C(O)N(CH3)2的情况下，使用N，N-二甲基氨基甲酰氯的DCM和TEA/DMAP；
e)在-C(O)OCH3的情况下，使用氯代甲酸甲酯的DCM和TEA/DMAP；
f)在-SO2-NHCH3的情况下，使用CH3NHSO2Cl或CH3N(PG5)SO2Cl的TEA/DMAP，然后当PG5是FMOC时，用例如哌啶的DMF除去PG5；
g)在-S(O)2N(CH3)2的情况下，使用(CH3)2NSO2Cl的TEA/DMAP；
通过使用下列方法可以引入G2输入：
a)在含有DIEA的情况下，使用重氮甲烷的乙酸乙酯，或者是甲基碘化物的DMF，其中羧酸被修饰；
b)在含有或不含HOBT的情况下，使用甲胺或甲胺氢氯化物和DIC的DMF，其中羧酸被修饰，对于-NHCH3而言；
c)使用甲胺的溶剂如二噁烷或异丙醇，其中酯被修饰，对于-NHCH3而言；
d)在含有或不含HOBT的情况下，使用二甲胺或二甲胺氢氯化物和DIC的DMF，其中羧酸被修饰，对于-N(CH3)2而言；
e)使用二甲胺的溶剂如二噁烷或异丙醇，其中酯被修饰，对于-N(CH3)2而言；
f)使用钠甲氧化物的甲醇，或者甲醇和二异丙基乙胺的THF，其中酯被修饰，对于-OCH3而言；
g)使用水和二异丙基乙胺的THF，或者碱金属氢氧化物的THF-甲醇-水或甲醇-水或THF-水，对于-OH而言；
从(10)到(11)和从(15)到(16)的转化可以包含一个将(10)和(15)从聚合物支持物上切割下来的过程。在(11)和(14)的情况下，当PG4或PG4’是一个Wang树脂连接时，用TFA的DCM处理(11)或(14)，然后过滤和浓缩获得羧酸。在(11)和(14)的情况下，当PG4或PG4’是一个Merrifield树脂连接时，用氢氧化锂或氢氧化钠水溶液处理(11)或(14)，然后过滤、用质子型离子交换树脂中和、接着浓缩获得羧酸。羧酸可以用前述的方法加工成酯或酰胺。或者，在(11)和(14)的情况下，当PG4或PG4’是一个Wang树脂连接或Merrifield树脂连接时，用甲胺或二甲胺的极性溶剂如DMF、异丙醇或二噁烷处理(11)或(14)，然后过滤和浓缩获得甲基酰胺或二甲基酰胺。在(11)和(14)的情况下，当PG4或PG4’是一个Rink树脂连接时，用TFA的DCM处理(11)或(14)，然后过滤和浓缩获得甲酰胺。在(11)和(14)的情况下，当PG4或PG4’是通过一个氨基甲酸酯或碳酸酯与Wang树脂连接时，用TFA的DCM处理(11)或(14)，然后过滤和浓缩获得醇或胺。
反应流程图3提供了通式为(25)和(26)的探针的合成方法。被保护的氨基酸(17)在羧基氧上去保护，再用A保护获得(18)。A可以是一个烷基输入或作为一个连接到聚合物支持物上的接头。在这个流程图和随后的流程图中，M代表了一个可变性质的探针框架，例如1，1-环烷基或氨基保护的4，4-哌啶基，但不限于此。L19代表亚烷基或一个直接的键。(18)的氨基保护基团去保护，游离胺用(19)进行还原胺化，使用例如三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂的溶剂如THF，得到(20)。R53和R54可以独立地是例如烷基或亚烷基-芳基基团，但不限于此。(20)中的胺用一个溴代亚烷基羧酸如溴代乙酸烷基化，得到(22)。(22)与胺(23)反应产生(24)。(24)可以如前所述用一个G2输入进行修饰得到(25)。或者，当R56是H时，(24)可以在溶剂如甲苯中在40℃到100℃的温度加热环化，得到(26)。
                      反应流程图3
反应流程图4描述了通式为(33)和(35)的探针的合成。一个醛类树脂，如4-苯甲氧基苯甲醛聚苯乙烯(27)，但不限于此，与一个胺(28)进行还原胺化得到(29)。在这种情况下，R57是一个杂芳基或-亚烷基-芳基，但不限于此。使用一个试剂如DIPCDI和HOBt /DMAP将树脂(29)偶联到(30)上得到(31)。氨基保护基团PG1被除去，将氨基基团用于与羰基化合物(19)进行还原胺化，R53和R54的定义如前述。胺(32)用试剂如TFA的DCM处理，得到酰胺(3)。不含氨基取代基的酸(34)，可以按照前面选择的反应序列偶联到树脂(29)上，然后切割下来得到(35)。
                      反应流程图4
反应流程图5描述了通式为(40)的探针的合成。将保护的或固相支持的酯(18)去保护，其中A可以是一个固相支持物例如Wang树脂，游离胺在存在一个偶联试剂如DIPCDI或EDC及存在HOBt的情况下，与一个溴代酸(36)反应产生(37)。L20可以是一个例如亚烷基或-亚烷基-亚芳基基团，但不限于此。溴化物(37)可以与一个巯基试剂(38)反应产生(39)。在这种情况下，R58可以是一个例如芳基、杂芳基或烷基基团，但不限于此。硫醚(39)如前所述引入G2输入，得到(40)。
                    反应流程图5
反应流程图6描述了通式为(44)和(46)的探针的合成。在存在一个碱如TEA的溶剂如DCM或THF情况下，将其中R60是-OH的中间体(41)偶联到一个树脂，如用光气、双光气或三光气处理Wang树脂形成的Wang碳酸树脂或氯代碳酸树脂上，形成(42)。或者，R60可以是-NH2或-NH-R，其中R是一个例如烷基或环烷基的基团，但不限于此。氨基保护基团PG1被除去，胺如前述与羰基化合物(19)还原偶合。产物(43)可以用一个取代基R40采用前述的用于G1、G3和G4输入的方式进行修饰，得到(45)。或者，(43)也可以用例如TFA的DCM从树脂上切割下来，产生(44)。(45)可以用同样的方式从树脂上切割下来，产生(46)。
                        反应流程图6
Figure A0280803700741
反应流程图7描述了通式为(52)和(53)的探针的制备。前述的溴代酰胺(37)可以用肼的溶剂如DMF或THF处理，得到(47)。肼加成物可以用1，3-二酮如(49)处理，产生吡唑(51)。R63、R64和R65可以是例如烷基、烯基、-亚烷基-芳基或氢，但不限于此。中间体(51)可以去保护或从固相支持物上切下，引入G2输入产生(53)。酰肼(47)可以用一个酮酸(48)的溶剂如二氯乙烷或THF，在25℃到100℃的温度处理，得到加成物(50)。L21在优选情况下是亚甲基或亚乙基，用例如烷基、烯基、芳基、亚烷基-杂芳基等基团任选取代，但不限于此。R62是一个例如芳基、烷基-芳基等的基团，但不限于此。如前所述引入G2输入得到探针(52)。
                    反应流程图7
反应流程图8描述了通式为(61)的探针的合成。一个如前面定义的醛类树脂与一个胺(54)使用一个试剂如氰基硼氢化钠的溶剂如THF进行还原胺化，得到(55)。R67和R66独立地是例如烷基、氢等基团，但不限于此，或连在一起形成一个杂环基环或环烷基环。(55)的氮可以用一个氨基保护基团如Fmoc进行保护。然后使用一个试剂如吡啶-三氧化硫复合物和DMSO将伯醇氧化为醛，再用TEA处理得到(56)。接着用甲醇-THF中的异氰化物(57)和邻氨基苯甲酸(58)的甲醇，在25℃到100℃的温度处理(56)，得到加成物(59)。R68可以是一个烷基或芳基基团，但不限于此。使用本领域已知的方法除去保护基团PG1。产物在一个溶剂如氯苯中在50℃到150℃的温度处理，使用催化量的镧系金属triflate如铽(III)triflate，得到环化产物(60)。用TFA的DCM、DCM-二甲基硫化物或水-二甲基硫化物处理(60)将其从聚合物支持物上切割下来，得到(61)。在这个例子中，Ar1代表一个可任选取代的芳基或杂芳基环系统。
                        反应流程图8
Figure A0280803700761
反应流程图9描述了通式为(68)的探针的合成。将保护的羧酸(62)去保护，使用DIPCDI和HOBt/DMAP的DCM将其与一个聚合物支持物如Wang树脂反应，得到(63)。将氨基保护基团PG1除去得到(64)，所得的胺在溶剂如甲苯或THF中，在25℃到80℃的温度下与一个硼酸(65)和一个酮化合物(66)反应，得到加成物(67)。R69在优选情况下是氢、烷基或亚烷基-芳基，但不限于此。R70是烯基、芳基，或被基团如但不限于此的环烷基、芳基或烷基取代的烯基。R72是例如烷基或氢的基团，但不限于此。R71是例如烷基、芳基或氢的基团，但不限于此。R73可以是O或H/OH。然后通过引入G2输入将产物(67)从树脂上切下，得到(68)。例如，当G2是OH时，如果POL是Wang树脂，用TFA的DCM在25℃到50℃的温度下处理(67)得到(68)。
                反应流程图9
反应流程图10提供通式为(70)的探针的合成。将保护的羧酸(62)去保护，如前所述将其与一个聚合物支持物如但不限于此的Wang树脂反应。R69在优选情况下是氢、烷基或亚烷基-芳基，但不限于此。将氨基保护基团除去得到(64)，所得的游离胺与一个R70-NCO异氰酸酯反应，得到(69)。R70是例如烷基、亚烷基-芳基或亚烷基-环烷基的基团，但不限于此。化合物(69)在含或不含TEA的情况下，在溶剂如THF或甲苯中在40℃到120℃的温度下加热，得到(70)。在这个例子中，L19在优选情况下是一个直接的键或一个取代的亚甲基或亚乙基，其中的取代基可以是烷基、亚烷基-芳基等，但不限于此。
                     反应流程图10
Figure A0280803700781
反应流程图11描述了通式为(76)的探针的合成。将保护的氨基酸(71)在羧基上去保护，然后在羧基上与一个聚合物试剂如Wang树脂反应，得到(72)。将氨基保护基团除去得到(73)，游离胺在0℃到50℃的温度下与一个R70-NCO异氰酸酯的溶剂如DCM反应，得到(74)。R70是例如烷基、亚烷基-芳基或亚烷基-环烷基的基团，但不限于此。在25℃到100℃的温度下，在一个溶剂如THF、DCM或DMF中，用一个乙烯酮试剂例如双烯酮(其中R71是甲基)处理(74)，得到(75)。如前所述引入G2输入，得到探针(76)。
                      反应流程图11
反应流程图12提供了通式为(82)的探针的合成。在这个流程图中，L19在优选情况下是一个直接的键。在聚合物支持物上的氨基酸(73)，在25℃到80℃的温度下，用异氰酸酯(77)、醛(78)和N-保护的邻氨基苯甲酸(79)的溶剂如THF或DCM处理，得到加成物(80)。Ar2代表了一个任选取代的芳基或杂芳基环系统。PG1保护基团被除去。PG1是例如Fmoc的基团，它可以在一个溶剂如DMF中，在25℃到50℃的温度下，用哌啶处理而除去。在一个溶剂如甲苯中，在50℃到110℃的温度下加热(81)，将其从固相支持物上切下，得到探针(82)。
                  反应流程图12
反应流程图13描述了通式为(87)和(88)的探针的合成。将保护的氨基酸(71)在羧基处去保护，与一个聚合物支持物如但不限于此的Wang树脂反应，得到(72)。将氨基保护基团PG1除去，得到(73)。当PG1是Fmoc时，可以在一个溶剂如DMF中，在25℃到50℃的温度下，用哌啶处理(72)而将其除去。所得到的胺在一个溶剂如DMF或氯苯中，在25℃到120℃的温度下，用一个取代的杂芳基团(83)处理，得到(85)。LG2是一个离去基团如氟或氯，在优选情况下，离去基团LG2的位置邻接杂环基环系统hAr的一个杂原子。胺(73)可以用一个芳环系统(84)处理得到(86)。在(84)中，LG2的意义与在(85)中相同，在优选情况下位于一个吸电子取代基如但不限于此的-NO2或-CN的邻位或对位。取代产物(85)和(86)如前所述引入G2输入，转化为产物(87)和(88)。
                     反应流程图13
Figure A0280803700811
反应流程图14描述了通式为(91)的探针的合成。将被保护的氨基酸去保护，然后如前所述与一个聚合物支持物如Wang树脂反应。当氨基保护基团PG1是Fmoc时，可以在一个溶剂如DMF中，在25℃到50℃的温度下，用哌啶处理而将PG1除去，得到(73)。在一个溶剂如THF或DCM中，在25℃到80℃的温度下，用试剂(77)、(78)和(89)处理(73)，得到加成物(90)。(77)和(78)中的变量R72和R73与前述意义相同；R74可以是一个例如环烷基、芳基或烷基基团，但不限于此。如前所述可将G2输入引入该化合物，然后从树脂上切下，得到(91)。
                     反应流程图14
在上述流程图中，“PG1”、“PG2”、“PG3”和“PG4”可以代表氨基保护基团。在此所用的术语“氨基保护基团”是指氨基基团上的取代基，当化合物上的其它功能基团进行反应时一般用于封闭或保护氨基官能团。这样的氨基保护基团的例子包括甲酰基、三苯甲基、苯二甲酰亚氨基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙酰基、氨基甲酸乙酯型的封闭基团如苄氧基羰基、4-苯基苄氧基羰基、2-甲基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、4-氟苄氧基羰基、4-氯苄氧基羰基、3-氯苄氧基羰基、2-氯苄氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、3-溴苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-氰基苄氧基羰基、2-(4-联苯基)异丙氧基羰基、1，1-二苯基乙-1-基氧基羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧基羰基、2-苯基丙-2-基氧基羰基、2-(对-甲苯甲酰基)丙-2-基氧基羰基、环戊基氧基羰基、1-甲基环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基、1-甲基环己基氧基羰基、2-甲基环己基氧基羰基、2-(4-甲苯甲酰磺酰基)乙氧基羰基、2-甲基磺酰基乙氧基羰基、2-(三苯基膦基)乙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(“FMOC”)、叔-丁氧基羰基(“BOC”)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯基氧基羰基、5-苯甲基isoxalyl甲氧基羰基、4-乙氧基苄氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-乙炔基-2-丙氧基羰基、环丙基甲氧基羰基、4-(癸氧基)苄氧基羰基、异冰片基氧基羰基、1-哌啶基氧基羰基等；苯甲酰基甲基磺酰基、2-(硝基)苯基亚氧硫基、二苯基膦氧化物基团等氨基保护基团。所用的氨基保护基团的种类并不重要，只要衍生的氨基基团在通式(1)所示化合物的其它位置上随后进行的反应条件下是稳定的，并且可以在所希望的点被去除而不干扰分子的其它部分。优选的氨基保护基团是烯丙氧基羰基、叔-丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基和三苯甲基。在头孢霉素、青霉素和肽领域中使用的同样的氨基保护基团也包含于上述术语中。上述术语的其它基团的例子在下述文献中有描述：J.W.Barton“有机化学中的保护基团”J.G.W.McOmie编，Plenum出版社，纽约，1973年；以及T.W.Greene“有机合成中的保护基团”John Wiley and Sons，纽约，1981年。相关的术语“保护的氨基”定义一个如上面讨论的用氨基保护基团所取代的氨基基团。
在上述的流程图中，“PG1”、“PG2”、“PG3”和“PG4”可以代表一个羟基保护基团。在此所用的术语“羟基保护基团”是指醇基团上的取代基，当化合物上的其它功能基团进行反应时一般用于封闭或保护醇官能团。这样的醇保护基团的例子包括2-四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、三苯甲基、三氯乙酰基、氨基甲酸酯型封闭基团如苄氧基羰基和三烷基甲硅烷基基团，例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和thexyl二甲基甲硅烷基。对所用的醇保护基团种类的选择并不重要，只要衍生的醇基团在通式所示化合物的其它位置上随后进行的反应条件下是稳定的，并且可以在所希望的点被去除而不干扰分子的其它部分。上述术语的基团的其它例子在下述文献中有描述：J.W.Barton“有机化学中的保护基团”J.G.W.McOmie编，Plenum出版社，纽约，1973年；以及T.W.Greene“有机合成中的保护基团”John Wiley and Sons，纽约，1981年。相关的术语“保护的羟基”或“保护的醇”定义一个如上面讨论用羟基保护基团所取代的羟基基团。
在上述的流程图中，“PG1”、“PG2”、“PG3”和“PG4”可以代表一个羧基保护基团。在此所用的术语“羧基保护基团”是指羧基基团上的取代基，当化合物上的其它功能基团进行反应时一般用于封闭或保护-OH官能团。这样的醇保护基团的例子包括2-四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、三苯甲基、烯丙基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙基、苯甲基、以及三烷基甲硅烷基基团，例如三甲基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和thexyl二甲基甲硅烷基。对所用的羧基保护基团种类的选择并不重要，只要衍生的醇基团在通式所示化合物的其它位置上随后进行的反应条件下是稳定的，并且可以在所希望的点被去除而不干扰分子的其它部分。上述术语的基团的其它例子在下述文献中有描述：J.W.Barton“有机化学中的保护基团”J.G.W.McOmie编，Plenum出版社，纽约，1973年；以及T.W.Greene“有机合成中的保护基团”John Wiley andSons，纽约，1981年。相关的术语“保护的羧基”定义一个如上面讨论的用羧基保护基团所取代的羧基基团。
通用步骤
1、与树脂的连接
1A、羟甲基聚苯乙烯树脂
1.A.1  DIPCDI/DMAP
0.1mmol的羟甲基聚苯乙烯用0.4mmol适当保护的氨基酸或羧酸(4当量)、0.4mmol DIPCDI(4当量)和0.01mmol DMAP(0.1当量)的1MDMF溶液处理。淤浆在室温下振荡16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
1.A.2  HBTU/DIEA
0.1mmol的羟甲基聚苯乙烯用0.4mmol适当保护的氨基酸或羧酸(4当量)、0.4mmol HBTU(4当量)和0.8mmol DIEA(8当量)的1M DMF溶液处理。淤浆在室温下振荡16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
1B、Wang树脂
1.B.1  DIPCDI/DMAP
0.1mmol的Wang树脂用0.4mmol适当保护的氨基酸或羧酸(4当量)、0.4mmol DIPCDI(4当量)和0.01mmol DMAP(0.1当量)的1M DMF溶液处理。淤浆在室温下振荡16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
1.B.2  HBTU/DIEA
0.1mmol的Wang树脂用0.4mmol适当保护的氨基酸或羧酸(4当量)、0.4mmol HBTU(4当量)和0.8mmol DIEA(8当量)的1M DMF溶液处理。淤浆在室温下振荡16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
1C、Rink树脂
1.C.1  DIPCDI/HOBt
0.1mmol的Rink树脂按照通用步骤2.A.用哌啶处理。得到的树脂用0.4mmol适当保护的氨基酸或羧酸(4当量)、0.4mmol DIPCDI(4当量)和0.4mmol HOBt(4当量)的1M DMF溶液处理。淤浆在室温下振荡16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
1.C.2  HBTU/DIEA
0.1mmol的Rink树脂按照通用步骤2.A.用哌啶处理。得到的树脂用0.4mmol适当保护的氨基酸或羧酸(4当量)、0.4mmol HBTU(4当量)和0.8mmol DIEA(8当量)的1M DMF溶液处理。淤浆在室温下振荡16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
1D、醛类树脂
1.D.1  DIPCDI/HOBt
0.1mmol的醛类树脂按照通用步骤5.B.用一个伯胺还原胺化。得到的树脂用0.4mmol适当保护的氨基酸或羧酸(4当量)、0.4mmolDIPCDI(4当量)和0.4mmol HOBt(4当量)的1M DMF溶液处理。淤浆在室温下振荡16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
1.D.2  HBTU/DIEA
0.1mmol的醛类树脂按照通用步骤5.B.用一个伯胺还原胺化。得到的树脂用0.4mmol适当保护的氨基酸或羧酸(4当量)、0.4mmolHBTU(4当量)和0.8mmol DIEA(8当量)的1M DMF溶液处理。淤浆在室温下振荡16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
1.D.3  Ugi
0.1mmol的醛类树脂用0.3mmol(3当量)适当保护的氨基酸或羧酸(1M，甲醇或甲醇-氯仿)、0.3mmol(3当量)胺(1M，氯仿)和0.3mmol(3当量)的异氰酸酯(1M，甲醇)的溶液处理。淤浆加热至60℃，历时16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
1.D.4  DIPCDI/HOBt，三重偶联
0.1mmol的醛类树脂按照通用步骤5.B.用一个伯胺还原胺化。得到的树脂用5当量羧酸(1M的DMF)、5当量DIPCDI(1M的DMF)和5当量HOBt(1M的DMF)处理。反应搅拌24小时。然后用3×DMF和3×DCM洗涤树脂。接着将这个酰化-洗涤的步骤再重复两次。
1.D.5  仅还原胺化
0.1mmol的醛类树脂按照通用步骤5.B.用一个伯胺还原胺化。
1.D.6  DIPCDI/HOBt，1小时
0.1mmol的醛类树脂按照通用步骤5.B.用一个伯胺还原胺化。得到的树脂用0.5mmol适当保护的氨基酸或羧酸(5当量)、0.5mmolDIPCDI(5当量)和0.5mmol HOBt(5当量)的1M DMF溶液处理。淤浆在室温下振荡16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
1E、Wang碳酸酯树脂
1.E.1  方法1
0.1mmol的Wang碳酸酯树脂用0.5mmol(5当量)的胺和1.0mmol(10当量)的DIEA的1M DCM溶液处理。淤浆在室温下振荡16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
1.E.2  方法2
0.1mmol的Wang碳酸酯树脂用0.4mmol(4当量)的胺和0.8mmol(8当量)的DIEA的1M DCM或DMF溶液处理。淤浆在室温下振荡16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
1F、Wang溴代树脂
Wang溴代树脂用4.0mmol(40当量)的胺和1.0mmol(10当量)的DIEA的1M DMF溶液处理。所得的反应混合物在50℃加热16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
1G、THP树脂
THP树脂用0.3mmol(3当量)的醇和1.0mmol(10当量)的对-甲苯磺酸酯的1M 1，2-二氯乙烷溶液处理。产生的混合物在80℃加热16小时，用过量的吡啶淬灭，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
2、去保护
2.A.  Fmoc保护基团的去除
用2mL 20％哌啶的DMF处理20到60分钟以除去Fmoc基团。然后将树脂用3×DMF、3×甲醇和3×DCM洗涤。
2.B.  基于Boc/t-bu的保护基团的去除
用2mL 20％TFA的DCM处理20到60分钟以除去基于Boc或叔丁基的保护基团。然后将树脂用3×DMF、3×10％TEA的DCM、3×甲醇和3×DCM洗涤。
2.C.  O-三苯甲基保护基团的去除
用2mL DCM-TFA-三乙基硅烷(94∶1∶5)处理1分钟以除去三苯甲基基团。树脂抽干并重复步骤4次。然后将树脂用3×DMF、3×甲醇和3×DCM洗涤。
3、酰化
3.A.  DIPCDI/HOBt
0.1mmol的树脂结合的胺或树脂结合的芳基肼用4当量的羧酸(1M的DMF)、4当量的DIPCDI(1M的DMF)和4当量的HOBt(1M的DMF)处理。反应搅拌24小时。然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂。
3.B.  HBTU/DIEA
0.1mmol的树脂结合的胺用4当量的羧酸(1M的DMF)、4当量的HBTU(1M的DMF)和8当量的DIEA(纯品或1M的DMF)处理。反应搅拌24小时。然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂。
3.C.  酸酐
3.C.1  商业可获得的
0.1mmol的树脂结合的胺用8当量的酸酐(1M的DCM)和2当量的TEA(1M的DCM)处理。反应搅拌8小时。然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂。
3.C.1  非商业可获得的
对于非商业可获得的酸酐，8当量的羧酸(1M的DCM)用4当量的DIPCDI(纯品)处理5分钟，然后加入树脂结合的胺。反应搅拌8小时。然后用3×DMF和3×DCM洗涤树脂。
3.D.  DIPCDI/HOBt/TEA
0.1mmol的树脂结合的胺用5当量的羧酸(1M的DMF)、5当量的DIPCDI(1M的DMF)、10当量的TEA(1M的DMF)和5当量的HOBt(1M的DMF)处理。反应搅拌24小时。然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂。
3.E.  酰基氯
0.1mmol的树脂结合的胺用5当量的酰基氯(1M的DCM)和10当量的TEA(1M的DCM)处理。反应搅拌24小时。然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂。
3.F.  方法6
0.1mmol的树脂结合的羧酸用5当量的胺(1M的DMF)、5当量的DIPCDI(1M的DMF)和5当量的HOBt(1M的DMF)处理。反应搅拌16小时。然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂。
3.G.  方法7
0.1mmol树脂结合的羧酸的0.4mL DMF用2当量的胺等价物(即氯化铵)、1.5当量的HBTU、1.5当量的HOBt和4当量的DIEA处理。反应搅拌16小时。然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂得到未取代的伯胺。
3.H.  DIPCDI/HOBt
0.1mmol的树脂结合的胺或树脂结合的芳基肼用4当量的羧酸(1M的DMF)、4当量的DIPCDI(1M的DMF)和4当量的HOBt(1M的DMF)处理。反应搅拌24小时。然后用3×DMF和3×DCM洗涤树脂。接着将整个过程再重复两次。
4、磺酰胺和磺酰脲的形成
4.A.  方法1磺酰胺的形成
0.1mmol的树脂结合的胺用7当量的磺酰氯(1M的DCM)和2当量的TEA(1M的DCM)处理。反应搅拌16小时。然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂。
4.B.  磺酰脲的形成
4.B.1  方法1
0.1mmol的树脂结合的胺用5当量的氨磺酰氯(1M的DCM)和10当量的TEA(1M的DCM)处理。反应加热到50℃，历时16小时。然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂。
4.B.2  方法2
0.1mmol的树脂结合的胺用3当量的1，1’-磺酰基二咪唑(0.5M的DCM/DMF，50∶50)和6当量的DIEA(0.5M的DCM/DMF，50∶50)处理。混合物搅拌4小时。然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂。树脂结合的磺酰咪唑用3.5当量的胺(1M的DMF)和10当量的DIEA(1M的DMF)处理。混合物搅拌16小时，然后在50℃加热4小时。用3×DMF、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂。
5、还原胺化
5.A.  树脂结合的胺
0.1mmol的树脂结合的胺用4当量的醛或酮(1M的DCE)、2当量的HOAc(1M的DCE)和7当量的NaCNBH3(1M的THF)处理。反应搅拌16小时。然后用3×DMF、3×10％TEA的DCM、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂。
5.B.  用亲核的胺处理树脂结合的羰基(醛或酮)
0.1mmol的树脂结合的羰基用5当量的胺(1M的DCE)、2当量的HOAc(1M的DCE)和7当量的NaCNBH3(1M的THF)处理。反应搅拌16小时。然后用3×DMF、3×10％TEA的DCM、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂。
5.C.  用非亲核的胺处理树脂结合的羰基(醛或酮)
0.1mmol的树脂结合的羰基用20当量的胺(1M的DCE)、2当量的HOAc(1M的DCE)和7当量的NaCNBH3(1M的THF)处理。反应搅拌16小时。然后用3×DMF、3×10％TEA的DCM、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂。
6、脲的形成
6.A.  异氰酸酯
0.1mmol的树脂结合的胺用0.7mmol(7当量)异氰酸酯的1M DCM溶液处理。淤浆在室温下振荡16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
6.B.  三光气/胺
0.1mmol的树脂结合的胺用0.3mmol(3当量)三光气和1.0mmol(10当量)DIEA的1M DCM溶液处理。淤浆在室温下振荡3小时，过滤，然后用3×DMF和3×DCM连续洗涤树脂。得到的树脂用0.5mmol(5当量)胺和1.0mmol(10当量)DIEA的1M DMF溶液处理。淤浆在室温下振荡16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
6.C.  氨基甲酰氯
0.1mmol的树脂结合的胺用0.5mmol(5当量)N，N-双取代的氨基甲酰氯和1.0mmol(10当量)DIEA的1M DCM溶液处理。淤浆在室温下振荡16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
7、氨基甲酸酯的形成
7.A.  氯甲酸酯
7.A.1  方法1
0.1mmol树脂结合的胺用0.5mmol(5当量)氯甲酸酯和1.0mmol(10当量)DIEA的1M DCM溶液处理。淤浆在室温下振荡16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
7.A.2  方法2
0.1mmol树脂结合的胺用0.11mmol(1.1当量)氯甲酸酯(1M，NMP)和0.2mmol(2当量)DIEA(1M，NMP)的溶液处理。淤浆在室温下振荡18小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
7.B.  三光气/醇
0.1mmol树脂结合的胺用0.3mmol(3当量)三光气和1.0mmol(10当量)DIEA的1M DCM溶液处理。淤浆在室温下振荡3小时，过滤，然后用3×DMF和3×DCM连续洗涤树脂。得到的树脂用1.0mmol(5当量)醇和0.10mmol(1当量)DIEA的1M DCM溶液处理。淤浆加热回流16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
