CN1976938A - 具有pde7抑制活性的噻吩并吡唑衍生物 - Google Patents

具有pde7抑制活性的噻吩并吡唑衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1976938A
CN1976938A CNA2005800214809A CN200580021480A CN1976938A CN 1976938 A CN1976938 A CN 1976938A CN A2005800214809 A CNA2005800214809 A CN A2005800214809A CN 200580021480 A CN200580021480 A CN 200580021480A CN 1976938 A CN1976938 A CN 1976938A
Authority
CN
China
Prior art keywords
thieno
compound
cyclohexyl
pyrazoles
isophthalic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2005800214809A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1976938B (zh
Inventor
井上英和
村藤秀宣
林靖浩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Asubio Pharma Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Asubio Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Asubio Pharma Co Ltd filed Critical Daiichi Asubio Pharma Co Ltd
Publication of CN1976938A publication Critical patent/CN1976938A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1976938B publication Critical patent/CN1976938B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

本发明提供噻吩并吡唑衍生物，其选择性地抑制PDE 7，并因此增大了细胞内cAMP水平。因此，本发明的化合物可用于治疗各种疾病，如过敏性疾病、炎性疾病或免疫性疾病。该化合物是式(I)所代表的噻吩并吡唑化合物，[其中，具体而言，R1是环己基，环庚基或四氢吡喃基；R2是甲基；R3是氢原子；和R4是基团：－CONR5R6(其中R5和R6中的任一个是氢原子)]。