8、α-卤代羰基取代
8.A.  胺取代
8.A.1  方法1
向0.1mmol树脂结合的α-卤代羰基中加入5当量的胺(1M的DMF)和10当量的DIEA(1M的DMF)。反应搅拌16小时。然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂。
8.A.2  方法2
向0.1mmol树脂结合的α-卤代羰基中加入5当量的胺(1M的DMF)和10当量的DIEA(1M的DMF)。反应在60℃加热进行16小时。然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂。
8.B.  硫醇取代
8.B.1  方法1
向0.1mmol树脂结合的α-卤代羰基中加入5当量的硫醇(1M的DMF)和10当量的DIEA(1M的DMF)。反应搅拌16小时。然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂。
8.B.2  方法2
向0.1mmol树脂结合的α-卤代羰基中加入5当量的硫醇(1M的DMF)和10当量的DIEA(1M的DMF)。反应加至热60℃，历时16小时。然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂。
8.C.  肼取代
向0.1mmol树脂结合的α-卤代羰基中加入5当量的水合肼(15％的二噁烷溶液，V/V)。反应搅拌16小时。然后用3×DMF和3×DCM洗涤树脂。
8.D.  氨基硫脲加成
8.D.1  方法1氨基硫脲加成
向0.1mmol树脂结合的α-卤代羰基中加入10当量的氨基硫脲(1M的DMF)。反应搅拌16小时。然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂。
8.D.2  方法2取代的氨基硫脲加成
向0.1mmol树脂结合的α-卤代羰基中加入10当量的取代的氨基硫脲(1M的DMF)。反应搅拌16小时。然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂。
8.E.  硫脲加成
8.E.1  方法1硫脲加成
向0.1mmol树脂结合的α-卤代羰基中加入10当量的硫脲(1M的DMF)。反应搅拌16小时。然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂。
8.D.2  方法2取代的硫脲加成
向0.1mmol树脂结合的α-卤代羰基中加入10当量的取代的硫脲(1M的DMF)。反应搅拌16小时。然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂。
9、Ugi反应
9.A.  方法1
0.1mmol树脂结合的胺用0.5mmol(5当量)醛或酮(1M，THF或甲醇)、0.5mmol(5当量)羧酸(0.5M，THF)和0.5mmol(5当量)异氰酸酯(1M，甲醇)的溶液处理。淤浆在室温下振荡16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
9.B.  方法2
0.1mmol树脂结合的胺用0.5mmol(5当量)醛或酮(1M，THF或甲醇)、0.5mmol(5当量)羧酸(0.5M，THF)、0.5mmol(5当量)异氰酸酯(1M，甲醇)和0.25mmol(2.5当量)氯化锌(0.5M，THF)的溶液处理。淤浆在室温下振荡16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
9.C.  方法3
0.1mmol树脂结合的胺用1.0mmol(10当量)醛或酮或半缩醛(1M，氯仿)、1.0mmol(10当量)羧酸(1M，甲醇或甲醇-氯仿)和1.0mmol(10当量)异氰酸酯(1M，甲醇)的溶液处理。淤浆加热至60℃，历时16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
9.D.  方法4
0.1mmol树脂结合的醛或酮用0.5mmol(5当量)邻氨基苯甲酸(1M，甲醇)和1.0mmol(10当量)异丙氧化钛(1M，甲醇)的溶液处理。淤浆在室温下振荡72小时，过滤，然后用2X DCM洗涤树脂。得到的树脂用0.5mmol(5当量)的异氰酸酯(1M，甲醇)处理，在室温下振荡18小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
9.E.  方法5
0.1mmol树脂结合的异氰酸酯用10当量的胺(1M的甲醇)、10当量的羧酸(1M的甲醇)和10当量的醛(1M的氯仿)处理。树脂搅拌16小时。然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂。
9.F.  方法6
0.1mmol树脂结合的醛用10当量的胺(1M的甲醇)、10当量的羧酸(1M的氯仿)和10当量的异氰酸酯(1M的甲醇)处理。树脂搅拌16小时。然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂。
9.G.  方法7
0.1mmol树脂结合的羧酸用10当量的醛、酮或半缩醛(1M的氯仿)、10当量的胺(1M的甲醇)和10当量的异氰酸酯(1M的甲醇)处理。树脂搅拌16小时。然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂。
9.H.  方法8
0.1mmol树脂结合的仲胺用1.0mmol(10当量)醛或酮或半缩醛(1M的氯仿溶液)、1.0mmol(10当量)异氰酸酯(1M的甲醇溶液)和催化剂量的乙酸的溶液处理。淤浆在加热至60℃，历时16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
10、Mitsunobu反应
10.A.  树脂结合的酚
向0.1mmol树脂结合的酚中加入10当量的醇(1M的THF)和10当量的三苯基膦(1M的THF)，然后将混合物搅拌30分钟。向混合物中加入10当量的DIAD(1M的THF)。反应搅拌16小时。然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂。
10.B.  树脂结合的醇
向0.1mmol树脂结合的酚中加入10当量的酚或苯硫酚(1M的THF)和10当量的三苯基膦(1M的THF)，然后将混合物搅拌30分钟。向混合物中加入10当量的DIAD(1M的THF)。反应搅拌16小时。然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂。
11、切割
11.A.  Wang/Rink的酸解
向0.1mmol树脂结合的产物中加入2mL 20％TFA的DCM。反应搅拌30到120分钟。收集切割产物，并将溶剂蒸发。
11.B.  烷基胺切割
向0.1mmol结合在Wang或Merrifield树脂上的产物中加入2mL1M甲胺的THF。反应搅拌16小时。收集切割产物，并将溶剂蒸发。
11.C.  烷基胺的加热切割
向0.1mmol结合在Wang或Merrifield树脂上的产物中加入2mL1M烷基胺的THF。反应在60℃加热16小时。收集切割产物，并将溶剂蒸发。
11.D.  乙内酰脲和七员环的碱环化切割
向0.1mmol结合在Wang或Merrifield树脂上的产物中加入2mL1M TEA的THF。反应在60℃加热16小时。收集切割产物，并将溶剂蒸发。
11.E.  七员环的酸环化切割
向0.1mmol结合在Merrifield树脂上的产物中加入2mL 10％HOAc的DCE。反应在60℃加热24小时。收集切割产物，并将溶剂蒸发。
11.F.  从THP树脂切割醇
向0.1mmol结合在THP树脂上的产物中加入2mL乙酸/THF/水(5/3/1.5，v/v)溶液。反应在80℃加热16小时。收集切割产物，并将溶剂蒸发。
11.G.  环化切割形成苯并二嗪(benzodiazaphine)
11.G.1  方法1
向0.1mmol结合在Wang或Merrifield树脂上的产物中加入2mL2％乙酸的DCE溶液。反应在100℃加热16小时。收集切割产物，并将溶剂蒸发。
11.G.2  方法2
向0.1mmol结合在Wang或Merrifield树脂上的产物中加入2mL20％乙酸的异丁醇溶液。反应在100℃加热16小时。收集切割产物，并将溶剂蒸发。
11.H.  氢氧化物切割
向0.1mmol结合在Wang或Merrifield树脂上的产物中加入2mL1.0M NaOH/THF或1.0M NaOH/二噁烷的50∶50溶液。反应搅拌16小时。收集切割产物，中和，并将溶剂蒸发。
11.I.  Wang碳酸酯树脂切割
11.I.1  方法1
向0.1mmol树脂结合的产物中加入2mL 20％TFA的DCM溶液。反应搅拌30到120分钟。收集切割产物，并将溶剂蒸发。
11.I.2  方法2
向0.1mmol树脂结合的产物中加入2mL 2％TFA的甲苯溶液。反应在60℃加热16小时。收集切割产物，并将溶剂蒸发。
11.J.  通过加热进行醇切割
向0.1mmol结合在Wang或Merrifield树脂上的产物中加入1mL1M脂族醇的THF和1mL 1M TEA的THF。反应在50℃加热16小时。收集切割产物，并将溶剂蒸发。
11.K.  环化切割形成2-氨基咪唑啉酮
0.1mmol树脂结合的N，N，S-三取代的硫脲用1mL DMSO在80℃处理16小时。收集切割产物，并将溶剂蒸发。
11.L.  从醛类树脂上切割
11.L.1  方法1
向0.1mmol结合在醛类树脂上的产物中加入2mL TFA/DMS/水(90∶5∶5)溶液。反应搅拌24小时。收集切割产物，并将溶剂蒸发。
11.L.2  方法2
向0.1mmol结合在醛类树脂上的产物中加入2mL 5％TFA的DCM溶液。反应搅拌30到120分钟。收集切割产物，并将溶剂蒸发。
11.L.3  方法3
向0.1mmol结合在醛类树脂上的产物中加入2mL 20％TFA的DCM溶液。反应搅拌30到120分钟。收集切割产物，并将溶剂蒸发。
11.M.  从三苯甲基树脂上切割
向0.1mmol结合在醛类树脂上的产物中加入2mLTFA/TES/DCM(5∶1∶94)溶液。反应搅拌30到120分钟。收集切割产物，并将溶剂蒸发。
12、酞嗪/哒嗪酮
12.A.  方法1
0.1mmol树脂结合的肼用1.0mmol(10当量)的γ-酮酸(0.5M，THF-EtOH)溶液处理。淤浆加热到60℃，历时16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
13、吡唑
13.A.  方法1
0.1mmol树脂结合的肼用1.0mmol(10当量)1，3-二酮(1M，DMF)和1.0mmol(10当量)DIEA(1M，DMF)的溶液处理。淤浆加热到100℃，历时16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
13.B.  方法2
0.1mmol树脂结合的肼用1.0mmol(10当量)1，3-二酮(1M，1，2-二氯乙烷)和1.0mmol(10当量)DIEA(1M，1，2-二氯乙烷)的溶液处理。淤浆加热到80℃，历时16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
13.C.  方法3
0.1mmol树脂结合的肼用10当量的1，3-二酮(1M，DCE)和10当量的TEA(1M，DCE)处理。混合物加热到80℃反应16小时。然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
14、吡唑啉酮(pyrazolinone)
14.A.  方法1
0.1mmol树脂结合的肼用1.0mmol(10当量)β-酮酸酯(1M，DMF)和1.0mmol(10当量)DIEA(1M，DMF)的溶液处理。淤浆加热到100℃，历时16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
15、尿嘧啶
15.A.  方法1  1，3-二取代尿嘧啶
0.1mmol树脂结合的脲用2mL HOAc、60μL TEA和100μL双烯酮处理。淤浆加热到100℃，历时3小时，过滤，然后用3×HOAc、3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
15.B.  方法2  6-氨基尿嘧啶
0.1mmol树脂结合的脲用0.5mmol(5当量)氰基乙酸(0.5M，乙酸酐)的溶液处理。淤浆加热到70℃，历时4小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
16、各种各样的环化
16.A.  苯并二氮杂草
16.A.1  方法1  苯并二氮杂草环化
0.1mmol树脂结合的未环化的Ugi甲基酯产物用2mL 0.002M三氟甲烷磺酸铽(III)的1，2-二氯苯处理。混合物在120℃加热18小时。然后用3×DCB、3×DMF、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂。
16.A.2  方法2  苯并二氮杂草形成
向0.1mmol在THP树脂上结合的产物中加入2mL乙酸/THF/水(5/3/1.5，v/v)溶液。反应在80℃加热16小时。
16.B.  二酮哌嗪的形成
16.B.1  方法1
向0.1mmol在THP树脂上结合的产物中加入2mL乙酸/THF/水(5/3/1.5，v/v)溶液。反应在80℃加热16小时。
16.B.2  方法2
向0.1mmol在Wang或Merrifield树脂上结合的产物中加入2mL2％TFA的甲苯溶液。反应在60℃加热16小时。
16.C.  1，3，4-噻二唑的形成
0.1mmol树脂结合的1-羰基-氨基硫脲用10当量的HOAc(1M的二噁烷)处理。混合物搅拌反应16小时。然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂。
16.D.  1，3，4-噁二唑的形成
0.1mmol树脂结合的1-羰基-氨基脲用1mL二噁烷处理。混合物在80℃加热反应16小时。然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂。
16.E.  [1，3]噻唑并[2，3-c][1，2，4]三唑的形成
0.1mmol树脂结合的取代的N-1，3-噻唑-2-基酰肼用10当量的HOAc(1M的1，2-二氯乙烷)处理。混合物加热到50℃，历时16小时。然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂。
16.F.  乙内酰脲
0.1mmol二肽酰胺用1.5当量的光气(20％的甲苯溶液)、三乙胺(1M的DCM)和1mL DCM处理。混合物搅拌16小时，然后蒸发。
16.G.  碘化甲基锍的分子内环化
0.1mmol树脂结合的碘化甲基锍二肽悬浮在1mL 1M DBU的DMF/DCM1∶1(1.0mmol，10当量)中，振荡过夜。用3×DMF、3×DCM和3×甲醇洗涤树脂。全部步骤再次重复以便进行第二次环化。
17、胺的9-芴基甲基加成
0.1mmol树脂结合的胺用1.0mmol(10当量)9H-芴-9-基甲基-3-硝基苯磺酸(1M，DMF)和1.0mmol(10当量)DIEA(1M，DMF)的溶液处理。淤浆在室温下振荡16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
18、硫脲的形成
0.1mmol树脂结合的胺用0.5mmol(5当量)的Fmoc-异硫氰酸酯(0.5M，DCM)溶液处理。淤浆在室温下振荡16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
19、胺、酚或硫醇的烷基化或芳基化
19.A.  酚的烷基化
0.1mmol树脂结合的酚用0.5mmol(5当量)卤代烷(1M，DMF)和1.0mmol(10当量)DBU(1M，DMF)的溶液处理。淤浆加热到50℃，历时16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
19.B.  胺的烷基化或芳基化
19.B.1  卤代烷
0.1mmol树脂结合的胺用0.5mmol(5当量)卤代烷(1M，溶于DMF)和1.0mmol(10当量)DBU(1M，DMF)的溶液处理。淤浆加热到50℃历时16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
19.B.2  取代的环氧乙烷
0.1mmol树脂结合的胺用0.5mmol(5当量)取代的环氧乙烷(1M，异丙醇)溶液处理。淤浆加热到50℃，历时48小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
19.B.3  芳基卤代
0.1mmol树脂结合的胺用0.5mmol(5当量)4-氯喹唑啉、1-氯酞嗪或5-溴-1-芳基-1H-四唑(0.5M，DMF-THF)和1.0mmol(10当量)TEA(1M，DMF)的溶液处理。淤浆加热到55℃，历时16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
19.B.4  用二氯杂环使胺烷基化
0.1mmol树脂结合的胺与0.2mmol(2当量)二氯杂环和3当量的DIEA的2mL正丁醇一起在80℃加热反应24小时。然后用3×DMF、3×DCM和3×甲醇洗涤树脂。
19.B.5  在氯代杂环上的胺取代
0.1mmol树脂结合的氯代杂环与0.5mmol(5当量)胺的2mL正丁醇一起在90℃加热反应12小时。然后用3×DMF、3×DCM和3×甲醇洗涤树脂。
19.B.6  3-[(二甲氨基)亚甲基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
0.1mmol树脂结合的胺用0.5mmol(5当量)3-[(二甲氨基)亚甲基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.5M，DMF-THF)的溶液处理。淤浆加热到55℃，历时16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
19.B.7  三嗪(trazine)
0.1mmol树脂结合的胺用3当量的2-取代-4，6-二氯-1，3，5-三嗪(0.5M的DCM/DMF，50∶50)和6当量的DIEA(0.5M的DCM/DMF，50∶50)处理。混合物搅拌4小时。用3×DMF、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂。树脂结合的2-取代-4-氯-1，3，5-三嗪用3.5当量的胺(1M的DMF)和10当量的DIEA(1M的DMF)处理。混合物搅拌16小时，然后在50℃加热4小时。用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
19.B.8  烷基triflate
0.1mmol树脂结合的胺用0.1mmol(1当量)烷基triflate(1.0M，DCM)、0.1mmol(1当量)吡啶(1.0M，DCM)和0.5mmol(5当量)DIEA(1.0M，DCM)的溶液处理。淤浆振荡反应16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
19.B.9  碘化甲基锍的形成
0.1mmol树脂结合的硫酯悬浮于2mL纯的甲基碘中，振荡过夜。然后用3×DMF和3×DCM洗涤树脂。
19.B.10  亲核芳香取代
0.1mmol树脂结合的氟-硝基苯甲酸用4当量胺和8当量DIEA的2mL DMF在室温下处理过夜。然后用3×DMF、3×DCM和3×甲醇洗涤树脂。
20、带有有机硼衍生物的胺和氨基酸的制备
0.1mmol树脂结合的胺用10当量的羰基成分(即乙基乙醛酸、丙酮酸、水杨醛、甲基丙酮酸、甘油醛、水合乙醛酸，1M的DMF)和10当量的硼酸(1M的DCM/甲苯，50∶50)处理。反应搅拌16小时。用3×DMF、3×甲醇和3×DCM洗涤树脂。
21、树脂结合的醇的氧化
0.1mmol树脂结合的醇用氮气除气1小时，然后与无水DMSO混合(对Pyr-SO3使用两倍体积的DMSO)。8.6当量的Pyr-SO3用氮气除气30分钟，然后加入无水DMSO(每克Pyr-SO3加10mL DMSO)和三乙胺(与DMSO 1∶1的混合物)。混合物搅拌15分钟，然后加入到树脂-DMSO混合物中。混合物振荡4小时，然后树脂用3×DMSO和6X THF洗涤，真空干燥。
22、树脂结合的硫脲鎓的制备
0.1mmol氯甲基化的聚苯乙烯树脂用5当量的取代硫脲(2M的二噁烷/乙醇，4∶1)处理。混合物在90℃加热反应16小时。用3×乙醇(在70℃)、3×二噁烷和3×戊烷洗涤树脂，然后真空干燥。
23、甲酰化
0.1mmol树脂结合的胺用1.0mmol(10当量)的甲乙酸酐(1M，DCM)溶液处理。淤浆振荡16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
24、异氰化物的形成
0.1mmol树脂结合的甲酰胺用0.5mmol(5当量)TEA(1M，DCM)和0.15mmol(1.5当量)POCl3(1M，DCM)的溶液处理。淤浆振荡16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
25、酰肼的形成
0.1mmol树脂结合的酯用2mL 15％水合肼的二噁烷溶液处理。淤浆振荡16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
26、吲唑的形成
0.1mmol树脂结合的肼用1.0mmol(10当量)的取代的2-氟-苯甲醛或2-氟芳基酮(1M，DMF)溶液处理。淤浆加热到100℃，历时16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
27、β-酮酰胺的形成
0.1mmol树脂结合的胺用0.5mmol(5当量)双烯酮(1M，溶于DCM)和2mL DCM的溶液处理。淤浆振荡4小时，过滤，然后用3×DMF和3×DCM连续洗涤树脂。
28、β-酮酸酯的形成
0.1mmol树脂结合的醇用0.3mmol(3当量)双烯酮(1M，DCM)、0.1mmol(1当量)DMAP(1M，DCM)和2mL DCM的溶液处理。淤浆振荡4小时，过滤，然后用3×DMF和3×DCM连续洗涤树脂。
29、1-羰基-氨基脲的形成
0.1mmol树脂结合的酰肼用0.2mmol(2当量)异氰酸酯(1M，DCM)和2mL DCM的溶液处理。淤浆振荡反应16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
30、1-羰基-氨基硫脲的形成
0.1mmol树脂结合的酰肼用0.2mmol(2当量)的异硫氰酸酯(1M，DCM)和2mL DCM的溶液处理。淤浆振荡反应16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
31、1，3-四氢噻唑-4-酮
0.1mmol树脂结合的酰肼用1.0mmol(10当量)的醛(1M，试剂于醇)溶液处理。淤浆加热到55℃，历时16小时，过滤。得到的树脂用1.0mmol(10当量)巯基乙酸(1M，二噁烷)和1.0mmol(10当量)TEA(1M，二噁烷)的溶液处理。淤浆加热到55℃，历时16小时，过滤，然后用3×DMF、3×甲醇和3×DCM连续洗涤树脂。
32、芳香硝基的还原
0.1mmol含有硝基芳基的树脂用10当量的SnCl2的2mL DMF处理过夜。然后用3×DMF、3×DCM和3×甲醇洗涤树脂。
33、用树脂结合的硼氢化物树脂还原酯
0.1mmol酯溶于DCM/甲醇(1M，50∶50)，用5当量的(聚苯乙烯基甲基)-三甲基硼氢化铵在室温处理16小时。抽干树脂，并将溶剂蒸发得到伯醇。
探针库实施例
探针库1
按照通用步骤1.C.2将Fmoc保护的氨基酸连接到Rink树脂上，并按照通用步骤2.A将氨基基团去保护。按照通用步骤3.C.2使用溴乙酸或2-取代的2-溴乙酸将胺酰化。按照通用步骤8.C用水合肼处理树脂，然后按照通用步骤12.A与-酮酸反应。根据通用步骤11.A从树脂上切割下来。
探针库2
按照通用步骤1.D.2将Fmoc保护的氨基酸连接到还原胺化的醛类树脂上，并按照通用步骤2.A将氨基基团去保护。按照通用步骤3.C.2使用溴乙酸或2-取代的2-溴乙酸将胺酰化。按照通用步骤8.C用水合肼处理树脂，然后按照通用步骤12.A与-酮酸反应。根据通用步骤11.L.2从树脂上切割下来。
探针库3
按照通用步骤2.A将Rink树脂去保护，并按照通用步骤9.C用醛或酮、羧酸和异氰酸酯处理树脂。根据通用步骤11.A从树脂上切割下来。
探针库4
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的α-氨基酸连接到羟甲基聚苯乙烯树脂上，对于Fmoc按照通用步骤2.A、对于Boc按照通用步骤2.B将氨基基团去保护。按照通用步骤6.B将胺与三光气反应，再与胺反应。根据通用步骤11.D从树脂上环化/切割下来。
探针库5
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的α-氨基酸连接到羟甲基聚苯乙烯树脂上，对于Fmoc按照通用步骤2.A、对于Boc按照通用步骤2.B将氨基基团去保护。按照通用步骤5.A用醛或酮将胺还原胺化。按照通用步骤6.B将胺与三光气反应，再与胺反应。根据通用步骤11.D从树脂上环化/切割下来。
探针库6
按照通用步骤1.B.1将Fmoc保护的α-氨基酸连接到Wang树脂上，并按照通用步骤2.A将氨基基团去保护。按照通用步骤6.B将胺与三光气反应，再与胺反应。根据通用步骤11.D从树脂上环化/切割下来。
探针库7
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的β-氨基酸连接到羟甲基聚苯乙烯树脂上，对于Fmoc按照通用步骤2.A、对于Boc按照通用步骤2.B将氨基基团去保护。按照通用步骤5.A用醛或酮将胺还原胺化。按照通用步骤3.C.2使用溴乙酸或2-取代的-2-溴乙酸将得到的胺酰化。按照通用步骤8.A.1用伯胺处理树脂。根据通用步骤11.D或11.E从树脂上环化/切割下来。
探针库8
按照通用步骤1.D.4将溴代丙酮酸连接到还原胺化的醛类树脂上。按照通用步骤8.D.1用氨基硫脲处理得到的树脂，然后按照通用步骤13.B与1，3-二酮反应。根据通用步骤11.L.2将最终的产物从树脂上切割下来。
探针库9
按照通用步骤1.C.2将Fmoc保护的氨基酸连接到Rink树脂上，并按照通用步骤2.A将氨基基团去保护。按照通用步骤3.C.2使用溴乙酸或2-取代的2-溴乙酸将胺酰化。按照通用步骤8.C用水合肼处理树脂，然后按照通用步骤13.A与1，3-二酮反应。根据通用步骤11.A从树脂上切割下来。
探针库10
按照通用步骤1.D.2将Fmoc保护的氨基酸连接到还原胺化的醛类树脂上，并按照通用步骤2.A将氨基基团去保护。按照通用步骤3.C.2使用溴乙酸或2-取代的2-溴乙酸将胺酰化。按照通用步骤8.C用水合肼处理树脂，然后按照通用步骤13.A与1，3-二酮反应。根据通用步骤11.L.2从树脂上切割下来。
探针库11
按照通用步骤1.D.5将2-氨基醇还原胺化到醛类树脂上。按照通用步骤7.A.2使用Fmoc氯代甲酸将仲胺用Fmoc保护。按照通用步骤21将醇氧化，并按照通用步骤9.D将得到的树脂用于Ugi反应。按照通用步骤2.A将Fmoc基团除去，并按通用步骤16.A.1将得到的树脂结合的分子环化为苯并二氮杂草。根据通用步骤11.L.1将最终的苯并二氮杂草从树脂上释放出来。
探针库12
按照通用步骤1.D.6将羧基酚连接到还原胺化的醛类树脂上。然后按照通用步骤10.A将得到的树脂结合的酚进行Mitsunobu反应。根据通用步骤11.L.2从树脂上切割下来。
探针库13
按照通用步骤1.A.1将Fmoc/Boc保护的α-氨基酸(Fmoc位于α-氨基上，Boc位于侧链氨基上)偶联到羟甲基聚苯乙烯树脂上。使用通用步骤2.B将侧链氨基去保护。然后按照通用步骤3.C.1、4.A、6.C、6.A将侧链氨基分别与酸酐、磺酰氯、甲氨酰氯或异氰酸酯反应，或者留下来不反应。按照通用步骤2.A将α-氨基去保护。然后按照通用步骤3.C.1、4.A、6.C、6.A将α-氨基分别与酸酐、磺酰氯、甲氨酰氯或异氰酸酯反应，或者留下来不反应。根据通用步骤11.B或11.H将产物从树脂上切割下来。
探针库14
按照通用步骤1.A.1将Fmoc/Boc保护的α-氨基酸(Fmoc位于α-氨基上，Boc位于侧链氨基上)偶联到羟甲基聚苯乙烯树脂上。按照通用步骤2.A将α-氨基去保护。然后按照通用步骤3.C.1、4.A、6.C、6.A将α-氨基分别与酸酐、磺酰氯、甲氨酰氯或异氰酸酯反应，或者留下来不反应。使用通用步骤2.B将侧链氨基去保护。然后按照通用步骤3.C.1、4.A、6.C、6.A将侧链氨基分别与酸酐、磺酰氯、甲氨酰氯或异氰酸酯反应，或者留下来不反应。根据通用步骤11.B或11.H将产物从树脂上切割下来。
探针库15
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸偶联到羟甲基聚苯乙烯树脂上。对于Fmoc保护的基团按照通用步骤2.A、对于Boc保护的基团按照通用步骤2.B将树脂结合的被保护的氨基酸去保护。然后按照通用步骤9.A用取代的或未取代的Fmoc-保护的2-氨基苯甲酸作为羧酸成分与树脂结合的胺反应。按照通用步骤2.A将树脂结合的Ugi产物去保护。然后按照通用步骤11.G.1将树脂结合的胺环化并切割下来。
探针库16
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸偶联到羟甲基聚苯乙烯树脂上。对于Fmoc保护的基团按照通用步骤2.A、对于Boc保护的基团按照通用步骤2.B将树脂结合的被保护的氨基酸去保护。然后按照通用步骤9.A用取代的或未取代的Fmoc-保护的2-氨基苯甲酸作为羧酸成分与树脂结合的胺反应。按照通用步骤2.A将树脂结合的Ugi产物去保护。然后按照通用步骤11.G.2将树脂结合的胺环化并切割下来。
探针库17
按照通用步骤1.G将Fmoc保护的氨基酯醇偶联到THP树脂上。按照通用步骤2.A将树脂结合的被保护的氨基酯去保护。然后按照通用步骤9.A方法1用取代的或未取代的Fmoc-保护的2-氨基苯甲酸作为羧酸成分与树脂结合的胺反应。按照通用步骤2.A将树脂结合的Ugi产物去保护。然后按照通用步骤11.F和16.A.2将树脂结合的胺环化并切割下来。
探针库18
按照通用步骤1.E.2将单Fmoc保护的二氨基酯偶联到Wang碳酸酯树脂上。按照通用步骤2.A将树脂结合的被保护的氨基酸去保护。然后按照通用步骤9.B用Fmoc-保护的氨基酸作为羧酸成分与树脂结合的胺反应。按照通用步骤2.A将树脂结合的Ugi产物去保护。然后按照通用步骤11.I.2和16.B.1将树脂结合的胺环化并切割下来。
探针库19
按照通用步骤1.G将Fmoc保护的氨基酯醇偶联到THP树脂上。按照通用步骤2.A将树脂结合的被保护的氨基酯去保护。然后按照通用步骤9.B用Fmoc-保护的氨基酸作为羧酸成分与树脂结合的胺反应。按照通用步骤2.A将树脂结合的Ugi产物去保护。然后按照通用步骤11.F和16.A.2将树脂结合的胺环化并切割下来。
探针库20
按照通用步骤2.B将结合在羟甲基聚苯乙烯树脂上的Boc保护的氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将Fmoc/Boc保护的α-氨基酸(Fmoc位于α-氨基上，Boc位于侧链氨基上)偶联到树脂结合的胺上。使用通用步骤2.B将侧链氨基去保护。然后按照通用步骤3.A将侧链氨基酰化。按照通用步骤2.A将α-氨基去保护。然后按照通用步骤3.A将α-氨基酰化。根据通用步骤11.B将产物从树脂上切割下来。
探针库21
按照通用步骤2.B将结合在羟甲基聚苯乙烯树脂上的Boc保护的氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将Fmoc/Boc保护的α-氨基酸(Fmoc位于α-氨基上，Boc位于侧链氨基上)偶联到树脂结合的胺上。使用通用步骤2.B将侧链氨基去保护。然后按照通用步骤3.A将侧链氨基酰化。按照通用步骤2.A将α-氨基去保护。然后按照通用步骤3.A将α-氨基酰化。根据通用步骤11.B将产物从树脂上切割下来。
探针库22
按照通用步骤1.D.5将伯胺结合到醛类树脂上。然后按照通用步骤3.C.2将胺酰化。按照通用步骤8.A.1将树脂结合的α-溴代酰胺与胺反应。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库23
按照通用步骤1.D.5将伯胺结合到醛类树脂上。然后按照通用步骤3.C.2将胺酰化。使用通用步骤8.A.2将树脂结合的取代的α-溴代酰胺与胺反应。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库24
按照通用步骤1.D.5将伯胺结合到醛类树脂上。然后按照通用步骤3.C.2将胺酰化。按照通用步骤8.B.1将树脂结合的的α-溴代酰胺与硫醇反应。然后根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库25
按照通用步骤1.D.5将伯胺结合到醛类树脂上。然后按照通用步骤3.C.2将胺酰化。按照通用步骤8.B.2将树脂结合的取代的α-溴代酰胺与硫醇反应。然后根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库26
按照通用步骤1.A.1或1.A.2将Fmoc或Boc保护的氨基酸偶联到羟甲基聚苯乙烯树脂上。对于去除Fmoc按照通用步骤2.A、对于去除Boc按照通用步骤2.B将氨基去保护。然后按照通用步骤3.C.2将树脂结合的胺酰化。接着按照通用步骤8.A.1将树脂结合的α-溴代酰胺与胺反应。然后按照通用步骤11.B、11.H或11.J将产物从树脂上切割下来。
探针库27
按照通用步骤1.A.1或1.A.2将Fmoc或Boc保护的氨基酸偶联到羟甲基聚苯乙烯树脂上。对于去除Fmoc按照通用步骤2.A、对于去除Boc按照通用步骤2.B将氨基去保护。然后按照通用步骤3.C.2将树脂结合的胺酰化。接着按照通用步骤8.A.2将树脂结合的取代的α-溴代酰胺与胺反应。然后根据通用步骤11.B、11.H或11.J将产物从树脂上切割下来。
探针库28
按照通用步骤1.A.1或1.A.2将Fmoc或Boc保护的氨基酸偶联到羟甲基聚苯乙烯树脂上。对于去除Fmoc按照通用步骤2.A、对于去除Boc按照通用步骤2.B将氨基去保护。然后按照通用步骤3.C.2将树脂结合的胺酰化。接着按照通用步骤8.B.1将树脂结合的α-溴代酰胺与硫醇反应。然后按照通用步骤11.B、11.H或11.J将产物从树脂上切割下来。
探针库29
按照通用步骤1.A.1或1.A.2将Fmoc或Boc保护的α-氨基酸偶联到羟甲基聚苯乙烯树脂上。对于去除Fmoc按照通用步骤2.A、对于去除Boc按照通用步骤2.B将氨基去保护。然后按照通用步骤3.C.2将树脂结合的胺酰化。接着按照通用步骤8.B.2将树脂结合的取代的α-溴代酰胺与硫醇反应。然后按照通用步骤11.B、11.H或11.J将产物从树脂上切割下来。
探针库30
按照通用步骤1.C.1或1.C.2将Fmoc保护的α-氨基酸偶联到Rink树脂上。按照通用步骤2.A将氨基去保护。然后按照通用步骤3.C.2将树脂结合的胺酰化。接着按照通用步骤8.A.1将树脂结合的α-溴代酰胺与胺反应。然后按照通用步骤11.A将产物从树脂上切割下来。
探针库31
按照通用步骤1.C.1或1.C.2将Fmoc保护的α-氨基酸偶联到Rink树脂上。按照通用步骤2.A将氨基去保护。然后按照通用步骤3.C.2将树脂结合的胺酰化。接着按照通用步骤8.A.2将树脂结合的取代的α-溴代酰胺与胺反应。然后按照通用步骤11.A将产物从树脂上切割下来。
探针库32
按照通用步骤1.C.1或1.C.2将Fmoc保护的α-氨基酸偶联到Rink树脂上。按照通用步骤2.A将氨基去保护。然后按照通用步骤3.C.2将树脂结合的胺酰化。接着按照通用步骤8.B.1将树脂结合的α-溴代酰胺与硫醇反应。然后使用通用步骤11.A将产物从树脂上切割下来。
探针库33
按照通用步骤1.C.1或1.C.2将Fmoc保护的α-氨基酸偶联到Rink树脂上。按照通用步骤2.A将氨基去保护。然后按照通用步骤3.C.2将树脂结合的胺酰化。接着按照通用步骤8.B.2将树脂结合的取代的α-溴代酰胺与硫醇反应。然后按照通用步骤11.A将产物从树脂上切割下来。
探针库34
按照通用步骤1.B.1或1.B.2将Fmoc保护的α-氨基酸偶联到Wang树脂上。按照通用步骤2.A将氨基去保护。然后按照通用步骤3.C.2将树脂结合的胺酰化。接着按照通用步骤8.A.1将树脂结合的α-溴代酰胺与胺反应。然后使用通用步骤11.A将产物从树脂上切割下来。
探针库35
按照通用步骤1.B.1或1.B.2将Fmoc保护的α-氨基酸偶联到Wang树脂上。按照通用步骤2.A将氨基去保护。然后按照通用步骤3.C.2将树脂结合的胺酰化。接着按照通用步骤8.A.2将树脂结合的取代的α-溴代酰胺与胺反应。然后按照通用步骤11.A将产物从树脂上切割下来。
探针库36
按照通用步骤1.B.1或1.B.2将Fmoc保护的α-氨基酸偶联到Wang树脂上。按照通用步骤2.A将氨基去保护。然后按照通用步骤3.C.2将树脂结合的胺酰化。接着按照通用步骤8.B.1将树脂结合的α-溴代酰胺与硫醇反应。然后按照通用步骤11.A将产物从树脂上切割下来。
探针库37
按照通用步骤1.B.1或1.B.2将Fmoc保护的α-氨基酸偶联到Wang树脂上。按照通用步骤2.A将树脂结合的氨基去保护。然后按照通用步骤3.C.2将树脂结合的胺酰化。接着按照通用步骤8.B.2将树脂结合的取代的α-溴代酰胺与硫醇反应。然后按照通用步骤11.A将产物从树脂上切割下来。
探针库38
按照通用步骤1.D.1将Fmoc保护的氨基酸偶联到醛类树脂的胺上。按照通用步骤2.A将树脂结合的氨基酸去保护。然后按照通用步骤3.C.2将树脂结合的胺酰化。接着按照通用步骤8.A.1将树脂结合的α-溴代酰胺与胺反应。然后按照通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库39
按照通用步骤1.D.1将Fmoc保护的氨基酸偶联到醛类树脂的胺上。按照通用步骤2.A将树脂结合的氨基酸去保护。然后按照通用步骤3.C.2将树脂结合的胺酰化。接着按照通用步骤8.A.2将树脂结合的取代的α-溴代酰胺与胺反应。然后按照通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库40
按照通用步骤1.D.1将Fmoc保护的氨基酸偶联到醛类树脂的胺上。按照通用步骤2.A将树脂结合的氨基酸去保护。然后按照通用步骤3.C.2将树脂结合的胺酰化。接着按照通用步骤8.B.1将树脂结合的α-溴代酰胺与硫醇反应。然后按照通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库41
按照通用步骤1.D.1将Fmoc保护的氨基酸偶联到醛类树脂的胺上。按照通用步骤2.A将树脂结合的氨基酸去保护。然后按照通用步骤3.C.2将树脂结合的胺酰化。接着按照通用步骤8.B.2将树脂结合的取代的α-溴代酰胺与硫醇反应。然后按照通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库42
按照通用步骤1.D.2将Fmoc保护的氨基酸偶联到醛类树脂的胺上。按照通用步骤2.A将树脂结合的氨基酸去保护。然后按照通用步骤3.C.2将树脂结合的胺酰化。接着按照通用步骤8.A.1将树脂结合的α-溴代酰胺与胺反应。然后按照通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库43
按照通用步骤1.D.2将Fmoc保护的氨基酸偶联到醛类树脂的胺上。按照通用步骤2.A将树脂结合的氨基酸去保护。然后按照通用步骤3.C.2将树脂结合的胺酰化。接着按照通用步骤8.A.2将树脂结合的取代的α-溴代酰胺与胺反应。然后按照通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库44
按照通用步骤1.D.2将Fmoc保护的氨基酸偶联到醛类树脂的胺上。按照通用步骤2.A将树脂结合的氨基酸去保护。然后按照通用步骤3.C.2将树脂结合的胺酰化。接着按照通用步骤8.B.1将树脂结合的α-溴代酰胺与硫醇反应。然后按照通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库45
按照通用步骤1.D.2将Fmoc保护的氨基酸偶联到醛类树脂的胺上。按照通用步骤2.A将树脂结合的氨基酸去保护。然后按照通用步骤3.C.2将树脂结合的胺酰化。接着按照通用步骤8.B.2将树脂结合的取代的α-溴代酰胺与硫醇反应。然后按照通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库46
按照通用步骤1.D.2将Fmoc保护的氨基酸偶联到醛类树脂的胺上。按照通用步骤2.A将树脂结合的氨基酸去保护。然后按照通用步骤20将树脂结合的胺与羰基成分以及乙烯基或芳基硼酸反应。游离酸按照通用步骤3.F酰化或留下来不反应。然后按照通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来并收集。
探针库47
按照通用步骤1.B.1或1.B.2将Fmoc保护的氨基酸偶联到Wang树脂上。按照通用步骤2.A将树脂结合的氨基酸去保护。然后按照通用步骤20将树脂结合的胺与羰基成分以及乙烯基或芳基硼酸反应。游离酸按照通用步骤3.F酰化或留下来不反应。然后按照通用步骤11.A将产物从树脂上切割下来并收集。
探针库48
按照通用步骤1.A.1或1.A.2将Fmoc或Boc保护的氨基酸偶联到Merrifield树脂上。按照通用步骤2.A或2.B将Fmoc或Boc保护的树脂结合的氨基酸去保护。然后按照通用步骤20将树脂结合的胺与羰基成分以及乙烯基或芳基硼酸反应。游离酸按照通用步骤3.F酰化或留下来不反应。然后按照通用步骤11.B将产物从树脂上切割下来并收集。
探针库49
按照通用步骤1.A.1将Fmoc/Boc保护的α-氨基酸(Fmoc位于α-氨基上，Boc位于侧链氨基上)偶联到羟甲基聚苯乙烯树脂上。按照通用步骤2.B将侧链Boc保护的氨基去保护。然后按照通用步骤3.C.1、4.A、6.C或6.A将树脂结合的侧链氨基分别与酸酐、磺酰氯、甲氨酰氯或异氰酸酯反应。按照通用步骤2.A将树脂结合的Fmoc保护的α-氨基去保护。按照通用步骤3.A.将Fmoc/Boc保护的α-氨基酸(Fmoc位于α-氨基上，Boc位于侧链氨基上)偶联到树脂结合的α-氨基上。按照通用步骤2.B将侧链Boc保护的氨基去保护。然后按照通用步骤3.C.1、4.A、6.C或6.A将树脂结合的侧链氨基分别与酸酐、磺酰氯、甲氨酰氯或异氰酸酯反应，或者留下来不反应。按照通用步骤2.A将树脂结合的Fmoc保护的α-氨基去保护。然后按照通用步骤3.C.1、4.A、6.C或6.A将树脂结合的α-氨基分别与酸酐、磺酰氯、甲氨酰氯或异氰酸酯反应，或者留下来不反应。根据通用步骤11.B、11.C、11.H或11.J将产物从树脂上切割下来。
探针库50
按照通用步骤1.A.1将Fmoc/Boc保护的α-氨基酸(Fmoc位于α-氨基上，Boc位于侧链氨基上)偶联到羟甲基聚苯乙烯树脂上。按照通用步骤2.B将侧链Boc保护的氨基去保护。然后按照通用步骤3.C.1、4.A、6.C或6.A将树脂结合的侧链氨基分别与酸酐、磺酰氯、甲氨酰氯或异氰酸酯反应。按照通用步骤2.A将树脂结合的Fmoc保护的α-氨基去保护。按照通用步骤3.A.将Fmoc/Boc保护的α-氨基酸(Fmoc位于α-氨基上，Boc位于侧链氨基上)偶联到树脂结合的α-氨基上。按照通用步骤2.B将侧链Boc保护的氨基去保护。然后按照通用步骤3.C.1、4.A、6.C或6.A将树脂结合的侧链氨基分别与酸酐、磺酰氯、甲氨酰氯或异氰酸酯反应，或者留下来不反应。按照通用步骤2.A将树脂结合的Fmoc保护的α-氨基去保护。根据通用步骤11.B、11.C、11.H或11.J将产物从树脂上切割下来。
探针库51
按照通用步骤1.A.1将Fmoc/Boc保护的α-氨基酸(Fmoc位于α-氨基上，Boc位于侧链氨基上)偶联到羟甲基聚苯乙烯树脂上。按照通用步骤2.B将侧链Boc保护的氨基去保护。然后按照通用步骤3.C.1、4.A、6.C或6.A将树脂结合的侧链氨基分别与酸酐、磺酰氯、甲氨酰氯或异氰酸酯反应。按照通用步骤2.A将树脂结合的Fmoc保护的α-氨基去保护。按照通用步骤3.A.将Fmoc/Boc保护的α-氨基酸(Fmoc位于α-氨基上，Boc位于侧链氨基上)偶联到树脂结合的α-氨基上。按照通用步骤2.A将树脂结合的Fmoc保护的α-氨基去保护。然后按照通用步骤3.C.1、4.A、6.C或6.A将树脂结合的α-氨基分别与酸酐、磺酰氯、甲氨酰氯或异氰酸酯反应，或者留下来不反应。使用通用步骤2.B将侧链Boc保护的氨基去保护。根据通用步骤11.B或11.H将产物从树脂上切割下来。
探针库52
按照通用步骤1.A.1将Fmoc或Boc保护的α-氨基酸偶联到羟甲基聚苯乙烯树脂上。按照通用步骤2.A或2.B将树脂结合的被保护的α-氨基去保护。按照通用步骤3.A.将Fmoc/Boc保护的α-氨基酸(Fmoc位于α-氨基上，Boc位于侧链氨基上)偶联到树脂结合的α-氨基上。按照通用步骤2.A将树脂结合的Fmoc保护的α-氨基去保护。然后按照通用步骤3.A.、5.A.、3.C.1、4.A、4.B.1、6.C.或6.A.将树脂结合的α-氨基分别与羧酸、醛或酮、酸酐、磺酰氯、氨磺酰氯、甲氨酰氯或异氰酸酯反应，或者留下来不反应。按照通用步骤2.B将侧链Boc保护的氨基去保护。然后按照通用步骤3.A.、5.A.、3.C.1、4.A、4.B.1、6.C或6.A将树脂结合的侧链氨基分别与羧酸、醛或酮、酸酐、磺酰氯、氨磺酰氯、甲氨酰氯或异氰酸酯反应，或者留下来不反应。根据通用步骤11.B、11.C、11.H或11.J将产物从树脂上切割下来。
探针库53
按照通用步骤1.A.1将Fmoc或Boc保护的α-氨基酸偶联到羟甲基聚苯乙烯树脂上。按照通用步骤2.A或2.B将树脂结合的被保护的α-氨基去保护。按照通用步骤3.A.将Fmoc/Boc保护的α-氨基酸(Fmoc位于α-氨基上，Boc位于侧链氨基上)偶联到树脂结合的α-氨基上。按照通用步骤2.B将侧链Boc保护的氨基去保护。然后按照通用步骤3.A.、5.A.、3.C.1、4.A、4.B.1、6.C或6.A将树脂结合的侧链氨基分别与羧酸、醛或酮、酸酐、磺酰氯、氨磺酰氯、甲氨酰氯或异氰酸酯反应，或者留下来不反应。按照通用步骤2.A将树脂结合的Fmoc保护的α-氨基去保护。然后按照通用步骤3.A.、5.A.、3.C.1、4.A、4.B.1、6.C或6.A将树脂结合的α-氨基分别与羧酸、醛或酮、酸酐、磺酰氯、氨磺酰氯、甲氨酰氯或异氰酸酯反应，或者留下来不反应。根据通用步骤11.B、11.C、11.H或11.J将产物从树脂上切割下来。
探针库54
按照通用步骤1.A.1将Fmoc/Boc保护的α-氨基酸(Fmoc位于α-氨基上，Boc位于侧链氨基上)偶联到羟甲基聚苯乙烯树脂上。按照通用步骤2.B将侧链Boc保护的氨基去保护。然后按照通用步骤3.A.、5.A.、3.C.1、4.A、4.B.1、6.C或6.A将树脂结合的侧链氨基分别与羧酸、醛或酮、酸酐、磺酰氯、氨磺酰氯、甲氨酰氯或异氰酸酯反应。按照通用步骤2.A将树脂结合的被保护的α-氨基去保护。按照通用步骤3.A.将Fmoc保护的α-氨基酸偶联到树脂结合的α-氨基上。按照通用步骤2.A将树脂结合的Fmoc保护的α-氨基去保护。然后按照通用步骤3.A.、5.A.、3.C.1、4.A、4.B.1、6.C或6.A将树脂结合的α-氨基分别与羧酸、醛或酮、酸酐、磺酰氯、氨磺酰氯、甲氨酰氯或异氰酸酯反应，或者留下来不反应。根据通用步骤11.B、11.C、11.H或11.J将产物从树脂上切割下来。
探针库55
按照通用步骤1.A.1将Fmoc/Boc保护的α-氨基酸(Fmoc位于α-氨基上，Boc位于侧链氨基上)偶联到羟甲基聚苯乙烯树脂上。按照通用步骤2.A将树脂结合的保护的α-氨基去保护。按照通用步骤3.A.将Fmoc保护的α-氨基酸偶联到树脂结合的α-氨基上。按照通用步骤2.A将树脂结合的Fmoc保护的α-氨基去保护。然后按照通用步骤3.A.、5.A.、3.C.1、4.A、4.B.1、6.C或6.A将树脂结合的α-氨基分别与羧酸、醛或酮、酸酐、磺酰氯、氨磺酰氯、甲氨酰氯或异氰酸酯反应，或者留下来不反应。按照通用步骤2.B将侧链Boc保护的氨基去保护。根据通用步骤11.B、11.C、11.H或11.J将产物从树脂上切割下来。
探针库56
按照通用步骤1.A.1将Fmoc/Boc保护的α-氨基酸(Fmoc位于α-氨基上，Boc位于侧链氨基上)偶联到羟甲基聚苯乙烯树脂上。按照通用步骤2.B将侧链Boc保护的氨基去保护。然后按照通用步骤3.A.、5.A.、3.C.1、4.A、4.B.1、6.C或6.A将树脂结合的侧链氨基分别与羧酸、醛或酮、酸酐、磺酰氯、氨磺酰氯、甲氨酰氯或异氰酸酯反应。按照通用步骤2.A将树脂结合的保护的α-氨基去保护。按照通用步骤3.A.将Boc保护的α-氨基酸偶联到树脂结合的α-氨基上。按照通用步骤2.B将Boc保护的树脂结合的氨基去保护。然后按照通用步骤3.A.、5.A.、3.C.1、4.A、4.B.1、6.C或6.A将树脂结合的氨基分别与羧酸、醛或酮、酸酐、磺酰氯、氨磺酰氯、甲氨酰氯或异氰酸酯反应，或者留下来不反应。根据通用步骤11.B、11.C、11.H或11.J将产物从树脂上切割下来。
探针库57
按照通用步骤1.A.1将Fmoc/Boc保护的α-氨基酸(Fmoc位于α-氨基上，Boc位于侧链氨基上)偶联到羟甲基聚苯乙烯树脂上。按照通用步骤2.A将树脂结合的保护的α-氨基去保护。按照通用步骤3.A将Boc保护的氨基酸偶联到树脂结合的α-氨基上。按照通用步骤2.B将Boc保护的氨基去保护。根据通用步骤11.B、11.C、11.H或11.J将产物从树脂上切割下来。
探针库58
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并根据通用步骤11.C将产物从树脂上移出。
探针库59
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并根据通用步骤11.B将产物从树脂上移出。
探针库60
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并根据通用步骤11.J将产物从树脂上移出。
探针库61
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并根据通用步骤11.H将产物从树脂上移出。
探针库62
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤7.B.形成氨基甲酸酯。根据通用步骤11.B将产物从树脂上移出。
探针库63
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤7.B.形成氨基甲酸酯。根据通用步骤11.J将产物从树脂上移出。
探针库64
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤7.B形成氨基甲酸酯。根据通用步骤11.H将产物从树脂上移出。
探针库65
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤7.B形成氨基甲酸酯。根据通用步骤11.C将产物从树脂上移出。
探针库66
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤7.A.1形成氨基甲酸酯。根据通用步骤11.B将产物从树脂上移出。
探针库67
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤7.A.1形成氨基甲酸酯。根据通用步骤11.C将产物从树脂上移出。
探针库68
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤7.A.1形成氨基甲酸酯。根据通用步骤11.H将产物从树脂上移出。
探针库69
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤7.A.1形成氨基甲酸酯。根据通用步骤11.J将产物从树脂上移出。
探针库70
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤5.A还原胺化。根据通用步骤11.B将产物从树脂上移出。
探针库71
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤5.A还原胺化。根据通用步骤11.H将产物从树脂上移出。
探针库72
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤5.A还原胺化。根据通用步骤11.J将产物从树脂上移出。
探针库73
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤5.A还原胺化。根据通用步骤11.C将产物从树脂上移出。
探针库74
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤4.A形成磺酰胺。根据通用步骤11.J将产物从树脂上移出。
探针库75
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤4.A形成磺酰胺。根据通用步骤11.B将产物从树脂上移出。
探针库76
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤4.A形成磺酰胺。根据通用步骤11.H将产物从树脂上移出。
探针库77
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤4.A形成磺酰胺。根据通用步骤11.C将产物从树脂上移出。
探针库78
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤4.B.1形成磺酰脲。根据通用步骤11.B将产物从树脂上移出。
探针库79
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤4.B.1形成磺酰脲。根据通用步骤11.C将产物从树脂上移出。
探针库80
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤4.B.1形成磺酰脲。根据通用步骤11.H将产物从树脂上移出。
探针库81
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤4.B.1形成磺酰脲。根据通用步骤11.J将产物从树脂上移出。
探针库82
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤6.B形成脲。根据通用步骤11.B将产物从树脂上移出。
探针库83
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤6.B.形成脲。根据通用步骤11.C将产物从树脂上移出。
探针库84
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤6.B形成脲。根据通用步骤11.H将产物从树脂上移出。
探针库85
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤6.B形成脲。根据通用步骤11.J将产物从树脂上移出。
探针库86
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤6.A形成脲。根据通用步骤11.B将产物从树脂上移出。
探针库87
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤6.A形成脲。根据通用步骤11.C将产物从树脂上移出。
探针库88
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤6.A形成脲。根据通用步骤11.H将产物从树脂上移出。
探针库89
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤6.A形成脲。根据通用步骤11.J将产物从树脂上移出。
探针库90
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤6.C形成脲。根据通用步骤11.B将产物从树脂上移出。
探针库91
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤6.C形成脲。根据通用步骤11.C将产物从树脂上移出。
探针库92
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤6.C形成脲。根据通用步骤11.H将产物从树脂上移出。
探针库93
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤6.C形成脲。根据通用步骤11.J将产物从树脂上移出。
探针库94
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤3.A酰化。根据通用步骤11.B将产物从树脂上移出。
探针库95
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤3.A酰化。根据通用步骤11.J将产物从树脂上移出。
探针库96
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤3.A酰化。根据通用步骤11.H将产物从树脂上移出。
探针库97
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤3.A酰化。根据通用步骤11.C将产物从树脂上移出。
探针库98
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤3.A酰化。根据通用步骤11.B将产物从树脂上移出。
探针库99
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤3.A酰化。根据通用步骤11.J将产物从树脂上移出。
探针库100
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤3.A酰化。根据通用步骤11.H将产物从树脂上移出。
探针库101
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤3.A酰化。根据通用步骤11.C将产物从树脂上移出。
探针库102
按照通用步骤1.C.1将Fmoc保护的氨基酸连接到Rink树脂上。按照通用步骤2.B将氨基酸去保护。然后按照通用步骤3.A将游离的氨基酰化。根据通用步骤11.A将产物从树脂上移出。
探针库103
按照通用步骤1.C.1将Fmoc保护的氨基酸连接到Rink树脂上。按照通用步骤2.B将氨基酸去保护。然后按照通用步骤5.A将游离的氨基还原胺化。根据通用步骤11.A将产物从树脂上移出。
探针库104
按照通用步骤1.C.1将Fmoc保护的氨基酸连接到Rink树脂上。按照通用步骤2.B将氨基酸去保护。然后按照通用步骤4.A形成磺酰胺。根据通用步骤11.A将产物从树脂上移出。
探针库105
按照通用步骤1.B.1将Fmoc保护的氨基酸连接到Wang树脂上。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。然后按照通用步骤3.A将游离的氨基酰化，并根据通用步骤11.A将产物从树脂上释放出来。
探针库106
按照通用步骤1.B.1将Fmoc保护的氨基酸连接到Wang树脂上。然后按照通用步骤5.A将游离的氨基还原胺化。根据通用步骤11.A将产物从树脂上移出。
探针库107
按照通用步骤1.B.1将Fmoc保护的氨基酸连接到Wang树脂上。然后按照通用步骤4.A形成磺酰胺。根据通用步骤11.A将产物从树脂上移出。
探针库108
按照通用步骤1.B.1将Fmoc保护的氨基酸连接到Wang树脂上。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤3.C.1进行酰化。根据通用步骤11.A将产物从树脂上移出。
探针库109
按照通用步骤1.B.1将Fmoc保护的氨基酸连接到Wang树脂上。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤6.C形成脲。根据通用步骤11.A将产物从树脂上移出。
探针库110
按照通用步骤1.B.1将Fmoc保护的氨基酸连接到Wang树脂上。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤6.A形成脲。根据通用步骤11.A将产物从树脂上移出。
探针库111
按照通用步骤1.B.1将Fmoc保护的氨基酸连接到Wang树脂上。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤6.B形成脲。根据通用步骤11.A将产物从树脂上移出。
探针库112
按照通用步骤1.B.1将Fmoc保护的氨基酸连接到Wang树脂上。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤4.B.1形成磺酰脲。根据通用步骤11.A将产物从树脂上移出。
探针库113
按照通用步骤1.B.1将Fmoc保护的氨基酸连接到Wang树脂上。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤7.A.1形成氨基甲酸酯。根据通用步骤11.A将产物从树脂上移出。
探针库114
按照通用步骤1.B.1将Fmoc保护的氨基酸连接到Wang树脂上。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤7.B形成脲。根据通用步骤11.A将产物从树脂上移出。
探针库115
按照通用步骤1.D.1将醛类树脂还原胺化并用Fmoc保护的氨基酸酰化。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库116
按照通用步骤1.D.1将醛类树脂还原胺化并用Fmoc保护的氨基酸酰化。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库117
按照通用步骤1.D.1将醛类树脂还原胺化并用Boc保护的氨基酸酰化。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库118
按照通用步骤1.D.5将醛类树脂还原胺化。然后按照通用步骤3.A将氨基酰化。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库119
按照通用步骤1.D.5制备醛类树脂。然后按照通用步骤4.A形成磺酰胺。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库120
按照通用步骤1.D.1将醛类树脂还原胺化并用Fmoc保护的氨基酸酰化。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。然后按照通用步骤5.A将游离的氨基还原胺化。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库121
按照通用步骤1.D.1将醛类树脂还原胺化并用Fmoc保护的氨基酸酰化。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，并按照通用步骤6.A形成脲。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库122
按照通用步骤1.D.1将醛类树脂还原胺化并用Fmoc保护的氨基酸酰化。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，然后按照通用步骤3.A将游离的氨基酰化。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库123