Description

具有PDE 7抑制活性的噻吩并吡唑衍生物
技术领域
[0001]
本发明涉及具有选择性的PDE 7(磷酸二酯酶VII)抑制作用的噻吩并吡唑衍生物、其药学可接受的盐和溶剂化物。此外，本发明涉及用于制备所述噻吩并吡唑衍生物的中间体化合物及其制备方法。这些化合物是用于治疗各种疾病如过敏性疾病、炎性疾病和免疫性疾病的有效化合物。
背景技术
[0002]
环AMP(cAMP)或环GMP(cGMP)是细胞内第二信使物质，可以被磷酸二酯酶(PDE 1～PDE 11)分解并使其失活。PDE 7选择性地分解cAMP，其特征是不受咯利普南(rolipram/环戊氧基甲氧苯基吡咯烷酮)抑制的酶。咯利普南是一种选择性PDE 4抑制剂，相似地其也可分解cAMP。
[0003]
据报道，PDE 7对于活化T细胞起重要作用(Beavo等人，Science，283，848(1999))，并且已知的是T细胞的活化与过敏性疾病、炎性疾病或免疫性疾病的恶化有关。这些疾病例如是支气管哮喘，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺病，过敏性鼻炎，牛皮癣，特应性皮炎，结膜炎，骨关节炎，风湿性关节炎，多发性硬化症，全身性红斑狼疮，炎症性肠病，肝炎，胰腺炎，脑脊髓炎，败血症，Crohn病，移植性排斥反应，移植物抗宿主病(GVH病)，和血管成形术后再狭窄[J.Allergy Clin.Immunol.，2000Nov；106(5 Suppl.)：S221-6；Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1996 Feb；153(2)：629-32；Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1999 Nov；160(5 Pt 2)：S33-7；Clin.Exp.Allergy，2000 Feb；30(2)：242-54；Hosp.Med.，1998 Jul；59(7)：530-3；Int.Arch.Allergy Immunol.，1998 Mar；115(3)：179-90；J.Immunol.，1991 Feb 15；146(4)：1169-74；Osteoarthritis Cartilage，1999 Jul；7(4)：401-2；Rheum.Dis.Clin.North Am.，2001 May；27(2)：317-34；J.Autoimmun.，2001 May；16(3)：187-92；Curr.Rheumatol.Rep.，2000 Feb；2(1)：24-31；Trends Immunol.，2001 Jan；22(1)：21-6；Curr.Opin.Immunol.，2000 Aug；12(4)：403-8；Diabetes Care，2001 Sep；24(9)：1661-7；J.Neuroimmunol.，2000 Nov 1；111(1-2)：224-8；Curr.Opin.Immunol.，1997Dec；9(6)：793-9；JAMA，1999 Sep 15；282(11)：1076-82；Semin Cancer Biol.，1996 Apr；7(2)：57-64；J.Interferon Cytokine Res.，2001 Apr；21(4)：219-21]。
因此，认为具有PDE 7抑制作用的化合物可用于治疗与T细胞相关的各种疾病，如过敏性疾病、炎性疾病或免疫性疾病。
[0004]
已经提出了许多化合物可选择性地抑制PDE 7。可以提到的实例诸如有咪唑并吡啶衍生物(专利文献1)，二氢嘌呤衍生物(专利文献2)，吡咯衍生物(专利文献3)，苯并噻喃并咪唑啉酮衍生物(专利文献4)，杂环化合物(专利文献5；专利文献6)，喹唑啉和吡啶并嘧啶衍生物(专利文献7)，螺三环化合物(专利文献8)，噻唑和噁噻唑衍生物(专利文献9)，磺酰胺衍生物(专利文献10)，杂联芳基磺酰胺衍生物(专利文献11)，二氢异喹啉衍生物(专利文献12)，鸟嘌呤衍生物(非专利文献1)，苯并噻二嗪衍生物和苯并噻吩并噻二嗪衍生物(非专利文献2和非专利文献3)。然而，直到现在仍没有研发出以PDE 7抑制作用作为主要药物作用机理的治疗药。
[0005]
尽管已经知道具有噻吩并吡唑骨架的一些化合物(专利文献13-24；非专利文献4-8)，但没有表明这些化合物具有PDE 7抑制作用。此外，已经报道有制备本发明的噻吩并吡唑衍生物的方法(非专利文献9-11)；然而，其中噻吩并吡唑骨架上的取代基与本发明的不同。
[0006]
专利文献1：国际专利公布WO 01/34,601
专利文献2：国际专利公布WO 00/68,203
专利文献3：国际专利公布WO 01/32,618
专利文献4：德国专利19,950,647
专利文献5：国际专利公布WO 02/88,080
专利文献6：国际专利公布WO 02/87,513
专利文献7：国际专利公布WO 02/102,315
专利文献8：国际专利公布WO 02/74,754
专利文献9：国际专利公布WO 02/28,847
专利文献10：国际专利公布WO 01/98,274
专利文献11：国际专利公布WO 01/74,786
专利文献12：国际专利公布WO 02/40,450
专利文献13：国际专利公布WO 02/100,403
专利文献14：国际专利公布WO 02/79,146
专利文献15：国际专利公布WO 02/66,469
专利文献16：国际专利公布WO 01/90,101
专利文献17：美国专利6,022,307
专利文献18：国际专利公布WO 03/024,962
专利文献19：国际专利公布WO 03/029,245
专利文献20：国际专利公布WO 03/040,096
专利文献21：国际专利公布WO 03/097,617
专利文献22：国际专利公布WO 03/099,821
专利文献23：国际专利公布WO 97/27,200
专利文献24：美国专利3,649,641
[0007]
非专利文献1：Bioorg.Med.Chem.Lett.，11(2001)，1081
非专利文献2：J.Med.Chem.，43(2000)，683
非专利文献3：Eur.J.Med.Chem.，36(2001)，333
非专利文献4：Russ.J.Org.Chem.，39(2003)，893
非专利文献5：Aknos Consulting and Solutions GmbH Co.，Catalog：Akos samples
非专利文献6：Phosphorus，sulfur and silicon and related Elements，157(2000)，107
非专利文献7：Zhurnal Organisheskoi Khimii.，9(1973)，2416
非专利文献8：Zhurnal Organisheskoi Khimii.，5(1969)，1498
非专利文献9：Phosphorus，sulfur and silicon and related Elements，157(2000)，107
非专利文献10：Chinese Chemical Letters，10(3)，(1999).189
非专利文献11：Indian Journal of Chemistry，Section B：OrganicChemistry Including Medicinal Chemistry，35B(7)，(1996)，715
发明内容
本发明所要解决的问题
[0008]
本发明的目的是提供一种具有PDE 7抑制活性的新化合物和含有所述化合物作为活性成分的PDE 7抑制剂。此外，本发明提供用于制备上述新化合物的有用中间体化合物。
[0009]
本发明的化合物选择性地抑制PDE 7，因此，增大了细胞内cAMP水平。因此，本发明的化合物通过抑制T细胞的活化用于治疗各种疾病，如过敏性疾病、炎性疾病或免疫性疾病。
[0010]
例如，本发明的化合物可用于治疗或预防如下疾病，如支气管哮喘，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺病，过敏性鼻炎，牛皮癣，特应性皮炎，结膜炎，骨关节炎，风湿性关节炎，多发性硬化症，全身性红斑狼疮，炎症性肠病，肝炎，胰腺炎，脑脊髓炎，败血症，Crohn病，移植性排斥反应，GVH病，血管成形术后再狭窄。
解决问题的方案
[0011]
本发明通过广泛地研究具有抑制PDE 7能力的化合物，发现在分子中具有下式(I)所代表的噻吩并吡唑骨架的化合物具有有效的和选择性的PDE 7抑制作用，从而完成了本发明。
[0012]
因此，本发明的一方面是提供下式(I)所代表的噻吩并吡唑化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物：
[0013]
[式1]
Figure A20058002148000131
[0014]
其中：
R1是取代或未取代的C3-C8烷基，取代或未取代的环烷基，或取代或未取代的杂环烷基；
R2是氢原子，或取代或未取代的C1-C3烷基；
R3是氢原子，取代或未取代的C1-C3烷基，或卤原子；
R4是取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，或基团-CONR5R6或-CO2R7；
R5和R6彼此相同或不同，是氢原子；C1-C6烷基，其可以被卤原子，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的环烷基，基团-NR7COR8，-COR8，-NR9R10所取代；取代或未取代的环烷基；取代或未取代的杂环烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；或取代或未取代的杂环烷基，其中与结合R5和R6的氮原子一起形成环；
R7是氢原子，或取代或未取代的C1-C3烷基；
R8是取代或未取代的杂环烷基，或基团-OH，-OR7或-NR9R10；
R9和R10彼此相同或不同，是氢原子，取代或未取代的C1-C3烷基，取代或未取代的杂环烷基；取代或未取代的酰基；基团-SO2R7，或取代或未取代的杂环烷基，其中与结合R5和R6的氮原子一起形成环。
[0015]
本发明的另一方面是提供含有上述噻吩并吡唑化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物作为活性成分的PDE 7抑制组合物。
[0016]
本发明的另一方面是提供一种制备式(I)所代表的噻吩并吡唑化合物的方法。
具体而言，该方法包括氯化式(VI)所代表的吡唑-5-酮衍生物：
[0017]
[式2]
其中，R1和R2具有上述相同含义；
然后，使所得化合物未经分离而发生亲电取代反应，得到式(IV)的吡唑衍生物：
[0018]
[式3]
其中，R1，R2和R3具有上述相同含义；
然后，在碱存在下使得到的式(IV)的吡唑衍生物与式(III)的化合物反应：
[0019]
[式4]
其中，R4具有上述相同含义；
得到式(II)的化合物：
[0020]
[式5]
其中，R1，R2，R3和R4具有上述相同含义；
然后，使得到的式(II)的化合物与碱反应，得到式(I)的噻吩并吡唑化合物：
[0021]
[式6]
Figure A20058002148000162
其中，R1，R2，R3和R4具有上述相同含义。
[0022]
此外，通过使式(V)的氯代吡唑化合物进行亲电取代反应可以得到式(IV)的中间体化合物：
[式7]
Figure A20058002148000163
其中，R1和R2具有上述相同含义。
[0023]
此外，可以从式(IV)的化合物一锅法合成式(I)的化合物，而不分离式(II)的中间体化合物。具体而言，提供其中R3是氢原子的式(I)的化合物的制造方法。
发明效果
[0024]
本发明的化合物选择性地抑制PDE 7，因此，本发明的化合物可用于治疗或预防如下疾病，如支气管哮喘，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺病，过敏性鼻炎，牛皮癣，特应性皮炎，结膜炎，骨关节炎，风湿性关节炎，多发性硬化症，全身性红斑狼疮，炎症性肠病，肝炎，胰腺炎，脑脊髓炎，败血症，Crohn病，移植性排斥反应，GVH病，血管成形术后再狭窄。
此外，式(II)和(IV)的化合物是合成式(I)的本发明化合物的重要中间体化合物，因此，通过使用这些中间体，可以简单容易地得到式(I)所代表的本发明化合物。
具体实施方式
[0025]
下面将更具体地说明本发明。
本发明的术语″Cn-Cm烷基″包括具有n～m个碳原子的直链或支链烷基。术语″环烷基″指具有3～8个碳原子的环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等。术语″杂环烷基″可以是含有相同或不同的1～4个杂原子(如氧、氮或硫原子)的3～7元单环或多环杂环基团，其实例可以包括哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，吗啉基，氮杂环丁烷基，咪唑烷基，噁唑烷基，六氢吡咯烷基，八氢吲哚啉基，八氢喹啉基，八氢吲哚基，和它们的氧代衍生物。
[0026]
″卤原子″包括氯，氟，溴和碘。术语″芳基″可以是芳香烃基，可以由单个苯环构成，或由结合或稠合苯环构成，如苯基，萘基，联苯基等；和二环或三环基团，由与环烷基或杂环稠合的苯环构成，如1，2，3，4-四氢萘，2，3-二氢茚，吲哚啉，苯并呋喃等。
术语″杂芳基″可以是含有2～8个碳原子和1～4个杂原子(如氧、氮、硫原子)的5～7元单环杂芳基或多环杂芳基，其中多环杂芳基具有由相同或不同单环杂芳基或苯环构成的稠合环系；或由与环烷基或杂环烷基环稠合的杂芳基构成的多环基团。
其实例包括吡咯，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，吡嗪基，吲哚基，二氢吲哚基，喹啉基，异喹啉基，四唑基，吡啶基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，苯并噻吩基，异噁唑基，吲唑基，苯并咪唑基，2，3-二氮杂萘基，三唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，二氢环戊吡啶基，二氢吡咯并吡啶基等。
[0027]
本发明适合取代基的实例可以包括直链、支链或环状C1-C8烷基，其可以被一个或多个甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，环己基，环庚基，甲氧基甲基，羟基甲基，三氟甲基，C1-C3烷氧基，卤原子，和羟基所取代；羟基；氰基；取代或未取代的烷氧基，如甲氧基，乙氧基；氨基，其可以被C1-C6烷基或酰基所取代，如氨基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，酰基氨基等；羧基；取代或未取代的酯基团；磷酸酯基团；磺酸基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；饱和或不饱和的杂环烷基，其可以被取代；取代或未取代的氨基甲酰基；取代或未取代的酰胺基团；取代或未取代的硫代酰胺基团；卤原子；硝基；取代或未取代的砜基团；取代或未取代的磺酰基酰胺基团；氧基；取代或未取代的脲基团；直链、支链或环状烯基，如乙烯基，丙烯基，环己烯基等。
[0028]
在基团R1中，″可以被取代的C3-C8烷基″的适合取代基的实例可以包括羟基，卤原子，烷氧基等，在基团R1中，″可以被取代的环烷基″的适合取代基的实例包括羟基，烷氧基，氧基，C1-C3烷基如甲基。在基团R1中，″可以被取代的杂环烷基″的适合取代基的实例可以包括C1-C3烷基如甲基。
[0029]
在基团R2中，″可以被取代的C1-C3烷基″的适合取代基的实例可以包括羟基，烷氧基，卤原子如氟原子。此外，在基团R3中，″可以被取代的C1-C3烷基″的适合取代基的实例包括羟基，烷氧基，卤原子如氟原子。
在基团R4中，″可以被取代的芳基″和″可以被取代的杂芳基″的适合取代基的实例可以包括羟基，卤原子，可以被C1-C6烷基所取代的杂环烷基。
[0030]
在基团R5和R6中，″可以被取代的环烷基″的适合取代基的实例可以包括羟基；氧基；羧基；羧酸酯基团；氰基；C1-C6烷基{其中所述C1-C6烷基可以被C1-C3烷氧基，羟基，可以被C1-C6烷基取代的氨基，芳基磺酰氧基，杂环烷基(其中所述杂环烷基可以被羟基，C1-C6烷基，氧基或乙酰基所取代)所取代}；酰胺基团(其中所述酰胺基团可以被环烷基或可以被羟基取代的C1-C6烷基所取代)；可以被C1-C6烷基取代的杂环烷基酰胺基团；可以被羟基取代的杂环烷基酰胺基团；氨基(其中所述氨基可以被C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基和酰基所取代)；杂环烷基{其中所述杂环烷基可以被C1-C6烷基(其中所述烷基可以被羟基所取代)，氧基，酰基，羟基，可以被C1-C6烷基取代的氨基，可以被酰基取代的氨基，C1-C3烷氧基，烷氧基羰基，羧基，可以被C1-C6烷基取代的氨基羰基，或可以被C1-C6烷基取代的磺酰基所取代}。
″可以被取代的杂环烷基″的适合取代基的实例可以包括苄基；酰基；氧基；杂环烷基(其中所述杂环烷基可以被C1-C6烷基，酰基，可以被C1-C6烷基取代的磺酰基，或烷氧基羰基所取代)；可以被羧基或羧酸酯基团取代的C1-C6烷基；可以被C1-C6烷基取代的酰氨基；可以被C1-C6烷基取代的杂环烷基酰胺基团；可以被C1-C6烷基取代的磺酰基；可以被C1-C6烷基取代的磺酰胺基团；可以被氧基或羟基取代的环烷基；烷氧基羰基等。
[0031]
此外，在基团R5和R6中，″可以被取代的芳基″的适合取代基的实例可以包括卤原子；硝基；氰基；酰基；可以被酰基取代的氨基；酰胺基团(其中所述酰胺基团可以被C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基或可以被羟基取代的C1-C6烷基所取代)；烷氧基羰基氨基；烷氧基羰基；烷氧基(其中所述烷氧基可以被羧基，羧酸酯基团，或酰胺基团所取代)；羰基；羧基；羧酸酯基团；氨基甲酰基；磺酸基；磺酰胺基团；氨基磺酰基；C1-C6烷基(其中所述烷基可以被C1-C3烷氧基，羟基或可以被C1-C6烷基取代的杂环烷基所取代)；可以被C1-C6烷基取代的杂环烷基酰胺基团；可以被羟基取代的杂环烷基；乙酸基团；乙酸酰胺基团；或杂环烷基(其中所述杂环烷基可以被羟基，氧基，酰基，C1-C6烷基，可以被C1-C6烷基取代的氨基，可以被酰基取代的氨基，C1-C3烷氧基，烷氧基羰基等所取代)。
在基团R5和R6中，″可以被取代的杂芳基″的适合取代基的实例可以包括卤原子；酰基；酰胺基团{其中所述酰胺基团可以被C1-C6烷基(其中所述烷基可以进一步被C1-C6烷基取代的氨基或羟基所取代)所取代}；可以被羟基取代的环烷基；可以被C1-C6烷基或酰基取代的环杂烷基；可以被C1-C6烷基取代的杂环烷基酰胺基团；可以被羟基取代的杂环烷基酰胺基团；氧基；酰基氨基；C1-C6烷基(其中所述烷基可以被环杂烷基所取代，所述环杂烷基可以被羟基，酰基或可以被羟基取代的环杂烷基取代)；羧基；羧酸酯基团；磺酰基；杂环烷基(其中所述杂环烷基可以被羟基，氧基，酰基，C1-C6烷基，可以被C1-C6烷基取代的氨基，可以被酰基取代的氨基，C1-C3烷氧基，烷氧基羰基等所取代)。
″可以与所结合的氮原子一起形成所述环系的取代或未取代的杂环烷基″的适合取代基的实例可以包括酰基；酰胺基团；C1-C6烷基或C1-C3烷氧基；羰基；羧基；羧酸酯基团；羟基；氨基甲酰基；磺酰胺基团；氨基磺酸基；氧基；等等。
[0032]
在基团R7中，″可以被取代的C1-C3烷基″的适合取代基的实例可以包括羟基，烷氧基，卤原子如氟原子，等等。
[0033]
在基团R8中，″杂环烷基可以被取代的″的适合取代基的实例可以包括羟基，烷氧基，氧基，酰基，C1-C6烷基，C1-C3烷氧基，羧基，酰胺基团，等等。
[0034]
在R9和R10中，″可以被取代的C1-C3烷基″的适合取代基的实例可以包括羟基，烷氧基等。此外，″可以被取代的杂环烷基″的适合取代基的实例可以包括C1-C6烷基，羟基，烷氧基，氧基，酰基等，″可以被取代的酰基″的适合取代基的实例可以包括C1-C6烷基，羟基，烷氧基等。
″可以与所结合的氮原子一起形成所述环系的取代或未取代的杂环烷基″的适合取代基的实例包括酰基，酰胺基团，C1-C6烷基，C1-C3烷氧基，羰基，羧基，羧酸酯基团，羟基，氨基甲酰基，磺酰胺基团，氨基磺酸基，等等。
[0035]
本发明式(I)的优选化合物可以包括如下化合物，其中R1是环己基，环庚基或四氢吡喃基；R2是甲基；R3是氢原子；和R4是基团-NR5R6(其中R5和R6之一是氢原子)。
[0036]
应该理解，当本发明的式(I)的化合物以互变异构混合物的形式存在时，存在每个互变异构体本身及其混合物。此外，放射性同位素标记的式(I)的化合物也包括在本发明的化合物的范围内。
[0037]
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，因此，本发明的化合物可以(R)-型或(S)-型的光学异构体、外消旋体、以及非对映异构体形式存在。此外，由于取代基中双键的原因，本发明的化合物可以如(Z)-型或(E)-型等几何异构体形式存在。因此，本发明的化合物应该包括这些异构体本身以及它们的异构体混合物。
[0038]
本发明的化合物可以与各种酸形成其酸加成盐。酸加成盐的实例包括与无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，硝酸，磷酸等形成的盐；与有机酸如甲酸，乙酸，丙酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，乳酸，苹果酸，柠檬酸，酒石酸，苯甲酸，苦味酸，甲烷磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，三氯乙酸，三氟乙酸，天冬氨酸，谷氨酸等形成的盐
[0039]
通过用各种金属特别是碱金属或碱土金属进行处理，本发明的化合物可以形成药学可接受的盐。这些盐可以包括钠盐，钾盐，钙盐等。此外，本发明的化合物可以包括其水合物，或其与乙醇或异丙醇的溶剂化物，和其多晶型。
[0040]
下面的化合物是优选的本发明的式(I)的噻吩并吡唑化合物。
[0041]
1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸乙酯；
N-苄基-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-{4-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[4-(乙酰基氨基)-3-甲氧基苯基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯基氨基甲酸乙酯；
5-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-1-吲哚啉甲酸叔丁酯；
1-环己基-N-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-(1H-吲哚-5-基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-(3-硝基苯基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-(3-氨基苯基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
[0042]
N-[3-(乙酰基氨基)苯基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-{4-[(甲基氨基)羰基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-(1-丙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
5-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-1-吲哚啉甲酸乙酯；
1-环己基-N-(1-异丁酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-(1-丁酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[1-(2，2-二甲基丙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[4-(乙酰基氨基)-3-氯苯基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-{4-[(乙基氨基)羰基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[4-(羟基甲基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
[0043]
1-环己基-3-甲基-N-[4-(4-吗啉基羰基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-{4-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-{1-[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}乙酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯甲酸乙酯；
4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-氨基}苯甲酸；
1-环己基-N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
[0044]
N-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[4-(乙酰基氨基)-2-甲氧基苯基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-{4-[(异丙基氨基)羰基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-(4-{[(2-羟基乙基)氨基]羰基}苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[6-(乙酰基氨基)-3-吡啶基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-环戊基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N，1-二环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-{4-[(叔丁基氨基)羰基]苯基}-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-{5-[(异丙基氨基)羰基]-2-吡啶基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[4-(甲酰氨基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
4-[(4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯基)磺酰基]-1-哌嗪甲酸叔丁酯；
[0045]
1-环己基-3-甲基-N-[4-(1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[4-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[1-(环丙基羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[1-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-(1-乙酰基-1H-吲哚-5-基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-环丙基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-(1-苄基-4-哌啶基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-(4-哌啶基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-(1-乙酰基-4-哌啶基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
(4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯氧基)乙酸乙酯；
(4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯氧基)乙酸；
[0046]
1-环己基-3-甲基-N-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
(4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯；
(4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯基)乙酸；
1-环己基-3-甲基-N-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
4-(4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯；
1-环己基-3-甲基-N-[4-(1-哌嗪基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-(反式-4-羟基环己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-(4-氧代环己基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙氧基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-{4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
2-{4-[4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯基]磺酰基}-1-哌嗪基}乙酸乙酯；
1-环己基-N-(4-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]磺酰基}苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
[0047]
N-[反式-4-(乙酰基氨基)环己基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N，3-二甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环戊基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸乙酯；
N-[4-(乙酰基氨基)苯基]-1-环戊基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环庚基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸乙酯；
N-[4-(乙酰基氨基)苯基]-1-环庚基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N，3-二甲基-N-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-(3-吡啶基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-(4-硝基苯基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-(4-氨基苯基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[4-(乙酰基氨基)苯基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
[0048]
1-环己基-N-{4-[(甲氧基乙酰基)氨基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
5-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-吡啶甲酸甲酯；
5-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-氨基}-2-吡啶甲酸；
1-环己基-3-甲基-N-{6-[(甲基氨基)羰基]-3-吡啶基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-{6-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡啶基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺甲烷磺酸酯；
N-(4-氰基苯基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-{3-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-{3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
[0049]
1-环庚基-3-甲基-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[4-(乙酰基氨基)-3-甲氧基苯基]-1-环庚基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
5-(4-溴苯基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑；
1-环己基-3-甲基-5-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑；
1-环己基-3-甲基-5-[4-(4-甲基-1，4-苯甲二氮卓(diazepam)-1-基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑；
1-环己基-N-{3-氟-4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-{3-氟-4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺盐酸盐；
[0050]
顺式-4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己烷甲酸乙酯；
顺式-4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己烷甲酸；
1-环己基-N-[顺式-4-(羟基甲基)环己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
反式-4-({[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基)甲基}环己烷甲酸甲酯；
1-环己基-N-{[反式-4-(羟基甲基)环己基]甲基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
反式-4-({[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己基氨基甲酸叔丁酯；
N-(反式-4-氨基环己基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c-吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[反式-4-(4-吗啉基)环己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-(4-哌啶基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-(1-四氢-2H-吡喃-4-基-4-哌啶基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[1-(1，4-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-哌啶基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
[0051]
1-环己基-3-甲基-N-[1-(4-氧代环己基)-4-哌啶基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[1-(反式-4-羟基环己基)-4-哌啶基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
4-(4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯基)-1-哌啶甲酸叔丁酯；
1-环己基-3-甲基-N-[4-(4-哌啶基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-氟苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[3-氟-4-(4-甲基-1，4-苯甲二氮卓-1-基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸乙酯；
4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-氨基}-2-甲氧基苯甲酸；
1-环己基-N-{3-甲氧基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
[0052]
1-环己基-N-[3-甲氧基-4-(4-吗啉基羰基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)羰基]-3-甲氧基-苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-(4-{[(2-羟基乙基)氨基]羰基}-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-(3-甲氧基-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-{3-甲氧基-4-[(甲基氨基)羰基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-{4-[(二甲基氨基)羰基]-3-甲氧基苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[3-氟-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-氟-苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
[0053]
1-环己基-N-[3-氟-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[3-氟-4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-{3-氟-4-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-(2-氯-4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯基)-4-哌啶基(甲基)氨基甲酸叔丁酯；
N-{3-氯-4-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[反式-4-(4-甲基-1-哌嗪基)环己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
[0054]
1-环己基-3-甲基-N-{反式4-(4-甲基-1，4-苯甲二氮卓-1-基)环己基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[反式-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)环己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
4-(反式-4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己基)-1，4-苯甲二氮卓-1-甲酸苄酯；
1-环己基-N-[反式-4-(1，4-苯甲二氮卓-1-基)环己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[反式-4-(4-乙酰基-1，4-苯甲二氮卓-1-基)环己基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-{反式-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]环己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-{顺式-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]环己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[反式-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)环己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[反式-4-(4-氧代-1-哌啶基)环己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[反式-4-(4-羟基-1-哌啶基)环己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
[0055]
1-环己基-N-{反式-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉基]环己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-{顺式-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉基]环己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-{反式-4-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]环己基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-(反式-4-{4-[乙酰基(甲基)氨基]-1-哌啶基}环己基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-{反式-4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]环己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-(反式-4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己基)-4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯；
1-(顺式-4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己基)-4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯；
N-[反式-4-(4-氨基-1-哌啶基)环己基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[顺式-4-(4-氨基-1-哌啶基)环己基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
[0056]
4-(反式-4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯；
4-(顺式-4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯；
1-环己基-3-甲基-N-[反式-4-(1-哌嗪基)环己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[顺式-4-(1-哌嗪基)环己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[反式-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)环己基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[3-氟-4-(4-甲基-1，4-苯甲二氮卓-1-基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸乙酯；
3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸；
3-甲基-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[3-氟-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
[0057]
1-环己基-3-甲基-N-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-{4-[(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[4-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
反式-4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己烷甲酸甲酯；
4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己烷甲酸；
1-环己基-N-[4-(羟基甲基)环己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]环己基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-{4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-(4-氰基环己基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
[0058]
2-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯；
1-环己基-3-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
(4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)乙酸乙酯；
(4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-氨基}-1-哌啶基)乙酸；
2-(4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)-2-甲基丙酸乙酯；
2-(4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)-2-甲基丙酸；
1-环己基-N-[2-(5，5-二甲基-2，4-二氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-{2-[甲基(4-吗啉基羰基)氨基]乙基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
[0059]
1-环己基-N-{2-[[(二甲基氨基)羰基](甲基)氨基]乙基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
2-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}乙基(甲基)氨基甲酸甲酯；
1-环己基-N-{2-[(甲氧基乙酰基)(甲基)氨基]乙基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-{2-[乙醇酰(甲基)氨基]乙基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-(4-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]羰基}环己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
(1S，3S)-3-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环戊烷甲酸甲酯；
(1S，3S)-3-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环戊烷甲酸；
1-环己基-3-甲基-N-[2-(4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基)-乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-{(1S，3S)-3-[(二甲基氨基)羰基]环戊基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
(1R，3R)-3-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环戊烷甲酸甲酯；
[0060]
(1R，3R)-3-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环戊烷甲酸；
1-环己基-N-{(1R，3R)-3-[(二甲基氨基)羰基]环戊基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-{1-[(二甲基氨基)羰基]-4-哌啶基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[4-(4-吗啉基羰基)环己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-{4-[(甲基氨基)羰基]环己基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-{4-[(环丙基氨基)羰基]环己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)羰基]环己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-{1-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-哌啶基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-1-哌啶甲酸叔丁酯；
1-环己基-3-甲基-N-(4-哌啶基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[(3S)-1-苄基吡咯烷基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[(3S)-吡咯烷基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
[0061]
1-环己基-N-{(3S)-1-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-{4-[(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]环己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸乙酯；
1-[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸；
1-[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-N-甲基-4-哌啶甲酰胺；
(3S)-1-[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-3-哌啶甲酸乙酯；
N-[(6S，7aS)-1，3-二氧代六氢-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[(6S，7aS)-2-甲基-1，3-二氧代六氢-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
{1-[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-3-哌啶基}甲醇；
N-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
[0062]
1-环己基-3-甲基-N-[6-(2-氧代-1-咪唑烷基)-3-吡啶基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[(1S，3S)-3-(羟基甲基)环戊基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-{(1S，3S)-3-[(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]环戊基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[4-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
3-甲基-N-[4-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苯基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
3-甲基-N-[6-(2-氧代-1-咪唑烷基)-3-吡啶基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-{4-[(3R)-3-羟基吡咯烷基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-{3-氟-4-[(3R)-3-羟基吡咯烷基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-{3-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-{4-[4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-哌啶基]磺酰基}-苯基}-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
[0063]
1-环己基-N-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[3-氟-4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[4-(2-氧代-1，3-噁唑啉-3-基)环己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[4-(2-氧代-1-咪唑烷基)环己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
4-[(4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己基)氨基]-4-氧代丁酸；
1-环己基-N-[4-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)环己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[4-(1，1-二氧化-2-异噻唑烷基)环己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
[0064]
[{[(4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己基)氨基]羰基}(甲基)氨基]乙酸苄酯；
1-环己基-3-甲基-N-[4-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)环己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[3-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[4-({[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]羰基}氨基)环己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)环己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
3-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}丙酸乙酯；
N-[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-β-丙氨酸；
{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}乙酸叔丁酯；
[0065]
{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}乙酸；
1-环己基-3-甲基-N-[3-(4-吗啉基)-3-氧代丙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
2-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}乙基氨基甲酸叔丁酯；
N-(2-氨基乙基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-{3-[甲基(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-3-氧代丙基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[3-(4-羟基-1-哌啶基)-3-氧代丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[2-(4-羟基-1-哌啶基)-2-氧代乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-氧代丙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
[0066]
1-环己基-3-甲基-N-{2-[甲基(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[2-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[2-(1，1-二氧化-2-异噻唑烷基)乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[2-({[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]羰基}氨基)乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[2-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}丁酸乙酯；
4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-氨基}丁酸；
1-环己基-N-[2-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[4-(二甲基氨基)-4-氧代丁基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[2-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
[0067]
1-环己基-N-[1-(羟基甲基)环丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-{1-[(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]环丙基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
[(2-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}乙基)氨基]乙酸甲酯；
[(氨基羰基)(2-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}乙基)氨基]乙酸甲酯；
1-环己基-N-[2-(2，4-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[2-(5-甲基-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[2-(3-乙基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[2-(3-甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
[0068]
1-环己基-N-[(1S)-2-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-1-甲基乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[(3R)-1-苄基吡咯烷基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[(3R)-吡咯烷基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-{(3R)-1-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[(1R)-2-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-1-甲基乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[(2S)-2-羟基丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[(2R)-2-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[(2R)-2-羟基丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[(2S)-2-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[(1R)-1-(羟基甲基)丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
[0069]
1-环己基-N-{(1R)-1-[(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]丙基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[(1R)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-{(1R)-1-[(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-甲基丙基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
2-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯；
N-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[2-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-1，1-二甲基乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-(3-氨基-2，2-二甲基丙基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[3-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2，2-二甲基丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
(±)-1-环己基-N-[反式-2-(羟基甲基)环丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
[0070]
1-环己基-3-甲基-N-[4-(3-氧代-1-哌嗪基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
3-甲基-N-[4-(3-氧代-1-哌嗪基)苯基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
3-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯；
3-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-氨基}苯甲酸；
1-环己基-N-{3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[3-(4-吗啉基羰基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
反式-4-{[(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己烷甲酸甲酯；
反式-4-{[(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己烷甲酸；
N-{反式-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
3-甲基-N-[反式-4-(4-吗啉基羰基)环己基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-{反式-4-[(4-羟基-1-哌啶基)羰基]环己基}-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
[0071]
3-甲基-N-{反式-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]环己基}-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[反式-4-(羟基甲基)环己基]-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
(反式-4-{[(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己基)甲基对甲苯磺酸酯；
3-甲基-N-[反式-4-(4-吗啉基甲基)环己基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-{反式-4-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]环己基}-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-{3-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
[0072]
3-甲基-N-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-{3-[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)磺酰基]苯基}-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[3-[(2-羟基乙基)磺酰基]苯基]-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
3-甲基-N-[反式-4-(4-吗啉基)环己基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[6-(4-羟基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[2，3-二氟-4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[4-(4-羟基-1-哌啶基)-3-甲基苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[3-氰基-4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
5-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-(4-羟基-1-哌啶基)苯甲酸甲酯；
5-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-(4-羟基-1-哌啶基)苯甲酸；
[0073]
N-[6-(4-羟基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-N-(1-四氢-2H-吡喃-4-基-4-哌啶基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-{6-[(4-羟基-1-哌啶基)羰基]-3-吡啶基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-(6-{[(2-羟基乙基)氨基]羰基}-3-吡啶基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-{6-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-3-吡啶基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[6-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}羰基)-3-吡啶基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-(6-{[(反式-4-羟基环己基)氨基]羰基}-3-吡啶基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-{6-[(4-甲基-1，4-苯甲二氮卓-1-基)羰基]-3-吡啶基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