按照通用步骤1.D.1将醛类树脂还原胺化并用Fmoc保护的氨基酸酰化。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，然后按照通用步骤3.C.1将游离的氨基酰化。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库124
按照通用步骤1.D.1将醛类树脂还原胺化并用Fmoc保护的氨基酸酰化。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，然后按照通用步骤4.B.1形成磺酰脲。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库125
按照通用步骤1.D.1将醛类树脂还原胺化并用Fmoc保护的氨基酸酰化。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，然后按照通用步骤6.C形成脲。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库126
按照通用步骤1.D.1将醛类树脂还原胺化并用Fmoc保护的氨基酸酰化。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，然后按照通用步骤4.A形成磺酰胺。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库127
按照通用步骤1.D.1将醛类树脂还原胺化并用Fmoc保护的氨基酸酰化。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，然后按照通用步骤7.B形成氨基甲酸酯。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库128
按照通用步骤1.D.1将醛类树脂还原胺化并用Fmoc保护的氨基酸酰化。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，然后按照通用步骤6.B形成脲。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库129
按照通用步骤1.D.1将醛类树脂还原胺化并用Fmoc保护的氨基酸酰化。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，然后按照通用步骤7.A.1形成氨基甲酸酯。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库130
按照通用步骤1.D.5制备醛类树脂。然后按照通用步骤5.A将氨基还原胺化。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库131
按照通用步骤1.D.5制备醛类树脂。然后按照通用步骤6.A形成脲。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库132
按照通用步骤1.D.5制备醛类树脂。然后按照通用步骤6.B形成脲。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库133
按照通用步骤1.D.5制备醛类树脂。然后按照通用步骤6.C形成脲。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库134
按照通用步骤1.D.5制备醛类树脂。然后按照通用步骤4.B.1形成磺酰脲。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库135
按照通用步骤1.D.5制备醛类树脂。然后按照通用步骤7.A.1形成氨基甲酸酯。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库136
按照通用步骤1.D.5制备醛类树脂。然后按照通用步骤7.B形成氨基甲酸酯。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库137
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A.将氨基用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团，并根据通用步骤11.C将产物从树脂上移出。
探针库138
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将氨基用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团，并根据通用步骤11.B将产物从树脂上移出。
探针库139
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将氨基用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团，并根据通用步骤11.J将产物从树脂上移出。
探针库140
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将氨基用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团，并根据通用步骤11.H将产物从树脂上移出。
探针库141
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团。接着按照通用步骤7.B形成氨基甲酸酯。根据通用步骤11.B将产物从树脂上移出。
探针库142
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团。接着按照通用步骤7.B形成氨基甲酸酯。根据通用步骤11.C将产物从树脂上移出。
探针库143
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团。接着按照通用步骤7.B形成氨基甲酸酯。根据通用步骤11.H将产物从树脂上移出。
探针库144
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团。接着按照通用步骤7.B形成氨基甲酸酯。根据通用步骤11.J将产物从树脂上移出。
探针库145
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团。接着按照通用步骤7.A.1形成氨基甲酸酯。根据通用步骤11.B将产物从树脂上移出。
探针库146
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团。然后按照通用步骤7.A.1形成氨基甲酸酯。根据通用步骤11.C将产物从树脂上移出。
探针库147
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A.将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团。接着按照通用步骤7.A.1形成氨基甲酸酯。根据通用步骤11.H将产物从树脂上移出。
探针库148
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团。接着按照通用步骤7.A.1形成氨基甲酸酯。根据通用步骤11.J将产物从树脂上移出。
探针库149
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团。接着按照通用步骤5.A将游离的氨基还原胺化。根据通用步骤11.B将产物从树脂上移出。
探针库150
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团。接着按照通用步骤5.A将游离的氨基还原胺化。根据通用步骤11.C将产物从树脂上移出。
探针库151
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团。然后按照通用步骤5.A将游离的氨基还原胺化。根据通用步骤11.H将产物从树脂上移出。
探针库152
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团。接着按照通用步骤5.A将游离的氨基还原胺化。根据通用步骤11.J将产物从树脂上移出。
探针库153
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团。接着按照通用步骤4.A形成磺酰胺。根据通用步骤11.B将产物从树脂上移出。
探针库154
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团。接着按照通用步骤4.A形成磺酰胺。根据通用步骤11.C将产物从树脂上移出。
探针库155
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团。接着按照通用步骤4.A形成磺酰胺。根据通用步骤11.H将产物从树脂上移出。
探针库156
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团。接着按照通用步骤4.A形成磺酰胺。根据通用步骤11.J将产物从树脂上移出。
探针库157
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团。接着按照通用步骤4.B.1形成磺酰脲。根据通用步骤11.B将产物从树脂上移出。
探针库158
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团。接着按照通用步骤4.B.1形成磺酰脲。根据通用步骤11.C将产物从树脂上移出。
探针库159
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团。接着按照通用步骤4.B.1形成磺酰脲。根据通用步骤11.H将产物从树脂上移出。
探针库160
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团。接着按照通用步骤4.B.1形成磺酰脲。根据通用步骤11.H将产物从树脂上移出。
探针库161
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团。接着按照通用步骤6.B形成脲。根据通用步骤11.B将产物从树脂上移出。
探针库162
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团。接着按照通用步骤6.B形成脲。根据通用步骤11.C将产物从树脂上移出。
探针库163
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团。接着按照通用步骤6.B形成脲。根据通用步骤11.H将产物从树脂上移出。
探针库164
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团。接着按照通用步骤6.B形成脲。根据通用步骤11.J将产物从树脂上移出。
探针库165
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团。接着按照通用步骤6.A形成脲。根据通用步骤11.B将产物从树脂上移出。
探针库166
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团。接着按照通用步骤6.A形成脲。根据通用步骤11.C将产物从树脂上移出。
探针库167
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团。接着按照通用步骤6.A形成脲。根据通用步骤11.H将产物从树脂上移出。
探针库168
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团。接着按照通用步骤6.A形成脲。根据通用步骤11.J将产物从树脂上移出。
探针库169
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团。接着按照通用步骤6.C形成脲。根据通用步骤11.B将产物从树脂上移出。
探针库170
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团。接着按照通用步骤6.C形成脲。根据通用步骤11.C将产物从树脂上移出。
探针库171
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团。接着按照通用步骤6.C形成脲。根据通用步骤11.H将产物从树脂上移出。
探针库172
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团。接着按照通用步骤6.C形成脲。根据通用步骤11.J将产物从树脂上移出。
探针库173
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团，接着按照通用步骤3.A酰化。根据通用步骤11.B将产物从树脂上移出。
探针库174
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团，接着按照通用步骤3.A酰化。根据通用步骤11.C将产物从树脂上移出。
探针库175
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团，接着按照通用步骤3.A酰化。根据通用步骤11.H将产物从树脂上移出。
探针库176
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团，接着按照通用步骤3.A酰化。根据通用步骤11.J将产物从树脂上移出。
探针库177
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团，接着按照通用步骤3.C.1酰化。根据通用步骤11.B将产物从树脂上移出。
探针库178
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团，接着按照通用步骤3.C.1酰化。根据通用步骤11.C将产物从树脂上移出。
探针库179
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团，接着按照通用步骤3.C.1酰化。根据通用步骤11.H将产物从树脂上移出。
探针库180
按照通用步骤1.A.1将Boc或Fmoc保护的氨基酸连接到Merrifield树脂上。对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将树脂用第二个Fmoc或Boc保护的氨基酸酰化，然后对于Fmoc氨基酸按照通用步骤2.B、或对于Boc氨基酸按照通用步骤2.A除去保护基团，接着按照通用步骤3.C.1酰化。根据通用步骤11.J将产物从树脂上移出。
探针库181
按照通用步骤1.B.1将Fmoc保护的氨基酸连接到Wang树脂上。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将游离氨基用Fmoc保护的氨基酸酰化，并按照通用步骤2.A除去Fmoc基团。根据通用步骤11.A将产物从树脂上释放出来。
探针库182
按照通用步骤1.B.1将Fmoc保护的氨基酸连接到Wang树脂上。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将游离氨基用Fmoc保护的氨基酸酰化，并按照通用步骤2.A除去Fmoc基团。按照通用步骤3.A将游离氨基酰化，然后根据通用步骤11.A将产物从树脂上释放出来。
探针库183
按照通用步骤1.B.1将Fmoc保护的氨基酸连接到Wang树脂上。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将游离氨基用Fmoc保护的氨基酸酰化，然后按照通用步骤2.A除去Fmoc基团。按照通用步骤5.A将游离氨基还原胺化。根据通用步骤11.A将产物从树脂上移出。
探针库184
按照通用步骤1.B.1将Fmoc保护的氨基酸连接到Wang树脂上。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将游离氨基用Fmoc保护的氨基酸酰化，并按照通用步骤2.A除去Fmoc基团。按照通用步骤4.A形成磺酰胺。根据通用步骤11.A将产物从树脂上移出。
探针库185
按照通用步骤1.B.1将Fmoc保护的氨基酸连接到Wang树脂上。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将游离氨基用Fmoc保护的氨基酸酰化，并按照通用步骤2.A除去Fmoc基团。然后按照通用步骤3.C.1将游离氨基酰化。根据通用步骤11.A将产物从树脂上移出。
探针库186
按照通用步骤1.B.1将Fmoc保护的氨基酸连接到Wang树脂上。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将游离氨基用Fmoc保护的氨基酸酰化，并按照通用步骤2.A除去Fmoc基团。然后按照通用步骤6.C形成脲。根据通用步骤11.A将产物从树脂上移出。
探针库187
按照通用步骤1.B.1将Fmoc保护的氨基酸连接到Wang树脂上。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将游离氨基用Fmoc保护的氨基酸酰化，并按照通用步骤2.A除去Fmoc基团。然后按照通用步骤6.A形成脲。根据通用步骤11.A将产物从树脂上移出。
探针库188
按照通用步骤1.B.1将Fmoc保护的氨基酸连接到Wang树脂上。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A.将游离氨基用Fmoc保护的氨基酸酰化，并按照通用步骤2.A除去Fmoc基团。然后按照通用步骤6.B形成脲。根据通用步骤11.A将产物从树脂上移出。
探针库189
按照通用步骤1.B.1将Fmoc保护的氨基酸连接到Wang树脂上。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将游离氨基用Fmoc保护的氨基酸酰化，并按照通用步骤2.A除去Fmoc基团。然后按照通用步骤4.B.1形成磺酰脲。根据通用步骤11.A将产物从树脂上移出。
探针库190
按照通用步骤1.B.1将Fmoc保护的氨基酸连接到Wang树脂上。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将游离氨基用Fmoc保护的氨基酸酰化，并按照通用步骤2.A除去Fmoc基团。然后按照通用步骤7.A.1形成氨基甲酸酯。根据通用步骤11.A将产物从树脂上移出。
探针库191
按照通用步骤1.B.1将Fmoc保护的氨基酸连接到Wang树脂上。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将游离氨基用Fmoc保护的氨基酸酰化，并按照通用步骤2.A除去Fmoc基团。然后按照通用步骤7.B形成脲。根据通用步骤11.A将产物从树脂上移出。
探针库192
按照通用步骤1.D.1将醛类树脂还原胺化，然后用Fmoc保护的氨基酸酰化。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将游离氨基用Fmoc保护的氨基酸酰化，并按照通用步骤2.A除去Fmoc基团。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护，然后根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库193
按照通用步骤1.D.1将醛类树脂还原胺化，然后用Fmoc保护的氨基酸酰化。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将游离氨基用Fmoc保护的氨基酸酰化，并按照通用步骤2.A除去Fmoc基团。然后按照通用步骤5.A将游离氨基还原胺化。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库194
按照通用步骤1.D.1将醛类树脂还原胺化，然后用Fmoc保护的氨基酸酰化。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将游离氨基用Fmoc保护的氨基酸酰化，并按照通用步骤2.A除去Fmoc基团。然后按照通用步骤6.A形成脲。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库195
按照通用步骤1.D.1将醛类树脂还原胺化，然后用Fmoc保护的氨基酸酰化。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将游离氨基用Fmoc保护的氨基酸酰化，并按照通用步骤2.A除去Fmoc基团。然后按照通用步骤3.A将游离氨基酰化。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库196
按照通用步骤1.D.1将醛类树脂还原胺化，然后用Fmoc保护的氨基酸酰化。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将游离氨基用Fmoc保护的氨基酸酰化，并按照通用步骤2.A除去Fmoc基团，然后按照通用步骤3.C.1将游离氨基酰化。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库197
按照通用步骤1.D.1将醛类树脂还原胺化，然后用Fmoc保护的氨基酸酰化。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将游离氨基用Fmoc保护的氨基酸酰化，并按照通用步骤2.A除去Fmoc基团，然后按照通用步骤4.B.1形成磺酰脲。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库198
按照通用步骤1.D.1将醛类树脂还原胺化，然后用Fmoc保护的氨基酸酰化。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将游离氨基用Fmoc保护的氨基酸酰化，并按照通用步骤2.A除去Fmoc基团，然后按照通用步骤6.C形成脲。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库199
按照通用步骤1.D.1将醛类树脂还原胺化，然后用Fmoc保护的氨基酸酰化。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将游离氨基用Fmoc保护的氨基酸酰化，并按照通用步骤2.A除去Fmoc基团，然后按照通用步骤4.A形成磺酰胺。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库200
按照通用步骤1.D.1将醛类树脂还原胺化，然后用Fmoc保护的氨基酸酰化。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将游离氨基用Fmoc保护的氨基酸酰化，并按照通用步骤2.A除去Fmoc基团，然后按照通用步骤7.B形成氨基甲酸酯。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库201
按照通用步骤1.D.1将醛类树脂还原胺化，然后用Fmoc保护的氨基酸酰化。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将游离氨基用Fmoc保护的氨基酸酰化，并按照通用步骤2.A除去Fmoc基团，然后按照通用步骤6.B形成脲。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
探针库202
按照通用步骤1.D.1将醛类树脂还原胺化，然后用Fmoc保护的氨基酸酰化。按照通用步骤2.A将氨基酸去保护。按照通用步骤3.A将游离氨基用Fmoc保护的氨基酸酰化，并按照通用步骤2.A除去Fmoc基团，然后按照通用步骤7.A.1形成氨基甲酸酯。根据通用步骤11.L.2将产物从树脂上切割下来。
图35到图42示出了在此讨论的本发明的概念上的框架。图35代表识别元件、蛋白结合元件和框架。叙述不是为了表示特定的化学结构。
图36示出了如在一个靶蛋白活性位点上所展示的蛋白结合元件(36200)。
图36还示出了包含框架和识别元件的探针36100、36300、36400和36500。
图37示出了一个与蛋白结合元件结合的探针36300。
图38示出了一个与蛋白结合元件结合的探针。
图39示出了一个与蛋白结合元件结合的探针。
图40示出了一个与蛋白结合元件结合的探针。
图37到图40示出了一组探针试图结合一个靶蛋白。
图41示出产生一个第二代探针或侯选药物，它含有一个命中物探针、附加框架和识别元件。
图42示出了第二代探针或侯选药物与蛋白结合靶的结合。
本发明提供了使用本发明的一个探针组进行药物发现的方法。本发明的药物发现方法可以单独、平行或组合地使用计算机和生物学的方法筛选探针，以鉴定开发的侯选药物。如图26所示，本发明的一个探针组(26100)可以用于生物靶的计算机筛选(26200)和生物学筛选(26300)。
为了获得探针组(261000)，对于一个侯选探针组(302000)或其一个适当的子集，限定了适当的输入片段和框架。适当的用于连接输入片段和框架的试剂由计算机指定。图30包含了一个步骤的框图，按照所述步骤产生一个用于药物发现方法的探针组。侯选探针组在计算机中列举(30510)。在此所用的术语“列举”被定义为通过计算机对由用输入片段修饰一组框架后所形成的一组探针中单个成员的描述或列表。可用于计算机列举探针组的几个计算程序包括Cerius2_(Accelrys Incorporated，San Diego，California)、Project Library(MDLInformation Systems，San Leandro，California)或Molecular OperatingEnvironment(MOE，Chemical Computing Group，Montreal，Canada)、CombiLibMaker(Tripos，St.Louis，Missouri)，但不限于此。
然后对探针或一个适当的子集(30515)进行生理化学描述符的计算。表6给出了可用于描述探针的描述符的非穷尽的列表。计算的描述符的值确定了侯选探针组或其适当的子集中的探针在一个多维空间，在此称为“化学空间”(30520)中的“位置”。物理世界是三维的，而上述定义的“化学空间”维数的选择最好适合于药物发现方法的需要，一般来说维数大于三维。尽管也可能定义有一个一维、二维或三维的“化学空间”。
主成分分析(Principal Components Analysis，PCA)是一种有效的数据简化技术。PCA包括了一个数学过程，将众多(潜在)相关的描述符转化为较少量的被称为主成分的不相关的描述符。第一个主成分(如果可能的话)解释了大多数数据的可变性，而剩余的可变性由每个后续的成分解释。
“简化”维数可以使“化学空间”变得可视化。位于“化学空间”中的化合物的“多样性”或“相似性”直观地与在这个空间中测量的化合物间的距离相关。在“化学空间”中，一根轴可以对应于一种结构相关的性质，例如是否存在一个氯取代基、或是否存在一个芳香环、或原子的电荷、或极性。从一个主成分分析(PCA)中计算出的主成分可以被用作“化学空间”的轴，因为等价的(正交的)描述符之间的相关性在分析中被去除。通过计算探针在“化学空间”中的化合物间的距离鉴定不同或相似探针的计算机程序，既有内部开发的，也有商业可获得的，例如“C2.Diversity”(Accelrys Inc.，San Diego，California)或MOE中的“Diverse Subset”(Chemical Computing Group Inc.，Montreal，Canada)或“DiverseSolutions”或“Selector”(Tripos，Inc.，St.Louis，Missouri)，但不限于此。
在本实施方案中，对列于表6的描述符的子集进行了PCA，以使侯选探针组在“化学空间”中定位，并减少描述符空间的维数，以便可以用图形描述“化学空间”，并可视化分析探针彼此之间的多样性或相似性。
其它数据分析和数据简化的统计方法也可用来代替PCA。这些为本领域技术人员所熟知的方法例如x2统计、部分最小平方(PLS)、神经网络等。
然后可以按照前述和流程图1到9所示的方法合成侯选探针组或一个子集(30525)。每个合成的探针被分配一个注册标识符。然后将合成的探针储存于平皿或其它适当的容器中，使用条形码或其它能够将标识符与平皿或其它容器联系起来的方法进行标记。记录探针在平皿或其它容器中的位置。探针的结构、组成、质量保证数据包括但不限于光谱数据、化学分析数据、纯度信息和浓度、注册标识符、探针在平皿中的位置(例如行/列信息)、平板的物理位置、以及其它相关化合物、平皿和发明的相关属性，可以使用本领域技术人员熟知的方法记录在数据库(30535)中，并与探针的注册标识符联系起来。对每个探针来说，在计算机中确定的数据例如但不限于描述符、ADME数据、药物类似特征(Lipinski等，Adv.Drug Delivery Rev.，23，3-25，1997)和其它计算数据，也可以记录在数据库中，并与此时的探针注册标识符联系起来。上述的过程可以使人们定位任何已经合成的探针，包括储存它们的平皿或其它容器。
在任选合成侯选探针组或其适当的子集中的每个探针后，确定一个探针组(261000)，然后可以针对一种特定的治疗剂用计算机或生物的方法筛选。此外，计算机或生物筛选探针组的数据可用于修改或缩小附加的计算机或生物筛选的范围。
图28是参照图26中作为模(block)26300的生物筛选方法的更详细的框图。在图28中，图30中合成的探针组(261000)或该探针组的一个适当子集(28310)针对一个或多个生物靶进行筛选(28330)。结合常数、解离常数、IC50值或其它适当的生物活性测量值被获得并储存于数据库中，其中数据与探针注册标识符相联系。生物学探针命中物，定义为具有超过阈值的特定的生物活性，被筛选出来(28340)并提升为发展侯选物(Development Candidate)(265000)。此外，生物学探针命中物的列表可以按照图29和图30的框图中描述的任一方法或两种方法进行进一步处理。
在图30中，检查活性最高的化合物在“化学空间”中与可能尚未生物法筛选的邻近化合物的“接近性”。生物学探针命中物位于“化学空间”(30565)，并鉴定与这个生物学探针最接近的邻居(30570)。在“化学空间”(或其它性质的空间)中与生物学探针命中物“接近”的探针被选出来用于进一步测试(28310)。化合物在“化学空间”中的位置确定了它们的相似性：在“化学空间”中与一个命中物接近的化合物是相似的，因而与在“化学空间”中位置远的化合物相比，更可能表现出生物活性。在这一事件中，“邻居”探针尚未合成，该探针可以被合成并注册(30580)。
另一种描述两个探针之间的多样性(因此也是相似性)程度的方法，是计算探针“指纹”之间的成对Tanimoto系数。指纹是比特串(1和0组成的序列)，代表在一个探针的分子结构中存在或不存在各种亚结构特征。每一个比特代表了在一个多维化学空间中的一根轴。一般来说指纹由数百甚至数千的比特组成。因此，一个1000比特的指纹代表了在一个1000维的化学空间中的一个点。预计相似的化合物在这个空间中彼此位置接近；不相似或“差异的“化合物被预计彼此间距离更远。
可以计算探针指纹的计算机程序是市售的，例如MDL信息系统公司(MDL Information Systems)(San Leandro，California)(ISIS指纹)或日光化学信息公司(Daylight Chemical Information SystemsInc.)(Mission Viejo，California)(日光指纹)，但不限于此。在文献中也描述了其它的指纹定义，可以用同样的方式使用。
两个指纹间的Tanimoto系数的计算公式为：Tc＝[Nab]/[Na+Nb-Nab]，其中Na是在分子a中比特设定为“开”的数目，Nb是在分子b中比特设定为“开”的数目，Nab是在两个分子中比特共同设定为“开”的数目。两个完全相同的分子的Tc为1。两个化合物，如果它们的Tanimoto系数大于一个截留值，就可以被描述为相似。这个值依赖于所用的指纹，但通常是0.8或以上。在此描述的开发的计算机程序允许在对计算机筛选命中物(27240)或生物法筛选命中物(28340)而言Tc高于一个用户设定的截留值的探针组(261000或302000)中筛选探针。
另一种鉴定计算机或生物法获得的命中物的近邻的方法包括使用Tanimoto系数(Tc)在一个化学空间中定位靠近一个“命中物”的探针。这允许人们在化学空间中距离一个探针命中物的用户选择的截留距离之内筛选探针。
表6
用于计算探针的分子描述符的非穷尽列表
多重图信息内容指数：
信息内容描述符：结合信息内容结构信息内容信息内容互补信息内容原子组成指数信息
基于距离和边矩阵的信息指数：
顶点距离/量级顶点相邻性/量级边相邻性/量级边距离/量级
结构和热力学描述符：分子量可旋转的键的数目(忽略所有的末端氢原子)氢键受体的数目氢键供体的数目辛醇/水分配系数的对数
拓扑描述符：Balaban指数Kappa指数Wiener指数Zagreb指数
Kier & Hall子图计算指数零阶一阶二阶三阶(途径、簇和环)
Kier & Hall分子连接性指数零阶一阶二阶三阶(途径、簇和环)
Kier & Hall价修饰连接性指数零阶一阶二阶三阶(途径、簇和环)
Kier & Hall E-态描述符：在计算中包括了42个Kier & Hall电拓扑描述符(“E-态指纹”)
Pearlman“BCUT”描述符：与氢键、电荷分布和极性相关的描述符，说明原子的可接近性和三维结构
再参考图26，第二方面的实施方案提供了一种基于计算机(insilico)的筛选方法(26200)，用于在药物发现中使用探针组(261000)发现针对一个或多个治疗靶的发展侯选物(265000)。图27的流程图中详细地描述了这种基于计算机的筛选方法。这种基于计算机的筛选方法的其它详细方面在下文详述。
如果分子靶是一个蛋白，将靶的序列(27270)与已知三维结构的蛋白的序列进行比较。使用序列线程化算法、其它为本领域技术人员所熟知的方法和算法、或使用例如下面所描述的方法，可以进行多序列比对(27250)。序列比对试图将几个蛋白的序列进行比对，以便能够识别并突出结构和/或功能相似的区域。不同的矩阵可用来进行这样的比对，例如但不限于可免费获得的引擎ClustalW(Jeanmougin，F.，Thompson，J.D.，Gouy，M.，Higgins，D.G.和Gibson，T.J.(1998)TrendsBiochem Sci，23，403-5)或MatchBox(Depiereux，E.，Baudoux，G.，Briffeuil，P.，Reginster，I.，De Bolle，X.，Vinals，C.，Feytmans，E.，(1997)Comput.Appl.Biosci.13(3)249-256)。蛋白序列数据库可用来鉴定与未知结构的靶蛋白具有某种程度(由用户定义)的相似性的蛋白序列，例如但不限于可免费获得的基于互联网的程序FASTA或BLAST。市售的计算机程序，例如但不限于MOE(Chemical Computing Group Inc，Montreal，Canada)或Modeler_(Andrej Sali，Rockefeller University，NewYork，New York，http：//guitar.rockefeller.edu/modeller/modeller.html)，可以将数据库搜索和序列比对结合在一起进行。为了不仅可以预测靶蛋白的结构，而且可以预测其可能的功能，可以将重点放在寻找已知与某些生物功能相关的序列中的相似性。
一旦已经鉴别一个三维结构已知的蛋白(模板)与靶蛋白序列同源，就可以使用本领域技术人员所熟知的同源模拟技术，基于模板的三维结构建立起靶蛋白的一个或多个三维结构(27255)。
在同源模拟过程中，人们试图从同源的蛋白开发一个未知蛋白的模型。这些同源的蛋白在同系物中将有一定程度的序列相似性和保守的折叠。业已假定对于一组同源的蛋白来说，它们的三维结构要比它们的序列更为保守。这个发现已被用于从序列相似性非常低的同系物中产生蛋白的模型。
产生一个同源模型的步骤可概括如下：
a.鉴定同源蛋白并确定它们彼此之间以及与未知蛋白的序列相似性程度；
b.将序列比对；
c.鉴定结构上保守和结构上可变的区域；
d.产生未知结构的核心(结构上保守的)残基与已知结构的核心残基的坐标；
e.产生未知结构中的环(结构可变区)的构象；
f.建立侧链构象；
g.改善和评估未知结构
几种可以购买到的计算机程序，例如但不限于MOE(ChemicalComputing Group Inc，Montreal，Canada)、Insight-II_(Accelrys，Inc.，SanDiego，California)、Homology_(Accelrys，Inc.，San Diego，California)和ComposerTM(Tripos，Inc.，St.Louis，Missouri)，可用于进行同源模拟。线程化算法(threading algorithm)描述在Godzik A，Skolnick J，KolinskiA.1992，J Mol Biol 227：227-238和其它文献中。可以购买到的线程化软件包括MatchMakerTM(Tripos，Inc.，St.Louis，Missouri)。
几个模板可以被鉴定并用来为靶蛋白衍生出一个或多个三维结构。靶蛋白的这些不同的三维结构可以平行的方式用于下述的计算机筛选过程(27220)。一旦获得了靶蛋白的三维结构(27255)，就可以使用计算机程序来预测在这些三维结构中可能的药物结合位点(27260)。
有几种计算机程序可用于鉴定可能的结合位点(27260)，例如但不限于来自“Cerius2_LigandFit”(Accelrys，Inc.，San Diego，California)的基于形状的方法，或来自“MOE Site Finder”(Chemical ComputingGroup Inc，Montreal，Canada)的大小/性质混合的方法。
在基于形状的方法的情况下，位点根据靶蛋白的形状来确定。一种填充溢出(Flood-filling)算法被用来在靶蛋白的容积内搜索未被占据的、连接起来的网格点，它们形成孔穴(位点)。所有检测到的位点按照它们的大小进行浏览，使用用户定义的大小截留将小于特定大小的位点消除。大小/性质混合位点被定义为疏水和亲水范围与靶蛋白主要的疏水区域接触的连接处。位点按照与受体的疏水接触的数量进行排序，因此包括了关于受体的化学以及几何学的信息。
一旦使用一种或多种上述的方法鉴定了可能的结合位点，就可以用来进行探针(261000)或其适当子集的计算机筛选(27220)。这个筛选可以分成两个部分：(i)探针的对接和(ii)探针的评分/排序(27230)。两个过程可以并行进行。
探针组(261000)可以被按序地处理，并能够并行进行。对于每个探针来说，通过旋转探针的键产生用户定义数量的三维构象异构体(conformer)(27210)。一般来说，通过一个Monte-Carlo过程对每个探针可以产生1000个构象异构体。也可以使用其它的构象搜索程序，例如但不限于模拟退火、基于知识的搜索、系统构象搜索以及其它本领域技术人员熟知的程序。
使用例如但不限于下文描述的计算方法将每个这些构象异构体对接在结合位点(27220)。一种这样的方法将探针与结合位点的惯性非质量加力的三维主要势差进行匹配。构象异构体被移动到与结合位点最佳的匹配方向以改进对接。将探针与结合位点的惯性非质量加力的三维主要势差之间的配合最适化的构象异构体方向存盘，然后用下述方法计算那种构象异构体的对接分值(27230)，再用同样探针的一个新构象异构体重复对接过程。用于对接过程的计算机程序例如但不限于“Cerius2_LigandFit”(Accelrys，Inc.，San Diego，California)、DOCK(University of California at San Franciso，UCSF)、F.R.E.D.(OpenEye Sciencific Software，Santa Fe，New Mexico)等。
在象上述的构象异构体对接之后，计算每个结合位点上的探针构象异构体的分值(27230)。有几种记分函数可用于此目的。下面描述了其中一种。
在这种方法中，ΔE为探针与靶蛋白之间非键合的相互作用，根据一个经验的势能函数的库仑项和范德华项计算出来。理论上ΔE被定义为：ΔE＝E(复合物)-[E(探针)+E(蛋白)]，其中E(复合物)是(蛋白+对接探针)复合物的势能，E(探针)是探针在它的对接构象的内部势能，以及E(蛋白)是蛋白自身、即没有探针对接时的势能。在对接过程中蛋白可以保持固定，因此E(蛋白)只需要估计一次。E(复合物)可以从所有蛋白原子的显式或结合位点的网格表示中计算出来，在筛选大量化合物的情况下，后者更快一些。这种方法明显地包括了使用一个Lennard Jones函数计算原子之间的范德华相互作用。记分函数有利于小的(最小化范德华碰撞)探针，和有利于探针和受体之间的电荷-电荷相互作用大的(最大化静电相互作用)探针。记分函数也不利于在探针和受体之间表现出大的范德华碰撞的探针和/或构象异构体。
其它的记分函数也可以使用。这些包括但不限于LUDI(B_hm，H.J.J.Comp.Aided Molec.Design，8，243-256(1994))、PLP(分段的线性电势，Gehlhaar等，Chem.Bio.，2，317-324(1995))、DOCK(Meng，E.C.，Shoichet，B.K.和Kuntz，I.D.J.Comp.Chem.1992 13：505-524)和Poisson-Boltzman(Honig，B.等，Science，268，1144-9(1995))。
一些上述的记分函数，实施于几个可购买到的软件包中，例如但不限于Cerius2_(Accelrys，Inc.，San Diego，California)和MOE(ChemicalComputing Group Inc，Montreal，Canada)。
对于每个探针，对接(27220)/记分(27230)步骤独立地进行。对一个探针的构象异构体计算的分值不依赖于其它探针或构象异构体的计算。因此，这个过程是高度可升级的，可分布在任何数量具有所需程序的计算机中。对于例如两个计算机，可以将探针分为两组，并行地加以对接和记分。最终，每个探针可在一个处理器上被单独地对接和记分。然后大量并行的计算机结构可用来线性地提高这个过程的效率。上述的对接(27220)/记分(27230)方法可用于高通量地对化合物进行计算机筛选(27220)。
蛋白结构和探针构象异构体的各个组合可以按照上述计算的分值进行排序。在本实施方案中，对于每个探针，将两个排序最高的蛋白结构-探针构象异构体复合物(基于它们的分值)予以保存。任选地，也可以利用几种记分函数(如上所述)，对每个蛋白结构-探针构象异构体复合物产生一组分值，从这组分值中确定一致的分值和排序，并用于最后的排序。其它为本领域技术人员所熟知的排序方法也可以使用。
上面排序的探针列表被用来从为生物学筛选有待考虑的完整的探针组中选取一个探针子集。使用下列方案中的一个或多个或其它为本领域技术人员所熟知的方案可以确定这个子集。
a)一个用户指定的排序探针列表百分数
b)排序探针列表的前“N”个成员，其中N是用户要求的探针的数量
c)样品平皿，其中含有在步骤a或b中选择的探针
d)前“M”个样品平皿，其中含有在步骤a或b中选择的探针，其中“M”由用户规定
e)任选地，在步骤a或b中选择的探针的最接近的邻居，其中邻居的选择标准由用户规定(探针最接近的邻居是探针自身)
f)含有步骤e中选择的探针的样品平皿
g)含有步骤f中选择的探针的前“M”个样品平皿，其中“M”由用户规定
h)高排序探针的多个不同的子集
含有步骤h的探针子集的相应的样品平皿
在上述方案中，用户规定的百分数一般范围可从10％到60％。更优选在10％到50％之间。被命名为“N”或“M”的样品或平皿的数目依赖于生物分析的特异性，但是一般分别为1,000到100,000个化合物或10到1,000个平皿。
上述获得的探针排序列表(27240或28310)用于针对靶进行生物学筛选(28330)。任选地，整个探针组(261000)、或者整个探针组的多个不同子集(用为本领域技术人员所熟知的方法选择)、或其它筛选一个定制的子集的方法(为本领域技术人员已知)也可用于针对靶进行生物学筛选(28330)。基于用户选择的在生物学筛选中测定的生物活性水平，在这个筛选中测定的生物学活性(前面描述)用来选择一个探针子集。这个探针子集被确定为生物学命中物的列表(28340)。
任选地，上面选择的生物学命中物的最近的邻居可以利用如上所述的邻居列表选择的方法来确定(30570)，并进一步用于生物学筛选(28330)。在一个或多个邻近的邻居探针尚未合成的情况下，它们可以被合成(30580)。
如图29所示，计算机和生物学命中物的列表分为3个目录(29410)：只在计算机方法中发现的命中物(29420)、只在生物学方法中发现的命中物(29430)以及在计算机方法和生物学方法中都发现的命中物(29440)。目录29420的成员是计算机方法的命中物，它们未被鉴定成生物学方法命中物。相反，目录29430的成员是生物学方法的命中物，它们未被鉴定成计算机方法命中物。目录29440是计算机方法命中物，也被鉴定成生物学方法命中物。目录29440的群体用来验证整个过程特别是基于计算机方法的步骤。在实际应用中，计算机选择的命中物(27240)中的10％或更多被认为是非常有效的。
命中物成员多的目录29440和29430被当作发展侯选药物(265000)，可任选用于产生更多的探针复合物并包含在侯选探针组(302000)中。
任选地，还可以纵览目录29420、29430和29440的相对群体以确定是否需要改善(460)图27描述的基于计算机的方案。在实际应用中，如果目录29420含有超过50％到60％的计算机命中物(27240)(阈值水平29470)，就推荐进行改善。同样地，如果目录29430的成员多(阈值水平29470)，也推荐进行改善。
在将计算机命中物和/或含有计算机命中物的平皿的邻居用于生物学筛选的情况下，一些生物学命中物(28340)在计算机筛选(27240)中没有被选上的可能性增加。在这种情况下，目录29430的成员可能过多。
预测方法描述
如前所述，本发明的方法可以使用计算机软件执行基于计算机方法中的一个或多个步骤。适用于本发明的计算机系统和软件的实施方案的详细描述在美国临时专利申请系列号________中提出，律师备案号41305.272624(TTP2002-03)，2002年4月10日提交，其内容在此引做参考。关于软件的实施方案的细节也将在下面提出。
本系统的实施方案提供了一个集成的计算机辅助的分子发现系统和方法。在这个系统的实施方案中，给用户提供一个集成的用户界面，所述用户界面给用户提供广泛排列的多种商业和定制应用程序的部件，如计算引擎的能力。计算不依赖于模型。因此，执行新的计算方法非常简单。该系统的一个实施方案能够利用许多不同的计算机平台，包括UNIX和LINUX，并允许对异源簇进行负载平衡。
因为系统能够利用多种应用程序和部件，所以本系统灵活性极强。用户和/或系统管理员对用于执行每个任务或子任务的部件进行选择。
同样，本系统的一个实施方案在可升级性方面提供了大量益处。系统的每个过程可以利用网络化计算机的异源簇以并行的方式执行。这些计算机彼此之间在硬件和操作系统之间可以不同。系统决定簇中的哪些节点可以使用，并且可以将任何步骤的一部分处理卸载到未充分使用的节点上。
本系统的一个实施方案的灵活性为计算机辅助分子发现市场上的多种不同成员提供了优势。例如，一个实验室或其它机构可以提高它的科学家的效率、减少它的计算机资源的利用不足并且容易地整合进行发现所必需的多种应用程序。同样，通过利用本系统的一个实施方案，软件开发者能够产生定制的或其它的商业化部件，可以容易地与极其普遍的商业性应用程序整合。本系统的一个实施方案也为软件销售者提供极大的灵活性。销售者可以兜销多种商业性应用程序的好处，所述多种商业性应用程序可以整合在一个单一的易于使用的界面下。系统整合人也受益于使用本系统的一个实施方案。因为整合者不必为整合每个分子发现实验室所用的各种部件编写不同的单独应用软件，整合过程变得更为简单。
本发明的进一步细节和优点在下文描述。
本系统的实施方案利用来自不同应用程序的多种第三方和定制的部件在一个集成的用户界面中提供了进行计算机辅助分子发现的系统和方法。一个实施方案提供了了水平整合，利用多种应用程序部件执行一个分子发现过程中的步骤，例如结构匹配。另一个实施方案利用多种应用程序部件执行多个分子发现过程中的步骤，例如检测一组潜在的结合位点、然后从这组位点中消除明显错误位点的步骤。还有另一个实施方案将水平整合和垂直整合结合起来。本系统的一个实施方案可以利用在任何硬件/操作系统平台上执行的应用程序部件，并提供以并行的方式执行部件的能力。此外，本系统的一个实施方案为了试图为用户增强结果和/或简化过程可以以重复的方式执行任何部分的发现过程。
图1示出了本系统的一个实施方案的示例性环境，该实施方案使用了水平和垂直整合以及并行运行。在显示的实施方案中，用户工作站显示了用户界面。工作站可以提供一个命令行界面、一个图形用户界面或其它任何可与用户互动的界面。有多种硬件和操作系统组合可以支持这个界面，包括Silicon Graphics(SGI)工作站102、Unix和Linux(*NIX)工作站104和能够支持Microsoft Windows 106的多种特色系统中的一种的工作站。
在显示的实施方案中，用户工作站102-106接通一个网络服务器108。这个网络服务器产生用户界面、从用户界面接受参数、并将那些参数插入一个数据库，其目的之一在于启动应用程序中的程序流，这将在后面详细讨论。为了呈现用户界面并提供其它各种特点，例如控制或管理数据库，网络服务器108存取许多数据库，包括远端数据库110和本地数据库112。这些数据库可以包括公司的或商业化的数据库。这些数据库可以是在一台单独的数据库服务器上的单机数据库，例如数据库102和104，也可以包括成簇的数据库114。
在本系统的一个实施方案中，网络服务器108使用CGI(公共网关接口)、XML和标准的数据接入模块以提供用户界面并处理用户的需求。为了开始工作，网络服务器108还接通了一个执行一种应用程序部件的计算机，例如异源簇116的一台服务器或其它成员。
一个应用程序部件是一个程序或程序的一个部分，可以通过用户界面以某种方式运行。这个部件可以是一个完整的商业化应用程序、一个商业化应用程序的单一模块、一个用户定制的部件、或其它一些可执行的代码。
通过利用各种应用程序部件进行计算，本系统的一个实施方案独立于任何一个商业化应用程序的限制而操作。此外，执行新的计算方法相对简单。此外，本系统的一个实施方案不限于在单一硬件和软件平台上运行。部件可以在任何被设计能够发挥作用的平台上运行，包括*NIX、Microsoft Windows和其它平台。这个平台的独立性不仅增加了本系统的灵活性，而且增加了可升级性。本系统的一个实施方案能够平衡在异源簇、例如异源簇116间进行计算的处理负载。
一些商业化应用程序只能够在有限数量的不同的硬件和操作系统环境中运行，注意到这一点很重要。本系统的一个实施方案不试图为应用程序提供一种方法，以在它没有被设计来运行的硬件或操作系统中运行，而是允许用户从一个整合的用户界面去控制商业化应用程序的一种或多种部件运行。
在图1所示的实施方案中，网络服务器108不是接通一个单一服务器，而是接通了一个异源的计算机簇116，执行网络服务器108规定的应用程序部件。异源簇可以包括任何类型和数量的计算机，包括工作站和服务器。在所示的实施方案中，异源簇包括了一个槽服务器118、SGI 102和*NIX 104工作站，其也可以显示用户界面，和一个服务器簇120。网络服务器108利用异源簇116的方式的一个例子在下面详细描述。
为了提供最大的灵活性和可升级性，本系统的一个实施方案利用了图2所示的多层应用程序框架以处理来自用户界面的要求。现在将参考图1所示的示例性环境对图2进行描述。然而，图1所示的环境仅仅是一个例子，图2所示的应用程序框架绝不限于在图1所示的环境中操作。
图2所示的应用程序框架包括了一个运行在用户工作站如SGI工作站102上的用户界面202。用户界面包括模块204a-d。模块204a-d可以单独呈现在用户界面202上，例如模块-1 204a和模块-2 204b，或者与204c、d组合在一起呈现。当用户在用户界面102中规定了一个要求时，图2所示的实施方案执行了一个“增加作业”步骤206。这个“增加作业”步骤206在一个数据库、如本地数据库110的表中产生了一个数据库记录。对于模块204a-d中的每一个，多个“增加作业”步骤206可以执行，产生了多个作业208。此外，在多用户环境中，每个用户界面产生独立的作业208。当作业208产生时，如果特定的作业208的状态发生变化，一个“状态”步骤209通过用户工作站或其它方式警告用户。
在图2所示的实施方案中，当作业208在数据库110中产生时，一个背景步骤或后台程序210被促发。后台程序210运行对在异源网络116中产生对应于作业208所必需的编码。后台程序210在*NIX或其它环境中可以是一个背景步骤，或者在微软视窗环境中可以以屏幕保护的形式存在。
一个假设的搜索提供了一个图2所示的过程如何工作的例子。一个用户希望对一个蛋白或核酸的结构进行搜索，所以用户进入了用户界面202的模块204中的搜索标准。搜索要求导致了“增加作业”步骤206在数据库110中加入了一个作业208。作业208含有多种参数，包括例如序列、用户名、使用的搜索引擎等。后台程序210对这些参数进行评估，然后将作业208发送到一个或多个应用程序部件，在图2中的搜索212，以进行处理。搜索部件212执行必需的处理，然后确定添加的作业是否必须执行218。如果是，“增加作业”步骤206再次执行。如果否，一个“通知”步骤220通知用户该过程完成102。在这个例子中，通知通过用户工作站102发生。然而，通知可以使用多种方法发生，包括传真、即时讯息、自动电话讯息或其他任何能够通知用户的方法。如图2所示，本系统的一个实施方案可以利用多种应用程序部件，包括模拟部件214和对接部件216。
图3将本系统的一个实施方案图示为相关模块的3级结构。所示的实施方案使用了不同应用程序部件的水平和垂直整合以及以并行方式运行各种部件的能力。所示的实施方案将可视化、模拟和应用程序改进整合在一个综合的用户界面202的控制下。用户界面202可以是一个命令行界面、一个基于浏览器的界面或其它GUI。所示的实施方案的科学方面包括4个宽大的高级模块302-308，其中包括12个低级模块312-334。此外，所示的实施方案还包括一个应用程序框架模块310，它包含了3个低级模块336-340。本系统的实施方案不必须包括所有图3所示的模块，注意到这一点很重要。所示的结构仅仅是为了举例说明本系统的一个实施方案。
本系统的一个实施方案通过将计算化学和高通量筛选相耦合呈递高通量计算机辅助的分子发现。利用软件工业现有的工具开发或自主产生定制的方法模块进行数据分析、挖掘和可视化。本系统可以使用命令、宏和脚本，允许应用程序通过一个结构由终端用户来加以定制。
例如，本系统的一个实施方案使用了下列可以购买到的软件包：Cerius2(C2)(Accelrys Inc，San Diego，California)和MOE(ChemicalComputing Group Inc.，Montreal，Canada)在它的某些模块中作为计算引擎。然而，本系统的实施方案并不限于那些或其它商业上可以获得的应用程序。实施方案的模块结构允许运行其它的计算引擎。
5个第一级模块包括：(1)蛋白序列翻译模块302，它可以以一种有效的方式将一个蛋白序列自动翻译成三维结构(在本说明书中蛋白只是作为一个例子；在本系统的实施方案中任何靶都可以测序和排位)；(2)识别结合位点模块304，它自动地检测所需的结合位点，计算它们的生理化学性质，还可以执行由用户指定的其它功能，例如消除不正确的位点；(3)对接化合物模块306，根据蛋白的结构和蛋白的位点，通过并行的方式将过程在不同的处理器中分配，可以以一种有效的方式自动对接大量的化合物，并使用多种记分函数将它们排序；(4)选择和分析模块308，它选择排序高的探针或化合物(在本说明书中探针和化合物作为例子可以交换使用)，并将查询发送到Oracle和公司数据库以识别它们所在的平皿，分析它们，进行鉴定、相似性和成簇检测，然后通过产生含有平皿数量、位置和所有成分的化学结构的结构和位点特异性报告，将它们排序以便于生物学筛选；以及(5)应用程序框架模块310，它提供了图3所示的实施方案中的用户界面、作业控制和并行运行管理。
图4示出了本系统的一个实施方案参照图3所示的高级模块所用的通用方法。图4也描述了可应用于方法中每一步的示例性计算引擎。蛋白序列翻译模块302首先确定发送的序列是否对应于一个现有的晶体结构或其它实验确定的三维结构402。如果否，确定序列404的三维结构。实验结构可以从蛋白数据库( www.rcsb.org)检索，或者使用商业产品，例如但不限于MOE或Insight II来确定。一旦确定了三维结构，或者如果晶体结构已经存在，过程就可以进行下一步，即结合位点假设406，其由识别结合位点模块304执行。商业应用软件，例如MOE、Dock或Cerius2，可以执行结合位点假设步骤。
通用方法的下一步是筛选408，由对接化合物模块306执行。可用于此过程的这一步骤的商业产品包括但不限于MOE、C2和Schr_dinger。过程中的这一步骤也可从一个数据库，例如本地数据库110中检索数据。计算机过程的最后一步是平皿选择410，由选择和分析模块308完成。在本系统的一个实施方案中，平皿选择是通过用户编码来完成的。一旦计算机方法的步骤完成，化合物就进入到生物学筛选412。
现在将参照图3详细地描述本系统的实施方案的每一个模块。第一个高级模块是蛋白序列翻译模块302。模块302的目标是从一个蛋白序列自动地产生一个三维蛋白模型。几个数据库可以协调地使用，以最适化可用于计算机筛选的最终的三维模型的结构多样性和相关性，这些数据库包括商业的、公共的和私人数据库。这一过程的目的不是取代科学家，而是在于以一种不需要用户干预的方式快速、自动地执行任务。在本系统的一个实施方案中，模块302产生了一系列记录文件。科学家能够检查记录文件来进行质量控制检查和鉴定任何潜在的问题，并在需要时可以重新运行经修改的特定的作业。
图3所示的实施方案仅仅是一个例子。本系统的其它实施方案包括了所示的模块的子集和其它部件。例如，本系统的一个实施方案提供了与一个整合的数据分析解决方案的连接。在这样的实施方案中，计算机和生物学筛选的信息被组合在一个整合的用户界面中。这样的一个实施方案在律师备案号41305-272623中有描述，与此一起提交并在此引为参考。
图5示出了由蛋白序列翻译模块302所执行的步骤。模块302首先接受序列作为一个输入502。模块302在商业和/或私人数据库中搜索相似的序列，然后进行多序列比对504。
序列比对试图将几个蛋白序列比对，以便结构和/或功能相似的区域可以被识别并突出。不同的矩阵被用来执行这样的比对，例如但不限于免费获得的引擎ClustalW(Jeanmougin，F.，Thompson，J.D.，Gouy，M.，Higgins，D.G.和Gibson，T.J.，Trends Biochem Sci，23，403-5(1998))或MatchBox(Depiereux，E.，Baudoux，G.，Briffeuil，P.，Reginster，I.，De Bolle，X.，Vinals，C.，Feytmans，E.，Comput.Appl.Biosci.13(3)249-256(1997))。蛋白序列数据库可用于鉴定与未知结构的靶蛋白具有一定程度(用户定义)的相似性的蛋白序列，这些蛋白序列数据库例如但不限于可免费获得的基于互联网的程序FASTA( Http：//www.ebi.ac.uk/fasta3)或BLAST( Http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST)。
同样，可以购买到的计算机程序，例如但不限于MOE(ChemicalComputing Group Inc，Montreal，Canada)、Homology(Accelrys，Inc.，SanDiego，California)和ComposerTM(Tripos，Inc.，St.Louis，Missouri)，可以将应用私人数据库的数据库搜索和序列比对作为一个合并的步骤执行。为了不仅可以预测靶蛋白的结构，而且可以预测它可能的功能，可以将重点放在寻找已知与某些生物功能相关的序列中的相似性。
接下来，模块302选择与已知三维结构高度同源的序列506，并构建三维模型508(同源模型)。三维模型的构建一旦完成，过程就可以进行图6描述的结合位点假设步骤406。
图6所示的步骤首先从三维结构的输出开始，从序列步骤404中确定结构。这些三维结构被用于结合和/或连接位点的检测602(在此称为“结合位点”)。一旦完成结合位点的检测，结合位点物理上被表征为604。然后将结合位点排序606，用户指定数量的位点被用于后面的计算机筛选。过程进入到筛选408。
再次参考图3，蛋白序列翻译模块302包括3个低级模块：检索蛋白序列/结构312、执行序列比对314和产生三维结构316。在检索蛋白序列/结构模块312中，本系统的一个实施方案从一个靶序列开始，并检索与靶序列具有结构/生物学相似性的蛋白结构。模块通过一个搜索引擎，例如BLAST或NCBI来处理靶序列，以搜索具有相似序列的已知蛋白。模块312可以利用公共序列和三维结构数据库。在一个实施方案中，模块312在一个数据库，例如蛋白数据库(PDB)中执行搜索。在本系统的另一个实施方案中，用户可以执行一个关键词搜索。关键词描述了蛋白的生物学性质。例如激酶、GPCR可以是用户设定的关键词。其它的模块在运行中使用检索的三维结构。例如，在所示的实施方案中，这些三维的蛋白结构被用来构建靶的同源模型。
几种可以购买到的计算机程序，例如但不限于MOE(ChemicalComputing Group Inc，Montreal，Canada)、Insight-II_(Accelrys，Inc.，SanDiego，California)、Modeler_(Andrej Sali，Rockefeller University，NewYork，New York，Http：//guitar.rockefeller.edu/modeller/modeller.html)可用于进行同源模拟。线程化算法描述在Godzik A，Skolnick J，KolinskiA.1992，J Mol Biol 227：227-238和其它文献中。可以购买到的线程化软件包括MatchMakerTM(Tripos，Inc.，St.Louis，Missouri)。
图3所示的实施方案中的下一个模块是执行序列比对模块314。这个模块以标准格式例如FASTA格式接受序列，在商业或公司数据库(如MOE)中搜索具有相似序列的蛋白。这个模块对这些三维的蛋白结构和前一个模块312的三维蛋白结构进行检索，将它们全部进行序列比对。匹配的链、包括比对分值进入随后的模块。
三维结构模块316对具有最高比对分值的链运行同源模型引擎，并以PDB格式产生一个靶序列的三维模型。用户可以通过用户界面202修改同源模拟过程的缺省值。用户也可以进行质量控制检查和其它处理。
在图4所示的实施方案中，三维结构模块316是蛋白序列翻译模块302的最后一个低级模块。下一个高级模块是识别结合位点模块304。
识别结合位点模块304包括一个低级模块，识别和排序结合位点模块318。模块318接受靶蛋白的三维模型，然后通过一个定制的或商业化的计算引擎如C2对它进行加工。模块318使用计算引擎来识别可能的蛋白结合位点，并按照大小对结合位点进行排序，保存前n个结合位点(n由用户设定)。然后将这些位点与蛋白信息一起通过一个特定的计算引擎。模块318也可以利用针对识别可能位点的附加的或其它的算法。
在基于形状的方法中，位点基于靶蛋白的形状来限定。一种填充溢出(Flood-filling)算法被用来在靶蛋白的容积内搜索未被占据的、连接起来的网格点，它们形成孔穴(位点)。所有检测到的位点按照它们的大小进行浏览，使用用户限定的大小截留将比小于特定大小的位点消除。大小/性质混合位点被定义为疏水和亲水范围与靶蛋白互补相互作用区域接触的连接处。位点按照与受体的疏水接触的数量进行排序，因此包括了关于蛋白的化学以及几何学的信息。
一旦获得了靶蛋白的三维结构，就可以使用计算机程序在这些三维结构中预测可能的药物结合位点。这些结果被用于接下来的计算机筛选过程中。对接化合物模块306执行这一功能，是图4所示的下一个高级模块。在所示的实施方案中，模块306使用对接引擎以并行的方式针对蛋白模型筛选一个化合物的库或探针组等，从而预测与蛋白具有较高结合亲和性的化合物。然后各种记分函数和记分函数组合可以根据用户对对接蛋白-化合物复合物记分的偏好加以利用。