4-{[(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-1-哌啶甲酸叔丁酯；
3-甲基-N-(4-哌啶基)-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
[0074]
N-{1-[(二甲基氨基)羰基]-4-哌啶基}-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
4-{4-{[(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}哌啶-1-基}-1-哌啶甲酸叔丁酯；
3-甲基-N-(哌啶-4-基-4-哌啶基)-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
3-甲基-N-(1-乙酰基哌啶-4-基-4-哌啶基)-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
3-甲基-N-(1-甲烷磺酰基哌啶-4-基-4-哌啶基)-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
4-(反式-4-{[(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯；
4-(顺式-4-{[(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯；
3-甲基-N-[反式-4-(1-哌嗪基)环己基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
3-甲基-N-[顺式-4-(1-哌嗪基)环己基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[反式-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)环己基]-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
3-甲基-N-{反式-4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]环己基}-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
[0075]
N-[顺式-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)环己基]-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
3-甲基-N-[1-(4-吗啉基羰基)-4-哌啶基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
3-甲基-N-{1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-4-哌啶基}-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-(反式-4-羟基环己基)-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
3-甲基-N-(4-氧代环己基)-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[反式-4-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)环己基]-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[顺式-4-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)环己基]-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-[6-(羟基甲基)-3-吡啶基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
5-{[(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-吡啶甲酸甲酯；
5-{[(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-吡啶甲酸；
[0076]
N-(6-{[(反式-4-羟基环己基)氨基]羰基}-3-吡啶基)-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[6-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}羰基)-3-吡啶基]-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
3-甲基-N-(6-{[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]羰基}-3-吡啶基)-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-(6-{[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]羰基}-3-吡啶基)-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[6-(4-吗啉基甲基)-3-吡啶基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-N-{6-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-3-吡啶基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-{6-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-3-吡啶基}-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
3-甲基-N-[反式-4-(4-甲基-2-氧代-1-哌嗪基)环己基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-环己基-3-甲基-N-[反式-4-(4-甲基-2-氧代-1-哌嗪基)环己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
3-甲基-N-[反式-4-(3-氧代-1-哌嗪基)环己基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
[0077]
3-甲基-N-[顺式-4-(3-氧代-1-哌嗪基)环己基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
3-甲基-N-[反式-4-(4-甲基-3-氧代-1-哌嗪基)环己基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
3-甲基-N-[顺式-4-(4-甲基-3-氧代-1-哌嗪基)环己基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-(反式-4-{[(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己基)-4-哌啶甲酸乙酯；
1-(顺式-4-{[(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己基)-4-哌啶甲酸乙酯；
N-{反式-4-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]环己基}-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-{顺式-4-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]环己基}-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[反式-4-(4-羟基-1-哌啶基)环己基]-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-(顺式-4-{4-[(二甲基氨基)羰基]-1-哌啶基}环己基)-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-(反式-4-{[(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己基)-4-哌啶甲酸；
[0078]
N-(反式-4-{4-[(二甲基氨基)羰基]-1-哌啶基}环己基)-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-3-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸乙酯；
3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-3-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸；
3-甲基-N-[反式-4-(4-吗啉基)环己基]-1-四氢-2H-吡喃-3-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[反式-4-(4-乙基-3-氧代-1-哌嗪基)环己基]-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[顺式-4-(4-乙基-3-氧代-1-哌嗪基)环己基]-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-{反式-4-[(4-乙基-3-氧代-1-哌嗪基)甲基]环己基}-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
3-甲基-N-{反式-4-[(4-甲基-3-氧代-1-哌嗪基)甲基]环己基}-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
3-甲基-N-[4-(4-甲基-2-氧代-1-哌嗪基)苯基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
[0079]
本发明的式(I)所代表的化合物可通过下述方法制备。
[0080]
[式8]
Figure A20058002148000541
[0081]
(其中，R1，R2，R3和R4具有上述相同含义；L是C1-C3低级烷基。)
[0082]
首先，根据已知方法(例如，国际专利公布WO 03/053,975)，通过使化合物(VIII)与R1NHNH2(VII)反应得到化合物(VI)。即，在室温～120℃下，在溶剂中或没有溶剂的情况下，使化合物(VIII)与1～2当量，优选约1当量的化合物(VII)反应。反应中所用的溶剂是无机酸水溶液，如盐酸或硫酸；芳香碳水化合物，如苯或甲苯；有机酸，如乙酸；醚类，如1，4-二噁烷或四氢呋喃；卤代烃，如二氯甲烷；醇类，如甲醇或乙醇；或其混合物溶剂。
[0083]
反应完成后，中和反应混合物，用有机溶剂(其是与水不混溶的溶剂)萃取混合物，相继用水和饱和盐水溶液洗涤有机层。然后，通过除去溶剂可以得到化合物(VI)。必要时通过重结晶纯化化合物(VI)。
[0084]
反应中所用的原料化合物(VII)和(VIII)可以商购得到或可以是已知的化合物(例如，J.Org.Chem.，1981，46，5414-5415)。此外，化合物(VII)也可以是与酸性化合物形成的盐，如盐酸盐或乙酸盐。
[0085]
然后，根据通用方法使得到的化合物(VI)转化成化合物(V)。即，可以通过在芳香烃溶剂如苯或甲苯中，或没有溶剂的情况下，在室温到溶剂的回流温度下，使化合物(VI)与1～6当量的卤化试剂如三氯氧磷或亚硫酰氯反应1～12小时来进行的反应。反应完成后，通过除去溶剂可以得到化合物(V)。
[0086]
在未进一步纯化下，通过亲电取代反应将得到的化合物(V)转化成化合物(IV)。例如，可以在酰胺溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，通过与从1～5当量三氯氧磷制备的反应试剂发生Vilsmeier反应，得到其中R3是氢原子的化合物(V)。反应在室温到120℃下进行1～12小时。
反应完成后，将无机碱水溶液如氢氧化钠水溶液加到反应混合物中，用有机溶剂(其是与水不混溶的溶剂)萃取混合物，相继用水和饱和盐水溶液洗涤有机层。然后，通过除去溶剂可以得到化合物(IV)。必要时通过柱色谱或重结晶纯化化合物(IV)。
[0087]
此外，可以不分离中间体化合物(V)，在一个步骤中或通过一锅合成反应，经Vilsmeier反应直接从化合物(VI)转化成化合物(IV)。即，在室温～120℃下，不使用反应溶剂，用2～5当量的三氯氧磷处理化合物(VI)，在反应混合物中得到化合物(V)。然后，在0℃～120℃下向含有得到的化合物(V)的反应混合物中加入甲酰胺溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，在室温～120℃下进行Vilsmeier反应1～24小时。
反应完成后，将无机碱水溶液如氢氧化钠水溶液加到反应混合物中，用有机溶剂(其是与水不混溶的溶剂)萃取混合物，相继用水和饱和盐水溶液洗涤有机层。然后，通过除去溶剂可以得到化合物(IV)。必要时通过柱色谱或重结晶纯化化合物(IV)。
[0088]
然后，将得到的化合物(IV)转化成化合物(II)。通过在溶剂中，在室温～80℃下，用1～1.5当量的化合物(III)处理化合物(IV)进行反应0.5～8小时。反应中所用的溶剂是极性溶剂，如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺；醚类，如1，4-二噁烷或四氢呋喃；卤代烃，如二氯甲烷；醇类，如甲醇或乙醇；或其混合物溶剂。在此反应中，预先用碱如碳酸钾，氢化钠，叔丁醇钾，甲醇钠或氢氧化钠处理化合物(III)。
反应完成后，将水加到反应混合物中，用有机溶剂(其是与水不混溶的溶剂)萃取混合物，相继用水和饱和盐水溶液洗涤有机层。然后，通过除去溶剂可以得到化合物(II)。必要时通过柱色谱或重结晶纯化化合物(II)。
[0089]
然后，通过环化反应使得到的化合物(II)转化成本发明的化合物(I)。
环化的反应条件随基团R4的种类不同而变化。当基团R4是基团：-CO2R7时，可以通过在溶剂中，在0℃～80℃下，用1～1.5当量的碱如碳酸钾，氢化钠，甲醇钠或氢氧化钠处理化合物(II)0.5～24小时得到化合物(I)。反应中所用的溶剂是极性溶剂，如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺；醚类，如1，4-二噁烷或四氢呋喃；卤代烃，如二氯甲烷；醇类如甲醇或乙醇；或其混合物溶剂。
反应完成后，将水加到反应混合物中，用有机溶剂(其是与水不混溶的溶剂)萃取混合物，相继用水和饱和盐水溶液洗涤有机层。然后，通过除去溶剂可以得到化合物(I)。必要时通过柱色谱纯化化合物(I)。
[0090]
此外，当基团R4是基团-CO2R7时，可以在相应的顺次反应中不分离化合物(II)，而从化合物(IV)得到化合物(I)。
[0091]
当基团R4是可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基时，通过在醚如乙醚或四氢呋喃中，用1～3当量的强碱如二异丙基酰胺锂或双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂处理，从化合物(II)得到化合物(I)。
反应完成后，将水加到反应混合物中，用有机溶剂(其是与水不混溶的溶剂)萃取混合物，相继用水和饱和盐水溶液洗涤有机层，然后，除去有机溶剂。得到的残渣溶解在醇类如甲醇或乙醇中，将酸如盐酸加到混合物中，然后，在室温～60℃下搅拌混合物，得到化合物(I)。反应完成后，将水加到反应混合物中，用有机溶剂(其是与水不混溶的溶剂)萃取混合物，相继用水和饱和盐水溶液洗涤有机层。然后，通过除去溶剂可以得到化合物(I)。必要时通过柱色谱或重结晶纯化化合物(I)。
[0092]
在基团R4是基团-CONR5R6的情况下，首先，将通过上述方法得到的其中基团R4是-CO2R7的化合物(I)转化成其中基团R4是-CO2H的化合物(I)。转化反应是酯化合物的水解反应，可以按多种方式进行。例如，可以在碱如氢氧化钠存在下，在溶剂中，在室温～溶剂的回流温度下，进行水解反应。反应中所用的溶剂可以是醇类，如甲醇或乙醇；水；或其混合物溶剂。反应完成后，浓缩反应混合物，通过加入盐酸中和混合物，得到其中基团R4是-CO2H的化合物(I)。
然后，根据几种已知的方法，通过酰胺化反应，将得到的其中基团R4是-CO2H的化合物(I)转化成其中基团R4是-CONR5R6的化合物。例如，通过用卤化试剂如三氯氧磷或亚硫酰氯处理将其中基团R4是-CO2H的化合物(I)转化成相应的酰氯。然后，在碱催化剂如三乙胺存在下，在溶剂中，在0℃～室温下，用胺化合物HNR5R6处理得到的酰氯。反应中所用的溶剂可以是卤代烃，如二氯甲烷；芳香烃类，如甲苯或苯；醚类，如乙醚或四氢呋喃；或其混合物溶剂。
反应完成后，用有机溶剂(其是与水不混溶的溶剂)稀释反应混合物，相继用水和饱和盐水溶液洗涤有机层。然后，通过除去溶剂可以得到其中基团R4是-CONR5R6的化合物(I)。必要时通过柱色谱或重结晶纯化化合物。
[0093]
所有上述反应都是众所周知的，所用的试剂或所用的反应条件可以根据标准教科书和下述实施例容易地确立。此外，本领域所属技术人员可以容易地选择得到本发明化合物(I)的其他方法或改进方法。
实施例
[0094]
通过下面的生物试验、实施例和制造例更详细地说明本发明。
[0095]
在下述实施例和制造例中阐明本发明的化合物和在合成中所用的中间体化合物的合成。此外，通过实施例和制造例得到的化合物和中间体化合物的理化数据和化学结构总结在下表中。
[0096]
实施例中的化合物号与表中的相同。
[0097]
应该注意到，这些实施例不以任何方式限制本发明。
[0098]
生物试验1：
分析PDE 7抑制作用的方法
通过下述方法分析本发明化合物的PDE 7(磷酸二酯酶VII)抑制作用，其是对Biochemical.Pharmacol.48(6)，1219-1223(1994)中所述方法进行改变的分析方法。
(1)得到PDE 7(磷酸二酯酶VII)的活性部分。即，在含有10％胎牛血清的RPMI1640培养基中培养MOLT-4(从ATCC以ATCC No.CRL-1582得到，其是人急性淋巴母细胞性淋巴瘤T细胞的细胞系)，得到5×108个MOLT-4细胞。离心收集细胞，在10mL缓冲溶液A[25mMtris-HCl，5mM 2-巯基乙醇，2mM苯甲脒，2mM EDTA，0.1mM 4-(2-氨基乙基)苯磺酰基盐酸盐；pH 7.5]中悬浮，用Polytron匀浆器搅匀。匀浆在4℃、25,000×G下离心10分钟。分离上清液，得到的上清液在4℃、100,000×G下再离心60分钟，用0.2μm过滤器过滤，得到可溶部分。
[0100]
(2)将得到的可溶部分填在用缓冲溶液A平衡的HiTrap Q柱(5mL×2)中，用300mL含有0～0.8M线性梯度浓度的NaCl的缓冲溶液A洗脱磷酸二酯酶部分。收集60次洗脱液，每次5mL，检查每次洗脱液中磷酸二酯酶对环AMP的代谢活性。用约350mM NaCl浓度部分洗脱的部分其代谢活性没有被10μM咯利普南(磷酸二酯酶IV的选择性抑制剂)和10μM米力农(milrinone)(磷酸二酯酶III的选择性抑制剂)失活，收集起来作为用于测试PDE 7抑制作用的贮存溶液。
[0101]
(3)具有所需浓度的被测化合物在20mM tris-HCl(pH 7.5)，1mMMgCl2，100μM EDTA，330μg/mL牛血清白蛋白，4μg/mL 5′-核苷酸酶，0.1μCi 3H-cAMP(0.064μM cAMP)，含有10μM咯利普南的PDE 7贮存溶液的溶液中在25℃下反应2小时。反应后，将Sephadex-QAE在10mMHEPES-Na(pH 7.0)中的悬浮液加到反应混合物中，混合物静置5分钟。此外，将Sephadex-QAE加到得到的上清液中，混合物静置5分钟，然后，测定溶液的放射活性。
[0102]
(4)计算被测化合物对磷酸二酯酶VII的代谢活性的50％抑制浓度IC50。
[0103]
本发明的化合物选择性地抑制PDE 7，比对其他磷酸二酯酶的选择性大10倍以上。因此，可以预见到的是，本发明化合物所引起的副作用比其他同工酶更小。
[0104]
例如，通过以下生物试验证实本发明化合物对PDE 4(磷酸二酯酶IV)的选择性。
[0105]
生物试验2：
分析PDE 4抑制作用的方法
通过下述方法分析本发明化合物对PDE 4(磷酸二酯酶IV)的抑制作用，其是对Biochemical.Pharmacol.48(6)，1219-1223(1994)中所述方法进行改变的分析方法。
[0106]
(1)得到PDE 4(磷酸二酯酶IV)的活性部分。即，将从三只Balb/c小鼠(雌性，12周龄：从CLEA Japan，Inc.得到)得到的肝脏悬浮在30mL缓冲溶液B[20mM bis-tris，5mM 2-巯基乙醇，2mM苯甲脒，2mM EDTA，0.1mM 4-(2-氨基乙基)苯磺酰基盐酸盐，50mM乙酸钠；pH 6.5]中悬浮，用Polytron匀浆器搅匀。匀浆在4℃、25,000×G下离心10分钟。分离上清液，得到的上清液在4℃、100,000×G下再离心60分钟，用0.2μm过滤器过滤，得到可溶部分。
[0107]
(2)将得到的可溶部分填在用缓冲溶液B平衡的DEAE琼脂糖柱(1×10cm)中，用120mL含有0.05～1M线性梯度浓度的乙酸钠的缓冲溶液B洗脱磷酸二酯酶部分。收集24次洗脱液，每次5mL，检查每次洗脱液中磷酸二酯酶对环AMP的代谢活性。用约620mM乙酸钠浓度部分洗脱的部分，其代谢活性被30μM咯利普南(磷酸二酯酶IV的选择性抑制剂)失活，收集起来作为用于测试PDE 4抑制作用的贮存溶液。
[0108]
(3)具有所需浓度的被测化合物在20mM tris-HCl(pH 7.5)，1mMMgCl2，100μM EDTA，330μg/mL牛血清白蛋白，4μg/mL 5′-核苷酸酶，0.1μCi 3H-cAMP(0.064μM cAMP)，PDE 4的贮存溶液的溶液中在25℃下反应2小时。反应后，将Sephadex-QAE在10mM HEPES-Na(pH 7.0)中的悬浮液加到反应混合物中，混合物静置5分钟。此外，将Sephadex-QAE加到得到的上清液中，混合物静置5分钟，然后，测定溶液的放射活性。
[0109]
(4)计算被测化合物对磷酸二酯酶IV的代谢活性的50％抑制浓度IC50。
[0110]
上述生物试验2的结果是，本发明化合物对PDE 4抑制作用的IC50比对PDE 7的抑制作用弱10倍以上。
在下表1～4中，总结了PDE 7抑制活性和PDE 4抑制活性的IC50值。
[0111]
[表1]
  化合物号   PDE7IC50/μM   PDE4IC50/μM   化合物号   PDE7IC50/μM   PDE4IC50/μM
  10   0.027   1.8   46   0.03   2
  11   0.019   2   47   0.032   3.5
  12   0.053   5   51   0.075   9.5
  14   0.088   3.7   53   0.055   3.5
  16   0.034   2.2   58   0.036   3.6
  20   0.033   ＞30   59   0.08   7
  21   0.084   2.5   60   0.065   6.5
  23   0.083   4.8   67   0.023   3.5
  25   0.098   6.5   70   0.025   4.7
  26   0.044   3   72   0.01   1.2
  28   0.05   30   73   0.012   1
  32   0.095   2.5   74   0.05   7
  36   0.04   25   76   0.02   2
  37   0.028   2   77   0.02   2
  38   0.033   5   79   0.06   -
  39   0.014   3.5   80   0.06   2.5
  40   0.075   15   94   0.058   ＞30
  41   0.05   12   99   0.099 5
  45   0.05   12   100   0.037 ＞30
[0112]
[表2]
  化合物号   PDE7IC50/μM   PDE4IC50/μM   化合物号   PDE7IC50/μM   PDE4IC50/μM
  101   0.03   1.3   156   0.055   2
  102   0.085   5.5   159   0.035   1.6
  104   0.058   1.5   162   0.07   2
  106   0.009   1.2   163   0.014   0.9
  107   0.017   2   165   0.02   0.65
  109   0.015   1   166   0.016   1.5
  110   0.075   5.5   167   0.015   1
  111   0.01   ＞30   168   0.022   1.5
  112   0.008   1.2   170   0.022   1.3
  114   0.021   1.5   171   0.037   1.7
  115   0.04   1.5   172   0.048   9.4
  125   0.075   4   176   0.02   1.7
  132   0.088   10   177   0.013   1.6
  133   0.009   1.8   179   0.0031   0.75
  135   0.053   7.4   180   0.01   1.4
  141   0.022   1.6   181   0.0086   0.86
  142   0.014   2   184   0.0068   1.1
  147   0.085   3   188   0.0065   0.7
  149   0.065   2   190   0.0035   1.7
  150   0.045   0.7   191   0.0089   0.98
  152   0.085   3   196   0.09   7.5
  155   0.01   1.5   197   0.079   4.4
[0113]
[表3]
  化合物号   PDE7IC50/μM   PDE4IC50/μM   化合物号   PDE7IC50/μM   PDE4IC50/μM
  199   0.056   5.8   255   0.089   12
  200   0.016   1.9   256   0.002   0.81
  201   0.018   2.2   257   0.068   8.3
  202   0.033   2.4   258   0.015   4.7
  203   0.0061   1.4   260   0.037   4.5
  205   0.091   14   261   0.028   1.9
  206   0.05   3.8   262   0.028   3.8
  207   0.024   2.4   263   0.054   3.5
  208   0.025   3.8   264   0.081   6.3
  209   0.077   7.4   266   0.07   11
  225   0.018   2   268   0.088   4.8
  227   0.056   10   270   0.015   1.8
  228   0.051   5.8   271   0.0089   2.1
  230   0.023   7   273   0.014   1.6
  234   0.013   2.1   274   0.0099   1.7
  235   0.017   2.8   276   0.004   1.2
  236   0.02   2.7   277   0.032   7.8
  237   0.0078   -   280   0.017   1.9
  238   0.0078   2.7   302   0.06   6.1
  239   0.015   2.6   305   0.066   6.8
  240   0.041   -   313   0.09   12
  246   0.051   6.6   316   0.097   15
  247   0.0065   1.4   317   0.067   12
[0114]
[表4]
  化合物号   PDE7IC50/μM   PDE4IC50/μM   化合物号   PDE7IC50/μM   PDE4IC50/μM
  323   0.071   6.3   379   0.013   1.2
  325   0.034   4   380   0.056   1.5
  331   0.029   4.9   381   0.022   0.67
  339   0.02   5.1   382   0.025   0.62
  340   0.054   28   383   0.074   2.4
  341   0.005   1.8   395   0.019   1.4
  342   0.028   4.6   396   0.022   0.9
  349   0.078   2.8   402   0.019   7.3
  358   0.071   11   404   0.032   3.5
  360   0.057   7.9   412   0.043   4.9
  365   0.041   3.9   413   0.05   2.5
  366   0.049   3.6   414   0.035   2.8
  367   0.02   2.3   415   0.093   5.1
  368   0.026   2.9   416   0.017   1.3
  369   0.024   7.6   417   0.063   7
  370   0.0087   4.1   419   0.029   5.7
  371   0.017   3.6   423   0.072   8.1
  372   0.011   4   425   0.09   13
  373   0.0045   3.4   428   0.05   9.7
  375   0.0072   0.93   436   0.03   7.2
  378   0.044   2.5   440   0.097   28
[0115]
本发明的化合物选择性地抑制PDE 7，因此，增大了细胞内cAMP水平。因此，本发明的化合物可用于治疗各种疾病，如过敏性疾病、炎性疾病或免疫性疾病。例如，本发明的化合物可用于治疗或预防如下疾病，如支气管哮喘，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺病，过敏性鼻炎，牛皮癣，特应性皮炎，结膜炎，骨关节炎，风湿性关节炎，多发性硬化症，全身性红斑狼疮，炎症性肠病，肝炎，胰腺炎，脑脊髓炎，败血症，Crohn病，器官移植性排斥反应，GVH病，和血管成形术后再狭窄。
[0116]
本发明的化合物可用于制备药物组合物或PDE 7抑制剂。一种或多种化合物可作为适合制剂中的活性成分进行给药。用于口服给予的制剂可以包括例如胶囊，颗粒剂，细粒剂，糖浆，干糖浆等；用于肠胃外给予的制剂可以包括例如注射溶液，栓剂如直肠栓剂或阴道栓剂，经鼻给予如喷雾剂，或经皮吸收剂如软膏和吸收贴剂，等等。
[0117]
给予剂量可以随各种因素变化。这些因素可以是患者的症状，疾病的严重度，年龄，有无并发症，以及制剂种类。对于口服给予，通常推荐的日剂量为0.1-1,000mg/天/成人，优选0.1-500mg/天/成人，更优选1-100mg/天/成人。在肠胃外给予的情况下，通常推荐的日剂量为口服剂量的1/10～1/2。这些剂量可以根据患者的年龄以及症状调节。
[0118]
本发明化合物的毒性低，因此，预期本发明的化合物具有高安全性。
[0119]
[实施例和制造例]
下面的制造例和实施例中阐明了本发明的化合物和用于合成本发明的化合物的中间体化合物。
[0120]
化合物的理化数据和化学结构总结在下表中。实施例和制造例中的化合物号与表中相同。
[0121]
制造例1：
5-硝基-1-吲哚啉甲酸叔丁酯
在冰冷却下，向500mg(3.05mmol)5-硝基吲哚啉在10mL无水二氯甲烷溶液中加入798mg(3.65mmol)二碳酸二叔丁酯，搅拌混合物1.5小时。然后，向此混合物中加入催化量的4-二甲基氨基吡啶，在室温下搅拌混合物1小时。将水加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，得到的残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝6/1)，得到800mg(99％)标题化合物。
[0122]
制造例2：
5-氨基-1-吲哚啉甲酸叔丁酯
将80mg 10％钯碳加到760mg(2.88mmol)制造例1中得到的化合物的60mL甲醇溶液中，反应气氛改变成氢气气氛。然后，在室温下搅拌混合物30分钟，用Celite过滤。减压下除去滤液，得到670mg(99％)标题化合物。
[0123]
制造例3：
5-(乙酰基氨基)-1-吲哚啉甲酸叔丁酯
向300mg(1.28mmol)制造例2中得到的化合物的10mL无水二氯甲烷溶液中加入191μL(2.69mmol)乙酰氯和375μL(2.69mmol)三乙胺，在室温下搅拌混合物1小时。然后，将水加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，减压下除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1～1/2)，得到370mg(定量的)标题化合物。
[0124]
制造例4：
N-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)乙酰胺盐酸盐
将330mg(1.19mmol)制造例3中得到的化合物的15mL 4M-HCl/二噁烷的混合物溶液在室温下搅拌1.5小时。然后，将乙醚加到反应混合物中，收集得到的沉淀，得到173mg(68％)标题化合物。
[0125]
制造例5：
6-氨基-N-异丙基烟酰胺
向300mg(2.17mmol)6-氨基烟酸的50mL氯仿溶液中加入370μL(4.34mmol)异丙胺，4mL无水丙烷膦酸(乙酸乙酯中的25wt％溶液)和1.4mL(10mmol)三乙胺，在室温下搅拌混合物6小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1～5/1)，得到30mg(8％)标题化合物。
[0126]
制造例6：
1-(甲基磺酰基)-5-硝基吲哚啉
向300mg(1.83mmol)5-硝基吲哚啉的20mL二氯甲烷溶液中加入141μL(2.74mmol)甲烷磺酰氯和382μL(2.74mmol)三乙胺，在室温下搅拌混合物2小时。再将141μL(2.74mmol)甲烷磺酰氯和255μL(1.83mmol)三乙胺加到反应混合物中，在室温下搅拌混合物2小时。然后，将水加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，用乙醚处理残渣，然后，过滤收集沉淀，得到410mg(92％)标题化合物。
[0127]
制造例7：
1-(甲基磺酰基)-5-吲哚啉胺
通过使用在制造例6中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按与制造例2相似的方式得到150mg(58％)标题化合物。
[0128]
制造例8：
2-{4-[(4-硝基苯基)磺酰基]-1-哌嗪基}乙醇
在冰冷却下，向415μL(3.38mmol)1-哌嗪乙醇的20mL二氯甲烷溶液中加入500mg(2.26mmol)4-硝基苯磺酰氯和472μL(3.38mmol)三乙胺，在相同温度下搅拌混合物30分钟。用二氯甲烷稀释反应混合物，有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到670mg(94％)标题化合物。
[0129]
制造例9：
乙酸2-{4-[(4-硝基苯基)磺酰基]-1-哌嗪基}乙酯
通过使用在制造例8中得到的化合物代替在制造例2中得到的化合物，按与制造例3相似的方式得到175mg(77％)标题化合物。
[0130]
制造例10：
乙酸2-{4-(4-氨基苯基)磺酰基}-1-哌嗪基}乙酯
通过使用在制造例9中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按与制造例2相似的方式得到130mg(95％)标题化合物。
[0131]
制造例11：
反式-4-(乙酰基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
通过使用反式-4-氨基-环己基氨基甲酸叔丁酯代替在制造例2中得到的化合物，按与制造例3相似的方式得到130mg(68％)标题化合物。
[0132]
制造例12：
N-(反式-4-氨基环己基)乙酰胺三氟乙酸盐
在室温下向220mg(0.86mmol)制造例11中得到的化合物的8mL二氯甲烷溶液中加入8mL三氟乙酸，在相同温度下搅拌混合物30分钟。浓缩反应混合物，用乙醚处理残渣。过滤收集得到的沉淀，得到194mg(84％)标题化合物。
[0133]
制造例13：
2-甲氧基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺
384μL(5.0mmol)甲氧基乙酸和691mg(5.0mmol)对硝基苯胺的10mL二氯甲烷的混合物溶液中加入1.53mg(5.5mmol)六氟磷酸2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓盐和1.53mL(11.0mmol)三乙胺，混合物回流7小时。然后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，萃取物用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到750mg(71％)标题化合物。
[0134]
制造例14：
N-(4-氨基苯基)-2-甲氧基乙酰胺
通过使用在制造例13中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按与制造例2相似的方式得到604mg(86％)标题化合物。
[0135]
制造例15：
6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基胺
通过使用1-甲基-4-(5-硝基-2-吡啶基)哌嗪代替在制造例1中得到的化合物，按与制造例2相似的方式得到536mg(定量的)标题化合物。
[0136]
制造例16：
1-甲基-4-[(3-硝基苯基)磺酰基]哌嗪
向500mg(2.26mmol)3-硝基苯磺酰氯的30mL二氯甲烷溶液中加入275μL(2.48mmol)N-甲基哌嗪和786μL(5.64mmol)三乙胺，在室温下搅拌混合物1小时。反应混合物用二氯甲烷萃取，有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用乙醚处理，得到510mg(79％)标题化合物。
[0137]
制造例17：
3-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯胺
通过使用在制造例16中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按与制造例2相似的方式得到350mg(98％)标题化合物。
[0138]
制造例18：
2-[2-氟(甲基)-4-硝基苯胺基]乙醇
向554μL(5.0mmol)3，4-二氟硝基苯的10mL二甲基亚砜溶液中加入1.38mg(10.0mmol)碳酸钾和803μL(10.0mmol)2-甲基氨基乙醇，在100℃下搅拌混合物1.5小时。反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯萃取，然后，萃取物用水和饱和盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到1.06g(99％)标题化合物。
[0139]
制造例19：
2-(4-氨基-2-氟甲基苯胺基)乙醇
通过使用在制造例18中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按与制造例2相似的方式得到900mg(定量的)标题化合物。
[0140]
制造例20：
4-(4-硝基苯基)-1-哌啶甲酸叔丁酯
在冰冷却下，向4.84g(30mmol)4-苯基哌啶的30mL浓硫酸溶液中逐渐加入将1.26mL发烟硝酸溶解于5mL浓硫酸的溶液，加完后，反应混合物升至室温。然后，反应混合物倒进200g冰中，缓慢加入氢氧化钠水溶液，直到混合物成碱性。混合物用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥有机层。减压下除去溶剂。然后，将2.18g(10mmol)二碳酸二叔丁酯加到所得残渣的20mL二氯甲烷溶液中，在室温下搅拌混合物1小时。浓缩混合物，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得到0.78g(8％)标题化合物。
[0141]
制造例21：
4-(4-氨基苯基)-1-哌啶甲酸叔丁酯
通过使用在制造例20中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按与制造例2相似的方式得到392mg(57％)标题化合物。
[0142]
制造例22：
1-乙基-4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪
通过使用N-乙基哌嗪代替2-甲基氨基乙醇，按与制造例18相似的方式得到2.33g(92％)标题化合物。
[0143]
制造例23：
1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基-1，4-苯甲二氮卓
通过使用N-甲基高哌嗪代替2-甲基氨基乙醇，按与制造例18相似的方式得到2.21g(87％)标题化合物。
[0144]
制造例24：
4-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-氟苯胺
通过使用在制造例22中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按与制造例2相似的方式得到1.85g(94％)标题化合物。
[0145]
制造例25：
1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪
向3.9mL(35mmol)3，4-二氟硝基苯的60mL二甲基亚砜溶液中加入9.7mL(87.5mmol)N-甲基哌嗪和12.1g(87.5mmol)碳酸钾，混合物在100℃下回流5小时。反应混合物冷却到室温，倒进500mL冰水中，收集得到的沉淀。收集的沉淀溶解在2M-HCl水溶液中，用醚洗涤。水层用4M-NaOH水溶液中和，得到沉淀。收集沉淀，得到5.71g(68％)标题化合物。
[0146]
制造例26：
3-氟-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺
通过使用在制造例25中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按与制造例2相似的方式得到2.76g(定量的)标题化合物。
[0147]
制造例27：
8-(2-氟-4-硝基苯基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷
通过使用1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷代替N-甲基哌嗪，按与制造例25相似的方式得到2.82g(定量的)标题化合物。
[0148]
制造例28：
4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-氟苯胺
向2.0g(7.09mmol)制造例27中得到的化合物的30mL甲醇溶液中加入200mg在二硫化碳上的铂，反应气氛改变成氢气气氛。然后，在常压、常温下搅拌混合物5小时。反应混合物用Celite过滤，减压下除去滤液。残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝3/1～1/1)，得到1.71g(96％)标题化合物。
[0149]
制造例29：
8-(2-氯-4-硝基苯基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷
通过使用3，4-二氯硝基苯和1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷分别代替3，4-二氟硝基苯和N-甲基哌嗪，按与制造例25相似的方式得到3.05g(定量的)标题化合物。
[0150]
制造例30：
3-氯-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯胺
通过使用在制造例29中得到的化合物代替在制造例27中得到的化合物，按与制造例28相似的方式得到1.84g(85％)标题化合物。
[0151]
制造例31：
3-氟-4-(4-甲基-1，4-苯甲二氮卓-1-基)苯胺
通过使用在制造例23中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按与制造例2相似的方式得到1.85g(94％)标题化合物。
[0152]
制造例32：
4-[2-(4-吗啉基)乙基]苯胺
通过使用4-[2-(4-吗啉基)乙基]硝基苯代替在制造例1中得到的化合物，按与制造例2相似的方式得到2.17g(定量的)标题化合物。
[0153]
制造例33：
1-甲基-3-(4-硝基苄基)-2，4-咪唑烷二酮
在室温下向685mg(6.0mmol)1-甲基乙内酰脲在10mL N，N-二甲基甲酰胺和10mL四氢呋喃中的混合物溶液中加入240mg(6.9mmol)氢化钠(60％油状物)，在相同温度下搅拌混合物30分钟。然后，将1.08g(5.0mmol)对硝基苄基溴加到反应混合物中，在室温下搅拌混合物过夜。将水加到反应混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压下除去溶剂，得到1.38g(定量的)标题化合物。
[0154]
制造例34：
3-(4-氨基苄基)-1-甲基-2，4-咪唑烷二酮
在室温下向1.33g(5.34mmol)制造例33中所得化合物的12mL乙醇和6mL浓盐酸中的混合物溶液中加入5.41g(24.01mmol)氯化锡(II)二水合物，在75℃下搅拌混合物2小时。反应混合物冷却到室温，加入4N-氢氧化钠水溶液碱化，用氯仿处理。混合物用Celite过滤，分离氯仿层，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，得到1.148g(98％)标题化合物。
[0155]
制造例35：
反式-4-氰基环己基氨基甲酸叔丁酯
在室温下向765mg(4.99mmol)反式-4-氰基环己烷甲酸的10mL叔丁醇溶液中加入766μL(5.49mmol)三乙胺和1.13mL(5.24mmol)叠氮磷酸二苯酯，混合物回流6小时。反应混合物冷却到室温后，将乙酸乙酯加到此混合物中，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到608mg(54％)标题化合物。
[0156]
制造例36：
反式-4-氨基环己烷甲腈盐酸盐
通过使用在制造例35中得到的化合物代替在制造例3中得到的化合物，按与制造例4相似的方式得到361mg(90％)标题化合物。
[0157]
制造例37：
1-(2-氨基乙基)-4-甲基-2，3-哌嗪二酮盐酸盐
向3.60g(11.95mmol)2-[2-(4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基)乙基]邻苯二甲酰亚胺的30mL乙醇溶液中加入695μL(14.34mmol)肼一水合物，混合物在40℃下搅拌过夜。反应混合物冷却到室温，然后，将25mL水和6mL6N-HCl加到此混合物中，在室温下搅拌混合物5小时。过滤除去不溶物质后，浓缩滤液，残渣用2％水-乙醇溶液重结晶，得到2.12g(85％)标题化合物。
[0158]
制造例38：
1-[(二甲基氨基)羰基]-4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯
向500mg(2.50mmol)4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯的20mL二氯甲烷溶液中加入522μL(3.74mmol)三乙胺和276μL(3.00mmol)二甲基氨基碳酰氯，在室温下搅拌混合物2小时。然后，混合物用乙酸乙酯处理，有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，得到636mg(94％)标题化合物。
[0159]
制造例39：
4-氨基-N，N-二甲基-1-哌啶甲酰胺盐酸盐
通过使用在制造例38中得到的化合物代替在制造例3中得到的化合物，按与制造例4相似的方式得到571mg(定量的)标题化合物。
[0160]
制造例40：
1-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-哌啶氨基甲酸叔丁酯
向412mg(2.06mmol)4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯的20mL二氯甲烷溶液中加入430μL(3.09mmol)三乙胺和265μL(2.47mmol)二甲基氨磺酰氯，在室温下搅拌混合物2小时。然后，混合物用乙酸乙酯处理，有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得到536mg(85％)标题化合物。
[0161]
制造例41：
4-氨基-N，N-二甲基-1-哌啶磺酰胺盐酸盐
通过使用在制造例40中得到的化合物代替在制造例3中得到的化合物，按与制造例4相似的方式得到0.42g(定量的)标题化合物。
[0162]
制造例42：
(2S，4S)-4-[叔丁氧羰基]氨基]-2-吡咯烷甲酸甲酯
通过使用(2S，4S)-1-苄氧基-羰基-4-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-2-甲酸甲酯代替在制造例1中得到的化合物，按与制造例2相似的方式得到4.70g(96％)标题化合物。
[0163]
制造例43：
(2S，4S)-1-(氨基羰基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-吡咯烷甲酸甲酯
向4.60g(18.83mmol)制造例42中所得化合物的80mL二噁烷和80mL水的溶液中加入2.29g(28.55mmol)异氰酸钾和3.23mL(56.49mmol)乙酸，在室温下搅拌混合物17小时。然后，混合物用乙酸乙酯处理，有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到2.32g(43％)标题化合物。
[0164]
制造例44：
(6S，7aS)-1，3-二氧代六氢-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基氨基甲酸叔丁酯
向2.21g(7.69mmol)制造例43所得化合物在150mL甲醇溶液中逐渐加入615mg(15.38mmol)氢化钠(60％油状物)，在室温下搅拌混合物30分钟。浓缩反应混合物后，将乙酸乙酯和稀盐酸加到此混合物中。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂，得到1.8g(92％)标题化合物。
[0165]
制造例45：
(6S，7aS)-6-氨基四氢-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-1，3(2H)-二酮盐酸盐
通过使用在制造例44中得到的化合物代替在制造例3中得到的化合物，按与制造例4相似的方式得到1.18g(91％)标题化合物。
[0166]
制造例46：
1-(5-氨基-2-吡啶基)-2-咪唑烷酮
通过使用1-(5-硝基-2-吡啶基)-2-咪唑烷酮代替在制造例1中得到的化合物，按与制造例2相似的方式得到730mg(定量的)标题化合物。
[0167]
制造例47：
3-(4-氨基苯基)-2，4-咪唑烷二酮
通过使用3-(4-硝基苯基)-2，4-咪唑烷二酮代替在制造例1中得到的化合物，按与制造例2相似的方式得到179mg(69％)标题化合物。
[0168]
制造例48：
3-(4-氨基苯基)-1-甲基-2，4-咪唑烷二酮
通过使用3-(4-硝基苯基)-1-甲基-2，4-咪唑烷二酮代替在制造例1中得到的化合物，按与制造例2相似的方式得到413mg(95％)标题化合物。
[0169]
制造例49：
(3R)-1-(4-氨基苯基)-3-吡咯烷醇
通过使用(3R)-1-(4-硝基苯基)-3-吡咯烷醇代替在制造例1中得到的化合物，按与制造例2相似的方式得到1.98g(定量的)标题化合物。
[0170]
制造例50：
(3R)-1-(2-氟-4-硝基苯基)-3-吡咯烷醇
通过使用(R)-3-吡咯烷醇代替2-甲基氨基乙醇，按与制造例18相似的方式得到2.19g(65％)标题化合物。
[0171]
制造例51：
(3R)-1-(4-氨基-2-氟苯基)-3-吡咯烷醇
通过使用在制造例50中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按与制造例2相似的方式得到1.81g(99％)标题化合物。
[0172]
制造例52：
1-[(3-硝基苯基)磺酰基]-4-哌啶醇
通过使用4-羟基哌啶代替N-甲基哌嗪，按与制造例16相似的方式得到1.91g(49％)标题化合物。
[0173]
制造例53：
1-[(3-氨基苯基)磺酰基]-4-哌啶醇
通过使用在制造例52中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按与制造例2相似的方式得到1.56g(52％)标题化合物。
[0174]
制造例54：
1-[(4-硝基苯基)磺酰基]-4-哌啶醇
通过使用4-羟基哌啶代替1-哌嗪乙醇，按与制造例8相似的方式得到1.91g(49％)标题化合物。
[0175]
制造例55：
4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-[(4-硝基苯基)磺酰基]-哌啶
在0℃下向1.5g(5.24mmol)制造例54中所得化合物的60mL二氯甲烷溶液中加入1.32mL(5.76mmol)三氟酸叔丁基二甲基甲硅烷酯，混合物在室温下搅拌过夜。反应后，反应混合物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到2.04g(97％)标题化合物。
[0176]
制造例56：
4-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-哌啶基)磺酰基]-苯胺
通过使用在制造例55中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按与制造例2相似的方式得到标题化合物1.67g(98％)。
[0177]
制造例57：
1-甲基-4-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪
通过使用2-氟-5-硝基三氟甲苯代替3，4-二氟硝基苯，按与制造例25相似的方式得到2.28g(82％)标题化合物。
[0178]
制造例58：
4-(4-甲基-1-哌啶基)-3-(三氟甲基)苯胺
通过使用在制造例57中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按与制造例2相似的方式得到1.96g(99％)标题化合物。
[0179]
制造例59：
2-[2-(5-甲基-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基)乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
在室温下向686mg(5.04mmol)2-甲基-1，2，5-噻二唑烷1，1-二氧化物的10mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入212mg(5.30mmol)氢化钠(60％油状物)，在相同温度下搅拌混合物1小时。然后，将1.41g(5.54mmol)N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺加到反应混合物中，在75℃下搅拌混合物1.5小时。反应后，将水加到反应混合物中，减压下除去溶剂。得到的残渣用水处理，用二氯甲烷萃取，有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝1/5)，通过用乙酸乙酯/醚处理固化，得到526mg(34％)标题化合物。
[0180]
制造例60：
2-(5-甲基-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基)乙胺盐酸盐
向500mg(1.62mmol)制造例59中所得化合物的5mL乙醇悬浮液中加入94μL(1.94mmol)肼一水合物，在70℃下搅拌混合物6小时。然后，过滤除去不溶物质，减压下除去滤液，将5mL水和1.5mL 6M-HCl水溶液加到残渣中。然后，在室温下搅拌混合物6小时，过滤除去不溶物质，减压下除去滤液。得到的残渣用乙醇重结晶，得到287mg(82％)标题化合物。
[0181]
制造例61：
1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-哌啶醇
向4.77g(30.0mmol)3，4-二氟硝基苯的100mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入5.33g(40.0mmol)碳酸钾和3.03g(30.0mmol)4-羟基哌啶，在120℃下搅拌混合物1小时。反应混合物冷却到室温后，反应混合物用氯仿稀释，过滤除去不溶物质。浓缩滤液，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝1.5/1)，得到3.1g(43％)标题化合物。
[0182]
制造例62：
1-(4-氨基-2-氟苯基)-4-哌啶醇
向2.95g(12.28mmol)制造例61中所得化合物的100mL乙醇溶液中加入600mg 5％钯碳，气氛改变成氢气气氛。在室温下搅拌混合物2小时，过滤。减压下除去滤液，得到2.48g(96％)标题化合物。
[0183]
制造例63：
反式-4-(4-吗啉基)环己基氨基甲酸叔丁酯
向21.43g(0.1mol)N-(反式-4-氨基-环己基)氨基甲酸叔丁酯的250mLN，N-二甲基甲酰胺溶液中加入16.76mL(0.12mol)二(2-溴乙基)醚和34.85mL(0.25mol)三乙胺，在70℃下搅拌混合物6小时。减压下除去溶剂，残渣用乙酸乙酯处理。有机层用碳酸钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：单独氯仿～氯仿/甲醇＝30/1)，得到19.92g(70％)标题化合物。
[0184]
制造例64：
反式-4-(4-吗啉基)环己胺二盐酸盐
向18.53g(65.16mmol)制造例63中所得化合物的65mL氯仿溶液中加入130mL 4N-HCl/乙酸乙酯溶液，在室温下搅拌混合物3小时。反应混合物用200mL乙醚处理，收集析出的沉淀，得到16.22g(97％)标题化合物。
[0185]
制造例65：
4-(4-硝基苯基)-2-哌嗪酮
向1.275g(9.04mmol)4-氟硝基苯的30mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入1.87g(13.56mmol)碳酸钾和905mg(9.04mmol)哌嗪-2-酮，在130℃下搅拌混合物1小时，在140℃下搅拌1小时。反应混合物冷却到室温，用氯仿稀释，然后，过滤除去不溶物质。减压浓缩滤液，得到的固体用乙醇洗涤，得到859mg(43％)标题化合物。
[0186]
制造例66：
4-(4-氨基苯基)-2-哌嗪酮
通过使用在制造例65中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按与制造例2相似的方式得到640mg(89％)标题化合物。
[0187]
制造例67：
3-氨基-N，N-二甲基苯磺酰胺
通过使用N，N-二甲基-3-硝基苯磺酰胺代替在制造例1中得到的化合物，按与制造例2相似的方式得到2.55g(99％)标题化合物。
[0188]
制造例68：
3-[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)磺酰基]硝基苯
向955mg(4.13mmol)3-[(2-羟基乙基)磺酰基]硝基苯的30mL二氯甲烷溶液中加入747mg(4.96mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物和10mg4-二甲基氨基吡啶，在室温下搅拌混合物过夜。然后，用二氯甲烷稀释反应混合物，有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1～2/1)，得到1.27g(89％)标题化合物。
[0189]
制造例69：
3-[(2-叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基]乙基)磺酰基}苯胺
通过使用在制造例68中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按与制造例2相似的方式得到856mg(94％)标题化合物。
[0190]
制造例70：
2-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-N-(4-硝基苯基)乙酰胺
向2.946g(13.73mmol)2-氯-N-(4-硝基-苯基)乙酰胺的30mL乙醇悬浮液中加入3.31mL(41.18mmol)2-(甲基氨基)乙醇，混合物回流4小时。反应混合物冷却到室温并浓缩，然后，残渣用乙酸乙酯处理。有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得到2.05g(59％)标题化合物。
[0191]
制造例71：
4-甲基-1-(4-硝基苯基)-2-哌嗪酮
向1.48g(5.84mmol)制造例70所得化合物的50mL四氢呋喃溶液中加入1.75mL(7.01mmol)三正丁基膦和1.21g(7.01mmol)1，1′-偶氮二-(N，N-二甲基甲酰胺)，在室温下搅拌混合物4小时。将水加到反应混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化，得到738mg(54％)标题化合物。
[0192]
制造例72：
1-(4-氨基苯基)-4-甲基-2-哌嗪酮
通过使用在制造例71中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按与制造例2相似的方式得到545mg(定量的)标题化合物。
[0193]
制造例73：
1-(5-硝基-2-吡啶基)-4-哌啶醇
向1.0g(6.3mmol)2-氯-5-硝基吡啶的20mL正丙醇悬浮液中加入1.9g(18.9mmol)4-羟基哌啶，在100℃下搅拌混合物1.5小时。冷却反应混合物后，减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得到1.37g(97％)标题化合物。
[0194]
制造例74：
1-(5-氨基-2-吡啶基)-4-哌啶醇
向1.35g(6.04mmol)制造例73所得化合物的18mL乙醇和3mL水的悬浮液中加入1.3g还原铁和0.25mL浓盐酸，在90℃下搅拌混合物2小时。在冷却反应混合物后，用Celite过滤混合物，减压浓缩滤液。得到的残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到601mg(51％)标题化合物。
[0195]
制造例75：
1-(2，3-二氟-4-硝基苯基)-4-哌啶醇
向1.72mL(15mmol)2，3，4-三氟苯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入1.01g(10mmol)4-羟基哌啶和2.3mL(20mmol)2，6-二甲基吡啶，在室温下搅拌混合物24小时。减压下除去溶剂，将饱和碳酸氢钠水溶液加到残渣中，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1～单独乙酸乙酯)，得到1.82g(70％)标题化合物。
[0196]
制造例76：
1-(4-氨基-2，3-二氟苯基)-4-哌啶醇
通过使用在制造例75中得到的化合物代替在制造例73中得到的化合物，按与制造例74相似的方式得到1.23g(78％)标题化合物。
[0197]
制造例77：
1-(2-甲基-4-硝基苯基)-4-哌啶醇
向1.55g(10mmol)2-氟-5-硝基甲苯的35mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入1.01g(10mmol)4-羟基哌啶和1.8g(13mmol)碳酸钾，在120℃下搅拌混合物2小时。反应混合物倒进冰中，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到1.5g(63％)标题化合物。
[0198]
制造例78：
1-(4-氨基-2-甲基苯基)-4-哌啶醇
通过使用在制造例77中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按与制造例2相似的方式得到1.2g(定量的)标题化合物。
[0199]
制造例79：
2-(4-羟基-1-哌啶基)-5-硝基苄腈
通过使用2-氟-5-硝基苄腈代替2-氟-5-硝基甲苯，按与制造例77相似的方式得到2.0g(81％)标题化合物。
[0200]
制造例80：
5-氨基-2-(4-羟基-1-哌啶基)苄腈
向1.0g(4.04mmol)制造例79所得化合物的10mL水悬浮液中加入790mg(14.14mmol)铁和130mg(2.42mmol)氯化铵，混合物回流3小时。反应混合物冷却到室温后，将水加到反应混合物中，混合物用氯仿萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1～1/4)，得到327mg(37％)标题化合物。
[0201]
制造例81：
2-(4-羟基-1-哌啶基)-5-硝基苯甲酸甲酯
通过使用2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯代替2-氟-5-硝基甲苯，按与制造例77相似的方式得到2.30g(98％)标题化合物。
[0202]
制造例82：
5-氨基-2-(4-羟基-1-哌啶基)苯甲酸甲酯
通过使用在制造例81中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按与制造例2相似的方式得到1.83g(91％)标题化合物。
[0203]
制造例83：
1-四氢-2H-吡喃-4-基-4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯
向9.5g(184mmol)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的200mL 1，2-二氯乙烷悬浮液中加入4.4mL(47.4mmol)四氢-4H-吡喃-4-酮和1.0mL乙酸，搅拌混合物30分钟。反应混合物冷却到0℃，向此混合物中加入15g(71.1mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，在室温下搅拌混合物4小时，然后，再将5.0g(23.6mmol)三乙酰氧基硼氢化钠加到混合物中，在室温下搅拌混合物64小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到11.54g(86％)标题化合物。
[0204]
制造例84：
1-四氢-2H-吡喃-4-基-4-哌啶胺二盐酸盐
通过使用在制造例83中得到的化合物代替在制造例3中得到的化合物，按与制造例4相似的方式得到10.8g(定量的)标题化合物。
[0205]
制造例85：
4-(4-{[(苄氧基)羰基]氨基}环己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯
通过使用4-氧代环己基氨基甲酸苄酯和1-哌嗪氨基甲酸叔丁酯分别代替四氢-4H-吡喃-4-酮和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，按与制造例83相似的方式得到4.0g(96％)标题化合物。
[0206]
制造例86：
4-(4-氨基环己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯
通过使用在制造例85中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按与制造例2相似的方式得到2.6g(定量的)标题化合物。
[0207]
制造例87：
(5-氨基-2-吡啶基)甲醇二盐酸盐
通过使用6-(羟基甲基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯代替在制造例3中得到的化合物，按与制造例4相似的方式得到686mg(78％)标题化合物。
[0208]
制造例88：
反式-4-[(氯乙酰基)氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯
通过使用反式-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯和氯乙酰氯分别代替在制造例2中得到的化合物和乙酰氯，按与制造例3相似的方式得到604mg(89％)标题化合物。
[0209]
制造例89：
反式-4-({[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]乙酰基}氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