图7显示了对接或筛选过程。这个过程以结合位点假设过程406的输出为开始。并行的最适化器从一个数据库，例如本地数据库110，抽取化合物或探针的三维结构，并准备数据用于并行加工702。在所示的实施方案中，数据被并行处理用于化合物结构704和识别的结合位点706。接下来，进行自动的对接708。一旦对接完成，化合物按照记分函数值710进行排序。然后对接和记分信息被输出到平皿选择步骤410。
在此所用的术语“探针”是指一个含有连接元件的分子框架，适合于同大分子生物靶相互作用，这些大分子生物靶例如DNA、RNA、肽和蛋白，但不限于此，所述蛋白是酶和受体，但不限于此。
如图7所示过程的例子一样，在一个实施方案中，一个探针组被按续地处理，对接可以并行地操作。对于每个探针，通过旋转探针的键可以产生用户定义数量的构象异构体。一般来说，通过一个Monte-Carlo过程对每个探针可以产生1000个构象异构体。也可以使用其它的构象搜索过程，例如但不限于模拟退火、基于现有知识的搜索、系统构象搜索以及其它本领域技术人员所熟知的方法。
使用例如但不限于下面描述的计算方法将每个这些构象异构体对接在结合位点。一种这样的方法将探针与结合位点的惯性非质量加力的三维主要势差进行匹配。构象异构体被移动到与结合位点最佳的匹配方向以改进对接。将探针与结合位点的惯性非质量加力的三维主要势差之间的配合最适化的构象异构体方向存盘，然后用下述方法计算这种构象异构体的对接分值，再用同样探针的一个新构象异构体重复对接过程。可用于对接过程的计算机程序有例如但不限于“Cerius2_ LigandFit”(Accelrys，Inc.，San Diego，California)、DOCK(University of California at San Franciso，UCSF)、F.R.E.D.(OpenEye Sciencific Software，Santa Fe，New Mexico)等。
在构象异构体对接之后，计算每个结合位点上的探针构象异构体的分值。有几种记分函数可用于此目的。下面描述了其中一种。
可以进行非键合的静电相互作用和体积排阻计算。在这种方法中，ΔE为探针与靶蛋白之间的非键合的相互作用，根据一个经验的势能函数的库仑项和范德华项计算出来。理论上ΔE被定义为：ΔE＝E(复合物)-[E(探针)+E(蛋白)]，其中E(复合物)是(蛋白+对接探针)复合物的势能，E(探针)是探针在它的对接构象的内部势能，以及E(蛋白)是蛋白自身、即没有探针对接时的势能。在对接过程中蛋白可以保持固定，因此E(蛋白)只需要估计一次。E(复合物)可以从所有蛋白原子的显式或结合位点的网格表示中计算出来，在筛选大量化合物的情况下，后者更快一些。这种方法明显地包括了使用一个Lennard-Jones函数计算原子之间的范德华相互作用。记分函数有利于小的(最小化了范德华碰撞)探针，以及有利于探针和蛋白之间的电荷-电荷相互作用大的(最大化了静电相互作用)的探针。记分函数也不利于在探针和蛋白之间表现出大的范德华碰撞的探针和/或构象异构体。
其它的记分函数也可以使用。这些函数包括但不限于LUDI(B_hm，H.J.J.Comp.Aided Molec.Design，8，243-256(1994))、PLP(分段式线性电势，Gehlhaar等，Chem.Bio.，2，317-324(1995))、DOCK(Meng，E.C.，Shoichet，B.K.，and Kuntz，I.D.J.Comp.Chem.1992 13：505-524)和Poisson-Boltzman(Honig，B.等，Science，268，1144-9(1995))。
一些上述的记分函数，实施于一些可购买到的软件包中，例如但不限于Cerius2_(Accelrys，Inc.，San Diego，California)和MOE(ChemicalComputing Group Inc，Montreal，Canada)。
对于每个探针，对接/记分步骤独立地执行。对一个探针构象异构体计算的分值不依赖于其它探针的计算。因此，这个过程是高度可升级的，可分布在任何数量具有所需程序的计算机中。对于例如两个计算机，可以将探针分为两组，并行地进行对接和记分。最终，每个探针可在一个处理器上被单独地对接和记分。然后大量并行的计算机结构可用来线性地提高这个过程的效率。上述的对接/记分方法可用于高通量地对化合物进行计算机筛选。
再次参考图3，对接化合物模块306包括多种低级模块或亚模块。第一个低级模块是计算节点负载模块320。该模块320计算在一个给定的异源簇上的每个节点的负载。然后分配数据模块322将数据分为几个部分，以并行的方式在每个节点上独立地处理。例如，在一个大的化学结构的结构数据库(SD)文件的情况下，数据被分开以便异源簇116的一个成员只处理全部数据组的一个部分。这些模块320和322都是预处理模块；它们启动和发动为准备对接数据所必需的任务。
产生脚本和拷贝数据模块324也是预处理模块。该模块324(1)执行程序为每个节点产生对接引擎脚本和外壳脚本以确保数据管理和适当的数据分配，以及(2)拷贝数据到每个单独的节点。例如，模块324产生的脚本被后面的模块用来处理前面模块所分配的SD文件的每个部分。一旦文件被分为较小的文件，每个较小的文件就可以由例如FTP(文件转送协议)拷贝到异源簇116的节点上。
一旦预处理完成，并行运行对接模块326就开始运行。该模块326并行地、即同时在异源簇116的不同成员上运行对接程序。模块326可以在簇116的任何成员上运行，例如前导节点上。特别地，模块326运行和管理所有由前面的模块322-324产生的过程的执行，直到它们都成功地完成。
在图3所示的实施方案中，一旦预处理和对接完成320-324，执行后处理模块328开始运行。该模块328运行后处理程序，包括程序(1)在计算筛选分值后将单独的SD文件合并为一个大的最终的SD文件，(2)清理单独节点上的数据，移除不用的文件，以及(3)执行其他任何在此点可能需要的每个节点运算。这些模块322-324可以使用不同的格式。例如，为了最小化由模块322-324所用的网络交通的体积，文件可以以一种压缩的格式例如gzip来传送和处理。
所示的实施方案中的下一个高级模块是选择和分析模块308。这个模块包括3个低级模块：一个选择最佳化合物模块330、一个检索位置信息模块332和一个运行相似性分析模块334。
图8显示了由选择和分析模块308所执行的过程。图8所示的过程接收筛选过程408的输出。在排序过程的基础上，最佳的n个化合物被选出(其中n由用户定义)802。使用识别信息，例如化合物或ID号，从数据库(110)中抽取平皿信息804。平皿被分析806。例如在一个实施方案中，将在计算机排序过程中没有被选中的每个平皿中的其它孔加以分析，以确定在筛选过程中所识别的计算机排序和选择化合物中是否存在相似性。这些化合物基于它们与计算机排序的化合物之间的相似性和接近程度来加以任选地考虑。对于每个位点重复这一过程808。
并不是对所有获得的计算机探针命中物都进行生物学筛选，只有那些排序高的探针才被用于后面的筛选活动。尽管仅对在平皿中被鉴定为计算机探针命中物的那些探针进行筛选可能相关性更高，但是各种相似性测定，例如Tanimoto系数(Tc)、也可以揭示在含有计算机探针命中物的每个平皿中的其它探针可能是近邻。因此，在所有含有一个计算机探针命中物的平皿中含有的所有探针都可以用于生物学筛选。一旦平皿筛选过程完成，结果就被用于识别和选定的化合物的生物学筛选412。
选择和分析模块308提供了化学支架的自动选择。模块308还提供了对商业、公共和私人数据库的自动查询，以选择有待进一步跟踪的被建议的化学。此外，模块308还提供平皿分析和分簇，提供位点特异性和支架识别的信任指标。模块308还可以自动生成最终报告。
选择最佳化合物模块330为每个选中的化合物选择最佳排序的构象。接下来，模块330在所有最佳构象的化合物中选择n个或m％最佳的化合物。n和m的值可以由系统管理员或用户设定。模块330输出各种化合物标志符，例如化合物的ID号码，以便可以对每个化合物检索其相关信息，例如平皿ID号、孔ID号和结构。
检索位置信息模块332使用相关的信息在附加的数据库表中搜索信息，例如根据平皿ID号识别的平皿的位置。一旦识别了一个平皿，信息就被传到下一个模块，运行相似性分析模块334。模块334可以接收一个或多个平皿的信息。
运行相似性分析模块334在建议的平皿名单中运行相似性分析以鉴定任何潜在多余的名单，并提供附加的信息，例如在优先化用于生物学筛选的发送名单的过程中有所帮助的信息。模块334也允许对名单进行过滤，可以从名单中除去任何平皿或化合物。这个特点允许用户以任何数量的原因，例如化合物的性质或在另一个计划中已经存在，来将化合物从筛选名单中除去。其他各种分析功能也可以作为这个模块的一部分来执行。
在图3所示的本系统的实施方案中，上述的模块302-308以及亚模块312-334都在图2描述相关的应用程序框架中运行。这个应用程序框架在图3中示为应用程序框架模块310。
应用程序框架模块包括3个低级模块：作业计划模块336、用户界面模块338和开发工具模块340。
作业计划模块336允许一个数据库，例如MySQL或Oracle，用作图3所示的实施方案的任何和所有模块的一个作业查询系统。模块336包括图2所示的添加作业206和后台程序210，如果需要还可以包括每个模块的绕接(wrapper)。
用户界面模块338提供了用户界面202。在一个实施方案中，模块338提供了一个网络界面用于作业发送、作业管理以及作业务结果的观看。模块338可以允许跨平台的独立性、远处进入作业信息和其它有用的功能。
开发工具模块340提供了在图3所示的实施方案中添加定制模块的能力。这些模块在图2所示的应用程序框架下运行。它们可以用任何语言写成，包括例如Perl和C++。
图9示出了在本系统的一个实施方案中呈现和更新用户界面以及安排和执行作业的通用步骤。在所示的实施方案中，界面是一个html页面名为Ul.html 902。Ul.html包括top.html 904，它包括了一个动态闪烁(flash)部件，和内容产生器906，它基于由闪烁(flash)电影或其它用户界面部件传送到脚本的值产生网页内容。这个脚本产生所有形式的元件，允许用户进入信息并将多个文件上传到应用程序中。Status.html 908，它向用户展示状态，由Add2Quene部件910更新。
内容产生器906访问Add2Quene部件910以产生作业。Add2Quene部件910从例如一个FASTA或其它格式文件912读取序列信息，检查错误，然后利用数据与内容产生器906供应的用户参数一起来执行qAddJob询问914。qAddJob询问914将记录插入到本地数据库qDB 110中。
在所示的实施方案中qDB 110是一系列数据库表，储存了有关被要求的作业计算、对于一个用户位点何种计算类型可以使用、如何操作每种计算类型、以及特定计算机的qDaemon 916参数，包括缺省参数的信息。qDB 110不依赖于计算机或用户对计算的需求以及将操纵计算的计算机。qDB 110可以执行的一个功能是储存计算需求、计算参数、输入和输出数据、计算状态和其它与被要求的计算相关的信息。其它与被要求的计算相关的信息的例子包括但不限于谁要求计算、计算何时被要求、计算的优先级以及与被要求的计算相关的可搜索的用户提供的意见。qDB 110还可以储存输入和输出的数据文件信息，例如每个计算类型的文件名模式和文件数量。
QDaemon 916代表了一个在背景处理中等待作业插入qDB 110中时运行的一个查询。当发现一个新作业时，qDaemon 916开始一个作业920。对数据库110中作业表的改变通过qStatus 922和qIDStatus924查询反映在Ul.html 902中。
QDaemon 916是一个预先编译的可执行的后台程序，管理在后台程序启动的计算机上运行的计算。QDaemon 916基于多种参数，例如但不限于时间天数和现在的CPU使用，决定了何时开始计算。QDaemon 916要求qDB 110的信息用于后台程序可以运行的下一个计算作业；然后qDB 110基于由qDaemon 916情况、目前等待的要求和优先算法所提供的有效计算类型的名单，为下一个可用的、有效的、被要求的计算返回信息。如果计算类型需要从qDB 110输入的数据文件，qDaemon 916产生储存在qDB 110、与将要运行的计算相关的工作目录内的任何输入数据文件。然后qDaemon 916基于计算的类型和所需计算的参数，要求一个计算特定的绕接(wrapper)脚本。如果计算类型要求上传数据文件，qDaemon 916将输出的数据文件上传到qDB 110；记录文件和错误记录文件可以作为输出数据文件处理。
可由QDaemon 916的特定情况执行的有效计算类型在后台程序开始时通过命令行参数确定。许多情况下，QDaemon 916允许在一个单一的计算机上，这使多个处理器的计算机可以同时运行多个非并行的计算。
图10示出了在本系统的一个实施方案中的搜索步骤。用户通过开始一个远处或本地数据库的搜索(初始搜索)，例如BLAST搜索，来起始所示的步骤。初始搜索启动BLAST搜索、pdb文件搜索或其它搜索程序。这个部件执行远处和本地搜索。如果搜索在本地进行，运行本地搜索。否则，运行镜像搜索(mirror search)。
如果用户以远处数据库1002的搜索开始，用户访问第三方搜索应用1004。对于远处公共数据库的查询要求镜像搜索。这个部件将结果文件反映到本地服务器进行搜索1006。相反，如果用户以一个本地搜索1008开始，本地搜索部件将一个本地文件解析以进行搜索1010。
在远处或本地搜索中，用户都可以指定将要搜索什么。在所示的实施方案中，用户指定“搜索全部”，启动了相应的搜索_全部部件1012的运行。Pdb_搜索接受关键词，并在远处的公共域数据库查询相关的pdb文件。然后它将结果反映到本地，解析获得的文件，产生一个pdb文件名的名单1014。然后要求下载_pdb 1016。
下载_pdb接收一个pdb文件名的名单，并使用查询_PDB部件1018查询本地的pdb数据库以检查pdb文件是否在本地存在。如果文件在本地存在，脚本向记录文件报告结果并终止1020。如果在本地没有发现这些文件，下载_pdb产生下载1022文件所必需的要求，然后要求updateDB 1024。updateDB 1024用下载文件的名称和位置更新内部数据库。
图11示出了在本系统的一个实施方案中产生和执行作业的通用过程。在开始1101后过程的第一步是qAddJob步骤1102。该步骤1102作为一个用户命令的结果可执行一个自动的系统事件或其他任何引起作业的产生和执行的过程或事件。qAddJob步骤1102简单地在qDB数据库110中添加记录。qDaemon 916是等待作业添加到数据库110中的一个背景步骤。当作业添加到数据库110中时，qDaemon步骤916评估记录并开始相应的步骤。
在图11所示的实施方案中，步骤可以是qSearch 1108、qModel1110、qSite 1112、qDock 1114或qSelect 1115之一。步骤不限于这5个所示的作业，注意到这一点很重要。其他任何步骤，例如其它1116，也可以以这种方式执行，只需要对整合的用户界面稍加改动或不变动。因此，本系统的一个实施方案在执行和定制计算机辅助的分子发现系统时提供了极大的灵活性。
图12示出了在本系统的一个实施方案中使用模板和定制作业。在所示的实施方案中，在开始1201后的第一步是qAddJob 1210步骤，它在qDB 110数据库中添加了一个作业记录。QDaemon 916再次等待作业添加到数据库110中。当作业添加后，应用程序模板qTemplate1202被运行，它又执行了一个定制计算1204。如果从计算1206产生附加的作业，简单地通过qAddJob 1210在数据库qDB 110中添加另一个作业。如果没有，通知通过某种方式传送出来，例如即时讯息、电子邮件或另一方法1208。
图13到17示出了在本系统的一个实施方案中通过例如电子邮件或其它方法提供作业完成的通知的过程。作为本系统的其他方面，qDaemon步骤916等待作业添加到数据库qDB 110中。当作业添加后，qDaemon 916开始适当的作业。在所示的实施方案中，作业是qSearch 1108、qModel 1110、qSite 1112、qDock 1114、qSelect 1115或其它部件过程1116之一。每个这些作业执行一个相应的处理或一系列处理，如图中所示，分别通过下载_PDB 1302、Modelseq 1402、Site 1501和Dock/Dockrepeat 1504进行初始搜索。一旦处理完成，通知部件1304通过例如电子邮件、传真、即时讯息或其它适当的通讯方法通知用户。
图15a示出了本系统的一个实施方案中产生和运行用于商业化应用程序部件的定制脚本。在所示的实施方案中，如上所述，通过向作业数据库添加一个作业开始位点步骤’502。位点步骤的执行导致产生了一个脚本，它控制了一个第三方的商业化、公共或定制的应用程序的执行。在图17中，这个步骤所示为Site.scriptMaker步骤1504。然后这个脚本在Site.exe 1506中执行，它执行了要运行位点步骤的计算所必需的计算引擎1506。
本系统的实施方案相对于常规的计算机辅助分子发现系统和过程提供了许多优点。一个优点是跨过异源簇并行处理的能力。图18示出了本系统的一个实施方案中的预并行化过程。在图18中显示对接过程只是为了说明目的。然而，任何本系统的过程都可以以同样的方式并行。在所示的实施方案中，将对接过程启动1802。这个过程的启动触发了并行过程1804。为了并行地处理信息，数据文件，其在所示的实施方案中是一个SD文件，必需被分为多个较小的文件1806。这个分开的过程由一个WorkerBee 1808来执行，其细节在下面描述。接下来WorkerBee 1808将较小的数据文件拷贝到异源簇1810的适当的节点上。下一个步骤是开始1812，在图19中示出。
图19示出了在本系统的一个实施方案中一个过程的并行化。这个过程的有效并行化是通过一个称作WorkerBees(WBs)的组合过程来实现的，它对并行运行所需的任务进行了预处理和后处理。整个过程中由QueenBee(QB)来管理几个节点上对接引擎的实际运行。这个过程的安全性由运行适当的防火墙来保证。
WB是一个动态过程，对计算机筛选过程中所包含的所有任务的并行化进行管理。通常有几个WBs以连贯的方式对不同的计算阶段进行预处理和后处理。例如，一个WB可以为对接引擎产生输入文件；另一个WB可以管理所有化学结构在所有节点上的分布；另一个WB可以对收集的数据进行后处理。
为执行此功能，WB需要了解计算机簇的构成(输入：cluster.conf文件)。这个文件含有关于服务器名称、特定机器的通用目录、用于异源簇负载平衡的校正数据的信息。
并行化过程可以用在异源Unix/Linux簇上，包括SGI机器或SUN或IBM或带有不同CPU混频的Linex盒。
QB接收了一个描述什么程序将要并行运行的文件，并同时运行它们。QB可以位于簇的任何成员上，但在优选情况下位于簇的引导节点上。预处理WBs产生和分配在每个节点上运行的程序。此后，QB运行和管理所有这些过程的执行，直到它们全都成功完成。在完成之后，后处理WBs对数据进行后处理。
如图19所示的对接过程提供了本发明的一个实施方案中WorkerBees和QueenBee的图解例。图19所示的过程从图18的过程结束的地方开始。在待筛选的化学结构具有大的SD文件的情况下，数据被分成几个部分，在每个节点上以并行的方式独立地处理。预处理WBs 1808a、b起始和发动任务并准备数据。
一个WB 1808a在每个节点产生对接引擎脚本1906。另一个WB(没有显示)在每个节点上产生框架脚本以确保数据的管理和适当的数据分布。一个WB 1008b例如在原始的大SD文件分开的情况下将数据拷贝到单一节点1908。WB 1808b也产生将被QB 1910所用的文件。然后QB 1910运行。完成之后，后处理WB 1808c运行。后处理WB 1808c合并数据并拷贝数据结果1916。
WB 1808c实际上可能是多个WBs。例如在一个实施方案中，一个WB在计算机筛选的分值计算之后将分开的SD文件合并为一个大的最终的SD文件。一个WB清理每个节点上的数据，除去不用的文件。一个WB执行其他任何在此点上可能是必需的每个节点计算。
本系统的一个实施方案使用了多种软件语言来整合各种部件。例如在本系统的一个实施方案中，Perl被用于执行用户界面内的整合；SVL被用于蛋白模拟；C2和其它私人和公共脚本被用于执行商业软件包中的步骤。同样，当需要时，例如用于并行化操作时，框架脚本也被执行。HTML、XML、Java和JavaScript为表现用户界面提供了必需的功能。
本系统的实施方案可以支持上述过程之外的与分子发现相关的多种功能。例如，实施方案可以支持：(1)文库化合物的大规模(以百万计)计数；(2)并行化构象的生成；(3)大规模的生理化学描述符和分子指纹的计算；(4)同样的配基组、不同的蛋白模型分析；(5)交叉位点同样蛋白/变量培基组分析；和(5)基于计算机高通量地筛选化合物。
除了上面详述的功能以外，本系统的一个实施方案可以包括许多其它的功能和过程。例如一个实施方案可以包括管理功能。各种用户类型被定义，例如管理员、高级用户、偶然用户或新用户，以及基于用户的类型系统的界面和功能可以改变。
很有可能一些利用本系统的一个实施方案的组织要求进行安全性测量以确保由系统产生或使用的数据不会被组织之外的人知道。本系统的一个实施方案只在防火墙内操作，利用了安全插口层以提供安全性。
本系统的一个实施方案可以在一个单一的客户位点或利用标准步骤例如TCP/IP跨过多个客户位点运行。因此，许多收费和许可策略可以使用。例如，一个组织可以购买一个无限制许可，或者一个组织可以只购买一个或多个单席位许可。此外，本系统的一个实施方案可以作为组织订阅的一个应用程序或网络服务来运行。
筛选方法描述
本系统的实施方案提供了用于数据分析的系统和方法，包括数据检索、动态脚本生成和执行、数据挖掘、储存和可视化。本系统的一个实施方案提供了一种集成的软件解决方案，用于快速有效地管理大量数字数据。另一个实施方案提供了完整和灵活的数据获取、管理和操作的解决方案。
一个按照本系统的系统能够管理的数据类型包括但不限于初级和次级体内和体外筛选。本系统的一个实施方案储存和整合了一个数据库中数字数据，例如生物和化学数据。这个系统使用了一种面向对象的方法用于数据分析、编程、挖掘、储存和数据的可视化。
本系统的实施方案与常规的数据分析工具相比提供了许多优点。一个按照本系统的系统提供了一个整合的用户界面，可以在其中观看和修饰数据。当对表格或图形数据进行改动时，用户界面自动地改变了在其它视图中的相应的数据。通过自动地改变数据，用户避免了在常规系统中常见的在视图间切换的问题。
本系统的一个实施方案还允许用户管理多种类型的信息，包括例如与分子发现相关的信息，其范围从来自高通量筛选程序所生成的大量数据到多种IC50确定和造型再到复杂的实验方案和动力学研究。
本系统的一个实施方案还提供了一个高度灵活的用户界面。这个用户界面提供了一个配置图(layout feature)。系统的配置图使生物学家们可以交互式地改变实验参数。例如，使用这个图，研究人员可以容易地进行几个测试平皿的剂量反应滴定，而不必产生对单个平皿的剂量反应。
在本系统的一个实施方案中，用户界面提供了交互式的曲线拟合能力，与强大的图形和图表工具结合用于统计分析，与强大的查询和报告工具结合用于产生结构-活性关系报告、样品名单和图形。为了提供更丰富、更直观的用户界面，每个对话信息被储存，通过“DB搜索”选项可以容易地检索，既快速又有效。
本系统的一个实施方案还允许用户产生定制的模板用于化合物的筛选或其它类型的分析。在一个平皿中，对照、化合物和浓度都可以改变以允许最适的布置。由于这样的灵活性，本系统的一个实施方案允许用户基于他们在本领域的专长来进行改变。
本系统的一个实施方案保持了原始数据的完整性。在保持原始数据时，应用程序是快速和动态的。系统可以操作单个或多个平皿分析。一旦信息被上载，它就被储存在中央数据库中。可以定义任何模板的组合；在需要时可以重新定义对照和数据位置。对话被储存下来，并在将来参考时是容易可用的。一个键击就可以定义阈值，并可对每个实验进行调整。
本系统的实施方案提供了用于数据分析的系统和方法，包括数据检索、动态脚本生成和执行、数据挖掘、储存和可视化。本系统的一个实施方案提供了一种集成的软件解决方案，用于快速有效地管理大量数字数据。另一个实施方案提供了完整和灵活的数据获取、管理和操作的解决方案。一个按照本系统的系统能够管理的数据类型包括但不限于初级和次级体内和体外筛选。本系统的一个实施方案储存和整合了一个数据库中数字数据，例如生物和化学数据。这个系统使用了一种面向对象的方法用于数据分析、编程、挖掘、储存和数据的可视化。
图20示出了本系统的示例性实施方案。用户通过用户界面访问本系统。在所示的实施方案中，用户界面是一个基于网络浏览器的界面，可以在任何数量的平台上运行，包括Silicon Graphics(SGI)2002、Unix和LINUX(*NIX)2004以及微软视窗2006。一个网络服务器2008产生用户界面。这个网络服务器2008还接收来自用户界面的参数和要求。为了产生用户界面并对用户的要求作出反应，网络服务器2008接通一个数据库(DB)2010，例如MySQL、Oracle、ISIS等。通过利用基于网络的方法，图21所示的实施方案对于服务器和工作站来说，都是不依赖于平台的；任何能够支持程序语言和特点的网络平台，例如C、C++、cookies、DHTML、Java、JavaScripts、PERL、servlet等，都能够支持本系统。
本系统的一个实施方案管理多种类型的信息。例如，在一个实施方案中，本系统管理与分子发现相关的信息，其范围从来自高通量筛选程序的大量数据到多种IC50确定和造型再到复杂的实验方案和动力学研究。
本系统的一个实施方案还提供了一个高度灵活的用户界面。这个用户界面提供了一个配置图。系统的配置图使生物学家们可以交互式地改变实验参数。例如，使用这个图，研究人员可以容易地进行几个测试平皿的剂量反应滴定，而不必产生对单个平皿的剂量反应。
本系统的一个实施方案提供了一个安全层以确保敏感的数据不被侵害。一个基于网络的实施方案很容易允许网络内任何地方的多个对话同时运行；为了执行应用程序，客户需要的仅仅是一个浏览器。
在本系统的一个实施方案中，用户界面提供了交互式的曲线拟合能力，与强大的图形合图表工具结合用于统计分析，与一个强大的查询和报告工具结合用于产生结构-活性关系报告、样品名单和图形。为了提供更丰富、更直观的用户界面，每个对话信息被储存，并通过“DB搜索”选项可以容易地检索，既快速又有效。
本系统的一个实施方案保持了原始数据的完整性。在保持原始数据时，应用程序是快速和动态的。本系统可以操作单个或多个平皿分析。一旦信息被上载，它就被储存在中央数据库中。可以定义任何模板的组合；在需要时可以重新定义对照和数据位置。对话被储存下来，并在将来参考时是容易可用的。一个键击就可以定义阈值，并可对每个实验进行调整。
在本系统的一个实施方案中，用户界面是一个基于Java的图形应用程序，对于每个IC50分析是高度可定制的。使用GUI和键盘例程，可以很快地将界面的图形部件和IC作图器调整到适合每个用户。IC作图器直接接通数据库以获得作图信息并在每次分析后更新修改的数据。由于它的特点和灵活性，IC作图器是实施方案中一个极其有力的部件。
本系统是一种易于使用的分析应用程序，它是动态、快速和有效的，并可以用于任何平台。它含有对用户友好的(user-friendly)特点，包括定制模板、直接数据访问、中央数据库、灵活的计划生成以及多平皿计划。它非常先进；它允许多个用户同时地开始新的计划、回到以前完成的计划，并且易于扩展以用于将来的实验类型和方法。通过按键，报告可以在系统内动态地生成。对每个孔的快速遮蔽使用户可以解释结果，对彩色和黑白打印都通用。网络报告被专门格式化用于标准的页面布置。
图21a将本系统的一个实施方案的多个方面图示为一个科学的数据分析应用程序。首先，用户登录2102。图21b是在本系统的一个实施方案中注册屏的屏幕取景。系统为用户提供了一个用户界面2104。在所示的实施方案中，用户界面包括各种各样的部分，包括IC502106、触发2108和搜索2110。由于用户界面的灵活性，许多其它潜在的部分可以包括在界面中。
在所示的实施方案中，用户可以选择观看(搜索)或产生(IC50、触发)一个模板配置2112。模板配置2112是指一个将被用来进行分析的平皿的表示。图21c在本发明的一个实施方案中示出这样一个表示。模板配置2112包括一个化合物布置2114和一个化合物浓度2116的选项，对应于用户界面的属性。用户使用这些视图来规定或观看一个化合物应位于平皿的什么地方，以及每个平皿孔的浓度是多少。
当用户使用如图21d所示的屏幕取景一类的方式搜索模板配置时，本系统的一个实施方案使用了一个查询部件2118来访问数据库(DB)2010。然后，从数据库得到的结果由格式部件2120格式化并提供某些部分的用户界面2104、模板配置2112或分析部件2122。
当用户完成模板配置2112后，所示的实施方案提供了一个分析界面2122。这个分析界面提供了各种不同的数据视图，包括一个计算视图2124和一个可视化视图2126。重要的是，这些视图互相并不排斥。同样，一个视图中数据的改变可以自动和即时地在其它相应的视图中改变。因为在一些应用程序中维持原始数据的完整性非常关键，本系统的一个实施方案对原始数据进行了一份拷贝，所有的数据变化都发生在数据的拷贝上，留置原始数据在原始状态，既不改变也不删除。
在所示的实施方案中，测试数据显示在计算或测试分析视图2124中，数据相应的图显示在可视化或IC作图器视图2126中。本系统的一个实施方案使用图21e所示的测试分析视图2124和图21f所示的IC作图器视图2126。
在本系统的一个实施方案中，测试分析视图2124可以作为一个java或其它模块部件(在此称为techlet)来执行。测试分析视图2124将收集自前两个视图的信息和来自一个文件的信息结合起来，所述文件可以被输入和分析以在上半部显示原始数据并在下半部显示计算值。一个实施方案可以利用色码来增强techlet的可用性。例如，一个用户想快速鉴定他们正在看的数据组是什么，现在选定的化合物是浅兰色的。用户可以通过单击用户界面中的数码键来改变他们想选择的化合物。
其它的特点也可以被用来增强techlet的灵活性。例如，从测试分析视图2124，用户可以通过单击和/或在任何数量的孔上拖动来突出高于优选的阈值的数据点。突出的孔遮蔽上暗绿色，正常的孔遮蔽上浅绿色。用户还可以将那些与同样数据组中的其它数据相比太极端的数据点设为无效。无效的数据将显示为在孔上有一个细的红色X。对于需要原始数据完整的应用程序，在用户界面将数据设为无效不会影响原始数据，设为无效只影响数据的拷贝。当用户完成数据的分析、操作和可视化后，用户选择控制，例如标有“作图”的命令键来访问IC作图器视图或techlet 2126，并观察与数据的相互作用。一个实施方案还可以包括其它特点。例如，一个在测试分析视图2124中设为无效的孔，在曲线拟合和在IC作图器2126计算图之前将被设为无效。同样，任何在作图配置中被设为无效的点也在测试分析视图2124中将被设为无效。
正如上面指出的，在本系统的一个实施方案中，IC作图器2126从测试分析视图2124接收数据，并产生一个图或多个图——每个图对应于平皿上的一种化合物，并在主窗口上显示第一个图。为了在化合物间改变选择和显示，用户可以单击任何嵌入的java键以改变选择，或可按压<1>～<0>显示前10个化合物，按压<Shift>+[<1>～<0>]显示第11到20个化合物，以及按压<Ctrl>+<Shift>+[<1>～<5>]显示剩余的第21到25个化合物。由于计算机显示的大小受到限制，在任何一个时间显示的化合物的最大数量可能需要受到限制。例如，在一个实施方案中，一次可以显示在IC作图器2126上的化合物的最大数量是25个化合物。如果用户正在分析超过25个化合物，按照本系统，用户界面可以在用户界面内的附加“页”上显示附加的化合物，同时每页的化合物数量仍保持在25个或以下。
在一个实施方案中，IC作图器2126包括两个视图：一个单一图视图和一个多图视图。单一图视图允许放大地和更详细地显示一个单一化合物。如果用户按压<Ctrl>+[<2>～<5>]或<M>，IC作图器2126将改变成多图状态和从2×2到5×5的网格的任何地方，并将显示多个化合物分布在网格的空间中。在按压任何其它的网格大小前按压<M>将显示缺省设置的最大网格5×5；此后按压<M>将触发在最后使用的网格大小和单一图之间的切换。按压<Ctrl>+<1>或<M>，将返回到单一图，显示当前选择的化合物的放大的详细的图。
通过在HTML中输入界限或使用箭头键按照需要定标和变换图，用户可以设置X和Y轴的最小和最大范围，以便最好地显示他们的数据。轴的记号和标记值在每次变化时被动态地重新计算和重新标记。当<Ctrl>键被保持压下时，<Shift>键被用来加速轴的定标和移动，或者当<Ctrl>键被释放时，<Shift>键被用来在定标和移动之间切换，缺省设置为定标。指定的标记...