向560mg(1.93mmol)制造例88所得化合物的5mL乙醇悬浮液中加入464μL(5.78mmol)2-(甲基氨基)乙醇，混合物回流1小时。冷却后，减压下除去溶剂，将水加到残渣中，用二氯甲烷萃取混合物。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣通过重结晶(异丙醇)纯化，得到391mg(61％)标题化合物。
[0210]
制造例90：
反式-4-(4-甲基-2-氧代-1-哌嗪基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将589mg(5.25mmol)叔丁醇钾加到560mg(1.7mmol)制造例89所得化合物的10mL四氢呋喃悬浮溶液中，将499mg(2.62mmol)对甲苯磺酰氯的5mL四氢呋喃溶液加到此混合物中，然后，在0℃下搅拌混合物2小时。再将499mg(2.62mmol)对甲苯磺酰氯和589mg(5.25mmol)叔丁醇钾加到反应混合物中，在室温下搅拌混合物30分钟。将水加到反应混合物中，混合物用氯仿萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到398mg(75％)标题化合物。
[0211]
制造例91：
1-(反式-4-氨基环己基)-4-甲基-2-哌嗪酮二盐酸盐
通过使用在制造例90中得到的化合物代替在制造例3中得到的化合物，按与制造例4相似的方式得到349mg(定量的)标题化合物。
[0212]
制造例92：
1-(4-{[(苄氧基)羰基]氨基}环己基)-4-哌啶甲酸乙酯
通过使用4-氧代环己基氨基甲酸苄酯和异哌啶甲酸乙酯(ethylisonipecocotinate)分别代替四氢-4H-吡喃-4-酮和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，按与制造例83相似的方式得到2.6g(67％)标题化合物。
[0213]
制造例93：
1-(4-氨基环己基)-4-哌啶甲酸乙酯
通过使用在制造例92中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按与制造例2相似的方式得到1.58g(定量的)标题化合物。
[0214]
制造例94：
乙基1-(4-硝基苯基)-4-哌啶醇
向14.1g(0.10mol)4-氟硝基苯的200mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入20.73(0.15mol)碳酸钾和10.1g(0.10mol)4-羟基哌啶，在140℃下搅拌混合物1小时。反应混合物冷却到室温，混合物用氯仿处理，过滤除去不溶物质。浓缩滤液，残渣用乙醇重结晶，得到17.27g(78％)标题化合物。
[0215]
制造例95：
1-(氨基苯基)-4-哌啶醇
向17.09g(76.95mmol)制造例94所得化合物的300mL甲醇溶液中加入2.0g 5％钯-碳，气氛改变成氢气气氛。在室温下搅拌混合物过夜，过滤混合物。减压下除去滤液，得到13.04g(88％)标题化合物。
[0216]
实施例1：
2-环己基-5-甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
将39.88g(0.265mol)环己基肼盐酸盐的28.57mL(0.265mol)乙酰乙酸甲酯混合物溶液在120℃下加热1小时。反应混合物冷却到室温后，将二氯甲烷加到此混合物中，混合物用2N-NaOH水溶液中和。用无水硫酸钠干燥有机层，减压下除去溶剂。得到的残渣用己烷处理，得到晶体，过滤收集晶体，得到33.84g(71％)标题化合物。
[0217]
实施例2：
5-氯-1-环己基-3-甲基-1H-吡唑
将13.5g(74.9mmol)实施例1所得化合物和13.5mL三氯氧磷的混合物在110℃下加热2小时。然后，反应混合物冷却到室温，减压浓缩。残渣用乙酸乙酯萃取，萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，得到9.84g(66％)标题化合物。
[0218]
实施例3-1：
5-氯-1-环己基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛
在冰冷却下，向9.84g(49.52mmol)实施例2所得化合物的50mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入11.5mL(123.8mmol)三氯氧磷，在室温下搅拌混合物30分钟，在80℃下搅拌1小时。然后，反应混合物冷却到室温，减压浓缩。残渣用乙酸乙酯萃取，萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1)，得到8.73g(76％)标题化合物。
[0219]
实施例3-2：
5-氯-1-环己基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛
将110g(0.61mol)实施例1所得化合物和216mL(2.32mol)三氯氧磷的混合物在110℃下加热并搅拌2小时。然后，反应混合物冷却到室温，逐渐加到630mL冷N，N-二甲基甲酰胺中。加完后，在室温下搅拌混合物30分钟，在80℃下搅拌5小时。反应混合物冷却到室温，混合物缓慢倒进冰中。将氯仿加到此混合物中，用4N-NaOH水溶液(约2.3L)将混合物的pH调节到约4。分离有机层，水层用氯仿萃取。合并有机层，用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/10～1/7)，得到100.8g(73％)标题化合物。
[0220]
实施例4：
[(1-环己基-4-甲酰-3-甲基-1H-吡唑-5-基)硫代]-乙酸乙酯
向8.0g(35.3mmol)实施例3所得化合物的100mL乙腈溶液中加入4.84mL(44.11mmol)巯基乙酸乙酯和7.32g(52.93mmol)碳酸钾，混合物回流4小时。然后，再将1.93mL(17.64mmol)巯基乙酸乙酯和2.43g(17.64mmol)碳酸钾加到反应混合物中，混合物回流2小时。反应混合物冷却到室温后，减压浓缩。残渣用乙酸乙酯萃取，萃取物用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到8.09g(74％)标题化合物。
[0221]
实施例5-1：
1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸乙酯
向7.95g(25.61mmol)实施例4所得化合物的100mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入5.31g(38.42mmol)碳酸钾和677mg(2.56mmol)18-冠-6，混合物在120℃～130℃下加热2小时。在冷却反应混合物到室温后，混合物用乙酸乙酯萃取，萃取物用水和饱和盐水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/丙酮＝15/1)，得到2.2g(29％)标题化合物。
[0222]
实施例5-2：
1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2.3-c]吡唑-5-甲酸乙酯
在冰冷却下，向63.4mL(0.578mmol)巯基乙酸乙酯的1L四氢呋喃溶液中逐渐加入23g(0.578mol)氢化钠(60％油状物)，在室温下搅拌混合物1小时。反应混合物用冰水冷却，45分钟内将100.8g(0.444mol)实施例3所得化合物的400mL四氢呋喃溶液逐渐加到此反应混合物，在室温下搅拌混合物2小时。然后，反应混合物用冰水冷却，将23g(0.578mol)氢化钠(60％油状物)逐渐加到此反应混合物中，在0℃下搅拌混合物30分钟。反应后，反应混合物缓慢倒进冰/乙酸乙酯溶液中，分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用水和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/8～1/5)，得到104.7g(81％)标题化合物。
[0223]
实施例6：
1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸
向11.89g(40.66mmol)实施例5所得化合物的100mL乙醇溶液中加入44.7mL(44.7mmol)1N氢氧化钠溶液，混合物在60℃下加热1小时。然后，反应混合物冷却到室温，减压浓缩。将水和乙醚加到残渣中，分离水层。将23mL 2N-HCl水溶液加到水层中，收集得到的沉淀，得到10.38g(97％)标题化合物。
[0224]
实施例7：
N-苄基-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向60mg(0.23mmol)实施例6所得化合物的2mL二氯甲烷悬浮液中加入33μL(0.45mmol)亚硫酰氯，在80℃下搅拌混合物8小时。然后，减压下除去溶剂，得到相应的酰氯中间体化合物。
接下来，在冰冷却下将27μL(0.25mmol)苄胺和79μL三乙胺加到上述酰氯中间体化合物的2mL无水二氯甲烷溶液中，在室温下搅拌混合物1.5小时。然后，将水加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，减压下除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1～3/1)，得到75mg(94％)标题化合物。
[0225]
实施例8：
1-环己基-3-甲基-N-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用苯胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到65mg(84％)标题化合物。
[0226]
实施例9：
N-{4-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用N-(4-氨基苯基)-N-甲基乙酰胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到89mg(82％)标题化合物。
[0227]
实施例10：
N-[4-(乙酰基氨基)-3-甲氧基苯基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用N-(4-氨基-3-甲氧基苯基)乙酰胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到73mg(65％)标题化合物。
[0228]
实施例11：
N-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到30mg(27％)标题化合物。
[0229]
实施例12：
4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯基氨基甲酸乙酯
通过使用4-氨基苯基氨基甲酸乙酯代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到101mg(89％)标题化合物。
[0230]
实施例13：
5-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-1-吲哚啉甲酸叔丁酯
通过使用在制造例2中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到133mg(92％)标题化合物。
[0231]
实施例14：
1-环己基-N-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺盐酸盐
通过使用在实施例13中得到的化合物代替在制造例3中得到的化合物，按与制造例4相似的方式得到68mg(99％)标题化合物。
[0232]
实施例15：
1-环己基-N-(1H-吲哚-5-基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用5-氨基吲哚代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到95mg(95％)标题化合物。
[0233]
实施例16：
1-环己基-3-甲基-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用4-(4-吗啉基)苯胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到85mg(89％)标题化合物。
[0234]
实施例17：
1-环己基-3-甲基-N-(3-硝基苯基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用3-硝基苯胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到175mg(60％)标题化合物。
[0235]
实施例18：
N-(3-氨基苯基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例17中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按与制造例2相似的方式得到142mg(定量的)标题化合物。
[0236]
实施例19：
N-[3-(乙酰基氨基)苯基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
在冰冷却下，向60mg(0.17mmol)实施例18所得化合物的4mL无水四氢呋喃溶液中加入25μL(0.35mmol)乙酰氯和50μL(0.35mmol)三乙胺，在室温下搅拌混合物2小时。然后，将水加到反应混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压下除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/2)，得到15mg(22％)标题化合物。
[0237]
实施例20：
1-环己基-3-甲基-N-{4-(甲基氨基)羰基}苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用4-氨基-N-甲基苯甲酰胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到37mg(41％)标题化合物。
[0238]
实施例21：
1-环己基-3-甲基-N-(1-丙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例14中得到的化合物和丙酰氯分别代替在实施例18中得到的化合物和乙酰氯，按与实施例19相似的方式得到47mg(75％)标题化合物。
[0239]
实施例22：
5-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2.3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-1-吲哚啉甲酸乙酯
通过使用在实施例14中得到的化合物和氯碳酸乙酯分别代替在实施例18中得到的化合物和乙酰氯，按与实施例19相似的方式得到62mg(82％)标题化合物。
[0240]
实施例23：
1-环己基-N-(1-异丁基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例14中得到的化合物和异丁酰氯分别代替在实施例18中得到的化合物和乙酰氯，按与实施例19相似的方式得到68mg(89％)标题化合物。
[0241]
实施例24：
N-(1-丁酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例14中得到的化合物和正丁酰氯分别代替在实施例18中得到的化合物和乙酰氯，按与实施例19相似的方式得到66mg(87％)标题化合物。
[0242]
实施例25：
1-环己基-N-[1-(2，2-二甲基丙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例14中得到的化合物和丙酰氯分别代替在实施例18中得到的化合物和乙酰氯，按与实施例19相似的方式得到59mg(76％)标题化合物。
[0243]
实施例26：
1-环己基-3-甲基-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用5-氨基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到60mg(58％)标题化合物。
[0244]
实施例27：
N-[4-(乙酰基氨基)-3-氯苯基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用N-(4-氨基-2-氯苯基)乙酰胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到28mg(43％)标题化合物。
[0245]
实施例28：
1-环己基-N-{4-[(乙基氨基)羰基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用4-氨基-N-乙基苯甲酰胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到30mg(32％)标题化合物。
[0246]
实施例29：
1-环己基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用4-(甲氧基甲基)苯胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到62mg(70％)标题化合物。
[0247]
实施例30：
1-环己基-N-[4-(羟基甲基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用(4-氨基苯基)甲醇代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到65mg(76％)标题化合物。
[0248]
实施例31：
1-环己基-3-甲基-N-[4-(吗啉基羰基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用4-(4-吗啉基羰基)苯胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到88mg(90％)标题化合物。
[0249]
实施例32：
1-环己基-3-甲基-N-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到57mg(53％)标题化合物。
[0250]
实施例33：
1-环己基-3-甲基-N-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用N-(4-氨基苯基)甲烷磺酰胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到33mg(33％)标题化合物。
[0251]
实施例34：
1-环己基-3-甲基-N-{4-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用4-氨基-N-甲基苯磺酰胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到22mg(22％)标题化合物。
[0252]
实施例35：
N-{1-[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}乙酰胺
通过使用在制造例4中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到76mg(80％)标题化合物。
[0253]
实施例36：
1-环己基-3-甲基-N-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到36mg(32％)标题化合物。
[0254]
实施例37：
1-环己基-N-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用4-氨基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到50mg(50％)标题化合物。
[0255]
实施例38：
N-(4-乙酰基苯基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用对氨基苯乙酮代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到54mg(62％)标题化合物。
[0256]
实施例39：
1-环己基-N-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用4-氨基-N，N-二甲基苯甲酰胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到86mg(92％)标题化合物。
[0257]
实施例40：
4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯甲酸乙酯
通过使用4-氨基苯甲酸乙酯代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到80mg(51％)标题化合物。
[0258]
实施例41：
4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯甲酸
向55mg(0.13mmol)实施例40所得化合物的8mL乙醇溶液中加入134μL 1M氢氧化钠溶液，在室温下搅拌混合物1小时。然后，将20mL水加到反应混合物中，水层用乙酸乙酯洗涤。加入1M-HCl溶液中和水层，收集得到的沉淀，得到33mg(65％)标题化合物。
[0259]
实施例42：
1-环己基-N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用2-甲氧基-4-硝基苯胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到73mg(31％)标题化合物。
[0260]
实施例43：
N-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例42中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按与制造例2相似的方式得到22mg(37％)标题化合物。
[0261]
实施例44：
N-[4-(乙酰基氨基)-2-甲氧基苯基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例43中得到的化合物代替在制造例2中得到的化合物，按与制造例3相似的方式得到27mg(49％)标题化合物。
[0262]
实施例45：
1-环己基-N-{4-[(异丙基氨基)羰基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用4-氨基-N-异丙基苯甲酰胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到47mg(49％)标题化合物。
[0263]
实施例46：
1-环己基-N-(4-{[(2-羟基乙基)氨基]羰基}苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用4-氨基-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到93mg(72％)标题化合物。
[0264]
实施例47：
N-[6-(乙酰基氨基)-3-吡啶基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用N-(5-氨基-2-吡啶基)乙酰胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到33mg(37％)标题化合物。
[0265]
实施例48：
1-环己基-N-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用对甲氧基苯胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到81mg(96％)标题化合物。
[0266]
实施例49：
1-环己基-N-环戊基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用环戊胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到65mg(85％)标题化合物。
[0267]
实施例50：
N，1-二环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用环己胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到82mg(定量的)标题化合物。
[0268]
实施例51：
N-{4-[(叔丁基氨基)羰基]苯基}-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用4-氨基-N-(叔丁基)苯甲酰胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到89mg(89％)标题化合物。
[0269]
实施例52：
1-环己基-N-{5-[(异异丙基氨基)羰基]-2-吡啶基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例5中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到13mg(20％)标题化合物。
[0270]
实施例53：
1-环己基-N-[4-(甲酰氨基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用4-氨基苯基甲酰胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到11mg(19％)标题化合物。
[0271]
实施例54：
4-[(4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯基)磺酰基]-1-哌嗪甲酸叔丁酯
通过使用4-[(4-氨基苯基)磺酰基]-1-哌嗪甲酸叔丁酯代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到71mg(32％)标题化合物。
[0272]
实施例55：
1-环己基-3-甲基-N-[4-(1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺盐酸盐
通过使用在实施例54中得到的化合物代替在制造例3中得到的化合物，按与制造例4相似的方式得到30mg(61％)标题化合物。
[0273]
实施例56：
1-环己基-3-甲基-N-[4-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用4-(4-吗啉基磺酰基)苯胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到14mg(12％)标题化合物。
[0274]
实施例57：
1-环己基-3-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用4-(甲基磺酰基)苯胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到41mg(43％)标题化合物。
[0275]
实施例58：
1-环己基-N-[1-(环丙基羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例14中得到的化合物和环丙烷碳酰氯分别代替在实施例18中得到的化合物和乙酰氯，按与实施例19相似的方式得到42mg(49％)标题化合物。
[0276]
实施例59：
1-环己基-3-甲基-N-[1-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例7中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到106mg(定量的)标题化合物。
[0277]
实施例60：
N-(1-乙酰基-1H-吲哚-5-基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用1-乙酰基-1H-吲哚-5-胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到94mg(97％)标题化合物。
[0278]
实施例61：
1-环己基-N-环丙基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用环丙胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到67mg(96％)标题化合物。
[0279]
实施例62：
N-(1-苄基-4-哌啶基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用1-苄基-4-哌啶胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到200mg(81％)标题化合物。
[0280]
实施例63：
1-环己基-3-甲基-N-(4-哌啶基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺盐酸盐
向180mg(0.42mol)实施例62所得化合物的4mL 1，2-二氯乙烷溶液中加入50μL氯甲酸-1-氯乙酯，混合物回流2小时。然后，反应混合物冷却到室温，减压浓缩。残渣溶解在6mL甲醇中，混合物回流3小时。反应混合物冷却到室温后，减压下除去溶剂。残渣用乙酸乙酯洗涤，收集得到的沉淀，得到109mg(69％)标题化合物。
[0281]
实施例64：
N-(1-乙酰基-4-哌啶基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例63中得到的化合物代替在制造例2中得到的化合物，按与制造例3相似的方式得到40mg(78％)标题化合物。
[0282]
实施例65：
(4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯氧)乙酸乙酯
通过使用(4-氨基苯氧基)乙酸乙酯代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到320mg(96％)标题化合物。
[0283]
实施例66：
(4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯氧基)乙酸
通过使用在实施例65中得到的化合物代替在实施例40中得到的化合物，按与实施例41相似的方式得到268mg(95％)标题化合物。
[0284]
实施例67：
1-环己基-3-甲基-N-{[(4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基]苯基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例66中得到的化合物和甲胺(30％-甲醇溶液)分别代替6-氨基烟酸和异丙胺，按与制造例5相似的方式得到24mg(39％)标题化合物。
[0285]
实施例68：
4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯
通过使用(4-氨基苯基)乙酸乙酯代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到223mg(93％)标题化合物。
[0286]
实施例69：
(4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯基)乙酸
通过使用在实施例68中得到的化合物代替在实施例40中得到的化合物，按与实施例41相似的方式得到157mg(84％)标题化合物。
[0287]
实施例70：
1-环己基-3-甲基-N-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例69中得到的化合物和甲胺(30％-甲醇溶液)分别代替6-氨基烟酸和异丙胺，按与制造例5相似的方式得到31mg(50％)标题化合物。
[0288]
实施例71：
4-(4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯
通过使用4-(4-氨基苯基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到158mg(定量的)标题化合物。
[0289]
实施例72：
1-环己基-3-甲基-N-[4-(1-哌嗪基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺盐酸盐
通过使用在实施例71中得到的化合物代替在制造例3中得到的化合物，按与制造例4相似的方式得到108mg(88％)标题化合物。
[0290]
实施例73：
N-[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例72中得到的化合物代替在制造例2中得到的化合物，按与制造例3相似的方式得到32mg(63％)标题化合物。
[0291]
实施例74：
1-环己基-N-(反式-4-羟基环己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用反式-4-氨基环己醇代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到82mg(定量的)标题化合物。
[0292]
实施例75：
1-环己基-3-甲基-N-(4-氧代环己基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向4.0g(11.1mmol)实施例74所得化合物的200mL二氯甲烷溶液中加入5.0g(13.3mmol)重铬酸吡啶盐，在室温下搅拌混合物6小时。然后，再将5.0g(13.3mmol)重铬酸吡啶盐加到反应混合物中，搅拌混合物18小时。反应混合物用Celite过滤，减压下除去滤液。残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得到2.6g(65％)标题化合物。
[0293]
实施例76：
1-环己基-3-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙氧基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例66中得到的化合物和N-甲基哌嗪分别代替6-氨基烟酸和异丙胺，按与制造例5相似的方式得到65mg(90％)标题化合物。
[0294]
实施例77：
1-环己基-N-{4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例66中得到的化合物和二甲胺盐酸盐分别代替6-氨基烟酸和异丙胺，按与制造例5相似的方式得到43mg(67％)标题化合物。
[0295]
实施例78：
乙酸2-{4-[(4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯基)磺酰基]-1-哌嗪基}乙酯
通过使用在制造例10中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到60mg(28％)标题化合物。
[0296]
实施例79：
1-环己基-N-(4-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]磺酰基}苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向45mg(0.08mmol)实施例78所得化合物的4mL乙醇溶液中加入86μL 1M氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌混合物1小时。然后，将水加到反应混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到31mg(74％)标题化合物。
[0297]
实施例80：
N-[反式-4-(乙酰基氨基)环己基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例12中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到28mg(30％)标题化合物。
[0298]
实施例81：
1-环己基-N，3-二甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用甲胺盐酸盐代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到58mg(92％)标题化合物。
[0299]
实施例82：
2-环戊基-5-甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
通过使用环戊基肼盐酸盐代替环己基肼盐酸盐，按与实施例1相似的方式得到9.70g(80％)标题化合物。
[0300]
实施例83：
5-氯-1-环戊基-3-甲基-1H-吡唑
通过使用在实施例82中得到的化合物代替在实施例1中得到的化合物，按与实施例2相似的方式得到4.5g(81％)标题化合物。
[0301]
实施例84：
5-氯-1-环戊基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛
通过使用在实施例83中得到的化合物代替在实施例2中得到的化合物，按与实施例3-1相似的方式得到4.0g(79％)标题化合物。
[0302]
实施例85：
[(1-环戊基-4-甲酰基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)硫代]乙酸乙酯
通过使用在实施例84中得到的化合物代替在实施例3中得到的化合物，按与实施例4相似的方式得到1.9g(36％)标题化合物。
[0303]
实施例86：
1-环戊基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸乙酯
通过使用在实施例85中得到的化合物代替在实施例4中得到的化合物，按与实施例5-1相似的方式得到1.47g(87％)标题化合物。
[0304]
实施例87：
1-环戊基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸
通过使用在实施例86中得到的化合物代替在实施例5中得到的化合物，按与实施例6相似的方式得到0.49g(68％)标题化合物。
[0305]
实施例88：
N-[4-(乙酰基氨基)苯基]-1-环戊基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用N-(4-氨基苯基)乙酰胺和在实施例87中得到的化合物分别代替苄胺和在实施例6中得到的化合物，按与实施例7相似的方式得到88mg(72％)标题化合物。
[0306]
实施例89：
2-环庚基-5-甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
通过使用环庚基肼盐酸盐代替使用环己基肼盐酸盐，按与实施例1相似的方式得到16.27g(52％)标题化合物。
[0307]
实施例90：
5-氯-1-环庚基-3-甲基-1H-吡唑
通过使用在实施例89中得到的化合物代替在实施例1中得到的化合物，按与实施例2相似的方式得到6.92g(79％)标题化合物。
[0308]
实施例91：
5-氯-1-环庚基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛
通过使用在实施例90中得到的化合物代替在实施例2中得到的化合物，按与实施例3-1相似的方式得到6.47g(84％)标题化合物。
[0309]
实施例92：
1-环庚基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸乙酯
向6.4g(26.6mmol)实施例91所得化合物的100mL乙腈溶液中加入3.06mL(27.9mmol)巯基乙酸乙酯和7.72g(55.8mmol)碳酸钾，混合物回流23小时。然后，再加入3.06mL(27.9mmol)巯基乙酸乙酯，混合物回流3小时。在冷却反应混合物到室温后，浓缩混合物，残渣用二氯甲烷萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/丙酮＝20/1)，得到2.46g(30％)标题化合物。
[0310]
实施例93：
1-环庚基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸
通过使用在实施例92中得到的化合物代替在实施例5中得到的化合物，按与实施例6相似的方式得到1.40g(67％)标题化合物。
[0311]
实施例94：
N-[4-(乙酰基氨基)苯基]-1-环庚基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用N-(4-氨基苯基)乙酰胺和在实施例93中得到的化合物分别代替苄胺和在实施例6中得到的化合物，按与实施例7相似的方式得到71mg(60％)标题化合物。
[0312]
实施例95：
1-环己基-N，3-二甲基-N-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用N-甲基苯胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到103mg(96％)标题化合物。
[0313]
实施例96：
1-环己基-3-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用4-氨基吡啶代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到80mg(96％)标题化合物。
[0314]
实施例97：
1-环己基-3-甲基-N-(3-吡啶基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用3-氨基吡啶代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到48mg(57％)标题化合物。
[0315]
实施例98：
1-环己基-3-甲基-N-(4-硝基苯基)1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向170mg(0.643mmol)实施例6所得化合物的3mL 1，2-二氯乙烷悬浮液中加入94μL(1.29mmol)亚硫酰氯，在90℃下搅拌混合物1.5小时。在冷却反应混合物到室温后，减压下除去溶剂，得到相应的酰氯中间体化合物。
然后，向170mg(0.643mmol)4-硝基苯胺的4mL四氢呋喃溶液中加入77mg(60％油状物；1.93mmol)硼氢化钠，在室温下搅拌混合物10分钟。接下来，将上述酰氯的3mL四氢呋喃溶液加到此混合物中，在室温下搅拌混合物30分钟。将水加到反应混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，得到的固体用甲醇洗涤，得到150mg(61％)标题化合物。
[0316]
实施例99：
N-(4-氨基苯基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例98中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按与制造例2相似的方式得到142mg(定量的)标题化合物。
[0317]
实施例100：
N-[4-(乙酰基氨基)苯基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例99中得到的化合物代替在实施例18中得到的化合物，按与实施例19相似的方式得到10mg(24％)标题化合物。
[0318]
实施例101：
1-环己基-N-{4-[(甲氧基乙酰基)氨基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例14中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到92mg(88％)标题化合物。
[0319]
实施例102：
5-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-吡啶甲酸甲酯
通过使用5-氨基-2-吡啶甲酸甲酯代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到98mg(43％)标题化合物。
[0320]
实施例103：
5-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-吡啶甲酸
通过使用在实施例102中得到的化合物代替在实施例40中得到的化合物，按与实施例41相似的方式得到160mg(87％)标题化合物。
[0321]
实施例104：
1-环己基-3-甲基-N-{6-[(甲基氨基)羰基]-3-吡啶基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例103中得到的化合物和甲胺(30％-甲醇溶液)分别代替6-氨基烟酸和异丙胺，按与制造例5相似的方式得到44mg(77％)标题化合物。
[0322]
实施例105：
1-环己基-N-{6-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡啶基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例103中得到的化合物和二甲胺盐酸盐分别代替6-氨基烟酸和异丙胺，按与制造例5相似的方式得到50mg(85％)标题化合物。
[0323]
实施例106：
1-环己基-3-甲基-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到76mg(77％)标题化合物。
[0324]
实施例107：
1-环己基-3-甲基-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺甲烷磺酸酯
在50℃下向563mg(1.287mmol)实施例106所得化合物的5.6mL甲醇悬浮液中加入85.6μL(1.319mmol)甲烷磺酸，回流混合物。然后，反应混合物逐渐冷却到0℃，收集得到的沉淀，得到452mg(66％)标题化合物。
[0325]
实施例108：
N-(4-氰基苯基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用4-氰基苯胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到300mg(定量的)标题化合物。
[0326]
实施例109：
1-环己基-3-甲基-N-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺二盐酸盐
通过使用4-氰基苯胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到1-环己基-3-甲基-N-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶-基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺235mg(79％)。接下来，向132mg(0.301mmol)上述游离碱化合物的2mL甲醇溶液中加入166μL 4N-HCl/二噁烷，混合物用乙醚稀释。收集得到的沉淀，得到140mg(91％)标题化合物。
[0327]
实施例110：
1-环己基-3-甲基-N-{3-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺盐酸盐
通过使用在制造例17中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到1-环己基-3-甲基-N-{3-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺133mg(87％)。接下来，向133mg(0.265mmol)上述游离碱化合物的3mL甲醇溶液中加入80μL 4N-HCl/二噁烷，混合物用乙醚稀释。收集得到的沉淀，得到138mg(97％)标题化合物。
[0328]
实施例111：
1-环己基-3-甲基-N-{3-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用3-氨基-N-甲基苯磺酰胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到45mg(34％)标题化合物。
[0329]
实施例112：
1-环庚基-3-甲基-N-[(4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例93中得到的化合物代替在实施例6中得到的化合物，按与实施例106相似的方式得到89mg(78％)标题化合物。
[0330]
实施例113：
1-环己基-3-甲基-N-[(3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到106mg(80％)标题化合物。
[0331]
实施例114：
1-环己基-N-[(4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向4.1g(15.51mmol)实施例6所得化合物的50mL 1，2-二氯乙烷悬浮液中加入2.26mL(31.02mmol)亚硫酰氯，混合物回流1.5小时。反应冷却后，减压下除去溶剂，得到相应的酰氯中间体化合物。
然后，在冰冷却下将3.04g(15.82mmol)在制造例95中得到的化合物和4.32mL(31.02mmol)三乙胺加到上述酰氯中间体化合物的150mL无水二氯甲烷溶液中，在室温下搅拌混合物20小时。将水加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，减压下除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1～30/1)，得到7.5g(83％)标题化合物。
[0332]
实施例115：
N-[4-(乙酰基氨基)-3-甲氧基苯基]-1-环庚基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例93中得到的化合物代替在实施例6中得到的化合物，按与实施例10相似的方式得到160mg(59％)标题化合物。
[0333]
实施例116：
1-环己基-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用4-氨基-3，5-二氯吡啶代替4-硝基苯胺，按与实施例98相似的方式得到342mg(88％)标题化合物。
[0334]
实施例117：
5-[(4-溴苄基)硫代]-1-环己基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛
向1.2g(5.29mmol)实施例3所得化合物的21mL乙醇溶液中加入2.07g(6.35mmol)S-(4-溴苄基)异硫脲氢溴酸盐和10.6mL 2N-氢氧化钠溶液，混合物回流2小时。反应混合物冷却到室温后，浓缩混合物，残渣用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝7/1)，得到1.723g(82％)标题化合物。
[0335]
实施例118：
5-(4-溴苯基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑
向1.623g(4.13mmol)实施例117所得化合物的30mL四氢呋喃溶液中逐渐加入-78℃下的10.3mL(10.3mmol)1M双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的四氢呋喃溶液，在相同温度下搅拌混合物30分钟。然后，反应混合物在1小时内缓慢升至0℃，将水加到反应混合物中。用二氯甲烷萃取混合物，用无水硫酸钠干燥有机层。减压下除去溶剂，将15mL乙醇和10mL 4N-HCl/二噁烷加到残渣中，在室温下搅拌混合物30分钟，在60℃下搅拌30分钟。然后，反应混合物冷却到室温，减压浓缩。残渣用乙酸乙酯稀释，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝8/1)，得到717mg(46％)标题化合物。
[0336]
实施例119：
1-环己基-3-甲基-5-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑
向175mg(0.466mmol)实施例118所得化合物的30mL甲苯溶液中加入115μL(1.40mmol)N-甲基哌嗪，89.6mg(0.933mmol)叔丁醇钠，5.2mg(0.023mmol)乙酸钯(II)和9.4mg(0.0466mmol)三叔丁基膦，混合物回流5小时。混合物冷却到室温后，将乙酸乙酯加到混合物中，有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得到158mg(86％)标题化合物。
[0337]
实施例120：
1-环己基-3-甲基-5-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑甲烷磺酸酯
通过使用在实施例119中得到的化合物代替在实施例106中得到的化合物，按与实施例107相似的方式得到143mg(94％)标题化合物。
[0338]
实施例121：
1-环己基-3-甲基-5-[4-(4-甲基-1，4-苯甲二氮卓-1-基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑
通过使用N-甲基高哌嗪代替N-甲基哌嗪，按与实施例119相似的方式得到124mg(65％)标题化合物。
[0339]
实施例122：
1-环己基-N-(2-羟基乙基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用2-氨基乙醇代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到82mg(78％)标题化合物。
[0340]
实施例123：
1-环己基-N-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用3-氨基-1-丙醇代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到103mg(94％)标题化合物。
[0341]
实施例124：
1-环己基-N-{3-氟-4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例19中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到99mg(68％)标题化合物。
[0342]
实施例125：
1-环己基-N-{3-氟-4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺盐酸盐
向91mg(0.211mmol)实施例124所得化合物的2mL乙醚和1mL乙酸乙酯溶液中加入63μL(0.25mmol)4N-HCl/1，4-二噁烷，再将3mL乙醚加到混合物中。收集得到的沉淀，得到86mg(87％)标题化合物。
[0343]
实施例126：
顺式-4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己烷甲酸乙酯
通过使用顺式-4-氨基环己烷甲酸乙酯代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到365mg(92％)标题化合物。
[0344]
实施例127：
顺式-4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己烷甲酸
通过使用在实施例126中得到的化合物代替在实施例40中得到的化合物，按与实施例41相似的方式得到123mg(88％)标题化合物。
[0345]
实施例128：
1-环己基-N-[顺式-4-(羟基甲基)环己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向185mg(0.433mmol)实施例126所得化合物的6mL四氢呋喃溶液中加入56mg(1.33mmol)氯化锂和50mg(1.33mmol)硼氢化钠，在室温下搅拌混合物14小时。然后，将乙酸乙酯加到混合物中，有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝1/3)，得到110mg(66％)标题化合物。
[0346]
实施例129：
反式-4-({[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}甲基)环己烷甲酸甲酯
通过使用反式-4-氨基环己烷甲酸乙酯盐酸盐代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到605mg(96％)标题化合物。
[0347]
实施例130：
1-环己基-N-甲基{[反式-4-(羟基甲基)环己基]甲基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例129中得到的化合物代替在实施例126中得到的化合物，按与实施例128相似的方式得到150mg(80％)标题化合物。
[0348]
实施例131：
反式-4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己基氨基甲酸叔丁酯
通过使用反式-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到90mg(定量的)标题化合物。
[0349]
实施例132：
N-(反式-4-氨基环己基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向890mg(1.93mmol)实施例131所得化合物的5mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入9.66mL 4N-HCl/二噁烷，在室温下搅拌混合物3小时。然后，混合物用二氯甲烷稀释，将50mL 1N-氢氧化钠溶液加到混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，减压下除去溶剂。残渣用碱性硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：氯仿/甲醇＝60/1)，得到495mg(71％)标题化合物。
[0350]
实施例133：
1-环己基-3-甲基-N-[反式-4-(4-吗啉基)环己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向120mg(0.333mmol)实施例132所得化合物的8mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入46.8μL(0.333mmol)双(2-氯乙基)醚，116μL(0.832mmol)三乙胺，50mg(0.333mmol)碘化钠，和6.5μL(0.333mmol)15-冠-5，在100℃下搅拌混合物24小时。反应混合物冷却到室温后，混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：氯仿/甲醇＝20/1)，得到22mg(15％)标题化合物。
[0351]
实施例134：
1-环己基-3-甲基-N-(4-哌啶基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
将饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯加到在实施例63中得到的化合物中，用无水硫酸钠干燥有机层。除去溶剂，残渣用碱性硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：氯仿/甲醇＝60/1)，得到411mg(60％)标题化合物。
[0352]
实施例135：
1-环己基-3-甲基-N-(1-四氢-2H-吡喃-4-基-4-哌啶基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向150mg(0.433mmol)实施例134所得化合物的8mL二氯甲烷溶液中加入44μL(0.476mmol)四氢-4-吡喃酮和128mg(0.606mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，在室温下搅拌混合物24小时。然后，将饱和碳酸氢钠溶液加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到70mg(38％)标题化合物。
[0353]
实施例136：
1-环己基-N-[1-(1，4-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-哌啶基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用单乙二醇缩1，4-环己二酮代替四氢-4-吡喃酮，按与实施例135相似的方式得到180mg(92％)标题化合物。
[0354]
实施例137：
1-环己基-3-甲基-N-[1-(4-氧代环己基)-4-哌啶基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向153mg(0.314mmol)实施例136所得化合物的3mL丙酮和1mL水溶液中加入71.8mg(0.377mmol)对甲苯磺酸一水合物，混合物回流2天。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，减压下除去有机层，得到120mg(86％)标题化合物。
[0355]
实施例138：
1-环己基-N-[1-(反式-4-羟基环己基)-4-哌啶基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向109mg(0.246mmol)实施例137所得化合物的8mL乙醇溶液中加入14.0mg(0.369mmol)硼氢化钠，在0℃下搅拌混合物1小时。然后，二氯甲烷加到反应混合物中，有机层用水洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到67mg(61％)标题化合物。
[0356]
实施例139：
4-(4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯基)-1-哌啶甲酸叔丁酯
通过使用在制造例21中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到649mg(定量的)标题化合物。
[0357]
实施例140：
1-环己基-3-甲基-N-[4-(4-哌啶基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
在室温下向584mg(1.12mmol)实施例139所得化合物的3mL二氯甲烷溶液中加入0.86mL(11.2mmol)三氟乙酸，在相同温度下搅拌混合物1.5小时。然后，用二氯甲烷萃取混合物，有机层用2N氢氧化钠溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1)，得到437mg(92％)标题化合物。
[0358]
实施例141：
1-环己基-3-甲基-N-[4-(4-哌啶基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺盐酸盐
通过使用在实施例140中得到的化合物代替在实施例124中得到的化合物，按与实施例125相似的方式得到94mg(86％)标题化合物。
[0359]
实施例142：
1-环己基-3-甲基-N-[4(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向174mg(0.412mmol)实施例140所得化合物的5mL氯仿溶液中加入31μL(0.494mmol)甲基碘和86μL(0.618mmol)三乙胺，在室温下搅拌混合物2小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，减压下除去有机层。残渣用碱性硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得到46mg(26％)标题化合物。
[0360]
实施例143：
1-环己基-N-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-氟苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例24中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到90mg(42％)标题化合物。
[0361]
实施例144：
1-环己基-N-[3-氟-4-(4-甲基-1，4-苯甲二氮卓-1-基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例31中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到161mg(76％)标题化合物。
[0362]
实施例145：
4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基-2-甲氧基苯甲酸乙酯
通过使用4-氨基-2-甲氧基苯甲酸乙酯代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到401mg(80％)标题化合物。
[0363]
实施例146：
4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸
通过使用在实施例145中得到的化合物代替在实施例40中得到的化合物，按与实施例41相似的方式得到242mg(59％)标题化合物。
[0364]
实施例147：
1-环己基-N-{3-甲氧基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺盐酸盐
向200mg(0.48mmol)实施例146所得化合物的3mL无水二氯甲烷溶液中加入64μL(0.58mmol)N-甲基哌嗪和111mg(0.58mmol)1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，在室温下搅拌混合物3小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1～10/1)。得到的粗晶体溶解在4M-HCl/二噁烷中，减压下除去溶剂。收集得到的固体，得到124mg(49％)标题化合物。
[0365]
实施例148：
1-环己基-N-[3-甲氧基-4-(4-吗啉基羰基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用吗啉代替N-甲基哌嗪，按与实施例147相似的方式得到76mg(79％)标题化合物。
[0366]
实施例149：
1-环己基-N-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)羰基]苯基}-3-甲氧基苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用4-羟基哌啶代替N-甲基哌嗪，按与实施例147相似的方式得到68mg(69％)标题化合物。
[0367]
实施例150：
1-环己基-N-(4-{[(2-羟基乙基)氨基]羰基}-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用2-氨基乙醇代替N-甲基哌嗪，按与实施例147相似的方式得到53mg(58％)标题化合物。
[0368]
实施例151：
1-环己基-N-(3-甲氧基-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用2-甲氧基乙胺代替N-甲基哌嗪，按与实施例147相似的方式得到73mg(78％)标题化合物。
[0369]
实施例152：
1-环己基-N-{3-甲氧基-4-[(甲基氨基)羰基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用甲胺盐酸盐代替N-甲基哌嗪，按与实施例147相似的方式得到31mg(36％)标题化合物。
[0370]
实施例153：
1-环己基-N-{4-[(二甲基氨基)羰基]-3-甲氧基苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用二甲胺盐酸盐代替N-甲基哌嗪，按与实施例147相似的方式得到70mg(80％)标题化合物。
[0371]
实施例154：
1-环己基-N-[3-氟-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例26中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到136mg(79％)标题化合物。
[0372]
实施例155：
1-环己基-N-[3-氟-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺甲烷磺酸盐
将100mg(0.22mmol)实施例154所得化合物的2mL甲醇悬浮液在50℃下加热，向此悬浮液中加入14mL(0.22mmol)甲烷磺酸，然后，混合物回流10分钟。反应混合物逐渐冷却，收集出现的沉淀，得到68mg(56％)标题化合物。
[0373]
实施例156：
N-[3-氯-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用3-氯-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到169mg(95％)标题化合物。
[0374]
实施例157：
1-环己基-N-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-氟-苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例28中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到546mg(96％)标题化合物。
[0375]
实施例158：
1-环己基-N-[3-氟-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向500mg(1.00mmol)实施例157所得化合物的20mL甲苯和2mL水的混合物溶液溶液中加入229mg(1.20mmol)对甲苯磺酸一水合物，混合物回流8小时。然后，反应混合物冷却到室温，减压浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加到残渣中，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，得到460mg(定量的)标题化合物。
[0376]
实施例159-1：
1-环己基-N-[3-氟-4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
在冰冷却下向150mg(0.33mmol)实施例158所得化合物的无水甲醇悬浮液中加入15mg(0.39mmol)硼氢化钠，在相同温度下搅拌混合物3小时，在室温下搅拌2小时。然后，将丙酮加到反应混合物中，减压下除去溶剂。残渣用乙酸乙酯稀释，有机层用水和饱和盐水溶液洗涤。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝1/2～0/1)，得到114mg(76％)标题化合物。
[0377]
实施例159-2：
向900mg(3.40mmol)实施例6所得化合物的15mL 1，2-二氯乙烷悬浮液中加入497μL(6.81mmol)亚硫酰氯，混合物回流1.5小时。在冷却反应混合物后，减压下除去溶剂，得到酰氯中间体化合物。
然后，将752mg(3.57mmol)在制造例62中得到的化合物和949μL(6.81mmol)三乙胺加到如上所得酰氯中间体化合物的40mL无水二氯甲烷溶液中，在室温下搅拌混合物6小时。将水加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，减压下除去溶剂。得到的残渣用乙醇重结晶，得到0.86g(55％)标题化合物。
[0378]
实施例160：
N-[3-氯-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例30中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到565mg(96％)标题化合物。
[0379]
实施例161：
N-[3-氯-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例160中得到的化合物代替在实施例157中得到的化合物，按与实施例158相似的方式得到282mg(61％)标题化合物。
[0380]
实施例162：
N-[3-氯-4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例161中得到的化合物代替在实施例158中得到的化合物，按与实施例159-1相似的方式得到90mg(90％)标题化合物。
[0381]
实施例163：
1-环己基-N-{3-氟-4-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向150mg(0.33mmol)实施例158所得化合物的3mL 1，2-二氯乙烷悬浮液中加入68μL(0.66mmol)三甲胺(30％-乙醇溶液)，20μL乙酸和105mg(0.50mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，在室温下搅拌混合物18小时。然后，将饱和碳酸氢钠溶液加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用碱性硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到148mg(97％)标题化合物。
[0382]
实施例164：
1-(2-氯-4-{[(1-环己基-3-甲基-3-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯基)-4-哌啶基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向200mg(0.43mmol)实施例161所得化合物的3mL 1，2-二氯乙烷悬浮液中加入88μL(0.85mmol)三甲胺(30％-乙醇溶液)，15μL乙酸和135mg(0.64mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，在室温下搅拌混合物4小时。然后，将饱和碳酸氢钠溶液加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣溶解在4mL二氯甲烷中。向此混合物加入186mg(0.85mmol)二碳酸二叔丁酯和0.14mL(1.02mmol)三乙胺，在室温下搅拌混合物1小时。将水加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到236mg(95％)标题化合物。
[0383]
实施例165：
N-{3-氯-4-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向211mg(0.36mmol)实施例164所得化合物的3mL二氯甲烷溶液中加入1.5mL三氟乙酸，在室温下搅拌混合物1.5小时。减压下除去溶剂，将水加到残渣中，混合物用氯仿萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用碱性硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得到116mg(66％)标题化合物。
[0384]
实施例166：
1-环己基-3-甲基-N-[反式-4-(4-甲基-1-哌嗪基)环己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向150mg(0.42mmol)实施例75所得化合物的3mL二氯甲烷溶液中加入93μL(0.84mmol)N-甲基哌嗪，15μL乙酸和133mg(0.63mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，在室温下搅拌混合物3小时。然后，将饱和碳酸氢钠溶液加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用碱性硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到103mg(56％)标题化合物。
[0385]
实施例167：
1-环己基-3-甲基-N-[反式-4-(4-甲基-1，4-苯甲二氮卓-1-基)环己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用N-甲基高哌嗪代替N-甲基哌嗪，按与实施例166相似的方式得到101mg(53％)标题化合物。
[0386]
实施例168：
1-环己基-N-[反式-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)环己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用4-甲氧基哌啶对甲苯磺酸盐代替N-甲基哌嗪，按与实施例166相似的方式得到30mg(20％)标题化合物。
[0387]
实施例169：
4-(反式-4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己基)-1，4-苯甲二氮卓-1-甲酸苄酯
通过使用1-高哌嗪甲酸苄酯代替N-甲基哌嗪，按与实施例166相似的方式得到252mg(78％)标题化合物。
[0388]
实施例170：
1-环己基-N-[反式-4-(1，4-苯甲二氮卓-1-基)环己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
将219mg(0.38mmol)实施例169所得化合物的3mL 30％-HBr/乙酸混合物溶液在室温下搅拌3小时。然后，用4M-氢氧化钠水溶液中和反应混合物，用二氯甲烷萃取混合物。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用碱性硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到126mg(75％)标题化合物。
[0389]
实施例171：
N-[反式-4-(4-乙酰基-1，4-苯甲二氮卓-1-基)环己基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例170中得到的化合物和乙酸酐分别代替在制造例2中得到的化合物和乙酰氯，按与制造例3相似的方式得到96mg(99％)标题化合物。
[0390]
实施例172：
1-环己基-N-{反式-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]环己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用N-(2-甲氧基乙基)甲胺代替N-甲基哌嗪，按与实施例166相似的方式得到131mg(73％)标题化合物。
[0391]
实施例173：
1-环己基-N-{顺式-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]环己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
作为实施例172中的副产物得到标题化合物34mg(19％)。
[0392]
实施例174：
1-环己基-N-[反式-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)环己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷代替N-甲基哌嗪，按与实施例166相似的方式得到664mg(98％)标题化合物。
[0393]
实施例175：
1-环己基-3-甲基-N-[反式-4-(4-氧代-1-哌啶基)环己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
将384mg(0.79mmol)实施例174所得化合物的6mL 6M-HCl水溶液混合物在室温下搅拌9天。然后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，混合物用氯仿萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，得到317mg(91％)标题化合物。
[0394]
实施例176：
1-环己基-N-[反式-4-(4-羟基-1-哌啶基)环己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例175中得到的化合物代替在实施例158中得到的化合物，按与实施例159相似的方式得到102mg(定量的)标题化合物。
[0395]
实施例177：
1-环己基-N-{反式-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉基]环己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用顺式-2，6-二甲基吗啉代替N-甲基哌嗪，按与实施例166相似的方式得到126mg(66％)标题化合物。
[0396]
实施例178：
1-环己基-N-{顺式-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉基]环己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
作为实施例177中的副产物得到50mg(26％)标题化合物。
[0397]
实施例179：
1-环己基-3-甲基-N-{反式-4-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]环己基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例175中得到的化合物和甲胺(30％乙醇溶液)分别代替在实施例75中得到的化合物和N-甲基哌嗪，按与实施例166相似的方式得到182mg(89％)标题化合物。
[0398]
实施例180：
N-(反式-4-{4-[乙酰基(甲基)氨基]-1-哌啶基}环己基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例179中得到的化合物和乙酸酐代替在制造例2中得到的化合物和乙酰氯，按与制造例3相似的方式得到35mg(72％)标题化合物。
[0399]
实施例181：
1-环己基-N-{反式-4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]环己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向70mg(0.15mmol)实施例179所得化合物的2mL乙醇和2mL水混合物溶液中加入30mg多聚甲醛和1mL甲酸，混合物回流6小时。再将30mg多聚甲醛和1mL甲酸加到反应混合物中，混合物回流18小时。然后，反应混合物冷却到室温，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用二氯甲烷萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用乙酸乙酯重结晶，得到32mg(44％)标题化合物。
[0400]
实施例182：
1-(反式-4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己基)-4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯
通过使用4-哌啶氨基甲酸叔丁酯代替N-甲基哌嗪，按与实施例166相似的方式得到176mg(58％)标题化合物。
[0401]
实施例183：
1-(顺式-4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己基)-4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯
作为实施例182中的副产物得到94mg(31％)标题化合物。
[0402]
实施例184：
N-[反式-4-(4-氨基-1-哌啶基)环己基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例182中得到的化合物代替在实施例164中得到的化合物，按与实施例165相似的方式得到82mg(60％)标题化合物。
[0403]
实施例185：
N-[顺式-4-(4-氨基-1-哌啶基)环己基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例183中得到的化合物代替在实施例164中得到的化合物，按与实施例165相似的方式得到63mg(95％)标题化合物。
[0404]
实施例186：
4-(反式-4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯
通过使用1-哌嗪甲酸叔丁酯代替N-甲基哌嗪，按与实施例166相似的方式得到218mg(74％)标题化合物。
[0405]
实施例187：
4-(顺式-4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯
作为实施例186中的副产物得到72mg(14％)标题化合物。
[0406]
实施例188：
1-环己基-3-甲基-N-[反式-4-(1-哌嗪基)环己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例186中得到的化合物代替在实施例164中得到的化合物，按与实施例165相似的方式得到146mg(86％)标题化合物。
[0407]
实施例189：
1-环己基-3-甲基-N-[顺式-4-(1-哌嗪基)环己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例187中得到的化合物代替在实施例164中得到的化合物，按与实施例165相似的方式得到51mg(97％)标题化合物。
[0408]
实施例190：
N-[反式-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)环己基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例188中得到的化合物代替在制造例2中得到的化合物，按与制造例3相似的方式得到81mg(95％)标题化合物。
[0409]
实施例191：
1-环己基-N-[3-氟-4-(4-甲基-1，4-苯甲二氮卓-1-基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺半富马酸盐
向143mg(0.305mmol)实施例144所得化合物的2mL乙醇溶液中加入38.9mg(0.335mmol)富马酸，收集得到的沉淀，得到139mg(86％)标题化合物。
[0410]
实施例192：
5-甲基-2-四氢-2H-吡喃-4-基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
通过使用4-四氢吡喃基肼代替环己基肼盐酸盐，按与实施例1相似的方式得到6.93g(58％)标题化合物。
[0411]
实施例193：
5-氯-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑-4-甲醛
将6.87g(3.77mmol)实施例192所得化合物和14.1mL(150.8mmol)三氯氧磷的混合物溶液在110℃下搅拌1小时。反应混合物冷却到室温后，将此混合物逐渐加到冰冷却的40mL N，N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌混合物1小时，在90℃下搅拌3小时。然后，反应混合物用冰冷却，用乙酸乙酯稀释，通过加入2N-NaOH水溶液将反应混合物pH调节到4。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到4.64g(54％)标题化合物。
[0412]
实施例194：
3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸乙酯
向16.54mL(0.151mol)巯基乙酸乙酯的300mL四氢呋喃溶液中分次加入6.03g(0.151mol)氢化钠(60％油状物)，搅拌混合物3分钟。然后，一次性地将31.36g(0.137mol)实施例193所得的化合物加到此混合物中，搅拌混合物1小时。此外，在0℃下分次将6.03g(0.151mol)氢化钠(60％油状物)加到此混合物中，搅拌混合物1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝3/1～2/1)，得到30.1g(76％)标题化合物。
[0413]
实施例195：
3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸
通过使用在实施例194中得到的化合物代替在实施例5中得到的化合物，按与实施例6相似的方式得到4.26g(99％)标题化合物。
[0414]
实施例196：
3-甲基-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺和在实施例194中得到的化合物分别代替苄胺和在实施例6中得到的化合物，按与实施例7相似的方式得到166mg(84％)标题化合物。
[0415]
实施例197：
N-[3-氟-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用[3-氟-4-(4-甲基-1-哌嗪基)]苯胺和在实施例195中得到的化合物分别代替苄胺和在实施例6中得到的化合物，按与实施例7相似的方式得到214mg(83％)标题化合物。
[0416]
实施例198：
1-环己基-3-甲基-N-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用4-(4-吗啉基甲基)苯胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到173mg(87％)标题化合物。
[0417]
实施例199：
1-环己基-3-甲基-N-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺富马酸盐
将41.7mg(0.59mmol)富马酸加到150mg(0.432mmol)实施例198所得化合物和1mL乙醇的混合物中，再将2mL乙醚加到混合物中。然后，搅拌混合物过夜，过滤收集出现的沉淀，得到112mg(59％)标题化合物。
[0418]
实施例200：
1-环己基-N-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用4-[(2-二甲基氨基)乙基]苯胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到83mg(75％)标题化合物。
[0419]
实施例201：
1-环己基-3-甲基-N-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例32中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到140mg(68％)标题化合物。
[0420]
实施例202：
1-环己基-3-甲基-N-{4-[(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例34中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到185mg(88％)标题化合物。
[0421]
实施例203：
1-环己基-3-甲基-N-[4-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用4-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苯胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到116mg(57％)标题化合物。
[0422]
实施例204：
反式-4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己烷甲酸甲酯
通过使用反式-4-氨基环己烷甲酸甲酯代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到2.18g(95％)标题化合物。
[0423]
实施例205：
4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己烷甲酸
通过使用在实施例204中得到的化合物代替在实施例40中得到的化合物，按与实施例41相似的方式得到1.48g(定量的)标题化合物。
[0424]
实施例206：
1-环己基-N-[4-(羟基甲基)环己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向200mg(0.496mmol)实施例204所得化合物的5mL四氢呋喃溶液中加入43mg(1.98mmol)硼氢化锂，在70℃加热下搅拌混合物1.5小时。反应混合物冷却到室温，将水加到混合物中，混合物用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压下除去溶剂。得到的残渣用异丙醇/己烷(1/1)重结晶，得到76mg(41％)标题化合物。
[0425]
实施例207：
1-环己基-3-甲基-N-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]环己基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向200mg(0.513mmol)实施例205所得化合物的5mL二氯甲烷和1mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入51.3μL(0.462mmol)N-甲基哌嗪和750mg PS碳二亚胺(Argonaut Co.)，在室温下搅拌混合物过夜。过滤除去试剂，浓缩滤液，得到36mg(15％)标题化合物。
[0426]
实施例208：
1-环己基-N-{4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用四氢呋喃中2M-二甲胺溶液代替N-甲基哌嗪，按与实施例207相似的方式得到18mg(8％)标题化合物。
[0427]
实施例209：
N-(4-氰基环己基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例36中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到189mg(84％)标题化合物。
[0428]
实施例210：
2-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
通过使用[2-(N-Boc-N-甲基)氨基]乙胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到1.89g(99％)标题化合物。
[0429]
实施例211：
1-环己基-3-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺二盐酸盐
通过使用在实施例210中得到的化合物代替在制造例3中得到的化合物，按与制造例4相似的方式得到1.71g(定量的)标题化合物。
[0430]
实施例212：
N-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向150mg(0.381mmol)实施例211所得化合物的5mL二氯甲烷溶液中加入54μL(0.572mmol)乙酸酐和123μL(1.53mmol)吡啶，在室温下搅拌混合物1小时。然后，再将54μL(0.572mmol)乙酸酐和123μL(1.53mmol)吡啶加到反应混合物中，在室温下搅拌混合物1小时。将水加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物，用无水硫酸钠干燥有机层。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到120mg(87％)标题化合物。
[0431]
实施例213：
1-环己基-3-甲基-N-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺盐酸盐
向150mg(0.381mmol)实施例211所得化合物的5mL二氯甲烷溶液中加入44μL(0.572mmol)甲烷磺酰氯和212μL(1.53mmol)三乙胺，在室温下搅拌混合物1小时。反应后，将水加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，减压下除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1)，用4N-HCl/二噁烷处理洗出液，得到128mg(77％)标题化合物。
[0432]
实施例214：
(4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)乙酸乙酯
向250mg(0.722mol)实施例134所得化合物的6mL二氯甲烷溶液中加入88μL(0.794mmol)溴乙酸乙酯和151μL(1.082mmol)三乙胺，在室温下搅拌混合物3天。然后，将水加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，减压下除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得到237mg(76％)标题化合物。
[0433]
实施例215：
(4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)乙酸
通过使用在实施例214中得到的化合物代替在实施例40中得到的化合物，按与实施例41相似的方式得到标题化合物176mg(86％)。
[0434]
实施例216：
2-(4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)-2-甲基丙酸乙酯
向252mg(0.727mmol)实施例134所得化合物的5mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入128μL(0.873mmol)2-溴异丁酸乙酯和152μL(1.09mmol)三乙胺，在70℃下搅拌混合物过夜。然后，将水加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，减压下除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得到115mg(34％)标题化合物。
[0435]
实施例217：
2-(4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)-2-甲基丙酸
通过使用在实施例216中得到的化合物代替在实施例40中得到的化合物，按与实施例41相似的方式得到65mg(69％)标题化合物。
[0436]
实施例218：
N-[4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用1-(4-氨基苯基)-4-哌啶醇和在实施例195中得到的化合物分别代替苄胺和在实施例6中得到的化合物，按与实施例7相似的方式得到198mg(90％)标题化合物。
[0437]
实施例219：
1-环己基-N-[2-(5，5-二甲基-2，4-二氧代-1，3-噁唑烷-3-基)乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向150mg(0.488mol)实施例122所得化合物的5mL四氢呋喃溶液中加入75.6mg(0.586mmol)5，5-二甲基噁唑烷-二酮，154mg(0.586mmol)三苯基膦和267μL(0.586mmol)偶氮二羧酸二乙酯(40％甲苯溶液)，在室温下搅拌混合物2小时。反应后，将水加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，减压下除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：第一次用二氯甲烷/丙酮＝2/1，第二次用己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到133mg(65％)标题化合物。
[0438]
实施例220：
1-环己基-3-甲基-N-{[甲基(4-吗啉基羰基)氨基]乙基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例211中得到的化合物和4-吗啉基碳酰氯分别代替在实施例134中得到的化合物和溴乙酸乙酯，按与实施例214相似的方式得到164mg(99％)标题化合物。
[0439]
实施例221：
1-环己基-N-{2-[[(二甲基氨基)羰基](甲基)氨基]乙基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例211中得到的化合物和二甲基氨基碳酰氯分别代替在实施例134中得到的化合物和溴乙酸乙酯，按与实施例214相似的方式得到119mg(80％)标题化合物。
[0440]
实施例222：
2-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}乙基(甲基)氨基甲酸甲酯
向150mg(0.381mmol)实施例211所得化合物的5mL二氯甲烷和5mL水溶液中加入158mg(1.14mmol)碳酸钾和44μL(0.572mmol)氯碳酸乙酯，在室温下搅拌混合物过夜。然后，将水加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，减压下除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得到120mg(83％)标题化合物。
[0441]
实施例223：
1-环己基-N-{2-[(甲氧基乙酰基)(甲基)氨基]乙基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例211中得到的化合物和甲氧基乙酰氯分别代替在实施例134中得到的化合物和溴乙酸乙酯，按与实施例214相似的方式得到124mg(83％)标题化合物。
[0442]
实施例224：
1-环己基-N-{2-[乙醇酰(甲基)氨基]乙基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向150mg(0.381mmol)实施例211所得化合物的6mL二氯甲烷溶液中加入34.8mg(0.458mmol)羟基乙酸，186μL(1.335mmol)三乙胺，61.8mg(0.458mmol)N-羟基苯并三唑和80.4mg(0.419mmol)1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，在室温下搅拌混合物3小时。然后，将水加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，减压下除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得到87mg(60％)标题化合物。
[0443]
实施例225：
1-环己基-N-(4-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]羰基}环己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例205中得到的化合物和2-N-甲基氨基乙醇分别代替在实施例211中得到的化合物和羟基乙酸，按与实施例224相似的方式得到128mg(74％)标题化合物。
[0444]
实施例226：
(1S，3S)-3-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环戊烷甲酸甲酯
通过使用(1S，3S)-3-氨基环戊烷甲酸甲酯代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到565mg(97％)标题化合物。
[0445]
实施例227：
(1S，3S)-3-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环戊烷甲酸
通过使用在实施例226中得到的化合物代替在实施例40中得到的化合物，按与实施例41相似的方式得到542mg(定量的)标题化合物。
[0446]
实施例228：
1-环己基-3-甲基-N-[2-(4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例37中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到88mg(35％)标题化合物。
[0447]
实施例229：
1-环己基-N-{(1S，3S)-3-[(二甲基氨基)羰基]环戊基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例227中得到的化合物和2M-二甲胺四氢呋喃溶液分别代替在实施例211中得到的化合物和羟基乙酸，按与实施例224相似的方式得到176mg(91％)标题化合物。
[0448]
实施例230：
1-环己基-N-{(1S，3S)-3-[(二甲基氨基)羰基]环戊基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺盐酸盐
通过使用在实施例229中得到的化合物代替在实施例124中得到的化合物，按与实施例125相似的方式得到137mg(84％)标题化合物。
[0449]
实施例231：
(1R，3R)-3-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环戊烷甲酸甲酯
通过使用(1R，3R)-3-氨基环戊烷甲酸甲酯代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到772mg(99％)标题化合物。
[0450]
实施例232：
(1R，3R)-3-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环戊烷甲酸
通过使用在实施例231中得到的化合物代替在实施例40中得到的化合物，按与实施例41相似的方式得到822mg(定量的)标题化合物。
[0451]
实施例233：
1-环己基-N-{(1R，3R)-3-[(二甲基氨基)羰基]环戊基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例232中得到的化合物和2M-二甲胺四氢呋喃溶液分别代替在实施例211中得到的化合物和羟基乙酸，按与实施例224相似的方式得到153mg(79％)标题化合物。
[0452]
实施例234：
1-环己基-N-{(1R，3R)-3-[(二甲基氨基)羰基]环戊基}-3-甲基-]H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺盐酸盐
通过使用在实施例233中得到的化合物代替在实施例124中得到的化合物，按与实施例125相似的方式得到80mg(54％)标题化合物。
[0453]
实施例235：
1-环己基-N-{1-[(二甲基氨基)羰基]-4-哌啶基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例39中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到241mg(95％)标题化合物。
[0454]
实施例236：
1-环己基-3-甲基-N-[4-(4-吗啉基羰基)环己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例205中得到的化合物和吗啉分别代替在实施例211中得到的化合物和羟基乙酸，按与实施例224相似的方式得到236mg(96％)标题化合物。
[0455]
实施例237：
1-环己基-3-甲基-N-{4-[(甲基氨基)羰基]环己基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例205中得到的化合物和甲胺(30％乙醇溶液)分别代替在实施例211中得到的化合物和羟基乙酸，按与实施例224相似的方式得到122mg(79％)标题化合物。
[0456]
实施例238：
1-环己基-N-{4-[(环丙基氨基)羰基]环己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺盐酸盐
通过使用在实施例205中得到的化合物和环丙胺分别代替在实施例211中得到的化合物和羟基乙酸，按与实施例224相似的方式得到115mg(64％)标题化合物。
[0457]
实施例239：
1-环己基-N-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)羰基]环己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例205中得到的化合物和4-羟基哌啶分别代替在实施例211中得到的化合物和羟基乙酸，按与实施例224相似的方式得到157mg(86％)标题化合物。
[0458]
实施例240：
1-环己基-N-{1-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-哌啶基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例41中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到257mg(99％)标题化合物。
[0459]
实施例241：
4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-1-哌啶甲酸叔丁酯
通过使用4-氨基-1-Boc-哌啶代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到2.57g(98％)标题化合物。
[0460]
实施例242：
1-环己基-3-甲基-N-(4-哌啶基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺二盐酸盐
通过使用在实施例241中得到的化合物代替在制造例3中得到的化合物，按与制造例4相似的方式得到2.29g(97％)标题化合物。
[0461]
实施例243：
N-[(3S)-1-苄基吡咯烷基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用(3S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到2.32g(97％)标题化合物。
[0462]
实施例244：
1-环己基-3-甲基-N-[(3S)-吡咯烷基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向2.26g(5.35mmol)实施例243所得化合物的50mL 1，2-二氯乙烷溶液中加入721μL(6.68mmol)氯甲酸-1-氯乙酯，混合物回流2小时。然后，再将289μL(2.67mmol)氯甲酸-1-氯乙酯加到此混合物中，混合物搅拌回流1小时。减压下除去溶剂，将50mL甲醇加到残渣中，混合物回流30分钟。减压下除去溶剂，残渣用饱和碳酸氢钠水溶液处理，用二氯甲烷萃取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，减压下除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到0.83g(47％)标题化合物。
[0463]
实施例245：
1-环己基-N-{(3S)-1-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例244中得到的化合物和二甲基氨基碳酰氯分别代替在实施例134中得到的化合物和溴乙酸乙酯，按与实施例214相似的方式得到155mg(85％)标题化合物。
[0464]
实施例246：
1-环己基-N-{(3S)-1-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺盐酸盐
通过使用在实施例245中得到的化合物代替在实施例124中得到的化合物，按与实施例125相似的方式得到155mg(85％)标题化合物。
[0465]
实施例247：
1-环己基-N-{4-[(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]环己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向136mg(0.362mmol)实施例206所得化合物的10mL四氢呋喃溶液中加入72mg(0.724mmol)乙内酰脲，135μL(0.543mmol)三正丁基膦和1，1′-偶氮二(N，N-二甲基甲酰胺)，在60℃下搅拌混合物3小时。反应混合物冷却到室温，用水处理，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压下除去有机层。残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到96mg(58％)标题化合物。
[0466]
实施例248：
1-[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸乙酯
通过使用乙基异哌啶甲酸代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到2.73g(98％)标题化合物。
[0467]
实施例249：
1-[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸
通过使用在实施例248中得到的化合物代替在实施例40中得到的化合物，按与实施例41相似的方式得到1.1g(99％)标题化合物。
[0468]
实施例250：
1-[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-N-甲基-4-哌啶甲酰胺
通过使用甲胺(30％乙醇溶液)和在实施例249中得到的化合物分别代替在实施例211中得到的化合物和羟基乙酸，按与实施例224相似的方式得到195mg(94％)标题化合物。
[0469]
实施例251：
(3S)-1-[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-3-哌啶甲酸乙酯
通过使用乙基(R)-哌啶甲酸代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到2.29g(定量的)标题化合物。
[0470]
实施例252：
N-[(6S，7aS)-1，3-二氧代六氢-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例45中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到595mg(74％)标题化合物。
[0471]
实施例253：
N-[(6S，7aS)-2-甲基-1，3-二氧代六氢-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺盐酸盐
向150mg(0.374mmol)实施例252所得化合物的10mL四氢呋喃溶液中加入30μL(0.747mmol)甲醇，122mg(0.476mmol)三苯基膦和213μL(0.467mmol)偶氮二羧酸二乙酯(40％甲苯溶液)，在室温下搅拌混合物1小时。然后，减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：第一次使用己烷/丙酮＝2/1；第二次使用二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/1)，通过用100μL4N-HCl/二噁烷溶液处理使得到的产物转化成盐酸盐，用甲醇-乙醇(1/1)重结晶，得到23mg(15％)标题化合物。
[0472]
实施例254：
(±)-{1-[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-3-哌啶基}甲醇
通过使用(±)-3-羟甲基哌啶代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到595mg(74％)标题化合物。
[0473]
实施例255：
N-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用4-(二甲基氨基羰基)苯胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到123mg(80％)标题化合物。
[0474]
实施例256：
1-环己基-3-甲基-N-[6-(2-氧代-1-咪唑烷基)-3-吡啶基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例46中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到199mg(83％)标题化合物。
[0475]
实施例257：
1-环己基-N-[(1S，3S)-3-(羟基甲基)环戊基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例226中得到的化合物代替在实施例204中得到的化合物，按与实施例206相似的方式得到462mg(定量的)标题化合物。
[0476]
实施例258：
1-环己基-N-{(1S，3S)-3-[(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]环戊基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例257中得到的化合物代替在实施例206中得到的化合物，按与实施例247相似的方式得到74mg(40％)标题化合物。
[0477]
实施例259：
1-环己基-N-[4-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例47中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到54mg(27％)标题化合物。
[0478]
实施例260：
3-甲基-N-[4-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苯基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例48中得到的化合物和在实施例195中得到的化合物分别代替苄胺和在实施例6中得到的化合物，按与实施例7相似的方式得到104mg(61％)标题化合物。
[0479]
实施例261：
3-甲基-N-[6-(2-氧代-1-咪唑烷基)-3-哌啶基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例46中得到的化合物和在实施例195中得到的化合物分别代替苄胺和在实施例6中得到的化合物，按与实施例7相似的方式得到101mg(63％)标题化合物。
[0480]
实施例262：
1-环己基-N-{4-[(3R)-3-羟基吡咯烷基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例49中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到308mg(64％)标题化合物。
[0481]
实施例263：
1-环己基-N-{3-氟-4-[(3R)-3-羟基吡咯烷基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例51中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到397mg(79％)标题化合物。
[0482]
实施例264：
1-环己基-N-{3-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例53中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到80mg(35％)标题化合物。
[0483]
实施例265：
N-{4-[4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-哌啶基]磺酰基}苯基}-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例56中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到243mg(69％)标题化合物。
[0484]
实施例266：
1-环己基-N-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向231mg(0.374mmol)实施例265所得化合物的5mL四氢呋喃溶液中加入562μL(0.562mmol)四丁基氟化铵(1M-四氢呋喃溶液)，在室温下搅拌混合物过夜。然后，反应混合物用乙酸乙酯处理，有机层用水、饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到176mg(94％)标题化合物。
[0485]
实施例267：
1-环己基-N-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用4-氨基苯乙醇代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到139mg(64％)标题化合物。
[0486]
实施例268：
N-[3-氟-4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例62中得到的化合物和在实施例195中得到的化合物分别代替苄胺和在实施例6中得到的化合物，按与实施例7相似的方式得到161mg(96％)标题化合物。
[0487]
实施例269：
1-环己基-3-甲基-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例58中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到229mg(80％)标题化合物。
[0488]
实施例270：
1-环己基-3-甲基-N-[反式-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)环己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向150mg(0.416mmol)实施例132所得化合物的2.5mL四氢呋喃悬浮液中加入52μL(0.50mmol)氯甲酸-2-氯乙酯和87μL(0.624mmol)三乙胺，在室温下搅拌混合物3小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加到反应混合物中，混合物用氯仿萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，得到尿烷中间体化合物。
接下来，向上面得到的尿烷中间体化合物在2mL乙醇和4mL四氢呋喃的混合物溶液中加入2mL 4M-NaOH水溶液，在室温下搅拌混合物40小时。减压下除去溶剂，用水处理残渣，混合物用氯仿萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：氯仿/甲醇＝10/1)，得到180mg(定量的)标题化合物。
[0489]
实施例271：
1-环己基-3-甲基-N-[反式-4-(2-氧代-1-咪唑烷基)环己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向150mg(0.416mmol)实施例132所得化合物的4mL四氢呋喃悬浮液中加入71μL(0.832mmol)2-氯乙基异氰酸酯，在室温下搅拌混合物3.5小时。将2mL 1M-NaOH水溶液加到反应混合物中，搅拌混合物。然后，再将5mL 4M-NaOH水溶液和15mL四氢呋喃加到混合物中，搅拌混合物2小时。接下来，将5μL 15-冠-5加到反应混合物中，混合物在室温下再搅拌43小时，然后，将5mL乙醇加到反应混合物中，在80℃下搅拌6小时。减压下除去溶剂，残渣用水处理。混合物用氯仿萃取，有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：氯仿/甲醇＝10/1)，得到106mg(55％)标题化合物。
[0490]
实施例272：
4-[(反式-4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己基)氨基]-4-氧代丁酸
向150mg(0.416mmol)实施例132所得化合物的5mL二甲苯悬浮液中加入62mg(0.624mmol)琥珀酸酐，混合物回流5小时。减压下除去溶剂，残渣用醚处理。收集出现的沉淀，得到178mg(93％)标题化合物。
[0491]
实施例273：
1-环己基-N-[反式-4-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)环己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
将141mg(0.306mmol)实施例272所得化合物，2mL乙酸酐和33mg乙酸钠的混合物在60℃下搅拌3小时，在80℃下搅拌14小时，然后，再将2mL乙酸酐加到反应混合物中，在100℃下搅拌混合物6小时。反应后，将冰水加到反应混合物中，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和混合物，用氯仿萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用乙醇处理，得到59mg(49％)标题化合物。
[0492]
实施例274：
1-环己基-N-[反式-4-(1，1-二氧化-2-异噻唑烷基)环己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向150mg(0.416mmol)实施例132所得化合物的10mL二氯甲烷溶液中加入87μL(0.624mmol)三乙胺和61μL(0.50mmol)3-氯丙烷磺酰氯，在室温下搅拌混合物1.5小时。将水加到反应混合物中，混合物用氯仿萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，得到磺酰胺中间体化合物。
接下来，向上面得到的磺酰胺中间体化合物在5mL乙醇中的混合物溶液中加入2mL 4M-NaOH水溶液，在室温下搅拌混合物1.5小时，在80℃下搅拌3小时。冷却反应混合物，用水处理，然后，用氯仿萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用乙醇重结晶，得到112mg(58％)标题化合物。
[0493]
实施例275：
[{[(反式-4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己基)氨基]羰基}(甲基)氨基]乙酸苄酯
向200mg(0.555mmol)实施例132所得化合物的4mL四氢呋喃溶液中加入66mg(0.22mmol)三光气和232μL(1.66mmol)三乙胺，在室温下搅拌混合物1小时。然后，将195mg(0.55mmol)对甲苯磺酸肌氨酸苄酯和77μL(0.555mmol)三乙胺加到反应混合物中，在室温下搅拌混合物5小时。将水加到反应混合物中，混合物用氯仿萃取，有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：氯仿/甲醇＝15/1)，得到227mg(72％)标题化合物。
[0494]
实施例276：
1-环己基-3-甲基-N-[反式-4-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪啶烷基)环己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向207mg(0.366mmol)实施例275所得化合物的5mL乙醇溶液中加入0.5mL 6M-HCl水溶液，混合物回流4小时。反应后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和混合物，用氯仿萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：氯仿/甲醇＝15/1)，得到169mg(定量的)标题化合物。
[0495]
实施例277：
1-环己基-3-甲基-N-[2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向150mg(0.487mmol)实施例122所得化合物和55.6mg(0.487mmol)1-甲基乙内酰脲的4mL四氢呋喃溶液中加入121μL(0.487mmol)正丁基膦和83.8mg(0.487mmol)1，1′-偶氮二(N，N-二甲基甲酰胺)，在室温下搅拌混合物5小时。用水处理反应混合物，用氯仿萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到113mg(58％)标题化合物。
[0496]
实施例278：
1-环己基-3-甲基-N-[3-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例123中得到的化合物代替在实施例122中得到的化合物，按与实施例277相似的方式得到147mg(75％)标题化合物。
[0497]
实施例279：
1-环己基-N-[反式-[4-({(2-羟基乙基)(甲基)氨基]羰基}氨基环己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向200mg(0.555mmol)实施例132所得化合物的4mL四氢呋喃悬浮液中加入66mg(0.22mmol)三光气和232μL(1.66mmol)三乙胺，在室温下搅拌混合物1小时。然后，将54μL(0.66mmol)2-(甲基氨基)乙醇加到反应混合物中，在室温下搅拌混合物3小时。用水处理反应混合物，用氯仿萃取，用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：氯仿/甲醇＝15/1)，得到190mg(74％)标题化合物。
[0498]
实施例280：
1-环己基-3-甲基-N-[反式-[4-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)环己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向187mg(0.519mmol)实施例279所得化合物的6mL四氢呋喃悬浮液中加入140mg(1.25mmol)叔丁醇钾，混合物冷却到0℃。然后，将119mg(0.623mmol)对甲苯磺酰氯在2mL四氢呋喃中的溶液逐渐加到反应混合物中，在室温下搅拌混合物30分钟。用水处理反应混合物，用氯仿萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：氯仿/甲醇＝20/1)，得到115mg(64％)标题化合物。
[0499]
实施例281：
3-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}丙酸乙酯
通过使用β-丙氨酸乙酯盐酸盐代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到标题化合物716mg(98％)。
[0500]
实施例282：
N-[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-β-丙氨酸
通过使用在实施例281中得到的化合物代替在实施例40中得到的化合物，按与实施例41相似的方式得到620mg(99％)标题化合物。
[0501]
实施例283：
{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}乙酸叔丁酯
通过使用甘氨酸叔丁酯盐酸盐代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到663mg(88％)标题化合物。
[0502]
实施例284：
{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}乙酸
将637mg(1.68mmol)实施例283所得化合物和5mL 4M-HCl/二噁烷的混合物溶液在室温下搅拌5小时，反应后，减压下除去溶剂。残渣用水处理，用氯仿萃取，有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，得到556mg(定量的)标题化合物。
[0503]
实施例285：
1-环己基-3-甲基-N-[3-(4-吗啉基)-3-氧代丙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
将85mg(0.253mmol)实施例282所得化合物，246mg(0.337mmol)PS-碳二亚胺(Argonaut Co.)，和39mg(0.287mmol)1-羟基苯并三唑的4mL二氯甲烷悬浮溶液在室温下搅拌10分钟。向反应混合物中加入20μL(0.228mmol)吗啉，在室温下搅拌混合物20小时。然后，将267mg(0.861mmol)MP-碳酸酯(Argonaut Co.)加到反应混合物中，在室温下搅拌混合物3小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。残渣用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到80mg(78％)标题化合物。
[0504]
实施例286：
2-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}乙基氨基甲酸叔丁酯
通过使用N-(2-氨基甲基)氨基甲酸叔丁酯代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到2.23g(97％)标题化合物。
[0505]
实施例287：
N-(2-氨基乙基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向2.18g(5.36mmol)实施例286所得化合物的20mL二氯甲烷溶液中加入5mL 4M-HCl/二噁烷，在室温下搅拌混合物18小时。反应后，减压下除去溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液中和残渣，用氯仿萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用乙醇处理，得到670mg(41％)标题化合物。
[0506]
实施例288：
1-环己基-N-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用2.0M-二甲胺/四氢呋喃代替吗啉，按与实施例285相似的方式得到标题化合物52mg(57％)。
[0507]
实施例289：
1-环己基-3-甲基-N-{3-[甲基(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-3-氧代丙基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶代替吗啉，按与实施例285相似的方式得到79mg(70％)标题化合物。
[0508]
实施例290：
1-环己基-N-[3-(4-羟基-1-哌啶基)-3-氧代丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用4-羟基哌啶代替吗啉，按与实施例285相似的方式得到74mg(70％)标题化合物。
[0509]
实施例291：
1-环己基-3-甲基-N-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例284中得到的化合物代替在实施例282中得到的化合物，按与实施例285相似的方式得到62mg(63％)标题化合物。
[0510]
实施例292：
1-环己基-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例284中得到的化合物和2.0M-二甲胺/四氢呋喃分别代替在实施例282中得到的化合物和吗啉，按与实施例285相似的方式得到63mg(71％)标题化合物。
[0511]
实施例293：
1-环己基-3-甲基-N-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例284中得到的化合物和N-甲基哌嗪分别代替在实施例282中得到的化合物和吗啉，按与实施例285相似的方式得到68mg(67％)标题化合物。
[0512]
实施例294：
1-环己基-N-[2-(4-羟基-1-哌啶基)-2-氧代乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例284中得到的化合物和4-羟基哌啶分别代替在实施例282中得到的化合物和吗啉，按与实施例285相似的方式得到75mg(73％)标题化合物。
[0513]
实施例295：
1-环己基-3-甲基-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-氧代丙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用N-甲基哌嗪代替吗啉，按与实施例285相似的方式得到84mg(80％)标题化合物。
[0514]
实施例296：
1-环己基-3-甲基-N-{3-[4-甲基-1-哌啶基]-3-氧代丙基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺富马酸盐
通过使用在实施例295中得到的化合物代替在实施例144中得到的化合物，按与实施例191相似的方式得到41mg(41％)标题化合物。
[0515]
实施例297：
1-环己基-3-甲基-N-{2-[甲基(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例284中得到的化合物和1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶分别代替在实施例282中得到的化合物和吗啉，按与实施例285相似的方式得到81mg(74％)标题化合物。
[0516]
实施例298：
1-环己基-3-甲基-N-{2-[甲基(1-甲基-4-哌啶基)氨基-2-氧代乙基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺富马酸盐
通过使用在实施例297中得到的化合物代替在实施例144中得到的化合物，按与实施例191相似的方式得到74mg(79％)标题化合物。
[0517]
实施例299：
1-环己基-3-甲基-N-[2-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向150mg(0.490mmol)实施例287所得化合物的3mL四氢呋喃悬浮液中加入102μL(0.735mmol)三乙胺和61μL(0.590mmol)2-氯乙基氯甲酸酯，在室温下搅拌混合物2小时。然后，将210mg(1.08mmol)28％-甲醇钠/甲醇溶液加到反应混合物中，在室温下搅拌混合物2小时，再将130mg(0.674mmol)28％-甲醇钠/甲醇溶液加到反应混合物中，得到的混合物在室温下搅拌15小时。然后，用水处理反应混合物，用氯仿萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用乙酸乙酯重结晶，得到107mg(58％)标题化合物。
[0518]
实施例300：
1-环己基-N-[2-(1，1-二氧化-2-异噻唑烷基)乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例287中得到的化合物代替在实施例132中得到的化合物，按与实施例274相似的方式得到125mg(62％)标题化合物。
[0519]
实施例301：
1-环己基-N-[2-({[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]羰基}氨基)乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例287中得到的化合物代替在实施例132中得到的化合物，按与实施例279相似的方式得到160mg(60％)标题化合物。
[0520]
实施例302：
1-环己基-3-甲基-N-[2-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例301中得到的化合物代替在实施例279中得到的化合物，按与实施例280相似的方式得到110mg(80％)标题化合物。
[0521]
实施例303：
4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}丁酸乙酯
通过使用4-氨基丁酸乙酯盐酸盐代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到763mg(67％)标题化合物。
[0522]
实施例304：
4-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}丁酸