对于当前选择的化合物，用户可以通过点击或在数据点上拖动来将任何数量的数据点设为无效。当用户放开鼠标按键时，如果曲线能够成功地适合数据，曲线拟合被重新计算和作图。如果曲线不能适合数据点，那么只显示数据点而不会画出曲线。如果对曲线进行了拟合，但是用户不接受，用户可以按压<Ctrl>+<Shift>，同时点击在表中或图形区中的化合物。当一个化合物没有被作图时，表格中该化合物所有格子中的值变为破折号“—”，以表明这些值不被接受。
IC作图器2126的下半部含有一个表格，每个格子中含有一种化合物。每个格子中的成分对应于显示在图上的信息。在单一图视图上，如果用户点击任何格子，那个图就将马上显示在主窗口中，格子被突出以便快速参考。在多图视图上，如果新选择的化合物没有被显示，它将把当前显示的化合物移进移出，直到选择的化合物可以看见，表中的格子将为此化合物变得突出。如果新选择的化合物已经显示了，只有表格中的格子变得突出，主窗口不会发生变化。
当用户完成了对从他们的数据点产生的图的分析后，可以打印当前显示的图，并点击“完成(Done)”返回测试分析2124，他们修改的数据现在显示在平皿布置上。
本系统的一个实施方案可以包括多种键盘控制以执行用户界面中测试分析2124和IC作图器2126视图的功能，包括图形的和非图形的。在一个实施方案中利用了下面的命令列表：
键盘选择：
1-0                 选择化合物1-10
Shift+1-0           选择化合物11-20
Ctrl+Shift+1-5      选择化合物21-25
基本键盘控制：
“Left”                          将数据向左移动
“Right”                        将数据向右移动
“Up”                              增加Y轴的刻度
“Down”                          减小Y轴的刻度
Ctrl+”Left”                减小X轴的刻度
Ctrl+”Right”              增加X轴的刻度
Shift+<dir>         将动作乘以5
“G”                                切换坐标视图开或关
“D”                                切换标准偏差状态
“M”                                在多图和单一图之间切换
高级键盘控制：
“A”                                对于动态作图在自动作图打开或
                    关闭之间切换以加速复杂计算
“P”或“R”                  强制数据重新作图
“I”                                重新初始化IC作图器(应用程序的
                    软重新启动)
“[”                                减少整个作图屏幕
“]”                                增大整个作图屏幕
“O”                                在重叠状态间切换(将来发行)
“C”                                切换IC50轴基准线(将来发行)
在本系统的一个实施方案中还可以提供其它的视图。例如，图21a所示的实施方案包括一个报告视图2128。从报告视图，用户可以设定一个特定的化合物，用户最希望了解有关这个化合物的其它细节。然后本系统给用户提供一个结构和化合物数据视图2130，它提供了有关目的化合物的详细信息。
在图21a所示的实施方案中，一旦用户对正在操作和观看的数据拷贝的改变感到满意，就可以将这些改变保存到DB 110。用户被提问是否关闭当前显示的项目2132，如果用户反应为确定，用户将退出系统2134。
图22示出本系统的一个实施方案中所用的显示用户界面和对用户的要求作出反应的过程。在所示的实施方案中，当用户访问系统时，用户必需登录2202。系统接受了用户名和密码后允许选择分析和搜索选项。分析包括单一和分批分析。在一个实施方案中，例如基于网络浏览器的应用程序，点击页面的发送按键，设置一个带有用户名和密码的cookie。应用程序基于分析的类型或搜索选项的选择确定将显示的下一个页面。
如果选择分批分析，它们被导向到ListDir 304。如果用户选择单一分析，它们被导向到BioSelect 2210。如果选择“搜索”，用户被导向到搜索2214。在一个实施方案中，当用户点击一个标记为“(登录)Login”的命令按键时，下一个脚本被运行。用于产生用户界面的模块对用户的输入作出反应，以及执行程序控制可以是一个程序语言或任何程序语言的组合，包括但不限于Perl、Java、C、C++、Javascript和HTML。
ListDir 2204
在本系统的一个实施方案中，ListDir部件2204使用一个缺省的网络目录用于文件上载。对于多平皿分析，用于这个分析的文件被放在缺省的网络目录中的一个新文件夹内。ListDir 2204读取最上一级缺省目录的内容，并将它们在页面内列表，在每个列表旁带有一个检查框。
“全部选择(Select All)”命令按键导致选择用户界面页面内的所有检查框。“全部不选(Deselect All)”则导致对所有的检查框不加选择。“反向选择(Invert Selection)”将检查框的选择颠倒。点击标记为“发送(Submit)”的命令按键则导致程序访问BioSelectBDI模块2206。
BioSelectBDI 2206
在本系统的一个实施方案中，BioSelectBDI部件2206为用户提供了通过靶和实验类型对已经上载到用户界面的多个文件限定分析对话的能力。可以在不同的计算类型之间进行选择，输入的参数根据用户的选择而变化。在一个运行如基于网络的用户界面的实施方案中，HTML表格成分随着用户与页面的互动而被动态地设置。
在一个实施方案中，一个超链接被放置在页面顶部，允许用户重新将项目导向搜索状态。超链接访问脚本搜索。
一个标记为“发送(Submit)”的按键使一个cookie被设置，其中包括了选择。如上所述，表格成分基于用户的选择而设定，然后运行AssayFilterBDI部件2208。
AssayFilterBDI 2208
在本系统的一个实施方案中，AssayFilterBDI 2208部件将前面选择的文件上载到ListDir 2202中，对文件进行分析，然后将数据插入数据库。可以有其它的选项出现在用户面前。基于用户的选择或BioSelectBDI部件中预先确定的逻辑流，显示部件被运行。AssayFilterBDI 2208还为项目提供平皿布置。
为了显示适用的计算类型而运行APTIC部件(在下面描述)。如果计算类型不合适，紧接着执行appViewBDI部件(在下面描述)。
如果来自前一次发送的信息丢失了，读取cookie。如果所需的信息仍然得不到，系统会使用BioSelect 2210或BioSelectBDI 2206部件给用户提供一个动态产生的发送显示，以补充失去的信息。
一旦AssayFilterBDI 2208部件完成，在本系统的一个实施方案中就产生了输出，包括但不限于IC50 2226、PIH 2228、触发(Activation)2230、和其它2232输出。输出可以显示在上述的分析数据2124和IC作图器2126视图中。
BioSelect 2210
在本系统的一个实施方案中BioSelect部件2210允许用户根据靶和实验类型确定分析对话。用户将实验数据文件上载到用户界面。可以在不同的计算类型之间作出选择，按照用户的选择改变输入参数。表格成分随着用户与页面的互动而被动态地设置。
用户界面可以在页面上包括一个超链接，允许用户进行搜索。超链接访问搜索部件2214。
在一个实施方案中，当用户点击标记为“发送”的命令按键后，cookie被设置为保存这个选择，基于用户的选择设置表格成分，然后将表格成分发送到AssayFilter部件2212。
AssayFilter 2212
AssayFilter 2212部件将前述在BioSelect部件2210中选择的文件上载到一个文档目录并分析数据文件，将数据插入数据库。基于在BioSelect部件2210控制下在用户界面中所做的选择，运行下一个部件。AssayFilter 2212部件还为项目提供平皿布置。
在一个实施方案中，当使用AssayFilterBDI部件2208时，AssayFilter 2212部件运行APTIC部件(在下面描述)以显示一个可作图的计算类型。如果计算类型不能作图，AssayFilter部件运行dbParameters2304部件(与下面图23的所示相关)。
如果来自前一次发送的信息丢失了，读取cookie。如果所需的信息仍然得不到，系统会使用BioSelect 2210或BioSelectBDI 2206部件给用户提供一个动态地产生的发送显示，以补充失去的信息。
一旦AssayFilter部件完成，在本系统的一个实施方案中就产生了输出，包括但不限于IC50 2226、PIH 2228、触发(Activation)2230和其它2232输出。
搜索2214
在本系统的一个实施方案中，为了进行搜索，搜索部件2214首先从cookie读取用户的用户名和密码。接着应用程序在用户面前显示一个可以从中进行选择的搜索参数的名单，包括但不限于化合物ID号码、平板号码或BDI号码。用户输入正确的搜索信息，并选择用于每个搜索项的计算类型。计算可以是一个预定的计算，如IC50、触发或抑制，也可以是一个用户提供的定制的计算。当用户点击“搜索”，输入的有效性被检查，Cookie被更新，表格成分被发送到格式_搜索部件2216。
格式_搜索2216
格式_搜索部件2216在用户输入的搜索类型的基础上使搜索标准格式化。例如，在一个实施方案中，如果用户选择IC50或触发，格式_搜索部件2216访问更新DBIC50部件2310(在下面描述)；否则格式_搜索部件访问appViewBDI2部件2412(在下面描述)。在数据库中的信息与用户定义选择的信息之间进行比较。如果出现错误，或者选择进行得不恰当，部件2216检测到错误并给用户显示搜索用户界面。如果信息丢失，检查cookie寻找丢失的值。如果信息正确，页面继续到下一个脚本。
本系统的一个实施方案能够进行不同类型的搜索，包括但不限于IC50 2218、PIH 2220、触发2222和其它2224搜索。
图23示出在本系统的一个实施方案中分析和操作IC50数据的过程。许多在实施方案中用于进行IC50分析、数据操作和搜索的部件也可以用于其它类型的搜索。在这种情况下，部件在图23-25中被同一地标号。
Dbparameters 2304
在本系统的一个实施方案中，dbparameters部件2304是一个动态的用户界面，例如一个网页，用于提供可用于识别被发送的平皿的附加信息。在一个实施方案中，界面包括了控制，其中用户输入识别平皿的数字。这些数字用于在一个公司、私人或其它数据库结构中查找与这些平皿相关的信息。
在某些情况下，平皿布置是从以前发送到数据库结构中的信息衍生而来的。在这种情况下，dbparameters部件2304利用这些储存的信息填写至少一部分用户界面的成分，因此限制了用户的需求。
在一个实施方案中，如果平皿布置信息可以获得，一个代表平皿的模板从这种信息中动态地产生并显示在该项目内的用户界面上。模板可以在用户界面的分析部分中由用户进行修改，减少了用户在用户界面屏幕之间移动以进行修改的需要。
在一个进行IC50分析、操作和/或可视化的实施方案中，dbparameters部件2304访问模板选择BDI部件2306，传送用户提供的或数据库衍生的参数。在其它如分析触发和PIH的实施方案中，访问更新BDI_信息部件2406。
模板选择BDI 2306
在本系统的一个实施方案中，模板选择BDI部件2306是一个用户界面部件，例如一个网页，允许用户定义一个用于分析的模板。在多平皿分析中，模板也用于一批平皿。这个动态的界面使用来自dbparameters部件2304的用户或数据库衍生的信息以及来自数据库的附加信息以动态地确定一个基本模板。
在一个实施方案中，如图23a的屏幕取景所示，平皿中不含化合物的孔是黑色的。C+或C-控制的孔分别为浅灰色和深灰色。化合物的孔是缺省的白色。
用户界面提供了改变模板的方法。例如，在图23a所示的实施方案中，界面内存在的命令按键允许用户定义鼠标与部件或techlet的相互作用。如果用户点击“C+”，鼠标在techlet上拖动将定义C+对照孔。同样，如果用户点击“C-”，鼠标在techlet上拖动将定义C-对照孔。如果用户点击“无效”，鼠标定义空的孔，而如果用户点击“数据”，鼠标定义数据孔。
在所示的实施方案中点击“重新设置”，将techlet重新设置为缺省的计算模板。点击“发送”则设置cookie和页面成分，并将页面成分发送到更新DB选择部件2310。
更新DB选择2310
在所示的实施方案中，更新DB选择部件2310从模板选择BDI2308部件接收数据成分，并通过如图23a所示的模板用户界面用新产生的值更新数据库。然后部件2310从数据库检索值，并且访问更新DBIC50 2310或appViewBDI 2314部件。
更新DBIC50 2310
在图23所示的一个实施方案中，更新DBIC50部件2310产生了一个与数据库的连接，并为APTCO部件(在后面描述)检索必需的数据。更新DBIC50部件2310也可以用一个分析对话得到的计算值更新数据库，并在对话中可以执行几次。它可以使用多种其它部件来执行功能。例如，在一个实施方案中，更新DBIC50部件访问更新DBICflag，它可以用计算值和所做的任何与分析或化合物相关的变化来更新数据库。在另一个实施方案中，部件2310访问APTCO部件(在后面描述)。
appViewBDI 2314
在本系统的一个实施方案中，appViewBDI部件2314是一个用户界面产生脚本，例如一个产生html文件的Perl脚本。用户界面包括测试分析视图部件2124，与上面的图21所示相关。用户界面为用户提供了一个控制。例如一个文本框，以设定筛选阈值。数值的变化自动地或对用户的行动，如点击一个命令按键作出反应，从而反映在视图2124中。
在一个实施方案中，用户界面的成分被动态地产生。例如，在一个实施方案中，对每个化合物动态地产生按键。当选择每个按键时，相关的化合物在techlet 2124中突出。点击“继续(Continue)”更新cookie，设置表格成分并访问bkBioReport 2314和更新DBcalc 2416，更新数据库并通过脚本bkBioReport产生一个可打印的报告。键入“Help”则显示帮助。
如果对于当前对话发送了多个平皿，按键出现在techlet 2124的底端，允许导航通过平皿的阵列。按键通过箭头指示用法。按键首先允许用户处理第一个平皿。下一个按键允许导航到前面的平皿显示。第三个按键导向下一页，以及最后一个按键导向平皿阵列中的最后一个平皿。
更新BDI_info 2406
更新BDI_info部件2406是一个用于数据库更新的背景部件。它接收由dbparameters部件2304收集的信息并更新数据库。在一个实施方案中，如果来自dbparameters 2304的信息丢失，更新BDI_info部件重新访问dbparameters用户界面。如果成功，它访问模板选择BDI部件2306。
更新DBcalc 2416
在图24和25所示的本系统的实施方案中，更新DBcalc部件2416从appViewBDI 2314接收更新的表格成分并更新数据库。部件2416后面的部件基于用户的输入；如果用户选择“继续”，部件2416访问bkBioReport部件2316。如果用户正在分析多个平皿，并且已经选择“下一个”、“前一个”、“第一个”或“最后一个”，appViewBDI部件2314被执行，传递适当的参数以完成用户的要求。
APTIC
APTIC部件(没有显示)是一个能够产生用户界面，例如含有techlet的HTML页面的部件。用户界面允许用户确定化合物在一个平皿布置中的位置。APTIC访问APTIC2部件(在下面描述)。
APTIC2
APTIC部件(没有显示)是一个能够产生用户界面，例如含有techlet的HTML页面的部件。用户界面允许用户确定浓度在一个平皿布置中的位置。APTIC访问APTCO部件(在下面描述)。
APTCO
APTCO部件产生一个用户界面，显示在前两个部件(APTIC和APTIC2)中确定的化合物和浓度定义之间的关系。Techlet基于计算类型和数据文件的原始数据动态地用公式表示计算的值。如果没有任何成分出现在由更新DBIC50 2310所做的数据库询问中，它们被从cookie中检索。
用户界面包括一个上述的筛选阈值控制。
其它的用户控制，例如按键，对于每个化合物动态地产生。当每个按键被选择时，相关的化合物在techlet中被突出。通过点击“作图”按键可以对化合物作图。这访问更新DBIC50 2310。通过点击“无效”，平皿布置中的孔可以从计算中除去。点击“继续”更新cookie，设置表格成分并访问bkBioReport(上述)和更新DBICflag(上述，与更新DBIC50部件2310相关)，更新数据库并通过脚本bkBioReport产生一个可打印的报告。
IC作图器
ICplotBDI(没有显示)由APTCO执行。在一个实施方案中，部件是一个Perl脚本，能够产生一个含有techlet的HTML文件。这个techlet动态地对化合物进行作图。这个techlet还整合了键盘和鼠标的相互作用，以改变作图应用程序的方面。
位于页面上的按键也可以与techlet相互作用。通过在适当的文本框中输入数值并点击“设置Y轴”或“设置X轴”，techlet中的轴的数值被改变。通过点击“网格”，一个可视的网格切换在techlet显示中。点击“偏差”使显示变为偏差计算显示。例如，可以用数据点的平均值和标准偏差作图，代替同样浓度的单个数据点，即一个实验可以被运行多次，以便用户可以显示所有的数据点或取这些数据点的平均值和标准偏差。
在一个实施方案中，按键“重新作图”导致对图手动地进行重新计算。“自动作图”按键被点击时，切换techlet的作图状态。在“开”的状态下，techlet在检测到变化后自动地重新作图，但是在“关”的状态下，techlet在变化后不会自动地重新作图，必须使用“重新作图”按键手动地重新作图。“打印(Print)”键被点击时，打印techlet。“获得结构(Get Structure)”是另一个按键，当点击时访问一个叫做QueryChem的脚本。
在一个实施方案中，当点击“继续”键时，访问更新DBIC50和更新DBICflag。这两个脚本用techlet内作出的变化来更新数据库，APTCO被刷新，整合了作图时作出的变化。
如果用户点击“关闭”，作图器被关闭，不记录任何变化。
QueryChem
在本系统的一个实施方案中，QueryChem(没有显示)是一个部件，例如一个脚本，它产生一个HTML表格，自动地将自己发送到另一个分开的服务器上的infosearch.html。
bkBioReport2
在本系统的一个实施方案中，bkBioReport2部件(没有显示)是一个动态的Perl脚本，可以产生一个带有三个表格的可打印的报告。第一个表格显示了相关平皿格式中的原始数据。第二个表格显示了相关平皿格式中的计算的抑制百分值。第三个表格显示根据化合物ID和浓度分类的抑制百分数，包括每个化合物每种浓度的平均值和标准偏差。
表格基于APTCO和IC作图器确定的值用颜色编码。绿色表示根据用户定义的阈值表现出抑制的化合物。红色表示无效的点，没有在计算中使用。浅灰色表示C+值，深灰色表示C-值。
位于页面底部是一个图例，描述了色码和三个按键。第一个按键是“打印”，其打印报告。第二个按键是执行“回到上载”。当点击时，“回到上载”引起当前的项目关闭，将用户返回到BioSelect。第三个按键是执行“编辑注释(Edit Comments)”。
当点击“编辑注释”按键时，一个叫做editComments的脚本被执行，它使用户可以编辑储存在数据库中与分析对话相关的注释。
bkBioReport 2316
在本系统的一个实施方案中，bkBioReport部件2316产生一个含有数据表的可打印的报告。例如，在一个实施方案中，部件2316产生了三个表格。第一个表格显示了相关平皿格式中的原始数据。第二个表格显示了相关平皿格式中的计算的抑制百分值。第三个表格以列表的格式显示了根据用户定义的阈值表现出抑制的化合物，根据抑制值分类。列表根据ID和平皿与孔的位置鉴定化合物。化合物的ID是超链接的，当点击时，访问QueryChem，其为由特定ID号码识别的化合物显示公司数据库的信息。
表格基于APTCO和IC作图器确定的值用颜色编码。绿色表示根据用户定义的阈值表现出抑制的化合物。红色表示无效的点，没有在计算中使用。浅灰色表示C+值，以及深灰色表示C-值。
位于页面底部是一个图例，描述了色码和三个按键。第一个按键是“打印”，其打印报告。第二个按键是执行“回到上载”。当点击时，“回到上载”引起当前项目关闭，将用户返回到BioSelect。第三个按键是执行“编辑注释”。
当点击“编辑注释”按键时，一个叫做editComments的脚本被执行，它使用户可以编辑储存在数据库中与分析对话相关的注释。
EditComments 2310
EditComments部件2310是一个被bkBioReport 2316和bkBioReport2(上面描述)访问的脚本。部件2310从在BioSelect 2210或BioSelectBDI 2206中定义的数据库中检索注释，并在一个文本区显示注释以供编辑。
当用户点击该窗口中的“重新设置”时，注释从数据库刷新。当用户点击“更新”时，文本的内容被发送到updateComments(更新注释)2318。
updateComments 2318
在本系统的一个实施方案中，updateComments部件接收在EditComments 2320的显示中所做的注释和任何变化，这些变化被更新到数据库中，先前的报告页面(bkBioReport 2316或bkBioReport2(未显示))被刷新。它在更新和自动关闭自身时也可以显示一个瞬间出现的“成功”信息。
化合物选择模板
化合物选择模板(未显示)允许用户选择平皿中将要与单个化合物相关的区域。用户选择他们首先想要关联的标记，然后点击和拖动任何数量和组合的平皿上的孔。这些孔将被突出成深兰色以用于当前的标记。当用户选择下一个化合物标记时，如果在平皿上有一种以上的化合物，那么所选的其它标记的区域将褪色成为浅兰色，以标明它们已经被使用过了。
一旦平皿上所有的化合物都被标明了，用户就可以选择孔用于分析的“对照”。浅灰色被指定为阳性对照(control-plus)，通常为最大值，深灰色被指定为阴性对照(control-minus)，通常为背景。一旦对照被确定，如果还有剩余区域，用户就可以将它们定义为无效。无效的区域着色为黑色，以方便地显示不被使用的区域。
当所有的区域都被指定后，用户选择“下一个(Next)”来继续浓度选择模板。
浓度选择模板
在本系统的一个实施方案中，浓度选择模板部件与化合物选择模板或techlet相似，但是它维持了前面的techlet关于无效区域和对照点区域的设置，留下的不使用的区域为白色或空白。用户再次选择他们希望关联的浓度，然后点击和拖动任何数量和组合的平皿上的孔。这些孔将被突出成深兰色以用于当前的浓度。当用户选择下一个浓度时，如果在平皿上有一种以上的浓度，那么所选的其它浓度的区域将褪色成为浅兰色，以标明它们已经被使用过了。
当所有的区域都被指定后，用户选择“下一个”来继续测试分析。
本系统的一个实施方案可以在各种情况下被用于进行数字分析。例如，本系统的实施方案可以被用于进行分子发现、药物数据分析、化学物质功效结果研究、统计分析以及其它科学和数学功能。
正如本领域技术人员所公知的，本系统的实施方案包括管理部件和数据结构。因为按照本系统在用户界面内被分析的数据可能被当作秘密的和/或私人物品，本系统的实施方案还将包括各种安全特点。同样，因为本系统的实施方案可以用于分析、操作和可视化不同类型的数据，软件的付费和许可可以采取多种方式。例如，根据本系统，一个软件开发者为了许可目的可以将每个不同的部件制造成单独使用的产品。另一开发者可以制造单一的整合的应用程序，包含了所有上述的部件。
探针实施例
在一个带有ESI连续流动探针的微型质谱仪ZMD4000上获得质谱图，所述质谱仪装备有一个CTC分析型PAL自动进样器和一个Waters 600泵。样品以1mg/mL的浓度溶解于甲醇/四氢呋喃中，转移到96孔微量滴定板中，在30秒后收集数据。
探针实施例1
上面的化合物根据探针库7的步骤制备，利用3-N-Boc-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸作为氨基酸，苯甲醛用于还原胺化，溴乙酸和糠胺。MS(M/Z)463.9(M+H)。
探针实施例2
Figure A0280803702082
上面的化合物根据探针库120的步骤制备，利用正丁胺将树脂还原胺化，4-N-Fmoc-氨基-4-羧基-四氢噻喃作为Fmoc保护的氨基酸，苯甲醛作为醛。MS(M/Z)307.8(M+H)。
探针实施例3
上面的化合物根据探针库12的步骤制备，利用正丁胺将树脂还原胺化，4-羟基-3-甲氧基-苯甲酸和四氢呋喃-3-醇。MS(M/Z)294.8(M+H)。
探针实施例4
Figure A0280803702091
上面的化合物根据探针库63的步骤制备，利用3-N-Boc-氨基-3-(2-氯苯基)丙酸作为氨基酸，苯甲醇和甲醇用来切割。MS(M/Z)348.7(M+H)。
探针实施例5
Figure A0280803702092
上面的化合物根据探针库102的步骤制备，利用4-N-Fmoc-氨基-4-羧基-四氢吡喃作为Fmoc保护的氨基酸，和4-氟苯甲酸。MS(M/Z)268.7(M+H)。
探针实施例6
Figure A0280803702093
上面的化合物根据探针库95的步骤制备，利用N-Fmoc-氨基-4-(1，1-二氧-四氢噻喃基)乙酸作为氨基酸，乙硫基乙酸和甲醇用于切割。MS(M/Z)324.8(M+H)。
探针实施例7
上面的化合物根据探针库119的步骤制备，利用正丁胺还原胺化到树脂上，和3，5-二氯苯基磺酰氯。MS(M/Z)284.7(M+H)。
探针实施例8
Figure A0280803702102
上面的化合物根据探针库103的步骤制备，使用N-Fmoc-氨基-4(乙烯缩酮)环己烷基羧酸作为氨基酸，和2-乙氧基苯甲醛。MS(M/Z)335.9(M+H)。
探针实施例9
上面的化合物根据探针库105的步骤制备，使用4-N-Fmoc-氨基-二苯乙酸作为Fmoc保护的氨基酸，和4-羟基-3-甲氧基苯甲酸。MS(M/Z)378.8(M+H)。
探针实施例10
上面的化合物根据探针库136的步骤制备，利用正丁胺还原胺化到树脂上，和2-哌啶-1-基乙醇。MS(M/Z)229.7(M+H)。
探针实施例11
上面的化合物根据探针库118的步骤制备，利用糠胺还原胺化到树脂上，和苯氧乙酸。MS(M/Z)232.7(M+H)。
探针实施例12
上面的化合物根据探针库24的步骤制备，利用糠胺还原胺化到树脂上，-溴苯乙酸和苯硫酚。MS(M/Z)324.8(M+H)。
探针实施例13
Figure A0280803702122
上面的化合物根据探针库74的步骤制备，使用N-Fmoc-氨基(1，1-二氧-四氢噻喃基)乙酸作为氨基酸，3，4-二甲氧基苯基磺酰氯和甲醇进行切割。MS(M/Z)422.8(M+H)。
探针实施例14
Figure A0280803702123
上面的化合物根据探针库73的步骤制备，使用3-N-Boc-氨基-3-(2-氟苯基)丙酸作为氨基酸，2-羟基苯甲醛和异丁胺进行切割。MS(M/Z)345.9(M+H)。
探针实施例15
Figure A0280803702131
上面的化合物根据探针库126的步骤制备，使用3，4-二甲氧苄胺还原胺化到树脂上，Fmoc-2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸作为氨基酸，和2，4，5-三氯苯基磺酰氯。MS(M/Z)538.5(M+H)。
探针实施例16
上面的化合物根据探针库1的步骤制备，使用Fmoc-氨基-(3-噻吩基)乙酸作为Fmoc保护的氨基酸，溴乙酸和3-(4-氯苯甲酰基)丙酸。MS(M/Z)405.71(M+H)。
探针实施例17
Figure A0280803702133
上面的化合物根据探针库121的步骤制备，使用1-氨基-哌啶还原胺化到树脂上，Fmoc-2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸作为氨基酸，和1-萘基异氰酸酯。MS(M/Z)397.8(M+H)。
探针实施例18
上面的化合物根据探针库122的步骤制备，使用正丁胺还原胺化到树脂上，2-N-Fmoc-氨基-3-(2-N-Boc-氨基-吡咯烷基)丙酸作为氨基酸，和3-氰基苯甲酸。MS(M/Z)343.9(M+H)。
探针实施例19
上面的化合物根据探针库32的步骤制备，使用N-Fmoc-氨基-(4-四氢吡喃基)乙酸作为氨基酸，溴乙酸和4H-1，2，4-三唑-3-硫醇。MS(M/Z)300.7(M+H)。
探针实施例20
上面的化合物根据探针库33的步骤制备，使用N-Fmoc-3-氨基-2-萘甲酸作为氨基酸，2-溴己酸和4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇。MS(M/Z)398.8(M+H)。
探针实施例21
上面的化合物根据探针库123的步骤制备，使用四氢糠胺还原胺化到树脂上，4-N-Fmoc-氨基-4-羧基-四氢噻喃作为氨基酸，和乙酸酐。MS(M/Z)287.7(M+H)。
探针实施例22
上面的化合物根据探针库128的步骤制备，使用正丁胺还原胺化到树脂上，4-N-Fmoc-氨基-(4-叔丁氧基环己基)羧酸作为氨基酸，和4-氨基苯基氰。MS(M/Z)415.9(M+H)。
探针实施例23
上面的化合物根据探针库115的步骤制备，使用正丁胺还原胺化到树脂上，N-Fmoc-氨基-(4-四氢噻喃基)乙酸作为氨基酸。MS(M/Z)453.9(M+H)。
探针实施例24
Figure A0280803702161
上面的化合物根据探针库38的步骤制备，使用四氢糠胺还原胺化到树脂上，4-N-Fmoc-氨基-4-羧基-1，1-二氧-四氢噻喃作为氨基酸，溴乙酸和甘氨酸甲基酯。MS(M/Z)406.8(M+H)。
探针实施例25
上面的化合物根据探针库42的步骤制备，使用正丁胺还原胺化到树脂上，N-Fmoc-氨基-4(1，1-二氧-四氢噻喃基)乙酸作为氨基酸，溴苯乙酸和哌啶。MS(M/Z)464.9(M+H)。
探针实施例26
Figure A0280803702163
上面的化合物根据探针库116的步骤制备，使用四氢糠胺还原胺化到树脂上，和4-N-Fmoc-氨基-4-羧基-四氢吡喃作为氨基酸。MS(M/Z)228.7(M+H)。
探针实施例27
Figure A0280803702171
上面的化合物根据探针库117的步骤制备，使用甘氨酸甲酯还原胺化到树脂上，和N-Boc-氨基-环戊-3-烯-羧酸作为氨基酸。MS(M/Z)200.6(M+H)。
探针实施例28
上面的化合物根据探针库178的步骤制备，使用N-Fmoc-氨基-(4-四氢吡喃基)乙酸作为第一个氨基酸，3-吡啶基-N-Fmoc-氨基乙酸作为第二个氨基酸，乙酸酐和异丁胺用于切割。MS(M/Z)391.9(M+H)。
探针实施例29
Figure A0280803702181
上面的化合物根据探针库180的步骤制备，使用N-Fmoc-氨基-二苯基乙酸作为第一个氨基酸，3-N-Boc-氨基-3-(2-氟苯基)丙酸作为第二个氨基酸，乙酸酐和甲醇用于切割。MS(M/Z)449.9(M+H)。
探针实施例30
上面的化合物根据探针库9的步骤制备，使用Fmoc-苯丙氨酸作为Fmoc保护的氨基酸，溴苯乙酸和3-甲基-2，4-戊二酮。MS(M/Z)392.0(M+H)。
探针实施例31
上面的化合物根据探针库8的步骤制备，使用苄胺还原胺化树脂，2，4-戊二酮作为1，3-二酮。MS(M/Z)314.0(M+H)。
探针实施例32
Figure A0280803702191
上面的化合物根据探针库11的步骤制备，使用乙醇胺还原胺化树脂，在Ugi反应中使用Fmoc-邻氨基苯甲酸和环己基异氰酸酯。MS(M/Z)389.0(M+H)。
探针实施例33
Figure A0280803702192
上面的化合物根据探针库139的步骤制备，使用3-N-Boc-氨基-3-(2-氯苯基)丙酸和甲醇用于切割。MS：(M/Z)397.8(M+2H)+。
探针实施例34
上面的化合物根据探针库176的步骤制备，使用Fmoc-2-氨基茚满-2-羧酸、3-N-Boc-氨基-3-(3-氯苯基)丙酸，以及乙酸酐和甲醇用于切割。MS：(M/Z)399.9(M+H)+。
探针实施例35
Figure A0280803702201
上面的化合物根据探针库168的步骤制备，使用3-N-Boc-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸、N-Fmoc-氨基-4-(乙烯缩酮)环己基羧酸、二甲基甲氨酰氯和甲胺。MS：(M/Z)452.0(M+H)+。
探针实施例36
Figure A0280803702202
上面分子的合成根据探针库148的步骤进行，使用Fmoc-2-氨基苯甲酸、3-N-Boc-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸、甲基氯甲酸酯和甲醇。MS：(M/Z)387.8(M+H)+。
探针实施例37
上面的分子根据探针库146的步骤合成，使用4-N-Fmoc-氨基-4-羧基四氢噻喃、N-Fmoc-氨基-(3，5．二氯苯基)乙酸、甲基氯甲酸酯和二甲胺。MS：(M/Z)450．0(M+2H)+。
探针实施例38
上面的分子根据探针库50的步骤合成，使用N-Fmoc-氨基．4．(1，1．二氧四氢噻喃基)乙酸、N-Fmoc-氨基-(4-N-Boc-哌啶基)羧酸、甲基氯甲酸酯、乙酸酐和甲醇。MS：(M/Z)450．8(M+2H)+。
探针实施例39
Figure A0280803702221
上面的分子根据探针库54的步骤合成，使用N-Fmoc-氨基-(4-N-Boc-哌啶基)羧酸、异氰酸乙酯、3-N-Fmoc-氨基-2-萘甲酸、乙酸酐和二甲胺。MS：(M/Z)454.9(M+H)+。
探针实施例40
上面的分子根据探针库170的步骤合成，使用3-N-Boc-氨基-3-(3-甲氧基苯基)丙酸、3-N-Boc-氨基-3-苯基丙酸、二甲基甲氨酰氯和二甲胺。MS：(M/Z)442.0(M+H)+。
探针实施例41
Figure A0280803702223
上面的分子根据探针库147的步骤合成，使用3-N-Boc-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸、3-N-Boc-氨基-3-(3-甲氧基苯基)丙酸、甲基氯甲酸酯和氢氧化钠。MS：(M/Z)419.9(M+H)+。
探针实施例42
上面分子的合成根据探针库94的步骤进行，使用3-N-Boc-氨基-3-(2-氯苯基)丙酸、4-氟苯氧基乙酸和甲胺。MS：(M/Z)365.8(M+H)+。
探针实施例43
Figure A0280803702232
上面分子的合成根据探针库75的步骤进行，使用3-N-Boc-氨基-3-(2-氯苯基)丙酸、苯磺酰氯和甲胺。MS：(M/Z)353.8(M+H)+。
探针实施例44
上面分子的合成根据探针库70的步骤进行，使用2-N-Fmoc-氨基-3-二苯基丙酸、2-甲氧基萘甲醛和甲胺。MS：(M/Z)426.0(M+H)+。
探针实施例45
Figure A0280803702242
上面分子的合成根据探针库72的步骤进行，使用3-N-Boc-氨基-3-苯基丙酸、2-氯苯甲醛和甲醇。MS：(M/Z)304.79(M+H)+。
探针实施例46
Figure A0280803702243
上面分子的合成根据探针库160的步骤进行，使用4-N-Fmoc-氨基-4-羧基-1，1-二氧四氢噻喃、N-Boc-氨基-环戊-3-烯-羧酸、二甲基氨磺酰氯和氢氧化钠。MS：(M/Z)410.8(M+H)+。
探针实施例47
Figure A0280803702251
上面分子的合成根据探针库47的步骤进行，使用N-Fmoc-亮氨酸、水合乙醛酸和4-苯氧基苯基硼酸。MS：(M/Z)358.7(M+H)+。
探针实施例48
上面分子的合成根据探针库22的步骤进行，使用丁胺、苯基溴乙酸和2-甲氧基乙胺。MS：(M/Z)265.8(M+H)+。
探针实施例49
Figure A0280803702253
上面分子的合成根据探针库46的步骤进行：使用N-Fmoc-L-天冬氨酸-叔丁酯、水合乙醛酸和3，4-亚甲基二氧苯基硼酸。MS：(M/Z)395.7(M+H)+。
探针实施例50
Figure A0280803702261
上面分子的合成根据探针库159的步骤进行，使用3-N-Boc-3-(3-氯苯基)丙酸、N-Fmoc-氨基环己基羧酸和二甲基氨磺酰氯。MS：(M/Z)431.6(M+H)+。
探针实施例51
Figure A0280803702262
上面分子的合成根据探针库181的步骤进行，使用4-N-Fmoc-氨基-4-羧基-1，1-二氧-四氢噻喃和3-N-Fmoc-2-萘甲酸。MS：(M/Z)363.8(M+H)+。
探针实施例52
上面分子的合成根据探针库49的步骤进行，使用2-N-Fmoc-氨基-3-[2-N-Boc-4-(叔丁基二甲基甲硅氧基)吡咯烷基]丙酸、N-Fmoc-氨基-(4-N-Boc-哌啶基)乙酸、甲磺酰氯和甲胺。MS：(M/Z)563.0(M+H)+。
探针实施例53
上面分子的合成根据探针库179的步骤进行，使用3-N-Boc-3-(3-甲氧基苯基)丙酸、4-N-Fmoc-氨基-4-羧基-四噻喃和乙酸酐。MS：(M/Z)381.8(M+H)+。
探针实施例54
Figure A0280803702281
上面分子的合成根据探针库153的步骤进行，使用N-Fmoc-氨基-4(1，1-二氧基四噻喃基)乙酸、4-N-Fmoc-氨基-4-羧基-1，1-二氧-四噻喃、甲磺酰氯和甲胺。MS：(M/Z)474.8(M+H)+。
探针实施例55
Figure A0280803702282
上面分子的合成根据探针库140的步骤进行，使用3-N-Boc-氨基-3-(4-氯苯基)丙酸和N-Fmoc-氨基-(3，5-二氯苯基)乙酸。MS：(M/Z)403.6(M+H)+。
探针实施例56
上面分子的合成根据探针库185的步骤进行，使用N-Fmoc-氨基-4-(1，1-二氧基四氢噻喃基)乙酸、N-Fmoc-氨基-(3，5-二氯苯基)乙酸和乙酸酐。MS：(M/Z)453.8(M+H)+。
探针实施例57
Figure A0280803702292
上面分子的合成根据探针库138的步骤进行，使用3-N-Boc-3-(3-甲氧基苯基)丙酸、N-Fmoc-氨基-(3，5-二氯苯基)乙酸和甲胺。MS：(M/Z)411.8(M+H)+。
探针实施例58
Figure A0280803702293
上面分子的合成根据探针库168的步骤进行，使用2-N-Fmoc-氨基苯甲酸、3-N-Boc-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸、异氰酸乙酯和甲醇。MS：(M/Z)388.9(M+H)+。
探针实施例59
上面分子的合成根据探针库147的步骤进行，使用N-Fmoc-氨基-(3，5-二氯苯基)乙酸、N-Fmoc-氨基环己基羧酸和甲基氯甲酸酯。MS：(M/Z)405.8(M+H)+。
探针实施例60
上面分子的合成根据探针库165的步骤进行，使用2-N-Fmoc-氨基苯甲酸、3-N-Boc-氨基-3-(3，5-二氯苯基)乙酸、异氰酸乙酯和甲胺。MS：(M/Z)425.8(M+H)+。
探针实施例61
Figure A0280803702311
上面分子的合成根据探针库149的步骤进行，使用N-Fmoc-氨基-4-(乙烯缩酮)环己基羧酸、4-N-Fmoc-氨基-4-羧基四氢噻喃、甲醛和甲胺。MS：(M/Z)371.9(M+H)+。
探针实施例62
上面分子的合成根据探针库148的步骤进行，使用3-N-Boc-氨基-3-(3-甲氧基苯基)丙酸、N-Fmoc-氨基环己基羧酸、甲基氯甲酸酯和甲醇。MS：(M/Z)394.8(M+H)+。
探针实施例63
上面分子的合成根据探针库171的步骤进行，使用N-Fmoc-氨基-(3-噻吩基)乙酸、3-N-Boc-氨基-3-(3-甲氧苯基)丙酸、二甲基甲氨酰氯和氢氧化钠。MS：(M/Z)406.9(M+H)+。
探针实施例64
上面分子的合成根据探针库154的步骤进行，使用N-Fmoc-氨基-(2-萘基)乙酸、3-N-Boc-氨基-3-(3-甲氧苯基)丙酸、甲磺酰氯和丙胺。MS：(M/Z)498.95(M+H)+。
探针实施例65
Figure A0280803702322
上面分子的合成根据探针库170的步骤进行，使用N-Fmoc-氨基-二苯基乙酸、N-Fmoc-氨基环己基羧酸、二甲基甲氨酰氯和丙胺。MS：(M/Z)466.0(M+H)+。
探针实施例66
Figure A0280803702331
上面分子的合成根据探针库145的步骤进行，使用3-N-Boc-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸、N-Fmoc-氨基-4-(1，1-二氧-四氢噻喃基)乙酸、甲基氯甲酸酯和甲胺。MS：(M/Z)456.9(M+H)+。
探针实施例67
上面分子的合成根据探针库137的步骤进行，使用N-Boc-氨基-二苯基乙酸、3-吡啶基-N-Fmoc-氨基乙酸和丙胺。MS：(M/Z)403.9(M+H)+。
探针实施例68
上面分子的合成根据探针库26的步骤进行，使用3-N-Boc-氨基-3-(3-甲氧基苯基)-丙酸、4-丁氧基苯甲胺和甲胺。MS：(M/Z)428.9(M+H)+。
探针实施例69
Figure A0280803702342
上面分子的合成根据探针库146的步骤进行，使用N-Boc-氨基-二苯基乙酸、3-吡啶基-N-Fmoc-氨基乙酸、甲基氯甲酸酯和丙胺。MS：(M/Z)462.0(M+H)+。
探针实施例70
Figure A0280803702351
上面分子的合成根据探针库106的步骤进行，使用N-Fmoc-氨基-4-(1，1-二氧-四氢噻喃基)乙酸和2-甲基戊烷。MS：(M/Z)292.8(M+H)+。
探针实施例71
Figure A0280803702352
上面分子的合成根据探针库71的步骤进行，使用2-N-Fmoc-氨基-3-[4-(1，1-二氧-四氢噻喃基)]丙酸、苯甲醛和氢氧化物。MS：(M/Z)312.8(M+H)+。
探针实施例72
Figure A0280803702353
上面分子的合成根据探针库34的步骤进行，使用2-N-Fmoc-氨基-3-(2-N-Boc-氨基-吡咯烷基)丙酸和异戊醛。MS：(M/Z)286.9(M+H)+。
探针实施例73
上面分子的合成根据探针库76的步骤进行，使用N-Boc-氨基-环戊-3-烯-羧酸、4-乙基苯基磺酰氯和氢氧化物。MS：(M/Z)296.8(M+H)+。
探针实施例74
Figure A0280803702362
上面分子的合成根据探针库30的步骤进行，使用N-Fmoc-氨基-二苯基乙酸、溴乙酸和2-甲氧基-乙胺。MS：(M/Z)342.9(M+H)+。
探针实施例75
上面分子的合成根据探针库97的步骤进行，使用3-N-Boc-氨基-3-(4-氯苯基)-丙酸、3-甲基巯基丙酸和异丁胺。MS：(M/Z)357.9(M+H)+。
探针实施例76
上面分子的合成根据探针库82的步骤进行，使用3-N-Boc-氨基-3-(4-氯苯基)-丙酸、4-氟苯胺和甲胺。MS：(M/Z)350.8(M+H)+。
探针实施例77
上面分子的合成根据探针库6的步骤进行，使用2-N-Fmoc-氨基-3-(2-N-Boc-氨基-吡咯烷基)丙酸和4-氟苯胺。MS：(M/Z)278.8(M+H)+。
探针实施例78
Figure A0280803702381
上面分子的合成根据探针库100的步骤进行，使用3-N-Boc-氨基-3-(4-氯苯基)-丙酸、祛酯酸和氢氧化物。MS：(M/Z)420.7(M+Na)+。
探针实施例79
Figure A0280803702382
上面分子的合成根据探针库132的步骤进行，使用正丁胺和3，4-二甲氧基苯甲胺。MS：(M/Z)267.9(M+H)+。
探针实施例80
Figure A0280803702383
上面分子的合成根据探针库53的步骤进行，使用4-N-Fmoc-氨基-4-羧基-四氢噻喃、N-Fmoc-(3-N-Boc-哌啶基)羧酸、乙酸酐和甲胺。MS：(M/Z)385.9(M+H)+。
探针实施例81
Figure A0280803702391
上面分子的合成根据探针库65的步骤进行，使用3-N-Boc-氨基-3-(4-氯苯基)丙酸、1-(2-羟乙基)吡咯烷酮和异丁胺。MS：(M/Z)410.8(M+H)+。
探针实施例82
上面分子的合成根据探针库107的步骤进行，使用Fmoc-2-氨基茚满-2-羧酸和4-氯-3-硝基苯磺酰氯。MS：(M/Z)399.3(M+H)+。
探针实施例83
Figure A0280803702393
上面分子的合成根据探针库158的步骤进行，使用2-N-Fmoc-氨基-四氢-2-萘甲酸、4-N-Fmoc-氨基-4-羧基-1，1-二氧四氢噻喃、二甲基氨磺酰氯和丙胺。MS：(M/Z)516.1(M+H)+。
探针实施例84
Figure A0280803702401
上面分子的合成根据探针库184的步骤进行，使用N-Fmoc-氨基-4-(乙烯缩酮)环己基羧酸、4-N-Fmoc-氨基-羧基四氢吡喃和甲磺酰氯。MS：(M/Z)407.0(M+H)+。
探针实施例85
Figure A0280803702402
上面分子的合成根据探针库187的步骤进行，使用2-N-Fmoc-氨基苯甲酸、4-N-Fmoc-氨基-羧基四氢吡喃和异氰酸乙酯。MS：(M/Z)407.3(M+H)+。
探针实施例86
上面分子的合成根据探针库156的步骤进行，使用3-N-Boc-氨基-3-苯基丙酸、2-N-Fmoc-氨基-二苯基乙酸、甲磺酰氯和甲醇。MS：(M/Z)467.8(M+H)+。
探针实施例87
上面分子的合成根据探针库121的步骤进行，使用异戊胺、2-N-Fmoc-氨基-2-四氢噻喃乙酸和2-氯苯基异氰酸酯。MS：(M/Z)398.7(M+H)+。
探针实施例88
Figure A0280803702421
上面分子的合成根据探针库26的步骤进行，使用3-N-Boc-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸、α-苯基溴乙酸、环戊硫醇和甲胺。MS：(M/Z)415.8(M+H)+。
探针实施例89
Figure A0280803702422
上面分子的合成根据探针库3的步骤进行，使用4-氰基苯甲酸、2-呋喃甲醛和正丁基异氰化物。MS：(M/Z)326.8(M+H)+。
实施例90
凝血酶是使用本方法进行药物发现的一个合适的靶。凝血酶位于正常的血凝途径的最后一步，将纤维蛋白原水解为纤维蛋白，从而产生生物聚合物，组成哺乳动物血凝块的一部分。因此，抑制凝血酶预期可以产生抗血栓形成效应。
在本实施方案中，从蛋白数据库检索到的人凝血酶的X射线结构(PDB编码：1EB1)被用作(27280)靶结构代替同源模型。为进行计算机筛选，将抑制剂和溶剂分子中的靶结构去掉。同时，靶结构中任何未填充的价用氢原子占据，靶结构的Gasteiger原子电荷被赋值。结合位点的特征(260)在于利用“Cerius2_LigandFit”(Accelrys，Inc.，SanDiego，California)以及使用连接到靶上的抑制剂的三维结构。因为本实施方案的一个目的是发现凝血酶的抑制剂探针，作为一个参与药物发现过程的方法的说明，其它靶上鉴定的结合位点没有进一步追踪。
在一个并行过程中，从数据库中检索到大约55,000个探针组(261000)化合物，代表一个侯选探针组(302000)的子集，包括图示在流程图1-14、探针库1-202和探针实施例1-89中的框架结构的子集。储存在数据库中的探针的二维结构首先进行清理，以除去盐(如果存在)，然后进行能量最小化以产生探针的三维构象。
在下一步中，使用探针组(261000)针对靶结合位点(27260)进行计算机筛选。对于每个探针，使用在“Cerius2_”(Accelrys，Inc.，San Diego，California)中执行的Monte Carlo步骤产生最多1000个“在飞行中”的三维构象。这些探针的每一个构象被匹配/对接在靶结合位点(27220)上。使用LigScore_Dreiding记分函数(27230)为每个靶/探针构象异构体复合物分配一个分值。但是，对于每个探针只有排序最高的两个靶/探针构象异构体被储存。接下来，使用其它4个记分函数(PLP1、PLP2、PMF和DOCK)对每个探针储存的两个靶/探针构象异构体复合物进行记分。从5个记分函数获得的一个关联矩阵在PLP1和PLP2之间显示了80％以上的关联性。因此，PLP2的结果不被进一步使用或考虑。
然后，将大约110,000个靶/探针复合物连同它们的5个记分函数值输入MOE(Chemical Computing Group Inc，Montreal，Canada)中的数据浏览器，用于探针组(261000)按照它们的分值进行排序。对于4个函数的每种分值，鉴定出2000个排序最高的不同探针，标记为计算机探针命中物(27240)并分别保存。因此产生了8,000个计算机探针命中物。接下来，获得含有计算机探针命中物的平皿的识别号码以及在这些平皿的每一个中计算机探针命中物的数目。
通过筛选利用4种记分函数的每种排序最高的前2000个不同的探针而获得的8,000个计算机探针命中物不是进行生物学筛选，而是将获得的这8,000个计算机探针命中物的子集来用于下一步筛选活动。对于每个记分函数含有计算机探针命中物数量最多的前5个平皿被选出，得到20个平皿用于针对凝血酶进行生物学筛选，从而得到一个8,00个计算机探针命中物的子集。尽管只筛选在这些平皿中被鉴定为计算机探针命中物的那些探针相关性更高，然而计算的Tc表明在每个含有计算机探针命中物的平皿中的其它探针是近邻(30570)。因此，在所有20个平皿中所含的全部探针都进行针对凝血酶的生物学筛选。
基于生物学筛选探针的剂量反应性质，计算机步骤在发现针对任何给定靶的探针中的成功，使用也被鉴定为生物学探针命中物(29440)的计算机探针命中物之一作为例子。
通过蛋白数据库(PDB)可以免费获得多个凝血酶的X射线晶体结构(27280)，使得按照本发明公开内容能够基于计算机筛选与凝血酶结合的探针分子。
凝血酶抑制活性的生物学分析(28320)详述如下。在Nunc 96孔黑色荧光板的孔中加入70微升测定缓冲液，接着加入10微升的1毫摩尔底物溶液。然后按照所需的测定浓度在孔中加入测试探针(10微升的30％DMSO)。混合物在37℃保温5分钟，然后加入10微升凝血酶(100微克/毫升的测定缓冲液)，使测定终体积到100微升。板轻轻地混合，在37℃保温15分钟。加入终止缓冲液(100微升)，检测460纳米处的发射来读板。测试化合物的抑制百分数通过与对照孔的比较而计算出来。“测定缓冲液”含有100mM KH2PO4、100mM Na2HPO4、1mM EDTA、0.01％BRIJ-35和1mM二硫苏糖醇(在测定当天新鲜加入)。“终止缓冲液”含有100mM NaO(O)CCH2Cl和30mM乙酸钠，用冰乙酸将pH调整到2.5。凝血酶从Sigma公司购买(目录号T-3399)。凝血酶荧光底物III购自ICN(目录号195915)。乙酸钠、二硫苏糖醇和Brij-35购自Sigma。单氯乙酸钠购自Lancaster 223-498-3。冰乙酸购自Alfa Aesar(目录号33252)。凝血酶储存于-20℃。凝血酶荧光底物储存在-20℃(5mM的DMSO)。
在一个给定的测试探针浓度下结果被表示为抑制百分数，见下表：
Figure A0280803702451
备注
++++ 75-100％
+++ 40-74％
++ 10-39％
+ 0-10％
凝血酶抑制文库的合成
通用步骤：
如通用步骤1.D.5所述，用一个胺输入将醛类树脂还原胺化。如通用步骤1.D.1所述，将它与N-Fmoc-氨基-(4-N-Boc-哌啶基)乙酸(B-AA1)或2-N-Fmoc-氨基-5-氯苯甲酸(B-AA2)偶联。按照通用步骤2.A所述，用20％哌啶的DMF将Fmoc基团除去。得到的游离胺按照通用步骤3.A所述用一个羧酸输入进行酰化。按照通用步骤11.L.2所述，将得到的二酰胺从树脂上移出并除去Boc基团，从而产生下面图示的I或II：
Figure A0280803702462
Figure A0280803702481
Figure A0280803702491
Figure A0280803702501

Claims (25)

1.一种探针，其含有一个框架和一个输入片段，其中探针含有一个识别元件。
2.权利要求1所述的探针，其中框架、输入片段和识别元件共同包含下列分子式中的一种：
                         图表1
                         图表1
其中
Ar1包括芳基、杂芳基、稠合的环烷基芳基、稠合的环烷基杂芳基、稠合的杂环基芳基或稠合的杂环基杂芳基；
L1包括亚烷基；
L2和L3独立地包括亚烷基、亚烯基、亚炔基或一个直接的键；
R1和R2独立地包括烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或氢；
R1和R2可以一起构成一个氧代基团；
R3和R4独立地包括烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氢、-O-G3、-O-G4、-G3、-G4、-N(G6)G3或-N(G6)G4；
R3和R4可以一起构成一个环烷基或杂环基环，或者当L4是一个直接的键时，R3和R4可以一起构成一个稠合的芳基或杂芳基环；
R5包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基或亚杂芳基；
R6包括烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或氢；
Ar2包括亚芳基、亚杂芳基、稠合的亚芳基或稠合的亚杂芳基；
Ar3包括亚芳基、亚杂芳基、稠合的亚芳基或稠合的亚杂芳基；
T包括亚烷基、亚烯基、亚炔基或一个直接的键；
E和K独立地包括N或CH；
L4包括亚烷基、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或一个直接的单键或双键；
L5和L6独立地是亚烷基，也可以是一个直接的键，其前提是L5和L6不同时是直接的键；
R7和R8独立地包括烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷基芳基、亚烷基芳基、亚烷基杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基或氢；
R7和R8也可以一起构成一个环烷基或杂环基环；
R9包括烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基或氢；
R10包括烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基，或是一个天然或非天然的α-氨基酸的侧链，其中任何官能基团都可以被保护；
G1、G3、G4和G14独立地包括下列结构
-L7-R10，
或
Figure A028080370005C3
；
其中
L7、L8、L9、L10、L11、L12、L13和L14独立地包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚环烯基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基、稠合的环烷基亚芳基、稠合的环烷基亚杂芳基、稠合的杂环基亚芳基、稠合的杂环基亚杂芳基或一个直接的键；以及
R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17独立地包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、芳基、稠合的环烷基芳基、稠合的环烷基杂芳基、稠合的杂环基芳基、稠合的杂环基杂芳基、NR18R19、OR18、SR18或氢，其中R18和R19在下面定义；
R28包括烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、亚烷基芳基或亚烷基杂芳基；
R29包括H、烷基、烯基、炔基、亚烷基芳基或亚烷基杂芳基；
R30包括O或H/OH；
R31包括H、烷基或芳基；
G2包括
-O-L15-R20或
其中
L15、L16和L17独立地包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚环烯基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基、稠合的环烷基亚芳基、稠合的环烷基亚杂芳基、稠合的杂环基亚芳基、稠合的杂环基亚杂芳基或一个直接的键；以及
R20、R21、R22独立地包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、芳基、稠合的环烷基芳基、稠合的环烷基杂芳基、稠合的杂环基芳基、稠合的杂环基杂芳基、NR23R24、OR23、SR23或氢，其中R23和R24在下面定义；
G5、G6和G13独立地包括
-L18-R25或
其中L18包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚环烯基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基、稠合的环烷基亚芳基、稠合的环烷基亚杂芳基、稠合的杂环基亚芳基、稠合的杂环基亚杂芳基、-亚烷基-(芳基)2-或一个直接的键；以及
R25包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、芳基、稠合的环烷基芳基、稠合的环烷基杂芳基、稠合的杂环基芳基、稠合的杂环基杂芳基、NR26R27、OR26、SR26或氢，其中R26和R27在下面定义；
R18、R19、R23、R24、R26和R27独立地包括氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基；
任选地，G1和G5可以结合在一起构成一个杂环或杂芳基环，其中该杂环或杂芳基环可以被一个基团
Figure A028080370006C2
任选地取代；
任选地，G2和G1或G5之一可以结合在一起构成一个杂环；
任选地，一个探针的G2和另一个探针的G1、G3、G4、G5或G6之一可以结合在一起形成一个直接的键；
任选地，第一个探针的G2和第二个探针的G1可以结合在一起形成一个直接的键，其中第二个探针的G2也可以和第一个探针的G1结合在一起形成一个直接的键；
任选地，一个探针的G1、G3、G4、G5或G6之一和另一个探针的G1、G3、G4、G5或G6之一可以结合在一起形成一个基团，含有下列结构；
或
3.权利要求2所述的探针，其中探针的分子量小于1000。
4.权利要求2所述的探针，其中探针含有下列分子式中的一种：
                        图表2
                        图表2
Figure A028080370008C1
                        图表2
                        图表2
Figure A028080370010C1
                        图表2
Figure A028080370011C1
                        图表2
其中
G7、G9和G10独立地包括
-H，-CH3，
Figure A028080370012C3
或
Figure A028080370012C4
G8包括
-OH，-OCH3， 或
G11和G12独立地包括氢或-CH3；
任选地，一个探针的G8和另一个探针的G7、G9或G10之一可以结合在一起形成一个直接的键。
4.一组探针，其中每个探针分别包含权利要求2所述的探针。
5.一组探针，其中每个探针分别包含权利要求3所述的探针。
6.权利要求3所述的探针，其中探针包含：
7.权利要求3所述的探针，其中探针包括：
8.权利要求3所述的探针，其中探针包括：
Figure A028080370013C3
9.一种药物组合物，其含有权利要求2所述的探针。
10.一种药物组合物，其含有权利要求6所述的探针。
11.一种药物组合物，其含有权利要求7所述的探针。
12.一种药物组合物，其含有权利要求8所述的探针。
13.一种药物发现系统，其包含：
一组探针，每个探针含有一个框架和一个输入片段，其中探针含有一个识别元件；
试图将探针组中的一个探针与一个治疗靶上的结合位点连接起来的方法；
评估探针与结合位点之间连接的方法；以及
选择与结合位点具有所需连接的探针的方法。
14.权利要求13所述的系统，其进一步包含产生一组探针的方法。
15.权利要求13所述的系统，其中每个探针包含权利要求2所述的探针。
16.权利要求15所述的系统，其中试图连接探针的方法、评估连接的方法和/或选择探针的方法中的至少一种包含计算机软件。
17.权利要求14所述的系统，其中产生一组探针的方法、试图连接探针的方法、评估连接的方法和/或选择探针的方法中的至少一种包含计算机软件。
18.权利要求17所述的方法，其中的方法反复地相互作用。
19.一种药物发现方法，其包含：
试图将探针组中的一个探针与一个治疗靶上的结合位点连接起来的方法；
评估探针与结合位点之间连接的方法；以及
选择与结合位点具有所需连接的探针的方法。
20.权利要求19所述的方法，其进一步包含产生一组探针。
21.权利要求20所述的方法，其中每个探针包含权利要求2所述的探针。
22.权利要求19所述的方法，其中试图连接探针、评估连接和/或选择探针的步骤中的一个步骤的至少一部分是使用计算机软件进行的。
23.权利要求21所述的方法，其中产生一组探针、试图连接探针、评估连接和/或选择探针的步骤之一中的至少一部分是使用计算机软件进行的。
24.权利要求23所述的方法，其中的计算机软件在方法步骤中反复地相互作用。
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