通过使用在实施例303中得到的化合物代替在实施例40中得到的化合物，按与实施例41相似的方式得到690mg(定量的)标题化合物。
[0523]
实施例305：
1-环己基-N-[2-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用3-(2-氨基乙基)-2，4-咪唑烷二酮代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到98mg(67％)标题化合物。
[0524]
实施例306：
1-环己基-N-[4-(二甲基氨基)-4-氧代丁基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例304中得到的化合物和2.0M-二甲胺/四氢呋喃溶液分别代替在实施例282中得到的化合物和吗啉，按与实施例285相似的方式得到101mg(85％)标题化合物。
[0525]
实施例307：
1-环己基-3-甲基-N-[2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向150mg(0.487mmol)实施例122所得化合物的5mL四氢呋喃溶液中加入90mg(0.634mmol)1，5，5-三甲基乙内酰脲，166mg(0.634mmol)三苯基膦和289μL(0.634mmol)40％-偶氮二羧酸二乙酯/甲苯溶液，在室温下搅拌混合物30分钟。反应后，用水处理反应混合物，用二氯甲烷萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到146mg(69％)标题化合物。
[0526]
实施例308：
1-环己基-N-[2-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用2，4-噻唑烷二酮代替1，5，5-三甲基乙内酰脲，按与实施例307相似的方式得到106mg(53％)标题化合物。
[0527]
实施例309：
1-环己基-N-[1-(羟基甲基)环丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用(1-氨基环丙基)甲醇代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到766mg(93％)标题化合物。
[0528]
实施例310：
1-环己基-3-甲基-N-{1-[(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]环丙基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例309中得到的化合物和1-甲基乙内酰脲分别代替在实施例122中得到的化合物和1，5，5-三甲基乙内酰脲，按与实施例307相似的方式得到111mg(58％)标题化合物。
[0529]
实施例311：
[(2-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}乙基)氨基]乙酸甲酯
向170mg(0.555mmol)实施例287所得化合物的5mL乙腈溶液中加入52.5μL(0.555mmol)溴乙酸甲酯和153mg(1.11mmol)碳酸钾，混合物回流3小时。冷却反应混合物，过滤。滤液用水处理，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1～10/1)，得到93mg(44％)标题化合物。
[0530]
实施例312：
[(氨基羰基)(2-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}乙基)氨基]乙酸甲酯
向78.8mg(0.208mmol)实施例311所得化合物的1.5mL二噁烷和1.5mL水溶液中加入25.3mg(0.312mmol)氰酸钾和36μL乙酸，在室温下搅拌混合物1.5小时。用水处理反应混合物，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝20/1～10/1)，得到73mg(84％)标题化合物。
[0531]
实施例313：
1-环己基-N-[2-(2，4-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向68mg(0.161mmol)实施例312所得化合物的6mL甲醇溶液中加入13mg(60％油状物；0.323mmol)氢化钠，在室温下搅拌混合物1.5小时。除去溶剂，用水处理残渣，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用乙醇重结晶，得到20mg(32％)标题化合物。
[0532]
实施例314：
1-环己基-N-[2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用5，5-二甲基乙内酰脲代替1，5，5-三甲基乙内酰脲，按与实施例307相似的方式得到195mg(96％)标题化合物。
[0533]
实施例315：
1-环己基-3-甲基-N-[2-(5-甲基-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例60中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到227mg(94％)标题化合物。
[0534]
实施例316：
1-环己基-N-[2-(3-乙基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例313中得到的化合物和乙醇分别代替1，5，5-三甲基乙内酰脲和在实施例122中得到的化合物，按与实施例307相似的方式得到84mg(65％)标题化合物。
[0535]
实施例317：
1-环己基-3-甲基-N-[2-(3-甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例313中得到的化合物和甲醇分别代替1，5，5-三甲基乙内酰脲和在实施例122中得到的化合物，按与实施例307相似的方式得到82mg(66％)标题化合物。
[0536]
实施例318：
1-环己基-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到170mg(56％)标题化合物。
[0537]
实施例319：
1-环己基-N-[(1S)-2-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-1-甲基乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例318中得到的化合物和乙内酰脲分别代替在实施例122中得到的化合物和1，5，5-三甲基乙内酰脲，按与实施例307相似的方式得到46mg(24％)标题化合物。
[0538]
实施例320：
N-[(3R)-1-苄基吡咯烷基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用(3R)-(-)-1-苄基-3-氨基吡咯烷代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到2.32g(97％)标题化合物。
[0539]
实施例321：
1-环己基-3-甲基-N-[(3R)-吡咯烷基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
在0℃下向2.28g(5.40mmol)实施例320所得化合物的15mL二氯甲烷溶液中逐渐加入1.16mL(10.8mmol)甲酸-1-氯乙酯，在相同温度下搅拌混合物1小时，在室温下搅拌2小时。减压下除去溶剂，将25mL乙醇加到残渣中，然后，混合物回流2.5小时。冷却后，减压下除去溶剂，用6M-HCl水溶液处理残渣。水层用醚洗涤，用4M-NaOH水溶液中和，用二氯甲烷萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用碱性硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1～30/1)，得到1.06g(59％)标题化合物。
[0540]
实施例322：
1-环己基-N-{(3R)-1-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向150mg(0.451mmol)实施例321所得化合物的5mL二氯甲烷溶液中加入50μL(0.541mmol)N，N-二甲基氨基甲酰氯和94μL(0.677mmol)三乙胺，在室温下搅拌混合物4小时。用饱和碳酸氢钠水溶液处理反应混合物，用二氯甲烷萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用碱性硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1～10/1)，得到177mg(97％)标题化合物。
[0541]
实施例323：
1-环己基-N-{(3R)-1-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺盐酸盐
将0.11mL(0.44mmol)4M-HCl/乙酸乙酯加到150mg(0.372mmol)实施例322的标题化合物的1mL乙酸乙酯溶液中，混合物用醚处理，然后，搅拌2小时。收集沉淀，得到152mg(93％)标题化合物。
[0542]
实施例324：
1-环己基-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到357mg(98％)标题化合物。
[0543]
实施例325：
1-环己基-N-[(1R)-2-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-1-甲基乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例324中得到的化合物和乙内酰脲分别代替在实施例122中得到的化合物和1，5，5-三甲基乙内酰脲，按与实施例307相似的方式得到67mg(18％)标题化合物。
[0544]
实施例326：
1-环己基-N-[(2S)-2-羟基丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用(S)-(-)-1-氨基-2-丙醇代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到343mg(94％)标题化合物。
[0545]
实施例327：
1-环己基-N-[(2R)-2-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例326中得到的化合物和乙内酰脲分别代替在实施例122中得到的化合物和1，5，5-三甲基乙内酰脲，按与实施例307相似的方式得到57mg(15％)标题化合物。
[0546]
实施例328：
1-环己基-N-[(2R)-2-羟基丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用(R)-(+)-1-氨基-2-丙醇代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到338mg(93％)标题化合物。
[0547]
实施例329：
1-环己基-N-[(2S)-2-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例328中得到的化合物和乙内酰脲分别代替在实施例122中得到的化合物和1，5，5-三甲基乙内酰脲，按与实施例307相似的方式得到42mg(11％)标题化合物。
[0548]
实施例330：
1-环己基-N-[(1R)-1-(羟基甲基)丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到355mg(94％)标题化合物。
[0549]
实施例331：
1-环己基-N-{(1R)-1-[(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]丙基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例330中得到的化合物和乙内酰脲分别代替在实施例122中得到的化合物和1，5，5-三甲基乙内酰脲，按与实施例307相似的方式得到66mg(18％)标题化合物。
[0550]
实施例332：
1-环己基-N-[(1R)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用D-缬氨醇代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到392mg(99％)标题化合物。
[0551]
实施例333：
1-环己基-N-{(1R)-1-[(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-甲基丙基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例332中得到的化合物和乙内酰脲分别代替在实施例122中得到的化合物和1，5，5-三甲基乙内酰脲，按与实施例307相似的方式得到97mg(22％)标题化合物。
[0552]
实施例334：
2-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯
通过使用2-氨基-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到493mg(定量的)标题化合物。
[0553]
实施例335：
N-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
将470mg(1.08mmol)实施例334所得化合物的2mL 4M-HCl/二噁烷中的混合物溶液在室温下搅拌3小时。然后，减压下除去溶剂，残渣用醚处理，收集生成的沉淀。收集的沉淀溶解在水中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和混合物，用二氯甲烷萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，得到344mg(92％)标题化合物。
[0554]
实施例336：
1-环己基-N-[2-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-1，1-二甲基乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向304mg(0.882mmol)实施例335所得化合物的5mL乙醇溶液中逐渐加入114mg(0.882mmol)异氰酸酯基乙酸乙酯在5mL乙醇中的溶液，在室温下搅拌混合物3小时。减压下除去溶剂，残渣溶解于5mL乙醇，然后，将5mL 6M-HCl水溶液加到混合物中。混合物回流3小时，减压下除去溶剂。用饱和碳酸氢钠水溶液中和残渣，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到336mg(91％)标题化合物。
[0555]
实施例337：
1-环己基-N-[2-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-1，1-二甲基乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺盐酸盐
通过使用在实施例336中得到的化合物代替在实施例322中得到的化合物，按与实施例323相似的方式得到227mg(70％)标题化合物。
[0556]
实施例338：
N-(3-氨基-2，2-二甲基丙基)-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用2，2-二甲基-1，3-丙二胺代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到162mg(41％)标题化合物。
[0557]
实施例339：
1-环己基-N-[3-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2，2-二甲基丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例338中得到的化合物代替在实施例335中得到的化合物，按与实施例336相似的方式得到123mg(72％)标题化合物。
[0558]
实施例340：
(±)-1-环己基-N-[反式-2-(羟基甲基)环丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用(±)-反式-(2-氨基环丙基)甲醇代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到280mg(42％)标题化合物。
[0559]
实施例341：
1-环己基-3-甲基-N-[4-(3-氧代-1-哌嗪基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例66中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到215mg(87％)标题化合物。
[0560]
实施例342：
3-甲基-N-[4-(3-氧代-1-哌嗪基)苯基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例66中得到的化合物和在实施例195中得到的化合物分别代替苄胺和在实施例6中得到的化合物，按与实施例7相似的方式得到152mg(77％)标题化合物。
[0561]
实施例343：
3-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯
通过使用间氨基苯甲酸甲酯代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到1.78g(95％)标题化合物。
[0562]
实施例344：
3-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯甲酸
通过使用在实施例343中得到的化合物代替在实施例40中得到的化合物，按与实施例41相似的方式得到1.67g(定量的)标题化合物。
[0563]
实施例345：
1-环己基-N-{3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例344中得到的化合物和2M-二甲胺/四氢呋喃溶液分别代替在实施例211中得到的化合物和羟基乙酸，按与实施例224相似的方式得到145mg(90％)标题化合物。
[0564]
实施例346：
1-环己基-3-甲基-N-[3-(4-吗啉基羰基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例344中得到的化合物和吗啉分别代替在实施例211中得到的化合物和羟基乙酸，按与实施例224相似的方式得到167mg(94％)标题化合物。
[0565]
实施例347：
反式-4-{[(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己烷甲酸甲酯
通过使用反式-4-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐和在实施例195中得到的化合物分别代替苄胺和在实施例6中得到的化合物，按与实施例7相似的方式得到605mg(99％)标题化合物。
[0566]
实施例348：
反式-4-{[(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己烷甲酸
通过使用在实施例347中得到的化合物代替在实施例40中得到的化合物，按与实施例41相似的方式得到540mg(98％)标题化合物。
[0567]
实施例349：
N-{反式-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例348中得到的化合物和2M-二甲胺/四氢呋喃溶液分别代替在实施例211中得到的化合物和羟基乙酸，按与实施例224相似的方式得到117mg(91％)标题化合物。
[0568]
实施例350：
3-甲基-N-[反式-4-(4-吗啉基羰基)环己基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例348中得到的化合物和吗啉分别代替在实施例211中得到的化合物和羟基乙酸，按与实施例224相似的方式得到132mg(93％)标题化合物。
[0569]
实施例351：
N-{反式-4-[(4-羟基-1-哌啶基)羰基]环己基}-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例348中得到的化合物和4-羟基哌啶分别代替在实施例211中得到的化合物和羟基乙酸，按与实施例224相似的方式得到137mg(94％)标题化合物。
[0570]
实施例352：
3-甲基-N-{反式-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]环己基}-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例348中得到的化合物和1-甲基哌嗪分别代替在实施例211中得到的化合物和羟基乙酸，按与实施例224相似的方式得到97mg(76％)标题化合物。
[0571]
实施例353：
1-环己基-3-甲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用N-(3-氨基丙基)吗啉代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到199mg(90％)标题化合物。
[0572]
实施例354：
1-环己基-3-甲基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用N-(2-氨基乙基)吗啉代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到174mg(82％)标题化合物。
[0573]
实施例355：
1-环己基-3-甲基-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用N-(2-氨基乙基)哌啶代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到148mg(70％)标题化合物。
[0574]
实施例356：
N-[反式-4-(羟基甲基)环己基]-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例347中得到的化合物代替在实施例204中得到的化合物，按与实施例206相似的方式得到628mg(96％)标题化合物。
[0575]
实施例357：
(反式-4-{[(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己基)甲基对甲苯磺酸酯
向510mg(1.35mmol)实施例356所得化合物的20mL二氯甲烷和20mL氯仿的悬浮溶液中加入270mg(1.42mmol)对甲苯磺酰氯和131μL(1.62mmol)吡啶，在室温下搅拌混合物过夜。然后，在50C°下再将270mg(1.42mmol)对甲苯磺酰氯和131μL(1.62mmol)吡啶分两次加到反应混合物中，搅拌混合物过夜。此外，将270mg(1.42mmol)对甲苯磺酰氯，131μL(1.62mmol)吡啶和226μL(1.62mmol)三乙胺分两次加到反应混合物中，搅拌混合物过夜。然后，反应混合物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1～仅有乙酸乙酯)，得到402mg(56％)标题化合物。
[0576]
实施例358：
3-甲基-N-[反式-4-(4-吗啉基甲基)环己基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向120mg(0.226mmol)实施例357所得化合物的5mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入79μL(0.903mmol)吗啉，在100℃下搅拌混合物12小时。然后，反应混合物冷却到室温，用20mL乙酸乙酯处理。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得到52mg(52％)标题化合物。
[0577]
实施例359：
N-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用2M-二甲胺/四氢呋喃溶液代替吗啉，按与实施例358相似的方式得到92mg(定量的)标题化合物。
[0578]
实施例360：
N-{反式-4-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]环己基}-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用1-乙酰基哌嗪代替吗啉，按与实施例358相似的方式得到82mg(87％)标题化合物。
[0579]
实施例361：
N-{3-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例67中得到的化合物和在实施例195中得到的化合物分别代替苄胺和在实施例6中得到的化合物，按与实施例7相似的方式得到133mg(66％)标题化合物。
[0580]
实施例362：
3-甲基-N-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用3-甲基磺酰基苯胺盐酸盐和在实施例195中得到的化合物分别代替苄胺和在实施例6中得到的化合物，按与实施例7相似的方式得到74mg(39％)标题化合物。
[0581]
实施例363：
N-{3-[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)磺酰基]苯基}-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例68中得到的化合物和在实施例195中得到的化合物分别代替苄胺和在实施例6中得到的化合物，按与实施例7相似的方式得到135mg(53％)标题化合物。
[0582]
实施例364：
N-[3-[(2-羟基乙基)磺酰基]苯基]-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例363中得到的化合物代替在实施例265中得到的化合物，按与实施例266相似的方式得到61mg(60％)标题化合物。
[0583]
实施例365：
1-环己基-N-[3-氟-4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺二甲烷磺酸酯
将456.5mg(1.00mmol)在实施例159中得到的化合物和142.8μL(2.20mmol)甲烷磺酸在4mL乙醇中的混合物溶液减压浓缩。残渣用5mL乙醇处理，通过加热回流将残渣溶解在溶液中。然后，加入2mL异丙醚，混合物逐渐冷却到室温。过滤收集得到的沉淀，得到383mg(59％)标题化合物。
[0584]
实施例366：
1-环己基-N-[3-氟-4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺对甲苯磺酸酯
在50℃下向228.3mg(0.50mmol)实施例159所得化合物的2mL乙醇溶液中加入104.6mg(0.55mmol)对甲苯磺酸一水合物，减压浓缩混合物。然后，将1.5mL异丙醇加到残渣中，通过在70℃下加热使残渣溶解在混合物中，混合物逐渐冷却到室温。过滤收集得到的沉淀，得到281mg(89％)标题化合物。
[0585]
实施例367：
1-环己基-N-[4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺甲烷磺酸酯
向438.6mg(1.00mmol)实施例114所得化合物的4mL乙醇溶液中加入71.4μL(1.10mmol)甲烷磺酸，再将0.8mL乙酸乙酯加到混合物中。回流混合物后，混合物逐渐冷却到室温。过滤收集得到的沉淀，得到424mg(79％)标题化合物。
[0586]
实施例368：
1-环己基-N-[4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺对甲苯磺酸酯
向219.3mg(0.50mmol)实施例114所得化合物的3mL乙醇中的悬浮液中加入104.6mg(0.55mmol)对甲苯磺酸一水合物，回流混合物。然后，通过加入0.6mL水溶解析出的沉淀，混合物逐渐冷却到0℃。过滤收集得到的沉淀，得到244mg(80％)标题化合物。
[0587]
实施例369：
3-甲基-N-[反式-4-(4-吗啉基)环己基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向120mg(0.45mmol)实施例195所得化合物的2mL 1，2-二氯乙烷悬浮液中加入66μL(0.90mmol)亚硫酰氯，混合物回流2小时。在冷却反应混合物后，减压下除去溶剂，得到酰氯中间体化合物。
将314μL(2.25mmol)三乙胺和139mg(0.54mmol)在制造例64中得到的化合物加到酰氯中间体化合物的5mL无水二氯甲烷溶液中，在室温下搅拌混合物3小时。用饱和碳酸氢钠水溶液处理反应混合物，用二氯甲烷萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1～10/1)，得到172mg(88％)标题化合物。
[0588]
实施例370：
1-环己基-N-[6-(4-羟基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例74中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到216mg(定量的)标题化合物。
[0589]
实施例371：
1-环己基-N-[2，3-二氟-4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例76中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到177mg(82％)标题化合物。
[0590]
实施例372：
1-环己基-N-[4-(4-羟基-1-哌啶基)-3-甲基苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例78中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到189mg(92％)标题化合物。
[0591]
实施例373：
N-[3-氰基-4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例80中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到209mg(99％)标题化合物。
[0592]
实施例374：
5-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-(4-羟基-1-哌啶基)苯甲酸甲酯
通过使用在制造例82中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到224mg(99％)标题化合物。
[0593]
实施例375：
5-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-(4-羟基-1-哌啶基)苯甲酸
通过使用在实施例374中得到的化合物代替在实施例40中得到的化合物，按与实施例41相似的方式得到167mg(81％)标题化合物。
[0594]
实施例376：
N-[6-(4-羟基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例74中得到的化合物代替在制造例64中得到的化合物，按与实施例369相似的方式得到202mg(定量的)标题化合物。
[0595]
实施例377：
3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-N-(1-四氢-2H-吡喃-4-基-4-哌啶基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例84中得到的化合物代替在制造例64中得到的化合物，按与实施例369相似的方式得到187mg(96％)标题化合物。
[0596]
实施例378：
1-环己基-N-{6-[(4-羟基-1-哌啶基)羰基]-3-吡啶基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向100mg(0.26mmol)实施例103所得化合物的5mL无水二氯甲烷悬浮液中加入39.4mg(0.39mmol)4-羟基哌啶，53mg(0.39mmol)1-羟基-苯并三唑，74.8mg(0.39mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和72.5μL(0.52mmol)三乙胺，在室温下搅拌混合物17小时。用饱和碳酸氢钠水溶液处理反应混合物，用二氯甲烷萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到102mg(84％)标题化合物。
[0597]
实施例379：
1-环己基-N-(6-{[(2-羟基乙基)氨基]羰基}-3-吡啶基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用2-氨基乙醇代替4-羟基哌啶，按与实施例378相似的方式得到76mg(68％)标题化合物。
[0598]
实施例380：
1-环己基-3-甲基-N-{6-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-3-吡啶基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用N-甲基哌嗪代替4-羟基哌啶，按与实施例378相似的方式得到87mg(72％)标题化合物。
[0599]
实施例381：
1-环己基-N-[6-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}羰基-3-吡啶基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用N，N-二甲基乙二胺代替4-羟基哌啶，按与实施例378相似的方式得到71mg(60％)标题化合物。
[0600]
实施例382：
1-环己基-N-(6-{[(反式-4-羟基环己基)氨基]羰基}-3-吡啶基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用反式-4-氨基环己醇代替4-羟基哌啶，按与实施例378相似的方式得到50mg(39％)标题化合物。
[0601]
实施例383：
1-环己基-3-甲基-N-{6-[(4-甲基-1，4-苯甲二氮卓-1-基)羰基]-3-吡啶基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用N-甲基高哌嗪代替4-羟基哌啶，按与实施例378相似的方式得到105mg(84％)标题化合物。
[0602]
实施例384：
4-{[(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-1-哌啶甲酸叔丁酯
通过使用4-氨基-1-Boc-哌啶代替在制造例64中得到的化合物，按与实施例369相似的方式得到1.86g(92％)标题化合物。
[0603]
实施例385：
3-甲基-N-(4-哌啶基)-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
将1.81g(4.03mmol)实施例384所得化合物的10mL 4M-HCl/二噁烷的混合物溶液在室温下搅拌30分钟，在60℃下搅拌2小时。在冷却反应混合物后，减压下除去溶剂，残渣用饱和碳酸氢钠水溶液处理，然后，混合物用氯仿萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，得到1.22g(87％)标题化合物。
[0604]
实施例386：
N-{1-[(二甲基氨基)羰基]-4-哌啶基}-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例385中得到的化合物代替在实施例321中得到的化合物，按与实施例322相似的方式得到132mg(91％)标题化合物。
[0605]
实施例387：
4-{4-{[(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}哌啶-1-基}-1-哌啶甲酸叔丁酯
向220mg(0.63mmol)实施例385所得化合物的5mL 1，2-二氯乙烷悬浮液中加入15μL乙酸和151mg(0.757mmol)1-Boc-4-哌啶酮，在室温下搅拌混合物30分钟。然后，将200mg(0.95mmol)三乙酰氧基硼氢化钠加到反应混合物中，在室温下搅拌混合物6小时。用饱和碳酸氢钠水溶液处理反应混合物，用二氯甲烷萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到230mg(69％)标题化合物。
[0606]
实施例388：
3-甲基-N-(哌啶-4-基-4-哌啶基)-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例387中得到的化合物代替在实施例384中得到的化合物，按与实施例385相似的方式得到165mg(98％)标题化合物。
[0607]
实施例389：
3-甲基-N-(1-乙酰基哌啶-4-基-4-哌啶基)-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例388中得到的化合物代替在制造例2中得到的化合物，按与制造例3相似的方式得到51mg(62％)标题化合物。
[0608]
实施例390：
3-甲基-N-(1-甲烷磺酰基哌啶-4-基-4-哌啶基)-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例388中得到的化合物和甲烷磺酰氯分别代替在制造例2中得到的化合物和乙酰氯，按与制造例3相似的方式得到68mg(77％)标题化合物。
[0609]
实施例391：
4-(反式-4-{[(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯
通过使用在制造例86中得到的化合物代替在制造例64中得到的化合物，按与实施例369相似的方式得到456mg(46％)标题化合物。
[0610]
实施例392：
4-(顺式-4-{[(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯
作为实施例391中的副产物得到523mg(52％)标题化合物。
[0611]
实施例393：
3-甲基-N-[反式-4-(1-哌嗪基)环己基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺二盐酸盐
将419mg(0.817mmol)实施例391所得化合物的3mL 4M-HCl/二噁烷和1mL甲醇混合物在室温下搅拌5小时。减压下除去溶剂，残渣用乙醇处理。过滤收集得到的沉淀，得到343mg(83％)标题化合物。
[0612]
实施例394：
3-甲基-N-[顺式-4-(1-哌嗪基)环己基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺二盐酸盐
通过使用在实施例392中得到的化合物代替在实施例391中得到的化合物，按与实施例393相似的方式得到234mg(51％)标题化合物。
[0613]
实施例395：
N-[反式-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)环己基]-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例388中得到的化合物和乙酸酐分别代替在制造例2中得到的化合物和乙酰氯，按与制造例3相似的方式得到100mg(70％)标题化合物。
[0614]
实施例396：
3-甲基-N-{反式-4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]环己基}-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例393中得到的化合物和甲烷磺酰氯分别代替在制造例2中得到的化合物和乙酰氯，按与制造例3相似的方式得到109mg(71％)标题化合物。
[0615]
实施例397：
N-[顺式-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)环己基]-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例394中得到的化合物和乙酸酐分别代替在制造例2中得到的化合物和乙酰氯，按与制造例3相似的方式得到113mg(66％)标题化合物。
[0616]
实施例398：
3-甲基-N-[1-(4-吗啉基羰基)-4-哌啶基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例385中得到的化合物和4-吗啉酰氯分别代替在制造例2中得到的化合物和乙酰氯，按与制造例3相似的方式得到109mg(69％)标题化合物。
[0617]
实施例399：
3-甲基-N-{1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-4-哌啶基}-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例385中得到的化合物和4-甲基-1-哌嗪碳酰氯盐酸盐分别代替在制造例2中得到的化合物和乙酰氯，按与制造例3相似的方式得到92mg(56％)标题化合物。
[0618]
实施例400：
N-(反式-4-羟基环己基)-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用反式-4-氨基环己醇代替在制造例64中得到的化合物，按与实施例396相似的方式得到843mg(52％)标题化合物。
[0619]
实施例401：
3-甲基-N-(4-氧代环己基)-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向828mg(2.28mmol)实施例400所得化合物的30mL二氯甲烷溶液中加入983mg(4.56mmol)氯铬酸吡啶盐和2g分子筛4A，在室温下搅拌混合物4小时。反应混合物用Celite过滤，减压下除去滤液。残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯)，进一步用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到668mg(81％)标题化合物。
[0620]
实施例402：
N-[反式-4-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)环己基]-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向150mg(0.415mmol)实施例401所得化合物的3mL 1，2-二氯乙烷溶液中加入103μL(0.83mmol)顺式-2，6-二甲基吗啉和15μL乙酸，在室温下搅拌混合物30分钟。然后，将132mg(0.623mmol)三乙酰氧基硼氢化钠加到反应混合物中，在室温下搅拌混合物4小时。用饱和碳酸氢钠水溶液处理反应混合物，用二氯甲烷萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去有机层，残渣用碱性硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到132mg(69％)标题化合物。
[0621]
实施例403：
N-[顺式-4-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)环己基]-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
作为实施例402的副产物得到46mg(24％)标题化合物。
[0622]
实施例404：
1-环己基-N-[6-(羟基甲基)-3-吡啶基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例87中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到215mg(58％)标题化合物。
[0623]
实施例405：
5-{[(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-吡啶甲酸甲酯
向700mg(2.63mmol)实施例195所得化合物的6mL 1，2-二氯乙烷悬浮液中加入384μL(5.26mmol)亚硫酰氯，混合物回流2小时。冷却反应混合物后，减压下除去溶剂，得到酰氯中间体化合物。
然后，向上面得到的酰氯中间体化合物在8mL吡啶溶液中加入400mg(2.63mmol)5-氨基-2-吡啶甲酸甲酯，在室温下搅拌混合物2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液处理反应混合物，用二氯甲烷萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到956mg(91％)标题化合物。
[0624]
实施例406：
5-{[(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-吡啶甲酸
向923mg(2.30mmol)实施例405所得化合物的5mL甲醇溶液中加入5mL 1M-NaOH水溶液，在60℃下搅拌混合物1.5小时。在冷却反应混合物后，减压下除去溶剂，加入2.5mL 2M-HCl水溶液中和残渣。收集得到的沉淀，得到870mg(98％)标题化合物。
[0625]
实施例407：
N-(6-{[(反式-4-羟基环己基)氨基]羰基}-3-吡啶基)-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例406中得到的化合物和反式-4-氨基环己醇分别代替在实施例103中得到的化合物和4-羟基哌啶，按与实施例378相似的方式得到118mg(94％)标题化合物。
[0626]
实施例408：
N-[6-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}羰基)-3-吡啶基]-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例406中得到的化合物和N，N-二甲基乙二胺分别代替在实施例103中得到的化合物和4-羟基哌啶，按与实施例378相似的方式得到108mg(91％)标题化合物。
[0627]
实施例409：
3-甲基-N-(6-{[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]羰基}-3-吡啶基)-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例406中得到的化合物和4-氨基-1-甲基哌啶分别代替在实施例103中得到的化合物和4-羟基哌啶，按与实施例378相似的方式得到35.6mg(36％)标题化合物。
[0628]
实施例410：
N-(6-{[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]羰基}-3-吡啶基)-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例406中得到的化合物和4-氨基-1-乙酰基哌啶分别代替在实施例103中得到的化合物和4-羟基哌啶，按与实施例378相似的方式得到109mg(82％)标题化合物。
[0629]
实施例411：
1-环己基-3-甲基-N-[6-(4-吗啉基甲基)-3-吡啶基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向120mg(0.324mmol)在实施例404所得化合物的3mL乙酸乙酯悬浮液中加入90μL(0.648mmol)三乙胺和38μL(0.486mmol)甲烷磺酰氯，在室温下搅拌混合物30分钟。反应混合物用乙酸乙酯处理，有机层分别用饱和碳酸氢钠水溶液，水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，滤液用1mL 4M-HCl/二噁烷处理，除去溶剂，得到(5-{[(1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-吡啶基)甲基甲烷磺酸酯盐酸盐作为中间体化合物。
向上面得到的中间体化合物的3mL乙腈悬浮液中加入162mg(1.17mmol)碳酸钾，28.8μL(0.33mmol)吗啉和5.8mg(0.035mmol)碘化钾，然后，在70℃下搅拌混合物2小时，在室温下搅拌15小时。然后，用水处理反应混合物，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到114mg(80％)标题化合物。
[0630]
实施例412：
1-环己基-3-甲基-N-[6-(4-吗啉基甲基)-3-吡啶基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺甲烷磺酸酯
向100mg(0.227mmol)实施例411所得化合物的2mL乙醇溶液中加入14.8μL甲烷磺酸，除去溶剂。残渣用异丙醇重结晶，得到77mg(63％)标题化合物。
[0631]
实施例413：
1-环己基-N-{6-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-3-吡啶基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用4-羟基哌啶代替吗啉，按与实施例411相似的方式得到104mg(71％)标题化合物。
[0632]
实施例414：
N-{6-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-3-吡啶基}-1-环己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用1-乙酰基哌嗪代替吗啉，按与实施例411相似的方式得到102mg(66％)标题化合物。
[0633]
实施例415：
3-甲基-N-[反式-4-(4-甲基-2-氧代-1-哌嗪基)环己基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例91中得到的化合物代替在制造例64中得到的化合物，按与实施例369相似的方式得到124mg(72％)标题化合物。
[0634]
实施例416：
1-环己基-3-甲基-N-[反式-4-(4-甲基-2-氧代-1-哌嗪基)环己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例91中得到的化合物代替苄胺，按与实施例7相似的方式得到130mg(75％)标题化合物。
[0635]
实施例417：
3-甲基-N-[反式-4-(3-氧代-1-哌嗪基)环己基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用2-哌嗪代替顺式-2，6-二甲基吗啉，按与实施例402相似的方式得到115mg(62％)标题化合物。
[0636]
实施例418：
3-甲基-N-[顺式-4-(3-氧代-1-哌嗪基)环己基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
作为实施例471的副产物得到43mg(23％)标题化合物。
[0637]
实施例419：
3-甲基-N-[反式-4-(4-甲基-3-氧代-1-哌嗪基)环己基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向150mg(0.415mmol)实施例401所得化合物的3mL 1，2-二氯乙烷悬浮液中加入125mg(0.83mmol)1-甲基-2-哌嗪酮盐酸盐，15μL乙酸，和82mg(1.0mmol)乙酸钠，在室温下搅拌混合物30分钟。然后，将132mg(0.623mmol)三乙酰氧基硼氢化钠加到反应混合物中，在室温下搅拌混合物1小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到131mg(69％)标题化合物。
[0638]
实施例420：
3-甲基-N-[顺式-4-(4-甲基-3-氧代-1-哌嗪基)环己基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
作为实施例419的副产物得到21mg(11％)标题化合物。
[0639]
实施例421：
1-(反式-4-{[(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己基)-4-哌啶甲酸乙酯
通过使用在制造例93中得到的化合物代替在制造例64中得到的化合物，按与实施例369相似的方式得到690mg(37％)标题化合物。
[0640]
实施例422：
1-(顺式-4-{[(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己基)-4-哌啶甲酸乙酯
作为实施例421的副产物得到1.10g(58％)标题化合物。
[0641]
实施例423：
N-{反式-4-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]环己基}-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例421中得到的化合物代替在实施例204中得到的化合物，按与实施例206相似的方式得到59mg(54％)标题化合物。
[0642]
实施例424：
N-{顺式-4-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]环己基}-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例422中得到的化合物代替在实施例204中得到的化合物，按与实施例206相似的方式得到61mg(55％)标题化合物。
[0643]
实施例425：
N-[反式-4-(4-羟基-1-哌啶基)环己基]-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用4-羟基哌啶代替顺式-2，6-二甲基吗啉，按与实施例402相似的方式得到76mg(42％)标题化合物。
[0644]
实施例426：
N-(顺式-4-{4-[(二甲基氨基)羰基]-1-哌啶基}环己基)-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
将400mg(0.795mmol)实施例422所得化合物的8mL 6M-HCl水溶液的混合物溶液回流2.5小时。在冷却反应混合物后，减压下除去溶剂，得到1-(顺式-4-{[(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己基)-4-哌啶甲酸盐酸盐，作为中间体化合物。
然后，向上面得到的中间体化合物的二氯甲烷悬浮液中加入0.60mL(1.2mmol)2M-二甲胺/四氢呋喃，229mg(1.19mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，746μL(5.35mmol)三乙胺和182mg(1.19mmol)1-羟基苯并三唑，在室温下搅拌混合物95小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用碱性硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到196mg(49％)标题化合物。
[0645]
实施例427：
1-(反式-4-{[(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}环己基)-4-哌啶甲酸盐酸盐
将400mg(0.795mmol)实施例421所得化合物的6M-HCl水溶液的混合物溶液在70℃下搅拌2小时。除去溶剂，得到465mg(定量的)标题化合物。
[0646]
实施例428：
N-(反式-4-{4-[(二甲基氨基)羰基]-1-哌啶基}环己基)-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例427中得到的化合物和2M-二甲胺/四氢呋喃分别代替在实施例103中得到的化合物和4-羟基哌啶，按与实施例378相似的方式得到195mg(78％)标题化合物。
[0647]
实施例429：
N′-(二氢-2H-吡喃-3(4H)-亚基(ylidene))苯甲酰肼
向3.48g(34.1mmol)四氢-2H-吡喃-3-醇的350mL二氯甲烷溶液中加入11.1g(51.2mmol)氯铬酸吡啶盐，3.16g(38.5mmol)乙酸钠，和30g分子筛4A，在室温下搅拌混合物4小时。然后，反应混合物用Celite过滤，减压浓缩滤液。残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮，作为中间体化合物。
将上面得到的中间体化合物和4.6g(34.1mmol)苯甲酰肼在20mL甲醇中的混合物溶液在60℃下搅拌4小时。在冷却反应混合物后，除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到1.75g(24％)标题化合物。
[0648]
实施例430：
N′-四氢-2H-吡喃-3-基苯甲酰肼
在0℃下向1.64g(7.51mmol)实施例429所得化合物的甲醇溶液中加入257mg(6.76mmol)硼氢化钠，在相同温度下搅拌混合物3小时。除去溶剂，残渣用水处理，用二氯甲烷萃取混合物。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到1.46g(88％)标题化合物。
[0649]
实施例431：
5-甲基-2-四氢-2H-吡喃-3-基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
向1.44g(6.53mmol)实施例430所得化合物的10mL水溶液中加入20mL浓盐酸，在100℃下搅拌混合物24小时。在冷却反应混合物后，过滤除去不溶物质，浓缩滤液，得到1-(四氢-2H-吡喃-3-基)肼盐酸盐，作为中间体化合物。
将上面得到的中间体化合物和705μL(6.53mmol)乙酰乙酸甲酯的混合物在110℃下搅拌2小时。冷却反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释，然后，用1M-NaOH水溶液中和。除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到793mg(67％)标题化合物。
[0650]
实施例432：
5-氯-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-3-基-1H-吡唑-4-甲醛
通过使用在实施例431中得到的化合物代替在实施例192中得到的化合物，按与实施例193相似的方式得到452mg(47％)标题化合物。
[0951]
实施例433：
3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-3-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸乙酯
在0℃下向259μL(2.36mmol)巯基乙酸乙酯的4mL四氢呋喃溶液中加入94mg(2.36mmol)硼氢化钠(60％油状物)，在室温下搅拌混合物30分钟。然后，反应混合物冷却到0℃，将415mg(1.81mmol)实施例432所得化合物的4mL四氢呋喃中的溶液逐渐加到此混合物中，在室温下搅拌混合物2小时。然后，反应混合物冷却到0℃，将94mg(2.36mmol)硼氢化钠(60％油状物)加到此混合物中，在室温下搅拌混合物30分钟。反应混合物用冰水处理，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到413mg(78％)标题化合物。
[0652]
实施例434：
3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-3-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸
通过使用在实施例433中得到的化合物代替在实施例5中得到的化合物，按与实施例6相似的方式得到320mg(89％)标题化合物。
[0653]
实施例435：
3-甲基-N-[反式-4-(4-吗啉基)环己基]-1-四氢-2H-吡喃-3-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在实施例434中得到的化合物代替在实施例195中得到的化合物，按与实施例369相似的方式得到185mg(95％)标题化合物。
[0654]
实施例436：
N-[反式-4-(4-乙基-3-氧代-1-哌嗪基)环己基]-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用1-乙基-2-哌嗪酮盐酸盐代替1-甲基-2-哌嗪酮盐酸盐，按与实施例419相似的方式得到140mg(71％)标题化合物。
[0655]
实施例437：
N-[顺式-4-(4-乙基-3-氧代-1-哌嗪基)环己基]-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
作为实施例436的副产物得到41mg(21％)标题化合物。
[0656]
实施例438：
N-{反式-4-[(4-乙基-3-氧代-1-哌嗪基)甲基]环己基}-3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
向150mg(0.282mmol)实施例357所得化合物的3mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入93mg(0.564mmol)1-乙基-2-哌嗪酮盐酸盐，和236μL(1.7mmol)三乙胺，在100℃下搅拌混合物5小时。然后，将43mg(0.282mmol)碘化钠加到反应混合物中，在100℃下搅拌混合物40小时。此外，将100mg(0.61mmol)1-乙基-2-哌嗪酮盐酸盐和50mg(0.33mmol)碘化钠加到反应混合物中，使用微波在120℃下搅拌混合物15分钟。反应后，将水加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1～15/1)，进一步用碱性硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到63mg(46％)标题化合物。
[0657]
实施例439：
3-甲基-N-{反式-4-[(4-甲基-3-氧代-1-哌嗪基)甲基]环己基}-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用1-甲基-2-哌嗪酮盐酸盐代替1-乙基-2-哌嗪酮盐酸盐，按与实施例438相似的方式得到24mg(18％)标题化合物。
[0658]
实施例440：
3-甲基-N-[4-(4-甲基-2-氧代-1-哌嗪基)苯基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺
通过使用在制造例72中得到的化合物和在实施例195中得到的化合物分别代替苄胺和在实施例6中得到的化合物，按与实施例7相似的方式得到标题化合物的游离碱。然后，将30.7μL(0.473mmol)甲烷磺酸加到上面得到的化合物的游离碱的2.5mL异丙醇溶液中，回流混合物。反应混合物冷却到室温，收集生成的沉淀，得到206mg(83％)标题化合物。
[0659]
通过上述制造例和实施例得到的化合物的化学结构和理化数据总结在下表中。
[0660][表5]
[0661][表6]
[0662][表7]
Figure A20058002148002171
[0663][表8]
[0664][表9]
Figure A20058002148002191
[0665][表10]
Figure A20058002148002201
[0666][表11]
Figure A20058002148002211
[0667][表12]
[0668][表13]
[0669][表14]
[0670][表15]
Figure A20058002148002251
[0671][表16]
[0672][表17]
Figure A20058002148002271
[0673][表18]
[0674][表19]
[0675][表20]
Figure A20058002148002301
[0676][表21]
[0677][表22]
Figure A20058002148002321
[0678][表23]
[0679][表24]
[0680][表25]
[0681][表26]
[0682][表27]
[0683][表28]
[0684][表29]
[0685][表30]
Figure A20058002148002401
[0686][表31]
[0687][表32]
[0688][表33]
Figure A20058002148002431
[0689][表34]
Figure A20058002148002441
[0690][表35]
Figure A20058002148002451
[0691][表36]
Figure A20058002148002461
[0692][表37]
[0693][表38]
[0694][表39]
[0695][表40]
Figure A20058002148002501
[0696][表41]
[0697][表42]
Figure A20058002148002521
[0698][表43]
Figure A20058002148002531
[0699][表44]
[0700][表45]
Figure A20058002148002551
[0701][表46]
[0702][表47]
[0703][表48]
Figure A20058002148002581
[0704][表49]
Figure A20058002148002591
[0705][表50]
[0706][表51]
[0707][表52]
[0708][表53]
[0709][表54]
[7010][表55]
[0711][表56]
[0712][表57]
Figure A20058002148002671
[0713][表58]
[0714][表59]
Figure A20058002148002691
[0715][表60]
Figure A20058002148002701
[0716][表61]
[0717][表62]
[0718][表63]
Figure A20058002148002731
[0719][表64]
[0720][表65]
Figure A20058002148002751
[0721][表66]
Figure A20058002148002761
[0722][表67]
Figure A20058002148002771
[0723][表68]
[0724][表69]
Figure A20058002148002791
[0725][表70]
Figure A20058002148002801
[0726][表71]
[0727][表72]
[0728][表73]
Figure A20058002148002831
[0729][表74]
[0730][表75]
[0731][表76]
Figure A20058002148002861
[0732][表77]
Figure A20058002148002871
[0733][表78]
[0734][表79]
[0735][表80]
[0736][表81]
Figure A20058002148002911
[0737][表82]
[0738][表83]
Figure A20058002148002931
[0739][表84]
[0740][表85]
[0741][表86]
Figure A20058002148002961
[0742][表87]
Figure A20058002148002971
[0743][表88]
Figure A20058002148002981
[0744][表89]
[0745][表90]
[0746][表91]
[0747][表92]
Figure A20058002148003021
[0748][表93]
Figure A20058002148003031
[0749][表94]
Figure A20058002148003041
[0750][表95]
[0751][表96]
Figure A20058002148003061
[0752][表97]
[0753][表98]
[0754][表99]
Figure A20058002148003091
[0755][表100]
Figure A20058002148003101
[0756][表101]
Figure A20058002148003111
[0757][表102]
Figure A20058002148003121
[0758][表103]
Figure A20058002148003131
[0759][表104]
Figure A20058002148003141
[0760][表105]
[0761][表106]
[0762][表107]
Figure A20058002148003171
[0763][表108]
Figure A20058002148003181
[0764][表109]
[0765][表110]
[0766][表111]
[0767][表112]
Figure A20058002148003221
[0768][表113]
[0769][表114]
Figure A20058002148003241
[0770][表115]
[0771][表116]
[0772][表117]
[0773][表118]
[0774][表119]
[0775][表120]
Figure A20058002148003301
[0776][表121]
Figure A20058002148003311
[0777][表122]
Figure A20058002148003321
[0778][表123]
Figure A20058002148003331
[0779][表124]
Figure A20058002148003341
[0780][表125]
Figure A20058002148003351
[0781][表126]
Figure A20058002148003361
[0782][表127]
[0783][表128]
[0784][表129]
[0785][表130]
Figure A20058002148003401
[0786][表131]
Figure A20058002148003411
[0787][表132]
[0788][表133]
Figure A20058002148003431
[0789][表134]
[0790][表135]
[0791][表136]
[0792][表137]
Figure A20058002148003471
[0793][表138]
工业实用性
[0794]
本发明提供对PDE 7(磷酸二酯酶VII)具有选择性抑制作用的噻吩并吡唑衍生物。这些化合物是用于治疗各种疾病如过敏性疾病、炎性疾病和免疫性疾病的有效化合物。

Claims (23)

1.下式(I)所代表的噻吩并吡唑化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物：
[式1]
Figure A2005800214800002C1
[其中：
R1是取代或未取代的C3-C8烷基，取代或未取代的环烷基，或取代或未取代的杂环烷基；
R2是氢原子，或取代或未取代的C1-C3烷基；
R3是氢原子，取代或未取代的C1-C3烷基，或卤原子；
R4是取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，或基团-CONR5R6或-CO2R7；
R5和R6彼此相同或不同，是氢原子；C1-C6烷基，其可以被卤原子，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的环烷基，基团-NR7COR8，-COR8，-NR9R10所取代；取代或未取代的环烷基；取代或未取代的杂环烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；或取代或未取代的杂环烷基，其中与结合R5和R6的氮原子一起形成环；
R7是氢原子，或取代或未取代的C1-C3烷基；
R8是取代或未取代的杂环烷基，或基团-OH，-OR7或-NR9R10；
R9和R10彼此相同或不同，是氢原子，取代或未取代的C1-C3烷基，取代或未取代的杂环烷基；取代或未取代的酰基；基团-SO2R7，或取代或未取代的杂环烷基，其中与结合R5和R6的氮原子一起形成环]。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是取代或未取代的环烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1是取代或未取代的杂环烷基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1是取代或未取代的环己基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R1是取代或未取代的四氢吡喃基。
6.如权利要求1～5中任一项所述的化合物，其中R2是甲基。
7.如权利要求1～6中任一项所述的化合物，其中R3是氢原子。
8.如权利要求1～7中任一项所述的化合物，其中R4是基团：-CONR5R6。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R5和R6中的任一个是氢原子。
10.如权利要求8所述的化合物，其中R5和R6中的任一个是取代或未取代的环烷基。
11.如权利要求8或9所述的化合物，其中R5和R6中的任一个是被杂环烷基取代的环烷基，所述杂环烷基可以被取代。
12.如权利要求8或9所述的化合物，其中R5和R6中的任一个是可以被取代的芳基。
13.如权利要求8或9所述的化合物，其中R5和R6中的任一个是被杂环烷基取代的芳基，所述杂环烷基可以被取代。
14.一种药物组合物，含有如权利要求1～13中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐作为活性成分。
15.一种PDE 7抑制剂，含有如权利要求1～13中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐作为活性成分。
16.一种制备式(I)所代表的噻吩并吡唑化合物的方法：
[式6]
(其中，R1，R2，R3和R4具有权利要求1所述的相同含义)
所述方法包括氯化式(VI)所代表的吡唑-5-酮衍生物：
[式2]
(其中，R1和R2具有权利要求1所述的相同含义)；
然后，使未分离的得到的化合物发生亲电取代反应，得到式(IV)的吡唑衍生物：
[式3]
Figure A2005800214800004C3
(其中，R1，R2和R3具有权利要求1所述的相同含义)；
然后，在碱存在下使得到的式(IV)的吡唑衍生物与式(III)的化合物反应：
[式4]
Figure A2005800214800005C1
(其中，R4具有权利要求1所述的相同含义)；
得到式(II)的化合物：
[式5]
Figure A2005800214800005C2
(其中，R1，R2，R3和R4具有权利要求1所述的相同含义)；
然后，使得到的式(II)的化合物与碱反应，得到式(I)的噻吩并吡唑化合物。
17.一种制备式(I)所代表的噻吩并吡唑化合物的方法：
[式11]
(其中，R1，R2，R3和R4具有权利要求1所述的相同含义)
所述方法包括使式(V)的氯代吡唑衍生物发生亲电取代反应：
[式7]
(其中，R1和R2具有权利要求1所述的相同含义)：
得到式(IV)的吡唑衍生物：
[式8]
Figure A2005800214800006C2
(其中，R1，R2和R3具有权利要求1所述的相同含义)；
然后，在碱存在下使得到的式(IV)的吡唑衍生物与式(III)的化合物反应：
[式9]
Figure A2005800214800006C3
(其中，R4具有权利要求1所述的相同含义)；
得到式(II)的化合物：
[式10]
(其中，R1，R2，R3和R4具有权利要求1所述的相同含义)；
然后，使得到的式(II)的化合物与碱反应，得到式(I)的噻吩并吡唑化合物。
18.一种制备式(I)所代表的噻吩并吡唑化合物的方法：
[式11]
Figure A2005800214800007C1
(其中，R1，R2，R3和R4具有权利要求1所述的相同含义)
所述方法包括在碱存在下使式(IV)的吡唑衍生物与式(III)的化合物反应：
[式12]
(其中，R1，R2和R3具有权利要求1所述的相同含义)；
[式13]
Figure A2005800214800007C3
(其中，R4具有权利要求1所述的相同含义)；
得到式(II)的化合物：
[式14]
Figure A2005800214800007C4
(其中，R1，R2，R3和R4具有权利要求1所述的相同含义)；
然后，使得到的式(II)的化合物与碱反应，得到式(I)的噻吩并吡唑化合物。
19.如权利要求18所述的制备式(I)所代表的噻吩并吡唑化合物的方法，其中使用一锅合成法使式(IV)的化合物转化成式(I)的化合物，而不分离式(II)的化合物。
20.如权利要求16～19中任一项所述的方法，其中基团R3是氢原子。
21.如权利要求16～19中任一项所述的方法，其中式(III)所代表的化合物使用巯基乙酸或巯基乙酸酯。
22.一种式(IV)的化合物：
[式16]
Figure A2005800214800008C1
(其中，R1具有权利要求1所述的相同含义；R2是氢原子或C1-C2烷基；和R3是氢原子)。
23.一种式(II)的化合物：
[式17]
Figure A2005800214800008C2
(其中，R1，R2，R3和R4具有权利要求1所述的相同含义)。
CN2005800214809A 2004-07-01 2005-07-01 具有pde7抑制活性的噻吩并吡唑衍生物 Active CN1976938B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP195836/2004 2004-07-01
JP2004195836 2004-07-01
PCT/JP2005/012208 WO2006004040A1 (ja) 2004-07-01 2005-07-01 Ｐｄｅ７阻害作用を有するチエノピラゾール誘導体

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210214980.6A Division CN102827082B (zh) 2004-07-01 2005-07-01 具有pde7抑制活性的噻吩并吡唑衍生物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1976938A true CN1976938A (zh) 2007-06-06
CN1976938B CN1976938B (zh) 2012-08-15

Family

ID=35782844

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210214980.6A Active CN102827082B (zh) 2004-07-01 2005-07-01 具有pde7抑制活性的噻吩并吡唑衍生物
CN2005800214809A Active CN1976938B (zh) 2004-07-01 2005-07-01 具有pde7抑制活性的噻吩并吡唑衍生物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210214980.6A Active CN102827082B (zh) 2004-07-01 2005-07-01 具有pde7抑制活性的噻吩并吡唑衍生物

Country Status (15)

Country Link
US (3) US7932250B2 (zh)
EP (2) EP1775298B1 (zh)
JP (3) JP4810426B2 (zh)
KR (1) KR101377844B1 (zh)
CN (2) CN102827082B (zh)
AU (1) AU2005258410B2 (zh)
BR (1) BRPI0512916B1 (zh)
CA (1) CA2569530C (zh)
DK (2) DK1775298T3 (zh)
ES (2) ES2437755T3 (zh)
MX (1) MX2007000214A (zh)
PL (2) PL1775298T3 (zh)
PT (1) PT1775298E (zh)
RU (1) RU2376309C2 (zh)
WO (1) WO2006004040A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102427812A (zh) * 2009-05-04 2012-04-25 奥默罗斯公司 用于治疗运动障碍的pde7抑制剂的用途
CN102740699A (zh) * 2009-09-04 2012-10-17 范德比尔特大学 用于治疗神经学上的功能失调的mglur4变构增效剂、组合物和方法
CN112168972A (zh) * 2012-05-07 2021-01-05 奥默罗斯公司 使用pde7抑制剂治疗成瘾和冲动控制障碍

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ548212A (en) 2003-12-29 2010-07-30 Sepracor Inc Pyrrole and pyrazole DAAO inhibitors
AR058277A1 (es) 2005-12-09 2008-01-30 Solvay Pharm Gmbh N- sulfamoil - piperidin - amidas, composiciones farmaceuticas que las comprenden y procedimiento para su preparacion
JP5432526B2 (ja) 2006-01-06 2014-03-05 サノビオン ファーマシューティカルズ インク モノアミン再取り込み阻害剤としてのシクロアルキルアミン
KR101381768B1 (ko) 2006-01-06 2014-04-07 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 테트랄론-기재 모노아민 재흡수 저해제
AU2007233041B2 (en) 2006-03-31 2013-05-02 Sepracor Inc. Preparation of chiral amides and amines
PE20080695A1 (es) 2006-04-27 2008-06-28 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de dihidropirazolopirimidinona como inhibidores de quinasa weel
US7884124B2 (en) 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
US7579370B2 (en) 2006-06-30 2009-08-25 Sepracor Inc. Fused heterocycles
AU2007269646A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-10 Sepracor Inc. Fused heterocyclic inhibitors of D-amino acid oxidase
CA2661850A1 (en) 2006-09-01 2008-03-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine carboxamide derivative and phosphodiesterase (pde) inhibitor containing the same
US7902252B2 (en) 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
AU2008230710B2 (en) 2007-03-27 2014-04-10 Omeros Corporation The use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
NZ580429A (en) 2007-05-31 2012-04-27 Sepracor Inc Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
WO2010101247A1 (ja) 2009-03-05 2010-09-10 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するシクロヘキサン誘導体
WO2010111060A1 (en) * 2009-03-23 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
US9220715B2 (en) * 2010-11-08 2015-12-29 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
CN103547267A (zh) * 2010-11-08 2014-01-29 奥默罗斯公司 使用pde7抑制剂治疗成瘾和冲动控制障碍
JP2014533258A (ja) * 2011-11-15 2014-12-11 ゼンション・リミテッドＸｅｎｔｉｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ カリウムチャネル阻害剤としてのチエノ［２，３−ｃ］ピラゾールの使用
FR3000403B1 (fr) 2012-12-28 2015-02-06 Galderma Res & Dev Composition dermatologique comprenant un inhibiteur de pde7 sous forme solubilisee, son procede de preparation et son utilisation
FR3000404B1 (fr) 2012-12-28 2015-02-06 Galderma Res & Dev Composition dermatologique comprenant un inhibiteur de pde7 sous forme dispersee, son procede de preparation et son utilisation
CN107459519A (zh) 2016-06-06 2017-12-12 上海艾力斯医药科技有限公司 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用
MX2020000295A (es) 2017-07-12 2020-07-22 Dart Neuroscience Llc Compuestos de benzoxazol y benzofurano sustituidos como inhibidores de pde7.
US11382908B2 (en) 2017-09-26 2022-07-12 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory bowel disease
CN113072562B (zh) * 2021-04-06 2022-01-14 山东大学 一种GSK-3β抑制剂及其制备方法与应用
WO2024038089A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Mitodicure Gmbh Use of a therapeutic agent with phosphodiesterase-7 inhibitory activity for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3649641A (en) 1969-11-04 1972-03-14 American Home Prod 4-hydroxy - 1 - substituted-1h-thieno(2 3-c) pyrazole-5-carboxylic acid derivatives and intermediates thereto
DE2707270A1 (de) * 1977-02-19 1978-08-24 Hoechst Ag Pyrazolo-diazepine und verfahren zu ihrer herstellung
US4248881A (en) * 1979-12-20 1981-02-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imidazolylethoxymethyl derivatives of pyrazole
WO1997027200A1 (en) 1996-01-26 1997-07-31 Smithkline Beecham Plc Thienoxazinone derivatives useful as antiviral agents
US6022307A (en) 1998-07-14 2000-02-08 American Cyanamid Company Substituted dibenzothiophenes having antiangiogenic activity
CA2373073A1 (en) 1999-05-07 2000-11-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic compounds and uses thereof
DE19950647A1 (de) 1999-10-21 2001-04-26 Merck Patent Gmbh Imidazolderivate als Phosphodiesterase VII-Hemmer
DE19953025A1 (de) * 1999-11-04 2001-05-10 Merck Patent Gmbh Pyrrolderivate als Phosphodiesterase VII-Hemmer
DE19953414A1 (de) * 1999-11-06 2001-05-10 Merck Patent Gmbh Imidazopyridinderivate als Phospodiesterase VII-Hemmer
GB0007934D0 (en) 2000-03-31 2000-05-17 Darwin Discovery Ltd Chemical compounds
CA2409827C (en) 2000-05-22 2010-06-01 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Arylmethylamine derivatives for use as tryptase inhibitors
GB0015095D0 (en) 2000-06-20 2000-08-09 Celltech Chiroscience Ltd Chemical compounds
EP1193261A1 (en) 2000-10-02 2002-04-03 Warner-Lambert Company New thiadiazoles and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
GB0024795D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Hoffmann La Roche Pyrazole derivatives for the treatment of viral diseases
AU2002229541B2 (en) 2000-11-14 2007-01-18 Altana Pharma Ag (dihydro)isoquinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
JP4497815B2 (ja) 2001-02-16 2010-07-07 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド 新規な複素環式アミド誘導体およびドーパミンｄ３受容体リガンドとしてのその使用
HUP0303484A2 (hu) 2001-03-02 2004-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Melanokortin receptor modulátoraiként hasznos vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
WO2002076953A1 (en) 2001-03-21 2002-10-03 Warner-Lambert Company Llc New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
WO2002088079A2 (en) 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
HUP0400268A2 (hu) 2001-06-07 2004-07-28 Eli Lilly And Co. Peroxiszóma proliferátorral aktivált receptorokat (PPAR) módosító hatóanyagok, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
PE20030008A1 (es) 2001-06-19 2003-01-22 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores duales de pde 7 y pde 4
GB0122503D0 (en) * 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
HUP0402338A3 (en) 2001-10-01 2008-10-28 Bristol Myers Squibb Co Spiro-hydantoin compounds, their use as anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions containing them and intermediates for preparing them
JP2005520791A (ja) 2001-11-08 2005-07-14 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド Ｎ，ｎ’−置換−１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン誘導体
JP4312603B2 (ja) * 2001-12-13 2009-08-12 アスビオファーマ株式会社 Ｐｄｅ７阻害作用を有するピラゾロピリミジノン誘導体
JP2006506326A (ja) 2002-05-14 2006-02-23 アキシーズ ファーマシューティカルズ インク． システインプロテアーゼ阻害剤
TWI329111B (en) 2002-05-24 2010-08-21 X Ceptor Therapeutics Inc Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents
JP4414881B2 (ja) * 2002-05-31 2010-02-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾール化合物およびこれを含んでなる医薬組成物
JP2006219373A (ja) * 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体
JP2006219374A (ja) * 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体
JP2005112840A (ja) * 2003-09-16 2005-04-28 Nissan Chem Ind Ltd 新規ピラゾールスルホニルウレア化合物および除草剤

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9119822B2 (en) 2007-03-27 2015-09-01 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
CN102427812A (zh) * 2009-05-04 2012-04-25 奥默罗斯公司 用于治疗运动障碍的pde7抑制剂的用途
CN102740699A (zh) * 2009-09-04 2012-10-17 范德比尔特大学 用于治疗神经学上的功能失调的mglur4变构增效剂、组合物和方法
US8779157B2 (en) 2009-09-04 2014-07-15 Vanderbilt University MGLUR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
CN112168972A (zh) * 2012-05-07 2021-01-05 奥默罗斯公司 使用pde7抑制剂治疗成瘾和冲动控制障碍

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0512916B1 (pt) 2020-09-15
JP5339639B2 (ja) 2013-11-13
JP2011225603A (ja) 2011-11-10
AU2005258410A1 (en) 2006-01-12
DK2433943T3 (da) 2013-12-16
CN102827082A (zh) 2012-12-19
KR101377844B1 (ko) 2014-03-25
JP5339638B2 (ja) 2013-11-13
JPWO2006004040A1 (ja) 2008-04-24
PL1775298T3 (pl) 2013-08-30
EP1775298A1 (en) 2007-04-18
US8901315B2 (en) 2014-12-02
EP1775298A4 (en) 2009-07-01
CA2569530C (en) 2013-07-30
ES2437755T3 (es) 2014-01-14
AU2005258410B2 (en) 2011-12-22
PL2433943T3 (pl) 2014-04-30
EP2433943A1 (en) 2012-03-28
PT1775298E (pt) 2013-06-12
CA2569530A1 (en) 2006-01-12
RU2376309C2 (ru) 2009-12-20
US20090131413A1 (en) 2009-05-21
MX2007000214A (es) 2007-05-10
BRPI0512916A (pt) 2008-04-15
US7932250B2 (en) 2011-04-26
EP1775298B1 (en) 2013-03-20
JP4810426B2 (ja) 2011-11-09
WO2006004040A1 (ja) 2006-01-12
EP2433943B1 (en) 2013-09-11
US20140073799A1 (en) 2014-03-13
ES2407811T3 (es) 2013-06-14
JP2011225604A (ja) 2011-11-10
CN102827082B (zh) 2015-01-07
RU2007103815A (ru) 2008-08-10
CN1976938B (zh) 2012-08-15
DK1775298T3 (da) 2013-05-21
KR20070039505A (ko) 2007-04-12
US20110166343A1 (en) 2011-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1976938A (zh) 具有pde7抑制活性的噻吩并吡唑衍生物
CN1230421C (zh) 酰胺化合物及其药物用途
CN1281588C (zh) 制备吡唑并嘧啶酮类化合物的新型中间体
CN1264843C (zh) 具有pde7抑制作用的吡唑并嘧啶酮衍生物
CN1498212A (zh) 新螺三环衍生物及其作为磷酸二酯酶-7抑制剂的应用
CN1109059A (zh) 新的噻吩并噻嗪衍生物
CN1278793A (zh) 磺酰基衍生物
CN1777590A (zh) 吲唑衍生物
CN1549817A (zh) 作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的吡咯并嘧啶化合物
CN1805929A (zh) 磷酸二酯酶4抑制剂
CN1910158A (zh) 含有氮杂环的β淀粉样蛋白生成的杂环磺酰胺抑制剂
CN1646495A (zh) 胺化合物及其用途
CN1070173C (zh) 用作药物的苯甲酰基胍衍生物
CN1161344C (zh) 6,7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐以及它们的制备方法
CN1432015A (zh) 可用作细胞增殖抑制剂的被1,1－二氧代异噻唑烷取代的吲唑
CN1281604C (zh) 取代吡唑化合物
CN1585746A (zh) β－淀粉样蛋白产生和分泌的抑制剂
CN101039904A (zh) 适于治疗对于多巴胺d3受体调节有反应的病症的杂环化合物
CN1639132A (zh) N－吡嗪基－苯磺酰胺及其在治疗趋化因子介导疾病中的用途
CN1022185C (zh) 镇痛羧酸酰胺衍生物的制备方法
CN1516695A (zh) 用作抗病毒剂的芳基磺酰胺类化合物
CN1022563C (zh) 用于控制(或)预防害虫的哒嗪酮衍生物的制备方法
CN1108935A (zh) 含有喹喔啉和核苷的组合物制剂
CN1960970A (zh) 作为cb1受体的拮抗剂的吡咯烷衍生物
CN1293663A (zh) 为基质金属蛋白酶抑制剂的2,3,4,5－四氢－1h－[1,4]苯并二氮杂䓬－3－异羟肟酸

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant